ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1

1.

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

CRESEMBA 200 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2.

COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine isavuconazol 200 mg (sub formă de sulfat de isavuconazoniu 372,6 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.

FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Pulbere de culoare albă până la galbenă

4.

DATE CLINICE

4.1

Indicaţii terapeutice

CRESEMBA este indicat la pacienţii cu vârsta de 1 an şi peste pentru tratamentul
•
•

aspergilozei invazive
mucormicozei la pacienţii la care amfotericina B este inadecvată (vezi pct. 4.4 şi 5.1)

Trebuie respectate recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a agenţilor 
antifungici.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Tratamentul precoce țintit (preventiv sau ghidat de diagnostic) poate fi instituit în așteptarea 
confirmării bolii de către testele diagnostice specifice. Cu toate acestea, odată ce aceste rezultate devin 
disponibile, tratamentul antifungic trebuie ajustat în consecință.

În tabelul următor sunt furnizate informaţii detaliate privind recomandările de doze:

Tabel 1 Doze recomandate

Doza de încărcare
(la interval de 8 ore, în primele 48 
de ore)1
200 mg isavuconazol (un flacon)3

Adulţi
Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta între 1 an şi sub 18 ani

Doza de întreţinere (o dată pe zi)2

200 mg isavuconazol (un flacon)3

Greutatea corporală
≥ 37 kg
Greutatea corporală
< 37 kg

200 mg isavuconazol (un flacon)3

200 mg isavuconazol (un flacon)3

5,4 mg/kg isavuconazol

5,4 mg/kg isavuconazol

1 În total şase administrări.
2 Doza de întreţinere: cu începere de la 12 până la 24 de ore după ultima doză de încărcare.
3 După reconstituire şi diluare.

Valoarea maximă pentru orice doză individuală de încărcare sau doză zilnică de întreţinere 
administrată oricărui pacient copil şi adolescent este de 200 mg isavuconazol.

2

Durata tratamentului trebuie stabilită pe baza răspunsului clinic (vezi pct. 5.1). 

În cazul unui tratament de lungă durată peste 6 luni trebuie evaluat cu atenţie raportul beneficiu/risc
(vezi pct. 5.1 şi 5.3).

Trecerea la isavuconazol cu administrare orală
CRESEMBA este disponibil sub formă de capsule care conțin isavuconazol 100 mg şi 40 mg. Datorită 
biodisponibilităţii orale crescute (98%, vezi pct. 5.2), trecerea de la administrarea intravenoasă la cea 
orală este adecvată în cazul în care aceasta are indicaţii clinice. Pentru recomandări detaliate privind 
dozele, a se vedea pct. 4.2 din Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Cresemba 40 mg și 100 
mg capsule.

Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Cu toate acestea, experienţa clinică la pacienţii 
vârstnici este limitată.

Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală, inclusiv cei cu boală renală 
stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Nu se pot face recomandări privind doza pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală, 
din moment ce nu sunt disponibile date relevante.

Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică ușoară sau moderată 
(clasele Child-Pugh A şi B) (vezi pct. 4.4 şi 5.2). 

Isavuconazolul nu a fost studiat la pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C). 
Utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul 
potenţial depăşeşte riscurile (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).

Nu se pot face recomandări privind doza pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică, 
din moment ce nu sunt disponibile date relevante.

Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea isavuconazolului la pacienţii copii cu vârsta sub 1 an nu au fost stabilite.

Mod de administrare

Utilizare intravenoasă.

Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
CRESEMBA trebuie reconstituit, iar apoi trebuie diluat în continuare până la o concentraţie 
corespunzătoare cu un interval de 0,4 până la 0,8 mg/ml isavuconazol, înainte de a fi administrat prin 
perfuzie intravenoasă într-un interval de timp de minimum 1 oră, pentru a reduce riscul reacţiilor 
asociate perfuziei. Concentraţiile mai mari trebuie evitate, din moment ce acestea pot provoca iritaţie 
locală la locul administrării perfuziei. Perfuzia trebuie administrată printr-un set de perfuzie prevăzut 
cu un filtru integrat cu o membrană microporoasă din polietersulfonă (PES) având dimensiunea porilor 
între 0,2 μm şi 1,2 μm. CRESEMBA trebuie administrat exclusiv prin perfuzie intravenoasă.

Pentru instrucţiuni detaliate privind reconstituirea şi diluarea CRESEMBA înainte de administrare, 
vezi pct. 6.6.

3

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrare concomitentă cu ketoconazol (vezi pct. 4.5).

Administrare concomitentă cu o doză ridicată de ritonavir (>200 mg la fiecare 12 ore) (vezi pct. 4.5).

Administrare concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4/5 precum rifampicină, rifabutină, 
carbamazepină, barbiturice cu durată lungă de acţiune (de exemplu fenobarbital), fenitoină şi sunătoare 
sau cu inductori moderaţi ai CYP3A4/5 precum efavirenz, nafcilină şi etravirină (vezi pct. 4.5).

Pacienţi cu sindrom de QT scurt congenital (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Hipersensibilitate

Hipersensibilitatea la isavuconazol poate duce la reacţii adverse printre care se numără: reacţie 
anafilactică, hipotensiune arterială, insuficienţă respiratorie, dispnee, erupţie indusă de medicament, 
prurit şi erupţie cutanată tranzitorie (vezi pct. 4.8). În caz de reacţie anafilactică, administrarea de 
isavuconazol trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat tratamentul medical corespunzător.

Se vor lua măsuri de precauție în cazul prescrierii isavuconazol la pacienţi cu hipersensibilitate la alţi 
agenţi antifungici azolici.

Reacţii asociate perfuziei

În timpul administrării intravenoase a isavuconazolului, au fost raportate reacţii asociate perfuziei, 
inclusiv hipotensiune arterială, dispnee, ameţeală, parestezii, greaţă şi cefalee (vezi pct. 4.8). În cazul 
apariţiei acestor reacţii, perfuzia trebuie întreruptă. 

Reacţii adverse cutanate severe 

În timpul tratamentului cu agenţi antifungici azolici au fost raportate reacţii adverse cutanate severe 
precum sindromul Stevens-Johnson. În cazul în care un pacient dezvoltă o reacţie adversă cutanată 
severă, administrarea CRESEMBA trebuie întreruptă.

Cardiovasculare

Scurtarea QT
Isavuconazolul este contraindicat la pacienţi cu sindrom de QT scurt congenital (vezi pct. 4.3).
Într-un studiu privind intervalul QT realizat la subiecţi umani sănătoşi, isavuconazolul a scurtat 
intervalul QTc într-o manieră dependentă de concentraţie. Pentru schema de tratament de 200 mg, 
diferenţa mediei celor mai mici pătrate (least squares mean, LSM) faţă de placebo a fost de 13,1 ms la 
2 ore după administrarea dozei [IÎ 90%: 17,1; 9,1 ms]. Creşterea dozei la 600 mg a dus la o diferenţă a 
LSM faţă de placebo de 24,6 ms la 2 ore după administrarea dozei [IÎ 90%: 28,7; 20,4 ms].

Se recomandă prudenţă în cazul prescrierii isavuconazol pacienţilor care iau alte medicamente despre 
care se cunoaşte că scurtează intervalul QT, precum rufinamida.

Transaminaze hepatice crescute sau hepatită

Au fost raportate transaminaze hepatice crescute în studii clinice (vezi pct. 4.8). Creşterile 
transaminazelor hepatice au necesitat arareori întreruperea administrării isavuconazol. Trebuie avută în 

4

vedere monitorizarea enzimelor hepatice, conform indicaţiilor clinice. Hepatita a fost raportată cu 
agenți antifungici azolici, inclusiv isavuconazol.

Insuficienţă hepatică severă

Isavuconazolul nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C). 
Utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul 
potenţial depăşeşte riscurile. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru potenţiala toxicitate 
medicamentoasă (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2).

Utilizarea concomitentă cu alte medicamente

Inhibitori ai CYP3A4/5
Ketoconazolul este contraindicat (vezi pct 4.3). Pentru inhibitorul puternic al CYP3A4 precum 
lopinavir/ritonavir, s-a observat o creştere dublă a expunerii la isavuconazol. În cazul inhibitorilor 
puternici ai CYP3A4/5, poate fi preconizat un efect mai puţin pronunţat. Nu este necesară ajutarea 
dozei de isavuconazol în cazul administrării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4/5. Cu 
toate acestea, se recomandă prudenţă deoarece reacţiile adverse la medicament pot creşte (vezi pct. 
4.5).

Inductori ai CYP3A4/5
Administrarea concomitentă cu inductori slabi ai CYP3A4/5 precum aprepitant, prednison şi 
pioglitazonă poate duce la reduceri uşoare până la moderate ale concentrațiilor plasmatice de 
isavuconazol; administrarea concomitentă cu inductori slabi ai CYP3A4/5 trebuie evitată, cu excepţia 
cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscul (vezi pct. 4.5).

Substraturi ale CYP3A4/5 inclusiv imunosupresoare
Isavuconazolul poate fi considerat un inhibitor moderat al CYP3A4/5, iar expunerea sistemică la 
medicamente metabolizate prin CYP3A4 poate fi crescută în cazul administrării concomitente de 
isavuconazol. Utilizarea concomitentă a isavuconazolului cu substraturi ale CYP3A4 precum
imunosupresoarele tacrolimus, sirolimus sau ciclosporină poate creşte expunerea sistemică la aceste 
medicamente. În timpul administrării concomitente s-ar putea să fie necesară monitorizarea adecvată a 
tratamentului medicamentos şi ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).

Substraturi ale CYP2B6
Isavuconazolul este un inductor al CYP2B6. Expunerea sistemică la medicamente metabolizate prin 
CYP2B6 poate fi redusă în cazul administrării concomitente de isavuconazol. Prin urmare, se 
recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de isavuconazol cu substraturi ale CYP2B6, 
în special medicamente cu un indice terapeutic mic precum ciclofosfamida. Utilizarea substratului 
CYP2B6 efavirenz împreună cu isavuconazol este contraindicată, deoarece efavirenz este un inductor 
moderat al CYP3A4/5 (vezi pct. 4.3). 

Substraturi ale P-gp
Isavuconazolul poate creşte expunerea la medicamente care sunt substraturi ale P-gp. Este posibil să 
fie necesară ajustarea dozei unor medicamente care sunt substraturi ale P-gp, în special medicamente 
cu un indice terapeutic mic precum digoxină, colchicină şi dabigatran etexilat, în cazul administrării 
concomitente a acestora cu isavuconazol (vezi pct. 4.5).

Limitările datelor clinice

Datele clinice pentru isavuconazol în tratamentul mucormicozei sunt limitate la un studiu clinic 
prospectiv necontrolat realizat la 37 de pacienţi adulţi cu mucormicoză dovedită sau probabilă care au 
utilizat isavuconazol ca tratament primar sau din cauză că alte tratamente antifungice (în principal 
amfotericina B) au fost inadecvate. 
Pentru specia individuală Mucorales, datele privind eficacitatea clinică sunt foarte limitate, adesea, la 
unul sau doi pacienţi (vezi pct. 5.1).  Datele privind susceptibilitatea au fost disponibile doar într-un 

5

subgrup limitat de cazuri. Aceste date indică faptul că respectivele concentraţii de isavuconazol 
necesare pentru inhibare in vitro variază foarte mult între genurile/speciile din ordinul Mucorales şi 
sunt în general mai mari decât concentraţiile necesare pentru inhibarea speciei Aspergillus. Trebuie 
reţinut faptul că nu s-a realizat niciun studiu de stabilire a dozei pentru mucormicoză şi că pacienţilor 
li s-a administrat aceeaşi doză de isavuconazol utilizată pentru tratamentul aspergilozei invazive.

4.5

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Potenţialul medicamentelor de a afecta farmacocinetica isavuconazolului

Isavuconazolul este un substrat al CYP3A4 şi al CYP3A5 (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă 
a unor medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 şi/sau ai CYP3A5 poate creşte concentraţiile 
plasmatice de isavuconazol. Administrarea concomitentă a unor medicamente care sunt inductori ai 
CYP3A4 şi/sau ai CYP3A5 poate reduce concentraţiile plasmatice de isavuconazol.

Medicamente care inhibă CYP3A4/5

Administrarea concomitentă de isavuconazol cu inhibitorul puternic al CYP3A4/5, ketoconazolul, este 
contraindicată, deoarece acest medicament poate creşte semnificativ concentraţiile plasmatice de 
isavuconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Pentru inhibitorul puternic al CYP3A4 precum lopinavir/ritonavir, s-a observat o creştere dublă a 
expunerii la isavuconazol. Pentru alţi inhibitori puternici ai CYP3A4, precum claritromicină, indinavir 
şi saquinavir, poate fi preconizat un efect mai puţin pronunţat în baza potenţei lor relative. Nu este 
necesară ajutarea dozei de isavuconazol în cazul administrării concomitente cu inhibitori puternici ai 
CYP3A4/5. Cu toate acestea, se recomandă prudenţă deoarece reacţiile adverse la medicament pot 
creşte (vezi pct. 4.4).

Nu se consideră că este necesară ajustarea dozei în cazul inhibitorilor moderaţi până la slabi ai 
CYP3A4/5.

Medicamente care induc CYP3A4/5

Administrarea concomitentă a isavuconazolului cu inductori potenţi ai CYP3A4/5 precum rifampicină, 
rifabutină, carbamazepină, barbiturice cu durată lungă de acţiune (de exemplu fenobarbital), fenitoină 
şi sunătoare sau cu inductori moderaţi ai CYP3A4/5 precum efavirenz, nafcilină şi etravirină este 
contraindicată, deoarece aceste medicamente pot reduce semnificativ concentraţiile plasmatice de 
isavuconazol (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă cu inductori slabi ai CYP3A4/5 precum aprepitant, prednison şi 
pioglitazonă poate duce la reduceri uşoare până la moderate ale concentrațiilor plasmatice de 
isavuconazol şi administrarea concomitentă cu inductori slabi ai CYP3A4/5 trebuie evitată, cu 
excepţia cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscul (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu ritonavir în doze ridicate (>200 mg de două ori pe zi) este 
contraindicată, deoarece ritonavir în doze ridicate poate induce CYP3A4/5 şi poate reduce 
concentraţiile plasmatice de isavuconazol (vezi pct. 4.3).

Potenţialul isavuconazolului de a afecta expunerea la alte medicamente

Medicamente metabolizate prin CYP3A4/5

Isavuconazolul este un inhibitor moderat al CYP3A4/5; administrarea concomitentă a 
isavuconazolului cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4/5 poate duce la concentraţii 
plasmatice crescute ale acestor medicamente. 

6

Medicamente metabolizate prin CYP2B6

Isavuconazolul este un inductor slab al CYP2B6; administrarea concomitentă a isavuconazolului poate 
duce la concentraţii plasmatice reduse ale substraturilor CYP2B6. 

Medicamente transportate de P-gp în intestin

Isavuconazolul este un inhibitor slab al glicoproteinei P (P-gp); administrarea concomitentă cu 
isavuconazol poate duce la concentraţii plasmatice crescute ale substraturilor P-gp.

Medicamente transportate de BCRP

Isavuconazolul este un inhibitor in vitro al BCRP, prin urmare concentraţiile plasmatice ale 
substraturilor BCRP pot fi crescute. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a 
isavuconazolului cu substraturi ale BCRP.  

Medicamente cu excreţie renală prin intermediul unor proteine transportoare

Isavuconazolul este un inhibitor slab al transportorului de cationi organici de tip 2 (OCT2, organic 
cation transporter 2). Administrarea concomitentă a isavuconazolului cu medicamente care sunt
substraturi ale OCT2 poate duce la concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente.

Substraturi ale uridin difosfat glucuroniltransferazelor (UGT)

Isavuconazolul este un inhibitor slab al UGT. Administrarea concomitentă a isavuconazolului cu 
medicamente care sunt substraturi ale UGT poate duce la concentraţii plasmatice uşor crescute ale 
acestor medicamente.

Tabel privind interacţiunile 

Interacţiunile dintre isavuconazol şi medicamentele administrate concomitent sunt enumerate în 
tabelul 2 (creşterea este indicată prin „↑“, reducerea prin „↓“), ordonate în funcţie de clasa terapeutică. 
Cu excepţia cazurilor în care este specificat altfel, studiile detaliate în tabelul 2 au fost realizate la 
adulţi cu doza recomandată de isavuconazol. 

Tabelul 2 Interacţiuni

Medicamentul administrat 
concomitent în funcţie de 
domeniul terapeutic

Anticonvulsivante
Carbamazepină, fenobarbital şi 
fenitoină
(inductori puternici ai 
CYP3A4/5)

Antibacteriene
Rifampicină
(inductor puternic al 
CYP3A4/5)

Efecte asupra concentraţiilor
medicamentelor/
Modificarea mediei geometrice 
(%) a ASC, Cmax
(Modul de acţiune)

Recomandare referitoare la 
administrarea concomitentă 

Concentraţiile de isavuconazol pot 
scădea (inducerea CYP3A prin 
intermediul carbamazepinei, 
fenitoinei şi barbituricelor cu 
durată lungă de acţiune precum 
fenobarbitalul).

Administrarea concomitentă de 
isavuconazol cu carbamazepină, 
fenitoină şi barbiturice cu durată 
lungă de acţiune precum 
fenobarbitalul este contraindicată.

Isavuconazol:
ASCtau: ↓ 90%
Cmax: ↓ 75%

(inducerea CYP3A4/5)

7

Administrarea concomitentă a 
isavuconazolului şi a 
rifampicinei este contraindicată.

Medicamentul administrat 
concomitent în funcţie de 
domeniul terapeutic

Rifabutină
(inductor puternic al 
CYP3A4/5)

Nafcilină
(inductor moderat al 
CYP3A4/5)

Claritromicină
(inhibitor puternic al 
CYP3A4/5)

Antifungice
Ketoconazol
(inhibitor puternic al 
CYP3A4/5)

Medicamente pe bază de plante
Sunătoare
(inductor puternic al 
CYP3A4/5)

Imunosupresoare
Ciclosporină, sirolimus, 
tacrolimus
(substraturi ale CYP3A4/5)

Efecte asupra concentraţiilor
medicamentelor/
Modificarea mediei geometrice 
(%) a ASC, Cmax
(Modul de acţiune)
Nestudiat.
Concentraţiile de isavuconazol pot 
scădea semnificativ.

Recomandare referitoare la 
administrarea concomitentă 

Administrarea concomitentă a 
isavuconazolului şi a rifabutinei 
este contraindicată.

(inducerea CYP3A4/5)
Nestudiat.
Concentraţiile de isavuconazol pot 
scădea semnificativ 

Administrarea concomitentă a 
isavuconazolului şi a nafcilinei 
este contraindicată.

(inducerea CYP3A4/5)
Nestudiat.
Concentraţiile de isavuconazol pot 
creşte.

(inhibarea CYP3A4/5)

Isavuconazol:
ASCtau: ↑ 422%
Cmax: ↑ 9%

(inhibarea CYP3A4/5)

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol; se recomandă 
să procedaţi cu atenţie deoarece 
reacţiile adverse la medicament 
pot creşte.

Administrarea concomitentă a 
isavuconazolului şi a 
ketoconazolului este 
contraindicată.

Nestudiat.
Concentraţiile de isavuconazol pot 
scădea semnificativ.

Administrarea concomitentă a 
isavuconazolului şi a sunătoarei 
este contraindicată.

(inducerea CYP3A4).

Ciclosporină:
ASCinf: ↑ 29%
Cmax: ↑ 6%

Sirolimus:
ASCinf: ↑ 84%
Cmax: ↑ 65%

Tacrolimus:
ASCinf: ↑ 125%
Cmax: ↑ 42%

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol. 
Ciclosporină, sirolimus, 
tacrolimus: monitorizarea 
concentrațiilor plasmatice şi 
ajustarea adecvată a dozelor, 
dacă este cazul.

Micofenolat mofetil (MMF)
(substrat al UGT)

(inhibarea CYP3A4)
Acid micofenolic (AMF, metabolit 
activ):
ASCinf: ↑ 35%
Cmax: ↓ 11%

(inhibarea UGT)

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol. 
MMF: se recomandă 
monitorizarea pentru toxicităţile 
asociate AMF.

8

Medicamentul administrat 
concomitent în funcţie de 
domeniul terapeutic

Prednison
(substrat al CYP3A4)

Opioide
Opioide cu durată scurtă de 
acţiune (alfentanil, fentanil)
(substrat al CYP3A4/5)

Metadonă
(substrat al CYP3A4/5, 2B6 şi 
2C9)

Anticanceroase
Alcaloizi din vinca 
(vincristină, vinblastină)
(substraturi ale P-gp)

Ciclofosfamidă
(substrat al CYP2B6, 
CYP3A4)

Recomandare referitoare la 
administrarea concomitentă 

Administrarea concomitentă 
trebuie să fie evitată, cu excepţia 
cazului în care se consideră că 
beneficiul potenţial depăşeşte 
riscurile.

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
Opioide cu durată scurtă de 
acţiune (alfentanil, fentanil): 
monitorizare atentă pentru orice 
caz de toxicitate medicamentoasă 
şi reducerea dozei, dacă este 
cazul. 
Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
Metadonă: nu este necesară 
ajustarea dozei.

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
Alcaloizi din vinca: monitorizare 
atentă pentru orice caz de 
toxicitate medicamentoasă şi 
reducerea dozei, dacă este cazul.
Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
Ciclofosfamidă: monitorizare 
atentă a oricărei lipse de 
eficacitate sau toxicităţi crescute 
şi ajustarea dozei, dacă este 
cazul.

Efecte asupra concentraţiilor
medicamentelor/
Modificarea mediei geometrice 
(%) a ASC, Cmax
(Modul de acţiune)
Prednisolon (metabolit activ):
ASCinf: ↑ 8%
Cmax: ↓ 4%

(inhibarea CYP3A4)

Concentraţiile de isavuconazol pot 
scădea.

(inducerea CYP3A4/5)

Nestudiat. 
Concentraţiile opioidelor cu durată 
scurtă de acţiune pot creşte. 

(inhibarea CYP3A4/5).

S-metadonă (izomer opioid inactiv)
ASCinf: ↓ 35%
Cmax: ↑ 1%
Reducere de 40% a timpului de 
înjumătăţire plasmatică prin 
eliminare
R-metadonă (izomer opioid 
inactiv).
ASCinf: ↓ 10%
Cmax: ↑ 4%

(inducerea CYP2B6)

Nestudiat.
Concentraţiile de alcaloizi din 
vinca pot creşte. 

(inhibarea P-gp)

Nestudiat.
Metaboliţii activi ai 
ciclofosfamidei pot creşte sau 
scădea.

(inducerea CYP2B6, inhibarea 
CYP3A4)

9

Medicamentul administrat 
concomitent în funcţie de 
domeniul terapeutic

Metotrexat
(substrat al BCRP, OAT1, 
OAT3)

Efecte asupra concentraţiilor
medicamentelor/
Modificarea mediei geometrice 
(%) a ASC, Cmax
(Modul de acţiune)
Metotrexat:
ASCinf: ↓ 3%
Cmax: ↓ 11%

7-hidroximetabolit: 
ASCinf: ↑ 29%
Cmax: ↑ 15%

Recomandare referitoare la 
administrarea concomitentă 

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
Metotrexat: nu este necesară 
ajustarea dozei. 

Alţi agenţi anticanceroşi 
(daunorubicină, doxorubicină, 
imatinib, irinotecan, lapatinib, 
mitoxantronă, topotecan)
(substraturi ale BCRP)

(Mecanism necunoscut)
Nestudiat.
Concentraţiile de daunorubicină, 
doxorubicină, imatinib, irinotecan, 
lapatinib, mitoxantronă, topotecan 
pot creşte.

(inhibarea BCRP)

Antiemetice
Aprepitant
(inductor slab al CYP3A4/5)

Nestudiat.
Concentraţiile de isavuconazol pot 
scădea.

(inducerea CYP3A4/5)

Antidiabetice
Metformină
(substrat al OCT1, OCT2 şi 
MATE1)

Repaglinidă
(substrat al CYP2C8 şi 
OATP1B1)

Metformină:
ASCinf: ↑ 52%
Cmax: ↑ 23%

(inhibarea OCT2)
Repaglinidă:
ASCinf: ↓ 8%
Cmax: ↓ 14%

Pioglitazonă
(inductor slab al CYP3A4/5)

Nestudiat.
Concentraţiile de isavuconazol pot 
scădea.

Anticoagulante
Dabigatran etexilat
(substrat al P-gp)

Warfarină
(substrat al CYP2C9)

(inducerea CYP3A4/5)

Nestudiat. 
Concentraţiile de dabigatran 
etexilat pot creşte. 

(inhibarea P-gp).

S-warfarină
ASCinf: ↑ 11%
Cmax: ↓ 12%
R-warfarină
ASCinf: ↑ 20%

10

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol. 
Daunorubicină, doxorubicină, 
imatinib, irinotecan, lapatinib, 
mitoxantronă sau topotecan: 
monitorizare atentă pentru orice 
caz de toxicitate medicamentoasă 
şi reducerea dozei, dacă este 
cazul.

Administrarea concomitentă 
trebuie să fie evitată, cu excepţia 
cazului în care se consideră că 
beneficiul potenţial depăşeşte 
riscurile.

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
Metformină: poate fi necesară 
reducerea dozei. 

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
Repaglinidă: nu este necesară 
ajustarea dozei.
Administrarea concomitentă 
trebuie evitată, cu excepţia 
cazului în care se consideră că 
beneficiul potenţial depăşeşte 
riscurile.

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol. 
Dabigatran etexilat are un indice 
terapeutic mic şi trebuie 
monitorizat, iar doza trebuie 
redusă dacă este cazul.
Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
Warfarină: nu este necesară 
ajustarea dozei.

Recomandare referitoare la 
administrarea concomitentă 

Efecte asupra concentraţiilor
medicamentelor/
Modificarea mediei geometrice 
(%) a ASC, Cmax
(Modul de acţiune)
Cmax: ↓ 7%

Medicamentul administrat 
concomitent în funcţie de 
domeniul terapeutic

Agenţi antiretrovirali
Lopinavir 400 mg / Ritonavir 
100 mg
(inhibitori puternici ai 
CYP3A4/5 şi substraturi)

Lopinavir:
ASCtau: ↓ 27%
Cmax: ↓ 23%
Cmin, ss: ↓ 16%a)
Ritonavir: 
ASCtau: ↓ 31%
Cmax: ↓ 33%

(Mecanism necunoscut)

Isavuconazol:
ASCtau: ↑ 96%
Cmax: ↑ 74%

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol; se recomandă 
să procedaţi cu atenţie deoarece 
reacţiile adverse la medicament 
pot creşte.

Lopinavir/ritonavir: nu este 
necesară ajustarea dozei pentru 
lopinavir 400 mg / ritonavir 100 
mg la fiecare 12 ore, însă este 
necesară o monitorizare atentă a 
oricărei lipse de eficacitate 
antivirală.

Administrarea concomitentă a 
isavuconazolului şi a dozelor 
ridicate de ritonavir (>200 mg la 
fiecare 12 ore) este 
contraindicată.

Administrarea concomitentă a 
isavuconazolului şi a efavirenz 
este contraindicată.

Administrarea concomitentă a 
isavuconazolului şi a etravirinei 
este contraindicată. 

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol; se recomandă 
să procedaţi cu atenţie deoarece 
reacţiile adverse la medicament 
pot creşte.
Indinavir: monitorizare atentă a 
oricărei lipse de eficacitate 
antivirală şi creşterea dozei, dacă 
este cazul.

Ritonavir (la doze >200 mg la 
fiecare 12 ore)
(inductor puternic al 
CYP3A4/5)

(inhibarea CYP3A4/5)
Nestudiat. 
Ritonavir la doze ridicate poate 
reduce semnificativ concentraţiile 
de isavuconazol.

Efavirenz 
(inductor moderat al 
CYP3A4/5 şi substrat al 
CYP2B6)

Etravirină
(inductor moderat al 
CYP3A4/5)

Indinavir
(inhibitor puternic şi substrat al 
CYP3A4/5)

(inducerea CYP3A4/5)
Nestudiat.
Concentraţiile de efavirenz pot 
scădea.

(inducerea CYP2B6) 

Concentraţiile medicamentoase de 
isavuconazol pot scădea 
semnificativ.

(inducerea CYP3A4/5)
Nestudiat.
Concentraţiile de isavuconazol pot 
scădea semnificativ. 

(inducerea CYP3A4/5)
Indinavir:b)
ASCinf: ↓ 36%
Cmax: ↓ 52%

(Mecanism necunoscut)

Concentraţiile de isavuconazol pot 
creşte.

(inhibarea CYP3A4/5)

11

Medicamentul administrat 
concomitent în funcţie de 
domeniul terapeutic

Saquinavir
(inhibitor puternic al CYP3A4)

Alți inhibitori de protează (de 
exemplu, fosamprenavir)
(inhibitori puternici sau 
moderați și substraturi ale 
CYP3A4/5)

Efecte asupra concentraţiilor
medicamentelor/
Modificarea mediei geometrice 
(%) a ASC, Cmax
(Modul de acţiune)
Nestudiat. 
Concentraţiile de saquinavir pot 
scădea (conform celor observate în 
cazul lopinavir/ritonavir) sau pot 
creşte.

(inhibarea CYP3A4)

Concentraţiile de isavuconazol pot 
creşte.

(inhibarea CYP3A4/5)
Nestudiat. 
Concentraţiile inhibitorului de 
protează pot scădea (conform celor 
observate în cazul 
lopinavir/ritonavir) sau pot creşte.

(inhibarea CYP3A4)

Concentraţiile de isavuconazol pot 
creşte.

Recomandare referitoare la 
administrarea concomitentă 

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol; se recomandă 
să procedaţi cu atenţie deoarece 
reacţiile adverse la medicament 
pot creşte.
Saquinavir: monitorizare atentă 
pentru orice caz de toxicitate 
medicamentoasă şi/sau lipsă de 
eficacitate antivirală şi ajustarea 
dozei, dacă este cazul

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
Inhibitori de protează: 
monitorizare atentă pentru orice 
caz de toxicitate medicamentoasă 
şi/sau lipsă de eficacitate 
antivirală şi ajustarea dozei, dacă 
este cazul.

Alţi INNRT (de exemplu 
nevirapină)
(inductori ai CYP3A4/5 şi 2B6 
şi substraturi)

(inhibarea CYP3A4/5)
Nestudiat.
Concentraţiile de INNRT pot 
scădea (inducerea CYP2B6 de 
către isavuconazol) sau creşte. 

(inhibarea CYP3A4/5)

Antiacide
Esomeprazol
(substrat al CYP2C19 şi pH 
gastric )

Isavuconazol:
ASCtau: ↑ 8%
Cmax: ↑ 5%

Omeprazol
(substrat al CYP2C19 şi pH 
gastric )

Omeprazol:
ASCinf: ↓ 11%
Cmax: ↓ 23%

Agenţi hipolipemianţi 
Atorvastatina şi alte statine 
(substraturi ale CYP3A4, de 
exemplu, simvastatina, 
lovastatina, rosuvastatina)
(substraturi ale CYP3A4/5 
şi/sau BCRP))

Atorvastatina :
ASCinf: ↑ 37%
Cmax: ↑ 3%
Alte statine nu au fost studiate.
Concentraţiile de statine pot creşte.

(inhibarea CYP3A4/5 sau BCRP)

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
INNRT: monitorizare atentă 
pentru orice caz de toxicitate 
medicamentoasă şi/sau lipsă de 
eficacitate antivirală şi ajustarea 
dozei, dacă este cazul.

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
Esomeprazol: nu este necesară 
ajustarea dozei.
Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
Omeprazol: nu este necesară 
ajustarea dozei.

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol. 
Pe baza rezultatelor obţinute cu 
atorvastatină, nu este necesară 
ajustarea dozei de statine. Se 
recomandă monitorizarea 
reacţiilor adverse tipice ale 
statinelor.

12

Medicamentul administrat 
concomitent în funcţie de 
domeniul terapeutic

Efecte asupra concentraţiilor
medicamentelor/
Modificarea mediei geometrice 
(%) a ASC, Cmax
(Modul de acţiune)

Recomandare referitoare la 
administrarea concomitentă 

Antiaritmice 
Digoxină
(substrat al P-gp)

Contraceptive orale 
Etinilestradiol şi noretindronă
(substraturi ale CYP3A4/5)

Digoxină:
ASCinf: ↑ 25%
Cmax: ↑ 33%

(inhibarea P-gp)

Etinilestradiol 
ASCinf: ↑ 8%
Cmax: ↑ 14%
Noretindronă 
ASCinf: ↑ 16%
Cmax: ↑ 6%

Antitusive
Dextrometorfan
(substrat al CYP2D6)

Benzodiazepine
Midazolam
(substrat al CYP3A4/5)

Agent antigutos
Colchicina
(substrat al P-gp)

Dextrometorfan:
ASCinf: ↑ 18%
Cmax: ↑ 17%
Dextrorfan (metabolit activ):
ASCinf: ↑ 4%
Cmax: ↓ 2%

Midazolam oral:
ASCinf: ↑ 103%
Cmax: ↑ 72%

(inhibarea CYP3A4)

Nestudiat. 
Concentraţiile de colchicină pot 
creşte.

(inhibarea P-gp)

Produse naturale
Cafeina
(substrat al CYP1A2)

Cafeina:
ASCinf: ↑ 4%
Cmax: ↓ 1%

Agenţi ajutători pentru renunţarea la fumat 
Bupropionă 
(substrat al CYP2B6)

Bupropionă: 
ASCinf: ↓ 42%
Cmax: ↓ 31%

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
Digoxină: concentraţiile serice de 
digoxină trebuie să fie 
monitorizate şi utilizate pentru 
ajustarea dozei de digoxină. 

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol. 
Etinilestradiol şi noretindronă: nu 
este necesară ajustarea dozei.

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
Dextrometorfan: nu este necesară 
ajustarea dozei.

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol. 
Midazolam: monitorizarea atentă 
a semnelor şi simptomelor 
clinice recomandată şi reducerea 
dozei, dacă este cazul.

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol. 
Colchicina are un indice 
terapeutic
mic şi trebuie să fie monitorizată; 
reducerea dozei, dacă este 
necesar. 

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol. 
Cafeina: nu este necesară 
ajustarea dozei.

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
Bupropionă: creşterea dozei, 
dacă este necesar.

(inducerea CYP2B6)

INNRT, inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei; P-gp, glicoproteina P.
a) % de scădere a valorilor medii ale nivelului minim
b) Indinavir a fost studiat doar după o doză unică de 400 mg de isavuconazol.

13

ASCinf = aria de sub profilurile concentraţie plasmatică-timp extrapolate spre infinit; ASCtau = aria de 
sub profilurile concentraţie plasmatică-timp în intervalul de 24 h la starea de echilibru; Cmax = 
concentraţie plasmatică maximă; Cmin,ss = niveluri minime la starea de echilibru.

4.6

Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date rezultate din utilizarea CRESEMBA la femeile însărcinate.
Studiile realizate pe animale au indicat existenţa unei toxicităţi reproductive (vezi pct. 5.3). Riscul 
potenţial asupra oamenilor nu este cunoscut. 

CRESEMBA nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia pacientelor cu infecţii fungice severe sau 
potenţial letale, la care isavuconazolul poate fi utilizat dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele 
riscuri asupra fătului.

Femei cu potenţial fertil 

CRESEMBA nu este recomandat la femeile cu potenţial fertil care nu folosesc contracepţie.

Alăptarea

Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile referitoare la animale au indicat excreţia 
isavuconazolului/metaboliţilor în lapte (vezi pct. 5.3). 

Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuţi şi sugari. 

Alăptarea trebuie să fie întreruptă în timpul tratamentului cu CRESEMBA.

Fertilitatea

Nu există date referitoare la efectul isavuconazolului asupra fertilităţii umane. Studiile la animale nu 
au indicat afectarea fertilităţii la masculii sau femelele de şobolan (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Isavuconazolul are un potenţial moderat de influenţare a capacităţii de a conduce vehicule şi de a 
folosi utilaje. Pacienţii trebuie să evite conducerea de vehicule sau operarea de utilaje dacă resimt 
simptome precum starea de confuzie, somnolenţa, sincopele şi/sau ameţeală. 

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvente reacţii adverse asociate tratamentului la adulţi au fost reprezentate de valori
ridicate ale testelor hepatice (7,9%), greaţă (7,4%), vărsături (5,5%), dispnee (3,2%), durere 
abdominală (2,7%), diaree (2,7%), reacţie la nivelul locului de injectare (2,2%), cefalee (2,0%), 
hipokaliemie (1,7%) şi erupţie cutanată tranzitorie (1,7%). 

Reacţiile adverse care conduc adesea la întreruperea permanentă a tratamentului cu isavuconazol la 
adulţi au fost starea de confuzie (0,7%), insuficienţa renală acută (0,7%), valori crescute de bilirubină 
din sânge (0,5%), convulsii (0,5%), dispnee (0,5%), epilepsie (0,5%), insuficienţă respiratorie (0,5%) 
şi vărsături (0,5%).

14

Tabelul cu lista reacţiilor adverse

Tabelul 3 prezintă reacţiile adverse ale isavuconazolului în tratamentul infecţiilor fungice invazive la 
adulţi pe baza clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. 

Frecvenţa reacţiilor adverse este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente 
(≥1/100 şi <1/10); și mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate 
fi estimată din datele disponibile). 

În fiecare grupă de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. 

Tabel 3 Rezumatul reacţiilor adverse pe baza clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe 
şi în funcţie de frecvenţă

Clasa de 
aparate, sisteme 
şi organe
Tulburări hematologice şi limfatice

Reacţii adverse la medicament

Mai puţin 

Neutropenie; Trombocitopenie^; Pancitopenie; Leucopenie^; Anemie^

frecvente
Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin 

frecvente

Hipersensibilitate^

Cu frecvenţă 

Reacţie anafilactică*

necunoscută
Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente
Mai puţin 

Hipokaliemie; Scăderea apetitului
Hipomagneziemie; Hipoglicemie; Hipoalbuminemie; Malnutriţie^; Hiponatremie

frecvente
Tulburări psihice

Frecvente
Mai puţin 

Delir^#
Depresie; Insomnie^

frecvente
Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente
Mai puţin 

frecvente

Cefalee; Somnolenţă
Convulsii^; Sincopă; Ameţeală ; Parestezii^; 
Encefalopatie; Presincopă; Neuropatie periferică; Disgeuzie 

Clasa de 
aparate, sisteme 
şi organe
Tulburări acustice şi vestibulare

Reacţii adverse la medicament

Mai puţin 

Vertij

frecvente
Tulburări cardiace

Mai puţin 

frecvente

Fibrilaţie atrială; Tahicardie; Bradicardie^; Palpitaţii;
Flutter atrial; QT scurtat pe electrocardiogramă; Tahicardie supraventriculară; 
Extrasistole ventriculare; Extrasistole supraventriculare

Tulburări vasculare

Frecvente
Mai puţin 

Tromboflebită^
Colaps circulator; Hipotensiune arterială

frecvente
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente
Mai puţin 

frecvente

Dispnee^; Insuficienţă respiratorie acută^
Bronhospasm; Tahipnee; Hemoptizie; Epistaxis

15

Clasa de 
aparate, sisteme 
şi organe
Tulburări gastro-intestinale

Reacţii adverse la medicament

Frecvente
Mai puţin 

Vărsături; Diaree; Greaţă; Durere abdominală^
Dispepsie; Constipaţie; Distensie abdominală

frecvente
Tulburări hepatobiliare

Frecvente
Mai puţin 

Valori ridicate ale testelor hepatice^#
Hepatomegalie; Hepatită

frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente
Mai puţin 

Erupţie cutanată tranzitorie^; Prurit
Peteşii; Alopecie; Erupţie medicamentoasă; Dermatită^

frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Durere lombară

Mai puţin 

frecvente
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Insuficienţă renală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente

Frecvente
Mai puţin 

Durere toracică^; Fatigabilitate; Reacţie la nivelul locului de injectare^
Edeme periferice^; Stare generală alterată; Astenie

frecvente
^ Indică gruparea termenilor preferaţi corespunzători într-un singur concept medical. 
* RA identificată după punerea pe piaţă.
# Vezi pct. Descrierea reacţiilor adverse selectate de mai jos 

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Delirul include reacţii de stare confuzională. 
Valorile crescute ale testelor hepatice includ cazurile de valori crescute ale alanin aminotransferazei, 
valori crescute ale aspartat aminotransferazei, valori crescute ale fosfatazei alcaline din sânge, valori
crescute ale bilirubinei din sânge, valori crescute ale lactat dehidrogenazei din sânge, valori crescute 
ale gama-glutamiltransferazei, valori crescute ale enzimelor hepatice, funcţie hepatică anormală, 
hiperbilirubinemie, valori anormale ale testelor funcţionale hepatice şi valori crescute ale 
transaminazelor.

Efecte de laborator

În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat activ realizat la 516 pacienţi cu infecţie 
fungică invazivă cauzată de specii de Aspergillus sau alţi fungi filamentoşi, la finalul tratamentului de 
studiu au fost raportate valori crescute ale transaminazelor hepatice (alanin aminotransferaza sau 
aspartat aminotransferaza) > 3 × limita superioară a normalului (LSN) la 4,4% dintre pacienţii cărora li 
s-a administrat isavuconazol. Creşterile semnificative ale transaminazelor hepatice > 10 × LSN au 
apărut la 1,2% dintre pacienţii cu isavuconazol.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa clinică a isavuconazolului a fost evaluată la 77 de pacienţi copii şi adolescenţi la care s-a
administrat intravenos sau oral cel puţin o doză de isavuconazol. Grupul a inclus 46 de pacienţi copii 
şi adolescenţi cărora li s-a administrat isavuconazol ca doză unică şi care au utilizat şi alte
medicamente antifungice în scop profilactic şi 31 de pacienţi cu aspergiloză invazivă sau mucormicoză 
suspectată ori confirmată, cărora li s-a administrat isavuconazol ca tratament primar, timp de până la 

16

181 de zile. În general, profilul de siguranţă al isavuconazolului la copii şi adolescenţi a fost similar cu 
cel al adulţilor.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru 
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din 
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului 
naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9

Supradozaj

Simptome

Simptomele raportate la doze supraterapeutice ale isavuconazolului (echivalente la isavuconazol 600 
mg/zi) evaluate într-un studiu privind intervalul QT mai frecvent decât în grupul cu doze terapeutice 
(echivalente la o doză de isavuconazol de 200 mg/zi) au inclus: cefaleea, ameţeala, paresteziile, 
somnolenţa, deficitul de atenţie, disgeuzia, xerostomia, diareea, hipoestezia orală, vărsăturile, 
bufeurile, anxietatea, agitaţia, palpitaţiile, tahicardia, fotofobia şi artralgia.

Gestionarea supradozelor

Isavuconazolul nu este eliminat prin hemodializă. Nu există niciun antidot specific faţă de 
isavuconazol. În cazul unei supradoze, trebuie instituit tratament de susţinere.

5.

PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1  Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antimicotice de uz sistemic, derivat de triazol şi tetrazol, codul ATC: 
J02AC05.

Mecanism de acţiune

Isavuconazolul este partea activă de moleculă formată după administrarea orală sau intravenoasă de 
sulfat de isavuconazoniu (vezi pct. 5.2).

Isavuconazolul îşi exercită efectul fungicid demonstrat prin blocarea sintezei ergosterolului, o 
componentă esenţială a membranei celulare fungice, prin inhibiţia enzimei dependente de citocromul 
P-450 numite lanosterol 14-alfa-demetilază, responsabilă pentru conversia lanosterulului în ergosterol. 
Acest lucru duce la acumularea de precursori sterolici metilaţi şi o depleţie de ergosterol în interiorul 
membranei celulare, slăbind astfel structura şi funcţia membranei celulare fungice. 

Microbiologie 

În modelele animale de aspergiloză diseminată şi pulmonară, indicele farmacodinamic (PD) important 
din punct de vedere al eficacităţii este reprezentat de expunerea împărţită la concentraţia minimă 
inhibitorie (CMI) (ASC/CMI). 
Nu s-a putut stabili o corelaţie clară între CMI in vitro şi răspunsul clinic pentru speciile diferite 
(Aspergillus şi Mucorales).

Concentraţiile de isavuconazol necesare pentru inhibarea speciilor de Aspergillus şi a 
genurilor/speciilor din ordinul Mucorales in vitro au variat foarte mult. În general, concentraţiile de 
isavuconazol necesar pentru inhibarea Mucorales au fost mai mari decât cele necesare pentru inhibarea 
majorităţii speciei Aspergillus.

17

A fost demonstrată eficacitatea clinică împotriva următoarelor specii de Aspergillus: Aspergillus 
fumigatus, A. flavus, A. niger şi A. terreus (vezi mai jos).

Mecanism(e) de rezistenţă

Sensibilitatea redusă faţă de agenţi antifungici triazolici a fost asociată cu mutaţii apărute la nivelul 
genelor fungice cyp51A şi cyp51B care codifică proteina ţintă lanosterol 14-alfa-demetilaza, implicată 
în biosinteza ergosterolului. Au fost raportate tulpini de fungi cu sensibilitate redusă in vitro la 
isavuconazol şi nu poate fi exclusă rezistenţa încrucişată la voriconazol şi alţi agenţi antifungici 
triazolici.

Tabel 4 Valori critice conform EUCAST

Specii de Aspergillus

Aspergillus flavus

Aspergillus fumigatus

Aspergillus nidulans 

Aspergillus terreus

Valoarea critică a concentraţiei minime inhibitorii (CMI) 
(mg/l)

≤S (Sensibil)

>R (Rezistent)

1

1

0,25

1

2

2

0,25

1

În prezent, nu există date suficiente pentru stabilirea valorilor critice clinice pentru alte specii 
Aspergillus.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Tratamentul aspergilozei invazive
Siguranţa şi eficacitatea isavuconazolului în tratamentul pacienţilor adulţi cu aspergiloză invazivă au 
fost evaluate în cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat activ, realizat la 516 pacienţi 
cu infecţie fungică invazivă cauzată de specii de Aspergillus sau alţi fungi filamentoşi. În cadrul 
populaţiei cu intenţie de tratament (ITT, intent-to-treat), 258 de pacienţi au utilizat isavuconazol şi 258 
de pacienţi au utilizat voriconazol. Isavuconazolul a fost administrat intravenos (echivalent la
isavuconazol 200 mg) la fiecare 8 ore în primele 48 de ore, urmat de tratament în doză unică zilnică 
intravenos sau oral (echivalent la isavuconazol 200 mg). Durata maximă de tratament definită de 
protocol a fost de 84 de zile. Durata medie de tratament a fost de 45 de zile.

Răspunsul global la finalul tratamentului (EOT, end-of-treatment) în populaţia modificată cu ITT 
(pacienţi cu aspergiloză dovedită şi probabilă pe baza citologiei, histologiei, culturii sau a testului 
galactomannan) a fost evaluat de către o comisie de analiză a datelor independentă şi mascată. 
Populaţia modificată cu ITT a fost alcătuită din 123 de pacienţi care au utilizat isavuconazol şi 108 
pacienţi care au utilizat voriconazol. Răspunsul global în această populaţie a fost de n = 43 (35%) 
pentru isavuconazol şi n = 42 (38,9%) pentru voriconazol. Diferenţa ajustată între tratamente 
(voriconazol − isavuconazol) a fost de 4,0% (interval de încredere 95%: −7,9; 15,9).

Mortalitatea de toate cauzele în ziua 42 în această populaţie a fost de 18,7% pentru isavuconazol şi de 
22,2 % pentru voriconazol. Diferenţa ajustată între tratamente (isavuconazol − voriconazol) a fost de 
−2,7% (interval de încredere 95%: −12,9; 7,5). 

Tratamentul mucormicozei
În cadrul unui studiu necontrolat, în regim deschis, 37 de pacienţi adulţi cu mucormicoză dovedită sau 
probabilă au utilizat isavuconazol în aceeași schemă de tratament care a fost utilizată pentru tratarea 
aspergilozei invazive. Durata medie de tratament a fost de 84 de zile pentru populaţia globală cu 
mucormicoză şi de 102 zile pentru cei 21 de pacienţi care nu au utilizat anterior tratament pentru 
mucormicoză. La pacienţii cu mucormicoză probabilă sau dovedită, conform definiţiei Comisiei de 

18

analiză a datelor (DRC, Data Review Committee), mortalitatea de toate cauzele în ziua 84 a fost de 
43,2% (16/37) pentru populaţia globală de pacienţi, 42,9% (9/21) pentru pacienţii cu mucormicoză 
care au utilizat isavuconazol ca tratament primar şi 43,8% (7/16) pentru pacienţii cu mucormicoză care 
au utilizat isavuconazol care fuseseră refractari la o terapie antifungică anterioară sau nu au tolerat-o 
pe aceasta (în principal tratamente pe bază de amfotericină B). Rata globală de succes la finalul 
tratamentului conform evaluării Comisiei de analiză a datelor (DRC, Data Review Committee) a fost 
de 11/35 (31,4%), cu 5 pacienţi care au fost consideraţi vindecaţi complet şi 6 pacienţi vindecaţi 
parţial. A fost observat un răspuns stabil la încă 10/35 pacienţi (28,6%). La 9 pacienţi cu mucormicoză 
cauzată de specii de Rhizopus, 4 pacienţi au prezentat un răspuns favorabil la isavuconazol. La 5 
pacienţi cu mucormicoză cauzată de specii de Rhizopus nu a fost constatat niciun răspuns favorabil. 
Experienţa clinică cu alte specii este foarte limitată (specii de Lichtheimia n=2, specii de 
Cunninghamella n=1, Actinomucor elegans n=1).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa clinică a isavuconazolului a fost evaluată la 77 de pacienţi copii şi adolescenţi cărora li s-a 
administrat intravenos sau oral cel puţin o doză de isavuconazol, inclusiv 31 de pacienţi copii şi 
adolescenţi cărora li s-a administrat isavuconazol în cadrul unui studiu clinic pentru tratamentul
aspergilozei invazive sau mucormicozei. Isavuconazolul a fost sigur şi bine tolerat în tratamentul 
aspergilozei invazive şi mucormicozei la duratele vizate de tratament.

5.2

Proprietăţi farmacocinetice

Sulfatul de isavuconazoniu este un pre-medicament hidrosolubil care poate fi administrat sub formă de 
perfuzie intravenoasă sau oral, sub formă de capsule. După administrare, sulfatul de isavuconazoniu 
este hidrolizat rapid de esterazele plasmatice, rezultând partea activă de moleculă isavuconazol. 
Concentraţiile plasmatice ale pre-medicamentului sunt foarte mici şi sunt detectabile doar pentru o 
perioadă scurtă de timp după administrarea intravenoasă.

Absorbţie

După administrarea orală a CRESEMBA la subiecţi adulţi sănătoşi, partea activă de moleculă 
isavuconazol este absorbită şi atinge concentraţii plasmatice maxime (Cmax) la aproximativ 2-3 ore 
după administrarea unei doze unice şi a unor doze multiple (vezi Tabel 5). 

Tabel 5 Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru a isavuconazolului după administrarea
orală a CRESEMBA la adulţi sănătoşi

Parametru
statistic
Cmax (mg/l)
Media
DS
CV %
tmax (ore)
Median
Interval
ASC (oră x mg/l)
Media
DS
CV %

Isavuconazol 200 mg
(n = 37)

Isavuconazol 600 mg
(n = 32)

7,5
1,9
25,2

3,0
2,0 – 4,0

121,4
35,8
29,5

20,0
3,6
17,9

4,0
2,0 – 4,0

352,8
72,0
20,4

După cum este prezentat în tabelul 6 de mai jos, biodisponibilitatea absolută a isavuconazolului după 
administrarea orală a unei doze unice de CRESEMBA este de 98%. Pe baza acestor rezultate, 
administrarea intravenoasă şi cea orală a dozelor pot fi utilizate alternativ.

19

Tabel 6 Comparaţie a farmacocineticii în cazul dozei orale şi a celei intravenoase (media) la 
adulţi

ASC (oră x mg/l) 
CV %
Timp de înjumătăţire 
plasmatică (ore)

Isavuconazol 400 mg oral 
189,5
36,5
110 

Isavuconazol 400 mg i.v.
194,0
37,2
115

Efectul alimentelor asupra absorbţiei
Administrarea de CRESEMBA echivalent cu 400 mg isavuconazol împreună cu o masă bogată în 
grăsimi a redus Cmax a isavuconazolului cu 9% şi a crescut ASC cu 9%. CRESEMBA poate fi 
administrat împreună cu alimente sau fără acestea.

Distribuţie

Isavuconazolul este distribuit extensiv, cu un volum de distribuţie mediu la starea de echilibru (Vss) de 
aproximativ 450 l. Isavuconazolul este legat în proporţie mare (> 99%) de proteinele plasmatice 
umane, predominant de albumină.

Metabolizare

Studiile in vitro/in vivo arată că CYP3A4, CYP3A5 şi, ulterior, uridin difosfat glucuroniltransferazele 
(UGT) sunt implicate în metabolizarea isavuconazolului. 

După doze unice de sulfat de isavuconazoniu marcat cu ciano-14C şi cu piridin-metil-14C administrate 
la om, în afară de partea activă de moleculă (isavuconazol) şi de produsul de scindare inactiv, au fost 
identificaţi mai mulţi metaboliţi minori. Cu excepţia părţii active de moleculă isavuconazol, nu a fost 
identificat niciun metabolit individual care să aibă o ASC > 10% din materialul total marcat radioactiv.

Eliminare

După administrarea orală de sulfat de isavuconazoniu marcat radioactiv la subiecţi sănătoşi, în fecale a 
fost regăsită o medie de 46,1% din doza radioactivă, iar în urină a fost regăsită 45,5%. 

Excreţia renală a isavuconazolului sub formă nemodificată a fost de mai puţin de 1% din doza 
administrată.  

Produsul de scindare inactiv este eliminat în principal prin metabolizare şi excreţia renală ulterioară a 
metaboliţilor. 

Liniaritate/Non-liniaritate

Studiile realizate la subiecţi sănătoşi au demonstrat o relaţie de proporţionalitate a parametrilor 
farmacocinetici ai isavuconazolului până la o doză de 600 mg pe zi. 

Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi
Schemele terapeutice la copii şi adolescenţi au fost confirmate utilizând un model farmcocinetic 
populaţional (FCpop) dezvoltat folosind date din trei studii clinice (N = 97); acesta a inclus două studii 
clinice (N = 73) efectuate la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta între 1 şi < 18 ani, din care la 31 s-a 
administrat isavuconazol pentru tratamentul aspergilozei invazive sau mucormicozei.

Expunerile prevăzute la isavuconazol pentru pacienţii copii şi adolescenţi la starea de echilibru pe bază 
de grupe de vârstă diferite, indiferent de calea de administrare, sunt prezentate în Tabelul 9. 

20

Tabel 7 Valorile ASC (oră x mg/l) pentru isavuconazol la starea de echilibru în funcţie de grupa 
de vârstă, greutate, calea de administrare și doză

Vârstă (ani)

Cale de administrare Greutate (kg)

Doză

1 – < 3

3 – < 6

6 – < 18

6 – < 18

6 – < 18

6 – < 18

6 – < 18

Intravenos

Intravenos

Intravenos

Oral

Oral

Oral

Oral

6 – < 18

Intravenos și oral

≥ 18

Intravenos și oral

< 37

< 37

< 37

5,4 mg/kg

5,4 mg/kg

5,4 mg/kg

16 – 17

80 mg

18 – 24

120 mg

25 – 31

160 mg

32 – 36

180 mg

≥ 37

≥ 37

200 mg

200 mg

ASCse (oră 
x mg/l)

108 (29 –
469)

123 (27 –
513)

138 (31 –
602)

116 (31 –
539)

129 (33 –
474)

140 (36 –
442)

137 (27 –
677)

113 (27 –
488)

101 (10 –
343)

Expunerile prevăzute pentru pacienţii copii şi adolescenţi, indiferent de calea de administrare şi grupa 
de vârstă, au fost comparabile cu expunerile de la starea de echilibru (ASCse) dintr-un studiu clinic 
efectuat la pacienţi adulţi cu infecţii provocate de specii de Aspergillus şi alţi fungi filamentoşi (ASCse
medie = 101,2 oră x mg/l cu o deviaţie standard (DS) = 55,9, vezi tabelul 7).

Expunerile prevăzute în cadrul schemei terapeutice pentru copii şi adolescenţi au fost mai mici decât 
expunerile pentru adulţii care au utilizat mai multe doze zilnice supraterapeutice de isavuconazol
600 mg (Tabelul 7), caz în care au apărut mai multe evenimente adverse (vezi pct. 4.9).

Insuficienţă renală
Nu au fost constatate modificări clinic semnificative ale Cmax totale şi ale ASC ale isavuconazolului la 
subiecţi adulţi cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, în comparaţie cu subiecţii cu funcţie 
renală normală. Dintre cei 403 pacienţi care au utilizat isavuconazol în studiile clinice de fază 3, 79 
(20%) pacienţi au avut o valoare estimată a ratei de filtrare glomerulară (RFG) sub 60 ml/min/1,73 m2. 
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv cei cu boală renală în 
stadiu terminal. Isavuconazolul nu este uşor eliminabil prin dializă (vezi pct. 4.2).

Nu sunt disponibile date la pacienţi copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică
După administrarea unei doze unice de 100 mg de isavuconazol la 32 de pacienţi adulţi cu insuficienţă 
hepatică uşoară (clasa Child-Pugh A) şi la 32 de pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (clasa 
Child-Pugh B) (16 pacienţi cu administrare intravenoasă şi 16 pacienţi cu administrare orală în fiecare 
clasă Child-Pugh), expunerea sistemică calculată prin metoda celor mai mici pătrate (ASC) a crescut 
cu 64% în grupul din clasa Child-Pugh A şi cu 84% în grupul din clasa Child-Pugh B, în comparaţie 
cu 32 de subiecţi sănătoşi cu funcţie hepatică normală, cu ajustare pentru vârstă şi greutate. 
Concentraţiile plasmatice medii (Cmax) au fost cu 2% mai mici în grupul din clasa Child-Pugh A şi cu 

21

30% mai mici în grupul din clasa Child-Pugh B. Evaluările farmacocinetice ale isavuconazolului 
efectuate pe populaţii compuse din subiecţi sănătoşi şi pacienţi cu insuficiență hepatică uşoară sau 
moderată au demonstrat că populaţiile cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată au avut valori ale 
clearance-ului (CL) isavuconazolului cu 40%, respectiv cu 48% mai mici în comparaţie cu populaţia 
sănătoasă. 

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. 

Isavuconazolul nu a fost studiat la pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C). 
Utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul 
potenţial depăşeşte riscurile (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 

Nu sunt disponibile date la pacienţi copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

La şobolan şi iepure, expunerile sistemice la isavuconazol sub valorile terapeutice au fost asociate cu 
creşteri dependente de doză ale incidenţei anomaliilor osoase la descendenţi (coaste supranumerare 
rudimentare). La şobolan a fost observată, de asemenea, o creştere dependentă de doză a incidenţei 
fuziunilor de arcadă zigomatică la descendenţi (vezi pct. 4.6).

Administrarea de sulfat de isavuconazoniu la şobolani în doză de 90 mg/kg/zi (aproximativ o dată mai 
mare decât expunerea sistemică în cazul dozei clinice de întreţinere la om de 200 mg isavuconazol), în 
timpul sarcinii şi în timpul perioadei de înţărcare, a demonstrat o mortalitate perinatală crescută a 
puilor. Expunerea in utero la partea activă, isavuconazol, nu a avut niciun efect asupra fertilităţii sau 
dezvoltării normale a puilor care au supravieţuit.

După administrarea intravenoasă de sulfat de isavuconazoniu marcat cu 14C la şobolani femele care 
alăptau, marcajul radioactiv a fost detectat în lapte. 

Isavuconazolul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele trataţi cu doze orale de până la 
90 mg/kg/zi (aproximativ o dată mai mare decât expunerea sistemică în cazul dozei clinice de 
întreţinere la om de 200 mg isavuconazol). 

Isavuconazolul nu are potenţial mutagen sau genotoxic detectabil. Isavuconazolul a avut rezultat 
negativ într-un test de mutaţii bacteriene reversibile, a fost uşor clastogen la concentraţii citotoxice în 
testul de aberaţie cromozomială în limfomul L5178Y tk+/- la şoarece şi nu a prezentat creşteri 
biologic relevante sau statistic semnificative ale frecvenţei micronucleilor într-un test al micronucleilor 
realizat in vivo la şobolan. 

Isavuconazolul a demonstrat potențial carcinogen în studiile de carcinogenitate la rozătoare, cu durata 
de 2 ani. Este posibil ca tumorile de ficat și tiroidă să fie provocate de mecanisme specifice pentru 
rozătoare, care nu sunt relevante pentru om. La șobolanii masculi au fost observate fibroame și 
fibrosarcoame cutanate. Mecanismul care stă la baza acestui efect este necunoscut. La șobolanii 
femele au fost observate adenoame endometriale și carcinoame uterine, care se datorează probabil unei 
tulburări hormonale. Nu există o marjă de siguranță pentru aceste efecte. Nu poate fi exclusă relevanța 
la om pentru tumorile cutanate și uterine.

Isavuconazolul a produs inhibiţia canalelor de potasiu hERG şi a canalelor de calciu de tip L la o CI50
de 5,82 µM, respectiv 6,57 µM (de 34 de ori, respectiv de 38 de ori mai mare decât  Cmax a fracţiunii 
nelegate de proteine la om, la doza maximă recomandată la om [DMRO]). Studiile de toxicologie in 
vivo cu administrare repetată a dozelor într-un interval de timp de 39 de săptămâni la maimuţe nu au 
arătat o prelungire a QTcF la doze de până la 40 mg/kg/zi (aproximativ o dată mai mare decât 
expunerea sistemică în cazul dozei clinice de întreţinere la om de 200 mg isavuconazol). 

22

Studii efectuate la puii de animale

Sulfatul de isavuconazoniu, atunci când a fost administrat puilor de şobolan, a demonstrat un profil 
toxicologic similar cu cel observat la animalele adulte. La puii de şobolan, toxicitatea legată de 
tratament considerată drept specifică rozătoarelor a fost observată la nivelul ficatului şi tiroidei. Aceste 
modificări nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic. Pe baza valorii dozei care nu 
determină niciun efect advers utilizate la puii de şobolan, marjele de siguranţă pentru sulfatul de 
isavuconazoniu au fost de aproximativ 0,2 până la 0,5 ori expunerea sistemică la doza de întreţinere 
clinică pentru pacienţii copii şi adolescenţi, similare cu cele observate la şobolanii adulţi.

Evaluarea riscului de mediu (ERM)

Evaluarea riscului de mediu a arătat că isavuconazolul poate reprezenta un risc pentru mediul acvatic.

6.

PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor 

Manitol (E421)
Acid sulfuric (pentru ajustarea pH-ului)

6.2

Incompatibilităţi 

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu 
excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 

6.3

Perioada de valabilitate 

4 ani

Stabilitatea chimică şi fizică în cursul utilizării după reconstituire şi diluare au fost demonstrate pentru 
24 de ore între 2°C şi 8°C sau 6 ore la temperatura camerei.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă acesta nu este utilizat 
imediat, utilizatorul este responsabil pentru intervalele de timp de păstrare şi condiţiile de păstrare care 
preced utilizarea. În mod normal, acestea nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi cuprinse 
între 2°C şi 8°C, cu excepţia cazului în care reconstituirea şi diluarea au avut loc în condiţii aseptice 
validate şi controlate. 

6.4

Precauţii speciale pentru păstrare 

A se păstra la frigider (între 2°C şi 8°C).
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 

Un flacon de 10 ml din sticlă de tip I, cu dop din cauciuc, capac din aluminiu şi sigiliu din plastic. 

6.6

Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare 

Reconstituirea

Un flacon de pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie reconstituit prin adăugarea în 
flacon a 5 ml de apă pentru preparate injectabile. Concentratul reconstituit conţine 40 mg de 
isavuconazol per ml. Flaconul trebuie agitat pentru dizolvarea completă a pulberii. Soluţia 

23

reconstituită trebuie inspectată vizual pentru detectarea eventualelor particule şi modificări de culoare. 
Concentratul reconstituit trebuie să fie limpede şi nu trebuie să conţină particule vizibile. Acesta 
trebuie diluat în continuare înainte de administrare. 

Diluarea

Pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii şi cu o greutate corporală începând cu 37 kg:

După reconstituire, întregul conţinut al concentratului reconstituit trebuie extras din fiolă şi adăugat 
într-o pungă pentru perfuzie care conţine 250 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml 
(0,9%) sau de soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%). Soluţia perfuzabilă conţine aproximativ 0,8 mg 
isavuconazol per ml. 

Pacienţi copii şi adolescenţi cu o greutate corporală sub 37 kg:

Concentraţia finală a soluţiei perfuzabile trebuie să fie în intervalul de 0,4 până la 0,8 mg de 
isavuconazol per ml. Concentraţiile mai mari trebuie evitate, deoarece acestea pot provoca iritaţie 
locală la locul administrării perfuziei. 
Pentru a obţine concentraţia finală, volumul corespunzător de concentrat reconstituit pe baza 
recomandărilor de doze pentru copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2) trebuie scos din fiolă şi adăugat într-
o pungă pentru perfuzie care conţine cantitatea corespunzătoare de solvent. 
Volumul corespunzător pentru punga pentru perfuzie se calculează după cum urmează:

[Doza necesară (mg)/concentraţia finală (mg × ml-1)] – Volumul concentratului (ml)

Concentratul poate fi diluat fie cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fie cu soluţie 
de glucoză 50 mg/ml (5%).

Administrare

După ce concentratul reconstituit este diluat în continuare, soluţia diluată poate prezenta particule fine 
de culoare albă până la transparentă de isavuconazol, care nu sedimentează (însă vor fi îndepărtate de 
filtrul integrat). Soluţia diluată trebuie amestecată cu blândeţe sau punga trebuie rotită pentru a reduce 
la minimum formarea de particule. Vibraţiile inutile sau agitarea viguroasă a soluţiei trebuie evitată. 
Soluţia perfuzabilă trebuie administrată printr-un set de perfuzie prevăzut cu un filtru integrat 
(dimensiunea porilor între 0,2 μm şi 1,2 μm) din polietersulfonă (PES). Se pot folosi injectomate, iar 
acestea trebuie poziţionate înaintea setului de perfuzie. Indiferent de dimensiunea recipientului pentru 
soluţia perfuzabilă folosit, trebuie administrat întregul volum din recipient, pentru a asigura 
administrarea întregii doze.

Isavuconazolul nu trebuie perfuzat pe aceeaşi linie sau canulă concomitent cu alte produse 
intravenoase.

Condiţiile de păstrare după reconstituire şi diluare sunt furnizate la pct. 6.3. 

Dacă este posibil, administrarea intravenoasă a isavuconazolului trebuie finalizată într-un interval de 
timp de 6 ore după reconstituire şi diluare la temperatura camerei. Dacă acest lucru nu este posibil, 
soluţia perfuzabilă trebuie pusă la frigider imediat după ce a fost diluată, iar perfuzia trebuie finalizată 
într-un interval de timp de 24 de ore. Informaţii suplimentare referitoare la condiţiile de păstrare după 
reconstituirea şi diluarea medicamentului sunt furnizate la pct. 6.3.

O linie intravenoasă preexistentă trebuie spălată cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml 
(0,9%) sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%).

Acest medicament este de unică folosinţă. Eliminaţi flacoanele utilizate parţial.

24

Acest medicament poate reprezenta un risc pentru mediu (vezi pct. 5.3)

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările 
locale.

7.

DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Germania

8.

NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 

EU/1/15/1036/001

9.

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 15 octombrie 2015
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 13 august 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru 
Medicamente https://www.ema.europa.eu.

25

1.

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

CRESEMBA 40 mg capsule

CRESEMBA 100 mg capsule 

2.

COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă CRESEMBA 40 mg conţine isavuconazol 40 mg (sub formă de sulfat de 
isavuconazoniu 74,5 mg).

Fiecare capsulă CRESEMBA 100 mg conţine isavuconazol 100 mg (sub formă de sulfat de 
isavuconazoniu 186,3 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.

FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă CRESEMBA 40 mg: capsule de culoare portocaliu suedez (maro roşcat) având imprimat 
marcajul „CR40“ pe capac cu cerneală neagră. Lungimea capsulei: 15,9 mm.

Capsulă CRESEMBA 100 mg: capsulă având corpul de culoare portocaliu suedez (maro roşcat) având 
imprimat marcajul „100“ cu cerneală neagră şi capacul de culoare albă având imprimat marcajul „C“ 
cu cerneală neagră. Lungimea capsulei: 24,2 mm.

4.

DATE CLINICE

4.1

Indicaţii terapeutice

CRESEMBA capsule este indicat la adulţi şi la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsts de cel puţin 6 
ani pentru tratamentul
•
•

aspergilozei invazive
mucormicozei la pacienţii la care amfotericina B este inadecvată (vezi pct. 4.4 şi 5.1)

Trebuie respectate recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a agenţilor 
antifungici.

CRESEMBA 40 mg capsule este indicat pentru utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Tratamentul precoce țintit (preventiv sau ghidat de diagnostic) poate fi instituit în așteptarea 
confirmării bolii de către testele diagnostice specifice. Cu toate acestea, odată ce aceste rezultate devin 
disponibile, tratamentul antifungic trebuie ajustat în consecință.

Tratament

În tabelele următoare sunt furnizate informaţii detaliate privind recomandările de doze:

26

Tabel 1 Doze recomandate de CRESEMBA la pacienţi adulţi

Doza de încărcare
(de trei ori pe zi)1

Doza de întreținere
(o dată pe zi)2

La interval de 8 ore, în 
timpul zilelor 1 și 2
Două capsule de 100 mg
1 În total şase administrări.
2 Cu începere de la 12 până la 24 de ore după ultima doză de încărcare.

Doza zilnică totală în timpul 
zilelor 1 şi 2
Şase capsule de 100 mg

Două capsule de 100 mg

Tabel 2 Doze recomandate de CRESEMBA la pacienţi copii şi adolescenţi între 6 ani şi sub 18 
ani

Greutatea 
corporală (kg)

Doza de încărcare
(de trei ori pe zi)1

Doza de întreținere
(o dată pe zi)2

16 kg – < 18 kg
18 kg – < 25 kg
25 kg – < 32 kg

32 kg – < 37 kg

≥ 37 kg

la fiecare 8 ore, în 
timpul zilelor 1 și 2
Două capsule de 40 mg
Trei capsule de 40 mg
Patru capsule de 40 mg

O capsulă de 100 mg 
și 
două capsule de 40 mg
Cinci capsule de 40 mg
sau
Două capsule de 100 
mg

Doza zilnică totală în 
timpul zilelor 1 şi 2
Şase capsule de 40 mg
Nouă capsule de 40 mg
Doisprezece capsule de 
40 mg
Trei capsule de 100 mg 
și 
șase capsule de 40 mg
Cincisprezece capsule de 
40 mg
sau
Șase capsule de 100 mg

Două capsule de 40 mg
Trei capsule de 40 mg
Patru capsule de 40 mg

O capsulă de 100 mg 
și 
două capsule de 40 mg
Cinci capsule de 40 mg
sau
Două capsule de 100 mg

1 În total şase administrări.
2 Cu începere de la 12 până la 24 de ore după ultima doză de încărcare.

Valoarea maximă pentru orice doză individuală de încărcare sau doză zilnică de întreţinere 
administrată oricărui pacient copil şi adolescent este de 200 mg isavuconazol.

Toate capsulele per doză trebuie luate în acelaşi timp.

Durata tratamentului trebuie stabilită pe baza răspunsului clinic (vezi pct. 5.1). 

În cazul unui tratament de lungă durată peste 6 luni trebuie evaluat cu atenţie raportul beneficiu/risc 
(vezi pct. 5.1 şi 5.3).

Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Cu toate acestea, experienţa clinică la pacienţii 
vârstnici este limitată.

Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală, inclusiv cei cu boală renală 
stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Nu se pot face recomandări privind dozele pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală, 
deoarece nu sunt disponibile date relevante.

27

Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică ușoară sau moderată 
(clasele Child-Pugh A şi B) (vezi pct. 4.4 şi 5.2). 

Isavuconazolul nu a fost studiat la pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C). 
Utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul 
potenţial depăşeşte riscurile (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).

Nu se pot face recomandări privind dozele pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă 
hepatică, deoarece nu sunt disponibile date relevante.

Copii şi adolescenţi
Pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de la un an până la sub 6 ani sau cu o greutate corporală mai 
mică de 16 kg ori care nu pot înghiţi capsulele CRESEMBA 40 mg pot primi CRESEMBA sub formă 
de perfuzie intravenoasă.

Pacienţii copii şi adolescenţi cu o greutate corporală de cel puţin 32 kg pot primi schema de dozare 
pentru adulţi pentru a reduce numărul de capsule de administrat. Cu toate acestea, utilizarea capsulelor 
de CRESEMBA 100 mg nu a fost studiată la pacienţii copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4).

Siguranţa şi eficacitatea CRESEMBA la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 1 an nu au 
fost stabilite.

Trecerea la perfuzia intravenoasă
CRESEMBA este disponibil, de asemenea, sub formă de pulbere pentru concentrat pentru soluţie 
perfuzabilă care conţine isavuconazol 200 mg.

Datorită biodisponibilităţii orale ridicate (98%, vezi pct. 5.2), trecerea de la administrarea intravenoasă 
la cea orală este adecvată în cazul în care aceasta are indicaţii clinice.

Mod de administrare  

Capsulele de CRESEMBA pot fi administrate împreună cu alimente sau fără acestea.
Capsulele de CRESEMBA trebuie înghiţite întregi. Nu mestecaţi, zdrobiţi, dizolvaţi sau deschideţi 
capsulele.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrare concomitentă cu ketoconazol (vezi pct. 4.5).

Administrare concomitentă cu o doză ridicată de ritonavir (>200 mg la fiecare 12 ore) (vezi pct. 4.5).

Administrare concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4/5 precum rifampicină, rifabutină, 
carbamazepină, barbiturice cu durată lungă de acţiune (de exemplu fenobarbital), fenitoină şi sunătoare 
sau cu inductori moderaţi ai CYP3A4/5 precum efavirenz, nafcilină şi etravirină (vezi pct. 4.5).

Pacienţi cu sindrom de QT scurt congenital (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Hipersensibilitate

Hipersensibilitatea la isavuconazol poate duce la reacţii adverse printre care se numără: reacţie 
anafilactică, hipotensiune arterială, insuficienţă respiratorie, dispnee, erupţie indusă de medicament, 

28

prurit şi erupţie cutanată tranzitorie (vezi pct. 4.8). În caz de reacţie anafilactică, administrarea de
isavuconazol trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat tratamentul medical corespunzător.

Se vor lua măsuri de precauție în cazul prescrierii isavuconazol la pacienţi cu hipersensibilitate la alţi 
agenţi antifungici azolici.

Reacţii adverse cutanate severe 

În timpul tratamentului cu agenţi antifungici azolici au fost raportate reacţii adverse cutanate severe 
precum sindromul Stevens-Johnson. În cazul în care un pacient dezvoltă o reacţie adversă cutanată 
severă, administrarea CRESEMBA trebuie întreruptă.

Cardiovasculare

Scurtarea QT
Isavuconazolul este contraindicat la pacienţi cu sindrom de QT scurt congenital (vezi pct. 4.3).
Într-un studiu privind intervalul QT realizat la subiecţi umani sănătoşi, isavuconazolul a scurtat 
intervalul QTc într-o manieră dependentă de concentraţie. Pentru schema de tratament de 200 mg, 
diferenţa mediei celor mai mici pătrate (least squares mean, LSM) faţă de placebo a fost de 13,1 ms la 
2 ore după administrarea dozei [IÎ 90%: 17,1; 9,1 ms]. Creşterea dozei la 600 mg a dus la o diferenţă a 
LSM faţă de placebo de 24,6 ms la 2 ore după administrarea dozei [IÎ 90%: 28,7; 20,4 ms].

Se recomandă prudenţă în cazul prescrierii isavuconazol pacienţilor care iau alte medicamente despre 
care se cunoaşte că scurtează intervalul QT, precum rufinamida.

Transaminaze hepatice crescute sau hepatită

Au fost raportate transaminaze hepatice crescute în studii clinice (vezi pct. 4.8). Creşterile 
transaminazelor hepatice au necesitat arareori întreruperea administrării isavuconazol. Trebuie avută în 
vedere monitorizarea enzimelor hepatice, conform indicaţiilor clinice. Hepatita a fost raportată cu 
agenți antifungici azolici, inclusiv isavuconazol.

Insuficienţă hepatică severă

Isavuconazolul nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C). 
Utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul 
potenţial depăşeşte riscurile. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru potenţiala toxicitate 
medicamentoasă (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2).

Pacienţi copii şi adolescenţi

Isavuconazol nu a fost studiat la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală sau hepatică.

La pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta între 6 ani şi sub 18 ani, cu o greutate corporală de cel puţin 
32 kg se poate administra CRESEMBA 100 mg, pentru a reduce numărul de capsule care trebuie 
utilizate. Cu toate acestea, utilizarea capsulelor de CRESEMBA 100 mg nu a fost studiată la pacienţii 
copii şi adolescenţi. 

Utilizarea concomitentă cu alte medicamente

Inhibitori ai CYP3A4/5
Ketoconazolul este contraindicat (vezi pct 4.3). Pentru inhibitorul puternic al CYP3A4 precum 
lopinavir/ritonavir, s-a observat o creştere dublă a expunerii la isavuconazol. În cazul inhibitorilor 
puternici ai CYP3A4/5, poate fi preconizat un efect mai puţin pronunţat. Nu este necesară ajutarea 
dozei de isavuconazol în cazul administrării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4/5. Cu 

29

toate acestea, se recomandă prudenţă deoarece reacţiile adverse la medicament pot creşte (vezi pct. 
4.5).

Inductori ai CYP3A4/5
Administrarea concomitentă cu inductori slabi ai CYP3A4/5 precum aprepitant, prednison şi 
pioglitazonă poate duce la reduceri uşoare până la moderate ale concentrațiilor plasmatice de 
isavuconazol; administrarea concomitentă cu inductori slabi ai CYP3A4/5 trebuie evitată, cu excepţia 
cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscul (vezi pct. 4.5).

Substraturi ale CYP3A4/5 inclusiv imunosupresoare
Isavuconazolul poate fi considerat un inhibitor moderat al CYP3A4/5, iar expunerea sistemică la 
medicamente metabolizate prin CYP3A4 poate fi crescută în cazul administrării concomitente de 
isavuconazol. Utilizarea concomitentă a isavuconazolului cu substraturi ale CYP3A4 precum
imunosupresoarele tacrolimus, sirolimus sau ciclosporină poate creşte expunerea sistemică la aceste 
medicamente. În timpul administrării concomitente s-ar putea să fie necesară monitorizarea adecvată a 
tratamentului medicamentos şi ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).

Substraturi ale CYP2B6
Isavuconazolul este un inductor al CYP2B6. Expunerea sistemică la medicamente metabolizate prin 
CYP2B6 poate fi redusă în cazul administrării concomitente de isavuconazol. Prin urmare, se 
recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de isavuconazol cu substraturi ale CYP2B6, 
în special medicamente cu un indice terapeutic mic precum ciclofosfamida. Utilizarea substratului 
CYP2B6 efavirenz împreună cu isavuconazol este contraindicată, deoarece efavirenz este un inductor 
moderat al CYP3A4/5 (vezi pct. 4.3). 

Substraturi ale P-gp
Isavuconazolul poate creşte expunerea la medicamente care sunt substraturi ale P-gp. Este posibil să 
fie necesară ajustarea dozei unor medicamente care sunt substraturi ale P-gp, în special medicamente 
cu un indice terapeutic mic precum digoxină, colchicină şi dabigatran etexilat, în cazul administrării 
concomitente a acestora cu isavuconazol (vezi pct. 4.5).

Limitările datelor clinice

Datele clinice pentru isavuconazol în tratamentul mucormicozei sunt limitate la un studiu clinic 
prospectiv necontrolat realizat la 37 de pacienţi cu mucormicoză dovedită sau probabilă care au 
utilizat isavuconazol ca tratament primar sau din cauză că alte tratamente antifungice (în principal 
amfotericina B) au fost inadecvate. 
Pentru specia individuală Mucorales, datele privind eficacitatea clinică sunt foarte limitate, adesea, la 
unul sau doi pacienţi (vezi pct. 5.1). Datele privind susceptibilitatea au fost disponibile doar într-un 
subgrup limitat de cazuri. Aceste date indică faptul că respectivele concentraţii de isavuconazol 
necesare pentru inhibare in vitro variază foarte mult între genurile/speciile din ordinul Mucorales şi 
sunt în general mai mari decât concentraţiile necesare pentru inhibarea speciei Aspergillus. Trebuie 
reţinut faptul că nu s-a realizat niciun studiu de stabilire a dozei pentru mucormicoză şi că pacienţilor 
li s-a administrat aceeaşi doză de isavuconazol utilizată pentru tratamentul aspergilozei invazive.

4.5

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Potenţialul medicamentelor de a afecta farmacocinetica isavuconazolului

Isavuconazolul este un substrat al CYP3A4 şi al CYP3A5 (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă 
a unor medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 şi/sau ai CYP3A5 poate creşte concentraţiile 
plasmatice de isavuconazol. Administrarea concomitentă a unor medicamente care sunt inductori ai 
CYP3A4 şi/sau ai CYP3A5 poate reduce concentraţiile plasmatice de isavuconazol.

30

Medicamente care inhibă CYP3A4/5

Administrarea concomitentă de isavuconazol cu inhibitorul puternic al CYP3A4/5, ketoconazolul, este 
contraindicată, deoarece acest medicament poate creşte semnificativ concentraţiile plasmatice de 
isavuconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Pentru inhibitorul puternic al CYP3A4 precum lopinavir/ritonavir, s-a observat o creştere dublă a 
expunerii la isavuconazol. Pentru alţi inhibitori puternici ai CYP3A4, precum claritromicină, indinavir 
şi saquinavir, poate fi preconizat un efect mai puţin pronunţat în baza potenţei lor relative. Nu este 
necesară ajutarea dozei de isavuconazol în cazul administrării concomitente cu inhibitori puternici ai 
CYP3A4/5. Cu toate acestea, se recomandă prudenţă deoarece reacţiile adverse la medicament pot 
creşte (vezi pct. 4.4).

Nu se consideră că este necesară ajustarea dozei în cazul inhibitorilor moderaţi până la slabi ai 
CYP3A4/5.

Medicamente care induc CYP3A4/5

Administrarea concomitentă a isavuconazolului cu inductori potenţi ai CYP3A4/5 precum rifampicină, 
rifabutină, carbamazepină, barbiturice cu durată lungă de acţiune (de exemplu fenobarbital), fenitoină 
şi sunătoare sau cu inductori moderaţi ai CYP3A4/5 precum efavirenz, nafcilină şi etravirină este 
contraindicată, deoarece aceste medicamente pot reduce semnificativ concentraţiile plasmatice de 
isavuconazol (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă cu inductori slabi ai CYP3A4/5 precum aprepitant, prednison şi 
pioglitazonă poate duce la reduceri uşoare până la moderate ale concentrațiilor plasmatice de 
isavuconazol şi administrarea concomitentă cu inductori slabi ai CYP3A4/5 trebuie evitată, cu 
excepţia cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscul (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu ritonavir în doze ridicate (>200 mg de două ori pe zi) este 
contraindicată, deoarece ritonavir în doze ridicate poate induce CYP3A4/5 şi poate reduce 
concentraţiile plasmatice de isavuconazol (vezi pct. 4.3).

Potenţialul isavuconazolului de a afecta expunerea la alte medicamente

Medicamente metabolizate prin CYP3A4/5

Isavuconazolul este un inhibitor moderat al CYP3A4/5; administrarea concomitentă a 
isavuconazolului cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4/5 poate duce la concentraţii 
plasmatice crescute ale acestor medicamente. 

Medicamente metabolizate prin CYP2B6

Isavuconazolul este un inductor slab al CYP2B6; administrarea concomitentă a isavuconazolului poate 
duce la concentraţii plasmatice reduse ale substraturilor CYP2B6. 

Medicamente transportate de P-gp în intestin

Isavuconazolul este un inhibitor slab al glicoproteinei P (P-gp); administrarea concomitentă cu 
isavuconazol poate duce la concentraţii plasmatice crescute ale substraturilor P-gp.

Medicamente transportate de BCRP

Isavuconazolul este un inhibitor in vitro al BCRP, prin urmare concentraţiile plasmatice ale 
substraturilor BCRP pot fi crescute. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a 
isavuconazolului cu substraturi ale BCRP.  

31

Medicamente cu excreţie renală prin intermediul unor proteine transportoare

Isavuconazolul este un inhibitor slab al transportorului de cationi organici de tip 2 (OCT2, organic 
cation transporter 2). Administrarea concomitentă a isavuconazolului cu medicamente care sunt 
substraturi ale OCT2 poate duce la concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente.

Substraturi ale uridin difosfat glucuroniltransferazelor (UGT)

Isavuconazolul este un inhibitor slab al UGT. Administrarea concomitentă a isavuconazolului cu 
medicamente care sunt substraturi ale UGT poate duce la concentraţii plasmatice uşor crescute ale 
acestor medicamente.

Tabel privind interacţiunile 

Interacţiunile dintre isavuconazol şi medicamentele administrate concomitent sunt enumerate în 
tabelul 3 (creşterea este indicată prin „↑“, reducerea prin „↓“), ordonate în funcţie de clasa terapeutică. 
Cu excepţia cazurilor în care este specificat altfel, studiile detaliate în tabelul 3 au fost realizate cu 
doza recomandată de isavuconazol. 

Tabelul 3 Interacţiuni

Medicamentul administrat 
concomitent în funcţie de 
domeniul terapeutic

Anticonvulsivante
Carbamazepină, fenobarbital şi 
fenitoină
(inductori puternici ai 
CYP3A4/5)

Antibacteriene
Rifampicină
(inductor puternic al 
CYP3A4/5)

Rifabutină
(inductor puternic al 
CYP3A4/5)

Nafcilină
(inductor moderat al 
CYP3A4/5)

Claritromicină
(inhibitor puternic al 
CYP3A4/5)

Efecte asupra concentraţiilor
medicamentelor/
Modificarea mediei geometrice 
(%) a ASC, Cmax
(Modul de acţiune)

Recomandare referitoare la 
administrarea concomitentă 

Concentraţiile de isavuconazol pot 
scădea (inducerea CYP3A prin 
intermediul carbamazepinei, 
fenitoinei şi barbituricelor cu 
durată lungă de acţiune precum 
fenobarbitalul).

Administrarea concomitentă de 
isavuconazol cu carbamazepină, 
fenitoină şi barbiturice cu durată 
lungă de acţiune precum 
fenobarbitalul este contraindicată.

Isavuconazol:
ASCtau: ↓ 90%
Cmax: ↓ 75%

Administrarea concomitentă a 
isavuconazolului şi a rifampicinei 
este contraindicată.

(inducerea CYP3A4/5)
Nestudiat.
Concentraţiile de isavuconazol pot 
scădea semnificativ.

Administrarea concomitentă a 
isavuconazolului şi a rifabutinei 
este contraindicată.

(inducerea CYP3A4/5)
Nestudiat.
Concentraţiile de isavuconazol pot 
scădea semnificativ. 

(inducerea CYP3A4/5)
Nestudiat.
Concentraţiile de isavuconazol pot 
creşte.

(inhibarea CYP3A4/5)

Administrarea concomitentă a 
isavuconazolului şi a nafcilinei este 
contraindicată.

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol; se recomandă să 
procedaţi cu atenţie deoarece 
reacţiile adverse la medicament 
pot creşte.

32

Medicamentul administrat 
concomitent în funcţie de 
domeniul terapeutic

Efecte asupra concentraţiilor
medicamentelor/
Modificarea mediei geometrice 
(%) a ASC, Cmax
(Modul de acţiune)

Recomandare referitoare la 
administrarea concomitentă 

Antifungice
Ketoconazol
(inhibitor puternic al 
CYP3A4/5)

Medicamente pe bază de plante
Sunătoare
(inductor puternic al 
CYP3A4/5)

Imunosupresoare
Ciclosporină, sirolimus, 
tacrolimus
(substraturi ale CYP3A4/5)

Micofenolat mofetil (MMF)
(substrat al UGT)

Prednison
(substrat al CYP3A4)

Opioide
Opioide cu durată scurtă de 
acţiune (alfentanil, fentanil)
(substrat al CYP3A4/5)

Isavuconazol:
ASCtau: ↑ 422%
Cmax: ↑ 9%

(inhibarea CYP3A4/5)

Administrarea concomitentă a 
isavuconazolului şi a 
ketoconazolului este 
contraindicată.

Nestudiat.
Concentraţiile de isavuconazol pot 
scădea semnificativ.

Administrarea concomitentă a 
isavuconazolului şi a sunătoarei 
este contraindicată.

(inducerea CYP3A4).

Ciclosporină:
ASCinf: ↑ 29%
Cmax: ↑ 6%

Sirolimus:
ASCinf: ↑ 84%
Cmax: ↑ 65%

Tacrolimus:
ASCinf: ↑ 125%
Cmax: ↑ 42%

(inhibarea CYP3A4)
Acid micofenolic (AMF, metabolit 
activ):
ASCinf: ↑ 35%
Cmax: ↓ 11%

(inhibarea UGT)
Prednisolon (metabolit activ):
ASCinf: ↑ 8%
Cmax: ↓ 4%

(inhibarea CYP3A4)

Concentraţiile de isavuconazol pot 
scădea.

(inducerea CYP3A4/5)

Nestudiat. 
Concentraţiile opioidelor cu durată 
scurtă de acţiune pot creşte. 

(inhibarea CYP3A4/5).

33

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol. 
Ciclosporină, sirolimus, 
tacrolimus: monitorizarea 
concentrațiilor plasmatice şi 
ajustarea adecvată a dozelor, 
dacă este cazul.

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol. 
MMF: se recomandă 
monitorizarea pentru toxicităţile 
asociate AMF.

Administrarea concomitentă 
trebuie să fie evitată, cu excepţia 
cazului în care se consideră că 
beneficiul potenţial depăşeşte 
riscurile.

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
Opioide cu durată scurtă de 
acţiune (alfentanil, fentanil): 
monitorizare atentă pentru orice 
caz de toxicitate medicamentoasă 

Medicamentul administrat 
concomitent în funcţie de 
domeniul terapeutic

Efecte asupra concentraţiilor
medicamentelor/
Modificarea mediei geometrice 
(%) a ASC, Cmax
(Modul de acţiune)

Recomandare referitoare la 
administrarea concomitentă 

Metadonă
(substrat al CYP3A4/5, 2B6 şi 
2C9)

Anticanceroase
Alcaloizi din vinca 
(vincristină, vinblastină)
(substraturi ale P-gp)

Ciclofosfamidă
(substrat al CYP2B6, 
CYP3A4)

Metotrexat
(substrat al BCRP, OAT1, 
OAT3)

S-metadonă (izomer opioid inactiv)
ASCinf: ↓ 35%
Cmax: ↑ 1%
Reducere de 40% a timpului de 
înjumătăţire plasmatică prin 
eliminare
R-metadonă (izomer opioid 
inactiv).
ASCinf: ↓ 10%
Cmax: ↑ 4%

(inducerea CYP2B6)

Nestudiat.
Concentraţiile de alcaloizi din 
vinca pot creşte. 

(inhibarea P-gp)

Nestudiat.
Metaboliţii activi ai 
ciclofosfamidei pot creşte sau 
scădea.

(inducerea CYP2B6, inhibarea 
CYP3A4)
Metotrexat:
ASCinf: ↓ 3%
Cmax: ↓ 11%

7-hidroximetabolit: 
ASCinf: ↑ 29%
Cmax: ↑ 15%

Alţi agenţi anticanceroşi 
(daunorubicină, doxorubicină, 
imatinib, irinotecan, lapatinib, 
mitoxantronă, topotecan)
(substraturi ale BCRP)

(Mecanism necunoscut)
Nestudiat.
Concentraţiile de daunorubicină, 
doxorubicină, imatinib, irinotecan, 
lapatinib, mitoxantronă, topotecan 
pot creşte.

(inhibarea BCRP)

şi reducerea dozei, dacă este 
cazul. 
Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
Metadonă: nu este necesară 
ajustarea dozei.

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
Alcaloizi din vinca: monitorizare 
atentă pentru orice caz de 
toxicitate medicamentoasă şi 
reducerea dozei, dacă este cazul.
Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
Ciclofosfamidă: monitorizare 
atentă a oricărei lipse de 
eficacitate sau toxicităţi crescute 
şi ajustarea dozei, dacă este 
cazul.
Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
Metotrexat: nu este necesară 
ajustarea dozei. 

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol. 
Daunorubicină, doxorubicină, 
imatinib, irinotecan, lapatinib, 
mitoxantronă sau topotecan: 
monitorizare atentă pentru orice 
caz de toxicitate medicamentoasă 
şi reducerea dozei, dacă este 
cazul.

Antiemetice
Aprepitant
(inductor slab al CYP3A4/5)

Nestudiat.
Concentraţiile de isavuconazol pot 
scădea.

Administrarea concomitentă 
trebuie să fie evitată, cu excepţia 
cazului în care se consideră că 

34

Medicamentul administrat 
concomitent în funcţie de 
domeniul terapeutic

Efecte asupra concentraţiilor
medicamentelor/
Modificarea mediei geometrice 
(%) a ASC, Cmax
(Modul de acţiune)
(inducerea CYP3A4/5)

Antidiabetice
Metformină
(substrat al OCT1, OCT2 şi 
MATE1)

Repaglinidă
(substrat al CYP2C8 şi 
OATP1B1)

Metformină:
ASCinf: ↑ 52%
Cmax: ↑ 23%

(inhibarea OCT2)
Repaglinidă:
ASCinf: ↓ 8%
Cmax: ↓ 14%

Pioglitazonă
(inductor slab al CYP3A4/5)

Nestudiat.
Concentraţiile de isavuconazol pot 
scădea.

Anticoagulante
Dabigatran etexilat
(substrat al P-gp)

Warfarină
(substrat al CYP2C9)

Agenţi antiretrovirali
Lopinavir 400 mg / Ritonavir 
100 mg
(inhibitori puternici ai 
CYP3A4/5 şi substraturi)

(inducerea CYP3A4/5)

Nestudiat. 
Concentraţiile de dabigatran 
etexilat pot creşte. 

(inhibarea P-gp).

S-warfarină
ASCinf: ↑ 11%
Cmax: ↓ 12%
R-warfarină
ASCinf: ↑ 20%
Cmax: ↓ 7%

Lopinavir:
ASCtau: ↓ 27%
Cmax: ↓ 23%
Cmin, ss: ↓ 16%a)
Ritonavir: 
ASCtau: ↓ 31%
Cmax: ↓ 33%

(Mecanism necunoscut)

Isavuconazol:
ASCtau: ↑ 96%
Cmax: ↑ 74%

Ritonavir (la doze >200 mg la 
fiecare 12 ore)
(inductor puternic al 
CYP3A4/5)

(inhibarea CYP3A4/5)
Nestudiat. 
Ritonavir la doze ridicate poate 
reduce semnificativ concentraţiile 
de isavuconazol.

35

Recomandare referitoare la 
administrarea concomitentă 

beneficiul potenţial depăşeşte 
riscurile.

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
Metformină: poate fi necesară 
reducerea dozei. 

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
Repaglinidă: nu este necesară 
ajustarea dozei.
Administrarea concomitentă 
trebuie evitată, cu excepţia 
cazului în care se consideră că 
beneficiul potenţial depăşeşte 
riscurile.

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol. 
Dabigatran etexilat are un indice 
terapeutic mic şi trebuie 
monitorizat, iar doza trebuie 
redusă dacă este cazul.
Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
Warfarină: nu este necesară 
ajustarea dozei.

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol; se recomandă să 
procedaţi cu atenţie deoarece 
reacţiile adverse la medicament 
pot creşte.

Lopinavir/ritonavir: nu este 
necesară ajustarea dozei pentru 
lopinavir 400 mg / ritonavir 100 
mg la fiecare 12 ore, însă este 
necesară o monitorizare atentă a 
oricărei lipse de eficacitate 
antivirală.

Administrarea concomitentă a 
isavuconazolului şi a dozelor 
ridicate de ritonavir (>200 mg la 
fiecare 12 ore) este 
contraindicată.

Medicamentul administrat 
concomitent în funcţie de 
domeniul terapeutic

Efavirenz 
(inductor moderat al 
CYP3A4/5 şi substrat al 
CYP2B6)

Efecte asupra concentraţiilor
medicamentelor/
Modificarea mediei geometrice 
(%) a ASC, Cmax
(Modul de acţiune)
(inducerea CYP3A4/5)
Nestudiat.
Concentraţiile de efavirenz pot 
scădea.

(inducerea CYP2B6) 

Concentraţiile medicamentoase de 
isavuconazol pot scădea 
semnificativ.

Recomandare referitoare la 
administrarea concomitentă 

Administrarea concomitentă a 
isavuconazolului şi a efavirenz este 
contraindicată.

Etravirină
(inductor moderat al 
CYP3A4/5)

(inducerea CYP3A4/5)
Nestudiat.
Concentraţiile de isavuconazol pot 
scădea semnificativ. 

Administrarea concomitentă a 
isavuconazolului şi a etravirinei 
este contraindicată. 

Indinavir
(inhibitor puternic şi substrat al 
CYP3A4/5)

(inducerea CYP3A4/5)
Indinavir:b)
ASCinf: ↓ 36%
Cmax: ↓ 52%

(Mecanism necunoscut)

Saquinavir
(inhibitor puternic al CYP3A4)

Alți inhibitori de protează (de 
exemplu, fosamprenavir)
(inhibitori puternici sau 
moderați și substraturi ale 
CYP3A4/5)

Concentraţiile de isavuconazol pot 
creşte.

(inhibarea CYP3A4/5)
Nestudiat. 
Concentraţiile de saquinavir pot 
scădea (conform celor observate în 
cazul lopinavir/ritonavir) sau pot 
creşte.

(inhibarea CYP3A4)

Concentraţiile de isavuconazol pot 
creşte.

(inhibarea CYP3A4/5)
Nestudiat. 
Concentraţiile inhibitorului de 
protează pot scădea (conform celor 
observate în cazul 
lopinavir/ritonavir) sau pot creşte.

(inhibarea CYP3A4)

Concentraţiile de isavuconazol pot 
creşte.

(inhibarea CYP3A4/5)

36

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol; se recomandă 
să procedaţi cu atenţie deoarece 
reacţiile adverse la medicament 
pot creşte.
Indinavir: monitorizare atentă a 
oricărei lipse de eficacitate 
antivirală şi creşterea dozei, dacă 
este cazul.

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol; se recomandă 
să procedaţi cu atenţie deoarece 
reacţiile adverse la medicament 
pot creşte.
Saquinavir: monitorizare atentă 
pentru orice caz de toxicitate 
medicamentoasă şi/sau lipsă de 
eficacitate antivirală şi ajustarea 
dozei, dacă este cazul

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
Inhibitori de protează: 
monitorizare atentă pentru orice 
caz de toxicitate medicamentoasă 
şi/sau lipsă de eficacitate 
antivirală şi ajustarea dozei, dacă 
este cazul.

Medicamentul administrat 
concomitent în funcţie de 
domeniul terapeutic

Alţi INNRT (de exemplu 
nevirapină)
(inductori ai CYP3A4/5 şi 2B6 
şi substraturi)

Efecte asupra concentraţiilor
medicamentelor/
Modificarea mediei geometrice 
(%) a ASC, Cmax
(Modul de acţiune)
Nestudiat.
Concentraţiile de INNRT pot 
scădea (inducerea CYP2B6 de 
către isavuconazol) sau creşte. 

(inhibarea CYP3A4/5)

Antiacide
Esomeprazol
(substrat al CYP2C19 şi pH 
gastric )

Isavuconazol:
ASCtau: ↑ 8%
Cmax: ↑ 5%

Omeprazol
(substrat al CYP2C19 şi pH 
gastric )

Omeprazol:
ASCinf: ↓ 11%
Cmax: ↓ 23%

Agenţi hipolipemianţi 
Atorvastatina şi alte statine 
(substraturi ale CYP3A4, de 
exemplu, simvastatina, 
lovastatina, rosuvastatina)
(substraturi ale CYP3A4/5 
şi/sau BCRP))

Atorvastatina:
ASCinf: ↑ 37%
Cmax: ↑ 3%
Alte statine nu au fost studiate.
Concentraţiile de statine pot creşte.

(inhibarea CYP3A4/5 sau BCRP)

Antiaritmice 
Digoxină
(substrat al P-gp)

Contraceptive orale 
Etinilestradiol şi noretindronă
(substraturi ale CYP3A4/5)

Digoxină:
ASCinf: ↑ 25%
Cmax: ↑ 33%

(inhibarea P-gp)

Etinilestradiol 
ASCinf: ↑ 8%
Cmax: ↑ 14%
Noretindronă 
ASCinf: ↑ 16%
Cmax: ↑ 6%

Antitusive
Dextrometorfan
(substrat al CYP2D6)

Benzodiazepine
Midazolam
(substrat al CYP3A4/5)

Dextrometorfan:
ASCinf: ↑ 18%
Cmax: ↑ 17%
Dextrorfan (metabolit activ):
ASCinf: ↑ 4%
Cmax: ↓ 2%

Midazolam oral:
ASCinf: ↑ 103%
Cmax: ↑ 72%

37

Recomandare referitoare la 
administrarea concomitentă 

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
INNRT: monitorizare atentă 
pentru orice caz de toxicitate 
medicamentoasă şi/sau lipsă de 
eficacitate antivirală şi ajustarea 
dozei, dacă este cazul.

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
Esomeprazol: nu este necesară 
ajustarea dozei.
Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
Omeprazol: nu este necesară 
ajustarea dozei.

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol. 
Pe baza rezultatelor obţinute cu 
atorvastatină, nu este necesară 
ajustarea dozei de statine. Se 
recomandă monitorizarea 
reacţiilor adverse tipice ale 
statinelor.

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
Digoxină: concentraţiile serice de 
digoxină trebuie să fie 
monitorizate şi utilizate pentru 
ajustarea dozei de digoxină. 

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol. 
Etinilestradiol şi noretindronă: nu 
este necesară ajustarea dozei.

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
Dextrometorfan: nu este necesară 
ajustarea dozei.

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol. 
Midazolam: monitorizarea atentă 
a semnelor şi simptomelor 

Medicamentul administrat 
concomitent în funcţie de 
domeniul terapeutic

Agent antigutos
Colchicina
(substrat al P-gp)

Efecte asupra concentraţiilor
medicamentelor/
Modificarea mediei geometrice 
(%) a ASC, Cmax
(Modul de acţiune)
(inhibarea CYP3A4)

Nestudiat. 
Concentraţiile de colchicină pot 
creşte.

(inhibarea P-gp)

Produse naturale
Cafeina
(substrat al CYP1A2)

Cafeina:
ASCinf: ↑ 4%
Cmax: ↓ 1%

Agenţi ajutători pentru renunţarea la fumat 
Bupropionă 
(substrat al CYP2B6)

Bupropionă: 
ASCinf: ↓ 42%
Cmax: ↓ 31%

Recomandare referitoare la 
administrarea concomitentă 

clinice recomandată şi reducerea 
dozei, dacă este cazul.

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol. 
Colchicina are un indice 
terapeutic
mic şi trebuie să fie monitorizată; 
reducerea dozei, dacă este 
necesar. 

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol. 
Cafeina: nu este necesară 
ajustarea dozei.

Nu este necesară ajustarea dozei 
de isavuconazol.
Bupropionă: creşterea dozei, 
dacă este necesar.

(inducerea CYP2B6)

INNRT, inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei; P-gp, glicoproteina P.
a) % de scădere a valorilor medii ale nivelului minim
b) Indinavir a fost studiat doar după o doză unică de 400 mg de isavuconazol.
ASCinf = aria de sub profilurile concentraţie plasmatică-timp extrapolate spre infinit; ASCtau = aria de 
sub profilurile concentraţie plasmatică-timp în intervalul de 24 h la starea de echilibru; Cmax = 
concentraţie plasmatică maximă; Cmin,ss = niveluri minime la starea de echilibru.

4.6

Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date rezultate din utilizarea CRESEMBA la femeile însărcinate.
Studiile realizate pe animale au indicat existenţa unei toxicităţi reproductive (vezi pct. 5.3). Riscul 
potenţial asupra oamenilor nu este cunoscut. 

CRESEMBA nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia pacientelor cu infecţii fungice severe sau 
potenţial letale, la care isavuconazolul poate fi utilizat dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele 
riscuri asupra fătului.

Femei cu potenţial fertil 

CRESEMBA nu este recomandat la femeile cu potenţial fertil care nu folosesc contracepţie.

Alăptarea

Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile referitoare la animale au indicat excreţia 
isavuconazolului/metaboliţilor în lapte (vezi pct. 5.3). 

Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuţi şi sugari. 

38

Alăptarea trebuie să fie întreruptă în timpul tratamentului cu CRESEMBA.

Fertilitatea

Nu există date referitoare la efectul isavuconazolului asupra fertilităţii umane. Studiile la animale nu 
au indicat afectarea fertilităţii la masculii sau femelele de şobolan (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Isavuconazolul are un potenţial moderat de influenţare a capacităţii de a conduce vehicule şi de a 
folosi utilaje. Pacienţii trebuie să evite conducerea de vehicule sau operarea de utilaje dacă resimt 
simptome precum starea de confuzie, somnolenţa, sincopele şi/sau ameţeală. 

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvente reacţii adverse asociate tratamentului la adulţi au fost reprezentate de valori 
ridicate ale testelor hepatice (7,9%), greaţă (7,4%), vărsături (5,5%), dispnee (3,2%), durere 
abdominală (2,7%), diaree (2,7%), reacţie la nivelul locului de injectare (2,2%), cefalee (2,0%), 
hipokaliemie (1,7%) şi erupţie cutanată tranzitorie (1,7%). 

Reacţiile adverse care conduc adesea la întreruperea permanentă a tratamentului cu isavuconazol la 
adulţi au fost starea de confuzie (0,7%), insuficienţa renală acută (0,7%), valori crescute de bilirubină 
din sânge (0,5%), convulsii (0,5%), dispnee (0,5%), epilepsie (0,5%), insuficienţă respiratorie (0,5%) 
şi vărsături (0,5%).

Tabelul cu lista reacţiilor adverse

Tabelul 4 prezintă reacţiile adverse ale isavuconazolului în tratamentul infecţiilor fungice invazive la 
adulţi pe baza clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. 

Frecvenţa reacţiilor adverse este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente 
(≥1/100 şi <1/10); și mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate 
fi estimată din datele disponibile). 

În fiecare grupă de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 4 Rezumatul reacţiilor adverse pe baza clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi 
organe şi în funcţie de frecvenţă

Clasa de 
aparate, 
sisteme şi 
organe
Tulburări hematologice şi limfatice

Reacţii adverse la medicament

Mai puţin 

Neutropenie; Trombocitopenie^; Pancitopenie; Leucopenie^; Anemie^

frecvente
Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin 

Hipersensibilitate^

frecvente

Cu frecvenţă 

Reacţie anafilactică*

necunoscută

39

Clasa de 
aparate, 
sisteme şi 
organe
Tulburări metabolice şi de nutriţie

Reacţii adverse la medicament

Frecvente
Mai puţin 

Hipokaliemie; Scăderea apetitului
Hipomagneziemie; Hipoglicemie; Hipoalbuminemie; Malnutriţie^; Hiponatremie

frecvente
Tulburări psihice

Frecvente
Mai puţin 

Delir^#
Depresie; Insomnie^

frecvente
Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente
Mai puţin 

frecvente

Cefalee; Somnolenţă
Convulsii^; Sincopă; Ameţeală; Parestezii^; 
Encefalopatie; Presincopă; Neuropatie periferică; Disgeuzie 

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin 

Vertij

frecvente
Tulburări cardiace

Mai puţin 

frecvente

Fibrilaţie atrială; Tahicardie; Bradicardie^; Palpitaţii;
Flutter atrial; QT scurtat pe electrocardiogramă; Tahicardie supraventriculară; 
Extrasistole ventriculare; Extrasistole supraventriculare

Tulburări vasculare

Frecvente
Mai puţin 

Tromboflebită^
Colaps circulator; Hipotensiune arterială

frecvente
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente
Mai puţin 

Dispnee^; Insuficienţă respiratorie acută^
Bronhospasm; Tahipnee; Hemoptizie; Epistaxis

frecvente
Tulburări gastro-intestinale

Frecvente
Mai puţin 

Vărsături; Diaree; Greaţă; Durere abdominală^
Dispepsie; Constipaţie; Distensie abdominală

frecvente
Tulburări hepatobiliare

Frecvente
Mai puţin 

Valori ridicate ale testelor hepatice^#
Hepatomegalie; Hepatită

frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente
Mai puţin 

Erupţie cutanată tranzitorie^; Prurit
Peteşii; Alopecie; Erupţie medicamentoasă; Dermatită^

frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mai puţin 

Durere lombară

frecvente
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Insuficienţă renală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente

Frecvente
Mai puţin 

Durere toracică^; Fatigabilitate
Edeme periferice^; Stare generală alterată; Astenie

frecvente
^ Indică gruparea termenilor preferaţi corespunzători într-un singur concept medical. 
* RA identificată după punerea pe piaţă.
# Vezi pct. Descrierea reacţiilor adverse selectate de mai jos.

40

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Delirul include reacţii de stare confuzională. 
Valorile crescute ale testelor hepatice includ cazurile de valori crescute ale alanin aminotransferazei, 
valori crescute ale aspartat aminotransferazei, valori crescute ale fosfatazei alcaline din sânge, valori 
crescute ale bilirubinei din sânge, valori crescute ale lactat dehidrogenazei din sânge, valori crescute
ale gama-glutamiltransferazei, valori crescute ale enzimelor hepatice, funcţie hepatică anormală, 
hiperbilirubinemie, valori anormale ale testelor funcţionale hepatice şi valori crescute ale 
transaminazelor.

Efecte de laborator

În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat activ realizat la 516 pacienţi cu infecţie 
fungică invazivă cauzată de specii de Aspergillus sau alţi fungi filamentoşi, la finalul tratamentului de 
studiu au fost raportate valori crescute ale transaminazelor hepatice (alanin aminotransferaza sau 
aspartat aminotransferaza) > 3 × limita superioară a normalului (LSN) la 4,4% dintre pacienţii cărora li 
s-a administrat isavuconazol. Creşterile semnificative ale transaminazelor hepatice > 10 × LSN au 
apărut la 1,2% dintre pacienţii cu isavuconazol.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa clinică a isavuconazolului a fost evaluată la 77 de pacienţi copii şi adolescenţi la care s-a 
administrat intravenos sau oral cel puţin o doză de isavuconazol. Grupul a inclus 46 de pacienţi copii 
şi adolescenţi cărora li s-a administrat isavuconazol ca doză unică şi care au utilizat şi alte 
medicamente antifungice în scop profilactic, şi 31 de pacienţi cu aspergiloză invazivă sau 
mucormicoză suspectată ori confirmată, cărora li s-a administrat isavuconazol ca tratament primar 
timp de până la 181 de zile. În general, profilul de siguranţă al isavuconazolului la copii şi adolescenţi 
a fost similar cu cel al adulţilor.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru 
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din 
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului 
naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9

Supradozaj

Simptome

Simptomele raportate la doze supraterapeutice ale isavuconazolului (echivalente la isavuconazol 600 
mg/zi) evaluate într-un studiu privind intervalul QT mai frecvent decât în grupul cu doze terapeutice 
(echivalente cu o doză de isavuconazol de 200 mg/zi) au inclus: cefaleea, ameţeala, paresteziile, 
somnolenţa, deficitul de atenţie, disgeuzia, xerostomia, diareea, hipoestezia orală, vărsăturile, 
bufeurile, anxietatea, agitaţia, palpitaţiile, tahicardia, fotofobia şi artralgia.

Gestionarea supradozelor

Isavuconazolul nu este eliminat prin hemodializă. Nu există niciun antidot specific faţă de 
isavuconazol. În cazul unei supradoze, trebuie instituit tratament de susţinere.

41

5.

PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1

Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antimicotice de uz sistemic, derivat de triazol şi tetrazol, codul ATC: 
J02AC05.

Mecanism de acţiune

Isavuconazolul este partea activă de moleculă formată după administrarea orală sau intravenoasă de 
sulfat de isavuconazoniu (vezi pct. 5.2).

Isavuconazolul îşi exercită efectul fungicid demonstrat prin blocarea sintezei ergosterolului, o 
componentă esenţială a membranei celulare fungice, prin inhibiţia enzimei dependente de citocromul 
P-450 numite lanosterol 14-alfa-demetilază, responsabilă pentru conversia lanosterulului în ergosterol. 
Acest lucru duce la acumularea de precursori sterolici metilaţi şi o depleţie de ergosterol în interiorul 
membranei celulare, slăbind astfel structura şi funcţia membranei celulare fungice. 

Microbiologie 

În modelele animale de aspergiloză diseminată şi pulmonară, indicele farmacodinamic (PD) important 
din punct de vedere al eficacităţii este reprezentat de expunerea împărţită la concentraţia minimă 
inhibitorie (CMI) (ASC/CMI). 
Nu s-a putut stabili o corelaţie clară între CMI in vitro şi răspunsul clinic pentru speciile diferite 
(Aspergillus şi Mucorales).

Concentraţiile de isavuconazol necesare pentru inhibarea speciilor de Aspergillus şi a 
genurilor/speciilor din ordinul Mucorales in vitro au variat foarte mult. În general, concentraţiile de 
isavuconazol necesar pentru inhibarea Mucorales au fost mai mari decât cele necesare pentru inhibarea 
majorităţii speciei Aspergillus.

A fost demonstrată eficacitatea clinică împotriva următoarelor specii de Aspergillus: Aspergillus 
fumigatus, A. flavus, A. niger şi A. terreus (vezi mai jos).

Mecanism(e) de rezistenţă

Sensibilitatea redusă faţă de agenţi antifungici triazolici a fost asociată cu mutaţii apărute la nivelul 
genelor fungice cyp51A şi cyp51B care codifică proteina ţintă lanosterol 14-alfa-demetilaza, implicată 
în biosinteza ergosterolului. Au fost raportate tulpini de fungi cu sensibilitate redusă in vitro la 
isavuconazol şi nu poate fi exclusă rezistenţa încrucişată la voriconazol şi alţi agenţi antifungici 
triazolici.

Tabel 5 Valori critice conform EUCAST

Specii de Aspergillus

Aspergillus flavus

Aspergillus fumigatus

Aspergillus nidulans 

Aspergillus terreus

Valoarea critică a concentraţiei minime inhibitorii (CMI) 
(mg/l)

≤S (Sensibil)

>R (Rezistent)

1

1

0,25

1

2

2

0,25

1

În prezent, nu există date suficiente pentru stabilirea valorilor critice clinice pentru alte specii 
Aspergillus.

42

Eficacitate şi siguranţă clinică

Tratamentul aspergilozei invazive
Siguranţa şi eficacitatea isavuconazolului în tratamentul pacienţilor adulţi cu aspergiloză invazivă au 
fost evaluate în cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat activ, realizat la 516 pacienţi 
cu infecţie fungică invazivă cauzată de specii de Aspergillus sau alţi fungi filamentoşi. În cadrul 
populaţiei cu intenţie de tratament (ITT, intent-to-treat), 258 de pacienţi au utilizat isavuconazol şi 258 
de pacienţi au utilizat voriconazol. Isavuconazolul a fost administrat intravenos (echivalent la 
isavuconazol 200 mg) la fiecare 8 ore în primele 48 de ore, urmat de tratament în doză unică zilnică 
intravenos sau oral (echivalent la isavuconazol 200 mg). Durata maximă de tratament definită de 
protocol a fost de 84 de zile. Durata medie de tratament a fost de 45 de zile.

Răspunsul global la finalul tratamentului (EOT, end-of-treatment) în populaţia modificată cu ITT 
(pacienţi cu aspergiloză dovedită şi probabilă pe baza citologiei, histologiei, culturii sau a testului 
galactomannan) a fost evaluat de către o comisie de analiză a datelor independentă şi mascată. 
Populaţia modificată cu ITT a fost alcătuită din 123 de pacienţi care au utilizat isavuconazol şi 108 
pacienţi care au utilizat voriconazol. Răspunsul global în această populaţie a fost de n = 43 (35%) 
pentru isavuconazol şi n = 42 (38,9%) pentru voriconazol. Diferenţa ajustată între tratamente 
(voriconazol − isavuconazol) a fost de 4,0% (interval de încredere 95%: −7,9; 15,9).

Mortalitatea de toate cauzele în ziua 42 în această populaţie a fost de 18,7% pentru isavuconazol şi de 
22,2 % pentru voriconazol. Diferenţa ajustată între tratamente (isavuconazol − voriconazol) a fost de 
−2,7% (interval de încredere 95%: −12,9; 7,5). 

Tratamentul mucormicozei
În cadrul unui studiu necontrolat, în regim deschis, 37 de pacienţi adulţi cu mucormicoză dovedită sau 
probabilă au utilizat isavuconazol în aceeași schemă de tratament care a fost utilizată pentru tratarea 
aspergilozei invazive. Durata medie de tratament a fost de 84 de zile pentru populaţia globală cu 
mucormicoză şi de 102 zile pentru cei 21 de pacienţi care nu au utilizat anterior tratament pentru 
mucormicoză. La pacienţii cu mucormicoză probabilă sau dovedită, conform definiţiei Comisiei de 
analiză a datelor (DRC, Data Review Committee), mortalitatea de toate cauzele în ziua 84 a fost de 
43,2% (16/37) pentru populaţia globală de pacienţi, 42,9% (9/21) pentru pacienţii cu mucormicoză 
care au utilizat isavuconazol ca tratament primar şi 43,8% (7/16) pentru pacienţii cu mucormicoză care 
au utilizat isavuconazol care fuseseră refractari la o terapie antifungică anterioară sau nu au tolerat-o 
pe aceasta (în principal tratamente pe bază de amfotericină B). Rata globală de succes la finalul
tratamentului conform evaluării Comisiei de analiză a datelor (DRC, Data Review Committee) a fost 
de 11/35 (31,4%), cu 5 pacienţi care au fost consideraţi vindecaţi complet şi 6 pacienţi vindecaţi 
parţial. A fost observat un răspuns stabil la încă 10/35 pacienţi (28,6%). La 9 pacienţi cu mucormicoză 
cauzată de specii de Rhizopus, 4 pacienţi au prezentat un răspuns favorabil la isavuconazol. La 5 
pacienţi cu mucormicoză cauzată de specii de Rhizopus nu a fost constatat niciun răspuns favorabil. 
Experienţa clinică cu alte specii este foarte limitată (specii de Lichtheimia n=2, specii de 
Cunninghamella n=1, Actinomucor elegans n=1).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa clinică a isavuconazolului a fost evaluată la 77 de pacienţi copii şi adolescenţi cărora li s-a 
administrat intravenos sau oral cel puţin o doză de isavuconazol, inclusiv 31 de pacienţi copii şi 
adolescenţi cărora li s-a administrat isavuconazol în cadrul unui studiu clinic pentru tratamentul
aspergilozei invazive sau mucormicozei. Isavuconazolul a fost sigur şi bine tolerat în tratamentul 
aspergilozei invazive şi mucormicozei la duratele vizate de tratament.

5.2

Proprietăţi farmacocinetice

Sulfatul de isavuconazoniu este un pre-medicament hidrosolubil care poate fi administrat sub formă de 
perfuzie intravenoasă sau oral, sub formă de capsule. După administrare, sulfatul de isavuconazoniu 

43

este hidrolizat rapid de esterazele plasmatice, rezultând partea activă de moleculă isavuconazol. 
Concentraţiile plasmatice ale pre-medicamentului sunt foarte mici şi sunt detectabile doar pentru o 
perioadă scurtă de timp după administrarea intravenoasă.

Absorbţie

După administrarea orală a CRESEMBA la subiecţi adulţi sănătoşi, partea activă de moleculă 
isavuconazol este absorbită şi atinge concentraţii plasmatice maxime (Cmax) la aproximativ 2-3 ore 
după administrarea unei doze unice şi a unor doze multiple (vezi tabelul 6). 

Tabelul 6 Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru a isavuconazolului după 
administrarea orală a CRESEMBA la adulţi sănătoşi

Parametru
statistic
Cmax (mg/l)
Media
DS
CV %
tmax (ore)
Median
Interval
ASC (oră x mg/l)
Media
DS
CV %

Isavuconazol 200 mg
(n = 37)

Isavuconazol 600 mg
(n = 32)

7,5
1,9
25,2

3,0
2,0 – 4,0

121,4
35,8
29,5

20,0
3,6
17,9

4,0
2,0 – 4,0

352,8
72,0
20,4

După cum este prezentat în tabelul 7 de mai jos, biodisponibilitatea absolută a isavuconazolului după 
administrarea orală a unei doze unice de CRESEMBA este de 98%. Pe baza acestor rezultate, 
administrarea intravenoasă şi cea orală a dozelor pot fi utilizate alternativ.

Tabel 7 Comparaţie a farmacocineticii în cazul dozei orale şi a celei intravenoase (media) la 
adulţi

ASC (oră x mg/l) 
CV %
Timp de înjumătăţire 
plasmatică (ore)

Isavuconazol 400 mg oral 
189,5
36,5
110 

Isavuconazol 400 mg i.v.
194,0
37,2
115

Efectul alimentelor asupra absorbţiei
Administrarea de CRESEMBA echivalent cu 400 mg isavuconazol împreună cu o masă bogată în 
grăsimi a redus Cmax a isavuconazolului cu 9% şi a crescut ASC cu 9%. CRESEMBA poate fi 
administrat împreună cu alimente sau fără acestea.

Distribuţie

Isavuconazolul este distribuit extensiv, cu un volum de distribuţie mediu la starea de echilibru (Vss) de 
aproximativ 450 l. Isavuconazolul este legat în proporţie mare (> 99%) de proteinele plasmatice 
umane, predominant de albumină.

Metabolizare

Studiile in vitro/in vivo arată că CYP3A4, CYP3A5 şi, ulterior, uridin difosfat glucuroniltransferazele 
(UGT) sunt implicate în metabolizarea isavuconazolului. 

44

După doze unice de sulfat de isavuconazoniu marcat cu ciano-14C şi cu piridin-metil-14C administrate 
la om, în afară de partea activă de moleculă (isavuconazol) şi de produsul de scindare inactiv, au fost 
identificaţi mai mulţi metaboliţi minori. Cu excepţia părţii active de moleculă isavuconazol, nu a fost 
identificat niciun metabolit individual care să aibă o ASC > 10% din materialul total marcat radioactiv.

Eliminare

După administrarea orală de sulfat de isavuconazoniu marcat radioactiv la subiecţi sănătoşi, în fecale a 
fost regăsită o medie de 46,1% din doza radioactivă, iar în urină a fost regăsită 45,5%. 

Excreţia renală a isavuconazolului sub formă nemodificată a fost de mai puţin de 1% din doza 
administrată.  

Produsul de scindare inactiv este eliminat în principal prin metabolizare şi excreţia renală ulterioară a 
metaboliţilor. 

Liniaritate/Non-liniaritate

Studiile realizate la subiecţi sănătoşi au demonstrat o relaţie de proporţionalitate a parametrilor 
farmacocinetici ai isavuconazolului până la o doză de 600 mg pe zi. 

Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi
Schemele terapeutice la copii şi adolescenţi au fost confirmate utilizând un model farmcocinetic 
populaţional (FCpop) dezvoltat folosind date din trei studii clinice (N = 97); acesta a inclus două studii 
clinice (N = 73) efectuate la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta între 1 şi < 18 ani, din care la 31 s-a
administrat isavuconazol pentru tratamentul aspergilozei invazive sau mucormicozei.

Expunerile prevăzute la isavuconazol pentru pacienţii copii şi adolescenţi la starea de echilibru pe bază 
de grupe de vârstă diferite, indifernt de calea de administrare, sunt prezentate în Tabelul 8. 

Tabel 8 Valorile ASC (oră x mg/l) pentru isavuconazol la starea de echilibru în funcţie de grupa 
de vârstă, greutate, calea de administrare și doză

Vârstă (ani)

1 – < 3

3 – < 6

6 – < 18

6 – < 18

6 – < 18

6 – < 18

6 – < 18

6 – < 18

Cale de 
administrare

Intravenos

Intravenos

Intravenos

Oral

Oral

Oral

Oral

Intravenos și oral

≥ 18

Intravenos și oral

Greutate (kg)

Doză

ASCss (h•mg/l)

< 37

< 37

< 37

16 – 17

18 – 24

25 – 31

32 – 36

≥ 37

≥ 37

5,4 mg/kg

5,4 mg/kg

5,4 mg/kg

80 mg

120 mg

160 mg

180 mg

200 mg

200 mg

108 (29 – 469)

123 (27 – 513)

138 (31 – 602)

116 (31 – 539)

129 (33 – 474)

140 (36 – 442)

137 (27 – 677)

113 (27 – 488)

101 (10 – 343)

Expunerile prevăzute pentru pacienţii copii şi adolescenţi, indiferent de calea de administrare şi grupa 
de vârstă, au fost comparabile cu expunerile de la starea de echilibru (ASCse) dintr-un studiu clinic 
efectuat la pacienţi adulţi cu infecţii provocate de specii de Aspergillus şi alţi fungi filamentoşi (ASCse
medie = 101,2 oră x mg/l cu o deviaţie standard (DS) = 55,9, vezi tabelul 8).

45

Expunerile prevăzute în cadrul schemei terapeutice pentru copii şi adolescenţi au fost mai mici decât 
expunerile pentru adulţii care au utilizat mai multe doze zilnice supraterapeutice de isavuconazol 
600 mg (Tabelul 3), caz în care au apărut mai multe evenimente adverse (vezi pct. 4.9). 

Insuficienţă renală
Nu au fost constatate modificări clinic semnificative ale Cmax totale şi ale ASC ale isavuconazolului la 
subiecţi adulţi cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, în comparaţie cu subiecţii cu funcţie 
renală normală. Dintre cei 403 pacienţi care au utilizat isavuconazol în studiile clinice de fază 3, 79 
(20%) pacienţi au avut o valoare estimată a ratei de filtrare glomerulară (RFG) sub 60 ml/min/1,73 m2. 
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv cei cu boală renală în 
stadiu terminal. Isavuconazolul nu este uşor eliminabil prin dializă (vezi pct. 4.2).

Nu sunt disponibile date la pacienţi copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică
După administrarea unei doze unice de 100 mg de isavuconazol la 32 de pacienţi adulţi cu insuficienţă 
hepatică uşoară (clasa Child-Pugh A) şi la 32 de pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (clasa 
Child-Pugh B) (16 pacienţi cu administrare intravenoasă şi 16 pacienţi cu administrare orală în fiecare 
clasă Child-Pugh), expunerea sistemică calculată prin metoda celor mai mici pătrate (ASC) a crescut 
cu 64% în grupul din clasa Child-Pugh A şi cu 84% în grupul din clasa Child-Pugh B, în comparaţie 
cu 32 de subiecţi sănătoşi cu funcţie hepatică normală, cu ajustare pentru vârstă şi greutate. 
Concentraţiile plasmatice medii (Cmax) au fost cu 2% mai mici în grupul din clasa Child-Pugh A şi cu 
30% mai mici în grupul din clasa Child-Pugh B. Evaluările farmacocinetice ale isavuconazolului 
efectuate pe populaţii compuse din subiecţi sănătoşi şi pacienţi cu insuficiență hepatică uşoară sau 
moderată au demonstrat că populaţiile cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată au avut valori ale 
clearance-ului (CL) isavuconazolului cu 40%, respectiv cu 48% mai mici în comparaţie cu populaţia 
sănătoasă. 

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. 

Isavuconazolul nu a fost studiat la pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C). 
Utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul 
potenţial depăşeşte riscurile (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 

Nu sunt disponibile date la pacienţi copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

La şobolan şi iepure, expunerile sistemice la isavuconazol sub valorile terapeutice au fost asociate cu 
creşteri dependente de doză ale incidenţei anomaliilor osoase la descendenţi (coaste supranumerare 
rudimentare). La şobolan a fost observată, de asemenea, o creştere dependentă de doză a incidenţei 
fuziunilor de arcadă zigomatică la descendenţi (vezi pct. 4.6).

Administrarea de sulfat de isavuconazoniu la şobolani în doză de 90 mg/kg/zi (aproximativ o dată mai 
mare decât expunerea sistemică în cazul dozei clinice de întreţinere la om de 200 mg isavuconazol), în 
timpul sarcinii şi în timpul perioadei de înţărcare, a demonstrat o mortalitate perinatală crescută a 
puilor. Expunerea in utero la partea activă, isavuconazol, nu a avut niciun efect asupra fertilităţii sau 
dezvoltării normale a puilor care au supravieţuit.

După administrarea intravenoasă de sulfat de isavuconazoniu marcat cu 14C la şobolani femele care 
alăptau, marcajul radioactiv a fost detectat în lapte. 

Isavuconazolul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele trataţi cu doze orale de până la 
90 mg/kg/zi (aproximativ o dată mai mare decât expunerea sistemică în cazul dozei clinice de 
întreţinere la om de 200 mg isavuconazol). 

46

Isavuconazolul nu are potenţial mutagen sau genotoxic detectabil. Isavuconazolul a avut rezultat 
negativ într-un test de mutaţii bacteriene reversibile, a fost uşor clastogen la concentraţii citotoxice în 
testul de aberaţie cromozomială în limfomul L5178Y tk+/- la şoarece şi nu a prezentat creşteri 
biologic relevante sau statistic semnificative ale frecvenţei micronucleilor într-un test al micronucleilor 
realizat in vivo la şobolan. 

Isavuconazolul a demonstrat potențial carcinogen în studiile de carcinogenitate la rozătoare, cu durata 
de 2 ani. Este posibil ca tumorile de ficat și tiroidă să fie provocate de mecanisme specifice pentru 
rozătoare, care nu sunt relevante pentru om. La șobolanii masculi au fost observate fibroame și 
fibrosarcoame cutanate. Mecanismul care stă la baza acestui efect este necunoscut. La șobolanii 
femele au fost observate adenoame endometriale și carcinoame uterine, care se datorează probabil unei 
tulburări hormonale. Nu există o marjă de siguranță pentru aceste efecte. Nu poate fi exclusă relevanța 
la om pentru tumorile cutanate și uterine.

Isavuconazolul a produs inhibiţia canalelor de potasiu hERG şi a canalelor de calciu de tip L la o CI50
de 5,82 µM, respectiv 6,57 µM (de 34 de ori, respectiv de 38 de ori mai mare decât  Cmax a fracţiunii 
nelegate de proteine la om, la doza maximă recomandată la om [DMRO]). Studiile de toxicologie in 
vivo cu administrare repetată a dozelor într-un interval de timp de 39 de săptămâni la maimuţe nu au 
arătat o prelungire a QTcF la doze de până la 40 mg/kg/zi (aproximativ o dată mai mare decât 
expunerea sistemică în cazul dozei clinice de întreţinere la om de 200 mg isavuconazol). 

Studii efectuate la puii de animale

Sulfatul de isavuconazoniu, atunci când a fost administrat puilor de şobolan, a demonstrat un profil 
toxicologic similar cu cel observat la animalele adulte. La puii de şobolan, toxicitatea legată de 
tratament considerată drept specifică rozătoarelor a fost observată la nivelul ficatului şi tiroidei. Aceste 
modificări nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic. Pe baza valorii dozei care nu 
determină niciun efect advers utilizate la puii de şobolan, marjele de siguranţă pentru sulfatul de 
isavuconazoniu au fost de aproximativ 0,2 până la 0,5 ori expunerea sistemică la doza de întreţinere 
clinică pentru pacienţii copii şi adolescenţi, similare cu cele observate la şobolanii adulţi.

Evaluarea riscului de mediu (ERM)

Evaluarea riscului de mediu a arătat că isavuconazolul poate reprezenta un risc pentru mediul acvatic.

6.

PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

CRESEMBA 40 mg capsule:

Capsula conține
citrat de magneziu (anhidru)
celuloză microcristalină (E460)
talc (E553b)
dioxid de siliciu coloidal anhidru
acid stearic

Învelişul capsulei
hipromeloză
oxid roşu de fer (E172)
dioxid de titan (E171)

47

Cerneală de imprimare
răşină șelac (E904)
propilenglicol (E1520)
hidroxid de potasiu
oxid negru de fer (E172)

CRESEMBA 100 mg capsule:

Capsula conţine
citrat de magneziu (anhidru)
celuloză microcristalină (E460)
talc (E553b)
dioxid de siliciu coloidal anhidru
acid stearic

Învelişul capsulei
hipromeloză 
oxid roşu de fer (E172) (numai corpul capsulei)
dioxid de titan (E171)
gumă gellan
acetat de potasiu
edetat disodic
laurilsulfat de sodiu

Cerneală de imprimare
răşină șelac (E904)
propilenglicol (E1520)
hidroxid de potasiu 
oxid negru de fer (E172)

6.2

Incompatibilităţi 

Nu este cazul.

6.3

Perioada de valabilitate 

30 luni.

6.4

Precauţii speciale pentru păstrare 

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

Păstraţi în ambalajul original pentru a-l proteja de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 

CRESEMBA 40 mg capsule:

35 capsule (în şapte blistere din aluminiu), fiecare compartiment al capsulelor fiind legat de blisterul 
portofel cu agent sicativ.

CRESEMBA 100 mg capsule:

14 capsule (în două blistere din aluminiu), fiecare compartiment al capsulelor fiind legat de blisterul 
portofel cu agent sicativ.

48

.

6.6

Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor 

Acest medicament poate reprezenta un risc pentru mediu (vezi pct. 5.3)

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările 
locale.

7.

DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Germania

8.

NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 

CRESEMBA 40 mg capsule: EU/1/15/1036/003
CRESEMBA 100 mg capsule: EU/1/15/1036/002

9.

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

CRESEMBA 40 mg capsule:

Data primei autorizări: 22 August 2024
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 

CRESEMBA 100 mg capsule:

Data primei autorizări: 15 octombrie 2015
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 13 august 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru 
Medicamente https://www.ema.europa.eu.

49

ANEXA II

FABRICANŢII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA 
SERIEI 

CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI 
UTILIZAREA

ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE 
PUNERE PE PIAŢĂ

CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ 
ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI

A.

B.

C.

D.

50

A. FABRICANŢII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa fabricanţilor responsabili pentru eliberarea seriei

Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Irlanda

Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
Co. Armagh
BT63 5UA
Marea Britanie (Irlanda de Nord)

Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa fabricantului 
responsabil pentru eliberarea seriei respective.

B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 

C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 

 Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS)

Cerinţele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista 
de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la 
articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia 
publicată pe portalul web european privind medicamentele.

D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A 

MEDICAMENTULUI

 Planul de management al riscului (PMR)

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi 
intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al 
autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR.

O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:




la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente;
la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de 
informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca 
urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum 
a riscului).  

51

ANEXA III

ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

52

A. ETICHETAREA

53

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

Cutie pentru flacon pentru 200 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

1.

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

CRESEMBA 200 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 
isavuconazol 

2.

DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE

Fiecare flacon conţine isavuconazol 200 mg (sub formă de sulfat de isavuconazoniu 372,6 mg)

3.

LISTA EXCIPIENŢILOR

Excipienţi: manitol (E421) şi acid sulfuric

4.

FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
1 flacon 

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare.
Pentru utilizare intravenoasă după reconstituire şi diluare.
Utilizaţi un filtru integrat pentru perfuzie. 

6.

ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 
PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR

A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor.

7.

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8.

DATA DE EXPIRARE

EXP

9.

CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider.

54

10.

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 
NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL 
DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Germania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 

EU/1/15/1036/001 

13.

SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

15.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16.

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille.

17.

IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL

cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic.

18.

IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE

PC 
SN 
NN 

55

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE 
MICI

Eticheta de pe flaconul pentru 200 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 

1.

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE 
ADMINISTRARE

CRESEMBA 200 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
isavuconazol

Utilizare intravenoasă după reconstituire şi diluare

2. MODUL DE ADMINISTRARE

3.

DATA DE EXPIRARE

EXP

4.

SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5.

CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

200 mg 

6.

ALTE INFORMAŢII

56

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

Cutie pentru capsule de 100 mg

1.

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

CRESEMBA 100 mg capsule 
isavuconazol 

2.

DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE

Fiecare capsulă conţine isavuconazol 100 mg (sub formă de sulfat de isavuconazoniu 186,3 mg)

3.

LISTA EXCIPIENŢILOR

4.

FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

14 capsule 

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare.

Administrare orală.
Blisterul conţine şi agent sicativ. A nu se ingera agentul sicativ.

6.

ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 
PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR

A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor.

7.

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8.

DATA DE EXPIRARE

EXP

9.

CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

Păstraţi în ambalajul original pentru a-l proteja de umiditate.

57

10.

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 
NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL 
DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Germania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 

EU/1/15/1036/002 

13.

SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

15.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16.

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

CRESEMBA 100 mg capsule 

17.

IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL

cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic.

18.

IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE

PC 
SN 
NN 

58

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE 
TERMOSUDATĂ

Blister pentru capsule de 100 mg 

1.

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

CRESEMBA 100 mg capsule 
isavuconazol

2.

NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH

3.

DATA DE EXPIRARE

EXP

4.

SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5.

ALTE INFORMAŢII

A nu se ingera agentul sicativ

59

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

Cutie pentru capsule de 40 mg

1.

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

CRESEMBA 40 mg capsule 
isavuconazol 

2.

DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE

Fiecare capsulă conţine isavuconazol 40 mg (sub formă de sulfat de isavuconazoniu 74,5 mg)

3.

LISTA EXCIPIENŢILOR

4.

FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

35 capsule 

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare.

Administrare orală.
Blisterul conţine şi agent sicativ. A nu se ingera agentul sicativ.

6.

ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 
PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR

A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor.

7.

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8.

DATA DE EXPIRARE

EXP

9.

CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

Păstraţi în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

60

10.

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 
NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL 
DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Germania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 

EU/1/15/1036/003

13.

SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

15.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16.

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

CRESEMBA 40 mg capsule 

17.

IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL

cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic.

18.

IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE

PC 
SN 
NN 

61

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE
TERMOSUDATĂ

Blister pentru capsule de 40 mg 

1.

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

CRESEMBA 40 mg capsule 
isavuconazol

2.

NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Basilea

3.

DATA DE EXPIRARE

EXP

4.

SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5.

ALTE INFORMAŢII

A nu se ingera agentul sicativ

62

B. PROSPECTUL

63

Prospect: Informaţii pentru pacient

CRESEMBA 200 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
isavuconazol

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament 

deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră.

-
-

-

Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. 
Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau 
asistentei medicale.
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau 
asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. 
Vezi pct. 4.

Ce găsiţi în acest prospect

1. Ce este Cresemba şi pentru ce se utilizează 
2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Cresemba
3. Cum să utilizaţi Cresemba
4. Reacţii adverse posibile 
5. Cum se păstrează Cresemba 
6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii

1.

Ce este Cresemba şi pentru ce se utilizează

Ce este Cresemba
Cresemba este un medicament antifungic care conţine substanţa activă isavuconazol. 

Cum acţionează Cresemba
Isavuconazolul acţionează prin uciderea sau oprirea dezvoltării fungilor ce provoacă infecţiile. 

Pentru ce se utilizează Cresemba
Cresemba este utilizat la pacienţi cu vârsta începând de la 1 an pentru tratarea următoarelor infecţii 
fungice:
-
-

aspergiloza invazivă, cauzată de o ciupercă din grupul „Aspergillus“; 
mucormicoza, provocată de o ciupercă din grupul „Mucorales“ la pacienţii pentru care 
tratamentul cu amfotericina B nu este adecvat.

2.

Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Cresemba

Nu utilizaţi Cresemba:
-

dacă sunteţi alergic la isavuconazol sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui 
medicament (enumerate la pct. 6),
dacă vă confruntaţi cu o problemă în ritmul de bătaie al inimii denumită „sindromul de QT scurt 
congenital“,
dacă utilizaţi unul dintre următoarele medicamente:

-

-

-
-
-
-
-
-
-
-
-

ketoconazol, utilizat pentru infecţii fungice,
doze mari de ritonavir (peste 200 mg la fiecare 12 ore), utilizat în infecţia cu HIV,
rifampicină, rifabutină, utilizate pentru tuberculoză,
carbamazepină, utilizată pentru epilepsie,
barbiturice precum fenobarbitalul, utilizat pentru epilepsie şi tulburări de somn,
fenitoină, utilizată pentru epilepsie,
sunătoare, o plantă medicinală folosită pentru depresie,
efavirenz, etravirină, utilizate în infecţii cu HIV,
nafcilină, utilizată în infecţii bacteriene.

64

Atenţionări şi precauţii 
Înainte să utilizaţi Cresemba, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei 
medicale:
-

dacă aţi avut în trecut reacţii alergice la alte tratamente cu agenţi antifungici azolici, ca de 
exemplu ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol sau posaconazol,
dacă aveți o afecţiune hepatică severă. Medicul dumneavoastră trebuie să vă monitorizeze 
pentru a observa posibilele reacţii adverse.

-

Fiţi atenţi la reacţiile adverse

Întrerupeţi tratamentul cu Cresemba şi spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă 
observaţi oricare dintre următoarele reacţii adverse:

-

respiraţie şuierătoare instalată brusc, dificultate la respiraţie, umflare a feţei, buzelor, gurii 
sau limbii, mâncărime severă, transpiraţii, ameţeală sau leşin, bătăi rapide ale inimii sau 
senzație de lovituri în piept – acestea pot fi semne ale unei reacţii alergice severe 
(anafilaxie).

Probleme în timpul administrării Cresemba sub formă de perfuzie intravenoasă
Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre următoarele reacţii 
adverse:
-

tensiune arterială mică, dificultate la respirație, senzaţie de greaţă, ameţeală, dureri de cap, 
furnicături – medicul poate decide întreruperea perfuziei intravenoase.

Modificări ale funcţiei hepatice
Cresemba poate afecta uneori funcţia hepatică. Medicul dumneavoastră poate realiza teste de 
sânge în timp ce utilizaţi acest medicament. 

Probleme pe piele
Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă vă confruntaţi cu un număr mare de vezicule 
apărute la nivelul pielii, la nivelul gurii, ochilor sau organelor genitale.

Copii şi adolescenţi
Nu administraţi Cresemba copiilor cu vârsta sub 1 an deoarece nu există informaţii privind utilizarea 
acestuia în această grupă de vârstă.

Cresemba împreună cu alte medicamente
Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă utilizaţi, aţi utilizat recent sau s-ar putea să
utilizaţi orice alte medicamente. Unele medicamente pot influența modul în care Cresemba acţionează 
sau Cresemba poate influența modul lor de acţiune, dacă sunt administrate simultan.

În special, nu utilizaţi acest medicament şi spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă 
luaţi oricare dintre următoarele medicamente:
-
-
-
-
-
-
-
-
-

ketoconazol, utilizat pentru infecţii fungice,
doze mari de ritonavir (peste 200 mg la fiecare 12 ore), utilizat în infecţia cu HIV,
rifampicină, rifabutină, utilizate pentru tuberculoză,
carbamazepină, utilizată pentru epilepsie,
barbiturice precum fenobarbitalul, utilizat pentru epilepsie şi tulburări de somn,
fenitoină, utilizată pentru epilepsie,
sunătoare, o plantă medicinală folosită pentru depresie,
efavirenz, etravirină, utilizate în infecţii cu HIV,
nafcilină, utilizată în infecţii bacteriene.

Dacă medicul nu vă indică altfel, nu utilizaţi acest medicament şi spuneţi medicului dumneavoastră 
sau farmacistului dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente: 
-

rufinamida sau alte medicamente care scurtează intervalul QT pe traseele electrice ale inimii 
(EKG),
aprepitantul, utilizat pentru prevenirea senzaţiei de greaţă şi a vărsăturilor provocate de 
tratamentul anticanceros, 

-

65

-
-

prednisonul, utilizat pentru poliartrita reumatoidă,
pioglitazona, utilizată pentru diabet.

Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi oricare dintre următoarele 
medicamente, deoarece poate fi necesară ajustarea dozei sau monitorizarea pentru a observa dacă 
medicamentele au încă efectul dorit: 
-

ciclosporină, tacrolimus şi sirolimus, utilizate pentru a preveni respingerea unui transplant, care 
poartă denumirea de „imunosupresoare“,
ciclofosfamidă, utilizată pentru cancer,
digoxină, utilizată pentru tratamentul insuficienţei cardiace sau al unui ritm neregulat de bătaie 
al inimii,
colchicină, utilizată pentru puseul de gută,
dabigatran etexilat, utilizat pentru a opri formarea de trombi după intervenţia chirurgicală de 
protezare a şoldului sau genunchiului,
claritromicină, utilizată în infecţii bacteriene,
saquinavir, fosamprenavir, indinavir, nevirapină, asocierea lopinavir/ritonavir, utilizate pentru 
infecţia cu HIV,
alfentanil, fentanil, utilizate împotriva durerii puternice,
vincristină, vinblastină, utilizate pentru cancer,
micofenolat mofetil (MMF), utilizat pentru pacienţii care au suferit un transplant,
midazolam, utilizat pentru insomnie severă şi stres,
bupropionă, utilizată pentru depresie,
metformină, utilizată pentru diabet,
daunorubicină, doxorubicină, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantronă, topotecan, utilizate 
pentru diferite tipuri de cancer.

-
-

-
-

-
-

-
-
-
-
-
-
-

Sarcina şi alăptarea
Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, 
adresaţi-vă medicului pentru recomandări înainte de a utiliza acest medicament.

Nu utilizaţi Cresemba dacă sunteţi gravidă, dacă medicul nu vă indică altfel. Aceasta se recomandă 
deoarece nu se ştie dacă poate afecta sau avea efecte negative asupra fătului. 

Nu alăptaţi dacă luaţi Cresemba. 

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor
Cresemba poate provoca senzaţie de confuzie, oboseală sau somnolenţă. Poate duce, de asemenea, la 
pierderea cunoştinţei. Prin urmare, fiţi foarte atent când conduceţi vehicule sau folosiţi utilaje.

3.

Cum să utilizaţi Cresemba

Cresemba vă va fi administrat de un medic sau o asistentă medicală.

Doza recomandată este după cum urmează:

66

Doza iniţială în timpul primelor
două zile (la interval de 8 ore, în 
primele 48 de ore)1
200 mg isavuconazol (un flacon)

Adulţi
Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta între 1 an şi sub 18 ani

Doza de întreţinere după primele 
două zile (o dată pe zi)2

200 mg isavuconazol (un flacon)

Greutatea corporală 
< 37 kg
Greutatea corporală 
≥ 37 kg

5,4 mg/kg isavuconazol

5,4 mg/kg isavuconazol

200 mg isavuconazol (un flacon)

200 mg isavuconazol (un flacon)

1 În total şase administrări.
2 Cu începere de la 12 până la 24 de ore după ultima doză iniţială.

Vi se va administra această doză până când medicul vă indică altfel. Durata tratamentului cu Cresemba 
poate depăşi 6 luni dacă medicul dumneavoastră consideră că acest lucru este necesar.

Flaconul va fi administrat sub formă de perfuzie intravenoasă de către medicul sau asistenta medicală.

Dacă utilizaţi mai mult Cresemba decât trebuie
În cazul în care consideraţi că vi s-a administrat prea mult Cresemba, adresaţi-vă imediat medicului 
sau asistentei medicale. Este posibil să vă confruntaţi cu mai multe reacţii adverse, ca de exemplu: 
-
-
-
-
-

dureri de cap, ameţeală, agitaţie sau somnolenţă,
furnicături, simţ tactil redus sau sensibilitate tactilă redusă la nivelul gurii,
tulburări de conştienţă, bufeuri, anxietate, dureri articulare,
modificări de gust, senzaţie de gură uscată, diaree, vărsături,
perceperea propriilor bătăi ale inimii, ritm rapid de bătaie al inimii, fotosensibilitate sporită.

Dacă uitaţi să utilizaţi Cresemba
Din moment ce acest medicament vă va fi administrat sub supraveghere medicală atentă, este puţin 
probabil ca o doză să fie uitată. Cu toate acestea, spuneţi medicului dumneavoastră în cazul în care 
consideraţi că a fost omisă a doză.

Dacă încetaţi să utilizaţi Cresemba
Tratamentul cu Cresemba va continua pe perioada indicată de medicul dumneavoastră. În felul acesta 
se asigură faptul că infecţia fungică a fost eradicată.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului
dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale.

4.

Reacţii adverse posibile

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate 
persoanele.

Întrerupeţi tratamentul cu Cresemba şi spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă 
observaţi oricare dintre următoarele reacţii adverse:

-

o reacţie alergică severă (anafilaxie), cu manifestări cum sunt respiraţie şuierătoare instalată 
brusc, probleme la respiraţie, umflare a feţei, buzelor, gurii sau limbii, mâncărime severă, 
transpiraţii, ameţeală sau leşin, bătăi rapide ale inimii sau senzație de lovituri în piept.

Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre următoarele reacţii 
adverse:
-

număr mare de vezicule apărute pe piele, la nivelul gurii, ochilor sau organelor genitale.

67

Alte reacţii adverse
Spuneţi medicului, farmacistului sau asistentei dumneavoastră medicale dacă observaţi oricare dintre 
următoarele reacţii adverse:

Frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-

valori mici de potasiu în sânge,
apetit scăzut,
confuzie (delir);
dureri de cap,
somnolenţă,
vene inflamate care pot conduce la apariţia de trombi,
dificultate la respirație sau dificultate subită sau severă în respiraţie,
greaţă, vărsături, diaree, durere abdominală,
modificări ale testelor funcţiei hepatice efectuate din sânge,
erupţie trecătoare pe piele, mâncărime, 
insuficienţă renală (simptomele pot include umflarea picioarelor),
durere toracică, oboseală sau somnolenţă,
probleme la locul de administrare a injecţiei.

Mai puţin frecvente: pot afecta până la 1 din 100 de persoane
-
-

reducerea numărului de leucocite - poate spori riscul de infecţie şi febră,
reducerea numărului elementelor figurate ale sângelui numite „trombocite“ - poate să sporească 
riscul producerii de sângerări sau echimoze (vânătăi),
reducerea numărului de hematii - puteţi prezenta oboseală, respitație dificilă sau sunteți palid,
reducerea severă a numărului de elemente figurate ale sângelui - poate cauza oboseală, vânătăi
sau o probabilitate mai mare de apariţie a infecţiilor,
erupţie trecătoare pe piele, inflamarea buzelor, a gurii, limbii sau gâtului cu dificultate la respirat 
(hipersensibilitate),
valori mici ale zahărului în sânge,
valori mici ale magneziului în sânge,
valori mici în sânge ale proteinei denumite „albumină“,
incapacitatea de a absorbi nutrienţii din alimentaţie (malnutriţie),
valori mici ale sodiului în sânge (hiponatremie),
depresie, tulburări de somn,
crize convulsive, leşin sau stare de leşin, ameţeală,
senzaţie de furnicături, gâdilituri sau înţepături la nivelul pielii (parestezie),
stare mentală modificată (encefalopatie), 
modificări de gust (disgeuzie), 
senzaţia că „se învârteşte lumea cu dumneavoastră“ sau de ameţeală (vertij),
probleme asociate bătăilor inimii - pot fi prea rapide sau neregulate sau bătăi suplimentare –
acestea pot fi indicate de traseele inimii dumneavoastră (electrocardiogramă sau EKG),
probleme asociate circulaţiei sanguine,
tensiune arterială mică,
respiraţie şuierătoare, respiraţie foarte rapidă, tuse cu eliminare de sânge sau spută cu sânge, 
hemoragie nazală,
indigestie,
constipaţie,
senzaţie de balonare (distensie abdominală),
ficat mărit,
inflamarea ficatului
probleme pe piele, pete roşii sau violet pe piele (peteşii), piele inflamată (dermatită), căderea 
părului, 
durere de spate,
inflamarea extremităţilor,
senzaţie de slăbiciune, oboseală sau somnolenţă sau stare de rău (stare generală modificată).

-
-

-

-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-

-
-
-

-
-
-
-
-
-

-
-
-

Reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută:

68

-

anafilaxie (o reacție alergică severă).

Raportarea reacţiilor adverse
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau 
asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De 
asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa 
cum este menționat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de 
informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament.

5.

Cum se păstrează Cresemba

Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor.

Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe etichetă după EXP. Data de expirare se 
referă la ultima zi a lunii respective.

A se păstra la frigider (între 2°C şi 8°C).

Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi 
medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6.

Conţinutul ambalajului şi alte informaţii

Ce conţine Cresemba 
-

Substanţa activă este isavuconazolul. Fiecare flacon conţine sulfat de isavuconazoniu 372,6 mg, 
ce corespunde unei concentraţii de 200 mg de isavuconazol.
Celelalte componente (excipienţi) sunt manitolul (E421) şi acidul sulfuric.

-

Cum arată Cresemba şi conţinutul ambalajului
Cresemba 200 mg este prezentat într-un flacon din sticlă de unică folosinţă sub formă de pulbere 
pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă:

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Germania

Fabricantul:

Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk, Co. Louth
A91 P9KD
Irlanda

Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon, Co. Armagh
BT63 5UA
Marea Britanie (Irlanda de Nord)

Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a 
deținătorului autorizației de punere pe piață:

69

België/Belgique/Belgien
Pfizer SA/NV 
Tel/Tél: +32 (0)2 554 62 11
България 
Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България
Тел.: +359 2 970 4333
Česká republika
Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111
Danmark
Unimedic Pharma AB
Tlf: +46 (0) 10-130 99 50
Deutschland
PFIZER PHARMA GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα 
Pfizer  ΕΛΛΑΣ A.E.
Τηλ: +30 210 67 85 800
España
Pfizer S.L.
Tel: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o. 
Tel: +385 1 3908 777
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company
Tel: +1800 633 363 (toll free) 
+44 (0)1304 616161

Ísland
Unimedic Pharma AB
Sími: +46 (0) 10-130 99 50
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Κύπρος 
Pfizer ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH)
Τηλ: +357 22 817690
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel: +371 670 35 775

Acest prospect a fost revizuit în 

Lietuva 
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer SA/NV
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel.: + 36 1 488 37 00
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)800 63 34 636
Norge
Unimedic Pharma AB
Tlf: +46 (0) 10-130 99 50
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
România 
Pfizer România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 20 728 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: + 386 (0) 1 52 11 400
Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421-2-3355 5500
Suomi/Finland
Unimedic Pharma AB
Puh/Tel: +46 (0) 10-130 99 50
Sverige
Unimedic Pharma AB
Tel: +46 (0) 10-130 99 50

70

Alte surse de informaţii

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru 
Medicamente: https://www.ema.europa.eu. Există, de asemenea, link-uri către alte site-uri despre boli 
rare şi tratamente.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii:

Cresemba 200 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie reconstituit şi diluat 
înainte de perfuzie.

Reconstituirea

Un flacon de pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie reconstituit prin adăugarea în 
flacon a 5 ml de apă pentru preparate injectabile. Concentratul reconstituit conţine 40 mg isavuconazol 
per ml. Flaconul trebuie agitat pentru dizolvarea completă a pulberii. Soluţia reconstituită trebuie 
inspectată vizual pentru detectarea eventualelor particule şi modificări de culoare. Concentratul 
reconstituit trebuie să fie limpede şi nu trebuie să conţină particule vizibile. Acesta trebuie diluat în 
continuare înainte de administrare. 

Diluarea

Pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi cu o greutate corporală începând cu 37 kg:

După reconstituire, întregul conţinut al concentratului reconstituit trebuie extras din fiolă şi adăugat 
într-o pungă pentru perfuzie care conţine 250 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml 
(0,9%) sau de soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%). Soluţia perfuzabilă conţine aproximativ 0,8 mg 
isavuconazol per ml. 

Pacienţi copii şi adolescenţi cu o greutate corporală sub 37 kg:

Concentraţia finală a soluţiei perfuzabile trebuie să fie în intervalul de 0,4 până la 0,8 mg de 
isavuconazol per ml. Concentraţiile mai mari trebuie evitate, deoarece acestea pot provoca iritaţie 
locală la locul administrării perfuziei. 
Pentru a obţine concentraţia finală, volumul corespunzător de concentrat reconstituit pe baza 
recomandărilor de doze pentru copii şi adolescenţi (vezi pct. 3) trebuie scos din fiolă şi adăugat într-o 
pungă pentru perfuzie care conţine cantitatea corespunzătoare de solvent. Volumul corespunzător 
pentru punga pentru perfuzie se calculează după cum urmează:

[Doza necesară (mg)/concentraţia finală (mg × ml-1)] – Volumul concentratului (ml)

Concentratul poate fi diluat fie cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fie cu soluţie 
de glucoză 50 mg/ml (5%).

Administrare

După ce concentratul reconstituit este diluat în continuare, soluţia diluată poate prezenta particule fine 
de culoare albă până la transparentă de isavuconazol, care nu sedimentează (însă vor fi îndepărtate de 
filtrul integrat). Soluţia diluată trebuie amestecată cu blândeţe sau punga trebuie rotită pentru a reduce 
la minimum formarea de particule. Vibraţiile inutile sau agitarea viguroasă a soluţiei trebuie evitată. 
Soluţia perfuzabilă trebuie administrată printr-un set de perfuzie prevăzut cu un filtru integrat 
(dimensiunea porilor între 0,2 μm şi 1,2 μm) din polietersulfonă (PES). Se pot folosi injectomate, iar 
acestea trebuie poziţionate înaintea setului de perfuzie. Indiferent de dimensiunea recipientului pentru 

71

soluţia perfuzabilă folosit, trebuie administrat întregul volum din recipient, pentru a asigura 
administrarea întregii doze.

Isavuconazolul nu trebuie perfuzat pe aceeaşi linie sau canulă concomitent cu alte produse 
intravenoase. 

Stabilitatea chimică şi fizică în cursul utilizării după reconstituire şi diluare au fost demonstrate pentru 
24 de ore între 2°C şi 8°C sau 6 ore la temperatura camerei.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă acesta nu este utilizat 
imediat, utilizatorul este responsabil pentru intervalele de timp de păstrare şi condiţiile de păstrare care 
preced utilizarea. În mod normal, acestea nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi cuprinse 
între 2°C şi 8°C, cu excepţia cazului în care reconstituirea şi diluarea au avut loc în condiţii aseptice 
validate şi controlate. 

Dacă este posibil, administrarea intravenoasă a isavuconazolului trebuie finalizată într-un interval de 
timp de 6 ore după reconstituire şi diluare la temperatura camerei. Dacă acest lucru nu este posibil, 
soluţia perfuzabilă trebuie pusă la frigider imediat după ce a fost diluată, iar perfuzia trebuie finalizată 
într-un interval de timp de 24 de ore. 

O linie intravenoasă preexistentă trebuie spălată cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml 
(0,9%) sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%).

Acest medicament este de unică folosinţă. Eliminaţi flacoanele utilizate parţial.

72

Prospect: Informaţii pentru pacient

CRESEMBA 40 mg capsule
CRESEMBA 100 mg capsule 
isavuconazol

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament 

deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră.

-
-

-

-

Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. 
Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau 
asistentei medicale.
Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor 
persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră.
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau 
asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. 
Vezi pct. 4.

Ce găsiţi în acest prospect

1. Ce este Cresemba şi pentru ce se utilizează 
2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Cresemba
3. Cum să luaţi Cresemba
4. Reacţii adverse posibile 
5. Cum se păstrează Cresemba 
6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii

1.

Ce este Cresemba şi pentru ce se utilizează

Ce este Cresemba
Cresemba este un medicament antifungic care conţine substanţa activă isavuconazol. 

Cum acţionează Cresemba
Isavuconazolul acţionează prin uciderea sau oprirea dezvoltării fungilor ce provoacă infecţiile. 

Pentru ce se utilizează Cresemba
Cresemba este utilizat la adulţi și la pacienți copii și adolescenți cu vârsta începând de la 6 ani pentru 
tratarea următoarelor infecţii fungice:
-
-

aspergiloza invazivă, cauzată de o ciupercă din grupul „Aspergillus“; 
mucormicoza, provocată de o ciupercă din grupul „Mucorales“ la pacienţii pentru care 
tratamentul cu amfotericina B nu este adecvat.

2.

Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Cresemba

Nu luaţi Cresemba:
-

dacă sunteţi alergic la isavuconazol sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui 
medicament (enumerate la pct. 6),
dacă vă confruntaţi cu o problemă în ritmul de bătaie al inimii denumită „sindromul de QT scurt 
congenital“,
dacă utilizaţi unul dintre următoarele medicamente:

-

-

-
-
-
-
-
-
-

ketoconazol, utilizat pentru infecţii fungice,
doze mari de ritonavir (peste 200 mg la fiecare 12 ore), utilizat în infecţia cu HIV,
rifampicină, rifabutină, utilizate pentru tuberculoză,
carbamazepină, utilizată pentru epilepsie,
barbiturice precum fenobarbitalul, utilizat pentru epilepsie şi tulburări de somn,
fenitoină, utilizată pentru epilepsie,
sunătoare, o plantă medicinală folosită pentru depresie,

73

-
-

efavirenz, etravirină, utilizate în infecţii cu HIV,
nafcilină, utilizată în infecţii bacteriene.

Atenţionări şi precauţii 
Înainte să luaţi Cresemba, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale:
dacă aţi avut în trecut reacţii alergice la alte tratamente cu agenţi antifungici azolici, ca de 
-
exemplu ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol sau posaconazol,
dacă aveți o afecţiune hepatică severă. Medicul dumneavoastră trebuie să vă monitorizeze 
pentru a observa posibilele reacţii adverse.

-

Fiţi atenţi la reacţiile adverse

Încetaţi să luaţi Cresemba şi spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi 
oricare dintre următoarele reacţii adverse:

-

respiraţie şuierătoare instalată brusc, dificultate la respiraţie, umflare a feţei, buzelor, gurii 
sau limbii, mâncărime severă, transpiraţii, ameţeală sau leşin, bătăi rapide ale inimii sau 
senzație de lovituri în piept – acestea pot fi semne ale unei reacţii alergice severe 
(anafilaxie).

Modificări ale funcţiei hepatice
Cresemba poate afecta uneori funcţia hepatică. Medicul dumneavoastră poate realiza teste de 
sânge în timp ce utilizaţi acest medicament. 

Probleme pe piele
Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă vă confruntaţi cu un număr mare de vezicule 
apărute la nivelul pielii, la nivelul gurii, ochilor sau organelor genitale.

Copii şi adolescenţi
Nu administrați capsule de Cresemba copiilor cu vârsta între un an și 6 ani, deoarece această formă 
farmaceutică a medicamentului nu a fost testată la această grupă de vârstă. Pentru copiii cu vârsta 
peste 6 ani și adolescenţii cu greutatea de cel puţin 32 kg, medicul dumneavoastră poate prescrie 
Cresemba 100 mg capsule. Alte forme farmaceutice ale acestui medicament sunt mai adecvate pentru 
copiii sau adolescenţii care nu pot înghiţi capsule; adresaţi-vă medicului sau farmacistului.

Cresemba împreună cu alte medicamente
Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă utilizaţi, aţi utilizat recent sau s-ar putea să 
utilizaţi alte medicamente. Unele medicamente pot influența modul în care Cresemba acţionează sau 
Cresemba poate influența modul lor de acţiune, dacă sunt administrate simultan.

În special, nu utilizaţi acest medicament şi spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă 
luaţi oricare dintre următoarele medicamente:
-
-
-
-
-
-
-
-
-

ketoconazol, utilizat pentru infecţii fungice,
doze mari de ritonavir (peste 200 mg la fiecare 12 ore), utilizat în infecţia cu HIV,
rifampicină, rifabutină, utilizate pentru tuberculoză,
carbamazepină, utilizată pentru epilepsie,
barbiturice precum fenobarbitalul, utilizat pentru epilepsie şi tulburări de somn,
fenitoină, utilizată pentru epilepsie,
sunătoare, o plantă medicinală folosită pentru depresie,
efavirenz, etravirină, utilizate în infecţii cu HIV,
nafcilină, utilizată în infecţii bacteriene.

Dacă medicul nu vă indică altfel, nu utilizaţi acest medicament şi spuneţi medicului dumneavoastră 
sau farmacistului dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente: 
-

rufinamida sau alte medicamente care scurtează intervalul QT pe traseele electrice ale inimii 
(EKG),
aprepitantul, utilizat pentru prevenirea senzaţiei de greaţă şi a vărsăturilor provocate de 
tratamentul anticanceros, 
prednisonul, utilizat pentru poliartrita reumatoidă,

-

-

74

-

pioglitazona, utilizată pentru diabet.

Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi oricare dintre următoarele 
medicamente, deoarece poate fi necesară ajustarea dozei sau monitorizarea pentru a observa dacă 
medicamentele au încă efectul dorit: 
-
-
-

ciclosporină, tacrolimus şi sirolimus, utilizate pentru a preveni respingerea unui transplant,
ciclofosfamidă, utilizată pentru cancer,
digoxină, utilizată pentru tratamentul insuficienţei cardiace sau al unui ritm neregulat de bătaie 
al inimii,
colchicină, utilizată pentru puseul de gută,
dabigatran etexilat, utilizat pentru a opri formarea de trombi după intervenţia chirurgicală de 
protezare a şoldului sau genunchiului,
claritromicină, utilizată în infecţii bacteriene,
saquinavir, fosamprenavir, indinavir, nevirapină, asocierea lopinavir/ritonavir, utilizate pentru 
infecţia cu HIV,
alfentanil, fentanil, utilizate împotriva durerii puternice,
vincristină, vinblastină, utilizate pentru cancer,
micofenolat mofetil (MMF), utilizat pentru pacienţii care au suferit un transplant,
midazolam, utilizat pentru insomnie severă şi stres,
bupropionă, utilizată pentru depresie,
metformină, utilizată pentru diabet,
daunorubicină, doxorubicină, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantronă, topotecan, utilizate 
pentru diferite tipuri de cancer.

-
-

-
-

-
-
-
-
-
-
-

Sarcina şi alăptarea
Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, 
adresaţi-vă medicului pentru recomandări înainte de a utiliza acest medicament.

Nu utilizaţi Cresemba dacă sunteţi gravidă, dacă medicul nu vă indică altfel. Aceasta se recomandă 
deoarece nu se ştie dacă poate afecta sau avea efecte negative asupra fătului. 

Nu alăptaţi dacă luaţi Cresemba. 

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor
Cresemba poate provoca senzaţie de confuzie, oboseală sau somnolenţă. Poate duce, de asemenea, la 
pierderea cunoştinţei. Prin urmare, fiţi foarte atent când conduceţi vehicule sau folosiţi utilaje.

3.

Cum să luaţi Cresemba

Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. 
Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Doza recomandată este după cum urmează:

Pacienţi adulţi

Doza de inițiere (de trei ori pe zi)1

La interval de 8 ore în timpul 
zilelor 1 și 2
Două capsule de 100 mg
1 În total şase doze.
2 Cu începere de la 12 până la 24 de ore după ultima doză iniţială.

Doza zilnică totală în timpul 
zilelor 1 și 2
Şase capsule de 100 mg

Doza uzuală după primele 
două zile: o dată pe zi2

Două capsule de 100 mg

75

Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta între 6 ani şi sub 18 ani
Doza de inițiere (de trei ori pe zi)1
Greutatea 
corporală (kg)

La interval de 8 ore în 
timpul zilelor 1 și 2
Şase capsule de 40 mg
16 kg – < 18 kg Două capsule de 40 mg
18 kg – < 25 kg Trei capsule de 40 mg
Nouă capsule de 40 mg
25 kg – < 32 kg Patru capsule de 40 mg Doisprezece capsule de 

Doza zilnică totală în 
timpul zilelor 1 și 2

32 kg – < 37 kg O capsulă de 100 mg 
și 
două capsule de 40 mg
Cinci capsule de 40 mg
sau

≥ 37 kg

Două capsule de 100 
mg

40 mg
Trei capsule de 100 mg 
și 
șase capsule de 40 mg
Cincisprezece capsule de 
40 mg
sau

Șase capsule de 100 mg

1 În total şase doze.
2 Cu începere de la 12 până la 24 de ore după ultima doză iniţială.

Doza uzuală după 
primele două zile: o 
dată pe zi2

Două capsule de 40 mg
Trei capsule de 40 mg
Patru capsule de 40 mg

O capsulă de 100 mg 
și 
două capsule de 40 mg
Cinci capsule de 40 mg
sau

Două capsule de 100 mg

Utilizarea la copii şi adolescenţi
Utilizarea capsulelor de Cresemba 100 mg la copii şi adolescenţi nu a fost studiată. Medicul 
dumneavoastră poate recomanda administrarea capsulelor de Cresemba 100 mg la copii şi adolescenţi 
cu greutatea de cel puţin 32 kg.

Alte forme farmaceutice ale acestui medicament sunt mai adecvate pentru copiii sau adolescenţii care 
nu pot înghiţi capsule; discutați cu medicul sau farmacistul.

Veţi lua această doză până când medicul vă indică altfel. Durata tratamentului cu Cresemba poate 
depăşi 6 luni dacă medicul dumneavoastră consideră că acest lucru este necesar.

Capsulele pot fi administrate împreună cu alimente sau fără acestea. Înghiţiţi capsulele întregi. Nu 
mestecaţi, zdrobiţi, dizolvaţi sau deschideţi capsulele.

Dacă luaţi mai mult Cresemba decât trebuie
Dacă luaţi mai mult Cresemba decât trebuie, vorbiţi imediat cu un medic sau mergeţi imediat la spital. 
Luaţi cu dumneavoastră ambalajul medicamentului, astfel încât medicul să ştie ce aţi luat. 
Este posibil să vă confruntaţi cu mai multe reacţii adverse, ca de exemplu: 
-
-
-
-
-

dureri de cap, ameţeală, agitaţie sau somnolenţă,
furnicături, simţ tactil redus sau sensibilitate tactilă redusă la nivelul gurii,
tulburări de conştienţă, bufeuri, anxietate, dureri articulare,
modificări de gust, senzaţie de gură uscată, diaree, vărsături,
perceperea propriilor bătăi ale inimii, ritm rapid de bătaie al inimii, fotosensibilitate sporită.

Dacă uitaţi să luaţi Cresemba
Luaţi capsulele de îndată ce vă amintiţi. Cu toate acestea, dacă este aproape ora la care trebuie să luaţi 
doza următoare, omiteţi doza uitată. 

Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată.

Dacă încetaţi să luaţi Cresemba
Nu încetaţi să luaţi Cresemba decât dacă medicul dumneavoastră v-a recomandat să procedaţi astfel. 
Este important să continuaţi să luaţi acest medicament pe întreaga perioadă de timp recomandată de 
medicul dumneavoastră. În felul acesta se asigură faptul că infecţia fungică a fost eradicată.

76

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului
dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale.

4.

Reacţii adverse posibile

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate 
persoanele.

Încetaţi să luaţi Cresemba şi spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare 
dintre următoarele reacţii adverse:

-

o reacţie alergică severă (anafilaxie), cu manifestări cum sunt respiraţie şuierătoare instalată 
brusc, probleme la respiraţie, umflare a feţei, buzelor, gurii sau limbii, mâncărime severă, 
transpiraţii, ameţeală sau leşin, bătăi rapide ale inimii sau senzație de lovituri în piept.

Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre următoarele reacţii 
adverse:
-

număr mare de vezicule apărute pe piele, la nivelul gurii, ochilor sau organelor genitale.

Alte reacţii adverse
Spuneţi medicului, farmacistului sau asistentei dumneavoastră medicale dacă observaţi oricare dintre 
următoarele reacţii adverse:

Frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-

valori mici de potasiu în sânge,
apetit scăzut,
confuzie (delir);
dureri de cap,
somnolenţă,
vene inflamate care pot conduce la apariţia de trombi,
dificultate la respirație sau dificultate subită sau severă în respiraţie,
greaţă, vărsături, diaree, durere abdominală,
modificări ale testelor funcţiei hepatice efectuate din sânge,
erupţie trecătoare pe piele, mâncărime, 
insuficienţă renală (simptomele pot include umflarea picioarelor),
durere toracică, oboseală sau somnolenţă.

Mai puţin frecvente: pot afecta până la 1 din 100 de persoane
-
-

reducerea numărului de leucocite - poate spori riscul de infecţie şi febră,
reducerea numărului elementelor figurate ale sângelui numite „trombocite“ - poate să sporească 
riscul producerii de sângerări sau echimoze (vânătăi),
reducerea numărului de hematii - puteţi prezenta oboseală, respirație dificilă sau sunteți palid,
reducerea severă a numărului de elemente figurate ale sângelui - poate cauza oboseală, vânătăi 
sau o probabilitate mai mare de apariţie a infecţiilor,
erupţie trecătoare pe piele, inflamarea buzelor, a gurii, limbii sau gâtului cu dificultate la respirat 
(hipersensibilitate),
valori mici ale zahărului în sânge,
valori mici ale magneziului în sânge,
valori mici în sânge ale proteinei denumite „albumină“,
incapacitatea de a absorbi nutrienţii din alimentaţie (malnutriţie),
valori mici ale sodiului în sânge (hiponatremie),
depresie, tulburări de somn,
crize convulsive, leşin sau stare de leşin, ameţeală,
senzaţie de furnicături, gâdilituri sau înţepături la nivelul pielii (parestezie),
stare mentală modificată (encefalopatie), 
modificări de gust (disgeuzie), 
senzaţia că „se învârteşte lumea cu dumneavoastră“ sau de ameţeală (vertij),

-
-

-

-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-

77

-

-
-
-

-
-
-
-
-
-

-
-
-

probleme asociate bătăilor inimii - pot fi prea rapide sau neregulate sau bătăi suplimentare –
acestea pot fi indicate de traseele inimii dumneavoastră (electrocardiogramă sau EKG),
probleme asociate circulaţiei sanguine,
tensiune arterială mică,
respiraţie şuierătoare, respiraţie foarte rapidă, tuse cu eliminare de sânge sau spută cu sânge, 
hemoragie nazală,
indigestie,
constipaţie,
senzaţie de balonare (distensie abdominală),
ficat mărit,
inflamarea ficatului
probleme pe piele, pete roşii sau violet pe piele (peteşii), piele inflamată (dermatită), căderea 
părului, 
durere de spate,
inflamarea extremităţilor,
senzaţie de slăbiciune, oboseală sau somnolenţă sau stare de rău (stare generală modificată).

Reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută:
-

anafilaxie (o reacţie alergică severă).

Raportarea reacţiilor adverse
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau 
asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De 
asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa 
cum este menționat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de 
informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament.

5.

Cum se păstrează Cresemba

Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor.

Nu luaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe etichetă după EXP. Data de expirare se 
referă la ultima zi a lunii respective.

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi 
medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6.

Conţinutul ambalajului şi alte informaţii

Ce conţine Cresemba 
-

-

Substanţa activă este isavuconazol. Fiecare capsulă conţine fie sulfat de isavuconazoniu 
74,5 mg, ce corespunde unei concentraţii de 40 mg de isavuconazol (pentru Cresemba 40 mg 
capsule), fie sulfat de isavuconazoniu 186,3 mg, ce corespunde unei concentraţii de 100 mg de 
isavuconazol (pentru Cresemba 100 mg capsule).
Celelalte componente sunt:
- Conţinutul capsulei: citrat de magneziu (anhidru), celuloză microcristalină (E460), talc

-

(E553b), dioxid de siliciu coloidal anhidru, acid stearic.
Învelişul capsulei pentru Cresemba 40 mg capsule: hipromeloză, oxid roşu de fer (E172), 
dioxid de titan (E171).

78

-

Învelişul capsulei pentru Cresemba 100 mg capsule: hipromeloză, oxid roşu de fer (E172) 
(numai corpul capsulei), dioxid de titan (E171), gumă gellan, acetat de potasiu, edetat 
disodic, laurilsulfat de sodiu.

- Cerneala de imprimare: răşină șelac (E904), propilenglicol (E1520), hidroxid de potasiu, 

oxid negru de fer (E172).

Cum arată Cresemba şi conţinutul ambalajului

Cresemba 40 mg capsule sunt capsule maro roşcat, cu un capac având imprimat marcajul „CR40“ cu
cerneală neagră.

Cresemba 100 mg capsule sunt capsule având corpul de culoare maro roşcat, având imprimat marcajul 
„100“ cu cerneală neagră şi capacul de culoare albă având imprimat marcajul „C“ cu cerneală neagră.

Cresemba 40 mg capsule sunt disponibile în cutii care conţin 35 capsule. Fiecare cutie conţine şapte 
blistere din aluminiu, fiecare conţinând câte 5 capsule.

Cresemba 100 mg capsule sunt disponibile în cutii care conţin 14 capsule. Fiecare cutie conţine două 
blistere din aluminiu, fiecare conţinând câte 7 capsule. 

Fiecare compartiment al capsulelor este legat de un locaș de pe blisterul portofel care conţine agent 
sicativ, pentru a proteja capsulele de umezeală. 

A nu se puncţiona blisterul care conţine agentul sicativ. 

A nu se ingera şi a nu se utiliza agentul sicativ.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă:

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Germania

Fabricantul:

Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Irlanda

Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon, Co. Armagh
BT63 5UA
Marea Britanie (Irlanda de Nord)

Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a 
deținătorului autorizației de punere pe piață:

België/Belgique/Belgien
Pfizer SA/NV 
Tel/Tél: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva 
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000

79

Luxembourg/Luxemburg
Pfizer SA/NV
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel.: + 36 1 488 37 00
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)800 63 34 636
Norge
Unimedic Pharma AB
Tlf: +46 (0) 10-130 99 50
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
România 
Pfizer România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 20 728 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: + 386 (0) 1 52 11 400
Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421-2-3355 5500
Suomi/Finland
Unimedic Pharma AB
Puh/Tel: +46 (0) 10-130 99 50
Sverige
Unimedic Pharma AB
Tel: +46 (0) 10-130 99 50

България 
Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България
Тел.: +359 2 970 4333
Česká republika
Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111
Danmark
Unimedic Pharma AB
Tlf: +46 (0) 10-130 99 50
Deutschland
PFIZER PHARMA GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα 
Pfizer  ΕΛΛΑΣ A.E.
Τηλ: +30 210 67 85 800
España
Pfizer S.L.
Tel: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o. 
Tel: +385 1 3908 777
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company
Tel: +1800 633 363 (toll free) 
+44 (0)1304 616161

Ísland
Unimedic Pharma AB
Sími: +46 (0) 10-130 99 50
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Κύπρος 
Pfizer ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH)
Τηλ: +357 22 817690
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel: +371 670 35 775

Acest prospect a fost revizuit în

Alte surse de informaţii

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru 
Medicamente: https://www.ema.europa.eu. Există, de asemenea, link-uri către alte site-uri despre boli 
rare şi tratamente.

80

Anexa IV

Concluzii științifice și motive pentru modificarea condițiilor
autorizației/autorizațiilor de punere pe piață

81

Concluzii științifice

Având în vedere raportul de evaluare al PRAC privind Raportul periodic actualizat/Rapoartele 
periodice actualizate privind siguranța (RPAS) pentru isavuconazol, concluziile științifice ale 
PRAC sunt următoarele:

Luând în considerare datele disponibile privind hiponatremia din studiile clinice intervenționale, 
literatura de specialitate, raportările spontane care includ 23 de cazuri în relație temporală strânsă, 
11 cazuri cu dispariția efectelor adverse la întreruperea medicamentului și 1 caz cu reapariția 
efectelor adverse la reluarea medicamentului, PRAC consideră că relația de cauzalitate între 
isavuconazol și hiponatremie este cel puțin o posibilitate rezonabilă. PRAC a concluzionat că 
informațiile despre medicament pentru medicamentele care conțin izavuconazol trebuie modificate în 
consecință.

În urma analizării recomandării PRAC, CHMP este de acord cu concluziile generale și cu motivele 
recomandării PRAC.

Motive pentru modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață

Pe baza concluziilor științifice pentru isavuconazol, CHMP consideră că raportul beneficiu-risc 
pentru medicamentul care conține/medicamentele care conțin isavuconazol este neschimbat, sub 
rezerva modificărilor propuse pentru informațiile referitoare la medicament.

CHMP recomandă modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață.

82