ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Benepali 25 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare seringă preumplută conţine etanercept 25 mg. Etanercept este o proteină de fuziune formată prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc, obţinută prin tehnologie de recombinare ADN în cadrul unui sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă (injecţie). Soluţia este limpede până la ușor opalescentă, incoloră sau de culoare galben deschis şi este formulată la un pH de 6,2 ± 0,3. Osmolalitatea soluţiei este de 325 ± 35 mOsm/kg. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Poliartrita reumatoidă În asociere cu metotrexatul, Benepali este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate în stadii moderate până la severe, la pacienţii adulţi la care răspunsul la tratamentul cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepţia cazurilor în care acesta este contraindicat) a fost inadecvat. Benepali poate fi administrat ca monoterapie în cazurile de intoleranţă la metotrexat sau în situaţiile în care nu este indicată continuarea tratamentului cu metotrexat. De asemenea, Benepali este indicat în tratamentul cazurilor de poliartrită reumatoidă severă, activă şi progresivă la pacienţii adulţi care nu au fost trataţi anterior cu metotrexat. Singur sau în asociere cu metotrexatul, Benepali şi-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de progresie a procesului distructiv articular, determinată prin metode radiologice, şi de a îmbunătăţi funcţia fizică. Artrita juvenilă idiopatică Tratamentul poliartritei (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) şi oligoartritei extinse la copii şi adolescenţi începând cu vârsta de 2 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu metotrexat sau intoleranţă la acest tratament. Tratamentul artritei psoriazice la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu metotrexat sau intoleranţă la acest tratament. Tratamentul artritei asociate entezitei la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu metotrexat sau intoleranţă la acest tratament. 2 Artrita psoriazică Tratamentul artritei psoriazice active şi progresive la pacienţii adulţi la care răspunsul la tratamentul anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii a fost inadecvat. Etanerceptul şi-a demonstrat capacitatea de a îmbunătăţi funcţia fizică la pacienţii cu artrită psoriazică şi de a reduce rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulaţiilor periferice, determinată prin radiografii efectuate la pacienţii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afecţiuni. Spondilartrita axială Spondilita anchilozantă Tratamentul pacienţilor adulţi cu spondilită anchilozantă activă severă care au prezentat un răspuns inadecvat la tratamentele convenţionale. Spondilartrita axială fără semne radiologice Tratamentul pacienţilor adulţi cu spondilartrită axială severă fără semne radiologice, cu semne obiective de inflamaţie, indicate de valorile crescute ale proteinei C reactive (PCR) şi/sau dovezi prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN), care au avut un răspuns inadecvat la medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS). Psoriazisul în plăci Tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci în forme moderate până la severe care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte tratamente sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul şi radiaţiile ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1). Psoriazisul în plăci, la copii şi adolescenţi Tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi începând cu vârsta de 6 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau în cazurile în care pacienţii sunt intoleranţi la aceste tratamente. 4.2 Doze şi mod de administrare Iniţierea şi supravegherea tratamentului cu Benepali vor fi făcute de medici specialişti cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea poliartritei reumatoide, artritei juvenile idiopatice, artritei psoriazice, spondilitei anchilozante, spondilartritei axiale fără semne radiologice, psoriazisului în plăci sau formei de psoriazis în plăci la copii şi adolescenţi. Pacienţilor cărora li se administrează Benepali trebuie să li se furnizeze Cardul pacientului. Benepali este disponibil în concentrații de 25 și 50 mg. Doze Poliartrita reumatoidă Doza recomandată este 25 mg de etanercept administrată de două ori pe săptămână. În alternativă, o doză de 50 mg administrată o dată pe săptămână s-a dovedit a fi sigură şi eficace (vezi pct. 5.1). Artrita psoriazică, spondilita anchilozantă şi spondilartrita axială fără semne radiologice Doza recomandată este de 25 mg etanercept administrată de două ori pe săptămână sau 50 mg administrată o dată pe săptămână. Pentru toate indicaţiile de mai sus, datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de regulă, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată atent în cazul pacienţilor care nu răspund la tratament în timpul acestei perioade. 3 Psoriazisul în plăci Doza recomandată este de 25 mg etanercept administrată de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână. În mod alternativ, poate fi utilizată o doză de 50 mg, administrată de două ori pe săptămână, timp de maximum 12 săptămâni, urmată, dacă este necesar, de o doză de 25 mg administrată de două ori pe săptămână sau o doză de 50 mg administrată o dată pe săptămână. Tratamentul cu Benepali trebuie continuat până la remisia bolii, timp de maximum 24 de săptămâni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de săptămâni, poate fi adecvat pentru unii pacienţi adulţi (vezi pct. 5.1). Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni de tratament. În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu Benepali, trebuie să fie respectate aceleaşi îndrumări privind durata tratamentului. Se va administra o doză de 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţa renală şi hepatică Ajustarea dozei nu este necesară. Vârstnici Ajustarea dozei nu este necesară. Dozele şi modul de administrare sunt aceleaşi ca în cazul adulţilor cu vârsta cuprinsă între 18 şi 64 ani. Copii şi adolescenţi Benepali este disponibil numai sub formă de seringă preumplută de 25 mg, seringă preumplută de 50 mg şi stilou injector (pen) preumplut de 50 mg. Prin urmare, administrarea Benepali nu este posibilă la pacienţii copii şi adolescenţi care necesită mai puțin de o doză completă de 25 mg sau 50 mg. Pacienţilor copii şi adolescenţi care necesită o doză diferită de doza completă de 25 mg sau 50 mg nu trebuie să li se administreze Benepali. Dacă este necesară altă doză, trebuie să se administreze alte medicamente pe bază de etanercept care prezintă această opţiune. Doza de etanercept depinde de greutatea corporală a pacienţilor copii şi adolescenţi. În cazul pacienţilor având greutatea corporală mai mică de 62,5 kg, doza trebuie stabilită cu acurateţe în mg/kg, utilizând formele de prezentare pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă sau formele de prezentare pulbere pentru soluţie injectabilă (pentru instrucţiuni specifice de dozare, vezi mai jos). Pacienţilor având greutatea corporală de 62,5 kg sau mai mare li se poate administra o doză fixă folosind o seringă preumplută sau un stilou injector (pen) preumplut. Siguranţa şi eficacitatea etanercept la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Artrita juvenilă idiopatică Doza recomandată este de 0,4 mg/kg (până la un maxim de 25 mg per doză), administrată de două ori pe săptămână sub formă de injecţie subcutanată, cu un interval de 3-4 zile între doze sau 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg pe doză) administrată o dată pe săptămână. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 4 luni. Un flacon cu concentraţia de 10 mg poate fi mai potrivit pentru administrarea la copiii cu AJI cu greutatea sub 25 kg. Nu au fost efectuate studii clinice la copii cu vârsta între 2 şi 3 ani. Cu toate acestea, datele limitate privind siguranţa dintr-un registru de pacienţi sugerează că profilul de siguranţă la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 3 ani este similar cu cel observat la adulţi şi copii şi adolescenţi cu vârsta peste 4 ani, când li s-a administrat săptămânal o doză de 0,8 mg/kg, subcutanat (vezi pct. 5.1). În general, nu este aplicabilă utilizarea etanerceptului la copiii cu vârsta sub 2 ani în indicaţia artrită juvenilă idiopatică. 4 Psoriazisul în plăci, la copii şi adolescenţi (la pacienţi cu vârste peste 6 ani) Doza recomandată este de 0,8 mg/kg (până la maximum 50 mg per doză) o dată pe săptămână timp de cel mult 24 de săptămâni. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul pacienţilor care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni. În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu Benepali, trebuie respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie să fie de 0,8 mg/kg (până la maximum 50 mg per doză) o dată pe săptămână. În general, nu este aplicabilă utilizarea etanerceptului la copiii cu vârsta sub 6 ani în indicaţia psoriazis în plăci. Mod de administrare Benepali este destinat administrării subcutanate (vezi pct. 6.6). La pct. 7 al prospectului, „Instrucţiuni de utilizare”, sunt date instrucţiuni detaliate privind administrarea. Instrucțiuni detaliate privind variații neintenționate în modul de administrare sau în intervalul de administrare, inclusiv dozele omise, sunt furnizate la punctul 3 al prospectului. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Sepsis sau risc de sepsis. Nu trebuie să fie iniţiat un tratament cu Benepali la pacienţii cu infecţii active, inclusiv infecţii cronice sau localizate. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Infecţii Înaintea, în timpul şi după tratamentul cu Benepali, pacienţii trebuie evaluaţi în vederea depistării infecţiilor, luându-se în considerare faptul că timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare al etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variaţii între 7 şi 300 ore). În cazul utilizării etanerceptului au fost raportate infecţii grave, stări de sepsis, tuberculoză şi infecţii oportuniste, incluzând infecţii fungice invazive, listerioză şi legioneloză (vezi pct. 4.8). Aceste infecţii au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi, virusuri şi paraziţi (incluzând protozoare). În unele cazuri, nu au fost identificate anumite infecţii fungice şi alte infecţii oportuniste, ceea ce a condus la întârzierea administrării tratamentului adecvat şi uneori la deces. Când se evaluează pacienţii pentru riscul de apariţie a infecţiilor, trebuie luat în considerare riscul acestora pentru infecţii oportuniste relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice). Pacienţii care dezvoltă o nouă infecţie în timpul tratamentului cu Benepali trebuie monitorizaţi îndeaproape. În cazul în care pacientul dezvoltă o infecţie gravă, administrarea Benepali trebuie să fie oprită. Siguranţa şi eficacitatea etanerceptului la pacienţii cu infecţii cronice nu au fost evaluate. Medicii trebuie să adopte o atitudine precaută atunci când iau în considerare utilizarea Benepali la pacienţii cu antecedente de infecţii recurente sau cronice, sau care prezintă stări de fond ce îi pot 5 predispune la infecţii, cum sunt diabetul zaharat în stadiu avansat sau insuficient controlat. Tuberculoză La pacienţii cărora li s-a administrat etanercept s-au raportat cazuri de tuberculoză activă, incluzând tuberculoză miliară şi tuberculoză cu localizări extra-pulmonare. Înaintea începerii tratamentului cu Benepali, toţi pacienţii trebuie evaluaţi în vederea depistării atât a tuberculozei active, cât şi a celei inactive („latente”). Această evaluare trebuie să includă o anamneză medicală detaliată cu privire la antecedente personale de tuberculoză sau posibile contacte anterioare cu pacienţi cu tuberculoză şi la tratamente imunosupresoare precedente şi/sau curente. La toţi pacienţii trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculină şi radiografia toracică (se pot aplica recomandările locale). Se recomandă ca efectuarea acestor teste să fie înregistrată în Cardul pacientului. Se aminteşte medicilor prescriptori despre riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculină, în special la pacienţii care au afecţiuni grave sau care sunt imunocompromişi. Tratamentul cu Benepali nu trebuie iniţiat dacă este diagnosticată tuberculoza activă. Dacă este diagnosticată tuberculoza inactivă (latentă), trebuie iniţiat tratamentul tuberculozei latente, prin administrarea terapiei antituberculoase, înaintea începerii tratamentului cu Benepali şi în conformitate cu recomandările locale. În acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu Benepali. Toţi pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze medicului dacă apar semne sau simptome sugestive de tuberculoză (de exemplu: tuse persistentă, caşexie sau scădere ponderală, subfebrilitate) în timpul sau după tratamentul cu Benepali. Reactivarea hepatitei B S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienţii infectaţi anterior cu virusul hepatitic B (VHB) şi cărora li s-au administrat simultan antagonişti de TNF, inclusiv etanercept. Acestea includ raportări ale reactivării hepatitei B la pacienţii care au fost depistaţi anti-HBc pozitivi, dar HBsAg negativi. Pacienţii trebuie testaţi pentru depistarea infecţiei cu VHB înaintea iniţierii tratamentului cu Benepali. Pacienţilor care au fost depistaţi pozitivi pentru infecţia cu VHB li se recomandă să se adreseze unui medic cu experienţă în tratamentul hepatitei B. Se impune prudenţă când se administrează Benepali la pacienţi infectaţi anterior cu VHB. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi în vederea depistării semnelor şi simptomelor de infecţie activă cu VHB, pe durata tratamentului şi timp de câteva săptămâni după încetarea acestuia. Nu sunt disponibile date adecvate provenite de la pacienţii infectaţi cu VHB şi trataţi cu terapie antivirală în asociere cu terapie cu antagonişti de TNF. La pacienţii care dezvoltă infecţii cu VHB, administrarea Benepali trebuie oprită şi trebuie iniţiată terapia antivirală eficientă, cu tratament de susţinere adecvat. Agravarea hepatitei C Au existat raportări privind agravarea hepatitei C la pacienţii cărora li se administrează etanercept. Benepali trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de hepatită C. Tratamentul asociat cu anakinra Administrarea concomitentă de etanercept şi anakinra a fost asociată cu un risc crescut de infecţii grave şi de neutropenie, în comparaţie cu tratamentul cu etanercept în monoterapie. Această asociere terapeutică nu a prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociată a Benepali şi anakinra nu este recomandată (vezi pct. 4.5 şi 4.8) 6 Tratamentul asociat cu abatacept În studii clinice, administrarea concomitentă de abatacept şi etanercept a dus la creşterea incidenţei evenimentelor adverse grave. Această asociere nu a prezentat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Reacţii alergice Reacţiile alergice asociate administrării etanerceptului au fost raportate în mod frecvent. Reacţiile alergice au inclus angioedem şi urticarie; au existat cazuri de reacţii grave. În cazul apariţiei unei reacţii alergice grave sau anafilactice, administrarea Benepali trebuie întreruptă imediat, cu iniţierea unui tratament adecvat. Imunosupresie Există posibilitatea ca antagoniştii de TNF, inclusiv etanercept, să afecteze mecanismele de apărare ale gazdei împotriva infecţiilor şi malignităţilor, întrucât TNF mediază reacţia inflamatorie şi modulează răspunsurile imune celulare. În cadrul unui studiu pe 49 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă, trataţi cu etanercept, nu a apărut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilităţii întârziate, de diminuare a valorilor de imunoglobulină sau de modificare a numerelor populaţiilor de celule efectoare. Doi pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică au dezvoltat o infecţie cu varicelă însoţită de semne şi simptome de meningită aseptică, care s-a remis fără sechele. În cazul pacienţilor care au suferit o expunere semnificativă la virusul varicelei trebuie să se întrerupă temporar tratamentul cu Benepali şi trebuie avut în vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulină specifică virusului varicelo-zosterian. La pacienţii cu imunosupresie nu s-au evaluat siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu etanercept. Malignităţi şi alte tulburări limfoproliferative Malignităţi solide şi hematopoietice (cu excepţia cancerelor cutanate) În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost raportate diverse malignităţi (incluzând carcinoame ale sânului şi pulmonare, precum şi limfoame) (vezi pct. 4.8). În secţiunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagoniştilor de TNF au fost observate mai multe cazuri de limfom în rândul pacienţilor cărora li s-a administrat un antagonist de TNF decât în rândul pacienţilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariţia acestor cazuri a fost rară, iar perioada de urmărire a fost mai scurtă în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo decât în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. În condiţii ulterioare punerii pe piaţă, au fost raportate cazuri de leucemie la pacienţii trataţi cu antagonişti de TNF. În cazul pacienţilor cu poliartrită reumatoidă care prezintă o formă prelungită, cu un nivel înalt de activitate al bolii inflamatorii, există un risc fundamental crescut de apariţie a limfoamelor şi leucemiei, ceea ce complică evaluarea riscului. Pe baza cunoştinţelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltării de limfoame, leucemie sau alte malignităţi hematopoietice sau solide la pacienţii trataţi cu un antagonist de TNF. Trebuie adoptată o atitudine precaută atunci când se are în vedere instituirea tratamentului cu antagonişti de TNF la pacienţii cu afecţiuni maligne în antecedente sau continuarea acestui tratament la pacienţii care dezvoltă o afecţiune malignă. În condiţii ulterioare punerii pe piaţă, au fost raportate afecţiuni maligne, unele letale, la copii, adolescenţi şi adulţi tineri (cu vârsta sub 22 ani) trataţi cu antagonişti de TNF (iniţierea tratamentului la vârste < 18 ani), inclusiv etanercept. Aproximativ jumătate din cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri au fost reprezentate de diverse afecţiuni maligne şi au inclus afecţiuni maligne rare, asociate de obicei cu imunosupresia. Nu poate fi exclus un anume risc de dezvoltare a afecţiunilor maligne la copiii şi adolescenţii trataţi cu antagonişti de TNF. 7 Cancere cutanate Melanomul şi cancerul cutanat, altul decât melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) s-au raportat la pacienţi cărora li s-au administrat antagonişti de TNF, incluzând etanercept. Cu o frecvenţă foarte mică, după punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de carcinom cu celule Merkel la pacienţii cărora li s-a administrat etanercept. Se recomandă examinarea periodică a pielii la toţi pacienţii, în special la cei care prezintă factori de risc pentru cancerul cutanat. Asociind rezultatele studiilor clinice controlate s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienţii cărora li s-a administrat etanercept, în comparaţie cu pacienţii din grupul de control, în special la pacienţii cu psoriazis. Vaccinări Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Benepali. Nu există date disponibile privind transmiterea secundară a infecţiei prin vaccinuri vii la pacienţii cărora li se administrează etanercept. În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienţi adulţi cu artrită psoriazică, 184 de pacienţi au primit, de asemenea, şi un vaccin multivalent pneumococic polizaharidic, în săptămâna 4. În cadrul acestui studiu, majoritatea pacienţilor cu artrită psoriazică cărora li s-a administrat etanercept au fost capabili să producă un răspuns imunitar eficace, prin intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile în agregat au fost mai scăzute în mod moderat, un număr mic de pacienţi prezentând creşteri ale titrurilor de două ori comparativ cu pacienţii cărora nu li s-a administrat etanercept. Nu este cunoscută semnificaţia clinică a acestei constatări. Formarea de autoanticorpi Tratamentul cu Benepali poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8). Reacţii hematologice În cazul pacienţilor trataţi cu etanercept au fost raportate cazuri rare de pancitopenie şi cazuri foarte rare de anemie aplastică, dintre care unele cu sfârşit letal. Se recomandă o atitudine precaută în cazul pacienţilor trataţi cu Benepali care prezintă antecedente de discrazie sanguină. Toţi pacienţii şi părinţii/aparţinătorii legali trebuie să fie avertizaţi asupra faptului că, în cazul în care pacientul dezvoltă semne şi simptome care sugerează o discrazie sanguină sau o infecţie (de exemplu febră persistentă, dureri în gât, echimoze, sângerări și paloare) în timpul tratamentului cu Benepali, trebuie să solicite imediat asistenţă medicală. Acestor pacienţi trebuie să li se facă investigaţii de urgenţă, incluzând numărătoarea completă a elementelor figurate sanguine; în cazul în care discrazia sanguină se confirmă, tratamentul cu Benepali trebuie oprit. Tulburări neurologice Au existat raportări rare de tulburări ale SNC prin demielinizare, la pacienţii trataţi cu etanercept (vezi pct. 4.8). În plus, au existat raportări rare de polineuropatii demielinizante periferice (incluzând sindromul Guillain-Barré, polineuropatia cronică inflamatorie demielinizantă, polineuropatia demielinizantă şi neuropatia motorie multifocală). Deşi nu au fost efectuate studii clinice pentru evaluarea tratamentului cu etanercept la pacienţii cu scleroză multiplă, studiile clinice efectuate cu alţi antagonişti de TNF la pacienţi cu scleroză multiplă au indicat creşteri ale activităţii bolii. În cazul prescrierii Benepali la pacienţii cu boală demielinizantă pre-existentă sau recentă, precum şi la pacienţii consideraţi ca prezentând un risc crescut de a dezvolta o boală demielinizantă, se recomandă o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu, care să includă o evaluare neurologică. Tratamentul asociat În cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, asocierea terapeutică de etanercept şi metotrexat nu a furnizat rezultate neaşteptate privind siguranţa, 8 iar profilul de siguranţă al etanerceptului atunci când este administrat în asociere cu metotrexatul s-a dovedit similar cu profilele raportate în studiile care au utilizat etanercept şi metotrexat în monoterapie. Sunt în desfăşurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua siguranţa utilizării acestei asocieri. Nu a fost stabilită siguranţa pe termen lung a utilizării etanerceptului în asociere cu alte medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii (MARMB). Nu a fost studiată utilizarea etanerceptului în asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru tratamentul psoriazisului. Insuficienţa renală şi hepatică Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică; experienţa clinică privind aceşti pacienţi este limitată. Insuficienţa cardiacă congestivă Medicii trebuie să adopte o atitudine precaută în cazul utilizării Benepali la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă (ICC). Au existat raportări ulterioare punerii pe piaţă, de cazuri de agravare a ICC la pacienţi care utilizau etanercept, cu sau fără prezenţa unor factori precipitanţi identificabili. De asemenea, au existat raportări rare (< 0,1%) de apariție a ICC, inclusiv ICC la pacienţii fără boală cardiovasculară pre-existentă cunoscută. Unii dintre aceşti pacienți aveau vârsta sub 50 de ani. Două studii clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea etanerceptului în cadrul tratamentului ICC, au fost încheiate precoce datorită lipsei de eficacitate. Deşi nu au o valoare concluzivă, datele furnizate de unul din aceste studii sugerează o posibilă tendinţă către agravarea ICC la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu etanercept. Hepatita alcoolică Într-un studiu de fază II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacienţi spitalizaţi cărora li s-a administrat etanercept sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderată până la severă, etanerceptul nu a fost eficace şi rata mortalităţii la pacienţii cărora li s-a administrat etanercept a fost semnificativ mai mare după 6 luni. Prin urmare, Benepali nu trebuie utilizat la pacienţi pentru tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie să adopte o atitudine precaută când utilizează Benepali la pacienţi care au, de asemenea, hepatită alcoolică de intensitate moderată până la severă. Granulomatoza Wegener Un studiu controlat cu placebo, în care 89 de pacienţi adulţi au fost trataţi cu etanercept în plus faţă de tratamentul standard (incluzând ciclofosfamidă sau metotrexat, şi glucocorticoizi), cu o durată mediană de 25 de luni, nu a indicat etanerceptul ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza Wegener. Incidenţa afecţiunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu etanercept decât la cei din grupul de control. Benepali nu este recomandat ca tratament al granulomatozei Wegener. Hipoglicemia la pacienţii trataţi pentru diabet zaharat Au fost raportate cazuri de hipoglicemie în urma iniţierii tratamentului cu etanercept la pacienţii care primeau medicaţie anti-diabetică, necesitând o reducere a medicaţiei anti-diabetice la unii din aceşti pacienţi. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici În studiile de fază 3 referitoare la poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică şi spondilita anchilozantă, nu au fost observate diferenţe globale în ceea ce priveşte evenimentele adverse, evenimentele adverse grave şi infecţiile grave survenite la pacienţii cu vârsta de 65 de ani sau mai mare care au primit 9 etanercept, comparativ cu pacienţii mai tineri. Cu toate acestea, trebuie adoptată o atitudine precaută în cazul tratării vârstnicilor şi trebuie acordată o atenţie deosebită în ceea ce priveşte apariţia infecţiilor. Copii şi adolescenţi Vaccinări În măsura posibilului, în cazul copiilor şi adolescenţilor se recomandă actualizarea tuturor imunizărilor, în conformitate cu schemele de imunizare aflate în vigoare, înainte de iniţierea tratamentului cu etanercept (vezi Vaccinări, mai sus). Benepali conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per 25 mg, adicǎ practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Tratamentul asociat cu anakinra S-a constatat că pacienţii adulţi trataţi cu etanercept şi anakinra au prezentat o incidenţă mai mare a infecţiilor grave, în comparaţie cu pacienţii trataţi fie cu etanercept, fie cu anakinra, în monoterapie (date din arhivă). În plus, în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienţi adulţi cărora li s-a administrat metotrexat ca tratament de fond, pacienţii trataţi cu etanercept şi anakinra au prezentat o incidenţă mai mare a infecţiilor grave (7%) şi a neutropeniei, în comparaţie cu pacienţii cărora li s-a administrat etanercept (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Asocierea terapeutică dintre etanercept şi anakinra nu a prezentat un beneficiu clinic crescut şi, prin urmare, nu este recomandată. Tratamentul asociat cu abatacept În studii clinice, administrarea concomitentă de abatacept şi etanercept a dus la creşterea incidenţei evenimentelor adverse grave. Această asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Tratamentul asociat cu sulfasalazină În cadrul unui studiu clinic la pacienţi adulţi cărora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazină, la care s-a asociat tratamentul cu etanercept, pacienţii din grupul care a primit asocierea terapeutică au prezentat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a numărului mediu de leucocite, în comparaţie cu grupurile tratate numai cu etanercept sau numai cu sulfasalazină. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută. Medicii trebuie să dea dovadă de precauţie atunci când iau în considerare terapia asociată cu sulfasalazină. Non-interacţiuni În cadrul studiilor clinice nu au fost observate interacţiuni în cazul administrării etanerceptului împreună cu glucocorticoizi, salicilaţi (cu excepţia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), analgezice sau metotrexat (pentru indicaţii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4). În cadrul studiilor cu metotrexat, digoxină sau warfarină, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic. 10 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să aibă în vedere utilizarea de măsuri de contracepţie adecvate pentru a evita sarcina în timpul tratamentului cu Benepali şi în următoarele trei săptămâni după întreruperea tratamentului. Sarcina Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la şobolani şi iepuri, nu au evidenţiat niciun efect dăunător asupra fetusului sau şobolanului nou-născut, datorat etanerceptului. Efectele etanercept asupra rezultatelor sarcinii au fost investigate în două studii observaţionale de cohortă. O rată mai mare de apariţie a defectelor congenitale majore s-a observat în cadrul unui studiu observaţional care a comparat sarcinile expuse la etanercept (n = 370) în timpul primului trimestru, cu sarcinile neexpuse la etanercept sau la alţi inhibitori de TNF (n = 164) (raportul cotelor ajustat 2,4, IÎ 95%: 1,0-5,5). Tipurile de defecte congenitale majore au fost similare cu cele raportate cel mai frecvent la populaţia generală şi nu s-a identificat niciun tipar particular al anomaliilor. Nu s-a observat nicio modificare a ratei avorturilor spontane, a copiilor născuţi morţi sau a malformaţiilor minore. Într-un alt studiu observaţional, un registru multi-naţional, care a comparat riscul apariției de efecte nefavorabile ale sarcinii la femeile expuse la etanercept în timpul primelor 90 de zile de sarcină (n = 425) cu cele expuse la medicamente non-biologice (n = 3497) a evidențiat că nu a existat un risc crescut de apariție a defectelor congenitale majore (raportul cotelor [RC] neajustat = 1,22, IÎ 95%: 0,79-1,90, RC ajustat = 0,96, IÎ 95%: 0,58-1,60 după ajustarea pentru ţară, boală maternă, paritate, vârstă maternă şi fumat la începutul sarcinii). De asemenea, acest studiu nu a arătat creșterea riscului de apariție a defectelor congenitale minore, naşteri premature, copii născuţi morţi sau de infecţii în primul an de viaţă pentru sugarii născuţi de femei expuse la etanercept pe parcursul sarcinii. Benepali trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă este necesar din punct de vedere clinic. Etanercept traversează placenta şi a fost detectat în serul sugarilor născuţi din paciente tratate cu etanercept în timpul sarcinii. Impactul clinic al acestui fapt nu este cunoscut; totuşi, sugarii pot prezenta un risc crescut de infecţii. În general, nu este recomandată administrarea vaccinurilor cu virusuri vii la sugari timp de 16 săptămâni după ultima doză de Benepali administrată mamei. Alăptarea La femelele de şobolan care alăptau, după administrare subcutanată, etanerceptul a fost excretat în lapte şi a fost detectat în serul puilor alăptaţi. Informațiile limitate din literatura de specialitate publicată indică faptul că etanercept a fost detectat în concentrații scăzute în laptele uman. Etanercept ar putea fi luat în considerare pentru utilizare în timpul alăptării, ținând cont atât de beneficiul alăptării pentru copil, cât și de beneficiul tratamentului pentru femeie. Deși este de așteptat ca expunerea sistemică a sugarului alăptat să fie scăzută, deoarece etanercept este în mare măsură metabolizat în tractul gastrointestinal, sunt disponibile date limitate cu privire la gradul de expunere sistemică a sugarului alăptat. Prin urmare, administrarea vaccinurilor vii atenuate (de exemplu, vaccinul BCG) la un sugar alăptat, în timp ce mama urmează tratament cu etanercept, poate fi avută în vedere la 16 săptămâni după întreruperea alăptării (sau mai devreme, în cazul în care concentrațiile serice de etanercept la sugar sunt nedetectabile). Fertilitatea Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- şi postnatală a etanerceptului, precum şi efectele acestuia asupra fertilităţii şi performanţei reproductive generale. 11 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Etanercept nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cel mai frecvent raportate reacţii adverse sunt reacţiile la locul de injectare (cum ar fi durerea, tumefierea, pruritul, eritemul şi sângerările la locul injectării), infecţii (cum ar fi infecţii ale tractului respirator superior, bronşită, infecţii ale vezicii urinare şi infecţii cutanate), cefalee, reacţii alergice, apariţia autoanticorpilor, pruritul şi febra. De asemenea, au fost raportate reacţii adverse severe în timpul tratamentului cu etanercept. Antagoniştii TNF, cum este etanerceptul, afectează sistemul imunitar, iar utilizarea lor poate afecta mecanismele de apărare ale organismului împotriva infecţiei şi a cancerului. Infecţiile severe afectează mai puţin de 1 din 100 pacienţi trataţi cu etanercept. Au fost raportate inclusiv infecţii letale sau care pot pune viaţa în pericol şi septicemie. De asemenea, în timpul utilizării etanerceptului au fost raportate diferite malignităţi, printre care cancerul de sân, de plămân, cutanat şi ganglionar (limfom). Reacţii adverse grave hematologice, neurologice şi autoimune au fost, de asemenea, raportate. Acestea includ şi cazuri rare de pancitopenie şi cazuri foarte rare de anemie aplastică. Reacţii de demielinizare la nivelul sistemului nervos central şi periferic au fost raportate rar şi, respectiv, foarte rar în timpul tratamentului cu etanercept. Au fost raportate cazuri rare de lupus, de afecţiuni asociate cu lupusul şi de vasculită. Lista în format tabelar a reacţiilor adverse Lista de reacţii adverse prezentată mai jos se bazează pe experienţa acumulată în cadrul studiilor clinice şi al experienţei ulterioare punerii pe piaţă. În cadrul clasificării sistemice pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate conform criteriului frecvenţelor de apariţie (numărul de pacienţi la care se aşteaptă să apară respectiva reacţie adversă), utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (>1/10); frecvente (>1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100); rare (>1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Clasificarea pe organe, aparate şi sisteme Foarte frecvente ≥ 1/10 Frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10 Infecţii şi infestări Infecţie (incluzând infecţie a tractului respirator superior, bronşită, cistită, infecţie cutanată)* Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100 Infecţii grave (incluzând pneumonie, celulită, artrită bacteriană, sepsis şi infecţie parazitară)* Cancere cutanate non- melanom* (vezi pct. 4.4) 12 Rare ≥ 1/1,000 şi < 1/1000 Foarte rare < 1/10000 Tuberculoză, infecţii oportuniste (incluzând infecţii invazive fungice, protozoarice, bacteriene, micobacteriene atipice, virale şi Legionella)* Melanom malign (vezi pct. 4.4), limfom, leucemie Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Reactivarea hepatitei B, listeria Carcinom cu celule Merkel (vezi pct. 4.4), sarcom Kaposi Clasificarea pe organe, aparate şi sisteme Foarte frecvente ≥ 1/10 Frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10 Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări ale sistemului nervos Cefalee, Reacţii alergice (vezi Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat), formarea de autoanticorpi* Mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100 Trombocitopeni e, anemie, leucopenie, neutropenie Vasculită (incluzând vasculită cu anticorpi citoplasmatici antineutrofilici pozitivi) Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Uveită, sclerită Agravarea insuficienţei cardiace congestive (vezi pct. 4.4) 13 Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Histiocitoză hemofagocitară (sindrom de activare macrofagică)* Agravarea simptomelor de dermatomiozită Rare ≥ 1/1,000 şi < 1/1000 Foarte rare < 1/10000 Pancitopenie* Anemie aplastică* Reacţii alergice grave /anafilactice (incluzând angioedem, bronhospasm), sarcoidoză Cazuri de demielinizare ale SNC care sugerează scleroza multiplă sau stări de demielinizare locală cum sunt nevrita optică şi mielita transversă (vezi pct. 4.4), evenimente demielinizante periferice, inclusiv sindromul Guillain-Barré, polineuropatie cronică inflamatorie demielinizantă, polineuropatie demielinizantă şi neuropatie motorie multifocală (vezi pct. 4.4), convulsie Insuficienţă cardiacă congestivă nou instalată (vezi pct. 4.4) Boli pulmonare interstiţiale (inclusiv pneumonită şi fibroză Clasificarea pe organe, aparate şi sisteme Foarte frecvente ≥ 1/10 Frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10 Mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100 Rare ≥ 1/1,000 şi < 1/1000 Foarte rare < 1/10000 Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Prurit, erupţii cutanate tranzitorii Necroliză epidermică toxică Boală inflamatorie intestinală Valori crescute ale enzimelor hepatice* Angioedem, psoriazis (incluzând psoriazisul incipient sau agravat şi cel pustular, în principal palmar şi plantar), urticarie, erupţii cutanate psoriaziforme, pulmonară)* Hepatită autoimună* Sindrom Stevens- Johnson, vasculită cutanată (incluzând vasculită de hipersensibilita te), eritem poliform, Reacții lichenoide Lupus eritematos cutanat, lupus eritematos cutanat subacut, sindrom lupoid Glomerulonefri tă Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Pirexie Reacţii la locul de injectare (incluzând sângerare, echimoze, eritem, prurit, durere, tumefiere)* * Vezi Descrierea reacţiilor adverse selectate, mai jos. Descrierea reacţiilor adverse selectate Malignităţi şi alte tulburări limfoproliferative Au fost observate o sută douăzeci şi nouă (129) de noi malignităţi de diferite tipuri, la 4114 pacienţi cu poliartrită reumatoidă trataţi în cadrul studiilor clinice efectuate cu etanercept pentru un timp aproximativ de până la 6 ani, inclusiv 231 de pacienţi trataţi cu etanercept în asociere cu metotrexat în cadrul studiului de 2 ani controlat faţă de medicaţie activă. Ratele şi incidenţele de apariţie în cadrul acestor studii clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populaţia studiată. Un număr total de 2 malignităţi a fost raportat în cadrul studiilor clinice cu durata aproximativă de 2 ani, care au inclus 240 de pacienţi cu artrită psoriazică trataţi cu etanercept. În cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioadă mai mare de 2 ani, la 351 de pacienţi cu spondilită anchilozantă, au fost raportate 6 malignităţi la pacienţii trataţi cu etanercept. La un grup de 2711 pacienţi cu psoriazis în plăci trataţi cu etanercept în cadrul studiilor dublu-orb şi deschise cu durata de până la 2,5 ani au fost raportate 30 malignităţi şi 43 cancere cutanate, altele decât melanomul. 14 La un grup de 7416 pacienţi trataţi cu etanercept, incluşi în studii privind poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică, spondilita anchilozantă şi psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame. În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost raportate, de asemenea, diverse malignităţi (incluzând carcinoame ale sânului şi pulmonare, precum şi limfoame) (vezi pct. 4.4). Reacţii la locul de injectare Pacienţii cu boli reumatice trataţi cu etanercept au prezentat o incidenţă semnificativ mai mare a reacţiilor apărute la locul de injectare, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (36% faţă de 9%). Reacţiile la locul de injectare au apărut, de obicei, în prima lună. Durata lor medie aproximativă a fost de 3 până la 5 zile. În grupurile de tratament cu etanercept, în majoritatea cazurilor de reacţii la locul de injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacienţilor care au primit totuşi un tratament acesta a constat în medicamente topice, cum sunt corticosteroizii, sau în antihistaminice orale. În plus, unii pacienţi au dezvoltat o revenire a reacţiilor la locul de injectare caracterizată printr-o reacţie a pielii la locul ultimei injecţii, împreună cu apariţia simultană de reacţii la locurile de injectare folosite anterior. Aceste reacţii au fost, în general, tranzitorii, şi nu au revenit pe durata tratamentului. În cadrul studiilor clinice controlate, la pacienţi cu psoriazis în plăci, aproximativ 13,6% dintre pacienţii trataţi cu etanercept au dezvoltat reacţii la locul de injectare, faţă de 3,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 săptămâni de tratament. Infecţii grave În studiile controlate cu placebo nu a fost observată nicio creştere a incidenţei infecţiilor grave (letale, care ameninţă supravieţuirea sau care necesită spitalizare sau tratament antibiotic pe cale intravenoasă). Infecţiile grave au apărut la 6,3% din pacienţii cu poliartrită reumatoidă trataţi cu etanercept timp de cel mult 48 luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizări), bacteriemie, bronşită, bursită, celulită, colecistită, diaree, diverticulită, endocardită (suspectată), gastroenterită, hepatită B, herpes zoster, ulcer de gambă, infecţii bucale, osteomielită, otită, peritonită, pneumonie, pielonefrită, sepsis, artrită septică, sinuzită, infecţii cutanate, ulcere cutanate, infecţii ale tractului urinar, vasculită şi infectarea plăgilor. În cadrul studiului de 2 ani controlat faţă de medicaţie activă, în care pacienţii au fost trataţi fie cu etanercept în monoterapie, fie cu metotrexat în monoterapie, fie cu etanercept în asociere cu metotrexat, ratele de apariţie a infecţiilor grave au fost similare la toate grupurile de tratament. Totuşi, nu poate fi exclusă perspectiva ca asocierea dintre etanercept şi metotrexat să fie asociată cu o creştere a ratei infecţiilor. Nu au fost constatate diferenţe în ceea ce priveşte ratele de apariţie a infecţiilor între pacienţii trataţi cu etanercept şi cei cărora li s-a administrat placebo pentru psoriazis în plăci în cadrul studiilor placebo-controlate cu durata de până la 24 de săptămâni. Infecţiile grave apărute la pacienţii trataţi cu etanercept au inclus celulită, gastroenterită, pneumonie, colecistită, osteomielită, gastrită, apendicită, fasciită streptococică, miozită, şoc septic, diverticulită şi abcese. În cadrul studiilor efectuate în regim dublu-orb şi în regim deschis la pacienţi cu artrită psoriazică, un pacient a raportat o infecţie gravă (pneumonie). În cursul utilizării etanerceptului au fost raportate infecţii grave şi letale; agenţii patogeni raportaţi au inclus bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri şi fungi. Unele din aceste infecţii au intervenit în primele câteva săptămâni după iniţierea tratamentului cu etanercept, la pacienţii care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficienţă cardiacă congestivă, antecedente de infecţii active sau cronice), în plus faţă de poliartrita reumatoidă (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Benepali ar putea creşte rata mortalităţii la pacienţii cu stare de sepsis instalată. Infecţiile oportuniste au fost raportate în asociere cu etanercept, incluzând infecţii invazive fungice, parazitare (incluzând protozoarice), virale (incluzând herpes zoster), bacteriene (incluzând Listeria şi Legionella) şi infecţii micobacteriene atipice. Într-un set comun de date provenite din studiile clinice, frecvenţa generală a infecţiilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15402 subiecţi cărora li s-a administrat etanercept. Rata de expunere ajustată a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacienţi-ani. În 15 experienţa după punerea medicamentului pe piaţă, aproximativ jumătate dintre toate raportările de caz privind infecţiile oportuniste la nivel mondial au fost infecţii fungice invazive. Cel mai frecvent raportate infecţii fungice invazive au inclus Candida, Pneumocystis, Aspergillus şi Histoplasma. Infecţiile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumătate din cazurile letale la pacienţii care au prezentat infecţii oportuniste. Majoritatea raportărilor cu evoluţie letală au fost la pacienţi cu pneumonie cu Pneumocystis, infecţii fungice sistemice nespecificate şi aspergiloză (vezi pct. 4.4). Autoanticorpi La pacienţii adulţi au fost efectuate teste ale mostrelor de ser în scopul detectării autoanticorpilor, în momente diferite. Dintre pacienţii cu poliartrită reumatoidă evaluaţi pentru prezenţa anticorpilor antinucleari (AAN), procentul de pacienţi care au dezvoltat o reacţie pozitivă nou-apărută pentru AAN (≥ 1:40) a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu etanercept (11%) decât în rândul pacienţilor trataţi cu placebo (5%). Procentul pacienţilor care au dezvoltat o reacţie pozitivă nou-apărută pentru anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, atât la dozarea radioimunologică (15% dintre pacienţii trataţi cu etanercept faţă de 4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo), cât şi la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienţii trataţi cu etanercept faţă de niciunul dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo). Proporţia pacienţilor trataţi cu etanercept care au dezvoltat anticorpi anti-cardiolipină a fost la fel de mare ca şi în cazul pacienţilor trataţi cu placebo. Impactul pe termen lung al tratamentului cu etanercept asupra evoluţiei bolilor autoimune nu este cunoscut. Au fost raportate cazuri rare de pacienţi, incluzând pacienţi cu factor reumatoid pozitiv, care au dezvoltat alţi autoanticorpi în asociaţie cu un sindrom lupoid sau cu erupţii compatibile, din punct de vedere al aspectului clinic şi rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid. Pancitopenia şi anemia aplastică Au existat raportări ulterioare punerii pe piaţă de cazuri de pancitopenie şi anemie aplastică, dintre care unele au avut sfârşit letal (vezi pct. 4.4). Boala pulmonară interstiţială În cadrul studiilor clinice controlate efectuate cu etanercept pentru toate indicaţiile, frecvenţa (proporţia incidenţei) bolii pulmonare interstiţiale la pacienţi cărora li s-a administrat etanercept fără metotrexat, ca medicaţie concomitentă, a fost de 0,06% (rară). În studiile clinice controlate care au permis tratamentul concomitent cu etanercept şi metotrexat, frecvenţa (proporţia incidenţei) bolii pulmonare interstiţiale a fost de 0,47% (mai puţin frecvent). Au existat raportări ulterioare punerii pe piaţă de cazuri de boală pulmonară interstiţială (inclusiv pneumonită şi fibroză pulmonară), dintre care unele au avut evoluție letală. Tratamentul asociat cu anakinra În cadrul studiilor în care pacienţilor adulţi li s-a administrat tratament concomitent cu etanercept şi anakinra, s-a observat o rată de apariţie a infecţiilor grave mai mare decât în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat etanercept în monoterapie, iar 2% dintre pacienţi (3/139) au dezvoltat neutropenie (numărul absolut al neutrofilelor < 1000/mm3). Aflat în condiţii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulită, care s-a rezolvat după spitalizare (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Valori crescute ale enzimelor hepatice În fazele dublu orb ale studiilor clinice controlate cu etanercept pentru toate indicaţiile, frecvenţa (proporţia incidenţei) reacțiilor adverse constând în valori crescute ale enzimelor hepatice la pacienţi cărora li s-a administrat etanercept fără metotrexat ca medicaţie concomitentă a fost de 0,54% (mai puţin frecvent). În fazele dublu orb ale studiilor clinice controlate care permiteau tratamentul concomitent cu etanercept şi metotrexat, frecvenţa (proporţia incidenţei) reacțiilor adverse constând în valori crescute ale enzimelor hepatice a fost de 4,18% (frecvent). Hepatita autoimună În cadrul studiilor clinice controlate efectuate cu etanercept pentru toate indicaţiile, frecvenţa (proporţia incidenţei) hepatitei autoimune la pacienţi cărora li s-a administrat etanercept fără metotrexat, ca medicaţie concomitentă, a fost de 0,02% (rară). În studiile clinice controlate care au 16 permis tratamentul concomitent cu etanercept şi metotrexat, frecvenţa (proporţia incidenţei) hepatitei autoimune a fost de 0,24% (mai puţin frecvent). Copii şi adolescenţi Reacţii adverse la pacienţii copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică În general, evenimentele adverse apărute la pacienţii copii cu artrită juvenilă idiopatică au fost similare, din punct de vedere al frecvenţei de apariţie şi tipului de reacţie, cu cele observate la pacienţii adulţi. Diferenţele faţă de pacienţii adulţi, împreună cu alte aspecte particulare, sunt discutate în paragrafele de mai jos. Tipurile de infecţii observate în cadrul studiilor clinice la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani, au fost, în general, uşoare până la moderate şi concordante cu cele observate în mod obişnuit la populaţia de pacienţi copii și adolescenți din ambulator. Evenimentele adverse grave raportate au inclus varicela însoţită de semne şi simptome de meningită aseptică, care s-a remis fără sechele (vezi şi pct. 4.4), apendicită, gastroenterită, depresie/tulburări de personalitate, ulcer cutanat, esofagită/gastrită, şoc septic cu streptococ de grup A, diabet zaharat de tip I precum şi infecţii ale ţesuturilor moi şi infecţii ale plăgilor post-operatorii. În cadrul unui studiu la copii cu artrită juvenilă idiopatică, cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, 43 din cei 69 (62%) de copii au suferit o infecţie pe durata tratamentului cu etanercept, în 3 luni de studiu (prima parte, în regim deschis), iar frecvenţa şi gravitatea infecţiilor a fost similară la cei 58 de pacienţi care au încheiat cele 12 luni de extensie a studiului, cu tratament în regim deschis. Tipurile şi proporţia evenimentelor adverse întâlnite la pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică au fost similare cu cele observate în cadrul studiilor cu etanercept la pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă, majoritatea fiind uşoare. Au fost raportate câteva reacţii adverse, mai frecvent în rândul celor 69 de pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică cărora li s-a administrat tratament cu etanercept timp de 3 luni, decât în rândul celor 349 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă. Acestea includ cefalee (19% dintre pacienţi, 1,7 evenimente per pacient-an), greaţă (9%, 1,0 evenimente per pacient-an), durere abdominală (19%, 0,74 evenimente per pacient-an) şi vărsături (13%, 0,74 evenimente per pacient-an). În cadrul studiilor clinice privind artrita juvenilă idiopatică, s-au raportat patru cazuri de sindrom de activare macrofagică. Reacţii adverse la pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci În cadrul unui studiu cu durata de 48 de săptămâni, la 211 copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, cu psoriazis în plăci, reacţiile adverse raportate au fost similare cu cele observate în studiile anterioare la adulţi cu psoriazis în plăci. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În cadrul studiilor clinice la pacienţi cu poliartrită reumatoidă nu s-a impus necesitatea limitării dozelor din cauza toxicităţii. Cel mai înalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o încărcare intravenoasă de 32 mg/m2 urmată de doze subcutanate de 16 mg/m2, administrate de două ori pe săptămână. Un pacient cu poliartrită reumatoidă şi-a auto-administrat din greşeală o doză subcutanată de 62 mg de etanercept, de două ori pe săptămână timp de 3 săptămâni, fără să înregistreze reacţii adverse. Nu există antidot cunoscut pentru etanercept. 17 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-), codul ATC: L04AB01 Benepali este un medicament biosimilar. Informaţii detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. Factorul de necroză tumorală (TNF) reprezintă o citokină dominantă în cadrul procesului inflamator al poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regăsesc, de asemenea, în membrana sinovială şi în plăcile psoriazice ale pacienţilor cu artrită psoriazică, precum şi în serul şi în ţesutul sinovial al pacienţilor cu spondilită anchilozantă. În cazul psoriazisului în plăci, infiltrarea cu celule inflamatorii, inclusiv cu celule T, conduce la o creştere a valorilor TNF în leziunile psoriazice, comparativ cu valorile existente în pielea neafectată. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legării TNF pe receptorii săi de pe suprafaţa celulelor, inhibând în acest fel activitatea biologică a TNF. TNF şi limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leagă pe două tipuri distincte de receptori de pe suprafaţa celulară: receptorul factorului de necroză tumorală de 55-kilodaltoni (p55) şi cel de 75-kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori există în mod natural, atât în forma legată de membrană, cât şi în forma solubilă. Se consideră că tipul solubil de TNFR reglează activitatea biologică a TNF. TNF şi limfotoxina se găsesc în principal sub formă de homotrimeri, activitatea lor biologică fiind dependentă de legarea încrucişată cu TNFR de pe suprafaţa celulară. Receptorii dimerici solubili precum etanerceptul posedă o afinitate pentru TNF mai mare decât a receptorilor monomerici şi reprezintă inhibitori competitivi ai legării TNF pe receptorii săi celulari cu un grad de potenţă semnificativ mai mare. În plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune în construcţia unui receptor dimeric este de natură să confere un timp de înjumătăţire serică mai lung. Mecanism de acţiune O mare parte din patologia articulară care intervine în poliartrita reumatoidă şi spondilita anchilozantă, precum şi din patologia cutanată care intervine în psoriazisul în plăci, este mediată de molecule pro- inflamatorii, ce fac parte dintr-o reţea cinetică controlată de TNF. Se consideră că mecanismul de acţiune al etanerceptului constă în inhibarea competitivă a legării TNF la TNFR de pe suprafaţa celulelor, inhibând astfel răspunsurile celulare mediate de TNF şi conducând la inactivitatea biologică a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula răspunsurile biologice controlate de alte molecule aflate mai jos în cascada funcţională (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a căror acţiune este indusă sau reglată de TNF. Eficacitate şi siguranţă clinică Această secţiune prezintă date obţinute în cadrul a patru studii randomizate şi controlate, efectuate la pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă, un studiu la pacienţi adulţi cu artrită psoriazică, un studiu la pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă, două studii la pacienţi adulţi cu spondilartrită axială fără semne radiologice, patru studii la pacienţi adulţi cu psoriazis în plăci, trei studii asupra artritei juvenile idiopatice şi un studiu la pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci. Pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă Eficacitatea etanerceptului a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul a evaluat 234 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă la care s-a înregistrat un eşec terapeutic cu cel puţin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de etanercept sau placebo, de două ori pe săptămână timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost exprimate în procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utilizând criteriile de răspuns ale American College of Rheumatology (ACR). 18 Răspunsurile ACR 20 şi 50 au fost mai mari în cazul pacienţilor trataţi cu etanercept, la 3 şi la 6 luni, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (ACR 20: etanercept 62% şi 59%, placebo 23% şi 11% respectiv la 3 şi 6 luni; ACR 50: etanercept 41% şi 40%, placebo 8% şi 5% respectiv la 3 şi 6 luni; p < 0,01 etanercept faţă de placebo în toate momentele de referinţă, atât pentru răspunsul ACR 20 cât şi pentru ACR 50). Aproximativ 15% dintre pacienţii cărora li s-a administrat etanercept au obţinut un răspuns ACR 70 la 3 şi 6 luni, faţă de mai puţin de 5% dintre pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo. În rândul pacienţilor cărora li s-a administrat etanercept, răspunsurile clinice au apărut, în general, în decurs de 1 până la 2 săptămâni de la iniţierea tratamentului, ele fiind obţinute aproape întotdeauna în decurs de 3 luni. A fost observată o relaţie doză-răspuns; rezultatele obţinute cu doza de 10 mg au fost intermediare între cele obţinute cu placebo şi cele obţinute cu doza de 25 mg. Etanercept a obţinut rezultate semnificativ mai bune decât placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum şi la alte măsurători ale activităţii poliartritei reumatoide care nu sunt incluse în criteriile de răspuns ACR, precum redoarea matinală. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de evaluare a sănătăţii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind invaliditatea, vitalitatea, sănătatea mentală, starea generală de sănătate şi subdomeniile stării de sănătate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au înregistrat rezultate îmbunătăţite la pacienţii trataţi cu etanercept, în comparaţie cu pacienţii din grupul de control, la 3 şi 6 luni. După întreruperea tratamentului cu etanercept, simptomele poliartritei au revenit, în general, în decurs de o lună. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu etanercept după o întrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obţinerea unor răspunsuri de aceeaşi amploare ca cele înregistrate la pacienţii cărora li s-a administrat etanercept fără întrerupere. În cadrul extensiilor de studii clinice, efectuate în regim deschis, au fost observate răspunsuri stabile şi durabile timp de până la 10 ani la pacienţii cărora li s-a administrat etanercept fără întrerupere. Compararea eficacităţii etanerceptului cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui al treilea studiu randomizat, controlat faţă de medicaţie activă, cu evaluări radiografice în regim orb, la 632 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă (durată < 3 ani), care nu au primit anterior tratament cu metotrexat. Au fost administrate doze subcutanate (s.c.) de 10 mg sau 25 mg de etanercept, de două ori pe săptămână timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la 7,5 mg pe săptămână până la un maximum de 20 mg pe săptămână în primele 8 săptămâni ale studiului, apoi au fost menţinute timp de cel mult 24 de luni. În cazul dozei de 25 mg de etanercept, îmbunătăţirile clinice, inclusiv începutul acţiunii în decurs de 2 săptămâni, au fost similare cu cele constatate în studiile clinice anterioare, ele fiind menţinute pe întreaga durată până la 24 de luni. La momentul iniţial pacienţii prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de 1,4 până la 1,5. Tratamentul cu doza de 25 mg de etanercept a condus la îmbunătăţiri substanţiale la 12 luni, când aproximativ 44% dintre pacienţi au obţinut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest beneficiu s-a menţinut în cel de-al doilea an de studiu. În acest studiu, distrucţia structurală articulară a fost evaluată prin metode radiografice şi exprimată sub forma modificărilor scorului total Sharp (TSS) şi componentelor sale, scorului de eroziune şi scorului de îngustare a spaţiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor mâinilor/zonelor carpiene şi picioarelor a fost făcută la momentul iniţial şi după 6, 12 şi 24 de luni. Doza de 10 mg etanercept a avut un efect mai scăzut, în mod consecvent, asupra distrucţiei structurale, decât cea de 25 mg. Doza de 25 mg etanercept a fost semnificativ superioară metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de eroziune, atât la 12, cât şi la 24 de luni. Diferenţele apărute în TSS şi JSN între metotrexat şi doza de 25 mg etanercept nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Rezultatele sunt prezentate în figura de mai jos. 19 Progresia radiografică: comparaţia etanercept vs. metotrexat la pacienţii cu PR cu vechime < 3 ani Într-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat faţă de medicaţie activă, au fost comparate eficacitatea clinică, siguranţa utilizării şi evoluţia PR înregistrată prin mijloace radiologice la pacienţii trataţi cu etanercept în monoterapie (25 mg de două ori pe săptămână), cu metotrexat în monoterapie (7,5 până la 20 mg pe săptămână, valoarea mediană a dozei fiind de 20 mg) şi cu o asociere de tratamente cu etanercept şi metotrexat instituite în mod concomitent, la 682 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă cu vechime de 6 luni până la 20 de ani (valoarea mediană de 5 ani), care au prezentat un răspuns nesatisfăcător la cel puţin un medicament antireumatic modificator al evoluţiei bolii (MARMB), altul decât metotrexatul. Pacienţii din grupul tratat cu etanercept în asociere cu metotrexat au prezentat răspunsuri ACR 20, ACR 50, ACR 70 şi îmbunătăţiri ale scorurilor SAB şi HAQ semnificativ mai mari, atât la 24 de săptămâni, cât şi la 52 de săptămâni, faţă de pacienţii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt prezentate în tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociată cu etanercept şi metotrexat, faţă de monoterapia cu etanercept sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, după 24 de luni. Rezultatele privind eficacitatea clinică după 12 luni: comparaţia etanercept vs. metotrexat vs. etanercept în asociere cu metotrexat la pacienţi cu PR cu vechime între 6 luni şi 20 de ani Obiectiv final Răspunsuri ACRa SAB HAQ Metotrexat (n = 228) Etanercept (n = 223) ACR 20 58,8% 65,5% Etanercept +Metotrexat (n = 231) 74,5%†, Φ ACR 50 ACR 70 (Scorulb) La momentul iniţial (Scorulb) în săptămâna 52 Remisiec La momentul iniţial În săptămâna 52 36,4% 16,7% 5,5% 3,0% 14% 1,7% 1,1% 43,0% 22,0% 5,7% 3,0% 18% 1,7% 1,0% 63,2%†, Φ 39,8%†, Φ 5,5% 2,3†, Φ 37%†, Φ 1,8% 0,8†, Φ a Pacienţii care nu au încheiat o perioadă de 12 luni de participare la studiu au fost consideraţi ca non- respondenţi. b Valori medii ale SAB (Scorul de activitate a bolii). c Remisia este definită ca o valoare a SAB < 1,6. 20 Compararea valorilor p, luate două câte două: † = p < 0,05 la compararea etanercept + metotrexat vs. metotrexat şi Φ = p < 0,05 la compararea etanercept + metotrexat vs. etanercept. Progresia radiografică la 12 luni a fost semnificativ mai mică în grupul tratat cu etanercept decât în grupul tratat cu metotrexat, în timp ce asocierea terapeutică a celor două a fost semnificativ superioară fiecăreia dintre cele două monoterapii în ceea ce priveşte încetinirea progresiei radiografice (vezi figura de mai jos). Progresia radiografică: comparaţia etanercept vs. metotrexat vs. etanercept în asociere cu metotrexat la pacienţi cu PR cu vechime între 6 luni şi 20 de ani (rezultatele la 12 luni) Compararea valorilor p, luate două câte două: * = p < 0,05 la compararea etanercept vs. metotrexat, † = p < 0,05 la compararea etanercept + metotrexat vs. metotrexat şi Φ = p < 0,05 la compararea etanercept + metotrexat vs. etanercept. Avantaje semnificative furnizate de terapia asociată cu etanercept şi metotrexat, faţă de monoterapia cu etanercept sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, după 24 de luni. În mod similar, avantaje semnificative furnizate de monoterapia cu etanercept faţă de monoterapia cu metotrexat au fost observate, de asemenea, după 24 de luni. În cadrul unei analize în care toţi pacienţii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost consideraţi ca înregistrând o agravare a bolii, procentul de pacienţi la care nu s-a constatat o agravare a bolii (modificarea TSS < 0,5) la 24 de luni a fost mai mare în grupul tratat cu etanercept în asociere cu metotrexat decât în grupurile tratate cu etanercept sau cu metotrexat în monoterapie (62%, 50%, respectiv 36%; p < 0,05). Diferenţa dintre grupul tratat cu etanercept în monoterapie şi grupul tratat cu metotrexat în monoterapie a fost, de asemenea, semnificativă (p < 0,05). În rândul pacienţilor care au încheiat perioada completă, de 24 de luni de tratament, în cadrul studiului, proporţia celor care nu au înregistrat o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%. Siguranţa şi eficacitatea dozei de 50 mg de etanercept (două injecţii s.c. de câte 25 mg), administrată o dată pe săptămână, au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de pacienţi cu PR activă. În acest studiu, la 53 de pacienţi s-a administrat placebo, 214 pacienţi au fost trataţi cu etanercept în doză de 50 mg o dată pe săptămână şi 153 de pacienţi au fost trataţi cu etanercept în doză de 25 mg de două ori pe săptămână. Profilele de siguranţă şi eficacitate ale celor două regimuri de tratament cu etanercept au fost comparabile, în săptămâna 8, din punct de vedere al efectelor şi cel al semnelor şi simptomelor PR; datele obţinute în săptămâna 16 nu au indicat o situaţie de comparabilitate (non-inferioritate) între cele două regimuri terapeutice. 21 Pacienţi adulţi cu artrită psoriazică Eficacitatea etanerceptului a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 205 pacienţi cu artrită psoriazică. Pacienţii aveau vârsta cuprinsă între 18 şi 70 de ani şi sufereau de artrită psoriazică activă (> 3 articulaţii tumefiate şi > 3 articulaţii sensibile), în cel puţin una dintre următoarele forme: (1) interesare distală interfalangiană (DIF); (2) artrită poliarticulară (absenţa nodulilor reumatoizi şi prezenţa psoriazisului); (3) artrită mutilantă; (4) artrită psoriazică asimetrică; sau (5) anchiloză spondiliformă. Pacienţii prezentau, de asemenea, psoriazis în plăci, cu o leziune-ţintă minimă de ≥ 2 cm în diametru. Pacienţii au fost trataţi anterior cu AINS (86%), MARMB (80%), şi corticosteroizi (24%). Pacienţii aflaţi pe tratament cu metotrexat (administrat în mod stabil timp de > 2 luni) şi-au putut continua tratamentul cu o doză stabilă de ≤ 25 mg pe săptămână de metotrexat. Au fost administrate doze de 25 mg (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienţii cu poliartrită reumatoidă) sau placebo, subcutanat, de două ori pe săptămână timp de 6 luni. La sfârşitul studiului dublu-orb, pacienţii au putut intra într-un studiu deschis, de extensie pe termen lung, pentru o durată totală de până la 2 ani. Răspunsurile clinice au fost exprimate sub formă de procente din pacienţii care au obţinut răspunsurile ACR 20, 50, şi 70, precum şi procente de îmbunătăţire în ceea ce priveşte criteriile de răspuns în artrita psoriazică (CRAP). Rezultatele sunt prezentate pe scurt în tabelul de mai jos. Răspunsurile pacienţilor cu artrită psoriazică în cadrul unui studiu controlat cu placebo Răspuns în artrita psoriazică ACR 20 ACR 50 ACR 70 CRAP Luna 3 Luna 6 Luna 3 Luna 6 Luna 3 Luna 6 Luna 3 Luna 6 a 25 mg etanercept s.c., de două ori pe săptămână b p < 0,001, etanercept vs. placebo c p < 0,01, etanercept vs. placebo Procentaj de pacienţi Placebo n = 104 15 13 4 4 0 1 31 23 Etanercepta n = 101 59b 50b 38b 37b 11b 9c 72b 70b În rândul pacienţilor cu artrită psoriazică aflaţi pe tratament cu etanercept, răspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (4 săptămâni) şi s-au menţinut pe durata celor 6 luni de tratament. Etanerceptul s-a dovedit a fi superior faţă de placebo, în mod semnificativ, la toate criteriile de măsurare a activităţii bolii (p < 0,001), iar răspunsurile obţinute cu sau fără tratament concomitent cu metotrexat au fost similare. Calitatea vieţii la pacienţii cu artrită psoriazică a fost evaluată la fiecare moment de referinţă, utilizând indicele de invaliditate al HAQ. Indicele de invaliditate a fost semnificativ îmbunătăţit, în toate momentele de referinţă, la pacienţii trataţi cu etanercept în comparaţie cu cei cărora li s-a administrat placebo (p < 0,001). Modificările radiografice au fost evaluate în studiul privind artrita psoriazică. S-au efectuat radiografii ale mâinilor şi zonelor carpiene la momentul iniţial şi după 6, 12 şi 24 de luni. Scorul total Sharp (TSS) modificat după 12 luni este prezentat în tabelul de mai jos. Într-o analiză în care s-a considerat că toţi pacienţii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au prezentat progresii, procentul pacienţilor fără progresie (modificarea TSS < 0,5) după 12 luni a fost mai mare în grupul la care s-a administrat etanercept comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (73%, respectiv 47%; p < 0,001). Efectul etanerceptului asupra progresiei radiografice a fost menţinut la pacienţii care au continuat tratamentul în timpul celui de-al doilea an. S-a observat încetinirea distrugerii articulare periferice la pacienţii cu implicare poliarticulară simetrică. 22 Modificarea medie anuală (ES) de la valoarea iniţială în scorul total Sharp Placebo (n = 104) 1,00 (0,29) Etanercept (n = 101) -0,03 (0,09)a Luna 12 Timp ES = eroare standard a p = 0,0001 Tratamentul cu etanercept a produs o îmbunătăţire a funcţiei fizice în timpul perioadei în regim dublu-orb şi acest efect benefic s-a menţinut în timpul expunerii pe termen lung, de până la 2 ani. Există dovezi insuficiente privind eficacitatea etanerceptului la pacienţii cu artropatii de tipul spondilitei anchilozante şi artritei psoriazice mutilante, datorită numărului mic de pacienţi studiaţi. Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu artrită psoriazică la regimul terapeutic cu doze de 50 mg, o dată pe săptămână. Dovezile privind eficacitatea regimului terapeutic cu o singură doză pe săptămână la această populaţie de pacienţi se bazează pe datele furnizate de studiile la pacienţii cu spondilită anchilozantă. Pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă Eficacitatea etanerceptului în tratamentul spondilitei anchilozante a fost evaluată în cadrul a 3 studii randomizate în regim dublu-orb, care au comparat doza de 25 mg de etanercept, administrată de două ori pe săptămână, cu placebo. Numărul total de pacienţi înrolaţi a fost de 401, dintre care 203 au fost trataţi cu etanercept. Cel mai mare dintre aceste studii clinice (n = 277) a înrolat pacienţi cu vârste cuprinse între 18 şi 70 de ani, care aveau spondilită anchilozantă activă, definită pe scala vizuală analogică (SVA) prin scoruri > 30 pentru media duratei şi intensităţii redorii matinale, plus scoruri SVA > 30 pentru cel puţin 2 din următorii 3 parametri: evaluarea globală a pacientului; media valorilor SVA pentru durerea nocturnă de spate şi durerea totală de spate; media a 10 puncte ale indicelui funcţional Bath pentru spondilita anchilozantă (BASFI). Pacienţii care primeau tratament cu MARMB, AINS sau corticosteroizi şi-au putut continua aceste tratamente, în doze stabile. Pacienţii cu anchiloză completă a coloanei vertebrale nu au fost incluşi în studiu. Au fost administrate doze de 25 mg de etanercept (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienţii cu poliartrită reumatoidă) sau placebo, subcutanat, de două ori pe săptămână timp de 6 luni, la 138 de pacienţi. Măsura principală a eficacităţii (ASAS 20) a fost o îmbunătăţire de > 20% la cel puţin 3 din cele 4 domenii de evaluare în spondilita anchilozantă (ASAS) (evaluarea globală a pacientului, durerea de spate, BASFI şi inflamaţia), împreună cu absenţa deteriorării pe domeniul rămas. Răspunsurile ASAS 50 şi 70 au utilizat aceleaşi criterii, cu o îmbunătăţire de 50%, respectiv 70%. În comparaţie cu placebo, tratamentul cu etanercept a condus la îmbunătăţiri semnificative ale ASAS 20, ASAS 50 şi ASAS 70, începând de la 2 săptămâni după iniţierea tratamentului. 23 Răspunsurile pacienţilor cu spondilită anchilozantă în cadrul unui studiu controlat cu placebo Răspuns în spondilita anchilozantă ASAS 20 2 săptămâni 3 luni 6 luni ASAS 50 2 săptămâni 3 luni 6 luni ASAS 70 2 săptămâni 3 luni 6 luni a p < 0,001, etanercept vs. placebo b p = 0,002, etanercept vs. placebo Procentaj de pacienţi Placebo n = 139 Etanercept n = 138 22 27 23 7 13 10 2 7 5 46a 60a 58a 24a 45a 42a 12b 29b 28b În rândul pacienţilor cu spondilită anchilozantă aflaţi în tratament cu etanercept, răspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (2 săptămâni) şi s-au menţinut pe durata celor 6 luni de tratament. Răspunsurile au fost similare în cazul pacienţilor care primeau şi al celor care nu primeau, la momentul iniţial, tratamente asociate. Rezultate similare au fost obţinute în urma a 2 studii clinice mai mici, asupra spondilitei anchilozante. Într-un al patrulea studiu a fost evaluată siguranţa şi eficacitatea dozei de 50 mg de etanercept (două injecţii s.c. de câte 25 mg) administrată o dată pe săptămână, în comparaţie cu doza de 25 mg de etanercept administrată de două ori pe săptămână în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 356 de pacienţi cu spondilită anchilozantă. Profilurile de siguranţă şi eficacitate ale regimurilor de tratament cu 50 mg o dată pe săptămână şi 25 mg de două ori pe săptămână au fost similare. Pacienţi adulţi cu spondilartrită axială fără semne radiologice Studiul 1 Eficacitatea etanerceptului în tratarea pacienţilor cu spondilartrită axială fără semne radiologice (nr-AxSpa) a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, timp de 12 săptămâni, în regim dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul a evaluat 215 pacienţi adulţi (populaţie cu intenţie de tratament modificată) cu nr-AxSpa activă (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 49 de ani), definiţi ca pacienţii care îndeplinesc criteriile de clasificare ASAS de spondilartrită axială, dar nu şi criteriile modificate New York pentru SA. De asemenea, a fost necesar ca pacienţii să prezinte un răspuns inadecvat sau intoleranţă la două sau mai multe AINS. În perioada de regim dublu-orb a studiului, pacienţilor li s-a administrat săptămânal etanercept 50 mg sau placebo, timp de 12 săptămâni. Măsura principală a eficacităţii (ASAS 40) a fost o îmbunătăţire cu 40% a cel puţin trei din cele patru domenii de evaluare ASAS, împreună cu absenţa deteriorării pentru domeniul rămas. Perioada de regim dublu-orb a fost urmată de o perioadă de studiu deschis în decursul căreia tuturor pacienţilor li s-a administrat săptămânal etanercept 50 mg, timp de încă 92 de săptămâni. Au fost realizate evaluări RMN ale articulaţiei sacroiliace şi ale coloanei vertebrale pentru a evalua inflamaţia în momentul iniţial şi în săptămânile 12 şi 104. În comparaţie cu placebo, tratamentul cu etanercept a condus la îmbunătăţiri semnificative statistic ale ASAS 40, ASAS 20 şi ASAS 5/6. O îmbunătăţire semnificativă a fost observată, de asemenea, în cazul remisiei parţiale ASAS şi BASDAI 50. Rezultatele din săptămâna 12 sunt prezentate în tabelul de mai jos. 24 Eficacitatea răspunsului în cadrul studiului nr-AxSpa controlat cu placebo: procentaj de pacienţi care au atins obiectivele finale Răspunsurile clinice în perioada dublu-orb a studiului, în săptămâna 12 ASAS** 40 ASAS 20 ASAS 5/6 Remisie parţială ASAS BASDAI***50 Placebo n = 106 până la 109* Etanercept n = 103 până la 105* 15,7 36,1 10,4 11,9 23,9 32,4b 52,4c 33,0a 24,8c 43,8b *Unii pacienţi nu au oferit informaţii complete pentru fiecare obiectiv final **ASAS=Evaluări recomandate de Societatea Internaţională de Spondilartrită ***Indicele Bath de activitate a bolii în spondilita anchilozantă (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) a: p < 0,001, b: < 0,01, respectiv c: < 0,05, între etanercept şi placebo În săptămâna 12, s-a constatat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorului SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pentru articulaţia sacroiliacă (ASI), măsurat prin RMN la pacienţii cărora li s-a administrat etanercept. Modificarea medie ajustată faţă de momentul iniţial a fost 3,8 în cazul pacienţilor trataţi cu etanercept (n = 95) versus 0,8 în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo (n = 105) (p < 0,001). În săptămâna 104, modificarea medie ajustată faţă de momentul iniţial în scorul SPARCC măsurat prin RMN pentru toţi subiecţii trataţi cu etanercept a fost 4,64 pentru ASI (n = 153) şi 1,40 pentru coloana vertebrală (n = 154). Etanerceptul a demonstrat o îmbunătăţire mai mare, semnificativă statistic, de la momentul iniţial până în săptămâna 12, în comparaţie cu placebo, la majoritatea evaluărilor legate de calitatea vieţii în ceea ce priveşte starea de sănătate şi funcţia fizică, inclusiv în scorurile BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index - Indicele funcţional în spondilita anchilozantă Bath), EuroQol 5D Overall Health State Score - Scorul global al stării de sănătate EuroQol 5D) şi SF-36 Physical Component Score (Scorul componentei fizice SF-36). Răspunsurile clinice la pacienţii din studiul nr-AxSpa cărora li s-a administrat tratament cu etanercept au fost evidente la momentul primei vizite (2 săptămâni) şi s-au menţinut pe durata celor 2 ani de tratament. Îmbunătăţirile în ceea ce priveşte calitatea vieții asociată stării de sănătate, respectiv funcţia fizică s-au menţinut, de asemenea, pe parcursul celor 2 ani de tratament. Datele obţinute pe parcursul celor 2 ani nu au furnizat rezultate noi privind siguranţa. În săptămâna 104, 8 subiecţi au progresat până la un scor de grad 2 bilateral la radiografia coloanei vertebrale conform gradului radiologic modificat New York, indicativ pentru spondilartropatia axială. Studiul 2 Acest studiu multicentric, în regim deschis, de fază 4, cu 3 perioade de studiu, a evaluat oprirea şi reluarea tratamentului cu etanercept la pacienţi cu nr-AxSpa activă care au obţinut un răspuns adecvat (boală inactivă definită ca Scorul de activitate a bolii spondilită anchilozantă (ASDAS) incluzând proteina C reactivă (CRP) mai mic de 1,3) după 24 de săptămâni de tratament. 209 pacienţi adulţi cu nr-AxSpa activă (cu vârsta între 18 şi 49 de ani), definiţi ca acei pacienţi care au îndeplinit criteriile de clasificare ale Societăţii Internaţionale de Evaluare a Spondiloartritei (ASAS) pentru spondiloartrita axială (dar nu îndeplinesc criteriile New York modificate pentru SA), având rezultate pozitive la RMN (inflamaţie activă evidenţiată prin RMN înalt sugestivă pentru sacroiliita asociată cu SpA) şi/sau hsCRP pozitivă (definită ca proteina C reactivă de mare sensibilitate [hsCRP] >3 mg/l) şi simptome active definite prin ASDAS CRP mai mare sau egal cu 2,1 la vizita de screening, au primit în regim deschis etanercept 50 mg săptămânal plus terapie de fond stabilă cu AINS în doza antiinflamatorie optimă tolerată timp de 24 de săptămâni în Perioada 1. A fost necesar, de asemenea ca pacienţii să prezinte un răspuns inadecvat sau intoleranţă la două sau mai multe AINS. În 25 săptămâna 24, 119 pacienţi (57%) au atins statusul de boală inactivă şi au intrat în Perioada 2 de 40 de săptămâni a fazei de oprire a tratamentului în care subiecţii au întrerupt tratamentul cu etanercept, dar au menţinut terapia de fond cu AINS. Măsura primară pentru eficienţă a fost apariţia unui puseu evolutiv de boală (definit ca ASDAS, incluzând viteza de sedimentare a eritrocitelor (VSH) mai mare sau egal cu 2,1) în interval de 40 de săptămâni după oprirea tratamentului cu etanercept. Pacienţii care au avut puseu evolutiv de boală, au reluat tratamentul cu etanercept 50 mg săptămânal timp de 12 săptămâni (Perioada 3). În Perioada 2, proporţia de pacienţi care au prezentat ≥1 puseu evolutiv de boală, a crescut de la 22% (25/112) în săptămâna 4 la 67% (77/115) în săptămâna 40. În total, 75% (86/115) dintre pacienţi au prezentat un puseu evolutiv de boală, în orice moment de timp în intervalul celor 40 de săptămâni care au urmat opririi tratamentului cu etanercept. Obiectivul secundar prioritar al Studiului 2 a fost să estimeze timpul până la un nou puseu evolutiv de boală după orirea tratamentului cu etanercept şi în plus să compare timpul până la un nou puseu evolutiv la pacienţii din Studiul 1 care au îndeplinit criteriile de includere în Studiul 2, faza de oprire a tratamentului şi au continuat tratamentul cu etanercept. Timpul median până la puseul evolutiv de boală după oprirea tratamentului cu etanercept a fost de 16 săptămâni (IÎ 95%: 13-24 săptămâni). Mai puţin de 25% dintre pacienţii din Studiul 1 la care nu s-a oprit tratamentul au prezentat un puseu evolutiv de boală pe parcursul celor 40 de săptămâni echivalente ca în Perioada 2 a Studiului 2. Timpul până la puseul evolutiv de boală a fost în mod semnificativ statistic mai scurt la subiecţii care au întrerupt tratamentul cu etanercept (Studiul 2) comparativ cu subiecţii care au primit tratament continuu cu etanercept (Studiul 1), p <0,0001. Din cei 87 de pacienţi care au intrat în Perioada 3 şi au reluat tratamentul cu etanercept 50 mg săptămânal timp de 12 săptămâni, 62% (54/87) au obţinut din nou răspuns clinic de boală inactivă, iar 50% dintre aceştia au atins acest răspuns în interval de 5 săptămâni (IÎ 95%: 4-8 săptămâni). Pacienţi adulţi cu psoriazis în plăci Recomandările de utilizare terapeutică ale etanerceptului la pacienţi sunt date la pct. 4.1. Acei pacienţi din populaţia-ţintă care „au înregistrat un eşec de tratament” sunt definiţi printr-un răspuns insuficient (PASI < 50 sau PGA mai puţin decât bine) sau prin agravarea bolii sub tratament, în condiţiile în care au primit un tratament în doză adecvată pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea răspunsului cu cel puţin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, după disponibilităţi. Nu a fost evaluată eficacitatea etanerceptului faţă de alte tratamente sistemice la pacienţii cu psoriazis în stadii moderate până la severe (responsivi la alte tratamente sistemice) în cadrul unor studii care să compare direct etanerceptul cu alte tratamente sistemice. În schimb, a fost evaluată siguranţa şi eficacitatea etanerceptului în cadrul a patru studii randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal de eficacitate în toate cele patru studii a constat în proporţia de pacienţi din fiecare grup de tratament care au obţinut PASI 75 (adică o îmbunătăţire de cel puţin 75% a Psoriasis Area and Severity Index - aria cutanată afectată de psoriazis şi indicele de severitate - faţă de momentul iniţial), după 12 săptămâni. Primul studiu a fost un studiu de fază 2 la pacienţi cu psoriazis în plăci activ, dar stabil din punct de vedere clinic, care afecta > 10% din suprafaţa corporală şi care aveau vârsta > 18 ani. O sută doisprezece (112) pacienţi au fost randomizaţi pentru a primi o doză de 25 mg de etanercept (n = 57) sau placebo (n = 55), de două ori pe săptămână timp de 24 de săptămâni. Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacienţi cu psoriazis în plăci utilizând aceleaşi criterii de includere ca şi primul studiu, dar cu adăugarea, la selecţie, a criteriului unei zone minime afectate de psoriazis şi a unui index de severitate (PASI) de 10. Etanerceptul a fost administrat în doze de 25 mg o dată pe săptămână, 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg de două ori pe săptămână, timp de 6 luni consecutive. Pe timpul primelor 12 săptămâni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienţilor li s-a administrat placebo sau una din cele trei doze de etanercept de mai sus. După 12 săptămâni de tratament, pacienţii din grupul tratat cu placebo au început tratamentul, în regim orb, cu etanercept 26 (25 mg de două ori pe săptămână); pacienţii din grupurile cu tratament activ şi-au continuat tratamentul până în săptămâna 24, la doza care le-a fost atribuită iniţial prin randomizare. Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacienţi, având aceleaşi criterii de includere ca şi cel de-al doilea studiu. Pacienţii incluşi în acest studiu au primit o doză de 25 mg sau 50 mg de etanercept sau placebo, de două ori pe săptămână timp de 12 săptămâni, apoi toţi pacienţii au primit un tratament în regim deschis cu 25 mg de etanercept, de două ori pe săptămână, pentru încă 24 de săptămâni. Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacienţi, având criterii de includere similare cu studiile al doilea şi al treilea. Pacienţilor incluşi în acest studiu li s-a administrat o doză de 50 mg de etanercept sau placebo, o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni, apoi tuturor pacienţilor li s-a administrat un tratament în regim deschis cu 50 mg de etanercept, o dată pe săptămână, pentru încă 12 săptămâni. În primul studiu, în grupul tratat cu etanercept s-a înregistrat o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi cu un răspuns PASI 75 în săptămâna 12 (30%) faţă de grupul tratat cu placebo (2%) (p < 0,0001). După 24 de săptămâni, 56% dintre pacienţii din grupul tratat cu etanercept au obţinut PASI 75, faţă de 5% pacienţii din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obţinute în cel de-al doilea, al treilea şi al patrulea studiu sunt prezentate mai jos. Răspunsurile pacienţilor cu psoriazis în studiile 2, 3 şi 4 Studiul 2 Etanercept Studiul 3 Etanercept Studiul 4 Etanercept Placebo 25 mg de două ori pe săpt. 50 mg de două ori pe săpt. Placebo Răspuns (%) n = 166 săpt. 12 n = 162 săpt. 12 58* 34* n = 162 săpt. 24a 70 44 n = 164 săpt. 12 74* 49* n = 164 săpt. 24a 77 59 n = 193 săpt. 12 25 mg de două ori pe săpt. n = 196 săpt. 12 64* 34* 50 mg de două ori pe săpt. n = 196 săpt. 12 77* 49* Placebo 50 mg o dată pe săpt. 50 mg o dată pe săpt. n = 46 n = 96 n = 90 săpt. 12 săpt. 12 69* 38* săpt. 24a 83 71 5 39 9 3 9 2 34* PASI 50 14 PASI 75 4 DSGAb, fără leziuni aparente sau aproape fără leziuni aparente * p ≤ 0,0001 comparativ cu placebo a Nu au fost făcute comparaţii statistice cu placebo în săptămâna 24 în studiile 2 şi 4 deoarece grupul tratat iniţial cu placebo a primit etanercept 25 mg, de două ori pe săptămână, sau 50 mg, o dată pe săptămână, din săptămâna 13 până în săptămâna 24. b „Dermatologist Static Global Assessment“. Fără leziuni aparente sau aproape fără leziuni aparente, definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scală de la 0 la 5. 49* 57* 39* 39* 55 64 4 4 În rândul pacienţilor cu psoriazis în plăci aflaţi în tratament cu etanercept, răspunsurile clinice semnificative în comparaţie cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 săptămâni) şi s- au menţinut pe durata celor 24 de săptămâni de tratament. În cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevăzut şi o perioadă de întrerupere a medicaţiei, în care pacienţii care au obţinut îmbunătăţiri ale PASI de cel puţin 50% în săptămâna 24 au întrerupt administrarea tratamentului. De asemenea, pacienţii care nu se mai aflau sub tratament au fost 27 monitorizaţi pentru apariţia episoadelor de rebound (PASI > 150% faţă de momentul iniţial) şi pentru stabilirea intervalului de timp până la recidivă (definită ca pierderea a cel puţin jumătate din îmbunătăţirea obţinută între momentul iniţial şi săptămâna 24). În timpul perioadei de întrerupere a medicaţiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare mediană a timpului până la recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost înregistrate fenomene de rebound şi nici evenimente adverse grave legate de psoriazis. Au existat unele dovezi privind beneficiul reluării tratamentului cu etanercept la pacienţii care au răspuns iniţial la tratament. În cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienţilor (77%), care au fost iniţial atribuiţi prin randomizare pentru doza de 50 mg de etanercept de două ori pe săptămână, şi la care, în săptămâna 12, s-a operat o micşorare a dozei la 25 mg de două ori pe săptămână, au menţinut un răspuns PASI 75 până în săptămâna 36. La pacienţii care au primit doza de 25 mg de două ori pe săptămână pe întreaga durată a studiului, răspunsul PASI 75 a continuat să se îmbunătăţească între săptămânile 12 şi 36. În cel de-al patrulea studiu, în grupul tratat cu etanercept s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi cu PASI 75 în săptămâna 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%) (p < 0,0001). Pentru pacienţii cărora li s-au administrat 50 mg o dată pe săptămână pe parcursul studiului, eficacitatea răspunsurilor a continuat să se îmbunătăţească, o proporţie de 71% ajungând la PASI 75 în săptămâna 24. În studiile deschise pe termen lung (până la 34 luni) în care etanerceptul a fost administrat fără întrerupere, răspunsurile clinice au fost constante şi siguranţa a fost comparabilă cu cea din studiile pe termen scurt. O analiză a datelor studiilor clinice nu a evidenţiat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea permite medicilor clinicieni să selecteze cea mai adecvată opţiune de administrare a dozelor (intermitent sau continuu). Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie să aibă la bază decizia medicului şi necesităţile individuale ale pacientului. Anticorpi împotriva etanerceptului În serul câtorva subiecţi trataţi cu etanercept au fost detectaţi anticorpi la etanercept. Aceşti anticorpi au fost în general non-neutralizanţi, iar prezenţa lor a fost tranzitorie. Nu pare să existe nicio corelaţie între dezvoltarea de anticorpi şi răspunsul clinic sau evenimentele adverse. Copii şi adolescenţi Pacienţi copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică Siguranţa şi eficacitatea etanerceptului au fost evaluate în cadrul unui studiu efectuat în două părţi, la 69 de copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, care prezentau diverse subtipuri clinice de instalare a artritei juvenile idiopatice (poliartrită, pauciartrită, instalare sistemică). Au fost înrolaţi pacienţi cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară în stadiu moderat până la sever, refractari la tratamentul cu metotrexat sau care prezentau intoleranţă faţă de acesta; pacienţilor le-a fost menţinut tratamentul de fond cu un singur medicament antiinflamator nesteroidian în doză stabilă şi/sau prednison (< 0,2 mg/kg şi zi sau 10 mg maximum). În prima parte toţi pacienţii au primit 0,4 mg/kg (maximum 25 mg per doză) de etanercept pe cale subcutanată, de două ori pe săptămână. În cea de-a doua parte, pacienţii care au prezentat un răspuns clinic în ziua 90 au fost randomizaţi pentru a continua tratamentul cu etanercept sau a primi placebo timp de patru luni, şi au fost evaluaţi pentru detectarea episoadelor de recurenţă. Răspunsurile au fost măsurate prin utilizarea ACR Pedi 30, definit ca 30% îmbunătăţire în cel puţin trei din şase şi 30% agravare în nu mai mult de unul din şase criterii de bază pentru evaluarea ARJ, acestea incluzând numărul articulaţiilor active, limitarea mişcării, evaluările globale efectuate de medic şi pacient/părinte, evaluarea funcţională şi viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Recurenţele de boală au fost definite ca 30% agravare în trei din şase criterii de bază pentru evaluarea ARJ şi 30% îmbunătăţire în cel mult unul din cele şase criterii de bază pentru evaluarea ARJ şi minimum două articulaţii active. 28 În prima parte a studiului, 51 din 69 (74%) de pacienţi au prezentat un răspuns clinic şi au fost incluşi în partea a doua a studiului. În cea de-a doua parte a studiului, 6 din 25 (24%) de pacienţi care au rămas pe tratamentul cu etanercept au înregistrat o recurenţă a bolii, în comparaţie cu 20 din 26 (77%) de pacienţi cărora li s-a administrat placebo (p=0,007). De la începerea celei de-a doua părţi a studiului, valoarea mediană a intervalului de timp până la recurenţa bolii a fost de 116 zile pentru pacienţii cărora li s-a administrat etanercept şi de 28 de zile pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În rândul pacienţilor care au prezentat un răspuns clinic după 90 de zile şi au fost incluşi în partea a doua a studiului, unii dintre cei cărora li s-a administrat etanercept au continuat să înregistreze ameliorări din luna a 3-a până în luna a 7-a, în timp ce aceia cărora li s-a administrat placebo nu au înregistrat ameliorări. Într-un studiu de extensie, deschis, pentru evaluarea siguranţei, 58 pacienţi copii şi adolescenţi din studiul de mai sus (de la vârsta de 4 ani la momentul înrolării în studiu) au continuat să utilizeze etanercept pe o perioadă de până la 10 ani. Proporţia evenimentelor adverse grave şi a infecţiilor grave nu a crescut cu expunerea pe termen lung. Siguranţa pe termen lung a tratamentului cu etanercept în monoterapie (n = 103), etanecept plus metotrexat (n = 294) sau metotrexat în monoterapie (n = 197) a fost evaluată timp de până la 3 ani, într-un registru cu 594 copii cu vârsta între 2 şi 18 ani cu artrită juvenilă idiopatică, dintre care 39 aveau vârsta între 2 şi 3 ani. În general, infecţiile au fost mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu etanercept comparativ cu metotrexat în monoterapie (3,8 faţă de 2%), iar infecţiile asociate cu utilizarea etanercept au fost de natură mai severă. Într-un alt studiu deschis, cu un singur grup (n = 127), 60 pacienţi cu oligoartrită extinsă (OE) (15 pacienţi cu vârsta între 2 şi 4 ani, 23 pacienţi cu vârsta între 5 şi 11 ani şi 22 pacienţi cu vârsta între 12 şi 17 ani), 38 pacienţi cu artrită asociată entezitei (cu vârsta între 12 şi 17 ani) şi 29 pacienţi cu artrită psoriazică (cu vârsta între 12 şi 17 ani) au fost trataţi cu etanercept, în doză de 0,8 mg/kg (până la maximum 50 mg pe doză), administrat săptămânal, timp de 12 săptămâni. În fiecare din subtipurile AJI, majoritatea pacienţilor au îndeplinit criteriile ACR Pedi 30 şi au demonstrat îmbunătăţire clinică în criteriile finale secundare cum sunt numărul articulaţiilor dureroase şi evaluarea globală efectuată de medic. Profilul de siguranţă a fost consistent cu cel observat în alte studii pentru AJI. Din cei 127 pacienţi din studiul principal, 109 au participat la studiul de extensie în regim deschis şi au fost monitorizaţi pentru o perioadă suplimentară de 8 ani, pentru un total de până la 10 ani. La sfârşitul studiului de extensie, 84/109 (77%) pacienţi au terminat studiul; 27 (25%) luau etanercept în mod activ, la 7 (6%) s-a oprit tratamentul datorită bolii scăzute/inactive; 5 (5%) au reînceput etanercept după o retragere anterioară de la tratament; şi 45 (41%) au oprit etanercept (dar au rămas în observaţie); 25/109 (23%) pacienţi au întrerupt permanent studiul. Ameliorările stării clinice obţinute în studiul principal au fost, în general, menţinute pentru toate criteriile finale de eficienţă în timpul întregii perioade de monitorizare. Pacienții în tratament cu etanercept au putut să fie incluşi într-o perioadă opțională de retragere din tratatament - reluare a tratamentului, o singură dată în timpul studiului de extensie, pe baza aprecierii făcute de investigator asupra răspunsului clinic. 30 pacienţi au intrat în perioada de retragere. La 17 pacienţi a fost raportat un puseu evolutiv de boală (definit ca înrăutăţire ≥ 30% la cel puţin 3 din cele 6 componente ale ACR Pedi cu ameliorare ≥ 30% la nu mai mult de 1 dintre cele 6 componente rămase şi un minim de 2 articulaţii active); timpul median până la puseul evolutiv de boală după retragerea etanerceptului a fost de 190 zile. La 13 pacienţi s-a reluat tratamentul şi timpul median de la retragere până la reluare a fost estimat la 274 zile. Din cauza numărului mic de înregistrări de date, aceste rezultate trebuie interpretate cu precauţie. Profilul de siguranţă a fost concordant cu cel observat în studiul principal. Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică în scopul evaluării efectelor tratamentului neîntrerupt cu etanercept la pacienţii care nu au prezentat un răspuns la 3 luni de la iniţierea tratamentului cu etanercept. Suplimentar, nu au fost efectuate studii pentru evaluarea efectelor reducerii dozei recomandate de etanercept după utilizarea sa pe termen lung la pacienţi cu AJI. Pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci 29 Eficacitatea etanerceptului a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 211 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, cu psoriazis în plăci în formă moderată sau severă (definită printr-un scor sPGA ≥ 3, cu o implicare ≥ 10% din SC şi cu PASI ≥ 12). Pacienţii eligibili primiseră în trecut cure de fototerapie sau de tratament sistemic, ori erau inadecvat controlaţi prin tratament topic. Pacienţilor li s-a administrat etanercept 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) sau placebo o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni. În săptămâna 12, numărul pacienţilor care au înregistrat răspunsuri pozitive din punct de vedere al eficacităţii (de exemplu, PASI 75) a fost mai mare în cazul celor care au fost randomizaţi pentru a li se administra etanercept decât în cazul celor care au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo. Rezultatele la 12 săptămâni la copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci Etanercept 0,8 mg/kg o dată pe săptămână (N = 106) 60 (57%)a 79 (75%)a 56 (53%)a Placebo (N = 105) 12 (11%) 24 (23%) 14 (13%) PASI 75, n (%) PASI 50, n (%) sPGA „fără leziuni aparente” sau „cu leziuni aparente minime”, n (%) Abreviere: sPGA-static Physician Global Assessment a p < 0,0001 comparativ cu placebo După perioada de 12 săptămâni de tratament în regim dublu-orb, tuturor pacienţilor li s-a administrat etanercept 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) o dată pe săptămână timp de încă 24 de săptămâni. Răspunsurile observate în timpul perioadei de studiu în regim deschis au fost similare cu cele observate în perioada de studiu în regim dublu-orb. În cursul unei perioade de oprire randomizată a tratamentului, au suferit o recădere a bolii (pierderea răspunsului PASI 75) un număr semnificativ mai mare dintre pacienţii care au fost re-randomizaţi pentru a li se administra placebo decât dintre cei care au fost re-randomizaţi pentru a li se administra etanercept. Prin continuarea tratamentului, răspunsurile au fost menţinute timp de 48 de săptămâni. Eficienţa şi siguranţa pe termen lung a administrării etanerceptului 0,8 mg/kg (până la 50 mg) o dată pe săptămână a fost evaluată într-un studiu de extensie, deschis, la 181 subiecţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci, până la 2 ani după cele 48 de săptămâni ale studiului discutat mai sus. Experienţa pe termen lung cu etanercept a fost, în general, comparabilă cu studiul original de 48 de săptămâni şi nu a demonstrat niciun rezultat nou privind siguranţa. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbenţi şi enzime (ELISA), care pot detecta produşii de degradare reactivi la ELISA, precum şi compusul de origine. Absorbţie Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectării subcutanate, atingând o concentraţie maximă după aproximativ 48 de ore după administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolută este de 76%. Este de aşteptat ca, în condiţiile administrării a două doze săptămânale, concentraţiile stabile să fie de aproximativ două ori mai mari decât cele observate în urma dozelor unice. După o injecţie subcutanată unică de 25 mg de etanercept, valoarea medie a concentraţiei serice maxime observate la voluntarii sănătoşi a fost de 1,65 ± 0,66 μg/ml, cu o valoare a ariei de sub curbă de 235 ± 96,6 μg × oră/ml. 30 La starea de echilibru, la pacienţii cu PR trataţi, profilurile concentraţiei plasmatice medii au fost: Cmax 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l, şi ASC parţială 297 mg × oră /l vs. 316 mg × oră /l pentru 50 mg etanercept administrat o dată pe săptămână (n = 21) vs. respectiv 25 mg etanercept administrat de două ori pe săptămână (n = 16). În cadrul unui studiu deschis, cu doză unică, încrucişat, cu administrarea a două tratamente, efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea unei singure injecţii de etanercept 50 mg/ml s-a dovedit a fi bioechivalentă cu administrarea a două injecţii simultane de 25 mg/ml. În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu spondilită anchilozantă, valorile ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 μg × oră /ml şi 474 μg × oră/ml pentru 50 mg etanercept administrat o dată pe săptămână (n = 154) şi, respectiv, 25 mg administrat de două ori pe săptămână (n = 148). Distribuţie Graficul concentraţiei în funcţie de timp, în cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponenţiale. Volumul de distribuţie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuţie la starea de echilibru este de 10,4 l. Eliminare Epurarea etanerceptului din organism este lentă. Timpul de înjumătăţire plasmatică este lung, de aproximativ 70 ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/oră la pacienţii cu poliartrită reumatoidă, o valoare puţin mai mică decât cea de 0,11 l/oră observată la voluntarii sănătoşi. În plus, datele farmacocinetice ale etanerceptului la pacienţii cu poliartrită reumatoidă, la cei cu spondilită anchilozantă şi la cei cu psoriazis în plăci sunt similare. Nu există nicio diferenţă farmacocinetică evidentă între sexe. Liniaritate Proporţionalitatea cu dozele nu a fost evaluată în mod special, dar nu există o saturare evidentă a clearance-ului în intervalul de doze. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Cu toate că la pacienţii şi voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost constatată eliminarea de material radioactiv prin urină, nu au fost observate concentraţii crescute de etanercept la pacienţii cu insuficienţă renală acută. Prezenţa insuficienţei renale nu necesită o modificare a dozelor. Insuficienţă hepatică Nu au fost observate concentraţii crescute de etanercept la pacienţii cu insuficienţă hepatică acută. Prezenţa insuficienţei hepatice nu necesită o modificare a dozelor. Vârstnici Rolul jucat de vârsta înaintată a fost studiat în cadrul analizei farmacocinetice populaţionale privind concentraţiile serice ale etanerceptului. Estimările de clearance şi volum la pacienţii cu vârste cuprinse între 65 şi 87 de ani au fost similare cu cele din cazul pacienţilor cu vârsta mai mică de 65 de ani. Copii şi adolescenţi Pacienţi copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică În cadrul unui studiu privind tratamentul cu etanercept al artritei juvenile idiopatice forma poliarticulară, 69 de pacienţi (cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani) au primit etanercept 0,4 mg/kg, de două ori pe săptămână timp de trei luni. Profilele concentraţiei serice au fost similare cu cele observate 31 la pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă. Copiii cu vârstele cele mai mici (4 ani) au prezentat o valoare redusă a clearance-ului (valoarea clearance-ului a crescut prin normalizarea în funcţie de greutate), faţă de copiii cu vârste mai mari (12 ani) şi de adulţi. Simularea dozării sugerează faptul că, în timp ce copiii de vârste mai mari (10-17 ani) vor prezenta concentraţii serice apropiate de cele de la adulţi, copiii de vârste mai mici vor prezenta concentraţii semnificativ mai mici. Pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci Pacienţilor copii şi adolescenţi cu psoriazis (cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani) li s-au administrat 0,8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mg pe săptămână) etanercept o dată pe săptămână timp de până la 48 de săptămâni. La starea de echilibru, valorile medii ale concentraţiilor serice au variat între 1,6 şi 2,1 µg/ml în săptămânile 12, 24 şi 48. Aceste valori medii ale concentraţiilor la pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis au fost similare cu valorile concentraţiilor observate la pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă (tratată cu 0,4 mg/kg etanercept de două ori pe săptămână, până la doza maximă de 50 mg pe săptămână). Aceste valori medii ale concentraţiilor au fost similare cu cele constatate la pacienţii adulţi cu psoriazis în plăci, trataţi cu 25 mg etanercept de două ori pe săptămână. 5.3 Date preclinice de siguranţă În cadrul studiilor de toxicitate cu etanercept nu au fost evidenţiate limitări ale dozelor impuse de toxicitate şi nici toxicităţi de organ-ţintă. Conform unui set de studii in vitro şi in vivo, etanerceptul a fost considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate şi evaluări standard ale fertilităţii şi toxicităţii post-natale cu etanercept, datorită dezvoltării de anticorpi neutralizanţi la rozătoare. Etanerceptul nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la şoarece sau şobolan în urma unei doze unice subcutanate de 2000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1000 mg/kg. Etanerceptul nu a necesitat limitări ale dozelor impuse de toxicitate şi nu a provocat toxicităţi de organ-ţintă la maimuţele cynomolgus, ca urmare a administrării subcutanate, de două ori pe săptămână, timp de 4 sau 26 de săptămâni consecutive, la o doză (15 mg/kg) care a generat obţinerea unor concentraţii serice determinate prin ASC de 27 de ori mai mare decât cea obţinută la om prin administrarea dozei recomandate de 25 mg. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Zahăr Clorură de sodiu Fosfat diacid de sodiu monohidrat Fosfat disodic heptahidrat Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra seringile preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină. 32 După scoaterea unei seringi din frigider, aşteptaţi aproximativ 30 minute pentru ca soluţia de Benepali din seringă să ajungă la temperatura camerei. Nu încălziţi soluţia în niciun alt mod. Apoi, se recomandă utilizarea imediată. Benepali poate fi păstrat la temperaturi de până la maximum 30°C pentru o singură perioadă de până la 31 zile; după care nu trebuie păstrat din nou la frigider. Dacă nu este utilizat în decurs de 31 zile de la scoaterea din frigider, Benepali trebuie eliminat. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Seringă preumplută din sticlă transparentă (de tip I) cu ac din oţel inoxidabil, capac din cauciuc pentru ac şi piston din cauciuc, care conţine 0,51 ml soluţie. Benepali este disponibil în ambalaje care conţin 4 seringi preumplute, în ambalaje multiple care conțin 8 seringi preumplute (2 cutii a câte 4) și în ambalaje multiple care conțin 24 seringi preumplute (6 cutii a câte 4). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Înainte de injectare, seringile preumplute de Benepali de unică folosinţă, trebuie lăsate să ajungă la temperatura camerei (aproximativ 30 minute). Capacul acului nu trebuie îndepărtat în timp ce seringa preumplută este lăsată să ajungă la temperatura camerei. Soluţia trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă, incoloră sau de culoare galben deschis şi poate să conţină particule mici de proteine, translucide sau de culoare albă. La pct. 7 al prospectului, „Instrucţiuni de utilizare”, sunt date instrucţiuni detaliate privind administrarea. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1074/005 EU/1/15/1074/006 EU/1/15/1074/007 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 14 ianuarie 2016 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 18 noiembrie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 33 34 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Benepali 50 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută Benepali 50 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Soluţie injectabilă 50 mg în seringă preumplută Fiecare seringă preumplută conţine etanercept 50 mg. Soluţie injectabilă 50 mg în stilou injector (pen) preumplut. Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine etanercept 50 mg. Etanercept este o proteină de fuziune formată prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc, obţinută prin tehnologie de recombinare ADN în cadrul unui sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă (injecţie). Soluţia este limpede până la ușor opalescentă, incoloră sau de culoare galben deschis şi este formulată la un pH de 6,2 ± 0,3. Osmolalitatea soluţiei este de 325 ± 35 mOsm/kg. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Poliartrita reumatoidă În asociere cu metotrexatul, Benepali este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate în stadii moderate până la severe, la pacienţii adulţi la care răspunsul la tratamentul cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepţia cazurilor în care acesta este contraindicat) a fost inadecvat. Benepali poate fi administrat ca monoterapie în cazurile de intoleranţă la metotrexat sau în situaţiile în care nu este indicată continuarea tratamentului cu metotrexat. De asemenea, Benepali este indicat în tratamentul cazurilor de poliartrită reumatoidă severă, activă şi progresivă la pacienţii adulţi care nu au fost trataţi anterior cu metotrexat. Singur sau în asociere cu metotrexatul, Benepali şi-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de progresie a procesului distructiv articular, determinată prin metode radiologice, şi de a îmbunătăţi funcţia fizică. Artrita juvenilă idiopatică Tratamentul poliartritei (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) şi oligoartritei extinse la copii şi adolescenţi începând cu vârsta de 2 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu metotrexat sau intoleranţă la acest tratament. 35 Tratamentul artritei psoriazice la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu metotrexat sau intoleranţă la acest tratament. Tratamentul artritei asociate entezitei la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu metotrexat sau intoleranţă la acest tratament. Artrita psoriazică Tratamentul artritei psoriazice active şi progresive la pacienţii adulţi la care răspunsul la tratamentul anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii a fost inadecvat. Etanerceptul şi-a demonstrat capacitatea de a îmbunătăţi funcţia fizică la pacienţii cu artrită psoriazică şi de a reduce rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulaţiilor periferice, determinată prin radiografii efectuate la pacienţii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afecţiuni. Spondilartrita axială Spondilita anchilozantă Tratamentul pacienţilor adulţi cu spondilită anchilozantă activă severă care au prezentat un răspuns inadecvat la tratamentele convenţionale. Spondilartrita axială fără semne radiologice Tratamentul pacienţilor adulţi cu spondilartrită axială severă fără semne radiologice, cu semne obiective de inflamaţie, indicate de valorile crescute ale proteinei C reactive (PCR) şi/sau dovezi prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN), care au avut un răspuns inadecvat la medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS). Psoriazisul în plăci Tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci în forme moderate până la severe care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte tratamente sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul şi radiaţiile ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1). Psoriazisul în plăci, la copii şi adolescenţi Tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi începând cu vârsta de 6 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau în cazurile în care pacienţii sunt intoleranţi la aceste tratamente. 4.2 Doze şi mod de administrare Iniţierea şi supravegherea tratamentului cu Benepali vor fi făcute de medici specialişti cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea poliartritei reumatoide, artritei juvenile idiopatice, artritei psoriazice, spondilitei anchilozante, spondilartritei axiale fără semne radiologice, psoriazisului în plăci sau formei de psoriazis în plăci la copii şi adolescenţi. Pacienţilor cărora li se administrează Benepali trebuie să li se furnizeze Cardul pacientului. Benepali este disponibil în concentrații de 25 și 50 mg. Doze Poliartrita reumatoidă Doza recomandată este de 50 mg etanercept administrată o dată pe săptămână (vezi pct. 5.1). Artrita psoriazică, spondilita anchilozantă şi spondilartrita axială fără semne radiologice Doza recomandată este de 50 mg etanercept administrată o dată pe săptămână. 36 Pentru toate indicaţiile de mai sus, datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de regulă, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată atent în cazul pacienţilor care nu răspund la tratament în timpul acestei perioade. Psoriazisul în plăci Doza recomandată este de 50 mg etanercept administrată o dată pe săptămână. În mod alternativ, poate fi utilizată o doză de 50 mg, administrată de două ori pe săptămână, timp de maximum 12 săptămâni, urmată, dacă este necesar, de o doză de 50 mg administrată o dată pe săptămână. Tratamentul cu Benepali trebuie continuat până la remisia bolii, timp de maximum 24 de săptămâni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de săptămâni, poate fi adecvat pentru unii pacienţi adulţi (vezi pct. 5.1). Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni de tratament. În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu Benepali, trebuie să fie respectate aceleaşi îndrumări privind durata tratamentului. Se va administra o doză de 50 mg o dată pe săptămână. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţa renală şi hepatică Ajustarea dozei nu este necesară. Vârstnici Ajustarea dozei nu este necesară. Dozele şi modul de administrare sunt aceleaşi ca în cazul adulţilor cu vârsta cuprinsă între 18 şi 64 ani. Copii şi adolescenţi Benepali este disponibil numai sub formă de seringă preumplută de 25 mg, seringă preumplută de 50 mg şi stilou injector (pen) preumplut de 50 mg. Prin urmare, administrarea Benepali nu este posibilă la pacienţii copii şi adolescenţi care necesită mai puţin de o doză completă de 25 mg sau 50 mg. Pacienţilor copii şi adolescenţi care necesită o doză diferită de doza completă de 25 mg sau 50 mg nu trebuie să li se administreze Benepali. Dacă este necesară altă doză, trebuie să se administreze alte medicamente pe bază de etanercept care prezintă această opţiune. Doza de etanercept depinde de greutatea corporală a pacienţilor copii şi adolescenţi. În cazul pacienţilor având greutatea corporală mai mică de 62,5 kg, doza trebuie stabilită cu acurateţe în mg/kg, utilizând formele de prezentare pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă sau formele de prezentare pulbere pentru soluţie injectabilă (pentru instrucţiuni specifice de dozare, vezi mai jos). Pacienţilor având greutatea corporală de 62,5 kg sau mai mare li se poate administra o doză fixă folosind o seringă preumplută sau un stilou injector (pen) preumplut. Siguranţa şi eficacitatea etanercept la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Artrita juvenilă idiopatică Doza recomandată este de 0,4 mg/kg (până la un maxim de 25 mg per doză), administrată de două ori pe săptămână sub formă de injecţie subcutanată, cu un interval de 3 4 zile între doze sau 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg pe doză) administrată o dată pe săptămână. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 4 luni. Un flacon cu concentraţia de 10 mg poate fi mai potrivit pentru administrarea la copiii cu AJI cu greutatea sub 25 kg. Nu au fost efectuate studii clinice la copii cu vârsta între 2 şi 3 ani. Cu toate acestea, datele limitate privind siguranţa dintr-un registru de pacienţi sugerează că profilul de siguranţă la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 3 ani este similar cu cel observat la adulţi şi copii şi adolescenţi cu vârsta peste 4 ani, când li s-a administrat săptămânal o doză de 0,8 mg/kg, subcutanat (vezi pct. 5.1). 37 În general, nu este aplicabilă utilizarea etanerceptului la copiii cu vârsta sub 2 ani în indicaţia artrită juvenilă idiopatică. Psoriazisul în plăci, la copii şi adolescenţi (la pacienţi cu vârste peste 6 ani) Doza recomandată este de 0,8 mg/kg (până la maximum 50 mg per doză) o dată pe săptămână timp de cel mult 24 de săptămâni. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul pacienţilor care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni. În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu Benepali, trebuie respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie să fie de 0,8 mg/kg (până la maximum 50 mg per doză) o dată pe săptămână. În general, nu este aplicabilă utilizarea etanerceptului la copiii cu vârsta sub 6 ani în indicaţia psoriazis în plăci. Mod de administrare Benepali este destinat administrării subcutanate (vezi pct. 6.6). La pct. 7 al prospectului, „Instrucţiuni de utilizare”, sunt date instrucţiuni detaliate privind administrarea. Instrucțiuni detaliate privind variații neintenționate în modul de administrare sau în intervalul de administrare, inclusiv dozele omise, sunt furnizate la punctul 3 al prospectului. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Sepsis sau risc de sepsis. Nu trebuie să fie iniţiat un tratament cu Benepali la pacienţii cu infecţii active, inclusiv infecţii cronice sau localizate. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Infecţii Înaintea, în timpul şi după tratamentul cu Benepali, pacienţii trebuie evaluaţi în vederea depistării infecţiilor, luându-se în considerare faptul că timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare al etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variaţii între 7 şi 300 ore). În cazul utilizării etanerceptului au fost raportate infecţii grave, stări de sepsis, tuberculoză şi infecţii oportuniste, incluzând infecţii fungice invazive, listerioză şi legioneloză (vezi pct. 4.8). Aceste infecţii au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi, virusuri şi paraziţi (incluzând protozoare). În unele cazuri, nu au fost identificate anumite infecţii fungice şi alte infecţii oportuniste, ceea ce a condus la întârzierea administrării tratamentului adecvat şi uneori la deces. Când se evaluează pacienţii pentru riscul de apariţie a infecţiilor, trebuie luat în considerare riscul acestora pentru infecţii oportuniste relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice). Pacienţii care dezvoltă o nouă infecţie în timpul tratamentului cu Benepali trebuie monitorizaţi îndeaproape. În cazul în care pacientul dezvoltă o infecţie gravă, administrarea Benepali trebuie să fie 38 oprită. Siguranţa şi eficacitatea etanerceptului la pacienţii cu infecţii cronice nu au fost evaluate. Medicii trebuie să adopte o atitudine precaută atunci când iau în considerare utilizarea Benepali la pacienţii cu antecedente de infecţii recurente sau cronice, sau care prezintă stări de fond ce îi pot predispune la infecţii, cum sunt diabetul zaharat în stadiu avansat sau insuficient controlat. Tuberculoză La pacienţii cărora li s-a administrat etanercept s-au raportat cazuri de tuberculoză activă, incluzând tuberculoză miliară şi tuberculoză cu localizări extra-pulmonare. Înaintea începerii tratamentului cu Benepali, toţi pacienţii trebuie evaluaţi în vederea depistării atât a tuberculozei active, cât şi a celei inactive („latente”). Această evaluare trebuie să includă o anamneză medicală detaliată cu privire la antecedente personale de tuberculoză sau posibile contacte anterioare cu pacienţi cu tuberculoză şi la tratamente imunosupresoare precedente şi/sau curente. La toţi pacienţii trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculină şi radiografia toracică (se pot aplica recomandările locale). Se recomandă ca efectuarea acestor teste să fie înregistrată în Cardul pacientului. Se aminteşte medicilor prescriptori despre riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculină, în special la pacienţii care au afecţiuni grave sau care sunt imunocompromişi. Tratamentul cu Benepali nu trebuie iniţiat dacă este diagnosticată tuberculoza activă. Dacă este diagnosticată tuberculoza inactivă (latentă), trebuie iniţiat tratamentul tuberculozei latente, prin administrarea terapiei antituberculoase, înaintea începerii tratamentului cu Benepali şi în conformitate cu recomandările locale. În acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu Benepali. Toţi pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze medicului dacă apar semne sau simptome sugestive de tuberculoză (de exemplu: tuse persistentă, caşexie sau scădere ponderală, subfebrilitate) în timpul sau după tratamentul cu Benepali. Reactivarea hepatitei B S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienţii infectaţi anterior cu virusul hepatitic B (VHB) şi cărora li s-au administrat simultan antagonişti de TNF, inclusiv etanercept. Acestea includ raportări ale reactivării hepatitei B la pacienţii care au fost depistaţi anti-HBc pozitivi, dar HBsAg negativi. Pacienţii trebuie testaţi pentru depistarea infecţiei cu VHB înaintea iniţierii tratamentului cu Benepali. Pacienţilor care au fost depistaţi pozitivi pentru infecţia cu VHB li se recomandă să se adreseze unui medic cu experienţă în tratamentul hepatitei B. Se impune prudenţă când se administrează Benepali la pacienţi infectaţi anterior cu VHB. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi în vederea depistării semnelor şi simptomelor de infecţie activă cu VHB, pe durata tratamentului şi timp de câteva săptămâni după încetarea acestuia. Nu sunt disponibile date adecvate provenite de la pacienţii infectaţi cu VHB şi trataţi cu terapie antivirală în asociere cu terapie cu antagonişti de TNF. La pacienţii care dezvoltă infecţii cu VHB, administrarea Benepali trebuie oprită şi trebuie iniţiată terapia antivirală eficientă, cu tratament de susţinere adecvat. Agravarea hepatitei C Au existat raportări privind agravarea hepatitei C la pacienţii cărora li se administrează etanercept. Benepali trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de hepatită C. Tratamentul asociat cu anakinra Administrarea concomitentă de etanercept şi anakinra a fost asociată cu un risc crescut de infecţii grave şi de neutropenie, în comparaţie cu tratamentul cu etanercept în monoterapie. Această asociere terapeutică nu a prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociată a Benepali şi anakinra nu este recomandată (vezi pct. 4.5 şi 4.8) 39 Tratamentul asociat cu abatacept În studii clinice, administrarea concomitentă de abatacept şi etanercept a dus la creşterea incidenţei evenimentelor adverse grave. Această asociere nu a prezentat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Reacţii alergice Reacţiile alergice asociate administrării etanerceptului au fost raportate în mod frecvent. Reacţiile alergice au inclus angioedem şi urticarie; au existat cazuri de reacţii grave. În cazul apariţiei unei reacţii alergice grave sau anafilactice, administrarea Benepali trebuie întreruptă imediat, cu iniţierea unui tratament adecvat. Imunosupresie Există posibilitatea ca antagoniştii de TNF, inclusiv etanercept, să afecteze mecanismele de apărare ale gazdei împotriva infecţiilor şi malignităţilor, întrucât TNF mediază reacţia inflamatorie şi modulează răspunsurile imune celulare. În cadrul unui studiu pe 49 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă, trataţi cu etanercept, nu a apărut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilităţii întârziate, de diminuare a valorilor de imunoglobulină sau de modificare a numerelor populaţiilor de celule efectoare. Doi pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică au dezvoltat o infecţie cu varicelă însoţită de semne şi simptome de meningită aseptică, care s-a remis fără sechele. În cazul pacienţilor care au suferit o expunere semnificativă la virusul varicelei trebuie să se întrerupă temporar tratamentul cu Benepali şi trebuie avut în vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulină specifică virusului varicelo-zosterian. La pacienţii cu imunosupresie nu s-au evaluat siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu etanercept. Malignităţi şi alte tulburări limfoproliferative Malignităţi solide şi hematopoietice (cu excepţia cancerelor cutanate) În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost raportate diverse malignităţi (incluzând carcinoame ale sânului şi pulmonare, precum şi limfoame) (vezi pct. 4.8). În secţiunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagoniştilor de TNF au fost observate mai multe cazuri de limfom în rândul pacienţilor cărora li s-a administrat un antagonist de TNF decât în rândul pacienţilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariţia acestor cazuri a fost rară, iar perioada de urmărire a fost mai scurtă în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo decât în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. În condiţii ulterioare punerii pe piaţă, au fost raportate cazuri de leucemie la pacienţii trataţi cu antagonişti de TNF. În cazul pacienţilor cu poliartrită reumatoidă care prezintă o formă prelungită, cu un nivel înalt de activitate al bolii inflamatorii, există un risc fundamental crescut de apariţie a limfoamelor şi leucemiei, ceea ce complică evaluarea riscului. Pe baza cunoştinţelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltării de limfoame, leucemie sau alte malignităţi hematopoietice sau solide la pacienţii trataţi cu un antagonist de TNF. Trebuie adoptată o atitudine precaută atunci când se are în vedere instituirea tratamentului cu antagonişti de TNF la pacienţii cu afecţiuni maligne în antecedente sau continuarea acestui tratament la pacienţii care dezvoltă o afecţiune malignă. În condiţii ulterioare punerii pe piaţă, au fost raportate afecţiuni maligne, unele letale, la copii, adolescenţi şi adulţi tineri (cu vârsta sub 22 ani) trataţi cu antagonişti de TNF (iniţierea tratamentului la vârste < 18 ani), inclusiv etanercept. Aproximativ jumătate din cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri au fost reprezentate de diverse afecţiuni maligne şi au inclus afecţiuni maligne rare, asociate de obicei cu imunosupresia. Nu poate fi exclus un anume risc de dezvoltare a afecţiunilor maligne la copiii şi adolescenţii trataţi cu antagonişti de TNF. 40 Cancere cutanate Melanomul şi cancerul cutanat, altul decât melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) s-au raportat la pacienţi cărora li s-au administrat antagonişti de TNF, incluzând etanercept. Cu o frecvenţă foarte mică, după punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de carcinom cu celule Merkel la pacienţii cărora li s-a administrat etanercept. Se recomandă examinarea periodică a pielii la toţi pacienţii, în special la cei care prezintă factori de risc pentru cancerul cutanat. Asociind rezultatele studiilor clinice controlate s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienţii cărora li s-a administrat etanercept, în comparaţie cu pacienţii din grupul de control, în special la pacienţii cu psoriazis. Vaccinări Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Benepali. Nu există date disponibile privind transmiterea secundară a infecţiei prin vaccinuri vii la pacienţii cărora li se administrează etanercept. În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienţi adulţi cu artrită psoriazică, 184 de pacienţi au primit, de asemenea, şi un vaccin multivalent pneumococic polizaharidic, în săptămâna 4. În cadrul acestui studiu, majoritatea pacienţilor cu artrită psoriazică cărora li s-a administrat etanercept au fost capabili să producă un răspuns imunitar eficace, prin intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile în agregat au fost mai scăzute în mod moderat, un număr mic de pacienţi prezentând creşteri ale titrurilor de două ori comparativ cu pacienţii cărora nu li s-a administrat etanercept. Nu este cunoscută semnificaţia clinică a acestei constatări. Formarea de autoanticorpi Tratamentul cu Benepali poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8). Reacţii hematologice În cazul pacienţilor trataţi cu etanercept au fost raportate cazuri rare de pancitopenie şi cazuri foarte rare de anemie aplastică, dintre care unele cu sfârşit letal. Se recomandă o atitudine precaută în cazul pacienţilor trataţi cu Benepali care prezintă antecedente de discrazie sanguină. Toţi pacienţii şi părinţii/aparţinătorii legali trebuie să fie avertizaţi asupra faptului că, în cazul în care pacientul dezvoltă semne şi simptome care sugerează o discrazie sanguină sau o infecţie (de exemplu febră persistentă, dureri în gât, echimoze, sângerări și paloare) în timpul tratamentului cu Benepali, trebuie să solicite imediat asistenţă medicală. Acestor pacienţi trebuie să li se facă investigaţii de urgenţă, incluzând numărătoarea completă a elementelor figurate sanguine; în cazul în care discrazia sanguină se confirmă, tratamentul cu Benepali trebuie oprit. Tulburări neurologice Au existat raportări rare de tulburări ale SNC prin demielinizare, la pacienţii trataţi cu etanercept (vezi pct. 4.8). În plus, au existat raportări rare de polineuropatii demielinizante periferice (incluzând sindromul Guillain-Barré, polineuropatia cronică inflamatorie demielinizantă, polineuropatia demielinizantă şi neuropatia motorie multifocală). Deşi nu au fost efectuate studii clinice pentru evaluarea tratamentului cu etanercept la pacienţii cu scleroză multiplă, studiile clinice efectuate cu alţi antagonişti de TNF la pacienţi cu scleroză multiplă au indicat creşteri ale activităţii bolii. În cazul prescrierii Benepali la pacienţii cu boală demielinizantă pre-existentă sau recentă, precum şi la pacienţii consideraţi ca prezentând un risc crescut de a dezvolta o boală demielinizantă, se recomandă o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu, care să includă o evaluare neurologică. Tratamentul asociat În cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, asocierea terapeutică de etanercept şi metotrexat nu a furnizat rezultate neaşteptate privind siguranţa, 41 iar profilul de siguranţă al etanerceptului atunci când este administrat în asociere cu metotrexatul s-a dovedit similar cu profilele raportate în studiile care au utilizat etanercept şi metotrexat în monoterapie. Sunt în desfăşurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua siguranţa utilizării acestei asocieri. Nu a fost stabilită siguranţa pe termen lung a utilizării etanerceptului în asociere cu alte medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii (MARMB). Nu a fost studiată utilizarea etanerceptului în asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru tratamentul psoriazisului. Insuficienţa renală şi hepatică Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică; experienţa clinică privind aceşti pacienţi este limitată. Insuficienţa cardiacă congestivă Medicii trebuie să adopte o atitudine precaută în cazul utilizării Benepali la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă (ICC). Au existat raportări ulterioare punerii pe piaţă, de cazuri de agravare a ICC la pacienţi care utilizau etanercept, cu sau fără prezenţa unor factori precipitanţi identificabili. De asemenea, au existat raportări rare (< 0,1%) de apariție a ICC, inclusiv ICC la pacienţii fără boală cardiovasculară pre-existentă cunoscută. Unii dintre aceşti pacienți aveau vârsta sub 50 de ani. Două studii clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea etanerceptului în cadrul tratamentului ICC, au fost încheiate precoce datorită lipsei de eficacitate. Deşi nu au o valoare concluzivă, datele furnizate de unul din aceste studii sugerează o posibilă tendinţă către agravarea ICC la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu etanercept. Hepatita alcoolică Într-un studiu de fază II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacienţi spitalizaţi cărora li s-a administrat etanercept sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderată până la severă, etanerceptul nu a fost eficace şi rata mortalităţii la pacienţii cărora li s-a administrat etanercept a fost semnificativ mai mare după 6 luni. Prin urmare, Benepali nu trebuie utilizat la pacienţi pentru tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie să adopte o atitudine precaută când utilizează Benepali la pacienţi care au, de asemenea, hepatită alcoolică de intensitate moderată până la severă. Granulomatoza Wegener Un studiu controlat cu placebo, în care 89 de pacienţi adulţi au fost trataţi cu etanercept în plus faţă de tratamentul standard (incluzând ciclofosfamidă sau metotrexat, şi glucocorticoizi), cu o durată mediană de 25 de luni, nu a indicat etanerceptul ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza Wegener. Incidenţa afecţiunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu etanercept decât la cei din grupul de control. Benepali nu este recomandat ca tratament al granulomatozei Wegener. Hipoglicemia la pacienţii trataţi pentru diabet zaharat Au fost raportate cazuri de hipoglicemie în urma iniţierii tratamentului cu etanercept la pacienţii care primeau medicaţie anti-diabetică, necesitând o reducere a medicaţiei anti-diabetice la unii din aceşti pacienţi. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici În studiile de fază 3 referitoare la poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică şi spondilita anchilozantă, nu au fost observate diferenţe globale în ceea ce priveşte evenimentele adverse, evenimentele adverse grave şi infecţiile grave survenite la pacienţii cu vârsta de 65 de ani sau mai mare care au primit 42 etanercept, comparativ cu pacienţii mai tineri. Cu toate acestea, trebuie adoptată o atitudine precaută în cazul tratării vârstnicilor şi trebuie acordată o atenţie deosebită în ceea ce priveşte apariţia infecţiilor. Copii şi adolescenţi Vaccinări În măsura posibilului, în cazul copiilor şi adolescenţilor se recomandă actualizarea tuturor imunizărilor, în conformitate cu schemele de imunizare aflate în vigoare, înainte de iniţierea tratamentului cu etanercept (vezi Vaccinări, mai sus). Benepali conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per 50 mg, adicǎ practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Tratamentul asociat cu anakinra S-a constatat că pacienţii adulţi trataţi cu etanercept şi anakinra au prezentat o incidenţă mai mare a infecţiilor grave, în comparaţie cu pacienţii trataţi fie cu etanercept, fie cu anakinra, în monoterapie (date din arhivă). În plus, în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienţi adulţi cărora li s-a administrat metotrexat ca tratament de fond, pacienţii trataţi cu etanercept şi anakinra au prezentat o incidenţă mai mare a infecţiilor grave (7%) şi a neutropeniei, în comparaţie cu pacienţii cărora li s-a administrat etanercept (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Asocierea terapeutică dintre etanercept şi anakinra nu a prezentat un beneficiu clinic crescut şi, prin urmare, nu este recomandată. Tratamentul asociat cu abatacept În studii clinice, administrarea concomitentă de abatacept şi etanercept a dus la creşterea incidenţei evenimentelor adverse grave. Această asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Tratamentul asociat cu sulfasalazină În cadrul unui studiu clinic la pacienţi adulţi cărora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazină, la care s-a asociat tratamentul cu etanercept, pacienţii din grupul care a primit asocierea terapeutică au prezentat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a numărului mediu de leucocite, în comparaţie cu grupurile tratate numai cu etanercept sau numai cu sulfasalazină. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută. Medicii trebuie să dea dovadă de precauţie atunci când iau în considerare terapia asociată cu sulfasalazină. Non-interacţiuni În cadrul studiilor clinice nu au fost observate interacţiuni în cazul administrării etanerceptului împreună cu glucocorticoizi, salicilaţi (cu excepţia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), analgezice sau metotrexat (pentru indicaţii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4). În cadrul studiilor cu metotrexat, digoxină sau warfarină, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic. 43 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să aibă în vedere utilizarea de măsuri de contracepţie adecvate pentru a evita sarcina în timpul tratamentului cu Benepali şi în următoarele trei săptămâni după întreruperea tratamentului. Sarcina Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la şobolani şi iepuri, nu au evidenţiat niciun efect dăunător asupra fetusului sau şobolanului nou-născut, datorat etanerceptului. Efectele etanercept asupra rezultatelor sarcinii au fost investigate în două studii observaţionale de cohortă. O rată mai mare de apariţie a defectelor congenitale majore s-a observat în cadrul unui studiu observaţional care a comparat sarcinile expuse la etanercept (n = 370) în timpul primului trimestru, cu sarcinile neexpuse la etanercept sau la alţi inhibitori de TNF (n = 164) (raportul cotelor ajustat 2,4, IÎ 95%: 1,0-5,5). Tipurile de defecte congenitale majore au fost similare cu cele raportate cel mai frecvent la populaţia generală şi nu s-a identificat niciun tipar particular al anomaliilor. Nu s-a observat nicio modificare a ratei avorturilor spontane, a copiilor născuţi morţi sau a malformaţiilor minore. Într-un alt studiu observaţional, un registru multi-naţional, care a comparat riscul apariției de efecte nefavorabile ale sarcinii la femeile expuse la etanercept în timpul primelor 90 de zile de sarcină (n = 425) cu cele expuse la medicamente non-biologice (n = 3497) a evidențiat că nu a existat un risc crescut de apariție a defectelor congenitale majore (raportul cotelor [RC] neajustat = 1,22, IÎ 95%: 0,79-1,90, RC ajustat = 0,96, IÎ 95%: 0,58-1,60 după ajustarea pentru ţară, boală maternă, paritate, vârstă maternă şi fumat la începutul sarcinii). De asemenea, acest studiu nu a arătat creșterea riscului de apariție a defectelor congenitale minore, naşteri premature, copii născuţi morţi sau de infecţii în primul an de viaţă pentru sugarii născuţi de femei expuse la etanercept pe parcursul sarcinii. Benepali trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă este necesar din punct de vedere clinic. Etanercept traversează placenta şi a fost detectat în serul sugarilor născuţi din paciente tratate cu etanercept în timpul sarcinii. Impactul clinic al acestui fapt nu este cunoscut; totuşi, sugarii pot prezenta un risc crescut de infecţii. În general, nu este recomandată administrarea vaccinurilor cu virusuri vii la sugari timp de 16 săptămâni după ultima doză de Benepali administrată mamei. Alăptarea La femelele de şobolan care alăptau, după administrare subcutanată, etanerceptul a fost excretat în lapte şi a fost detectat în serul puilor alăptaţi. Informațiile limitate din literatura de specialitate publicată indică faptul că etanercept a fost detectat în concentrații scăzute în laptele uman. Etanercept ar putea fi luat în considerare pentru utilizare în timpul alăptării, ținând cont atât de beneficiul alăptării pentru copil, cât și de beneficiul tratamentului pentru femeie. Deși este de așteptat ca expunerea sistemică a sugarului alăptat să fie scăzută, deoarece etanercept este în mare măsură metabolizat în tractul gastrointestinal, sunt disponibile date limitate cu privire la gradul de expunere sistemică a sugarului alăptat. Prin urmare, administrarea vaccinurilor vii atenuate (de exemplu, vaccinul BCG) la un sugar alăptat, în timp ce mama urmează tratament cu etanercept, poate fi avută în vedere la 16 săptămâni după întreruperea alăptării (sau mai devreme, în cazul în care concentrațiile serice de etanercept la sugar sunt nedetectabile). Fertilitatea Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- şi postnatală a etanerceptului, precum şi efectele acestuia asupra fertilităţii şi performanţei reproductive generale. 44 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Etanercept nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cel mai frecvent raportate reacţii adverse sunt reacţiile la locul de injectare (cum ar fi durerea, tumefierea, pruritul, eritemul şi sângerările la locul injectării), infecţii (cum ar fi infecţii ale tractului respirator superior, bronşită, infecţii ale vezicii urinare şi infecţii cutanate), cefalee, reacţii alergice, apariţia autoanticorpilor, pruritul şi febra. De asemenea, au fost raportate reacţii adverse severe în timpul tratamentului cu etanercept. Antagoniştii TNF, cum este etanerceptul, afectează sistemul imunitar, iar utilizarea lor poate afecta mecanismele de apărare ale organismului împotriva infecţiei şi a cancerului. Infecţiile severe afectează mai puţin de 1 din 100 pacienţi trataţi cu etanercept. Au fost raportate inclusiv infecţii letale sau care pot pune viaţa în pericol şi septicemie. De asemenea, în timpul utilizării etanerceptului au fost raportate diferite malignităţi, printre care cancerul de sân, de plămân, cutanat şi ganglionar (limfom). Reacţii adverse grave hematologice, neurologice şi autoimune au fost, de asemenea, raportate. Acestea includ şi cazuri rare de pancitopenie şi cazuri foarte rare de anemie aplastică. Reacţii de demielinizare la nivelul sistemului nervos central şi periferic au fost raportate rar şi, respectiv, foarte rar în timpul tratamentului cu etanercept. Au fost raportate cazuri rare de lupus, de afecţiuni asociate cu lupusul şi de vasculită. Lista în format tabelar a reacţiilor adverse Lista de reacţii adverse prezentată mai jos se bazează pe experienţa acumulată în cadrul studiilor clinice şi al experienţei ulterioare punerii pe piaţă. În cadrul clasificării sistemice pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate conform criteriului frecvenţelor de apariţie (numărul de pacienţi la care se aşteaptă să apară respectiva reacţie adversă), utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (>1/10); frecvente (>1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100); rare (>1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Clasificarea pe organe, aparate şi sisteme Foarte frecvente ≥ 1/10 Frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10 Infecţii şi infestări Infecţie (incluzând infecţie a tractului respirator superior, bronşită, cistită, infecţie cutanată)* Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100 Infecţii grave (incluzând pneumonie, celulită, artrită bacteriană, sepsis şi infecţie parazitară)* Cancere cutanate non- melanom* (vezi pct. 4.4) 45 Rare ≥ 1/1,000 şi < 1/1000 Foarte rare < 1/10000 Tuberculoză, infecţii oportuniste (incluzând infecţii invazive fungice, protozoarice, bacteriene, micobacteriene atipice, virale şi Legionella)* Melanom malign (vezi pct. 4.4), limfom, leucemie Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Reactivarea hepatitei B, listeria Carcinom cu celule Merkel (vezi pct. 4.4), sarcom Kaposi Clasificarea pe organe, aparate şi sisteme Foarte frecvente ≥ 1/10 Frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10 Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări ale sistemului nervos Cefalee, Reacţii alergice (vezi Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat), formarea de autoanticorpi* Mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100 Trombocitopeni e, anemie, leucopenie, neutropenie Vasculită (incluzând vasculită cu anticorpi citoplasmatici antineutrofilici pozitivi) Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Uveită, sclerită Agravarea insuficienţei cardiace congestive (vezi pct. 4.4) 46 Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Histiocitoză hemofagocitară (sindrom de activare macrofagică)* Agravarea simptomelor de dermatomiozită Rare ≥ 1/1,000 şi < 1/1000 Foarte rare < 1/10000 Pancitopenie* Anemie aplastică* Reacţii alergice grave /anafilactice (incluzând angioedem, bronhospasm), sarcoidoză Cazuri de demielinizare ale SNC care sugerează scleroza multiplă sau stări de demielinizare locală cum sunt nevrita optică şi mielita transversă (vezi pct. 4.4), evenimente demielinizante periferice, inclusiv sindromul Guillain-Barré, polineuropatie cronică inflamatorie demielinizantă, polineuropatie demielinizantă şi neuropatie motorie multifocală (vezi pct. 4.4), convulsie Insuficienţă cardiacă congestivă nou instalată (vezi pct. 4.4) Boli pulmonare interstiţiale (inclusiv pneumonită şi fibroză Rare ≥ 1/1,000 şi < 1/1000 Foarte rare < 1/10000 Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Necroliză epidermică toxică pulmonară)* Hepatită autoimună* Sindrom Stevens- Johnson, vasculită cutanată (incluzând vasculită e hipersensibilita te), eritem poliform, Reacții lichenoide Lupus eritematos cutanat, lupus eritematos cutanat subacut, sindrom lupoid Glomerulonefri tă Clasificarea pe organe, aparate şi sisteme Foarte frecvente ≥ 1/10 Frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10 Prurit, erupţii cutanate Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100 Boală inflamatorie intestinală Valori crescute ale enzimelor hepatice* Angioedem, psoriazis (incluzând psoriazisul incipient sau agravat şi cel pustular, în principal palmar şi plantar), urticarie, erupţii cutanate psoriaziforme Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Pirexie Reacţii la locul de injectare (incluzând sângerare, echimoze, eritem, prurit, durere, tumefiere)* * Vezi Descrierea reacţiilor adverse selectate, mai jos. Descrierea reacţiilor adverse selectate Malignităţi şi alte tulburări limfoproliferative Au fost observate o sută douăzeci şi nouă (129) de noi malignităţi de diferite tipuri, la 4114 pacienţi cu poliartrită reumatoidă trataţi în cadrul studiilor clinice efectuate cu etanercept pentru un timp aproximativ de până la 6 ani, inclusiv 231 de pacienţi trataţi cu etanercept în asociere cu metotrexat în cadrul studiului de 2 ani controlat faţă de medicaţie activă. Ratele şi incidenţele de apariţie în cadrul acestor studii clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populaţia studiată. Un număr total de 2 malignităţi a fost raportat în cadrul studiilor clinice cu durata aproximativă de 2 ani, care au inclus 240 de pacienţi cu artrită psoriazică trataţi cu etanercept. În cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioadă mai mare de 2 ani, la 351 de pacienţi cu spondilită anchilozantă, au fost raportate 6 malignităţi la pacienţii trataţi cu etanercept. La un grup de 2711 pacienţi cu psoriazis în plăci trataţi cu etanercept în cadrul studiilor dublu-orb şi deschise cu durata de până la 2,5 ani au fost raportate 30 malignităţi şi 43 cancere cutanate, altele decât melanomul. 47 La un grup de 7416 pacienţi trataţi cu etanercept, incluşi în studii privind poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică, spondilita anchilozantă şi psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame. În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost raportate, de asemenea, diverse malignităţi (incluzând carcinoame ale sânului şi pulmonare, precum şi limfoame) (vezi pct. 4.4). Reacţii la locul de injectare Pacienţii cu boli reumatice trataţi cu etanercept au prezentat o incidenţă semnificativ mai mare a reacţiilor apărute la locul de injectare, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (36% faţă de 9%). Reacţiile la locul de injectare au apărut, de obicei, în prima lună. Durata lor medie aproximativă a fost de 3 până la 5 zile. În grupurile de tratament cu etanercept, în majoritatea cazurilor de reacţii la locul de injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacienţilor care au primit totuşi un tratament acesta a constat în medicamente topice, cum sunt corticosteroizii, sau în antihistaminice orale. În plus, unii pacienţi au dezvoltat o revenire a reacţiilor la locul de injectare caracterizată printr-o reacţie a pielii la locul ultimei injecţii, împreună cu apariţia simultană de reacţii la locurile de injectare folosite anterior. Aceste reacţii au fost, în general, tranzitorii, şi nu au revenit pe durata tratamentului. În cadrul studiilor clinice controlate, la pacienţi cu psoriazis în plăci, aproximativ 13,6% dintre pacienţii trataţi cu etanercept au dezvoltat reacţii la locul de injectare, faţă de 3,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 săptămâni de tratament. Infecţii grave În studiile controlate cu placebo nu a fost observată nicio creştere a incidenţei infecţiilor grave (letale, care ameninţă supravieţuirea sau care necesită spitalizare sau tratament antibiotic pe cale intravenoasă). Infecţiile grave au apărut la 6,3% din pacienţii cu poliartrită reumatoidă trataţi cu etanercept timp de cel mult 48 luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizări), bacteriemie, bronşită, bursită, celulită, colecistită, diaree, diverticulită, endocardită (suspectată), gastroenterită, hepatită B, herpes zoster, ulcer de gambă, infecţii bucale, osteomielită, otită, peritonită, pneumonie, pielonefrită, sepsis, artrită septică, sinuzită, infecţii cutanate, ulcere cutanate, infecţii ale tractului urinar, vasculită şi infectarea plăgilor. În cadrul studiului de 2 ani controlat faţă de medicaţie activă, în care pacienţii au fost trataţi fie cu etanercept în monoterapie, fie cu metotrexat în monoterapie, fie cu etanercept în asociere cu metotrexat, ratele de apariţie a infecţiilor grave au fost similare la toate grupurile de tratament. Totuşi, nu poate fi exclusă perspectiva ca asocierea dintre etanercept şi metotrexat să fie asociată cu o creştere a ratei infecţiilor. Nu au fost constatate diferenţe în ceea ce priveşte ratele de apariţie a infecţiilor între pacienţii trataţi cu etanercept şi cei cărora li s-a administrat placebo pentru psoriazis în plăci în cadrul studiilor placebo-controlate cu durata de până la 24 de săptămâni. Infecţiile grave apărute la pacienţii trataţi cu etanercept au inclus celulită, gastroenterită, pneumonie, colecistită, osteomielită, gastrită, apendicită, fasciită streptococică, miozită, şoc septic, diverticulită şi abcese. În cadrul studiilor efectuate în regim dublu-orb şi în regim deschis la pacienţi cu artrită psoriazică, un pacient a raportat o infecţie gravă (pneumonie). În cursul utilizării etanerceptului au fost raportate infecţii grave şi letale; agenţii patogeni raportaţi au inclus bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri şi fungi. Unele din aceste infecţii au intervenit în primele câteva săptămâni după iniţierea tratamentului cu etanercept, la pacienţii care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficienţă cardiacă congestivă, antecedente de infecţii active sau cronice), în plus faţă de poliartrita reumatoidă (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Benepali ar putea creşte rata mortalităţii la pacienţii cu stare de sepsis instalată. Infecţiile oportuniste au fost raportate în asociere cu etanercept, incluzând infecţii invazive fungice, parazitare (incluzând protozoarice), virale (incluzând herpes zoster), bacteriene (incluzând Listeria şi Legionella) şi infecţii micobacteriene atipice. Într-un set comun de date provenite din studiile clinice, frecvenţa generală a infecţiilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15402 subiecţi cărora li s-a administrat etanercept. Rata de expunere ajustată a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacienţi-ani. În 48 experienţa după punerea medicamentului pe piaţă, aproximativ jumătate dintre toate raportările de caz privind infecţiile oportuniste la nivel mondial au fost infecţii fungice invazive. Cel mai frecvent raportate infecţii fungice invazive au inclus Candida, Pneumocystis, Aspergillus şi Histoplasma. Infecţiile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumătate din cazurile letale la pacienţii care au prezentat infecţii oportuniste. Majoritatea raportărilor cu evoluţie letală au fost la pacienţi cu pneumonie cu Pneumocystis, infecţii fungice sistemice nespecificate şi aspergiloză (vezi pct. 4.4). Autoanticorpi La pacienţii adulţi au fost efectuate teste ale mostrelor de ser în scopul detectării autoanticorpilor, în momente diferite. Dintre pacienţii cu poliartrită reumatoidă evaluaţi pentru prezenţa anticorpilor antinucleari (AAN), procentul de pacienţi care au dezvoltat o reacţie pozitivă nou-apărută pentru AAN (≥ 1:40) a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu etanercept (11%) decât în rândul pacienţilor trataţi cu placebo (5%). Procentul pacienţilor care au dezvoltat o reacţie pozitivă nou-apărută pentru anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, atât la dozarea radioimunologică (15% dintre pacienţii trataţi cu etanercept faţă de 4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo), cât şi la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienţii trataţi cu etanercept faţă de niciunul dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo). Proporţia pacienţilor trataţi cu etanercept care au dezvoltat anticorpi anti-cardiolipină a fost la fel de mare ca şi în cazul pacienţilor trataţi cu placebo. Impactul pe termen lung al tratamentului cu etanercept asupra evoluţiei bolilor autoimune nu este cunoscut. Au fost raportate cazuri rare de pacienţi, incluzând pacienţi cu factor reumatoid pozitiv, care au dezvoltat alţi autoanticorpi în asociaţie cu un sindrom lupoid sau cu erupţii compatibile, din punct de vedere al aspectului clinic şi rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid. Pancitopenia şi anemia aplastică Au existat raportări ulterioare punerii pe piaţă de cazuri de pancitopenie şi anemie aplastică, dintre care unele au avut sfârşit letal (vezi pct. 4.4). Boala pulmonară interstiţială În cadrul studiilor clinice controlate efectuate cu etanercept pentru toate indicaţiile, frecvenţa (proporţia incidenţei) bolii pulmonare interstiţiale la pacienţi cărora li s-a administrat etanercept fără metotrexat, ca medicaţie concomitentă, a fost de 0,06% (rară). În studiile clinice controlate care au permis tratamentul concomitent cu etanercept şi metotrexat, frecvenţa (proporţia incidenţei) bolii pulmonare interstiţiale a fost de 0,47% (mai puţin frecvent). Au existat raportări ulterioare punerii pe piaţă de cazuri de boală pulmonară interstiţială (inclusiv pneumonită şi fibroză pulmonară), dintre care unele au avut evoluție letală. Tratamentul asociat cu anakinra În cadrul studiilor în care pacienţilor adulţi li s-a administrat tratament concomitent cu etanercept şi anakinra, s-a observat o rată de apariţie a infecţiilor grave mai mare decât în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat etanercept în monoterapie, iar 2% dintre pacienţi (3/139) au dezvoltat neutropenie (numărul absolut al neutrofilelor < 1000/mm3). Aflat în condiţii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulită, care s-a rezolvat după spitalizare (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Valori crescute ale enzimelor hepatice În fazele dublu orb ale studiilor clinice controlate cu etanercept pentru toate indicaţiile, frecvenţa (proporţia incidenţei) reacțiilor adverse constând în valori crescute ale enzimelor hepatice la pacienţi cărora li s-a administrat etanercept fără metotrexat ca medicaţie concomitentă a fost de 0,54% (mai puţin frecvent). În fazele dublu orb ale studiilor clinice controlate care permiteau tratamentul concomitent cu etanercept şi metotrexat, frecvenţa (proporţia incidenţei) reacțiilor adverse constând în valori crescute ale enzimelor hepatice a fost de 4,18% (frecvent). Hepatita autoimună În cadrul studiilor clinice controlate efectuate cu etanercept pentru toate indicaţiile, frecvenţa (proporţia incidenţei) hepatitei autoimune la pacienţi cărora li s-a administrat etanercept fără metotrexat, ca medicaţie concomitentă, a fost de 0,02% (rară). În studiile clinice controlate care au 49 permis tratamentul concomitent cu etanercept şi metotrexat, frecvenţa (proporţia incidenţei) hepatitei autoimune a fost de 0,24% (mai puţin frecvent). Copii şi adolescenţi Reacţii adverse la pacienţii copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică În general, evenimentele adverse apărute la pacienţii copii cu artrită juvenilă idiopatică au fost similare, din punct de vedere al frecvenţei de apariţie şi tipului de reacţie, cu cele observate la pacienţii adulţi. Diferenţele faţă de pacienţii adulţi, împreună cu alte aspecte particulare, sunt discutate în paragrafele de mai jos. Tipurile de infecţii observate în cadrul studiilor clinice la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani, au fost, în general, uşoare până la moderate şi concordante cu cele observate în mod obişnuit la populaţia de pacienţi copii și adolescenți din ambulator. Evenimentele adverse grave raportate au inclus varicela însoţită de semne şi simptome de meningită aseptică, care s-a remis fără sechele (vezi şi pct. 4.4), apendicită, gastroenterită, depresie/tulburări de personalitate, ulcer cutanat, esofagită/gastrită, şoc septic cu streptococ de grup A, diabet zaharat de tip I precum şi infecţii ale ţesuturilor moi şi infecţii ale plăgilor post-operatorii. În cadrul unui studiu la copii cu artrită juvenilă idiopatică, cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, 43 din cei 69 (62%) de copii au suferit o infecţie pe durata tratamentului cu etanercept, în 3 luni de studiu (prima parte, în regim deschis), iar frecvenţa şi gravitatea infecţiilor a fost similară la cei 58 de pacienţi care au încheiat cele 12 luni de extensie a studiului, cu tratament în regim deschis. Tipurile şi proporţia evenimentelor adverse întâlnite la pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică au fost similare cu cele observate în cadrul studiilor cu etanercept la pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă, majoritatea fiind uşoare. Au fost raportate câteva reacţii adverse, mai frecvent în rândul celor 69 de pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică cărora li s-a administrat tratament cu etanercept timp de 3 luni, decât în rândul celor 349 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă. Acestea includ cefalee (19% dintre pacienţi, 1,7 evenimente per pacient-an), greaţă (9%, 1,0 evenimente per pacient-an), durere abdominală (19%, 0,74 evenimente per pacient-an) şi vărsături (13%, 0,74 evenimente per pacient-an). În cadrul studiilor clinice privind artrita juvenilă idiopatică, s-au raportat patru cazuri de sindrom de activare macrofagică. Reacţii adverse la pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci În cadrul unui studiu cu durata de 48 de săptămâni, la 211 copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, cu psoriazis în plăci, reacţiile adverse raportate au fost similare cu cele observate în studiile anterioare la adulţi cu psoriazis în plăci. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Annex V. 4.9 Supradozaj În cadrul studiilor clinice la pacienţi cu poliartrită reumatoidă nu s-a impus necesitatea limitării dozelor din cauza toxicităţii. Cel mai înalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o încărcare intravenoasă de 32 mg/m2 urmată de doze subcutanate de 16 mg/m2, administrate de două ori pe săptămână. Un pacient cu poliartrită reumatoidă şi-a auto-administrat din greşeală o doză subcutanată de 62 mg de etanercept, de două ori pe săptămână timp de 3 săptămâni, fără să înregistreze reacţii adverse. Nu există antidot cunoscut pentru etanercept. 50 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-), codul ATC: L04AB01 Benepali este un medicament biosimilar. Informaţii detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. Factorul de necroză tumorală (TNF) reprezintă o citokină dominantă în cadrul procesului inflamator al poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regăsesc, de asemenea, în membrana sinovială şi în plăcile psoriazice ale pacienţilor cu artrită psoriazică, precum şi în serul şi în ţesutul sinovial al pacienţilor cu spondilită anchilozantă. În cazul psoriazisului în plăci, infiltrarea cu celule inflamatorii, inclusiv cu celule T, conduce la o creştere a valorilor TNF în leziunile psoriazice, comparativ cu valorile existente în pielea neafectată. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legării TNF pe receptorii săi de pe suprafaţa celulelor, inhibând în acest fel activitatea biologică a TNF. TNF şi limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leagă pe două tipuri distincte de receptori de pe suprafaţa celulară: receptorul factorului de necroză tumorală de 55-kilodaltoni (p55) şi cel de 75-kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori există în mod natural, atât în forma legată de membrană, cât şi în forma solubilă. Se consideră că tipul solubil de TNFR reglează activitatea biologică a TNF. TNF şi limfotoxina se găsesc în principal sub formă de homotrimeri, activitatea lor biologică fiind dependentă de legarea încrucişată cu TNFR de pe suprafaţa celulară. Receptorii dimerici solubili precum etanerceptul posedă o afinitate pentru TNF mai mare decât a receptorilor monomerici şi reprezintă inhibitori competitivi ai legării TNF pe receptorii săi celulari cu un grad de potenţă semnificativ mai mare. În plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune în construcţia unui receptor dimeric este de natură să confere un timp de înjumătăţire serică mai lung. Mecanism de acţiune O mare parte din patologia articulară care intervine în poliartrita reumatoidă şi spondilita anchilozantă, precum şi din patologia cutanată care intervine în psoriazisul în plăci, este mediată de molecule pro- inflamatorii, ce fac parte dintr-o reţea cinetică controlată de TNF. Se consideră că mecanismul de acţiune al etanerceptului constă în inhibarea competitivă a legării TNF la TNFR de pe suprafaţa celulelor, inhibând astfel răspunsurile celulare mediate de TNF şi conducând la inactivitatea biologică a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula răspunsurile biologice controlate de alte molecule aflate mai jos în cascada funcţională (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a căror acţiune este indusă sau reglată de TNF. Eficacitate şi siguranţă clinică Această secţiune prezintă date obţinute în cadrul a patru studii randomizate şi controlate, efectuate la pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă, un studiu la pacienţi adulţi cu artrită psoriazică, un studiu la pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă, două studii la pacienţi adulţi cu spondilartrită axială fără semne radiologice, patru studii la pacienţi adulţi cu psoriazis în plăci, trei studii asupra artritei juvenile idiopatice şi un studiu la pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci. Pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă Eficacitatea etanerceptului a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul a evaluat 234 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă la care s-a înregistrat un eşec terapeutic cu cel puţin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de etanercept sau placebo, de două ori pe săptămână timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost exprimate în procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utilizând criteriile de răspuns ale American College of Rheumatology (ACR). 51 Răspunsurile ACR 20 şi 50 au fost mai mari în cazul pacienţilor trataţi cu etanercept, la 3 şi la 6 luni, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (ACR 20: etanercept 62% şi 59%, placebo 23% şi 11% respectiv la 3 şi 6 luni; ACR 50: etanercept 41% şi 40%, placebo 8% şi 5% respectiv la 3 şi 6 luni; p < 0,01 etanercept faţă de placebo în toate momentele de referinţă, atât pentru răspunsul ACR 20 cât şi pentru ACR 50). Aproximativ 15% dintre pacienţii cărora li s-a administrat etanercept au obţinut un răspuns ACR 70 la 3 şi 6 luni, faţă de mai puţin de 5% dintre pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo. În rândul pacienţilor cărora li s-a administrat etanercept, răspunsurile clinice au apărut, în general, în decurs de 1 până la 2 săptămâni de la iniţierea tratamentului, ele fiind obţinute aproape întotdeauna în decurs de 3 luni. A fost observată o relaţie doză-răspuns; rezultatele obţinute cu doza de 10 mg au fost intermediare între cele obţinute cu placebo şi cele obţinute cu doza de 25 mg. Etanercept a obţinut rezultate semnificativ mai bune decât placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum şi la alte măsurători ale activităţii poliartritei reumatoide care nu sunt incluse în criteriile de răspuns ACR, precum redoarea matinală. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de evaluare a sănătăţii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind invaliditatea, vitalitatea, sănătatea mentală, starea generală de sănătate şi subdomeniile stării de sănătate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au înregistrat rezultate îmbunătăţite la pacienţii trataţi cu etanercept, în comparaţie cu pacienţii din grupul de control, la 3 şi 6 luni. După întreruperea tratamentului cu etanercept, simptomele poliartritei au revenit, în general, în decurs de o lună. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu etanercept după o întrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obţinerea unor răspunsuri de aceeaşi amploare ca cele înregistrate la pacienţii cărora li s-a administrat etanercept fără întrerupere. În cadrul extensiilor de studii clinice, efectuate în regim deschis, au fost observate răspunsuri stabile şi durabile timp de până la 10 ani la pacienţii cărora li s-a administrat etanercept fără întrerupere. Compararea eficacităţii etanerceptului cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui al treilea studiu randomizat, controlat faţă de medicaţie activă, cu evaluări radiografice în regim orb, la 632 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă (durată < 3 ani), care nu au primit anterior tratament cu metotrexat. Au fost administrate doze subcutanate (s.c.) de 10 mg sau 25 mg de etanercept, de două ori pe săptămână timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la 7,5 mg pe săptămână până la un maximum de 20 mg pe săptămână în primele 8 săptămâni ale studiului, apoi au fost menţinute timp de cel mult 24 de luni. În cazul dozei de 25 mg de etanercept, îmbunătăţirile clinice, inclusiv începutul acţiunii în decurs de 2 săptămâni, au fost similare cu cele constatate în studiile clinice anterioare, ele fiind menţinute pe întreaga durată până la 24 de luni. La momentul iniţial pacienţii prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de 1,4 până la 1,5. Tratamentul cu doza de 25 mg de etanercept a condus la îmbunătăţiri substanţiale la 12 luni, când aproximativ 44% dintre pacienţi au obţinut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest beneficiu s-a menţinut în cel de-al doilea an de studiu. În acest studiu, distrucţia structurală articulară a fost evaluată prin metode radiografice şi exprimată sub forma modificărilor scorului total Sharp (TSS) şi componentelor sale, scorului de eroziune şi scorului de îngustare a spaţiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor mâinilor/zonelor carpiene şi picioarelor a fost făcută la momentul iniţial şi după 6, 12 şi 24 de luni. Doza de 10 mg etanercept a avut un efect mai scăzut, în mod consecvent, asupra distrucţiei structurale, decât cea de 25 mg. Doza de 25 mg etanercept a fost semnificativ superioară metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de eroziune, atât la 12, cât şi la 24 de luni. Diferenţele apărute în TSS şi JSN între metotrexat şi doza de 25 mg etanercept nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Rezultatele sunt prezentate în figura de mai jos. 52 Progresia radiografică: comparaţia etanercept vs. metotrexat la pacienţii cu PR cu vechime < 3 ani Într-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat faţă de medicaţie activă, au fost comparate eficacitatea clinică, siguranţa utilizării şi evoluţia PR înregistrată prin mijloace radiologice la pacienţii trataţi cu etanercept în monoterapie (25 mg de două ori pe săptămână), cu metotrexat în monoterapie (7,5 până la 20 mg pe săptămână, valoarea mediană a dozei fiind de 20 mg) şi cu o asociere de tratamente cu etanercept şi metotrexat instituite în mod concomitent, la 682 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă cu vechime de 6 luni până la 20 de ani (valoarea mediană de 5 ani), care au prezentat un răspuns nesatisfăcător la cel puţin un medicament antireumatic modificator al evoluţiei bolii (MARMB), altul decât metotrexatul. Pacienţii din grupul tratat cu etanercept în asociere cu metotrexat au prezentat răspunsuri ACR 20, ACR 50, ACR 70 şi îmbunătăţiri ale scorurilor SAB şi HAQ semnificativ mai mari, atât la 24 de săptămâni, cât şi la 52 de săptămâni, faţă de pacienţii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt prezentate în tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociată cu etanercept şi metotrexat, faţă de monoterapia cu etanercept sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, după 24 de luni. 53 Rezultatele privind eficacitatea clinică după 12 luni: comparaţia etanercept vs. metotrexat vs. etanercept în asociere cu metotrexat la pacienţi cu PR cu vechime între 6 luni şi 20 de ani Obiectiv final Răspunsuri ACRa SAB HAQ Metotrexat Etanercept (n = 228) (n = 223) ACR 20 ACR 50 ACR 70 (Scorulb) La momentul iniţial (Scorulb) în săptămâna 52 Remisiec La momentul iniţial În săptămâna 52 58,8% 36,4% 16,7% 5,5% 3,0% 14% 1,7% 1,1% 65,5% 43,0% 22,0% 5,7% 3,0% 18% 1,7% 1,0% Etanercept +Metotrexat (n = 231) 74,5%†, Φ 63,2%†, Φ 39,8%†, Φ 5,5% 2,3†, Φ 37%†, Φ 1,8% 0,8†, Φ a Pacienţii care nu au încheiat o perioadă de 12 luni de participare la studiu au fost consideraţi ca non- respondenţi. b Valori medii ale SAB (Scorul de activitate a bolii). c Remisia este definită ca o valoare a SAB < 1,6. Compararea valorilor p, luate două câte două: † = p < 0,05 la compararea etanercept + metotrexat vs. metotrexat şi Φ = p < 0,05 la compararea etanercept + metotrexat vs. etanercept. Progresia radiografică la 12 luni a fost semnificativ mai mică în grupul tratat cu etanercept decât în grupul tratat cu metotrexat, în timp ce asocierea terapeutică a celor două a fost semnificativ superioară fiecăreia dintre cele două monoterapii în ceea ce priveşte încetinirea progresiei radiografice (vezi figura de mai jos). Progresia radiografică: comparaţia etanercept vs. metotrexat vs. etanercept în asociere cu metotrexat la pacienţi cu PR cu vechime între 6 luni şi 20 de ani (rezultatele la 12 luni) Compararea valorilor p, luate două câte două: * = p < 0,05 la compararea etanercept vs. metotrexat, † 54 = p < 0,05 la compararea etanercept + metotrexat vs. metotrexat şi Φ = p < 0,05 la compararea etanercept + metotrexat vs. etanercept. Avantaje semnificative furnizate de terapia asociată cu etanercept şi metotrexat, faţă de monoterapia cu etanercept sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, după 24 de luni. În mod similar, avantaje semnificative furnizate de monoterapia cu etanercept faţă de monoterapia cu metotrexat au fost observate, de asemenea, după 24 de luni. În cadrul unei analize în care toţi pacienţii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost consideraţi ca înregistrând o agravare a bolii, procentul de pacienţi la care nu s-a constatat o agravare a bolii (modificarea TSS < 0,5) la 24 de luni a fost mai mare în grupul tratat cu etanercept în asociere cu metotrexat decât în grupurile tratate cu etanercept sau cu metotrexat în monoterapie (62%, 50%, respectiv 36%; p < 0,05). Diferenţa dintre grupul tratat cu etanercept în monoterapie şi grupul tratat cu metotrexat în monoterapie a fost, de asemenea, semnificativă (p < 0,05). În rândul pacienţilor care au încheiat perioada completă, de 24 de luni de tratament, în cadrul studiului, proporţia celor care nu au înregistrat o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%. Siguranţa şi eficacitatea dozei de 50 mg de etanercept (două injecţii s.c. de câte 25 mg), administrată o dată pe săptămână, au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de pacienţi cu PR activă. În acest studiu, la 53 de pacienţi s-a administrat placebo, 214 pacienţi au fost trataţi cu etanercept în doză de 50 mg o dată pe săptămână şi 153 de pacienţi au fost trataţi cu etanercept în doză de 25 mg de două ori pe săptămână. Profilele de siguranţă şi eficacitate ale celor două regimuri de tratament cu etanercept au fost comparabile, în săptămâna 8, din punct de vedere al efectelor şi cel al semnelor şi simptomelor PR; datele obţinute în săptămâna 16 nu au indicat o situaţie de comparabilitate (non-inferioritate) între cele două regimuri terapeutice. S-a constatat că o singură injecţie de 50 mg/ml cu etanercept prezintă bioechivalenţă cu două injecţii simultane de 25 mg/ml. Pacienţi adulţi cu artrită psoriazică Eficacitatea etanerceptului a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 205 pacienţi cu artrită psoriazică. Pacienţii aveau vârsta cuprinsă între 18 şi 70 de ani şi sufereau de artrită psoriazică activă (> 3 articulaţii tumefiate şi > 3 articulaţii sensibile), în cel puţin una dintre următoarele forme: (1) interesare distală interfalangiană (DIF); (2) artrită poliarticulară (absenţa nodulilor reumatoizi şi prezenţa psoriazisului); (3) artrită mutilantă; (4) artrită psoriazică asimetrică; sau (5) anchiloză spondiliformă. Pacienţii prezentau, de asemenea, psoriazis în plăci, cu o leziune-ţintă minimă de ≥ 2 cm în diametru. Pacienţii au fost trataţi anterior cu AINS (86%), MARMB (80%), şi corticosteroizi (24%). Pacienţii aflaţi pe tratament cu metotrexat (administrat în mod stabil timp de > 2 luni) şi-au putut continua tratamentul cu o doză stabilă de ≤ 25 mg pe săptămână de metotrexat. Au fost administrate doze de 25 mg (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienţii cu poliartrită reumatoidă) sau placebo, subcutanat, de două ori pe săptămână timp de 6 luni. La sfârşitul studiului dublu-orb, pacienţii au putut intra într-un studiu deschis, de extensie pe termen lung, pentru o durată totală de până la 2 ani. Răspunsurile clinice au fost exprimate sub formă de procente din pacienţii care au obţinut răspunsurile ACR 20, 50, şi 70, precum şi procente de îmbunătăţire în ceea ce priveşte criteriile de răspuns în artrita psoriazică (CRAP). Rezultatele sunt prezentate pe scurt în tabelul de mai jos. 55 Răspunsurile pacienţilor cu artrită psoriazică în cadrul unui studiu controlat cu placebo Răspuns în artrita psoriazică ACR 20 ACR 50 ACR 70 CRAP Luna 3 Luna 6 Luna 3 Luna 6 Luna 3 Luna 6 Luna 3 Luna 6 a 25 mg etanercept s.c., de două ori pe săptămână b p < 0,001, etanercept vs. placebo c p < 0,01, etanercept vs. placebo Procentaj de pacienţi Placebo n = 104 15 13 4 4 0 1 31 23 Etanercepta n = 101 59b 50b 38b 37b 11b 9c 72b 70b În rândul pacienţilor cu artrită psoriazică aflaţi pe tratament cu etanercept, răspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (4 săptămâni) şi s-au menţinut pe durata celor 6 luni de tratament. Etanerceptul s-a dovedit a fi superior faţă de placebo, în mod semnificativ, la toate criteriile de măsurare a activităţii bolii (p < 0,001), iar răspunsurile obţinute cu sau fără tratament concomitent cu metotrexat au fost similare. Calitatea vieţii la pacienţii cu artrită psoriazică a fost evaluată la fiecare moment de referinţă, utilizând indicele de invaliditate al HAQ. Indicele de invaliditate a fost semnificativ îmbunătăţit, în toate momentele de referinţă, la pacienţii trataţi cu etanercept în comparaţie cu cei cărora li s-a administrat placebo (p < 0,001). Modificările radiografice au fost evaluate în studiul privind artrita psoriazică. S-au efectuat radiografii ale mâinilor şi zonelor carpiene la momentul iniţial şi după 6, 12 şi 24 de luni. Scorul total Sharp (TSS) modificat după 12 luni este prezentat în tabelul de mai jos. Într-o analiză în care s-a considerat că toţi pacienţii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au prezentat progresii, procentul pacienţilor fără progresie (modificarea TSS < 0,5) după 12 luni a fost mai mare în grupul la care s-a administrat etanercept comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (73%, respectiv 47%; p < 0,001). Efectul etanerceptului asupra progresiei radiografice a fost menţinut la pacienţii care au continuat tratamentul în timpul celui de-al doilea an. S-a observat încetinirea distrugerii articulare periferice la pacienţii cu implicare poliarticulară simetrică. Modificarea medie anuală (ES) de la valoarea iniţială în scorul total Sharp Placebo (n = 104) 1,00 (0,29) Etanercept (n = 101) -0,03 (0,09)a Luna 12 Timp ES = eroare standard a p = 0,0001 Tratamentul cu etanercept a produs o îmbunătăţire a funcţiei fizice în timpul perioadei în regim dublu-orb şi acest efect benefic s-a menţinut în timpul expunerii pe termen lung, de până la 2 ani. Există dovezi insuficiente privind eficacitatea etanerceptului la pacienţii cu artropatii de tipul spondilitei anchilozante şi artritei psoriazice mutilante, datorită numărului mic de pacienţi studiaţi. Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu artrită psoriazică la regimul terapeutic cu doze de 50 mg, o dată pe săptămână. Dovezile privind eficacitatea regimului terapeutic cu o singură doză pe săptămână la această populaţie de pacienţi se bazează pe datele furnizate de studiile la pacienţii cu spondilită anchilozantă. 56 Pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă Eficacitatea etanerceptului în tratamentul spondilitei anchilozante a fost evaluată în cadrul a 3 studii randomizate în regim dublu-orb, care au comparat doza de 25 mg de etanercept, administrată de două ori pe săptămână, cu placebo. Numărul total de pacienţi înrolaţi a fost de 401, dintre care 203 au fost trataţi cu etanercept. Cel mai mare dintre aceste studii clinice (n = 277) a înrolat pacienţi cu vârste cuprinse între 18 şi 70 de ani, care aveau spondilită anchilozantă activă, definită pe scala vizuală analogică (SVA) prin scoruri > 30 pentru media duratei şi intensităţii redorii matinale, plus scoruri SVA > 30 pentru cel puţin 2 din următorii 3 parametri: evaluarea globală a pacientului; media valorilor SVA pentru durerea nocturnă de spate şi durerea totală de spate; media a 10 puncte ale indicelui funcţional Bath pentru spondilita anchilozantă (BASFI). Pacienţii care primeau tratament cu MARMB, AINS sau corticosteroizi şi-au putut continua aceste tratamente, în doze stabile. Pacienţii cu anchiloză completă a coloanei vertebrale nu au fost incluşi în studiu. Au fost administrate doze de 25 mg de etanercept (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienţii cu poliartrită reumatoidă) sau placebo, subcutanat, de două ori pe săptămână timp de 6 luni, la 138 de pacienţi. Măsura principală a eficacităţii (ASAS 20) a fost o îmbunătăţire de > 20% la cel puţin 3 din cele 4 domenii de evaluare în spondilita anchilozantă (ASAS) (evaluarea globală a pacientului, durerea de spate, BASFI şi inflamaţia), împreună cu absenţa deteriorării pe domeniul rămas. Răspunsurile ASAS 50 şi 70 au utilizat aceleaşi criterii, cu o îmbunătăţire de 50%, respectiv 70%. În comparaţie cu placebo, tratamentul cu etanercept a condus la îmbunătăţiri semnificative ale ASAS 20, ASAS 50 şi ASAS 70, începând de la 2 săptămâni după iniţierea tratamentului. Răspunsurile pacienţilor cu spondilită anchilozantă în cadrul unui studiu controlat cu placebo Răspuns în spondilita anchilozantă ASAS 20 2 săptămâni 3 luni 6 luni ASAS 50 2 săptămâni 3 luni 6 luni ASAS 70 2 săptămâni 3 luni 6 luni a p < 0,001, etanercept vs. placebo b p = 0,002, etanercept vs. placebo Procentaj de pacienţi Placebo n = 139 Etanercept n = 138 22 27 23 7 13 10 2 7 5 46a 60a 58a 24a 45a 42a 12b 29b 28b În rândul pacienţilor cu spondilită anchilozantă aflaţi în tratament cu etanercept, răspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (2 săptămâni) şi s-au menţinut pe durata celor 6 luni de tratament. Răspunsurile au fost similare în cazul pacienţilor care primeau şi al celor care nu primeau, la momentul iniţial, tratamente asociate. Rezultate similare au fost obţinute în urma a 2 studii clinice mai mici, asupra spondilitei anchilozante. Într-un al patrulea studiu a fost evaluată siguranţa şi eficacitatea dozei de 50 mg de etanercept (două injecţii s.c. de câte 25 mg) administrată o dată pe săptămână, în comparaţie cu doza de 25 mg de etanercept administrată de două ori pe săptămână în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 356 de pacienţi cu spondilită anchilozantă. Profilurile de siguranţă şi eficacitate ale regimurilor de tratament cu 50 mg o dată pe săptămână şi 25 mg de două ori pe săptămână au fost similare. 57 Pacienţi adulţi cu spondilartrită axială fără semne radiologice Studiul 1 Eficacitatea etanerceptului în tratarea pacienţilor cu spondilartrită axială fără semne radiologice (nr-AxSpa) a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, timp de 12 săptămâni, în regim dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul a evaluat 215 pacienţi adulţi (populaţie cu intenţie de tratament modificată) cu nr-AxSpa activă (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 49 de ani), definiţi ca pacienţii care îndeplinesc criteriile de clasificare ASAS de spondilartrită axială, dar nu şi criteriile modificate New York pentru SA. De asemenea, a fost necesar ca pacienţii să prezinte un răspuns inadecvat sau intoleranţă la două sau mai multe AINS. În perioada de regim dublu-orb a studiului, pacienţilor li s-a administrat săptămânal etanercept 50 mg sau placebo, timp de 12 săptămâni. Măsura principală a eficacităţii (ASAS 40) a fost o îmbunătăţire cu 40% a cel puţin trei din cele patru domenii de evaluare ASAS, împreună cu absenţa deteriorării pentru domeniul rămas. Perioada de regim dublu-orb a fost urmată de o perioadă de studiu deschis în decursul căreia tuturor pacienţilor li s-a administrat săptămânal etanercept 50 mg, timp de încă 92 de săptămâni. Au fost realizate evaluări RMN ale articulaţiei sacroiliace şi ale coloanei vertebrale pentru a evalua inflamaţia în momentul iniţial şi în săptămânile 12 şi 104. În comparaţie cu placebo, tratamentul cu etanercept a condus la îmbunătăţiri semnificative statistic ale ASAS 40, ASAS 20 şi ASAS 5/6. O îmbunătăţire semnificativă a fost observată, de asemenea, în cazul remisiei parţiale ASAS şi BASDAI 50. Rezultatele din săptămâna 12 sunt prezentate în tabelul de mai jos. Eficacitatea răspunsului în cadrul studiului nr-AxSpa controlat cu placebo: procentaj de pacienţi care au atins obiectivele finale Răspunsurile clinice în perioada dublu-orb a studiului, în săptămâna 12 ASAS** 40 ASAS 20 ASAS 5/6 Remisie parţială ASAS BASDAI***50 Placebo n = 106 până la 109* Etanercept n = 103 până la 105* 15,7 36,1 10,4 11,9 23,9 32,4b 52,4c 33,0a 24,8c 43,8b *Unii pacienţi nu au oferit informaţii complete pentru fiecare obiectiv final **ASAS=Evaluări recomandate de Societatea Internaţională de Spondilartrită ***Indicele Bath de activitate a bolii în spondilita anchilozantă (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) a: p < 0,001, b: < 0,01, respectiv c: < 0,05, între etanercept şi placebo În săptămâna 12, s-a constatat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorului SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pentru articulaţia sacroiliacă (ASI), măsurat prin RMN la pacienţii cărora li s-a administrat etanercept. Modificarea medie ajustată faţă de momentul iniţial a fost 3,8 în cazul pacienţilor trataţi cu etanercept (n = 95) versus 0,8 în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo (n = 105) (p < 0,001). În săptămâna 104, modificarea medie ajustată faţă de momentul iniţial în scorul SPARCC măsurat prin RMN pentru toţi subiecţii trataţi cu etanercept a fost 4,64 pentru ASI (n = 153) şi 1,40 pentru coloana vertebrală (n = 154). Etanerceptul a demonstrat o îmbunătăţire mai mare, semnificativă statistic, de la momentul iniţial până în săptămâna 12, în comparaţie cu placebo, la majoritatea evaluărilor legate de calitatea vieţii în ceea ce priveşte starea de sănătate şi funcţia fizică, inclusiv în scorurile BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index - Indicele funcţional în spondilita anchilozantă Bath), EuroQol 5D Overall Health State Score - Scorul global al stării de sănătate EuroQol 5D) şi SF-36 Physical Component Score (Scorul componentei fizice SF-36). 58 Răspunsurile clinice la pacienţii din studiul nr-AxSpa cărora li s-a administrat tratament cu etanercept au fost evidente la momentul primei vizite (2 săptămâni) şi s-au menţinut pe durata celor 2 ani de tratament. Îmbunătăţirile în ceea ce priveşte calitatea vieții asociată stării de sănătate, respectiv funcţia fizică s-au menţinut, de asemenea, pe parcursul celor 2 ani de tratament. Datele obţinute pe parcursul celor 2 ani nu au furnizat rezultate noi privind siguranţa. În săptămâna 104, 8 subiecţi au progresat până la un scor de grad 2 bilateral la radiografia coloanei vertebrale conform gradului radiologic modificat New York, indicativ pentru spondilartropatia axială. Studiul 2 Acest studiu multicentric, în regim deschis, de fază 4, cu 3 perioade de studiu, a evaluat oprirea şi reluarea tratamentului cu etanercept la pacienţi cu nr-AxSpa activă care au obţinut un răspuns adecvat (boală inactivă definită ca Scorul de activitate a bolii spondilită anchilozantă (ASDAS) incluzând proteina C reactivă (CRP) mai mic de 1,3) după 24 de săptămâni de tratament. 209 pacienţi adulţi cu nr-AxSpa activă (cu vârsta între 18 şi 49 de ani), definiţi ca acei pacienţi care au îndeplinit criteriile de clasificare ale Societăţii Internaţionale de Evaluare a Spondiloartritei (ASAS) pentru spondiloartrita axială (dar nu îndeplinesc criteriile New York modificate pentru SA), având rezultate pozitive la RMN (inflamaţie activă evidenţiată prin RMN înalt sugestivă pentru sacroiliita asociată cu SpA) şi/sau hsCRP pozitivă (definită ca proteina C reactivă de mare sensibilitate [hsCRP] >3 mg/l) şi simptome active definite prin ASDAS CRP mai mare sau egal cu 2,1 la vizita de screening, au primit în regim deschis etanercept 50 mg săptămânal plus terapie de fond stabilă cu AINS în doza antiinflamatorie optimă tolerată timp de 24 de săptămâni în Perioada 1. A fost necesar, de asemenea ca pacienţii să prezinte un răspuns inadecvat sau intoleranţă la două sau mai multe AINS. În săptămâna 24, 119 pacienţi (57%) au atins statusul de boală inactivă şi au intrat în Perioada 2 de 40 de săptămâni a fazei de oprire a tratamentului în care subiecţii au întrerupt tratamentul cu etanercept, dar au menţinut terapia de fond cu AINS. Măsura primară pentru eficienţă a fost apariţia unui puseu evolutiv de boală (definit ca ASDAS, incluzând viteza de sedimentare a eritrocitelor (VSH) mai mare sau egal cu 2,1) în interval de 40 de săptămâni după oprirea tratamentului cu etanercept. Pacienţii care au avut puseu evolutiv de boală, au reluat tratamentul cu etanercept 50 mg săptămânal timp de 12 săptămâni (Perioada 3). În Perioada 2, proporţia de pacienţi care au prezentat ≥1 puseu evolutiv de boală, a crescut de la 22% (25/112) în săptămâna 4 la 67% (77/115) în săptămâna 40. În total, 75% (86/115) dintre pacienţi au prezentat un puseu evolutiv de boală, în orice moment de timp în intervalul celor 40 de săptămâni care au urmat opririi tratamentului cu etanercept. Obiectivul secundar prioritar al Studiului 2 a fost să estimeze timpul până la un nou puseu evolutiv de boală după oprirea tratamentului cu etanercept şi în plus să compare timpul până un nou puseu evolutiv la pacienţii din Studiul 1 care au îndeplinit criteriile de includere în Studiul 2, faza de oprire a tratamentului şi au continuat tratamentul cu etanercept. Timpul median până la puseul evolutiv de boală după oprirea tratamentului cu etanercept a fost de 16 săptămâni (IÎ 95%: 13-24 săptămâni). Mai puţin de 25% dintre pacienţii din Studiul 1 la care nu s-a oprit tratamentul au prezentat un puseu evolutiv de boală pe parcursul celor 40 de săptămâni echivalente ca în Perioada 2 a Studiului 2. Timpul până la puseul evolutiv de boală a fost în mod semnificativ statistic mai scurt la subiecţii care au întrerupt tratamentul cu etanercept (Studiul 2) comparativ cu subiecţii care au primit tratament continuu cu etanercept (Studiul 1), p<0,0001. Din cei 87 de pacienţi care au intrat în Perioada 3 şi au reluat tratamentul cu etanercept 50 mg săptămânal timp de 12 săptămâni, 62% (54/87) au obţinut din nou răspuns clinic de boală inactivă, iar 50% dintre aceştia au atins acest răspuns în interval de 5 săptămâni (IÎ 95%: 4-8 săptămâni). Pacienţi adulţi cu psoriazis în plăci Recomandările de utilizare terapeutică ale etanerceptului la pacienţi sunt date la pct. 4.1. Acei pacienţi din populaţia-ţintă care „au înregistrat un eşec de tratament” sunt definiţi printr-un răspuns insuficient (PASI < 50 sau PGA mai puţin decât bine) sau prin agravarea bolii sub tratament, în condiţiile în care 59 au primit un tratament în doză adecvată pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea răspunsului cu cel puţin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, după disponibilităţi. Nu a fost evaluată eficacitatea etanerceptului faţă de alte tratamente sistemice la pacienţii cu psoriazis în stadii moderate până la severe (responsivi la alte tratamente sistemice) în cadrul unor studii care să compare direct etanerceptul cu alte tratamente sistemice. În schimb, a fost evaluată siguranţa şi eficacitatea etanerceptului în cadrul a patru studii randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal de eficacitate în toate cele patru studii a constat în proporţia de pacienţi din fiecare grup de tratament care au obţinut PASI 75 (adică o îmbunătăţire de cel puţin 75% a Psoriasis Area and Severity Index - aria cutanată afectată de psoriazis şi indicele de severitate - faţă de momentul iniţial), după 12 săptămâni. Primul studiu a fost un studiu de fază 2 la pacienţi cu psoriazis în plăci activ, dar stabil din punct de vedere clinic, care afecta > 10% din suprafaţa corporală şi care aveau vârsta > 18 ani. O sută doisprezece (112) pacienţi au fost randomizaţi pentru a primi o doză de 25 mg de etanercept (n = 57) sau placebo (n = 55), de două ori pe săptămână timp de 24 de săptămâni. Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacienţi cu psoriazis în plăci utilizând aceleaşi criterii de includere ca şi primul studiu, dar cu adăugarea, la selecţie, a criteriului unei zone minime afectate de psoriazis şi a unui index de severitate (PASI) de 10. Etanerceptul a fost administrat în doze de 25 mg o dată pe săptămână, 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg de două ori pe săptămână, timp de 6 luni consecutive. Pe timpul primelor 12 săptămâni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienţilor li s-a administrat placebo sau una din cele trei doze de etanercept de mai sus. După 12 săptămâni de tratament, pacienţii din grupul tratat cu placebo au început tratamentul, în regim orb, cu etanercept (25 mg de două ori pe săptămână); pacienţii din grupurile cu tratament activ şi-au continuat tratamentul până în săptămâna 24, la doza care le-a fost atribuită iniţial prin randomizare. Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacienţi, având aceleaşi criterii de includere ca şi cel de-al doilea studiu. Pacienţii incluşi în acest studiu au primit o doză de 25 mg sau 50 mg de etanercept sau placebo, de două ori pe săptămână timp de 12 săptămâni, apoi toţi pacienţii au primit un tratament în regim deschis cu 25 mg de etanercept, de două ori pe săptămână, pentru încă 24 de săptămâni. Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacienţi, având criterii de includere similare cu studiile al doilea şi al treilea. Pacienţilor incluşi în acest studiu li s-a administrat o doză de 50 mg de etanercept sau placebo, o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni, apoi tuturor pacienţilor li s-a administrat un tratament în regim deschis cu 50 mg de etanercept, o dată pe săptămână, pentru încă 12 săptămâni. În primul studiu, în grupul tratat cu etanercept s-a înregistrat o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi cu un răspuns PASI 75 în săptămâna 12 (30%) faţă de grupul tratat cu placebo (2%) (p < 0,0001). După 24 de săptămâni, 56% dintre pacienţii din grupul tratat cu etanercept au obţinut PASI 75, faţă de 5% pacienţii din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obţinute în cel de-al doilea, al treilea şi al patrulea studiu sunt prezentate mai jos. 60 Răspunsurile pacienţilor cu psoriazis în studiile 2, 3 şi 4 Studiul 2 Etanercept Studiul 3 Etanercept Studiul 4 Etanercept Placebo 25 mg de două ori pe săpt. 50 mg de două ori pe săpt. Placebo Răspuns (%) n = 166 săpt. 12 n = 162 săpt. 12 58* 34* n = 162 săpt. 24a 70 44 n = 164 săpt. 12 74* 49* n = 164 săpt. 24a 77 59 n = 193 săpt. 12 25 mg de două ori pe săpt. n = 196 săpt. 12 64* 34* 50 mg de două ori pe săpt. n = 196 săpt. 12 77* 49* Placebo 50 mg o dată pe săpt. 50 mg o dată pe săpt. n = 46 n = 96 n = 90 săpt. 12 săpt. 12 69* 38* săpt. 24a 83 71 5 39 9 2 9 3 34* PASI 50 14 PASI 75 4 DSGAb, fără leziuni aparente sau aproape fără leziuni aparente * p ≤ 0,0001 comparativ cu placebo a Nu au fost făcute comparaţii statistice cu placebo în săptămâna 24 în studiile 2 şi 4 deoarece grupul tratat iniţial cu placebo a primit etanercept 25 mg, de două ori pe săptămână, sau 50 mg, o dată pe săptămână, din săptămâna 13 până în săptămâna 24. b „Dermatologist Static Global Assessment“. Fără leziuni aparente sau aproape fără leziuni aparente, definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scală de la 0 la 5. 49* 39* 57* 39* 64 55 4 4 În rândul pacienţilor cu psoriazis în plăci aflaţi în tratament cu etanercept, răspunsurile clinice semnificative în comparaţie cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 săptămâni) şi s- au menţinut pe durata celor 24 de săptămâni de tratament. În cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevăzut şi o perioadă de întrerupere a medicaţiei, în care pacienţii care au obţinut îmbunătăţiri ale PASI de cel puţin 50% în săptămâna 24 au întrerupt administrarea tratamentului. De asemenea, pacienţii care nu se mai aflau sub tratament au fost monitorizaţi pentru apariţia episoadelor de rebound (PASI > 150% faţă de momentul iniţial) şi pentru stabilirea intervalului de timp până la recidivă (definită ca pierderea a cel puţin jumătate din îmbunătăţirea obţinută între momentul iniţial şi săptămâna 24). În timpul perioadei de întrerupere a medicaţiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare mediană a timpului până la recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost înregistrate fenomene de rebound şi nici evenimente adverse grave legate de psoriazis. Au existat unele dovezi privind beneficiul reluării tratamentului cu etanercept la pacienţii care au răspuns iniţial la tratament. În cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienţilor (77%), care au fost iniţial atribuiţi prin randomizare pentru doza de 50 mg de etanercept de două ori pe săptămână, şi la care, în săptămâna 12, s-a operat o micşorare a dozei la 25 mg de două ori pe săptămână, au menţinut un răspuns PASI 75 până în săptămâna 36. La pacienţii care au primit doza de 25 mg de două ori pe săptămână pe întreaga durată a studiului, răspunsul PASI 75 a continuat să se îmbunătăţească între săptămânile 12 şi 36. În cel de-al patrulea studiu, în grupul tratat cu etanercept s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi cu PASI 75 în săptămâna 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%) (p < 0,0001). Pentru pacienţii cărora li s-au administrat 50 mg o dată pe săptămână pe parcursul studiului, eficacitatea răspunsurilor a continuat să se îmbunătăţească, o proporţie de 71% ajungând la PASI 75 în săptămâna 24. 61 În studiile deschise pe termen lung (până la 34 luni) în care etanerceptul a fost administrat fără întrerupere, răspunsurile clinice au fost constante şi siguranţa a fost comparabilă cu cea din studiile pe termen scurt. O analiză a datelor studiilor clinice nu a evidenţiat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea permite medicilor clinicieni să selecteze cea mai adecvată opţiune de administrare a dozelor (intermitent sau continuu). Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie să aibă la bază decizia medicului şi necesităţile individuale ale pacientului. Anticorpi împotriva etanerceptului În serul câtorva subiecţi trataţi cu etanercept au fost detectaţi anticorpi la etanercept. Aceşti anticorpi au fost în general non-neutralizanţi, iar prezenţa lor a fost tranzitorie. Nu pare să existe nicio corelaţie între dezvoltarea de anticorpi şi răspunsul clinic sau evenimentele adverse. Copii şi adolescenţi Pacienţi copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică Siguranţa şi eficacitatea etanerceptului au fost evaluate în cadrul unui studiu efectuat în două părţi, la 69 de copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, care prezentau diverse subtipuri clinice de instalare a artritei juvenile idiopatice (poliartrită, pauciartrită, instalare sistemică). Au fost înrolaţi pacienţi cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară în stadiu moderat până la sever, refractari la tratamentul cu metotrexat sau care prezentau intoleranţă faţă de acesta; pacienţilor le-a fost menţinut tratamentul de fond cu un singur medicament antiinflamator nesteroidian în doză stabilă şi/sau prednison (< 0,2 mg/kg şi zi sau 10 mg maximum). În prima parte toţi pacienţii au primit 0,4 mg/kg (maximum 25 mg per doză) de etanercept pe cale subcutanată, de două ori pe săptămână. În cea de-a doua parte, pacienţii care au prezentat un răspuns clinic în ziua 90 au fost randomizaţi pentru a continua tratamentul cu etanercept sau a primi placebo timp de patru luni, şi au fost evaluaţi pentru detectarea episoadelor de recurenţă. Răspunsurile au fost măsurate prin utilizarea ACR Pedi 30, definit ca 30% îmbunătăţire în cel puţin trei din şase şi 30% agravare în nu mai mult de unul din şase criterii de bază pentru evaluarea ARJ, acestea incluzând numărul articulaţiilor active, limitarea mişcării, evaluările globale efectuate de medic şi pacient/părinte, evaluarea funcţională şi viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Recurenţele de boală au fost definite ca 30% agravare în trei din şase criterii de bază pentru evaluarea ARJ şi 30% îmbunătăţire în cel mult unul din cele şase criterii de bază pentru evaluarea ARJ şi minimum două articulaţii active. În prima parte a studiului, 51 din 69 (74%) de pacienţi au prezentat un răspuns clinic şi au fost incluşi în partea a doua a studiului. În cea de-a doua parte a studiului, 6 din 25 (24%) de pacienţi care au rămas pe tratamentul cu etanercept au înregistrat o recurenţă a bolii, în comparaţie cu 20 din 26 (77%) de pacienţi cărora li s-a administrat placebo (p=0,007). De la începerea celei de-a doua părţi a studiului, valoarea mediană a intervalului de timp până la recurenţa bolii a fost de 116 zile pentru pacienţii cărora li s-a administrat etanercept şi de 28 de zile pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În rândul pacienţilor care au prezentat un răspuns clinic după 90 de zile şi au fost incluşi în partea a doua a studiului, unii dintre cei cărora li s-a administrat etanercept au continuat să înregistreze ameliorări din luna a 3-a până în luna a 7-a, în timp ce aceia cărora li s-a administrat placebo nu au înregistrat ameliorări. Într-un studiu de extensie, deschis, pentru evaluarea siguranţei, 58 pacienţi copii şi adolescenţi din studiul de mai sus (de la vârsta de 4 ani la momentul înrolării în studiu) au continuat să utilizeze etanercept pe o perioadă de până la 10 ani. Proporţia evenimentelor adverse grave şi a infecţiilor grave nu a crescut cu expunerea pe termen lung. Siguranţa pe termen lung a tratamentului cu etanercept în monoterapie (n = 103), etanecept plus metotrexat (n = 294) sau metotrexat în monoterapie (n = 197) a fost evaluată timp de până la 3 ani, într-un registru cu 594 copii cu vârsta între 2 şi 18 ani cu artrită juvenilă idiopatică, dintre care 39 aveau vârsta între 2 şi 3 ani. În general, infecţiile au fost mai frecvent raportate la pacienţii trataţi 62 cu etanercept comparativ cu metotrexat în monoterapie (3,8 faţă de 2%), iar infecţiile asociate cu utilizarea etanercept au fost de natură mai severă. Într-un alt studiu deschis, cu un singurgrup (n = 127), 60 pacienţi cu oligoartrită extinsă (OE) (15 pacienţi cu vârsta între 2 şi 4 ani, 23 pacienţi cu vârsta între 5 şi 11 ani şi 22 pacienţi cu vârsta între 12 şi 17 ani), 38 pacienţi cu artrită asociată entezitei (cu vârsta între 12 şi 17 ani) şi 29 pacienţi cu artrită psoriazică (cu vârsta între 12 şi 17 ani) au fost trataţi cu etanercept, în doză de 0,8 mg/kg (până la maximum 50 mg pe doză), administrat săptămânal, timp de 12 săptămâni. În fiecare din subtipurile AJI, majoritatea pacienţilor au îndeplinit criteriile ACR Pedi 30 şi au demonstrat îmbunătăţire clinică în criteriile finale secundare cum sunt numărul articulaţiilor dureroase şi evaluarea globală efectuată de medic. Profilul de siguranţă a fost consistent cu cel observat în alte studii pentru AJI. Din cei 127 pacienţi din studiul principal, 109 au participat la studiul de extensie în regim deschis şi au fost monitorizaţi pentru o perioadă suplimentară de 8 ani, pentru un total de până la 10 ani. La sfârşitul studiului de extensie, 84/109 (77%) pacienţi au terminat studiul; 27 (25%) luau etanercept în mod activ, la 7 (6%) s-a oprit tratamentul datorită bolii scăzute/inactive; 5 (5%) au reînceput etanercept după o retragere anterioară de la tratament; şi 45 (41%) au oprit etanercept (dar au rămas în observaţie); 25/109 (23%) pacienţi au întrerupt permanent studiul. Ameliorările stării clinice obţinute în studiul principal au fost, în general, menţinute pentru toate criteriile finale de eficienţă în timpul întregii perioade de monitorizare. Pacienții în tratament cu etanercept au putut să fie incluşi într-o perioadă opțională de retragere din tratatament - reluare a tratamentului, o singură dată în timpul studiului de extensie, pe baza aprecierii făcute de investigator asupra răspunsului clinic. 30 pacienţi au intrat în perioada de retragere. La 17 pacienţi a fost raportat un puseu evolutiv de boală (definit ca înrăutăţire ≥ 30% la cel puţin 3 din cele 6 componente ale ACR Pedi cu ameliorare ≥ 30% la nu mai mult de 1 dintre cele 6 componente rămase şi un minim de 2 articulaţii active); timpul median până la puseul evolutiv de boală după retragerea etanerceptului a fost de 190 zile. La 13 pacienţi s-a reluat tratamentul şi timpul median de la retragere până la reluare a fost estimat la 274 zile. Din cauza numărului mic de înregistrări de date, aceste rezultate trebuie interpretate cu precauţie. Profilul de siguranţă a fost concordant cu cel observat în studiul principal. Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică în scopul evaluării efectelor tratamentului neîntrerupt cu etanercept la pacienţii care nu au prezentat un răspuns la 3 luni de la iniţierea tratamentului cu etanercept. Suplimentar, nu au fost efectuate studii pentru evaluarea efectelor reducerii dozei recomandate de etanercept după utilizarea sa pe termen lung la pacienţi cu AJI. Pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci Eficacitatea etanerceptului a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 211 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, cu psoriazis în plăci în formă moderată sau severă (definită printr-un scor sPGA ≥ 3, cu o implicare ≥ 10% din SC şi cu PASI ≥ 12). Pacienţii eligibili primiseră în trecut cure de fototerapie sau de tratament sistemic, ori erau inadecvat controlaţi prin tratament topic. Pacienţilor li s-a administrat etanercept 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) sau placebo o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni. În săptămâna 12, numărul pacienţilor care au înregistrat răspunsuri pozitive din punct de vedere al eficacităţii (de exemplu, PASI 75) a fost mai mare în cazul celor care au fost randomizaţi pentru a li se administra etanercept decât în cazul celor care au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo. Rezultatele la 12 săptămâni la copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci Etanercept 0,8 mg/kg o dată pe săptămână (N = 106) 60 (57%)a Placebo (N = 105) 12 (11%) PASI 75, n (%) 63 PASI 50, n (%) sPGA „fără leziuni aparente” sau „cu leziuni aparente minime”, n (%) Abreviere: sPGA-static Physician Global Assessment a p < 0,0001 comparativ cu placebo 79 (75%)a 56 (53%)a 24 (23%) 14 (13%) După perioada de 12 săptămâni de tratament în regim dublu-orb, tuturor pacienţilor li s-a administrat etanercept 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) o dată pe săptămână timp de încă 24 de săptămâni. Răspunsurile observate în timpul perioadei de studiu în regim deschis au fost similare cu cele observate în perioada de studiu în regim dublu-orb. În cursul unei perioade de oprire randomizată a tratamentului, au suferit o recădere a bolii (pierderea răspunsului PASI 75) un număr semnificativ mai mare dintre pacienţii care au fost re-randomizaţi pentru a li se administra placebo decât dintre cei care au fost re-randomizaţi pentru a li se administra etanercept. Prin continuarea tratamentului, răspunsurile au fost menţinute timp de 48 de săptămâni. Eficienţa şi siguranţa pe termen lung a administrării etanerceptului 0,8 mg/kg (până la 50 mg) o dată pe săptămână a fost evaluată într-un studiu de extensie, deschis, la 181 subiecţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci, până la 2 ani după cele 48 de săptămâni ale studiului discutat mai sus. Experienţa pe termen lung cu etanercept a fost, în general, comparabilă cu studiul original de 48 de săptămâni şi nu a demonstrat niciun rezultat nou privind siguranţa. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbenţi şi enzime (ELISA), care pot detecta produşii de degradare reactivi la ELISA, precum şi compusul de origine. Absorbţie Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectării subcutanate, atingând o concentraţie maximă după aproximativ 48 de ore după administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolută este de 76%. Este de aşteptat ca, în condiţiile administrării a două doze săptămânale, concentraţiile stabile să fie de aproximativ două ori mai mari decât cele observate în urma dozelor unice. După o injecţie subcutanată unică de 25 mg de etanercept, valoarea medie a concentraţiei serice maxime observate la voluntarii sănătoşi a fost de 1,65 ± 0,66 μg/ml, cu o valoare a ariei de sub curbă de 235 ± 96,6 μg × oră/ml. La starea de echilibru, la pacienţii cu PR trataţi, profilurile concentraţiei plasmatice medii au fost: Cmax 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l, şi ASC parţială 297 mg × oră /l vs. 316 mg × oră /l pentru 50 mg etanercept administrat o dată pe săptămână (n = 21) vs. respectiv 25 mg etanercept administrat de două ori pe săptămână (n = 16). În cadrul unui studiu deschis, cu doză unică, încrucişat, cu administrarea a două tratamente, efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea unei singure injecţii de etanercept 50 mg/ml s-a dovedit a fi bioechivalentă cu administrarea a două injecţii simultane de 25 mg/ml. În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu spondilită anchilozantă, valorile ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 μg × oră /ml şi 474 μg × oră/ml pentru 50 mg etanercept administrat o dată pe săptămână (n = 154) şi, respectiv, 25 mg administrat de două ori pe săptămână (n = 148). Distribuţie Graficul concentraţiei în funcţie de timp, în cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponenţiale. Volumul de distribuţie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuţie la starea de echilibru este de 10,4 l. 64 Eliminare Epurarea etanerceptului din organism este lentă. Timpul de înjumătăţire este lung, de aproximativ 70 ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/oră la pacienţii cu poliartrită reumatoidă, o valoare puţin mai mică decât cea de 0,11 l/oră observată la voluntarii sănătoşi. În plus, datele farmacocinetice ale etanerceptului la pacienţii cu poliartrită reumatoidă, la cei cu spondilită anchilozantă şi la cei cu psoriazis în plăci sunt similare. Nu există nicio diferenţă farmacocinetică evidentă între sexe. Liniaritate Proporţionalitatea cu dozele nu a fost evaluată în mod special, dar nu există o saturare evidentă a clearance-ului în intervalul de doze. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Cu toate că la pacienţii şi voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost constatată eliminarea de material radioactiv prin urină, nu au fost observate concentraţii crescute de etanercept la pacienţii cu insuficienţă renală acută. Prezenţa insuficienţei renale nu necesită o modificare a dozelor. Insuficienţă hepatică Nu au fost observate concentraţii crescute de etanercept la pacienţii cu insuficienţă hepatică acută. Prezenţa insuficienţei hepatice nu necesită o modificare a dozelor. Vârstnici Rolul jucat de vârsta înaintată a fost studiat în cadrul analizei farmacocinetice populaţionale privind concentraţiile serice ale etanerceptului. Estimările de clearance şi volum la pacienţii cu vârste cuprinse între 65 şi 87 de ani au fost similare cu cele din cazul pacienţilor cu vârsta mai mică de 65 de ani. Copii şi adolescenţi Pacienţi copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică În cadrul unui studiu privind tratamentul cu etanercept al artritei juvenile idiopatice forma poliarticulară, 69 de pacienţi (cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani) au primit etanercept 0,4 mg/kg, de două ori pe săptămână timp de trei luni. Profilele concentraţiei serice au fost similare cu cele observate la pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă. Copiii cu vârstele cele mai mici (4 ani) au prezentat o valoare redusă a clearance-ului (valoarea clearance-ului a crescut prin normalizarea în funcţie de greutate), faţă de copiii cu vârste mai mari (12 ani) şi de adulţi. Simularea dozării sugerează faptul că, în timp ce copiii de vârste mai mari (10-17 ani) vor prezenta concentraţii serice apropiate de cele de la adulţi, copiii de vârste mai mici vor prezenta concentraţii semnificativ mai mici. Pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci Pacienţilor copii şi adolescenţi cu psoriazis (cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani) li s-au administrat 0,8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mg pe săptămână) etanercept o dată pe săptămână timp de până la 48 de săptămâni. La starea de echilibru, valorile medii ale concentraţiilor serice au variat între 1,6 şi 2,1 µg/ml în săptămânile 12, 24 şi 48. Aceste valori medii ale concentraţiilor la pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis au fost similare cu valorile concentraţiilor observate la pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă (tratată cu 0,4 mg/kg etanercept de două ori pe săptămână, până la doza maximă de 50 mg pe săptămână). Aceste valori medii ale concentraţiilor au fost similare cu cele constatate la pacienţii adulţi cu psoriazis în plăci, trataţi cu 25 mg etanercept de două ori pe săptămână. 65 5.3 Date preclinice de siguranţă În cadrul studiilor de toxicitate cu etanercept nu au fost evidenţiate limitări ale dozelor impuse de toxicitate şi nici toxicităţi de organ-ţintă. Conform unui set de studii in vitro şi in vivo, etanerceptul a fost considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate şi evaluări standard ale fertilităţii şi toxicităţii post-natale cu etanercept, datorită dezvoltării de anticorpi neutralizanţi la rozătoare. Etanerceptul nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la şoarece sau şobolan în urma unei doze unice subcutanate de 2000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1000 mg/kg. Etanerceptul nu a necesitat limitări ale dozelor impuse de toxicitate şi nu a provocat toxicităţi de organ-ţintă la maimuţele cynomolgus, ca urmare a administrării subcutanate, de două ori pe săptămână, timp de 4 sau 26 de săptămâni consecutive, la o doză (15 mg/kg) care a generat obţinerea unor concentraţii serice determinate prin ASC de 27 de ori mai mare decât cea obţinută la om prin administrarea dozei recomandate de 25 mg. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Zahăr Clorură de sodiu Fosfat diacid de sodiu monohidrat Fosfat disodic heptahidrat Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra seringile preumplute sau stilourile injectoare (pen) preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină. După scoaterea unei seringi sau a unui stilou injector (pen) din frigider, aşteptaţi aproximativ 30 minute pentru ca soluţia de Benepali din seringă sau din stiloul injector (pen) să ajungă la temperatura camerei. Nu încălziţi soluţia în niciun alt mod. Apoi, se recomandă utilizarea imediată. Benepali poate fi păstrat la temperaturi de până la maximum 30°C pentru o singură perioadă de până la 31 zile; după care nu trebuie păstrat din nou la frigider. Dacă nu este utilizat în decurs de 31 zile de la scoaterea din frigider, Benepali trebuie eliminat. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Soluţie injectabilă 50 mg în seringă preumplută Seringă preumplută din sticlă transparentă (de tip I) cu ac din oţel inoxidabil, capac din cauciuc pentru ac şi piston din cauciuc, care conţine 0,98 ml soluţie. 66 Benepali este disponibil în ambalaje care conţin 4 seringi preumplute şi în ambalaje multiple care conţin 12 (3 ambalaje de câte 4) seringi preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Soluţie injectabilă 50 mg în stilou injector (pen) preumplut Stilou injector (pen) preumplut care conţine o seringă preumplută de Benepali. Seringa din interiorul stiloului injector (pen) este fabricată din sticlă transparentă de tip I, cu ac din oţel inoxidabil de calibru 27, capac din cauciuc pentru ac şi piston din cauciuc. Benepali este disponibil în ambalaje care conţin 4 stilouri injectoare (pen) preumplute şi în ambalaje multiple care conţin 12 (3 ambalaje de câte 4) stilouri injectoare (pen) preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Soluţie injectabilă 50 mg în seringă preumplută Înainte de injectare, seringile preumplute de Benepali de unică folosinţă, trebuie lăsate să ajungă la temperatura camerei (aproximativ 30 minute). Capacul acului nu trebuie îndepărtat în timp ce seringa preumplută este lăsată să ajungă la temperatura camerei. Soluţia trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă, incoloră sau de culoare galben deschis şi poate să conţină particule mici de proteine, translucide sau de culoare albă. La pct. 7 al prospectului, „Instrucţiuni de utilizare”, sunt date instrucţiuni detaliate privind administrarea. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Soluţie injectabilă 50 mg în stilou injector (pen) preumplut Înainte de injectare, stilourile injectoare (pen) preumplute, de Benepali, de unică folosinţă, trebuie lăsate să ajungă la temperatura camerei (aproximativ 30 minute). Capacul acului nu trebuie îndepărtat în timp ce stiloul injector (pen) preumplut este lăsat să ajungă la temperatura camerei. Atunci când se priveşte prin fereastra pentru inspectare, soluţia trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă, incoloră sau de culoare galben deschis și poate să conţină particule mici de proteine, translucide sau de culoare albă. La pct. 7 al prospectului, „Instrucţiuni de utilizare”, sunt date instrucţiuni detaliate privind administrarea. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1074/001 EU/1/15/1074/002 67 EU/1/15/1074/003 EU/1/15/1074/004 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 14 ianuarie 2016 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 18 noiembrie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 68 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL(FABRICANȚII) SUBSTANŢEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 69 A. FABRICANTUL(FABRICANȚII) SUBSTANŢEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului(fabricanților) substanţei(lor) biologic active FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS Biotek Allé 1 Hillerød, 3400 Danemarca Samsung BioLogics Co., Ltd. 300, Songdo bio-daero Yeonsu-gu, Incheon City, 21987, Republica Coreea Numele şi adresa fabricantului(fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Olanda Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Olanda Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) trebuie să depună primul RPAS pentru acest medicament în decurs de 6 luni după autorizare. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI  Planul de management al riscului (PMR) 70 Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:   la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului).  Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului Înainte de utilizarea etanercept în fiecare Stat Membru, Deţinătorul Autorizaţiei de Punere pe Piaţă (DAPP) trebuie să agreeze cu autoritatea competentă de la nivel naţional, referitor la formatul programului educaţional, inclusiv mijloacele de comunicare, modalităţile de distribuţie şi orice alte aspecte ale programului. Programul educaţional are drept obiectiv reducerea riscului de infecţii grave şi de insuficienţă cardiacă congestivă. DAPP se va asigura că, în fiecare stat membru unde se comercializează etanercept, toţi profesioniştii din domeniul sănătăţii despre care se preconizează că vor prescrie etanercept au acces la/ primesc următoarele materiale educaţionale: Cardul pacientului  Tratamentul cu etanercept poate creşte riscul de infecţii şi de insuficienţă cardiacă congestivă la adulţi  Semne sau simptome ale acestor probleme legate de profilul de siguranţă şi când trebuie să solicite asistenţa unui profesionist din domeniul sănătăţii  Detaliile de contact ale medicului care a prescris etanercept 71 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 72 A. ETICHETAREA 73 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE (SERINGĂ PREUMPLUTĂ DE 25 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Benepali 25 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută etanercept 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine etanercept 25 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: Zahăr, clorură de sodiu, fosfat diacid de sodiu monohidrat, fosfat disodic heptahidrat, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă 4 seringi preumplute 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. Trageţi pentru a deschide 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. 74 A nu se congela. A se păstra seringile preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină. A se consulta prospectul pentru detalii privind condiții de păstrare alternative. Data după care medicamentul trebuie eliminat: 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1074/005 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Benepali 25 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 75 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE EXTERIOARĂ PENTRU AMBALAJE MULTIPLE DE 8 ȘI 24 (CU CUTIE ALBASTRĂ) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Benepali 25 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută etanercept 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine etanercept 25 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: Zahăr, clorură de sodiu, fosfat diacid de sodiu monohidrat, fosfat disodic heptahidrat, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă Ambalaj multiplu: 8 (2 ambalaje de câte 4 ) seringi preumplute Ambalaj multiplu: 24 (6 ambalaje de câte 4 ) seringi preumplute 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. 76 A nu se congela. A se păstra seringile preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină. A se consulta prospectul pentru detalii privind condiții de păstrare alternative. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1074/006 ambalaj multiplu cu 8 seringi preumplute (2 cutii a câte 4) EU/1/15/1074/007 ambalaj multiplu cu 24 seringi preumplute (6 cutii a câte 4) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Benepali 25 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 77 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ ÎN CADRUL AMBALAJULUI MULTIPLU (FĂRĂ CUTIE ALBASTRĂ) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Benepali 25 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută etanercept 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine etanercept 25 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: Zahăr, clorură de sodiu, fosfat diacid de sodiu monohidrat, fosfat disodic heptahidrat, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă 4 seringi preumplute Componentă a unui ambalaj multiplu, nu poate fi vândută separat 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. Trageţi pentru a deschide 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 78 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra seringile preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină. A se consulta prospectul pentru detalii privind condiții de păstrare alternative. Data după care medicamentul trebuie eliminat: 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1074/006 ambalaj multiplu cu 8 seringi preumplute (2 cutii a câte 4) EU/1/15/1074/007 ambalaj multiplu cu 24 seringi preumplute (6 cutii a câte 4) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Benepali 25 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 79 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERIOARĂ (2 SERINGI PREUMPLUTE DE 25 mg) FĂRĂ CUTIE ALBASTRĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Benepali 25 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută etanercept 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine etanercept 25 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienţi: Zahăr, clorură de sodiu, fosfat diacid de sodiu monohidrat, fosfat disodic heptahidrat, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluţie injectabilă 2 seringi preumplute Nu poate fi vândută separat. 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. Deschideţi 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. 80 A nu se congela. A se păstra seringile preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină. A se consulta prospectul pentru detalii privind condiții de păstrare alternative. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Benepali 25 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 81 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETĂ (SERINGĂ PREUMPLUTĂ DE 25 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Benepali 25 mg soluţie injectabilă etanercept s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 25 mg/0,5 ml 6. ALTE INFORMAŢII 82 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE (SERINGĂ PREUMPLUTĂ DE 50 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Benepali 50 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută etanercept 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine etanercept 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: Zahăr, clorură de sodiu, fosfat diacid de sodiu monohidrat, fosfat disodic heptahidrat, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă 4 seringi preumplute 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. Trageţi pentru a deschide 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. 83 A nu se congela. A se păstra seringile preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină. A se consulta prospectul pentru detalii privind condiții de păstrare alternative. Data după care medicamentul trebuie eliminat: 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1074/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Benepali 50 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 84 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE EXTERIOARĂ PENTRU AMBALAJ MULTIPLU DE 12 (CU CUTIE ALBASTRĂ) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Benepali 50 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută etanercept 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine etanercept 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: Zahăr, clorură de sodiu, fosfat diacid de sodiu monohidrat, fosfat disodic heptahidrat, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă Ambalaj multiplu: 12 (3 ambalaje de câte 4 ) seringi preumplute 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra seringile preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină. 85 A se consulta prospectul pentru detalii privind condiții de păstrare alternative. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1074/003 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Benepali 50 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 86 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ ÎN CADRUL AMBALAJULUI MULTIPLU (FĂRĂ CUTIE ALBASTRĂ) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Benepali 50 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută etanercept 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine etanercept 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: Zahăr, clorură de sodiu, fosfat diacid de sodiu monohidrat, fosfat disodic heptahidrat, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă 4 seringi preumplute Componentă a unui ambalaj multiplu, nu poate fi vândută separat 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. Trageţi pentru a deschide 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 87 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra seringile preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină. A se consulta prospectul pentru detalii privind condiții de păstrare alternative. Data după care medicamentul trebuie eliminat: 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1074/003 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Benepali 50 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 88 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERIOARĂ (2 SERINGI PREUMPLUTE DE 50 mg) FĂRĂ CUTIE ALBASTRĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Benepali 50 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută etanercept 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine etanercept 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienţi: Zahăr, clorură de sodiu, fosfat diacid de sodiu monohidrat, fosfat disodic heptahidrat, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluţie injectabilă 2 seringi preumplute Nu poate fi vândută separat. 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. Deschideţi 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 89 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra seringile preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină. A se consulta prospectul pentru detalii privind condiții de păstrare alternative. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Benepali 50 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 90 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETĂ (SERINGĂ PREUMPLUTĂ DE 50 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Benepali 50 mg soluţie injectabilă etanercept s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 50 mg/1 ml 6. ALTE INFORMAŢII 91 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE (STILOU INJECTOR (PEN) PREUMPLUT DE 50 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Benepali 50 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut etanercept 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine etanercept 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: Zahăr, clorură de sodiu, fosfat diacid de sodiu monohidrat, fosfat disodic heptahidrat, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă 4 stilouri injectoare (pen) preumplute 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. Trageţi pentru a deschide 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. 92 A nu se congela. A se păstra stilourile injectoare (pen) preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină. A se consulta prospectul pentru detalii privind condiții de păstrare alternative. Data după care medicamentul trebuie eliminat: 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1074/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Benepali 50 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 93 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE EXTERIOARĂ PENTRU AMBALAJ MULTIPLU DE 12 (CU CUTIE ALBASTRĂ) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Benepali 50 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut etanercept 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine etanercept 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: Zahăr, clorură de sodiu, fosfat diacid de sodiu monohidrat, fosfat disodic heptahidrat, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă Ambalaj multiplu: 12 (3 ambalaje de câte 4) stilouri injectoare (pen) preumplute 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra stilourile injectoare (pen) preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină. 94 A se consulta prospectul pentru detalii privind condiții de păstrare alternative. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1074/004 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Benepali 50 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 95 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ ÎN CADRUL AMBALAJULUI MULTIPLU (FĂRĂ CUTIE ALBASTRĂ) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Benepali 50 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut etanercept 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine etanercept 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: Zahăr, clorură de sodiu, fosfat diacid de sodiu monohidrat, fosfat disodic heptahidrat, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă 4 stilouri injectoare (pen) preumplute Componentă a unui ambalaj multiplu, nu poate fi vândută separat 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. Trageţi pentru a deschide 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 96 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra stilourile injectoare (pen) preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină. A se consulta prospectul pentru detalii privind condiții de păstrare alternative. Data după care medicamentul trebuie eliminat: 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1074/004 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Benepali 50 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 97 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERIOARĂ (2 STILOURI INJECTOARE (PEN) PREUMPLUTE DE 50 mg) FĂRĂ CUTIE ALBASTRĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Benepali 50 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut etanercept 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine etanercept 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: Zahăr, clorură de sodiu, fosfat diacid de sodiu monohidrat, fosfat disodic heptahidrat, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă 2 stilouri injectoare (pen) preumplute Nu poate fi vândută separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. Deschideţi 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 98 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra stilourile injectoare (pen) preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină. A se consulta prospectul pentru detalii privind condiții de păstrare alternative. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Benepali 50 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 99 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETĂ (STILOU INJECTOR (PEN) PREUMPLUT DE 50 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Benepali 50 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut etanercept s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 50 mg/1 ml 6. ALTE INFORMAŢII 100 Cardul pacientului Benepali etanercept Acest card conţine informaţii importante pe care trebuie să le cunoaşteţi înainte de a începe şi pe parcursul tratamentului cu Benepali. Dacă nu înţelegeţi aceste informaţii, cereţi medicului dumneavoastră să vi le explice. ● Arătaţi acest card oricărui medic implicat în tratamentul dumneavoastră sau al copilului dumneavoastră. Infecţii Benepali poate creşte riscul de infecţii, care pot fi grave. ● ● ● Nu trebuie să utilizaţi Benepali dacă aveţi o infecţie. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. Dacă dezvoltaţi simptome care sugerează infecţii, cum sunt febră, tuse persistentă, scădere în greutate sau apatie, solicitaţi imediat asistenţă medicală. Trebuie să fiţi evaluat în vederea diagnosticării tuberculozei (TBC). Solicitaţi medicului dumneavoastră să înregistreze mai jos datele şi rezultatele ultimei investigaţii diagnostice pentru tuberculoză. Test: Dată: Rezultate: Test: Dată: Rezultate: ● Solicitaţi medicului să enumere alte medicamente care pot creşte riscul dumneavoastră de infecţie. Insuficienţă cardiacă congestivă ● Dacă aveţi insuficienţă cardiacă congestivă şi credeţi că simptomele dumneavoastră (de exemplu respiraţie dificilă sau umflare a picioarelor) se înrăutăţesc, sau dacă prezentaţi astfel de simptome nou-apărute, solicitaţi imediat asistenţă medicală. Alte informaţii (completaţi) Numele pacientului: Numele medicului: Numărul de telefon al medicului: ● Păstraţi acest card asupra dumneavoastră timp de 2 luni după ultima doză de Benepali, deoarece reacţiile adverse pot apărea după ultima dumneavoastră doză de Benepali. 101 B. PROSPECTUL 102 Prospect: Informaţii pentru utilizator Benepali 25 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută etanercept - Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Medicul dumneavoastră vă va da de asemenea un Card al pacientului, care conţine informaţii - importante privind siguranța pe care trebuie să le cunoaşteţi înainte de a începe tratamentul şi în timpul tratamentului cu Benepali. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră sau pentru copilul aflat în îngrijirea dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră sau ca ale copilulului aflat în îngrijirea dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Ce este Benepali şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Benepali Cum să utilizaţi Benepali Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Benepali Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Instrucțiuni de utilizare (vezi pe verso) 1. Ce este Benepali şi pentru ce se utilizează Benepali conţine substanţa activă etanercept. Benepali este un medicament care conţine două proteine umane. Acesta blochează activitatea unei alte proteine din organism, ce cauzează inflamaţie. Benepali acţionează prin reducerea inflamaţiei care apare în anumite boli. poliartrita reumatoidă moderată sau severă; artrita psoriazică; spondilartrita axială severă, inclusiv spondilita anchilozantă; psoriazisul în plăci moderat sau sever. La adulţi (cu vârsta de 18 ani și peste), Benepali poate fi utilizat pentru:     În fiecare dintre aceste cazuri, Benepali este utilizat, de obicei, atunci când alte tratamente utilizate pe scară largă nu au dat rezultate suficient de bune sau nu sunt potrivite pentru dumneavoastră. În poliartrita reumatoidă, Benepali este utilizat de obicei în asociere cu metotrexatul, deşi poate fi utilizat şi singur în cazul în care tratamentul cu metotrexat nu este potrivit pentru dumneavoastră. Fie că este utilizat singur sau în asociere cu metotrexatul, Benepali poate încetini deteriorarea articulaţiilor dumneavoastră, cauzată de poliartrita reumatoidă, şi vă poate îmbunătăţi capacitatea de a vă desfăşura activităţile zilnice normale. Pentru pacienţii cu artrită psoriazică cu implicare articulară multiplă, Benepali poate îmbunătăţi capacitatea dumneavoastră de a vă desfăşura activităţile zilnice normale. 103 Pentru pacienţii cu articulaţii simetrice multiple dureroase sau umflate (de exemplu: mâini, încheieturi sau picioare), Benepali poate încetini deteriorarea structurală a acelor articulaţii, produsă de boală. Benepali este, de asemenea, prescris pentru tratamentul următoarelor boli, la copii şi adolescenţi:  Pentru următoarele tipuri de artrită juvenilă idiopatică, când tratamentul cu metotrexat nu a funcţionat destul de bine sau nu este adecvat pentru aceştia:  Poliartrită (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) şi oligoartrită extinsă, la pacienţi începând cu vârsta de 2 ani şi având greutatea de cel puţin 62,5 kg.  Artrită psoriazică, la pacienţi începând cu vârsta de 12 ani şi având greutatea de cel puţin 62,5 kg.   Pentru tratamentul artritei asociate entezitei la pacienţi începând cu vârsta de 12 ani şi având greutatea de cel puţin 62,5 kg, când alte tratamente utilizate pe scară largă nu au funcţionat destul de bine sau nu este adecvat pentru aceştia. Psoriazis în plăci sever la pacienţi începând cu vârsta de 6 ani şi având greutatea de cel puţin 62,5 kg care au avut un răspuns inadecvat la (sau nu au putut lua) fototerapie sau alte tratamente sistemice. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Benepali Nu utilizaţi Benepali  dacă dumneavoastră sau copilul aflat în îngrijirea dumneavoastră sunteţi alergici la etanercept sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). În cazul în care dumneavoastră sau copilul aveţi reacţii alergice cum sunt senzaţia de apăsare în piept, respiraţie şuierătoare, ameţeală sau erupţii, nu mai injectaţi nicio cantitate de Benepali şi contactaţi-vă medicul imediat. dacă dumneavoastră sau copilul aveţi sau prezentaţi riscul de a face o infecţie gravă a sângelui denumită sepsis. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. dacă dumneavoastră sau copilul aveţi o infecţie de orice fel. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur.   Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi Benepali, adresaţi-vă medicului dumneavoastră.     Reacţii alergice: Dacă dumneavoastră sau copilul prezentaţi reacţii alergice cum sunt senzaţia de apăsare în piept, respiraţie şuierătoare, ameţeli sau erupţie trecătoare pe piele, nu mai injectaţi nicio cantitate de Benepali şi contactaţi-vă medicul imediat. Infecţii/intervenţii chirurgicale: Dacă dumneavoastră sau copilul faceţi o nouă infecţie sau urmează să vi se facă o intervenţie chirurgicală majoră, medicul dumneavoastră ar putea dori să monitorizeze tratamentul cu Benepali. Infecţii/diabet zaharat: Spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul aveţi antecedente de infecţii recurente, sau dacă suferiţi de diabet zaharat sau alte afecțiuni care cresc riscul de infecţie. Infecţii/supraveghere: Spuneţi medicului dumneavoastră despre orice călătorie recentă în afara regiunii europene. Dacă dumneavoastră sau copilul dezvoltaţi simptome de infecţie cum sunt febră, frisoane sau tuse, anunţaţi-vă imediat medicul. Medicul dumneavoastră poate decide să continue supravegherea dumneavoastră sau a copilului în vederea depistării infecţiilor, după ce aţi încetat să utilizaţi Benepali. 104       Tuberculoză: Deoarece s-au raportat cazuri de tuberculoză la pacienţii cărora li s-a administrat Benepali, medicul dumneavoastră va verifica prezenţa semnelor şi simptomelor de tuberculoză înaintea iniţierii tratamentului cu Benepali. Această verificare poate include o anamneză medicală completă, o radiografie toracică şi un test la tuberculină. Efectuarea acestor examene trebuie înregistrată în Cardul pacientului. Este foarte important să-i spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră sau copilul aţi avut vreodată tuberculoză sau dacă aţi fost în contact strâns cu cineva care a avut tuberculoză. Dacă apar simptome de tuberculoză (cum sunt tuse persistentă, scădere în greutate, apatie, febră uşoară) sau orice altă infecţie în timpul sau după tratament, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. Hepatită B: Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră sau copilul aveţi sau aţi avut vreodată hepatită B. Înainte ca dumneavoastră sau copilul să începeţi tratamentul cu Benepali, medicul trebuie să efectueze un test pentru depistarea infecţiei cu virusul hepatitei B. Tratamentul cu Benepali poate duce la reactivarea hepatitei B la pacienţii care au fost infectaţi anterior cu virusul hepatitei B. În acest caz, trebuie să opriţi utilizarea Benepali. Hepatită C: Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră sau copilul aveţi hepatită de tip C. Este posibil ca medicul dumneavoastră să supravegheze tratamentul cu Benepali în cazul în care infecţia se agravează. Tulburări ale sângelui: Solicitaţi imediat asistenţă medicală în cazul în care dumneavoastră sau copilul prezentaţi semne sau simptome cum sunt febră persistentă, dureri în gât, învineţire, sângerări sau paloare. Asemenea simptome ar putea indica existenţa unor tulburări ale sângelui care au potenţialul de a ameninţa supravieţuirea, ceea ce ar putea face necesară întreruperea tratamentului cu Benepali. Tulburări ale sistemului nervos şi tulburări oculare: Spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul aveţi scleroză multiplă, nevrită optică (inflamaţie a nervilor oculari) sau mielită transversă (inflamaţie a măduvei spinării). Medicul dumneavoastră va stabili dacă Benepali reprezintă un tratament potrivit. Insuficienţă cardiacă congestivă: Spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul aveţi antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece Benepali trebuie utilizat cu precauţie în asemenea împrejurări. Cancer: Înainte de a vi se administra Benepali, spuneţi medicului dacă aveţi sau aţi avut vreodată limfom (un tip de cancer al sângelui) sau orice alt tip de cancer. Pacienţii cu artrită reumatoidă severă, care au avut boala timp îndelungat, pot prezenta un risc de dezvoltare a limfomului mai mare decât media. Copiii şi adulţii care iau Benepali pot prezenta un risc crescut de dezvoltare a limfomului sau a unui alt tip de cancer. Unii copii şi adolescenţi care au primit etanercept sau alte medicamente care acţionează în acelaşi fel ca etanercept au dezvoltat cancere, inclusiv tipuri neobişnuite, care uneori au condus la deces. Unii pacienţi cărora li s-a administrat Benepali au dezvoltat cancere ale pielii. Spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul prezentaţi orice modificări ale aspectului pielii sau umflături ale pielii. Varicelă: Spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul aţi fost expus la infecţia cu varicelă în timpul tratamentului cu Benepali. Medicul dumneavoastră va stabili dacă este necesar un tratament preventiv împotriva varicelei. Abuzul de alcool: Benepali nu trebuie utilizat pentru tratamentul hepatitei asociate cu abuzul de alcool. Vă rugăm să spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul aflat în îngrijirea dumneavoastră aveţi antecedente de abuz de alcool. Granulomatoza Wegener: Benepali nu este recomandat pentru tratamentul granulomatozei Wegener, o boală inflamatorie rară. Dacă dumneavoastră sau copilul aflat în îngrijirea dumneavoastră aveţi granulomatoză Wegener, discutaţi cu medicul dumneavoastră.  Medicamente antidiabetice: Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră sau copilul aveţi diabet zaharat sau luaţi medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat. Medicul dumneavoastră ar putea decide că dumneavoastră sau copilul aveţi nevoie de o doză mai mică de medicament antidiabetic în timp ce luaţi Benepali. Vaccinări: Unele vaccinuri, cum este vaccinul polio oral, nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu Benepali. Vă rugăm să discutaţi cu medicul înainte ca dumneavoastră sau copilul să primiţi vreun vaccin.      105 Copii şi adolescenţi Administrarea Benepali nu este indicată la copii şi adolescenţi cu greutate corporală sub 62,5 kg.  Vaccinări: Pe cât posibil, copiii trebuie să fie la zi cu toate vaccinările înainte de a utiliza Benepali. Unele vaccinuri, cum este vaccinul polio oral, nu trebuie administrate în timpul utilizării Benepali. Vă rugăm să discutaţi cu medicul înainte ca dumneavoastră sau copilul să primiţi vreun vaccin. Benepali nu trebuie utilizat în mod normal la copiii cu poliartrită sau oligoartrită extinsă cu vârsta sub 2 ani, sau cu greutate corporală sub 62,5 kg sau la copiii cu artrită asociată entezitei sau artrită psoriazică cu vârsta sub 12 ani sau cu greutate corporală sub 62,5 kg, sau la copiii cu psoriazis cu vârsta sub 6 ani sau cu greutate corporală sub 62,5 kg. Benepali împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă dumneavoastră sau copilul luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente (inclusiv anakinra, abatacept sau sulfasalazină). Nici dumneavoastră şi nici copilul nu trebuie să utilizaţi Benepali cu medicamente care conţin substanţa activă anakinra sau abatacept. Sarcina şi alăptarea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri de contracepţie adecvate pentru a evita sarcina în timpul tratamentului cu Benepali şi în următoarele trei săptămâni după întreruperea tratamentului. Benepali trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă este necesar. Dacă vi s-a administrat Benepali în timpul sarcinii, sugarul dumneavoastră poate avea un risc crescut de infecţii. În plus, un studiu a constatat că s-au înregistrat mai multe defecte congenitale la mamele cărora li s-a administrat etanercept în timpul sarcinii, comparativ cu mamele cărora nu li s-au administrat etanercept sau alte medicamente similare (inhibitori de TNF), dar nu a existat un tipar anume al tipurilor de defecte congenitale raportate. Un alt studiu nu a evidențiat un risc crescut de apariție a defectelor congenitale atunci când mamei i se administrase etanercept în timpul sarcinii. Medicul dumneavoastră vă va ajuta să decideţi dacă beneficiile tratamentului depăşesc riscul potenţial pentru copilul dumneavoastră. Spuneți medicului dumneavoastră dacă doriți să alăptați în timpul tratamentului cu Benepali. Este important să spuneți medicului copilului dumneavoastră și altor profesioniști din domeniul sănătății despre utilizarea Benepali în timpul sarcinii și alăptării, înainte de a i se administra orice vaccin copilului dumneavoastră. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu sunt disponibile informaţii cu privire la faptul că utilizarea Benepali ar afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Benepali conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per 25 mg, adicǎ practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum să utilizaţi Benepali Utilizaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. 106 Dacă aveţi impresia că efectul Benepali este prea puternic sau prea slab, spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului. Utilizarea la pacienţii adulţi (cu vârsta de 18 ani sau peste) Poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică şi spondilartrita axială inclusiv spondilita anchilozantă Doza uzuală este de 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, sub forma unei injecţii sub piele. Cu toate acestea, medicul dumneavoastră ar putea stabili o altă frecvenţă la care să vă injectaţi Benepali. Psoriazisul în plăci Doza uzuală este de 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână. Ca alternativă, este posibil să se administreze 50 mg de două ori pe săptămână timp de până la 12 săptămâni, urmate de 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână. Medicul dumneavoastră va decide cât timp trebuie să utilizaţi Benepali şi dacă este necesară reluarea tratamentului, în funcţie de răspunsul la tratamentul pe care l-aţi avut. Dacă Benepali nu va avea niciun efect asupra stării dumneavoastră după 12 săptămâni, s-ar putea ca medicul să vă spună să încetați utilizarea acestui medicament. Utilizarea la copii şi adolescenţi Doza şi frecvenţa de administrare pentru copil sau adolescent depind de greutatea sa corporală şi de boală. Medicul dumneavoastră va determina doza corectă pentru copil şi va prescrie o concentraţie adecvată de etanercept. La pacienţii copii şi adolescenţi cu greutatea corporală de cel puţin 62,5 kg se pot administra doze de 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână utilizând o seringă preumplută sau stilou injector (pen) preumplut cu doză fixă. Sunt disponibile alte forme farmaceutice de etanercept în doze adecvate pentru copii. Doza uzuală pentru poliartrită sau oligoartrită extinsă, la pacienţi începând cu vârsta de 2 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 62,5 kg, sau cu artrită asociată entezitei sau artrită psoriazică la pacienţi începând cu vârsta de 12 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 62,5 kg, este de 25 mg administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. Pentru psoriazisul la pacienţi începând cu vârsta de 6 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 62,5 kg, doza uzuală este de 50 mg şi trebuie administrată o dată pe săptămână. Dacă Benepali nu va avea niciun efect asupra stării copilului după 12 săptămâni, medicul v-ar putea indica să încetaţi utilizarea acestui medicament Medicul vă va da indicaţii detaliate privind prepararea şi măsurarea dozei corespunzătoare. Modul şi calea de administrare Administrarea Benepali se face printr-o injecţie sub piele (administrare subcutanată). Instrucţiuni detaliate asupra modului de injectare a Benepali sunt furnizate la pct. 7 „Instrucţiuni de utilizare“. Nu amestecaţi soluţia de Benepali cu niciun alt medicament. Pentru a vă aduce aminte mai uşor, ar putea fi util să notaţi într-un jurnal ziua (zilele) din săptămână în care trebuie să fie utilizat Benepali. Dacă utilizaţi mai mult Benepali decât trebuie Dacă aţi utilizat mai mult Benepali decât trebuie (fie injectându-vă prea mult o singură dată, fie utilizându-l prea frecvent), spuneţi imediat unui medic sau farmacist. Luaţi întotdeauna cu dumneavoastră cutia medicamentului, chiar dacă este goală. 107 Dacă uitaţi să utilizați Benepali Dacă uitaţi să administraţi o doză, trebuie să o injectaţi de îndată ce vă aduceţi aminte, cu excepţia cazului în care următoarea doză este programată pentru a doua zi, caz în care trebuie să săriţi doza uitată. Apoi continuaţi să injectaţi medicamentul în ziua (zilele) obişnuită(e). Dacă nu vă aduceţi aminte până în ziua în care este programată următoarea doză, nu injectaţi o doză dublă (două doze în aceeaşi zi) pentru a compensa doza uitată. Dacă încetaţi să utilizaţi Benepali Simptomele dumneavoastră pot reveni la întreruperea tratamentului. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacţii alergice În cazul în care se întâmplă vreunul dintre evenimentele de mai jos, nu mai injectaţi nicio cantitate de Benepali. Spuneţi imediat medicului sau mergeţi la serviciul de urgenţă al celui mai apropiat spital.     Dificultăţi de înghiţire sau de respiraţie Tumefierea feţei, gâtului, mâinilor sau picioarelor Stare de nervozitate sau anxietate, senzaţie de palpitaţii, înroşire bruscă a pielii şi/sau senzaţie de încălzire Erupţii cutanate severe, mâncărime sau papule (zone ridicate de piele, înroşite sau palide, care provoacă adeseori o senzaţie de mâncărime) Reacţiile alergice grave sunt rare. Cu toate acestea, oricare dintre simptomele de mai sus ar putea indica o reacţie alergică la Benepali, de aceea trebuie să solicitaţi imediat asistenţă medicală. Reacții adverse grave Dacă observaţi una dintre următoarele reacţii, dumneavoastră sau copilul aţi putea avea nevoie de asistenţă medicală de urgenţă.       Semne de infecţie gravă (incluzând pneumonie, infecții profunde ale pielii, infecții ale încheieturilor şi infectarea sângelui), cum sunt febra înaltă, posibil însoţită de tuse, respiraţie greoaie, frisoane, stare de slăbiciune sau o zonă fierbinte, roşie, sensibilă şi dureroasă apărută pe piele sau la încheieturi; Semne de tulburări sanguine cum sunt sângerarea, învineţirea sau paloarea; Semne de tulburări ale nervilor, cum sunt senzaţia de amorţeală sau furnicături, modificările de vedere, durerea oculară sau instalarea unei stări de slăbiciune a mâinilor sau picioarelor; Semne de insuficienţă cardiacă sau înrăutăţire a insuficienţei cardiace, cum sunt oboseala sau respiraţia greoaie care apar atunci când faceţi o activitate, tumefierea gleznelor, o senzaţie de plenitudine în gât şi abdomen, respiraţie greoaie sau tuse pe timpul nopţii, coloraţie albăstruie a unghiilor sau buzelor; Semne de cancer: Cancerul poate afecta orice parte a organismului, inclusiv pielea şi sângele, iar semnele posibile vor depinde de tipul şi localizarea cancerului. Aceste semne pot include scădere a greutăţii corporale, febră, tumefiere (cu sau fără durere), tuse persistentă, prezenţa umflăturilor sau excrescențe pe piele; Semne de reacţii autoimune (când anticorpii care se formează pot dăuna ţesuturilor normale ale organismului) cum sunt dureri, mâncărime, slăbiciune, precum şi respiraţie, gândire, senzaţii 108   sau vedere anormale; Semne de lupus sau sindrom asemănător lupusului, cum sunt modificări ale greutăţii corporale, erupţii pe piele persistente, febră, dureri musculare sau articulare, sau oboseală; Semne de inflamaţie a vaselor de sânge cum sunt durere, febră, înroşire sau încălzire a pielii, sau mâncărime. Acestea sunt reacţii adverse rare sau mai puţin frecvente, însă reprezintă stări grave (rareori, unele dintre ele pot fi letale). În cazul în care apar oricare dintre cele de mai sus, spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau mergeţi la serviciul de urgenţă al celui mai apropiat spital. Alte reacții adverse Reacţiile adverse cunoscute ale Benepali includ următoarele, în grupe cu frecvenţă descrescătoare:   Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) Infecţii (incluzând răceli, sinuzite, bronşite, infecţii ale tractului urinar şi infecţii ale pielii); reacţii la locul de injectare (incluzând sângerare, învineţire, înroşire, mâncărimi, durere şi tumefiere) (acestea nu apar la fel de frecvent după prima lună de tratament; unii pacienţi au făcut o reacţie la un loc de injectare care a fost utilizat recent); și durere de cap. Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) Reacţii alergice; febră; erupţii trecătoare pe piele; mâncărime; anticorpi îndreptaţi împotriva ţesutului normal (formarea de autoanticorpi).  Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) Infecţii grave (incluzând pneumonia, infecţiile profunde ale pielii, infecţii ale încheieturilor, infectarea sângelui şi infecţii cu diverse localizări); agravarea insuficienţei cardiace congestive, scăderea numărului de celule sanguine roşii, scăderea numărului de celule sanguine albe, scăderea numărului de neutrofile (un tip de celule albe sanguine), scăderea numărului de plachete sanguine; cancer de piele (cu excepţia melanomului); tumefiere localizată a pielii (angioedem); papule (zone ridicate de piele, înroşite sau palide, care provoacă adeseori o senzaţie de mâncărime); inflamaţie oculară; psoriazis (nou sau agravat); inflamaţie a vaselor de sânge care afectează mai multe organe; valori crescute la testele ficatului (la pacienţii cărora li se administrează concomitent tratament cu metotrexat, proporţia valorilor crescute la testele ficatului este frecventă); crampe şi dureri la nivelul abdomenului, diaree, scădere în greutate sau sânge în scaun (semne de probleme ale intestinului).  Rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane) Reacţii alergice grave (incluzând tumefieri severe, localizate, ale pielii, şi respiraţie şuierătoare); limfom (un tip de cancer al sângelui); leucemie (un cancer care afectează sângele şi măduva osoasă); melanom (un tip de cancer de piele); scăderea concomitentă a numărului de plachete sanguine şi celule sanguine albe şi roşii; tulburări ale sistemului nervos (cu slăbiciune musculară severă şi semne şi simptome similare cu cele întâlnite în scleroza multiplă sau în inflamaţia nervilor oculari sau măduvei spinării); tuberculoză; insuficienţă cardiacă congestivă; nou instalată; convulsii; lupus sau sindrom de tip lupus (simptomele pot include erupţii persistente pe piele, febră, dureri ale încheieturilor şi oboseală); erupţii pe piele care pot duce la apariţia de băşici şi descuamarea severă a pielii; inflamaţia ficatului determinată de propriul sistem imunitar al organismului (hepatită autoimună; la pacienţii care primesc, de asemenea şi tratament cu metotrexat, grupa de frecvenţă este „mai puţin frecventă”); boală imună care poate afecta plămânii, pielea şi nodulii limfatici (sarcoidoză); inflamaţia sau fibrozarea plămânilor (la pacienţii care primesc, de asemenea şi tratament cu metotrexat, frecvenţa inflamaţiei sau fibrozării plămânilor este „mai puţin frecventă”); reacții lichenoide (erupție pe piele de culoare roșie-purpurie, însoțită de mâncărimi și/sau linii întretăiate de culoare albă-gri pe mucoase); infecții oportuniste (care includ tuberculoză și alte infecții care se produc atunci când rezistența la boli este scăzută); eritem poliform (erupție trecătoare inflamatorie pe piele); vasculită cutanată (inflamarea vaselor de sânge de la nivelul pielii); deteriorarea nervilor, incluzând sindromul Guillain-Barré (o boală gravă care poate afecta respirația și leza organele corpului); 109   deteriorarea celor mai mici filtre din rinichii dumneavoastră, conducând la afectarea funcţiei rinichilor (glomerulonefrită). Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 persoane) Incapacitatea măduvei osoase de a produce celule sanguine de importanţă crucială; necroliză epidermică toxică (o boală de piele care poate amenința supraviețuirea). Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile) Carcinom cu celule Merkel (un tip de cancer de piele); sarcom Kaposi (un cancer rar asociat infecției cu virusul herpetic uman 8. Sarcomul Kaposi se manifestă cel mai frecvent sub formă de leziuni vineții pe piele); activarea excesivă a globulelor albe din sânge, asociată cu inflamaţii (sindrom de activare macrofagică); reactivarea hepatitei B (o infecţie hepatică); agravarea unei afecţiuni numită dermatomiozită (inflamaţie musculară şi slăbiciune asociată cu erupţie trecătoare pe piele); listerioză (o infecție bacteriană). Reacţii adverse la copii şi adolescenţi Reacţiile adverse şi frecvenţele lor observate la copii şi adolescenţi sunt similare cu cele descrise mai sus. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Benepali Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe eticheta de pe seringa preumplută după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se păstra seringile preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină. După scoaterea unei seringi din frigider, aşteptaţi aproximativ 30 minute pentru ca soluţia de Benepali din seringă să ajungă la temperatura camerei. Nu încălziţi soluţia în niciun alt mod. Apoi, se recomandă utilizarea imediată. Benepali poate fi păstrat în afara frigiderului, la temperaturi de până la maximum 30°C pentru o singură perioadă de până la 31 zile; după care nu trebuie păstrat din nou la frigider. Benepali trebuie eliminat dacă nu este utilizat în decurs de 31 zile de la scoaterea din frigider. Se recomandă să înregistraţi data la care Benepali este scos din frigider şi data după care Benepali trebuie eliminat (nu mai mult de 31 zile după scoaterea din frigider). Inspectaţi soluţia din seringă. Aceasta trebuie să fie între limpede și uşor opalescentă, incoloră sau de culoare galben deschis şi poate conţine particule mici de proteine, albe sau aproape transparente. Acest aspect este normal pentru Benepali. Nu utilizaţi acest medicament dacă observați că soluția prezintă modificări de culoare, dacă este tulbure sau dacă sunt prezente alte particule decât cele descrise mai sus. Dacă sunteţi îngrijorat(ă) de aspectul soluţiei, contactaţi farmacistul dumneavoastră pentru ajutor. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 110 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Benepali Substanţa activă este etanercept. Fiecare seringă preumplută conţine etanercept 25 mg. - - Celelalte componente sunt: zahăr, clorură de sodiu, fosfat diacid de sodiu monohidrat, fosfat disodic heptahidrat şi apă pentru preparate injectabile (vezi pct. 2 „Benepali conține sodiu”). Cum arată Benepali şi conţinutul ambalajului Benepali este furnizat sub formă de seringă preumplută care conţine o soluţie injectabilă (injecție) limpede până la ușor opalescentă, incoloră sau de culoare galben deschis. Benepali este disponibil în ambalaje care conţin 4 seringi preumplute, în ambalaje multiple a câte 2 cutii, conținând fiecare 4 seringi preumplute și ambalaje multiple a câte 6 cutii, conținând fiecare 4 seringi preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Olanda Fabricantul Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Olanda Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Olanda Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Biogen Belgium NV/S.A Tél/Tel: + 32 (0)2 808 5947 Lietuva Biogen Lithuania UAB Tel: +370 52 07 91 38 България Ewopharma AG Representative Office Teл.: + 359 249 176 81 Luxembourg/Luxemburg Biogen Belgium NV/SA Tél/Tel: +35 227 772 038 Česká republika Biogen (Czech Republic) s.r.o. Tel: + 420 228 884 152 Danmark Biogen (Denmark) A/S Tlf.: + 45 78 79 37 53 Deutschland Biogen GmbH Tel: + 49 (0)89 996 177 00 Magyarország Biogen Hungary Kft. Tel.: + 36 1 848 04 64 Malta Pharma.MT Ltd Tel: + 356 27 78 15 79 Nederland Biogen Netherlands B.V. Tel: + 31 (0)20 808 02 70 111 Norge Biogen Norway AS Tlf: + 47 21 93 95 87 Ö sterreich Biogen Austria GmbH Tel: + 43 (0)1 267 51 42 Polska Biogen Poland Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 116 86 94 Portugal Biogen Portugal Sociedade Farmacêutica, Unipessoal, Lda Tel: + 351 308 800 792 România Ewopharma România SRL Tel: + 40 212 601 407 Slovenija Biogen Pharma d.o.o. Tel: + 386 (0)1 888 81 07 Slovenská republika Biogen Slovakia s.r.o. Tel: + 421 (0)2 333 257 10 Suomi/Finland Biogen Finland Oy Puh/Tel: + 358 (0)9 427 041 08 Sverige Biogen Sweden AB Tel: +46 (0)8 525 038 36 Eesti Biogen Estonia OÜ Tel: + 372 6 68 30 56 Ελλάδα Genesis Pharma S.A. Τηλ: + 30 211 176 8555 España Biogen Spain, S.L. Tel: + 34 91 310 7110 France Biogen France SAS Tél: + 33 (0)1 776 968 14 Hrvatska Ewopharma d.o.o Tel: + 385 (0)1 777 64 37 Ireland Biogen Idec (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0)1 513 33 33 Ísland Icepharma hf. Sími: + 354 800 9836 Italia Biogen Italia s.r.l. Tel: + 39 (0)6 899 701 50 Κύπρος Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 00 04 93 Latvija Biogen Latvia SIA Tel: + 371 66 16 40 32 Acest prospect a fost revizuit în Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 112 7. Instrucțiuni de utilizare Citiţi instrucţiunile de utilizare înainte de a începe să utilizaţi Benepali şi de fiecare dată când achiziționați din nou medicamentul pe baza prescripţiei. Este posibil să existe noi informaţii.  Nu încercaţi să vă auto-administraţi injecţia, cu excepţia cazului în care medicul dumneavoastră sau asistenta medicală v-a arătat cum se efectuează injecţia. O seringă preumplută de unică folosinţă conţine o doză de Benepali de 25 mg. Alegeţi o suprafaţă de lucru curată şi bine iluminată şi adunaţi materialele de care aveţi nevoie:  O nouă seringă preumplută cu Benepali o Nu agitaţi seringa preumplută. Nu sunt incluse în ambalaj:  1 tampon cu alcool, o bucată de tifon și plasture  Un recipient pentru eliminarea obiectelor ascuţite A. Înainte de a începe 1. Inspectaţi seringa preumplută: Verificaţi data de expirare de pe eticheta seringii preumplute.  Nu utilizaţi seringa preumplută după data de expirare.  Nu utilizaţi seringa preumplută dacă aceasta a căzut pe o suprafaţă dură. Componentele din interiorul seringii preumplute ar putea fi sparte.  Nu utilizați seringa preumplută în cazul în care capacul acului lipseşte sau nu este bine ataşat. 2. Inspectaţi soluţia: Priviţi medicamentul din seringa preumplută. Medicamentul trebuie să fie limpede până la uşor opalescent, incolor sau de culoare galben deschis şi poate conţine particule mici de proteine, albe sau aproape transparente.  Nu utilizaţi soluţia dacă există modificări de culoare, dacă este tulbure sau dacă sunt prezente alte particule decât cele descrise mai sus. 3. Lăsaţi medicamentul să ajungă la temperatura camerei: Scoateţi o seringă preumplută din frigider şi lăsaţi-o la temperatura camerei timp de cel puţin 30 minute înainte de injectare. Acest lucru este important pentru ca injectarea să fie mai uşor de efectuat şi mai confortabilă. 113  Nu scoateţi capacul acului până când nu sunteţi pregătit să efectuaţi injecţia.  Nu utilizaţi surse de încălzire, cum sunt microundele sau apa fierbinte, pentru a încălzi Benepali. 4. Alegerea unui loc de injectare: Seringa preumplută Benepali este pentru injectare subcutanată. Trebuie injectată în coapsă, abdomen sau pe partea superioară posterioară a braţului (vezi imaginea din stânga). Alternați locul fiecărei injecţii. Dacă efectuaţi injecţia în abdomen, alegeţi un loc la cel puţin 5 cm distanţă de ombilic (buric).  Nu injectaţi în zone în care pielea este roşie, întărită, învineţită sau sensibilă.  Nu injectaţi în zone cu cicatrici sau vergeturi.  Dacă aveţi psoriazis, nu injectaţi direct în zonele de piele ridicate, îngroşate, înroşite sau solzoase sau în leziuni. B. Paşii injectării Pasul 1: Spălaţi-vă pe mâini cu săpun şi apă. 114 Pasul 2: Pasul 3: Pasul 4: Pasul 5: Ştergeţi pielea de la locul de injectare cu un tampon cu alcool. Vezi „Alegerea unui loc de injectare“ pentru recomandări privind alegerea unui loc de injectare.  Nu atingeţi această zonă din nou înainte de administrarea injecţiei. Trageţi drept de capacul acului şi aruncaţi-l la coşul de gunoi sau în recipientul pentru obiecte ascuţite. Vezi „Alegeţi un loc de injectare” pentru recomandări privind locul de injectare.  Nu răsuciţi sau îndoiţi capacul acului atunci când îl scoateţi, deoarece acest lucru poate duce la deteriorarea acului.  Nu atingeţi tija pistonului în timp ce scoateţi capacul acului.  Nu repuneţi niciodată la loc capacul. Apucaţi uşor pielea de la locul de injectare curăţat. Poziţionaţi seringa preumplută la aproximativ 45 de grade de piele. Cu o mişcare rapidă, similară aruncării unei săgeţi, introduceţi complet acul în piele. Puteţi da drumul pielii după ce acul este complet introdus. Împingeţi uşor pistonul pentru a injecta toată soluţia de Benepali. 115 Pasul 6: Eliminare: Atunci când seringa este goală, scoateţi acul din piele la acelaşi unghi la care a fost introdus.  Nu repuneţi niciodată capacul pe ac. Repunerea capacului poate produce o leziune prin înţepare cu acul. Aruncaţi seringa în întregime într-un recipient pentru obiecte ascuţite aprobat. Verificaţi, împreună cu un profesionist din domeniul sănătăţii, instrucţiunile privind modul adecvat de eliminare a recipientului pentru obiecte ascuţite. Recipientele pentru obiecte ascuţite pot fi achiziţionate de la o farmacie locală.  Nu aruncaţi recipientele pentru obiecte ascuţite împreună cu gunoiul menajer.  Nu reciclaţi.  Nu reutilizaţi seringa preumplută de Benepali.  Nu lăsați niciodată recipientul la vederea şi îndemâna copiilor. C. Îngrijirea locului de injectare Dacă observaţi o pată de sânge la locul injectării, trebuie să apăsaţi un tampon de vată sau un tifon pe locul injectării.  Nu frecaţi locul injectării. Dacă este necesar, acoperiţi locul de injectare cu un plasture. 116 Prospect: Informaţii pentru utilizator Benepali 50 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută etanercept - Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Medicul dumneavoastră vă va da de asemenea un Card al pacientului, care conţine informaţii - importante privind siguranța pe care trebuie să le cunoaşteţi înainte de a începe tratamentul şi în timpul tratamentului cu Benepali. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră sau pentru copilul aflat în îngrijirea dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră sau ca ale copilulului aflat în îngrijirea dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Ce este Benepali şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Benepali Cum să utilizaţi Benepali Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Benepali Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Instrucțiuni de utilizare (vezi pe verso) 1. Ce este Benepali şi pentru ce se utilizează Benepali conţine substanţa activă etanercept. Benepali este un medicament care conţine două proteine umane. Acesta blochează activitatea unei alte proteine din organism, ce cauzează inflamaţie. Benepali acţionează prin reducerea inflamaţiei care apare în anumite boli. poliartrita reumatoidă moderată sau severă; artrita psoriazică; spondilartrita axială severă, inclusiv spondilita anchilozantă; psoriazisul în plăci moderat sau sever. La adulţi (cu vârsta de 18 ani și peste), Benepali poate fi utilizat pentru:     În fiecare dintre aceste cazuri, Benepali este utilizat, de obicei, atunci când alte tratamente utilizate pe scară largă nu au dat rezultate suficient de bune sau nu sunt potrivite pentru dumneavoastră. În poliartrita reumatoidă, Benepali este utilizat de obicei în asociere cu metotrexatul, deşi poate fi utilizat şi singur în cazul în care tratamentul cu metotrexat nu este potrivit pentru dumneavoastră. Fie că este utilizat singur sau în asociere cu metotrexatul, Benepali poate încetini deteriorarea articulaţiilor dumneavoastră, cauzată de poliartrita reumatoidă, şi vă poate îmbunătăţi capacitatea de a vă desfăşura activităţile zilnice normale. Pentru pacienţii cu artrită psoriazică cu implicare articulară multiplă, Benepali poate îmbunătăţi capacitatea dumneavoastră de a vă desfăşura activităţile zilnice normale. 117 Pentru pacienţii cu articulaţii simetrice multiple dureroase sau umflate (de exemplu: mâini, încheieturi sau picioare), Benepali poate încetini deteriorarea structurală a acelor articulaţii, produsă de boală. Benepali este, de asemenea, prescris pentru tratamentul următoarelor boli, la copii şi adolescenţi:  Pentru următoarele tipuri de artrită juvenilă idiopatică, când tratamentul cu metotrexat nu a funcţionat destul de bine sau nu este adecvat pentru aceştia:  Poliartrită (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) şi oligoartrită extinsă, la pacienţi începând cu vârsta de 2 ani şi având greutatea de cel puţin 62,5 kg.  Artrită psoriazică, la pacienţi începând cu vârsta de 12 ani şi având greutatea de cel puţin 62,5 kg. Pentru tratamentul artritei asociate entezitei la pacienţi începând cu vârsta de 12 ani şi având greutatea de cel puţin 62,5 kg, când alte tratamente utilizate pe scară largă nu au funcţionat destul de bine sau nu este adecvat pentru aceştia. Psoriazis în plăci sever la pacienţi începând cu vârsta de 6 ani şi având greutatea de cel puţin 62,5 kg care au avut un răspuns inadecvat la (sau nu au putut lua) fototerapie sau alte tratamente sistemice.   2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Benepali Nu utilizaţi Benepali  dacă dumneavoastră sau copilul aflat în îngrijirea dumneavoastră sunteţi alergici la etanercept sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6); În cazul în care dumneavoastră sau copilul aveţi reacţii alergice cum sunt senzaţia de apăsare în piept, respiraţie şuierătoare, ameţeală sau erupţii, nu mai injectaţi nicio cantitate de Benepali şi contactaţi-vă medicul imediat. dacă dumneavoastră sau copilul aveţi sau prezentaţi riscul de a face o infecţie gravă a sângelui denumită sepsis. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. dacă dumneavoastră sau copilul aveţi o infecţie de orice fel. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur.   Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi Benepali, adresaţi-vă medicului dumneavoastră.     Reacţii alergice: Dacă dumneavoastră sau copilul prezentaţi reacţii alergice cum sunt senzaţia de apăsare în piept, respiraţie şuierătoare, ameţeli sau erupţie trecătoare pe piele, nu mai injectaţi nicio cantitate de Benepali şi contactaţi-vă medicul imediat. Infecţii/intervenţii chirurgicale: Dacă dumneavoastră sau copilul faceţi o nouă infecţie sau urmează să vi se facă o intervenţie chirurgicală majoră, medicul dumneavoastră ar putea dori să monitorizeze tratamentul cu Benepali. Infecţii/diabet zaharat: Spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul aveţi antecedente de infecţii recurente, sau dacă suferiţi de diabet zaharat sau alte afecțiuni care cresc riscul de infecţie. Infecţii/supraveghere: Spuneţi medicului dumneavoastră despre orice călătorie recentă în afara regiunii europene. Dacă dumneavoastră sau copilul dezvoltaţi simptome de infecţie cum sunt febră, frisoane sau tuse, anunţaţi-vă imediat medicul. Medicul dumneavoastră poate decide să continue supravegherea dumneavoastră sau a copilului în vederea depistării infecţiilor, după ce aţi încetat să utilizaţi Benepali. 118       Tuberculoză: Deoarece s-au raportat cazuri de tuberculoză la pacienţii cărora li s-a administrat Benepali, medicul dumneavoastră va verifica prezenţa semnelor şi simptomelor de tuberculoză înaintea iniţierii tratamentului cu Benepali. Această verificare poate include o anamneză medicală completă, o radiografie toracică şi un test la tuberculină. Efectuarea acestor examene trebuie înregistrată în Cardul pacientului. Este foarte important să-i spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră sau copilul aţi avut vreodată tuberculoză sau dacă aţi fost în contact strâns cu cineva care a avut tuberculoză. Dacă apar simptome de tuberculoză (cum sunt tuse persistentă, scădere în greutate, apatie, febră uşoară) sau orice altă infecţie în timpul sau după tratament, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. Hepatită B: Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră sau copilul aveţi sau aţi avut vreodată hepatită B. Înainte ca dumneavoastră sau copilul să începeţi tratamentul cu Benepali, medicul trebuie să efectueze un test pentru depistarea infecţiei cu virusul hepatitei B. Tratamentul cu Benepali poate duce la reactivarea hepatitei B la pacienţii care au fost infectaţi anterior cu virusul hepatitei B. În acest caz, trebuie să opriţi utilizarea Benepali. Hepatită C: Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră sau copilul aveţi hepatită de tip C. Este posibil ca medicul dumneavoastră să supravegheze tratamentul cu Benepali în cazul în care infecţia se agravează. Tulburări ale sângelui: Solicitaţi imediat asistenţă medicală în cazul în care dumneavoastră sau copilul prezentaţi semne sau simptome cum sunt febră persistentă, dureri în gât, învineţire, sângerări sau paloare. Asemenea simptome ar putea indica existenţa unor tulburări ale sângelui care au potenţialul de a ameninţa supravieţuirea, ceea ce ar putea face necesară întreruperea tratamentului cu Benepali. Tulburări ale sistemului nervos şi tulburări oculare: Spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul aveţi scleroză multiplă, nevrită optică (inflamaţie a nervilor oculari) sau mielită transversă (inflamaţie a măduvei spinării). Medicul dumneavoastră va stabili dacă Benepali reprezintă un tratament potrivit. Insuficienţă cardiacă congestivă: Spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul aveţi antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece Benepali trebuie utilizat cu precauţie în asemenea împrejurări. Cancer: Înainte de a vi se administra Benepali, spuneţi medicului dacă aveţi sau aţi avut vreodată limfom (un tip de cancer al sângelui) sau orice alt tip de cancer. Pacienţii cu artrită reumatoidă severă, care au avut boala timp îndelungat, pot prezenta un risc de dezvoltare a limfomului mai mare decât media. Copiii şi adulţii care iau Benepali pot prezenta un risc crescut de dezvoltare a limfomului sau a unui alt tip de cancer. Unii copii şi adolescenţi care au primit etanercept sau alte medicamente care acţionează în acelaşi fel ca etanercept au dezvoltat cancere, inclusiv tipuri neobişnuite, care uneori au condus la deces. Unii pacienţi cărora li s-a administrat Benepali au dezvoltat cancere ale pielii. Spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul prezentaţi orice modificări ale aspectului pielii sau umflături ale pielii. Varicelă: Spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul aţi fost expus la infecţia cu varicelă în timpul tratamentului cu Benepali. Medicul dumneavoastră va stabili dacă este necesar un tratament preventiv împotriva varicelei. Abuzul de alcool: Benepali nu trebuie utilizat pentru tratamentul hepatitei asociate cu abuzul de alcool. Vă rugăm să spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul aflat în îngrijirea dumneavoastră aveţi antecedente de abuz de alcool. Granulomatoza Wegener: Benepali nu este recomandat pentru tratamentul granulomatozei Wegener, o boală inflamatorie rară. Dacă dumneavoastră sau copilul aflat în îngrijirea dumneavoastră aveţi granulomatoză Wegener, discutaţi cu medicul dumneavoastră.  Medicamente antidiabetice: Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră sau copilul aveţi diabet zaharat sau luaţi medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat. Medicul dumneavoastră ar putea decide că dumneavoastră sau copilul aveţi nevoie de o doză mai mică de medicament antidiabetic în timp ce luaţi Benepali. Vaccinări: Unele vaccinuri, cum este vaccinul polio oral, nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu Benepali. Vă rugăm să discutaţi cu medicul înainte ca dumneavoastră sau copilul să primiţi vreun vaccin.      119 Copii şi adolescenţi Administrarea Benepali nu este indicată la copii şi adolescenţi cu greutate corporală sub 62,5 kg.  Vaccinări: Pe cât posibil, copiii trebuie să fie la zi cu toate vaccinările înainte de a utiliza Benepali. Unele vaccinuri, cum este vaccinul polio oral, nu trebuie administrate în timpul utilizării Benepali. Vă rugăm să discutaţi cu medicul înainte ca dumneavoastră sau copilul să primiţi vreun vaccin. Benepali nu trebuie utilizat în mod normal la copiii cu poliartrită sau oligoartrită extinsă cu vârsta sub 2 ani, sau cu greutate corporală sub 62,5 kg sau la copiii cu artrită asociată entezitei sau artrită psoriazică cu vârsta sub 12 ani sau cu greutate corporală sub 62,5 kg, sau la copiii cu psoriazis cu vârsta sub 6 ani sau cu greutate corporală sub 62,5 kg. Benepali împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă dumneavoastră sau copilul luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente (inclusiv anakinra, abatacept sau sulfasalazină). Nici dumneavoastră şi nici copilul nu trebuie să utilizaţi Benepali cu medicamente care conţin substanţa activă anakinra sau abatacept. Sarcina şi alăptarea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri de contracepţie adecvate pentru a evita sarcina în timpul tratamentului cu Benepali şi în următoarele trei săptămâni după întreruperea tratamentului. Benepali trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă este necesar. Dacă vi s-a administrat Benepali în timpul sarcinii, sugarul dumneavoastră poate avea un risc crescut de infecţii. În plus, un studiu a constatat că s-au înregistrat mai multe defecte congenitale la mamele cărora li s-a administrat etanercept în timpul sarcinii, comparativ cu mamele cărora nu li s-au administrat etanercept sau alte medicamente similare (inhibitori de TNF), dar nu a existat un tipar anume al tipurilor de defecte congenitale raportate. Un alt studiu nu a evidențiat un risc crescut de apariție a defectelor congenitale atunci când mamei i se administrase etanercept în timpul sarcinii. Medicul dumneavoastră vă va ajuta să decideţi dacă beneficiile tratamentului depăşesc riscul potenţial pentru copilul dumneavoastră. Spuneți medicului dumneavoastră dacă doriți să alăptați în timpul tratamentului cu Benepali. Este important să spuneți medicului copilului dumneavoastră și altor profesioniști din domeniul sănătății despre utilizarea Benepali în timpul sarcinii și alăptării, înainte de a i se administra orice vaccin copilului dumneavoastră. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu sunt disponibile informaţii cu privire la faptul că utilizarea Benepali ar afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Benepali conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per 50 mg, adică practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum să utilizaţi Benepali Utilizaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. 120 Dacă aveţi impresia că efectul Benepali este prea puternic sau prea slab, spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului. Utilizarea la pacienţii adulţi (cu vârsta de 18 ani sau peste) Poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică şi spondilartrita axială inclusiv spondilita anchilozantă Doza uzuală este de 50 mg o dată pe săptămână, sub forma unei injecţii sub piele. Cu toate acestea, medicul dumneavoastră ar putea stabili o altă frecvenţă la care să vă injectaţi Benepali. Psoriazisul în plăci Doza uzuală este de 50 mg o dată pe săptămână. Ca alternativă, este posibil să se administreze 50 mg de două ori pe săptămână timp de până la 12 săptămâni, urmate de 50 mg o dată pe săptămână. Medicul dumneavoastră va decide cât timp trebuie să utilizaţi Benepali şi dacă este necesară reluarea tratamentului, în funcţie de răspunsul la tratamentul pe care l-aţi avut. Dacă Benepali nu va avea niciun efect asupra stării dumneavoastră după 12 săptămâni, s-ar putea ca medicul să vă spună să încetați utilizarea acestui medicament. Utilizarea la copii şi adolescenţi Doza şi frecvenţa de administrare pentru copil sau adolescent depind de greutatea sa corporală şi de boală. Medicul dumneavoastră va determina doza corectă pentru copil şi va prescrie o concentraţie adecvată de etanercept. La pacienţii copii şi adolescenţi cu greutatea corporală de cel puţin 62,5 kg se pot administra doze de 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână utilizând o seringă preumplută sau stilou injector(pen) preumplut cu doză fixă. Sunt disponibile alte forme farmaceutice de etanercept în doze adecvate pentru copii. Doza uzuală pentru poliartrită sau oligoartrită extinsă, la pacienţi începând cu vârsta de 2 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 62,5 kg, sau cu artrită asociată entezitei sau artrită psoriazică la pacienţi începând cu vârsta de 12 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 62,5 kg, este de 25 mg administrată de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână. Pentru psoriazisul la pacienţi începând cu vârsta de 6 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 62,5 kg, doza uzuală este de 50 mg şi trebuie administrată o dată pe săptămână. Dacă Benepali nu va avea niciun efect asupra stării copilului după 12 săptămâni, medicul v-ar putea indica să încetaţi utilizarea acestui medicament. Medicul vă va da indicaţii detaliate privind prepararea şi măsurarea dozei corespunzătoare. Modul şi calea de administrare Administrarea Benepali se face printr-o injecţie sub piele (administrare subcutanată). Instrucţiuni detaliate asupra modului de injectare a Benepali sunt furnizate la pct. 7 „Instrucţiuni de utilizare“. Nu amestecaţi soluţia de Benepali cu niciun alt medicament. Pentru a vă aduce aminte mai uşor, ar putea fi util să notaţi într-un jurnal ziua (zilele) din săptămână în care trebuie să fie utilizat Benepali. Dacă utilizaţi mai mult Benepali decât trebuie Dacă aţi utilizat mai mult Benepali decât trebuie (fie injectându-vă prea mult o singură dată, fie utilizându-l prea frecvent), spuneţi imediat unui medic sau farmacist. Luaţi întotdeauna cu dumneavoastră cutia medicamentului, chiar dacă este goală. 121 Dacă uitaţi să utilizaţi Benepali Dacă uitaţi să administraţi o doză, trebuie să o injectaţi de îndată ce vă aduceţi aminte, cu excepţia cazului în care următoarea doză este programată pentru a doua zi, caz în care trebuie să săriţi doza uitată. Apoi continuaţi să injectaţi medicamentul în ziua (zilele) obişnuită(e). Dacă nu vă aduceţi aminte până în ziua în care este programată următoarea doză, nu injectaţi o doză dublă (două doze în aceeaşi zi) pentru a compensa doza uitată. Dacă încetaţi să utilizaţi Benepali Simptomele dumneavoastră pot reveni la întreruperea tratamentului. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacţii alergice În cazul în care se întâmplă vreunul dintre evenimentele de mai jos, nu mai injectaţi nicio cantitate de Benepali. Spuneţi imediat medicului sau mergeţi la serviciul de urgenţă al celui mai apropiat spital.     Dificultăţi de înghiţire sau de respiraţie Tumefierea feţei, gâtului, mâinilor sau picioarelor Stare de nervozitate sau anxietate, senzaţie de palpitaţii, înroşire bruscă a pielii şi/sau senzaţie de încălzire Erupţii cutanate severe, mâncărime sau papule (zone ridicate de piele, înroşite sau palide, care provoacă adeseori o senzaţie de mâncărime) Reacţiile alergice grave sunt rare. Cu toate acestea, oricare dintre simptomele de mai sus ar putea indica o reacţie alergică la Benepali, de aceea trebuie să solicitaţi imediat asistenţă medicală. Reacții adverse grave Dacă observaţi una dintre următoarele reacţii, dumneavoastră sau copilul aţi putea avea nevoie de asistenţă medicală de urgenţă.       Semne de infecţie gravă (incluzând pneumonie, infecții profunde ale pielii, infecții ale încheieturilor şi infectarea sângelui), cum sunt febra înaltă, posibil însoţită de tuse, respiraţie greoaie, frisoane, stare de slăbiciune sau o zonă fierbinte, roşie, sensibilă şi dureroasă apărută pe piele sau la încheieturi; Semne de tulburări sanguine cum sunt sângerarea, învineţirea sau paloarea; Semne de tulburări ale nervilor, cum sunt senzaţia de amorţeală sau furnicături, modificările de vedere, durerea oculară sau instalarea unei stări de slăbiciune a mâinilor sau picioarelor; Semne de insuficienţă cardiacă sau înrăutăţire a insuficienţei cardiace, cum sunt oboseala sau respiraţia greoaie care apar atunci când faceţi o activitate, tumefierea gleznelor, o senzaţie de plenitudine în gât şi abdomen, respiraţie greoaie sau tuse pe timpul nopţii, coloraţie albăstruie a unghiilor sau buzelor; Semne de cancer: Cancerul poate afecta orice parte a organismului, inclusiv pielea şi sângele, iar semnele posibile vor depinde de tipul şi localizarea cancerului. Aceste semne pot include scădere a greutăţii corporale, febră, tumefiere (cu sau fără durere), tuse persistentă, prezenţa umflăturilor sau excrescențe pe piele; Semne de reacţii autoimune (când anticorpii care se formează pot dăuna ţesuturilor normale ale organismului) cum sunt dureri, mâncărime, slăbiciune, precum şi respiraţie, gândire, senzaţii sau vedere anormale; 122   Semne de lupus sau sindrom asemănător lupusului, cum sunt modificări ale greutăţii corporale, erupţii pe piele persistente, febră, dureri musculare sau articulare, sau oboseală; Semne de inflamaţie a vaselor de sânge cum sunt durere, febră, înroşire sau încălzire a pielii, sau mâncărime. Acestea sunt reacţii adverse rare sau mai puţin frecvente, însă reprezintă stări grave (rareori, unele dintre ele pot fi letale). În cazul în care apar oricare dintre cele de mai sus, spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau mergeţi la serviciul de urgenţă al celui mai apropiat spital. Alte reacții adverse Reacţiile adverse cunoscute ale Benepali includ următoarele, în grupe cu frecvenţă descrescătoare:   Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) Infecţii (incluzând răceli, sinuzite, bronşite, infecţii ale tractului urinar şi infecţii ale pielii); reacţii la locul de injectare (incluzând sângerare, învineţire, înroşire, mâncărimi, durere şi tumefiere) (acestea nu apar la fel de frecvent după prima lună de tratament; unii pacienţi au făcut o reacţie la un loc de injectare care a fost utilizat recent); și durere de cap. Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) Reacţii alergice; febră; erupţii trecătoare pe piele; mâncărime; anticorpi îndreptaţi împotriva ţesutului normal (formarea de autoanticorpi).  Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) Infecţii grave (incluzând pneumonia, infecţiile profunde ale pielii, infecţii ale încheieturilor, infectarea sângelui şi infecţii cu diverse localizări); agravarea insuficienţei cardiace congestive, scăderea numărului de celule sanguine roşii, scăderea numărului de celule sanguine albe, scăderea numărului de neutrofile (un tip de celule albe sanguine), scăderea numărului de plachete sanguine; cancer de piele (cu excepţia melanomului); tumefiere localizată a pielii (angioedem); papule (zone ridicate de piele, înroşite sau palide, care provoacă adeseori o senzaţie de mâncărime); inflamaţie oculară; psoriazis (nou sau agravat); inflamaţie a vaselor de sânge care afectează mai multe organe; valori crescute la testele ficatului (la pacienţii cărora li se administrează concomitent tratament cu metotrexat, proporţia valorilor crescute la testele ficatului este frecventă); crampe şi dureri la nivelul abdomenului, diaree, scădere în greutate sau sânge în scaun (semne de probleme ale intestinului).  Rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane) Reacţii alergice grave (incluzând tumefieri severe, localizate, ale pielii, şi respiraţie şuierătoare); limfom (un tip de cancer al sângelui); leucemie (un cancer care afectează sângele şi măduva osoasă); melanom (un tip de cancer de piele); scăderea concomitentă a numărului de plachete sanguine şi celule sanguine albe şi roşii; tulburări ale sistemului nervos (cu slăbiciune musculară severă şi semne şi simptome similare cu cele întâlnite în scleroza multiplă sau în inflamaţia nervilor oculari sau măduvei spinării); tuberculoză; insuficienţă cardiacă congestivă; nou instalată; convulsii; lupus sau sindrom de tip lupus (simptomele pot include erupţii persistente pe piele, febră, dureri ale încheieturilor şi oboseală); erupţii pe piele care pot duce la apariţia de băşici şi descuamarea severă a pielii; inflamaţia ficatului determinată de propriul sistem imunitar al organismului (hepatită autoimună; la pacienţii care primesc, de asemenea şi tratament cu metotrexat, grupa de frecvenţă este „mai puţin frecventă”); boală imună care poate afecta plămânii, pielea şi nodulii limfatici (sarcoidoză); inflamaţia sau fibrozarea plămânilor (la pacienţii care primesc, de asemenea şi tratament cu metotrexat, frecvenţa inflamaţiei sau fibrozării plămânilor este „mai puţin frecventă”); reacții lichenoide (erupție pe piele de culoare roșie-purpurie, însoțită de mâncărimi și/sau linii întretăiate de culoare albă-gri pe mucoase); infecții oportuniste (care includ tuberculoză și alte infecții care se produc atunci când rezistența la boli este scăzută); eritem poliform (erupție trecătoare inflamatorie pe piele); vasculită cutanată (inflamarea vaselor de sânge de la nivelul pielii); deteriorarea nervilor, incluzând sindromul Guillain-Barré (o boală gravă care poate afecta respirația și leza organele corpului); deteriorarea celor mai mici filtre din rinichii dumneavoastră, conducând la afectarea funcţiei rinichilor (glomerulonefrită). 123   Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 persoane) Incapacitatea măduvei osoase de a produce celule sanguine de importanţă crucială; necroliză epidermică toxică (o boală de piele care poate amenința supraviețuirea). Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile): Carcinom cu celule Merkel (un tip de cancer de piele); sarcom Kaposi (un cancer rar asociat infecției cu virusul herpetic uman 8. Sarcomul Kaposi se manifestă cel mai frecvent sub formă de leziuni vineții pe piele); activarea excesivă a globulelor albe din sânge, asociată cu inflamaţii (sindrom de activare macrofagică); reactivarea hepatitei B (o infecţie hepatică); agravarea unei afecţiuni numită dermatomiozită (inflamaţie musculară şi slăbiciune asociată cu erupţie trecătoare pe piele); listerioză (o infecție bacteriană). Reacţii adverse la copii şi adolescenţi Reacţiile adverse şi frecvenţele lor observate la copii şi adolescenţi sunt similare cu cele descrise mai sus. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Benepali Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe eticheta de pe seringa preumplută după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra seringile preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină. După scoaterea unei seringi din frigider, aşteptaţi aproximativ 30 minute pentru ca soluţia de Benepali din seringă să ajungă la temperatura camerei. Nu încălziţi soluţia în niciun alt mod. Apoi, se recomandă utilizarea imediată. Benepali poate fi păstrat în afara frigiderului, la temperaturi de până la maximum 30°C pentru o singură perioadă de până la 31 zile; după care nu trebuie păstrat din nou la frigider. Benepali trebuie eliminat dacă nu este utilizat în decurs de 31 zile de la scoaterea din frigider. Se recomandă să înregistraţi data la care Benepali este scos din frigider şi data după care Benepali trebuie eliminat (nu mai mult de 31 zile după scoaterea din frigider). Inspectaţi soluţia din seringă. Aceasta trebuie să fie limpede până la uşor opalescentă, incoloră sau de culoare galben deschis şi poate conţine particule mici de proteine, albe sau aproape transparente. Acest aspect este normal pentru Benepali. Nu utilizaţi acest medicament dacă observați că soluţia prezintă modificări de culoare, dacă este tulbure sau dacă sunt prezente alte particule decât cele descrise mai sus. Dacă sunteţi îngrijorat(ă) de aspectul soluţiei, contactaţi farmacistul dumneavoastră pentru ajutor. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 124 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Benepali - Substanţa activă este etanercept. Fiecare seringă preumplută conţine etanercept 50 mg. - Celelalte componente sunt: zahăr, clorură de sodiu, fosfat diacid de sodiu monohidrat, fosfat disodic heptahidrat şi apă pentru preparate injectabile (vezi pct. 2 „Benepali conține sodiu”). Cum arată Benepali şi conţinutul ambalajului Benepali este furnizat sub formă de seringă preumplută care conţine o soluţie injectabilă (injecție) limpede până la ușor opalescentă, incoloră sau de culoare galben deschis. Benepali este disponibil în ambalaje care conţin 4 seringi preumplute şi în ambalaje multiple care conţin 3 cutii, fiecare de câte 4 seringi preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Olanda Fabricantul Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Olanda Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Olanda Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Biogen Belgium NV/S.A Tél/Tel: + 32 (0)2 808 5947 Lietuva Biogen Lithuania UAB Tel: +370 52 07 91 38 България Ewopharma AG Representative Office Teл.: + 359 249 176 81 Luxembourg/Luxemburg Biogen Belgium NV/SA Tél/Tel: +35 227 772 038 Česká republika Biogen (Czech Republic) s.r.o. Tel: + 420 228 884 152 Danmark Biogen (Denmark) A/S Tlf.: + 45 78 79 37 53 Deutschland Biogen GmbH Tel: + 49 (0)89 996 177 00 Magyarország Biogen Hungary Kft. Tel.: + 36 1 848 04 64 Malta Pharma.MT Ltd Tel: + 356 27 78 15 79 Nederland Biogen Netherlands B.V. Tel: + 31 (0)20 808 02 70 125 Norge Biogen Norway AS Tlf: + 47 21 93 95 87 Ö sterreich Biogen Austria GmbH Tel: + 43 (0)1 267 51 42 Polska Biogen Poland Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 116 86 94 Portugal Biogen Portugal Sociedade Farmacêutica, Unipessoal, Lda Tel: + 351 308 800 792 România Ewopharma România SRL Tel: + 40 212 601 407 Slovenija Biogen Pharma d.o.o. Tel: + 386 (0)1 888 81 07 Slovenská republika Biogen Slovakia s.r.o. Tel: + 421 (0)2 333 257 10 Suomi/Finland Biogen Finland Oy Puh/Tel: + 358 (0)9 427 041 08 Sverige Biogen Sweden AB Tel: +46 (0)8 525 038 36 Eesti Biogen Estonia OÜ Tel: + 372 6 68 30 56 Ελλάδα Genesis Pharma S.A. Τηλ: + 30 211 176 8555 España Biogen Spain, S.L. Tel: + 34 91 310 7110 France Biogen France SAS Tél: + 33 (0)1 776 968 14 Hrvatska Ewopharma d.o.o Tel: + 385 (0)1 777 64 37 Ireland Biogen Idec (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0)1 513 33 33 Ísland Icepharma hf. Sími: + 354 800 9836 Italia Biogen Italia s.r.l. Tel: + 39 (0)6 899 701 50 Κύπρος Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 00 04 93 Latvija Biogen Latvia SIA Tel: + 371 66 16 40 32 Acest prospect a fost revizuit în Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 126 7. Instrucțiuni de utilizare Citiţi instrucţiunile de utilizare înainte de a începe să utilizaţi Benepali şi de fiecare dată când achiziționați din nou medicamentul pe baza prescripţiei. Este posibil să existe noi informaţii.  Nu încercaţi să vă auto-administraţi injecţia, cu excepţia cazului în care medicul dumneavoastră sau asistenta medicală v-a arătat cum se efectuează injecţia. O seringă preumplută de unică folosinţă conţine o doză de Benepali de 50 mg. Alegeţi o suprafaţă de lucru curată şi bine iluminată şi adunaţi materialele de care aveţi nevoie:  O nouă seringă preumplută cu Benepali o Nu agitaţi seringa preumplută. Nu sunt incluse în ambalaj:  1 tampon cu alcool, o bucată de tifon și plasture  Un recipient pentru eliminarea obiectelor ascuţite A. Înainte de a începe 1. Inspectaţi seringa preumplută: Verificaţi data de expirare de pe eticheta seringii preumplute.  Nu utilizaţi seringa preumplută după data de expirare.  Nu utilizaţi seringa preumplută dacă aceasta a căzut pe o suprafaţă dură. Componentele din interiorul seringii preumplute ar putea fi sparte.  Nu utilizați seringa preumplută în cazul în care capacul acului lipseşte sau nu este bine ataşat. 2. Inspectaţi soluţia: Priviţi medicamentul din seringa preumplută. Medicamentul trebuie să fie limpede până la uşor opalescent, incolor sau de culoare galben deschis şi poate conţine particule mici de proteine, albe sau aproape transparente.  Nu utilizaţi soluţia dacă există modificări de culoare, dacă este tulbure sau dacă sunt prezente alte particule decât cele descrise mai sus. 3. Lăsaţi medicamentul să ajungă la temperatura camerei: Scoateţi o seringă preumplută din frigider şi lăsaţi-o la temperatura camerei timp de cel puţin 30 minute înainte de injectare. Acest lucru este important pentru ca injectarea să fie mai uşor de efectuat şi mai confortabilă.  Nu scoateţi capacul acului până când nu sunteţi pregătit să efectuaţi injecţia. 127  Nu utilizaţi surse de încălzire, cum sunt microundele sau apa fierbinte, pentru a încălzi Benepali. 4. Alegerea unui loc de injectare: Seringa preumplută Benepali este pentru injectare subcutanată. Trebuie injectată în coapsă, abdomen sau pe partea superioară posterioară a braţului (vezi imaginea din stânga). Alternați locul fiecărei injecţii. Dacă efectuaţi injecţia în abdomen, alegeţi un loc la cel puţin 5 cm distanţă de ombilic (buric).  Nu injectaţi în zone în care pielea este roşie, întărită, învineţită sau sensibilă.  Nu injectaţi în zone cu cicatrici sau vergeturi.  Dacă aveţi psoriazis, nu injectaţi direct în zonele de piele ridicate, îngroşate, înroşite sau solzoase sau în leziuni. B. Paşii injectării Pasul 1: Spălaţi-vă pe mâini cu săpun şi apă. 128 Pasul 2: Pasul 3: Pasul 4: Pasul 5: Ştergeţi pielea de la locul de injectare cu un tampon cu alcool. Vezi „Alegerea unui loc de injectare“ pentru recomandări privind alegerea unui loc de injectare.  Nu atingeţi această zonă din nou înainte de administrarea injecţiei. Trageţi drept de capacul acului şi aruncaţi-l la coşul de gunoi sau în recipientul pentru obiecte ascuţite. Vezi „Alegeţi un loc de injectare” pentru recomandări privind locul de injectare.  Nu răsuciţi sau îndoiţi capacul acului atunci când îl scoateţi, deoarece acest lucru poate duce la deteriorarea acului.  Nu atingeţi tija pistonului în timp ce scoateţi capacul acului.  Nu repuneţi niciodată la loc capacul. Apucaţi uşor pielea de la locul de injectare curăţat. Poziţionaţi seringa preumplută la aproximativ 45 de grade de piele. Cu o mişcare rapidă, similară aruncării unei săgeţi, introduceţi complet acul în piele. Puteţi da drumul pielii după ce acul este complet introdus. Împingeţi uşor pistonul pentru a injecta toată soluţia de Benepali. 129 Pasul 6: Eliminare: Atunci când seringa este goală, scoateţi acul din piele la acelaşi unghi la care a fost introdus.  Nu repuneţi niciodată capacul pe ac. Repunerea capacului poate produce o leziune prin înţepare cu acul. Aruncaţi seringa în întregime într-un recipient pentru obiecte ascuţite aprobat. Verificaţi, împreună cu un profesionist din domeniul sănătăţii, instrucţiunile privind modul adecvat de eliminare a recipientului pentru obiecte ascuţite. Recipientele pentru obiecte ascuţite pot fi achiziţionate de la o farmacie locală.  Nu aruncaţi recipientele pentru obiecte ascuţite împreună cu gunoiul menajer.  Nu reciclaţi.  Nu reutilizaţi seringa preumplută de Benepali.  Nu lăsați niciodată recipientul la vederea şi îndemâna copiilor. C. Îngrijirea locului de injectare Dacă observaţi o pată de sânge la locul injectării, trebuie să apăsaţi un tampon de vată sau un tifon pe locul injectării.  Nu frecaţi locul injectării. Dacă este necesar, acoperiţi locul de injectare cu un plasture. 130 Prospect: Informaţii pentru utilizator Benepali 50 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut etanercept - Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Medicul dumneavoastră vă va da de asemenea un Card al pacientului, care conţine informaţii - importante privind siguranța pe care trebuie să le cunoaşteţi înainte de a începe tratamentul şi în timpul tratamentului cu Benepali. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră sau pentru copilul aflat în îngrijirea dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră sau ca ale copilului aflat în îngrijirea dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Ce este Benepali şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Benepali Cum să utilizaţi Benepali Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Benepali Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Instrucțiuni de utilizare (vezi pe verso) 1. Ce este Benepali şi pentru ce se utilizează Benepali conţine substanţa activă etanercept. Benepali este un medicament care conţine două proteine umane. Acesta blochează activitatea unei alte proteine din organism, ce cauzează inflamaţie. Benepali acţionează prin reducerea inflamaţiei care apare în anumite boli. poliartrita reumatoidă moderată sau severă; artrita psoriazică; spondilartrita axială severă inclusiv spondilita anchilozantă; psoriazisul în plăci moderat sau sever. La adulţi (cu vârsta de 18 ani sau peste), Benepali poate fi utilizat pentru:     În fiecare dintre aceste cazuri, Benepali este utilizat, de obicei, atunci când alte tratamente utilizate pe scară largă nu au dat rezultate suficient de bune sau nu sunt potrivite pentru dumneavoastră. În poliartrita reumatoidă, Benepali este utilizat de obicei în asociere cu metotrexatul, deşi poate fi utilizat şi singur în cazul în care tratamentul cu metotrexat nu este potrivit pentru dumneavoastră. Fie că este utilizat singur sau în asociere cu metotrexatul, Benepali poate încetini deteriorarea articulaţiilor dumneavoastră, cauzată de poliartrita reumatoidă, şi vă poate îmbunătăţi capacitatea de a vă desfăşura activităţile zilnice normale. Pentru pacienţii cu artrită psoriazică cu implicare articulară multiplă, Benepali poate îmbunătăţi capacitatea dumneavoastră de a vă desfăşura activităţile zilnice normale. 131 Pentru pacienţii cu articulaţii simetrice multiple dureroase sau umflate (de exemplu: mâini, încheieturi sau picioare), Benepali poate încetini deteriorarea structurală a acelor articulaţii, produsă de boală. Benepali este, de asemenea, prescris pentru tratamentul următoarelor boli, la copii şi adolescenţi:  Pentru următoarele tipuri de artrită juvenilă idiopatică, când tratamentul cu metotrexat nu a funcţionat destul de bine sau nu este adecvat pentru aceştia:  Poliartrită (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) şi oligoartrită extinsă, la pacienţi începând cu vârsta de 2 ani şi având greutatea de cel puţin 62,5 kg.  Artrită psoriazică, la pacienţi începând cu vârsta de 12 ani şi având greutatea de cel puţin 62,5 kg. Pentru tratamentul artritei asociate entezitei la pacienţi începând cu vârsta de 12 ani şi având greutatea de cel puţin 62,5 kg, când alte tratamente utilizate pe scară largă nu au funcţionat destul de bine sau nu este adecvat pentru aceştia. Psoriazis în plăci sever la pacienţi începând cu vârsta de 6 ani şi având greutatea de cel puţin 62,5 kg care au avut un răspuns inadecvat la (sau nu au putut lua) fototerapie sau alte tratamente sistemice.   2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Benepali Nu utilizaţi Benepali  dacă dumneavoastră sau copilul aflat în îngrijirea dumneavoastră sunteţi alergici la etanercept sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). În cazul în care dumneavoastră sau copilul aveţi reacţii alergice cum sunt senzaţia de apăsare în piept, respiraţie şuierătoare, ameţeală sau erupţii, nu mai injectaţi nicio cantitate de Benepali şi contactaţi-vă medicul imediat. dacă dumneavoastră sau copilul aveţi sau prezentaţi riscul de a face o infecţie gravă a sângelui denumită sepsis. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. dacă dumneavoastră sau copilul aveţi o infecţie de orice fel. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur.   Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi Benepali, adresaţi-vă medicului dumneavoastră.     Reacţii alergice: Dacă dumneavoastră sau copilul prezentaţi reacţii alergice cum sunt senzaţia de apăsare în piept, respiraţie şuierătoare, ameţeli sau erupţie trecătoare pe piele, nu mai injectaţi nicio cantitate de Benepali şi contactaţi-vă medicul imediat. Infecţii/intervenţii chirurgicale: Dacă dumneavoastră sau copilul faceţi o nouă infecţie sau urmează să vi se facă o intervenţie chirurgicală majoră, medicul dumneavoastră ar putea dori să monitorizeze tratamentul cu Benepali. Infecţii/diabet zaharat: Spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul aveţi antecedente de infecţii recurente, sau dacă suferiţi de diabet zaharat sau alte afecțiuni care cresc riscul de infecţie. Infecţii/supraveghere: Spuneţi medicului dumneavoastră despre orice călătorie recentă în afara regiunii europene. Dacă dumneavoastră sau copilul dezvoltaţi simptome de infecţie cum sunt febră, frisoane sau tuse, anunţaţi-vă imediat medicul. Medicul dumneavoastră poate decide să continue supravegherea dumneavoastră sau a copilului în vederea depistării infecţiilor, după ce aţi încetat să utilizaţi Benepali. 132       Tuberculoză: Deoarece s-au raportat cazuri de tuberculoză la pacienţii cărora li s-a administrat Benepali, medicul dumneavoastră va verifica prezenţa semnelor şi simptomelor de tuberculoză înaintea iniţierii tratamentului cu Benepali. Această verificare poate include o anamneză medicală completă, o radiografie toracică şi un test la tuberculină. Efectuarea acestor examene trebuie înregistrată în Cardul pacientului. Este foarte important să-i spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră sau copilul aţi avut vreodată tuberculoză sau dacă aţi fost în contact strâns cu cineva care a avut tuberculoză. Dacă apar simptome de tuberculoză (cum sunt tuse persistentă, scădere în greutate, apatie, febră uşoară) sau orice altă infecţie în timpul sau după tratament, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. Hepatită B: Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră sau copilul aveţi sau aţi avut vreodată hepatită B. Înainte ca dumneavoastră sau copilul să începeţi tratamentul cu Benepali, medicul trebuie să efectueze un test pentru depistarea infecţiei cu virusul hepatitei B. Tratamentul cu Benepali poate duce la reactivarea hepatitei B la pacienţii care au fost infectaţi anterior cu virusul hepatitei B. În acest caz, trebuie să opriţi utilizarea Benepali. Hepatită C: Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră sau copilul aveţi hepatită de tip C. Este posibil ca medicul dumneavoastră să supravegheze tratamentul cu Benepali în cazul în care infecţia se agravează. Tulburări ale sângelui: Solicitaţi imediat asistenţă medicală în cazul în care dumneavoastră sau copilul prezentaţi semne sau simptome cum sunt febră persistentă, dureri în gât, învineţire, sângerări sau paloare. Asemenea simptome ar putea indica existenţa unor tulburări ale sângelui care au potenţialul de a ameninţa supravieţuirea, ceea ce ar putea face necesară întreruperea tratamentului cu Benepali. Tulburări ale sistemului nervos şi tulburări oculare: Spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul aveţi scleroză multiplă, nevrită optică (inflamaţie a nervilor oculari) sau mielită transversă (inflamaţie a măduvei spinării). Medicul dumneavoastră va stabili dacă Benepali reprezintă un tratament potrivit. Insuficienţă cardiacă congestivă: Spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul aveţi antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece Benepali trebuie utilizat cu precauţie în asemenea împrejurări. Cancer: Înainte de a vi se administra Benepali, spuneţi medicului dacă aveţi sau aţi avut vreodată limfom (un tip de cancer al sângelui) sau orice alt tip de cancer. Pacienţii cu artrită reumatoidă severă, care au avut boala timp îndelungat, pot prezenta un risc de dezvoltare a limfomului mai mare decât media. Copiii şi adulţii care iau Benepali pot prezenta un risc crescut de dezvoltare a limfomului sau a unui alt tip de cancer. Unii copii şi adolescenţi care au primit etanercept sau alte medicamente care acţionează în acelaşi fel ca etanercept au dezvoltat cancere, inclusiv tipuri neobişnuite, care uneori au condus la deces. Unii pacienţi cărora li s-a administrat Benepali au dezvoltat cancere ale pielii. Spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul prezentaţi orice modificări ale aspectului pielii sau umflături ale pielii. Varicelă: Spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul aţi fost expus la infecţia cu varicelă în timpul tratamentului cu Benepali. Medicul dumneavoastră va stabili dacă este necesar un tratament preventiv împotriva varicelei. Abuzul de alcool: Benepali nu trebuie utilizat pentru tratamentul hepatitei asociate cu abuzul de alcool. Vă rugăm să spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul aflat în îngrijirea dumneavoastră aveţi antecedente de abuz de alcool. Granulomatoza Wegener: Benepali nu este recomandat pentru tratamentul granulomatozei Wegener, o boală inflamatorie rară. Dacă dumneavoastră sau copilul aflat în îngrijirea dumneavoastră aveţi granulomatoză Wegener, discutaţi cu medicul dumneavoastră.  Medicamente antidiabetice: Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră sau copilul aveţi diabet zaharat sau luaţi medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat. Medicul dumneavoastră ar putea decide că dumneavoastră sau copilul aveţi nevoie de o doză mai mică de medicament antidiabetic în timp ce luaţi Benepali. Vaccinări: Unele vaccinuri, cum este vaccinul polio oral, nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu Benepali. Vă rugăm să discutaţi cu medicul înainte dumneavoastră sau copilul să primiţi vreun vaccin.      133 Copii şi adolescenţi Administrarea Benepali nu este indicată la copii şi adolescenţi cu greutate corporală sub 62,5 kg.  Vaccinări: Pe cât posibil, copiii trebuie să fie la zi cu toate vaccinările înainte de a utiliza Benepali. Unele vaccinuri, cum este vaccinul polio oral, nu trebuie administrate în timpul utilizării Benepali. Vă rugăm să discutaţi cu medicul înainte ca dumneavoastră sau copilul să primiţi vreun vaccin. Benepali nu trebuie utilizat în mod normal la copiii cu poliartrită sau oligoartrită extinsă cu vârsta sub 2 ani, sau cu greutate corporală sub 62,5 kg sau la copiii cu artrită asociată entezitei sau artrită psoriazică cu vârsta sub 12 ani sau cu greutate corporală sub 62,5 kg, sau la copiii cu psoriazis cu vârsta sub 6 ani sau cu greutate corporală sub 62,5 kg. Benepali împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă dumneavoastră sau copilul luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente (inclusiv anakinra, abatacept sau sulfasalazină). Dumneavoastră sau copilul nu trebuie să utilizaţi Benepali cu medicamente care conţin substanţa activă anakinra sau abatacept. Sarcina şi alăptarea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri de contracepţie adecvate pentru a evita sarcina în timpul tratamentului cu Benepali şi în următoarele trei săptămâni după întreruperea tratamentului. Benepali trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă este necesar. Dacă vi s-a administrat Benepali în timpul sarcinii, sugarul dumneavoastră poate avea un risc crescut de infecţii. În plus, un studiu a constatat că s-au înregistrat mai multe defecte congenitale la mamele cărora li s-a administrat etanercept în timpul sarcinii, comparativ cu mamele cărora nu li s-au administrat etanercept sau alte medicamente similare (inhibitori de TNF), dar nu a existat un tipar anume al tipurilor de defecte congenitale raportate. Un alt studiu nu a evidențiat un risc crescut de apariție a defectelor congenitale atunci când mamei i se administrase etanercept în timpul sarcinii. Medicul dumneavoastră vă va ajuta să decideţi dacă beneficiile tratamentului depăşesc riscul potenţial pentru copilul dumneavoastră. Spuneți medicului dumneavoastră dacă doriți să alăptați în timpul tratamentului cu Benepali. Este important să spuneți medicului copilului dumneavoastră și altor profesioniști din domeniul sănătății despre utilizarea Benepali în timpul sarcinii și alăptării, înainte de a i se administra orice vaccin copilului dumneavoastră. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu sunt disponibile informaţii cu privire la faptul că utilizarea Benepali ar afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Benepali conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per 50 mg, adicǎ practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum să utilizaţi Benepali Utilizaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. 134 Dacă aveţi impresia că efectul Benepali este prea puternic sau prea slab, spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului. Utilizarea la pacienţii adulţi (cu vârsta de 18 ani sau peste) Poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică şi spondilartrita axială inclusiv spondilita anchilozantă Doza uzuală este de 50 mg o dată pe săptămână, sub forma unei injecţii sub piele. Cu toate acestea, medicul dumneavoastră ar putea stabili o altă frecvenţă la care să vă injectaţi Benepali. Psoriazisul în plăci Doza uzuală este de 50 mg o dată pe săptămână. Ca alternativă, este posibil să se administreze 50 mg de două ori pe săptămână timp de până la 12 săptămâni, urmate de 50 mg o dată pe săptămână. Medicul dumneavoastră va decide cât timp trebuie să utilizaţi Benepali şi dacă este necesară reluarea tratamentului, în funcţie de răspunsul la tratamentul pe care l-aţi avut. Dacă Benepali nu va avea niciun efect asupra stării dumneavoastră după 12 săptămâni, s-ar putea ca medicul să vă spună să încetați utilizarea acestui medicament. Utilizarea la copii şi adolescenţi Doza şi frecvenţa de administrare pentru copil sau adolescent depind de greutatea sa corporală şi de boală. Medicul dumneavoastră va determina doza corectă pentru copil şi va prescrie o concentraţie de adecvată etanercept. La pacienţii copii şi adolescenţi cu greutatea corporală de cel puţin 62,5 kg se pot administra doze de 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână utilizând o seringă preumplută sau stilou injector (pen) preumplut cu doză fixă. Sunt disponibile alte forme farmaceutice de etanercept în doze adecvate pentru copii. Doza uzuală pentru poliartrită sau oligoartrită extinsă, la pacienţi începând cu vârsta de 2 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 62,5 kg, sau cu artrită asociată entezitei sau artrită psoriazică la pacienţi începând cu vârsta de 12 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 62,5 kg, este de 25 mg administrată de două ori pe săptămână sau 50 mg administrată o dată pe săptămână. Pentru psoriazisul la pacienţi începând cu vârsta de 6 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 62,5 kg, doza uzuală este de 50 mg şi trebuie administrată o dată pe săptămână. Dacă Benepali nu va avea niciun efect asupra stării copilului după 12 săptămâni, medicul v-ar putea indica să încetaţi utilizarea acestui medicament. Medicul vă va da indicaţii detaliate privind prepararea şi măsurarea dozei corespunzătoare. Modul şi calea de administrare Administrarea Benepali se face printr-o injecţie sub piele (administrare subcutanată). Instrucţiuni detaliate asupra modului de injectare a Benepali sunt furnizate la pct. 7 „Instrucţiuni de utilizare“. Nu amestecaţi soluţia de Benepali cu niciun alt medicament. Pentru a vă aduce aminte mai uşor, ar putea fi util să notaţi într-un jurnal ziua (zilele) din săptămână în care trebuie să fie utilizat Benepali. Dacă utilizaţi mai mult Benepali decât trebuie Dacă aţi utilizat mai mult Benepali decât trebuie (fie injectându-vă prea mult o singură dată, fie utilizându-l prea frecvent), spuneţi imediat unui medic sau farmacist. Luaţi întotdeauna cu dumneavoastră cutia medicamentului, chiar dacă este goală. 135 Dacă uitaţi să utilizaţi Benepali Dacă uitaţi să administraţi o doză, trebuie să o injectaţi de îndată ce vă aduceţi aminte, cu excepţia cazului în care următoarea doză este programată pentru a doua zi, caz în care trebuie să săriţi doza uitată. Apoi continuaţi să injectaţi medicamentul în ziua(zilele) obişnuită(e). Dacă nu vă aduceţi aminte până în ziua în care este programată următoarea doză, nu injectaţi o doză dublă (două doze în aceeaşi zi) pentru a compensa doza uitată. Dacă încetaţi să utilizaţi Benepali Simptomele dumneavoastră pot reveni la întreruperea tratamentului. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacţii alergice În cazul în care se întâmplă vreunul dintre evenimentele de mai jos, nu mai injectaţi nicio cantitate de Benepali. Spuneţi imediat medicului sau mergeţi la serviciul de urgenţă al celui mai apropiat spital.     Dificultăţi de înghiţire sau de respiraţie Tumefierea feţei, gâtului, mâinilor sau picioarelor Stare de nervozitate sau anxietate, senzaţie de palpitaţii, înroşire bruscă a pielii şi/sau senzaţie de încălzire Erupţii cutanate severe, mâncărime sau papule (zone ridicate de piele, înroşite sau palide, care provoacă adeseori o senzaţie de mâncărime) Reacţiile alergice grave sunt rare. Cu toate acestea, oricare dintre simptomele de mai sus ar putea indica o reacţie alergică la Benepali, de aceea trebuie să solicitaţi imediat asistenţă medicală. Reacții adverse grave Dacă observaţi una dintre următoarele reacţii, dumneavoastră sau copilul aţi putea avea nevoie de asistenţă medicală de urgenţă.       Semne de infecţie gravă (incluzând pneumonie, infecţii profunde ale pielii, infecţii ale încheieturilor şi infectare a sângelui), cum sunt febra înaltă, posibil însoţită de tuse, respiraţie greoaie, frisoane, stare de slăbiciune sau o zonă fierbinte, roşie, sensibilă şi dureroasă apărută pe piele sau la încheieturi; Semne de tulburări sanguine cum sunt sângerarea, învineţirea sau paloarea; Semne de tulburări ale nervilor, cum sunt senzaţia de amorţeală sau furnicături, modificările de vedere, durerea oculară sau instalarea unei stări de slăbiciune a mâinilor sau picioarelor; Semne de insuficienţă cardiacă sau înrăutăţire a insuficienţei cardiace, cum sunt oboseala sau respiraţia greoaie care apar atunci când faceţi o activitate, tumefierea gleznelor, o senzaţie de plenitudine în gât şi abdomen, respiraţie greoaie sau tuse pe timpul nopţii, coloraţie albăstruie a unghiilor sau buzelor; Semne de cancer: Cancerul poate afecta orice parte a organismului, inclusiv pielea şi sângele, iar semnele posibile vor depinde de tipul şi localizarea cancerului. Aceste semne pot include scădere a greutăţii corporale, febră, tumefiere (cu sau fără durere), tuse persistentă, prezenţa umflăturilor sau excrescențe pe piele; Semne de reacţii autoimune (când anticorpii care se formează pot dăuna ţesuturilor normale ale organismului) cum sunt dureri, mâncărime, slăbiciune, precum şi respiraţie, gândire, senzaţii sau vedere anormale; 136   Semne de lupus sau sindrom asemănător lupusului, cum sunt modificări ale greutăţii corporale, erupţii pe piele persistente, febră, dureri musculare sau articulare, sau oboseală; Semne de inflamaţie a vaselor de sânge cum sunt durere, febră, înroşire sau încălzire a pielii, sau mâncărime. Acestea sunt reacţii adverse rare sau mai puţin frecvente, însă reprezintă stări grave (rareori, unele dintre ele pot fi letale). În cazul în care apar oricare dintre cele de mai sus, spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau mergeţi la serviciul de urgenţă al celui mai apropiat spital. Alte reacții adverse Reacţiile adverse cunoscute ale Benepali includ următoarele, în grupe cu frecvenţă descrescătoare:   Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) Infecţii (incluzând răceli, sinuzite, bronşite, infecţii ale tractului urinar şi infecţii ale pielii); reacţii la locul de injectare (incluzând sângerare, învineţire, înroşire, mâncărimi, durere şi tumefiere) (acestea nu apar la fel de frecvent după prima lună de tratament ; unii pacienţi au făcut o reacţie la un loc de injectare care a fost utilizat recent); și durere de cap. Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) Reacţii alergice; febră; erupţii trecătoare pe piele; mâncărime; anticorpi îndreptaţi împotriva ţesutului normal (formarea de autoanticorpi).  Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) Infecţii grave (incluzând pneumonia, infecţiile profunde ale pielii, infecţii ale încheieturilor, infectarea sângelui şi infecţii cu diverse localizări); agravarea insuficienţei cardiace congestive, scăderea numărului de celule sanguine roşii, scăderea numărului de celule sanguine albe, scăderea numărului de neutrofile (un tip de celule albe sanguine), scăderea numărului de plachete sanguine; cancer de piele (cu excepţia melanomului); tumefiere localizată a pielii (angioedem); papule (zone ridicate de piele, înroşite sau palide, care provoacă adeseori o senzaţie de mâncărime); inflamaţie oculară; psoriazis (nou sau agravat); inflamaţie a vaselor de sânge care afectează mai multe organe; valori crescute la testele ficatului (la pacienţii cărora li se administrează concomitent tratament cu metotrexat, proporţia valorilor crescute la testele ficatului este frecventă); crampe şi dureri la nivelul abdomenului, diaree, scădere în greutate sau sânge în scaun (semne de probleme ale intestinului).  Rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane) Reacţii alergice grave (incluzând tumefieri severe, localizate, ale pielii, şi respiraţie şuierătoare); limfom (un tip de cancer al sângelui); leucemie (un cancer care afectează sângele şi măduva osoasă); melanom (un tip de cancer de piele); scăderea concomitentă a numărului de plachete sanguine şi celule sanguine albe şi roşii; tulburări ale sistemului nervos (cu slăbiciune musculară severă şi semne şi simptome similare cu cele întâlnite în scleroza multiplă sau în inflamaţia nervilor oculari sau măduvei spinării); tuberculoză; insuficienţă cardiacă congestivă; nou instalată; convulsii; lupus sau sindrom de tip lupus (simptomele pot include erupţii persistente pe piele, febră, dureri ale încheieturilor şi oboseală); erupţii pe piele care pot duce la apariţia de băşici şi descuamarea severă a pielii; inflamaţia ficatului determinată de propriul sistem imunitar al organismului (hepatită autoimună; la pacienţii care primesc, de asemenea şi tratament cu metotrexat, grupa de frecvenţă este „mai puţin frecventă”); boală imună care poate afecta plămânii, pielea şi nodulii limfatici (sarcoidoză); inflamaţia sau fibrozarea plămânilor (la pacienţii care primesc, de asemenea şi tratament cu metotrexat, frecvenţa inflamaţiei sau fibrozării plămânilor este „mai puţin frecventă”); reacții lichenoide (erupție pe piele de culoare roșie-purpurie, însoțită de mâncărimi și/sau linii întretăiate de culoare albă-gri pe mucoase); infecții oportuniste (care includ tuberculoză și alte infecții care se produc atunci când rezistența la boli este scăzută); eritem poliform (erupție trecătoare inflamatorie pe piele); vasculită cutanată (inflamarea vaselor de sânge de la nivelul pielii); deteriorarea nervilor, incluzând sindromul Guillain-Barré (o boală gravă care poate afecta respirația și leza organele corpului); deteriorarea celor mai mici filtre din rinichii dumneavoastră, conducând la afectarea funcţiei rinichilor (glomerulonefrită). 137   Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 persoane) Incapacitatea măduvei osoase de a produce celule sanguine de importanţă crucială; necroliză epidermică toxică (o boală de piele care poate amenința supraviețuirea). Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile) Carcinom cu celule Merkel (un tip de cancer de piele); sarcom Kaposi (un cancer rar asociat infecției cu virusul herpetic uman 8. Sarcomul Kaposi se manifestă cel mai frecvent sub formă de leziuni vineții pe piele); activarea excesivă a globulelor albe din sânge, asociată cu inflamaţii (sindrom de activare macrofagică); reactivarea hepatitei B (o infecţie hepatică); agravarea unei afecţiuni numită dermatomiozită (inflamaţie musculară şi slăbiciune asociată cu erupţie trecătoare pe piele); listerioză (o infecție bacteriană). Reacţii adverse la copii şi adolescenţi Reacţiile adverse şi frecvenţele lor observate la copii şi adolescenţi sunt similare cu cele descrise mai sus. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Benepali Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe eticheta de pe seringa preumplută după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra stilourile injectoare (pen) preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină. După scoaterea unui stilou injector (pen) preumplut din frigider, aşteptaţi aproximativ 30 minute pentru ca soluţia de Benepali din stiloul injector (pen) să ajungă la temperatura camerei. Nu încălziţi soluţia în niciun alt mod. Apoi, se recomandă utilizarea imediată. Benepali poate fi păstrat în afara frigiderului, la temperaturi de până la maximum 30°C pentru o singură perioadă de până la 31 zile; după care nu trebuie păstrat din nou la frigider. Benepali trebuie eliminat dacă nu este utilizat în decurs de 31 zile de la scoaterea din frigider. Se recomandă să înregistraţi data la care Benepali este scos din frigider şi data după care Benepali trebuie eliminat (nu mai mult de 31 zile după scoaterea din frigider). Inspectaţi soluţia din stiloul injector (pen), privind prin fereastra transparentă pentru inspectare transparent. Soluţia trebuie să fie limpede până la uşor opalescentă, incoloră sau de culoare galben deschis şi poate conţine particule mici de proteine, albe sau aproape transparente. Acest aspect este normal pentru Benepali. Nu utilizaţi acest medicament dacă observați că soluţia prezintă modificări de culoare, dacă este tulbure sau dacă sunt prezente alte particule decât cele descrise mai sus. Dacă sunteţi îngrijorat(ă) de aspectul soluţiei, contactaţi farmacistul dumneavoastră pentru ajutor. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 138 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Benepali - Substanţa activă este etanercept. Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine etanercept 50 mg. Celelalte componente sunt: zahăr, clorură de sodiu, fosfat diacid de sodiu monohidrat, fosfat disodic heptahidrat şi apă pentru preparate injectabile (vezi pct. 2 „Benepali conține sodiu”). - Cum arată Benepali şi conţinutul ambalajului Benepali este furnizat sub formă de soluţie injectabilă conţinută într-un stilou injector (pen) preumplut (soluţie injectabilă). Stiloul injector (pen) conţine o soluţie injectabilă (injecție) limpede până la ușor opalescentă, incoloră sau de culoare galben deschis. Benepali este disponibil în ambalaje care conţin 4 stilouri injectoare (pen) preumplute şi în ambalaje multiple care conţin 3 cutii, fiecare de câte 4 stilouri injectoare (pen) preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Olanda Fabricantul Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Olanda Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Olanda Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Biogen Belgium NV/S.A Tél/Tel: + 32 (0)2 808 5947 Lietuva Biogen Lithuania UAB Tel: +370 52 07 91 38 България Ewopharma AG Representative Office Teл.: + 359 249 176 81 Luxembourg/Luxemburg Biogen Belgium NV/SA Tél/Tel: +35 227 772 038 Česká republika Biogen (Czech Republic) s.r.o. Tel: + 420 228 884 152 Danmark Biogen (Denmark) A/S Tlf.: + 45 78 79 37 53 Deutschland Biogen GmbH Tel: + 49 (0)89 996 177 00 Magyarország Biogen Hungary Kft. Tel.: + 36 1 848 04 64 Malta Pharma.MT Ltd Tel: + 356 27 78 15 79 Nederland Biogen Netherlands B.V. Tel: + 31 (0)20 808 02 70 139 Norge Biogen Norway AS Tlf: + 47 21 93 95 87 Ö sterreich Biogen Austria GmbH Tel: + 43 (0)1 267 51 42 Polska Biogen Poland Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 116 86 94 Portugal Biogen Portugal Sociedade Farmacêutica, Unipessoal, Lda Tel: + 351 308 800 792 România Ewopharma România SRL Tel: + 40 212 601 407 Slovenija Biogen Pharma d.o.o. Tel: + 386 (0)1 888 81 07 Slovenská republika Biogen Slovakia s.r.o. Tel: + 421 (0)2 333 257 10 Suomi/Finland Biogen Finland Oy Puh/Tel: + 358 (0)9 427 041 08 Sverige Biogen Sweden AB Tel: +46 (0)8 525 038 36 Eesti Biogen Estonia OÜ Tel: + 372 6 68 30 56 Ελλάδα Genesis Pharma S.A. Τηλ: + 30 211 176 8555 España Biogen Spain, S.L. Tel: + 34 91 310 7110 France Biogen France SAS Tél: + 33 (0)1 776 968 14 Hrvatska Ewopharma d.o.o Tel: + 385 (0)1 777 64 37 Ireland Biogen Idec (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0)1 513 33 33 Ísland Icepharma hf. Sími: + 354 800 9836 Italia Biogen Italia s.r.l. Tel: + 39 (0)6 899 701 50 Κύπρος Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 00 04 93 Latvija Biogen Latvia SIA Tel: + 371 66 16 40 32 Acest prospect a fost revizuit în Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 140 7. Instrucțiuni de utilizare Citiţi instrucţiunile de utilizare înainte de a începe să utilizaţi Benepali şi de fiecare dată când achiziționați din nou medicamentul pe baza prescripţiei. Este posibil să existe noi informaţii.  Nu încercaţi să vă auto-administraţi injecţia, cu excepţia cazului în care medicul dumneavoastră sau asistenta medicală v-a arătat cum se efectuează injecţia. Un stilou injector (pen) preumplut de unică folosinţă conţine o doză de Benepali de 50 mg. Alegeţi o suprafaţă de lucru curată şi bine iluminată şi adunaţi materialele de care aveţi nevoie:  Un nou stilou injector (pen) preumplut cu Benepali o Nu agitaţi stiloul injector (pen) preumplut. Nu sunt incluse în ambalaj:  1 tampon cu alcool, o bucată de tifon și plasture  Un recipient pentru eliminarea obiectelor ascuţite A. Înainte de a începe 1. Inspectaţi stiloul injector (pen) preumplut: Verificaţi data de expirare de pe eticheta stiloului injector (pen) preumplut.  Nu utilizaţi stiloul injector (pen) preumplut după data de expirare.  Nu utilizaţi stiloul injector (pen) preumplut dacă acesta a căzut pe o suprafaţă dură. Componentele din interiorul stiloului injector (pen) preumplut ar putea fi sparte.  Nu utilizați stiloul injector (pen) preumplut în cazul în care capacul acului lipseşte sau nu este bine ataşat. 2. Inspectaţi soluţia: Priviţi medicamentul prin fereastra pentru inspectare. Medicamentul trebuie să fie limpede până la uşor opalescent, incolor sau de culoare galben deschis şi poate conţine particule mici de proteine, albe sau aproape transparente.  Nu utilizaţi soluţia dacă există modificări de culoare, dacă este tulbure sau dacă sunt prezente alte particule decât cele descrise mai sus. 3. Lăsaţi medicamentul să ajungă la temperatura camerei: Scoateţi un stilou injector (pen) preumplut din cutia păstrată la frigider şi lăsaţi-l la temperatura camerei timp de cel puţin 30 minute înainte de injectare. 141 Acest lucru este important pentru ca injectarea să fie mai uşor de efectuat şi mai confortabilă.  Nu scoateţi capacul acului până când nu sunteţi pregătit să efectuaţi injecţia.  Nu utilizaţi surse de încălzire, cum sunt microundele sau apa fierbinte, pentru a încălzi Benepali. 4. Alegerea unui loc de injectare: Stiloul injector (pen) preumplut Benepali este pentru injectare subcutanată. Trebuie injectat în coapsă, abdomen sau pe partea superioară posterioară a braţului (vezi imaginea din stânga). Alternați locul fiecărei injecţii. Dacă efectuaţi injecţia în abdomen, alegeţi un loc la cel puţin 5 cm distanţă de ombilic (buric).  Nu injectaţi în zone în care pielea este roşie, întărită, învineţită sau sensibilă.  Nu injectaţi în zone cu cicatrici sau vergeturi.  Dacă aveţi psoriazis, nu injectaţi direct în zonele de piele ridicate, îngroşate, înroşite sau solzoase sau în leziuni. B. Paşii injectării Pasul 1: Spălaţi-vă pe mâini cu săpun şi apă. 142 Pasul 2: Pasul 3: Pasul 4: Pasul 5: Ştergeţi pielea de la locul de injectare cu un tampon cu alcool. Vezi „Alegerea unui loc de injectare“ pentru recomandări privind alegerea unui loc de injectare.  Nu atingeţi această zonă din nou înainte de administrarea injecţiei. Trageţi de capacul acului printr-o mişcare rectilinie şi aruncaţi-l la coşul de gunoi sau într-un recipient pentru obiecte ascuţite.  Nu răsuciţi sau îndoiţi capacul acului în timp ce îl scoateţi, deoarece acest lucru ar putea deteriora acul. Nu repuneţi capacul pe ac.  Nu repuneţi niciodată capacul pe ac. Apucaţi uşor pielea de la locul de injectare curăţat. Poziţionaţi stiloul injector (pen) preumplut la aproximativ 90 de grade de piele.  Nu strângeţi pielea cu degetele.  Întinderea pielii creează o suprafaţă fermă. Apăsaţi ferm stiloul injector (pen) preumplut pe loc, pentru a începe injecţia. Dispozitivul va emite un clic atunci când începe injectarea. Continuaţi să ţineţi stiloul injector (pen) preumplut apăsat ferm pe loc. Dispozitivul va emite un al doilea clic. 143 După al doilea clic, număraţi încet până la 15 pentru a vă asigura că injecţia este completă.  Nu eliberaţi locul de injectare înainte de a termina injectarea.  Nu mişcaţi stiloul injector (pen) preumplut în timpul injecţiei. Scoateţi stiloul injector (pen) golit din piele. Apărătoarea acului va acoperi acul complet. Controlaţi tija pistonului de culoare galbenă pentru a confirma faptul că s-a administrat întreaga doză. Pasul 6: Pasul 7: Eliminare: Aruncaţi stiloul injector (pen) golit într-un recipient aprobat pentru obiecte ascuţite. Verificaţi, împreună cu un profesionist din domeniul sănătăţii, instrucţiunile privind modul adecvat de eliminare a recipientului pentru obiecte ascuţite. Recipientele pentru obiecte ascuţite pot fi achiziţionate de la o farmacie locală.  Nu aruncaţi recipientele pentru obiecte ascuţite împreună cu gunoiul menajer.  Nu reciclaţi.  Nu lăsați niciodată recipientul la vederea şi îndemâna copiilor. C. Îngrijirea locului de injectare Dacă observaţi o pată de sânge la locul injectării, trebuie să apăsaţi un tampon de vată sau un tifon pe locul injectării.  Nu frecaţi locul injectării. Dacă este necesar, acoperiţi locul de injectare cu un plasture. 144