ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI PREVYMIS 240 mg comprimate filmate PREVYMIS 480 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ PREVYMIS 240 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine letermovir 240 mg. PREVYMIS 480 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine letermovir 480 mg. Excipienţi cu efect cunoscut Fiecare comprimat filmat de 240 mg conţine lactoză 4 mg (sub formă de lactoză monohidrat). Fiecare comprimat filmat de 480 mg conţine lactoză 6,4 mg (sub formă de lactoză monohidrat). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat) PREVYMIS 240 mg comprimate filmate Comprimat oval, de culoare galbenă, cu dimensiunile de 16,5 mm x 8,5 mm, marcat cu „591” pe o față şi cu logo-ul companiei pe cealaltă față. PREVYMIS 480 mg comprimate filmate Comprimat oval, biconvex, de culoare roz, cu dimensiunile de 21,2 mm x 10,3 mm, marcat cu „595” pe o față şi cu logo-ul companiei pe cealaltă față. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice PREVYMIS este indicat în tratamentul profilactic al reactivării infecției cu virusul citomegalic (VCM) şi al bolii induse de virusul citomegalic la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 15 kg VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH). PREVYMIS este indicat în tratamentul profilactic al bolii induse de VCM la pacienți adulți și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg VCM-seronegativi la care s-a efectuat un transplant de rinichi de la un donator VCM-seropozitiv [D+/R-]. Trebuie acordată atenţie deosebită recomandarilor oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antivirale. 2 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu letermovir trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienților la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoetice sau transplant de rinichi. Doze Letermovir este disponibil, de asemenea, sub formă de granule în plic (20 mg şi 120 mg) și de concentrat pentru soluţie perfuzabilă (240 mg şi 480 mg). Letermovir comprimate, granule în plic şi concentrat pentru soluţie perfuzabilă pot fi utilizate în mod alternativ, conform deciziei medicului. Ajustarea dozei poate fi necesară la pacienții copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg, atunci când se face schimbarea între formele cu administrare orală și cele cu administrare intravenoasă. Consultați informațiile de prescriere pentru letermovir concentrat pentru soluție perfuzabilă pentru informații despre doze. TCSH Tratamentul cu letermovir trebuie început după TCSH. Tratamentul cu letermovir poate fi iniţiat în ziua efectuării transplantului şi nu mai târziu de 28 zile după TCSH. Tratamentul cu letermovir poate fi iniţiat înainte sau după grefare. Tratamentul profilactic cu letermovir trebuie continuat pe durata a 100 zile după TCSH. Profilaxia prelungită cu letermovir mai mult de 100 zile după TCSH poate fi benefică la unii pacienți cu risc crescut de reactivare tardivă a infecției cu VCM (vezi pct. 5.1). Siguranța și eficacitatea administrării letermovir pentru mai mult de 200 zile nu au fost studiate în studii clinice. Pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg la care s-a efectuat TCSH Doza recomandată de letermovir este de 480 mg o dată pe zi, care poate fi administrată fie sub forma unui comprimat de 480 mg, fie sub forma a două comprimate de 240 mg. La pacienții care nu pot înghiți comprimate, consultați informațiile de prescriere pentru letermovir granule în plic pentru informații despre doze. Ajustarea dozei la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg la care s-a efectuat TCSH În cazul în care letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.5 şi 5.2). • Dacă administrarea ciclosporinei este iniţiată după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi. • Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie crescută la 480 mg o dată pe zi. • Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar din cauza valorilor crescute ale concentrațiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir. Pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 15 kg și până la mai puțin de 30 kg la care s-a efectuat TCSH Doza recomandată de letermovir este de 240 mg o dată pe zi, care poate fi administrată sub forma unui comprimat de 240 mg (vezi și pct. 5.2). La pacienții copii și adolescenți care nu pot înghiți comprimate, consultați informațiile de prescriere pentru letermovir granule în plic pentru informații despre doze. 3 Ajustarea dozei la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 15 kg și până la mai puțin de 30 kg la care s-a efectuat TCSH În cazul în care letermovir este administrat pe cale orală concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir trebuie redusă la 120 mg o dată pe zi (vezi și pct. 4.5 şi 5.2). La pacienții care necesită o doză de 120 mg, consultați informațiile de prescriere pentru letermovir granulele în plic pentru informații despre doze. • Dacă administrarea ciclosporinei este iniţiată după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie redusă la 120 mg o dată pe zi. • Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie crescută la 240 mg o dată pe zi. • Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar din cauza valorilor crescute ale concentrațiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir. Transplant de rinichi Tratamentul cu letermovir trebuie început în ziua efectuării transplantului și nu mai târziu de 7 zile după transplantul de rinichi și trebuie continuat pe durata a 200 zile după transplant. Pacienți adulți și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg la care s-a efectuat transplant de rinichi Doza recomandată de letermovir este de 480 mg o dată pe zi, care poate fi administrată fie sub forma unui comprimat de 480 mg, fie sub forma a două comprimate de 240 mg. La pacienții care nu pot înghiți comprimate, consultați informațiile de prescriere pentru letermovir granule în plic pentru informații despre doze. Ajustarea dozei la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg la care s-a efectuat transplant de rinichi În cazul în care letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.5 şi 5.2). • Dacă administrarea ciclosporinei este iniţiată după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi. Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie crescută la 480 mg o dată pe zi. Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar din cauza valorilor crescute ale concentrațiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir. • • Doze omise Pacienţii trebuie instruiţi ca, în cazul omiterii unei doze de letermovir, să o administreze imediat ce îşi amintesc. Dacă nu îşi amintesc până la momentul administrării următoarei doze, aceştia trebuie să renunţe la administrarea dozei omise şi să urmeze schema obișnuită de administrare. Pacienţii nu trebuie să utilizeze o doză dublă sau o doză mai mare decât doza recomandată. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de letermovir în funcţie de vârstă (vezi pct. 5.1 și 5.2) Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de letermovir în cazurile de insuficienţă hepatică uşoară (Clasificarea Child-Pugh clasa A) până la moderată (Clasificarea Child-Pugh clasa B). Letermovir nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 5.2). Insuficiență hepatică asociată cu insuficiență renală Letermovir nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată asociată cu insuficiență renală moderată sau severă (vezi pct. 5.2). 4 Insuficienţă renală Nu este recomandată ajustarea dozei de letermovir la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Nu se pot face recomandări privind dozele la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST) care efectuează sau nu dializă. Eficacitatea și siguranța nu au fost demonstrate la pacienții cu BRST. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea letermovir la pacienţi la care s-a efectuat TCSH cu greutatea corporală mai mică de 5 kg sau la pacienţi la care s-a efectuat transplant de rinichi cu greutatea corporală mai mică de 40 kg nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Nicio recomandare privind dozele pentru pacienții la care s-a efectuat transplant de rinichi cu greutatea corporală mai mai mică de 40 kg nu a putut fi susținută prin extrapolare farmacocinetică/farmacodinamică. Mod de administrare Pentru administrare orală. Comprimatul trebuie înghiţit întreg şi poate fi luat cu sau fără alimente. Comprimatul nu trebuie divizat, sfărâmat sau mestecat, deoarece aceste metode nu au fost studiate. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Administrare concomitentă cu pimozidă (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Administrare concomitentă cu alcaloizi din ergot (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Administrare concomitentă cu sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5). Atunci când letermovir este administrat concomitent cu ciclosporina: • Este contraindicată administrarea concomitentă cu dabigatran, atorvastatină, simvastatină, rosuvastatină sau pitavastină (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Monitorizarea ADN VCM la pacienții la care s-a efectuat TCSH În cadrul unui studiu de fază 3 (P001), siguranța și eficacitatea letermovir au fost stabilite la pacienții la care s-a efectuat TCSH cu rezultat negativ la testarea ADN VCM înainte de inițierea tratamentului profilactic. Viremia ADN VCM a fost monitorizată săptămânal până în săptămâna 14 după transplant și apoi la fiecare două săptămâni până în săptămâna 24 după transplant. În cazurile în care boala sau viremia ADN VCM au fost considerate semnificative clinic, profilaxia cu letermovir a fost întreruptă și s-a inițiat tratament sau terapie standard de îngrijire preventivă (pre-emptive therapy (PET)). La pacienții la care a fost inițiat tratamentul profilactic cu letermovir și la care testul inițial ADN VCM a fost ulterior pozitiv, tratamentul profilactic poate fi continuat atunci când criteriile PET nu sunt îndeplinite (vezi pct. 5.1). Riscul de reacţii adverse sau de diminuare a efectului terapeutic ca urmare a interacţiunilor cu alte medicamente Utilizarea letermovir concomitent cu anumite medicamente poate genera interacţiuni medicamentoase cunoscute sau potenţial semnificative, unele dintre acestea putând duce la: • posibile reacţii adverse semnificative din punct de vedere clinic, cauzate de expunerea mai mare la medicamentele administrate concomitent sau la letermovir. scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale medicamentului administrat concomitent poate determina scăderea efectului terapeutic al medicamentului respectiv. • Consultaţi Tabelul 1 pentru măsuri de prevenire sau abordare terapeutică a acestor interacţiuni medicamentoase cunoscute sau potenţial semnificative, inclusiv pentru recomandări privind dozele (vezi pct. 4.3 şi 4.5). 5 Interacțiuni medicamentoase Letermovir trebuie utilizat cu prudenţă concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A şi al căror interval terapeutic este îngust (de exemplu, alfentanil, fentanil şi chinidină), deoarece administrarea concomitentă poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale CYP3A. Se recomandă monitorizarea atentă şi/sau ajustarea dozelor medicamentelor care sunt substraturi al CYP3A administrate concomitent (vezi pct. 4.5). În cazul administrării concomitente cu ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, în general este recomandată monitorizarea mai frecventă, în primele 2 săptămâni după inițierea și după oprirea tratamentului cu letermovir (vezi pct. 4.5), precum și după schimbarea căii de administrare a letermovirului. Letermovir este un inductor moderat al enzimelor și transportorilor. Efectul inductor poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice ale unora dintre medicamentele metabolizate și transportate (vezi pct. 4.5). Ca urmare, pentru voriconazol, se recomandă efectuarea monitorizării acțiunilor terapeutice ale medicamentului (therapeutic drug monitoring - TDM). Administrarea concomitentă cu dabigatran trebuie evitată, din cauza riscului de reducere a eficacității acestuia. Letermovir poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de OATP1B1/3, cum sunt multe dintre statine (vezi pct. 4.5 și Tabelul 1). Excipienţi PREVYMIS conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Informații generale cu privire la diferențele de expunere la letermovir între schemele terapeutice diferite de administrare a dozelor - Expunerea plasmatică estimată la letermovir este diferită în funcție de schema terapeutică de administrare a dozelor utilizată (vezi tabelul de la pct. 5.2). Prin urmare, consecințele clinice ale interacțiunilor medicamentoase pentru letermovir vor depinde de schema terapeutică de administrare a dozelor de letermovir utilizată și de faptul dacă letermovir este sau nu administrat concomitent cu ciclosporină. - Administrarea ciclosporinei concomitent cu letermovir poate determina efecte marcate sau suplimentare asupra medicamentelor administrate concomitent, comparativ cu administrarea letermovirului în monoterapie (vezi Tabelul 1). Efectul altor medicamente asupra letermovir In vivo, căile principale de eliminare a letermovirului sunt excreția biliară și glucuronoconjugarea. Importanța relativă a acestor căi de eliminare nu este cunoscută. Ambele căi de eliminare implică absorbția activă în hepatocit de către transportorii de captare hepatocitari OATP1B1/3. După absorbție, glucuronoconjugarea letermovirului este mediată de UGT1A1 și 3. Letermovir pare să fie supus efluxului mediat de gp-P și BCRP la nivelul ficatului și a intestinului (vezi pct. 5.2). Inductori ai enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor sau ai transportorilor Administrarea letermovir (asociat sau nu cu ciclosporină) concomitent cu inductori moderați și puternici ai transportorilor (de exemplu gp-P) și/sau ai enzimelor (de exemplu UGT) nu este 6 recomandată, deoarece poate determina expunerea la concentrații subterapeutice de letermovir (vezi Tabelul 1). -Exemplele de inductori puternici includ rifampicină, fenitoină, carbamazepină, rifabutină și fenobarbital. -Exemplele de inductori moderați includ tioridazină, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz și etravirină. Administrarea concomitentă cu rifampicină a determinat inițial o creștere a concentrațiilor plasmatice de letermovir (din cauza inhibării OATP1B1/3 și/sau gp-P) care nu este relevantă clinic, urmată de o scădere relevantă clinic a concentrațiior plasmatice de letermovir (din cauza inducției gp-P/UGT) la continuarea administrării concomitente cu rifampicina (vezi Tabelul 1). Efecte suplimentare ale altor medicamente asupra letermovirului, atunci când acesta este administrat concomitent cu ciclosporina Inhibitori ai OATP1B1 sau 3 Administrarea letermovir concomitent cu medicamente care sunt inhibitori ai proteinelor transportoare OATP1B1/3 poate să ducă la creşteri ale concentraţiilor plasmatice de letermovir. Dacă letermovir este administrat concomitent cu o ciclosporină (un inhibitor potent al OATP1B1/3), doza recomandată de letermovir este de 240 mg o dată pe zi, la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg (vezi Tabelul 1 şi pct. 4.2 şi 5.2). Dacă letermovir este administrat pe cale orală concomitent cu ciclosporină, la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg, doza trebuie redusă (vezi pct. 4.2 și 5.2). Se recomandă precauție în cazul în care alți inhibitori ai OATP1B1/3 sunt utilizați concomitent cu tratamentul cu letermovir administrat împreună cu ciclosporină. -Exemplele de inhibitori ai OATP1B1 includ gemfibrozil, eritromicină, claritromicină și câțiva inhibitori de protează (atazanavir, simeprevir). Inhibitori ai gp-P/BCRP Rezultatele testelor in vitro indică faptul că letermovirul este un substrat al gp-P/BCRP. Modificările concentraţiilor plasmatice ale letermovir ca urmare a inhibării gp-P/BCRP de itraconazol nu au fost relevante clinic. Efectul letermovir asupra altor medicamente Medicamente eliminate în principal prin metabolizare sau influențate de transportul activ In vivo, letermovir este în general un inductor al enzimelor și transportorilor. Cu excepția cazului în care o anumită enzimă sau un anumit transportor sunt și inhibați, poate fi anticipată apariția inducerii (vezi mai jos). Prin urmare, letermovir poate determina o scădere a expunerii plasmatice și, posibil, reducerea eficacității medicamentelor administrate concomitent, care sunt în principal eliminate prin intermediul metabolizării enzimatice sau transportului activ. Magnitudinea efectului de inducere depinde de calea de administrarea a letermovirului și de administrarea concomitentă cu ciclosporina. Efectul complet de inducere poate să apară după 10-14 zile de tratament cu letermovir. Timpul necesar unui anumit medicament pentru a ajunge la starea de echilibru va influența, de asemenea, timpul necesar pentru a influența complet concentrațiile plasmatice. In vitro, letermovir este un inhibitor al enzimelor CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 și OAT3, la concentrații plasmatice relevante in vivo. In vivo, sunt disponibile studii care investighează efectul net asupra CYP3A4, gp-P, OATP1B1/3, suplimentar enzimei CYP2C19. In vivo, efectul net asupra celorlalte enzime și transportori enumerați nu este cunoscut. Informații detaliate sunt prezentate mai jos. Nu se cunoaște dacă letermovir poate influența expunerea la piperacilină/tazobactam, amfotericină B și micafungină. Interacțiunea potențială dintre letermovir și aceste medicamente nu a fost investigată. 7 Există un risc teoretic de expunere redusă, ca urmare a inducerii, dar, în prezent, magnitudinea efectului și respectiv, relevanța clinică nu sunt cunoscute. Medicamente metabolizate de CYP3A In vivo, letermovir este un inhibitor moderat al CYP3A. Administrarea letermovir concomitent cu midazolam (un substrat al CYP3A) administrat pe cale orală determină creşterea de 2-3 ori a concentraţiilor plasmatice de midazolam. Administrarea concomitentă a letermovir poate genera creşteri relevante clinic ale concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent și care sunt substraturi ale CYP3A (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). -Exemplele de astfel de medicamente includ anumite medicamente imunosupresoare (de exemplu ciclosporină, tacrolimus, sirolimus), inhibitori de HMG-CoA reductază și amiodaronă (vezi Tabelul 1). Administrarea concomitentă cu pimozidă și alcalozi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3). Magnitudinea efectului de inducere a CYP3A depinde de calea de administrare a letermovirului și de administrarea concomitentă cu ciclosporina. Din cauza inhibării dependente de timp și a inducerii simultane, este posibil ca efectul inhibitor enzimatic net să nu poată fi atins decât după 10-14 zile. Timpul necesar unui anumit medicament administrat concomitent pentru atingerea stării de echilibru va influența, de asemenea, timpul necesar atingerii concentrațiilor plasmatice care să determine efectul terapeutic maxim. Efectul inhibitor va dispărea după 10-14 zile de la terminarea tratamentului. Dacă monitorizarea este luată în considerare, aceasta este recomandată în primele 2 săptămâni după inițierea și oprirea tratamentului cu letermovir (vezi pct. 4.4), precum și după schimbarea modului de administrare a letermovir. Medicamente transportate de către OATP1B1/3 Letermovir este un inhibitor al transportorilor OATP1B1/3. Administrarea letermovir poate genera o creştere relevantă clinic a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent și care sunt substraturi ale OATP1B1/3. -Exemplele de astfel de medicamente includ inhibitori de HMG-CoA reductază, fexofenadină, repaglinidă și gliburidă (vezi Tabelul 1). Comparând schemele terapeutice de administrare a dozelor de letermovir utilizat fără ciclosporină, efectul este mai pronunțat după administrarea intravenoasă decât după administrarea orală a letermovirului. Este posibil ca magnitudinea inhibării OATP1B1/3, cu efect asupra medicamentelor administrate concomitent, să fie mai mare atunci când letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină (un inhibitor potent al OATP1B1/3). Acest lucru trebuie luat în considerare în cazul în care schema de administrare a dozelor de letermovir este modificată în timpul tratamentului concomitent cu un substrat al OATP1B1/3. Medicamente metabolizate de CYP2C9 și/sau CYP2C19 Administrarea letermovir concomitent cu voriconazol (un substrat al CYP2C19) determină scăderea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de voriconazol, indicând faptul că letermovir este un inductor al CYP2C19. Este posibil ca CYP2C9 să fie, de asemenea, indus. Letermovirul are potențialul de a reduce expunerea la substraturile CYP2C9 și/sau CYP2C19 și, posibil, să determine concentrații plasmatice mai mici decât cele terapeutice. -Exemplele de astfel de medicamente includ warfarină, voriconazol, diazepam, lansoprazol, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidină, tolbutamidă (vezi Tabelul 1). Se preconizează ca efectul să fie mai puțin pronunțat atunci când letermovir este administrat pe cale orală, fără ciclosporină, decât în cazul în care letermovir este administrat pe cale intravenoasă cu sau fără ciclosporină, sau letermovir este administrat pe cale orală concomitent cu ciclosporină. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când schema terapeutică de administrare a dozelor de letermovir este schimbată în timpul tratamentului concomitent cu un substrat CYP2C9 sau CYP2C19. De asemenea, a se vedea, mai sus, informațiile generale privind efectul inductor, referitoare la evoluția în timp a interacțiunii. Medicamente metabolizate de CYP2C8 In vitro, letermovir inhibă CYP2C8, dar datorită potențialului său inductor poate să și inducă CYP2C8. In vivo, efectul net nu este cunoscut. 8 -Un exemplu de astfel de medicament, eliminat în principal de către CYP2C8 este reprezentat de repaglinidă (vezi Tabelul 1). Administrarea concomitentă de repaglinidă și letermovir utilizat cu sau fără ciclosporină nu este recomandată. Medicamente transportate de către gp-P la nivelul intestinului Letermovir este un inductor al gp-P intestinale. Administrarea letermovir poate determina scăderi semnificative clinic ale concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt transportate în mod semnificativ de către gp-P la nivel intestinal, cum sunt dabigatran și sofosbuvir. Medicamente metabolizate de către CYP2B6, UGT1A1 sau transportate de către BCRP sau OATP2B1 In vivo, letermovirul este, în general, un inductor, dar, in vitro s-a observat că are și efect inhibitor asupra CYP2B6, UGT1A1, BCRP și OATP2B1. In vivo, efectul net nu este cunoscut. Prin urmare, concentrațiile plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale acestor enzime sau transportori, pot crește sau scădea atunci când sunt administrate concomitent cu letermovir. Monitorizarea suplimentară poate fi recomandată; consultați informațiile de prescriere pentru astfel de medicamente. -Exemplele de medicamente care sunt metabolizate de către CYP2B6 includ bupropionă. -Exemplele de medicamente care sunt metabolizate de către UGT1A1 includ raltegravir și dolutegravir. -Exemplele de medicamente care sunt transportate de către BCRP includ rosuvastatină și sulfasalazină. -Un exemplu de medicament transportat de către OATP2B1 este celiprolol. Medicamente transportate de către transportorul renal OAT3 Datele in vitro indică faptul că letermovir este un inhibitor al OAT3; prin urmare, in vivo, letermovir poate fi un inhibitor al OAT3. Concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de către OAT3 pot fi crescute. -Exemplele de medicamente care sunt transportate de către OAT3 includ ciprofloxacină, tenofovir, imipenem, și cilastatină. Informații generale În cazul în care, din cauza tratamentului cu letermovir, sunt efectuate ajustări ale dozelor medicamentelor administrate concomitent, dozele respective trebuie reajustate după încheierea tratamentului cu letermovir. De asemenea, la schimbarea căii de administrare sau a medicamentului imunosupresor administrat concomitent poate fi necesară o ajustare a dozei. Tabelul 1 conţine o listă a interacţiunilor medicamentoase stabilite sau posibil semnificative clinic. Interacţiunile medicamentoase descrise sunt bazate pe studiile realizate la adulți cu letermovir sau sunt interacţiuni medicamentoase estimate ca posibile în cazul utilizării letermovir (vezi pct. 4.3, 4.4, 5.1 şi 5.2). 9 Tabelul 1: Interacţiuni şi recomandări privind doza administrată în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente. Trebuie luat în considerare faptul că tabelul nu este exhaustiv, dar oferă exemple de interacțiuni relevante clinic. A se vedea, de asemenea, mai sus, textul general privind interacțiunile medicament-medicament (DDI – drug-drug interactions).* Dacă nu este specificat altfel, studile de interacțiune au fost efectuate la adulți cu letermovir administrat pe cale orală, fără ciclosporină. Vă rugăm să luați în considerare faptul că potențialul de interacțiune și consecințele clinice pot fi diferite atunci când letermovir este administrat oral sau intravenos, sau dacă este administrat concomitent cu ciclosporină. Recomandarea privind administrarea concomitentă trebuie reevaluată dacă este modificată calea de administrare sau este schimbat medicamentul imunosupresor administrat concomitent. Medicament administrat concomitent Antibiotice nafcilină Antifungice fluconazol (400 mg doză unică)/letermovir (480 mg doză unică) itraconazol (200 mg administrat oral o dată pe zi)/letermovir (480 mg administrat oral o dată pe zi) posaconazol‡ (300 mg doză unică)/ letermovir (480 mg zilnic) Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) ↔ fluconazol ASC 1,03 (0,99, 1,08) Cmax 0,95 (0,92, 0,99) ↔ letermovir ASC 1,11 (1,01, 1,23) Cmax 1,06 (0,93, 1,21) Interacțiunea la starea de echilibru nu a fost studiată. Efect anticipat: ↔ fluconazol ↔ letermovir ↔ itraconazol ASC 0,76 (0,71, 0,81) Cmax 0,84 (0,76, 0,92) ↔ letermovir ASC 1,33 (1,17, 1,51) Cmax 1,21 (1,05, 1,39) ↔ posaconazol ASC 0,98 (0,82, 1,17) Cmax 1,11 (0,95, 1,29) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Nafcilina poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu nafcilină. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. 10 Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir În cazul în care este necesară administrarea concomitentă, este recomandată monitorizarea atentă (TDM) a efectului terapeutic al voriconazolului în primele 2 săptămâni de la inițierea sau finalizarea tratamentului cu letermovir , cât și după schimbarea căii de administrare a letermovir sau a medicamentelor imunosupresoare utilizate concomitent. Rifabutina poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu rifabutină. Administrarea de doze repetate de rifampicină poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu rifampicină. Medicament administrat concomitent voriconazol‡ (200 mg administrat de 2 ori pe zi)/ letermovir (480 mg zilnic) Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) ↓ voriconazol ASC 0,56 (0,51, 0,62) Cmax 0,61 (0,53, 0,71) (inducere a CYP2C9/19) Antimicobacteriene rifabutină Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) rifampicină (600 mg doză unică administrată oral)/letermovir (480 mg doză unică administrată oral) ↔letermovir ASC 2,03 (1,84, 2,26) Cmax 1,59 (1,46, 1,74) C24 2,01 (1,59, 2,54) (600 mg doză unică administrată intravenos)/letermovir (480 mg doză unică administrată oral) (600 mg administrat oral o dată pe zi)/letermovir (480 mg administrat oral o dată pe zi) (600 mg administrat oral o dată pe zi (după 24 ore de la administrarea rifampicinei))§/ letermovir (480 mg administrat oral o dată pe zi) (inhibare a OATP1B1/3 și/sau gp-P) ↔letermovir ASC 1,58 (1,38, 1,81) Cmax 1,37 (1,16, 1,61) C24 0,78 (0,65, 0,93) (inhibare a OATP1B1/3 și/sau gp-P) ↓ letermovir ASC 0,81 (0,67, 0,98) Cmax 1,01 (0,79, 1,28) C24 0,14 (0,11, 0,19) (Cumulare a inhibării OATP1B1/3 și/sau gp-P și a inducerii gp-P/UGT) ↓ letermovir ASC 0,15 (0,13, 0,17) Cmax 0,27 (0,22, 0,31) C24 0,09 (0,06, 0,12) (inducere a gp-P/UGT) 11 Medicament administrat concomitent Antipsihotice tioridazină Antagoniști ai endotelinei bosentan Antivirale aciclovir‡ (400 mg doză unică)/ letermovir (480 mg zilnic) valaciclovir Produse din plante Sunătoare (Hypericum perforatum) Medicamente anti-HIV efavirenz etravirină, nevirapină, ritonavir, lopinavir Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) ↔ aciclovir ASC 1,02 (0,87, 1,2) Cmax 0,82 (0,71, 0,93) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↔ valaciclovir Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) ↑ or ↓ efavirenz (inhibare sau inducere a CYP2B6) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Tioridazina poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu tioridazină. Bosentan poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu bosentan. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. Sunătoarea poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Administrarea letermovir concomitent cu sunătoare este contraindicată. Efavirenz poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu efevirenz. Aceste medicamente antivirale pot determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu aceste medicamente antivirale. 12 Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Se recomandă monitorizarea atentă pentru evenimente adverse asociate tratamentului cu statine, precum miopatia. Doza de atorvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg zilnic în cazul administrării concomitente cu letermovir#. Deși nu a fost studiată, în cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină, se preconizează ca mărimea creșterii concentrațiilor plasmatice ale atorvastatinei să fie mai mare decât în cazul administrării letermovir în monoterapie. În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină, administrarea de atorvastatină este contraindicată. Letermovir poate determina creșterea substanțială a concentraţiilor plasmatice ale acestor statine. Nu este recomandată administrarea concomitentă cu letermovir utilizat în monoterapie. În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină nu este recomandată administrarea de statine. Medicament administrat concomitent Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Inhibitori de HMG-CoA reductază atorvastatin㇠(20 mg doză unică)/ letermovir (480 mg zilnic) ↑ atorvastatină ASC 3,29 (2,84, 3,82) Cmax 2,17 (1,76, 2,67) (inhibare a CYP3A, OATP1B1/3) simvastatină, pitavastatină, rosuvastatină Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↑ inhibitori de HMG-CoA reductază (inhibare a CYP3A, OATP1B1/3) 13 Medicament administrat concomitent fluvastatină, pravastatină Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↑ inhibitori de HMG-CoA reductază (inhibare a OATP1B1/3 și/sau BCRP) Imunosupresoare ciclosporină (50 mg doză unică)/ letermovir (240 mg zilnic) ↑ ciclosporină ASC 1,66 (1,51, 1,82) Cmax 1,08 (0,97, 1,19) (inhibare a CYP3A) ciclosporină (200 mg doză unică)/ letermovir (240 mg zilnic) ↑ letermovir ASC 2,11 (1,97, 2,26) Cmax 1,48 (1,33, 1,65) (inhibare a OATP1B1/3) 14 Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Letermovir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale statinelor. În cazul administrării letermovir concomitent cu aceste statine poate fi necesară o ajustare a dozei de statină #. Se recomandă monitorizarea atentă pentru evenimente adverse asociate tratamentului cu statine, precum miopatia. În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină, nu este recomandată administrarea pravastinei, iar pentru fluvastatină poate fi necesară o reducere a dozei. Se recomandă monitorizarea atentă pentru evenimente adverse asociate tratamentului cu statine, precum miopatia. În cazul în care letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi la adulți (vezi pct. 4.2 şi 5.1) și la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg (vezi pct. 4.2). În cazul în care letermovir este administrat pe cale orală concomitent cu ciclosporină la pacienți copii și adolescenți cu greutate corporală mai mică de 30 kg, doza trebuie redusă (vezi pct. 4.2). Concentraţiile de ciclosporină din sânge trebuie monitorizate frecvent în timpul tratamentului, la schimbarea căii de admininistrare a letermovir şi după întreruperea tratamentului cu letermovir, iar doza de ciclosporină trebuie ajustată corespunzător#. Medicament administrat concomitent micofenolat de mofetil (1 g doză unică)/ letermovir (480 mg zilnic) sirolimus‡ (2 mg doză unică)/ letermovir (480 mg zilnic) Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) ↔acid micofenolic ASC 1,08 (0,97, 1,20) Cmax 0,96 (0,82, 1,12) ↔ letermovir ASC 1,18 (1,04, 1,32) Cmax 1,11 (0,92, 1,34) ↑ sirolimus ASC 3,40 (3,01, 3,85) Cmax 2,76 (2,48, 3,06) (inhibare a CYP3A) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↔ letermovir tacrolimus (5 mg doză unică)/ letermovir (480 mg zilnic) tacrolimus (5 mg doză unică)/ letermovir (80 mg de 2 ori pe zi) ↑ tacrolimus ASC 2,42 (2,04, 2,88) Cmax 1,57 (1,32, 1,86) (inhibare a CYP3A) ↔ letermovir ASC 1,02 (0,97, 1,07) Cmax 0,92 (0,84, 1,00) 15 Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Nu este necesară ajustarea dozei. Concentraţiile de sirolimus din sânge trebuie monitorizate frecvent în timpul tratamentului, la schimbarea căii de administrare a letermovir şi ulterior, după întreruperea tratamentului cu letermovir, iar doza de sirolimus trebuie ajustată corespunzător#. Se recomandă monitorizarea frecventă a concentrațiilor plasmatice de sirolimus la inițierea și întreruperea tratamentului cu ciclosporină administrată concomitent cu letermovir. În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină consultați, de asemenea, informațiile de prescriere ale sirolimus pentru recomandări specifice privind dozele în cazul administrării sirolimus împreună cu ciclosporină. Atunci când letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, magnitudinea creșterii concentrațiilor plasmatice de sirolimus poate fi mai mare, comparativ cu administrarea letermovir în monoterapie. Concentraţiile de tacrolimus din sânge trebuie monitorizate frecvent în timpul tratamentului, la schimbarea modului de admininistrare a letermovir şi ulterior după întreruperea tratamentului cu letermovir, iar doza de tacrolimus trebuie ajustată corespunzător#. Medicament administrat concomitent Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Nu este necesară ajustarea dozei. Letermovir poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice ale contraceptivelor cu efect sistemic de tip steroidian, cu administrare orală, afectând astfel eficacitatea acestora. Pentru a asigura un efect contraceptiv adecvat, în cazul utilizării contraceptivelor orale, trebuie alese medicamente care conțin EE sau LNG. Letermovir poate determina creşterea sau scăderea concentraţiilor plasmatice de repaglinidă (efectul net nu este cunoscut). Nu este recomandată administrarea concomitentă. În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină, se preconizează creșterea concentrațiilor plasmatice ale repaglinidei, ca urmare a inhibării suplimentare a OATP1B de către ciclosporină. Administrarea concomitentă nu este recomandată#. Contraceptive cu administrare orală etinilestradiol (EE) (0,03 mg)/levonorgestrel (LNG)‡ (0,15 mg) doză unică/ letermovir (480 mg zilnic) ↔ EE ASC 1,42 (1,32, 1,52) Cmax 0,89 (0,83, 0,96) ↔ LNG ASC 1,36 (1,30, 1,43) Cmax 0,95 (0,86, 1,04) Risc de ↓ a contraceptivelor cu efect sistemic de tip steroidian Alte contraceptive cu administrare orală, cu efect sistemic de tip steroidian Medicamente antidiabetice repaglinidă Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↑ sau ↓ repaglinidă (inducere a CYP2C8, inhibare a CYP2C8 și OATP1B) 16 Medicament administrat concomitent gliburidă Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↑ gliburidă (inhibare a OATP1B1/3, inhibare a CYP3A, inducere a CYP2C9) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Letermovir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de gliburidă. Se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei în primele 2 săptămâni de la inițierea sau finalizarea tratamentului cu letermovir , cât și după schimbarea căii de administrare a letermovir. În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină consultați, de asemenea, informațiile de prescriere ale gliburidei pentru recomandări specifice privind dozele. Medicamente antiepileptice (a se vedea, de asemenea, textul general) carbamazepină, fenobarbital Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) fenitoină Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir Carbamazepina sau fenobarbitalul pot determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu carbamazepină sau fenobarbital. Fenitoina poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de letermovir. (inducere a gp-P/UGT) ↓ fenitoină Letermovir poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de fenitoină. (inducere a CYP2C9/19) Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu fenitoină. Medicamente anticoagulante orale warfarină Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ warfarină (inducere a CYP2C9) 17 Letermovir poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale warfarinei. Raportul internațional normalizat (INR) trebuie monitorizat frecvent pe perioada în care warfarina este administrată concomitent cu tratamentul cu letermovir#. Se recomandă monitorizarea în primele 2 săptămâni de la inițierea sau finalizarea tratamentului cu letermovir , cât și după schimbarea căii de administrare a letermovir sau a medicamentului imunosupresor. Medicament administrat concomitent dabigatran Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ dabigatran (inducere a gp-P intestinală) Sedative midazolam (1 mg doză unică administrată intravenos)/ letermovir (240 mg administrat oral o dată pe zi) midazolam (2 mg doză unică administrată oral)/ letermovir (240 mg administrat oral o dată pe zi) ↑ midazolam Intravenos: ASC 1,47 (1,37, 1,58) Cmax 1,05 (0,94, 1,17) Administrare orală: ASC 2,25 (2,04, 2,48) Cmax 1,72 (1,55, 1,92) (inhibare a CYP3A) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Letermovir poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale dabigatranului și poate scădea eficacitatea acestuia. Administrarea concomitentă cu dabigatran trebuie evitată, din cauza riscului de reducere a eficacității dabigatranului. Dabigatran este contraindicat atunci când letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină. În timpul administrării letermovir concomitent cu midazolam, trebuie efectuată o monitorizare clinică atentă pentru simptomele de deprimare respiratorie și/sau sedare prelungită. Trebuie luată în considerare ajustarea dozei de midazolam#. Concentrațiile plasmatice de midazolam pot fi mai mari atunci când midazolam este administrat concomitent cu letermovir în doza clinică recomandată, comparativ cu letermovir administrat în doza studiată. 18 Medicament administrat concomitent Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Agoniști ai receptorilor opiozi Exemple: alfentanil, fentanil Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↑ medicamente opioide metabolizate de CYP3A (inhibare a CYP3A) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Pe durata administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă pentru apariţia reacţiilor adverse corelate cu aceste medicamente. Este posibil să fie necesară ajustarea dozei pentru medicamentele opiode metabolizate de către CYP3A# (vezi pct. 4.4). Monitorizarea se recomandă, de asemenea, la schimbarea căii de administrare. În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină magnitudinea creșterii concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor opioide metabolizate de către CYP3A poate fi mai mare. În timpul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină și fentanil sau alfentanil trebuie efectuată o monitorizare clinică atentă pentru simptomele de deprimare respiratorie și/sau sedare prelungită. Consultați informațiile de prescriere ale medicamentelor respective (vezi pct. 4.4). 19 Medicament administrat concomitent Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Medicamente antiaritmice amiodaronă Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↑ amiodaronă (inhibarea în special a CYP3A și inhibare sau inducere a CYP2C8) chinidină Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↑ chinidină (inhibare a CYP3A) Medicamente pentru afecțiuni cardiovasculare digoxin㇠(0,5 mg doză unică)/ letermovir (240 mg de două ori pe zi) ↔ digoxină ASC 0,88 (0,80, 0,96) Cmax 0,75 (0,63, 0,89) (inducere a gp-P) Inhibitori ai pompei de protoni omeprazol pantoprazol Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓omeprazol (inducere a CYP2C19) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↔ letermovir Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓pantoprazol (posibil ca urmare a inducerii CYP2C19) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↔ letermovir 20 Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Letermovir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale amiodaronei. În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă a reacțiilor adverse corelate cu amiodarona. În cazul în care amiodarona este administrată concomitent cu letermovir trebuie efectuată monitorizarea concentrațiilor plasmatice de amiodaronă în mod regulat#. Letermovir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale chinidinei. În timpul administrării letermovir concomitent cu chinidina trebuie efectuată o monitorizare clinică atentă. Consultați informațiile de prescriere referitoare la medicamentele respective#. Nu este necesară ajustarea dozei. Letermovir poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor substrat pentru CYP2C19. Poate fi necesară o monitorizare clinică şi ajustarea dozei. Letermovir poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor substrat pentru CYP2C19. Poate fi necesară o monitorizare clinică şi ajustarea dozei. Medicament administrat concomitent Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Medicamente care promovează starea de veghe modafinil Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Modafinil poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu modafinil. * Acest tabel nu este exhaustiv. † ↓ =scădere, ↑ =creştere ↔ =fără modificări clinice relevante ‡ Studiu de interacţiune unidirecţională care a evaluat efectul letermovir asupra medicamentului administrat concomitent. § Aceste date reprezintă efectul rifampicinei asupra letermovirului după 24 ore de la ultima doză de rifampicină. # Consultaţi informaţiile de prescriere pentru medicamentul respectiv. Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu sunt disponibile date privind utilizarea letermovir la femeile gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Letermovir nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă letermovir se excretă în laptele uman. La animale, datele farmacodinamice/toxicologice disponibile au arătat că letermovir se excretă în laptele matern (vezi pct. 5.3). Un risc la nou-născuți/sugari nu poate fi exclus. Trebuie luată o decizie privind întreruperea alăptării sau întreruperea/amânarea tratamentului cu letermovir, luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii la femelele şobolan. Au fost observate toxicitate testiculară ireversibilă și efecte asupra fertilităţii la şobolanii masculi, însă nu şi la masculii de şoarece sau maimuţe (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Letermovir poate avea o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. La anumiți pacienți, în timpul tratamentului cu letermovir au fost raportate fatigabilitate și vertij, care pot influența capacitatea unui pacient de a conduce vehicule și de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). 21 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Evaluarea siguranţei utilizării letermovir s-a bazat pe trei studii clinice de fază 3. TCSH În cadrul P001, la 565 adulți la care s-a efectuat TCSH s-a administrat letermovir sau placebo până în săptămâna 14 după transplant, iar siguranţa a fost urmărită până în săptămâna 24 după transplant (vezi pct. 5.1). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate, apărute la cel puţin 1% dintre subiecţii grupului în care s-a administrat letermovir cu o frecvenţă mai mare decât în cazul administrării de placebo au fost: greaţă (7,2%), diaree (2,4%) şi vărsături (1,9%). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate care au dus la întreruperea administrării letermovir au fost: greaţă (1,6%), vărsături (0,8%) şi dureri abdominale (0,5%). În cadrul P040, la 218 adulți la care s-a efectuat TCSH s-a administrat letermovir sau placebo din săptămâna 14 (~100 zile) până în săptămâna 28 (~200 zile) după TCSH, iar siguranţa a fost urmărită până în săptămâna 48 după TCSH (vezi pct. 5.1). Reacțiile adverse raportate au fost în concordanță cu profilul de siguranță al letermovir, așa cum a fost caracterizat în studiul P001. Transplant de rinichi În cadrul P002, la 292 adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi s-a administrat letermovir până în săptămâna 28 (~200 zile) după transplant (vezi pct. 5.1). Prezentarea reacţiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse prezentate în continuare au fost identificate la pacienții adulţi cărora li s-a administrat letermovir în cadrul studiilor clinice. Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000) sau foarte rare (< 1/10 000). Tabelul 2: Reacţiile adverse identificate în cazul administrării letermovir Frecvenţă Tulburări ale sistemului imunitar Mai puțin frecvente Tulburări metabolice și de nutriție Mai puțin frecvente Tulburări ale sistemului nervos Mai puțin frecvente Tulburări acustice și vestibulare Mai puțin frecvente Tulburări gastro-intestinale Frecvente Mai puțin frecvente Tulburări hepatobiliare Mai puțin frecvente Reacţii adverse hipersensibilitate apetit alimentar scăzut disgeuzie, cefalee vertij greaţă, diaree, vărsături dureri abdominale valori serice crescute ale alanin aminotransferazei, valori serice crescute ale aspartat aminotransferazei Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puțin frecvente Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puțin frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puțin frecvente spasme musculare valori crescute ale creatininei sanguine oboseală, edem periferic 22 Copii și adolescenți Evaluarea siguranței utilizării letermovir la pacienții copii și adolescenți de la naștere până la vârsta de 18 ani s-a bazat pe un studiu clinic de fază 2b (P030). În cadrul P030, 63 pacienți la care s-a efectuat TCSH au fost tratați cu letermovir până în săptămâna 14 după TCSH. Distribuția acestora pe grupe de vârstă a fost după cum urmează, și anume, 28 adolescenți, 14 copii cu vârsta de 7 până la mai puțin de 12 ani, 13 cu vârsta de 2 până la mai puțin de 7 ani și 8 cu vârsta sub 2 ani (5 dintre ei cu vârsta mai mică de 1 an). Reacțiile adverse au fost în concordanță cu cele observate în cadrul studiilor clinice cu letermovir la adulți. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Nu există experienţă în ceea ce priveşte supradozajul cu letermovir la om. În timpul studiilor clinice de fază 1, la 86 subiecţi adulți sănătoşi s-au administrat doze de letermovir care au variat între 720 mg/zi şi 1 440 mg/zi, pe o perioadă de până la 14 zile. Profilul de reacţii adverse a fost similar cu cel observat în cazul utilizării dozei terapeutice de 480 mg/zi. Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu letermovir. În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru apariţia de reacţii adverse şi să se instituie un tratament simptomatic adecvat. Nu se cunoaşte dacă dializa va avea ca rezultat eliminarea semnificativă a letermovir din circulaţia sistemică. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, antivirale cu acțiune directă, codul ATC: J05AX18 Mecanism de acţiune Letermovir inhibă complexul terminază ADN VCM care este necesar pentru scindarea și recombinarea ADN-ului viral rezultat. Letermovir afectează procesul de formare a unor genomuri cu lungime corespunzătoare din punct de vedere al numărului de gene şi interferează cu maturizarea virionului. Activitatea antivirală Valoarea mediană a concentraţiei eficace 50% (CE50 ) de letermovir împotriva unei colecţii de izolate clinice de VCM pe un model de cultură celulară infectată a fost de 2,1 nM (interval=0,7 nM până la 6,1 nM, n=74). Rezistenţa virală Pe culturi celulare Genele UL51, UL56 şi UL89 ale VCM codifică subunităţile terminazei ADN VCM. În culturile celulare au fost confirmate tulpinile mutante VCM cu susceptibilitate redusă la letermovir. Valorile CE50 pentru tulpinile mutante VCM recombinant care au exprimat substituții asociate pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) și pUL89 (N320H, D344E) 23 au fost de 1,6 până la < 10 ori mai mari decât cele înregistrate pentru virusul sălbatic de referinţă; este puțin probabil ca aceste substituții să fie semnificative clinic. Valorile CE50 pentru tulpinile mutante VCM recombinant care au exprimat substituție pUL51 A95V sau substituții pUL56 N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E,C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S și R369T au fost de 10 până la 9 300 ori mai mari decât cele înregistrate pentru virusul sălbatic de referinţă; unele dintre aceste substituții au fost observate la pacienți la care tratamentul profilactic a eșuat în cadrul studiilor clinice (vezi mai jos). În cadrul studiilor clinice În cadrul unui studiu clinic de fază 2b care a evaluat administrarea de letermovir în doze de 60, 120 sau 240 mg/zi sau placebo, pe o perioadă de până la 84 de zile, la 131 adulți la care s-a efectuat TCSH, a fost efectuată analiza ADN secvenţială a unei regiuni selectate de pe gena UL56 (aminoacizii 231-369) pe probele obţinute de la 12 subiecţi cărora li s-a administrat letermovir, la care tratamentul profilactic a eșuat şi pentru care erau disponibile probe în vederea analizei. La un subiect (căruia i s-a administrat doza de 60 mg/zi) a fost depistată prezenţa unei variante genotipice (VG) rezistentă la letermovir (V236M). În cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P001) s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilor integrale de codificare ale genelor UL56 şi UL89 pe probele obţinute de la 40 subiecţi adulți cărora li s-a administrat letermovir, din populaţia FAS (full analysis set, FAS), care au prezentat eşec la tratamentul profilactic şi pentru care erau disponibile probe în vederea analizei. La doi subiecți s-a depistat prezența unor VG rezistente la letermovir, ambii cu substituții asociate pUL56. Unul dintre subiecți a prezentat substituția V236M iar celălalt subiect a prezentat substituția E237G. Un alt subiect, care a avut ADN VCM detectabil inițial (și ca urmare nu a fost din populația FAS), a avut substituții pUL56, C325W și R369T, detectate după oprirea administrării letermovir. În cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P040) s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilor integrale de codificare ale genelor UL51, UL56 și UL89 pe probele obţinute de la 32 subiecţi adulți (indiferent de grupul de tratament), care au prezentat eșec la tratamentul profilactic sau care au întrerupt precoce tratamentul, cu prezența viremiei VCM. Nu au fost detectate substituții asociate rezistenței la letermovir peste limita validată de testare de 5%. În cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P002) s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilor integrale de codificare ale genelor UL51, UL56 şi UL89 pe probele obţinute de la 52 subiecţi adulți cărora li s-a administrat letermovir, care au prezentat boală indusă de VCM sau care au întrerupt precoce tratamentul, cu prezența viremiei VCM. Nu au fost detectate substituții asociate rezistenței la letermovir peste limita validată de testare de 5%. În cadrul unui studiu clinic de fază 2b (P030), s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilor integrale de codificare ale genelor UL51, UL56 şi UL89 pe probele obţinute de la 10 subiecți copii și adolescenți cărora li s-a administrat letermovir în cadrul unei vizite pentru evaluarea infecției cu VCM. Un total de 2 substituții asociate rezistenței la letermovir, ambele asociate pUL56, au fost detectate la 2 subiecți. Un subiect a avut substituția R369S și celălalt subiect a avut substituția C325W. Rezistenţă încrucişată Este puțin probabilă apariţia rezistenţei încrucişate la medicamente cu mecanism de acțiune diferit. Letermovir este complet activ împotriva populaţiilor virale cu substituţii care conferă rezistenţă la inhibitorii de polimerază ADN VCM (ganciclovir, cidofovir şi foscarnet). O serie de tulpini VCM recombinant cu substituţii ce conferă rezistenţă la letermovir a fost susceptibilă complet la cidofovir, foscarnet și ganciclovir cu excepția unei tulpini recombinante cu substituția pUL56 E237G, care conferă o reducere a susceptibilității la ganciclovir de 2,1 ori față de virusul sălbatic. Electrofiziologia cardiacă Efectul letermovir administrat intravenos în doze de până la 960 mg asupra intervalului QTc a fost evaluat în cadrul unui studiu clinic riguros privind intervalul QT, de tip randomizat, cu doză unică, 24 controlat cu placebo şi comparator activ (moxifloxacină 400 mg pe cale orală) cu protocol încrucişat şi 4 perioade, efectuat la 38 subiecţi adulți sănătoşi. Letermovir nu prelungeşte într-o măsură semnificativă clinic intervalul QTc după administrarea intravenoasă a dozei de 960 mg, care determină concentraţii plasmatice de aproximativ 2 ori mai mari decât doza de 480 mg administrată intravenos. Eficacitate şi siguranţă clinică Adulţi VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH) P001: Profilaxia până în săptămâna 14 (~100 zile) după TCSH Pentru evaluarea profilaxiei cu letermovir ca strategie de prevenţie a infecţiei sau bolii cauzate de VCM, eficacitatea letermovir a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P001) multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la adulţi VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat TCSH alogen. Subiecţii au fost randomizaţi (2:1) pentru a li se administra fie letermovir în doză de 480 mg o dată pe zi, doza fiind ajustată la 240 mg în cazul asocierii cu ciclosporină, fie placebo. Randomizarea a fost stratificată pe centre de investigaţie clinică şi în funcţie de riscul de reactivare a VCM (crescut comparativ cu scăzut) la momentul înrolării în studiu. Tratamentul cu letermovir a fost iniţiat după TCSH (ziua 0-28 după TCSH) şi continuat până în săptămâna 14 după TCSH. Letermovir a fost administrat pe cale orală sau intravenoasă; doza de letermovir a fost aceeaşi, indiferent de calea de administrare. Subiecţii au fost monitorizaţi până în săptămâna 24 după TCSH pentru criteriile finale principale de evaluare a eficacității, cu prelungirea perioadei de urmărire până în săptămâna 48 după TCSH. Subiecții au fost monitorizați pentru complexul ADN VCM săptămânal până în săptămâna 14 după TCSH și apoi la fiecare două săptămâni până în săptămâna 24 după TCSH, cu inițierea tratamentului profilactic standard pentru ADN VCM atunci când viremia ADN VCM a fost considerată semnificativă clinic. Subiecții au continuat să fie monitorizați până în săptămâna 48 după TCSH. Din totalul celor 565 subiecţi tratați, la 373 subiecţi s-a administrat letermovir (incluzând 99 subiecţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză intravenoasă) şi la 192 subiecți s-a administrat placebo (incluzând 48 subiecţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză intravenoasă). Intervalul de timp median până la iniţierea tratamentului cu letermovir a fost de 9 zile după operaţia de transplant. La o proporţie de 37% dintre subiecţi s-a realizat grefarea la momentul înrolării. Vârsta mediană a fost de 54 ani (interval: 18-78 ani); 56 (15%) dintre subiecți au avut 65 ani sau peste; 58% dintre participanţi erau de sex masculin; 82% erau caucazieni; 10% erau asiatici; 2% aparțineau rasei negre; şi 7% erau hispanici sau latino-americani. La momentul iniţial, 50% dintre subiecţi utilizau o schemă de tratament mieloablativ, 52% erau tratați cu ciclosporină şi 42% erau tratați cu tacrolimus. Motivele principale cele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost leucemia mieloidă acută (38%), sindromul mieloblastic (15%) şi limfomul (13%). O proporţie de 12% dintre subiecţi erau pozitivi pentru ADN VCM la momentul înrolării. La momentul iniţial, 31% dintre subiecţi prezentau risc înalt de reactivare, definit printr-unul sau mai multe din criteriile următoare: donator cu profil al antigenului leucocitar uman înrudit (Human Leukocyte Antigen, HLA) (frate/soră) şi cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia din următoarele trei locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A, -B sau –DR, donator haploidentic; donator neînrudit cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia dintre următoarele patru locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A, -B, -C şi -DRB1; utilizarea de sânge prelevat din cordonul ombilical ca sursă de celule stem; utilizarea de grefe celulare ex vivo cu depleţie a limfocitelor T; boală grefă-contra-gazdă (BGcG) cu severitate de grad 2, necesitând corticoterapie. Criteriul final principal de evaluare a eficacității Criteriul final principal de evaluare a eficacității în infecția semnificativă clinic cu VCM, evaluat în studiul P001 a fost definit prin frecvenţa viremiei ADN VCM, justificând tratamentul profilactic (TP) anti-VCM sau prin apariţia infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă. A fost utilizată abordarea tratament nefinalizat = eşec (TN=E), conform căreia subiecţii care au întrerupt participarea la studiu 25 înainte de săptămâna 24 după TCSH sau care au avut un rezultat lipsă în săptămâna 24 după TCSH au fost consideraţi pacienţi la care tratamentul a eșuat. Letermovir a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în cadrul analizei criteriului final principal, după cum este evidenţiat în Tabelul 3. Diferenţa estimată între tratamente, de -23,5% a fost semnificativă statistic (valoare -p unilaterală < 0,0001). Tabelul 3: P001: Rezultate privind eficacitatea la pacienți la care s-a efectuat TCSH (abordare TN=E, populaţia FAS) Letermovir Placebo (N=325) (N=170) n (%) n (%) 103 (60,6) 122 (37,5) Parametru Criteriu final principal de evaluare a eficacității (Proporţia subiecţilor cu eşec la tratamentul profilactic până în săptămâna 24) Motivele eşecului† Infecţie cu VCM semnificativă clinic Viremie ADN VCM care justifică TP anti-VCM Infecţie cu VCM la nivelul organului ţintă Întreruperea participării la studiu 56 (17,2) Rezultat lipsă 9 (2,8) 57 (17,5) 71 (41,8) 52 (16,0) 68 (40,0) 5 (1,5) 3 (1,8) 27 (15,9) 5 (2,9) Diferenţa dintre tratamente ajustată în funcție de grup (Letermovir-Placebo)§ Diferenţă (IÎ 95%) -23,5 (-32,5; -14,6) Valoare p < 0,0001 † Categoriile de eşec se exclud reciproc şi sunt bazate pe ierarhia categoriilor în ordinea prezentată. § IÎ 95% şi valoarea p pentru diferenţele între tratamente din punct de vedere al proporţiei pacienţilor cu răspuns au fost calculate cu ajutorul metodei Mantel-Haenszel de ajustare a variabilelor în funcţie de grup, în care diferenţa a fost ponderată în funcţie de media armonică a dimensiunii eşantionului de pacienţi per braţ de tratament pentru fiecare grup (cu risc crescut sau scăzut). A fost utilizată o valoare p unilaterală ≤0,0249 pentru declararea semnificaţiei statistice. FAS=Full analysis set (setul complet de analiză); populaţia FAS include subiecţii randomizaţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză din medicamentul de studiu şi exclude subiecţii cu ADN VCM detectabil la momentul evaluării iniţiale. Strategia de abordare a valorilor lipsă: Abordare tratament nefinalizat=eşec (TN=E). În cadrul abordării TN=E, eşecul a fost definit prin totalitatea subiecţilor cu infecţie VCM semnificativă clinic sau care au întrerupt prematur participarea la studiu sau care au avut un rezultat lipsă până la intervalul de efectuare a vizitei din săptămâna 24 după TCSH. N=numărul de subiecţi din fiecare grup de tratament. n (%)=numărul (proporţia) de subiecţi din fiecare subcategorie. Notă: Proporția subiecților cu viremie ADN VCM detectabilă în Ziua 1 care a dezvoltat infecție cu VCM semnificativă clinic în grupul în care s-a administrat letermovir a fost de 64,6% (31/48), comparativ cu 90,9% (20/22) în grupul în care s-a administrat placebo, până în săptămâna 24 după TCSH. Diferența estimată (IÎ 95% a diferenței) a fost de -26,1% (-45,9%, -6,3%), cu o valoare p nominală, unilaterală < 0,0048. Factorii asociaţi cu viremia ADN VCM apărută după săptămâna 14 după TCSH în rândul subiecţilor cărora li s-a administrat letermovir au inclus prezenţa riscului crescut de reactivare a VCM la momentul iniţial, prezenţa BGcG, utilizarea corticoterapiei, și statusul serologic VCM negativ al donatorului. 26 Figura 1: P001: Graficul Kaplan-Meier al intervalului de timp până la inițierea TP anti-VCM sau debutul infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă până în săptămâna 24 după transplant la pacienţii la care s-a efectuat TCSH (populaţia FAS) Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte frecvenţa sau timpul până la grefare între grupul în care s-a administrat letermovir şi cel în care s-a administrat placebo. Datele privind eficacitatea au fost considerabil în favoarea tratamentului cu letermovir, la toate subgrupurile de pacienţi, inclusiv la cei cu risc scăzut şi crescut de reactivare a infecției cu VCM, la cei la care s-au administrat scheme terapeutice pregătitoare şi la cei la care s-au utilizat concomitent scheme terapeutice imunosupresoare (vezi Figura 2). 27 Figura 2: P001: Diagrama privind proporţia subiecţilor cărora li s-a inițiat TP anti-VCM sau care prezintă infecţie cu VCM la nivelul organului ţintă până în săptămâna 24 după TCSH, pe grupurile selecţionate (abordare TN=E, populaţia FAS) Total (N=325, 170) Stratul pacienților cu risc Risc crescut (n=102, 45) Risc scăzut (n=223, 125) Sursa celulelor stem Sânge periferic (n=241, 117) Măduvă osoasă (n=72, 43) Nepotrivire cu donatorul Donator înrudit compatibil (n=108, 58) Donator înrudit incompatibil (n=52, 18) Donator neînrudit compatibil (n=122, 70) Donator neînrudit incompatibil (n=43, 24) Donator haploidentic Da (n=49, 17) Nu (n=276, 153) Schemă terapeutică pregătitoare Mieloablativă (n=154, 85) Tratament preliminar de intensitate redusă (n=86, 48) Non-mieloablativă (n=85, 37) Tratament imunosupresor Ciclosporină A (n=162, 90) Tacrolimus (n=145, 69) -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 10 20 0 În favoarea Letermovir În favoarea Placebo Diferența (%) Letermovir - Placebo și IÎ 95%. TN=E, Tratament nefinalizat=eşec. În cadrul abordării TN=E, subiecţii care au întrerupt studiul înainte de săptămâna 24 după transplant sau care nu au avut un rezultat în săptămâna 24 după transplant, au fost considerați eșecuri. P040: Profilaxia din săptămâna 14 (~100 zile) până în săptămâna 28 (~200 zile) după TCSH Eficacitatea extinderii profilaxiei cu letermovir din săptămâna 14 (~100 zile) până în săptămâna 28 (~200 zile) după TCSH la pacienții cu risc de infecție tardivă și boală indusă de VCM a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P040) multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo efectuat la adulți VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat TCSH alogen. Subiecții eligibili care au finalizat profilaxia cu letermovir până la ~100 zile după TCSH au fost randomizați (2:1) pentru a li se administra letermovir sau placebo din săptămâna 14 până în săptămâna 28 după TCSH. Subiecții au fost monitorizați până în săptămâna 28 după TCSH pentru criteriul final principal de evaluare a eficacității cu prelungirea perioadei de monitorizare în afara tratamentului până în săptămâna 48 după TCSH. Din totalul celor 218 subiecți tratați, la 144 subiecți s-a administrat letermovir și la 74 subiecți s-a administrat placebo. Vârsta mediană a fost de 55 ani (interval: 20 până la 74 ani); 62% erau bărbați; 79% erau caucazieni; 11% erau asiatici; 2% aparțineau rasei negre; și 10% erau hispanici sau latino-americani. Motivele cele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost leucemia mieloidă acută (42%), leucemia limfocitară acută (15%) și sindromul mielodisplazic (11%). La intrarea în studiu, toți subiecții prezentau factori de risc de infecție tardivă și boală indusă de VCM, 64% având doi sau mai mulți factori de risc. Factorii de risc au inclus: donator HLA înrudit (frate/soră) cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia dintre următoarele trei locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A, -B sau –DR; donator haploidentic; donator neînrudit cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia dintre următoarele patru locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A, -B, -C şi -DRB1; utilizarea de sânge prelevat din cordonul ombilical ca sursă de celule stem; utilizarea de grefe celulare 28 ex vivo cu depleţie a limfocitelor T; administrarea globulinei antitimocit; administrarea de alemtuzumab; administrarea prednisonului sistemic (sau echivalent) în doză de ≥ 1 mg/kg greutate corporală și zi. Criteriul final principal de evaluare a eficacității Criteriul final principal de evaluare a eficacității evaluat în studiul P040 a fost incidența infecției semnificative clinic cu VCM până în săptămâna 28 după TCSH. Infecția semnificativ clinică cu VCM a fost definită fie ca apariția infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă, fie inițierea TP anti-VCM pe baza viremiei VCM documentate și a stării clinice a subiectului. A fost utilizată abordarea Eșecului Observat (EO), în care subiecții care au dezvoltat o infecție semnificativă clinic cu VCM sau au întrerupt prematur studiul cu prezența viremiei au fost considerați pacienţi la care tratamentul a eșuat. Letermovir a demonstrat o eficacitate superioară față de placebo în cadrul analizei criteriului final principal, după cum este evidenţiat în Tabelul 4. Diferenţa estimată între tratamente, de -16,1%, a fost semnificativă statistic (valoarea p unilaterală=0,0005). Eficacitatea a favorizat în mod constant administrarea letermovir în cadrul subgrupurilor bazate pe caracteristicile subiectului (vârstă, sex, rasă) și a factorilor de risc pentru infecție tardivă și boală indusă de VCM. 29 Tabelul 4: P040: Rezultate privind eficacitatea la pacienţii la care s-a efectuat TCSH cu risc de infecție tardivă și boală indusă de VCM (abordare EO, populaţia FAS) Parametru Pacienţi la care tratamentul a eșuat* Infecție cu VCM semnificativă clinic până în săptămâna 28† Inițierea TP pe baza viremiei VCM documentate Infecţie cu VCM la nivelul organului ţintă Au întrerupt prematur studiul cu prezența viremiei VCM înainte de săptămâna 28 Diferenţa dintre tratamente ajustată în funcție de grup (letermovir (~200 zile letermovir)-Placebo (~100 zile letermovir))‡ Letermovir (~200 zile letermovir) (N=144) n (%) 4 (2,8) 2 (1,4) Placebo (~100 zile letermovir) (N=74) n (%) 14 (18,9) 13 (17,6) 1 (0,7) 11 (14,9) 1 (0,7) 2 (1,4) 2 (2,7) 1 (1,4) Diferenţă (IÎ 95%) Valoare p -16,1 (-25,8; -6,5) 0,0005 * Categoriile de eşec se exclud reciproc şi sunt bazate pe ierarhia categoriilor în ordinea prezentată. † Infecția cu VCM semnificativă clinic a fost definită ca infecţie cu VCM la nivelul organului ţintă (dovedită sau probabilă) sau inițierea TP pe baza viremiei VCM documentate și a stării clinice a subiectului. ‡ IÎ 95% şi valoarea p pentru diferenţele între tratamente din punct de vedere al proporţiei pacienţilor cu răspuns au fost calculate cu ajutorul metodei Mantel-Haenszel de ajustare a variabilelor în funcţie de grup, în care diferenţa a fost ponderată în funcţie de media armonică a dimensiunii eşantionului de pacienţi per braţ de tratament pentru fiecare grup (donator haploidentic da sau nu). A fost utilizată o valoare p unilaterală ≤0,0249 pentru declararea semnificaţiei statistice. Strategia de abordare a valorilor lipsă: abordarea Eșecului Observat (EO). În cadrul abordării EO, eşecul a fost definit prin totalitatea subiecţilor care au dezvoltat infecţie cu VCM semnificativă clinic sau care au întrerupt prematur participarea la studiu cu prezența viremiei VCM din săptămâna 14 (~100 zile) până în săptămâna 28 (~200 zile) după TCSH . N=numărul de subiecţi din fiecare grup de tratament. n (%)=numărul (proporţia) de subiecţi din fiecare subcategorie. P002: Adulți VCM-seronegativi la care s-a efectuat transplant de rinichi de la un donator VCM-seropozitiv [D+/R-] Pentru evaluarea profilaxiei cu letermovir ca strategie de prevenţie a bolii cauzate de VCM la pacienți la care s-a efectuat transplant de rinichi, eficacitatea letermovir a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de non-inferioritate de fază 3 (P002) multicentric, dublu-orb, controlat cu comparator activ, efectuat la adulţi la care s-a efectuat transplant de rinichi cu risc crescut [D+/R-]. Subiecţii au fost randomizaţi (1:1) pentru a li se administra fie letermovir, fie valganciclovir. Letermovir a fost administrat concomitent cu aciclovir. Valganciclovir a fost administrat concomitent cu un placebo pentru aciclovir. Randomizarea a fost stratificată prin administrarea sau neadministrarea, în timpul inducției, a imunoterapiei antilimfocitare puternic citolitice. Tratamentul cu letermovir sau valganciclovir a fost iniţiat între ziua 0 și ziua 7 după transplantul de rinichi şi continuat până în săptămâna 28 (~200 zile) după transplant. Subiecţii au fost monitorizaţi până în săptămâna 52 după transplant. Din totalul celor 589 subiecți tratați, la 292 subiecți s-a administrat letermovir și la 297 subiecți s-a 30 administrat valganciclovir. Vârsta mediană a fost de 51 ani (interval: 18 până la 82 ani); 72% erau bărbați; 84% erau caucazieni; 2% erau asiatici; 9% aparțineau rasei negre; 17% erau hispanici sau latino-americani; și 60% au primit un rinichi de la un donator decedat. Motivele principale cele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost boala renală chistică congenitală (17%), hipertensiunea arterială (16%) și diabetul zaharat/nefropatia diabetică (14%). Criteriul final principal de evaluare a eficacității Criteriul final principal de evaluare a eficacității evaluat în studiul P002 a fost fost incidența bolii induse de VCM (infecție cu VCM la nivelul organului ţintă sau sindrom VCM, confirmate de un comitet de adjudecare independent) până în săptămâna 52 după transplant. A fost utilizată abordarea EO, în care subiecții care au întrerupt prematur participarea la studiu din orice motiv sau la care au lipsit date la momentul respectiv nu au fost considerați pacienţi la care tratamentul a eșuat. Letermovir a demonstrat non-inferioritate față de valganciclovir în cadrul analizei criteriului final principal, după cum este evidenţiat în Tabelul 5. Tabelul 5: P002: Rezultate privind eficacitatea la pacienți la care s-a efectuat transplant de rinichi (abordare EO, populația FAS) Parametru Letermovir (N=289) n (%) Valganciclovir (N=297) n (%) Boală indusă de VCM* până în săptămâna 52 30 (10,4) 35 (11,8) Diferenţa dintre tratamente ajustată în funcție de grup (Letermovir-Valganciclovir)† Diferență (IÎ 95%) -1,4 (-6,5; 3,8)‡ * cazuri de boală indusă de VCM, confirmate de un comitet de adjudecare independent. † IÎ 95% pentru diferenţele între tratamente din punct de vedere al proporţiei pacienţilor cu răspuns au fost calculate cu ajutorul metodei Mantel-Haenszel de ajustare a variabilelor în funcţie de grup, în care diferenţa a fost ponderată în funcţie de media armonică a dimensiunii eşantionului de pacienţi per braţ de tratament pentru fiecare grup (administrarea/neadministrarea, în timpul inducției, a imunoterapiei antilimfocitare puternic citolitice). ‡ Pe baza unei marje de non-inferioritate de 10%, letermovir este non-inferior față de valganciclovir. Strategia de abordare a valorilor lipsă: abordarea Eșecului Observat (EO). În cadrul abordării EO, participanții care au întrerupt prematur participarea la studiu din orice motiv nu au fost considerați pacienţi la care tratamentul a eșuat. Notă: Subiecților randomizați în grupul de tratament cu letermovir li s-a administrat aciclovir pentru profilaxia infecțiilor cu virusul herpes simplex (VHS) și virusul varicelo-zosterian (VVZ). Subiecților randomizați în grupul de tratament cu valganciclovir li s-a administrat un placebo pentru aciclovir. N=numărul de subiecţi din fiecare grup de tratament. n (%)=numărul (proporţia) de subiecţi din fiecare subcategorie. Eficacitatea a fost comparabilă în cadrul tuturor subgrupurilor, incluzând sexul, vârsta, rasa, regiunea și administrarea/neadministrarea, în timpul inducției, a imunoterapiei antilimfocitare puternic citolitice. Copii şi adolescenţi P030: Copii şi adolescenţi la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoietice Pentru evaluarea profilaxiei cu letermovir ca strategie de prevenţie a infecţiei sau bolii cauzate de VCM la copii și adolescenți la care s-a efectuat transplant, eficacitatea letermovir a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 2b (P030) multicentric, deschis, cu un singur braț la copii și adolescenți la care s-a efectuat un TCSH alogen. Medicația de studiu a fost inițiată după TCSH (ziua 0-28 după TCSH) și a continuat până în săptămâna 14 după TCSH. Medicația de studiu a fost administrată fie pe cale orală, fie intravenoasă; doza de letermovir a fost bazată pe vârstă, greutate 31 corporală și formă farmaceutică. Dintre cei 63 subiecți tratați, 8 aveau vârsta de 0 până la mai puțin de 2 ani, 27 aveau vârsta de 2 până la mai puțin de 12 ani și 28 aveau vârsta de 12 până la mai puțin de 18 ani. La momentul inițial, 87% dintre subiecți au primit o schema de tratament mieloablativ, 67% erau tratați cu ciclosporină și 27% erau tratați cu tacrolimus. Motivele principale cele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost leucemia mieloidă acută (18%) și anemia aplastică (10%) în cadrul populației totale și imunodeficiența combinată (37,5%) și limfohistiocitoza hemofagocitară familială (25,0%) la copiii cu vârsta sub 2 ani. Criteriul final secundar de evaluare a eficacității Criteriile finale de evaluare a eficacității din cadrul P030 au fost secundare și au inclus incidența infecției semnificative clinic cu VCM până în săptămâna 14 după TCSH și până în săptămâna 24 după TCSH. Infecția semnificativ clinică cu VCM a fost definită fie ca apariția infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă, fie inițierea TP anti-VCM pe baza viremiei VCM documentate și a stării clinice a subiectului. Incidența infecției semnificativ clinice cu VCM a fost de 7,1% și 10,7% până în săptămâna 14 după TCSH și, respectiv, în săptămâna 24 după TCSH. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice La subiecții adulți sănătoși, farmacocinetica letermovir a fost caracterizată ulterior administrării acestuia pe cale orală şi intravenoasă. Expunerea la letermovir a crescut mai mult decât proporţional cu doza, atât în cazul administrării orale, cât şi al celei intravenoase. Mecanismul de acțiune este reprezentat, probabil, de saturația/autoinhibarea OATP1B1/3. Farmacocinetica letermovir a fost, de asemenea, caracterizată după administrarea orală și intravenoasă la adulți la care s-a efectuat TCSH (vezi Tabelul 6) și la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH (vezi Tabelul 8 și Tabelul 9) și după administrarea orală la adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi (vezi Tabelul 7). Subiecţi adulți sănătoşi Valorile mediei geometrice a ASC şi Cmax la starea de echilibru au fost de 71 500 ng•oră/ml şi, respectiv, de 13 000 ng/ml, în cazul administrării pe cale orală a unei doze de letermovir de 480 mg o dată pe zi. Letermovir a atins starea de echilibru într-un interval de 9 până la 10 zile, cu o rată a acumulării de 1,2 pentru ASC şi de 1 pentru Cmax. Adulți la care s-a efectuat TCSH ASC pentru letermovir a fost estimată prin analize de farmacocinetică populaţională pe baza datelor din studiul P001 de fază 3 (vezi Tabelul 6). Diferenţele privind expunerea între schemele de tratament nu sunt relevante clinic; profilul de eficacitate a fost concordant pentru toate valorile de expunere observate în cadrul studiului P001. Tabelul 6: Valorile ASC pentru letermovir (ng•oră/ml) la adulții la care s-a efectuat TCSH Schemă de tratament Valoare mediană (Interval de predicţie 90%)* 34 400 (16 900, 73 700) 480 mg administrare orală, fără ciclosporină 480 mg administrare intravenoasă, fără ciclosporină 240 mg administrare orală, concomitent cu ciclosporină 240 mg administrare intravenoasă, concomitent cu ciclosporină * Estimări post-hoc la nivelul populaţiei din cadrul analizei de farmacocinetică populaţională utilizând date din studiile de fază 3 100 000 (65 300, 148 000) 70 300 (46 200, 106 000) 60 800 (28 700, 122 000) 32 Adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi ASC pentru letermovir a fost estimată prin analiză farmacocinetică populaţională pe baza datelor din studiul P002 de fază 3 (vezi Tabelul 7). Profilul de eficacitate a fost concordant pentru toate valorile de expunere observate în cadrul studiului P002. Tabelul 7: Valorile ASC pentru letermovir (ng•oră/ml) la adulţii la care s-a efectuat transplant de rinichi Schemă de tratament Valoare mediană (Interval de predicţie 90%)* 62 200 (28 900, 145 000) 480 mg administrare orală, fără ciclosporină 240 mg administrare orală, concomitent cu ciclosporină * Valorile mediane și intervalele de predicție 90% se bazează pe simulări folosind modelul de farmacocinetică populațională cu variabilitate interindividuală din cadrul studiului de fază 3. Notă: Farmacocinetica letermovir nu a fost studiată după administrarea intravenoasă la pacienţii la care s-a efectuat transplant de rinichi; cu toate acestea, ASC proiectată după administrarea intravenoasă este similară cu modelul ASC prognozat după administrare intravenoasă la pacienţii la care s-a efectuat TCSH (vezi Tabelul 6). 57 700 (26 900, 135 000) Absorbţie La subiecții adulți sanătoși, letermovir a fost absorbit rapid, valoarea mediană a timpului până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) situându-se între 1,5 şi 3 ore, iar ulterior concentraţia plasmatică a scăzut în manieră bifazică. La adulții la care s-a efectuat TCSH, biodisponibilitatea letermovir a fost estimată la aproximativ 35% în cazul administrării orale a dozei de letermovir de 480 mg o dată pe zi, fără ciclosporină. Variabilitatea interindividuală a biodisponibilităţii a fost estimată ca fiind de aproximativ 37%. La adulții la care s-a efectuat transplant de rinichi, biodisponibilitatea letermovir a fost estimată la aproximativ 60% în cazul administrării orale a dozei de letermovir de 480 mg o dată pe zi, fără ciclosporină. Efectul ciclosporinei La adulții la care s-a efectuat TCSH, administrarea concomitentă de ciclosporină a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice de letermovir, ca urmare a inihibării OATP1B. La pacienți, biodisponibilitatea letermovir a fost estimată la aproximativ 85% în cazul administrării orale a unei doze de letermovir de 240 mg o dată pe zi, concomitent cu ciclosporină. În cazul în care se administrează letermovir concomitent cu ciclosporină, doza recomandată de letermovir este de 240 mg o dată pe zi la pacienți adulți și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg (vezi pct. 4.2). Dacă letermovir este administrat pe cale orală concomitent cu ciclosporină la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg, doza trebuie redusă (vezi pct. 4.2). Efectul alimentelor La subiecții adulți sănătoși, administrarea orală a unei doze unice de letermovir comprimate de 480 mg împreună cu o masă standard bogată în lipide şi hipercalorică nu a avut niciun efect asupra valorii totale de expunere (ASC) şi a avut drept rezultat o creştere de aproximativ 30% a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) de letermovir. Letermovir comprimate poate fi administrat oral cu sau fără alimente, așa cum s-a utilizat și în studiile clinice (vezi pct. 4.2). La subiecții adulți sănătoși, administrarea orală a unei doze unice de letermovir granule de 240 mg cu alimente moi (budincă sau piure de mere) a dus la o creștere de aproximativ 13% și 20% a valorii totale de expunere (ASC) și a avut drept rezultat o creștere de aproximativ 25% și 33% a concentrației plasmatice maxime (Cmax) de letermovir. Letermovir granule poate fi administrat cu alimente moi, așa cum s-a utilizat în studiul clinic pediatric (vezi pct. 4.2). 33 Distribuţie Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, valoarea medie a volumului de distribuţie la starea de echilibru este estimată la 45,5 l după administrarea pe cale intravenoasă la adulții la care s-a efectuat TCSH. In vitro, letermovir se leagă în proporţie mare (98,2%) de proteinele plasmatice umane, independent de intervalul de concentrații plasmatice (de la 3 la 100 mg/l ) evaluat. La concentrații plasmatice mai mici s-a observat o anumită saturație. Coeficientul de partiţie sânge/plasmă al letermovir este 0,56 şi este independent de intervalul concentraţiilor plasmatice (0,1 - 10 mg/l) evaluat in vitro. În studiile preclinice privind distribuţia letermovir la nivelul organelor şi ţesuturilor, cele mai mari concentraţii de letermovir au fost observate la nivelul tractului gastrointestinal, canalului biliar şi al ficatului, iar cele mai scăzute concentraţii, la nivelul creierului. Metabolizare Componenta predominantă de la nivel plasmatic rezultată în urma metabolizării letermovir este reprezentată de medicamentul nemodificat (96,6%). Nu au fost detectați metaboliţi de importanţă majoră la nivel plasmatic. Letermovir este parţial eliminat prin glucuronoconjugare mediată de UGT1A1/1A3. Eliminare Valoarea medie aparentă a timpului final de înjumătăţire plasmatică pentru letermovir este de aproximativ 12 ore în cazul administrării intravenoase a dozei de 480 mg de letermovir la subiecţii adulți sănătoşi. Căile principale de eliminare a letermovirului sunt excreția biliară și, de asemenea, glucuronoconjugarea directă. Procesul implică transportorii de captare hepatocitari OATP1B1 și OATP1B3, urmând glucuronoconjugarea catalizată de UGT1A1/3. Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, clearance-ul aparent (Cl) al letermovirului la starea de echilibru este estimat la 4,84 l/oră după administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de letermovir de 480 mg la adulții la care s-a efectuat TCSH. Variabilitatea interindividuală a Cl a fost estimată ca fiind de aproximativ 24,6%. Excreţie După administrarea orală de letermovir marcat radioactiv, componenta marcată radioactiv a fost recuperată în proporţie de 93,3% din materiile fecale. În cea mai mare parte, letermovir a fost excretat pe cale biliară, sub formă nemodificată, doar o cantitate minoră (6% din doza administrată) fiind prezentă în materiile fecale sub forma metabolitului acil-glucuroconjugat al substanţei active. Acil- glucuronoconjugatul este instabil în materiile fecale. Cantitatea de letermovir excretată pe cale urinară a fost neglijabilă (< 2% din doză). Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi Insuficienţă hepatică Valoarea ASC pentru letermovir nelegat de proteine a fost de aproximativ 81% şi de 4 ori mai mare la subiecţii adulți cu insuficienţă hepatică moderată (Clasificarea Child-Pugh clasa B [CP-B], scor 7-9) şi, respectiv, insuficienţă hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C [CP-C], scor 10-15), comparativ cu subiecţii adulți sănătoşi. Modificările valorilor de expunere la letermovir în cazul subiecţilor adulți cu insuficienţă hepatică moderată nu sunt relevante clinic. Sunt anticipate creşteri pronunțate ale expunerilor la letermovir în formă nelegată în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată asociată cu insuficiență renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2). 34 Insuficienţă renală Studiu clinic în cadrul unei populații cu insuficiență renală Valoarea ASC pentru letermovir nelegat de proteine a fost de aproximativ 115 şi 81% mai mare la subiecţii adulți cu insuficienţă renală moderată (RFGe de la 31,0 până la 56,8 ml/min/1,73 m2) şi, respectiv, severă (RFGe de la 11,9 până la 28,1 ml/min/1,73m2), comparativ cu subiecţii adulți sănătoşi. Modificările valorilor de expunere la letermovir ca urmare a insuficienţei renale moderate sau severe nu sunt relevante din punct de vedere clinic. Subiecții cu BRST nu au fost incluși în studii. După transplant de rinichi (P002) Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, ASC pentru letermovir a fost cu aproximativ 12%, 27% și 35% mai mare la subiecții adulți cu insuficiență renală ușoară (ClCr mai mare sau egal cu 60 până la mai puțin de 90 ml/min), moderată (ClCr mai mare sau egal cu 30 până la mai puțin de 60 ml/min) și, respectiv, severă (ClCr mai mare sau egal cu 15 până la mai puțin de 30 ml/min), comparativ cu subiecții adulți cu ClCr mai mare sau egal cu 90 ml/min. Aceste modificări nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic. Greutatea corporală Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la subiecți adulți sănătoși, se estimează că valoarea ASC pentru letermovir este cu 18,7% mai mică la subiecţii cu greutatea corporală cuprinsă între 80 şi 100 kg, comparativ cu subiecţii a căror greutate corporală este de 67 kg. Pe baza analizei farmacocinetice populaționale la pacienții adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi (P002), se estimează că valoarea ASC pentru letermovir este cu 26% mai mică la subiecții cu o greutate corporală mai mare de 80 kg, comparativ cu subiecții a căror greutate corporală este mai mică sau egală cu 80 kg. Aceste diferenţe nu sunt considerate relevante clinic. Rasa Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la subiecți adulți sănătoși, se estimează că valoarea ASC pentru letermovir este cu 33,2% mai mare la subiecţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni. Această diferenţă nu este considerată relevantă clinic. Sex Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, nu există nicio diferenţă în ceea ce priveşte farmacocinetica letermovir între subiecţii adulți de sex feminin, comparativ cu cei de sex masculin. Vârstnici Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, vârsta nu are niciun efect asupra farmacocineticii letermovir. Nu este necesară nicio ajustare a dozei în funcţie de vârstă. Copii şi adolescenţi ASC pentru letermovir la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH a fost estimată prin analiză de farmacocinetică populațională pe baza datelor de FC observate în studiul P030 (vezi Tabelul 8 și Tabelul 9). Valorile de expunere pentru copii și adolescenții la care s-a efectuat TCSH, pentru toate percentilele de greutate corporală, se încadrează în intervalul valorilor de expunere atinse de valorile de expunere de referință pentru adulți la care s-a efectuat TCSH (vezi Tabelul 6). 35 Tabelul 8: Valorile ASC (ng•oră/ml) pentru letermovir în urma administrării pe cale orală la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH Greutate corporală Administrare orală, fără ciclosporină 30 kg și peste 480 mg 15 kg până la mai puțin de 30 kg 7,5 kg până la mai puțin de 15 kg 5 kg până la mai puțin de 7,5 kg 240 mg 120 mg 80 mg Valoare mediană (Interval de predicţie 90%)* 39 100 (18 700-81 300) 38 900 (20 200-74 300) 32 000 (16 700-59 300) 30 600 (16 200-55 000) Administrare orală, concomitent cu ciclosporină 240 mg 120 mg 60 mg 40 mg Valoare mediană (Interval de predicţie 90%)* 49 100 (23 200-104 000) 51 000 (26 600-98 200) 41 600 (22 300-81 100) 39 000 (20 600-72 000) * Valorile mediane și intervalele de predicție 90% se bazează pe simulări folosind modelul de farmacocinetică populațională cu variabilitate interindividuală la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH. Tabelul 9: Valorile ASC (ng•oră/ml) pentru letermovir în urma administrării pe cale intravenoasă la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH Greutate corporală 30 kg și peste 15 kg până la mai puțin de 30 kg 7,5 kg până la mai puțin de 15 kg 5 kg până la mai puțin de 7,5 kg Administrare intravenoasă , fără ciclosporină Valoare mediană (Interval de predicţie 90%)* Administrare intravenoasă, concomitent cu ciclosporină 480 mg 120 mg 60 mg 40 mg 111 000 (55 700-218 000) 57 200 (29 700-113 000) 46 000 (24 300-83 900) 43 400 (24 300-81 000) 240 mg 120 mg 60 mg 40 mg Valoare mediană (Interval de predicţie 90%)* 59 800 (28 400-120 000) 61 100 (29 900-121 000) 49 200 (25 800-93 800) 45 900 (24 900-82 200) * Valorile mediane și intervalele de predicție 90% se bazează pe simulări folosind modelul de farmacocinetică populațională cu variabilitate interindividuală la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH. 5.3 Date preclinice de siguranţă Profilul general de toxicitate Toxicitatea testiculară ireversibilă a fost observată numai la şobolan la expuneri sistemice (ASC) ≥ 3 ori mai mari decât expunerile la om în urma administrării dozei recomandate la om (DRO). Acest tip de toxicitate s-a manifestat prin degenerescenţa tubilor seminiferi şi oligospermie şi reziduuri celulare în canalele epididimare, asociate cu scăderea masei testiculelor şi a canalelor epididimare. Nu s-a observat toxicitate testiculară la şobolan la expuneri (ASC) similare cu cele ale expunerilor la om în urma administrării DRO. Toxicitatea testiculară nu a fost observată la şoareci şi maimuţe la administrarea dozelor maxime testate, la expuneri de până la 4 ori şi, respectiv, 2 ori mai mari decât expunerile la om în urma administrării DRO. Nu se cunoaşte relevanţa acestui aspect la om. Carcinogeneza Un studiu de carcinogenitate cu administrare orală cu durata de 6 luni, efectuat la șoareci transgenici RasH2 (Tg.RasH2), nu a evidențiat nicio dovadă de tumorigeneză relevantă pentru om până la cele mai mari doze testate, 150 mg/kg și zi și 300 mg/kg și zi la masculi și, respectiv, femele. 36 Mutageneza Letermovir nu a evidenţiat genotoxicitate la evaluarea printr-o serie de teste in vitro sau in vivo, inclusiv teste de mutagenitate microbiană, pentru aberaţii cromozomiale pe celule ovariene de hamster chinezesc şi în cadrul unui studiu in vivo al micronucleelor la şoarece. Reproducere Fertilitatea În cadrul studiilor privind fertilitatea şi fazele incipiente de dezvoltare embrionară la şobolan nu au fost observate efecte ale letermovir asupra fertilităţii la femele. La şobolanii masculi s-a observat o scădere a concentraţiei spermei, reducerea motilităţii spermatozoizilor şi scăderea fertilităţii la expuneri sistemice ≥ de 3 ori faţă de ASC atinse la om în urma administrării DRO (vezi Profilul general de toxicitate). La maimuţe mature la care s-a administrat letermovir, nu au existat dovezi care să ateste toxicitatea testiculară conform evaluării histopatologice, măsurării dimensiunilor testiculelor, analizei concentrațiilor de hormoni din sânge (hormonul de stimulare foliculară, inhibina B şi testosteronul) şi evaluării spermei (numărul, motilitatea şi morfologia spermatozoizilor) la expuneri sistemice de aproximativ 2 ori mai mari decât ASC la om în urma administrării DRO. Dezvoltare La şobolani, toxicitatea maternă (incluzând reducerea creşterii ponderale) a fost observată la doze de 250 mg/kg şi zi (de aproximativ 11 ori mai mari decât ASC la administrarea DRO); la pui s-a observat scăderea greutăţii fetusului, asociată cu întârzierea procesului de osificare, fetuşi uşor edematoşi şi o incidenţă crescută a cazurilor de cordon ombilical scurt şi de variaţii şi malformaţii la nivelul vertebrelor, coastelor şi pelvisului. Nu au fost observate efecte asupra femelei gestante sau asupra dezvoltării puilor la doza de 50 mg/kg şi zi (de aproximativ 2,5 ori mai mare decât ASC la administrarea DRO). La iepuri, toxicitatea maternă (incluzând decese şi avorturi) a fost observată la administrarea unor doze de 225 mg/kg şi zi (de aproximativ 2 ori mai mari decât ASC în urma administrării DRO); la pui s-a observat o creştere a incidenţei malformaţiilor şi variaţiilor la nivelul vertebrelor şi coastelor. În studiul privind dezvoltarea pre- şi postnatală, letermovir a fost administrat oral la femele de şobolan gestante. Nu au fost identificate efecte toxice asupra dezvoltării până la doza maximă testată (de 2 ori mai mare decât ASC în urma administrării DRO). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului Celuloză microcristalină (E460) Croscarmeloză sodică (E468) Povidonă (E1201) Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551) Stereat de magneziu (E470b) Filmul comprimatului Lactoză monohidrat Hipromeloză (E464) Dioxid de titan (E171) 37 Triacetină Oxid galben de fer (E172) Oxid roşu de fer (doar la comprimatele de 480 mg) (E172) Ceară carnauba (E903) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutii a câte 28x1 comprimate în blistere din poliamidă/aluminiu/PVC-aluminiu perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢà Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1245/001 EU/1/17/1245/002 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 8 ianuarie 2018 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 24 august 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 38 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI PREVYMIS 240 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă PREVYMIS 480 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ PREVYMIS 240 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă Fiecare flacon conţine letermovir 240 mg (12 ml per flacon). Fiecare ml conţine letermovir 20 mg. PREVYMIS 480 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă Fiecare flacon conţine letermovir 480 mg (24 ml per flacon). Fiecare ml conţine letermovir 20 mg. Excipienți cu efect cunoscut Acest medicament conține sodiu 23 mg (1 mmol) per flacon de 240 mg. Acest medicament conține sodiu 46 mg (2 mmoli) per flacon de 480 mg. Acest medicament conține hidroxipropilbetadex (ciclodextrină) 1 800 mg per flacon de 240 mg. Acest medicament conține hidroxipropilbetadex (ciclodextrină) 3 600 mg per flacon de 480 mg. Pentru informații suplimentare, vezi pct. 4.2. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril) Lichid limpede, incolor pH între 7 şi 8 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice PREVYMIS este indicat în tratamentul profilactic al reactivării infecției cu virusul citomegalic (VCM) şi al bolii induse de virusul citomegalic la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 5 kg VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH). PREVYMIS este indicat în tratamentul profilactic al bolii induse de VCM la pacienți adulți și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg VCM-seronegativi la care s-a efectuat un transplant de rinichi de la un donator VCM-seropozitiv [D+/R-]. Trebuie acordată atenţie deosebită recomandarilor oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antivirale. 39 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu letermovir trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienților la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoetice sau transplant de rinichi. Doze Letermovir este disponibil, de asemenea, pentru administrare pe cale orală (comprimate filmate 240 mg şi 480 mg și granule în plic 20 mg și 120 mg). Letermovir comprimate, granule în plic şi concentrat pentru soluţie perfuzabilă pot fi utilizate în mod alternativ, conform deciziei medicului. Ajustarea dozei poate fi necesară la pacienții copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg, atunci când se face schimbarea între formele cu administrare orală și cele cu administrare intravenoasă. Consultați informațiile de prescriere pentru letermovir comprimate filmate sau letermovir granule în plic pentru informații despre doze. TCSH Tratamentul cu letermovir trebuie început după TCSH. Tratamentul cu letermovir poate fi iniţiat în ziua efectuării transplantului şi nu mai târziu de 28 zile după TCSH. Tratamentul cu letermovir poate fi iniţiat înainte sau după grefare. Tratamentul profilactic cu letermovir trebuie continuat pe durata a 100 zile după TCSH. Profilaxia prelungită cu letermovir mai mult de 100 zile după TCSH poate fi benefică la unii pacienți cu risc crescut de reactivare tardivă a infecției cu VCM (vezi pct. 5.1). Siguranța și eficacitatea administrării letermovir pentru mai mult de 200 zile nu au fost studiate în studii clinice. Pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg la care s-a efectuat TCSH Doza recomandată de letermovir este de 480 mg o dată pe zi. Ajustarea dozei la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg la care s-a efectuat TCSH În cazul în care letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.5 şi 5.2). • Dacă administrarea ciclosporinei este iniţiată după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi. • Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie crescută la 480 mg o dată pe zi. • Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar din cauza valorilor crescute ale concentrațiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir. Pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg la care s-a efectuat TCSH Dozele recomandate de letermovir pentru pacienții copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg sunt prezentate in Tabelul 1 (vezi și pct. 5.2). Letermovir trebuie administrat o dată pe zi. Ajustarea dozei la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg la care s-a efectuat TCSH În cazul în care letermovir este administrat pe cale intravenoasă concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir nu necesită ajustări, așa cum este ilustrat în Tabelul 1 (vezi și pct. 4.5 și 5.2). 40 Tabelul 1: Doza recomandată de letermovir concentrat pentru soluție perfuzabilă, fără sau cu ciclosporină, la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg Greutate corporală 15 kg până la mai puțin de 30 kg 7,5 kg până la mai puțin de 15 kg 5 kg până la mai puțin de 7,5 kg Doza zilnică administrată pe cale intravenoasă fără sau cu ciclosporină 120 mg 60 mg 40 mg Transplant de rinichi Tratamentul cu letermovir trebuie început în ziua efectuării transplantului și nu mai târziu de 7 zile după transplantul de rinichi și trebuie continuat pe durata a 200 zile după transplant. Pacienți adulți și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg la care s-a efectuat transplant de rinichi Doza recomandată de letermovir este de 480 mg o dată pe zi. Ajustarea dozei la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg la care s-a efectuat transplant de rinichi În cazul în care letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.5 şi 5.2). • Dacă administrarea ciclosporinei este iniţiată după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi. Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie crescută la 480 mg o dată pe zi. Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar din cauza valorilor crescute ale concentrațiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir. • • Doze omise În cazul omiterii unei doze, aceasta trebuie administrată pacientului cât mai curând posibil. Dacă este momentul administrării următoarei doze, se renunţă la doza omisă şi se urmează schema obișnuită de administrare. Nu trebuie administrată o doză dublă sau o doză mai mare decât cea recomandată. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de letermovir în funcţie de vârstă (vezi pct. 5.1 și 5.2) Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de letermovir în cazurile de insuficienţă hepatică uşoară (Clasificarea Child-Pugh clasa A) până la moderată (Clasificarea Child-Pugh clasa B). Letermovir nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 5.2). Insuficiență hepatică asociată cu insuficiență renală Letermovir nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată asociată cu insuficiență renală moderată sau severă (vezi pct. 5.2). Insuficienţă renală Nu este recomandată ajustarea dozei de letermovir la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Nu se pot face recomandări privind dozele la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST) care efectuează sau nu dializă. Eficacitatea și siguranța nu au fost demonstrate la pacienții cu BRST. PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine hidroxipropilbetadex (vezi pct. 4.4 și 5.3). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (valoarea clearance-ului creatininei sub 50 ml/min) sau la copii mici (cu vârsta mai mică de 2 ani) cărora li s-a administrat PREVYMIS, s-ar 41 putea produce o acumulare plasmatică de hidroxipropilbetadex. Valorile serice ale creatininei trebuie atent monitorizate la aceste categorii de pacienţi. Copii şi adolescenţi Dacă este posibil, administrarea intravenoasă nu trebuie să depășească 4 săptămâni. Siguranţa şi eficacitatea letermovir la pacienţi la care s-a efectuat TCSH cu greutatea corporală mai mică de 5 kg sau la pacienţi la care s-a efectuat transplant de rinichi cu greutatea corporală mai mică de 40 kg nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Nicio recomandare privind dozele pentru pacienții la care s-a efectuat transplant de rinichi cu greutatea corporală mai mai mică de 40 kg nu a putut fi susținută prin extrapolare farmacocinetică/farmacodinamică. Mod de administrare Numai pentru administrare intravenoasă. Letermovir concentrat pentru soluţie perfuzabilă necesită diluare (vezi pct. 6.6) înainte de administrare. Soluția diluată letermovir trebuie administrată printr-un filtru în linie din polietersulfonă (PES), steril, de 0,2 microni sau 0,22 microni. A nu se administra soluția diluată printr-un alt filtru decât un filtru în linie PES, steril, de 0,2 microni sau 0,22 microni. Letermovir trebuie administrat numai sub formă de perfuzie intravenoasă. După diluare, letermovir trebuie administrat în perfuzie intravenoasă printr-un cateter venos central sau periferic pe parcursul unei perioade de aproximativ 60 minute. Trebuie administrat întregul conţinut al pungii de perfuzie intravenoasă. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Administrare concomitentă cu pimozidă (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Administrare concomitentă cu alcaloizi din ergot (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Administrare concomitentă cu sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5). Atunci când letermovir este administrat concomitent cu ciclosporina: • Este contraindicată administrarea concomitentă cu dabigatran, atorvastatină, simvastatină, rosuvastatină sau pitavastină (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Monitorizarea ADN VCM la pacienții la care s-a efectuat TCSH În cadrul unui studiu de fază 3 (P001), siguranța și eficacitatea letermovir au fost stabilite la pacienții la care s-a efectuat TCSH cu rezultat negativ la testarea ADN VCM înainte de inițierea tratamentului profilactic. Viremia ADN VCM a fost monitorizată săptămânal până în săptămâna 14 după transplant și apoi la fiecare două săptămâni până în săptămâna 24 după transplant. În cazurile în care boala sau viremia ADN VCM au fost considerate semnificative clinic, profilaxia cu letermovir a fost întreruptă și s-a inițiat tratament sau terapie standard de îngrijire preventivă (pre-emptive therapy (PET)). La pacienții la care a fost inițiat tratamentul profilactic cu letermovir și la care testul inițial ADN VCM a fost ulterior pozitiv, tratamentul profilactic poate fi continuat atunci când criteriile PET nu sunt îndeplinite (vezi pct. 5.1). 42 Riscul de reacţii adverse sau de diminuare a efectului terapeutic ca urmare a interacţiunilor cu alte medicamente Utilizarea letermovir concomitent cu anumite medicamente poate genera interacţiuni medicamentoase cunoscute sau potenţial semnificative, unele dintre acestea putând duce la: • posibile reacţii adverse semnificative din punct de vedere clinic, cauzate de expunerea mai mare • la medicamentele administrate concomitent sau la letermovir. scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale medicamentului administrat concomitent poate determina scăderea efectului terapeutic al medicamentului respectiv. Consultaţi Tabelul 2 pentru măsuri de prevenire sau abordare terapeutică a acestor interacţiuni medicamentoase cunoscute sau potenţial semnificative, inclusiv pentru recomandări privind dozele (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Interacțiuni medicamentoase Letermovir trebuie utilizat cu prudenţă concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A şi al căror interval terapeutic este îngust (de exemplu, alfentanil, fentanil şi chinidină), deoarece administrarea concomitentă poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale CYP3A. Se recomandă monitorizarea atentă şi/sau ajustarea dozelor medicamentelor care sunt substraturi al CYP3A administrate concomitent (vezi pct. 4.5). În cazul administrării concomitente cu ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, în general este recomandată monitorizarea mai frecventă, în primele 2 săptămâni după inițierea și după oprirea tratamentului cu letermovir (vezi pct. 4.5), precum și după schimbarea căii de administrare a letermovirului. Letermovir este un inductor moderat al enzimelor și transportorilor. Efectul inductor poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice ale unora dintre medicamentele metabolizate și transportate (vezi pct. 4.5). Ca urmare, pentru voriconazol, se recomandă efectuarea monitorizării acțiunilor terapeutice ale medicamentului (therapeutic drug monitoring - TDM). Administrarea concomitentă cu dabigatran trebuie evitată, din cauza riscului de reducere a eficacității acestuia. Letermovir poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de OATP1B1/3, cum sunt multe dintre statine (vezi pct. 4.5 și Tabelul 2). Administrarea printr-un filtru în linie PES, steril, de 0,2 sau 0,22 microni PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă poate conţine câteva particule de medicament mici translucide sau albe. Administrarea soluției diluate PREVYMIS necesită întotdeauna utilizarea unui filtru în linie PES, steril, de 0,2 microni sau 0,22 microni, indiferent dacă aceste particule de medicament sunt vizibile în flacon sau în soluția diluată (vezi pct. 4.2 și 6.6). Excipienţi Sodiu Acest medicament conţine 23 mg (sau 1 mmol) sodiu per flacon de 240 mg, echivalent cu 1,15% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu. Acest medicament conţine 46 mg (sau 2 mmoli) sodiu per flacon de 480 mg, echivalent cu 2,30% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu. Ciclodextrină Acest medicament conține 300 mg hidroxipropilbetadex (ciclodextrină) per doza de 40 mg. 43 Acest medicament conține 450 mg hidroxipropilbetadex (ciclodextrină) per doza de 60 mg. Acest medicament conține 900 mg hidroxipropilbetadex (ciclodextrină) per doza de 120 mg. Acest medicament conține 1 800 mg hidroxipropilbetadex (ciclodextrină) per doza de 240 mg. Acest medicament conține 3 600 mg hidroxipropilbetadex (ciclodextrină) per doza de 480 mg. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Informații generale cu privire la diferențele de expunere la letermovir între schemele terapeutice diferite de administrare a dozelor - Expunerea plasmatică estimată la letermovir este diferită în funcție de schema terapeutică de administrare a dozelor utilizată (vezi tabelul de la pct. 5.2). Prin urmare, consecințele clinice ale interacțiunilor medicamentoase pentru letermovir vor depinde de schema terapeutică de administrare a dozelor de letermovir utilizată și de faptul dacă letermovir este sau nu administrat concomitent cu ciclosporină. - Administrarea ciclosporinei concomitent cu letermovir poate determina efecte marcate sau suplimentare asupra medicamentelor administrate concomitent, comparativ cu administrarea letermovirului în monoterapie (vezi Tabelul 2). Efectul altor medicamente asupra letermovir In vivo, căile principale de eliminare a letermovirului sunt excreția biliară și glucuronoconjugarea. Importanța relativă a acestor căi de eliminare nu este cunoscută. Ambele căi de eliminare implică absorbția activă în hepatocit de către transportorii de captare hepatocitari OATP1B1/3. După absorbție, glucuronoconjugarea letermovirului este mediată de UGT1A1 și 3. Letermovir pare să fie supus efluxului mediat de gp-P și BCRP la nivelul ficatului și a intestinului (vezi pct. 5.2). Inductori ai enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor sau ai transportorilor Administrarea letermovir (asociat sau nu cu ciclosporină) concomitent cu inductori moderați și puternici ai transportorilor (de exemplu gp-P) și/sau ai enzimelor (de exemplu UGT) nu este recomandată, deoarece poate determina expunerea la concentrații subterapeutice de letermovir (vezi Tabelul 2). -Exemplele de inductori puternici includ rifampicină, fenitoină, carbamazepină, rifabutină și fenobarbital. -Exemplele de inductori moderați includ tioridazină, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz și etravirină. Administrarea concomitentă cu rifampicină a determinat inițial o creștere a concentrațiilor plasmatice de letermovir (din cauza inhibării OATP1B1/3 și/sau gp-P) care nu este relevantă clinic, urmată de o scădere relevantă clinic a concentrațiior plasmatice de letermovir (din cauza inducției gp-P/UGT) la continuarea administrării concomitente cu rifampicina (vezi Tabelul 2). Efecte suplimentare ale altor medicamente asupra letermovirului, atunci când acesta este administrat concomitent cu ciclosporina Inhibitori ai OATP1B1 sau 3 Administrarea letermovir concomitent cu medicamente care sunt inhibitori ai proteinelor transportoare OATP1B1/3 poate să ducă la creşteri ale concentraţiilor plasmatice de letermovir. Dacă letermovir este administrat concomitent cu o ciclosporină (un inhibitor potent al OATP1B1/3), doza recomandată de letermovir este de 240 mg o dată pe zi, la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg (vezi Tabelul 2 şi pct. 4.2 şi 5.2). Dacă letermovir este administrat pe cale intravenoasă concomitent cu ciclosporină, la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg, nu este necesară ajustarea dozei (vezi Tabelul 2 şi pct. 4.2 şi 5.2). Se recomandă precauție în cazul în care alți inhibitori ai OATP1B1/3 sunt utilizați concomitent cu tratamentul cu letermovir administrat împreună cu ciclosporină. 44 -Exemplele de inhibitori ai OATP1B1 includ gemfibrozil, eritromicină, claritromicină și câțiva inhibitori de protează (atazanavir, simeprevir). Inhibitori ai gp-P/BCRP Rezultatele testelor in vitro indică faptul că letermovirul este un substrat al gp-P/BCRP. Modificările concentraţiilor plasmatice ale letermovir ca urmare a inhibării gp-P/BCRP de itraconazol nu au fost relevante clinic. Efectul letermovir asupra altor medicamente Medicamente eliminate în principal prin metabolizare sau influențate de transportul activ In vivo, letermovir este în general un inductor al enzimelor și transportorilor. Cu excepția cazului în care o anumită enzimă sau un anumit transportor sunt și inhibați, poate fi anticipată apariția inducerii (vezi mai jos). Prin urmare, letermovir poate determina o scădere a expunerii plasmatice și, posibil, reducerea eficacității medicamentelor administrate concomitent, care sunt în principal eliminate prin intermediul metabolizării enzimatice sau transportului activ. Magnitudinea efectului de inducere depinde de calea de administrarea a letermovirului și de administrarea concomitentă cu ciclosporina. Efectul complet de inducere poate să apară după 10-14 zile de tratament cu letermovir. Timpul necesar unui anumit medicament pentru a ajunge la starea de echilibru va influența, de asemenea, timpul necesar pentru a influența complet concentrațiile plasmatice. In vitro, letermovir este un inhibitor al enzimelor CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 și OAT3, la concentrații plasmatice relevante in vivo. In vivo, sunt disponibile studii care investighează efectul net asupra CYP3A4, gp-P, OATP1B1/3, suplimentar enzimei CYP2C19. In vivo, efectul net asupra celorlalte enzime și transportori enumerați nu este cunoscut. Informații detaliate sunt prezentate mai jos. Nu se cunoaște dacă letermovir poate influența expunerea la piperacilină/tazobactam, amfotericină B și micafungină. Interacțiunea potențială dintre letermovir și aceste medicamente nu a fost investigată. Există un risc teoretic de expunere redusă, ca urmare a inducerii, dar, în prezent, magnitudinea efectului și respectiv, relevanța clinică nu sunt cunoscute. Medicamente metabolizate de CYP3A In vivo, letermovir este un inhibitor moderat al CYP3A. Administrarea letermovir concomitent cu midazolam (un substrat al CYP3A) administrat pe cale orală determină creşterea de 2-3 ori a concentraţiilor plasmatice de midazolam. Administrarea concomitentă a letermovir poate genera creşteri relevante clinic ale concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent și care sunt substraturi ale CYP3A (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). -Exemplele de astfel de medicamente includ anumite medicamente imunosupresoare (de exemplu ciclosporină, tacrolimus, sirolimus), inhibitori de HMG-CoA reductază și amiodaronă (vezi Tabelul 2). Administrarea concomitentă cu pimozidă și alcalozi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3). Magnitudinea efectului de inducere a CYP3A depinde de calea de administrare a letermovirului și de administrarea concomitentă cu ciclosporina. Din cauza inhibării dependente de timp și a inducerii simultane, este posibil ca efectul inhibitor enzimatic net să nu poată fi atins decât după 10-14 zile. Timpul necesar unui anumit medicament administrat concomitent pentru atingerea stării de echilibru va influența, de asemenea, timpul necesar atingerii concentrațiilor plasmatice care să determine efectul terapeutic maxim. Efectul inhibitor va dispărea după 10-14 zile de la terminarea tratamentului. Dacă monitorizarea este luată în considerare, aceasta este recomandată în primele 2 săptămâni după inițierea și oprirea tratamentului cu letermovir (vezi pct. 4.4), precum și după schimbarea modului de administrare a letermovir. Medicamente transportate de către OATP1B1/3 Letermovir este un inhibitor al transportorilor OATP1B1/3. Administrarea letermovir poate genera o creştere relevantă clinic a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent și care sunt substraturi ale OATP1B1/3. 45 -Exemplele de astfel de medicamente includ inhibitori de HMG-CoA reductază, fexofenadină, repaglinidă și gliburidă (vezi Tabelul 2). Comparând schemele terapeutice de administrare a dozelor de letermovir utilizat fără ciclosporină, efectul este mai pronunțat după administrarea intravenoasă decât după administrarea orală a letermovirului. Este posibil ca magnitudinea inhibării OATP1B1/3, cu efect asupra medicamentelor administrate concomitent, să fie mai mare atunci când letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină (un inhibitor potent al OATP1B1/3). Acest lucru trebuie luat în considerare în cazul în care schema de administrare a dozelor de letermovir este modificată în timpul tratamentului concomitent cu un substrat al OATP1B1/3. Medicamente metabolizate de CYP2C9 și/sau CYP2C19 Administrarea letermovir concomitent cu voriconazol (un substrat al CYP2C19) determină scăderea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de voriconazol, indicând faptul că letermovir este un inductor al CYP2C19. Este posibil ca CYP2C9 să fie, de asemenea, indus. Letermovirul are potențialul de a reduce expunerea la substraturile CYP2C9 și/sau CYP2C19 și, posibil, să determine concentrații plasmatice mai mici decât cele terapeutice. -Exemplele de astfel de medicamente includ warfarină, voriconazol, diazepam, lansoprazol, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidină, tolbutamidă (vezi Tabelul 2). Se preconizează ca efectul să fie mai puțin pronunțat atunci când letermovir este administrat pe cale orală, fără ciclosporină, decât în cazul în care letermovir este administrat pe cale intravenoasă cu sau fără ciclosporină, sau letermovir este administrat pe cale orală concomitent cu ciclosporină. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când schema terapeutică de administrare a dozelor de letermovir este schimbată în timpul tratamentului concomitent cu un substrat CYP2C9 sau CYP2C19. De asemenea, a se vedea, mai sus, informațiile generale privind efectul inductor, referitoare la evoluția în timp a interacțiunii. Medicamente metabolizate de CYP2C8 In vitro, letermovir inhibă CYP2C8, dar datorită potențialului său inductor poate să și inducă CYP2C8. In vivo, efectul net nu este cunoscut. -Un exemplu de astfel de medicament, eliminat în principal de către CYP2C8 este reprezentat de repaglinidă (vezi Tabelul 2). Administrarea concomitentă de repaglinidă și letermovir utilizat cu sau fără ciclosporină nu este recomandată. Medicamente transportate de către gp-P la nivelul intestinului Letermovir este un inductor al gp-P intestinale. Administrarea letermovir poate determina scăderi semnificative clinic ale concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt transportate în mod semnificativ de către gp-P la nivel intestinal, cum sunt dabigatran și sofosbuvir. Medicamente metabolizate de către CYP2B6, UGT1A1 sau transportate de către BCRP sau OATP2B1 In vivo, letermovirul este, în general, un inductor, dar, in vitro s-a observat că are și efect inhibitor asupra CYP2B6, UGT1A1, BCRP și OATP2B1. In vivo, efectul net nu este cunoscut. Prin urmare, concentrațiile plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale acestor enzime sau transportori, pot crește sau scădea atunci când sunt administrate concomitent cu letermovir. Monitorizarea suplimentară poate fi recomandată; consultați informațiile de prescriere pentru astfel de medicamente. -Exemplele de medicamente care sunt metabolizate de către CYP2B6 includ bupropionă. -Exemplele de medicamente care sunt metabolizate de către UGT1A1 includ raltegravir și dolutegravir. -Exemplele de medicamente care sunt transportate de către BCRP includ rosuvastatină și sulfasalazină. -Un exemplu de medicament transportat de către OATP2B1 este celiprolol. Medicamente transportate de către transportorul renal OAT3 Datele in vitro indică faptul că letermovir este un inhibitor al OAT3; prin urmare, in vivo, letermovir poate fi un inhibitor al OAT3. Concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de către OAT3 pot fi crescute. -Exemplele de medicamente care sunt transportate de către OAT3 includ ciprofloxacină, tenofovir, imipenem, și cilastatină. 46 Informații generale În cazul în care, din cauza tratamentului cu letermovir, sunt efectuate ajustări ale dozelor medicamentelor administrate concomitent, dozele respective trebuie reajustate după încheierea tratamentului cu letermovir. De asemenea, la schimbarea căii de administrare sau a medicamentului imunosupresor administrat concomitent poate fi necesară o ajustare a dozei. Tabelul 2 conţine o listă a interacţiunilor medicamentoase stabilite sau posibil semnificative clinic. Interacţiunile medicamentoase descrise sunt bazate pe studiile realizate la adulți cu letermovir sau sunt interacţiuni medicamentoase estimate ca posibile în cazul utilizării letermovir (vezi pct. 4.3, 4.4, 5.1 şi 5.2). Tabelul 2: Interacţiuni şi recomandări privind doza administrată în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente. Trebuie luat în considerare faptul că tabelul nu este exhaustiv, dar oferă exemple de interacțiuni relevante clinic. A se vedea, de asemenea, mai sus, textul general privind interacțiunile medicament-medicament (DDI – drug-drug interactions).* Dacă nu este specificat altfel, studile de interacțiune au fost efectuate la adulți cu letermovir administrat pe cale orală, fără ciclosporină. Vă rugăm să luați în considerare faptul că potențialul de interacțiune și consecințele clinice pot fi diferite atunci când letermovir este administrat oral sau intravenos, sau dacă este administrat concomitent cu ciclosporină. Recomandarea privind administrarea concomitentă trebuie reevaluată dacă este modificată calea de administrare sau este schimbat medicamentul imunosupresor administrat concomitent. Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Nafcilina poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu nafcilină. Nu este necesară ajustarea dozei. Medicament administrat concomitent Antibiotice nafcilină Antifungice fluconazol (400 mg doză unică)/letermovir (480 mg doză unică) Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) ↔ fluconazol ASC 1,03 (0,99, 1,08) Cmax 0,95 (0,92, 0,99) ↔ letermovir ASC 1,11 (1,01, 1,23) Cmax 1,06 (0,93, 1,21) Interacțiunea la starea de echilibru nu a fost studiată. Efect anticipat: ↔ fluconazol ↔ letermovir 47 Medicament administrat concomitent itraconazol (200 mg administrat oral o dată pe zi)/letermovir (480 mg administrat oral o dată pe zi) posaconazol‡ (300 mg doză unică)/ letermovir (480 mg zilnic) voriconazol‡ (200 mg administrat de 2 ori pe zi)/ letermovir (480 mg zilnic) Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) ↔ itraconazol ASC 0,76 (0,71, 0,81) Cmax 0,84 (0,76, 0,92) ↔ letermovir ASC 1,33 (1,17, 1,51) Cmax 1,21 (1,05, 1,39) ↔ posaconazol ASC 0,98 (0,82, 1,17) Cmax 1,11 (0,95, 1,29) ↓ voriconazol ASC 0,56 (0,51, 0,62) Cmax 0,61 (0,53, 0,71) (inducere a CYP2C9/19) Antimicobacteriene rifabutină Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. În cazul în care este necesară administrarea concomitentă, este recomandată monitorizarea atentă (TDM) a efectului terapeutic al voriconazolului în primele 2 săptămâni de la inițierea sau finalizarea tratamentului cu letermovir , cât și după schimbarea căii de administrare a letermovir sau a medicamentelor imunosupresoare utilizate concomitent. Rifabutina poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu rifabutină. 48 Medicament administrat concomitent Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) rifampicină (600 mg doză unică administrată oral)/letermovir (480 mg doză unică administrată oral) ↔letermovir ASC 2,03 (1,84, 2,26) Cmax 1,59 (1,46, 1,74) C24 2,01 (1,59, 2,54) (600 mg doză unică administrată intravenos)/letermovir (480 mg doză unică administrată oral) (600 mg administrat oral o dată pe zi)/letermovir (480 mg administrat oral o dată pe zi) (600 mg administrat oral o dată pe zi (după 24 ore de la administrarea rifampicinei))§/ letermovir (480 mg administrat oral o dată pe zi) Antipsihotice tioridazină Antagoniști ai endotelinei bosentan Antivirale aciclovir‡ (400 mg doză unică)/ letermovir (480 mg zilnic) valaciclovir (inhibare a OATP1B1/3 și/sau gp-P) ↔letermovir ASC 1,58 (1,38, 1,81) Cmax 1,37 (1,16, 1,61) C24 0,78 (0,65, 0,93) (inhibare a OATP1B1/3 și/sau gp-P) ↓ letermovir ASC 0,81 (0,67, 0,98) Cmax 1,01 (0,79, 1,28) C24 0,14 (0,11, 0,19) (Cumulare a inhibării OATP1B1/3 și/sau gp-P și a inducerii gp-P/UGT) ↓ letermovir ASC 0,15 (0,13, 0,17) Cmax 0,27 (0,22, 0,31) C24 0,09 (0,06, 0,12) (inducere a gp-P/UGT) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) ↔ aciclovir ASC 1,02 (0,87, 1,2) Cmax 0,82 (0,71, 0,93) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↔ valaciclovir 49 Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Administrarea de doze repetate de rifampicină poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu rifampicină. Tioridazina poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu tioridazină. Bosentan poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu bosentan. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. Medicament administrat concomitent Produse din plante Sunătoare (Hypericum perforatum) Medicamente anti-HIV efavirenz etravirină, nevirapină, ritonavir, lopinavir Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) ↑ or ↓ efavirenz (inhibare sau inducere a CYP2B6) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Sunătoarea poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Administrarea letermovir concomitent cu sunătoare este contraindicată. Efavirenz poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu efevirenz. Aceste medicamente antivirale pot determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu aceste medicamente antivirale. 50 Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Se recomandă monitorizarea atentă pentru evenimente adverse asociate tratamentului cu statine, precum miopatia. Doza de atorvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg zilnic în cazul administrării concomitente cu letermovir#. Deși nu a fost studiată, în cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină, se preconizează ca mărimea creșterii concentrațiilor plasmatice ale atorvastatinei să fie mai mare decât în cazul administrării letermovir în monoterapie. În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină, administrarea de atorvastatină este contraindicată. Letermovir poate determina creșterea substanțială a concentraţiilor plasmatice ale acestor statine. Nu este recomandată administrarea concomitentă cu letermovir utilizat în monoterapie. În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină nu este recomandată administrarea de statine. Medicament administrat concomitent Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Inhibitori de HMG-CoA reductază atorvastatin㇠(20 mg doză unică)/ letermovir (480 mg zilnic) ↑ atorvastatină ASC 3,29 (2,84, 3,82) Cmax 2,17 (1,76, 2,67) (inhibare a CYP3A, OATP1B1/3) simvastatină, pitavastatină, rosuvastatină Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↑ inhibitori de HMG-CoA reductază (inhibare a CYP3A, OATP1B1/3) 51 Medicament administrat concomitent fluvastatină, pravastatină Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↑ inhibitori de HMG-CoA reductază (inhibare a OATP1B1/3 și/sau BCRP) Imunosupresoare ciclosporină (50 mg doză unică)/ letermovir (240 mg zilnic) ↑ ciclosporină ASC 1,66 (1,51, 1,82) Cmax 1,08 (0,97, 1,19) (inhibare a CYP3A) ciclosporină (200 mg doză unică)/ letermovir (240 mg zilnic) ↑ letermovir ASC 2,11 (1,97, 2,26) Cmax 1,48 (1,33, 1,65) (inhibare a OATP1B1/3) 52 Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Letermovir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale statinelor. În cazul administrării letermovir concomitent cu aceste statine poate fi necesară o ajustare a dozei de statină #. Se recomandă monitorizarea atentă pentru evenimente adverse asociate tratamentului cu statine, precum miopatia. În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină, nu este recomandată administrarea pravastinei, iar pentru fluvastatină poate fi necesară o reducere a dozei. Se recomandă monitorizarea atentă pentru evenimente adverse asociate tratamentului cu statine, precum miopatia. În cazul în care letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi la adulți (vezi pct. 4.2 şi 5.1) și la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg (vezi pct. 4.2). În cazul în care letermovir este administrat pe cale intravenoasă concomitent cu ciclosporină la pacienți copii și adolescenți cu greutate corporală mai mică de 30 kg, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2). Concentraţiile de ciclosporină din sânge trebuie monitorizate frecvent în timpul tratamentului, la schimbarea căii de admininistrare a letermovir şi după întreruperea tratamentului cu letermovir, iar doza de ciclosporină trebuie ajustată corespunzător#. Medicament administrat concomitent micofenolat de mofetil (1 g doză unică)/ letermovir (480 mg zilnic) sirolimus‡ (2 mg doză unică)/ letermovir (480 mg zilnic) Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) ↔acid micofenolic ASC 1,08 (0,97, 1,20) Cmax 0,96 (0,82, 1,12) ↔ letermovir ASC 1,18 (1,04, 1,32) Cmax 1,11 (0,92, 1,34) ↑ sirolimus ASC 3,40 (3,01, 3,85) Cmax 2,76 (2,48, 3,06) (inhibare a CYP3A) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↔ letermovir tacrolimus (5 mg doză unică)/ letermovir (480 mg zilnic) tacrolimus (5 mg doză unică)/ letermovir (80 mg de 2 ori pe zi) ↑ tacrolimus ASC 2,42 (2,04, 2,88) Cmax 1,57 (1,32, 1,86) (inhibare a CYP3A) ↔ letermovir ASC 1,02 (0,97, 1,07) Cmax 0,92 (0,84, 1,00) 53 Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Nu este necesară ajustarea dozei. Concentraţiile de sirolimus din sânge trebuie monitorizate frecvent în timpul tratamentului, la schimbarea căii de administrare a letermovir şi ulterior, după întreruperea tratamentului cu letermovir, iar doza de sirolimus trebuie ajustată corespunzător#. Se recomandă monitorizarea frecventă a concentrațiilor plasmatice de sirolimus la inițierea și întreruperea tratamentului cu ciclosporină administrată concomitent cu letermovir. În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină consultați, de asemenea, informațiile de prescriere ale sirolimus pentru recomandări specifice privind dozele în cazul administrării sirolimus împreună cu ciclosporină. Atunci când letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, magnitudinea creșterii concentrațiilor plasmatice de sirolimus poate fi mai mare, comparativ cu administrarea letermovir în monoterapie. Concentraţiile de tacrolimus din sânge trebuie monitorizate frecvent în timpul tratamentului, la schimbarea modului de admininistrare a letermovir şi ulterior după întreruperea tratamentului cu letermovir, iar doza de tacrolimus trebuie ajustată corespunzător#. Medicament administrat concomitent Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Nu este necesară ajustarea dozei. Letermovir poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice ale contraceptivelor cu efect sistemic de tip steroidian, cu administrare orală, afectând astfel eficacitatea acestora. Pentru a asigura un efect contraceptiv adecvat, în cazul utilizării contraceptivelor orale, trebuie alese medicamente care conțin EE sau LNG. Letermovir poate determina creşterea sau scăderea concentraţiilor plasmatice de repaglinidă (efectul net nu este cunoscut). Nu este recomandată administrarea concomitentă. În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină, se preconizează creșterea concentrațiilor plasmatice ale repaglinidei, ca urmare a inhibării suplimentare a OATP1B de către ciclosporină. Administrarea concomitentă nu este recomandată#. Contraceptive cu administrare orală etinilestradiol (EE) (0,03 mg)/levonorgestrel (LNG)‡ (0,15 mg) doză unică/ letermovir (480 mg zilnic) ↔ EE ASC 1,42 (1,32, 1,52) Cmax 0,89 (0,83, 0,96) ↔ LNG ASC 1,36 (1,30, 1,43) Cmax 0,95 (0,86, 1,04) Risc de ↓ a contraceptivelor cu efect sistemic de tip steroidian Alte contraceptive cu administrare orală, cu efect sistemic de tip steroidian Medicamente antidiabetice repaglinidă Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↑ sau ↓ repaglinidă (inducere a CYP2C8, inhibare a CYP2C8 și OATP1B) 54 Medicament administrat concomitent gliburidă Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↑ gliburidă (inhibare a OATP1B1/3, inhibare a CYP3A, inducere a CYP2C9) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Letermovir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de gliburidă. Se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei în primele 2 săptămâni de la inițierea sau finalizarea tratamentului cu letermovir , cât și după schimbarea căii de administrare a letermovir. În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină consultați, de asemenea, informațiile de prescriere ale gliburidei pentru recomandări specifice privind dozele. Medicamente antiepileptice (a se vedea, de asemenea, textul general) carbamazepină, fenobarbital Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) fenitoină Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir Carbamazepina sau fenobarbitalul pot determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu carbamazepină sau fenobarbital. Fenitoina poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de letermovir. (inducere a gp-P/UGT) ↓ fenitoină Letermovir poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de fenitoină. (inducere a CYP2C9/19) Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu fenitoină. Medicamente anticoagulante orale warfarină Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ warfarină (inducere a CYP2C9) 55 Letermovir poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale warfarinei. Raportul internațional normalizat (INR) trebuie monitorizat frecvent pe perioada în care warfarina este administrată concomitent cu tratamentul cu letermovir#. Se recomandă monitorizarea în primele 2 săptămâni de la inițierea sau finalizarea tratamentului cu letermovir , cât și după schimbarea căii de administrare a letermovir sau a medicamentului imunosupresor. Medicament administrat concomitent dabigatran Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ dabigatran (inducere a gp-P intestinală) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Letermovir poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale dabigatranului și poate scădea eficacitatea acestuia. Administrarea concomitentă cu dabigatran trebuie evitată, din cauza riscului de reducere a eficacității dabigatranului. Dabigatran este contraindicat atunci când letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină. 56 Medicament administrat concomitent Sedative midazolam (1 mg doză unică administrată intravenos)/ letermovir (240 mg administrat oral o dată pe zi) midazolam (2 mg doză unică administrată oral)/ letermovir (240 mg administrat oral o dată pe zi) Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) ↑ midazolam Intravenos: ASC 1,47 (1,37, 1,58) Cmax 1,05 (0,94, 1,17) Administrare orală: ASC 2,25 (2,04, 2,48) Cmax 1,72 (1,55, 1,92) (inhibare a CYP3A) Agoniști ai receptorilor opiozi Exemple: alfentanil, fentanil Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↑ medicamente opioide metabolizate de CYP3A (inhibare a CYP3A) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir În timpul administrării letermovir concomitent cu midazolam, trebuie efectuată o monitorizare clinică atentă pentru simptomele de deprimare respiratorie și/sau sedare prelungită. Trebuie luată în considerare ajustarea dozei de midazolam#. Concentrațiile plasmatice de midazolam pot fi mai mari atunci când midazolam este administrat concomitent cu letermovir în doza clinică recomandată, comparativ cu letermovir administrat în doza studiată. Pe durata administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă pentru apariţia reacţiilor adverse corelate cu aceste medicamente. Este posibil să fie necesară ajustarea dozei pentru medicamentele opiode metabolizate de către CYP3A# (vezi pct. 4.4). Monitorizarea se recomandă, de asemenea, la schimbarea căii de administrare. În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină magnitudinea creșterii concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor opioide metabolizate de către CYP3A poate fi mai mare.În timpul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină și fentanil sau alfentanil trebuie efectuată o monitorizare clinică atentă pentru simptomele de deprimare respiratorie și/sau sedare prelungită. Consultați informațiile de prescriere ale medicamentelor respective (vezi pct. 4.4). 57 Medicament administrat concomitent Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Medicamente antiaritmice amiodaronă Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↑ amiodaronă (inhibarea în special a CYP3A și inhibare sau inducere a CYP2C8) chinidină Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↑ chinidină (inhibare a CYP3A) Medicamente pentru afecțiuni cardiovasculare digoxin㇠(0,5 mg doză unică)/ letermovir (240 mg de două ori pe zi) ↔ digoxină ASC 0,88 (0,80, 0,96) Cmax 0,75 (0,63, 0,89) (inducere a gp-P) Inhibitori ai pompei de protoni omeprazol pantoprazol Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓omeprazol (inducere a CYP2C19) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↔ letermovir Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓pantoprazol (posibil ca urmare a inducerii CYP2C19) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↔ letermovir 58 Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Letermovir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale amiodaronei. În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă a reacțiilor adverse corelate cu amiodarona. În cazul în care amiodarona este administrată concomitent cu letermovir trebuie efectuată monitorizarea concentrațiilor plasmatice de amiodaronă în mod regulat#. Letermovir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale chinidinei. În timpul administrării letermovir concomitent cu chinidina trebuie efectuată o monitorizare clinică atentă. Consultați informațiile de prescriere referitoare la medicamentele respective#. Nu este necesară ajustarea dozei. Letermovir poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor substrat pentru CYP2C19. Poate fi necesară o monitorizare clinică şi ajustarea dozei. Letermovir poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor substrat pentru CYP2C19. Poate fi necesară o monitorizare clinică şi ajustarea dozei. Medicament administrat concomitent Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Medicamente care promovează starea de veghe modafinil Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Modafinil poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu modafinil. *Acest tabel nu este exhaustiv. † ↓ =scădere, ↑ =creştere ↔ =fără modificări clinice relevante ‡ Studiu de interacţiune unidirecţională care a evaluat efectul letermovir asupra medicamentului administrat concomitent. § Aceste date reprezintă efectul rifampicinei asupra letermovirului după 24 ore de la ultima doză de rifampicină. #Consultaţi informaţiile de prescriere pentru medicamentul respectiv. Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu sunt disponibile date privind utilizarea letermovir la femeile gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Letermovir nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă letermovir se excretă în laptele uman. La animale, datele farmacodinamice/toxicologice disponibile au arătat că letermovir se excretă în laptele matern (vezi pct. 5.3). Un risc la nou-născuți/sugari nu poate fi exclus. Trebuie luată o decizie privind întreruperea alăptării sau întreruperea/amânarea tratamentului cu letermovir, luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii la femelele şobolan. Au fost observate toxicitate testiculară ireversibilă și efecte asupra fertilităţii la şobolanii masculi, însă nu şi la masculii de şoarece sau maimuţe (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Letermovir poate avea o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. La anumiți pacienți, în timpul tratamentului cu letermovir au fost raportate fatigabilitate și vertij, care pot influența capacitatea unui pacient de a conduce vehicule și de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). 59 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Evaluarea siguranţei utilizării letermovir s-a bazat pe trei studii clinice de fază 3. TCSH În cadrul P001, la 565 adulți la care s-a efectuat TCSH s-a administrat letermovir sau placebo până în săptămâna 14 după transplant, iar siguranţa a fost urmărită până în săptămâna 24 după transplant (vezi pct. 5.1). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate, apărute la cel puţin 1% dintre subiecţii grupului în care s-a administrat letermovir cu o frecvenţă mai mare decât în cazul administrării de placebo au fost: greaţă (7,2%), diaree (2,4%) şi vărsături (1,9%). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate care au dus la întreruperea administrării letermovir au fost: greaţă (1,6%), vărsături (0,8%) şi dureri abdominale (0,5%). În cadrul P040, la 218 adulți la care s-a efectuat TCSH s-a administrat letermovir sau placebo din săptămâna 14 (~100 zile) până în săptămâna 28 (~200 zile) după TCSH, iar siguranţa a fost urmărită până în săptămâna 48 după TCSH (vezi pct. 5.1). Reacțiile adverse raportate au fost în concordanță cu profilul de siguranță al letermovir, așa cum a fost caracterizat în studiul P001. Transplant de rinichi În cadrul P002, la 292 adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi s-a administrat letermovir până în săptămâna 28 (~200 zile) după transplant (vezi pct. 5.1). Prezentarea reacţiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse prezentate în continuare au fost identificate la pacienții adulţi cărora li s-a administrat letermovir în cadrul studiilor clinice. Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000) sau foarte rare (< 1/10 000). Tabelul 3: Reacţiile adverse identificate în cazul administrării letermovir Frecvenţă Tulburări ale sistemului imunitar Mai puțin frecvente Tulburări metabolice și de nutriție Mai puțin frecvente Tulburări ale sistemului nervos Mai puțin frecvente Tulburări acustice și vestibulare Mai puțin frecvente Tulburări gastro-intestinale Frecvente Mai puțin frecvente Tulburări hepatobiliare Mai puțin frecvente Reacţii adverse hipersensibilitate apetit alimentar scăzut disgeuzie, cefalee vertij greaţă, diaree, vărsături dureri abdominale valori serice crescute ale alanin aminotransferazei, valori serice crescute ale aspartat aminotransferazei Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puțin frecvente Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puțin frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puțin frecvente spasme musculare valori crescute ale creatininei sanguine oboseală, edem periferic 60 Copii și adolescenți Evaluarea siguranței utilizării letermovir la pacienții copii și adolescenți de la naștere până la vârsta de 18 ani s-a bazat pe un studiu clinic de fază 2b (P030). În cadrul P030, 63 pacienți la care s-a efectuat TCSH au fost tratați cu letermovir până în săptămâna 14 după TCSH. Distribuția acestora pe grupe de vârstă a fost după cum urmează, și anume, 28 adolescenți, 14 copii cu vârsta de 7 până la mai puțin de 12 ani, 13 cu vârsta de 2 până la mai puțin de 7 ani și 8 cu vârsta sub 2 ani (5 dintre ei cu vârsta mai mică de 1 an). Reacțiile adverse au fost în concordanță cu cele observate în cadrul studiilor clinice cu letermovir la adulți. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Nu există experienţă în ceea ce priveşte supradozajul cu letermovir la om. În timpul studiilor clinice de fază 1, la 86 subiecţi adulți sănătoşi s-au administrat doze de letermovir care au variat între 720 mg/zi şi 1 440 mg/zi, pe o perioadă de până la 14 zile. Profilul de reacţii adverse a fost similar cu cel observat în cazul utilizării dozei terapeutice de 480 mg/zi. Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu letermovir. În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru apariţia de reacţii adverse şi să se instituie un tratament simptomatic adecvat. Nu se cunoaşte dacă dializa va avea ca rezultat eliminarea semnificativă a letermovir din circulaţia sistemică. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, antivirale cu acțiune directă, codul ATC: J05AX18 Mecanism de acţiune Letermovir inhibă complexul terminază ADN VCM care este necesar pentru scindarea și recombinarea ADN-ului viral rezultat. Letermovir afectează procesul de formare a unor genomuri cu lungime corespunzătoare din punct de vedere al numărului de gene şi interferează cu maturizarea virionului. Activitatea antivirală Valoarea mediană a concentraţiei eficace 50% (CE50 ) de letermovir împotriva unei colecţii de izolate clinice de VCM pe un model de cultură celulară infectată a fost de 2,1 nM (interval=0,7 nM până la 6,1 nM, n=74). Rezistenţa virală Pe culturi celulare Genele UL51, UL56 şi UL89 ale VCM codifică subunităţile terminazei ADN VCM. În culturile celulare au fost confirmate tulpinile mutante VCM cu susceptibilitate redusă la letermovir. Valorile CE50 pentru tulpinile mutante VCM recombinant care au exprimat substituții asociate pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) și pUL89 (N320H, D344E) 61 au fost de 1,6 până la < 10 ori mai mari decât cele înregistrate pentru virusul sălbatic de referinţă; este puțin probabil ca aceste substituții să fie semnificative clinic. Valorile CE50 pentru tulpinile mutante VCM recombinant care au exprimat substituție pUL51 A95V sau substituții pUL56 N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E,C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S și R369T au fost de 10 până la 9 300 ori mai mari decât cele înregistrate pentru virusul sălbatic de referinţă; unele dintre aceste substituții au fost observate la pacienți la care tratamentul profilactic a eșuat în cadrul studiilor clinice (vezi mai jos). În cadrul studiilor clinice În cadrul unui studiu clinic de fază 2b care a evaluat administrarea de letermovir în doze de 60, 120 sau 240 mg/zi sau placebo, pe o perioadă de până la 84 de zile, la 131 adulți la care s-a efectuat TCSH, a fost efectuată analiza ADN secvenţială a unei regiuni selectate de pe gena UL56 (aminoacizii 231-369) pe probele obţinute de la 12 subiecţi cărora li s-a administrat letermovir, la care tratamentul profilactic a eșuat şi pentru care erau disponibile probe în vederea analizei. La un subiect (căruia i s-a administrat doza de 60 mg/zi) a fost depistată prezenţa unei variante genotipice (VG) rezistentă la letermovir (V236M). În cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P001) s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilor integrale de codificare ale genelor UL56 şi UL89 pe probele obţinute de la 40 subiecţi adulți cărora li s-a administrat letermovir, din populaţia FAS (full analysis set, FAS), care au prezentat eşec la tratamentul profilactic şi pentru care erau disponibile probe în vederea analizei. La doi subiecți s-a depistat prezența unor VG rezistente la letermovir, ambii cu substituții asociate pUL56. Unul dintre subiecți a prezentat substituția V236M iar celălalt subiect a prezentat substituția E237G. Un alt subiect, care a avut ADN VCM detectabil inițial (și ca urmare nu a fost din populația FAS), a avut substituții pUL56, C325W și R369T, detectate după oprirea administrării letermovir. În cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P040) s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilor integrale de codificare ale genelor UL51, UL56 și UL89 pe probele obţinute de la 32 subiecţi adulți (indiferent de grupul de tratament), care au prezentat eșec la tratamentul profilactic sau care au întrerupt precoce tratamentul, cu prezența viremiei VCM. Nu au fost detectate substituții asociate rezistenței la letermovir peste limita validată de testare de 5%. În cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P002) s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilor integrale de codificare ale genelor UL51, UL56 şi UL89 pe probele obţinute de la 52 subiecţi adulți cărora li s-a administrat letermovir, care au prezentat boală indusă de VCM sau care au întrerupt precoce tratamentul, cu prezența viremiei VCM. Nu au fost detectate substituții asociate rezistenței la letermovir peste limita validată de testare de 5%. În cadrul unui studiu clinic de fază 2b (P030), s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilor integrale de codificare ale genelor UL51, UL56 şi UL89 pe probele obţinute de la 10 subiecți copii și adolescenți cărora li s-a administrat letermovir în cadrul unei vizite pentru evaluarea infecției cu VCM. Un total de 2 substituții asociate rezistenței la letermovir, ambele asociate pUL56, au fost detectate la 2 subiecți. Un subiect a avut substituția R369S și celălalt subiect a avut substituția C325W. Rezistenţă încrucişată Este puțin probabilă apariţia rezistenţei încrucişate la medicamente cu mecanism de acțiune diferit. Letermovir este complet activ împotriva populaţiilor virale cu substituţii care conferă rezistenţă la inhibitorii de polimerază ADN VCM (ganciclovir, cidofovir şi foscarnet). O serie de tulpini VCM recombinant cu substituţii ce conferă rezistenţă la letermovir a fost susceptibilă complet la cidofovir, foscarnet și ganciclovir cu excepția unei tulpini recombinante cu substituția pUL56 E237G, care conferă o reducere a susceptibilității la ganciclovir de 2,1 ori față de virusul sălbatic. Electrofiziologia cardiacă Efectul letermovir administrat intravenos în doze de până la 960 mg asupra intervalului QTc a fost evaluat în cadrul unui studiu clinic riguros privind intervalul QT, de tip randomizat, cu doză unică, 62 controlat cu placebo şi comparator activ (moxifloxacină 400 mg pe cale orală) cu protocol încrucişat şi 4 perioade, efectuat la 38 subiecţi adulți sănătoşi. Letermovir nu prelungeşte într-o măsură semnificativă clinic intervalul QTc după administrarea intravenoasă a dozei de 960 mg, care determină concentraţii plasmatice de aproximativ 2 ori mai mari decât doza de 480 mg administrată intravenos. Eficacitate şi siguranţă clinică Adulţi VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH) P001: Profilaxia până în săptămâna 14 (~100 zile) după TCSH Pentru evaluarea profilaxiei cu letermovir ca strategie de prevenţie a infecţiei sau bolii cauzate de VCM, eficacitatea letermovir a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P001) multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la adulţi VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat TCSH alogen. Subiecţii au fost randomizaţi (2:1) pentru a li se administra fie letermovir în doză de 480 mg o dată pe zi, doza fiind ajustată la 240 mg în cazul asocierii cu ciclosporină, fie placebo. Randomizarea a fost stratificată pe centre de investigaţie clinică şi în funcţie de riscul de reactivare a VCM (crescut comparativ cu scăzut) la momentul înrolării în studiu. Tratamentul cu letermovir a fost iniţiat după TCSH (ziua 0-28 după TCSH) şi continuat până în săptămâna 14 după TCSH. Letermovir a fost administrat pe cale orală sau intravenoasă; doza de letermovir a fost aceeaşi, indiferent de calea de administrare. Subiecţii au fost monitorizaţi până în săptămâna 24 după TCSH pentru criteriile finale principale de evaluare a eficacității, cu prelungirea perioadei de urmărire până în săptămâna 48 după TCSH. Subiecții au fost monitorizați pentru complexul ADN VCM săptămânal până în săptămâna 14 după TCSH și apoi la fiecare două săptămâni până în săptămâna 24 după TCSH, cu inițierea tratamentului profilactic standard pentru ADN VCM atunci când viremia ADN VCM a fost considerată semnificativă clinic. Subiecții au continuat să fie monitorizați până în săptămâna 48 după TCSH. Din totalul celor 565 subiecţi tratați, la 373 subiecţi s-a administrat letermovir (incluzând 99 subiecţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză intravenoasă) şi la 192 subiecți s-a administrat placebo (incluzând 48 subiecţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză intravenoasă). Intervalul de timp median până la iniţierea tratamentului cu letermovir a fost de 9 zile după operaţia de transplant. La o proporţie de 37% dintre subiecţi s-a realizat grefarea la momentul înrolării. Vârsta mediană a fost de 54 ani (interval: 18-78 ani); 56 (15%) dintre subiecți au avut 65 ani sau peste; 58% dintre participanţi erau de sex masculin; 82% erau caucazieni; 10% erau asiatici; 2% aparțineau rasei negre; şi 7% erau hispanici sau latino-americani. La momentul iniţial, 50% dintre subiecţi utilizau o schemă de tratament mieloablativ, 52% erau tratați cu ciclosporină şi 42% erau tratați cu tacrolimus. Motivele principale cele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost leucemia mieloidă acută (38%), sindromul mieloblastic (15%) şi limfomul (13%). O proporţie de 12% dintre subiecţi erau pozitivi pentru ADN VCM la momentul înrolării. La momentul iniţial, 31% dintre subiecţi prezentau risc înalt de reactivare, definit printr-unul sau mai multe din criteriile următoare: donator cu profil al antigenului leucocitar uman înrudit (Human Leukocyte Antigen, HLA) (frate/soră) şi cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia din următoarele trei locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A, -B sau –DR, donator haploidentic; donator neînrudit cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia dintre următoarele patru locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A, -B, -C şi -DRB1; utilizarea de sânge prelevat din cordonul ombilical ca sursă de celule stem; utilizarea de grefe celulare ex vivo cu depleţie a limfocitelor T; boală grefă-contra-gazdă (BGcG) cu severitate de grad 2, necesitând corticoterapie. Criteriul final principal de evaluare a eficacității Criteriul final principal de evaluare a eficacității în infecția semnificativă clinic cu VCM, evaluat în studiul P001 a fost definit prin frecvenţa viremiei ADN VCM, justificând tratamentul profilactic (TP) anti-VCM sau prin apariţia infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă. A fost utilizată abordarea tratament nefinalizat = eşec (TN=E), conform căreia subiecţii care au întrerupt participarea la studiu 63 înainte de săptămâna 24 după TCSH sau care au avut un rezultat lipsă în săptămâna 24 după TCSH au fost consideraţi pacienţi la care tratamentul a eșuat. Letermovir a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în cadrul analizei criteriului final principal, după cum este evidenţiat în Tabelul 4. Diferenţa estimată între tratamente, de -23,5% a fost semnificativă statistic (valoare -p unilaterală < 0,0001). Tabelul 4: P001: Rezultate privind eficacitatea la pacienți la care s-a efectuat TCSH (abordare TN=E, populaţia FAS) Letermovir Placebo (N=325) (N=170) n (%) n (%) 122 (37,5) 103 (60,6) Parametru Criteriu final principal de evaluare a eficacității (Proporţia subiecţilor cu eşec la tratamentul profilactic până în săptămâna 24) Motivele eşecului† Infecţie cu VCM semnificativă clinic Viremie ADN VCM care justifică TP anti-VCM Infecţie cu VCM la nivelul organului ţintă Întreruperea participării la studiu 56 (17,2) Rezultat lipsă 57 (17,5) 71 (41,8) 68 (40,0) 52 (16,0) 5 (1,5) 3 (1,8) 27 (15,9) 5 (2,9) 9 (2,8) Diferenţa dintre tratamente ajustată în funcție de grup (Letermovir-Placebo)§ Diferenţă (IÎ 95%) -23,5 (-32,5; -14,6) Valoare p < 0,0001 † Categoriile de eşec se exclud reciproc şi sunt bazate pe ierarhia categoriilor în ordinea prezentată. § IÎ 95% şi valoarea p pentru diferenţele între tratamente din punct de vedere al proporţiei pacienţilor cu răspuns au fost calculate cu ajutorul metodei Mantel-Haenszel de ajustare a variabilelor în funcţie de grup, în care diferenţa a fost ponderată în funcţie de media armonică a dimensiunii eşantionului de pacienţi per braţ de tratament pentru fiecare grup (cu risc crescut sau scăzut). A fost utilizată o valoare p unilaterală ≤0,0249 pentru declararea semnificaţiei statistice. FAS=Full analysis set (setul complet de analiză); populaţia FAS include subiecţii randomizaţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză din medicamentul de studiu şi exclude subiecţii cu ADN VCM detectabil la momentul evaluării iniţiale. Strategia de abordare a valorilor lipsă: Abordare tratament nefinalizat=eşec (TN=E). În cadrul abordării TN=E, eşecul a fost definit prin totalitatea subiecţilor cu infecţie VCM semnificativă clinic sau care au întrerupt prematur participarea la studiu sau care au avut un rezultat lipsă până la intervalul de efectuare a vizitei din săptămâna 24 după TCSH. N = numărul de subiecţi din fiecare grup de tratament. n (%) = numărul (proporţia) de subiecţi din fiecare subcategorie. Notă: Proporția subiecților cu viremie ADN VCM detectabilă în Ziua 1 care a dezvoltat infecție cu VCM semnificativă clinic în grupul în care s-a administrat letermovir a fost de 64,6% (31/48), comparativ cu 90,9% (20/22) în grupul în care s-a administrat placebo, până în săptămâna 24 după TCSH. Diferența estimată (IÎ 95% a diferenței) a fost de -26,1% (-45,9%, -6,3%), cu o valoare p nominală, unilaterală < 0,0048. Factorii asociaţi cu viremia ADN VCM apărută după săptămâna 14 după TCSH în rândul subiecţilor cărora li s-a administrat letermovir au inclus prezenţa riscului crescut de reactivare a VCM la momentul iniţial, prezenţa BGcG, utilizarea corticoterapiei, și statusul serologic VCM negativ al donatorului. 64 Figura 1: P001: Graficul Kaplan-Meier al intervalului de timp până la inițierea TP anti-VCM sau debutul infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă până în săptămâna 24 după transplant la pacienţii la care s-a efectuat TCSH (populaţia FAS) Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte frecvenţa sau timpul până la grefare între grupul în care s-a administrat letermovir şi cel în care s-a administrat placebo. Datele privind eficacitatea au fost considerabil în favoarea tratamentului cu letermovir, la toate subgrupurile de pacienţi, inclusiv la cei cu risc scăzut şi crescut de reactivare a infecției cu VCM, la cei la care s-au administrat scheme terapeutice pregătitoare şi la cei la care s-au utilizat concomitent scheme terapeutice imunosupresoare (vezi Figura 2). 65 Figura 2: P001: Diagrama privind proporţia subiecţilor cărora li s-a inițiat TP anti-VCM sau care prezintă infecţie cu VCM la nivelul organului ţintă până în săptămâna 24 după TCSH, pe grupurile selecţionate (abordare TN=E, populaţia FAS) Total (N=325, 170) Stratul pacienților cu risc Risc crescut (n=102, 45) Risc scăzut (n=223, 125) Sursa celulelor stem Sânge periferic (n=241, 117) Măduvă osoasă (n=72, 43) Nepotrivire cu donatorul Donator înrudit compatibil (n=108, 58) Donator înrudit incompatibil (n=52, 18) Donator neînrudit compatibil (n=122, 70) Donator neînrudit incompatibil (n=43, 24) Donator haploidentic Da (n=49, 17) Nu (n=276, 153) Schemă terapeutică pregătitoare Mieloablativă (n=154, 85) Tratament preliminar de intensitate redusă (n=86, 48) Non-mieloablativă (n=85, 37) Tratament imunosupresor Ciclosporină A (n=162, 90) Tacrolimus (n=145, 69) -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 10 20 0 În favoarea Letermovir În favoarea Placebo Diferența (%) Letermovir - Placebo și IÎ 95%. TN=E, Tratament nefinalizat=eşec. În cadrul abordării TN=E, subiecţii care au întrerupt studiul înainte de săptămâna 24 după transplant sau care nu au avut un rezultat în săptămâna 24 după transplant, au fost considerați eșecuri. P040: Profilaxia din săptămâna 14 (~100 zile) până în săptămâna 28 (~200 zile) după TCSH Eficacitatea extinderii profilaxiei cu letermovir din săptămâna 14 (~100 zile) până în săptămâna 28 (~200 zile) după TCSH la pacienții cu risc de infecție tardivă și boală indusă de VCM a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P040) multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo efectuat la adulți VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat TCSH alogen. Subiecții eligibili care au finalizat profilaxia cu letermovir până la ~100 zile după TCSH au fost randomizați (2:1) pentru a li se administra letermovir sau placebo din săptămâna 14 până în săptămâna 28 după TCSH. Subiecții au fost monitorizați până în săptămâna 28 după TCSH pentru criteriul final principal de evaluare a eficacității cu prelungirea perioadei de monitorizare în afara tratamentului până în săptămâna 48 după TCSH. Din totalul celor 218 subiecți tratați, la 144 subiecți s-a administrat letermovir și la 74 subiecți s-a administrat placebo. Vârsta mediană a fost de 55 ani (interval: 20 până la 74 ani); 62% erau bărbați; 79% erau caucazieni; 11% erau asiatici; 2% aparțineau rasei negre; și 10% erau hispanici sau latino-americani. Motivele cele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost leucemia mieloidă acută (42%), leucemia limfocitară acută (15%) și sindromul mielodisplazic (11%). La intrarea în studiu, toți subiecții prezentau factori de risc de infecție tardivă și boală indusă de VCM, 64% având doi sau mai mulți factori de risc. Factorii de risc au inclus: donator HLA înrudit (frate/soră) cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia dintre următoarele trei locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A, -B sau –DR; donator haploidentic; donator neînrudit cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia dintre următoarele patru locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A, -B, -C şi -DRB1; utilizarea de sânge prelevat din cordonul ombilical ca sursă de celule stem; utilizarea de grefe celulare ex vivo cu depleţie a limfocitelor T; administrarea globulinei antitimocit; administrarea de 66 alemtuzumab; administrarea prednisonului sistemic (sau echivalent) în doză de ≥ 1 mg/kg greutate corporală și zi. Criteriul final principal de evaluare a eficacității Criteriul final principal de evaluare a eficacității evaluat în studiul P040 a fost incidența infecției semnificative clinic cu VCM până în săptămâna 28 după TCSH. Infecția semnificativ clinică cu VCM a fost definită fie ca apariția infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă, fie inițierea TP anti-VCM pe baza viremiei VCM documentate și a stării clinice a subiectului. A fost utilizată abordarea Eșecului Observat (EO), în care subiecții care au dezvoltat o infecție semnificativă clinic cu VCM sau au întrerupt prematur studiul cu prezența viremiei au fost considerați pacienţi la care tratamentul a eșuat. Letermovir a demonstrat o eficacitate superioară față de placebo în cadrul analizei criteriului final principal, după cum este evidenţiat în Tabelul 5. Diferenţa estimată între tratamente, de -16,1%, a fost semnificativă statistic (valoarea p unilaterală=0,0005). Eficacitatea a favorizat în mod constant administrarea letermovir în cadrul subgrupurilor bazate pe caracteristicile subiectului (vârstă, sex, rasă) și a factorilor de risc pentru infecție tardivă și boală indusă de VCM. 67 Tabelul 5: P040: Rezultate privind eficacitatea la pacienţii la care s-a efectuat TCSH cu risc de infecție tardivă și boală indusă de VCM (abordare EO, populaţia FAS) Parametru Pacienţi la care tratamentul a eșuat* Infecție cu VCM semnificativă clinic până în săptămâna 28† Inițierea TP pe baza viremiei VCM documentate Infecţie cu VCM la nivelul organului ţintă Au întrerupt prematur studiul cu prezența viremiei VCM înainte de săptămâna 28 Diferenţa dintre tratamente ajustată în funcție de grup (letermovir (~200 zile letermovir)-Placebo (~100 zile letermovir))‡ Letermovir (~200 zile letermovir) (N=144) n (%) 4 (2,8) 2 (1,4) Placebo (~100 zile letermovir) (N=74) n (%) 14 (18,9) 13 (17,6) 1 (0,7) 11 (14,9) 1 (0,7) 2 (1,4) 2 (2,7) 1 (1,4) Diferenţă (IÎ 95%) Valoare p -16,1 (-25,8; -6,5) 0,0005 * Categoriile de eşec se exclud reciproc şi sunt bazate pe ierarhia categoriilor în ordinea prezentată. † Infecția cu VCM semnificativă clinic a fost definită ca infecţie cu VCM la nivelul organului ţintă (dovedită sau probabilă) sau inițierea TP pe baza viremiei VCM documentate și a stării clinice a subiectului. ‡ IÎ 95% şi valoarea p pentru diferenţele între tratamente din punct de vedere al proporţiei pacienţilor cu răspuns au fost calculate cu ajutorul metodei Mantel-Haenszel de ajustare a variabilelor în funcţie de grup, în care diferenţa a fost ponderată în funcţie de media armonică a dimensiunii eşantionului de pacienţi per braţ de tratament pentru fiecare grup (donator haploidentic da sau nu). A fost utilizată o valoare p unilaterală ≤0,0249 pentru declararea semnificaţiei statistice. Strategia de abordare a valorilor lipsă: abordarea Eșecului Observat (EO). În cadrul abordării EO, eşecul a fost definit prin totalitatea subiecţilor care au dezvoltat infecţie cu VCM semnificativă clinic sau care au întrerupt prematur participarea la studiu cu prezența viremiei VCM din săptămâna 14 (~100 zile) până în săptămâna 28 (~200 zile) după TCSH. N=numărul de subiecţi din fiecare grup de tratament. n (%)=numărul (proporţia) de subiecţi din fiecare subcategorie. P002: Adulți VCM-seronegativi la care s-a efectuat transplant de rinichi de la un donator VCM-seropozitiv [D+/R-] Pentru evaluarea profilaxiei cu letermovir ca strategie de prevenţie a bolii cauzate de VCM la pacienți la care s-a efectuat transplant de rinichi, eficacitatea letermovir a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de non-inferioritate de fază 3 (P002) multicentric, dublu-orb, controlat cu comparator activ, efectuat la adulţi la care s-a efectuat transplant de rinichi cu risc crescut [D+/R-]. Subiecţii au fost randomizaţi (1:1) pentru a li se administra fie letermovir, fie valganciclovir. Letermovir a fost administrat concomitent cu aciclovir. Valganciclovir a fost administrat concomitent cu un placebo pentru aciclovir. Randomizarea a fost stratificată prin administrarea sau neadministrarea, în timpul inducției, a imunoterapiei antilimfocitare puternic citolitice. Tratamentul cu letermovir sau valganciclovir a fost iniţiat între ziua 0 și ziua 7 după transplantul de rinichi şi continuat până în săptămâna 28 (~200 zile) după transplant. Subiecţii au fost monitorizaţi până în săptămâna 52 după transplant. Din totalul celor 589 subiecți tratați, la 292 subiecți s-a administrat letermovir și la 297 subiecți s-a 68 administrat valganciclovir. Vârsta mediană a fost de 51 ani (interval: 18 până la 82 ani); 72% erau bărbați; 84% erau caucazieni; 2% erau asiatici; 9% aparțineau rasei negre; 17% erau hispanici sau latino-americani; și 60% au primit un rinichi de la un donator decedat. Motivele principale cele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost boala renală chistică congenitală (17%), hipertensiunea arterială (16%) și diabetul zaharat/nefropatia diabetică (14%). Criteriul final principal de evaluare a eficacității Criteriul final principal de evaluare a eficacității evaluat în studiul P002 a fost fost incidența bolii induse de VCM (infecție cu VCM la nivelul organului ţintă sau sindrom VCM, confirmate de un comitet de adjudecare independent) până în săptămâna 52 după transplant. A fost utilizată abordarea EO, în care subiecții care au întrerupt prematur participarea la studiu din orice motiv sau la care au lipsit date la momentul respectiv nu au fost considerați pacienţi la care tratamentul a eșuat. Letermovir a demonstrat non-inferioritate față de valganciclovir în cadrul analizei criteriului final principal, după cum este evidenţiat în Tabelul 6. Tabelul 6: P002: Rezultate privind eficacitatea la pacienți la care s-a efectuat transplant de rinichi (abordare EO, populația FAS) Parametru Letermovir (N=289) n (%) Valganciclovir (N=297) n (%) Boală indusă de VCM* până în săptămâna 52 30 (10,4) 35 (11,8) Diferenţa dintre tratamente ajustată în funcție de grup (Letermovir-Valganciclovir)† Diferență (IÎ 95%) -1,4 (-6,5; 3,8)‡ * cazuri de boală indusă de VCM, confirmate de un comitet de adjudecare independent. † IÎ 95% pentru diferenţele între tratamente din punct de vedere al proporţiei pacienţilor cu răspuns au fost calculate cu ajutorul metodei Mantel-Haenszel de ajustare a variabilelor în funcţie de grup, în care diferenţa a fost ponderată în funcţie de media armonică a dimensiunii eşantionului de pacienţi per braţ de tratament pentru fiecare grup (administrarea/neadministrarea, în timpul inducției, a imunoterapiei antilimfocitare puternic citolitice). ‡ Pe baza unei marje de non-inferioritate de 10%, letermovir este non-inferior față de valganciclovir. Strategia de abordare a valorilor lipsă: abordarea Eșecului Observat (EO). În cadrul abordării EO, participanții care au întrerupt prematur participarea la studiu din orice motiv nu au fost considerați pacienţi la care tratamentul a eșuat. Notă: Subiecților randomizați în grupul de tratament cu letermovir li s-a administrat aciclovir pentru profilaxia infecțiilor cu virusul herpes simplex (VHS) și virusul varicelo-zosterian (VVZ). Subiecților randomizați în grupul de tratament cu valganciclovir li s-a administrat un placebo pentru aciclovir. N=numărul de subiecţi din fiecare grup de tratament. n (%)=numărul (proporţia) de subiecţi din fiecare subcategorie. Eficacitatea a fost comparabilă în cadrul tuturor subgrupurilor, incluzând sexul, vârsta, rasa, regiunea și administrarea/neadministrarea, în timpul inducției, a imunoterapiei antilimfocitare puternic citolitice. Copii şi adolescenţi P030: Copii şi adolescenţi la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoietice Pentru evaluarea profilaxiei cu letermovir ca strategie de prevenţie a infecţiei sau bolii cauzate de VCM la copii și adolescenți la care s-a efectuat transplant, eficacitatea letermovir a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 2b (P030) multicentric, deschis, cu un singur braț la copii și adolescenți la care s-a efectuat un TCSH alogen. Medicația de studiu a fost inițiată după TCSH (ziua 0-28 după TCSH) și a continuat până în săptămâna 14 după TCSH. Medicația de studiu a fost administrată fie pe cale orală, fie intravenoasă; doza de letermovir a fost bazată pe vârstă, greutate 69 corporală și formă farmaceutică. Dintre cei 63 subiecți tratați, 8 aveau vârsta de 0 până la mai puțin de 2 ani, 27 aveau vârsta de 2 până la mai puțin de 12 ani și 28 aveau vârsta de 12 până la mai puțin de 18 ani. La momentul inițial, 87% dintre subiecți au primit o schema de tratament mieloablativ, 67% erau tratați cu ciclosporină și 27% erau tratați cu tacrolimus. Motivele principale cele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost leucemia mieloidă acută (18%) și anemia aplastică (10%) în cadrul populației totale și imunodeficiența combinată (37,5%) și limfohistiocitoza hemofagocitară familială (25,0%) la copiii cu vârsta sub 2 ani. Criteriul final secundar de evaluare a eficacității Criteriile finale de evaluare a eficacității din cadrul P030 au fost secundare și au inclus incidența infecției semnificative clinic cu VCM până în săptămâna 14 după TCSH și până în săptămâna 24 după TCSH. Infecția semnificativ clinică cu VCM a fost definită fie ca apariția infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă, fie inițierea TP anti-VCM pe baza viremiei VCM documentate și a stării clinice a subiectului. Incidența infecției semnificativ clinice cu VCM a fost de 7,1% și 10,7% până în săptămâna 14 după TCSH și, respectiv, în săptămâna 24 după TCSH. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice La subiecții adulți sănătoși, farmacocinetica letermovir a fost caracterizată ulterior administrării acestuia pe cale orală şi intravenoasă. Expunerea la letermovir a crescut mai mult decât proporţional cu doza, atât în cazul administrării orale, cât şi al celei intravenoase. Mecanismul de acțiune este reprezentat, probabil, de saturația/autoinhibarea OATP1B1/3. Farmacocinetica letermovir a fost, de asemenea, caracterizată după administrarea orală și intravenoasă la adulți la care s-a efectuat TCSH (vezi Tabelul 7) și la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH (vezi Tabelul 9 și Tabelul 10) și după administrarea orală la adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi (vezi Tabelul 8). Subiecţi adulți sănătoşi Valorile mediei geometrice a ASC şi Cmax la starea de echilibru au fost de 71 500 ng•oră/ml şi, respectiv, de 13 000 ng/ml, în cazul administrării pe cale orală a unei doze de letermovir de 480 mg o dată pe zi. Letermovir a atins starea de echilibru într-un interval de 9 până la 10 zile, cu o rată a acumulării de 1,2 pentru ASC şi de 1 pentru Cmax. Adulți la care s-a efectuat TCSH ASC pentru letermovir a fost estimată prin analize de farmacocinetică populaţională pe baza datelor din studiul P001 de fază 3 (vezi Tabelul 7). Diferenţele privind expunerea între schemele de tratament nu sunt relevante clinic; profilul de eficacitate a fost concordant pentru toate valorile de expunere observate în cadrul studiului P001. Tabelul 7: Valorile ASC pentru letermovir (ng•oră/ml) la adulţii la care s-a efectuat TCSH Schemă de tratament Valoare mediană (Interval de predicţie 90%)* 34 400 (16 900, 73 700) 480 mg administrare orală, fără ciclosporină 480 mg administrare intravenoasă, fără ciclosporină 240 mg administrare orală, concomitent cu ciclosporină 240 mg administrare intravenoasă, concomitent cu ciclosporină * Estimări post-hoc la nivelul populaţiei din cadrul analizei de farmacocinetică populaţională utilizând date din studiile de fază 3 100 000 (65 300, 148 000) 70 300 (46 200, 106 000) 60 800 (28 700, 122 000) 70 Adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi ASC pentru letermovir a fost estimată prin analiză farmacocinetică populaţională pe baza datelor din studiul P002 de fază 3 (vezi Tabelul 8). Profilul de eficacitate a fost concordant pentru toate valorile de expunere observate în cadrul studiului P002. Tabelul 8: Valorile ASC pentru letermovir (ng•oră/ml) la adulţii la care s-a efectuat transplant de rinichi Schemă de tratament Valoare mediană (Interval de predicţie 90%)* 62 200 (28 900, 145 000) 480 mg administrare orală, fără ciclosporină 240 mg administrare orală, concomitent cu ciclosporină * Valorile mediane și intervalele de predicție 90% se bazează pe simulări folosind modelul de farmacocinetică populațională cu variabilitate interindividuală din cadrul studiului de fază 3. Notă: Farmacocinetica letermovir nu a fost studiată după administrarea intravenoasă la pacienţii la care s-a efectuat transplant de rinichi; cu toate acestea, ASC proiectată după administrarea intravenoasă este similară cu modelul ASC prognozat după administrare intravenoasă la pacienţii la care s-a efectuat TCSH (vezi Tabelul 7). 57 700 (26 900, 135 000) Absorbţie La subiecții adulți sanătoși, letermovir a fost absorbit rapid, valoarea mediană a timpului până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) situându-se între 1,5 şi 3 ore, iar ulterior concentraţia plasmatică a scăzut în manieră bifazică. La adulții la care s-a efectuat TCSH, biodisponibilitatea letermovir a fost estimată la aproximativ 35% în cazul administrării orale a dozei de letermovir de 480 mg o dată pe zi, fără ciclosporină. Variabilitatea interindividuală a biodisponibilităţii a fost estimată ca fiind de aproximativ 37%. La adulții la care s-a efectuat transplant de rinichi, biodisponibilitatea letermovir a fost estimată la aproximativ 60% în cazul administrării orale a dozei de letermovir de 480 mg o dată pe zi, fără ciclosporină. Efectul ciclosporinei La adulții la care s-a efectuat TCSH, administrarea concomitentă de ciclosporină a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice de letermovir, ca urmare a inihibării OATP1B. La pacienți, biodisponibilitatea letermovir a fost estimată la aproximativ 85% în cazul administrării orale a unei doze de letermovir de 240 mg o dată pe zi, concomitent cu ciclosporină. În cazul în care se administrează letermovir concomitent cu ciclosporină, doza recomandată de letermovir este de 240 mg o dată pe zi la pacienți adulți și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg (vezi pct. 4.2). Dacă letermovir este administrat pe cale intravenoasă concomitent cu ciclosporină la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2). Efectul alimentelor La subiecții adulți sănătoși, administrarea orală a unei doze unice de letermovir comprimate de 480 mg împreună cu o masă standard bogată în lipide şi hipercalorică nu a avut niciun efect asupra valorii totale de expunere (ASC) şi a avut drept rezultat o creştere de aproximativ 30% a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) de letermovir. Letermovir comprimate poate fi administrat oral cu sau fără alimente, așa cum s-a utilizat și în studiile clinice (vezi pct. 4.2). La subiecții adulți sănătoși, administrarea orală a unei doze unice de letermovir granule de 240 mg cu alimente moi (budincă sau piure de mere) a dus la o creștere de aproximativ 13% și 20% a valorii totale de expunere (ASC) și a avut drept rezultat o creștere de aproximativ 25% și 33% a concentrației plasmatice maxime (Cmax) de letermovir. Letermovir granule poate fi administrat cu alimente moi, așa cum s-a utilizat în studiul clinic pediatric (vezi pct. 4.2). 71 Distribuţie Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, valoarea medie a volumului de distribuţie la starea de echilibru este estimată la 45,5 l după administrarea pe cale intravenoasă la adulții la care s-a efectuat TCSH. In vitro, letermovir se leagă în proporţie mare (98,2%) de proteinele plasmatice umane, independent de intervalul de concentrații plasmatice (de la 3 la 100 mg/l ) evaluat. La concentrații plasmatice mai mici s-a observat o anumită saturație. Coeficientul de partiţie sânge/plasmă al letermovir este 0,56 şi este independent de intervalul concentraţiilor plasmatice (0,1 - 10 mg/l) evaluat in vitro. În studiile preclinice privind distribuţia letermovir la nivelul organelor şi ţesuturilor, cele mai mari concentraţii de letermovir au fost observate la nivelul tractului gastrointestinal, canalului biliar şi al ficatului, iar cele mai scăzute concentraţii, la nivelul creierului. Metabolizare Componenta predominantă de la nivel plasmatic rezultată în urma metabolizării letermovir este reprezentată de medicamentul nemodificat (96,6%). Nu au fost detectați metaboliţi de importanţă majoră la nivel plasmatic. Letermovir este parţial eliminat prin glucuronoconjugare mediată de UGT1A1/1A3. Eliminare Valoarea medie aparentă a timpului final de înjumătăţire plasmatică pentru letermovir este de aproximativ 12 ore în cazul administrării intravenoase a dozei de 480 mg de letermovir la subiecţii adulți sănătoşi. Căile principale de eliminare a letermovirului sunt excreția biliară și, de asemenea, glucuronoconjugarea directă. Procesul implică transportorii de captare hepatocitari OATP1B1 și OATP1B3, urmând glucuronoconjugarea catalizată de UGT1A1/3. Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, clearance-ul aparent (Cl) al letermovirului la starea de echilibru este estimat la 4,84 l/oră după administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de letermovir de 480 mg la adulții la care s-a efectuat TCSH. Variabilitatea interindividuală a Cl a fost estimată ca fiind de aproximativ 24,6%. Excreţie După administrarea orală de letermovir marcat radioactiv, componenta marcată radioactiv a fost recuperată în proporţie de 93,3% din materiile fecale. În cea mai mare parte, letermovir a fost excretat pe cale biliară, sub formă nemodificată, doar o cantitate minoră (6% din doza administrată) fiind prezentă în materiile fecale sub forma metabolitului acil-glucuroconjugat al substanţei active. Acil- glucuronoconjugatul este instabil în materiile fecale. Cantitatea de letermovir excretată pe cale urinară a fost neglijabilă (< 2% din doză). Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi Insuficienţă hepatică Valoarea ASC pentru letermovir nelegat de proteine a fost de aproximativ 81% şi de 4 ori mai mare la subiecţii adulți cu insuficienţă hepatică moderată (Clasificarea Child-Pugh clasa B [CP-B], scor 7-9) şi, respectiv, insuficienţă hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C [CP-C], scor 10-15), comparativ cu subiecţii adulți sănătoşi. Modificările valorilor de expunere la letermovir în cazul subiecţilor adulți cu insuficienţă hepatică moderată nu sunt relevante clinic. Sunt anticipate creşteri pronunțate ale expunerilor la letermovir în formă nelegată în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată asociată cu insuficiență renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2). 72 Insuficienţă renală Studiu clinic în cadrul unei populații cu insuficiență renală Valoarea ASC pentru letermovir nelegat de proteine a fost de aproximativ 115 şi 81% mai mare la subiecţii adulți cu insuficienţă renală moderată (RFGe de la 31,0 până la 56,8 ml/min/1,73 m2) şi, respectiv, severă (RFGe de la 11,9 până la 28,1 ml/min/1,73m2), comparativ cu subiecţii adulți sănătoşi. Modificările valorilor de expunere la letermovir ca urmare a insuficienţei renale moderate sau severe nu sunt relevante din punct de vedere clinic. Subiecții cu BRST nu au fost incluși în studii. După transplant de rinichi (P002) Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, ASC pentru letermovir a fost cu aproximativ 12%, 27% și 35% mai mare la subiecții adulți cu insuficiență renală ușoară (ClCr mai mare sau egal cu 60 până la mai puțin de 90 ml/min), moderată (ClCr mai mare sau egal cu 30 până la mai puțin de 60 ml/min) și, respectiv, severă (ClCr mai mare sau egal cu 15 până la mai puțin de 30 ml/min), comparativ cu subiecții adulți cu ClCr mai mare sau egal cu 90 ml/min. Aceste modificări nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic. Greutatea corporală Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la subiecți adulți sănătoși, se estimează că valoarea ASC pentru letermovir este cu 18,7% mai mică la subiecţii cu greutatea corporală cuprinsă între 80 şi 100 kg, comparativ cu subiecţii a căror greutate corporală este de 67 kg. Pe baza analizei farmacocinetice populaționale la pacienții adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi (P002), se estimează că valoarea ASC pentru letermovir este cu 26% mai mică la subiecții cu o greutate corporală mai mare de 80 kg, comparativ cu subiecții a căror greutate corporală este mai mică sau egală cu 80 kg. Aceste diferenţe nu sunt considerate relevante clinic. Rasa Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la subiecți adulți sănătoși, se estimează că valoarea ASC pentru letermovir este cu 33,2% mai mare la subiecţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni. Această diferenţă nu este considerată relevantă clinic. Sex Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, nu există nicio diferenţă în ceea ce priveşte farmacocinetica letermovir între subiecţii adulți de sex feminin, comparativ cu cei de sex masculin. Vârstnici Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, vârsta nu are niciun efect asupra farmacocineticii letermovir. Nu este necesară nicio ajustare a dozei în funcţie de vârstă. Copii şi adolescenţi ASC pentru letermovir la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH a fost estimată prin analiză de farmacocinetică populațională pe baza datelor de FC observate în studiul P030 (vezi Tabelul 9 și Tabelul 10). Valorile de expunere pentru copii și adolescenții la care s-a efectuat TCSH, pentru toate percentilele de greutate corporală, se încadrează în intervalul valorilor de expunere atinse de valorile de expunere de referință pentru adulți la care s-a efectuat TCSH (vezi Tabelul 7). 73 Tabelul 9: Valorile ASC (ng•oră/ml) pentru letermovir în urma administrării pe cale orală la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH Greutate corporală Administrare orală, fără ciclosporină 30 kg și peste 480 mg 15 kg până la mai puțin de 30 kg 7,5 kg până la mai puțin de 15 kg 5 kg până la mai puțin de 7,5 kg 240 mg 120 mg 80 mg Valoare mediană (Interval de predicţie 90%)* 39 100 (18 700-81 300) 38 900 (20 200-74 300) 32 000 (16 700-59 300) 30 600 (16 200-55 000) Administrare orală, concomitent cu ciclosporină 240 mg 120 mg 60 mg 40 mg Valoare mediană (Interval de predicţie 90%)* 49 100 (23 200-104 000) 51 000 (26 600-98 200) 41 600 (22 300-81 100) 39 000 (20 600-72 000) * Valorile mediane și intervalele de predicție 90% se bazează pe simulări folosind modelul de farmacocinetică populațională cu variabilitate interindividuală la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH. Tabelul 10: Valorile ASC (ng•oră/ml) pentru letermovir în urma administrării pe cale intravenoasă la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH Greutate corporală Administrare intravenoasă, fără ciclosporină Valoare mediană (Interval de predicţie 90%)* Administrare intravenoasă, concomitent cu ciclosporină 30 kg și peste 480 mg 15 kg până la mai puțin de 30 kg 7,5 kg până la mai puțin de 15 kg 5 kg până la mai puțin de 7,5 kg 120 mg 60 mg 40 mg 111 000 (55 700-218 000) 57 200 (29 700-113 000) 46 000 (24 300-83 900) 43 400 (24 300-81 000) 240 mg 120 mg 60 mg 40 mg Valoare mediană (Interval de predicţie 90%)* 59 800 (28 400-120 000) 61 100 (29 900-121 000) 49 200 (25 800-93 800) 45 900 (24 900-82 200) * Valorile mediane și intervalele de predicție 90% se bazează pe simulări folosind modelul de farmacocinetică populațională cu variabilitate interindividuală la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH. 5.3 Date preclinice de siguranţă Profilul general de toxicitate Toxicitatea testiculară ireversibilă a fost observată numai la şobolan la expuneri sistemice (ASC) ≥ 3 ori mai mari decât expunerile la om în urma administrării dozei recomandate la om (DRO). Acest tip de toxicitate s-a manifestat prin degenerescenţa tubilor seminiferi şi oligospermie şi reziduuri celulare în canalele epididimare, asociate cu scăderea masei testiculelor şi a canalelor epididimare. Nu s-a observat toxicitate testiculară la şobolan la expuneri (ASC) similare cu cele ale expunerilor la om în urma administrării DRO. Toxicitatea testiculară nu a fost observată la şoareci şi maimuţe la administrarea dozelor maxime testate, la expuneri de până la 4 ori şi, respectiv, 2 ori mai mari decât expunerile la om în urma administrării DRO. Nu se cunoaşte relevanţa acestui aspect la om. Este cunoscut faptul că hidroxipropilbetadex poate cauza vacuolizarea renală la şobolan atunci când este administrat în doze mai mari de 50 mg/kg şi zi. Vacuolizarea a fost observată la nivel renal în cazul şobolanilor la care s-a administrat intravenos letermovir în forma farmaceutică care conține excipientul hidroxipropilbetadex din familia ciclodextrinelor, în doză de 1 500 mg/kg şi zi. 74 Administrarea pe cale parenterală de hidroxipropilbetadex la doze ≥ 2 000 mg/kg a fost asociată cu pierderea auzului rezultată din deteriorarea urechii interne la mai multe specii de animale. Prin comparație, doza maximă de hidroxipropilbetadex (120 mg/kg) din PREVYMIS cu administrare intravenoasă, la doza maximă recomandată la om (DMRO) (120 mg/kg), nu a fost asociată cu pierderea auzului în niciun studiu la animale. Substanța activă, letermovir, nu este cunoscută ca fiind asociată cu ototoxicitate. Carcinogeneza Un studiu de carcinogenitate cu administrare orală cu durata de 6 luni, efectuat la șoareci transgenici RasH2 (Tg.RasH2), nu a evidențiat nicio dovadă de tumorigeneză relevantă pentru om până la cele mai mari doze testate, 150 mg/kg și zi și 300 mg/kg și zi la masculi și, respectiv, femele. Mutageneza Letermovir nu a evidenţiat genotoxicitate la evaluarea printr-o serie de teste in vitro sau in vivo, inclusiv teste de mutagenitate microbiană, pentru aberaţii cromozomiale pe celule ovariene de hamster chinezesc şi în cadrul unui studiu in vivo al micronucleelor la şoarece. Reproducere Fertilitatea În cadrul studiilor privind fertilitatea şi fazele incipiente de dezvoltare embrionară la şobolan nu au fost observate efecte ale letermovir asupra fertilităţii la femele. La şobolanii masculi s-a observat o scădere a concentraţiei spermei, reducerea motilităţii spermatozoizilor şi scăderea fertilităţii la expuneri sistemice ≥ de 3 ori faţă de ASC atinse la om în urma administrării DRO (vezi Profilul general de toxicitate). La maimuţe mature la care s-a administrat letermovir, nu au existat dovezi care să ateste toxicitatea testiculară conform evaluării histopatologice, măsurării dimensiunilor testiculelor, analizei concentrațiilor de hormoni din sânge (hormonul de stimulare foliculară, inhibina B şi testosteronul) şi evaluării spermei (numărul, motilitatea şi morfologia spermatozoizilor) la expuneri sistemice de aproximativ 2 ori mai mari decât ASC la om în urma administrării DRO. Dezvoltare La șobolani, toxicitatea maternă (incluzând reducerea creşterii ponderale) a fost observată la doze de 250 mg/kg şi zi (de aproximativ 11 ori mai mari decât ASC la administrarea DRO); la pui s-a observat scăderea greutăţii fetusului, asociată cu întârzierea procesului de osificare, fetuşi uşor edematoşi şi o incidenţă crescută a cazurilor de cordon ombilical scurt şi de variaţii şi malformaţii la nivelul vertebrelor, coastelor şi pelvisului. Nu au fost observate efecte asupra femelei gestante sau asupra dezvoltării puilor la doza de 50 mg/kg şi zi (de aproximativ 2,5 ori mai mare decât ASC la administrarea DRO). La iepuri, toxicitatea maternă (incluzând decese şi avorturi) a fost observată la administrarea unor doze de 225 mg/kg şi zi (de aproximativ 2 ori mai mari decât ASC în urma administrării DRO); la pui s-a observat o creştere a incidenţei malformaţiilor şi variaţiilor la nivelul vertebrelor şi coastelor. În studiul privind dezvoltarea pre- şi postnatală, letermovir a fost administrat oral la femele de şobolan gestante. Nu au fost identificate efecte toxice asupra dezvoltării până la doza maximă testată (de 2 ori mai mare decât ASC în urma administrării DRO). 75 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Hidroxipropilbetadex (ciclodextrină) Clorură de sodiu Hidroxid de sodiu (E524) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Medicamente incompatibile PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă este incompatibil din punct de vedere fizic cu clorhidrat de amiodaronă, amfotericină B (lipozomal), aztreonam, cefepimă sub formă de clorhidrat, ciprofloxacină, ciclosporină, clorhidrat de diltiazem, filgrastim, sulfat de gentamicină, levofloxacină, linezolid, lorazepam, clorhidrat de midazolam, micofenolat mofetil sub formă de clorhidrat, ondansetron, palonosetron. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. Materiale incompatibile din compoziţia pungilor de perfuzie şi seturilor de perfuzie pentru administrarea intravenoasă. PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă este incompatibil cu plastifianți dietilhexil-ftalat (DEHP) și cu tuburile de perfuzie intravenoasă care conţin poliuretan. Acest medicament nu trebuie utilizat cu pungi de perfuzie intravenoasă sau seturi de perfuzie din alte materiale cu excepția celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Flacon sigilat: 3 ani După deschidere: A se utiliza imediat. Păstrarea soluţiei diluate Stabilitatea chimică și fizică a soluției diluate în timpul utilizării a fost demonstrată pe durata unui interval de 48 de ore la temperatura de 25°C și a unui interval de 48 de ore la temperaturi cuprinse între între 2°C şi 8°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, intervalul de timp și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească un interval de 24 de ore la temperaturi între 2°C şi 8°C, cu excepția cazului în care diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3. 76 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din sticlă transparentă de tip I (30 ml) cu dop din clorobutil fluorurat cu dimensiunea de 20 mm, cu capsă detașabilă din aluminiu a 12 ml (capsă de culoare verde) sau a 24 ml (capsă de culoare albastru închis) de soluţie. Mărimea ambalajului: 1 flacon. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Flacoanele cu PREVYMIS sunt destinate unei singure utilizări. Pregătire PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat înainte de administrarea intravenoasă. Înainte de diluare se inspectează vizual conţinutul flaconului pentru eventuale modificări de culoare sau prezenţa particulelor în soluție. PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă este o soluţie limpede, incoloră și poate conține câteva particule de medicament mici translucide sau albe. A nu se utiliza flaconul dacă soluţia este tulbure, prezintă modificări de culoare sau conţine alte materii în afară de câteva particule mici translucide sau albe. A nu se utiliza PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă împreună cu pungi de perfuzie şi seturi de perfuzie intravenoasă din materiale ce conțin poliuretan sau plastifiantul dietilhexil-ftalat (DEHP). Materialele care nu conțin ftalat nu conțin nici DEHP. A nu se agita flaconul cu PREVYMIS. Pentru doza de 480 mg sau 240 mg, se adaugă un flacon unidoză [a 12 ml (doză de 240 mg) sau a 24 ml (doză de 480 mg)] de PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă la o pungă de perfuzie intravenoasă preumplută cu capacitatea de 250 ml, care conţine soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție de glucoză 5% şi se amestecă soluția diluată prin răsturnare ușoară. A nu se agita. Dacă se adaugă conținutul unui flacon în vederea diluării într-o pungă cu 250 ml solvent destinat administrării intravenoase, limitele concentrației finale pentru letermovir vor fi de 0,9 mg/ml (pentru doza de 240 mg) și de 1,8 mg/ml (pentru doza de 480 mg). Pentru doza de 120 mg sau 60 mg, se diluează PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă, conform Tabelului 11 de mai jos, cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție de glucoză 5% şi se amestecă soluția diluată prin răsturnare ușoară. A nu se agita. Pentru doza de 40 mg, se diluează PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă, conform Tabelului 12 de mai jos, cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție de glucoză 5% şi se amestecă soluția diluată prin răsturnare ușoară. A nu se agita. Tabelul 11: Pregătirea PREVYMIS soluție intravenoasă pentru dozele de 120 mg sau 60 mg Doza administrată pe cale intravenoasă 120 mg Volumul de 20 mg/ml PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă 6 ml de 20 mg/ml 60 mg 3 ml de 20 mg/ml Volumul final al perfuziei 75 ml 50 ml Concentrația finală a letermovir 1,6 mg/ml 1,2 mg/ml 77 Tabelul 12: Pregătirea PREVYMIS soluție intravenoasă pentru doza de 40 mg Doza administrată pe cale intravenoasă 40 mg Volumul de 2 mg/ml PREVYMIS diluție (1:10)* Volumul final al perfuziei Concentrația finală a letermovir 20 ml de 2 mg/ml 20 ml 2 mg/ml * Pentru a prepara diluția 2 mg/ml PREVYMIS, se adaugă 5 ml de 20 mg/ml PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă din flacon peste 45 ml de solvent (soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție de glucoză 5%) și se amestecă ușor. După diluare, soluţia de PREVYMIS este limpede şi incoloră până la galbenă. Variaţiile de culoare în acest interval nu afectează calitatea medicamentului. Soluţia diluată trebuie inspectată vizual înainte de administrare pentru depistarea prezenţei particulelor sau a modificărilor de culoare. Soluţia diluată trebuie aruncată dacă este tulbure, prezintă modificări de culoare sau conţine alte materii în afară de câteva particule mici translucide sau albe. Administrare Vezi pct. 4.2. Soluția diluată PREVYMIS trebuie administrată printr-un filtru în linie din polietersulfonă (PES), steril, de 0,2 microni sau 0,22 microni. Soluţii cu administrare intravenoasă şi alte medicamente compatibile PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă este compatibil cu soluţiile de clorură de sodiu 0,9% şi soluţiile de glucoză 5%. PREVYMIS nu trebuie administrat prin aceeaşi linie intravenoasă (sau canulă) împreună cu alte medicamente şi combinaţii de solvenţi, cu excepţia celor enumerate mai jos. Lista medicamentelor compatibile atunci când PREVYMIS şi medicamentele respective* sunt diluate în soluţie de clorură de sodiu 0,9% • • • • • • Ampicilină sodică Ampicilină sodică/Sulbactam sodic Globulină antitimocit Caspofungină Daptomicină Citrat de fentanil Fluconazol Insulină umană Sulfat de magneziu Metotrexat Micafungină • • • • • * Consultați informațiile de prescriere ale medicamentelui pentru confirmarea compatibilității în cazul administrării concomitente. 78 Lista medicamentelor compatibile atunci când PREVYMIS şi medicamentele respective* sunt diluate în soluţie de glucoză 5% • • • • • • • • • • Amfotericină B (complex lipidic)† Anidulafungină Anidulafungină Cefazolină sodică Ceftriaxonă sodică Doripenem Ceftriaxonă sodică Famotidină Acid folic Ganciclovir sodic Hidrocortizon succinat de sodiu Morfină sulfat Norepinefrină bitartrat Pantoprazol sodic Clorură de potasiu Fosfat de potasiu Tacrolimus Telavancin Tigeciclină • • • • • • • • • * Consultați informațiile de prescriere ale medicamentelui pentru confirmarea compatibilității în cazul administrării concomitente. † Amfotericina B (complex lipidic) este compatibilă cu PREVYMIS. Cu toate acestea, amfotericina B (lipozomală) este incompatibilă (vezi pct. 6.2). Materiale compatibile din compoziţia pungilor de perfuzie şi seturilor de perfuzie intravenoasă. PREVYMIS este compatibil cu următoarele materiale din compoziţia pungilor de perfuzie şi a seturilor de perfuzie intravenoasă. Pungile sau seturile de perfuzie intravenoasă. din orice alte materiale decât cele enumerate mai jos nu trebuie utilizate. Materiale pentru pungile de perfuzie Clorură de polivinil (PVC), acetat de etilen-vinil (EVA) şi poliolefină (polipropilenă şi polietilenă) Materiale pentru seturile de perfuzie PVC, polietilenă (PE), polibutadienă (PBD), cauciuc siliconic (CS), copolimer butadien stirenic (CBS), copolimer stiren-butadien-stirenic (SBS), polistiren (PS) Plastifianţi Tris (2-etilhexil) trimelitat (TOTM), butil benzil ftalat (BBP) Catetere Poliuretan radioopac Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢà Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1245/003 EU/1/17/1245/004 79 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 8 ianuarie 2018 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 24 august 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 80 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI PREVYMIS 20 mg granule în plic PREVYMIS 120 mg granule în plic 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ PREVYMIS 20 mg granule în plic Fiecare plic conţine letermovir 20 mg. PREVYMIS 120 mg granule în plic Fiecare plic conţine letermovir 120 mg. Excipienţi cu efect cunoscut Fiecare doză de 20 mg granule în plic conţine lactoză 1,7 mg (sub formă de lactoză monohidrat). Fiecare doză de 120 mg granule în plic conţine lactoză 9,9 mg (sub formă de lactoză monohidrat). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Granule în plic (granule) Granule bej cu diametrul de aproximativ 2 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice PREVYMIS este indicat în tratamentul profilactic al reactivării infecției cu virusul citomegalic (VCM) şi al bolii induse de virusul citomegalic la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 5 kg VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH). PREVYMIS este indicat în tratamentul profilactic al bolii induse de VCM la pacienți adulți și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg VCM-seronegativi la care s-a efectuat un transplant de rinichi de la un donator VCM-seropozitiv [D+/R-]. Trebuie acordată atenţie deosebită recomandarilor oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antivirale. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu letermovir trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienților la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoetice sau transplant de rinichi. Doze Letermovir este disponibil, de asemenea, sub formă comprimate filmate (240 mg şi 480 mg) și de concentrat pentru soluţie perfuzabilă (240 mg şi 480 mg). 81 Letermovir comprimate, granule în plic şi concentrat pentru soluţie perfuzabilă pot fi utilizate în mod alternativ, conform deciziei medicului. Ajustarea dozei poate fi necesară la pacienții copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg, atunci când se face schimbarea între formele cu administrare orală și cele cu administrare intravenoasă. Consultați informațiile de prescriere pentru letermovir concentrat pentru soluție perfuzabilă pentru informații despre doze. TCSH Tratamentul cu letermovir trebuie început după TCSH. Tratamentul cu letermovir poate fi iniţiat în ziua efectuării transplantului şi nu mai târziu de 28 zile după TCSH. Tratamentul cu letermovir poate fi iniţiat înainte sau după grefare. Tratamentul profilactic cu letermovir trebuie continuat pe durata a 100 zile după TCSH. Profilaxia prelungită cu letermovir mai mult de 100 zile după TCSH poate fi benefică la unii pacienți cu risc crescut de reactivare tardivă a infecției cu VCM (vezi pct. 5.1). Siguranța și eficacitatea administrării letermovir pentru mai mult de 200 zile nu au fost studiate în studii clinice. Pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg la care s-a efectuat TCSH Doza recomandată de letermovir este de 480 mg o dată pe zi, care poate fi administrată sub forma a patru plicuri de 120 mg. Ajustarea dozei la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg la care s-a efectuat TCSH În cazul în care letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.5 şi 5.2). • Dacă administrarea ciclosporinei este iniţiată după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi. • Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie crescută la 480 mg o dată pe zi. • Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar din cauza valorilor crescute ale concentrațiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir. Pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg la care s-a efectuat TCSH Dozele recomandate de letermovir pentru pacienții copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg sunt prezentate în Tabelul 1 (vezi și pct. 5.2). Letermovir trebuie administrat o dată pe zi. Letermovir comprimate filmate poate fi utilizat pentru pacienții care pot înghiți comprimate. Consultați informațiile de prescriere pentru letermovir comprimate filmate pentru informații despre doze. Ajustarea dozei la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg la care s-a efectuat TCSH În cazul în care letermovir este administrat pe cale orală concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir trebuie redusă așa cum este ilustrat în Tabelul 1 (vezi și pct. 4.5 şi 5.2). • Dacă administrarea ciclosporinei este iniţiată după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie să fie doza zilnică administrată pe cale orală concomitent cu ciclosporină (vezi Tabelul 1). • Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie să fie doza zilnică administrată pe cale orală fără ciclosporină (vezi Tabelul 1). • Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar din cauza valorilor crescute ale concentrațiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir. 82 Tabelul 1: Doza recomandată de letermovir granule în plic, fără sau cu ciclosporină, la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg Greutate corporală 15 kg până la mai puțin de 30 kg 7,5 kg până la mai puțin de 15 kg 5 kg până la mai puțin de 7,5 kg Administrată fără ciclosporină Doza zilnică administrată pe cale orală 240 mg Număr plicuri de letermovir administrate o dată pe zi Două plicuri de 120 mg Administrată concomitent cu ciclosporină Doza zilnică administrată pe cale oral ă Număr plicuri de letermovir administrate o dată pe zi 120 mg Un plic de 120 mg 120 mg Un plic de 120 mg 60 mg 80 mg Patru plicuri de 20 mg 40 mg Trei plicuri de 20 mg Două plicuri de 20 mg Transplant de rinichi Tratamentul cu letermovir trebuie început în ziua efectuării transplantului și nu mai târziu de 7 zile după transplantul de rinichi și trebuie continuat pe durata a 200 zile după transplant. Pacienți adulți și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg la care s-a efectuat transplant de rinichi Doza recomandată de letermovir este de 480 mg o dată pe zi, care poate fi administrată sub forma a patru plicuri de 120 mg. Ajustarea dozei la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg la care s-a efectuat transplant de rinichi În cazul în care letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.5 şi 5.2). • Dacă administrarea ciclosporinei este iniţiată după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi. Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie crescută la 480 mg o dată pe zi. Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar din cauza valorilor crescute ale concentrațiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir. • • Doze omise Pacienţii trebuie instruiţi ca, în cazul omiterii unei doze de letermovir, să o administreze imediat ce îşi amintesc. Dacă nu îşi amintesc până la momentul administrării următoarei doze, aceştia trebuie să renunţe la administrarea dozei omise şi să urmeze schema obișnuită de administrare. Pacienţii nu trebuie să utilizeze o doză dublă sau o doză mai mare decât doza recomandată. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de letermovir în funcţie de vârstă (vezi pct. 5.1 și 5.2) Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de letermovir în cazurile de insuficienţă hepatică uşoară (Clasificarea Child-Pugh clasa A) până la moderată (Clasificarea Child-Pugh clasa B). Letermovir nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 5.2). Insuficiență hepatică asociată cu insuficiență renală Letermovir nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată asociată cu insuficiență renală moderată sau severă (vezi pct. 5.2). 83 Insuficienţă renală Nu este recomandată ajustarea dozei de letermovir la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Nu se pot face recomandări privind dozele la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST) care efectuează sau nu dializă. Eficacitatea și siguranța nu au fost demonstrate la pacienții cu BRST. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea letermovir la pacienţi la care s-a efectuat TCSH cu greutatea corporală mai mică de 5 kg sau la pacienţi la care s-a efectuat transplant de rinichi cu greutatea corporală mai mică de 40 kg nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Nicio recomandare privind dozele pentru pacienții la care s-a efectuat transplant de rinichi cu greutatea corporală mai mai mică de 40 kg nu a putut fi susținută prin extrapolare farmacocinetică/farmacodinamică. Mod de administrare Pentru administrare orală (prin ingestie sau prin sondă de alimentare enterală). Letermovir granule se administrează pe cale orală amestecat cu 1 până la 3 lingurițe de alimente moi sau prin sondă nazogastrică (sondă NG) sau sondă gastrică (sondă G) (vezi pct. 6.6). A nu se zdrobi sau mesteca deoarece aceste metode nu au fost studiate. După administrare se pot consuma alimente suplimentare sau o masă. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Administrare concomitentă cu pimozidă (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Administrare concomitentă cu alcaloizi din ergot (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Administrare concomitentă cu sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5). Atunci când letermovir este administrat concomitent cu ciclosporina: • Este contraindicată administrarea concomitentă cu dabigatran, atorvastatină, simvastatină, rosuvastatină sau pitavastină (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Monitorizarea ADN VCM la pacienții la care s-a efectuat TCSH În cadrul unui studiu de fază 3 (P001), siguranța și eficacitatea letermovir au fost stabilite la pacienții la care s-a efectuat TCSH cu rezultat negativ la testarea ADN VCM înainte de inițierea tratamentului profilactic. Viremia ADN VCM a fost monitorizată săptămânal până în săptămâna 14 după transplant și apoi la fiecare două săptămâni până în săptămâna 24 după transplant. În cazurile în care boala sau viremia ADN VCM au fost considerate semnificative clinic, profilaxia cu letermovir a fost întreruptă și s-a inițiat tratament sau terapie standard de îngrijire preventivă (pre-emptive therapy (PET)). La pacienții la care a fost inițiat tratamentul profilactic cu letermovir și la care testul inițial ADN VCM a fost ulterior pozitiv, tratamentul profilactic poate fi continuat atunci când criteriile PET nu sunt îndeplinite (vezi pct. 5.1). Riscul de reacţii adverse sau de diminuare a efectului terapeutic ca urmare a interacţiunilor cu alte medicamente Utilizarea letermovir concomitent cu anumite medicamente poate genera interacţiuni medicamentoase cunoscute sau potenţial semnificative, unele dintre acestea putând duce la: • posibile reacţii adverse semnificative din punct de vedere clinic, cauzate de expunerea mai mare la medicamentele administrate concomitent sau la letermovir. scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale medicamentului administrat concomitent poate determina scăderea efectului terapeutic al medicamentului respectiv. • Consultaţi Tabelul 2 pentru măsuri de prevenire sau abordare terapeutică a acestor interacţiuni medicamentoase cunoscute sau potenţial semnificative, inclusiv pentru recomandări privind dozele (vezi pct. 4.3 şi 4.5). 84 Interacțiuni medicamentoase Letermovir trebuie utilizat cu prudenţă concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A şi al căror interval terapeutic este îngust (de exemplu, alfentanil, fentanil şi chinidină), deoarece administrarea concomitentă poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale CYP3A. Se recomandă monitorizarea atentă şi/sau ajustarea dozelor medicamentelor care sunt substraturi al CYP3A administrate concomitent (vezi pct. 4.5). În cazul administrării concomitente cu ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, în general este recomandată monitorizarea mai frecventă, în primele 2 săptămâni după inițierea și după oprirea tratamentului cu letermovir (vezi pct. 4.5), precum și după schimbarea căii de administrare a letermovirului. Letermovir este un inductor moderat al enzimelor și transportorilor. Efectul inductor poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice ale unora dintre medicamentele metabolizate și transportate (vezi pct. 4.5). Ca urmare, pentru voriconazol, se recomandă efectuarea monitorizării acțiunilor terapeutice ale medicamentului (therapeutic drug monitoring - TDM). Administrarea concomitentă cu dabigatran trebuie evitată, din cauza riscului de reducere a eficacității acestuia. Letermovir poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de OATP1B1/3, cum sunt multe dintre statine (vezi pct. 4.5 și Tabelul 2). Excipienţi PREVYMIS conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per plic, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Informații generale cu privire la diferențele de expunere la letermovir între schemele terapeutice diferite de administrare a dozelor - Expunerea plasmatică estimată la letermovir este diferită în funcție de schema terapeutică de administrare a dozelor utilizată (vezi tabelul de la pct. 5.2). Prin urmare, consecințele clinice ale interacțiunilor medicamentoase pentru letermovir vor depinde de schema terapeutică de administrare a dozelor de letermovir utilizată și de faptul dacă letermovir este sau nu administrat concomitent cu ciclosporină. - Administrarea ciclosporinei concomitent cu letermovir poate determina efecte marcate sau suplimentare asupra medicamentelor administrate concomitent, comparativ cu administrarea letermovirului în monoterapie (vezi Tabelul 2). Efectul altor medicamente asupra letermovir In vivo, căile principale de eliminare a letermovirului sunt excreția biliară și glucuronoconjugarea. Importanța relativă a acestor căi de eliminare nu este cunoscută. Ambele căi de eliminare implică absorbția activă în hepatocit de către transportorii de captare hepatocitari OATP1B1/3. După absorbție, glucuronoconjugarea letermovirului este mediată de UGT1A1 și 3. Letermovir pare să fie supus efluxului mediat de gp-P și BCRP la nivelul ficatului și a intestinului (vezi pct. 5.2). Inductori ai enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor sau ai transportorilor Administrarea letermovir (asociat sau nu cu ciclosporină) concomitent cu inductori moderați și puternici ai transportorilor (de exemplu gp-P) și/sau ai enzimelor (de exemplu UGT) nu este 85 recomandată, deoarece poate determina expunerea la concentrații subterapeutice de letermovir (vezi Tabelul 2). -Exemplele de inductori puternici includ rifampicină, fenitoină, carbamazepină, rifabutină și fenobarbital. -Exemplele de inductori moderați includ tioridazină, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz și etravirină. Administrarea concomitentă cu rifampicină a determinat inițial o creștere a concentrațiilor plasmatice de letermovir (din cauza inhibării OATP1B1/3 și/sau gp-P) care nu este relevantă clinic, urmată de o scădere relevantă clinic a concentrațiior plasmatice de letermovir (din cauza inducției gp-P/UGT) la continuarea administrării concomitente cu rifampicina (vezi Tabelul 2). Efecte suplimentare ale altor medicamente asupra letermovirului, atunci când acesta este administrat concomitent cu ciclosporina Inhibitori ai OATP1B1 sau 3 Administrarea letermovir concomitent cu medicamente care sunt inhibitori ai proteinelor transportoare OATP1B1/3 poate să ducă la creşteri ale concentraţiilor plasmatice de letermovir. Dacă letermovir este administrat concomitent cu o ciclosporină (un inhibitor potent al OATP1B1/3), doza recomandată de letermovir este de 240 mg o dată pe zi, la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg (vezi Tabelul 2 şi pct. 4.2 şi 5.2). Dacă letermovir este administrat pe cale orală concomitent cu ciclosporină, la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg, doza trebuie redusă (vezi pct. 4.2 și 5.2). Se recomandă precauție în cazul în care alți inhibitori ai OATP1B1/3 sunt utilizați concomitent cu tratamentul cu letermovir administrat împreună cu ciclosporină. -Exemplele de inhibitori ai OATP1B1 includ gemfibrozil, eritromicină, claritromicină și câțiva inhibitori de protează (atazanavir, simeprevir). Inhibitori ai gp-P/BCRP Rezultatele testelor in vitro indică faptul că letermovirul este un substrat al gp-P/BCRP. Modificările concentraţiilor plasmatice ale letermovir ca urmare a inhibării gp-P/BCRP de itraconazol nu au fost relevante clinic. Efectul letermovir asupra altor medicamente Medicamente eliminate în principal prin metabolizare sau influențate de transportul activ In vivo, letermovir este în general un inductor al enzimelor și transportorilor. Cu excepția cazului în care o anumită enzimă sau un anumit transportor sunt și inhibați, poate fi anticipată apariția inducerii (vezi mai jos). Prin urmare, letermovir poate determina o scădere a expunerii plasmatice și, posibil, reducerea eficacității medicamentelor administrate concomitent, care sunt în principal eliminate prin intermediul metabolizării enzimatice sau transportului activ. Magnitudinea efectului de inducere depinde de calea de administrarea a letermovirului și de administrarea concomitentă cu ciclosporina. Efectul complet de inducere poate să apară după 10-14 zile de tratament cu letermovir. Timpul necesar unui anumit medicament pentru a ajunge la starea de echilibru va influența, de asemenea, timpul necesar pentru a influența complet concentrațiile plasmatice. In vitro, letermovir este un inhibitor al enzimelor CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 și OAT3, la concentrații plasmatice relevante in vivo. In vivo, sunt disponibile studii care investighează efectul net asupra CYP3A4, gp-P, OATP1B1/3, suplimentar enzimei CYP2C19. In vivo, efectul net asupra celorlalte enzime și transportori enumerați nu este cunoscut. Informații detaliate sunt prezentate mai jos. Nu se cunoaște dacă letermovir poate influența expunerea la piperacilină/tazobactam, amfotericină B și micafungină. Interacțiunea potențială dintre letermovir și aceste medicamente nu a fost investigată. Există un risc teoretic de expunere redusă, ca urmare a inducerii, dar, în prezent, magnitudinea efectului și respectiv, relevanța clinică nu sunt cunoscute. 86 Medicamente metabolizate de CYP3A In vivo, letermovir este un inhibitor moderat al CYP3A. Administrarea letermovir concomitent cu midazolam (un substrat al CYP3A) administrat pe cale orală determină creşterea de 2-3 ori a concentraţiilor plasmatice de midazolam. Administrarea concomitentă a letermovir poate genera creşteri relevante clinic ale concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent și care sunt substraturi ale CYP3A (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). -Exemplele de astfel de medicamente includ anumite medicamente imunosupresoare (de exemplu ciclosporină, tacrolimus, sirolimus), inhibitori de HMG-CoA reductază și amiodaronă (vezi Tabelul 2). Administrarea concomitentă cu pimozidă și alcalozi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3). Magnitudinea efectului de inducere a CYP3A depinde de calea de administrare a letermovirului și de administrarea concomitentă cu ciclosporina. Din cauza inhibării dependente de timp și a inducerii simultane, este posibil ca efectul inhibitor enzimatic net să nu poată fi atins decât după 10-14 zile. Timpul necesar unui anumit medicament administrat concomitent pentru atingerea stării de echilibru va influența, de asemenea, timpul necesar atingerii concentrațiilor plasmatice care să determine efectul terapeutic maxim. Efectul inhibitor va dispărea după 10-14 zile de la terminarea tratamentului. Dacă monitorizarea este luată în considerare, aceasta este recomandată în primele 2 săptămâni după inițierea și oprirea tratamentului cu letermovir (vezi pct. 4.4), precum și după schimbarea modului de administrare a letermovir. Medicamente transportate de către OATP1B1/3 Letermovir este un inhibitor al transportorilor OATP1B1/3. Administrarea letermovir poate genera o creştere relevantă clinic a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent și care sunt substraturi ale OATP1B1/3. -Exemplele de astfel de medicamente includ inhibitori de HMG-CoA reductază, fexofenadină, repaglinidă și gliburidă (vezi Tabelul 2). Comparând schemele terapeutice de administrare a dozelor de letermovir utilizat fără ciclosporină, efectul este mai pronunțat după administrarea intravenoasă decât după administrarea orală a letermovirului. Este posibil ca magnitudinea inhibării OATP1B1/3, cu efect asupra medicamentelor administrate concomitent, să fie mai mare atunci când letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină (un inhibitor potent al OATP1B1/3). Acest lucru trebuie luat în considerare în cazul în care schema de administrare a dozelor de letermovir este modificată în timpul tratamentului concomitent cu un substrat al OATP1B1/3. Medicamente metabolizate de CYP2C9 și/sau CYP2C19 Administrarea letermovir concomitent cu voriconazol (un substrat al CYP2C19) determină scăderea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de voriconazol, indicând faptul că letermovir este un inductor al CYP2C19. Este posibil ca CYP2C9 să fie, de asemenea, indus. Letermovirul are potențialul de a reduce expunerea la substraturile CYP2C9 și/sau CYP2C19 și, posibil, să determine concentrații plasmatice mai mici decât cele terapeutice. -Exemplele de astfel de medicamente includ warfarină, voriconazol, diazepam, lansoprazol, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidină, tolbutamidă (vezi Tabelul 2). Se preconizează ca efectul să fie mai puțin pronunțat atunci când letermovir este administrat pe cale orală, fără ciclosporină, decât în cazul în care letermovir este administrat pe cale intravenoasă cu sau fără ciclosporină, sau letermovir este administrat pe cale orală concomitent cu ciclosporină. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când schema terapeutică de administrare a dozelor de letermovir este schimbată în timpul tratamentului concomitent cu un substrat CYP2C9 sau CYP2C19. De asemenea, a se vedea, mai sus, informațiile generale privind efectul inductor, referitoare la evoluția în timp a interacțiunii. Medicamente metabolizate de CYP2C8 In vitro, letermovir inhibă CYP2C8, dar datorită potențialului său inductor poate să și inducă CYP2C8. In vivo, efectul net nu este cunoscut. -Un exemplu de astfel de medicament, eliminat în principal de către CYP2C8 este reprezentat de repaglinidă (vezi Tabelul 2). Administrarea concomitentă de repaglinidă și letermovir utilizat cu sau fără ciclosporină nu este recomandată. 87 Medicamente transportate de către gp-P la nivelul intestinului Letermovir este un inductor al gp-P intestinale. Administrarea letermovir poate determina scăderi semnificative clinic ale concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt transportate în mod semnificativ de către gp-P la nivel intestinal, cum sunt dabigatran și sofosbuvir. Medicamente metabolizate de către CYP2B6, UGT1A1 sau transportate de către BCRP sau OATP2B1 In vivo, letermovirul este, în general, un inductor, dar, in vitro s-a observat că are și efect inhibitor asupra CYP2B6, UGT1A1, BCRP și OATP2B1. In vivo, efectul net nu este cunoscut. Prin urmare, concentrațiile plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale acestor enzime sau transportori, pot crește sau scădea atunci când sunt administrate concomitent cu letermovir. Monitorizarea suplimentară poate fi recomandată; consultați informațiile de prescriere pentru astfel de medicamente. -Exemplele de medicamente care sunt metabolizate de către CYP2B6 includ bupropionă. -Exemplele de medicamente care sunt metabolizate de către UGT1A1 includ raltegravir și dolutegravir. -Exemplele de medicamente care sunt transportate de către BCRP includ rosuvastatină și sulfasalazină. -Un exemplu de medicament transportat de către OATP2B1 este celiprolol. Medicamente transportate de către transportorul renal OAT3 Datele in vitro indică faptul că letermovir este un inhibitor al OAT3; prin urmare, in vivo, letermovir poate fi un inhibitor al OAT3. Concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de către OAT3 pot fi crescute. -Exemplele de medicamente care sunt transportate de către OAT3 includ ciprofloxacină, tenofovir, imipenem, și cilastatină. Informații generale În cazul în care, din cauza tratamentului cu letermovir, sunt efectuate ajustări ale dozelor medicamentelor administrate concomitent, dozele respective trebuie reajustate după încheierea tratamentului cu letermovir. De asemenea, la schimbarea căii de administrare sau a medicamentului imunosupresor administrat concomitent poate fi necesară o ajustare a dozei. Tabelul 2 conţine o listă a interacţiunilor medicamentoase stabilite sau posibil semnificative clinic. Interacţiunile medicamentoase descrise sunt bazate pe studiile realizate la adulți cu letermovir sau sunt interacţiuni medicamentoase estimate ca posibile în cazul utilizării letermovir (vezi pct. 4.3, 4.4, 5.1 şi 5.2). 88 Tabelul 2: Interacţiuni şi recomandări privind doza administrată în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente. Trebuie luat în considerare faptul că tabelul nu este exhaustiv, dar oferă exemple de interacțiuni relevante clinic. A se vedea, de asemenea, mai sus, textul general privind interacțiunile medicament-medicament (DDI – drug-drug interactions).* Dacă nu este specificat altfel, studile de interacțiune au fost efectuate la adulți cu letermovir administrat pe cale orală, fără ciclosporină. Vă rugăm să luați în considerare faptul că potențialul de interacțiune și consecințele clinice pot fi diferite atunci când letermovir este administrat oral sau intravenos, sau dacă este administrat concomitent cu ciclosporină. Recomandarea privind administrarea concomitentă trebuie reevaluată dacă este modificată calea de administrare sau este schimbat medicamentul imunosupresor administrat concomitent. Medicament administrat concomitent Antibiotice nafcilină Antifungice fluconazol (400 mg doză unică)/letermovir (480 mg doză unică) itraconazol (200 mg administrat oral o dată pe zi)/letermovir (480 mg administrat oral o dată pe zi) posaconazol‡ (300 mg doză unică)/ letermovir (480 mg zilnic) Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) ↔ fluconazol ASC 1,03 (0,99, 1,08) Cmax 0,95 (0,92, 0,99) ↔ letermovir ASC 1,11 (1,01, 1,23) Cmax 1,06 (0,93, 1,21) Interacțiunea la starea de echilibru nu a fost studiată. Efect anticipat: ↔ fluconazol ↔ letermovir ↔ itraconazol ASC 0,76 (0,71, 0,81) Cmax 0,84 (0,76, 0,92) ↔ letermovir ASC 1,33 (1,17, 1,51) Cmax 1,21 (1,05, 1,39) ↔ posaconazol ASC 0,98 (0,82, 1,17) Cmax 1,11 (0,95, 1,29) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Nafcilina poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu nafcilină. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. 89 Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir În cazul în care este necesară administrarea concomitentă, este recomandată monitorizarea atentă (TDM) a efectului terapeutic al voriconazolului în primele 2 săptămâni de la inițierea sau finalizarea tratamentului cu letermovir , cât și după schimbarea căii de administrare a letermovir sau a medicamentelor imunosupresoare utilizate concomitent. Rifabutina poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu rifabutină. Administrarea de doze repetate de rifampicină poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu rifampicină. Medicament administrat concomitent voriconazol‡ (200 mg administrat de 2 ori pe zi)/ letermovir (480 mg zilnic) Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) ↓ voriconazol ASC 0,56 (0,51, 0,62) Cmax 0,61 (0,53, 0,71) (inducere a CYP2C9/19) Antimicobacteriene rifabutină Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) rifampicină (600 mg doză unică administrată oral)/letermovir (480 mg doză unică administrată oral) ↔letermovir ASC 2,03 (1,84, 2,26) Cmax 1,59 (1,46, 1,74) C24 2,01 (1,59, 2,54) (600 mg doză unică administrată intravenos)/letermovir (480 mg doză unică administrată oral) (600 mg administrat oral o dată pe zi)/letermovir (480 mg administrat oral o dată pe zi) (600 mg administrat oral o dată pe zi (după 24 ore de la administrarea rifampicinei))§/ letermovir (480 mg administrat oral o dată pe zi) (inhibare a OATP1B1/3 și/sau gp-P) ↔letermovir ASC 1,58 (1,38, 1,81) Cmax 1,37 (1,16, 1,61) C24 0,78 (0,65, 0,93) (inhibare a OATP1B1/3 și/sau gp-P) ↓ letermovir ASC 0,81 (0,67, 0,98) Cmax 1,01 (0,79, 1,28) C24 0,14 (0,11, 0,19) (Cumulare a inhibării OATP1B1/3 și/sau gp-P și a inducerii gp-P/UGT) ↓ letermovir ASC 0,15 (0,13, 0,17) Cmax 0,27 (0,22, 0,31) C24 0,09 (0,06, 0,12) (inducere a gp-P/UGT) 90 Medicament administrat concomitent Antipsihotice tioridazină Antagoniști ai endotelinei bosentan Antivirale aciclovir‡ (400 mg doză unică)/ letermovir (480 mg zilnic) valaciclovir Produse din plante Sunătoare (Hypericum perforatum) Medicamente anti-HIV efavirenz etravirină, nevirapină, ritonavir, lopinavir Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) ↔ aciclovir ASC 1,02 (0,87, 1,2) Cmax 0,82 (0,71, 0,93) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↔ valaciclovir Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) ↑ or ↓ efavirenz (inhibare sau inducere a CYP2B6) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Tioridazina poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu tioridazină. Bosentan poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu bosentan. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. Sunătoarea poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Administrarea letermovir concomitent cu sunătoare este contraindicată. Efavirenz poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu efevirenz. Aceste medicamente antivirale pot determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu aceste medicamente antivirale. 91 Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Se recomandă monitorizarea atentă pentru evenimente adverse asociate tratamentului cu statine, precum miopatia. Doza de atorvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg zilnic în cazul administrării concomitente cu letermovir#. Deși nu a fost studiată, în cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină, se preconizează ca mărimea creșterii concentrațiilor plasmatice ale atorvastatinei să fie mai mare decât în cazul administrării letermovir în monoterapie. În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină, administrarea de atorvastatină este contraindicată. Letermovir poate determina creșterea substanțială a concentraţiilor plasmatice ale acestor statine. Nu este recomandată administrarea concomitentă cu letermovir utilizat în monoterapie. În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină nu este recomandată administrarea de statine. Medicament administrat concomitent Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Inhibitori de HMG-CoA reductază atorvastatin㇠(20 mg doză unică)/ letermovir (480 mg zilnic) ↑ atorvastatină ASC 3,29 (2,84, 3,82) Cmax 2,17 (1,76, 2,67) (inhibare a CYP3A, OATP1B1/3) simvastatină, pitavastatină, rosuvastatină Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↑ inhibitori de HMG-CoA reductază (inhibare a CYP3A, OATP1B1/3) 92 Medicament administrat concomitent fluvastatină, pravastatină Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↑ inhibitori de HMG-CoA reductază (inhibare a OATP1B1/3 și/sau BCRP) Imunosupresoare ciclosporină (50 mg doză unică)/ letermovir (240 mg zilnic) ciclosporină (200 mg doză unică)/ letermovir (240 mg zilnic) ↑ ciclosporină ASC 1,66 (1,51, 1,82) Cmax 1,08 (0,97, 1,19) (inhibare a CYP3A) ↑ letermovir ASC 2,11 (1,97, 2,26) Cmax 1,48 (1,33, 1,65) (inhibare a OATP1B1/3) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Letermovir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale statinelor. În cazul administrării letermovir concomitent cu aceste statine poate fi necesară o ajustare a dozei de statină #. Se recomandă monitorizarea atentă pentru evenimente adverse asociate tratamentului cu statine, precum miopatia. În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină, nu este recomandată administrarea pravastinei, iar pentru fluvastatină poate fi necesară o reducere a dozei. Se recomandă monitorizarea atentă pentru evenimente adverse asociate tratamentului cu statine, precum miopatia. În cazul în care letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi la adulți (vezi pct. 4.2 şi 5.1) și la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg (vezi pct. 4.2). În cazul în care letermovir este administrat pe cale orală concomitent cu ciclosporină la pacienți copii și adolescenți cu greutate corporală mai mică de 30 kg, doza trebuie redusă (vezi pct. 4.2). Concentraţiile de ciclosporină din sânge trebuie monitorizate frecvent în timpul tratamentului, la schimbarea căii de admininistrare a letermovir şi după întreruperea tratamentului cu letermovir, iar doza de ciclosporină trebuie ajustată corespunzător#. 93 Medicament administrat concomitent micofenolat de mofetil (1 g doză unică)/ letermovir (480 mg zilnic) sirolimus‡ (2 mg doză unică)/ letermovir (480 mg zilnic) Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) ↔acid micofenolic ASC 1,08 (0,97, 1,20) Cmax 0,96 (0,82, 1,12) ↔ letermovir ASC 1,18 (1,04, 1,32) Cmax 1,11 (0,92, 1,34) ↑ sirolimus ASC 3,40 (3,01, 3,85) Cmax 2,76 (2,48, 3,06) (inhibare a CYP3A) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↔ letermovir tacrolimus (5 mg doză unică)/ letermovir (480 mg zilnic) tacrolimus (5 mg doză unică)/ letermovir (80 mg de 2 ori pe zi) ↑ tacrolimus ASC 2,42 (2,04, 2,88) Cmax 1,57 (1,32, 1,86) (inhibare a CYP3A) ↔ letermovir ASC 1,02 (0,97, 1,07) Cmax 0,92 (0,84, 1,00) 94 Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Nu este necesară ajustarea dozei. Concentraţiile de sirolimus din sânge trebuie monitorizate frecvent în timpul tratamentului, la schimbarea căii de administrare a letermovir şi ulterior, după întreruperea tratamentului cu letermovir, iar doza de sirolimus trebuie ajustată corespunzător#. Se recomandă monitorizarea frecventă a concentrațiilor plasmatice de sirolimus la inițierea și întreruperea tratamentului cu ciclosporină administrată concomitent cu letermovir. În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină consultați, de asemenea, informațiile de prescriere ale sirolimus pentru recomandări specifice privind dozele în cazul administrării sirolimus împreună cu ciclosporină. Atunci când letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, magnitudinea creșterii concentrațiilor plasmatice de sirolimus poate fi mai mare, comparativ cu administrarea letermovir în monoterapie. Concentraţiile de tacrolimus din sânge trebuie monitorizate frecvent în timpul tratamentului, la schimbarea modului de admininistrare a letermovir şi ulterior după întreruperea tratamentului cu letermovir, iar doza de tacrolimus trebuie ajustată corespunzător#. Medicament administrat concomitent Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Nu este necesară ajustarea dozei. Letermovir poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice ale contraceptivelor cu efect sistemic de tip steroidian, cu administrare orală, afectând astfel eficacitatea acestora. Pentru a asigura un efect contraceptiv adecvat, în cazul utilizării contraceptivelor orale, trebuie alese medicamente care conțin EE sau LNG. Letermovir poate determina creşterea sau scăderea concentraţiilor plasmatice de repaglinidă (efectul net nu este cunoscut). Nu este recomandată administrarea concomitentă. În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină, se preconizează creșterea concentrațiilor plasmatice ale repaglinidei, ca urmare a inhibării suplimentare a OATP1B de către ciclosporină. Administrarea concomitentă nu este recomandată#. Contraceptive cu administrare orală etinilestradiol (EE) (0,03 mg)/levonorgestrel (LNG)‡ (0,15 mg) doză unică/ letermovir (480 mg zilnic) ↔ EE ASC 1,42 (1,32, 1,52) Cmax 0,89 (0,83, 0,96) ↔ LNG ASC 1,36 (1,30, 1,43) Cmax 0,95 (0,86, 1,04) Risc de ↓ a contraceptivelor cu efect sistemic de tip steroidian Alte contraceptive cu administrare orală, cu efect sistemic de tip steroidian Medicamente antidiabetice repaglinidă Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↑ sau ↓ repaglinidă (inducere a CYP2C8, inhibare a CYP2C8 și OATP1B) 95 Medicament administrat concomitent gliburidă Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↑ gliburidă (inhibare a OATP1B1/3, inhibare a CYP3A, inducere a CYP2C9) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Letermovir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de gliburidă. Se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei în primele 2 săptămâni de la inițierea sau finalizarea tratamentului cu letermovir , cât și după schimbarea căii de administrare a letermovir. În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină consultați, de asemenea, informațiile de prescriere ale gliburidei pentru recomandări specifice privind dozele. Medicamente antiepileptice (a se vedea, de asemenea, textul general) carbamazepină, fenobarbital Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) fenitoină Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir Carbamazepina sau fenobarbitalul pot determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu carbamazepină sau fenobarbital. Fenitoina poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de letermovir. (inducere a gp-P/UGT) ↓ fenitoină Letermovir poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de fenitoină. (inducere a CYP2C9/19) Medicamente anticoagulante orale warfarină Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ warfarină (inducere a CYP2C9) Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu fenitoină. Letermovir poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale warfarinei. Raportul internațional normalizat (INR) trebuie monitorizat frecvent pe perioada în care warfarina este administrată concomitent cu tratamentul cu letermovir#. Se recomandă monitorizarea în primele 2 săptămâni de la inițierea sau finalizarea tratamentului cu letermovir , cât și după schimbarea căii de administrare a letermovir sau a medicamentului imunosupresor. 96 Medicament administrat concomitent dabigatran Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ dabigatran (inducere a gp-P intestinală) Sedative midazolam (1 mg doză unică administrată intravenos)/ letermovir (240 mg administrat oral o dată pe zi) midazolam (2 mg doză unică administrată oral)/ letermovir (240 mg administrat oral o dată pe zi) ↑ midazolam Intravenos: ASC 1,47 (1,37, 1,58) Cmax 1,05 (0,94, 1,17) Administrare orală: ASC 2,25 (2,04, 2,48) Cmax 1,72 (1,55, 1,92) (inhibare a CYP3A) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Letermovir poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale dabigatranului și poate scădea eficacitatea acestuia. Administrarea concomitentă cu dabigatran trebuie evitată, din cauza riscului de reducere a eficacității dabigatranului. Dabigatran este contraindicat atunci când letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină. În timpul administrării letermovir concomitent cu midazolam, trebuie efectuată o monitorizare clinică atentă pentru simptomele de deprimare respiratorie și/sau sedare prelungită. Trebuie luată în considerare ajustarea dozei de midazolam#. Concentrațiile plasmatice de midazolam pot fi mai mari atunci când midazolam este administrat concomitent cu letermovir în doza clinică recomandată, comparativ cu letermovir administrat în doza studiată. 97 Medicament administrat concomitent Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Agoniști ai receptorilor opiozi Exemple: alfentanil, fentanil Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↑ medicamente opioide metabolizate de CYP3A (inhibare a CYP3A) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Pe durata administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă pentru apariţia reacţiilor adverse corelate cu aceste medicamente. Este posibil să fie necesară ajustarea dozei pentru medicamentele opiode metabolizate de către CYP3A# (vezi pct. 4.4). Monitorizarea se recomandă, de asemenea, la schimbarea căii de administrare. În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină magnitudinea creșterii concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor opioide metabolizate de către CYP3A poate fi mai mare. În timpul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină și fentanil sau alfentanil trebuie efectuată o monitorizare clinică atentă pentru simptomele de deprimare respiratorie și/sau sedare prelungită. Consultați informațiile de prescriere ale medicamentelor respective (vezi pct. 4.4). 98 Medicament administrat concomitent Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Medicamente antiaritmice amiodaronă Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↑ amiodaronă (inhibarea în special a CYP3A și inhibare sau inducere a CYP2C8) chinidină Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↑ chinidină (inhibare a CYP3A) Medicamente pentru afecțiuni cardiovasculare digoxin㇠(0,5 mg doză unică)/ letermovir (240 mg de două ori pe zi) ↔ digoxină ASC 0,88 (0,80, 0,96) Cmax 0,75 (0,63, 0,89) (inducere a gp-P) Inhibitori ai pompei de protoni omeprazol pantoprazol Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓omeprazol (inducere a CYP2C19) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↔ letermovir Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓pantoprazol (posibil ca urmare a inducerii CYP2C19) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↔ letermovir 99 Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Letermovir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale amiodaronei. În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă a reacțiilor adverse corelate cu amiodarona. În cazul în care amiodarona este administrată concomitent cu letermovir trebuie efectuată monitorizarea concentrațiilor plasmatice de amiodaronă în mod regulat#. Letermovir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale chinidinei. În timpul administrării letermovir concomitent cu chinidina trebuie efectuată o monitorizare clinică atentă. Consultați informațiile de prescriere referitoare la medicamentele respective#. Nu este necesară ajustarea dozei. Letermovir poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor substrat pentru CYP2C19. Poate fi necesară o monitorizare clinică şi ajustarea dozei. Letermovir poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor substrat pentru CYP2C19. Poate fi necesară o monitorizare clinică şi ajustarea dozei. Medicament administrat concomitent Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Medicamente care promovează starea de veghe modafinil Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Modafinil poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu modafinil. * Acest tabel nu este exhaustiv. † ↓ =scădere, ↑ =creştere ↔ =fără modificări clinice relevante ‡ Studiu de interacţiune unidirecţională care a evaluat efectul letermovir asupra medicamentului administrat concomitent. § Aceste date reprezintă efectul rifampicinei asupra letermovirului după 24 ore de la ultima doză de rifampicină. # Consultaţi informaţiile de prescriere pentru medicamentul respectiv. Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu sunt disponibile date privind utilizarea letermovir la femeile gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Letermovir nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă letermovir se excretă în laptele uman. La animale, datele farmacodinamice/toxicologice disponibile au arătat că letermovir se excretă în laptele matern (vezi pct. 5.3). Un risc la nou-născuți/sugari nu poate fi exclus. Trebuie luată o decizie privind întreruperea alăptării sau întreruperea/amânarea tratamentului cu letermovir, luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii la femelele şobolan. Au fost observate toxicitate testiculară ireversibilă și efecte asupra fertilităţii la şobolanii masculi, însă nu şi la masculii de şoarece sau maimuţe (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Letermovir poate avea o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. La anumiți pacienți, în timpul tratamentului cu letermovir au fost raportate fatigabilitate și vertij, care pot influența capacitatea unui pacient de a conduce vehicule și de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). 100 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Evaluarea siguranţei utilizării letermovir s-a bazat pe trei studii clinice de fază 3. TCSH În cadrul P001, la 565 adulți la care s-a efectuat TCSH s-a administrat letermovir sau placebo până în săptămâna 14 după transplant, iar siguranţa a fost urmărită până în săptămâna 24 după transplant (vezi pct. 5.1). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate, apărute la cel puţin 1% dintre subiecţii grupului în care s-a administrat letermovir cu o frecvenţă mai mare decât în cazul administrării de placebo au fost: greaţă (7,2%), diaree (2,4%) şi vărsături (1,9%). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate care au dus la întreruperea administrării letermovir au fost: greaţă (1,6%), vărsături (0,8%) şi dureri abdominale (0,5%). În cadrul P040, la 218 adulți la care s-a efectuat TCSH s-a administrat letermovir sau placebo din săptămâna 14 (~100 zile) până în săptămâna 28 (~200 zile) după TCSH, iar siguranţa a fost urmărită până în săptămâna 48 după TCSH (vezi pct. 5.1). Reacțiile adverse raportate au fost în concordanță cu profilul de siguranță al letermovir, așa cum a fost caracterizat în studiul P001. Transplant de rinichi În cadrul P002, la 292 adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi s-a administrat letermovir până în săptămâna 28 (~200 zile) după transplant (vezi pct. 5.1). Prezentarea reacţiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse prezentate în continuare au fost identificate la pacienții adulţi cărora li s-a administrat letermovir în cadrul studiilor clinice. Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000) sau foarte rare (< 1/10 000). Tabelul 3: Reacţiile adverse identificate în cazul administrării letermovir Frecvenţă Tulburări ale sistemului imunitar Mai puțin frecvente Tulburări metabolice și de nutriție Mai puțin frecvente Tulburări ale sistemului nervos Mai puțin frecvente Tulburări acustice și vestibulare Mai puțin frecvente Tulburări gastro-intestinale Frecvente Mai puțin frecvente Tulburări hepatobiliare Mai puțin frecvente Reacţii adverse hipersensibilitate apetit alimentar scăzut disgeuzie, cefalee vertij greaţă, diaree, vărsături dureri abdominale valori serice crescute ale alanin aminotransferazei, valori serice crescute ale aspartat aminotransferazei Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puțin frecvente Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puțin frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puțin frecvente spasme musculare valori crescute ale creatininei sanguine oboseală, edem periferic 101 Copii și adolescenți Evaluarea siguranței utilizării letermovir la pacienții copii și adolescenți de la naștere până la vârsta de 18 ani s-a bazat pe un studiu clinic de fază 2b (P030). În cadrul P030, 63 pacienți la care s-a efectuat TCSH au fost tratați cu letermovir până în săptămâna 14 după TCSH. Distribuția acestora pe grupe de vârstă a fost după cum urmează, și anume, 28 adolescenți, 14 copii cu vârsta de 7 până la mai puțin de 12 ani, 13 cu vârsta de 2 până la mai puțin de 7 ani și 8 cu vârsta sub 2 ani (5 dintre ei cu vârsta mai mică de 1 an). Reacțiile adverse au fost în concordanță cu cele observate în cadrul studiilor clinice cu letermovir la adulți. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Nu există experienţă în ceea ce priveşte supradozajul cu letermovir la om. În timpul studiilor clinice de fază 1, la 86 subiecţi adulți sănătoşi s-au administrat doze de letermovir care au variat între 720 mg/zi şi 1 440 mg/zi, pe o perioadă de până la 14 zile. Profilul de reacţii adverse a fost similar cu cel observat în cazul utilizării dozei terapeutice de 480 mg/zi. Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu letermovir. În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru apariţia de reacţii adverse şi să se instituie un tratament simptomatic adecvat. Nu se cunoaşte dacă dializa va avea ca rezultat eliminarea semnificativă a letermovir din circulaţia sistemică. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, antivirale cu acțiune directă, codul ATC: J05AX18 Mecanism de acţiune Letermovir inhibă complexul terminază ADN VCM care este necesar pentru scindarea și recombinarea ADN-ului viral rezultat. Letermovir afectează procesul de formare a unor genomuri cu lungime corespunzătoare din punct de vedere al numărului de gene şi interferează cu maturizarea virionului. Activitatea antivirală Valoarea mediană a concentraţiei eficace 50% (CE50 ) de letermovir împotriva unei colecţii de izolate clinice de VCM pe un model de cultură celulară infectată a fost de 2,1 nM (interval=0,7 nM până la 6,1 nM, n=74). Rezistenţa virală Pe culturi celulare Genele UL51, UL56 şi UL89 ale VCM codifică subunităţile terminazei ADN VCM. În culturile celulare au fost confirmate tulpinile mutante VCM cu susceptibilitate redusă la letermovir. Valorile CE50 pentru tulpinile mutante VCM recombinant care au exprimat substituții asociate pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) și pUL89 (N320H, D344E) 102 au fost de 1,6 până la < 10 ori mai mari decât cele înregistrate pentru virusul sălbatic de referinţă; este puțin probabil ca aceste substituții să fie semnificative clinic. Valorile CE50 pentru tulpinile mutante VCM recombinant care au exprimat substituție pUL51 A95V sau substituții pUL56 N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E,C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S și R369T au fost de 10 până la 9 300 ori mai mari decât cele înregistrate pentru virusul sălbatic de referinţă; unele dintre aceste substituții au fost observate la pacienți la care tratamentul profilactic a eșuat în cadrul studiilor clinice (vezi mai jos). În cadrul studiilor clinice În cadrul unui studiu clinic de fază 2b care a evaluat administrarea de letermovir în doze de 60, 120 sau 240 mg/zi sau placebo, pe o perioadă de până la 84 de zile, la 131 adulți la care s-a efectuat TCSH, a fost efectuată analiza ADN secvenţială a unei regiuni selectate de pe gena UL56 (aminoacizii 231-369) pe probele obţinute de la 12 subiecţi cărora li s-a administrat letermovir, la care tratamentul profilactic a eșuat şi pentru care erau disponibile probe în vederea analizei. La un subiect (căruia i s-a administrat doza de 60 mg/zi) a fost depistată prezenţa unei variante genotipice (VG) rezistentă la letermovir (V236M). În cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P001) s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilor integrale de codificare ale genelor UL56 şi UL89 pe probele obţinute de la 40 subiecţi adulți cărora li s-a administrat letermovir, din populaţia FAS (full analysis set, FAS), care au prezentat eşec la tratamentul profilactic şi pentru care erau disponibile probe în vederea analizei. La doi subiecți s-a depistat prezența unor VG rezistente la letermovir, ambii cu substituții asociate pUL56. Unul dintre subiecți a prezentat substituția V236M iar celălalt subiect a prezentat substituția E237G. Un alt subiect, care a avut ADN VCM detectabil inițial (și ca urmare nu a fost din populația FAS), a avut substituții pUL56, C325W și R369T, detectate după oprirea administrării letermovir. În cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P040) s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilor integrale de codificare ale genelor UL51, UL56 și UL89 pe probele obţinute de la 32 subiecţi adulți (indiferent de grupul de tratament), care au prezentat eșec la tratamentul profilactic sau care au întrerupt precoce tratamentul, cu prezența viremiei VCM. Nu au fost detectate substituții asociate rezistenței la letermovir peste limita validată de testare de 5%. În cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P002) s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilor integrale de codificare ale genelor UL51, UL56 şi UL89 pe probele obţinute de la 52 subiecţi adulți cărora li s-a administrat letermovir, care au prezentat boală indusă de VCM sau care au întrerupt precoce tratamentul, cu prezența viremiei VCM. Nu au fost detectate substituții asociate rezistenței la letermovir peste limita validată de testare de 5%. În cadrul unui studiu clinic de fază 2b (P030), s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilor integrale de codificare ale genelor UL51, UL56 şi UL89 pe probele obţinute de la 10 subiecți copii și adolescenți cărora li s-a administrat letermovir în cadrul unei vizite pentru evaluarea infecției cu VCM. Un total de 2 substituții asociate rezistenței la letermovir, ambele asociate pUL56, au fost detectate la 2 subiecți. Un subiect a avut substituția R369S și celălalt subiect a avut substituția C325W. Rezistenţă încrucişată Este puțin probabilă apariţia rezistenţei încrucişate la medicamente cu mecanism de acțiune diferit. Letermovir este complet activ împotriva populaţiilor virale cu substituţii care conferă rezistenţă la inhibitorii de polimerază ADN VCM (ganciclovir, cidofovir şi foscarnet). O serie de tulpini VCM recombinant cu substituţii ce conferă rezistenţă la letermovir a fost susceptibilă complet la cidofovir, foscarnet și ganciclovir cu excepția unei tulpini recombinante cu substituția pUL56 E237G, care conferă o reducere a susceptibilității la ganciclovir de 2,1 ori față de virusul sălbatic. Electrofiziologia cardiacă Efectul letermovir administrat intravenos în doze de până la 960 mg asupra intervalului QTc a fost evaluat în cadrul unui studiu clinic riguros privind intervalul QT, de tip randomizat, cu doză unică, 103 controlat cu placebo şi comparator activ (moxifloxacină 400 mg pe cale orală) cu protocol încrucişat şi 4 perioade, efectuat la 38 subiecţi adulți sănătoşi. Letermovir nu prelungeşte într-o măsură semnificativă clinic intervalul QTc după administrarea intravenoasă a dozei de 960 mg, care determină concentraţii plasmatice de aproximativ 2 ori mai mari decât doza de 480 mg administrată intravenos. Eficacitate şi siguranţă clinică Adulţi VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH) P001: Profilaxia până în săptămâna 14 (~100 zile) după TCSH Pentru evaluarea profilaxiei cu letermovir ca strategie de prevenţie a infecţiei sau bolii cauzate de VCM, eficacitatea letermovir a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P001) multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la adulţi VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat TCSH alogen. Subiecţii au fost randomizaţi (2:1) pentru a li se administra fie letermovir în doză de 480 mg o dată pe zi, doza fiind ajustată la 240 mg în cazul asocierii cu ciclosporină, fie placebo. Randomizarea a fost stratificată pe centre de investigaţie clinică şi în funcţie de riscul de reactivare a VCM (crescut comparativ cu scăzut) la momentul înrolării în studiu. Tratamentul cu letermovir a fost iniţiat după TCSH (ziua 0-28 după TCSH) şi continuat până în săptămâna 14 după TCSH. Letermovir a fost administrat pe cale orală sau intravenoasă; doza de letermovir a fost aceeaşi, indiferent de calea de administrare. Subiecţii au fost monitorizaţi până în săptămâna 24 după TCSH pentru criteriile finale principale de evaluare a eficacității, cu prelungirea perioadei de urmărire până în săptămâna 48 după TCSH. Subiecții au fost monitorizați pentru complexul ADN VCM săptămânal până în săptămâna 14 după TCSH și apoi la fiecare două săptămâni până în săptămâna 24 după TCSH, cu inițierea tratamentului profilactic standard pentru ADN VCM atunci când viremia ADN VCM a fost considerată semnificativă clinic. Subiecții au continuat să fie monitorizați până în săptămâna 48 după TCSH. Din totalul celor 565 subiecţi tratați, la 373 subiecţi s-a administrat letermovir (incluzând 99 subiecţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză intravenoasă) şi la 192 subiecți s-a administrat placebo (incluzând 48 subiecţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză intravenoasă). Intervalul de timp median până la iniţierea tratamentului cu letermovir a fost de 9 zile după operaţia de transplant. La o proporţie de 37% dintre subiecţi s-a realizat grefarea la momentul înrolării. Vârsta mediană a fost de 54 ani (interval: 18-78 ani); 56 (15%) dintre subiecți au avut 65 ani sau peste; 58% dintre participanţi erau de sex masculin; 82% erau caucazieni; 10% erau asiatici; 2% aparțineau rasei negre; şi 7% erau hispanici sau latino-americani. La momentul iniţial, 50% dintre subiecţi utilizau o schemă de tratament mieloablativ, 52% erau tratați cu ciclosporină şi 42% erau tratați cu tacrolimus. Motivele principale cele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost leucemia mieloidă acută (38%), sindromul mieloblastic (15%) şi limfomul (13%). O proporţie de 12% dintre subiecţi erau pozitivi pentru ADN VCM la momentul înrolării. La momentul iniţial, 31% dintre subiecţi prezentau risc înalt de reactivare, definit printr-unul sau mai multe din criteriile următoare: donator cu profil al antigenului leucocitar uman înrudit (Human Leukocyte Antigen, HLA) (frate/soră) şi cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia din următoarele trei locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A, -B sau –DR, donator haploidentic; donator neînrudit cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia dintre următoarele patru locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A, -B, -C şi -DRB1; utilizarea de sânge prelevat din cordonul ombilical ca sursă de celule stem; utilizarea de grefe celulare ex vivo cu depleţie a limfocitelor T; boală grefă-contra-gazdă (BGcG) cu severitate de grad 2, necesitând corticoterapie. Criteriul final principal de evaluare a eficacității Criteriul final principal de evaluare a eficacității în infecția semnificativă clinic cu VCM, evaluat în studiul P001 a fost definit prin frecvenţa viremiei ADN VCM, justificând tratamentul profilactic (TP) anti-VCM sau prin apariţia infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă. A fost utilizată abordarea tratament nefinalizat = eşec (TN=E), conform căreia subiecţii care au întrerupt participarea la studiu 104 înainte de săptămâna 24 după TCSH sau care au avut un rezultat lipsă în săptămâna 24 după TCSH au fost consideraţi pacienţi la care tratamentul a eșuat. Letermovir a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în cadrul analizei criteriului final principal, după cum este evidenţiat în Tabelul 4. Diferenţa estimată între tratamente, de -23,5% a fost semnificativă statistic (valoare -p unilaterală < 0,0001). Tabelul 4: P001: Rezultate privind eficacitatea la pacienți la care s-a efectuat TCSH (abordare TN=E, populaţia FAS) Letermovir Placebo (N=325) (N=170) n (%) n (%) 122 (37,5) 103 (60,6) Parametru Criteriu final principal de evaluare a eficacității (Proporţia subiecţilor cu eşec la tratamentul profilactic până în săptămâna 24) Motivele eşecului† Infecţie cu VCM semnificativă clinic Viremie ADN VCM care justifică TP anti-VCM Infecţie cu VCM la nivelul organului ţintă Întreruperea participării la studiu 56 (17,2) Rezultat lipsă 57 (17,5) 71 (41,8) 68 (40,0) 52 (16,0) 5 (1,5) 3 (1,8) 27 (15,9) 5 (2,9) 9 (2,8) Diferenţa dintre tratamente ajustată în funcție de grup (Letermovir-Placebo)§ Diferenţă (IÎ 95%) -23,5 (-32,5; -14,6) Valoare p < 0,0001 † Categoriile de eşec se exclud reciproc şi sunt bazate pe ierarhia categoriilor în ordinea prezentată. § IÎ 95% şi valoarea p pentru diferenţele între tratamente din punct de vedere al proporţiei pacienţilor cu răspuns au fost calculate cu ajutorul metodei Mantel-Haenszel de ajustare a variabilelor în funcţie de grup, în care diferenţa a fost ponderată în funcţie de media armonică a dimensiunii eşantionului de pacienţi per braţ de tratament pentru fiecare grup (cu risc crescut sau scăzut). A fost utilizată o valoare p unilaterală ≤0,0249 pentru declararea semnificaţiei statistice. FAS=Full analysis set (setul complet de analiză); populaţia FAS include subiecţii randomizaţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză din medicamentul de studiu şi exclude subiecţii cu ADN VCM detectabil la momentul evaluării iniţiale. Strategia de abordare a valorilor lipsă: Abordare tratament nefinalizat=eşec (TN=E). În cadrul abordării TN=E, eşecul a fost definit prin totalitatea subiecţilor cu infecţie VCM semnificativă clinic sau care au întrerupt prematur participarea la studiu sau care au avut un rezultat lipsă până la intervalul de efectuare a vizitei din săptămâna 24 după TCSH. N=numărul de subiecţi din fiecare grup de tratament. n (%)=numărul (proporţia) de subiecţi din fiecare subcategorie. Notă: Proporția subiecților cu viremie ADN VCM detectabilă în Ziua 1 care a dezvoltat infecție cu VCM semnificativă clinic în grupul în care s-a administrat letermovir a fost de 64,6% (31/48), comparativ cu 90,9% (20/22) în grupul în care s-a administrat placebo, până în săptămâna 24 după TCSH. Diferența estimată (IÎ 95% a diferenței) a fost de -26,1% (-45,9%, -6,3%), cu o valoare p nominală, unilaterală < 0,0048. Factorii asociaţi cu viremia ADN VCM apărută după săptămâna 14 după TCSH în rândul subiecţilor cărora li s-a administrat letermovir au inclus prezenţa riscului crescut de reactivare a VCM la momentul iniţial, prezenţa BGcG, utilizarea corticoterapiei, și statusul serologic VCM negativ al donatorului. 105 Figura 1: P001: Graficul Kaplan-Meier al intervalului de timp până la inițierea TP anti-VCM sau debutul infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă până în săptămâna 24 după transplant la pacienţii la care s-a efectuat TCSH (populaţia FAS) Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte frecvenţa sau timpul până la grefare între grupul în care s-a administrat letermovir şi cel în care s-a administrat placebo. Datele privind eficacitatea au fost considerabil în favoarea tratamentului cu letermovir, la toate subgrupurile de pacienţi, inclusiv la cei cu risc scăzut şi crescut de reactivare a infecției cu VCM, la cei la care s-au administrat scheme terapeutice pregătitoare şi la cei la care s-au utilizat concomitent scheme terapeutice imunosupresoare (vezi Figura 2). 106 Figura 2: P001: Diagrama privind proporţia subiecţilor cărora li s-a inițiat TP anti-VCM sau care prezintă infecţie cu VCM la nivelul organului ţintă până în săptămâna 24 după TCSH, pe grupurile selecţionate (abordare TN=E, populaţia FAS) Total (N=325, 170) Stratul pacienților cu risc Risc crescut (n=102, 45) Risc scăzut (n=223, 125) Sursa celulelor stem Sânge periferic (n=241, 117) Măduvă osoasă (n=72, 43) Nepotrivire cu donatorul Donator înrudit compatibil (n=108, 58) Donator înrudit incompatibil (n=52, 18) Donator neînrudit compatibil (n=122, 70) Donator neînrudit incompatibil (n=43, 24) Donator haploidentic Da (n=49, 17) Nu (n=276, 153) Schemă terapeutică pregătitoare Mieloablativă (n=154, 85) Tratament preliminar de intensitate redusă (n=86, 48) Non-mieloablativă (n=85, 37) Tratament imunosupresor Ciclosporină A (n=162, 90) Tacrolimus (n=145, 69) -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 10 20 0 În favoarea Letermovir În favoarea Placebo Diferența (%) Letermovir - Placebo și IÎ 95%. TN=E, Tratament nefinalizat=eşec. În cadrul abordării TN=E, subiecţii care au întrerupt studiul înainte de săptămâna 24 după transplant sau care nu au avut un rezultat în săptămâna 24 după transplant, au fost considerați eșecuri. P040: Profilaxia din săptămâna 14 (~100 zile) până în săptămâna 28 (~200 zile) după TCSH Eficacitatea extinderii profilaxiei cu letermovir din săptămâna 14 (~100 zile) până în săptămâna 28 (~200 zile) după TCSH la pacienții cu risc de infecție tardivă și boală indusă de VCM a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P040) multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo efectuat la adulți VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat TCSH alogen. Subiecții eligibili care au finalizat profilaxia cu letermovir până la ~100 zile după TCSH au fost randomizați (2:1) pentru a li se administra letermovir sau placebo din săptămâna 14 până în săptămâna 28 după TCSH. Subiecții au fost monitorizați până în săptămâna 28 după TCSH pentru criteriul final principal de evaluare a eficacității cu prelungirea perioadei de monitorizare în afara tratamentului până în săptămâna 48 după TCSH. Din totalul celor 218 subiecți tratați, la 144 subiecți s-a administrat letermovir și la 74 subiecți s-a administrat placebo. Vârsta mediană a fost de 55 ani (interval: 20 până la 74 ani); 62% erau bărbați; 79% erau caucazieni; 11% erau asiatici; 2% aparțineau rasei negre; și 10% erau hispanici sau latino-americani. Motivele cele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost leucemia mieloidă acută (42%), leucemia limfocitară acută (15%) și sindromul mielodisplazic (11%). La intrarea în studiu, toți subiecții prezentau factori de risc de infecție tardivă și boală indusă de VCM, 64% având doi sau mai mulți factori de risc. Factorii de risc au inclus: donator HLA înrudit (frate/soră) cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia dintre următoarele trei locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A, -B sau –DR; donator haploidentic; donator neînrudit cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia dintre următoarele patru locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A, -B, -C şi -DRB1; utilizarea de sânge prelevat din cordonul ombilical ca sursă de celule stem; utilizarea de grefe celulare 107 ex vivo cu depleţie a limfocitelor T; administrarea globulinei antitimocit; administrarea de alemtuzumab; administrarea prednisonului sistemic (sau echivalent) în doză de ≥ 1 mg/kg greutate corporală și zi. Criteriul final principal de evaluare a eficacității Criteriul final principal de evaluare a eficacității evaluat în studiul P040 a fost incidența infecției semnificative clinic cu VCM până în săptămâna 28 după TCSH. Infecția semnificativ clinică cu VCM a fost definită fie ca apariția infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă, fie inițierea TP anti-VCM pe baza viremiei VCM documentate și a stării clinice a subiectului. A fost utilizată abordarea Eșecului Observat (EO), în care subiecții care au dezvoltat o infecție semnificativă clinic cu VCM sau au întrerupt prematur studiul cu prezența viremiei au fost considerați pacienţi la care tratamentul a eșuat. Letermovir a demonstrat o eficacitate superioară față de placebo în cadrul analizei criteriului final principal, după cum este evidenţiat în Tabelul 5. Diferenţa estimată între tratamente, de -16,1%, a fost semnificativă statistic (valoarea p unilaterală=0,0005). Eficacitatea a favorizat în mod constant administrarea letermovir în cadrul subgrupurilor bazate pe caracteristicile subiectului (vârstă, sex, rasă) și a factorilor de risc pentru infecție tardivă și boală indusă de VCM. Tabelul 5 : P040: Rezultate privind eficacitatea la pacienţii la care s-a efectuat TCSH cu risc de infecție tardivă și boală indusă de VCM (abordare EO, populaţia FAS) Parametru Pacienţi la care tratamentul a eșuat* Infecție cu VCM semnificativă clinic până în săptămâna 28† Inițierea TP pe baza viremiei VCM documentate Infecţie cu VCM la nivelul organului ţintă Au întrerupt prematur studiul cu prezența viremiei VCM înainte de săptămâna 28 Diferenţa dintre tratamente ajustată în funcție de grup (letermovir (~200 zile letermovir)-Placebo (~100 zile letermovir))‡ Diferenţă (IÎ 95%) Valoare p Letermovir (~200 zile letermovir) (N=144) n (%) 4 (2,8) 2 (1,4) Placebo (~100 zile letermovir) (N=74) n (%) 14 (18,9) 13 (17,6) 1 (0,7) 11 (14,9) 1 (0,7) 2 (1,4) 2 (2,7) 1 (1,4) -16,1 (-25,8; -6,5) 0,0005 * Categoriile de eşec se exclud reciproc şi sunt bazate pe ierarhia categoriilor în ordinea prezentată. † Infecția cu VCM semnificativă clinic a fost definită ca infecţie cu VCM la nivelul organului ţintă (dovedită sau probabilă) sau inițierea TP pe baza viremiei VCM documentate și a stării clinice a subiectului. ‡ IÎ 95% şi valoarea p pentru diferenţele între tratamente din punct de vedere al proporţiei pacienţilor cu răspuns au fost calculate cu ajutorul metodei Mantel-Haenszel de ajustare a variabilelor în funcţie de grup, în care diferenţa a fost ponderată în funcţie de media armonică a dimensiunii eşantionului de pacienţi per braţ de tratament pentru fiecare grup (donator haploidentic da sau nu). A fost utilizată o valoare p unilaterală ≤0,0249 pentru declararea semnificaţiei statistice. Strategia de abordare a valorilor lipsă: abordarea Eșecului Observat (EO). În cadrul abordării EO, eşecul a fost definit prin totalitatea subiecţilor care au dezvoltat infecţie cu VCM semnificativă clinic sau care au întrerupt prematur participarea la studiu cu prezența viremiei VCM din săptămâna 14 (~100 zile) până în săptămâna 28 (~200 zile) după TCSH. N=numărul de subiecţi din fiecare grup de tratament. n (%)=numărul (proporţia) de subiecţi din fiecare subcategorie. 108 P002: Adulți VCM-seronegativi la care s-a efectuat transplant de rinichi de la un donator VCM-seropozitiv [D+/R-] Pentru evaluarea profilaxiei cu letermovir ca strategie de prevenţie a bolii cauzate de VCM la pacienți la care s-a efectuat transplant de rinichi, eficacitatea letermovir a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de non-inferioritate de fază 3 (P002) multicentric, dublu-orb, controlat cu comparator activ, efectuat la adulţi la care s-a efectuat transplant de rinichi cu risc crescut [D+/R-]. Subiecţii au fost randomizaţi (1:1) pentru a li se administra fie letermovir, fie valganciclovir. Letermovir a fost administrat concomitent cu aciclovir. Valganciclovir a fost administrat concomitent cu un placebo pentru aciclovir. Randomizarea a fost stratificată prin administrarea sau neadministrarea, în timpul inducției, a imunoterapiei antilimfocitare puternic citolitice. Tratamentul cu letermovir sau valganciclovir a fost iniţiat între ziua 0 și ziua 7 după transplantul de rinichi şi continuat până în săptămâna 28 (~200 zile) după transplant. Subiecţii au fost monitorizaţi până în săptămâna 52 după transplant. Din totalul celor 589 subiecți tratați, la 292 subiecți s-a administrat letermovir și la 297 subiecți s-a administrat valganciclovir. Vârsta mediană a fost de 51 ani (interval: 18 până la 82 ani); 72% erau bărbați; 84% erau caucazieni; 2% erau asiatici; 9% aparțineau rasei negre; 17% erau hispanici sau latino-americani; și 60% au primit un rinichi de la un donator decedat. Motivele principale cele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost boala renală chistică congenitală (17%), hipertensiunea arterială (16%) și diabetul zaharat/nefropatia diabetică (14%). Criteriul final principal de evaluare a eficacității Criteriul final principal de evaluare a eficacității evaluat în studiul P002 a fost fost incidența bolii induse de VCM (infecție cu VCM la nivelul organului ţintă sau sindrom VCM, confirmate de un comitet de adjudecare independent) până în săptămâna 52 după transplant. A fost utilizată abordarea EO, în care subiecții care au întrerupt prematur participarea la studiu din orice motiv sau la care au lipsit date la momentul respectiv nu au fost considerați pacienţi la care tratamentul a eșuat. Letermovir a demonstrat non-inferioritate față de valganciclovir în cadrul analizei criteriului final principal, după cum este evidenţiat în Tabelul 6. Tabelul 6: P002: Rezultate privind eficacitatea la pacienți la care s-a efectuat transplant de rinichi (abordare EO, populația FAS) Parametru Boală indusă de VCM* până în săptămâna 52 Diferenţa dintre tratamente ajustată în funcție de grup (Letermovir-Valganciclovir)† Diferență (IÎ 95%) Letermovir (N=289) n (%) 30 (10,4) Valganciclovir (N=297) n (%) 35 (11,8) -1,4 (-6,5; 3,8)‡ * cazuri de boală indusă de VCM, confirmate de un comitet de adjudecare independent. † IÎ 95% pentru diferenţele între tratamente din punct de vedere al proporţiei pacienţilor cu răspuns au fost calculate cu ajutorul metodei Mantel-Haenszel de ajustare a variabilelor în funcţie de grup, în care diferenţa a fost ponderată în funcţie de media armonică a dimensiunii eşantionului de pacienţi per braţ de tratament pentru fiecare grup (administrarea/neadministrarea, în timpul inducției, a imunoterapiei antilimfocitare puternic citolitice). ‡ Pe baza unei marje de non-inferioritate de 10%, letermovir este non-inferior față de valganciclovir. Strategia de abordare a valorilor lipsă: abordarea Eșecului Observat (EO). În cadrul abordării EO, participanții care au întrerupt prematur participarea la studiu din orice motiv nu au fost considerați pacienţi la care tratamentul a eșuat. Notă: Subiecților randomizați în grupul de tratament cu letermovir li s-a administrat aciclovir pentru profilaxia infecțiilor cu virusul herpes simplex (VHS) și virusul varicelo-zosterian (VVZ). Subiecților randomizați în grupul de tratament cu valganciclovir li s-a administrat un placebo pentru aciclovir. N=numărul de subiecţi din fiecare grup de tratament. n (%)=numărul (proporţia) de subiecţi din fiecare subcategorie. 109 Eficacitatea a fost comparabilă în cadrul tuturor subgrupurilor, incluzând sexul, vârsta, rasa, regiunea și administrarea/neadministrarea, în timpul inducției, a imunoterapiei antilimfocitare puternic citolitice. Copii şi adolescenţi P030: Copii şi adolescenţi la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoietice Pentru evaluarea profilaxiei cu letermovir ca strategie de prevenţie a infecţiei sau bolii cauzate de VCM la copii și adolescenți la care s-a efectuat transplant, eficacitatea letermovir a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 2b (P030) multicentric, deschis, cu un singur braț la copii și adolescenți la care s-a efectuat un TCSH alogen. Medicația de studiu a fost inițiată după TCSH (ziua 0-28 după TCSH) și a continuat până în săptămâna 14 după TCSH. Medicația de studiu a fost administrată fie pe cale orală, fie intravenoasă; doza de letermovir a fost bazată pe vârstă, greutate corporală și formă farmaceutică. Dintre cei 63 subiecți tratați, 8 aveau vârsta de 0 până la mai puțin de 2 ani, 27 aveau vârsta de 2 până la mai puțin de 12 ani și 28 aveau vârsta de 12 până la mai puțin de 18 ani. La momentul inițial, 87% dintre subiecți au primit o schema de tratament mieloablativ, 67% erau tratați cu ciclosporină și 27% erau tratați cu tacrolimus. Motivele principale cele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost leucemia mieloidă acută (18%) și anemia aplastică (10%) în cadrul populației totale și imunodeficiența combinată (37,5%) și limfohistiocitoza hemofagocitară familială (25,0%) la copiii cu vârsta sub 2 ani. Criteriul final secundar de evaluare a eficacității Criteriile finale de evaluare a eficacității din cadrul P030 au fost secundare și au inclus incidența infecției semnificative clinic cu VCM până în săptămâna 14 după TCSH și până în săptămâna 24 după TCSH. Infecția semnificativ clinică cu VCM a fost definită fie ca apariția infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă, fie inițierea TP anti-VCM pe baza viremiei VCM documentate și a stării clinice a subiectului. Incidența infecției semnificativ clinice cu VCM a fost de 7,1% și 10,7% până în săptămâna 14 după TCSH și, respectiv, în săptămâna 24 după TCSH. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice La subiecții adulți sănătoși, farmacocinetica letermovir a fost caracterizată ulterior administrării acestuia pe cale orală şi intravenoasă. Expunerea la letermovir a crescut mai mult decât proporţional cu doza, atât în cazul administrării orale, cât şi al celei intravenoase. Mecanismul de acțiune este reprezentat, probabil, de saturația/autoinhibarea OATP1B1/3. Farmacocinetica letermovir a fost, de asemenea, caracterizată după administrarea orală și intravenoasă la adulți la care s-a efectuat TCSH (vezi Tabelul 7) și la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH (vezi Tabelul 9 și Tabelul 10) și după administrarea orală la adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi (vezi Tabelul 8). Subiecţi adulți sănătoşi Valorile mediei geometrice a ASC şi Cmax la starea de echilibru au fost de 71 500 ng•oră/ml şi, respectiv, de 13 000 ng/ml, în cazul administrării pe cale orală a unei doze de letermovir de 480 mg o dată pe zi. Letermovir a atins starea de echilibru într-un interval de 9 până la 10 zile, cu o rată a acumulării de 1,2 pentru ASC şi de 1 pentru Cmax. Adulți la care s-a efectuat TCSH ASC pentru letermovir a fost estimată prin analize de farmacocinetică populaţională pe baza datelor din studiul P001 de fază 3 (vezi Tabelul 7). Diferenţele privind expunerea între schemele de tratament nu sunt relevante clinic; profilul de eficacitate a fost concordant pentru toate valorile de expunere observate în cadrul studiului P001. 110 Tabelul 7: Valorile ASC pentru letermovir (ng•oră/ml) la adulții la care s-a efectuat TCSH Schemă de tratament Valoare mediană (Interval de predicţie 90%)* 34 400 (16 900, 73 700) 480 mg administrare orală, fără ciclosporină 480 mg administrare intravenoasă, fără ciclosporină 240 mg administrare orală, concomitent cu ciclosporină 240 mg administrare intravenoasă, concomitent cu ciclosporină * Estimări post-hoc la nivelul populaţiei din cadrul analizei de farmacocinetică populaţională utilizând date din studiile de fază 3 100 000 (65 300, 148 000) 70 300 (46 200, 106 000) 60 800 (28 700, 122 000) Adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi ASC pentru letermovir a fost estimată prin analiză farmacocinetică populaţională pe baza datelor din studiul P002 de fază 3 (vezi Tabelul 8). Profilul de eficacitate a fost concordant pentru toate valorile de expunere observate în cadrul studiului P002. Tabelul 8: Valorile ASC pentru letermovir (ng•oră/ml) la adulţii la care s-a efectuat transplant de rinichi Schemă de tratament Valoare mediană (Interval de predicţie 90%)* 62 200 (28 900, 145 000) 480 mg administrare orală, fără ciclosporină 240 mg administrare orală, concomitent cu ciclosporină * Valorile mediane și intervalele de predicție 90% se bazează pe simulări folosind modelul de farmacocinetică populațională cu variabilitate interindividuală din cadrul studiului de fază 3. Notă: Farmacocinetica letermovir nu a fost studiată după administrarea intravenoasă la pacienţii la care s-a efectuat transplant de rinichi; cu toate acestea, ASC proiectată după administrarea intravenoasă este similară cu modelul ASC prognozat după administrare intravenoasă la pacienţii la care s-a efectuat TCSH (vezi Tabelul 7). 57 700 (26 900, 135 000) Absorbţie La subiecții adulți sanătoși, letermovir a fost absorbit rapid, valoarea mediană a timpului până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) situându-se între 1,5 şi 3 ore, iar ulterior concentraţia plasmatică a scăzut în manieră bifazică. La adulții la care s-a efectuat TCSH, biodisponibilitatea letermovir a fost estimată la aproximativ 35% în cazul administrării orale a dozei de letermovir de 480 mg o dată pe zi, fără ciclosporină. Variabilitatea interindividuală a biodisponibilităţii a fost estimată ca fiind de aproximativ 37%. La adulții la care s-a efectuat transplant de rinichi, biodisponibilitatea letermovir a fost estimată la aproximativ 60% în cazul administrării orale a dozei de letermovir de 480 mg o dată pe zi, fără ciclosporină. Efectul ciclosporinei La adulții la care s-a efectuat TCSH, administrarea concomitentă de ciclosporină a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice de letermovir, ca urmare a inihibării OATP1B. La pacienți, biodisponibilitatea letermovir a fost estimată la aproximativ 85% în cazul administrării orale a unei doze de letermovir de 240 mg o dată pe zi, concomitent cu ciclosporină. În cazul în care se administrează letermovir concomitent cu ciclosporină, doza recomandată de letermovir este de 240 mg o dată pe zi la pacienți adulți și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg (vezi pct. 4.2). Dacă letermovir este administrat pe cale orală concomitent cu 111 ciclosporină la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg, doza trebuie redusă (vezi pct. 4.2). Efectul alimentelor La subiecții adulți sănătoși, administrarea orală a unei doze unice de letermovir comprimate de 480 mg împreună cu o masă standard bogată în lipide şi hipercalorică nu a avut niciun efect asupra valorii totale de expunere (ASC) şi a avut drept rezultat o creştere de aproximativ 30% a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) de letermovir. Letermovir comprimate poate fi administrat oral cu sau fără alimente, așa cum s-a utilizat și în studiile clinice (vezi pct. 4.2). La subiecții adulți sănătoși, administrarea orală a unei doze unice de letermovir granule de 240 mg cu alimente moi (budincă sau piure de mere) a dus la o creștere de aproximativ 13% și 20% a valorii totale de expunere (ASC) și a avut drept rezultat o creștere de aproximativ 25% și 33% a concentrației plasmatice maxime (Cmax) de letermovir. Letermovir granule poate fi administrat cu alimente moi, așa cum s-a utilizat în studiul clinic pediatric (vezi pct. 4.2). Distribuţie Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, valoarea medie a volumului de distribuţie la starea de echilibru este estimată la 45,5 l după administrarea pe cale intravenoasă la adulții la care s-a efectuat TCSH. In vitro, letermovir se leagă în proporţie mare (98,2%) de proteinele plasmatice umane, independent de intervalul de concentrații plasmatice (de la 3 la 100 mg/l ) evaluat. La concentrații plasmatice mai mici s-a observat o anumită saturație. Coeficientul de partiţie sânge/plasmă al letermovir este 0,56 şi este independent de intervalul concentraţiilor plasmatice (0,1 - 10 mg/l) evaluat in vitro. În studiile preclinice privind distribuţia letermovir la nivelul organelor şi ţesuturilor, cele mai mari concentraţii de letermovir au fost observate la nivelul tractului gastrointestinal, canalului biliar şi al ficatului, iar cele mai scăzute concentraţii, la nivelul creierului. Metabolizare Componenta predominantă de la nivel plasmatic rezultată în urma metabolizării letermovir este reprezentată de medicamentul nemodificat (96,6%). Nu au fost detectați metaboliţi de importanţă majoră la nivel plasmatic. Letermovir este parţial eliminat prin glucuronoconjugare mediată de UGT1A1/1A3. Eliminare Valoarea medie aparentă a timpului final de înjumătăţire plasmatică pentru letermovir este de aproximativ 12 ore în cazul administrării intravenoase a dozei de 480 mg de letermovir la subiecţii adulți sănătoşi. Căile principale de eliminare a letermovirului sunt excreția biliară și, de asemenea, glucuronoconjugarea directă. Procesul implică transportorii de captare hepatocitari OATP1B1 și OATP1B3, urmând glucuronoconjugarea catalizată de UGT1A1/3. Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, clearance-ul aparent (Cl) al letermovirului la starea de echilibru este estimat la 4,84 l/oră după administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de letermovir de 480 mg la adulții la care s-a efectuat TCSH. Variabilitatea interindividuală a Cl a fost estimată ca fiind de aproximativ 24,6%. Excreţie După administrarea orală de letermovir marcat radioactiv, componenta marcată radioactiv a fost recuperată în proporţie de 93,3% din materiile fecale. În cea mai mare parte, letermovir a fost excretat pe cale biliară, sub formă nemodificată, doar o cantitate minoră (6% din doza administrată) fiind prezentă în materiile fecale sub forma metabolitului acil-glucuroconjugat al substanţei active. Acil- 112 glucuronoconjugatul este instabil în materiile fecale. Cantitatea de letermovir excretată pe cale urinară a fost neglijabilă (< 2% din doză). Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi Insuficienţă hepatică Valoarea ASC pentru letermovir nelegat de proteine a fost de aproximativ 81% şi de 4 ori mai mare la subiecţii adulți cu insuficienţă hepatică moderată (Clasificarea Child-Pugh clasa B [CP-B], scor 7-9) şi, respectiv, insuficienţă hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C [CP-C], scor 10-15), comparativ cu subiecţii adulți sănătoşi. Modificările valorilor de expunere la letermovir în cazul subiecţilor adulți cu insuficienţă hepatică moderată nu sunt relevante clinic. Sunt anticipate creşteri pronunțate ale expunerilor la letermovir în formă nelegată în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată asociată cu insuficiență renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2). Insuficienţă renală Studiu clinic în cadrul unei populații cu insuficiență renală Valoarea ASC pentru letermovir nelegat de proteine a fost de aproximativ 115 şi 81% mai mare la subiecţii adulți cu insuficienţă renală moderată (RFGe de la 31,0 până la 56,8 ml/min/1,73 m2) şi, respectiv, severă (RFGe de la 11,9 până la 28,1 ml/min/1,73m2), comparativ cu subiecţii adulți sănătoşi. Modificările valorilor de expunere la letermovir ca urmare a insuficienţei renale moderate sau severe nu sunt relevante din punct de vedere clinic. Subiecții cu BRST nu au fost incluși în studii. După transplant de rinichi (P002) Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, ASC pentru letermovir a fost cu aproximativ 12%, 27% și 35% mai mare la subiecții adulți cu insuficiență renală ușoară (ClCr mai mare sau egal cu 60 până la mai puțin de 90 ml/min), moderată (ClCr mai mare sau egal cu 30 până la mai puțin de 60 ml/min) și, respectiv, severă (ClCr mai mare sau egal cu 15 până la mai puțin de 30 ml/min), comparativ cu subiecții adulți cu ClCr mai mare sau egal cu 90 ml/min. Aceste modificări nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic. Greutatea corporală Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la subiecți adulți sănătoși, se estimează că valoarea ASC pentru letermovir este cu 18,7% mai mică la subiecţii cu greutatea corporală cuprinsă între 80 şi 100 kg, comparativ cu subiecţii a căror greutate corporală este de 67 kg. Pe baza analizei farmacocinetice populaționale la pacienții adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi (P002), se estimează că valoarea ASC pentru letermovir este cu 26% mai mică la subiecții cu o greutate corporală mai mare de 80 kg, comparativ cu subiecții a căror greutate corporală este mai mică sau egală cu 80 kg. Aceste diferenţe nu sunt considerate relevante clinic. Rasa Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la subiecți adulți sănătoși, se estimează că valoarea ASC pentru letermovir este cu 33,2% mai mare la subiecţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni. Această diferenţă nu este considerată relevantă clinic. Sex Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, nu există nicio diferenţă în ceea ce priveşte farmacocinetica letermovir între subiecţii adulți de sex feminin, comparativ cu cei de sex masculin. Vârstnici Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, vârsta nu are niciun efect asupra farmacocineticii letermovir. Nu este necesară nicio ajustare a dozei în funcţie de vârstă. Copii şi adolescenţi ASC pentru letermovir la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH a fost estimată prin analiză de farmacocinetică populațională pe baza datelor de FC observate în studiul P030 (vezi Tabelul 9 și Tabelul 10). Valorile de expunere pentru copii și adolescenții la care s-a efectuat TCSH, pentru toate 113 percentilele de greutate corporală, se încadrează în intervalul valorilor de expunere atinse de valorile de expunere de referință pentru adulți la care s-a efectuat TCSH (vezi Tabelul 7). Tabelul 9: Valorile ASC (ng•oră/ml) pentru letermovir în urma administrării pe cale orală la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH Greutate corporală Administrare orală, fără ciclosporină 30 kg și peste 480 mg 15 kg până la mai puțin de 30 kg 7,5 kg până la mai puțin de 15 kg 5 kg până la mai puțin de 7,5 kg 240 mg 120 mg 80 mg Valoare mediană (Interval de predicţie 90%)* 39 100 (18 700-81 300) 38 900 (20 200-74 300) 32 000 (16 700-59 300) 30 600 (16 200-55 000) Administrare orală, concomitent cu ciclosporină 240 mg 120 mg 60 mg 40 mg Valoare mediană (Interval de predicţie 90%)* 49 100 (23 200-104 000) 51 000 (26 600-98 200) 41 600 (22 300-81 100) 39 000 (20 600-72 000) * Valorile mediane și intervalele de predicție 90% se bazează pe simulări folosind modelul de farmacocinetică populațională cu variabilitate interindividuală la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH. Tabelul 10: Valorile ASC (ng•oră/ml) pentru letermovir în urma administrării pe cale intravenoasă la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH Greutate corporală 30 kg și peste 15 kg până la mai puțin de 30 kg 7,5 kg până la mai puțin de 15 kg 5 kg până la mai puțin de 7,5 kg Administrare intravenoasă, fără ciclosporină Valoare mediană (Interval de predicţie 90%)* Administrare intravenoasă, concomitent cu ciclosporină 480 mg 120 mg 60 mg 40 mg 111 000 (55 700-218 000) 57 200 (29 700-113 000) 46 000 (24 300-83 900) 43 400 (24 300-81 000) 240 mg 120 mg 60 mg 40 mg Valoare mediană (Interval de predicţie 90%)* 59 800 (28 400-120 000) 61 100 (29 900-121 000) 49 200 (25 800-93 800) 45 900 (24 900-82 200) * Valorile mediane și intervalele de predicție 90% se bazează pe simulări folosind modelul de farmacocinetică populațională cu variabilitate interindividuală la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH. 5.3 Date preclinice de siguranţă Profilul general de toxicitate Toxicitatea testiculară ireversibilă a fost observată numai la şobolan la expuneri sistemice (ASC) ≥ 3 ori mai mari decât expunerile la om în urma administrării dozei recomandate la om (DRO). Acest tip de toxicitate s-a manifestat prin degenerescenţa tubilor seminiferi şi oligospermie şi reziduuri celulare în canalele epididimare, asociate cu scăderea masei testiculelor şi a canalelor epididimare. Nu s-a observat toxicitate testiculară la şobolan la expuneri (ASC) similare cu cele ale expunerilor la om în urma administrării DRO. Toxicitatea testiculară nu a fost observată la şoareci şi maimuţe la administrarea dozelor maxime testate, la expuneri de până la 4 ori şi, respectiv, 2 ori mai mari decât expunerile la om în urma administrării DRO. Nu se cunoaşte relevanţa acestui aspect la om. 114 Carcinogeneza Un studiu de carcinogenitate cu administrare orală cu durata de 6 luni, efectuat la șoareci transgenici RasH2 (Tg.RasH2), nu a evidențiat nicio dovadă de tumorigeneză relevantă pentru om până la cele mai mari doze testate, 150 mg/kg și zi și 300 mg/kg și zi la masculi și, respectiv, femele. Mutageneza Letermovir nu a evidenţiat genotoxicitate la evaluarea printr-o serie de teste in vitro sau in vivo, inclusiv teste de mutagenitate microbiană, pentru aberaţii cromozomiale pe celule ovariene de hamster chinezesc şi în cadrul unui studiu in vivo al micronucleelor la şoarece. Reproducere Fertilitatea În cadrul studiilor privind fertilitatea şi fazele incipiente de dezvoltare embrionară la şobolan nu au fost observate efecte ale letermovir asupra fertilităţii la femele. La şobolanii masculi s-a observat o scădere a concentraţiei spermei, reducerea motilităţii spermatozoizilor şi scăderea fertilităţii la expuneri sistemice ≥ de 3 ori faţă de ASC atinse la om în urma administrării DRO (vezi Profilul general de toxicitate). La maimuţe mature la care s-a administrat letermovir, nu au existat dovezi care să ateste toxicitatea testiculară conform evaluării histopatologice, măsurării dimensiunilor testiculelor, analizei concentrațiilor de hormoni din sânge (hormonul de stimulare foliculară, inhibina B şi testosteronul) şi evaluării spermei (numărul, motilitatea şi morfologia spermatozoizilor) la expuneri sistemice de aproximativ 2 ori mai mari decât ASC la om în urma administrării DRO. Dezvoltare La şobolani, toxicitatea maternă (incluzând reducerea creşterii ponderale) a fost observată la doze de 250 mg/kg şi zi (de aproximativ 11 ori mai mari decât ASC la administrarea DRO); la pui s-a observat scăderea greutăţii fetusului, asociată cu întârzierea procesului de osificare, fetuşi uşor edematoşi şi o incidenţă crescută a cazurilor de cordon ombilical scurt şi de variaţii şi malformaţii la nivelul vertebrelor, coastelor şi pelvisului. Nu au fost observate efecte asupra femelei gestante sau asupra dezvoltării puilor la doza de 50 mg/kg şi zi (de aproximativ 2,5 ori mai mare decât ASC la administrarea DRO). La iepuri, toxicitatea maternă (incluzând decese şi avorturi) a fost observată la administrarea unor doze de 225 mg/kg şi zi (de aproximativ 2 ori mai mari decât ASC în urma administrării DRO); la pui s-a observat o creştere a incidenţei malformaţiilor şi variaţiilor la nivelul vertebrelor şi coastelor. În studiul privind dezvoltarea pre- şi postnatală, letermovir a fost administrat oral la femele de şobolan gestante. Nu au fost identificate efecte toxice asupra dezvoltării până la doza maximă testată (de 2 ori mai mare decât ASC în urma administrării DRO). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Celuloză microcristalină (E460) Croscarmeloză sodică (E468) Povidonă (E1201) Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551) Stereat de magneziu (E470b) Lactoză monohidrat Hipromeloză (E464) Dioxid de titan (E171) 115 Triacetină Oxid galben de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Plicuri din polietilen tereftalat (PET)/folie de aluminiu/polietilenă liniară de joasă densitate (PELJD). Fiecare cutie conține 30 de plicuri. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Pregătire PREVYMIS granule se administrează pe cale orală amestecat cu alimente moi sau prin sondă NG sau sondă G. Pregătirea și administrarea granulelor amestecate cu alimente moi Consultați Instrucțiuni de utilizare pentru detalii despre pregătirea și administrarea PREVYMIS granule amestecat cu alimente moi. • • • • PREVYMIS granule nu se zdrobește și nu se mestecă. Se presară PREVYMIS granule peste 1 până la 3 lingurițe de alimente moi care sunt la temperatura camerei sau mai reci. Nu se folosesc alimente fierbinți. Exemple de alimente moi includ piureul de mere sau iaurtul. Se amestecă PREVYMIS granule cu alimentele moi. Se administrează întregul amestec într-un interval de 10 minute de la amestecarea PREVYMIS granule cu alimentele moi. Pregătirea și administrarea prin sondă NG sau sondă G Consultați Instrucțiuni de utilizare, Tabelul 11 (sondă NG) și Tabelul 12 (sondă G) pentru detalii despre pregătirea și administrarea PREVYMIS granule prin sondă NG sau sondă G. • • • • Folosind seringa se distribuie volumul inițial de lichid la temperatura camerei (lapte, suc de mere, formulă de lapte pentru sugari sau apă) într-o măsură pentru medicamente. Atunci când se administrează prin sondă G, PREVYMIS granule nu se amestecă cu apă. Nu se amestecă PREVYMIS granule cu lichid fierbinte sau rece (refrigerat). Se toarnă PREVYMIS granule în lichidul din măsura pentru medicamente. Se așteaptă 10 minute. Nu se agită și nu se rotește măsură pentru medicamente. PREVYMIS granule nu se vor dizolva, dar se vor împrăștia sau se vor dispersa. Se amestecă compoziția cu seringa. Se administrează întregul amestec folosind seringa și sonda NG sau sonda G. 116 • • • Folosind seringa se distribuie volumul de clătire de lichid la temperatura camerei (lapte, suc de mere, formulă de lapte pentru sugari sau apă) în măsura pentru medicamente. Atunci când se administrează PREVYMIS prin sondă G, nu se clătește măsura pentru medicamente cu apă. Se amestecă compoziția cu seringa. Se administrează întregul amestec de clătire folosind seringa și sonda NG sau sonda G. Se spală sonda NG sau sonda G cu volumul de apă recomandat de producător. Tabelul 11: Recomandări pentru administrarea PREVYMIS granule în plic prin sondă NG Doză Sondă NG * 120 mg până la 480 mg 40 mg până la 80 mg Orice sondă NG ≥ 8 Fr Sondă NG PUR 5 Fr sau Orice sondă NG ≥ 6 Fr Tip lichid Lapte, suc de mere, formulă de lapte pentru sugari sau apă Tip seringㆠRecipient amestecare Volum inițial (ml) Volum clătire (ml) Seringă ENFit sau cu vârf tip cateter, de dimensiunea portivită Măsură pentru medicamente 15 15 3 2 * Fr = French; PUR = poliuretan † Cu seringa ENFit, este necesar un pai pentru medicamente (orificiu mare) pentru a ajuta la extragerea amestecului din măsura pentru medicamente. Tabelul 12: Recomandări pentru administrarea PREVYMIS granule în plic prin sondă G Doză Sondă G * 120 mg până la 480 mg Orice sondă G 40 mg până la 80 mg Orice sondă G 12 Fr Tip lichid Lapte, suc de mere sau formulă de lapte pentru sugari A nu se folosi apă Tip seringㆠRecipient amestecare Volum inițial (ml) Volum clătire (ml) Seringă ENFit sau cu vârf tip cateter, de dimensiunea portivită Măsură pentru medicamente 15 15 3 2 * Fr = French † Cu seringa ENFit, este necesar un pai pentru medicamente (orificiu mare) pentru a ajuta la extragerea amestecului din măsura pentru medicamente. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢà Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1245/005 EU/1/17/1245/006 117 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 8 ianuarie 2018 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 24 august 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 118 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 119 A. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului(fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Organon Heist bv Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg Belgia Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. • ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. • CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 120 • Obligații pentru îndeplinirea măsurilor post-autorizare DAPP trebuie să finalizeze, în intervalul de timp specificat, următoarele măsuri: Descrierea Pentru a optimiza nivelul de asigurare a sterilității (Sterility assurance level- SAL) în procesul de fabricație, deținătorul autorizației de punere pe piață trebuie să pună în aplicare măsurile descrise în Protocolul post-autorizare privind gestionarea modificărilor (Post Approval Change Management Protocol - PACMP) stabilit cu CHMP privind elaborarea, validarea și introducerea sterilizării terminale. Data de finalizare 31 martie 2025 (Pasul 3 al PACMP) 121 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 122 A. ETICHETAREA 123 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Cutie pentru comprimate filmate de 240 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI PREVYMIS 240 mg comprimate filmate letermovir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine letermovir 240 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 28x1 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu o cantitate suficientă de apă. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 124 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1245/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE PREVYMIS 240 mg comprimate 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 125 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER Blister pentru comprimate filmate de 240 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI PREVYMIS 240 mg comprimate letermovir 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ MSD 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 126 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Cutie pentru comprimate filmate de 480 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI PREVYMIS 480 mg comprimate filmate letermovir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine letermovir 480 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 28x1 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu o cantitate suficientă de apă. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 127 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1245/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE PREVYMIS 480 mg comprimate 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 128 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER Blister pentru comprimate filmate de 480 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI PREVYMIS 480 mg comprimate letermovir 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ MSD 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 129 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Cutie pentru 240 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI PREVYMIS 240 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă letermovir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare flacon a 12 ml conţine letermovir 240 mg. Fiecare ml conţine letermovir 20 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine sodiu și ciclodextrină. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Concentrat pentru soluție perfuzabilă 1 flacon 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare intravenoasă după diluare, trebuie perfuzat printr-un filtru în linie. Pentru o singură utilizare 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 130 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1245/003 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 131 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI Eticheta flaconului pentru 240 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA/CĂILE DE ADMINISTRARE PREVYMIS 240 mg concentrat steril letermovir i.v., trebuie perfuzat printr-un filtru în linie. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL CA MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 6. ALTE INFORMAŢII MSD 132 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Cutie pentru 480 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI PREVYMIS 480 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă letermovir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare flacon a 24 ml conţine letermovir 480 mg. Fiecare ml conţine letermovir 20 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine sodiu și ciclodextrină. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Concentrat pentru soluţie perfuzabilă 1 flacon 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare intravenoasă după diluare, trebuie perfuzat printr-un filtru în linie. Pentru o singură utilizare 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 133 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1245/004 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 134 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI Eticheta flaconului pentru 480 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA/CĂILE DE 1. ADMINISTRARE PREVYMIS 480 mg concentrat steril letermovir i.v., trebuie perfuzat printr-un filtru în linie. 2. MOD DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL CA MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 6. ALTE INFORMAŢII MSD 135 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Cutie pentru 20 mg granule în plic 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI PREVYMIS 20 mg granule în plic letermovir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare plic cu granule conţine letermovir 20 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Granule în plic 30 plicuri 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Înainte de utilizare, a se citi prospectul și instrucțiunile de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 136 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1245/005 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE PREVYMIS 20 mg granule 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 137 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI Plic pentru 20 mg granule 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA/CĂILE DE ADMINISTRARE PREVYMIS 20 mg granule letermovir 2. MODUL DE ADMINISTRARE Administrare orală 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL CA MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 6. ALTE INFORMAŢII MSD 138 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Cutie pentru 120 mg granule în plic 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI PREVYMIS 120 mg granule în plic letermovir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare plic cu granule conţine letermovir 120 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Granule în plic 30 plicuri 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Înainte de utilizare, a se citi prospectul și instrucțiunile de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 139 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1245/006 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE PREVYMIS 120 mg granule 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 140 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI Plic pentru 120 mg granule 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA/CĂILE DE ADMINISTRARE PREVYMIS 120 mg granule letermovir 2. MODUL DE ADMINISTRARE Administrare orală 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL CA MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 6. ALTE INFORMAŢII MSD 141 B. PROSPECTUL 142 Prospect: Informații pentru pacient PREVYMIS 240 mg comprimate filmate PREVYMIS 480 mg comprimate filmate letermovir Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. • Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. • Dacă aveţi întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. • • Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este PREVYMIS şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi PREVYMIS Cum să luaţi PREVYMIS Reacţii adverse posibile Cum se păstrează PREVYMIS Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este PREVYMIS şi pentru ce se utilizează PREVYMIS este un medicament antiviral eliberat pe bază de prescripție medicală care conţine substanţa activă letermovir. PREVYMIS este un medicament destinat: • adulţilor, adolescenților și copiilor cu greutatea corporală de cel puțin 15 kg cărora li s-a efectuat recent un transplant de celule stem (măduvă osoasă) adulţilor, adolescenților și copiilor cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg cărora li s-a efectuat recent un transplant de rinichi. • Acest medicament ajută la prevenirea bolii cauzate de VCM („virus citomegalic”). VCM este un virus. Pe majoritatea persoanelor, VCM nu le afectează. Cu toate acestea, dacă sistemul dumneavoastră imunitar este slăbit după ce ați efectuat un transplant de celule stem sau un transplant de rinichi, este posibil să aveți un risc crescut de a vă îmbolnăvi de la VCM. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi PREVYMIS Nu luaţi PREVYMIS dacă: • sunteţi alergic la letermovir sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). luaţi oricare dintre aceste medicamente: pimozidă - utilizată pentru tratamentul sindromului Tourette alcaloizi din ergot (precum ergotamina şi dihidroergotamina) - utilizaţi pentru durerea de cap de tip migrenă. luați următorul medicament / produs naturist pe bază de plante: • • o o o sunătoare (Hypericum perforatum) 143 Nu luați PREVYMIS dacă oricare dintre cele de mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră. Dacă nu sunteți sigur, discutați cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală înainte să luați PREVYMIS. Dacă luați PREVYMIS împreună cu ciclosporină, nu luați următoarele medicamente: o o dabigatran – utilizat pentru cheagurile de sânge atorvastatină, simvastatină, rosuvastatină, pitavastină – utilizate pentru valori mari ale colesterolului Atenționări și precauții Dacă luați, de asemenea, și un medicament pentru colesterol crescut (vezi lista medicamentelor de la punctul „PREVYMIS împreună cu alte medicamente” de mai jos), trebuie să spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă aveți dureri musculare inexplicabile sau alte dureri mai ales dacă vă simțiți rău sau aveți febră. Poate trebuie ca medicamentul sau doza să fie schimbate. Pentru informații suplimentare, citiți prospectul pentru celălalt medicament pe care îl luați. Pot fi necesare teste de sânge suplimentare pentru a monitoriza următoarele medicamente: ciclosporină, tacrolimus, sirolimus • • voriconazol Copii şi adolescenţi PREVYMIS nu este pentru utilizare la copii cu greutate mai mică de 5 kg cu transplant de celule stem (măduvă osoasă) sau la copii cu greutate mai mică de 40 kg cu transplant de rinichi. Acest lucru se datorează faptului că PREVYMIS nu a fost evaluat la aceste grupe de pacienți. PREVYMIS împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Acest lucru este determinat de faptul că PREVYMIS poate modifica acţiunea altor medicamente, şi alte medicamente pot modifica acţiunea PREVYMIS. Medicul dumneavoastră sau farmacistul vă vor spune dacă este sigur să luaţi PREVYMIS împreună cu alte medicamente. Există unele medicamente pe care nu trebuie să le luați împreună cu PREVYMIS (vezi lista de la „Nu luaţi PREVYMIS dacă:”). Există câteva medicamente suplimentare pe care nu trebuie să le luați împreună cu PREVYMIS și ciclosporină (vezi lista de la „Dacă luați PREVYMIS împreună cu ciclosporină, nu luați următoarele medicamente:”). De asemenea, spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare din următoarele medicamente. Trebuie să procedați astfel deoarece medicul dumneavoastră poate să schimbe medicamentele pe care le luați sau să modifice doza acestor medicamente: • • • • • voriconazol - pentru infecţii fungice • alfentanil - pentru durere severă fentanil - pentru durere severă chinidină - pentru ritm anormal al bătăilor inimii ciclosporină, tacrolimus, sirolimus - utilizate pentru a preveni respingerea transplantului statine, precum atorvastatină, fluvastină, rosuvastatină, simvastatină, pravastină, pitavastatină - pentru valori mari ale colesterolului • gliburidă, repaglinidă - pentru concentraţii crescute de zahăr în sânge • carbamazepină, fenobarbital, fenitoină - pentru crize convulsive (sau convulsii) • dabigatran, warfarină - pentru subţierea sângelui sau pentru cheagurile de sânge • midazolam - utilizat ca sedativ • amiodaronă - utilizată pentru a corecta bătăile neregulate ale inimii • • omeprazol, pantoprazol - pentru ulcer la stomac și alte probleme la stomac • nafcilină - pentru infecții bacteriene • contraceptive orale de tip steroidian - pentru contracepție rifabutină, rifampicină - pentru infecții micobacteriene 144 tioridazină - pentru tulburări psihice • • bosentan - pentru presiune crescută a sângelui în vasele de sânge de la nivelul plămânilor • • modafinil - pentru a menține starea de veghe efavirenz, etravirină, nevirapină, lopinavir, ritonavir - pentru infecția cu HIV Puteţi cere medicului dumneavoastră sau farmacistului o listă cu medicamente care pot interacţiona cu PREVYMIS. Sarcina Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte a lua acest medicament. PREVYMIS nu este recomandat în sarcină. Aceasta deoarece medicamentul nu a fost studiat în sarcină și nu se știe dacă PREVYMIS va dăuna copilului dumneavoastră pe durata sarcinii. Alăptarea Dacă alăptaţi sau intenţionaţi să alăptaţi, adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte a lua acest medicament. În timp ce luați PREVYMIS nu este recomandată alăptarea. Aceasta deoarece nu se cunoaşte dacă PREVYMIS trece în laptele mamei și ajunge la copil. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor PREVYMIS poate avea influență minoră asupra capacității dumneavoastre de a conduce vehicule și de a folosi utilaje (vezi mai jos pct. 4 „Reacţii adverse posibile”). Unii pacienți au raportat fatigabilitate (senzație de oboseală intensă) sau vertij (senzație de învârtire) în timpul tratamentului cu PREVYMIS. Dacă prezentați oricare dintre aceste reacții adverse, nu conduceți și nu folosiți utilaje până la dispariția efectului. PREVYMIS conţine lactoză PREVYMIS conţine lactoză monohidrat. Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, discutați cu medicul dumneavoastră înainte a lua acest medicament. PREVYMIS conţine sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum să luaţi PREVYMIS Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Cât de mult să luaţi Doza dumneavoastră de PREVYMIS depinde de greutatea dumneavoastră corporală și dacă luați și ciclosporină. Medicul dumneavoastră vă va spune câte comprimate să luați. • • • Luați PREVYMIS conform instrucțiunilor o dată pe zi. Luaţi PREVYMIS la aceeaşi oră în fiecare zi. Luaţi medicamentul cu sau fără alimente. Dozele recomandate de PREVYMIS, administrate pe cale orală, sunt prezentate în Tabelul 1 și Tabelul 2. 145 Tabelul 1: Dozele recomandate de PREVYMIS comprimate filmate fără ciclosporină Greutate corporală Doza zilnică PREVYMIS administrată pe cale orală 30 kg și peste 480 mg Număr de comprimate PREVYMIS administrate o dată pe zi Un comprimat de 480 mg sau Două comprimate de 240 mg 15 kg până la mai puțin de 30 kg 240 mg Un comprimat de 240 mg Tabelul 2: Dozele recomandate de PREVYMIS comprimate filmate cu ciclosporină Greutate corporală Doza zilnică PREVYMIS administrată pe cale orală 30 kg și peste 15 kg până la mai puțin de 30 kg 240 mg 120 mg Număr de comprimate PREVYMIS administrate o dată pe zi Un comprimat de 240 mg Consultați prospectul PREVYMIS granule în plic Cum să îl luaţi • Înghiţiţi comprimatul întreg cu o cantitate suficientă de apă. Nu rupeţi, nu sfărâmaţi și nu mestecaţi comprimatul deoarece aceste metode nu au fost studiate. Dacă luaţi mai mult PREVYMIS decât trebuie Dacă luaţi mai mult PREVYMIS decât trebuie, contactați-l imediat pe medicul dumneavoastră. Dacă uitaţi să luaţi PREVYMIS Este foarte important să nu uitaţi sau să omiteţi o doză de PREVYMIS. • Dacă uitaţi să luați o doză, luaţi doza omisă imediat ce vă amintiţi. Cu toate acestea, dacă se apropie momentul să luați următoarea doză, renunţaţi la doza omisă. Luaţi următoarea doză la ora obişnuită. Nu luaţi o doză dublă de PREVYMIS în acelaşi timp pentru a compensa o doză uitată. Dacă nu sunteţi sigur cum trebuie să procedaţi, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. • • Nu opriți tratamentul cu PREVYMIS Nu opriți tratamentul cu PREVYMIS fără a discuta înainte cu medicul dumneavoastră. Nu rămâneţi fără tratament cu PREVYMIS. Astfel medicamentul vă va proteja cel mai bine împotriva infecției cu VCM, după ce ați făcut un transplant de celule stem sau un transplant de rinichi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane • diaree • • senzație de rău (greaţă) stare de rău (vărsături) 146 Mai puţin frecvente: pot afecta până la 1 din 100 persoane • reacţie alergică (hipersensibilitate) – semnele pot include respiraţie şuierătoare, dificultăţi la respiraţie, erupţie trecătoare pe piele sau urticarie, mâncărime, umflare • pierderea poftei de mâncare • modificări ale gustului • duerere de cap • senzație de învârtire (vertij) • durere la nivelul stomacului • teste de laborator pentru funcția ficatului (de exemplu, niveluri crescute de enzime ale ficatului) modificate spasme musculare • • valori mari ale creatininei din sânge - în teste de sânge • • umflarea mâinilor sau a picioarelor senzație de oboseală intensă (fatigabilitate) Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează PREVYMIS Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe blister după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conține PREVYMIS Substanţa activă este letermovir. Fiecare comprimat filmat conţine letermovir 240 mg sau letermovir 480 mg. Celelalte componente sunt: Nucleul comprimatului Celuloză microcristalină (E460), croscarmeloză sodică (E468), povidonă (E1201), dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551), stearat de magneziu (E470b). Filmul comprimatului Lactoză monohidrat, hipromeloză (E464), dioxid de titan (E171), triacetină, oxid galben de fer (E172), oxid roşu de fer (doar pentru comprimatele de 480 mg) (E172), ceară carnauba (E903). Vezi pct 2 „PREVYMIS conţine lactoză” și „PREVYMIS conţine sodiu”. 147 Cum arată PREVYMIS şi conţinutul ambalajului PREVYMIS 240 mg comprimat filmat („comprimat”) este un comprimat oval, de culoare galbenă, marcat cu „591” pe o față şi cu logo-ul companiei pe cealaltă față. Comprimatul are o lungime de 16,5 mm şi o lăţime de 8,5 mm. PREVYMIS 480 mg comprimat filmat („comprimat”) este un comprimat oval, biconvex, de culoare roz, marcat cu „595” pe o față şi cu logo-ul companiei pe cealaltă față. Comprimatul are o lungime de 21,2 mm şi o lăţime de 10,3 mm. Cele 28x1 comprimate sunt ambalate într-o cutie care conţine blistere tip card din poliamidă/aluminiu/PVC-aluminiu perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate (în total 28 comprimate). Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda Fabricantul Organon Heist bv Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg Belgia Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com Danmark MSD Danmark ApS Tlf.: + 45 4482 4000 dkmail@msd.com Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 medinfo@msd.de Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel. + 370 5 2780 247 dpoc_lithuania@msd.com Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 hungary_msd@merck.com Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com 148 Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 dpoc.estonia@msd.com Ελλάδα MSD Α.Φ.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 medinfo.norway@msd.com Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 dpoc_austria@merck.com España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@msd.com Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com France MSD France Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40 Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 inform_pt@merck.com România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: +40 21 529 29 00 msdromania@merck.com Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@msd.com Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 5204 201 msd.slovenia@merck.com Ísland Vistor ehf. Sími: + 354 535 7000 Italia MSD Italia S.r.l. Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) dpoc.italy@msd.com Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 info@msd.fi Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 medicinskinfo@msd.com Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: + 371 67025300 dpoc.latvia@msd.com Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA}. Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 149 Prospect: Informații pentru pacient PREVYMIS 240 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă PREVYMIS 480 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă letermovir Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a vi se administra acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. • • Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. • Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este PREVYMIS şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să vi se administreze PREVYMIS Cum se administrează PREVYMIS Reacţii adverse posibile Cum se păstrează PREVYMIS Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este PREVYMIS şi pentru ce se utilizează PREVYMIS este un medicament antiviral eliberat pe bază de prescripție medicală care conţine substanţa activă letermovir. PREVYMIS este un medicament destinat: • adulţilor, adolescenților și copiilor cu greutatea corporală de cel puțin 5 kg cărora li s-a efectuat recent un transplant de celule stem (măduvă osoasă) adulţilor, adolescenților și copiilor cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg cărora li s-a efectuat recent un transplant de rinichi. • Acest medicament ajută la prevenirea bolii cauzate de VCM („virus citomegalic”). VCM este un virus. Pe majoritatea persoanelor, VCM nu le afectează. Cu toate acestea, dacă sistemul dumneavoastră imunitar este slăbit după ce ați efectuat un transplant de celule stem sau un transplant de rinichi, este posibil să aveți un risc crescut de a vă îmbolnăvi de la VCM. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să vi se administreze PREVYMIS Nu trebuie să vi se administreze PREVYMIS dacă: • sunteţi alergic la letermovir sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). luaţi oricare dintre aceste medicamente: pimozidă - utilizată pentru tratamentul sindromului Tourette alcaloizi din ergot (precum ergotamina şi dihidroergotamina) - utilizaţi pentru durerea de cap de tip migrenă. luați următorul medicament / produs naturist pe bază de plante: • • o o o sunătoare (Hypericum perforatum) 150 Nu trebuie să vi se administreze PREVYMIS dacă oricare dintre cele de mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră. Dacă nu sunteţi sigur, discutați cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală înainte de a vi se administra PREVYMIS. Dacă luați PREVYMIS împreună cu ciclosporină, nu luați următoarele medicamente: o o dabigatran – utilizat pentru cheagurile de sânge atorvastatină, simvastatină, rosuvastatină, pitavastină – utilizate pentru valori mari ale colesterolului Atenționări și precauții Dacă luați, de asemenea, și un medicament pentru colesterol crescut (vezi lista medicamentelor de la punctul „PREVYMIS împreună cu alte medicamente” de mai jos), trebuie să spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă aveți dureri musculare inexplicabile sau alte dureri mai ales dacă vă simțiți rău sau aveți febră. Poate trebuie ca medicamentul sau doza să fie schimbate. Pentru informații suplimentare, citiți prospectul pentru celălalt medicament pe care îl luați. Pot fi necesare teste de sânge suplimentare pentru a monitoriza următoarele medicamente: ciclosporină, tacrolimus, sirolimus • • voriconazol Copii şi adolescenţi PREVYMIS nu este pentru utilizare la copii cu greutate mai mică de 5 kg cu transplant de celule stem (măduvă osoasă) sau la copii cu greutate mai mică de 40 kg cu transplant de rinichi. Acest lucru se datorează faptului că PREVYMIS nu a fost evaluat la aceste grupe de pacienți. PREVYMIS împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Acest lucru este determinat de faptul că PREVYMIS poate modifica acţiunea altor medicamente, şi alte medicamente pot modifica acţiunea PREVYMIS. Medicul dumneavoastră sau farmacistul vă vor spune dacă este sigur să luaţi PREVYMIS împreună cu alte medicamente. Există unele medicamente pe care nu trebuie să le luați împreună cu PREVYMIS (vezi lista de la „Nu trebuie să vi se administreze PREVYMIS dacă:”). Există câteva medicamente suplimentare pe care nu trebuie să le luați împreună cu PREVYMIS și ciclosporină (vezi lista de la „Dacă luați PREVYMIS împreună cu ciclosporină, nu luați următoarele medicamente:”). De asemenea, spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare din următoarele medicamente. Trebuie să procedați astfel deoarece medicul dumneavoastră poate să schimbe medicamentele pe care le luați sau să modifice doza acestor medicamente: • • • • • voriconazol - pentru infecţii fungice • alfentanil - pentru durere severă fentanil - pentru durere severă chinidină - pentru ritm anormal al bătăilor inimii ciclosporină, tacrolimus, sirolimus - utilizate pentru a preveni respingerea transplantului statine, precum atorvastatină, fluvastină, rosuvastatină, simvastatină, pravastină, pitavastatină - pentru valori mari ale colesterolului • gliburidă, repaglinidă - pentru concentraţii crescute de zahăr în sânge • carbamazepină, fenobarbital, fenitoină - pentru crize convulsive (sau convulsii) • dabigatran, warfarină - pentru subţierea sângelui sau pentru cheagurile de sânge • midazolam - utilizat ca sedativ • amiodaronă - utilizată pentru a corecta bătăile neregulate ale inimii • • omeprazol, pantoprazol - pentru ulcer la stomac și alte probleme la stomac • nafcilină - pentru infecții bacteriene • contraceptive orale de tip steroidian - pentru contracepție rifabutină, rifampicină - pentru infecții micobacteriene 151 tioridazină - pentru tulburări psihice • • bosentan - pentru presiune crescută a sângelui în vasele de sânge de la nivelul plămânilor • • modafinil - pentru a menține starea de veghe efavirenz, etravirină, nevirapină, lopinavir, ritonavir - pentru infecția cu HIV Puteţi cere medicului dumneavoastră sau farmacistului o listă cu medicamente care pot interacţiona cu PREVYMIS. Sarcina Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte a lua acest medicament. PREVYMIS nu este recomandat în sarcină. Aceasta deoarece medicamentul nu a fost studiat în sarcină și nu se ştie dacă PREVYMIS va dăuna copilului dumneavoastră pe durata sarcinii. Alăptarea Dacă alăptaţi sau intenţionaţi să alăptaţi, adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte a lua acest medicament. În timp ce luați PREVYMIS nu este recomandată alăptarea. Aceasta deoarece nu se cunoaşte dacă PREVYMIS trece în laptele mamei şi ajunge la copil. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor PREVYMIS poate avea influență minoră asupra capacității dumneavoastre de a conduce vehicule și de a folosi utilaje (vezi mai jos pct. 4 Reacţii adverse posibile). Unii pacienți au raportat fatigabilitate (senzație de oboseală intensă) sau vertij (senzație de învârtire) în timpul tratamentului cu PREVYMIS. Dacă prezentați oricare dintre aceste reacții adverse, nu conduceți și nu folosiți utilaje până la dispariția efectului. PREVYMIS conţine sodiu PREVYMIS conţine sodiu. Dacă urmaţi o dietă cu un conţinut redus de sodiu, discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte să vi se administreze acest medicament. Fiecare flacon de 240 mg conține 23 mg de sodiu (componenta principală din sărea de bucătărie). Acestă cantitate este echivalentă cu 1,15% din doza zilnică maximă recomandată pentru un adult. Fiecare flacon de 480 mg conține 46 mg de sodiu (componenta principală din sărea de bucătărie). Acestă cantitate este echivalentă cu 2,30% din doza zilnică maximă recomandată pentru un adult. PREVYMIS conţine ciclodextrină Fiecare doză de 40 mg din acest medicament conține 300 mg ciclodextrină. Fiecare doză de 60 mg din acest medicament conține 450 mg ciclodextrină. Fiecare doză de 120 mg din acest medicament conține 900 mg ciclodextrină. Fiecare doză de 240 mg din acest medicament conține 1 800 mg ciclodextrină. Fiecare doză de 480 mg din acest medicament conține 3 600 mg ciclodextrină. Dacă aveți o boală de rinichi, discutați cu medicul dumneavoastră înainte să vi se administreze acest medicament. 3. Cum se administrează PREVYMIS Doza dumneavoastră de PREVYMIS depinde de greutatea dumneavoastră corporală și dacă luați și ciclosporină. Medicul dumneavoastră va decide doza corectă de PREVYMIS. PREVYMIS vi se va administra sub formă de perfuzie (picurare) într-o venă, care va dura aproximativ 1 oră. PREVYMIS vi se va administra o dată pe zi. Dozele recomandate de PREVYMIS, administrate pe cale intravenoasă, sunt prezentate în Tabelul 1. 152 Tabelul 1: Doza recomandată de PREVYMIS concentrat pentru soluție perfuzabilă, fără sau cu ciclosporină Greutate corporală 30 kg și peste Greutate corporală 15 kg până la mai puțin de 30 kg 7,5 kg până la mai puțin de 15 kg 5 kg până la mai puțin de 7,5 kg Doza zilnică administrată pe cale intravenoasă fără ciclosporină 480 mg Doza zilnică administrată pe cale intravenoasă cu ciclosporină 240 mg Doza zilnică administrată pe cale intravenoasă fără sau cu ciclosporină 120 mg 60 mg 40 mg Dacă vi s-a administrat mai mult PREVYMIS decât trebuie Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră credeţi că vi s-a administrat prea mult PREVYMIS. Dacă nu vă prezentaţi la vizita programată pentru a vi se administra PREVYMIS Este foarte important să nu uitaţi sau să omiteţi o doză de PREVYMIS. • Dacă lipsiţi de la vizita programată pentru administrarea PREVYMIS, sunaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră pentru a stabili o altă programare. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane • diaree • • senzație de rău (greaţă) stare de rău (vărsături) Mai puţin frecvente: pot afecta până la 1 din 100 persoane • reacţie alergică (hipersensibilitate) – semnele pot include respiraţie şuierătoare, dificultăţi la respiraţie, erupţie trecătoare pe piele sau urticarie, mâncărime, umflare • pierderea poftei de mâncare • modificări ale gustului • duerere de cap • senzație de învârtire (vertij) • durere la nivelul stomacului • teste de laborator pentru funcția ficatului (de exemplu, niveluri crescute de enzime ale ficatului) modificate spasme musculare • • valori mari ale creatininei din sânge – în teste de sânge • • umflarea mâinilor sau a picioarelor senzație de oboseală intensă (fatigabilitate) 153 Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează PREVYMIS Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi flacon după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Stabilitatea chimică și fizică soluției diluate în timpul utilizării a fost demonstrată pe durata unui interval de 48 de ore la temperatura de 25°C și a unui interval de 48 de ore la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, intervalul de timp și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească un interval de 24 de ore la temperaturi între 2°C şi 8°C, cu excepția cazului în care diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate. Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie aruncată. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conține PREVYMIS Substanţa activă este letermovir. Fiecare flacon conţine letermovir 240 mg sau 480 mg. Fiecare ml de concentrat conţine letermovir 20 mg. Celelalte componente sunt: hidroxipropilbetadex (ciclodextrină), clorură de sodiu, hidroxid de sodiu (E524), apă pentru preparate injectabile. Vezi pct 2 „PREVYMIS conţine sodiu” și „PREVYMIS conţine ciclodextrină”. Cum arată PREVYMIS şi conţinutul ambalajului PREVYMIS 240 mg şi 480 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril) este un lichid limpede, incolor și poate conține câteva particule de medicament mici translucide sau albe. Concentratul pentru soluţie perfuzabilă de 240 mg şi 480 mg este ambalat în flacoane clare din sticlă. Fiecare flacon este ambalat într-o cutie. 154 Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda Fabricantul Organon Heist bv Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg Belgia Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com Danmark MSD Danmark ApS Tlf.: + 45 4482 4000 dkmail@msd.com Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 medinfo@msd.de Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 dpoc.estonia@msd.com Ελλάδα MSD Α.Φ.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel. + 370 5 2780 247 dpoc_lithuania@msd.com Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 hungary_msd@merck.com Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 medinfo.norway@msd.com Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 dpoc_austria@merck.com España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@msd.com Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com 155 France MSD France Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40 Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 inform_pt@merck.com România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: +40 21 529 29 00 msdromania@merck.com Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@msd.com Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 5204 201 msd.slovenia@merck.com Ísland Vistor ehf. Sími: + 354 535 7000 Italia MSD Italia S.r.l. Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) dpoc.italy@msd.com Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 info@msd.fi Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 medicinskinfo@msd.com Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: + 371 67025300 dpoc.latvia@msd.com Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA}. Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii: Instrucţiuni de administrare pentru PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă Flacoanele de PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă sunt destinate unei singure utilizări. Orice cantitate neutilizată rămasă trebuie aruncată. Administrarea printr-un filtru în linie PES, steril, de 0,2 sau 0,22 microni PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă poate conţine câteva particule de medicament mici translucide sau albe. Administrarea soluției diluate PREVYMIS necesită întotdeauna utilizarea unui filtru în linie PES, steril, de 0,2 microni sau 0,22 microni, indiferent dacă aceste particule de medicament sunt vizibile în flacon sau în soluția diluată. 156 Pregătire PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat înainte de administrarea intravenoasă. • • • • • Inspectaţi conţinutul flaconului înainte de diluare pentru eventuale modificări de culoare sau prezenţa particulelor. PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă este o soluţie limpede, incoloră și poate conține câteva particule de medicament mici translucide sau albe. Nu utilizaţi flaconul dacă soluţia este tulbure, prezintă modif icări de culoare sau conţine alte materii în afară de câteva particule mici translucide sau albe. Nu utilizați PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă împreună cu pungi de perfuzie şi seturi de perfuzie intravenoasă din materiale ce conțin poliuretan sau plastifiantul dietilhexil-ftalat (DEHP). Materialele care nu conțin ftalat nu conțin nici DEHP. Nu agitaţi flaconul cu PREVYMIS. Pentru doza de 480 mg sau 240 mg, adăugaţi un flacon unidoză [fie de 12 ml (doză de 240 mg), fie de 24 ml (doză de 480 mg)] de PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă la o pungă de perfuzie inravenoasă preumplută cu capacitatea de 250 ml, care conţine soluție de clorură de sodiu 0,9% sau soluție de glucoză 5% şi amestecaţi soluția diluată prin răsturnare ușoară. Nu agitaţi. Dacă se adaugă conținutul unui flacon în vederea diluării într-o pungă cu 250 ml solvent destinat administrării intravenoase, limitele concentrației finale pentru letermovir vor fi de 0,9 mg/ml (pentru doza de 240 mg) și de 1,8 mg/ml (pentru doza de 480 mg). Pentru doza de 120 mg sau 60 mg, pregătiți PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă, conform Tabelului 1 de mai jos, cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție de glucoză 5% şi amestecați soluția diluată prin răsturnare ușoară. Nu agitaţi. Pentru doza de 40 mg, pregătiți PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă în conformitate cu Tabelul 2 de mai jos, cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție de glucoză 5% şi amestecaţi soluția diluată prin răsturnare ușoară. Nu agitaţi. Tabelul 1: Pregătirea PREVYMIS soluție intravenoasă pentru dozele de 120 mg sau 60 mg Concentrația finală a letermovir Volumul de 20 mg/ml PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă Volumul final al perfuziei 6 ml de 20 mg/ml 3 ml de 20 mg/ml 75 ml 50 ml 1,6 mg/ml 1,2 mg/ml Doza administrată pe cale intravenoasă 120 mg 60 mg Tabelul 2: Pregătirea PREVYMIS soluție intravenoasă pentru doza de 40 mg Doza administrată pe cale intravenoasă 40 mg Volumul de 2 mg/ml PREVYMIS diluție (1:10)* Volumul final al perfuziei Concentrația finală a letermovir 20 ml de 2 mg/ml 20 ml 2 mg/ml * Pentru a prepara diluția 2 mg/ml PREVYMIS, adăugați 5 ml de 20 mg/ml PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă din flacon peste 45 ml de solvent (clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție de glucoză 5%) și se amestecați ușor. • După diluare, soluţia de PREVYMIS este limpede şi incoloră până la galbenă. Variaţiile de culoare în acest interval nu afectează calitatea medicamentului. Soluţia diluată trebuie inspectată vizual înainte de administrare pentru depistarea prezenţei particulelor sau a modificărilor de culoare. Aruncaţi soluţia diluată dacă este tulbure, prezintă modificări de culoare sau în cazul în care conţine alte materii în afară de câteva particule mici translucide sau albe. 157 Administrare • • • • Soluția diluată trebuie administrată printr-un filtru în linie PES, steril, de 0,2 microni sau 0,22 microni. Nu administrați soluția diluată printr-un alt filtru decât un filtru în linie PES, steril, de 0,2 microni sau 0,22 microni. Administraţi numai sub formă de perfuzie intravenoasă. După diluare, administraţi PREVYMIS în perfuzie intravenoasă printr-un cateter venos central sau periferic pe parcursul unei perioade de aproximativ 60 de minute. Administraţi întregul conţinut al pungii de perfuzie intravenoasă. Soluţii cu administrare intravenoasă şi alte medicamente compatibile • • • • PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă este compatibil cu soluţiile de clorură de sodiu 0,9% şi soluţiile de glucoză 5%. Medicamentele compatibile sunt enumerate mai jos. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor enumerate mai jos. PREVYMIS nu trebuie administrat prin aceeaşi linie intravenoasă (sau canulă) împreună cu alte medicamente şi combinaţii de solvenţi, cu excepţia celor enumerate mai jos. Lista medicamentelor compatibile atunci când PREVYMIS şi medicamentele respective* sunt diluate în soluţie de clorură de sodiu 0,9% • • • • • • Ampicilină sodică Ampicilină sodică/Sulbactam sodic Globulină antitimocit Caspofungină Daptomicină Citrat de fentanil Fluconazol Insulină umană Sulfat de magneziu Metotrexat Micafungină • • • • • * Consultați informațiile de prescriere ale medicamentelui pentru confirmarea compatibilității în cazul administrării concomitente. Amfotericină B (complex lipidic) † Anidulafungină Anidulafungină Cefazolină sodică Ceftriaxonă sodică Doripenem Ceftriaxonă sodică Famotidină Acid folic Ganciclovir sodic Lista medicamentelor compatibile atunci când PREVYMIS şi medicamentele respective* sunt diluate în soluţie de glucoză 5% • • • • • • • • • • * Consultați informațiile de prescriere ale medicamentelui pentru confirmarea compatibilității în cazul administrării concomitente. † Amfotericina B (complex lipidic) este compatibilă cu PREVYMIS. Cu toate acestea, amfotericina B (lipozomală) este incompatibilă (vezi pct. 6.2). Hidrocortizon succinat de sodiu Morfină sulfat Norepinefrină bitartrat Pantoprazol sodic Clorură de potasiu Fosfat de potasiu Fosfat de potasiu Tacrolimus Telavancin Tigeciclină • • • • • • • • • • Materiale compatibile din compoziţia pungilor de perfuzie şi seturilor de perfuzie intravenoasă PREVYMIS este compatibil cu următoarele materiale din compoziţia pungilor de perfuzie şi a seturilor de perfuzie intravenoasă. Pungile sau seturile de perfuzie intravenoasă. din orice alte materiale decât cele enumerate mai jos nu trebuie utilizate. 158 Materiale pentru pungile de perfuzie Clorură de polivinil (PVC), acetat de etilen-vinil (EVA) şi poliolefină (polipropilenă şi polietilenă) Materiale pentru seturile de perfuzie PVC, polietilenă (PE), polibutadienă (PBD), cauciuc siliconic (CS), copolimer butadien stirenic (CBS), copolimer stiren-butadien-stirenic (SBS), polistiren (PS) Plastifianţi Tris (2-etilhexil) trimelitat (TOTM), butil benzil fthalat (BBP) Catetere Poliuretan radioopac Medicamente incompatibile PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă este incompatibil din punct de vedere fizic cu clorhidrat de amiodaronă, amfotericină B (lipozomal), aztreonam, cefepimă clorhidrat, ciprofloxacină, ciclosporină, clorhidrat de diltiazem, filgrastim, sulfat de gentamicină, levofloxacină, linezolid, lorazepam, clorhidrat de midazolam, micofenolat mofetil sub formă de clorhidrat, ondansetron, palonosetron. Materiale incompatibile din compoziţia pungilor de perfuzie şi seturilor de perfuzie intravenoasă PREVYMIS este incompatibil cu plastifianți dietilhexil-ftalat (DEHP) și cu tuburile de perfuzie intravenoasă care conţin poliuretan. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 159 Prospect: Informații pentru pacient PREVYMIS 20 mg granule în plic PREVYMIS 120 mg granule în plic letermovir Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. • Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. • Dacă aveţi întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. • • Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este PREVYMIS şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi PREVYMIS Cum să luaţi PREVYMIS Reacţii adverse posibile Cum se păstrează PREVYMIS Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este PREVYMIS şi pentru ce se utilizează PREVYMIS este un medicament antiviral eliberat pe bază de prescripție medicală care conţine substanţa activă letermovir. PREVYMIS este un medicament destinat: • adulţilor, adolescenților și copiilor cu greutatea corporală de cel puțin 5 kg cărora li s-a efectuat recent un transplant de celule stem (măduvă osoasă) adulţilor, adolescenților și copiilor cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg cărora li s-a efectuat recent un transplant de rinichi. • Acest medicament ajută la prevenirea bolii cauzate de VCM („virus citomegalic”). VCM este un virus. Pe majoritatea persoanelor, VCM nu le afectează. Cu toate acestea, dacă sistemul dumneavoastră imunitar este slăbit după ce ați efectuat un transplant de celule stem sau un transplant de rinichi, este posibil să aveți un risc crescut de a vă îmbolnăvi de la VCM. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi PREVYMIS Nu luaţi PREVYMIS dacă: • sunteţi alergic la letermovir sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). luaţi oricare dintre aceste medicamente: pimozidă - utilizată pentru tratamentul sindromului Tourette alcaloizi din ergot (precum ergotamina şi dihidroergotamina) - utilizaţi pentru durerea de cap de tip migrenă. luați următorul medicament / produs naturist pe bază de plante: • • o o o sunătoare (Hypericum perforatum) 160 Nu luați PREVYMIS dacă oricare dintre cele de mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră. Dacă nu sunteți sigur, discutați cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală înainte să luați PREVYMIS. Dacă luați PREVYMIS împreună cu ciclosporină, nu luați următoarele medicamente: o o dabigatran – utilizat pentru cheagurile de sânge atorvastatină, simvastatină, rosuvastatină, pitavastină – utilizate pentru valori mari ale colesterolului Atenționări și precauții Dacă luați, de asemenea, și un medicament pentru colesterol crescut (vezi lista medicamentelor de la punctul „PREVYMIS împreună cu alte medicamente” de mai jos), trebuie să spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă aveți dureri musculare inexplicabile sau alte dureri mai ales dacă vă simțiți rău sau aveți febră. Poate trebuie ca medicamentul sau doza să fie schimbate. Pentru informații suplimentare, citiți prospectul pentru celălalt medicament pe care îl luați. Pot fi necesare teste de sânge suplimentare pentru a monitoriza următoarele medicamente: • • ciclosporină, tacrolimus, sirolimus voriconazol Copii şi adolescenţi PREVYMIS nu este pentru utilizare la copii cu greutate mai mică de 5 kg cu transplant de celule stem (măduvă osoasă) sau la copii cu greutate mai mică de 40 kg cu transplant de rinichi. Acest lucru se datorează faptului că PREVYMIS nu a fost evaluat la aceste grupe de pacienți. PREVYMIS împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Acest lucru este determinat de faptul că PREVYMIS poate modifica acţiunea altor medicamente, şi alte medicamente pot modifica acţiunea PREVYMIS. Medicul dumneavoastră sau farmacistul vă vor spune dacă este sigur să luaţi PREVYMIS împreună cu alte medicamente. Există unele medicamente pe care nu trebuie să le luați împreună cu PREVYMIS (vezi lista de la „Nu luaţi PREVYMIS dacă:”). Există câteva medicamente suplimentare pe care nu trebuie să le luați împreună cu PREVYMIS și ciclosporină (vezi lista de la „Dacă luați PREVYMIS împreună cu ciclosporină, nu luați următoarele medicamente:”). De asemenea, spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare din următoarele medicamente. Trebuie să procedați astfel deoarece medicul dumneavoastră poate să schimbe medicamentele pe care le luați sau să modifice doza acestor medicamente: • • • • • • alfentanil - pentru durere severă fentanil - pentru durere severă chinidină - pentru ritm anormal al bătăilor inimii ciclosporină, tacrolimus, sirolimus - utilizate pentru a preveni respingerea transplantului voriconazol - pentru infecţii fungice statine, precum atorvastatină, fluvastină, rosuvastatină, simvastatină, pravastină, pitavastatină - pentru valori mari ale colesterolului gliburidă, repaglinidă - pentru concentraţii crescute de zahăr în sânge carbamazepină, fenobarbital, fenitoină - pentru crize convulsive (sau convulsii) dabigatran, warfarină - pentru subţierea sângelui sau pentru cheagurile de sânge midazolam - utilizat ca sedativ amiodaronă - utilizată pentru a corecta bătăile neregulate ale inimii contraceptive orale de tip steroidian - pentru contracepție omeprazol, pantoprazol - pentru ulcer la stomac și alte probleme la stomac nafcilină - pentru infecții bacteriene rifabutină, rifampicină - pentru infecții micobacteriene • • • • • • • • • 161 • • • • tioridazină - pentru tulburări psihice bosentan - pentru presiune crescută a sângelui în vasele de sânge de la nivelul plămânilor efavirenz, etravirină, nevirapină, lopinavir, ritonavir - pentru infecția cu HIV modafinil - pentru a menține starea de veghe Puteţi cere medicului dumneavoastră sau farmacistului o listă cu medicamente care pot interacţiona cu PREVYMIS. Sarcina Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte a lua acest medicament. PREVYMIS nu este recomandat în sarcină. Aceasta deoarece medicamentul nu a fost studiat în sarcină și nu se ştie dacă PREVYMIS va dăuna copilului dumneavoastră pe durata sarcinii. Alăptarea Dacă alăptaţi sau intenţionaţi să alăptaţi, adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte a lua acest medicament. În timp ce luați PREVYMIS nu este recomandată alăptarea. Aceasta deoarece nu se cunoaşte dacă PREVYMIS trece în laptele mamei şi ajunge la copil. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor PREVYMIS poate avea influență minoră asupra capacității dumneavoastre de a conduce vehicule și de a folosi utilaje (vezi mai jos pct. 4 „Reacţii adverse posibile”). Unii pacienți au raportat fatigabilitate (senzație de oboseală intensă) sau vertij (senzație de învârtire) în timpul tratamentului cu PREVYMIS. Dacă prezentați oricare dintre aceste reacții adverse, nu conduceți și nu folosiți utilaje până la dispariția efectului. PREVYMIS conţine lactoză PREVYMIS conţine lactoză monohidrat. Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, discutați cu medicul dumneavoastră înainte a lua acest medicament. PREVYMIS conţine sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per plic, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum să luaţi PREVYMIS Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Cât de mult să luaţi Doza dumneavoastră de PREVYMIS depinde de greutatea dumneavoastră corporală și dacă luați și ciclosporină. Medicul dumneavoastră vă va spune câte plicuri să luați. • Luați PREVYMIS conform instrucțiunilor o dată pe zi. Dozele recomandate de PREVYMIS, administrate pe cale orală, sunt prezentate în Tabelul 1 și Tabelul 2. 162 Tabelul 1: Dozele recomandate de PREVYMIS granule în plic fără ciclosporină Greutate corporală 30 kg și peste 15 kg până la mai puțin de 30 kg 7,5 kg până la mai puțin de 15 kg 5 kg până la mai puțin de 7,5 kg Doza zilnică PREVYMIS administrată pe cale orală Număr de plicuri PREVYMIS administrate o dată pe zi 480 mg 240 mg 120 mg 80 mg Patru plicuri de 120 mg Două plicuri de 120 mg Un plic de 120 mg Patru plicuri de 20 mg Tabelul 2: Dozele recomandate de PREVYMIS granule în plic cu ciclosporină Greutate corporală 30 kg și peste 15 kg până la mai puțin de 30 kg 7,5 kg până la mai puțin de 15 kg 5 kg până la mai puțin de 7,5 kg Doza zilnică PREVYMIS administrată pe cale orală 240 mg Număr de plicuri PREVYMIS administrate o dată pe zi Două plicuri de 120 mg 120 mg 60 mg 40 mg Un plic de 120 mg Trei plicuri de 20 mg Două plicuri de 20 mg Cum să îl luaţi • Vezi Instrucțiuni de utilizare pentru modul corect de pregătire și administrare a unei doze de PREVYMIS. Păstrați Instrucțiunile de utilizare și urmați-le de fiecare dată când pregătiți și luați medicamentul. Dacă aveți orice întrebări despre cum să luați PREVYMIS, contactați-l pe medicul dumneavoastră. Dacă luaţi mai mult PREVYMIS decât trebuie Dacă luaţi mai mult PREVYMIS decât trebuie, contactați-l imediat pe medicul dumneavoastră. Dacă uitaţi să luaţi PREVYMIS Este foarte important să nu uitaţi sau să omiteţi o doză de PREVYMIS. • Dacă uitaţi să luați o doză, luaţi doza omisă imediat ce vă amintiţi. Cu toate acestea, dacă se apropie momentul să luați următoarea doză, renunţaţi la doza omisă. Luaţi următoarea doză la ora obişnuită. Nu luaţi o doză dublă de PREVYMIS în acelaşi timp pentru a compensa o doză uitată. Dacă omiteți o doză, nu luați doza întreagă sau dacă scuipați puțin din aceasta, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Dacă nu sunteţi sigur cum trebuie să procedaţi, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Nu opriți tratamentul cu PREVYMIS Nu opriți tratamentul cu PREVYMIS fără a discuta înainte cu medicul dumneavoastră. Nu rămâneţi fără tratament cu PREVYMIS. Astfel medicamentul vă va proteja cel mai bine împotriva infecției cu VCM după ce ați făcut un transplant de celule stem sau un transplant de rinichi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 163 • • • • 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane • • • diaree senzație de rău (greaţă) stare de rău (vărsături) Mai puţin frecvente: pot afecta până la 1 din 100 persoane • reacţie alergică (hipersensibilitate) – semnele pot include respiraţie şuierătoare, dificultăţi la respiraţie, erupţie trecătoare pe piele sau urticarie, mâncărime, umflare pierderea poftei de mâncare modificări ale gustului duerere de cap senzație de învârtire (vertij) durere la nivelul stomacului teste de laborator pentru funcția ficatului (de exemplu, niveluri crescute de enzime ale ficatului) modificate spasme musculare valori mari ale creatininei din sânge - în teste de sânge senzație de oboseală intensă (fatigabilitate) umflarea mâinilor sau a picioarelor • • • • • • • • • • Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează PREVYMIS Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe plic după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conține PREVYMIS PREVYMIS 20 mg granule în plic: Substanţa activă este letermovir. Fiecare plic conţine letermovir 20 mg PREVYMIS 120 mg granule în plic: Substanţa activă este letermovir. Fiecare plic conţine letermovir 120 mg. 164 Celelalte componente sunt: Celuloză microcristalină (E460), croscarmeloză sodică (E468), povidonă (E1201), dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551), stearat de magneziu (E470b), lactoză monohidrat, hipromeloză (E464), dioxid de titan (E171), triacetină, oxid galben de fer (E172), oxid roşu de fer (E172) Vezi pct 2 „PREVYMIS conţine lactoză” și „PREVYMIS conţine sodiu”. Cum arată PREVYMIS şi conţinutul ambalajului PREVYMIS 20 mg granule în plic sunt granule de culoare bej. PREVYMIS 120 mg granule în plic sunt granule de culoare bej. Granulele sunt furnizate în plicuri. • Cutie cu 30 plicuri. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă și fabricantul Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com Danmark MSD Danmark ApS Tlf.: + 45 4482 4000 dkmail@msd.com Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 medinfo@msd.de Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 dpoc.estonia@msd.com Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel. + 370 5 2780 247 dpoc_lithuania@msd.com Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 hungary_msd@merck.com Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 medinfo.norway@msd.com 165 Ελλάδα MSD Α.Φ.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 dpoc_austria@merck.com España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@msd.com Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com France MSD France Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40 Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 inform_pt@merck.com România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: +40 21 529 29 00 msdromania@merck.com Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@msd.com Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 5204 201 msd.slovenia@merck.com Ísland Vistor ehf. Sími: + 354 535 7000 Italia MSD Italia S.r.l. Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) dpoc.italy@msd.com Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 info@msd.fi Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 medicinskinfo@msd.com Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: + 371 67025300 dpoc.latvia@msd.com Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA}. Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 166 Instrucțiuni de utilizare Important: citiți mai întâi această broșură PREVYMIS 20 mg granule în plic PREVYMIS 120 mg granule în plic letermovir Aceste „Instrucțiuni de utilizare” conțin informații despre cum să luați PREVYMIS 167 Informații importante pe care trebuie să le cunoașteți înainte de a lua PREVYMIS • Nu zdrobiți și nu mestecați PREVYMIS. Luați PREVYMIS pe gură (pe cale orală) sau administrați prin sonda de alimentare. o Când să luați: o Cât de mult să luați: o Medicul dumneavoastră vă va spune cantitatea (doza) potrivită pentru dumneavoastră, Luați medicamentul aproximativ la aceeași oră în fiecare zi. • • în funcție de greutatea dumneavoastră corporală și dacă luați și ciclosporină. Luați doza completă de fiecare dată. Continuați vizitele la medic, deoarece doza dumneavoastră se poate modifica. o o Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă omiteți o doză, nu luați doza întreagă sau dacă scuipați puțin din aceasta. 168 Cum să luați PREVYMIS Discutați cu medicul dumneavoastră despre modul în care să luați acest medicament. Urmați UNUL dintre aceste moduri pentru a lua PREVYMIS: • Amestecarea cu alimente moi – Vezi pct. „Amestecarea cu alimente moi”. • Administrarea prin sondă de alimentare – Vezi pct. „Administrarea prin sondă de alimentare”. 169 Amestecarea cu alimente moi Informații importante despre amestecarea PREVYMIS cu alimente moi • Folosiți numai alimente la temperatura camerei sau alimente reci. o Nu folosiți alimente fierbinți. • Timpul este important! Înainte de a începe, asigurați-vă că sunteți pregătit/pregatită! o Trebuie să luați tot amestecul într-un interval de 10 minute de la amestecarea PREVYMIS cu alimentele. 170 Amestecarea cu alimente moi Pasul 1: Spălați-vă mâinile cu apă și săpun, uscați-vă mâinile. Pasul 2: Verificați data de expirare situată în partea de sus a cutiei. • Nu utilizați dacă PREVYMIS este expirat. 171 Amestecarea cu alimente moi Notă: Medicul dumneavoastră vă va spune numărul de plicuri necesare pentru doza dumneavoastră. Pasul 3: Adunați toate materialele necesare pe o suprafață curată. • Numărul de plicuri recomandat de medicul dumneavoastră • Foarfecă • Bol mic • Linguriță (lingură mică) Pasul 4: Alegeți un aliment moale care vă place, cum ar fi piureul de mere sau iaurtul. • Nu folosiți alimente fierbinți. 172 Amestecarea cu alimente moi Pasul 5: Puneți 1 până la 3 lingurițe (linguri mici) de alimente moi în bolul mic. Pasul 6: Loviți ușor plicul(plicurile) pentru a desprinde granulele de pe fundul plicului(plicurilor). • Țineți plicul(plicurile) cu linia punctată în sus. 173 Amestecarea cu alimente moi Pasul 7: Tăiați plicul(plicurile) cu foarfeca pe linia punctată. Pasul 8: Loviți ușor plicul(plicurile) pentru a presăra cu grijă toate granulele peste alimentele moi în același bol mic. • • • Asigurați-vă că toate granulele ajung în bolul mic. Asigurați-vă că plicul este gol (plicurile sunt goale). Dacă se varsă din granule, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră. 174 Amestecarea cu alimente moi Pasul 9: Folosiți lingura pentru a amesteca ușor alimentele cu PREVYMIS. 175 Amestecarea cu alimente moi Pasul 10: Luați TOT amestecul PREVYMIS. • • Când ați terminat, verificați dacă nu au rămas granule în bol sau pe lingură. După aceea, dacă vă este foame, puteți mânca mai multă mâncare sau o masă. Dacă nu terminați tot amestecul PREVYMIS sau scuipați puțin, contactați-l imediat pe medicul dumneavoastră. Timpul este important! Copilul dumneavoastră trebuie să mănânce tot amestecul într-un interval de 10 minute de la amestecarea PREVYMIS cu alimentele. 176 Amestecarea cu alimente moi Pasul 11: Curățenia după administrare. • • • Aruncați plicul(plicurile) gol(goale) la gunoi. Spălați bolul mic și lingura cu apă și săpun. Puneți totul într-un loc curat și uscat. Pentru mai multe informații, vezi pct. „Cum se păstrează PREVYMIS plicuri” și „Aflați mai multe despre PREVYMIS”. 177 Administrarea prin sondă de alimentare Aceste instrucțiuni sunt numai pentru pacienții cu o sondă de alimentare. Sondă gastrică (sondă G) Sondă nazogastrică (sondă NG) Întrebați medicul dumneavoastră cum să administrați PREVYMIS printr-o sondă de alimentare și cum să curățați sonda de alimentare. 178 Administrarea prin sondă de alimentare Informații importante despre amestecarea PREVYMIS cu lichid • • PREVYMIS trebuie amestecat cu lapte, suc de mere sau formulă de lapte pentru sugari (FLS). PREVYMIS poate fi, de asemenea, amestecat cu apă, dar numai atunci când PREVYMIS este administrat printr-o sondă NG. o o Lăsați lichidele să ajungă la temperatura camerei. Nu amestecați PREVYMIS cu lichid fierbinte sau rece (de la frigider). Timpul este important! Înainte de a începe, asigurăți-vă că sunteți pregătit/pregatită! o După ce amestecați PREVYMIS cu lichid, trebuie să așteptați cel puțin 10 minute înainte de a-l administra. Acest lucru permite ca granulele să se disperseze, astfel încât să nu blocheze sonda de alimentație. După ce este gata, urmați imediat pașii pentru administrarea amestecului. o 179 Administrarea prin sondă de alimentare Pasul 1: Spălați-vă mâinile cu apă și săpun, uscați-vă mâinile. Pasul 2: Verificați data de expirare situată în partea de sus a cutiei. • Nu utilizați dacă PREVYMIS este expirat. 180 Administrarea prin sondă de alimentare Notă: Medicul dumneavoastră vă va spune numărul de plicuri necesare pentru doza dumneavoastră. Pasul 3: Adunați toate materialele necesare pe o suprafață curată. • Numărul de plicuri recomandat de medicul dumneavoastră • Foarfecă • Ceas sau cronometru • • Pahar mic de uz casnic Seringa pentru sonda de alimentare furnizată de medicul dumneavoastră sau farmacist Măsura pentru medicamente (15 până la 30 ml) furnizată de medicul dumneavoastră sau farmacist • 181 Administrarea prin sondă de alimentare Pasul 4: Alegeți un lichid: lapte, suc de mere sau formulă de lapte pentru sugari (FLS). • Poate fi folosită și apă, dar numai atunci când PREVYMIS este administrat printr-o sondă NG. Pasul 5: Turnați în pahar o cantitate mică de lichid. • Lăsați lichidele să ajungă la temperatura camerei. • Nu utilizați lichid fierbinte sau rece (de la frigider). Pasul 6: Trageți de pistonul seringii pentru a colecta lichidul din pahar în seringă. • Medicul dumneavoastră vă va spune cât de mult lichid să utilizați. 182 Administrarea prin sondă de alimentare Pasul 7: Goliți lichidul din seringă în măsura pentru medicamente de dimensiuni mici și curată. Pasul 8: Loviți ușor plicul(plicurile) pentru a desprinde granulele de pe fundul plicului(plicurilor). • Țineți plicul(plicurile) cu linia punctată în sus. 183 Administrarea prin sondă de alimentare Pasul 9: Tăiați plicul(plicurile) cu foarfeca pe linia punctată. Pasul 10: Loviți ușor plicul(plicurile) pentru a presăra cu grijă în aceeași măsură pentru medicamente. • • • Asigurați-vă că toate granulele ajung în măsura pentru medicamente. Asigurați-vă că plicul este gol (plicurile sunt goale). Dacă se varsă din granule, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră. 184 Administrarea prin sondă de alimentare Pasul 11: Folosiți un ceas sau un cronometru și așteptați 10 minute. • Nu agitați și nu rotiți măsura pentru medicamente Important: În timp ce așteptați, păstrați măsura pentru medicamente într-un loc sigur, care să nu fie la îndemâna copiilor. • • • PREVYMIS nu se va dizolva, dar se va împrăștia sau dispersa. După 10 minute, amestecul va fi gata de utilizare. După ce este gata, urmați pașii 12-19 pentru a administra amestecul. 185 Administrarea prin sondă de alimentare Pasul 12: Amestecați ușor cu vârful seringii în conținutul măsurii. • Nu agitați și nu rotiți măsura pentru medicamente. Pasul 13: Înclinați măsura cu medicament și trageți de pistonul seringii pentru a extrage tot amestecul de medicament din măsură. 186 Administrarea prin sondă de alimentare Pasul 14: Administrați amestecul PREVYMIS. • Nu agitați seringa deoarece acest lucru poate produce bule de aer. Răsturnați ușor seringa pentru a preveni depunerea medicamentului. o Atașați seringa la sonda de alimentare. Apăsați pistonul lent pentru a deplasa amestecul prin sonda de alimentare. • • 187 Administrarea prin sondă de alimentare Pasul 15: Pentru a clăti sonda, utilizați aceeași seringă și trageți pistonul seringii pentru a extrage lichid din același pahar. • Medicul dumneavoastră vă va spune cât de mult lichid să utilizați. Pasul 16: Apăsați pistonul lent pentru a trece lichidul din seringă în aceeași măsură pentru medicamente. 188 Administrarea prin sondă de alimentare Pasul 17: Amestecați ușor cu vârful seringii în conținutul măsurii. • Nu agitați și nu rotiți măsura pentru medicamente. Pasul 18: Înclinați măsura cu medicament și trageți de pistonul seringii pentru a extrage tot amestecul de medicament din măsură. 189 Administrarea prin sondă de alimentare Pasul 19: Administrați amestecul de clătire. • Nu agitați seringa deoarece acest lucru poate produce bule de aer. Răsturnați ușor seringa pentru a preveni depunerea medicamentului. o Atașați seringa la sonda de alimentare. Apăsați pistonul lent pentru a deplasa amestecul prin sonda de alimentare. • • Dacă nu ați terminat tot amestecul de PREVYMIS, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră. 190 Administrarea prin sondă de alimentare Pasul 20: Spălați sonda de alimentare imediat cu apă. • Întrebați medicul dumneavoastră ce cantitate de apă să folosiți. 191 Administrarea prin sondă de alimentare Pasul 21: Curățenia după administrare • • Aruncați plicul(plicurile) gol(goale) la gunoi. Spălați manual seringa și măsura pentru medicamente cu apă caldă și detergent de vase. o Nu spălați seringa și măsura pentru medicamente în mașina de spălat vase. Nu fierbeți seringa și măsura pentru medicamente. o Puneți totul într-un loc curat și uscat. • Pentru mai multe informații, vezi pct. „Cum se păstrează PREVYMIS plicuri” și „Aflați mai multe despre PREVYMIS”. 192 Cum se păstrează PREVYMIS plicuri • • PREVYMIS nu necesită condiții speciale de păstrare. Nu lăsaţi acest medicament (și niciun alt medicament) la îndemâna copiilor. 193 Aflați mai multe despre PREVYMIS Pentru mai multe informații despre cum să utilizați PREVYMIS, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului și citiți prospectul PREVYMIS. 194