ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Capecitabine Accord 150 mg comprimate filmate Capecitabine Accord 300 mg comprimate filmate Capecitabine Accord 500 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Capecitabine Accord 150 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 150 mg. Capecitabine Accord 300 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 300 mg. Capecitabine Accord 500 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 500 mg. Excipient cu efect cunoscut Capecitabine Accord 150 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat de 150 mg conţine 7 mg lactoză anhidră. Capecitabine Accord 300 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat de 300 mg conţine 15 mg lactoză anhidră. Capecitabine Accord 500 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat de 500 mg conţine 25 mg lactoză anhidră. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate Capecitabine Accord 150 mg comprimate filmate Comprimatele filmate sunt de culoarea piersicii, nuanţă deschisă, de formă alungită, biconvexă, cu lungimea de 11,4 mm şi lăţimea de 5,3 mm, marcate cu „150” pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă. Capecitabine Accord 300 mg comprimate filmate Comprimatele filmate sunt de culoare albă până la aproape albă, de formă alungită, biconvexă, cu lungimea de 14,6 mm şi lăţimea de 6,7 mm, marcate cu „300” pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă. Capecitabine Accord 500 mg comprimate filmate Comprimatele filmate sunt de culoarea piersicii, de formă alungită, biconvexă, cu lungimea de 15,9 mm şi lăţimea de 8,4 mm, marcate cu „500” pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Capecitabine Accord este indicat: - - pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor cu cancer de colon stadiul III (Stadiul Duke C) după intervenţia chirurgicală (vezi pct. 5.1). pentru tratamentul cancerului colorectal metastazat (vezi pct. 5.1) 2 - - - pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer gastric avansat în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină (vezi pct. 5.1) în asociere cu docetaxel (vezi pct. 5.1) pentru tratamentul pacienţilor cu cancer mamar local avansat sau cu cancer mamar metastazat după eşecul chimioterapiei citotoxice. Terapia anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină. în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor cu cancer mamar local avansat sau metastazat după eşecul terapiei cu taxani şi antraciclină sau pentru care terapia cu antraciclină nu mai este indicată. 4.2 Doze şi mod de administrare Capecitabine Accord trebuie prescris numai de către un medic specialist cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Se recomandă monitorizarea atentă a tuturor pacienţilor în timpul primului ciclu de tratament. Tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Dozele standard şi dozele reduse, calculate în funcţie de suprafaţa corporală pentru determinarea dozelor iniţiale de Capecitabine Accord de 1250 mg/m2 şi 1000 mg/m2 sunt prezentate în Tabelele 1 şi respectiv 2. Doze (vezi pct. 5.1) Doze recomandate (vezi pct. 5.1) Monoterapie Cancer de colon, colorectal şi cancer mamar Doza iniţială recomandată de capecitabină administrată în monoterapie, pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor cu cancer de colon, pentru tratamentul cancerului colorectal metastazat sau al cancerului mamar local avansat sau metastazat, este de 1250 mg/m2 administrată de două ori pe zi (dimineaţa şi seara; echivalent cu 2500 mg/m2 doză zilnică totală) timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză. Tratamentul adjuvant la pacienţii cu cancer de colon stadiul III este recomandat pentru o perioadă de 6 luni. Terapie asociată Cancer de colon, colorectal şi cancer gastric În terapia asociată, doza iniţială recomandată de capecitabină trebuie redusă la 800-1000 mg/m2 administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză sau până la 625 mg/m2 de două ori pe zi, când este administrată continuu (vezi pct.5.1). În cazul tratamentului asociat cu irinotecan, doza iniţială recomandată este de 800 mg/m2, administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză, în asociere cu irinotecan 200 mg/m2 în ziua 1. Adăugarea de bevacizumab la schema terapeutică nu afectează doza iniţială de capecitabină. La pacienţii cărora li se administrează capecitabină în asociere cu cisplatină, premedicaţia pentru menţinerea hidratării adecvate şi premedicaţia antiemetică, conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru cisplatină, trebuie iniţiate înaintea administrării de cisplatină. La pacienţii cărora li se administrează în asociere capecitabină şi oxaliplatină este recomandată premedicaţia cu antiemetice conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru oxaliplatină. Tratamentul adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III este recomandat pentru o perioadă de 6 luni. Cancer mamar În asociere cu docetaxel, doza iniţială recomandată de capecitabină este de 1250 mg/m2 de 2 ori pe zi timp de 14 zile urmată de o pauză de 7 zile, asociată cu docetaxel în doză de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, la intervale de 3 săptămâni. Medicaţia anterioară cu un glucocorticoid oral, cum este dexametazona, conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru docetaxel, trebuie începută înainte de administrarea docetaxel la pacienţii trataţi cu asocierea docetaxel plus capecitabină. 3 Calcularea dozei de Capecitabine Accord Tabelul 1 Calcularea dozei standard şi dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză iniţială de capecitabină de 1250 mg/m2 Valoarea dozei 1250 mg/m2 (de două ori pe zi ) Doza totală 1250 mg/m2 Suprafaţa corporală (m2) Doza per administrare (mg) Numărul de comprimate de150 mg, comprimate de 300 mg şi/sau 500 mg per administrare (pentru fiecare administrare de dimineaţa şi seara) 150 mg 300 mg 500 mg ≤ 1,26 1,27 - 1,38 1,39 - 1,52 1,53 - 1,66 1,67 - 1,78 1,79 - 1,92 1,93 - 2,06 2,07 - 2,18 ≥2,19 1500 1650 1800 2000 2150 2300 2500 2650 2800 - 1 - - 1 - - 1 - - - 1 - - 1 - - 1 3 3 3 4 4 4 5 5 5 Doza redusă (75%) 950 mg /m2 Doza per adminis trare (mg) 1150 1300 1450 1500 1650 1800 1950 2000 2150 Doza redusă (50%) 625 mg/m2 Doza per administrare (mg) 800 800 950 1000 1000 1150 1300 1300 1450 Tabelul 2 Calcularea dozei standard şi dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză iniţială de capecitabină de 1000 mg/m2 Valoarea dozei 1000 mg/m2 (de două ori pe zi ) Doza totală 1000 mg/m2 Doza per administrare (mg) 1150 1300 1450 1600 1750 1800 2000 2150 2300 Suprafaţa corporală (m2) ≤1,26 1,27 - 1,38 1,39 - 1,52 1,53 - 1,66 1,67 - 1,78 1,79 - 1,92 1,93 - 2,06 2,07 - 2,18 ≥ 2,19 Numărul de comprimate de150 mg, comprimate de 300 mg mg şi/sau 500 mg per administrare (pentru fiecare administrare de dimineaţa şi seara) 300 mg 150 mg 500 mg 1 - 1 - 1 - - 1 - 2 2 2 2 2 3 4 4 4 - 1 1 2 2 1 - - 1 4 Ajustări ale dozei în timpul tratamentului: Doza redusă (75%) Doza redusă (50%) 750 mg/m2 500 mg/m2 Doza per administrare (mg) 800 1000 1100 1200 1300 1400 1500 1600 1750 Doza per administrare (mg) 600 600 750 800 800 900 1000 1050 1100 Date generale Toxicitatea datorată administrării de capecitabină poate fi controlată prin tratament simptomatic şi/sau modificări ale dozei (întreruperea tratamentului sau reducerea dozei). Odată doza redusă, nu trebuie crescută mai târziu. Pentru acele manifestări ale toxicităţii considerate de medicul curant ca fiind puţin probabil să devină grave sau să pună viaţa în pericol, de exemplu: alopecie, alterări ale gustului, modificări ale unghiilor, tratamentul poate fi continuat cu aceeaşi doză, fără reducere sau întrerupere. Pacienţii trataţi cu capecitabină trebuie informaţi asupra necesităţii întreruperii imediate a tratamentului dacă apare toxicitate moderată sau severă. Dozele de capecitabină omise din motive de toxicitate nu se înlocuiesc. Mai jos sunt prezentate modificările de doze, recomandate în caz de toxicitate. Capecitabine Accord 150 mg și 500 mg comprimate filmate Tabelul 3 Schema de reducere a dozei în cazul terapiei cu capecitabină (ciclu de 3 săptămâni sau tratament continuu). Gradele de toxicitate  • Gradul 1 Gradul 2 • Primă manifestare A doua manifestare A treia manifestare A patra manifestare • Gradul 3 Prima manifestare A doua manifestare A treia manifestare • Gradul 4 Prima manifestare A doua manifestare Ajustările dozei în cadrul unui ciclu de tratament Se menţine valoarea dozei Se întrerupe până la reducerea la gradul 0-1 Se întrerupe definitiv tratamentul Se întrerupe până la reducerea la gradul 0-1 Se întrerupe definitiv tratamentul Se întrerupe definitiv tratamentul sau Dacă medicul consideră că este în beneficiul pacientului să continue tratamentul, se întrerupe până la reducerea la gradul 0-1 Se întrerupe definitiv tratamentul Ajustarea dozei pentru următorul ciclu/doză (% din doza iniţială) Se menţine valoarea dozei 100% 75% 50% nu este cazul 75% 50% nu este cazul 50% nu este cazul Capecitabine Accord 300 mg comprimate filmate Tabelul 4 Schema de reducere a dozei în cazul terapiei cu capecitabină (ciclu de 3 săptămâni sau tratament continuu) Doza integrală Suprafața corporală (m2) ≤1,26 1,27 - 1,38 1,39 - 1,52 1250 mg/m2 Doza la o administrare (mg) 1500 1650 1800 Nivelul dozei 1250 mg/m2 (de două ori pe zi) Doza redusă Număr de comprimate de (75%) 150 mg, 300 mg și/sau 500 mg la o administrare (a se administra dimineața și seara) 300 mg 500 mg 150 mg 950 mg/m2 Doza la o administrare (mg) - 1 - - - 1 5 3 3 3 1150 1300 1450 Doza redusă (50%) 625 mg/m2 Doza la o administrare (mg) 800 800 950 1,53 - 1,66 1,67 - 1,78 1,79 - 1,92 1,93 - 2,06 2,07 - 2,18 ≥2,19 2000 2150 2300 2500 2650 2800 - 1 - - 1 - - - 1 - - 1 4 4 4 5 5 5 1500 1650 1800 1950 2000 2150 1000 1000 1150 1300 1300 1450  În conformitate cu criteriile comune de toxicitate stabilite de Grupul pentru studiu clinic-Institutul Naţional de Cancer Canada (GSC-INCC) (versiunea 1) sau Criteriile de Terminologie Comună pentru evenimentele adverse (CTCEA) ale Programului de Evaluare a Terapiei pentru Cancer, Institutul Naţional de Cancer USA, versiunea 4.0. Pentru sindromul mână - picior şi hiperbilirubinemie, vezi pct. 4.4. Toxicitate hematologică: Pacienţii cu număr iniţial de neutrofile <1,5 x 109/L şi/sau număr de trombocite <100 x 109/L nu trebuie trataţi cu capecitabină. Dacă o evaluare de laborator neprogramată, în timpul unui ciclu de tratament, arată o scădere a numărului neutrofilelor sub 1,0 x 109/L sau o scădere a numărului trombocitelor sub 75 x 109/L, tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt. Ajustări ale dozelor din cauza toxicităţii, pentru schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, când capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamente: În cazul apariţiei toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamente, în schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, trebuie făcute ajustări ale dozelor pentru capecitabină, conform Tabelului 3 de mai sus şi conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru medicamentul(medicamentele) corespunzător(corespunzătoare). La începutul unui ciclu de tratament, dacă este indicată o amânare a tratamentului, fie pentru capecitabină, fie pentru medicamentele asociate, administrarea întregii terapii trebuie amânată până când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului pentru toate medicamentele. În timpul unui ciclu de tratament, pentru acele manifestări ale toxicităţii considerate de medicul curant ca nefiind legate de tratamentul cu capecitabină (de exemplu, neurotoxicitate sau ototoxicitate), tratamentul cu capecitabină trebuie continuat iar doza celuilalt medicament trebuie ajustată conform Informaţiilor de Prescriere corespunzătoare. Dacă tratamentul cu celălalt (celelalte) medicament(e) trebuie întrerupt definitiv, tratamentul cu capecitabină poate fi reluat când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului cu acest medicament. Această recomandare se aplică pentru toate indicaţiile şi pentru toate grupele speciale de pacienţi. Ajustări ale dozelor din cauza toxicităţii, când capecitabina este administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente: În cazul apariţiei toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente, trebuie făcute ajustări ale dozelor, pentru capecitabină, conform Tabelului 3 de mai sus şi conform rezumatului caracteristicilor produsului corespunzător pentru medicamentul (medicamentele) corespunzător (corespunzătoare). Ajustări ale dozei pentru grupele speciale de pacienţi Insuficienţă hepatică Datele de siguranţă şi eficacitate disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt insuficiente pentru a permite recomandări de ajustare a dozei. Nu există informaţii privind insuficienţa hepatică datorată cirozei sau hepatitei. Insuficienţă renală Capecitabina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min [Cockroft şi Gault] la începutul tratamentului). Incidenţa evenimentelor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min la începutul 6 tratamentului) este crescută în comparaţie cu populaţia generală. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată la începerea tratamentului se recomandă o reducere la 75% pentru o doză iniţială de 1250 mg/m2. La pacienţii care prezintă iniţial insuficienţă renală moderată, nu este necesară reducerea dozei pentru o doză iniţială de 1000 mg/m2. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 51-80 ml/min la începutul tratamentului) nu se recomandă ajustarea dozei iniţiale. Se recomandă urmărirea atentă şi întreruperea promptă a tratamentului în cazul în care pacientul manifestă evenimente adverse de gradele 2, 3 sau 4 în timpul tratamentului şi ajustări ulterioare ale dozei după cum este subliniat în Tabelul 3 de mai sus. În cazul în care, în timpul tratamentului, clearance-ul calculat al creatininei scade până la o valoare sub 30 ml/min, tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt. Aceste recomandări de ajustări ale dozei pentru insuficienţa renală se aplică atât în cazul monoterapiei, cât şi în cazul utilizării în asociere (vezi şi subpunctul „Vârstnici” de mai jos). Vârstnici În timpul monoterapiei cu capecitabină, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Totuşi, reacţiile adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani decât la pacienţii mai tineri. Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani), care urmează tratament cu capecitabină în asociere cu alte medicamente, au prezentat mai multe reacţii adverse de grad 3 şi grad 4, inclusiv acele reacţii adverse care duc la întreruperea tratamentului, comparativ cu pacienţii mai tineri. Este recomandat controlul atent al pacienţilor cu vârsta ≥ 60 ani. - În asociere cu docetaxel: la pacienţii cu vârsta de 60 ani sau mai mare, s-a observat o incidenţă crescută a reacţiilor adverse legate de tratament cu gradele 3 sau 4 şi a reacţiilor adverse grave legate de administrarea tratamentului (vezi pct. 5.1). Pentru pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste se recomandă reducerea dozei iniţiale de Capecitabine Accord până la 75% (950 mg/m2 de două ori pe zi). Dacă la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani trataţi cu doza iniţială redusă de capecitabină în asociere cu docetaxel nu se observă nici un semn de toxicitate, doza de capecitabină poate fi crescută cu precauţie până la 1250 mg/m2 de două ori pe zi. Copii şi adolescenţi Nu există experienţă relevantă privind utilizarea capecitabinei la copii şi adolescenţi cu cancer de colon, colorectal şi cancer mamar. Mod de administrare Capecitabine Accord comprimate filmate trebuie înghiţite întregi cu apă în decurs de 30 de minute după masă. Comprimatele de Capecitabine Accord nu trebuie să fie zdrobite sau tăiate. 4.3 Contraindicaţii • Antecedente de reacţii adverse severe şi neaşteptate la tratamentul cu fluoropirimidine, • Hipersensibilitate la capecitabină, fluorouracil sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1, În timpul sarcinii şi alăptării, • Defict total de dihidropirimidin dehidrogenază (DPD) cunoscut (vezi pct 4.4) • • La pacienţii cu leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie severe, • La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, • La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min), • Tratamentul recent sau concomitent asociat cu brivudină (vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru interacţiunea medicament-medicament), • Dacă există contraindicaţii la oricare dintre medicamentele din terapia asociată, acel medicament nu trebuie utilizat. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Toxicitatea limitativă pentru doză Toxicitatea limitativă pentru doză include diaree, dureri abdominale, greaţă, stomatită, sindromul mână - picior (reacţie cutanată mână-picior, eritrodisestezie palmo-plantară). Cele mai multe reacţii 7 adverse sunt reversibile şi nu necesită întreruperea definitivă a tratamentului, deşi este posibil ca unele doze să fie suspendate sau reduse. Diaree Pacienţii cu diaree severă trebuie supravegheaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze fluide şi electroliţi de substituţie dacă sunt deshidrataţi. Pot fi utilizate tratamentele antidiareice obişnuite (de exemplu, loperamidă). Diareea de gradul 2 (COT INCC) este definită ca o creştere a numărului de scaune până la 4-6 pe zi sau scaune nocturne, diareea de gradul 3 ca o creştere a numărului de scaune până la 7-9 pe zi sau incontinenţă şi malabsorbţie. Diareea de gradul 4 este caracterizată prin creşterea numărului de scaune la ≥ 10 pe zi, diaree hemoragică evidentă sau necesitatea de aport parenteral. Dacă este necesar, se va reduce doza (vezi pct. 4.2). Deshidratare Deshidratarea trebuie prevenită sau corectată în momentul instalării. Pacienţii cu anorexie, astenie, greaţă, vărsături sau diaree se pot deshidrata rapid. Deshidratarea poate determina insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu funcţia renală compromisă preexistentă sau atunci când capecitabina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice. Insuficienţa renală acută apărută ca o consecinţă a deshidratării poate fi potenţial letală. Dacă se produce deshidratare de gradul 2 (sau mai mare), tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt imediat şi deshidratarea corectată. Tratamentul nu trebuie reiniţiat până când pacientul este rehidratat şi cauzele acceleratoare au fost corectate sau controlate. Ajustările dozei aplicate ar putea fi cele responsabile de accelerarea apariţiei evenimentelor adverse şi se vor aplica, dacă este necesar (vezi pct. 4.2). Sindromul mână-picior Sindromul mână-picior este cunoscut, de asemenea, ca reacţie cutanată mână-picior sau eritrodisestezie palmo-plantară sau eritem al extremităţilor produs de chimioterapie. Gradul 1 al acestui sindrom este definit prin amorţeală, disestezie/parestezie, furnicături, tumefiere nedureroasă sau eritem al mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort care nu duce la întreruperea activităţilor normale ale pacientului. Gradul 2 este definit ca eritem şi tumefacţie dureroasă a mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort care afectează activităţile zilnice ale pacientului. Gradul 3 este definit ca descuamare umedă, ulceraţii, vezicule şi dureri marcate ale mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort sever care duce la incapacitatea pacientului de a lucra sau a efectua activităţile zilnice. Sindromul mână-picior persistent sau sever (Grad 2 şi mai mare) poate conduce la pierderea amprentelor, ceea ce poate avea un impact asupra identificării pacientului. Dacă se manifestă gradul 2 sau 3, tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt până la dispariţia simptomelor sau scăderea lor în intensitate, până la gradul 1. În caz de sindrom mână-picior de gradul 3, dozele următoare de capecitabină trebuie scăzute. În cazul administrării capecitabinei în asociere cu cisplatină, utilizarea vitaminei B6 (piridoxină) nu este recomandată pentru tratamentul simptomatic sau tratamentul profilactic secundar al sindromului mână-picior, deoarece rapoartele publicate au arătat că este posibilă reducerea eficacităţii cisplatinei. Există unele dovezi care arată că, dexpantenolul este eficient în profilaxia sindromului mână-picior la pacienţii trataţi cu Capecitabine Accord. Cardiotoxicitate Cardiotoxicitatea a fost asociată cu tratamentului cu fluoropirimidine, incluzând infarct miocardic, angină pectorală, aritmii, şoc cardiogen, moarte subită şi modificări ale electrocardiogramei (incluzând cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT). Aceste reacţii adverse pot fi întâlnite mai frecvent la pacienţii cu antecedente de boală coronariană. La pacienţii trataţi cu capecitabină s-au raportat aritmii cardiace (fibrilaţie ventriculară, torsada vârfurilor şi bradicardie), angină pectorală, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă şi cardiomiopatie. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de boli cardiace, aritmii şi angină pectorală semnificative (vezi pct. 4.8). Hipo- sau hipercalcemia În timpul tratamentului cu capecitabină s-a raportat hipo- sau hipercalcemie. Este necesară prudenţă în caz de hipo- sau hipercalcemie preexistentă (vezi pct. 4.8). 8 Afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic Este necesară prudenţă la pacienţii cu afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic, de exemplu metastaze cerebrale sau neuropatie (vezi pct. 4.8). Diabet zaharat sau tulburări electrolitice Este necesară prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat sau tulburări electrolitice, întrucât acestea pot fi agravate în timpul tratamentului cu capecitabină. Anticoagulante cumarinice Într-un studiu de interacţiune cu warfarină în doză unică, s-a constatat o creştere semnificativă a valorii medii a ASC (+57%) a S-warfarinei. Aceste rezultate sugerează o interacţiune, probabil datorată unei inhibiţii a sistemului izoenzimă 2C9 - citocrom P450 de către capecitabină. Pacienţilor trataţi în acelaşi timp cu capecitabină şi cu un anticoagulant cumarinic oral, trebuie să li se verifice atent răspunsul anticoagulant (INR sau timpul de protrombină) şi să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant (vezi pct. 4.5). Brivudină. Brivudina nu se va administra concomitent cu capecitabina. Au fost raportate cazuri letale ca urmare a acestei interacţiuni medicamentoase. Este necesară o perioadă de așteptare de cel puţin 4 săptămâni între sfârșitul tratamentului cu brivudină și începerea terapiei cu capecitabină. Tratamentul cu brivudină poate fi început la 24 ore după ultima doză de capecitabină (vezi pct. 4.3 și 4.5). În cazul administrării accidentale de brivudină la pacienții cărora li se administrează capecitabină, trebuie luate măsuri eficiente pentru a reduce toxicitatea capecitabinei. Este recomandată internarea imediată în spital. Se vor lua toate măsurile pentru a preveni infecțiile sistemice și deshidratarea. Insuficienţă hepatică În absenţa datelor de siguranţă şi de eficacitate la pacienţii cu insuficienţă hepatică, utilizarea capecitabinei trebuie monitorizată cu atenţie în cazul pacienţilor cu disfuncţii uşoare sau moderate ale ficatului, indiferent de prezenţa sau absenţa metastazelor hepatice. Administrarea de capecitabină trebuie întreruptă în cazul în care apar creşteri legate de tratament ale bilirubinei de >3,0 x LSVN sau ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST) de >2,5 x LSVN. Tratamentul cu capecitabină în monoterapie poate fi reluat când bilirubina scade la ≤3,0 x LSVN sau aminotransferazele hepatice scad la ≤2,5 x LSVN. Insuficienţă renală Incidenţa reacţiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min) este crescută în comparaţie cu populaţia generală (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.3). Deficit de dihidropirimidin dehidrogenază (DPD): Activitatea DPD are efect de limitare a vitezei în catabolizarea 5-fluorouracilului (vezi pct. 5.2). Pacienții cu deficit de DPD au, prin urmare, un risc crescut de toxicitate la fluoropirimidine, care include spre exemplu stomatită, diaree, inflamație a mucoaselor, neutropenie și neurotoxicitate. Toxicitatea asociată deficitului de DPD apare de obicei în timpul primului ciclu de tratament sau după o creștere a dozei. Deficit total de DPD Deficitul total de DPD este rar (0,01-0,5% din populația caucaziană). Pacienții cu deficit total de DPD au cel mai mare risc de toxicitate, care poate pune în pericol viața sau care duce la deces și nu trebuie tratați cu Capecitabine Accord (vezi pct. 4.3). Deficit parțial de DPD Deficitul parțial de DPD afectează estimativ 3-9% din populația caucaziană. Pacienții cu deficit parțial de DPD au un risc crescut de toxicitate, care poate pune în pericol viața sau care duce la deces. Pentru a limita toxicitatea la acești pacienți, poate fi luată în considerare o reducere a dozei iniţiale. Deficitul de DPD trebuie considerat un parametru de luat în seamă împreună cu alte măsuri de rutină pentru 9 reducerea dozei. Reducerea dozei inițiale poate afecta eficacitatea tratamentului. În absența toxicității severe, dozele ulterioare pot fi crescute, cu monitorizarea atentă a pacientului. Testarea deficitului de DPD Înainte de inițierea tratamentului cu Capecitabine Accord se recomandă testarea fenotipului și/sau genotipului, în ciuda incertitudinii privind metodologiile optime de testare pre-tratament. Trebuie avute în vedere ghidurile clinice aplicabile. Afectarea funcției renale poate duce la creșterea concentrațiilor sanguine ale uracilului, cu riscul unui diagnostic eronat de deficit de DPD la pacienții cu insuficiență renală moderată. Capecitabina este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.3). Caracterizarea genotipică a deficitului de DPD Testarea pentru mutații rare ale genei DPYD înainte de începerea tratamentului poate identifica pacienții cu deficit de DPD. Cele patru variante ale DPYD c.1905+1G>A [cunoscută și ca DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T și c.1236G>A/HapB3 pot determina absența completă sau reducerea activității enzimatice a DPD. Alte variante rare pot fi, de asemenea, asociate unui risc crescut de toxicitate severă sau care poate pune în pericol viața. Anumite mutații homozigote și anumite mutații heterozigote compuse ale locusului genei DPYD (de exemplu, combinații ale celor patru variante cu cel puțin o alelă a variantei c.1905+1G>A sau c.1679T>G) determină absența completă sau aproape completă a activității enzimatice a DPD. Pacienții cu anumite variante heterozigote ale DPYD (incluzând variantele c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T și c.1236G>A/HapB3) prezintă un risc crescut de toxicitate severă, atunci când sunt tratați cu fluoropirimidine. La pacienții caucazieni, frecvența genotipului heterozigot c.1905+1G>A în gena DPYD este în jur de 1%, 1,1% pentru variantele c.2846A>T, de 2,6-6,3% pentru variantele c.1236G>A/HapB3 și de 0,07 până la 0,1% pentru variantele c.1679T>G. Datele privind frecvența celor patru variante ale DPYD la alte populații decât cea caucaziană sunt limitate. La momentul actual, cele patru variante ale DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T și c.1236G>A/HapB3) sunt considerate practic absente în populațiile de origine africană (-americană) sau asiatică. Caracterizarea fenotipică a deficitului de DPD Pentru caracterizarea fenotipică a deficitului de DPD, se recomandă măsurarea concentrației plasmatice de uracil (U), substrat endogen al DPD, înainte de începerea tratamentului. Concentrațiile plasmatice mari de uracil înainte de începerea tratamentului sunt asociate cu un risc crescut de toxicitate. Cu toate că valorile-prag ale concentrațiilor plasmatice de uracil nu pot indica exact deficitul total sau parțial de DPD, o concentrație sanguină de uracil ≥ 16 ng/ml și < 150 ng/ml trebuie considerată un indicator al deficitului parțial de DPD și trebuie asociată unui risc crescut de toxicitate la fluoropirimidine. O concentrație sanguină de uracil ≥ 150 ng/ml trebuie considerată un indicator al deficitului total de DPD și trebuie asociat unui risc de toxicitate la fluoropirimidine care poate pune în pericol viața sau care duce la deces. Concentrațiile sanguine ale uracilului trebuie interpretate cu precauție la pacienții cu afectare a funcției renale (vezi „Testarea deficitului de DPD” mai sus). Complicaţii oftalmologice 10 Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea complicaţiilor oftalmologice, cum sunt keratita şi tulburările corneene, în special dacă aceştia prezintă antecedente de tulburări oculare. Tratamentul tulburărilor oculare trebuie iniţiat utilizând metode clinice adecvate. Reacţii adverse cutanate severe Capecitabine Accord poate determina apariţia de reacţii adverse cutanate severe, precum sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Administrarea de Capecitabine Accord trebuie întreruptă definitiv la pacienţii la care apar reacţii adverse cutanate severe în timpul tratamentului. Excipienți Întrucât medicamentul conţine lactoză anhidră ca excipient, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază totală sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament. Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. Comprimatele de Capecitabine Accord nu trebuie să fie zdrobite sau tăiate. În cazul expunerii fie a pacienților, fie a persoanelor care îi îngrijesc la comprimate de Capecitabine Accord zdrobite sau tăiate, pot apărea reacții adverse la medicament (vezi pct. 4.8). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Interacţiuni cu alte medicamente Brivudină: a fost descrisă o interacţiune medicamentoasă semnificativă clinic între brivudină şi fluoropirimidine (de exemplu capecitabină, 5-Fluorouracil, tegafur), rezultată din inhibarea dihidropirimidin dehidrogenazei de către brivudină. Această interacţiune, care duce la creşterea toxicităţii fluoropirimidinei, este potenţial letală. De aceea, brivudina nu trebuie administrată în asociere cu capecitabină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Trebuie să existe o perioadă de aşteptare de cel puţin 4 săptămâni între sfârşitul tratamentului cu brivudină şi începutul terapiei cu capecitabină. Tratamentul cu brivudină poate fi început la 24 ore după ultima doză de capecitabină. Substraturi pentru izoenzima 2C9 a citocromului P-450 Cu excepţia warfarinei, nu s-au efectuat studii formale privind interacţiunile între capecitabină şi alte substraturi ale CYP2C9. Trebuie acordată o atenţie deosebită atunci când capecitabina este administrată concomitent cu substraturi ale izoenzimei 2C9 (de exemplu fenitoină). Vezi, de asemenea, interacţiunile cu anticoagulantele cumarinice de mai jos şi pct. 4.4. Anticoagulante cumarinice La pacienţii care utilizează capecitabină concomitent cu anticoagulante derivaţi cumarinici, cum sunt warfarina şi fenprocumona s-au raportat modificări ale parametrilor de coagulare şi/sau sângerare. Aceste reacţii apar în câteva zile până la câteva luni de la iniţierea tratamentului cu capecitabină, şi, în puţine cazuri, în decurs de o lună după întreruperea tratamentului. Într-un studiu clinic de interacţiune farmacocinetică, după o doză unică de 20 mg warfarină, tratamentul cu capecitabină a crescut ASC a S-warfarinei cu 57%, cu o creştere de 91% a valorii INR. Deoarece metabolizarea R-warfarinei nu este afectată, aceste rezultate indică faptul că tratamentul cu capecitabină reduce activitatea izoenzimei 2C9, dar nu are nici un efect asupra izoenzimelor 1A2 şi 3A4. Pacienţii care sunt trataţi concomitent cu anticoagulante cumarinice şi capecitabină trebuie monitorizaţi regulat pentru observarea modificărilor parametrilor de coagulare (timp de protrombină sau INR) şi trebuie să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant. Fenitoină 11 În timpul tratamentului concomitent cu capecitabină şi fenitoină au fost raportate în cazuri izolate concentraţii plasmatice crescute de fenitoină care s-au manifestat prin simptome ale intoxicaţiei cu fenitoină. Pacienţii care utilizează fenitoină concomitent cu capecitabină trebuie monitorizaţi regulat pentru evidenţierea concentraţiilor plasmatice crescute de fenitoină. Acid folinic/acid folic Un studiu asupra asocierii capecitabinei cu acid folinic arată că acidul folinic nu are un efect major asupra farmacocineticii capecitabinei şi a metaboliţilor săi. Cu toate acestea, acidul folinic are efect asupra farmacodinamiei capecitabinei, iar toxicitatea acesteia poate fi amplificată de acid folinic: doza maximă tolerată (DMT) de capecitabină administrată în monoterapie în cadrul schemei de tratament intermitent este de 3000 mg/m2 pe zi, în timp ce în cazul asocierii cu acid folinic (30 mg administrat oral de două ori pe zi), doza este de numai 2000 mg/m2 pe zi. Toxicitatea crescută poate fi relevantă atunci când are loc trecerea de la o schemă de tratament cu 5-FU/LV la o schemă de tratament ce conţine capecitabină. De asemenea, aceasta poate fi relevantă în cazul administrării suplimentare de acid folic pentru deficienţa de folat, din cauza similarităţii dintre acidul folinic şi acidul folic. Antiacide A fost studiat efectul antiacidelor care conţin hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu asupra farmacocineticii capecitabinei. S-a observat o mică creştere a concentraţiei plasmatice a capecitabinei şi a unuia dintre metaboliţi (5’- DFCR); nu a existat nici un efect asupra celor 3 metaboliţi majori (5’- DFUR, 5-FU şi FBAL). Alopurinol S-au observat interacţiuni ale 5-FU cu alopurinol, cu o posibilă descreştere a eficacităţii 5-FU. Trebuie evitată utilizarea concomitentă de capecitabină şi alopurinol. Interferon alfa În asociere cu interferon alfa-2a (3 milioane UI/m2 pe zi), DMT de capecitabină a fost de 2000 mg/m2 pe zi, în comparaţie cu 3000 mg/m2 pe zi pentru capecitabină administrată în monoterapie. Radioterapie DMT de capecitabină în monoterapie, utilizând schema terapeutică intermitentă, este de 3000 mg/m2 pe zi, în timp ce în asociere cu radioterapia pentru cancer rectal, DMT de capecitabină este de 2000 mg/m2 pe zi, utilizând, fie schema continuă, fie administrarea zilnică, de luni până vineri, în cursul unui ciclu de 6 săptămâni de radioterapie. Oxaliplatină Nu apar diferenţe semnificative clinic privind expunerea la capecitabină sau metaboliţii săi, la săruri de platină libere sau săruri de platină totale, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab. Bevacizumab Nu există efecte semnificative clinic ale bevacizumab asupra parametrilor farmacocinetici ai capecitabinei sau ai metaboliţilor săi în prezenţa oxaliplatinei. Interacţiunea cu alimente În toate studiile clinice, pacienţii au fost instruiţi să ia capecitabină într-un interval de 30 minute după masă. Pentru că datele de siguranţă şi eficacitate actuale se bazează pe administrarea cu alimente, se recomandă ca doza de capecitabină să se administreze cu alimente. Administrarea cu alimentele reduce viteza de absorbţie a capecitabinei (vezi pct. 5.2). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă/ Contracepţia la bărbaţi şi femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu capecitabină. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu capecitabină, trebuie să i se 12 explice riscul potenţial pentru făt. Trebuie utilizată o metodă de contracepţie eficientă în timpul tratamentului și timp de 6 luni după administrarea ultimei doze de capecitabină. Pe baza rezultatelor de toxicitate genetică, pacienții bărbați ale căror partenere sunt la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de 3 luni după administrarea ultimei doze de capecitabină. Sarcina Nu există studii de utilizare a capecitabinei la femeile gravide; totuşi, trebuie presupus că aceasta poate dăuna fătului dacă se administrează la femeia gravidă. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la animale, capecitabina a determinat moartea embrionului şi a avut efecte teratogene. Aceste efecte sunt cele aşteptate pentru derivaţii de fluoropirimidină. Capecitabina este contraindicată în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă capecitabina se excretă în laptele matern. Nu s-au efectuat studii pentru a evalua impactul capecitabinei asupra producerii de lapte sau a prezenței sale în laptele matern. La femelele de şoarece s-au regăsit în lapte cantităţi mari de capecitabină şi de metaboliţi ai acesteia. Deoarece potențialul de afectare al sugarilor alăptați nu este cunoscut, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu capecitabină și timp de 2 săptămâni după administrarea ultimei doze. Fertilitatea Nu există date privind efectele capecitabinei asupra fertilităţii. Studiile clinice pivot cu capecitabină au inclus numai femei aflate la vârsta fertilă şi bărbaţi, care au acceptat să utilizeze o metodă acceptabilă de contracepţie, pe toată durata studiului şi o perioadă rezonabilă de timp după, pentru a evita o potenţială sarcină. În studiile efectuate la animale au fost observate efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Capecitabina are o influenţa minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Capecitabina poate provoca ameţeli, oboseală şi greaţă. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Profilul general de siguranţă pentru capecitabină se bazează pe datele de la peste 3000 pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme de chimioterapie din indicaţii multiple. Profilurile de siguranţă pentru capecitabină în monoterapie sunt comparabile pentru cancerul mamar metastazat, cancerul colorectal metastazat şi tratamentul adjuvant al cancerului de colon. Vezi pct. 5.1 pentru detalii privind studiile majore, inclusiv design-ul studiului şi rezultatele importante privind eficacitatea. Cele mai frecvent raportate şi/sau relevante clinic reacţii adverse la medicament (RAM), legate de tratament, au fost tulburări gastro-intestinale (în special diaree, greaţă, vărsături, dureri abdominale, stomatită), sindromul mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară), fatigabilitate, astenie, anorexie, cardiotoxicitate, accentuarea disfuncţiei renale la cei cu funcţie renală compromisă preexistentă şi tromboză/embolism. 13 Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel RAM considerate de investigator a fi posibil, probabil, sau în mică măsură legate de administrarea de capecitabină sunt enumerate în Tabelul 5 pentru capecitabină administrată în monoterapie şi în Tabelul 6 pentru capecitabină în asociere cu diferite scheme de chimioterapie, din indicaţii multiple. Pentru a clasifica RA în funcţie de frecvenţă, se foloseşte următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000) şi foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, RA sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Capecitabina în monoterapie Tabelul 5 enumeră RAM asociate cu administrarea capecitabinei în monoterapie pe baza analizei globale a datelor de siguranţă din trei studii clinice majore care au inclus peste 1900 pacienţi (studiile M66001, SO14695 şi SO14796). Fiecare RAM a fost adăugată la grupa de frecvenţă corespunzătoare conform incidenţei generale din analiza globală. Tabelul 5 Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie Rare/Foarte rare (din experienţa ulterioară punerii pe piaţă) Angioedem (rare) Aparate şi sisteme Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Infecţii şi infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Toate gradele Toate gradele - - - - Infecţii cu virusul herpetic, Rinofaringită, Infecţii ale tractului respirator inferior - Neutropenie, Anemie - Anorexie Deshidratare, Scădere în greutate 14 Severe şi/sau care pot pune viaţa în pericol (grad 3-4) sau care sunt considerate relevante clinic Infecţii ale Sepsis, tractului urinar, Celulită, Amigdalită, Faringită, Candidoză Gripă, orală, Gastroenterită, Infecţii fungice, Infecţii, Abces dentar Lipom febrilă, Neutropenie Pancitopenie, Granulocitopenie, Trombocitopenie, Leucopenie, Anemie hemolitică, Creşterea (International INR Normalised Ratio) /Timp de protrombină prelungit Hipersensibilitate Diabet, Hipokaliemie, Tulburări ale apetitului, Malnutriţie, Hipertrigliceridemie, Aparate şi sisteme Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Toate gradele Toate gradele - - - - - - - Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Insomnie, Depresie Cefalee, Letargie, Ameţeli, Parestezie, Disgeuzie Creşterea secreţiei lacrimale, Conjunctivită, Iritaţie la nivelul ochilor - - Severe şi/sau care pot pune viaţa în pericol (grad 3-4) sau care sunt considerate relevante clinic Confuzie, Atac de panică, Dispoziţie depresivă, Scăderea libido-ului Afazie, Tulburări de memorie, Ataxie, Sincopă, Tulburări de echilibru, Tulburări senzoriale, Neuropatie periferică Reducerea acuităţii vizuale, Diplopie Rare/Foarte rare (din experienţa ulterioară punerii pe piaţă) Leucoencefalopati (foarte e rară) toxică Stenoza canalului lacrimal (rară), tulburări la nivelul corneei (rare), keratită (rară), keratită punctată (rară) Vertij, Durere la nivelul urechilor Angină instabilă, Angină pectorală, Ischemie miocardică/ infarct miocardic, Fibrilaţie atrială, Aritmie, Tahicardie, Tahicardie sinusală, Palpitaţii Fibrilaţie ventriculară (rară), Prelungirea intervalului QT (rară), Torsada vârfurilor (rară), Bradicardie (rară), Vasospasm (rar) Tromboflebită Dispnee, Epistaxis, Tuse, Rinoree Tromboză venoasă profundă,Hipertensiun e arterială, Peteşii, Hipotensiune arterială, Bufeuri, Răcirea extremităţilor Embolism pulmonar, Pneumotorax, Hemoptizie, Astm, Dispnee de efort 15 Rare/Foarte rare (din experienţa ulterioară punerii pe piaţă) Insuficienţă hepatică (rară), hepatită colestatică (rară) Lupus eritematos cutanat (rar), Reacţii adverse cutanate severe precum sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică (foarte rare) (vezi pct. 4.4) Aparate şi sisteme Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Severe şi/sau care pot pune viaţa în pericol (grad 3-4) sau care sunt considerate relevante clinic Obstrucţie intestinală, Enterită, Ascită, Gastrită, Disfagie Durere nivelul la abdomenului inferior, Esofagită, Disconfort abdominal, Tulburare de reflux gastro-esofagian, Colită, hemoragice Icter Scaune Vezicule, ulcer cutanat, Erupţie cutanată tranzitorie, Urticarie, Reacţii de fotosensibilitate, Eritem palmar, Inflamaţie la nivelul feţei, Purpură, Reactivarea sindromului post- iradiere Inflamaţie la nivelul articulaţiilor, Durere osoasă, Dureri faciale, Rigiditate musculo- scheletică, Slăbiciune musculară Hidronefroză, Incontinenţă urinară, Hematurie, Nicturie, Creşterea creatininei sanguine Hemoragie vaginală Toate gradele Toate gradele Tulburări gastrointestinal e Diaree, Vărsături, Greaţă, Stomatită, Durere abdominală Tulburări hepatobiliare - Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Sindrom de eritrodizestezi e palmo- plantară ** - - - Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Hemoragie gastro- intestinală, Constipaţie, Durere la nivelul abdomenului superior, Dispepsie, Flatulenţă, Uscăciunea gurii Hiperbilirubinemi e, Valori anomale ale testelor funcţiei hepatice Erupţie cutanată, Alopecie, Eritem Xerodermie, Prurit Hiperpigmentare cutanată, Erupţie cutanată maculară, Descuamarea pielii, Dermatită, Tulburări de pigmentare, Afecţiuni ale unghiilor Durere la nivelul extremităţilor, Dureri de spate, Artralgii - - 16 Rare/Foarte rare (din experienţa ulterioară punerii pe piaţă) Aparate şi sisteme Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Toate gradele Toate gradele Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Fatigabilitate, Astenie Febră, Edem periferic, Stare generală de rău, Durere toracică non- cardiacă Severe şi/sau care pot pune viaţa în pericol (grad 3-4) sau care sunt considerate relevante clinic Edem, Frisoane, Sindrom pseudo- gripal, Rigiditate, Creşterea temperaturii corpului ** Pe baza experienței de după punerea pe piață, sindromul de eritrodizestezie palmo-plantară persistent sau sever poate conduce în cele din urmă la dispariția amprentelor digitale (vezi pct.4.4). Capecitabina în terapie asociată Tabelul 6 enumeră RA asociate cu utilizarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de chimioterapie în indicaţii multiple, pe baza datelor de siguranţă de la peste 1400 pacienţi. RA au fost adăugate la grupa de frecvenţă corespunzătoare (foarte frecvente sau frecvente), în funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore, şi au fost adăugate numai în cazul în care s-au observat a fi în plus faţă de cele raportate pentru capecitabină în monoterapie sau într-o grupă superioară de frecvenţă comparativ cu capecitabina în monoterapie (vezi Tabelul 5). RA mai puţin frecvente raportate pentru terapia asociată cu capecitabină sunt similare cu RA raportate pentru capecitabină în monoterapie sau raportate pentru medicamentul de asociat în monoterapie (în literatură şi/sau în Rezumatul caracteristicilor produsului respectiv). Unele RA sunt reacţii observate frecvent cu medicamentul de asociat (de exemplu neuropatie senzorială periferică cu docetaxel sau oxaliplatină, hipertensiune arterială observată cu bevacizumab); cu toate acestea, nu poate fi exclusă o exacerbare în cazul terapiei cu capecitabină. Tabelul 6 Rezumatul RA raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în asociere, în plus faţă de cele observate cu capecitabină monoterapie sau raportate într-o grupă superioară de frecvenţă comparativ cu capecitabină monoterapie Foarte frecvente Aparate şi sisteme Frecvente Rare/Foarte rare (din experienţa ulterioară punerii pe piaţă) Toate gradele Toate gradele Infecţii şi infestări - Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie +Neutropenie, +Leucopenie, +Anemie, +Febră neutropenică, Trombocitopenie - Scăderea apetitului alimentar Herpes zoster, Infecţii ale tractului urinar, Candidoză orală, Infecţii ale tractului respirator superior, Rinite, Gripă, +Infecţii, Herpes oral Supresie medulară, +Neutropenie febrilă Hipersensibilitate Hipokalemie, Hiponatremie, Hipomagnezemie, 17 Aparate şi sisteme Foarte frecvente Frecvente Toate gradele Toate gradele Rare/Foarte rare (din experienţa ulterioară punerii pe piaţă) Tulburări psihice - Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Parestezie, Disestezie, Neuropatie periferică, Neuropatie periferică senzorială, Disgeuzie, Cefalee Creşterea secreţiei lacrimale Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace - - Tulburări vasculare Edemul membrelor inferioare, Hipertensiune arterială, +Embolism şi tromboze Hipocalcemie, Hiperglicemie Tulburări de somn, Anxietate Neurotoxicitate, Tremor, Nevralgie, Reacţie de hipersensibilitate, Hipoestezie Tulburări vizuale, Xeroftalmie, Durere la nivelul ochilor, Tulburări ale vederii, Vedere înceţoşată Tinitus, Hipoacuzie Fibrilaţie atrială, Ischemie miocardică/infarct Eritem facial, Hipotensiune arterială, Crize hipertensive, Bufeuri, Flebită Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Durere în gât, Disestezie faringiană Singultus, Durere faringo- laringiană, Disfonie 18 Aparate şi sisteme Foarte frecvente Frecvente Toate gradele Toate gradele Rare/Foarte rare (din experienţa ulterioară punerii pe piaţă) Tulburări gastrointestinale Constipaţie, Dispepsie Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat - Alopecie, Afecţiuni ale unghiilor Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mialgie, Artralgie, Durere la nivelul extremităţilor Tulburări renale şi ale căilor urinare - Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Febră, Slăbiciune, +Letargie, Intoleranţă la căldură Hemoragie gastro- intestinală superioară, Ulceraţie la nivelul cavităţii bucale, Gastrită, Meteorism abdominal, Boală de reflux gastro- esofagian, Durere bucală, Disfagie, Hemoragie rectală, Durere la nivelul abdomenului inferior, Disestezie orală, Parestezie orală, Hipoestezie orală, Disconfort abdominal Funcţie hepatică anormală Hiperhidroză, Erupţie cutanată eritematoasă, Urticarie, Transpiraţii nocturne Durere la nivelul articulaţiilor, Spasme musculare, Trismus, Slăbiciune musculară Hematurie, Proteinurie, Scăderea clearance-ului renal al creatininei, Disurie Inflamaţia mucoaselor, Durere la nivelul membrelor, Durere, Frisoane, Durere toracică, Boală pseudo-gripală, +Febră, Reacţie asociată perfuziei, Reacţie la locul de injectare, Durere la locul perfuziei, Durere la locul de injectare Contuzii Insuficienţă renală acută apărută ca o consecinţă a deshidratării (rară) - Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate + Pentru fiecare termen, numărătoarea frecvenţei s-a bazat pe RA de toate gradele. Pentru termenii marcaţi cu un „+”, numărătoarea frecvenţei s-a bazat pe RA de grad 3-4. RA au fost adăugate în funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore privind asocierea terapeutică. Descrierea reacţiilor adverse selectate Sindrom mână-picior (SMP, vezi pct. 4.4): 19 Pentru doza de capecitabină de 1250 mg/m2 de două ori pe zi în zilele 1 până la 14 la intervale de 3 săptămâni, s-a observat o frecvenţă de 53% până la 60% de SMP de toate gradele în studiile cu capecitabină în monoterapie (conţinând studiile de terapie adjuvantă în cancerul de colon, tratamentul cancerului colorectal metastazat şi tratamentul cancerului mamar) şi o frecvenţă de 63% a fost observată în braţul capecitabină/docetaxel pentru tratamentul cancerului mamar metastazat. Pentru doza de capecitabină de 1000 mg/m2 de două ori pe zi în zilele 1 până la 14 la intervale de 3 săptămâni, s-a observat o frecvenţă de 22% până la 30% de SMP de toate gradele în cazul terapiei asociate cu capecitabină. O meta-analiză a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate în multiple indicaţii (cancer de colon, colorectal, gastric sau mamar) a arătat că SMP (de toate gradele) a apărut la 2066 (43%) pacienţi după un timp median de 239 zile [IÎ 95% 201, 288] de la începerea tratamentului cu capecitabină. În toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a SMP: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg), intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni, durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani), sexul feminin şi statusul bun al performanţei ECOG la momentul iniţial (0 comparativ cu ≥1). Diaree (vezi pct. 4.4): Capecitabina poate determina apariţia diareii, care a fost observată la până la 50% dintre pacienţi. Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a diareii: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani) şi sexul feminin. Următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc scăzut de dezvoltare a diareii: doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg) şi intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni. Cardiotoxicitate (vezi pct. 4.4): Suplimentar RA descrise în Tabelele 4 şi 5, următoarele RA cu o incidenţă mai mică de 0, 1%, au fost asociate cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, pe baza analizei globale a datelor de siguranţă clinică din 7 studii clinice care au inclus 949 pacienţi (2 studii clinice de fază III şi 5 de fază II în cancerul colorectal metastazat şi în cancerul mamar metastazat): cardiomiopatie, insuficienţă cardiacă, moarte subită şi extrasistole ventriculare. Encefalopatie: Suplimentar RA descrise în Tabelele 4 şi 5, şi pe baza analizei globale de mai sus din datele de siguranţă clinică din 7 studii clinice, encefalopatia a fost, de asemenea, asociată cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, cu o incidenţă mai mică de 0, 1%. Expunerea la comprimate zdrobite sau tăiate de capecitabină: În cazul expunerii la comprimate zdrobite sau tăiate de capecitabină, au fost raportate următoarele reacţii adverse: iritație oculară, inflamaţie oculară, erupție cutanată tranzitorie, cefalee, parestezie, diaree, greață, iritație gastrică și vărsături. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4.2): O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii cu vârstă 60 ani trataţi cu capecitabină în monoterapie şi o analiză a pacienţilor trataţi cu terapie asociată de capecitabină plus docetaxel, a arătat o creştere în incidenţa reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4 şi a reacţiilor adverse grave la tratament, comparativ cu pacienţii cu vârstă <60 de ani. De asemenea, pacienţii cu vârstă 60 ani trataţi cu capecitabină plus docetaxel s-au retras mai timpuriu din tratament datorită reacţiilor adverse, comparativ cu pacienţii cu vârstă <60 ani. 20 Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani) a fost semnificativ statistic asociată cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei. Sex Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, sexul feminin a fost semnificativ statistic asociat cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei. Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2): O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie (cancer colorectal) cu insuficienţă renală iniţială a arătat o creştere în incidenţa reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4 comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (36% la pacienţii fără insuficienţă renală n=268, comparativ cu 41% în uşoară n=257, respectiv 54% în moderată n=59) (vezi pct. 5.2). Pacienţii cu alterarea moderată a funcţiei renale prezintă o rată crescută a scăderii dozei (44%) comparativ cu 33% şi 32% la pacienţii fără sau cu insuficienţă renală uşoară, şi o creştere a retragerilor timpurii din tratament (21% retrageri în timpul primelor două cicluri) comparativ cu 5% şi 8% la pacienţii fără sau cu insuficienţă renală uşoară. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Manifestările supradozajului acut includ greaţă, vărsături, diaree, mucozită, iritaţii şi sângerări la nivelul tractului gastro-intestinal, deprimarea măduvei osoase. Tratamentul supradozajului include intervenţii terapeutice şi de susţinere obişnuite, având scopul de a corecta manifestările clinice prezente şi de a preveni posibilele complicaţii ale acestora. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, antimetaboliţi, analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC06 Capecitabina este un carbamat de fluoropirimidină necitotoxic care, administrat oral, acţionează ca un precursor al fracţiunii 5-fluorouracil (5-FU) citotoxice. Capecitabina este activată prin intermediul câtorva etape enzimatice (vezi pct. 5.2). Enzima implicată în ultima etapă de transformare în 5-FU, timidin fosforilaza (ThyPase) se găseşte în ţesuturile tumorale, dar şi în ţesuturile normale, obişnuit la o valoare scăzută. În cazul modelelor de cancer xenogrefă la om, capecitabina a demonstrat un efect sinergic în asociere cu docetaxel, care poate fi în legătură cu creşterea valorii timidin-fosforilazei de către docetaxel. Există dovezi că metabolismul 5-FU pe cale anabolică blochează reacţia de metilare a acidului dezoxiuridilic în acidul timidilic, interferând consecutiv sinteza acidului dezoxiribonucleic (ADN). Încorporarea 5-FU duce, de asemenea, la inhibarea sintezei de ARN şi proteine. Deoarece ADN şi ARN sunt esenţiale pentru diviziunea şi creşterea celulară, 5-FU poate determina o deficiență de timidină, care provoacă creştere dezechilibrată şi moartea celulelor. Efectele lipsei de ADN şi ARN 21 sunt mai evidente asupra acelor celule care proliferează mai rapid şi care metabolizează 5-FU cu viteză mai mare. Cancer colorectal şi de colon: Monoterapia cu capecitabină în tratamentul adjuvant al cancerului de colon Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu cancer de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul adjuvant al pacienţilor cu cancer de colon (studiul XACT; M66001). În acest studiu, 1987 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză şi administrate în cicluri de trei săptămâni, timp de 24 săptămâni) sau 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: leucovorin 20 mg/m2 intravenos urmat de 5-FU 425 mg/m2 în bolus intravenos în zilele 1 până la 5 la intervale de 28 zile, timp de 24 săptămâni). Capecitabina a fost cel puţin echivalentă cu 5FU/LV intravenos în ceea ce priveşte perioada de supravieţuire fără semne de boală în populaţia din protocol (rata de risc 0,92; IÎ 95% 0,80-1,06). În toată populaţia randomizată, testele pentru diferenţele dintre capecitabină şi 5FU/LV privind supravieţuirea fără semne de boală şi supravieţuirea generală au arătat rate de risc de 0,88 (IÎ 95% 0,77-1,01; p=0,068), respectiv de 0,86 (IÎ 95% 0,74-1,01, p=0,060) . Valoarea mediană a perioadei de urmărire la momentul analizei a fost de 6,9 ani. Într-o analiză Cox multivariabilă, pre-planificată, a fost demonstrată superioritatea capecitabinei comparativ cu 5-FU/LV administrat în bolus. Următorii factori au fost pre-specificaţi în planul de analiză statistică pentru includerea în model: vârsta, perioada de timp de la intervenţia chirurgicală până la randomizare, sex, valorile iniţiale CEA, prezenţa iniţială a ganglionilor limfatici şi ţara. S-a demonstrat superioritatea capecitabinei faţă de 5-FU/LV în ceea ce priveşte supravieţuirea fără manifestări de boală, în toată populaţia randomizată (rata de risc 0,849; IÎ 95% 0,739 - 0,976; p = 0,0212), precum şi pentru supravieţuirea generală (rata de risc 0,828; IÎ 95% 0,705 - 0,971; p = 0,0203). Terapia adjuvantă asociată în cancerul de colon Datele rezultate în urma unui studiu clinic controlat, de fază 3, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţi cu neoplasm de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu oxaliplatină (XELOX) în tratamentul adjuvant al pacienţilor cu neoplasm de colon (studiul NO16968). În acest cadrul acestui studiu clinic, 944 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în cicluri cu durata de 3 săptămâni, timp de 24 de săptămâni în grupul de tratamentul cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de o săptămână de pauză) în asociere cu oxaliplatină (130 mg/ m2 perfuzie intravenoasă cu durata de peste 2 ore, în ziua 1 a fiecărui ciclu de 3 săptămâni); 942 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu leucovorin şi 5-FU în bolus. În urma analizei primare a DFS (supravieţuirea fără semne de boală) în populaţia tip ITT, s-a demonstrat că XELOX este semnificativ superior faţă de 5-FU/LV (RR=0,80; IÎ 95% = [0,69; 0,93]; p=0,0045). Rata DFS la 3 ani a fost de 71% pentru XELOX comparativ cu 67% pentru 5-FU/LV. Analiza criteriului final secundar de evaluare al RFS (supravieţuirea fără progresia bolii) susţine aceste rezultate prin o RR de 0,78 (IÎ 95% =[0,67; 0,92]; p=0,0024) pentru XELOX comparativ cu 5-FU/LV. XELOX a demonstrat o tendinţă superioară a SG cu o RR de 0,87 (IÎ 95% =[0,72; 1,05]; p=0,1486) care se traduce prin scăderea cu 13% a riscului de deces. Rata SG la 5 ani a fost de 78% pentru XELOX comparativ cu 74% pentru 5-FU/LV. Datele privind eficacitatea au fost obţinute în urma monitorizării pentru un timp median de observaţie de 59 de luni pentru SG şi de 57 de luni pentru DFS. Rata retragerilor din studiu datorită evenimentelor adverse a fost mai crescută în braţul de tratament cu XELOX în asociere (21%) comparativ cu braţul de tratament cu 5-FU/LV (9%) în monoterapie la populaţia tip ITT. Monoterapia cu capecitabină în cancerul colorectal metastazat Datele obţinute în două studii multicentrice, randomizate, controlate, de fază III, cu protocol identic (SO14695; SO14796), susţin utilizarea capecitabinei ca tratament de primă linie al cancerului colorectal metastazat. În aceste studii 603 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu capecitabină (1250 mg/m2 de doua ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o 22 săptămână de pauză, în cicluri de 3 săptămâni). 604 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: 20 mg/m2 leucovorin intravenos, urmate de 425 mg/m2 5-FU în bolus intravenos, în zilele 1 până la 5, la intervale de 28 zile). Obiectivul general al studiului, rata de răspuns în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 25,7% (capecitabină) comparativ cu 16,7% ( schema Mayo); p0,0002. Valoarea mediană a timpului până la progresie a fost de 140 zile (capecitabină) comparativ cu 144 zile (schema Mayo). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 392 zile (capecitabină), faţă de 391 zile (schema Mayo). În prezent, nu există date comparative privind monoterapia cu capecitabină în cancerul colorectal faţă de asocierile terapeutice de primă linie. Terapie asociată de primă linie în tratamentul cancerului colorectal metastazat Datele din studiul clinic (NO16966) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab pentru tratamentul de primă linie în cancerul colorectal metastazat. Studiul a avut două părţi: o parte iniţială cu 2 braţe, în care 634 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în două grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX sau FOLFOX-4 şi, consecutiv, o parte factorială 2x2 în care 1401 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în patru grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab şi FOLFOX-4 plus bevacizumab. Vezi Tabelul 7 pentru schemele terapeutice. Tabelul 7 Schemele terapeutice în studiul clinic NO 16966 (mCRC) Tratament Doza iniţială Mod de administrare FOLFOX-4 sau FOLFOX-4 + Bevacizumab Oxaliplatină Leucovorin 5- Fluorouracil 200 mg/m2 i.v. 2 ore 85 mg/m2 i.v. 2 ore Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale de 2 săptămâni Leucovorin în Ziua 1 şi 2, la intervale de 2 săptămâni 5-fluorouracil bolus/perfuzie i.v., fiecare în Ziua 1 şi 2, la intervale de 2 săptămâni 400 mg/m2 bolus i.v., urmate de 600 mg/m2 i.v. 22 ore Placebo sau Bevacizumab 5 mg/kg i.v. 30-90 minute Ziua 1, înainte de FOLFOX-4, la intervale de 2 săptămâni XELOX sau XELOX+ Bevacizumab Oxaliplatină Capecitabină 130 mg/m2 i.v. 2 ore Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale de 3 săptămâni 1000 mg/m2 Capecitabină administrată oral de administrare orală două ori pe zi timp de 2 de două ori pe zi săptămâni (urmată de 1 săptămână pauză de tratament) Placebo sau Bevacizumab 7,5 mg/kg i.v. 30-90 minute Ziua 1, înainte de XELOX, la intervale de 3 săptămâni 5-Fluorouracil: injecţie în bolus i.v. imediat după leucovorin În cadrul comparaţiei generale a fost demonstrată non-inferioritatea braţului care conţine XELOX, comparativ cu braţul care conţine FOLFOX-4, exprimată în termenii supravieţuirii fără progresie, în cazul populaţiei de pacienţi eligibili şi populaţiei tip intenţie de tratament (vezi Tabelul 8). Rezultatele arată că asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 în ceea ce priveşte supravieţuirea generală (vezi Tabelul 8). O comparaţie a asocierii XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab a fost o analiză exploratorie pre-specificată. Această comparaţie desfăşurată în subgrupul de tratament a arătat că asocierea XELOX plus bevacizumab a fost similară cu asocierea FOLFOX-4 plus bevacizumab, în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie (rata de risc 1,01; IÎ 97,5% 0,84 - 1,22). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul analizei primare în populaţia tip intenţie de tratament a fost de 1,5 ani; datele provenite din analiza unui an suplimentar de urmărire sunt, de asemenea, incluse în Tabelul 8. Cu toate acestea, analiza SFP în timpul tratamentului nu a confirmat rezultatele analizei privind SFP generală şi SG: rata de risc pentru XELOX comparativ cu FOLFOX-4 a fost de 1,24 cu IÎ 97,5% 1,07 - 1,44. Deşi analizele de sensibilitate arată că diferenţele dintre 23 schemele terapeutice şi dintre momentele evaluării tumorii influenţează analiza SFP în timpul tratamentului, o explicaţie completă pentru acest rezultat nu a fost găsită. Tabelul 8 Rezultatele principale privind eficacitatea din analiza non-inferiorităţii studiului clinic NO16966 ANALIZA PRIMARĂ XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV (EPP*: N=967; ITT**: N=1017) FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV (EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017) Populaţie Parametru: Supravieţuirea fără progresie Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) EPP ITT 241 244 Parametru: Supravieţuirea generală 259 259 EPP ITT 577 581 1 AN SUPLIMENTAR DE URMĂRIRE 549 553 Populaţie Parametru: Supravieţuirea fără progresie Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) EPP ITT 242 244 Parametru: Supravieţuirea generală EPP ITT 600 602 259 259 594 596 *EPP= populaţia de pacienţi eligibili; **ITT= populaţie tip intenţie de tratament RR (IÎ 97,5%) 1,05 (0,94; 1,18) 1,04 (0,93; 1,16) 0,97 (0,84; 1,14) 0,96 (0,83; 1,12) RR (IÎ 97,5%) 1,02 (0,92; 1,14) 1,01 (0,91; 1,12) 1,00 (0,88; 1,13) 0,99 (0,88; 1,12) Într-un studiu clinic de fază III, randomizat, controlat (CAIRO) a fost studiat efectul utilizării capecitabinei, la o doză iniţială de 1000 mg/m2 timp de 2 săptămâni la intervale de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer colorectal metastazat. Au fost randomizaţi 820 de pacienţi pentru a li se administra, fie tratament secvenţial (n=410), fie tratament asociat (n=410). Tratamentul secvenţial constă în tratament de primă linie cu capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 14 zile), tratament de linia a doua cu irinotecan (350 mg/m2 în ziua 1) şi tratament de linia a treia cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile ) în asociere cu oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Tratamentul asociat constă în tratament de primă linie cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) în asociere cu irinotecan (250 mg/m2 în ziua 1) (XELIRI) şi tratament de linia a doua cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 14 zile) plus oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la intervale de 3 săptămâni. Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie pentru populaţia tip intenţie de tratament, pentru tratamentul de primă linie cu capecitabină în monoterapie a fost de 5,8 luni (IÎ 95% 5,1 - 6,2 luni) şi pentru XELIRI a fost de 7,8 luni (IÎ 95% 7,0 - 8,3 luni; p=0,0002). Totuşi, aceasta a fost asociată cu o creştere a incidenţei toxicităţii gastro-intestinale şi a neutropeniei în timpul tratamentului de primă linie cu XELIRI (26% şi 11% pentru XELIRI, respectiv pentru tratamentul de primă linie cu capecitabină). XELIRI a fost comparat cu 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) în trei studii clinice randomizate, la pacienţi cu cancer colorectal metastazat. Schemele de tratament XELIRI au inclus capecitabină 1000 mg/m2 de două ori pe zi, în zilele 1 până la 14 dintr-un ciclu de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan 250 mg/m2 în ziua 1. În cadrul celui mai mare studiu clinic (BICC-C), pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament deschis FOLFIRI (n=144), 5-FU (mIFL) în bolus (n=145) sau XELIRI (n=141) şi 24 au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu placebo. Valoarea mediană a SFP a fost de 7,6 luni pentru FOLFIRI, 5,9 luni pentru mIFL (p=0,004 atunci când a fost comparat cu FOLFIRI) şi de 5,8 luni pentru XELIRI (p=0,015). Valoarea mediană a SG a fost de 23,1 luni pentru FOLFIRI, 17,6 luni pentru mIFL (p=0,09) şi de 18,9 luni pentru XELIRI (p=0,27). Pacienţii trataţi cu XELIRI au prezentat o toxicitate excesivă la nivel gastro-intestinal, comparativ cu FOLFIRI (diaree 48% şi 14% pentru XELIRI, respectiv pentru FOLFIRI). În studiul clinic EORTC, pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament deschis cu FOLFIRI (n=41) sau XELIRI (n=44) şi au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu placebo. Valorile mediane ale perioadelor de SFP şi de supravieţuire generală (SG) au fost mai mici în cazul XELIRI comparativ cu FOLFIRI (SFP 5,9 comparativ cu 9,6 luni şi SG 14,8 comparativ cu 19,9 luni) şi, în plus, au fost raportate incidenţe excesiv de mari ale diareii la pacienţii cărora li s-a administrat schema terapeutică cu XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI). În studiul publicat de Skof et al., pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra FOLFIRI sau XELIRI. Rata generală de răspuns a fost de 49% în braţul cu XELIRI şi de 48% în braţul cu FOLFIRI (p=0,76). La finalul tratamentului, 37% dintre pacienţii din braţul cu XELIRI şi 26% dintre cei din braţul cu FOLFIRI nu au prezentat nicio dovadă a prezenţei bolii (p=0,56). Toxicitatea a fost similară în cazul celor două tipuri de tratament, cu excepţia neutropeniei, care a fost raportată mai frecvent la pacienţii trataţi cu FOLFIRI. Monatgnani et al. a utilizat rezultatele din cele trei studii clinice menţionate mai sus pentru a furniza o analiză globală a studiilor randomizate care au avut ca scop compararea schemelor de tratament FOLFIRI şi XELIRI în tratamentul CRCm. O reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii a fost asociată tratamentului FOLFIRI (RR, 0,76; IÎ 95%, 0,62-0,95; P <0,01), datorată parţial toleranţei scăzute la schemele de tratament XELIRI utilizate. Datele dintr-un studiu clinic randomizat (Souglakos et al., 2012) care a avut drept scop compararea FOLFIRI + bevacizumab cu XELIRI + bevacizumab, nu au arătat diferenţe semnificative între tratamente în ceea ce priveşte SFP sau SG. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra FOLFIRI plus bevacizumab (Braţul-A, n=167) sau XELIRI plus bevacizumab (Braţul-B, n=166). Pentru Braţul B, schema terapeutică XELIRI a utilizat capecitabină 1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 14 zile + irinotecan 250 mg/m2 în ziua 1. Valorile mediane ale supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) au fost de 10,0 şi de 8,9 luni; p=0,64, ale supravieţuirii generale de 25,7 şi 27,5 luni; p=0,55 şi ale ratelor de răspuns de 45,5% şi 39,8%; p=0,32 pentru FOLFIRI-Bev, respectiv pentru XELIRI-Bev. La pacienţii trataţi cu XELIRI + bevacizumab a fost raportată o incidenţă semnificativ mai mare de diaree, neutropenie febrilă şi de reacţii adverse cutanate de tip mână-picior, cu întârzieri ale administrării tratamentului, reduceri ale dozelor şi întreruperi ale tratamentului semnificativ crescute comparativ cu pacienţii trataţi cu FOLFIRI + bevacizumab. Datele provenite dintr-un studiu clinic de fază II randomizat, controlat, multicentric (AIO KRK 0604) susţin utilizarea capecitabinei cu o doză iniţială de 800 mg/m2 timp de 2 săptămâni, administrată la interval de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan şi bevacizumab, pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer colorectal metastazat. 120 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru a li se administra o schemă de tratament XELIRI modificată,: capecitabină (800 mg/m2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), irinotecan (200 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 30 de minute, în ziua 1, la interval de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 de minute, în ziua 1 la interval de 3 săptămâni);:127 de pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), oxaliplatină (130 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la interval de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 de minute, în ziua 1, la interval de 3 săptămâni). După o perioadă medie de urmărire a populaţiei din studiul clinic de 26,2 luni, răspunsurile la tratament au fost cele prezentate în tabelul de mai jos: 25 Tabelul 9 Rezultatele principale privind eficacitatea din studiul clinic AIO KRK XELOX + bevacizumab (ITT: N=127) XELIRI modificat + bevacizumab (ITT: N= 120) Risc relativ IÎ 95% Valoare p Supravieţuire fără progresie a bolii după 6 luni ITT IÎ 95% Valoare mediană a supravieţuirii fără progresie a bolii ITT IÎ 95% 10,4 luni 9,0 – 12,0 76% 69 - 84% Valoare mediană a supravieţuirii generale ITT IÎ 95% 24,4 luni 19,3 – 30,7 84% 77 - 90% 12,1 luni 10,8 – 13,2 25,5 luni 21,0 – 31,0 - 0,93 0,82 – 1,07 p=0,30 0,90 0,68 – 1,19 p=0,45 Terapie asociată în tratamentul de linia a doua în cancerul colorectal metastazat Datele din studiul clinic (NO16967) de fază III, randomizat, controlat, multicentric, susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul de linia a doua în cancerul colorectal metastazat. În acest studiu, 627 pacienţi cu carcinom colorectal metastazat, cărora li s-a administrat anterior tratament cu irinotecan în asociere cu o schemă terapeutică cu fluoropirimidine ca terapie de primă linie, au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratament cu XELOX sau FOLFOX-4. Pentru schema de administrare pentru XELOX sau FOLFOX-4 (fără asocierea cu placebo sau bevacizumab), vezi Tabelul 7. S-a demonstrat că XELOX nu este inferior faţă de FOLFOX-4, în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie în populaţia per-protocol şi în populaţia tip intenţie de tratament (vezi Tabelul 10). Rezultatele arată că pentru supravieţuirea generală, asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 (vezi Tabelul 10). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul analizei principale în populaţia tip intenţie de tratament a fost de 2,1 ani; datele provenite din analiza a 6 luni suplimentare de urmărire sunt, de asemenea, incluse în Tabelul 10. Tabelul 10 Rezultatele principale privind eficacitatea din analiza non-inferiorităţii studiului clinic NO16967 ANALIZA PRIMARĂ XELOX (PPP*: N=251; ITT**: N=313) FOLFOX-4 (PPP*: N = 252; ITT**: N= 314) Populaţie Parametru: Supravieţuirea fără progresie Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) PPP ITT 154 144 Parametru: Supravieţuirea generală PPP ITT 388 363 168 146 401 382 6 LUNI SUPLIMENTARE DE URMĂRIRE Populaţie Parametru: Supravieţuirea fără progresie Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) PPP ITT 154 143 166 146 26 RR (IÎ 95%) 1,03 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14) 1,07 (0,88; 1,31) 1,03 (0,87; 1,23) RR (IÎ 95%) 1,04 (0,87; 1,24) Parametru: Supravieţuirea generală PPP ITT 393 363 402 382 *PPP= populaţie per-protocol; **ITT= populaţie tip intenţie de tratament 0,97 (0,83; 1,14) 1,05 (0,88; 1,27) 1,02 (0,86; 1,21) Cancer gastric avansat: Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, randomizat, multicentric, efectuat la pacienţii cu cancer gastric avansat susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer gastric avansat (ML 17032). În acest studiu, 160 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 7 zile de pauză) şi cisplatină (80 mg/m2 perfuzie cu durata de 2 ore, la fiecare 3 săptămâni). În total, 156 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu 5-FU (800 mg/m2 pe zi, perfuzie continuă, în zilele 1 până la 5, la fiecare 3 săptămâni) şi cisplatină (80 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni). Capecitabina în asociere cu cisplatină nu a fost inferioară asocierii 5-FU cu cisplatină în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie în analiza per protocol (raport de risc 0,81; IÎ 95% 0,63-1,04). Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie a fost de 5,6 luni (capecitabină +cisplatină) versus 5,0 luni (5-FU+cisplatină). Raportul de risc pentru durata supravieţuirii (supravieţuirea generală) a fost similar cu raportul de risc pentru supravieţuirea fără progresie (raport de risc 0,85; IÎ 95% 0,64-1,13). Durata mediană a supravieţuirii a fost de 10,5 luni (capecitabină +cisplatină) versus 9,3 luni (5-FU+cisplatină). Datele dintr-un studiu clinic de fază III, randomizat, multicentric, ce compară capecitabina cu 5-FU şi oxaliplatina cu cisplatina la pacienţii cu cancer gastric avansat susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer gastric avansat (REAL-2). În acest studiu, 1002 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare, după o schemă factorială 2x2, într-unul din următoarele 4 braţe: - - - - ECF: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină (60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni) şi 5-FU (200 mg/m2 administrată zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o linie centrală). ECX: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină (60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu). EOF: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină (130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni) şi 5-FU(200 mg/m2 administrat zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o linie centrală). EOX: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină (130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu). Analizele de eficacitate primare ale populaţiei per protocol, au demonstrat o non-inferioritate a supravieţuirii generale pentru schemele terapeutice cu capecitabina versus schemele terapeutice cu 5- FU (raport de risc 0,86; IÎ 95% 0,75 - 0,99) şi pentru schemele terapeutice cu oxaliplatină versus schemele terapeutice cu cisplatină (raport de risc 0,92; IÎ 95% 0,80 - 1,05). Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 10,9 luni pentru schemele terapeutice cu capecitabina şi 9,6 luni pentru schemele terapeutice cu 5-FU. Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 10,0 luni pentru schemele terapeutice cu cisplatină şi de 10,4 luni pentru schemele terapeutice cu oxaliplatină. 27 Capecitabina a fost, de asemenea, utilizată în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul pacienţilor cu cancer gastric avansat. Studiile efectuate cu capecitabină în monoterapie au arătat că aceasta prezintă activitate în cancerul gastric avansat. Cancer de colon, colorectal şi gastric avansat: meta-analiză O meta-analiză efectuată pentru şase studii clinice (studiile SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) susţin înlocuirea 5-FU cu capecitabină în monoterapie şi terapie asociată în cancerul gastro-intestinal. Analiza completă include 3097 pacienţi cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi 3074 pacienţi cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin 5-FU. Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire generală a fost de 703 zile (IÎ 95%: 671; 745) la pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi 683 zile (IÎ 95%: 646; 715) la pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin 5-FU. Rata de risc pentru supravieţuirea generală a fost de 0,94 (IÎ 95%: 0,89; 1,00, p=0,0489), ceea ce arată că schemele terapeutice care conţin capecitabină sunt non-inferioare schemelor terapeutice care conţin 5-FU. Cancer mamar: Terapia asociată cu capecitabină şi docetaxel în cancerul mamar local avansat sau metastazat Date dintr-un studiu controlat de fază III multicentric, randomizat susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacienţilor cu cancer mamar localizat avansat sau metastazat după eşecul chimioterapiei citotoxice, incluzând o antraciclină. În acest studiu, 255 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament cu capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză şi docetaxel 75 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă de 1 oră la intervale de 3 săptămâni). 256 pacienţi au fost randomizaţi pe tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m2 sub forma de perfuzie intravenoasă de 1 oră la intervale de 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul de terapie asociată capecitabină + docetaxel (p=0,0126). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 442 zile (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 352 zile (docetaxel în monoterapie). Obiectivul general al studiului, rata de răspuns în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 41,6% (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 29,7% (docetaxel în monoterapie); p=0,0058. Timpul până la progresia bolii a fost mai mare în braţul de terapie asociată capecitabină+docetaxel (p<0,0001). Valoarea mediană a timpului până la progresie a fost de 186 zile (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 128 zile (docetaxel în monoterapie). Monoterapia cu capecitabină după eşecul chimioterapiei care conţine taxani, antracicline şi pentru cei la care terapia cu antracicline nu este indicată Datele din două studii multicentrice de fază II susţin utilizarea monoterapiei cu capecitabină pentru tratamentul pacienţilor, după eşecul terapiei cu taxani şi antracicline sau pentru cei la care terapia cu antracicline nu este indicată. În aceste studii, 236 pacienţi au fost trataţi cu capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză). Obiectivul general al studiului, rata de răspuns (evaluarea investigatorului) a fost de 20% (la primul studiu) şi 25% (la al doilea studiu). Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 93, respectiv 98 zile. Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 384 şi 373 zile. Toate indicaţiile terapeutice: O meta-analiză a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate în multiple indicaţii (cancer de colon, colorectal, gastric sau mamar) a arătat că pacienţii trataţi cu capecitabină la care a apărut sindromul mână-picior (SMP) au avut o perioadă globală de supravieţuire mai lungă comparative cu pacienţii la care nu a apărut SMP; perioadă mediană globală de supravieţuire de 1100 zile (IÎ 95% 1007;1200), comparativ cu 691zile (IÎ 95% 638; 754), cu o rată a riscului de 0,61 (IÎ 95% 0,56; 0,66). Copii și adolescenți 28 Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține capecitabină la toate subgrupele de copii și adolescenți în adenocarcinomul de colon și rect, adenocarcinomul gastric și carcinomul mamar (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Farmacocinetica capecitabinei a fost evaluată pentru un interval doze de 502-3514 mg/m2 şi zi. Parametrii capecitabinei, 5'-dezoxi-5-fluorocitidinei (5’-DFCR) şi ai 5’-dezoxi-5-fluorouridinei (5’- DFUR), măsuraţi în zilele 1 şi 14, au fost similari. ASC pentru 5-FU a fost cu 30-35% mai mare în ziua a 14-a. Reducerea dozei de capecitabină determină scăderea expunerii sistemice la 5-FU mai mult decât proporţional cu doza, datorită farmacocineticii neliniare a metabolitului activ. Absorbţie După administrare orală, capecitabina este absorbită rapid şi în proporţie mare, după care urmează transformarea în proporţie mare în metaboliţi, 5’-DFCR şi 5’-DFUR. Administrarea cu alimente scade viteza de absorbţie a capecitabinei, dar cu consecinţe minore asupra ASC a 5’-DFUR şi a metabolitului următor, 5-FU. La doza de 1250 mg/m2 în ziua a 14-a, administrată după ingerarea de alimente, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax exprimate în µg/ml) ale capecitabinei, 5’- DFCR, 5’- DFUR, 5-FU şi FBAL au fost de 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, respectiv de 5,46. Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime (Tmax exprimat în ore) a fost de 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 şi 3,34. Valorile ASC0- exprimate în g·h/ml au fost de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 şi 36,3. Distribuţie Studiile in vitro asupra plasmei umane au dovedit că legarea de proteine, în special de albumină, pentru capecitabină, 5’- DFCR, 5’-DFUR şi 5-FU, se face în proporţie de 54%, 10%, 62% şi 10%. Metabolizare Capecitabina este mai întâi metabolizată de către carboxilesteraza hepatică la 5’-DFCR, care este apoi transformat în 5’-DFUR de către citidin dezaminază, localizată mai ales în ficat şi ţesuturile tumorale. În continuare, se produce activarea catalitică a 5’-DFUR de către timidin fosforilază (ThyPase). Enzimele implicate în activarea catalitică sunt prezente în ţesuturile tumorale dar şi în ţesuturile normale, deşi în mod uzual în cantităţi mici. Biotransformările enzimatice secvenţiale ale capecitabinei la 5-FU realizează concentraţii mai mari ale acestuia în ţesuturilor tumorale. În cazul tumorilor colorectale, formarea de 5-FU este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii. După administrarea orală de capecitabină la pacienţii cu cancer colorectal, raportul dintre concentraţia 5-FU în tumorile colorectale, faţă de ţesuturile adiacente, a fost de 3,2 (într-un interval de la 0,9 la 8,0). Raportul dintre concentraţia 5-FU în tumoră şi plasmă este de 21,4 (într-un interval de la 3,9 la 59,9; n=8) în timp ce raportul dintre concentraţia în ţesuturile sănătoase şi plasmă este de 8.9 (într-un interval de la 3,0 – 25,8; n =8). Activitatea măsurată a timidin fosforilazei a fost de 4 ori mai mare în tumora colorectală primară, decât în ţesutul normal adiacent. Studii imunohistochimice au arătat că timidin fosforilaza este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii. 5-FU este catabolizat, în continuare, pe calea dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD), cu formarea unui metabolit mult mai puţin toxic: dihidro-5-fluorouracil (H2FU). Dihidropirimidinaza scindează inelul pirimidinic la acid 5-fluoro-ureidopropionic (FUPA). În final, β-ureido-propionaza scindează FUPA la α-fluoro--alanină (FBAL), care este eliminată pe cale urinară. Activitatea dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD) este etapa limitantă a vitezei biotransformării. Deficiența de DPD poate duce la creşterea toxicităţii capecitabinei (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4). Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2 exprimat în ore) al capecitabinei, 5’- DFCR, 5’- DFUR, 5-FU şi FBAL este 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 şi 3,23. Capecitabina şi metaboliţilor săi sunt excretaţi predominant în urină; 95,5% din doza de capecitabină administrată se regăseşte în urină. Eliminarea prin materiile fecale este minimă (2,6%). Metabolitul cel mai important excretat în urină este FBAL, care reprezintă 57% din doza administrată. Aproximativ 3% din doza administrată se excretă în urină în formă netransformată. 29 Terapia asociată Studiile de fază I care evaluează efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxel sau paclitaxel şi invers nu au arătat nici un efect al capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxel sau paclitaxel (Cmax şi ASC) şi niciun efect al docetaxel sau paclitaxel asupra farmacocineticii 5’- DFUR. Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi O analiză farmacocinetică populaţională a fost realizată în urma tratării cu capecitabină a 505 pacienţi cu cancer colorectal, cu o doză de 1250 mg/m2 de două ori pe zi. S-a constatat că, farmacocinetica 5'- DFUR, 5-FU şi FBAL nu este influenţată semnificativ statistic de către sex, prezenţa sau absenţa metastazelor hepatice la iniţierea tratamentului, indicele de performanţă Karnofsky, bilirubina totală, albumina serică, ASAT şi ALAT. Pacienţi cu insuficienţă hepatică cauzată de metastaze hepatice: Un studiu farmacocinetic la pacienţi cu cancer care prezintă insuficienţă hepatică uşoară până la moderată datorată metastazelor hepatice, a arătat că biodisponibilitatea capecitabinei şi expunerea la 5-FU pot creşte în comparaţie cu pacienţii fără insuficienţă hepatică. Nu există date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Pacienţi cu insuficienţă renală: Un studiu farmacocinetic efectuat la pacienţii cu cancer care prezintă insuficienţă renală uşoară până la severă, a arătat că, farmacocinetica capecitabinei şi 5-FU nu este influenţată de clearance-ul creatininei. Clearance-ul creatininei influenţează expunerea sistemică la 5’- DFUR (ASC creşte cu 35% la o scădere a clearance-ului creatininei la 50%) şi la FBAL (ASC creşte cu 114% la o scădere a clearance-ului creatininei cu 50%). FBAL este un metabolit fără activitate antiproliferativă. Vârstnici: Conform unei analize farmacocinetice asupra unei populaţii incluzând pacienţi cu un interval larg de vârstă (27 până la 86 ani), dintre care 234 (46%) având 65 ani sau mai mult, vârsta nu influenţează farmacocinetica 5’-DFUR şi 5-FU. ASC de FBAL creşte odată cu vârsta (creşterea vârstei cu 20% duce la creşterea ASC de FBAL cu 15%). Aceasta se datorează, probabil, modificării funcţiei renale. Factori dependenţi de rasă După administrarea orală (n=18) a 825 mg/m2 capecitabină de două ori pe zi timp de 14 zile, pacienţii japonezi au prezentat Cmax cu aproximativ 36% mai mic şi ASC cu aproximativ 24% mai mic decât pacienţii caucazieni (n=22). În cazul FBAL, pacienţii japonezi au prezentat Cmax cu aproximativ 25% mai mică şi ASC cu aproximativ 34% mai mică decât pacienţii caucazieni. Relevanţa clinică a acestor diferenţe nu este cunoscută. Nu au apărut diferenţe semnificative între expunerile la alţi metaboliţi (5’- DFCR, 5’-DFUR şi 5-FU). 5.3 Date preclinice de siguranţă În studii de toxicitate cu doze repetate, administrarea orală zilnică de capecitabină la maimuţa cynomolgus şi şoareci a produs efecte toxice tipice pentru fluoropirimidine la nivelul tractului gastrointestinal şi ţesuturilor limfatic şi hematopoietic. Aceste fenomene toxice au fost reversibile. La administrarea de capecitabină s-au observat, de asemenea, o toxicitate cutanată, caracterizată prin modificări degenerative/regresive. Capecitabina nu a fost toxică pentru ficat şi SNC. În urma administrării intravenoase de capecitabină (100 mg/kg) la maimuţa cynomolgus, s-a constatat o toxicitate cardiovasculară (de exemplu prelungirea intervalelor PR şi QT); aceasta nu se manifestă la administrarea orală repetată (1379 mg/m2 şi zi). Un studiu de carcinogenitate la şoarece, desfăşurat timp de 2 ani, nu a evidenţiat un potenţial cancerigen pentru capecitabină. În studii standard de fertilitate, la femelele de şoarece cărora li s-a administrat capecitabină s-a observat afectarea fertilităţii; totuşi, acest efect a fost reversibil după o perioadă fără tratament. În plus, în timpul unui studiu de 13 săptămâni, s-au observat modificări atrofice şi degenerative ale organelor 30 de reproducere la şoarecii masculi; totuşi, aceste efecte au fost reversibile după o perioadă fără tratament (vezi pct. 4.6). În studii de embriotoxicitate şi teratogenitate desfăşurate la şoareci s-a observat o creştere a resorbţiei fetale şi a teratogenităţii, legate de doză. La maimuţă s-au produs avorturi spontane şi moarte embrionară la doze mari, dar nu s-a manifestat teratogenitate. Capecitabina nu a avut efect mutagen in vitro, asupra bacteriilor (test Ames) sau asupra celulelor de mamifer (test de mutagenitate pe celule de hamster chinezesc V79/HPRT). Cu toate acestea, ca şi alţi analogi nucleozidici (de exemplu, 5-FU), capecitabina a avut efect clastogen asupra limfocitelor umane (in vitro) şi o tendinţă de pozitivare în testele pe micronucleii din măduva osoasă la şoarece (in vivo). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Capecitabine Accord 150 mg și 500 mg comprimate filmate Nucleul comprimatului: Lactoză anhidră Celuloză microcristalină (E460) Croscarmeloză sodică Hipromeloză (E5) Stearat de magneziu Filmul comprimatului: Hipromeloză (6cps) Talc Dioxid de titan (E 171) Oxid roşu de fer (E172) Oxid galben de fer (E172) Capecitabine Accord 300 mg comprimate filmate Nucleul comprimatului: Lactoză anhidră Celuloză microcristalină (E460) Croscarmeloză sodică Hipromeloză (E5) Stearat de magneziu Filmul comprimatului: Hipromeloză (6cps) Talc Dioxid de titan (E 171) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate Blistere din aluminiu/aluminiu 3 ani 31 Blistere din PVC/PVdC/aluminiu 27 luni 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Blistere din aluminiu/aluminiu Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Blistere din PVC/PVdC/aluminiu A nu se păstra la temperaturi peste 30 ºC. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din aluminiu/aluminiu sau PVC/PVDC/aluminiu în cutii a câte 30, 60 sau 120 comprimate filmate. Fiecare cutie conține 30, 60 sau 120 comprimate filmate. Blister perforat pentru eliberarea unei unităţi dozate, din PVC/PVdC/aluminiu, a câte 30, 60 sau 120 comprimate filmate. Fiecare cutie conține 30 x 1, 60 x 1 sau 120 x 1 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Trebuie să fie respectate procedurile corespunzătoare pentru manipularea în siguranță a medicamentelor citotoxice. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/12/762/001-003 EU/1/12/762/004-006 EU/1/12/762/019-021 EU/1/12/762/007-009 EU/1/12/762/010-012 EU/1/12/762/022-024 EU/1/12/762/013-015 EU/1/12/762/016-018 EU/1/12/762/025-027 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 20 aprilie 2012 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 09 ianuarie 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI 32 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 33 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 34 A. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricanţilor responsabili pentru eliberarea seriei Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polonia Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Olanda Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, 32009, Grecia Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă depune pentru acest medicament rapoarte periodice actualizate privind siguranţa, conform cerinţelor din lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD) menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) DAPP se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR-ul aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare ale PMR-ului. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 35 36 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 37 A. ETICHETAREA 38 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Capecitabine Accord 150 mg comprimate filmate capecitabină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 150 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. A se citi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 comprimate filmate 60 comprimate filmate 120 comprimate filmate 30 x 1 comprimate filmate 60 x 1 comprimate filmate 120 x 1 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU 6. TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP: 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE Pentru blisterele din PVC/PVdC/aluminiu 39 A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC. PRECAUŢII 10. ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL SPECIALE PRIVIND 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/12/762/001 EU/1/12/762/002 EU/1/12/762/003 EU/1/12/762/004 EU/1/12/762/005 EU/1/12/762/006 EU/1/12/762/019 EU/1/12/762/020 EU/1/12/762/021 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Capecitabine Accord 150 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 40 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: SN: NN: 41 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ Blister 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Capecitabine Accord 150 mg comprimate filmate capecitabină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord 3. DATA DE EXPIRARE EXP: 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: 5. ALTE INFORMAŢII Administrare orală 42 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Capecitabine Accord 300 mg comprimate filmate capecitabină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 300 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. A se citi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 comprimate filmate 60 comprimate filmate 120 comprimate filmate 30 x 1 comprimate filmate 60 x 1 comprimate filmate 120 x 1 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU 6. TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP: 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 43 Pentru blisterele din PVC/PVdC/aluminiu A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC. PRECAUŢII 10. ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL SPECIALE PRIVIND 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/12/762/007 EU/1/12/762/008 EU/1/12/762/009 EU/1/12/762/010 EU/1/12/762/011 EU/1/12/762/012 EU/1/12/762/022 EU/1/12/762/023 EU/1/12/762/024 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Capecitabine Accord 300 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 44 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: SN: NN: 45 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ Blister 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Capecitabine Accord 300 mg comprimate filmate capecitabină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord 3. DATA DE EXPIRARE EXP: 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: 5. ALTE INFORMAŢII Administrare orală 46 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Capecitabine Accord 500 mg comprimate filmate capecitabină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 500 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. A se citi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 comprimate filmate 60 comprimate filmate 120 comprimate filmate 30 x 1 comprimate filmate 60 x 1 comprimate filmate 120 x 1 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU 6. TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP: 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE Pentru blisterele din PVC/PVdC/aluminiu A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC. 47 PRECAUŢII 10. ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL SPECIALE PRIVIND 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/12/762/013 EU/1/12/762/014 EU/1/12/762/015 EU/1/12/762/016 EU/1/12/762/017 EU/1/12/762/018 EU/1/12/762/025 EU/1/12/762/026 EU/1/12/762/027 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Capecitabine Accord 500 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: SN: NN: 48 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ Blister 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Capecitabine Accord 500 mg comprimate filmate capecitabină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord 3. DATA DE EXPIRARE EXP: 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: 5. ALTE INFORMAŢII Administrare orală 49 B. PROSPECTUL 50 Prospect: Informaţii pentru utilizator Capecitabine Accord 150 mg comprimate filmate Capecitabine Accord 300 mg comprimate filmate Capecitabine Accord 500 mg comprimate filmate capecitabină Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. • • • Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect (vezi pct. 4). • Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Capecitabine Accord şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Capecitabine Accord Cum să luaţi Capecitabine Accord Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Capecitabine Accord Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Capecitabine Accord şi pentru ce se utilizează Capecitabine Accord aparţine unui grup de medicamente numite „citostatice”, care opresc creşterea celulelor canceroase. Capecitabine Accord conţine capecitabină, care nu este ea însăşi un citostatic. Numai după ce este absorbită este transformată într-un medicament anticanceros activ (mai mult în ţesuturile tumorale decât în cele normale). Capecitabine Accord se foloseşte pentru tratamentul cancerelor de colon, rectale, gastrice sau cancerelor mamar. În plus, Capecitabine Accord se foloseşte şi pentru prevenirea apariţiei cancerului de colon după îndepărtarea completă a tumorii prin intervenţie chirurgicală. Capecitabine Accord poate fi utilizată singură sau în asociere cu alţi agenţi. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Capecitabine Accord Nu luaţi Capecitabine Accord • • • • • • dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la capecitabină sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Trebuie să vă informaţi medicul dacă ştiţi că aveţi alergie sau o reacţie deosebită la acest medicament, dacă aţi avut în trecut reacţii adverse severe la tratamentul cu fluopirimidine (o clasă de medicamente împotriva cancerului, de exemplu fluorouracil), dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, dacă aţi avut un număr extrem de scăzut de globule albe sau de trombocite în sânge (leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie) dacă aveţi boli hepatice sau boli renale grave, dacă ştiţi că sunteţi o persoană care nu prezintă activitate a enzimei dihidropirimidin dehidrogenază (DPD) (deficit total de DPD) 51 • dacă sunteţi tratat în prezent sau aţi fost tratat în ultimele 4 săptămâni cu brivudină ca parte a terapiei herpesului zoster (varicelă sau zona zoster). Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi Capecitabine Accord, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă • • dacă stiți că aveţi un deficit parțial al activității enzimei dihidropirimidin dehidrogenază (DPD) dacă un membru al familiei are deficit parțial sau total de enzimă dihidropirimidin dehidrogenază (DPD) aveţi boli ale ficatului sau rinichilor aveţi sau aţi avut afecţiuni ale inimii (de exemplu, bătăi neregulate ale inimii sau dureri în piept, la nivelul maxilarului şi dureri de spate induse de efort fizic şi provocate de afecţiuni ale fluxului sanguin la nivelul inimii aveţi afecţiuni ale creierului (de exemplu, cancer care a ajuns la creier) sau leziuni ale nervilor (neuropatie) aveţi dezechilibre ale calciului (observate prin teste de sânge) aveţi diabet zaharat nu puteţi să reţineţi alimentele sau apa în organism din cauza senzaţiei de greaţă severă şi a vărsăturilor aveţi diaree sunteţi deshidratat sau pe cale de a fi deshidratat. dacă prezentaţi dezechilibre ionice în sângele dumneavoastră (dezechilibre electrolitice, observate în urma testelor) aţi avut în trecut afecţiuni ale ochilor, deoarece puteţi avea nevoie de monitorizarea suplimentară a ochilor dumneavoastră aveţi o reacţie adversă severă la nivelul pielii • • • • • • • • • • • Deficitul de DPD: Deficitul de DPD este o afecțiune genetică, care nu este în mod obişnuit asociată cu probleme de sănătate, cu excepția cazului în care vi se administrează anumite medicamente. Dacă aveți un deficit de DPD și utilizați Capecitabine Accord, prezentați un risc crescut de reacții adverse severe (enumerate la punctul 4 „Reacții adverse posibile”). Este recomandat să vă testați pentru depistarea deficitului de DPD înainte de începerea tratamentului. Nu utilizați Capecitabein Accord dacă nu prezentați activitate a enzimei dihidropirimidin dehidrogenază (DPD). Dacă aveți o activitate redusă a enzimei (deficit parțial), medicul dumneavoastră vă poate prescrie o doză mai mică. Chiar dacă testul pentru deficitul de DPD este negativ, pot să apară reacții adverse severe sau care pun în pericol viața. Copii şi adolescenţi Capecitabine Accord nu este indicată pentru administrarea la copii şi adolescenţi. Nu daţi Capecitabine Accord copiilor şi adolescenţilor. Capecitabine Accord împreună cu alte medicamente Înainte de începerea tratamentului, spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Acest lucru este foarte important, pentru că administrarea mai multor medicamente în acelaşi timp poate accentua sau slăbi efectul medicamentelor. Nu trebuie să luați brivudină (un medicament antiviral pentru tratamentul zonei zoster sau al varicelei) în acelaşi timp cu tratamentul cu capecitabină (inclusiv în timpul perioadelor de repaus, când nu luaţi niciun comprimat de capecitabină). Dacă aţi luat brivudină, trebuie să aşteptaţi cel puţin 4 săptămâni după întreruperea tratamentului cu brivudină înainte de a începe să luaţi capecitabină. Vezi şi subpunctul „Nu luaţi Capecitabine Accord”. De asemenea, trebuie să fiţi precaut mai ales dacă luaţi oricare dintre următoarele: 52 • • • • • • medicamente pentru gută (alopurinol), medicamente anticoagulante (cumarină, warfarină), medicamente pentru crize epileptice şi tremor (fenitoină), un medicament pentru tratarea cancerului (interferon alfa), radioterapie şi anumite medicamente folosite pentru tratarea cancerului (acid folinic, oxaliplatină, bevacizumab, cisplatină, irinotecan ), medicamente utilizate pentru a trata deficiența de acid folic. Capecitabine Accord împreună cu alimente şi băuturi Capecitabine Accord nu trebuie luat mai târziu de 30 de minute după mese. Sarcina, alăptarea şi fertilitatea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Nu trebuie să luaţi Capecitabine Accord dacă sunteţi sau credeţi că sunteţi gravidă. Nu trebuie să alăptaţi dacă luaţi Capecitabine Accord și timp de 2 săptămâni după administrarea ultimei doze. Dacă sunteți o femeie care ar putea rămâne gravidă, trebuie să utilizați măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu Capecitabine Accord și timp de 6 luni după administrarea ultimei doze. Dacă sunteți un pacient bărbat și partenera dumneavoastră ar putea rămâne gravidă, trebuie să utilizați măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu Capecitabine Accord și timp de 3 luni după administrarea ultimei doze. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Capecitabine Accord vă poate produce ameţeli, greaţă sau oboseală. Este deci posibil ca Capecitabine Accord să afecteze capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Nu conduceţi vehicule dacă vă simţiţi ameţit, vă este greaţă sau vă simţiţi obosit după ce luaţi acest medicament. Capecitabine Accord conţine lactoză Acest medicament conţine lactoză. Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, adresaţi-vă medicului înainte de a lua acest medicament. Capecitabine Accord conţine sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum să luaţi Capecitabine Accord Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul sau farmacistul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Capecitabine Accord trebuie prescrisă numai de către un medic specialist cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Medicul dumneavoastră vă va prescrie doza şi schema de tratament potrivite pentru dumneavoastră. Doza de Capecitabine Accord se calculează pe baza suprafeţei corporale. Suprafaţa corporală este calculată în funcţie de greutate şi înălţime. Doza uzuală pentru adulţi este de 1250 mg/m2 de suprafaţă corporală, luată de două ori pe zi (dimineaţa şi seara). Se dau două exemple: o persoană cu greutatea corporală de 64 kg şi înălţimea de 1,64 m are o suprafaţă corporală de 1,7 m2 şi trebuie să ia 4 comprimate de 500 mg şi 1 comprimat de 150 mg de două ori pe zi. O persoană cu greutatea corporală de 80 kg şi înălţimea de 1,80 m are o suprafaţă corporală de 2,00 m2 şi trebuie să ia 5 comprimate de 500 mg de două ori pe zi. Medicul dumneavoastră vă va spune ce doză trebuie să luaţi, când şi pentru cât timp. 53 Este posibil ca medicul să dorească ca dumneavoastră să luaţi o asociere de comprimate a 150 mg şi 500 mg pentru fiecare doză. • • Luaţi comprimatele dimineaţa şi seara, conform prescripţiei medicului. Luaţi comprimatele într-un interval de 30 de minute după sfârşitul mesei (mic dejun sau cină); comprimatele trebuie înghițite întregi cu apă. Nu zdrobiţi sau tăiaţi comprimatele. Dacă nu puteţi înghiţi comprimatele de Capecitabine Accord întregi, spuneţi asistentei sau medicului dumneavoastră. Este foarte important să luaţi întreaga cantitate de medicament, conform prescripţiei • medicului. Comprimatele de Capecitabine Accord se iau, în mod obişnuit, timp de 14 zile, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză (când nu se ia nici un comprimat). Această perioadă de 21 zile este un ciclu de tratament. În asociere cu alţi agenţi, doza uzuală pentru adulţi poate fi mai mică de 1250 mg/m2 de suprafaţă corporală şi este posibil să fie necesar să luaţi comprimatele la intervale diferite de timp (de exemplu, în fiecare zi, fără perioadă de pauză). Dacă luaţi mai multă Capecitabine Accord decât trebuie Dacă luaţi mai multă Capecitabine Accord decât trebuie, contactaţi medicul cât mai curând posibil înainte de a lua doza următoare. Este posibil să prezentaţi următoarele reacţii adverse dacă luaţi o cantitate mult mai mare de capecitabină decât trebuie: senzaţie sau stare de rău, diaree, inflamarea sau ulceraţia intestinelor sau gurii, durere sau sângerare a intestinelor sau stomacului, sau supresia măduvei osoase (scăderea numărului de anumite tipuri de celule din sânge). Spuneţi medicului imediat dacă prezentaţi oricare din aceste simptome. Dacă uitaţi să luaţi Capecitabine Accord Nu luaţi doza omisă. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza omisă. Continuaţi tratamentul obişnuit şi informaţi medicul. Dacă încetaţi să luaţi Capecitabine Accord Nu există reacţii adverse provocate de întreruperea tratamentului cu capecitabină. În cazul în care utilizaţi anticoagulante cumarinice (de exemplu, care conţin fenprocumonă), la oprirea tratamentului cu capecitabină poate fi necesar ca medicul să ajusteze doza de anticoagulant. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. ÎNTRERUPEŢI imediat tratamentul cu Capecitabine Accord şi informaţi-l pe medicul dumneavoastră dacă apare unul dintre următoarele simptome: - Diaree: dacă aveţi mai mult de 4 scaune pe zi, mai multe scaune pe zi decât în mod obişnuit sau diaree în timpul nopţii. Vărsături: dacă aveţi vărsături mai mult decât o dată pe zi. Greaţă: dacă vă pierdeţi pofta de mâncare şi cantitatea de alimente mâncate în fiecare zi este cu mult mai mică decât în mod obişnuit. Stomatită: dacă aveţi dureri, roşeaţă, umflături sau ulceraţii la nivelul gurii şi/sau gâtului. Reacţii ale pielii de tip mână - picior: dacă prezentaţi dureri, umflături, înroşire sau furnicături la nivelul palmelor şi/sau tălpilor. Febră: dacă aveţi temperatura de 38°C sau mai mare. - - - - - 54 - - - - - Infecţii: dacă vă apar semne ale unei infecţii cauzate de o bacterie sau un virus, sau alte organisme. Durere în piept: dacă prezentaţi durere localizată în mijlocul pieptului, în special dacă apare la efort. Sindrom Stevens-Johnson: dacă prezentaţi o erupţie trecătoare pe piele, dureroasă, de culoare roşie sau violacee, care se extinde şi dacă vă apar vezicule şi/sau alte leziuni la nivelul membranelor mucoase (de exemplu, la nivelul gurii sau buzelor), în special dacă aţi prezentat anterior sensibilitate la lumină, infecţii ale sistemului respirator (de exemplu, bronşită) şi/sau febră. Angioedem: adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă observați oricare dintre următoarele simptome - este posibil să aveți nevoie de tratament medical de urgență: umflare în principal a feței, buzelor, limbii sau gâtului, care determină dificultăți la înghițire sau respirație, mâncărimi și erupții pe piele. Ar putea fi o manifestare de angioedem. Dacă sunt abordate din timp, aceste reacţii adverse se pot ameliora în decurs de 2-3 zile de la întreruperea tratamentului. Dacă aceste reacţii adverse se manifestă în continuare, informaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră. Acesta vă poate recomanda să reîncepeţi tratamentul cu o doză mai mică. Dacă apare stomatită (ulcerații la nivelul gurii și/sau gâtului), inflamație a mucoaselor, diaree, neutropenie (risc crescut de infecții), sau neurotoxicitate în timpul primului ciclu de tratament, este posibil să prezentați un deficit de DPD (vă rugăm să vedeţi pct. 2 „Atenționări și precauții”). Reacţia pe piele de tip mână-picior poate conduce la pierderea amprentelor, ceea ce poate avea un impact asupra identificării dumneavoastră în urma scanării amprentei. În plus faţă de efectele menţionate mai sus, atunci când Capecitabine Accord este utilizată singură, reacţiile adverse foarte frecvente, care pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane, sunt: - - - - durere abdominală erupţie trecătoare pe piele, uscăciunea pielii sau mâncărime oboseală pierderea apetitului (anorexie) Aceste reacţii adverse pot deveni severe; de aceea, este important ca întotdeauna să-l informaţi imediat pe medicul dumneavoastră la apariţia oricărei reacţii adverse. Medicul dumneavoastră vă poate indica să reduceţi doza şi/sau să întrerupeţi temporar tratamentul cu Capecitabine Accord. Aceasta vă va ajuta să reduceţi riscul ca aceste reacţii să continue sau să devină severe. Alte reacţii adverse sunt: Reacţiile adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) includ: • • • • scăderea numărului de celule albe sau roşii ale sângelui (observate prin teste de sânge), deshidratare, scădere în greutate, insomnie, depresie, dureri de cap, somnolenţă, ameţeală, senzaţii anormale ale pielii (amorţeală sau furnicături), modificări ale gustului, senzaţie de iritare a ochilor, lăcrimare excesivă, înroşirea ochilor (conjunctivită) inflamarea venelor (tromboflebită), senzaţie de sufocare, sângerare nazală, tuse, rinoree, herpes bucal sau alte infecţii herpetice, infecţii ale plămânilor sau ale sistemului respirator (de exemplu, pneumonie sau bronşită), sângerări intestinale, constipaţie, durere în partea superioară a abdomenului, indigestie, flatulenţă, uscarea gurii erupţie trecătoare pe piele, căderea părului (alopecie), înroşirea pielii, uscarea pielii, mâncărime (prurit), decolorarea pielii, descuamarea pielii, inflamarea pielii, boli ale unghiilor amorţeală sau furnicături ale pielii durere a articulaţiilor sau a membrelor (extremităţilor), dureri de piept sau de spate, • • • • • • • • • 55 • • febră, umflarea membrelor, senzaţie generală de rău afectare a funcţiei ficatului (observată în urma testelor de sânge) şi creştere a concentraţiei de bilirubină din sânge (excretată de către ficat). Reacţiile adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane) includ: • infecţii ale sângelui, infecţii ale tractului urinar, infecţii ale pielii, infecţii ale nasului şi gâtului, infecţii fungice (inclusiv ale gurii), gripă, gastroenterită, abces dentar, aglomerări sub piele (lipoame), scăderea numărului de celule din sânge, inclusiv scăderea numărului de trombocite, scăderea capacităţii de coagulare a sângelui (observate prin teste de sânge) alergie diabet, scăderea cantităţii de potasiu din sânge, malnutriţie, creşterea valorii trigliceridelor din sânge stare de confuzie, atacuri de panică, dispoziţie deprimată, libido scăzut dificultăţi de vorbire, afectarea memoriei, pierderea coordonării mişcărilor, tulburări de echilibru, leşin, leziuni ale nervilor (neuropatie), probleme în perceperea senzaţiilor vedere înceţoşată sau dublă vertij, durere în urechi bătăi neregulate ale inimii şi palpitaţii (aritmie), durere de piept şi atac de cord (infarct) cheaguri de sânge la nivelul venelor profunde, tensiune arterială crescută sau scăzută, bufeuri, răcirea membrelor (a extremităţilor), pete mov pe piele cheaguri de sânge la nivelul venelor pulmonare (embolism pulmonar), colabarea plămânilor, astm, senzaţie de sufocare în condiţii de efort fizic, ocluzie intestinală, acumularea de lichid în abdomen, inflamarea intestinului subţire sau a intestinului gros, a stomacului sau a esofagului, durere în partea inferioară a abdomenului, disconfort abdominal, arsuri în piept (refluxul alimentelor din stomac), scaune cu sânge, icter (îngălbenirea pielii şi a ochilor) ulceraţii şi băşici pe piele, reacţii ale pielii la lumina solară, înroşire a palmelor, umflare a feţei sau dureri la nivelul feţei umflarea sau înţepenirea articulaţiilor, dureri ale oaselor, slăbiciune sau rigiditate musculară, acumularea de lichid în rinichi, frecvenţă crescută a urinărilor în timpul nopţii, incontinenţă, prezenţa sângelui în urină, creşterea valorii creatininei în sânge (un semn de proastă funcţionare a rinichilor) sângerări neobişnuite din vagin umflare (edem), frisoane şi rigiditate. • • • • • • • • • • • • • • • • • • Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 de persoane), includ: • • • • • • • îngustarea sau blocarea canalului lacrimal (stenoza canalului lacrimal) insuficienţă hepatică inflamaţie care duce la disfuncţia sau obstrucţia secreţiei biliare (hepatită colestatică) modificări specifice ale electrocardiogramei (prelungirea intervalului QT) anumite tipuri de aritmii (inclusiv fibrilaţie ventriculară, torsada vârfurilor şi bradicardie) inflamaţie a ochiului care determină durere în ochi şi, posibil, tulburări de vedere inflamaţie a pielii care determină apariţia de pete roşii acoperite de cruste, din cauza unei afecţiuni a sistemului imunitar umflarea, în special a feței, buzelor, limbii sau gâtului, mâncărime și urticarie (angioedem) • Reacţii adverse foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 de persoane), includ: • reacţie severă la nivelul pielii, cum este erupţia trecătoare pe piele, ulceraţia şi formarea de vezicule care pot implica apariţia de ulceraţii la nivelul gurii, nasului, organelor genitale, mâinilor, picioarelor şi a feţei (ochi roşii şi umflaţi). Unele dintre aceste reacţii adverse apar mai frecvent atunci când capecitabina se foloseşte împreună cu alte medicamente pentru tratarea cancerului. Alte reacţii adverse care pot apărea în aceste cazuri sunt următoarele: 56 Reacţiile adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) includ: • • • • • • • • • • scăderea concentraţiei de sodiu, magneziu sau calciu din sânge, creşterea glicemiei, durere neuropată, sunete sau vâjâit în urechi (tinitus), pierderea auzului, inflamarea venelor, sughiţ, modificări ale vocii, durere sau senzaţie modificată/anormală la nivelul gurii, dureri de maxilar, transpiraţie, transpiraţie nocturnă, spasme musculare, dificultăţi la urinare, prezenţa sângelui sau a proteinelor în urină, vânătăi sau reacţii la locul injecţiei (provocate de medicamentele administrate în acelaşi timp prin injectare). Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Capecitabine Accord Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi blister după EXP. Pentru blisterele din aluminiu-aluminiu (blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate) Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Blistere din PVC/PVdC/aluminiu A nu se păstra la temperaturi peste 30 ºC. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Capecitabine Accord - - Substanţa activă este capecitabina. Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 150 mg Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 300 mg Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 500 mg Celelalte componente sunt: - Nucleul comprimatului: lactoză anhidră, croscarmeloză sodică, hipromeloză, celuloză microcristalină, stearat de magneziu - Filmul comprimatului (pentru 150 mg): hipromeloză, dioxid de titan (E171), oxid galben de fer, oxid roşu de fer (E172), talc - Filmul comprimatului (pentru 300 mg): hipromeloză, dioxid de titan (E171), talc - Filmul comprimatului (pentru 500 mg): hipromeloză, dioxid de titan (E171), oxid galben de fer, oxid roşu de fer (E172), talc 57 Cum arată Capecitabine Accord şi conţinutul ambalajului Capecitabine Accord 150 mg comprimate filmate sunt de culoarea piersicii, nuanţă deschisă, de formă alungită, biconvexă, cu lungimea de 11,4 mm şi lăţimea de 5,3 mm, marcate cu „150” pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă. Capecitabine Accord 300 mg comprimate filmate sunt de culoare albă până la aproape albă, de formă alungită, biconvexă, cu lungimea de 14,6 mm şi lăţimea de 6,7 mm, marcate cu „300” pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă. Capecitabine Accord 500 mg comprimate filmate sunt de culoarea piersicii, de formă alungită, biconvexă, cu lungimea de 15,9 mm şi lăţimea de 8,4 mm, marcate cu „500” pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă. Capecitabine Accord este disponibil în cutii cu blistere a câte 30, 60 sau 120 de comprimate filmate, sau în cutii cu blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate, a câte 30 x 1, 60 x 1 sau 120 x 1 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spania Fabricantul Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polonia Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Olanda Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, 32009, Grecia Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LX / MT / NL / NO / PT / PL / RO / SE / SI / SK / ES Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64 EL Win Medica Pharmaceutical S.A. Tel: +30 210 7488 821 Acest prospect a fost revizuit în 58 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 59 ANEXA IV CONCLUZII ȘTIINȚIFICE ȘI MOTIVE PENTRU MODIFICAREA CONDIȚIILOR AUTORIZAȚIEI/AUTORIZAȚIILOR DE PUNERE PE PIAȚĂ 60 Concluzii științifice Având în vedere raportul de evaluare al PRAC privind Raportul periodic actualizat/Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) pentru capecitabină, concluziile științifice ale PRAC sunt următoarele: Având în vedere datele disponibile provenite din literatura de specialitate, care arată că afectarea funcției renale este asociată cu concentrații sanguine crescute ale uracilului, ceea ce poate duce la un diagnostic fals de deficit de DPD și, ulterior, la subdozarea capecitabinei, PRAC a concluzionat că informațiile referitoare la medicament pentru medicamentele care conțin capecitabină trebuie modificate în consecință. În urma analizării recomandării PRAC, CHMP este de acord cu concluziile generale și cu motivele recomandării PRAC. Motive pentru modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață Pe baza concluziilor științifice pentru capecitabină, CHMP consideră că raportul beneficiu- risc pentru medicamentul care conține/medicamentele care conțin capecitabină este neschimbat, sub rezerva modificărilor propuse pentru informațiile referitoare la medicament. CHMP recomandă modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață. 61