ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GONAL-f 75 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conține folitropină alfa* 5,5 micrograme, echivalent cu 75 UI. Fiecare ml de soluție reconstituită conține 75 UI. * hormon uman foliculostimulant recombinant (r-hFSH) produs pe Celule Ovariene de Hamster chinezesc (COH) printr-o tehnică specială de recombinare ADN Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă. Aspectul pulberii: pelete liofilizate de culoare albă. Aspectul solventului: soluție incoloră și limpede. pH-ul soluției reconstituite este 6,5-7,5. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Femei adulte • • • Anovulație (inclusiv sindromul ovarului polichistic) la femei care nu răspund la tratamentul cu citrat de clomifen. Stimularea dezvoltării multifoliculare la femeile la care se urmărește superovulația pentru tehnicile de reproducere asistată (TRA), așa cum este fertilizarea in vitro (FIV), transferul intrafalopian al gameților și transferul intrafalopian al zigotului. GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este indicat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de LH și FSH. Bărbați adulți • GONAL-f este indicat concomitent cu terapia cu gonadotropină corionică umană (hCG) pentru stimularea spermatogenezei la bărbații care au hipogonadism hipogonadotrofic congenital sau dobândit. 4.2 Doze și mod de administrare Tratamentul cu GONAL-f trebuie început sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul tulburărilor de infertilitate. Doze Evaluarea clinică a GONAL-f arată că dozele zilnice, protocolul de administrare și procedeele de monitorizare a tratamentului trebuie individualizate pentru a optimiza dezvoltarea foliculară și pentru a diminua riscul unei hiperstimulări ovariene nedorite. Se recomandă utilizarea dozelor inițiale indicate mai jos. 2 Femei cu anovulație (inclusiv sindromul ovarului polichistic) GONAL-f poate fi administrat sub forma unor serii de injecții zilnice. La femeile cu menstruație tratamentul trebuie început în primele 7 zile ale ciclului menstrual. În studiile clinice pentru autorizare, un protocol de administrare utilizat frecvent a început cu doza de FSH 75-150 UI administrată zilnic și doza a fost crescută, preferabil, cu 37,5 sau 75 UI la intervale de 7 zile sau de preferat 14 zile, dacă a fost necesar, pentru a se obține un răspuns adecvat, dar nu excesiv. În practica clinică, doza inițială este individualizată de obicei în funcție de caracteristicile clinice ale pacientei, de exemplu markerii rezervei ovariene, vârsta, indicele de masă corporală și, dacă este cazul, răspunsul ovarian anterior la stimularea ovariană. Doza inițială Doza inițială poate fi ajustată treptat: (a) mai puțin de 75 UI pe zi dacă se anticipează un răspuns ovarian excesiv în ceea ce privește numărul de foliculi, în funcție de profilul clinic al pacientei (vârstă, indice de masă corporală, rezervă ovariană); sau (b) poate fi avută în vedere o doză mai mare de 75 până la maxim 150 UI pe zi dacă se anticipează un răspuns ovarian scăzut. Răspunsul pacientei trebuie monitorizat îndeaproape prin măsurarea dimensiunii foliculului și a numărului de foliculi prin ecografie și/sau secreția de estrogen. Ajustări ale dozei Dacă o pacientă nu răspunde adecvat (răspuns ovarian scăzut sau excesiv), continuarea ciclului respectiv de tratament trebuie evaluată și gestionată conform standardului de îngrijire practicat de medic. În cazul unui răspuns scăzut, doza zilnică nu trebuie să depășească 225 UI FSH. Dacă se obține un răspuns ovarian excesiv, conform evaluării medicului, tratamentul trebuie oprit, iar administrarea de hCG va fi întreruptă (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie reînceput în următorul ciclu cu o doză mai mică decât în ciclul anterior. Maturarea foliculară finală Când răspunsul ovarian optim a fost obținut, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de gonadotropină corionică umană recombinantă (r-hCG) sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG la 24-48 ore după ultima injecție cu GONAL-f. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Ca modalitate alternativă se poate efectua inseminarea intrauterină. Femei supuse stimulării ovariene pentru dezvoltarea foliculară multiplă înainte de fertilizarea in vitro sau alte tehnici de reproducere asistată În studiile clinice pentru autorizare, un protocol de administrare utilizat frecvent pentru superovulație a implicat administrarea zilnică de GONAL-f 150-225 UI, începând din ziua 2 sau 3 a ciclului. În practica clinică, doza inițială este individualizată de obicei în funcție de caracteristicile clinice ale pacientei, de exemplu markerii rezervei ovariene, vârsta, indicele de masă corporală și, dacă este cazul, răspunsul ovarian anterior la stimularea ovariană. Doza inițială Dacă se anticipează un răspuns ovarian scăzut, doza inițială poate fi ajustată treptat, astfel încât să nu depășească 450 UI pe zi. În schimb, dacă se anticipează un răspuns ovarian excesiv, doza inițială poate fi scăzută sub 150 UI. Răspunsul pacientei trebuie monitorizat îndeaproape în continuare prin măsurarea dimensiunii foliculului și a numărului de foliculi prin ecografie și/sau secreția de estrogen, până când se atinge o dezvoltare foliculară adecvată. GONAL-f poate fi administrat fie în monoterapie, fie, pentru a preveni luteinizarea prematură, în asociere cu un agonist sau antagonist de hormon eliberator de gonadotropină (GnRH). 3 Ajustări ale dozei Dacă o pacientă nu răspunde adecvat (răspuns ovarian scăzut sau excesiv), continuarea ciclului respectiv de tratament trebuie evaluată și gestionată conform standardului de îngrijire practicat de medic. În cazul unui răspuns scăzut, doza zilnică nu trebuie să depășească 450 UI FSH. Maturarea foliculară finală Când răspunsul ovarian optim a fost obținut, o singură injecție cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG se administrează la 24-48 ore după ultima injecție cu GONAL-f pentru inducerea maturării foliculare finale. Femei cu deficit sever de LH și FSH La femeile cu deficit de LH și FSH, obiectivul terapiei cu GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este promovarea dezvoltării foliculare urmată de maturarea finală după administrarea de gonadotropină corionică umană (hCG). GONAL-f trebuie administrat sub forma unor injecții zilnice simultan cu lutropina alfa. Dacă pacienta este în perioada de amenoree și are o secreție scăzută de estrogen endogen, tratamentul poate începe oricând. Un protocol de administrare recomandat începe cu doza de lutropină 75 UI administrată zilnic și cu doza de FSH 75-150 UI. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, conform evaluării efectuate prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie și a secreției de estrogen. Dacă se consideră adecvată creșterea dozei de FSH, adaptarea acesteia trebuie făcută preferabil după intervale de 7-14 zile și se va mări cu 37,5-75 UI. Poate fi acceptată extinderea duratei stimulării în orice ciclu până la 5 săptămâni. Când este obținut un răspuns optim, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG la 24-48 ore după ultimele injecții cu GONAL-f și lutropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Alternativ se poate efectua inseminarea intrauterină sau altă procedură medicală de reproducere asistată, pe baza opiniei medicului, în raport cu cazul clinic respectiv. Deoarece lipsa substanțelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulație poate duce la disfuncție prematură de corp galben, se poate lua în considerare și susținerea fazei luteale. Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit și hCG se întrerupe. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză de FSH mai mică decât în ciclul anterior (vezi pct. 4.4). Bărbați cu hipogonadism hipogonadotrofic GONAL-f trebuie administrat de trei ori pe săptămână în doze de câte 150 UI, concomitent cu hCG timp de minimum 4 luni. Dacă după această perioadă pacientul nu a răspuns, tratamentul combinat trebuie continuat; experiența clinică curentă indică faptul că poate fi necesar un tratament de cel puțin 18 luni pentru a obține spermatogeneza. Grupe speciale de pacienți Vârstnici GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la vârstnici. Siguranța și eficacitatea GONAL-f la pacienții vârstnici nu au fost stabilite. Pacienți cu insuficiență renală sau hepatică Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica GONAL-f la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu au fost stabilite. Copii și adolescenți GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți. 4 Mod de administrare GONAL-f este destinat utilizării subcutanate. Injecția trebuie administrată în fiecare zi la aceeași oră. Prima injecție cu GONAL-f trebuie administrată sub supraveghere medicală directă. Autoadministrarea GONAL-f trebuie efectuată doar de pacienții bine motivați, instruiți adecvat și care au acces la îndrumări de specialitate. Locurile de injectare trebuie alternate zilnic. Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului, vezi pct. 6.6 și prospectul. 4.3 Contraindicații • • • • • hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. tumori ale hipotalamusului sau ale glandei hipofize creștere a dimensiunilor ovarului sau chist ovarian neasociat bolii sindromului ovarului polichistic și de origine necunoscută hemoragii genitale de origine necunoscută carcinom ovarian, uterin sau mamar GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obținut un răspuns efectiv așa cum se întâmplă în caz de: • • • • insuficiență ovariană primară malformații ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina tumori fibroide ale uterului incompatibile cu sarcina insuficiență testiculară primară 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Recomandări generale GONAL-f este o substanță gonadotrofică puternică capabilă să cauzeze reacții adverse ușoare până la severe și trebuie utilizată doar de medicii care sunt complet familiarizați cu problemele de infertilitate și abordarea clinică a acestora. Terapia cu gonadotropină necesită un angajament pe un anumit timp al medicilor, existența unui suport din partea profesioniștilor din domeniul sănătății, precum și existența unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigură și eficace a GONAL-f necesită monitorizarea răspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, în combinație cu măsurarea regulată a concentrațiilor plasmatice ale estradiolului. Poate exista o variabilitate interindividuală a răspunsului la tratamentul cu FSH, cu un răspuns slab la FSH la unii pacienți și cu un răspuns exagerat la alții. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în raport cu obiectivul tratamentului, atât la femei cât și la bărbați. Porfirie Pacienții cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului cu GONAL-f. Deteriorarea sau apariția primului simptom al acestei afecțiuni poate necesita oprirea tratamentului. 5 Tratamentul la femei Înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluate corespunzător infertilitatea cuplului și contraindicațiiile prezumptive ale unei sarcini. Pacientele trebuie evaluate în special pentru hipotiroidism, insuficiență corticosuprarenaliană, hiperprolactinemie și tratate corespunzător. Pacientele la care se urmărește stimularea creșterii foliculare, fie ca tratament pentru infertilitate anovulatorie, fie pentru TRA, pot suferi creșteri în dimensiuni ale ovarelor sau hiperstimulare. Respectarea dozei recomandate pentru GONAL-f și a modului de administrare ca și monitorizarea cu atenție a terapiei vor reduce la minimum incidența acestor evenimente. Pentru interpretarea corectă a indicilor dezvoltării și maturării foliculare, medicul trebuie să aibă experiență în interpretarea testelor relevante. În studiile clinice s-a observat o creștere a sensibilității ovariene la GONAL-f atunci când acesta s-a administrat concomitent cu lutropină alfa. Dacă este necesară o creștere a dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie făcută de preferință la intervale de 7-14 zile cu 37,5-75 UI. Nu s-au făcut comparații directe GONAL-f/LH și gonadotropină umană de menopauză (hMG). Comparația datelor statistice a sugerat că rata ovulației obținute cu GONAL-f/LH este similară cu cea obținută cu hMG. Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO) Un anumit grad de creștere a dimensiunilor ovarelor constituie un efect așteptat al stimulării ovariene controlate. Apare mai frecvent la femeile cu sindromul ovarului polichistic și de obicei regresează fără tratament. Spre deosebire de creșterea ovariană necomplicată, SHSO este o afecțiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde creștere ovariană marcată, nivel plasmatic mare de steroizi sexuali și o permeabilitate vasculară mărită, care poate conduce la acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleurală și, rareori, pericardică. În caz de SHSO sever se pot observa următoarele simptome: durere abdominală, distensie abdominală, mărirea semnificativă de volum a ovarelor, creștere în greutate, dispnee, oligurie și simptome gastro-intestinale cum sunt: greață, vărsături și diaree. Examinarea clinică poate evidenția hipovolemie, hemoconcentrație, dezechilibru electrolitic, ascită, hemoperitoneu, revărsat pleural, hidrotorax sau detresă respiratorie acută. Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune de ovar sau evenimente tromboembolice cum sunt embolie pulmonară, accident vascular cerebral ischemic sau infarct de miocard. Factorii independenți de risc pentru apariția SHSO includ vârsta tânără, masa de țesut slab, sindromul ovarelor polichistice, dozele crescute de gonadotropine exogene, concentrațiile plasmatice absolute crescute sau în creștere rapidă ale estradiolului și episoadele anterioare de SHSO, numărul crescut de foliculi ovarieni în dezvoltare și numărul crescut de ovocite extrase în ciclurile de tehnologie de reproducere asistată (TRA). Respectarea recomandărilor privind doza și modul de administrare a GONAL-f poate reduce la minimum riscul de hiperstimulare ovariană (vezi pct. 4.2 și 4.8). Se recomandă monitorizarea ciclurilor de stimulare prin ultrasonografie și prin determinări ale concentrațiilor estradiolului, pentru identificarea precoce a factorilor de risc. Există dovezi care sugerează că hCG deține un rol în declanșarea SHSO și că sindromul poate fi mai sever și mai îndelungat în cazul apariției unei sarcini. De aceea, dacă apar semne de hiperstimulare ovariană, se recomandă oprirea administrării hCG și ca pacienta să fie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să utilizeze metode contraceptive de barieră pentru cel puțin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în 24 ore) sau pe parcursul mai multor zile, devenind un eveniment medical grav. Apare cel mai frecvent după întreruperea tratamentului hormonal și atinge intensitatea maximă în aproximativ șapte 6 până la zece zile după tratament. De aceea, pacientele trebuie urmărite cel puțin două săptămâni după administrarea hCG. În TRA, aspirarea tuturor foliculilor înainte de ovulație poate reduce riscul apariției hiperstimulării. SHSO ușor sau moderat se remite adesea spontan. Dacă apare SHSO sever, se recomandă ca tratamentul cu gonadotropină să fie oprit dacă este în desfășurare, și ca pacienta să fie spitalizată și să se înceapă tratamentul adecvat pentru SHSO. Sarcina multiplă La pacientele supuse inducerii ovulației, incidența sarcinii multiple este crescută comparativ cu concepția naturală. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, cresc incidența riscurilor mamei dar și a evenimentelor perinatale. Se recomandă monitorizarea cu atenție a răspunsului ovarian pentru a reduce la minimum riscul sarcinilor multiple. La pacientele supuse TRA riscul sarcinilor multiple are legătură cu numărul de embrioni implantați, calitatea lor și vârsta pacientei. Pacientele trebuie să fie prevenite înaintea tratamentului asupra riscului potențial al sarcinilor multiple. Pierderea sarcinii Incidența sarcinilor pierdute prin avort este mai mare la pacientele supuse stimulării creșterii foliculare pentru inducerea ovulației sau TRA decât în cazul concepției naturale. Sarcina ectopică La femeile cu afecțiuni ale trompelor uterine în antecedente, există riscul sarcinii ectopice dacă sarcina apare prin concepție spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate. A fost raportată o incidență crescută a sarcinii ectopice după TRA comparativ cu populația generală. Neoplasmele aparatului genital Au fost raportate neoplasme ovariene sau alte neoplasme ale aparatului genital, benigne și maligne, la femei care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate. Nu este stabilit încă dacă tratamentul cu gonadotropine a crescut riscul apariției acestor tumori la femeile infertile. Malformații congenitale Incidența malformațiilor congenitale după TRA poate fi ușor crescută față de incidența după concepția spontană. Aceasta se datorează diferențelor dintre caracteristicile parentale (de exemplu: vârsta mamei, caracteristicile spermei) și sarcinilor multiple. Evenimente tromboembolice La femeile cu boală tromboembolică recentă sau în curs sau la femeile cu factori de risc în general recunoscuți pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, tratamentul cu gonadotropine poate crește și mai mult riscul agravării sau apariției acestor evenimente. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotropine trebuie puse în balanță cu riscurile. Totuși, trebuie menționat că și sarcina, precum și SHSO prezintă, de asemenea, un risc crescut de evenimente tromboembolice. Tratamentul la bărbați Concentrațiile mari de FSH endogen sunt elocvente pentru disfuncția testiculară primară. Astfel de pacienți nu răspund la tratament cu GONAL-f/hCG. GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obținut un răspuns efectiv. Analiza spermei este recomandată la 4-6 luni după începerea tratamentului, ca parte a evaluării răspunsului. 7 Conținutul de sodiu GONAL-f conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Utilizarea concomitentă a GONAL-f cu alte medicamente pentru stimularea ovulației (de exemplu hCG, citrat de clomifen) poate potența răspunsul folicular, în timp ce utilizarea concomitentă a unui agonist sau antagonist GnRH care induce desensibilizarea hipofizară poate necesita mărirea dozei de GONAL-f necesară obținerii unui răspuns ovarian adecvat. Nu au fost raportate interacțiuni semnificative cu alte medicamente pentru GONAL-f. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu există indicații privind administrarea GONAL-f în timpul sarcinii. Datele provenind de la un număr limitat de sarcini expuse (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini) nu au evidențiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale folitropinei alfa. În studiile la animale nu s-a observat niciun efect teratogen (vezi pct. 5.3). În cazul expunerii în timpul sarcinii, nu există suficiente date clinice pentru a exclude orice efect teratogen al GONAL-f. Alăptarea GONAL-f nu este indicat în timpul alăptării. Fertilitatea Gonal-f este indicat pentru utilizare în tratamentul infertilității (vezi pct. 4.1). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje GONAL-f nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefaleea, chisturile ovariene și reacțiile la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării). S-a raportat frecvent sindrom de hiperstimulare ovariană (SHSO) ușor sau moderat, iar acesta trebuie luat în considerare drept un risc intrinsec al procedurii de stimulare. SHSO sever este mai puțin frecvent (vezi pct. 4.4). Foarte rar poate apărea tromboembolie (vezi pct. 4.4). Lista reacțiilor adverse Terminologia cu privire la frecvență utilizată în continuare se definește după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000). 8 Tratamentul la femei Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: Reacții de hipersensibilitate ușoare până la severe, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Cefalee Tulburări vasculare Foarte rare: Tromboembolie (atât în asociere cu SHSO, cât și separat) Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutățirea astmului bronșic Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Durere abdominală, distensie abdominală, disconfort abdominal, greață, vărsături, diaree Tulburări ale aparatului genital și sânului Chisturi ovariene Foarte frecvente: SHSO ușor sau moderat (incluzând simptomatologia asociată) Frecvente: SHSO sever (incluzând simptomatologia asociată) (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente: Complicații ale SHSO sever Rare: Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Reacții la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării) Tratamentul la bărbați Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: Reacții de hipersensibilitate ușoare până la severe, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutățirea astmului bronșic Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvente: Acnee Tulburări ale aparatului genital și sânului Frecvente: Ginecomastie, varicocel Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Reacții la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării) Investigații diagnostice Frecvente: Creștere în greutate Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 9 4.9 Supradozaj Efectele unei supradoze de GONAL-f sunt necunoscute, totuși există posibilitatea apariției SHSO (vezi pct. 4.4). 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Hormoni sexuali și modulatorii sistemului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA05. Mecanism de acțiune Hormonul de stimulare foliculară (FSH) și hormonul luteinizant (LH) sunt secretați de glanda hipofiză anterioară ca răspuns la GnRH și joacă un rol complementar în dezvoltarea foliculilor și în ovulație. FSH stimulează dezvoltarea foliculilor ovarieni, în timp ce acțiunea LH este implicată în dezvoltarea foliculilor, steroidogeneză și maturare. Efecte farmacodinamice Concentrațiile de inhibină și estradiol (E2) sunt crescute după administrarea r-hFSH, cu inducerea ulterioară a dezvoltării foliculare. Creșterea concentrației serice de inhibină este rapidă și poate fi observată încă din a treia zi de administrare a r-hFSH, în timp ce creșterea concentrației de E2 este mai lentă și se observă abia din a patra zi de tratament. Volumul folicular total începe să crească după aproximativ 4-5 zile de administrare zilnică a r-hFSH și, în funcție de răspunsul pacientei, efectul maxim este atins după aproximativ 10 zile de la inițierea administrării de r-hFSH. Eficacitate și siguranță clinică la femei În studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH și LH au fost definite ca având o concentrație plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l măsurată într-un laborator central. Totuși, trebuie avut în vedere că există variații între determinările LH efectuate în diferite laboratoare. În studiile clinice, compararea r-hFSH (folitropină alfa) și FSH urinar folosite în TRA (vezi tabelul de mai jos) și în inducerea ovulației, a arătat că GONAL-f a fost mai potent decât FSH-ul urinar, acest lucru fiind exprimat prin doze totale mai mici și printr-o perioadă de tratament mai scurtă necesare pentru inițierea maturării foliculare. În TRA, GONAL-f administrat într-o doză totală mai mică și pe o perioadă mai scurtă de tratament față de FSH-ul urinar, a dus la un număr mai mare de ovocite recoltate comparativ cu FSH-ul urinar. Tabel: Rezultatele studiului GF 8407 (studiu randomizat pe grupuri paralele ce compară eficacitatea și siguranța GONAL-f cu FSH-ul urinar în tehnicile de reproducere asistată) Număr de ovocite recoltate Număr de zile necesare de stimulare cu FSH Doza totală de FSH necesară (număr de fiole de 75 UI FSH) Necesar să se crească doza (%) GONAL-f (n = 130) 11,0 ± 5,9 11,7 ± 1,9 27,6 ± 10,2 56,2 FSH urinar (n = 116) 8,8 ± 4,8 14,5 ± 3,3 40,7 ± 13,6 85,3 Diferențele între cele 2 grupuri au fost semnificative statistic (p< 0,05) pentru toate criteriile enumerate. 10 Eficacitate și siguranță clinică la bărbați La bărbații cu deficit de FSH, GONAL-f administrat concomitent cu hCG timp de cel puțin 4 luni induce spermatogeneza. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Nu există interacțiuni de ordin farmacocinetic între folitropină alfa și lutropină alfa, dacă sunt administrate concomitent. Distribuție După administrare intravenoasă, folitropina alfa este distribuită în lichidul din spațiul extracelular cu un timp de înjumătățire plasmatică inițial de aproximativ 2 ore și eliminat din corp cu un timp de înjumătățire terminal de 14-17 ore. Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru se situează în intervalul 9-11 l. După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de 66%, iar timpul aparent terminal de înjumătățire plasmatică se situează în intervalul 24-59 ore. Proporționalitatea cu doza după administrarea subcutanată a fost demonstrată până la 900 UI. După administrarea repetată, folitropina alfa se acumulează de 3 ori atingând starea de echilibru în decurs de 3-4 zile. Eliminare Clearance-ul total este de 0.6 l/ore și aproximativ 12% din doza de folitropină alfa este excretată în urină. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze unice și repetate și genotoxicitatea în plus față de cele menționate la alte puncte din acest RCP. S-a observat fertilitate scăzută la șobolanii expuși la doze farmacologice de folitropină alfa (≥ 40 UI/kg/zi) pe perioade lungi, prin scăderea fecundității. Administrată în doze mari (≥ 5 UI/kg/zi) folitropina alfa determină scăderea numărului de fetuși viabili fără a fi teratogenă, iar distocia a fost similară celei observate în cazul administrării de gonadotropină umană de menopauză (hMG) urinară. Totuși, deoarece GONAL-f este contraindicat în sarcină, aceste date au o relevanță clinică limitată. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Pulbere Zahăr Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat Metionină Polisorbat 20 Acid fosforic concentrat (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) 11 Solvent Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilități Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani Administrare unică și imediată după deschiderea ambalajului și reconstituire. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura și conținutul ambalajului GONAL-f este prezentat ca pulbere și solvent pentru soluție injectabilă. Pulberea este ambalată în flacoane de 3 ml din sticlă (de tip I) cu dop din cauciuc (cauciuc bromobutilic) și capac fără filet „flip-off” din aluminiu. Solventul pentru reconstituire în volum de 1 ml este ambalat în seringi preumplute de 1 ml (sticlă tip I) cu dop din cauciuc. Medicamentul este disponibil în cutii de 1, 5 sau 10 flacoane cu 1, 5 sau 10 seringi preumplute cu solvent. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Pentru administrare unică. GONAL-f trebuie reconstituit cu solventul înainte de utilizare (vezi pct. „Cum să preparați și să utilizați GONAL-f pulbere și solvent” din prospect). GONAL-f poate fi reconstituit cu lutropină alfa și administrat concomitent în aceeași injecție. În acest caz lutropina alfa trebuie întâi reconstituită și apoi utilizată pentru reconstituirea pulberii de GONAL-f. Studiile au arătat că administrarea concomitentă cu lutropină alfa nu afectează semnificativ acțiunea, stabilitatea, proprietățile farmacocinetice sau farmacodinamice ale substanțelor active. Soluția reconstituită nu trebuie administrată dacă conține particule sau nu este limpede. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Olanda 12 8. NUMERELE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/95/001/025 EU/1/95/001/026 EU/1/95/001/027 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 20 octombrie 1995 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 20 octombrie 2010 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 13 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GONAL-f 1050 UI/1,75 ml pulbere și solvent pentru soluție injectabilă 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare flacon multidoză conține folitropină alfa* 87 micrograme (echivalent cu 1 200 UI), pentru a elibera 77 micrograme, (echivalent cu 1 050 UI) în 1,75 ml. Fiecare ml de soluție reconstituită conține 600 UI. * hormon uman foliculostimulant recombinant (r-hFSH) produs pe Celule Ovariene de Hamster chinezesc (COH) printr-o tehnică specială de recombinare ADN Excipient cu efect cunoscut Soluția reconstituită conține 9,45 mg alcool benzilic per ml. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă. Aspectul pulberii: pelete liofilizate de culoare albă. Aspectul solventului: soluție incoloră și limpede. pH-ul soluției reconstituite este 6,5-7,5. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Femei adulte • • • Anovulație (inclusiv sindromul ovarului polichistic) la femei care nu răspund la tratamentul cu citrat de clomifen. Stimularea dezvoltării multifoliculare la femeile la care se urmărește superovulația pentru tehnicile de reproducere asistată (TRA), așa cum este fertilizarea in vitro (FIV), transferul intrafalopian al gameților și transferul intrafalopian al zigotului. GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este indicat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de LH și FSH. Bărbați adulți • GONAL-f este indicat concomitent cu terapia cu gonadotropină corionică umană (hCG) pentru stimularea spermatogenezei la bărbații care au hipogonadism hipogonadotrofic congenital sau dobândit. 4.2 Doze și mod de administrare Tratamentul cu GONAL-f trebuie început sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul tulburărilor de infertilitate. 14 Doze Evaluarea clinică a GONAL-f arată că dozele zilnice, protocolul de administrare și procedeele de monitorizare a tratamentului trebuie individualizate pentru a optimiza dezvoltarea foliculară și pentru a diminua riscul unei hiperstimulări ovariene nedorite. Se recomandă utilizarea dozelor inițiale indicate mai jos. A fost demonstrată bioechivalența între doze echivalente din forma de GONAL-f monodoză și cea multidoză. Tabelul următor conține volumele care trebuie administrate pentru a elibera doza prescrisă: Doza (UI) 75 150 225 300 375 450 Volumul ce trebuie injectat (ml) 0,13 0,25 0,38 0,50 0,63 0,75 Femei cu anovulație (inclusiv sindromul ovarului polichistic) GONAL-f poate fi administrat sub forma unor serii de injecții zilnice. La femeile cu menstruație tratamentul trebuie început în primele 7 zile ale ciclului menstrual. În studiile clinice pentru autorizare, un protocol de administrare utilizat frecvent a început cu doza de FSH 75-150 UI administrată zilnic și doza a fost crescută, preferabil, cu 37,5 sau 75 UI la intervale de 7 zile sau de preferat 14 zile, dacă a fost necesar, pentru a se obține un răspuns adecvat, dar nu excesiv. În practica clinică, doza inițială este individualizată de obicei în funcție de caracteristicile clinice ale pacientei, de exemplu markerii rezervei ovariene, vârsta, indicele de masă corporală și, dacă este cazul, răspunsul ovarian anterior la stimularea ovariană. Doza inițială Doza inițială poate fi ajustată treptat: (a) mai puțin de 75 UI pe zi dacă se anticipează un răspuns ovarian excesiv în ceea ce privește numărul de foliculi, în funcție de profilul clinic al pacientei (vârstă, indice de masă corporală, rezervă ovariană); sau (b) poate fi avută în vedere o doză mai mare de 75 până la maxim 150 UI pe zi dacă se anticipează un răspuns ovarian scăzut. Răspunsul pacientei trebuie monitorizat îndeaproape prin măsurarea dimensiunii foliculului și a numărului de foliculi prin ecografie și/sau secreția de estrogen. Ajustări ale dozei Dacă o pacientă nu răspunde adecvat (răspuns ovarian scăzut sau excesiv), continuarea ciclului respectiv de tratament trebuie evaluată și gestionată conform standardului de îngrijire practicat de medic. În cazul unui răspuns scăzut, doza zilnică nu trebuie să depășească 225 UI FSH. Dacă se obține un răspuns ovarian excesiv, conform evaluării medicului, tratamentul trebuie oprit, iar administrarea de hCG va fi întreruptă (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie reînceput în următorul ciclu cu o doză mai mică decât în ciclul anterior. Maturarea foliculară finală Când răspunsul ovarian optim a fost obținut, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de gonadotropină corionică umană recombinantă (r-hCG) sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG la 24-48 ore după ultima injecție cu GONAL-f. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Ca modalitate alternativă se poate efectua inseminarea intrauterină. 15 Femei supuse stimulării ovariene pentru dezvoltarea foliculară multiplă înainte de fertilizarea in vitro sau alte tehnici de reproducere asistată În studiile clinice pentru autorizare, un protocol de administrare utilizat frecvent pentru superovulație a implicat administrarea zilnică de GONAL-f 150-225 UI, începând din ziua 2 sau 3 a ciclului. În practica clinică, doza inițială este individualizată de obicei în funcție de caracteristicile clinice ale pacientei, de exemplu markerii rezervei ovariene, vârsta, indicele de masă corporală și, dacă este cazul, răspunsul ovarian anterior la stimularea ovariană. Doza inițială Dacă se anticipează un răspuns ovarian scăzut, doza inițială poate fi ajustată treptat, astfel încât să nu depășească 450 UI pe zi. În schimb, dacă se anticipează un răspuns ovarian excesiv, doza inițială poate fi scăzută sub 150 UI. Răspunsul pacientei trebuie monitorizat îndeaproape în continuare prin măsurarea dimensiunii foliculului și a numărului de foliculi prin ecografie și/sau secreția de estrogen, până când se atinge o dezvoltare foliculară adecvată. GONAL-f poate fi administrat fie în monoterapie, fie, pentru a preveni luteinizarea prematură, în asociere cu un agonist sau antagonist de hormon eliberator de gonadotropină (GnRH). Ajustări ale dozei Dacă o pacientă nu răspunde adecvat (răspuns ovarian scăzut sau excesiv), continuarea ciclului respectiv de tratament trebuie evaluată și gestionată conform standardului de îngrijire practicat de medic. În cazul unui răspuns scăzut, doza zilnică nu trebuie să depășească 450 UI FSH. Maturarea foliculară finală Când răspunsul ovarian optim a fost obținut, o singură injecție cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG se administrează la 24-48 ore după ultima injecție cu GONAL-f pentru inducerea maturării foliculare finale. Femei cu deficit sever de LH și FSH La femeile cu deficit de LH și FSH, obiectivul terapiei cu GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este promovarea dezvoltării foliculare urmată de maturarea finală după administrarea de gonadotropină corionică umană (hCG). GONAL-f trebuie administrat sub forma unor injecții zilnice simultan cu lutropina alfa. Dacă pacienta este în perioada de amenoree și are o secreție scăzută de estrogen endogen, tratamentul poate începe oricând. Un protocol de administrare recomandat începe cu doza de lutropină 75 UI administrată zilnic și cu doza de FSH 75-150 UI. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, conform evaluării efectuate prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie și a secreției de estrogen. Dacă se consideră adecvată creșterea dozei de FSH, adaptarea acesteia trebuie făcută preferabil după intervale de 7-14 zile și se va mări cu 37,5-75 UI. Poate fi acceptată extinderea duratei stimulării în orice ciclu până la 5 săptămâni. Când este obținut un răspuns optim, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG la 24-48 ore după ultimele injecții cu GONAL-f și lutropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Alternativ se poate efectua inseminarea intrauterină sau altă procedură medicală de reproducere asistată, pe baza opiniei medicului, în raport cu cazul clinic respectiv. Deoarece lipsa substanțelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulație poate duce la disfuncție prematură de corp galben, se poate lua în considerare și susținerea fazei luteale. Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit și hCG se întrerupe. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză de FSH mai mică decât în ciclul anterior (vezi pct. 4.4). 16 Bărbați cu hipogonadism hipogonadotrofic GONAL-f trebuie administrat de trei ori pe săptămână în doze de câte 150 UI, concomitent cu hCG timp de minimum 4 luni. Dacă după această perioadă pacientul nu a răspuns, tratamentul combinat trebuie continuat; experiența clinică curentă indică faptul că poate fi necesar un tratament de cel puțin 18 luni pentru a obține spermatogeneza. Grupe speciale de pacienți Vârstnici GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la vârstnici. Siguranța și eficacitatea GONAL-f la pacienții vârstnici nu au fost stabilite. Pacienți cu insuficiență renală sau hepatică Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica GONAL-f la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu au fost stabilite. Copii și adolescenți GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți. Mod de administrare GONAL-f este destinat utilizării subcutanate. Injecția trebuie administrată în fiecare zi la aceeași oră. Prima injecție cu GONAL-f trebuie administrată sub supraveghere medicală directă. Autoadministrarea GONAL-f trebuie efectuată doar de pacienții bine motivați, instruiți adecvat și care au acces la îndrumări de specialitate. Deoarece GONAL-f multidoză este destinat pentru mai multe administrări, pacienților li se vor furniza instrucțiuni clare în scopul evitării utilizării incorecte a formei multidoză. Datorită reactivității locale la alcoolul benzilic, nu trebuie utilizat același loc pentru injectare mai multe zile consecutive. Flacoanele cu soluție reconstituită trebuie utilizate numai pentru un singur pacient. Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului, vezi pct. 6.6 și prospectul. 4.3 Contraindicații • • • • • hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. tumori ale hipotalamusului sau ale glandei hipofize creștere a dimensiunilor ovarului sau chist ovarian neasociat bolii sindromului ovarului polichistic și de origine necunoscută hemoragii genitale de origine necunoscută carcinom ovarian, uterin sau mamar GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obținut un răspuns efectiv așa cum se întâmplă în caz de: • • • • insuficiență ovariană primară malformații ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina tumori fibroide ale uterului incompatibile cu sarcina insuficiență testiculară primară 17 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Recomandări generale GONAL-f este o substanță gonadotrofică puternică capabilă să cauzeze reacții adverse ușoare până la severe și trebuie utilizată doar de medicii care sunt complet familiarizați cu problemele de infertilitate și abordarea clinică a acestora. Terapia cu gonadotropină necesită un angajament pe un anumit timp al medicilor, existența unui suport din partea profesioniștilor din domeniul sănătății, precum și existența unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigură și eficace a GONAL-f necesită monitorizarea răspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, în combinație cu măsurarea regulată a concentrațiilor plasmatice ale estradiolului. Poate exista o variabilitate interindividuală a răspunsului la tratamentul cu FSH, cu un răspuns slab la FSH la unii pacienți și cu un răspuns exagerat la alții. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în raport cu obiectivul tratamentului, atât la femei cât și la bărbați. Porfirie Pacienții cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului cu GONAL-f. Deteriorarea sau apariția primului simptom al acestei afecțiuni poate necesita oprirea tratamentului. Tratamentul la femei Înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluate corespunzător infertilitatea cuplului și contraindicațiiile prezumptive ale unei sarcini. Pacientele trebuie evaluate în special pentru hipotiroidism, insuficiență corticosuprarenaliană, hiperprolactinemie și tratate corespunzător. Pacientele la care se urmărește stimularea creșterii foliculare, fie ca tratament pentru infertilitate anovulatorie, fie pentru TRA, pot suferi creșteri în dimensiuni ale ovarelor sau hiperstimulare. Respectarea dozei recomandate pentru GONAL-f și a modului de administrare ca și monitorizarea cu atenție a terapiei vor reduce la minimum incidența acestor evenimente. Pentru interpretarea corectă a indicilor dezvoltării și maturării foliculare, medicul trebuie să aibă experiență în interpretarea testelor relevante. În studiile clinice s-a observat o creștere a sensibilității ovariene la GONAL-f atunci când acesta s-a administrat concomitent cu lutropină alfa. Dacă este necesară o creștere a dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie făcută de preferință la intervale de 7-14 zile cu 37,5-75 UI. Nu s-au făcut comparații directe GONAL-f/LH și gonadotropină umană de menopauză (hMG). Comparația datelor statistice a sugerat că rata ovulației obținute cu GONAL-f/LH este similară cu cea obținută cu hMG. Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO) Un anumit grad de creștere a dimensiunilor ovarelor constituie un efect așteptat al stimulării ovariene controlate. Apare mai frecvent la femeile cu sindromul ovarului polichistic și de obicei regresează fără tratament. Spre deosebire de creșterea ovariană necomplicată, SHSO este o afecțiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde creștere ovariană marcată, nivel plasmatic mare de steroizi 18 sexuali și o permeabilitate vasculară mărită, care poate conduce la acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleurală și, rareori, pericardică. În caz de SHSO sever se pot observa următoarele simptome: durere abdominală, distensie abdominală, mărirea semnificativă de volum a ovarelor, creștere în greutate, dispnee, oligurie și simptome gastro-intestinale cum sunt: greață, vărsături și diaree. Examinarea clinică poate evidenția hipovolemie, hemoconcentrație, dezechilibru electrolitic, ascită, hemoperitoneu, revărsat pleural, hidrotorax sau detresă respiratorie acută. Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune de ovar sau evenimente tromboembolice cum sunt embolie pulmonară, accident vascular cerebral ischemic sau infarct de miocard. Factorii independenți de risc pentru apariția SHSO includ vârsta tânără, masa de țesut slab, sindromul ovarelor polichistice, dozele crescute de gonadotropine exogene, concentrațiile plasmatice absolute crescute sau în creștere rapidă ale estradiolului și episoadele anterioare de SHSO, numărul crescut de foliculi ovarieni în dezvoltare și numărul crescut de ovocite extrase în ciclurile de tehnologie de reproducere asistată (TRA). Respectarea recomandărilor privind doza și modul de administrare a GONAL-f poate reduce la minimum riscul de hiperstimulare ovariană (vezi pct. 4.2 și 4.8). Se recomandă monitorizarea ciclurilor de stimulare prin ultrasonografie și prin determinări ale concentrațiilor estradiolului, pentru identificarea precoce a factorilor de risc. Există dovezi care sugerează că hCG deține un rol în declanșarea SHSO și că sindromul poate fi mai sever și mai îndelungat în cazul apariției unei sarcini. De aceea, dacă apar semne de hiperstimulare ovariană, se recomandă oprirea administrării hCG și ca pacienta să fie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să utilizeze metode contraceptive de barieră pentru cel puțin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în 24 ore) sau pe parcursul mai multor zile, devenind un eveniment medical grav. Apare cel mai frecvent după întreruperea tratamentului hormonal și atinge intensitatea maximă în aproximativ șapte până la zece zile după tratament. De aceea, pacientele trebuie urmărite cel puțin două săptămâni după administrarea hCG. În TRA, aspirarea tuturor foliculilor înainte de ovulație poate reduce riscul apariției hiperstimulării. SHSO ușor sau moderat se remite adesea spontan. Dacă apare SHSO sever, se recomandă ca tratamentul cu gonadotropină să fie oprit dacă este în desfășurare, și ca pacienta să fie spitalizată și să se înceapă tratamentul adecvat pentru SHSO. Sarcina multiplă La pacientele supuse inducerii ovulației, incidența sarcinii multiple este crescută comparativ cu concepția naturală. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, cresc incidența riscurilor mamei dar și a evenimentelor perinatale. Se recomandă monitorizarea cu atenție a răspunsului ovarian pentru a reduce la minimum riscul sarcinilor multiple. La pacientele supuse TRA riscul sarcinilor multiple are legătură cu numărul de embrioni implantați, calitatea lor și vârsta pacientei. Pacientele trebuie să fie prevenite înaintea tratamentului asupra riscului potențial al sarcinilor multiple. Pierderea sarcinii Incidența sarcinilor pierdute prin avort este mai mare la pacientele supuse stimulării creșterii foliculare pentru inducerea ovulației sau TRA decât în cazul concepției naturale. Sarcina ectopică La femeile cu afecțiuni ale trompelor uterine în antecedente, există riscul sarcinii ectopice dacă sarcina apare prin concepție spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate. A fost raportată o incidență crescută a sarcinii ectopice după TRA comparativ cu populația generală. 19 Neoplasmele aparatului genital Au fost raportate neoplasme ovariene sau alte neoplasme ale aparatului genital, benigne și maligne, la femei care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate. Nu este stabilit încă dacă tratamentul cu gonadotropine a crescut riscul apariției acestor tumori la femeile infertile. Malformații congenitale Incidența malformațiilor congenitale după TRA poate fi ușor crescută față de incidența după concepția spontană. Aceasta se datorează diferențelor dintre caracteristicile parentale (de exemplu: vârsta mamei, caracteristicile spermei) și sarcinilor multiple. Evenimente tromboembolice La femeile cu boală tromboembolică recentă sau în curs sau la femeile cu factori de risc în general recunoscuți pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, tratamentul cu gonadotropine poate crește și mai mult riscul agravării sau apariției acestor evenimente. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotropine trebuie puse în balanță cu riscurile. Totuși, trebuie menționat că și sarcina, precum și SHSO prezintă, de asemenea, un risc crescut de evenimente tromboembolice. Tratamentul la bărbați Concentrațiile mari de FSH endogen sunt elocvente pentru disfuncția testiculară primară. Astfel de pacienți nu răspund la tratament cu GONAL-f/hCG. GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obținut un răspuns efectiv. Analiza spermei este recomandată la 4-6 luni după începerea tratamentului, ca parte a evaluării răspunsului. Conținutul de sodiu GONAL-f conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. Solvent care conține alcool benzilic. După reconstituirea cu solventul furnizat, acest medicament conține 1,23 mg alcool benzilic per fiecare doză de 75 UI, care este echivalent cu 9,45 mg/ml. Alcoolul benzilic poate determina reacții alergice. Sensibilitate la latex Capacul de protecție al acului de la seringa preumplută cu solvent pentru reconstituire conține latex (cauciuc natural uscat), care poate provoca reacții alergice severe. O prezentare (GONAL-f 75 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă) fără alcool benzilic și latex este disponibilă în caz de hipersensibilitate la acești excipienți. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Utilizarea concomitentă a GONAL-f cu alte medicamente pentru stimularea ovulației (de exemplu hCG, citrat de clomifen) poate potența răspunsul folicular, în timp ce utilizarea concomitentă a unui agonist sau antagonist GnRH care induce desensibilizarea hipofizară poate necesita mărirea dozei de GONAL-f necesară obținerii unui răspuns ovarian adecvat. Nu au fost raportate interacțiuni semnificative cu alte medicamente pentru GONAL-f. 20 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu există indicații privind administrarea GONAL-f în timpul sarcinii. Datele provenind de la un număr limitat de sarcini expuse (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini) nu au evidențiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale folitropinei alfa. În studiile la animale nu s-a observat niciun efect teratogen (vezi pct. 5.3). În cazul expunerii în timpul sarcinii, nu există suficiente date clinice pentru a exclude orice efect teratogen al GONAL-f. Alăptarea GONAL-f nu este indicat în timpul alăptării. Fertilitatea Gonal-f este indicat pentru utilizare în tratamentul infertilității (vezi pct. 4.1). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje GONAL-f nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefaleea, chisturile ovariene și reacțiile la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării). S-a raportat frecvent sindrom de hiperstimulare ovariană (SHSO) ușor sau moderat, iar acesta trebuie luat în considerare drept un risc intrinsec al procedurii de stimulare. SHSO sever este mai puțin frecvent (vezi pct. 4.4). Foarte rar poate apărea tromboembolie (vezi pct. 4.4). Lista reacțiilor adverse Terminologia cu privire la frecvență utilizată în continuare se definește după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000). Tratamentul la femei Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: Reacții de hipersensibilitate ușoare până la severe, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Cefalee Tulburări vasculare Foarte rare: Tromboembolie (atât în asociere cu SHSO, cât și separat) 21 Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutățirea astmului bronșic Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Durere abdominală, distensie abdominală, disconfort abdominal, greață, vărsături, diaree Tulburări ale aparatului genital și sânului Chisturi ovariene Foarte frecvente: SHSO ușor sau moderat (incluzând simptomatologia asociată) Frecvente: SHSO sever (incluzând simptomatologia asociată) (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente: Complicații ale SHSO sever Rare: Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Reacții la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării) Tratamentul la bărbați Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: Reacții de hipersensibilitate ușoare până la severe, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutățirea astmului bronșic Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvente: Acnee Tulburări ale aparatului genital și sânului Frecvente: Ginecomastie, varicocel Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Reacții la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării) Investigații diagnostice Frecvente: Creștere în greutate Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Efectele unei supradoze de GONAL-f sunt necunoscute, totuși există posibilitatea apariției SHSO (vezi pct. 4.4). 22 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Hormoni sexuali și modulatorii sistemului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA05. Mecanism de acțiune Hormonul de stimulare foliculară (FSH) și hormonul luteinizant (LH) sunt secretați de glanda hipofiză anterioară ca răspuns la GnRH și joacă un rol complementar în dezvoltarea foliculilor și în ovulație. FSH stimulează dezvoltarea foliculilor ovarieni, în timp ce acțiunea LH este implicată în dezvoltarea foliculilor, steroidogeneză și maturare. Efecte farmacodinamice Concentrațiile de inhibină și estradiol (E2) sunt crescute după administrarea r-hFSH, cu inducerea ulterioară a dezvoltării foliculare. Creșterea concentrației serice de inhibină este rapidă și poate fi observată încă din a treia zi de administrare a r-hFSH, în timp ce creșterea concentrației de E2 este mai lentă și se observă abia din a patra zi de tratament. Volumul folicular total începe să crească după aproximativ 4-5 zile de administrare zilnică a r-hFSH și, în funcție de răspunsul pacientei, efectul maxim este atins după aproximativ 10 zile de la inițierea administrării de r-hFSH. Eficacitate și siguranță clinică la femei În studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH și LH au fost definite ca având o concentrație plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l măsurată într-un laborator central. Totuși, trebuie avut în vedere că există variații între determinările LH efectuate în diferite laboratoare. În studiile clinice, compararea r-hFSH (folitropină alfa) și FSH urinar folosite în TRA (vezi tabelul de mai jos) și în inducerea ovulației, a arătat că GONAL-f a fost mai potent decât FSH-ul urinar, acest lucru fiind exprimat prin doze totale mai mici și printr-o perioadă de tratament mai scurtă necesare pentru inițierea maturării foliculare. În TRA, GONAL-f administrat într-o doză totală mai mică și pe o perioadă mai scurtă de tratament față de FSH-ul urinar, a dus la un număr mai mare de ovocite recoltate comparativ cu FSH-ul urinar. Tabel: Rezultatele studiului GF 8407 (studiu randomizat pe grupuri paralele ce compară eficacitatea și siguranța GONAL-f cu FSH-ul urinar în tehnicile de reproducere asistată) Număr de ovocite recoltate Număr de zile necesare de stimulare cu FSH Doza totală de FSH necesară (număr de fiole de 75 UI FSH) Necesar să se crească doza (%) GONAL-f (n = 130) 11,0 ± 5,9 11,7 ± 1,9 27,6 ± 10,2 56,2 FSH urinar (n = 116) 8,8 ± 4,8 14,5 ± 3,3 40,7 ± 13,6 85,3 Diferențele între cele 2 grupuri au fost semnificative statistic (p< 0,05) pentru toate criteriile enumerate. Eficacitate și siguranță clinică la bărbați La bărbații cu deficit de FSH, GONAL-f administrat concomitent cu hCG timp de cel puțin 4 luni induce spermatogeneza. 23 5.2 Proprietăți farmacocinetice Nu există interacțiuni de ordin farmacocinetic între folitropină alfa și lutropină alfa, dacă sunt administrate concomitent. Distribuție După administrare intravenoasă, folitropina alfa este distribuită în lichidul din spațiul extracelular cu un timp de înjumătățire plasmatică inițial de aproximativ 2 ore și eliminat din corp cu un timp de înjumătățire terminal de 14-17 ore. Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru se situează în intervalul 9-11 l. După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de 66%, iar timpul aparent terminal de înjumătățire plasmatică se situează în intervalul 24-59 ore. Proporționalitatea cu doza după administrarea subcutanată a fost demonstrată până la 900 UI. După administrarea repetată, folitropina alfa se acumulează de 3 ori atingând starea de echilibru în decurs de 3-4 zile. Eliminare Clearance-ul total este de 0.6 l/ore și aproximativ 12% din doza de folitropină alfa este excretată în urină. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze unice și repetate și genotoxicitatea în plus față de cele menționate la alte puncte din acest RCP. La iepuri, formula reconstituită cu alcool benzilic 0,9% și alcoolul benzilic 0,9% singur au determinat o ușoară hemoragie și o inflamație subacută după o singură injecție subcutanată sau modificări inflamatorii și degenerative ușoare după o singură injecție intramusculară. S-a observat fertilitate scăzută la șobolanii expuși la doze farmacologice de folitropină alfa (≥ 40 UI/kg/zi) pe perioade lungi, prin scăderea fecundității. Administrată în doze mari (≥ 5 UI/kg/zi) folitropina alfa determină scăderea numărului de fetuși viabili fără a fi teratogenă, iar distocia a fost similară celei observate în cazul administrării de gonadotropină umană de menopauză (hMG) urinară. Totuși, deoarece GONAL-f este contraindicat în sarcină, aceste date au o relevanță clinică limitată. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Pulbere Zahăr Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat Acid fosforic concentrat (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Solvent Apă pentru preparate injectabile Alcool benzilic 24 6.2 Incompatibilități În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani Soluția reconstituită este stabilă 28 zile la cel mult 25°C. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Înainte de reconstituire, a nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. După reconstituire, a nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura și conținutul ambalajului GONAL-f este prezentat ca pulbere și solvent pentru soluție injectabilă. Pulberea este ambalată în flacoane de 3 ml din sticlă (de tip I) cu dop din cauciuc (cauciuc bromobutilic) și capac fără filet „flip-off” din aluminiu. Solventul pentru reconstituire este ambalat în seringi preumplute de 2 ml (sticlă tip I) cu dop din cauciuc. Sunt furnizate, de asemenea seringile pentru administrare din polipropilenă cu un ac prefixat din oțel inoxidabil. Medicamentul este disponibil în cutii de 1 flacon cu pulbere cu 1 seringă preumplută cu solvent și 15 seringi pentru administrare, gradate în unități FSH. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare GONAL-f 1050 UI/1,75 ml pulbere trebuie reconstituit cu 2 ml solvent înainte de utilizare. GONAL-f 1050 UI/1,75 ml pulbere nu trebuie reconstituit utilizând niciun alt recipient de la alte forme de prezentare ale GONAL-f. Seringa preumplută cu solvent trebuie utilizată doar pentru reconstituire și apoi eliminată în conformitate cu reglementările locale. În cutia cu GONAL-f multidoză se află un set de seringi gradate în unități FSH. Ca modalitate alternativă se poate utiliza o seringă de 1 ml, gradată în ml, cu ac prefixat pentru administrare subcutanată (vezi pct. „Cum să preparați și să utilizați GONAL-f pulbere și solvent” din prospect). Soluția reconstituită nu trebuie administrată dacă conține particule sau nu este limpede. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Olanda 25 8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/95/001/021 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 20 octombrie 1995 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 20 octombrie 2010 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 26 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GONAL-f 450 UI/0,75 ml pulbere și solvent pentru soluție injectabilă 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare flacon multidoză conține folitropină alfa* 44 micrograme (echivalent cu 600 UI), pentru a elibera 33 micrograme (echivalent cu 450 UI) în 0,75 ml. Fiecare ml de soluție reconstituită conține 600 UI. * hormon uman foliculostimulant recombinant (r-hFSH) produs pe Celule Ovariene de Hamster chinezesc (COH) printr-o tehnică specială de recombinare ADN Excipient cu efect cunoscut Soluția reconstituită conține 9,45 mg alcool benzilic per ml. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă. Aspectul pulberii: pelete liofilizate de culoare albă. Aspectul solventului: soluție incoloră și limpede. pH-ul soluției reconstituite este 6,5-7,5. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Femei adulte • • • Anovulație (inclusiv sindromul ovarului polichistic) la femei care nu răspund la tratamentul cu citrat de clomifen. Stimularea dezvoltării multifoliculare la femeile la care se urmărește superovulația pentru tehnicile de reproducere asistată (TRA), așa cum este fertilizarea in vitro (FIV), transferul intrafalopian al gameților și transferul intrafalopian al zigotului. GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este indicat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de LH și FSH. Bărbați adulți • GONAL-f este indicat concomitent cu terapia cu gonadotropină corionică umană (hCG) pentru stimularea spermatogenezei la bărbații care au hipogonadism hipogonadotrofic congenital sau dobândit. 4.2 Doze și mod de administrare Tratamentul cu GONAL-f trebuie început sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul tulburărilor de infertilitate. 27 Doze Evaluarea clinică a GONAL-f arată că dozele zilnice, protocolul de administrare și procedeele de monitorizare a tratamentului trebuie individualizate pentru a optimiza dezvoltarea foliculară și pentru a diminua riscul unei hiperstimulări ovariene nedorite. Se recomandă utilizarea dozelor inițiale indicate mai jos. A fost demonstrată bioechivalența între doze echivalente din forma de GONAL-f monodoză și cea multidoză. Tabelul următor conține volumele care trebuie administrate pentru a elibera doza prescrisă: Doza (UI) 75 150 225 300 375 450 Volumul ce trebuie injectat (ml) 0,13 0,25 0,38 0,50 0,63 0,75 Femei cu anovulație (inclusiv sindromul ovarului polichistic) GONAL-f poate fi administrat sub forma unor serii de injecții zilnice. La femeile cu menstruație tratamentul trebuie început în primele 7 zile ale ciclului menstrual. În studiile clinice pentru autorizare, un protocol de administrare utilizat frecvent a început cu doza de FSH 75-150 UI administrată zilnic și doza a fost crescută, preferabil, cu 37,5 sau 75 UI la intervale de 7 zile sau de preferat 14 zile, dacă a fost necesar, pentru a se obține un răspuns adecvat, dar nu excesiv. În practica clinică, doza inițială este individualizată de obicei în funcție de caracteristicile clinice ale pacientei, de exemplu markerii rezervei ovariene, vârsta, indicele de masă corporală și, dacă este cazul, răspunsul ovarian anterior la stimularea ovariană. Doza inițială Doza inițială poate fi ajustată treptat: (a) mai puțin de 75 UI pe zi dacă se anticipează un răspuns ovarian excesiv în ceea ce privește numărul de foliculi, în funcție de profilul clinic al pacientei (vârstă, indice de masă corporală, rezervă ovariană); sau (b) poate fi avută în vedere o doză mai mare de 75 până la maxim 150 UI pe zi dacă se anticipează un răspuns ovarian scăzut. Răspunsul pacientei trebuie monitorizat îndeaproape prin măsurarea dimensiunii foliculului și a numărului de foliculi prin ecografie și/sau secreția de estrogen. Ajustări ale dozei Dacă o pacientă nu răspunde adecvat (răspuns ovarian scăzut sau excesiv), continuarea ciclului respectiv de tratament trebuie evaluată și gestionată conform standardului de îngrijire practicat de medic. În cazul unui răspuns scăzut, doza zilnică nu trebuie să depășească 225 UI FSH. Dacă se obține un răspuns ovarian excesiv, conform evaluării medicului, tratamentul trebuie oprit, iar administrarea de hCG va fi întreruptă (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie reînceput în următorul ciclu cu o doză mai mică decât în ciclul anterior. Maturarea foliculară finală Când răspunsul ovarian optim a fost obținut, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de gonadotropină corionică umană recombinantă (r-hCG) sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG la 24-48 ore după ultima injecție cu GONAL-f. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Ca modalitate alternativă se poate efectua inseminarea intrauterină. 28 Femei supuse stimulării ovariene pentru dezvoltarea foliculară multiplă înainte de fertilizarea in vitro sau alte tehnici de reproducere asistată În studiile clinice pentru autorizare, un protocol de administrare utilizat frecvent pentru superovulație a implicat administrarea zilnică de GONAL-f 150-225 UI, începând din ziua 2 sau 3 a ciclului. În practica clinică, doza inițială este individualizată de obicei în funcție de caracteristicile clinice ale pacientei, de exemplu markerii rezervei ovariene, vârsta, indicele de masă corporală și, dacă este cazul, răspunsul ovarian anterior la stimularea ovariană. Doza inițială Dacă se anticipează un răspuns ovarian scăzut, doza inițială poate fi ajustată treptat, astfel încât să nu depășească 450 UI pe zi. În schimb, dacă se anticipează un răspuns ovarian excesiv, doza inițială poate fi scăzută sub 150 UI. Răspunsul pacientei trebuie monitorizat îndeaproape în continuare prin măsurarea dimensiunii foliculului și a numărului de foliculi prin ecografie și/sau secreția de estrogen, până când se atinge o dezvoltare foliculară adecvată. GONAL-f poate fi administrat fie în monoterapie, fie, pentru a preveni luteinizarea prematură, în asociere cu un agonist sau antagonist de hormon eliberator de gonadotropină (GnRH). Ajustări ale dozei Dacă o pacientă nu răspunde adecvat (răspuns ovarian scăzut sau excesiv), continuarea ciclului respectiv de tratament trebuie evaluată și gestionată conform standardului de îngrijire practicat de medic. În cazul unui răspuns scăzut, doza zilnică nu trebuie să depășească 450 UI FSH. Maturarea foliculară finală Când răspunsul ovarian optim a fost obținut, o singură injecție cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG se administrează la 24-48 ore după ultima injecție cu GONAL-f pentru inducerea maturării foliculare finale. Femei cu deficit sever de LH și FSH La femeile cu deficit de LH și FSH, obiectivul terapiei cu GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este promovarea dezvoltării foliculare urmată de maturarea finală după administrarea de gonadotropină corionică umană (hCG). GONAL-f trebuie administrat sub forma unor injecții zilnice simultan cu lutropina alfa. Dacă pacienta este în perioada de amenoree și are o secreție scăzută de estrogen endogen, tratamentul poate începe oricând. Un protocol de administrare recomandat începe cu doza de lutropină 75 UI administrată zilnic și cu doza de FSH 75-150 UI. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, conform evaluării efectuate prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie și a secreției de estrogen. Dacă se consideră adecvată creșterea dozei de FSH, adaptarea acesteia trebuie făcută preferabil după intervale de 7-14 zile și se va mări cu 37,5-75 UI. Poate fi acceptată extinderea duratei stimulării în orice ciclu până la 5 săptămâni. Când este obținut un răspuns optim, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG la 24-48 ore după ultimele injecții cu GONAL-f și lutropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Alternativ se poate efectua inseminarea intrauterină sau altă procedură medicală de reproducere asistată, pe baza opiniei medicului, în raport cu cazul clinic respectiv. Deoarece lipsa substanțelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulație poate duce la disfuncție prematură de corp galben, se poate lua în considerare și susținerea fazei luteale. Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit și hCG se întrerupe. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză de FSH mai mică decât în ciclul anterior (vezi pct. 4.4). 29 Bărbați cu hipogonadism hipogonadotrofic GONAL-f trebuie administrat de trei ori pe săptămână în doze de câte 150 UI, concomitent cu hCG timp de minimum 4 luni. Dacă după această perioadă pacientul nu a răspuns, tratamentul combinat trebuie continuat; experiența clinică curentă indică faptul că poate fi necesar un tratament de cel puțin 18 luni pentru a obține spermatogeneza. Grupe speciale de pacienți Vârstnici GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la vârstnici. Siguranța și eficacitatea GONAL-f la pacienții vârstnici nu au fost stabilite. Pacienți cu insuficiență renală sau hepatică Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica GONAL-f la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu au fost stabilite. Copii și adolescenți GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți. Mod de administrare GONAL-f este destinat utilizării subcutanate. Injecția trebuie administrată în fiecare zi la aceeași oră. Prima injecție cu GONAL-f trebuie administrată sub supraveghere medicală directă. Autoadministrarea GONAL-f trebuie efectuată doar de pacienții bine motivați, instruiți adecvat și care au acces la îndrumări de specialitate. Deoarece GONAL-f multidoză este destinat pentru mai multe administrări, pacienților li se vor furniza instrucțiuni clare în scopul evitării utilizării incorecte a formei multidoză. Datorită reactivității locale la alcoolul benzilic, nu trebuie utilizat același loc pentru injectare mai multe zile consecutive. Flacoanele cu soluție reconstituită trebuie utilizate numai pentru un singur pacient. Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului, vezi pct. 6.6 și prospectul. 4.3 Contraindicații • • • • • hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. tumori ale hipotalamusului sau ale glandei hipofize creștere a dimensiunilor ovarului sau chist ovarian neasociat bolii sindromului ovarului polichistic și de origine necunoscută hemoragii genitale de origine necunoscută carcinom ovarian, uterin sau mamar GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obținut un răspuns efectiv așa cum se întâmplă în caz de: • • • • insuficiență ovariană primară malformații ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina tumori fibroide ale uterului incompatibile cu sarcina insuficiență testiculară primară 30 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Recomandări generale GONAL-f este o substanță gonadotrofică puternică capabilă să cauzeze reacții adverse ușoare până la severe și trebuie utilizată doar de medicii care sunt complet familiarizați cu problemele de infertilitate și abordarea clinică a acestora. Terapia cu gonadotropină necesită un angajament pe un anumit timp al medicilor, existența unui suport din partea profesioniștilor din domeniul sănătății, precum și existența unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigură și eficace a GONAL-f necesită monitorizarea răspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, în combinație cu măsurarea regulată a concentrațiilor plasmatice ale estradiolului. Poate exista o variabilitate interindividuală a răspunsului la tratamentul cu FSH, cu un răspuns slab la FSH la unii pacienți și cu un răspuns exagerat la alții. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în raport cu obiectivul tratamentului, atât la femei cât și la bărbați. Porfirie Pacienții cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului cu GONAL-f. Deteriorarea sau apariția primului simptom al acestei afecțiuni poate necesita oprirea tratamentului. Tratamentul la femei Înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluate corespunzător infertilitatea cuplului și contraindicațiiile prezumptive ale unei sarcini. Pacientele trebuie evaluate în special pentru hipotiroidism, insuficiență corticosuprarenaliană, hiperprolactinemie și tratate corespunzător. Pacientele la care se urmărește stimularea creșterii foliculare, fie ca tratament pentru infertilitate anovulatorie, fie pentru TRA, pot suferi creșteri în dimensiuni ale ovarelor sau hiperstimulare. Respectarea dozei recomandate pentru GONAL-f și a modului de administrare ca și monitorizarea cu atenție a terapiei vor reduce la minimum incidența acestor evenimente. Pentru interpretarea corectă a indicilor dezvoltării și maturării foliculare, medicul trebuie să aibă experiență în interpretarea testelor relevante. În studiile clinice s-a observat o creștere a sensibilității ovariene la GONAL-f atunci când acesta s-a administrat concomitent cu lutropină alfa. Dacă este necesară o creștere a dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie făcută de preferință la intervale de 7-14 zile cu 37,5-75 UI. Nu s-au făcut comparații directe GONAL-f/LH și gonadotropină umană de menopauză (hMG). Comparația datelor statistice a sugerat că rata ovulației obținute cu GONAL-f/LH este similară cu cea obținută cu hMG. Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO) Un anumit grad de creștere a dimensiunilor ovarelor constituie un efect așteptat al stimulării ovariene controlate. Apare mai frecvent la femeile cu sindromul ovarului polichistic și de obicei regresează fără tratament. Spre deosebire de creșterea ovariană necomplicată, SHSO este o afecțiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde creștere ovariană marcată, nivel plasmatic mare de steroizi 31 sexuali și o permeabilitate vasculară mărită, care poate conduce la acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleurală și, rareori, pericardică. În caz de SHSO sever se pot observa următoarele simptome: durere abdominală, distensie abdominală, mărirea semnificativă de volum a ovarelor, creștere în greutate, dispnee, oligurie și simptome gastro-intestinale cum sunt: greață, vărsături și diaree. Examinarea clinică poate evidenția hipovolemie, hemoconcentrație, dezechilibru electrolitic, ascită, hemoperitoneu, revărsat pleural, hidrotorax sau detresă respiratorie acută. Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune de ovar sau evenimente tromboembolice cum sunt embolie pulmonară, accident vascular cerebral ischemic sau infarct de miocard. Factorii independenți de risc pentru apariția SHSO includ vârsta tânără, masa de țesut slab, sindromul ovarelor polichistice, dozele crescute de gonadotropine exogene, concentrațiile plasmatice absolute crescute sau în creștere rapidă ale estradiolului și episoadele anterioare de SHSO, numărul crescut de foliculi ovarieni în dezvoltare și numărul crescut de ovocite extrase în ciclurile de tehnologie de reproducere asistată (TRA). Respectarea recomandărilor privind doza și modul de administrare a GONAL-f poate reduce la minimum riscul de hiperstimulare ovariană (vezi pct. 4.2 și 4.8). Se recomandă monitorizarea ciclurilor de stimulare prin ultrasonografie și prin determinări ale concentrațiilor estradiolului, pentru identificarea precoce a factorilor de risc. Există dovezi care sugerează că hCG deține un rol în declanșarea SHSO și că sindromul poate fi mai sever și mai îndelungat în cazul apariției unei sarcini. De aceea, dacă apar semne de hiperstimulare ovariană, se recomandă oprirea administrării hCG și ca pacienta să fie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să utilizeze metode contraceptive de barieră pentru cel puțin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în 24 ore) sau pe parcursul mai multor zile, devenind un eveniment medical grav. Apare cel mai frecvent după întreruperea tratamentului hormonal și atinge intensitatea maximă în aproximativ șapte până la zece zile după tratament. De aceea, pacientele trebuie urmărite cel puțin două săptămâni după administrarea hCG. În TRA, aspirarea tuturor foliculilor înainte de ovulație poate reduce riscul apariției hiperstimulării. SHSO ușor sau moderat se remite adesea spontan. Dacă apare SHSO sever, se recomandă ca tratamentul cu gonadotropină să fie oprit dacă este în desfășurare, și ca pacienta să fie spitalizată și să se înceapă tratamentul adecvat pentru SHSO. Sarcina multiplă La pacientele supuse inducerii ovulației, incidența sarcinii multiple este crescută comparativ cu concepția naturală. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, cresc incidența riscurilor mamei dar și a evenimentelor perinatale. Se recomandă monitorizarea cu atenție a răspunsului ovarian pentru a reduce la minimum riscul sarcinilor multiple. La pacientele supuse TRA riscul sarcinilor multiple are legătură cu numărul de embrioni implantați, calitatea lor și vârsta pacientei. Pacientele trebuie să fie prevenite înaintea tratamentului asupra riscului potențial al sarcinilor multiple. Pierderea sarcinii Incidența sarcinilor pierdute prin avort este mai mare la pacientele supuse stimulării creșterii foliculare pentru inducerea ovulației sau TRA decât în cazul concepției naturale. Sarcina ectopică La femeile cu afecțiuni ale trompelor uterine în antecedente, există riscul sarcinii ectopice dacă sarcina apare prin concepție spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate. A fost raportată o incidență crescută a sarcinii ectopice după TRA comparativ cu populația generală. 32 Neoplasmele aparatului genital Au fost raportate neoplasme ovariene sau alte neoplasme ale aparatului genital, benigne și maligne, la femei care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate. Nu este stabilit încă dacă tratamentul cu gonadotropine a crescut riscul apariției acestor tumori la femeile infertile. Malformații congenitale Incidența malformațiilor congenitale după TRA poate fi ușor crescută față de incidența după concepția spontană. Aceasta se datorează diferențelor dintre caracteristicile parentale (de exemplu: vârsta mamei, caracteristicile spermei) și sarcinilor multiple. Evenimente tromboembolice La femeile cu boală tromboembolică recentă sau în curs sau la femeile cu factori de risc în general recunoscuți pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, tratamentul cu gonadotropine poate crește și mai mult riscul agravării sau apariției acestor evenimente. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotropine trebuie puse în balanță cu riscurile. Totuși, trebuie menționat că și sarcina, precum și SHSO prezintă, de asemenea, un risc crescut de evenimente tromboembolice. Tratamentul la bărbați Concentrațiile mari de FSH endogen sunt elocvente pentru disfuncția testiculară primară. Astfel de pacienți nu răspund la tratament cu GONAL-f/hCG. GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obținut un răspuns efectiv. Analiza spermei este recomandată la 4-6 luni după începerea tratamentului, ca parte a evaluării răspunsului. Conținutul de sodiu GONAL-f conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. Solvent care conține alcool benzilic. După reconstituirea cu solventul furnizat, acest medicament conține 1,23 mg alcool benzilic per fiecare doză de 75 UI, care este echivalent cu 9,45 mg/ml. Alcoolul benzilic poate determina reacții alergice. Sensibilitate la latex Capacul de protecție al acului de la seringa preumplută cu solvent pentru reconstituire conține latex (cauciuc natural uscat), care poate provoca reacții alergice severe. O prezentare (GONAL-f 75 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă) fără alcool benzilic și latex este disponibilă în caz de hipersensibilitate la acești excipienți. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Utilizarea concomitentă a GONAL-f cu alte medicamente pentru stimularea ovulației (de exemplu hCG, citrat de clomifen) poate potența răspunsul folicular, în timp ce utilizarea concomitentă a unui agonist sau antagonist GnRH care induce desensibilizarea hipofizară poate necesita mărirea dozei de GONAL-f necesară obținerii unui răspuns ovarian adecvat. Nu au fost raportate interacțiuni semnificative cu alte medicamente pentru GONAL-f. 33 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu există indicații privind administrarea GONAL-f în timpul sarcinii. Datele provenind de la un număr limitat de sarcini expuse (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini) nu au evidențiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale folitropinei alfa. În studiile la animale nu s-a observat niciun efect teratogen (vezi pct. 5.3). În cazul expunerii în timpul sarcinii, nu există suficiente date clinice pentru a exclude orice efect teratogen al GONAL-f. Alăptarea GONAL-f nu este indicat în timpul alăptării. Fertilitatea Gonal-f este indicat pentru utilizare în tratamentul infertilității (vezi pct. 4.1). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje GONAL-f nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefaleea, chisturile ovariene și reacțiile la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării). S-a raportat frecvent sindrom de hiperstimulare ovariană (SHSO) ușor sau moderat, iar acesta trebuie luat în considerare drept un risc intrinsec al procedurii de stimulare. SHSO sever este mai puțin frecvent (vezi pct. 4.4). Foarte rar poate apărea tromboembolie (vezi pct. 4.4). Lista reacțiilor adverse Terminologia cu privire la frecvență utilizată în continuare se definește după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000). Tratamentul la femei Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: Reacții de hipersensibilitate ușoare până la severe, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Cefalee Tulburări vasculare Foarte rare: Tromboembolie (atât în asociere cu SHSO, cât și separat) 34 Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutățirea astmului bronșic Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Durere abdominală, distensie abdominală, disconfort abdominal, greață, vărsături, diaree Tulburări ale aparatului genital și sânului Chisturi ovariene Foarte frecvente: SHSO ușor sau moderat (incluzând simptomatologia asociată) Frecvente: SHSO sever (incluzând simptomatologia asociată) (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente: Complicații ale SHSO sever Rare: Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Reacții la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării) Tratamentul la bărbați Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: Reacții de hipersensibilitate ușoare până la severe, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutățirea astmului bronșic Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvente: Acnee Tulburări ale aparatului genital și sânului Frecvente: Ginecomastie, varicocel Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Reacții la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării) Investigații diagnostice Frecvente: Creștere în greutate Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Efectele unei supradoze de GONAL-f sunt necunoscute, totuși există posibilitatea apariției SHSO (vezi pct. 4.4). 35 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Hormoni sexuali și modulatorii sistemului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA05. Mecanism de acțiune Hormonul de stimulare foliculară (FSH) și hormonul luteinizant (LH) sunt secretați de glanda hipofiză anterioară ca răspuns la GnRH și joacă un rol complementar în dezvoltarea foliculilor și în ovulație. FSH stimulează dezvoltarea foliculilor ovarieni, în timp ce acțiunea LH este implicată în dezvoltarea foliculilor, steroidogeneză și maturare. Efecte farmacodinamice Concentrațiile de inhibină și estradiol (E2) sunt crescute după administrarea r-hFSH, cu inducerea ulterioară a dezvoltării foliculare. Creșterea concentrației serice de inhibină este rapidă și poate fi observată încă din a treia zi de administrare a r-hFSH, în timp ce creșterea concentrației de E2 este mai lentă și se observă abia din a patra zi de tratament. Volumul folicular total începe să crească după aproximativ 4-5 zile de administrare zilnică a r-hFSH și, în funcție de răspunsul pacientei, efectul maxim este atins după aproximativ 10 zile de la inițierea administrării de r-hFSH. Eficacitate și siguranță clinică la femei În studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH și LH au fost definite ca având o concentrație plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l măsurată într-un laborator central. Totuși, trebuie avut în vedere că există variații între determinările LH efectuate în diferite laboratoare. În studiile clinice, compararea r-hFSH (folitropină alfa) și FSH urinar folosite în TRA (vezi tabelul de mai jos) și în inducerea ovulației, a arătat că GONAL-f a fost mai potent decât FSH-ul urinar, acest lucru fiind exprimat prin doze totale mai mici și printr-o perioadă de tratament mai scurtă necesare pentru inițierea maturării foliculare. În TRA, GONAL-f administrat într-o doză totală mai mică și pe o perioadă mai scurtă de tratament față de FSH-ul urinar, a dus la un număr mai mare de ovocite recoltate comparativ cu FSH-ul urinar. Tabel: Rezultatele studiului GF 8407 (studiu randomizat pe grupuri paralele ce compară eficacitatea și siguranța GONAL-f cu FSH-ul urinar în tehnicile de reproducere asistată) Număr de ovocite recoltate Număr de zile necesare de stimulare cu FSH Doza totală de FSH necesară (număr de fiole de 75 UI FSH) Necesar să se crească doza (%) GONAL-f (n = 130) 11,0 ± 5,9 11,7 ± 1,9 27,6 ± 10,2 56,2 FSH urinar (n = 116) 8,8 ± 4,8 14,5 ± 3,3 40,7 ± 13,6 85,3 Diferențele între cele 2 grupuri au fost semnificative statistic (p< 0,05) pentru toate criteriile enumerate. Eficacitate și siguranță clinică la bărbați La bărbații cu deficit de FSH, GONAL-f administrat concomitent cu hCG timp de cel puțin 4 luni induce spermatogeneza. 36 5.2 Proprietăți farmacocinetice Nu există interacțiuni de ordin farmacocinetic între folitropină alfa și lutropină alfa, dacă sunt administrate concomitent. Distribuție După administrare intravenoasă, folitropina alfa este distribuită în lichidul din spațiul extracelular cu un timp de înjumătățire plasmatică inițial de aproximativ 2 ore și eliminat din corp cu un timp de înjumătățire terminal de 14-17 ore. Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru se situează în intervalul 9-11 l. După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de 66%, iar timpul aparent terminal de înjumătățire plasmatică se situează în intervalul 24-59 ore. Proporționalitatea cu doza după administrarea subcutanată a fost demonstrată până la 900 UI. După administrarea repetată, folitropina alfa se acumulează de 3 ori atingând starea de echilibru în decurs de 3-4 zile. Eliminare Clearance-ul total este de 0.6 l/ore și aproximativ 12% din doza de folitropină alfa este excretată în urină. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze unice și repetate și genotoxicitatea în plus față de cele menționate la alte puncte din acest RCP. La iepuri, formula reconstituită cu alcool benzilic 0,9% și alcoolul benzilic 0,9% singur au determinat o ușoară hemoragie și o inflamație subacută după o singură injecție subcutanată sau modificări inflamatorii și degenerative ușoare după o singură injecție intramusculară. S-a observat fertilitate scăzută la șobolanii expuși la doze farmacologice de folitropină alfa (≥ 40 UI/kg/zi) pe perioade lungi, prin scăderea fecundității. Administrată în doze mari (≥ 5 UI/kg/zi) folitropina alfa determină scăderea numărului de fetuși viabili fără a fi teratogenă, iar distocia a fost similară celei observate în cazul administrării de gonadotropină umană de menopauză (hMG) urinară. Totuși, deoarece GONAL-f este contraindicat în sarcină, aceste date au o relevanță clinică limitată. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Pulbere Zahăr Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat Acid fosforic concentrat (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Solvent Apă pentru preparate injectabile Alcool benzilic 37 6.2 Incompatibilități În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani Soluția reconstituită este stabilă 28 zile la cel mult 25°C. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Înainte de reconstituire, a nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. După reconstituire, a nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura și conținutul ambalajului GONAL-f este prezentat ca pulbere și solvent pentru soluție injectabilă. Pulberea este ambalată în flacoane de 3 ml din sticlă (de tip I) cu dop din cauciuc (cauciuc bromobutilic) și capac fără filet „flip-off” din aluminiu. Solventul pentru reconstituire este ambalat în seringi preumplute de 1 ml (sticlă tip I) cu dop din cauciuc. Sunt furnizate, de asemenea seringile pentru administrare din polipropilenă cu un ac prefixat din oțel inoxidabil. Medicamentul este disponibil în cutii de 1 flacon cu pulbere cu 1 seringă preumplută cu solvent și 6 seringi pentru administrare, gradate în unități FSH. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare GONAL-f 450 UI/0,75 ml pulbere trebuie reconstituit cu 1 ml solvent înainte de utilizare. GONAL-f 450 UI/0,75 ml pulbere nu trebuie reconstituit utilizând niciun alt recipient de la alte forme de prezentare ale GONAL-f. Seringa preumplută cu solvent trebuie utilizată doar pentru reconstituire și apoi eliminată în conformitate cu reglementările locale. În cutia cu GONAL-f multidoză se află un set de seringi gradate în unități FSH. Ca modalitate alternativă se poate utiliza o seringă de 1 ml, gradată în ml, cu ac prefixat pentru administrare subcutanată (vezi pct. „Cum să preparați și să utilizați GONAL-f pulbere și solvent” din prospect). Soluția reconstituită nu trebuie administrată dacă conține particule sau nu este limpede. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Olanda 38 8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/95/001/031 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 20 octombrie 1995 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 20 octombrie 2010 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 39 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GONAL-f 150 UI/0,24 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare stilou injector (pen) preumplut multidoză conține folitropină alfa* 150 UI (echivalent cu 11 micrograme) în 0,24 ml de soluție. * hormon uman foliculostimulant recombinant (r-hFSH) produs pe Celule Ovariene de Hamster chinezesc (COH) printr-o tehnică specială de recombinare ADN Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut. Soluție incoloră și limpede. pH-ul soluției este 6,7–7,3. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Femei adulte • • • Anovulație (inclusiv sindromul ovarului polichistic) la femei care nu răspund la tratamentul cu citrat de clomifen. Stimularea dezvoltării multifoliculare la femeile la care se urmărește superovulația pentru tehnicile de reproducere asistată (TRA), așa cum este fertilizarea in vitro (FIV), transferul intrafalopian al gameților și transferul intrafalopian al zigotului. GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este indicat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de LH și FSH. Bărbați adulți • GONAL-f este indicat concomitent cu terapia cu gonadotropină corionică umană (hCG) pentru stimularea spermatogenezei la bărbații care au hipogonadism hipogonadotrofic congenital sau dobândit. 4.2 Doze și mod de administrare Tratamentul cu GONAL-f trebuie început sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul tulburărilor de infertilitate. Pacienților trebuie să li se furnizeze numărul corect de stilouri injectoare (pen) necesar pentru ciclul terapeutic și trebuie instruiți în ceea ce privește utilizarea tehnicilor de injectare corectă. Doze Evaluarea clinică a GONAL-f arată că dozele zilnice, protocolul de administrare și procedeele de monitorizare a tratamentului trebuie individualizate pentru a optimiza dezvoltarea foliculară și pentru a 40 diminua riscul unei hiperstimulări ovariene nedorite. Se recomandă utilizarea dozelor inițiale indicate mai jos. A fost demonstrată bioechivalența între doze echivalente din forma de GONAL-f monodoză și cea multidoză. Femei cu anovulație (inclusiv sindromul ovarului polichistic) GONAL-f poate fi administrat sub forma unor serii de injecții zilnice. La femeile cu menstruație tratamentul trebuie început în primele 7 zile ale ciclului menstrual. În studiile clinice pentru autorizare, un protocol de administrare utilizat frecvent a început cu doza de FSH 75-150 UI administrată zilnic și doza a fost crescută, preferabil, cu 37,5 sau 75 UI la intervale de 7 zile sau de preferat 14 zile, dacă a fost necesar, pentru a se obține un răspuns adecvat, dar nu excesiv. În practica clinică, doza inițială este individualizată de obicei în funcție de caracteristicile clinice ale pacientei, de exemplu markerii rezervei ovariene, vârsta, indicele de masă corporală și, dacă este cazul, răspunsul ovarian anterior la stimularea ovariană. Doza inițială Doza inițială poate fi ajustată treptat: (a) mai puțin de 75 UI pe zi dacă se anticipează un răspuns ovarian excesiv în ceea ce privește numărul de foliculi, în funcție de profilul clinic al pacientei (vârstă, indice de masă corporală, rezervă ovariană); sau (b) poate fi avută în vedere o doză mai mare de 75 până la maxim 150 UI pe zi dacă se anticipează un răspuns ovarian scăzut. Răspunsul pacientei trebuie monitorizat îndeaproape prin măsurarea dimensiunii foliculului și a numărului de foliculi prin ecografie și/sau secreția de estrogen. Ajustări ale dozei Dacă o pacientă nu răspunde adecvat (răspuns ovarian scăzut sau excesiv), continuarea ciclului respectiv de tratament trebuie evaluată și gestionată conform standardului de îngrijire practicat de medic. În cazul unui răspuns scăzut, doza zilnică nu trebuie să depășească 225 UI FSH. Dacă se obține un răspuns ovarian excesiv, conform evaluării medicului, tratamentul trebuie oprit, iar administrarea de hCG va fi întreruptă (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie reînceput în următorul ciclu cu o doză mai mică decât în ciclul anterior. Maturarea foliculară finală Când răspunsul ovarian optim a fost obținut, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de gonadotropină corionică umană recombinantă (r-hCG) sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG la 24-48 ore după ultima injecție cu GONAL-f. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Ca modalitate alternativă se poate efectua inseminarea intrauterină. Femei supuse stimulării ovariene pentru dezvoltarea foliculară multiplă înainte de fertilizarea in vitro sau alte tehnici de reproducere asistată În studiile clinice pentru autorizare, un protocol de administrare utilizat frecvent pentru superovulație a implicat administrarea zilnică de GONAL-f 150-225 UI, începând din ziua 2 sau 3 a ciclului. În practica clinică, doza inițială este individualizată de obicei în funcție de caracteristicile clinice ale pacientei, de exemplu markerii rezervei ovariene, vârsta, indicele de masă corporală și, dacă este cazul, răspunsul ovarian anterior la stimularea ovariană. Doza inițială Dacă se anticipează un răspuns ovarian scăzut, doza inițială poate fi ajustată treptat astfel încât să nu depășească 450 UI pe zi. În schimb, dacă se anticipează un răspuns ovarian excesiv, doza inițială poate fi scăzută sub 150 UI. 41 Răspunsul pacientei trebuie monitorizat îndeaproape în continuare prin măsurarea dimensiunii foliculului și a numărului de foliculi prin ecografie și/sau secreția de estrogen, până când se atinge o dezvoltare foliculară adecvată. GONAL-f poate fi administrat fie în monoterapie, fie, pentru a preveni luteinizarea prematură, în asociere cu un agonist sau antagonist de hormon eliberator de gonadotropină (GnRH). Ajustări ale dozei Dacă o pacientă nu răspunde adecvat (răspuns ovarian scăzut sau excesiv), continuarea ciclului respectiv de tratament trebuie evaluată și gestionată conform standardului de îngrijire practicat de medic. În cazul unui răspuns scăzut, doza zilnică nu trebuie să depășească 450 UI FSH. Maturarea foliculară finală Când răspunsul ovarian optim a fost obținut, o singură injecție cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG se administrează la 24-48 ore după ultima injecție cu GONAL-f pentru inducerea maturării foliculare finale. Femei cu deficit sever de LH și FSH La femeile cu deficit de LH și FSH, obiectivul terapiei cu GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este promovarea dezvoltării foliculare urmată de maturarea finală după administrarea de gonadotropină corionică umană (hCG). GONAL-f trebuie administrat sub forma unor injecții zilnice simultan cu lutropina alfa. Dacă pacienta este în perioada de amenoree și are o secreție scăzută de estrogen endogen, tratamentul poate începe oricând. Un protocol de administrare recomandat începe cu doza de lutropină 75 UI administrată zilnic și cu doza de FSH 75-150 UI. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, conform evaluării efectuate prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie și a secreției de estrogen. Dacă se consideră adecvată creșterea dozei de FSH, adaptarea acesteia trebuie făcută preferabil după intervale de 7-14 zile și se va mări cu 37,5-75 UI. Poate fi acceptată extinderea duratei stimulării în orice ciclu până la 5 săptămâni. Când este obținut un răspuns optim, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG la 24-48 ore după ultimele injecții cu GONAL-f și lutropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Alternativ se poate efectua inseminarea intrauterină sau altă procedură medicală de reproducere asistată, pe baza opiniei medicului, în raport cu cazul clinic respectiv. Deoarece lipsa substanțelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulație poate duce la disfuncție prematură de corp galben, se poate lua în considerare și susținerea fazei luteale. Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit și hCG se întrerupe. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză de FSH mai mică decât în ciclul anterior (vezi pct. 4.4). Bărbați cu hipogonadism hipogonadotrofic GONAL-f trebuie administrat de trei ori pe săptămână în doze de câte 150 UI, concomitent cu hCG timp de minimum 4 luni. Dacă după această perioadă pacientul nu a răspuns, tratamentul combinat trebuie continuat; experiența clinică curentă indică faptul că poate fi necesar un tratament de cel puțin 18 luni pentru a obține spermatogeneza. Grupe speciale de pacienți Vârstnici GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la vârstnici. Siguranța și eficacitatea GONAL-f la pacienții vârstnici nu au fost stabilite. 42 Insuficiență renală sau hepatică Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica GONAL-f la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu au fost stabilite. Copii și adolescenți GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți. Mod de administrare GONAL-f este destinat utilizării subcutanate. Injecția trebuie administrată în fiecare zi la aceeași oră. Prima injecție cu GONAL-f trebuie administrată sub supraveghere medicală directă. Autoadministrarea GONAL-f trebuie efectuată doar de pacienții bine motivați, instruiți adecvat și care au acces la îndrumare de specialitate. Deoarece GONAL-f stilou injector (pen) preumplut cu cartuș multidoză este destinat pentru mai multe administrări, pacienților li se vor furniza instrucțiuni clare în scopul evitării utilizării incorecte a formei multidoză. Pentru instrucțiuni privind administrarea cu ajutorul stiloului injector (pen) preumplut vezi pct. 6.6 și „Instrucțiuni de utilizare”. 4.3 Contraindicații • • • • • hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. tumori ale hipotalamusului sau ale glandei hipofize creștere a dimensiunilor ovarului sau chist ovarian neasociat bolii sindromului ovarului polichistic și de origine necunoscută hemoragii genitale de origine necunoscută carcinom ovarian, uterin sau mamar GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obținut un răspuns efectiv așa cum se întâmplă în caz de: • • • • insuficiență ovariană primară malformații ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina tumori fibroide ale uterului incompatibile cu sarcina insuficiență testiculară primară 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Recomandări generale GONAL-f este o substanță gonadotrofică puternică capabilă să cauzeze reacții adverse ușoare până la severe și trebuie utilizată doar de medicii care sunt complet familiarizați cu problemele de infertilitate și abordarea clinică a acestora. Terapia cu gonadotropină necesită un angajament pe un anumit timp al medicilor, existența unui suport din partea profesioniștilor din domeniul sănătății, precum și existența unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigură și eficace a GONAL-f necesită monitorizarea răspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, în combinație cu măsurarea regulată a concentrațiilor plasmatice ale estradiolului. Poate exista o variabilitate interindividuală a răspunsului la tratamentul cu FSH, cu un răspuns slab la FSH la unii pacienți și cu un răspuns exagerat la alții. 43 Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în raport cu obiectivul tratamentului, atât la femei cât și la bărbați. Porfirie Pacienții cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului cu GONAL-f. Deteriorarea sau apariția primului simptom al acestei afecțiuni poate necesita oprirea tratamentului. Tratamentul la femei Înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluate corespunzător infertilitatea cuplului și contraindicațiile prezumptive ale unei sarcini. Pacientele trebuie evaluate în special pentru hipotiroidism, insuficiență corticosuprarenaliană, hiperprolactinemie și tratate corespunzător. Pacientele la care se urmărește stimularea creșterii foliculare, fie ca tratament pentru infertilitate anovulatorie, fie pentru TRA, pot suferi creșteri în dimensiuni ale ovarelor sau hiperstimulare. Respectarea dozei recomandate pentru GONAL-f și a modului de administrare ca și monitorizarea cu atenție a terapiei vor reduce la minimum incidența acestor evenimente. Pentru interpretarea corectă a indicilor dezvoltării și maturării foliculare, medicul trebuie să aibă experiență în interpretarea testelor relevante. În studiile clinice s-a observat o creștere a sensibilității ovariene la GONAL-f atunci când acesta s-a administrat concomitent cu lutropină alfa. Dacă este necesară o creștere a dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie făcută de preferință la intervale de 7-14 zile cu 37,5-75 UI. Nu s-au făcut comparații directe GONAL-f/LH și gonadotropină umană de menopauză (hMG). Comparația datelor statistice a sugerat că rata ovulației obținute cu GONAL-f/LH este similară cu cea obținută cu hMG. Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO) Un anumit grad de creștere a dimensiunilor ovarelor constituie un efect așteptat al stimulării ovariene controlate. Apare mai frecvent la femeile cu sindromul ovarului polichistic și de obicei regresează fără tratament. Spre deosebire de creșterea ovariană necomplicată, SHSO este o afecțiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde creștere ovariană marcată, nivel plasmatic mare de steroizi sexuali și o permeabilitate vasculară mărită, care poate conduce la acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleurală și, rareori, pericardică. În caz de SHSO sever se pot observa următoarele simptome: durere abdominală, distensie abdominală, mărirea semnificativă de volum a ovarelor, creștere în greutate, dispnee, oligurie și simptome gastro- intestinale cum sunt: greață, vărsături și diaree. Examinarea clinică poate evidenția hipovolemie, hemoconcentrație, dezechilibru electrolitic, ascită, hemoperitoneu, revărsat pleural, hidrotorax sau detresă respiratorie acută. Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune de ovar sau evenimente tromboembolice cum sunt embolie pulmonară, accident vascular cerebral ischemic sau infarct de miocard. Factorii independenți de risc pentru apariția SHSO includ vârsta tânără, masa de țesut slab, sindromul ovarelor polichistice, dozele crescute de gonadotropine exogene, concentrațiile plasmatice absolute crescute sau în creștere rapidă ale estradiolului și episoadele anterioare de SHSO, numărul crescut de foliculi ovarieni în dezvoltare și numărul crescut de ovocite extrase în ciclurile de tehnologie de reproducere asistată (TRA). Respectarea recomandărilor privind doza și modul de administrare a GONAL-f poate reduce la minimum riscul de hiperstimulare ovariană (vezi pct. 4.2 și 4.8). Se recomandă monitorizarea 44 ciclurilor de stimulare prin ultrasonografie și prin determinări ale concentrațiilor estradiolului, pentru identificarea precoce a factorilor de risc. Există dovezi care sugerează că hCG deține un rol în declanșarea SHSO și că sindromul poate fi mai sever și mai îndelungat în cazul apariției unei sarcini. De aceea, dacă apar semne de hiperstimulare ovariană, se recomandă oprirea administrării hCG și ca pacienta să fie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să utilizeze metode contraceptive de barieră pentru cel puțin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în 24 ore) sau pe parcursul mai multor zile devenind un eveniment medical grav. Apare cel mai frecvent după întreruperea tratamentului hormonal și atinge intensitatea maximă la aproximativ șapte până la zece zile după tratament. De aceea, pacientele trebuie urmărite cel puțin două săptămâni după administrarea hCG. În TRA, aspirarea tuturor foliculilor înainte de ovulație poate reduce riscul apariției hiperstimulării. SHSO ușor sau moderat se remite adesea spontan. Dacă apare SHSO sever, se recomandă ca tratamentul cu gonadotropină să fie oprit dacă este în desfășurare, și ca pacienta să fie spitalizată și să se înceapă tratamentul adecvat pentru SHSO. Sarcina multiplă La pacientele supuse inducerii ovulației, incidența sarcinii multiple este crescută comparativ cu concepția naturală. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, cresc incidența riscurilor mamei dar și a evenimentelor perinatale. Se recomandă monitorizarea cu atenție a răspunsului ovarian pentru a reduce la minimum riscul sarcinilor multiple. La pacientele supuse TRA riscul sarcinilor multiple are legătură cu numărul de embrioni implantați, calitatea lor și vârsta pacientei. Pacientele trebuie să fie prevenite înaintea tratamentului asupra riscului potențial al sarcinilor multiple. Pierderea sarcinii Incidența sarcinilor pierdute prin avort este mai mare la pacientele supuse stimulării creșterii foliculare pentru inducerea ovulației sau TRA decât în cazul concepției naturale. Sarcina ectopică La femeile cu afecțiuni ale trompelor uterine în antecedente, există riscul sarcinii ectopice dacă sarcina apare prin concepție spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate. A fost raportată o incidență crescută a sarcinii ectopice după TRA comparativ cu populația generală. Neoplasmele aparatului genital Au fost raportate neoplasme ovariene sau alte neoplasme ale aparatului genital, benigne și maligne, la femei care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate. Nu este stabilit încă dacă tratamentul cu gonadotropine a crescut riscul apariției acestor tumori la femeile infertile. Malformații congenitale Incidența malformațiilor congenitale după TRA poate fi ușor crescută față de incidența după concepția spontană. Aceasta se datorează diferențelor dintre caracteristicile parentale (de exemplu: vârsta mamei, caracteristicile spermei) și sarcinilor multiple. Evenimente tromboembolice La femeile cu boală tromboembolică recentă sau în curs sau la femeile cu factori de risc în general recunoscuți pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, tratamentul cu gonadotropine poate crește și mai mult riscul agravării sau apariției acestor evenimente. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotropine trebuie puse în balanță cu riscurile. Totuși, trebuie menționat că și sarcina, precum și SHSO prezintă, de asemenea, un risc crescut de evenimente tromboembolice. 45 Tratamentul la bărbați Concentrațiile mari de FSH endogen sunt elocvente pentru disfuncția testiculară primară. Astfel de pacienți nu răspund la tratament cu GONAL-f/hCG. GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obținut un răspuns efectiv. Analiza spermei este recomandată la 4-6 luni după începerea tratamentului, ca parte a evaluării răspunsului. Conținutul de sodiu GONAL-f conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Utilizarea concomitentă a GONAL-f cu alte medicamente pentru stimularea ovulației (de exemplu hCG, citrat de clomifen) poate potența răspunsul folicular, în timp ce utilizarea concomitentă a unui agonist sau antagonist GnRH care induce desensibilizarea hipofizară poate necesita mărirea dozei de GONAL-f necesară obținerii unui răspuns ovarian adecvat. Nu au fost raportate interacțiuni semnificative cu alte medicamente pentru GONAL-f. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu există indicații privind administrarea GONAL-f în timpul sarcinii. Datele provenind de la un număr limitat de sarcini expuse (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini) nu au evidențiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale folitropinei alfa. În studiile la animale nu s-a observat niciun efect teratogen (vezi pct. 5.3). În cazul expunerii în timpul sarcinii, nu există suficiente date clinice pentru a exclude orice efect teratogen al GONAL-f. Alăptarea GONAL-f nu este indicat în timpul alăptării. Fertilitatea Gonal-f este indicat pentru utilizare în tratamentul infertilității (vezi pct. 4.1). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje GONAL-f nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefaleea, chisturile ovariene și reacțiile la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării). S-a raportat frecvent sindrom de hiperstimulare ovariană (SHSO) ușor sau moderat, iar acesta trebuie luat în considerare drept un risc intrinsec al procedurii de stimulare. SHSO sever este mai puțin frecvent (vezi pct. 4.4). 46 Foarte rar poate apărea tromboembolie (vezi pct. 4.4). Lista reacțiilor adverse Terminologia cu privire la frecvență utilizată în continuare se definește după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000). Tratamentul la femei Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: Reacții de hipersensibilitate ușoare până la severe, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Cefalee Tulburări vasculare Foarte rare: Tromboembolie (atât în asociere cu SHSO, cât și separat) Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutățirea astmului bronșic Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Durere abdominală, distensie abdominală, disconfort abdominal, greață, vărsături, diaree Tulburări ale aparatului genital și sânului Chisturi ovariene Foarte frecvente: SHSO ușor sau moderat (incluzând simptomatologia asociată) Frecvente: SHSO sever (incluzând simptomatologia asociată) (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente: Complicații ale SHSO sever Rare: Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Reacții la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării) Tratamentul la bărbați Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: Reacții de hipersensibilitate ușoare până la severe, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutățirea astmului bronșic Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvente: Acnee Tulburări ale aparatului genital și sânului Frecvente: Ginecomastie, varicocel Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Reacții la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării) 47 Investigații diagnostice Frecvente: Creștere în greutate Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Efectele unei supradoze de GONAL-f sunt necunoscute, totuși există posibilitatea apariției SHSO (vezi pct. 4.4). 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Hormoni sexuali și modulatorii sistemului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA05 Mecanism de acțiune Hormonul de stimulare foliculară (FSH) și hormonul luteinizant (LH) sunt secretați de glanda hipofiză anterioară ca răspuns la GnRH și joacă un rol complementar în dezvoltarea foliculilor și în ovulație. FSH stimulează dezvoltarea foliculilor ovarieni, în timp ce acțiunea LH este implicată în dezvoltarea foliculilor, steroidogeneză și maturare. Efecte farmacodinamice Concentrațiile de inhibină și estradiol (E2) sunt crescute după administrarea r-hFSH, cu inducerea ulterioară a dezvoltării foliculare. Creșterea concentrației serice de inhibină este rapidă și poate fi observată încă din a treia zi de administrare a r-hFSH, în timp ce creșterea concentrației de E2 este mai lentă și se observă abia din a patra zi de tratament. Volumul folicular total începe să crească după aproximativ 4-5 zile de administrare zilnică a r-hFSH și, în funcție de răspunsul pacientei, efectul maxim este atins după aproximativ 10 zile de la inițierea administrării de r-hFSH. Eficacitate și siguranță clinică la femei În studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH și LH au fost definite ca având o concentrație plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l măsurată într-un laborator central. Totuși, trebuie avut în vedere că există variații între determinările LH efectuate în diferite laboratoare. În studiile clinice, compararea r-hFSH (folitropină alfa) și FSH urinar folosite în TRA (vezi tabelul de mai jos) și în inducerea ovulației, a arătat că GONAL-f a fost mai potent decât FSH-ul urinar, acest lucru fiind exprimat prin doze totale mai mici și printr-o perioadă de tratament mai scurtă necesare pentru inițierea maturării foliculare. În TRA, GONAL-f administrat într-o doză totală mai mică și pe o perioadă mai scurtă de tratament față de FSH-ul urinar, a dus la un număr mai mare de ovocite recoltate comparativ cu FSH-ul urinar. 48 Tabel: Rezultatele studiului GF 8407 (studiu randomizat pe grupuri paralele ce compară eficacitatea și siguranța GONAL-f cu FSH-ul urinar în tehnicile de reproducere asistată) Număr de ovocite recoltate Număr de zile necesare de stimulare cu FSH Doza totală de FSH necesară (număr de fiole de 75 UI FSH) Necesar să se crească doza (%) GONAL-f (n = 130) 11,0 ± 5,9 11,7 ± 1,9 27,6 ± 10,2 56,2 FSH urinar (n = 116) 8,8 ± 4,8 14,5 ± 3,3 40,7 ± 13,6 85,3 Diferențele între cele 2 grupuri au fost semnificative statistic (p< 0,05) pentru toate criteriile enumerate. Eficacitate și siguranță clinică la bărbați La bărbații cu deficit de FSH, GONAL-f administrat concomitent cu hCG timp de cel puțin 4 luni induce spermatogeneza. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Nu există interacțiuni de ordin farmacocinetic între folitropină alfa și lutropină alfa, dacă sunt administrate concomitent. Distribuție După administrare intravenoasă, folitropina alfa este distribuită în lichidul din spațiul extracelular cu un timp de înjumătățire plasmatică inițial de aproximativ 2 ore și eliminat din corp cu un timp de înjumătățire terminal de 14-17 ore. Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru se situează în intervalul 9-11 l. După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de 66%, iar timpul aparent terminal de înjumătățire plasmatică se situează în intervalul 24-59 ore. Proporționalitatea cu doza după administrarea subcutanată a fost demonstrată până la 900 UI. După administrarea repetată, folitropina alfa se acumulează de 3 ori atingând starea de echilibru în decurs de 3-4 zile. Eliminare Clearance-ul total este de 0.6 l/ore și aproximativ 12% din doza de folitropină alfa este excretată în urină. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze unice și repetate și genotoxicitatea în plus față de cele menționate la alte puncte din acest RCP. S-a observat fertilitate scăzută la șobolanii expuși la doze farmacologice de folitropină alfa (≥ 40 UI/kg/zi) pe perioade lungi, prin scăderea fecundității. Administrată în doze mari (≥ 5 UI/kg/zi) folitropina alfa determină scăderea numărului de fetuși viabili fără a fi teratogenă, iar distocia a fost similară celei observate în cazul administrării de gonadotropină umană de menopauză (hMG) urinară. Totuși, deoarece GONAL-f este contraindicat în sarcină, aceste date au o relevanță clinică limitată. 49 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Poloxamer 188 Zahăr Metionină Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat m-Crezol Acid fosforic concentrat (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani După prima deschidere, medicamentul trebuie păstrat la temperaturi între 2°C și 25°C, pentru cel mult 28 zile. Pacientul trebuie să noteze data primei utilizări pe GONAL-f stilou injector (pen) preumplut. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. Înainte de prima deschidere și pe perioada de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat în afara frigiderului, la temperaturi de cel mult 25°C, pentru o perioadă unică de până la 3 luni. Medicamentul trebuie aruncat dacă nu a fost utilizat în acest termen de 3 luni. A se ține capacul pe stiloul injector (pen), pentru a fi protejat de lumină. Pentru condițiile de păstrare în cursul utilizării, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura și conținutul ambalajului 0,24 ml soluție injectabilă într-un cartuș de 3 ml (sticlă tip I), cu un dop (cauciuc halobutilic) al pistonului și un capac fără filet, sertizat, din aluminiu, cu inserție din cauciuc negru. Cutie cu un stilou injector (pen) preumplut și 4 ace pentru administrare. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Vezi „Instrucțiuni de utilizare”. Înainte de administrarea subcutanată și dacă stiloul injector (pen) preumplut este păstrat la frigider, stiloul injector (pen) preumplut trebuie lăsat să stea la temperatura camerei timp de cel puțin 30 minute, pentru a permite medicamentului să ajungă la temperatura camerei. Stiloul injector (pen) nu trebuie încălzit utilizând un cuptor cu microunde sau alt dispozitiv de încălzire. Soluția nu trebuie administrată dacă conține particule sau nu este limpede. Orice soluție neutilizată trebuie aruncată în cel mult 28 zile de la prima utilizare. GONAL-f 150 UI/0,24 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut este astfel fabricat încât să nu permită înlăturarea cartușului. 50 Acele utilizate trebuie aruncate imediat după injectare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Olanda 8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/95/001/036 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 20 octombrie 1995 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 20 octombrie 2010 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 51 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GONAL-f 300 UI/0,48 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare stilou injector (pen) preumplut multidoză conține folitropină alfa* 300 UI (echivalent cu 22 micrograme) în 0,48 ml de soluție. * hormon uman foliculostimulant recombinant (r-hFSH) produs pe Celule Ovariene de Hamster chinezesc (COH) printr-o tehnică specială de recombinare ADN Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut. Soluție incoloră și limpede. pH-ul soluției este 6,7–7,3. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Femei adulte • • • Anovulație (inclusiv sindromul ovarului polichistic) la femei care nu răspund la tratamentul cu citrat de clomifen. Stimularea dezvoltării multifoliculare la femeile la care se urmărește superovulația pentru tehnicile de reproducere asistată (TRA), așa cum este fertilizarea in vitro (FIV), transferul intrafalopian al gameților și transferul intrafalopian al zigotului. GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este indicat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de LH și FSH. Bărbați adulți • GONAL-f este indicat concomitent cu terapia cu gonadotropină corionică umană (hCG) pentru stimularea spermatogenezei la bărbații care au hipogonadism hipogonadotrofic congenital sau dobândit. 4.2 Doze și mod de administrare Tratamentul cu GONAL-f trebuie început sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul tulburărilor de infertilitate. Pacienților trebuie să li se furnizeze numărul corect de stilouri injectoare (pen) necesar pentru ciclul terapeutic și trebuie instruiți în ceea ce privește utilizarea tehnicilor de injectare corectă. Doze Evaluarea clinică a GONAL-f arată că dozele zilnice, protocolul de administrare și procedeele de monitorizare a tratamentului trebuie individualizate pentru a optimiza dezvoltarea foliculară și pentru a 52 diminua riscul unei hiperstimulări ovariene nedorite. Se recomandă utilizarea dozelor inițiale indicate mai jos. A fost demonstrată bioechivalența între doze echivalente din forma de GONAL-f monodoză și cea multidoză. Femei cu anovulație (inclusiv sindromul ovarului polichistic) GONAL-f poate fi administrat sub forma unor serii de injecții zilnice. La femeile cu menstruație tratamentul trebuie început în primele 7 zile ale ciclului menstrual. În studiile clinice pentru autorizare, un protocol de administrare utilizat frecvent a început cu doza de FSH 75-150 UI administrată zilnic și doza a fost crescută, preferabil, cu 37,5 sau 75 UI la intervale de 7 zile sau de preferat 14 zile, dacă a fost necesar, pentru a se obține un răspuns adecvat, dar nu excesiv. În practica clinică, doza inițială este individualizată de obicei în funcție de caracteristicile clinice ale pacientei, de exemplu markerii rezervei ovariene, vârsta, indicele de masă corporală și, dacă este cazul, răspunsul ovarian anterior la stimularea ovariană. Doza inițială Doza inițială poate fi ajustată treptat: (a) mai puțin de 75 UI pe zi dacă se anticipează un răspuns ovarian excesiv în ceea ce privește numărul de foliculi, în funcție de profilul clinic al pacientei (vârstă, indice de masă corporală, rezervă ovariană); sau (b) poate fi avută în vedere o doză mai mare de 75 până la maxim 150 UI pe zi dacă se anticipează un răspuns ovarian scăzut. Răspunsul pacientei trebuie monitorizat îndeaproape prin măsurarea dimensiunii foliculului și a numărului de foliculi prin ecografie și/sau secreția de estrogen. Ajustări ale dozei Dacă o pacientă nu răspunde adecvat (răspuns ovarian scăzut sau excesiv), continuarea ciclului respectiv de tratament trebuie evaluată și gestionată conform standardului de îngrijire practicat de medic. În cazul unui răspuns scăzut, doza zilnică nu trebuie să depășească 225 UI FSH. Dacă se obține un răspuns ovarian excesiv, conform evaluării medicului, tratamentul trebuie oprit, iar administrarea de hCG va fi întreruptă (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie reînceput în următorul ciclu cu o doză mai mică decât în ciclul anterior. Maturarea foliculară finală Când răspunsul ovarian optim a fost obținut, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de gonadotropină corionică umană recombinantă (r-hCG) sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG la 24-48 ore după ultima injecție cu GONAL-f. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Ca modalitate alternativă se poate efectua inseminarea intrauterină. Femei supuse stimulării ovariene pentru dezvoltarea foliculară multiplă înainte de fertilizarea in vitro sau alte tehnici de reproducere asistată În studiile clinice pentru autorizare, un protocol de administrare utilizat frecvent pentru superovulație a implicat administrarea zilnică de GONAL-f 150-225 UI, începând din ziua 2 sau 3 a ciclului. În practica clinică, doza inițială este individualizată de obicei în funcție de caracteristicile clinice ale pacientei, de exemplu markerii rezervei ovariene, vârsta, indicele de masă corporală și, dacă este cazul, răspunsul ovarian anterior la stimularea ovariană. Doza inițială Dacă se anticipează un răspuns ovarian scăzut, doza inițială poate fi ajustată treptat astfel încât să nu depășească 450 UI pe zi. În schimb, dacă se anticipează un răspuns ovarian excesiv, doza inițială poate fi scăzută sub 150 UI. 53 Răspunsul pacientei trebuie monitorizat îndeaproape în continuare prin măsurarea dimensiunii foliculului și a numărului de foliculi prin ecografie și/sau secreția de estrogen, până când se atinge o dezvoltare foliculară adecvată. GONAL-f poate fi administrat fie în monoterapie, fie, pentru a preveni luteinizarea prematură, în asociere cu un agonist sau antagonist de hormon eliberator de gonadotropină (GnRH). Ajustări ale dozei Dacă o pacientă nu răspunde adecvat (răspuns ovarian scăzut sau excesiv), continuarea ciclului respectiv de tratament trebuie evaluată și gestionată conform standardului de îngrijire practicat de medic. În cazul unui răspuns scăzut, doza zilnică nu trebuie să depășească 450 UI FSH. Maturarea foliculară finală Când răspunsul ovarian optim a fost obținut, o singură injecție cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG se administrează la 24-48 ore după ultima injecție cu GONAL-f pentru inducerea maturării foliculare finale. Femei cu deficit sever de LH și FSH La femeile cu deficit de LH și FSH, obiectivul terapiei cu GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este promovarea dezvoltării foliculare urmată de maturarea finală după administrarea de gonadotropină corionică umană (hCG). GONAL-f trebuie administrat sub forma unor injecții zilnice simultan cu lutropina alfa. Dacă pacienta este în perioada de amenoree și are o secreție scăzută de estrogen endogen, tratamentul poate începe oricând. Un protocol de administrare recomandat începe cu doza de lutropină 75 UI administrată zilnic și cu doza de FSH 75-150 UI. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, conform evaluării efectuate prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie și a secreției de estrogen. Dacă se consideră adecvată creșterea dozei de FSH, adaptarea acesteia trebuie făcută preferabil după intervale de 7-14 zile și se va mări cu 37,5-75 UI. Poate fi acceptată extinderea duratei stimulării în orice ciclu până la 5 săptămâni. Când este obținut un răspuns optim, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG la 24-48 ore după ultimele injecții cu GONAL-f și lutropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Alternativ se poate efectua inseminarea intrauterină sau altă procedură medicală de reproducere asistată, pe baza opiniei medicului, în raport cu cazul clinic respectiv. Deoarece lipsa substanțelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulație poate duce la disfuncție prematură de corp galben, se poate lua în considerare și susținerea fazei luteale. Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit și hCG se întrerupe. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză de FSH mai mică decât în ciclul anterior (vezi pct. 4.4). Bărbați cu hipogonadism hipogonadotrofic GONAL-f trebuie administrat de trei ori pe săptămână în doze de câte 150 UI, concomitent cu hCG timp de minimum 4 luni. Dacă după această perioadă pacientul nu a răspuns, tratamentul combinat trebuie continuat; experiența clinică curentă indică faptul că poate fi necesar un tratament de cel puțin 18 luni pentru a obține spermatogeneza. Grupe speciale de pacienți Vârstnici GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la vârstnici. Siguranța și eficacitatea GONAL-f la pacienții vârstnici nu au fost stabilite. 54 Insuficiență renală sau hepatică Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica GONAL-f la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu au fost stabilite. Copii și adolescenți GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți. Mod de administrare GONAL-f este destinat utilizării subcutanate. Injecția trebuie administrată în fiecare zi la aceeași oră. Prima injecție cu GONAL-f trebuie administrată sub supraveghere medicală directă. Autoadministrarea GONAL-f trebuie efectuată doar de pacienții bine motivați, instruiți adecvat și care au acces la îndrumare de specialitate. Deoarece GONAL-f stilou injector (pen) preumplut cu cartuș multidoză este destinat pentru mai multe administrări, pacienților li se vor furniza instrucțiuni clare în scopul evitării utilizării incorecte a formei multidoză. Pentru instrucțiuni privind administrarea cu ajutorul stiloului injector (pen) preumplut vezi pct. 6.6 și „Instrucțiuni de utilizare”. 4.3 Contraindicații • • • • • hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. tumori ale hipotalamusului sau ale glandei hipofize creștere a dimensiunilor ovarului sau chist ovarian neasociat bolii sindromului ovarului polichistic și de origine necunoscută hemoragii genitale de origine necunoscută carcinom ovarian, uterin sau mamar GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obținut un răspuns efectiv așa cum se întâmplă în caz de: • • • • insuficiență ovariană primară malformații ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina tumori fibroide ale uterului incompatibile cu sarcina insuficiență testiculară primară 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Recomandări generale GONAL-f este o substanță gonadotrofică puternică capabilă să cauzeze reacții adverse ușoare până la severe și trebuie utilizată doar de medicii care sunt complet familiarizați cu problemele de infertilitate și abordarea clinică a acestora. Terapia cu gonadotropină necesită un angajament pe un anumit timp al medicilor, existența unui suport din partea profesioniștilor din domeniul sănătății, precum și existența unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigură și eficace a GONAL-f necesită monitorizarea răspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, în combinație cu măsurarea regulată a concentrațiilor plasmatice ale estradiolului. Poate exista o variabilitate interindividuală a răspunsului la tratamentul cu FSH, cu un răspuns slab la FSH la unii pacienți și cu un răspuns exagerat la alții. 55 Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în raport cu obiectivul tratamentului, atât la femei cât și la bărbați. Porfirie Pacienții cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului cu GONAL-f. Deteriorarea sau apariția primului simptom al acestei afecțiuni poate necesita oprirea tratamentului. Tratamentul la femei Înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluate corespunzător infertilitatea cuplului și contraindicațiile prezumptive ale unei sarcini. Pacientele trebuie evaluate în special pentru hipotiroidism, insuficiență corticosuprarenaliană, hiperprolactinemie și tratate corespunzător. Pacientele la care se urmărește stimularea creșterii foliculare, fie ca tratament pentru infertilitate anovulatorie, fie pentru TRA, pot suferi creșteri în dimensiuni ale ovarelor sau hiperstimulare. Respectarea dozei recomandate pentru GONAL-f și a modului de administrare ca și monitorizarea cu atenție a terapiei vor reduce la minimum incidența acestor evenimente. Pentru interpretarea corectă a indicilor dezvoltării și maturării foliculare, medicul trebuie să aibă experiență în interpretarea testelor relevante. În studiile clinice s-a observat o creștere a sensibilității ovariene la GONAL-f atunci când acesta s-a administrat concomitent cu lutropină alfa. Dacă este necesară o creștere a dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie făcută de preferință la intervale de 7-14 zile cu 37,5-75 UI. Nu s-au făcut comparații directe GONAL-f/LH și gonadotropină umană de menopauză (hMG). Comparația datelor statistice a sugerat că rata ovulației obținute cu GONAL-f/LH este similară cu cea obținută cu hMG. Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO) Un anumit grad de creștere a dimensiunilor ovarelor constituie un efect așteptat al stimulării ovariene controlate. Apare mai frecvent la femeile cu sindromul ovarului polichistic și de obicei regresează fără tratament. Spre deosebire de creșterea ovariană necomplicată, SHSO este o afecțiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde creștere ovariană marcată, nivel plasmatic mare de steroizi sexuali și o permeabilitate vasculară mărită, care poate conduce la acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleurală și, rareori, pericardică. În caz de SHSO sever se pot observa următoarele simptome: durere abdominală, distensie abdominală, mărirea semnificativă de volum a ovarelor, creștere în greutate, dispnee, oligurie și simptome gastro- intestinale cum sunt: greață, vărsături și diaree. Examinarea clinică poate evidenția hipovolemie, hemoconcentrație, dezechilibru electrolitic, ascită, hemoperitoneu, revărsat pleural, hidrotorax sau detresă respiratorie acută. Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune de ovar sau evenimente tromboembolice cum sunt embolie pulmonară, accident vascular cerebral ischemic sau infarct de miocard. Factorii independenți de risc pentru apariția SHSO includ vârsta tânără, masa de țesut slab, sindromul ovarelor polichistice, dozele crescute de gonadotropine exogene, concentrațiile plasmatice absolute crescute sau în creștere rapidă ale estradiolului și episoadele anterioare de SHSO, numărul crescut de foliculi ovarieni în dezvoltare și numărul crescut de ovocite extrase în ciclurile de tehnologie de reproducere asistată (TRA). Respectarea recomandărilor privind doza și modul de administrare a GONAL-f poate reduce la minimum riscul de hiperstimulare ovariană (vezi pct. 4.2 și 4.8). Se recomandă monitorizarea 56 ciclurilor de stimulare prin ultrasonografie și prin determinări ale concentrațiilor estradiolului, pentru identificarea precoce a factorilor de risc. Există dovezi care sugerează că hCG deține un rol în declanșarea SHSO și că sindromul poate fi mai sever și mai îndelungat în cazul apariției unei sarcini. De aceea, dacă apar semne de hiperstimulare ovariană, se recomandă oprirea administrării hCG și ca pacienta să fie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să utilizeze metode contraceptive de barieră pentru cel puțin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în 24 ore) sau pe parcursul mai multor zile devenind un eveniment medical grav. Apare cel mai frecvent după întreruperea tratamentului hormonal și atinge intensitatea maximă la aproximativ șapte până la zece zile după tratament. De aceea, pacientele trebuie urmărite cel puțin două săptămâni după administrarea hCG. În TRA, aspirarea tuturor foliculilor înainte de ovulație poate reduce riscul apariției hiperstimulării. SHSO ușor sau moderat se remite adesea spontan. Dacă apare SHSO sever, se recomandă ca tratamentul cu gonadotropină să fie oprit dacă este în desfășurare, și ca pacienta să fie spitalizată și să se înceapă tratamentul adecvat pentru SHSO. Sarcina multiplă La pacientele supuse inducerii ovulației, incidența sarcinii multiple este crescută comparativ cu concepția naturală. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, cresc incidența riscurilor mamei dar și a evenimentelor perinatale. Se recomandă monitorizarea cu atenție a răspunsului ovarian pentru a reduce la minimum riscul sarcinilor multiple. La pacientele supuse TRA riscul sarcinilor multiple are legătură cu numărul de embrioni implantați, calitatea lor și vârsta pacientei. Pacientele trebuie să fie prevenite înaintea tratamentului asupra riscului potențial al sarcinilor multiple. Pierderea sarcinii Incidența sarcinilor pierdute prin avort este mai mare la pacientele supuse stimulării creșterii foliculare pentru inducerea ovulației sau TRA decât în cazul concepției naturale. Sarcina ectopică La femeile cu afecțiuni ale trompelor uterine în antecedente, există riscul sarcinii ectopice dacă sarcina apare prin concepție spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate. A fost raportată o incidență crescută a sarcinii ectopice după TRA comparativ cu populația generală. Neoplasmele aparatului genital Au fost raportate neoplasme ovariene sau alte neoplasme ale aparatului genital, benigne și maligne, la femei care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate. Nu este stabilit încă dacă tratamentul cu gonadotropine a crescut riscul apariției acestor tumori la femeile infertile. Malformații congenitale Incidența malformațiilor congenitale după TRA poate fi ușor crescută față de incidența după concepția spontană. Aceasta se datorează diferențelor dintre caracteristicile parentale (de exemplu: vârsta mamei, caracteristicile spermei) și sarcinilor multiple. Evenimente tromboembolice La femeile cu boală tromboembolică recentă sau în curs sau la femeile cu factori de risc în general recunoscuți pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, tratamentul cu gonadotropine poate crește și mai mult riscul agravării sau apariției acestor evenimente. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotropine trebuie puse în balanță cu riscurile. Totuși, trebuie menționat că și sarcina, precum și SHSO prezintă, de asemenea, un risc crescut de evenimente tromboembolice. 57 Tratamentul la bărbați Concentrațiile mari de FSH endogen sunt elocvente pentru disfuncția testiculară primară. Astfel de pacienți nu răspund la tratament cu GONAL-f/hCG. GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obținut un răspuns efectiv. Analiza spermei este recomandată la 4-6 luni după începerea tratamentului, ca parte a evaluării răspunsului. Conținutul de sodiu GONAL-f conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Utilizarea concomitentă a GONAL-f cu alte medicamente pentru stimularea ovulației (de exemplu hCG, citrat de clomifen) poate potența răspunsul folicular, în timp ce utilizarea concomitentă a unui agonist sau antagonist GnRH care induce desensibilizarea hipofizară poate necesita mărirea dozei de GONAL-f necesară obținerii unui răspuns ovarian adecvat. Nu au fost raportate interacțiuni semnificative cu alte medicamente pentru GONAL-f. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu există indicații privind administrarea GONAL-f în timpul sarcinii. Datele provenind de la un număr limitat de sarcini expuse (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini) nu au evidențiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale folitropinei alfa. În studiile la animale nu s-a observat niciun efect teratogen (vezi pct. 5.3). În cazul expunerii în timpul sarcinii, nu există suficiente date clinice pentru a exclude orice efect teratogen al GONAL-f. Alăptarea GONAL-f nu este indicat în timpul alăptării. Fertilitatea Gonal-f este indicat pentru utilizare în tratamentul infertilității (vezi pct. 4.1). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje GONAL-f nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefaleea, chisturile ovariene și reacțiile la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării). S-a raportat frecvent sindrom de hiperstimulare ovariană (SHSO) ușor sau moderat, iar acesta trebuie luat în considerare drept un risc intrinsec al procedurii de stimulare. SHSO sever este mai puțin frecvent (vezi pct. 4.4). 58 Foarte rar poate apărea tromboembolie (vezi pct. 4.4). Lista reacțiilor adverse Terminologia cu privire la frecvență utilizată în continuare se definește după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000). Tratamentul la femei Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: Reacții de hipersensibilitate ușoare până la severe, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Cefalee Tulburări vasculare Foarte rare: Tromboembolie (atât în asociere cu SHSO, cât și separat) Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutățirea astmului bronșic Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Durere abdominală, distensie abdominală, disconfort abdominal, greață, vărsături, diaree Tulburări ale aparatului genital și sânului Chisturi ovariene Foarte frecvente: SHSO ușor sau moderat (incluzând simptomatologia asociată) Frecvente: SHSO sever (incluzând simptomatologia asociată) (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente: Complicații ale SHSO sever Rare: Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Reacții la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării) Tratamentul la bărbați Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: Reacții de hipersensibilitate ușoare până la severe, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutățirea astmului bronșic Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvente: Acnee Tulburări ale aparatului genital și sânului Frecvente: Ginecomastie, varicocel Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Reacții la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării) 59 Investigații diagnostice Frecvente: Creștere în greutate Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Efectele unei supradoze de GONAL-f sunt necunoscute, totuși există posibilitatea apariției SHSO (vezi pct. 4.4). 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Hormoni sexuali și modulatorii sistemului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA05 Mecanism de acțiune Hormonul de stimulare foliculară (FSH) și hormonul luteinizant (LH) sunt secretați de glanda hipofiză anterioară ca răspuns la GnRH și joacă un rol complementar în dezvoltarea foliculilor și în ovulație. FSH stimulează dezvoltarea foliculilor ovarieni, în timp ce acțiunea LH este implicată în dezvoltarea foliculilor, steroidogeneză și maturare. Efecte farmacodinamice Concentrațiile de inhibină și estradiol (E2) sunt crescute după administrarea r-hFSH, cu inducerea ulterioară a dezvoltării foliculare. Creșterea concentrației serice de inhibină este rapidă și poate fi observată încă din a treia zi de administrare a r-hFSH, în timp ce creșterea concentrației de E2 este mai lentă și se observă abia din a patra zi de tratament. Volumul folicular total începe să crească după aproximativ 4-5 zile de administrare zilnică a r-hFSH și, în funcție de răspunsul pacientei, efectul maxim este atins după aproximativ 10 zile de la inițierea administrării de r-hFSH. Eficacitate și siguranță clinică la femei În studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH și LH au fost definite ca având o concentrație plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l măsurată într-un laborator central. Totuși, trebuie avut în vedere că există variații între determinările LH efectuate în diferite laboratoare. În studiile clinice, compararea r-hFSH (folitropină alfa) și FSH urinar folosite în TRA (vezi tabelul de mai jos) și în inducerea ovulației, a arătat că GONAL-f a fost mai potent decât FSH-ul urinar, acest lucru fiind exprimat prin doze totale mai mici și printr-o perioadă de tratament mai scurtă necesare pentru inițierea maturării foliculare. În TRA, GONAL-f administrat într-o doză totală mai mică și pe o perioadă mai scurtă de tratament față de FSH-ul urinar, a dus la un număr mai mare de ovocite recoltate comparativ cu FSH-ul urinar. 60 Tabel: Rezultatele studiului GF 8407 (studiu randomizat pe grupuri paralele ce compară eficacitatea și siguranța GONAL-f cu FSH-ul urinar în tehnicile de reproducere asistată) Număr de ovocite recoltate Număr de zile necesare de stimulare cu FSH Doza totală de FSH necesară (număr de fiole de 75 UI FSH) Necesar să se crească doza (%) GONAL-f (n = 130) 11,0 ± 5,9 11,7 ± 1,9 27,6 ± 10,2 56,2 FSH urinar (n = 116) 8,8 ± 4,8 14,5 ± 3,3 40,7 ± 13,6 85,3 Diferențele între cele 2 grupuri au fost semnificative statistic (p< 0,05) pentru toate criteriile enumerate. Eficacitate și siguranță clinică la bărbați La bărbații cu deficit de FSH, GONAL-f administrat concomitent cu hCG timp de cel puțin 4 luni induce spermatogeneza. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Nu există interacțiuni de ordin farmacocinetic între folitropină alfa și lutropină alfa, dacă sunt administrate concomitent. Distribuție După administrare intravenoasă, folitropina alfa este distribuită în lichidul din spațiul extracelular cu un timp de înjumătățire plasmatică inițial de aproximativ 2 ore și eliminat din corp cu un timp de înjumătățire terminal de 14-17 ore. Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru se situează în intervalul 9-11 l. După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de 66%, iar timpul aparent terminal de înjumătățire plasmatică se situează în intervalul 24-59 ore. Proporționalitatea cu doza după administrarea subcutanată a fost demonstrată până la 900 UI. După administrarea repetată, folitropina alfa se acumulează de 3 ori atingând starea de echilibru în decurs de 3-4 zile. Eliminare Clearance-ul total este de 0.6 l/ore și aproximativ 12% din doza de folitropină alfa este excretată în urină. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze unice și repetate și genotoxicitatea în plus față de cele menționate la alte puncte din acest RCP. S-a observat fertilitate scăzută la șobolanii expuși la doze farmacologice de folitropină alfa (≥ 40 UI/kg/zi) pe perioade lungi, prin scăderea fecundității. Administrată în doze mari (≥ 5 UI/kg/zi) folitropina alfa determină scăderea numărului de fetuși viabili fără a fi teratogenă, iar distocia a fost similară celei observate în cazul administrării de gonadotropină umană de menopauză (hMG) urinară. Totuși, deoarece GONAL-f este contraindicat în sarcină, aceste date au o relevanță clinică limitată. 61 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Poloxamer 188 Zahăr Metionină Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat m-Crezol Acid fosforic concentrat (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani După prima deschidere, medicamentul trebuie păstrat la temperaturi între 2°C și 25°C, pentru cel mult 28 zile. Pacientul trebuie să noteze data primei utilizări pe GONAL-f stilou injector (pen) preumplut. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. Înainte de prima deschidere și pe perioada de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat în afara frigiderului, la temperaturi de cel mult 25°C, pentru o perioadă unică de până la 3 luni. Medicamentul trebuie aruncat dacă nu a fost utilizat în acest termen de 3 luni. A se ține capacul pe stiloul injector (pen), pentru a fi protejat de lumină. Pentru condițiile de păstrare în cursul utilizării, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura și conținutul ambalajului 0,48 ml soluție injectabilă într-un cartuș de 3 ml (sticlă tip I), cu un dop (cauciuc halobutilic) al pistonului și un capac fără filet, sertizat, din aluminiu, cu inserție din cauciuc negru. Cutie cu un stilou injector (pen) preumplut și 8 ace pentru administrare. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Vezi „Instrucțiuni de utilizare”. Înainte de administrarea subcutanată și dacă stiloul injector (pen) preumplut este păstrat la frigider, stiloul injector (pen) preumplut trebuie lăsat să stea la temperatura camerei timp de cel puțin 30 minute, pentru a permite medicamentului să ajungă la temperatura camerei. Stiloul injector (pen) nu trebuie încălzit utilizând un cuptor cu microunde sau alt dispozitiv de încălzire. Soluția nu trebuie administrată dacă conține particule sau nu este limpede. Orice soluție neutilizată trebuie aruncată în cel mult 28 zile de la prima utilizare. GONAL-f 300 UI/0,48 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut este astfel fabricat încât să nu permită înlăturarea cartușului. 62 Acele utilizate trebuie aruncate imediat după injectare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Olanda 8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/95/001/033 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 20 octombrie 1995 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 20 octombrie 2010 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 63 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GONAL-f 450 UI/0,72 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare stilou injector (pen) preumplut multidoză conține folitropină alfa* 450 UI (echivalent cu 33 micrograme) în 0,72 ml de soluție. * hormon uman foliculostimulant recombinant (r-hFSH) produs pe Celule Ovariene de Hamster chinezesc (COH) printr-o tehnică specială de recombinare ADN Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut. Soluție incoloră și limpede. pH-ul soluției este 6,7–7,3. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Femei adulte • • • Anovulație (inclusiv sindromul ovarului polichistic) la femei care nu răspund la tratamentul cu citrat de clomifen. Stimularea dezvoltării multifoliculare la femeile la care se urmărește superovulația pentru tehnicile de reproducere asistată (TRA), așa cum este fertilizarea in vitro (FIV), transferul intrafalopian al gameților și transferul intrafalopian al zigotului. GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este indicat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de LH și FSH. Bărbați adulți • GONAL-f este indicat concomitent cu terapia cu gonadotropină corionică umană (hCG) pentru stimularea spermatogenezei la bărbații care au hipogonadism hipogonadotrofic congenital sau dobândit. 4.2 Doze și mod de administrare Tratamentul cu GONAL-f trebuie început sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul tulburărilor de infertilitate. Pacienților trebuie să li se furnizeze numărul corect de stilouri injectoare (pen) necesar pentru ciclul terapeutic și trebuie instruiți în ceea ce privește utilizarea tehnicilor de injectare corectă. Doze Evaluarea clinică a GONAL-f arată că dozele zilnice, protocolul de administrare și procedeele de monitorizare a tratamentului trebuie individualizate pentru a optimiza dezvoltarea foliculară și pentru a 64 diminua riscul unei hiperstimulări ovariene nedorite. Se recomandă utilizarea dozelor inițiale indicate mai jos. A fost demonstrată bioechivalența între doze echivalente din forma de GONAL-f monodoză și cea multidoză. Femei cu anovulație (inclusiv sindromul ovarului polichistic) GONAL-f poate fi administrat sub forma unor serii de injecții zilnice. La femeile cu menstruație tratamentul trebuie început în primele 7 zile ale ciclului menstrual. În studiile clinice pentru autorizare, un protocol de administrare utilizat frecvent a început cu doza de FSH 75-150 UI administrată zilnic și doza a fost crescută, preferabil, cu 37,5 sau 75 UI la intervale de 7 zile sau de preferat 14 zile, dacă a fost necesar, pentru a se obține un răspuns adecvat, dar nu excesiv. În practica clinică, doza inițială este individualizată de obicei în funcție de caracteristicile clinice ale pacientei, de exemplu markerii rezervei ovariene, vârsta, indicele de masă corporală și, dacă este cazul, răspunsul ovarian anterior la stimularea ovariană. Doza inițială Doza inițială poate fi ajustată treptat: (a) mai puțin de 75 UI pe zi dacă se anticipează un răspuns ovarian excesiv în ceea ce privește numărul de foliculi, în funcție de profilul clinic al pacientei (vârstă, indice de masă corporală, rezervă ovariană); sau (b) poate fi avută în vedere o doză mai mare de 75 până la maxim 150 UI pe zi dacă se anticipează un răspuns ovarian scăzut. Răspunsul pacientei trebuie monitorizat îndeaproape prin măsurarea dimensiunii foliculului și a numărului de foliculi prin ecografie și/sau secreția de estrogen. Ajustări ale dozei Dacă o pacientă nu răspunde adecvat (răspuns ovarian scăzut sau excesiv), continuarea ciclului respectiv de tratament trebuie evaluată și gestionată conform standardului de îngrijire practicat de medic. În cazul unui răspuns scăzut, doza zilnică nu trebuie să depășească 225 UI FSH. Dacă se obține un răspuns ovarian excesiv, conform evaluării medicului, tratamentul trebuie oprit, iar administrarea de hCG va fi întreruptă (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie reînceput în următorul ciclu cu o doză mai mică decât în ciclul anterior. Maturarea foliculară finală Când răspunsul ovarian optim a fost obținut, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de gonadotropină corionică umană recombinantă (r-hCG) sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG la 24-48 ore după ultima injecție cu GONAL-f. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Ca modalitate alternativă se poate efectua inseminarea intrauterină. Femei supuse stimulării ovariene pentru dezvoltarea foliculară multiplă înainte de fertilizarea in vitro sau alte tehnici de reproducere asistată În studiile clinice pentru autorizare, un protocol de administrare utilizat frecvent pentru superovulație a implicat administrarea zilnică de GONAL-f 150-225 UI, începând din ziua 2 sau 3 a ciclului. În practica clinică, doza inițială este individualizată de obicei în funcție de caracteristicile clinice ale pacientei, de exemplu markerii rezervei ovariene, vârsta, indicele de masă corporală și, dacă este cazul, răspunsul ovarian anterior la stimularea ovariană. Doza inițială Dacă se anticipează un răspuns ovarian scăzut, doza inițială poate fi ajustată treptat astfel încât să nu depășească 450 UI pe zi. În schimb, dacă se anticipează un răspuns ovarian excesiv, doza inițială poate fi scăzută sub 150 UI. 65 Răspunsul pacientei trebuie monitorizat îndeaproape în continuare prin măsurarea dimensiunii foliculului și a numărului de foliculi prin ecografie și/sau secreția de estrogen, până când se atinge o dezvoltare foliculară adecvată. GONAL-f poate fi administrat fie în monoterapie, fie, pentru a preveni luteinizarea prematură, în asociere cu un agonist sau antagonist de hormon eliberator de gonadotropină (GnRH). Ajustări ale dozei Dacă o pacientă nu răspunde adecvat (răspuns ovarian scăzut sau excesiv), continuarea ciclului respectiv de tratament trebuie evaluată și gestionată conform standardului de îngrijire practicat de medic. În cazul unui răspuns scăzut, doza zilnică nu trebuie să depășească 450 UI FSH. Maturarea foliculară finală Când răspunsul ovarian optim a fost obținut, o singură injecție cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG se administrează la 24-48 ore după ultima injecție cu GONAL-f pentru inducerea maturării foliculare finale. Femei cu deficit sever de LH și FSH La femeile cu deficit de LH și FSH, obiectivul terapiei cu GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este promovarea dezvoltării foliculare urmată de maturarea finală după administrarea de gonadotropină corionică umană (hCG). GONAL-f trebuie administrat sub forma unor injecții zilnice simultan cu lutropina alfa. Dacă pacienta este în perioada de amenoree și are o secreție scăzută de estrogen endogen, tratamentul poate începe oricând. Un protocol de administrare recomandat începe cu doza de lutropină 75 UI administrată zilnic și cu doza de FSH 75-150 UI. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, conform evaluării efectuate prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie și a secreției de estrogen. Dacă se consideră adecvată creșterea dozei de FSH, adaptarea acesteia trebuie făcută preferabil după intervale de 7-14 zile și se va mări cu 37,5-75 UI. Poate fi acceptată extinderea duratei stimulării în orice ciclu până la 5 săptămâni. Când este obținut un răspuns optim, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG la 24-48 ore după ultimele injecții cu GONAL-f și lutropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Alternativ se poate efectua inseminarea intrauterină sau altă procedură medicală de reproducere asistată, pe baza opiniei medicului, în raport cu cazul clinic respectiv. Deoarece lipsa substanțelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulație poate duce la disfuncție prematură de corp galben, se poate lua în considerare și susținerea fazei luteale. Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit și hCG se întrerupe. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză de FSH mai mică decât în ciclul anterior (vezi pct. 4.4). Bărbați cu hipogonadism hipogonadotrofic GONAL-f trebuie administrat de trei ori pe săptămână în doze de câte 150 UI, concomitent cu hCG timp de minimum 4 luni. Dacă după această perioadă pacientul nu a răspuns, tratamentul combinat trebuie continuat; experiența clinică curentă indică faptul că poate fi necesar un tratament de cel puțin 18 luni pentru a obține spermatogeneza. Grupe speciale de pacienți Vârstnici GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la vârstnici. Siguranța și eficacitatea GONAL-f la pacienții vârstnici nu au fost stabilite. 66 Insuficiență renală sau hepatică Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica GONAL-f la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu au fost stabilite. Copii și adolescenți GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți. Mod de administrare GONAL-f este destinat utilizării subcutanate. Injecția trebuie administrată în fiecare zi la aceeași oră. Prima injecție cu GONAL-f trebuie administrată sub supraveghere medicală directă. Autoadministrarea GONAL-f trebuie efectuată doar de pacienții bine motivați, instruiți adecvat și care au acces la îndrumare de specialitate. Deoarece GONAL-f stilou injector (pen) preumplut cu cartuș multidoză este destinat pentru mai multe administrări, pacienților li se vor furniza instrucțiuni clare în scopul evitării utilizării incorecte a formei multidoză. Pentru instrucțiuni privind administrarea cu ajutorul stiloului injector (pen) preumplut vezi pct. 6.6 și „Instrucțiuni de utilizare”. 4.3 Contraindicații • • • • • hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. tumori ale hipotalamusului sau ale glandei hipofize creștere a dimensiunilor ovarului sau chist ovarian neasociat bolii sindromului ovarului polichistic și de origine necunoscută hemoragii genitale de origine necunoscută carcinom ovarian, uterin sau mamar GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obținut un răspuns efectiv așa cum se întâmplă în caz de: • • • • insuficiență ovariană primară malformații ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina tumori fibroide ale uterului incompatibile cu sarcina insuficiență testiculară primară 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Recomandări generale GONAL-f este o substanță gonadotrofică puternică capabilă să cauzeze reacții adverse ușoare până la severe și trebuie utilizată doar de medicii care sunt complet familiarizați cu problemele de infertilitate și abordarea clinică a acestora. Terapia cu gonadotropină necesită un angajament pe un anumit timp al medicilor, existența unui suport din partea profesioniștilor din domeniul sănătății, precum și existența unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigură și eficace a GONAL-f necesită monitorizarea răspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, în combinație cu măsurarea regulată a concentrațiilor plasmatice ale estradiolului. Poate exista o variabilitate interindividuală a răspunsului la tratamentul cu FSH, cu un răspuns slab la FSH la unii pacienți și cu un răspuns exagerat la alții. 67 Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în raport cu obiectivul tratamentului, atât la femei cât și la bărbați. Porfirie Pacienții cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului cu GONAL-f. Deteriorarea sau apariția primului simptom al acestei afecțiuni poate necesita oprirea tratamentului. Tratamentul la femei Înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluate corespunzător infertilitatea cuplului și contraindicațiile prezumptive ale unei sarcini. Pacientele trebuie evaluate în special pentru hipotiroidism, insuficiență corticosuprarenaliană, hiperprolactinemie și tratate corespunzător. Pacientele la care se urmărește stimularea creșterii foliculare, fie ca tratament pentru infertilitate anovulatorie, fie pentru TRA, pot suferi creșteri în dimensiuni ale ovarelor sau hiperstimulare. Respectarea dozei recomandate pentru GONAL-f și a modului de administrare ca și monitorizarea cu atenție a terapiei vor reduce la minimum incidența acestor evenimente. Pentru interpretarea corectă a indicilor dezvoltării și maturării foliculare, medicul trebuie să aibă experiență în interpretarea testelor relevante. În studiile clinice s-a observat o creștere a sensibilității ovariene la GONAL-f atunci când acesta s-a administrat concomitent cu lutropină alfa. Dacă este necesară o creștere a dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie făcută de preferință la intervale de 7-14 zile cu 37,5-75 UI. Nu s-au făcut comparații directe GONAL-f/LH și gonadotropină umană de menopauză (hMG). Comparația datelor statistice a sugerat că rata ovulației obținute cu GONAL-f/LH este similară cu cea obținută cu hMG. Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO) Un anumit grad de creștere a dimensiunilor ovarelor constituie un efect așteptat al stimulării ovariene controlate. Apare mai frecvent la femeile cu sindromul ovarului polichistic și de obicei regresează fără tratament. Spre deosebire de creșterea ovariană necomplicată, SHSO este o afecțiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde creștere ovariană marcată, nivel plasmatic mare de steroizi sexuali și o permeabilitate vasculară mărită, care poate conduce la acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleurală și, rareori, pericardică. În caz de SHSO sever se pot observa următoarele simptome: durere abdominală, distensie abdominală, mărirea semnificativă de volum a ovarelor, creștere în greutate, dispnee, oligurie și simptome gastro- intestinale cum sunt: greață, vărsături și diaree. Examinarea clinică poate evidenția hipovolemie, hemoconcentrație, dezechilibru electrolitic, ascită, hemoperitoneu, revărsat pleural, hidrotorax sau detresă respiratorie acută. Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune de ovar sau evenimente tromboembolice cum sunt embolie pulmonară, accident vascular cerebral ischemic sau infarct de miocard. Factorii independenți de risc pentru apariția SHSO includ vârsta tânără, masa de țesut slab, sindromul ovarelor polichistice, dozele crescute de gonadotropine exogene, concentrațiile plasmatice absolute crescute sau în creștere rapidă ale estradiolului și episoadele anterioare de SHSO, numărul crescut de foliculi ovarieni în dezvoltare și numărul crescut de ovocite extrase în ciclurile de tehnologie de reproducere asistată (TRA). Respectarea recomandărilor privind doza și modul de administrare a GONAL-f poate reduce la minimum riscul de hiperstimulare ovariană (vezi pct. 4.2 și 4.8). Se recomandă monitorizarea 68 ciclurilor de stimulare prin ultrasonografie și prin determinări ale concentrațiilor estradiolului, pentru identificarea precoce a factorilor de risc. Există dovezi care sugerează că hCG deține un rol în declanșarea SHSO și că sindromul poate fi mai sever și mai îndelungat în cazul apariției unei sarcini. De aceea, dacă apar semne de hiperstimulare ovariană, se recomandă oprirea administrării hCG și ca pacienta să fie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să utilizeze metode contraceptive de barieră pentru cel puțin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în 24 ore) sau pe parcursul mai multor zile devenind un eveniment medical grav. Apare cel mai frecvent după întreruperea tratamentului hormonal și atinge intensitatea maximă la aproximativ șapte până la zece zile după tratament. De aceea, pacientele trebuie urmărite cel puțin două săptămâni după administrarea hCG. În TRA, aspirarea tuturor foliculilor înainte de ovulație poate reduce riscul apariției hiperstimulării. SHSO ușor sau moderat se remite adesea spontan. Dacă apare SHSO sever, se recomandă ca tratamentul cu gonadotropină să fie oprit dacă este în desfășurare, și ca pacienta să fie spitalizată și să se înceapă tratamentul adecvat pentru SHSO. Sarcina multiplă La pacientele supuse inducerii ovulației, incidența sarcinii multiple este crescută comparativ cu concepția naturală. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, cresc incidența riscurilor mamei dar și a evenimentelor perinatale. Se recomandă monitorizarea cu atenție a răspunsului ovarian pentru a reduce la minimum riscul sarcinilor multiple. La pacientele supuse TRA riscul sarcinilor multiple are legătură cu numărul de embrioni implantați, calitatea lor și vârsta pacientei. Pacientele trebuie să fie prevenite înaintea tratamentului asupra riscului potențial al sarcinilor multiple. Pierderea sarcinii Incidența sarcinilor pierdute prin avort este mai mare la pacientele supuse stimulării creșterii foliculare pentru inducerea ovulației sau TRA decât în cazul concepției naturale. Sarcina ectopică La femeile cu afecțiuni ale trompelor uterine în antecedente, există riscul sarcinii ectopice dacă sarcina apare prin concepție spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate. A fost raportată o incidență crescută a sarcinii ectopice după TRA comparativ cu populația generală. Neoplasmele aparatului genital Au fost raportate neoplasme ovariene sau alte neoplasme ale aparatului genital, benigne și maligne, la femei care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate. Nu este stabilit încă dacă tratamentul cu gonadotropine a crescut riscul apariției acestor tumori la femeile infertile. Malformații congenitale Incidența malformațiilor congenitale după TRA poate fi ușor crescută față de incidența după concepția spontană. Aceasta se datorează diferențelor dintre caracteristicile parentale (de exemplu: vârsta mamei, caracteristicile spermei) și sarcinilor multiple. Evenimente tromboembolice La femeile cu boală tromboembolică recentă sau în curs sau la femeile cu factori de risc în general recunoscuți pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, tratamentul cu gonadotropine poate crește și mai mult riscul agravării sau apariției acestor evenimente. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotropine trebuie puse în balanță cu riscurile. Totuși, trebuie menționat că și sarcina, precum și SHSO prezintă, de asemenea, un risc crescut de evenimente tromboembolice. 69 Tratamentul la bărbați Concentrațiile mari de FSH endogen sunt elocvente pentru disfuncția testiculară primară. Astfel de pacienți nu răspund la tratament cu GONAL-f/hCG. GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obținut un răspuns efectiv. Analiza spermei este recomandată la 4-6 luni după începerea tratamentului, ca parte a evaluării răspunsului. Conținutul de sodiu GONAL-f conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Utilizarea concomitentă a GONAL-f cu alte medicamente pentru stimularea ovulației (de exemplu hCG, citrat de clomifen) poate potența răspunsul folicular, în timp ce utilizarea concomitentă a unui agonist sau antagonist GnRH care induce desensibilizarea hipofizară poate necesita mărirea dozei de GONAL-f necesară obținerii unui răspuns ovarian adecvat. Nu au fost raportate interacțiuni semnificative cu alte medicamente pentru GONAL-f. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu există indicații privind administrarea GONAL-f în timpul sarcinii. Datele provenind de la un număr limitat de sarcini expuse (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini) nu au evidențiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale folitropinei alfa. În studiile la animale nu s-a observat niciun efect teratogen (vezi pct. 5.3). În cazul expunerii în timpul sarcinii, nu există suficiente date clinice pentru a exclude orice efect teratogen al GONAL-f. Alăptarea GONAL-f nu este indicat în timpul alăptării. Fertilitatea Gonal-f este indicat pentru utilizare în tratamentul infertilității (vezi pct. 4.1). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje GONAL-f nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefaleea, chisturile ovariene și reacțiile la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării). S-a raportat frecvent sindrom de hiperstimulare ovariană (SHSO) ușor sau moderat, iar acesta trebuie luat în considerare drept un risc intrinsec al procedurii de stimulare. SHSO sever este mai puțin frecvent (vezi pct. 4.4). 70 Foarte rar poate apărea tromboembolie (vezi pct. 4.4). Lista reacțiilor adverse Terminologia cu privire la frecvență utilizată în continuare se definește după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000). Tratamentul la femei Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: Reacții de hipersensibilitate ușoare până la severe, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Cefalee Tulburări vasculare Foarte rare: Tromboembolie (atât în asociere cu SHSO, cât și separat) Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutățirea astmului bronșic Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Durere abdominală, distensie abdominală, disconfort abdominal, greață, vărsături, diaree Tulburări ale aparatului genital și sânului Chisturi ovariene Foarte frecvente: SHSO ușor sau moderat (incluzând simptomatologia asociată) Frecvente: SHSO sever (incluzând simptomatologia asociată) (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente: Complicații ale SHSO sever Rare: Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Reacții la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării) Tratamentul la bărbați Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: Reacții de hipersensibilitate ușoare până la severe, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutățirea astmului bronșic Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvente: Acnee Tulburări ale aparatului genital și sânului Frecvente: Ginecomastie, varicocel Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Reacții la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării) 71 Investigații diagnostice Frecvente: Creștere în greutate Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Efectele unei supradoze de GONAL-f sunt necunoscute, totuși există posibilitatea apariției SHSO (vezi pct. 4.4). 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Hormoni sexuali și modulatorii sistemului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA05 Mecanism de acțiune Hormonul de stimulare foliculară (FSH) și hormonul luteinizant (LH) sunt secretați de glanda hipofiză anterioară ca răspuns la GnRH și joacă un rol complementar în dezvoltarea foliculilor și în ovulație. FSH stimulează dezvoltarea foliculilor ovarieni, în timp ce acțiunea LH este implicată în dezvoltarea foliculilor, steroidogeneză și maturare. Efecte farmacodinamice Concentrațiile de inhibină și estradiol (E2) sunt crescute după administrarea r-hFSH, cu inducerea ulterioară a dezvoltării foliculare. Creșterea concentrației serice de inhibină este rapidă și poate fi observată încă din a treia zi de administrare a r-hFSH, în timp ce creșterea concentrației de E2 este mai lentă și se observă abia din a patra zi de tratament. Volumul folicular total începe să crească după aproximativ 4-5 zile de administrare zilnică a r-hFSH și, în funcție de răspunsul pacientei, efectul maxim este atins după aproximativ 10 zile de la inițierea administrării de r-hFSH. Eficacitate și siguranță clinică la femei În studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH și LH au fost definite ca având o concentrație plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l măsurată într-un laborator central. Totuși, trebuie avut în vedere că există variații între determinările LH efectuate în diferite laboratoare. În studiile clinice, compararea r-hFSH (folitropină alfa) și FSH urinar folosite în TRA (vezi tabelul de mai jos) și în inducerea ovulației, a arătat că GONAL-f a fost mai potent decât FSH-ul urinar, acest lucru fiind exprimat prin doze totale mai mici și printr-o perioadă de tratament mai scurtă necesare pentru inițierea maturării foliculare. În TRA, GONAL-f administrat într-o doză totală mai mică și pe o perioadă mai scurtă de tratament față de FSH-ul urinar, a dus la un număr mai mare de ovocite recoltate comparativ cu FSH-ul urinar. 72 Tabel: Rezultatele studiului GF 8407 (studiu randomizat pe grupuri paralele ce compară eficacitatea și siguranța GONAL-f cu FSH-ul urinar în tehnicile de reproducere asistată) Număr de ovocite recoltate Număr de zile necesare de stimulare cu FSH Doza totală de FSH necesară (număr de fiole de 75 UI FSH) Necesar să se crească doza (%) GONAL-f (n = 130) 11,0 ± 5,9 11,7 ± 1,9 27,6 ± 10,2 56,2 FSH urinar (n = 116) 8,8 ± 4,8 14,5 ± 3,3 40,7 ± 13,6 85,3 Diferențele între cele 2 grupuri au fost semnificative statistic (p< 0,05) pentru toate criteriile enumerate. Eficacitate și siguranță clinică la bărbați La bărbații cu deficit de FSH, GONAL-f administrat concomitent cu hCG timp de cel puțin 4 luni induce spermatogeneza. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Nu există interacțiuni de ordin farmacocinetic între folitropină alfa și lutropină alfa, dacă sunt administrate concomitent. Distribuție După administrare intravenoasă, folitropina alfa este distribuită în lichidul din spațiul extracelular cu un timp de înjumătățire plasmatică inițial de aproximativ 2 ore și eliminat din corp cu un timp de înjumătățire terminal de 14-17 ore. Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru se situează în intervalul 9-11 l. După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de 66%, iar timpul aparent terminal de înjumătățire plasmatică se situează în intervalul 24-59 ore. Proporționalitatea cu doza după administrarea subcutanată a fost demonstrată până la 900 UI. După administrarea repetată, folitropina alfa se acumulează de 3 ori atingând starea de echilibru în decurs de 3-4 zile. Eliminare Clearance-ul total este de 0.6 l/ore și aproximativ 12% din doza de folitropină alfa este excretată în urină. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze unice și repetate și genotoxicitatea în plus față de cele menționate la alte puncte din acest RCP. S-a observat fertilitate scăzută la șobolanii expuși la doze farmacologice de folitropină alfa (≥ 40 UI/kg/zi) pe perioade lungi, prin scăderea fecundității. Administrată în doze mari (≥ 5 UI/kg/zi) folitropina alfa determină scăderea numărului de fetuși viabili fără a fi teratogenă, iar distocia a fost similară celei observate în cazul administrării de gonadotropină umană de menopauză (hMG) urinară. Totuși, deoarece GONAL-f este contraindicat în sarcină, aceste date au o relevanță clinică limitată. 73 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Poloxamer 188 Zahăr Metionină Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat m-Crezol Acid fosforic concentrat (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani După prima deschidere, medicamentul trebuie păstrat la temperaturi între 2°C și 25°C, pentru cel mult 28 zile. Pacientul trebuie să noteze data primei utilizări pe GONAL-f stilou injector (pen) preumplut. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. Înainte de prima deschidere și pe perioada de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat în afara frigiderului, la temperaturi de cel mult 25°C, pentru o perioadă unică de până la 3 luni. Medicamentul trebuie aruncat dacă nu a fost utilizat în acest termen de 3 luni. A se ține capacul pe stiloul injector (pen), pentru a fi protejat de lumină. Pentru condițiile de păstrare în cursul utilizării, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura și conținutul ambalajului 0,72 ml soluție injectabilă într-un cartuș de 3 ml (sticlă tip I), cu un dop (cauciuc halobutilic) al pistonului și un capac fără filet, sertizat, din aluminiu, cu inserție din cauciuc negru. Cutie cu un stilou injector (pen) preumplut și 12 ace pentru administrare. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Vezi „Instrucțiuni de utilizare”. Înainte de administrarea subcutanată și dacă stiloul injector (pen) preumplut este păstrat la frigider, stiloul injector (pen) preumplut trebuie lăsat să stea la temperatura camerei timp de cel puțin 30 minute, pentru a permite medicamentului să ajungă la temperatura camerei. Stiloul injector (pen) nu trebuie încălzit utilizând un cuptor cu microunde sau alt dispozitiv de încălzire. Soluția nu trebuie administrată dacă conține particule sau nu este limpede. Orice soluție neutilizată trebuie aruncată în cel mult 28 zile de la prima utilizare. GONAL-f 450 UI/0,72 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut este astfel fabricat încât să nu permită înlăturarea cartușului. 74 Acele utilizate trebuie aruncate imediat după injectare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Olanda 8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/95/001/034 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 20 octombrie 1995 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 20 octombrie 2010 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 75 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GONAL-f 900 UI/1,44 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare stilou injector (pen) preumplut multidoză conține folitropină alfa* 900 UI (echivalent cu 66 micrograme) în 1,44 ml de soluție. * hormon uman foliculostimulant recombinant (r-hFSH) produs pe Celule Ovariene de Hamster chinezesc (COH) printr-o tehnică specială de recombinare ADN Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut. Soluție incoloră și limpede. pH-ul soluției este 6,7–7,3. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Femei adulte • • • Anovulație (inclusiv sindromul ovarului polichistic) la femei care nu răspund la tratamentul cu citrat de clomifen. Stimularea dezvoltării multifoliculare la femeile la care se urmărește superovulația pentru tehnicile de reproducere asistată (TRA), așa cum este fertilizarea in vitro (FIV), transferul intrafalopian al gameților și transferul intrafalopian al zigotului. GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este indicat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de LH și FSH. Bărbați adulți • GONAL-f este indicat concomitent cu terapia cu gonadotropină corionică umană (hCG) pentru stimularea spermatogenezei la bărbații care au hipogonadism hipogonadotrofic congenital sau dobândit. 4.2 Doze și mod de administrare Tratamentul cu GONAL-f trebuie început sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul tulburărilor de infertilitate. Pacienților trebuie să li se furnizeze numărul corect de stilouri injectoare (pen) necesar pentru ciclul terapeutic și trebuie instruiți în ceea ce privește utilizarea tehnicilor de injectare corectă. Doze Evaluarea clinică a GONAL-f arată că dozele zilnice, protocolul de administrare și procedeele de monitorizare a tratamentului trebuie individualizate pentru a optimiza dezvoltarea foliculară și pentru a 76 diminua riscul unei hiperstimulări ovariene nedorite. Se recomandă utilizarea dozelor inițiale indicate mai jos. A fost demonstrată bioechivalența între doze echivalente din forma de GONAL-f monodoză și cea multidoză. Femei cu anovulație (inclusiv sindromul ovarului polichistic) GONAL-f poate fi administrat sub forma unor serii de injecții zilnice. La femeile cu menstruație tratamentul trebuie început în primele 7 zile ale ciclului menstrual. În studiile clinice pentru autorizare, un protocol de administrare utilizat frecvent a început cu doza de FSH 75-150 UI administrată zilnic și doza a fost crescută, preferabil, cu 37,5 sau 75 UI la intervale de 7 zile sau de preferat 14 zile, dacă a fost necesar, pentru a se obține un răspuns adecvat, dar nu excesiv. În practica clinică, doza inițială este individualizată de obicei în funcție de caracteristicile clinice ale pacientei, de exemplu markerii rezervei ovariene, vârsta, indicele de masă corporală și, dacă este cazul, răspunsul ovarian anterior la stimularea ovariană. Doza inițială Doza inițială poate fi ajustată treptat: (a) mai puțin de 75 UI pe zi dacă se anticipează un răspuns ovarian excesiv în ceea ce privește numărul de foliculi, în funcție de profilul clinic al pacientei (vârstă, indice de masă corporală, rezervă ovariană); sau (b) poate fi avută în vedere o doză mai mare de 75 până la maxim 150 UI pe zi dacă se anticipează un răspuns ovarian scăzut. Răspunsul pacientei trebuie monitorizat îndeaproape prin măsurarea dimensiunii foliculului și a numărului de foliculi prin ecografie și/sau secreția de estrogen. Ajustări ale dozei Dacă o pacientă nu răspunde adecvat (răspuns ovarian scăzut sau excesiv), continuarea ciclului respectiv de tratament trebuie evaluată și gestionată conform standardului de îngrijire practicat de medic. În cazul unui răspuns scăzut, doza zilnică nu trebuie să depășească 225 UI FSH. Dacă se obține un răspuns ovarian excesiv, conform evaluării medicului, tratamentul trebuie oprit, iar administrarea de hCG va fi întreruptă (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie reînceput în următorul ciclu cu o doză mai mică decât în ciclul anterior. Maturarea foliculară finală Când răspunsul ovarian optim a fost obținut, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de gonadotropină corionică umană recombinantă (r-hCG) sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG la 24-48 ore după ultima injecție cu GONAL-f. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Ca modalitate alternativă se poate efectua inseminarea intrauterină. Femei supuse stimulării ovariene pentru dezvoltarea foliculară multiplă înainte de fertilizarea in vitro sau alte tehnici de reproducere asistată În studiile clinice pentru autorizare, un protocol de administrare utilizat frecvent pentru superovulație a implicat administrarea zilnică de GONAL-f 150-225 UI, începând din ziua 2 sau 3 a ciclului. În practica clinică, doza inițială este individualizată de obicei în funcție de caracteristicile clinice ale pacientei, de exemplu markerii rezervei ovariene, vârsta, indicele de masă corporală și, dacă este cazul, răspunsul ovarian anterior la stimularea ovariană. Doza inițială Dacă se anticipează un răspuns ovarian scăzut, doza inițială poate fi ajustată treptat astfel încât să nu depășească 450 UI pe zi. În schimb, dacă se anticipează un răspuns ovarian excesiv, doza inițială poate fi scăzută sub 150 UI. 77 Răspunsul pacientei trebuie monitorizat îndeaproape în continuare prin măsurarea dimensiunii foliculului și a numărului de foliculi prin ecografie și/sau secreția de estrogen, până când se atinge o dezvoltare foliculară adecvată. GONAL-f poate fi administrat fie în monoterapie, fie, pentru a preveni luteinizarea prematură, în asociere cu un agonist sau antagonist de hormon eliberator de gonadotropină (GnRH). Ajustări ale dozei Dacă o pacientă nu răspunde adecvat (răspuns ovarian scăzut sau excesiv), continuarea ciclului respectiv de tratament trebuie evaluată și gestionată conform standardului de îngrijire practicat de medic. În cazul unui răspuns scăzut, doza zilnică nu trebuie să depășească 450 UI FSH. Maturarea foliculară finală Când răspunsul ovarian optim a fost obținut, o singură injecție cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG se administrează la 24-48 ore după ultima injecție cu GONAL-f pentru inducerea maturării foliculare finale. Femei cu deficit sever de LH și FSH La femeile cu deficit de LH și FSH, obiectivul terapiei cu GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este promovarea dezvoltării foliculare urmată de maturarea finală după administrarea de gonadotropină corionică umană (hCG). GONAL-f trebuie administrat sub forma unor injecții zilnice simultan cu lutropina alfa. Dacă pacienta este în perioada de amenoree și are o secreție scăzută de estrogen endogen, tratamentul poate începe oricând. Un protocol de administrare recomandat începe cu doza de lutropină 75 UI administrată zilnic și cu doza de FSH 75-150 UI. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, conform evaluării efectuate prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie și a secreției de estrogen. Dacă se consideră adecvată creșterea dozei de FSH, adaptarea acesteia trebuie făcută preferabil după intervale de 7-14 zile și se va mări cu 37,5-75 UI. Poate fi acceptată extinderea duratei stimulării în orice ciclu până la 5 săptămâni. Când este obținut un răspuns optim, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG la 24-48 ore după ultimele injecții cu GONAL-f și lutropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Alternativ se poate efectua inseminarea intrauterină sau altă procedură medicală de reproducere asistată, pe baza opiniei medicului, în raport cu cazul clinic respectiv. Deoarece lipsa substanțelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulație poate duce la disfuncție prematură de corp galben, se poate lua în considerare și susținerea fazei luteale. Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit și hCG se întrerupe. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză de FSH mai mică decât în ciclul anterior (vezi pct. 4.4). Bărbați cu hipogonadism hipogonadotrofic GONAL-f trebuie administrat de trei ori pe săptămână în doze de câte 150 UI, concomitent cu hCG timp de minimum 4 luni. Dacă după această perioadă pacientul nu a răspuns, tratamentul combinat trebuie continuat; experiența clinică curentă indică faptul că poate fi necesar un tratament de cel puțin 18 luni pentru a obține spermatogeneza. Grupe speciale de pacienți Vârstnici GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la vârstnici. Siguranța și eficacitatea GONAL-f la pacienții vârstnici nu au fost stabilite. 78 Insuficiență renală sau hepatică Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica GONAL-f la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu au fost stabilite. Copii și adolescenți GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți. Mod de administrare GONAL-f este destinat utilizării subcutanate. Injecția trebuie administrată în fiecare zi la aceeași oră. Prima injecție cu GONAL-f trebuie administrată sub supraveghere medicală directă. Autoadministrarea GONAL-f trebuie efectuată doar de pacienții bine motivați, instruiți adecvat și care au acces la îndrumare de specialitate. Deoarece GONAL-f stilou injector (pen) preumplut cu cartuș multidoză este destinat pentru mai multe administrări, pacienților li se vor furniza instrucțiuni clare în scopul evitării utilizării incorecte a formei multidoză. Pentru instrucțiuni privind administrarea cu ajutorul stiloului injector (pen) preumplut vezi pct. 6.6 și „Instrucțiuni de utilizare”. 4.3 Contraindicații • • • • • hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. tumori ale hipotalamusului sau ale glandei hipofize creștere a dimensiunilor ovarului sau chist ovarian neasociat bolii sindromului ovarului polichistic și de origine necunoscută hemoragii genitale de origine necunoscută carcinom ovarian, uterin sau mamar GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obținut un răspuns efectiv așa cum se întâmplă în caz de: • • • • insuficiență ovariană primară malformații ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina tumori fibroide ale uterului incompatibile cu sarcina insuficiență testiculară primară 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Recomandări generale GONAL-f este o substanță gonadotrofică puternică capabilă să cauzeze reacții adverse ușoare până la severe și trebuie utilizată doar de medicii care sunt complet familiarizați cu problemele de infertilitate și abordarea clinică a acestora. Terapia cu gonadotropină necesită un angajament pe un anumit timp al medicilor, existența unui suport din partea profesioniștilor din domeniul sănătății, precum și existența unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigură și eficace a GONAL-f necesită monitorizarea răspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, în combinație cu măsurarea regulată a concentrațiilor plasmatice ale estradiolului. Poate exista o variabilitate interindividuală a răspunsului la tratamentul cu FSH, cu un răspuns slab la FSH la unii pacienți și cu un răspuns exagerat la alții. 79 Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în raport cu obiectivul tratamentului, atât la femei cât și la bărbați. Porfirie Pacienții cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului cu GONAL-f. Deteriorarea sau apariția primului simptom al acestei afecțiuni poate necesita oprirea tratamentului. Tratamentul la femei Înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluate corespunzător infertilitatea cuplului și contraindicațiile prezumptive ale unei sarcini. Pacientele trebuie evaluate în special pentru hipotiroidism, insuficiență corticosuprarenaliană, hiperprolactinemie și tratate corespunzător. Pacientele la care se urmărește stimularea creșterii foliculare, fie ca tratament pentru infertilitate anovulatorie, fie pentru TRA, pot suferi creșteri în dimensiuni ale ovarelor sau hiperstimulare. Respectarea dozei recomandate pentru GONAL-f și a modului de administrare ca și monitorizarea cu atenție a terapiei vor reduce la minimum incidența acestor evenimente. Pentru interpretarea corectă a indicilor dezvoltării și maturării foliculare, medicul trebuie să aibă experiență în interpretarea testelor relevante. În studiile clinice s-a observat o creștere a sensibilității ovariene la GONAL-f atunci când acesta s-a administrat concomitent cu lutropină alfa. Dacă este necesară o creștere a dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie făcută de preferință la intervale de 7-14 zile cu 37,5-75 UI. Nu s-au făcut comparații directe GONAL-f/LH și gonadotropină umană de menopauză (hMG). Comparația datelor statistice a sugerat că rata ovulației obținute cu GONAL-f/LH este similară cu cea obținută cu hMG. Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO) Un anumit grad de creștere a dimensiunilor ovarelor constituie un efect așteptat al stimulării ovariene controlate. Apare mai frecvent la femeile cu sindromul ovarului polichistic și de obicei regresează fără tratament. Spre deosebire de creșterea ovariană necomplicată, SHSO este o afecțiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde creștere ovariană marcată, nivel plasmatic mare de steroizi sexuali și o permeabilitate vasculară mărită, care poate conduce la acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleurală și, rareori, pericardică. În caz de SHSO sever se pot observa următoarele simptome: durere abdominală, distensie abdominală, mărirea semnificativă de volum a ovarelor, creștere în greutate, dispnee, oligurie și simptome gastro- intestinale cum sunt: greață, vărsături și diaree. Examinarea clinică poate evidenția hipovolemie, hemoconcentrație, dezechilibru electrolitic, ascită, hemoperitoneu, revărsat pleural, hidrotorax sau detresă respiratorie acută. Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune de ovar sau evenimente tromboembolice cum sunt embolie pulmonară, accident vascular cerebral ischemic sau infarct de miocard. Factorii independenți de risc pentru apariția SHSO includ vârsta tânără, masa de țesut slab, sindromul ovarelor polichistice, dozele crescute de gonadotropine exogene, concentrațiile plasmatice absolute crescute sau în creștere rapidă ale estradiolului și episoadele anterioare de SHSO, numărul crescut de foliculi ovarieni în dezvoltare și numărul crescut de ovocite extrase în ciclurile de tehnologie de reproducere asistată (TRA). Respectarea recomandărilor privind doza și modul de administrare a GONAL-f poate reduce la minimum riscul de hiperstimulare ovariană (vezi pct. 4.2 și 4.8). Se recomandă monitorizarea 80 ciclurilor de stimulare prin ultrasonografie și prin determinări ale concentrațiilor estradiolului, pentru identificarea precoce a factorilor de risc. Există dovezi care sugerează că hCG deține un rol în declanșarea SHSO și că sindromul poate fi mai sever și mai îndelungat în cazul apariției unei sarcini. De aceea, dacă apar semne de hiperstimulare ovariană, se recomandă oprirea administrării hCG și ca pacienta să fie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să utilizeze metode contraceptive de barieră pentru cel puțin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în 24 ore) sau pe parcursul mai multor zile devenind un eveniment medical grav. Apare cel mai frecvent după întreruperea tratamentului hormonal și atinge intensitatea maximă la aproximativ șapte până la zece zile după tratament. De aceea, pacientele trebuie urmărite cel puțin două săptămâni după administrarea hCG. În TRA, aspirarea tuturor foliculilor înainte de ovulație poate reduce riscul apariției hiperstimulării. SHSO ușor sau moderat se remite adesea spontan. Dacă apare SHSO sever, se recomandă ca tratamentul cu gonadotropină să fie oprit dacă este în desfășurare, și ca pacienta să fie spitalizată și să se înceapă tratamentul adecvat pentru SHSO. Sarcina multiplă La pacientele supuse inducerii ovulației, incidența sarcinii multiple este crescută comparativ cu concepția naturală. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, cresc incidența riscurilor mamei dar și a evenimentelor perinatale. Se recomandă monitorizarea cu atenție a răspunsului ovarian pentru a reduce la minimum riscul sarcinilor multiple. La pacientele supuse TRA riscul sarcinilor multiple are legătură cu numărul de embrioni implantați, calitatea lor și vârsta pacientei. Pacientele trebuie să fie prevenite înaintea tratamentului asupra riscului potențial al sarcinilor multiple. Pierderea sarcinii Incidența sarcinilor pierdute prin avort este mai mare la pacientele supuse stimulării creșterii foliculare pentru inducerea ovulației sau TRA decât în cazul concepției naturale. Sarcina ectopică La femeile cu afecțiuni ale trompelor uterine în antecedente, există riscul sarcinii ectopice dacă sarcina apare prin concepție spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate. A fost raportată o incidență crescută a sarcinii ectopice după TRA comparativ cu populația generală. Neoplasmele aparatului genital Au fost raportate neoplasme ovariene sau alte neoplasme ale aparatului genital, benigne și maligne, la femei care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate. Nu este stabilit încă dacă tratamentul cu gonadotropine a crescut riscul apariției acestor tumori la femeile infertile. Malformații congenitale Incidența malformațiilor congenitale după TRA poate fi ușor crescută față de incidența după concepția spontană. Aceasta se datorează diferențelor dintre caracteristicile parentale (de exemplu: vârsta mamei, caracteristicile spermei) și sarcinilor multiple. Evenimente tromboembolice La femeile cu boală tromboembolică recentă sau în curs sau la femeile cu factori de risc în general recunoscuți pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, tratamentul cu gonadotropine poate crește și mai mult riscul agravării sau apariției acestor evenimente. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotropine trebuie puse în balanță cu riscurile. Totuși, trebuie menționat că și sarcina, precum și SHSO prezintă, de asemenea, un risc crescut de evenimente tromboembolice. 81 Tratamentul la bărbați Concentrațiile mari de FSH endogen sunt elocvente pentru disfuncția testiculară primară. Astfel de pacienți nu răspund la tratament cu GONAL-f/hCG. GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obținut un răspuns efectiv. Analiza spermei este recomandată la 4-6 luni după începerea tratamentului, ca parte a evaluării răspunsului. Conținutul de sodiu GONAL-f conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Utilizarea concomitentă a GONAL-f cu alte medicamente pentru stimularea ovulației (de exemplu hCG, citrat de clomifen) poate potența răspunsul folicular, în timp ce utilizarea concomitentă a unui agonist sau antagonist GnRH care induce desensibilizarea hipofizară poate necesita mărirea dozei de GONAL-f necesară obținerii unui răspuns ovarian adecvat. Nu au fost raportate interacțiuni semnificative cu alte medicamente pentru GONAL-f. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu există indicații privind administrarea GONAL-f în timpul sarcinii. Datele provenind de la un număr limitat de sarcini expuse (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini) nu au evidențiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale folitropinei alfa. În studiile la animale nu s-a observat niciun efect teratogen (vezi pct. 5.3). În cazul expunerii în timpul sarcinii, nu există suficiente date clinice pentru a exclude orice efect teratogen al GONAL-f. Alăptarea GONAL-f nu este indicat în timpul alăptării. Fertilitatea Gonal-f este indicat pentru utilizare în tratamentul infertilității (vezi pct. 4.1). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje GONAL-f nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefaleea, chisturile ovariene și reacțiile la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării). S-a raportat frecvent sindrom de hiperstimulare ovariană (SHSO) ușor sau moderat, iar acesta trebuie luat în considerare drept un risc intrinsec al procedurii de stimulare. SHSO sever este mai puțin frecvent (vezi pct. 4.4). 82 Foarte rar poate apărea tromboembolie (vezi pct. 4.4). Lista reacțiilor adverse Terminologia cu privire la frecvență utilizată în continuare se definește după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000). Tratamentul la femei Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: Reacții de hipersensibilitate ușoare până la severe, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Cefalee Tulburări vasculare Foarte rare: Tromboembolie (atât în asociere cu SHSO, cât și separat) Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutățirea astmului bronșic Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Durere abdominală, distensie abdominală, disconfort abdominal, greață, vărsături, diaree Tulburări ale aparatului genital și sânului Chisturi ovariene Foarte frecvente: SHSO ușor sau moderat (incluzând simptomatologia asociată) Frecvente: SHSO sever (incluzând simptomatologia asociată) (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente: Complicații ale SHSO sever Rare: Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Reacții la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării) Tratamentul la bărbați Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: Reacții de hipersensibilitate ușoare până la severe, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutățirea astmului bronșic Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvente: Acnee Tulburări ale aparatului genital și sânului Frecvente: Ginecomastie, varicocel Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Reacții la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării) 83 Investigații diagnostice Frecvente: Creștere în greutate Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Efectele unei supradoze de GONAL-f sunt necunoscute, totuși există posibilitatea apariției SHSO (vezi pct. 4.4). 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Hormoni sexuali și modulatorii sistemului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA05 Mecanism de acțiune Hormonul de stimulare foliculară (FSH) și hormonul luteinizant (LH) sunt secretați de glanda hipofiză anterioară ca răspuns la GnRH și joacă un rol complementar în dezvoltarea foliculilor și în ovulație. FSH stimulează dezvoltarea foliculilor ovarieni, în timp ce acțiunea LH este implicată în dezvoltarea foliculilor, steroidogeneză și maturare. Efecte farmacodinamice Concentrațiile de inhibină și estradiol (E2) sunt crescute după administrarea r-hFSH, cu inducerea ulterioară a dezvoltării foliculare. Creșterea concentrației serice de inhibină este rapidă și poate fi observată încă din a treia zi de administrare a r-hFSH, în timp ce creșterea concentrației de E2 este mai lentă și se observă abia din a patra zi de tratament. Volumul folicular total începe să crească după aproximativ 4-5 zile de administrare zilnică a r-hFSH și, în funcție de răspunsul pacientei, efectul maxim este atins după aproximativ 10 zile de la inițierea administrării de r-hFSH. Eficacitate și siguranță clinică la femei În studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH și LH au fost definite ca având o concentrație plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l măsurată într-un laborator central. Totuși, trebuie avut în vedere că există variații între determinările LH efectuate în diferite laboratoare. În studiile clinice, compararea r-hFSH (folitropină alfa) și FSH urinar folosite în TRA (vezi tabelul de mai jos) și în inducerea ovulației, a arătat că GONAL-f a fost mai potent decât FSH-ul urinar, acest lucru fiind exprimat prin doze totale mai mici și printr-o perioadă de tratament mai scurtă necesare pentru inițierea maturării foliculare. În TRA, GONAL-f administrat într-o doză totală mai mică și pe o perioadă mai scurtă de tratament față de FSH-ul urinar, a dus la un număr mai mare de ovocite recoltate comparativ cu FSH-ul urinar. 84 Tabel: Rezultatele studiului GF 8407 (studiu randomizat pe grupuri paralele ce compară eficacitatea și siguranța GONAL-f cu FSH-ul urinar în tehnicile de reproducere asistată) Număr de ovocite recoltate Număr de zile necesare de stimulare cu FSH Doza totală de FSH necesară (număr de fiole de 75 UI FSH) Necesar să se crească doza (%) GONAL-f (n = 130) 11,0 ± 5,9 11,7 ± 1,9 27,6 ± 10,2 56,2 FSH urinar (n = 116) 8,8 ± 4,8 14,5 ± 3,3 40,7 ± 13,6 85,3 Diferențele între cele 2 grupuri au fost semnificative statistic (p< 0,05) pentru toate criteriile enumerate. Eficacitate și siguranță clinică la bărbați La bărbații cu deficit de FSH, GONAL-f administrat concomitent cu hCG timp de cel puțin 4 luni induce spermatogeneza. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Nu există interacțiuni de ordin farmacocinetic între folitropină alfa și lutropină alfa, dacă sunt administrate concomitent. Distribuție După administrare intravenoasă, folitropina alfa este distribuită în lichidul din spațiul extracelular cu un timp de înjumătățire plasmatică inițial de aproximativ 2 ore și eliminat din corp cu un timp de înjumătățire terminal de 14-17 ore. Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru se situează în intervalul 9-11 l. După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de 66%, iar timpul aparent terminal de înjumătățire plasmatică se situează în intervalul 24-59 ore. Proporționalitatea cu doza după administrarea subcutanată a fost demonstrată până la 900 UI. După administrarea repetată, folitropina alfa se acumulează de 3 ori atingând starea de echilibru în decurs de 3-4 zile. Eliminare Clearance-ul total este de 0.6 l/ore și aproximativ 12% din doza de folitropină alfa este excretată în urină. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze unice și repetate și genotoxicitatea în plus față de cele menționate la alte puncte din acest RCP. S-a observat fertilitate scăzută la șobolanii expuși la doze farmacologice de folitropină alfa (≥ 40 UI/kg/zi) pe perioade lungi, prin scăderea fecundității. Administrată în doze mari (≥ 5 UI/kg/zi) folitropina alfa determină scăderea numărului de fetuși viabili fără a fi teratogenă, iar distocia a fost similară celei observate în cazul administrării de gonadotropină umană de menopauză (hMG) urinară. Totuși, deoarece GONAL-f este contraindicat în sarcină, aceste date au o relevanță clinică limitată. 85 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Poloxamer 188 Zahăr Metionină Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat m-Crezol Acid fosforic concentrat (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani După prima deschidere, medicamentul trebuie păstrat la temperaturi între 2°C și 25°C, pentru cel mult 28 zile. Pacientul trebuie să noteze data primei utilizări pe GONAL-f stilou injector (pen) preumplut. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. Înainte de prima deschidere și pe perioada de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat în afara frigiderului, la temperaturi de cel mult 25°C, pentru o perioadă unică de până la 3 luni. Medicamentul trebuie aruncat dacă nu a fost utilizat în acest termen de 3 luni. A se ține capacul pe stiloul injector (pen), pentru a fi protejat de lumină. Pentru condițiile de păstrare în cursul utilizării, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura și conținutul ambalajului 1,44 ml soluție injectabilă într-un cartuș de 3 ml (sticlă tip I), cu un dop (cauciuc halobutilic) al pistonului și un capac fără filet, sertizat din aluminiu, cu inserție din cauciuc negru. Cutie cu un stilou injector (pen) preumplut și 20 ace pentru administrare. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Vezi „Instrucțiuni de utilizare”. Înainte de administrarea subcutanată și dacă stiloul injector (pen) preumplut este păstrat la frigider, stiloul injector (pen) preumplut trebuie lăsat să stea la temperatura camerei timp de cel puțin 30 minute, pentru a permite medicamentului să ajungă la temperatura camerei. Stiloul injector (pen) nu trebuie încălzit utilizând un cuptor cu microunde sau alt dispozitiv de încălzire. Soluția nu trebuie administrată dacă conține particule sau nu este limpede. Orice soluție neutilizată trebuie aruncată în cel mult 28 zile de la prima utilizare. GONAL-f 900 UI/1,44 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut este astfel fabricat încât să nu permită înlăturarea cartușului. 86 Acele utilizate trebuie aruncate imediat după injectare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Olanda 8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/95/001/035 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 20 octombrie 1995 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 20 octombrie 2010 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 87 ANEXA II A. FABRICANȚII SUBSTANȚEI BIOLOGIC ACTIVE ȘI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 88 A. FABRICANȚII SUBSTANȚEI BIOLOGIC ACTIVE ȘI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului substanței biologic active Merck Serono S.A. Succursale d’Aubonne Zone Industrielle de l’Ouriettaz 1170 Aubonne Elveția sau Merck S.L. C/Batanes 1 28760 Tres Cantos (Madrid) Spania Numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Merck Serono S.p.A. Via delle Magnolie 15 (loc. frazione Zona Industriale) 70026 Modugno (BA) Italia B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 89 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 90 A. ETICHETAREA 91 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR GONAL-f 75 UI, CUTIE CU 1, 5, 10 FLACOANE ȘI 1, 5, 10 SERINGI PREUMPLUTE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GONAL-f 75 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă folitropină alfa 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare flacon conține 5,5 micrograme de folitropină alfa echivalent cu 75 UI. Fiecare ml de soluție reconstituită conține 75 UI. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienți: zahăr, dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat, hidrogenofosfat de disodiu dihidrat, metionină, polisorbat 20, acid fosforic concentrat (pentru ajustarea pH-ului) și hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului). Solvent pentru soluție injectabilă: apă pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 1 flacon cu pulbere pentru soluție injectabilă 1 seringă preumplută cu 1 ml de solvent 5 flacoane cu pulbere pentru soluție injectabilă 5 seringi preumplute cu 1 ml de solvent 10 flacoane cu pulbere pentru soluție injectabilă 10 seringi preumplute cu 1 ml de solvent 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 92 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL A se arunca orice soluție neutilizată. 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/95/001/025 1 flacon cu pulbere pentru soluție injectabilă 1 seringă preumplută cu solvent EU/1/95/001/026 5 flacoane cu pulbere pentru soluție injectabilă 5 seringi preumplute cu solvent EU/1/95/001/027 10 flacoane cu pulbere pentru soluție injectabilă 10 seringi preumplute cu solvent 13. SERIA DE FABRICAȚIE Serie Serie solvent 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE gonal-f 75 ui 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 93 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 94 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI GONAL-f 75 UI, ETICHETĂ DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE GONAL-f 75 UI pulbere pentru soluție injectabilă folitropină alfa s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Serie 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 75 UI 6. ALTE INFORMAȚII 95 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI GONAL-f 75 UI, ETICHETĂ DE SERINGĂ PREUMPLUTĂ CU SOLVENT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Solvent pentru pulbere pentru soluție injectabilă pentru GONAL-f apă pentru preparate injectabile 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Serie 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1 ml/seringă preumplută 6. ALTE INFORMAȚII 96 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR GONAL-f 1050 UI/1,75 ML, CUTIE CU 1 FLACON ȘI 1 SERINGĂ PREUMPLUTĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GONAL-f 1050 UI/1,75 ml pulbere și solvent pentru soluție injectabilă folitropină alfa 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare flacon multidoză conține 87 micrograme de folitropină alfa echivalent cu 1 200 UI. Fiecare ml de soluție reconstituită conține 600 UI. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienți: zahăr, dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat, hidrogenofosfat de disodiu dihidrat, acid fosforic concentrat (pentru ajustarea pH-ului) și hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Solvent pentru soluție injectabilă: apă pentru preparate injectabile, alcool benzilic 0,9%. Capacul de protecție al acului seringii preumplute conține latex. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 1 flacon cu pulbere pentru soluție injectabilă 1 seringă preumplută cu 2 ml de solvent 15 seringi pentru administrare gradate în unități FSH 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Numai pentru injecții multiple A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Seringa preumplută cu solvent trebuie utilizată doar pentru reconstituirea soluției. Soluția reconstituită din flacon trebuie utilizată doar pentru un singur pacient. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 97 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE Înainte de reconstituire, a nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. După reconstituire, a nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL A se arunca orice soluție neutilizată după 28 zile. 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/95/001/021 1 flacon cu pulbere pentru soluție injectabilă 1 seringă preumplută cu solvent 15 seringi pentru administrare 13. SERIA DE FABRICAȚIE Serie Serie solvent 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE gonal-f 1050 ui 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 98 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 99 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI GONAL-f 1050 UI/1,75 ML, ETICHETĂ DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE GONAL-f 1050 UI/1,75 ml pulbere pentru soluție injectabilă folitropină alfa s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. DATA DE RECONSTITUIRE Data: 5. SERIA DE FABRICAȚIE Serie 6. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1200 UI/flacon 7. ALTE INFORMAȚII 100 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI GONAL-f 1050 UI/1,75 ML, ETICHETĂ DE SERINGĂ PREUMPLUTĂ CU SOLVENT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Solvent de utilizat cu GONAL-f 1050 UI/1,75 ml apă pentru preparate injectabile, alcool benzilic 0,9% 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Serie 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 2 ml/seringă preumplută 6. ALTE INFORMAȚII 101 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR GONAL-f 450 UI/0,75 ML, CUTIE CU 1 FLACON ȘI 1 SERINGĂ PREUMPLUTĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GONAL-f 450 UI/0,75 ml pulbere și solvent pentru soluție injectabilă folitropină alfa 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare flacon multidoză conține 44 micrograme de folitropină alfa echivalent cu 600 UI. Fiecare ml de soluție reconstituită conține 600 UI. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienți: zahăr, dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat, hidrogenofosfat de disodiu dihidrat, acid fosforic concentrat (pentru ajustarea pH-ului) și hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Solvent pentru soluție injectabilă: apă pentru preparate injectabile, alcool benzilic 0,9%. Capacul de protecție al acului seringii preumplute conține latex. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 1 flacon cu pulbere pentru soluție injectabilă 1 seringă preumplută cu 1 ml de solvent 6 seringi pentru administrare gradate în unități FSH 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Numai pentru injecții multiple A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Seringa preumplută cu solvent trebuie utilizată doar pentru reconstituirea soluției. Soluția reconstituită din flacon trebuie utilizată doar pentru un singur pacient. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 102 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE Înainte de reconstituire, a nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. După reconstituire, a nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL A se arunca orice soluție neutilizată după 28 zile. 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/95/001/031 1 flacon cu pulbere pentru soluție injectabilă 1 seringă preumplută cu solvent 6 seringi pentru administrare 13. SERIA DE FABRICAȚIE Serie Serie solvent 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE gonal-f 450 ui 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 103 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 104 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI GONAL-f 450 UI/0,75 ML, ETICHETĂ DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE GONAL-f 450 UI/0,75 ml pulbere pentru soluție injectabilă folitropină alfa s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. DATA DE RECONSTITUIRE Data: 5. SERIA DE FABRICAȚIE Serie 6. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 600 UI/flacon 7. ALTE INFORMAȚII 105 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI GONAL-f 450 UI/0,75 ML, ETICHETĂ DE SERINGĂ PREUMPLUTĂ CU SOLVENT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Solvent de utilizat cu GONAL-f 450 UI/0,75 ml apă pentru preparate injectabile, alcool benzilic 0,9% 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Serie 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1 ml/seringă preumplută 6. ALTE INFORMAȚII 106 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR GONAL-f 150 UI/0,24 ML STILOU INJECTOR (PEN), CUTIE CU 1 STILOU INJECTOR (PEN) PREUMPLUT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GONAL-f 150 UI/0,24 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut folitropină alfa 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut multidoză conține folitropină alfa 150 UI (echivalent cu 11 micrograme) în 0,24 ml. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienți: Poloxamer 188, zahăr, metionină, dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat, hidrogenofosfat de disodiu dihidrat, m-crezol, acid fosforic concentrat (pentru ajustarea pH-ului), hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) și apă pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluție injectabilă într-un stilou injector (pen) preumplut 1 stilou injector (pen) preumplut multidoză 4 ace pentru injectare 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 107 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se ține capacul pe stiloul injector (pen), pentru a fi protejat de lumină. Înainte de prima deschidere și pe perioada de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat în afara frigiderului, la temperaturi de cel mult 25°C, pentru o perioadă unică de până la 3 luni și ulterior trebuie aruncat. După prima deschidere, medicamentul trebuie păstrat la temperaturi între 2°C și 25°C, pentru cel mult 28 zile. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/95/001/036 soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 4 ace 13. SERIA DE FABRICAȚIE Serie 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE gonal-f 150 ui/0,24 ml 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 108 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 109 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE STILOUL INJECTOR (PEN-UL) PREUMPLUT GONAL-f 150 UI/0,24 ML STILOU INJECTOR (PEN), ETICHETĂ Va fi lipită o etichetă pe care pacientul va putea scrie data primei utilizări. 110 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI GONAL-f 150 UI/0,24 ML STILOU INJECTOR (PEN), ETICHETĂ DE STILOU INJECTOR (PEN) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE GONAL-f 150 UI/0,24 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut folitropină alfa Administrare subcutanată 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP Perioada de valabilitate după prima utilizare: 28 zile 4. SERIA DE FABRICAȚIE Serie 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 150 UI/0,24 ml 6. ALTE INFORMAȚII 111 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR GONAL-f 300 UI/0,48 ML STILOU INJECTOR (PEN), CUTIE CU 1 STILOU INJECTOR (PEN) PREUMPLUT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GONAL-f 300 UI/0,48 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut folitropină alfa 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut multidoză conține folitropină alfa 300 UI (echivalent cu 22 micrograme) în 0,48 ml. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienți: Poloxamer 188, zahăr, metionină, dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat, hidrogenofosfat de disodiu dihidrat, m-crezol, acid fosforic concentrat (pentru ajustarea pH-ului), hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) și apă pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluție injectabilă într-un stilou injector (pen) preumplut 1 stilou injector (pen) preumplut multidoză 8 ace pentru injectare 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 112 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se ține capacul pe stiloul injector (pen), pentru a fi protejat de lumină. Înainte de prima deschidere și pe perioada de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat în afara frigiderului, la temperaturi de cel mult 25°C, pentru o perioadă unică de până la 3 luni și ulterior trebuie aruncat. După prima deschidere, medicamentul trebuie păstrat la temperaturi între 2°C și 25°C, pentru cel mult 28 zile. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/95/001/033 soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 8 ace 13. SERIA DE FABRICAȚIE Serie 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE gonal-f 300 ui/0,48 ml 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 113 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 114 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE STILOUL INJECTOR (PEN-UL) PREUMPLUT GONAL-f 300 UI/0,48 ML STILOU INJECTOR (PEN), ETICHETĂ Va fi lipită o etichetă pe care pacientul va putea scrie data primei utilizări. 115 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI GONAL-f 300 UI/0,48 ML STILOU INJECTOR (PEN), ETICHETĂ DE STILOU INJECTOR (PEN) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE GONAL-f 300 UI/0,48 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut folitropină alfa Administrare subcutanată 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP Perioada de valabilitate după prima utilizare: 28 zile 4. SERIA DE FABRICAȚIE Serie 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 300 UI/0,48 ml 6. ALTE INFORMAȚII 116 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR GONAL-f 450 UI/0,72 ML, CUTIE CU 1 STILOU INJECTOR (PEN) PREUMPLUT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GONAL-f 450 UI/0,72 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut folitropină alfa 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut multidoză conține folitropină alfa 450 UI (echivalent cu 33 micrograme) în 0,72 ml. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienți: Poloxamer 188, zahăr, metionină, dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat, hidrogenofosfat de disodiu dihidrat, m-crezol, acid fosforic concentrat (pentru ajustarea pH-ului), hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) și apă pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluție injectabilă într-un stilou injector (pen) preumplut 1 stilou injector (pen) preumplut multidoză 12 ace pentru injectare 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 117 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se ține capacul pe stiloul injector (pen), pentru a fi protejat de lumină. Înainte de prima deschidere și pe perioada de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat în afara frigiderului, la temperaturi de cel mult 25°C, pentru o perioadă unică de până la 3 luni și ulterior trebuie aruncat. După prima deschidere, medicamentul trebuie păstrat la temperaturi între 2°C și 25°C, pentru cel mult 28 zile. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/95/001/034 soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 12 ace 13. SERIA DE FABRICAȚIE Serie 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE gonal-f 450 ui/0,72 ml 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 118 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 119 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE STILOUL INJECTOR (PEN-UL) PREUMPLUT GONAL-f 450 UI/0,72 ML STILOU INJECTOR (PEN), ETICHETĂ Va fi lipită o etichetă pe care pacientul va putea scrie data primei utilizări. 120 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI GONAL-f 450 UI/0,72 ML STILOU INJECTOR (PEN), ETICHETĂ DE STILOU INJECTOR (PEN) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE GONAL-f 450 UI/0,72 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut folitropină alfa Administrare subcutanată 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP Perioada de valabilitate după prima utilizare: 28 zile 4. SERIA DE FABRICAȚIE Serie 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 450 UI/0,72 ml 6. ALTE INFORMAȚII 121 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR GONAL-f 900 UI/1,44 ML STILOU INJECTOR (PEN), CUTIE CU 1 STILOU INJECTOR (PEN) PREUMPLUT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GONAL-f 900 UI/1,44 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut folitropină alfa 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut multidoză conține folitropină alfa 900 UI (echivalent cu 66 micrograme) în 1,44 ml. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienți: Poloxamer 188, zahăr, metionină, dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat, hidrogenofosfat de disodiu dihidrat, m-crezol, acid fosforic concentrat (pentru ajustarea pH-ului), hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) și apă pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluție injectabilă într-un stilou injector (pen) preumplut 1 stilou injector (pen) preumplut multidoză 20 ace pentru injectare 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 122 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se ține capacul pe stiloul injector (pen), pentru a fi protejat de lumină. Înainte de prima deschidere și pe perioada de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat în afara frigiderului, la temperaturi de cel mult 25°C, pentru o perioadă unică de până la 3 luni și ulterior trebuie aruncat. După prima deschidere, medicamentul trebuie păstrat la temperaturi între 2°C și 25°C, pentru cel mult 28 zile. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/95/001/035 soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 20 ace 13. SERIA DE FABRICAȚIE Serie 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE gonal-f 900 ui/1,44 ml 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 123 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 124 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE STILOUL INJECTOR (PEN-UL) PREUMPLUT GONAL-f 900 UI/1,44 ML STILOU INJECTOR (PEN), ETICHETĂ Va fi lipită o etichetă pe care pacientul va putea scrie data primei utilizări. 125 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI GONAL-f 900 UI/1,44 ML STILOU INJECTOR (PEN), ETICHETĂ DE STILOU INJECTOR (PEN) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE GONAL-f 900 UI/1,44 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut folitropină alfa Administrare subcutanată 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP Perioada de valabilitate după prima utilizare: 28 zile 4. SERIA DE FABRICAȚIE Serie 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 900 UI/1,44 ml 6. ALTE INFORMAȚII 126 B. PROSPECTUL 127 Prospect: Informații pentru utilizator GONAL-f 75 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă folitropină alfa Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. • • • Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. • Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este GONAL-f și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să utilizați GONAL-f Cum să utilizați GONAL-f Reacții adverse posibile Cum se păstrează GONAL-f Conținutul ambalajului și alte informații Cum să preparați și să utilizați GONAL-f pulbere și solvent 1. Ce este GONAL-f și pentru ce se utilizează Ce este GONAL-f GONAL-f conține un medicament numit „folitropină alfa”. Folitropina alfa este un tip de „hormon foliculostimulant” (FSH) care aparține grupului de hormoni numiți „gonadotropine”. Gonadotropinele dețin un rol în reproducere și fertilitate. Pentru ce se utilizează GONAL-f La femei adulte, GONAL-f se utilizează: • • • pentru a facilita eliberarea unui ovul din ovar (ovulație) la femeile care nu pot ovula și care nu au răspuns la tratamentul cu un medicament numit „citrat de clomifen” în combinație cu un alt medicament numit „lutropină alfa” („hormon luteinizant” sau LH) pentru a facilita eliberarea unui ovul din ovar (ovulație) la femeile cu o slabă secreție de gonadotropine (FSH și LH) pentru inducerea dezvoltării mai multor foliculi (fiecare conținând un ovul) la femeile supuse tehnicilor de reproducere asistată (proceduri care vă pot ajuta să rămâneți gravidă), cum ar fi „fertilizarea in vitro”, „transferul intrafalopian al gameților” sau „transferul intrafalopian al zigoților”. La bărbați adulți, GONAL-f se utilizează: • în combinație cu alt medicament numit „gonadotropină corionică umană” (hCG), pentru a facilita producerea de spermă la bărbații care sunt infertili din cauza nivelului scăzut al anumitor hormoni. 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați GONAL-f Înaintea începerii tratamentului, trebuie să faceți un control al fertilității împreună cu partenerul, la un doctor cu experiență în tratarea problemelor de fertilitate. 128 Nu utilizați GONAL-f • • • • dacă sunteți alergic(ă) la hormon foliculostimulant (FSH) sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6) dacă aveți o tumoră a hipotalamusului sau a glandei hipofize (ambele se găsesc în creier) dacă sunteți femeie, în caz de: − creștere a dimensiunilor ovarului sau prezența de pungi cu lichid în ovare (chisturi ovariene) de origine necunoscută sângerări vaginale inexplicabile cancer la ovare, uter sau sân când există o afecțiune care face imposibilă o sarcină normală, cum este insuficiența ovariană (menopauza precoce) sau o malformație a organelor sexuale − − − dacă sunteți bărbat: − cu afecțiuni ireversibile ale testiculelor. Nu utilizați GONAL-f dacă oricare dintre aceste situații este valabilă în cazul dumneavoastră. Înainte să utilizați acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră dacă nu sunteți sigur(ă). Atenționări și precauții Înainte să utilizați GONAL-f, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Porfirie Spuneți medicului dumneavoastră înainte de începerea tratamentului dacă dumneavoastră sau orice membru al familiei dumneavoastră aveți porfirie (incapacitatea de a descompune porfirinele, o afecțiune ce poate fi transmisă pe cale genetică de la părinți la copii). Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă: • pielea dumneavoastră devine fragilă și apar adesea bășici, în special pe pielea care a fost expusă frecvent la lumina soarelui și/sau aveți dureri la nivelul stomacului, mâinilor sau picioarelor. • În cazul evenimentelor de mai sus medicul dumneavoastră poate recomanda oprirea tratamentului. Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO) Dacă sunteți femeie, acest medicament crește riscul dezvoltării SHSO. Acest lucru se întâmplă atunci când foliculii se dezvoltă prea mult și devin chisturi de dimensiuni mari. Dacă simțiți dureri în partea de jos a abdomenului, luați în greutate rapid, vă este greață sau aveți vărsături, dacă respirați cu greutate, spuneți-i medicului imediat; acesta vă poate cere să opriți utilizarea acestui medicament (vezi pct. 4). În cazul în care ovulația nu se produce și dacă doza recomandată și schema de tratament sunt strict respectate, apariția SHSO este mai puțin probabilă. Tratamentul cu GONAL-f conduce rar la apariția SHSO sever, exceptând cazul în care se administrează medicamentul utilizat pentru inducerea maturării foliculare finale (care conține gonadotropină corionică umană – hCG). În cazul apariției SHSO, este posibil ca medicul dumneavoastră să nu vă prescrie niciun tip de hCG în ciclul de tratament curent și să vi se spună să nu aveți contact sexual sau să utilizați o metodă contraceptivă de barieră timp de cel puțin patru zile. 129 Sarcina multiplă La utilizarea GONAL-f există un risc mai crescut de a fi gravidă cu mai mult de un copil o dată („sarcină multiplă”, în general gemeni) decât în cazul concepției naturale. Sarcina multiplă poate duce la complicații medicale pentru dumneavoastră și pentru copii. Puteți reduce riscul apariției sarcinii multiple dacă utilizați doza corectă de GONAL-f la momentele potrivite. În cazul în care sunteți supusă unor tehnici de reproducere asistată, riscul sarcinii multiple este asociat cu vârsta dumneavoastră, precum și calitatea și numărul de ovocite fertilizate sau de embrioni implantați. Pierderea sarcinii În cazul în care sunteți supusă unor tehnici de reproducere asistată sau stimulării ovarelor pentru a produce ovocite, există o probabilitate mai mare de pierdere a sarcinii decât la media femeilor. Probleme de coagulare a sângelui (evenimente tromboembolice) Dacă ați avut în trecut sau recent cheaguri de sânge la picioare sau la plămâni, sau atac de cord sau atac cerebral, sau dacă acestea au apărut la membrii familiei, este posibil să prezentați un risc mai crescut de apariție a unor astfel de probleme sau ca acestea să se înrăutățească în cazul tratamentului cu GONAL-f. Bărbați cu nivel crescut de FSH în sânge La bărbații cu nivel prea ridicat de FSH în sânge, acesta poate fi un semn de probleme testiculare. De regulă, GONAL-f nu este eficace dacă aveți această problemă. Dacă medicul dumneavoastră decide să încerce tratamentul cu GONAL-f, este posibil să vă ceară să oferiți probe de spermă pentru analize, timp de 4-6 luni de la începerea tratamentului, în vederea monitorizării acestuia. Copii și adolescenți GONAL-f nu trebuie utilizat la copii și adolescenți sub 18 ani. GONAL-f împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. • Dacă utilizați GONAL-f cu alte medicamente pentru producerea ovulației (cum sunt hCG sau citratul de clomifen), răspunsul foliculilor poate crește. Dacă utilizați GONAL-f în același timp cu un agonist sau antagonist al „hormonului eliberator de gonadotropină” (GnRH) (aceste medicamente reduc nivelul hormonilor sexuali și opresc ovulația) este posibil să fie necesară o doză crescută de GONAL-f pentru producerea foliculilor. • Sarcina și alăptarea Nu utilizați GONAL-f dacă sunteți gravidă sau alăptați. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Nu se preconizează că GONAL-f va afecta capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. GONAL-f conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 130 3. Cum să utilizați GONAL-f Utilizați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Utilizarea acestui medicament • • • • GONAL-f este destinat administrării sub formă de injecție imediat sub piele (subcutanat). Prima injecție cu GONAL-f trebuie administrată sub supravegherea medicului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră sau asistenta vă vor arăta cum se injectează GONAL-f înainte ca dumneavoastră să vă puteți administra singur(ă) injecția. Dacă vă administrați GONAL-f singur(ă), vă rugăm să citiți cu atenție și să respectați instrucțiunile de la sfârșitul acestui prospect, numite „Cum să preparați și să utilizați GONAL-f pulbere și soluție”. Cât de mult să utilizați Medicul dumneavoastră va decide ce cantitate de medicament veți utiliza și cât de des. Dozele enumerate mai jos sunt exprimate în Unități Internaționale (UI). Femei Dacă nu aveți ovulație și aveți cicluri menstruale neregulate sau nu aveți deloc menstruație • • • • • De obicei, GONAL-f se administrează zilnic. Dacă aveți cicluri menstruale neregulate, începeți utilizarea GONAL-f în primele 7 zile ale ciclului menstrual. Dacă nu aveți menstruație, puteți începe utilizarea medicamentului în orice zi convenabilă. Doza inițială de GONAL-f este de obicei individualizată și poate fi ajustată treptat. Doza zilnică de GONAL-f nu trebuie să depășească 225 UI. Când se obține răspunsul dorit, vi se va administra o singură injecție cu 250 micrograme de „hCG recombinant” (r-hCG, un hCG fabricat în laborator printr-o tehnică specială ADN) sau cu 5 000 până la 10 000 UI de hCG, în interval de 24 până la 48 de ore de la ultima injecție cu GONAL-f. Cel mai potrivit moment pentru contactul sexual este în ziua injecției cu hCG și în ziua următoare. Dacă medicul dumneavoastră nu constată răspunsul dorit, continuarea ciclului respectiv de tratament cu GONAL-f trebuie evaluată și gestionată conform practicii clinice standard. Dacă răspunsul organismului dumneavoastră este prea puternic, tratamentul va fi oprit și nu vi se va administra hCG (vezi pct. 2, „Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)”). Pentru ciclul următor de tratament, medicul dumneavoastră vă va prescrie o doză mai mică de GONAL-f decât înainte. Dacă ați fost diagnosticată cu niveluri foarte scăzute ale hormonilor FSH și LH • • • • Doza inițială obișnuită de GONAL-f este de 75 până la 150 UI în combinație cu 75 UI de lutropină alfa. Veți utiliza aceste două medicamente în fiecare zi, timp de până la cinci săptămâni. Doza de GONAL-f poate fi crescută la fiecare 7 zile sau la fiecare 14 zile cu 37,5 până la 75 UI, până la obținerea răspunsului dorit. Când se obține răspunsul dorit, vi se va administra o singură injecție cu 250 micrograme de „hCG recombinant” (r-hCG, un hCG fabricat în laborator printr-o tehnică specială ADN) sau cu 5 000 până la 10 000 UI de hCG, în interval de 24 până la 48 de ore de la ultimele injecții cu GONAL-f și lutropină alfa. Cel mai potrivit moment pentru contactul sexual este în ziua 131 injecției cu hCG și în ziua următoare. Alternativ se poate efectua inseminarea intrauterină sau altă procedură medicală de reproducere asistată, pe baza opiniei medicului dumneavoastră. Dacă medicul dumneavoastră nu constată un răspuns după 5 săptămâni, ciclul de tratament cu GONAL-f trebuie oprit. Pentru ciclul următor de tratament, medicul dumneavoastră vă va prescrie o doză inițială mai mare de GONAL-f decât înainte. Dacă răspunsul organismului dumneavoastră este prea puternic, tratamentul cu GONAL-f va fi oprit și nu vi se va administra hCG (vezi pct. 2, „Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)”). Pentru ciclul următor de tratament, medicul dumneavoastră vă va prescrie o doză mai mică de GONAL-f decât înainte. Dacă trebuie să se dezvolte mai multe ovule pentru recoltare înainte de orice tehnică de reproducere asistată • • • Doza inițială de GONAL-f este de obicei individualizată și poate fi ajustată treptat până la o doză care să nu depășească 450 UI pe zi. Tratamentul se continuă până la nivelul dorit de dezvoltare al ovulelor. Medicul dumneavoastră va utiliza analize de sânge și/sau un ecograf pentru a verifica acest lucru. Atunci când ovulele sunt pregătite vi se va administra o singură injecție cu 250 micrograme de „hCG recombinant” (r-hCG, un hCG fabricat în laborator printr-o tehnică specială de recombinare ADN) sau cu 5 000 până la 10 000 UI de hCG, în interval de 24 până la 48 ore de la ultima injecție cu GONAL-f. În acest fel ovulele vor fi pregătite pentru recoltare. Bărbați • • • Doza obișnuită de GONAL-f este de 150 UI în combinație cu hCG. Veți folosi aceste două medicamente de trei ori pe săptămână timp de cel puțin 4 luni. Dacă nu ați răspuns la tratament după 4 luni, medicul dumneavoastră poate recomanda continuarea tratamentului cu aceste două medicamente timp de cel puțin 18 luni. Dacă utilizați mai mult GONAL-f decât trebuie Nu se cunosc efectele în cazul în care luați mai mult decât trebuie din GONAL-f. Cu toate acestea, poate să apară sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO), care este descris la pct. 4. Cu toate acestea, SHSO poate să apară numai dacă se administrează și hCG (vezi pct. 2, „Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)”). Dacă uitați să utilizați GONAL-f Dacă uitați să utilizați GONAL-f, nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Vă rugăm să discutați cu medicul dumneavoastră imediat ce observați că ați uitat o doză. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții adverse grave la femei • Durerile în regiunea inferioară a abdomenului, însoțite de greață sau vărsături pot fi simptome ale sindromului hiperstimulării ovariene (SHSO). Aceasta poate indica o reacție excesivă a ovarelor la tratament, precum și dezvoltarea unor chisturi ovariene de mari dimensiuni (vezi și 132 • • • la pct. 2, subtitlul „Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)”). Această reacție adversă este frecventă (poate afecta până la 1 din 10 persoane). SHSO poate deveni sever, manifestându-se prin mărirea în volum a ovarelor, diminuarea cantității de urină, creștere în greutate, dificultăți în respirație și/sau acumulare posibilă de lichid la nivelul stomacului sau al pieptului. Această reacție adversă este mai puțin frecventă (poate afecta până la 1 din 100 persoane). Rar pot să apară complicații ale SHSO, cum sunt torsiunea ovarelor sau probleme de coagulare a sângelui (pot afecta până la 1 din 1 000 persoane). Foarte rar pot apărea complicații grave privind coagularea sângelui (evenimente tromboembolice), uneori independente de SHSO (pot afecta până la 1 din 10 000 persoane). Acestea pot cauza durere la nivelul pieptului, dificultăți respiratorii, atac cerebral sau atac de cord (vezi și la pct. 2, subtitlul „Probleme de coagulare a sângelui”). Reacții adverse grave la bărbați și la femei • Reacțiile alergice, cum sunt erupția pe piele, înroșirea pielii, urticaria, umflarea feței însoțite de dificultăți respiratorii, pot fi grave uneori. Această reacție adversă este foarte rară (poate afecta până la 1 din 10 000 persoane). Dacă observați vreuna din reacțiile adverse descrise mai sus, contactați medicul imediat; acesta vă poate cere să opriți utilizarea GONAL-f. Alte reacții adverse la femei: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • • • Pungi cu lichid la nivelul ovarelor (chisturi ovariene) Durere de cap Reacții locale la locul injectării, cum sunt durere, roșeață, învinețire, umflare și/sau iritație Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): • • Durere abdominală Senzație de rău, vărsături, diaree, crampe abdominale și balonare Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10 000 persoane): • • Pot apărea reacții alergice cum sunt erupție pe piele, înroșire a pielii, urticarie, umflare a feței însoțite de dificultăți respiratorii. Aceste reacții pot fi uneori grave. Astmul bronșic se poate înrăutăți. Alte reacții adverse la bărbați Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • Reacții locale la locul injectării, cum sunt durere, roșeață, învinețire, umflare și/sau iritație Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): • • Umflarea venelor de deasupra sau din spatele testiculelor (varicocel) Creșterea sânilor, acnee sau creștere în greutate 133 Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10 000 persoane): • • Pot apărea reacții alergice cum sunt erupția pe piele, înroșirea pielii, urticaria, umflarea feței însoțite de dificultăți respiratorii. Aceste reacții pot fi uneori grave. Astmul bronșic se poate înrăutăți. Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează GONAL-f Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe flacon după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Nu utilizați GONAL-f dacă observați orice semne vizibile de deteriorare, dacă lichidul conține particule sau dacă nu este limpede. Medicamentul trebuie administrat imediat după preparare. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. GONAL-f nu trebuie amestecat cu alte medicamente în aceeași injecție, cu excepția lutropinei alfa pentru care studiile au arătat că amestecarea și injectarea concomitentă nu afectează niciuna dintre cele două substanțe active. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține GONAL-f • • • • • Substanța activă este folitropina alfa. Fiecare flacon conține 5,5 micrograme de folitropină alfa. După prepararea soluției finale pentru injectare, fiecare mililitru de soluție conține 75 UI (5,5 micrograme) de folitropină alfa. Celelalte componente sunt zahăr, dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat, hidrogenofosfat de disodiu dihidrat, metionină, polisorbat 20, precum și acid fosforic concentrat și hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului. Solventul este apă pentru preparate injectabile. Cum arată GONAL-f și conținutul ambalajului • • • GONAL-f este prezentat ca pulbere și solvent utilizate pentru prepararea unei soluții injectabile. Pulberea conține pelete albe într-un flacon din sticlă. Solventul este un lichid incolor și limpede în seringi preumplute care conțin 1 ml. 134 • GONAL-f este disponibil în ambalaje cu 1, 5, 10 flacoane cu pulbere împreună cu numărul corespunzător de seringi preumplute cu solvent. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deținătorul autorizației de punere pe piață Merck Europe B.V., Gustav Mahlerplein 102, 1082 MA Amsterdam, Olanda Fabricantul Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, 70026 Modugno (Bari), Italia Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA}. Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 135 CUM SĂ PREPARAȚI ȘI SĂ UTILIZAȚI GONAL-f PULBERE ȘI SOLVENT • • • Această secțiune vă prezintă cum să preparați și să utilizați GONAL-f pulbere și solvent. Înainte de începerea preparării, vă rugăm ca mai întâi să citiți aceste instrucțiuni în întregime. Administrați injecția la aceeași oră în fiecare zi. 1. Spălați-vă mâinile și alegeți o zonă curată • • Este important ca mâinile dumneavoastră, precum și obiectele pe care le utilizați să fie cât mai curate posibil. Un loc potrivit ar fi o masă sau o suprafață curată din bucătărie. 2. Pregătiți și așezați tot ce este necesar: • • • • 1 seringă preumplută cu solvent (lichidul limpede) 1 flacon ce conține GONAL-f (pulberea albă) 1 ac pentru preparare 1 ac fin pentru injectare sub piele Articole care nu sunt furnizate în cutie: • • 2 tampoane cu alcool 1 recipient pentru obiecte ascuțite 3. Prepararea soluției • • • • • Îndepărtați capacul protector al flaconului cu pulbere și al seringii preumplute. Fixați acul pentru preparare la seringa preumplută, introduceți-l în flaconul cu pulbere și injectați lent tot solventul. Mișcați ușor și circular flaconul fără a scoate seringa. Nu agitați. Verificați dacă soluția rezultată este clară și nu conține particule. Întoarceți flaconul invers și trageți ușor soluția în seringă trăgând pistonul. Îndepărtați seringa de flacon și așezați-o cu atenție pe suprafața de lucru. Nu atingeți acul și nu permiteți ca acul să atingă vreo suprafață. (Dacă vi s-a prescris mai mult de un flacon de GONAL-f, reinjectați încet soluția în alt flacon cu pulbere până veți avea toate flacoanele prescrise dizolvate în soluție. Dacă vi s-a prescris administrarea de GONAL-f împreună cu lutropină alfa, puteți amesteca cele două medicamente, aceasta fiind o alternativă la injectarea fiecărui produs pe rând. După dizolvarea pulberii de lutropină alfa, se trage soluția înapoi în seringă și se reinjectează în flaconul ce conține GONAL-f. Odată ce pulberea s-a dizolvat, se trage soluția înapoi în seringă. Se verifică aspectul soluției și nu se administrează în cazul în care soluția nu este clară. Într-un ml de solvent se pot dizolva până la trei flacoane cu pulbere.) 136 4. Pregătirea seringii pentru injecție • • Schimbați acul de preparare cu cel fin. Îndepărtați bulele de aer: dacă vedeți bule de aer în seringă, țineți seringa cu acul îndreptat în sus și loviți-o ușor până când toate bulele de aer sunt colectate în partea de sus. Împingeți pistonul până sunt eliminate toate bulele de aer. 5. Injectarea dozei • • • • • Injectați soluția imediat: Medicul dumneavoastră sau asistenta v-au sfătuit deja unde să faceți injecția (de exemplu: abdomen, partea anterioară a coapsei). Pentru a reduce la minimum iritația pielii, selectați în fiecare zi un alt loc pentru injecție. Dezinfectați suprafața de piele aleasă cu un tampon cu alcool, prin mișcări circulare. Prindeți strâns între două degete o cută de piele și introduceți acul la un unghi de 45 până la 90 grade cu o mișcare bruscă. Injectați sub piele împingând ușor pistonul, așa cum ați fost instruiți. Nu injectați direct într-o venă. Așteptați cât timp este necesar pentru a injecta toată soluția. Scoateți imediat acul și ștergeți pielea cu un tampon cu alcool prin mișcări circulare. 6. După injecție Aruncați toate obiectele utilizate: După terminarea injecției aruncați imediat toate acele utilizate și ambalajele de sticlă în condiții de siguranță, preferabil într-un recipient pentru obiecte ascuțite. Se va arunca soluția rămasă nefolosită. 137 Prospect: Informații pentru utilizator GONAL-f 1050 UI/1,75 ml pulbere și solvent pentru soluție injectabilă folitropină alfa Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. • • • Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. • Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este GONAL-f și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să utilizați GONAL-f Cum să utilizați GONAL-f Reacții adverse posibile Cum se păstrează GONAL-f Conținutul ambalajului și alte informații Cum să preparați și să utilizați GONAL-f pulbere și solvent 1. Ce este GONAL-f și pentru ce se utilizează Ce este GONAL-f GONAL-f conține un medicament numit „folitropină alfa”. Folitropina alfa este un tip de „hormon foliculostimulant” (FSH) care aparține grupului de hormoni numiți „gonadotropine”. Gonadotropinele dețin un rol în reproducere și fertilitate. Pentru ce se utilizează GONAL-f La femei adulte, GONAL-f se utilizează: • • • pentru a facilita eliberarea unui ovul din ovar (ovulație) la femeile care nu pot ovula și care nu au răspuns la tratamentul cu un medicament numit „citrat de clomifen” în combinație cu un alt medicament numit „lutropină alfa” („hormon luteinizant” sau LH) pentru a facilita eliberarea unui ovul din ovar (ovulație) la femeile cu o slabă secreție de gonadotropine (FSH și LH) pentru inducerea dezvoltării mai multor foliculi (fiecare conținând un ovul) la femeile supuse tehnicilor de reproducere asistată (proceduri care vă pot ajuta să rămâneți gravidă), cum ar fi „fertilizarea in vitro”, „transferul intrafalopian al gameților” sau „transferul intrafalopian al zigoților”. La bărbați adulți, GONAL-f se utilizează: • în combinație cu alt medicament numit „gonadotropină corionică umană” (hCG), pentru a facilita producerea de spermă la bărbații care sunt infertili din cauza nivelului scăzut al anumitor hormoni. 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați GONAL-f Înaintea începerii tratamentului, trebuie să faceți un control al fertilității împreună cu partenerul, la un doctor cu experiență în tratarea problemelor de fertilitate. 138 Nu utilizați GONAL-f • • • • dacă sunteți alergic(ă) la hormon foliculostimulant (FSH) sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6) dacă aveți o tumoră a hipotalamusului sau a glandei hipofize (ambele se găsesc în creier) dacă sunteți femeie, în caz de: − creștere a dimensiunilor ovarului sau prezența de pungi cu lichid în ovare (chisturi ovariene) de origine necunoscută sângerări vaginale inexplicabile cancer la ovare, uter sau sân când există o afecțiune care face imposibilă o sarcină normală, cum este insuficiența ovariană (menopauza precoce) sau o malformație a organelor sexuale − − − dacă sunteți bărbat: − cu afecțiuni ireversibile ale testiculelor. Nu utilizați GONAL-f dacă oricare dintre aceste situații este valabilă în cazul dumneavoastră. Înainte să utilizați acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră dacă nu sunteți sigur(ă). Atenționări și precauții Înainte să utilizați GONAL-f, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Porfirie Spuneți medicului dumneavoastră înainte de începerea tratamentului dacă dumneavoastră sau orice membru al familiei dumneavoastră aveți porfirie (incapacitatea de a descompune porfirinele, o afecțiune ce poate fi transmisă pe cale genetică de la părinți la copii). Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă: • pielea dumneavoastră devine fragilă și apar adesea bășici, în special pe pielea care a fost expusă frecvent la lumina soarelui și/sau aveți dureri la nivelul stomacului, mâinilor sau picioarelor. • În cazul evenimentelor de mai sus medicul dumneavoastră poate recomanda oprirea tratamentului. Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO) Dacă sunteți femeie, acest medicament crește riscul dezvoltării SHSO. Acest lucru se întâmplă atunci când foliculii se dezvoltă prea mult și devin chisturi de dimensiuni mari. Dacă simțiți dureri în partea de jos a abdomenului, luați în greutate rapid, vă este greață sau aveți vărsături, dacă respirați cu greutate, spuneți-i medicului imediat; acesta vă poate cere să opriți utilizarea acestui medicament (vezi pct. 4). În cazul în care ovulația nu se produce și dacă doza recomandată și schema de tratament sunt strict respectate, apariția SHSO este mai puțin probabilă. Tratamentul cu GONAL-f conduce rar la apariția SHSO sever, exceptând cazul în care se administrează medicamentul utilizat pentru inducerea maturării foliculare finale (care conține gonadotropină corionică umană – hCG). În cazul apariției SHSO, este posibil ca medicul dumneavoastră să nu vă prescrie niciun tip de hCG în ciclul de tratament curent și să vi se spună să nu aveți contact sexual sau să utilizați o metodă contraceptivă de barieră timp de cel puțin patru zile. 139 Sarcina multiplă La utilizarea GONAL-f există un risc mai crescut de a fi gravidă cu mai mult de un copil o dată („sarcină multiplă”, în general gemeni) decât în cazul concepției naturale. Sarcina multiplă poate duce la complicații medicale pentru dumneavoastră și pentru copii. Puteți reduce riscul apariției sarcinii multiple dacă utilizați doza corectă de GONAL-f la momentele potrivite. În cazul în care sunteți supusă unor tehnici de reproducere asistată, riscul sarcinii multiple este asociat cu vârsta dumneavoastră, precum și calitatea și numărul de ovocite fertilizate sau de embrioni implantați. Pierderea sarcinii În cazul în care sunteți supusă unor tehnici de reproducere asistată sau stimulării ovarelor pentru a produce ovocite, există o probabilitate mai mare de pierdere a sarcinii decât la media femeilor. Probleme de coagulare a sângelui (evenimente tromboembolice) Dacă ați avut în trecut sau recent cheaguri de sânge la picioare sau la plămâni, sau atac de cord sau atac cerebral, sau dacă acestea au apărut la membrii familiei, este posibil să prezentați un risc mai crescut de apariție a unor astfel de probleme sau ca acestea să se înrăutățească în cazul tratamentului cu GONAL-f. Bărbați cu nivel crescut de FSH în sânge La bărbații cu nivel prea ridicat de FSH în sânge, acesta poate fi un semn de probleme testiculare. De regulă, GONAL-f nu este eficace dacă aveți această problemă. Dacă medicul dumneavoastră decide să încerce tratamentul cu GONAL-f, este posibil să vă ceară să oferiți probe de spermă pentru analize, timp de 4-6 luni de la începerea tratamentului, în vederea monitorizării acestuia. Copii și adolescenți GONAL-f nu trebuie utilizat la copii și adolescenți sub 18 ani. GONAL-f împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. • Dacă utilizați GONAL-f cu alte medicamente pentru producerea ovulației (cum sunt hCG sau citratul de clomifen), răspunsul foliculilor poate crește. Dacă utilizați GONAL-f în același timp cu un agonist sau antagonist al „hormonului eliberator de gonadotropină” (GnRH) (aceste medicamente reduc nivelul hormonilor sexuali și opresc ovulația) este posibil să fie necesară o doză crescută de GONAL-f pentru producerea foliculilor. • Sarcina și alăptarea Nu utilizați GONAL-f dacă sunteți gravidă sau alăptați. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Nu se preconizează că GONAL-f va afecta capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. 140 GONAL-f conține sodiu, alcool benzilic și latex Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. Când este reconstituit cu solventul furnizat, acest medicament conține 1,23 mg alcool benzilic per fiecare doză de 75 UI, care este echivalent cu 9,45 mg/ml. Alcoolul benzilic poate determina reacții alergice. Capacul de protecție al acului de la seringa preumplută cu solvent pentru reconstituire conține latex (cauciuc natural uscat), care poate provoca reacții alergice severe. O prezentare (GONAL-f 75 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă) fără alcool benzilic și latex este disponibilă în caz de alergie la aceste componente. 3. Cum să utilizați GONAL-f Utilizați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Utilizarea acestui medicament • • • • GONAL-f este destinat administrării sub formă de injecție imediat sub piele (subcutanat). Soluția preparată poate fi utilizată pentru mai multe injecții. Prima injecție cu GONAL-f trebuie administrată sub supravegherea medicului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră sau asistenta vă vor arăta cum se injectează GONAL-f înainte ca dumneavoastră să vă puteți administra singur(ă) injecția. Dacă vă administrați GONAL-f singur(ă), vă rugăm să citiți cu atenție și să respectați instrucțiunile de la sfârșitul acestui prospect, numite „Cum să preparați și să utilizați GONAL-f pulbere și soluție”. Cât de mult să utilizați Medicul dumneavoastră va decide ce cantitate de medicament veți utiliza și cât de des. Dozele enumerate mai jos sunt exprimate în Unități Internaționale (UI), care corespund gradațiilor de pe seringile pentru administrare furnizate în ambalaj. Dacă utilizați altă seringă care este marcată în mililitri (ml) în loc de UI, puteți afla cantitatea injectabilă corectă în ml din tabelul următor: Doza injectabilă (UI) 75 150 225 300 375 450 Volumul injectabil (ml) 0,13 0,25 0,38 0,50 0,63 0,75 141 Femei Dacă nu aveți ovulație și aveți cicluri menstruale neregulate sau nu aveți deloc menstruație • • • • • De obicei, GONAL-f se administrează zilnic. Dacă aveți cicluri menstruale neregulate, începeți utilizarea GONAL-f în primele 7 zile ale ciclului menstrual. Dacă nu aveți menstruație, puteți începe utilizarea medicamentului în orice zi convenabilă. Doza inițială de GONAL-f este de obicei individualizată și poate fi ajustată treptat. Doza zilnică de GONAL-f nu trebuie să depășească 225 UI. Când se obține răspunsul dorit, vi se va administra o singură injecție cu 250 micrograme de „hCG recombinant” (r-hCG, un hCG fabricat în laborator printr-o tehnică specială ADN) sau cu 5 000 până la 10 000 UI de hCG, în interval de 24 până la 48 de ore de la ultima injecție cu GONAL-f. Cel mai potrivit moment pentru contactul sexual este în ziua injecției cu hCG și în ziua următoare. Dacă medicul dumneavoastră nu constată răspunsul dorit, continuarea ciclului respectiv de tratament cu GONAL-f trebuie evaluată și gestionată conform practicii clinice standard. Dacă răspunsul organismului dumneavoastră este prea puternic, tratamentul va fi oprit și nu vi se va administra hCG (vezi pct. 2, „Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)”). Pentru ciclul următor de tratament, medicul dumneavoastră vă va prescrie o doză mai mică de GONAL-f decât înainte. Dacă ați fost diagnosticată cu niveluri foarte scăzute ale hormonilor FSH și LH • • • • Doza inițială obișnuită de GONAL-f este de 75 până la 150 UI în combinație cu 75 UI de lutropină alfa. Veți utiliza aceste două medicamente în fiecare zi, timp de până la cinci săptămâni. Doza de GONAL-f poate fi crescută la fiecare 7 zile sau la fiecare 14 zile cu 37,5 până la 75 UI, până la obținerea răspunsului dorit. Când se obține răspunsul dorit, vi se va administra o singură injecție cu 250 micrograme de „hCG recombinant” (r-hCG, un hCG fabricat în laborator printr-o tehnică specială ADN) sau cu 5 000 până la 10 000 UI de hCG, în interval de 24 până la 48 de ore de la ultimele injecții cu GONAL-f și lutropină alfa. Cel mai potrivit moment pentru contactul sexual este în ziua injecției cu hCG și în ziua următoare. Alternativ se poate efectua inseminarea intrauterină sau altă procedură medicală de reproducere asistată, pe baza opiniei medicului dumneavoastră. Dacă medicul dumneavoastră nu constată un răspuns după 5 săptămâni, ciclul de tratament cu GONAL-f trebuie oprit. Pentru ciclul următor de tratament, medicul dumneavoastră vă va prescrie o doză inițială mai mare de GONAL-f decât înainte. Dacă răspunsul organismului dumneavoastră este prea puternic, tratamentul cu GONAL-f va fi oprit și nu vi se va administra hCG (vezi pct. 2, „Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)”). Pentru ciclul următor de tratament, medicul dumneavoastră vă va prescrie o doză mai mică de GONAL-f decât înainte. Dacă trebuie să se dezvolte mai multe ovule pentru recoltare înainte de orice tehnică de reproducere asistată • • • Doza inițială de GONAL-f este de obicei individualizată și poate fi ajustată treptat până la o doză care să nu depășească 450 UI pe zi. Tratamentul se continuă până la nivelul dorit de dezvoltare al ovulelor. Medicul dumneavoastră va utiliza analize de sânge și/sau un ecograf pentru a verifica acest lucru. Atunci când ovulele sunt pregătite vi se va administra o singură injecție cu 250 micrograme de „hCG recombinant” (r-hCG, un hCG fabricat în laborator printr-o tehnică specială de recombinare ADN) sau cu 5 000 până la 10 000 UI de hCG, în interval de 24 până la 48 ore de la ultima injecție cu GONAL-f. În acest fel ovulele vor fi pregătite pentru recoltare. 142 Bărbați • • • Doza obișnuită de GONAL-f este de 150 UI în combinație cu hCG. Veți folosi aceste două medicamente de trei ori pe săptămână timp de cel puțin 4 luni. Dacă nu ați răspuns la tratament după 4 luni, medicul dumneavoastră poate recomanda continuarea tratamentului cu aceste două medicamente timp de cel puțin 18 luni. Dacă utilizați mai mult GONAL-f decât trebuie Nu se cunosc efectele în cazul în care luați mai mult decât trebuie din GONAL-f. Cu toate acestea, poate să apară sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO), care este descris la pct. 4. Cu toate acestea, SHSO poate să apară numai dacă se administrează și hCG (vezi pct. 2, „Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)”). Dacă uitați să utilizați GONAL-f Dacă uitați să utilizați GONAL-f, nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Vă rugăm să discutați cu medicul dumneavoastră imediat ce observați că ați uitat o doză. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții adverse grave la femei • • • • Durerile în regiunea inferioară a abdomenului, însoțite de greață sau vărsături pot fi simptome ale sindromului hiperstimulării ovariene (SHSO). Aceasta poate indica o reacție excesivă a ovarelor la tratament, precum și dezvoltarea unor chisturi ovariene de mari dimensiuni (vezi și la pct. 2, subtitlul „Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)”). Această reacție adversă este frecventă (poate afecta până la 1 din 10 persoane). SHSO poate deveni sever, manifestându-se prin mărirea în volum a ovarelor, diminuarea cantității de urină, creștere în greutate, dificultăți în respirație și/sau acumulare posibilă de lichid la nivelul stomacului sau al pieptului. Această reacție adversă este mai puțin frecventă (poate afecta până la 1 din 100 persoane). Rar pot să apară complicații ale SHSO, cum sunt torsiunea ovarelor sau probleme de coagulare a sângelui (pot afecta până la 1 din 1 000 persoane). Foarte rar pot apărea complicații grave privind coagularea sângelui (evenimente tromboembolice), uneori independente de SHSO (pot afecta până la 1 din 10 000 persoane). Acestea pot cauza durere la nivelul pieptului, dificultăți respiratorii, atac cerebral sau atac de cord (vezi și la pct. 2, subtitlul „Probleme de coagulare a sângelui”). Reacții adverse grave la bărbați și la femei • Reacțiile alergice, cum sunt erupția pe piele, înroșirea pielii, urticaria, umflarea feței însoțite de dificultăți respiratorii, pot fi grave uneori. Această reacție adversă este foarte rară (poate afecta până la 1 din 10 000 persoane). Dacă observați vreuna din reacțiile adverse descrise mai sus, contactați medicul imediat; acesta vă poate cere să opriți utilizarea GONAL-f. 143 Alte reacții adverse la femei: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • • • Pungi cu lichid la nivelul ovarelor (chisturi ovariene) Durere de cap Reacții locale la locul injectării, cum sunt durere, roșeață, învinețire, umflare și/sau iritație Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): • • Durere abdominală Senzație de rău, vărsături, diaree, crampe abdominale și balonare Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10 000 persoane): • • Pot apărea reacții alergice cum sunt erupție pe piele, înroșire a pielii, urticarie, umflare a feței însoțite de dificultăți respiratorii. Aceste reacții pot fi uneori grave. Astmul bronșic se poate înrăutăți. Alte reacții adverse la bărbați Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • Reacții locale la locul injectării, cum sunt durere, roșeață, învinețire, umflare și/sau iritație Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): • • Umflarea venelor de deasupra sau din spatele testiculelor (varicocel) Creșterea sânilor, acnee sau creștere în greutate Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10 000 persoane): • • Pot apărea reacții alergice cum sunt erupția pe piele, înroșirea pielii, urticaria, umflarea feței însoțite de dificultăți respiratorii. Aceste reacții pot fi uneori grave. Astmul bronșic se poate înrăutăți. Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează GONAL-f Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe eticheta flaconului sau pe cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Înainte de reconstituire, a nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 144 Nu utilizați GONAL-f dacă observați orice semne vizibile de deteriorare, dacă lichidul conține particule sau dacă nu este limpede. După prepararea soluției, aceasta poate fi păstrată pentru cel mult 28 zile. • Vă rugăm să notați pe flaconul de GONAL-f data la care ați preparat soluția. • A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A nu se congela. • A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. • Nu utilizați soluția de GONAL-f rămasă în flacon după 28 zile. La sfârșitul tratamentului, soluția rămasă neutilizată trebuie aruncată. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. GONAL-f 1050 UI/1,75 ml pulbere nu trebuie amestecat cu alte medicamente în aceeași injecție. GONAL-f 1050 UI/1,75 ml pulbere nu se va face în amestec cu alte recipiente GONAL-f în același flacon sau seringă. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține GONAL-f • • • • • Substanța activă este folitropina alfa. Fiecare flacon conține 1 200 UI folitropină alfa. După reconstituire, 1,75 ml de soluție conțin 1 050 UI (77 micrograme) de folitropină alfa, adică un mililitru de soluție conține 600 UI (44 micrograme). Celelalte componente sunt zahăr, dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat, hidrogenofosfat de disodiu dihidrat, precum și acid fosforic concentrat și hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului. Solventul conține apă pentru preparate injectabile și alcool benzilic. Cum arată GONAL-f și conținutul ambalajului • • • • GONAL-f este prezentat ca pulbere și solvent utilizate pentru prepararea unei soluții injectabile. Pulberea conține pelete albe într-un flacon multidoză din sticlă. Solventul este un lichid incolor și limpede într-o seringă preumplută care conține 2 ml. GONAL-f este disponibil în ambalaje cu 1 flacon cu pulbere, 1 seringă preumplută cu solvent și 15 seringi pentru administrare gradate în Unități Internaționale (UI FSH). Deținătorul autorizației de punere pe piață Merck Europe B.V., Gustav Mahlerplein 102, 1082 MA Amsterdam, Olanda Fabricantul Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, 70026 Modugno (Bari), Italia Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA}. Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 145 CUM SĂ PREPARAȚI ȘI SĂ UTILIZAȚI GONAL-f PULBERE ȘI SOLVENT • • • Această secțiune vă prezintă cum să preparați și să utilizați GONAL-f pulbere și solvent. Înainte de începerea preparării, vă rugăm să citiți mai întâi aceste instrucțiuni în întregime. Administrați injecția la aceeași oră în fiecare zi. 1. Spălați-vă mâinile și alegeți o zonă curată • • Este important ca mâinile dumneavoastră, precum și obiectele pe care le utilizați să fie cât mai curate posibil. Un loc potrivit ar fi o masă sau o suprafață curată din bucătărie. 2. Pregătiți și așezați tot ce este necesar: • • • • 2 tampoane cu alcool Seringa preumplută ce conține solventul (lichidul limpede) Flaconul ce conține GONAL-f (pulberea albă) O seringă goală pentru injectare (vezi ilustrația de mai jos) 3. Prepararea soluției • • • • Îndepărtați capacul protector al flaconului cu pulbere și al seringii preumplute. Luați seringa preumplută, introduceți acul în flaconul cu pulbere și injectați încet tot solventul în flaconul cu pulbere. Îndepărtați seringa de flacon și aruncați-o (fixați capacul protector pentru a evita vătămările). Acest flacon conține mai multe doze de GONAL-f . Veți păstra acest flacon mai multe zile și veți administra în fiecare zi numai doza prescrisă. 4. Pregătirea seringii pentru injecție • • • Rotiți ușor flaconul cu GONAL-f pregătit la pasul 3, nu agitați. Verificați ca soluția să fie limpede și să nu conțină particule. Luați seringa pentru injectare și umpleți-o cu aer trăgând pistonul până la doza corectă exprimată în Unități Internaționale (UI FSH). Introduceți acul în flacon, întoarceți flaconul invers și introduceți aerul în flacon. 146 • Extrageți doza prescrisă de GONAL-f în seringa pentru administrare trăgând pistonul până ce ajunge la doza corectă exprimată în UI FSH. 5. Îndepărtarea bulelor de aer • Dacă vedeți bule de aer în seringă, țineți seringa cu acul îndreptat în sus și loviți-o ușor până când toate bulele de aer sunt colectate în partea de sus. Împingeți pistonul până sunt eliminate toate bulele de aer. 6. Injectarea dozei • • • • • Injectați soluția imediat: Medicul dumneavoastră sau asistenta v-au sfătuit deja unde să faceți injecția (de exemplu: abdomen, partea anterioară a coapsei). Pentru a reduce la minimum iritația pielii, selectați în fiecare zi un alt loc pentru injecție. Dezinfectați suprafața de piele aleasă cu un tampon cu alcool, prin mișcări circulare. Prindeți strâns între două degete o cută de piele și introduceți acul la un unghi de 45 până la 90 grade cu o mișcare bruscă. Injectați sub piele împingând ușor pistonul, așa cum ați fost instruiți. Nu injectați direct într-o venă. Așteptați cât timp este necesar pentru a injecta toată soluția. Scoateți imediat acul și ștergeți pielea cu un tampon cu alcool prin mișcări circulare. 7. După injecție • • • După terminarea injecției, aruncați imediat toate seringile folosite în condiții de siguranță, preferabil într-un recipient pentru obiecte ascuțite. Păstrați flaconul din sticlă ce conține soluția preparată într-un loc sigur. Puteți avea nevoie din nou de acesta. Soluția preparată este numai pentru uzul dumneavoastră și nu trebuie dată altor pacienți. Pentru alte injecții cu soluția preparată de GONAL-f repetați etapele de la 4 la 7. 147 Prospect: Informații pentru utilizator GONAL-f 450 UI//0,75 ml pulbere și solvent pentru soluție injectabilă folitropină alfa Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. • • • Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. • Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este GONAL-f și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să utilizați GONAL-f Cum să utilizați GONAL-f Reacții adverse posibile Cum se păstrează GONAL-f Conținutul ambalajului și alte informații Cum să preparați și să utilizați GONAL-f pulbere și solvent 1. Ce este GONAL-f și pentru ce se utilizează Ce este GONAL-f GONAL-f conține un medicament numit „folitropină alfa”. Folitropina alfa este un tip de „hormon foliculostimulant” (FSH) care aparține grupului de hormoni numiți „gonadotropine”. Gonadotropinele dețin un rol în reproducere și fertilitate. Pentru ce se utilizează GONAL-f La femei adulte, GONAL-f se utilizează: • • • pentru a facilita eliberarea unui ovul din ovar (ovulație) la femeile care nu pot ovula și care nu au răspuns la tratamentul cu un medicament numit „citrat de clomifen” în combinație cu un alt medicament numit „lutropină alfa” („hormon luteinizant” sau LH) pentru a facilita eliberarea unui ovul din ovar (ovulație) la femeile cu o slabă secreție de gonadotropine (FSH și LH) pentru inducerea dezvoltării mai multor foliculi (fiecare conținând un ovul) la femeile supuse tehnicilor de reproducere asistată (proceduri care vă pot ajuta să rămâneți gravidă), cum ar fi „fertilizarea in vitro”, „transferul intrafalopian al gameților” sau „transferul intrafalopian al zigoților”. La bărbați adulți, GONAL-f se utilizează: • în combinație cu alt medicament numit „gonadotropină corionică umană” (hCG), pentru a facilita producerea de spermă la bărbații care sunt infertili din cauza nivelului scăzut al anumitor hormoni. 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați GONAL-f Înaintea începerii tratamentului, trebuie să faceți un control al fertilității împreună cu partenerul, la un doctor cu experiență în tratarea problemelor de fertilitate. 148 Nu utilizați GONAL-f • • • • dacă sunteți alergic(ă) la hormon foliculostimulant (FSH) sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6) dacă aveți o tumoră a hipotalamusului sau a glandei hipofize (ambele se găsesc în creier) dacă sunteți femeie, în caz de: − creștere a dimensiunilor ovarului sau prezența de pungi cu lichid în ovare (chisturi ovariene) de origine necunoscută sângerări vaginale inexplicabile cancer la ovare, uter sau sân când există o afecțiune care face imposibilă o sarcină normală, cum este insuficiența ovariană (menopauza precoce) sau o malformație a organelor sexuale − − − dacă sunteți bărbat: − cu afecțiuni ireversibile ale testiculelor. Nu utilizați GONAL-f dacă oricare dintre aceste situații este valabilă în cazul dumneavoastră. Înainte să utilizați acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră dacă nu sunteți sigur(ă). Atenționări și precauții Înainte să utilizați GONAL-f, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Porfirie Spuneți medicului dumneavoastră înainte de începerea tratamentului dacă dumneavoastră sau orice membru al familiei dumneavoastră aveți porfirie (incapacitatea de a descompune porfirinele, o afecțiune ce poate fi transmisă pe cale genetică de la părinți la copii). Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă: • pielea dumneavoastră devine fragilă și apar adesea bășici, în special pe pielea care a fost expusă frecvent la lumina soarelui și/sau aveți dureri la nivelul stomacului, mâinilor sau picioarelor. • În cazul evenimentelor de mai sus medicul dumneavoastră poate recomanda oprirea tratamentului. Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO) Dacă sunteți femeie, acest medicament crește riscul dezvoltării SHSO. Acest lucru se întâmplă atunci când foliculii se dezvoltă prea mult și devin chisturi de dimensiuni mari. Dacă simțiți dureri în partea de jos a abdomenului, luați în greutate rapid, vă este greață sau aveți vărsături, dacă respirați cu greutate, spuneți-i medicului imediat; acesta vă poate cere să opriți utilizarea acestui medicament (vezi pct. 4). În cazul în care ovulația nu se produce și dacă doza recomandată și schema de tratament sunt strict respectate, apariția SHSO este mai puțin probabilă. Tratamentul cu GONAL-f conduce rar la apariția SHSO sever, exceptând cazul în care se administrează medicamentul utilizat pentru inducerea maturării foliculare finale (care conține gonadotropină corionică umană – hCG). În cazul apariției SHSO, este posibil ca medicul dumneavoastră să nu vă prescrie niciun tip de hCG în ciclul de tratament curent și să vi se spună să nu aveți contact sexual sau să utilizați o metodă contraceptivă de barieră timp de cel puțin patru zile. 149 Sarcina multiplă La utilizarea GONAL-f există un risc mai crescut de a fi gravidă cu mai mult de un copil o dată („sarcină multiplă”, în general gemeni) decât în cazul concepției naturale. Sarcina multiplă poate duce la complicații medicale pentru dumneavoastră și pentru copii. Puteți reduce riscul apariției sarcinii multiple dacă utilizați doza corectă de GONAL-f la momentele potrivite. În cazul în care sunteți supusă unor tehnici de reproducere asistată, riscul sarcinii multiple este asociat cu vârsta dumneavoastră, precum și calitatea și numărul de ovocite fertilizate sau de embrioni implantați. Pierderea sarcinii În cazul în care sunteți supusă unor tehnici de reproducere asistată sau stimulării ovarelor pentru a produce ovocite, există o probabilitate mai mare de pierdere a sarcinii decât la media femeilor. Probleme de coagulare a sângelui (evenimente tromboembolice) Dacă ați avut în trecut sau recent cheaguri de sânge la picioare sau la plămâni, sau atac de cord sau atac cerebral, sau dacă acestea au apărut la membrii familiei, este posibil să prezentați un risc mai crescut de apariție a unor astfel de probleme sau ca acestea să se înrăutățească în cazul tratamentului cu GONAL-f. Bărbați cu nivel crescut de FSH în sânge La bărbații cu nivel prea ridicat de FSH în sânge, acesta poate fi un semn de probleme testiculare. De regulă, GONAL-f nu este eficace dacă aveți această problemă. Dacă medicul dumneavoastră decide să încerce tratamentul cu GONAL-f, este posibil să vă ceară să oferiți probe de spermă pentru analize, timp de 4-6 luni de la începerea tratamentului, în vederea monitorizării acestuia. Copii și adolescenți GONAL-f nu trebuie utilizat la copii și adolescenți sub 18 ani. GONAL-f împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. • Dacă utilizați GONAL-f cu alte medicamente pentru producerea ovulației (cum sunt hCG sau citratul de clomifen), răspunsul foliculilor poate crește. Dacă utilizați GONAL-f în același timp cu un agonist sau antagonist al „hormonului eliberator de gonadotropină” (GnRH) (aceste medicamente reduc nivelul hormonilor sexuali și opresc ovulația) este posibil să fie necesară o doză crescută de GONAL-f pentru producerea foliculilor. • Sarcina și alăptarea Nu utilizați GONAL-f dacă sunteți gravidă sau alăptați. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Nu se preconizează că GONAL-f va afecta capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. 150 GONAL-f conține sodiu, alcool benzilic și latex Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. Când este reconstituit cu solventul furnizat, acest medicament conține 1,23 mg alcool benzilic per fiecare doză de 75 UI, care este echivalent cu 9,45 mg/ml. Alcoolul benzilic poate determina reacții alergice. Capacul de protecție al acului de la seringa preumplută cu solvent pentru reconstituire conține latex (cauciuc natural uscat), care poate provoca reacții alergice severe. O prezentare (GONAL-f 75 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă) fără alcool benzilic și latex este disponibilă în caz de alergie la aceste componente. 3. Cum să utilizați GONAL-f Utilizați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Utilizarea acestui medicament • • • • GONAL-f este destinat administrării sub formă de injecție imediat sub piele (subcutanat). Soluția preparată poate fi utilizată pentru mai multe injecții. Prima injecție cu GONAL-f trebuie administrată sub supravegherea medicului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră sau asistenta vă vor arăta cum se injectează GONAL-f înainte ca dumneavoastră să vă puteți administra singur(ă) injecția. Dacă vă administrați GONAL-f singur(ă), vă rugăm să citiți cu atenție și să respectați instrucțiunile de la sfârșitul acestui prospect, numite „Cum să preparați și să utilizați GONAL-f pulbere și soluție”. Cât de mult să utilizați Medicul dumneavoastră va decide ce cantitate de medicament veți utiliza și cât de des. Dozele enumerate mai jos sunt exprimate în Unități Internaționale (UI), care corespund gradațiilor de pe seringile pentru administrare furnizate în ambalaj. Dacă utilizați altă seringă care este marcată în mililitri (ml) în loc de UI, puteți afla cantitatea injectabilă corectă în ml din tabelul următor: Doza injectabilă (UI) 75 150 225 300 375 450 Volumul injectabil (ml) 0,13 0,25 0,38 0,50 0,63 0,75 151 Femei Dacă nu aveți ovulație și aveți cicluri menstruale neregulate sau nu aveți deloc menstruație • • • • • De obicei, GONAL-f se administrează zilnic. Dacă aveți cicluri menstruale neregulate, începeți utilizarea GONAL-f în primele 7 zile ale ciclului menstrual. Dacă nu aveți menstruație, puteți începe utilizarea medicamentului în orice zi convenabilă. Doza inițială de GONAL-f este de obicei individualizată și poate fi ajustată treptat. Doza zilnică de GONAL-f nu trebuie să depășească 225 UI. Când se obține răspunsul dorit, vi se va administra o singură injecție cu 250 micrograme de „hCG recombinant” (r-hCG, un hCG fabricat în laborator printr-o tehnică specială ADN) sau cu 5 000 până la 10 000 UI de hCG, în interval de 24 până la 48 de ore de la ultima injecție cu GONAL-f. Cel mai potrivit moment pentru contactul sexual este în ziua injecției cu hCG și în ziua următoare. Dacă medicul dumneavoastră nu constată răspunsul dorit, continuarea ciclului respectiv de tratament cu GONAL-f trebuie evaluată și gestionată conform practicii clinice standard. Dacă răspunsul organismului dumneavoastră este prea puternic, tratamentul va fi oprit și nu vi se va administra hCG (vezi pct. 2, „Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)”). Pentru ciclul următor de tratament, medicul dumneavoastră vă va prescrie o doză mai mică de GONAL-f decât înainte. Dacă ați fost diagnosticată cu niveluri foarte scăzute ale hormonilor FSH și LH • • • • Doza inițială obișnuită de GONAL-f este de 75 până la 150 UI în combinație cu 75 UI de lutropină alfa. Veți utiliza aceste două medicamente în fiecare zi, timp de până la cinci săptămâni. Doza de GONAL-f poate fi crescută la fiecare 7 zile sau la fiecare 14 zile cu 37,5 până la 75 UI, până la obținerea răspunsului dorit. Când se obține răspunsul dorit, vi se va administra o singură injecție cu 250 micrograme de „hCG recombinant” (r-hCG, un hCG fabricat în laborator printr-o tehnică specială ADN) sau cu 5 000 până la 10 000 UI de hCG, în interval de 24 până la 48 de ore de la ultimele injecții cu GONAL-f și lutropină alfa. Cel mai potrivit moment pentru contactul sexual este în ziua injecției cu hCG și în ziua următoare. Alternativ se poate efectua inseminarea intrauterină sau altă procedură medicală de reproducere asistată, pe baza opiniei medicului dumneavoastră. Dacă medicul dumneavoastră nu constată un răspuns după 5 săptămâni, ciclul de tratament cu GONAL-f trebuie oprit. Pentru ciclul următor de tratament, medicul dumneavoastră vă va prescrie o doză inițială mai mare de GONAL-f decât înainte. Dacă răspunsul organismului dumneavoastră este prea puternic, tratamentul cu GONAL-f va fi oprit și nu vi se va administra hCG (vezi pct. 2, „Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)”). Pentru ciclul următor de tratament, medicul dumneavoastră vă va prescrie o doză mai mică de GONAL-f decât înainte. Dacă trebuie să se dezvolte mai multe ovule pentru recoltare înainte de orice tehnică de reproducere asistată • • • Doza inițială de GONAL-f este de obicei individualizată și poate fi ajustată treptat până la o doză care să nu depășească 450 UI pe zi. Tratamentul se continuă până la nivelul dorit de dezvoltare al ovulelor. Medicul dumneavoastră va utiliza analize de sânge și/sau un ecograf pentru a verifica acest lucru. Atunci când ovulele sunt pregătite vi se va administra o singură injecție cu 250 micrograme de „hCG recombinant” (r-hCG, un hCG fabricat în laborator printr-o tehnică specială de recombinare ADN) sau cu 5 000 până la 10 000 UI de hCG, în interval de 24 până la 48 ore de la ultima injecție cu GONAL-f. În acest fel ovulele vor fi pregătite pentru recoltare. 152 Bărbați • • • Doza obișnuită de GONAL-f este de 150 UI în combinație cu hCG. Veți folosi aceste două medicamente de trei ori pe săptămână timp de cel puțin 4 luni. Dacă nu ați răspuns la tratament după 4 luni, medicul dumneavoastră poate recomanda continuarea tratamentului cu aceste două medicamente timp de cel puțin 18 luni. Dacă utilizați mai mult GONAL-f decât trebuie Nu se cunosc efectele în cazul în care luați mai mult decât trebuie din GONAL-f. Cu toate acestea, poate să apară sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO), care este descris la pct. 4. Cu toate acestea, SHSO poate să apară numai dacă se administrează și hCG (vezi pct. 2, „Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)”). Dacă uitați să utilizați GONAL-f Dacă uitați să utilizați GONAL-f, nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Vă rugăm să discutați cu medicul dumneavoastră imediat ce observați că ați uitat o doză. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții adverse grave la femei • • • • Durerile în regiunea inferioară a abdomenului, însoțite de greață sau vărsături pot fi simptome ale sindromului hiperstimulării ovariene (SHSO). Aceasta poate indica o reacție excesivă a ovarelor la tratament, precum și dezvoltarea unor chisturi ovariene de mari dimensiuni (vezi și la pct. 2, subtitlul „Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)”). Această reacție adversă este frecventă (poate afecta până la 1 din 10 persoane). SHSO poate deveni sever, manifestându-se prin mărirea în volum a ovarelor, diminuarea cantității de urină, creștere în greutate, dificultăți în respirație și/sau acumulare posibilă de lichid la nivelul stomacului sau al pieptului. Această reacție adversă este mai puțin frecventă (poate afecta până la 1 din 100 persoane). Rar pot să apară complicații ale SHSO, cum sunt torsiunea ovarelor sau probleme de coagulare a sângelui (pot afecta până la 1 din 1 000 persoane). Foarte rar pot apărea complicații grave privind coagularea sângelui (evenimente tromboembolice), uneori independente de SHSO (pot afecta până la 1 din 10 000 persoane). Acestea pot cauza durere la nivelul pieptului, dificultăți respiratorii, atac cerebral sau atac de cord (vezi și la pct. 2, subtitlul „Probleme de coagulare a sângelui”). Reacții adverse grave la bărbați și la femei • Reacțiile alergice, cum sunt erupția pe piele, înroșirea pielii, urticaria, umflarea feței însoțite de dificultăți respiratorii, pot fi grave uneori. Această reacție adversă este foarte rară (poate afecta până la 1 din 10 000 persoane). Dacă observați vreuna din reacțiile adverse descrise mai sus, contactați medicul imediat; acesta vă poate cere să opriți utilizarea GONAL-f. 153 Alte reacții adverse la femei: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • • • Pungi cu lichid la nivelul ovarelor (chisturi ovariene) Durere de cap Reacții locale la locul injectării, cum sunt durere, roșeață, învinețire, umflare și/sau iritație Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): • • Durere abdominală Senzație de rău, vărsături, diaree, crampe abdominale și balonare Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10 000 persoane): • • Pot apărea reacții alergice cum sunt erupție pe piele, înroșire a pielii, urticarie, umflare a feței însoțite de dificultăți respiratorii. Aceste reacții pot fi uneori grave. Astmul bronșic se poate înrăutăți. Alte reacții adverse la bărbați Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • Reacții locale la locul injectării, cum sunt durere, roșeață, învinețire, umflare și/sau iritație Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): • • Umflarea venelor de deasupra sau din spatele testiculelor (varicocel) Creșterea sânilor, acnee sau creștere în greutate Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10 000 persoane): • • Pot apărea reacții alergice cum sunt erupția pe piele, înroșirea pielii, urticaria, umflarea feței însoțite de dificultăți respiratorii. Aceste reacții pot fi uneori grave. Astmul bronșic se poate înrăutăți. Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează GONAL-f Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe eticheta flaconului sau pe cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Înainte de reconstituire, a nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 154 Nu utilizați GONAL-f dacă observați orice semne vizibile de deteriorare, dacă lichidul conține particule sau dacă nu este limpede. După prepararea soluției, aceasta poate fi păstrată pentru cel mult 28 zile. • Vă rugăm să notați pe flaconul de GONAL-f data la care ați preparat soluția. • A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A nu se congela. • A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. • Nu utilizați soluția de GONAL-f rămasă în flacon după 28 zile. La sfârșitul tratamentului, soluția rămasă neutilizată trebuie aruncată. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. GONAL-f 450 UI/0,75 ml pulbere nu trebuie amestecat cu alte medicamente în aceeași injecție. GONAL-f 450 UI/0,75 ml pulbere nu se va face în amestec cu alte recipiente GONAL-f în același flacon sau seringă. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține GONAL-f • • • • • Substanța activă este folitropina alfa. Fiecare flacon conține 600 UI folitropină alfa. După reconstituire, 0,75 ml de soluție conțin 450 UI (33 micrograme) de folitropină alfa, adică un mililitru de soluție conține 600 UI (44 micrograme). Celelalte componente sunt zahăr, dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat, hidrogenofosfat de disodiu dihidrat, precum și acid fosforic concentrat și hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului. Solventul conține apă pentru preparate injectabile și alcool benzilic. Cum arată GONAL-f și conținutul ambalajului • • • • GONAL-f este prezentat ca pulbere și solvent utilizate pentru prepararea unei soluții injectabile. Pulberea conține pelete albe într-un flacon multidoză din sticlă. Solventul este un lichid incolor și limpede într-o seringă preumplută care conține 1 ml. GONAL-f este disponibil în ambalaje cu 1 flacon cu pulbere, 1 seringă preumplută cu solvent și 6 seringi pentru administrare gradate în Unități Internaționale (UI FSH). Deținătorul autorizației de punere pe piață Merck Europe B.V., Gustav Mahlerplein 102, 1082 MA Amsterdam, Olanda Fabricantul Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, 70026 Modugno (Bari), Italia Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA}. Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 155 CUM SĂ PREPARAȚI ȘI SĂ UTILIZAȚI GONAL-f PULBERE ȘI SOLVENT • • • Această secțiune vă prezintă cum să preparați și să utilizați GONAL-f pulbere și solvent. Înainte de începerea preparării, vă rugăm să citiți mai întâi aceste instrucțiuni în întregime. Administrați injecția la aceeași oră în fiecare zi. 1. Spălați-vă mâinile și alegeți o zonă curată • • Este important ca mâinile dumneavoastră, precum și obiectele pe care le utilizați să fie cât mai curate posibil. Un loc potrivit ar fi o masă sau o suprafață curată din bucătărie. 2. Pregătiți și așezați tot ce este necesar: • • • • 2 tampoane cu alcool Seringa preumplută ce conține solventul (lichidul limpede) Flaconul ce conține GONAL-f (pulberea albă) O seringă goală pentru injectare (vezi ilustrația de mai jos) 3. Prepararea soluției • • • • Îndepărtați capacul protector al flaconului cu pulbere și al seringii preumplute. Luați seringa preumplută, introduceți acul în flaconul cu pulbere și injectați încet tot solventul în flaconul cu pulbere. Îndepărtați seringa de flacon și aruncați-o (fixați capacul protector pentru a evita vătămările). Acest flacon conține mai multe doze de GONAL-f . Veți păstra acest flacon mai multe zile și veți administra în fiecare zi numai doza prescrisă. 4. Pregătirea seringii pentru injecție • • • Rotiți ușor flaconul cu GONAL-f pregătit la pasul 3, nu agitați. Verificați ca soluția să fie limpede și să nu conțină particule. Luați seringa pentru injectare și umpleți-o cu aer trăgând pistonul până la doza corectă exprimată în Unități Internaționale (UI FSH). Introduceți acul în flacon, întoarceți flaconul invers și introduceți aerul în flacon. 156 • Extrageți doza prescrisă de GONAL-f în seringa pentru administrare trăgând pistonul până ce ajunge la doza corectă exprimată în UI FSH. 5. Îndepărtarea bulelor de aer • Dacă vedeți bule de aer în seringă, țineți seringa cu acul îndreptat în sus și loviți-o ușor până când toate bulele de aer sunt colectate în partea de sus. Împingeți pistonul până sunt eliminate toate bulele de aer. 6. Injectarea dozei • • • • • Injectați soluția imediat: Medicul dumneavoastră sau asistenta v-au sfătuit deja unde să faceți injecția (de exemplu: abdomen, partea anterioară a coapsei). Pentru a reduce la minimum iritația pielii, selectați în fiecare zi un alt loc pentru injecție. Dezinfectați suprafața de piele aleasă cu un tampon cu alcool, prin mișcări circulare. Prindeți strâns între două degete o cută de piele și introduceți acul la un unghi de 45 până la 90 grade cu o mișcare bruscă. Injectați sub piele împingând ușor pistonul, așa cum ați fost instruiți. Nu injectați direct într-o venă. Așteptați cât timp este necesar pentru a injecta toată soluția. Scoateți imediat acul și ștergeți pielea cu un tampon cu alcool prin mișcări circulare. 7. După injecție • • • După terminarea injecției, aruncați imediat toate seringile folosite în condiții de siguranță, preferabil într-un recipient pentru obiecte ascuțite. Păstrați flaconul din sticlă ce conține soluția preparată într-un loc sigur. Puteți avea nevoie din nou de acesta. Soluția preparată este numai pentru uzul dumneavoastră și nu trebuie dată altor pacienți. Pentru alte injecții cu soluția preparată de GONAL-f repetați etapele de la 4 la 7. 157 Prospect: Informații pentru utilizator GONAL-f 150 UI/0,24 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut folitropină alfa Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. • • • Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. • Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este GONAL-f și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să utilizați GONAL-f Cum să utilizați GONAL-f Reacții adverse posibile Cum se păstrează GONAL-f Conținutul ambalajului și alte informații Instrucțiuni de utilizare 1. Ce este GONAL-f și pentru ce se utilizează Ce este GONAL-f GONAL-f conține un medicament numit „folitropină alfa”. Folitropina alfa este un tip de „hormon foliculostimulant” (FSH) care aparține grupului de hormoni numiți „gonadotropine”. Gonadotropinele dețin un rol în reproducere și fertilitate. Pentru ce se utilizează GONAL-f La femei adulte, GONAL-f se utilizează: • • • pentru a facilita eliberarea unui ovul din ovar (ovulație) la femei care nu pot ovula și care nu au răspuns la tratamentul cu un medicament numit „citrat de clomifen” în combinație cu un alt medicament numit „lutropină alfa” („hormon luteinizant” sau LH) pentru a facilita eliberarea unui ovul din ovar (ovulație) la femeile cu o slabă secreție de gonadotropine (FSH și LH) pentru inducerea dezvoltării mai multor foliculi (fiecare conținând un ovul) la femeile supuse tehnicilor de reproducere asistată (proceduri care vă pot ajuta să rămâneți gravidă), cum ar fi „fertilizarea in vitro”, „transferul intrafalopian al gameților” sau „transferul intrafalopian al zigoților”. La bărbați adulți, GONAL-f se utilizează: • în combinație cu alt medicament numit „gonadotropină corionică umană” (hCG), pentru a facilita producerea de spermă la bărbații care sunt infertili din cauza nivelului scăzut al anumitor hormoni. 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați GONAL-f Înaintea începerii tratamentului, trebuie să faceți un control al fertilității împreună cu partenerul, la un doctor cu experiență în tratarea problemelor de fertilitate. 158 Nu utilizați GONAL-f • • • • dacă sunteți alergic(ă) la hormon foliculostimulant (FSH) sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6) dacă aveți o tumoră a hipotalamusului sau a glandei hipofize (ambele se găsesc în creier) dacă sunteți femeie, în caz de: − creștere a dimensiunilor ovarului sau prezența de pungi cu lichid în ovare (chisturi ovariene) de origine necunoscută sângerări vaginale inexplicabile cancer la ovare, uter sau sân când există o afecțiune care face imposibilă o sarcină normală, cum este insuficiența ovariană (menopauza precoce) sau o malformație a organelor sexuale − − − dacă sunteți bărbat: − cu afecțiuni ireversibile ale testiculelor. Nu utilizați GONAL-f dacă oricare dintre aceste situații este valabilă în cazul dumneavoastră. Înainte să utilizați acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră dacă nu sunteți sigur(ă). Atenționări și precauții Înainte să utilizați GONAL-f, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Porfirie Spuneți medicului dumneavoastră înainte de începerea tratamentului dacă dumneavoastră sau orice membru al familiei dumneavoastră aveți porfirie (incapacitatea de a descompune porfirinele, o afecțiune ce poate fi transmisă pe cale genetică de la părinți la copii). Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă: • pielea dumneavoastră devine fragilă și apar adesea bășici, în special pe pielea care a fost expusă frecvent la lumina soarelui și/sau aveți dureri la nivelul stomacului, mâinilor sau picioarelor. • În cazul evenimentelor de mai sus medicul dumneavoastră poate recomanda oprirea tratamentului. Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO) Dacă sunteți femeie, acest medicament crește riscul dezvoltării SHSO. Acest lucru se întâmplă atunci când foliculii se dezvoltă prea mult și devin chisturi de dimensiuni mari. Dacă simțiți dureri în partea de jos a abdomenului, luați în greutate rapid, vă este greață sau aveți vărsături, dacă respirați cu greutate, spuneți-i medicului imediat; acesta vă poate cere să opriți utilizarea acestui medicament (vezi pct. 4). În cazul în care ovulația nu se produce și dacă doza recomandată și schema de tratament sunt strict respectate, apariția SHSO este mai puțin probabilă. Tratamentul cu GONAL-f conduce rar la apariția SHSO sever, exceptând cazul în care se administrează medicamentul utilizat pentru inducerea maturării foliculare finale (care conține gonadotropină corionică umană – hCG). În cazul apariției SHSO, este posibil ca medicul dumneavoastră să nu vă prescrie niciun tip de hCG în ciclul de tratament curent și să vi se spună să nu aveți contact sexual sau să utilizați o metodă contraceptivă de barieră timp de cel puțin patru zile. 159 Sarcina multiplă La utilizarea GONAL-f există un risc mai crescut de a fi gravidă cu mai mult de un copil o dată („sarcină multiplă”, în general gemeni) decât în cazul concepției naturale. Sarcina multiplă poate duce la complicații medicale pentru dumneavoastră și pentru copii. Puteți reduce riscul apariției sarcinii multiple dacă utilizați doza corectă de GONAL-f la momentele potrivite. În cazul în care sunteți supusă unor tehnici de reproducere asistată, riscul sarcinii multiple este asociat cu vârsta dumneavoastră, precum și calitatea și numărul de ovocite fertilizate sau de embrioni implantați. Pierderea sarcinii În cazul în care sunteți supusă unor tehnici de reproducere asistată sau stimulării ovarelor pentru a produce ovocite, există o probabilitate mai mare de pierdere a sarcinii decât la media femeilor. Probleme de coagulare a sângelui (evenimente tromboembolice) Dacă ați avut în trecut sau recent cheaguri de sânge la picioare sau la plămâni, sau atac de cord sau atac cerebral, sau dacă acestea au apărut la membrii familiei, este posibil să prezentați un risc mai crescut de apariție a unor astfel de probleme sau ca acestea să se înrăutățească în cazul tratamentului cu GONAL-f. Bărbați cu nivel crescut de FSH în sânge La bărbații cu nivel prea ridicat de FSH în sânge, acesta poate fi un semn de probleme testiculare. De regulă, GONAL-f nu este eficace dacă aveți această problemă. Dacă medicul dumneavoastră decide să încerce tratamentul cu GONAL-f, este posibil să vă ceară să oferiți probe de spermă pentru analize, timp de 4-6 luni de la începerea tratamentului, în vederea monitorizării acestuia. Copii și adolescenți GONAL-f nu trebuie utilizat la copii și adolescenți sub 18 ani. GONAL-f împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. • Dacă utilizați GONAL-f cu alte medicamente pentru producerea ovulației (cum sunt hCG sau citratul de clomifen), răspunsul foliculilor poate crește. Dacă utilizați GONAL-f în același timp cu un agonist sau antagonist al „hormonului eliberator de gonadotropină” (GnRH) (aceste medicamente reduc nivelul hormonilor sexuali și opresc ovulația) este posibil să fie necesară o doză crescută de GONAL-f pentru producerea foliculilor. • Sarcina și alăptarea Nu utilizați GONAL-f dacă sunteți gravidă sau alăptați. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Nu se preconizează că GONAL-f va afecta capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. GONAL-f conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 160 3. Cum să utilizați GONAL-f Utilizați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Utilizarea acestui medicament • • • • GONAL-f este destinat administrării sub formă de injecție imediat sub piele (subcutanat). Stiloul injector (pen) preumplut poate fi utilizat pentru mai multe injecții. Prima injecție cu GONAL-f trebuie administrată sub supravegherea medicului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră sau asistenta vă vor arăta cum se utilizează GONAL-f stilou injector (pen) preumplut pentru a injecta medicamentul. Dacă vă administrați GONAL-f singur(ă), vă rugăm să citiți cu atenție și să respectați „Instrucțiunile de utilizare”. Cât de mult să utilizați Medicul dumneavoastră va decide ce cantitate de medicament veți utiliza și cât de des. Dozele enumerate mai jos sunt exprimate în Unități Internaționale (UI). Femei Dacă nu aveți ovulație și aveți cicluri menstruale neregulate sau nu aveți deloc menstruație • • • • • De obicei, GONAL-f se administrează zilnic. Dacă aveți cicluri menstruale neregulate, începeți utilizarea GONAL-f în primele 7 zile ale ciclului menstrual. Dacă nu aveți menstruație, puteți începe utilizarea medicamentului în orice zi convenabilă. Doza inițială de GONAL-f este de obicei individualizată și poate fi ajustată treptat. Doza zilnică de GONAL-f nu trebuie să depășească 225 UI. Când se obține răspunsul dorit, vi se va administra o singură injecție cu 250 micrograme de „hCG recombinant” (r-hCG, un hCG fabricat în laborator printr-o tehnică specială ADN) sau cu 5 000 până la 10 000 UI de hCG, în interval de 24 până la 48 de ore de la ultima injecție cu GONAL-f. Cel mai potrivit moment pentru contactul sexual este în ziua injecției cu hCG și în ziua următoare. Dacă medicul dumneavoastră nu constată răspunsul dorit, continuarea ciclului respectiv de tratament cu GONAL-f trebuie evaluată și gestionată conform practicii clinice standard. Dacă răspunsul organismului dumneavoastră este prea puternic, tratamentul va fi oprit și nu vi se va administra hCG (vezi pct. 2, „Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)”). Pentru ciclul următor de tratament, medicul dumneavoastră vă va prescrie o doză mai mică de GONAL-f decât înainte. Dacă ați fost diagnosticată cu niveluri foarte scăzute ale hormonilor FSH și LH • • • • Doza inițială obișnuită de GONAL-f este de 75 până la 150 UI în combinație cu 75 UI de lutropină alfa. Veți utiliza aceste două medicamente în fiecare zi, timp de până la cinci săptămâni. Doza de GONAL-f poate fi crescută la fiecare 7 zile sau la fiecare 14 zile cu 37,5 până la 75 UI, până la obținerea răspunsului dorit. Când se obține răspunsul dorit, vi se va administra o singură injecție cu 250 micrograme de „hCG recombinant” (r-hCG, un hCG fabricat în laborator printr-o tehnică specială ADN) sau cu 5 000 până la 10 000 UI de hCG, în interval de 24 până la 48 de ore de la ultimele injecții cu GONAL-f și lutropină alfa. Cel mai potrivit moment pentru contactul sexual este în ziua 161 injecției cu hCG și în ziua următoare. Alternativ se poate efectua inseminarea intrauterină sau altă procedură medicală de reproducere asistată, pe baza opiniei medicului dumneavoastră. Dacă medicul dumneavoastră nu constată un răspuns după 5 săptămâni, ciclul de tratament cu GONAL-f trebuie oprit. Pentru ciclul următor de tratament, medicul dumneavoastră vă va prescrie o doză inițială mai mare de GONAL-f decât înainte. Dacă răspunsul organismului dumneavoastră este prea puternic, tratamentul cu GONAL-f va fi oprit și nu vi se va administra hCG (vezi pct. 2, „Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)”). Pentru ciclul următor de tratament, medicul dumneavoastră vă va prescrie o doză mai mică de GONAL-f decât înainte. Dacă trebuie să se dezvolte mai multe ovule pentru recoltare înainte de orice tehnică de reproducere asistată • • • Doza inițială de GONAL-f este de obicei individualizată și poate fi ajustată treptat până la o doză care să nu depășească 450 UI pe zi. Tratamentul se continuă până la nivelul dorit de dezvoltare al ovulelor. Medicul dumneavoastră va utiliza analize de sânge și/sau un ecograf pentru a verifica acest lucru. Atunci când ovulele sunt pregătite vi se va administra o singură injecție cu 250 micrograme de „hCG recombinant” (r-hCG, un hCG fabricat în laborator printr-o tehnică specială de recombinare ADN) sau cu 5 000 până la 10 000 UI de hCG, în interval de 24 până la 48 ore de la ultima injecție cu GONAL-f. În acest fel ovulele vor fi pregătite pentru recoltare. Bărbați • • • Doza obișnuită de GONAL-f este de 150 UI în combinație cu hCG. Veți folosi aceste două medicamente de trei ori pe săptămână timp de cel puțin 4 luni. Dacă nu ați răspuns la tratament după 4 luni, medicul dumneavoastră poate recomanda continuarea tratamentului cu aceste două medicamente timp de cel puțin 18 luni. Dacă utilizați mai mult GONAL-f decât trebuie Nu se cunosc efectele în cazul în care luați mai mult decât trebuie din GONAL-f. Cu toate acestea, poate să apară sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO), care este descris la pct. 4. Cu toate acestea, SHSO poate să apară numai dacă se administrează și hCG (vezi pct. 2, „Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)”). Dacă uitați să utilizați GONAL-f Dacă uitați să utilizați GONAL-f, nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Vă rugăm să discutați cu medicul dumneavoastră imediat ce observați că ați uitat o doză. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții adverse grave la femei • Durerile în regiunea inferioară a abdomenului, însoțite de greață sau vărsături pot fi simptome ale sindromului hiperstimulării ovariene (SHSO). Aceasta poate indica o reacție excesivă a ovarelor la tratament, precum și dezvoltarea unor chisturi ovariene de mari dimensiuni (vezi și 162 • • • la pct. 2, subtitlul „Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)”). Această reacție adversă este frecventă (poate afecta până la 1 din 10 persoane). SHSO poate deveni sever, manifestându-se prin mărirea în volum a ovarelor, diminuarea cantității de urină, creștere în greutate, dificultăți în respirație și/sau acumulare posibilă de lichid la nivelul stomacului sau al pieptului. Această reacție adversă este mai puțin frecventă (poate afecta până la 1 din 100 persoane). Rar pot să apară complicații ale SHSO, cum sunt torsiunea ovarelor sau probleme de coagulare a sângelui (pot afecta până la 1 din 1 000 persoane). Foarte rar pot apărea complicații grave privind coagularea sângelui (evenimente tromboembolice), uneori independente de SHSO (pot afecta până la 1 din 10 000 persoane). Acestea pot cauza durere la nivelul pieptului, dificultăți respiratorii, atac cerebral sau atac de cord (vezi și la pct. 2, subtitlul „Probleme de coagulare a sângelui”). Reacții adverse grave la bărbați și la femei • Reacțiile alergice, cum sunt erupția pe piele, înroșirea pielii, urticaria, umflarea feței însoțite de dificultăți respiratorii, pot fi grave uneori. Această reacție adversă este foarte rară (poate afecta până la 1 din 10 000 persoane). Dacă observați vreuna din reacțiile adverse descrise mai sus, contactați medicul imediat; acesta vă poate cere să opriți utilizarea GONAL-f. Alte reacții adverse la femei: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • • • Pungi cu lichid la nivelul ovarelor (chisturi ovariene) Durere de cap Reacții locale la locul injectării, cum sunt durere, roșeață, învinețire, umflare și/sau iritație Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): • • Durere abdominală Senzație de rău, vărsături, diaree, crampe abdominale și balonare Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10 000 persoane): • • Pot apărea reacții alergice cum sunt erupție pe piele, înroșirea pielii, urticarie, umflarea feței însoțite de dificultăți respiratorii. Aceste reacții pot fi uneori grave. Astmul bronșic se poate înrăutăți. Alte reacții adverse la bărbați Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • Reacții locale la locul injectării, cum sunt durere, roșeață, învinețire, umflare și/sau iritație Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): • • Umflarea venelor de deasupra sau din spatele testiculelor (varicocel) Creșterea sânilor, acnee sau creștere în greutate 163 Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10 000 persoane): • • Pot apărea reacții alergice cum sunt erupția pe piele, înroșirea pielii, urticaria, umflarea feței însoțite de dificultăți respiratorii. Aceste reacții pot fi uneori grave. Astmul bronșic se poate înrăutăți. Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează GONAL-f Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe eticheta cartușului sau pe cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela. Înainte de prima deschidere și pe perioada de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat în afara frigiderului, la temperaturi de cel mult 25°C, pentru o perioadă unică de până la 3 luni și dacă nu a fost utilizat în acest termen de 3 luni, trebuie aruncat. A se ține capacul pe stiloul injector (pen), pentru a fi protejat de lumină. Nu utilizați GONAL-f dacă observați orice semne vizibile de deteriorare, dacă lichidul conține particule sau dacă nu este limpede. Vă rugăm să notați pe GONAL-f stilou injector (pen) preumplut data primei utilizări. În acest scop, este furnizată o etichetă cu „Instrucțiuni de utilizare”. • După prima deschidere, stiloul injector (pen) trebuie păstrat la temperaturi între 2°C și 25°C, pentru cel mult 28 zile. Nu utilizați medicamentul rămas în stiloul injector (pen) preumplut după 28 zile. • La sfârșitul tratamentului, soluția rămasă neutilizată trebuie aruncată. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține GONAL-f • • • Substanța activă este folitropina alfa. Fiecare stilou injector (pen) preumplut cu cartuș multidoză conține folitropină alfa 150 UI (11 micrograme) în 0,24 ml de soluție. Celelalte componente sunt poloxamer 188, zahăr, metionină, dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat, hidrogenofosfat de disodiu dihidrat, m-crezol, precum și acid fosforic concentrat și hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului și apă pentru preparate injectabile. 164 Cum arată GONAL-f și conținutul ambalajului • • GONAL-f este prezentat ca lichid injectabil incolor și limpede în stilou injector (pen) preumplut. Este ambalat în cutii cu 1 stilou injector (pen) preumplut și 4 ace de unică folosință. Deținătorul autorizației de punere pe piață Merck Europe B.V., Gustav Mahlerplein 102, 1082 MA Amsterdam, Olanda Fabricantul Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, 70026 Modugno (Bari), Italia Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA}. Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 165 Instrucțiuni de utilizare GONAL-f STILOU INJECTOR (PEN) PREUMPLUT 150 UI/0,24 ml Soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Folitropină alfa Cuprins Informații importante despre GONAL-f stilou injector (pen) preumplut Cum să utilizați jurnalul de tratament al GONAL-f stilou injector (pen) preumplut al dumneavoastră Familiarizați-vă cu GONAL-f stilou injector (pen) preumplut al dumneavoastră Pasul 1 Adunați materialele Pasul 2 Pregătiți-vă pentru injecție Pasul 3 Atașați acul Pasul 4 Configurați doza Pasul 5 Injectați doza Pasul 6 Îndepărtați acul după fiecare injecție Pasul 7 După injecție Pasul 8 Păstrați GONAL-f stilou injector (pen) preumplut Jurnalul de tratament al GONAL-f stilou injector (pen) preumplut Informații importante despre GONAL-f stilou injector (pen) preumplut • • • • • • • • Citiți Instrucțiunile de utilizare și Prospectul înainte de a utiliza GONAL-f stilou injector (pen) preumplut. Urmați întotdeauna toate instrucțiunile din aceste Instrucțiuni de utilizare și instruirea furnizată de profesionistul dumneavoastră din domeniul sănătății, deoarece acestea pot fi diferite de experiența dumneavoastră anterioară. Aceste informații vor permite prevenirea tratamentului incorect sau a infecției prin înțepare cu acul, sau a vătămării cu sticlă spartă. GONAL-f stilou injector (pen) preumplut este destinat exclusiv pentru injecție subcutanată. Utilizați GONAL-f stilou injector (pen) preumplut numai dacă profesionistul dumneavoastră din domeniul sănătății vă instruiește cu privire la modul de utilizare corect al acestuia. Profesionistul dumneavoastră din domeniul sănătății vă va spune de câte GONAL-f stilou injector (pen) preumplut aveți nevoie pentru a vă administra tratamentul complet. Administrați-vă injecția la aceeași oră în fiecare zi. Cifrele din Fereastra de feedback a dozei reprezintă numărul de Unități Internaționale sau UI și indică doza de folitropină alfa. Profesionistul dumneavoastră din domeniul sănătății vă va spune câte UI de folitropină alfa să injectați în fiecare zi. Cifrele afișate în Fereastra de feedback a dozei vă ajută să: a. Configurați doza prescrisă (Figura 1). b. Verificați injectarea completă (Figura 2). c. Citiți doza care mai trebuie injectată cu un al doilea stilou injector (pen) (Figura 3). • Îndepărtați acul de pe stiloul injector (pen) imediat după fiecare injecție. Nu reutilizați acele. 166 Nu utilizați stiloul injector (pen) și/sau acele în comun cu altă persoană. Nu utilizați GONAL-f stilou injector (pen) preumplut dacă a fost scăpat sau stiloul injector (pen) este fisurat sau deteriorat, deoarece acest lucru poate provoca vătămări. Cum să utilizați jurnalul de tratament al GONAL-f stilou injector (pen) preumplut al dumneavoastră Pe ultima pagină este inclus un jurnal de tratament. Utilizați jurnalul de tratament pentru a înregistra cantitatea injectată. Injectarea unei cantități incorecte de medicament vă poate afecta tratamentul. • Înregistrați numărul zilei de tratament (coloana 1), data (coloana 2), ora administrării injecției (coloana 3) și volumul stiloului injector (pen) (coloana 4). Înregistrați doza prescrisă (coloana 5). Verificați că ați configurat doza corectă înainte de injectare (coloana 6). După injectare, citiți numărul afișat în Fereastra de feedback a dozei. Confirmați că ați primit o injecție completă (coloana 7) sau înregistrați numărul afișat în Fereastra de feedback a dozei dacă acesta nu este „0” (coloana 8). Atunci când este necesar, administrați-vă o injecție cu ajutorul unui al doilea stilou injector (pen), configurând doza rămasă notată la pct. „Cantitatea de configurat pentru o a doua injecție” (coloana 8). Înregistrați această doză rămasă la pct. „Cantitatea stabilită pentru injectare” (coloana 6) de pe rândul următor. • • • • • • Utilizarea jurnalului dumneavoastră de tratament pentru a înregistra injecția(ile) zilnică(e) vă permite să verificați în fiecare zi dacă ați primit doza completă prescrisă. Un exemplu de jurnal de tratament: 2 Data 3 Ora 1 Numărul zilei de tratament 5 Doza prescrisă 4 Volumul stiloului injector (pen) 150 UI/0,24 ml 6 7 8 Fereastra de feedback a dozei Cantitatea stabilită pentru injectare Cantitatea de configurat pentru o a doua injecție Nr.1 10/06 07:00 150 UI 100 100 Nr.2 11/06/ 07:00 150 UI 100 100 Nr.2 11/06 07:00 150 UI N/C 50 dacă este „0”, injectarea este completă  dacă este „0”, injectarea este completă dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen) dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate .50.. utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen) 167 Familiarizați-vă cu GONAL-f stilou injector (pen) preumplut Acul dumneavoastră*: Ac detașabil Capacul exterior al acului Capacul interior al acului Conector cu filet pentru ac Piston Sigiliu detașabil Fereastra de feedback a dozei** Buton de stabilire a dozei Stiloul dumneavoastră injector (pen) preumplut: Capacul stiloului injector (pen) Conținătorul rezervorului** *Numai în scopuri de ilustrare. **Cifrele din Fereastra de feedback a dozei și conținătorul rezervorului reprezintă numărul de Unități Internaționale (UI) de medicament. Pasul 1 Adunați materialele 1.1 Lăsați stiloul injector (pen) preumplut să stea la temperatura camerei timp de cel puțin 30 minute înainte de utilizare pentru a permite medicamentului să ajungă la temperatura camerei. Nu utilizați un cuptor cu microunde sau un alt dispozitiv pentru a încălzi stiloul injector (pen) preumplut. 1.2 Pregătiți o zonă curată și o suprafață plană, cum ar fi o masă sau un blat, într-o zonă bine luminată. 1.3 Veți avea nevoie și de următoarele (neincluse în ambalaj): • Tampoane cu alcool și un recipient pentru obiecte ascuțite (Figura 4). 1.4 Spălați-vă mâinile cu săpun și apă și uscați-le bine (Figura 5). 1.5 Scoateți cu mâna GONAL-f stilou injector (pen) preumplut din ambalaj. Nu utilizați instrumente, utilizarea instrumentelor poate deteriora stiloul injector (pen) preumplut. 1.6 Verificați ca denumirea de pe stiloul injector (pen) preumplut să fie GONAL-f. 1.7 Verificați data de expirare de pe eticheta stiloului injector (pen) preumplut (Figura 6). Nu utilizați GONAL-f stilou injector (pen) preumplut dacă data de expirare este depășită sau dacă pe stiloul injector (pen) preumplut nu scrie GONAL-f. 168 Pasul 2 Pregătiți-vă pentru injecție 2.1 Scoateți capacul stiloului injector (pen) preumplut (Figura 7). 2.2 Verificați ca medicamentul să fie limpede, incolor și să nu conțină particule. Nu utilizați stiloul injector (pen) preumplut dacă medicamentul prezintă modificări de culoare sau este tulbure, deoarece acest lucru poate provoca o infecție. 2.3 Verificați ca Fereastra de feedback a dozei să fie configurată la „0” (Figura 8). Alegeți locul injecției: 2.4 Profesionistul dumneavoastră din domeniul sănătății trebuie să vă arate locurile din zona stomacului (Figura 9). Pentru a reduce iritația pielii, selectați un loc al injecției diferit în fiecare zi. 2.5 Curățați pielea la locul injecției ștergând cu un tampon cu alcool. Nu atingeți și nu acoperiți pielea curățată. Pasul 3 Atașați acul Important: Asigurați-vă că utilizați un ac nou pentru fiecare injecție. Reutilizarea acelor poate provoca infecție. 3.1 Luați un ac nou. Utilizați numai acele „de unică folosință”. 3.2 Verificați să nu fie deteriorat capacul exterior al acului. 3.3 Țineți strâns capacul exterior al acului. 3.4 Verificați ca sigiliul detașabil de pe capacul exterior al acului să nu fie deteriorat sau slăbit și ca data de expirare să nu fie depășită (Figura 10). 3.5 Îndepărtați sigiliul detașabil (Figura 11). Nu utilizați acul dacă este deteriorat, expirat sau în cazul în care capacul exterior al acului este deteriorat sau slăbit. Utilizarea unor ace expirate sau a unor ace cu sigiliul deslipit sau capac exterior al acului deteriorat poate duce la infecție. Aruncați-l într-un recipient pentru obiecte ascuțite și luați un ac nou. 169 3.6 Înșurubați capacul exterior al acului pe vârful cu filet al GONAL-f stilou injector (pen) preumplut până când simțiți o ușoară rezistență (Figura 12). Nu fixați acul prea strâns, deoarece ar putea fi dificil de îndepărtat după administrarea injecției. 3.7 Scoateți capacul exterior al acului trăgându-l ușor (Figura 13). 3.8 Puneți-l deoparte pentru a-l utiliza ulterior (Figura 14). Nu aruncați capacul exterior al acului, deoarece acest lucru va preveni vătămarea prin înțepare cu acul și infecția, la detașarea acului de pe stiloul injector (pen) preumplut. 3.9 Țineți GONAL-f stilou injector (pen) preumplut cu acul orientat în sus (Figura 15). 3.10 Îndepărtați cu atenție și aruncați capacul verde interior (Figura 16). Nu puneți la loc pe ac capacul verde interior, deoarece acest lucru poate duce la vătămare prin înțepare cu acul și la infecție. 3.11 Uitați-vă cu atenție la vârful acului pentru a detecta (o) mică(i) picătură(i) de lichid. Dacă Utilizați un nou stilou injector (pen) preumplut Reutilizați un stilou injector (pen) Atunci Verificați pentru a detecta o picătură de lichid la vârful acului (Figura 17). • Dacă vedeți o mică picătură de lichid, treceți la Pasul 4 Configurați doza. • Dacă nu vedeți o mică picătură la vârful acului sau în apropiere, trebuie să parcurgeți pașii de pe pagina următoare pentru a scoate aerul din sistem. NU este necesar să verificați prezența unei picături de lichid. Treceți direct la Pasul 4 Configurați doza. Dacă nu vedeți (o) mică(i) picătură(i) de lichid la vârful acului sau în apropiere, prima dată când utilizați un nou stilou injector (pen): 170 1. Răsuciți ușor butonul de stabilire a dozei înainte, până când arată valoarea de „25” în Fereastra de feedback a dozei (Figura 18). • Puteți răsuci înapoi butonul dozei dacă treceți de „25”. 2. 3. 4. 5. 6. Țineți stiloul injector (pen) cu acul orientat în sus. Loviți ușor conținătorul rezervorului (Figura 19). Apăsați butonul de stabilire a dozei atât cât este posibil. Va apărea o mică picătură de lichid la vârful acului (Figura 20). Verificați ca Fereastra de feedback a dozei să arate „0” (Figura 21). Treceți la Pasul 4 Configurați doza. Dacă nu apare o mică picătură de lichid, contacți profesionistul dumneavoastră din domeniul sănătății. Pasul 4 Configurați doza Notă: Stiloul injector (pen) conține folitropină alfa 150 UI. Setarea maximă pentru o doză unică a stiloului injector (pen) de 150 UI este 150 UI. Setarea minimă pentru o doză unică este 12,5 UI, iar doza poate fi crescută în trepte a câte 12,5 UI. 4.1 Răsuciți butonul de stabilire a dozei până când apare doza dorită în Fereastra de feedback a dozei. • Exemplu: Dacă doza recomandată este „150” UI, confirmați că în Fereastra de feedback a dozei apare „150” (Figura 22). Injectarea unei cantități incorecte de medicament v-ar putea afecta tratamentul. • Răsuciți înainte butonul de stabilire a dozei pentru • a configura crescător doza (Figura 22). Puteți răsuci înapoi butonul de stabilire a dozei dacă treceți de doza recomandată (Figura 23). 4.2 Verificați ca în Fereastra de feedback a dozei să apară doza completă prescrisă înainte de a trece la pasul următor. 171 Pasul 5 Injectați doza Important: Injectați doza așa cum ați fost instruit(ă) să faceți de către profesionistul dumneavoastră din domeniul sănătății. 5.1 Introduceți lent acul în piele, în întregime (Figura 24). 5.2 Puneți degetul mare în mijlocul butonului de stabilire a dozei. Apăsați lent butonul de stabilire a dozei atât cât este posibil și țineți-l apăsat pentru a efectua injecția completă (Figura 25). Notă: Cu cât este mai mare doza, cu atât va dura mai mult injectarea. 5.3 Țineți apăsat butonul de stabilire a dozei timp de cel puțin 5 secunde înainte de a scoate acul din piele (Figura 26). • Numărul care indică doza, afișat în Fereastra de feedback a dozei va reveni la „0”. • După cel puțin 5 secunde, scoateți acul din piele ținând în continuare apăsat butonul de stabilire a dozei (Figura 27). • Atunci când acul este scos din piele, eliberați butonul de stabilire a dozei. Nu eliberați butonul dozei înainte să scoateți acul din piele. Pasul 6 Îndepărtați acul după fiecare injecție 6.1 Puneți capacul exterior al acului pe o suprafață plană. 6.2 Țineți ferm GONAL-f stilou injector (pen) preumplut, cu o mână, și introduceți acul în capacul exterior al acului (Figura 28). 6.3 Proptiți și împingeți pe o suprafață tare acul cu capacul pus, până auziți un clic (Figura 29). 6.4 Țineți de capacul exterior al acului și deșurubați acul răsucind în direcție opusă (Figura 30). 6.5 Eliminați acul utilizat în condiții de siguranță într-un recipient pentru obiecte ascuțite (Figura 31). Manipulați acul cu atenție pentru a evita vătămarea cu acul. Nu reutilizați și nu utilizați în comun acele utilizate. 172 Pasul 7 După injecție 7.1 Verificați că ați administrat o injecție completă: • Verificați dacă Fereastra de feedback a dozei arată „0” (Figura 32). Dacă Fereastra de feedback a dozei arată „0”, ați finalizat doza. Dacă Fereastra de feedback a dozei arată un număr mai mare de „0”, GONAL-f stilou injector (pen) preumplut este gol. Nu ați primit doza completă prescrisă și trebuie să efectuați pasul 7.2 de mai jos. 7.2 Efectuați în completare o injectare parțială (numai când este necesar): • Fereastra de feedback a dozei va arăta cantitatea lipsă pe care trebuie să o injectați utilizând un nou stilou injector (pen). În exemplul de mai jos, cantitatea lipsă este „50” UI (Figura 33). Pentru a completa doza cu un al doilea stilou injector (pen), repetați Pașii de la 1 la 8. Pasul 8 Păstrați GONAL-f stilou injector (pen) preumplut 8.1 Puneți la loc capacul pe stiloul injector (pen) pentru a evita infecția (Figura 34). 8.2 Păstrați stiloul injector (pen) cu capacul pus, la loc sigur și după cum este indicat în Prospect. 8.3 Când stiloul injector (pen) este gol, întrebați profesionistul din domeniul sănătății cum să îl eliminați. Nu păstrați stiloul injector (pen) cu acul atașat în continuare, deoarece acest lucru poate duce la infecție. Nu reutilizați GONAL-f stilou injector (pen) preumplut dacă a fost scăpat sau dacă stiloul injector (pen) este fisurat sau deteriorat, deoarece acest lucru poate provoca o vătămare. Contactați profesionistul din domeniul sănătății dacă aveți întrebări. 173 Jurnalul de tratament al GONAL-f stilou injector (pen) preumplut 1 Numărul zilei de tratament 2 Data 3 Ora 5 Doza prescrisă 4 Volumul stiloului injector (pen) 150 UI/0,24 ml 6 7 8 Fereastra de feedback a dozei Cantitatea stabilită pentru injectare Cantitatea de configurat pentru o a doua injecție / / / / / / / / / / / / : : : : : : : : : : : : 150 UI 150 UI 150 UI 150 UI 150 UI 150 UI 150 UI 150 UI 150 UI 150 UI 150 UI 150 UI  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen) -  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen) Aceste Instrucțiuni de utilizare au fost revizuite în: {LL/AAAA}. 174 Prospect: Informații pentru utilizator GONAL-f 300 UI/0,48 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut folitropină alfa Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. • • • Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. • Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este GONAL-f și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să utilizați GONAL-f Cum să utilizați GONAL-f Reacții adverse posibile Cum se păstrează GONAL-f Conținutul ambalajului și alte informații Instrucțiuni de utilizare 1. Ce este GONAL-f și pentru ce se utilizează Ce este GONAL-f GONAL-f conține un medicament numit „folitropină alfa”. Folitropina alfa este un tip de „hormon foliculostimulant” (FSH) care aparține grupului de hormoni numiți „gonadotropine”. Gonadotropinele dețin un rol în reproducere și fertilitate. Pentru ce se utilizează GONAL-f La femei adulte, GONAL-f se utilizează: • • • pentru a facilita eliberarea unui ovul din ovar (ovulație) la femei care nu pot ovula și care nu au răspuns la tratamentul cu un medicament numit „citrat de clomifen” în combinație cu un alt medicament numit „lutropină alfa” („hormon luteinizant” sau LH) pentru a facilita eliberarea unui ovul din ovar (ovulație) la femeile cu o slabă secreție de gonadotropine (FSH și LH) pentru inducerea dezvoltării mai multor foliculi (fiecare conținând un ovul) la femeile supuse tehnicilor de reproducere asistată (proceduri care vă pot ajuta să rămâneți gravidă), cum ar fi „fertilizarea in vitro”, „transferul intrafalopian al gameților” sau „transferul intrafalopian al zigoților”. La bărbați adulți, GONAL-f se utilizează: • în combinație cu alt medicament numit „gonadotropină corionică umană” (hCG), pentru a facilita producerea de spermă la bărbații care sunt infertili din cauza nivelului scăzut al anumitor hormoni. 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați GONAL-f Înaintea începerii tratamentului, trebuie să faceți un control al fertilității împreună cu partenerul, la un doctor cu experiență în tratarea problemelor de fertilitate. 175 Nu utilizați GONAL-f • • • • dacă sunteți alergic(ă) la hormon foliculostimulant (FSH) sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6) dacă aveți o tumoră a hipotalamusului sau a glandei hipofize (ambele se găsesc în creier) dacă sunteți femeie, în caz de: − creștere a dimensiunilor ovarului sau prezența de pungi cu lichid în ovare (chisturi ovariene) de origine necunoscută sângerări vaginale inexplicabile cancer la ovare, uter sau sân când există o afecțiune care face imposibilă o sarcină normală, cum este insuficiența ovariană (menopauza precoce) sau o malformație a organelor sexuale − − − dacă sunteți bărbat: − cu afecțiuni ireversibile ale testiculelor. Nu utilizați GONAL-f dacă oricare dintre aceste situații este valabilă în cazul dumneavoastră. Înainte să utilizați acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră dacă nu sunteți sigur(ă). Atenționări și precauții Înainte să utilizați GONAL-f, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Porfirie Spuneți medicului dumneavoastră înainte de începerea tratamentului dacă dumneavoastră sau orice membru al familiei dumneavoastră aveți porfirie (incapacitatea de a descompune porfirinele, o afecțiune ce poate fi transmisă pe cale genetică de la părinți la copii). Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă: • pielea dumneavoastră devine fragilă și apar adesea bășici, în special pe pielea care a fost expusă frecvent la lumina soarelui și/sau aveți dureri la nivelul stomacului, mâinilor sau picioarelor. • În cazul evenimentelor de mai sus medicul dumneavoastră poate recomanda oprirea tratamentului. Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO) Dacă sunteți femeie, acest medicament crește riscul dezvoltării SHSO. Acest lucru se întâmplă atunci când foliculii se dezvoltă prea mult și devin chisturi de dimensiuni mari. Dacă simțiți dureri în partea de jos a abdomenului, luați în greutate rapid, vă este greață sau aveți vărsături, dacă respirați cu greutate, spuneți-i medicului imediat; acesta vă poate cere să opriți utilizarea acestui medicament (vezi pct. 4). În cazul în care ovulația nu se produce și dacă doza recomandată și schema de tratament sunt strict respectate, apariția SHSO este mai puțin probabilă. Tratamentul cu GONAL-f conduce rar la apariția SHSO sever, exceptând cazul în care se administrează medicamentul utilizat pentru inducerea maturării foliculare finale (care conține gonadotropină corionică umană – hCG). În cazul apariției SHSO, este posibil ca medicul dumneavoastră să nu vă prescrie niciun tip de hCG în ciclul de tratament curent și să vi se spună să nu aveți contact sexual sau să utilizați o metodă contraceptivă de barieră timp de cel puțin patru zile. 176 Sarcina multiplă La utilizarea GONAL-f există un risc mai crescut de a fi gravidă cu mai mult de un copil o dată („sarcină multiplă”, în general gemeni) decât în cazul concepției naturale. Sarcina multiplă poate duce la complicații medicale pentru dumneavoastră și pentru copii. Puteți reduce riscul apariției sarcinii multiple dacă utilizați doza corectă de GONAL-f la momentele potrivite. În cazul în care sunteți supusă unor tehnici de reproducere asistată, riscul sarcinii multiple este asociat cu vârsta dumneavoastră, precum și calitatea și numărul de ovocite fertilizate sau de embrioni implantați. Pierderea sarcinii În cazul în care sunteți supusă unor tehnici de reproducere asistată sau stimulării ovarelor pentru a produce ovocite, există o probabilitate mai mare de pierdere a sarcinii decât la media femeilor. Probleme de coagulare a sângelui (evenimente tromboembolice) Dacă ați avut în trecut sau recent cheaguri de sânge la picioare sau la plămâni, sau atac de cord sau atac cerebral, sau dacă acestea au apărut la membrii familiei, este posibil să prezentați un risc mai crescut de apariție a unor astfel de probleme sau ca acestea să se înrăutățească în cazul tratamentului cu GONAL-f. Bărbați cu nivel crescut de FSH în sânge La bărbații cu nivel prea ridicat de FSH în sânge, acesta poate fi un semn de probleme testiculare. De regulă, GONAL-f nu este eficace dacă aveți această problemă. Dacă medicul dumneavoastră decide să încerce tratamentul cu GONAL-f, este posibil să vă ceară să oferiți probe de spermă pentru analize, timp de 4-6 luni de la începerea tratamentului, în vederea monitorizării acestuia. Copii și adolescenți GONAL-f nu trebuie utilizat la copii și adolescenți sub 18 ani. GONAL-f împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. • Dacă utilizați GONAL-f cu alte medicamente pentru producerea ovulației (cum sunt hCG sau citratul de clomifen), răspunsul foliculilor poate crește. Dacă utilizați GONAL-f în același timp cu un agonist sau antagonist al „hormonului eliberator de gonadotropină” (GnRH) (aceste medicamente reduc nivelul hormonilor sexuali și opresc ovulația) este posibil să fie necesară o doză crescută de GONAL-f pentru producerea foliculilor. • Sarcina și alăptarea Nu utilizați GONAL-f dacă sunteți gravidă sau alăptați. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Nu se preconizează că GONAL-f va afecta capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. GONAL-f conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 177 3. Cum să utilizați GONAL-f Utilizați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Utilizarea acestui medicament • • • • GONAL-f este destinat administrării sub formă de injecție imediat sub piele (subcutanat). Stiloul injector (pen) preumplut poate fi utilizat pentru mai multe injecții. Prima injecție cu GONAL-f trebuie administrată sub supravegherea medicului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră sau asistenta vă vor arăta cum se utilizează GONAL-f stilou injector (pen) preumplut pentru a injecta medicamentul. Dacă vă administrați GONAL-f singur(ă), vă rugăm să citiți cu atenție și să respectați „Instrucțiunile de utilizare”. Cât de mult să utilizați Medicul dumneavoastră va decide ce cantitate de medicament veți utiliza și cât de des. Dozele enumerate mai jos sunt exprimate în Unități Internaționale (UI). Femei Dacă nu aveți ovulație și aveți cicluri menstruale neregulate sau nu aveți deloc menstruație • • • • • De obicei, GONAL-f se administrează zilnic. Dacă aveți cicluri menstruale neregulate, începeți utilizarea GONAL-f în primele 7 zile ale ciclului menstrual. Dacă nu aveți menstruație, puteți începe utilizarea medicamentului în orice zi convenabilă. Doza inițială de GONAL-f este de obicei individualizată și poate fi ajustată treptat. Doza zilnică de GONAL-f nu trebuie să depășească 225 UI. Când se obține răspunsul dorit, vi se va administra o singură injecție cu 250 micrograme de „hCG recombinant” (r-hCG, un hCG fabricat în laborator printr-o tehnică specială ADN) sau cu 5 000 până la 10 000 UI de hCG, în interval de 24 până la 48 de ore de la ultima injecție cu GONAL-f. Cel mai potrivit moment pentru contactul sexual este în ziua injecției cu hCG și în ziua următoare. Dacă medicul dumneavoastră nu constată răspunsul dorit, continuarea ciclului respectiv de tratament cu GONAL-f trebuie evaluată și gestionată conform practicii clinice standard. Dacă răspunsul organismului dumneavoastră este prea puternic, tratamentul va fi oprit și nu vi se va administra hCG (vezi pct. 2, „Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)”). Pentru ciclul următor de tratament, medicul dumneavoastră vă va prescrie o doză mai mică de GONAL-f decât înainte. Dacă ați fost diagnosticată cu niveluri foarte scăzute ale hormonilor FSH și LH • • • • Doza inițială obișnuită de GONAL-f este de 75 până la 150 UI în combinație cu 75 UI de lutropină alfa. Veți utiliza aceste două medicamente în fiecare zi, timp de până la cinci săptămâni. Doza de GONAL-f poate fi crescută la fiecare 7 zile sau la fiecare 14 zile cu 37,5 până la 75 UI, până la obținerea răspunsului dorit. Când se obține răspunsul dorit, vi se va administra o singură injecție cu 250 micrograme de „hCG recombinant” (r-hCG, un hCG fabricat în laborator printr-o tehnică specială ADN) sau cu 5 000 până la 10 000 UI de hCG, în interval de 24 până la 48 de ore de la ultimele injecții cu GONAL-f și lutropină alfa. Cel mai potrivit moment pentru contactul sexual este în ziua 178 injecției cu hCG și în ziua următoare. Alternativ se poate efectua inseminarea intrauterină sau altă procedură medicală de reproducere asistată, pe baza opiniei medicului dumneavoastră. Dacă medicul dumneavoastră nu constată un răspuns după 5 săptămâni, ciclul de tratament cu GONAL-f trebuie oprit. Pentru ciclul următor de tratament, medicul dumneavoastră vă va prescrie o doză inițială mai mare de GONAL-f decât înainte. Dacă răspunsul organismului dumneavoastră este prea puternic, tratamentul cu GONAL-f va fi oprit și nu vi se va administra hCG (vezi pct. 2, „Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)”). Pentru ciclul următor de tratament, medicul dumneavoastră vă va prescrie o doză mai mică de GONAL-f decât înainte. Dacă trebuie să se dezvolte mai multe ovule pentru recoltare înainte de orice tehnică de reproducere asistată • • • Doza inițială de GONAL-f este de obicei individualizată și poate fi ajustată treptat până la o doză care să nu depășească 450 UI pe zi. Tratamentul se continuă până la nivelul dorit de dezvoltare al ovulelor. Medicul dumneavoastră va utiliza analize de sânge și/sau un ecograf pentru a verifica acest lucru. Atunci când ovulele sunt pregătite vi se va administra o singură injecție cu 250 micrograme de „hCG recombinant” (r-hCG, un hCG fabricat în laborator printr-o tehnică specială de recombinare ADN) sau cu 5 000 până la 10 000 UI de hCG, în interval de 24 până la 48 ore de la ultima injecție cu GONAL-f. În acest fel ovulele vor fi pregătite pentru recoltare. Bărbați • • • Doza obișnuită de GONAL-f este de 150 UI în combinație cu hCG. Veți folosi aceste două medicamente de trei ori pe săptămână timp de cel puțin 4 luni. Dacă nu ați răspuns la tratament după 4 luni, medicul dumneavoastră poate recomanda continuarea tratamentului cu aceste două medicamente timp de cel puțin 18 luni. Dacă utilizați mai mult GONAL-f decât trebuie Nu se cunosc efectele în cazul în care luați mai mult decât trebuie din GONAL-f. Cu toate acestea, poate să apară sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO), care este descris la pct. 4. Cu toate acestea, SHSO poate să apară numai dacă se administrează și hCG (vezi pct. 2, „Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)”). Dacă uitați să utilizați GONAL-f Dacă uitați să utilizați GONAL-f, nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Vă rugăm să discutați cu medicul dumneavoastră imediat ce observați că ați uitat o doză. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții adverse grave la femei • Durerile în regiunea inferioară a abdomenului, însoțite de greață sau vărsături pot fi simptome ale sindromului hiperstimulării ovariene (SHSO). Aceasta poate indica o reacție excesivă a ovarelor la tratament, precum și dezvoltarea unor chisturi ovariene de mari dimensiuni (vezi și 179 • • • la pct. 2, subtitlul „Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)”). Această reacție adversă este frecventă (poate afecta până la 1 din 10 persoane). SHSO poate deveni sever, manifestându-se prin mărirea în volum a ovarelor, diminuarea cantității de urină, creștere în greutate, dificultăți în respirație și/sau acumulare posibilă de lichid la nivelul stomacului sau al pieptului. Această reacție adversă este mai puțin frecventă (poate afecta până la 1 din 100 persoane). Rar pot să apară complicații ale SHSO, cum sunt torsiunea ovarelor sau probleme de coagulare a sângelui (pot afecta până la 1 din 1 000 persoane). Foarte rar pot apărea complicații grave privind coagularea sângelui (evenimente tromboembolice), uneori independente de SHSO (pot afecta până la 1 din 10 000 persoane). Acestea pot cauza durere la nivelul pieptului, dificultăți respiratorii, atac cerebral sau atac de cord (vezi și la pct. 2, subtitlul „Probleme de coagulare a sângelui”). Reacții adverse grave la bărbați și la femei • Reacțiile alergice, cum sunt erupția pe piele, înroșirea pielii, urticaria, umflarea feței însoțite de dificultăți respiratorii, pot fi grave uneori. Această reacție adversă este foarte rară (poate afecta până la 1 din 10 000 persoane). Dacă observați vreuna din reacțiile adverse descrise mai sus, contactați medicul imediat; acesta vă poate cere să opriți utilizarea GONAL-f. Alte reacții adverse la femei: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • • • Pungi cu lichid la nivelul ovarelor (chisturi ovariene) Durere de cap Reacții locale la locul injectării, cum sunt durere, roșeață, învinețire, umflare și/sau iritație Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): • • Durere abdominală Senzație de rău, vărsături, diaree, crampe abdominale și balonare Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10 000 persoane): • • Pot apărea reacții alergice cum sunt erupție pe piele, înroșirea pielii, urticarie, umflarea feței însoțite de dificultăți respiratorii. Aceste reacții pot fi uneori grave. Astmul bronșic se poate înrăutăți. Alte reacții adverse la bărbați Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • Reacții locale la locul injectării, cum sunt durere, roșeață, învinețire, umflare și/sau iritație Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): • • Umflarea venelor de deasupra sau din spatele testiculelor (varicocel) Creșterea sânilor, acnee sau creștere în greutate 180 Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10 000 persoane): • • Pot apărea reacții alergice cum sunt erupția pe piele, înroșirea pielii, urticaria, umflarea feței însoțite de dificultăți respiratorii. Aceste reacții pot fi uneori grave. Astmul bronșic se poate înrăutăți. Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează GONAL-f Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe eticheta cartușului sau pe cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela. Înainte de prima deschidere și pe perioada de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat în afara frigiderului, la temperaturi de cel mult 25°C, pentru o perioadă unică de până la 3 luni și dacă nu a fost utilizat în acest termen de 3 luni, trebuie aruncat. A se ține capacul pe stiloul injector (pen), pentru a fi protejat de lumină. Nu utilizați GONAL-f dacă observați orice semne vizibile de deteriorare, dacă lichidul conține particule sau dacă nu este limpede. Vă rugăm să notați pe GONAL-f stilou injector (pen) preumplut data primei utilizări. În acest scop, este furnizată o etichetă cu „Instrucțiuni de utilizare”. • După prima deschidere, stiloul injector (pen) trebuie păstrat la temperaturi între 2°C și 25°C, pentru cel mult 28 zile. Nu utilizați medicamentul rămas în stiloul injector (pen) preumplut după 28 zile. • La sfârșitul tratamentului, soluția rămasă neutilizată trebuie aruncată. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține GONAL-f • • • Substanța activă este folitropina alfa. Fiecare stilou injector (pen) preumplut cu cartuș multidoză conține folitropină alfa 300 UI (22 micrograme) în 0,48 ml de soluție. Celelalte componente sunt poloxamer 188, zahăr, metionină, dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat, hidrogenofosfat de disodiu dihidrat, m-crezol, precum și acid fosforic concentrat și hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului și apă pentru preparate injectabile. 181 Cum arată GONAL-f și conținutul ambalajului • • GONAL-f este prezentat ca lichid injectabil incolor și limpede în stilou injector (pen) preumplut. Este ambalat în cutii cu 1 stilou injector (pen) preumplut și 8 ace de unică folosință. Deținătorul autorizației de punere pe piață Merck Europe B.V., Gustav Mahlerplein 102, 1082 MA Amsterdam, Olanda Fabricantul Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, 70026 Modugno (Bari), Italia Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA}. Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 182 Instrucțiuni de utilizare GONAL-f STILOU INJECTOR (PEN) PREUMPLUT 300 UI/0,48 ml Soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Folitropină alfa Cuprins Informații importante despre GONAL-f stilou injector (pen) preumplut Cum să utilizați jurnalul de tratament al GONAL-f stilou injector (pen) preumplut al dumneavoastră Familiarizați-vă cu GONAL-f stilou injector (pen) preumplut al dumneavoastră Pasul 1 Adunați materialele Pasul 2 Pregătiți-vă pentru injecție Pasul 3 Atașați acul Pasul 4 Configurați doza Pasul 5 Injectați doza Pasul 6 Îndepărtați acul după fiecare injecție Pasul 7 După injecție Pasul 8 Păstrați GONAL-f stilou injector (pen) preumplut Jurnalul de tratament al GONAL-f stilou injector (pen) preumplut Informații importante despre GONAL-f stilou injector (pen) preumplut • • • • • • • • Citiți Instrucțiunile de utilizare și Prospectul înainte de a utiliza GONAL-f stilou injector (pen) preumplut. Urmați întotdeauna toate instrucțiunile din aceste Instrucțiuni de utilizare și instruirea furnizată de profesionistul dumneavoastră din domeniul sănătății, deoarece acestea pot fi diferite de experiența dumneavoastră anterioară. Aceste informații vor permite prevenirea tratamentului incorect sau a infecției prin înțepare cu acul, sau a vătămării cu sticlă spartă. GONAL-f stilou injector (pen) preumplut este destinat exclusiv pentru injecție subcutanată. Utilizați GONAL-f stilou injector (pen) preumplut numai dacă profesionistul dumneavoastră din domeniul sănătății vă instruiește cu privire la modul de utilizare corect al acestuia. Profesionistul dumneavoastră din domeniul sănătății vă va spune de câte GONAL-f stilou injector (pen) preumplut aveți nevoie pentru a vă administra tratamentul complet. Administrați-vă injecția la aceeași oră în fiecare zi. Cifrele din Fereastra de feedback a dozei reprezintă numărul de Unități Internaționale sau UI și indică doza de folitropină alfa. Profesionistul dumneavoastră din domeniul sănătății vă va spune câte UI de folitropină alfa să injectați în fiecare zi. Cifrele afișate în Fereastra de feedback a dozei vă ajută să: a. Configurați doza prescrisă (Figura 1). b. Verificați injectarea completă (Figura 2). c. Citiți doza care mai trebuie injectată cu un al doilea stilou injector (pen) (Figura 3). • Îndepărtați acul de pe stiloul injector (pen) imediat după fiecare injecție. Nu reutilizați acele. 183 Nu utilizați stiloul injector (pen) și/sau acele în comun cu altă persoană. Nu utilizați GONAL-f stilou injector (pen) preumplut dacă a fost scăpat sau stiloul injector (pen) este fisurat sau deteriorat, deoarece acest lucru poate provoca vătămări. Cum să utilizați jurnalul de tratament al GONAL-f stilou injector (pen) preumplut al dumneavoastră Pe ultima pagină este inclus un jurnal de tratament. Utilizați jurnalul de tratament pentru a înregistra cantitatea injectată. Injectarea unei cantități incorecte de medicament vă poate afecta tratamentul. • Înregistrați numărul zilei de tratament (coloana 1), data (coloana 2), ora administrării injecției (coloana 3) și volumul stiloului injector (pen) (coloana 4). Înregistrați doza prescrisă (coloana 5). Verificați că ați configurat doza corectă înainte de injectare (coloana 6). După injectare, citiți numărul afișat în Fereastra de feedback a dozei. Confirmați că ați primit o injecție completă (coloana 7) sau înregistrați numărul afișat în Fereastra de feedback a dozei dacă acesta nu este „0” (coloana 8). Atunci când este necesar, administrați-vă o injecție cu ajutorul unui al doilea stilou injector (pen), configurând doza rămasă notată la pct. „Cantitatea de configurat pentru o a doua injecție” (coloana 8). Înregistrați această doză rămasă la pct. „Cantitatea stabilită pentru injectare” (coloana 6) de pe rândul următor. • • • • • • Utilizarea jurnalului dumneavoastră de tratament pentru a înregistra injecția(ile) zilnică(e) vă permite să verificați în fiecare zi dacă ați primit doza completă prescrisă. Un exemplu de jurnal de tratament: 2 Data 3 Ora 1 Numărul zilei de tratament 5 Doza prescrisă 4 Volumul stiloului injector (pen) 300 UI/0,48 ml Cantitatea stabilită pentru injectare 6 7 8 Fereastra de feedback a dozei Cantitatea de configurat pentru o a doua injecție  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen) dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate .75.. utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen) Nr.1 10/06 07:00 300 UI 125 125 Nr.2 11/06 07:00 300 UI 125 125 Nr.3 12/06/ 07:00 300 UI 125 125 Nr.3 12/06 07:00 300 UI N/C 75 dacă este „0”, injectarea este completă dacă este „0”, injectarea este completă  dacă este „0”, injectarea este completă dacă este „0”, injectarea este completă 184 Familiarizați-vă cu GONAL-f stilou injector (pen) preumplut Acul dumneavoastră*: Ac detașabil Capacul exterior al acului Capacul interior al acului Conector cu filet pentru ac Piston Stiloul dumneavoastră injector (pen) preumplut: Sigiliu detașabil Fereastra de feedback a dozei** Buton de stabilire a dozei Capacul stiloului injector (pen) Conținătorul rezervorului** *Numai în scopuri de ilustrare. **Cifrele din Fereastra de feedback a dozei și conținătorul rezervorului reprezintă numărul de Unități Internaționale (UI) de medicament. Pasul 1 Adunați materialele 1.1 Lăsați stiloul injector (pen) preumplut să stea la temperatura camerei timp de cel puțin 30 minute înainte de utilizare pentru a permite medicamentului să ajungă la temperatura camerei. Nu utilizați un cuptor cu microunde sau un alt dispozitiv pentru a încălzi stiloul injector (pen) preumplut. 1.2 Pregătiți o zonă curată și o suprafață plană, cum ar fi o masă sau un blat, într-o zonă bine luminată. 1.3 Veți avea nevoie și de următoarele (neincluse în ambalaj): • Tampoane cu alcool și un recipient pentru obiecte ascuțite (Figura 4). 1.4 Spălați-vă mâinile cu săpun și apă și uscați-le bine (Figura 5). 1.5 Scoateți cu mâna GONAL-f stilou injector (pen) preumplut din ambalaj. Nu utilizați instrumente, utilizarea instrumentelor poate deteriora stiloul injector (pen) preumplut. 1.6 Verificați ca denumirea de pe stiloul injector (pen) preumplut să fie GONAL-f. 1.7 Verificați data de expirare de pe eticheta stiloului injector (pen) preumplut (Figura 6). Nu utilizați GONAL-f stilou injector (pen) preumplut dacă data de expirare este depășită sau dacă pe stiloul injector (pen) preumplut nu scrie GONAL-f. 185 Pasul 2 Pregătiți-vă pentru injecție 2.1 Scoateți capacul stiloului injector (pen) preumplut (Figura 7). 2.2 Verificați ca medicamentul să fie limpede, incolor și să nu conțină particule. Nu utilizați stiloul injector (pen) preumplut dacă medicamentul prezintă modificări de culoare sau este tulbure, deoarece acest lucru poate provoca o infecție. 2.3 Verificați ca Fereastra de feedback a dozei să fie configurată la „0” (Figura 8). Alegeți locul injecției: 2.4 Profesionistul dumneavoastră din domeniul sănătății trebuie să vă arate locurile din zona stomacului (Figura 9). Pentru a reduce iritația pielii, selectați un loc al injecției diferit în fiecare zi. 2.5 Curățați pielea la locul injecției ștergând cu un tampon cu alcool. Nu atingeți și nu acoperiți pielea curățată. Pasul 3 Atașați acul Important: Asigurați-vă că utilizați un ac nou pentru fiecare injecție. Reutilizarea acelor poate provoca infecție. 3.1 Luați un ac nou. Utilizați numai acele „de unică folosință”. 3.2 Verificați să nu fie deteriorat capacul exterior al acului. 3.3 Țineți strâns capacul exterior al acului. 3.4 Verificați ca sigiliul detașabil de pe capacul exterior al acului să nu fie deteriorat sau slăbit și ca data de expirare să nu fie depășită (Figura 10). 3.5 Îndepărtați sigiliul detașabil (Figura 11). Nu utilizați acul dacă este deteriorat, expirat sau în cazul în care capacul exterior al acului este deteriorat sau slăbit. Utilizarea unor ace expirate sau a unor ace cu sigiliul deslipit sau capac exterior al acului deteriorat poate duce la infecție. Aruncați-l într-un recipient pentru obiecte ascuțite și luați un ac nou. 186 3.6 Înșurubați capacul exterior al acului pe vârful cu filet al GONAL-f stilou injector (pen) preumplut până când simțiți o ușoară rezistență (Figura 12). Nu fixați acul prea strâns, deoarece ar putea fi dificil de îndepărtat după administrarea injecției. 3.7 Scoateți capacul exterior al acului trăgându-l ușor (Figura 13). 3.8 Puneți-l deoparte pentru a-l utiliza ulterior (Figura 14). Nu aruncați capacul exterior al acului, deoarece acest lucru va preveni vătămarea prin înțepare cu acul și infecția, la detașarea acului de pe stiloul injector (pen) preumplut. 3.9 Țineți GONAL-f stilou injector (pen) preumplut cu acul orientat în sus (Figura 15). 3.10 Îndepărtați cu atenție și aruncați capacul verde interior (Figura 16). Nu puneți la loc pe ac capacul verde interior, deoarece acest lucru poate duce la vătămare prin înțepare cu acul și la infecție. 3.11 Uitați-vă cu atenție la vârful acului pentru a detecta (o) mică(i) picătură(i) de lichid. Dacă Utilizați un nou stilou injector (pen) preumplut Reutilizați un stilou injector (pen) Atunci Verificați pentru a detecta o picătură de lichid la vârful acului (Figura 17). • Dacă vedeți o mică picătură de lichid, treceți la Pasul 4 Configurați doza. • Dacă nu vedeți o mică picătură la vârful acului sau în apropiere, trebuie să parcurgeți pașii de pe pagina următoare pentru a scoate aerul din sistem. NU este necesar să verificați prezența unei picături de lichid. Treceți direct la Pasul 4 Configurați doza. Dacă nu vedeți (o) mică(i) picătură(i) de lichid la vârful acului sau în apropiere, prima dată când utilizați un nou stilou injector (pen): 187 1. Răsuciți ușor butonul de stabilire a dozei înainte, până când arată valoarea de „25” în Fereastra de feedback a dozei (Figura 18). • Puteți răsuci înapoi butonul dozei dacă treceți de „25”. 2. 3. 4. 5. 6. Țineți stiloul injector (pen) cu acul orientat în sus. Loviți ușor conținătorul rezervorului (Figura 19). Apăsați butonul de stabilire a dozei atât cât este posibil. Va apărea o mică picătură de lichid la vârful acului (Figura 20). Verificați ca Fereastra de feedback a dozei să arate „0” (Figura 21). Treceți la Pasul 4 Configurați doza. Dacă nu apare o mică picătură de lichid, contacți profesionistul dumneavoastră din domeniul sănătății. Pasul 4 Configurați doza Notă: Stiloul injector (pen) conține folitropină alfa 300 UI. Setarea maximă pentru o doză unică a stiloului injector (pen) de 300 UI este 300 UI. Setarea minimă pentru o doză unică este 12,5 UI, iar doza poate fi crescută în trepte a câte 12,5 UI. 4.1 Răsuciți butonul de stabilire a dozei până când apare doza dorită în Fereastra de feedback a dozei. • Exemplu: Dacă doza recomandată este „150” UI, confirmați că în Fereastra de feedback a dozei apare „150” (Figura 22). Injectarea unei cantități incorecte de medicament v-ar putea afecta tratamentul. • Răsuciți înainte butonul de stabilire a dozei pentru • a configura crescător doza (Figura 22). Puteți răsuci înapoi butonul de stabilire a dozei dacă treceți de doza recomandată (Figura 23). 4.2 Verificați ca în Fereastra de feedback a dozei să apară doza completă prescrisă înainte de a trece la pasul următor. 188 Pasul 5 Injectați doza Important: Injectați doza așa cum ați fost instruit(ă) să faceți de către profesionistul dumneavoastră din domeniul sănătății. 5.1 Introduceți lent acul în piele, în întregime (Figura 24). 5.2 Puneți degetul mare în mijlocul butonului de stabilire a dozei. Apăsați lent butonul de stabilire a dozei atât cât este posibil și țineți-l apăsat pentru a efectua injecția completă (Figura 25). Notă: Cu cât este mai mare doza, cu atât va dura mai mult injectarea. 5.3 Țineți apăsat butonul de stabilire a dozei timp de cel puțin 5 secunde înainte de a scoate acul din piele (Figura 26). • Numărul care indică doza, afișat în Fereastra de feedback a dozei va reveni la „0”. • După cel puțin 5 secunde, scoateți acul din piele ținând în continuare apăsat butonul de stabilire a dozei (Figura 27). • Atunci când acul este scos din piele, eliberați butonul de stabilire a dozei. Nu eliberați butonul dozei înainte să scoateți acul din piele. Pasul 6 Îndepărtați acul după fiecare injecție 6.1 Puneți capacul exterior al acului pe o suprafață plană. 6.2 Țineți ferm GONAL-f stilou injector (pen) preumplut, cu o mână, și introduceți acul în capacul exterior al acului (Figura 28). 6.3 Proptiți și împingeți pe o suprafață tare acul cu capacul pus, până auziți un clic (Figura 29). 6.4 Țineți de capacul exterior al acului și deșurubați acul răsucind în direcție opusă (Figura 30). 6.5 Eliminați acul utilizat în condiții de siguranță într-un recipient pentru obiecte ascuțite (Figura 31). Manipulați acul cu atenție pentru a evita vătămarea cu acul. Nu reutilizați și nu utilizați în comun acele utilizate. 189 Pasul 7 După injecție 7.1 Verificați că ați administrat o injecție completă: • Verificați dacă Fereastra de feedback a dozei arată „0” (Figura 32). Dacă Fereastra de feedback a dozei arată „0”, ați finalizat doza. Dacă Fereastra de feedback a dozei arată un număr mai mare de „0”, GONAL-f stilou injector (pen) preumplut este gol. Nu ați primit doza completă prescrisă și trebuie să efectuați pasul 7.2 de mai jos. 7.2 Efectuați în completare o injectare parțială (numai când este necesar): • Fereastra de feedback a dozei va arăta cantitatea lipsă pe care trebuie să o injectați utilizând un nou stilou injector (pen). În exemplul de mai jos, cantitatea lipsă este „50” UI (Figura 33). Pentru a completa doza cu un al doilea stilou injector (pen), repetați Pașii de la 1 la 8. Pasul 8 Păstrați GONAL-f stilou injector (pen) preumplut 8.1 Puneți la loc capacul pe stiloul injector (pen) pentru a evita infecția (Figura 34). 8.2 Păstrați stiloul injector (pen) cu capacul pus, la loc sigur și după cum este indicat în Prospect. 8.3 Când stiloul injector (pen) este gol, întrebați profesionistul din domeniul sănătății cum să îl eliminați. Nu păstrați stiloul injector (pen) cu acul atașat în continuare, deoarece acest lucru poate duce la infecție. Nu reutilizați GONAL-f stilou injector (pen) preumplut dacă a fost scăpat sau dacă stiloul injector (pen) este fisurat sau deteriorat, deoarece acest lucru poate provoca o vătămare. Contactați profesionistul din domeniul sănătății dacă aveți întrebări. 190 Jurnalul de tratament al GONAL-f stilou injector (pen) preumplut 1 Numărul zilei de tratament 2 Data 3 Ora 5 Doza prescrisă 4 Volumul stiloului injector (pen) 300 UI/0,48 ml 6 7 8 Fereastra de feedback a dozei Cantitatea stabilită pentru injectare Cantitatea de configurat pentru o a doua injecție / / / / / / / / / / / / : : : : : : : : : : : : 300 UI 300 UI 300 UI 300 UI 300 UI 300 UI 300 UI 300 UI 300 UI 300 UI 300 UI 300 UI  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen) -  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen) Aceste Instrucțiuni de utilizare au fost revizuite în: {LL/AAAA}. 191 Prospect: Informații pentru utilizator GONAL-f 450 UI/0,72 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut folitropină alfa Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. • • • Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. • Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este GONAL-f și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să utilizați GONAL-f Cum să utilizați GONAL-f Reacții adverse posibile Cum se păstrează GONAL-f Conținutul ambalajului și alte informații Instrucțiuni de utilizare 1. Ce este GONAL-f și pentru ce se utilizează Ce este GONAL-f GONAL-f conține un medicament numit „folitropină alfa”. Folitropina alfa este un tip de „hormon foliculostimulant” (FSH) care aparține grupului de hormoni numiți „gonadotropine”. Gonadotropinele dețin un rol în reproducere și fertilitate. Pentru ce se utilizează GONAL-f La femei adulte, GONAL-f se utilizează: • • • pentru a facilita eliberarea unui ovul din ovar (ovulație) la femei care nu pot ovula și care nu au răspuns la tratamentul cu un medicament numit „citrat de clomifen” în combinație cu un alt medicament numit „lutropină alfa” („hormon luteinizant” sau LH) pentru a facilita eliberarea unui ovul din ovar (ovulație) la femeile cu o slabă secreție de gonadotropine (FSH și LH) pentru inducerea dezvoltării mai multor foliculi (fiecare conținând un ovul) la femeile supuse tehnicilor de reproducere asistată (proceduri care vă pot ajuta să rămâneți gravidă), cum ar fi „fertilizarea in vitro”, „transferul intrafalopian al gameților” sau „transferul intrafalopian al zigoților”. La bărbați adulți, GONAL-f se utilizează: • în combinație cu alt medicament numit „gonadotropină corionică umană” (hCG), pentru a facilita producerea de spermă la bărbații care sunt infertili din cauza nivelului scăzut al anumitor hormoni. 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați GONAL-f Înaintea începerii tratamentului, trebuie să faceți un control al fertilității împreună cu partenerul, la un doctor cu experiență în tratarea problemelor de fertilitate. 192 Nu utilizați GONAL-f • • • • dacă sunteți alergic(ă) la hormon foliculostimulant (FSH) sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6) dacă aveți o tumoră a hipotalamusului sau a glandei hipofize (ambele se găsesc în creier) dacă sunteți femeie, în caz de: − creștere a dimensiunilor ovarului sau prezența de pungi cu lichid în ovare (chisturi ovariene) de origine necunoscută sângerări vaginale inexplicabile cancer la ovare, uter sau sân când există o afecțiune care face imposibilă o sarcină normală, cum este insuficiența ovariană (menopauza precoce) sau o malformație a organelor sexuale − − − dacă sunteți bărbat: − cu afecțiuni ireversibile ale testiculelor. Nu utilizați GONAL-f dacă oricare dintre aceste situații este valabilă în cazul dumneavoastră. Înainte să utilizați acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră dacă nu sunteți sigur(ă). Atenționări și precauții Înainte să utilizați GONAL-f, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Porfirie Spuneți medicului dumneavoastră înainte de începerea tratamentului dacă dumneavoastră sau orice membru al familiei dumneavoastră aveți porfirie (incapacitatea de a descompune porfirinele, o afecțiune ce poate fi transmisă pe cale genetică de la părinți la copii). Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă: • pielea dumneavoastră devine fragilă și apar adesea bășici, în special pe pielea care a fost expusă frecvent la lumina soarelui și/sau aveți dureri la nivelul stomacului, mâinilor sau picioarelor. • În cazul evenimentelor de mai sus medicul dumneavoastră poate recomanda oprirea tratamentului. Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO) Dacă sunteți femeie, acest medicament crește riscul dezvoltării SHSO. Acest lucru se întâmplă atunci când foliculii se dezvoltă prea mult și devin chisturi de dimensiuni mari. Dacă simțiți dureri în partea de jos a abdomenului, luați în greutate rapid, vă este greață sau aveți vărsături, dacă respirați cu greutate, spuneți-i medicului imediat; acesta vă poate cere să opriți utilizarea acestui medicament (vezi pct. 4). În cazul în care ovulația nu se produce și dacă doza recomandată și schema de tratament sunt strict respectate, apariția SHSO este mai puțin probabilă. Tratamentul cu GONAL-f conduce rar la apariția SHSO sever, exceptând cazul în care se administrează medicamentul utilizat pentru inducerea maturării foliculare finale (care conține gonadotropină corionică umană – hCG). În cazul apariției SHSO, este posibil ca medicul dumneavoastră să nu vă prescrie niciun tip de hCG în ciclul de tratament curent și să vi se spună să nu aveți contact sexual sau să utilizați o metodă contraceptivă de barieră timp de cel puțin patru zile. 193 Sarcina multiplă La utilizarea GONAL-f există un risc mai crescut de a fi gravidă cu mai mult de un copil o dată („sarcină multiplă”, în general gemeni) decât în cazul concepției naturale. Sarcina multiplă poate duce la complicații medicale pentru dumneavoastră și pentru copii. Puteți reduce riscul apariției sarcinii multiple dacă utilizați doza corectă de GONAL-f la momentele potrivite. În cazul în care sunteți supusă unor tehnici de reproducere asistată, riscul sarcinii multiple este asociat cu vârsta dumneavoastră, precum și calitatea și numărul de ovocite fertilizate sau de embrioni implantați. Pierderea sarcinii În cazul în care sunteți supusă unor tehnici de reproducere asistată sau stimulării ovarelor pentru a produce ovocite, există o probabilitate mai mare de pierdere a sarcinii decât la media femeilor. Probleme de coagulare a sângelui (evenimente tromboembolice) Dacă ați avut în trecut sau recent cheaguri de sânge la picioare sau la plămâni, sau atac de cord sau atac cerebral, sau dacă acestea au apărut la membrii familiei, este posibil să prezentați un risc mai crescut de apariție a unor astfel de probleme sau ca acestea să se înrăutățească în cazul tratamentului cu GONAL-f. Bărbați cu nivel crescut de FSH în sânge La bărbații cu nivel prea ridicat de FSH în sânge, acesta poate fi un semn de probleme testiculare. De regulă, GONAL-f nu este eficace dacă aveți această problemă. Dacă medicul dumneavoastră decide să încerce tratamentul cu GONAL-f, este posibil să vă ceară să oferiți probe de spermă pentru analize, timp de 4-6 luni de la începerea tratamentului, în vederea monitorizării acestuia. Copii și adolescenți GONAL-f nu trebuie utilizat la copii și adolescenți sub 18 ani. GONAL-f împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. • Dacă utilizați GONAL-f cu alte medicamente pentru producerea ovulației (cum sunt hCG sau citratul de clomifen), răspunsul foliculilor poate crește. Dacă utilizați GONAL-f în același timp cu un agonist sau antagonist al „hormonului eliberator de gonadotropină” (GnRH) (aceste medicamente reduc nivelul hormonilor sexuali și opresc ovulația) este posibil să fie necesară o doză crescută de GONAL-f pentru producerea foliculilor. • Sarcina și alăptarea Nu utilizați GONAL-f dacă sunteți gravidă sau alăptați. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Nu se preconizează că GONAL-f va afecta capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. GONAL-f conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 194 3. Cum să utilizați GONAL-f Utilizați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Utilizarea acestui medicament • • • • GONAL-f este destinat administrării sub formă de injecție imediat sub piele (subcutanat). Stiloul injector (pen) preumplut poate fi utilizat pentru mai multe injecții. Prima injecție cu GONAL-f trebuie administrată sub supravegherea medicului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră sau asistenta vă vor arăta cum se utilizează GONAL-f stilou injector (pen) preumplut pentru a injecta medicamentul. Dacă vă administrați GONAL-f singur(ă), vă rugăm să citiți cu atenție și să respectați „Instrucțiunile de utilizare”. Cât de mult să utilizați Medicul dumneavoastră va decide ce cantitate de medicament veți utiliza și cât de des. Dozele enumerate mai jos sunt exprimate în Unități Internaționale (UI). Femei Dacă nu aveți ovulație și aveți cicluri menstruale neregulate sau nu aveți deloc menstruație • • • • • De obicei, GONAL-f se administrează zilnic. Dacă aveți cicluri menstruale neregulate, începeți utilizarea GONAL-f în primele 7 zile ale ciclului menstrual. Dacă nu aveți menstruație, puteți începe utilizarea medicamentului în orice zi convenabilă. Doza inițială de GONAL-f este de obicei individualizată și poate fi ajustată treptat. Doza zilnică de GONAL-f nu trebuie să depășească 225 UI. Când se obține răspunsul dorit, vi se va administra o singură injecție cu 250 micrograme de „hCG recombinant” (r-hCG, un hCG fabricat în laborator printr-o tehnică specială ADN) sau cu 5 000 până la 10 000 UI de hCG, în interval de 24 până la 48 de ore de la ultima injecție cu GONAL-f. Cel mai potrivit moment pentru contactul sexual este în ziua injecției cu hCG și în ziua următoare. Dacă medicul dumneavoastră nu constată răspunsul dorit, continuarea ciclului respectiv de tratament cu GONAL-f trebuie evaluată și gestionată conform practicii clinice standard. Dacă răspunsul organismului dumneavoastră este prea puternic, tratamentul va fi oprit și nu vi se va administra hCG (vezi pct. 2, „Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)”). Pentru ciclul următor de tratament, medicul dumneavoastră vă va prescrie o doză mai mică de GONAL-f decât înainte. Dacă ați fost diagnosticată cu niveluri foarte scăzute ale hormonilor FSH și LH • • • • Doza inițială obișnuită de GONAL-f este de 75 până la 150 UI în combinație cu 75 UI de lutropină alfa. Veți utiliza aceste două medicamente în fiecare zi, timp de până la cinci săptămâni. Doza de GONAL-f poate fi crescută la fiecare 7 zile sau la fiecare 14 zile cu 37,5 până la 75 UI, până la obținerea răspunsului dorit. Când se obține răspunsul dorit, vi se va administra o singură injecție cu 250 micrograme de „hCG recombinant” (r-hCG, un hCG fabricat în laborator printr-o tehnică specială ADN) sau cu 5 000 până la 10 000 UI de hCG, în interval de 24 până la 48 de ore de la ultimele injecții cu GONAL-f și lutropină alfa. Cel mai potrivit moment pentru contactul sexual este în ziua 195 injecției cu hCG și în ziua următoare. Alternativ se poate efectua inseminarea intrauterină sau altă procedură medicală de reproducere asistată, pe baza opiniei medicului dumneavoastră. Dacă medicul dumneavoastră nu constată un răspuns după 5 săptămâni, ciclul de tratament cu GONAL-f trebuie oprit. Pentru ciclul următor de tratament, medicul dumneavoastră vă va prescrie o doză inițială mai mare de GONAL-f decât înainte. Dacă răspunsul organismului dumneavoastră este prea puternic, tratamentul cu GONAL-f va fi oprit și nu vi se va administra hCG (vezi pct. 2, „Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)”). Pentru ciclul următor de tratament, medicul dumneavoastră vă va prescrie o doză mai mică de GONAL-f decât înainte. Dacă trebuie să se dezvolte mai multe ovule pentru recoltare înainte de orice tehnică de reproducere asistată • • • Doza inițială de GONAL-f este de obicei individualizată și poate fi ajustată treptat până la o doză care să nu depășească 450 UI pe zi. Tratamentul se continuă până la nivelul dorit de dezvoltare al ovulelor. Medicul dumneavoastră va utiliza analize de sânge și/sau un ecograf pentru a verifica acest lucru. Atunci când ovulele sunt pregătite vi se va administra o singură injecție cu 250 micrograme de „hCG recombinant” (r-hCG, un hCG fabricat în laborator printr-o tehnică specială de recombinare ADN) sau cu 5 000 până la 10 000 UI de hCG, în interval de 24 până la 48 ore de la ultima injecție cu GONAL-f. În acest fel ovulele vor fi pregătite pentru recoltare. Bărbați • • • Doza obișnuită de GONAL-f este de 150 UI în combinație cu hCG. Veți folosi aceste două medicamente de trei ori pe săptămână timp de cel puțin 4 luni. Dacă nu ați răspuns la tratament după 4 luni, medicul dumneavoastră poate recomanda continuarea tratamentului cu aceste două medicamente timp de cel puțin 18 luni. Dacă utilizați mai mult GONAL-f decât trebuie Nu se cunosc efectele în cazul în care luați mai mult decât trebuie din GONAL-f. Cu toate acestea, poate să apară sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO), care este descris la pct. 4. Cu toate acestea, SHSO poate să apară numai dacă se administrează și hCG (vezi pct. 2, „Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)”). Dacă uitați să utilizați GONAL-f Dacă uitați să utilizați GONAL-f, nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Vă rugăm să discutați cu medicul dumneavoastră imediat ce observați că ați uitat o doză. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții adverse grave la femei • Durerile în regiunea inferioară a abdomenului, însoțite de greață sau vărsături pot fi simptome ale sindromului hiperstimulării ovariene (SHSO). Aceasta poate indica o reacție excesivă a ovarelor la tratament, precum și dezvoltarea unor chisturi ovariene de mari dimensiuni (vezi și 196 • • • la pct. 2, subtitlul „Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)”). Această reacție adversă este frecventă (poate afecta până la 1 din 10 persoane). SHSO poate deveni sever, manifestându-se prin mărirea în volum a ovarelor, diminuarea cantității de urină, creștere în greutate, dificultăți în respirație și/sau acumulare posibilă de lichid la nivelul stomacului sau al pieptului. Această reacție adversă este mai puțin frecventă (poate afecta până la 1 din 100 persoane). Rar pot să apară complicații ale SHSO, cum sunt torsiunea ovarelor sau probleme de coagulare a sângelui (pot afecta până la 1 din 1 000 persoane). Foarte rar pot apărea complicații grave privind coagularea sângelui (evenimente tromboembolice), uneori independente de SHSO (pot afecta până la 1 din 10 000 persoane). Acestea pot cauza durere la nivelul pieptului, dificultăți respiratorii, atac cerebral sau atac de cord (vezi și la pct. 2, subtitlul „Probleme de coagulare a sângelui”). Reacții adverse grave la bărbați și la femei • Reacțiile alergice, cum sunt erupția pe piele, înroșirea pielii, urticaria, umflarea feței însoțite de dificultăți respiratorii, pot fi grave uneori. Această reacție adversă este foarte rară (poate afecta până la 1 din 10 000 persoane). Dacă observați vreuna din reacțiile adverse descrise mai sus, contactați medicul imediat; acesta vă poate cere să opriți utilizarea GONAL-f. Alte reacții adverse la femei: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • • • Pungi cu lichid la nivelul ovarelor (chisturi ovariene) Durere de cap Reacții locale la locul injectării, cum sunt durere, roșeață, învinețire, umflare și/sau iritație Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): • • Durere abdominală Senzație de rău, vărsături, diaree, crampe abdominale și balonare Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10 000 persoane): • • Pot apărea reacții alergice cum sunt erupție pe piele, înroșirea pielii, urticarie, umflarea feței însoțite de dificultăți respiratorii. Aceste reacții pot fi uneori grave. Astmul bronșic se poate înrăutăți. Alte reacții adverse la bărbați Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • Reacții locale la locul injectării, cum sunt durere, roșeață, învinețire, umflare și/sau iritație Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): • • Umflarea venelor de deasupra sau din spatele testiculelor (varicocel) Creșterea sânilor, acnee sau creștere în greutate 197 Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10 000 persoane): • • Pot apărea reacții alergice cum sunt erupția pe piele, înroșirea pielii, urticaria, umflarea feței însoțite de dificultăți respiratorii. Aceste reacții pot fi uneori grave. Astmul bronșic se poate înrăutăți. Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează GONAL-f Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe eticheta cartușului sau pe cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela. Înainte de prima deschidere și pe perioada de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat în afara frigiderului, la temperaturi de cel mult 25°C, pentru o perioadă unică de până la 3 luni și dacă nu a fost utilizat în acest termen de 3 luni, trebuie aruncat. A se ține capacul pe stiloul injector (pen), pentru a fi protejat de lumină. Nu utilizați GONAL-f dacă observați orice semne vizibile de deteriorare, dacă lichidul conține particule sau dacă nu este limpede. Vă rugăm să notați pe GONAL-f stilou injector (pen) preumplut data primei utilizări. În acest scop, este furnizată o etichetă cu „Instrucțiuni de utilizare”. • După prima deschidere, stiloul injector (pen) trebuie păstrat la temperaturi între 2°C și 25°C, pentru cel mult 28 zile. Nu utilizați medicamentul rămas în stiloul injector (pen) preumplut după 28 zile. • La sfârșitul tratamentului, soluția rămasă neutilizată trebuie aruncată. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține GONAL-f • • • Substanța activă este folitropina alfa. Fiecare stilou injector (pen) preumplut cu cartuș multidoză conține folitropină alfa 450 UI (33 micrograme) în 0,72 ml de soluție. Celelalte componente sunt poloxamer 188, zahăr, metionină, dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat, hidrogenofosfat de disodiu dihidrat, m-crezol, precum și acid fosforic concentrat și hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului și apă pentru preparate injectabile. 198 Cum arată GONAL-f și conținutul ambalajului • • GONAL-f este prezentat ca lichid injectabil incolor și limpede în stilou injector (pen) preumplut. Este ambalat în cutii cu 1 stilou injector (pen) preumplut și 12 ace de unică folosință. Deținătorul autorizației de punere pe piață Merck Europe B.V., Gustav Mahlerplein 102, 1082 MA Amsterdam, Olanda Fabricantul Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, 70026 Modugno (Bari), Italia Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA}. Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 199 Instrucțiuni de utilizare GONAL-f STILOU INJECTOR (PEN) PREUMPLUT 450 UI/0,72 ml Soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Folitropină alfa Cuprins Informații importante despre GONAL-f stilou injector (pen) preumplut Cum să utilizați jurnalul de tratament al GONAL-f stilou injector (pen) preumplut al dumneavoastră Familiarizați-vă cu GONAL-f stilou injector (pen) preumplut al dumneavoastră Pasul 1 Adunați materialele Pasul 2 Pregătiți-vă pentru injecție Pasul 3 Atașați acul Pasul 4 Configurați doza Pasul 5 Injectați doza Pasul 6 Îndepărtați acul după fiecare injecție Pasul 7 După injecție Pasul 8 Păstrați GONAL-f stilou injector (pen) preumplut Jurnalul de tratament al GONAL-f stilou injector (pen) preumplut Informații importante despre GONAL-f stilou injector (pen) preumplut • • • • • • • • Citiți Instrucțiunile de utilizare și Prospectul înainte de a utiliza GONAL-f stilou injector (pen) preumplut. Urmați întotdeauna toate instrucțiunile din aceste Instrucțiuni de utilizare și instruirea furnizată de profesionistul dumneavoastră din domeniul sănătății, deoarece acestea pot fi diferite de experiența dumneavoastră anterioară. Aceste informații vor permite prevenirea tratamentului incorect sau a infecției prin înțepare cu acul, sau a vătămării cu sticlă spartă. GONAL-f stilou injector (pen) preumplut este destinat exclusiv pentru injecție subcutanată. Utilizați GONAL-f stilou injector (pen) preumplut numai dacă profesionistul dumneavoastră din domeniul sănătății vă instruiește cu privire la modul de utilizare corect al acestuia. Profesionistul dumneavoastră din domeniul sănătății vă va spune de câte GONAL-f stilou injector (pen) preumplut aveți nevoie pentru a vă administra tratamentul complet. Administrați-vă injecția la aceeași oră în fiecare zi. Cifrele din Fereastra de feedback a dozei reprezintă numărul de Unități Internaționale sau UI și indică doza de folitropină alfa. Profesionistul dumneavoastră din domeniul sănătății vă va spune câte UI de folitropină alfa să injectați în fiecare zi. Cifrele afișate în Fereastra de feedback a dozei vă ajută să: a. Configurați doza prescrisă (Figura 1). b. Verificați injectarea completă (Figura 2). c. Citiți doza care mai trebuie injectată cu un al doilea stilou injector (pen) (Figura 3). • Îndepărtați acul de pe stiloul injector (pen) imediat după fiecare injecție. Nu reutilizați acele. 200 Nu utilizați stiloul injector (pen) și/sau acele în comun cu altă persoană. Nu utilizați GONAL-f stilou injector (pen) preumplut dacă a fost scăpat sau stiloul injector (pen) este fisurat sau deteriorat, deoarece acest lucru poate provoca vătămări. Cum să utilizați jurnalul de tratament al GONAL-f stilou injector (pen) preumplut al dumneavoastră Pe ultima pagină este inclus un jurnal de tratament. Utilizați jurnalul de tratament pentru a înregistra cantitatea injectată. Injectarea unei cantități incorecte de medicament vă poate afecta tratamentul. • Înregistrați numărul zilei de tratament (coloana 1), data (coloana 2), ora administrării injecției (coloana 3) și volumul stiloului injector (pen) (coloana 4). Înregistrați doza prescrisă (coloana 5). Verificați că ați configurat doza corectă înainte de injectare (coloana 6). După injectare, citiți numărul afișat în Fereastra de feedback a dozei. Confirmați că ați primit o injecție completă (coloana 7) sau înregistrați numărul afișat în Fereastra de feedback a dozei dacă acesta nu este „0” (coloana 8). Atunci când este necesar, administrați-vă o injecție cu ajutorul unui al doilea stilou injector (pen), configurând doza rămasă notată la pct. „Cantitatea de configurat pentru o a doua injecție” (coloana 8). Înregistrați această doză rămasă la pct. „Cantitatea stabilită pentru injectare” (coloana 6) de pe rândul următor. • • • • • • Utilizarea jurnalului dumneavoastră de tratament pentru a înregistra injecția(ile) zilnică(e) vă permite să verificați în fiecare zi dacă ați primit doza completă prescrisă. Un exemplu de jurnal de tratament: 2 Data 3 Ora 1 Numărul zilei de tratament 5 Doza prescrisă 4 Volumul stiloului injector (pen) 450 UI/0,72 ml Cantitatea stabilită pentru injectare 6 7 8 Fereastra de feedback a dozei Cantitatea de configurat pentru o a doua injecție  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen) dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate .75.. utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen) Nr.1 10/06 07:00 450 UI 175 175 Nr.2 11/06 07:00 450 UI 175 175 Nr.3 12/06/ 07:00 450 UI 175 175 Nr.3 12/06 07:00 450 UI N/C 75 dacă este „0”, injectarea este completă dacă este „0”, injectarea este completă  dacă este „0”, injectarea este completă dacă este „0”, injectarea este completă 201 Familiarizați-vă cu GONAL-f stilou injector (pen) preumplut Acul dumneavoastră*: Ac detașabil Capacul exterior al acului Capacul interior al acului Conector cu filet pentru ac Piston Sigiliu detașabil Fereastra de feedback a dozei** Buton de stabilire a dozei Stiloul dumneavoastră injector (pen) preumplut: Capacul stiloului injector (pen) Conținătorul rezervorului** *Numai în scopuri de ilustrare. **Cifrele din Fereastra de feedback a dozei și conținătorul rezervorului reprezintă numărul de Unități Internaționale (UI) de medicament. Pasul 1 Adunați materialele 1.1 Lăsați stiloul injector (pen) preumplut să stea la temperatura camerei timp de cel puțin 30 minute înainte de utilizare pentru a permite medicamentului să ajungă la temperatura camerei. Nu utilizați un cuptor cu microunde sau un alt dispozitiv pentru a încălzi stiloul injector (pen) preumplut. 1.2 Pregătiți o zonă curată și o suprafață plană, cum ar fi o masă sau un blat, într-o zonă bine luminată. 1.3 Veți avea nevoie și de următoarele (neincluse în ambalaj): • Tampoane cu alcool și un recipient pentru obiecte ascuțite (Figura 4). 1.4 Spălați-vă mâinile cu săpun și apă și uscați-le bine (Figura 5). 1.5 Scoateți cu mâna GONAL-f stilou injector (pen) preumplut din ambalaj. Nu utilizați instrumente, utilizarea instrumentelor poate deteriora stiloul injector (pen) preumplut. 1.6 Verificați ca denumirea de pe stiloul injector (pen) preumplut să fie GONAL-f. 1.7 Verificați data de expirare de pe eticheta stiloului injector (pen) preumplut (Figura 6). Nu utilizați GONAL-f stilou injector (pen) preumplut dacă data de expirare este depășită sau dacă pe stiloul injector (pen) preumplut nu scrie GONAL-f. 202 Pasul 2 Pregătiți-vă pentru injecție 2.1 Scoateți capacul stiloului injector (pen) preumplut (Figura 7). 2.2 Verificați ca medicamentul să fie limpede, incolor și să nu conțină particule. Nu utilizați stiloul injector (pen) preumplut dacă medicamentul prezintă modificări de culoare sau este tulbure, deoarece acest lucru poate provoca o infecție. 2.3 Verificați ca Fereastra de feedback a dozei să fie configurată la „0” (Figura 8). Alegeți locul injecției: 2.4 Profesionistul dumneavoastră din domeniul sănătății trebuie să vă arate locurile din zona stomacului (Figura 9). Pentru a reduce iritația pielii, selectați un loc al injecției diferit în fiecare zi. 2.5 Curățați pielea la locul injecției ștergând cu un tampon cu alcool. Nu atingeți și nu acoperiți pielea curățată. Pasul 3 Atașați acul Important: Asigurați-vă că utilizați un ac nou pentru fiecare injecție. Reutilizarea acelor poate provoca infecție. 3.1 Luați un ac nou. Utilizați numai acele „de unică folosință”. 3.2 Verificați să nu fie deteriorat capacul exterior al acului. 3.3 Țineți strâns capacul exterior al acului. 3.4 Verificați ca sigiliul detașabil de pe capacul exterior al acului să nu fie deteriorat sau slăbit și ca data de expirare să nu fie depășită (Figura 10). 3.5 Îndepărtați sigiliul detașabil (Figura 11). Nu utilizați acul dacă este deteriorat, expirat sau în cazul în care capacul exterior al acului este deteriorat sau slăbit. Utilizarea unor ace expirate sau a unor ace cu sigiliul deslipit sau capac exterior al acului deteriorat poate duce la infecție. Aruncați-l într-un recipient pentru obiecte ascuțite și luați un ac nou. 203 3.6 Înșurubați capacul exterior al acului pe vârful cu filet al GONAL-f stilou injector (pen) preumplut până când simțiți o ușoară rezistență (Figura 12). Nu fixați acul prea strâns, deoarece ar putea fi dificil de îndepărtat după administrarea injecției. 3.7 Scoateți capacul exterior al acului trăgându-l ușor (Figura 13). 3.8 Puneți-l deoparte pentru a-l utiliza ulterior (Figura 14). Nu aruncați capacul exterior al acului, deoarece acest lucru va preveni vătămarea prin înțepare cu acul și infecția, la detașarea acului de pe stiloul injector (pen) preumplut. 3.9 Țineți GONAL-f stilou injector (pen) preumplut cu acul orientat în sus (Figura 15). 3.10 Îndepărtați cu atenție și aruncați capacul verde interior (Figura 16). Nu puneți la loc pe ac capacul verde interior, deoarece acest lucru poate duce la vătămare prin înțepare cu acul și la infecție. 3.11 Uitați-vă cu atenție la vârful acului pentru a detecta (o) mică(i) picătură(i) de lichid. Dacă Utilizați un nou stilou injector (pen) preumplut Reutilizați un stilou injector (pen) Atunci Verificați pentru a detecta o picătură de lichid la vârful acului (Figura 17). • Dacă vedeți o mică picătură de lichid, treceți la Pasul 4 Configurați doza. • Dacă nu vedeți o mică picătură la vârful acului sau în apropiere, trebuie să parcurgeți pașii de pe pagina următoare pentru a scoate aerul din sistem. NU este necesar să verificați prezența unei picături de lichid. Treceți direct la Pasul 4 Configurați doza. Dacă nu vedeți (o) mică(i) picătură(i) de lichid la vârful acului sau în apropiere, prima dată când utilizați un nou stilou injector (pen): 204 1. Răsuciți ușor butonul de stabilire a dozei înainte, până când arată valoarea de „25” în Fereastra de feedback a dozei (Figura 18). • Puteți răsuci înapoi butonul dozei dacă treceți de „25”. 2. 3. 4. 5. 6. Țineți stiloul injector (pen) cu acul orientat în sus. Loviți ușor conținătorul rezervorului (Figura 19). Apăsați butonul de stabilire a dozei atât cât este posibil. Va apărea o mică picătură de lichid la vârful acului (Figura 20). Verificați ca Fereastra de feedback a dozei să arate „0” (Figura 21). Treceți la Pasul 4 Configurați doza. Dacă nu apare o mică picătură de lichid, contacți profesionistul dumneavoastră din domeniul sănătății. Pasul 4 Configurați doza Notă: Stiloul injector (pen) conține folitropină alfa 450 UI. Setarea maximă pentru o doză unică a stiloului injector (pen) de 450 UI este 450 UI. Setarea minimă pentru o doză unică este 12,5 UI, iar doza poate fi crescută în trepte a câte 12,5 UI. 4.1 Răsuciți butonul de stabilire a dozei până când apare doza dorită în Fereastra de feedback a dozei. • Exemplu: Dacă doza recomandată este „150” UI, confirmați că în Fereastra de feedback a dozei apare „150” (Figura 22). Injectarea unei cantități incorecte de medicament v-ar putea afecta tratamentul. • Răsuciți înainte butonul de stabilire a dozei pentru • a configura crescător doza (Figura 22). Puteți răsuci înapoi butonul de stabilire a dozei dacă treceți de doza recomandată (Figura 23). 4.2 Verificați ca în Fereastra de feedback a dozei să apară doza completă prescrisă înainte de a trece la pasul următor. 205 Pasul 5 Injectați doza Important: Injectați doza așa cum ați fost instruit(ă) să faceți de către profesionistul dumneavoastră din domeniul sănătății. 5.1 Introduceți lent acul în piele, în întregime (Figura 24). 5.2 Puneți degetul mare în mijlocul butonului de stabilire a dozei. Apăsați lent butonul de stabilire a dozei atât cât este posibil și țineți-l apăsat pentru a efectua injecția completă (Figura 25). Notă: Cu cât este mai mare doza, cu atât va dura mai mult injectarea. 5.3 Țineți apăsat butonul de stabilire a dozei timp de cel puțin 5 secunde înainte de a scoate acul din piele (Figura 26). • Numărul care indică doza, afișat în Fereastra de feedback a dozei va reveni la „0”. • După cel puțin 5 secunde, scoateți acul din piele ținând în continuare apăsat butonul de stabilire a dozei (Figura 27). • Atunci când acul este scos din piele, eliberați butonul de stabilire a dozei. Nu eliberați butonul dozei înainte să scoateți acul din piele. Pasul 6 Îndepărtați acul după fiecare injecție 6.1 Puneți capacul exterior al acului pe o suprafață plană. 6.2 Țineți ferm GONAL-f stilou injector (pen) preumplut, cu o mână, și introduceți acul în capacul exterior al acului (Figura 28). 6.3 Proptiți și împingeți pe o suprafață tare acul cu capacul pus, până auziți un clic (Figura 29). 6.4 Țineți de capacul exterior al acului și deșurubați acul răsucind în direcție opusă (Figura 30). 6.5 Eliminați acul utilizat în condiții de siguranță într-un recipient pentru obiecte ascuțite (Figura 31). Manipulați acul cu atenție pentru a evita vătămarea cu acul. Nu reutilizați și nu utilizați în comun acele utilizate. 206 Pasul 7 După injecție 7.1 Verificați că ați administrat o injecție completă: • Verificați dacă Fereastra de feedback a dozei arată „0” (Figura 32). Dacă Fereastra de feedback a dozei arată „0”, ați finalizat doza. Dacă Fereastra de feedback a dozei arată un număr mai mare de „0”, GONAL-f stilou injector (pen) preumplut este gol. Nu ați primit doza completă prescrisă și trebuie să efectuați pasul 7.2 de mai jos. 7.2 Efectuați în completare o injectare parțială (numai când este necesar): • Fereastra de feedback a dozei va arăta cantitatea lipsă pe care trebuie să o injectați utilizând un nou stilou injector (pen). În exemplul de mai jos, cantitatea lipsă este „50” UI (Figura 33). Pentru a completa doza cu un al doilea stilou injector (pen), repetați Pașii de la 1 la 8. Pasul 8 Păstrați GONAL-f stilou injector (pen) preumplut 8.1 Puneți la loc capacul pe stiloul injector (pen) pentru a evita infecția (Figura 34). 8.2 Păstrați stiloul injector (pen) cu capacul pus, la loc sigur și după cum este indicat în Prospect. 8.3 Când stiloul injector (pen) este gol, întrebați profesionistul din domeniul sănătății cum să îl eliminați. Nu păstrați stiloul injector (pen) cu acul atașat în continuare, deoarece acest lucru poate duce la infecție. Nu reutilizați GONAL-f stilou injector (pen) preumplut dacă a fost scăpat sau dacă stiloul injector (pen) este fisurat sau deteriorat, deoarece acest lucru poate provoca o vătămare. Contactați profesionistul din domeniul sănătății dacă aveți întrebări. 207 Jurnalul de tratament al GONAL-f stilou injector (pen) preumplut 1 Numărul zilei de tratament 2 Data 3 Ora 5 Doza prescrisă 4 Volumul stiloului injector (pen) 450 UI/0,72 ml 6 7 8 Fereastra de feedback a dozei Cantitatea stabilită pentru injectare Cantitatea de configurat pentru o a doua injecție / / / / / / / / / / / / : : : : : : : : : : : : 450 UI 450 UI 450 UI 450 UI 450 UI 450 UI 450 UI 450 UI 450 UI 450 UI 450 UI 450 UI  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen) Aceste Instrucțiuni de utilizare au fost revizuite în: {LL/AAAA}. 208 Prospect: Informații pentru utilizator GONAL-f 900 UI/1,44 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut folitropină alfa Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. • • • Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. • Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este GONAL-f și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să utilizați GONAL-f Cum să utilizați GONAL-f Reacții adverse posibile Cum se păstrează GONAL-f Conținutul ambalajului și alte informații Instrucțiuni de utilizare 1. Ce este GONAL-f și pentru ce se utilizează Ce este GONAL-f GONAL-f conține un medicament numit „folitropină alfa”. Folitropina alfa este un tip de „hormon foliculostimulant” (FSH) care aparține grupului de hormoni numiți „gonadotropine”. Gonadotropinele dețin un rol în reproducere și fertilitate. Pentru ce se utilizează GONAL-f La femei adulte, GONAL-f se utilizează: • • • pentru a facilita eliberarea unui ovul din ovar (ovulație) la femei care nu pot ovula și care nu au răspuns la tratamentul cu un medicament numit „citrat de clomifen” în combinație cu un alt medicament numit „lutropină alfa” („hormon luteinizant” sau LH) pentru a facilita eliberarea unui ovul din ovar (ovulație) la femeile cu o slabă secreție de gonadotropine (FSH și LH) pentru inducerea dezvoltării mai multor foliculi (fiecare conținând un ovul) la femeile supuse tehnicilor de reproducere asistată (proceduri care vă pot ajuta să rămâneți gravidă), cum ar fi „fertilizarea in vitro”, „transferul intrafalopian al gameților” sau „transferul intrafalopian al zigoților”. La bărbați adulți, GONAL-f se utilizează: • în combinație cu alt medicament numit „gonadotropină corionică umană” (hCG), pentru a facilita producerea de spermă la bărbații care sunt infertili din cauza nivelului scăzut al anumitor hormoni. 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați GONAL-f Înaintea începerii tratamentului, trebuie să faceți un control al fertilității împreună cu partenerul, la un doctor cu experiență în tratarea problemelor de fertilitate. 209 Nu utilizați GONAL-f • • • • dacă sunteți alergic(ă) la hormon foliculostimulant (FSH) sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6) dacă aveți o tumoră a hipotalamusului sau a glandei hipofize (ambele se găsesc în creier) dacă sunteți femeie, în caz de: − creștere a dimensiunilor ovarului sau prezența de pungi cu lichid în ovare (chisturi ovariene) de origine necunoscută sângerări vaginale inexplicabile cancer la ovare, uter sau sân când există o afecțiune care face imposibilă o sarcină normală, cum este insuficiența ovariană (menopauza precoce) sau o malformație a organelor sexuale − − − dacă sunteți bărbat: − cu afecțiuni ireversibile ale testiculelor. Nu utilizați GONAL-f dacă oricare dintre aceste situații este valabilă în cazul dumneavoastră. Înainte să utilizați acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră dacă nu sunteți sigur(ă). Atenționări și precauții Înainte să utilizați GONAL-f, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Porfirie Spuneți medicului dumneavoastră înainte de începerea tratamentului dacă dumneavoastră sau orice membru al familiei dumneavoastră aveți porfirie (incapacitatea de a descompune porfirinele, o afecțiune ce poate fi transmisă pe cale genetică de la părinți la copii). Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă: • pielea dumneavoastră devine fragilă și apar adesea bășici, în special pe pielea care a fost expusă frecvent la lumina soarelui și/sau aveți dureri la nivelul stomacului, mâinilor sau picioarelor. • În cazul evenimentelor de mai sus medicul dumneavoastră poate recomanda oprirea tratamentului. Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO) Dacă sunteți femeie, acest medicament crește riscul dezvoltării SHSO. Acest lucru se întâmplă atunci când foliculii se dezvoltă prea mult și devin chisturi de dimensiuni mari. Dacă simțiți dureri în partea de jos a abdomenului, luați în greutate rapid, vă este greață sau aveți vărsături, dacă respirați cu greutate, spuneți-i medicului imediat; acesta vă poate cere să opriți utilizarea acestui medicament (vezi pct. 4). În cazul în care ovulația nu se produce și dacă doza recomandată și schema de tratament sunt strict respectate, apariția SHSO este mai puțin probabilă. Tratamentul cu GONAL-f conduce rar la apariția SHSO sever, exceptând cazul în care se administrează medicamentul utilizat pentru inducerea maturării foliculare finale (care conține gonadotropină corionică umană – hCG). În cazul apariției SHSO, este posibil ca medicul dumneavoastră să nu vă prescrie niciun tip de hCG în ciclul de tratament curent și să vi se spună să nu aveți contact sexual sau să utilizați o metodă contraceptivă de barieră timp de cel puțin patru zile. 210 Sarcina multiplă La utilizarea GONAL-f există un risc mai crescut de a fi gravidă cu mai mult de un copil o dată („sarcină multiplă”, în general gemeni) decât în cazul concepției naturale. Sarcina multiplă poate duce la complicații medicale pentru dumneavoastră și pentru copii. Puteți reduce riscul apariției sarcinii multiple dacă utilizați doza corectă de GONAL-f la momentele potrivite. În cazul în care sunteți supusă unor tehnici de reproducere asistată, riscul sarcinii multiple este asociat cu vârsta dumneavoastră, precum și calitatea și numărul de ovocite fertilizate sau de embrioni implantați. Pierderea sarcinii În cazul în care sunteți supusă unor tehnici de reproducere asistată sau stimulării ovarelor pentru a produce ovocite, există o probabilitate mai mare de pierdere a sarcinii decât la media femeilor. Probleme de coagulare a sângelui (evenimente tromboembolice) Dacă ați avut în trecut sau recent cheaguri de sânge la picioare sau la plămâni, sau atac de cord sau atac cerebral, sau dacă acestea au apărut la membrii familiei, este posibil să prezentați un risc mai crescut de apariție a unor astfel de probleme sau ca acestea să se înrăutățească în cazul tratamentului cu GONAL-f. Bărbați cu nivel crescut de FSH în sânge La bărbații cu nivel prea ridicat de FSH în sânge, acesta poate fi un semn de probleme testiculare. De regulă, GONAL-f nu este eficace dacă aveți această problemă. Dacă medicul dumneavoastră decide să încerce tratamentul cu GONAL-f, este posibil să vă ceară să oferiți probe de spermă pentru analize, timp de 4-6 luni de la începerea tratamentului, în vederea monitorizării acestuia. Copii și adolescenți GONAL-f nu trebuie utilizat la copii și adolescenți sub 18 ani. GONAL-f împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. • Dacă utilizați GONAL-f cu alte medicamente pentru producerea ovulației (cum sunt hCG sau citratul de clomifen), răspunsul foliculilor poate crește. Dacă utilizați GONAL-f în același timp cu un agonist sau antagonist al „hormonului eliberator de gonadotropină” (GnRH) (aceste medicamente reduc nivelul hormonilor sexuali și opresc ovulația) este posibil să fie necesară o doză crescută de GONAL-f pentru producerea foliculilor. • Sarcina și alăptarea Nu utilizați GONAL-f dacă sunteți gravidă sau alăptați. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Nu se preconizează că GONAL-f va afecta capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. GONAL-f conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 211 3. Cum să utilizați GONAL-f Utilizați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Utilizarea acestui medicament • • • • GONAL-f este destinat administrării sub formă de injecție imediat sub piele (subcutanat). Stiloul injector (pen) preumplut poate fi utilizat pentru mai multe injecții. Prima injecție cu GONAL-f trebuie administrată sub supravegherea medicului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră sau asistenta vă vor arăta cum se utilizează GONAL-f stilou injector (pen) preumplut pentru a injecta medicamentul. Dacă vă administrați GONAL-f singur(ă), vă rugăm să citiți cu atenție și să respectați „Instrucțiunile de utilizare”. Cât de mult să utilizați Medicul dumneavoastră va decide ce cantitate de medicament veți utiliza și cât de des. Dozele enumerate mai jos sunt exprimate în Unități Internaționale (UI). Femei Dacă nu aveți ovulație și aveți cicluri menstruale neregulate sau nu aveți deloc menstruație • • • • • De obicei, GONAL-f se administrează zilnic. Dacă aveți cicluri menstruale neregulate, începeți utilizarea GONAL-f în primele 7 zile ale ciclului menstrual. Dacă nu aveți menstruație, puteți începe utilizarea medicamentului în orice zi convenabilă. Doza inițială de GONAL-f este de obicei individualizată și poate fi ajustată treptat. Doza zilnică de GONAL-f nu trebuie să depășească 225 UI. Când se obține răspunsul dorit, vi se va administra o singură injecție cu 250 micrograme de „hCG recombinant” (r-hCG, un hCG fabricat în laborator printr-o tehnică specială ADN) sau cu 5 000 până la 10 000 UI de hCG, în interval de 24 până la 48 de ore de la ultima injecție cu GONAL-f. Cel mai potrivit moment pentru contactul sexual este în ziua injecției cu hCG și în ziua următoare. Dacă medicul dumneavoastră nu constată răspunsul dorit, continuarea ciclului respectiv de tratament cu GONAL-f trebuie evaluată și gestionată conform practicii clinice standard. Dacă răspunsul organismului dumneavoastră este prea puternic, tratamentul va fi oprit și nu vi se va administra hCG (vezi pct. 2, „Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)”). Pentru ciclul următor de tratament, medicul dumneavoastră vă va prescrie o doză mai mică de GONAL-f decât înainte. Dacă ați fost diagnosticată cu niveluri foarte scăzute ale hormonilor FSH și LH • • • • Doza inițială obișnuită de GONAL-f este de 75 până la 150 UI în combinație cu 75 UI de lutropină alfa. Veți utiliza aceste două medicamente în fiecare zi, timp de până la cinci săptămâni. Doza de GONAL-f poate fi crescută la fiecare 7 zile sau la fiecare 14 zile cu 37,5 până la 75 UI, până la obținerea răspunsului dorit. Când se obține răspunsul dorit, vi se va administra o singură injecție cu 250 micrograme de „hCG recombinant” (r-hCG, un hCG fabricat în laborator printr-o tehnică specială ADN) sau cu 5 000 până la 10 000 UI de hCG, în interval de 24 până la 48 de ore de la ultimele injecții cu GONAL-f și lutropină alfa. Cel mai potrivit moment pentru contactul sexual este în ziua 212 injecției cu hCG și în ziua următoare. Alternativ se poate efectua inseminarea intrauterină sau altă procedură medicală de reproducere asistată, pe baza opiniei medicului dumneavoastră. Dacă medicul dumneavoastră nu constată un răspuns după 5 săptămâni, ciclul de tratament cu GONAL-f trebuie oprit. Pentru ciclul următor de tratament, medicul dumneavoastră vă va prescrie o doză inițială mai mare de GONAL-f decât înainte. Dacă răspunsul organismului dumneavoastră este prea puternic, tratamentul cu GONAL-f va fi oprit și nu vi se va administra hCG (vezi pct. 2, „Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)”). Pentru ciclul următor de tratament, medicul dumneavoastră vă va prescrie o doză mai mică de GONAL-f decât înainte. Dacă trebuie să se dezvolte mai multe ovule pentru recoltare înainte de orice tehnică de reproducere asistată • • • Doza inițială de GONAL-f este de obicei individualizată și poate fi ajustată treptat până la o doză care să nu depășească 450 UI pe zi. Tratamentul se continuă până la nivelul dorit de dezvoltare al ovulelor. Medicul dumneavoastră va utiliza analize de sânge și/sau un ecograf pentru a verifica acest lucru. Atunci când ovulele sunt pregătite vi se va administra o singură injecție cu 250 micrograme de „hCG recombinant” (r-hCG, un hCG fabricat în laborator printr-o tehnică specială de recombinare ADN) sau cu 5 000 până la 10 000 UI de hCG, în interval de 24 până la 48 ore de la ultima injecție cu GONAL-f. În acest fel ovulele vor fi pregătite pentru recoltare. Bărbați • • • Doza obișnuită de GONAL-f este de 150 UI în combinație cu hCG. Veți folosi aceste două medicamente de trei ori pe săptămână timp de cel puțin 4 luni. Dacă nu ați răspuns la tratament după 4 luni, medicul dumneavoastră poate recomanda continuarea tratamentului cu aceste două medicamente timp de cel puțin 18 luni. Dacă utilizați mai mult GONAL-f decât trebuie Nu se cunosc efectele în cazul în care luați mai mult decât trebuie din GONAL-f. Cu toate acestea, poate să apară sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO), care este descris la pct. 4. Cu toate acestea, SHSO poate să apară numai dacă se administrează și hCG (vezi pct. 2, „Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)”). Dacă uitați să utilizați GONAL-f Dacă uitați să utilizați GONAL-f, nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Vă rugăm să discutați cu medicul dumneavoastră imediat ce observați că ați uitat o doză. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții adverse grave la femei • Durerile în regiunea inferioară a abdomenului, însoțite de greață sau vărsături pot fi simptome ale sindromului hiperstimulării ovariene (SHSO). Aceasta poate indica o reacție excesivă a ovarelor la tratament, precum și dezvoltarea unor chisturi ovariene de mari dimensiuni (vezi și 213 • • • la pct. 2, subtitlul „Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)”). Această reacție adversă este frecventă (poate afecta până la 1 din 10 persoane). SHSO poate deveni sever, manifestându-se prin mărirea în volum a ovarelor, diminuarea cantității de urină, creștere în greutate, dificultăți în respirație și/sau acumulare posibilă de lichid la nivelul stomacului sau al pieptului. Această reacție adversă este mai puțin frecventă (poate afecta până la 1 din 100 persoane). Rar pot să apară complicații ale SHSO, cum sunt torsiunea ovarelor sau probleme de coagulare a sângelui (pot afecta până la 1 din 1 000 persoane). Foarte rar pot apărea complicații grave privind coagularea sângelui (evenimente tromboembolice), uneori independente de SHSO (pot afecta până la 1 din 10 000 persoane). Acestea pot cauza durere la nivelul pieptului, dificultăți respiratorii, atac cerebral sau atac de cord (vezi și la pct. 2, subtitlul „Probleme de coagulare a sângelui”). Reacții adverse grave la bărbați și la femei • Reacțiile alergice, cum sunt erupția pe piele, înroșirea pielii, urticaria, umflarea feței însoțite de dificultăți respiratorii, pot fi grave uneori. Această reacție adversă este foarte rară (poate afecta până la 1 din 10 000 persoane). Dacă observați vreuna din reacțiile adverse descrise mai sus, contactați medicul imediat; acesta vă poate cere să opriți utilizarea GONAL-f. Alte reacții adverse la femei: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • • • Pungi cu lichid la nivelul ovarelor (chisturi ovariene) Durere de cap Reacții locale la locul injectării, cum sunt durere, roșeață, învinețire, umflare și/sau iritație Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): • • Durere abdominală Senzație de rău, vărsături, diaree, crampe abdominale și balonare Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10 000 persoane): • • Pot apărea reacții alergice cum sunt erupție pe piele, înroșirea pielii, urticarie, umflarea feței însoțite de dificultăți respiratorii. Aceste reacții pot fi uneori grave. Astmul bronșic se poate înrăutăți. Alte reacții adverse la bărbați Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • Reacții locale la locul injectării, cum sunt durere, roșeață, învinețire, umflare și/sau iritație Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): • • Umflarea venelor de deasupra sau din spatele testiculelor (varicocel) Creșterea sânilor, acnee sau creștere în greutate 214 Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10 000 persoane): • • Pot apărea reacții alergice cum sunt erupția pe piele, înroșirea pielii, urticaria, umflarea feței însoțite de dificultăți respiratorii. Aceste reacții pot fi uneori grave. Astmul bronșic se poate înrăutăți. Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează GONAL-f Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe eticheta cartușului sau pe cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela. Înainte de prima deschidere și pe perioada de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat în afara frigiderului, la temperaturi de cel mult 25°C, pentru o perioadă unică de până la 3 luni și dacă nu a fost utilizat în acest termen de 3 luni, trebuie aruncat. A se ține capacul pe stiloul injector (pen), pentru a fi protejat de lumină. Nu utilizați GONAL-f dacă observați orice semne vizibile de deteriorare, dacă lichidul conține particule sau dacă nu este limpede. Vă rugăm să notați pe GONAL-f stilou injector (pen) preumplut data primei utilizări. În acest scop, este furnizată o etichetă cu „Instrucțiuni de utilizare”. • După prima deschidere, stiloul injector (pen) trebuie păstrat la temperaturi între 2°C și 25°C, pentru cel mult 28 zile. Nu utilizați medicamentul rămas în stiloul injector (pen) preumplut după 28 zile. • La sfârșitul tratamentului, soluția rămasă neutilizată trebuie aruncată. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține GONAL-f • • • Substanța activă este folitropina alfa. Fiecare stilou injector (pen) preumplut cu cartuș multidoză conține folitropină alfa 900 UI (66 micrograme) în 1,44 ml de soluție. Celelalte componente sunt poloxamer 188, zahăr, metionină, dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat, hidrogenofosfat de disodiu dihidrat, m-crezol, precum și acid fosforic concentrat și hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului și apă pentru preparate injectabile. 215 Cum arată GONAL-f și conținutul ambalajului • • GONAL-f este prezentat ca lichid injectabil incolor și limpede în stilou injector (pen) preumplut. Este ambalat în cutii cu 1 stilou injector (pen) preumplut și 20 ace de unică folosință. Deținătorul autorizației de punere pe piață Merck Europe B.V., Gustav Mahlerplein 102, 1082 MA Amsterdam, Olanda Fabricantul Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, 70026 Modugno (Bari), Italia Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA}. Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 216 Instrucțiuni de utilizare GONAL-f STILOU INJECTOR (PEN) PREUMPLUT 900 UI/1,44 ml Soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Folitropină alfa Cuprins Informații importante despre GONAL-f stilou injector (pen) preumplut Cum să utilizați jurnalul de tratament al GONAL-f stilou injector (pen) preumplut al dumneavoastră Familiarizați-vă cu GONAL-f stilou injector (pen) preumplut al dumneavoastră Pasul 1 Adunați materialele Pasul 2 Pregătiți-vă pentru injecție Pasul 3 Atașați acul Pasul 4 Configurați doza Pasul 5 Injectați doza Pasul 6 Îndepărtați acul după fiecare injecție Pasul 7 După injecție Pasul 8 Păstrați GONAL-f stilou injector (pen) preumplut Jurnalul de tratament al GONAL-f stilou injector (pen) preumplut Informații importante despre GONAL-f stilou injector (pen) preumplut • • • • • • • • Citiți Instrucțiunile de utilizare și Prospectul înainte de a utiliza GONAL-f stilou injector (pen) preumplut. Urmați întotdeauna toate instrucțiunile din aceste Instrucțiuni de utilizare și instruirea furnizată de profesionistul dumneavoastră din domeniul sănătății, deoarece acestea pot fi diferite de experiența dumneavoastră anterioară. Aceste informații vor permite prevenirea tratamentului incorect sau a infecției prin înțepare cu acul, sau a vătămării cu sticlă spartă. GONAL-f stilou injector (pen) preumplut este destinat exclusiv pentru injecție subcutanată. Utilizați GONAL-f stilou injector (pen) preumplut numai dacă profesionistul dumneavoastră din domeniul sănătății vă instruiește cu privire la modul de utilizare corect al acestuia. Profesionistul dumneavoastră din domeniul sănătății vă va spune de câte GONAL-f stilou injector (pen) preumplut aveți nevoie pentru a vă administra tratamentul complet. Administrați-vă injecția la aceeași oră în fiecare zi. Cifrele din Fereastra de feedback a dozei reprezintă numărul de Unități Internaționale sau UI și indică doza de folitropină alfa. Profesionistul dumneavoastră din domeniul sănătății vă va spune câte UI de folitropină alfa să injectați în fiecare zi. Cifrele afișate în Fereastra de feedback a dozei vă ajută să: a. Configurați doza prescrisă (Figura 1). b. Verificați injectarea completă (Figura 2). c. Citiți doza care mai trebuie injectată cu un al doilea stilou injector (pen) (Figura 3). • Îndepărtați acul de pe stiloul injector (pen) imediat după fiecare injecție. Nu reutilizați acele. 217 Nu utilizați stiloul injector (pen) și/sau acele în comun cu altă persoană. Nu utilizați GONAL-f stilou injector (pen) preumplut dacă a fost scăpat sau stiloul injector (pen) este fisurat sau deteriorat, deoarece acest lucru poate provoca vătămări. Cum să utilizați jurnalul de tratament al GONAL-f stilou injector (pen) preumplut al dumneavoastră Pe ultima pagină este inclus un jurnal de tratament. Utilizați jurnalul de tratament pentru a înregistra cantitatea injectată. Injectarea unei cantități incorecte de medicament vă poate afecta tratamentul. • Înregistrați numărul zilei de tratament (coloana 1), data (coloana 2), ora administrării injecției (coloana 3) și volumul stiloului injector (pen) (coloana 4). Înregistrați doza prescrisă (coloana 5). Verificați că ați configurat doza corectă înainte de injectare (coloana 6). După injectare, citiți numărul afișat în Fereastra de feedback a dozei. Confirmați că ați primit o injecție completă (coloana 7) sau înregistrați numărul afișat în Fereastra de feedback a dozei dacă acesta nu este „0” (coloana 8). Atunci când este necesar, administrați-vă o injecție cu ajutorul unui al doilea stilou injector (pen), configurând doza rămasă notată la pct. „Cantitatea de configurat pentru o a doua injecție” (coloana 8). Înregistrați această doză rămasă la pct. „Cantitatea stabilită pentru injectare” (coloana 6) de pe rândul următor. • • • • • • Utilizarea jurnalului dumneavoastră de tratament pentru a înregistra injecția(ile) zilnică(e) vă permite să verificați în fiecare zi dacă ați primit doza completă prescrisă. Un exemplu de jurnal de tratament: 2 Data 3 Ora 1 Numărul zilei de tratament 5 Doza prescrisă 4 Volumul stiloului injector (pen) 900 UI/1,44 ml Cantitatea stabilită pentru injectare 6 7 8 Fereastra de feedback a dozei Cantitatea de configurat pentru o a doua injecție  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen) dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate .150.. utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen) Nr.1 10/06 07:00 900 UI 350 350 Nr.2 11/06 07:00 900 UI 350 350 Nr.3 12/06/ 07:00 900 UI 350 350 Nr.3 12/06 07:00 900 UI N/C 150 dacă este „0”, injectarea este completă dacă este „0”, injectarea este completă  dacă este „0”, injectarea este completă dacă este „0”, injectarea este completă 218 Familiarizați-vă cu GONAL-f stilou injector (pen) preumplut Acul dumneavoastră*: Ac detașabil Capacul exterior al acului Capacul interior al acului Conector cu filet pentru ac Piston Stiloul dumneavoastră injector (pen) preumplut: Sigiliu detașabil Fereastra de feedback a dozei** Buton de stabilire a dozei Capacul stiloului injector (pen) Conținătorul rezervorului** *Numai în scopuri de ilustrare. **Cifrele din Fereastra de feedback a dozei și conținătorul rezervorului reprezintă numărul de Unități Internaționale (UI) de medicament. Pasul 1 Adunați materialele 1.1 Lăsați stiloul injector (pen) preumplut să stea la temperatura camerei timp de cel puțin 30 minute înainte de utilizare pentru a permite medicamentului să ajungă la temperatura camerei. Nu utilizați un cuptor cu microunde sau un alt dispozitiv pentru a încălzi stiloul injector (pen) preumplut. 1.2 Pregătiți o zonă curată și o suprafață plană, cum ar fi o masă sau un blat, într-o zonă bine luminată. 1.3 Veți avea nevoie și de următoarele (neincluse în ambalaj): • Tampoane cu alcool și un recipient pentru obiecte ascuțite (Figura 4). 1.4 Spălați-vă mâinile cu săpun și apă și uscați-le bine (Figura 5). 1.5 Scoateți cu mâna GONAL-f stilou injector (pen) preumplut din ambalaj. Nu utilizați instrumente, utilizarea instrumentelor poate deteriora stiloul injector (pen) preumplut. 1.6 Verificați ca denumirea de pe stiloul injector (pen) preumplut să fie GONAL-f. 1.7 Verificați data de expirare de pe eticheta stiloului injector (pen) preumplut (Figura 6). Nu utilizați GONAL-f stilou injector (pen) preumplut dacă data de expirare este depășită sau dacă pe stiloul injector (pen) preumplut nu scrie GONAL-f. 219 Pasul 2 Pregătiți-vă pentru injecție 2.1 Scoateți capacul stiloului injector (pen) preumplut (Figura 7). 2.2 Verificați ca medicamentul să fie limpede, incolor și să nu conțină particule. Nu utilizați stiloul injector (pen) preumplut dacă medicamentul prezintă modificări de culoare sau este tulbure, deoarece acest lucru poate provoca o infecție. 2.3 Verificați ca Fereastra de feedback a dozei să fie configurată la „0” (Figura 8). Alegeți locul injecției: 2.4 Profesionistul dumneavoastră din domeniul sănătății trebuie să vă arate locurile din zona stomacului (Figura 9). Pentru a reduce iritația pielii, selectați un loc al injecției diferit în fiecare zi. 2.5 Curățați pielea la locul injecției ștergând cu un tampon cu alcool. Nu atingeți și nu acoperiți pielea curățată. Pasul 3 Atașați acul Important: Asigurați-vă că utilizați un ac nou pentru fiecare injecție. Reutilizarea acelor poate provoca infecție. 3.1 Luați un ac nou. Utilizați numai acele „de unică folosință”. 3.2 Verificați să nu fie deteriorat capacul exterior al acului. 3.3 Țineți strâns capacul exterior al acului. 3.4 Verificați ca sigiliul detașabil de pe capacul exterior al acului să nu fie deteriorat sau slăbit și ca data de expirare să nu fie depășită (Figura 10). 3.5 Îndepărtați sigiliul detașabil (Figura 11). Nu utilizați acul dacă este deteriorat, expirat sau în cazul în care capacul exterior al acului este deteriorat sau slăbit. Utilizarea unor ace expirate sau a unor ace cu sigiliul deslipit sau capac exterior al acului deteriorat poate duce la infecție. Aruncați-l într-un recipient pentru obiecte ascuțite și luați un ac nou. 220 3.6 Înșurubați capacul exterior al acului pe vârful cu filet al GONAL-f stilou injector (pen) preumplut până când simțiți o ușoară rezistență (Figura 12). Nu fixați acul prea strâns, deoarece ar putea fi dificil de îndepărtat după administrarea injecției. 3.7 Scoateți capacul exterior al acului trăgându-l ușor (Figura 13). 3.8 Puneți-l deoparte pentru a-l utiliza ulterior (Figura 14). Nu aruncați capacul exterior al acului, deoarece acest lucru va preveni vătămarea prin înțepare cu acul și infecția, la detașarea acului de pe stiloul injector (pen) preumplut. 3.9 Țineți GONAL-f stilou injector (pen) preumplut cu acul orientat în sus (Figura 15). 3.10 Îndepărtați cu atenție și aruncați capacul verde interior (Figura 16). Nu puneți la loc pe ac capacul verde interior, deoarece acest lucru poate duce la vătămare prin înțepare cu acul și la infecție. 3.11 Uitați-vă cu atenție la vârful acului pentru a detecta (o) mică(i) picătură(i) de lichid. Dacă Utilizați un nou stilou injector (pen) preumplut Reutilizați un stilou injector (pen) Atunci Verificați pentru a detecta o picătură de lichid la vârful acului (Figura 17). • Dacă vedeți o mică picătură de lichid, treceți la Pasul 4 Configurați doza. • Dacă nu vedeți o mică picătură la vârful acului sau în apropiere, trebuie să parcurgeți pașii de pe pagina următoare pentru a scoate aerul din sistem. NU este necesar să verificați prezența unei picături de lichid. Treceți direct la Pasul 4 Configurați doza. Dacă nu vedeți (o) mică(i) picătură(i) de lichid la vârful acului sau în apropiere, prima dată când utilizați un nou stilou injector (pen): 221 1. Răsuciți ușor butonul de stabilire a dozei înainte, până când arată valoarea de „25” în Fereastra de feedback a dozei (Figura 18). • Puteți răsuci înapoi butonul dozei dacă treceți de „25”. 2. 3. 4. 5. 6. Țineți stiloul injector (pen) cu acul orientat în sus. Loviți ușor conținătorul rezervorului (Figura 19). Apăsați butonul de stabilire a dozei atât cât este posibil. Va apărea o mică picătură de lichid la vârful acului (Figura 20). Verificați ca Fereastra de feedback a dozei să arate „0” (Figura 21). Treceți la Pasul 4 Configurați doza. Dacă nu apare o mică picătură de lichid, contacți profesionistul dumneavoastră din domeniul sănătății. Pasul 4 Configurați doza Notă: Stiloul injector (pen) conține folitropină alfa 900 UI. Setarea maximă pentru o doză unică a stiloului injector (pen) de 900 UI este 450 UI. Setarea minimă pentru o doză unică este 12,5 UI, iar doza poate fi crescută în trepte a câte 12,5 UI. 4.1 Răsuciți butonul de stabilire a dozei până când apare doza dorită în Fereastra de feedback a dozei. • Exemplu: Dacă doza recomandată este „150” UI, confirmați că în Fereastra de feedback a dozei apare „150” (Figura 22). Injectarea unei cantități incorecte de medicament v-ar putea afecta tratamentul. • Răsuciți înainte butonul de stabilire a dozei pentru • a configura crescător doza (Figura 22). Puteți răsuci înapoi butonul de stabilire a dozei dacă treceți de doza recomandată (Figura 23). 4.2 Verificați ca în Fereastra de feedback a dozei să apară doza completă prescrisă înainte de a trece la pasul următor. 222 Pasul 5 Injectați doza Important: Injectați doza așa cum ați fost instruit(ă) să faceți de către profesionistul dumneavoastră din domeniul sănătății. 5.1 Introduceți lent acul în piele, în întregime (Figura 24). 5.2 Puneți degetul mare în mijlocul butonului de stabilire a dozei. Apăsați lent butonul de stabilire a dozei atât cât este posibil și țineți-l apăsat pentru a efectua injecția completă (Figura 25). Notă: Cu cât este mai mare doza, cu atât va dura mai mult injectarea. 5.3 Țineți apăsat butonul de stabilire a dozei timp de cel puțin 5 secunde înainte de a scoate acul din piele (Figura 26). • Numărul care indică doza, afișat în Fereastra de feedback a dozei va reveni la „0”. • După cel puțin 5 secunde, scoateți acul din piele ținând în continuare apăsat butonul de stabilire a dozei (Figura 27). • Atunci când acul este scos din piele, eliberați butonul de stabilire a dozei. Nu eliberați butonul dozei înainte să scoateți acul din piele. Pasul 6 Îndepărtați acul după fiecare injecție 6.1 Puneți capacul exterior al acului pe o suprafață plană. 6.2 Țineți ferm GONAL-f stilou injector (pen) preumplut, cu o mână, și introduceți acul în capacul exterior al acului (Figura 28). 6.3 Proptiți și împingeți pe o suprafață tare acul cu capacul pus, până auziți un clic (Figura 29). 6.4 Țineți de capacul exterior al acului și deșurubați acul răsucind în direcție opusă (Figura 30). 6.5 Eliminați acul utilizat în condiții de siguranță într-un recipient pentru obiecte ascuțite (Figura 31). Manipulați acul cu atenție pentru a evita vătămarea cu acul. Nu reutilizați și nu utilizați în comun acele utilizate. 223 Pasul 7 După injecție 7.1 Verificați că ați administrat o injecție completă: • Verificați dacă Fereastra de feedback a dozei arată „0” (Figura 32). Dacă Fereastra de feedback a dozei arată „0”, ați finalizat doza. Dacă Fereastra de feedback a dozei arată un număr mai mare de „0”, GONAL-f stilou injector (pen) preumplut este gol. Nu ați primit doza completă prescrisă și trebuie să efectuați pasul 7.2 de mai jos. 7.2 Efectuați în completare o injectare parțială (numai când este necesar): • Fereastra de feedback a dozei va arăta cantitatea lipsă pe care trebuie să o injectați utilizând un nou stilou injector (pen). În exemplul de mai jos, cantitatea lipsă este „50” UI (Figura 33). Pentru a completa doza cu un al doilea stilou injector (pen), repetați Pașii de la 1 la 8. Pasul 8 Păstrați GONAL-f stilou injector (pen) preumplut 8.1 Puneți la loc capacul pe stiloul injector (pen) pentru a evita infecția (Figura 34). 8.2 Păstrați stiloul injector (pen) cu capacul pus, la loc sigur și după cum este indicat în Prospect. 8.3 Când stiloul injector (pen) este gol, întrebați profesionistul din domeniul sănătății cum să îl eliminați. Nu păstrați stiloul injector (pen) cu acul atașat în continuare, deoarece acest lucru poate duce la infecție. Nu reutilizați GONAL-f stilou injector (pen) preumplut dacă a fost scăpat sau dacă stiloul injector (pen) este fisurat sau deteriorat, deoarece acest lucru poate provoca o vătămare. Contactați profesionistul din domeniul sănătății dacă aveți întrebări. 224 Jurnalul de tratament al GONAL-f stilou injector (pen) preumplut 1 Numărul zilei de tratament 2 Data 3 Ora 5 Doza prescrisă 4 Volumul stiloului injector (pen) 900 UI/1,44 ml 6 7 8 Fereastra de feedback a dozei Cantitatea stabilită pentru injectare Cantitatea de configurat pentru o a doua injecție / / / / / / / / / / / / : : : : : : : : : : : : 900 UI 900 UI 900 UI 900 UI 900 UI 900 UI 900 UI 900 UI 900 UI 900 UI 900 UI 900 UI  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen) -  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen)  dacă este „0”, injectarea este completă  dacă nu este „0”, este nevoie de o a doua injecție Injectați această cantitate ..........utilizând un nou stilou injector (pen) Aceste Instrucțiuni de utilizare au fost revizuite în: {LL/AAAA}. 225