ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Benlysta 200 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut. 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare 1 ml în stilou injector preumplut conţine belimumab 200 mg. Belimumab este un anticorp monoclonal IgG1λ uman, produs pe o linie celulară de mamifere (NS0) prin tehnologie ADN recombinant. Excipient cu efect cunoscut Fiecare stilou preumplut conține 0,1 mg de polisorbat 80. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut (injecţie) Soluţie limpede până la opalescentă, incoloră până la galben pal, cu pH de 6 și o osmolalitate de 270 - 320 mOsm/kg. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Benlysta este indicat ca tratament asociat la terapiile existente la pacienţii cu vârsta de 5 ani și peste cu lupus eritematos sistemic (LES) activ, cu autoanticorpi pozitivi, cu un grad înalt de activitate a bolii (de exemplu, anticorpi anti-ADNdc pozitivi şi complement seric scăzut) în ciuda terapiei standard (vezi pct. 5.1). Benlysta este indicat în asociere cu tratamentele imunosupresoare de fond pentru tratamentul pacienților adulți cu glomerulonefrită lupică activă (vezi pct. 4.2 şi 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Benlysta trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic calificat cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea LES. Se recomandă ca prima injecţie subcutanată de Benlysta să fie administrată sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătăţii într-un mediu în care există dotare suficientă pentru gestionarea reacţiilor de hipersensibilitate, în cazul în care este necesară. Profesionistul din domeniul sănătăţii trebuie să efectueze instruirea corespunzătoare în ceea ce priveşte tehnica injectării subcutanate şi să aducă la cunoştinţă semnele şi simptomele reacţiilor de hipersensibilitate (vezi pct. 4.4). Pacientul îşi poate administra singur injecţia sau persoana care îngrijeşte pacientul îi poate administra acestuia Benlysta după ce profesionistul din domeniul sănătăţii consideră că acest lucru este posibil. 2 Pentru pacienții cu vârsta sub 10 ani, Benlysta trebuie administrat de un profesionist din domeniul sănătății sau de un însoțitor instruit. Doze LES Starea clinică a pacientului trebuie monitorizată continuu. Întreruperea tratamentului cu Benlysta trebuie luată în considerare dacă nu există nicio îmbunătățire în controlului bolii după 6 luni de tratament. Adulți Doza recomandată este de 200 mg o dată pe săptămână, administrată pe cale subcutanată. Stabilirea dozei nu se face în funcţie de greutate (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 5 ani și mai puțin de 18 ani) Doza recomandată administrată subcutanat este în funcție de greutate (vezi pct. 5.1 și 5.2). Greutatea corporală ≥ 50 kg 30 până la < 50 kg 15 până la < 30 kg Doza recomandată 200 mg o dată pe săptămână 200 mg la interval de 10 zile 200 mg la interval de 2 săptămâni Glomerulonefrită lupică Adulți La pacienții la care se inițiază tratament cu Benlysta pentru glomerulonefrită lupică activă, schema de tratament recomandată este de o doză de 400 mg (două injecții a 200 mg) o dată pe săptămână pentru 4 doze, apoi 200 mg o dată pe săptămână. La pacienții cărora li se administrează tratament de întreținere cu Benlysta pentru glomerulonefrită lupică activă, doza recomandată este de 200 mg o dată pe săptămână. Benlysta trebuie să fie administrat în asociere cu corticosteroizi și micofenolat sau ciclofosfamidă pentru inițierea tratamentului sau micofenolat sau azatioprină ca tratament de întreținere. Starea clinică a pacientului trebuie monitorizată periodic. Doze omise În cazul în care este omisă o doză, se recomandă administrarea acesteia cât mai curând posibil. După aceea, pacienţii pot relua administrarea în ziua obişnuită de administrare sau pot începe un nou program de administrare din ziua în care a fost administrată doza omisă. Schimbarea zilei în care se administrează doza În cazul în care pacientul doreşte să schimbe ziua în care îşi administrează doza, se poate administra o nouă doză în noua zi preferată din săptămână. După aceea, pacientul poate să continue noul program de administrare începând din acea zi, chiar dacă intervalul de administrare poate fi temporar mai mic decât de obicei. Trecerea de la administrarea intravenoasă la administrarea subcutanată LES În cazul în care un pacient cu LES trece de la administrarea Benlysta pe cale intravenoasă la administrarea pe cale subcutanată, prima injecţie subcutanată trebuie administrată după 1 până la 4 săptămâni de la ultima doză administrată intravenos (vezi pct. 5.2). Glomerulonefrită lupică: 3 Dacă un pacient cu glomerulonefrită lupică este în curs de trecere de la administrarea intravenoasă de Benlysta la administrarea subcutanată, se recomandă ca prima doză de 200 mg sa fie administrată prin injectare subcutanată la 1 până la 2 săptămâni după ultima doză administrată intravenos. Această trecere poate să aibă loc în orice moment după primele 2 doze administrate intravenos (vezi pct. 5.2). Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Datele obţinute la pacienţi cu vârsta ≥ 65 ani sunt limitate (vezi pct. 5.1). Benlysta trebuie utilizat cu grijă la pacienţii vârstnici. Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). Insuficienţă renală Belimumab a fost studiat la un număr limitat de pacienţi cu LES cu insuficienţă renală. Pe baza informaţiilor disponibile, nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă. Totuşi, se recomandă precauţie în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală severă datorită lipsei datelor (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu au fost efectuate studii specifice cu Benlysta. Este puţin probabil ca pacienţii cu insuficienţă hepatică să necesite ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi LES Siguranţa şi eficacitatea Benlysta pentru administrare subcutanată la copiii sub < 5 ani sau care cântăresc mai puțin de 15 kg nu au fost stabilite. Nu există date disponibile. Glomerulonefrită lupică Siguranța și eficacitatea administrării subcutanate a Benlysta la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu exista date disponibile. Mod de administrare Stiloul injector preumplut trebuie utilizate numai pentru injectare subcutanată. Locurile recomandate pentru injectare sunt abdomenul sau coapsa. Atunci când injectarea se face în aceeaşi regiune, pacientul trebuie sfătuit să utilizeze un loc diferit pentru administrarea fiecărei injecții; injecţiile nu trebuie niciodată administrate în zonele în care pielea este sensibilă, cu echimoze, înroşită sau întărită. Atunci când se injectează o doză de 400 mg în același loc, se recomandă ca între cele 2 injectări de 200 mg fiecare să fie administrate la cel puțin 5 cm distanță (aproximativ 2 inci). Instrucţiuni detaliate privind administrarea subcutanată a Benlysta în stilou injector preumplut sunt disponibile la sfârşitul prospectului (vezi Instrucţiuni privind utilizarea pas cu pas). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului administrat înregistrate cu atenţie. 4 Benlysta nu a fost studiat la următoarele grupuri de pacienţi şi nu este recomandat în: • lupus activ sever al sistemului nervos central • HIV • antecedente sau prezenţă de hepatită B sau C • hipogamaglobulinemie (IgG < 400 mg/dl) sau deficienţă de IgA (IgA < 10 mg/dl) • antecedente de transplant de organ major sau transplant medular/celule de origine umană/celule stem hematopoietice sau transplant renal. Utilizarea concomitentă cu terapie ţintită asupra limfocitului B Datele disponibile nu susțin administrarea concomitentă de rituximab cu Benlysta la pacienții cu LES (vezi pct. 5.1). Se recomandă precauţie dacă Benlysta se administrează concomitent cu altă terapie a cărei ţintă este limfocitul B. Reacţii de hipersensibilitate Administrarea Benlysta pe cale subcutanată sau intravenoasă poate determina reacţii de hipersensibilitate care pot fi severe şi letale. În cazul apariţiei unei reacţii severe, administrarea Benlysta trebuie întreruptă şi trebuie administrat tratament medical corespunzător (vezi pct. 4.2). Riscul de apariţie a reacţiilor de hipersensibilitate este cel mai mare la primele două doze administrate; cu toate acestea, riscul trebuie luat în considerare la fiecare administrare. Pacienţii cu antecedente de alergii multiple la medicamente sau cu hipersensibilitate semnificativă pot avea un risc mai mare de apariţie a acestora. De asemenea, a fost observată recurenţa reacţiilor semnificative clinic după administrarea iniţială a tratamentului simptomatic corespunzător (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Pacienţii trebuie să fie preveniţi despre faptul că este posibilă apariţia reacţiilor de hipersensibilitate în ziua administrării sau la câteva zile după administrare şi să fie informaţi despre posibilele semne şi simptome, precum şi despre posibilitatea de reapariţie a acestora. Pacienţii trebuie instruiţi să solicite imediat consult medical dacă apar oricare din aceste simptome. Prospectul trebuie pus la dispoziţia pacientului. De asemenea, au fost observate reacţii non-acute de hipersensibilitate, de tip întârziat şi au inclus simptome ca erupţie cutanată tranzitorie, greaţă, oboseală, mialgie, cefalee şi edem facial. În studiile clinice cu administrare pe cale intravenoasă, reacţiile grave la administrarea perfuziei şi cele de hipersensibilitate au inclus reacţie anafilactică, bradicardie, hipotensiune arterială, angioedem şi dispnee. Vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Benlysta pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă (pct. 4.4). 5 Infecţii Mecanismul de acţiune al belimumab poate creşte riscul de dezvoltare a infecţiilor la adulții și copiii cu lupus, incluzând infecţii oportuniste, iar copiii mici pot fi expuși unui risc crescut. În studiile clinice controlate, incidența infecțiilor grave a fost similară în cadrul grupurilor de tratament cu Benlysta și placebo; cu toate acestea, infecțiile letale (de exemplu pneumonie și sepsis) au apărut mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat Benlysta, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.8). Vaccinarea antipneumococică trebuie luată în considerare înainte de inițierea tratamentului cu Benlysta. Tratamentul cu Benlysta nu trebuie inițiat la pacienții cu infecții grave active (inclusiv infecții cronice grave). Medicii trebuie să fie precauţi și să evalueze cu atenție dacă se preconizează ca beneficiile să depășească riscurile atunci când iau în considerare utilizarea Benlysta la pacienţi cu antecedente de infecţii recurente. Medicii trebuie să sfătuiască pacienții să se adreseze profesionistului din domeniul sănătății în cazul în care dezvoltă simptome de infecție. Pacienţii care dezvoltă o infecţie în timpul tratamentului cu Benlysta trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie luată cu precauţie în considerare întreruperea tratamentului imunosupresor, incluzând Benlysta, până când infecţia este vindecată. Nu se cunoaşte riscul utilizării Benlysta la pacienţi cu tuberculoză activă sau latentă. Depresie şi risc suicidar În studiile clinice controlate cu administrare pe cale intravenoasă şi subcutanată, tulburările psihice (depresie, ideaţie şi comportament suicidar(ă) inclusiv suicid) au fost raportate mai frecvent la pacienţii trataţi cu Benlysta (vezi pct. 4.8). Înainte de iniţierea tratamentului cu Benlysta, medicii trebuie să evalueze riscul de depresie şi suicid luând în considerare antecedentele medicale ale pacientului şi starea psihică curentă şi să continue monitorizarea pacienţilor pe durata tratamentului. Medicii trebuie să recomande pacienţilor (şi persoanelor care îi îngrijesc, unde este cazul) să îşi contacteze furnizorul de servicii de îngrijire medicală dacă prezintă simptome noi sau agravate de tulburare psihică. La pacienţii care dezvoltă astfel de simptome trebuie sa fie luată în considerare încetarea tratamentului. Reacții adverse cutanate severe (SCAR) Sindromul Stevens-Johnson (SJS) și necroliz epidermică toxică (TEN), care pot pune în pericol viață sau pot fi letale, au fost raportate în asociere cu administrarea de Benlysta. Pacienții trebuie sfătuiți cu privire la semnele și simptomele SJS și TEN și monitorizați atent pentru apariția reacțiilor cutanate. Dacă apar semne și simptome sugestive ale SJS și TEN, tratamentul cu Benlysta trebuie întrerupt imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Dacă pacientul a dezvoltat SJS sau TEN în timpul administrării Benlysta, tratamentul cu Benlysta nu trebuie reluat niciodată la acest pacient. Leucoencefalopatia multifocală progresivă Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) a fost raportată în cazul administrării tratamentului cu Benlysta pentru LES. Medicii trebuie să fie atenţi în special la simptomele sugestive de LMP pe care pacienţii nu le-ar putea remarca (de exemplu semne sau simptome cognitive, neurologice sau psihiatrice). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru oricare dintre aceste semne sau simptome noi sau care se înrăutăţesc, şi dacă apar astfel de semne/simptome, trebuie luate în considerare consultarea pacientului de către un medic neurolog şi măsuri corespunzătoare de diagnosticare a LMP după cum este indicat din punct de vedere clinic. Dacă se suspectează LMP, trebuie suspendată terapia imunosupresoare, inclusiv Benlysta, până când se exclude diagnosticul de LMP. Dacă LMP este confirmată, terapia imunosupresoare, inclusiv Benlysta, trebuie întreruptă. Imunizare Vaccinurile vii nu trebuie administrate cu 30 de zile înainte de, sau concomitent cu administrarea Benlysta, datorită faptului că siguranţa clinică nu a fost stabilită. Nu sunt disponibile date cu privire la transmiterea secundară a infecţiei de la persoane cărora li se administrează vaccinuri vii la pacienţi cărora li se administrează Benlysta. 6 Datorită mecanismului său de acţiune, belimumab poate interfera cu răspunsul la imunizări. Cu toate acestea, într-un studiu restrâns de evaluare a răspunsului la un vaccin pneumococic cu 23 de valenţe, răspunsurile imune globale la diferite serotipuri au fost similare la pacienţii cu LES la care s-a administrat Benlysta comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat tratament imunosupresor standard la momentul vaccinării. Nu există date suficiente pentru a trage concluzii cu privire la răspunsul la alte vaccinuri. Date limitate sugerează că Benlysta nu afectează semnificativ capacitatea de menţinere a unui răspuns imun protector la imunizările realizate înainte de administrarea Benlysta. Într-un substudiu, s-a dovedit că un grup mic de pacienţi care au fost vaccinaţi anterior împotriva tetanosului, infecţiilor pneumococice sau gripei au menţinut titruri protectoare după tratamentul cu Benlysta. Afecţiuni limfoproliferative şi maligne Medicamentele imunomodulatoare, incluzând Benlysta, pot creşte riscul de malignitate. Se recomandă precauţie atunci când este luată în considerare administrarea tratamentului cu Benlysta la pacienţi cu antecedente de afecţiuni maligne sau când este luată în considerare continuarea tratamentului la pacienţi cu afecţiuni maligne în dezvoltare. Nu au fost studiaţi pacienţi care au avut tumori maligne în ultimii 5 ani, cu excepţia celor cu cancere de piele cu celule bazale sau scuamoase sau cu cancer de col uterin, care au fost complet extirpate chirurgical sau tratate în mod corespunzător. Conținutul de polisorbat 80 Acest medicament conține polisorbat 80 (vezi pct. 2), care poate provoca reacții alergice. Conţinut de sodiu Acest medicament conţine sodiu, < 1 mmol (23 mg) pe doză, adicǎ practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii in vivo privind interacţiunile. Formarea unora dintre enzimele CYP450 este, însă, suprimată de nivelurile crescute ale anumitor citokine în timpul inflamaţiei cronice. Nu se cunoaşte dacă belimumab poate fi un modulator indirect al acestor citokine. Nu poate fi exclus riscul de reducere indirectă a activităţii CYP de către belimumab. La iniţierea sau întreruperea tratamentului cu belimumab, trebuie să fie luată în considerare monitorizarea terapeutică în cazul pacienţilor trataţi cu substraturi ale CYP cu indice terapeutic îngust, situaţie în care doza este ajustată în mod individual (de exemplu, warfarină). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Benlysta şi timp de cel puţin 4 luni după ultimul tratament. Sarcina Datele provenite din utilizarea Benlysta la femeile gravide sunt limitate. Pe lângă efectul farmacologic aşteptat, şi anume reducerea numărului de limfocite B, studiile la maimuţe nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Benlysta nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiul potenţial justifică riscul potenţial asupra fătului. Alăptarea 7 Nu se cunoaşte dacă Benlysta se excretă în laptele uman sau dacă se absoarbe sistemic după ingestie. Totuşi, belimumab a fost detectat în laptele femelelor de maimuţă la care a fost administrat în doză de 150 mg/kg greutate corporală la intervale de 2 săptămâni. Datorită faptului că anticorpii materni (IgG) se excretă în lapte, este recomandată luarea unei decizii fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Benlysta, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu sunt disponibile date cu privire la efectele belimumab asupra fertilităţii la om. Efectele asupra fertilităţii masculine şi feminine nu au fost evaluate în mod specific în studii la animale (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pe baza proprietăţilor farmacologice ale belimumab, nu se anticipează efecte negative asupra acestor tipuri de activităţi. Se recomandă ca starea clinică a subiectului şi profilul reacţiilor adverse la Benlysta să fie luate în considerare atunci când se evaluează capacitatea pacientului de a desfăşura activităţi care necesită judecată, abilităţi motorii sau cognitive. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Siguranţa utilizării belimumab la pacienţi cu LES a fost evaluată în trei studii clinice cu administrare intravenoasă, controlate cu placebo, în faza de pre-înregistrare și un studiu cu administrare intravenoasă, regional subsecvent, controlat cu placebo, un studiu clinic cu administrare subcutanată, controlat cu placebo şi două studii cu administrare intravenoasă, controlat cu placebo, de evaluare după punerea pe piaţă; siguranța administrării la pacienții cu glomerulonefrită lupică activă a fost evaluată într-un studiu cu administrare intravenoasă controlat cu placebo. Datele prezentate în tabelul de mai jos reflectă expunerea la 674 de pacienți cu LES din cele trei studii clinice în faza de pre-înregistrare și 470 de pacienți din studiul subsecvent controlat cu placebo cărora li s-a administrat intravenos Benlysta (în doză de 10 mg/kg greutate corporală pe parcursul a o oră în zilele 0, 14, 28 şi, ulterior, la fiecare 28 de zile până la 52 de săptămâni) şi 556 de pacienţi cu LES expuşi la Benlysta administrat pe cale subcutanată (200 mg, o dată pe săptămână, până la 52 de săptămâni). La câţiva pacienţi cu LES, datele de siguranţă prezentate includ date obţinute după săptămâna 52. Datele reflectă expunerea suplimentară la 224 de pacienți cu glomerulonefrită lupică activă cărora li s-a administrat intravenos Benlysta (10 mg/kg greutate corporală timp de până la 104 săptămâni). De asemenea, sunt incluse datele obţinute din raportările de după punerea pe piaţă. La majoritatea pacienţilor s-a administrat concomitent, de asemenea, unul sau mai multe din următoarele medicamente utilizate pentru tratamentul LES: corticosteroizi, medicamente imunomodulatoare, antimalarice, antiinflamatoare nesteroidiene. 8 Reacţii adverse au fost raportate la 84% dintre pacienţii trataţi cu Benlysta şi la 87% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Cea mai frecvent raportată reacţie adversă (≥ 5% dintre pacienţii cu LES la care s-a administrat Benlysta plus tratamentul standard şi cu o frecvenţă cu ≥ 1% mai mare decât placebo) a fost nasofaringită. Procentul pacienţilor care au întrerupt tratamentul datorită reacţiilor adverse a fost de 7% atât pentru pacienţii trataţi cu Benlysta şi de 8% pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent (> 5% dintre pacienții cu glomerulonefrită lupică activă cărora li s-a administrat Benlysta asociat tratamentului standard) au fost infecții ale tractului respirator superior, infecții ale tractului urinar și herpes zoster. Procentul de pacienți care au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse a fost de 12,9% pentru pacienții cărora li s-a administrat Benlysta și de 12,9% pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo. Reacții adverse cutanate severe: Sindromul Stevens-Johnson (SJS) și necroliza epidermică toxică (TEN) au fost raportate în asociere cu tratamentul cu Benlysta (vezi pct. 4.4). Lista în format tabelar a reacţiilor adverse Reacţiile adverse sunt listate mai jos conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvență necunoscută: nu pot fi estimate din datele disponibile ≥ 1/10 ≥ 1/100 şi < 1/10 ≥ 1/1000 şi < 1/100 ≥ 1/10000 şi < 1/1000 În cadrul fiecărui grup privind frecvenţa, reacţiile adverse sunt menţionate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa menţionată este cea mai mare frecvenţă observată în cazul fiecărei formulări. Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse Infecţii şi infestări1 Foarte frecvente Frecvente Infecţii bacteriene, de exemplu bronşită, infecţie a tractului urinar Gastroenterită virală, faringită, nasofaringită, infecţie virală a căilor respiratorii superioare Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Leucopenie Frecvente Reacţii de hipersensibilitate2 Mai puţin frecvente Reacţie anafilactică Rare Reacţii non-acute de hipersensibilitate, de tip întârziat 9 Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Depresie Mai puţin frecvente Comportament suicidar, ideaţie suicidară Migrenă Frecvente Tulburări gastro-intestinale Frecvente Diaree, greaţă Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Reacţii la nivelul locului de injectare3, urticarie, erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecvente Angioedem Cu frecvență necunoscută Frecvente Sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică Durere la nivelul extremităţilor Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Reacţii datorate administrării injectabile sau în perfuzie2, febră 1 A se vedea „Descrierea anumitor reacții adverse” și pct. 4.4 „Infecții” pentru informații suplimentare. 2„Reacţiile de hipersensibilitate” se referă la un grup de termeni, incluzând anafilaxia, şi pot avea ca manifestări o gamă variată de simptome care includ hipotensiune arterială, angioedem, urticarie sau altă erupţie cutanată tranzitorie, prurit şi dispnee. „Reacţiile sistemice datorate administrării injectabile sau în perfuzie” se referă la un grup de termeni şi pot avea ca manifestări o gamă variată de simptome care includ bradicardie, mialgie, cefalee, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, febră, hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, ameţeală şi artralgie. Din cauza suprapunerii semnelor şi simptomelor, nu este posibilă diferenţierea în toate cazurile între reacţiile de hipersensibilitate şi reacţiile sistemice datorate administrării în perfuzie sau injectabile. 3Se aplică numai în cazul formulării pentru administrare subcutanată. Descrierea anumitor reacţii adverse Datele prezentate mai jos sunt date cumulate provenite din cele trei studii clinice cu administrare intravenoasă în faza de pre-înregistrare (doză de 10 mg/kg greutate corporală administrată numai intravenos) şi din studiul cu administrare subcutanată. Datele privind „Infecțiile” și „Tulburările psihice” le includ şi pe cele provenite din studiul realizat după punerea pe piaţă. Reacţii sistemice datorate administrării injectabile sau în perfuzie şi reacţii de hipersensibilitate: În general, reacţiile datorate administrării injectabile sau în perfuzie şi reacţiile de hipersensibilitate au fost observate în ziua administrării, însă reacţii acute de hipersensibilitate pot, de asemenea, să apară la câteva zile după administrarea dozei. Pacienţii cu antecedente de alergii multiple la medicamente sau cu reacţii de hipersensibilitate semnificative pot avea un risc mai mare de apariţie a acestora. Incidenţa reacţiilor datorate administrării în perfuzie şi a reacţiilor de hipersensibilitate după administrarea pe cale intravenoasă care apar în decurs de 3 zile de la administrarea unei perfuzii a fost de 12% în grupul la care s-a administrat Benlysta şi de 10% în grupul la care s-a administrat placebo, dintre care 1,2% şi, respectiv, 0,3% au necesitat întreruperea definitivă a tratamentului. Incidenţa reacţiilor sistemice postinjectare şi a reacţiilor de hipersensibilitate care apar în decurs de 3 zile de la administrarea pe cale subcutanată a fost de 7% în grupul la care s-a administrat Benlysta şi de 9% în grupul la care s-a administrat placebo. Reacţiile de hipersensibilitate semnificative clinic asociate cu administrarea Benlysta pe cale subcutanată şi care au necesitat întreruperea definitivă a tratamentului au fost raportate la 0,2% dintre pacienţii trataţi cu Benlysta şi la niciun pacient căruia i s-a administrat placebo. 10 Infecţii: Incidenţa globală a infecţiilor în studiile pentru LES pre-înregistrare, cu administrare intravenoasă şi subcutanată a fost de 63% în ambele grupuri, cel la care s-a administrat Benlysta sau cel la care s-a administrat placebo. Infecţiile care au apărut la cel puţin 3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Benlysta, fiind cu cel puţin 1% mai frecvente decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo, au fost infecţie virală a căilor respiratorii superioare, bronşită şi infecţie bacteriană a tractului urinar. Infecţii grave au apărut la 5% dintre pacienţii din ambele grupuri, cel la care s-a administrat Benlysta sau cel la care s-a administrat placebo; infecţiile oportuniste grave reprezentând 0,4% şi, respectiv, 0% dintre acestea. Infecţii care au condus la întreruperea tratamentului au apărut la 0,7% dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta şi la 1,5% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Unele infecţii au fost severe sau letale. Pentru informații privind infecțiile observate la pacienții copii și adolescenți cu LES, a se vedea pct. Copii și adolescenți de mai jos. În studiul privitor la glomerulonefrita lupică, pacienților li s-a administrat un tratament standard de fond (vezi pct. 5.1), iar incidența globală a infecțiilor a fost de 82% la pacienții cărora li s-a administrat Benlysta, comparativ cu 76% la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Infecțiile grave au apărut la 13,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat Benlysta și la 17,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Infecțiile letale au apărut la 0,9% (2/224) dintre pacienții cărora li s-a administrat Benlysta și la 0,9% (2/224) dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Într-un studiu pentru LES privind siguranța, randomizat, dublu-orb, cu durată de 52 săptămâni, realizat după punerea pe piață (BEL115467), care a evaluat mortalitatea și evenimentele adverse specifice la adulți, infecțiile grave au apărut la 3,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat Benlysta (10 mg/kg greutate corporală intravenos) comparativ cu 4,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Cu toate acestea, infecțiile letale (de exemplu pneumonie și sepsis) au apărut la 0,45% (9/2002) dintre pacienții tratați cu Benlysta comparativ cu 0,15% (3/2001) dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo, în timp ce incidența mortalității de orice cauză a fost de 0,50% (10/2002) comparativ cu 0,40% (8/2001). Cele mai multe infecții letale au fost observate în primele 20 de săptămâni de tratament cu Benlysta. Tulburări psihice: În studiile clinice pentru LES cu administrare intravenoasă aflate în faza de pre- înregistrare, evenimentele psihice grave au fost raportate la 1,2% (8/674) dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta în doză de 10 mg/kg greutate corporală şi la 0,4% (3/675) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Cazuri de depresie gravă au fost raportate la 0,6% (4/674) dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta în doză de 10 mg/kg greutate corporală şi la 0,3% (2/675) dintre cei la care s-a administrat placebo. Au existat două cazuri de suicid la pacienţii trataţi cu Benlysta (inclusiv unul din cei care la care s-a administrat Benlysta 1 mg/kg greutate corporală). În cadrul unui studiu pentru LES de evaluare după punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente psihice grave la 1,0% (20/2002) dintre pacienţii trataţi cu Benlysta şi la 0,3% (6/2001) dintre cei la care s-a administrat placebo. Evenimente grave de depresie au fost raportate la 0,3% (7/2002) dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta şi la mai puţin de 0,1% (1/2001) dintre cei la care s-a administrat placebo. Incidenţa totală a evenimentelor grave de ideaţie sau comportament suicidar(ă) sau autovătămare fără intenţie de suicid a fost de 0,7% (15/2002) la pacienţii trataţi cu Benlysta şi de 0,2% (5/2001) în grupul cu placebo. Nu a fost raportat niciun caz de sinucidere în niciunul dintre grupuri. Studiile pentru LES cu administrare intravenoasă de mai sus, nu au exclus pacienţii cu antecedente de tulburări psihice. În studiul clinic pentru LES cu administrare subcutanată, care a exclus pacienţii cu antecedente de tulburări psihice, au fost raportate evenimente psihice grave la 0,2% (1/556) dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta şi la niciunul dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Nu au fost raportate evenimente grave asociate cu depresia sau cazuri de suicid în niciunul dintre grupuri. 11 Leucopenie: Incidenţa leucopeniei raportată la pacienții cu LES ca un eveniment advers a fost de 3% în grupul la care s-a administrat Benlysta şi de 2% în grupul la care s-a administrat placebo. Reacţii la nivelul locului de injectare: În studiul clinic cu administrare pe cale subcutanată pentru LES, frecvenţa reacţiilor la nivelul locului de injectare a fost de 6,1% (34/556) şi de 2,5% (7/280) pentru pacienţii la care s-a administrat Benlysta şi, respectiv, placebo. Aceste reacţii la nivelul locului de injectare (cel mai frecvent durere, eritem, hematom, prurit şi indurare) au fost uşoare până la moderate în ceea ce priveşte severitatea. Majoritatea nu au necesitat întreruperea tratamentului. Copii și adolescenți Profilul reacțiilor adverse la copii și adolescenți se bazează pe un studiu cu administrare subcutanată și un studiu cu administrare intravenoasă. Într-un studiu deschis cu durata de 52 de săptămâni în care la 25 de copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani) cu LES li s-a administrat Benlysta subcutanat la o expunere comparabilă cu cea a adulților (200 mg la un interval de dozare stabilit în funcție de greutatea corporală, pe fondul tratamentelor concomitente), profilul de siguranță la pacienții copii și adolescenți cărora li s-au administrat Benlysta subcutanat a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut pentru belimumab. Într-un studiu controlat cu placebo de 52 de săptămâni în care la 53 de pacienți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) cu LES li s-a administrat Benlysta (10 mg/kg greutate corporală intravenos în zilele 0, 14, 28 și apoi la interval de 28 de zile, pe fondul tratamentelor concomitente), nu au fost observate noi semnale de siguranță la copii și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste (n = 43). Datele de siguranță la copiii cu vârsta mai mică de 12 ani (n = 10) sunt limitate. Infecții Grupul cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani: au fost raportate infecții la 8 din 10 pacienți cărora li s-au administrat Benlysta intravenos și 3 din 3 pacienți cărora li s-au administrat placebo, iar infecții grave au fost raportate la 1 din 10 pacienți cărora li s-au administrat Benlysta intravenos și 2 din 3 pacienți cărora li s-au administrat placebo (vezi pct. 4.4). Grupul cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani: au fost raportate infecții la 22 din 43 pacienți cărora li s- au administrat Benlysta intravenos și la 25 din 37 pacienți cărora li s-au administrat placebo, iar infecții grave au fost raportate la 3 din 43 pacienți cărora li s-au administrat Benlysta intravenos și la 3 din 37 pacienți cărora li s-au administrat placebo. În faza de extensie deschisă a studiului, a existat o infecție fatală la un pacient caruia i s-a administrat Benlysta intravenos. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Experienţa clinică privind supradozajul cu Benlysta este limitată. Reacţiile adverse raportate în asociere cu cazuri de supradozaj au fost aceleaşi cu cele aşteptate în urma administrării belimumab. La subiecţi umani, au fost administrate prin perfuzie intravenoasă două doze de până la 20 mg/kg greutate corporală, la interval de 21 zile, fără a se observa creşterea incidenţei sau severităţii reacţiilor adverse comparativ cu dozele de 1, 4 sau 10 mg/kg greutate corporală. În cazul unei supradoze accidentale, pacienţii trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie şi să li se administreze tratament de susţinere, după caz. 12 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, anticorpi monoclonali, cod ATC: L04AG04 Mecanism de acţiune Belimumab este un anticorp monoclonal IgG1λ uman cu specificitate pentru proteina umană solubilă stimulatoare a limfocitului B uman (BLyS – B Lymphocyte Stimulator, cunoscută şi ca BAFF şi TNFSF13B). Belimumab blochează legarea BLyS solubilă, care este un factor de supravieţuire al limfocitelor B, la receptorii săi de pe limfocitele B. Belimumab nu se leagă direct de limfocitele B, ci prin legarea de BLyS, belimumab inhibă supravieţuirea limfocitelor B, incluzând limfocite B autoreactive, şi limitează diferenţierea limfocitelor B în plasmocite producătoare de imunoglobuline. Valorile BLyS sunt crescute la pacienţii cu LES şi alte boli autoimune. Există o legătură între valorile de BLyS şi activitatea bolii LES. Contribuţia relativă a valorilor BLyS la fiziopatologia LES nu este pe deplin înţeleasă. Efecte farmacodinamice Valorile mediane ale IgG la săptămâna 52 au fost reduse cu 11% la pacienţii cu LES cărora li s-a administrat Benlysta comparativ cu o creştere de 0,7% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. La pacienţii cu anticorpi anti-ADNdc la momentul includerii în studiu, valorile medii pentru anticorpii anti-ADNdc la săptămâna 52 au fost reduse cu 56% la pacienţii cărora li s-a administrat Benlysta comparativ cu 41% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. La pacienţii cu anticorpi anti-ADNdc la momentul includerii în studiu, la 18% dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta testele pentru anticorpii anti-ADNdc au devenit negative comparativ cu 15% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo, până la săptămâna 52, La pacienţii cu LES cu valori scăzute ale complementului seric, a fost observată normalizarea C3 şi C4 până la săptămâna 52 la 42% şi la 53% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Benlysta şi, respectiv, la 21% şi 20% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Benlysta a redus semnificativ valorile limfocitelor B totale, de tranziţie, naive şi din LES, precum şi ale plasmocitelor la săptămâna 52. Reducerile valorilor limfocitelor B naive şi de tranziţie, precum şi a subsetului de limfocite B din LES au fost observate încă din săptămâna 8. Valorile limfocitelor de memorie au crescut iniţial şi au scăzut lent comparativ cu valorile iniţiale până în săptămâna 52. Răspunsul limfocitelor B şi al IgG la tratamentul pe termen lung cu Benlysta administrat intravenos a fost evaluat într-un studiu de extensie fără comparator pentru LES. După 7 ani şi jumătate de tratament (inclusiv studiul iniţial cu durata de 72 de săptămâni), a fost observată o scădere substanţială şi susţinută în diferite subseturi ale limfocitelor B, conducând la o reducere a valorilor mediane de 87% ale limfocitelor B naive, 67% în cazul limfocitelor B de memorie, 99% în cazul limfocitelor B activate şi o reducere a valorii mediane a plasmocitelor de 92%, după mai mult de 7 ani de tratament. După aproximativ 7 ani, a fost observată o reducere de 28% a valorii mediane a concentraţiei de IgG, cu 1,6% dintre subiecţi la care s-a înregistrat o scădere a concentraţiei de IgG sub 400 mg/dl. În decursul studiului, incidenţa evenimentelor adverse raportate a rămas, în general, stabilă sau a scăzut. La pacienții cu glomerulonefrită lupică activă, după tratamentul cu Benlysta (10 mg/kg greutate corporală administrat intravenos) sau cu placebo, a existat o creștere a valorilor serice ale IgG care a fost asociată cu scăderea proteinuriei. În raport cu placebo, au fost observate creșteri mai mici ale valorilor serice ale IgG în grupul tratat cu Benlysta, așa cum era de așteptat fiind cunoscut mecanismul de acţiune al belimumabului. În săptămâna 104, creșterea procentuală mediană față de valoarea inițială a IgG a fost de 17% pentru Benlysta și de 37% pentru placebo. Reducerile autoanticorpilor, creșterile 13 complementului și reducerile celulelor B totale circulante și ale subseturilor de celule B observate au fost în concordanță cu studiile privind LES. Într-un studiu cu administrare intravenoasă la copii și adolescenți cu LES (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) și într-un studiu cu administrare subcutanată la copii și adolescenți cu LES (cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani), răspunsul farmacodinamic a fost în concordanță cu datele pentru adulți. Imunogenitate În studiul cu administrare subcutanată în care au fost testate probele de ser de la mai mult de 550 pacienţi adulți cu LES, nu au fost detectaţi anticorpi anti-belimumab pe durata sau după tratamentul cu belimumab 200 mg administrat subcutanat. În studiul pentru glomerulonefrită lupică în care la 224 de pacienți adulți s-a administrat Benlysta 10 mg/kg greutate corporală intravenos, nu au fost detectați anticorpi anti belimumab. Într-un studiu cu administrare intravenoasă la copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 6 și 17 ani (n = 53) cu LES și într-un studiu cu administrare subcutanată la copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 10 și 17 ani (n = 25) cu LES, niciunul dintre pacienți nu a dezvoltat anticorpi anti-belimumab. Eficacitate şi siguranţă clinică LES Injectare subcutanată Eficacitatea Benlysta administrat subcutanat a fost evaluată într-un studiu clinic randomizat, dublu- orb, placebo-controlat, cu durata de 52 săptămâni, de fază 3 (HGS1006-C1115; BEL112341) efectuat la 836 de pacienţi adulţi cu un diagnostic clinic de LES conform criteriilor de clasificare ale American College of Rheumatology. Pacienţii eligibili aveau boală LES activă, definită cu un scor SELENA-SLEDAI ≥ 8 şi cu rezultate pozitive ale testelor pentru anticorpi anti-nucleari (ANA - anti- nuclear antibody - sau anti-ADNdc) (titrul ANA ≥ 1:80 şi/sau anti-ADNdc pozitivi [≥ 30 unităţi/ml]) la momentul includerii. Pacienţii aveau un regim terapeutic stabil pentru LES (tratament standard), constând din oricare dintre următoarele (medicaţie unică sau în asociere): corticosteroizi, antimalarice, AINS sau alte imunosupresoare. Pacienţii au fost excluşi din studiu dacă aveau lupus activ sever al sistemului nervos central sau glomerulonefrită lupică activă severă. Acest studiu a fost efectuat în SUA, America de Sud, Europa şi Asia. Vârsta media a pacienţilor a fost de 37 ani (interval: 18 până la 77 ani), iar majoritatea (91%) au fost de sex feminin. Tratamentul de fond a inclus corticosteroizi (86%; 60% cu doze de echivalent de prednison > 7,5 mg/zi), imunosupresoare (46%) şi antimalarice (69%).Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 2:1 pentru a li se administra belimumab 200 mg sau placebo pe cale subcutanată, o dată pe săptămână, timp de 52 de săptămâni. La momentul includerii în studiu, 62,2% dintre pacienţi aveau un grad înalt de activitate a bolii (scor SELENA SLEDAI ≥ 10), 88% dintre pacienţi prezentau afectare cutaneo-mucoasă, 78% prezentau afectare musculo-scheletală, 8% prezentau afectare hematologică, 12% prezentau afectare renală şi 8% prezentau afectare vasculară de organ. Criteriul final principal de evaluare a fost un criteriu compus (SLE Responder Index (SRI) = Indice de răspuns al LES) care a definit răspunsul prin îndeplinirea fiecăruia din următoarele criterii la săptămâna 52 comparativ cu momentul includerii în studiu: reducerea scorului SELENA-SLEDAI cu ≥ 4 puncte, şi • • niciun scor nou British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) A sau două scoruri noi BILAG B, şi fără înrăutăţire (creştere < 0,30 puncte) a scorului Physician’s Global Assessment (PGA). • 14 Indicele de răspuns al LES măsoară îmbunătăţirea activităţii bolii LES, neînsoţită de agravare la nivelul oricăror sisteme şi organe sau a stării generale a pacientului. Tabel 1. Rata de răspuns la Săptămâna 52 Răspuns1 Indicele de răspuns al LES Diferenţa observată vs placebo Risc relativ estimat (odds ratio) (IÎ 95%) vs placebo Placebo2 (n = 279) 48,4% Componente ale indicelui de răspuns al LES Procentul de pacienţi cu reducere a scorului SELENA-SLEDAI  4 Procentul de pacienţi fără agravare conform indicelui BILAG Procentul de pacienţi fără agravare conform PGA 49,1% 74,2% 72,8% Benlysta2 200 mg săptămânal (n = 554) 61,4% (p = 0,0006) 12,98% 1,68 (1,25; 2,25) 62,3% (p = 0,0005) 80,9% (p = 0,0305) 81,2% (p = 0,0061) 1Analizele au exclus orice subiect pentru care nu fost efectuată o evaluare la momentul inițial pentru oricare dintre componente (1 pentru placebo; 2 pentru Benlysta). 2Tuturor pacienţilor li s-a administrat terapie standard Diferenţele între grupurile de tratament au fost evidente până în săptămâna 16 şi s-au menţinut până în săptămâna 52 (Figura 1). Figura 1. Proporţia de respondenţi SRI în funcţie de vizită ) % ( i ţ n e d n o p s e R Benlysta + tratament standard (n = 554) Placebo + tratament standard (n = 279) * p < 0,05 Timp (săptămâni) Puseurile de activitate ale LES au fost definite prin Indicele modificat SELENA SLEDAI pentru puseuri LES (modified SELENA SLEDAI SLE Flare Index). Riscul apariţiei primului puseu a fost 15 redus cu 22% pe parcursul a 52 de săptămâni de observaţie în grupul tratat cu Benlysta comparativ cu grupul în care s-a administrat placebo (rata de risc = 0,78; p = 0,0061). Durata mediană până la primul puseu în rândul pacienţilor cu un puseu a fost prelungită la pacienţii cărora li s-a administrat Benlysta comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (190 zile vs. 141 zile). Puseuri severe au fost observate la 10,6% dintre pacienţii din grupul tratat cu Benlysta comparativ cu 18,2% dintre pacienţii din grupul tratat cu placebo, de-a lungul celor 52 de săptămâni de observaţie (diferenţa observată în funcţie de = -7,6%). Riscul de pusee severe a fost redus cu 49% pe parcursul a 52 de săptămâni de observaţie în grupul tratat cu Benlysta comparativ cu placebo (rata de risc = 0,51; p = 0,0004). Durata mediană până la primul puseu acut în rândul pacienţilor cu un puseu acut a fost întârziată la pacienţii trataţi cu Benlysta comparativ cu placebo (171 zile vs. 118 zile). Procentul de pacienţi trataţi cu o doza mai mare de 7,5 mg/zi prednison (sau echivalent) la momentul includerii în studiu, a căror doză medie de corticosteroid a fost redusă cu cel puţin 25% faţă de momentul includerii în studiu până la o doză echivalentă cu ≤ 7,5 mg/zi pe parcursul săptămânilor 40 până la 52, a fost de 18,2% în grupul de tratament tratat cu Benlysta şi de 11,9% în grupul la care s-a administrat placebo (p = 0,0732). Benlysta a demonstrat îmbunătăţire în ceea ce priveşte fatigabilitatea comparativ cu placebo, măsurată cu ajutorul scalei FACIT-Scala oboselii (FACIT-Fatigue Scale). Modificarea medie ajustată a scorului la săptămâna 52 faţă de momentul includerii în studiu este semnificativ mai mare pentru Benlysta comparativ cu placebo (4,4 vs. 2,7; p = 0,0130). Analiza de subgrup privind criteriul final principal de evaluare a demonstrat că cel mai mare beneficiu a fost observat la pacienţii cu grad mai mare de activitate a bolii la momentul includerii în studiu, incluzând pacienţi cu scoruri SELENA SLEDAI ≥ 10 sau pacienţi care necesitau tratament cu corticosteroizi pentru controlul bolii sau pacienţi cu valori scăzute ale complementului seric. Un grup suplimentar, identificat anterior ca grup actic serologic, acei pacienţi cu valori scăzute ale complementului şi anticorpi anti-ADNdc pozitivi la momentul includerii în studiu, a demonstrat, de asemenea, un răspuns relativ mai mare, vezi Tabelul 2 pentru rezultatele privind acest exemplu de grup cu activitate mai mare a bolii. Tabel 2. Pacienţi cu valori scăzute ale complementului seric şi anticorpi anti-ADNdc pozitivi la includerea în studiu Subgrup Anti-ADNdc pozitivi ŞI valori scăzute ale complementului seric Placebo (n = 108) Benlysta 200 mg săptămânal (n = 246) SRI – rata de răspuns la Săptămâna 521 (%) 47,2 64,6 (p = 0,0014) Diferenţa observată tratament vs. placebo (%) 17,41 Puseuri severe de boală de-a lungul a 52 de săptămâni (n = 108) (n = 248) Pacienţi care au avut un puseu sever (%) 31,5 Diferenţa observată tratament vs. placebo (%) Intervalul de timp până la un puseu sever [Rata de risc (IÎ 95%)] 14,1 17,4 0,38 (0,24; 0,61) (p < 0,0001) (n = 70) (n = 164) 16 Reducerea dozei de prednison cu ≥ 25% faţă de momentul includerii în studiu până la ≤ 7,5 mg/zi între săptămâna 24 şi săptămâna 52*2 (%) Diferenţa observată tratament vs. placebo (%) Îmbunătăţirea scorului FACIT-Scala oboselii faţă de momentul includerii în studiu la Săptămâna 52 (media) Diferenţa observată tratament vs. placebo (diferenţa mediană) 11,4 20,7 (p = 0,0844) (n = 108) 9,3 (n = 248) 2,4 4,6 (p = 0,0324) 2,1 1Analiza ratei de răspuns SRI în Săptămâna 52 a exclus orice subiect pentru care nu fost efectuată o evaluare la momentul inițial (2 pentru Benlysta). 2* Dintre pacienţii cu doză de prednison > 7,5 mg/zi la momentul includerii Într-un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 104 săptămâni, incluzând 292 pacienți (BLISS-BELIEVE) au fost studiate eficacitatea și siguranța Benlysta în asociere cu un singur ciclu de rituximab. Obiectivul principal a fost proporția subiecților cu o stare de control al bolii definită ca un scor SLEDAI-2K ≤ 2, obținută fără imunosupresoare și cu corticosteroizi la o doză echivalentă de prednison de ≤ 5 mg/zi în Săptămâna 52. Acest lucru a fost atins în 19,4 % (n = 28/144) dintre pacienții tratați cu Benlysta în asociere cu rituximab și la 16,7 % (n = 12/72) dintre pacienții tratați cu Benlysta în asociere cu placebo (risc relativ estimat 1,27; 95 % IÎ: 0,60, 2,71; p = 0,5342). O frecvență mai mare a evenimentelor adverse (91,7 % față de 87,5 %), evenimentelor adverse grave (22,2 % față de 13,9 %) și infecțiilor grave (9,0 % față de 2,8 %) au fost observate la pacienții tratați cu Benlysta în asociere cu rituximab, comparativ cu la Benlysta în asociere cu placebo. Glomerulonefrită lupică Injectare subcutanată Eficacitatea și siguranța Benlysta 200 mg administrat subcutanat pacienților cu glomerulonefrită lupică activă se bazează pe datele obținute în urma administrării Benlysta 10 mg/kg greutate corporală intravenos și pe modelarea și simularea farmacocinetică (vezi pct. 5.2). În studiul cu administrare subcutanată privind LES, descris mai sus, pacienții care au avut glomerulonefrită lupică activă severă au fost excluși; cu toate acestea, 12% dintre pacienți au avut afectare renală la momentul inițial (pe baza evaluării SELENA SLEDAI). A fost efectuat următorul studiu privind glomerulonefrita lupică activă. Perfuzie intravenoasă Eficacitatea și siguranța Benlysta 10 mg/kg greutate corporală administrat intravenos timp de 1 oră în zilele 0, 14, 28 și apoi la fiecare 28 de zile au fost evaluate într-un studiu de fază III, randomizat (1:1), cu durata de 104 săptămâni, dublu orb, controlat cu placebo (BEL114054) efectuat la 448 pacienți cu glomerulonefrită lupică activă. Pacienții au avut un diagnostic clinic de LES în conformitate cu criteriile de clasificare ACR, glomerulonefrită lupică clasa III, IV, și/sau V dovedită prin biopsie și au avut boală renală activă la momentul screening-ului, necesitând tratament standard. Tratamentul standard a inclus corticosteroizi, 0 până la 3 administrări intravenoase de metilprednisolon (500-1000 mg per administrare), urmat de prednison administrat pe cale orală 0,5-1 mg/kg şi zi cu o doză zilnică totală ≤ 60 mg/zi şi redusă la ≤ 10 mg/zi până la săptămâna 24, cu: • micofenolat mofetil 1-3 g/zi administrat oral sau micofenolat de sodiu 720-2160 mg/zi • administrat oral pentru inducție și întreținere, sau ciclofosfamidă 500 mg administrată intravenos la fiecare 2 săptămâni pentru 6 perfuzii pentru inducție urmată de azatioprină administrată oral la o doză ţintă de 2 mg/kg şi zi pentru 17 întreținere. Acest studiu a fost realizat în Asia, America de Nord, America de Sud și Europa. Vârsta mediană a pacienților a fost de 31 de ani (interval: 18 până la 77 ani); majoritatea (88%) au fost de sex feminin. Criteriul final principal de eficacitate a fost Răspunsul Renal Principal de Eficacitate (RRPE) în săptămâna 104 definit ca răspuns în săptămâna 100 confirmat printr-o măsurare repetată în săptămâna 104 a următorilor parametri: raportul proteinurie:creatinurie (RPCu) ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) și rata estimată de filtrare glomerulară (eRFG) ≥ 60 ml/min/1,73m2 sau nicio scădere a eRFG de > 20% din valoarea înainte de acutizare. Principalele criterii finale secundare au inclus: • Răspuns renal complet (RRC) definit ca răspuns în săptămâna 100 confirmat printr-o măsurare repetată în săptămâna 104 a următorilor parametri: RPCu < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) și eRFG ≥ 90 ml/min/1,73 m2 sau nicio scădere a eRFG de > 10% față de valoarea pre acutizare. • RRPE în săptămâna 52. • Timpul până la un eveniment renal sau deces (eveniment renal definit ca primul eveniment de boală renală în stadiu terminal, dublarea creatinemiei, agravarea renală [definită ca proteinurie crescută și/sau afectare a funcției renale] sau utilizarea medicației interzise pentru boala renală). Pentru criteriile finale RRPE și RRC, tratamentul cu steroizi a trebuit redus la ≤ 10 mg/zi din săptămâna 24 pentru a fi considerat un respondent. Pentru aceste criterii finale, pacienții care au întrerupt tratamentul mai devreme, care au primit medicamente interzise sau care s-au retras din studiu mai devreme au fost considerați non-respondenți. Procentul de pacienți care au obținut RRPE în săptămâna 104 a fost semnificativ mai mare la pacienții cărora li s-a administrat Benlysta comparativ cu placebo. Criteriile finale secundare majore au arătat, de asemenea, o îmbunătățire semnificativă cu Benlysta comparativ cu placebo (Tabelul 3). Tabel 3. Rezultatele privind eficacitatea la pacienți adulți cu glomerulonefrită lupică Criteriul final privind eficacitatea Placebo (n=223) Benlysta 10 mg/kg (n=223) Diferență observată comparativ cu placebo Risc relativ estimat /Indice de risc comparativ cu placebo (IÎ 95%) IP 1,55 (1,04; 2,32) Valoarea p 0,0311 RRPE în săptămâna 1041 Respondenți Componente ale RRPE Raport proteinurie:creatinurie ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) eRFG ≥ 60 ml/min/1,73 m2 sau nicio scădere a eRFG de > 20% din valoarea înainte de acutizare Fără eșec la tratament³ RRC în săptămâna 1041 Respondenți 32,3% 43,0% 10,8% 33,6% 44,4% 10,8% IP 1,54 (1,04; 2,29) 0,0320 50,2% 57,4% 7,2% 74,4% 83,0% 8,5% 19,7% 30,0% 10,3% IP 1,32 (0,90; 1,94) IP 1,65 (1,03; 2,63) IP 1,74 (1,11; 2,74) 0,1599 0,0364 0,0167 18 Criteriul final privind eficacitatea Placebo (n=223) Benlysta 10 mg/kg (n=223) Diferență observată comparativ cu placebo Valoarea p Risc relativ estimat /Indice de risc comparativ cu placebo (IÎ 95%) Componente ale RRC Raport proteinurie:creatinurie < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) eRFG ≥ 90 ml/min/1,73 m2 sau nicio scădere a eRFG de > 10% din valoarea înainte de acutizare Fără eșesc la tratament³ RRPE în săptămâna 521 Respondenți Timpul până la un eveniment renal sau deces1 Procentul de pacienți cu eveniment2 28,7% 39,5% 10,8% IP 1,58 (1,05; 2,38) 0,0268 39,9% 46,6% 6,7% IP 1,33 (0,90; 1,96) 0,1539 74,4% 83,0% 8,5% 35,4% 46,6% 11,2% IP 1,65 (1,03; 2,63) IP 1,59 (1,06; 2,38) 0,0364 0,0245 28.3% 15.7% - IR 0,51 (0,34; 0,77) - Timpul până la eveniment [Indice de risc (IÎ 95)] 1RRPE în săptămâna 104 a fost analiza primară privind eficacitatea; RRC în săptămâna 104, RRPE în săptămâna 52 și timpul până la eveniment renal sau deces au fost incluse în ierarhia de testare pre-specificată. 2 Atunci când au fost excluse decesele din analiză (1 pentru Benlysta; 2 pentru placebo), procentul pacienților cu un eveniment renal a fost de 15,2% pentru Benlysta comparativ cu 27,4% pentru placebo (IR = 0,51; IÎ 95%: 0,34; 0,78). ³Eșecul la tratament: Pacienți care au utilizat medicație interzisă de protocol. 0,0014 Un procent numeric mai mare de pacienți cărora li s-a administrat Benlysta au atins RRPE începând cu săptămâna 24 comparativ cu placebo, iar această diferență de tratament a fost menținută până în săptămâna 104. Începând cu săptămâna 12, un procent numeric mai mare de pacienți cărora li s-a administrat Benlysta au atins RRC comparativ cu placebo, iar diferența numerică a fost menținută până în săptămâna 104 (Figura 2). Figura 2. Ratele de răspuns la adulți cu glomerulonefrită lupică în funcție de vizită 19 Răspunsul Renal Principal de Eficacitate (RRPE) Benlysta + tratament standard (n = 223) Placebo + tratament standard (n = 223) Timp (săptămâni) Răspuns renal complet (RRC) E S - / + ) % ( i ț n e d n o p s e R E S - / + ) % ( i ț n e d n o p s e R Benlysta + tratament standard (n = 223) Placebo + tratament standard (n = 223) Timp (săptămâni) În analizele descriptive ale subgrupurilor, criteriile finale cheie privind eficacitatea (RRPE și RRC) au fost examinate prin intermediul regimului de inducție (micofenolat sau ciclofosfamidă) și al clasei de biopsie (clasa III sau IV, clasa III + V sau clasa IV + V sau clasa V) (figura 3). Figura 3. Risc relativ estimat al RRPE și RRC în săptămâna 104 de-a lungul subgrupurilor 20 Subgrup Benlysta (n) comparativ cu Placebo (n) Tratament de inducţie Favorizează Placebo Favorizează Benlysta Micofenolat (164 comparativ cu 164) Ciclofosfamidă (59 comparativ cu 59) Clasa de biopsie Clasa III sau Clasa IV (126 comparativ cu 132) Clasa III + V sau Clasa IV + V (61 comparativ cu 55) Clasa V (36 comparativ cu 36) 0.1 0.2 0.5 1 2 4 8 Risc relativ estimat ◼ Răspuns renal principal de eficacitate (RRPE) ⚫ Răspuns renal Complet (RRC) Rata de răspuns Placebo Benlysta (%) (%) Risc relativ estimat (95% CI) 34 20 27 19 32 19 27 15 42 31 46 34 34 19 48 31 38 26 36 33 1,6 (1,0, 2,5) 2,0 (1,2, 3,4) 1,5 (0,7, 3,5) 1,1 (0,4, 2,8) 1,8 (1,1, 3,1) 1,8 (1,0, 3,2) 1,8 (0,8, 4,0) 2,8 (1,0, 7,7) 0,6 (0,2, 1,9) 0,8 (0,3, 2,6) Vârstă şi rasă Vârstă Nu au fost observate diferențe în ceea ce privește eficacitatea sau siguranța la pacienții cu LES cu vârsta ≥ 65 ani cărora li s-a administrat Benlysta intravenos sau subcutanat comparativ cu populația generală în studiile controlate cu placebo; cu toate acestea, numărul de pacienți cu vârsta ≥ 65 ani (62 pacienți pentru eficacitate și 219 pentru siguranță) nu este suficient pentru a determina dacă aceștia răspund diferit comparativ cu pacienții mai tineri. În studiile clinice controlate cu placebo, efectuate cu Benlysta pentru administrare subcutanată, au fost înrolaţi prea puţini pacienţi ce aparțin rasei negre, pentru a putea trage concluzii semnificative cu privire la efectul rasei asupra rezultatelor clinice. Rasă negridă A fost studiată siguranţa şi eficacitatea administrării Benlysta pe cale intravenoasă la pacienţii ce aparțin rasei negre. Datele disponibile la momentul actual sunt prezentate în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Benlysta 120 mg şi 400 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Copii şi adolescenţi LES Injecție subcutanată Siguranța și eficacitatea Benlysta administrat subcutanat copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 5 și < 18 ani cu LES activ este susținută de un model farmacocinetic populațional și de o simulare care integrează datele unui studiu farmacocinetic deschis efectuat la 25 de copii și adolescenți cu LES activ cărora li s-a administrat Benlysta subcutanat (200908) și de un studiu efectuat la copii și adolescenți cu LES activ cărora li s-a administrat Benlysta intravenos (PLUTO) descris mai jos (vezi pct. 5.2). Perfuzie intravenoasă Siguranța și eficacitatea Benlysta au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu 21 placebo, de 52 de săptămâni (PLUTO) la 93 de copii și adolescenți cu diagnostic clinic de LES conform criteriilor de clasificare ACR. Pacienții aveau boală activă de LES, definită ca un scor SELENA-SLEDAI ≥ 6 și autoanticorpi pozitivi la screening, așa cum este descris în studiile la adulți. Pacienții au urmat un regim de tratament stabil pentru LES (standard de îngrijire) și au avut criterii de includere similare cu cele din studiile pentru adulți. Au fost excluși din studiu pacienții care prezentau nefrită lupică activă severă, lupus activ sever cu afectare a SNC, imunodeficiență primară, deficit de IgA sau infecții acute sau cronice care necesitau tratament. Studiul a fost efectuat în SUA, America de Sud, Europa și Asia. Vârsta mediană a pacienților a fost de 15 ani (între 6 și 17 ani). În grupul cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (n = 13), scorul SELENA-SLEDAI a variat de la 4 la 13, iar în grupul cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani (n = 79), scorul SELENA-SLEDAI a variat de la 4 la 20. Majoritatea (94,6 %) pacienților au fost de sex feminin. Studiul nu a fost dezvoltat pentru nicio comparație statistică și toate datele sunt descriptive. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost indicele de răspuns la LES (IRS) în săptămâna 52, așa cum este descris în studiile cu administrare intravenoasă la adulți. A existat o proporție mai mare de copii și adolescenți care au obținut un răspuns IRS la pacienții cărora li s-a administrat Benlysta comparativ cu placebo. Răspunsul pentru componentele individuale ale criteriului de evaluare a fost consecvent cu cel al IRS (Tabelul 4). Tabelul 4. Rata de răspuns la copii și adolescenți în săptămâna 52 Răspuns1 Indicele de răspuns al LES (%) Risc relativ estimat (IÎ 95%) vs placebo Componente ale indicelui de răspuns al LES Procentul de pacienţi cu reducere a scorului SELENA-SLEDAI  4 Risc relativ estimat (IÎ 95%) vs placebo Procentul de pacienţi fără agravare conform indicelui BILAG Risc relativ estimat (IÎ 95%) vs placebo Procentul de pacienţi fără agravare conform PGA (%) Placebo (n = 40) 43,6 (17/39) 43,6 (17/39) 61,5 (24/39) 66,7 (26/39) Benlysta 10 mg/kg (n = 53) 52,8 (28/53) 1,49 (0,64, 3,46) 54,7 (29/53) 1,62 (0,69, 3,78) 73,6 (39/53) 1.96 (0.77, 4.97) 75,5 (40/53) 1,70 (0,66, 4,39) Risc relativ estimat (IÎ 95%) vs placebo 1 Analizele au exclus orice subiect la care lipsea o evaluare inițială pentru oricare dintre componente (1 pentru placebo). În rândul pacienților care au prezentat o erupție severă, ziua mediană de studiu a primei erupții severe a fost ziua 150 în grupul Benlysta și ziua 113 în grupul placebo. Au fost observate erupții severe la 17,0 % din grupul Benlysta comparativ cu 35,0 % din grupul placebo pe parcursul celor 52 de săptămâni de observație (diferența de tratament observată = 18,0 %; indicele de risc = 0,36, 95 % IÎ: 0,15, 0,86). Acest lucru a fost în concordanță cu constatările din studiile clinice intravenoase pentru adulți. Utilizând criteriile de evaluare a răspunsului la LES juvenil ale Organizației Internaționale a Studiilor de Reumatologie Pediatrică/Colegiului American de Reumatologie (PRINTO/ACR), o proporție mai mare de copii și adolescenți cărora li s-a administrat Benlysta au prezentat ameliorări comparativ cu placebo (Tabelul 5). Tabelul 5. Rata de răspuns PRINTO/ACR în săptămâna 52 22 Proporția de pacienți cu o ameliorare de cel puțin 50 % în oricare dintre cele 2 din cele 5 componente1 și nu mai mult de una dintre componentele rămase se înrăutățește cu mai mult de 30 % Proporția pacienților cu o ameliorare de cel puțin 30 % în 3 din cele 5 componente1 și nu mai mult de una dintre componentele rămase cu o înrăutățire mai mare de 30 % Placebo n = 40 14/40 (35,0) Placebo n = 40 11/40 (27,5) Benlysta 10 mg/kg n = 53 32/53 (60,4) 25,38 2,74 (1,15, 6,54) Benlysta 10 mg/kg n = 53 28/53 (52,8) 25.33 2,92 (1,19, 7,17) Raspuns, n (%) Diferență observată vs. Placebo Risc relativ estimat (IÎ 95%) vs placebo 1 Cele cinci componente PRINTO/ACR au fost modificarea procentuală în Săptămâna 52 în: Evaluarea globală a părinților (Parent GA), PGA, scorul SELENA SLEDAI, proteinuria de 24 de ore și scorul domeniului de funcționare fizică al Inventarului pediatric al calității vieții - Scala de bază generică (PedsQL GC). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Parametrii farmacocinetici în cazul administrării pe cale subcutanată, prezentaţi mai jos, se bazează pe parametrii populaţionali estimaţi de la 661 de subiecţi, reprezentând 554 pacienţi cu LES şi 107 subiecţi sănătoşi, pacienţi cărora li s-a administrat Benlysta pe cale subcutanată. Absorbţie Benlysta în stilou injector preumpluteste administrat prin injecţie subcutanată. După administrare subcutanată, biodisponibilitatea belimumab a fost de aproximativ 74%. Expunerea la starea de echilibru a fost atinsă după aproximativ 11 săptămâni de administrare pe cale subcutanată. Concentraţiile serice maxime de belimumab au fost, în general, observate la finalizarea perfuzării sau la scurt timp după aceasta. Concentraţia serică maximă (Cmax) pentru belimumab la starea de echilibru a fost de 108 µg/ml. Distribuţie Belimumab a fost distribuit în ţesuturi, cu un volum de distribuţie la starea de echilibru (Vse) de 5 litri. Metabolizare Belimumab este o proteină a cărei cale metabolică aşteptată este degradarea până la peptide de dimensiuni mici şi aminoacizi individuali de către enzime proteolitice larg răspândite. Nu au fost efectuate studii clasice privind metabolizarea. Eliminare După administrare pe cale subcutanată, belimumab a avut un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 18,3 zile. Clearance-ul sistemic a fost de 204 ml/zi. Studiul privind glomerulonefrita lupică O analiză farmacocinetică populațională a fost efectuată la 224 de pacienți adulți cu glomerulonefrită lupică cărora li s-a administrat Benlysta 10 mg/kg greutate corporală intravenos (Zilele 0, 14, 28 și 23 apoi la fiecare 28 de zile până la 104 săptămâni). La pacienții cu glomerulonefrită lupică, din cauza activității bolii renale, clearance-ul belimumab a fost inițial mai mare decât cel observat în studiile pentru LES; cu toate acestea, după 24 de săptămâni de tratament și pe parcursul restului studiului, clearance-ul și expunerea la belimumab au fost similare cu cele observate la pacienții adulți cu LES cărora li s-a administrat belimumab 10 mg/kg greutate corporală intravenos. Pe baza modelării și simulării farmacocinetice populaționale, concentrațiile medii la starea de echilibru în cazul administrării subcutanate de belimumab 200 mg o dată pe săptămână la adulții cu glomerulonefrită lupică se estimează a fi similare celor observate la adulții cu glomerulonefrită lupică cărora li se administrează belimumab 10 mg/kg intravenos la fiecare 4 săptămâni. Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi: Parametrii farmacocinetici ai belimumabului administrat subcutanat se bazează pe o analiză farmacocinetică populațională a 25 de pacienți dintr-un studiu farmacocinetic de fază II la copii și adolescenți cu LES cărora li se administrează belimumab subcutanat și dintr-un studiu de fază II la copii și adolescenți cu LES cărora li se administrează belimumab intravenos. În urma administrării subcutanate a 200 mg belimumab la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și mai puțin de 18 ani [săptămânal (pentru pacienții cu greutate ≥ 50 kg), la interval de 10 zile (pentru pacienții cu greutate între 30 și < 50 kg) sau la interval de 2 săptămâni (pentru pacienții cu greutate între 15 și < 30 kg)], se estimează că concentrația medie la starea de echilibru a belimumabului este similară cu cea observată la pacienții adulți cu LES cărora li se administrează 200 mg belimumab subcutanat săptămânal, precum și cu cea observată la copii și adolescenți cu LES care primesc belimumab intravenos în doză de 10 mg/kg greutate corporală în zilele 0, 14 și 28 și ulterior la intervale de 4 săptămâni. Se estimează că mediile geometrice simulate ale Cmax, Cmin și ASC la starea de echilibru (calculate pentru intervalul de dozare) sunt de 124 µg/ml, 119 µg/ml, 111µg/ml and 834 zi·µg/ml pentru copii și adolescenți cu greutate ≥ 50 kg cărora li se administrează belimumab o dată pe săptămână, 114 µg/ml, 105 µg/ml, 91 µg/ml și 1051 µg·zile/ml pentru copii și adolescenți cu greutate între 30 și < 50 kg cărora li se administrează belimumab la fiecare 10 zile, 79 µg/ml și 1438 µg·zile/ml pentru copii și adolescenți cu greutate între 15 și < 30 kg cărora li se administrează belimumab la interval de 2 săptămâni. Vârstnici: Benlysta a fost studiat la un număr limitat de pacienţi vârstnici. Vârsta nu a afectat expunerea la belimumab în analiza farmacocinetică populaţională privind administrarea pe cale subcutanată. Cu toate acestea, dat fiind numărul mic de subiecţi cu vârsta ≥ 65 ani, un efect al vârstei nu poate fi exclus în totalitate. Insuficienţă renală: Nu au fost efectuate studii specifice pentru evaluarea efectelor insuficienţei renale asupra farmacocineticii belimumab. În timpul dezvoltării clinice, Benlysta a fost studiat la un număr limitat de pacienţi cu LES cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei [CrCl]  60 şi < 90 ml/min), moderată (CrCl  30 şi < 60 ml/min) sau severă (CrCl  15 şi < 30 ml/min): 121 de pacienţi cu insuficienţă renală uşoară şi 30 de pacienţi cu insuficienţă renală moderată au fost trataţi cu Benlysta administrat pe cale subcutanată; 770 de pacienţi cu insuficienţă renală uşoară, 261 de pacienţi cu insuficienţă renală moderată şi 14 pacienţi cu insuficienţă renală severă au fost trataţi cu Benlysta administrat pe cale intravenoasă. Nu a fost observată o reducere semnificativă clinic a clearance-ului ca urmare a insuficienţei renale. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Insuficienţă hepatică: Nu au fost efectuate studii specifice pentru evaluarea efectelor insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii belimumab. Moleculele de tip IgG1, ca de exemplu belimumab, sunt catabolizate de enzime proteolitice larg răspândite, a căror prezenţă nu este limitată la nivelul ţesutului hepatic, fiind puţin probabil ca modificările funcţiei hepatice să aibă vreun efect asupra eliminării belimumab. Greutatea corporală/Indicele de masă corporală (IMC) 24 Efectele greutăţii şi ale IMC asupra expunerii la belimumab după administrare pe cale subcutanată nu au fost considerate clinic semnificative. Nu a existat un impact semnificativ asupra eficacităţii şi siguranţei în funcţie de greutate. Prin urmare, nu este recomandată ajustarea dozei la adulți. Efectele greutății corporale asupra expunerii la belimumab după administrarea subcutanată la copii și adolescenți au fost determinate utilizând un model farmacocinetic populațional. La copii și adolescenți cu greutate corporală mai mică, clearance-ul și volumul de distribuție ale belimumabului sunt mai mici, rezultând o expunere crescută. Pentru a se asigura că expunerile la belimumab rămân în limite acceptabile și sunt constante în intervalul de greutate pediatrică, pacienților cu greutate corporală mai mică li se administrează belimumab mai rar (vezi pct. 4.2). Trecerea de la administrarea intravenoasă la administrarea subcutanată LES Pacienţii cu LES care trec de la administrarea pe cale intravenoasă a dozei de 10 mg/kg greutate corporală, la interval de 4 săptămâni, la administrarea pe cale subcutanată a dozei de 200 mg, , utilizând un interval de tranziţie de 1 până la 4 săptămâni, au avut concentraţii serice de belimumab înaintea administrării dozei la prima doză subcutanată apropiate de concentraţia minimă la starea de echilibru în cazul eventualei administrări pe cale subcutanată (vezi pct. 4.2). Pe baza simulărilor privind parametrii farmacocinetici în cadrul populaţiei, concentraţiile medii de belimumab la starea de echilibru în cazul administrării dozei de 200 mg pe cale subcutanată în fiecare săptămână (la pacienții adulți și la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și sub 18 ani și ≥ 50 kg), la interval de 10 zile (la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și sub 18 ani și între 30 și < 50 kg) sau la interval de 2 săptămâni (la pacienții și adolescenți copii cu vârsta cuprinsă între 5 și sub 18 ani și între 15 și < 30 kg) au fost similare celor obţinute în cazul administrării dozei de 10 mg/kg greutate corporală pe cale intravenoasă la interval de 4 săptămâni. Glomerulonefrită lupică La una până la 2 săptămâni după terminarea primelor 2 doze administrate intravenos, se estimează că pacienții cu glomerulonefrită lupică care trec de la 10 mg/kg greutate corporală administrat intravenos la 200 mg administrat subcutanat săptămânal, au concentrații plasmatice medii de belimumab similare cu cele ale pacienților cărora li se administrează 10 mg/kg greutate corporală intravenos la fiecare 4 săptămâni, pe baza simulărilor farmacocinetice populaționale (vezi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor privind toxicitatea după doze repetate şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. La maimuţe, administrarea intravenoasă şi subcutanată a determinat reducerea preconizată a numărului de limfocite B periferice şi în organele limfoide, fără rezultate toxicologice asociate. Studiile de reproducere au fost realizate la femele gravide de maimuţe cynomolgus la care s-a administrat belimumab 150 mg/kg greutate corporală în perfuzie intravenoasă (de aproximativ 9 ori expunerea maximă clinică anticipată la om) la fiecare 2 săptămâni pentru o perioadă de până la 21 de săptămâni, tratamentul cu belimumab nefiind asociat cu efecte dăunătoare directe sau indirecte cu privire la toxicitatea maternă, toxicitatea legată de dezvoltare sau teratogenitate. Observaţiile legate de tratament au fost limitate la reducerea reversibilă aşteptată a limfocitelor B atât la femele, cât şi la puii de maimuţă, precum şi la reducerea reversibilă a IgM la puii de maimuţă. Numărul limfocitelor B a revenit la normal după încetarea tratamentului cu belimumab în aproximativ 1 an post-partum la maimuţele adulte şi până la vârsta de 3 luni de viaţă la puii de maimuţă; nivelele de IgM la puii de maimuţă expuşi la belimumab in utero au revenit la normal până la vârsta de 6 luni. Efectele asupra fertilităţii la masculi sau femele de maimuţe au fost evaluate în studiile privind toxicitatea după doze repetate cu o durată de 6 luni în care belimumab a fost administrat în doze de până la, şi inclusiv, 50 mg/kg greutate corporală. Nu au fost observate modificări legate de tratament 25 la nivelul organelor reproducătoare masculine şi feminine ale animalelor mature din punct de vedere sexual. O evaluare neoficială a ciclurilor menstruale la femele nu a demonstrat nicio modificare legată de tratamentul cu belimumab. Deoarece belimumab este un anticorp monoclonal, nu au fost efectuate studii de genotoxicitate. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate sau studii de fertilitate (la masculi sau femele). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Clorhidrat de arginină Histidină Monoclorhidrat de histidină Polisorbat 80 (E 433) Clorură de sodiu Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Nu se cunosc. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C până la 8°C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Fiecare stilou injector preumplut poate fi păstrat(ă) la temperaturi de până la maximum 25ºC timp de cel mult 12 ore. Stiloul preumplut trebuie ferit de lumină, şi în cazul în care nu se utilizează în intervalul de 12 ore, se vor arunca. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 1 ml soluţie în seringă din sticlă de tip I cu ac fix (oţel inoxidabil) în stilou injector (pen) preumplut. Disponibil în cutii conţinând 1 sau 4 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute şi ambalaj multiplu conţinând 12 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute, cu doză unică (3 cutii a câte 4 stilouri injectoare preumplute). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Instrucţiuni detaliate privind administrarea subcutanată a Benlysta în stilou injector preumplut sunt disponibile la sfârşitul prospectului (vezi Instrucţiuni privind utilizarea pas cu pas). Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 26 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/700/003 1 Stilou injector (pen) preumplut EU/1/11/700/004 4 Stilouri injectoare (pen-uri) preumplute EU/1/11/700/005 12 (3x4) Stilouri injectoare (pen-uri) preumplute (ambalaj multiplu) 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 13 iulie 2011 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 18 februarie 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 27 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Benlysta 200 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută. 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare 1 ml în seringă preumplută conţine belimumab 200 mg. Belimumab este un anticorp monoclonal IgG1λ uman, produs pe o linie celulară de mamifere (NS0) prin tehnologie ADN recombinant. Excipient cu efect cunoscut Fiecare stilou preumplut conține 0,1 mg de polisorbat 80. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă în seringă preumplută (injecţie) Soluţie limpede până la opalescentă, incoloră până la galben pal, cu pH de 6 și o osmolalitate de 270 - 320 mOsm/kg. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Benlysta este indicat ca tratament asociat la terapiile existente la pacienţii adulţi cu lupus eritematos sistemic (LES) activ, cu autoanticorpi pozitivi, cu un grad înalt de activitate a bolii (de exemplu, anticorpi anti-ADNdc pozitivi şi complement seric scăzut) în ciuda terapiei standard (vezi pct. 5.1). Benlysta este indicat în asociere cu tratamentele imunosupresoare de fond pentru tratamentul pacienților adulți cu glomerulonefrită lupică activă (vezi pct. 4.2 şi 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Benlysta trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic calificat cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea LES. Se recomandă ca prima injecţie subcutanată de Benlysta să fie administrată sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătăţii într-un mediu în care există dotare suficientă pentru gestionarea reacţiilor de hipersensibilitate, în cazul în care este necesară. Profesionistul din domeniul sănătăţii trebuie să efectueze instruirea corespunzătoare în ceea ce priveşte tehnica injectării subcutanate şi să aducă la cunoştinţă semnele şi simptomele reacţiilor de hipersensibilitate (vezi pct. 4.4). Pacientul îşi poate administra singur injecţia sau persoana care îngrijeşte pacientul îi poate administra acestuia Benlysta după ce profesionistul din domeniul sănătăţii consideră că acest lucru este posibil. 28 Doze LES Doza recomandată este de 200 mg o dată pe săptămână, administrată pe cale subcutanată. Stabilirea dozei nu se face în funcţie de greutate (vezi pct. 5.2).Starea clinică a pacientului trebuie monitorizată periodic. Întreruperea tratamentului cu Benlysta trebuie luată în considerare dacă nu există nicio îmbunătăţire în controlul bolii după 6 luni de tratament. Glomerulonefrită lupică La pacienții la care se inițiază tratament cu Benlysta pentru glomerulonefrită lupică activă, schema de tratament recomandată este de o doză de 400 mg (două injecții a 200 mg) o dată pe săptămână pentru 4 doze, apoi 200 mg o dată pe săptămână. La pacienții cărora li se administrează tratament de întreținere cu Benlysta pentru glomerulonefrită lupică activă, doza recomandată este de 200 mg o dată pe săptămână. Benlysta trebuie să fie administrat în asociere cu corticosteroizi și micofenolat sau ciclofosfamidă pentru inițierea tratamentului sau micofenolat sau azatioprină ca tratament de întreținere. Starea clinică a pacientului trebuie monitorizată periodic. Doze omise În cazul în care este omisă o doză, se recomandă administrarea acesteia cât mai curând posibil. După aceea, pacienţii pot relua administrarea în ziua obişnuită de administrare sau pot începe un nou program de administrare din ziua în care a fost administrată doza omisă. Schimbarea zilei în care se administrează doza În cazul în care pacientul doreşte să schimbe ziua în care îşi administrează doza, se poate administra o nouă doză în noua zi preferată din săptămână. După aceea, pacientul poate să continue noul program de administrare începând din acea zi, chiar dacă intervalul de administrare poate fi temporar mai mic. Trecerea de la administrarea intravenoasă la administrarea subcutanată LES În cazul în care un pacient cu LES trece de la administrarea Benlysta pe cale intravenoasă la administrarea pe cale subcutanată, prima injecţie subcutanată trebuie administrată după 1 până la 4 săptămâni de la ultima doză administrată intravenos (vezi pct. 5.2). Glomerulonefrită lupică: Dacă un pacient cu glomerulonefrită lupică este în curs de trecere de la administrarea intravenoasă de Benlysta la administrarea subcutanată, se recomandă ca prima doză de 200 mg sa fie administrată prin injectare subcutanată la 1 până la 2 săptămâni după ultima doză administrată intravenos. Această trecere poate să aibă loc în orice moment după primele 2 doze administrate intravenos (vezi pct. 5.2). Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Datele obţinute la pacienţi cu vârsta ≥ 65 ani sunt limitate (vezi pct. 5.1). Benlysta trebuie utilizat cu grijă la pacienţii vârstnici. Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). Insuficienţă renală Belimumab a fost studiat la un număr limitat de pacienţi cu LES cu insuficienţă renală. Pe baza informaţiilor disponibile, nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă. Totuşi, se recomandă precauţie în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală severă datorită lipsei datelor (vezi pct. 5.2). 29 Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu au fost efectuate studii specifice cu Benlysta. Este puţin probabil ca pacienţii cu insuficienţă hepatică să necesite ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi LES La pacienții cu vârsta cuprinsă între 5 ani și mai puțin de 18 ani, administrarea subcutanată a Benlysta utilizând seringa preumplută nu a fost evaluată, iar administrarea subcutanată a Benlysta utilizând pen- ul preumplut este recomandată. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, însă nu se poate face nicio recomandare privind modul de administrare a Benlysta utilizând o seringă preumplută. Siguranţa şi eficacitatea Benlysta pentru administrare subcutanată la copiii sub < 5 ani sau care cântăresc mai puțin de 15 kg nu au fost stabilite. Nu există date disponibile. Glomerulonefrită lupică Siguranța și eficacitatea administrării subcutanate a Benlysta la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu exista date disponibile. Mod de administrare Seringa preumplută trebuie utilizate numai pentru injectare subcutanată. Locurile recomandate pentru injectare sunt abdomenul sau coapsa. Atunci când injectarea se face în aceeaşi regiune, pacientul trebuie sfătuit să utilizeze un loc diferit pentru administrarea fiecărei injecții; injecţiile nu trebuie niciodată administrate în zonele în care pielea este sensibilă, cu echimoze, înroşită sau întărită. Atunci când se injectează o doză de 400 mg în același loc, se recomandă ca între cele 2 injectări de 200 mg fiecare să fie administrate la cel puțin 5 cm distanță (aproximativ 2 inci). Instrucţiuni detaliate privind administrarea subcutanată a Benlysta în seringă preumplută sunt disponibile la sfârşitul prospectului (vezi Instrucţiuni privind utilizarea pas cu pas). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului administrat înregistrate cu atenţie. Benlysta nu a fost studiat la următoarele grupuri de pacienţi şi nu este recomandat în: • lupus activ sever al sistemului nervos central • HIV • antecedente sau prezenţă de hepatită B sau C • hipogamaglobulinemie (IgG < 400 mg/dl) sau deficienţă de IgA (IgA < 10 mg/dl) • antecedente de transplant de organ major sau transplant medular/celule de origine umană/celule stem hematopoietice sau transplant renal. 30 Utilizarea concomitentă cu terapie ţintită asupra limfocitului B Datele disponibile nu susțin administrarea concomitentă de rituximab cu Benlysta la pacienții cu LES (vezi pct. 5.1). Se recomandă precauţie dacă Benlysta se administrează concomitent cu altă terapie a cărei ţintă este limfocitul B. Reacţii de hipersensibilitate Administrarea Benlysta pe cale subcutanată sau intravenoasă poate determina reacţii de hipersensibilitate care pot fi severe şi letale. În cazul apariţiei unei reacţii severe, administrarea Benlysta trebuie întreruptă şi trebuie administrat tratament medical corespunzător (vezi pct. 4.2). Riscul de apariţie a reacţiilor de hipersensibilitate este cel mai mare la primele două doze administrate; cu toate acestea, riscul trebuie luat în considerare la fiecare administrare. Pacienţii cu antecedente de alergii multiple la medicamente sau cu hipersensibilitate semnificativă pot avea un risc mai mare de apariţie a acestora. De asemenea, a fost observată recurenţa reacţiilor semnificative clinic după administrarea iniţială a tratamentului simptomatic corespunzător (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Pacienţii trebuie să fie preveniţi despre faptul că este posibilă apariţia reacţiilor de hipersensibilitate în ziua administrării sau la câteva zile după administrare şi să fie informaţi despre posibilele semne şi simptome, precum şi despre posibilitatea de reapariţie a acestora. Pacienţii trebuie instruiţi să solicite imediat consult medical dacă apar oricare din aceste simptome. Prospectul trebuie pus la dispoziţia pacientului. De asemenea, au fost observate reacţii non-acute de hipersensibilitate, de tip întârziat şi au inclus simptome ca erupţie cutanată tranzitorie, greaţă, oboseală, mialgie, cefalee şi edem facial. În studiile clinice cu administrare pe cale intravenoasă, reacţiile grave la administrarea perfuziei şi cele de hipersensibilitate au inclus reacţie anafilactică, bradicardie, hipotensiune arterială, angioedem şi dispnee. Vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Benlysta pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă (pct. 4.4). Infecţii Mecanismul de acţiune al belimumab poate creşte riscul de dezvoltare a infecţiilor la adulții și copiii cu lupus, incluzând infecţii oportuniste, iar copiii mici pot fi expuși unui risc crescut. În studiile clinice controlate, incidența infecțiilor grave a fost similară în cadrul grupurilor de tratament cu Benlysta și placebo; cu toate acestea, infecțiile letale (de exemplu pneumonie și sepsis) au apărut mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat Benlysta, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.8). Vaccinarea antipneumococică trebuie luată în considerare înainte de inițierea tratamentului cu Benlysta. Tratamentul cu Benlysta nu trebuie inițiat la pacienții cu infecții grave active (inclusiv infecții cronice grave). Medicii trebuie să fie precauţi și să evalueze cu atenție dacă se preconizează ca beneficiile să depășească riscurile atunci când iau în considerare utilizarea Benlysta la pacienţi cu antecedente de infecţii recurente. Medicii trebuie să sfătuiască pacienții să se adreseze profesionistului din domeniul sănătății în cazul în care dezvoltă simptome de infecție. Pacienţii care dezvoltă o infecţie în timpul tratamentului cu Benlysta trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie luată cu precauţie în considerare întreruperea tratamentului imunosupresor, incluzând Benlysta, până când infecţia este vindecată. Nu se cunoaşte riscul utilizării Benlysta la pacienţi cu tuberculoză activă sau latentă. Depresie şi risc suicidar În studiile clinice controlate cu administrare pe cale intravenoasă şi subcutanată, tulburările psihice (depresie, ideaţie şi comportament suicidar(ă) inclusiv suicid) au fost raportate mai frecvent la pacienţii trataţi cu Benlysta (vezi pct. 4.8). Înainte de iniţierea tratamentului cu Benlysta, medicii trebuie să evalueze riscul de depresie şi suicid luând în considerare antecedentele medicale ale pacientului şi starea psihică curentă şi să continue monitorizarea pacienţilor pe durata tratamentului. Medicii trebuie să recomande pacienţilor (şi persoanelor care îi îngrijesc, unde este cazul) să îşi contacteze furnizorul de servicii de îngrijire medicală dacă prezintă simptome noi sau agravate de tulburare psihică. La pacienţii care dezvoltă astfel de simptome trebuie sa fie luată în considerare încetarea tratamentului. 31 Reacții adverse cutanate severe (SCAR) Sindromul Stevens-Johnson (SJS) și necroliz epidermică toxică (TEN), care pot pune în pericol viață sau pot fi letale, au fost raportate în asociere cu administrarea de Benlysta. Pacienții trebuie sfătuiți cu privire la semnele și simptomele SJS și TEN și monitorizați atent pentru apariția reacțiilor cutanate. Dacă apar semne și simptome sugestive ale SJS și TEN, tratamentul cu Benlysta trebuie întrerupt imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Dacă pacientul a dezvoltat SJS sau TEN în timpul administrării Benlysta, tratamentul cu Benlysta nu trebuie reluat niciodată la acest pacient. Leucoencefalopatia multifocală progresivă Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) a fost raportată în cazul administrării tratamentului cu Benlysta pentru LES. Medicii trebuie să fie atenţi în special la simptomele sugestive de LMP pe care pacienţii nu le-ar putea remarca (de exemplu semne sau simptome cognitive, neurologice sau psihiatrice). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru oricare dintre aceste semne sau simptome noi sau care se înrăutăţesc, şi dacă apar astfel de semne/simptome, trebuie luate în considerare consultarea pacientului de către un medic neurolog şi măsuri corespunzătoare de diagnosticare a LMP după cum este indicat din punct de vedere clinic. Dacă se suspectează LMP, trebuie suspendată terapia imunosupresoare, inclusiv Benlysta, până când se exclude diagnosticul de LMP. Dacă LMP este confirmată, terapia imunosupresoare, inclusiv Benlysta, trebuie întreruptă. Imunizare Vaccinurile vii nu trebuie administrate cu 30 de zile înainte de, sau concomitent cu administrarea Benlysta, datorită faptului că siguranţa clinică nu a fost stabilită. Nu sunt disponibile date cu privire la transmiterea secundară a infecţiei de la persoane cărora li se administrează vaccinuri vii la pacienţi cărora li se administrează Benlysta. Datorită mecanismului său de acţiune, belimumab poate interfera cu răspunsul la imunizări. Cu toate acestea, într-un studiu restrâns de evaluare a răspunsului la un vaccin pneumococic cu 23 de valenţe, răspunsurile imune globale la diferite serotipuri au fost similare la pacienţii cu LES la care s-a administrat Benlysta comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat tratament imunosupresor standard la momentul vaccinării. Nu există date suficiente pentru a trage concluzii cu privire la răspunsul la alte vaccinuri. Date limitate sugerează că Benlysta nu afectează semnificativ capacitatea de menţinere a unui răspuns imun protector la imunizările realizate înainte de administrarea Benlysta. Într-un substudiu, s-a dovedit că un grup mic de pacienţi care au fost vaccinaţi anterior împotriva tetanosului, infecţiilor pneumococice sau gripei au menţinut titruri protectoare după tratamentul cu Benlysta. Afecţiuni limfoproliferative şi maligne Medicamentele imunomodulatoare, incluzând Benlysta, pot creşte riscul de malignitate. Se recomandă precauţie atunci când este luată în considerare administrarea tratamentului cu Benlysta la pacienţi cu antecedente de afecţiuni maligne sau când este luată în considerare continuarea tratamentului la pacienţi cu afecţiuni maligne în dezvoltare. Nu au fost studiaţi pacienţi care au avut tumori maligne în ultimii 5 ani, cu excepţia celor cu cancere de piele cu celule bazale sau scuamoase sau cu cancer de col uterin, care au fost complet extirpate chirurgical sau tratate în mod corespunzător. Conținutul de polisorbat 80 Acest medicament conține polisorbat 80 (vezi pct. 2), care poate provoca reacții alergice. Conţinut de sodiu Acest medicament conţine sodiu, < 1 mmol (23 mg) pe doză, adicǎ practic „nu conţine sodiu”. 32 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii in vivo privind interacţiunile. Formarea unora dintre enzimele CYP450 este, însă, suprimată de nivelurile crescute ale anumitor citokine în timpul inflamaţiei cronice. Nu se cunoaşte dacă belimumab poate fi un modulator indirect al acestor citokine. Nu poate fi exclus riscul de reducere indirectă a activităţii CYP de către belimumab. La iniţierea sau întreruperea tratamentului cu belimumab, trebuie să fie luată în considerare monitorizarea terapeutică în cazul pacienţilor trataţi cu substraturi ale CYP cu indice terapeutic îngust, situaţie în care doza este ajustată în mod individual (de exemplu, warfarină). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Benlysta şi timp de cel puţin 4 luni după ultimul tratament. Sarcina Datele provenite din utilizarea Benlysta la femeile gravide sunt limitate. Pe lângă efectul farmacologic aşteptat, şi anume reducerea numărului de limfocite B, studiile la maimuţe nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Benlysta nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiul potenţial justifică riscul potenţial asupra fătului. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă Benlysta se excretă în laptele uman sau dacă se absoarbe sistemic după ingestie. Totuşi, belimumab a fost detectat în laptele femelelor de maimuţă la care a fost administrat în doză de 150 mg/kg greutate corporală la intervale de 2 săptămâni. Datorită faptului că anticorpii materni (IgG) se excretă în lapte, este recomandată luarea unei decizii fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Benlysta, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu sunt disponibile date cu privire la efectele belimumab asupra fertilităţii la om. Efectele asupra fertilităţii masculine şi feminine nu au fost evaluate în mod specific în studii la animale (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pe baza proprietăţilor farmacologice ale belimumab, nu se anticipează efecte negative asupra acestor tipuri de activităţi. Se recomandă ca starea clinică a subiectului şi profilul reacţiilor adverse la Benlysta să fie luate în considerare atunci când se evaluează capacitatea pacientului de a desfăşura activităţi care necesită judecată, abilităţi motorii sau cognitive. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Siguranţa utilizării belimumab la pacienţi cu LES a fost evaluată în trei studii clinice cu administrare intravenoasă, controlate cu placebo, în faza de pre-înregistrare și un studiu cu administrare intravenoasă, regional subsecvent, controlat cu placebo, un studiu clinic cu administrare subcutanată, controlat cu placebo şi două studii cu administrare intravenoasă, controlat cu placebo, de evaluare 33 după punerea pe piaţă; siguranța administrării la pacienții cu glomerulonefrită lupică activă a fost evaluată într-un studiu cu administrare intravenoasă controlat cu placebo. Datele prezentate în tabelul de mai jos reflectă expunerea la 674 de pacienți cu LES din cele trei studii clinice în faza de pre-înregistrare și 470 de pacienți din studiul subsecvent controlat cu placebo cărora li s-a administrat intravenos Benlysta (în doză de 10 mg/kg greutate corporală pe parcursul a o oră în zilele 0, 14, 28 şi, ulterior, la fiecare 28 de zile până la 52 de săptămâni) şi 556 de pacienţi cu LES expuşi la Benlysta administrat pe cale subcutanată (200 mg, o dată pe săptămână, până la 52 de săptămâni). La câţiva pacienţi cu LES, datele de siguranţă prezentate includ date obţinute după săptămâna 52. Datele reflectă expunerea suplimentară la 224 de pacienți cu glomerulonefrită lupică activă cărora li s-a administrat intravenos Benlysta (10 mg/kg greutate corporală timp de până la 104 săptămâni). De asemenea, sunt incluse datele obţinute din raportările de după punerea pe piaţă. La majoritatea pacienţilor s-a administrat concomitent, de asemenea, unul sau mai multe din următoarele medicamente utilizate pentru tratamentul LES: corticosteroizi, medicamente imunomodulatoare, antimalarice, antiinflamatoare nesteroidiene. Reacţii adverse au fost raportate la 84% dintre pacienţii trataţi cu Benlysta şi la 87% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Cea mai frecvent raportată reacţie adversă (≥ 5% dintre pacienţii cu LES la care s-a administrat Benlysta plus tratamentul standard şi cu o frecvenţă cu ≥ 1% mai mare decât placebo) a fost nasofaringită. Procentul pacienţilor care au întrerupt tratamentul datorită reacţiilor adverse a fost de 7% atât pentru pacienţii trataţi cu Benlysta şi de 8% pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent (> 5% dintre pacienții cu glomerulonefrită lupică activă cărora li s-a administrat Benlysta asociat tratamentului standard) au fost infecții ale tractului respirator superior, infecții ale tractului urinar și herpes zoster. Procentul de pacienți care au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse a fost de 12,9% pentru pacienții cărora li s-a administrat Benlysta și de 12,9% pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo. Reacții adverse cutanate severe: Sindromul Stevens-Johnson (SJS) și necroliza epidermică toxică (TEN) au fost raportate în asociere cu tratamentul cu Benlysta (vezi pct. 4.4). Lista în format tabelar a reacţiilor adverse Reacţiile adverse sunt listate mai jos conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvență necunoscută: nu pot fi estimate din datele disponibile ≥ 1/10 ≥ 1/100 şi < 1/10 ≥ 1/1000 şi < 1/100 ≥ 1/10000 şi < 1/1000 În cadrul fiecărui grup privind frecvenţa, reacţiile adverse sunt menţionate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa menţionată este cea mai mare frecvenţă observată în cazul fiecărei formulări. Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse Infecţii şi infestări1 Foarte frecvente Frecvente 34 Infecţii bacteriene, de exemplu bronşită, infecţie a tractului urinar Gastroenterită virală, faringită, nasofaringită, infecţie virală a căilor respiratorii superioare Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Leucopenie Frecvente Reacţii de hipersensibilitate2 Mai puţin frecvente Reacţie anafilactică Rare Reacţii non-acute de hipersensibilitate, de tip întârziat Frecvente Depresie Mai puţin frecvente Comportament suicidar, ideaţie suicidară Migrenă Frecvente Tulburări gastro-intestinale Frecvente Diaree, greaţă Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Reacţii la nivelul locului de injectare3, urticarie, erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecvente Angioedem Cu frecvență necunoscută Frecvente Sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică Durere la nivelul extremităţilor Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Reacţii datorate administrării injectabile sau în perfuzie2, febră 1 A se vedea „Descrierea anumitor reacții adverse” și pct. 4.4 „Infecții” pentru informații suplimentare. 2„Reacţiile de hipersensibilitate” se referă la un grup de termeni, incluzând anafilaxia, şi pot avea ca manifestări o gamă variată de simptome care includ hipotensiune arterială, angioedem, urticarie sau altă erupţie cutanată tranzitorie, prurit şi dispnee. „Reacţiile sistemice datorate administrării injectabile sau în perfuzie” se referă la un grup de termeni şi pot avea ca manifestări o gamă variată de simptome care includ bradicardie, mialgie, cefalee, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, febră, hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, ameţeală şi artralgie. Din cauza suprapunerii semnelor şi simptomelor, nu este posibilă diferenţierea în toate cazurile între reacţiile de hipersensibilitate şi reacţiile sistemice datorate administrării în perfuzie sau injectabile. 3Se aplică numai în cazul formulării pentru administrare subcutanată. Descrierea anumitor reacţii adverse Datele prezentate mai jos sunt date cumulate provenite din cele trei studii clinice cu administrare intravenoasă în faza de pre-înregistrare (doză de 10 mg/kg greutate corporală administrată numai intravenos) şi din studiul cu administrare subcutanată. Datele privind „Infecțiile” și „Tulburările psihice” le includ şi pe cele provenite din studiul realizat după punerea pe piaţă. Reacţii sistemice datorate administrării injectabile sau în perfuzie şi reacţii de hipersensibilitate: În general, reacţiile datorate administrării injectabile sau în perfuzie şi reacţiile de hipersensibilitate au fost observate în ziua administrării, însă reacţii acute de hipersensibilitate pot, de asemenea, să apară la câteva zile după administrarea dozei. Pacienţii cu antecedente de alergii multiple la medicamente sau cu reacţii de hipersensibilitate semnificative pot avea un risc mai mare de apariţie a acestora. 35 Incidenţa reacţiilor datorate administrării în perfuzie şi a reacţiilor de hipersensibilitate după administrarea pe cale intravenoasă care apar în decurs de 3 zile de la administrarea unei perfuzii a fost de 12% în grupul la care s-a administrat Benlysta şi de 10% în grupul la care s-a administrat placebo, dintre care 1,2% şi, respectiv, 0,3% au necesitat întreruperea definitivă a tratamentului. Incidenţa reacţiilor sistemice postinjectare şi a reacţiilor de hipersensibilitate care apar în decurs de 3 zile de la administrarea pe cale subcutanată a fost de 7% în grupul la care s-a administrat Benlysta şi de 9% în grupul la care s-a administrat placebo. Reacţiile de hipersensibilitate semnificative clinic asociate cu administrarea Benlysta pe cale subcutanată şi care au necesitat întreruperea definitivă a tratamentului au fost raportate la 0,2% dintre pacienţii trataţi cu Benlysta şi la niciun pacient căruia i s-a administrat placebo. Infecţii: Incidenţa globală a infecţiilor în studiile pentru LES pre-înregistrare, cu administrare intravenoasă şi subcutanată a fost de 63% în ambele grupuri, cel la care s-a administrat Benlysta sau cel la care s-a administrat placebo. Infecţiile care au apărut la cel puţin 3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Benlysta, fiind cu cel puţin 1% mai frecvente decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo, au fost infecţie virală a căilor respiratorii superioare, bronşită şi infecţie bacteriană a tractului urinar. Infecţii grave au apărut la 5% dintre pacienţii din ambele grupuri, cel la care s-a administrat Benlysta sau cel la care s-a administrat placebo; infecţiile oportuniste grave reprezentând 0,4% şi, respectiv, 0% dintre acestea. Infecţii care au condus la întreruperea tratamentului au apărut la 0,7% dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta şi la 1,5% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Unele infecţii au fost severe sau letale. Pentru informații privind infecțiile observate la pacienții copii și adolescenți cu LES, vedeți pct. Copii și adolescenți de mai jos, În studiul privitor la glomerulonefrita lupică, pacienților li s-a administrat un tratament standard de fond (vezi pct. 5.1), iar incidența globală a infecțiilor a fost de 82% la pacienții cărora li s-a administrat Benlysta, comparativ cu 76% la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Infecțiile grave au apărut la 13,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat Benlysta și la 17,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Infecțiile letale au apărut la 0,9% (2/224) dintre pacienții cărora li s-a administrat Benlysta și la 0,9% (2/224) dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Într-un studiu pentru LES privind siguranța, randomizat, dublu-orb, cu durată de 52 săptămâni, realizat după punerea pe piață (BEL115467), care a evaluat mortalitatea și evenimentele adverse specifice la adulți, infecțiile grave au apărut la 3,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat Benlysta (10 mg/kg greutate corporală intravenos) comparativ cu 4,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Cu toate acestea, infecțiile letale (de exemplu pneumonie și sepsis) au apărut la 0,45% (9/2002) dintre pacienții tratați cu Benlysta comparativ cu 0,15% (3/2001) dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo, în timp ce incidența mortalității de orice cauză a fost de 0,50% (10/2002) comparativ cu 0,40% (8/2001). Cele mai multe infecții letale au fost observate în primele 20 de săptămâni de tratament cu Benlysta. Tulburări psihice: În studiile clinice pentru LES cu administrare intravenoasă aflate în faza de pre- înregistrare, evenimentele psihice grave au fost raportate la 1,2% (8/674) dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta în doză de 10 mg/kg greutate corporală şi la 0,4% (3/675) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Cazuri de depresie gravă au fost raportate la 0,6% (4/674) dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta în doză de 10 mg/kg greutate corporală şi la 0,3% (2/675) dintre cei la care s-a administrat placebo. Au existat două cazuri de suicid la pacienţii trataţi cu Benlysta (inclusiv unul din cei care la care s-a administrat Benlysta 1 mg/kg greutate corporală). În cadrul unui studiu pentru LES de evaluare după punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente psihice grave la 1,0% (20/2002) dintre pacienţii trataţi cu Benlysta şi la 0,3% (6/2001) dintre cei la care s-a administrat placebo. Evenimente grave de depresie au fost raportate la 0,3% (7/2002) dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta şi la mai puţin de 0,1% (1/2001) dintre cei la care s-a administrat placebo. Incidenţa totală a evenimentelor grave de ideaţie sau comportament suicidar(ă) sau autovătămare fără intenţie de suicid a fost de 0,7% (15/2002) la pacienţii trataţi cu Benlysta şi de 36 0,2% (5/2001) în grupul cu placebo. Nu a fost raportat niciun caz de sinucidere în niciunul dintre grupuri. Studiile pentru LES cu administrare intravenoasă de mai sus, nu au exclus pacienţii cu antecedente de tulburări psihice. În studiul clinic pentru LES cu administrare subcutanată, care a exclus pacienţii cu antecedente de tulburări psihice, au fost raportate evenimente psihice grave la 0,2% (1/556) dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta şi la niciunul dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Nu au fost raportate evenimente grave asociate cu depresia sau cazuri de suicid în niciunul dintre grupuri. Leucopenie: Incidenţa leucopeniei raportată la pacienții cu LES ca un eveniment advers a fost de 3% în grupul la care s-a administrat Benlysta şi de 2% în grupul la care s-a administrat placebo. Reacţii la nivelul locului de injectare: În studiul clinic cu administrare pe cale subcutanată pentru LES, frecvenţa reacţiilor la nivelul locului de injectare a fost de 6,1% (34/556) şi de 2,5% (7/280) pentru pacienţii la care s-a administrat Benlysta şi, respectiv, placebo. Aceste reacţii la nivelul locului de injectare (cel mai frecvent durere, eritem, hematom, prurit şi indurare) au fost uşoare până la moderate în ceea ce priveşte severitatea. Majoritatea nu au necesitat întreruperea tratamentului. Copii și adolescenți Profilul reacțiilor adverse la copii și adolescenți se bazează pe un studiu cu administrare subcutanată și un studiu cu administrare intravenoasă. Într-un studiu deschis cu durata de 52 de săptămâni în care la 25 de copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani) cu LES li s-a administrat Benlysta subcutanat la o expunere comparabilă cu cea a adulților (200 mg la un interval de dozare stabilit în funcție de greutatea corporală, pe fondul tratamentelor concomitente), profilul de siguranță la pacienții copii și adolescenți cărora li s-au administrat Benlysta subcutanat a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut pentru belimumab. Într-un studiu controlat cu placebo de 52 de săptămâni în care la 53 de pacienți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) cu LES li s-a administrat Benlysta (10 mg/kg greutate corporală intravenos în zilele 0, 14, 28 și apoi la interval de 28 de zile, pe fondul tratamentelor concomitente), nu au fost observate noi semnale de siguranță la populația pediatrică cu vârsta de 12 ani și peste (n = 43). Datele de siguranță la copiii cu vârsta mai mică de 12 ani (n = 10) sunt limitate. Infecții Grupul cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani: au fost raportate infecții la 8 din10 pacienți cărora li s-au administrat Benlysta intravenos și 3 din 3 pacienți cărora li s-au administrat placebo, iar infecții grave au fost raportate la 1 din 10 pacienți cărora li s-au administrat Benlysta intravenos și 2 din 3 pacienți cărora li s-au administrat placebo (vezi pct. 4.4). Grupul cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani: au fost raportate infecții la 22 din 43 pacienți cărora li s- au administrat Benlysta intravenos și 25 din 37 pacienți cărora li s-au administrat placebo, iar infecții grave au fost raportate la 3 din 43 pacienți cărora li s-au administrat Benlysta intravenos și 3 din 37 pacienți cărora li s-au administrat placebo. În faza de extensie deschisă a studiului, a existat o infecție fatală la un pacient caruia i s-a administrat Benlysta intravenos. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj 37 Experienţa clinică privind supradozajul cu Benlysta este limitată. Reacţiile adverse raportate în asociere cu cazuri de supradozaj au fost aceleaşi cu cele aşteptate în urma administrării belimumab. La subiecţi umani, au fost administrate prin perfuzie intravenoasă două doze de până la 20 mg/kg greutate corporală, la interval de 21 zile, fără a se observa creşterea incidenţei sau severităţii reacţiilor adverse comparativ cu dozele de 1, 4 sau 10 mg/kg greutate corporală. În cazul unei supradoze accidentale, pacienţii trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie şi să li se administreze tratament de susţinere, după caz. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, anticorpi monoclonali, cod ATC: L04AG04 Mecanism de acţiune Belimumab este un anticorp monoclonal IgG1λ uman cu specificitate pentru proteina umană solubilă stimulatoare a limfocitului B uman (BLyS – B Lymphocyte Stimulator, cunoscută şi ca BAFF şi TNFSF13B). Belimumab blochează legarea BLyS solubilă, care este un factor de supravieţuire al limfocitelor B, la receptorii săi de pe limfocitele B. Belimumab nu se leagă direct de limfocitele B, ci prin legarea de BLyS, belimumab inhibă supravieţuirea limfocitelor B, incluzând limfocite B autoreactive, şi limitează diferenţierea limfocitelor B în plasmocite producătoare de imunoglobuline. Valorile BLyS sunt crescute la pacienţii cu LES şi alte boli autoimune. Există o legătură între valorile de BLyS şi activitatea bolii LES. Contribuţia relativă a valorilor BLyS la fiziopatologia LES nu este pe deplin înţeleasă. Efecte farmacodinamice Valorile mediane ale IgG la săptămâna 52 au fost reduse cu 11% la pacienţii cu LES cărora li s-a administrat Benlysta comparativ cu o creştere de 0,7% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. La pacienţii cu anticorpi anti-ADNdc la momentul includerii în studiu, valorile medii pentru anticorpii anti-ADNdc la săptămâna 52 au fost reduse cu 56% la pacienţii cărora li s-a administrat Benlysta comparativ cu 41% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. La pacienţii cu anticorpi anti-ADNdc la momentul includerii în studiu, la 18% dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta testele pentru anticorpii anti-ADNdc au devenit negative comparativ cu 15% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo, până la săptămâna 52, La pacienţii cu LES cu valori scăzute ale complementului seric, a fost observată normalizarea C3 şi C4 până la săptămâna 52 la 42% şi la 53% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Benlysta şi, respectiv, la 21% şi 20% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Benlysta a redus semnificativ valorile limfocitelor B totale, de tranziţie, naive şi din LES, precum şi ale plasmocitelor la săptămâna 52. Reducerile valorilor limfocitelor B naive şi de tranziţie, precum şi a subsetului de limfocite B din LES au fost observate încă din săptămâna 8. Valorile limfocitelor de memorie au crescut iniţial şi au scăzut lent comparativ cu valorile iniţiale până în săptămâna 52. Răspunsul limfocitelor B şi al IgG la tratamentul pe termen lung cu Benlysta administrat intravenos a fost evaluat într-un studiu de extensie fără comparator pentru LES. După 7 ani şi jumătate de tratament (inclusiv studiul iniţial cu durata de 72 de săptămâni), a fost observată o scădere substanţială şi susţinută în diferite subseturi ale limfocitelor B, conducând la o reducere a valorilor mediane de 87% ale limfocitelor B naive, 67% în cazul limfocitelor B de memorie, 99% în cazul limfocitelor B activate şi o reducere a valorii mediane a plasmocitelor de 92%, după mai mult de 7 ani de tratament. După 38 aproximativ 7 ani, a fost observată o reducere de 28% a valorii mediane a concentraţiei de IgG, cu 1,6% dintre subiecţi la care s-a înregistrat o scădere a concentraţiei de IgG sub 400 mg/dl. În decursul studiului, incidenţa evenimentelor adverse raportate a rămas, în general, stabilă sau a scăzut. La pacienții cu glomerulonefrită lupică activă, după tratamentul cu Benlysta (10 mg/kg greutate corporală administrat intravenos) sau cu placebo, a existat o creștere a valorilor serice ale IgG care a fost asociată cu scăderea proteinuriei. În raport cu placebo, au fost observate creșteri mai mici ale valorilor serice ale IgG în grupul tratat cu Benlysta, așa cum era de așteptat fiind cunoscut mecanismul de acţiune al belimumabului. În săptămâna 104, creșterea procentuală mediană față de valoarea inițială a IgG a fost de 17% pentru Benlysta și de 37% pentru placebo. Reducerile autoanticorpilor, creșterile complementului și reducerile celulelor B totale circulante și ale subseturilor de celule B observate au fost în concordanță cu studiile privind LES. Într-un studiu cu administrare intravenoasă la pacienții copii și adolescenți cu LES (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) și într-un studiu cu administrare subcutanată la pacienții copii și adolescenți cu LES (cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani), răspunsul farmacodinamic a fost în concordanță cu datele pentru adulți. Imunogenitate În studiul cu administrare subcutanată în care au fost testate probele de ser de la mai mult de 550 pacienţi adulți cu LES, nu au fost detectaţi anticorpi anti-belimumab pe durata sau după tratamentul cu belimumab 200 mg administrat subcutanat. În studiul pentru glomerulonefrită lupică în care la 224 de pacienți adulți s-a administrat Benlysta 10 mg/kg intravenos, nu au fost detectați anticorpi anti belimumab. Într-un studiu cu administrare intravenoasă la copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 6 și 17 ani (n = 53) cu LES și într-un studiu cu administrare subcutanată la copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 10 și 17 ani (n = 25) cu LES, niciunul dintre pacienți nu a dezvoltat anticorpi anti-belimumab. Eficacitate şi siguranţă clinică LES Injectare subcutanată Eficacitatea Benlysta administrat subcutanat a fost evaluată într-un studiu clinic randomizat, dublu- orb, placebo-controlat, cu durata de 52 săptămâni, de fază 3 (HGS1006-C1115; BEL112341) efectuat la 836 de pacienţi adulţi cu un diagnostic clinic de LES conform criteriilor de clasificare ale American College of Rheumatology. Pacienţii eligibili aveau boală LES activă, definită cu un scor SELENA-SLEDAI ≥ 8 şi cu rezultate pozitive ale testelor pentru anticorpi anti-nucleari (ANA - anti- nuclear antibody - sau anti-ADNdc) (titrul ANA ≥ 1:80 şi/sau anti-ADNdc pozitivi [≥ 30 unităţi/ml]) la momentul includerii. Pacienţii aveau un regim terapeutic stabil pentru LES (tratament standard), constând din oricare dintre următoarele (medicaţie unică sau în asociere): corticosteroizi, antimalarice, AINS sau alte imunosupresoare. Pacienţii au fost excluşi din studiu dacă aveau lupus activ sever al sistemului nervos central sau glomerulonefrită lupică activă severă. Acest studiu a fost efectuat în SUA, America de Sud, Europa şi Asia. Vârsta media a pacienţilor a fost de 37 ani (interval: 18 până la 77 ani), iar majoritatea (91%) au fost de sex feminin. Tratamentul de fond a inclus corticosteroizi (86%; 60% cu doze de echivalent de prednison > 7,5 mg/zi), imunosupresoare (46%) şi antimalarice (69%).Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 2:1 pentru a li se administra belimumab 200 mg sau placebo pe cale subcutanată, o dată pe săptămână, timp de 52 de săptămâni. La momentul includerii în studiu, 62,2% dintre pacienţi aveau un grad înalt de activitate a bolii (scor SELENA SLEDAI ≥ 10), 88% dintre pacienţi prezentau afectare cutaneo-mucoasă, 78% prezentau afectare musculo-scheletală, 8% prezentau afectare hematologică, 12% prezentau afectare renală şi 8% prezentau afectare vasculară de organ. 39 Criteriul final principal de evaluare a fost un criteriu compus (SLE Responder Index (SRI) = Indice de răspuns al LES) care a definit răspunsul prin îndeplinirea fiecăruia din următoarele criterii la săptămâna 52 comparativ cu momentul includerii în studiu: reducerea scorului SELENA-SLEDAI cu ≥ 4 puncte, şi • • niciun scor nou British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) A sau două scoruri noi BILAG B, şi fără înrăutăţire (creştere < 0,30 puncte) a scorului Physician’s Global Assessment (PGA). • Indicele de răspuns al LES măsoară îmbunătăţirea activităţii bolii LES, neînsoţită de agravare la nivelul oricăror sisteme şi organe sau a stării generale a pacientului. Tabel 1. Rata de răspuns la Săptămâna 52 Răspuns1 Indicele de răspuns al LES Diferenţa observată vs placebo Risc relativ estimat (odds ratio) (IÎ 95%) vs placebo Placebo2 (n = 279) 48,4% Componente ale indicelui de răspuns al LES Procentul de pacienţi cu reducere a scorului SELENA-SLEDAI  4 Procentul de pacienţi fără agravare conform indicelui BILAG Procentul de pacienţi fără agravare conform PGA 49,1% 74,2% 72,8% Benlysta2 200 mg săptămânal (n = 554) 61,4% (p = 0,0006) 12,98% 1,68 (1,25; 2,25) 62,3% (p = 0,0005) 80,9% (p = 0,0305) 81,2% (p = 0,0061) 1Analizele au exclus orice subiect pentru care nu fost efectuată o evaluare la momentul inițial pentru oricare dintre componente (1 pentru placebo; 2 pentru Benlysta). 2Tuturor pacienţilor li s-a administrat terapie standard Diferenţele între grupurile de tratament au fost evidente până în săptămâna 16 şi s-au menţinut până în săptămâna 52 (Figura 1). 40 Figura 1. Proporţia de respondenţi SRI în funcţie de vizită ) % ( i ţ n e d n o p s e R Benlysta + tratament standard (n = 554) Placebo + tratament standard (n = 279) * p < 0,05 Timp (săptămâni) Puseurile de activitate ale LES au fost definite prin Indicele modificat SELENA SLEDAI pentru puseuri LES (modified SELENA SLEDAI SLE Flare Index). Riscul apariţiei primului puseu a fost redus cu 22% pe parcursul a 52 de săptămâni de observaţie în grupul tratat cu Benlysta comparativ cu grupul în care s-a administrat placebo (rata de risc = 0,78; p = 0,0061). Durata mediană până la primul puseu în rândul pacienţilor cu un puseu a fost prelungită la pacienţii cărora li s-a administrat Benlysta comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (190 zile vs. 141 zile). Puseuri severe au fost observate la 10,6% dintre pacienţii din grupul tratat cu Benlysta comparativ cu 18,2% dintre pacienţii din grupul tratat cu placebo, de-a lungul celor 52 de săptămâni de observaţie (diferenţa observată în funcţie de = -7,6%). Riscul de pusee severe a fost redus cu 49% pe parcursul a 52 de săptămâni de observaţie în grupul tratat cu Benlysta comparativ cu placebo (rata de risc = 0,51; p = 0,0004). Durata mediană până la primul puseu acut în rândul pacienţilor cu un puseu acut a fost întârziată la pacienţii trataţi cu Benlysta comparativ cu placebo (171 zile vs. 118 zile). Procentul de pacienţi trataţi cu o doza mai mare de 7,5 mg/zi prednison (sau echivalent) la momentul includerii în studiu, a căror doză medie de corticosteroid a fost redusă cu cel puţin 25% faţă de momentul includerii în studiu până la o doză echivalentă cu ≤ 7,5 mg/zi pe parcursul săptămânilor 40 până la 52, a fost de 18,2% în grupul de tratament tratat cu Benlysta şi de 11,9% în grupul la care s-a administrat placebo (p = 0,0732). Benlysta a demonstrat îmbunătăţire în ceea ce priveşte fatigabilitatea comparativ cu placebo, măsurată cu ajutorul scalei FACIT-Scala oboselii (FACIT-Fatigue Scale). Modificarea medie ajustată a scorului la săptămâna 52 faţă de momentul includerii în studiu este semnificativ mai mare pentru Benlysta comparativ cu placebo (4,4 vs. 2,7; p = 0,0130). Analiza de subgrup privind criteriul final principal de evaluare a demonstrat că cel mai mare beneficiu a fost observat la pacienţii cu grad mai mare de activitate a bolii la momentul includerii în studiu, incluzând pacienţi cu scoruri SELENA SLEDAI ≥ 10 sau pacienţi care necesitau tratament cu corticosteroizi pentru controlul bolii sau pacienţi cu valori scăzute ale complementului seric. Un grup suplimentar, identificat anterior ca grup actic serologic, acei pacienţi cu valori scăzute ale complementului şi anticorpi anti-ADNdc pozitivi la momentul includerii în studiu, a demonstrat, de asemenea, un răspuns relativ mai mare, vezi Tabelul 2 pentru rezultatele privind acest exemplu de grup cu activitate mai mare a bolii. Tabel 2. Pacienţi cu valori scăzute ale complementului seric şi anticorpi anti-ADNdc pozitivi la includerea în studiu Subgrup Anti-ADNdc pozitivi ŞI valori scăzute ale complementului seric 41 Placebo (n = 108) Benlysta 200 mg săptămânal (n = 246) SRI – rata de răspuns la Săptămâna 521 (%) 47,2 64,6 (p = 0,0014) Diferenţa observată tratament vs. placebo (%) 17,41 Puseuri severe de boală de-a lungul a 52 de săptămâni (n = 108) (n = 248) Pacienţi care au avut un puseu sever (%) 31,5 Diferenţa observată tratament vs. placebo (%) Intervalul de timp până la un puseu sever [Rata de risc (IÎ 95%)] 14,1 17,4 0,38 (0,24; 0,61) (p < 0,0001) Reducerea dozei de prednison cu ≥ 25% faţă de momentul includerii în studiu până la ≤ 7,5 mg/zi între săptămâna 24 şi săptămâna 52*2 (%) Diferenţa observată tratament vs. placebo (%) Îmbunătăţirea scorului FACIT-Scala oboselii faţă de momentul includerii în studiu la Săptămâna 52 (media) Diferenţa observată tratament vs. placebo (diferenţa mediană) (n = 70) (n = 164) 11,4 20,7 (p = 0,0844) (n = 108) 9,3 (n = 248) 2,4 4,6 (p = 0,0324) 2,1 1Analiza ratei de răspuns SRI în Săptămâna 52 a exclus orice subiect pentru care nu fost efectuată o evaluare la momentul inițial (2 pentru Benlysta). 2* Dintre pacienţii cu doză de prednison > 7,5 mg/zi la momentul includerii Într-un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 104 săptămâni, incluzând 292 pacienți (BLISS-BELIEVE) au fost studiate eficacitatea și siguranța Benlysta în asociere cu un singur ciclu de rituximab. Obiectivul principal a fost proporția subiecților cu o stare de control al bolii definită ca un scor SLEDAI-2K ≤ 2, obținută fără imunosupresoare și cu corticosteroizi la o doză echivalentă de prednison de ≤ 5 mg/zi în Săptămâna 52. Acest lucru a fost atins în 19,4 % (n = 28/144) dintre pacienții tratați cu Benlysta în asociere cu rituximab și la 16,7 % (n = 12/72) dintre pacienții tratați cu Benlysta în asociere cu placebo (risc relativ estimat 1,27; 95 % IÎ: 0,60, 2,71; p = 0,5342). O frecvență mai mare a evenimentelor adverse (91,7 % față de 87,5 %), evenimentelor adverse grave (22,2 % față de 13,9 %) și infecțiilor grave (9,0 % față de 2,8 %) au fost observate la pacienții tratați cu Benlysta în asociere cu rituximab, comparativ cu la Benlysta în asociere cu placebo. Glomerulonefrită lupică Injectare subcutanată Eficacitatea și siguranța Benlysta 200 mg administrat subcutanat pacienților cu glomerulonefrită lupică activă se bazează pe datele obținute în urma administrării Benlysta 10 mg/kg greutate corporală intravenos și pe modelarea și simularea farmacocinetică (vezi pct. 5.2). În studiul cu administrare subcutanată privind LES, descris mai sus, pacienții care au avut 42 glomerulonefrită lupică activă severă au fost excluși; cu toate acestea, 12% dintre pacienți au avut afectare renală la momentul inițial (pe baza evaluării SELENA SLEDAI). A fost efectuat următorul studiu privind glomerulonefrita lupică activă. Perfuzie intravenoasă Eficacitatea și siguranța Benlysta 10 mg/kg greutate corporală administrat intravenos timp de 1 oră în zilele 0, 14, 28 și apoi la fiecare 28 de zile au fost evaluate într-un studiu de fază III, randomizat (1:1), cu durata de 104 săptămâni, dublu orb, controlat cu placebo (BEL114054) efectuat la 448 pacienți cu glomerulonefrită lupică activă. Pacienții au avut un diagnostic clinic de LES în conformitate cu criteriile de clasificare ACR, glomerulonefrită lupică clasa III, IV, și/sau V dovedită prin biopsie și au avut boală renală activă la momentul screening-ului, necesitând tratament standard. Tratamentul standard a inclus corticosteroizi, 0 până la 3 administrări intravenoase de metilprednisolon (500-1000 mg per administrare), urmat de prednison administrat pe cale orală 0,5-1 mg/kg şi zi cu o doză zilnică totală ≤ 60 mg/zi şi redusă la ≤ 10 mg/zi până la săptămâna 24, cu: • micofenolat mofetil 1-3 g/zi administrat oral sau micofenolat de sodiu 720-2160 mg/zi • administrat oral pentru inducție și întreținere, sau ciclofosfamidă 500 mg administrată intravenos la fiecare 2 săptămâni pentru 6 perfuzii pentru inducție urmată de azatioprină administrată oral la o doză ţintă de 2 mg/kg şi zi pentru întreținere. Acest studiu a fost realizat în Asia, America de Nord, America de Sud și Europa. Vârsta mediană a pacienților a fost de 31 de ani (interval: 18 până la 77 ani); majoritatea (88%) au fost de sex feminin. Criteriul final principal de eficacitate a fost Răspunsul Renal Principal de Eficacitate (RRPE) în săptămâna 104 definit ca răspuns în săptămâna 100 confirmat printr-o măsurare repetată în săptămâna 104 a următorilor parametri: raportul proteinurie:creatinurie (RPCu) ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) și rata estimată de filtrare glomerulară (eRFG) ≥ 60 ml/min/1,73m2 sau nicio scădere a eRFG de > 20% din valoarea înainte de acutizare. Principalele criterii finale secundare au inclus: • Răspuns renal complet (RRC) definit ca răspuns în săptămâna 100 confirmat printr-o măsurare repetată în săptămâna 104 a următorilor parametri: RPCu < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) și eRFG ≥ 90 ml/min/1,73 m2 sau nicio scădere a eRFG de > 10% față de valoarea pre acutizare. • RRPE în săptămâna 52. • Timpul până la un eveniment renal sau deces (eveniment renal definit ca primul eveniment de boală renală în stadiu terminal, dublarea creatinemiei, agravarea renală [definită ca proteinurie crescută și/sau afectare a funcției renale] sau utilizarea medicației interzise pentru boala renală). Pentru criteriile finale RRPE și RRC, tratamentul cu steroizi a trebuit redus la ≤ 10 mg/zi din săptămâna 24 pentru a fi considerat un respondent. Pentru aceste criterii finale, pacienții care au întrerupt tratamentul mai devreme, care au primit medicamente interzise sau care s-au retras din studiu mai devreme au fost considerați non-respondenți. Procentul de pacienți care au obținut RRPE în săptămâna 104 a fost semnificativ mai mare la pacienții cărora li s-a administrat Benlysta comparativ cu placebo. Criteriile finale secundare majore au arătat, de asemenea, o îmbunătățire semnificativă cu Benlysta comparativ cu placebo (Tabelul 3). Tabel 3. Rezultatele privind eficacitatea la pacienți adulți cu glomerulonefrită lupică 43 Criteriul final privind eficacitatea Placebo (n=223) Benlysta 10 mg/kg (n=223) Diferență observată comparativ cu placebo Risc relativ estimat /Indice de risc comparativ cu placebo (IÎ 95%) IP 1,55 (1,04; 2,32) Valoarea p 0,0311 RRPE în săptămâna 1041 Respondenți Componente ale RRPE Raport proteinurie:creatinurie ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) eRFG ≥ 60 ml/min/1,73 m2 sau nicio scădere a eRFG de > 20% din valoarea înainte de acutizare Fără eșec la tratament³ RRC în săptămâna 1041 Respondenți Componente ale RRC Raport proteinurie:creatinurie < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) eRFG ≥ 90 ml/min/1,73 m2 sau nicio scădere a eRFG de > 10% din valoarea înainte de acutizare Fără eșesc la tratament³ RRPE în săptămâna 521 Respondenți Timpul până la un eveniment renal sau deces1 Procentul de pacienți cu eveniment2 32,3% 43,0% 10,8% 33,6% 44,4% 10,8% IP 1,54 (1,04; 2,29) 0,0320 50,2% 57,4% 7,2% 74,4% 83,0% 8,5% 19,7% 30,0% 10,3% IP 1,32 (0,90; 1,94) IP 1,65 (1,03; 2,63) IP 1,74 (1,11; 2,74) 0,1599 0,0364 0,0167 28,7% 39,5% 10,8% IP 1,58 (1,05; 2,38) 0,0268 39,9% 46,6% 6,7% IP 1,33 (0,90; 1,96) 0,1539 74,4% 83,0% 8,5% 35,4% 46,6% 11,2% IP 1,65 (1,03; 2,63) IP 1,59 (1,06; 2,38) 0,0364 0,0245 28.3% 15.7% - IR 0,51 (0,34; 0,77) - Timpul până la eveniment [Indice de risc (IÎ 95)] 1RRPE în săptămâna 104 a fost analiza primară privind eficacitatea; RRC în săptămâna 104, RRPE în săptămâna 52 și timpul până la eveniment renal sau deces au fost incluse în ierarhia de testare pre-specificată. 2 Atunci când au fost excluse decesele din analiză (1 pentru Benlysta; 2 pentru placebo), procentul pacienților cu un eveniment renal a fost de 15,2% pentru Benlysta comparativ cu 27,4% pentru placebo (IR = 0,51; IÎ 95%: 0,34; 0,78). ³Eșecul la tratament: Pacienți care au utilizat medicație interzisă de protocol. 0,0014 44 Un procent numeric mai mare de pacienți cărora li s-a administrat Benlysta au atins RRPE începând cu săptămâna 24 comparativ cu placebo, iar această diferență de tratament a fost menținută până în săptămâna 104. Începând cu săptămâna 12, un procent numeric mai mare de pacienți cărora li s-a administrat Benlysta au atins RRC comparativ cu placebo, iar diferența numerică a fost menținută până în săptămâna 104 (Figura 2). Figura 2. Ratele de răspuns la adulți cu glomerulonefrită lupică în funcție de vizită Răspunsul Renal Principal de Eficacitate (RRPE) Benlysta + tratament standard (n = 223) Placebo + tratament standard (n = 223) Timp (săptămâni) Răspuns renal complet (RRC) E S - / + ) % ( i ț n e d n o p s e R E S - / + ) % ( i ț n e d n o p s e R Benlysta + tratament standard (n = 223) Placebo + tratament standard (n = 223) Timp (săptămâni) În analizele descriptive ale subgrupurilor, criteriile finale cheie privind eficacitatea (RRPE și RRC) au fost examinate prin intermediul regimului de inducție (micofenolat sau ciclofosfamidă) și al clasei de 45 biopsie (clasa III sau IV, clasa III + V sau clasa IV + V sau clasa V) (figura 3). Figura 3. Risc relativ estimat al RRPE și RRC în săptămâna 104 de-a lungul subgrupurilor Subgrup Benlysta (n) comparativ cu Placebo (n) Tratament de inducţie Favorizează Placebo Favorizează Benlysta Micofenolat (164 comparativ cu 164) Ciclofosfamidă (59 comparativ cu 59) Clasa de biopsie Clasa III sau Clasa IV (126 comparativ cu 132) Clasa III + V sau Clasa IV + V (61 comparativ cu 55) Clasa V (36 comparativ cu 36) 0.2 0.2 0.5 1 2 4 8 Risc relativ estimat ◼ Răspuns renal principal de eficacitate (RRPE) ⚫ Răspuns renal Complet (RRC) Rata de răspuns Placebo Benlysta (%) (%) Risc relativ estimat (95% CI) 34 20 27 19 32 19 27 15 42 31 46 34 34 19 48 31 38 26 36 33 1,6 (1,0, 2,5) 2,0 (1,2, 3,4) 1,5 (0,7, 3,5) 1,1 (0,4, 2,8) 1,8 (1,1, 3,1) 1,8 (1,0, 3,2) 1,8 (0,8, 4,0) 2,8 (1,0, 7,7) 0,6 (0,2, 1,9) 0,8 (0,3, 2,6) Vârstă şi rasă Vârstă Nu au fost observate diferențe în ceea ce privește eficacitatea sau siguranța la pacienții cu LES cu vârsta ≥ 65 ani cărora li s-a administrat Benlysta intravenos sau subcutanat comparativ cu populația generală în studiile controlate cu placebo; cu toate acestea, numărul de pacienți cu vârsta ≥ 65 ani (62 pacienți pentru eficacitate și 219 pentru siguranță) nu este suficient pentru a determina dacă aceștia răspund diferit comparativ cu pacienții mai tineri. În studiile clinice controlate cu placebo, efectuate cu Benlysta pentru administrare subcutanată, au fost înrolaţi prea puţini pacienţi ce aparțin rasei negre, pentru a putea trage concluzii semnificative cu privire la efectul rasei asupra rezultatelor clinice. Rasă negridă A fost studiată siguranţa şi eficacitatea administrării Benlysta pe cale intravenoasă la pacienţii ce aparțin rasei negre. Datele disponibile la momentul actual sunt prezentate în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Benlysta 120 mg şi 400 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Copii şi adolescenţi Injecție subcutanată Siguranța și eficacitatea Benlysta administrat subcutanat pacienților copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 5 și < 18 ani cu LES activ este susținută de un model farmacocinetic populațional și de o simulare care integrează datele unui studiu farmacocinetic deschis efectuat la 25 de copii și adolescenți cu LES activ cărora li s-a administrat Benlysta subcutanat (200908) și de un studiu efectuat la copii și 46 adolescenți cu LES activ cărora li s-a administrat Benlysta intravenos (PLUTO) descris mai jos (vezi pct. 5.2). Perfuzie intravenoasă Siguranța și eficacitatea Benlysta au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de 52 de săptămâni (PLUTO) la 93 de copii și adolescenți cu diagnostic clinic de LES conform criteriilor de clasificare ACR. Pacienții aveau boală activă de LES, definită ca un scor SELENA-SLEDAI ≥ 6 și autoanticorpi pozitivi la screening, așa cum este descris în studiile la adulți. Pacienții au urmat un regim de tratament stabil pentru LES (standard de îngrijire) și au avut criterii de includere similare cu cele din studiile pentru adulți. Au fost excluși din studiu pacienții care prezentau nefrită lupică activă severă, lupus activ sever cu afectare a SNC, imunodeficiență primară, deficit de IgA sau infecții acute sau cronice care necesitau tratament. Studiul a fost efectuat în SUA, America de Sud, Europa și Asia. Vârsta mediană a pacienților a fost de 15 ani (între 6 și 17 ani). În grupul cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (n = 13), scorul SELENA-SLEDAI a variat de la 4 la 13, iar în grupul cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani (n = 79), scorul SELENA-SLEDAI a variat de la 4 la 20. Majoritatea (94,6 %) pacienților au fost de sex feminin. Studiul nu a fost dezvoltat pentru nicio comparație statistică și toate datele sunt descriptive. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost indicele de răspuns la LES (IRS) în săptămâna 52, așa cum este descris în studiile cu administrare intravenoasă la adulți. A existat o proporție mai mare de copii și adolescenți care au obținut un răspuns IRS la pacienții cărora li s-a administrat Benlysta comparativ cu placebo. Răspunsul pentru componentele individuale ale criteriului de evaluare a fost consecvent cu cel al IRS (Tabelul 4). Tabelul 4. Rata de răspuns la copii și adolescenți în săptămâna 52 Răspuns1 Indicele de răspuns al LES (%) Risc relativ estimat (IÎ 95%) vs placebo Componente ale indicelui de răspuns al LES Procentul de pacienţi cu reducere a scorului SELENA-SLEDAI  4 Risc relativ estimat (IÎ 95%) vs placebo Procentul de pacienţi fără agravare conform indicelui BILAG Risc relativ estimat (IÎ 95%) vs placebo Procentul de pacienţi fără agravare conform PGA (%) Placebo (n = 40) 43,6 (17/39) 43,6 (17/39) 61,5 (24/39) 66,7 (26/39) Benlysta 10 mg/kg (n = 53) 52,8 (28/53) 1,49 (0,64, 3,46) 54,7 (29/53) 1,62 (0,69, 3,78) 73,6 (39/53) 1.96 (0.77, 4.97) 75,5 (40/53) 1,70 (0,66, 4,39) Risc relativ estimat (IÎ 95%) vs placebo 1 Analizele au exclus orice subiect la care lipsea o evaluare inițială pentru oricare dintre componente (1 pentru placebo). În rândul pacienților care au prezentat o erupție severă, ziua mediană de studiu a primei erupții severe a fost ziua 150 în grupul Benlysta și ziua 113 în grupul placebo. Au fost observate erupții severe la 17,0 % din grupul Benlysta comparativ cu 35,0 % din grupul placebo pe parcursul celor 52 de săptămâni de observație (diferența de tratament observată = 18,0 %; indicele de risc = 0,36, 95 % IÎ: 0,15, 0,86). Acest lucru a fost în concordanță cu constatările din studiile clinice intravenoase pentru adulți. 47 Utilizând criteriile de evaluare a răspunsului la LES juvenil ale Organizației Internaționale a Studiilor de Reumatologie Pediatrică/Colegiului American de Reumatologie (PRINTO/ACR), o proporție mai mare de copii și adolescenți cărora li s-a administrat Benlysta au prezentat ameliorări comparativ cu placebo (Tabelul 5). Tabelul 5. Rata de răspuns PRINTO/ACR în săptămâna 52 Proporția de pacienți cu o ameliorare de cel puțin 50 % în oricare dintre cele 2 din cele 5 componente1 și nu mai mult de una dintre componentele rămase se înrăutățește cu mai mult de 30 % Proporția pacienților cu o ameliorare de cel puțin 30 % în 3 din cele 5 componente1 și nu mai mult de una dintre componentele rămase cu o înrăutățire mai mare de 30 % Placebo n = 40 14/40 (35,0) Placebo n = 40 11/40 (27,5) Benlysta 10 mg/kg n = 53 32/53 (60,4) 25,38 2,74 (1,15, 6,54) Benlysta 10 mg/kg n = 53 28/53 (52,8) 25.33 2,92 (1,19, 7,17) Raspuns, n (%) Diferență observată vs. Placebo Risc relativ estimat (IÎ 95%) vs placebo 1 Cele cinci componente PRINTO/ACR au fost modificarea procentuală în Săptămâna 52 în: Evaluarea globală a părinților (Parent GA), PGA, scorul SELENA SLEDAI, proteinuria de 24 de ore și scorul domeniului de funcționare fizică al Inventarului pediatric al calității vieții - Scala de bază generică (PedsQL GC). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Parametrii farmacocinetici în cazul administrării pe cale subcutanată, prezentaţi mai jos, se bazează pe parametrii populaţionali estimaţi de la 661 de subiecţi, reprezentând 554 pacienţi cu LES şi 107 subiecţi sănătoşi, pacienţi cărora li s-a administrat Benlysta pe cale subcutanată. Absorbţie Benlysta în seringă preumplută este administrat prin injecţie subcutanată. După administrare subcutanată, biodisponibilitatea belimumab a fost de aproximativ 74%. Expunerea la starea de echilibru a fost atinsă după aproximativ 11 săptămâni de administrare pe cale subcutanată. Concentraţiile serice maxime de belimumab au fost, în general, observate la finalizarea perfuzării sau la scurt timp după aceasta. Concentraţia serică maximă (Cmax) pentru belimumab la starea de echilibru a fost de 108 µg/ml. Distribuţie Belimumab a fost distribuit în ţesuturi, cu un volum de distribuţie la starea de echilibru (Vse) de 5 litri. Metabolizare Belimumab este o proteină a cărei cale metabolică aşteptată este degradarea până la peptide de dimensiuni mici şi aminoacizi individuali de către enzime proteolitice larg răspândite. Nu au fost efectuate studii clasice privind metabolizarea. Eliminare După administrare pe cale subcutanată, belimumab a avut un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 18,3 zile. Clearance-ul sistemic a fost de 204 ml/zi. 48 Studiul privind glomerulonefrita lupică O analiză farmacocinetică populațională a fost efectuată la 224 de pacienți adulți cu glomerulonefrită lupică cărora li s-a administrat Benlysta 10 mg/kg greutate corporală intravenos (Zilele 0, 14, 28 și apoi la fiecare 28 de zile până la 104 săptămâni). La pacienții cu glomerulonefrită lupică, din cauza activității bolii renale, clearance-ul belimumab a fost inițial mai mare decât cel observat în studiile pentru LES; cu toate acestea, după 24 de săptămâni de tratament și pe parcursul restului studiului, clearance-ul și expunerea la belimumab au fost similare cu cele observate la pacienții adulți cu LES cărora li s-a administrat belimumab 10 mg/kg greutate corporală intravenos. Pe baza modelării și simulării farmacocinetice populaționale, concentrațiile medii la starea de echilibru în cazul administrării subcutanate de belimumab 200 mg o dată pe săptămână la adulții cu glomerulonefrită lupică se estimează a fi similare celor observate la adulții cu glomerulonefrită lupică cărora li se administrează belimumab 10 mg/kg intravenos la fiecare 4 săptămâni. Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi: Parametrii farmacocinetici ai belimumabului administrat subcutanat se bazează pe o analiză farmacocinetică populațională a 25 de pacienți dintr-un studiu farmacocinetic de fază II la copii și adolescenți cu LES cărora li se administrează belimumab subcutanat și dintr-un studiu de fază II la copii și adolescenți cu LES cărora li se administrează belimumab intravenos. În urma administrării subcutanate a 200 mg belimumab la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și mai puțin de 18 ani [săptămânal (pentru pacienții cu greutate ≥ 50 kg), la fiecare 10 zile (pentru pacienții cu greutate între 30 și < 50 kg) sau la interval de 2 săptămâni (pentru pacienții cu greutate între 15 și < 30 kg)], se estimează că concentrația medie la starea de echilibru a belimumabului este similară cu cea observată la pacienții adulți cu LES care primesc 200 mg belimumab subcutanat săptămânal, precum și cu cea observată la pacienții copii și adolescenți icu LES care primesc belimumab intravenos în doză de 10 mg/kg greutate corporală în zilele 0, 14 și 28 și ulterior la intervale de 4 săptămâni. Se estimează că mediile geometrice simulate ale Cmax, Cmin și ASC la starea de echilibru (calculate pentru intervalul de dozare) sunt de 124 µg/ml, 119 µg/ml, 111µg/ml and 834 zi·µg/mlpentru copii și adolescenți cu greutate ≥ 50 kg cărora li se administrează belimumab o dată pe săptămână, 114 µg/ml, 105 µg/ml, 91 µg/ml și 1051 µg·zile/ml pentru copii și adolescenți cu greutate între 30 și < 50 kg cărora li se administrează belimumab la interval de 10 zile, 79 µg/ml și 1438 µg·zile/ml pentru copii și adolescenți cu greutate între 15 și < 30 kg cărora li se administrează belimumab la interval de 2 săptămâni. Vârstnici: Benlysta a fost studiat la un număr limitat de pacienţi vârstnici. Vârsta nu a afectat expunerea la belimumab în analiza farmacocinetică populaţională privind administrarea pe cale subcutanată. Cu toate acestea, dat fiind numărul mic de subiecţi cu vârsta ≥ 65 ani, un efect al vârstei nu poate fi exclus în totalitate. Insuficienţă renală: Nu au fost efectuate studii specifice pentru evaluarea efectelor insuficienţei renale asupra farmacocineticii belimumab. În timpul dezvoltării clinice, Benlysta a fost studiat la un număr limitat de pacienţi cu LES cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei [CrCl]  60 şi < 90 ml/min), moderată (CrCl  30 şi < 60 ml/min) sau severă (CrCl  15 şi < 30 ml/min): 121 de pacienţi cu insuficienţă renală uşoară şi 30 de pacienţi cu insuficienţă renală moderată au fost trataţi cu Benlysta administrat pe cale subcutanată; 770 de pacienţi cu insuficienţă renală uşoară, 261 de pacienţi cu insuficienţă renală moderată şi 14 pacienţi cu insuficienţă renală severă au fost trataţi cu Benlysta administrat pe cale intravenoasă. Nu a fost observată o reducere semnificativă clinic a clearance-ului ca urmare a insuficienţei renale. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Insuficienţă hepatică: Nu au fost efectuate studii specifice pentru evaluarea efectelor insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii belimumab. Moleculele de tip IgG1, ca de exemplu belimumab, sunt catabolizate de enzime proteolitice larg răspândite, a căror prezenţă nu este limitată la nivelul ţesutului 49 hepatic, fiind puţin probabil ca modificările funcţiei hepatice să aibă vreun efect asupra eliminării belimumab. Greutatea corporală/Indicele de masă corporală (IMC) Efectele greutăţii şi ale IMC asupra expunerii la belimumab după administrare pe cale subcutanată nu au fost considerate clinic semnificative. Nu a existat un impact semnificativ asupra eficacităţii şi siguranţei în funcţie de greutate. Prin urmare, nu este recomandată ajustarea dozei la adulți. Efectele greutății corporale asupra expunerii la belimumab după administrarea subcutanată la copii și adolescenți au fost determinate utilizând un model farmacocinetic populațional. La copii și adolescenți cu greutate corporală mai mică, clearance-ul și volumul de distribuție ale belimumabului sunt mai mici, rezultând o expunere crescută. Pentru a se asigura că expunerile la belimumab rămân în limite acceptabile și sunt constante în intervalul de greutate pediatrică, pacienților cu greutate corporală mai mică li se administrează belimumab mai rar (vezi pct. 4.2). Trecerea de la administrarea intravenoasă la administrarea subcutanată LES Pacienţii cu LES care trec de la administrarea pe cale intravenoasă a dozei de 10 mg/kg greutate corporală, la interval de 4 săptămâni, la administrarea pe cale subcutanată a dozei de 200 mg, , utilizând un interval de tranziţie de 1 până la 4 săptămâni, au avut concentraţii serice de belimumab înaintea administrării dozei la prima doză subcutanată apropiate de concentraţia minimă la starea de echilibru în cazul eventualei administrări pe cale subcutanată (vezi pct. 4.2). Pe baza simulărilor privind parametrii farmacocinetici în cadrul populaţiei, concentraţiile medii de belimumab la starea de echilibru în cazul administrării dozei de 200 mg pe cale subcutanată în fiecare săptămână (la pacienții adulți și la pacienții copii și adolesceți cu vârsta cuprinsă între 5 și sub 18 ani și ≥ 50 kg), la interval de 10 zile (la pacienții copii și adolesceți cu vârsta cuprinsă între 5 și sub 18 ani și între 30 și < 50 kg) sau la interval de 2 săptămâni (la pacienții copii cu vârsta cuprinsă între 5 și sub 18 ani și între 15 și < 30 kg) au fost similare celor obţinute în cazul administrării dozei de 10 mg/kg greutate corporală pe cale intravenoasă la interval de 4 săptămâni. Glomerulonefrită lupică La una până la 2 săptămâni după terminarea primelor 2 doze administrate intravenos, se estimează că pacienții cu glomerulonefrită lupică care trec de la 10 mg/kg greutate corporală administrat intravenos la 200 mg administrat subcutanat săptămânal, au concentrații plasmatice medii de belimumab similare cu cele ale pacienților cărora li se administrează 10 mg/kg greutate corporală intravenos la fiecare 4 săptămâni, pe baza simulărilor farmacocinetice populaționale (vezi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor privind toxicitatea după doze repetate şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. La maimuţe, administrarea intravenoasă şi subcutanată a determinat reducerea preconizată a numărului de limfocite B periferice şi în organele limfoide, fără rezultate toxicologice asociate. Studiile de reproducere au fost realizate la femele gravide de maimuţe cynomolgus la care s-a administrat belimumab 150 mg/kg greutate corporală în perfuzie intravenoasă (de aproximativ 9 ori expunerea maximă clinică anticipată la om) la fiecare 2 săptămâni pentru o perioadă de până la 21 de săptămâni, tratamentul cu belimumab nefiind asociat cu efecte dăunătoare directe sau indirecte cu privire la toxicitatea maternă, toxicitatea legată de dezvoltare sau teratogenitate. Observaţiile legate de tratament au fost limitate la reducerea reversibilă aşteptată a limfocitelor B atât la femele, cât şi la puii de maimuţă, precum şi la reducerea reversibilă a IgM la puii de maimuţă. Numărul limfocitelor B a revenit la normal după încetarea tratamentului cu belimumab în aproximativ 50 1 an post-partum la maimuţele adulte şi până la vârsta de 3 luni de viaţă la puii de maimuţă; nivelele de IgM la puii de maimuţă expuşi la belimumab in utero au revenit la normal până la vârsta de 6 luni. Efectele asupra fertilităţii la masculi sau femele de maimuţe au fost evaluate în studiile privind toxicitatea după doze repetate cu o durată de 6 luni în care belimumab a fost administrat în doze de până la, şi inclusiv, 50 mg/kg greutate corporală. Nu au fost observate modificări legate de tratament la nivelul organelor reproducătoare masculine şi feminine ale animalelor mature din punct de vedere sexual. O evaluare neoficială a ciclurilor menstruale la femele nu a demonstrat nicio modificare legată de tratamentul cu belimumab. Deoarece belimumab este un anticorp monoclonal, nu au fost efectuate studii de genotoxicitate. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate sau studii de fertilitate (la masculi sau femele). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Clorhidrat de arginină Histidină Monoclorhidrat de histidină Polisorbat 80 (E 433) Clorură de sodiu Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Nu se cunosc. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C până la 8°C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Fiecare seringă preumplută poate fi păstrat la temperaturi de până la maximum 25ºC timp de cel mult 12 ore. Seringa preumplută trebuie ferită de lumină, şi în cazul în care nu se utilizează în intervalul de 12 ore, se vor arunca. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 1 ml soluţie în seringă din sticlă de tip I cu ac fix (oţel inoxidabil) şi capac al acului. Disponibil în ambalaj conţinând o seringă preumplută şi ambalaj conţinând 4 seringi preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Instrucţiuni detaliate privind administrarea subcutanată a Benlysta în seringă preumplută sunt disponibile la sfârşitul prospectului (vezi Instrucţiuni privind utilizarea pas cu pas). Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 51 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/700/006 1 Seringă preumplută EU/1/11/700/007 4 Seringi preumplute 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 13 iulie 2011 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 18 februarie 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 52 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Benlysta 120 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă Benlysta 400 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Benlysta 120 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă Fiecare flacon conţine belimumab 120 mg. După reconstituire, soluţia conţine 80 mg belimumab per ml. Benlysta 400 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă Fiecare flacon conţine belimumab 400 mg. După reconstituire, soluţia conţine 80 mg belimumab per ml. Belimumab este un anticorp monoclonal IgG1λ uman, produs pe o linie celulară de mamifere (NS0) prin tehnologie ADN recombinant. Excipient cu efect cunoscut Benlysta 120 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă Fiecare flacon conține 0,6 mg polisorbat 80. Benlysta 400 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă Fiecare flacon conține 2,0 mg polisorbat 80. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Pulbere de culoare albă până la aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Benlysta este indicat ca tratament asociat la terapiile existente la pacienţii cu vârsta de 5 ani şi peste cu lupus eritematos sistemic (LES) activ, cu autoanticorpi pozitivi, cu un grad înalt de activitate a bolii (de exemplu anticorpi anti-ADNdc pozitivi şi complement seric scăzut) în ciuda terapiei standard (vezi pct. 5.1). Benlysta este indicat în asociere cu tratamentele imunosupresoare de fond pentru tratamentul pacienților adulți cu glomerulonefrită lupică activă (vezi pct. 4.2 şi 5.1). 53 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Benlysta trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic calificat cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea LES. Perfuziile cu Benlysta trebuie administrate de către personal medical calificat instruit pentru administrarea tratamentului prin perfuzie. Administrarea Benlysta poate conduce la reacţii de hipersensibilitate severe sau care pot pune viaţa în pericol şi la reacţii datorate perfuzării. Au fost raportate cazuri de pacienţi care au dezvoltat simptome de hipersensibilitate acută la câteva ore după administrarea perfuziei. De asemenea, a fost observată recurenţa reacţiilor semnificative clinic după administrarea iniţială a tratamentului simptomatic corespunzător (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Prin urmare, Benlysta trebuie administrată într-un mediu în care sunt imediat disponibile resurse pentru gestionarea acestor reacţii. Se recomandă ca pacienţii să rămână sub supraveghere clinică pentru o perioadă prelungită de timp (câteva ore), cel puţin la primele 2 perfuzii administrate, luând în considerare posibilitatea unui debut întârziat al reacţiei. Pacienţii trataţi cu Benlysta trebuie să fie informaţi despre riscul potenţial de apariţie a reacţiilor de hipersensibilitate severe sau care pot pune viaţa în pericol şi despre posibilul debut întârziat sau recurenţa simptomelor. Prospectul trebuie să fie prezentat pacientului de fiecare dată când i se administrează Benlysta (vezi pct. 4.4). Doze Premedicaţia, incluzând un antihistaminic în asociere sau nu cu un antipiretic, poate fi administrată înainte de perfuzia cu Benlysta (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu LES sau glomerulonefrită lupică activă, schema de dozare recomandată pentru Benlysta este de 10 mg/kg greutate corporală Benlysta în zilele 0, 14 şi 28, şi apoi la intervale de 4 săptămâni. Starea clinică a pacientului trebuie monitorizată periodic. La pacienţii cu LES, întreruperea tratamentului cu Benlysta trebuie luată în considerare dacă nu există nicio îmbunătăţire în controlul bolii după 6 luni de tratament. La pacienții cu glomerulonefrită lupică activă, Benlysta trebuie administrat în asociere cu corticosteroizi și micofenolat sau ciclofosfamidă pentru inducție sau micofenolat sau azatioprină ca tratament de întreținere. Trecerea de la administrarea intravenoasă la administrarea subcutanată LES În cazul în care un pacient cu LES trece de la administrarea Benlysta pe cale intravenoasă la administrarea pe cale subcutanată, prima injecţie subcutanată trebuie administrată după 1 până la 4 săptămâni de la ultima doză administrată intravenos (vezi pct. 5.2). Glomerulonefrită lupică Dacă un pacient cu glomerulonefrită lupică este în curs de trecere de la administrarea intravenoasă de Benlysta la administrarea subcutanată, este recomandat ca prima doză de 200 mg să fie administrată prin injectare subcutanată la 1 până la 2 săptămâni după ultima doză administrată intravenos. Această trecere poate să aibă loc în orice moment după primele 2 doze administrate intravenos (vezi pct. 5.2). Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Datele obţinute la pacienţi cu vârsta ≥ 65 ani sunt limitate (vezi pct. 5.1). Benlysta trebuie utilizat cu grijă la pacienţii vârstnici. Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). 54 Insuficienţă renală Belimumab a fost studiat la un număr limitat de pacienţi cu LES cu insuficienţă renală. Pe baza informaţiilor disponibile, nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă. Totuşi, se recomandă precauţie în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală severă datorită lipsei datelor (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu au fost efectuate studii specifice cu Benlysta. Este puţin probabil ca pacienţii cu insuficienţă hepatică să necesite ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi LES Doza recomandată de Benlysta pentru copii cu vârsta de 5 ani şi peste este de 10 mg/kg greutate corporală de Benlysta în zilele 0, 14 şi 28, şi apoi la intervale de 4 săptămâni. Siguranţa şi eficacitatea Benlysta administrată intravenos la copii cu vârsta sub 5 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile. Glomerulonefrită lupică Siguranța și eficacitatea Benlysta administrată intravenos la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani cu glomerulonefrită lupică activă severă nu au fost stabilite. Nu există date disponibile. Mod de administrare Benlysta se administrează intravenos prin perfuzie şi trebuie reconstituit şi diluat înainte de administrare. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea, diluarea şi păstrarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. Benlysta trebuie perfuzat pe parcursul unei perioade de 1 oră. Benlysta nu trebuie administrat sub formă de bolus intravenos. Viteza de perfuzie trebuie redusă sau perfuzarea trebuie întreruptă dacă pacientul dezvoltă o reacţie datorată perfuzării. Perfuzia trebuie întreruptă imediat dacă pacientul prezintă o reacţie adversă care îi poate pune viaţa în pericol (vezi pct. 4.4 şi 4.8). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului administrat înregistrate cu atenţie. Benlysta nu a fost studiat la următoarele grupuri de pacienţi adulţi şi copii, şi nu este recomandat în: • lupus activ sever al sistemului nervos central (vezi pct. 5.1) • HIV • antecedente sau prezenţă de, hepatită B sau C 55 • hipogamaglobulinemie (IgG < 400 mg/dl) sau deficienţă de IgA (IgA < 10 mg/dl) • antecedente de transplant de organ major sau transplant medular/ celule de origine umană/ celule stem hematopoietice sau transplant renal. Utilizarea concomitentă cu terapie ţintită asupra limfocitului B Datele disponibile nu susțin administrarea concomitentă de rituximab cu Benlysta la pacienții cu LES (vezi pct. 5.1). Se recomandă precauţie dacă Benlysta se administrează concomitent cu altă terapie a cărei ţintă este limfocitul B. Reacţii datorate perfuzării şi reacţii de hipersensibilitate Administrarea Benlysta poate determina reacţii de hipersensibilitate şi reacţii datorate perfuzării care pot fi severe şi letale. În cazul apariţiei unei reacţii severe, administrarea Benlysta trebuie întreruptă şi trebuie administrat tratament medical corespunzător (vezi pct. 4.2). Riscul de apariţie a reacţiilor de hipersensibilitate este cel mai mare la primele două perfuzii administrate; cu toate acestea, riscul trebuie luat în considerare la fiecare perfuzie administrată. Pacienţii cu antecedente de alergii multiple la medicamente sau cu hipersensibilitate semnificativă pot avea un risc mai mare de apariţie a acestora. Înainte de administrarea perfuziei cu Benlysta poate fi administrată premedicaţie, incluzând un antihistaminic în asociere sau nu cu un antipiretic. Datele disponibile sunt insuficiente pentru a determina dacă premedicaţia ar putea reduce frecvenţa sau severitatea reacţiilor datorate perfuzării. În studiile clinice, aproximativ 0,9% dintre pacienţii adulţi au prezentat reacţii severe datorate perfuzării şi reacţii de hipersensibilitate, acestea incluzând reacţie anafilactică, bradicardie, hipotensiune arterială, angioedem şi dispnee. Reacţiile datorate perfuzării au apărut mai frecvent în timpul primelor două şedinţe de perfuzare şi au avut tendinţă de scădere o dată cu perfuzările ulterioare (vezi pct. 4.8). Au fost raportate cazuri de pacienţi care au dezvoltat simptome de hipersensibilitate acută la câteva ore după administrarea perfuziei. De asemenea, a fost observată recurenţa reacţiilor semnificative clinic după administrarea iniţială a tratamentului simptomatic corespunzător (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Prin urmare, Benlysta trebuie administrată într-un mediu în care sunt imediat disponibile resurse pentru gestionarea acestor reacţii. Se recomandă ca pacienţii să rămână sub supraveghere clinică pentru o perioadă prelungită de timp (câteva ore), cel puţin la primele 2 perfuzii administrate, luând în considerare posibilitatea unui debut întârziat al reacţiei. Pacienţii trebuie să fie preveniţi despre faptul că este posibilă apariţia reacţiilor de hipersensibilitate în ziua administrării perfuziei sau la câteva zile după administrare, şi să fie informaţi despre posibilele semne şi simptome, precum şi despre posibilitatea de reapariţie a acestora. Pacienţii trebuie instruiţi să solicite imediat consult medical dacă apar oricare din aceste simptome. Prospectul trebuie să fie prezentat pacientului de fiecare dată când i se administrează Benlysta (vezi pct. 4.2). De asemenea, au fost observate reacţii non-acute de hipersensibilitate, de tip întârziat şi au inclus simptome ca erupţie cutanată tranzitorie, greaţă, oboseală, mialgie, cefalee şi edem facial. Infecţii Mecanismul de acţiune al belimumab poate creşte riscul de dezvoltare a infecţiilor la adulţi şi copii cu lupus, incluzând infecţii oportuniste, şi copii mai mici pot avea un risc crescut. În studiile clinice controlate, incidența infecțiilor grave a fost similară în cadrul grupurilor de tratament cu Benlysta și placebo; cu toate acestea, infecțiile letale (de exemplu pneumonie și sepsis) au apărut mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat Benlysta, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.8). Vaccinarea antipneumococică trebuie luată în considerare înainte de inițierea tratamentului cu Benlysta. Tratamentul cu Benlysta nu trebuie inițiat la pacienții cu infecții grave active (inclusiv infecții cronice grave). Medicii trebuie să fie precauţi și să evalueze cu atenție dacă se preconizează ca beneficiile să depășească riscurile atunci când iau în considerare utilizarea Benlysta la pacienţi cu antecedente de infecţii recurente. Medicii trebuie să sfătuiască pacienții să se adreseze profesionistului din domeniul 56 sănătății în cazul în care dezvoltă simptome de infecție. Pacienţii care dezvoltă o infecţie în timpul tratamentului cu Benlysta trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie luată cu precauţie în considerare întreruperea tratamentului imunosupresor, incluzând Benlysta, până când infecţia este vindecată. Nu se cunoaşte riscul utilizării Benlysta la pacienţi cu tuberculoză activă sau latentă. Depresie şi risc suicidar În studiile clinice controlate cu administrare pe cale intravenoasă şi subcutanată, tulburările psihice (depresie, ideaţie şi comportament suicidar(ă) inclusiv suicid) au fost raportate mai frecvent la pacienţii trataţi cu Benlysta (vezi pct. 4.8). Înainte de iniţierea tratamentului cu Benlysta, medicii trebuie să evalueze riscul de depresie şi suicid luând în considerare antecedentele medicale ale pacientului şi starea psihică curentă şi să continue monitorizarea pacienţilor pe durata tratamentului. Medicii trebuie să recomande pacienţilor (şi persoanelor care îi îngrijesc, unde este cazul) să îşi contacteze furnizorul de servicii de îngrijire medicală dacă prezintă simptome noi sau agravate de tulburare psihică. La pacienţii care dezvoltă astfel de simptome trebuie considerată încetarea tratamentului. Reacții adverse cutanate severe (SCAR) Sindromul Stevens-Johnson (SJS) și necroliza epidermică toxică (TEN), care pot pune în pericol viață sau pot fi letale, au fost raportate în asociere cu administrarea de Benlysta. Pacienții trebuie sfătuiți cu privire la semnele și simptomele SJS și TEN și monitorizați atent pentru apariția reacțiilor cutanate. Dacă apar semne și simptome sugestive ale SJS și TEN, tratamentul cu Benlysta trebuie întrerupt imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Dacă pacientul a dezvoltat SJS sau TEN Benlysta, în timpul administrării tratamentul cu Benlysta nu trebuie reluat niciodată la acest pacient. Leucoencefalopatia multifocală progresivă Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) a fost raportată în cazul administrării tratamentului cu Benlysta pentru LES. Medicii trebuie să fie atenţi în special la simptomele sugestive de LMP pe care pacienţii nu le-ar putea remarca (de exemplu semne sau simptome cognitive, neurologice sau psihiatrice). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru oricare dintre aceste semne sau simptome noi sau care se înrăutăţesc, şi dacă apar astfel de semne/simptome, trebuie luate în considerare consultarea pacientului de către un medic neurolog şi măsuri corespunzătoare de diagnosticare a LMP după cum este indicat din punct de vedere clinic. Dacă se suspectează LMP, trebuie suspendată terapia imunosupresoare, inclusiv Benlysta, până când se exclude diagnosticul de LMP. Dacă LMP este confirmată, terapia imunosupresoare, inclusiv Benlysta, trebuie întreruptă. Imunizare Vaccinurile vii nu trebuie administrate cu 30 de zile înainte de, sau concomitent cu administrarea Benlysta, datorită faptului că siguranţa clinică nu a fost stabilită. Nu sunt disponibile date cu privire la transmiterea secundară a infecţiei de la persoane cărora li se administrează vaccinuri vii la pacienţi cărora li se administrează Benlysta. Datorită mecanismului său de acţiune, belimumab poate interfera cu răspunsul la imunizări. Cu toate acestea, într-un studiu restrâns de evaluare a răspunsului la un vaccin pneumococic cu 23 de valenţe, răspunsurile imune globale la diferite serotipuri au fost similare la pacienţii cu LES la care s-a administrat Benlysta comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat tratament imunosupresor standard la momentul vaccinării. Nu există date suficiente pentru a trage concluzii cu privire la răspunsul la alte vaccinuri. Date limitate sugerează că Benlysta nu afectează semnificativ capacitatea de menţinere a unui răspuns imun protector la imunizările realizate înainte de administrarea Benlysta. Într-un substudiu, s-a dovedit că un grup mic de pacienţi care au fost vaccinaţi anterior împotriva tetanosului, infecţiilor pneumococice sau gripei au menţinut titruri protectoare după tratamentul cu Benlysta. 57 Afecţiuni limfoproliferative şi maligne Medicamentele imunomodulatoare, incluzând Benlysta, pot creşte riscul de malignitate. Se recomandă precauţie atunci când este luată în considerare administrarea tratamentului cu Benlysta la pacienţi cu antecedente de afecţiuni maligne sau când este luată în considerare continuarea tratamentului la pacienţi cu afecţiuni maligne în dezvoltare. Nu au fost studiaţi pacienţi care au avut tumori maligne în ultimii 5 ani, cu excepţia celor cu cancere de piele cu celule bazale sau scuamoase sau cu cancer de col uterin, care au fost complet extirpate chirurgical sau tratate în mod corespunzător. Conținut de polisorbat 80 Acest medicament conține polisorbat 80 (vezi pct. 2), care poate provoca reacții alergice. Conţinut de sodiu Acest medicament conţine sodiu, < 1 mmol (23 mg) pe doză, adicǎ practic „nu conţine sodiu”. Totuși, deoarece pulberea Benlysta pentru concentrat este diluată într-o soluție perfuzabilă care conține sodiu, acest aspect trebuie avut în vedere la pacienții care urmează o dietă cu conținut controlat de sodiu (vezi pct. 6.6). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii in vivo privind interacţiunile. Formarea unora dintre enzimele CYP450 este, însă, suprimată de nivelurile crescute ale anumitor citokine în timpul inflamaţiei cronice. Nu se cunoaşte dacă belimumab poate fi un modulator indirect al acestor citokine. Nu poate fi exclus riscul de reducere indirectă a activităţii CYP de către belimumab. La iniţierea sau întreruperea tratamentului cu belimumab, trebuie luată în considerare monitorizarea terapeutică în cazul pacienţilor trataţi cu substraturi ale CYP cu indice terapeutic îngust, situaţie în care doza este ajustată în mod individual (de exemplu, warfarină). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Benlysta şi timp de cel puţin 4 luni după ultimul tratament. Sarcina Datele provenite din utilizarea Benlysta la femeile gravide sunt limitate. Pe lângă efectul farmacologic aşteptat, şi anume reducerea numărului de limfocite B, studiile la maimuţe nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Benlysta nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiul potenţial justifică riscul potenţial asupra fătului. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă Benlysta se excretă în laptele uman sau dacă se absoarbe sistemic după ingestie. Totuşi, belimumab a fost detectat în laptele femelelor de maimuţă la care a fost administrat în doză de 150 mg/kg la intervale de 2 săptămâni. Datorită faptului că anticorpii materni (IgG) se excretă în lapte, este recomandată luarea unei decizii fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Benlysta, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea 58 Nu sunt disponibile date cu privire la efectele belimumab asupra fertilităţii la om. Efectele asupra fertilităţii masculine şi feminine nu au fost evaluate în mod specific în studii la animale (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pe baza proprietăţilor farmacologice ale belimumab, nu se anticipează efecte negative asupra acestor tipuri de activităţi. Starea clinică a subiectului şi profilul reacţiilor adverse la Benlysta trebuie luate în considerare atunci când se evaluează capacitatea pacientului de a desfăşura activităţi care necesită judecată, abilităţi motorii sau cognitive. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă la adulţi Siguranţa utilizării belimumab la pacienţi cu LES a fost evaluată în trei studii clinice cu administrare intravenoasă, controlate cu placebo, în faza de pre-înregistrare și un studiu cu administrare intravenoasă, regional subsecvent, controlat cu placebo, un studiu clinic cu administrare subcutanată, controlat cu placebo şi două studii cu administrare intravenoasă, controlat cu placebo, de evaluare după punerea pe piaţă; siguranța administrării la pacienții cu glomerulonefrită lupică activă a fost evaluată într-un studiu cu administrare intravenoasă controlat cu placebo. Datele prezentate în tabelul de mai jos reflectă expunerea la 674 de pacienți cu LES din cele trei studii clinice în faza de pre-înregistrare și 470 de pacienți din studiul subsecvent controlat cu placebo cărora li s-a administrat intravenos Benlysta (în doză de 10 mg/kg greutate corporală pe parcursul a o oră în zilele 0, 14, 28 şi, ulterior, la fiecare 28 de zile până la 52 de săptămâni) şi 556 de pacienţi cu LES expuşi la Benlysta administrat pe cale subcutanată (200 mg, o dată pe săptămână, până la 52 de săptămâni). La câţiva pacienţi cu LES, datele de siguranţă prezentate includ date obţinute după săptămâna 52. Datele reflectă expunerea suplimentară la 224 de pacienți cu glomerulonefrită lupică activă cărora li s-a administrat intravenos Benlysta (10 mg/kg greutate corporală timp de până la 104 săptămâni). De asemenea, sunt incluse datele obţinute din raportările de după punerea pe piaţă. La majoritatea pacienţilor s-a administrat concomitent, de asemenea, unul sau mai multe din următoarele medicamente utilizate pentru tratamentul LES: corticosteroizi, medicamente imunomodulatoare, antimalarice, antiinflamatoare nesteroidiene. Reacţii adverse au fost raportate la 84% dintre pacienţii trataţi cu Benlysta şi la 87% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Cea mai frecvent raportată reacţie adversă (≥ 5% dintre pacienţii cu LES la care s-a administrat Benlysta plus tratamentul standard şi cu o frecvenţă cu ≥ 1% mai mare decât placebo) a fost nasofaringită. Procentul pacienţilor care au întrerupt tratamentul datorită reacţiilor adverse a fost de 7% atât pentru pacienţii trataţi cu Benlysta şi de 8% pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent (> 5% dintre pacienții cu glomerulonefrită lupică activă cărora li s-a administrat Benlysta asociat tratamentului standard) au fost infecții ale tractului respirator superior, infecții ale tractului urinar și herpes zoster. Procentul de pacienți care au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse a fost de 12,9% pentru pacienții cărora li s-a administrat Benlysta și de 12,9% pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo. Reacții adverse cutanate severe: Sindromul Stevens-Johnson (SJS) și necroliza epidermică toxică (TEN) au fost raportate în asociere cu tratamentul cu Benlysta (vezi pct. 4.4). 59 Lista în format tabelar a reacţiilor adverse Reacţiile adverse sunt listate mai jos conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvență necunoscută: nu pot fi estimate din datele disponibile ≥ 1/10 ≥ 1/100 şi < 1/10 ≥ 1/1000 şi < 1/100 ≥ 1/10000 şi < 1/1000 În cadrul fiecărui grup privind frecvenţa, reacţiile adverse sunt menţionate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa menţionată este cea mai mare frecvenţă observată în cazul fiecărei formulări. 60 Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse Infecţii şi infestări1 Foarte frecvente Frecvente Infecţii bacteriene, de exemplu bronşită, infecţie a tractului urinar Gastroenterită virală, faringită, nasofaringită, infecţie virală a căilor respiratorii superioare Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Leucopenie Frecvente Reacţii de hipersensibilitate2 Mai puţin frecvente Reacţie anafilactică Rare Reacţii non-acute de hipersensibilitate, de tip întârziat Tulburări psihice Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Depresie Comportament suicidar, ideaţie suicidară Migrenă Tulburări gastro-intestinale Frecvente Diaree, greaţă Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Reacţii la nivelul locului de injectare3, urticarie, erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecvente Angioedem Cu frecvență necunoscută Frecvente Sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică Durere la nivelul extremităţilor Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Reacţii datorate administrării injectabile sau în perfuzie2, febră 1 A se vedea „Descrierea anumitor reacții adverse” și pct. 4.4 „Infecții” pentru informații suplimentare. 2„Reacţiile de hipersensibilitate” se referă la un grup de termeni, incluzând anafilaxia, şi pot avea ca manifestări o gamă variată de simptome care includ hipotensiune arterială, angioedem, urticarie sau altă erupţie cutanată tranzitorie, prurit şi dispnee. „Reacţiile sistemice datorate administrării injectabile sau în perfuzie” se referă la un grup de termeni şi pot avea ca manifestări o gamă variată de simptome care includ bradicardie, mialgie, cefalee, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, febră, hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, ameţeală şi artralgie. Din cauza suprapunerii semnelor şi simptomelor, nu este posibilă diferenţierea în toate cazurile între reacţiile de hipersensibilitate şi reacţiile sistemice datorate administrării în perfuzie sau injectabile. 3Se aplică numai în cazul formulării pentru administrare subcutanată. Descrierea anumitor reacţii adverse Datele prezentate mai jos sunt date cumulate provenite din cele trei studii clinice cu administrare intravenoasă în faza de pre-înregistrare (doză de 10 mg/kg greutate corporală administrată numai 61 intravenos) şi din studiul cu administrare subcutanată. Datele privind „Infecțiile” și „Tulburările psihice” le includ şi pe cele provenite din studiul realizat după punerea pe piaţă. Reacţii sistemice datorate administrării injectabile sau în perfuzie şi reacţii de hipersensibilitate: În general, reacţiile datorate administrării injectabile sau în perfuzie şi reacţiile de hipersensibilitate au fost observate în ziua administrării, însă reacţii acute de hipersensibilitate pot, de asemenea, să apară la câteva zile după administrarea dozei. Pacienţii cu antecedente de alergii multiple la medicamente sau cu reacţii de hipersensibilitate semnificative pot avea un risc mai mare de apariţie a acestora. Incidenţa reacţiilor datorate administrării în perfuzie şi a reacţiilor de hipersensibilitate după administrarea pe cale intravenoasă, care apar în decurs de 3 zile de la administrarea unei perfuzii a fost de 12% în grupul la care s-a administrat Benlysta şi de 10% în grupul la care s-a administrat placebo, dintre care 1,2% şi, respectiv, 0,3% au necesitat întreruperea definitivă a tratamentului. Infecţii: Incidenţa globală a infecţiilor în studiile pre-înregistrare pentru LES, cu administrare intravenoasă şi subcutanată a fost de 63% în ambele grupuri, cel la care s-a administrat Benlysta sau cel la care s-a administrat placebo. Infecţiile care au apărut la cel puţin 3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Benlysta, fiind cu cel puţin 1% mai frecvente decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo, au fost infecţie virală a căilor respiratorii superioare, bronşită şi infecţie bacteriană a tractului urinar. Infecţii grave au apărut la 5% dintre pacienţii din ambele grupuri, cel la care s-a administrat Benlysta sau cel la care s-a administrat placebo; infecţiile oportuniste grave reprezentând 0,4% şi, respectiv, 0% dintre acestea. Infecţii care au condus la întreruperea tratamentului au apărut la 0,7% dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta şi la 1,5% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Unele infecţii au fost severe sau letale. Pentru informaţii despre infecţiile observate la copii şi adolescenţi cu LES vezi secţiunea Copii şi adolescenţi de mai jos. În studiul privitor la glomerulonefrita lupică, pacienților li s-a administrat un tratament standard de fond (vezi pct. 5.1), iar incidența globală a infecțiilor a fost de 82% la pacienții cărora li s-a administrat Benlysta, comparativ cu 76% la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Infecțiile grave au apărut la 13,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat Benlysta și la 17,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Infecțiile letale au apărut la 0,9% (2/224) dintre pacienții cărora li s-a administrat Benlysta și la 0,9% (2/224) dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Într-un studiu pentru LES privind siguranța, randomizat, dublu-orb, cu durată de 52 săptămâni, realizat după punerea pe piață (BEL115467), care a evaluat mortalitatea și evenimentele adverse specifice la adulți, infecțiile grave au apărut la 3,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat Benlysta (10 mg/kg greutate corporală intravenos) comparativ cu 4,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Cu toate acestea, infecțiile letale (de exemplu pneumonie și sepsis) au apărut la 0,45% (9/2002) dintre pacienții tratați cu Benlysta și la 0,15% (3/2001) dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo, în timp ce incidența mortalității de orice cauză a fost de 0,50% (10/2002) comparativ cu 0,40% (8/2001) la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Cele mai multe infecții letale au fost observate în primele 20 de săptămâni de tratament cu Benlysta. Tulburări psihice: În studiile clinice pentru LES cu administrare intravenoasă aflate în faza de pre- înregistrare, evenimentele psihice grave au fost raportate la 1,2% (8/674) dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta în doză de 10 mg/kg greutate corporală şi la 0,4% (3/675) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Cazuri de depresie gravă au fost raportate la 0,6% (4/674) dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta în doză de 10 mg/kg greutate corporală şi la 0,3% (2/675) dintre cei la care s-a administrat placebo. Au existat două cazuri de suicid la pacienţii trataţi cu Benlysta (inclusiv unul dintre cei care la care s-a administrat Benlysta 1 mg/kg greutate corporală). În cadrul unui studiu pentru LES de evaluare după punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente psihice grave la 1,0% (20/2002) dintre pacienţii trataţi cu Benlysta şi la 0,3% (6/2001) dintre cei la care s-a administrat placebo. Evenimente grave de depresie au fost raportate la 0,3% (7/2002) dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta şi la mai puţin de 0,1% (1/2001) dintre cei la care s-a 62 administrat placebo. Incidenţa totală a evenimentelor grave de ideaţie sau comportament suicidar(ă) sau autovătămare fără intenţie de suicid a fost de 0,7% (15/2002) la pacienţii trataţi cu Benlysta şi de 0,2% (5/2001) în grupul cu placebo. Nu a fost raportat niciun caz de sinucidere în niciunul dintre grupuri. Studiile pentru LES cu administrare intravenoasă de mai sus, nu au exclus pacienţii cu antecedente de tulburări psihice. În studiul clinic pentru LES cu administrare subcutanată, care a exclus pacienţii cu antecedente de tulburări psihice, au fost raportate evenimente psihice grave la 0,2% (1/556) dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta şi la niciunul dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Nu au fost raportate evenimente grave asociate cu depresia sau cazuri de suicid în niciunul dintre grupuri. Leucopenie: Incidenţa leucopeniei raportată la pacienții cu LES ca un eveniment advers a fost de 3% în grupul la care s-a administrat Benlysta şi de 2% în grupul la care s-a administrat placebo. Tulburări gastro-intestinale: Pacienţii obezi [Indice de masă corporală (IMC) > 30 kg/m2] cu LES trataţi cu Benlysta pe cale intravenoasă au raportat frecvenţe mai mari de apariţie pentru greaţă, vărsături şi diaree comparativ cu placebo, şi comparativ cu pacienţii cu greutate normală (IMC ≥ 18,5 până la ≤ 30 kg/m2). Niciunul dintre aceste evenimente gastro-intestinale apărute la pacienţii obezi nu a fost grav. Copii şi adolescenţi Profilul reacțiilor adverse la copii şi adolescenţi se bazează pe un studiu cu administrare subcutanata și un studiu cu administrare intravenoasă. Într-un studiu deschis, cu durată de 52 de săptămâni, în care 25 de copii și adolescenți (cu vârste între 10 și 17 ani) cu LES cărora li s-a administrat Benlysta subcutanat, la o expunere comparabilă cu cea a adulților (200 mg la un interval de administrare stabilit în funcție de greutatea corporală), în asociere cu tratamente concomitente, profilul de siguranță la copii și adolescenți cărora li s-a administrat Benlysta subcutanat a fost conform cu profilul de siguranță cunoscut pentru belimumab. Într-un studiu clinic controlat cu placebo, cu durată de 52 de săptămâni, în cadrul căruia s-a administrat Benlysta 10 mg/kg greutate corporală pe cale intravenoasă la 53 de pacienţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi 17 ani) cu LES (în zilele 0, 14, 28 şi apoi la intervale de 28 de zile, pe fondul unor tratamente concomitente). Nu au fost observate semnale noi de siguranţă la copiii şi adolescenţii cu vârsta de 12 ani şi peste (n = 43). Profilul de siguranţă la copii cu vârsta sub 12 ani (n = 10) sunt limitate. Infecţii Grupul cu vârsta cuprinsă între 5 şi 11 ani: infecţiile au fost raportate la 8/10 pacienţi cărora li s-a administrat Benlysta intravenos şi 3/3 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, şi infecţii grave au fost raportate la 1/10 pacienţi cărora li s-a administrat Benlysta intravenos şi 2/3 pacienţi cărora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4). Grupul cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani: infecţiile au fost raportate la 22/43 pacienţi cărora li s-a administrat Benlysta intravenos şi 25/37 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, şi infecţii grave au fost raportate la 3/43 pacienţi cărora li s-a administrat Benlysta intravenos şi 3/37 pacienţi cărora li s-a administrat placebo. Într-o fază de extensie deschisă, a existat o infecţie letală la un pacient căruia i s-a administrat Benlysta intravenos. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 63 4.9 Supradozaj Experienţa clinică privind supradozajul cu Benlysta este limitată. Reacţiile adverse raportate în asociere cu cazuri de supradozaj au fost aceleaşi cu cele aşteptate în urma administrării belimumab. La subiecţi umani au fost administrate prin perfuzie intravenoasă două doze de până la 20 mg/kg greutate corporală, la interval de 21 zile, fără a se observa creşterea incidenţei sau severităţii reacţiilor adverse comparativ cu dozele de 1, 4 sau 10 mg/kg greutate corporală. În cazul unei supradoze accidentale, pacienţii trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie şi să li se administreze tratament de susţinere, după caz. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, anticorpi monoclonali, cod ATC: L04AG04 Mecanism de acţiune Belimumab este un anticorp monoclonal IgG1λ uman cu specificitate pentru proteina umană solubilă stimulatoare a limfocitului B uman (BLyS – B Lymphocyte Stimulator, cunoscută şi ca BAFF şi TNFSF13B). Belimumab blochează legarea BLyS solubilă, care este un factor de supravieţuire al limfocitelor B, la receptorii săi de pe limfocitele B. Belimumab nu se leagă direct de limfocitele B, dar prin legarea de BLyS, belimumab inhibă supravieţuirea limfocitelor B, incluzând limfocite B autoreactive, şi limitează diferenţierea limfocitelor B în plasmocite producătoare de imunoglobuline. Valorile BLyS sunt crescute la pacienţii cu LES şi alte boli autoimune. Există o legătură între valorile BLyS şi activitatea bolii LES. Contribuţia relativă a valorilor BLyS la fiziopatologia LES nu este pe deplin înţeleasă. Efecte farmacodinamice În studiile clinice, au fost observate modificări ale markerilor biologici în cazul administrării Benlysta pe cale intravenoasă. La pacienţii adulţi cu LES cu hipergamaglobulinemie, normalizarea valorilor IgG a fost observată până la săptămâna 52 la 49% şi, respectiv 20% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Benlysta, respectiv placebo. La pacienţii cu LES cu anticorpi anti-ADNdc, la 16% dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta testele pentru anticorpii anti-ADNdc au devenit negative comparativ cu 7% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo, până la săptămâna 52. La pacienţii cu LES cu valori scăzute ale complementului seric, a fost observată normalizarea C3 şi C4 până la săptămâna 52 la 38% şi la 44% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Benlysta şi la 17% şi, respectiv, 18% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Dintre anticorpii anti-fosfolipidici, doar anticorpul anti-cardiolipinic a fost cuantificat. Pentru anticorpul anti-cardiolipinic de tip IgA, la săptămâna 52 a fost observată o reducere de 37% (p=0,0003), pentru anticorpul anti-cardiolipinic de tip IgG la săptămâna 52 a fost observată o reducere de 26% (p=0,0324) şi pentru anticorpul anti-cardiolipinic de tip IgM a fost observată o reducere de 25% (p=0,46, NS). Modificările valorilor limfocitelor B (inclusiv limfocite B naive, de memorie şi activate, precum şi plasmocite) şi a imunoglobulinelor IgG apărute la pacienţi cu LES în timpul administrării belimumab intravenos au fost urmărite într-un studiu de extensie de lungă durată, necontrolat. După 7 ani şi 64 jumătate de tratament (inclusiv studiul iniţial cu durata de 72 de săptămâni), a fost observată o scădere substanţială şi susţinută în diferite subseturi ale limfocitelor B, conducând la o reducere a valorilor mediane de 87% ale limfocitelor B naive, 67% în cazul limfocitelor B de memorie, 99% în cazul limfocitelor B activate şi o reducere a valorii mediane a plasmocitelor de 92%, după mai mult de 7 ani de tratament. După aproximativ 7 ani, a fost observată o reducere de 28% a valorii mediane a concentraţiei de IgG, cu 1,6% dintre subiecţi la care s-a înregistrat o scădere a concentraţiei de IgG sub 400 mg/dl. În decursul studiului, incidenţa evenimentelor adverse raportate a rămas în general stabilă sau a scăzut. La pacienții cu glomerulonefrită lupică activă, după tratamentul cu Benlysta (10 mg/kg greutate corporală, administrat intravenos) sau cu placebo, a existat o creștere a valorilor serice ale IgG care a fost asociată cu scăderea proteinuriei. În raport cu placebo, au fost observate creșteri mai mici ale valorilor serice ale IgG în grupul tratat cu Benlysta, așa cum era de așteptat fiind cunoscut mecanismul de acţiune al belimumabului. În săptămâna 104, creșterea procentuală mediană față de valoarea inițială a IgG a fost de 17% pentru Benlysta și de 37% pentru placebo. Reducerile autoanticorpilor, creșterile complementului și reducerile celulelor B totale circulante și ale subseturilor de celule B observate au fost în concordanță cu studiile privind LES. În cadrul unui studiu cu administrare intrevenoasă derulat la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi 17 ani) cu LES răspunsul farmacodinamic a fost în concordanţă cu datele obţinute la adulţi. Imunogenitate Sensibilitatea analizei pentru anticorpi neutralizanţi şi pentru anticorpi nespecifici anti-medicament (ADA – Anti-drug antibody) este limitată de prezenţa medicamentului activ în probele colectate. Prin urmare nu se cunoaşte apariţia exactă la populaţia studiată a anticorpilor neutralizanţi şi a anticorpilor nespecifici anti-medicament. În cele două studii de fază III pentru LES la adulţi, 4 dintre cei 563 de pacienţi (0,7%) din grupul la care s-a administrat 10 mg/kg greutate corporală şi 27 din 559 de pacienţi (4,8%) din grupul la care s-a administrat 1 mg/kg greutate corporală au fost testaţi pozitivi pentru prezenţa persistentă a anticorpilor anti-belimumab. Dintre subiecţii persistent pozitivi din studiile de fază III pentru LES, 1/10 (10%), 2/27 (7%) şi 1/4 (25%) dintre subiecţii incluşi în grupul tratat cu placebo, respectiv grupul tratat cu 1 mg/kg greutate corporală şi grupul tratat cu 10 mg/kg greutate corporală, au avut reacţii datorate perfuzării în ziua administrării dozei; aceste reacţii datorate perfuzării au fost toate non-severe şi uşoare până la moderate ca severitate. Câţiva pacienţi cu ADA au raportat evenimente adverse grave/severe. Frecvenţele de apariţie ale reacţiilor datorate perfuzării apărute la subiecţii persistent pozitivi au fost comparabile cu frecvenţele de apariţie ale acestor reacţii la pacienţii ADA-negativi astfel: 75/552 (14%), 78/523 (15%) şi 83/559 (15%) din grupul la care s-a administrat placebo, respectiv grupul la care s-a administrat 1 mg/kg greutate corporală, şi grupul la care s-a administrat 10 mg/kg greutate corporală,. În studiul pentru glomerulonefrită lupică în care la 224 de pacienți adulți s-a administrat Benlysta 10 mg/kg greutate corporală intravenos, nu au fost detectați anticorpi anti belimumab. În cadrul unui studiu cu administrare intravenoasă derulat la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi 17 ani cu LES (n=53), niciunul dintre pacienţi nu a dezvoltat anticorpi anti-belimumab. Eficacitate şi siguranţă clinică LES Perfuzie intravenoasă la adulţi Eficacitatea Benlysta administrat pe cale intravenoasă a fost evaluată în 2 studii clinice randomizate, dublu-orb, placebo-controlate la 1684 de pacienţi cu un diagnostic clinic de LES conform criteriilor de clasificare ale American College of Rheumatology (ACR). Pacienţii aveau boală LES activă, definită 65 cu un scor SELENA-SLEDAI (SELENA=Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment; SLEDAI=Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) ≥ 6 şi cu rezultate pozitive ale testelor pentru anticorpi anti-nucleari (ANA - anti-nuclear antibody) (titrul ANA ≥ 1:80 şi/sau anti-ADNdc pozitivi [≥ 30 unităţi/ml]) la momentul includerii. Pacienţii aveau un regim terapeutic stabil pentru LES, constând din (medicaţie unică sau în asociere): corticosteroizi, antimalarice, AINS sau alte imunosupresoare. Cele două studii au fost similare ca design, cu excepţia faptului că BLISS-76 a fost un studiu cu durata de 76 de săptămâni şi BLISS-52 a fost un studiu cu durata de 52 de săptămâni. În ambele studii criteriul principal de eficacitate a fost evaluat la 52 de săptămâni. Au fost excluşi din studiu pacienţii care aveau glomerulonefrită lupică activă severă sau lupus activ sever al sistemului nervos central (SNC). BLISS-76 a fost condus în principal în America de Nord şi în Europa de Vest. Medicamentele de fond au inclus corticosteroizi (76%; 46% cu doze > 7,5 mg/zi), imunosupresoare (56%) şi antimalarice (63%). BLISS-52 a fost condus în principal în America de Sud, Europa de Est, Asia şi Australia. Medicamentele de fond au inclus corticosteroizi (96%; 69% cu doze > 7,5 mg/zi), imunosupresoare (42%) şi antimalarice (67%). La momentul includerii în studiu, 52% dintre pacienţi aveau un grad înalt de activitate a bolii (scor SELENA SLEDAI ≥10), 59% dintre pacienţi prezentau afectare cutaneo-mucoasă, 60% prezentau afectare musculo-scheletală, 16% prezentau afectare hematologică, 11% prezentau afectare renală şi 9% prezentau afectare vasculară (scor BILAG A sau B la momentul includerii în studiu). Criteriul final principal de evaluare a fost un criteriu compus (SLE Responder Index (SRI) = Indice de răspuns al LES) care a definit răspunsul prin îndeplinirea fiecăruia din următoarele criterii la săptămâna 52 comparativ cu momentul includerii în studiu: reducerea scorului SELENA-SLEDAI cu ≥ 4 puncte, şi • • niciun scor nou British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) A sau două scoruri noi BILAG B, şi fără înrăutăţire (creştere < 0,30 puncte) a scorului Physician’s Global Assessment (PGA). • Indicele de răspuns al LES măsoară îmbunătăţirea activităţii bolii LES, neînsoţită de înrăutăţire la nivelul oricăror sisteme şi organe sau a stării generale a pacientului. Tabel 1. Rata de răspuns la Săptămâna 52 BLISS-76 BLISS-52 Placebo1* Răspuns (n=275) Indicele de răspuns al LES 33,8% Diferenţa observată vs placebo Risc relativ estimat (odds ratio) (IÎ 95%) vs placebo Placebo1* (n=287) 43,6% Benlysta 10 mg/kg1* (n=290) 57,6% (p = 0,0006) Benlysta 10 mg/kg1* (n=273) 43,2% (p = 0,021) 9,4% BLISS-76 şi BLISS-52 – date combinate Placebo1* (n=562) 38,8% Benlysta 10 mg/kg1* (n=563) 50,6% (p < 0,0001) 14,0% 11,8% 1,52 (1,07; 2,15) 1,83 (1,30; 2,59) 1,68 (1,32; 2,15) 66 Componente ale indicelui de răspuns al LES Procentul de pacienţi cu reducere a scorului SELENA- SLEDAI 4 Procentul de pacienţi fără agravare conform indicelui BILAG Procentul de pacienţi fără agravare conform PGA 35,6% 46,9% (p = 0,006) 46,0% 58,3% (p = 0,0024) 40,9% 52,8% (p < 0,0001) 65,1% 69,2% (p = 0,32) 73,2% 81,4% (p = 0,018) 69,2% 75,5% (p = 0,019) 62,9% 69,2% (p = 0,13) 69,3% 79,7% (p = 0,0048) 66,2% 74,6% (p = 0,0017) 1* Tuturor pacienţilor li s-a administrat terapie standard Într-o analiză combinată a celor două studii, procentul pacienţilor la care se administrau > 7,5 mg/zi prednison (sau echivalent) la momentul includerii în studiu, şi a căror doză medie de corticosteroizi a fost redusă cu cel puţin 25% până la o doză de prednison echivalentă cu ≤ 7,5 mg/zi în intervalul dintre săptămâna 40 şi săptămâna 52, a fost de 17,9% în grupul la care s-a administrat Benlysta şi de 12,3% în grupul la care s-a administrat placebo (p = 0,0451). Puseurile de activitate ale LES au fost definite prin Indicele modificat SELENA SLEDAI pentru puseuri LES (modified SELENA SLEDAI SLE Flare Index). Durata mediană până la primul puseu a fost prelungită în grupul combinat la care s-a administrat Benlysta comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (110 zile vs 84 zile, rata de risc = 0,84, p = 0,012). Puseuri severe au fost observate la 15,6% dintre pacienţii din grupul tratat cu Benlysta comparativ cu 23,7% dintre pacienţii din grupul tratat cu placebo, de-a lungul celor 52 de săptămâni de observaţie (diferenţa observată tratament vs placebo = - 8,1%; rata de risc = 0,64, p = 0,0011). Benlysta a demonstrat îmbunătăţire în ceea ce priveşte fatigabilitatea comparativ cu placebo, măsurată conform scorului FACIT-Scala oboselii (FACIT-Fatigue), în analiza combinată. Modificarea medie a scorului la săptămâna 52 faţă de momentul includerii în studiu este semnificativ mai mare pentru Benlysta comparativ cu placebo (4,70 vs 2,46, p = 0,0006). Analiza univariabilă şi multivariabilă a criteriului final principal de evaluare în subgrupurile pre- specificate a demonstrat că cel mai mare beneficiu a fost observat la pacienţii cu grad mare de activitate a bolii, incluzând pacienţi cu scoruri SELENA SLEDAI ≥ 10, sau pacienţi care necesitau tratament cu corticosteroizi pentru controlul bolii sau pacienţi cu valori scăzute ale complementului seric. Analiza post-hoc a identificat subgrupuri care au avut un răspuns ridicat, cum sunt acei pacienţi cu valori scăzute ale complementului seric şi cu anticorpi anti-ADNdc pozitivi la momentul includerii în studiu, vezi Tabelul 2 pentru rezultatele privind acest exemplu de grup cu activitate mai mare a bolii. Dintre aceşti pacienţi, 64,5% au avut scoruri SELENA SLEDAI ≥ 10 la momentul includerii în studiu. Tabel 2. Pacienţi cu valori scăzute ale complementului seric şi anticorpi anti-ADNdc pozitivi la includerea în studiu Subgrup Anti-ADNdc pozitivi ŞI valori scăzute ale complementului seric 67 BLISS-76 şi BLISS-52 – date combinate Placebo SRI – rata de răspuns la Săptămâna 52 (%) Diferenţa observată tratament vs placebo (%) SRI – rata de răspuns (excluzând modificările valorilor complementului seric şi anticorpilor anti-ADNdc) la Săptămâna 52 (%) (n = 287) 31,7 Benlysta 10 mg/kg (n = 305) 51,5 (p < 0,0001) 19,8 28,9 46,2 (p < 0,0001) Diferenţa observată tratament vs. placebo (%) 17,3 Puseuri severe de boală de-a lungul a 52 de săptămâni Pacienţi care au avut un puseu sever (%) 29,6 19,0 Diferenţa observată tratament vs placebo (%) Intervalul de timp până la un puseu sever [Rata de risc (IÎ 95%)] Reducerea dozei de prednison cu ≥ 25 % faţă de momentul includerii în studiu până la ≤ 7,5 mg/zi între săptămâna 40 şi săptămâna 52*1 (%) (n = 173) 12,1 10,6 0,61 (0,44; 0,85) (p = 0,0038) (n = 195) 18,5 (p = 0,0964) Diferenţa observată tratament vs placebo (%) 6,3 1,99 4,21 (p = 0,0048) Îmbunătăţirea scorului FACIT-Scala oboselii faţă de momentul includerii în studiu la Săptămâna 52 (media) Diferenţa observată tratament vs placebo (diferenţa medie) Doar studiul BLISS-76 Placebo (n = 131) 2,21 Benlysta 10 mg/kg (n = 134) 39,6 (p = 0,0160) 12,1 SRI – rata de răspuns la Săptămâna 76 (%) 27,5 Diferenţa observată tratament vs. placebo (%) 1* Dintre pacienţii cu doză de prednison > 7,5 mg/zi la momentul includerii. Într-un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de 104 săptămâni, incluzând 292 pacienți (BLISS-BELIEVE) au fost studiate eficacitatea și siguranța Benlysta în asociere cu un singur ciclu de rituximab. Obiectivul principal a fost proporția subiecților cu o stare de control al bolii definită ca un scor SLEDAI-2K ≤ 2, obținută fără imunosupresoare și cu corticosteroizi la o doză echivalentă de prednison de ≤ 5 mg/zi în Săptămâna 52. Acest lucru a fost atins în 19,4 % (n = 28/144) dintre pacienții tratați cu Benlysta în asociere cu rituximab și la 16,7 % (n = 12/72) dintre pacienții tratați cu Benlysta în asociere cu placebo (risc relativ estimat 1,27; 95 % IÎ: 0,60, 2,71; p = 0,5342). O frecvență mai mare a evenimentelor adverse (91,7 % față de 87,5 %), evenimentelor adverse grave (22,2 % față de 13,9 %) și infecțiilor grave (9,0 % față de 2,8 %) au fost observate la pacienții tratați cu Benlysta în asociere cu rituximab, comparativ cu la Benlysta în asociere cu placebo. Glomerulonefrită lupică 68 În studiul cu administrare subcutanată privind LES, descris mai sus, pacienții care au avut glomerulonefrită lupică activă severă au fost excluși; cu toate acestea, 11% dintre pacienți au avut afectare renală la momentul inițial (pe baza evaluării BILAG A sau B). A fost efectuat următorul studiu privind glomerulonefrita lupică activă. Eficacitatea și siguranța Benlysta 10 mg/kg administrat intravenos timp de 1 oră în zilele 0, 14, 28 și apoi la fiecare 28 de zile au fost evaluate într-un studiu de fază III, randomizat (1:1), cu durata de 104 săptămâni, dublu orb, controlat cu placebo (BEL114054) efectuat la 448 pacienți cu glomerulonefrită lupică activă. Pacienții au avut un diagnostic clinic de LES în conformitate cu criteriile de clasificare ACR, glomerulonefrită lupică clasa III, IV, și/sau V dovedită prin biopsie și au avut boală renală activă la momentul screening-ului, necesitând tratament standard. Tratamentul standard a inclus corticosteroizi, 0 până la 3 administrări intravenoase de metilprednisolon (500-1000 mg per administrare), urmat de prednison administrat pe cale orală 0,5-1 mg/kg şi zi cu o doză zilnică totală ≤ 60 mg/zi şi redusă la ≤ 10 mg/zi până la săptămâna 24, cu: • micofenolat mofetil 1-3 g/zi administrat oral sau micofenolat de sodiu 720-2160 mg/zi • administrat oral pentru inducție și întreținere, sau ciclofosfamidă 500 mg administrată intravenos la fiecare 2 săptămâni pentru 6 perfuzii pentru inducție urmată de azatioprină administrată oral la o doză ţintă de 2 mg/kg şi zi pentru întreținere. Acest studiu a fost realizat în Asia, America de Nord, America de Sud și Europa. Vârsta mediană a pacienților a fost de 31 de ani (interval: 18 până la 77 ani); majoritatea (88%) au fost de sex feminin. Criteriul final principal de eficacitate a fost Răspunsul Renal Principal de Eficacitate (RRPE) în săptămâna 104 definit ca răspuns în săptămâna 100 confirmat printr-o măsurare repetată în săptămâna 104 a următorilor parametri: raportul proteinurie:creatinurie (RPCu) ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) și rata estimată de filtrare glomerulară (eRFG) ≥ 60 ml/min/1,73m2 sau nicio scădere a eRFG de > 20% din valoarea înainte de acutizare. Principalele criterii finale secundare au inclus: • Răspuns renal complet (RRC) definit ca răspuns în săptămâna 100 confirmat printr-o măsurare repetată în săptămâna 104 a următorilor parametri: RPCu < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) și eRFG ≥ 90 ml/min/1,73m2 sau nicio scădere a eRFG de > 10% față de valoarea pre acutizare. • RRPE în săptămâna 52. • Timpul până la un eveniment renal sau deces (eveniment renal definit ca primul eveniment de boală renală în stadiu terminal, dublarea creatinemiei, agravarea renală [definită ca proteinurie crescută și/sau afectare a funcției renale] sau utilizarea medicației interzise pentru boala renală). Pentru criteriile finale RRPE și RRC, tratamentul cu steroizi a trebuit redus la ≤ 10 mg/zi din săptămâna 24 pentru a fi considerat un respondent. Pentru aceste criterii finale, pacienții care au întrerupt tratamentul mai devreme, care au primit medicamente interzise sau care s-au retras din studiu mai devreme au fost considerați non-respondenți. Procentul de pacienți care au obținut RRPE în săptămâna 104 a fost semnificativ mai mare la pacienții cărora li s-a administrat Benlysta comparativ cu placebo. Criteriile finale secundare majore au arătat, de asemenea, o îmbunătățire semnificativă cu Benlysta comparativ cu placebo (Tabelul 3). Tabel 3. Rezultatele privind eficacitatea la pacienți adulți cu glomerulonefrită lupică 69 Criteriul final privind eficacitatea Placebo (n=223) Benlysta 10 mg/kg (n=223) Diferență observată comparativ cu placebo Risc relativ estimat /Indice de risc comparativ cu placebo (IÎ 95 %) IP 1,55 (1,04; 2,32) Valoarea p 0,0311 RRPE în Săptămâna 1041 Respondenți Componente ale RRPE Raport proteinurie:creatinurie ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) eRFG ≥ 60 ml/min/1,73 m2 sau nicio scădere a eRFG de > 20% din valoarea înainte de acutizare Fără eșec la tratament³ RRC în săptămâna 1041 Respondenți Componente ale RRC Raport proteinurie:creatinurie <500 mg/g (56,8 mg/mmol) eRFG ≥ 90 ml/min/1,73 m2 sau nicio scădere a eRFG de > 10% din valoarea înainte de acutizare Fără eșesc la tratament³ RRPE în săptămâna 521 Respondenți Timpul până la un eveniment renal sau deces1 Procentul de pacienți cu eveniment2 32,3% 43,0% 10,8% 33,6% 44,4% 10,8% IP 1,54 (1,04; 2,29) 0,0320 50,2% 57,4% 7,2% 74,4% 83,0% 8,5% 19,7% 30,0% 10,3% IP 1,32 (0,90; 1,94) IP 1,65 (1,03; 2,63) IP 1,74 (1,11; 2,74) 0,1599 0,0364 0,0167 28,7% 39,5% 10,8% IP 1,58 (1,05; 2,38) 0,0268 39,9% 46,6% 6,7% IP 1,33 (0,90; 1,96) 0,1539 74,4% 83,0% 8,5% 35,4% 46,6% 11,2% IP 1,65 (1,03; 2,63) IP 1,59 (1,06; 2,38) 0,0364 0,0245 28.3% 15.7% - IR 0,51 (0,34; 0,77) - Timpul până la eveniment [Indice de risc (IÎ 95)] 1RRPE în săptămâna 104 a fost analiza primară privind eficacitatea; RRC în săptămâna 104, RRPE în săptămâna 52 și timpul până la eveniment renal sau deces au fost incluse în ierarhia de testare pre-specificată. 2 Atunci când au fost excluse decesele din analiză (1 pentru Benlysta; 2 pentru placebo), procentul pacienților cu un eveniment renal a fost de 15,2% pentru Benlysta comparativ cu 27,4% pentru placebo (IR = 0,51; IÎ 95%: 0,34; 0,78). ³Eșecul la tratament: Pacienți care au utilizat medicație interzisă de protocol. 0,0014 70 Un procent numeric mai mare de pacienți cărora li s-a administrat Benlysta au atins RRPE începând cu săptămâna 24 comparativ cu placebo, iar această diferență de tratament a fost menținută până în săptămâna 104. Începând cu săptămâna 12, un procent numeric mai mare de pacienți cărora li s-a administrat Benlysta au atins RRC comparativ cu placebo, iar diferența numerică a fost menținută până în săptămâna 104 (Figura 1). Figura 1. Ratele de răspuns la adulți cu glomerulonefrită lupică în funcție de vizită Răspunsul Renal Principal de Eficacitate (RRPE) E S - / + ) % ( i ț n e d n o p s e R E S - / + ) % ( i ț n e d n o p s e R Benlysta + tratament standard (n = 223) Placebo + tratament standard (n = 223) Timp (săptămâni) Răspuns renal complet (RRC) Benlysta + tratament standard (n = 223) Placebo + tratament standard (n = 223) Timp (săptămâni) În analizele descriptive ale subgrupurilor, criteriile finale cheie privind eficacitatea (RRPE şi RRC) au fost examinate prin intermediul regimului de inducție (micofenolat sau ciclofosfamidă) și al clasei de 71 biopsie (clasa III sau IV, clasa III + V sau clasa IV + V sau clasa V) (Figura 2). Figura 2. Risc relativ estimat al RRPE și RRC în Săptămâna 104 de-a lungul subgrupurilor Subgrup Benlysta (n) comparativ cu Placebo (n) Tratament de inducţie Favorizează Placebo Favorizează Benlysta Micofenolat (164 comparativ cu 164) Ciclofosfamidă (59 comparativ cu 59) Clasa de biopsie Clasa III sau Clasa IV (126 comparativ cu 132) Clasa III + V sau Clasa IV + V (61 comparativ cu 55) Clasa V (36 comparativ cu 36) Rata de răspuns Placebo Benlysta (%) (%) Risc relativ estimat (95% CI) 34 20 27 19 32 19 27 15 42 31 46 34 34 19 48 31 38 26 36 33 1,6 (1,0, 2,5) 2,0 (1,2, 3,4) 1,5 (0,7, 3,5) 1,1 (0,4, 2,8) 1,8 (1,1, 3,1) 1,8 (1,0, 3,2) 1,8 (0,8, 4,0) 2,8 (1,0, 7,7) 0,6 (0,2, 1,9) 0,8 (0,3, 2,6) 0.1 0.20.5 1 2 4 8 Risc relativ estimat ◼ Răspuns renal principal de eficacitate (RRPE) ⚫ Răspuns renal complet (RRC) Vârstă şi rasă Vârsta Nu au fost observate diferențe în ceea ce privește eficacitatea sau siguranța la pacienții cu LES cu vârsta ≥ 65 ani cărora li s-a administrat Benlysta intravenos sau subcutanat comparativ cu populația generală în studiile controlate cu placebo; cu toate acestea, numărul de pacienți cu vârsta ≥ 65 ani (62 pacienți pentru eficacitate și 219 pentru siguranță) nu este suficient pentru a determina dacă aceștia răspund diferit comparativ cu pacienții mai tineri. Pacienţi ce aparțin rasei negre Benlysta a fost administrat pe cale intravenoasă la pacienţi cu LES ce aparțin rasei negre în cadrul unui studiu clinic de fază III/IV randomizat (2:1), dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 52 de săptămâni (EMBRACE). Eficacitatea a fost evaluată la 448 de pacienţi. Proporţia pacienţilor ce aparțin rasei negre care au obţinut un răspuns SRI-S2K a fost mai mare în grupul tratat cu Benlysta, însă diferenţa nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic comparativ cu placebo. Cu toate acestea, în concordanţă cu rezultatele din alte studii, la pacienţii ce aparțin rasei negre cu grad înalt de activitate a bolii (valori scăzute ale complementului seric şi anticorpi anti-ADNdc pozitivi la momentul iniţial, n = 141), răspunsul SRI-S2K a fost de 45,1% pentru Benlysta 10 mg/kg greutate corporală, comparativ cu 24,0% pentru placebo (risc relativ estimat 3,00; IÎ 95%: 1,35, 6,68). Copii şi adolescenţi LES Siguranţa şi eficacitatea Benlysta au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 52 de săptămâni (PLUTO) care a inclus 93 de pacienţi copii şi 72 adolescenţi cu diagnostic clinic de LES conform criteriilor ACR de clasificare. Pacienţii aveau LES activ, definit printr-un scor SELENA-SLEDAI ≥ 6 şi prezentau autoanticorpi pozitivi la momentul includerii, la fel ca în studiile la adulţi. Pacienţii urmau un regim terapeutic stabil pentru LES (tratament standard), iar criteriile de includere şi excludere a acestora în/din studiu au fost similare cu cele din studiile efectuate la adulţi. Pacienţii care aveau glomerulonefrită lupică activă severă, lupus activ sever al sistemului nervos central (SNC), imunodeficienţă primară, deficienţă de IgA sau infecţii acute sau cronice care necesită tratament au fost excluşi din studiu. Acest studiu a fost derulat în S.U.A., America de Sud, Europa şi Asia. Vârsta mediană a pacienţilor a fost de 15 ani (interval 6-17 ani). În grupul cu vârsta cuprinsă între 5 şi 11 ani (n = 13) scorul SELENA-SLEDAI variază de la 4 la 13, şi grupul cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani (n = 79) scorul SELENA-SLEDAI variază de la 4 la 20. Majoritatea (94,6%) pacienţilor a fost de sex feminin. Studiul nu a fost prevăzut cu puterea necesară realizării unei comparaţii statistice, toate datele având caracter descriptiv. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost Indicele de răspuns LES (SLE Responder Index, SRI) la săptămâna 52, la fel ca în studiile cu administrare intravenoasă la adulţi. Proporţia pacienţilor copii şi adolescenţi care au obţinut răspuns SRI a fost mai mare în grupul tratat cu Benlysta decât în cel cu placebo. Răspunsul pentru fiecare dintre componentele individuale ale criteriului a fost consecvent cu cel reprezentat de SRI (Tabelul 4). Tabel 4. Rata de răspuns pentru copii şi adolescenţi la Săptămâna 52 Răspuns1 Indice de răspuns LES (%) Placebo (n=40) 43,6 (17/39) Benlysta 10 mg/kg (n=53) 52,8 (28/53) Risc relativ estimat (IÎ 95%) comparativ cu placebo 1,49 (0,64, 3,46) Componentele indicelui de răspuns LES Proporţia pacienţilor cu reducere a scorului SELENA-SLEDAI  4 (%) Risc relativ estimat (IÎ 95%) comparativ cu placebo Proporţia pacienţilor fără agravare conform indicelui BILAG (%) Risc relativ estimat (IÎ 95%) comparativ cu placebo Proporţia pacienţilor fără agravare conform PGA (%) Risc relativ estimat (IÎ 95%) comparativ cu placebo 43,6 (17/39) 61,5 (24/39) 66,7 (26/39) 54,7 (29/53) 1,62 (0,69, 3,78) 73,6 (39/53) 1,96 (0,77, 4,97) 75,5 (40/53) 1,70 (0,66, 4,39) 1Analizele au exclus orice subiect pentru care nu fost efectuată o evaluare la momentul inițial pentru oricare dintre componente (1 pentru placebo). În rândul pacienţilor care au manifestat un puseu sever, durata mediană până la primul puseu sever a fost de 150 zile în grupul tratat cu Benlysta şi de 113 de zile în grupul tratat cu placebo. Puseuri severe au fost observate la 17,0% dintre pacienţii din grupul tratat cu Benlysta comparativ cu 35,0% dintre pacienţii din grupul tratat cu placebo, de-a lungul celor 52 de săptămâni de observaţie (diferenţa observată în funcţie de = 18,0%; rata de risc = 0,36, IÎ 95%: 0,15, 0,86). Aceste date au fost concordante cu rezultatele din studiile cu administrare intravenoasă la adulţi. Pe baza criteriilor de evaluare a răspunsului LES juvenil elaborate de Paediatric Rheumatology International Trials Organisation/American College of Rheumatology ( PRINTO/ ACR), proporţia 73 pacienţilor copii şi adolescenţi care a demonstrat îmbunătăţiri a fost mai mare în grupul cu Benlysta decât în grupul cu placebo (Tabelul 5). Tabel 5. Rata de răspuns PRINTO/ACR la Săptămâna 52 Proporţia pacienţilor cu îmbunătăţire de min. 50% la nivelul a 2 dintre cele 5 componente*1 şi cu agravare de peste 30% a cel mult uneia dintre celelalte componente Proporţia pacienţilor cu îmbunătăţire de min. 30% la nivelul a 3 dintre cele 5 componente*1 şi cu agravare de peste 30% a cel mult uneia dintre celelalte componente Placebo n = 40 14/40 (35,0) Placebo n = 40 11/40 (27,5) Benlysta 10 mg/kg n = 53 32/53 (60,4) 25,38 2,74 (1,15, 6,54) Benlysta 10 mg/kg n = 53 28/53 (52,8) 25,33 2,92 (1,19, 7,17) Răspuns, n (%) Diferenţă observată comparativ cu placebo Risc relativ estimat (IÎ 95%) comparativ cu placebo *1Cele 5 componente PRINTO/ACR au fost modificarea procentuală la săptămâna 52-a: evaluării globale a părintelui (Parent’s Global Assessment, Parent GA), scorului PGA, scorului SELENA- SLEDAI, proteinuriei/24 ore şi a scorului domeniului funcţiei fizice din cadrul chestionarului PedsQL GC (Paediatric Quality of Life Inventory – Generic Core Scale). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Parametrii farmacocinetici în cazul administrării pe cale intravenoasă, prezentaţi mai jos, se bazează pe parametrii populaţionali estimaţi pentru 563 de pacienţi cu LES cărora li s-a administrat Benlysta 10 mg/kg greutate corporală în două studii clinice de fază III. Absorbţie Benlysta este administrat prin perfuzie intravenoasă. Concentraţiile serice maxime de belimumab au fost în general observate la finalizarea perfuzării sau la scurt timp după aceasta. Concentraţia serică maximă a fost de 313 µg/ml (intervalul: 173-573 µg/ml) bazată pe simularea profilului concentraţie- timp, utilizând valorile parametrilor obişnuiţi ale modelului farmacocinetic populaţional. Distribuţie Belimumab a fost distribuit în ţesuturi, cu un volum de distribuţie la starea de echilibru (Vse) de 5 litri. Metabolizare Belimumab este o proteină a cărei cale metabolică aşteptată este degradarea până la peptide de dimensiuni mici şi aminoacizi individuali de către enzime proteolitice larg răspândite. Nu au fost efectuate studii clasice privind metabolizarea. Eliminare Concentraţiile serice de belimumab au scăzut bi-exponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie de 1,75 zile şi timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 19,4 zile. Clearance-ul sistemic a fost de 215 ml/zi (interval: 69-622 ml/zi). 74 Studiul privind glomerulonefrita lupică O analiză farmacocinetică populațională a fost efectuată la 224 de pacienți adulți cu glomerulonefrită lupică cărora li s-a administrat Benlysta 10 mg/kg greutate corporală intravenos (Zilele 0, 14, 28 și apoi la fiecare 28 de zile până la 104 săptămâni). La pacienții cu glomerulonefrită lupică, din cauza activității bolii renale, clearance-ul belimumab a fost inițial mai mare decât cel observat în studiile pentru LES; cu toate acestea, după 24 de săptămâni de tratament și pe parcursul restului studiului, clearance-ul și expunerea la belimumab au fost similare cu cele observate la pacienții adulți cu LES cărora li s-a administrat Benlysta 10 mg/kg greutate corporală intravenos. Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi: Parametrii farmacocinetici se bazează pe parametrii individuali estimaţi în cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale asupra a 53 de pacienţi dintr-un studiu clinic derulat la copii şi adolescenţi cu LES. După administrarea pe cale intravenoasă a 10 mg/kg greutate corporală în zilele 0, 14, 28 şi ulterior la intervale de 4 săptămâni, expunerile la belimumab pentru subiecţii cu LES copii şi adolescenţi au fost similare cu cele ale adulţilor. Media geometrică a Cmax, Cmin şi valorile ASC la starea de echilibru au fost de 305 g/ml, 42 g/mL şi 2569 zi•g/ml în grupa de vârstă 5-11 ani şi de 317 g/ml, 52 g/ml şi 3126 zi•g/ml în grupa de vârstă 12-17 ani (n=43). Vârstnici: Benlysta a fost studiat la un număr limitat de pacienţi vârstnici. Per ansamblu, în cadrul populaţiei de studiu cu LES, cu administrare intravenoasă de belimumab, vârsta nu a afectat expunerea la belimumab în analiza farmacocinetică populaţională. Cu toate acestea, dat fiind numărul mic de subiecţi cu vârsta ≥ 65 de ani, un efect al vârstei nu poate fi exclus în totalitate. Insuficienţă renală: Nu au fost efectuate studii specifice pentru evaluarea efectelor insuficienţei renale asupra farmacocineticii belimumab. În timpul dezvoltării clinice, Benlysta a fost studiat la pacienţi cu LES şi cu insuficienţă renală (261 de subiecţi cu insuficienţă renală moderată, clearance al creatininei ≥ 30 şi < 60 ml/min; 14 subiecţi cu insuficienţă renală severă, clearance al creatininei ≥ 15 şi < 30 ml/min). Reducerea clearance-ului sistemic estimată prin modelul farmacocinetic populaţional la pacienţi cu valori medii pentru fiecare din categoriile de insuficienţă renală raportate la pacienţi cu clearance mediu al creatininei din analiza farmacocinetică populaţională (79,9 ml/min) a fost de 1,4% în cazul insuficienţei renale uşoare (75 ml/min), de 11,7% în cazul insuficienţei renale moderate (45 ml/min) şi de 24,0% în cazul insuficienţei renale severe (22,5 ml/min). Deşi proteinuria (≥ 2 g/zi) a crescut clearance-ul belimumab, iar scăderea clearance-ului creatininei a scăzut clearance-ul belimumab, aceste efecte s-au situat în intervalul de variabilitate aşteptat. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Insuficienţă hepatică: Nu au fost efectuate studii specifice pentru evaluarea efectelor insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii belimumab. Moleculele de tip IgG1, ca de exemplu belimumab, sunt catabolizate de enzime proteolitice larg răspândite, a căror prezenţă nu este limitată la nivelul ţesutului hepatic, fiind puţin probabil ca modificările funcţiei hepatice să aibă vreun efect asupra eliminării belimumab. Greutatea corporală/Indicele de masă corporală (IMC) Stabilirea dozei de belimumab în funcţie de greutate determină expunerea redusă în cazul pacienţilor subponderali (IMC < 18,5) şi expunere crescută în cazul pacienţilor obezi (IMC ≥ 30). Modificările dependente de IMC ale expunerii nu au dus la modificări corespondente ale eficacităţii. Expunerea crescută în cazul pacienţilor obezi la care se administrează 10 mg/kg greutate corporală, belimumab nu a determinat o creştere globală a frecvenţelor evenimentelor adverse sau a evenimentelor adverse severe comparativ cu subiecţii obezi cărora li s-a administrat placebo. Cu toate acestea, s-a observat că greaţa, vărsăturile şi diareea au apărut cu frecvenţe mai mari la pacienţii obezi. Niciuna dintre aceste evenimente gastro-intestinale observate la pacienţii obezi nu au fost severe. Nu se recomandă ajustarea dozei la subiecţii subponderali sau obezi. 75 Trecerea de la administrarea intravenoasă la administrarea subcutanată LES Pacienţii cu LES care trec de la administrarea pe cale intravenoasă a dozei de 10 mg/kg greutate corporală, la interval de 4 săptămâni, la administrarea pe cale subcutanată a dozei de 200 mg, utilizând un interval de tranziţie de 1 până la 4 săptămâni, au avut concentraţii serice de belimumab înaintea administrării dozei la prima doză subcutanată apropiate de concentraţia minimă la starea de echilibru în cazul eventualei administrări pe cale subcutanată (vezi pct. 4.2). Pe baza simulărilor privind parametrii farmacocinetici în cadrul populaţiei, concentraţiile medii de belimumab la starea de echilibru în cazul administrării dozei de 200 mg pe cale subcutanată în fiecare săptămână (la pacienții adulți și la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și sub 18 ani și ≥ 50 kg), la interval de 10 zile (la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și sub 18 ani și între 30 și < 50 kg) sau la interval de 2 săptămâni (la pacienții copii cu vârsta cuprinsă între 5 și sub 18 ani și între 15 și < 30 kg) au fost similare celor obţinute în cazul administrării dozei de 10 mg/kg pe cale intravenoasă la interval de 4 săptămâni. Glomerulonefrită lupică La una până la 2 săptămâni după terminarea primelor 2 doze administrate intravenos, se estimează că pacienții cu glomerulonefrită lupică care trec de la 10 mg/kg greutate corporală administrat intravenos la 200 mg administrat subcutanat săptămânal, au concentrații plasmatice medii de belimumab similare cu cele ale pacienților cărora li se administrează 10 mg/kg intravenos la fiecare 4 săptămâni, pe baza simulărilor farmacocinetice populaționale (vezi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor privind toxicitatea după doze repetate şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. La maimuţe, administrarea intravenoasă şi subcutanată a determinat reducerea preconizată a numărului de limfocite B periferice şi în organele limfoide, fără rezultate toxicologice asociate. Studiile de reproducere au fost realizate la femele gravide de maimuţe cynomolgus la care s-a administrat belimumab 150 mg/kg greutate corporală în perfuzie intravenoasă (de aproximativ 9 ori expunerea maximă clinică anticipate la om) la fiecare 2 săptămâni pentru o perioadă de până la 21 de săptămâni, tratamentul cu belimumab nefiind asociat cu efecte dăunătoare directe sau indirecte cu privire la toxicitatea maternă, toxicitatea legată de dezvoltare sau teratogenitate. Observaţiile legate de tratament au fost limitate la reducerea reversibilă aşteptată a limfocitelor B atât la femele, cât şi la puii de maimuţă, precum şi la reducerea reversibilă a IgM la puii de maimuţă. Numărul limfocitelor B a revenit la normal după încetarea tratamentului cu belimumab în aproximativ 1 an post-partum la maimuţele adulte şi până la vârsta de 3 luni de viaţă la puii de maimuţă; nivelele de IgM la puii de maimuţă expuşi la belimumab in utero au revenit la normal până la vârsta de 6 luni. Efectele asupra fertilităţii la masculi sau femele de maimuţe au fost evaluate în studiile privind toxicitatea după doze repetate cu o durată de 6 luni în care belimumab a fost administrat în doze de până la, şi inclusiv, 50 mg/kg greutate corporală. Nu au fost observate modificări legate de tratament la nivelul organelor reproducătoare masculine şi feminine ale animalelor mature din punct de vedere sexual. O evaluare neoficială a ciclurilor menstruale la femele nu a demonstrat nicio modificare legată de tratamentul cu belimumab. Deoarece belimumab este un anticorp monoclonal, nu au fost efectuate studii de genotoxicitate. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate sau studii de fertilitate (la masculi sau femele). 76 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Acid citric monohidrat (E330) Citrat de sodiu (E331) Zahăr Polisorbat 80 (E 433) 6.2 Incompatibilităţi Benlysta nu este compatibil cu glucoză 5%. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Flacoane nedeschise 5 ani. Soluţia reconstituită După reconstituire cu apă pentru preparate injectabile, soluţia reconstituită, dacă nu este utilizată imediat, trebuie să fie protejată de lumina directă a soarelui şi păstrată la frigider la 2°C până la 8°C. Soluţia perfuzabilă reconstituită şi diluată Soluţia de Benlysta diluată în soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%) sau soluţie Ringer Lactat poate fi păstrată la 2°C până la 8°C sau la temperatura camerei (15°C până la 25°C). Timpul total de la reconstituirea Benlysta până la finalizarea perfuzării nu trebuie să depăşească 8 ore. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C până la 8°C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Benlysta 120 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă Flacoane din sticlă de tip I (capacitate 5 ml), închise cu un dop din cauciuc clorobutilic siliconat şi cu un sigiliu din aluminiu, conţinând 120 mg pulbere. Cutie cu: 1 flacon Benlysta 400 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă Flacoane din sticlă de tip I (capacitate 20 ml), închise cu un dop din cauciuc clorobutilic siliconat şi cu un sigiliu din aluminiu, conţinând 400 mg pulbere. Cutie cu: 1 flacon 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare 77 Prepararea soluţiei perfuzabile din flaconul cu 120 mg Reconstituirea Reconstituirea şi diluarea trebuie efectuate în condiţii aseptice. Lăsaţi flaconul să se încălzească timp de 10-15 minute la temperatura camerei (15°C - 25°C). Se recomandă utilizarea unui ac de calibru 21-25 atunci când dopul flaconului este înţepat pentru reconstituire şi diluare. Flaconul de unică utilizare de Benlysta 120 mg este reconstituit cu 1,5 ml apă pentru preparate injectabile pentru a se obţine o soluţie cu concentraţie finală de 80 mg/ml belimumab. Jetul de apă pentru preparate injectabile trebuie direcţionat spre peretele flaconului pentru a minimiza spumarea. Rotiţi uşor flaconul timp de 60 de secunde. În timpul reconstituirii, lăsaţi flaconul la temperatura camerei (15°C până la 25°C), rotind uşor flaconul pentru 60 de secunde la fiecare 5 minute până când pulberea este dizolvată. Nu agitaţi. De regulă, reconstituirea este completă în 10 până la 15 minute de la adăugarea apei, dar poate dura şi până la 30 de minute. Protejaţi soluţia reconstituită de lumina directă a soarelui. Dacă se utilizează un dispozitiv mecanic pentru reconstituirea Benlysta, nu trebuie depăşite 500 rpm şi flaconul trebuie rotit pentru maxim 30 de minute. După ce reconstituirea este completă, soluţia trebuie să fie opalescentă şi incoloră până la slab gălbuie, şi lipsită de particule. Totuşi sunt de aşteptat mici bule de aer şi prezenţa acestora este acceptată. După reconstituire, un volum de 1,5 ml (ceea ce corespunde la 120 mg belimumab) poate fi extras din fiecare flacon. Diluarea Medicamentul reconstituit este diluat până la 250 ml cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%) sau soluţie Ringer Lactat . În cazul pacienţilor cu greutate corporală mai mică sau egală cu 40 kg, se poate lua în considerare utilizarea unor pungi de perfuzie cu 100 ml soluţie de diluare, în condiţiile în care concentraţia de belimumab rezultată în punga de perfuzie nu depăşeşte 4 mg/ml. Soluţiile intravenoase de glucoză 5% sunt incompatibile cu Benlysta şi nu trebuie folosite. Dintr-o pungă de perfuzie sau flacon a 250 ml (sau 100 ml) cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%) sau soluţie Ringer Lactat, extrageţi şi aruncaţi un volum egal cu volumul soluţiei reconstituite de Benlysta necesar pentru doza pacientului. Apoi adăugaţi volumul necesar al soluţiei reconstituite de Benlysta în punga de perfuzie sau în flacon. Întoarceţi uşor punga sau flaconul pentru a amesteca soluţia. Orice soluţie rămasă neutilizată în flacoane trebuie aruncată. Înainte de administrare, examinaţi vizual soluţia de Benlysta pentru detectarea particulelor străine şi a modificărilor de culoare. Aruncaţi soluţia dacă se observă orice particule străine sau modificări de culoare. Timpul total de la reconstituirea Benlysta până la finalizarea perfuzării nu trebuie să depăşească 8 ore. Prepararea soluţiei perfuzabile din flaconul cu 400 mg Reconstituirea 78 Reconstituirea şi diluarea trebuie efectuate în condiţii aseptice. Lăsaţi flaconul să se încălzească timp de 10 până la 15 minute la temperatura camerei (15°C până la 25°C). Se recomandă utilizarea unui ac de calibru 21-25 atunci când dopul flaconului este înţepat pentru reconstituire şi diluare. Flaconul de unică utilizare de Benlysta 400 mg este reconstituit cu 4,8 ml apă pentru preparate injectabile pentru a se obţine o soluţie cu concentraţie finală de 80 mg/ml belimumab. Jetul de apă pentru preparate injectabile trebuie direcţionat spre peretele flaconului pentru a minimiza spumarea. Rotiţi uşor flaconul timp de 60 de secunde. În timpul reconstituirii, lăsaţi flaconul la temperatura camerei (15°C până la 25°C), rotind uşor flaconul pentru 60 de secunde la fiecare 5 minute până când pulberea este dizolvată. Nu agitaţi. De regulă, reconstituirea este completă în 10 până la 15 minute de la adăugarea apei, dar poate dura şi până la 30 de minute. Protejaţi soluţia reconstituită de lumina directă a soarelui. Dacă se utilizează un dispozitiv mecanic pentru reconstituirea Benlysta, nu trebuie depăşite 500 rpm şi flaconul trebuie rotit pentru maxim 30 de minute. După ce reconstituirea este completă, soluţia trebuie să fie opalescentă şi incoloră până la slab gălbuie, şi lipsită de particule. Totuşi sunt de aşteptat mici bule de aer şi prezenţa acestora este acceptată. După reconstituire, un volum de 5 ml (ceea ce corespunde la 400 mg belimumab) poate fi extras din fiecare flacon. Diluarea Medicamentul reconstituit este diluat până la 250 ml cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%) sau soluţie Ringer Lactat. Soluţiile intravenoase de glucoză 5% sunt incompatibile cu Benlysta şi nu trebuie folosite. Dintr-o pungă de perfuzie sau flacon a 250 ml cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%) sau soluţie Ringer Lactat, extrageţi şi aruncaţi un volum egal cu volumul soluţiei reconstituite de Benlysta necesar pentru doza pacientului. Apoi adăugaţi volumul necesar al soluţiei reconstituite de Benlysta în punga de perfuzie sau în flacon. Întoarceţi uşor punga sau flaconul pentru a amesteca soluţia. Orice soluţie rămasă neutilizată în flacoane trebuie aruncată. Înainte de administrare, examinaţi vizual soluţia de Benlysta pentru detectarea particulelor străine şi a modificărilor de culoare. Aruncaţi soluţia dacă se observă orice particule străine sau modificări de culoare. Timpul total de la reconstituirea Benlysta până la finalizarea perfuzării nu trebuie să depăşească 8 ore. Modul de administrare Benlysta este perfuzat pe o perioadă de 1 oră. Benlysta nu trebuie perfuzat concomitent în aceeaşi linie intravenoasă cu alte medicamente. Nu au fost efectuate studii de compatibilitate fizică sau biochimică pentru a evalua administrarea concomitentă a Benlysta cu alte medicamente. 79 Nu au fost observate incompatibilităţi ale Benlysta cu pungile din clorură de polivinil sau din poliolefină. Eliminarea Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/700/001 1 flacon – 120 mg EU/1/11/700/002 1 flacon – 400 mg 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 13 iulie 2011 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 18 februarie 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu 80 ANEXA II A. FABRICANTUL(ŢII) SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL(ŢII) RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 81 A. FABRICANTULSUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului(ţilor) substanţei biologic active Human Genome Sciences, Inc. Belward Large Scale Manufacturing (LSM) Facility 9911 Belward Campus Drive Rockville, MD 20850 SUA Sau Samsung Biologics Co. Ltd 300, Songdo bio-daero, Yeonsu-gu, Incheon, 21987, Republica Coreea Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A Strada Provinciale Asolana No. 90 I-43056 San Polo di Torrile, Parma Italia B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR-ul aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • La cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; La modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca 82 urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum al riscului). • Obligaţii pentru îndeplinirea măsurilor post-autorizare DAPP trebuie să finalizeze, în intervalul de timp specificat, măsurile detaliate mai jos: Descriere DAPP trebuie să furnizeze, de asemenea, un raport privind un studiu de siguranţă pe termen lung, controlat, în care toţi pacienţii sunt urmăriţi pentru o perioadă de minimum 5 ani, pe baza unui protocol agreat cu CHMP. Registrul de siguranţă va evalua incidenţa mortalităţii din orice cauze şi reacţiile adverse de interes special la pacienţi cu lupus eritematos sistemic. Aceste reacţii adverse de interes special includ infecţii severe (incluzând infecţii oportuniste şi LMP), tulburări psihice severe selectate şi afecţiuni maligne (incluzând cancerul de piele non-melanom). Data de finalizare 28 februarie 2026 83 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 84 A. ETICHETAREA 85 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE – STILOU(STILOURI) INJECTOR(INJECTOARE) PREUMPLUT(E) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Benlysta 200 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut belimumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare 1 ml în stilou injector preumplut conţine belimumab 200 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine, de asemenea: clorhidrat de arginină, histidină, monoclorhidrat de histidină, polisorbat 80 (E 433), clorură de sodiu, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 1 stilou injector (pen) preumplut 4 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. Numai pentru o singură utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ ATENŢIONARE SPECIALĂ, DACĂ ESTE NECESARĂ APĂSAŢI AICI PENTRU A DESCHIDE 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 86 A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ GlaxoSmithKline (Ireland) Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/700/003 1 stilou injector (pen) preumplut EU/1/11/700/004 4 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute 13. SERIA DE FABRICAŢIE, CODURILE DONAŢIEI ŞI MEDICAMENTULUI Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE benlysta stilou 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 87 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE EXTERIOARĂ – Ambalaj multiplu conţinând 12 stilouri injectoare preumplute (3 cutii a câte 4 stilouri injectoare preumplute) – cu chenar albastru 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Benlysta 200 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut belimumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare 1 ml în stilou injector preumplut conţine belimumab 200 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine, de asemenea: clorhidrat de arginină, histidină, monoclorhidrat de histidină, polisorbat 80 (E 433), clorură de sodiu, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Ambalaj multiplu: 12 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute (3 cutii a câte 4 stilouri injectoare preumplute) A nu se vinde separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. Numai pentru o singură utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ ATENŢIONARE SPECIALĂ, DACĂ ESTE NECESARĂ 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 88 A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/700/005 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE benlysta stilou 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 89 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR INTERMEDIAR CUTIE – STILOU INJECTOR PREUMPLUT – Ambalaj multiplu conţinând 12 stilouri injectoare preumplute (3 cutii a câte 4 stilouri injectoare preumplute) – fără chenar albastru 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Benlysta 200 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut belimumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare 1 ml în stilou injector preumplut conţine belimumab 200 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine, de asemenea: clorhidrat de arginină, histidină, monoclorhidrat de histidină, polisorbat 80 (E 433), clorură de sodiu, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 4 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute. Componentă a unui ambalaj multiplu. A nu se vinde separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. Numai pentru o singură utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ ATENŢIONARE SPECIALĂ, DACĂ ESTE NECESARĂ 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. 90 A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13. SERIA DE FABRICAŢIE, CODURILE DONAŢIEI ŞI MEDICAMENTULUI Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE benlysta stilou 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 91 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA STILOULUI INJECTOR (PEN-ULUI) PREUMPLUT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Benlysta 200 mg injectabil belimumab s.c. Cale subcutanată 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1 ml 6. ALTE INFORMAȚII 92 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE – SERINGĂ(SERINGI) PREUMPLUTĂ(E) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Benlysta 200 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută belimumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEIACTIVE Fiecare 1 ml în seringă preumplută conţine belimumab 200 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine, de asemenea: clorhidrat de arginină, histidină, monoclorhidrat de histidină, polisorbat 80 (E 433), clorură de sodiu, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă în seringă preumplută 1 seringă preumplută 4 seringi preumplute 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. Numai pentru o singură utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) APĂSAŢI AICI PENTRU A DESCHIDE 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 93 A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ GlaxoSmithKline (Ireland) Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/700/006 1 seringă preumplută EU/1/11/700/007 4 seringi preumplute 13. SERIA DE FABRICAŢIE, CODURILE DONAŢIEI ŞI MEDICAMENTULUI Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE benlysta seringa 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 94 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA SERINGII PREUMPLUTE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Benlysta 200 mg belimumab s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1 ml 6. ALTE INFORMAȚII 95 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA FLACONULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Benlysta 120 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă belimumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare flacon conţine belimumab 120 mg (80 mg/ml după reconstituire) 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Acid citric monohidrat (E330), citrat de sodiu (E331), zahăr, polisorbat 80 (E 433) 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 1 flacon 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru perfuzie intravenoasă, după reconstituire şi diluare. A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare intravenoasă. Numai pentru o singură utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 96 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ GlaxoSmithKline (Ireland) Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlanda 12. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/700/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE, CODURILE DONAŢIEI ŞI MEDICAMENTULUI Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 97 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETĂ DE FLACON DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE 1. ADMINISTRARE Benlysta 120 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă belimumab i.v. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 120 mg 6. ALTE INFORMAȚII 98 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA FLACONULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Benlysta 400 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă belimumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare flacon conţine belimumab 400 mg (80 mg/ml după reconstituire) 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Acid citric monohidrat (E330), citrat de sodiu (E331), zahăr, polisorbat 80 (E 433) 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 1 flacon 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Pentru perfuzie intravenoasă, după reconstituire şi diluare. A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare intravenoasă. Numai pentru o singură utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 99 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ GlaxoSmithKline (Ireland) Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlanda 12. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/700/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE, CODURILE DONAŢIEI ŞI MEDICAMENTULUI Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 100 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETĂ DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Benlysta 400 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă belimumab i.v. 2. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 400 mg 6. ALTE INFORMAŢII 101 B. PROSPECTUL 102 Prospect: Informaţii pentru utilizator Benlysta 200 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut belimumab Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Puteţi să fiţi de ajutor raportând orice reacţii adverse pe care le puteţi avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Benlysta şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Benlysta Cum se utilizează Benlysta Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Benlysta Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Instrucţiuni privind utilizarea pas cu pas a stiloului injector (pen-ului) preumplut 1. Ce este Benlysta şi pentru ce se utilizează Benlysta sub formă de injecţie subcutanată este un medicament utilizat pentru a trata lupusul (lupus eritematos sistemic, LES) la adulţi (cu vârsta de 18 ani şi peste) și copii (cu vârsta cuprinsă între 5 ani și mai puțin de 18 ani și cu o greutate de cel puțin 15 kg), a căror boală are grad înalt de activitate în ciuda tratamentului standard. Benlysta se utilizează, de asemenea, în asociere cu alte medicamente care se folosesc în tratamentul adulților (cu vârsta de 18 ani și peste) cu glomerulonefrită lupică activă (inflamație a rinichilor cauzată de lupus). Lupusul este o boală în care sistemul imunitar (sistemul care luptă împotriva infecţiilor) vă atacă propriile celule şi ţesuturi, cauzând inflamaţie şi leziuni ale organelor. Aceasta vă poate afecta aproape orice organ al corpului şi se presupune că implică un tip de celule albe din sânge numite limfocite B. Benlysta conţine belimumab (un anticorp monoclonal). Acesta reduce numărul de limfocite B din sângele dumneavoastră prin blocarea acţiunii BLyS, o proteină care ajută ca limfocitele B să trăiască mai mult şi care se găseşte în cantităţi mari la persoanele cu lupus. Vi se va administra Benlysta precum şi tratamentul dumneavoastră obişnuit pentru lupus. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Benlysta Nu utilizaţi Benlysta • dacă sunteţi alergic la belimumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). 103 ➔ Consultaţi-vă cu medicul dumneavoastră dacă aceasta ar putea fi valabilă în cazul dumneavoastră. Atenţionări şi precauţii Adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte să utilizaţi Benlysta: • dacă aveţi o infecţie curentă sau de lungă durată sau dacă faceţi des infecţii. Medicul dumneavoastră va decide dacă vi se poate administra Benlysta • dacă intenţionaţi să fiţi vaccinat sau dacă aţi fost vaccinat(ă) în ultimele 30 de zile. Unele vaccinuri nu trebuie administrate imediat înainte sau în timpul tratamentului cu Benlysta • dacă lupusul de care suferiţi vă afectează sistemul nervos • dacă sunteţi HIV pozitiv sau aveţi valori scăzute de imunoglobuline • dacă aveţi sau dacă aţi avut hepatită B sau C • dacă aţi fost supus unui transplant de organ sau unui transplant de măduvă osoasă sau de celule stem • dacă aţi avut cancer. • dacă ați avut vreodată o erupție severă pe piele sau descuamarea pielii, apariția de vezicule și/sau sau răni la nivelul gurii în timpul tratamentului cu Benlysta. ➔ Spuneţi medicului dumneavoastră dacă oricare dintre aceste situaţii poate fi valabilă în cazul dumneavoastră. Depresie şi risc de sinucidere În timpul tratamentului cu Benlysta au fost raportate cazuri de depresie, gânduri de sinucidere şi tentative de sinucidere inclusiv suicid. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aţi avut astfel de tulburări în trecut. Dacă, în orice moment, prezentaţi simptome noi sau care se agravează: ➔ Adresați-vă medicului dumneavoastră sau mergeţi imediat la un spital. Dacă vă simţiţi deprimat(ă) sau vă gândiţi să vă faceţi rău sau să vă sinucideţi, vă poate ajuta să vorbiţi cu o rudă sau un prieten apropiat şi să îi cereţi să citească acest prospect. Îi puteţi ruga să vă spună dacă îi îngrijorează anumite modificări în dispoziţia sau comportamentul dumneavoastră. Reacții cutanate severe: Sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică, au fost raportate în asociere cu tratamentul cu Benlysta. ➔ Opriți utilizarea Benlysta și solicitați imediat asistență medicală dacă observați oricare dintre simptomele asociate acestor reacții grave pe piele descrise la pct. 4. Căutaţi simptome importante Persoanele care iau medicamente care le afectează sistemul imunitar pot avea un risc mai mare de a dezvolta infecţii, incluzând o infecţie a creierului rară, dar gravă, numită leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). ➔ Citiţi informaţiile cuprinse la pct. 4 „Risc crescut de infecţie la nivelul creierului” din acest prospect. Pentru a îmbunătăţi trasabilitatea utilizării acestui medicament, dumneavoastră sau furnizorul dumneavoastră de asistenţă medicală trebuie să înregistraţi/înregistreze numărul de lot al medicamentului Benlysta. Este recomandat să vă notaţi această informaţie pentru eventualitatea în care vi se solicită în viitor. Copii şi adolescenţi Benlysta stilou preumplut sub formă de injecţie subcutanată nu este destinată utilizării la copii cu vârstă mai mică de 5 ani sau cu greutatea corporală sub 15 kg pentru tratamentul LES. 104 Benlysta stilou preumplut administrat subcutanat nu este destinat utilizării la copii sau adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani pentru tratamentul nefritei lupice. Benlysta împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. În mod special, spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi tratat cu medicamente care vă afectează sistemul imunitar, inclusiv orice medicament care vă afectează celulele B (pentru a trata cancerul sau boli inflamatorii). Utilizarea de astfel de medicamente în asociere cu Benlysta poate face ca sistemul dumneavoastră imunitar să fie mai puţin eficace. Acest lucru poate creşte riscul dumneavoastră de a dezvolta infecţii grave. Sarcina şi alăptarea Contracepţia la femei aflate la vârsta fertilă • Utilizaţi o metodă contraceptivă eficace pe durata tratamentul cu Benlysta şi timp de cel puţin 4 luni după administrarea ultimei doze. Sarcină De regulă, nu se recomandă administrarea Benlysta dacă sunteţi gravidă. • Spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă, dacă credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Medicul dumneavoastră va decide dacă puteţi utiliza Benlysta. • Dacă rămâneţi gravidă în timp ce sunteţi tratată cu Benlysta, spuneţi medicului dumneavoastră. Alăptare Spuneţi medicului dumneavoastră dacă alăptaţi. Este posibil ca Benlysta să treacă în lapte. Medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastră dacă trebuie să întrerupeţi tratamentul cu Benlysta în timp ce alăptaţi sau dacă trebuie să întrerupeţi alăptarea. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Benlysta poate provoca reacţii adverse care vă pot scădea capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Benlysta conține polisorbat 80 Acest medicament conține 0,1 mg de polisorbat 80 în fiecare stilou preumplut. Polisorbații pot provoca reacții alergice. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți sau copilul dumneavoastră are vreo alergie cunoscută. Benlysta conține sodiu Acest medicament conţine sodiu, <1 mmol (23 mg) pe doză, adicǎ practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum se utilizează Benlysta Utilizați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Benlysta trebuie injectat sub pielea dumneavoastră urmând schema care v-a fost prescrisă de către medicul dumneavoastră. 105 Cât să utilizaţi Lupus eritematos sistemic Adulți Doza recomandată este de 200 mg (conţinutul complet al unui stilou injector) o dată pe săptămână. Copii și adolescenți cu vârsta de 5 ani și peste Doza recomandată pentru copii și adolescenți cu vârsta de 5 ani și peste se bazează pe greutate, după cum este prezentat mai jos: Greutatea corporală Doza recomandată 50 kg sau mai mult 200 mg (conținutul complet al unui stilou) o dată pe săptămână 200 mg (conținutul complet al unui stilou) o dată la 10 zile 200 mg (conținutul complet al unui stilou) o dată la 2 săptămâni 30 kg până la mai puțin de 50 kg 15 kg până la mai puțin de 30 kg Glomerulonefrită lupică Exclusiv adulți Doza recomandată poate varia. Medicul dumneavoastră vă va prescrie doza potrivită pentru dumneavoastră, care este fie: • doză de 200 mg (conținutul complet al unui stilou injector) o dată pe săptămână. sau • doză de 400 mg (conținutul complet a două stilouri injectoare într-o zi) o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni. După aceasta, doza recomandată este de 200 mg (conținutul complet al unui stilou injector) o dată pe săptămână. Dacă doriţi să schimbaţi ziua în care vă administraţi doza Administraţi o doză în noua zi (chiar dacă timpul care a trecut de la ultima doză este mai scurt decât de obicei). Continuaţi cu noua schemă de administrare începând din acea zi. Injectarea Benlysta Medicul dumneavoastră sau asistenta medicală vă vor arăta dumneavoastră sau persoanei care vă ingrijeşte cum să injectaţi Benlysta. Prima dumneavoastră injecţie cu Benlysta stilou injector (pen) preumplut va fi supravegheată de medicul dumneavoastră sau de asistenta medicală. După ce aţi fost instruit cu privire la modul de utilizare a stiloului injector, medicul dumneavoastră sau asistenta medicală pot decide că dumneavoastră vă puteţi administra singur injecţia sau că persoana care vă îngrijeşte poate face acest lucru. Medicul dumneavoastră sau asistenta medicală vă vor spune, de asemenea, ce semne şi simptome să căutaţi atunci când utilizaţi Benlysta, deoarece pot apărea reacţii adverse alergice grave (vezi „Reacţii alergice” la pct. 4). Pentru copiii cu vârsta sub 10 ani, stiloul preumplut Benlysta trebuie injectat de către un medic, o asistentă medicală sau un însoțitor instruit. Injectaţi Benlysta sub piele în zona stomacului (abdomen) sau în partea superioară a piciorului (coapsă). Benlysta pentru administrare subcutanată nu trebuie injectat într-o venă (intravenos). Instrucţiuni privind utilizarea stiloului injector (pen) preumplut sunt furnizate la sfârşitul acestui prospect. 106 Dacă utilizaţi mai mult Benlysta decât trebuie Dacă se întâmplă acest lucru, contactaţi imediat medicul dumneavoastră sau asistenta medicală, care vă vor supraveghea pentru orice semne sau simptome de reacţii adverse şi vor trata aceste simptome dacă va fi necesar. Dacă este posibil, arătaţi-le ambalajul sau acest prospect. Dacă uitaţi să utilizaţi Benlysta Injectaţi doza omisă imediat ce vă amintiţi. Apoi continuaţi cu schema obişnuită de administrare ca de obicei sau începeţi o nouă schemă de administrare săptămânală începând din ziua în care aţi injectat doza omisă. Dacă nu observaţi că aţi omis o doză până când a venit deja momentul pentru administrarea dozei următoare, în acest caz injectaţi numai doza următoare aşa cum era planificată. Întreruperea tratamentului cu Benlysta Medicul dumneavoastră va decide dacă este nevoie să întrerupeţi utilizarea Benlysta. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Opriți utilizarea Benlysta și solicitați imediat asistență medicală dacă observați oricare dintre următoarele simptome: • pete roșiatice plate, în formă de țintă sau circulare pe partea superioară a corpului, adesea cu vezicule în centru, descuamarea pielii, ulcerații ale gurii, gâtului, nasului, organelor genitale și ochilor. Aceste erupții grave pe piele pot fi precedate de febră și simptome asemănătoare gripei (sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică). Aceste reacții grave pe piele au fost raportate cu frecvență necunoscută (nu pot fi estimate din datele disponibile). Reacţii alergice – adresaţi-vă imediat medicului Benlysta poate provoca o reacţie la administrarea injectabilă sau o reacţie alergică (hipersensibilitate). Aceste reacţii adverse sunt frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane). Ocazional, acestea pot fi severe (mai puţin frecvente, afectând până la 1 din 100 de persoane) şi pot pune viaţa în pericol. Este mult mai probabil ca aceste reacţii severe să apară în ziua administrării primei sau a celei de a doua doze de Benlysta, dar pot fi întâziate şi să apară la cateva zile după aceea. Dacă manifestaţi oricare dintre următoarele simptome ale unei reacţii de hipersensibilitate sau unei reacţii datorate administrării injectabile, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră sau unei asistente medicale sau mergeţi la camera de gardă a celui mai apropiat spital: • umflare a feţei, buzelor, gurii sau limbii • respiraţie şuierătoare (wheezing), dificultăţi la respiraţie sau scurtare a respiraţiei • erupţie trecătoare pe piele • umflături la nivelul pielii însoţite de mâncărime sau urticarie Rar, reacţii întârziate mai puţin severe la Benlysta pot, de asemenea, să apară, de obicei la 5 până la 10 zile după administrarea unei injecţii. Acestea includ simptome cum sunt erupţie cutanată trecătoare, senzaţie de rău, oboseală, dureri musculare, durere de cap şi umflare a feţei. Dacă prezentaţi aceste simptome, în special dacă prezentaţi două sau mai multe simptome împreună: ➔ Spuneţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Infecţii Benlysta vă poate face mai predispus la a dezvolta infecţii,, incluzând infecţie la nivelul căilor urinare şi la nivelul căilor respiratorii. Acestea sunt foarte frecvente şi pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane. Unele infecţii pot fi severe şi, în cazuri mai puţin frecvente, pot duce la deces. 107 febră și/sau frisoane tuse, probleme cu respiraţia Dacă manifestaţi oricare dintre următoarele simptome ale unei infecţii: • • • diaree, vărsături • senzaţie de arsură la urinare; urinare frecventă • piele caldă, roșie sau dureroasă sau leziuni pe corp. ➔ Spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Depresie şi risc de sinucidere În timpul tratamentului cu Benlysta au fost raportate cazuri de depresie, gânduri de sinucidere şi tentative de sinucidere. Depresia poate afecta până la 1 din 10 persoane, iar gândurile de sinucidere şi tentativele de sinucidere pot afecta până la 1 din 100 de persoane. Dacă vă simţiţi deprimat(ă), vă gândiţi să vă faceţi rău sau aveţi alte gânduri deprimante sau sunteţi deprimat şi observaţi că vă simţiţi mai rău sau manifestaţi simptome noi: ➔ Adresați-vă medicului dumneavoastră sau mergeţi imediat la un spital. Risc crescut de infecţie la nivelul creierului Medicamentele care vă slăbesc sistemul imunitar, aşa cum este Benlysta, vă pot expune la un risc mai mare de a dezvolta o infecţie la nivelul creierului rară, dar gravă şi care pune viaţa în pericol, numită leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). Simptomele de LMP includ: • pierdere a memoriei • dificultăţi de gândire • dificultăţi la vorbire sau la mers • pierdere a vederii. ➔ Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi oricare dintre aceste simptome sau probleme similare care durează de mai multe zile. În cazul în care aveaţi deja aceste simptome înainte de a începe tratamentul cu Benlysta: ➔ Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi orice modificări ale acestor simptome. Alte reacţii adverse posibile: Reacţii adverse foarte frecvente Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane: • infecţii bacteriene (vezi mai sus „Infecţii”) Reacţii adverse frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 10 persoane: • • temperatură ridicată sau febră reacţii la nivelul locului de injectare, de exemplu: erupţii trecătoare pe piele, înroşire, mâncărime sau umflare a pielii la locul în care aţi injectat Benlysta • erupţie trecătoare pe piele cu umflături şi însoţită de mâncărime (urticarie), erupţie trecătoare pe piele scădere a numărului de celule albe din sânge (poate fi observată la analize de sânge) infecţie la nivelul nasului, gâtului sau stomacului • • • durere la nivelul mâinilor sau picioarelor • migrenă • senzaţie de rău (greață), diaree. Raportarea reacţiilor adverse 108 Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Benlysta Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe etichetă şi cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2 °C până la 8 °C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Fiecare stilou injector preumplut poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25 ºC) timp de cel mult 12 ore – atât timp cât medicamentul este ferit de lumină. După scoaterea de la frigider, stiloul injector se va utiliza în interval de 12 ore sau, în caz contrar, se va arunca. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Benlysta Substanţa activă este belimumab. Fiecare 1 ml în stilou injector (pen) preumplut conţine belimumab 200 mg. Celelalte componente sunt clorhidrat de arginină, histidină, monoclorhidrat de histidină, polisorbat 80 (E 433), clorură de sodiu, apă pentru preparate injectabile. Vezi pct. 2 pentru informaţii suplimentare privind polisorbat 80 și conținutul de sodiu. Cum arată Benlysta şi conţinutul ambalajului Benlysta se prezintă sub forma a 1 ml soluţie incoloră până la galben pal într-un stilou injector (pen) preumplut pentru o singură utilizare. Disponibil în cutii conţinând 1 sau 4 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute în fiecare cutie şi ambalaje multiple conţinând 12 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute (3 cutii a câte 4 stilouri injectoare preumplute). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 109 Irlanda Fabricantul GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A Strada Provinciale Asolana, 90 43056 San Polo di Torrile Parma Italia Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00 Lietuva GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 370 80000334 България GlaxoSmithKline Trading Services Limited Teл.: + 359 80018205 Česká republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00 Magyarország GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel.: + 36 80088309 Malta GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 356 80065004 Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)33 2081100 Eesti GlaxoSmithKline Trading Service Limited Tel: + 372 8002640 Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 Ελλάδα GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100 Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com 110 España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 900 202 700 es-ci@gsk.com France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000 Portugal GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com Hrvatska GlaxoSmithKline Trading Service Limited Tel:+ 385 800787089 România GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 40 800672524 Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000 Slovenija GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 386 80688869 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 7741111 Slovenská republika GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 421 800500589 Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Κύπρος GlaxoSmithKline Trading Service Limited Τηλ: + 357 80070017 Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com Latvija GlaxoSmithKline Trading Service Limited Tel: + 371 80205045 Acest prospect a fost revizuit în Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 111 Instrucţiuni privind utilizarea pas cu pas a stiloului injector (pen-ului) preumplut O dată pe săptămână: pentru adulți și pentru copii cu vârsta cuprinsă între 5 ani și mai puțin de 18 ani și cu greutate corporală de 50 kg sau mai mult. O dată la 10 zile: pentru copii cu vârsta cuprinsă între 5 ani și mai puțin de 18 ani și cu greutate corporală între 30 kg și mai puțin de 50 kg. O dată la 2 săptămâni: pentru copii cu vârsta cuprinsă între 5 ani și mai puțin de 18 ani și cu greutate corporală între 15 kg și mai puțin de 30 kg. Citiți mai întâi informațiile acestei secțiuni Urmaţi aceste instrucţiuni despre cum să utilizaţi corect stiloul injector preumplut. Nerespectarea acestor instrucţiuni poate afecta funcţionarea corespunzătoare a stiloului injector preumplut. De asemenea, va trebui să fiţi instruit cu privire la modul de utilizare a stiloului injector preumplut. Benlysta se utilizează numai pentru administrare sub piele (subcutanată). Pentru a îmbunătăţi trasabilitatea utilizării acestui medicament, dumneavoastră sau furnizorul dumneavoastră de asistenţă medicală trebuie să înregistraţi/înregistreze numărul de lot al medicamentului Benlysta. Este recomandat să vă notaţi această informaţie pentru eventualitatea în care vi se solicită în viitor. Păstrare • A se păstra la frigider până la 30 minute înainte de utilizare. • A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. • A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. • A se păstra departe de căldură și lumina soarelui. • A nu se congela. Dacă stiloul a fost înghețat, nu utilizați stiloul chiar dacă este dezghețat. • A nu se utiliza și a nu se pune înapoi în frigider dacă este lăsat la temperatura camerei mai mult de 12 ore. Atenţionări • Stiloul injector preumplut trebuie utilizat o singură dată şi apoi aruncat. • Nu împrumutaţi stiloul dumneavoastră injector preumplut Benlysta altei persoane. • Nu agitaţi. • Nu utilizaţi stiloul injector dacă v-a căzut pe o suprafaţă tare. • Nu scoateţi capacul inelului până imediat înainte de injectare. Părţile componente ale Benlysta stilou injector preumplut 112 Capacul inelului Fereastră de control EXP: Lună – An Opritor gri Data de expirare Dispozitiv auriu de protecţie (ac înăuntru) Materiale necesare pentru efectuarea injectării Benlysta stilou (pen) preumplut Tampon îmbibat în alcool (nu este inclus) Tampon din tifon sau din bumbac (nu este inclus) 1. Pregătiţi şi verificaţi materialele necesare Pregătiţi materialele • Scoateţi din frigider o tăviţă sigilată care conţine un stilou injector preumplut. • Puneți stilourile preumplute rămase înapoi în frigider. • Găsiţi o suprafaţă confortabilă, bine iluminată şi curată pe care să puneţi la îndemână următoarele materiale: • Benlysta stilou injector preumplut • tamponul îmbibat în alcool (nu este inclus în ambalaj) • tampon din tifon sau din bumbac (nu este inclus în ambalaj) • recipient cu capac care se închide ermetic pentru aruncarea stiloului injector (nu este inclus în ambalaj). • Nu faceţi injecţia dacă nu aveţi toate materialele enumerate Scoateți stiloul preumplut • Desprindeți folia din colțul tăvii. (Figura 1) Figura 1 113 EXP: Lună – An • Ținând partea centrală a stiloului preumplut (lângă fereastra de inspecție), scoateți cu grijă stiloul preumplut din tăviţă. (Figura 2) Figura 2 Verificaţi data de expirare • Desprindeţi învelişul tăviţei şi scoateţi stiloul injector preumplut. • Verificaţi data de expirare de pe stiloul injector preumplut. (Figura 3) Figura 3 Exp: Lună – An Exp: Lună – An Nu utilizaţi dacă data de expirare a trecut. 2. Pregătiţi şi examinaţi stiloul injector preumplut Permiteţi-i să ajungă la temperatura camerei • Lăsaţi stiloul injector la temperatura camerei timp de 30 de minute. (Figura 4) Injectarea Benlysta rece poate dura mai mult şi poate fi supărătoare. 114 Figura 4 Aşteptaţi 30 de minute min • Nu încălziţi stiloul injector în nici un alt mod. De exemplu, nu îl încălziţi în cuptor cu microunde, apă fierbinte sau lumina directă a soarelui. • Nu îndepărtaţi capacul inelului pe parcursul acestui pas. Examinaţi soluţia Benlysta • Priviţi prin fereastra de control pentru a verifica dacă soluţia Benlysta este incoloră până la galben pal. (Figura 5) Este normal să vedeţi una sau mai multe bule de aer în soluţie. Figura 3 Benlysta soluţie • Nu utilizaţi dacă soluţia pare tulbure, are modificări de culoare sau conţine particule. 3. Alegeţi şi curăţaţi locul de injectare Alegeţi locul de injectare • Alegeţi un loc de injectare (abdomen sau coapsă) aşa cum este ilustrat în Figura 6. Figura 6 115 • Dacă aveți nevoie de 2 injecții pentru a finaliza doza, lăsați cel puțin 5 cm (2 inchi) între locul fiecărei injecții dacă utilizați aceeasi regiune. • Nu injectaţi exact în acelaşi loc de fiecare dată. Acest lucru este pentru a evita ca pielea să devină întărită. • Nu injectaţi în zone în care pielea este sensibilă, învineţită, înroşită sau îngroşată. • Nu injectaţi în zona de 5 cm (2 inci) din jurul buricului. Curăţaţi locul de injectare • Spălaţi-vă mâinile. • Curăţaţi locul de injectare prin ştergere cu un tampon îmbibat cu alcool (Figura 7). Lăsaţi ca pielea să se usuce la aer. Figura 7 Nu atingeţi din nou această zonă înainte de administrarea injecţiei. 4. Pregatirea pentru injectare Îndepărtaţi capacul inelului. • Nu îndepărtaţi capacul inelului până imediat înainte de injectare. • Îndepărtaţi capacul inelului prin tragere sau răsucire. Capacul inelului poate fi răsucit în sensul acelor de ceasornic sau în sens invers acelor de ceasornic. (Figura 8) Figura 8 • Nu puneţi capacul inelului la loc pe stiloul injector. Poziţionarea stiloului injector • Ţineţi stiloul injector într-un mod confortabil astfel încât să puteţi vedea fereastra de control. Acest lucru este important pentru a confirma administrarea completă a dozei. (Figura 9) 116 Figura 9 • Dacă este necesar, imobilizaţi locul de injectare prin tragerea sau întinderea pielii. • Poziţionaţi stiloul injector direct pe locul de injectare (la un unghi de 90o). Asiguraţi-vă că dispozitivul auriu de protecţie este orizontal pe piele. 5. Injectaţi Benlysta Începeţi injectarea • Apăsaţi cu fermitate şi complet stiloul injector pe locul de injectare şi menţineţi-l în poziţie. (Figura 10) • Acest lucru va permite introducerea acului în piele şi începerea injectării. Figura 10 Puteţi auzi un prim „clic” la începutul injectării. Veţi vedea prin fereastra de control că indicatorul violet începe să se deplaseze. (Figura 11) 117 Figura 11 primul „clic” Indicator violet Finalizaţi injectarea Continuaţi să menţineţi stiloul injector poziţionat în jos până când indicatorul violet nu se mai mişcă. Puteţi auzi un al doilea „clic" cu câteva secunde înainte ca indicatorul violet să nu se mai deplaseze. (Figura 12) Figura 12 al-2lea „clic” Apoi aşteptaţi până… … indicatorul violet nu se mai deplasează Injectarea poate dura până la 15 secunde pentru a fi finalizată. • Când injectarea este finalizată, scoateţi stiloul injector din locul de injectare. Inspectați locul injectării Este posibil să existe o cantitate mică de sânge la locul injecției. • Dacă este necesar, ţineţi apăsat pe locul de injectare un tampon din vată sau tifon. • Nu frecați locul de injectare. 6. Aruncaţi stiloul injector utilizat Aruncaţi stiloul injector utilizat 118 • Nu puneţi capacul inelului la loc pe stiloul injector. • Aruncaţi stiloul injector utilizat şi capacul inelului într-un recipient cu capac care se închide ermetic. • Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru instrucţiuni privind eliminarea adecvată a stiloului injector utilizat sau a recipientului pentru stilouri injectoare utilizate. • Nu reciclaţi sau aruncaţi stiloul injector utilizat sau recipientul pentru stilouri injectoare utilizate în deşeul menajer. Examinaţi locul de injectare Este posibil să fie o cantitate mică de sânge la locul de injectare. • Dacă este necesar, ţineţi apăsat pe locul de injectare un tampon din vată sau tifon. • Nu frecaţi locul de injectare. 119 Prospect: Informaţii pentru utilizator Benlysta 200 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută belimumab Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Puteţi să fiţi de ajutor raportând orice reacţii adverse pe care le puteţi avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Benlysta şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Benlysta Cum se utilizează Benlysta Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Benlysta Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Instrucţiuni privind utilizarea pas cu pas a seringii preumplute 1. Ce este Benlysta şi pentru ce se utilizează Benlysta sub formă de injecţie subcutanată este un medicament utilizat pentru a trata lupusul (lupus eritematos sistemic, LES) la adulţi (cu vârsta de 18 ani şi peste), a căror boală are grad înalt de activitate în ciuda tratamentului standard. Benlysta se utilizează, de asemenea, în asociere cu alte medicamente care se folosesc în tratamentul adulților (18 ani și peste) cu glomerulonefrită lupică activă (inflamație a rinichilor cauzată de lupus). Lupusul este o boală în care sistemul imunitar (sistemul care luptă împotriva infecţiilor) vă atacă propriile celule şi ţesuturi, cauzând inflamaţie şi leziuni ale organelor. Aceasta vă poate afecta aproape orice organ al corpului şi se presupune că implică un tip de celule albe din sânge numite limfocite B. Benlysta conţine belimumab (un anticorp monoclonal). Acesta reduce numărul de limfocite B din sângele dumneavoastră prin blocarea acţiunii BLyS, o proteină care ajută ca limfocitele B să trăiască mai mult şi care se găseşte în cantităţi mari la persoanele cu lupus. Vi se va administra Benlysta precum şi tratamentul dumneavoastră obişnuit pentru lupus. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Benlysta Nu utilizaţi Benlysta • dacă sunteţi alergic la belimumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). 120 ➔ Consultaţi-vă cu medicul dumneavoastră dacă aceasta ar putea fi valabilă în cazul dumneavoastră. Atenţionări şi precauţii Adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte să utilizaţi Benlysta: • dacă aveţi o infecţie curentă sau de lungă durată sau dacă faceţi des infecţii. Medicul dumneavoastră va decide dacă vi se poate administra Benlysta • dacă intenţionaţi să fiţi vaccinat sau dacă aţi fost vaccinat(ă) în ultimele 30 de zile. Unele vaccinuri nu trebuie administrate imediat înainte sau în timpul tratamentului cu Benlysta • dacă lupusul de care suferiţi vă afectează sistemul nervos • dacă sunteţi HIV pozitiv sau aveţi valori scăzute de imunoglobuline • dacă aveţi sau dacă aţi avut hepatită B sau C • dacă aţi fost supus unui transplant de organ sau unui transplant de măduvă osoasă sau de celule stem • dacă aţi avut cancer. • dacă ați avut vreodată o erupție severă pe piele sau descuamarea pielii, apariția de vezicule și/sau sau răni la nivelul gurii în timpul tratamentului cu Benlysta. ➔ Spuneţi medicului dumneavoastră dacă oricare dintre aceste situaţii poate fi valabilă în cazul dumneavoastră. Depresie şi risc de sinucidere În timpul tratamentului cu Benlysta au fost raportate cazuri de depresie, gânduri de sinucidere şi tentative de sinucidere inclusiv suicid. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aţi avut astfel de tulburări în trecut. Dacă, în orice moment, prezentaţi simptome noi sau care se agravează: ➔ Adresați-vă medicului dumneavoastră sau mergeţi imediat la un spital. Dacă vă simţiţi deprimat(ă) sau vă gândiţi să vă faceţi rău sau să vă sinucideţi, vă poate ajuta să vorbiţi cu o rudă sau un prieten apropiat şi să îi cereţi să citească acest prospect. Îi puteţi ruga să vă spună dacă îi îngrijorează anumite modificări în dispoziţia sau comportamentul dumneavoastră. Reacții cutanate severe: Sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică, au fost raportate în asociere cu tratamentul cu Benlysta. ➔ Opriți utilizarea Benlysta și solicitați imediat asistență medicală dacă observați oricare dintre simptomele asociate acestor reacții grave pe piele descrise la pct. 4. Căutaţi simptome importante Persoanele care iau medicamente care le afectează sistemul imunitar pot avea un risc mai mare de a dezvolta infecţii, incluzând o infecţie a creierului rară, dar gravă, numită leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). ➔ Citiţi informaţiile cuprinse la pct. 4 „Risc crescut de infecţie la nivelul creierului” din acest prospect. Pentru a îmbunătăţi trasabilitatea utilizării acestui medicament, dumneavoastră sau furnizorul dumneavoastră de asistenţă medicală trebuie să înregistraţi/înregistreze numărul de lot al medicamentului Benlysta. Este recomandat să vă notaţi această informaţie pentru eventualitatea în care vi se solicită în viitor. Copii şi adolescenţi Benlysta Benlysta seringă preumplută sub formă de injecţie subcutanată nu este destinat utilizării la copii sau adolescenţilor cu vârsta mai mică de 18 ani. Benlysta împreună cu alte medicamente 121 Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. În mod special, spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi tratat cu medicamente care vă afectează sistemul imunitar, inclusiv orice medicament care vă afectează celulele B (pentru a trata cancerul sau boli inflamatorii). Utilizarea de astfel de medicamente în asociere cu Benlysta poate face ca sistemul dumneavoastră imunitar să fie mai puţin eficace. Acest lucru poate creşte riscul dumneavoastră de a dezvolta infecţii grave. Sarcina şi alăptarea Contracepţia la femei aflate la vârsta fertilă • Utilizaţi o metodă contraceptivă eficace pe durata tratamentul cu Benlysta şi timp de cel puţin 4 luni după administrarea ultimei doze. Sarcină De regulă, nu se recomandă administrarea Benlysta dacă sunteţi gravidă. • Spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă, dacă credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Medicul dumneavoastră va decide dacă puteţi utiliza Benlysta. • Dacă rămâneţi gravidă în timp ce sunteţi tratată cu Benlysta, spuneţi medicului dumneavoastră. Alăptare Spuneţi medicului dumneavoastră dacă alăptaţi. Este posibil ca Benlysta să treacă în lapte. Medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastră dacă trebuie să întrerupeţi tratamentul cu Benlysta în timp ce alăptaţi sau dacă trebuie să întrerupeţi alăptarea. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Benlysta poate provoca reacţii adverse care vă pot scădea capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Benlysta conține polisorbat 80 Acest medicament conține 0,1 mg de polisorbat 80 în fiecare seringă preumplută. Polisorbații pot provoca reacții alergice. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți vreo alergie cunoscută. Benlysta conține sodiu Acest medicament conţine sodiu, <1 mmol (23 mg) pe doză, adicǎ practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum se utilizează Benlysta Utilizați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Benlysta trebuie injectat sub pielea dumneavoastră în aceeași zi a fiecărei săptămâni. Cât să utilizaţi Adulţi (vârsta de 18 ani şi peste) Lupus eritematos sistemic 122 Doza recomandată este de 200 mg (conţinutul complet al unei seringi) o dată pe săptămână. Glomerulonefrită lupică Doza recomandată poate varia. Medicul dumneavoastră vă va prescrie doza potrivită pentru dumneavoastră, care este fie: • doză de 200 mg (conținutul complet al unei seringi) o dată pe săptămână. sau • doză de 400 mg (conținutul complet a două seringi într-o zi) o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni. După aceasta, doza recomandată este de 200 mg (conținutul complet al unei seringi) o dată pe săptămână. Dacă doriţi să schimbaţi ziua în care vă administraţi doza Administraţi o doză în noua zi (chiar dacă a trecut mai puţin de o săptămână de la ultima dumneavoastră doză). Continuaţi cu noua schemă de administrare săptămânală începând din acea zi. Injectarea Benlysta Medicul dumneavoastră sau asistenta medicală vă vor arăta dumneavoastră sau persoanei care vă ingrijeşte cum să injectaţi Benlysta. Prima dumneavoastră injecţie cu Benlysta seringă preumplută va fi supravegheată de medicul dumneavoastră sau de asistenta medicală. După ce aţi fost instruit cu privire la modul de utilizare a seringii, medicul dumneavoastră sau asistenta medicală pot decide că dumneavoastră vă puteţi administra singur injecţia sau că persoana care vă îngrijeşte poate face acest lucru. Medicul dumneavoastră sau asistenta medicală vă vor spune, de asemenea, ce semne şi simptome să căutaţi atunci când utilizaţi Benlysta, deoarece pot apărea reacţii adverse alergice grave (vezi „Reacţii alergice” la pct. 4). Injectaţi Benlysta sub piele în zona stomacului (abdomen) sau în partea superioară a piciorului (coapsă). Benlysta pentru administrare subcutanată nu trebuie injectat într-o venă (intravenos). Instrucţiuni privind utilizarea seringii preumplute sunt furnizate la sfârşitul acestui prospect. Dacă utilizaţi mai mult Benlysta decât trebuie Dacă se întâmplă acest lucru, contactaţi imediat medicul dumneavoastră sau asistenta medicală, care vă vor supraveghea pentru orice semne sau simptome de reacţii adverse şi vor trata aceste simptome dacă va fi necesar. Dacă este posibil, arătaţi-le ambalajul sau acest prospect. Dacă uitaţi să utilizaţi Benlysta Injectaţi doza omisă imediat ce vă amintiţi. Apoi continuaţi cu schema obişnuită de administrare ca de obicei sau începeţi o nouă schemă de administrare săptămânală începând din ziua în care aţi injectat doza omisă. Dacă nu observaţi că aţi omis o doză până când a venit deja momentul pentru administrarea dozei următoare, în acest caz injectaţi numai doza următoare aşa cum era planificată. Întreruperea tratamentului cu Benlysta Medicul dumneavoastră va decide dacă este nevoie să întrerupeţi utilizarea Benlysta. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. 123 pete roșiatice plate, în formă de țintă sau circulare pe partea superioară a corpului, adesea cu Opriți utilizarea Benlysta și solicitați imediat asistență medicală dacă observați oricare dintre următoarele simptome: • vezicule în centru, descuamarea pielii, ulcerații ale gurii, gâtului, nasului, organelor genitale și ochilor. Aceste erupții grave pe piele pot fi precedate de febră și simptome asemănătoare gripei (sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică). Aceste reacții grave pe piele au fost raportate cu frecvență necunoscută (nu pot fi estimate din datele disponibile). Reacţii alergice – adresaţi-vă imediat medicului Benlysta poate provoca o reacţie la administrarea injectabilă sau o reacţie alergică (hipersensibilitate). Aceste reacţii adverse sunt frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane). Ocazional, acestea pot fi severe (mai puţin frecvente, afectând până la 1 din 100 de persoane) şi pot pune viaţa în pericol. Este mult mai probabil ca aceste reacţii severe să apară în ziua administrării primei sau a celei de a doua doze de Benlysta, dar pot fi întâziate şi să apară la cateva zile după aceea. Dacă manifestaţi oricare dintre următoarele simptome ale unei reacţii de hipersensibilitate sau unei reacţii datorate administrării injectabile, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră sau unei asistente medicale sau mergeţi la camera de gardă a celui mai apropiat spital: • umflare a feţei, buzelor, gurii sau limbii • respiraţie şuierătoare (wheezing), dificultăţi la respiraţie sau scurtare a respiraţiei • erupţie trecătoare pe piele • umflături la nivelul pielii însoţite de mâncărime sau urticarie Rar, reacţii întârziate mai puţin severe la Benlysta pot, de asemenea, să apară, de obicei la 5 până la 10 zile după administrarea unei injecţii. Acestea includ simptome cum sunt erupţie cutanată trecătoare, senzaţie de rău, oboseală, dureri musculare, durere de cap şi umflare a feţei. Dacă prezentaţi aceste simptome, în special dacă prezentaţi două sau mai multe simptome împreună: ➔ Spuneţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Infecţii Benlysta vă poate face mai predispus la a dezvolta infecţii,, incluzând infecţie la nivelul căilor urinare şi la nivelul căilor respiratorii. Acestea sunt foarte frecvente şi pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane. Unele infecţii pot fi severe şi, în cazuri mai puţin frecvente, pot duce la deces. febră și/sau frisoane tuse, probleme cu respiraţia Dacă manifestaţi oricare dintre următoarele simptome ale unei infecţii: • • • diaree, vărsături • senzaţie de arsură la urinare; urinare frecventă • piele caldă, roșie sau dureroasă sau leziuni pe corp. ➔ Spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Depresie şi risc de sinucidere În timpul tratamentului cu Benlysta au fost raportate cazuri de depresie, gânduri de sinucidere şi tentative de sinucidere. Depresia poate afecta până la 1 din 10 persoane, iar gândurile de sinucidere şi tentativele de sinucidere pot afecta până la 1 din 100 de persoane. Dacă vă simţiţi deprimat(ă), vă gândiţi să vă faceţi rău sau aveţi alte gânduri deprimante sau sunteţi deprimat şi observaţi că vă simţiţi mai rău sau manifestaţi simptome noi: ➔ Adresați-vă medicului dumneavoastră sau mergeţi imediat la un spital. Risc crescut de infecţie la nivelul creierului Medicamentele care vă slăbesc sistemul imunitar, aşa cum este Benlysta, vă pot expune la un risc mai mare de a dezvolta o infecţie la nivelul creierului rară, dar gravă şi care pune viaţa în pericol, numită leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). 124 Simptomele de LMP includ: • pierdere a memoriei • dificultăţi de gândire • dificultăţi la vorbire sau la mers • pierdere a vederii. ➔ Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi oricare dintre aceste simptome sau probleme similare care durează de mai multe zile. În cazul în care aveaţi deja aceste simptome înainte de a începe tratamentul cu Benlysta: ➔ Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi orice modificări ale acestor simptome. Alte reacţii adverse posibile: Reacţii adverse foarte frecvente Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane: • infecţii bacteriene (vezi mai sus „Infecţii”) Reacţii adverse frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 10 persoane: • • temperatură ridicată sau febră reacţii la nivelul locului de injectare, de exemplu: erupţii trecătoare pe piele, înroşire, mâncărime sau umflare a pielii la locul în care aţi injectat Benlysta • erupţie trecătoare pe piele cu umflături şi însoţită de mâncărime (urticarie), erupţie trecătoare pe piele scădere a numărului de celule albe din sânge (poate fi observată la analize de sânge) infecţie la nivelul nasului, gâtului sau stomacului • • • durere la nivelul mâinilor sau picioarelor • migrenă • senzaţie de rău (greață), diaree. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Benlysta Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe etichetă şi cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2°C până la 8°C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 125 Fiecare seringă preumplută poate fi păstrată la temperatura camerei (până la 25ºC) timp de cel mult 12 ore – atât timp cât medicamentul este ferit de lumină. După scoaterea de la frigider, seringa preumplută se va utiliza în interval de 12 ore sau, în caz contrar, se va arunca. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Benlysta Substanţa activă este belimumab. Fiecare 1 ml în seringă preumplută conţine belimumab 200 mg. Celelalte componente sunt clorhidrat de arginină, histidină, monoclorhidrat de histidină, polisorbat 80 (E 433), clorură de sodiu, apă pentru preparate injectabile. Vezi la pct. 2 pentru informaţii suplimentare privind polisorbat 80 și conținutul de sodiu. Cum arată Benlysta şi conţinutul ambalajului Benlysta se prezintă sub forma a 1 ml soluţie incoloră până la galben pal într-o seringă preumplută, cu capac pentru ac, pentru o singură utilizare. Disponibil în cutii conţinând 1 sau 4 seringi preumplute în fiecare cutie. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irlanda Fabricantul GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A Strada Provinciale Asolana, 90 43056 San Polo di Torrile Parma Italia Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00 Lietuva GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 370 80000334 България GlaxoSmithKline Trading Services Limited Teл.: + 359 80018205 Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00 126 Česká republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com Magyarország GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel.: + 36 80088309 Malta GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 356 80065004 Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)33 2081100 Eesti GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 372 8002640 Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 Ελλάδα GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100 España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 900 202 700 es-ci@gsk.com France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000 Portugal GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com Hrvatska GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel:+ 385 800787089 România GlaxoSmithKline Trading service Limited Tel: + 40 800672524 Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000 Slovenija GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 386 80688869 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Slovenská republika GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 421 800500589 127 Italia GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 7741111 Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Κύπρος GlaxoSmithKline Trading Services Limited Τηλ: + 357 80070017 Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com Latvija GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 371 80205045 Acest prospect a fost revizuit în Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 128 Instrucţiuni privind utilizarea pas cu pas a seringii preumplute O dată pe săptămână: exclusiv adulți Citiți mai întâi informațiile acestei secțiuni Urmaţi aceste instrucţiuni despre cum să utilizaţi corect seringa preumplută. Nerespectarea acestor instrucţiuni poate afecta funcţionarea corspunzătoare a seringii preumplute. De asemenea, va trebui să fiţi instruit cu privire la modul de utilizare a seringii preumplute. Benlysta se utilizează numai pentru administrare sub piele (subcutanată). Pentru a îmbunătăţi trasabilitatea utilizării acestui medicament, dumneavoastră sau furnizorul dumneavoastră de asistenţă medicală trebuie să înregistraţi/înregistreze numărul de lot al medicamentului Benlysta. Este recomandat să vă notaţi această informaţie pentru eventualitatea în care vi se solicită în viitor. Păstrare • A se păstra la frigider până la 30 minute înainte de utilizare. • A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. • A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. • A se pastra departe de căldură și de lumina soarelui. • A nu se congela. Dacă seringa preumplută a fost înghețată, nu utilizați seringa preumplută chiar dacă este dezghețată. • A nu se utiliza și a nu se pune înapoi în frigider dacă este lăsat la temperatura camerei mai mult de 12 ore. Atenţionări • Seringă preumplută trebuie utilizată o singură dată şi apoi aruncată. • Nu împrumutaţi seringa dumneavoastră preumplută Benlysta altei persoane. • Nu agitaţi. • Nu utilizaţi seringa dacă v-a căzut pe o suprafaţă tare. • Nu scoateţi capacul acului până imediat înainte de injectare. 129 Părţile componente ale Benlysta seringă preumplută Înainte de utilizare Capacul acului Corpul seringii Piston Acul Fereastra de control Mânere pentru degete După utilizare — acul este acoperit de apărătoarea de protecţie Apărătoare de protecţie activată Materiale necesare pentru efectuarea injectării Benlysta seringă preumplută Tampon îmbibat în alcool (nu este inclus) Tampon din tifon sau din bumbac (nu este inclus) 1. Pregătiţi şi verificaţi materialele necesare 130 Pregătiţi materialele • Scoateţi din frigider o tăviţă sigilată care conţine o seringă preumplută. • Puneți seringile preumplute rămase înapoi în frigider. • Găsiţi o suprafaţă confortabilă, bine iluminată şi curată pe care să puneţi la îndemână următoarele materiale: • Benlysta seringă preumplută • tamponul îmbibat în alcool (nu este inclus în ambalaj) • tampon din tifon sau din bumbac (nu este inclus în ambalaj) • recipient cu capac care se închide ermetic pentru aruncarea seringii (nu este inclus în ambalaj). • Nu faceţi injecţia dacă nu aveţi toate materialele enumerate. Scoateți seringa • Îndepărtați folia de pe colțul tăvii. (Figura 1) Figura 1 • Ținând partea centrală a seringii preumplute (lângă fereastra de inspecție), scoateți cu grijă seringa preumplută din tavă. (Figura 2) Figura 2 Verificaţi data de expirare • Verificaţi data de expirare de pe seringa preumplută. (Figura 1) 131 Figura 3 Exp: Lună – An Exp: Lună – An • • Nu utilizaţi dacă data de expirare a trecut. 2. Pregătiţi şi examinaţi seringa preumplută Permiteţi-i să ajungă la temperatura camerei • Lăsaţi seringa la temperatura camerei timp de 30 de minute. (Figura 4) Injectarea Benlysta rece poate dura mai mult şi poate fi supărătoare. Figura 4 Aşteptaţi 30 de minute min • Nu încălziţi seringa în nici un alt mod. De exemplu, nu o încălziţi în cuptor cu microunde, apă fierbinte sau lumina directă a soarelui. • Nu îndepărtaţi capacul acului pe parcursul acestui pas. Examinaţi soluţia Benlysta • Priviţi prin fereastra de control pentru a verifica dacă soluţia Benlysta este incoloră până la galben pal. (Figura 5) • Este normal să vedeţi una sau mai multe bule de aer în soluţie. 132 Figura 5 Benlysta soluţie • Nu utilizaţi dacă soluţia pare tulbure, are modificări de culoare sau conţine particule. 3. Alegeţi şi curăţaţi locul de injectare Alegeţi locul de injectare • Alegeţi un loc de injectare (abdomen sau coapsă) aşa cum este ilustrat în Figura 6. Figura 6 • • • • Dacă aveți nevoie de 2 injecții pentru a finaliza doza, lăsați cel puțin 5 cm (2 inchi) între locul fiecărei injecții dacă utilizați aceeași regiune. Nu injectaţi exact în acelaşi loc de fiecare dată. Acest lucru este pentru a evita ca pielea să devină întărită. Nu injectaţi în zone în care pielea este sensibilă, învineţită, înroşită sau îngroşată. Nu injectaţi în zona de 5 cm (2 inci) din jurul buricului. Curăţaţi locul de injectare • Spălaţi-vă mâinile. • Curăţaţi locul de injectare prin ştergere cu un tampon îmbibat cu alcool (Figura 7). Lăsaţi ca pielea să se usuce la aer. 133 Figura 7 • Nu atingeţi din nou această zonă înainte de administrarea injecţiei. 4. Pregatirea pentru injectare Scoateți capacul acului • Nu îndepărtaţi capacul acului până imediat înainte de injectare. • Ţineţi seringa preumplută de corpul acesteia şi cu acul orientat în sens opus dumneavoastră. (Figura 8a) • Îndepărtaţi capacul acului trăgându-l drept. (Figura 8b) Figura 8 a b Puteţi vedea o picătură de lichid la vârful acului. Acest lucru este normal. • Nu lăsaţi acul să atingă nicio suprafaţă • Nu scoateţi din seringă nicio bulă de aer. • Nu puneţi capacul acului la loc pe seringă. 5. Injectaţi Benlysta și inspectați Ataşaţi acul 134 • Ţineţi seringa într-o mână. • Utilizaţi mâna liberă pentru a prinde uşor pielea din jurul locului de injectare. (Figura 9) • Introduceţi complet acul la un unghi de (45°) în zona de piele prinsă cu mâna, folosind o mişcare asemănătoare unei săgeţi. Figura 9 • După ce acul este complet introdus, eliberaţi pielea prinsă cu mâna. Finalizaţi injectarea • Împingeţi pistonul până la capătul de jos până când este injectată toată soluţia. (Figura 10) Figura 10 Împingeţi pistonul până la capătul de jos Ţineţi în continuare seringa mişcând uşor degetul mare înapoi pentru a permite pistonului să se ridice (Figura 11). Acul se va retrage automat în apărătoarea de protecţie a acului. 135 Figura 11 Mişcaţi uşor degetul mare înapoi Examinaţi locul de injectare Este posibil să fie o cantitate mică de sânge la locul de injectare. • Dacă este necesar, ţineţi apăsat pe locul de injectare un tampon din vată sau tifon. • Nu frecaţi locul de injectare. 6. Aruncaţi şi examinaţi Aruncaţi seringa utilizată • Aruncaţi seringa utilizată şi capacul acului într-un recipient cu capac care se închide ermetic. • Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru instrucţiuni privind eliminarea adecvată a seringii utilizate sau a recipientului pentru seringi utilizate. • Nu reciclaţi sau aruncaţi seringa utilizată sau recipientul pentru seringi utilizate în deşeul menajer. 136 Prospect: Informaţii pentru utilizator Benlysta 120 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă Benlysta 400 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă belimumab Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Puteţi să fiţi de ajutor raportând orice reacţii adverse pe care le puteţi avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Benlysta şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să vi se administreze Benlysta Cum se utilizează Benlysta Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Benlysta Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Benlysta şi pentru ce se utilizează Benlysta sub formă de perfuzie este un medicament utilizat pentru a trata lupusul (lupus eritematos sistemic, LES) la adulţi şi copii (cu vârsta de 5 ani şi peste), a căror boală are grad înalt de activitate în ciuda tratamentului standard. Benlysta se utilizează, de asemenea, în asociere cu alte medicamente care se folosesc în tratamentul adulților (cu vârsta de 18 ani şi peste) cu glomerulonefrită lupică activă (inflamație a rinichilor cauzată de lupus). Lupusul este o boală în care sistemul imunitar (sistemul care luptă împotriva infecţiilor) vă atacă propriile celule şi ţesuturi, cauzând inflamaţie şi leziuni ale organelor. Aceasta vă poate afecta aproape orice organ al corpului şi se presupune că implică un tip de celule albe din sânge numite limfocite B. Benlysta conţine belimumab (un anticorp monoclonal). Acesta reduce numărul de limfocite B din sângele dumneavoastră prin blocarea acţiunii BLyS, o proteină care ajută ca limfocitele B să trăiască mai mult şi care se găseşte în cantităţi mari la persoanele cu lupus. Vi se va administra Benlysta precum şi tratamentul dumneavoastră obişnuit pentru lupus. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să vi se administreze Benlysta Nu utilizaţi Benlysta • dacă sunteţi alergic la belimumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). ➔ Consultaţi-vă cu medicul dumneavoastră dacă aceasta ar putea fi valabilă în cazul dumneavoastră. 137 Atenţionări şi precauţii Adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte să vi se administreze Benlysta • dacă aveţi o infecţie curentă sau de lungă durată sau dacă faceţi des infecţii (vezi pct. 4). Medicul dumneavoastră va decide dacă vi se poate administra Benlysta • dacă intenţionaţi să fiţi vaccinat sau dacă aţi fost vaccinat(ă) în ultimele 30 de zile. Unele vaccinuri nu trebuie administrate imediat înainte sau în timpul tratamentului cu Benlysta • dacă lupusul de care suferiţi vă afectează sistemul nervos • dacă sunteţi HIV pozitiv sau aveţi valori scăzute de imunoglobuline • dacă aveţi sau dacă aţi avut hepatită B sau C • dacă aţi fost supus unui transplant de organ sau unui transplant de măduvă osoasă sau de celule stem • dacă aţi avut cancer. • dacă ați avut vreodată o erupție severă pe piele sau descuamarea pielii, apariția de vezicule și/sau sau răni la nivelul gurii în timpul tratamentului cu Benlysta. ➔ Spuneţi medicului dumneavoastră dacă oricare dintre aceste situaţii poate fi valabilă în cazul dumneavoastră. Depresie şi risc de sinucidere În timpul tratamentului cu Benlysta au fost raportate cazuri de depresie, gânduri de sinucidere, tentative de sinucidere inclusiv suicid. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aţi avut astfel de tulburări în trecut. Dacă, în orice moment, prezentaţi simptome noi sau care se agravează: ➔ Adresați-vă medicului dumneavoastră sau mergeţi imediat la un spital. Dacă vă simţiţi deprimat(ă) sau vă gândiţi să vă faceţi rău sau să vă sinucideţi, vă poate ajuta să vorbiţi cu o rudă sau un prieten apropiat şi să îi cereţi să citească acest prospect. Îi puteţi ruga să vă spună dacă îi îngrijorează anumite modificări în dispoziţia sau comportamentul dumneavoastră. Reacții cutanate severe: Sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică, au fost raportate în asociere cu tratamentul cu Benlysta. ➔ Opriți utilizarea Benlysta și solicitați imediat asistență medicală dacă observați oricare dintre simptomele asociate acestor reacții grave pe piele descrise la pct. 4. Căutaţi simptome importante Persoanele care iau medicamente care le afectează sistemul imunitar pot avea un risc mai mare de a dezvolta infecţii, incluzând o infecţie a creierului rară, dar gravă, numită leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). ➔ Citiţi informaţiile cuprinse la pct. 4 „Risc crescut de infecţie la nivelul creierului” din acest prospect. Pentru a îmbunătăţi trasabilitatea utilizării acestui medicament, dumneavoastră sau furnizorul dumneavoastră de asistenţă medicală trebuie să înregistraţi/înregistreze numărul de lot al 138 medicamentului Benlysta. Este recomandat să vă notaţi această informaţie pentru eventualitatea în care vi se solicită în viitor. Copii și adolescenți Acest medicament nu este destinat utilizării la: copii cu vârsta sub 5 ani cu LES copii și adolescenți (cu vârsta mai mică de 18 ani) cu glomerulonefrită lupică activă. • • Benlysta împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. În mod special, spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi tratat cu medicamente care vă afectează sistemul imunitar, inclusiv orice medicament care vă afectează celulele B (pentru a trata cancerul sau boli inflamatorii). Utilizarea de astfel de medicamente în asociere cu Benlysta poate face ca sistemul dumneavoastră imunitar să fie mai puţin eficace. Acest lucru poate creşte riscul dumneavoastră de a dezvolta infecţii grave. Sarcina şi alăptarea Contracepţia la femei aflate la vârsta fertilă • Utilizaţi o metodă contraceptivă eficace pe durata tratamentul cu Benlysta şi timp de cel puţin 4 luni după administrarea ultimei doze. Sarcină De regulă, nu se recomandă administrarea Benlysta dacă sunteţi gravidă. • Spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă, dacă credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Medicul dumneavoastră va decide dacă vi se poate administra Benlysta. • Dacă rămâneţi gravidă în timp ce sunteţi tratată cu Benlysta, spuneţi medicului dumneavoastră. Alăptare Spuneţi medicului dumneavoastră dacă alăptaţi. Este posibil ca Benlysta să treacă în lapte. Medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastră dacă trebuie să întrerupeţi tratamentul cu Benlysta în timp ce alăptaţi sau dacă trebuie să întrerupeţi alăptarea. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Benlysta poate provoca reacţii adverse care vă pot scădea capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Benlysta conține polisorbat 80 Benlysta 120 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă: Acest medicament conține 0,6 mg de polisorbat 80 în fiecare flacon. Benlysta 400 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă: Acest medicament conține 2,0 mg de polisorbat 80 în fiecare flacon. Polisorbații pot provoca reacții alergice. Informați medicul dumneavoastră dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră aveți alergii cunoscute. 139 Benlysta conține sodiu Acest medicament conţine sodiu, <1 mmol (23 mg) pe doză, adicǎ practic „nu conţine sodiu”. Totuși, înainte de administrarea Benlysta, acesta este amestecat cu o soluție care conține sodiu. Discutați cu medicul dumneavoastră dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră urmați o dietă cu conținut redus de sare. 3. Cum se utilizează Benlysta O asistentă medicală sau un medic vă vor administra Benlysta sub formă de picătură cu picătură într-o venă (perfuzie intravenoasă) pe durata unei ore. Adulţi şi copii (vârsta de 5 ani şi peste) Medicul dumneavoastră va decide asupra dozei corecte în funcţie de greutatea dumneavoastră corporală. Doza recomandată este de 10 mg pentru fiecare kilogram (kg) al corpului dumneavoastră. De obicei vi se va administra Benlysta în prima zi a tratamentului şi apoi din nou după 14 şi după 28 de zile mai târziu. După aceasta, Benlysta este administrat de regulă o dată la fiecare 4 săptămâni. Medicamente administrate înaintea unei perfuzii Medicul dumneavoastră poate decide ca înaintea administrării Benlysta să vă administreze medicamente care ajută la reducerea oricăror reacţii datorate perfuzării. Acestea pot include un tip de medicament numit anti-histaminic şi un medicament pentru a preveni creşterea temperaturii. Veţi fi urmărit îndeaproape şi dacă veţi avea orice reacţii, acestea vor fi tratate. Întreruperea tratamentului cu Benlysta Medicul dumneavoastră va decide dacă este nevoie să întrerupeţi tratamentul cu Benlysta. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. pete roșiatice plate, în formă de țintă sau circulare pe partea superioară a corpului, adesea cu Opriți utilizarea Benlysta și solicitați imediat asistență medicală dacă observați oricare dintre următoarele simptome: • vezicule în centru, descuamarea pielii, ulcerații ale gurii, gâtului, nasului, organelor genitale și ochilor. Aceste erupții grave pe piele pot fi precedate de febră și simptome asemănătoare gripei (sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică). Aceste reacții grave pe piele au fost raportate cu frecvență necunoscută (nu pot fi estimate din datele disponibile). Reacţii alergice – adresaţi-vă imediat medicului Benlysta poate provoca o reacţie la administrarea în perfuzie sau o reacţie alergică (hipersensibilitate). Aceste reacţii adverse sunt frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane). Ocazional, acestea pot fi severe (mai puţin frecvente, afectând până la 1 din 100 de persoane) şi pot pune viaţa în pericol. Este mult mai probabil ca aceste reacţii severe să apară în ziua administrării primei sau a celei de a doua doze de Benlysta, dar pot fi întâziate şi să apară la cateva zile după aceea. Dacă manifestaţi oricare dintre următoarele simptome ale unei reacţii de hipersensibilitate sau unei reacţii datorate administrării în perfuzie, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră sau unei asistente medicale sau mergeţi la camera de gardă a celui mai apropiat spital: • umflare a feţei, buzelor, gurii sau limbii • respiraţie şuierătoare (wheezing), dificultăţi la respiraţie sau scurtare a respiraţiei • erupţie trecătoare pe piele • umflături la nivelul pielii însoţite de mâncărime sau urticarie 140 Rar, reacţii întârziate mai puţin severe la Benlysta pot, de asemenea, să apară, de obicei la 5 până la 10 zile după administrarea unei perfuzii. Acestea includ simptome cum sunt erupţie cutanată trecătoare, senzaţie de rău, oboseală, dureri musculare, durere de cap şi umflare a feţei. Dacă prezentaţi aceste simptome, în special dacă prezentaţi două sau mai multe simptome împreună: ➔ Spuneţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Infecţii Benlysta vă poate face mai predispus la a dezvolta infecţii, incluzând infecţie la nivelul căilor urinare şi la nivelul căilor respiratorii, şi copii mai mici pot prezenta un risc crescut. Acestea sunt foarte frecvente şi pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane. Unele infecţii pot fi severe şi, în cazuri mai puţin frecvente, pot duce la deces. febră și/sau frisoane tuse, probleme cu respiraţia Dacă manifestaţi oricare dintre următoarele simptome ale unei infecţii: • • • diaree, vărsături • senzaţie de arsură la urinare; urinare frecventă • piele caldă, roșie sau dureroasă sau leziuni pe corp. ➔ Spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Depresie şi risc de sinucidere În timpul tratamentului cu Benlysta au fost raportate cazuri de depresie, gânduri de sinucidere şi tentative de sinucidere. Depresia poate afecta până la 1 din 10 persoane, iar gândurile de sinucidere şi tentativele de sinucidere pot afecta până la 1 din 100 de persoane. Dacă vă simţiţi deprimat(ă), vă gândiţi să vă faceţi rău sau aveţi alte gânduri deprimante sau sunteţi deprimat şi observaţi că vă simţiţi mai rău sau manifestaţi simptome noi: ➔ Adresați-vă medicului dumneavoastră sau mergeţi imediat la un spital. Risc crescut de infecţie la nivelul creierului Medicamentele care vă slăbesc sistemul imunitar, aşa cum este Benlysta, vă pot expune la un risc mai mare de a dezvolta o infecţie la nivelul creierului rară, dar gravă şi care pune viaţa în pericol, numită leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). Simptomele de LMP includ: • pierdere a memoriei • dificultăţi de gândire • dificultăţi la vorbire sau la mers • pierdere a vederii. ➔ Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi oricare dintre aceste simptome sau probleme similare care durează de mai multe zile. În cazul în care aveaţi deja aceste simptome înainte de a începe tratamentul cu Benlysta: ➔ Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi orice modificări ale acestor simptome. Alte reacţii adverse posibile: Reacţii adverse foarte frecvente Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane: • infecţii bacteriene (vezi mai sus „Infecţii”) Reacţii adverse frecvente 141 Acestea pot afecta până la 1 din 10 persoane: • • erupţie trecătoare pe piele cu umflături şi însoţită de mâncărime (urticarie), erupţie trecătoare pe temperatură ridicată sau febră piele scădere a numărului de celule albe din sânge (poate fi observată la analize de sânge) infecţie la nivelul nasului, gâtului sau stomacului • • • durere la nivelul mâinilor sau picioarelor • migrenă • senzaţie de rău (greață), diaree. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Benlysta Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe etichetă şi cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2 °C până la 8 °C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Benlysta • Substanţa activă este belimumab. Fiecare flacon de capacitate 5 ml conţine belimumab 120 mg. Fiecare flacon de capacitate 20 ml conţine belimumab 400 mg. După reconstituire, soluţia conţine belimumab 80 mg per ml. • Celelalte componente sunt acid citric monohidrat (E330), citrat de sodiu (E331), zahăr şi polisorbat 80 (E 433). Vezi pct. 2 pentru informaţii suplimentare privind conținutul de polisorbat 80 și sodiu,. Cum arată Benlysta şi conţinutul ambalajului Benlysta se prezintă ca o pulbere de culoare albă până la aproape albă pentru soluţie perfuzabilă, ambalată într-un flacon din sticlă cu un dop din cauciuc siliconat şi cu un sigiliu din aluminiu. În fiecare cutie există 1 flacon. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 142 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irlanda Fabricantul GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A. Strada Provinciale Asolana nr. 90 I-43056 San Polo di Torrile Parma Italia Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00 Lietuva GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 370 80000334 България GlaxoSmithKline Trading Services Limited Teл.: + 359 80018205 Česká republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00 Magyarország GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel.: + 36 80088309 Malta GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 356 80065004 Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)33 2081100 Eesti GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 372 8002640 Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 Ελλάδα GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100 España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 900 202 700 es-ci@gsk.com France Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000 Portugal 143 Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com Hrvatska GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel:+ 385 800787089 România GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 40 800672524 Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000 Slovenija GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 386 80688869 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 7741111 Slovenská republika GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 421 800500589 Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Κύπρος GlaxoSmithKline Trading Services Limited Τηλ: + 357 80070017 Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com Latvija GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 371 80205045 Acest prospect a fost revizuit în Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. <------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 144 Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii: Instrucţiuni pentru utilizare şi manipulare – reconstituire, diluare şi administrare Pentru a îmbunătăţi trasabilitatea utilizării medicamentelor biologice, denumirea comercială şi seria medicamentului administrat trebuie în mod clar înregistrate. 1) Cum să reconstituiţi Benlysta Reconstituirea şi diluarea trebuie efectuate în condiţii aseptice. Lăsaţi flaconul să se încălzească timp de 10 până la 15 minute la temperatura camerei (15 °C până la 25 °C). Se recomandă utilizarea unui ac de calibru 21-25 atunci când dopul flaconului este înţepat pentru reconstituire şi diluare. ATENŢIONARE: Pulberea din flacoanele de capacitate 5 ml şi de capacitate 20 ml se reconstituie cu volume diferite de diluent, a se vedea mai jos: Flacon a 120 mg Flaconul de unică utilizare de Benlysta 120 mg este reconstituit cu 1,5 ml apă pentru preparate injectabile pentru a se obţine o soluţie cu concentraţie finală de 80 mg/ml belimumab. Flacon a 400 mg Flaconul de unică utilizare de Benlysta 400 mg este reconstituit cu 4,8 ml apă pentru preparate injectabile pentru a se obţine o soluţie cu concentraţie finală de 80 mg/ml belimumab. Cantitatea de Benlysta 120 mg Capacitatea flaconului 5 ml 400 mg 20 ml Volumul de diluent Concentraţia finală 1,5 ml 4,8 ml 80 mg/ml 80 mg/ml Jetul de apă pentru preparate injectabile trebuie direcţionat spre peretele flaconului pentru a minimiza spumarea. Rotiţi uşor flaconul timp de 60 de secunde. În timpul reconstituirii, lăsaţi flaconul la temperatura camerei (15°C până la 25°C), rotind uşor flaconul pentru 60 de secunde la fiecare 5 minute până când pulberea este dizolvată. Nu agitaţi. De regulă, reconstituirea este completă în 10 până la 15 minute de la adăugarea apei, dar poate dura şi până la 30 de minute. Protejaţi soluţia reconstituită de lumina directă a soarelui. Dacă se utilizează un dispozitiv mecanic pentru reconstituirea Benlysta, nu trebuie depăşite 500 rpm şi flaconul trebuie rotit mai mult de 30 de minute. 2) Înainte de diluarea Benlysta După ce reconstituirea este completă, soluţia trebuie să fie opalescentă şi incoloră până la slab gălbuie, şi lipsită de particule. Totuşi sunt de aşteptat mici bule de aer şi prezenţa acestora este acceptată. Flacon a 120 mg După reconstituire, un volum de 1,5 ml (ceea ce corespunde la 120 mg belimumab) poate fi extras din fiecare flacon de capacitate 5 ml. 145 Flacon a 400 mg După reconstituire, un volum de 5 ml (ceea ce corespunde la 400 mg belimumab) poate fi extras din fiecare flacon de capacitate 20 ml. 3) Cum să diluaţi soluţia perfuzabilă Medicamentul reconstituit este diluat până la 250 ml cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%) sau soluţie Ringer Lactat. În cazul pacienţilor cu greutate corporală mai mică sau egală cu 40 kg, se poate lua în considerare utilizarea unor pungi de perfuzie cu 100 ml soluţie de diluare, în condiţiile în care concentraţia de belimumab rezultată în punga de perfuzie nu depăşeşte 4 mg/ml. Soluţiile intravenoase de glucoză 5% sunt incompatibile cu Benlysta şi nu trebuie folosite. Dintr-o pungă de perfuzie sau flacon a 250 ml (sau 100 ml) cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%) sau soluţie Ringer Lactat, extrageţi şi aruncaţi un volum egal cu volumul soluţiei reconstituite de Benlysta necesar pentru doza pacientului. Apoi adăugaţi volumul necesar al soluţiei reconstituite de Benlysta în punga de perfuzie sau în flacon. Întoarceţi uşor punga sau flaconul pentru a amesteca soluţia. Orice soluţie rămasă neutilizată în flacoane trebuie aruncată. Înainte de administrare, examinaţi vizual soluţia de Benlysta pentru detectarea particulelor străine şi a modificărilor de culoare. Aruncaţi soluţia dacă se observă orice particule străine sau modificări de culoare. Soluţia reconstituită, dacă nu este folosită imediat, trebuie protejată de lumina directă a soarelui şi trebuie păstrată la 2°C până la 8°C. Soluţiile diluate în soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%) sau soluţie Ringer Lactat pot fi păstrate la 2°C până la 8°C sau la temperatura camerei (15°C până la 25°C). Timpul total de la reconstituirea Benlysta până la finalizarea perfuzării nu trebuie să depăşească 8 ore. 4) Cum să administraţi soluţia diluată Benlysta este perfuzat pe o perioadă de 1 oră. Benlysta nu trebuie perfuzat concomitent în aceeaşi linie intravenoasă cu alte medicamente. Nu au fost observate incompatibilităţi ale Benlysta cu pungile din clorură de polivinil sau din poliolefină. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 146