ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eliquis 2,5 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine apixaban 2,5 mg. Excipient(ţi) cu efect cunoscut Fiecare comprimat filmat a 2,5 mg conţine lactoză 51 mg (vezi pct. 4.4). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat) Comprimate rotunde (diametrul de 6 mm), de culoare galbenă, marcate cu 893 pe o parte şi cu 2½ pe cealaltă parte. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Adulți Prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului. Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară (FANV) cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT) în antecedente; vârstă ≥ 75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II). Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și al emboliei pulmonare (EP), prevenirea TVP şi a EP recurente la adulţi (vezi pct. 4.4 pentru informaţii referitoare la pacienţii cu EP instabili din punct de vedere hemodinamic). Copii și adolescenți Tratamentul tromboembolismului venos (TEV) și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 zile și mai puțin de 18 ani. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Prevenirea ETV (pETV): intervenţia chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului la adulți Doza recomandată de apixaban este de 2,5 mg, administrată oral de două ori pe zi. Doza iniţială trebuie administrată la 12 până la 24 ore după intervenţia chirurgicală. 2 Medicii trebuie să aibă în vedere beneficiile potenţiale ale anticoagulării precoce pentru profilaxia ETV, dar şi riscul de sângerare postoperatorie atunci când se ia decizia asupra momentului de administrare a medicamentului în cadrul acestui interval de timp. Pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului Durata recomandată a tratamentului este de 32 până la 38 zile. Pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a genunchiului Durata recomandată a tratamentului este de 10 până la 14 zile. Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi adulți cu fibrilaţie atrială non-valvulară (FANV) Doza recomandată de apixaban este de 5 mg, administrată oral de două ori pe zi. Reducerea dozei Doza recomandată de apixaban este de 2,5 mg, administrată oral de două ori pe zi la pacienţii cu FANV şi cu cel puţin două din următoarele caracteristici: vârsta ≥80 ani, greutatea corporală ≤ 60 kg sau creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l). Tratamentul trebuie continuat pe termen îndelungat. Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) la adulți Doza recomandată de apixaban pentru tratamentul TVP acute şi tratamentul EP este de 10 mg, administrată pe cale orală de două ori pe zi în primele 7 zile, urmată de 5 mg pe cale orală de două ori pe zi. Conform ghidurilor medicale în vigoare, tratamentul de scurtă durată (cel puţin 3 luni) trebuie să aibă în vedere factorii de risc temporari (cum sunt intervenţii chirurgicale recente, traumatisme, imobilizare). Doza recomandată de apixaban pentru prevenirea TVP şi a EP recurente este de 2,5 mg, administrată oral de două ori pe zi. În cazul în care este indicată prevenirea TVP şi a EP recurente, administrarea dozei de 2,5 mg de două ori pe zi trebuie începută după finalizarea perioadei de tratament de 6 luni cu apixaban 5 mg de două ori pe zi sau cu un alt anticoagulant, aşa cum se indică în tabelul 1 de mai jos (vezi şi pct. 5.1). Tabelul 1: Schemă terapeutică recomandată (tETV) Mod de administrare Doza zilnică maximă Tratamentul TVP sau al EP Prevenirea TVP şi/sau a EP recurente după finalizarea perioadei de tratament de 6 luni pentru TVP sau EP 10 mg de două ori pe zi în primele 7 zile ulterior 5 mg de două ori pe zi 2,5 mg de două ori pe zi 20 mg 10 mg 5 mg Durata întregului tratament trebuie individualizată după evaluarea atentă a beneficiului tratamentului raportat la riscul de sângerare (vezi pct. 4.4). Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți Tratamentul cu apixaban pentru copii și adolescenți de la vârsta de 28 de zile până la mai puțin de 18 ani trebuie inițiat după cel puțin 5 zile de tratament anticoagulant parenteral inițial (vezi pct. 5.1). Tratamentul cu apixaban pentru copii și adolescenți se bazează pe o dozare în trepte în funcție de greutatea corporală. Doza recomandată de apixaban la copiii și adolescenții cu greutatea ≥ 35 kilograme (kg) este prezentată în Tabelul 2. 3 Tabelul 2: Recomandare privind dozele pentru tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu greutatea ≥35 kg Zilele 1-7 Ziua 8 și următoarele Greutatea corporală (kg) ≥35 Schema de administrare 10 mg de două ori pe zi Doza zilnică maximă 20 mg Schema de administrare 5 mg de două ori pe zi Doza zilnică maximă 10 mg Pentru copiii şi adolescenții cu greutatea < 35 kg, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Eliquis granule ambalate în capsule care trebuie deschise şi Eliquis granule drajefiate în plicuri. Pe baza ghidurilor de tratament pentru TEV la copii şi adolescenţi, întreaga durată a tratamentului trebuie individualizată după o evaluare atentă a beneficiului tratamentului şi riscului de sângerare (vezi pct. 4.4). Omiterea administrării unei doze la adulți și la copii și adolescenți O doză de dimineaţă omisă trebuie luată imediat ce este observată şi poate fi luată împreună cu doza de seară. O doză de seară omisă poate fi luată doar în aceeaşi seară, pacientul nu trebuie să ia două doze dimineaţa următoare. Pacientul trebuie să continue cu administrarea dozelor regulate de două ori pe zi în ziua următoare, aşa cum este recomandat. Schimbarea tratamentului Schimbarea tratamentului de la anticoagulante parenterale la Eliquis (şi viceversa) poate fi făcută la momentul următoarei doze de administrat (vezi pct. 4.5). Aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent. Schimbarea tratamentului de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Eliquis La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Eliquis, trebuie oprit tratamentul cu warfarină sau cu un alt AVK şi inițiat tratamentul cu Eliquis atunci când valoarea INR (international normalized ratio) este < 2. Schimbarea tratamentului de la Eliquis la AVK La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu Eliquis la tratamentul cu AVK, administrarea Eliquis trebuie continuată pe o perioadă de cel puţin 2 zile după iniţierea tratamentului cu AVK. După 2 zile de administrare concomitentă a tratamentului cu Eliquis şi cu AVK, trebuie măsurată valoarea INR înainte de următoarea doză programată de Eliquis. Administrarea concomitentă a tratamentului cu Eliquis şi cu AVK trebuie continuată până când valoarea INR este ≥ 2. Vârstnici pETV şi tETV – Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2). FANV – Nu este necesară ajustarea dozelor, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite criteriile pentru reducerea dozei (vezi Reducerea dozei la începutul pct. 4.2). Insuficienţă renală Pacienți adulți La pacienţii adulți cu insuficienţă renală uşoară sau moderată se aplică următoarele recomandări: pentru prevenirea ETV la pacienţi cu intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau - genunchiului (pETV), pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). 4 pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi - cu creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg, este necesară o reducere a dozelor (vezi mai sus subtitlul referitor la Reducerea dozelor). În lipsa altor criterii pentru reducerea dozelor (vârstă, greutate corporală), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). La pacienţii adulți cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.4 şi 5.2): pentru prevenirea ETV la pacienţi cu intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau - genunchiului (pETV), pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), apixaban trebuie utilizat cu precauţie; pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV, - pacienţii trebuie să primească doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi. Deoarece nu există experienţă clinică la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, apixaban nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Copii și adolescenți Pe baza datelor de la adulți și datelor limitate de la pacienți copii și adolescenți (vezi pct. 5.2), nu este necesară ajustarea dozei la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Apixaban nu se recomandă pacienților copii și adolescenți cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.4). Insuficienţă hepatică Eliquis este contraindicat la pacienţii adulți cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 4.3). Nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Va fi utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa Child-Pugh A sau B). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu sunt necesare ajustări ale dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Pacienţii cu valori crescute ale enzimelor hepatice alanin aminotransferază (ALT)/aspartat aminotransferază (AST) >2 x LSVN sau cu valori ale bilirubinei totale ≥1,5 x LSVN au fost excluşi din studiile clinice. Ca urmare, Eliquis trebuie utilizat cu prudenţă la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Înainte de iniţierea tratamentului cu Eliquis, trebuie efectuate testele funcţiei hepatice. Apixaban nu a fost studiat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică. Greutate corporală pETV şi tETV – Nu este necesară ajustarea dozelor la adulți (vezi pct. 4.4 şi 5.2). FANV – Nu este necesară ajustarea dozelor, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite criteriile pentru reducerea dozei (vezi Reducerea dozei la începutul pct. 4.2). Administrarea apixaban la copii și adolescenți se bazează pe un regim cu doză fixă, cu creștere în trepte în funcție de greutatea corporală (vezi pct. 4.2). Sex Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). 5 Pacienţi supuşi ablaţiei prin cateter (FANV) Pacienţii pot continua tratamentul cu apixaban în timp ce sunt supuşi ablaţiei prin cateter (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5). Pacienţi supuşi cardioversiei Tratamentul cu apixaban poate fi început sau continuat la pacienţii adulți cu FANV care pot necesita cardioversie. Pentru pacienţii netrataţi anterior cu anticoagulante, trebuie avută în vedere excluderea prezenței unui tromb la nivelul atriului stâng, utilizând o abordare ghidată imagistic (de exemplu, ecocardiografie transesofagiană (TEE) sau scanare prin tomografie computerizată (CT)) înainte de cardioversie, în conformitate cu ghidurile medicale stabilite. Pentru pacienţii care încep tratamentul cu apixaban, trebuie administrată doza de 5 mg, de două ori pe zi, timp de cel puţin 2,5 zile (5 doze individuale) înainte de cardioversie pentru a asigura o anticoagulare adecvată (vezi pct. 5.1). Schema terapeutică trebuie redusă prin administrarea dozei de 2,5 mg apixaban, de două ori pe zi, timp de cel puţin 2,5 zile (5 doze individuale) dacă pacientul îndeplineşte criteriile pentru reducerea dozei (vezi pct. de mai sus Reducerea dozei şi Insuficienţă renală). Dacă este necesară cardioversia înainte să poată fi administrate 5 doze de apixaban, trebuie administrată o doză de încărcare de 10 mg, urmată de administrarea dozei de 5 mg de două ori pe zi. Schema terapeutică trebuie redusă prin administrarea unei doze de încărcare de 5 mg, urmată de administrarea dozei de 2,5 mg de două ori pe zi dacă pacientul îndeplineşte criteriile pentru reducerea dozei (vezi punctele de mai sus Reducerea dozei şi Insuficienţă renală). Administrarea dozei de încărcare trebuie făcută cu cel puţin 2 ore înainte de cardioversie (vezi pct. 5.1). Pentru toţi pacienţii supuşi cardioversiei, înainte de cardioversie trebuie căutată confirmarea faptului că pacientul a luat apixaban aşa cum a fost prescris. Deciziile despre începerea și durata tratamentului trebuie să aibă în vedere recomandările stabilite din ghidul pentru tratamentul anticoagulant la pacienţii supuşi cardioversiei. Pacienți cu FANV și sindrom coronarian acut (SCA) și/sau intervenție coronariană percutană (ICP) Există o experiență limitată de tratament cu apixaban în doza recomandată pentru pacienții cu FANV atunci când este utilizat în asociere cu medicamente antitrombocitare la pacienți cu SCA și/sau supuși ICP după ce se obține hemostaza (vezi pct. 4.4, 5.1). Copii şi adolescenţi Siguranța și eficacitatea Eliquis la copii și adolescenți cu vârsta între 28 de zile și sub 18 ani nu au fost stabilite în alte indicații decât tratamentul tromboembolismului venos (TEV) și prevenirea TEV recurent. Nu sunt disponibile date la nou-născuți și pentru alte indicații (vezi și pct. 5.1). Prin urmare, Eliquis nu este recomandat pentru utilizare la nou-născuți și la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și sub 18 ani în alte indicații decât tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent. Siguranţa şi eficacitatea Eliquis la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite pentru indicația de prevenire a tromboembolismului. Datele disponibile în prezent despre prevenirea tromboembolismului sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări privind dozele. Mod de administrare la adulți și la copii și adolescenți Administrare orală Eliquis trebuie administrat cu apă, cu sau fără alimente. În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele întregi, comprimatele de Eliquis pot fi zdrobite şi dizolvate în apă, în soluţie de glucoză 5%, în suc de mere sau amestecate cu piure de mere şi administrate imediat pe cale orală (vezi pct. 5.2). Alternativ, comprimatele de Eliquis pot fi zdrobite şi 6 dizolvate în 60 ml de apă sau glucoză 5% şi administrate imediat printr-o sondă nazogastrică (vezi pct. 5.2). Comprimatele de Eliquis zdrobite sunt stabile în apă, glucoză 5%, suc de mere şi piure de mere timp de până la 4 ore. 4.3 Contraindicaţii      Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Sângerare activă semnificativă clinic. Boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 5.2). Leziune sau afecţiune dacă este considerată factor de risc semnificativ pentru sângerare majoră. Aceasta poate include: ulcer gastrointestinal prezent sau recent, prezenţa neoplasmelor maligne cu risc crescut de sângerare, traumatisme cerebrale sau medulare recente, intervenţie chirurgicală la nivelul creierului recentă, măduvei spinării sau oftalmologică, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare intramedulare sau intracerebrale majore. Tratament concomitent cu orice alt medicament anticoagulant, de exemplu heparină nefracţionată (HNF), heparine cu greutate moleculară mică (enoxaparină, dalteparină etc.), derivate de heparină (fondaparinux, etc.), anticoagulante orale (warfarină, rivaroxaban, dabigatran etexilat, etc.), cu excepţia situaţiilor specifice în care se realizează schimbarea tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2), în care se administrează HNF în dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter central venos sau arterial sau atunci când HNF se administrează în timpul ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială (vezi pct. 4.4 şi 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Riscul de hemoragie Ca şi în cazul altor anticoagulante, pacienţii care iau apixaban trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor de sângerare. Este recomandat să fie utilizat cu precauţie în afecţiuni cu risc crescut de hemoragie. Administrarea apixaban trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.8 şi 4.9). Cu toate că tratamentul cu apixaban nu necesită monitorizarea de rutină a expunerii, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activităţii anti-factor Xa poate fi util în situaţii excepţionale, în care cunoaşterea expunerii la apixaban poate influenţa deciziile clinice, de exemplu în cazul supradozajului şi al intervenţiilor chirurgicale de urgenţă (vezi pct. 5.1). Este disponibil un agent specific pentru inversare (andexanet alfa) care antagonizează efectul farmacodinamic al apixaban pentru adulţi. Totuși, siguranţa şi eficacitatea sa nu au fost stabilite la copii (consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru andexanet alfa). Pot fi avute în vedere transfuzia de plasmă proaspătă congelată, administrarea de concentrate de complex protrombinic (PCC) sau de factor VIIa recombinant. Cu toate acestea, nu există experienţă clinică pentru utilizarea produselor PCC cu 4 factori pentru a inversa sângerarea la pacienţii copii şi adolescenți şi adulți cărora li s-a administrat apixaban. Interacţiunea cu alte medicamente care afectează hemostaza Din cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3). Utilizarea concomitentă a apixaban cu medicamente antitrombocitare creşte riscul de sângerare (vezi pct. 4.5). Este necesară prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN) sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic. 7 După o intervenţie chirurgicală, nu se recomandă administrarea concomitentă cu apixaban a altor inhibitori ai agregării plachetare (vezi pct. 4.5). La pacienţii cu fibrilaţie atrială şi afecţiuni care necesită tratament antiplachetar unic sau dublu, trebuie efectuată o evaluare atentă a beneficiilor potenţiale, comparativ cu riscurile potenţiale, înainte de asocierea acestui tratament cu apixaban. Într-un studiu clinic la pacienţi adulți cu fibrilaţie atrială, utilizarea concomitentă a acidului acetilsalicilic (AAS) a crescut riscul de sângerare majoră la apixaban de la 1,8% pe an la 3,4% pe an şi a crescut riscul de sângerare la warfarină de la 2,7% pe an la 4,6% pe an. În acest studiu clinic, a fost înregistrată o utilizare limitată (2,1%) a tratamentului antiplachetar dublu concomitent (vezi pct. 5.1). Un studiu clinic a înrolat pacienți cu fibrilație atrială cu SCA și/sau supuși ICP și cu o perioadă planificată de tratament cu un inhibitor P2Y12, cu sau fără terapie cu AAS și anticoagulant pe cale orală (fie apixaban sau AVK) timp de 6 luni. Utilizarea concomitentă de AAS a crescut riscul de sângerare majoră conform ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) sau CRNM (sângerare cu relevanţă clinică care nu este majoră – clinically relevant non-major) la subiecții tratați cu apixaban de la 16,4% pe an la 33,1% pe an (vezi pct. 5.1). Într-un studiu clinic la pacienţi cu risc crescut post sindrom coronarian acut fără fibrilație atrială, caracterizaţi prin multiple comorbidităţi cardiace şi non-cardiace, care au fost trataţi cu AAS sau o asociere de AAS şi clopidogrel, a fost raportată o creştere semnificativă a riscului de sângerare majoră conform ISTH în cazul apixaban (5,13% pe an) comparativ cu placebo (2,04% pe an). În studiul CV185325, nu au fost raportate evenimente de sângerare importante clinic la cei 12 pacienţi copii şi adolescenţi trataţi concomitent cu apixaban şi AAS ≤ 165 mg zilnic. Utilizarea medicamentelor trombolitice în tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut Există o experienţă foarte limitată legată de utilizarea medicamentelor trombolitice în tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut la pacienţii la care s-a administrat apixaban (vezi pct. 4.5). Pacienţii cu proteze valvulare cardiace Siguranţa şi eficacitatea apixaban la pacienţii cu proteze valvulare cardiace, cu sau fără fibrilaţie atrială, nu au fost studiate. Prin urmare, utilizarea apixaban nu este recomandată în aceste situaţii. Apixaban nu a fost studiat la pacienţii copii şi adolescenţi cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu se recomandă utilizarea de apixaban. Pacienți cu sindrom antifosfolipidic Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), incluzând apixaban, nu sunt recomandate la pacienții cu antecedente de tromboză diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care sunt cu teste triplu pozitive (la anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti– beta 2-glicoproteina I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu frecvențe mai mari ale evenimentelor trombotice recurente, comparativ cu terapia cu antagoniști ai vitaminei K. Intervenţiile chirurgicale şi procedurile invazive Administrarea tratamentului cu apixaban trebuie întreruptă cu cel puţin 48 ore înainte de o intervenţie chirurgicală electivă sau înainte de proceduri invazive cu risc de sângerare moderat sau crescut. Acestea includ intervenţiile în care nu poate fi exclusă probabilitatea unei sângerări semnificative clinic sau în care riscul de sângerare ar fi inacceptabil. 8 Administrarea tratamentului cu apixaban trebuie întreruptă cu cel puţin 24 ore înainte de o intervenţie chirurgicală electivă sau de proceduri invazive cu risc scăzut de sângerare. Acestea includ intervenţiile în care este de aşteptat ca orice sângerare care apare să fie minimă, să nu fie critică din punct de vedere al localizării sau să fie uşor de controlat. Dacă intervenţiile chirurgicale sau procedurile invazive nu pot fi amânate, trebuie luate precauţii adecvate, care să ţină cont de riscul crescut de sângerare. Acest risc de sângerare trebuie evaluat faţă de gradul de urgenţă al intervenţiei. Administrarea apixaban trebuie reluată cât mai repede posibil după procedura invazivă sau intervenţia chirurgicală atunci când situaţia clinică permite acest lucru şi când a fost stabilită o hemostază adecvată (pentru cardioversie, vezi pct. 4.2). Pentru pacienţii supuşi ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială, tratamentul cu apixaban nu trebuie să fie întrerupt (vezi pct. 4.2, 4.3, şi 4.5). Întreruperea temporară Întreruperea administrării medicamentelor anticoagulante, inclusiv a apixaban, din cauza sângerărilor active, a intervenţiilor chirurgicale elective sau a procedurilor invazive plasează pacienţii la risc crescut de tromboză. Trebuie evitate întreruperile tratamentului, iar în cazul în care anticoagularea cu apixaban trebuie întreruptă temporar, din orice motiv, tratamentul trebuie reluat cât mai repede posibil. Anestezia sau puncţia spinală/epidurală Atunci când se utilizează anestezia neuraxială (anestezie spinală/epidurală) sau puncţia spinală/epidurală, pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente antitrombotice pentru prevenirea complicaţiilor tromboembolice prezintă risc de apariţie a hematoamelor spinale sau epidurale care pot determina paralizii pe termen lung sau permanente. Riscul acestor evenimente poate fi crescut prin montarea postoperatorie a cateterelor epidurale sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Cateterele epidurale sau intratecale trebuie îndepărtate cu cel puţin 5 ore înainte de administrarea primei doze de apixaban. Riscul poate fi de asemenea crescut de puncţiile epidurale sau spinale traumatizante sau repetate. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru apariţia semnelor şi simptomelor de afectare neurologică (de exemplu amorţeală sau slăbiciune la nivelul picioarelor, disfuncţii ale vezicii urinare sau intestinului). Dacă tulburările neurologice sunt semnificative, diagnosticul şi tratamentul de urgenţă sunt necesare. Înaintea puncţiei spinale/epidurale, medicul trebuie să evalueze beneficiul potenţial faţă de riscul potenţial la pacienţii aflaţi sub tratament anticoagulant sau la cei care urmează să utilizeze tratament anticoagulant pentru tromboprofilaxie. Nu există experienţă clinică privind utilizarea apixaban şi montarea cateterelor intratecale sau epidurale. În cazul în care există o asemenea necesitate şi în funcţie de caracteristicile farmacocinetice generale ale apixaban, trebuie să existe un interval de 20-30 ore (de exemplu de 2 x timpul de înjumătăţire plasmatică) între ultima doză de apixaban şi momentul scoaterii cateterului şi trebuie omisă cel puţin o doză înainte de îndepărtarea cateterului. Următoarea doză de apixaban poate fi administrată la cel puţin 5 ore după îndepărtarea cateterului. La fel ca în cazul tuturor medicamentelor anticoagulante noi, experienţa privind blocul neuroaxial este limitată şi, ca urmare, este recomandată precauţie maximă atunci când apixaban se utilizează în prezenţa acestuia. Nu sunt disponibile date cu privire la momentul plasării sau al îndepărtării cateterului neuraxial la pacienții copii și adolescenți în timpul tratamentului cu apixaban. În astfel de cazuri, întrerupeți administrarea apixaban și luați în considerare un anticoagulant parenteral cu acțiune de scurtă durată. Pacienţi cu EP instabili din punct de vedere hemodinamic sau pacienţi care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară Apixaban nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracţionată la pacienţii cu embolie pulmonară instabili hemodinamic sau la care este posibil să se intervină prin tromboliză sau 9 embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea apixaban nu au fost stabilite în aceste contexte clinice. Pacienţi cu neoplasm malign în evoluţie Pacienţi cu cancer în evoluţie pot avea un risc crescut atât pentru tromboembolie venoasă, cât și pentru evenimente hemoragice. Atunci când apixaban este avut în vedere pentru tratamentul TVP sau EP la pacienții cu cancer, trebuie făcută o evaluare atentă a beneficiilor față de riscuri (vezi și pct. 4.3). Pacienţi cu insuficienţă renală Pacienți adulți Datele clinice limitate indică faptul că la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) concentraţiile plasmatice ale apixaban sunt crescute, ceea ce poate duce la un risc crescut de sângerare. La pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min), apixaban trebuie utilizat cu precauţie pentru prevenirea ETV la pacienţi cu intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului (pETV), pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV, pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) şi pacienţilor cu creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg trebuie să li se administreze doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2). Deoarece nu există experienţă clinică la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, apixaban nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Pacienți copii şi adolescenţi Nu au fost efectuate studii la copii și adolescenți cu insuficiență renală severă şi prin urmare nu trebuie să li se administreze apixaban (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Vârstnici Vârsta înaintată poate creşte riscul de hemoragie (vezi pct. 5.2). De asemenea, administrarea concomitentă de apixaban şi AAS trebuie utilizată cu precauţie din cauza riscului potenţial mai mare de sângerare. Greutate corporală La adulți, greutatea corporală scăzută (< 60 kg) poate creşte riscul de hemoragie (vezi pct. 5.2). Pacienţi cu insuficienţă hepatică Apixaban este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 4.3). Nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2). Va fi utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa Child-Pugh A sau B) (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Pacienţii cu concentraţii mari ale enzimelor hepatice ALT/AST > 2 x LSVN sau valorile bilirubinei totale ≥ 1,5 x LSVN au fost excluşi din studiile clinice. De aceea, apixaban trebuie utilizat cu precauţie 10 la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2). Înainte de iniţierea administrării apixaban, trebuie efectuată testarea funcţiei hepatice. Apixaban nu a fost studiat la copii și adolescenți cu insuficiență hepatică. Interacţiuni cu inhibitori ai citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi ai glicoproteinei P (gp-P) Utilizarea apixaban nu este recomandată la pacienţii care utilizează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, de exemplu antimicoticele azolice (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) şi inhibitorii proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste medicamente pot creşte de 2 ori expunerea la apixaban (vezi pct. 4.5) sau mai mult de 2 ori în prezenţa factorilor adiţionali care cresc expunerea la apixaban (de exemplu insuficienţa renală severă). Nu sunt disponibile date clinice referitoare la pacienții copii și adolescenți care primesc tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici, atât ai CYP 3A4, cât și ai gp-P (vezi pct. 4.5). Interacţiuni cu inductori ai CYP3A4 şi ai gp-P Utilizarea concomitentă a apixaban cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P (de exemplu rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate conduce la o reducere de aproximativ 50% a expunerii la apixaban. Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu fibrilaţie atrială, au fost observate eficacitate scăzută şi un risc mai mare de sângerare la administrarea apixaban concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4 şi gp-P, comparativ cu utilizarea apixaban în monoterapie. La pacienţii care utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp- P se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.5): pentru prevenirea ETV la pacienţi cu intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau - genunchiului, pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi pentru prevenirea TVP şi a EP recurente, apixaban trebuie utilizat cu precauţie; pentru tratamentul TVP şi tratamentul EP, apixaban nu trebuie utilizat, deoarece eficacitatea - poate fi compromisă. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la pacienții copii și adolescenți care primesc tratament sistemic concomitent cu inductori puternici, atât ai CYP 3A4 cât și ai gp-P (vezi pct. 4.5). Intervenţii chirurgicale pentru fracturi de şold Apixaban nu a fost studiat în studii clinice la pacienţi cu intervenţii chirurgicale pentru fracturi de şold pentru a se putea evalua eficacitatea şi siguranţa la aceşti pacienţi. Ca urmare, nu este recomandat acestor pacienţi. Parametrii de laborator Testele de coagulare [de exemplu timpul de protrombină (TP), INR şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT)] sunt afectate, aşa cum este de aşteptat, ca urmare a mecanismului de acţiune al apixaban. Modificările observate ale acestor teste de coagulare, la doza terapeutică aşteptată, sunt mici şi au un grad mare de variabilitate (vezi pct. 5.1). Informaţii despre excipienţi Eliquis conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 11 Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Inhibitorii CYP3A4 şi gp-P Administrarea concomitentă de apixaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi), un inhibitor puternic atât al CYP3A4 cât şi al gp-P, a determinat o creştere de 2 ori a valorii medii a ASC şi de 1,6 ori a valorii medii a Cmax pentru apixaban. Nu este recomandată utilizarea apixaban la pacienţii care utilizează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, cum sunt antimicoticele azolice (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) şi inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir) (vezi pct. 4.4). Este de aşteptat ca substanţele active care nu sunt considerate inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp- P (de exemplu, amiodaronă, claritromicină, diltiazem, fluconazol, naproxen, chinidină, verapamil) să determine în măsură mai mică creşterea concentraţiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozei de apixaban atunci când acesta este administrat concomitent cu medicamente care nu sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P. De exemplu, administrarea de diltiazem (360 mg o dată pe zi), considerat un inhibitor moderat al CYP3A4 şi un inhibitor slab al gp-P, a determinat o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,3 ori a Cmax pentru apixaban. Administrarea de naproxen (500 mg doză unică), un inhibitor al gp-P, dar nu şi al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Administrarea de claritromicina (500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al gp-P şi un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,6 ori, respectiv de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Inductori ai CYP3A4 şi ai gp-P Administrarea concomitentă de apixaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4 şi al gp-P, a determinat o scădere cu aproximativ 54% şi, respectiv, cu 42% a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Utilizarea apixaban concomitent cu alţi inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P (de exemplu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate de asemenea determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozelor de apixaban atunci când este administrat concomitent cu asemenea medicamente; totuşi, la pacienţii care utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi gp-P, apixaban trebuie utilizat cu precauţie pentru prevenirea ETV în intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului, pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi pentru prevenirea TVP şi a EP recurente. Apixaban nu este recomandat pentru tratamentul TVP şi al EP la pacienţii care utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, deoarece eficacitatea poate fi compromisă (vezi pct. 4.4). Anticoagulante, inhibitori ai agregării plachetare, ISRS/IRSN şi AINS Din cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alt medicament anticoagulant, cu excepţia situaţiilor specifice în care se realizează schimbarea tratamentului anticoagulant, atunci când HNF se administrează în dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter central venos sau arterial sau când HNF se administrează în timpul ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială (vezi pct. 4.3). După administrarea de enoxaparină (40 mg în doză unică) în asociere cu apixaban (5 mg în doză unică) a fost observat un efect aditiv al activităţii anti-factor Xa. 12 Nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacodinamice sau farmacocinetice atunci când apixaban a fost administrat concomitent cu AAS 325 mg o dată pe zi. În studiile de fază I, administrarea apixaban în asociere cu clopidogrel (75 mg o dată pe zi) sau cu combinaţia de clopidogrel 75 mg şi AAS 162 mg o dată pe zi sau cu prasugrel (doză de 60 mg, urmată de doza de 10 mg o dată pe zi) nu a evidenţiat o creştere relevantă a timpului de sângerare sau inhibarea suplimentară a agregării trombocitare, comparativ cu administrarea medicamentelor antitrombocitare fără apixaban. Creşterea valorilor testelor de coagulare (TP, INR şi aPTT) a fost concordantă cu efectele apixaban administrat în monoterapie. Administrarea de naproxen (500 mg), un inhibitor al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Corespunzător, în cazul apixaban au fost observate creşteri ale valorilor testelor de coagulare. Nu au fost observate modificări ale efectului naproxen asupra agregării plachetare induse pe calea acidului arahidonic şi nu a fost observată o prelungire relevantă clinic a timpului de sângerare după administrarea concomitentă a apixaban şi naproxen. În ciuda acestor observaţii, pot exista persoane cu un răspuns farmacodinamic mai pronunţat atunci când medicamentele antitrombocitare sunt administrate concomitent cu apixaban. Apixaban trebuie utilizat cu prudenţă concomitent cu ISRS/IRSN, AINS, AAS și/sau inhibitori P2Y12, deoarece aceste medicamente provoacă în mod normal creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.4). Există o experiență limitată privind administrarea concomitentă cu alți inhibitori ai agregării plachetare (precum antagoniști ai receptorilor GPIIb/IIIa, dipiridamol, dextran sau sulfinpirazonă) sau medicamente trombolitice. Deoarece asemenea medicamente cresc riscul de sângerare, nu este recomandată administrarea concomitentă a acestor medicamente cu apixaban (vezi pct. 4.4). În studiul CV185325, nu au fost raportate evenimente de sângerare importante clinic la cei 12 pacienţi copii şi adolescenţi trataţi concomitent cu apixaban şi AAS ≤ 165 mg zilnic. Alte tratamente concomitente Nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacodinamice sau farmacocinetice semnificative clinic atunci când apixaban a fost administrat concomitent cu atenolol sau famotidină. Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu atenolol 100 mg nu a avut un efect clinic relevant asupra farmacocineticii apixaban. În urma administrării în asociere a celor două medicamente, valorile medii ale ASC şi Cmax au fost cu 15% şi respectiv cu 18% mai mici decât în cazul administrării doar a apixaban. Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu famotidină 40 mg nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru apixaban. Efectul apixaban asupra altor medicamente Studiile in vitro cu apixaban au demonstrat că nu există efect inhibitor asupra activităţii CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 sau CYP3A4 (CI50 > 45 µM) şi că există un efect inhibitor slab asupra activităţii CYP2C19 (CI50 > 20 µM), la concentraţii care sunt semnificativ mai mari decât concentraţiile plasmatice maxime observate la pacienţi. Apixaban nu a avut efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 la concentraţii de până la 20 µM. Ca urmare, nu este de aşteptat ca apixaban să modifice eliminarea prin metabolizare a medicamentelor administrate concomitent şi care sunt metabolizate de către aceste enzime. Apixaban nu este un inhibitor semnificativ al gp-P. În studii efectuate la voluntari sănătoşi, aşa cum este descris mai jos, apixaban nu a modificat semnificativ farmacocinetica digoxinei, naproxenului sau a atenololului. Digoxin Administrarea concomitentă a apixaban (20 mg o dată pe zi) şi a digoxinei (0,25 mg o dată pe zi), un substrat al gp-P, nu a modificat ASC sau Cmax pentru digoxin. Ca urmare, apixaban nu a inhibat 13 transportul substratului mediat de către gp-P. Naproxen Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) şi de naproxen (500 mg), un AINS utilizat frecvent, nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru naproxen. Atenolol Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) şi de atenolol (100 mg), un betablocant utilizat frecvent, nu a modificat farmacocinetica atenololului. Cărbune activat Administrarea de cărbune activat reduce expunerea la apixaban (vezi pct. 4.9). Copii și adolescenți Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile la copii și adolescenți. Datele de interacțiune menționate mai sus au fost obținute la adulți, iar atenționările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare pentru utilizarea la copii și adolescenți. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date privind utilizarea apixaban la femeile gravide. Studiile la animale nu au arătat efecte adverse directe sau indirecte referitoare la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca o măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea apixaban în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă apixaban sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern. Datele disponibile din studiile la animale au demonstrat excreţia apixaban în lapte (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc asupra sugarilor. Trebuie luată decizia dacă să fie întreruptă alăptarea sau să fie întrerupt/să nu se înceapă tratamentul cu apixaban, având în vedere beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Studiile cu apixaban administrat la animale au demonstrat că nu există niciun efect asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Eliquis nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă La adulți, siguranţa utilizării apixaban a fost investigată în 7 studii clinice de fază III care au înrolat peste 21000 pacienţi: peste 5000 pacienţi în studiile privind pETV, peste 11000 pacienţi în studiile privind FANV şi peste 4000 pacienţi în studiile privind tratamentul ETV (tETV), pentru o expunere totală medie de 20 zile, 1,7 ani şi, respectiv, 221 zile (vezi pct. 5.1). 14 Reacţiile adverse frecvente au fost hemoragia, contuziile, epistaxisul şi hematoamele (vezi tabelul 3 pentru profilul reacţiilor adverse şi categoriile de frecvenţă în funcţie de indicaţie). În studiile privind pETV, în total, 11% dintre pacienţii trataţi cu apixaban 2,5 mg de două ori pe zi au prezentat reacţii adverse. Incidenţa generală a reacţiilor adverse la apixaban legate de sângerare a fost de 10% în studiile care au comparat apixaban cu enoxaparină. În studiile privind FANV, incidenţa generală a reacţiilor adverse la apixaban legate de sângerare a fost de 24,3% în studiul care a comparat apixaban cu warfarină şi de 9,6% în studiul care a comparat apixaban cu acid acetilsalicilic. În studiul care a comparat apixaban cu warfarină, incidenţa sângerărilor gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH (incluzând sângerări GI superioare, GI inferioare şi rectale) asociate cu apixaban a fost de 0,76%/an. Incidenţa sângerărilor intraoculare majore, conform criteriilor ISTH, asociate cu apixaban a fost de 0,18%/an. În studiile privind tETV, incidenţa generală a reacţiilor adverse la apixaban legate de sângerare a fost de 15,6% în studiul care a comparat apixaban cu enoxaparină/warfarină şi de 13,3% în studiul care a comparat apixaban cu placebo (vezi pct. 5.1). Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel În tabelul 3, sunt prezentate reacţiile adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă, cu ajutorul următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) la adulți pentru pETV, FANV şi tETV și la copii și adolescenți cu vârsta între 28 de zile și <18 ani pentru TEV și prevenirea TEV recurent. Frecvențele reacțiilor adverse raportate în Tabelul 3 pentru copii și adolescenți sunt derivate din studiul CV185325, în care aceștia au primit apixaban pentru tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent. Tabelul 3: Reacţiile adverse sub formă de tabel Clasa de aparate, sisteme şi organe Prevenirea ETV la pacienţi adulţi la care s-a efectuat intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului (pETV) Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu FANV, cu unul sau mai mulţi factori de risc (FANV) Tratamentul TVP şi al EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), la pacienți adulți Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 zile și mai puțin de 18 ani Tulburări hematologice şi limfatice Anemie Trombocitopenie Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate, edem alergic şi anafilaxie Prurit Rare Mai puțin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puțin frecvente* Frecvente‡ Frecvente 15 Clasa de aparate, sisteme şi organe Prevenirea ETV la pacienţi adulţi la care s-a efectuat intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului (pETV) Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu FANV, cu unul sau mai mulţi factori de risc (FANV) Tratamentul TVP şi al EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), la pacienți adulți Angioedem Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 zile și mai puțin de 18 ani Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Hemoragie cerebralㆠCu frecvenţă necunoscută Rare Tulburări oculare Hemoragii la nivelul ochiului (inclusiv hemoragie conjunctivală) Tulburări vasculare Hemoragii, hematoame Hipotensiune arterială (inclusiv hipotensiune arterială legată de efectuarea unei proceduri) Hemoragie intraabdominală Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Epistaxis Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Hemoptizie Hemoragii la nivelul căilor respiratorii Tulburări gastro-intestinale Greaţă Hemoragie gastro- intestinală Hemoragie hemoroidală Hemoragie bucală Hematochezie Hemoragie rectală, sângerare gingivală Hemoragie retroperitoneală Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută Rare Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Frecvente Foarte frecvente Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Rare Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Rare 16 Prevenirea ETV la pacienţi adulţi la care s-a efectuat intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului (pETV) Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu FANV, cu unul sau mai mulţi factori de risc (FANV) Tratamentul TVP şi al EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), la pacienți adulți Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 zile și mai puțin de 18 ani Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Clasa de aparate, sisteme şi organe Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, valori serice crescute ale aspartat aminotransferazei, valori serice crescute ale fosfatazei alcaline, valori crescute ale bilirubinemiei Valori serice crescute ale gama- glutamiltransferazei Valori serice crescute ale alanin aminotransferazei Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Alopecie Eritem polimorf Vasculită cutanată Cu frecvenţă necunoscută Rare Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Rare Rare Frecvente Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Hemoragie la nivel muscular Tulburări renale şi ale căilor urinare Hematurie Mai puţin frecvente Cu frecvenţă Nefropatie legată de necunoscută anticoagulante Tulburări ale aparatului genital şi sânului - Mai puţin Hemoragie vaginală frecvente anormală, hemoragie urogenitală Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Sângerare la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Mai puţin Testul sângerării oculte pozitiv frecvente Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută 17 Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută - Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Foarte frecvente§ Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Clasa de aparate, sisteme şi organe Contuzie Hemoragie după efectuarea unei proceduri (inclusiv hematom după efectuarea unei proceduri, hemoragie la nivelul plăgii, hematom la locul puncţiei vasculare şi hemoragie la locul montării cateterului), secreţie la nivelul plăgii, hemoragie la locul inciziei (inclusiv hematom la locul inciziei), hemoragie operatorie Hemoragie traumatică Prevenirea ETV la pacienţi adulţi la care s-a efectuat intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului (pETV) Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu FANV, cu unul sau mai mulţi factori de risc (FANV) Tratamentul TVP şi al EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), la pacienți adulți Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 zile și mai puțin de 18 ani Frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută *Nu au existat cazuri de prurit generalizat în studiul clinic CV185057 (prevenirea pe termen lung a ETV). † Termenul „hemoragie cerebrală” cuprinde toate hemoragiile intracraniene sau intraspinale (de exemplu, accident vascular hemoragic sau hemoragii la nivelul putamenului, cerebelului, hemoragii intraventriculare sau subdurale). ‡ Include reacția anafilactică, hipersensibilitatea la medicamente și hipersensibilitatea. § Include sângerări menstruale abundente, sângerări intermenstruale și hemoragii vaginale. Utilizarea apixaban poate fi asociată cu un risc crescut de sângerări oculte sau evidente la nivelul oricărui ţesut sau organ, care pot determina anemii posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea acestora pot fi diferite, în funcţie de localizarea şi gradul sau extinderea sângerărilor (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Copii și adolescenți Siguranța apixaban a fost investigată în cadrul unui studiu clinic de fază I și a 3 studii clinice de fază II/III, incluzând 970 de pacienți. Dintre aceștia, 568 au primit una sau mai multe doze de apixaban pentru o expunere totală medie de 1, 24, 331 și, respectiv, 80 de zile (vezi pct. 5.1). Pacienții au primit doze ajustate în funcție de greutate ale unei forme farmaceutice de apixaban adecvate vârstei. În general, profilul de siguranță al apixaban la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 zile și <18 ani a fost similar cu cel de la adulți și a fost, în general, constant la diferitele grupe de vârstă ale pacienților copii și adolescenți. Cele mai frecvent raportate reacții adverse la copii și adolescenți au fost epistaxisul și hemoragia vaginală anormală (vezi Tabelul 3 pentru profilul reacțiilor adverse și frecvența acestora în funcție de indicație). 18 La copii și adolescenți, epistaxisul (foarte frecvent), hemoragia vaginală anormală (foarte frecvent), hipersensibilitatea și anafilaxia (frecvent), pruritul (frecvent), hipotensiunea arterială (frecvent), hematochezia (frecvent), creșterea aspartat aminotransferazei (frecvent), alopecia (frecvent) și hemoragia postprocedurală (frecvent) au fost raportate mai frecvent în comparație cu adulții tratați cu apixaban, dar în aceeași categorie de frecvență ca la copiii și adolescenții din brațul cu îngrijire standard; singura excepție a fost hemoragia vaginală anormală, care a fost raportată ca frecventă în cadrul brațului cu îngrijire standard. În toate cazurile cu excepția unuia, au fost raportate creșteri ale transaminazelor hepatice la copiii și adolescenții care au primit chimioterapie concomitentă pentru o afecțiune malignă subiacentă. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Supradozajul cu apixaban poate determina creşterea riscului de sângerare. În cazul în care apar complicaţii hemoragice, tratamentul trebuie întrerupt şi sursa sângerării trebuie investigată. Trebuie luată în considerare iniţierea tratamentului corespunzător, de exemplu hemostază chirurgicală, transfuzie de plasmă proaspătă congelată sau administrarea unui medicament de inversare pentru inhibitorii factorului Xa (vezi pct. 4.4). În studiile clinice controlate, administrarea orală de apixaban la subiecţi adulți sănătoşi în doze de până la 50 mg pe zi timp de 3 până la 7 zile (25 mg de două ori pe zi timp de 7 zile sau 50 mg o dată pe zi timp de 3 zile) nu a avut reacţii adverse clinic relevante. La subiecţii adulți sănătoşi, administrarea de cărbune activat la 2 şi la 6 ore după ingestia unei doze de 20 mg de apixaban a redus valoarea medie a ASC pentru apixaban cu 50% şi, respectiv, 27% şi nu a avut impact asupra Cmax. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al apixaban a scăzut de la 13,4 ore la administrarea izolată a apixaban la 5,3 ore şi, respectiv, 4,9 ore la administrarea de cărbune activat la 2 şi la 6 ore după apixaban. Astfel, administrarea de cărbune activat poate fi utilă în abordarea terapeutică a supradozajului cu apixaban sau în cazul ingestiei accidentale a acestuia. Hemodializa a scăzut ASC pentru apixaban cu 14% la subiecţii adulți cu boală renală în stadiu terminal (BRST), atunci când s-a administrat oral o singură doză de apixaban 5 mg. Prin urmare, este puţin probabil ca hemodializa să fie o măsură eficientă de abordare terapeutică a supradozajului cu apixaban. Pentru situaţiile în care este necesară inversarea anticoagulării din cauza sângerării care pune viaţa în pericol sau este necontrolată, este disponibil pentru adulți un medicament de inversare pentru inhibitorii factorului Xa (andexanet alfa) (vezi pct. 4.4). Administrarea de concentrat de complex protrombinic (CCP) sau factor VIIa recombinant poate fi, de asemenea, luată în considerare. Inversarea efectelor farmacodinamice ale apixaban, demonstrată de modificările la testul de generare a trombinei, a fost evidentă la finalul perfuziei şi a atins valorile iniţiale în decurs de 4 ore după începerea unei perfuzii cu CCP cu 4 factori, cu durata de 30 minute, la subiecţi sănătoşi. Totuşi, nu există experienţă clinică privind utilizarea produselor CCP cu 4 factori pentru corectarea sângerărilor la persoanele cărora li s-a administrat apixaban. În prezent nu există experienţă privind utilizarea factorului VIIa recombinant la pacienţi tratați cu apixaban. Modificarea dozei de factor VIIa recombinant poate fi luată în considerare şi ajustată în funcţie de ameliorarea sângerării. Nu a fost stabilit la copii şi adolescenţi un agent specific pentru inversare (andexanet alfa) care antagonizează efectul farmacodinamic al apixaban (consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru andexanet alfa). Pot fi avute în vedere și transfuzia de plasmă proaspătă congelată, administrarea de concentrate de complex protrombinic (PCC), sau de factor VIIa recombinant. 19 În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de sângerare majoră, trebuie luată în considerare consultația efectuată de către un medic specialist cu expertiză în coagulare. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC: B01AF02 Mecanism de acţiune Apixaban este un inhibitor puternic, cu administrare orală, reversibil, direct şi înalt selectiv, al factorului Xa. Pentru acţiunea sa antitrombotică nu este necesară interacţiunea cu antitrombina III. Apixaban inhibă factorul Xa atât în formă liberă, cât şi în cea de la nivelul trombilor, precum şi activitatea protrombinazei. Apixaban nu are efecte directe asupra agregării plachetare, dar inhibă în mod indirect agregarea plachetară indusă de trombină. Prin inhibarea factorului Xa, apixaban previne atât formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Studiile preclinice cu apixaban la animale au demonstrat eficacitatea antitrombotică de prevenire a trombozei arteriale şi venoase la doze la care se păstrează hemostaza. Efecte farmacodinamice Efectele farmacodinamice ale apixaban reflectă mecanismul său de acţiune (inhibarea FXa). Ca urmare a inhibării FXa, apixaban modifică testele de coagulare, de exemplu timpul de protrombină (TP), INR şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT). La adulți, modificările observate ale acestor teste de coagulare la dozele terapeutice aşteptate sunt mici şi au o mare variabilitate. Aceste teste nu sunt recomandate pentru evaluarea efectelor farmacodinamice ale apixaban. La testul de generare a trombinei, apixaban a redus potenţialul trombinic endogen, un indicator al generării trombinei în plasma umană. Apixaban are și activitate anti-factor Xa, evidenţiată prin reducerea activităţii enzimatice a Factorului Xa în multiple kit-uri comerciale anti-factor Xa, cu toate acestea rezultatele diferă între kit-uri. Datele din studii clinice efectuate la adulți sunt disponibile numai pentru testul cromogen Rotachrom® pentru heparină. Activitatea anti-factor Xa evidenţiază o relaţie strânsă, directă, de liniaritate, cu concentraţiile plasmatice ale apixaban, atingând valorile maxime odată cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime pentru apixaban. Relaţia dintre concentraţia plasmatică a apixaban şi activitatea anti-factor Xa este aproximativ liniară într-un interval larg de valori de doze de apixaban. Rezultatele studiilor cu apixaban la copii și adolescenți indică faptul că relația liniară dintre concentrația de apixaban și AXA este în concordanță cu relația documentată anterior la adulți. Acest lucru vine în sprijinul mecanismului de acțiune documentat al apixabanului ca inhibitor selectiv al FXa. Tabelul 4 de mai jos prezintă expunerea estimată la starea de echilibru şi activitatea anti-factor Xa pentru fiecare indicaţie la adulți. La pacienţii trataţi cu apixaban pentru prevenirea ETV după intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului, rezultatele demonstrează o fluctuaţie mai mică de 1,6 ori a concentraţiilor plasmatice maxime până la minime. La pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară trataţi cu apixaban pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice, rezultatele demonstrează o fluctuaţie mai mică de 1,7 ori a concentraţiilor plasmatice maxime până la minime. La pacienţii trataţi cu apixaban pentru tratamentul TVP şi al EP sau prevenirea TVP şi a EP recurente, rezultatele demonstrează o fluctuaţie mai mică de 2,2 ori a concentraţiilor plasmatice maxime până la minime. 20 Tabelul 4: Expunerea estimată la apixaban la starea de echilibru şi activitatea anti-factor Xa Apixaban Cmax (ng/ml) Apixaban Cmin (ng/ml) Apixaban activitate maximă anti-factor Xa (UI/ml) Apixaban activitate minimă anti-factor Xa (UI/ml) Mediana [a 5-a; a 95-a percentilă] Prevenirea ETV: intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului 2,5 mg de două ori pe zi 77 [41, 146] 51 [23, 109] 1,3 [0,67, 2,4] 0,84 [0,37, 1,8] Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice: FANV 2,5 mg de două ori pe zi* 5 mg de două ori pe zi 123 [69, 221] 79 [34, 162] 1,8 [1,0, 3,3] 1,2 [0,51, 2,4] 171 [91, 321] 103 [41, 230] 2,6 [1,4, 4,8] 1,5 [0,61, 3,4] Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) 2,5 mg de două ori pe zi 5 mg de două ori pe zi 10 mg de două ori pe zi 67 [30, 153] 32 [11, 90] 1,0 [0,46, 2,5] 0,49 [0,17, 1,4] 132 [59, 302] 63 [22, 177] 2,1 [0,91, 5,2] 1,0 [0,33, 2,9] 251 [111, 572] 120 [41, 335] 4,2 [1,8, 10,8] 1,9 [0,64, 5,8] * Doza ajustată în funcţie de 2 din 3 criterii de reducere a dozei la populaţia din studiul ARISTOTLE. Chiar dacă tratamentul cu apixaban nu impune monitorizarea de rutină a expunerii, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activităţii anti-factor Xa poate fi util în cazuri excepţionale în care cunoaşterea expunerii la apixaban poate ajuta la luarea unei decizii clinice informate, de exemplu în cazuri de supradozaj şi intervenţii chirurgicale de urgenţă. Copii și adolescenți Studiile cu apixaban la copii și adolescenți au utilizat testul STA® Liquid Anti-Xa Apixaban. Rezultatele acestor studii indică faptul că relația liniară dintre concentrația de apixaban și activitatea anti-Factor Xa (AXA) este în concordanță cu relația documentată anterior la adulți. Acest lucru vine în sprijinul mecanismului de acțiune documentat al apixabanului ca inhibitor selectiv al FXa. În cadrul stratificării în funcţie de greutate de la 9 până la ≥ 35 kg în studiul CV185155, media geometrică (%CV) AXA min şi AXA max a variat între 27,1 (22,2) ng/ml şi 71,9 (17,3) ng/ml, corespunzând mediei geometrice (%CV) Cminss şi Cmaxss de 30,3 (22) ng/ml şi 80,8 (16,8) ng/ml. Expunerile obţinute la aceste intervale de AXA utilizând regimurile de dozare pentru copii şi adolescenţi au fost comparabile cu cele observate la adulţii cărora li s-a administrat o doză de apixaban de 2,5 mg de două ori pe zi. În cadrul stratificării în funcţie de greutate de la 6 până la ≥ 35 kg în studiul CV185362, media geometrică (%CV) AXA min şi AXA max a variat între 67,1 (30,2) ng/ml şi 213 (41,7) ng/ml, corespunzând mediei geometrice (%CV) Cminss şi Cmaxss de 71,3 (61,3) ng/ml şi 230 (39.5) ng/ml. Expunerile obţinute la aceste intervale de AXA utilizând regimurile de dozare pentru copii şi adolescenţi au fost comparabile cu cele observate la adulţii cărora li s-a administrat o doză de apixaban de 5 mg de două ori pe zi. 21 În cadrul stratificării în funcţie de greutate de la 6 până la ≥ 35 kg în studiul CV185325, media geometrică (%CV) AXA min şi AXA max a variat între 47,1 (57,2) ng/ml şi 146 (40,2) ng/ml, corespunzând mediei geometrice (%CV) Cminss şi Cmaxss de 50 (54,5) ng/ml şi 144 (36,9) ng/ml. Expunerile obţinute la aceste intervale de AXA utilizând regimurile de dozare pentru copii şi adolescenţi au fost comparabile cu cele observate la adulţii cărora li s-a administrat o doză de apixaban de 5 mg de două ori pe zi. Expunerea prevăzută în starea de echilibru şi activitatea anti-Factor Xa pentru studiile la copii şi adolescenţi au sugerat că fluctuația de la maxim la minim la starea de echilibru a concentrațiilor apixaban și a nivelurilor AXA au fost de aproximativ 3 ori (min, max: 2,65-3,22) în populația generală. Eficacitate şi siguranţă clinică Prevenirea ETV (pETV): intervenţia chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului Studiile clinice cu apixaban au fost proiectate pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa apixaban pentru prevenirea ETV la o gamă largă de pacienţi adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului. Un număr total de 8464 pacienţi au fost randomizaţi în două studii pivot, dublu-orb, multinaţionale care au comparat administrarea orală de apixaban 2,5 mg de două ori pe zi (4236 pacienţi) cu administrarea de enoxaparină 40 mg o dată pe zi (4228 pacienţi). Din acest număr total, 1262 pacienţi (618 în grupul apixaban) aveau vârsta de 75 ani sau mai mult, 1004 pacienţi (499 din grupul de tratament cu apixaban) aveau greutate corporală scăzută (≤ 60 kg), 1495 pacienţi (743 din grupul de tratament cu apixaban) aveau IMC ≥ 33 kg/m2 şi 415 pacienţi (203 din grupul apixaban) aveau insuficienţă renală moderată. Studiul ADVANCE-3 a inclus 5407 pacienţi care au fost supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie de şold, iar studiul ADVANCE-2 a inclus 3057 pacienţi care au fost supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie de genunchi. Pacienţilor li s-a administrat fie apixaban 2,5 mg pe cale orală de două ori pe zi, fie enoxaparină 40 mg administrată subcutanat o dată pe zi. Prima doză de apixaban a fost administrată la 12 până la 24 ore post-operator, în timp ce enoxaparina a fost administrată cu 9-15 ore pre-operator. Atât apixaban cât şi enoxaparina au fost administrate timp de 32-38 zile în studiul ADVANCE-3, respectiv 10-14 zile în studiul ADVANCE-2. Din datele de istoric medical al populaţiei de studiu din ADVANCE-3 şi ADVANCE-2 (8464 pacienţi), 46% aveau hipertensiune arterială, 10% aveau hiperlipidemie, 9% aveau diabet zaharat şi 8% aveau o boală arterială coronariană. În comparaţie cu enoxaparina, apixaban a demonstrat o reducere superioară statistic a evenimentelor din cadrul criteriului principal de evaluare, cuprinzând toate ETV/toate cauzele de deces, precum şi a celor din cadrul criteriului principal de evaluare cu privire la ETV majore, cuprinzând tromboza venoasă profundă (TVP), embolia pulmonară (EP) fără evoluţie letală şi deces asociat cu ETV, în intervenţiile chirurgicale de artroplastie a şoldului şi a genunchiului (vezi tabelul 5). 22 Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea din studiile pivot de fază III Studiu Tratament Doze Apixaban 2,5 mg p.o. de două ori pe zi 35 ± 3 z ADVANCE-3 (şold) Enoxaparină 40 mg s.c. o dată pe zi Valoarea p ADVANCE-2 (genunchi) Enoxaparină 40 mg s.c. o dată pe zi Valoarea p Apixaban 2,5 mg p.o. de două ori pe zi 12 ± 2 z 12 ± 2 z Durata tratamentului ETV totale/deces de orice cauză 35 ± 3 z Număr de evenimente/total subiecţi Frecvenţă eveniment Risc relativ IÎ 95% ETV majore Număr de evenimente/total subiecţi Frecvenţă eveniment Risc relativ IÎ 95% 27/1949 74/1917 147/976 243/997 1,39% 3,86% <0,0001 15,06% 24,37% <0,0001 0,36 (0,22; 0,54) 10/2199 25/2195 0,45% 1,14% 0,0107 0,40 (0,15; 0,80) 0,62 (0,51; 0,74) 13/1195 1,09% 0,50 (0,26; 0,97) 26/1199 2,17% 0,0373 Criteriile de evaluare a siguranţei cu privire la sângerările majore, criteriul compus din sângerările majore şi CRNM şi toate sângerările, au prezentat incidenţă comparabilă la pacienţii cărora li s-a administrat apixaban 2,5 mg, comparativ cu cei la care s-a administrat enoxaparină 40 mg (vezi tabelul 6). Criteriul referitor la toate sângerările a inclus sângerările de la locul intervenţiei chirurgicale. Tabelul 6: Rezultatele privind sângerările din studiile pivot de fază III* ADVANCE-3 ADVANCE-2 Apixaban 2,5 mg p.o. de două ori pe zi 35 ± 3 z n = 2673 Total pacienţi trataţi În timpul tratamentului 1 Majore Letale 22 (0,8%) 0 129 (4,8%) Majore + CRNM Toate 313 (11,7%) Perioada de tratament postoperator2 Majore Letale 9 (0,3%) 0 96 (3,6%) 261 (9,8%) Majore + CRNM Toate Enoxaparină 40 mg s.c. o dată pe zi 35 ± 3 z n = 2659 18 (0,7%) 0 134 (5,0%) 334 (12,6%) 11 (0,4%) 0 115 (4,3%) 293 (11,0%) Apixaban 2,5 mg p.o. de două ori pe zi 12 ± 2 z n = 1501 Enoxaparină 40 mg s.c. o dată pe zi 12 ± 2 z n = 1508 9 (0,6%) 0 53 (3,5%) 104 (6,9%) 4 (0,3%) 0 41 (2,7%) 89 (5,9%) 14 (0,9%) 0 72 (4,8%) 126 (8,4%) 9 (0,6%) 0 56 (3,7%) 103 (6,8%) * Criteriul referitor la toate sângerările a inclus sângerările de la locul intervenţiei chirurgicale. 1 Include evenimente apărute după prima doză de enoxaparină (preoperator) 2 Include evenimente apărute după prima doză de apixaban (postoperator) Incidenţele generale ale reacţiilor adverse constând în sângerări, anemie şi modificări ale valorilor serice ale transaminazelor (de exemplu, concentraţiile ALT) din studiile de fază II şi fază III, în intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului şi genunchiului, au fost numeric mai mici în rândul pacienţilor trataţi cu apixaban, faţă de cei trataţi cu enoxaparină. În intervenţiile chirurgicale de artroplastie a genunchiului, pe parcursul perioadei destinate de tratament, în grupul tratat cu apixaban au fost diagnosticate 4 cazuri de EP, iar în grupul tratat cu 23 enoxaparină nu au fost diagnosticate asemenea cazuri. Nu există o explicaţie a acestui număr mai mare de EP. Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non- valvulară (FANV) Un total de 23799 pacienţi adulți au fost randomizaţi în studiile clinice (ARISTOTLE: apixaban comparativ cu warfarină, AVERROES: apixaban comparativ cu AAS), incluzând 11927 randomizaţi pentru apixaban. Studiile au fost concepute pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa apixaban în prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non- valvulară (FANV) şi cu unul sau mai mulţi factori suplimentari de risc, cum sunt:      accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT) în antecedente vârstă ≥ 75 ani hipertensiune arterială diabet zaharat insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II) Studiul ARISTOTLE În studiul ARISTOTLE, au fost randomizaţi în total 18201 pacienţi adulți pentru tratament dublu-orb cu apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi [4,7%], vezi pct. 4.2) sau cu warfarină (INR ţintă în intervalul 2,0-3,0), iar pacienţii au fost expuşi la substanţa activă de studiu pentru o perioadă medie de 20 luni. Vârsta medie a fost de 69,1 ani, valoarea medie a scorului CHADS2 a fost de 2,1 şi 18,9% dintre pacienţi au prezentat accident vascular cerebral sau AIT în antecedente. În cadrul studiului, apixaban a prezentat o superioritate semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare privind prevenirea accidentului vascular cerebral (hemoragic sau ischemic) şi a emboliei sistemice (vezi tabelul 7), comparativ cu warfarina. Tabelul 7: Rezultatele privind eficacitatea la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul ARISTOTLE Accident vascular cerebral sau embolie sistemică Accident vascular cerebral Ischemic sau nespecificat Hemoragic Embolie sistemică Apixaban N=9120 n (%/an) 212 (1,27) Warfarină N=9081 n (%/an) 265 (1,60) Risc relativ (IÎ 95%) Valoarea p 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114 162 (0,97) 40 (0,24) 15 (0,09) 175 (1,05) 78 (0,47) 17 (0,10) 0.92 (0,74; 1,13) 0,51 (0,35; 0,75) 0,87 (0,44; 1,75) În cazul pacienţilor randomizaţi pentru tratamentul cu warfarină, proporţia mediană a perioadei de timp în care s-a realizat intervalul terapeutic (TTR - time in therapeutic range) (INR 2-3) a fost de 66%. Apixaban a determinat o scădere a incidenţei accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice comparativ cu warfarina la diferite niveluri ale centrului TTR; în cadrul celei mai mari quartile aferente TTR în funcţie de centru, riscul relativ pentru apixaban comparativ cu warfarină a fost de 0,73 (IÎ 95%, 0,38-1,40). Criteriile cheie de evaluare secundare privind sângerarea majoră şi decesul de orice cauză au fost testate printr-o strategie de testare ierarhică pre-specificată pentru a controla erorile generale de tip 1 din studiu. Superioritatea semnificativă statistic a fost, de asemenea, obţinută în cazul criteriilor secundare cheie privind cele două sângerări majore şi decesul de orice cauză (vezi tabelul 8). Odată cu îmbunătăţirea monitorizării INR, beneficiile observate pentru apixaban comparativ cu warfarina privind decesul de orice cauză s-au diminuat. 24 Tabelul 8: Criteriile secundare de evaluare la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul ARISTOTLE Apixaban N = 9088 n (%/an) Rezultatele privind sângerarea 327 (2,13) 10 (0,06) 52 (0,33) 613 (4,07) 2356 (18,1) Majoră* Letală Intracraniană Majoră + CRNM† Toate Alte criterii Deces de orice cauză Infarct miocardic Warfarină N = 9052 n (%/an) 462 (3,09) 37 (0,24) 122 (0,80) 877 (6,01) 3060 (25,8) Risc relativ (IÎ 95%) Valoarea p 0,69 (0,60; 0,80) < 0,0001 0,68 (0,61; 0,75) 0,71 (0,68; 0,75) < 0,0001 < 0,0001 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17) * Sângerare majoră definită conform criteriilor ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) † Relevant clinic, non-major Rata generală de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse în studiul ARISTOTLE a fost de 1,8% pentru apixaban şi de 2,6% pentru warfarină. Rezultatele eficacităţii în subgrupurile prespecificate, inclusiv scorul CHADS2, vârsta, greutatea corporală, sexul, statusul funcţiei renale, existenţa accidentului vascular cerebral sau a AIT în antecedente şi diabetul zaharat, au fost concordante cu rezultatele eficacităţii primare pentru populaţia generală din acest studiu. Incidenţa sângerărilor gastrointestinale majore conform ISTH (inclusiv sângerările digestive superioare, sângerările digestive inferioare şi sângerările rectale) a fost de 0,76%/an cu apixaban şi de 0,86%/an cu warfarină. Rezultatele privind sângerările majore din subgrupurile prespecificate, inclusiv scorul CHADS2, vârsta, greutatea corporală, sexul, statusul funcţiei renale, existenţa accidentului vascular cerebral sau a AIT în antecedente şi diabetul zaharat au fost concordante cu rezultatele pentru populaţia generală din acest studiu. Studiul AVERROES În studiul AVERROES, un total de 5598 pacienţi adulți, consideraţi de către investigatori că nu sunt candidaţi pentru tratamentul cu AVK, au fost randomizaţi pentru tratament cu apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi [6,4%], vezi pct. 4.2) sau AAS. AAS a fost administrat în doză zilnică unică de 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) sau 324 mg (6,6%), la alegerea investigatorului. Pacienţii au fost expuşi la substanţa activă din studiu pentru o perioadă medie de 14 luni. Vârsta medie a fost de 69,9 ani, scorul CHADS2 mediu a fost de 2,0, iar 13,6% dintre pacienţi au prezentat accident vascular cerebral sau AIT în antecedente. Motivele frecvente pentru ca un pacient să nu fie candidat la tratamentul cu AVK în studiul AVERROES au cuprins: incapacitatea/probabilitatea scăzută de a obţine un INR care să se încadreze în intervalele recomandate (42,6%), refuzul pacienţilor de a fi trataţi cu AVK (37,4%), scorul CHADS2 = 1 şi lipsa recomandării AVK de către medic (21,3%), lipsa de complianţă a pacientului cu privire la respectarea instrucţiunilor legate de administrarea medicamentelor AVK (15,0%) şi dificultate/dificultate aşteptată de a contacta pacientul în cazul necesităţii de schimbare urgentă a dozei (11,7%). AVERROES a fost încheiat precoce pe baza recomandării Comitetului Independent de Monitorizare a Datelor din cauza dovezilor clare cu privire la scăderea incidenţei accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice, cu un profil de siguranţă acceptabil. 25 Rata generală de întrerupere din cauza reacţiilor adverse în studiul AVERROES a fost de 1,5% pentru apixaban şi de 1,3% pentru AAS. În cadrul studiului, apixaban a prezentat o superioritate semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare privind prevenirea accidentului vascular cerebral (hemoragic, ischemic sau nespecificat) sau a emboliei sistemice (vezi tabelul 9) comparativ cu AAS. Tabelul 9: Rezultatele cheie privind eficacitatea la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul AVERROES Apixaban N = 2807 n (%/an) 51 (1,62) AAS N = 2791 n (%/an) 113 (3,63) Riscul relativ (IÎ 95%) 0,45 (0,32; 0,62) Valoarea p < 0,0001 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63) 6 (0,19) 2 (0,06) 132 (4,21) 9 (0,28) 13 (0,41) 197 (6,35) 0,67 (0,24; 1,88) 0,15 (0,03; 0,68) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003 Accident vascular cerebral sau embolie sistemică* Accident vascular cerebral Ischemic sau nespecificat Hemoragic Embolie sistemică Accident vascular cerebral, embolie sistemică, IM sau deces de cauză vasculară*† Infarct miocardic Deces de cauză vasculară 24 (0,76) 84 (2,65) 111 (3,51) 28 (0,89) 96 (3,03) 140 (4,42) 0,86 (0,50; 1,48) 0,87 (0,65; 1,17) 0,79 (0,62; 1,02) Deces de orice cauzㆠ* Evaluate prin strategie de testare secvenţială concepută pentru a controla eroarea generală de tip I din studiul clinic. † Criteriu secundar 0,068 Nu au existat diferenţe semnificative statistic privind incidenţa sângerărilor majore între apixaban şi AAS (vezi tabelul 10). Tabelul 10: Evenimente hemoragice la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul AVERROES Majore* Letale, n Intracraniene, n Majore + CRNM† Toate Apixaban N = 2798 n (%/an) 45 (1,41) 5 (0,16) 11 (0,34) 140 (4,46) 325 (10,85) AAS N = 2780 n (%/an) 29 (0,92) 5 (0,16) 11 (0,35) 101 (3,24) 250 (8,32) Risc relativ (IÎ 95%) Valoarea p 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716 1,38 (1,07; 1,78) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0144 0,0017 *Sângerare majoră definită conform criteriilor ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) † Relevant clinic, non-major Pacienții FANV cu SCA și/sau supuși ICP AUGUSTUS, un studiu randomizat cu regim deschis, controlat, cu protocol factorial 2 x 2, a înrolat 4614 pacienți adulți cu FANV care au avut SCA (43%) și/sau au fost supuși ICP (56%). Toți pacienții au urmat tratament de fond cu un inhibitor P2Y12 (clopidogrel: 90,3%) prescris conform standardului local de îngrijiri. Pacienţii au fost randomizaţi la un interval de până la 14 zile după SCA și/sau ICP către grupul de tratament cu apixaban 5 mg de două ori pe zi (2,5 mg de două ori pe zi dacă erau întrunite două sau mai multe din criteriile de reducere a dozei; 4,2% au utilizat o doză mai scăzută) sau cu AVK și către fie grupul de tratament cu AAS (81 mg o dată pe zi) sau grupul cu administrare de placebo. Vârsta medie a fost de 69,9 ani, 94% din pacienții randomizați au avut un scor CHA2DS2-VASc > 2, și 47% au avut un scor HAS-BLED > 3. Pentru pacienții randomizați către AVK, proporția de timp în care s-a 26 realizat intervalul terapeutic (TTR) (INR 2-3) a fost de 56%, cu 32% din timp sub TTR și 12% peste TTR. Obiectivul principal al studiului AUGUSTUS a fost să evalueze siguranța, cu un criteriu final principal de sângerare majoră ISTH sau CRNM. În comparația apixaban față de AVK, criteriul final principal de siguranță de sângerare majoră ISTH sau CRNM în luna 6 a apărut la 241 (10,5%), și respectiv 332 (14,7%) de pacienți din brațul de tratament cu apixaban și din brațul de tratament cu AVK (RR=0,69, IÎ 95%: 0,58, 0,82; valoarea p bilaterală <0,0001 pentru non inferioritate și p<0,0001 pentru superioritate). Pentru AVK, analizele suplimentare utilizând subgrupuri în funcție de TTR au arătat că cea mai mare incidență de sângerare a fost asociată cu cea mai scăzută cuartilă de TTR. Incidența de sângerare a fost similară între apixaban și cea mai ridicată cuartilă de TTR. În comparația AAS față de placebo, criteriul final principal de siguranță de sângerare majoră ISTH sau CRNM în luna 6 a apărut la 367 (16,1%), și respectiv la 204 (9,0%) pacienți din brațul cu AAS și din brațul cu placebo (RR=1,88, IÎ 95%: 1,58, 2,23; valoarea p bilaterală <0,0001). În mod specific, la pacienții tratați cu apixaban, sângerarea majoră sau CRNM a apărut la 157 (13,7%), și respectiv 84 (7,4%) de pacienți din brațul de tratament cu AAS și din brațul cu administrare de placebo. La pacienții tratați cu AVK, sângerarea majoră sau CRNM a apărut la 208 (18,5%), și respectiv 122 (10,8%) de pacienți din brațul de tratament cu AAS și din brațul cu administrare de placebo. Alte efecte ale tratamentului au fost evaluate ca obiective secundare ale studiului, cu criterii finale compuse. În comparația apixaban față de AVK, criteriul final compus de deces sau re-spitalizare a fost atins de 541 (23,5%) și respectiv 632 (27,4%) de pacienți din brațul de tratament cu apixaban și din brațul de tratament cu AVK. Criteriul final compus de deces sau eveniment ischemic (accident vascular cerebral, infarct miocardic, tromboză a stentului sau revascularizare de urgență) a fost atins la 170 (7,4%), și respectiv 182 (7,9%) de pacienți din brațul de tratament cu apixaban și din brațul de tratament cu AVK. În comparația AAS față de placebo, criteriul final compus de deces sau re-spitalizare a fost atins la 604 (26,2%) și respectiv 569 (24,7%) de pacienți din brațul de tratament cu AAS și din brațul cu administrare de placebo. Criteriul final compus de deces sau eveniment ischemic (accident vascular cerebral, infarct miocardic, tromboză a stentului sau revascularizare de urgență) a fost atins la 163 (7,1%), și respectiv 189 (8,2%) de pacienți din brațul de tratament cu AAS și din brațul cu administrare de placebo. Pacienţi supuşi cardioversiei EMANATE, un studiu multicentric cu regim deschis, a înrolat 1500 de pacienţi adulți care au fost fie fără tratament anterior cu anticoagulante, fie pre-trataţi timp de mai puţin de 48 de ore, şi programaţi pentru cardioversie pentru FANV. Pacienţii au fost randomizaţi 1:1 către grupul de tratament cu apixaban sau către grupul de tratament cu heparină şi/sau AVK pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare. Cardioversia electrică şi/sau farmacologică a fost efectuată după administrarea a cel puţin 5 doze de apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi (vezi pct. 4.2)) sau la cel puţin 2 ore după administrarea unei doze de încărcare de 10 mg (sau doză de încărcare de 5 mg la pacienţi selecţionaţi (vezi pct. 4.2)) dacă a fost necesară cardioversia mai precoce. În grupul de tratament cu apixaban, la 342 de pacienţi s-a administrat o doză de încărcare (la 331 de pacienţi s-a administrat doza de 10 mg şi la 11 pacienţi s-a administrat doza de 5 mg). Nu au existat accidente vasculare cerebrale (0%) în grupul de tratament cu apixaban (n=753) şi au existat 6 (0,80%) accidente vasculare cerebrale în grupul de tratament cu heparină şi/sau AVK (n=747; RR 0,00, IÎ 95% 0,00, 0,64). Decesele de orice cauză au avut loc la 2 pacienţi (0,27%) din grupul de tratament cu apixaban şi la 1 pacient (0,13%) din grupul de tratament cu heparină şi/sau AVK. Nu au fost raportate evenimente de embolie sistemică. Sângerarea majoră şi evenimentele hemoragice CRNM au avut loc la 3 (0,41%) şi, respectiv, 11 (1,50%) pacienţi în grupul de tratament cu apixaban, comparativ cu 6 (0,83%) şi, respectiv, 13 (1,80%) pacienţi în grupul de tratament cu heparină şi/sau AVK. 27 Acest studiu de explorare a demonstrat eficacitate şi siguranţă comparabile între grupurile de tratament cu apixaban şi heparină şi/sau AVK în contextul cardioversiei. Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) Programul clinic pentru adulți (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparină/warfarină, AMPLIFY-EXT: apixaban versus placebo) a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa apixaban pentru tratamentul TVP şi/sau EP (AMPLIFY) şi terapia prelungită pentru prevenirea TVP şi/sau a EP recurente după tratament anticoagulant cu durata între 6 şi 12 luni pentru TVP şi/sau EP (AMPLIFY- EXT). Ambele studii au fost studii randomizate, cu grupuri paralele, dublu-orb, multinaţionale, efectuate la pacienţi cu TVP proximală simptomatică sau EP simptomatică. Toate criteriile cheie de evaluare a siguranţei şi eficacităţii au fost adjudecate de un comitet independent care nu cunoştea alocarea la tratament. Studiul AMPLIFY În studiul AMPLIFY, un număr total de 5395 pacienţi adulți au fost randomizaţi pentru a utiliza tratament cu doza de apixaban 10 mg administrată oral de două ori pe zi, timp de 7 zile, urmat de administrarea orală a dozei de apixaban 5 mg de două ori pe zi timp de 6 luni sau pentru a utiliza tratamentul cu doza de enoxaparină 1 mg/kg administrată subcutanat de două ori pe zi timp de cel puţin 5 zile (până la obţinerea unei valori a INR 2) şi warfarină (interval ţintă al INR 2,0-3,0) administrată oral timp de 6 luni. Vârsta medie a fost de 56,9 ani şi 89,8% dintre pacienţii randomizaţi au prezentat ETV spontane. În cazul pacienţilor randomizaţi pentru a utiliza tratament cu warfarină, proporţia medie a perioadei de timp în care s-a realizat intervalul terapeutic (INR 2,0-3,0) a fost de 60,9. Apixaban a demonstrat o reducere a incidenţei ETV simptomatice recurente sau a deceselor corelate cu ETV la diferite niveluri ale centrului TTR; în cadrul celei mai mari quartile aferente TTR în funcţie de centru, riscul relativ pentru apixaban comparativ cu enoxaparină/warfarină a fost de 0,79 (IÎ 95%, 0,39, 1,61). În cadrul studiului, s-a demonstrat că apixaban este non-inferior faţă de enoxaparină/warfarină în ceea ce priveşte criteriul principal combinat reprezentat de ETV recurent simptomatic adjudecat (TVP nonletală sau EP nonletală) sau decesele corelate cu ETV (vezi tabelul 11). Tabelul 11: Rezultatele privind eficacitatea în studiul AMPLIFY Apixaban N=2609 n (%) Enoxaparină/Warfarină N=2635 n (%) ETV sau decese corelate cu ETV TVP EP Decese corelate cu ETV ETV sau deces de orice cauză ETV sau deces de cauză CV ETV, decese corelate cu ETV sau sângerări majore 59 (2,3) 20 (0,7) 27 (1,0) 12 (0,4) 84 (3,2) 61 (2,3) 73 (2,8) 71 (2,7) 33 (1,2) 23 (0,9) 15 (0,6) 104 (4,0) 77 (2,9) 118 (4,5) * Noninferior comparativ cu enoxaparină/warfarină (valoarea p <0,0001) 28 Risc relativ (IÎ 95%) 0,84 (0,60, 1,18)* 0,82 (0,61, 1,08) 0,80 (0,57, 1,11) 0,62 (0,47, 0,83) Eficacitatea apixaban ca tratament iniţial al ETV a fost concordantă între pacienţii care au fost trataţi pentru EP [risc relativ 0,9; IÎ 95% (0,5, 1,6)] sau TVP [risc relativ 0,8; IÎ 95% (0,5, 1,3)]. Eficacitatea în cadrul subgrupurilor, inclusiv vârstă, sex, indice de masă corporală (IMC), statusul funcţiei renale, amploarea indexului EP, localizarea trombului în TVP şi utilizarea parenterală de heparină în antecedente a fost în general concordantă. Criteriul principal de evaluare a siguranţei a fost reprezentat de sângerările majore. În cadrul studiului, apixaban a fost statistic superior enoxaparinei/warfarinei în ceea ce priveşte criteriul principal de evaluare a siguranţei [risc relativ 0,31, interval de încredere 95% (0,17, 0,55), valoarea p <0,0001] (vezi tabelul 12). Tabelul 12: Rezultatele privind sângerările în studiul AMPLIFY Enoxaparină/ Warfarină N=2689 n (%) Apixaban N=2676 n (%) Risc relativ (IÎ 95%) Majore Majore + CRNM Minore Toate 15 (0,6) 115 (4,3) 313 (11,7) 402 (15,0) 49 (1,8) 261 (9,7) 505 (18,8) 676 (25,1) 0,31 (0,17, 0,55) 0,44 (0,36, 0,55) 0,62 (0,54, 0,70) 0,59 (0,53, 0,66) Sângerările majore adjudecate şi sângerările CRNM indiferent de localizarea anatomică au avut în general o incidenţă mai redusă în grupul de tratament cu apixaban comparativ cu grupul de tratament cu enoxaparină/warfarină. Sângerările gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH adjudecate au apărut la 6 (0,2%) pacienţi trataţi cu apixaban şi 17 (0,6%) pacienţi trataţi cu enoxaparină/warfarină. Studiul AMPLIFY-EXT În studiul AMPLIFY-EXT un număr total de 2482 pacienţi adulți a fost randomizat în grupul de tratament cu doza de apixaban 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi, în grupul de tratament cu doza de apixaban 5 mg administrată oral de două ori pe zi sau în grupul cu administrare de placebo, timp de 12 luni după încheierea tratamentului anticoagulant iniţial cu durata de 6 până la 12 luni. Dintre aceştia, 836 pacienţi (33,7%) au participat în studiul AMPLIFY înainte de înrolarea în studiul AMPLIFY-EXT. Vârsta medie a fost de 56,7 ani şi 91,7% dintre pacienţii randomizaţi au prezentat ETV spontane. În cadrul studiului, ambele doze de apixaban au fost statistic superioare faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul principal reprezentat de ETV simptomatice, recurente (TVP nonletală sau EP nonletală) sau deces de orice cauză (vezi tabelul 13). Tabelul 13: Rezultatele privind eficacitatea în studiul AMPLIFY-EXT Apixaban Apixaban Placebo Risc relativ (IÎ 95%) 2,5 mg (N=840) 19 (2,3) 5,0 mg (N=813) n (%) 14 (1,7) (N=829) 77 (9,3) Apixaban 2,5 mg vs. placebo Apixaban 5,0 mg vs. placebo 0,24 (0,15, 0,40)¥ 0,19 (0,11, 0,33)¥ 6 (0,7) 7 (0,8) 7 (0,9) 4 (0,5) 53 (6,4) 13 (1,6) ETV recurente sau deces de orice cauză TVP* EP* 29 Apixaban Apixaban Placebo Risc relativ (IÎ 95%) 2,5 mg (N=840) 6 (0,7) 5,0 mg (N=813) n (%) 3 (0,4) (N=829) 11 (1,3) 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) Deces de orice cauză ETV recurente sau deces asociat ETV ETV recurente sau deces de cauză CV TVP nonletalㆠEP nonletalㆠ8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) Deces asociat ETV 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) Apixaban 2,5 mg vs. placebo Apixaban 5,0 mg vs. placebo 0,19 (0,11, 0,33) 0,18 (0,10, 0,32) 0,11 (0,05, 0,26) 0,51 (0,22, 1,21) 0,28 (0,06, 1,37) 0,20 (0,11, 0,34) 0,19 (0,11, 0,33) 0,15 (0,07, 0,32) 0,27 (0,09, 0,80) 0,45 (0,12, 1,71) ¥ Valoarea p < 0,0001 * În cazul pacienţilor care au contribuit cu mai mult de un eveniment la criteriul de evaluare compus, s-a raportat numai primul eveniment (de exemplu, dacă un subiect a prezentat TVP şi ulterior EP, s-a raportat numai TVP) † A fost posibil ca subiecţii individuali să prezinte mai mult de un eveniment şi să fie reprezentaţi în ambele clasificări Eficacitatea apixaban pentru prevenirea recurenţei unui ETV s-a menţinut în cadrul subgrupurilor, inclusiv vârstă, sex, IMC şi statusul funcţiei renale. Criteriul principal de evaluare a siguranţei a fost reprezentat de sângerare majoră pe durata tratamentului. În cadrul studiului, incidenţa sângerărilor majore pentru ambele doze de apixaban nu a fost statistic diferită de placebo. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte incidenţa sângerărilor majore + CRNM, minore şi sângerărilor per ansamblu între grupurile care au primit tratament cu apixaban 2,5 mg de două ori pe zi şi placebo (vezi tabelul 14). Tabelul 14: Rezultatele privind sângerările în studiul AMPLIFY-EXT Apixaban 2,5 mg (N=840) Majore 2 (0,2) Apixaban 5,0 mg (N=811) n (%) 1 (0,1) Placebo (N=826) 4 (0,5) Majore + CRNM Minore 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) Toate 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) Risc relativ (IÎ 95%) Apixaban 2,5 mg vs. placebo Apixaban 5,0 mg vs. placebo 0,49 (0,09, 2,64) 1,20 (0,69, 2,10) 1,26 (0,91, 1,75) 1,24 (0,93, 1,65) 0,25 (0,03, 2,24) 1,62 (0,96, 2,73) 1,70 (1,25, 2,31) 1,65 (1,26, 2,16) Sângerările gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH adjudecate au apărut la 1 (0,1%) pacient tratat cu apixaban în doză de 5 mg de două ori pe zi, la niciun pacient tratat cu doza de 2,5 mg de două ori pe zi şi la 1 (0,1%) pacient la care s-a administrat placebo. Copii şi adolescenţi Tratamentul tromboembolismului venos (TEV) și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și <18 ani Studiul CV185325 a fost un studiu deschis, multicentric, randomizat, controlat activ, privind apixaban pentru tratamentul TEV la copii și adolescenți. Acest studiu descriptiv de eficacitate și siguranță a 30 inclus 217 copii și adolescenți care au necesitat tratament anticoagulant pentru TEV şi prevenirea TEV recurent; 137 de pacienți din grupa de vârstă 1 (între 12 și <18 ani), 44 de pacienți din grupa de vârstă 2 (între 2 și <12 ani), 32 de pacienți din grupa de vârstă 3 (între 28 de zile și <2 ani) și 4 pacienți din grupa de vârstă 4 (de la naștere la < 28 de zile). Indicele TEV a fost confirmat prin imagistică şi a fost atribuit independent. Înainte de randomizare, pacienţii au fost trataţi cu anticoagulare SOC timp de până la 14 zile (durata medie (DS) a tratamentului cu anticoagulare SOC înainte de începerea medicaţiei de studiu a fost de 4,8 (2,5) zile, şi la 92,3% dintre pacienţi a fost începută în ≤ 7 zile). Pacienții au fost randomizați conform unui raport 2:1 la o formulă de apixaban adecvată vârstei (doze ajustate în funcție de greutate până la o doză de încărcare de 10 mg de două ori pe zi timp de 7 zile urmată de 5 mg de două ori pe zi la adulţi) sau SOC. Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 și <18 ani, SOC a constat în heparine cu greutate moleculară mică (LMWH), heparine nefracționate (UFH) sau antagoniști ai vitaminei K (VKA). Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și <2 ani, SOC se va limita la heparine (UFH sau LMWH). Principala fază a tratamentului a durat de la 42 până la 84 de zile pentru pacienţii cu vârsta < 2 ani, şi 84 de zile pentru pacienţii cu vârsta > 2 ani. Pacienţii cu vârsta de la 28 de zile până la < 18 ani care au fost randomizaţi să primească apixaban au avut opţiunea să continue tratamentul cu apixaban timp de 6 până la 12 săptămâni suplimentare în faza de extensie. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost compusul tuturor TEV-urilor recurente simptomatice și asimptomatice confirmate prin imagini și adjudecate și a deceselor legate de TEV. Niciun pacient din ambele grupuri de tratament nu a suferit deces legat de TEV. Un număr total de 4 (2,8%) pacienți din grupul cu apixaban și 2 (2,8%) pacienți din grupul SOC au avut cel puțin 1 eveniment TEV recurent simptomatic sau asimptomatic adjudecat. Extinderea medie a expunerii la cei 143 de pacienţi trataţi din braţul cu apixaban a fost de 84,0 zile. Expunerea a depășit 84 zile la 67 (46,9%) de pacienţi. Criteriul principal de evaluare a siguranţei a fost compusul sângerărilor majore şi CRNM şi a fost observat la 2 (1,4%) pacienţi cu apixaban faţă de 1 (1,4%) pacient cu SOC, cu un RR de 0,99 (IÎ 95% 0,1; 10,8). În toate cazurile, această situaţie s-a referit la o sângerare CRNM. Sângerări minore au fost raportate la 51 (35,7%) pacienţi din grupul cu apixaban şi 21 (29.6%) pacienţi din grupul cu SOC, cu un RR de 1,19 (IÎ 95% 0,8; 1,8). Sângerarea majoră a fost definită ca sângerare care satisface unul sau mai multe dintre următoarele criterii: o (i) sângerare letală; (ii) sângerare clinică, asociată cu o scădere a Hgb de cel puțin 20 g/l (2 g/dl) într-o perioadă de 24 de ore; (iii) sângerare care este retroperitoneală, pulmonară, intracraniană sau implică altfel sistemul nervos central; și (iv) sângerare care necesită intervenție chirurgicală într -o sală de operație (include radiologie intervențională). Sângerarea CRNM a fost definită ca sângerare care satisface una sau ambele următoare: (i) sângerare excesivă pentru care se administrează un produs din sânge și care nu este direct atribuită stării medicale de bază a subiectului și (ii) sângerare care necesită intervenție medicală sau chirurgicală pentru restabilirea hemostazei, alta decât cea dintr -o sală de operație. Sângerarea minoră a fost definită ca orice dovadă excesivă sau macroscopică de sângerare care nu îndeplinește criteriile de mai sus pentru sângerare majoră sau pentru sângerare non-majoră, relevante din punct de vedere clinic. Sângerarea menstruală, a fost clasificată ca un eveniment de sângerare minor, mai degrabă, decât semnificativ clinic non-major. La 53 de pacienţi care au intrat în faza de extensie şi au fost trataţi cu apixaban, nu a fost raportat niciun eveniment de TEV recurent simptomatic sau asimptomatic sau mortalitate legată de TEV. Niciun pacient din faza de extensie nu a prezentat un eveniment atribuit de sângerare majoră sau CRNM. Opt (8/53; 15,1%) pacienţi din faza de extensie au prezentat evenimente de sângerare minoră. Au existat 3 decese în grupul cu apixaban și 1 deces în grupul SOC, toate acestea fiind evaluate de către investigator ca nefiind legate de tratament. Niciunul dintre aceste decese nu a fost cauzat de un 31 eveniment de TEV sau hemoragie, conform adjudecării efectuate de către comitetul independent de adjudecare a evenimentelor. Baza de date pentru siguranţa apixaban la pacienţi copii şi adolescenţi se bazează pe studiul CV185325 pentru tratamentul TEV şi prevenţia TEV recurent, suplimentată cu studiul PREVAPIX- ALL şi studiul SAXOPHONE în profilaxia primară a TEV, şi studiul CV185118 cu doză unică. Acesta include 970 de pacienţi copii şi adolescenţi, dintre care 568 au primit apixaban. Nu există nicio indicaţie autorizată la copii şi adolescenţi pentru profilaxia primară a TEV. Prevenirea ETV la copii şi adolescenţi cu leucemie acută limfoblastică sau limfom limfoblastic (LAL, LL) În cadrul studiului PREVAPIX-ALL, în total 512 pacienţi cu vârsta ≥1 până la <18 ani cu LAL sau LL nou diagnosticat, cărora li s-a administrat chimioterapie de inducţie incluzând asparaginază prin intermediul unui dispozitiv de acces venos central fixat pentru o perioadă de timp, au fost randomizaţi 1:1 pentru tromboprofilaxie în regim deschis cu apixaban sau terapie de îngrijire standard (fără anticoagulare sistemică). Apixaban a fost administrat conform unui regim cu doză fixă, în funcţie de greutatea corporală, conceput pentru a produce expuneri comparabile cu cele observate la adulţii tratați cu doza de 2,5 mg de două ori pe zi (vezi Tabelul 15). Apixaban a fost administrat sub formă de comprimat de 2,5 mg, comprimat de 0,5 mg sau soluţie orală 0,4 mg/ml. Durata mediană de expunere în braţul de tratament cu apixaban a fost de 25 de zile. Tabelul 15: Schema terapeutică pentru apixaban în studiul PREVAPIX-ALL Intervalul de greutate Mod de administrare 6 până la <10,5 kg 0,5 mg de două ori pe zi 10,5 până la <18 kg 1 mg de două ori pe zi 18 până la <25 kg 25 până la <35 kg ≥35 kg 1,5 mg de două ori pe zi 2 mg de două ori pe zi 2,5 mg de două ori pe zi Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost un complex între tromboza venoasă profundă non-letală, atribuită, simptomatică şi asimptomatică, embolia pulmonară, tromboza sinusului venos cerebral şi decesul legat de tromboembolismul venos. Incidenţa criteriului final principal de evaluare a eficacității a fost de 31 (12,1%) în braţul de tratament cu apixaban, faţă de 45 (17,6%) în braţul cu terapie de îngrijire standard. Reducerea riscului relativ nu a atins o semnificaţie. Criteriile finale de evaluare a siguranţei au fost atribuite în conformitate cu criteriile ISTH. Criteriul final principal de evaluare a siguranţei, sângerarea majoră, a avut loc la 0,8% dintre pacienţii din fiecare braţ de tratament. Sângerarea CRNM a avut loc la 11 pacienţi (4,3%) din braţul de tratament cu apixaban şi la 3 pacienţi (1,2%) din braţul cu terapie de îngrijire standard. Cel mai frecvent eveniment hemoragic CRNM care a contribuit la diferenţa de tratament a fost epistaxisul cu intensitate uşoară spre medie. Evenimentele hemoragice minore au avut loc la 37 pacienţi din braţul de tratament cu apixaban (14,5%) şi la 20 pacienţi (7,8%) din braţul cu terapie de îngrijire standard. Prevenirea tromboembolismului (TE) la copii şi adolescenţi cu boală cardiacă congenitală sau dobândită SAXOPHONE a fost un studiu comparativ randomizat 2:1, în regim deschis, multi-centric, care a inclus pacienţi cu vârsta de la 28 zile până la <18 ani, cu boală cardiacă congenitală sau dobândită care necesitau anticoagulare. Pacienţilor li s-a administrat fie apixaban, fie terapie de îngrijire standard pentru tromboprofilaxie cu un antagonist al vitaminei K sau heparină cu greutate moleculară mică. Apixaban a fost administrat conform unui regim cu doză fixă, în funcţie de greutatea corporală, conceput pentru a produce expuneri comparabile cu cele observate la adulţii tratați cu doza de 5 mg de două ori pe zi (vezi Tabelul 16). Apixaban a fost administrat sub formă de comprimat de 5 mg, 32 comprimat de 0,5 mg sau soluţie orală 0,4 mg/ml. Durata mediană de expunere în braţul de tratament cu apixaban a fost de 331 zile. Tabelul 16: Schema terapeutică pentru apixaban în studiul SAXOPHONE Intervalul de greutate Mod de administrare 6 până la <9 kg 9 până la <12 kg 12 până la <18 kg 18 până la <25 kg 25 până la <35 kg ≥35 kg 1 mg de două ori pe zi 1,5 mg de două ori pe zi 2 mg de două ori pe zi 3 mg de două ori pe zi 4 mg de două ori pe zi 5 mg de două ori pe zi Criteriul final principal de evaluare a siguranţei, compus din sângerarea ISTH atribuită, definită majoră, şi sângerarea CRNM, a avut loc la 1 (0,8%) din 126 de pacienţi din braţul de tratament cu apixaban şi la 3 (4,8%) din 62 de pacienţi din braţul cu terapie de îngrijire standard. Criteriile finale secundare de evaluare a siguranţei de sângerare majoră atribuită, sângerare CRNM, şi toate evenimentele hemoragice, au fost similare ca incidenţă în cadrul celor două braţe de tratament. Criteriul final secundar de evaluare a siguranţei reprezentat de întrerupere a medicamentului din cauza evenimentelor adverse, intoleranţei sau sângerării a fost raportat la 7 (5,6%) subiecţi din braţul de tratament cu apixaban şi la 1 (1,6%) subiect din braţul cu terapie de îngrijire standard. Niciun pacient din niciunul din cele două braţe de tratament nu a prezentat un eveniment tromboembolic. Nu au existat decese în niciunul din cele două braţe de tratament. Acest studiu a fost proiectat prospectiv pentru prezentarea descriptivă a eficacităţii şi siguranţei, din cauza incidenţei anticipate scăzute a ET şi evenimentelor hemoragice la această grupă de pacienţi. Din cauza incidenţei observate scăzute a ET în acest studiu, nu a putut fi stabilită o evaluare definitivă a raportului risc beneficiu. Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Eliquis pentru tratamentul tromboembolismului venos la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie La adulți, biodisponibilitatea absolută a apixaban în doze de până la 10 mg este de aproximativ 50%. Apixaban este absorbit rapid, cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) la 3 până 4 ore după administrarea comprimatului. Administrarea împreună cu alimente nu modifică ASC sau Cmax în cazul utilizării dozei de 10 mg. Apixaban poate fi administrat cu sau fără alimente. În cazul administrării orale de doze mai mici de 10 mg, apixaban demonstrează o farmacocinetică liniară cu creşterile proporţionale ale dozei. La doze ≥ 25 mg, apixaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu scăderea biodisponibilităţii. Parametrii expunerii la apixaban prezintă variabilitate mică până la moderată, reflectată printr-o variabilitate individuală şi interindividuală de ~20% CV şi respectiv de ~30% CV. În urma administrării orale a dozei de apixaban 10 mg sub forma a 2 comprimate de 5 mg zdrobite, dizolvate în 30 ml de apă, expunerea a fost comparabilă cu cea în urma administrării orale a 2 comprimate de 5 mg întregi. În urma administrării orale a dozei de apixaban 10 mg sub forma a 2 comprimate de 5 mg zdrobite, amestecate cu 30 g de piure de fructe, Cmax şi ASC au fost cu 21% şi 33 respectiv 16% mai mici, comparativ cu administrarea a 2 comprimate de 5 mg întregi. Scăderea expunerii nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic. În urma administrării unui comprimat de apixaban 5 mg, zdrobit, dizolvat în 60 ml de glucoză 5% şi administrat prin sondă nazogastrică, expunerea a fost similară cu cea observată în alte studii clinice în care subiecţilor sănătoşi li s-a administrat oral o doză unică de un comprimat de apixaban 5 mg. Luând în considerare profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu doza al apixaban, rezultatele de biodisponibilitate din cadrul studiilor desfăşurate sunt aplicabile dozelor mai mici de apixaban. Copii și adolescenți Apixaban este absorbit rapid atingând concentrația maximă (Cmax) la aproximativ 2 ore după administrarea dozei unice. Distribuţie La adulți, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 87%. Volumul de distribuţie (VSE) este de aproximativ 21 litri. Metabolizare şi eliminare Apixaban are multiple căi de eliminare. La adulți, din doza administrată de apixaban, aproximativ 25% se regăseşte sub forma metaboliţilor, în timp ce majoritatea a fost regăsită în materiile fecale. La adulți, eliminarea pe cale renală a apixaban a reprezentat aproximativ 27% din clearance-ul total. În studiile clinice şi nonclinice, a fost observată contribuţia suplimentară la eliminare prin excreţie biliară şi excreţie directă la nivelul tractului intestinal. La adulți, apixaban are un clearance total de aproximativ 3,3 l/oră şi un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 12 ore. La copii și adolescenți, apixaban are un clearance total aparent de aproximativ 3,0 l/oră. O-demetilarea şi hidroxilarea la fracţiunea 3-oxopiperidinil reprezintă locurile majore de metabolizare. Apixaban este metabolizat în principal pe calea CYP3A4/5, cu intervenţii minore ale CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 şi 2J2. Apixaban sub forma nemodificată este principala componentă activă în plasma umană, fără metaboliţi activi prezenţi în circulaţie. Apixaban este un substrat al proteinelor transportoare, gp-P (glicoproteina-P) şi proteinei de rezistenţă faţă de cancerul mamar (BCRP - breast cancer resistance protein). Nu sunt disponibile date privind legarea apixabanului de proteine plasmatice specifice în cazul copiilor și adolescenților. Vârstnici Pacienţii vârstnici (peste 65 ani) au prezentat concentraţii plasmatice mai mari decât pacienţii mai tineri, având o valoare medie ASC cu aproximativ 32% mai mare şi fără a prezenta diferenţe ale Cmax. Insuficienţa renală Nu s-a observat nicio influenţă a disfuncţiei renale asupra concentraţiei plasmatice maxime a apixaban. În urma evaluării prin măsurarea clearance-ului creatininei, a existat o creştere a expunerii la apixaban, corelată cu scăderea funcţiei renale. Faţă de persoanele cu clearance-ul creatininei normal, la pacienții cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei de 51-80 ml/min), moderată (clearance- ul creatininei de 30-50 ml/min) şi severă (clearance-ul creatininei de 15-29 ml/min), concentraţiile plasmatice ale apixaban (ASC) au crescut cu 16, 29 şi respectiv 44%. Insuficienţa renală nu a avut 34 niciun efect evident asupra legăturii dintre concentraţia plasmatică a apixaban şi activitatea anti-factor Xa. La subiecţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST), ASC pentru apixaban a crescut cu 36% atunci când s-a administrat o singură doză de apixaban 5 mg imediat după hemodializă, comparativ cu valoarea observată la subiecţii cu funcţie renală normală. Hemodializa, iniţiată la două ore după administrarea unei singure doze de apixaban 5 mg, a scăzut ASC pentru apixaban cu 14% la aceşti subiecţi cu BRST, corespunzând unui clearance prin dializă pentru apixaban de 18 ml/min. Prin urmare, este puţin probabil ca hemodializa să fie o măsură eficientă de abordare terapeutică a supradozajului cu apixaban. La pacienţii copii cu vârsta ≥ 2 ani, insuficiența renală severă este definită ca o rată estimată a filtrării glomerulare (RFGe) mai mică de 30 ml/min/1,73 m2 de suprafaţă corporală (s.c.). În studiul CV185325, la pacienţii cu vârsta mai mică de 2 ani, pragurile care defineau insuficiența renală severă în funcţie de sex şi de vârstă postnatală sunt rezumate în Tabelul 17 de mai jos; fiecare corespunde unei RFGe < 30 ml/min/1,73 m2 s.c. pentru pacienţi cu vârsta ≥ 2 ani. Tabelul 17: Pragurile de eligibilitate a RFGe pentru studiul CV185325 Vârsta postnatală (sexul) Intervalul de referinţă RFG (ml/min/1,73 m2) 41 ± 15 66 ± 25 Pragul de eligibilitate a RFGe* 96 ± 22 ≥ 8 ≥ 12 1 săptămână (masculin şi feminin) 2–8 săptămâni (masculin şi feminin) > 8 săptămâni până la < 2 ani (masculin şi feminin) 2–12 ani (masculin şi feminin) 13–17 ani (masculin) 13–17 ani (feminin) * Pragul de eligibilitate pentru participarea la studiul CV185325, acolo unde rata estimată a filtrării glomerulare (RFGe) a fost calculată conform ecuaţiei Schwartz la patul pacientului actualizate (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Acest prag per protocol a corespuns unei RFGe sub care un pacient potenţial a fost considerat ca având „o funcţie renală inadecvată” care i-a interzis participarea la studiul CV185325. Fiecare prag a fost definit ca o RFGe < 30% pentru 1 deviaţie standard (SD) sub intervalul de referinţă RFG pentru vârstă şi gen. Valorile pragului la pacienţii cu vârsta < 2 ani corespund unei RFGe < 30 ml/min/1,73 m2, definiţia convenţională a insuficienței renale severe la pacienţii cu vârsta > 2 ani. 133 ± 27 140 ± 30 126 ± 22 ≥ 30 ≥ 30 ≥ 30 ≥ 22 Pacienţii copii și adolescenți cu rate ale filtrării glomerulare ≤ 55 ml/min/1,73 m2 nu au participat la studiul CV185325, deşi cei cu niveluri uşoare până la moderate de insuficienţă renală (RFGe ≥ 30 până < 60 ml/min/1,73 m2 s.c.) au fost eligibili. Pe baza datelor de la adulţi şi a datelor limitate de la toţi pacienţii copii și adolescenți trataţi cu apixaban, nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii copii și adolescenți cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Apixaban nu este recomandat la copii și adolescenți cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Insuficienţa hepatică Într-un studiu ce a comparat 8 subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară, scor Child-Pugh A 5 (n=6) şi 6 (n=2) cu 8 subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată, scor Child-Pugh B 7 (n=6) şi scor 8 (n=2), cu 16 voluntari sănătoşi de control, farmacocinetica şi farmacodinamia apixaban după o doză unică de 5 mg nu au fost modificate la subiecţii cu insuficienţă hepatică. Modificările privind activitatea anti- factor Xa şi ale INR au fost comparabile între subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată şi subiecţii sănătoşi. Apixaban nu a fost studiat la copii și adolescenți cu insuficiență hepatică. Sex Expunerea la apixaban a fost cu aproximativ 18% mai mare la femei faţă de bărbaţi. 35 Proprietățile farmacocinetice diferențiate în funcție de sex nu au fost studiate la copii și adolescenți. Origine etnică şi rasă Rezultatele studiilor de fază I nu au evidenţiat diferenţe ale farmacocineticii apixaban între subiecţii albi/caucazieni, asiatici şi aparținând rasei negre/afroamericani. Rezultatele din analize populaţionale de farmacocinetică la pacienţi trataţi cu apixaban au fost, în general, în concordanţă cu cele din studiile de fază I. Proprietățile farmacocinetice diferențiate în funcție de origine etnică și rasă nu au fost studiate la copii și adolescenți. Greutate corporală Comparând expunerea la apixaban la subiecţi cu greutatea corporală de 65 până la 85 kg, faţă de cei cu greutate corporală >120 kg, a rezultat o expunere cu aproximativ 30% mai mică, în timp ce greutatea corporală <50 kg a fost asociată cu o expunere cu aproximativ 30% mai mare. Administrarea apixaban la copii și adolescenți se bazează pe un regim cu doză fixă, în funcție de greutatea corporală. Relaţie farmacocinetică/farmacodinamie La adulți, relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a apixaban şi câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (activitatea anti-factor Xa [AXA], INR, TP, aPTT) a fost evaluată după administrarea unei game largi de doze (0,5 – 50 mg). Relaţia dintre concentraţia plasmatică de apixaban şi activitatea anti-factor Xa a fost descrisă cel mai bine prin modelul liniar. Relaţia FC/FD observată la pacienţi a fost în concordanţă cu cea stabilită la subiecţii sănătoşi. În mod similar, rezultatele evaluării FC/FD a apixabanului la copii și adolescenți indică o relație liniară între concentrația de apixaban și AXA. Acest lucru este în concordanță cu relația documentată anterior la adulți. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării embrio-fetale şi toxicitatea juvenilă. Efectele majore observate în studiile de toxicitate după doze repetate au fost acelea legate de acţiunea farmacodinamică a apixaban asupra parametrilor de coagulare a sângelui. În studiile de toxicitate, a fost observată fie o mică tendinţă de apariţie a sângerărilor, fie niciuna. Cu toate acestea, deoarece acest rezultat se poate datora unei sensibilităţi mai scăzute la modelele animale faţă de om, acest rezultat trebuie interpretat cu precauţie atunci când se extrapolează la om. În laptele de la femele de şobolan, a fost găsit un raport mare între concentraţia în lapte şi cea plasmatică a apixaban (Cmax de aproximativ 8, ASC de aproximativ 30), posibil pe baza mecanismului de transport activ în lapte. 36 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Lactoză Celuloză microcristalină (E460) Croscarmeloză sodică Laurilsulfat de sodiu Stearat de magneziu (E470b) Film Lactoză monohidrat Hipromeloză (E464) Dioxid de titan (E171) Triacetină Oxid galben de fer (E172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din Aluminiu/PVC-PVdC. Cutii cu 10, 20, 60, 168 şi 200 comprimate filmate. Blistere perforate cu doze unitare din Aluminiu/PVC-PVdC, cu 60x1 şi 100x1 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/691/001 37 EU/1/11/691/002 EU/1/11/691/003 EU/1/11/691/004 EU/1/11/691/005 EU/1/11/691/013 EU/1/11/691/015 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 18 mai 2011 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 11 ianuarie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 38 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eliquis 5 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine apixaban 5 mg. Excipienţi cu efect cunoscut Fiecare comprimat filmat a 5 mg conţine lactoză 103 mg (vezi pct. 4.4). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat) Comprimate ovale (10 mm x 5 mm), de culoare roz, marcate cu 894 pe o parte şi cu 5 pe cealaltă parte. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Adulți Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară (FANV) cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT) în antecedente; vârstă ≥ 75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II). Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și al emboliei pulmonare (EP), prevenirea TVP şi a EP recurente la adulţi (vezi pct. 4.4 pentru informaţii referitoare la pacienţii cu EP instabili din punct de vedere hemodinamic). Copii și adolescenți Tratamentul tromboembolismului venos (TEV) și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 zile și mai puțin de 18 ani 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi adulți cu fibrilaţie atrială non-valvulară (FANV) Doza recomandată de apixaban este de 5 mg, administrată oral de două ori pe zi. Reducerea dozei Doza recomandată de apixaban este de 2,5 mg, administrată oral de două ori pe zi la pacienţii cu FANV şi cu cel puţin două din următoarele caracteristici: vârsta ≥80 ani, greutatea corporală ≤ 60 kg sau creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l). Tratamentul trebuie continuat pe termen îndelungat. 39 Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) la adulți Doza recomandată de apixaban pentru tratamentul TVP acute şi tratamentul EP este de 10 mg, administrată pe cale orală de două ori pe zi în primele 7 zile, urmată de 5 mg pe cale orală de două ori pe zi. Conform ghidurilor medicale în vigoare, tratamentul de scurtă durată (cel puţin 3 luni) trebuie să aibă în vedere factorii de risc temporari (cum sunt intervenţii chirurgicale recente, traumatisme, imobilizare). Doza recomandată de apixaban pentru prevenirea TVP şi a EP recurente este de 2,5 mg, administrată oral de două ori pe zi. În cazul în care este indicată prevenirea TVP şi a EP recurente, administrarea dozei de 2,5 mg de două ori pe zi trebuie începută după finalizarea perioadei de tratament de 6 luni cu apixaban 5 mg de două ori pe zi sau cu un alt anticoagulant, aşa cum se indică în tabelul 1 de mai jos (vezi şi pct. 5.1). Tabelul 1: Schemă terapeutică recomandată (tETV) Mod de administrare Doza zilnică maximă Tratamentul TVP sau al EP Prevenirea TVP şi/sau a EP recurente după finalizarea perioadei de tratament de 6 luni pentru TVP sau EP 10 mg de două ori pe zi în primele 7 zile ulterior 5 mg de două ori pe zi 2,5 mg de două ori pe zi 20 mg 10 mg 5 mg Durata întregului tratament trebuie individualizată după evaluarea atentă a beneficiului tratamentului raportat la riscul de sângerare (vezi pct. 4.4). Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți Tratamentul cu apixaban pentru copii și adolescenți de la vârsta de 28 de zile până la mai puțin de 18 ani trebuie inițiat după cel puțin 5 zile de tratament anticoagulant inițial. Tratamentul anticoagulant inițial poate consta din heparine cu greutate moleculară mică (LMWH), heparine nefracționate (UFH) sau antagoniști ai vitaminei K (VKA) pentru pacienți de la 2 până la < 18 ani, și LMWH sau UFH pentru pacienți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și < 2 ani (vezi pct. 5.1). Tratamentul cu apixaban pentru copii și adolescenți se bazează pe o dozare stratificată în funcție de greutatea corporală. Doza recomandată de apixaban la copiii și adolescenții cu greutatea ≥ 35 kilograme (kg) este prezentată în Tabelul 2. Tabelul 2: Recomandare privind dozele pentru tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu greutatea ≥35 kg Zilele 1-7 Ziua 8 și următoarele Greutatea corporală (kg) ≥35 Schema de administrare 10 mg de două ori pe zi Doza zilnică maximă 20 mg Schema de administrare 5 mg de două ori pe zi Doza zilnică maximă 10 mg Pentru copiii şi adolescenții cu greutatea < 35 kg, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Eliquis granule ambalate în capsule care trebuie deschise şi Eliquis granule drajefiate în plicuri. Pe baza ghidurilor de tratament pentru TEV la copii şi adolescenţi, întreaga durata a tratamentului trebuie individualizată după o evaluare atentă a beneficiului tratamentului şi riscului de sângerare (vezi pct. 4.4). 40 Omiterea administrării unei doze la adulți și la copii și adolescenți O doză de dimineaţă omisă trebuie luată imediat ce este observată, şi poate fi luată împreună cu doza de seară. O doză de seară omisă poate fi luată doar în aceeaşi seară, pacientul nu trebuie să ia două doze dimineaţa următoare. Pacientul trebuie să continue cu administrarea dozelor regulate de două ori pe zi în ziua următoare, aşa cum este recomandat. Schimbarea tratamentului Schimbarea tratamentului de la anticoagulante parenterale la Eliquis (şi viceversa) poate fi făcută la momentul următoarei doze de administrat (vezi pct. 4.5). Aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent. Schimbarea tratamentului de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Eliquis La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Eliquis, trebuie oprit tratamentul cu warfarină sau cu un alt AVK şi inițiat tratamentul cu Eliquis atunci când valoarea INR (international normalized ratio) este < 2. Schimbarea tratamentului de la Eliquis la AVK La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu Eliquis la tratamentul cu AVK, administrarea Eliquis trebuie continuată pe o perioadă de cel puţin 2 zile după iniţierea tratamentului cu AVK. După 2 zile de administrare concomitentă a tratamentului cu Eliquis şi cu AVK, trebuie măsurată valoarea INR înainte de următoarea doză programată de Eliquis. Administrarea concomitentă a tratamentului cu Eliquis şi cu AVK trebuie continuată până când valoarea INR este ≥ 2. Vârstnici tETV – Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2). FANV – Nu este necesară ajustarea dozelor, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite criteriile pentru reducerea dozei (vezi Reducerea dozei la începutul pct. 4.2). Insuficienţă renală Pacienți adulți La pacienţii adulți cu insuficienţă renală uşoară sau moderată se aplică următoarele recomandări: pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), nu este - necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi - cu creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg, este necesară o reducere a dozelor (vezi mai sus subtitlul referitor la Reducerea dozelor). În lipsa altor criterii pentru reducerea dozelor (vârstă, greutate corporală), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). La pacienţii adulți cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.4 şi 5.2): pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), apixaban - trebuie utilizat cu precauţie; pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV, - pacienţii trebuie să primească doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi. Deoarece nu există experienţă clinică la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, apixaban nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). 41 Copii și adolescenți Pe baza datelor de la adulți și datelor limitate de la pacienți copii și adolescenți (vezi pct. 5.2), nu este necesară ajustarea dozei la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Apixaban nu se recomandă pacienților copii și adolescenți cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.4). Insuficienţă hepatică Eliquis este contraindicat la pacienţii adulți cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 4.3). Nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Va fi utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa Child-Pugh A sau B). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu sunt necesare ajustări ale dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Pacienţii cu valori crescute ale enzimelor hepatice alanin aminotransferază (ALT)/aspartat aminotransferază (AST) >2 x LSVN sau cu valori ale bilirubinei totale ≥1,5 x LSVN au fost excluşi din studiile clinice. Ca urmare, Eliquis trebuie utilizat cu prudenţă la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Înainte de iniţierea tratamentului cu Eliquis, trebuie efectuate testele funcţiei hepatice. Apixaban nu a fost studiat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică. Greutate corporală tETV – Nu este necesară ajustarea dozelor la adulți (vezi pct. 4.4 şi 5.2). FANV – Nu este necesară ajustarea dozelor, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite criteriile pentru reducerea dozei (vezi Reducerea dozei la începutul pct. 4.2). Administrarea apixaban la copii și adolescenți se bazează pe un regim cu doză fixă, crescut în trepte în funcție de greutatea corporală (vezi pct. 4.2). Sex Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). Pacienţi supuşi ablaţiei prin cateter (FANV) Pacienţii pot continua tratamentul cu apixaban în timp ce sunt supuşi ablaţiei prin cateter (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5). Pacienţi supuşi cardioversiei Tratamentul cu apixaban poate fi început sau continuat la pacienţii adulți cu FANV care pot necesita cardioversie. Pentru pacienţii netrataţi anterior cu anticoagulante, trebuie avută în vedere excluderea prezenței unui tromb la nivelul atriului stâng, utilizând o abordare ghidată imagistic (de exemplu, ecocardiografie transesofagiană (TEE) sau scanare prin tomografie computerizată (CT)) înainte de cardioversie, în conformitate cu ghidurile medicale stabilite. Pentru pacienţii care încep tratamentul cu apixaban, trebuie administrată doza de 5 mg, de două ori pe zi, timp de cel puţin 2,5 zile (5 doze individuale) înainte de cardioversie pentru a asigura o anticoagulare adecvată (vezi pct. 5.1). Schema terapeutică trebuie redusă prin administrarea dozei de 2,5 mg apixaban, de două ori pe zi, timp de cel puţin 2,5 zile (5 doze individuale) dacă pacientul îndeplineşte criteriile pentru reducerea dozei (vezi pct. de mai sus Reducerea dozei şi Insuficienţă renală). Dacă este necesară cardioversia înainte să poată fi administrate 5 doze de apixaban, trebuie administrată o doză de încărcare de 10 mg, urmată de administrarea dozei de 5 mg de două ori pe zi. Schema terapeutică trebuie redusă prin administrarea unei doze de încărcare de 5 mg, urmată de 42 administrarea dozei de 2,5 mg de două ori pe zi dacă pacientul îndeplineşte criteriile pentru reducerea dozei (vezi punctele de mai sus Reducerea dozei şi Insuficienţă renală). Administrarea dozei de încărcare trebuie făcută cu cel puţin 2 ore înainte de cardioversie (vezi pct. 5.1). Pentru toţi pacienţii supuşi cardioversiei, înainte de cardioversie trebuie căutată confirmarea faptului că pacientul a luat apixaban aşa cum a fost prescris. Deciziile despre începerea şi durata tratamentului trebuie să aibă în vedere recomandările stabilite din ghidul pentru tratamentul anticoagulant la pacienţii supuşi cardioversiei. Pacienți cu FANV și sindrom coronarian acut (SCA) și/sau intervenție coronariană percutană (ICP) Există o experiență limitată de tratament cu apixaban în doza recomandată pentru pacienții cu FANV atunci când este utilizat în asociere medicamente antitrombocitare la pacienți cu SCA și/sau supuși ICP după ce se obține hemostaza (vezi pct. 4.4, 5.1). Copii şi adolescenţi Siguranța și eficacitatea Eliquis la copii și adolescenți cu vârsta între 28 de zile și sub 18 ani nu au fost stabilite în alte indicații decât tratamentul tromboembolismului venos (TEV) și prevenirea TEV recurent. Nu sunt disponibile date la nou-născuți și pentru alte indicații (vezi și pct. 5.1). Prin urmare, Eliquis nu este recomandat pentru utilizare la nou-născuți și la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și sub 18 ani în alte indicații decât tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent. Siguranţa şi eficacitatea Eliquis la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite pentru indicația de prevenire a tromboembolismului. Datele disponibile în prezent despre prevenirea tromboembolismului sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări privind dozele. Mod de administrare la adulți și la copii și adolescenți Administrare orală Eliquis trebuie administrat cu apă, cu sau fără alimente. În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele întregi, comprimatele de Eliquis pot fi zdrobite şi dizolvate în apă, în soluţie de glucoză 5% , în suc de mere sau amestecate cu piure de mere şi administrate imediat pe cale orală (vezi pct. 5.2). Alternativ, comprimatele de Eliquis pot fi zdrobite şi dizolvate în 60 ml de apă sau glucoză 5% şi administrate imediat printr-o sondă nazogastrică (vezi pct. 5.2). Comprimatele de Eliquis zdrobite sunt stabile în apă, glucoză 5%, suc de mere şi piure de mere timp de până la 4 ore. 4.3 Contraindicaţii      Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Sângerare activă semnificativă clinic. Boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 5.2). Leziune sau afecţiune dacă este considerată factor de risc semnificativ pentru sângerare majoră. Aceasta poate include: ulcer gastrointestinal prezent sau recent, prezenţa neoplasmelor maligne cu risc crescut de sângerare, traumatisme cerebrale sau medulare recente, intervenţie chirurgicală la nivelul creierului recentă, măduvei spinării sau oftalmologică, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare intramedulare sau intracerebrale majore. Tratament concomitent cu orice alt medicament anticoagulant, de exemplu heparină nefracţionată (HNF), heparine cu greutate moleculară mică (enoxaparină, dalteparină etc.), derivate de heparină (fondaparinux, etc.), anticoagulante orale (warfarină, rivaroxaban, dabigatran etexilat, etc.), cu excepţia situaţiilor specifice în care se realizează schimbarea tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2), în care se administrează HNF în dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter central venos sau arterial sau atunci când HNF se administrează în timpul ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială (vezi pct. 4.4 şi 4.5). 43 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Riscul de hemoragie Ca şi în cazul altor anticoagulante, pacienţii care iau apixaban trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor de sângerare. Este recomandat să fie utilizat cu precauţie în afecţiuni cu risc crescut de hemoragie. Administrarea apixaban trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.8 şi 4.9). Cu toate că tratamentul cu apixaban nu necesită monitorizarea de rutină a expunerii, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activităţii anti-factor Xa poate fi util în situaţii excepţionale, în care cunoaşterea expunerii la apixaban poate influenţa deciziile clinice, de exemplu în cazul supradozajului şi al intervenţiilor chirurgicale de urgenţă (vezi pct. 5.1). Este disponibil un agent specific pentru inversare (andexanet alfa) care antagonizează efectul farmacodinamic al apixaban pentru adulţi. Totuși, siguranţa şi eficacitatea sa nu au fost stabilite la copii (consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru andexanet alfa). Pot fi avute în vedere transfuzia de plasmă proaspătă congelată, administrarea de concentrate de complex protrombinic (PCC), sau de factor VIIa recombinant. Cu toate acestea, nu există experienţă clinică pentru utilizarea produselor PCC cu 4 factori pentru a inversa sângerarea la pacienţii copii şi adolescenți şi adulți cărora li s-a administrat apixaban. Interacţiunea cu alte medicamente care afectează hemostaza Din cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3). Utilizarea concomitentă a apixaban cu medicamente antitrombocitare creşte riscul de sângerare (vezi pct. 4.5). Este necesară prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN) sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic. După o intervenţie chirurgicală, nu se recomandă administrarea concomitentă cu apixaban a altor inhibitori ai agregării plachetare (vezi pct. 4.5). La pacienţii cu fibrilaţie atrială şi afecţiuni care necesită tratament antiplachetar unic sau dublu, trebuie efectuată o evaluare atentă a beneficiilor potenţiale, comparativ cu riscurile potenţiale, înainte de asocierea acestui tratament cu Eliquis. Într-un studiu clinic la pacienţi adulți cu fibrilaţie atrială, utilizarea concomitentă a acidului acetilsalicilic (AAS) a crescut riscul de sângerare majoră la apixaban de la 1,8% pe an la 3,4% pe an şi a crescut riscul de sângerare la warfarină de la 2,7% pe an la 4,6% pe an. În acest studiu clinic, a fost înregistrată o utilizare limitată (2,1%) a tratamentului antiplachetar dublu concomitent (vezi pct. 5.1). Un studiu clinic a înrolat pacienți cu fibrilație atrială cu SCA și/sau supuși ICP și cu o perioadă planificată de tratament cu un inhibitor P2Y12, cu sau fără terapie cu AAS și anticoagulant pe cale orală (fie apixaban sau AVK) timp de 6 luni. Utilizarea concomitentă de AAS a crescut riscul de sângerare majoră conform ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) sau CRNM (sângerare cu relevanţă clinică care nu este majoră – clinically relevant non-major) la subiecții tratați cu apixaban de la 16,4% pe an la 33,1% pe an (vezi pct. 5.1). Într-un studiu clinic la pacienţi cu risc crescut post sindrom coronarian acut fără fibrilație atrială, caracterizaţi prin multiple comorbidităţi cardiace şi non-cardiace, care au fost trataţi cu AAS sau o asociere de AAS şi clopidogrel, a fost raportată o creştere semnificativă a riscului de sângerare majoră conform ISTH în cazul apixaban (5,13% pe an) comparativ cu placebo (2,04% pe an). 44 În studiul CV185325, nu au fost raportate evenimente de sângerare importante clinic la cei 12 pacienţi copii şi adolescenţi trataţi concomitent cu apixaban şi AAS ≤ 165 mg zilnic. Utilizarea medicamentelor trombolitice în tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut Există o experienţă foarte limitată legată de utilizarea medicamentelor trombolitice în tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut la pacienţii la care s-a administrat apixaban (vezi pct. 4.5). Pacienţii cu proteze valvulare cardiace Siguranţa şi eficacitatea apixaban la pacienţii cu proteze valvulare cardiace, cu sau fără fibrilaţie atrială, nu au fost studiate. Prin urmare, utilizarea apixaban nu este recomandată în aceste situaţii. Apixaban nu a fost studiat la pacienţii copii şi adolescenţi cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu se recomandă utilizarea de apixaban. Pacienți cu sindrom antifosfolipidic Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), incluzând apixaban, nu sunt recomandate la pacienții cu antecedente de tromboză diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care sunt cu teste triplu pozitive (la anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti– beta 2-glicoproteina I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu frecvențe mai mari ale evenimentelor trombotice recurente, comparativ cu terapia cu antagoniști ai vitaminei K. Intervenţiile chirurgicale şi procedurile invazive Administrarea tratamentului cu apixaban trebuie întreruptă cu cel puţin 48 ore înainte de o intervenţie chirurgicală electivă sau înainte de proceduri invazive cu risc de sângerare moderat sau crescut. Acestea includ intervenţiile în care nu poate fi exclusă probabilitatea unei sângerări semnificative clinic sau în care riscul de sângerare ar fi inacceptabil. Administrarea tratamentului cu apixaban trebuie întreruptă cu cel puţin 24 ore înainte de o intervenţie chirurgicală electivă sau de proceduri invazive cu risc scăzut de sângerare. Acestea includ intervenţiile în care este de aşteptat ca orice sângerare care apare să fie minimă, să nu fie critică din punct de vedere al localizării sau să fie uşor de controlat. Dacă intervenţiile chirurgicale sau procedurile invazive nu pot fi amânate, trebuie luate precauţii adecvate, care să ţină cont de riscul crescut de sângerare. Acest risc de sângerare trebuie evaluat faţă de gradul de urgenţă al intervenţiei. Administrarea apixaban trebuie reluată cât mai repede posibil după procedura invazivă sau intervenţia chirurgicală atunci când situaţia clinică permite acest lucru şi când a fost stabilită o hemostază adecvată (pentru cardioversie, vezi pct. 4.2). Pentru pacienţii supuşi ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială, tratamentul cu apixaban nu trebuie să fie întrerupt (vezi pct. 4.2, 4.3, şi 4.5). Întreruperea temporară Întreruperea administrării medicamentelor anticoagulante, inclusiv a apixaban, din cauza sângerărilor active, a intervenţiilor chirurgicale elective sau a procedurilor invazive plasează pacienţii la risc crescut de tromboză. Trebuie evitate întreruperile tratamentului, iar în cazul în care anticoagularea cu apixaban trebuie întreruptă temporar, din orice motiv, tratamentul trebuie reluat cât mai repede posibil. 45 Anestezia sau puncţia spinală/epidurală Atunci când se utilizează anestezia neuraxială (anestezie spinală/epidurală) sau puncţia spinală/epidurală, pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente antitrombotice pentru prevenirea complicaţiilor tromboembolice prezintă risc de apariţie a hematoamelor spinale sau epidurale care pot determina paralizii pe termen lung sau permanente. Riscul acestor evenimente poate fi crescut prin montarea postoperatorie a cateterelor epidurale sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Cateterele epidurale sau intratecale trebuie îndepărtate cu cel puţin 5 ore înainte de administrarea primei doze de apixaban. Riscul poate fi de asemenea crescut de puncţiile epidurale sau spinale traumatizante sau repetate. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru apariţia semnelor şi simptomelor de afectare neurologică (de exemplu amorţeală sau slăbiciune la nivelul picioarelor, disfuncţii ale vezicii urinare sau intestinului). Dacă tulburările neurologice sunt semnificative, diagnosticul şi tratamentul de urgenţă sunt necesare. Înaintea puncţiei spinale/epidurale, medicul trebuie să evalueze beneficiul potenţial faţă de riscul potenţial la pacienţii aflaţi sub tratament anticoagulant sau la cei care urmează să utilizeze tratament anticoagulant pentru tromboprofilaxie. Nu există experienţă clinică privind utilizarea apixaban şi montarea cateterelor intratecale sau epidurale. În cazul în care există o asemenea necesitate şi în funcţie de caracteristicile farmacocinetice generale ale apixaban, trebuie să existe un interval de 20-30 ore (de exemplu de 2 x timpul de înjumătăţire plasmatică) între ultima doză de apixaban şi momentul scoaterii cateterului şi trebuie omisă cel puţin o doză înainte de îndepărtarea cateterului. Următoarea doză de apixaban poate fi administrată la cel puţin 5 ore după îndepărtarea cateterului. La fel ca în cazul tuturor medicamentelor anticoagulante noi, experienţa privind blocul neuroaxial este limitată şi, ca urmare, este recomandată precauţie maximă atunci când apixaban se utilizează în prezenţa acestuia. Nu sunt disponibile date cu privire la momentul plasării sau al îndepărtării cateterului neuraxial la pacienții copii și adolescenți în timpul tratamentului cu apixaban. În astfel de cazuri, întrerupeți administrarea apixaban și luați în considerare un anticoagulant parenteral cu acțiune de scurtă durată. Pacienţi cu EP instabili din punct de vedere hemodinamic sau pacienţi care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară Apixaban nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracţionată la pacienţii cu embolie pulmonară instabili hemodinamic sau la care este posibil să se intervină prin tromboliză sau embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea apixaban nu au fost stabilite în aceste contexte clinice. Pacienţi cu neoplasm malign în evoluţie Pacienţi cu cancer în evoluţie pot avea un risc crescut atât pentru tromboembolie venoasă, cât și pentru evenimente hemoragice. Atunci când apixaban este avut în vedere pentru tratamentul TVP sau EP la pacienții cu cancer, trebuie făcută o evaluare atentă a beneficiilor față de riscuri (vezi și pct. 4.3). Pacienţi cu insuficienţă renală Pacienți adulți Datele clinice limitate indică faptul că la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) concentraţiile plasmatice ale apixaban sunt crescute, ceea ce poate duce la un risc crescut de sângerare. La pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min), apixaban trebuie utilizat cu precauţie pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV, pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) şi pacienţilor cu creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg trebuie să li se administreze doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2). 46 Deoarece nu există experienţă clinică la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, apixaban nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Pacienți copii şi adolescenţi Nu au fost efectuate studii la copii și adolescenți cu insuficiență renală severă şi prin urmare nu trebuie să li se administreze apixaban (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Vârstnici Vârsta înaintată poate creşte riscul de hemoragie (vezi pct. 5.2). De asemenea, administrarea concomitentă de apixaban şi AAS trebuie utilizată cu precauţie din cauza riscului potenţial mai mare de sângerare. Greutate corporală La adulți, greutatea corporală scăzută (< 60 kg) poate creşte riscul de hemoragie (vezi pct. 5.2). Pacienţi cu insuficienţă hepatică Apixaban este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 4.3). Nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2). Va fi utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa Child-Pugh A sau B) (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Pacienţii cu concentraţii mari ale enzimelor hepatice ALT/AST > 2 x LSVN sau valorile bilirubinei totale ≥ 1,5 x LSVN au fost excluşi din studiile clinice. De aceea, apixaban trebuie utilizat cu precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2). Înainte de iniţierea administrării apixaban, trebuie efectuată testarea funcţiei hepatice. Apixaban nu a fost studiat la copii și adolescenți cu insuficiență hepatică. Interacţiuni cu inhibitori ai citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi ai glicoproteinei P (gp-P) Utilizarea apixaban nu este recomandată la pacienţii care utilizează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, de exemplu antimicoticele azolice (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) şi inhibitorii proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste medicamente pot creşte de 2 ori expunerea la apixaban (vezi pct. 4.5) sau mai mult de 2 ori în prezenţa factorilor adiţionali care cresc expunerea la apixaban (de exemplu insuficienţa renală severă). Nu sunt disponibile date clinice referitoare la pacienții copii și adolescenți care primesc tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici, atât ai CYP 3A4 cât și ai gp-P (vezi pct. 4.5). Interacţiuni cu inductori ai CYP3A4 şi ai gp-P Utilizarea concomitentă a apixaban cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P (de exemplu rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate conduce la o reducere de aproximativ 50% a expunerii la apixaban. Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu fibrilaţie atrială, au fost observate eficacitate scăzută şi un risc mai mare de sângerare la administrarea apixaban concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4 şi gp-P, comparativ cu utilizarea apixaban în monoterapie. 47 La pacienţii care utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp- P se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.5): pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi - pentru prevenirea TVP şi a EP recurente, apixaban trebuie utilizat cu precauţie; pentru tratamentul TVP şi tratamentul EP, apixaban nu trebuie utilizat, deoarece eficacitatea - poate fi compromisă. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la pacienții copii și adolescenți care primesc tratament sistemic concomitent cu inductori puternici, atât ai CYP 3A4 cât și ai gp-P (vezi pct. 4.5). Parametrii de laborator Testele de coagulare [de exemplu timpul de protrombină (TP), INR şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT)] sunt afectate, aşa cum este de aşteptat, ca urmare a mecanismului de acţiune al apixaban. Modificările observate ale acestor teste de coagulare, la doza terapeutică aşteptată, sunt mici şi au un grad mare de variabilitate (vezi pct. 5.1). Informaţii despre excipienţi Eliquis conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Inhibitorii CYP3A4 şi gp-P Administrarea concomitentă de apixaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi), un inhibitor puternic atât al CYP3A4 cât şi al gp-P, a determinat o creştere de 2 ori a valorii medii a ASC şi de 1,6 ori a valorii medii a Cmax pentru apixaban. Nu este recomandată utilizarea apixaban la pacienţii care utilizează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, cum sunt antimicoticele azolice (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) şi inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir) (vezi pct. 4.4). Este de aşteptat ca substanţele active care nu sunt considerate inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp- P (de exemplu amiodaronă, claritromicină, diltiazem, fluconazol, naproxen, chinidină, verapamil) să determine în măsură mai mică creşterea concentraţiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozei de apixaban atunci când acesta este administrat concomitent cu medicamente care nu sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 şi/sau ai gp-P. De exemplu, administrarea de diltiazem (360 mg o dată pe zi), considerat un inhibitor moderat al CYP3A4 şi un inhibitor slab al gp-P, a determinat o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,3 ori a Cmax pentru apixaban. Administrarea de naproxen (500 mg doză unică), un inhibitor al gp-P, dar nu şi al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Administrarea de claritromicina (500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al gp-P şi un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,6 ori, respectiv de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Inductori ai CYP3A4 şi ai gp-P Administrarea concomitentă de apixaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4 şi al gp-P, a determinat o scădere cu aproximativ 54% şi, respectiv, cu 42% a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Utilizarea apixaban concomitent cu alţi inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P (de exemplu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate de asemenea determina scăderea 48 concentraţiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozelor de apixaban atunci când este administrat concomitent cu asemenea medicamente; totuşi, la pacienţii care utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi gp-P, apixaban trebuie utilizat cu precauţie pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi pentru prevenirea TVP şi a EP recurente. Apixaban nu este recomandat pentru tratamentul TVP şi al EP la pacienţii care utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, deoarece eficacitatea poate fi compromisă (vezi pct. 4.4). Anticoagulante, inhibitori ai agregării plachetare, ISRS/IRSN şi AINS Din cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alt medicament anticoagulant, cu excepţia situaţiilor specifice în care se realizează schimbarea tratamentului anticoagulant, atunci când HNF se administrează în dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter central venos sau arterial sau când HNF se administrează în timpul ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială (vezi pct. 4.3). După administrarea de enoxaparină (40 mg în doză unică) în asociere cu apixaban (5 mg în doză unică) a fost observat un efect aditiv al activităţii anti-factor Xa. Nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacodinamice sau farmacocinetice atunci când apixaban a fost administrat concomitent cu AAS 325 mg o dată pe zi. În studiile de fază I, administrarea apixaban în asociere cu clopidogrel (75 mg o dată pe zi) sau cu combinaţia de clopidogrel 75 mg şi AAS 162 mg o dată pe zi sau cu prasugrel (doză de 60 mg, urmată de doza de 10 mg o dată pe zi) nu a evidenţiat o creştere relevantă a timpului de sângerare sau inhibarea suplimentară a agregării plachetare, comparativ cu administrarea medicamentelor antitrombocitare fără apixaban. Creşterea valorilor testelor de coagulare (TP, INR şi aPTT) a fost concordantă cu efectele apixaban administrat în monoterapie. Administrarea de naproxen (500 mg), un inhibitor al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Corespunzător, în cazul apixaban au fost observate creşteri ale valorilor testelor de coagulare. Nu au fost observate modificări ale efectului naproxen asupra agregării plachetare induse pe calea acidului arahidonic şi nu a fost observată o prelungire relevantă clinic a timpului de sângerare după administrarea concomitentă a apixaban şi naproxen. În ciuda acestor observaţii, pot exista persoane cu un răspuns farmacodinamic mai pronunţat atunci când medicamentele antitrombocitare sunt administrate concomitent cu apixaban. Apixaban trebuie utilizat cu prudenţă concomitent cu ISRS/IRSN, AINS, AAS și/sau inhibitori P2Y12, deoarece aceste medicamente provoacă în mod normal creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.4). Există o experiență limitată privind administrarea concomitentă cu alți inhibitori ai agregării plachetare (precum antagoniști ai receptorilor GPIIb/IIIa, dipiridamol, dextran sau sulfinpirazonă) sau medicamente trombolitice. Deoarece asemenea medicamente cresc riscul de sângerare, nu este recomandată administrarea concomitentă a acestor medicamente cu apixaban (vezi pct. 4.4). În studiul CV185325, nu au fost raportate evenimente de sângerare importante clinic la cei 12 pacienţi copii şi adolescenţi trataţi concomitent cu apixaban şi AAS ≤ 165 mg zilnic. Alte tratamente concomitente Nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacodinamice sau farmacocinetice semnificative clinic atunci când apixaban a fost administrat concomitent cu atenolol sau famotidină. Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu atenolol 100 mg nu a avut un efect clinic relevant asupra farmacocineticii apixaban. În urma administrării în asociere a celor două medicamente, valorile medii ale ASC şi Cmax au fost cu 15% şi respectiv cu 18% mai mici decât în cazul administrării doar a apixaban. Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu famotidină 40 mg nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru apixaban. 49 Efectul apixaban asupra altor medicamente Studiile in vitro cu apixaban au demonstrat că nu există efect inhibitor asupra activităţii CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 sau CYP3A4 (CI50 > 45 µM) şi că există un efect inhibitor slab asupra activităţii CYP2C19 (CI50 > 20 µM), la concentraţii care sunt semnificativ mai mari decât concentraţiile plasmatice maxime observate la pacienţi. Apixaban nu a avut efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 la concentraţii de până la 20 µM. Ca urmare, nu este de aşteptat ca apixaban să modifice eliminarea prin metabolizare a medicamentelor administrate concomitent şi care sunt metabolizate de către aceste enzime. Apixaban nu este un inhibitor semnificativ al gp-P. În studii efectuate la voluntari sănătoşi, aşa cum este descris mai jos, apixaban nu a modificat semnificativ farmacocinetica digoxinei, naproxenului sau a atenololului. Digoxin Administrarea concomitentă a apixaban (20 mg o dată pe zi) şi a digoxinei (0,25 mg o dată pe zi), un substrat al gp-P, nu a modificat ASC sau Cmax pentru digoxin. Ca urmare, apixaban nu a inhibat transportul substratului mediat de către gp-P. Naproxen Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) şi de naproxen (500 mg), un AINS utilizat frecvent, nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru naproxen. Atenolol Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) şi de atenolol (100 mg), un betablocant utilizat frecvent, nu a modificat farmacocinetica atenololului. Cărbune activat Administrarea de cărbune activat reduce expunerea la apixaban (vezi pct. 4.9). Copii și adolescenți Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile la copii și adolescenți. Datele de interacțiune menționate mai sus au fost obținute la adulți, iar atenționările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare pentru utilizarea la copii și adolescenți. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date privind utilizarea apixaban la femeile gravide. Studiile la animale nu au arătat efecte adverse directe sau indirecte referitoare la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca o măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea apixaban în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă apixaban sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern. Datele disponibile din studiile la animale au demonstrat excreţia apixaban în lapte (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc asupra sugarilor. Trebuie luată decizia dacă să fie întreruptă alăptarea sau să fie întrerupt/să nu se înceapă tratamentul cu apixaban, având în vedere beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului pentru femeie. 50 Fertilitatea Studiile cu apixaban administrat la animale au demonstrat că nu există niciun efect asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Eliquis nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă La adulți, siguranţa utilizării apixaban a fost investigată în 4 studii clinice de fază III care au înrolat peste 15000 pacienţi: peste 11000 pacienţi în studiile privind FANV şi peste 4000 pacienţi în studiile privind tratamentul ETV (tETV), pentru o expunere totală medie de 1,7 ani şi, respectiv, 221 zile (vezi pct. 5.1). Reacţiile adverse frecvente au fost hemoragia, contuziile, epistaxisul şi hematoamele (vezi tabelul 3 pentru profilul reacţiilor adverse şi categoriile de frecvenţă în funcţie de indicaţie). În studiile privind FANV, incidenţa generală a reacţiilor adverse la apixaban legate de sângerare a fost de 24,3% în studiul care a comparat apixaban cu warfarină şi de 9,6% în studiul care a comparat apixaban cu acid acetilsalicilic. În studiul care a comparat apixaban cu warfarină, incidenţa sângerărilor gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH (incluzând sângerări GI superioare, GI inferioare şi rectale) asociate cu apixaban a fost de 0,76%/an. Incidenţa sângerărilor intraoculare majore, conform criteriilor ISTH, asociate cu apixaban a fost de 0,18%/an. În studiile privind tETV, incidenţa generală a reacţiilor adverse la apixaban legate de sângerare a fost de 15,6% în studiul care a comparat apixaban cu enoxaparină/warfarină şi de 13,3% în studiul care a comparat apixaban cu placebo (vezi pct. 5.1). Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel În tabelul 3, sunt prezentate reacţiile adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă, cu ajutorul următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) la adulți pentru FANV şi tETV și la copii și adolescenți cu vârsta între 28 de zile și <18 ani pentru TEV și prevenirea TEV recurent. Frecvențele reacțiilor adverse raportate în Tabelul 3 pentru copii și adolescenți sunt derivate din studiul CV185325, în care aceștia au primit apixaban pentru tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent. 51 Clasa de aparate, sisteme şi organe Tabelul 3: Reacţiile adverse sub formă de tabel Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu FANV, cu unul sau mai mulţi factori de risc (FANV) Tratamentul TVP şi al EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) la pacienți adulți Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 zile și mai puțin de 18 ani Tulburări hematologice şi limfatice Anemie Trombocitopenie Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate, edem alergic şi anafilaxie Prurit Angioedem Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări ale sistemului nervos Hemoragie cerebralㆠTulburări oculare Hemoragii la nivelul ochiului (inclusiv hemoragie conjunctivală) Tulburări vasculare Hemoragii, hematoame Hipotensiune arterială (inclusiv hipotensiune arterială legată de efectuarea unei proceduri) Hemoragie intraabdominală Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Epistaxis Hemoptizie Hemoragii la nivelul căilor respiratorii Tulburări gastro-intestinale Greaţă Hemoragie gastro- intestinală Hemoragie hemoroidală Hemoragie bucală Hematochezie Hemoragie rectală, sângerare gingivală Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente 52 Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puțin frecvente* Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Frecvente Frecvente‡ Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Rare Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte frecvente Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Frecvente Clasa de aparate, sisteme şi organe Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu FANV, cu unul sau mai mulţi factori de risc (FANV) Rare Mai puţin frecvente Hemoragie retroperitoneală Tulburări hepatobiliare Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, valori serice crescute ale aspartat aminotransferazei, valori serice crescute ale fosfatazei alcaline, valori crescute ale bilirubinemiei Valori serice crescute ale gama- glutamiltransferazei Valori serice crescute ale alanin aminotransferazei Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Erupţie cutanată tranzitorie Alopecie Eritem polimorf Mai puţin frecvente Foarte rare Mai puţin frecvente Frecvente Vasculită cutanată Cu frecvenţă necunoscută Frecventă Cu frecvenţă necunoscută Rare Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Hemoragie la nivel muscular Tulburări renale şi ale căilor urinare Hematurie Nefropatie legată de anticoagulante Tulburări ale aparatului genital şi sânului Hemoragie vaginală anormală, hemoragie urogenitală Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Sângerare la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente 53 Tratamentul TVP şi al EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) la pacienți adulți Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 zile și mai puțin de 18 ani Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecventă Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Foarte frecvente§ Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Clasa de aparate, sisteme şi organe Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu FANV, cu unul sau mai mulţi factori de risc (FANV) Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Testul sângerării oculte pozitiv Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Contuzie Hemoragie după efectuarea unei proceduri (inclusiv hematom după efectuarea unei proceduri, hemoragie la nivelul plăgii, hematom la locul puncţiei vasculare şi hemoragie la locul montării cateterului), secreţie la nivelul plăgii, hemoragie la locul inciziei (inclusiv hematom la locul inciziei), hemoragie operatorie Hemoragie traumatică Mai puţin frecvente Tratamentul TVP şi al EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) la pacienți adulți Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 zile și mai puțin de 18 ani Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută *Nu au existat cazuri de prurit generalizat în studiul clinic CV185057 (prevenirea pe termen lung a ETV) † Termenul „hemoragie cerebrală” cuprinde toate hemoragiile intracraniene sau intraspinale (de exemplu, accident vascular hemoragic sau hemoragii la nivelul putamenului, cerebelului, hemoragii intraventriculare sau subdurale). ‡ Include reacția anafilactică, hipersensibilitatea la medicamente și hipersensibilitatea. § Include sângerări menstruale abundente, sângerări intermenstruale și hemoragii vaginale. Utilizarea apixaban poate fi asociată cu un risc crescut de sângerări oculte sau evidente la nivelul oricărui ţesut sau organ, care pot determina anemii posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea acestora pot fi diferite, în funcţie de localizarea şi gradul sau extinderea sângerărilor (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Copii și adolescenți Siguranța apixaban a fost investigată în cadrul unui studiu clinic de fază I și a 3 studii clinice de fază II/III, incluzând 970 de pacienți. Dintre aceștia, 568 au primit una sau mai multe doze de apixaban pentru o expunere totală medie de 1, 24, 331 și, respectiv, 80 de zile (vezi pct. 5.1). Pacienții au primit doze ajustate în funcție de greutate ale unei formulări de apixaban adecvate vârstei. În general, profilul de siguranță al apixaban la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 zile și <18 ani a fost similar cu cel de la adulți și a fost, în general, constant la diferitele grupe de vârstă ale pacienților copii și adolescenți. 54 Cele mai frecvent raportate reacții adverse la copii și adolescenți au fost epistaxisul și hemoragia vaginală anormală (vezi Tabelul 3 pentru profilul reacțiilor adverse și frecvența acestora în funcție de indicație). La copii și adolescenți, epistaxisul (foarte frecvent), hemoragia vaginală anormală (foarte frecvent), hipersensibilitatea și anafilaxia (frecvent), pruritul (frecvent), hipotensiunea arterială (frecvent), hematochezia (frecvent), creșterea aspartat aminotransferazei (frecvent), alopecia (frecvent) și hemoragia postprocedurală (frecvent) au fost raportate mai frecvent în comparație cu adulții tratați cu apixaban, dar în aceeași categorie de frecvență ca la copiii și adolescenții din brațul cu îngrijire standard; singura excepție a fost hemoragia vaginală anormală, care a fost raportată ca frecventă în cadrul brațului cu îngrijire standard. În toate cazurile cu excepția unuia, au fost raportate creșteri ale transaminazelor hepatice la copiii și adolescenții care au primit chimioterapie concomitentă pentru o afecțiune malignă subiacentă. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Supradozajul cu apixaban poate determina creşterea riscului de sângerare. În cazul în care apar complicaţii hemoragice, tratamentul trebuie întrerupt şi sursa sângerării trebuie investigată. Trebuie luată în considerare iniţierea tratamentului corespunzător, de exemplu hemostază chirurgicală, transfuzie de plasmă proaspătă congelată sau administrarea unui medicament de inversare pentru inhibitorii factorului Xa (vezi pct. 4.4). În studiile clinice controlate, administrarea orală de apixaban la subiecţi adulți sănătoşi în doze de până la 50 mg pe zi timp de 3 până la 7 zile (25 mg de două ori pe zi timp de 7 zile sau 50 mg o dată pe zi timp de 3 zile) nu a avut reacţii adverse clinic relevante. La subiecţii adulți sănătoşi, administrarea de cărbune activat la 2 şi la 6 ore după ingestia unei doze de 20 mg de apixaban a redus valoarea medie a ASC pentru apixaban cu 50% şi, respectiv, 27% şi nu a avut impact asupra Cmax. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al apixaban a scăzut de la 13,4 ore la administrarea izolată a apixaban la 5,3 ore şi, respectiv, 4,9 ore la administrarea de cărbune activat la 2 şi la 6 ore după apixaban. Astfel, administrarea de cărbune activat poate fi utilă în abordarea terapeutică a supradozajului cu apixaban sau în cazul ingestiei accidentale a acestuia. Hemodializa a scăzut ASC pentru apixaban cu 14% la subiecţii adulți cu boală renală în stadiu terminal (BRST), atunci când s-a administrat oral o singură doză de apixaban 5 mg. Prin urmare, este puţin probabil ca hemodializa să fie o măsură eficientă de abordare terapeutică a supradozajului cu apixaban. Pentru situaţiile în care este necesară inversarea anticoagulării din cauza sângerării care pune viaţa în pericol sau este necontrolată, este disponibil pentru adulți un medicament de inversare pentru inhibitorii factorului Xa (andexanet alfa) (vezi pct. 4.4). Administrarea de concentrat de complex protrombinic (CCP) sau factor VIIa recombinant poate fi, de asemenea, luată în considerare. Inversarea efectelor farmacodinamice ale apixaban, demonstrată de modificările la testul de generare a trombinei, a fost evidentă la finalul perfuziei şi a atins valorile iniţiale în decurs de 4 ore după începerea unei perfuzii cu CCP cu 4 factori, cu durata de 30 minute, la subiecţi sănătoşi. Totuşi, nu există experienţă clinică privind utilizarea produselor CCP cu 4 factori pentru corectarea sângerărilor la persoanele cărora li s-a administrat apixaban. În prezent nu există experienţă privind utilizarea factorului VIIa recombinant la pacienţi tratați cu apixaban. Modificarea dozei de factor VIIa recombinant poate fi luată în considerare şi ajustată în funcţie de ameliorarea sângerării. 55 Nu a fost stabilit la copii şi adolescenţi un agent specific pentru inversare (andexanet alfa) care antagonizează efectul farmacodinamic al apixaban (consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru andexanet alfa). Pot fi avute în vedere și transfuzia de plasmă proaspătă congelată, administrarea de concentrate de complex protrombinic (PCC), sau de factor VIIa recombinant. În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de sângerare majoră, trebuie luată în considerare consultația efectuată de un medic specialist cu expertiză în coagulare. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC: B01AF02 Mecanism de acţiune Apixaban este un inhibitor puternic, cu administrare orală, reversibil, direct şi înalt selectiv, al factorului Xa. Pentru acţiunea sa antitrombotică nu este necesară interacţiunea cu antitrombina III. Apixaban inhibă factorul Xa atât în formă liberă, cât şi în cea de la nivelul trombilor, precum şi activitatea protrombinazei. Apixaban nu are efecte directe asupra agregării trombocitare, dar inhibă în mod indirect agregarea plachetară indusă de trombină. Prin inhibarea factorului Xa, apixaban previne atât formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Studiile preclinice cu apixaban la animale au demonstrat eficacitatea antitrombotică de prevenire a trombozei arteriale şi venoase la doze la care se păstrează hemostaza. Efecte farmacodinamice Efectele farmacodinamice ale apixaban reflectă mecanismul său de acţiune (inhibarea FXa). Ca urmare a inhibării FXa, apixaban modifică testele de coagulare, de exemplu timpul de protrombină (TP), INR şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT). La adulți, modificările observate ale acestor teste de coagulare la dozele terapeutice aşteptate sunt mici şi au o mare variabilitate. Aceste teste nu sunt recomandate pentru evaluarea efectelor farmacodinamice ale apixaban. La testul de generare a trombinei, apixaban a redus potenţialul trombinic endogen, un indicator al generării trombinei în plasma umană. Apixaban are și activitate anti-factor Xa, evidenţiată prin reducerea activităţii enzimatice a Factorului Xa în multiple kit-uri comerciale anti-factor Xa, cu toate acestea rezultatele diferă între kit-uri. Datele din studii clinice la adulți sunt disponibile numai pentru testul cromogen Rotachrom® pentru heparină. Activitatea anti-factor Xa evidenţiază o relaţie strânsă, directă, de liniaritate cu concentraţiile plasmatice ale apixaban, atingând valorile maxime odată cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime pentru apixaban. Relaţia dintre concentraţia plasmatică a apixaban şi activitatea anti-factor Xa este aproximativ liniară într-un interval larg de valori de doze de apixaban. Rezultatele studiilor cu apixaban la copii și adolescenți indică faptul că relația liniară dintre concentrația de apixaban și AXA este în concordanță cu relația documentată anterior la adulți. Acest lucru vine în sprijinul mecanismului de acțiune documentat al apixabanului ca inhibitor selectiv al FXa. Tabelul 4 de mai jos prezintă expunerea estimată la starea de echilibru şi activitatea anti-factor Xa pentru fiecare indicaţie la adulți. La pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară trataţi cu apixaban pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice, rezultatele demonstrează o fluctuaţie mai mică de 1,7 ori a concentraţiilor plasmatice maxime până la minime. La pacienţii trataţi cu apixaban pentru tratamentul TVP şi al EP sau prevenirea TVP şi a EP recurente, rezultatele demonstrează o fluctuaţie mai mică de 2,2 ori a concentraţiilor plasmatice maxime până la minime. 56 Tabelul 4: Expunerea estimată la apixaban la starea de echilibru şi activitatea anti-factor Xa Apixaban Cmax (ng/ml) Apixaban Cmin (ng/ml) Apixaban activitate maximă anti-factor Xa (UI/ml) Apixaban activitate minimă anti-factor Xa (UI/ml) Mediana [a 5-a, a 95-a percentilă] Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice: FANV 2,5 mg de două ori pe zi* 5 mg de două ori pe zi 123 [69, 221] 79 [34, 162] 1,8 [1,0, 3,3] 1,2 [0,51, 2,4] 171 [91, 321] 103 [41, 230] 2,6 [1,4, 4,8] 1,5 [0,61, 3,4] Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) 2,5 mg de două ori pe zi 5 mg de două ori pe zi 10 mg de două ori pe zi 67 [30, 153] 32 [11, 90] 1,0 [0,46, 2,5] 0,49 [0,17, 1,4] 132 [59, 302] 63 [22, 177] 2,1 [0,91, 5,2] 1,0 [0,33, 2,9] 251 [111, 572] 120 [41, 335] 4,2 [1,8, 10,8] 1,9 [0,64, 5,8] * Doza ajustată în funcţie de 2 din 3 criterii de reducere a dozei la populaţia din studiul ARISTOTLE. Chiar dacă tratamentul cu apixaban nu impune monitorizarea de rutină a expunerii, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activităţii anti-factor Xa poate fi util în cazuri excepţionale în care cunoaşterea expunerii la apixaban poate ajuta la luarea unei decizii clinice informate, de exemplu în cazuri de supradozaj şi intervenţii chirurgicale de urgenţă. Copii și adolescenți Studiile cu apixaban la copii și adolescenți au utilizat testul STA® Liquid Anti-Xa Apixaban. Rezultatele acestor studii indică faptul că relația liniară dintre concentrația de apixaban și activitatea anti-Factor Xa (AXA) este în concordanță cu relația documentată anterior la adulți. Acest lucru vine în sprijinul mecanismului de acțiune documentat al apixabanului ca inhibitor selectiv al FXa. În cadrul stratificării în funcţie de greutate de la 9 până la ≥ 35 kg în studiul CV185155, media geometrică (%CV) AXA min şi AXA max a variat între 27,1 (22,2) ng/ml şi 71,9 (17,3) ng/ml, corespunzând mediei geometrice (%CV) Cminss şi Cmaxss de 30,3 (22) ng/ml şi 80,8 (16,8) ng/ml. Expunerile obţinute la aceste intervale de AXA utilizând regimurile de dozare pentru copii şi adolescenţi au fost comparabile cu cele observate la adulţii cărora li s-a administrat o doză de apixaban de 2,5 mg de două ori pe zi. În cadrul stratificării în funcţie de greutate de la 6 până la ≥ 35 kg în studiul CV185362, media geometrică (%CV) AXA min şi AXA max a variat între 67,1 (30,2) ng/ml şi 213 (41,7) ng/ml, corespunzând mediei geometrice (%CV) Cminss şi Cmaxss de 71,3 (61,3) ng/ml şi 230 (39.5) ng/ml. Expunerile obţinute la aceste intervale de AXA utilizând regimurile de dozare pentru copii şi adolescenţi au fost comparabile cu cele observate la adulţii cărora li s-a administrat o doză de apixaban de 5 mg de două ori pe zi. În cadrul stratificării în funcţie de greutate de la 6 până la ≥ 35 kg în studiul CV185325, media geometrică (%CV) AXA min şi AXA max a variat între 47,1 (57,2) ng/ml şi 146 (40,2) ng/ml, corespunzând mediei geometrice (%CV) Cminss şi Cmaxss de 50 (54,5) ng/ml şi 144 (36,9) ng/ml. Expunerile obţinute la aceste intervale de AXA utilizând regimurile de dozare pentru copii şi adolescenţi au fost comparabile cu cele observate la adulţii cărora li s-a administrat o doză de apixaban de 5 mg de două ori pe zi. 57 Expunerea prevăzută la starea de echilibru şi activitatea anti-Factor Xa pentru studiile la copii şi adolescenţi au sugerat că fluctuația de la maxim la minim la starea de echilibru a concentrațiilor apixaban și a nivelurilor AXA au fost de aproximativ 3 ori (min, max: 2,65-3,22) în populația generală. Eficacitate şi siguranţă clinică Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non- valvulară (FANV) Un total de 23799 pacienţi adulți au fost randomizaţi în studiile clinice (ARISTOTLE: apixaban comparativ cu warfarină, AVERROES: apixaban comparativ cu AAS), incluzând 11927 randomizaţi pentru apixaban. Studiile au fost concepute pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa apixaban în prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non- valvulară (FANV) şi cu unul sau mai mulţi factori suplimentari de risc, cum sunt:      accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT) în antecedente vârstă ≥ 75 ani hipertensiune arterială diabet zaharat insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II) Studiul ARISTOTLE În studiul ARISTOTLE, au fost randomizaţi în total 18201 pacienţi adulți pentru tratament dublu-orb cu apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi [4,7%], vezi pct. 4.2) sau cu warfarină (INR ţintă în intervalul 2,0-3,0), iar pacienţii au fost expuşi la substanţa activă de studiu pentru o perioadă medie de 20 luni. Vârsta medie a fost de 69,1 ani, valoarea medie a scorului CHADS2 a fost de 2,1 şi 18,9% dintre pacienţi au prezentat accident vascular cerebral sau AIT în antecedente. În cadrul studiului, apixaban a prezentat o superioritate semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare privind prevenirea accidentului vascular cerebral (hemoragic sau ischemic) şi a emboliei sistemice (vezi tabelul 5), comparativ cu warfarina. Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul ARISTOTLE Accident vascular cerebral sau embolie sistemică Accident vascular cerebral Ischemic sau nespecificat Hemoragic Embolie sistemică Apixaban N=9120 n (%/an) 212 (1,27) Warfarină N=9081 n (%/an) 265 (1,60) Risc relativ (IÎ 95%) Valoarea p 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114 162 (0,97) 40 (0,24) 15 (0,09) 175 (1,05) 78 (0,47) 17 (0,10) 0.92 (0,74; 1,13) 0,51 (0,35; 0,75) 0,87 (0,44; 1,75) În cazul pacienţilor randomizaţi pentru tratamentul cu warfarină, proporţia mediană a perioadei de timp în care s-a realizat intervalul terapeutic (TTR - time in therapeutic range) (INR 2-3) a fost de 66%. Apixaban a determinat o scădere a incidenţei accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice comparativ cu warfarina la diferite niveluri ale centrului TTR; în cadrul celei mai mari quartile aferente TTR în funcţie de centru, riscul relativ pentru apixaban comparativ cu warfarină a fost de 0,73 (IÎ 95%, 0,38-1,40). Criteriile cheie de evaluare secundare privind sângerarea majoră şi decesul de orice cauză au fost testate printr-o strategie de testare ierarhică pre-specificată pentru a controla erorile generale de tip 1 din studiu. Superioritatea semnificativă statistic a fost, de asemenea, obţinută în cazul criteriilor secundare cheie privind cele două sângerări majore şi decesul de orice cauză (vezi tabelul 6). Odată cu 58 îmbunătăţirea monitorizării INR, beneficiile observate pentru apixaban comparativ cu warfarina privind decesul de orice cauză s-au diminuat. Tabelul 6: Criteriile secundare de evaluare la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul ARISTOTLE Apixaban N = 9088 n (%/an) Rezultatele privind sângerarea 327 (2,13) 10 (0,06) 52 (0,33) 613 (4,07) 2356 (18,1) Majoră* Letală Intracraniană Majoră + CRNM† Toate Alte criterii Deces de orice cauză Infarct miocardic Warfarină N = 9052 n (%/an) 462 (3,09) 37 (0,24) 122 (0,80) 877 (6,01) 3060 (25,8) Risc relativ (IÎ 95%) Valoarea p 0,69 (0,60; 0,80) < 0,0001 0,68 (0,61; 0,75) 0,71 (0,68; 0,75) < 0,0001 < 0,0001 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17) *Sângerare majoră definită conform criteriilor ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) † Relevant clinic, non-major Rata generală de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse în studiul ARISTOTLE a fost de 1,8% pentru apixaban şi de 2,6% pentru warfarină. Rezultatele eficacităţii în subgrupurile prespecificate, inclusiv scorul CHADS2, vârsta, greutatea corporală, sexul, statusul funcţiei renale, existenţa accidentului vascular cerebral sau a AIT în antecedente şi diabetul zaharat, au fost concordante cu rezultatele eficacităţii primare pentru populaţia generală din acest studiu. Incidenţa sângerărilor gastrointestinale majore conform ISTH (inclusiv sângerările digestive superioare, sângerările digestive inferioare şi sângerările rectale) a fost de 0,76%/an cu apixaban şi de 0,86%/an cu warfarină. Rezultatele privind sângerările majore din subgrupurile prespecificate, inclusiv scorul CHADS2, vârsta, greutatea corporală, sexul, statusul funcţiei renale, existenţa accidentului vascular cerebral sau a AIT în antecedente şi diabetul zaharat au fost concordante cu rezultatele pentru populaţia generală din acest studiu. Studiul AVERROES În studiul AVERROES, un total de 5598 pacienţi adulți, consideraţi de către investigatori că nu sunt candidaţi pentru tratamentul cu AVK, au fost randomizaţi pentru tratament cu apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi [6,4%], vezi pct. 4.2) sau AAS. AAS a fost administrat în doză zilnică unică de 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) sau 324 mg (6,6%), la alegerea investigatorului. Pacienţii au fost expuşi la substanţa activă din studiu pentru o perioadă medie de 14 luni. Vârsta medie a fost de 69,9 ani, scorul CHADS2 mediu a fost de 2,0, iar 13,6% dintre pacienţi au prezentat accident vascular cerebral sau AIT în antecedente. Motivele frecvente pentru ca un pacient să nu fie candidat la tratamentul cu AVK în studiul AVERROES au cuprins: incapacitatea/probabilitatea scăzută de a obţine un INR care să se încadreze în intervalele recomandate (42,6%), refuzul pacienţilor de a fi trataţi cu AVK (37,4%), scorul CHADS2 = 1 şi lipsa recomandării AVK de către medic (21,3%), lipsa de complianţă a pacientului cu privire la respectarea instrucţiunilor legate de administrarea medicamentelor AVK (15,0%) şi dificultate/dificultate aşteptată de a contacta pacientul în cazul necesităţii de schimbare urgentă a dozei (11,7%). 59 AVERROES a fost încheiat precoce pe baza recomandării Comitetului Independent de Monitorizare a Datelor din cauza dovezilor clare cu privire la scăderea incidenţei accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice, cu un profil de siguranţă acceptabil. Rata generală de întrerupere din cauza reacţiilor adverse în studiul AVERROES a fost de 1,5% pentru apixaban şi de 1,3% pentru AAS. În cadrul studiului, apixaban a prezentat o superioritate semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare privind prevenirea accidentului vascular cerebral (hemoragic, ischemic sau nespecificat) sau a emboliei sistemice (vezi tabelul 7), comparativ cu AAS. Tabelul 7: Rezultatele cheie privind eficacitatea la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul AVERROES Apixaban N = 2807 n (%/an) 51 (1,62) AAS N = 2791 n (%/an) 113 (3,63) Riscul relativ (IÎ 95%) Valoarea p 0,45 (0,32; 0,62) < 0,0001 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63) 6 (0,19) 2 (0,06) 132 (4,21) 9 (0,28) 13 (0,41) 197 (6,35) 0,67 (0,24; 1,88) 0,15 (0,03; 0,68) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003 Accident vascular cerebral sau embolie sistemică* Accident vascular cerebral Ischemic sau nespecificat Hemoragic Embolie sistemică Accident vascular cerebral, embolie sistemică, IM sau deces de cauză vasculară*† Infarct miocardic Deces de cauză vasculară Deces de orice cauzㆠ0,068 *Evaluate prin strategie de testare secvenţială concepută pentru a controla eroarea generală de tip I din studiul clinic. † Criteriu secundar 24 (0,76) 84 (2,65) 111 (3,51) 28 (0,89) 96 (3,03) 140 (4,42) 0,86 (0,50; 1,48) 0,87 (0,65; 1,17) 0,79 (0,62; 1,02) Nu au existat diferenţe semnificative statistic privind incidenţa sângerărilor majore între apixaban şi AAS (vezi tabelul 8). Tabelul 8: Evenimente hemoragice la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul AVERROES Majore* Letale, n Intracraniene, n Majore + CRNM† Toate Apixaban N = 2798 n(%/an) 45 (1,41) 5 (0,16) 11 (0,34) 140 (4,46) 325 (10,85) AAS N = 2780 n (%/an) 29 (0,92) 5 (0,16) 11 (0,35) 101 (3,24) 250 (8,32) Risc relativ (IÎ 95%) Valoarea p 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716 1,38 (1,07; 1,78) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0144 0,0017 *Sângerare majoră definită conform criteriilor ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) † Relevant clinic, non-major Pacienții FANV cu SCA și/sau supuși ICP AUGUSTUS, un studiu randomizat cu regim deschis, controlat, cu protocol factorial 2 x 2, a înrolat 4614 pacienți adulți cu FANV care au avut SCA (43%) și/sau au fost supuși ICP (56%). Toți pacienții au urmat tratament de fond cu un inhibitor P2Y12 (clopidogrel: 90,3%) prescris conform standardului local de îngrijiri. Pacienţii au fost randomizaţi la un interval de până la 14 zile după SCA și/sau ICP către grupul de tratament cu apixaban 5 mg de două ori pe zi (2,5 mg de două ori pe zi dacă erau întrunite două sau mai multe din criteriile de reducere a dozei; 4,2% au utilizat o doză mai scăzută) sau cu AVK și către 60 fie grupul de tratament cu AAS (81 mg o dată pe zi) sau grupul cu administrare de placebo. Vârsta medie a fost de 69,9 ani, 94% din pacienții randomizați au avut un scor CHA2DS2-VASc > 2, și 47% au avut un scor HAS-BLED > 3. Pentru pacienții randomizați către AVK, proporția de timp în care s-a realizat intervalul terapeutic (TTR) (INR 2-3) a fost de 56%, cu 32% din timp sub TTR și 12% peste TTR. Obiectivul principal al studiului AUGUSTUS a fost să evalueze siguranța, cu un criteriu final principal de sângerare majoră ISTH sau CRNM. În comparația apixaban față de AVK, criteriul final principal de siguranță de sângerare majoră ISTH sau CRNM în luna 6 a apărut la 241 (10,5%), și respectiv 332 (14,7%) de pacienți din brațul de tratament cu apixaban și din brațul de tratament cu AVK (RR=0,69, IÎ 95%: 0,58, 0,82; valoarea p bilaterală <0,0001 pentru non inferioritate și p<0,0001 pentru superioritate). Pentru AVK, analizele suplimentare utilizând subgrupuri în funcție de TTR au arătat că cea mai mare incidență de sângerare a fost asociată cu cea mai scăzută cuartilă de TTR. Incidența de sângerare a fost similară între apixaban și cea mai ridicată cuartilă de TTR. În comparația AAS față de placebo, criteriul final principal de siguranță de sângerare majoră ISTH sau CRNM în luna 6 a apărut la 367 (16,1%), și respectiv la 204 (9,0%) pacienți din brațul cu AAS și din brațul cu placebo (RR=1,88, IÎ 95%: 1,58, 2,23; valoarea p bilaterală <0,0001). În mod specific, la pacienții tratați cu apixaban, sângerarea majoră sau CRNM a apărut la 157 (13,7%), și respectiv 84 (7,4%) de pacienți din brațul de tratament cu AAS și din brațul cu administrare de placebo. La pacienții tratați cu AVK, sângerarea majoră sau CRNM a apărut la 208 (18,5%), și respectiv 122 (10,8%) de pacienți din brațul de tratament cu AAS și din brațul cu administrare de placebo. Alte efecte ale tratamentului au fost evaluate ca obiective secundare ale studiului, cu criterii finale compuse. În comparația apixaban față de AVK, criteriul final compus de deces sau re-spitalizare a fost atins de 541 (23,5%) și respectiv 632 (27,4%) de pacienți din brațul de tratament cu apixaban și din brațul de tratament cu AVK. Criteriul final compus de deces sau eveniment ischemic (accident vascular cerebral, infarct miocardic, tromboză a stentului sau revascularizare de urgență) a fost atins la 170 (7,4%), și respectiv 182 (7,9%) de pacienți din brațul de tratament cu apixaban și din brațul de tratament cu AVK. În comparația AAS față de placebo, criteriul final compus de deces sau re-spitalizare a fost atins la 604 (26,2%) și respectiv 569 (24,7%) de pacienți din brațul de tratament cu AAS și din brațul cu administrare de placebo. Criteriul final compus de deces sau eveniment ischemic (accident vascular cerebral, infarct miocardic, tromboză a stentului sau revascularizare de urgență) a fost atins la 163 (7,1%), și respectiv 189 (8,2%) de pacienți din brațul de tratament cu AAS și din brațul cu administrare de placebo. Pacienţi supuşi cardioversiei EMANATE, un studiu multicentric cu regim deschis, a înrolat 1500 de pacienţi adulți care au fost fie fără tratament anterior cu anticoagulante, fie pre-trataţi timp de mai puţin de 48 de ore, şi programaţi pentru cardioversie pentru FANV. Pacienţii au fost randomizaţi 1:1 către grupul de tratament cu apixaban sau către grupul de tratament cu heparină şi/sau AVK pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare. Cardioversia electrică şi/sau farmacologică a fost efectuată după administrarea a cel puţin 5 doze de apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi (vezi pct. 4.2)) sau la cel puţin 2 ore după administraea unei doze de încărcare de 10 mg (sau doză de încărcare de 5 mg la pacienţi selecţionaţi (vezi pct. 4.2)) dacă a fost necesară cardioversia mai precoce. În grupul de tratament cu apixaban, la 342 de pacienţi s-a administrat o doză de încărcare (la 331 de pacienţi s-a administrat doza de 10 mg şi la 11 pacienţi s-a administrat doza de 5 mg). Nu au existat accidente vasculare cerebrale (0%) în grupul de tratament cu apixaban (n=753) şi au existat 6 (0,80%) accidente vasculare cerebrale în grupul de tratament cu heparină şi/sau AVK (n=747; RR 0,00, IÎ 95% 0,00, 0,64). Decesele de orice cauză au avut loc la 2 pacienţi (0,27%) din grupul de tratament cu apixaban şi la 1 pacient (0,13%) din grupul de tratament cu heparină şi/sau AVK. Nu au fost raportate evenimente de embolie sistemică. 61 Sângerarea majoră şi evenimentele hemoragice CRNM au avut loc la 3 (0,41%) şi, respectiv, 11 (1,50%) pacienţi în grupul de tratament cu apixaban, comparativ cu 6 (0,83%) şi, respectiv, 13 (1,80%) pacienţi în grupul de tratament cu heparină şi/sau AVK. Acest studiu de explorare a demonstrat eficacitate şi siguranţă comparabile între grupurile de tratament cu apixaban şi heparină şi/sau AVK în contextul cardioversiei. Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) Programul clinic pentru adulți (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparină/warfarină, AMPLIFY-EXT: apixaban versus placebo) a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa apixaban pentru tratamentul TVP şi/sau EP (AMPLIFY) şi terapia prelungită pentru prevenirea TVP şi/sau a EP recurente după tratament anticoagulant cu durata între 6 şi 12 luni pentru TVP şi/sau EP (AMPLIFY- EXT). Ambele studii au fost studii randomizate, cu grupuri paralele, dublu-orb, multinaţionale, efectuate la pacienţi cu TVP proximală simptomatică sau EP simptomatică. Toate criteriile cheie de evaluare a siguranţei şi eficacităţii au fost adjudecate de un comitet independent care nu cunoştea alocarea la tratament. Studiul AMPLIFY În studiul AMPLIFY, un număr total de 5395 pacienţi adulți au fost randomizaţi pentru a utiliza tratament cu doza de apixaban 10 mg administrată oral de două ori pe zi, timp de 7 zile, urmat de administrarea orală a dozei de apixaban 5 mg de două ori pe zi timp de 6 luni sau pentru a utiliza tratamentul cu doza de enoxaparină 1 mg/kg administrată subcutanat de două ori pe zi timp de cel puţin 5 zile (până la obţinerea unei valori a INR 2) şi warfarină (interval ţintă al INR 2,0-3,0) administrată oral timp de 6 luni. Vârsta medie a fost de 56,9 ani şi 89,8% dintre pacienţii randomizaţi au prezentat ETV spontane. În cazul pacienţilor randomizaţi pentru a utiliza tratament cu warfarină, proporţia medie a perioadei de timp în care s-a realizat intervalul terapeutic (INR 2,0-3,0) a fost de 60,9. Apixaban a demonstrat o reducere a incidenţei ETV simptomatice recurente sau a deceselor corelate cu ETV la diferite niveluri ale centrului TTR; în cadrul celei mai mari quartile aferente TTR în funcţie de centru, riscul relativ pentru apixaban comparativ cu enoxaparină/warfarină a fost de 0,79 (IÎ 95%, 0,39, 1,61). În cadrul studiului, s-a demonstrat că apixaban este non-inferior faţă de enoxaparină/warfarină în ceea ce priveşte criteriul principal combinat reprezentat de ETV recurent simptomatic adjudecat (TVP nonletală sau EP nonletală) sau decesele corelate cu ETV (vezi tabelul 9). Tabelul 9: Rezultatele privind eficacitatea în studiul AMPLIFY Apixaban N=2609 n (%) 59 (2,3) Enoxaparină/Warfarină N=2635 n (%) 71 (2,7) ETV sau decese corelate cu ETV TVP EP Decese corelate cu ETV ETV sau deces de orice cauză ETV sau deces de cauză CV ETV, decese corelate cu ETV sau sângerări majore 20 (0,7) 27 (1,0) 12 (0,4) 84 (3,2) 61 (2,3) 73 (2,8) 33 (1,2) 23 (0,9) 15 (0,6) 104 (4,0) 77 (2,9) 118 (4,5) Risc relativ (IÎ 95%) 0,84 (0,60, 1,18)* 0,82 (0,61, 1,08) 0,80 (0,57, 1,11) 0,62 (0,47, 0,83) * Noninferior comparativ cu enoxaparină/warfarină (valoarea p < 0,0001) Eficacitatea apixaban ca tratament iniţial al ETV a fost concordantă între pacienţii care au fost trataţi pentru EP [risc relativ 0,9; IÎ 95% (0,5, 1,6)] sau TVP [risc relativ 0,8; IÎ 95% (0,5, 1,3)]. Eficacitatea 62 în cadrul subgrupurilor, inclusiv vârstă, sex, indice de masă corporală (IMC), statusul funcţiei renale, amploarea indexului EP, localizarea trombului în TVP şi utilizarea parenterală de heparină în antecedente a fost în general concordantă. Criteriul principal de evaluare a siguranţei a fost reprezentat de sângerările majore. În cadrul studiului, apixaban a fost statistic superior enoxaparinei/warfarinei în ceea ce priveşte criteriul principal de evaluare a siguranţei [risc relativ 0,31, interval de încredere 95% (0,17, 0,55), valoarea p < 0,0001] (vezi tabelul 10). Apixaban N=2676 n (%) Tabelul 10: Rezultatele privind sângerările în studiul AMPLIFY Enoxaparină/ Warfarină N=2689 n (%) 49 (1,8) 261 (9,7) 505 (18,8) 676 (25,1) Majore Majore + CRNM Minore Toate 15 (0,6) 115 (4,3) 313 (11,7) 402 (15,0) Risc relativ (IÎ 95%) 0,31 (0,17, 0,55) 0,44 (0,36, 0,55) 0,62 (0,54, 0,70) 0,59 (0,53, 0,66) Sângerările majore adjudecate şi sângerările CRNM indiferent de localizarea anatomică au avut în general o incidenţă mai redusă în grupul de tratament cu apixaban comparativ cu grupul de tratament cu enoxaparină/warfarină. Sângerările gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH adjudecate au apărut la 6 (0,2%) pacienţi trataţi cu apixaban şi 17 (0,6%) pacienţi trataţi cu enoxaparină/warfarină. Studiul AMPLIFY-EXT În studiul AMPLIFY-EXT, un număr total de 2482 pacienţi adulți a fost randomizat în grupul de tratament cu doza de apixaban 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi, în grupul de tratament cu doza de apixaban 5 mg administrată oral de două ori pe zi sau în grupul cu administrare de placebo, timp de 12 luni după încheierea tratamentului anticoagulant iniţial cu durata de 6 până la 12 luni. Dintre aceştia, 836 pacienţi (33,7%) au participat în studiul AMPLIFY înainte de înrolarea în studiul AMPLIFY-EXT. Vârsta medie a fost de 56,7 ani şi 91,7% dintre pacienţii randomizaţi au prezentat ETV spontane. În cadrul studiului, ambele doze de apixaban au fost statistic superioare faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul principal reprezentat de ETV simptomatice, recurente (TVP nonletală sau EP nonletală) sau deces de orice cauză (vezi tabelul 11). Tabelul 11: Rezultatele privind eficacitatea în studiul AMPLIFY-EXT Apixaban 2,5 mg (N=840) 19 (2,3) Apixaban 5,0 mg (N=813) n (%) 14 (1,7) 6 (0,7) 7 (0,8) 6 (0,7) 7 (0,9) 4 (0,5) 3 (0,4) Placebo (N=829) 77 (9,3) 53 (6,4) 13 (1,6) 11 (1,3) 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) ETV recurente sau deces de orice cauză TVP* EP* Deces de orice cauză ETV recurente sau deces asociat ETV ETV recurente sau deces de cauză CV 63 Risc relativ (IÎ 95%) Apixaban 2,5 mg vs. placebo Apixaban 5,0 mg vs. placebo 0,24 (0,15, 0,40)¥ 0,19 (0,11, 0,33)¥ 0,19 (0,11, 0,33) 0,18 (0,10, 0,32) 0,20 (0,11, 0,34) 0,19 (0,11, 0,33) Apixaban 2,5 mg (N=840) 6 (0,7) Apixaban 5,0 mg (N=813) n (%) 8 (1,0) Placebo (N=829) 53 (6,4) 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) Risc relativ (IÎ 95%) Apixaban 2,5 mg vs. placebo Apixaban 5,0 mg vs. placebo 0,11 (0,05, 0,26) 0,51 (0,22, 1,21) 0,28 (0,06, 1,37) 0,15 (0,07, 0,32) 0,27 (0,09, 0,80) 0,45 (0,12, 1,71) TVP nonletalㆠEP nonletalㆠDeces asociat ETV ¥ Valoarea p < 0,0001 * În cazul pacienţilor care au contribuit cu mai mult de un eveniment la criteriul de evaluare compus, s-a raportat numai primul eveniment (de exemplu, dacă un subiect a prezentat TVP şi ulterior EP, s-a raportat numai TVP) † A fost posibil ca subiecţii individuali să prezinte mai mult de un eveniment şi să fie reprezentaţi în ambele clasificări Eficacitatea apixaban pentru prevenirea recurenţei unui ETV s-a menţinut în cadrul subgrupurilor, inclusiv vârstă, sex, IMC şi statusul funcţiei renale. Criteriul principal de evaluare a siguranţei a fost reprezentat de sângerare majoră pe durata tratamentului. În cadrul studiului, incidenţa sângerărilor majore pentru ambele doze de apixaban nu a fost statistic diferită de placebo. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte incidenţa sângerărilor majore + CRNM, minore şi sângerărilor per ansamblu între grupurile care au primit tratament cu apixaban 2,5 mg de două ori pe zi şi placebo (vezi tabelul 12). Tabelul 12: Rezultatele privind sângerările în studiul AMPLIFY-EXT Apixaban 2,5 mg (N=840) Majore 2 (0,2) Apixaban 5,0 mg (N=811) n (%) 1 (0,1) Placebo (N=826) 4 (0,5) Majore + CRNM Minore 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) Toate 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) Risc relativ (IÎ 95%) Apixaban 2,5 mg vs. placebo Apixaban 5,0 mg vs. placebo 0,49 (0,09, 2,64) 1,20 (0,69, 2,10) 1,26 (0,91, 1,75) 1,24 (0,93, 1,65) 0,25 (0,03, 2,24) 1,62 (0,96, 2,73) 1,70 (1,25, 2,31) 1,65 (1,26, 2,16) Sângerările gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH adjudecate au apărut la 1 (0,1%) pacient tratat cu apixaban în doză de 5 mg de două ori pe zi, la niciun pacient tratat cu doza de 2,5 mg de două ori pe zi şi la 1 (0,1%) pacient la care s-a administrat placebo. Copii şi adolescenţi Tratamentul tromboembolismului venos (TEV) și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și <18 ani Studiul CV185325 a fost un studiu deschis, multicentric, randomizat, controlat activ, privind apixaban pentru tratamentul TEV la copii și adolescenți. Acest studiu descriptiv de eficacitate și siguranță a inclus 217 copii și adolescenți care au necesitat tratament anticoagulant pentru TEV şi prevenirea TEV recurent; 137 de pacienți din grupa de vârstă 1 (între 12 și <18 ani), 44 de pacienți din grupa de vârstă 2 (între 2 și <12 ani), 32 de pacienți din grupa de vârstă 3 (între 28 de zile și <2 ani) și 4 pacienți din grupa de vârstă 4 (de la naștere la < 28 de zile). Indicele TEV a fost confirmat prin imagistică şi a fost atribuit independent. Înainte de randomizare, pacienţii au fost trataţi cu anticoagulare SOC timp de până la 14 zile (durata medie (DS) a tratamentului cu anticoagulare SOC înainte de începerea medicaţiei de studiu a fost de 4,8 (2,5) zile, şi la 92,3% dintre pacienţi a fost începută în ≤ 7 zile). Pacienții au fost randomizați conform unui raport 2:1 la o formulă de apixaban adecvată vârstei (doze ajustate în funcție de greutate până la o doză de încărcare de 10 mg de două ori pe zi timp de 7 zile 64 urmată de 5 mg de două ori pe zi la adulţi) sau SOC. Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și <2 ani, SOC se va limita la heparine (UFH sau LMWH). Principala fază a tratamentului a durat de la 42 până la 84 de zile pentru pacienţii cu vârsta < 2 ani, şi 84 de zile pentru pacienţii cu vârsta > 2 ani. Pacienţii cu vârsta de la 28 de zile până la < 18 ani care au fost randomizaţi să primească apixaban au avut opţiunea să continue tratamentul cu apixaban timp de 6 până la 12 săptămâni suplimentare în faza de extensie. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost compusul tuturor TEV-urilor recurente simptomatice și asimptomatice confirmate prin imagini și adjudecate și a deceselor legate de TEV. Niciun pacient din ambele grupuri de tratament nu a suferit deces legat de TEV. Un număr total de 4 (2,8%) pacienți din grupul cu apixaban și 2 (2,8%) pacienți din grupul SOC au avut cel puțin 1 eveniment TEV recurent simptomatic sau asimptomatic adjudecat. Extinderea medie a expunerii la cei 143 de pacienţi trataţi din braţul cu apixaban a fost de 84,0 zile. Expunerea a depășit 84 zile la 67 (46,9%) de pacienţi. Criteriul principal de evaluare a siguranţei a fost compusul sângerărilor majore şi CRNM şi a fost observat la 2 (1,4%) pacienţi cu apixaban faţă de 1 (1,4%) pacienţi cu SOC, cu un RR de 0,99 (IÎ 95% 0,1;10,8). În toate cazurile, această situaţie s-a referit la o sângerare CRNM. Sângerări minore au fost raportate la 51 (35,7%) pacienţi din grupul cu apixaban şi 21 (29.6%) pacienţi din grupul cu SOC, cu un RR de 1,19 (IÎ 95% 0,8; 1,8). Sângerarea majoră a fost definită ca sângerare care satisface unul sau mai multe dintre următoarele criterii: o (i) sângerare letală; (ii) sângerare clinică, asociată cu o scădere a HGB de cel puțin 20 g/L (2 g/dL) într-o perioadă de 24 de ore; (iii) sângerare care este retroperitoneală, pulmonară, intracraniană sau implică altfel sistemul nervos central; și (iv) sângerare care necesită intervenție chirurgicală într -o sală de operație (include radiologie intervențională). Sângerarea CRNM a fost definită ca sângerare care satisface una sau ambele următoare: (i) sângerare excesivă pentru care se administrează un produs din sânge și care nu este direct atribuită stării medicale de bază a subiectului și (ii) sângerare care necesită intervenție medicală sau chirurgicală pentru restabilirea hemostazei, alta decât cea dîntr -o sală de operație. Sângerarea minoră a fost definită ca orice dovadă excesivă sau macroscopică de sângerare care nu îndeplinește criteriile de mai sus pentru sângerare majoră sau pentru sângerare non-majoră, relevante din punct de vedere clinic. Sângerarea menstruală, a fost clasificată ca un eveniment de sângerare minor, mai degrabă decât semnificativ clinic non-major. La 53 de pacienţi care au intrat în faza de extensie şi au fost trataţi cu apixaban, nu a fost raportat niciun eveniment de TEV recurent simptomatic sau asimptomatic sau de mortalitate legată de TEV. Niciun pacient din faza de extensie nu a prezentat un eveniment atribuit de sângerare majoră sau CRNM. Opt (8/53; 15,1%) pacienţi din faza de extensie au prezentat evenimente de sângerare minoră. Au existat 3 decese în grupul cu apixaban și 1 deces în grupul SOC, toate acestea fiind evaluate de către investigator ca nefiind legate de tratament. Niciunul dintre aceste decese nu a fost cauzat de un eveniment de TEV sau hemoragie, conform adjudecării efectuate de către comitetul independent de adjudecare a evenimentelor. Baza de date pentru siguranţa apixaban la pacienţi copii şi adolescenţi se bazează pe studiul CV185325 pentru tratamentul TEV şi prevenţia TEV recurent, suplimentată cu studiul PREVAPIX- ALL şi studiul SAXOPHONE în profilaxia primară a TEV, şi studiul CV185118 cu doză unică. Acesta include 970 de pacienţi copii şi adolescenţi, dintre care 568 au primit apixaban. Nu există nicio indicaţie autorizată la copii şi adolescenţi pentru profilaxia primară a TEV. Prevenirea ETV la copii şi adolescenţi cu leucemie acută limfoblastică sau limfom limfoblastic (LAL, LL) În cadrul studiului PREVAPIX-ALL, în total 512 pacienţi cu vârsta ≥1 până la <18 ani cu LAL sau LL nou diagnosticat, cărora li s-a administrat chimioterapie de inducţie incluzând asparaginază prin 65 intermediul unui dispozitiv de acces venos central fixat pentru o perioadă de timp, au fost randomizaţi 1:1 pentru tromboprofilaxie în regim deschis cu apixaban sau terapie de îngrijire standard (fără anticoagulare sistemică). Apixaban a fost administrat conform unui regim cu doză fixă, în funcție de greutatea corporală, conceput pentru a produce expuneri comparabile cu cele observate la adulții tratați cu doza de 2,5 mg de două ori pe zi (vezi Tabelul 13). Apixaban a fost administrat sub formă de comprimat de 2,5 mg, comprimat de 0,5 mg sau soluţie orală 0,4 mg/ml. Durata mediană de expunere în braţul de tratament cu apixaban a fost de 25 de zile. Tabelul 13: Schema terapeutică pentru apixaban în studiul PREVAPIX-ALL Intervalul de greutate Mod de administrare 6 până la <10,5 kg 0,5 mg de două ori pe zi 10,5 până la <18 kg 1 mg de două ori pe zi 18 până la <25 kg 25 până la <35 kg ≥35 kg 1,5 mg de două ori pe zi 2 mg de două ori pe zi 2,5 mg de două ori pe zi Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost un complex între tromboza venoasă profundă non-letală, atribuită, simptomatică şi asimptomatică, embolia pulmonară, tromboza sinusului venos cerebral şi decesul legat de tromboembolismul venos. Incidenţa criteriului final principal de evaluare a eficacității a fost de 31 (12,1%) în braţul de tratament cu apixaban, faţă de 45 (17,6%) în braţul cu terapie de îngrijire standard. Reducerea riscului relativ nu a atins o semnificaţie. Criteriile finale de evaluare a siguranţei au fost atribuite în conformitate cu criteriile ISTH. Criteriul final principal de evaluare a siguranţei, sângerarea majoră, a avut loc la 0,8% dintre pacienţii din fiecare braţ de tratament. Sângerarea CRNM a avut loc la 11 pacienţi (4,3%) din braţul de tratament cu apixaban şi la 3 pacienţi (1,2%) din braţul cu terapie de îngrijire standard. Cel mai frecvent eveniment hemoragic CRNM care a contribuit la diferenţa de tratament a fost epistaxisul cu intensitate uşoară spre medie. Evenimentele hemoragice minore au avut loc la 37 pacienţi din braţul de tratament cu apixaban (14,5%) şi la 20 pacienţi (7,8%) din braţul cu terapie de îngrijire standard. Prevenirea tromboembolismului (TE) la copii şi adolescenţi cu boală cardiacă congenitală sau dobândită SAXOPHONE a fost un studiu comparativ randomizat 2:1, în regim deschis, multi-centric, care a inclus pacienţi cu vârsta de la 28 zile până la <18 ani, cu boală cardiacă congenitală sau dobândită care necesitau anticoagulare. Pacienţilor li s-a administrat fie apixaban, fie terapie de îngrijire standard pentru tromboprofilaxie cu un antagonist al vitaminei K sau heparină cu greutate moleculară mică. Apixaban a fost administrat conform unui regim cu doză fixă, în funcţie de greutatea corporală, conceput pentru a produce expuneri comparabile cu cele observate la adulţii tratați cu doza de 5 mg de două ori pe zi (vezi Tabelul 14). Apixaban a fost administrat sub formă de comprimat de 5 mg, comprimat de 0,5 mg sau soluţie orală 0,4 mg/ml. Durata mediană de expunere în braţul de tratament cu apixaban a fost de 331 zile. Tabelul 14: Schema terapeutică pentru apixaban în studiul SAXOPHONE Intervalul de greutate Mod de administrare 6 până la <9 kg 9 până la <12 kg 12 până la <18 kg 18 până la <25 kg 25 până la <35 kg ≥35 kg 1 mg de două ori pe zi 1,5 mg de două ori pe zi 2 mg de două ori pe zi 3 mg de două ori pe zi 4 mg de două ori pe zi 5 mg de două ori pe zi 66 Criteriul final principal de evaluare a siguranţei, compus din sângerarea ISTH atribuită, definită majoră, şi sângerarea CRNM, a avut loc la 1 (0,8%) din 126 de pacienţi din braţul de tratament cu apixaban şi la 3 (4,8%) din 62 de pacienţi din braţul cu terapie de îngrijire standard. Criteriile finale secundare de evaluare a siguranţei de sângerare majoră atribuită, sângerare CRNM, şi toate evenimentele hemoragice, au fost similare ca incidenţă în cadrul celor două braţe de tratament. Criteriul final secundar de evaluare a siguranţei reprezentat de întrerupere a medicamentului din cauza evenimentelor adverse, intoleranţei sau sângerării a fost raportat la 7 (5,6%) subiecţi din braţul de tratament cu apixaban şi la 1 (1,6%) subiect din braţul cu terapie de îngrijire standard. Niciun pacient din niciunul din cele două braţe de tratament nu a prezentat un eveniment tromboembolic. Nu au existat decese în niciunul din cele două braţe de tratament. Acest studiu a fost proiectat prospectiv pentru prezentarea descriptivă a eficacităţii şi siguranţei, din cauza incidenţei anticipate scăzute a ET şi evenimentelor hemoragice la această grupă de pacienţi. Din cauza incidenţei observate scăzute a ET în acest studiu, nu a putut fi stabilită o evaluare definitivă a raportului risc beneficiu. Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Eliquis pentru tratamentul tromboembolismului venos la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie La adulți, biodisponibilitatea absolută a apixaban în doze de până la 10 mg este de aproximativ 50%. Apixaban este absorbit rapid cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) la 3 până 4 ore după administrarea comprimatului. Administrarea împreună cu alimente nu modifică ASC sau Cmax în cazul utilizării dozei de 10 mg. Apixaban poate fi administrat cu sau fără alimente. În cazul administrării orale de doze mai mici de 10 mg, apixaban demonstrează o farmacocinetică liniară cu creşterile proporţionale ale dozei. La doze ≥ 25 mg, apixaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu scăderea biodisponibilităţii. Parametrii expunerii la apixaban prezintă variabilitate mică până la moderată, reflectată printr-o variabilitate individuală şi interindividuală de ~20% CV şi respectiv de ~30% CV. În urma administrării orale a dozei de apixaban 10 mg sub forma a 2 comprimate de 5 mg zdrobite, dizolvate în 30 ml de apă, expunerea a fost comparabilă cu cea în urma administrării orale a 2 comprimate de 5 mg întregi. În urma administrării orale a dozei de apixaban 10 mg sub forma a 2 comprimate de 5 mg zdrobite, amestecate cu 30 g de piure de fructe, Cmax şi ASC au fost cu 21% şi respectiv 16% mai mici, comparativ cu administrarea a 2 comprimate de 5 mg întregi. Scăderea expunerii nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic. În urma administrării unui comprimat de apixaban 5 mg, zdrobit, dizolvat în 60 ml de glucoză 5% şi administrat prin sondă nazogastrică, expunerea a fost similară cu cea observată în alte studii clinice în care subiecţilor sănătoşi li s-a administrat oral o doză unică de un comprimat de apixaban 5 mg. Luând în considerare profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu doza al apixaban, rezultatele de biodisponibilitate din cadrul studiilor desfăşurate sunt aplicabile dozelor mai mici de apixaban. Copii și adolescenți Apixaban este absorbit rapid, atingând concentrația maximă (Cmax) la aproximativ 2 ore după administrarea dozei unice. 67 Distribuţie La adulți, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 87%. Volumul de distribuţie (VSE) este de aproximativ 21 litri. Metabolizare şi eliminare Apixaban are multiple căi de eliminare. La adulți, din doza administrată de apixaban, aproximativ 25% se regăseşte sub forma metaboliţilor, în timp ce majoritatea a fost regăsită în materiile fecale. La adulți, eliminarea pe cale renală a apixaban a reprezentat aproximativ 27% din clearance-ul total. În studiile clinice şi nonclinice, a fost observată contribuţia suplimentară la eliminare prin excreţie biliară şi excreţie directă la nivelul tractului intestinal. La adulți, apixaban are un clearance total de aproximativ 3,3 l/oră şi un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 12 ore. La copii și adolescenți, apixaban are un clearance total aparent de aproximativ 3,0 l/oră. O-demetilarea şi hidroxilarea la fracţiunea 3-oxopiperidinil reprezintă locurile majore de metabolizare. Apixaban este metabolizat în principal pe calea CYP3A4/5, cu intervenţii minore ale CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 şi 2J2. Apixaban sub forma nemodificată este principala componentă activă în plasma umană, fără metaboliţi activi prezenţi în circulaţie. Apixaban este un substrat al proteinelor transportoare, gp-P (glicoproteina-P) şi proteinei de rezistenţă faţă de cancerul mamar (BCRP - breast cancer resistance protein). Nu sunt disponibile date privind legarea apixabanului de proteine plasmatice specifice la copii și adolescenți. Vârstnici Pacienţii vârstnici (peste 65 ani) au prezentat concentraţii plasmatice mai mari decât pacienţii mai tineri, având o valoare medie ASC cu aproximativ 32% mai mare şi fără a prezenta diferenţe ale Cmax. Insuficienţa renală Nu s-a observat nicio influenţă a disfuncţiei renale asupra concentraţiei plasmatice maxime a apixaban. În urma evaluării prin măsurarea clearance-ului creatininei, a existat o creştere a expunerii la apixaban corelată cu scăderea funcţiei renale. Faţă de persoanele cu clearance-ul creatininei normal, la pacienții cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei de 51-80 ml/min), moderată (clearance- ul creatininei de 30-50 ml/min) şi severă (clearance-ul creatininei de 15-29 ml/min), concentraţiile plasmatice ale apixaban (ASC) au crescut cu 16, 29 şi respectiv 44%. Insuficienţa renală nu a avut niciun efect evident asupra legăturii dintre concentraţia plasmatică a apixaban şi activitatea anti-factor Xa. La subiecţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST), ASC pentru apixaban a crescut cu 36% atunci când s-a administrat o singură doză de apixaban 5 mg imediat după hemodializă, comparativ cu valoarea observată la subiecţii cu funcţie renală normală. Hemodializa, iniţiată la două ore după administrarea unei singure doze de apixaban 5 mg, a scăzut ASC pentru apixaban cu 14% la aceşti subiecţi cu BRST, corespunzând unui clearance prin dializă pentru apixaban de 18 ml/min. Prin urmare, este puţin probabil ca hemodializa să fie o măsură eficientă de abordare terapeutică a supradozajului cu apixaban. La pacienţii copii cu vârsta ≥ 2 ani, insuficiența renală severă este definită ca o rată estimată a filtrării glomerulare (RFGe) mai mică de 30 ml/min/1,73 m2 de suprafaţă corporală (s.c.). În studiul CV185325, la pacienţii cu vârsta mai mică de 2 ani, pragurile care defineau insuficiența renală severă în funcţie de sex şi de vârstă postnatală sunt rezumate în Tabelul 15 de mai jos; fiecare corespunde unei RFGe < 30 ml/min/1,73 m2 s.c. pentru pacienţi cu vârsta ≥ 2 ani. 68 Tabelul 15: Pragurile de eligibilitate a RFGe pentru studiul CV185325 Vârsta postnatală (sex) Intervalul de referinţă RFG (ml/min/1,73 m2) 41 ± 15 66 ± 25 Pragul de eligibilitate a RFGe* 96 ± 22 ≥ 8 ≥ 12 1 săptămână (masculin şi feminin) 2–8 săptămâni (masculin şi feminin) > 8 săptămâni până la < 2 ani (masculin şi feminin) 2–12 ani (masculin şi feminin) 13–17 ani (masculin) 13–17 ani (feminin) * Pragul de eligibilitate pentru participarea la studiul CV185325, acolo unde rata estimată a filtrării glomerulare (RFGe) a fost calculată conform ecuaţiei Schwartz la patul pacientului actualizate (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Acest prag per protocol a corespuns unei RFGe sub care un pacient potenţial a fost considerat ca având „o funcţie renală inadecvată” care i-a interzis participarea la studiul CV185325. Fiecare prag a fost definit ca o RFGe < 30% pentru 1 deviaţie standard (SD) sub intervalul de referinţă RFG pentru vârstă şi gen. Valorile pragului la pacienţii cu vârsta < 2 ani corespund unei RFGe < 30 ml/min/1,73 m2, definiţia convenţională a insuficienței renale severe la pacienţii cu vârsta > 2 ani. 133 ± 27 140 ± 30 126 ± 22 ≥ 30 ≥ 30 ≥ 30 ≥ 22 Pacienţii copii și adolescenți cu rate ale filtrării glomerulare ≤ 55 ml/min/1,73 m2 nu au participat la studiul CV185325, deşi cei cu niveluri uşoare până la moderate de insuficienţă renală (RFGe ≥ 30 până < 60 ml/min/1,73 m2 s.c.) au fost eligibili. Pe baza datelor de la adulţi şi a datelor limitate de la toţi pacienţii copii și adolescenți trataţi cu apixaban, nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii copii și adolescenți cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Apixaban nu este recomandat la copii și adolescenți cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Insuficienţa hepatică Într-un studiu ce a comparat 8 subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară, scor Child-Pugh A 5 (n=6) şi 6 (n=2) cu 8 subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată, scor Child-Pugh B 7 (n=6) şi scor 8 (n=2), cu 16 voluntari sănătoşi de control, farmacocinetica şi farmacodinamia apixaban după o doză unică de 5 mg nu au fost modificate la subiecţii cu insuficienţă hepatică. Modificările privind activitatea anti- factor Xa şi ale INR au fost comparabile între subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată şi subiecţii sănătoşi. Apixaban nu a fost studiat la copii și adolescenți cu insuficiență hepatică. Sex Expunerea la apixaban a fost cu aproximativ 18% mai mare la femei faţă de bărbaţi. Proprietățile farmacocinetice diferențiate în funcție de sex nu au fost studiate la copii și adolescenți. Origine etnică şi rasă Rezultatele studiilor de fază I nu au evidenţiat diferenţe ale farmacocineticii apixaban între subiecţii albi/caucazieni, asiatici şi aparținând rasei negre/afroamericani. Rezultatele din analize populaţionale de farmacocinetică la pacienţi trataţi cu apixaban au fost, în general, în concordanţă cu cele din studiile de fază I. Proprietățile farmacocinetice diferențiate în funcție de origine etnică și rasă nu au fost studiate la copii și adolescenți. Greutate corporală Comparând expunerea la apixaban la subiecţi cu greutatea corporală de 65 până la 85 kg faţă de cei cu greutate corporală > 120 kg, a rezultat o expunere cu aproximativ 30% mai mică, în timp ce greutatea corporală < 50 kg a fost asociată cu o expunere cu aproximativ 30% mai mare. 69 Administrarea apixaban la copii și adolescenți se bazează pe un regim cu doză fixă, crescut în trepte în funcție de greutatea corporală. Relaţie farmacocinetică/farmacodinamie La adulți, relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a apixaban şi câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (activitatea anti-factor Xa [AXA], INR, TP, aPTT) a fost evaluată după administrarea unei game largi de doze (0,5 – 50 mg). Relaţia dintre concentraţia plasmatică de apixaban şi activitatea anti-factor Xa a fost descrisă cel mai bine prin modelul liniar. Relaţia FC/FD observată la pacienţi a fost în concordanţă cu cea stabilită la subiecţii sănătoşi. În mod similar, rezultatele evaluării FC/FD a apixabanului la copii și adolescenți indică o relație liniară între concentrația de apixaban și AXA. Acest lucru este în concordanță cu relația documentată anterior la adulți. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării embrio-fetale şi toxicitatea juvenilă. Efectele majore observate în studiile de toxicitate după doze repetate au fost acelea legate de acţiunea farmacodinamică a apixaban asupra parametrilor de coagulare a sângelui. În studiile de toxicitate, a fost observată fie o mică tendinţă de apariţie a sângerărilor, fie niciuna. Cu toate acestea, deoarece acest rezultat se poate datora unei sensibilităţi mai scăzute la modelele animale faţă de om, acest rezultat trebuie interpretat cu precauţie atunci când se extrapolează la om. În laptele de la femele de şobolan, a fost găsit un raport mare între concentraţia în lapte şi cea plasmatică a apixaban (Cmax de aproximativ 8, ASC de aproximativ 30), posibil pe baza mecanismului de transport activ în lapte. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Lactoză Celuloză microcristalină (E460) Croscarmeloză sodică Laurilsulfat de sodiu Stearat de magneziu (E470b) Film Lactoză monohidrat Hipromeloză (E464) Dioxid de titan (E171) Triacetină Oxid roşu de fer (E172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul 70 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din Aluminiu/PVC-PVdC. Cutii cu 14, 20, 28, 56, 60, 168 şi 200 comprimate filmate. Blistere perforate cu doze unitare din Aluminiu/PVC-PVdC, cu 100x1 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/691/006 EU/1/11/691/007 EU/1/11/691/008 EU/1/11/691/009 EU/1/11/691/010 EU/1/11/691/011 EU/1/11/691/012 EU/1/11/691/014 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 18 mai 2011 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 11 ianuarie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 71 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eliquis 0,15 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conține apixaban 0,15 mg Excipient(ți) cu efect cunoscut Fiecare capsulă de 0,15 mg conține până la 124 mg de sucroză. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Granule ambalate în capsule care trebuie deschise. Granulele sunt de culoare albă sau alburie. Ele sunt furnizate într-o capsulă cu un corp transparent şi capac galben opac, care trebuie deschis înainte de administrare. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Tratamentul tromboembolismului venos (TEV) și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și mai puțin de 18 ani. 4.2 Doze și mod de administrare Doze Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu greutatea cuprinsă între 4 kg și <5 kg Tratamentul cu apixaban pentru copii și adolescenți de la vârsta de 28 de zile până la mai puțin de 18 ani trebuie inițiat după cel puțin 5 zile de tratament anticoagulant parenteral inițial (vezi pct. 5.1). Doza recomandată de apixaban se bazează pe greutatea pacientului, așa cum se arată în Tabelul 1. Doza trebuie ajustată în funcție de nivelul greutății corporale pe măsură ce tratamentul avansează. La pacienții care cântăresc ≥ 35 kg, Eliquis 2,5 mg și 5 mg comprimate filmate poate fi administrat de două ori pe zi, fără a se depăși doza zilnică maximă. Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului Eliquis 2,5 mg și 5 mg comprimate filmate pentru instrucțiuni de dozare. Pentru greutățile care nu apar în tabelul cu schema de dozare, nu se pot furniza recomandări de dozare. 72 Tabelul 1: Recomandări privind dozele pentru tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți, în funcție de greutatea în kg Zilele 1-7 Ziua 8 și următoarele Forme farmaceutice Greutatea corporală (kg) Schema de administrare între 4 și <5 0,6 mg de două ori pe zi Doza zilnică maximă 1,2 mg Schema de administrare 0,3 mg de două ori pe zi Doza zilnică maximă 0,6 mg Granule ambalate în capsule care trebuie deschise 0,15 mg Granule drajefiate în plic 0,5 mg, 1,5 mg, 2,0 mg Comprimate filmate 2,5 mg și 5,0 mg între 5 și <6 între 6 și <9 între 9 și <12 între 12 și <18 între 18 și <25 între 25 și <35 ≥35 1 mg de două ori pe zi 2 mg de două ori pe zi 3 mg de două ori pe zi 4 mg de două ori pe zi 6 mg de două ori pe zi 8 mg de două ori pe zi 10 mg de două ori pe zi 2 mg 4 mg 6 mg 8 mg 12 mg 16 mg 20 mg 0,5 mg de două ori pe zi 1 mg de două ori pe zi 1,5 mg de două ori pe zi 2 mg de două ori pe zi 3 mg de două ori pe zi 4 mg de două ori pe zi 5 mg de două ori pe zi 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg 6 mg 8 mg 10 mg Pe baza ghidurilor de tratament pentru TEV la copii şi adolescenţi, întreaga durată a tratamentului trebuie individualizată după o evaluare atentă a beneficiului tratamentului şi riscului de sângerare (vezi pct. 4.4). Omiterea administrării unei doze O doză de dimineaţă omisă trebuie luată imediat ce este observată, şi poate fi luată împreună cu doza de seară. O doză de seară omisă poate fi luată doar în aceeaşi seară, pacientul nu trebuie să ia două doze dimineaţa următoare. Pacientul trebuie să continue cu administrarea dozelor regulate de două ori pe zi în ziua următoare, aşa cum este recomandat. Schimbarea tratamentului Schimbarea tratamentului de la anticoagulante parenterale la Eliquis (și viceversa) poate fi făcută la momentul următoarei doze de administrat (vezi pct. 4.5). Aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent. Schimbarea tratamentului de la antagoniști ai vitaminei K (AVK) la Eliquis La trecerea pacienților de la tratamentul cu antagoniști ai vitaminei K (AVK) la Eliquis, trebuie oprit tratamentul cu warfarină sau cu un alt AVK și inițiat tratamentul cu Eliquis atunci când valoarea INR (international normalized ratio) este < 2. Schimbarea tratamentului de la Eliquis la AVK Nu sunt disponibile date referitoare la copii și adolescenți. La trecerea pacienților de la tratamentul cu Eliquis la tratamentul cu AVK, administrarea Eliquis trebuie continuată pe o perioadă de cel puțin 2 zile după inițierea tratamentului cu AVK. După 2 zile de administrare concomitentă a tratamentului cu Eliquis și cu AVK, trebuie măsurată valoarea INR înainte de următoarea doză de Eliquis programată. Administrarea concomitentă a tratamentului cu Eliquis și VKA trebuie continuată până când INR este ≥ 2. 73 Insuficiență renală Pacienți adulți La pacienţii adulți cu insuficienţă renală uşoară sau moderată se aplică următoarele recomandări: pentru prevenirea ETV la pacienţi cu intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau - genunchiului (pETV), pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi - cu creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg, este necesară o reducere a dozelor (vezi mai sus subtitlul referitor la Reducerea dozelor). În lipsa altor criterii pentru reducerea dozelor (vârstă, greutate corporală), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). La pacienţii adulți cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.4 şi 5.2): pentru prevenirea ETV la pacienţi cu intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau - genunchiului (pETV), pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), apixaban trebuie utilizat cu precauţie; pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV, - pacienţii trebuie să primească doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi. Deoarece nu există experiență clinică la pacienții cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau la pacienții care efectuează ședințe de dializă, apixaban nu este recomandat la acești pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2). Copii şi adolescenţi Pe baza datelor de la adulţi şi a datelor limitate de la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.2), nu este necesară ajustarea dozelor la copii şi adolescenţi cu insuficiență renală uşoară până la moderată. Apixaban nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.4). Insuficiență hepatică Apixaban nu a fost studiat la copii și adolescenți cu insuficiență hepatică. Eliquis este contraindicat la pacienții cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie și risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 4.3). Nu este recomandat pacienților cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4 și 5.2). Va fi utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasificarea Child- Pugh clasa A sau clasa B). La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată nu sunt necesare ajustări ale dozelor (vezi pct. 4.4 și 5.2). Pacienții cu valori crescute ale enzimelor hepatice alanin aminotransferază (ALT)/aspartat aminotransferază (AST) >2 x LSVN sau cu valori ale bilirubinei totale ≥ 1,5 x LSVN au fost excluși din studiile clinice. Ca urmare, Eliquis trebuie utilizat cu prudență la această categorie de pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2). Înainte de inițierea tratamentului cu Eliquis, trebuie efectuate testele funcției hepatice. Greutatea corporală Administrarea Apixaban la copii și adolescenți se bazează pe un regim cu doză fixă crescută în trepte în funcție de greutate corporală (vezi pct. 4.2). 74 Sex Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Eliquis la copii și adolescenți cu vârsta între 28 de zile și sub 18 ani nu au fost stabilite în alte indicații decât tratamentul tromboembolismului venos (TEV) și prevenirea TEV recurent. Nu sunt disponibile date la nou-născuți și pentru alte indicații (vezi și pct. 5.1). Prin urmare, Eliquis nu este recomandat pentru utilizare la nou-născuți și la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și sub 18 ani în alte indicații decât tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent. Siguranța și eficacitatea Eliquis la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite pentru indicația de prevenire a tromboembolismului. Datele disponibile în prezent despre prevenirea tromboembolismului sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări privind dozele. Mod de administrare Administrare orală Fiecare capsulă care trebuie deschisă este numai pentru o singură utilizare. Capsula care trebuie deschisă NU TREBUIE înghițită. Capsula trebuie deschisă și întregul conținut trebuie presărat în lichid și administrat. Eliquis granule trebuie amestecat fie cu apă, fie cu formulă de lapte praf pentru sugari, așa cum este descris în instrucțiunile de utilizare (IFU). Amestecul lichid trebuie administrat în termen de 2 ore de la preparare. Alternativ, pentru pacienții care au dificultăți de înghițire, amestecul lichid poate fi administrat prin intermediul unui tub de gastrostomie și al unui tub nazogastric. Instrucțiuni detaliate de utilizare a acestui medicament sunt furnizate în instrucțiunile de utilizare. 4.3 Contraindicații Sângerare activă semnificativă clinic.  Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.   Boală hepatică asociată cu o coagulopatie și risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 5.2).  Leziune sau afecțiune dacă este considerată factor de risc semnificativ pentru sângerare majoră. Aceasta poate include ulcer gastrointestinal prezent sau recent, prezența neoplasmelor maligne cu risc crescut de sângerare, traumatisme cerebrale sau medulare recente, intervenție chirurgicală la nivelul creierului recentă, măduvei spinării sau oftalmologică, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformații arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare intramedulare sau intracerebrale majore.  Tratament concomitent cu orice alt medicament anticoagulant, de exemplu heparină nefracționată (HNF), heparine cu greutate moleculară mică (enoxaparină, dalteparină etc.), derivate de heparină (fondaparinux, etc.), anticoagulante orale (warfarină, rivaroxaban, dabigatran etexilat, etc.), cu excepția situațiilor specifice în care se realizează schimbarea tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2), în care se administrează HNF în dozele necesare pentru a menține deschis un cateter central venos sau arterial sau atunci când HNF se administrează în timpul ablației prin cateter pentru fibrilație atrială (vezi pct. 4.4 și 4.5). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Riscul de hemoragie Ca și în cazul altor anticoagulante, pacienții care iau apixaban trebuie monitorizați atent pentru apariția semnelor de sângerare. Este recomandat să fie utilizat cu precauție în afecțiuni cu risc crescut de hemoragie. Administrarea apixaban trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.8 și 4.9). 75 Cu toate că tratamentul cu apixaban nu necesită monitorizarea de rutină a expunerii, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activității anti-factor Xa poate fi util în situații excepționale, în care cunoașterea expunerii la apixaban poate influența deciziile clinice, de exemplu în cazul supradozajului și al intervențiilor chirurgicale de urgență (vezi pct. 5.1). Este disponibil un agent specific pentru inversare (andexanet alfa) care antagonizează efectul farmacodinamic al apixaban pentru adulţi. Totuși, siguranţa şi eficacitatea sa nu au fost stabilite la copii (consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru andexanet alfa). Pot fi avute în vedere transfuzia de plasmă proaspătă congelată, administrarea de concentrate de complex protrombinic (PCC), sau de factor VIIa recombinant. Cu toate acestea, nu există experienţă clinică pentru utilizarea produselor PCC cu 4 factori pentru a inversa sângerarea la pacienţii copii şi adolescenți şi adulți cărora li s-a administrat apixaban. Interacțiuni cu alte medicamente care afectează hemostaza Din cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3). Utilizarea concomitentă a apixaban cu medicamente antitrombocitare crește riscul de sângerare (vezi pct. 4.5). Este necesară prudență în cazul în care pacienții sunt tratați concomitent cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN) sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic. După o intervenție chirurgicală, nu se recomandă administrarea concomitentă cu apixaban a altor inhibitori ai agregării plachetare (vezi pct. 4.5). La pacienții cu fibrilație atrială și afecțiuni care necesită tratament antitrombocitar unic sau dublu, trebuie efectuată o evaluare atentă a beneficiilor potențiale, comparativ cu riscurile potențiale, înainte de asocierea acestui tratament cu apixaban. În studiul CV185325, nu au fost raportate evenimente de sângerare importante clinic la cei 12 pacienţi copii şi adolescenţi trataţi concomitent cu apixaban şi AAS ≤ 165 mg zilnic. Pacienţii cu proteze valvulare cardiace Apixaban nu a fost studiat la pacienţii copii şi adolescenţi cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu se recomandă utilizarea de apixaban. Pacienți cu sindrom antifosfolipidic Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), incluzând apixaban, nu sunt recomandate la pacienții cu antecedente de tromboză diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care prezintă teste triplu pozitive (la anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti– beta 2-glicoproteina I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu frecvențe mai mari ale evenimentelor trombotice recurente, comparativ cu terapia cu antagoniști ai vitaminei K. Intervențiile chirurgicale și procedurile invazive Administrarea tratamentului cu apixaban trebuie întreruptă cu cel puțin 48 ore înainte de o intervenție chirurgicală electivă sau înainte de proceduri invazive cu risc de sângerare moderat sau crescut. Acestea includ intervențiile în care nu poate fi exclusă probabilitatea unei sângerări semnificative clinic sau în care riscul de sângerare ar fi inacceptabil. Administrarea tratamentului cu apixaban trebuie întreruptă cu cel puțin 24 ore înainte de o intervenție chirurgicală electivă sau de proceduri invazive cu risc scăzut de sângerare. Acestea includ intervențiile 76 în care este de așteptat ca orice sângerare care apare să fie minimă, să nu fie critică din punct de vedere al localizării sau să fie ușor de controlat. Dacă intervențiile chirurgicale sau procedurile invazive nu pot fi amânate, trebuie luate precauții adecvate, care să țină cont de riscul crescut de sângerare. Acest risc de sângerare trebuie evaluat față de gradul de urgență al intervenției. Administrarea apixaban trebuie reluată cât mai repede posibil după procedura invazivă sau intervenția chirurgicală atunci când situația clinică permite acest lucru și când a fost stabilită o hemostază adecvată (pentru cardioversie, vezi pct. 4.2). În cazul pacienților supuși ablației prin cateter pentru fibrilație atrială, tratamentul cu apixaban nu trebuie să fie întrerupt (vezi pct. 4.2, 4.3 și 4.5). Întreruperea temporară Întreruperea administrării medicamentelor anticoagulante, inclusiv a apixaban, din cauza sângerărilor active, a intervențiilor chirurgicale elective sau a procedurilor invazive plasează pacienții la risc crescut de tromboză. Trebuie evitate întreruperile tratamentului, iar în cazul în care anticoagularea cu apixaban trebuie întreruptă temporar, din orice motiv, tratamentul trebuie reluat cât mai repede posibil. Anestezia sau puncția spinală/epidurală Nu sunt disponibile date cu privire la momentul plasării sau al îndepărtării cateterului neuraxial la pacienții copii și adolescenți în timpul tratamentului cu apixaban. În astfel de cazuri, întrerupeți administrarea apixaban și luați în considerare un anticoagulant parenteral cu acțiune de scurtă durată. Atunci când se utilizează anestezia neuraxială (anestezie spinală/epidurală) sau puncția spinală/epidurală, pacienții aflați sub tratament cu medicamente antitrombotice pentru prevenirea complicațiilor tromboembolice prezintă risc de apariție a hematoamelor spinale sau epidurale care pot determina paralizii pe termen lung sau permanente. Riscul acestor evenimente poate fi crescut prin montarea postoperatorie a cateterelor epidurale permanente sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Cateterele epidurale sau intratecale permanente trebuie îndepărtate cu cel puțin 5 ore înainte de administrarea primei doze de apixaban. Riscul poate fi, de asemenea, crescut de puncțiile epidurale sau spinale traumatizante sau repetate. Pacienții trebuie monitorizați frecvent pentru apariția semnelor și simptomelor de afectare neurologică (de exemplu amorțeală sau slăbiciune la nivelul picioarelor, disfuncții ale intestinului sau vezicii urinare). Dacă se constată o compromitere neurologică, sunt necesare diagnosticul și tratamentul de urgență. Înaintea intervenției neuraxiale, medicul trebuie să evalueze beneficiul potențial față de riscul potențial la pacienții aflați sub tratament anticoagulant sau la cei care urmează să utilizeze tratament anticoagulant pentru tromboprofilaxie. Nu există experiență clinică privind utilizarea apixaban cu catetere intratecale sau epidurale permanente. În cazul în care există o asemenea necesitate și, în funcție de caracteristicile farmacocinetice generale ale apixaban, trebuie să existe un interval de 20‑30 ore (adică de 2 x timpul de înjumătățire plasmatică) între ultima doză de apixaban și momentul scoaterii cateterului și trebuie omisă cel puțin o doză înainte de îndepărtarea cateterului. Următoarea doză de apixaban poate fi administrată la cel puțin 5 ore după îndepărtarea cateterului. La fel ca în cazul tuturor medicamentelor anticoagulante noi, experiența privind blocul neuroaxial este limitată și, ca urmare, este recomandată precauție maximă atunci când apixaban se utilizează în prezența acestuia. Pacienți cu EP instabili din punct de vedere hemodinamic sau pacienți care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară Apixaban nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracționată la pacienții cu embolie pulmonară instabili hemodinamic sau la care este posibil să se intervină prin tromboliză sau 77 embolectomie pulmonară, deoarece siguranța și eficacitatea apixaban nu au fost stabilite în aceste contexte clinice. Pacienți cu cancer în evoluție Pacienții cu cancer în evoluție pot avea un risc crescut atât pentru tromboembolism venos, cât și pentru evenimente hemoragice. Atunci când apixaban este avut în vedere pentru tratamentul TVP sau EP la pacienții cu cancer, trebuie făcută o evaluare atentă a beneficiilor față de riscuri (vezi și pct. 4.3). Pacienți cu insuficiență renală Pacienți copii și adolescenți Apixaban nu a fost studiat la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență renală gravă și, prin urmare, aceștia nu trebuie să primească apixaban (vezi pct. 4.2 și 5.2). Pacienți adulți Date clinice limitate indică faptul că la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) concentrațiile plasmatice ale apixaban sunt crescute, ceea ce poate duce la un risc crescut de sângerare. La pacienți cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min), apixaban trebuie utilizat cu precauție pentru prevenirea TEV la pacienți cu intervenție chirurgicală de artroplastie a șoldului sau genunchiului (pTEV), pentru tratamentul TVP, tratamentul EP și prevenirea TVP și a EP recurente (tTEV) (vezi pct. 4.2 și 5.2). Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți cu FANV, pacienților cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) și pacienților cu creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg trebuie să li se administreze doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2). Deoarece nu există experiență clinică la pacienții cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau la pacienții care efectuează ședințe de dializă, apixaban nu este recomandat la acești pacienți (vezi pct. 4.2 și 5.2). Greutatea corporală La adulți, greutatea corporală scăzută (< 60 kg) poate crește riscul de hemoragie (vezi pct. 5.2). Pacienți cu insuficiență hepatică Apixaban nu a fost studiat la copii și adolescenți cu insuficiență hepatică. Apixaban este contraindicat la pacienții cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie și risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 4.3). Nu este recomandat pacienților cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2). Va fi utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasificare Child- Pugh clasa A sau clasa B) (vezi pct. 4.2 și 5.2). Pacienții cu valori crescute ale enzimelor hepatice ALT/AST > 2 x LSVN sau cu valori ale bilirubinei totale ≥ 1,5 x LSVN au fost excluși din studiile clinice. De aceea, apixaban trebuie utilizat cu precauție la acest grup de pacienți (vezi pct. 5.2). Înainte de inițierea administrării apixaban, trebuie efectuată testarea funcției hepatice. Interacțiuni cu inhibitori atât ai citocromului P450 3A4 (CYP3A4), cât și ai glicoproteinei‑P (gp‑P) Nu sunt disponibile date clinice referitoare la pacienții copii și adolescenți care primesc tratament 78 sistemic concomitent cu inhibitori puternici, atât ai CYP 3A4 cât și ai gp-P (vezi pct. 4.5). Utilizarea apixaban nu este recomandată la pacienții care utilizează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici, atât ai CYP 3A4 cât și ai gp-P, de exemplu antimicoticele azolice (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol și posaconazol) și inhibitorii proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste medicamente pot crește de 2 ori expunerea la apixaban (vezi pct. 4.5) sau de mai mult de 2 ori în prezența factorilor adiționali care cresc expunerea la apixaban (de exemplu insuficiența renală severă). Interacțiuni cu inductori atât ai CYP3A4, cât și ai gp-P Utilizarea concomitentă a apixaban cu inductori puternici atât ai CYP3A4, cât și ai gp-P (de exemplu rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate conduce la o reducere de aproximativ 50% a expunerii la apixaban. Într-un studiu clinic efectuat la pacienți cu fibrilație atrială, au fost observate eficacitate scăzută și un risc mai mare de sângerare la administrarea apixaban concomitent cu inductori puternici, atât ai CYP3A4 cât și ai gp-P, comparativ cu utilizarea apixaban în monoterapie. La pacienții care utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici, atât ai CYP3A4 cât și ai gp-P, se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.5): - pentru tratamentul TEV, apixaban nu trebuie utilizat, deoarece eficacitatea poate fi compromisă. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la pacienții copii și adolescenți care primesc tratament sistemic concomitent cu inductori puternici, atât ai CYP 3A4 cât și ai gp-P (vezi pct. 4.5). Intervenții chirurgicale pentru fracturi de șold Apixaban nu a fost studiat în studii clinice la pacienți cu intervenții chirurgicale pentru fracturi de șold pentru a se putea evalua eficacitatea și siguranța la acești pacienți. Ca urmare, nu este recomandat acestor pacienți. Parametrii de laborator Testele de coagulare [de exemplu, timpul de protrombină (TP), INR și timpul de tromboplastină parțial activat (aPTT)] sunt modificate, așa cum este de așteptat, ca urmare a mecanismului de acțiune al apixaban. Modificările observate ale acestor teste de coagulare, la doza terapeutică așteptată, sunt mici, și au un grad mare de variabilitate (vezi pct. 5.1). Informații despre excipienți Eliquis conține sucroză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la fructoză, sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile la copii și adolescenți. Datele de interacțiune menționate mai jos au fost obținute la adulți, iar avertizările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare pentru utilizarea la copii și adolescenți. Inhibitorii CYP3A4 și gp‑P Administrarea concomitentă de apixaban și ketoconazol (400 mg o dată pe zi), un inhibitor puternic atât al CYP3A4, cât și al gp‑P, a determinat o creștere de 2 ori a valorii medii a ASC și de 1,6 ori a valorii medii a Cmax pentru apixaban. 79 Utilizarea apixaban nu este recomandată la pacienții care utilizează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici, atât ai CYP 3A4 cât și ai gp-P, de exemplu antimicoticele azolice (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol și posaconazol) și inhibitorii proteazei HIV (de exemplu ritonavir) (vezi pct. 4.4). Este de așteptat ca substanțele active care nu sunt considerate inhibitori puternici ai CYP3A4 și ai gp- P (de exemplu, amiodaronă, claritromicină, diltiazem, fluconazol, naproxen, chinidină, verapamil) să determine în măsură mai mică creșterea concentrațiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozei de apixaban atunci când acesta este administrat concomitent cu medicamente care nu sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4, cât și ai gp-P. De exemplu, administrarea de diltiazem (360 mg o dată pe zi), considerat un inhibitor moderat al CYP3A4 și un inhibitor slab al gp-P, a determinat o creștere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC și de 1,3 ori a Cmax pentru apixaban. Administrarea de naproxen (500 mg doză unică), un inhibitor al gp-P, dar nu și al CYP3A4, a determinat o creștere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC și Cmax pentru apixaban. Administrarea de claritromicină (500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al gp-P și un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creștere de 1,6 ori, respectiv de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC și Cmax pentru apixaban. Inductori ai CYP3A4 și ai gp-P Administrarea concomitentă de apixaban și rifampicină, un inductor puternic, atât al CYP3A4 cât și al gp-P, a determinat o scădere cu aproximativ 54% și, respectiv, cu 42% a valorilor medii ale ASC și Cmax pentru apixaban. Utilizarea apixaban concomitent cu alți inductori puternici ai CYP3A4 și ai gp-P (de exemplu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate de asemenea determina scăderea concentrațiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozelor de apixaban atunci când este administrat concomitent cu asemenea medicamente; totuși, la pacienții care utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici, atât ai CYP3A4 cât și ai gp-P, apixaban trebuie utilizat cu precauție pentru prevenirea TEV în intervenții chirurgicale elective de artroplastie a șoldului sau genunchiului, pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți cu FANV și pentru prevenirea TVP și a EP recurente. Apixaban nu este recomandat pentru tratamentul TVP și al EP la pacienții care utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici, atât ai CYP3A4 cât și ai gp-P, deoarece eficacitatea poate fi compromisă (vezi pct. 4.4). Anticoagulante, inhibitori ai agregării plachetare, ISRS/IRSN și AINS Din cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alt medicament anticoagulant, cu excepția situațiilor specifice în care se realizează schimbarea tratamentului anticoagulant, atunci când HNF se administrează în dozele necesare pentru a menține deschis un cateter central venos sau arterial sau când HNF se administrează în timpul ablației prin cateter pentru fibrilație atrială (vezi pct. 4.3). Nu au fost evidențiate interacțiuni farmacodinamice sau farmacocinetice atunci când apixaban a fost administrat concomitent cu AAS 325 mg o dată pe zi. În studiile de fază I, administrarea apixaban în asociere cu clopidogrel (75 mg o dată pe zi) sau cu combinația de clopidogrel 75 mg și AAS 162 mg o dată pe zi sau cu prasugrel (doza de 60 mg, urmată de doza de 10 mg o dată pe zi) nu a evidențiat o creștere relevantă a timpului de sângerare sau inhibarea suplimentară a agregării trombocitare, comparativ cu administrarea medicamentelor antitrombocitare fără apixaban. Creșterea valorilor testelor de coagulare (TP, INR și aPTT) a fost concordantă cu efectele apixaban administrat în monoterapie. Administrarea de naproxen (500 mg), un inhibitor al gp-P, a determinat o creștere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC și Cmax pentru apixaban. În cazul apixaban au fost observate creșteri corespunzătoare ale valorilor testelor de coagulare. Nu au fost observate modificări ale efectului naproxenului asupra agregării trombocitare induse pe calea acidului arahidonic și nu a fost 80 observată o prelungire relevantă clinic a timpului de sângerare după administrarea concomitentă de apixaban și naproxen. În ciuda acestor dovezi clinice, pot exista persoane cu un răspuns farmacodinamic mai pronunțat atunci când medicamentele antitrombocitare sunt administrate concomitent cu apixaban. Apixaban trebuie utilizat cu prudență concomitent cu ISRS/IRSN, AINS, AAS și/sau inhibitori ai P2Y12, deoarece aceste medicamente provoacă în mod normal creșterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.4). Există o experiență limitată privind administrarea concomitentă cu alți inhibitori ai agregării trombocitare (precum antagoniști ai receptorilor GPIIb/IIIa, dipiridamol, dextran sau sulfinpirazonă) sau medicamente trombolitice. Deoarece asemenea medicamente cresc riscul de sângerare, nu este recomandată administrarea concomitentă a acestor medicamente cu apixaban (vezi pct. 4.4). În studiul CV185325, nu au fost raportate evenimente de sângerare importante clinic la cei 12 pacienţi copii şi adolescenţi trataţi concomitent cu apixaban şi AAS ≤ 165 mg zilnic. Alte tratamente concomitente Nu au fost evidențiate interacțiuni farmacodinamice sau farmacocinetice semnificative clinic atunci când apixaban a fost administrat concomitent cu atenolol sau famotidină. Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu atenolol 100 mg nu a avut un efect clinic relevant asupra farmacocineticii apixaban. În urma administrării în asociere a celor două medicamente, valorile medii ale ASC și Cmax au fost cu 15% și, respectiv, cu 18% mai mici decât în cazul administrării doar a apixaban. Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu famotidină 40 mg nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru apixaban. Efectul apixaban asupra altor medicamente Studiile in vitro cu apixaban au demonstrat că nu există efect inhibitor asupra activității CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 sau CYP3A4 (CI50 > 45 µM) și că există un efect inhibitor slab asupra activității CYP2C19 (CI50 > 20 µM), la concentrații care sunt semnificativ mai mari decât concentrațiile plasmatice maxime observate la pacienți. Apixaban nu a avut efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 la concentrații de până la 20 µM. Ca urmare, nu este de așteptat ca apixaban să modifice eliminarea prin metabolizare a medicamentelor administrate concomitent și care sunt metabolizate de către aceste enzime. Apixaban nu este un inhibitor semnificativ al gp-P. În studii efectuate la voluntari sănătoși, așa cum este descris mai jos, apixaban nu a modificat semnificativ farmacocinetica digoxinului, naproxenului sau a atenololului. Digoxin Administrarea concomitentă a apixaban (20 mg o dată pe zi) și a digoxinului (0,25 mg o dată pe zi), un substrat al gp-P, nu a modificat ASC sau Cmax pentru digoxin. Ca urmare, apixaban nu inhibă transportul substratului mediat de către gp-P. Naproxen Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) și de naproxen (500 mg), un AINS utilizat frecvent, nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru naproxen. Atenolol Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) și de atenolol (100 mg), un betablocant utilizat frecvent, nu a modificat farmacocinetica atenololului. Cărbune activat Administrarea de cărbune activat reduce expunerea la apixaban (vezi pct. 4.9). 81 Copii și adolescenți Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile la copii și adolescenți. Datele de interacțiune menționate mai jos au fost obținute la adulți, iar atenționările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare pentru utilizarea la copii și adolescenți. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu există date privind utilizarea apixaban la femeile gravide. Studiile la animale nu au arătat efecte adverse directe sau indirecte referitoare la toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca o măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea apixaban în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaște dacă apixaban sau metaboliții săi sunt excretați în laptele matern. Datele disponibile din studiile la animale au demonstrat excreția apixaban în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru sugar. Trebuie luată decizia dacă să fie întreruptă alăptarea sau să fie întrerupt/să nu se înceapă tratamentul cu apixaban, având în vedere beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Studiile cu apixaban administrat la animale au demonstrat că nu există niciun efect asupra fertilității (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Eliquis nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Grupa de pacienți adulți Apixaban a fost investigat în cadrul a peste 7 studii clinice de fază III care au înrolat peste 21.000 pacienți: peste 5.000 pacienți în studiile privind pTEV, peste 11.000 pacienți în studiile privind FANV și peste 4.000 pacienți în studiile privind tratamentul TEV (tTEV), pentru o expunere totală medie de 20 zile, 1,7 ani și, respectiv, 221 zile (vezi pct. 5.1). Reacţiile adverse frecvente au fost hemoragia, contuziile, epistaxisul şi hematoamele (vezi tabelul 2 pentru profilul reacţiilor adverse şi categoriile de frecvenţă în funcţie de indicaţie). În studiile privind pETV, în total, 11% dintre pacienţii trataţi cu apixaban 2,5 mg de două ori pe zi au prezentat reacţii adverse. Incidenţa generală a reacţiilor adverse la apixaban legate de sângerare a fost de 10% în studiile care au comparat apixaban cu enoxaparină. În studiile privind FANV, incidenţa generală a reacţiilor adverse la apixaban legate de sângerare a fost de 24,3% în studiul care a comparat apixaban cu warfarină şi de 9,6% în studiul care a comparat apixaban cu acid acetilsalicilic. În studiul care a comparat apixaban cu warfarină, incidenţa sângerărilor gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH (incluzând sângerări GI superioare, GI inferioare şi rectale) asociate cu apixaban a fost de 0,76%/an. Incidenţa sângerărilor intraoculare majore, conform criteriilor ISTH, asociate cu apixaban a fost de 0,18%/an. 82 În studiile privind tETV, incidenţa generală a reacţiilor adverse la apixaban legate de sângerare a fost de 15,6% în studiul care a comparat apixaban cu enoxaparină/warfarină şi de 13,3% în studiul care a comparat apixaban cu placebo (vezi pct. 5.1). Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel În Tabelul 2 sunt prezentate reacțiile adverse clasificate pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență, cu ajutorul următoarei convenții: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1.000 și < 1/100); rare (≥ 1/10.000 și < 1/1.000); foarte rare (< 1/10.000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) la adulți pentru pTEV, FANV și tTEV și la copii și adolescenți cu vârsta între 28 zile și <18 ani pentru tTEV și prevenirea TEV recurent. Frecvențele reacțiilor adverse raportate în Tabelul 2 pentru copii și adolescenți sunt derivate din studiul CV185325, în care aceștia au primit apixaban pentru tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent. Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Tabelul 2: Reacțiile adverse sub formă de tabel Prevenirea TEV la pacienți adulți la care s-a efectuat intervenție chirurgicală de artroplastie a șoldului sau genunchiului (pTEV) Tulburări hematologice și limfatice Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți adulți cu FANV, cu unul sau mai mulți factori de risc (FANV) Tratamentul TVP și al EP și prevenirea TVP și a EP recurente (tTEV), la pacienți adulți Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 zile și mai puțin de 18 ani Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente‡ Frecvente Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Anemie Trombocitopenie Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate, edem alergic și anafilaxie Frecvente Mai puțin frecvente Rare Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Prurit Angioedem Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente* Cu frecvență necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Hemoragie cerebralㆠTulburări oculare Hemoragii la nivelul ochiului (inclusiv hemoragie conjunctivală) Tulburări vasculare Hemoragie, hematom Hipotensiune arterială (inclusiv hipotensiune arterială legată de efectuarea unei proceduri) Cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente Rare Rare Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente 83 Prevenirea TEV la pacienți adulți la care s-a efectuat intervenție chirurgicală de artroplastie a șoldului sau genunchiului (pTEV) Cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente Rare Cu frecvență necunoscută Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente Rare Cu frecvență necunoscută Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți adulți cu FANV, cu unul sau mai mulți factori de risc (FANV) Mai puțin frecvente Tratamentul TVP și al EP și prevenirea TVP și a EP recurente (tTEV), la pacienți adulți Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 zile și mai puțin de 18 ani Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puțin frecvente Rare Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Rare Mai puțin frecvente Rare Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Frecvente Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Frecvente Frecvente Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Hemoragie intraabdominală Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Epistaxis Hemoptizie Hemoragie la nivelul căilor respiratorii Tulburări gastro-intestinale Greață Hemoragie gastro- intestinală Hemoragie hemoroidală Hemoragie bucală Hematochezie Hemoragie rectală, sângerare gingivală Hemoragie retroperitoneală Tulburări hepatobiliare Valori anormale ale testelor funcției hepatice, creșterea aspartat aminotransferazei, creșterea fosfatazei alcaline în sânge, creșterea bilirubinemiei în sânge Creșterea gama- glutamiltranspeptidazei Creșterea alanin aminotransferazei Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Cu frecvență necunoscută Frecvente Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Erupții cutanate tranzitorii Alopecie Eritem multiform Vasculită cutanată Cu frecvență necunoscută Rare Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare Cu frecvență necunoscută 84 Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Frecvente Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Prevenirea TEV la pacienți adulți la care s-a efectuat intervenție chirurgicală de artroplastie a șoldului sau genunchiului (pTEV) Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți adulți cu FANV, cu unul sau mai mulți factori de risc (FANV) Tratamentul TVP și al EP și prevenirea TVP și a EP recurente (tTEV), la pacienți adulți Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 zile și mai puțin de 18 ani Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Hemoragie la nivel muscular Tulburări renale și ale căilor urinare Rare Rare Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Hematurie Nefropatie legată de anticoagulante Tulburări ale aparatului genital și sânului Mai puțin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Hemoragie vaginală anormală, hemoragie urogenitală Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Sângerare la locul de aplicare Investigații diagnostice Cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente Mai puțin Testul sângerării oculte pozitiv frecvente Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate Cu frecvență necunoscută Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Foarte frecvente§ Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Frecvente Frecvente Contuzii Hemoragie după efectuarea unei proceduri (inclusiv hematom după efectuarea unei proceduri, hemoragie la nivelul plăgii, hematom la locul puncției vasculare și hemoragie la locul montării cateterului), secreție la nivelul plăgii, hemoragie la locul inciziei (inclusiv hematom la locul inciziei), hemoragie operatorie Hemoragie traumatică Cu frecvență Mai puțin frecvente * Nu au existat cazuri de prurit generalizat în studiul clinic CV185057 (prevenirea pe termen lung a TEV). † Termenul „hemoragie cerebrală” cuprinde toate hemoragiile intracraniene sau intraspinale (de exemplu, accident vascular hemoragic sau hemoragii la nivelul putamenului, cerebelului, hemoragii intraventriculare sau subdurale). ‡ Include reacția anafilactică, hipersensibilitatea la medicamente și hipersensibilitatea. § Include sângerări menstruale abundente, sângerări intermenstruale și hemoragii vaginale. Mai puțin frecvente necunoscută Cu frecvență necunoscută Copii și adolescenți 85 Siguranţa apixaban a fost investigată în 1 studiu clinic de fază I şi 3 studii clinice de fază II/III care au inclus 970 pacienţi. Dintre aceştia, 568 au primit una sau mai multe doze de apixaban pentru o expunere medie totală de 1, 24, 331 şi respectiv 80 de zile (vezi pct. 5.1). Pacienţilor li s-au administrat doze ajustate în funcţie de greutate dintr-o formă farmaceutică de apixaban corespunzătoare vârstei. În mod global, profilul de siguranţă al apixaban la copii şi adolescenţi cu vârsta de la 28 de zile până la < 18 ani a fost similar cu cel de la adulţi şi a fost în general concordant în cadrul diferitelor grupe de vârstă la de copii şi adolescenţi. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la copii şi adolescenţi au fost epistaxisul şi hemoragia vaginală anormală (vezi Tabelul 2 pentru profilul reacţiilor adverse şi al frecvenţelor în funcţie de indicaţie). La copii și adolescenți, epistaxisul (foarte frecvent), hemoragia vaginală anormală (foarte frecvent), hipersensibilitatea și anafilaxia (frecvent), pruritul (frecvent), hipotensiunea arterială (frecvent), hematochezia (frecvent), creșterea aspartat aminotransferazei (frecvent), alopecia (frecvent) și hemoragia postprocedurală (frecvent) au fost raportate mai frecvent în comparație cu adulții tratați cu apixaban, dar în aceeași categorie de frecvență ca la copiii și adolescenții din brațul cu îngrijire standard; singura excepție a fost hemoragia vaginală anormală, care a fost raportată ca frecventă în cadrul brațului cu îngrijire standard. În toate cazurile cu excepția unuia, au fost raportate creșteri ale transaminazelor hepatice la copiii și adolescenții care au primit chimioterapie concomitentă pentru o afecțiune malignă subiacentă. Utilizarea apixaban poate fi asociată cu un risc crescut de sângerări oculte sau evidente la nivelul oricărui țesut sau organ, care pot determina anemii posthemoragice. Semnele, simptomele și severitatea acestora pot fi diferite, în funcție de localizarea și gradul sau extinderea sângerării (vezi pct. 4.4 și 5.1). Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Supradozajul cu apixaban poate determina creșterea riscului de sângerare. În cazul în care apar complicații hemoragice, tratamentul trebuie întrerupt și sursa sângerării trebuie investigată. Trebuie luată în considerare inițierea tratamentului corespunzător, de exemplu hemostază chirurgicală, transfuzie de plasmă proaspătă congelată sau administrarea unui medicament de inversare pentru inhibitorii factorului Xa (vezi pct. 4.4). În studiile clinice controlate, administrarea orală de apixaban la subiecți adulți sănătoși în doze de până la 50 mg pe zi timp de 3 până la 7 zile (25 mg de două ori pe zi timp de 7 zile sau 50 mg o dată pe zi timp de 3 zile) nu a avut reacții adverse clinic relevante. La subiecții adulți sănătoși, administrarea de cărbune activat la 2 și la 6 ore după ingestia unei doze de 20 mg de apixaban a redus valoarea medie a ASC pentru apixaban cu 50% și, respectiv, 27% și nu a avut impact asupra Cmax. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică al apixaban a scăzut de la 13,4 ore în cazul în care apixaban a fost administrat singur la 5,3 ore și, respectiv, 4,9 ore în cazul administrării de cărbune activat la 2 și la 6 ore după apixaban. Astfel, administrarea de cărbune activat poate fi utilă în abordare terapeuticăa supradozajului cu apixaban sau al ingestiei accidentale a acestuia. Hemodializa a scăzut ASC pentru apixaban cu 14% la subiecții adulți cu boală renală în stadiu terminal (BRST), atunci când s-a administrat oral o singură doză de apixaban 5 mg. Prin urmare, este 86 puțin probabil ca hemodializa să fie o măsură eficientă de abordare terapeutică a supradozajului cu apixaban. Pentru situațiile în care este necesară inversarea anticoagulării din cauza sângerării care pune viața în pericol sau este necontrolată, este disponibil un medicament de inversare pentru inhibitorii factorului Xa la adulți (vezi pct. 4.4). Administrarea de concentrat de complex protrombinic (CCP) sau factor VIIa recombinant poate fi, de asemenea, luată în considerare. Inversarea efectelor farmacodinamice ale apixaban, demonstrată de modificările la testul de generare a trombinei, a fost evidentă la finalul perfuziei și a atins valorile inițiale în decurs de 4 ore după începerea unei perfuzii cu CCP cu 4 factori, cu durata de 30 minute, la subiecți sănătoși. Totuși, nu există experiență clinică privind utilizarea produselor CCP cu 4 factori pentru corectarea sângerărilor la persoanele cărora li s-a administrat apixaban. În prezent nu există experiență privind utilizarea factorului VIIa recombinant la pacienți tratați cu apixaban. Modificarea dozei de factor VIIa recombinant poate fi luată în considerare și aceasta poate fi titrată în funcție de ameliorarea sângerării. Nu a fost stabilit la copii şi adolescenţi un agent specific pentru inversare (andexanet alfa) care antagonizează efectul farmacodinamic al apixaban (consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru andexanet alfa). Pot fi avute în vedere și transfuzia de plasmă proaspătă congelată, administrarea de concentrate de complex protrombinic (PCC), sau de factor VIIa recombinant. În funcție de disponibilitatea locală, în caz de sângerări majore trebuie luată în considerare consultația efectuată de un medic specialist cu expertiză în coagulare. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice, inhibitori direcți ai factorului Xa, codul ATC: B01AF02 Mecanism de acțiune Apixaban este un inhibitor puternic, cu administrare orală, reversibil, direct și înalt selectiv, al factorului Xa. Pentru acțiunea sa antitrombotică nu este necesară interacțiunea cu antitrombina III. Apixaban inhibă factorul Xa atât în formă liberă, cât și în cea de la nivelul trombilor, precum și activitatea protrombinazei. Apixaban nu are efecte directe asupra agregării trombocitare, dar inhibă în mod indirect agregarea plachetară indusă de trombină. Prin inhibarea factorului Xa, apixaban previne atât formarea trombinei, cât și dezvoltarea trombilor. Studiile preclinice cu apixaban pe modelele la animale au demonstrat eficacitatea antitrombotică în prevenirea trombozei arteriale și venoase la doze la care se păstrează hemostaza. Efecte farmacodinamice Efectele farmacodinamice ale apixaban reflectă mecanismul său de acțiune (inhibarea FXa). Ca urmare a inhibării FXa, apixaban prelungește timpii testelor de coagulare, de exemplu timpul de protrombină (TP), INR și timpul de tromboplastină parțial activat (aPTT). La adulți, modificările observate ale acestor teste de coagulare la dozele terapeutice așteptate sunt mici și au o mare variabilitate. Aceste teste nu sunt recomandate pentru evaluarea efectelor farmacodinamice ale apixaban. La testul de generare a trombinei, apixaban a redus potențialul trombinic endogen, un indicator al generării trombinei în plasma umană. Apixaban are și activitate anti-factor Xa (AXA), evidențiată prin reducerea activității enzimatice a Factorului Xa în multiple kit-uri comerciale AXA, cu toate acestea rezultatele diferă între kit-uri. Rezultatele studiilor cu apixaban la copii și adolescenți indică faptul că relația liniară dintre concentrația de apixaban și AXA este în concordanță cu relația documentată anterior la adulți. Acest lucru vine în sprijinul mecanismului de acțiune documentat al apixabanului ca inhibitor selectiv al 87 FXa. Rezultatele AXA prezentate mai jos au fost obținute cu ajutorul testului STA® Liquid Anti-Xa Apixaban. În cadrul stratificării în funcţie de greutate de la 9 până la ≥ 35 kg în studiul CV185155, media geometrică (%CV) AXA min şi AXA max a variat între 27,1 (22,2) ng/ml şi 71,9 (17,3) ng/ml, corespunzând mediei geometrice (%CV) Cminss şi Cmaxss de 30,3 (22) ng/ml şi 80,8 (16,8) ng/ml. Expunerile obţinute la aceste intervale de AXA utilizând regimurile de dozare pentru copii şi adolescenţi au fost comparabile cu cele observate la adulţii cărora li s-a administrat o doză de apixaban de 2,5 mg de două ori pe zi. În cadrul stratificării în funcţie de greutate de la 6 până la ≥ 35 kg în studiul CV185362, media geometrică (%CV) AXA min şi AXA max a variat între 67,1 (30,2) ng/ml şi 213 (41,7) ng/ml, corespunzând mediei geometrice (%CV) Cminss şi Cmaxss de 71,3 (61,3) ng/ml şi 230 (39.5) ng/ml. Expunerile obţinute la aceste intervale de AXA utilizând regimurile de dozare pentru copii şi adolescenţi au fost comparabile cu cele observate la adulţii cărora li s-a administrat o doză de apixaban de 5 mg de două ori pe zi. În cadrul stratificării în funcţie de greutate de la 6 până la ≥ 35 kg în studiul CV185325, media geometrică (%CV) AXA min şi AXA max a variat între 47,1 (57,2) ng/ml şi 146 (40,2) ng/ml, corespunzând mediei geometrice (%CV) Cminss şi Cmaxss de 50 (54,5) ng/ml şi 144 (36,9) ng/ml. Expunerile obţinute la aceste intervale de AXA utilizând regimurile de dozare pentru copii şi adolescenţi au fost comparabile cu cele observate la adulţii cărora li s-a administrat o doză de apixaban de 5 mg de două ori pe zi. Expunerea estimată la starea de echilibru și activitatea anti-factor Xa pentru studiile efectuate la copii și adolescenți sugerează că fluctuația de la maxim la minim la starea de echilibru a concentrațiilor apixaban și nivelurile AXA au fost de aproximativ 3 ori (min, max: 2,65-3,22) în populația generală. Cu toate că tratamentul cu apixaban nu necesită monitorizarea de rutină a expunerii, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activității anti-factor Xa poate fi util în situații excepționale, în care cunoașterea expunerii la apixaban poate influența deciziile clinice, de exemplu în cazul supradozajului și al intervențiilor chirurgicale de urgență. Eficacitate și siguranță clinică Tratamentul tromboembolismului venos (TEV) și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și <18 ani Studiul CV185325 a fost un studiu deschis, multicentric, randomizat, controlat activ, privind apixaban pentru tratamentul TEV la copii și adolescenți. Acest studiu descriptiv de eficacitate și siguranță a inclus 217 copii și adolescenți care au necesitat tratament anticoagulant pentru TEV şi prevenirea TEV recurent; 137 de pacienți din grupa de vârstă 1 (între 12 și <18 ani), 44 de pacienți din grupa de vârstă 2 (între 2 și <12 ani), 32 de pacienți din grupa de vârstă 3 (între 28 de zile și <2 ani) și 4 pacienți din grupa de vârstă 4 (de la naștere la < 28 de zile). Indicele TEV a fost confirmat prin imagistică şi a fost atribuit independent. Înainte de randomizare, pacienţii au fost trataţi cu anticoagulare SOC timp de până la 14 zile (durata medie (DS) a tratamentului cu anticoagulare SOC înainte de începerea medicaţiei de studiu a fost de 4,8 (2,5) zile, şi la 92,3% dintre pacienţi a fost începută în ≤ 7 zile). Pacienții au fost randomizați conform unui raport 2:1 la o formulă de apixaban adecvată vârstei (doze ajustate în funcție de greutate până la o doză de încărcare de 10 mg de două ori pe zi timp de 7 zile urmată de 5 mg de două ori pe zi la adulţi) sau SOC. Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 și <18 ani, SOC a constat în heparine cu greutate moleculară mică (LMWH), heparine nefracționate (UFH) sau antagoniști ai vitaminei K (VKA). Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și <2 ani, SOC se va limita la heparine (UFH sau LMWH). Principala fază a tratamentului a durat de la 42 până la 84 de zile pentru pacienţii cu vârsta < 2 ani, şi 84 de zile pentru pacienţii cu vârsta > 2 ani. Pacienţii cu vârsta de la 28 de zile până la < 18 ani care au fost randomizaţi să primească apixaban au avut opţiunea să continue tratamentul cu apixaban timp de 6 până la 12 săptămâni suplimentare în faza de extensie. 88 Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost compusul tuturor TEV-urilor recurente simptomatice și asimptomatice confirmate prin imagini și adjudecate și a deceselor legate de TEV. Niciun pacient din ambele grupuri de tratament nu a suferit deces legat de TEV. Un număr total de 4 (2,8%) pacienți din grupul cu apixaban și 2 (2,8%) pacienți din grupul SOC au avut cel puțin 1 eveniment TEV recurent simptomatic sau asimptomatic adjudecat. Extinderea medie a expunerii la cei 143 de pacienţi trataţi din braţul cu apixaban a fost de 84,0 zile. Expunerea a depășit 84 zile la 67 (46,9%) de pacienţi. Criteriul principal de evaluare a siguranţei a fost compusul sângerărilor majore şi CRNM şi a fost observat la 2 (1,4%) pacienţi cu apixaban faţă de 1 (1,4%) pacient cu SOC, cu un RR de 0,99 (IÎ 95% 0,1;10,8). În toate cazurile, această situaţie s-a referit la o sângerare CRNM. Sângerări minore au fost raportate la 51 (35,7%) pacienţi din grupul cu apixaban şi 21 (29.6%) pacienţi din grupul cu SOC, cu un RR de 1,19 (IÎ 95% 0,8; 1,8). Sângerarea majoră a fost definită ca sângerare care satisface unul sau mai multe dintre următoarele criterii: o (i) sângerare letală; (ii) sângerare clinică, asociată cu o scăderea Hgb de cel puțin 20 g/l (2 g/dl) într-o perioadă de 24 de ore; (iii) sângerare care este retroperitoneală, pulmonară, intracraniană sau implică altfel sistemul nervos central; și (iv) sângerare care necesită intervenție chirurgicală într -o sală de operație (include radiologie intervențională). Sângerarea CRNM a fost definită ca sângerare care satisface una sau ambele următoare: (i) sângerare excesivă pentru care se administrează un produs din sânge și care nu este direct atribuită stării medicale de bază a subiectului și (ii) sângerare care necesită intervenție medicală sau chirurgicală pentru restabilirea hemostazei, alta decât într -o sală de operație. Sângerarea minoră a fost definită ca orice dovadă excesivă sau macroscopică de sângerare care nu îndeplinește criteriile de mai sus pentru sângerare majoră sau pentru sângerare non-majoră, relevante din punct de vedere clinic. Sângerarea menstruală, a fost clasificată ca un eveniment de sângerare minor, mai degrabă decât non-major relevant din punct de vedere clinic. La 53 de pacienţi care au intrat în faza de extensie şi au fost trataţi cu apixaban, nu a fost raportat niciun eveniment de TEV recurent simptomatic sau asimptomatic sau de mortalitate legată de TEV. Niciun pacient din faza de extensie nu a prezentat un eveniment atribuit de sângerare majoră sau CRNM. Opt (8/53; 15,1%) pacienţi din faza de extensie au prezentat evenimente de sângerare minoră. Au existat 3 decese în grupul cu apixaban și 1 deces în grupul SOC, toate acestea fiind evaluate de către investigator ca nefiind legate de tratament. Niciunul dintre aceste decese nu a fost cauzat de un eveniment de TEV sau hemoragie, conform adjudecării efectuate de către comitetul independent de adjudecare a evenimentelor. Baza de date pentru siguranţa apixaban la pacienţi copii şi adolescenţi se bazează pe studiul CV185325 pentru tratamentul TEV şi prevenţia TEV recurent, suplimentată cu studiul PREVAPIX- ALL şi studiul SAXOPHONE în profilaxia primară a TEV, şi studiul CV185118 cu doză unică. Acesta include 970 de pacienţi copii şi adolescenţi, dintre care 568 au primit apixaban. Nu există nicio indicaţie autorizată la copii şi adolescenţi pentru profilaxia primară a TEV. Prevenirea TEV la copiii și adolescenții cu leucemie acută limfoblastică sau limfom limfoblastic (LAL, LL) În cadrul studiului PREVAPIX-ALL, în total 512 pacienți cu vârsta ≥1 până la <18 ani cu LAL sau LL nou diagnosticat, cărora li s-a administrat chimioterapie de inducție incluzând asparaginază prin intermediul unui dispozitiv de acces venos central fixat pentru o perioadă de timp, au fost randomizați 1:1 pentru tromboprofilaxie în regim deschis cu apixaban sau terapie de îngrijire standard (fără anticoagulare sistemică). Apixaban a fost administrat conform unui regim cu doză fixă, crescut în trepte în funcție de greutatea corporală, conceput pentru a produce expuneri comparabile cu cele observate la adulții tratați cu doza de 2,5 mg de două ori pe zi (vezi Tabelul 3). Apixaban a fost administrat sub formă de comprimat de 2,5 mg, comprimat de 0,5 mg sau soluție orală 0,4 mg/ml. Durata mediană de expunere în brațul de tratament cu apixaban a fost de 25 de zile. 89 Tabelul 3: Schema terapeutică pentru apixaban în studiul PREVAPIX-ALL Intervalul de greutate corporală Mod de administrare 6 până la <10,5 kg 0,5 mg de două ori pe zi 10,5 până la <18 kg 1 mg de două ori pe zi 18 până la <25 kg 25 până la <35 kg ≥35 kg 1,5 mg de două ori pe zi 2 mg de două ori pe zi 2,5 mg de două ori pe zi Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost un compozit format din cazurile adjudecate, simptomatice și asimptomatice, de tromboză venoasă profundă non-letală, embolism pulmonar, tromboza sinusului venos cerebral și deces legat de tromboembolism venos. Incidența criteriului final principal de evaluare a eficacității a fost de 31 (12,1%) în brațul de tratament cu apixaban, față de 45 (17,6%) în brațul cu terapie de îngrijire standard. Reducerea riscului relativ nu a atins semnificativitatea. Criteriile finale de evaluare a siguranței au fost atribuite în conformitate cu criteriile ISTH. Criteriul final principal de evaluare a siguranței, sângerarea majoră, a avut loc la 0,8% dintre pacienții din fiecare braț de tratament. Sângerarea CRNM a avut loc la 11 pacienți (4,3%) din brațul de tratament cu apixaban și la 3 pacienți (1,2%) din brațul cu terapie de îngrijire standard. Cel mai frecvent eveniment hemoragic CRNM care a contribuit la diferența de tratament a fost epistaxisul cu intensitate ușoară spre medie. Evenimentele hemoragice minore au avut loc la 37 pacienți din brațul de tratament cu apixaban (14,5%) și la 20 pacienți (7,8%) din brațul cu terapie de îngrijire standard. Prevenirea tromboembolismului (TE) la copii și adolescenți cu boală cardiacă congenitală sau dobândită SAXOPHONE a fost un studiu comparativ randomizat 2:1, în regim deschis, multi-centric, care a inclus pacienți cu vârsta de la 28 zile până la <18 ani, cu boală cardiacă congenitală sau dobândită care necesitau anticoagulare. Pacienților li s-a administrat fie apixaban, fie terapie de îngrijire standard pentru tromboprofilaxie cu un antagonist al vitaminei K sau heparină cu greutate moleculară mică. Apixaban a fost administrat conform unui regim cu doză fixă, în funcție de greutatea corporală, conceput pentru a produce expuneri comparabile cu cele observate la adulții tratați cu doza de 5 mg de două ori pe zi (vezi Tabelul 4). Apixaban a fost administrat sub formă de comprimat de 5 mg, comprimat de 0,5 mg sau soluție orală 0,4 mg/ml. Durata medie de expunere în brațul de tratament cu apixaban a fost de 331 de zile. Tabelul 4: Schema terapeutică pentru apixaban în studiul SAXOPHONE Intervalul de greutate corporală 6 până la <9 kg 9 până la <12 kg 12 până la <18 kg 18 până la <25 kg 25 până la <35 kg ≥35 kg Mod de administrare 1 mg de două ori pe zi 1,5 mg de două ori pe zi 2 mg de două ori pe zi 3 mg de două ori pe zi 4 mg de două ori pe zi 5 mg de două ori pe zi Criteriul final principal de evaluare a siguranței, compus din sângerarea ISTH adjudecată, definită ca majoră, și sângerarea CRNM, a avut loc la 1 (0,8%) din 126 de pacienți din brațul de tratament cu apixaban și la 3 (4,8%) din 62 de pacienți din brațul cu terapie de îngrijire standard. Criteriile finale 90 secundare de evaluare a siguranței reprezentate de evenimentele de sângerare majoră adjudecate, sângerare CRNM și toate evenimentele hemoragice, au fost similare ca incidență în cadrul celor două brațe de tratament. Criteriul final secundar de evaluare a siguranței reprezentat de întreruperea administrării medicamentului din cauza evenimentelor adverse, intoleranței sau sângerării a fost raportat la 7 (5,6%) subiecți din brațul de tratament cu apixaban și la 1 (1,6%) subiect din brațul cu terapie de îngrijire standard. Niciun pacient din niciunul din cele două brațe de tratament nu a prezentat un eveniment tromboembolic. Nu au existat decese în niciunul din cele două brațe de tratament. Acest studiu a fost proiectat prospectiv pentru prezentarea descriptivă a eficacității și siguranței, din cauza incidenței anticipate scăzute a ET și evenimentelor hemoragice la această grupă de pacienți. Din cauza incidenței scăzute a ET observate în acest studiu, nu a putut fi stabilită o evaluare definitivă a raportului risc beneficiu. Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Eliquis pentru tratamentul tromboembolismului venos la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbție Apixaban este absorbit rapid, cu atingerea concentrațiilor plasmatice maxime (Cmax) la copii și adolescenți la aproximativ 2 ore după administrarea dozei unice. La adulți, biodisponibilitatea absolută a apixaban în doze de până la 10 mg este de aproximativ 50%. Apixaban este absorbit rapid, cu atingerea concentrațiilor plasmatice maxime (Cmax) la 3 până 4 ore după administrarea comprimatului. Administrarea împreună cu alimente nu modifică ASC sau Cmax în cazul utilizării dozei de 10 mg. Apixaban poate fi administrat cu sau fără alimente. În cazul administrării orale de doze mai mici de 10 mg, apixaban demonstrează o farmacocinetică liniară cu creșterile proporționale ale dozei. La doze ≥25 mg, apixaban prezintă absorbție limitată de solubilitate, cu scăderea biodisponibilității. Parametrii expunerii la apixaban prezintă variabilitate mică până la moderată, reflectată printr-o variabilitate intra-individuală și inter-individuală de ~20% CV și respectiv de ~30% CV. În urma administrării orale a dozei de apixaban 10 mg sub forma a 2 comprimate de 5 mg zdrobite, dizolvate în 30 ml de apă, expunerea a fost comparabilă cu cea în urma administrării orale a 2 comprimate de 5 mg întregi. În urma administrării orale a dozei de apixaban 10 mg sub forma a 2 comprimate de 5 mg zdrobite, amestecate cu 30 g de piure de fructe, Cmax și ASC au fost cu 21% și respectiv 16% mai mici, comparativ cu administrarea a 2 comprimate de 5 mg întregi. Scăderea expunerii nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic. În urma administrării unui comprimat de apixaban 5 mg zdrobit, dizolvat în 60 ml de glucoză 5% în apă și administrat prin sondă nazogastrică, expunerea a fost similară cu cea observată în alte studii clinice în care subiecților sănătoși li s-a administrat oral o doză unică de un comprimat de apixaban 5 mg. Luând în considerare profilul farmacocinetic previzibil, proporțional cu doza al apixaban, rezultatele de biodisponibilitate din cadrul studiilor desfășurate sunt aplicabile dozelor mai mici de apixaban. Distribuție La adulți, legarea de proteinele plasmatice la om este de aproximativ 87%. Volumul de distribuție (Vss) este de aproximativ 21 litri. 91 Metabolizare și eliminare Apixaban are multiple căi de eliminare. La om, din doza de apixaban administrată, aproximativ 25% se regăsește sub forma metaboliților, în timp ce majoritatea a fost regăsită în materiile fecale. La adulți, eliminarea pe cale renală a apixaban reprezintă aproximativ 27% din clearance-ul total. În studiile clinice și nonclinice, a fost observată contribuția suplimentară la eliminare prin excreție biliară și excreție directă la nivelul tractului intestinal, respectiv. La adulți, apixaban are un clearance total de aproximativ 3,3 l/oră și un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 12 ore. La copii și adolescenți, apixaban are un clearance total aparent de aproximativ 3,0 l/oră. O-demetilarea și hidroxilarea la fracțiunea 3-oxopiperidinil reprezintă locurile majore de metabolizare. Apixaban este metabolizat în principal pe calea CYP3A4/5, cu contribuții minore ale CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 și 2J2. Apixaban sub forma nemodificată este principala componentă activă în plasma umană, fără metaboliți activi prezenți în circulație. Apixaban este un substrat al proteinelor transportoare, gp-P și proteinei de rezistență față de cancerul mamar (BCRP). Insuficiență renală La pacienţii copii cu vârsta ≥ 2 ani, insuficiența renală severă este definită ca o rată estimată a filtrării glomerulare (RFGe) mai mică de 30 ml/min/1,73 m2 de suprafaţă corporală (s.c.). În studiul CV185325, la pacienţii cu vârsta mai mica de 2 ani, pragurile care defineau insuficiența renală severă în funcţie de sex şi de vârstă postnatală sunt rezumate în Tabelul 5 de mai jos; fiecare corespunde unei RFGe < 30 ml/min/1,73 m2 s.c. pentru pacienţi cu vârsta ≥ 2 ani. Tabelul 5: Pragurile de eligibilitate a RFGe pentru studiul CV185325 Vârsta postnatală (sex) Intervalul de referinţă RFG (ml/min/1,73 m2) 41 ± 15 66 ± 25 Pragul de eligibilitate a RFGe* 96 ± 22 ≥ 8 ≥ 12 1 săptămână (masculin şi feminin) 2–8 săptămâni (masculin şi feminin) > 8 săptămâni până la < 2 ani (masculin şi feminin) 2–12 ani (masculin şi feminin) 13–17 ani (masculin) 13–17 ani (feminin) * Pragul de eligibilitate pentru participarea la studiul CV185325, acolo unde rata estimată a filtrării glomerulare (RFGe) a fost calculată conform ecuaţiei Schwartz la patul pacientului actualizate (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Acest prag per protocol a corespuns unei RFGe sub care un pacient potenţial a fost considerat ca având „o funcţie renală inadecvată” care i-a interzis participarea la studiul CV185325. Fiecare prag a fost definit ca o RFGe < 30% pentru 1 deviaţie standard (SD) sub intervalul de referinţă RFG pentru vârstă şi gen. Valorile pragului la pacienţii cu vârsta < 2 ani corespund unei RFGe < 30 ml/min/1,73 m2, definiţia convenţională a insuficienței renale severe la pacienţii cu vârsta > 2 ani. 133 ± 27 140 ± 30 126 ± 22 ≥ 30 ≥ 30 ≥ 30 ≥ 22 Pacienţii copii și adolescenți cu ratele filtrării glomerulare ≤ 55 ml/min/1,73 m2 nu au participat la studiul CV185325, deşi cei cu niveluri uşoare până la moderate de insuficienţă renală (RFGe ≥ 30 până < 60 ml/min/1,73 m2 s.c.) au fost eligibili. Pe baza datelor de la adulţi şi a datelor limitate de la toţi pacienţii copii și adolescenți trataţi cu apixaban, nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii copii și adolescenți cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Apixaban nu este recomandat la copii și adolescenți cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). La adulți nu s-a observat nicio influență a disfuncției renale asupra concentrației plasmatice maxime a apixaban. În urma evaluării prin măsurarea clearance-ului creatininei, a existat o creștere a expunerii la apixaban corelată cu scăderea funcției renale. Față de persoanele cu clearance-ul creatininei normal, la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei de 51‑80 ml/min), moderată (clearance- ul creatininei de 30‑50 ml/min) și severă (clearance-ul creatininei de 15‑29 ml/min), concentrațiile plasmatice ale apixaban (ASC) au crescut cu 16, 29 și respectiv 44%. Insuficiența renală nu a avut 92 niciun efect evident asupra legăturii dintre concentrația plasmatică a apixaban și activitatea anti-factor Xa. La subiecții adulți cu boală renală în stadiu terminal (BRST), ASC pentru apixaban a crescut cu 36% atunci când s-a administrat o singură doză de apixaban 5 mg imediat după hemodializă, comparativ cu valoarea observată la subiecții cu funcție renală normală. Hemodializa, inițiată la două ore după administrarea unei singure doze de apixaban 5 mg, a scăzut ASC pentru apixaban cu 14% la acești subiecți cu BRST, corespunzând unui clearance prin dializă pentru apixaban de 18 ml/min. Prin urmare, este puțin probabil ca hemodializa să fie o măsură eficientă de abordare terapeutică a supradozajului cu apixaban. Insuficiență hepatică Apixaban nu a fost studiat la copii și adolescenți cu insuficiență hepatică. Într-un studiu ce a comparat 8 subiecți adulți cu insuficiență hepatică ușoară, scor Child-Pugh A 5 (n = 6) și scor 6 (n = 2) cu 8 subiecți cu insuficiență hepatică moderată, scor Child-Pugh B 7 (n = 6) și scor 8 (n = 2), cu 16 voluntari sănătoși de control, farmacocinetica și farmacodinamia apixaban după o doză unică de 5 mg nu au fost modificate la subiecții cu insuficiență hepatică. Modificările privind activitatea anti-factor Xa și ale INR au fost comparabile între subiecții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată și subiecții sănătoși. Sex Proprietățile farmacocinetice diferențiate în funcție de sex nu au fost studiate la copii și adolescenți. La adulți, expunerea la apixaban a fost cu aproximativ 18% mai mare la femei față de bărbați. Origine etnică și rasă Proprietățile farmacocinetice diferențiate în funcție de originea etnică și rasă nu au fost studiate la copii și adolescenți. Greutatea corporală Administrarea apixaban la copii și adolescenți se bazează pe un regim cu doză fixă, în funcție de greutatea corporală. La adulți, comparând expunerea la apixaban la subiecți cu greutatea corporală de 65 până la 85 kg, greutatea corporală >120 kg a fost asociată cu o expunere cu aproximativ 30% mai mică, în timp ce greutatea corporală <50 kg a fost asociată cu o expunere cu aproximativ 30% mai mare. Relație farmacocinetică/farmacodinamică La adulți, relația farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentrația plasmatică a apixaban și câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (activitatea anti-factor Xa [AXA], INR, TP, aPTT) a fost evaluată după administrarea unei game largi de doze (0,5 – 50 mg). În mod similar, rezultatele evaluării FC/FD a apixabanului la copii și adolescenți indică o relație liniară între concentrația de apixaban și AXA. Acest lucru este în concordanță cu relația documentată anterior la adulți. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele preclinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potențialul 93 carcinogenic, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării embrio-fetale și toxicitatea juvenilă. Efectele majore observate în studiile de toxicitate după doze repetate au fost acelea legate de acțiunea farmacodinamică a apixaban asupra parametrilor de coagulare a sângelui. În studiile de toxicitate, a fost observată fie o mică creștere a tendinței la sângerare, fie niciuna. Cu toate acestea, deoarece acest rezultat se poate datora unei sensibilități mai scăzute la modelele animale față de om, acest rezultat trebuie interpretat cu precauție atunci când se extrapolează la om. În laptele femelelor de șobolan a fost găsit un raport mare între concentrația în lapte și cea plasmatică a apixaban (Cmax de aproximativ 8, ASC de aproximativ 30), posibil pe baza mecanismului de transport activ în lapte. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Conținutul granulelor Hipromeloză (E464) Sfere de zahăr (compuse din sirop de zahăr, amidon de porumb (E1450) și sucroză) Învelișul capsulei Gelatină (E441) Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Cerneală de imprimare neagră Șelac (E904) Propilenglicol (E1520) Oxid negru de fer 6.2 Incompatibilități Nu este cazul 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani Odată amestecat cu apa sau formula de lapte praf pentru sugari, amestecul de lichide trebuie utilizat în termen de 2 ore. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEID) cu folie de sigilare aplicată prin inducție și capac din polipropilenă securizat împotriva deschiderii de către copii, ambalate într-o cutie. Fiecare flacon conține 28 de capsule care trebuie deschise. 94 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Instrucțiuni detaliate de preparare și administrare a dozei sunt furnizate în instrucțiunile de utilizare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/11/691/016 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 18 mai 2011 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 11 ianuarie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu 95 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eliquis 0,5 mg granulă drajefiată în plic Eliquis 1,5 mg granule drajefiate în plic Eliquis 2 mg granule drajefiate în plic 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Eliquis 0,5 mg granulă drajefiată în plic Fiecare plic conține o granulă drajefiată cu apixaban 0,5 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare plic conține lactoză 10 mg (vezi pct. 4.4). Eliquis 1,5 mg granule drajefiate în plic Fiecare plic conține trei granule drajefiate cu apixaban 0,5 mg (1,5 mg). Excipient cu efect cunoscut Fiecare plic conține lactoză 30 mg (vezi pct. 4.4). Eliquis 2,0 mg granule drajefiate în plic Fiecare plic conține patru granule drajefiate cu apixaban 0,5 mg (2 mg). Excipient cu efect cunoscut Fiecare plic conține lactoză 40 mg (vezi pct. 4.4). Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Granule drajefiate de 0,5 mg ambalate în plicuri de 0,5, 1,5 și 2 mg. Culoare roz și formă rotundă (diametru 3 mm). 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Tratamentul tromboembolismului venos (TEV) și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și mai puțin de 18 ani. 4.2 Doze și mod de administrare Doze Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu greutatea cuprinsă între 5 kg și <35 kg Tratamentul cu apixaban pentru copii și adolescenți de la vârsta de 28 de zile până la mai puțin de 18 ani trebuie inițiat după cel puțin 5 zile de tratament anticoagulant parenteral inițial (vezi pct. 5.1). Doza recomandată de apixaban se bazează pe greutatea pacientului, așa cum se arată în Tabelul 1. Doza trebuie ajustată în funcție de nivelul greutății corporale pe măsură ce tratamentul avansează. La pacienții care cântăresc ≥35 kg, Eliquis 2,5 mg și 5 mg comprimate filmate poate fi administrat de două ori pe zi, fără a se depăși doza zilnică maximă. Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului Eliquis 2,5 mg și 5 mg comprimate filmate pentru instrucțiuni de administrare. 96 Pentru greutatea corporală care nu apare în tabelul cu schema de dozare, nu se pot furniza recomandări de dozare. Tabelul 1: Recomandări privind dozele pentru tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți, în funcție de greutatea în kg Zilele 1-7 Ziua 8 și următoarele Greutatea corporală (kg) între 4 și <5 Schema de administrare Doza zilnică maximă Schema de administrare Doza zilnică maximă 0,6 mg de două ori pe zi 1,2 mg 0,3 mg de două ori pe zi 0,6 mg între 5 și <6 între 6 și <9 între 9 și <12 între 12 și <18 între 18 și <25 între 25 și <35 ≥35 1 mg de două ori pe zi 2 mg de două ori pe zi 3 mg de două ori pe zi 4 mg de două ori pe zi 6 mg de două ori pe zi 8 mg de două ori pe zi 10 mg de două ori pe zi 2 mg 4 mg 6 mg 8 mg 12 mg 16 mg 20 mg 0,5 mg de două ori pe zi 1 mg de două ori pe zi 1,5 mg de două ori pe zi 2 mg de două ori pe zi 3 mg de două ori pe zi 4 mg de două ori pe zi 5 mg de două ori pe zi 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg 6 mg 8 mg 10 mg Forme farmaceutice Granule ambalate în capsule care trebuie deschise 0,15 mg Granule drajefiate în plic 0,5 mg, 1,5 mg, 2,0 mg Comprimate drajefiate 2,5 mg și 5,0 mg Pe baza ghidurilor de tratament pentru TEV la copii şi adolescenţi, întreaga durată a tratamentului trebuie individualizată după o evaluare atentă a beneficiului tratamentului şi riscului de sângerare (vezi pct. 4.4). Omiterea administrării unei doze O doză de dimineaţă omisă trebuie luată imediat ce este observată, şi poate fi luată împreună cu doza de seară. O doză de seară omisă poate fi luată doar în aceeaşi seară, pacientul nu trebuie să ia două doze dimineaţa următoare. Pacientul trebuie să continue cu administrarea dozelor regulate de două ori pe zi în ziua următoare, aşa cum este recomandat. Schimbarea tratamentului Schimbarea tratamentului de la anticoagulante parenterale la Eliquis (și viceversa) poate fi făcută la momentul următoarei doze de administrat (vezi pct. 4.5). Aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent. Schimbarea tratamentului de la antagoniști ai vitaminei K (AVK) la Eliquis La trecerea pacienților de la tratamentul cu antagoniști ai vitaminei K (AVK) la Eliquis, trebuie oprit tratamentul cu warfarină sau cu un alt AVK și inițiat tratamentul cu Eliquis atunci când valoarea INR (international normalized ratio) este < 2. Schimbarea tratamentului de la Eliquis la AVK Nu sunt disponibile date referitoare la copii și adolescenți. 97 La trecerea pacienților de la tratamentul cu Eliquis la tratamentul cu AVK, administrarea Eliquis trebuie continuată pe o perioadă de cel puțin 2 zile după inițierea tratamentului cu AVK. După 2 zile de administrare concomitentă a tratamentului cu Eliquis și cu AVK, trebuie măsurată valoarea INR înainte de următoarea doză de Eliquis programată. Administrarea concomitentă a tratamentului cu Eliquis și VKA trebuie continuată până când INR este ≥ 2. Insuficiență renală Pacienți adulți La pacienţii adulți cu insuficienţă renală uşoară sau moderată se aplică următoarele recomandări: pentru prevenirea ETV la pacienţi cu intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau - genunchiului (pETV), pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi - cu creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg, este necesară o reducere a dozelor (vezi mai sus subtitlul referitor la Reducerea dozelor). În lipsa altor criterii pentru reducerea dozelor (vârstă, greutate corporală), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). La pacienţii adulți cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.4 şi 5.2): pentru prevenirea ETV la pacienţi cu intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau - genunchiului (pETV), pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), apixaban trebuie utilizat cu precauţie; pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV, - pacienţii trebuie să primească doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi. Deoarece nu există experiență clinică la pacienții cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau la pacienții care efectuează ședințe de dializă, apixaban nu este recomandat la acești pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2). Copii şi adolescenţi Pe baza datelor de la adulţi şi a datelor limitate de la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.2), nu este necesară ajustarea dozelor la copii şi adolescenţi cu insuficiență renală uşoară până la moderată. Apixaban nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.4). Insuficiență hepatică Apixaban nu a fost studiat la copii și adolescenți cu insuficiență hepatică. Eliquis este contraindicat la pacienții cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie și risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 4.3). Nu este recomandat pacienților cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4 și 5.2). Va fi utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasificarea Child- Pugh clasa A sau clasa B). La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată nu sunt necesare ajustări ale dozelor (vezi pct. 4.4 și 5.2). Pacienții cu valori crescute ale enzimelor hepatice alanin aminotransferază (ALT)/aspartat aminotransferază (AST) >2 x LSVN sau cu valori ale bilirubinei totale ≥ 1,5 x LSVN au fost excluși din studiile clinice. Ca urmare, Eliquis trebuie utilizat cu prudență la această categorie de pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2). Înainte de inițierea tratamentului cu Eliquis, trebuie efectuate testele funcției hepatice. 98 Greutatea corporală Administrarea Apixaban la copii și adolescenți se bazează pe un regim de doză fixă cu creștere în trepte în funcție de greutate corporală (vezi pct. 4.2). Sex Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Eliquis la copii și adolescenți cu vârsta între 28 de zile și sub 18 ani nu au fost stabilite în alte indicații decât tratamentul tromboembolismului venos (TEV) și prevenirea TEV recurent. Nu sunt disponibile date la nou-născuți și pentru alte indicații (vezi și pct. 5.1). Prin urmare, Eliquis nu este recomandat pentru utilizare la nou-născuți și la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și sub 18 ani în alte indicații decât tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent. Siguranța și eficacitatea Eliquis la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite pentru indicația de prevenire a tromboembolismului. Datele disponibile în prezent despre prevenirea tromboembolismului sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări privind dozele. Mod de administrare Administrare orală Fiecare plic este de unică folosință. Eliquis granule drajefiate trebuie amestecat cu apă, formulă de lapte praf pentru sugari, suc de mere sau piure de mere, așa cum este descris în instrucțiunile de utilizare (IFU). Amestecul lichid trebuie administrat în termen de 2 ore. Amestecul în piure de mere trebuie administrat imediat. Alternativ, pentru pacienții care au dificultăți de înghițire, amestecul lichid poate fi administrat prin intermediul unui tub de gastrostomie și al unui tub nazogastric. Instrucțiuni detaliate de utilizare a acestui medicament sunt furnizate în instrucțiunile de utilizare. 4.3 Contraindicații Sângerare activă semnificativă clinic.  Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.   Boală hepatică asociată cu o coagulopatie și risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 5.2).  Leziune sau afecțiune dacă este considerată factor de risc semnificativ pentru sângerare majoră. Aceasta poate include ulcer gastrointestinal prezent sau recent, prezența neoplasmelor maligne cu risc crescut de sângerare, traumatisme cerebrale sau medulare recente, intervenție chirurgicală la nivelul creierului recentă, măduvei spinării sau oftalmologică, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformații arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare intramedulare sau intracerebrale majore.  Tratament concomitent cu orice alt medicament anticoagulant, de exemplu heparină nefracționată (HNF), heparine cu greutate moleculară mică (enoxaparină, dalteparină etc.), derivate de heparină (fondaparinux, etc.), anticoagulante orale (warfarină, rivaroxaban, dabigatran etexilat, etc.), cu excepția situațiilor specifice în care se realizează schimbarea tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2), în care se administrează HNF în dozele necesare pentru a menține deschis un cateter central venos sau arterial sau atunci când HNF se administrează în timpul ablației prin cateter pentru fibrilație atrială (vezi pct. 4.4 și 4.5). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Riscul de hemoragie Ca și în cazul altor anticoagulante, pacienții care iau apixaban trebuie monitorizați atent pentru apariția semnelor de sângerare. Este recomandat să fie utilizat cu precauție în afecțiuni cu risc crescut de 99 hemoragie. Administrarea apixaban trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.8 și 4.9). Cu toate că tratamentul cu apixaban nu necesită monitorizarea de rutină a expunerii, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activității anti-factor Xa poate fi util în situații excepționale, în care cunoașterea expunerii la apixaban poate influența deciziile clinice, de exemplu, în cazul supradozajului și al intervențiilor chirurgicale de urgență (vezi pct. 5.1). Este disponibil un agent specific pentru inversare (andexanet alfa) care antagonizează efectul farmacodinamic al apixaban pentru adulţi. Totuși, siguranţa şi eficacitatea sa nu au fost stabilite la copii (consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru andexanet alfa). Pot fi avute în vedere transfuzia de plasmă proaspătă congelată, administrarea de concentrate de complex protrombinic (PCC), sau de factor VIIa recombinant. Cu toate acestea, nu există experienţă clinică pentru utilizarea produselor PCC cu 4 factori pentru a inversa sângerarea la pacienţii copii şi adolescenți şi adulți cărora li s-a administrat apixaban. Interacțiuni cu alte medicamente care afectează hemostaza Din cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3). Utilizarea concomitentă a apixaban cu medicamente antitrombocitare crește riscul de sângerare (vezi pct. 4.5). Este necesară prudență în cazul în care pacienții sunt tratați concomitent cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN) sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic. După o intervenție chirurgicală, nu se recomandă administrarea concomitentă cu apixaban a altor inhibitori ai agregării trombocitare (vezi pct. 4.5). La pacienții cu fibrilație atrială și afecțiuni care necesită tratament antiplachetar unic sau dublu, trebuie efectuată o evaluare atentă a beneficiilor potențiale, comparativ cu riscurile potențiale, înainte de asocierea acestui tratament cu apixaban. În studiul CV185325, nu au fost raportate evenimente de sângerare importante clinic la cei 12 pacienţi copii şi adolescenţi trataţi concomitent cu apixaban şi AAS ≤ 165 mg zilnic. Pacienţii cu proteze valvulare cardiace Apixaban nu a fost studiat la pacienţii copii şi adolescenţi cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu se recomandă utilizarea de apixaban. Pacienți cu sindrom antifosfolipidic Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), incluzând apixaban, nu sunt recomandate la pacienții cu antecedente de tromboză diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care prezintă teste triplu pozitive (la anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti– beta 2-glicoproteina I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu frecvențe mai mari ale evenimentelor trombotice recurente, comparativ cu terapia cu antagoniști ai vitaminei K. Intervențiile chirurgicale și procedurile invazive Administrarea tratamentului cu apixaban trebuie întreruptă cu cel puțin 48 ore înainte de o intervenție chirurgicală electivă sau înainte de proceduri invazive cu risc de sângerare moderat sau crescut. Acestea includ intervențiile în care nu poate fi exclusă probabilitatea unei sângerări semnificative clinic sau în care riscul de sângerare ar fi inacceptabil. 100 Administrarea tratamentului cu apixaban trebuie întreruptă cu cel puțin 24 ore înainte de o intervenție chirurgicală electivă sau de proceduri invazive cu risc scăzut de sângerare. Acestea includ intervențiile în care este de așteptat ca orice sângerare care apare să fie minimă, să nu fie critică din punct de vedere al localizării sau să fie ușor de controlat. Dacă intervențiile chirurgicale sau procedurile invazive nu pot fi amânate, trebuie luate precauții adecvate, care să țină cont de riscul crescut de sângerare. Acest risc de sângerare trebuie evaluat față de gradul de urgență al intervenției. Administrarea apixaban trebuie reluată cât mai repede posibil după procedura invazivă sau intervenția chirurgicală atunci când situația clinică permite acest lucru și când a fost stabilită o hemostază adecvată (pentru cardioversie, vezi pct. 4.2). În cazul pacienților supuși ablației prin cateter pentru fibrilație atrială, tratamentul cu apixaban nu trebuie să fie întrerupt (vezi pct. 4.2, 4.3 și 4.5). Întreruperea temporară Întreruperea administrării medicamentelor anticoagulante, inclusiv a apixaban, din cauza sângerărilor active, a intervențiilor chirurgicale elective sau a procedurilor invazive plasează pacienții la risc crescut de tromboză. Trebuie evitate întreruperile tratamentului, iar în cazul în care anticoagularea cu apixaban trebuie întreruptă temporar, din orice motiv, tratamentul trebuie reluat cât mai repede posibil. Anestezia sau puncția spinală/epidurală Nu sunt disponibile date cu privire la momentul plasării sau al îndepărtării cateterului neuraxial la pacienții copii și adolescenți în timpul tratamentului cu apixaban. În astfel de cazuri, întrerupeți administrarea apixaban și luați în considerare un anticoagulant parenteral cu acțiune de scurtă durată. Atunci când se utilizează anestezia neuraxială (anestezie spinală/epidurală) sau puncția spinală/epidurală, pacienții aflați sub tratament cu medicamente antitrombotice pentru prevenirea complicațiilor tromboembolice prezintă risc de apariție a hematoamelor spinale sau epidurale care pot determina paralizii pe termen lung sau permanente. Riscul acestor evenimente poate fi crescut prin montarea postoperatorie a cateterelor epidurale permanente sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Cateterele epidurale sau intratecale permanente trebuie îndepărtate cu cel puțin 5 ore înainte de administrarea primei doze de apixaban. Riscul poate fi, de asemenea, crescut de puncțiile epidurale sau spinale traumatizante sau repetate. Pacienții trebuie monitorizați frecvent pentru apariția semnelor și simptomelor de afectare neurologică (de exemplu amorțeală sau slăbiciune la nivelul picioarelor, disfuncții ale intestinului sau vezicii urinare). Dacă se constată o compromitere neurologică, sunt necesare diagnosticul și tratamentul de urgență. Înaintea intervenției neuraxiale, medicul trebuie să evalueze beneficiul potențial față de riscul potențial la pacienții aflați sub tratament anticoagulant sau la cei care urmează să utilizeze tratament anticoagulant pentru tromboprofilaxie. Nu există experiență clinică privind utilizarea apixaban cu catetere intratecale sau epidurale permanente. În cazul în care există o asemenea necesitate și, în funcție de caracteristicile farmacocinetice generale ale apixaban, trebuie să existe un interval de 20-30 ore (de exemplu de 2 x timpul de înjumătățire plasmatică) între ultima doză de apixaban și momentul scoaterii cateterului și trebuie omisă cel puțin o doză înainte de îndepărtarea cateterului. Următoarea doză de apixaban poate fi administrată la cel puțin 5 ore după îndepărtarea cateterului. La fel ca în cazul tuturor medicamentelor anticoagulante noi, experiența privind blocul neuroaxial este limitată și, ca urmare, este recomandată precauție maximă atunci când apixaban se utilizează în prezența acestuia. Pacienți cu EP instabili din punct de vedere hemodinamic sau pacienți care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară 101 Apixaban nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracționată la pacienții cu embolie pulmonară instabili hemodinamic sau la care este posibil să se intervină prin tromboliză sau embolectomie pulmonară, deoarece siguranța și eficacitatea apixaban nu au fost stabilite în aceste contexte clinice. Pacienți cu cancer în evoluție Pacienții cu cancer în evoluție pot avea un risc crescut atât pentru tromboembolism venos, cât și pentru evenimente hemoragice. Atunci când apixaban este avut în vedere pentru tratamentul TVP sau EP la pacienții cu cancer, trebuie făcută o evaluare atentă a beneficiilor față de riscuri (vezi și pct. 4.3). Pacienți cu insuficiență renală Pacienți copii și adolescenți Apixaban nu a fost studiat la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență renală gravă și, drept urmare, aceștia nu trebuie să primească apixaban (vezi pct. 4.2 și 5.2). Pacienți adulți Date clinice limitate indică faptul că la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) concentrațiile plasmatice ale apixaban sunt crescute, ceea ce poate duce la un risc crescut de sângerare. La pacienți cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min), apixaban trebuie utilizat cu precauție pentru prevenirea TEV la pacienți cu intervenție chirurgicală de artroplastie a șoldului sau genunchiului (pTEV), pentru tratamentul TVP, tratamentul EP și prevenirea TVP și a EP recurente (tTEV) (vezi pct. 4.2 și 5.2). Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV, pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) şi pacienţilor cu creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg trebuie să li se administreze doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2). Deoarece nu există experienţă clinică la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, apixaban nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Greutatea corporală La adulți, greutatea corporală scăzută (< 60 kg) poate crește riscul de hemoragie (vezi pct. 5.2). Pacienți cu insuficiență hepatică Apixaban nu a fost studiat la copii și adolescenți cu insuficiență hepatică. Apixaban este contraindicat la pacienții cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie și risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 4.3). Nu este recomandat pacienților cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2). Va fi utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasificarea Child- Pugh clasa A sau clasa B) (vezi pct. 4.2 și 5.2). Pacienții cu valori crescute ale enzimelor hepatice ALT/AST > 2 x LSVN sau cu valori ale bilirubinei totale ≥ 1,5 x LSVN au fost excluși din studiile clinice. De aceea, apixaban trebuie utilizat cu precauție la acest grup de pacienți (vezi pct. 5.2). Înainte de inițierea administrării apixaban, trebuie efectuată testarea funcției hepatice. 102 Interacțiuni cu inhibitori atât ai citocromului P450 3A4 (CYP3A4), cât și ai glicoproteinei-P (gp-P) Nu sunt disponibile date clinice referitoare la pacienții copii și adolescenți care primesc tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici, atât ai CYP 3A4 cât și ai gp-P (vezi pct. 4.5). Utilizarea apixaban nu este recomandată la pacienții care utilizează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici, atât ai CYP 3A4 cât și ai gp-P, de exemplu antimicoticele azolice (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol și posaconazol) și inhibitorii proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste medicamente pot crește de 2 ori expunerea la apixaban (vezi pct. 4.5) sau de mai mult de 2 ori în prezența factorilor adiționali care cresc expunerea la apixaban (de exemplu insuficiența renală severă). Interacțiuni cu inductori, atât ai CYP3A4 cât și ai gp-P Utilizarea concomitentă a apixaban cu inductori puternici atât ai CYP3A4, cât și ai gp-P (de exemplu rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate conduce la o reducere de aproximativ 50% a expunerii la apixaban. Într-un studiu clinic efectuat la pacienți cu fibrilație atrială, au fost observate eficacitate scăzută și un risc mai mare de sângerare la administrarea apixaban concomitent cu inductori puternici, atât ai CYP3A4 cât și ai gp-P, comparativ cu utilizarea apixaban în monoterapie. La pacienții care utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici atât ai CYP3A4, cât și ai gp-P se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.5): - pentru tratamentul TEV, apixaban nu trebuie utilizat, deoarece eficacitatea poate fi compromisă. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la pacienții copii și adolescenți care primesc tratament sistemic concomitent cu inductori puternici atât ai CYP 3A4, cât și ai gp-P (vezi pct. 4.5). Intervenții chirurgicale pentru fracturi de șold Apixaban nu a fost studiat în studii clinice la pacienți cu intervenții chirurgicale pentru fracturi de șold pentru a se putea evalua eficacitatea și siguranța la acești pacienți. Ca urmare, nu este recomandat acestor pacienți. Parametrii de laborator Testele de coagulare [de exemplu timpul de protrombină (TP), INR și timpul de tromboplastină parțial activat (aPTT)] sunt afectate, așa cum este de așteptat, ca urmare a mecanismului de acțiune al apixaban. Modificările observate ale acestor teste de coagulare la doza terapeutică așteptată sunt mici, și au un grad mare de variabilitate (vezi pct. 5.1). Informații despre excipienți Eliquis conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per cgranulă drajefiată, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile la copii și adolescenți. Datele de interacțiune menționate mai jos au fost obținute la adulți, iar avertizările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare pentru utilizarea la copii și adolescenți. Inhibitorii CYP3A4 și gp-P 103 Administrarea concomitentă de apixaban și ketoconazol (400 mg o dată pe zi), un inhibitor puternic atât al CYP3A4, cât și al gp-P, a determinat o creștere de 2 ori a valorii medii a ASC și de 1,6 ori a valorii medii a Cmax pentru apixaban. Utilizarea apixaban nu este recomandată la pacienții care utilizează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici, atât ai CYP 3A4 cât și ai gp-P, de exemplu antimicoticele azolice (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol și posaconazol) și inhibitorii proteazei HIV (de exemplu ritonavir) (vezi pct. 4.4). Este de așteptat ca substanțele active care nu sunt considerate inhibitori puternici ai CYP3A4 și ai gp- P (de exemplu, amiodaronă, claritromicină, diltiazem, fluconazol, naproxen, chinidină, verapamil) să determine în măsură mai mică creșterea concentrațiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozei de apixaban atunci când acesta este administrat concomitent cu medicamente care nu sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4, cât și ai gp-P. De exemplu, administrarea de diltiazem (360 mg o dată pe zi), considerat un inhibitor moderat al CYP3A4 și un inhibitor slab al gp-P, a determinat o creștere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC și de 1,3 ori a Cmax pentru apixaban. Administrarea de naproxen (500 mg doză unică), un inhibitor al gp-P, dar nu și al CYP3A4, a determinat o creștere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC și Cmax pentru apixaban. Administrarea de claritromicină (500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al gp-P și un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creștere de 1,6 ori, respectiv de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC și Cmax pentru apixaban. Inductori ai CYP3A4 și ai gp-P Administrarea concomitentă de apixaban și rifampicină, un inductor puternic atât al CYP3A4, cât și al gp-P, a determinat o scădere cu aproximativ 54% și, respectiv, cu 42% a valorilor medii ale ASC și Cmax pentru apixaban. Utilizarea apixaban concomitent cu alți inductori puternici ai CYP3A4 și ai gp-P (de exemplu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate de asemenea determina scăderea concentrațiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozelor de apixaban atunci când este administrat concomitent cu asemenea medicamente; totuși, la pacienții care utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici atât ai CYP3A4, cât și ai gp-P, apixaban trebuie utilizat cu precauție pentru prevenirea TEV în intervenții chirurgicale elective de artroplastie a șoldului sau genunchiului, pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți cu FANV și pentru prevenirea TVP și a EP recurente. Apixaban nu este recomandat pentru tratamentul TVP și al EP la pacienții care utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici, atât ai CYP3A4 cât și ai gp-P, deoarece eficacitatea poate fi compromisă (vezi pct. 4.4). Anticoagulante, inhibitori ai agregării trombocitare, ISRS/IRSN și AINS Din cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alt medicament anticoagulant, cu excepția situațiilor specifice în care se realizează schimbarea tratamentului anticoagulant, atunci când HNF se administrează în dozele necesare pentru a menține deschis un cateter central venos sau arterial sau când HNF se administrează în timpul ablației prin cateter pentru fibrilație atrială (vezi pct. 4.3). După administrarea de enoxaparină (40 mg în doză unică) în asociere cu apixaban (5 mg în doză unică) a fost observat un efect aditiv al activității anti-factor Xa. Nu au fost evidențiate interacțiuni farmacodinamice sau farmacocinetice atunci când apixaban a fost administrat concomitent cu AAS 325 mg o dată pe zi. În studiile de fază I, administrarea apixaban în asociere cu clopidogrel (75 mg o dată pe zi) sau cu combinația de clopidogrel 75 mg și AAS 162 mg o dată pe zi sau cu prasugrel (doza de 60 mg, urmată de doza de 10 mg o dată pe zi) nu a evidențiat o creștere relevantă a timpului de sângerare sau 104 inhibarea suplimentară a agregării plachetare, comparativ cu administrarea medicamentelor antitrombocitare fără apixaban. Creșterea valorilor testelor de coagulare (TP, INR și aPTT) a fost concordantă cu efectele apixaban administrat în monoterapie. Administrarea de naproxen (500 mg), un inhibitor al gp-P, a determinat o creștere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC și Cmax pentru apixaban. În cazul apixaban au fost observate creșteri corespunzătoare ale valorilor testelor de coagulare. Nu au fost observate modificări ale efectului naproxenului asupra agregării plachetare induse pe calea acidului arahidonic și nu a fost observată o prelungire relevantă clinic a timpului de sângerare după administrarea concomitentă de apixaban și naproxen. În ciuda acestor observații, pot exista persoane cu un răspuns farmacodinamic mai pronunțat atunci când medicamentele antitrombocitare sunt administrate concomitent cu apixaban. Apixaban trebuie utilizat cu prudență concomitent cu ISRS/IRSN, AINS, AAS și/sau inhibitori ai P2Y12, deoarece aceste medicamente provoacă în mod normal creșterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.4). Există o experiență limitată privind administrarea concomitentă cu alți inhibitori ai agregării trombocitare (precum antagoniști ai receptorilor GPIIb/IIIa, dipiridamol, dextran sau sulfinpirazonă) sau medicamente trombolitice. Deoarece asemenea medicamente cresc riscul de sângerare, nu este recomandată administrarea concomitentă a acestor medicamente cu apixaban (vezi pct. 4.4). În studiul CV185325, nu au fost raportate evenimente de sângerare importante clinic la cei 12 pacienţi copii şi adolescenţi trataţi concomitent cu apixaban şi AAS ≤ 165 mg zilnic. Alte tratamente concomitente Nu au fost evidențiate interacțiuni farmacodinamice sau farmacocinetice semnificative clinic atunci când apixaban a fost administrat concomitent cu atenolol sau famotidină. Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu atenolol 100 mg nu a avut un efect clinic relevant asupra farmacocineticii apixaban. În urma administrării în asociere a celor două medicamente, valorile medii ale ASC și Cmax au fost cu 15% și, respectiv, cu 18% mai mici decât în cazul administrării doar a apixaban. Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu famotidină 40 mg nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru apixaban. Efectul apixaban asupra altor medicamente Studiile in vitro cu apixaban au demonstrat că nu există efect inhibitor asupra activității CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 sau CYP3A4 (CI50 > 45 µM) și că există un efect inhibitor slab asupra activității CYP2C19 (CI50 > 20 µM), la concentrații care sunt semnificativ mai mari decât concentrațiile plasmatice maxime observate la pacienți. Apixaban nu a avut efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 la concentrații de până la 20 µM. Ca urmare, nu este de așteptat ca apixaban să modifice eliminarea prin metabolizare a medicamentelor administrate concomitent și care sunt metabolizate de către aceste enzime. Apixaban nu este un inhibitor semnificativ al gp-P. În studii efectuate la voluntari sănătoși, așa cum este descris mai jos, apixaban nu a modificat semnificativ farmacocinetica digoxinului, naproxenului sau a atenololului. Digoxin Administrarea concomitentă a apixaban (20 mg o dată pe zi) și a digoxinului (0,25 mg o dată pe zi), un substrat al gp-P, nu a modificat ASC sau Cmax pentru digoxin. Ca urmare, apixaban nu inhibă transportul substratului mediat de către gp-P. Naproxen Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) și de naproxen (500 mg), un AINS utilizat frecvent, nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru naproxen. 105 Atenolol Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) și de atenolol (100 mg), un betablocant utilizat frecvent, nu a modificat farmacocinetica atenololului. Cărbune activat Administrarea de cărbune activat reduce expunerea la apixaban (vezi pct. 4.9). Copii și adolescenți Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile la copii și adolescenți. Datele de interacțiune menționate mai jos au fost obținute la adulți, iar atenționările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare pentru utilizarea la copii și adolescenți. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu există date privind utilizarea apixaban la femeile gravide. Studiile efectuate la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca o măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea apixaban în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaște dacă apixaban sau metaboliții săi sunt excretați în laptele matern. Datele disponibile din studiile la animale au demonstrat excreția apixaban în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru sugar. Trebuie luată decizia dacă să fie întreruptă alăptarea sau să fie întrerupt/să nu se înceapă tratamentul cu apixaban, având în vedere beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Studiile cu apixaban administrat la animale au demonstrat că nu există niciun efect asupra fertilității (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Eliquis nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Grupa de pacienți adulți Apixaban a fost investigat în cadrul a peste 7 studii clinice de fază III care au înrolat peste 21.000 pacienți: peste 5.000 pacienți în studiile privind pTEV, peste 11.000 pacienți în studiile privind FANV și peste 4.000 pacienți în studiile privind tratamentul TEV (tTEV), pentru o expunere totală medie de 20 zile, 1,7 ani și, respectiv, 221 zile (vezi pct. 5.1). Reacţiile adverse frecvente au fost hemoragia, contuziile, epistaxisul şi hematoamele (vezi Tabelul 2 pentru profilul reacţiilor adverse şi categoriile de frecvenţă în funcţie de indicaţie). 106 În studiile privind pETV, în total, 11% dintre pacienţii trataţi cu apixaban 2,5 mg de două ori pe zi au prezentat reacţii adverse. Incidenţa generală a reacţiilor adverse la apixaban legate de sângerare a fost de 10% în studiile care au comparat apixaban cu enoxaparină. În studiile privind FANV, incidenţa generală a reacţiilor adverse la apixaban legate de sângerare a fost de 24,3% în studiul care a comparat apixaban cu warfarină şi de 9,6% în studiul care a comparat apixaban cu acid acetilsalicilic. În studiul care a comparat apixaban cu warfarină, incidenţa sângerărilor gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH (incluzând sângerări GI superioare, GI inferioare şi rectale) asociate cu apixaban a fost de 0,76%/an. Incidenţa sângerărilor intraoculare majore, conform criteriilor ISTH, asociate cu apixaban a fost de 0,18%/an. În studiile privind tETV, incidenţa generală a reacţiilor adverse la apixaban legate de sângerare a fost de 15,6% în studiul care a comparat apixaban cu enoxaparină/warfarină şi de 13,3% în studiul care a comparat apixaban cu placebo (vezi pct. 5.1). Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel În Tabelul 2 sunt prezentate reacțiile adverse clasificate pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență, cu ajutorul următoarei convenții: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1.000 și < 1/100); rare (≥ 1/10.000 și < 1/1.000); foarte rare (< 1/10.000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) la adulți pentru pTEV, FANV și tTEV și la copii și adolescenți cu vârsta între 28 zile și <18 ani pentru tTEV și prevenirea TEV recurent. Frecvențele reacțiilor adverse raportate în Tabelul 2 pentru copii și adolescenți sunt derivate din studiul CV185325, în care aceștia au primit apixaban pentru tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent. Tabelul 2: Reacțiile adverse sub formă de tabel Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Prevenirea TEV la pacienți adulți la care s-a efectuat intervenție chirurgicală de artroplastie a șoldului sau genunchiului (pTEV) Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți adulți cu FANV, cu unul sau mai mulți factori de risc (FANV) Tratamentul TVP și al EP și prevenirea TVP și a EP recurente (tTEV), la pacienți adulți Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 zile și mai puțin de 18 ani Tulburări hematologice și limfatice Anemie Trombocitopenie Frecvente Mai puțin frecvente Tulburări ale sistemului imunitar Rare Hipersensibilitate, edem alergic și anafilaxie Prurit Angioedem Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Tulburări ale sistemului nervos Hemoragie cerebralㆠTulburări oculare Cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente Rare 107 Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente* Cu frecvență necunoscută Frecvente‡ Frecvente Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Hemoragii la nivelul ochiului (inclusiv hemoragie conjunctivală) Tulburări vasculare Prevenirea TEV la pacienți adulți la care s-a efectuat intervenție chirurgicală de artroplastie a șoldului sau genunchiului (pTEV) Rare Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți adulți cu FANV, cu unul sau mai mulți factori de risc (FANV) Frecvente Tratamentul TVP și al EP și prevenirea TVP și a EP recurente (tTEV), la pacienți adulți Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 zile și mai puțin de 18 ani Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Frecvente Mai puțin frecvente Rare Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Rare Frecvente Mai puțin frecvente Rare Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Foarte frecvente Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Frecvente Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Frecvente Frecvente Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Frecvente Mai puțin frecvente Hemoragie, hematom Hipotensiune arterială (inclusiv hipotensiune arterială legată de efectuarea unei proceduri) Hemoragie intraabdominală Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Cu frecvență necunoscută Epistaxis hemoptizie Mai puțin frecvente Rare Hemoragie la nivelul căilor respiratorii Tulburări gastro-intestinale Cu frecvență necunoscută Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente Rare Cu frecvență necunoscută Greață Hemoragie gastro- intestinală Hemoragie hemoroidală Hemoragie bucală Hematochezie Hemoragie rectală, sângerare gingivală Hemoragie retroperitoneală Tulburări hepatobiliare Valori anormale ale testelor funcției hepatice, creșterea aspartat aminotransferazei, creșterea fosfatazei alcaline în sânge, creșterea bilirubinemiei în sânge Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente 108 Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Prevenirea TEV la pacienți adulți la care s-a efectuat intervenție chirurgicală de artroplastie a șoldului sau genunchiului (pTEV) Mai puțin frecvente Creșterea gama- glutamiltranspeptidazei Creșterea alanin aminotransferazei Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Mai puțin frecvente Erupții cutanate tranzitorii Alopecie Eritem multiform Vasculită cutanată Cu frecvență necunoscută Rare Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți adulți cu FANV, cu unul sau mai mulți factori de risc (FANV) Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare Cu frecvență necunoscută Tratamentul TVP și al EP și prevenirea TVP și a EP recurente (tTEV), la pacienți adulți Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 zile și mai puțin de 18 ani Frecvente Frecvente Cu frecvență necunoscută Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Frecvente Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Hemoragie la nivel muscular Tulburări renale și ale căilor urinare Rare Mai puțin frecvente Hematurie Cu frecvenţă Nefropatie legată de anticoagulante necunoscută Tulburări ale aparatului genital și sânului Rare Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Foarte frecvente§ Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Frecvente Frecvente Hemoragie vaginală anormală, hemoragie urogenitală Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Sângerare la locul de aplicare Investigații diagnostice Cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente Mai puțin Testul sângerării oculte pozitiv frecvente Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate Cu frecvență necunoscută Contuzii Frecvente Mai puțin frecvente Hemoragie după efectuarea unei proceduri (inclusiv hematom după efectuarea unei proceduri, hemoragie la nivelul plăgii, hematom la locul puncției vasculare și hemoragie la locul montării cateterului), Frecvente Mai puțin frecvente 109 Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Prevenirea TEV la pacienți adulți la care s-a efectuat intervenție chirurgicală de artroplastie a șoldului sau genunchiului (pTEV) Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți adulți cu FANV, cu unul sau mai mulți factori de risc (FANV) Tratamentul TVP și al EP și prevenirea TVP și a EP recurente (tTEV), la pacienți adulți Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 zile și mai puțin de 18 ani secreție la nivelul plăgii, hemoragie la locul inciziei (inclusiv hematom la locul inciziei), hemoragie operatorie Hemoragie traumatică Cu frecvență Mai puțin frecvente * Nu au existat cazuri de prurit generalizat în studiul clinic CV185057 (prevenirea pe termen lung a TEV). † Termenul „hemoragie cerebrală” cuprinde toate hemoragiile intracraniene sau intraspinale (de exemplu, accident vascular hemoragic sau hemoragii la nivelul putamenului, cerebelului, hemoragii intraventriculare sau subdurale). ‡ Include reacția anafilactică, hipersensibilitatea la medicamente și hipersensibilitatea. § Include sângerări menstruale abundente, sângerări intermenstruale și hemoragii vaginale. Mai puțin frecvente necunoscută Cu frecvență necunoscută Copii și adolescenți Siguranţa apixaban a fost investigată în 1 studiu clinic de fază I şi 3 studii clinice de fază II/III care au inclus 970 pacienţi. Dintre aceştia, 568 au primit una sau mai multe doze de apixaban pentru o expunere medie totală de 1, 24, 331 şi respectiv 80 de zile (vezi pct. 5.1). Pacienţilor li s-au administrat doze ajustate în funcţie de greutate dintr-o formă farmaceutică de apixaban corespunzătoare vârstei. În mod global, profilul de siguranţă al apixaban la copii şi adolescenţi cu vârsta de la 28 de zile până la < 18 ani a fost similar cu cel de la adulţi şi a fost în general concordant în cadrul diferitelor grupe de vârstă la de copii şi adolescenţi. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la copii şi adolescenţi au fost epistaxisul şi hemoragia vaginală anormală (vezi Tabelul 2 pentru profilul reacţiilor adverse şi al frecvenţelor în funcţie de indicaţie). La copii și adolescenți, epistaxisul (foarte frecvent), hemoragia vaginală anormală (foarte frecvent), hipersensibilitatea și anafilaxia (frecvent), pruritul (frecvent), hipotensiunea arterială (frecvent), hematochezia (frecvent), creșterea aspartat aminotransferazei (frecvent), alopecia (frecvent) și hemoragia postprocedurală (frecvent) au fost raportate mai frecvent în comparație cu adulții tratați cu apixaban, dar în aceeași categorie de frecvență ca la copiii și adolescenții din brațul cu îngrijire standard; singura excepție a fost hemoragia vaginală anormală, care a fost raportată ca frecventă în cadrul brațului cu îngrijire standard. În toate cazurile cu excepția unuia, au fost raportate creșteri ale transaminazelor hepatice la copiii și adolescenții care au primit chimioterapie concomitentă pentru o afecțiune malignă subiacentă. Utilizarea apixaban poate fi asociată cu un risc crescut de sângerări oculte sau evidente la nivelul oricărui țesut sau organ, care pot determina anemii posthemoragice. Semnele, simptomele și severitatea acestora pot fi diferite, în funcție de localizarea și gradul sau extinderea sângerării (vezi pct. 4.4 și 5.1). 110 Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Supradozajul cu apixaban poate determina creșterea riscului de sângerare. În cazul în care apar complicații hemoragice, tratamentul trebuie întrerupt și sursa sângerării trebuie investigată. Trebuie luată în considerare inițierea tratamentului corespunzător, de exemplu hemostază chirurgicală, transfuzie de plasmă proaspătă congelată sau administrarea unui medicament de inversare pentru inhibitorii factorului Xa (vezi pct. 4.4). În studiile clinice controlate, administrarea orală de apixaban la subiecți adulți sănătoși în doze de până la 50 mg pe zi timp de 3 până la 7 zile (25 mg de două ori pe zi timp de 7 zile sau 50 mg o dată pe zi timp de 3 zile) nu a avut reacții adverse clinic relevante. La subiecții adulți sănătoși, administrarea de cărbune activat la 2 și la 6 ore după ingestia unei doze de 20 mg de apixaban a redus valoarea medie a ASC pentru apixaban cu 50% și, respectiv, 27% și nu a avut impact asupra Cmax. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică al apixaban a scăzut de la 13,4 ore în cazul în care apixaban a fost administrat singur la 5,3 ore și, respectiv, 4,9 ore în cazul administrării de cărbune activat la 2 și la 6 ore după apixaban. Astfel, administrarea de cărbune activat poate fi utilă în abordare terapeuticăa supradozajului cu apixaban sau al ingestiei accidentale a acestuia. Hemodializa a scăzut ASC pentru apixaban cu 14% la subiecții adulți cu boală renală în stadiu terminal (BRST), atunci când s-a administrat oral o singură doză de apixaban 5 mg. Prin urmare, este puțin probabil ca hemodializa să fie o măsură eficientă de abordare terapeutică a supradozajului cu apixaban. Pentru situațiile în care este necesară inversarea anticoagulării din cauza sângerării care pune viața în pericol sau este necontrolată, este disponibil un medicament de inversare pentru inhibitorii factorului Xa (adexanet alfa) la adulți (vezi pct. 4.4). Inversarea efectelor farmacodinamice ale apixaban, demonstrată de modificările la testul de generare a trombinei, a fost evidentă la finalul perfuziei și a atins valorile inițiale în decurs de 4 ore după începerea unei perfuzii cu CCP cu 4 factori, cu durata de 30 minute, la subiecți sănătoși. Totuși, nu există experiență clinică privind utilizarea produselor CCP cu 4 factori pentru corectarea sângerărilor la persoanele cărora li s-a administrat apixaban. În prezent nu există experiență privind utilizarea factorului VIIa recombinant la pacienți tratați cu apixaban. Modificarea dozei de factor VIIa recombinant poate fi luată în considerare și aceasta poate fi titrată în funcție de ameliorarea sângerării. Nu a fost stabilit la copii şi adolescenţi un agent specific pentru inversare (andexanet alfa) care antagonizează efectul farmacodinamic al apixaban (consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru andexanet alfa). Pot fi avute în vedere și transfuzia de plasmă proaspătă congelată, administrarea de concentrate de complex protrombinic (PCC), sau de factor VIIa recombinant. În funcție de disponibilitatea locală, în caz de sângerări majore trebuie luată în considerare consultația efectuată de un medic specialist cu expertiză în coagulare. 111 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice, inhibitori direcți ai factorului Xa, codul ATC: B01AF02 Mecanism de acțiune Apixaban este un inhibitor puternic, cu administrare orală, reversibil, direct și înalt selectiv, al factorului Xa. Pentru acțiunea sa antitrombotică nu este necesară interacțiunea cu antitrombina III. Apixaban inhibă factorul Xa atât în formă liberă, cât și în cea de la nivelul trombilor, precum și activitatea protrombinazei. Apixaban nu are efecte directe asupra agregării trombocitare, dar inhibă în mod indirect agregarea plachetară indusă de trombină. Prin inhibarea factorului Xa, apixaban previne atât formarea trombinei, cât și dezvoltarea trombilor. Studiile preclinice cu apixaban pe modelele la animale au demonstrat eficacitatea antitrombotică în prevenirea trombozei arteriale și venoase la doze la care se păstrează hemostaza. Efecte farmacodinamice Efectele farmacodinamice ale apixaban reflectă mecanismul său de acțiune (inhibarea FXa). Ca urmare a inhibării FXa, apixaban prelungește timpii testelor de coagulare, de exemplu timpul de protrombină (TP), INR și timpul de tromboplastină parțial activat (aPTT). La adulți, modificările observate ale acestor teste de coagulare la dozele terapeutice așteptate sunt mici și au o mare variabilitate. Aceste teste nu sunt recomandate pentru evaluarea efectelor farmacodinamice ale apixaban. La testul de generare a trombinei, apixaban a redus potențialul trombinic endogen, un indicator al generării trombinei în plasma umană. Apixaban are și activitate anti-factor Xa (AXA), evidențiată prin reducerea activității enzimatice a Factorului Xa în multiple kit-uri comerciale AXA, cu toate acestea rezultatele diferă între kit-uri. Rezultatele studiilor cu apixaban la copii și adolescenți indică faptul că relația liniară dintre concentrația de apixaban și AXA este în concordanță cu relația documentată anterior la adulți. Acest lucru vine în sprijinul mecanismului de acțiune documentat al apixabanului ca inhibitor selectiv al FXa. Rezultatele AXA prezentate mai jos au fost obținute cu ajutorul testului STA® Liquid Anti-Xa Apixaban. În cadrul stratificării în funcţie de greutate de la 9 până la ≥ 35 kg în studiul CV185155, media geometrică (%CV) AXA min şi AXA max a variat între 27,1 (22,2) ng/ml şi 71,9 (17,3) ng/ml, corespunzând mediei geometrice (%CV) Cminss şi Cmaxss de 30,3 (22) ng/ml şi 80,8 (16,8) ng/ml. Expunerile obţinute la aceste intervale de AXA utilizând regimurile de dozare pentru copii şi adolescenţi au fost comparabile cu cele observate la adulţii cărora li s-a administrat o doză de apixaban de 2,5 mg de două ori pe zi. În cadrul stratificării în funcţie de greutate de la 6 până la ≥ 35 kg în studiul CV185362, media geometrică (%CV) AXA min şi AXA max a variat între 67,1 (30,2) ng/ml şi 213 (41,7) ng/ml, corespunzând mediei geometrice (%CV) Cminss şi Cmaxss de 71,3 (61,3) ng/ml şi 230 (39.5) ng/ml. Expunerile obţinute la aceste intervale de AXA utilizând regimurile de dozare pentru copii şi adolescenţi au fost comparabile cu cele observate la adulţii cărora li s-a administrat o doză de apixaban de 5 mg de două ori pe zi. În cadrul stratificării în funcţie de greutate de la 6 până la ≥ 35 kg în studiul CV185325, media geometrică (%CV) AXA min şi AXA max a variat între 47,1 (57,2) ng/ml şi 146 (40,2) ng/ml, corespunzând mediei geometrice (%CV) Cminss şi Cmaxss de 50 (54,5) ng/ml şi 144 (36,9) ng/ml. Expunerile obţinute la aceste intervale de AXA utilizând regimurile de dozare pentru copii şi adolescenţi au fost comparabile cu cele observate la adulţii cărora li s-a administrat o doză de apixaban de 5 mg de două ori pe zi. 112 Expunerea estimată la starea de echilibru și activitatea anti-factor Xa pentru studiile efectuate la copii și adolescenți sugerează că fluctuația de la maxim la minim la starea de echilibru a concentrațiilor apixaban și nivelurile AXA au fost de aproximativ 3 ori (min, max: 2,65-3,22) în populația generală. Cu toate că tratamentul cu apixaban nu necesită monitorizarea de rutină a expunerii, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activității anti-factor Xa poate fi util în situații excepționale, în care cunoașterea expunerii la apixaban poate influența deciziile clinice, de exemplu în cazul supradozajului și al intervențiilor chirurgicale de urgență. Eficacitate și siguranță clinică Tratamentul tromboembolismului venos (TEV) și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și <18 ani Studiul CV185325 a fost un studiu deschis, multicentric, randomizat, controlat activ, privind apixaban pentru tratamentul TEV la copii și adolescenți. Acest studiu descriptiv de eficacitate și siguranță a inclus 217 copii și adolescenți care au necesitat tratament anticoagulant pentru TEV şi prevenirea TEV recurent; 137 de pacienți din grupa de vârstă 1 (între 12 și <18 ani), 44 de pacienți din grupa de vârstă 2 (între 2 și <12 ani), 32 de pacienți din grupa de vârstă 3 (între 28 de zile și <2 ani) și 4 pacienți din grupa de vârstă 4 (de la naștere la < 28 de zile). Indicele TEV a fost confirmat prin imagistică şi a fost atribuit independent. Înainte de randomizare, pacienţii au fost trataţi cu anticoagulare SOC timp de până la 14 zile (durata medie (DS) a tratamentului cu anticoagulare SOC înainte de începerea medicaţiei de studiu a fost de 4,8 (2,5) zile, şi la 92,3% dintre pacienţi a fost începută în ≤ 7 zile). Pacienții au fost randomizați conform unui raport 2:1 la o formulă de apixaban adecvată vârstei (doze ajustate în funcție de greutate până la o doză de încărcare de 10 mg de două ori pe zi timp de 7 zile urmată de 5 mg de două ori pe zi la adulţi) sau SOC. Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 și < 18 ani, SOC a constat în heparine cu greutate moleculară mică (LMWH), heparine nefracționate (UFH) sau antagoniști ai vitaminei K (VKA). Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și < 2 ani, SOC se va limita la heparine (UFH sau LMWH). Principala fază a tratamentului a durat de la 42 până la 84 de zile pentru pacienţii cu vârsta < 2 ani, şi 84 de zile pentru pacienţii cu vârsta > 2 ani. Pacienţii cu vârsta de la 28 de zile până la < 18 ani care au fost randomizaţi să primească apixaban au avut opţiunea să continue tratamentul cu apixaban timp de 6 până la 12 săptămâni suplimentare în faza de extensie. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost compusul tuturor TEV-urilor recurente simptomatice și asimptomatice confirmate prin imagini și adjudecate și a deceselor legate de TEV. Niciun pacient din ambele grupuri de tratament nu a suferit deces legat de TEV. Un număr total de 4 (2,8%) pacienți din grupul cu apixaban și 2 (2,8%) pacienți din grupul SOC au avut cel puțin 1 eveniment TEV recurent simptomatic sau asimptomatic adjudecat. Extinderea medie a expunerii la cei 143 de pacienţi trataţi din braţul cu apixaban a fost de 84,0 zile. Expunerea a depășit 84 zile la 67 (46,9%) de pacienţi. Criteriul principal de evaluare a siguranţei a fost compusul sângerărilor majore şi CRNM şi a fost observat la 2 (1,4%) pacienţi cu apixaban faţă de 1 (1,4%) pacient cu SOC, cu un RR de 0,99 (IÎ 95% 0,1; 10,8). În toate cazurile, această situaţie s-a referit la o sângerare CRNM. Sângerări minore au fost raportate la 51 (35,7%) pacienţi din grupul cu apixaban şi 21 (29.6%) pacienţi din grupul cu SOC, cu un RR de 1,19 (IÎ 95% 0,8; 1,8). Sângerarea majoră a fost definită ca sângerare care satisface unul sau mai multe dintre următoarele criterii: o (i) sângerare letală; (ii) sângerare clinică, asociată cu o scădere a HGB de cel puțin 20 g/L (2 g/dL) într-o perioadă de 24 de ore; (iii) sângerare care este retroperitoneală, pulmonară, intracraniană sau implică altfel sistemul nervos central; și (iv) sângerare care necesită intervenție chirurgicală într -o sală de operație (care include radiologie intervențională). Sângerarea CRNM a fost definită ca sângerare care satisface una sau ambele următoare: (i) sângerare excesivă pentru care se administrează un produs din sânge și care nu este direct atribuită stării medicale de bază a subiectului și (ii) sângerare care necesită intervenție medicală sau chirurgicală pentru restabilirea hemostazei, alta decât într -o suită de operare. 113 Sângerarea minoră a fost definită ca orice dovadă excesivă sau macroscopică de sângerare care nu îndeplinește criteriile de mai sus pentru sângerare majoră sau pentru sângerare non-majoră, relevante din punct de vedere clinic. Sângerarea menstruală, a fost clasificată ca un eveniment de sângerare minor, mai degrabă decât non-major relevant din punct de vedere clinic. La 53 de pacienţi care au intrat în faza de extensie şi au fost trataţi cu apixaban, nu a fost raportat niciun eveniment de TEV recurent simptomatic sau asimptomatic sau de mortalitate legată de TEV. Niciun pacient din faza de extensie nu a prezentat un eveniment atribuit de sângerare majoră sau CRNM. Opt (8/53; 15,1%) pacienţi din faza de extensie au prezentat evenimente de sângerare minoră. Au existat 3 decese în grupul cu apixaban și 1 deces în grupul SOC, toate acestea fiind evaluate de către investigator ca nefiind legate de tratament. Niciunul dintre aceste decese nu a fost cauzat de un eveniment de TEV sau hemoragie, conform adjudecării efectuate de către comitetul independent de adjudecare a evenimentelor. Baza de date pentru siguranţa apixaban la pacienţi copii şi adolescenţi se bazează pe studiul CV185325 pentru tratamentul TEV şi prevenţia TEV recurent, suplimentată cu studiul PREVAPIX- ALL şi studiul SAXOPHONE în profilaxia primară a TEV, şi studiul CV185118 cu doză unică. Acesta include 970 de pacienţi copii şi adolescenţi, dintre care 568 au primit apixaban. Nu există o indicaţie autorizată la copii şi adolescenţi pentru profilaxia primară a tromboembolismului venos (TEV). Prevenirea TEV la copiii și adolescenții cu leucemie acută limfoblastică sau limfom limfoblastic (LAL, LL) În cadrul studiului PREVAPIX-ALL, în total 512 pacienți cu vârsta ≥1 până la <18 ani cu LAL sau LL nou diagnosticat, cărora li s-a administrat chimioterapie de inducție incluzând asparaginază prin intermediul unui dispozitiv de acces venos central fixat pentru o perioadă de timp, au fost randomizați 1:1 pentru tromboprofilaxie în regim deschis cu apixaban sau terapie de îngrijire standard (fără anticoagulare sistemică). Apixaban a fost administrat conform unui regim cu doză fixă, în funcție de greutatea corporală, conceput pentru a produce expuneri comparabile cu cele observate la adulții tratați cu doza de 2,5 mg de două ori pe zi (vezi Tabelul 3). Apixaban a fost administrat sub formă de comprimat de 2,5 mg, comprimat de 0,5 mg sau soluție orală 0,4 mg/ml. Durata mediană de expunere în brațul de tratament cu apixaban a fost de 25 de zile. Tabelul 3: Schema terapeutică pentru apixaban în studiul PREVAPIX-ALL Intervalul de greutate corporală Mod de administrare 6 până la <10,5 kg 0,5 mg de două ori pe zi 10,5 până la <18 kg 1 mg de două ori pe zi 18 până la <25 kg 25 până la <35 kg ≥ 35 kg 1,5 mg de două ori pe zi 2 mg de două ori pe zi 2,5 mg de două ori pe zi Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost un compozit format din cazurile adjudecate, simptomatice și asimptomatice, de tromboză venoasă profundă non-letală, embolism pulmonar, tromboza sinusului venos cerebral și deces legat de tromboembolism venos. Incidența criteriului final principal de evaluare a eficacității a fost de 31 (12,1%) în brațul de tratament cu apixaban, față de 45 (17,6%) în brațul cu terapie de îngrijire standard. Reducerea riscului relativ nu a atins semnificativitatea. 114 Criteriile finale de evaluare a siguranței au fost atribuite în conformitate cu criteriile ISTH. Criteriul final principal de evaluare a siguranței, sângerarea majoră, a avut loc la 0,8% dintre pacienții din fiecare braț de tratament. Sângerarea CRNM a avut loc la 11 pacienți (4,3%) din brațul de tratament cu apixaban și la 3 pacienți (1,2%) din brațul cu terapie de îngrijire standard. Cel mai frecvent eveniment hemoragic CRNM care a contribuit la diferența de tratament a fost epistaxisul cu intensitate ușoară spre medie. Evenimentele hemoragice minore au avut loc la 37 pacienți din brațul de tratament cu apixaban (14,5%) și la 20 pacienți (7,8%) din brațul cu terapie de îngrijire standard. Prevenirea tromboembolismului (TE) la copii și adolescenți cu boală cardiacă congenitală sau dobândită SAXOPHONE a fost un studiu comparativ randomizat 2:1, în regim deschis, multi-centric, care a inclus pacienți cu vârsta de la 28 zile până la <18 ani, cu boală cardiacă congenitală sau dobândită care necesitau anticoagulare. Pacienților li s-a administrat fie apixaban, fie terapie de îngrijire standard pentru tromboprofilaxie cu un antagonist al vitaminei K sau heparină cu greutate moleculară mică. Apixaban a fost administrat conform unui regim cu doză fixă, în funcție de greutatea corporală, conceput pentru a produce expuneri comparabile cu cele observate la adulții tratați cu doza de 5 mg de două ori pe zi (vezi Tabelul 4). Apixaban a fost administrat sub formă de comprimat de 5 mg, comprimat de 0,5 mg sau soluție orală 0,4 mg/ml. Durata medie de expunere în brațul de tratament cu apixaban a fost de 331 de zile. Tabelul 4: Schema terapeutică pentru apixaban în studiul SAXOPHONE Intervalul de greutate corporală 6 până la <9 kg 9 până la <12 kg 12 până la <18 kg 18 până la <25 kg 25 până la <35 kg ≥35 kg Mod de administrare 1 mg de două ori pe zi 1,5 mg de două ori pe zi 2 mg de două ori pe zi 3 mg de două ori pe zi 4 mg de două ori pe zi 5 mg de două ori pe zi Criteriul final principal de evaluare a siguranței, compus din sângerarea ISTH adjudecată, definită ca majoră, și sângerarea CRNM, a avut loc la 1 (0,8%) din 126 de pacienți din brațul de tratament cu apixaban și la 3 (4,8%) din 62 de pacienți din brațul cu terapie de îngrijire standard. Criteriile finale secundare de evaluare a siguranței reprezentate de evenimentele de sângerare majoră adjudecate, sângerare CRNM și toate evenimentele hemoragice, au fost similare ca incidență în cadrul celor două brațe de tratament. Criteriul final secundar de evaluare a siguranței reprezentat de întreruperea administrării medicamentului din cauza evenimentelor adverse, intoleranței sau sângerării a fost raportat la 7 (5,6%) subiecți din brațul de tratament cu apixaban și la 1 (1,6%) subiect din brațul cu terapie de îngrijire standard. Niciun pacient din niciunul din cele două brațe de tratament nu a prezentat un eveniment tromboembolic. Nu au existat decese în niciunul din cele două brațe de tratament. Acest studiu a fost proiectat prospectiv pentru prezentarea descriptivă a eficacității și siguranței, din cauza incidenței anticipate scăzute a ET și evenimentelor hemoragice la această grupă de pacienți. Din cauza incidenței scăzute a ET observate în acest studiu, nu a putut fi stabilită o evaluare definitivă a raportului risc beneficiu. Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Eliquis pentru tratamentul tromboembolismului venos la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăți farmacocinetice 115 Absorbție Apixaban este absorbit rapid, cu atingerea concentrațiilor plasmatice maxime (Cmax) la copii și adolescenți la aproximativ 2 ore după administrarea dozei unice. La adulți, biodisponibilitatea absolută a apixaban în doze de până la 10 mg este de aproximativ 50%. Apixaban este absorbit rapid, cu atingerea concentrațiilor plasmatice maxime (Cmax) la 3 până 4 ore după administrarea comprimatului. Administrarea împreună cu alimente nu modifică ASC sau Cmax în cazul utilizării dozei de 10 mg. Apixaban poate fi administrat cu sau fără alimente. În cazul administrării orale de doze mai mici de 10 mg, apixaban demonstrează o farmacocinetică liniară cu creșterile proporționale ale dozei. La doze ≥25 mg, apixaban prezintă absorbție limitată de solubilitate, cu scăderea biodisponibilității. Parametrii expunerii la apixaban prezintă variabilitate mică până la moderată, reflectată printr-o variabilitate intra-individuală și inter-individuală de ~20% CV și respectiv de ~30% CV. În urma administrării orale a dozei de apixaban 10 mg sub forma a 2 comprimate de 5 mg zdrobite, dizolvate în 30 ml de apă, expunerea a fost comparabilă cu cea în urma administrării orale a 2 comprimate de 5 mg întregi. În urma administrării orale a dozei de apixaban 10 mg sub forma a 2 comprimate de 5 mg zdrobite, amestecate cu 30 g de piure de fructe, Cmax și ASC au fost cu 21% și respectiv 16% mai mici, comparativ cu administrarea a 2 comprimate de 5 mg întregi. Scăderea expunerii nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic. În urma administrării unui comprimat de apixaban 5 mg zdrobit, dizolvat în 60 ml de glucoză 5% în apă și administrat prin sondă nazogastrică, expunerea a fost similară cu cea observată în alte studii clinice în care subiecților sănătoși li s-a administrat oral o doză unică de un comprimat de apixaban 5 mg. Luând în considerare profilul farmacocinetic previzibil, proporțional cu doza al apixaban, rezultatele de biodisponibilitate din cadrul studiilor desfășurate sunt aplicabile dozelor mai mici de apixaban. Distribuție La adulți, legarea de proteinele plasmatice la om este de aproximativ 87%. Volumul de distribuție (Vss) este de aproximativ 21 litri. Metabolizare și eliminare Apixaban are multiple căi de eliminare. La om, din doza de apixaban administrată, aproximativ 25% se regăsește sub forma metaboliților, în timp ce majoritatea a fost regăsită în materiile fecale. La adulți, eliminarea pe cale renală a apixaban reprezintă aproximativ 27% din clearance-ul total. În studiile clinice și nonclinice, a fost observată contribuția suplimentară la eliminare prin excreție biliară și excreție directă la nivelul tractului intestinal, respectiv. La adulți, apixaban are un clearance total de aproximativ 3,3 l/oră și un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 12 ore. La copii și adolescenți, apixaban are un clearance total aparent de aproximativ 3,0 l/oră. O-demetilarea și hidroxilarea la fracțiunea 3-oxopiperidinil reprezintă locurile majore de metabolizare. Apixaban este metabolizat în principal pe calea CYP3A4/5, cu contribuții minore ale CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 și 2J2. Apixaban sub forma nemodificată este principala componentă activă în plasma umană, fără metaboliți activi prezenți în circulație. Apixaban este un substrat al proteinelor transportoare, gp-P și proteinei de rezistență față de cancerul mamar (BCRP). Insuficiență renală La pacienţii copii cu vârsta ≥ 2 ani, insuficiența renală severă este definită ca o rată estimată a filtrării glomerulare (RFGe) mai mică de 30 ml/min/1,73 m2 de suprafaţă corporală (s.c.). În studiul 116 CV185325, la pacienţii cu vârsta mai mica de 2 ani, pragurile care defineau insuficiența renală severă în funcţie de sex şi de vârstă postnatală sunt rezumate în Tabelul 5 de mai jos; fiecare corespunde unei RFGe < 30 ml/min/1,73 m2 s.c. pentru pacienţi cu vârsta ≥ 2 ani. Tabelul 5: Pragurile de eligibilitate a RFGe pentru studiul CV185325 Vârsta postnatală (sex) Intervalul de referinţă RFG (ml/min/1,73 m2) 41 ± 15 66 ± 25 Pragul de eligibilitate a RFGe* 96 ± 22 ≥ 8 ≥ 12 1 săptămână (masculin şi feminin) 2–8 săptămâni (masculin şi feminin) > 8 săptămâni până la < 2 ani (masculin şi feminin) 2–12 ani (masculin şi feminin) 13–17 ani (masculin) 13–17 ani (feminin) * Pragul de eligibilitate pentru participarea la studiul CV185325, acolo unde rata estimată a filtrării glomerulare (RFGe) a fost calculată conform ecuaţiei Schwartz la patul pacientului actualizate (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Acest prag per protocol a corespuns unei RFGe sub care un pacient potenţial a fost considerat ca având „o funcţie renală inadecvată” care i-a interzis participarea la studiul CV185325. Fiecare prag a fost definit ca o RFGe < 30% pentru 1 deviaţie standard (SD) sub intervalul de referinţă RFG pentru vârstă şi gen. Valorile pragului la pacienţii cu vârsta < 2 ani corespund unei RFGe < 30 ml/min/1,73 m2, definiţia convenţională a insuficienței renale severe la pacienţii cu vârsta > 2 ani. 133 ± 27 140 ± 30 126 ± 22 ≥ 30 ≥ 30 ≥ 30 ≥ 22 Pacienţii copii și adolescenți cu ratele filtrării glomerulare ≤ 55 ml/min/1,73 m2 nu au participat la studiul CV185325, deşi cei cu niveluri uşoare până la moderate de insuficienţă renală (RFGe ≥ 30 până < 60 ml/min/1,73 m2 s.c.) au fost eligibili. Pe baza datelor de la adulţi şi a datelor limitate de la toţi pacienţii copii și adolescenți trataţi cu apixaban, nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii copii și adolescenți cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Apixaban nu este recomandat la copii și adolescenți cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). La adulți nu s-a observat nicio influență a disfuncției renale asupra concentrației plasmatice maxime a apixaban. În urma evaluării prin măsurarea clearance-ului creatininei, a existat o creștere a expunerii la apixaban corelată cu scăderea funcției renale. Față de persoanele cu clearance-ul creatininei normal, la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei de 51-80 ml/min), moderată (clearance- ul creatininei de 30-50 ml/min) și severă (clearance-ul creatininei de 15-29 ml/min), concentrațiile plasmatice ale apixaban (ASC) au crescut cu 16, 29 și respectiv 44%. Insuficiența renală nu a avut niciun efect evident asupra legăturii dintre concentrația plasmatică a apixaban și activitatea anti-factor Xa. La subiecții adulți cu boală renală în stadiu terminal (BRST), ASC pentru apixaban a crescut cu 36% atunci când s-a administrat o singură doză de apixaban 5 mg imediat după hemodializă, comparativ cu valoarea observată la subiecții cu funcție renală normală. Hemodializa, inițiată la două ore după administrarea unei singure doze de apixaban 5 mg, a scăzut ASC pentru apixaban cu 14% la acești subiecți cu BRST, corespunzând unui clearance prin dializă pentru apixaban de 18 ml/min. Prin urmare, este puțin probabil ca hemodializa să fie o măsură eficientă de abordare terapeutică a supradozajului cu apixaban. Insuficiență hepatică Apixaban nu a fost studiat la copii și adolescenți cu insuficiență hepatică. Într-un studiu ce a comparat 8 subiecți adulți cu insuficiență hepatică ușoară, scor Child-Pugh A 5 (n = 6) și scor 6 (n = 2) cu 8 subiecți cu insuficiență hepatică moderată, scor Child-Pugh B 7 (n = 6) și scor 8 (n = 2), cu 16 voluntari sănătoși de control, farmacocinetica și farmacodinamia apixaban după o doză unică de 5 mg nu au fost modificate la subiecții cu insuficiență hepatică. Modificările privind activitatea anti-factor Xa și ale INR au fost comparabile între subiecții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată și subiecții sănătoși. 117 Sex Proprietățile farmacocinetice diferențiate în funcție de sex nu au fost studiate la copii și adolescenți. La adulți, expunerea la apixaban a fost cu aproximativ 18% mai mare la femei față de bărbați. Origine etnică și rasă Proprietățile farmacocinetice diferențiate în funcție de originea etnică și rasă nu au fost studiate la copii și adolescenți. Greutatea corporală Administrarea apixaban la copii și adolescenți se bazează pe un regim cu doză fixă crescut în trepte în funcție de greutatea corporală. La adulți, comparând expunerea la apixaban la subiecți cu greutatea corporală de 65 până la 85 kg, greutatea corporală >120 kg a fost asociată cu o expunere cu aproximativ 30% mai mică, în timp ce greutatea corporală <50 kg a fost asociată cu o expunere cu aproximativ 30% mai mare. Relație farmacocinetică/farmacodinamică La adulți, relația farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentrația plasmatică a apixaban și câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (activitatea anti-factor Xa [AXA], INR, TP, aPTT) a fost evaluată după administrarea unei game largi de doze (0,5 – 50 mg). În mod similar, rezultatele evaluării FC/FD a apixabanului la copii și adolescenți indică o relație liniară între concentrația de apixaban și AXA. Acest lucru este în concordanță cu relația documentată anterior la adulți. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele preclinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potențialul carcinogenic, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării embrio-fetale și toxicitatea juvenilă. Efectele majore observate în studiile de toxicitate după doze repetate au fost acelea legate de acțiunea farmacodinamică a apixaban asupra parametrilor de coagulare a sângelui. În studiile de toxicitate, a fost observată fie o mică creștere a tendinței la sângerare, fie niciuna. Cu toate acestea, deoarece acest rezultat se poate datora unei sensibilități mai scăzute la modelele animale față de om, acest rezultat trebuie interpretat cu precauție atunci când se extrapolează la om. În laptele femelelor de șobolan a fost găsit un raport mare între concentrația în lapte și cea plasmatică a apixaban (Cmax de aproximativ 8, ASC de aproximativ 30), posibil pe baza mecanismului de transport activ în lapte. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Nucleul comprimatului Lactoză Celuloză microcristalină (E460) Croscarmeloză sodică (E468) Laurilsulfat de sodiu (E487) Stearat de magneziu (E470b) 118 Stratul filmat Lactoză monohidrat Hipromeloză (E464) Dioxid de titan (E171) Triacetină (E1518) Oxid roșu de fer (E172) 6.2 Incompatibilități Nu este cazul 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani Odată amestecat cu apa sau formula de lapte praf pentru sugari, amestecul de lichide trebuie utilizat în termen de 2 ore. Amestecul cu piure de mere trebuie administrat imediat. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Plic din folie de aluminiu cu protecție împotriva copiilor cu granulă drajefiată 1 x 0,5 mg. Plic din folie de aluminiu cu protecție împotriva copiilor cu granule drajefiate 3 x 0,5 mg. Plic din folie de aluminiu cu protecție împotriva copiilor cu granule drajefiate 4 x 0,5 mg. Fiecare cutie conține 28 de plicuri. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Instrucțiuni detaliate de preparare și administrare a dozei sunt furnizate în instrucțiuni de utilizare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/11/691/017 EU/1/11/691/018 EU/1/11/691/019 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI 119 Data primei autorizări: 18 mai 2011 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 11 ianuarie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 120 A. FABRICANTUL(FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului(fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei CATALENT ANAGNI S.R.L. Loc. Fontana del Ceraso snc Strada Provinciale Casilina, 41 03012 Anagni (FR) Italia Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Germania Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlanda Pfizer Ireland Pharmaceuticals Little Connell Newbridge Co. Kildare Irlanda Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI  Planul de management al riscului (PMR) Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR-ul aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:  la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; 121   la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului DAPP trebuie să se asigure că, în toate Statele Membre în care Eliquis este pus pe piață, toți profesioniștii din domeniul sănătății de la care se aşteaptă să prescrie Eliquis au acces la/le sunt furnizate următoarele materiale educaţionale: Rezumatul caracteristicilor produsului • Ghidul medicului care prescrie • Cardurile de avertizare ale pacientului • Toți pacienții și/sau îngrijitorii pacienților copii și adolescenți cărora li se administrează Eliquis trebuie să primească un card de avertizare al pacientului (furnizat în cadrul fiecărui ambalaj de medicamente). Elementele cheie ale Ghidului medicului care prescrie: • • • Detalii privind populaţia cu risc mai mare de sângerare Dozele recomandate şi îndrumări privind dozele pentru diferite indicaţii Recomandări privind ajustarea dozei la grupele de pacienţi cu risc, incluzând pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică Ghid privind trecerea de la sau la tratamentul cu Eliquis Ghid privind intervenţiile chirurgicale sau procedurile invazive, precum şi întreruperea temporară a tratamentului Abordare terapeutică a situaţiilor de supradozaj şi a hemoragiilor Utilizarea testelor de coagulare şi interpretarea lor Faptul că toţi pacienţii și/sau îngrijitorii pacienților copii și adolescenți trebuie să aibă la dispoziţie Cardul de avertizare al pacientului şi să fie consiliaţi cu privire la:  Semne sau simptome de sângerare şi când să solicite asistenţă unui profesionist în domeniul sănătăţii  Importanţa respectării tratamentului Necesitatea de a avea Cardul de avertizare al pacientului la ei în orice moment  Necesitatea de a informa profesioniştii în domeniul sănătăţii că ei urmează tratament cu Eliquis, în cazul în care este necesar să fie supuşi unei intervenţii chirurgicale sau proceduri invazive. Elementele cheie ale Cardului de avertizare al pacientului: • Semne sau simptome de sângerare şi când să solicite asistenţă unui profesionist în domeniul sănătăţii Importanţa respectării tratamentului Necesitatea de a avea Cardul de avertizare al pacientului la ei în orice moment Necesitatea de a informa profesioniştii în domeniul sănătăţii că ei urmează tratament cu Eliquis, în cazul în care este necesar să fie supuşi unei intervenţii chirurgicale sau proceduri invazive • • • • •  • • • 122 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 123 A. ETICHETAREA 124 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 2,5 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eliquis 2,5 mg comprimate filmate apixaban 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine apixaban 2,5 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză şi sodiu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL comprimate filmate 10 comprimate filmate 20 comprimate filmate 60 comprimate filmate 60 x 1 comprimate filmate 100 x 1 comprimate filmate 168 comprimate filmate 200 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 125 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/691/001 EU/1/11/691/002 EU/1/11/691/003 EU/1/11/691/004 EU/1/11/691/005 EU/1/11/691/013 EU/1/11/691/015 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Eliquis 2,5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 126 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 2,5 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eliquis 2,5 mg comprimate apixaban 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 127 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 2,5 mg (Simbol) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eliquis 2,5 mg comprimate apixaban 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII soarele ca simbol luna ca simbol 128 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 5 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eliquis 5 mg comprimate filmate apixaban 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine apixaban 5 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză şi sodiu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL comprimate filmate 14 comprimate filmate 20 comprimate filmate 28 comprimate filmate 56 comprimate filmate 60 comprimate filmate 100 x 1 comprimate filmate 168 comprimate filmate 200 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 129 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/691/006 EU/1/11/691/007 EU/1/11/691/008 EU/1/11/691/009 EU/1/11/691/010 EU/1/11/691/011 EU/1/11/691/012 EU/1/11/691/014 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Eliquis 5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 130 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 131 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 5 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eliquis 5 mg comprimate apixaban 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 132 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE EXTERIOARĂ ȘI ETICHETĂ FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eliquis 0,15 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise apixaban 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă care trebuie deschisă conține apixaban 0,15 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține sucroză. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Granule ambalate în capsule care trebuie deschise 28 de capsule care trebuie deschise 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul și instrucțiunile de utilizare înainte de utilizare. Nu înghițiți capsula care trebuie deschisă . Deschideți și amestecați conținutul cu lichid. Administrare orală numai după reconstituire 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 10. NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 133 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/11/691/016 (28 capsule care trebuie deschise conținând granule) 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Ambalaj exterior : Eliquis 0,15 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 134 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE EXTERIOARĂ PENTRU PLIC 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eliquis 0,5 mg granulă drajefiată în plic apixaban 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE) Fiecare plic de 0,5 mg conține apixaban granule drajefiate 1 x 0,5 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține lactoză și sodiu. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Granule drajefiate în plic 28 plicuri 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul și instrucțiunile de utilizare înainte de utilizare. Administrare orală numai după reconstituire 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 10. NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 135 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/11/691/017 (28 plicuri, fiecare plic conținând 1 granulă drajefiată ) 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Eliquis 0,5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 136 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI PLIC 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Eliquis 0,5 mg granulă drajefiată apixaban administrare orală 2. MODUL DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare 3. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ BMS/Pfizer EEIG 4. DATA DE EXPIRARE EXP 5. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 6. ALTE INFORMAȚII 1 granulă (0,5 mg) 137 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PENTRU PLIC 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eliquis 1,5 mg granule drajefiate în plic apixaban 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare plic de 1,5 mg conține apixaban granule drajefiate 3 x 0,5 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține lactoză și sodiu. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Granule drajefiate în plic 28 plicuri 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul și instrucțiunile de utilizare înainte de utilizare. Administrare orală numai după reconstituire 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 10. NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 138 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/11/691/018 (28 plicuri, fiecare plic conținând 3 granule drajefiate) 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Eliquis 1,5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 139 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI PLIC 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Eliquis 1,5 mg granule drajefiate apixaban administrare orală 2. MODUL DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare 3. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ BMS/Pfizer EEIG 4. DATA DE EXPIRARE EXP 5. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 6. ALTE INFORMAȚII 3 granule (1,5 mg) 140 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PENTRU PLIC 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eliquis 2 mg granule drajefiate în plic apixaban 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare plic de 2,0 mg conține apixaban granule drajefiate 4 x 0,5 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține lactoză și sodiu. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Granule drajefiate în plic 28 plicuri 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul și instrucțiunile de utilizare înainte de utilizare. Administrare orală numai după reconstituire 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 10. NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 141 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/11/691/019 (28 plicuri, fiecare plic conținând 4 granule drajefiate) 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Eliquis 2 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 142 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI PLIC 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE Eliquis 2 mg granule drajefiate apixaban administrare orală 2. MODUL DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare 3. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ BMS/Pfizer EEIG 4. DATA DE EXPIRARE EXP 5. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 6. ALTE INFORMAȚII 4 granule (2 mg) 143 CARD DE AVERTIZARE AL PACIENTULUI Eliquis (apixaban) Card de avertizare al pacientului Purtaţi întotdeauna acest card asupra dumneavoastră Arătaţi acest card farmacistului dumneavoastră, dentistului dumneavoastră sau altor profesionişti din domeniul sănătăţii care vă oferă asistenţă medicală. Urmez tratament anticoagulant cu Eliquis (apixaban) pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge Vă rugăm să completaţi această secţiune sau cereţi medicului dumneavoastră să o completeze Nume: Data naşterii: Indicaţie: Doză: mg de două ori pe zi Numele medicului: Numărul de telefon al medicului: Informaţii pentru pacienți  Luaţi Eliquis în mod regulat, aşa cum aţi fost instruit. Dacă omiteţi o doză de dimineață, luaţi-o imediat ce vă amintiţi şi aceasta poate fi luată/administrată împreună cu doza de seară. O doză de seară omisă poate să fie luată/administrată doar în cursul aceleiaşi seri. Nu luaţi/administraţi două doze dimineaţa următoare, în schimb continuați să respectați schema de administrare de două ori pe zi aşa cum v-a fost recomandat în ziua următoare. Nu opriţi tratamentul cu Eliquis fără a discuta cu medicul dumneavoastră, deoarece există riscul de a suferi un accident vascular cerebral sau alte complicaţii. Eliquis ajută la subţierea sângelui dumneavoastră. Cu toate acestea, aceasta poate duce la creşterea riscului de sângerare. Semnele şi simptomele de sângerare includ apariţia vânătăilor sau sângerărilor sub piele, scaune de culoare închisă, prezenţa de sânge în urină, sângerări nazale, ameţeli, oboseală, paloare sau slăbiciune, durere de cap severă apărută brusc, expectoraţie cu sânge sau vărsături cu sânge. Dacă sângerarea nu se opreşte de la sine, solicitaţi imediat asistenţă medicală. Dacă urmează să vi se efectueze o intervenţie chirurgicală sau orice procedură invazivă, informaţi-l pe medicul dumneavoastră că luaţi Eliquis.      Data revizuirii: LL/AAAA Informaţii pentru profesioniștii din domeniul sănătății    Eliquis (apixaban) este un anticoagulant oral care acţionează prin inhibarea selectivă directă a factorului Xa. Eliquis poate creşte riscul de sângerare. În cazul apariţiei unor sângerări majore, tratamentul trebuie oprit imediat. Tratamentul cu Eliquis nu necesită monitorizarea de rutină a expunerii. Un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activităţii anti-factor Xa poate fi util în situaţii excepţionale, de exemplu în cazul supradozajului şi al intervenţiilor chirurgicale de urgenţă (testele de evaluare a coagulării cum sunt timpul de protrombină (TP), INR (raportul internaţional normalizat) şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) nu sunt recomandate) – vezi RCP. Este disponibil un medicament pentru a inversa activitatea anti-factor Xa a apixabanului. 144 CARD DE AVERTIZARE AL PACIENTULUI ELIQUIS (apixaban) [copii și adolescenți] Eliquis (apixaban) Cardul de avertizare a pacientului Acest card trebuie să se afle în permanență la copil sau la persoana care îl îngrijește Arătați acest card farmacistului, dentistului sau altor profesioniști din domeniul sănătății înainte de a primi tratament. Urmez tratament anticoagulant cu Eliquis (apixaban) pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge Vă rugăm să completați această secțiune sau cereți medicului dumneavoastră să o completeze Nume: Data nașterii: Indicație: Greutate corporală: Doză: mg de două ori pe zi Numele medicului: Numărul de telefon al medicului: Informații pentru pacienți/îngrijitori  Luați/administrați Eliquis în mod regulat, așa cum ați fost instruit. Dacă omiteţi o doză de dimineață, luaţi-o imediat ce vă amintiţi şi aceasta poate fi luată/administrată împreună cu doza de seară. O doză de seară omisă poate să fie luată/administrată doar în cursul aceleiaşi seri. Nu luaţi/administraţi două doze dimineaţa următoare, în schimb continuați să respectați schema de administrare de două ori pe zi aşa cum v-a fost recomandat în ziua următoare.  Nu vă opriți din a lua/administra Eliquis fără a discuta cu medicul dumneavoastră, deoarece pacientul este expus riscului de a suferi de un cheag de sânge sau alte complicații.  Eliquis ajută la subțierea sângelui. Totuși, aceasta poate duce la creșterea riscului de sângerare.  Semnele și simptomele de sângerare includ apariția vânătăilor sau sângerărilor sub piele, scaune de culoare închisă, prezența sângelui în urină, sângerări nazale, amețeală, oboseală, paloare sau slăbiciune, durere de cap severă apărută brusc, tuse cu eliminare de sânge sau vărsături cu sânge.  Dacă sângerarea nu se oprește de la sine, solicitați imediat asistență medicală.  Dacă pacientul urmează să suporte o intervenție chirurgicală sau orice procedură invazivă, informați-l pe profesionistul din domeniul sănătății că copilul ia Eliquis. {LL/AAAA} Informații pentru profesioniștii din domeniul sănătății  Eliquis (apixaban) este un anticoagulant oral care acționează prin inhibarea selectivă directă a factorului Xa.  Eliquis poate crește riscul de sângerare. În cazul apariției unor sângerări majore, tratamentul trebuie oprit imediat.  Tratamentul cu Eliquis nu necesită monitorizarea de rutină a expunerii. Un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activității anti-factor Xa poate fi util în situații excepționale, de exemplu în cazul supradozajului și al intervențiilor chirurgicale de urgență (testele de evaluare a coagulării cum sunt timpul de protrombină (TP), INR (raportul internațional normalizat) și timpul de tromboplastină parțial activat (aPTT) nu sunt recomandate) – vezi RCP.  Este disponibil un medicament pentru a inversa activitatea anti-factor Xa a apixabanului la adulți, cu toate acestea, siguranța și eficacitatea sale nu au fost stabilite pentru pacienții copii și adolescenți (consultați rezumatul caracteristicilor produsului pentru andexanet alfa). 145 B. PROSPECTUL 146 Prospect: Informaţii pentru utilizator Eliquis 2,5 mg comprimate filmate apixaban Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Eliquis şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Eliquis Cum să luaţi Eliquis Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Eliquis Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Eliquis şi pentru ce se utilizează Eliquis conţine ca substanţă activă apixaban şi aparţine unui grup de medicamente denumite anticoagulante. Acest medicament acţionează prin prevenirea formării de cheaguri de sânge prin blocarea Factorului Xa, care este un component important în coagularea sângelui. Eliquis este utilizat la adulţi: - pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge (tromboză venoasă profundă [TVP]) după intervenţii chirurgicale de înlocuire a şoldului sau genunchiului. După o intervenţie chirurgicală la şold sau genunchi puteţi prezenta un risc mai mare de formare de cheaguri de sânge la nivelul venelor picioarelor. Aceasta poate determina umflarea picioarelor, cu sau fără dureri. Dacă un cheag de sânge se desprinde şi ajunge de la nivelul picioarelor la plămâni, poate bloca curgerea sângelui, determinând senzaţie de lipsă de aer, cu sau fără dureri în piept. Această afecţiune (embolie pulmonară) poate pune viaţa în pericol şi necesită asistenţă medicală imediată. - - pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge la nivelul inimii, în cazul pacienţilor cu bătăi neregulate ale inimii (fibrilaţie atrială) şi cel puţin un factor de risc suplimentar. Cheagurile de sânge se pot desprinde şi pot ajunge până la creier, determinând un accident vascular cerebral, sau la alte organe, împiedicând curgerea normală a sângelui către organul respectiv (situaţie cunoscută, de asemenea, sub denumirea de embolie sistemică). Un accident vascular cerebral poate pune viaţa în pericol şi necesită asistenţă medicală imediată. pentru a trata cheagurile de sânge formate la nivelul venelor picioarelor (tromboză venoasă profundă) şi al vaselor de sânge din plămânii dumneavoastră (embolie pulmonară) şi pentru a preveni reapariţia cheagurilor de sânge în vasele de sânge de la nivelul picioarelor şi/sau plămânilor. 147 - - - - - - - - - Eliquis este utilizat la copii cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și mai puțin de 18 ani pentru a trata cheagurile de sânge și pentru a preveni reapariția cheagurilor de sânge în vene sau în vasele de sânge ale plămânilor. Pentru doza recomandată în funcție de greutatea corporală, vezi pct. 3. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Eliquis Nu luaţi Eliquis dacă - sunteţi alergic la apixaban sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6); prezentaţi sângerări în exces; aveţi o afecţiune a unui organ al corpului, care creşte riscul de sângerare gravă (cum este ulcer activ sau ulcer recent la nivelul stomacului sau intestinului, sângerare recentă la nivelul creierului); aveţi o boală de ficat care poate duce la risc crescut de sângerare (coagulopatie hepatică); luaţi medicamente care împiedică coagularea sângelui (de exemplu warfarină, rivaroxaban, dabigatran sau heparină), cu excepţia cazului în care este vorba despre schimbarea tratamentului anticoagulant, despre montarea unei linii venoase sau arteriale şi vi se administrează heparină pe această linie pentru a o menţine deschisă sau dacă un tub este introdus în vasul de sânge (ablaţie prin cateter) pentru a trata bătăile neregulate ale inimii (aritmie). Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă aveţi oricare dintre următoarele: - un risc crescut de sângerare, de exemplu: - Acest medicament va fi utilizat cu precauţie la pacienţii cu semne de afectare a funcţiei tulburări de sângerare, inclusiv afecţiuni care rezultă în scăderea activităţii trombocitare; tensiune arterială foarte mare, necontrolată prin tratament medical; aveţi vârsta mai mare de 75 ani; greutatea dumneavoastră este de 60 kg sau mai puţin; - - - o boală de rinichi severă sau dacă sunteţi dializat; o problemă la ficat sau aţi avut probleme la ficat; - ficatului. aţi avut un tub (cateter) sau vi s-a făcut o injecţie în coloana vertebrală (pentru anestezie sau reducerea durerii), medicul dumneavoastră vă va spune să luaţi acest medicament la 5 ore sau mai mult după îndepărtarea cateterului; dacă aveţi proteză la o valvă a inimii; dacă medicul dumneavoastră stabileşte că aveţi tensiune arterială oscilantă sau dacă este planificat un alt tratament sau o intervenţie chirurgicală pentru îndepărtarea cheagului de sânge de la nivelul plămânilor. Aveți grijă deosebită când luați Eliquis - dacă știți că aveți o boală numită sindrom antifosfolipidic (o afecțiune a sistemului imunitar care determină un risc mărit de cheaguri de sânge), spuneți-i medicului dumneavoastră, care va hotărî dacă poate fi necesară schimbarea tratamentului. Dacă trebuie să vi se efectueze o intervenţie chirurgicală sau o procedură care poate provoca sângerare, medicul dumneavoastră vă poate cere să opriţi temporar administrarea acestui medicament, pentru o perioadă scurtă de timp. Dacă nu sunteţi sigur dacă o anumită procedură vă poate provoca o sângerare, discutaţi cu medicul dumneavoastră. Copii şi adolescenţi Acest medicament nu este recomandat copiilor şi adolescenţilor cu o greutate corporală mai mică de 35 kg. 148 Eliquis împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Unele medicamente pot creşte efectele Eliquis, în timp ce altele pot scădea aceste efecte. Medicul dumneavoastră va decide dacă veţi urma tratament cu Eliquis atunci când luaţi aceste medicamente şi cât de atent trebuie să fiţi supravegheat. Următoarele medicamente pot creşte efectele Eliquis şi pot creşte riscul de sângerare nedorită: - - - unele medicamente pentru infecţii fungice (de exemplu ketoconazol, etc.); unele medicamente antivirale pentru HIV / SIDA (de exemplu ritonavir); alte medicamente utilizate pentru reducerea coagulării sângelui (de exemplu enoxaparină, etc.); medicamente antiinflamatoare sau calmante ale durerii (de exemplu acid acetilsalicilic sau naproxen). În special dacă aveţi vârsta peste 75 ani şi luaţi acid acetilsalicilic, puteţi avea un risc crescut de sângerare; medicamente pentru tratamentul tensiunii arteriale mari sau pentru probleme cardiace (de exemplu diltiazem); medicamente antidepresive denumite inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei sau inhibitori ai recaptării serotoninei-noradrenalinei. - - - Următoarele medicamente pot scădea capacitatea Eliquis de a ajuta la prevenirea formării cheagurilor de sânge: - - - medicamente pentru prevenirea epilepsiei sau a convulsiilor (de exemplu fenitoină, etc.); sunătoare (un supliment din plante utilizat pentru tratamentul depresiei); medicamente pentru tratamentul tuberculozei sau al altor infecţii (de exemplu rifampicină). Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Nu se cunosc efectele Eliquis asupra sarcinii şi asupra copilului nenăscut. Nu trebuie să luaţi acest medicament dacă sunteţi gravidă. Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament. Nu se cunoaşte dacă Eliquis se elimină în laptele uman. Dacă alăptaţi, cereţi sfatul medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte de a lua acest medicament. Ei vă vor recomanda dacă este cazul să nu mai alăptaţi sau să opriţi administrarea acestui medicament/să nu începeţi să luaţi acest medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu s-a demonstrat că Eliquis afectează capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Eliquis conţine lactoză (un tip de zahăr) şi sodiu Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum să luaţi Eliquis Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră, cu farmacistul sau cu asistenta medicală dacă nu sunteţi sigur. 149 Doza Înghiţiţi comprimatul cu un pahar cu apă. Eliquis se poate administra cu sau fără alimente. Încercați să luați comprimatele la aceeași oră în fiecare zi, pentru a obține cel mai bun efect al tratamentului. Dacă vă este dificil să înghiţiţi comprimatul întreg, adresaţi-vă medicului dumneavoastră cu privire la alte modalităţi de a lua Eliquis. Comprimatul poate fi zdrobit şi amestecat cu apă, cu soluţie de glucoză 5%, cu suc de mere sau piure de mere, imediat înainte de a-l lua. Instrucţiuni pentru zdrobire:   Zdrobiţi comprimatele cu ajutorului unui mojar cu pistil. Transferaţi cu grijă toată pulberea într-un recipient adecvat, apoi amestecaţi pulberea cu o cantitate mică, de exemplu 30 ml (2 linguri), de apă sau dintr-unul din celelalte lichide menţionate mai sus pentru a face un amestec. Înghiţiţi amestecul. Clătiţi mojarul şi pistilul pe care le-aţi utilizat pentru zdrobirea comprimatului şi recipientul cu puţină apă sau puţin dintr-unul din celelalte lichide (de exemplu 30 ml) şi înghiţiţi lichidul cu care aţi clătit.   De asemenea, dacă este necesar, medicul dumneavoastră vă poate administra comprimatul Eliquis zdrobit amestecat în 60 ml de apă sau soluţie de glucoză 5% printr-o sondă nazogastrică. Luaţi Eliquis aşa cum v-a fost recomandat pentru: Prevenirea formării cheagurilor de sânge după operaţiile de înlocuire a şoldului sau genunchiului. Doza recomandată este de un comprimat de Eliquis 2,5 mg de două ori pe zi. De exemplu, un comprimat dimineaţa şi unul seara. Trebuie să luaţi primul comprimat la 12 până la 24 ore după operaţia dumneavoastră. Dacă aţi avut o intervenţie chirurgicală majoră la nivelul şoldului, de obicei trebuie să luaţi comprimatele timp de 32 până la 38 zile. Dacă aţi avut o intervenţie chirurgicală majoră la nivelul genunchiului, de obicei trebuie să luaţi comprimatele timp de 10 până la 14 zile. Prevenirea formării unui cheag de sânge la nivelul inimii la pacienţii cu bătăi neregulate ale inimii şi cel puţin un factor de risc suplimentar Doza recomandată este de un comprimat de Eliquis 5 mg de două ori pe zi. Doza recomandată este de un comprimat de Eliquis 2,5 mg de două ori pe zi dacă: - - aveţi o reducere severă a funcţiei renale; două sau mai multe dintre următoarele situații sunt valabile în cazul dumneavoastră: - analizele dumneavoastră de sânge indică o funcţie renală deficitară (valoarea creatininei serice este de 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) sau mai mare); aveţi vârsta de 80 ani sau peste; aveţi o greutate corporală de 60 kg sau mai mică. - - Doza recomandată este de un comprimat de două ori pe zi, de exemplu, un comprimat dimineaţa şi unul seara. Medicul dumneavoastră va decide cât timp trebuie să continuaţi tratamentul. Tratamentul cheagurilor de sânge formate la nivelul venelor picioarelor şi al vaselor de sânge din plămânii dumneavoastră Doza recomandată este de două comprimate de Eliquis 5 mg de două ori pe zi în primele 7 zile, de exemplu, două comprimate dimineaţa şi două seara. După 7 zile, doza recomandată este de un comprimat de Eliquis 5 mg de două ori pe zi, de exemplu, un comprimat dimineaţa şi unul seara. 150 Prevenirea reapariţiei cheagurilor de sânge după încheierea tratamentului cu durata de 6 luni Doza recomandată este de un comprimat de Eliquis 2,5 mg de două ori pe zi, de exemplu, un comprimat dimineaţa şi unul seara. Medicul dumneavoastră va decide cât timp trebuie să continuaţi tratamentul. Utilizarea la copii și adolescenți Pentru tratarea cheagurilor de sânge și pentru a preveni reapariția cheagurilor de sânge în vene sau în vasele de sânge din plămâni. Luați sau administrați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul copilului sau farmacistul. Consultați medicul dumneavoastră sau al copilului, farmacistul sau asistenta medicală dacă nu sunteți sigur. Încercați să administrați doza la aceeași oră în fiecare zi, pentru a obține cel mai bun efect al tratamentului. Doza de Eliquis depinde de greutatea corporală și va fi calculată de către medic. Doza recomandată pentru copii și adolescenți cu o greutate de cel puțin 35 kg este de patru comprimate de Eliquis 2,5 mg de două ori pe zi în primele 7 zile, de exemplu, patru dimineața și patru seara. După 7 zile, doza recomandată este de două comprimate de Eliquis 2,5 mg de două ori pe zi, de exemplu, două dimineața și două seara. Pentru părinți sau îngrijitori: vă rugăm să țineți sub observație copilul pentru a vă asigura că este administrată întreaga doză. Este important să respectați vizitele programate la medic, deoarece este posibil să fie necesară ajustarea dozei pe măsură ce greutatea se modifică. Medicul dumneavoastră vă poate schimba tratamentul anticoagulant după cum urmează: - - - - Schimbarea tratamentului cu Eliquis cu medicamente anticoagulante Opriţi administrarea Eliquis. Începeţi tratamentul cu medicamente anticoagulante (de exemplu heparină) la ora la care ar fi trebuit să luaţi următorul comprimat. Schimbarea tratamentului cu medicamente anticoagulante cu Eliquis Opriţi administrarea medicamentelor anticoagulante. Începeţi tratamentul cu Eliquis la ora la care ar fi trebuit administrată următoarea doză din medicamentul anticoagulant, apoi continuaţi administrarea conform orarului obişnuit. Schimbarea tratamentului anticoagulant care conţine un antagonist al vitaminei K (de exemplu warfarină) cu Eliquis Opriţi administrarea medicamentului care conţine un antagonist al vitaminei K. Medicul dumneavoastră trebuie să vă facă analize de sânge şi să vă informeze în legătură cu momentul în care să începeţi să luaţi Eliquis. Schimbarea tratamentului cu Eliquis cu tratament anticoagulant care conţine un antagonist al vitaminei K (de exemplu, warfarină). Dacă medicul dumneavoastră vă spune că trebuie să începeţi să luaţi un medicament care conţine un antagonist al vitaminei K, continuaţi administrarea Eliquis timp de cel puţin 2 zile după prima doză din medicamentul care conţine un antagonist al vitaminei K. Medicul dumneavoastră trebuie să vă facă analize de sânge şi să vă informeze când să opriţi administrarea Eliquis. Pacienţi supuşi cardioversiei Dacă ritmul anormal al bătăilor inimii dumneavoastră trebuie să fie readus la normal printr-o procedură numită cardioversie, luaţi acest medicament în momentul în care vă spune medicul 151 dumneavoastră, pentru a preveni formarea de cheaguri de sânge în vasele de sânge din creierul dumneavoastră şi alte vase de sânge din corp. Dacă luaţi mai mult Eliquis decât trebuie Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră dacă aţi luat mai multe comprimate din acest medicament decât doza recomandată. Luaţi cutia medicamentului cu dumneavoastră, chiar dacă nu mai conţine comprimate. Dacă luaţi mai mult Eliquis decât vi s-a recomandat, puteţi avea un risc crescut de sângerare. Dacă apare sângerare, poate fi necesară o intervenţie chirurgicală, transfuzii de sânge sau alte tratamente care ar putea inversa activitatea anti-factor Xa. Dacă uitaţi să luaţi Eliquis - - Dacă omiteţi o doză de dimineață, luaţi-o imediat ce vă amintiţi şi aceasta poate fi luată/administrată împreună cu doza de seară. O doză de seară omisă poate să fie luată/administrată doar în cursul aceleiaşi seri. Nu luaţi/administraţi două doze dimineaţa următoare, în schimb continuați să respectați schema de administrare de două ori pe zi aşa cum v-a fost recomandat în ziua următoare. Dacă nu ştiţi ce să faceţi sau aţi omis mai mult de o doză, întrebaţi medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală. Dacă încetaţi să luaţi Eliquis Nu încetaţi să luaţi acest medicament fără să discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră, deoarece creşte riscul de apariţie a cheagurilor de sânge dacă tratamentul este întrerupt prea devreme. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Acest medicament poate fi administrat pentru trei afecţiuni diferite. Reacţiile adverse posibile cunoscute şi frecvenţa cu care acestea apar în fiecare dintre aceste trei afecţiuni pot fi diferite şi sunt enumerate separat, mai jos. În aceste afecţiuni, cea mai frecventă reacţie adversă generală este sângerarea, care poate pune viaţa în pericol şi necesită asistenţă medicală imediată. Următoarele reacţii adverse pot să apară dacă luaţi Eliquis pentru prevenirea formării cheagurilor de sânge după operaţiile de înlocuire a şoldului sau genunchiului. Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) - - Anemie care poate determina oboseală sau paloare; Sângerare, incluzând: - Greaţă (senzaţie de rău). vânătăi şi umflături; - - Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) - Scădere a numărului de trombocite din sângele dumneavoastră (care poate influenţa formarea cheagurilor); Sângerare: - apărută după intervenţia chirurgicală, inclusiv vânătăi şi umflături, sânge sau lichid care se scurge de la nivelul plăgii/inciziei chirurgicale (secreţie a plăgii) sau de la locul de injectare; la nivelul stomacului, intestinului sau sânge roşu în materiile fecale; sânge în urină; nazală; - - - 152 la nivelul vaginului; - Tensiune arterială mică care poate determina stare de leşin sau accelerarea bătăilor inimii; Testele de sânge pot arăta: - - - funcţionare anormală a ficatului; o creştere a valorilor unor enzime ale ficatului; o creştere a valorii bilirubinei, un produs apărut din degradarea celulelor roşii din sânge, care poate determina colorarea în galben a pielii şi a ochilor; Mâncărimi la nivelul pielii. - - - Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane) - Reacţii alergice (hipersensibilitate) care pot determina: umflarea feţei, buzelor, gurii, limbii şi/sau a gâtului şi dificultate la respiraţie. Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi oricare dintre aceste simptome. Sângerare: - - - - Cădere a părului. la nivelul unui muşchi; la nivelul ochilor; la nivelul gingiilor şi eliminare de sânge prin tuse; la nivelul rectului; Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) - Sângerare: - - - - la nivelul creierului sau al coloanei vertebrale; la nivelul plămânilor sau al gâtului; la nivelul gurii; la nivelul abdomenului sau al spaţiului situat în spatele cavităţii dumneavoastră abdominale; dintr-un hemoroid; rezultatele testelor indică prezenţa de sânge în materiile fecale sau în urină; - - Erupţie trecătoare pe piele care poate fi sub formă de vezicule şi arată ca nişte mici ţinte (pete închise la culoare în centru, înconjurate de o zonă mai palidă, cu un inel mai închis în jurul marginii) (eritem polimorf); Inflamaţia vaselor de sânge (vasculită) care poate conduce la erupţie trecătoare pe piele sau pete ca înțepătura de ac, plane, roşii, rotunde sub suprafaţa pielii sau la apariția de vânătăi. Sângerare la nivelul rinichiului, uneori cu prezenţa de sânge în urină, ceea ce duce la incapacitatea rinichilor de a funcţiona corespunzător (nefropatie legată de anticoagulante). Următoarele reacţii adverse pot să apară dacă luaţi Eliquis pentru a preveni formarea unui cheag de sânge la nivelul inimii la pacienţii cu bătăi neregulate ale inimii şi cel puţin un factor de risc suplimentar. Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) - sângerare la nivelul ochilor; sângerare la nivelul stomacului sau intestinului; de la nivelul rectului; sânge în urină; sângerare nazală; sângerare la nivelul gingiilor; vânătăi şi umflături; Sângerare, incluzând: - - - - - - - Anemie care poate determina oboseală sau paloare; Tensiune arterială mică care poate determina stare de leşin sau accelerarea bătăilor inimii; Greaţă (senzaţie de rău); Testele de sânge pot arăta: - o creştere a valorilor unei enzime a ficatului (gama glutamil transferază (GGT)). - - - - - - - - - 153 Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) - Sângerare: - - - - - sângerare la nivelul creierului sau al coloanei vertebrale; sângerare la nivelul gurii sau eliminare de sânge prin tuse; sângerare la nivelul abdomenului sau vaginului; sânge roşu în materiile fecale; sângerare apărută după intervenţia chirurgicală, inclusiv vânătăi şi umflături, sânge sau lichid care se scurge de la nivelul plăgii/inciziei chirurgicale (secreţie a plăgii) sau de la locul de injectare; dintr-un hemoroid; rezultatele testelor indică prezenţa de sânge în materiile fecale sau în urină; - - Scădere a numărului de trombocite din sângele dumneavoastră (care poate influenţa formarea cheagurilor); Testele de sânge pot arăta: - - - funcţionare anormală a ficatului; o creştere a valorilor unor enzime ale ficatului; o creştere a valorii bilirubinei, un produs apărut din degradarea celulelor roşii din sânge, care poate determina colorarea în galben a pielii şi a ochilor; Erupţie trecătoare pe piele; Mâncărimi la nivelul pielii; Cădere a părului; Reacţii alergice (hipersensibilitate) care pot determina: umflare a feţei, buzelor, gurii, limbii şi/sau a gâtului şi dificultate la respiraţie. Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi oricare dintre aceste simptome. - - - - - - Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane) - Sângerare: - - - la nivelul plămânilor sau al gâtului; la nivelul spaţiului situat în spatele cavităţii dumneavoastră abdominale; la nivelul unui muşchi. Reacţii adverse foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 persoane) - Erupţie trecătoare pe piele care poate fi sub formă de vezicule şi arată ca nişte mici ţinte (pete închise la culoare în centru, înconjurate de o zonă mai palidă, cu un inel mai închis în jurul marginii) (eritem polimorf). Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) - Inflamaţia vaselor de sânge (vasculită) care poate conduce la erupţie trecătoare pe piele sau pete ca înțepătura de ac, plane, roşii, rotunde sub suprafaţa pielii sau la apariția de vânătăi. Sângerare la nivelul rinichiului, uneori cu prezenţa de sânge în urină, ceea ce duce la incapacitatea rinichilor de a funcţiona corespunzător (nefropatie legată de anticoagulante). - Următoarele reacţii adverse pot să apară dacă luaţi Eliquis pentru tratamentul sau prevenirea reapariţiei cheagurilor de sânge la nivelul venelor picioarelor şi al vaselor de sânge din plămânii dumneavoastră. Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) - Sângerare, inclusiv: - - - - - - - sângerare nazală; sângerare la nivelul gingiilor; sânge în urină; vânătăi şi umflături; sângerare la nivelul stomacului, intestinului, din rectul dumneavoastră; la nivelul gurii; la nivelul vaginului; 154 - - - - - Anemie care poate determina oboseală sau paloare; Scădere a numărului de trombocite din sângele dumneavoastră (care poate influenţa formarea cheagurilor); Greaţă (senzaţie de rău); Erupţie trecătoare pe piele; Testele de sânge pot arăta: - o creştere a valorilor enzimelor ficatului: a gama glutamil transferazei (GGT) sau alanin aminotransferazei (ALT). Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) - - Tensiune arterială mică care poate determina stare de leşin sau accelerarea bătăilor inimii; Sângerare: - - - - - sângerare la nivelul ochilor; sângerare la nivelul gurii sau eliminare de sânge prin tuse; sânge roşu în materiile fecale; rezultatele testelor indică prezenţa de sânge în materiile fecale sau în urină; sângerare apărută după intervenţia chirurgicală, inclusiv vânătăi şi umflături, sânge sau lichid care se scurge de la nivelul plăgii/inciziei chirurgicale (secreţie a plăgii) sau de la locul de injectare; dintr-un hemoroid; la nivelul unui muşchi; - - Mâncărimi la nivelul pielii; Cădere a părului; Reacţii alergice (hipersensibilitate) care pot determina: umflarea feţei, buzelor, gurii, limbii şi/sau a gâtului şi dificultate la respiraţie. Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi oricare dintre aceste simptome. Testele de sânge pot arăta: - - - funcţionare anormală a ficatului; o creştere a valorilor unor enzime ale ficatului; o creştere a valorii bilirubinei, un produs apărut din degradarea celulelor roşii din sânge, care poate determina colorarea în galben a pielii şi a ochilor. - - - - Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane) - sângerare la nivelul creierului sau al coloanei vertebrale; sângerare la nivelul plămânilor. Sângerare: - - Sângerare: - Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) - la nivelul abdomenului sau al spaţiului situat în spatele cavităţii dumneavoastră abdominale. - - - Erupţie trecătoare pe piele care poate fi sub formă de vezicule şi arată ca nişte mici ţinte (pete închise la culoare în centru, înconjurate de o zonă mai palidă, cu un inel mai închis în jurul marginii) (eritem polimorf). Inflamaţia vaselor de sânge (vasculită) care poate conduce la erupţie trecătoare pe piele sau pete ca înțepătura de ac, plane, roşii, rotunde sub suprafaţa pielii sau la apariția de vânătăi. Sângerare la nivelul rinichiului, uneori cu prezenţa de sânge în urină, ceea ce duce la incapacitatea rinichilor de a funcţiona corespunzător (nefropatie legată de anticoagulante). Reacții adverse suplimentare la copii și adolescenți Spuneți imediat medicului copilului dacă observați oricare din aceste simptome; - Reacții alergice (hipersensibilitate) care pot provoca: umflarea feței, buzelor, gurii, limbii și/sau gâtului și dificultăți de respirație. Următoarele reacții adverse sunt frecvente (pot afecta cel mult de 1 din 10 persoane). 155 În general, reacțiile adverse observate la copiii și adolescenții tratați cu Eliquis au fost similare ca tip cu cele observate la adulți și au fost, în principal, de severitate ușoară până la moderată. Reacțiile adverse care au fost observate mai des la copii și adolescenți au fost sângerările nazale și sângerările vaginale anormale. Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) - Sângerare, incluzând: - - sângerare din vagin; sângerare din nas. Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) - Sângerare, incluzând: - - - - - - sângerare la nivelul gingiilor; sânge în urină; vânătăi și umflături; sângerare de la nivelul intestinului sau rectului; sânge roșu/roșu aprins în materiile fecale; sângerare apărută după intervenția chirurgicală, inclusiv vânătăi și umflături, sânge care se scurge de la nivelul plăgii/inciziei chirurgicale (secreție a plăgii) sau de la locul de injectare; - - - - - - - - Cădere a părului; Anemie care poate determina oboseală sau paloare; Scădere a numărului de trombocite din sângele copilului (care poate influența formarea cheagurilor); Greață (senzație de rău); Erupție trecătoare pe piele; Mâncărimi la nivelul pielii; Tensiune arterială mică care poate provoca copilului o stare de leșin sau accelerarea bătăilor inimii; Testele de sânge pot arăta: - - - funcționare anormală a ficatului; o creștere a valorilor unor enzime ale ficatului; o creștere a valorilor alanin aminotransferazei (ALT). Reacții adverse cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile) - la nivelul abdomenului sau în spațiul situat în spatele cavității abdominale; la nivelul stomacului; la nivelul ochilor; la nivelul gurii; de la un hemoroid; la nivelul gurii sau sânge în salivă atunci când tușește; la nivelul creierului sau al coloanei vertebrale; la nivelul plămânilor; la nivelul unui mușchi; Sângerare: - - - - - - - - - Erupție trecătoare pe piele care poate fi sub formă de vezicule și arată ca niște mici ținte (pete închise la culoare în centru, înconjurate de o zonă mai palidă, cu un inel mai închis în jurul marginii) (eritem polimorf); Inflamația vaselor de sânge (vasculită) care poate conduce la erupție trecătoare pe piele sau pete ca înțepătura de ac, plane, roșii, rotunde sub suprafața pielii sau la apariția de vânătăi; Testele de sânge pot arăta: - - Sângerare la nivelul rinichiului, uneori cu prezenţa de sânge în urină, ceea ce duce la o creștere a valorilor gama glutamil transferazei (GGT); teste care arată prezența sângelui în scaun sau în urină. - incapacitatea rinichilor de a funcţiona corespunzător (nefropatie legată de anticoagulante). - - - 156 Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Eliquis Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe blister după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Eliquis   Substanţa activă este apixaban. Fiecare comprimat conţine apixaban 2,5 mg. Celelalte componente sunt: - Nucleul comprimatului: lactoză (vezi pct. 2 „Eliquis conţine lactoză (un tip de zahăr) şi sodiu”), celuloză microcristalină, croscarmeloză sodică (vezi pct. 2 „Eliquis conţine lactoză (un tip de zahăr) şi sodiu”), laurilsulfat de sodiu, stearat de magneziu (E470b); Film: lactoză monohidrat (vezi pct. 2 „Eliquis conţine lactoză (un tip de zahăr) şi sodiu”), hipromeloză (E464), dioxid de titan (E171), triacetină, oxid galben de fer (E172). - Cum arată Eliquis şi conţinutul ambalajului Comprimatele filmate sunt rotunde (diametru de 6 mm), de culoare galbenă şi marcate cu „893” pe o parte şi cu „2½” pe cealaltă parte. - - Comprimatele sunt ambalate în blistere introduse în cutii ce conţin 10, 20, 60, 168 şi 200 comprimate filmate. De asemenea, sunt disponibile blistere perforate cu doze unitare introduse în cutii ce conţin 60x1 şi 100x1 comprimate filmate, pentru livrare în spitale. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Card de avertizare al pacientului: informaţii de utilizare În interiorul ambalajului de Eliquis veţi găsi, alături de prospect, un Card de avertizare al pacientului sau este posibil ca medicul dumneavoastră să vă înmâneze un card similar. Acest Card de avertizare al pacientului include informaţii care vă vor fi utile şi avertizează alţi medici că sunteţi tratat cu Eliquis. Trebuie să aveți întotdeauna acest card cu dumneavoastră. 1. 2. 3. Luaţi cardul. Alegeţi limba dumneavoastră, după caz (marginile sunt perforate pentru a facilita ruperea). Completaţi următoarele secţiuni sau cereţi medicului dumneavoastră să facă acest lucru: - - - - - Numele: Data naşterii: Indicaţie: Doză: mg de două ori pe zi Numele medicului: 157 Numărul de telefon al medicului: - Împăturiţi cardul şi luaţi-l întotdeauna cu dumneavoastră. 4. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlanda Fabricantul CATALENT ANAGNI S.R.L. Loc. Fontana del Ceraso snc Strada Provinciale Casilina, 41 03012 Anagni (FR) Italia Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Germania Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlanda Pfizer Ireland Pharmaceuticals Little Connell Newbridge Co. Kildare Irlanda Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA}. Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 158 Prospect: Informaţii pentru utilizator Eliquis 5 mg comprimate filmate apixaban Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Eliquis şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Eliquis Cum să luaţi Eliquis Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Eliquis Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Eliquis şi pentru ce se utilizează Eliquis conţine ca substanţă activă apixaban şi aparţine unui grup de medicamente denumite anticoagulante. Acest medicament acţionează prin prevenirea formării de cheaguri de sânge prin blocarea Factorului Xa, care este un component important în coagularea sângelui. Eliquis este utilizat la adulţi: - pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge la nivelul inimii, în cazul pacienţilor cu bătăi neregulate ale inimii (fibrilaţie atrială) şi cel puţin un factor de risc suplimentar. Cheagurile de sânge se pot desprinde şi pot ajunge până la creier, determinând un accident vascular cerebral, sau la alte organe, împiedicând curgerea normală a sângelui către organul respectiv (situaţie cunoscută, de asemenea, sub denumirea de embolie sistemică). Un accident vascular cerebral poate pune viaţa în pericol şi necesită asistenţă medicală imediată. - pentru a trata cheagurile de sânge formate la nivelul venelor picioarelor (tromboză venoasă profundă) şi al vaselor de sânge din plămânii dumneavoastră (embolie pulmonară) şi pentru a preveni reapariţia cheagurilor de sânge în vasele de sânge de la nivelul picioarelor şi/sau plămânilor. Eliquis este utilizat la copii cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și mai puțin de 18 ani pentru a trata cheagurile de sânge și pentru a preveni reapariția cheagurilor de sânge în vene sau în vasele de sânge ale plămânilor. Pentru doza recomandată în funcție de greutatea corporală, vezi pct. 3. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Eliquis Nu luaţi Eliquis dacă - sunteţi alergic la apixaban sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6); prezentaţi sângerări în exces; - 159 - - - aveţi o afecţiune a unui organ al corpului, care creşte riscul de sângerare gravă (cum este ulcer activ sau ulcer recent la nivelul stomacului sau intestinului, sângerare recentă la nivelul creierului); aveţi o boală de ficat care poate duce la risc crescut de sângerare (coagulopatie hepatică); luaţi medicamente care împiedică coagularea sângelui (de exemplu warfarină, rivaroxaban, dabigatran sau heparină), cu excepţia cazului în care este vorba despre schimbarea tratamentului anticoagulant, despre montarea unei linii venoase sau arteriale şi vi se administrează heparină pe această linie pentru a o menţine deschisă sau dacă un tub este introdus în vasul de sânge (ablaţie prin cateter) pentru a trata bătăile neregulate ale inimii (aritmie). Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă aveţi oricare dintre următoarele: - un risc crescut de sângerare, de exemplu: - tulburări de sângerare, inclusiv afecţiuni care rezultă în scăderea activităţii trombocitare; tensiune arterială foarte mare, necontrolată prin tratament medical; aveţi vârsta mai mare de 75 ani; greutatea dumneavoastră este de 60 kg sau mai puţin; - - - o boală de rinichi severă sau dacă sunteţi dializat; o problemă la ficat sau aţi avut probleme la ficat; - ficatului. dacă aveţi proteză la o valvă a inimii; dacă medicul dumneavoastră stabileşte că aveţi tensiune arterială oscilantă sau dacă este planificat un alt tratament sau o intervenţie chirurgicală pentru îndepărtarea cheagului de sânge de la nivelul plămânilor. Acest medicament va fi utilizat cu precauţie la pacienţii cu semne de afectare a funcţiei - - - - Aveți grijă deosebită când luați Eliquis - dacă știți că aveți o boală numită sindrom antifosfolipidic (o afecțiune a sistemului imunitar care determină un risc mărit de cheaguri de sânge), spuneți-i medicului dumneavoastră, care va hotărî dacă poate fi necesară schimbarea tratamentului. Dacă trebuie să vi se efectueze o intervenţie chirurgicală sau o procedură care poate provoca sângerare, medicul dumneavoastră vă poate cere să opriţi temporar administrarea acestui medicament pentru o perioadă scurtă de timp. Dacă nu sunteţi sigur dacă o anumită procedură vă poate provoca o sângerare, discutaţi cu medicul dumneavoastră. Copii şi adolescenţi Acest medicament nu este recomandat copiilor şi adolescenţilor cu o greutate corporală mai mică de 35 kg. Eliquis împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Unele medicamente pot creşte efectele Eliquis, în timp ce altele pot scădea aceste efecte. Medicul dumneavoastră va decide dacă veţi urma tratament cu Eliquis atunci când luaţi aceste medicamente şi cât de atent trebuie să fiţi supravegheat. Următoarele medicamente pot creşte efectele Eliquis şi pot creşte riscul de sângerare nedorită: - - - unele medicamente pentru infecţii fungice (de exemplu ketoconazol, etc.); unele medicamente antivirale pentru HIV / SIDA (de exemplu ritonavir); alte medicamente utilizate pentru reducerea coagulării sângelui (de exemplu enoxaparină, etc.); 160 - - - medicamente antiinflamatoare sau calmante ale durerii (de exemplu acid acetilsalicilic sau naproxen). În special dacă aveţi vârsta peste 75 ani şi luaţi acid acetilsalicilic, puteţi avea un risc crescut de sângerare; medicamente pentru tratamentul tensiunii arteriale mari sau pentru probleme cardiace (de exemplu diltiazem); medicamente antidepresive denumite inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei sau inhibitori ai recaptării serotoninei-noradrenalinei. Următoarele medicamente pot scădea capacitatea Eliquis de a ajuta la prevenirea formării cheagurilor de sânge: - - - medicamente pentru prevenirea epilepsiei sau a convulsiilor (de exemplu fenitoină, etc.); sunătoare (un supliment din plante utilizat pentru tratamentul depresiei); medicamente pentru tratamentul tuberculozei sau al altor infecţii (de exemplu rifampicină). Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Nu se cunosc efectele Eliquis asupra sarcinii şi asupra copilului nenăscut. Nu trebuie să luaţi acest medicament dacă sunteţi gravidă. Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament. Nu se cunoaşte dacă Eliquis se elimină în laptele uman. Dacă alăptaţi, cereţi sfatul medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte de a lua acest medicament. Ei vă vor recomanda dacă este cazul să nu mai alăptaţi sau să opriţi administrarea acestui medicament/să nu începeţi să luaţi acest medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu s-a demonstrat că Eliquis afectează capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Eliquis conţine lactoză (un tip de zahăr) şi sodiu Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum să luaţi Eliquis Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră, cu farmacistul sau cu asistenta medicală dacă nu sunteţi sigur. Doza Înghiţiţi comprimatul cu un pahar cu apă. Eliquis se poate administra cu sau fără alimente. Încercaţi să luaţi comprimatele la aceeaşi oră în fiecare zi, pentru a obţine cel mai bun efect al tratamentului. Dacă vă este dificil să înghiţiţi comprimatul întreg, adresaţi-vă medicului dumneavoastră cu privire la alte modalităţi de a lua Eliquis. Comprimatul poate fi zdrobit şi amestecat cu apă, cu soluţie de glucoză 5%, cu suc de mere sau piure de mere, imediat înainte de a-l lua. Instrucţiuni pentru zdrobire:  Zdrobiţi comprimatele cu ajutorului unui mojar cu pistil. 161    Transferaţi cu grijă toată pulberea într-un recipient adecvat, apoi amestecaţi pulberea cu o cantitate mică, de exemplu 30 ml (2 linguri), de apă sau dintr-unul din celelalte lichide menţionate mai sus pentru a face un amestec. Înghiţiţi amestecul. Clătiţi mojarul şi pistilul pe care le-aţi utilizat pentru zdrobirea comprimatului şi recipientul cu puţină apă sau puţin dintr-unul din celelalte lichide (de exemplu 30 ml) şi înghiţiţi lichidul cu care aţi clătit. De asemenea, dacă este necesar, medicul dumneavoastră vă poate administra comprimatul Eliquis zdrobit amestecat în 60 ml de apă sau soluţie de glucoză 5% printr-o sondă nazogastrică. Luaţi Eliquis aşa cum v-a fost recomandat pentru: Prevenirea formării unui cheag de sânge la nivelul inimii la pacienţii cu bătăi neregulate ale inimii şi cel puţin un factor de risc suplimentar. Doza recomandată este de un comprimat de Eliquis 5 mg de două ori pe zi. Doza recomandată este de un comprimat de Eliquis 2,5 mg de două ori pe zi dacă: - - aveţi o reducere severă a funcţiei renale; două sau mai multe dintre următoarele situații sunt valabile în cazul dumneavoastră: - analizele dumneavoastră de sânge indică o funcţie renală deficitară (valoarea creatininei serice este de 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) sau mai mare; aveţi vârsta de 80 ani sau peste; aveţi o greutate corporală de 60 kg sau mai mică. - - Doza recomandată este de un comprimat de două ori pe zi, de exemplu, un comprimat dimineaţa şi unul seara. Medicul dumneavoastră va decide cât timp trebuie să continuaţi tratamentul. Tratamentul cheagurilor de sânge formate la nivelul venelor picioarelor şi al vaselor de sânge din plămânii dumneavoastră Doza recomandată este de două comprimate de Eliquis 5 mg de două ori pe zi în primele 7 zile, de exemplu, două comprimate dimineaţa şi două seara. După 7 zile, doza recomandată este de un comprimat de Eliquis 5 mg de două ori pe zi, de exemplu, un comprimat dimineaţa şi unul seara. Prevenirea reapariţiei cheagurilor de sânge după încheierea tratamentului cu durata de 6 luni Doza recomandată este de un comprimat de Eliquis 2,5 mg de două ori pe zi, de exemplu, un comprimat dimineaţa şi unul seara. Medicul dumneavoastră va decide cât timp trebuie să continuaţi tratamentul. Utilizarea la copii și adolescenți Pentru tratarea cheagurilor de sânge și pentru a preveni reapariția cheagurilor de sânge în vene sau în vasele de sânge din plămâni. Luați sau administrați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul copilului sau farmacistul. Consultați medicul dumneavoastră sau al copilului, farmacistul sau asistenta medicală dacă nu sunteți sigur. Încercați să administrați doza la aceeași oră în fiecare zi, pentru a obține cel mai bun efect al tratamentului. Doza de Eliquis depinde de greutatea corporală și va fi calculată de către medic. Doza recomandată pentru copii și adolescenți cu o greutate de cel puțin 35 kg este de două comprimate de Eliquis 5 mg de două ori pe zi în primele 7 zile, de exemplu, două dimineața și două 162 seara. După 7 zile, doza recomandată este de un comprimat de Eliquis 5 mg de două ori pe zi, de exemplu, unul dimineața și unul seara. Pentru părinți sau îngrijitori: vă rugăm să țineți sub observație copilul pentru a vă asigura că este administrată întreaga doză. Este important să respectați vizitele programate la medic, deoarece este posibil să fie necesară ajustarea dozei pe măsură ce greutatea se modifică. Medicul dumneavoastră vă poate schimba tratamentul anticoagulant după cum urmează: - - - - Schimbarea tratamentului cu Eliquis cu medicamente anticoagulante Opriţi administrarea Eliquis. Începeţi tratamentul cu medicamente anticoagulante (de exemplu heparină) la ora la care ar fi trebuit să luaţi următorul comprimat. Schimbarea tratamentului cu medicamente anticoagulante cu Eliquis Opriţi administrarea medicamentelor anticoagulante. Începeţi tratamentul cu Eliquis la ora la care ar fi trebuit administrată următoarea doză din medicamentul anticoagulant, apoi continuaţi administrarea conform orarului obişnuit. Schimbarea tratamentului anticoagulant care conţine un antagonist al vitaminei K (de exemplu warfarină) cu Eliquis Opriţi administrarea medicamentului care conţine un antagonist al vitaminei K. Medicul dumneavoastră trebuie să vă facă analize de sânge şi să vă informeze în legătură cu momentul în care să începeţi să luaţi Eliquis. Schimbarea tratamentului cu Eliquis cu tratament anticoagulant care conţine un antagonist al vitaminei K (de exemplu, warfarină). Dacă medicul dumneavoastră vă spune că trebuie să începeţi să luaţi un medicament care conţine un antagonist al vitaminei K, continuaţi administrarea Eliquis timp de cel puţin 2 zile după prima doză din medicamentul care conţine un antagonist al vitaminei K. Medicul dumneavoastră trebuie să vă facă analize de sânge şi să vă informeze când să opriţi administrarea Eliquis. Pacienţi supuşi cardioversiei Dacă ritmul anormal al bătăilor inimii dumneavoastră trebuie să fie readus la normal printr-o procedură numită cardioversie, luaţi acest medicament în momentul în care vă spune medicul dumneavoastră, pentru a preveni formarea de cheaguri de sânge în vasele de sânge din creierul dumneavoastră şi alte vase de sânge din corp. Dacă luaţi mai mult Eliquis decât trebuie Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră dacă aţi luat mai multe comprimate din acest medicament decât doza recomandată. Luaţi cutia medicamentului cu dumneavoastră, chiar dacă nu mai conţine comprimate. Dacă luaţi mai mult Eliquis decât vi s-a recomandat, puteţi avea un risc crescut de sângerare. Dacă apare sângerare, poate fi necesară o intervenţie chirurgicală, transfuzii de sânge sau alte tratamente care ar putea inversa activitatea anti-factor Xa. Dacă omiteţi o doză de dimineață, luaţi-o imediat ce vă amintiţi şi aceasta poate fi Dacă uitaţi să luaţi Eliquis - luată/administrată împreună cu doza de seară. - luaţi/administraţi două doze dimineaţa următoare, în schimb continuați să respectați schema de administrare de două ori pe zi aşa cum v-a fost recomandat în ziua următoare. O doză de seară omisă poate să fie luată/administrată doar în cursul aceleiaşi seri. Nu 163 Dacă nu ştiţi ce să faceţi sau aţi omis mai mult de o doză, întrebaţi medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală. Dacă încetaţi să luaţi Eliquis Nu încetaţi să luaţi acest medicament fără să discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră, deoarece creşte riscul de apariţie a cheagurilor de sânge dacă tratamentul este întrerupt prea devreme. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Cea mai frecventă reacţie adversă generală la acest medicament este sângerarea, care poate pune viaţa în pericol şi necesită asistenţă medicală imediată. Următoarele reacţii adverse pot să apară dacă luaţi Eliquis pentru prevenirea formării cheagurilor de sânge la nivelul inimii la pacienţii cu bătăi neregulate ale inimii şi cel puţin un factor de risc suplimentar. Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) - sângerare la nivelul ochilor; sângerare la nivelul stomacului sau intestinului; de la nivelul rectului; sânge în urină; sângerare nazală; sângerare la nivelul gingiilor; vânătăi şi umflături; Sângerare, incluzând: - - - - - - - Anemie care poate determina oboseală sau paloare; Tensiune arterială mică care poate determina stare de leşin sau accelerarea bătăilor inimii; Greaţă (senzaţie de rău); Testele de sânge pot arăta: - o creştere a valorilor unei enzime a ficatului (gama glutamil transferază (GGT)). Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) - Sângerare: - - - - - sângerare la nivelul creierului sau al coloanei vertebrale; sângerare la nivelul gurii sau eliminare de sânge prin tuse; sângerare la nivelul abdomenului sau vaginului; sânge roşu în materiile fecale; sângerare apărută după intervenţia chirurgicală, inclusiv vânătăi şi umflături, sânge sau lichid care se scurge de la nivelul plăgii/inciziei chirurgicale (secreţie a plăgii) sau de la locul de injectare; dintr-un hemoroid; rezultatele testelor indică prezenţa de sânge în materiile fecale sau în urină; - - Scădere a numărului de trombocite din sângele dumneavoastră (care poate influenţa formarea cheagurilor); Testele de sânge pot arăta: - - - funcţionare anormală a ficatului; o creştere a valorilor unor enzime ale ficatului; o creştere a valorii bilirubinei, un produs apărut din degradarea celulelor roşii din sânge, care poate determina colorarea în galben a pielii şi a ochilor; Erupţie trecătoare pe piele; Mâncărimi la nivelul pielii; Cădere a părului; 164 - - - - - - - - - - Reacţii alergice (hipersensibilitate) care pot determina: umflare a feţei, buzelor, gurii, limbii şi/sau a gâtului şi dificultate la respiraţie. Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi oricare dintre aceste simptome. Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane) - Sângerare: - - - la nivelul plămânilor sau al gâtului; la nivelul spaţiului situat în spatele cavităţii dumneavoastră abdominale; la nivelul unui muşchi. Reacţii adverse foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 persoane) - Erupţie trecătoare pe piele care poate fi sub formă de vezicule şi arată ca nişte mici ţinte (pete închise la culoare în centru, înconjurate de o zonă mai palidă, cu un inel mai închis în jurul marginii) (eritem polimorf). Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) - Inflamaţia vaselor de sânge (vasculită) care poate conduce la erupţie trecătoare pe piele sau pete ca înțepătura de ac, plane, roşii, rotunde sub suprafaţa pielii sau la apariția de vânătăi. Sângerare la nivelul rinichiului, uneori cu prezenţa de sânge în urină, ceea ce duce la incapacitatea rinichilor de a funcţiona corespunzător (nefropatie legată de anticoagulante). - Următoarele reacţii adverse pot să apară dacă luaţi Eliquis pentru tratamentul sau prevenirea reapariţiei cheagurilor de sânge la nivelul venelor picioarelor şi al vaselor de sânge din plămânii dumneavoastră. Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) - sângerare nazală; sângerare la nivelul gingiilor; sânge în urină; vânătăi şi umflături; sângerare la nivelul stomacului, intestinului, de la nivelul rectului dumneavoastră; la nivelul gurii; de la nivelul vaginului; Sângerare, inclusiv: - - - - - - - Anemie care poate determina oboseală sau paloare; Scădere a numărului de trombocite din sângele dumneavoastră (care poate influenţa formarea cheagurilor); Greaţă (senzaţie de rău); Erupţie trecătoare pe piele; Testele de sânge pot arăta: - o creştere a valorilor enzimelor ficatului: a gama glutamil transferazei (GGT) sau alanin aminotransferazei (ALT). Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) - - Tensiune arterială mică care poate determina stare de leşin sau accelerarea bătăilor inimii; Sângerare: - - - - - sângerare la nivelul ochilor; sângerare la nivelul gurii sau eliminare de sânge prin tuse; sânge roşu în materiile fecale; rezultatele testelor indică prezenţa de sânge în materiile fecale sau în urină; sângerare apărută după intervenţia chirurgicală, inclusiv vânătăi şi umflături, sânge sau lichid care se scurge de la nivelul plăgii/inciziei chirurgicale (secreţie a plăgii) sau de la locul de injectare; dintr-un hemoroid; la nivelul unui muşchi; - - Mâncărimi la nivelul pielii; Cădere a părului; - - - - - - - 165 - - Reacţii alergice (hipersensibilitate) care pot determina: umflarea feţei, buzelor, gurii, limbii şi/sau a gâtului şi dificultate la respiraţie. Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi oricare dintre aceste simptome; Testele de sânge pot arăta: - - - funcţionare anormală a ficatului; o creştere a valorilor unor enzime ale ficatului; o creştere a valorii bilirubinei, un produs apărut din degradarea celulelor roşii din sânge, care poate determina colorarea în galben a pielii şi a ochilor. Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane) - Sângerare: - - sângerare la nivelul creierului sau al coloanei vertebrale; sângerare la nivelul plămânilor. Sângerare: - Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) - la nivelul abdomenului sau al spaţiului situat în spatele cavităţii dumneavoastră abdominale. - - - Erupţie trecătoare pe piele care poate fi sub formă de vezicule şi arată ca nişte mici ţinte (pete închise la culoare în centru, înconjurate de o zonă mai palidă, cu un inel mai închis în jurul marginii) (eritem polimorf); Inflamaţia vaselor de sânge (vasculită) care poate conduce la erupţie trecătoare pe piele sau pete ca înțepătura de ac, plane, roşii, rotunde sub suprafaţa pielii sau la apariția de vânătăi. Sângerare la nivelul rinichiului, uneori cu prezenţa de sânge în urină, ceea ce duce la incapacitatea rinichilor de a funcţiona corespunzător (nefropatie legată de anticoagulante). Reacții adverse suplimentare la copii și adolescenți Spuneți imediat medicului copilului dacă observați oricare din aceste simptome; - Reacții alergice (hipersensibilitate) care pot provoca: umflarea feței, buzelor, gurii, limbii și/sau gâtului și dificultăți de respirație. Următoarele reacții adverse sunt frecvente (pot afecta cel mult de 1 din 10 persoane). În general, reacțiile adverse observate la copiii și adolescenții tratați cu Eliquis au fost similare ca tip cu cele observate la adulți și au fost, în principal, de severitate ușoară până la moderată. Reacțiile adverse care au fost observate mai des la copii și adolescenți au fost sângerările nazale și sângerările vaginale anormale. Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) - Sângerare, incluzând: - - sângerare din vagin; sângerare din nas. Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) - Sângerare, incluzând: - - - - - - sângerare la nivelul gingiilor; sânge în urină; vânătăi și umflături; sângerare de la nivelul intestinului sau rectului; sânge roșu/roșu aprins în materiile fecale; sângerare apărută după intervenția chirurgicală, inclusiv vânătăi și umflături, sânge care se scurge de la nivelul plăgii/inciziei chirurgicale (secreție a plăgii) sau de la locul de injectare; - Cădere a părului; 166 - - - - - - - Anemie care poate determina oboseală sau paloare; Scădere a numărului de trombocite din sângele copilului (care poate influența formarea cheagurilor); Greață (senzație de rău); Erupție trecătoare pe piele; Mâncărimi la nivelul pielii; Tensiune arterială mică care poate provoca copilului o stare de leșin sau accelerarea bătăilor inimii; Testele de sânge pot arăta: - - - funcționare anormală a ficatului; o creștere a valorilor unor enzime ale ficatului; o creștere a valorilor alanin aminotransferazei (ALT). Reacții adverse cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile) - la nivelul abdomenului sau în spațiul situat în spatele cavității abdominale; la nivelul stomacului; la nivelul ochilor; la nivelul gurii; de la un hemoroid; la nivelul gurii sau sânge în salivă atunci când tușește; la nivelul creierului sau al coloanei vertebrale; la nivelul plămânilor; la nivelul unui mușchi; Sângerare: - - - - - - - - - Erupție trecătoare pe piele care poate fi sub formă de vezicule și arată ca niște mici ținte (pete închise la culoare în centru, înconjurate de o zonă mai palidă, cu un inel mai închis în jurul marginii) (eritem polimorf); Inflamația vaselor de sânge (vasculită) care poate conduce la erupție trecătoare pe piele sau pete ca înțepătura de ac, plane, roșii, rotunde sub suprafața pielii sau la apariția de vânătăi; Testele de sânge pot arăta: - - Sângerare la nivelul rinichiului, uneori cu prezența de sânge în urină, ceea ce duce la incapacitatea rinichilor de a funcționa corespunzător (nefropatie legată de anticoagulante). o creștere a valorilor gama glutamil transferazei (GGT); teste care arată prezența sângelui în scaun sau în urină. - - - - Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Eliquis Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe blister după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 167 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Eliquis   Substanţa activă este apixaban. Fiecare comprimat conţine apixaban 5 mg. Celelalte componente sunt: - Nucleul comprimatului: lactoză (vezi pct. 2 „Eliquis conţine lactoză (un tip de zahăr) şi sodiu”), celuloză microcristalină, croscarmeloză sodică (vezi pct. 2 „Eliquis conţine lactoză (un tip de zahăr) şi sodiu”), laurilsulfat de sodiu, stearat de magneziu (E470b); Film: lactoză monohidrat (vezi pct. 2 „Eliquis conţine lactoză (un tip de zahăr) şi sodiu”), hipromeloză (E464), dioxid de titan (E171), triacetină, oxid roşu de fer (E172). - Cum arată Eliquis şi conţinutul ambalajului Comprimatele filmate sunt ovale (10 mm x 5 mm), de culoare roz şi marcate cu "894" pe o parte şi cu "5" pe cealaltă parte. - Comprimatele sunt ambalate în blistere introduse în cutii ce conţin 14, 20, 28, 56, 60, 168 şi 200 comprimate filmate. De asemenea, sunt disponibile blistere perforate cu doze unitare introduse în cutii ce conţin 100x1 comprimate filmate, pentru livrare în spitale. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. - Card de avertizare al pacientului: informaţii de utilizare În interiorul ambalajului de Eliquis veţi găsi, alături de prospect, un Card de avertizare al pacientului sau este posibil ca medicul dumneavoastră să vă înmâneze un card similar. Acest Card de avertizare al pacientului include informaţii care vă vor fi utile şi avertizează alţi medici că sunteţi tratat cu Eliquis. Trebuie să aveți întotdeauna acest card cu dumneavoastră. 1. Luaţi cardul. 2. Alegeţi limba dumneavoastră, după caz (marginile sunt perforate pentru a facilita ruperea). 3. Completaţi următoarele secţiuni sau cereţi medicului dumneavoastră să facă acest lucru: Numele: Data naşterii: Indicaţie: Doză: mg de două ori pe zi Numele medicului: Numărul de telefon al medicului: - - - - - - Împăturiţi cardul şi luaţi-l întotdeauna cu dumneavoastră. 4. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlanda Fabricantul CATALENT ANAGNI S.R.L. Loc. Fontana del Ceraso snc Strada Provinciale Casilina, 41 03012 Anagni (FR) Italia Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Germania 168 Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlanda Pfizer Ireland Pharmaceuticals Little Connell Newbridge Co. Kildare Irlanda Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA}. Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 169 Prospect: Informații pentru utilizator Eliquis 0,15 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise apixaban Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. Acest prospect a fost scris pentru pacienți („dumneavoastră”) și pentru părintele sau îngrijitorul care va administra acest medicament copilului. - - Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. asistentei medicale. - Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. - Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Eliquis și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să administrați Eliquis Cum să administrați Eliquis Reacții adverse posibile Cum se păstrează Eliquis Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Eliquis și pentru ce se utilizează Eliquis conţine ca substanţă activă apixaban şi aparţine unui grup de medicamente denumite anticoagulante. Acest medicament acţionează prin prevenirea formării de cheaguri de sânge prin blocarea Factorului Xa, care este un component important în coagularea sângelui. Eliquis este utilizat la copii cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și mai puțin de 18 ani pentru a trata cheagurile de sânge și pentru a preveni reapariția cheagurilor de sânge în vene sau în vasele de sânge ale plămânilor. Pentru doza recomandată în funcție de greutatea corporală, vezi pct. 3. 2. Ce trebuie să știți înainte să administrați Eliquis Nu administrați Eliquis dacă - - - - - copilul este alergic la apixaban sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6); copilul prezintă sângerări în exces; copilul are o afecțiune a unui organ al corpului, care crește riscul de sângerare gravă (cum este ulcer activ sau ulcer recent la nivelul stomacului sau intestinului, sângerare recentă la nivelul creierului); copilul are o boală de ficat care poate duce la risc crescut de sângerare (coagulopatie hepatică); copilul ia medicamente care împiedică coagularea sângelui (de exemplu warfarină, rivaroxaban, dabigatran sau heparină), cu excepția cazului în care este vorba despre schimbarea tratamentului anticoagulant, despre montarea unei linii venoase sau arteriale și copilul primește heparină pe această linie pentru a o menține deschisă sau dacă un tub este introdus în vasul de sânge (ablație prin cateter) pentru a trata bătăile neregulate ale inimii (aritmie). 170 Atenționări și precauții Discutați cu medicul copilului, cu farmacistul sau cu asistenta medicală înainte de a administra acest medicament dacă copilul are oricare dintre următoarele: un risc crescut de sângerare, de exemplu: - - tulburări de sângerare, inclusiv afecțiuni care rezultă în scăderea activității trombocitare; tensiune arterială foarte mare, necontrolată prin tratament medical; - o boală de rinichi severă sau dacă copilul este dializat; o problemă la ficat sau antecedente de probleme la ficat; - Acest medicament va fi utilizat cu precauție la pacienții cu semne de afectare a funcției ficatului. a avut un tub (cateter) sau i s-a făcut o injecție în coloana vertebrală (pentru anestezie sau reducerea durerii), medicul copilului dumneavoastră vă va spune să administrați acest medicament la 5 ore sau mai mult după îndepărtarea cateterului; dacă copilul are o proteză la o valvă a inimii; dacă medicul copilului stabilește că acesta are tensiune arterială oscilantă sau dacă este planificat un alt tratament sau o intervenție chirurgicală pentru îndepărtarea cheagului de sânge din plămânii copilului. - - - - - Aveți grijă deosebită când utilizați Eliquis - dacă știți că copilul are o boală numită sindrom antifosfolipidic (o afecțiune a sistemului imunitar care determină un risc mărit de cheaguri de sânge), spuneți-i medicului copilului, care va hotărî dacă poate fi necesară schimbarea tratamentului. Dacă copilul trebuie să fie supus unei intervenții chirurgicale sau unei proceduri care poate provoca sângerare, medicul copilului vă poate cere să opriți temporar administrarea acestui medicament, pentru o perioadă scurtă de timp. Dacă nu sunteți sigur dacă o anumită procedură vă poate provoca o sângerare, discutați cu medicul copilului. Copii și adolescenți Eliquis granule ambalate în capsule care trebuie deschise se utilizează la copiii cu greutatea cuprinsă între 4 kg și 5 kg pentru a trata cheagurile de sânge și pentru a preveni reapariția cheagurilor de sânge în vene. Nu există suficiente informații privind utilizarea sa la copii și adolescenți în alte indicații. Eliquis împreună cu alte medicamente Spuneți medicului copilului, farmacistului sau asistentei medicale dacă copilul ia, a luat recent sau s-ar putea să ia orice alte medicamente. Unele medicamente pot crește efectele Eliquis, în timp ce altele pot scădea aceste efecte. Medicul copilului va decide dacă copilul va urma tratament cu Eliquis atunci când ia aceste medicamente și cât de atent trebuie să fie supravegheat copilul. Următoarele medicamente pot crește efectele Eliquis și pot crește riscul de sângerare nedorită: - - - unele medicamente pentru infecții fungice (de exemplu ketoconazol, etc.); unele medicamente antivirale pentru HIV / SIDA (de exemplu ritonavir); alte medicamente utilizate pentru reducerea coagulării sângelui (de exemplu enoxaparină, etc.); medicamente antiinflamatoare sau medicamente împotriva durerii (de exemplu acid acetilsalicilic sau naproxen); medicamente pentru tratamentul tensiunii arteriale mari sau pentru probleme ale inimii (de exemplu diltiazem); medicamente antidepresive denumite inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei sau inhibitori ai recaptării serotoninei-noradrenalinei. - - - 171 Următoarele medicamente pot scădea capacitatea Eliquis de a ajuta la prevenirea formării cheagurilor de sânge: - medicamente pentru prevenirea epilepsiei sau a crizelor convulsive (de exemplu fenitoină, etc.); sunătoare (un supliment din plante utilizat pentru tratamentul depresiei); medicamente pentru tratamentul tuberculozei sau al altor infecții (de exemplu rifampicină). - - Sarcina și alăptarea Dacă adolescenta este gravidă sau alăptează, credeți că ar putea fi gravidă sau intenționează să rămână gravidă, adresați-vă medicului adolescentei, farmacistului sau asistentei medicale pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Nu se cunosc efectele Eliquis asupra sarcinii și asupra copilului nenăscut. Adolescenta nu trebuie să ia acest medicament dacă este gravidă. Adresați-vă imediat medicului adolescentei dacă aceasta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament. Adolescentele care au menstruație pot prezenta sângerări menstruale mai abundente cu Eliquis. Vă rugăm să-l contactați pe medicul copilului pentru orice întrebări. Nu se cunoaște dacă Eliquis se elimină în laptele uman. Dacă adolescenta alăptează, cereți sfatul medicului adolescentei, farmacistului sau asistentei medicale înainte de a-i administra acest medicament. Aceștia vă vor indica dacă este cazul ca adolescenta să nu mai alăpteze în timp ce ia Eliquis sau să oprească administrarea acestui medicament. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Nu s-a demonstrat că Eliquis afectează capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Eliquis conține sucroză Dacă medicul copilului v-a atenționat că copilul are intoleranță la unele categorii de glucide, adresați- vă medicului copilului înainte de a-i administra acest medicament. 3. Cum să administrați Eliquis Administrați întotdeauna copilului acest medicament exact așa cum v-a spus medicul copilului. Discutați cu medicul copilului, cu farmacistul sau cu asistenta medicală dacă nu sunteți sigur. Doză Încercați să administrați doza la aceeași oră în fiecare zi, pentru a obține cel mai bun efect al tratamentului. Dacă copilul are dificultăți de înghițire, ați putea să îi administrați amestecul lichid printr-un tub de gastrostomie sau printr-un tub nazogastric. Adresați-vă medicului dumneavoastră cu privire la alte modalități de a administra Eliquis. Deoarece doza de Eliquis este stabilită în funcție de greutatea corporală, este important să respectați vizitele programate la medic, deoarece este posibil să fie necesară ajustarea dozei pe măsură ce greutatea se modifică. Acest lucru asigură faptul că copilul primește doza corectă de Eliquis. Medicul dumneavoastră poate ajusta doza copilului atunci când este necesar. Mai jos este tabelul pe care îl va folosi medicul dumneavoastră. Nu ajustați dumneavoastră doza. 172 Tabelul 1: Doza recomandată pentru Eliquis la copii Zilele 1-7 Ziua 8 și următoarele Greutatea corporală (kg) între 4 și <5 între 5 și <6 între 6 și <9 între 9 și <12 între 12 și <18 între 18 și <25 între 25 și <35 ≥35 Schema de administrare 0,6 mg de două ori pe zi 1 mg de două ori pe zi 2 mg de două ori pe zi 3 mg de două ori pe zi 4 mg de două ori pe zi 6 mg de două ori pe zi 8 mg de două ori pe zi 10 mg de două ori pe zi Doza zilnică maximă 1,2 mg 2 mg 4 mg 6 mg 8 mg 12 mg 16 mg 20 mg Schema de administrare 0,3 mg de două ori pe zi 0,5 mg de două ori pe zi 1 mg de două ori pe zi 1,5 mg de două ori pe zi 2 mg de două ori pe zi 3 mg de două ori pe zi 4 mg de două ori pe zi 5 mg de două ori pe zi Doza zilnică maximă 0,6 mg 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg 6 mg 8 mg 10 mg Vă rugăm să țineți sub observație copilul pentru a vă asigura că este administrată întreaga doză. Medicul dumneavoastră va decide cât timp trebuie să continuați tratamentul. Dacă copilul scuipă doza sau o vomită: - - în decurs de 30 minute după ce a luat doza, repetați administrarea dozei la mai mult de 30 de minute după ce a luat doza, nu repetați administrarea dozei. Continuați să administrați următoarea doză de Eliquis la următoarea oră programată. Contactați medicul dacă copilul scuipă în mod repetat doza sau vomită după administrarea Eliquis. Medicul copilului ar putea modifica tratamentul anticoagulant după cum urmează: Trecerea de la medicamente anticoagulante la Eliquis - Opriți administrarea medicamentelor anticoagulante. Începeți tratamentul cu Eliquis în momentul în care copilul ar fi trebuit să primească următoarea doză de medicament anticoagulant, apoi continuați în mod normal. - Trecerea de la tratamentul cu anticoagulant care conține un antagonist al vitaminei K (de exemplu, warfarină) la Eliquis Opriți administrarea medicamentului care conține un antagonist al vitaminei K. Medicul copilului trebuie să facă analize ale sângelui și să vă indice când să începeți să îi dați copilului Eliquis. Dacă ați administrat copilului mai mult Eliquis decât trebuie Spuneți imediat medicului copilului dacă ați administrat copilului mai mult decât doza prescrisă din acest medicament. Luați ambalajul medicamentului cu dumneavoastră, chiar dacă nu mai conține medicament. Dacă administrați copilului mai mult Eliquis decât se recomandă, copilul poate avea un risc crescut de sângerare. Dacă apare sângerarea, pot fi necesare intervenții chirurgicale, transfuzii de sânge, sau alte tratamente care pot inversa activitatea anti-factor Xa. 173 Dacă uitați să îi dați copilului Eliquis - - Dacă copilul a omis doza de dimineaţă, administraţi-o de îndată ce vă amintiţi şi aceasta poate fi administrată împreună cu doza de seară. O doză de seară omisă poate fi administrată numai în cursul aceleiaşi seri. Nu administraţi două doze dimineaţa următoare, în schimb continuaţi să urmaţi schema de dozare de două ori pe zi aşa cum v-a fost recomandat în ziua următoare. Dacă copilul a omis mai mult de o doză de Eliquis, întrebați medicul copilului, farmacistul sau asistenta medicală ce trebuie să faceți. Dacă copilul încetează să ia Eliquis: Nu încetați să administrați acest medicament copilului fără a discuta mai întâi cu medicul copilului, deoarece riscul de a dezvolta un cheag de sânge ar putea fi mai mare dacă copilul întrerupe tratamentul prea devreme. Dacă aveți întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresați-vă medicului copilului, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacții adverse posibile - - Spuneți medicului copilului imediat dacă observați oricare din aceste simptome; Reacții alergice (hipersensibilitate) care pot provoca: umflarea feței, buzelor, gurii, limbii și/sau gâtului și dificultăți de respirație. Următoarele reacții adverse sunt frecvente (pot afecta cel mult de 1 din 10 persoane). Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacțiile adverse cunoscute pentru apixaban, utilizat pentru a trata cheagurile de sânge și pentru a preveni reapariția cheagurilor de sânge în vene sau în sânge, sunt enumerate mai jos. În general, reacțiile adverse observate la copiii și adolescenții tratați cu Eliquis au fost similare ca tip cu cele observate la adulți și au fost, în principal, de severitate ușoară până la moderată. Reacțiile adverse care au fost observate mai des la copii și adolescenți au fost sângerările nazale și sângerările vaginale anormale. Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) Sângerare, incluzând: - - sângerare din vagin; sângerare din nas. Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) - Sângerare, incluzând: - - - - - - sângerare la nivelul gingiilor; sânge în urină; vânătăi și umflături; sângerare la nivelul intestinului sau rectului; sânge roșu/roșu aprins în materiile fecale; sângerare apărută după intervenția chirurgicală, inclusiv vânătăi și umflături, sânge care se scurge de la nivelul plăgii/inciziei chirurgicale (secreție a plăgii) sau de la locul de injectare; - - - - - - Cădere a părului; Anemie care poate determina oboseală sau paloare; Scădere a numărului de trombocite din sângele copilului (care poate influența formarea cheagurilor); Greață (senzație de rău); Erupție trecătoare pe piele; Mâncărimi la nivelul pielii; 174 - - Tensiune arterială mică care poate provoca copilului o stare de leșin sau accelerarea bătăilor inimii; Testele de sânge pot arăta: - - - funcționare anormală a ficatului; o creștere a valorilor unor enzime ale ficatului; o creștere a valorilor alanin aminotransferazei (ALT). Reacții adverse cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile) - la nivelul abdomenului sau în spațiul situat în spatele cavității abdominale; la nivelul stomacului; la nivelul ochilor; la nivelul gurii; de la un hemoroid; la nivelul gurii sau sânge în salivă atunci când tușește; la nivelul creierului sau al coloanei vertebrale; la nivelul plămânilor; la nivelul unui mușchi; Sângerare: - - - - - - - - - Erupție trecătoare pe piele care poate fi sub formă de vezicule și arată ca niște mici ținte (pete închise la culoare în centru, înconjurate de o zonă mai palidă, cu un inel mai închis în jurul marginii) (eritem polimorf); Inflamația vaselor de sânge (vasculită) care poate conduce la erupție trecătoare pe piele sau pete ca înțepătura de ac, plane, roșii, rotunde sub suprafața pielii, sau la apariția de vânătăi. Testele de sânge pot arăta: - - Sângerare la nivelul rinichiului, uneori cu prezența de sânge în urină, ceea ce duce la incapacitatea rinichilor de a funcționa corespunzător (nefropatie legată de anticoagulante). o creștere a valorilor gama glutamil transferazei (GGT); teste care arată prezența sângelui în scaun sau în urină. - - - - Raportarea reacțiilor adverse Dacă copilul manifestă orice reacții adverse, adresați-vă medicului copilului, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Eliquis Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe ambalaj după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Eliquis • • Substanța activă este apixaban. Fiecare capsulcare trebuie deschisăconține apixaban 0,15 mg. Celelalte componente sunt: - Granule: hipromeloză, sfere de zahăr (compuse din sirop de zahăr, amidon de porumb (E1450) și sucroză). Vezi pct. 2 „Eliquis conține sucroză”. 175 - Înveliș capsulă: gelatină (E441), dioxid de titan (E171), oxid galben de fer (E172) Cum arată Eliquis și conținutul ambalajului Granulele au un aspect alb până la aproape alb și sunt prezentate în recipiente care trebuie deschise (capsula nu trebuie înghițită întreagă). Capsula are un corp transparent și un capac galben opac. Eliquis este disponibil în flacoane, în interiorul unei cutii. Fiecare flacon conține 28 de capsule care trebuie deschise. Card de avertizare al pacientului: informații de utilizare În interiorul ambalajului de Eliquis veți găsi, alături de prospect, un Card de avertizare al pacientului sau este posibil ca medicul copilului dumneavoastră să vă înmâneze un card similar. Acest Card de avertizare al pacientului include informații care vă vor fi utile și avertizează alți medici că sunteți tratat cu Eliquis. Trebuie să aveți întotdeauna acest card cu dumneavoastră. 1. 2. 3. 4. Luați cardul. Separați partea cu limba dumneavoastră, după caz (marginile sunt perforate pentru a facilita ruperea). Completați următoarele secțiuni sau cereți medicului dumneavoastră să facă acest lucru: - - - - - - - Împăturiți cardul și luați-l întotdeauna cu dumneavoastră. Nume: Data nașterii: Indicație: Greutate corporală: Doză: ........mg de două ori pe zi: Numele medicului: Numărul de telefon al medicului: Deținătorul autorizației de punere pe piață Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlanda Fabricantul Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlanda Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA} Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu/. 176 INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE ELIQUIS 0,15 MG GRANULE AMBALATE ÎN CAPSULE CARE TREBUIE DESCHISE Informații importante:  Pentru mai multe informații despre Eliquis, consultați prospectul sau discutați cu medicul dumneavoastră. Metoda de presărare a granulelor din capsule care trebuie deschise pentru amestecarea conținutului Eliquis cu formula de lapte praf pentru sugari sau cu apă poate fi utilizată pentru copiii care nu pot înghiți granule sau comprimate filmate.  Pentru pacienții cu aport de lichide restricționat, volumul de formulă de lapte praf pentru sugari sau apă poate fi redus la cel puțin 2,5 ml. Pregătirea dozei folosind granule ambalate în capsule care trebuie deschise CITIȚI URMĂTOARELE INSTRUCȚIUNI ÎNAINTE DE A PREGĂTI ȘI DE A ADMINISTRA O DOZĂ. Veți avea nevoie de o cupă pentru medicamente, o seringă pentru administrare orală și o lingură mică (pentru amestecare) pentru a administra acest medicament. Puteți obține aceste consumabile de la o farmacie, dacă este necesar. Metoda de amestecare LICHIDĂ a granulelor ambalate în capsule care trebuie deschise ❏ PASUL 1: Pregătiți consumabilele • Spălați-vă și uscați-vă mâinile. • Curățați și pregătiți suprafața de lucru plană. • Adunați consumabilele: o Capsulă care trebuie deschisă o (verificați pe rețetă numărul de capsule de deschidere care trebuie utilizate pentru fiecare doză). Seringă orală (pentru a administra medicamentul sugarului dumneavoastră) o Cupă pentru medicamente (pentru a amesteca medicamentul) Lingură mică o o Lichid pentru amestec (folosiți Capsulă care trebuie deschisă Lichid pentru amestec: folosiți formulă de lapte praf pentru sugari sau apă Lingură mică Cupă pentru medicamente Seringă orală formulă de lapte praf pentru sugari sau apă). ❏ PASUL 2: Adăugați lichidul în cupa pentru medicamente • Adăugați aproximativ 5 ml (o linguriță) de lichid în cupa pentru medicamente. 177 Avertizare: pentru a asigura o doză completă, NU puneți medicamentul într-un biberon pentru copii ❏ PASUL 3: Loviți ușor capsula care trebuie deschisă • Țineți capsula care trebuie deschisă cu capătul colorat în sus. • Loviți ușor capătul transparent pentru a aduce medicamentul în capătul transparent. ❏ PASUL 4: Deschideți capsula care trebuie deschisă - Presărați medicamentul în cupă • Țineți capsula care trebuie deschisă • deasupra cupei pentru medicamente. • Răsuciți ambele capete ale capsulei care trebuie deschisă și desfaceți-o încet. Presărați conținutul capsulei care trebuie deschisă în lichid. • • Verificați jumătățile capsulei care trebuie deschisă pentru a vă asigura că sunt golite. • Aruncați jumătățile goale ale capsulei care trebuie deschisă. ❏ PASUL 5: Amestecați • Țineți cupa pentru medicamente cu o mână. • Amestecați medicamentul în lichid folosind o lingură mică. • Continuați să amestecați până când medicamentul este dizolvat. Medicamentul trebuie să se dizolve rapid și lichidul va fi tulbure. ❏ PASUL 6: Administrați medicamentul Acesta este un proces în 2 părți pentru a se asigura că se administrează medicamentul ÎN ÎNTREGIME. Efectuați atât partea 1, cât și partea 2. Partea 1: Trageți TOT amestecul lichid cu seringa pentru administrare orală și administrați tot medicamentul din seringă. 178 APĂSAȚI pistonul Trageți TOT amestecul lichid, astfel încât să nu rămână nicio cantitate de medicament în cupa de dozare Administrați LENT și administrați tot medicamentul din seringă Partea 2: Repetați pentru a vă asigura că orice cantitate de medicament rămasă este administrată după cum urmează: Adăugați ÎNCĂ aproximativ 5 ml (o linguriță) de lichid în cupa pentru medicamente. Amestecați UȘOR lichidul cu lingura mică APĂSAȚI pistonul Trageți TOT amestecul lichid, astfel încât să nu rămână nicio cantitate de medicament în cupa de dozare Administrați LENT și administrați tot medicamentul din seringă ❏ PASUL 7: Spălați • Aruncați capsula goală care trebuie • • deschisă Spălați exteriorul și interiorul seringii cu apă. Spălați cupa pentru medicamente și lingura mică. Aveți grijă să administrați medicamentul imediat sau cel mai târziu în termen de 2 ore de la preparare. 179 Prospect: Informații pentru utilizator Eliquis 0,5 mg granulă drajefiată în plic Eliquis 1,5 mg granule drajefiate în plic Eliquis 2 mg granule drajefiate în plic apixaban Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să administrați acest medicament, deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. Acest prospect a fost scris pentru pacienți („dumneavoastră”) și pentru părintele sau îngrijitorul care va administra acest medicament copilului. - - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Eliquis și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să administrați Eliquis Cum să administrați Eliquis Reacții adverse posibile Cum se păstrează Eliquis Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Eliquis și pentru ce se utilizează Eliquis conține ca substanță activă apixaban și aparține unui grup de medicamente denumite anticoagulante. Acest medicament ajută la prevenirea formării de cheaguri de sânge prin blocarea Factorului Xa, care este o componentă importantă în coagularea sângelui. Eliquis este utilizat la copii cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și mai puțin de 18 ani pentru a trata cheagurile de sânge și pentru a preveni reapariția cheagurilor de sânge în vene sau în vasele de sânge ale plămânilor. Pentru doza recomandată în funcție de greutatea corporală, vezi pct. 3. 2. Ce trebuie să știți înainte să administrați Eliquis Nu administrați Eliquis dacă - - - - - copilul este alergic la apixaban sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6); copilul prezintă sângerări în exces; copilul are o afecțiune a unui organ al corpului, care crește riscul de sângerare gravă (cum este ulcer activ sau ulcer recent la nivelul stomacului sau intestinului, sângerare recentă la nivelul creierului); copilul are o boală de ficat care poate duce la risc crescut de sângerare (coagulopatie hepatică); copilul ia medicamente care împiedică coagularea sângelui (de exemplu warfarină, rivaroxaban, dabigatran sau heparină), cu excepția cazului în care este vorba despre schimbarea tratamentului anticoagulant, despre montarea unei linii venoase sau arteriale și 180 copilul primește heparină pe această linie pentru a o menține deschisă sau dacă un tub este introdus în vasul de sânge (ablație prin cateter) pentru a trata bătăile neregulate ale inimii (aritmie). Atenționări și precauții Discutați cu medicul copilului, cu farmacistul sau cu asistenta medicală înainte de a administra acest medicament dacă copilul are oricare dintre următoarele: un risc crescut de sângerare, de exemplu: - - tulburări de sângerare, inclusiv afecțiuni care rezultă în scăderea activității trombocitare; tensiune arterială foarte mare, necontrolată prin tratament medical; - o boală de rinichi severă sau dacă copilul este dializat; o problemă la ficat sau antecedente de probleme la ficat; - Acest medicament va fi utilizat cu precauție la pacienții cu semne de afectare a funcției ficatului. a avut un tub (cateter) sau i s-a făcut o injecție în coloana vertebrală (pentru anestezie sau reducerea durerii), medicul copilului dumneavoastră vă va spune să administrați acest medicament la 5 ore sau mai mult după îndepărtarea cateterului; dacă copilul are o proteză la o valvă a inimii; dacă medicul copilului stabilește că acesta are tensiune arterială oscilantă sau dacă este planificat un alt tratament sau o intervenție chirurgicală pentru îndepărtarea cheagului de sânge din plămânii copilului. - - - - - Aveți grijă deosebită când utilizați Eliquis - dacă știți că copilul are o boală numită sindrom antifosfolipidic (o afecțiune a sistemului imunitar care determină un risc mărit de cheaguri de sânge), spuneți-i medicului copilului, care va hotărî dacă poate fi necesară schimbarea tratamentului. Dacă copilul trebuie să fie supus unei intervenții chirurgicale sau unei proceduri care poate provoca sângerare, medicul copilului vă poate cere să opriți temporar administrarea acestui medicament, pentru o perioadă scurtă de timp. Dacă nu sunteți sigur dacă o anumită procedură vă poate provoca o sângerare, discutați cu medicul copilului. Copii și adolescenți Eliquis granule drajefiate în plic se utilizează la copiii cu greutatea cuprinsă între 5 kg și mai puțin de 35 kg pentru a trata cheagurile de sânge și pentru a preveni reapariția cheagurilor de sânge în vene. Nu există suficiente informații privind utilizarea sa la copii și adolescenți în alte indicații. Eliquis împreună cu alte medicamente Spuneți medicului copilului, farmacistului sau asistentei medicale dacă copilul ia, a luat recent sau s-ar putea să ia orice alte medicamente. Unele medicamente pot crește efectele Eliquis, în timp ce altele pot scădea aceste efecte. Medicul copilului va decide dacă copilul va urma tratament cu Eliquis atunci când ia aceste medicamente și cât de atent trebuie să fie supravegheat copilul. Următoarele medicamente pot crește efectele Eliquis și pot crește riscul de sângerare nedorită: - - - unele medicamente pentru infecții fungice (de exemplu ketoconazol, etc.); unele medicamente antivirale pentru HIV / SIDA (de exemplu ritonavir); alte medicamente utilizate pentru reducerea coagulării sângelui (de exemplu enoxaparină, etc.); medicamente antiinflamatoare sau medicamente împotriva durerii (de exemplu acid acetilsalicilic sau naproxen); medicamente pentru tratamentul tensiunii arteriale mari sau pentru probleme ale inimii (de exemplu diltiazem); medicamente antidepresive denumite inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei sau inhibitori ai recaptării serotoninei-noradrenalinei. - - - 181 Următoarele medicamente pot scădea capacitatea Eliquis de a ajuta la prevenirea formării cheagurilor de sânge: - medicamente pentru prevenirea epilepsiei sau a crizelor convulsive (de exemplu fenitoină, etc.); sunătoare (un supliment din plante utilizat pentru tratamentul depresiei); medicamente pentru tratamentul tuberculozei sau al altor infecții (de exemplu rifampicină). - - Sarcina și alăptarea Dacă adolescenta este gravidă sau alăptează, credeți că ar putea fi gravidă sau intenționează să rămână gravidă, adresați-vă medicului adolescentei, farmacistului sau asistentei medicale pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Nu se cunosc efectele Eliquis asupra sarcinii și asupra copilului nenăscut. Adolescenta nu trebuie să ia acest medicament dacă este gravidă. Adresați-vă imediat medicului adolescentei dacă aceasta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament. Adolescentele care au menstruație pot prezenta sângerări menstruale mai abundente cu Eliquis. Vă rugăm să contactați medicul copilului pentru orice întrebări. Nu se cunoaște dacă Eliquis se elimină în laptele uman. Dacă adolescenta alăptează, cereți sfatul medicului adolescentei, farmacistului sau asistentei medicale înainte de a-i administra acest medicament. Ei vă vor recomanda dacă este cazul ca adolescenta să nu mai alăpteze în timp ce ia Eliquis sau să oprească administrarea acestui medicament. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Nu s-a demonstrat că Eliquis afectează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Eliquis conține lactoză (un tip de zahăr) și sodiu Dacă medicul copilului v-a atenționat că copilul are intoleranță la unele categorii de glucide, adresați- vă medicului copilului înainte de a-i administra acest medicament. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per granulă drajefiată, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum să administrați Eliquis Administrați întotdeauna copilului acest medicament exact așa cum v-a spus medicul copilului. Discutați cu medicul copilului, cu farmacistul sau cu asistenta medicală dacă nu sunteți sigur. Doză Încercați să administrați doza la aceeași oră în fiecare zi, pentru a obține cel mai bun efect al tratamentului. Dacă copilul are dificultăți de înghițire, ați putea să îi administrați amestecul lichid printr-un tub de gastrostomie sau printr-un tub nazogastric. Adresați-vă medicului dumneavoastră cu privire la alte modalități de a administra Eliquis. Deoarece doza de Eliquis este în funcție de greutatea corporală, este important să respectați vizitele programate la medic, deoarece este posibil să fie necesară ajustarea dozei pe măsură ce greutatea se modifică. Acest lucru asigură faptul că copilul primește doza corectă de Eliquis. Medicul dumneavoastră poate ajusta doza copilului atunci când este necesar. Mai jos este tabelul pe care îl va folosi medicul dumneavoastră. Nu ajustați dumneavoastră doza. 182 Tabelul 1 Doza recomandată pentru Eliquis la copii Zilele 1-7 Ziua 8 și următoarele Greutatea corporală (kg) între 4 și <5 între 5 și <6 între 6 și <9 între 9 și <12 între 12 și <18 între 18 și <25 între 25 și <35 ≥35 Schema de administrare 0,6 mg de două ori pe zi 1 mg de două ori pe zi 2 mg de două ori pe zi 3 mg de două ori pe zi 4 mg de două ori pe zi 6 mg de două ori pe zi 8 mg de două ori pe zi 10 mg de două ori pe zi Doza zilnică maximă 1,2 mg 2 mg 4 mg 6 mg 8 mg 12 mg 16 mg 20 mg Schema de administrare 0,3 mg de două ori pe zi 0,5 mg de două ori pe zi 1 mg de două ori pe zi 1,5 mg de două ori pe zi 2 mg de două ori pe zi 3 mg de două ori pe zi 4 mg de două ori pe zi 5 mg de două ori pe zi Doza zilnică maximă 0,6 mg 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg 6 mg 8 mg 10 mg Vă rugăm să țineți sub observație copilul pentru a vă asigura că este administrată întreaga doză. Medicul dumneavoastră va decide cât timp trebuie să continuați tratamentul. Dacă copilul scuipă doza sau o vomită: - - în decurs de 30 minute după ce a luat doza, repetați administrarea dozei. la mai mult de 30 de minute după ce a luat doza, nu repetați administrarea dozei. Continuați să administrați următoarea doză de Eliquis la următoarea oră programată. Contactați medicul dacă copilul scuipă în mod repetat doza sau vomită după administrarea Eliquis. Medicul copilului ar putea modifica tratamentul anticoagulant după cum urmează: Trecerea de la medicamente anticoagulante la Eliquis - Opriți administrarea medicamentelor anticoagulante. Începeți tratamentul cu Eliquis în momentul în care copilul ar fi trebuit să primească următoarea doză de medicament anticoagulant, apoi continuați în mod normal. - Trecerea de la tratamentul cu anticoagulant care conține un antagonist al vitaminei K (de exemplu, warfarină) la Eliquis Opriți administrarea medicamentului care conține un antagonist al vitaminei K. Medicul copilului trebuie să facă analize ale sângelui și să vă indice când să începeți să îi dați copilului Eliquis. Dacă ați administrat copilului mai mult Eliquis decât trebuie Spuneți imediat medicului copilului dacă ați administrat copilului mai mult decât doza prescrisă din acest medicament. Luați ambalajul medicamentului cu dumneavoastră, chiar dacă nu mai conține medicament. Dacă administrați copilului mai mult Eliquis decât se recomandă, copilul poate avea un risc crescut de sângerare. Dacă apare sângerarea, pot fi necesare intervenții chirurgicale, transfuzii de sânge, sau alte tratamente care pot inversa activitatea anti-factor Xa. 183 Dacă uitați să îi dați copilului Eliquis - - Dacă copilul a omis doza de dimineaţă, administraţi-o de îndată ce vă amintiţi şi aceasta poate fi administrată împreună cu doza de seară. O doză de seară omisă poate fi administrată numai în cursul aceleiaşi seri. Nu administraţi două doze dimineaţa următoare, în schimb continuaţi să urmaţi schema de dozare de două ori pe zi aşa cum v-a fost recomandat în ziua următoare. Dacă copilul a omis mai mult de o doză de Eliquis, întrebați medicul copilului, farmacistul sau asistenta medicală ce trebuie să faceți. Dacă copilul încetează să ia Eliquis Nu încetați să administrați acest medicament copilului fără a discuta mai întâi cu medicul copilului, deoarece riscul de a dezvolta un cheag de sânge ar putea fi mai mare dacă copilul întrerupe tratamentul prea devreme. Dacă aveți întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresați-vă medicului copilului, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacții adverse posibile - - Spuneți medicului copilului imediat dacă observați oricare din aceste simptome; Reacții alergice (hipersensibilitate) care pot provoca: umflarea feței, buzelor, gurii, limbii și/sau gâtului și dificultăți de respirație. Următoarele reacții adverse sunt frecvente (pot afecta cel mult de 1 din 10 persoane). Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacțiile adverse cunoscute pentru apixaban, utilizat pentru a trata cheagurile de sânge și pentru a preveni reapariția cheagurilor de sânge în vene sau în sânge, sunt enumerate mai jos. În general, reacțiile adverse observate la copiii și adolescenții tratați cu Eliquis au fost similare ca tip cu cele observate la adulți și au fost, în principal, de severitate ușoară până la moderată. Reacțiile adverse care au fost observate mai des la copii și adolescenți au fost sângerările nazale și sângerările vaginale anormale. Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) Sângerare, incluzând: - - sângerare din vagin; sângerare din nas. Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) - Sângerare, incluzând: - - - - - - sângerare la nivelul gingiilor; sânge în urină; vânătăi și umflături; sângerare la nivelul intestinului sau rectului; sânge roșu/roșu aprins în materiile fecale; sângerare apărută după intervenția chirurgicală, inclusiv vânătăi și umflături, sânge care se scurge de la nivelul plăgii/inciziei chirurgicale (secreție a plăgii) sau de la locul de injectare; - - - - - - Cădere a părului; Anemie care poate determina oboseală sau paloare; Scădere a numărului de trombocite din sângele copilului (care poate influența formarea cheagurilor); Greață (senzație de rău); Erupție trecătoare pe piele; Mâncărimi la nivelul pielii; 184 - - Tensiune arterială mică care poate provoca copilului o stare de leșin sau accelerarea bătăilor inimii; Testele de sânge pot arăta: - - - funcționare anormală a ficatului; o creștere a valorilor unor enzime ale ficatului; o creștere a valorilor alanin aminotransferazei (ALT). Reacții adverse cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile) - la nivelul abdomenului sau în spațiul situat în spatele cavității abdominale; la nivelul stomacului; la nivelul ochilor; la nivelul gurii; de la un hemoroid; la nivelul gurii sau sânge în salivă atunci când tușește; la nivelul creierului sau al coloanei vertebrale; la nivelul plămânilor; la nivelul unui mușchi; Sângerare: - - - - - - - - - Erupție trecătoare pe piele care poate fi sub formă de vezicule și arată ca niște mici ținte (pete închise la culoare în centru, înconjurate de o zonă mai palidă, cu un inel mai închis în jurul marginii) (eritem polimorf); Inflamația vaselor de sânge (vasculită) care poate conduce la erupție trecătoare pe piele sau pete ca înțepătura de ac, plane, roșii, rotunde sub suprafața pielii, sau la apariția de vânătăi. Testele de sânge pot arăta: - - o creștere a valorilor gama glutamil transferazei (GGT); teste care arată prezența sângelui în scaun sau în urină; - - - Sângerare la nivelul rinichiului, uneori cu prezența de sânge în urină, ceea ce duce la incapacitatea rinichilor de a funcționa corespunzător (nefropatie legată de anticoagulante). Raportarea reacțiilor adverse Dacă copilul manifestă orice reacții adverse, adresați-vă medicului copilului, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Eliquis Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe ambalaj după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Eliquis • • Substanța activă este apixaban. Fiecare plic conține apixaban 0,5 mg, 1,5 mg sau 2 mg. Celelalte componente sunt: 185 - - Nucleul comprimatului: lactoză (vezi pct. 2 „Eliquis conține lactoză (un tip de zahăr) și sodiu”), celuloză microcristalină, croscarmeloză sodică (vezi pct. 2 „Eliquis conține lactoză (un tip de zahăr) și sodiu”), laurilsulfat de sodiu, stearat de magneziu (E470b); Film: lactoză monohidrat (vezi pct. 2 „Eliquis conține lactoză (un tip de zahăr) și sodiu”), hipromeloză (E464), dioxid de titan (E171), triacetină, oxid roșu de fer (E172). Cum arată Eliquis și conținutul ambalajului Granule drajefiate de 0,5 mg, rotunde, de culoare roz, în plicuri de 0,5 mg, 1,5 mg și 2 mg - - - Plic din folie de aluminiu conținând o granulă drajefiată de 0,5 mg Plic din folie de aluminiu conținând trei granule drajefiate de 0,5 mg Plic din folie de aluminiu conținând patru granule drajefiate de 0,5 mg Fiecare cutie conține 28 de plicuri. Card de avertizare al pacientului: informații de utilizare În interiorul ambalajului de Eliquis veți găsi, alături de prospect, un Card de avertizare al pacientului sau este posibil ca medicul copilului dumneavoastră să vă înmâneze un card similar. Acest Card de avertizare al pacientului include informații care vor fi utile copilului și avertizează alți medici asupra faptului că copilul este tratat cu Eliquis. Trebuie să aveți întotdeauna acest card cu dumneavoastră. 1. 2. 3. 4. Luați cardul. Separați partea cu limba dumneavoastră, după caz (marginile sunt perforate pentru a facilita ruperea). Completați următoarele secțiuni sau cereți medicului copilului să facă acest lucru: - - - - - - - Împăturiți cardul și luați-l întotdeauna cu dumneavoastră. Nume: Data nașterii: Indicație: Greutate corporală: Doză: ........mg de două ori pe zi Numele medicului: Numărul de telefon al medicului: Deținătorul autorizației de punere pe piață Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlanda Fabricantul Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlanda Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA} Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu/. 186 INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE A GRANULELOR DRAJEFIATE DE ELIQUIS ÎN PLIC Informații importante:  Pentru mai multe informații despre Eliquis, consultați prospectul sau discutați cu medicul dumneavoastră.  Pentru pacienții cu aport de lichide restricționat, volumul de formulă de lapte praf pentru sugari sau apă poate fi redus la cel puțin 2,5 ml. Pregătirea dozei cu ajutorul plicurilor CITIȚI URMĂTOARELE INSTRUCȚIUNI ÎNAINTE DE A PREGĂTI ȘI DE A ADMINISTRA O DOZĂ. Există 2 moduri în care puteți amesteca și administra acest medicament:   cu LICHID, utilizând o seringă pentru administrare orală, sau cu ALIMENTE, folosind un castronaș și o lingură. Veți avea nevoie de o cupă pentru medicamente și o seringă pentru administrare orală (amestecare în LICHID) sau o cupă și o lingură mică (amestecare în ALIMENTE) pentru a administra acest medicament. Puteți obține aceste consumabile de la o farmacie, dacă este necesar. Plic Lingură mică Cupă pentru medicamente Seringă orală Foarfeci mici Metoda cu amestecare în LICHID pentru plicuri ❏ PASUL 1: Pregătiți consumabilele Spălați-vă și uscați-vă mâinile. • • Curățați și pregătiți suprafața de lucru plană. • Adunați consumabilele: o Plicuri (verificați rețeta pentru a afla numărul de plicuri prescrise de medic pentru fiecare doză). Seringă orală (pentru a administra medicamentul) o o Cupă pentru medicamente (pentru a amesteca medicamentul) Lingură mică (pentru a amesteca medicamentul) o Foarfeci mici (pentru a deschide plicul) o o Lichid pentru amestec (folosiți formulă de lapte praf pentru sugari, apă sau suc de mere). ❏ PASUL 2: Adăugați lichidul în cupa pentru medicamente • Adăugați aproximativ 10 ml (2 lingurițe) de lichid în cupa pentru medicamente. Avertizare: pentru a asigura o doză completă, NU puneți medicamentul într-un biberon pentru copii. ❏ PASUL 3: Loviți ușor plicul și deschideți-l • Loviți ușor plicul pentru a muta granula drajefiată / granulele drajefiate din interior în partea de jos. • Tăiați plicul pe linia punctată pentru a-l deschide. 187 ❏ PASUL 4: Goliți plicul • Goliți plicul, vărsând granula drajefiată / granulele drajefiate din interiorul acestuia în cupa pentru medicamente. • Treceți degetul peste plic pentru a îndepărta toate granulele drajefiate. ❏ PASUL 5: Amestecați • Țineți cupa pentru medicamente cu o mână și, folosind o lingură mică, amestecați și zdrobiți medicamentul. • Amestecați până se dizolvă complet. Aceasta va dura 5-7 minute. Dizolvarea este importantă pentru a obține o doză corectă. 5-7 minute ❏ PASUL 6: Administrați medicamentul Acesta este un proces în 2 părți pentru a se asigura că se administrează medicamentul ÎN ÎNTREGIME. Efectuați atât partea 1, cât și partea 2 Partea 1: Trageți TOT amestecul lichid cu seringa pentru administrare orală și administrați tot medicamentul din seringă. APĂSAȚI pistonul Trageți TOT amestecul lichid, astfel încât să nu rămână nicio cantitate de medicament în cupa de dozare Administrați LENT și administrați tot medicamentul din seringă Partea 2: Repetați pentru a vă asigura că orice cantitate de medicament rămasă este administrată după cum urmează: Adăugați ÎNCĂ aproximativ 5 ml (o linguriță) de lichid în cupa pentru medicamente. Amestecați UȘOR lichidul cu lingura mică APĂSAȚI pistonul Trageți TOT amestecul lichid, astfel încât să nu rămână nicio cantitate de medicament în cupa de dozare Administrați LENT și administrați tot medicamentul din seringă 188 ❏ PASUL 7: Spălați • Aruncați plicul gol • • Spălați exteriorul și interiorul seringii cu apă. Spălați cupa pentru medicamente și lingura mică. Aveți grijă să administrați medicamentul imediat sau cel mai târziu în termen de 2 ore de la preparare. Plic Lingură mică Foarfeci mici Piure de mere Castron mic Metoda cu amestecare în ALIMENTE pentru plicuri ❏ PASUL 1: Pregătiți consumabilele Spălați-vă și uscați-vă mâinile. • • Curățați și pregătiți suprafața de lucru plană. • Adunați consumabilele: o Plicuri (verificați rețeta pentru a afla numărul de plicuri prescrise de medic pentru fiecare doză). o Castron mic (pentru amestecarea medicamentului) o Lingură mică (pentru amestecarea medicamentului) Foarfeci mici (pentru deschiderea plicului) Piure de mere o o ❏ PASUL 2: Pregătiți pentru amestecare • Adăugați aproximativ 1 lingură (15 ml) de aliment în castronul mic. ❏ PASUL 3: Loviți ușor plicul și deschideți-l • Loviți ușor plicul pentru a muta granulele drajefiate din interior în partea de jos. • Tăiați plicul pe linia punctată pentru a-l deschide. ❏ PASUL 4: Goliți plicul • Goliți plicul, vărsând granula drajefiată / granulele drajefiate din interiorul acestuia în castronul mic. • Treceți degetul peste plic pentru a îndepărta toate granulele drajefiate. ❏ PASUL 5: Amestecați • Țineți castronașul cu o mână și, folosind o lingură mică, amestecați granula drajefiată în piureul de mere. Nu este nevoie ca granulele drajefiate să se dizolve în aliment. 189 ❏ PASUL 6: Administrați medicamentul • Administrați amestecul de alimente și medicament cu lingura mică. • Asigurați-vă că medicamentul și alimentul au fost administrate ÎN ÎNTREGIME, astfel încât să nu rămână medicament în castronul mic. ❏ PASUL 7: Spălați • Aruncați plicul gol • Spălați cupa, castronul mic și lingura mică. Aveți grijă ca medicamentul să fie administrat imediat. 190 Anexa IV Concluzii științifice <și motive pentru modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață> 191 Concluzii științifice Având în vedere raportul de evaluare al PRAC privind Raportul periodic actualizat/Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) pentru apixaban, concluziile științifice ale PRAC sunt următoarele: Nefropatie legată de anticoagulante (NLA): Având în vedere datele disponibile care includ 6 cazuri relevante de NLA, confirmate prin biopsie, indicând o posibilă asociere cu apixaban, un efect farmacologic de clasă (NLA este deja enumerată pentru alte AOAD, rivaroxaban și edoxaban), și o plauzibilitate fiziopatologică, PRAC consideră că o legătură de cauzalitate între apixaban și NLA este cel puțin o posibilitate rezonabilă. PRAC concluzionează că informațiile referitoare la medicament pentru medicamentele care conțin apixaban trebuie să fie modificate în consecință. În urma analizării recomandării PRAC, CHMP este de acord cu concluziile generale și cu motivele recomandării PRAC. Motive pentru modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață Pe baza concluziilor științifice pentru apixaban, CHMP consideră că raportul beneficiu-risc pentru medicamentul care conține/medicamentele care conțin apixaban este neschimbat, sub rezerva modificărilor propuse pentru informațiile referitoare la medicament. CHMP recomandă modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață. 192