ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA MEDICAMENTULUI Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg comprimate filmate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conține dolutegravir 50 mg (sub formă de sare de sodiu), abacavir 600 mg (sub formă de sulfat) şi lamivudină 300 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat) Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare mov, de aproximativ 22 x 11 mm, marcate cu „572 Trı” pe una dintre feţe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Triumeq este indicat în tratamentul infecției cu Virusul Imunodeficienței Umane (HIV) la adulți, adolescenți și copii cu greutate corporală de cel puțin 25 kg (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Înaintea începerii tratamentului cu medicamente care conţin abacavir, trebuie realizată o evaluare pentru depistarea alelei HLA-B*5701 pentru toţi pacienţii infectaţi cu HIV, indiferent de originea rasială (vezi pct. 4.4). Abacavir nu trebuie utilizat în cazul pacienţilor cunoscuţi ca purtători ai alelei HLA-B*5701. 4.2 Doze şi mod de administrare Terapia trebuie prescrisă de către medici cu experiență în tratamentul infecției cu HIV. Doze Adulţi, adolescenţi şi copii (cu greutate de cel puţin 25 kg) Doza recomandată este de un comprimat pe zi. Triumeq comprimate filmate nu trebuie administrat la adulţii, adolescenţii sau copii cu greutate sub 25 kg, deoarece este un comprimat ce conţine o doză fixă, care nu poate fi scăzută. Comprimatele dispersabile Triumeq trebuie administrate copiilor cu vârsta de cel puțin 3 luni și care cântăresc cel puțin 6 kg până la mai puțin de 25 kg. Sunt disponibile medicamente individuale cu dolutegravir, abacavir sau lamivudină, destinate cazurilor în care este indicată întreruperea sau ajustarea dozelor uneia dintre substanţele active. În aceste cazuri, medicul trebuie să citească informaţiile specifice fiecărui medicament în parte. O doză separată de dolutegravir (comprimate filmate sau comprimate dispersabile) este recomandată în cazul în care este indicată o ajustare a dozei din cauza interacțiunilor cu alte medicamente, de exemplu cu rifampicină, carbamazepină, oxcarbazepină, fenitoină, fenobarbital, sunătoare, etravirină (fără administrare de inhibitori de protează potențați), efavirenz, nevirapină sau tipranavir/ritonavir (vezi pct. 4.4 și 4.5). 2 Comprimate dispersabile Triumeq este disponibil sub formă de comprimate dispersabile pentru pacienții cu vârsta de cel puțin 3 luni și care cântăresc cel puțin 6 kg până la mai puțin de 25 kg. Biodisponibilitatea dolutegravirului din comprimatele filmate și comprimatele dispersabile nu este comparabilă; prin urmare, acestea nu trebuie utilizate ca înlocuitori direcţi (vezi pct. 5.2). Doze omise Dacă pacientul omite o doză de Triumeq, acesta trebuie s-o ia cât mai curând posibil, cu condiţia ca administrarea următoarei doze să nu fie necesară în următoarele 4 ore. În cazul în care următoarea doză trebuie administrată în termen de 4 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă și va urma schema obișnuită de tratament. Grupe speciale Vârstnici Există disponibile date limitate cu privire la utilizarea de dolutegravir, abacavir şi lamivudină la pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste. Nu există dovezi conform cărora pacienții vârstnici ar necesita o doză diferită faţă de pacienții adulți mai tineri (vezi pct. 5.2). Se recomandă precauţie la această grupă de vârstă, din cauza modificărilor asociate vârstei, cum ar fi scăderea funcţiei renale şi modificări ale parametrilor hematologici. Insuficienţă renală Nu se recomandă utilizarea Triumeq la pacienţi cu clearance-ul creatininei < 30 ml/min (vezi pct. 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Cu toate acestea, expunerea la lamivudină este semnificativ mai crescută la pacienții cu un clearance al creatininei < 50 ml/min (vezi pct. 4.4). Insuficienţă hepatică Abacavir este metabolizat în principal la nivel hepatic. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, prin urmare utilizarea Triumeq nu este recomandată decât dacă este considerată necesară. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6) este necesară monitorizarea atentă, inclusiv monitorizarea valorilor concentraţiei plasmatice ale abacavirului, dacă este posibil (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Copii Siguranţa şi eficacitatea Triumeq pentru tratamentul copiilor cu vârsta sub 3 luni și cu o greutate mai mică de 6 kg nu au fost determinate încă. Nu există date disponibile. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Mod de administrare Administrare orală. Triumeq poate fi luat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Administrarea concomitentă cu medicamente cu intervale terapeutice înguste, care sunt substraturi ale transportorului cationic organic 2 (OCT2), incluzând, dar fără a se limita la, fampridină (cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină; vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 3 Reacţii de hipersensibilitate (vezi pct. 4.8) Atât abacavir, cât şi dolutegravir sunt asociate unui risc de reacţii de hipersensibilitate (RHS) (vezi pct. 4.8) şi au în comun manifestări cum ar fi febra şi/sau erupţiile cutanate cu alte simptome, indicând implicarea mai multor organe. Nu se poate stabili clinic dacă o RHS cu Triumeq ar fi determinată de abacavir sau de dolutegravir. Reacţiile de hipersensibilitate au fost observate mai des în cazul abacavir, unele dintre acestea punând viaţa în pericol şi în cazuri rare fiind letale, dacă nu au fost controlate corespunzător. Riscul de RHS asociate abacavir este semnificativ la pacienţii purtători ai alelei HLA-B*5701. Cu toate acestea, RHS asociate abacavir au fost raportate cu frecvenţă scăzută şi la pacienţi care nu sunt purtători ai acestei alele. Aşadar, următoarele reguli trebuie respectate întotdeauna: - trebuie verificat întotdeauna statusul alelei HLA-B*5701 înainte de iniţierea terapiei - tratamentul cu Triumeq nu trebuie niciodată iniţiat la pacienţi cu alela HLA-B*5701 pozitivă, nici la pacienţi cu alela HLA-B*5701 negativă care au avut o suspiciune de RHS la abacavir într-un tratament precedent cu abacavir. - Tratamentul cu Triumeq trebuie întrerupt imediat, chiar în absenţa alelei HLA-B*5701 dacă este suspectată o RHS. Întârzierea întreruperii tratamentului cu Triumeq după declanşarea hipersensibilităţii poate determina o reacţie care să pună viaţa în pericol. Trebuie monitorizată starea clinică inclusiv aminotransferazele hepatice şi bilirubina. -După oprirea tratamentului cu Triumeq ca urmare a suspectării unei RHS, tratamentul cu Triumeq sau orice alt medicament care conţine abacavir sau dolutegravir nu mai trebuie reiniţiat niciodată. -Reluarea administrării de medicamente care conţin abacavir în urma unei suspiciuni de RSH datorate abacavir determină o revenire imediată a simptomelor în decurs de câteva ore. De regulă, revenirea este mult mai severă decât manifestarea iniţială şi poate include hipotensiune arterială, care pune viaţa în pericol, şi deces. -Pentru a evita reluarea tratamentului cu abacavir şi dolutegravir, pacienţii care s-au confruntat cu o RHS vor fi sfătuiţi să arunce comprimatele de Triumeq rămase. Descriere clinică a RHS Reacţiile de hipersensibilitate au fost raportate la < 1% din pacienţii trataţi cu dolutegravir în cadrul studiilor clinice şi au fost caracterizate prin erupţii cutanate, manifestări sistemice şi uneori disfuncţii ale organelor, inclusiv reacţii hepatice severe. RHS determinate de abacavir au fost bine caracterizate în cadrul studiilor clinice şi pe parcursul expunerii de după punerea pe piaţă. De regulă, simptomele au apărut în primele şase săptămâni (durata medie până la declanşare de 11 zile) de la începerea tratamentului cu abacavir, deşi aceste reacţii pot apărea oricând în timpul terapiei. Aproape toate RHS determinate de abacavir vor include febra şi/sau erupţiile cutanate. Alte semne şi simptome observate ca parte a RHS determinate de abacavir sunt prezentate în detaliu la pct. 4.8 (Descrierea reacţiilor adverse selectate), inclusiv simptomele respiratorii şi gastro-intestinale, care pot determina diagnosticarea greşită a RHS ca boală respiratorie (pneumonie, bronşită, faringită) sau gastroenterită. Simptomele asociate acestei RHS se agravează dacă terapia este continuată şi pot pune viaţa în pericol. De regulă, aceste simptome dispar după întreruperea administrării de abacavir. Rareori, pacienţii care au întrerupt tratamentul din alte cauze decât simptomele RHS s-au confruntat cu reacţii care pun viaţa în pericol în decurs de câteva ore de la re-iniţierea terapiei cu abacavir (vezi 4 pct. 4.8 Descrierea reacţiilor adverse selectate). În aceste cazuri, reînceperea administrării de abacavir trebuie efectuată într-un cadru în care se poate acorda asistenţă medicală de urgenţă. Greutate corporală şi parametri metabolici În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale, a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide şi greutăţii, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic. Afecţiuni hepatice Nu s-a stabilit profilul de siguranţă şi eficacitate al administrării Triumeq la pacienţii cu afecţiuni hepatice subiacente importante. Administrarea Triumeq nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2 şi 5.2). În timpul terapiei antiretrovirale asociate, pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută de apariţie a tulburărilor funcţiei hepatice şi trebuie monitorizaţi conform ghidurilor de practică medicală curente. Dacă la acești pacienţi există dovezi de agravare a bolii hepatice, trebuie avută în vedere întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului. Pacienţi cu hepatită cronică B sau C Pacienţii cu hepatită cronică B sau C, trataţi cu terapie antiretrovirală combinată, prezintă un risc crescut de reacţii adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul folosirii concomitente a terapiei antivirale pentru hepatită B sau C, vă rugăm să citiţi şi informaţiile despre aceste medicamente. Triumeq conţine lamivudină, care acţionează împotriva hepatitei B. Abacavir şi dolutegravir nu au această acţiune. De regulă, mono-terapia cu lamivudină nu este considerată potrivită pentru tratamentul hepatitei B, întrucât riscul de dezvoltare a rezistenţei hepatitei B este ridicat. Dacă Triumeq este utilizat la pacienţi cu infecţie concomitentă cu hepatita B, de regulă este necesar un antiviral suplimentar. Se vor consulta ghidurile de tratament corespunzătoare. Dacă administrarea Triumeq este întreruptă la pacienţii cu infecţie concomitentă cu virus hepatitic B, se recomandă monitorizarea periodică atât a testelor funcţionale hepatice, cât şi a markerilor de replicare a VHB, deoarece întreruperea lamivudinei poate duce la o exacerbare acută a hepatitei. Sindromul de reactivare imună La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC) poate apărea o reacţie inflamatorie la germenii patogeni asimptomatici sau oportunişti reziduali, care poate provoca afectare clinică gravă sau agravarea simptomelor. De regulă, aceste reacţii se pot observa în primele săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple elocvente sunt retinita cu citomegalovirus, infecţii localizate şi/sau generalizate cu mycobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (denumită adesea PPC). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, dacă este necesar, trebuie instituit tratament. Boli autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil şi aceste evenimente pot apare la câteva luni de la iniţierea tratamentului. La începutul terapiei cu dolutegravir, la pacienţii cu infecţie concomitentă cu hepatită B şi/sau C au fost observate creşteri ale indicilor hepatici care corespund sindromului de reactivare imună. În cazul 5 pacienţilor cu infecţie concomitentă cu hepatită B şi/sau C se recomandă monitorizarea indicilor hepatici. (Vezi ‘Pacienţi cu hepatită cronică B sau C’ de la începutul acestei secţiuni şi pct. 4.8). Disfuncţie mitocondrială în urma expunerii in utero Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă constatări clinice severe de etiologie necunoscută, în special constatări neurologice. Aceste constatări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV. Evenimente cardiovasculare Cu toate că datele obţinute din studii clinice şi observaţionale cu abacavir prezintă rezultate inconsecvente, mai multe studii sugerează un risc crescut de evenimente cardiovasculare (în special infarct miocardic) la pacienții tratați cu abacavir. Prin urmare, atunci când se prescrie Triumeq, se vor lua măsuri pentru reducerea la minim a tuturor factorilor de risc care pot fi modificaţi (de exemplu, fumat, hipertensiune arterială, hiperlipidemie). În plus, atunci când se tratează pacienții cu risc cardiovascular crescut, trebuie luate în considerare opțiunile de tratament alternative față de terapia cu abacavir. Osteonecroză Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, bifosfonaţi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC. Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare. Infecţii oportuniste Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu Triumeq sau alte terapii antiretrovirale nu vindecă infecţia cu HIV şi pot dezvolta în continuare infecţii oportuniste şi alte complicaţii alte infecţiei cu HIV. De aceea, pacienţii trebuie să rămână în continuare sub supravegherea strictă a medicilor cu experienţă în tratarea acestor afecţiuni asociate infecţiei cu HIV. Administrarea la subiecți cu insuficiență renală moderată Pacienții cu clearance-ul creatininei între 30 și 49 ml/min cărora li se administrează Triumeq pot prezenta o expunere la lamivudină (ASC) de 1,6-3,3 ori mai mare, comparativ cu pacienții cu clearance-ul creatininei ≥ 50 ml/min. Nu sunt disponibile date privind siguranța din studii randomizate, controlate, de comparare a Triumeq cu componentele individuale la pacienții cu clearance-ul creatininei între 30 și 49 ml/min la care s-au administrat doze ajustate de lamivudină. În studiile inițiale pentru acordarea autorizației de punere pe piață, în cazul administrării de lamivudină în asociere cu zidovudină, expunerile mai mari la lamivudină au fost asociate cu rate mai mari de toxicitate hematologică (neutropenie și anemie), deși întreruperea tratamentului din cauza neutropeniei sau anemiei a fost raportată la < 1% dintre subiecți. Este posibil să apară și alte 6 evenimente adverse asociate cu administrarea lamivudinei (cum ar fi tulburări gastro-intestinale și hepatice). Pacienții cu valori persistente ale clearance-ului creatininei cuprinse între 30 și 49 ml/min tratați cu Triumeq trebuie să fie monitorizați pentru apariția evenimentelor adverse asociate cu administrarea lamivudinei, în special pentru toxicitatea hematologică. În cazul apariției sau agravării neutropeniei sau anemiei, este indicată ajustarea dozei de lamivudină, conform informațiilor de prescriere pentru lamivudină, ceea ce nu se poate realiza cu Triumeq. Tratamentul cu Triumeq trebuie întrerupt și trebuie utilizate componentele individuale pentru asigurarea schemei terapeutice. Rezistenţa la medicament Triumeq este contraindicat pentru pacienţii cu rezistenţă la inhibitorii de integrază. Acest lucru se datorează faptului că doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi pentru pacienții adulți cu rezistență la inhibitorii de integrază și nu există date suficiente pentru a recomanda o doză de dolutegravir la adolescenții, copii și sugari rezistenți la inhibitori de integrază. Interacţiunile medicamentului Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi atunci când este administrată concomitent cu rifampicină, carbamazepină, oxcarbazepină, fenitoină, fenobarbital, sunătoare, etravirină (fără administrare de inhibitori de protează potențați), efavirenz, nevirapină sau tipranavir/ritonavir (vezi pct. 4.5). Triumeq nu trebuie administrat concomitent cu antiacide care conţin cationi polivalenţi. Se recomandă administrarea Triumeq cu 2 ore înainte sau la 6 ore după aceste medicamente (vezi pct. 4.5). Atunci când este administrat cu alimente, Triumeq și suplimentele sau multivitaminele care conțin calciu, fier sau magneziu pot fi administrate în același timp. Dacă Triumeq se administrează în condiții de post alimentar, se recomandă ca administrarea de suplimente sau multivitamine care conțin calciu, fier sau magneziu să fie făcută la 2 ore după sau 6 ore înainte de administrarea Triumeq (vezi pct. 4.5). Administrarea de dolutegravir a determinat creşterea concentraţiilor de metformin. Se va avea în vedere o ajustare a dozei de metformin la iniţierea şi încetarea coadministrării de dolutegravir cu metformin, pentru a menţine controlul glicemiei (vezi pct. 4.5). Metformin este eliminată pe cale renală şi, prin urmare, este importantă monitorizarea funcţiei renale în timpul administrării concomitente cu dolutegravir. Acestă combinaţie poate creşte riscul de acidoză lactică la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (stadiul 3a al clearance-ului creatininei [CrCl] 45– 59 ml/minut) şi se recomandă o abordare prudentă. Este foarte important să se ia în considerare reducerea dozei de metformin. Nu este recomandată administrarea concomitentă de lamivudină şi cladribină (vezi pct. 4.5). Triumeq nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin dolutegravir, abacavir, lamivudină sau emtricitabină, cu excepția cazului în care este indicată o ajustare a dozei de dolutegravir din cauza interacțiunilor cu alte medicamente (vezi pct. 4.5). Excipienți Triumeq conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 7 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Triumeq conţine dolutegravir, abacavir şi lamivudină, prin urmare orice interacţiune identificată individual pentru aceste substanţe este relevantă şi pentru Triumeq. Nu sunt de aşteptat interacţiuni semnificative clinic între dolutegravir, abacavir şi lamivudină. Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii dolutegravir-ului, abacavir-ului şi lamivudinei Dolutegravir este eliminat în principal prin metabolizare de către uridin difosfat glucoroniltransferază (UGT)1A1. Dolutegravir este de asemenea un substrat al UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, glicoproteinei P (P-gp) şi al proteinei de rezistenţă la tratament în cancerul de sân (breast cancer resistance protein, BCRP). Aşadar, administrarea concomitentă a Triumeq şi altor medicamente care inhibă UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 şi/sau P-gp poate creşte concentraţia plasmatică a dolutegravir. Medicamentele care induc aceste enzime sau transportori pot reduce concentraţia plasmatică a dolutegravir şi efectul terapeutic al dolutegravir (vezi Tabel 1). Absorbţia dolutegravir este redusă de anumite medicamente antiacide (vezi Tabel 1). Abacavirul este metabolizat de UGT (UGT2B7) şi alcooldehidrogenază; administrarea concomitentă de inductori (de exemplu, rifampicină, carbamazepină şi fenitoină) sau inhibitori enzimatici (de exemplu, acid valproic) ai UGT sau cu compuşi eliminaţi prin intermediul alcooldehidrogenazei ar putea modifica expunerea la abacavir. Lamivudina se elimină renal. Secreţia renală activă a lamivudinei în urină este mediată prin intermediul TCO2 şi al transportorilor polimedicament şi de extruzie a toxinelor (TPET1 şi TPET- 2K). S-a evidenţiat faptul că trimetoprim (un inhibitor al acestor transportori de medicament) creşte concentraţiile plasmatice ale lamivudinei, însă creşterea generată nu a fost semnificativă din punct de vedere clinic (vezi Tabelul 1). Dolutegravir este un inhibitor de TCO2 şi de TPET1, dar, potrivit unei analize a studiilor, concentraţiile de lamivudină au fost similare cu sau fără administrarea concomitentă de dolutegravir, ceea ce indică faptul că dolutegravir nu influenţează expunerea la lamivudină in vivo. Lamivudina este, de asemenea, un substrat al transportotului TCO1 implicat în captarea hepatică. Întrucât eliminarea pe cale hepatică are un rol minor în clearance-ul lamivudinei, este puţin probabil ca interacţiunile medicamentoase cauzate de inhibiţia TCO1 să fie semnificative clinic. Deşi abacavirul şi lamivudina sunt substraturi ale BCRP şi P-gp in vitro, probabilitatea ca inhibitorii acestor transportori de eflux să aibă un impact clinic relevant asupra concentraţiilor plasmatice de abacavir sau lamivudină este foarte redusă, având în vedere gradul înalt de biodisponibilitate absolută a abacavirului şi lamivudinei. Efectul dolutegravir, abacavir şi lamivudină asupra farmacocineticii altor medicamente In vivo, dolutegravir nu a avut vreun efect asupra midazolamului, un substrat al CYP3A4. Pe baza datelor in vivo şi/sau in vitro nu se estimează ca dolutegravir să afecteze farmacocinetica medicamentelor care constituie substraturi ale acestor enzime sau transportori majori cum sunt CYP3A4, CYP2C9 şi Pgp (pentru mai multe informaţii vezi pct. 5.2). In vitro, dolutegravir a inhibat transportorii renali TCO2 şi TPET1. In vivo, s-a observat la pacienți o scădere a clearance-ului creatininei cu 10-14 % (fracţia secretoare este dependentă de transportul TCO2 şi TPET1). In vivo, dolutegravir poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor a căror excreție depinde de TCO2 şi/sau TPET1 (de exemplu fampridină [cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină], metformin) (vezi Tabel 1). In vitro, dolutegravir a inhibat asimilarea renală a transportorilor anionici organici (OAT)1 și OAT3. Pe baza lipsei eficienţei asupra farmacocineticii in vivo a substratului OAT a tenofovir, inhibarea in vivo a OAT1 este puţin probabilă. Inhibarea in vivo a OAT3 nu a fost studiată. Dolutegravir poate crește concentraţia plasmatică a medicamentelor pentru care excreţia este dependentă de OAT3. 8 In vitro, abacavir a demonstrat potențialul de a inhiba izoenzima CYP1A1 şi un potențial limitat de inhibare a metabolizării prin intermediul CYP3A4. Abacavir a inhibat TPET1, dar nu se cunosc consecinţele clinice ale acestei inhibiţii. In vitro, abacavir a inhibat TCO1 şi TCO2, dar nu se cunosc consecinţele clinice ale acestei inhibiţii. Interacțiunile stabilite și cele teoretice cu medicamentele antiretrovirale și non-antiretrovirale selectate sunt prezentate în Tabelul 1. Tabelul interacţiunilor Interacțiunile dintre dolutegravir, abacavir, lamivudină și medicamentele administrate concomitent sunt prezentate în Tabelul 1 (creșterea este indicată prin "↑" , scăderea - prin "↓", nicio modificare - prin "↔", aria de sub curba variației în timp a concentrației plasmatice prin “ASC”, concentraţia plasmatică maximă observată prin “Cmax”, concentraţia la sfârşitul intervalului de dozare prin “Cτ”). Tabelul nu trebuie să fie considerat ca fiind exhaustiv, dar este reprezentativ pentru categoriile studiate. Tabelul 1: Interacţiuni medicamentoase Medicamente în funcție de ariile terapeutice Interacțiune modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Medicamente antiretrovirale Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (INNRT) Etravirină fără inhibitori de protează potenţaţi//Dolutegravir Dolutegravir ↓ ASC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% Etravirină ↔ (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Lopinavir+ritonavir+etravirină/ Dolutegravir Darunavir+ritonavir+etravirină/ Dolutegravir Dolutegravir ↔ ASC ↑ 11% Cmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% Lopinavir ↔ Ritonavir ↔ Etravirină ↔ Dolutegravir ↓ ASC ↓ 25% Cmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% 9 Etravirina fără inhibitori de protează potenţaţi a redus concentrația plasmatică a dolutegravir. Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi pentru pacienţii cărora li se administrează etravirină fără inhibitori de protează potenţaţi. Deoarece Triumeq este un comprimat cu doză fixă, trebuie administrat un comprimat suplimentar de dolutegravir de 50 mg, la aproximativ 12 ore după Triumeq, pe durata administrării concomitente a etravirinei fără inhibitori de protează potențați (pentru această ajustare a dozei este disponibil un preparat separat de dolutegravir, vezi pct. 4.2). Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. Efavirenz/Dolutegravir Nevirapină/Dolutegravir Darunavir ↔ Ritonavir ↔ Etravirină ↔ Dolutegravir ↓ ASC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% Efavirenz ↔ (grupuri de control precedente) (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Dolutegravir ↓ (Nu s-a studiat, dar datorită inducţiei, este de aşteptat o scădere a expunerii sistemice observate ca şi în cazul efavirenz) Rilpivirină Dolutegravir ↔ ASC ↑ 12% Cmax ↑ 13% Cτ ↑ 22% Rilpivirina ↔ Inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT) Tenofovir Dolutegravir ↔ ASC ↑ 1% Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8% Tenofovir ↔ Emtricitabină, didanosină, stavudină, zidovudină. Nu a fost studiată interacţiunea Inhibitori de protează Atazanavir/Dolutegravir Dolutegravir ↑ ASC ↑ 91% 10 Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi atunci când este administrat concomitent cu efavirenz. Deoarece Triumeq este un comprimat cu doză fixă, trebuie administrat un comprimat suplimentar de dolutegravir de 50 mg, la aproximativ 12 ore după Triumeq, pe durata administrării concomitente a efavirenz (pentru această ajustare a dozei este disponibil un preparat separat de dolutegravir, vezi pct. 4.2). Administrarea concomitentă cu nevirapină poate reduce concentraţia plasmatică a dolutegravir ca urmare a inducţiei enzimelor şi nu a fost studiată. Este foarte probabil ca efectul nevirapinei asupra expunerii la dolutegravir să fie similar celui produs de efavirenz. Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi atunci când este administrat concomitent cu nevirapină. Deoarece Triumeq este un comprimat cu doză fixă, trebuie administrat un comprimat suplimentar de dolutegravir de 50 mg, la aproximativ 12 ore după Triumeq, pe durata administrării concomitente a nevirapinei (pentru această ajustare a dozei este disponibil un preparat separat de dolutegravir, vezi pct. 4.2). Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei când Triumeq este administrat concomitent cu inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei. Administrarea concomitentă de Triumeq şi medicamente care conţin emtricitabină nu este recomandată, deoarece atât lamivudina (din Triumeq), cât şi emtricitabina sunt analogi de citidină (de ex.: există risc de interacţiuni intracelulare (vezi pct. 4.4)) Nu este necesară ajustarea dozei. Cmax ↑ 50% Cτ ↑ 180% Atazanavir ↔ (grupuri de control precedente) (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Dolutegravir ↑ ASC ↑ 62% Cmax ↑ 34% Cτ ↑ 121% Atazanavir ↔ Ritonavir ↔ Dolutegravir ↓ ASC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% Tipranavir ↔ Ritonavir ↔ (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Dolutegravir↓ ASC ↓ 35% Cmax ↓ 24% Cτ ↓ 49% Fosamprenavir↔ Ritonavir ↔ (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Dolutegravir ↔ ASC ↓ 4% Cmax ↔ 0% C24↓ 6% Lopinavir ↔ Ritonavir ↔ Abacavir ASC ↓ 32% Dolutegravir ↓ ASC ↓ 22% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 38% Darunavir ↔ Ritonavir ↔ (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) 11 Atazanavir+ ritonavir/ Dolutegravir Tipranavir+ritonavir/ Dolutegravir Fosamprenavir+ritonavir/ Dolutegravir Lopinavir+ritonavir/ Dolutegravir Lopinavir+ritonavir/ abacavir Darunavir+ritonavir/ Dolutegravir Alte medicamente antivirale Nu este necesară ajustarea dozei. Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi atunci când este administrat concomitent cu tipranavir/ritonavir. Deoarece Triumeq este un comprimat cu doză fixă, trebuie administrat un comprimat suplimentar de dolutegravir de 50 mg, la aproximativ 12 ore după Triumeq, pe durata administrării concomitente a tipranavir/ritonavir (pentru această ajustare a dozei este disponibil un preparat separat de dolutegravir, vezi pct. 4.2). Fosamprenavir/ritonavir reduce concentraţiile de dolutegravir, dar potrivit unui număr limitat de date, acestea nu au determinat scăderea eficienţei în studii de Fază III. Nu este necesară ajustarea dozei Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. Daclatasvir nu a modificat concentraţia plasmatică a dolutegravir într-o măsură relevantă clinic. Dolutegravir nu a modificat concentraţia plasmatică a daclatasvir. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei de Triumeq, cu excepţia cazului în care pacientul are insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). Daclatasvir/Dolutegravir Dolutegravir ↔ ASC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Daclatasvir ↔ Medicamente anti-infecţioase Trimetoprim/sulfametoxazol (Cotrimoxazol)/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată Trimetoprim/sulfametoxazol (Cotrimoxazol)/Lamivudină (160 mg/800 mg o dată pe zi timp de 5 zile/300 mg în doză unică) Lamivudină: ASC ↑43% Cmax ↑7% Trimetoprim: ASC ↔ Sulfametoxazol: ASC ↔ (inhibarea transportorilor cationici organici) Medicamente utilizate pentru tratamentul infecţiilor cu microbacterii Rifampicină/Dolutegravir Dolutegravir ↓ ASC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Doza de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi atunci când este administrat concomitent cu rifampicină. Deoarece Triumeq este un comprimat cu doză fixă, trebuie administrat un comprimat suplimentar de dolutegravir de 50 mg, la aproximativ 12 ore după Triumeq, pe durata administrării concomitente a rifampicinei (pentru această ajustare a dozei este disponibil un preparat separat de dolutegravir, vezi pct. 4.2). Nu este necesară ajustarea dozei. Rifabutină Anticonvulsivante Carbamazepină/Dolutegravir Dolutegravir ↔ ASC ↓ 5% Cmax ↑ 16% Cτ ↓ 30% (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Dolutegravir ↓ ASC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% Fenobarbital/Dolutegravir Fenitoină/Dolutegravir Dolutegravir↓ 12 Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi atunci când este administrat concomitent cu carbamazepină. Deoarece Triumeq este un comprimat cu doză fixă, trebuie administrat un comprimat suplimentar de dolutegravir de 50 mg, la aproximativ 12 ore după Triumeq, pe durata administrării concomitente a carbamazepinei (pentru această ajustare a dozei este disponibil un preparat separat de dolutegravir, vezi pct. 4.2). Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi atunci când Oxcarbazepină/Dolutegravir Carbamazepină/Dolutegravir (Interacţiunea nu a fost studiată, este anticipată o scădere din cauza inducţiei enzimelor UGT1A1 şi CYP3A, este de aşteptat o scădere a expunerii sistemice asemănătoare celei observate la carbamazepină) este administrat concomitent cu aceşti inductori metabolici. Deoarece Triumeq este un comprimat cu doză fixă, trebuie administrat un comprimat suplimentar de dolutegravir de 50 mg, la aproximativ 12 ore după Triumeq, pe durata administrării concomitente a acestor inductori metabolici (pentru această ajustare a dozei este disponibil un preparat separat de dolutegravir, vezi pct. 4.2). Antihistaminice (Antagonişti ai receptorilor histaminergici H2) Ranitidină Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea dozei. Cimetidină Citotoxice Cladribină/Lamivudină Nu este necesară ajustarea dozei. Administrarea concomitentă de Triumeq şi cladribină este contraindicată (vezi pct. 4.4). Nu sunt anticipate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic. Interacţiunea nu a fost studiată. Nu sunt anticipate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic. Interacţiunea nu a fost studiată. In vitro, lamivudina inhibă fosforilarea intracelulară a cladribinei ducând la un potenţial risc de pierdere a eficacităţii cladribinei în caz de asociere, în mediul clinic. Unele descoperiri clinice susţin, de asemenea, o posibilă interacţiune între lamivudină și cladribină. Opioide Metadonă/Abacavir (40 până la 90 mg o dată pe zi, timp de 14 zile/600 mg în doză unică, apoi 600 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile) Retinoizi Abacavir: ASC ↔ Cmax ↓35% Metadonă: Cl/F ↑22% Ajustarea dozei de metadonă probabil nu este necesară la majoritatea pacienţilor; ocazional, poate fi necesară ajustarea dozei de metadonă. 13 Compuşi retinoizi (de exemplu Isotretinoin) Interacţiunea nu a fost studiată Date insuficiente pentru a recomanda ajustarea dozei. Interacţiune posibilă având în vedere calea de eliminare comună, prin intermediul alcooldehidrogenazei (component abacavir). Interacţiunea nu a fost studiată (Inhibarea alcooldehidrogenazei) Altele Alcool Etanol/Dolutegravir Etanol/Lamivudină Etanol/Abacavir (0,7 g/kg în doză unică/600 mg în doză unică) Blocante ale canalelor de potasiu Fampridină (cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină)/Dolutegravir Abacavir: ASC ↑ 41% Etanol: ASC ↔ Fampridină ↑ Sorbitol Sorbitol soluţie (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g)/Lamivudină Antiacide şi suplimente Antiacide care conţin magneziu/ aluminiu/Dolutegravir Suplimente de calciu/ Dolutegravir O singură doză de 300 mg de lamivudină soluţie orală Lamivudină: ASC ↓ 14%; 32%; 36% Cmax ↓ 28%; 52%; 55% Dolutegravir ↓ ASC ↓ 74% Cmax ↓ 72% (Legături complexe cu ioni polivalenţi) Dolutegravir ↓ ASC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% (Legături complexe cu ioni polivalenţi) 14 Nu este necesară ajustarea dozei. Administrarea concomitentă cu dolutegravir are potențialul de a cauza crize convulsive, din cauza concentrației plasmatice crescute a fampridinei prin intermediul inhibării transportorului TCO2; administrarea concomitentă nu a fost studiată. Administrarea concomitentă a fampridinei cu Triumeq este contraindicată (vezi pct. 4.3). Atunci când este posibil, evitaţi administrarea pe termen lung a Triumeq împreună cu medicamente care conţin sorbitol sau alţi polialcooli cu acţiune osmotică sau alcooli derivaţi din monozaharide (de exemplu xilitol, manitol, lactitol, maltitol). Luaţi în considerare o monitorizare mai frecventă a încărcării virale cu HIV-1 în cazurile în care administrarea concomitentă pe termen lung nu poate fi evitată. Antiacidele care conțin magneziu/ aluminiu trebuie administrate la un anumit interval de timp de la administrarea de Triumeq (minim la 2 ore după sau cu 6 ore înainte de administrarea Triumeq). - Atunci când sunt administrate cu alimente, Triumeq și suplimentele sau multivitaminele care conțin calciu, fier sau magneziu pot fi administrate în același timp. Suplimente de fier/ Dolutegravir Dolutegravir ↓ ASC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% (Legături complexe cu ioni polivalenţi) Dolutegravir ↓ ASC ↓ 33% Cmax ↓ 35% C24 ↓ 32% Multivitamine (conţinând calciu, fier sau magneziu)/Dolutegravir Corticosteroizi Prednison Antidiabetice Metformin/Dolutegravir Medicamente din plante Sunătoare/Dolutegravir Contraceptive orale Dolutegravir ↔ ASC ↑ 11% Cmax ↑ 6% Cτ ↑ 17% Metformin ↑ Dolutegravir ↔ Atunci când este administrat concomitent cu 50 mg dolutegravir o dată pe zi: Metformin ASC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Atunci când este administrat concomitent cu 50 mg dolutegravir de două ori pe zi: Metformin ASC ↑ 145 % Cmax ↑ 111% Dolutegravir↓ (Nu s-a studiat, dar este de aşteptat o scădere datorită inducţiei enzimelor UGT1A1 şi CYP3A, o scădere a expunerii sistemice observate ca şi în cazul carbamazepinei). 15 - Dacă Triumeq este administrat în condiții de post alimentar, aceste suplimente trebuie administrate la cel puțin 2 ore după sau 6 ore înainte de administrarea Triumeq. Reducerile expunerii la dolutegravir la starea de echilibru au fost observate în cazul administrării de dolutegravir și a acestor suplimente în condiții de post alimentar. După ingestia de alimente, modificările expunerii după administrarea concomitentă cu suplimentele de calciu sau fier au fost influențate de efectul alimentelor, rezultând o expunere similară cu cea obținută cu dolutegravir administrat în condiții de post alimentar. Nu este necesară ajustarea dozei. Trebuie avută în vedere o ajustare a dozei de metformin la iniţierea şi încetarea coadministrării de dolutegravir cu metformin, pentru a menţine controlul glicemiei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată trebuie avută în vedere o ajustare a dozei de metformin atunci când este administrată concomitent cu dolutegravir, datorită creşterii riscului de acidoză lactică la pacienţii cu insuficienţă renală moderată ca urmare a concentraţiei crescute de metformin (vezi pct. 4.4). Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi atunci când este administrat concomitent cu sunătoarea. Deoarece Triumeq este un comprimat cu doză fixă, trebuie administrat un comprimat suplimentar de dolutegravir de 50 mg, la aproximativ 12 ore după Triumeq, pe durata administrării concomitente a sunătoarei (pentru această ajustare a dozei este disponibil un preparat separat de dolutegravir, vezi pct. 4.2). Etinil estradiol (EE) şi Norgestromină (NGMN)/Dolutegravir Antihipertensive Riociguat/Abacavir Dolutegravir nu a avut niciun efect farmacodinamic asupra hormonului luteinizant (LH), asupra hormonului foliculostimulant (FSH) și asupra progesteronului. Ajustarea dozei de contraceptive orale nu este necesară, atunci când se administrează concomitent cu Triumeq. Este posibil să fie necesară reducerea dozei de riociguat. Citiți informațiile despre prescrierea riociguat pentru recomandările în ceea ce privește dozarea. Efectul dolutegravir: EE ↔ ASC ↑ 3% Cmax ↓ 1% Efectul dolutegravir: NGMN ↔ ASC ↓ 2% Cmax ↓ 11% Riociguat ↑ In vitro, abacavirul inhibă izoenzima CYP1A1. Administrarea concomitentă a unei singure doze de riociguat (0,5 mg) la pacienții cu HIV cărora li s-a administrat Triumeq a dus la o creștere de aproximativ trei ori a ASC(0-∞) a riociguat atunci când s-a comparat cu ASC(0-∞) istorică a riociguat raportată la subiecții sănătoși. Copii și adolescenți Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți. 4.6 Fertilitate, sarcină şi alăptare Femeile aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie consiliate cu privire la riscul potenţial de apariție a defectelor de tub neural asociate administrării dolutegravir (o componentă a Triumeq, vezi mai jos), inclusiv în ceea ce privește utilizarea unor metode eficace de contracepție. Dacă o femeie intenționează să rămână gravidă, trebuie discutate cu pacienta beneficiile și riscurile continuării tratamentului cu Triumeq. Sarcină Experiența la om dintr-un studiu de supraveghere a rezultatelor nașterilor, desfășurat în Botswana arată o creștere ușoară a apariției defectelor de tub neural; 7 cazuri la 3591 de nașteri (0,19%; IÎ 95% 0,09%, 0,40%) la mamele care utilizau scheme terapeutice care conțin dolutegravir la momentul concepției, comparativ cu 21 de cazuri la 19361 de nașteri (0,11%: IÎ 95% 0,07%, 0,17%) la femeile expuse la scheme terapeutice care nu conțin dolutegravir la momentul concepției. Incidenţa defectelor de tub neural în populaţia generală variază între 0,5-1 cazuri la 1000 de nou- născuţi vii (0,05-0,1%). Majoritatea defectelor de tub neural apar în primele 4 săptămâni ale dezvoltării embrionare după concepție (aproximativ 6 săptămâni după ultima sângerare menstruală). Dacă o sarcină este confirmată în primul trimestru, în timpul tratamentului cu Triumeq, beneficiile și riscurile continuării terapiei cu Triumeq, față de trecerea la un alt regim de tratament antiretroviral 16 trebuie discutate cu pacienta, luând în considerare vârsta sarcinii și perioada critică de timp pentru apariția defectelor de tub neural. Datele analizate din Registrul de sarcini cu tratament antiretroviral nu indică un risc crescut de malformații congenitale majore la peste 600 de femei expuse la dolutegravir în timpul sarcinii, dar sunt în prezent insuficiente pentru a aborda riscul de defecte de tub neural. În studiile de toxicitate la animal asupra funcției de reproducere derulate cu dolutegravir, nu s-au constatat rezultate negative în ceea ce privește dezvoltarea, inclusiv defecte de tub neural (vezi pct. 5.3). Peste 1000 de rezultate ale expunerii la dolutegravir în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru nu prezintă nicio dovadă de risc crescut de toxicitate fetală/neonatală. Triumeq poate fi utilizat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină atunci când beneficiile preconizate justifică riscul potenţial pentru făt. Dolutegravir traversează bariera placentară la om. La femeile gravide care sunt în evidență cu HIV, concentrația mediană a dolutegravir la nivelul cordonului ombilical fetal a fost de aproximativ 1,3 ori mai mare în comparație cu concentrația plasmatică periferică la mamă. Nu există informații suficiente cu privire la efectele dolutegravirului asupra nou-născuților. În ceea ce priveşte lamivudina, un volum mare de date (peste 5200 de rezultate din primul trimestru) nu indică un nivel de toxicitate care să provoace malformaţii. În cazul abacavir, un volum moderat de date (peste 1200 de rezultate din primul trimestru) nu indică un nivel de toxicitate care să provoace malformaţii. Abacavir şi lamivudină pot inhiba multiplicarea celulară şi s-a demonstrat că abacavir este carcinogen în cazul animalelor studiate (vezi pct. 5.3). Relevanţa clinică a acestor rezultate este necunoscută. Disfuncţia mitocondrială S-a demonstrat in vitro şi in vivo, că analogii nucleozidici şi nucleotidici provoacă un grad variabil de leziuni mitocondriale. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la sugari cu HIV-negativ, expuşi in utero şi/sau în perioada postnatală la analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4). Alăptare Dolutegravir se excretă în laptele matern în cantități mici (s-a indicat un raport mediu lapte matern/plasma maternă al dolutegravir de 0,033). Nu există suficiente date în ceea ce privește efectele dolutegravir asupra nou-născuților/sugarilor. Abacavirul şi produşii săi de metabolism sunt excretaţi în laptele femelelor de şobolan. Abacavirul este de asemenea excretat în laptele matern. Pe baza observaţiilor la peste 200 perechi mamă/copil trataţi pentru infecţia cu HIV a fost demonstrat că, concentraţiile plasmatice de lamivudină la sugarii alăptaţi de mame tratate pentru infecţia cu HIV sunt foarte mici (< 4% din concentraţia plasmatică maternă) şi scad progresiv până la concentraţii nedetectabile atunci când copii alăptaţi ajung la vârsta de 24 saptămâni. Nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării abacavirului şi lamivudinei la copii cu vârsta mai mică de trei luni. Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evita 17 transmiterea HIV. Fertilitate Nu există date referitoare la efectele dolutegravir, abacavir sau lamivudină asupra fertilităţii la bărbaţi sau femei. Studiile la animale nu au indicat existenţa unor efecte ale dolutegravir, abacavir sau lamivudină asupra fertilităţii la bărbaţi sau femei (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Triumeq nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi că s-au raportat cazuri de ameţeli în timpul tratamentului cu dolutegravir. Starea clinică a pacientului şi profilul reacţiilor adverse ale Triumeq trebuie avute în vedere când se evaluează capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate, ca urmare a administrării de dolutegravir şi abacavir/lamivudină au fost greaţa (12%), insomnia (7%), ameţeala (6%) şi durerile de cap (6%). Multe dintre reacţiile adverse enumerate în tabelul de mai jos (greaţă, vomă, diaree, febră, letargie, erupţii cutanate) sunt des întâlnite la pacienţii cu hipersensibilitate datorată abacavir. Prin urmare, pacienţii care prezintă oricare dintre aceste simptome trebuie evaluaţi cu atenţie pentru detectarea prezenţei acestei hipersensibilităţi (vezi pct. 4.4). S-au raportat cazuri foarte rare de eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică unde nu a putut fi exclusă varianta hipersensibilităţii datorate abacavir. În aceste cazuri, administrarea medicamentelor care conţin abacavir trebuie întreruptă definitiv. Cele mai severe reacții adverse asociate tratamentului cu dolutegravir şi abacavir/lamivudină observate la pacienţi individuali au reacţiile de hipersensibilitate care au inclus erupţii cutanate și efecte hepatice severe (vezi pct. 4.4 şi descrierea reacţiilor adverse selectate la acest punct). Lista reacţiilor adverse în format tabelar Reacțiile adverse cu componentele Triumeq din studii clinice şi experienţe post-comercializare sunt enumerate în Tabelul 2 folosind criteriile pe aparate, sisteme şi organe și frecvența absolută. Frecvențele sunt definite ca foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). Tabelul 2: Lista în format tabelar al reacţiilor adverse asociate administrării concomitente de dolutegravir + abacavir/lamivudină într-o analiză a datelor din: studii clinice de Fază IIb şi IIIb sau din experienţa după punerea pe piaţă şi privind reacţiile adverse la tratamentul cu dolutegravir, abacavir şi lamivudină din studii clinice şi experienţa după punerea pe piaţă, la folosirea cu alte antiretrovirale. Reacţie adversă Frecvenţă Tulburări hematologice şi limfatice: Mai puţin frecvente: Foarte rare: Tulburări ale sistemului imunitar: Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări metabolice şi de nutriţie: Frecvente: Mai puţin frecvente: Neutropenie1, anemie1, trombocitopenie1 Aplazie eritrocitară pură1 Hipersensibilitate (vezi pct. 4.4) Sindromul reactivării imune (vezi pct. 4.4) Anorexie1 Hipertrigliceridemie, hiperglicemie 18 Foarte rare: Tulburări psihiatrice: Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare Acidoză lactică1 Insomnie Vise anormale, depresie, anxietate1, coşmaruri, tulburări de somn Gânduri suicidare sau tentativă de suicid (în special în cazul pacienţilor cu antecedente de depresie sau boli psihice), atac de panică sinucid finalizat (în special la pacienţii cu antecedente de depresie sau boli psihice) Cefalee Ameţeală, somnolenţă, letargie1 Neuropatie periferică1, parastezie1 Tulburări ale sistemului nervos: Foarte frecvente: Frecvente: Foarte rare: Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: Frecvente: Tulburări gastro-intestinale: Foarte frecvente: Frecvente: Tuse1, simptome nazale1 Rare: Tulburări hepatobiliare: Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: Frecvente: Foarte rare: Greaţă, diaree Vărsături, flatulenţă, dureri abdominale, dureri abdomen superior, distensie abdominală, disconfort abdominal, boala refluxului gastro-esofagian, dispepsie Pancreatită1 Creșteri ale valorilor alaninaminotransferazei (ALT) și/sau ale aspartataminotransferazei (AST) Hepatită Insuficiență hepatică acută1, bilirubină crescută2 Erupţii cutanate, prurit, alopecie1 Eritem polimorf1, sindrom Stevens-Johnson1, necroliză epidermică toxică1 Artralgie1, tulburări musculare1 (inclusiv mialgie1) Rabdomioliză1 Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: Frecvente: Rare: Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: Foarte frecvente: Frecvente: Investigaţii: Frecvente: Rare: 1Această reacţie adversă a fost identificată din studiile clinice sau experienţa după punerea pe piaţă pentru dolutegravir, abacavir sau lamivudină la administrarea concomitentă cu alte antiretrovirale sau din experienţa după punerea pe piaţă pentru Triumeq. Creşteri ale CPK, greutate crescută Creşteri ale amilazei1 Oboseală Astenie, febră1, stare de rău1 2 În asociere cu transaminaze crescute. Descrierea reacțiilor adverse selectate Reacţii de hipersensibilitate Atât abacavir, cât şi dolutegravir sunt asociate unui risc de reacţii de hipersensibilitate (RHS), întâlnite mai des în cazul abacavir. Reacţiile de hipersensibilitate observate pentru fiecare dintre aceste medicamente (descrise mai jos) au în comun manifestări cum ar fi febra şi/sau erupţiile cutanate cu alte simptome, indicând afectarea mai multor organe. Durata până la debut a fost de regulă de 10-14 zile pentru reacţiile asociate atât abacavir, cât şi dolutegravir, cu toate că reacţiile la abacavir pot apărea în orice moment în timpul terapiei. Tratamentul cu Triumeq trebui oprit imediat dacă RHS nu 19 pot fi excluse pe motive clinice, iar terapia cu Triumeq sau alte medicamente care conţin abacavir sau dolutegravir nu mai trebuie reluată niciodată. Consultaţi pct. 4.4 pentru detalii suplimentare cu privire la gestionare în cazul suspiciunii de RHS la Triumeq. Hipersensibilitate la dolutegravir Simptomele au inclus erupţii cutanate, manifestări sistemice şi uneori disfuncţii ale organelor, inclusiv reacţii hepatice severe. Hipersensibilitate la abacavir Semnele şi simptomele reacţiilor de hipersensibilitate sunt enumerate mai jos. Acestea au fost identificate fie în urma studiilor clinice, fie în timpul monitorizării după punerea pe piaţă. Cele întâlnite la cel puţin 10% dintre pacienţii cu reacţii de hipersensibilitate sunt scrise cu caractere îngroşate. Aproximativ toţi pacienţii cu reacţie de hipersensibilitate prezintă febră şi/sau erupţii cutanate (de regulă maculopapulare sau urticariene) ca parte componentă a sindromului; cu toate acestea s-au observat şi reacţii de hipersensibilitate fără erupţii cutanate tranzitorii sau febră. Alte simptome cheie includ simptomele gastro-intestinale, respiratorii sau constituţionale, cum ar fi letargia şi starea de rău. Cutanate Erupţii cutanate (de regulă maculopapulare sau urticariene) Tract gastro-intestinal Greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale, ulceraţii bucale Tract respirator Diverse Dispnee, tuse, durere în gât, sindrom de detresă respiratorie la adult, insuficienţă respiratorie Febră, letargie, stare generală de rău, edeme, limfadenopatie, hipotensiune arterială, conjunctivită, anafilaxie Neurologice/psihiatrice Cefalee, parestezii Hematologice Limfopenie Ficat/pancreas Creşterea valorilor testelor funcţionale hepatice, hepatită, insuficienţă hepatică Musculo-scheletice Mialgii, rar mioliză, artralgii, creşterea creatinfosfokinazei Urologice Creşterea valorilor creatininei, insuficienţă renală Simptomele asociate acestor RHS se agravează în cazul continuării terapiei şi pot pune viaţa în pericol, iar în anumite cazuri au fost fatale. Reluarea terapiei cu abacavir după o RHS cauzată de abacavir determină o revenire a simptomelor în termen de câteva ore. De regulă, această revenire a HSR este mai severă decât manifestarea iniţială şi poate include hipotensiune care pune viaţa în pericol şi deces. Reacţii similare s-au produs în mod frecvent după reînceperea administrării de abacavir pacienţilor care au prezentat doar unul dintre simptomele cheie de hipersensibilitate (vezi mai sus) înainte de întreruperea abacavir; şi în cazuri foarte rare au fost întâlnite la pacienţii care au reînceput terapia fără simptome anterioare de RHS (mai exact, pacienţi consideraţi a fi toleranţi la abacavir). Parametri metabolici În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4). Osteonecroză 20 Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4). Sindromul reactivării imune La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii TARC, poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţiile asimptomatice sau oportuniste reziduale. Au fost raportate şi boli autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil şi astfel de cazuri se pot manifesta şi la câteva luni de la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4) Modificări ale valorilor de laborator S-au observat creşteri ale nivelului creatininei serice în prima săptămână de tratament cu dolutegravir, acesta rămânând stabil pe parcursul a 96 de săptămâni. În studiul SINGLE, o modificare medie de la valoarea iniţiala de 12,6 µmol/l a fost observată după 96 de săptămâni de tratament. Aceste modificări nu sunt considerate ca fiind relevante clinic, deoarece nu reflectă o modificare a ratei de filtrare glomerulare. În cadrul terapiei cu dolutegravir au fost de asemenea raportate creşteri asimptomatice ale creatin fosfokinazei (CPK) asociate în principal exerciţiului fizic. Infecţie concomitentă cu hepatita B sau C În studiile de Fază III referitoare la dolutegravir a fost permisă înscrierea pacienţilor cu infecţie concomitentă cu hepatită B și/sau C, cu condiția ca analizele hepatice la momentul iniţial să nu depășească de 5 ori limita superioară a valorilor normale (ULN). În general, profilul de siguranță la pacienții cu infecție concomitentă cu hepatită B și/sau C a fost similar cu cel observat la pacienţii fără infecție concomitentă cu hepatită B și/sau C, deși frecvenţa valorilor anormale ale AST și ALT a fost mai mare în subgrupul de pacienţi cu infecție concomitentă cu hepatită B și/sau C pentru toate grupurile de tratament. Copii şi adolescenţi Pe baza datelor din studiul IMPAACT 2019 efectuat la 57 de copii infectați cu tulpina HIV-1 (cu vârsta sub 12 ani și o greutate de cel puțin 6 kg) care au primit dozele recomandate de Triumeq, fie de comprimate filmate, fie de comprimate dispersabile, nu au fost identificate probleme suplimentare de siguranță în afara celor observate la populația adultă. Pe baza datelor disponibile referitoare la utilizarea dolutegravir în combinaţie cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul sugarilor, copiilor și adolescenţilor, nu au fost identificate alte probleme de siguranță în afara celor observate la populaţia adultă. Componentele individuale ale abacavir şi lamivudină au fost investigate separat şi ca nucleozid dual de fond, concomitent cu terapia antiretrovirală pentru a trata pacienţii netrataţi anterior ART şi ART- experimentaţi din categoria copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV (datele referitoare la utilizarea abacavir şi lamivudină la copii mai puţin de trei luni sunt limitate). Nu au existat alte tipuri de reacții adverse în afara celor observate la populaţia adultă. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată via sistemul naţional de raportare indicat în Anexa V. 4.9 Supradozaj 21 Nu s-au identificat semne sau simptome specifice în caz de supradozaj după doză unică de dolutegravir, abacavir sau de lamivudină, cu excepţia celor enumerate ca reacţii adverse. Controlul ulterior trebuie să fie conform indicaţiilor clinice sau recomandărilor centrelor naţionale ale medicamentului, unde este cazul. Nu există un tratament specific pentru o supradoză de Triumeq. Dacă apare supradozajul, pacientul trebuie monitorizat corespunzător, după cum este necesar. Deoarece lamivudina este dializabilă, hemodializa continuă poate fi folosită în tratamentul supradozajului, însă acest lucru nu a fost studiat. Nu se cunoaşte dacă abacavirul poate fi îndepărtat prin dializă peritoneală sau prin hemodializă. Întrucât dolutegravir este puternic legat de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminat în mod semnificativ prin dializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR13 Mecanism de acţiune Dolutegravir inhibă integraza HIV prin legarea de situl activ al integrazei şi prin blocarea fazei de transfer catenar a integrării acidului dezoxiribonucleic (ADN) retroviral, care este esențială pentru ciclul de replicare HIV. Abacavirul şi lamivudina sunt inhibitori selectivi potenţi ai HIV-1 şi ai HIV-2. Atât abacavirul, cât şi lamivudina, sunt metabolizaţi secvenţial de către kinazele intracelulare în 5’-trifosfaţii (TP) corespunzători, care reprezintă formele active cu timp de înjumătăţire intracelulară prelungit care sprijină administrarea unei singure doze zilnice (vezi pct. 5.2). Lamivudina – TP (un analog pentru citidină) şi carbovirul – TP (forma de trifosfat activ a abacavirului, un analog al guanozinei) reprezintă substraturi şi inhibitori competitivi ai revers transcriptazei (RT) HIV. Cu toate acestea, acţiunea lor principală antivirală este realizată prin încorporarea formei monofosfat în lanţul de ADN viral, ducând la oprirea formării lanţului. Trifosfaţii de abacavir şi lamivudină au afinitate semnificativ mai mică pentru ADN polimerazele celulelor gazdă. Efecte farmacodinamice Activitatea antivirală in vitro S-a demonstat că dolutegravir, abacavir şi lamivudină inhibă replicarea tulpinilor de HIV obţinute în laborator sau izolate clinic într-un număr de celule tip incluzând liniile celulare T transformate, monocite/macrofage derivate din linii şi culturi primare de limfocite activate din sângele periferic (PBMC) şi monocite/macrofage. Concentraţia de substanţă activă necesară pentru a împiedica replicarea virală cu 50% (IC50 - concentraţie inhibitorie 50%) a variat în funcţie de tipul de virus şi de tipul celulei gazdă. IC50 pentru dolutegravir din diverse tulpini de laborator prin intermediul PBMC a fost de 0,5 nM, iar atunci când s-au utilizat celule MT-4, a variat de la 0,7-2 nM. IC50 similare au fost observate pentru tulpinile clinice izolate, fără nicio diferență majoră între subtipuri; într-un panou de 24 de tulpini izolate HIV-1 ale ramurilor A, B, C, D, E, F și G și grupul O, valoarea medie a IC50 a fost de 0,2 nM (interval 0,02 – 2,14 ). Valoarea medie a IC50 pentru 3 tulpini izolate HIV-2 a fost de 0,18 nm (interval 0,09 – 0,61). Pentru abacavir, IC50 medie contra tulpinilor de laborator de HIV-1IIIB şi HIV-1HXB2 a variat de la 1,4 la 5,8 µM. Valoarea mediană sau valorile medii ale IC50 pentru lamivudină împotriva tulpinilor de laborator de HIV-1 a variat de la 0,07 la 2,3 µM. Valoarea medie a IC50 împotriva tulpinilor de 22 laborator de HIV-2 (LAV2 şi EHO) a variat de la 1,57 la 7,5 µM pentru abacavir şi de la 0,16 la 0,51 µM pentru lamivudină. Valorile IC50 de abacavir împotriva subtipurilor (A-G) ale grupului M de HIV-1 au variat de la 0,002 la 1,179 µM, împotriva Grupului O de la 0,022 la 1,21 µM, şi împotriva izolatelor HIV-2 de la 0,024 la 0,49 µM. Pentru lamivudină, valorile IC50 împotriva subtipurilor (A-G) de HIV-1 au variat de la 0,001 la 0,170 µM, împotriva Grupului O de la 0,030 la 0,160 µM şi împotriva izolatelor HIV-2 de la 0,002 la 0,120 µM în celulele mononucleate din sângele periferic. Izolatele HIV-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; şi Subtipul C sau CRF_AC, n = 13) de la 37 pacienţi netrataţi, din Africa şi Asia, au fost susceptibile la abacavir (IC50 modificări < 2,5 ori), şi lamivudină (IC50 modificări < 3,0 ori), cu excepţia a două izolate CRF02_AG cu modificări de 2,9 şi 3,4 ori pentru abacavir. Izolatele din Grupul O de la pacienţi netrataţi anterior cu antivirale testate pentru activitatea lamivudinei au fost foarte sensibile. Combinaţia de abacavir şi lamivudină a prezentat activitate antivirală pe culturi celulare împotriva izolatelor din non-subtipul B şi HIV-2, cu activitate antivirală echivalentă prezentată pentru izolatele din subtipul B. Activitatea antivirală în asociere cu alte medicamente antivirale Nu au fost observate efecte antagoniste in vitro în cazul dolutegravir și al altor medicamente antiretrovirale (medicamente testate: stavudină, abacavir, efavirenz, nevirapină, lopinavir, amprenavir, enfuvirtidă, maraviroc, adefovir și raltegravir). În plus, ribavirină nu a avut niciun efect evident asupra activității dolutegravir. Activitatea antivirală a abacavir asupra culturii celulare nu a fost neutralizată la combinarea cu inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT) didanosină, emtricitabină, lamivudină, stavudină, tenofovir, zalcitabină sau zidovudină, inhibitorul non-nucleozidic de revers transcriptază (NINRT) nevirapină sau inhibitorul de protează (IP) amprenavir. Nu au fost observate efecte antagoniste in vitro în cazul lamivudinei și al altor medicamente antiretrovirale (medicamente testate: abacavir, didanosină, nevirapină, zalcitabină şi zidovudină). Efectul serului uman În ser uman 100 %, transferul mediu al proteinelor a fost de 75 ori, rezultând o valoare IC90 de 0,064 ug/ml ajustată în funcţie de proteine. Studiile privind legarea de proteinele plasmatice in vitro indică faptul că legarea abacavirului de proteinele plasmatice umane, la concentraţii terapeutice, este mică spre moderată (~49%). Lamivudina are o farmacocinetică liniară la dozele terapeutice şi, in vitro, prezintă o legare redusă de proteinele plasmatice(mai puţin de 36%). Rezistenţă Rezistenţa in vitro: (dolutegravir) Pasajul serial este utilizat pentru a studia evoluția rezistenței in vitro. La utilizarea tulpinilor de laborator HIVIII în cursul pasajului cu durata de peste 112 zile, mutaţiile selectate au apărut încet, cu substituții în pozițiile S153Y și F. Aceste mutaţii nu au fost selectate la pacienţii tratați cu dolutegravir în studiile clinice. Folosind tulpina NL432, au fost selectate mutațiile E92Q (FC 3) și G193E (de asemenea FC 3). Aceste mutaţii au fost selectate la pacienţii cu rezistenţă pre-existentă la raltegravir care au fost trataţi apoi cu dolutegravir (prezentate ca mutaţii secundare pentru dolutegravir). În experimentele de selecție ulterioare în care s-au utilizat izolate clinice de subtipul B, mutația R263K a fost observată la toate cele cinci tulpini izolate (după 20 de săptămâni și în continuare). La izolatele din subtipul C (n=2) și A/G (n=2), substituția integrazei R263K a fost selectată la un singur izolat, iar G118R - la două izolate. R263K a fost raportată la doi pacienți individuali, ART experimentaţi, netrataţi anterior cu INI, cu subtipurile B și C din programul clinic, dar fără efecte asupra susceptibilităţii dolutegravir in vitro. G118R reduce sensibilitatea la dolutegravir în cazul mutaţiilor direcţionate pe sit (FC 10), dar nu a fost detectat la pacienţii cărora li s-a administrat dolutegravir în 23 programul de Faza III. Mutațiile primare pentru raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q şi T66I) nu afectează sensibilitatea in vitro a dolutegravir ca mutaţiile unice. Când mutaţiile enumerate ca mutaţii secundare asociate inhibitorului de integrază (pentru raltegravir/elvitegravir) sunt adăugate la aceste mutaţii primare (excluzând Q148) în experimentele cu mutaţii direcţionate pe sit, sensibilitatea dolutegravir rămâne la, sau în jurul FC virus de tip sălbatic. În cazul mutaţiei Q148, se observă creşterea FC al dolutegravir pe măsură ce creşte numărul mutaţiilor secundare. Efectul mutaţiilor Q148 (H/R/K) a fost, de asemenea, verificat în experimentele de pasaj in vitro cu mutaţii direcţionate pe sit. În pasajul serial cu tulpina NL432, începând cu mutaţiile direcţionate pe sit care adăpostesc N155H sau E92Q, nu a fost observată selecția ulterioară a rezistenței (FC nemodificat în jurul 1). În contrast, începând cu mutanta care adăposteşte mutația Q148H (FC 1), a fost observată o varietate de mutații secundare urmată de o creștere consecutivă a FC la valori > 10. Nu a fost determinată o valoare de referinţă fenotipică clinic relevantă (FC vs. virus de tip sălbatic); rezistenţa genotipică a fost un factor predictiv mai bun privind rezultatul. Șapte sute cinci izolate rezistente la raltegravir obţinute de la pacienți tratați cu raltegravir au fost analizate în ceea ce priveşte sensibilitatea la dolutegravir. Dolutegravir are un FC < 10 comparat cu 94 % dintre cele 705 izolate clinice. Rezistenţa in vivo: (dolutegravir) La pacienţii netrataţi anterior, care au primit dolutegravir + 2 INRT în Faza IIb și Faza III, nu s-a observat dezvoltarea rezistenței la clasa de integraze sau la clasa de INRT (n = 876, urmărire de 48-96 săptămâni). La pacienţii cu tratamente anterioare eșuate, dar netrataţi anterior cu clasa integrazelor (studiul SAILING), au fost observate substituții ale inhibitorului de integrază la 4/354 dintre pacienţii (urmărire la 48 săptămâni) trataţi cu dolutegravir, care a fost administrat în combinaţie cu o terapie de fond (BR) selectată de investigator. Dintre aceștia patru, doi subiecți au prezentat o substituție unică de integrază R263K, cu o FC maximă de 1,93, un subiect a prezentat o substituție de integrază polimorfă V151V/I cu o FC maximă de 0,92 și un subiect a prezentat mutații preexistente de integrază și se presupune ca a fost expus la integrază sau infectat cu un virus rezistent la integrază prin transmitere. Mutația R263K a fost de asemenea selectată in vitro (vezi mai sus). Rezistenţa in vitro şi in vivo: (abacavir şi lamivudină) Izolatele de HIV-1 rezistente la abacavir au fost selectate in vitro şi in vivo şi sunt asociate cu modificări genotipice specifice ale regiunii de codon RT (codoni M184V, K65R, L74V şi Y115F). Mai întâi a apărut selecţia mutaţiei M184V şi a determinat creşterea de 2 ori a IC50, sub scăderea clinică a abacavir de 4,5 ori. Incubarea virală continuă la concentraţii crescânde de medicament a determinat selecţia mutantei duble RT 65R/184V şi 74V/184V sau mutantei triple RT 74V/115Y/184V. Două mutaţii au determinat modificări de 7 până la 8 ori ale sensibilităţii la abacavir iar pentru a determina o modificare de mai mult de 8 ori a sensibilităţii au fost necesare combinaţii de trei mutaţii. Rezistenţa HIV-1 la lamivudină implică apariţia unei înlocuiri de aminoacizi din regiunea M184I sau, mai frecvent, din regiunea M184V, în apropiere de situsul activ al RT virale. Această variantă apare atât in vitro cât şi la pacienţi infectaţi cu HIV-1 trataţi cu regimuri antiretrovirale care conţin lamivudină. Mutaţiile M184V prezintă o susceptibilitate mult redusă la lamivudină şi capacitate replicativă virală diminuată in vitro. M184V este asociată unei creşteri de aproape 2 ori a rezistenţei la abacavir, dar nu conferă rezistenţă clinică pentru abacavir. Izolatele rezistente la abacavir pot prezenta de asemenea o sensibilitate scăzută la lamivudină. Combinaţia de abacavir/lamivudină a indicat o susceptibilitate scăzută la viruşi cu substituţiile K65R cu sau fără substituţia M184V/I şi la viruşii cu L74V plus substituţia M184V/I. Rezistenţa încrucişată între dolutegravir sau abacavir sau lamivudină şi antiretrovirale din alte categorii, cum ar fi PI sau NNRTI, este puţin probabilă. 24 Efecte asupra electrocardiogramei Nu au fost observate efecte relevante asupra intervalului QTc, cu doze ce depăşesc de aproximativ trei ori doza clinică. Nu au fost efectuate studii similare cu abacavir sau lamivudină. Eficacitate și siguranța clinică Eficacitatea Triumeq la subiecții infectați cu HIV, care nu au fost trataţi anterior, se bazează pe analizele datelor dintr-o serie de studii clinice. Analizele au inclus două studii clinice randomizate, internaționale, dublu-orb, controlate activ, SINGLE (ING114467) şi SPRING-2 (ING113086), studiul internaţional, deschis, controlat activ FLAMINGO (ING114915) şi studiul ARIA (ING117172) randomizat, deschis, controlat activ, multicentric, de demonstrare a non-inferiorităţii. Studiul STRIIVING (201147), a fost un studiu randomizat, deschis, controlat activ, multicentric, de demonstrare a non-inferiorităţii care a investigat schimbarea terapiei la subiecţii cu supresie virologică fără antecedente cunoscute de rezistenţă la nicio clasă de medicamente. În studiul SINGLE, 833 de pacienţi au fost trataţi cu 50 mg dolutegravir comprimate filmate o dată pe zi, plus o doză fixă de abacavir-lamivudină (DTG + ABC/3TC), fie o doză fixă de efavirenz-tenofovir- emtricitabină (EFV/TDF/FTC). La momentul iniţial, vârsta medie a pacienţilor era de 35 de ani, 16 % erau femei, 32 % - necaucazieni, 7 % aveau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei C şi 4 % erau încadraţi în Clasa C- CDC, aceste caracteristici fiind similare între grupurile de tratament. Rezultatele din săptămâna 48 (inclusiv rezultatele în funcţie de co-variabilele cheie la momentul iniţial) sunt prezentate în Tabelul 3. Tabelul 3: Rezultate virologice la tratament randomizat în SINGLE la 48 de săptămâni (algoritm instantaneu) 25 48 de săptămâni DTG 50 mg + ABC/3TC O dată pe zi N = 414 88% EFV/TDF/FTC O dată pe zi N = 419 81% 7,4% (95% CI: 2,5%, 12,3%) 5% 7% 2% 5% 0 6% 13% 10% 3% < 1% HIV-1 ARN <50 copii/ml Diferența de tratament * Absenţa răspunsului virologic† Nu există date virologice la fereastra de 48 de săptămâni Motive Studiu/medicament studiat întrerupt ca urmare a reacţiilor adverse sau decesului ‡ Studiu/medicament studiat întrerupt din alte motive§ Date lipsă în timpul ferestrei, dar menţinere în studiu HIV-1 ARN < 50 copii/ml la covariatele iniţiale Încărcătura virală la momentul iniţial (copii/ml) ≤ 100,000 > 100,000 CD4+ la momentul iniţial (celule/mm3) < 200 200 la < 350 ≥ 350 Sex Bărbat Femeie Rasă Caucazian Afro-American/African Indigeni/Alta Vârsta (ani) < 50 ≥ 50 n/N (%) 253/280 (90%) 111/134 (83%) 45/57 (79%) 143/163 (88%) 176/194 (91%) 307/347 (88%) 57/67 (85%) 255/284 (90%) 109/130 (84%) 319/361 (88%) 45/53 (85%) n/N (%) 238/288 (83%) 100/131 (76%) 48/62 (77%) 126/159 (79%) 164/198 (83%) 291/356 (82%) 47/63 (75%) 238/285 (84%) 99/133 (74%) 302/375 (81%) 36/44 (82%) * Ajustat în funcţie de factorii de stratificare la momentul iniţial. † Include subiecţii care au întrerupt tratamentul înainte de Săptămâna 48 din cauza lipsei sau pierderii eficacităţii şi subiecţii care sunt ≥ 50 copii în fereastra de la săptămâna 48. ‡ Include subiecţii care au întrerupt tratamentul din cauza unei reacţii adverse sau decesului la orice moment din Ziua 1 până la analiza din fereastra din Săptămâna 48, dacă nu au rezultat date virologice despre tratament în perioada de analiză. § Include motive cum ar fi retragerea consimţământului, neurmărirea evoluţiei, mutare, abateri de la protocol. Note: ABC/3TC = abacavir 600 mg, lamivudină 300 mg sub formă de Kivexa/Epzicom în combinaţie cu doză fixă (FDC) EFV/TDF/FTC = efavirenz 600 mg, tenofovir disoproxil 245 mg, emtricitabină 200 mg sub formă Atripla FDC. 26 În cadrul analizei primare la 48 de săptămâni, proporţia de pacienţi cu supresie virologică în braţul de tratament cu dolutegravir + ABC/3TC, a fost superioară celei din braţul de tratament cu EFV/TDF/FTC, p=0,003, aceeaşi diferenţă de tratament fiind observată la subiecţi definiţi de nivelul iniţial al ARN HIV ( 100000 copii/ml). Durata medie până la supresia virală a fost mai scurtă cu ABC/3TC + DTG (28 faţă de 84 zile, p < 0,0001). Modificarea medie ajustată a numărului de celule CD4+ T faţă de momentul iniţial a fost de 267 celule faţă de 208 celule/mm3, respectiv (p < 0,001). Atât analiza duratei până la supresia virală şi cea a modificării faţă de momentul iniţial au fost pre- specificate şi ajustate pentru multiplicitate. La 96 de săptămâni, răspunsul a fost de 80% faţă de 72%, respectiv. Diferenţa la momentul final a rămas semnificativă din punct de vedere statistic (p=0,006). Răspunsurile mai mari statistic la DTG+ABC/3TC au fost determinate de un nivel mai ridicat al retragerilor ca urmare a RA în braţul de tratament cu EFV/TDF/FTC, indiferent de încărcătura virală. Diferenţele generale de tratament din Săptămâna 96 sunt aplicabile pacienţilor cu încărcături virale mari sau mici la momentul iniţial. La 144 de săptămâni din cadrul studiului deschis SINGLE, supresia virusologică a fost menţinută, braţul de tratament cu DTG + ABC/3TC (71%) a prezentat rezultate superioare faţă de braţul de tratament cu EFV/ TDF/ FTC (63%), diferenţa de tratament a fost 8,3% (2,0, 14,6). În studiul SPRING -2, 822 de pacienţi au fost trataţi fie cu 50 mg dolutegravir comprimate filmate o dată pe zi sau cu 400 mg raltegravir de două ori pe zi (orb), ambele cu doza fixă ABC/3TC (aproximativ 40%) sau TDF/FTC (aproximativ 60%), administrate în studiu deschis. Datele demografice iniţiale şi rezultatele sunt prezentate în Tabelul 4. Dolutegravir a prezentat rezultate non- inferioare la raltegravir, inclusiv în subgrupul de pacienţi trataţi cu terapie de fond abacavir/lamivudină. Tabelul 4: Date demografice şi rezultate virologice ale tratamentului randomizat SPRING-2 (algoritm instantaneu) 27 Date demografice Vârsta medie (ani) Femei Non-caucazian Hepatită B şi/sau C CDC grupa C Tratament de fond ABC/3TC Săptămâna 48 rezultate de eficacitate HIV-1 ARN <50 copii/ml Diferenţe de tratament * Lipsă răspuns virologic † Nu există date virologice în fereastra din Săptămâna 48 Motive Studiu/medicament studiat întrerupt din cauza efectelor adverse sau decesului ‡ Studiu/medicament studiat întrerupt din alte motive§ DTG 50 mg o dată pe zi + 2 NRTI N = 411 RAL 400mg de două ori pe zi + 2 NRTI N = 411 37 15% 16% 13% 2% 41% 88% 35 14% 14% 11% 2% 40% 85% 2,5% (IÎ 95%: -2,2%, 7,1%) 5% 7% 2% 8% 7% 1% 5% 86% 6% 87% 81% HIV-1 RNA < 50 copii/ml pentru ABC/3TC Săptămâna 96 rezultate de eficacitate HIV-1 ARN < 50 copii/ml Diferenţe de tratament * HIV-1 ARN < 50 copii/ml pentru ABC/3TC * Ajustat în funcţie de factorii de stratificare la momentul iniţial. † Include subiecţii care au întrerupt tratamentul înainte de Săptămâna 48 din cauza lipsei sau pierderii eficacităţii şi subiecţii care sunt ≥ 50 copii în fereastra de la săptămâna 48. ‡ Include subiecţii care au întrerupt tratamentul din cauza unei reacţii adverse sau decesului la orice moment din Ziua 1 până la analiza din fereastra din Săptămâna 48, dacă nu au rezultat date virologice despre tratament în perioada de analiză. § Include motive cum ar fi abaterile de la protocol, neurmărirea evoluţiei şi retragerea consimţământului. Note: DTG = dolutegravir, RAL = raltegravir. 4,5% (IÎ 95%: -1,1%, 10,0%) 76% 76% 74% În studiul FLAMINGO, 485 de pacienţi au fost trataţi cu 50 mg dolutegravir comprimate filmate o dată pe zi sau darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg o dată pe zi, ambele cu ABC/3TC (aproximativ 33%) sau cu TDF/FTC (aproximativ 67%).Toate tratamentele au fost administrate în fază deschisă. Principalele date demografice şi rezultatele sunt prezentate în Tabelul 5. Tabelul 5: Date demografice şi rezultatele virologice din Săptămâna 48 ale tratamentului randomizat FLAMINGO (algoritm instantaneu) 28 Date demografice Vârsta medie (ani) Femei Non-caucazian Hepatită B şi/sau C CDC grupa C Tratament de fond ABC/3TC Săptămâna 48 Rezultate de eficacitate HIV-1 ARN < 50 copii/ml Diferenţe de tratament * Lipsă răspuns virologic † Nu există date virologice în fereastra din Săptămâna 48 Motive Studiu/medicament studiat întrerupt din cauza efectelor adverse sau decesului ‡ Studiu/medicament studiat întrerupt din alte motive§ Date lipsă în timpul ferestrei, despre studiu DTG 50 mg o dată pe zi + 2 NRTI N = 242 DRV+RTV 800mg + 100mg o dată pe zi +2 NRTI N = 242 34 13% 28% 11% 4% 33% 90% 34 17% 27% 8% 2% 33% 83% 7,1% (IÎ 95%: 0,9%, 13,2%) 6% 4% 1% 7% 10% 4% 2% <1% 90% 28 zile 5% 2% 85% 85 zile HIV-1 ARN <50 copii/ml pentru ABC/3TC Durata medie până la supresia virală ** * Ajustat în funcţie de factorii de stratificare la momentul iniţial, p=0,025. † Include subiecţii care au întrerupt tratamentul înainte de Săptămâna 48 din cauza lipsei sau pierderii eficacităţii şi subiecţii care sunt ≥ 50 copii în fereastra de la săptămâna 48. ‡ Include subiecţii care au întrerupt tratamentul din cauza unei reacţii adverse sau decesului la orice moment din Ziua 1 până la analiza din fereastra din Săptămâna 48, dacă nu au rezultat date virologice despre tratament în perioada de analiză. § Include motive cum ar fi retragerea consimţământului, neurmărirea evoluţiei, abaterile de la protocol. ** p < 0,001. Note: DRV+RTV =darunavir + ritonavir, DTG = dolutegravir. La 96 de săptămâni, supresia virusologică în cadrul grupului tratat cu dolutegravir (80%) a fost superioară grupului tratat cu DRV/r (68%), (diferenţa de tratament ajustată: [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4%; IÎ 95%: [4,7, 20,2]). Ratele de răspuns terapeutic la 96 de săptămâni au fost 82% în cadrul grupului tratat cu DTG+ABC/3TC şi 75% în cadrul grupului tratat cu DRV/r+ABC/3TC. În studiul ARIA (ING117172), studiu randomizat, deschis, controlat activ, multicentric, cu grupuri paralele, de demonstrare a non-inferiorităţii, 499 femei adulte cu infecţie cu HIV-1 netratate anterior cu antiretrovirale au fost randomizate în raport 1:1 pentru a primi fie DTG/ABC/3TC FDC comprimate filmate 50 mg/600 mg/300 mg fie atazanavir 300 mg plus ritonavir 100 mg plus tenofovir disproxil/emtricitabină 245 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC FDC), toate administrate o dată pe zi. Tabelul 6: Date demografice şi rezultate virologice la 48 de săptămâni ale tratamentului randomizat în studiul ARIA (algoritm instantaneu) Date demografice Vârsta medie (ani) Femei Non-caucazian DTG/ABC/3TC FDC N = 248 ATV+RTV+TDF/FTC FDC N = 247 37 100 % 54 % 37 100 % 57 % 29 Hepatită B şi/sau C CDC grupa C Săptămâna 48 rezultate de eficacitate HIV-1 ARN < 50 copii/ml Diferenţe de tratament Lipsă răspuns virologic Motive 6 % 4 % 9 % 4 % 82 % 10,5 (3,1% – 17,8%) [p = 0,005]. 6 % 71 % 14 % Datele din fereastră nu sunt sub valoarea prag de 50 copii/ml 2 % Studiu/medicament studiat întrerupt ca urmare a absenţei eficacităţii Studiu/medicament studiat întrerupt din alte motive, în timp ce valorile nu se situau sub cea prag Fără date virologice Studiu/medicament studiat întrerupt ca urmare a EA sau decesului Studiu/medicament studiat întrerupt din alte motive Date lipsă în timpul ferestrei, dar menţinere în studiu EA = Eveniment advers. HIV-1= virusul imunodeficienţei umane 2 % 3 % 12 % 4 % 6 % 2 % 6 % <1 % 7 % 15 % 7 % 6 % 2 % DTG/ABC3/3TC FDC - abacavir/dolutegravir/lamivudină în combinaţie cu doză fixă ATV+RTV+TDF/FTC FDC – atanazavir plus ritonavir plus tenofovir disproxil/emtricitabină în combinaţie cu doză fixă STRIIVING (201147) este un studiu cu durata de 48 de săptămâni, randomizat, deschis, controlat activ, multicentric, de demonstrare a non-inferiorităţii la pacienţi fără antecedente de absenţă a răspunsului la tratament şi fără rezistenţă cunoscută la nicio clasă de medicamente. Subiecţii cu supresie virologică (HIV-1 ARN < 50 copii/ml) au fost randomizaţi (în raport 1:1) pentru a continua tratamentul antiretroviral utilizat la momentul respectiv (2 INRT plus fie un IP, NINRT sau INI) sau pentru a trece la ABC/DTG/3TC FDC comprimate filmate o dată pe zi (schimbare precoce a tratamentului). Infecţia concomitentă cu virusul hepatitic B a fost unul dintre principalele criterii de excludere. Pacienţii au fost în principal caucazieni (66%) sau de rasă neagră (28%) şi bărbaţi (87%). Principala cale de transmitere a fost contactul homosexual (73%) sau heterosexual (29%). Proporţia de pacienţi cu status serologic pozitiv pentru virusul hepatitic C a fost de 7%. Intervalul median de la iniţierea terapiei antiretrovirale a fost de aproximativ 4,5 ani. Tabelul 7: Rezultate virologice la tratament randomizat în studiul STRIIVING (algoritm instantaneu) Rezultatele clinice în studiu (niveluri plasmatice ale HIV-1 ARN <50 copii/ml) la săptămâna 24 şi săptămâna 48 – analiză instantanee (populaţie ITT-E) ABC/DTG/3TC FDC N = 275 n (%) Menţinerea ART N = 278 n (%) Reperul temporal al evaluării Succes virologic Eşec virologic Motive Ziua 1 până în S 24 85 % 1 % Ziua 1 până în S 24 88 % 1 % 30 Schimbare precoce ABC/DTG/3TC FDC N = 275 n (%) Ziua 1 până în S 48 83 % < 1 % Schimbare tardivă ABC/DTG/3TC FDC N = 244 n (%) S24 până în S 48 92 % 1 % Datele din fereastră nu sunt sub valoarea prag Fără date virologice Studiu/medicament studiat întrerupt ca urmare a EA sau decesului Studiu/medicament studiat întrerupt din alte motive Date lipsă în timpul ferestrei, dar menţinere în studiu 1 % 14 % 4 % 9 % 1 % 1 % 10 % 0 % <1 % 17 % 4 % 10 % 12 % < 1 % 2 % 1 % 7 % 2 % 3 % 2 % ABC/DTG/3TC FDC = abacavir/dolutegravir/lamivudină în combinaţie cu doză fixă (FDC); EA = eveniment advers; ART = terapie antiretrovirală; HIV-1 = virusul imunodeficienţei umane tip 1; ITT-E = populaţia intenţiei de tratament cu expunere la acesta; S = săptămâna. Supresia virologică (HIV-1 ARN < 50 copii/ml) în grupul ABC/DTG/3TC FDC (85%) a fost non- inferioară statistic grupurilor la care s-a menţinut terapia antiretrovirală (88%) la 24 de săptămâni. Diferenţa ajustată asociată valorilor procentuale şi IÎ 95% [ABC/DTG/3TC comparativ cu terapia antiretrovirală menţinută] a fost de 3,4%; IÎ 95%: [-9,1, 2,4]. După 24 de săptămâni toţi subiecţii rămaşi au trecut la ABC/DTG/3TC FDC (schimbare tardivă a tratamentului). S-au menţinut niveluri similare de supresie virologică în ambele grupuri, de schimbare precoce şi tardivă a tratamentului la 48 de săptămâni. Rezistenţa de novo la pacienţii care înregistrează eşec în terapie în SINGLE, SPRING-2 şi FLAMINGO Rezistenţa de novo nu a fost detectată în grupa de integrază sau grupa INRT la pacienţii care au fost trataţi cu dolutegravir + abacavir/lamivudină în cele trei studii menţionate. Pentru comparatori rezistenţa tipică a fost detectată cu TDF/FTC/EFV (SINGLE; şase cu rezistenţă asociată NINRT şi una cu rezistenţă majoră la INRT) şi cu 2 INRT + raltegravir (SPRING-2; patru cu rezistenţă majoră la INRT şi una cu rezistenţă la raltegravir), în timp ce rezistenţa de novo nu a fost detectată la pacienţii trataţi cu 2 INRT + DRV/RTV (FLAMINGO). Copii şi adolescenţi În cadrul studiului clinic de fază I/II cu o durată de 48 de săptămâni, deschis, multicentric, pentru determinarea dozei (IMPAACT P1093/ING112578) au fost evaluați parametrii de farmacocinetică, siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea dolutegravirului în combinație cu alte medicamente antiretrovirale la subiecți fără tratament anterior sau cu tratament anterior, care nu au mai efectuat tratament cu INSTI, infectați cu tulpina HIV-1, cu vârstă cuprinsă între ≥ 4 săptămâni și < 18 ani. Subiecții au fost stratificați în cohorte în funcție de vârstă; subiecții cu vârsta cuprinsă între 12 și mai puțin de 18 ani au fost înscriși în Cohorta I, iar subiecții cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani au fost înscriși în Cohorta IIA. În ambele cohorte, 67% (16/24) dintre subiecții care au primit doza recomandată (determinată în funcție de greutate și vârstă) au obținut ARN HIV 1 mai puțin de 50 de copii pe ml în săptămâna 48 (algoritm instantaneu). Comprimatele filmate și comprimatele dispersabile DTG/ABC/3TC au fost evaluate in tratamentul subiecților fără tratament anterior sau care au luat tratament anterior, infectați cu tulpina HIV-1, cu vârstă sub 12 ani, în cadrul unui studiu clinic deschis, multicentric (IMPAACT 2019). Subiecții au fost stratificați în funcție de intervalul de greutate, începând de la 6 kg până la mai puțin de 10 kg, până la 25 kg și peste. 57 de subiecți cu o greutate de cel puțin 6 kg care au primit doza și forma farmaceutică recomandată (determinate în funcție de greutate) au contribuit la analizele de eficacitate din Săptămâna 48. În total, 79% (45/57) și 95% (54/57) din subiecții cu o greutate de cel puțin 6 kg au acumulat mai puțin de 50 de copii / ml ARN HIV-1 și, respectiv, mai puțin de 200 de copii / ml ARN HIV-1 în Săptămâna 48 (algoritmul Snapshot). 31 Abacavir și lamivudină o dată pe zi, în asociere cu un al treilea medicament antiretroviral, au fost evaluate într-un studiu randomizat, multicentric (ARROW) la subiecți infectați cu HIV-1, care nu au primit tratament. Subiecții randomizați la o doză zilnică (n = 331) și care cântăreau cel puțin 25 kg au primit abacavir 600 mg și lamivudină 300 mg, fie ca entități unice, fie ca FDC. În săptămâna 96, 69% dintre subiecții cărora li s-a administrat abacavir și lamivudină o dată pe zi în asociere cu un al treilea medicament antiretroviral, au avut ARN HIV-1 mai puțin de 80 de copii per ml. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Comprimatul filmat Triumeq s-a dovedit a fi bioechivalent cu comprimatul filmat de dolutegravir şi comprimatul cu combinaţie în doză fixă de abacavir/lamivudină (ABC/3TC FDC) administrate separat. Acest lucru a fost demonstrat într-un studiu de bioechivalenţă cu doză unică, dublu-încrucişat pentru Triumeq (în post) comparativ cu 1 comprimat x 50 mg dolutegravir, plus 1 comprimat x 600mg abacavir/300 mg lamivudină (în post) la subiecţi sănătoşi (n=66). Biodisponibilitatea relativă a abacavirului și a lamivudinei administrate sub formă de comprimate dispersabile este comparabilă cu comprimatele filmate. Biodisponibilitatea relativă a dolutegravirului administrat sub formă de comprimate dispersabile este de aproximativ 1,7 ori mai mare decât comprimatele filmate. Astfel, comprimatele dispersabile Triumeq nu sunt direct interschimbabile cu comprimatele filmate Triumeq (vezi pct. 4.2). Proprietăţile farmacocinetice ale dolutegravir, lamivudinei şi abacavir sunt descrise mai jos. Absorbţie Dolutegravir, abacavir şi lamivudină sunt absorbite rapid în urma administrării orale. Biodisponibilitatea absolută a dolutegravir nu a fost stabilită. La adulţi, biodisponibilitatea absolută a abacavirului şi lamivudinei după administrare orală este de aproximativ 83% şi respectiv 80-85%. Durata medie până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime (tmax) este de aproximativ 2 până la 3 ore (în urma administrării dozei în forma combinată), 1,5 ore şi 1 oră pentru dolutegravir, abacavir şi respectiv lamivudină. Expunerea la dolutegravir a fost în general similară pentru subiecţii sănătoşi şi cei infectaţi cu HIV-1. La subiecţii adulţi infectaţi cu HIV-1, în urma administrării de dolutegravir 50 mg comprimate filmate o dată pe zi, parametrii farmacocinetici stabili (media geometrică [%CV]) în baza analizelor farmacocinetice asupra populaţiei au fost ASC(0-24) = 53,6 (27) µg.h/ml, Cmax = 3,67 (20) µg/ml, şi Cmin = 1,11 (46) µg/ml. În urma administrării unei doze unice de 600 mg de abacavir, media (CV) Cmax este de 4,26 µg/ml (28%), iar media (CV) ASC∞ este de 11,95 µg.h/ml (21%). În urma administrării orale de doze multiple de lamivudină 300 mg o dată pe zi timp de şapte zile, media (CV) Cmax stabilă este de 2,04 µg/ml (26%), iar media (CV) ASC24 este de 8,87 µg.h/ml (21%). Efectul unei mese bogate în grăsimi asupra comprimatului filmat Triumeq a fost evaluat într-un subgrup de subiecți (n=12) din studiul de bioechivalență dublu-încrucișat cu doză unică. Cmax plasmatică şi ASC de dolutegravir în urma administrării de Triumeq comprimate filmate cu o masă bogată în grăsimi au fost cu 37% şi respectiv 48% mai mari decât cele în urma administrării de Triumeq comprimate filmate în regim de post. Pentru abacavir a existat o scădere a Cmax cu 23%, iar ASC nu s-a modificat. Expunerea la lamivudină a fost similară cu şi fără alimente. Aceste rezultate arată că Triumeq comprimate filmate poate fi luat cu sau fără alimente. Distribuţie Volumul aparent de distribuţie al dolutegravir (în urma administrării orale a suspensiei, Vd/F) este estimat la 12,5 l. Studiile cu privire la administrarea intravenoasă de abacavir şi lamivudină au arătat că volumul mediu aparent de distribuţie este de 0,8, respectiv 1,3 l/kg. 32 Conform datelor in vitro dolutegravir se leagă în proporţie ridicată (> 99 %) de proteinele plasmatice umane. Legarea dolutegravir de proteinele plasmatice se face independent de concentrația de dolutegravir. Raportul concentrației radioactive sanguine și plasmatice totale asociate medicamentului avea o valoare medie între 0,441 şi 0,535, indicând o asociere minimă de radioactivitate cu componentele celulare sanguine. Fracțiunea liberă a dolutegravir în plasmă este crescută în prezenţa unor valori mici ale albuminei serice (< 35 g/l), după cum se observă la subiecții cu insuficiență hepatică moderată. Studiile in vitro cu privire la legarea proteinelor plasmatice arată că abacavir se leagă în proporţie mică spre moderată (~ 49%) de proteinele plasmatice umane la concentraţiile terapeutice. Lamivudina prezintă farmacocinetică liniară în intervalul dozei terapeutice şi arată o legare limitată a proteinelor plasmatice in vitro (< 36%). Dolutegravir, abacavir şi lamivudină sunt prezente în lichidul cerebrospinal (CSF). La 13 subiecţi netrataţi anterior aflaţi într-un regim stabil de administrare a dolutegravir plus abacavir/lamivudină, concentraţia de dolutegravir în CSF a avut valoarea medie de 18 ng/ml (comparabilă concentraţiei plasmatice fără legare şi peste IC50). Studiile referitoare la abacavir indică un raport CSF la ASC plasmatică între 30 şi 44%. Valorile observate ale concentraţiilor maxime sunt de 9 ori mai mari decât IC50 al abacavir de 0,08 µg/ml sau 0,26 µM atunci când abacavir este administrat 600 mg de două ori pe zi. Raportul mediu al concentraţiilor CSF/ser lamivudină la 2-4 ore după administrarea orală a fost de aproximativ 12%. Adevărata amploare a pătrunderii CNS a lamivudinei şi relaţia acesteia cu eficacitatea clinică sunt necunoscute. Dolutegravir este prezent în tractul genital feminin și masculin. ASC în lichidul cervicovaginal, țesutul cervical și țesutul vaginal erau 6-10% din valoarea plasmatică corespunzătoare în starea de echilibru. ASC în materialul seminal a fost de 7% și 17% în țesutul rectal faţă de valoarea plasmatică corespunzătoare în starea de echilibru. Metabolizare Dolutegravir este metabolizat în principal prin glucuronidare via UGT1A1 cu o componentă CYP3A minoră (9,7% din doza totală administrată în cadrul unui studiu de echilibru al maselor derulat pe oameni). Dolutegravir este compusul predominant care circulă în plasmă; eliminarea renală a substanței active nemodificate este scăzută (< 1 % din doză). Cincizeci şi trei la sută din doza orală totală este excretată în materiile fecale în formă nemodificată. Nu se cunoaște dacă acest lucru se datorează integral sau parţial substanței active neabsorbite sau excreției biliare a conjugatului glucuronidat, care poate fi degradat suplimentar, pentru a forma compusul părinte în lumenul intestinal. Treizeci și doi la sută din doza orală totală este excretată în urină, reprezentată fiind de glucuronoconjugatul eter al dolutegravir (18,9% din doza totală), de metabolitul rezultat prin N- dezalchilare (3,6% din doza totală), precum și de un metabolit format prin oxidarea carbonului benzilic (3,0% din doza totală). Abacavirul se metabolizează în principal pe cale hepatică, iar 2% din doza administrată se elimină pe cale renală sub formă neschimbată. La om, principala cale de metabolizare este reprezentată de alcool dehidrogenază şi de glucuronidare, ducând la formarea de acid 5’-carboxilic şi de 5’-glucuronid, care reprezintă aproximativ 66% din doza administrată. Aceşti metaboliţi sunt excretaţi în urină. Metabolizarea lamivudinei reprezintă o cale minoră de eliminare. Lamivudina se elimină în principal pe cale renală, sub forma de lamivudină netransformată. Probabilitatea interacţiunii metabolice a altor medicamente cu lamivudina este mică, având în vedere metabolizarea hepatică redusă a acesteia (5- 10%). Interacţiuni medicamentoase In vitro, dolutegravir nu a demonstrat o inhibare directă sau o inhibare slabă (IC50>50 μM) a enzimelor citocromului P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, al UGT1A1 sau UGT2B7, sau a transportorilor Pgp, BCRP, BSEP, a polipeptidei 1B1 transportoare de anioni organici (OATP1B1), OATP1B3, OCT1, MATE2-K, a proteinei 2 asociată cu rezistenţa la 33 medicamente (MRP2) sau MRP4. In vitro, dolutegravir nu a indus CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4. Pe baza datelor nu se estimează ca dolutegravir să afecteze farmacocinetica medicamentelor care constituie substraturi ale acestor enzime sau transportori majori (vezi pct. 4.5). In vitro, dolutegravir nu a fost substrat pentru OATP 1B1, OATP 1B3 sau OCT 1. In vitro, abacavir nu a inhibat sau indus activitatea enzimelor CYP (altele decât CYP1A1 şi CYP3A4 [potențial limitat], vezi pct. 4.5) şi demonstrează o inhibiţie slabă sau absenţa oricărei inhibiţii a OATP1B1, OAT1B3, TCO1, TCO2, BCRP şi P-gp sau TPET-2K. Prin urmare, nu se anticipează că abacavir va afecta concentraţiile plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale acestor enzime sau transportori. Abacavir nu a fost metabolizat semnificativ de către enzimele CYP. In vitro, abacavir nu a reprezentat un substrat al OATP1B1, OATP1B3, TCO1, TCO2, OAT1, TPET1, TPET 2K, MRP2 sau MRP4, prin urmare nu se aşteaptă ca medicamentele ce modulează activitatea acestor transportori să afecteze concentraţiile plasmatice de abacavir. In vitro, lamivudina nu a inhibat sau indus activitatea enzimelor CYP (precum CYP3A4, CYP2C9 sau CYP2D6) şi demonstrează o inhibiţie slabă sau absenţa oricărei inhibiţii a OATP1B1, OAT1B3, TCO3, BCRP, P-gp, TPET1 sau TPET-2K. Prin urmare, nu se anticipează că lamivudina va afecta concentraţiile plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale acestor enzime sau transportori. Lamivudina nu a fost metabolizată semnificativ de către enzimele CYP. Eliminare Dolutegravir are timp de înjumătăţire de ~14 ore. Clearance-ul oral aparent (Cl/F) este de aproximativ 1 l/oră la pacienţii infectaţi cu HIV potrivit unei analize farmacocinetice a populaţiei. Valoarea medie a timpul de înjumătăţire plasmatică al abacavir este de aproximativ 1,5 ore. Media geometrică a timpilor de înjumătăţire intracelulară prin eliminare pentru carbovirtrifosfat(TP) în faza de platou a fost de 20,6 ore. În urma administrării de doze orale multiple de abacavir 300 mg de două ori pe zi nu există o acumulare semnificativă de abacavir. Eliminarea abacavirului se face prin metabolizare hepatică şi excreţia ulterioară, în principal pe cale renală, a metaboliţilor. Metaboliţii urinari şi abacavirul, eliminat ca atare pe cale renală, reprezintă aproximativ 83% din doza de abacavir administrată. Restul se elimină prin materiile fecale. Timpul de înjumătăţire pentru lamivudină este de 18 până la 19 ore. La pacienţii la care s-a administrat lamivudină 300 mg o dată pe zi, timpul de înjumătăţire intracelulară prin eliminare pentru lamivudină- TP a crescut la 16-19 ore. Clearance-ul sistemic mediu pentru lamivudină este de aproximativ 0,32 l/oră/kg, predominant prin eliminare pe cale renală (> 70%) prin sistemul de transport cationic organic. Studiile pe pacienţi cu insuficienţă renală au arătat că eliminarea lamivudinei este afectată de disfuncţia renală. În cazul pacienţilor cu clearance de creatinină < 30 ml/min este necesară reducerea dozei (vezi pct. 4.2). Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică Într-un studiu randomizat, cu interval de dozare, pacienţii infectaţi cu HIV-1 trataţi doar cu dolutegravir (ING111521) au prezentat o activitate antivirală rapidă şi dependentă de doză, cu scădere medie a HIV-1 ARN de 2,5 log10 în ziua 11 pentru doza de 50 mg. Această reacţie antivirală s-a menţiunt timp de 3 până la 4 zile după ultima doză în grupul care a primit 50 mg. Farmacocinetică intracelulară Media geometrică a timpilor de înjumătăţire intracelulară prin eliminare pentru carbovir-TP în faza de platou a fost de 20,6 ore, comparativ cu media geometrică a timpilor de înjumătăţire plasmatică pentru abacavir de 2,6 ore. Timpul de înjumătăţire intracelulară prin eliminare pentru lamivudină-TP a 34 crescut la 16-19 ore, sprijinind administrarea unei singure doze zilnice de ABC şi 3TC. Grupe speciale Insuficienţă hepatică Datele farmacocinetice pentru dolutegravir, abacavir şi lamivudină au fost obţinute separat. Dolutegravir este metabolizat și eliminat în principal de ficat. O doză unică de dolutegravir 50 mg a fost administrată la 8 subiecți cu insuficiență hepatică moderată (Child - Pugh clasa B) și la 8 adulți sănătoși corespunzatori din grupul martor. În timp ce concentraţia plasmatică totală de dolutegravir a fost similară, o creştere de 1,5- 2 ori a fracţiunii nelegate a dolutegravir a fost observată în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu grupul martor. Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii dolutegravir nu a fost studiat. Abacavirul se metabolizează în principal hepatic. Farmacocinetica abacavirului a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6) la care s-a administrat o doză unică de 600 mg. Rezultatele au arătat că a existat o creştere medie de 1,89 ori (1,32; 2,70) a ASC pentru abacavir şi o creştere de 1,58 ori (1,22; 2,04) a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. Nu sunt posibile recomandări pentru reducerea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară având în vedere variabilitatea mare a expunerii la abacavir. Datele obţinute de la pacienţi cu insuficienţă hepatică medie şi severă demonstrează că farmacocinetica lamivudinei nu este influenţată semnificativ de disfuncţia hepatică. Potrivit datelor obţinute pentru abacavir, administrarea Triumeq este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Insuficienţă renală Datele farmacocinetice pentru dolutegravir, abacavir şi lamivudină au fost obţinute separat. Clearance-ul renal al substanţei active nemodificate reprezintă un parcurs mic pentru eliminarea dolutegravir. Asupra subiecţilor cu insuficienţă renală severă (CrCl < 30 ml/min) a fost efectuat un studiu al farmacocineticii dolutegravir. Nu au fost observate diferenţe farmacocinetice importante din punct de vedere clinic între subiecţii cu insuficienţă renală severă (CrCl < 30 ml/min) şi subiecţii sănătoşi. Efectul dolutegravir nu a fost studiat în cazul pacienţilor aflaţi pe dializă, cu toate că nu se anticipează existenţa de diferenţe. Abacavirul este metabolizat în principal pe cale hepatică şi aproximativ 2% este eliminat nemodificat în urină. Farmacocinetica abacavirului la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal este similară cu cea de la pacienţii cu funcţie renală normală. Studiile cu lamivudină au evidenţiat concentraţii plasmatice (ASC) crescute la pacienţii cu disfuncţie renală, prin scăderea clearance-ului. Potrivit datelor despre lamivudină, administrarea Triumeq este contraindicată la pacienţii cu clearance al creatininei < 30 ml/min. Vârstnici Analiza farmacocinetică populaţională a dolutegravir în care s-au folosit date obţinute de la adulţi infectaţi cu HIV-1, a demonstrat că nu a existat niciun efect clinic relevant din punct de vedere al vârstei asupra expunerii dolutegravir. Datele farmacocinetice pentru dolutegravir, abacavir şi lamivudină la subiecții cu vârsta > 65 ani sunt limitate. Copii şi adolescenţi 35 Farmacocinetica comprimatelor filmate și dispersabile de dolutegravir la sugari, copii și adolescenți infectați cu HIV-1 cu vârsta ≥ 4 săptămâni până la < 18 ani a fost evaluată în două studii în curs de desfășurare (IMPAACT P1093/ING112578 și ODYSSEY/201296). ASC0-24ore și C24ore medii ale dolutegravir la copii și adolescenți infectați cu HIV-1 și cântărind cel puțin 6 kg au fost comparabile cu cele la adulți după 50 mg o dată pe zi sau 50 mg de două ori pe zi. Cmax medie este mai mare la copii, dar creșterea nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic, deoarece profilurile de siguranță au fost similare la copii și adulți. Farmacocinetica Triumeq comprimate filmate și comprimate dispersabile la copii infectați cu tulpină HIV-1, fie fără tratament anterior, fie cu tratament efectuat anterior, cu vârstă sub 12 ani, a fost evaluată într-un studiu (IMPAACT 2019). Valorile medii pentru ASC0-24h,, C24h și Cmax ale dolutegravirului, abacavirului și lamivudinei la dozele recomandate pentru Triumeq comprimate filmate și comprimate dispersabile la subiecții pediatrici infectați cu tulpină HIV-1, cu o greutate de cel puțin 6 kg și mai puțin de 40 kg, s-au situat în limitele expunerii observate la dozele recomandate ale produselor individuale la adulți și copii. Sunt disponibile date farmacocinetice pentru abacavir și lamivudină la copii și adolescenți cărora li se administrează regimuri de doze recomandate de soluție orală și comprimate. Parametrii farmacocinetici sunt comparabili cu cei raportați la adulți. La copiii și adolescenții cu greutatea cuprinsă între 6 kg și mai puțin de 25 kg, la dozele recomandate, expunerile estimate (ASC0-24ore) pentru abacavir și lamivudină cu Triumeq comprimate dispersabile se încadrează în intervalul de expunere estimat al componentelor individuale pe baza modelării și simulării farmacocinetice populaționale. Polimorfisme ale enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor Nu există nici o dovadă potrivit căreia polimorfismele comune din enzimele care metabolizează medicamentele ar modifica farmacocinetica dolutegravir într-o măsură semnificativă din punct de vedere clinic. În cadrul unei metaanalize care a folosit probe farmacogenomice colectate în studii clinice la subiecți sănătoși, subiecții cu genotipuri UGT1A1 (n = 7) care conferă o metabolizare lentă a dolutegravir au avut un clearance cu 32% mai mic al dolutegravir și un ASC cu 46% mai mare în comparație cu subiecții cu genotipuri asociate unui metabolism normal prin UGT1A1 (n = 41). Sex Analizele de farmacocinetică populaţională care au folosit datele farmacocinetice cumulate din studiile de Faza IIb şi de Faza III pentru adulți nu au evidențiat efecte clinic relevante din punct de vedere al sexului asupra expunerii dolutegravir. Nu există dovezi că ar fi necesară o ajustare a dozei de dolutegravir, abacavir sau lamivudină potrivit efectelor sexului asupra parametrilor farmacocinetici. Rasă Analizele de farmacocinetică populaţională care au folosit datele farmacocinetice cumulate din studiile de Faza IIb şi de Faza III pentru adulți nu au evidențiat efecte clinic relevante din punct de vedere al rasei asupra expunerii dolutegravir. Farmacocinetica dolutegravir după administrarea unei singure doze orale la pacienții japonezi este aparent similară cu parametrii observaţi la subiecţii din Vest (SUA). Nu există dovezi că ar fi necesară o ajustare a dozei de dolutegravir, abacavir sau lamivudină potrivit efectelor rasei asupra parametrilor farmacocinetici. Infecţia concomitentă cu virusul hepatitei B sau C Analiza farmacocinetică populaţională a evidenţiat faptul că infecţia concomitentă cu virusul hepatitei C nu a avut nici un efect semnificativ clinic asupra expunerii la dolutegravir. Există date limitate referitoare la pacienții cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B (vezi pct. 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranţă Cu excepţia testului negativ in vivo cu micronuclei la şobolan, care a testat efectele combinaţiei de abacavir şi lamivudină, nu sunt disponibile date privind efectele combinaţiei dolutegravir, abacavir şi lamivudină la animale. 36 Mutagenitate şi carcinogenitate Dolutegravir nu s-a dovedit mutagen sau clastogen în cursul analizelor in vitro la bacterii și celule de mamifere (în culturi) şi al testului micronucleic in vivo al rozătoarelor. Nici abacavirul, nici lamivudina nu au avut efecte mutagene în testele bacteriene, dar similar altor analogi nucleozidici, inhibă replicarea ADN-ului celular în testele in vitro la mamifere, cum ar fi testul pe celulele din limfomul de şoarece. Rezultatele testului in vivo cu micronuclei la şobolan cu abacavir şi lamivudină au fost negative. În studiile in vivo nu s-a evidenţiat activitate genotoxică pentru lamivudină. Abacavir are un potenţial scăzut de producere a leziunilor cromozomiale, atât in vitro cât şi in vivo, la concentraţii mari testate. Nu s-a studiat potenţialul carcinogen al combinaţiei dolutegravir, abacavir şi lamivudină. Dolutegravir nu s-a dovedit a fi carcinogen în studiile pe termen lung efectuate la șoarece și șobolan. În studiile de carcinogenicitate pe termen lung, cu administrare orală, efectuate la şobolan şi şoarece, lamivudina nu a demonstrat potenţial carcinogen. Studiile de carcinogenicitate cu abacavir, administrat pe cale orală la şoarece şi şobolan, au evidenţiat o creştere a incidenţei tumorilor maligne şi benigne. Tumorile maligne au interesat la ambele specii glandele prepuţului la masculi şi glandele clitorisului la femele, iar la şobolan au interesat glanda tiroidă la masculi şi ficatul, vezica urinară, nodulii limfatici şi ţesutul subcutanat la femele. Majoritatea acestor tumori au apărut la cea mai mare doză de abacavir, cea de 330 mg/kg şi zi la şoarece şi de 600 mg/kg şi zi la şobolan. A făcut excepţie tumora glandelor prepuţului, care a apărut la o doză de 110 mg/kg la şoarece. Expunerea sistemică la nivelul care nu produce efecte la şoarece şi şobolan, a fost de 3 şi respectiv 7 ori mai mare decât expunerea sistemică la om, în timpul terapiei. Chiar dacă relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută, aceste date sugerează că riscul carcinogen la om este depăşit de beneficiul clinic. Toxicitatea la doze repetate Efectul tratamentului zilnic pe termen lung cu doze mari de dolutegravir a fost evaluat în studii de toxicitate a dozelor orale repetate la șobolan (până la 26 săptămâni) și la maimuță (până la 38 de săptămâni). Efectul principal al dolutegravir s-a manifestat prin intoleranță gastro-intestinală sau iritații la șobolan și maimuță la doze care generează expuneri sistemice de aproximativ 38 şi 1,5 ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg de două ori pe zi, pe baza ASC, respectiv. Deoarece se consideră că intoleranța gastro-intestinală (GI) se datorează administrării substanței active locale, parametrii mg/kg sau mg/m2 sunt factori adecvaţi de determinare a siguranței pentru această toxicitate. Intoleranța GI la maimuțe s-a produs la de 30 ori doza umană echivalentă mg/kg (pe baza 50 kg umane) şi de 11 ori doza umană mg/m2 echivalentă pentru o doză clinică zilnică totală de 50 mg. În studiile toxicologice, s-a evidenţiat că abacavir creşte greutatea ficatului la şoarece şi maimuţă. Semnificaţia clinică nu este cunoscută. Studiile clinice nu au evidenţiat că abacavir este hepatotoxic. În plus, la om nu s-a observat autoinducerea metabolismului abacavir sau inducerea metabolismului altor medicamente metabolizate hepatic. După administrarea abacavirului timp de doi ani la şoarece şi şobolan, s-a observat apariţia degenerării miocardice uşoare. Expunerea sistemică a fost de 7 - 21 ori mai mare decât expunerea sistemică la om. Nu s-a stabilit semnificaţia clinică a acestei observaţii. Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere la animale, s-a demonstrat că dolutegravir, lamivudină şi abacavir traversează placenta. Administrarea orală de dolutegravir la femelele gestante de șobolan, la doze de până la 1000 mg/kg şi zi, din ziua 6 și până la ziua 17 de gestație nu a provocat toxicitate maternă, efecte toxice asupra 37 dezvoltării sau teratogenitate (de 50 de ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg la administrarea concomitentă de abacavir şi lamivudină conform ASC). Administrarea orală de dolutegravir la femelele gestante de iepure la doze de până la 1000 mg/kg şi zi, din ziua 6 până în ziua 18 de gestație nu a provocat efecte toxice asupra dezvoltării sau teratogenităţii (de 0,74 de ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg la administrarea concomitentă de abacavir şi lamivudină conform ASC). La iepuri, toxicitatea maternă (scăderea consumului de alimente, cantităţi reduse/inexistente de materii fecale/urină, suprimarea creșterii în greutate) a fost observată la 1000 mg/kg (de 0,74 de ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg la administrarea concomitentă de abacavir şi lamivudină conform ASC). În studiile la animale, lamivudină nu a avut efecte teratogene, însă au existat indicii privind creşterea numărului de decese embrionare precoce la iepure, la nivele de expunere sistemică relativ scăzute comparativ cu expunerea umană. Nu s-a observat un efect similar la şobolan, chiar la nivele foarte mari de expunere sistemică. Abacavirul a demonstrat toxicitate pe embrionul în dezvoltare şi pe fetus la şobolan, dar nu şi la iepure. Aceste rezultate au inclus greutate fetală scăzută, edem fetal şi creştere a incidenţei variaţiilor/malformaţiilor, deces precoce intrauterin şi moarte fetală tardivă. Nu se pot trage concluzii privind potenţialul teratogen al abacavirului pe baza acestor efecte toxice embrio-fetale. Studiile de fertilitate la şobolan au evidenţiat că dolutegravir, abacavir şi lamivudină nu au efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului Manitol (E421) Celuloză microcristalină Povidonă (K29/32) Amidonglicolat de sodiu Stearat de magneziu Filmul comprimatului Alcool polivinilic - parțial hidrolizat Dioxid de titan Macrogol Talc Oxid negru de fer Oxid roşu de fer. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se păstra flaconul bine închis. Nu îndepărtaţi desicantul. 38 Acest medicament nu necesită o temperatură specială de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacoane PEÎD (polietilenă de înaltă densitate) albe, închise cu capac din polipropilenă, securizat pentru copii, cu sigiliu cu linie de inducţie cu o faţă de polipropilenă. Fiecare flacon conţine 30 de comprimate filmate şi un desicant. Ambalaje colective cu 90 (3 ambalaje a câte 30) de comprimate filmate. Fiecare ambalaj de 30 de comprimate filmate conţine un desicant. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Olanda 8. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/940/001 EU/1/14/940/002 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIRI A AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 1 Septembrie 2014 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 Iunie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu 39 1. DENUMIREA MEDICAMENTULUI Triumeq 5 mg/60 mg/30 mg comprimate dispersabile 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat dispersabil conține dolutegravir 5 mg (sub formă de sare de sodiu), abacavir 60 mg (sub formă de sulfat) şi lamivudină 30 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat dispersabil Comprimate dispersabile de culoare galbenă, biconvexe, în formă de capsulă, de aproximativ 14 x 7 mm, inscripționate cu „SV WTU” pe o față. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Triumeq este indicat în tratamentul infecției cu Virusul Imunodeficienței Umane tip 1 (HIV-1) la copii cu vârsta de cel puțin 3 luni și cu o greutate corporală de cel puțin 6 kg până la mai puțin de 25 kg (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Înaintea începerii tratamentului cu medicamente care conţin abacavir, trebuie realizată o evaluare pentru depistarea alelei HLA-B*5701 pentru toţi pacienţii infectaţi cu HIV, indiferent de originea rasială (vezi pct. 4.4). Abacavir nu trebuie utilizat în cazul pacienţilor cunoscuţi ca purtători ai alelei HLA-B*5701. 4.2 Doze şi mod de administrare Terapia trebuie prescrisă de către medici cu experiență în tratamentul infecției cu HIV. Doze Copii (cu vârstă de cel puțin 3 luni și cu o greutate de cel puțin 6 kg până la mai puțin de 25 kg) Doza recomandată de Triumeq comprimate dispersabile este determinată în funcție de greutate (vezi Tabelul 1). 40 Tabel 1 Recomandări privind doza de comprimat dispersabil la copiii cu vârsta de cel puțin 3 luni și cu o greutate de cel puțin 6 kg până la mai puțin de 25 kg Greutatea corporală (kg) 6 până la mai puțin de 10 Doza zilnică 15 mg DTG, 180 mg ABC, 90 mg 3TC o dată pe zi Numărul de comprimate Trei 10 până la mai puțin de 14 20 mg DTG, 240 mg ABC, 120mg 3TC o dată pe zi Patru DTG = dolutegravir, ABC = abacavir, 3TC = lamivudină. Copii (cu vârsta de cel puțin 3 luni și cu o greutate de cel puțin 6 kg până la mai puțin de 25 kg), administrat concomitent cu inductori enzimatici puternici Doza recomandată de dolutegravir trebuie modificată atunci când comprimatele dispersabile Triumeq sunt administrate concomitent cu etravirină (fără inhibitori de protează potențați), efavirenz, nevirapină, rifampicină, tipranavir/ritonavir, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital și sunătoare (vezi Tabelul 2). Tabel 2 Recomandări privind doza de comprimat dispersabil la copiii cu vârsta de cel puțin 3 luni și cu o greutate de cel puțin 6 kg până la mai puțin de 25 kg atunci când se administrează concomitent cu inductori enzimatici puternici Greutatea corporală (kg) Doza zilnică 15 mg DTG, 180 mg ABC, 90 mg 3TC o dată pe zi Numărul de comprimate Trei 6 până la mai puțin de 10 ŞI O doză suplimentară de comprimate dispersabile de dolutegravir, administrată la aproximativ 12 ore după Triumeq.* ŞI Consultați eticheta comprimatelor dispersabile de dolutegravir. 20 mg DTG, 240 mg ABC, 120 mg 3TC o dată pe zi Patru 10 până la mai puțin de 14 ŞI O doză suplimentară de 20 mg comprimate dispersabile de dolutegravir, administrată la aproximativ 12 ore după Triumeq.* ŞI Consultați eticheta comprimatelor dispersabile de dolutegravir. . 14 până la mai puțin de 20 25 mg DTG, 300 mg ABC, 150 mg 3TC o dată pe zi Cinci ŞI O doză suplimentară de 25 mg comprimate dispersabile de ŞI Consultați eticheta comprimatelor dispersabile de dolutegravir. 41 20 până la mai puțin de 25 dolutegravir, administrată la aproximativ 12 ore după Triumeq.* SAU O doză suplimentară de 40 mg de dolutegravir comprimate filmate, administrată la aproximativ 12 ore după Triumeq.* 30 mg DTG, 360 mg ABC, 180 mg 3TC o dată pe zi ŞI O doză suplimentară de 30 mg comprimate dispersabile de dolutegravir, administrată la aproximativ 12 ore după Triumeq.* SAU O doză suplimentară de 50 mg de dolutegravir comprimate filmate, administrată la aproximativ 12 ore după Triumeq.* SAU Consultați eticheta comprimatelor filmate de dolutegravir. Şase ŞI Consultați eticheta comprimatelor dispersabile de dolutegravir. SAU Consultați eticheta comprimatelor filmate de dolutegravir. *În aceste cazuri, medicul trebuie să consulte informațiile despre medicament individuale pentru dolutegravir. Sunt disponibile medicamente individuale cu dolutegravir, abacavir sau lamivudină, destinate cazurilor în care este indicată întreruperea sau ajustarea dozelor uneia dintre substanţele active. În aceste cazuri, medicul trebuie să citească informaţiile specifice fiecărui medicament în parte. O doză separată de dolutegravir (comprimate filmate sau comprimate dispersabile) este recomandat în cazul în care este indicată o ajustare a dozei din cauza interacțiunilor cu alte medicamente, de exemplu cu rifampicină, carbamazepină, oxcarbazepină, fenitoină, fenobarbital, sunătoare, etravirină (fără administrare de inhibitori de protează potențați), efavirenz, nevirapină sau tipranavir/ritonavir (vezi Tabelul 2 și pct. 4.5). Comprimate filmate Triumeq este disponibil sub formă de comprimate filmate pentru pacienții care cântăresc cel puțin 25 kg. Biodisponibilitatea dolutegravirului din comprimatele filmate și tabletele dispersabile nu este comparabilă; prin urmare, acestea nu trebuie utilizate ca înlocutori direcţi (vezi pct. 5.2). Doze omise Dacă pacientul omite o doză de Triumeq, acesta trebuie s-o ia cât mai curând posibil, cu condiţia ca administrarea următoarei doze să nu fie necesară în următoarele 4 ore. În cazul în care următoarea doză trebuie administrată în termen de 4 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă și va urma schema obișnuită de tratament. Grupe speciale Vârstnici Există disponibile date limitate cu privire la utilizarea de dolutegravir, abacavir şi lamivudină la pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste. Nu există dovezi conform cărora pacienții vârstnici ar necesita o doză diferită faţă de pacienții adulți mai tineri (vezi pct. 5.2). 42 Insuficienţă renală Nu există date disponibile privind utilizarea lamivudinei la copiii cu insuficiență renală care cântăresc mai puțin de 25 kg. Prin urmare, Triumeq nu este recomandat pentru utilizare la adolescenți sau copii cu o greutate de cel puțin 6 kg până la mai puțin de 25 kg cu un clearance al creatininei mai mic de 50 ml/min (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică Abacavir este metabolizat în principal la nivel hepatic. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, prin urmare utilizarea Triumeq nu este recomandată decât dacă este considerată necesară. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6) este necesară monitorizarea atentă, inclusiv monitorizarea valorilor concentraţiei plasmatice ale abacavirului, dacă este posibil (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Copii Siguranţa şi eficacitatea Triumeq pentru tratamentul copiilor cu vârsta de cel puțin 3 luni sau care cântăresc cel puțin 6 kg nu au fost determinate încă. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Mod de administrare Administrare orală. Triumeq poate fi luat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Triumeq trebuie dispersat în apa de băut. Comprimatul(ele) trebuie dispersat(e) complet în 20 ml de apă de băut (când sunt utilizate 4, 5 sau 6 comprimate) sau 15 ml de apă de băut (când sunt utilizate 3 comprimate), în măsura dozatoare furnizată, înainte de înghițire. Nu mestecați, tăiați sau zdrobiți comprimatele. Doza de medicament trebuie administrată în 30 de minute de la preparare. Dacă au trecut mai mult de 30 de minute, doza trebuie spălată și trebuie pregătită o nouă doză (vezi pct. 6.6 și Instrucțiuni pas cu pas de utilizare). La copii la care nu se poate folosi măsura dozatoare furnizată, utilizați o seringă de mărime adecvată. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Administrarea concomitentă cu medicamente cu intervale terapeutice înguste, care sunt substraturi ale transportorului cationic organic 2 (OCT2), incluzând, dar fără a se limita la, fampridină (cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină; vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Reacţii de hipersensibilitate (vezi pct. 4.8) Atât abacavir, cât şi dolutegravir sunt asociate unui risc de reacţii de hipersensibilitate (RHS) (vezi pct. 4.8) şi au în comun manifestări cum ar fi febra şi/sau erupţiile cutanate cu alte simptome, indicând implicarea mai multor organe. Nu se poate stabili clinic dacă o RHS cu Triumeq ar fi determinată de abacavir sau de dolutegravir. Reacţiile de hipersensibilitate au fost observate mai des în cazul abacavir, unele dintre acestea punând viaţa în pericol şi în cazuri rare fiind letale, dacă nu au fost controlate corespunzător. Riscul de RHS asociate abacavir este semnificativ la pacienţii purtători ai 43 alelei HLA-B*5701. Cu toate acestea, RHS asociate abacavir au fost raportate cu frecvenţă scăzută şi la pacienţi care nu sunt purtători ai acestei alele. Aşadar, următoarele reguli trebuie respectate întotdeauna: - trebuie verificat întotdeauna statusul alelei HLA-B*5701 înainte de iniţierea terapiei - tratamentul cu Triumeq nu trebuie niciodată iniţiat la pacienţi cu alela HLA-B*5701 pozitivă, nici la pacienţi cu alela HLA-B*5701 negativă care au avut o suspiciune de RHS la abacavir într-un tratament precedent cu abacavir. - Tratamentul cu Triumeq trebuie întrerupt imediat, chiar în absenţa alelei HLA-B*5701 dacă este suspectată o RHS. Întârzierea întreruperii tratamentului cu Triumeq după declanşarea hipersensibilităţii poate determina o reacţie care să pună viaţa în pericol. Trebuie monitorizată starea clinică inclusiv aminotransferazele hepatice şi bilirubina. -După oprirea tratamentului cu Triumeq ca urmare a suspectării unei RHS, tratamentul cu Triumeq sau orice alt medicament care conţine abacavir sau dolutegravir nu mai trebuie reiniţiat niciodată. -Reluarea administrării de medicamente care conţin abacavir în urma unei suspiciuni de RSH datorate abacavir determină o revenire imediată a simptomelor în decurs de câteva ore. De regulă, revenirea este mult mai severă decât manifestarea iniţială şi poate include hipotensiune arterială, care pune viaţa în pericol, şi deces. -Pentru a evita reluarea tratamentului cu abacavir şi dolutegravir, pacienţii care s-au confruntat cu o RHS vor fi sfătuiţi să arunce comprimatele de Triumeq rămase. Descriere clinică a RHS Reacţiile de hipersensibilitate au fost raportate la < 1% din pacienţii trataţi cu dolutegravir în cadrul studiilor clinice şi au fost caracterizate prin erupţii cutanate, manifestări sistemice şi uneori disfuncţii ale organelor, inclusiv reacţii hepatice severe. RHS determinate de abacavir au fost bine caracterizate în cadrul studiilor clinice şi pe parcursul expunerii de după punerea pe piaţă. De regulă, simptomele au apărut în primele şase săptămâni (durata medie până la declanşare de 11 zile) de la începerea tratamentului cu abacavir, deşi aceste reacţii pot apărea oricând în timpul terapiei. Aproape toate RHS determinate de abacavir vor include febra şi/sau erupţiile cutanate. Alte semne şi simptome observate ca parte a RHS determinate de abacavir sunt prezentate în detaliu la pct. 4.8 (Descrierea reacţiilor adverse selectate), inclusiv simptomele respiratorii şi gastro-intestinale, care pot determina diagnosticarea greşită a RHS ca boală respiratorie (pneumonie, bronşită, faringită) sau gastroenterită. Simptomele asociate acestei RHS se agravează dacă terapia este continuată şi pot pune viaţa în pericol. De regulă, aceste simptome dispar după întreruperea administrării de abacavir. Rareori, pacienţii care au întrerupt tratamentul din alte cauze decât simptomele RHS s-au confruntat cu reacţii care pun viaţa în pericol în decurs de câteva ore de la re-iniţierea terapiei cu abacavir (vezi pct. 4.8 Descrierea reacţiilor adverse selectate). În aceste cazuri, reînceperea administrării de abacavir trebuie efectuată într-un cadru în care se poate acorda asistenţă medicală de urgenţă. Greutate corporală şi parametri metabolici În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale, a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide şi greutăţii, în unele cazuri există dovezi ale acestui 44 efect ca urmare a administrării tratamentului. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic. Afecţiuni hepatice Nu s-a stabilit profilul de siguranţă şi eficacitate al administrării Triumeq la pacienţii cu afecţiuni hepatice subiacente importante. Administrarea Triumeq nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2 şi 5.2). În timpul terapiei antiretrovirale asociate, pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută de apariţie a tulburărilor funcţiei hepatice şi trebuie monitorizaţi conform ghidurilor de practică medicală curente. Dacă la acești pacienţi există dovezi de agravare a bolii hepatice, trebuie avută în vedere întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului. Pacienţi cu hepatită cronică B sau C Pacienţii cu hepatită cronică B sau C, trataţi cu terapie antiretrovirală combinată, prezintă un risc crescut de reacţii adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul folosirii concomitente a terapiei antivirale pentru hepatită B sau C, vă rugăm să citiţi şi informaţiile despre aceste medicamente. Triumeq conţine lamivudină, care acţionează împotriva hepatitei B. Abacavir şi dolutegravir nu au această acţiune. De regulă, mono-terapia cu lamivudină nu este considerată potrivită pentru tratamentul hepatitei B, întrucât riscul de dezvoltare a rezistenţei hepatitei B este ridicat. Dacă Triumeq este utilizat la pacienţi cu infecţie concomitentă cu hepatita B, de regulă este necesar un antiviral suplimentar. Se vor consulta ghidurile de tratament corespunzătoare. Dacă administrarea Triumeq este întreruptă la pacienţii cu infecţie concomitentă cu virus hepatitic B, se recomandă monitorizarea periodică atât a testelor funcţionale hepatice, cât şi a markerilor de replicare a VHB, deoarece întreruperea lamivudinei poate duce la o exacerbare acută a hepatitei. Sindromul de reactivare imună La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC) poate apărea o reacţie inflamatorie la germenii patogeni asimptomatici sau oportunişti reziduali, care poate provoca afectare clinică gravă sau agravarea simptomelor. De regulă, aceste reacţii se pot observa în primele săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple elocvente sunt retinita cu citomegalovirus, infecţii localizate şi/sau generalizate cu mycobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (denumită adesea PPC). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, dacă este necesar, trebuie instituit tratament. Boli autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil şi aceste evenimente pot apare la câteva luni de la iniţierea tratamentului. La începutul terapiei cu dolutegravir, la pacienţii cu infecţie concomitentă cu hepatită B şi/sau C au fost observate creşteri ale indicilor hepatici care corespund sindromului de reactivare imună. În cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu hepatită B şi/sau C se recomandă monitorizarea indicilor hepatici. (Vezi ‘Pacienţi cu hepatită cronică B sau C’ de la începutul acestei secţiuni şi pct. 4.8). Disfuncţie mitocondrială în urma expunerii in utero Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice 45 (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă constatări clinice severe de etiologie necunoscută, în special constatări neurologice. Aceste constatări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV. Evenimente cardiovasculare Cu toate că, datele obţinute din studii clinice şi observaţionale cu abacavir prezintă rezultate inconsecvente, mai multe studii sugerează un risc crescut de evenimente cardiovasculare (în special infarct miocardic) la pacienții tratați cu abacavir. Prin urmare, atunci când se prescrie Triumeq, se vor lua măsuri pentru reducerea la minim a tuturor factorilor de risc care pot fi modificaţi (de exemplu, fumat, hipertensiune arterială, hiperlipidemie). În plus, atunci când se tratează pacienții cu risc cardiovascular crescut, trebuie luate în considerare opțiunile de tratament alternative față de terapia cu abacavir. Osteonecroză Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, bifosfonaţi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC. Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare. Infecţii oportuniste Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu Triumeq sau alte terapii antiretrovirale nu vindecă infecţia cu HIV şi pot dezvolta în continuare infecţii oportuniste şi alte complicaţii alte infecţiei cu HIV. De aceea, pacienţii trebuie să rămână în continuare sub supravegherea strictă a medicilor cu experienţă în tratarea acestor afecţiuni asociate infecţiei cu HIV. Rezistenţa la medicament Utilizarea Triumeq nu este recomandată la pacienții cu rezistență la inhibitori de integrază, deoarece nu există date suficiente pentru a recomanda o doză de dolutegravir la adolescenții, copii și sugari rezistenți la inhibitori de integrază. Interacţiunile medicamentului Doza recomandată de dolutegravir trebuie ajustată când este administrată concomitent cu rifampicină, carbamazepină, oxcarbazepină, fenitoină, fenobarbital, sunătoare, etravirină (fără administrare de inhibitori de protează potențați), efavirenz, nevirapină sau tipranavir/ritonavir (vezi pct. 4.5). Triumeq nu trebuie administrat concomitent cu antiacide care conţin cationi polivalenţi. Se recomandă administrarea Triumeq cu 2 ore înainte sau la 6 ore după aceste medicamente (vezi pct. 4.5). Atunci când este administrat cu alimente, Triumeq și suplimentele sau multivitaminele care conțin calciu, fier sau magneziu pot fi administrate în același timp. Dacă Triumeq se administrează în condiții de post alimentar, se recomandă ca administrarea de suplimente sau multivitamine care conțin calciu, fier sau magneziu să fie făcută la 2 ore după sau 6 ore înainte de administrarea Triumeq (vezi pct. 4.5). Administrarea de dolutegravir a determinat creşterea concentraţiilor de metformin. Se va avea în vedere o ajustare a dozei de metformin la iniţierea şi încetarea coadministrării de dolutegravir cu metformin, pentru a menţine controlul glicemiei (vezi pct. 4.5). Metformin este eliminat pe cale renală 46 şi, prin urmare, este importantă monitorizarea funcţiei renale în timpul administrării concomitente cu dolutegravir. Acestă combinaţie poate creşte riscul de acidoză lactică la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (stadiul 3a al clearance-ului creatininei [CrCl] 45– 59 ml/minut) şi se recomandă o abordare prudentă. Este foarte important să se ia în considerare reducerea dozei de metformin. Nu este recomandată administrarea concomitentă de lamivudină şi cladribină (vezi pct. 4.5). Triumeq nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin dolutegravir, abacavir, lamivudină sau emtricitabină, cu excepția cazului în care este indicată o ajustare a dozei de dolutegravir din cauza interacțiunilor cu alte medicamente (vezi pct. 4.5). Excipienți Triumeq conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Triumeq conţine dolutegravir, abacavir şi lamivudină, prin urmare orice interacţiune identificată individual pentru aceste substanţe este relevantă şi pentru Triumeq. Nu sunt de aşteptat interacţiuni semnificative clinic între dolutegravir, abacavir şi lamivudină. Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii dolutegravir-ului, abacavir-ului şi lamivudinei Dolutegravir este eliminat în principal prin metabolizare de către uridin difosfat glucoroniltransferază (UGT)1A1. Dolutegravir este de asemenea un substrat al UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, glicoproteinei P (P-gp) şi al proteinei de rezistenţă la tratament în cancerul de sân (breast cancer resistance protein, BCRP). Aşadar, administrarea concomitentă a Triumeq şi altor medicamente care inhibă UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 şi/sau P-gp poate creşte concentraţia plasmatică a dolutegravir. Medicamentele care induc aceste enzime sau transportori pot reduce concentraţia plasmatică a dolutegravir şi efectul terapeutic al dolutegravir (vezi Tabel 3). Absorbţia dolutegravir este redusă de anumite medicamente antiacide (vezi Tabel 3). Abacavirul este metabolizat de UGT (UGT2B7) şi alcooldehidrogenază; administrarea concomitentă de inductori (de exemplu, rifampicină, carbamazepină şi fenitoină) sau inhibitori enzimatici (de exemplu, acid valproic) ai UGT sau cu compuşi eliminaţi prin intermediul alcooldehidrogenazei ar putea modifica expunerea la abacavir. Lamivudina se elimină renal. Secreţia renală activă a lamivudinei în urină este mediată prin intermediul TCO2 şi al transportorilor polimedicament şi de extruzie a toxinelor (TPET1 şi TPET- 2K). S-a evidenţiat faptul că trimetoprim (un inhibitor al acestor transportori de medicament) creşte concentraţiile plasmatice ale lamivudinei, însă creşterea generată nu a fost semnificativă din punct de vedere clinic (vezi Tabelul 3). Dolutegravir este un inhibitor de TCO2 şi de TPET1, dar, potrivit unei analize a studiilor, concentraţiile de lamivudină au fost similare cu sau fără administrarea concomitentă de dolutegravir, ceea ce indică faptul că dolutegravir nu influenţează expunerea la lamivudină in vivo. Lamivudina este, de asemenea, un substrat al transportotului TCO1 implicat în captarea hepatică. Întrucât eliminarea pe cale hepatică are un rol minor în clearance-ul lamivudinei, este puţin probabil ca interacţiunile medicamentoase cauzate de inhibiţia TCO1 să fie semnificative clinic. Deşi abacavirul şi lamivudina sunt substraturi ale BCRP şi P-gp in vitro, probabilitatea ca inhibitorii acestor transportori de eflux să aibă un impact clinic relevant asupra concentraţiilor plasmatice de abacavir sau lamivudină este foarte redusă (vezi pct. 5.2), având în vedere gradul înalt de biodisponibilitate absolută a abacavirului şi lamivudinei. 47 Efectul dolutegravir, abacavir şi lamivudină asupra farmacocineticii altor medicamente In vivo, dolutegravir nu a avut vreun efect asupra midazolamului, un substrat al CYP3A4. Pe baza datelor in vivo şi/sau in vitro nu se estimează ca dolutegravir să afecteze farmacocinetica medicamentelor care constituie substraturi ale acestor enzime sau transportori majori cum sunt CYP3A4, CYP2C9 şi Pgp (pentru mai multe informaţii vezi pct. 5.2). In vitro, dolutegravir a inhibat transportorii renali TCO2 şi TPET1. In vivo, s-a observat la pacienți o scădere a clearance-ului creatininei cu 10-14 % (fracţia secretoare este dependentă de transportul TCO2 şi TPET1). In vivo, dolutegravir poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor a căror excreție depinde de TCO2 şi/sau TPET1 (de exemplu fampridină [cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină], metformin) (vezi Tabel 3). In vitro, dolutegravir a inhibat asimilarea renală a transportorilor anionici organici (OAT)1 și OAT3. Pe baza lipsei eficienţei asupra farmacocineticii in vivo a substratului OAT a tenofovir, inhibarea in vivo a OAT1 este puţin probabilă. Inhibarea in vivo a OAT3 nu a fost studiată. Dolutegravir poate crește concentraţia plasmatică a medicamentelor pentru care excreţia este dependentă de OAT3. In vitro, abacavir a demonstrat potențialul de a inhiba izoenzima CYP1A1 şi un potențial limitat de inhibare a metabolizării prin intermediul CYP3A4. Abacavir a inhibat TPET1, dar nu se cunosc consecinţele clinice ale acestei inhibiţii. In vitro, abacavir a inhibat TCO1 şi TCO2, dar nu se cunosc consecinţele clinice ale acestei inhibiţii. Interacțiunile stabilite și cele teoretice cu medicamentele antiretrovirale și non-antiretrovirale selectate sunt prezentate în Tabelul 3. Tabelul interacţiunilor Interacțiunile dintre dolutegravir, abacavir, lamivudină și medicamentele administrate concomitent sunt prezentate în Tabelul 1 (creșterea este indicată prin "↑" , scăderea - prin "↓", nicio modificare - prin "↔", aria de sub curba variației în timp a concentrației plasmatice prin “ASC”, concentraţia plasmatică maximă observată prin “Cmax”, concentraţia la sfârşitul intervalului de dozare prin “Cτ”). Tabelul nu trebuie să fie considerat ca fiind exhaustiv, dar este reprezentativ pentru categoriile studiate. Tabelul 3: Interacţiuni medicamentoase Medicamente în funcție de ariile terapeutice Interacțiune modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Medicamente antiretrovirale Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (INNRT) Etravirină fără inhibitori de protează potenţaţi//Dolutegravir Dolutegravir ↓ ASC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% Lopinavir+ritonavir+etravirină/ Dolutegravir Etravirină ↔ (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Dolutegravir ↔ ASC ↑ 11% Cmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% 48 Etravirina fără inhibitori de protează potenţaţi a redus concentrația plasmatică a dolutegravir. Doza recomandată de dolutegravir trebuie ajustată pentru pacienții care iau etravirină fără inhibitori de protează potențați. Recomandările de dozare sunt furnizate în Tabelul 2 (vezi pct. 4.2) Nu este necesară ajustarea dozei. Darunavir+ritonavir+etravirină/ Dolutegravir Efavirenz/Dolutegravir Nevirapină/Dolutegravir Lopinavir ↔ Ritonavir ↔ Etravirină ↔ Dolutegravir ↓ ASC ↓ 25% Cmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% Darunavir ↔ Ritonavir ↔ Etravirină ↔ Dolutegravir ↓ ASC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% Efavirenz ↔ (grupuri de control precedente) (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Dolutegravir ↓ (Nu s-a studiat, dar datorită inducţiei, este de aşteptat o scădere a expunerii sistemice observate ca şi în cazul efavirenz) Rilpivirină Dolutegravir ↔ ASC ↑ 12% Cmax ↑ 13% Cτ ↑ 22% Rilpivirina ↔ Inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT) Tenofovir Dolutegravir ↔ ASC ↑ 1% Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8% Tenofovir ↔ Emtricitabină, didanosină, stavudină, zidovudină. Nu a fost studiată interacţiunea Inhibitori de protează 49 Nu este necesară ajustarea dozei. Doza recomandată de dolutegravir trebuie ajustată atunci când este administrată concomitent cu efavirenz. Recomandările de dozare sunt furnizate în Tabelul 2 (vezi pct. 4.2) Administrarea concomitentă cu nevirapină poate reduce concentraţia plasmatică a dolutegravir ca urmare a inducţiei enzimelor şi nu a fost studiată. Este foarte probabil ca efectul nevirapinei asupra expunerii la dolutegravir să fie similar celui produs de efavirenz. Doza recomandată de dolutegravir trebuie ajustată atunci când este administrată concomitent cu nevirapină. Recomandările de dozare sunt furnizate în Tabelul 2 (vezi pct. 4.2) Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei când Triumeq este administrat concomitent cu inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei. Administrarea concomitentă de Triumeq şi medicamente care conţin emtricitabină nu este recomandată, deoarece atât lamivudina (din Triumeq), cât şi emtricitabina sunt analogi de citidină (de ex.: există risc de interacţiuni intracelulare (vezi pct. 4.4)) Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. Doza recomandată de dolutegravir trebuie ajustată atunci când este administrată concomitent cu tipranavir/ritonavir. Recomandările de dozare sunt furnizate în Tabelul 2 (vezi pct. 4.2) Fosamprenavir/ritonavir reduce concentraţiile de dolutegravir, dar potrivit unui număr limitat de date, acestea nu au determinat scăderea eficienţei în studii de Fază III. Nu este necesară ajustarea dozei Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. Atazanavir/Dolutegravir Atazanavir+ ritonavir/ Dolutegravir Tipranavir+ritonavir/ Dolutegravir Fosamprenavir+ritonavir/ Dolutegravir Lopinavir+ritonavir/ Dolutegravir Lopinavir+ritonavir/ abacavir Darunavir+ritonavir/ Dolutegravir Alte medicamente antivirale Dolutegravir ↑ ASC ↑ 91% Cmax ↑ 50% Cτ ↑ 180% Atazanavir ↔ (grupuri de control precedente) (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Dolutegravir ↑ ASC ↑ 62% Cmax ↑ 34% Cτ ↑ 121% Atazanavir ↔ Ritonavir ↔ Dolutegravir ↓ ASC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% Tipranavir ↔ Ritonavir ↔ (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Dolutegravir↓ ASC ↓ 35% Cmax ↓ 24% Cτ ↓ 49% Fosamprenavir↔ Ritonavir ↔ (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Dolutegravir ↔ ASC ↓ 4% Cmax ↔ 0% C24↓ 6% Lopinavir ↔ Ritonavir ↔ Abacavir ASC ↓ 32% Dolutegravir ↓ ASC ↓ 22% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 38% Darunavir ↔ Ritonavir ↔ (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) 50 Daclatasvir nu a modificat concentraţia plasmatică a dolutegravir într-o măsură relevantă clinic. Dolutegravir nu a modificat concentraţia plasmatică a daclatasvir. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei de Triumeq, cu excepţia cazului în care pacientul are insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). Daclatasvir/Dolutegravir Dolutegravir ↔ ASC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Daclatasvir ↔ Medicamente anti-infecţioase Trimetoprim/sulfametoxazol (Cotrimoxazol)/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată Trimetoprim/sulfametoxazol (Cotrimoxazol)/Lamivudină (160 mg/800 mg o dată pe zi timp de 5 zile/300 mg în doză unică) Lamivudină: ASC ↑43% Cmax ↑7% Trimetoprim: ASC ↔ Sulfametoxazol: ASC ↔ (inhibarea transportorilor cationici organici) Medicamente utilizate pentru tratamentul infecţiilor cu microbacterii Rifampicină/Dolutegravir Rifabutină Anticonvulsivante Carbamazepină/Dolutegravir Fenobarbital/Dolutegravir Fenitoină/Dolutegravir Oxcarbazepină/Dolutegravir Carbamazepină/Dolutegravir Doza de dolutegravir trebuie ajustată atunci când este administrată concomitent cu rifampicină. Recomandările de dozare sunt furnizate în Tabelul 2 (vezi pct. 4.2) Nu este necesară ajustarea dozei. Dolutegravir ↓ ASC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Dolutegravir ↔ ASC ↓ 5% Cmax ↑ 16% Cτ ↓ 30% (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Dolutegravir ↓ ASC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% Doza recomandată de dolutegravir trebuie ajustată atunci când este administrată concomitent cu carbamazepină. Recomandările de dozare sunt furnizate în Tabelul 2 (vezi pct. 4.2) Doza recomandată de dolutegravir trebuie ajustată atunci când este administrată concomitent cu acești inductori metabolici. Recomandările de dozare sunt furnizate în Tabelul 2 (vezi pct. 4.2) Dolutegravir↓ (Interacţiunea nu a fost studiată, este anticipată o scădere din cauza inducţiei enzimelor UGT1A1 şi CYP3A, este de aşteptat o scădere a expunerii sistemice asemănătoare celei observate la carbamazepină) Antihistaminice (Antagonişti ai receptorilor histaminergici H2) 51 Ranitidină Cimetidină Citotoxice Cladribină/Lamivudină Opioide Metadonă/Abacavir (40 până la 90 mg o dată pe zi, timp de 14 zile/600 mg în doză unică, apoi 600 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile) Retinoizi Compuşi retinoizi (de exemplu Isotretinoin) Altele Alcool Etanol/Dolutegravir Etanol/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată. Nu sunt anticipate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic. Interacţiunea nu a fost studiată. Nu sunt anticipate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic. Interacţiunea nu a fost studiată. In vitro, lamivudina inhibă fosforilarea intracelulară a cladribinei ducând la un potenţial risc de pierdere a eficacităţii cladribinei în caz de asociere, în mediul clinic. Unele descoperiri clinice susţin, de asemenea, o posibilă interacţiune între lamivudină și cladribină. Abacavir: ASC ↔ Cmax ↓35% Metadonă: Cl/F ↑22% Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. Administrarea concomitentă de Triumeq şi cladribină este contraindicată (vezi pct. 4.4). Ajustarea dozei de metadonă probabil nu este necesară la majoritatea pacienţilor; ocazional, poate fi necesară ajustarea dozei de metadonă. Interacţiunea nu a fost studiată Date insuficiente pentru a recomanda ajustarea dozei. Interacţiune posibilă având în vedere calea de eliminare comună, prin intermediul alcooldehidrogenazei (component abacavir). Interacţiunea nu a fost studiată (Inhibarea alcooldehidrogenazei) Nu este necesară ajustarea dozei. Etanol/Abacavir (0,7 g/kg în doză unică/600 mg în doză unică) Abacavir: ASC ↑ 41% Etanol: ASC ↔ Sorbitol 52 Sorbitol soluţie (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g)/Lamivudină O singură doză de 300 mg de lamivudină soluţie orală Lamivudină: ASC ↓ 14%; 32%; 36% Cmax ↓ 28%; 52%; 55% Blocante ale canalelor de potasiu Fampridină (cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină)/Dolutegravir Fampridină ↑ Antiacide şi suplimente Antiacide care conţin magneziu/ aluminiu/Dolutegravir Dolutegravir ↓ ASC ↓ 74% Cmax ↓ 72% Suplimente de calciu/ Dolutegravir (Legături complexe cu ioni polivalenţi) Dolutegravir ↓ ASC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% (Legături complexe cu ioni polivalenţi) Suplimente de fier/ Dolutegravir Dolutegravir ↓ ASC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% (Legături complexe cu ioni polivalenţi) Dolutegravir ↓ ASC ↓ 33% Cmax ↓ 35% C24 ↓ 32% Multivitamine (conţinând calciu, fier sau magneziu)/Dolutegravir Corticosteroizi Prednison Dolutegravir ↔ ASC ↑ 11% Cmax ↑ 6% 53 Atunci când este posibil, evitaţi administrarea pe termen lung a Triumeq împreună cu medicamente care conţin sorbitol sau alţi polialcooli cu acţiune osmotică sau alcooli derivaţi din monozaharide (de exemplu xilitol, manitol, lactitol, maltitol). Luaţi în considerare o monitorizare mai frecventă a încărcării virale cu HIV-1 în cazurile în care administrarea concomitentă pe termen lung nu poate fi evitată. Administrarea concomitentă cu dolutegravir are potențialul de a cauza crize convulsive, din cauza concentrației plasmatice crescute a fampridinei prin intermediul inhibării transportorului TCO2; administrarea concomitentă nu a fost studiată. Administrarea concomitentă a fampridinei cu Triumeq este contraindicată (vezi pct. 4.3). Antiacidele care conțin magneziu/ aluminiu trebuie administrate la un anumit interval de timp de la administrarea de Triumeq (minim la 2 ore după sau cu 6 ore înainte de administrarea Triumeq). - Atunci când sunt administrate cu alimente, Triumeq și suplimentele sau multivitaminele care conțin calciu, fier sau magneziu pot fi administrate în același timp. - Dacă Triumeq este administrat în condiții de post alimentar, aceste suplimente trebuie administrate la cel puțin 2 ore după sau 6 ore înainte de administrarea Triumeq. Reducerile expunerii la dolutegravir la starea de echilibru au fost observate în cazul administrării de dolutegravir și a acestor suplimente în condiții de post alimentar. După ingestia de alimente, modificările expunerii după administrarea concomitentă cu suplimentele de calciu sau fier au fost influențate de efectul alimentelor, rezultând o expunere similară cu cea obținută cu dolutegravir administrat în condiții de post alimentar. Nu este necesară ajustarea dozei. Antidiabetice Metformin/Dolutegravir Medicamente din plante Sunătoare/Dolutegravir Contraceptive orale Etinil estradiol (EE) şi Norgestromină (NGMN)/Dolutegravir Antihipertensive Riociguat/Abacavir Trebuie avută în vedere o ajustare a dozei de metformin la iniţierea şi încetarea coadministrării de dolutegravir cu metformin, pentru a menţine controlul glicemiei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată trebuie avută în vedere o ajustare a dozei de metformin atunci când este administrată concomitent cu dolutegravir, datorită creşterii riscului de acidoză lactică la pacienţii cu insuficienţă renală moderată ca urmare a concentraţiei crescute de metformin (vezi pct. 4.4). Doza recomandată de dolutegravir trebuie ajustată atunci când este administrată concomitent cu sunătoare. Recomandările de dozare sunt furnizate în Tabelul 2 (vezi pct. 4.2) Dolutegravir nu a avut niciun efect farmacodinamic asupra hormonului luteinizant (LH), asupra hormonului foliculostimulant (FSH) și asupra progesteronului. Ajustarea dozei de contraceptive orale nu este necesară, atunci când se administrează concomitent cu Triumeq. Este posibil să fie necesară reducerea dozei de riociguat. Citiți informațiile despre prescrierea riociguat pentru recomandările în ceea ce privește dozarea. Cτ ↑ 17% Metformin ↑ Dolutegravir ↔ Atunci când este administrat concomitent cu 50 mg dolutegravir o dată pe zi: Metformin ASC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Atunci când este administrat concomitent cu 50 mg dolutegravir de două ori pe zi: Metformin ASC ↑ 145 % Cmax ↑ 111% Dolutegravir↓ (Nu s-a studiat, dar este de aşteptat o scădere datorită inducţiei enzimelor UGT1A1 şi CYP3A, o scădere a expunerii sistemice observate ca şi în cazul carbamazepinei). Efectul dolutegravir: EE ↔ ASC ↑ 3% Cmax ↓ 1% Efectul dolutegravir: NGMN ↔ ASC ↓ 2% Cmax ↓ 11% Riociguat ↑ In vitro, abacavirul inhibă izoenzima CYP1A1. Administrarea concomitentă a unei singure doze de riociguat (0,5 mg) la pacienții cu HIV cărora li s-a administrat Triumeq a dus la o creștere de aproximativ trei ori a ASC(0-∞) a riociguat atunci când s-a comparat cu ASC(0-∞) istorică a riociguat raportată la subiecții sănătoși. 54 Copii și adolescenți Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți. 4.6 Fertilitate, sarcină şi alăptare Femeile aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie consiliate cu privire la riscul potenţial de apariție a defectelor de tub neural asociate administrării dolutegravir (o componentă a Triumeq, vezi mai jos), inclusiv în ceea ce privește utilizarea unor metode eficace de contracepție. Dacă o femeie intenționează să rămână gravidă, trebuie discutate cu pacienta beneficiile și riscurile continuării tratamentului cu Triumeq. Sarcină Experiența la om dintr-un studiu de supraveghere a rezultatelor nașterilor, desfășurat în Botswana arată o creștere ușoară a apariției defectelor de tub neural; 7 cazuri la 3591 de nașteri (0,19%; IÎ 95% 0,09%, 0,40%) la mamele care utilizau scheme terapeutice care conțin dolutegravir la momentul concepției, comparativ cu 21 de cazuri la 19361 de nașteri (0,11%: IÎ 95% 0,07%, 0,17%) la femeile expuse la scheme terapeutice care nu conțin dolutegravir la momentul concepției. Incidenţa defectelor de tub neural în populaţia generală variază între 0,5-1 cazuri la 1000 de nou- născuţi vii (0,05-0,1%). Majoritatea defectelor de tub neural apar în primele 4 săptămâni ale dezvoltării embrionare după concepție (aproximativ 6 săptămâni după ultima sângerare menstruală). Dacă o sarcină este confirmată în primul trimestru, în timpul tratamentului cu Triumeq, beneficiile și riscurile continuării terapiei cu Triumeq, față de trecerea la un alt regim de tratament antiretroviral trebuie discutate cu pacienta, luând în considerare vârsta sarcinii și perioada critică de timp pentru apariția defectelor de tub neural. Datele analizate din Registrul de sarcini cu tratament antiretroviral nu indică un risc crescut de malformații congenitale majore la peste 600 de femei expuse la dolutegravir în timpul sarcinii, dar sunt în prezent insuficiente pentru a aborda riscul de defecte de tub neural. În studiile de toxicitate la animal asupra funcției de reproducere derulate cu dolutegravir, nu s-au constatat rezultate negative în ceea ce privește dezvoltarea, inclusiv defecte de tub neural (vezi pct. 5.3). Peste 1000 de rezultate ale expunerii la dolutegravir în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru nu prezintă nicio dovadă de risc crescut de toxicitate fetală/neonatală. Triumeq poate fi utilizat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină atunci când beneficiile preconizate justifică riscul potenţial pentru făt. Dolutegravir traversează bariera placentară la om. La femeile gravide care sunt în evidență cu HIV, concentrația mediană a dolutegravir la nivelul cordonului ombilical fetal a fost de aproximativ 1,3 ori mai mare în comparație cu concentrația plasmatică periferică la mamă. Nu există informații suficiente cu privire la efectele dolutegravirului asupra nou-născuților. În ceea ce priveşte lamivudina, un volum mare de date (peste 5200 de rezultate din primul trimestru) nu indică un nivel de toxicitate care să provoace malformaţii. În cazul abacavir, un volum moderat de date (peste 1200 de rezultate din primul trimestru) nu indică un nivel de toxicitate care să provoace malformaţii. 55 Abacavir şi lamivudină pot inhiba multiplicarea celulară şi s-a demonstrat că abacavir este carcinogen în cazul animalelor studiate (vezi pct. 5.3). Relevanţa clinică a acestor rezultate este necunoscută. Disfuncţia mitocondrială S-a demonstrat in vitro şi in vivo, că analogii nucleozidici şi nucleotidici provoacă un grad variabil de leziuni mitocondriale. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la sugari cu HIV-negativ, expuşi in utero şi/sau în perioada postnatală la analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4). Alăptare Dolutegravir se excretă în laptele matern în cantități mici (s-a indicat un raport mediu lapte matern/plasma maternă al dolutegravir de 0,033). Nu există suficiente date în ceea ce privește efectele dolutegravir asupra nou-născuților/sugarilor. Abacavirul şi produşii săi de metabolism sunt excretaţi în laptele femelelor de şobolan. Abacavirul este de asemenea excretat în laptele matern. Pe baza observaţiilor la peste 200 perechi mamă/copil trataţi pentru infecţia cu HIV a fost demonstrat că, concentraţiile plasmatice de lamivudină la sugarii alăptaţi de mame tratate pentru infecţia cu HIV sunt foarte mici (< 4% din concentraţia plasmatică maternă) şi scad progresiv până la concentraţii nedetectabile atunci când copii alăptaţi ajung la vârsta de 24 săptămâni. Nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării abacavirului şi lamivudinei la copii cu vârsta mai mică de trei luni. Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evita transmiterea HIV. Fertilitate Nu există date referitoare la efectele dolutegravir, abacavir sau lamivudină asupra fertilităţii la bărbaţi sau femei. Studiile la animale nu au indicat existenţa unor efecte ale dolutegravir, abacavir sau lamivudină asupra fertilităţii la bărbaţi sau femei (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Triumeq nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi că s-au raportat cazuri de ameţeli în timpul tratamentului cu dolutegravir. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate, ca urmare a administrării de dolutegravir şi abacavir/lamivudină au fost greaţa (12%), insomnia (7%), ameţeala (6%) şi durerile de cap (6%). Multe dintre reacţiile adverse enumerate în tabelul de mai jos (greaţă, vomă, diaree, febră, letargie, erupţii cutanate) sunt des întâlnite la pacienţii cu hipersensibilitate datorată abacavir. Prin urmare, pacienţii care prezintă oricare dintre aceste simptome trebuie evaluaţi cu atenţie pentru detectarea prezenţei acestei hipersensibilităţi (vezi pct. 4.4). S-au raportat cazuri foarte rare de eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică unde nu a putut fi exclusă varianta hipersensibilităţii datorate abacavir. În aceste cazuri, administrarea medicamentelor care conţin abacavir trebuie întreruptă definitiv. Cele mai severe reacții adverse asociate tratamentului cu dolutegravir şi abacavir/lamivudină observate la pacienţi individuali au reacţiile de hipersensibilitate care au inclus erupţii cutanate și efecte hepatice severe (vezi pct. 4.4 şi descrierea reacţiilor adverse selectate la acest punct). 56 Lista reacţiilor adverse în format tabelar Reacțiile adverse cu componentele Triumeq din studii clinice şi experienţe post-comercializare sunt enumerate în Tabelul 4 folosind criteriile pe aparate, sisteme şi organe și frecvența absolută. Frecvențele sunt definite ca foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). Tabelul 4: Lista în format tabelar al reacţiilor adverse asociate administrării concomitente de dolutegravir + abacavir/lamivudină într-o analiză a datelor din: studii clinice de Fază IIb şi IIIb sau din experienţa după punerea pe piaţă şi privind reacţiile adverse la tratamentul cu dolutegravir, abacavir şi lamivudină din studii clinice şi experienţa după punerea pe piaţă, la folosirea cu alte antiretrovirale. Frecvenţă Tulburări hematologice şi limfatice: Mai puţin frecvente: Foarte rare: Tulburări ale sistemului imunitar: Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări metabolice şi de nutriţie: Frecvente: Mai puţin frecvente: Foarte rare: Tulburări psihiatrice: Foarte frecvente: Frecvente: Reacţie adversă Neutropenie1, anemie1, trombocitopenie1 Aplazie eritrocitară pură1 Hipersensibilitate (vezi pct. 4.4) Sindromul reactivării imune (vezi pct. 4.4) Anorexie1 Hipertrigliceridemie, hiperglicemie Acidoză lactică1 Mai puţin frecvente: Rare Insomnie Vise anormale, depresie, anxietate1, coşmaruri, tulburări de somn Gânduri suicidare sau tentativă de suicid (în special în cazul pacienţilor cu antecedente de depresie sau boli psihice), atac de panică sinucid finalizat (în special la pacienţii cu antecedente de depresie sau boli psihice) Cefalee Ameţeală, somnolenţă, letargie1 Neuropatie periferică1, parastezie1 Tulburări ale sistemului nervos: Foarte frecvente: Frecvente: Foarte rare: Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: Frecvente: Tulburări gastro-intestinale: Foarte frecvente: Frecvente: Tuse1, simptome nazale1 Rare: Tulburări hepatobiliare: Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: Frecvente: Foarte rare: Greaţă, diaree Vărsături, flatulenţă, dureri abdominale, dureri abdomen superior, distensie abdominală, disconfort abdominal, boala refluxului gastro-esofagian, dispepsie Pancreatită1 Creșteri ale valorilor alaninaminotransferazei (ALT) și/sau ale aspartataminotransferazei (AST) Hepatită Insuficiență hepatică acută1, bilirubină crescută2 Erupţii cutanate, prurit, alopecie1 Eritem polimorf1, sindrom Stevens-Johnson1, necroliză epidermică toxică1 Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: Frecvente: Artralgie1, tulburări musculare1 (inclusiv mialgie1) 57 Rabdomioliză1 Oboseală Astenie, febră1, stare de rău1 Rare: Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: Foarte frecvente: Frecvente: Investigaţii: Frecvente: Rare: 1Această reacţie adversă a fost identificată din studiile clinice sau experienţa după punerea pe piaţă pentru dolutegravir, abacavir sau lamivudină la administrarea concomitentă cu alte antiretrovirale sau din experienţa după punerea pe piaţă pentru Triumeq. Creşteri ale CPK, greutate crescută Creşteri ale amilazei1 2 În asociere cu transaminaze crescute. Descrierea reacțiilor adverse selectate Reacţii de hipersensibilitate Atât abacavir, cât şi dolutegravir sunt asociate unui risc de reacţii de hipersensibilitate (RHS), întâlnite mai des în cazul abacavir. Reacţiile de hipersensibilitate observate pentru fiecare dintre aceste medicamente (descrise mai jos) au în comun manifestări cum ar fi febra şi/sau erupţiile cutanate cu alte simptome, indicând afectarea mai multor organe. Durata până la debut a fost de regulă de 10-14 zile pentru reacţiile asociate atât abacavir, cât şi dolutegravir, cu toate că reacţiile la abacavir pot apărea în orice moment în timpul terapiei. Tratamentul cu Triumeq trebui oprit imediat dacă RHS nu pot fi excluse pe motive clinice, iar terapia cu Triumeq sau alte medicamente care conţin abacavir sau dolutegravir nu mai trebuie reluată niciodată. Consultaţi pct. 4.4 pentru detalii suplimentare cu privire la gestionare în cazul suspiciunii de RHS la Triumeq. Hipersensibilitate la dolutegravir Simptomele au inclus erupţii cutanate, manifestări sistemice şi uneori disfuncţii ale organelor, inclusiv reacţii hepatice severe. Hipersensibilitate la abacavir Semnele şi simptomele reacţiilor de hipersensibilitate sunt enumerate mai jos. Acestea au fost identificate fie în urma studiilor clinice, fie în timpul monitorizării după punerea pe piaţă. Cele întâlnite la cel puţin 10% dintre pacienţii cu reacţii de hipersensibilitate sunt scrise cu caractere îngroşate. Aproximativ toţi pacienţii cu reacţie de hipersensibilitate prezintă febră şi/sau erupţii cutanate (de regulă maculopapulare sau urticariene) ca parte componentă a sindromului; cu toate acestea s-au observat şi reacţii de hipersensibilitate fără erupţii cutanate tranzitorii sau febră. Alte simptome cheie includ simptomele gastro-intestinale, respiratorii sau constituţionale, cum ar fi letargia şi starea de rău. Cutanate Erupţii cutanate (de regulă maculopapulare sau urticariene) Tract gastro-intestinal Greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale, ulceraţii bucale Tract respirator Diverse Dispnee, tuse, durere în gât, sindrom de detresă respiratorie la adult, insuficienţă respiratorie Febră, letargie, stare generală de rău, edeme, limfadenopatie, hipotensiune arterială, conjunctivită, anafilaxie Neurologice/psihiatrice Cefalee, parestezii Hematologice Limfopenie 58 Ficat/pancreas Creşterea valorilor testelor funcţionale hepatice, hepatită, insuficienţă hepatică Musculo-scheletice Mialgii, rar mioliză, artralgii, creşterea creatinfosfokinazei Urologice Creşterea valorilor creatininei, insuficienţă renală Simptomele asociate acestor RHS se agravează în cazul continuării terapiei şi pot pune viaţa în pericol, iar în anumite cazuri au fost fatale. Reluarea terapiei cu abacavir după o RHS cauzată de abacavir determină o revenire a simptomelor în termen de câteva ore. De regulă, această revenire a HSR este mai severă decât manifestarea iniţială şi poate include hipotensiune care pune viaţa în pericol şi deces. Reacţii similare s-au produs în mod frecvent după reînceperea administrării de abacavir pacienţilor care au prezentat doar unul dintre simptomele cheie de hipersensibilitate (vezi mai sus) înainte de întreruperea abacavir; şi în cazuri foarte rare au fost întâlnite la pacienţii care au reînceput terapia fără simptome anterioare de RHS (mai exact, pacienţi consideraţi a fi toleranţi la abacavir). Parametri metabolici În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4). Osteonecroză Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4). Sindromul reactivării imune La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii TARC, poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţiile asimptomatice sau oportuniste reziduale. Au fost raportate şi boli autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil şi astfel de cazuri se pot manifesta şi la câteva luni de la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4) Modificări ale valorilor de laborator S-au observat creşteri ale nivelului creatininei serice în prima săptămână de tratament cu dolutegravir, acesta rămânând stabil pe parcursul a 96 de săptămâni. În studiul SINGLE, o modificare medie de la valoarea iniţiala de 12,6 µmol/l a fost observată după 96 de săptămâni de tratament. Aceste modificări nu sunt considerate ca fiind relevante clinic, deoarece nu reflectă o modificare a ratei de filtrare glomerulare. În cadrul terapiei cu dolutegravir au fost de asemenea raportate creşteri asimptomatice ale creatin fosfokinazei (CPK) asociate în principal exerciţiului fizic. Infecţie concomitentă cu hepatita B sau C În studiile de Fază III referitoare la dolutegravir a fost permisă înscrierea pacienţilor cu infecţie concomitentă cu hepatită B și/sau C, cu condiția ca analizele hepatice la momentul iniţial să nu depășească de 5 ori limita superioară a valorilor normale (ULN). În general, profilul de siguranță la pacienții cu infecție concomitentă cu hepatită B și/sau C a fost similar cu cel observat la pacienţii fără infecție concomitentă cu hepatită B și/sau C, deși frecvenţa valorilor anormale ale AST și ALT a fost mai mare în subgrupul de pacienţi cu infecție concomitentă cu hepatită B și/sau C pentru toate grupurile de tratament. Copii şi adolescenţi 59 Pe baza datelor din studiul IMPAACT 2019 efectuat la 57 de copii infectați cu tulpina HIV-1 (cu vârstă sub 12 ani și o greutate de cel puțin 6 kg) care au primit dozele recomandate de Triumeq, fie de comprimate filmate, fie de comprimate dispersabile, nu au fost identificate probleme suplimentare de siguranță în afara celor observate la populația adultă. Pe baza datelor disponibile referitoare la utilizarea dolutegravir în combinaţie cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul sugarilor, copiilor și adolescenţilor, nu au fost identificate alte probleme de siguranță în afara celor observate la populaţia adultă. Componentele individuale ale abacavir şi lamivudină au fost investigate separat şi ca nucleozid dual de fond, concomitent cu terapia antiretrovirală pentru a trata pacienţii netrataţi anterior ART şi ART- experimentaţi din categoria copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV (datele referitoare la utilizarea abacavir şi lamivudină la copii mai puţin de trei luni sunt limitate). Nu au existat alte tipuri de reacții adverse în afara celor observate la populaţia adultă. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată via sistemul naţional de raportare indicat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Nu s-au identificat semne sau simptome specifice în caz de supradozaj după doză unică de dolutegravir, abacavir sau de lamivudină, cu excepţia celor enumerate ca reacţii adverse. Controlul ulterior trebuie să fie conform indicaţiilor clinice sau recomandărilor centrelor naţionale ale medicamentului, unde este cazul. Nu există un tratament specific pentru o supradoză de Triumeq. Dacă apare supradozajul, pacientul trebuie monitorizat corespunzător, după cum este necesar. Deoarece lamivudina este dializabilă, hemodializa continuă poate fi folosită în tratamentul supradozajului, însă acest lucru nu a fost studiat. Nu se cunoaşte dacă abacavirul poate fi îndepărtat prin dializă peritoneală sau prin hemodializă. Întrucât dolutegravir este puternic legat de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminat în mod semnificativ prin dializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR13 Mecanism de acţiune Dolutegravir inhibă integraza HIV prin legarea de situl activ al integrazei şi prin blocarea fazei de transfer catenar a integrării acidului dezoxiribonucleic (ADN) retroviral, care este esențială pentru ciclul de replicare HIV. Abacavirul şi lamivudina sunt inhibitori selectivi potenţi ai HIV-1 şi ai HIV-2. Atât abacavirul, cât şi lamivudina, sunt metabolizaţi secvenţial de către kinazele intracelulare în 5’-trifosfaţii (TP) corespunzători, care reprezintă formele active cu timp de înjumătăţire intracelulară prelungit care sprijină administrarea unei singure doze zilnice (vezi pct. 5.2). Lamivudina – TP (un analog pentru citidină) şi carbovirul – TP (forma de trifosfat activ a abacavirului, un analog al guanozinei) reprezintă substraturi şi inhibitori competitivi ai revers transcriptazei (RT) HIV. Cu toate acestea, acţiunea lor principală antivirală este realizată prin încorporarea formei monofosfat în lanţul de ADN viral, ducând 60 la oprirea formării lanţului. Trifosfaţii de abacavir şi lamivudină au afinitate semnificativ mai mică pentru ADN polimerazele celulelor gazdă. Efecte farmacodinamice Activitatea antivirală in vitro S-a demonstat că dolutegravir, abacavir şi lamivudină inhibă replicarea tulpinilor de HIV obţinute în laborator sau izolate clinic într-un număr de celule tip incluzând liniile celulare T transformate, monocite/macrofage derivate din linii şi culturi primare de limfocite activate din sângele periferic (PBMC) şi monocite/macrofage. Concentraţia de substanţă activă necesară pentru a împiedica replicarea virală cu 50% (IC50 - concentraţie inhibitorie 50%) a variat în funcţie de tipul de virus şi de tipul celulei gazdă. IC50 pentru dolutegravir din diverse tulpini de laborator prin intermediul PBMC a fost de 0,5 nM, iar atunci când s-au utilizat celule MT-4, a variat de la 0,7-2 nM. IC50 similare au fost observate pentru tulpinile clinice izolate, fără nicio diferență majoră între subtipuri; într-un panou de 24 de tulpini izolate HIV-1 ale ramurilor A, B, C, D, E, F și G și grupul O, valoarea medie a IC50 a fost de 0,2 nM (interval 0,02 – 2,14 ). Valoarea medie a IC50 pentru 3 tulpini izolate HIV-2 a fost de 0,18 nm (interval 0,09 – 0,61). Pentru abacavir, IC50 medie contra tulpinilor de laborator de HIV-1IIIB şi HIV-1HXB2 a variat de la 1,4 la 5,8 µM. Valoarea mediană sau valorile medii ale IC50 pentru lamivudină împotriva tulpinilor de laborator de HIV-1 a variat de la 0,07 la 2,3 µM. Valoarea medie a IC50 împotriva tulpinilor de laborator de HIV-2 (LAV2 şi EHO) a variat de la 1,57 la 7,5 µM pentru abacavir şi de la 0,16 la 0,51 µM pentru lamivudină. Valorile IC50 de abacavir împotriva subtipurilor (A-G) ale grupului M de HIV-1 au variat de la 0,002 la 1,179 µM, împotriva Grupului O de la 0,022 la 1,21 µM, şi împotriva izolatelor HIV-2 de la 0,024 la 0,49 µM. Pentru lamivudină, valorile IC50 împotriva subtipurilor (A-G) de HIV-1 au variat de la 0,001 la 0,170 µM, împotriva Grupului O de la 0,030 la 0,160 µM şi împotriva izolatelor HIV-2 de la 0,002 la 0,120 µM în celulele mononucleate din sângele periferic. Izolatele HIV-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; şi Subtipul C sau CRF_AC, n = 13) de la 37 pacienţi netrataţi, din Africa şi Asia, au fost susceptibile la abacavir (IC50 modificări < 2,5 ori), şi lamivudină (IC50 modificări < 3,0 ori), cu excepţia a două izolate CRF02_AG cu modificări de 2,9 şi 3,4 ori pentru abacavir. Izolatele din Grupul O de la pacienţi netrataţi anterior cu antivirale testate pentru activitatea lamivudinei au fost foarte sensibile. Combinaţia de abacavir şi lamivudină a prezentat activitate antivirală pe culturi celulare împotriva izolatelor din non-subtipul B şi HIV-2, cu activitate antivirală echivalentă prezentată pentru izolatele din subtipul B. Activitatea antivirală în asociere cu alte medicamente antivirale Nu au fost observate efecte antagoniste in vitro în cazul dolutegravir și al altor medicamente antiretrovirale (medicamente testate: stavudină, abacavir, efavirenz, nevirapină, lopinavir, amprenavir, enfuvirtidă, maraviroc, adefovir și raltegravir). În plus, ribavirină nu a avut niciun efect evident asupra activității dolutegravir. Activitatea antivirală a abacavir asupra culturii celulare nu a fost neutralizată la combinarea cu inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT) didanosină, emtricitabină, lamivudină, stavudină, tenofovir, zalcitabină sau zidovudină, inhibitorul non-nucleozidic de revers transcriptază (NINRT) nevirapină sau inhibitorul de protează (IP) amprenavir. Nu au fost observate efecte antagoniste in vitro în cazul lamivudinei și al altor medicamente antiretrovirale (medicamente testate: abacavir, didanosină, nevirapină, zalcitabină şi zidovudină). Efectul serului uman 61 În ser uman 100 %, transferul mediu al proteinelor a fost de 75 ori, rezultând o valoare IC90 de 0,064 ug/ml ajustată în funcţie de proteine. Studiile privind legarea de proteinele plasmatice in vitro indică faptul că legarea abacavirului de proteinele plasmatice umane, la concentraţii terapeutice, este mică spre moderată (~49%). Lamivudina are o farmacocinetică liniară la dozele terapeutice şi, in vitro, prezintă o legare redusă de proteinele plasmatice (mai puţin de 36%). Rezistenţă Rezistenţa in vitro: (dolutegravir) Pasajul serial este utilizat pentru a studia evoluția rezistenței in vitro. La utilizarea tulpinilor de laborator HIVIII în cursul pasajului cu durata de peste 112 zile, mutaţiile selectate au apărut încet, cu substituții în pozițiile S153Y și F. Aceste mutaţii nu au fost selectate la pacienţii tratați cu dolutegravir în studiile clinice. Folosind tulpina NL432, au fost selectate mutațiile E92Q (FC 3) și G193E (de asemenea FC 3). Aceste mutaţii au fost selectate la pacienţii cu rezistenţă pre-existentă la raltegravir care au fost trataţi apoi cu dolutegravir (prezentate ca mutaţii secundare pentru dolutegravir). În experimentele de selecție ulterioare în care s-au utilizat izolate clinice de subtipul B, mutația R263K a fost observată la toate cele cinci tulpini izolate (după 20 de săptămâni și în continuare). La izolatele din subtipul C (n=2) și A/G (n=2), substituția integrazei R263K a fost selectată la un singur izolat, iar G118R - la două izolate. R263K a fost raportată la doi pacienți individuali, ART experimentaţi, netrataţi anterior cu INI, cu subtipurile B și C din programul clinic, dar fără efecte asupra susceptibilităţii dolutegravir in vitro. G118R reduce sensibilitatea la dolutegravir în cazul mutaţiilor direcţionate pe sit (FC 10), dar nu a fost detectat la pacienţii cărora li s-a administrat dolutegravir în programul de Faza III. Mutațiile primare pentru raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q şi T66I) nu afectează sensibilitatea in vitro a dolutegravir ca mutaţiile unice. Când mutaţiile enumerate ca mutaţii secundare asociate inhibitorului de integrază (pentru raltegravir/elvitegravir) sunt adăugate la aceste mutaţii primare (excluzând Q148) în experimentele cu mutaţii direcţionate pe sit, sensibilitatea dolutegravir rămâne la, sau în jurul FC virus de tip sălbatic. În cazul mutaţiei Q148, se observă creşterea FC al dolutegravir pe măsură ce creşte numărul mutaţiilor secundare. Efectul mutaţiilor Q148 (H/R/K) a fost, de asemenea, verificat în experimentele de pasaj in vitro cu mutaţii direcţionate pe sit. În pasajul serial cu tulpina NL432, începând cu mutaţiile direcţionate pe sit care adăpostesc N155H sau E92Q, nu a fost observată selecția ulterioară a rezistenței (FC nemodificat în jurul 1). În contrast, începând cu mutanta care adăposteşte mutația Q148H (FC 1), a fost observată o varietate de mutații secundare urmată de o creștere consecutivă a FC la valori > 10. Nu a fost determinată o valoare de referinţă fenotipică clinic relevantă (FC vs. virus de tip sălbatic); rezistenţa genotipică a fost un factor predictiv mai bun privind rezultatul. Șapte sute cinci izolate rezistente la raltegravir obţinute de la pacienți tratați cu raltegravir au fost analizate în ceea ce priveşte sensibilitatea la dolutegravir. Dolutegravir are un FC < 10 comparat cu 94 % dintre cele 705 izolate clinice. Rezistenţa in vivo: (dolutegravir) La pacienţii netrataţi anterior, care au primit dolutegravir + 2 INRT în Faza IIb și Faza III, nu s-a observat dezvoltarea rezistenței la clasa de integraze sau la clasa de INRT (n = 876, urmărire de 48-96 săptămâni). La pacienţii cu tratamente anterioare eșuate, dar netrataţi anterior cu clasa integrazelor (studiul SAILING), au fost observate substituții ale inhibitorului de integrază la 4/354 dintre pacienţii (urmărire la 48 săptămâni) trataţi cu dolutegravir, care a fost administrat în combinaţie cu o terapie de fond (BR) selectată de investigator. Dintre aceștia patru, doi subiecți au prezentat o substituție unică de integrază R263K, cu o FC maximă de 1,93, un subiect a prezentat o substituție de integrază polimorfă V151V/I cu o FC maximă de 0,92 și un subiect a prezentat mutații preexistente de integrază și se presupune ca a fost expus la integrază sau infectat cu un virus rezistent la integrază prin transmitere. Mutația R263K a fost de asemenea selectată in vitro (vezi mai sus). 62 Rezistenţa in vitro şi in vivo: (abacavir şi lamivudină) Izolatele de HIV-1 rezistente la abacavir au fost selectate in vitro şi in vivo şi sunt asociate cu modificări genotipice specifice ale regiunii de codon RT (codoni M184V, K65R, L74V şi Y115F). Mai întâi a apărut selecţia mutaţiei M184V şi a determinat creşterea de 2 ori a IC50, sub scăderea clinică a abacavir de 4,5 ori. Incubarea virală continuă la concentraţii crescânde de medicament a determinat selecţia mutantei duble RT 65R/184V şi 74V/184V sau mutantei triple RT 74V/115Y/184V. Două mutaţii au determinat modificări de 7 până la 8 ori ale sensibilităţii la abacavir iar pentru a determina o modificare de mai mult de 8 ori a sensibilităţii au fost necesare combinaţii de trei mutaţii. Rezistenţa HIV-1 la lamivudină implică apariţia unei înlocuiri de aminoacizi din regiunea M184I sau, mai frecvent, din regiunea M184V, în apropiere de situsul activ al RT virale. Această variantă apare atât in vitro cât şi la pacienţi infectaţi cu HIV-1 trataţi cu regimuri antiretrovirale care conţin lamivudină. Mutaţiile M184V prezintă o susceptibilitate mult redusă la lamivudină şi capacitate replicativă virală diminuată in vitro. M184V este asociată unei creşteri de aproape 2 ori a rezistenţei la abacavir, dar nu conferă rezistenţă clinică pentru abacavir. Izolatele rezistente la abacavir pot prezenta de asemenea o sensibilitate scăzută la lamivudină. Combinaţia de abacavir/lamivudină a indicat o susceptibilitate scăzută la viruşi cu substituţiile K65R cu sau fără substituţia M184V/I şi la viruşii cu L74V plus substituţia M184V/I. Rezistenţa încrucişată între dolutegravir sau abacavir sau lamivudină şi antiretrovirale din alte categorii, cum ar fi PI sau NNRTI, este puţin probabilă. Efecte asupra electrocardiogramei Nu au fost observate efecte relevante asupra intervalului QTc, cu doze ce depăşesc de aproximativ trei ori doza clinică. Nu au fost efectuate studii similare cu abacavir sau lamivudină. Eficacitate și siguranța clinică Eficacitatea Triumeq la subiecții infectați cu HIV, care nu au fost trataţi anterior, se bazează pe analizele datelor dintr-o serie de studii clinice. Analizele au inclus două studii clinice randomizate, internaționale, dublu-orb, controlate activ, SINGLE (ING114467) şi SPRING-2 (ING113086), studiul internaţional, deschis, controlat activ FLAMINGO (ING114915) şi studiul ARIA (ING117172) randomizat, deschis, controlat activ, multicentric, de demonstrare a non-inferiorităţii. Studiul STRIIVING (201147), a fost un studiu randomizat, deschis, controlat activ, multicentric, de demonstrare a non-inferiorităţii care a investigat schimbarea terapiei la subiecţii cu supresie virologică fără antecedente cunoscute de rezistenţă la nicio clasă de medicamente. În studiul SINGLE, 833 de pacienţi au fost trataţi cu 50 mg dolutegravir comprimate filmate o dată pe zi, plus o doză fixă de abacavir-lamivudină (DTG + ABC/3TC), fie o doză fixă de efavirenz-tenofovir- emtricitabină (EFV/TDF/FTC). La momentul iniţial, vârsta medie a pacienţilor era de 35 de ani, 16 % erau femei, 32 % - necaucazieni, 7 % aveau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei C şi 4 % erau încadraţi în Clasa C- CDC, aceste caracteristici fiind similare între grupurile de tratament. Rezultatele din săptămâna 48 (inclusiv rezultatele în funcţie de co-variabilele cheie la momentul iniţial) sunt prezentate în Tabelul 5. Tabelul 5: Rezultate virologice la tratament randomizat în SINGLE la 48 de săptămâni (algoritm instantaneu) 63 48 de săptămâni DTG 50 mg + ABC/3TC O dată pe zi N=414 88% EFV/TDF/FTC O dată pe zi N=419 81% 7,4% (95% CI: 2,5%, 12,3%) 5% 7% 2% 5% 0 6% 13% 10% 3% <1% HIV-1 ARN <50 copii/ml Diferența de tratament * Absenţa răspunsului virologic† Nu există date virologice la fereastra de 48 de săptămâni Motive Studiu/medicament studiat întrerupt ca urmare a reacţiilor adverse sau decesului ‡ Studiu/medicament studiat întrerupt din alte motive§ Date lipsă în timpul ferestrei, dar menţinere în studiu HIV-1 ARN < 50 copii/ml la covariatele iniţiale Încărcătura virală la momentul iniţial (copii/ml) ≤ 100,000 > 100,000 CD4+ la momentul iniţial (celule / mm3) < 200 200 to < 350 ≥ 350 Sex Bărbat Femeie Rasă Caucazian Afro-American/African Indigeni/Alta Vârsta (ani) < 50 ≥ 50 n / N (%) 253 / 280 (90%) 111 / 134 (83%) 45 / 57 (79%) 143 / 163 (88%) 176 / 194 (91%) 307 / 347 (88%) 57 / 67 (85%) 255 / 284 (90%) 109 / 130 (84%) 319 / 361 (88%) 45 / 53 (85%) n / N (%) 238 / 288 (83%) 100 / 131 (76%) 48 / 62 (77%) 126 / 159 (79%) 164 / 198 (83%) 291 / 356 (82%) 47 / 63 (75%) 238 /285 (84%) 99 / 133 (74%) 302 / 375 (81%) 36 / 44 (82%) * Ajustat în funcţie de factorii de stratificare la momentul iniţial. † Include subiecţii care au întrerupt tratamentul înainte de Săptămâna 48 din cauza lipsei sau pierderii eficacităţii şi subiecţii care sunt ≥50 copii în fereastra de la săptămâna 48. ‡ Include subiecţii care au întrerupt tratamentul din cauza unei reacţii adverse sau decesului la orice moment din Ziua 1 până la analiza din fereastra din Săptămâna 48, dacă nu au rezultat date virologice despre tratament în perioada de analiză. § Include motive cum ar fi retragerea consimţământului, neurmărirea evoluţiei, mutare, abateri de la protocol. Note: ABC/3TC = abacavir 600 mg, lamivudină 300 mg sub formă de Kivexa/Epzicom în combinaţie cu doză fixă (FDC) EFV/TDF/FTC = efavirenz 600 mg, tenofovir disoproxil 245 mg, emtricitabină 200 mg sub formă Atripla FDC. 64 În cadrul analizei primare la 48 de săptămâni, proporţia de pacienţi cu supresie virologică în braţul de tratament cu dolutegravir + ABC/3TC, a fost superioară celei din braţul de tratament cu EFV/TDF/FTC, p=0,003, aceeaşi diferenţă de tratament fiind observată la subiecţi definiţi de nivelul iniţial al ARN HIV ( 100000 copii/ml). Durata medie până la supresia virală a fost mai scurtă cu ABC/3TC + DTG (28 faţă de 84 zile, p<0,0001). Modificarea medie ajustată a numărului de celule CD4+ T faţă de momentul iniţial a fost de 267 celule faţă de 208 celule/mm3, respectiv (p<0,001). Atât analiza duratei până la supresia virală şi cea a modificării faţă de momentul iniţial au fost pre- specificate şi ajustate pentru multiplicitate. La 96 de săptămâni, răspunsul a fost de 80% faţă de 72%, respectiv. Diferenţa la momentul final a rămas semnificativă din punct de vedere statistic (p=0,006). Răspunsurile mai mari statistic la DTG+ABC/3TC au fost determinate de un nivel mai ridicat al retragerilor ca urmare a RA în braţul de tratament cu EFV/TDF/FTC, indiferent de încărcătura virală. Diferenţele generale de tratament din Săptămâna 96 sunt aplicabile pacienţilor cu încărcături virale mari sau mici la momentul iniţial. La 144 de săptămâni din cadrul studiului deschis SINGLE, supresia virusologică a fost menţinută, braţul de tratament cu DTG + ABC/3TC (71%) a prezentat rezultate superioare faţă de braţul de tratament cu EFV/ TDF/ FTC (63%), diferenţa de tratament a fost 8,3% (2,0, 14,6). În studiul SPRING -2, 822 de pacienţi au fost trataţi fie cu 50 mg dolutegravir comprimate filmate o dată pe zi sau cu 400 mg raltegravir de două ori pe zi (orb), ambele cu doza fixă ABC/3TC (aproximativ 40%) sau TDF/FTC (aproximativ 60%), administrate în studiu deschis. Datele demografice iniţiale şi rezultatele sunt prezentate în Tabelul 6. Dolutegravir a prezentat rezultate non- inferioare la raltegravir, inclusiv în subgrupul de pacienţi trataţi cu terapie de fond abacavir/lamivudină. Tabelul 6: Date demografice şi rezultate virologice ale tratamentului randomizat SPRING-2 (algoritm instantaneu) 65 Date demografice Vârsta medie (ani) Femei Non-caucazian Hepatită B şi/sau C CDC grupa C Tratament de fond ABC/3TC Săptămâna 48 rezultate de eficacitate HIV-1 ARN < 50 copii/ml Diferenţe de tratament * Lipsă răspuns virologic † Nu există date virologice în fereastra din Săptămâna 48 Motive Studiu/medicament studiat întrerupt din cauza efectelor adverse sau decesului ‡ Studiu/medicament studiat întrerupt din alte motive§ DTG 50 mg o dată pe zi + 2 NRTI N=411 RAL 400mg de două ori pe zi + 2 NRTI N=411 37 15% 16% 13% 2% 41% 88% 35 14% 14% 11% 2% 40% 85% 2,5% (IÎ 95%: -2,2%, 7,1%) 5% 7% 2% 8% 7% 1% 5% 86% 6% 87% 81% HIV-1 RNA < 50 copii/ml pentru ABC/3TC Săptămâna 96 rezultate de eficacitate HIV-1 ARN < 50 copii/ml Diferenţe de tratament * HIV-1 ARN < 50 copii/ml pentru ABC/3TC * Ajustat în funcţie de factorii de stratificare la momentul iniţial. † Include subiecţii care au întrerupt tratamentul înainte de Săptămâna 48 din cauza lipsei sau pierderii eficacităţii şi subiecţii care sunt ≥ 50 copii în fereastra de la săptămâna 48. ‡ Include subiecţii care au întrerupt tratamentul din cauza unei reacţii adverse sau decesului la orice moment din Ziua 1 până la analiza din fereastra din Săptămâna 48, dacă nu au rezultat date virologice despre tratament în perioada de analiză. § Include motive cum ar fi abaterile de la protocol, neurmărirea evoluţiei şi retragerea consimţământului. Note: DTG = dolutegravir, RAL = raltegravir. 4,5% (IÎ 95%: -1,1%, 10,0%) 76% 76% 74% În studiul FLAMINGO, 485 de pacienţi au fost trataţi cu 50 mg dolutegravir comprimate filmate o dată pe zi sau darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg o dată pe zi, ambele cu ABC/3TC (aproximativ 33%) sau cu TDF/FTC (aproximativ 67%).Toate tratamentele au fost administrate în fază deschisă. Principalele date demografice şi rezultatele sunt prezentate în Tabelul 7. Tabelul 7: Date demografice şi rezultatele virologice din Săptămâna 48 ale tratamentului randomizat FLAMINGO (algoritm instantaneu) 66 Date demografice Vârsta medie (ani) Femei Non-caucazian Hepatită B şi/sau C CDC grupa C Tratament de fond ABC/3TC Săptămâna 48 Rezultate de eficacitate HIV-1 ARN < 50 copii/ml Diferenţe de tratament * Lipsă răspuns virologic † Nu există date virologice în fereastra din Săptămâna 48 Motive Studiu/medicament studiat întrerupt din cauza efectelor adverse sau decesului ‡ Studiu/medicament studiat întrerupt din alte motive§ Date lipsă în timpul ferestrei, despre studiu DTG 50 mg o dată pe zi + 2 NRTI N=242 DRV+RTV 800mg + 100mg o dată pe zi +2 NRTI N=242 34 13% 28% 11% 4% 33% 90% 34 17% 27% 8% 2% 33% 83% 7,1% (IÎ 95%: 0,9%, 13,2%) 6% 4% 1% 7% 10% 4% 2% <1% 90% 28 zile 5% 2% 85% 85 zile HIV-1 ARN < 50copii/ml pentru ABC/3TC Durata medie până la supresia virală ** * Ajustat în funcţie de factorii de stratificare la momentul iniţial, p = 0,025. † Include subiecţii care au întrerupt tratamentul înainte de Săptămâna 48 din cauza lipsei sau pierderii eficacităţii şi subiecţii care sunt ≥50 copii în fereastra de la săptămâna 48. ‡ Include subiecţii care au întrerupt tratamentul din cauza unei reacţii adverse sau decesului la orice moment din Ziua 1 până la analiza din fereastra din Săptămâna 48, dacă nu au rezultat date virologice despre tratament în perioada de analiză. § Include motive cum ar fi retragerea consimţământului, neurmărirea evoluţiei, abaterile de la protocol. ** p < 0,001. Note: DRV+RTV =darunavir + ritonavir, DTG = dolutegravir. La 96 de săptămâni, supresia virusologică în cadrul grupului tratat cu dolutegravir (80%) a fost superioară grupului tratat cu DRV/r (68%), (diferenţa de tratament ajustată: [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4%; IÎ 95%: [4,7, 20,2]). Ratele de răspuns terapeutic la 96 de săptămâni au fost 82% în cadrul grupului tratat cu DTG+ABC/3TC şi 75% în cadrul grupului tratat cu DRV/r+ABC/3TC. În studiul ARIA (ING117172), studiu randomizat, deschis, controlat activ, multicentric, cu grupuri paralele, de demonstrare a non-inferiorităţii, 499 femei adulte cu infecţie cu HIV-1 netratate anterior cu antiretrovirale au fost randomizate în raport 1:1 pentru a primi fie DTG/ABC/3TC FDC comprimate filmate 50 mg/600 mg/300 mg fie atazanavir 300 mg plus ritonavir 100 mg plus tenofovir disproxil/emtricitabină 245 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC FDC), toate administrate o dată pe zi. Tabelul 8: Date demografice şi rezultate virologice la 48 de săptămâni ale tratamentului randomizat în studiul ARIA (algoritm instantaneu) Date demografice Vârsta medie (ani) Femei Non-caucazian DTG/ABC/3TC FDC N=248 ATV+RTV+TDF/FTC FDC N=247 37 100 % 54 % 37 100 % 57 % 67 Hepatită B şi/sau C CDC grupa C Săptămâna 48 rezultate de eficacitate HIV-1 ARN < 50 copii/ml Diferenţe de tratament Lipsă răspuns virologic Motive 6 % 4 % 9 % 4 % 82 % 10,5 (3,1% – 17,8%) [p=0,005]. 6 % 71 % 14 % Datele din fereastră nu sunt sub valoarea prag de 50 copii/ml 2 % Studiu/medicament studiat întrerupt ca urmare a absenţei eficacităţii Studiu/medicament studiat întrerupt din alte motive, în timp ce valorile nu se situau sub cea prag Fără date virologice Studiu/medicament studiat întrerupt ca urmare a EA sau decesului Studiu/medicament studiat întrerupt din alte motive Date lipsă în timpul ferestrei, dar menţinere în studiu EA = Eveniment advers. HIV-1= virusul imunodeficienţei umane 2 % 3 % 12 % 4 % 6 % 2 % 6 % <1 % 7 % 15 % 7 % 6 % 2 % DTG/ABC3/3TC FDC - abacavir/dolutegravir/lamivudină în combinaţie cu doză fixă ATV+RTV+TDF/FTC FDC – atanazavir plus ritonavir plus tenofovir disproxil/emtricitabină în combinaţie cu doză fixă STRIIVING (201147) este un studiu cu durata de 48 de săptămâni, randomizat, deschis, controlat activ, multicentric, de demonstrare a non-inferiorităţii la pacienţi fără antecedente de absenţă a răspunsului la tratament şi fără rezistenţă cunoscută la nicio clasă de medicamente. Subiecţii cu supresie virologică (HIV-1 ARN <50 copii/ml) au fost randomizaţi (în raport 1:1) pentru a continua tratamentul antiretroviral utilizat la momentul respectiv (2 INRT plus fie un IP, NINRT sau INI) sau pentru a trece la ABC/DTG/3TC FDC comprimate filmate o dată pe zi (schimbare precoce a tratamentului). Infecţia concomitentă cu virusul hepatitic B a fost unul dintre principalele criterii de excludere. Pacienţii au fost în principal caucazieni (66%) sau de rasă neagră (28%) şi bărbaţi (87%). Principala cale de transmitere a fost contactul homosexual (73%) sau heterosexual (29%). Proporţia de pacienţi cu status serologic pozitiv pentru virusul hepatitic C a fost de 7%. Intervalul median de la iniţierea terapiei antiretrovirale a fost de aproximativ 4,5 ani. Tabelul 9: Rezultate virologice la tratament randomizat în studiul STRIIVING (algoritm instantaneu) Rezultatele clinice în studiu (niveluri plasmatice ale HIV-1 ARN <50 copii/ml) la săptămâna 24 şi săptămâna 48 – analiză instantanee (populaţie ITT-E) ABC/DTG/3TC FDC N=275 n (%) Menţinerea ART N=278 n (%) Reperul temporal al evaluării Succes virologic Eşec virologic Motive Ziua 1 până în S 24 85 % 1 % Ziua 1 până în S 24 88 % 1 % 68 Schimbare precoce ABC/DTG/3TC FDC N=275 n (%) Ziua 1 până în S 48 83 % <1 % Schimbare tardivă ABC/DTG/3TC FDC N=244 n (%) S24 până în S 48 92 % 1 % Datele din fereastră nu sunt sub valoarea prag Fără date virologice Studiu/medicament studiat întrerupt ca urmare a EA sau decesului Studiu/medicament studiat întrerupt din alte motive Date lipsă în timpul ferestrei, dar menţinere în studiu 1 % 14 % 4 % 9 % 1 % 1 % 10 % 0 % <1 % 17 % 4 % 10 % 12 % <1 % 2 % 1 % 7 % 2 % 3 % 2 % ABC/DTG/3TC FDC = abacavir/dolutegravir/lamivudină în combinaţie cu doză fixă (FDC); EA = eveniment advers; ART = terapie antiretrovirală; HIV-1 = virusul imunodeficienţei umane tip 1; ITT-E = populaţia intenţiei de tratament cu expunere la acesta; S = săptămâna. Supresia virologică (HIV-1 ARN < 50 copii/ml) în grupul ABC/DTG/3TC FDC (85%) a fost non- inferioară statistic grupurilor la care s-a menţinut terapia antiretrovirală (88%) la 24 de săptămâni. Diferenţa ajustată asociată valorilor procentuale şi IÎ 95% [ABC/DTG/3TC comparativ cu terapia antiretrovirală menţinută] a fost de 3,4%; IÎ 95%: [-9,1, 2,4]. După 24 de săptămâni toţi subiecţii rămaşi au trecut la ABC/DTG/3TC FDC (schimbare tardivă a tratamentului). S-au menţinut niveluri similare de supresie virologică în ambele grupuri, de schimbare precoce şi tardivă a tratamentului la 48 de săptămâni. Rezistenţa de novo la pacienţii care înregistrează eşec în terapie în SINGLE, SPRING-2 şi FLAMINGO Rezistenţa de novo nu a fost detectată în grupa de integrază sau grupa INRT la pacienţii care au fost trataţi cu dolutegravir + abacavir/lamivudină în cele trei studii menţionate. Pentru comparatori rezistenţa tipică a fost detectată cu TDF/FTC/EFV (SINGLE; şase cu rezistenţă asociată NINRT şi una cu rezistenţă majoră la INRT) şi cu 2 INRT + raltegravir (SPRING-2; patru cu rezistenţă majoră la INRT şi una cu rezistenţă la raltegravir), în timp ce rezistenţa de novo nu a fost detectată la pacienţii trataţi cu 2 INRT + DRV/RTV (FLAMINGO). Copii şi adolescenţi În cadrul studiului clinic de fază I/II cu o durată de 48 de săptămâni, deschis, multicentric, pentru determinarea dozei (IMPAACT P1093/ING112578), au fost evaluate parametrii de farmacocinetică, siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea dolutegravirului în combinație cu alte medicamente antiretrovirale la subiecți fără tratament anterior sau cu tratament anterior, care nu au mai efectuat tratament cu INSTI, infectați cu tulpina HIV-1, cu vârstă cuprinsă între ≥ 4 săptămâni și < 18 ani. Subiecții au fost stratificați în cohorte în funcție de vârstă; subiecții cu vârsta cuprinsă între 12 și mai puțin de 18 ani au fost înscriși în Cohorta I, iar subiecții cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani au fost înscriși în Cohorta IIA. În ambele cohorte, 67% (16/24) dintre subiecții care au primit doza recomandată (determinată în funcție de greutate și vârstă) au obținut ARN HIV 1 mai puțin de 50 copii pe ml în săptămâna 48 (algoritm instantaneu). Comprimatele filmate și comprimatele dispersabile DTG/ABC/3TC au fost evaluate in tratamentul subiecților fără tratament anterior sau care au luat tratament anterior, infectați cu tulpina HIV-1, cu vârsta sub 12 ani, în cadrul unui studiu clinic deschis, multicentric (IMPAACT 2019). Subiecții au fost stratificați în funcție de intervalul de greutate, începând de la 6 kg până la mai puțin de 10 kg, până la 25 kg și peste. 57 de subiecți cu o greutate de cel puțin 6 kg care au primit doza și forma farmaceutică recomandată (determinate în funcție de greutate) au contribuit la analizele de eficacitate din Săptămâna 48. În total, 79% (45/57) și 95% (54/57) din subiecții cu o greutate de cel puțin 6 kg au acumulat mai puțin de 50 de copii / ml ARN HIV-1 și, respectiv, mai puțin de 200 de copii / ml în Săptămâna 48 (algoritmul Snapshot). 69 Abacavir și lamivudină o dată pe zi, în asociere cu un al treilea medicament antiretroviral, au fost evaluate într-un studiu randomizat, multicentric (ARROW) la subiecți infectați cu HIV-1, care nu au primit tratament. Subiecții randomizați la o doză zilnică (n = 331) și care cântăreau cel puțin 25 kg au primit abacavir 600 mg și lamivudină 300 mg, fie ca entități unice, fie ca FDC. În săptămâna 96, 69% dintre subiecții cărora li s-a administrat abacavir și lamivudină o dată pe zi în asociere cu un al treilea medicament antiretroviral, au avut ARN HIV-1 mai puțin de 80 copii per ml. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Comprimatul filmat Triumeq s-a dovedit a fi bioechivalent cu comprimatul filmat de dolutegravir şi comprimatul cu combinaţie în doză fixă de abacavir/lamivudină (ABC/3TC FDC) administrate separat. Acest lucru a fost demonstrat într-un studiu de bioechivalenţă cu doză unică, încrucişat pentru Triumeq (în post) comparativ cu 1 comprimat x 50 mg dolutegravir, plus 1 comprimat x 600 mg abacavir/300 mg lamivudină (în post) la subiecţi sănătoşi (n=66). Biodisponibilitatea relativă a abacavirului și a lamivudinei administrate sub formă de comprimate dispersabile este comparabilă cu comprimatele filmate. Biodisponibilitatea relativă a dolutegravirului administrat sub formă de comprimate dispersabile este de aproximativ 1,7 ori mai mare decât comprimatele filmate. Astfel, comprimatele dispersabile Triumeq nu sunt direct interschimbabile cu comprimatele filmate Triumeq (vezi pct. 4.2). Proprietăţile farmacocinetice ale dolutegravir, lamivudinei şi abacavir sunt descrise mai jos. Absorbţie Dolutegravir, abacavir şi lamivudină sunt absorbite rapid în urma administrării orale. Biodisponibilitatea absolută a dolutegravir nu a fost stabilită. La adulţi, biodisponibilitatea absolută a abacavirului şi lamivudinei după administrare orală este de aproximativ 83% şi respectiv 80-85%. Durata medie până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime (tmax) este de aproximativ 2 până la 3 ore (în urma administrării dozei în forma combinată), 1,5 ore şi 1 oră pentru dolutegravir, abacavir şi respectiv lamivudină. Expunerea la dolutegravir a fost în general similară pentru subiecţii sănătoşi şi cei infectaţi cu HIV-1. La subiecţii adulţi infectaţi cu HIV-1, în urma administrării de dolutegravir 50 mg comprimate filmate o dată pe zi, parametrii farmacocinetici stabili (media geometrică [%CV]) în baza analizelor farmacocinetice asupra populaţiei au fost ASC(0-24) = 53,6 (27) µg.h/ml, Cmax = 3,67 (20) µg/ml, şi Cmin = 1,11 (46) µg/ml. În urma administrării unei doze unice de 600 mg de abacavir, media (CV) Cmax este de 4,26 µg/ml (28%), iar media (CV) ASC∞ este de 11,95 µg.h/ml (21%). În urma administrării orale de doze multiple de lamivudină 300 mg o dată pe zi timp de şapte zile, media (CV) Cmax stabilă este de 2,04 µg/ml (26%), iar media (CV) ASC24 este de 8,87 µg.h/ml (21%). Efectul unei mese bogate în grăsimi asupra comprimatului filmat Triumeq a fost evaluat într-un subgrup de subiecți (n=12) din studiul de bioechivalență dublu-încrucișat cu doză unică. Cmax plasmatică şi ASC de dolutegravir în urma administrării de Triumeq comprimate filmate cu o masă bogată în grăsimi au fost cu 37% şi respectiv 48% mai mari decât cele în urma administrării de Triumeq comprimate filmate în regim de post. Pentru abacavir a existat o scădere a Cmax cu 23%, iar ASC nu s-a modificat. Expunerea la lamivudină a fost similară cu şi fără alimente. Aceste rezultate arată că Triumeq comprimate filmate poate fi luat cu sau fără alimente. Distribuţie Volumul aparent de distribuţie al dolutegravir (în urma administrării orale a suspensiei, Vd/F) este estimat la 12,5 l. Studiile cu privire la administrarea intravenoasă de abacavir şi lamivudină au arătat că volumul mediu aparent de distribuţie este de 0,8, respectiv 1,3 l/kg. 70 Conform datelor in vitro dolutegravir se leagă în proporţie ridicată (> 99 %) de proteinele plasmatice umane. Legarea dolutegravir de proteinele plasmatice se face independent de concentrația de dolutegravir. Raportul concentrației radioactive sanguine și plasmatice totale asociate medicamentului avea o valoare medie între 0,441 şi 0,535, indicând o asociere minimă de radioactivitate cu componentele celulare sanguine. Fracțiunea liberă a dolutegravir în plasmă este crescută în prezenţa unor valori mici ale albuminei serice (< 35 g/l), după cum se observă la subiecții cu insuficiență hepatică moderată. Studiile in vitro cu privire la legarea proteinelor plasmatice arată că abacavir se leagă în proporţie mică spre moderată (~49%) de proteinele plasmatice umane la concentraţiile terapeutice. Lamivudina prezintă farmacocinetică liniară în intervalul dozei terapeutice şi arată o legare limitată a proteinelor plasmatice in vitro (< 36%). Dolutegravir, abacavir şi lamivudină sunt prezente în lichidul cerebrospinal (CSF). La 13 subiecţi netrataţi anterior aflaţi într-un regim stabil de administrare a dolutegravir plus abacavir/lamivudină, concentraţia de dolutegravir în CSF a avut valoarea medie de 18 ng/ml (comparabilă concentraţiei plasmatice fără legare şi peste IC50). Studiile referitoare la abacavir indică un raport CSF la ASC plasmatică între 30 şi 44%. Valorile observate ale concentraţiilor maxime sunt de 9 ori mai mari decât IC50 al abacavir de 0,08 µg/ml sau 0,26 µM atunci când abacavir este administrat 600 mg de două ori pe zi. Raportul mediu al concentraţiilor CSF/ser lamivudină la 2-4 ore după administrarea orală a fost de aproximativ 12%. Adevărata amploare a pătrunderii CNS a lamivudinei şi relaţia acesteia cu eficacitatea clinică sunt necunoscute. Dolutegravir este prezent în tractul genital feminin și masculin. ASC în lichidul cervicovaginal, țesutul cervical și țesutul vaginal erau 6-10% din valoarea plasmatică corespunzătoare în starea de echilibru. ASC în materialul seminal a fost de 7% și 17% în țesutul rectal faţă de valoarea plasmatică corespunzătoare în starea de echilibru. Metabolizare Dolutegravir este metabolizat în principal prin glucuronidare via UGT1A1 cu o componentă CYP3A minoră (9,7% din doza totală administrată în cadrul unui studiu de echilibru al maselor derulat pe oameni). Dolutegravir este compusul predominant care circulă în plasmă; eliminarea renală a substanței active nemodificate este scăzută (< 1 % din doză). Cincizeci şi trei la sută din doza orală totală este excretată în materiile fecale în formă nemodificată. Nu se cunoaște dacă acest lucru se datorează integral sau parţial substanței active neabsorbite sau excreției biliare a conjugatului glucuronidat, care poate fi degradat suplimentar, pentru a forma compusul părinte în lumenul intestinal. Treizeci și doi la sută din doza orală totală este excretată în urină, reprezentată fiind de glucuronoconjugatul eter al dolutegravir (18,9% din doza totală), de metabolitul rezultat prin N- dezalchilare (3,6% din doza totală), precum și de un metabolit format prin oxidarea carbonului benzilic (3,0% din doza totală). Abacavirul se metabolizează în principal pe cale hepatică, iar 2% din doza administrată se elimină pe cale renală sub formă neschimbată. La om, principala cale de metabolizare este reprezentată de alcool dehidrogenază şi de glucuronidare, ducând la formarea de acid 5’-carboxilic şi de 5’-glucuronid, care reprezintă aproximativ 66% din doza administrată. Aceşti metaboliţi sunt excretaţi în urină. Metabolizarea lamivudinei reprezintă o cale minoră de eliminare. Lamivudina se elimină în principal pe cale renală, sub forma de lamivudină netransformată. Probabilitatea interacţiunii metabolice a altor medicamente cu lamivudina este mică, având în vedere metabolizarea hepatică redusă a acesteia (5- 10%). Interacţiuni medicamentoase In vitro, dolutegravir nu a demonstrat o inhibare directă sau o inhibare slabă (IC50>50 μM) a enzimelor citocromului P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, al UGT1A1 sau UGT2B7, sau a transportorilor Pgp, BCRP, BSEP, a polipeptidei 1B1 transportoare de anioni organici (OATP1B1), OATP1B3, OCT1, MATE2-K, a proteinei 2 asociată cu rezistenţa la 71 medicamente (MRP2) sau MRP4. In vitro, dolutegravir nu a indus CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4. Pe baza datelor nu se estimează ca dolutegravir să afecteze farmacocinetica medicamentelor care constituie substraturi ale acestor enzime sau transportori majori (vezi pct. 4.5). In vitro, dolutegravir nu a fost substrat pentru OATP 1B1, OATP 1B3 sau OCT 1. In vitro, abacavir nu a inhibat sau indus activitatea enzimelor CYP (altele decât CYP1A1 şi CYP3A4 [potențial limitat], vezi pct. 4.5) şi demonstrează o inhibiţie slabă sau absenţa oricărei inhibiţii a OATP1B1, OAT1B3, TCO1, TCO2, BCRP şi P-gp sau TPET-2K. Prin urmare, nu se anticipează că abacavir va afecta concentraţiile plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale acestor enzime sau transportori. Abacavir nu a fost metabolizat semnificativ de către enzimele CYP. In vitro, abacavir nu a reprezentat un substrat al OATP1B1, OATP1B3, TCO1, TCO2, OAT1, TPET1, TPET 2K, MRP2 sau MRP4, prin urmare nu se aşteaptă ca medicamentele ce modulează activitatea acestor transportori să afecteze concentraţiile plasmatice de abacavir. In vitro, lamivudina nu a inhibat sau indus activitatea enzimelor CYP (precum CYP3A4, CYP2C9 sau CYP2D6) şi demonstrează o inhibiţie slabă sau absenţa oricărei inhibiţii a OATP1B1, OAT1B3, TCO3, BCRP, P-gp, TPET1 sau TPET-2K. Prin urmare, nu se anticipează că lamivudina va afecta concentraţiile plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale acestor enzime sau transportori. Lamivudina nu a fost metabolizată semnificativ de către enzimele CYP. Eliminare Dolutegravir are timp de înjumătăţire de ~14 ore. Clearance-ul oral aparent (Cl/F) este de aproximativ 1 l/oră la pacienţii infectaţi cu HIV potrivit unei analize farmacocinetice a populaţiei. Valoarea medie a timpul de înjumătăţire plasmatică al abacavir este de aproximativ 1,5 ore. Media geometrică a timpilor de înjumătăţire intracelulară prin eliminare pentru carbovirtrifosfat(TP) în faza de platou a fost de 20,6 ore. În urma administrării de doze orale multiple de abacavir 300 mg de două ori pe zi nu există o acumulare semnificativă de abacavir. Eliminarea abacavirului se face prin metabolizare hepatică şi excreţia ulterioară, în principal pe cale renală, a metaboliţilor. Metaboliţii urinari şi abacavirul, eliminat ca atare pe cale renală, reprezintă aproximativ 83% din doza de abacavir administrată. Restul se elimină prin materiile fecale. Timpul de înjumătăţire pentru lamivudină este de 18 până la 19 ore. La pacienţii la care s-a administrat lamivudină 300 mg o dată pe zi, timpul de înjumătăţire intracelulară prin eliminare pentru lamivudină- TP a crescut la 16-19 ore. Clearance-ul sistemic mediu pentru lamivudină este de aproximativ 0,32 l/oră/kg, predominant prin eliminare pe cale renală (> 70%) prin sistemul de transport cationic organic. Studiile pe pacienţi cu insuficienţă renală au arătat că eliminarea lamivudinei este afectată de disfuncţia renală. În cazul pacienţilor cu clearance de creatinină < 30 ml/min este necesară reducerea dozei (vezi pct. 4.2). Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică Într-un studiu randomizat, cu interval de dozare, pacienţii infectaţi cu HIV-1 trataţi doar cu dolutegravir (ING111521) au prezentat o activitate antivirală rapidă şi dependentă de doză, cu scădere medie a HIV-1 ARN de 2,5 log10 în ziua 11 pentru doza de 50 mg. Această reacţie antivirală s-a menţiunt timp de 3 până la 4 zile după ultima doză în grupul care a primit 50 mg. Farmacocinetică intracelulară Media geometrică a timpilor de înjumătăţire intracelulară prin eliminare pentru carbovir-TP în faza de platou a fost de 20,6 ore, comparativ cu media geometrică a timpilor de înjumătăţire plasmatică pentru abacavir de 2,6 ore. Timpul de înjumătăţire intracelulară prin eliminare pentru lamivudină-TP a 72 crescut la 16-19 ore, sprijinind administrarea unei singure doze zilnice de ABC şi 3TC. Grupe speciale Insuficienţă hepatică Datele farmacocinetice pentru dolutegravir, abacavir şi lamivudină au fost obţinute separat. Dolutegravir este metabolizat și eliminat în principal de ficat. O doză unică de dolutegravir 50 mg a fost administrată la 8 subiecți cu insuficiență hepatică moderată (Child - Pugh clasa B) și la 8 adulți sănătoși corespunzatori din grupul martor. În timp ce concentraţia plasmatică totală de dolutegravir a fost similară, o creştere de 1,5- 2 ori a fracţiunii nelegate a dolutegravir a fost observată în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu grupul martor. Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii dolutegravir nu a fost studiat. Abacavirul se metabolizează în principal hepatic. Farmacocinetica abacavirului a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6) la care s-a administrat o doză unică de 600 mg. Rezultatele au arătat că a existat o creştere medie de 1,89 ori (1,32; 2,70) a ASC pentru abacavir şi o creştere de 1,58 ori (1,22; 2,04) a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. Nu sunt posibile recomandări pentru reducerea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară având în vedere variabilitatea mare a expunerii la abacavir. Datele obţinute de la pacienţi cu insuficienţă hepatică medie şi severă demonstrează că farmacocinetica lamivudinei nu este influenţată semnificativ de disfuncţia hepatică. Potrivit datelor obţinute pentru abacavir, administrarea Triumeq este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Insuficienţă renală Datele farmacocinetice pentru dolutegravir, abacavir şi lamivudină au fost obţinute separat. Clearance-ul renal al substanţei active nemodificate reprezintă un parcurs mic pentru eliminarea dolutegravir. Asupra subiecţilor cu insuficienţă renală severă (CrCL <30 ml/min) a fost efectuat un studiu al farmacocineticii dolutegravir. Nu au fost observate diferenţe farmacocinetice importante din punct de vedere clinic între subiecţii cu insuficienţă renală severă (CrCl <30 ml/min) şi subiecţii sănătoşi. Efectul dolutegravir nu a fost studiat în cazul pacienţilor aflaţi pe dializă, cu toate că nu se anticipează existenţa de diferenţe. Abacavirul este metabolizat în principal pe cale hepatică şi aproximativ 2% este eliminat nemodificat în urină. Farmacocinetica abacavirului la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal este similară cu cea de la pacienţii cu funcţie renală normală. Studiile cu lamivudină au evidenţiat concentraţii plasmatice (ASC) crescute la pacienţii cu disfuncţie renală, prin scăderea clearance-ului. Pe baza datelor despre lamivudină, Triumeq comprimate dispersabile nu sunt recomandate pacienţilor cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min (vezi pct. 4.2). Vârstnici Analiza farmacocinetică populaţională a dolutegravir în care s-au folosit date obţinute de la adulţi infectaţi cu HIV-1, a demonstrat că nu a existat niciun efect clinic relevant din punct de vedere al vârstei asupra expunerii dolutegravir. Datele farmacocinetice pentru dolutegravir, abacavir şi lamivudină la subiecții cu vârsta > 65 ani sunt limitate. Copii şi adolescenţi 73 Farmacocinetica comprimatelor filmate și dispersabile de dolutegravir la sugari, copii și adolescenți infectați cu HIV-1 cu vârsta ≥ 4 săptămâni până la < 18 ani a fost evaluată în două studii în curs de desfășurare (IMPAACT P1093/ING112578 și ODYSSEY/201296). ASC0-24ore și C24ore medii ale dolutegravir la copii și adolescenți infectați cu HIV-1 și cântărind cel puțin 6 kg au fost comparabile cu cele la adulți după 50 mg o dată pe zi sau 50 mg de două ori pe zi. Cmax medie este mai mare la copii, dar creșterea nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic, deoarece profilurile de siguranță au fost similare la copii și adulți. Farmacocinetica Triumeq comprimate filmate și comprimate dispersabile de la copii infectați cu tulpină HIV-1, fie fără tratament anterior, fie cu tratament efectuat anterior, cu vârsta sub 12 ani, a fost evaluată într-un studiu (IMPAACT 2019). Valorile medii pentru ASC0-24h,, C24h și Cmax ale dolutegravirului, abacavirului și lamivudinei la dozele recomandate pentru Triumeq comprimate filmate și comprimate dispersabile la subiecții pediatrici infectați cu tulpină HIV-1, cu o greutate de cel puțin 6 kg și mai puțin de 40 kg, s-au situat în limitele expunerii observate la dozele recomandate ale produselor individuale la adulți și copii. Sunt disponibile date farmacocinetice pentru abacavir și lamivudină la copii și adolescenți cărora li se administrează regimuri de doze recomandate de soluție orală și comprimate. Parametrii farmacocinetici sunt comparabili cu cei raportați la adulți. La copiii și adolescenții cu greutatea cuprinsă între 6 kg și mai puțin de 25 kg, la dozele recomandate, expunerile estimate (ASC0-24ore) pentru abacavir și lamivudină cu Triumeq comprimate dispersabile se încadrează în intervalul de expunere estimat al componentelor individuale pe baza modelării și simulării farmacocinetice populaționale. Polimorfisme ale enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor Nu există nici o dovadă potrivit căreia polimorfismele comune din enzimele care metabolizează medicamentele ar modifica farmacocinetica dolutegravir într-o măsură semnificativă din punct de vedere clinic. În cadrul unei metaanalize care a folosit probe farmacogenomice colectate în studii clinice la subiecți sănătoși, subiecții cu genotipuri UGT1A1 (n = 7) care conferă o metabolizare lentă a dolutegravir au avut un clearance cu 32% mai mic al dolutegravir și un ASC cu 46% mai mare în comparație cu subiecții cu genotipuri asociate unui metabolism normal prin UGT1A1 (n = 41). Sex Analizele de farmacocinetică populaţională care au folosit datele farmacocinetice cumulate din studiile de Faza IIb şi de Faza III pentru adulți nu au evidențiat efecte clinic relevante din punct de vedere al sexului asupra expunerii dolutegravir. Nu există dovezi că ar fi necesară o ajustare a dozei de dolutegravir, abacavir sau lamivudină potrivit efectelor sexului asupra parametrilor farmacocinetici. Rasă Analizele de farmacocinetică populaţională care au folosit datele farmacocinetice cumulate din studiile de Faza IIb şi de Faza III pentru adulți nu au evidențiat efecte clinic relevante din punct de vedere al rasei asupra expunerii dolutegravir. Farmacocinetica dolutegravir după administrarea unei singure doze orale la pacienții japonezi este aparent similară cu parametrii observaţi la subiecţii din Vest (SUA). Nu există dovezi că ar fi necesară o ajustare a dozei de dolutegravir, abacavir sau lamivudină potrivit efectelor rasei asupra parametrilor farmacocinetici. Infecţia concomitentă cu virusul hepatitei B sau C Analiza farmacocinetică populaţională a evidenţiat faptul că infecţia concomitentă cu virusul hepatitei C nu a avut nici un efect semnificativ clinic asupra expunerii la dolutegravir. Există date limitate referitoare la pacienții cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B (vezi pct. 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranţă Cu excepţia testului negativ in vivo cu micronuclei la şobolan, care a testat efectele combinaţiei de abacavir şi lamivudină, nu sunt disponibile date privind efectele combinaţiei dolutegravir, abacavir şi lamivudină la animale. 74 Mutagenitate şi carcinogenitate Dolutegravir nu s-a dovedit mutagen sau clastogen în cursul analizelor in vitro la bacterii și celule de mamifere (în culturi) şi al testului micronucleic in vivo al rozătoarelor. Nici abacavirul, nici lamivudina nu au avut efecte mutagene în testele bacteriene, dar similar altor analogi nucleozidici, inhibă replicarea ADN-ului celular în testele in vitro la mamifere, cum ar fi testul pe celulele din limfomul de şoarece. Rezultatele testului in vivo cu micronuclei la şobolan cu abacavir şi lamivudină au fost negative. În studiile in vivo nu s-a evidenţiat activitate genotoxică pentru lamivudină. Abacavir are un potenţial scăzut de producere a leziunilor cromozomiale, atât in vitro cât şi in vivo, la concentraţii mari testate. Nu s-a studiat potenţialul carcinogen al combinaţiei dolutegravir, abacavir şi lamivudină. Dolutegravir nu s-a dovedit a fi carcinogen în studiile pe termen lung efectuate la șoarece și șobolan. În studiile de carcinogenicitate pe termen lung, cu administrare orală, efectuate la şobolan şi şoarece, lamivudina nu a demonstrat potenţial carcinogen. Studiile de carcinogenicitate cu abacavir, administrat pe cale orală la şoarece şi şobolan, au evidenţiat o creştere a incidenţei tumorilor maligne şi benigne. Tumorile maligne au interesat la ambele specii glandele prepuţului la masculi şi glandele clitorisului la femele, iar la şobolan au interesat glanda tiroidă la masculi şi ficatul, vezica urinară, nodulii limfatici şi ţesutul subcutanat la femele. Majoritatea acestor tumori au apărut la cea mai mare doză de abacavir, cea de 330 mg/kg şi zi la şoarece şi de 600 mg/kg şi zi la şobolan. A făcut excepţie tumora glandelor prepuţului, care a apărut la o doză de 110 mg/kg la şoarece. Expunerea sistemică la nivelul care nu produce efecte la şoarece şi şobolan, a fost de 3 şi respectiv 7 ori mai mare decât expunerea sistemică la om, în timpul terapiei. Chiar dacă relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută, aceste date sugerează că riscul carcinogen la om este depăşit de beneficiul clinic. Toxicitatea la doze repetate Efectul tratamentului zilnic pe termen lung cu doze mari de dolutegravir a fost evaluat în studii de toxicitate a dozelor orale repetate la șobolan (până la 26 săptămâni) și la maimuță (până la 38 de săptămâni). Efectul principal al dolutegravir s-a manifestat prin intoleranță gastro-intestinală sau iritații la șobolan și maimuță la doze care generează expuneri sistemice de aproximativ 38 şi 1,5 ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg de două ori pe zi, pe baza ASC, respectiv. Deoarece se consideră că intoleranța gastro-intestinală (GI) se datorează administrării substanței active locale, parametrii mg/kg sau mg/m2 sunt factori adecvaţi de determinare a siguranței pentru această toxicitate. Intoleranța GI la maimuțe s-a produs la de 30 ori doza umană echivalentă mg/kg (pe baza 50 kg umane) şi de 11 ori doza umană mg/m2 echivalentă pentru o doză clinică zilnică totală de 50 mg. În studiile toxicologice, s-a evidenţiat că abacavir creşte greutatea ficatului la şoarece şi maimuţă. Semnificaţia clinică nu este cunoscută. Studiile clinice nu au evidenţiat că abacavir este hepatotoxic. În plus, la om nu s-a observat autoinducerea metabolismului abacavir sau inducerea metabolismului altor medicamente metabolizate hepatic. După administrarea abacavirului timp de doi ani la şoarece şi şobolan, s-a observat apariţia degenerării miocardice uşoare. Expunerea sistemică a fost de 7 - 21 ori mai mare decât expunerea sistemică la om. Nu s-a stabilit semnificaţia clinică a acestei observaţii. Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere la animale, s-a demonstrat că dolutegravir, lamivudină şi abacavir traversează placenta. Administrarea orală de dolutegravir la femelele gestante de șobolan, la doze de până la 1000 mg/kg şi zi, din ziua 6 și până la ziua 17 de gestație nu a provocat toxicitate maternă, efecte toxice asupra 75 dezvoltării sau teratogenitate (de 50 de ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg la administrarea concomitentă de abacavir şi lamivudină conform ASC). Administrarea orală de dolutegravir la femelele gestante de iepure la doze de până la 1000 mg/kg şi zi, din ziua 6 până în ziua 18 de gestație nu a provocat efecte toxice asupra dezvoltării sau teratogenităţii (de 0,74 de ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg la administrarea concomitentă de abacavir şi lamivudină conform ASC). La iepuri, toxicitatea maternă (scăderea consumului de alimente, cantităţi reduse/inexistente de materii fecale/urină, suprimarea creșterii în greutate) a fost observată la 1000 mg/kg (de 0,74 de ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg la administrarea concomitentă de abacavir şi lamivudină conform ASC). În studiile la animale, lamivudină nu a avut efecte teratogene, însă au existat indicii privind creşterea numărului de decese embrionare precoce la iepure, la nivele de expunere sistemică relativ scăzute comparativ cu expunerea umană. Nu s-a observat un efect similar la şobolan, chiar la nivele foarte mari de expunere sistemică. Abacavirul a demonstrat toxicitate pe embrionul în dezvoltare şi pe fetus la şobolan, dar nu şi la iepure. Aceste rezultate au inclus greutate fetală scăzută, edem fetal şi creştere a incidenţei variaţiilor/malformaţiilor, deces precoce intrauterin şi moarte fetală tardivă. Nu se pot trage concluzii privind potenţialul teratogen al abacavirului pe baza acestor efecte toxice embrio-fetale. Studiile de fertilitate la şobolan au evidenţiat că dolutegravir, abacavir şi lamivudină nu au efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului Acesulfam de potasiu Crospovidonă Manitol (E421) Celuloză microcristalină Povidonă Celuloză microcristalină silicificată (celuloză, microcristalină; silice, coloidală anhidră) Amidonglicolat de sodiu Stearil fumarat de sodiu Aromă de cremă de căpșuni Sucraloză Filmul comprimatului Oxid galben de fer (E172) Macrogol Alcool polivinilic parțial hidrolizat Talc Dioxid de titan (E171) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare 76 A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se păstra flaconul bine închis. Nu îndepărtaţi desicantul.Nu înghiți desicantul. Acest medicament nu necesită o temperatură specială de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacoane PEÎD (polietilenă de înaltă densitate) albe, închise cu capac din polipropilenă, securizat pentru copii, cu sigiliu cu linie de inducţie cu o faţă de polipropilenă. Fiecare flacon conţine 90 de comprimate dispersabile şi un desicant. O măsură dozatoare din plastic cu gradaţii la intervale de 5 ml, între 15 ml și 40 ml, este furnizată împreună cu ambalajul. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Comprimatul dispersabil trebuie dispersat în apă de băut. Comprimatele trebuie dispersate complet în 20 ml de apă de băut (când sunt utilizate 4, 5 sau 6 comprimate) sau 15 ml de apă de băut (când sunt utilizate 3 comprimate), în măsura dozatoare furnizată, înainte de înghițire și trebuie administrate în decurs de 30 de minute de la preparare (vezi pct. 4.2 și Instrucțiuni pas cu pas de utilizare). Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Olanda 8. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/940/003 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIRI A AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 1 Septembrie 2014 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 Iunie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu 77 ANEXA II FABRICANTUL(FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI A. B. C. D. 78 A. FABRICANTUL(FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Comprimate filmate GLAXO WELLCOME, S.A., Avda. Extremadura, 3 Pol. Ind. Allendeduero Aranda de Duero Burgos, 09400 Spania sau Delpharm Poznań Spółka Akcyjna UL.Grunwaldzka 189 60-322 Poznan Polonia Comprimate dispersabile: GLAXO WELLCOME, S.A., Avda. Extremadura, 3 Pol. Ind. Allendeduero Aranda de Duero Burgos, 09400 Spania Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS pentru acest medicament sunt stabilite în lista de date de referinţă la nivelul Uniunii (lista EURD) menţionată în articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi în orice actualizări ulterioare publicate pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) va efectua activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR-ul aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • La cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente. 79 • La modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 80 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 81 A. ETICHETAREA 82 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA FLACONULUI (NUMAI PENTRU AMBALAJ INDIVIDUAL) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg comprimate filmate dolutegravir/abacavir/lamivudină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine dolutegravir 50 mg (sub formă de sare de sodiu), abacavir 600 mg (sub formă de sulfat), lamivudină 300 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Detaşaţi Cardul de avertizare inclus, el conţine informaţii importante pentru siguranţă. ATENŢIE În cazul oricăror simptome care sugerează reacţii de hipersensibilitate, adresaţi-vă IMEDIAT medicului dumneavoastră. “Trageţi de aici” (cu Cardul de avertizare inclus) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 83 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Păstraţi flaconul bine închis. Nu îndepărtaţi desicantul. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/940/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Triumeq 50 mg:600 mg:300 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC {număr} SN {număr} NN {număr} 84 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA FLACONULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg comprimate dolutegravir/abacavir/lamivudină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine dolutegravir 50 mg (sub formă de sare de sodiu), abacavir 600 mg (sub formă de sulfat), lamivudină 300 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 comprimate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Păstraţi flaconul bine închis. Nu îndepărtaţi desicantul. 85 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ViiV Healthcare BV 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/940/001 EU/1/14/940/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 86 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA FLACONULUI (AMBALAJ COLECTIV – CU CHENAR ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg comprimate filmate dolutegravir/abacavir/lamivudină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine dolutegravir 50 mg (sub formă de sare de sodiu), abacavir 600 mg (sub formă de sulfat), lamivudină 300 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Ambalaj colectiv: 90 (3 ambalaje a 30) comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) ATENŢIE! În cazul oricăror simptome care sugerează reacţii de hipersensibilitate, adresaţi-vă IMEDIAT medicului dumneavoastră. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Păstraţi flaconul bine închis. Nu îndepărtaţi desicantul. 87 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/940/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE triumeq 50 mg:600 mg:300 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: {număr} SN: {număr} NN: {număr} 88 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL INTERMEDIAR CUTIE INTERMEDIARĂ (FĂRĂ CHENAR ALBASTRU – COMPONENTĂ A AMBALAJULUI COLECTIV) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg comprimate filmate dolutegravir/abacavir/lamivudină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine: dolutegravir 50 mg (sub formă de sare de sodiu), abacavir 600 mg (sub formă de sulfat), lamivudină 300 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 comprimate filmate. Componentă a unui ambalaj colectiv, nu poate fi vândută separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Detaşaţi Cardul de avertizare inclus, el conţine informaţii importante pentru siguranţă. ATENŢIE În cazul oricăror simptome care sugerează reacţii de hipersensibilitate, adresaţi-vă IMEDIAT medicului dumneavoastră. “Trageţi de aici” (cu Cardul de avertizare inclus) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 89 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Păstraţi flaconul bine închis. Nu îndepărtaţi desicantul. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/940/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE triumeq 50 mg:600 mg:300 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 90 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA FLACONULUI 5 mg/60 mg/30 mg comprimate dispersabile 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Triumeq 5 mg/60 mg/30 mg comprimate dispersabile dolutegravir/abacavir/lamivudină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine dolutegravir 5 mg (sub formă de sare de sodiu), abacavir 60 mg (sub formă de sulfat), lamivudină 30 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat dispersabil 90 comprimate dispersabile Acest ambalaj conține o măsură dozatoare. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Detaşaţi Cardul de avertizare inclus, el conţine informaţii importante pentru siguranţă. ATENŢIE În cazul oricăror simptome care sugerează reacţii de hipersensibilitate, adresaţi-vă IMEDIAT medicului dumneavoastră. “Trageţi de aici” (cu Cardul de avertizare inclus) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 91 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Păstraţi flaconul bine închis. Nu îndepărtaţi desicantul. Nu înghiți desicantul 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/940/003 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Triumeq 5 mg:60 mg:30 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC {număr} SN {număr} NN {număr} 92 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA FLACONULUI 5 mg/60 mg/30 mg comprimate dispersabile 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Triumeq 5 mg/60 mg/30 mg comprimate dolutegravir/abacavir/lamivudină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine dolutegravir 5 mg (sub formă de sare de sodiu), abacavir 60 mg (sub formă de sulfat), lamivudină 30 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat dispersabil 90 comprimate dispersabile 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Păstraţi flaconul bine închis. Nu îndepărtaţi desicantul. Nu înghiți desicantul. 93 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ViiV Healthcare BV 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/940/003 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 94 TRIUMEQ COMPRIMATE ŞI COMPRIMATE DISPERSABILE CARD DE AVERTIZARE PACIENT FAŢA 1 IMPORTANT - CARD DE AVERTIZARE PACIENT Triumeq (dolutegravir/abacavir/lamivudină) comprimate şi comprimate dispersabile Purtaţi acest card la dumneavoastră tot timpul Deoarece Triumeq conţine abacavir, unii pacienţi care utilizează Triumeq pot dezvolta o reacţie de hipersensibilitate (reacţie alergică gravă). Această reacţie de hipersensibilitate poate pune în pericol viaţa dacă tratamentul cu Triumeq este continuat. SPUNEŢI IMEDIAT MEDICULUI DUMNEAVOASTRĂ, care vă va sfătui dacă trebuie sau nu, să întrerupeţi administrarea Triumeq dacă: 1. aveţi o erupţie pe piele SAU 2. prezentaţi unul sau mai multe simptome din cel puţin DOUĂ din grupurile următoare - febră - scurtarea respiraţiei, dureri în gât sau tuse - greaţă sau vărsături sau diaree sau durere de stomac - oboseală accentuată sau durere severă sau stare generală de rău. Dacă aţi întrerupt administrarea Triumeq datorită unei reacţii de hipersensibilitate, NU TREBUIE SĂ MAI UTILIZAŢI NICIODATĂ Triumeq sau orice alt medicament care conţine abacavir, deoarece în câteva ore puteţi prezenta o scădere a tensiunii arteriale care vă poate pune viaţa în pericol sau poate duce la deces. (vezi verso) FAŢA 2 Trebuie să spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă credeţi că aveţi o reacţie de hipersensibilitate la Triumeq. Scrieţi mai jos datele medicului dumneavoastră: Medic:.......................…………………… Tel:...................………… Dacă medicul dumneavoastră nu este disponibil, trebuie să vă adresaţi de urgenţă altui serviciu medical (de exemplu, serviciului de urgenţă al celui mai apropiat spital). Pentru informaţii generale despre Triumeq, contactaţi (a se insera aici numele companiei locale şi numărul de telefon) 95 B. PROSPECTUL 96 Prospect: Informații pentru utilizator Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg comprimate filmate dolutegravir/abacavir/lamivudină Citiți cu atenție şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor - persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce conţine acest prospect 1. Ce este Triumeq şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizaţi Triumeq 3. Cum să utilizaţi Triumeq 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Triumeq 6. Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Triumeq şi pentru ce se utilizează Triumeq este un medicament care conţine trei substanţe active folosite pentru tratamentul infecţiei cu HIV: abacavir, lamivudină şi dolutegravir. Abacavir şi lamivudină aparţin unui grup de medicamente antiretrovirale numite analogi nucleozidici inhibitori ai revers transcriptazei (INRT), iar dolutegravir aparţine unui grup de medicamente antiretrovirale numite inhibitori de integrază (INI). Triumeq este utilizat în tratamentul infecţiei HIV (virusul imunodeficienţei umane) la adulți, adolescenţi și copii cu vârsta peste 12 ani cu greutate corporală de cel puțin 25 kg. Înainte de a vi se prescrie Triumeq, medicul dumneavoastră va efectua o analiză pentru a determina dacă sunteţi purtător al unui anumit tip de genă numită HLA-B*5701. Triumeq nu trebuie folosit de pacienţii care sunt purtători cunoscuţi ai genei HLA-B*5701. Pacienţii care au această genă au un risc crescut de a dezvolta reacţii de hipersensibilitate (alergice) severe dacă utilizează Triumeq (vezi ‘reacţii de hipersensibilitate’ la pct. 4). Triumeq nu vindecă infecția HIV; acesta reduce cantitatea de virus din organismul dumneavoastră și o menține la un nivel scăzut. De asemenea crește numărul de celule CD4 din sângele dumneavoastră. Celulele CD4 sunt un tip de celule albe din sânge, care au un rol important deoarece ajută organismul să lupte împotriva infecției. Nu toate persoanele răspund la tratamentul cu Triumeq în același mod. Medicul dumneavoastră va monitoriza eficacitatea tratamentului dumneavoastră. 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizaţi Triumeq Nu utilizaţi Triumeq • Dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la dolutegravir, abacavir (sau orice alt medicament care conţine abacavir) sau lamivudină, sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). 97 • dacă luați un alt medicament, numit fampridină (cunoscut, de asemenea, ca dalfampridină; utilizat în tratamentul sclerozei multiple). Citiţi cu atenţie toate informaţiile despre reacţiile de hipersensibilitate de la pct. 4. → Spuneţi medicului dumneavoastră dacă credeţi că una dintre aceste situaţii este valabilă în cazul dumneavoastră. Atenţionări şi precauţii IMPORTANT — Reacţii de hipersensibilitate Triumeq conţine abacavir şi dolutegravir. Ambele substanţe active pot cauza o reacţie alergică gravă numită reacţie de hipersensibilitate. Nu trebuie să luaţi din nou abacavir sau medicamente care conţin abacavir dacă aveţi reacţie de hipersensibilitate: vă poate pune în pericol viaţa. Citiţi cu atenţie toate informaţiile de la ‘Reacţii de hipersensibilitate’ de la pct. 4. Ambalajul Triumeq include un Card de avertizare, pentru a vă reaminti dumneavoastră şi personalului medical de hipersensibilitate. Detaşaţi acest card şi purtaţi-l în permanenţă cu dumneavoastră. Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Triumeq Unii dintre pacienţii care iau Triumeq sau alte tratamente asociate pentru infecţia cu HIV sunt mai expuşi riscului de apariţie a reacţiilor adverse grave decât alţii. Trebuie să fiţi avizaţi asupra riscurilor suplimentare: • dacă aveţi o afecţiune moderată sau severă la nivelul ficatului • dacă aţi avut vreodată afecţiuni la nivelul ficatului, incluzând hepatită B sau C (dacă aveţi infecţie cu virus hepatitic B, nu întrerupeţi tratamentul cu Triumeq fără recomandarea medicului dumneavoastră, deoarece puteţi avea o reactivare a hepatitei) • dacă aveţi o problemă renală  Spuneţi medicului dumneavoastră dacă cele enumerate mai sus sunt valabile în cazul dumneavoastră înainte să utilizaţi Triumeq. În timpul tratamentului, poate fi necesară efectuarea unor teste suplimentare, incluzând analize ale sângelui. Vezi pct. 4 pentru informaţii suplimentare. Reacţii de hipersensibilitate la abacavir Chiar şi pacienţii care nu au prezentă gena HLA-B*5701 pot dezvolta o reacţie de hipersensibilitate (o reacţie alergică gravă). → Citiţi cu atenţie toate informaţiile despre reacţiile de hipersensibilitate de la pct. 4 din acest prospect. Risc de evenimente cardiovasculare Nu poate fi exclusă posibilitatea ca abacavirul să crească riscul producerii evenimentelor cardiovasculare. → Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi probleme cardiovasculare, fumaţi sau aveţi alte boli care vă pot creşte riscul de apariţie a unor bolii cardiovasculare, cum ar fi tensiunea arterială mărită sau diabet. Nu întrerupeţi administrarea Triumeq, decât dacă medicul dumneavoastră vă sfătuiește să faceți acest lucru. Urmăriţi cu atenţie simptomele importante La unii dintre pacienţii trataţi cu medicamente împotriva infecţiei cu HIV, pot să apară alte afecţiuni, care pot fi grave. Acestea includ: simptome ale infecţiilor sau inflamaţii • • dureri de articulaţii, rigiditate şi probleme la nivelul oaselor Trebuie să fiţi informat asupra semnelor şi simptomelor importante care pot să apară în timp ce luaţi Triumeq. → Citiţi informaţiile despre „Alte reacţii adverse posibile ale terapiei combinate pentru HIV” de la pct. 4 al acestui prospect. 98 Copii Acest medicament nu este destinat copiilor care cântăresc mai puțin de 25 kg, deoarece doza fiecărei componente a acestui medicament nu poate fi ajustată la greutatea lor. Alte medicamente şi Triumeq Informaţi-vă medicul dacă luaţi, aţi luat recent sau e posibil să luaţi orice alte medicamente. Nu luați Triumeq în combinaţie cu următorul medicament: • fampridină (cunoscut, de asemenea, ca dalfampridină), utilizat în tratamentul sclerozei multiple. Anumite medicamente pot afecta modul de funcţionare al Triumeq sau pot face mai posibilă apariţia reacţiilor adverse. De asemenea, Triumeq poate afecta modul de funcţionare al altor medicamente. Informaţi-vă medicul dacă luaţi oricare dintre medicamentele din lista următoare: • metformină, pentru tratamentul diabetului • medicamente numite antiacide, pentru tratamentul indigestiei și al arsurilor la stomac. Nu luați un antiacid în cursul celor 6 ore înaintea administrării Triumeq sau la cel puțin 2 ore după administrarea lui. (Vezi, de asemenea, pct. 3) • suplimente sau multivitamine cu calciu, fier sau magneziu. Dacă luați Triumeq împreună cu alimente, puteți lua suplimentele sau multivitaminele care conțin calciu, fier sau magneziu în același timp cu Triumeq. Dacă nu luați Triumeq împreună cu alimente, nu luați suplimente sau multivitamine cu calciu, fier sau magneziu în cursul celor 6 ore înaintea administrării Triumeq sau la cel puțin 2 ore după administrarea lui. (Vezi, de asemenea, pct. 3) • emtricitabină, etravirină, efavirenz, fosamprenavir/ritonavir, nevirapină sau tipranavir/ritonavir, pentru tratamentul infecției cu HIV • medicamente (de obicei lichide) care conţin sorbitol şi alţi alcooli derivaţi din zahăr (precum xilitol, manitol, lactitol sau maltitol), utilizate în mod regulat • alte medicamente care conţin lamivudină, folosite pentru tratamentul infecţiei cu HIV sau al infecţiei cu virusul hepatitic B • cladribină, folosită pentru tratamentul leucemiei cu celule păroase • rifampicină, pentru tratamentul tuberculozei (TB) sau al altor infecţii bacteriene • trimetoprim/sulfametoxazol, un antibiotic pentru tratamentul infecţiilor bacteriene • • oxcarbamazepină și carbamazepină, pentru tratamentul epilepsiei şi al tulburărilor bipolare • sunătoarea (Hypericum perforatum), un remediu din plante pentru tratamentul depresiei • metadonă utilizată ca substituent pentru heroină. Abacavirul creşte viteza eliminării fenitoină şi fenobarbital, pentru tratamentul epilepsiei metadonei din organismul dumneavoastră. Dacă luaţi metadonă, veţi fi monitorizat pentru observarea eventualelor simptome ale sindromului de întrerupere. Poate fi necesară modificarea dozei dumneavoastră de metadonă. • riociguat, pentru tratarea tensiunii arteriale mari în vasele de sânge (arterele pulmonare) care transportă sânge de la inimă la plămâni. Este posibil să fie necesar ca medicul dumneavoastră să vă reducă doza de riociguat, deoarece abacavirul poate crește concentrația din sânge a riociguatului. → Informaţi-vă medicul sau farmacistul dacă luaţi oricare dintre aceste medicamente. Medicul poate decide ajustarea dozei dumneavoastră sau necesitatea efectuării de controale suplimentare. Sarcina Dacă sunteți gravidă, credeţi ca aţi putea fi gravidă sau dacă planificaţi să rămâneţi gravidă: → Discutați cu medicul dumneavoastră despre riscurile și beneficiile tratamentului cu Triumeq. Administrarea de Triumeq în momentul concepţiei sau în primele şase săptămâni de sarcină poate mări riscul unui tip de defect din naştere, numit defect de tub neural, de exemplu spina bifida (malformaţie a măduvei spinării). 99 Dacă puteţi rămâne gravidă în timp ce luaţi Triumeq: → Adresați-vă medicului dumneavoastră și discutați dacă este necesar să utilizați o metodă de contracepție, cum sunt prezervativul sau anticoncepționalele. Anunţaţi medicul imediat dacă rămâneţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Medicul vă va reevalua tratamentul. Nu opriţi administrarea Triumeq fără să vă adresaţi medicului dumneavoastră, deoarece acest lucru vă poate afecta pe dumneavoastră şi pe copilul nenăscut. Alăptarea Alăptarea nu este recomandată la femeile care sunt în evidență cu HIV, deoarece infecția cu HIV se poate transmite la sugar prin laptele matern. Cantităţi mici din ingredientele Triumeq pot trece în laptele matern. Dacă alăptați sau intenţionaţi să alăptați, trebuie să discutați cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Triumeq vă poate produce o stare de amețeală și poate avea alte reacţii adverse care vă fac mai puţin vigilent. → Nu conduceți vehicule sau folosiți utilaje, decât dacă sunteți sigur că vigilenţa dumneavoastră nu a fost afectată. Triumeq conţine sodiu. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) percomprimat filmat, adică practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum să utilizaţi Triumeq Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. • Doza uzuală este de un comprimat o dată pe zi Înghiţiţi comprimatul cu puţin lichid. Triumeq poate fi luat cu sau fără alimente. Utilizarea la copii și adolescenți Copiii și adolescenții cu o greutate corporală de cel puțin 25 kg pot lua doza pentru adulți de un comprimat o dată pe zi. Dacă cântăriți mai puțin de 25 kg, nu puteți lua Triumeq comprimate filmate, deoarece doza fiecărui component al acestui medicament nu poate fi ajustată pentru greutatea dumneavoastră. Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă prescrie Triumeq comprimate dispersabile sau componentele separat. Triumeq este disponibil sub formă de comprimate filmate și dispersabile. Comprimatele filmate și comprimatele dispersabile nu sunt același lucru. Prin urmare, nu trebuie să schimbați între ele comprimatele filmate și comprimatele dispersabile fără a discuta mai întâi cu medicul dumneavoastră. Nu luați un antiacid cu 6 ore înainte de administrarea Triumeq sau la cel puțin 2 ore după administrarea lui. Alte medicamente care scad nivelul de acid, cum ar fi ranitidina și omeprazolul pot fi luate în același timp cu Triumeq. → Discutaţi cu medicul dumneavoastră pentru recomandări suplimentare privind administrarea medicamentelor antiacide împreună cu Triumeq. Dacă luați Triumeq împreună cu alimente, puteți lua suplimente sau multivitamine cu calciu, fier sau magneziu în același timp cu Triumeq. Dacă nu luați Triumeq împreună cu alimente, nu luați suplimente sau multivitamine cu calciu, fier sau magneziu cu 6 ore înainte de administrarea Triumeq sau la cel puţin 2 ore după administrarea acestuia. 100 → Discutați cu medicul dumneavoastră pentru recomandări suplimentare privind administrarea suplimentelor sau multivitaminelor cu calciu, fier sau magneziu împreună cu Triumeq. Dacă luaţi mai mult Triumeq decât trebuie Dacă luați prea multe comprimate de Triumeq, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări. Dacă este posibil, arătați-le ambalajul de Triumeq. Dacă uitați să luați Triumeq Dacă uitaţi să luaţi o doză, luați-o imediat ce vă amintiți. Dar, în cazul în care următoarea doză trebuie administrată în decurs de 4 ore, săriți doza uitată și luaţi următoarea doză, la ora obișnuită. Apoi, continuați tratamentul la fel ca înainte. → Nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă aţi oprit administrarea de Triumeq Dacă aţi oprit administrarea de Triumeq indiferent de motiv - în special dacă dumneavoastră consideraţi că prezentaţi reacţii adverse sau din cauză că aveţi alte boli: Discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a începe readministrarea. Medicul dumneavoastră va verifica dacă simptomele au fost asociate unei reacţii de hipersensibilitate. Dacă medicul este de părere că acestea au fost asociate unei reacţii de hipersensibilitate, vi se va spune să nu mai luaţi niciodată Triumeq sau orice alt medicament care conţine abacavir sau dolutegravir. Este important să respectaţi această recomandare. Dacă medicul vă recomandă reînceperea administrării de Triumeq, vi se poate cere să luaţi primele doze într-un loc unde aveţi acces imediat la îngrijire medicală, dacă aveţi nevoie. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Când sunteți tratat pentru HIV, poate fi greu de spus dacă un simptom este o reacţie adversă a Triumeq sau a altor medicamente pe care le luați sau efectul infecției HIV propriu-zise. Deci, este foarte important să discutați cu medicul dumneavoastră despre orice modificări ale stării dumneavoastră de sănătate. Abacavir poate provoca o reaţie de hipersensibilitate (o reacţie alergică gravă), în special la persoanele care poartă un anumit tip de genă numită HLA-B*5701. Chiar şi pacienţii care nu au genă HLA-B*5701 pot dezvolta o reacţie de hipersensibilitate, reacţie descrisă în acest prospect în cadrul chenarului la ,,Reacţii de hipersensibilitate”. Este important să citiţi şi să înţelegeţi informaţiile despre această reacţie gravă. Pe lângă reacţiile adverse enumerate mai jos pentru Triumeq, pot să apară şi alte afecţiuni în timpul terapiei asociate din cadrul infecţiei cu HIV. Este important să citiţi informaţiile de la această secţiune sub denumirea ‘Alte reacţii adverse posibile ale terapiei combinate pentru HIV’. Reacţii de hipersensibilitate Triumeq conţine abacavir şi dolutegravir. Ambele substanţe active pot cauza reacţii alergice grave numite reacţii de hipersensibilitate. Aceste reacţii de hipersensibilitate au fost mai des întâlnite la persoane care iau medicamente care conţin abacavir. Cine se confruntă cu aceste reacţii? 101 Oricine ia Triumeq poate dezvolta o reacţie de hipersensibilitate, care îi poate pune viaţa în pericol dacă nu întrerupe administrarea de Triumeq. Există un risc mai mare de a dezvolta această reacţie dacă aveţi o genă numită HLA-B*5701 (dar puteţi dezvolta această reacţie şi în absenţa acestei gene). Trebuie să fiţi testat pentru prezenţa acestei gene înainte de a vă fi prescris Triumeq. Dacă ştiţi că aveţi această genă, spuneţi medicului dumneavoastră. Care sunt simptomele? Cele mai frecvente simptome sunt: • febră (temperatură mare) şi erupţii pe piele. Alte simptome frecvente sunt: • greaţă (senzaţie de rău), vărsături (stare de rău), diaree sau durere abdominală (la nivelul stomacului), oboseală severă. Alte simptome includ: • dureri la nivelul încheieturilor şi muşchilor, umflare a gâtului, scurtare a respiraţiei, durere în gât, tuse, dureri de cap ocazionale, inflamaţie a ochilor (conjunctivită), ulcere la nivelul gurii, tensiune arterială mică, furnicături sau amorțeli la nivelul mâinilor sau picioarelor. Când apar aceste reacţii? Reacţiile de hipersensibilitate pot debuta în orice moment în timpul tratamentului cu Triumeq, dar este mai probabil să apară în primele 6 săptămâni de tratament. Adresaţi-vă medicului imediat: 1 2 dacă aveţi o erupţie pe piele SAU dacă prezentaţi simptome din cel puţin 2 din următoarele grupe: - - - - febră scurtarea respiraţiei, durere în gât sau tuse greaţă sau vărsături, diaree sau dureri abdominale oboseală severă sau dureri sau stare generală de rău. Medicul dumneavoastră vă poate sfătui să întrerupeţi administrarea Triumeq. Dacă aţi întrerupt administrarea de Triumeq Dacă aţi întrerupt tratamentul cu Triumeq din cauza unei reacţii de hipersensibilitate, nu trebuie să mai luaţi NICIODATĂ Triumeq sau orice alt medicament care conţine abacavir. Dacă o faceţi, în decurs de câteva ore, tensiunea arterială poate scădea periculos de mult, ceea ce poate conduce la deces. De asemenea, nu mai trebuie să luaţi niciodată medicamente care conţin dolutegravir. Dacă aţi oprit administrarea de Triumeq indiferent de motiv – în special dacă dumneavoastră consideraţi că prezentaţi reacţii adverse sau din cauză că aveţi alte boli: Discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a începe readministrarea. Medicul dumneavoastră va verifica dacă simptomele au fost asociate unei reacţii de hipersensibilitate. Dacă medicul este de părere că acestea au fost asociate unei reacţii de hipersensibilitate, vi se va spune să nu mai luaţi niciodată Triumeq sau orice alt medicament care conţine abacavir. De asemenea, este posibil să vi se spună să nu mai luaţi niciodată medicamente care conţin dolutegravir. Este important să respectaţi această recomandare. Ocazional, reacţiile de hipersensibilitate s-au manifestat la persoane care au reînceput administrarea de medicamente care conţin abacavir, dar care au prezentat un singur simptom pe Cardul de Avertizare înainte de a opri administrarea. 102 Foarte rar, pacienţii care au luat în trecut medicamente care conţin abacavir fară simptome de hipersensibilitate au dezvoltat o reacţie de hipersensibilitate când au reînceput administrarea acestor medicamente. Dacă medicul vă recomandă reînceperea administrării de Triumeq, vi se poate cere să luaţi primele doze într-un loc unde aveţi acces imediat la îngrijire medicală, dacă aveţi nevoie. Dacă sunteţi hipersensibil la Triumeq, returnaţi toate comprimatele neutilizate de Triumeq pentru a fi eliminate în siguranţă. Cereţi sfatul medicului dumneavoastră sau farmacistului. Ambalajul Triumeq include un Card de avertizare, pentru a vă reaminti dumneavoastră şi personalului medical de hipersensibilitate. Detaşaţi acest card şi purtaţi-l în permanenţă cu dumneavoastră. Reacţii adverse foarte frecvente Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane: • Durere de cap • Diaree • Senzaţie de rău (greaţă) • Tulburări ale somnului (insomnie) • Lipsă de energie (oboseală). Reacţii adverse frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 10 persoane: • Reacţie de hipersensibilitate (vezi „Reacţii de hipersensibilitate” de mai sus) • Pierderea poftei de mâncare • Erupţii pe piele • Mâncărime (prurit) • Stare de rău (vărsături) • Dureri de stomac (dureri în zona abdomenului) • Disconfort la nivelul stomacului (disconfort abdominal) • creștere în greutate • Indigestie • Flatulenţă • Ameţeală • Vise neobişnuite • Coşmaruri • Depresie (sentimente de tristeţe profundă şi inutilitate) • Anxietate • Oboseală • Somnolenţă • Febră (temperatură ridicată) • Tuse • Iritaţie sau secreţie nazală • Căderea părului • Durere şi disconfort muscular • Dureri la nivelul articulaţiilor • Senzaţie de slăbiciune • Stare generală de rău. Reacţii adverse frecvente care pot fi evidenţiate prin analize de sânge: • creştere a valorilor serice ale enzimelor ficatului. • creștere a nivelului de enzime produse în mușchi (creatin-fosfokinaze) Reacţii adverse mai puţin frecvente 103 Acestea pot afecta până la 1 din 100 persoane: • inflamarea ficatului (hepatită) • gânduri şi comportamente legate de sinucidere (în special la pacienţii cu probleme anterioare de depresie sau boli psihice) • atac de panică. Reacţiile adverse mai puţin frecvente care pot fi evidenţiate prin analize de sânge sunt: • un număr scăzut de celule din sânge implicate în coagularea sângelui (trombocitopenie) • un număr mic de globule roşii în sânge (anemie) sau un număr mic de globule albe în sânge (neutropenie) • creşterea nivelului de zahăr (glucoză) din sânge • creşterea nivelului trigliceridelor (tip de grăsime) din sânge. Reacţii adverse rare Acestea pot afecta până la 1 din 1000 persoane: • • distrugerea ţesutului muscular inflamaţia pancreasului (pancreatită) • insuficienţă hepatică (semnele pot include îngălbenirea pielii şi a albului ochilor sau urină neobişnuit de închisă la culoare). • sinucidere (în special la pacienţi care au mai avut depresie sau probleme de sănătate mintală) → Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă aveți orice alte probleme de sănătate mintală (de asemenea, vezi mai sus și alte probleme de sănătate mintală). Reacţii adverse rare care pot fi evidenţiate prin analize de sânge sunt: • • creștere a bilirubinei (un test al funcției ficatului) în sângele dumneavoastră creşterea concentraţiei unei enzime numită amilază. Reacţii adverse foarte rare Acestea pot afecta până la 1 din 10000 persoane: • amorţeală, furnicături la nivelul pielii (pişcături) • senzaţie de slăbiciune la nivelul membrelor • erupţie pe piele, care poate forma vezicule şi arată ca nişte ţinte mici (un punct întunecat, central, încercuit de o zonă deschisă la culoare, cu un cerc întunecat la margine) (eritem polimorf) • erupţie extinsă pe piele cu vezicule şi descuamări ale pielii, în special în jurul gurii, nasului, ochilor şi organelor genitale (sindrom Stevens-Johnson) şi o formă mai severă care provoacă descuamarea pielii pe mai mult de 30% din suprafaţa corpului (necroliză epidermică toxică) • acidoză lactică (concentraţie crescută de acid lactic în sânge). Reacţii adverse foarte rare care pot fi evidenţiate prin analize de sânge sunt: • incapacitatea măduvei osoase de a produce celule roşii noi (aplazie eritrocitară pură). Dacă aveţi reacţii adverse → Discutaţi cu medicul dumneavoastră. Aceasta include orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect. Alte reacţii adverse posibile ale terapiei combinate pentru HIV Medicamentele folosite în terapia combinată pentru HIV, cum este şi Triumeq, pot determina apariţia şi altor reacţii adverse pe durata tratamentului pentru HIV. Simptome de infecție și inflamație 104 Persoanele cu infecție HIV avansată sau SIDA au un sistem imunitar slăbit și sunt mai predispuse să dezvolte infecții grave (infecții oportuniste). Aceste tipuri de infecţii pot să fi fost “tăcute”, ascunse, şi nedetectate de sistemul imunitar slăbit, înainte de începerea tratamentului. După iniţierea tratamentului, sistemul imunitar devine mai puternic, astfel încât organismul începe să lupte împotriva infecțiilor, determinând apariţia de semne şi simptome de inflamaţie. Simptomele includ de obicei febră împreună cu unele simptome dintre următoarele: • durere de cap • durere de stomac • dificultate la respiraţie. În cazuri rare sistemul imunitar devine mai puternic şi poate ataca de asemenea ţesutul sănătos (afecţiuni autoimune). Simptomele afecţiunilor autoimune pot apărea la câteva luni după începerea tratamentului cu medicamente împotriva infecției cu HIV. Simptomele pot include: • palpitaţii (bătai rapide sau neregulate) sau tremur • hiperactivitate (agitație și mișcare excesivă) • slăbiciune la nivelul mâinilor şi picioarelor care se deplasează în sus, spre trunchi. Dacă prezentați orice simptom de infecție și inflamaţie sau dacă observați oricare dintre simptomele de mai sus: → Informați-vă imediat medicul. Nu luați alte medicamente împotriva infecției fără recomandarea medicului dumneavoastră. Dureri la nivelul articulaţiilor, rigiditate şi probleme cu oasele Unii pacienţi trataţi cu terapie asociată pentru infecţia cu HIV dezvoltă o afecţiune numită osteonecroză. În cadrul acestei boli, o parte din ţesutul osos se distruge din cauza aportului redus de sânge către ţesutul osos. Pacienţii sunt mai expuşi riscului de a avea această afecţiune: • dacă au luat tratamentul combinat o perioadă lungă de timp • dacă iau concomitent medicamente antiinflamatoare numite corticosteroizi • dacă sunt consumatori de alcool etilic • dacă sistemul lor imunitar este foarte slăbit • dacă sunt supraponderali. Semnele osteonecrozei includ: • rigiditate a articulaţiilor • disconfort şi durere (în special, la nivelul şoldului, genunchiului sau umărului) • dificultate la mişcare. Dacă observaţi oricare dintre aceste simptome: → Informaţi-vă medicul. Greutatea corporală, efectele asupra lipidelor din sânge și asupra glicemiei În timpul terapiei pentru infecţia cu HIV poate să apară o creştere a greutăţii corporale, a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Aceasta este parţial asociată cu îmbunătăţirea stării de sănătate şi cu stilul de viaţă, şi, uneori, cu administrarea medicamentelor folosite în tratamentul infecţiei cu HIV. Medicul dumneavoastră vă va supune unei evaluări în cazul în care apar aceste modificări. Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin sistemul naţional de raportare indicat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Triumeq Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. 105 Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă după EXP pe cutie și flacon. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se păstra flaconul bine închis. Nu îndepărtaţi desicantul. Acest medicament nu necesită o temperatură specială de păstrare. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Triumeq - Substanţele active sunt dolutegravir, abacavir şi lamivudină. Fiecare comprimat conţine dolutegravir de sodiu, echivalent cu dolutegravir 50 mg, abacavir 600 mg (sulfat) şi lamivudină 300 mg. - Celelalte ingrediente sunt manitol (E421), celuloză microcristalină, povidonă (K29/32), amidonglicolat de sodiu, stearat de magneziu, alcool polivinilic - parțial hidrolizat, dioxid de titan, macrogol/PEG, talc, oxid negru de fer şi oxid roşu de fer. - Triumeq conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. Cum arată Triumeq şi conţinutul ambalajului Comprimatele filmate Triumeq sunt mov, biconvexe, ovale, marcate cu „572 Trı” pe o parte. Comprimatele filmate sunt furnizate în flacoane care conțin 30 de comprimate. Flaconul conţine un desicant pentru a reduce umiditatea. După deschiderea flaconului păstraţi desicantul în flacon, nu îl îndepărtaţi. Sunt disponibile, de asemenea, şi ambalaje colective care conţin 90 de comprimate filmate (3 ambalaje a câte 30 de comprimate filmate). Este posibil ca în țara dumneavoastră să nu fie comercializate toate mărimile de ambalaj. Deținătorul autorizației de punere pe piață ViiV Healthcare BV, Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort, Olanda Fabricantul Glaxo Wellcome, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda De Duero, Burgos, Spania sau Delpharm Poznań Spółka Akcyjna, UL.Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Polonia. Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă. België/Belgique/Belgien ViiV Healthcare srl/bv Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00 Lietuva ViiV Healthcare BV Tel: + 370 80000334 България ViiV Healthcare BV Teл.: + 359 80018205 Luxembourg/Luxemburg ViiV Healthcare srl/bv Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00 Česká republika Magyarország 106 GlaxoSmithKline, s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com Deutschland ViiV Healthcare GmbH Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 viiv.med.info@viivhealthcare.com ViiV Healthcare BV Tel.: + 36 80088309 Malta ViiV Healthcare BV Tel: + 356 80065004 Nederland ViiV Healthcare BV Tel: + 31 (0) 33 2081199 107 Eesti ViiV Healthcare BV Tel: + 372 8002640 Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 Ελλάδα GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100 España Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. Tel: + 34 900 923 501 es-ci@viivhealthcare.com France ViiV Healthcare SAS Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69 Infomed@viivhealthcare.com Hrvatska ViiV Healthcare BV Tel: + 385 800787089 Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia ViiV Healthcare S.r.l Tel: + 39 (0)45 7741600 Κύπρος ViiV Healthcare BV Τηλ: + 357 80070017 Latvija ViiV Healthcare BV Tel: + 371 80205045 Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000 Portugal VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA Tel: + 351 21 094 08 01 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com România ViiV Healthcare BV Tel: + 40800672524 Slovenija ViiV Healthcare BV Tel: + 386 80688869 Slovenská republika ViiV Healthcare BV Tel: + 421 800500589 Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com United Kingdom (Northern Ireland) ViiV Healthcare BV Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com 108 Acest prospect a fost revizuit în {luna AAAA}. Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 109 Prospect: Informații pentru utilizator Triumeq 5 mg/60 mg/30 mg comprimate dispersabile dolutegravir/abacavir/lamivudină Citiți cu atenție şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris pentru un copil aflat în grija dumneavoastră. Nu trebuie să-l - daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă semnele lor de boală sunt aceleași cu cele ale copilului pe care îl îngrijiţi. Dacă copilul manifestă orice reacţiile adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce conţine acest prospect 1. Ce este Triumeq şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizaţi Triumeq 3. Cum să utilizaţi Triumeq 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Triumeq 6. Conținutul ambalajului și alte informații 7. Instrucțiuni pas cu pas de utilizare 1. Ce este Triumeq şi pentru ce se utilizează Triumeq este un medicament care conţine trei substanţe active folosite pentru tratamentul infecţiei cu HIV: abacavir, lamivudină şi dolutegravir. Abacavir şi lamivudină aparţin unui grup de medicamente antiretrovirale (medicamente utilizate pentru tratamentul infecției cu HIV) numite analogi nucleozidici inhibitori ai revers transcriptazei (INRT), iar dolutegravir aparţine unui grup de medicamente antiretrovirale numite inhibitori de integrază (INI). Triumeq este utilizat în tratamentul infecţiei HIV (virusul imunodeficienţei umane) la copiii cu vârsta de cel puțin 3 luni și care cântăresc cel puțin 6 kg și mai puțin de 25 kg. Înainte de a i se prescrie Triumeq copilului pe care îl îngrijiți, medicul dumneavoastră va efectua o analiză pentru a determina dacă este purtător al unui anumit tip de genă numită HLA-B*5701. Triumeq nu trebuie folosit de pacienţii care sunt purtători cunoscuţi ai genei HLA-B*5701. Pacienţii care au această genă au un risc crescut de a dezvolta reacţii de hipersensibilitate (alergice) severe dacă utilizează Triumeq (vezi ‘reacţii de hipersensibilitate’ la pct. 4). Triumeq nu vindecă infecția HIV; acesta reduce cantitatea de virus din organismul dumneavoastră și o menține la un nivel scăzut. De asemenea crește numărul de celule CD4 din sângele dumneavoastră. Celulele CD4 sunt un tip de celule albe din sânge, care au un rol important deoarece ajută organismul să lupte împotriva infecției. Nu toate persoanele răspund la tratamentul cu Triumeq în același mod. Medicul dumneavoastră va monitoriza eficacitatea tratamentului copilului. 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizaţi Triumeq 110 Nu utilizaţi Triumeq • dacă copilul pe care îl îngrijiţi este alergic (hipersensibil) la dolutegravir, abacavir (sau orice alt medicament care conţine abacavir) sau lamivudină, sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Citiţi cu atenţie toate informaţiile despre reacţiile de hipersensibilitate de la pct. 4. • dacă copilul pe care îl îngrijiţi ia un alt medicament, numit fampridină (cunoscut, de asemenea, ca dalfampridină; utilizat în tratamentul sclerozei multiple). → Spuneţi medicului dumneavoastră dacă credeţi că una dintre aceste situaţii este valabilă în cazul copilului. Atenţionări şi precauţii IMPORTANT — Reacţii de hipersensibilitate Triumeq conţine abacavir şi dolutegravir. Ambele substanţe active pot cauza o reacţie alergică gravă numită reacţie de hipersensibilitate. Copilul pe care îl îngrijiţi nu trebuie să mai ia niciodată abacavir sau medicamente care conțin abacavir dacă are o reacție de hipersensibilitate: îi poate pune viața în pericol. Citiţi cu atenţie toate informaţiile de la ‘Reacţii de hipersensibilitate’ de la pct. 4. Ambalajul Triumeq include un Card de avertizare, pentru a vă reaminti dumneavoastră şi personalului medical de hipersensibilitate. Detaşaţi acest card şi purtaţi-l în permanenţă cu dumneavoastră. Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Triumeq Unii dintre pacienţii care iau Triumeq sau alte tratamente asociate pentru infecţia cu HIV sunt mai expuşi riscului de apariţie a reacţiilor adverse grave decât alţii. Trebuie să fiţi avizaţi asupra riscurilor suplimentare: • dacă copilul pe care îl îngrijiţi are o afecţiune moderată sau severă la nivelul ficatului • dacă copilul pe care îl îngrijiţi a avut vreodată afecţiuni la nivelul ficatului, incluzând hepatită B sau C (dacă copilul a avut infecţie cu virus hepatitic B, nu întrerupeţi tratamentul cu Triumeq fără recomandarea medicului dumneavoastră, deoarece poate avea o reactivare a hepatitei) • dacă copilul pe care îl îngrijiţi are o problemă renală  Spuneţi medicului dumneavoastră dacă cele enumerate mai sus sunt valabile în cazul copilul înainte să utilizaţi Triumeq. Este posibil să aibă nevoie de controale suplimentare, inclusiv analize de sânge, în timp ce iau medicamentul. Vezi pct. 4 pentru informaţii suplimentare. Reacţii de hipersensibilitate la abacavir Chiar şi pacienţii care nu au prezentă gena HLA-B*5701 pot dezvolta o reacţie de hipersensibilitate (o reacţie alergică gravă). → Citiţi cu atenţie toate informaţiile despre reacţiile de hipersensibilitate de la pct. 4 din acest prospect. Risc de evenimente cardiovasculare Nu poate fi exclusă posibilitatea ca abacavirul să crească riscul producerii evenimentelor cardiovasculare. → Spuneţi medicului dumneavoastră dacă copilul pe care îl îngrijiți are probleme cardiovasculare, fumează sau are alte boli care pot crește riscul de apariţie a unor bolii cardiovasculare, cum ar fi tensiune arterială mărită sau diabet. Nu încetați să-i administrați Triumeq, decât dacă medicul dumneavoastră vă sfătuiește să faceți acest lucru. Urmăriţi cu atenţie simptomele importante La unii dintre pacienţii trataţi cu medicamente împotriva infecţiei cu HIV, pot să apară alte afecţiuni, care pot fi grave. Acestea includ: simptome ale infecţiilor sau inflamaţii • • dureri de articulaţii, rigiditate şi probleme la nivelul oaselor 111 Trebuie să fiţi informat asupra semnelor şi simptomelor importante care pot să apară în timp ce administraţi Triumeq. → Citiţi informaţiile despre „Alte reacţii adverse posibile ale terapiei combinate pentru HIV” de la pct. 4 al acestui prospect. Copii Triumeq nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 3 luni sau cu o greutate mai mică de 6 kg, deoarece doze mai mici din acest medicament nu au fost evaluate la acești copii. Copiii trebuie să respecte programările planificate la medic (vezi pct. 3, Cum să utilizaţi Triumeq, pentru mai multe informații). Triumeq împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră dacă copilul pe care îl îngrijiți ia, a luat recent sau ar putea lua orice alte medicamente. Anumite medicamente pot afecta modul de funcţionare al Triumeq sau pot face mai posibilă apariţia reacţiilor adverse. De asemenea, Triumeq poate afecta modul de funcţionare al altor medicamente. Informaţi-vă medicul dacă luaţi oricare dintre medicamentele din lista următoare: • metformin, pentru tratamentul diabetului • medicamente numite antiacide, pentru tratamentul indigestiei și al arsurilor la stomac. Nu luați un antiacid în cursul celor 6 ore înaintea administrării Triumeq sau la cel puțin 2 ore după administrarea lui. (Vezi, de asemenea, pct. 3) • suplimente sau multivitamine cu calciu, fier sau magneziu. Dacă luați Triumeq împreună cu alimente, puteți lua suplimentele sau multivitaminele care conțin calciu, fier sau magneziu în același timp cu Triumeq. Dacă nu luați Triumeq împreună cu alimente, nu luați suplimente sau multivitamine cu calciu, fier sau magneziu în cursul celor 6 ore înaintea administrării Triumeq sau la cel puțin 2 ore după administrarea lui. (Vezi, de asemenea, pct. 3) • emtricitabină, etravirină, efavirenz, fosamprenavir/ritonavir, nevirapină sau tipranavir/ritonavir, pentru tratamentul infecției cu HIV • medicamente (de obicei lichide) care conţin sorbitol şi alţi alcooli derivaţi din zahăr (precum xilitol, manitol, lactitol sau maltitol), utilizate în mod regulat • alte medicamente care conţin lamivudină, folosite pentru tratamentul infecţiei cu HIV sau al infecţiei cu virusul hepatitic B • cladribină, folosită pentru tratamentul leucemiei cu celule păroase • rifampicină, pentru tratamentul tuberculozei (TB) sau al altor infecţii bacteriene • trimetoprim/sulfametoxazol, un antibiotic pentru tratamentul infecţiilor bacteriene • • oxcarbamazepină și carbamazepină, pentru tratamentul epilepsiei şi al tulburărilor bipolare • sunătoarea (Hypericum perforatum), un remediu din plante pentru tratamentul depresiei • metadonă utilizată ca substituent pentru heroină. Abacavirul creşte viteza eliminării fenitoină şi fenobarbital, pentru tratamentul epilepsiei metadonei din organismul dumneavoastră. Dacă luaţi metadonă, veţi fi monitorizat pentru observarea eventualelor simptome ale sindromului de întrerupere. Poate fi necesară modificarea dozei dumneavoastră de metadonă. • Riociguat, utilizat pentru tratamentul tensiunii arteriale crescute în vasele de sânge (arterele pulmonare) care transportă sângele de la inimă la plămâni. Este posibil ca medicul dumneavoastră să fie nevoie să vă reducă doza de riociguat, deoarece abacavirul poate crește nivelurile de riociguat din sânge. → Informaţi-vă medicul sau farmacistul dacă copilul pe care îl îngrijiți ia oricare dintre acestea. Medicul dumneavoastră poate decide să ajusteze doza copilului sau dacă copilul are nevoie de controale suplimentare. Sarcina Pacientele care sunt gravide, cred ca ar putea fi gravide sau dacă planifică să rămână gravide: 112 → Discutați cu medicul dumneavoastră despre riscurile și beneficiile tratamentului cu Triumeq. Administrarea de Triumeq în momentul concepţiei sau în primele şase săptămâni de sarcină poate mări riscul unui tip de defect din naştere, numit defect de tub neural, de exemplu spina bifida (malformaţie a măduvei spinării). Pacientele care ar putea fi gravide în timp ce li se administrează Triumeq: → Adresați-vă medicului dumneavoastră și discutați dacă este necesar să utilizați o metodă de contracepție, cum sunt prezervativul sau anticoncepționalele. Anunţaţi medicul imediat dacă rămâneţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Medicul vă va reevalua tratamentul. Nu opriţi administrarea Triumeq fără să vă adresaţi medicului dumneavoastră, deoarece acest lucru vă poate afecta pe dumneavoastră şi pe copilul nenăscut. Alăptarea Alăptarea nu este recomandată la femeile care sunt în evidență cu HIV, deoarece infecția cu HIV se poate transmite la sugar prin laptele matern. Cantităţi mici din ingredientele Triumeq pot trece, de asemenea, în laptele matern. Dacă alăptați sau intenţionaţi să alăptați, trebuie să discutați cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Triumeq vă poate produce o stare de amețeală și poate avea alte reacţii adverse care vă fac mai puţin vigilent. → Nu conduceți vehicule sau folosiți utilaje, decât dacă sunteți sigur că vigilenţa dumneavoastră nu a fost afectată. Triumeq conţine sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat dispersabil, adică practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum să utilizaţi Triumeq Administrați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Medicul dumneavoastră va decide doza corectă de Triumeq pentru copilul pe care îl îngrijiți, în funcție de greutatea copilului. Dacă copilul pe care îl îngrijiţi are vârsta de cel puțin 3 luni sau cântărește mai puțin de 6 kg, Triumeq nu este potrivit pentru copil, deoarece nu se știe dacă Triumeq este sigur și eficient. Medicul dumneavoastră trebuie să prescrie componentele separat pentru copil. Triumeq poate fi administrat cu sau fără alimente. Comprimatele dispersabile trebuie dispersate în apă de băut. Comprimatele trebuie dispersate complet în măsura dozatoare furnizată înainte de înghițire. Nu mestecați, tăiați sau zdrobiți comprimatele. Dacă copilul pe care îl îngrijiți nu poate utiliza măsura dozatoare furnizată, s-ar putea să aveți, de asemenea, nevoie de o seringă de uz oral, pentru ca acesta să poată lua medicamentul. Discutați cu medicul dumneavoastră pentru recomandări. Doza de Triumeq la copii trebuie ajustată pe măsură ce cresc în greutate. → Prin urmare, este important ca copiii să respecte programările planificate la medic. 113 Triumeq este disponibil sub formă de comprimate filmate și dispersabile. Comprimatele filmate și comprimatele dispersabile nu sunt același lucru. Prin urmare, nu trebuie să comutați între comprimatele filmate și comprimatele dispersabile fără a discuta mai întâi cu medicul dumneavoastră. Nu administrați un antiacid cu 6 ore înainte de administrarea Triumeq sau la cel puțin 2 ore după administrarea lui. Alte medicamente care scad nivelul de acid, cum ar fi ranitidina și omeprazolul pot fi luate în același timp cu Triumeq. → Discutaţi cu medicul dumneavoastră pentru recomandări suplimentare privind administrarea medicamentelor antiacide împreună cu Triumeq. Dacă administrați Triumeq împreună cu alimente, puteți lua suplimente sau multivitamine cu calciu, fier sau magneziu în același timp cu Triumeq. Dacă nu administrați Triumeq împreună cu alimente, nu administrați suplimente sau multivitamine cu calciu, fier sau magneziu cu 6 ore înainte de administrarea Triumeq sau la cel puţin 2 ore după administrarea acestuia. → Discutați cu medicul dumneavoastră pentru recomandări suplimentare privind administrarea suplimentelor sau multivitaminelor cu calciu, fier sau magneziu împreună cu Triumeq. Dacă administraţi mai mult Triumeq decât trebuie Dacă administrați prea multe comprimate dispersabile de Triumeq, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări. Dacă este posibil, arătați-le ambalajul de Triumeq. Dacă uitați să administrați Triumeq Dacă uitaţi o doză, administrați-o imediat ce vă amintiți. Dar, în cazul în care următoarea doză trebuie administrată în decurs de 4 ore, săriți doza uitată și administraţi următoarea doză, la ora obișnuită. Apoi, continuați tratamentul copilului la fel ca înainte. → Nu administrați o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă aţi încetat să administrați Triumeq Dacă aţi încetat să administrați Triumeq copilului indiferent de motiv - în special dacă dumneavoastră consideraţi că prezintă reacţii adverse sau din cauză că au alte boli: Discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a începe readministrarea. Medicul dumneavoastră va verifica dacă simptomele copilului au fost asociate unei reacţii de hipersensibilitate. Dacă medicul este de părere că acestea au fost asociate unei reacţii de hipersensibilitate, vi se va spune să nu mai administraţi niciodată Triumeq sau orice alt medicament care conţine abacavir sau dolutegravir. Este important să respectaţi această recomandare. Dacă medicul vă recomandă reînceperea administrării de Triumeq, vi se poate cere să administrați primele doze într-un loc în care copilul va avea acces facil la îngrijire medicală dacă are nevoie. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Când copilul este tratat pentru HIV, poate fi greu de spus dacă un simptom este o reacţie adversă a Triumeq sau a altor medicamente pe care le luați sau efectul infecției HIV propriu-zise. Deci, este foarte important să discutați cu medicul dumneavoastră despre orice modificări ale stării de sănătate a copilului. Abacavir poate provoca o reaţie de hipersensibilitate (o reacţie alergică gravă), în special la persoanele care poartă un anumit tip de genă numită HLA-B*5701. Chiar şi pacienţii care nu au genă HLA-B*5701 pot dezvolta o reacţie de hipersensibilitate, reacţie descrisă în acest prospect în cadrul chenarului la ,,Reacţii de hipersensibilitate”. Este important să citiţi şi să înţelegeţi informaţiile despre această reacţie gravă. 114 Pe lângă reacţiile adverse enumerate mai jos pentru Triumeq, pot să apară şi alte afecţiuni în timpul terapiei asociate din cadrul infecţiei cu HIV. Este important să citiţi informaţiile de la această secţiune sub denumirea ‘Alte reacţii adverse posibile ale terapiei combinate pentru HIV’. Reacţii de hipersensibilitate Triumeq conţine abacavir şi dolutegravir. Ambele substanţe active pot cauza reacţii alergice grave numite reacţii de hipersensibilitate. Aceste reacţii de hipersensibilitate au fost mai des întâlnite la persoane care iau medicamente care conţin abacavir. Cine se confruntă cu aceste reacţii? Oricine ia Triumeq poate dezvolta o reacţie de hipersensibilitate, care îi poate pune viaţa în pericol dacă continuă să ia Triumeq. Există un risc mai mare de a dezvolta această reacţie dacă copilul are o genă numită HLA-B*5701 (dar poate dezvolta această reacţie şi în absenţa acestei gene). Copilul pe care îl îngrijiți trebuie să fie testat pentru această genă înainte de a-i fi prescris Triumeq. Dacă ştiţi că are această genă, spuneţi medicului dumneavoastră. Care sunt simptomele? Cele mai frecvente simptome sunt: febră (temperatură mare) şi erupţii pe piele. Alte simptome frecvente sunt: greaţă (senzaţie de rău), vărsături (stare de rău), diaree sau durere abdominală (la nivelul stomacului), oboseală severă. Alte simptome includ: dureri la nivelul încheieturilor şi muşchilor, umflare a gâtului, scurtare a respiraţiei, durere în gât, tuse, dureri de cap ocazionale, inflamaţie a ochilor (conjunctivită), ulcere la nivelul gurii, tensiune arterială mică, furnicături sau amorțeli la nivelul mâinilor sau picioarelor. Când apar aceste reacţii? Reacţiile de hipersensibilitate pot debuta în orice moment în timpul tratamentului cu Triumeq, dar este mai probabil să apară în primele 6 săptămâni de tratament. Adresaţi-vă medicului imediat: 1 2 dacă copilul are o erupţie pe piele SAU dacă copilul prezintă simptome din cel puţin 2 din următoarele grupe: - - - - febră scurtarea respiraţiei, durere în gât sau tuse greaţă sau vărsături, diaree sau dureri abdominale oboseală severă sau dureri sau stare generală de rău. Medicul dumneavoastră vă poate sfătui să întrerupeţi administrarea Triumeq. Dacă aţi încetat să administrați Triumeq 115 Dacă aţi încetat să administrați Triumeq copilului din cauza unei reacţii de hipersensibilitate, acesta nu trebuie să mai ia NICIODATĂ Triumeq sau orice alt medicament care conţine abacavir. Dacă o faceţi, în decurs de câteva ore, tensiunea arterială poate scădea periculos de mult, ceea ce poate conduce la deces. De asemenea, nu mai trebuie să ia niciodată medicamente care conţin dolutegravir. Dacă copilul a încetat să mai ia Triumeq indiferent de motiv – în special dacă dumneavoastră consideraţi că prezintă reacții adverse sau din cauză că are alte boli: Discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a începe readministrarea. Medicul dumneavoastră va verifica dacă simptomele copilului au fost asociate unei reacţii de hipersensibilitate. Dacă medicul este de părere că acestea au fost asociate unei reacţii de hipersensibilitate, vi se va spune să nu mai administraţi niciodată Triumeq sau orice alt medicament care conţine abacavir. De asemenea, este posibil să vi se spună să nu mai administraţi niciodată medicamente care conţin dolutegravir. Este important să respectaţi această recomandare. Ocazional, reacţiile de hipersensibilitate s-au manifestat la persoane care au reînceput administrarea de medicamente care conţin abacavir, dar care au prezentat un singur simptom pe Cardul de Avertizare înainte de a opri administrarea. Foarte rar, pacienţii care au luat în trecut medicamente care conţin abacavir fară simptome de hipersensibilitate au dezvoltat o reacţie de hipersensibilitate când au reînceput administrarea acestor medicamente. Dacă medicul dumneavoastră vă recomandă că puteți începe să administrați Triumeq din nou, vi se poate cere să administrați primele doze într-un loc în care copilul va avea acces imediat la îngrijire medicală, dacă aveți nevoie. Dacă copilul este hipersensibil la Triumeq, returnaţi toate comprimatele neutilizate de Triumeq pentru a fi eliminate în siguranţă. Cereţi sfatul medicului dumneavoastră sau farmacistului. Ambalajul Triumeq include un Card de avertizare, pentru a vă reaminti dumneavoastră şi personalului medical de hipersensibilitate. Detaşaţi acest card şi purtaţi-l în permanenţă cu dumneavoastră. Reacţii adverse foarte frecvente Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane: • durere de cap • diaree • senzaţie de rău (greaţă) • tulburări ale somnului (insomnie) • lipsă de energie (oboseală). Reacţii adverse frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 10 persoane: • reacţie de hipersensibilitate (vezi „Reacţii de hipersensibilitate” de mai sus) • pierderea poftei de mâncare • erupţii pe piele • mâncărime (prurit) • stare de rău (vărsături) • dureri de stomac (dureri în zona abdomenului) • disconfort la nivelul stomacului (disconfort abdominal) • creștere în greutate • indigestie • flatulenţă • ameţeală • vise neobişnuite 116 • coşmaruri • depresie (sentimente de tristeţe profundă şi inutilitate) • anxietate • oboseală • somnolenţă • febră (temperatură ridicată) • tuse • iritaţie sau secreţie nazală • căderea părului • durere şi disconfort muscular • dureri la nivelul articulaţiilor • senzaţie de slăbiciune • stare generală de rău. Reacţii adverse frecvente care pot fi evidenţiate prin analize de sânge: • creştere a valorilor serice ale enzimelor ficatului • creștere a nivelului de enzime produse în mușchi (creatin-fosfokinaze). Reacţii adverse mai puţin frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 100 persoane: • inflamarea ficatului (hepatită) • gânduri şi comportamente legate de sinucidere (în special la pacienţii cu probleme anterioare de depresie sau boli psihice) • atac de panică. Reacţiile adverse mai puţin frecvente care pot fi evidenţiate prin analize de sânge sunt: • un număr scăzut de celule din sânge implicate în coagularea sângelui (trombocitopenie) • un număr mic de globule roşii în sânge (anemie) sau un număr mic de globule albe în sânge (neutropenie) • creşterea nivelului de zahăr (glucoză) din sânge • creşterea nivelului trigliceridelor (tip de grăsime) din sânge. Reacţii adverse rare Acestea pot afecta până la 1 din 1000 persoane: • • distrugerea ţesutului muscular • inflamaţia pancreasului (pancreatită) insuficienţă hepatică (semnele pot include îngălbenirea pielii şi a albului ochilor sau urină neobişnuit de închisă la culoare). sinucidere (în special la pacienţi care au mai avut depresie sau probleme de sănătate mintală) • → Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă aveți orice alte probleme de sănătate mintală (de asemenea, vezi mai sus și alte probleme de sănătate mintală). Reacţii adverse rare care pot fi evidenţiate prin analize de sânge sunt: • • creștere a bilirubinei (un test al funcției ficatului) în sângele dumneavoastră creşterea concentraţiei unei enzime numită amilază. Reacţii adverse foarte rare Acestea pot afecta până la 1 din 10000 persoane: • amorţeală, furnicături la nivelul pielii (pişcături) • senzaţie de slăbiciune la nivelul membrelor • erupţie pe piele, care poate forma vezicule şi arată ca nişte ţinte mici (un punct întunecat, central, încercuit de o zonă deschisă la culoare, cu un cerc întunecat la margine) (eritem polimorf) 117 • erupţie extinsă pe piele cu vezicule şi descuamări ale pielii, în special în jurul gurii, nasului, ochilor şi organelor genitale (sindrom Stevens-Johnson) şi o formă mai severă care provoacă descuamarea pielii pe mai mult de 30% din suprafaţa corpului (necroliză epidermică toxică) • acidoză lactică (concentraţie crescută de acid lactic în sânge). Reacţii adverse foarte rare care pot fi evidenţiate prin analize de sânge sunt: • incapacitatea măduvei osoase de a produce celule roşii noi (aplazie eritrocitară pură). Dacă copilul pe care îl îngrijiți prezintă orice reacții adverse → Discutaţi cu medicul dumneavoastră. Aceasta include orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect. Alte reacţii adverse posibile ale terapiei combinate pentru HIV Medicamentele folosite în terapia combinată pentru HIV, cum este şi Triumeq, pot determina apariţia şi altor reacţii adverse pe durata tratamentului pentru HIV. Simptome de infecție și inflamație Persoanele cu infecție HIV avansată sau SIDA au un sistem imunitar slăbit și sunt mai predispuse să dezvolte infecții grave (infecții oportuniste). Aceste tipuri de infecţii pot să fi fost “tăcute”, ascunse, şi nedetectate de sistemul imunitar slăbit, înainte de începerea tratamentului. După iniţierea tratamentului, sistemul imunitar devine mai puternic, astfel încât organismul începe să lupte împotriva infecțiilor, determinând apariţia de semne şi simptome de inflamaţie. Simptomele includ de obicei febră împreună cu unele simptome dintre următoarele: • durere de cap • durere de stomac • dificultate la respiraţie. În cazuri rare sistemul imunitar devine mai puternic şi poate ataca de asemenea ţesutul sănătos (afecţiuni autoimune). Simptomele afecţiunilor autoimune pot apărea la câteva luni după începerea tratamentului cu medicamente împotriva infecției cu HIV. Simptomele pot include: • palpitaţii (bătai rapide sau neregulate) sau tremur • hiperactivitate (agitație și mișcare excesivă) • slăbiciune la nivelul mâinilor şi picioarelor care se deplasează în sus, spre trunchi. Dacă copilul prezintă orice simptome de infecție și inflamație sau dacă observați oricare dintre simptomele de mai sus: → Informați-vă imediat medicul. Nu administrați alte medicamente împotriva infecției fără recomandarea medicului dumneavoastră. Dureri la nivelul articulaţiilor, rigiditate şi probleme cu oasele Unii pacienţi trataţi cu terapie asociată pentru infecţia cu HIV dezvoltă o afecţiune numită osteonecroză. În cadrul acestei boli, o parte din ţesutul osos se distruge din cauza aportului redus de sânge către ţesutul osos. Pacienţii sunt mai expuşi riscului de a avea această afecţiune: • dacă au luat tratamentul combinat o perioadă lungă de timp • dacă iau concomitent medicamente antiinflamatoare numite corticosteroizi • dacă sunt consumatori de alcool etilic • dacă sistemul lor imunitar este foarte slăbit • dacă sunt supraponderali. Semnele osteonecrozei includ: • rigiditate a articulaţiilor • disconfort şi durere (în special, la nivelul şoldului, genunchiului sau umărului) • dificultate la mişcare. Dacă observaţi oricare dintre aceste simptome: → Informaţi-vă medicul. 118 Greutatea corporală, efectele asupra lipidelor din sânge și asupra glicemiei În timpul terapiei pentru infecţia cu HIV poate să apară o creştere a greutăţii corporale, a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Aceasta este parţial asociată cu îmbunătăţirea stării de sănătate şi cu stilul de viaţă, şi, uneori, cu administrarea medicamentelor folosite în tratamentul infecţiei cu HIV. Medicul dumneavoastră vă va supune unei evaluări în cazul în care apar aceste modificări. Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin sistemul naţional de raportare indicat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Triumeq Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă după EXP pe cutie și flacon. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se păstra flaconul bine închis. Nu îndepărtaţi desicantul. Nu înghiți desicantul. Acest medicament nu necesită o temperatură specială de păstrare. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Triumeq - Substanţele active sunt dolutegravir, abacavir şi lamivudină. Fiecare comprimat conţine dolutegravir de sodiu, echivalent cu dolutegravir 5 mg, abacavir 60 mg (sulfat) şi lamivudină 30 mg. - Celelalte ingrediente sunt acesulfam de potasiu, crospovidonă, manitol (E421), celuloză microcristalină, povidonă, celuloză microcristalină silicificată (celuloză, microcristalină; silice, coloidală anhidră), amidonglicolat de sodiu, stearil fumarat de sodiu, aromă de cremă de căpșuni, sucraloză, alcool polivinilic parțial hidrolizat, macrogol, talc, dioxid de titan (E171) şi oxid galben de fer (E172). - „nu conţine sodiu”. Triumeq conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per comprimat dispersabil, adică practic Cum arată Triumeq şi conţinutul ambalajului Comprimatele dispersabile Triumeq sunt de culoare galbenă, biconvexe, în formă de capsulă, inscripționate cu „SV WTU” pe o față. Comprimatele dispersabile sunt furnizate în flacoane care conțin 90 de comprimate. Flaconul conţine un desicant pentru a reduce umiditatea. După deschiderea flaconului păstraţi desicantul în flacon, nu îl îndepărtaţi. O măsură dozatoare este furnizată împreună cu ambalajul. Deținătorul autorizației de punere pe piață ViiV Healthcare BV, Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort, Olanda Fabricantul Glaxo Wellcome, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda De Duero, Burgos, Spania 119 Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă. België/Belgique/Belgien ViiV Healthcare srl/bv Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00 Lietuva ViiV Healthcare BV Tel: + 370 80000334 България ViiV Healthcare BV Teл.: + 359 80018205 Česká republika GlaxoSmithKline, s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com Deutschland ViiV Healthcare GmbH Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 viiv.med.info@viivhealthcare.com Luxembourg/Luxemburg ViiV Healthcare srl/bv Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00 Magyarország ViiV Healthcare BV Tel.: + 36 80088309 Malta ViiV Healthcare BV Tel: + 356 80065004 Nederland ViiV Healthcare BV Tel: + 31 (0) 33 2081199 120 Eesti ViiV Healthcare BV Tel: + 372 8002640 Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 Ελλάδα GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100 España Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. Tel: + 34 900 923 501 es-ci@viivhealthcare.com France ViiV Healthcare SAS Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69 Infomed@viivhealthcare.com Hrvatska ViiV Healthcare BV Tel: + 385 800787089 Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia ViiV Healthcare S.r.l Tel: + 39 (0)45 7741600 Κύπρος ViiV Healthcare BV Τηλ: + 357 80070017 Latvija ViiV Healthcare BV Tel: + 371 80205045 Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000 Portugal VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA Tel: + 351 21 094 08 01 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com România ViiV Healthcare BV Tel: + 40800672524 Slovenija ViiV Healthcare BV Tel: + 386 80688869 Slovenská republika ViiV Healthcare BV Tel: + 421 800500589 Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com United Kingdom (Northern Ireland) ViiV Healthcare BV Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com 121 Acest prospect a fost revizuit în {luna AAAA}. Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 122 7. Instrucțiuni pas cu pas de utilizare Citiți Instrucțiunile de utilizare înainte de a administra o doză de medicament. Urmați pașii, folosind apă de băut curată pentru a pregăti și a administra o doză unui copil. Informații importante Administrați întotdeauna acest medicament exact așa cum vă spune medicul dumneavoastră. Discutați cu furnizorul dumneavoastră de asistență medicală dacă nu sunteți sigur. Nu mestecați, tăiați sau zdrobiți comprimatele. Dacă uitați să administrați o doză de medicament, administrați-o imediat ce vă amintiți. Dar dacă următoarea doză trebuie să fie administrată în termen de 4 ore, săriţi peste doza pe care ați omis-o și administrați-o pe următoarea la ora obișnuită. Apoi continuați tratamentul ca înainte. Nu administrați 2 doze în același timp și nu administrați mai mult decât a prescris medicul dumneavoastră. Dacă copilul dumneavoastră nu ia sau nu poate lua doza completă, sunați la furnizorul dumneavoastră de asistență medicală. Dacă administrați prea mult medicament, solicitați imediat ajutor medical de urgență. Măsură dozatoare Flacon . 123 Ambalajul dumneavoastră conține: • Un flacon care conține 90 de comprimate. • Măsură dozatoare. Veți avea nevoie și de: • Apă de băut curată. • Dacă copilul dumneavoastră nu poate utiliza măsura dozatoare, s-ar putea să aveți de asemenea, nevoie de o seringă de uz oral, pentru ca acesta să poată lua medicamentul. Discutați cu medicul dumneavoastră pentru recomandări. Pregătiţi: . 1. Turnați apă Ghid pentru volumul de apă Ghid pentru volumul de apă Volumul Volumul de Număr de apă apă comprimate 15 mL 20 ml 20 ml 20 mL 3 5 4 6 5 6 • Turnați apă de băut curată în măsura dozatoare. Ghidul pentru volumului de apă de mai sus arată cantitatea de apă necesară pentru doza prescrisă. Folosiți numai apă de băut. • Nu utilizaţi nicio altă băutură sau aliment pentru a pregăti doza. 2. Pregătiți medicamentul 124 Rotiţi 1 până la 2 minute • Adăugați în apă numărul prescris de comprimate. • Rotiți ușor măsura dozatoare timp de 1 până la 2 minute pentru a dispersa comprimatele. Medicamentul va deveni tulbure. Aveți grijă să nu vărsați niciun medicament. • Verificați dacă medicamentul este gata. Dacă există fragmente de comprimat, rotiți măsura dozatoare până când acestea dispar. Dacă vărsați din medicament, curățați medicamentul vărsat. Aruncați restul medicamentului preparat și pregăți o nouă doză. Trebuie să administrați doza de medicament în 30 de minute de la pregătirea dozei. Dacă au trecut mai mult de 30 de minute, spălați toată doza din măsura dozatoare folosind apă și pregătiți o nouă doză de medicament. Administrarea medicamentului 3. Administraţi medicamentul 125 • Asigurați-vă că copilul este în poziție verticală. Dăţi-i copilului tot medicamentul pregătit. • Adăugați apă de băut încă 15 ml sau mai puțin, în măsura dozatoare, amestecați și dați-o toată copilului. • Repetați dacă mai rămâne vreun medicament pentru a vă asigura că copilul primește doza completă. Curățarea 4. Curăţaţi elementele de dozare • • Spălați măsura dozatoare cu apă. Măsura dozatoare trebuie să fie curată înainte de pregătirea următoarei doze. Informații privind păstrarea Păstrați comprimatele în flacon. Păstrați flaconul bine închis. Flaconul conține un recipient cu desicant care ajută la menținerea comprimatelor uscate. Nu mâncați desicantul. Nu îndepărtați desicantul. Nu lăsați niciun medicament la vederea și îndemâna copiilor. Informații privind eliminarea Când toate comprimatele din flacon au fost luate sau nu mai sunt necesare, aruncați flaconul și măsura dozatoare. Aruncați-le folosind regulile locale privind deșeurile menajere. Veți primi o nouă măsură dozatoare în următorul ambalaj. 126 127