ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Atazanavir Krka 150 mg capsule Atazanavir Krka 200 mg capsule Atazanavir Krka 300 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Atazanavir Krka 150 mg capsule Fiecare capsulă conţine atazanavir 150 mg (sub formă de sulfat). Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 79,43 mg în fiecare capsulă. Atazanavir Krka 200 mg capsule Fiecare capsulă conţine atazanavir 200 mg (sub formă de sulfat). Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 105,91 mg în fiecare capsulă. Atazanavir Krka 300 mg capsule Fiecare capsulă conţine atazanavir 300 mg (sub formă de sulfat). Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 158,86 mg în fiecare capsulă. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă Atazanavir Krka 150 mg capsule Capsulă gelatinoasă de tip 1. Corpul capsulei este de culoare albă sau aproape albă; capul capsulei este de culoare maro-portocalie. Capul capsulei este inscripţionat cu cerneală neagră A150. Conținutul capsulei: pulbere alb-gălbuie. Atazanavir Krka 200 mg capsule Capsulă gelatinoasă de tip 0. Corpul și capul capsulei sunt de culoare maro-portocalie. Capul capsulei este inscripţionat cu cerneală neagră A200. Conținutul capsulei: pulbere alb-gălbuie. Atazanavir Krka 300 mg capsule Capsulă gelatinoasă de tip 00. Corpul capsulei este de culoare albă sau aproape albă; capul capsulei este de culoare maron închis. Capul capsulei este inscripţionat cu cerneală neagră A300. Conținutul capsulei: pulbere alb-gălbuie. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Atazanavir Krka capsule, administrat concomitent cu ritonavir în doză mică, este indicat pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane dobândite (HIV-1) la adulţi, copii şi adolescenţi cu vârsta de cel puţin 6 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.2). Pe baza datelor virusologice şi clinice disponibile de la pacienţi adulţi, nu se aşteaptă niciun beneficiu la pacienţii cu rezistenţă multiplă la inhibitorii de proteaze (≥ 4 mutaţii de rezistenţă la IP). 2 Alegerea Atazanavir Krka în tratamentul pacienţilor adulţi, copii şi adolescenţi trataţi anterior, trebuie să se bazeze pe testarea individuală a rezistenţei virale şi pe antecedentele terapeutice ale pacientului (vezi pct. 4.4 şi 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic experimentat în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV. Doze Adulţi Doza recomandată de Atazanavir Krka capsule este de 300 mg o dată pe zi administrat cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi cu alimente. Ritonavir este utilizat ca activator al farmacocineticii atazanavir (vezi pct. 4.5 şi 5.1). (vezi şi pct. 4.4 Retragerea ritonavir numai în condiţii restrictive). Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani și care au o greutate corporală de minimum 15 kg) Doza de atanazavir capsule pentru copii şi adolescenţi se bazează pe greutatea corporală aşa cum este prezentat în Tabelul 1 şi nu trebuie să depăşească doza recomandată la adulţi. Atazanavir Krka capsule trebuie administrat cu ritonavir şi trebuie administrat împreună cu alimente. Tabelul 1: Doza pentru pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani și care au o greutate corporală de minimum 15 kg) pentru asocierea Atazanavir Krka capsule şi ritonavir Greutate corporală (kg) Doza de Atazanavir Krka administrată o dată pe zi Doza de ritonavira administrată o dată pe zi 200 mg 15 până la mai puţin de 35 cel puţin 35 300 mg a Ritonavir capsule, comprimate sau soluţie orală. 100 mg 100 mg Copii (cu vârsta de cel puţin 3 luni şi greutate corporală minimă de 5 kg): pentru copii cu vârsta de cel puțin 3 luni şi greutate corporală minimă de 5 kg pot fi disponibile alte forme farmaceutice (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru formele farmaceutice disponibile). Trecerea la tratamentul cu capsule de la alte forme farmaceutice este recomandată imediat ce pacienții sunt capabili să înghită în mod adecvat capsulele. La trecerea de la o formă farmaceutică la alta, este posibil să fie necesară schimbarea dozei. Consultaţi tabelul cu dozele recomandate pentru forma farmaceutică respectivă (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru alte forme farmaceutice). Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei. Nu se recomandă administrarea asocierii dintre Atazanavir Krka şi ritonavir la pacienţii care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţă hepatică Administrarea asocierii dintre atazanavir şi ritonavir nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Administrarea asocierii dintre Atazanavir Krka şi ritonavir trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Asocierea dintre Atazanavir Krka şi ritonavir nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). În cazul retragerii ritonavir din schema terapeutică activată cu ritonavir recomandat (vezi pct. 4.4), Atazanavir Krka neactivat poate fi menţinut la pacienţi cu insuficienţă hepatică ușoară la o doză de 400 mg, și la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată cu o doză redusă de 300 mg o dată pe zi împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Atazanavir Krka neactivat nu trebuie să fie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă. 3 Sarcina şi perioada postpartum În timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină: Este posibil ca asocierea dintre Atazanavir Krka 300 mg şi ritonavir 100 mg să nu furnizeze o expunere suficientă la atazanavir, în special atunci când activitatea atazanavir sau a întregii scheme terapeutice poate fi compromisă din cauza rezistenţei la medicament. Deoarece datele disponibile sunt limitate şi din cauza variabilităţii între pacienți pe durata sarcinii, se poate lua în considerare monitorizarea nivelului terapeutic al medicamentului (MNTM) pentru a asigura nivelul adecvat de expunere. Riscul scăderii ulterioare a expunerii la atazanavir este de aşteptat, atunci când atazanavir este administrat împreună cu medicamente cunoscute că reduc expunerea la atazanavir (de exemplu tenofovir disoproxil sau antagonişti ai receptorilor H2). - Dacă este necesar tratamentul cu tenofovir disoproxil sau un antagonist al receptorilor H2, se poate lua în considerare creşterea dozei la 400 mg Atazanavir Krka în asociere cu 100 mg ritonavir, cu MNTM (vezi pct. 4.6 şi 5.2). - Nu se recomandă utilizarea Atazanavir Krka în asociere cu ritonavir la pacientele gravide la care se administrează atât tenofovir disoproxil, cât şi un antagonist al receptorilor H2. (Vezi pct. 4.4 Retragerea ritonavir numai în condiţii restrictive). În timpul perioadei postpartum: După o posibilă scădere a expunerii la atazanavir în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină, expunerea la atazanavir poate creşte în primele două luni după naştere (vezi pct. 5.2). De aceea, pacientele trebuie atent monitorizate în perioada postpartum pentru reacţii adverse. În această perioadă, pacientele aflate în perioada postpartum trebuie să urmeze aceeaşi - recomandare de doză ca şi pacientele care nu sunt gravide, inclusiv cele referitoare la administrarea concomitentă a medicamentelor cunoscute că influenţează expunerea la atazanavir (vezi pct. 4.5). Copii (cu vârsta mai mică de 3 luni) Atazanavir Krka nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 3 luni din motive legate de probleme referitoare la siguranţă, în special luând în considerare riscul posibil de icter nuclear. Mod de administrare Administrare pe cale orală. Capsulele trebuie înghiţite întregi. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Atazanavir Krka este contraindicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2). Asocierea dintre Atazanavir Krka şi ritonavir este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2). Administrarea concomitentă cu simvastatină sau lovastatină (vezi pct. 4.5). Asocierea cu rifampicină (vezi pct. 4.5). Asocierea cu un inhibitor al PDE5 - sildenafil atunci când se utilizează numai pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) (vezi pct. 4.5). Pentru administrarea concomitentă a sildenafil în tratamentul disfuncţiei erectile, vezi pct. 4.4 şi 4.5. Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt substraturi ale izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu quetiapină, lurasidonă, alfuzosin, astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam, administrate oral (pentru precauţii referitoare la administrarea parenterală a midazolamului, vezi pct. 4.5), lomitapidă şi alcaloizi din secară cornută, în special ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină, metilergonovină) (vezi pct. 4.5). 4 Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin grazoprevir, incluzând combinația în doze fixe de elbasvir/grazoprevir (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin combinația în doze fixe de glecaprevir/pibrentasvir (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă cu medicamente care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Nu s-a evaluat clinic administrarea asocierii dintre atazanavir şi ritonavir în doze mai mari de 100 mg o dată pe zi. Utilizarea unor doze mai mari de ritonavir poate modifica profilul de siguranţă a administrării atazanavir (efecte cardiace, hiperbilirubinemie) şi de aceea, nu este recomandată. Poate fi luată în considerare o creştere a dozei de ritonavir la 200 mg o dată pe zi, numai când atazanavir şi ritonavir se administrează concomitent cu efavirenz. În acest caz, este necesară o monitorizare clinică atentă (vezi mai jos Interacţiuni cu alte medicamente). Pacienţi cu afecţiuni concomitente Insuficienţă hepatică: Atazanavir este metabolizat preponderent la nivel hepatic şi, de aceea, s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Nu s-au stabilit profilurile de siguranţă şi eficacitate ale administrării atazanavir la pacienţii cu tulburări hepatice semnificative concomitente. Pacienţii cu hepatită cronică B sau C şi care efectuează terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut pentru apariţia reacţiilor adverse hepatice severe, care pot determina chiar deces. În cazul efectuării tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, trebuie, de asemenea, citite informaţiile conţinute în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu disfuncţie preexistentă a ficatului, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi, de aceea, trebuie monitorizaţi conform standardelor de practică medicală. Dacă se observă la astfel de pacienţi semne ale agravării bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea sau încetarea tratamentului. Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, nu se recomandă administrarea Atazanavir Krka la pacienţii care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Prelungirea intervalului QT: În studiile clinice în care s-a utilizat atanazavir, s-au observat prelungiri asimptomatice, dependente de doză, ale intervalului PR. Utilizarea medicamentelor cunoscute că determină prelungirea intervalului PR trebuie făcută cu precauţie. La pacienţii cu tulburări preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul II sau mai înalt sau blocuri complexe de ramură), Atanazavir Krka trebuie utilizat cu precauţie şi doar dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile posibile (vezi pct. 5.1). Prescrierea Atanazavir Krka în asociere cu medicamente care au potenţial de a determina prelungirea intervalului QT şi/sau la pacienţi cu factori de risc preexistenţi (bradicardie, sindrom congenital de QT prelungit, dezechilibre electrolitice (vezi pct. 4.8 şi 5.3) trebuie făcută cu precauţie deosebită. Pacienţi cu hemofilie: La pacienţi cu hemofilie A şi B trataţi cu inhibitori de proteaze s-au raportat creşterea incidenţei sângerărilor, incluzând hematoame cutanate spontane şi hemartroze. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor de coagulare VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, s-a continuat tratamentul cu inhibitori de proteaze sau s-a reluat dacă tratamentul fusese întrerupt. S-a sugerat o relaţie de cauzalitate, deşi mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii hemofilici trebuie avertizaţi asupra posibilităţii creşterii incidenţei sângerărilor. Greutate corporală şi parametri metabolici 5 În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic. În studiile clinice, s-a demonstrat că atanazavir (administrat în asociere cu ritonavir sau în monoterapie) induce dislipidemie într-o măsură mai mică decât comparatorii. Hiperbilirubinemie La pacienţii care au primit atanazavir au apărut creşteri reversibile ale valorii bilirubinemiei indirecte (forma neconjugată) legate de inhibarea UDP-glucuronil transferazei (UGT) (vezi pct. 4.8). La pacienţii care au primit atanazavir, trebuie evaluate şi alte etiologii ale creşterii valorilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice asociate cu valori crescute ale bilirubinemiei. Dacă icterul cutanat sau scleral creează disconfort pacientului, poate fi luată în considerare terapie antiretrovirală alternativă celei cu Atanazavir Krka. Nu se recomandă reducerea dozei de atazanavir deoarece aceasta poate determina o diminuare a efectului terapeutic şi apariţia rezistenţei. De asemenea, administrarea de indinavir se asociază cu hiperbilirubinemie indirectă (forma neconjugată) datorită inhibării UGT. Nu s-a studiat administrarea atazanavir cu indinavir şi, de aceea, aceasta nu se recomandă (vezi pct. 4.5). Retragerea ritonavir numai în condiţii restrictive Tratamentul standard recomandat, asigurând atingerea parametrilor farmacocinetici optimi şi a unui nivel adecvat de supresie virusologică, este Atazanavir Krka activat cu ritonavir. Retragerea ritonavir din schema terapeutică cu Atazanavir Krka activat nu este recomandată, însă poate fi luată în considerare la pacienţii adulţi, administrându-se în doză de 400 mg o dată pe zi împreună cu alimente, cu respectarea următoarelor condiţii restrictive coroborate: - - - absenţa eşecului virusologic anterior încărcătură virală nedetectabilă în ultimele 6 luni sub schema terapeutică actuală tulpini virale fără mutaţii asociate cu rezistenţa (MAR) la schema terapeutică actuală. Administrarea Atazanavir Krka fără ritonavir nu trebuie avută în vedere la pacienţii trataţi cu scheme terapeutice de fond care conţin tenofovir disoproxil şi cu alte medicamente concomitente care reduc biodisponibilitatea atanazavir (vezi pct. 4.5 – În cazul retragerii ritonavir din schema terapeutică recomandată cu atanazavir activat) sau la cei la care sunt constatate probleme grave de complianţă. Administrarea Atazanavir Krka fără ritonavir trebuie evitată la pacientele gravide, deoarece poate determina niveluri suboptime de expunere cu relevanţă deosebită pentru controlul infecţiei mamei şi riscul transmiterii verticale. Colelitiază Colelitiaza a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat atanazavir (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. Dacă apar semne sau simptome de colelitiază, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului. Boală renală cronică În timpul supravegherii după punerea pe piață, la pacienții infectați cu HIV tratați cu atazanavir, cu sau fără ritonavir în asociere, a fost raportată boală renală cronică. Un mare studiu observațional prospectiv, a arătat o asociere între o incidență crescută a bolii renale cronice și expunerea cumulativă la scheme terapeutice care conține atazanavir/ritonavir, la pacienții infectați cu HIV cu o valoare a RFGe (rată estimată a filtrării glomerulare) inițial normală. Această asociere a fost observată independent de expunerea la tenofovir disoproxil. Monitorizarea periodică a funcției renale a pacienților trebuie menținută pe toată durata tratamentului (vezi pct. 4.8). 6 Litiaza renală Litiaza renală a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat atanazavir (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. În unele cazuri, litiaza renală s-a asociat cu insuficienţă renală acută sau insuficienţă renală. Dacă apar semne şi simptome de litiază renală, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului. Sindromul reactivării imune La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imunitară gravă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie determinată de germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali şi poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor preexistente. În mod specific, astfel de reacţii s-au observat în primele săptămâni sau luni după iniţierea TARC. Exemplele relevante sunt: retinita cu virus citomegalic, infecţii micobacteriene generalizate şi/sau focale şi pneumonie cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptom de inflamaţie trebuie să fie evaluat şi trebuie instituit tratament, atunci când este necesar. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului. Osteonecroză Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare. Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu atanazavir. Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate la pacienţii trataţi cu atanazavir. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semne şi simptome şi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru reacţii cutanate. Tratamentul cu Atazanavir Krka trebuie întrerupt în cazul în care apar erupţii cutanate tranzitorii severe. Cele mai bune rezultate în abordarea terapeutică a acestor evenimente provin din diagnosticarea precoce şi întreruperea imediată a tratamentului cu oricare medicamente suspectate. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau sindrom DRESS asociat cu utilizarea Atazanavir Krka, tratamentul cu Atazanavir Krka nu trebuie reînceput. Interacţiuni cu alte medicamente Nu se recomandă asocierea Atazanavir Krka cu atorvastatină (vezi pct. 4.5). Nu se recomandă administrarea Atazanavir Krka în asociere cu nevirapină sau efavirenz (vezi pct. 4.5). Dacă este necesară administrarea Atazanavir Krka în asociere cu un INNRT, poată fi luată în considerare creşterea dozei atât de Atazanavir Krka, cât şi de ritonavir, la 400 mg şi respectiv 200 mg, în asociere cu efavirenz, cu monitorizare clinică atentă. Atazanavir este metabolizat, în principal, de către CYP3A4. Nu se recomandă administrarea Atazanavir Krka îşi medicamente care induc CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Inhibitori ai PDE5 utilizaţi pentru tratamentul disfuncţiei erectile: la pacienţii care utilizează Atazanavir Krka se recomandă precauţie deosebită atunci când li se prescriu inhibitori ai PDE5 (sildenafil, tadalafil sau vardenafil) pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se anticipează ca 7 administrarea concomitentă de Atazanavir Krka cu aceste medicamente să determine creşterea substanţială a concentraţiilor plasmatice ale acestora şi poate determina apariţia reacţiilor adverse asociate cu PDE5 precum hipotensiune arterială, tulburări de vedere şi priapism (vezi pct. 4.5). Nu se recomandă administrarea de voriconazol în asociere cu Atazanavir Krka şi ritonavir, cu excepţia cazului în care evaluarea raportului riscuri/beneficii justifică utilizarea voriconazolului. La majoritatea pacienţilor, este de aşteptat o scădere a expunerii atât la voriconazol, cât şi la atazanavir. La un număr mic de pacienţi fără alelă CYP2C19 funcţională, sunt de aşteptat expuneri semnificativ crescute la voriconazol (vezi pct. 4.5). Nu se recomandă utilizarea concomitentă a asocierii Atazanavir Krka/ritonavir cu fluticazonă sau cu alţi glucocorticoizi care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul de apariţie a efectelor sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv sindromul Cushing şi supresia suprarenaliană (vezi pct. 4.5). Utilizarea concomitentă de salmeterol şi Atazanavir Krka poate determina creşterea frecvenţei evenimentelor adverse cardiace asociate cu salmeterol. Administrarea concomitentă de salmeterol şi Atazanavir Krka nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Absorbţia atazanavir poate fi redusă atunci când pH-ul gastric este crescut, indiferent de cauză. Administrarea concomitentă cu inhibitori ai pompei de protoni nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Dacă administrarea concomitentă de Atazanavir Krka cu un inhibitor al pompei de protoni este considerată de neevitat, este recomandată o monitorizare clinică atentă în asociere cu o creştere a dozei de Atazanavir Krka la 400 mg cu 100 mg ritonavir; nu trebuie depăşite dozele de inhibitori ai pompei de protoni comparabile cu o doză de omeprazol 20 mg. Utilizarea concomitentă a Atazanavir Krka cu alte contraceptive hormonale sau contraceptive orale care conţin alţi progestogeni decât norgestimat sau noretindronă nu a fost studiată şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Copii şi adolescenţi Siguranţă Prelungirea asimptomatică a intervalului PR a fost mai frecventă la copii şi adolescenţi decât la adulţi. Blocul AV asimptomatic de grad 1 şi 2 a fost raportat la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.8). Utilizarea medicamentelor cunoscute că determină prelungiri ale intervalului PR trebuie făcută cu precauţie. La copii şi adolescenţi cu tulburări preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul 2 sau mai mare sau blocuri complexe de ramură), Atazanavir Krka trebuie utilizat cu precauţie şi doar dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile posibile. Se recomandă monitorizarea cardiacă pe baza prezenţei modificărilor clinice (de exemplu, bradicardie). Eficacitate Atazanavir/ritonavir nu este eficace pentru tulpinile virale care prezintă mutaţii multiple de rezistenţă. Excipienți Lactoză Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Când Atazanavir Krka şi ritonavir se administrează în asociere, profilul interacţiunilor cu mecanismele de metabolizare a medicamentelor determinate de ritonavir poate fi predominant, deoarece ritonavir este un inhibitor mai potent al CYP3A4 decât atazanavir. Înaintea iniţierii tratamentului cu Atazanavir 8 Krka şi ritonavir trebuie citite informaţiile cuprinse în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ritonavir. Atazanavir este metabolizat în ficat prin intermediul CYP3A4. Acesta inhibă CYP3A4. De aceea, este contraindicată administrarea Atazanavir Krka cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic: quetiapină, lurasidonă, alfuzosin, astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam administrat oral, lomitapidă şi alcaloizi din secară cornută, în special ergotamină şi dihidroergotamină (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă a atazanavir cu medicamente care conțin grazoprevir, incluzând combinația în doze fixe de elbasvir/grazoprevir, este contraindicată din cauza creșterii concentrațiilor plasmatice de grazoprevir și elbasvir și a potențialului de creștere a riscului de creștere a ALT asociat cu concentrații crescute de grazoprevir (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă a atazanavir cu medicamente care conțin combinația în doze fixe de glecaprevir/pibrentasvir este contraindicată deoarece potențial poate determina un risc mai mare de creștere a ALT ca urmare a unei creșteri semnificative a concentrațiilor plasmatice de glecaprevir și pibrentasvir (vezi pct. 4.3). Alte interacţiuni Interacţiunile dintre atazanavir și alte medicamente sunt prezentate în tabelul de mai jos (creşterea este indicată prin simbolul “↑”, scăderea prin “↓”, nicio modificare prin “↔”). Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere 90% (IÎ) sunt prezentate în paranteze. Studiile prezentate în Tabelul 2 s-au efectuat la subiecţi sănătoşi, dacă nu este specificat altfel. De notat este faptul că multe studii s-au desfăşurat cu atazanavir neactivat care nu este schema terapeutică recomandată de administrare a atazanavir (vezi pct. 4.4). Dacă retragerea ritonavir se justifică medical, sub condiții restrictive (vezi pct. 4.4), trebuie acordată o atenţie deosebită interacţiunilor cu atazanavir care pot fi diferite în absenţa ritonavir (vezi informaţiile furnizate mai jos în Tabelul 2). Tabelul 2: Interacţiuni între atazanavir şi alte medicamente Medicamente în funcţie de aria terapeutică Interacţiune Recomandări privind administrarea concomitentă AGENȚI ANTI-HCV Grazoprevir 200 mg o dată pe zi (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi) Administrarea concomitentă de atazanavir și elbasvir/grazoprevir este contraindicată datorită unei creșteri semnificative a concentrațiilor plasmatice de grazoprevir și a unei creșteri potențiale asociate riscului creșterii ALT (vezi pct. 4.3). ASC pentru atazanavir ↑43% (↑30% ↑57%) Cmax pentru atazanavir ↑12% (↑1% ↑24%)* Cmin pentru atazanavir ↑23% (↑13% ↑134%) ASC pentru grazoprevir: ↑958% (↑678% ↑1 339%) Cmax pentru grazoprevir: ↑524% (↑342% ↑781%) Cmin pentru grazoprevir: ↑1 064% (↑696% ↑1 602%) Concentrațiile de grazoprevir au crescut considerabil, atunci când au fost administrate concomitent cu atazanavir/ritonavir. 9 Este de așteptat ca administrarea concomitentă a atazanavir cu medicamente care conțin voxilaprevir să determine creșterea concentrației de voxilaprevir. Administrarea concomitentă a atazanavir cu scheme terapeutice care conțin voxilaprevir nu este recomandată. Elbasvir 50 mg o dată pe zi (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi) Sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg /voxilaprevir 100 mg în doză unică* (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg o dată pe zi) ASC pentru atazanavir ↑7% (↓2% ↑17%) Cmax pentru atazanavir ↑2% (↓4% ↑8%) Cmin pentru atazanavir ↑15% (↑2% ↑29%) ASC pentru elbasvir ↑376% (↑307% ↑456%) Cmax pentru eblasvir: ↑315% (↑246% ↑397%) Cmin pentru elbasvir: ↑545% (↑451% ↑654%) Concentrațiile de elbasvir au fost crescute, când au fost administrate concomitent cu atazanavir/ritonavir. ASC pentru sofosbuvir: ↑40% (↑25% ↑57%) Cmax pentru sofosbuvir: ↑29% (↑9% ↑52%) ASC pentru velpatasvir: ↑93% (↑58% ↑136%) Cmax pentru velpatasvir: ↑29% (↑7% ↑56%) ASC pentru voxilaprevir: ↑331% (↑276% ↑393%) Cmax pentru voxilaprevir: ↑342% (↑265% ↑435%) *Intervalul de 70-143% în cadrul căruia nu apar interacțiuni farmacocinetice Efectul asupra expunerii la atazanavir și ritonavir nu a fost studiat. Este de așteptat: ↔ Atazanavir ↔ Ritonavir Mecanismul de interacțiune dintre atazanavir/ritonavir și sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir este inhibarea OATP1B, gpP și a CYP3A. 10 Glecaprevir 300 mg / pibrentasvir 120 mg o dată pe zi (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg o dată pe zi*) ANTIRETROVIRALE Administrarea concomitentă a atazanavir cu glecaprevir/pibrentasvir este contraindicată deoarece potențial poate determina un risc mai mare de creștere a ALT ca urmare a unei creșteri semnificative a concentrațiilor plasmatice de glecaprevir și pibrentasvir (vezi pct. 4.3). ASC pentru glecaprevir: ↑553% (↑424% ↑714%) Cmax pentru glecaprevir: ↑306% (↑215% ↑423%) Cmin pentru glecaprevir: ↑1 330% (↑885% ↑1 970%) ASC pentru pibrentasvir: ↑64% (↑48% ↑82%) Cmax pentru pibrentasvir: ↑29% (↑15% ↑45%) Cmin pentru pibrentasvir: ↑129% (↑95% ↑168%) * Este raportat efectul atazanavir și ritonavir asupra primei doze de glecaprevir și pibrentasvir. Inhibitori de protează: Administrarea concomitentă a atazanavir/ritonavir cu alţi inhibitori de protează nu a fost studiată, dar este de aşteptat să crească expunerea la alţi inhibitori de protează. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor medicamente nu este recomandată. Ritonavir 100 mg o dată pe zi (atazanavir 300 mg o dată pe zi) Ritonavir 100 mg o dată pe zi este utilizat ca potenţator al farmacocineticii atazanavir. Studii efectuate la pacienţi infectaţi cu HIV. Indinavir ASC pentru atazanavir: ↑250% (↑144% ↑403%)* Cmax pentru atazanavir: ↑120% (↑56% ↑211%)* Cmin pentru atazanavir: ↑713% (↑359% ↑1 339%)* * Într-o analiză combinată, atazanavir 300 mg în asociere cu ritonavir 100 mg (n = 33) a fost comparat cu atazanavir 400 mg fără ritonavir (n = 28). Mecanismul de interacţiune dintre atazanavir şi ritonavir este inhibarea CYP3A4. Indinavir este asociat cu hiperbilirubinemie indirectă neconjugată din cauza inhibării UGT. Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai reverstranscriptazei (INRT) Lamivudină 150 mg de două ori pe zi + zidovudină 300 mg de două ori pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi) Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de lamivudină şi zidovudină. Abacavir Administrarea concomitentă a abacavir cu atazanavir nu este de aşteptat să influenţeze semnificativ expunerea la abacavir. 11 Nu se recomandă administrarea concomitentă a atazanavir şi indinavir (vezi pct. 4.4). Pe baza acestor date şi deoarece nu se aşteaptă ca ritonavir să aibă un impact semnificativ asupra parametrilor farmacocinetici ai INRT, nu este de aşteptat ca administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atazanavir să influenţeze semnificativ expunerea la medicamentele administrate în asociere. Didanozină (comprimate tamponate) 200 mg/stavudină 40 mg, ambele administrate în doză unică (atazanavir 400 mg doză unică) Atazanavir, administrare simultană cu ddI+d4T (în condiţii de repaus alimentar) ASC pentru atazanavir ↓87% (↓92% ↓79%) Cmax pentru atazanavir ↓89% (↓94% ↓82%) Cmin pentru atazanavir ↓84% (↓90% ↓73%) Didanozina trebuie administrată în condiţii de repaus alimentar, la 2 ore după administrarea atazanavir cu alimente. Administrarea concomitentă a stavudinei cu atazanavir nu este de aşteptat să influenţeze semnificativ expunerea la stavudină. Didanozină (capsule gastrorezistente) 400 mg doză unică (atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi) Atazanavir, administrat la 1 oră după ddI+d4T (repaus alimentar) ASC pentru atazanavir ↔3% (↓36% ↑67%) Cmax pentru atazanavir ↑12% (↓33% ↑18%) Cmin pentru atazanavir ↔3% (↓39% ↑73%) Concentraţiile de atazanavir au fost mult reduse în cazul administrării concomitente de didanozină (comprimate tamponate) şi stavudină. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de solubilitatea redusă a atazanavir în condiţiile creşterii pH-ului induse de prezenţa componentei antiacide din didanozină comprimate tamponate. Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de didanozină şi stavudină. Didanozină (cu alimente) ASC pentru didanozină ↓34% (↓41% ↓27%) Cmax pentru didanozină ↓38% (↓48% ↓26%) Cmin pentru didanozină ↑25% (↓8% ↑69%) Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de atazanavir în cazul administrării concomitente a didanozinei capsule gastrorezistente, dar administrarea cu alimente a scăzut concentraţiile didanozinei. 12 Fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg o dată pe zi (atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi) ASC pentru atazanavir ↓22% (↓35% ↓6%) * Cmax pentru atazanavir ↓16% (↓30% ↔0%) * Cmin pentru atazanavir ↓23% (↓43% ↑2%) * 300 mg fumarat de tenofovir disoproxil este echivalentul a 245 mg tenofovir disoproxil. Studii efectuate la pacienţi infectaţi cu HIV Fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg o dată pe zi (atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi) * Într-o analiză combinată a mai multor studii clinice, atazanavir/ritonavir 300/100 mg în administrare concomitentă cu fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg (n = 39) a fost comparat cu atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n = 33). Eficacitatea atazanavir/ritonavir în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil la pacienţii trataţi anterior cu tratament antiretroviral a fost demonstrată în studiul clinic 045, iar la pacienţii netrataţi anterior, în studiul clinic 138 (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Mecanismul de interacţiune dintre atazanavir şi fumarat de tenofovir disoproxil este necunoscut. ASC pentru fumarat de tenofovir disoproxil↑37% (↑30% ↑45%) Cmax pentru fumarat de tenofovir disoproxil↑34% (↑20% ↑51%) Cmin pentru fumarat de tenofovir disoproxil ↑29% (↑21% ↑36%) 300 mg fumarat de tenofovir disoproxil este echivalentul a 245 mg tenofovir disoproxil. Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT) Efavirenz 600 mg o dată pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi) Atazanavir (pm): toate administrate împreună cu alimente ASC pentru atazanavir ↔0% (↓9% ↑10%)* Cmax pentru atazanavir ↑17% (↑8% ↑27%)* Cmin pentru atazanavir ↓42% (↓51% ↓31%)* În cazul utilizării concomitente cu tenofovir fumarat de disoproxil, este recomandat să se administreze atazanavir 300 mg în asociere cu ritonavir 100 mg şi fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg (toate sub forma unei doze unice împreună cu alimente) Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru reacţiile adverse asociate administrării de fumarat de tenofovir disoproxil, inclusiv tulburări renale. Nu se recomandă administrarea concomitentă a efavirenz cu atazanavir (vezi pct. 4.4) 13 Efavirenz 600 mg o dată pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 200 mg o dată pe zi) Nevirapină 200 mg de două ori pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi) Studiu efectuat la pacienţi infectaţi cu HIV Atazanavir (pm): toate administrate împreună cu alimente ASC pentru atazanavir ↔6% (↓10% ↑26%) */** Cmax pentru atazanavir ↔9% (↓5% ↑26%) */** Cmin pentru atazanavir ↔12% (↓16% ↑49%) */** * Comparativ cu atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi seara, fără efavirenz. Această scădere a Cmin a atazanavir poate avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir. Mecanismul de interacţiune al efavirenz/atazanavir este reprezentat de inducţia activităţii CYP3A4. ** pe baza comparaţiei cu valorile anterioare. ASC pentru nevirapină ↑26% (↑17% ↑36%) Cmax pentru nevirapină ↑21% (↑11% ↑32%) Cmin pentru nevirapină ↑35% (↑25% ↑47%) ASC pentru atazanavir ↓19% (↓35% ↑2%) * Cmax pentru atazanavir ↔2% (↓15% ↑24%) * Cmin pentru atazanavir ↓59% (↓73% ↓40%) * * Comparativ cu atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg fără nevirapină. Această scădere a Cmin a atazanavir poate avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir. Mecanismul de interacţiune al nevirapină/atazanavir este reprezentat de inducţia activităţii CYP3A4. Nu se recomandă administrarea concomitentă a nevirapinei și atazanavir (vezi pct. 4.4) Inhibitori de integrază Raltegravir 400 mg de două ori pe zi (atazanavir/ritonavir) ASC pentru raltegravir ↑41% Cmax pentru raltegravir ↑24% C12 ore pentru raltegravir ↑77% Nu este necesară ajustarea dozei de raltegravir. Mecanismul este reprezentat de inhibarea UGT1A1. 14 ANTIBIOTICE Claritromicină 500 mg de două ori pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi) ASC pentru claritromicină ↑94% (↑75% ↑116%) Cmax pentru claritromicină ↑50% (↑32% ↑71%) Cmin pentru claritromicină ↑160% (↑135% ↑188%) Nu se poate face nicio recomandare privind reducerea dozelor; de aceea, se recomandă administrarea cu precauţie a asocierii dintre atazanavir şi claritromicină. 14-OH claritromicină ASC pentru 14-OH claritromicină ↓70% (↓74% ↓66%) Cmax pentru 14-OH claritromicină ↓72% (↓76% ↓67%) Cmin pentru 14-OH claritromicină ↓62% (↓66% ↓58%) ASC pentru atazanavir ↑28% (↑16% ↑43%) Cmax pentru atazanavir ↔6% (↓7% ↑20%) Cmin pentru atazanavir ↑91% (↑66% ↑121%) Reducerea dozei de claritromicină poate determina concentraţii subterapeutice de 14-OH claritromicină. Mecanismul de interacţiune al claritromicină/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4. ANTIFUNGICE Ketoconazol 200 mg o dată pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi) Itraconazol Nu a fost observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de atazanavir. Itraconazol, similar ketoconazol, este un inhibitor puternic şi un substrat pentru CYP3A4. Ketoconazol şi itraconazol trebuie utilizate cu precauţie în asociere cu atazanavir/ritonavir, dozele mari de ketoconazol şi itraconazol (> 200 mg/zi) nu sunt recomandate. Pe baza datelor obţinute cu alţi IP activaţi şi ketoconazol, când ASC pentru ketoconazol a prezentat o creştere de 3 ori, este de aşteptat ca atazanavir/ritonavir să crească concentraţiile de ketoconazol sau itraconazol. 15 Voriconazol 200 mg de două ori pe zi (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi) Subiecţi cu cel puţin o alelă CYP2C19 funcţională ASC pentru voriconazol ↓33% (↓42% ↓22%) Cmax pentru voriconazol ↓10% (↓22% ↓4%) Cmin pentru voriconazol ↓39% (↓49% ↓28%) ASC pentru atazanavir ↓12% (↓18% ↓5%) Cmax pentru atazanavir ↓13% (↓20% ↓4%) Cmin pentru atazanavir ↓20% (↓28% ↓10%) ASC pentru ritonavir ↓12% (↓17% ↓7%) Cmax pentru ritonavir ↓9% (↓17% ↔0%) Cmin pentru ritonavir ↓25% (↓35% ↓14%) La majoritatea pacienţilor cu cel puţin o alelă CYP2C19 funcţională, este de aşteptat o scădere a expunerii atât la voriconazol, cât şi la atazanavir. ASC pentru voriconazol ↑561% (↑451% ↑699%) Cmax pentru voriconazol ↑438% (↑355% ↑539%) Cmin pentru voriconazol ↑765% (↑571% ↑1 020%) ASC pentru atazanavir ↓20% (↓35% ↓3%) Cmax pentru atazanavir ↓19% (↓34% ↔0,2%) Cmin pentru atazanavir ↓31 % (↓46 % ↓13%) ASC pentru ritonavir ↓11% (↓20% ↓1%) Cmax pentru ritonavir ↓11% (↓24% ↑4%) Cmin pentru ritonavir ↓19% (↓35% ↑1%) La un număr mic de pacienţi fără alelă CYP2C19 funcţională, sunt de aşteptat expuneri la voriconazol semnificativ crescute. Concentraţiile atazanavir şi fluconazol nu au fost modificate semnificativ în cazul administrării concomitente a atazanavir/ritonavir cu fluconazol. 16 Voriconazol 50 mg de două ori pe zi (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi) Subiecţi fără alelă CYP2C19 funcţională Fluconazol 200 mg o dată pe zi (atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg o dată pe zi) Administrarea concomitentă a voriconazol cu atazanavir cu ritonavir nu este recomandată, cu excepţia cazului în care evaluarea raportului dintre riscurile posibile şi beneficiile terapeutice pentru pacient justifică utilizarea voriconazol (vezi pct. 4.4). Atunci când este necesar tratamentul cu voriconazol, trebuie efectuată pacientului genotiparea CYP2C19, dacă este posibil. Prin urmare, dacă asocierea nu poate fi evitată, se fac următoarele recomandări în funcţie de situaţia CYP2C19: - la pacienţii cu cel puţin o alelă CYP2C19 funcţională, se recomandă monitorizare clinică atentă pentru pierderea eficacităţii atât a voriconazol (semne clinice), cât şi a atazanavir (răspuns virusologic). - la pacienţii fără alelă CYP2C19 funcţională, se recomandă monitorizare atentă clinică şi de laborator a evenimentelor adverse asociate administrării voriconazol. Dacă genotiparea nu este posibilă, monitorizarea completă a siguranţei şi eficacităţii trebuie efectuată. Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru fluconazol şi atazanavir. ANTIMICOBACTERIENE Rifabutină 150 mg de două ori pe săptămână (atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg o dată pe zi) Rifampicină ANTIPSIHOTICE Quetiapină Lurasidonă Atunci când se administrează în asociere cu atazanavir, doza recomandată de rifabutină este de 150 mg de 3 ori pe săptămână în zile fixate (de exemplu, luni- miercuri-vineri). Este necesară o monitorizare crescută a reacţiilor adverse asociate cu rifabutină, inclusiv neutropenie şi uveită din cauza unei creşteri aşteptate a expunerii la rifabutină. Reducerea ulterioară a dozei de rifabutină la 150 mg de două ori pe săptămână în zile fixate este recomandată la pacienţii care nu tolerează doza de 150 mg de 3 ori pe săptămână. Trebuie reţinut faptul că doza de 150 mg administrată de două ori pe săptămână poate să nu furnizeze o expunere optimă la rifabutină, conducând astfel la un risc de rezistenţă la rifamicină şi la eşecul tratamentului. Nu este necesară ajustarea dozei de atazanavir. Asocierea dintre rifampicină şi atazanavir este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă a quetiapinei cu atazanavir este contraindicată, deoarece atazanavir poate creşte toxicitatea asociată administrării de quetiapină. Concentraţiile plasmatice crescute de quetiapină pot duce la comă (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă a lurasidonă cu atazanavir este contraindicată, deoarece atazanavir poate creşte toxicitatea asociată administrării de lurasidonă (vezi pct. 4.3). ASC pentru rifabutină ↑48% (↑19% ↑84%) ** Cmax pentru rifabutină ↑149% (↑103% ↑206%) ** Cmin pentru rifabutină ↑40% (↑5% ↑87%) ** ASC pentru 25-O-dezacetil- rifabutină ↑990% (↑714% ↑1 361%) ** Cmax pentru 25-O-dezacetil- rifabutină ↑677% (↑513% ↑883%) ** Cmin pentru 25-O-dezacetil- rifabutină ↑1 045% (↑715% ↑1 510%) ** ** Când se compară cu rifabutină 150 mg o dată pe zi în monoterapie. ASC pentru rifabutină totală şi pentru 25-O- dezacetil-rifabutină ↑119% (↑78% ↑169%). În studiile anterioare, parametrii farmacocinetici ai atazanavir nu au fost modificaţi de rifabutină. Rimfapicina este un inductor puternic al activităţii CYP3A4 şi s-a arătat a fi cauza scăderii cu 72% a ASC a atazanavir care duce la eşec virusologic şi dezvoltarea rezistenţei. Pe parcursul încercărilor de a contracara expunerea scăzută prin creşterea dozei de atazanavir sau a altor inhibitori de protează cu ritonavir, a fost observată o frecvenţă mare a reacţiilor hepatice. Ca urmare a inhibării activităţii CYP3A4 de către atazanavir, este de aşteptat să crească concentraţiile plasmatice de quetiapină. Ca urmare a inhibării activităţii CYP3A4 de către atazanavir, este de aşteptat să crească concentraţiile plasmatice de lurasidonă. 17 MEDICAMENTE PENTRU REDUCEREA ACIDITĂŢII GASTRICE Antagonişti ai receptorilor H2 Fără tenofovir Pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza recomandată de 300/100 mg o dată pe zi Famotidină 20 mg de două ori pe zi Famotidină 40 mg de două ori pe zi ASC pentru atazanavir ↓18% (↓25% ↑1%) Cmax pentru atazanavir ↓20% (↓32% ↓7%) Cmin pentru atazanavir ↔1% (↓16% ↑18%) ASC pentru atazanavir ↓23% (↓32% ↓14%) Cmax pentru atazanavir ↓23% (↓33% ↓12%) Cmin pentru atazanavir ↓20% (↓31% ↓8%) La pacienţii netrataţi cu tenofovir, dacă se administrează concomitent atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg şi antagonişti ai receptorilor H2, nu trebuie depăşită o doză echivalentă cu 20 mg famotidină de două ori pe zi. Dacă este necesară o doză mai mare de antagonist al receptorilor H2 (de exemplu, famotidină 40 mg de două ori pe zi sau un echivalent al acesteia) se poate lua în considerare o creştere a dozei de atazanavir/ritonavir de la 300/100 mg la 400/100 mg. Voluntari sănătoşi trataţi cu atazanavir/ritonavir cu o doză crescută de 400/100 mg o dată pe zi Famotidină 40 mg de două ori pe zi ASC pentru atazanavir ↔3% (↓14% ↑22%) Cmax pentru atazanavir ↔2% (↓13% ↑8%) Cmin pentru atazanavir ↓14% (↓32% ↑8%) Cu fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg o dată pe zi (echivalentul a 245 mg tenofovir disoproxil) La pacienţii trataţi cu fumarat de tenofovir disoproxil, dacă atazanavir/ritonavir se administrează concomitent atât cu fumarat de tenofovir disoproxil, cât şi cu un antagonist al receptorilor H2, se recomandă o creştere a dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg ritonavir. O doză echivalentă cu 40 mg famotidină nu trebuie depăşită. La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza recomandată de 300/100 mg o dată pe zi Famotidină 20 mg de două ori pe zi ASC pentru atazanavir ↓21% (↓34% ↓4%)* Cmax pentru atazanavir ↓21% (↓36% ↓4%)* Cmin pentru atazanavir ↓19% (↓37% ↑5%) * Famotidină 40 mg de două ori pe zi ASC pentru atazanavir ↓24% (↓36% ↓11%)* Cmax pentru atazanavir ↓23% (↓36% ↓8%)* Cmin pentru atazanavir ↓25% (↓47% ↑7%) * La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza crescută de 400/100 mg o dată pe zi Famotidină 20 mg de două ori pe zi ASC pentru atazanavir ↑18% (↑6,5% ↑30%)* Cmax pentru atazanavir ↑18% (↑6,7% ↑31%)* Cmin pentru atazanavir ↑24 % (↑10% ↑39%)* 18 Famotidină 40 mg de două ori pe zi ASC pentru atazanavir ↔2,3% (↓13% ↑10%)* Cmax pentru atazanavir ↔5% (↓17% ↑8,4%)* Cmin pentru atazanavir ↔1,3% (↓10% ↑15)* * Când se compară cu atazanavir 300 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg, toate administrate în doză unică împreună cu alimente. Când se compară cu atazanavir 300 mg cu ritonavir 100 mg fără fumarat de tenofovir disoproxil, este de aşteptat ca concentraţiile atazanavir să scadă suplimentar cu aproximativ 20%. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de reducerea solubilităţii atazanavir, deoarece pH-ul intragastric este crescut de antagoniştii receptorilor H2. Inhibitori ai pompei de protoni Omeprazol 40 mg o dată pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi) Atazanavir (am): 2 ore după omeprazol ASC pentru atazanavir ↓61% (↓65% ↓55%) Cmax pentru atazanavir ↓66% (↓62% ↓49%) Cmin pentru atazanavir ↓65% (↓71% ↓59%) Nu este recomandată administrarea concomitentă de atazanavir cu ritonavir și inhibitori ai pompei de protoni. În cazul în care asocierea este considerată inevitabilă, se recomandă monitorizarea clinică atentă, precum şi creşterea dozei de atazanavir la 400 mg cu 19 Omeprazol 20 mg o dată pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi) Antiacide Antiacide şi medicamente tamponate Atazanavir (am): 1 ore după omeprazol ASC pentru atazanavir ↓30% (↓43% ↓14%) * Cmax pentru atazanavir ↓31% (↓42% ↓17%)* Cmin pentru atazanavir ↓31% (↓46% ↓12%) * * Comparativ cu atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi. Scăderea ASC, Cmax, şi Cmin nu a fost diminuată, atunci când o doză crescută de atazanavir/ritonavir (400 mg/100 mg o dată pe zi) a fost temporar administrată la un interval de 12 ore faţă de doza de omeprazol. Cu toate că nu a fost studiat, rezultate similare sunt aşteptate şi cu alţi inhibitori ai pompei de protoni. Această scădere a expunerii la atazanavir ar putea avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir. Mecanismul de interacţiune este solubilitatea scăzută de atazanavir, pe măsură ce pH-ul gastric creşte, sub acţiunea inhibitorilor pompei de protoni. Concentraţiile plasmatice reduse de atazanavir pot fi consecinţa pH- ului gastric crescut dacă antiacidele, inclusiv medicamentele tamponate, sunt administrate în asociere atazanavir. 100 mg de ritonavir; dozele inhibitorilor pompei de protoni comparabile cu omeprazol 20 mg nu trebuie depăşite (vezi pct. 4.4). Atazanavir trebuie administrat cu 2 ore înainte sau la 1 oră după administrarea antiacidelor sau a medicamentelor tamponate. ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ALPHA 1-ADRENERGICI Alfuzosin Potenţial pentru apariţia de concentraţii crescute de alfuzosin care pot determina hipotensiune arterială. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 de către atazanavir și/sau ritonavir. Administrarea concomitentă alfuzosin cu atazanavir este contraindicată (vezi pct. 4.3) ANTICOAGULANTE Anticoagulante orale cu acțiune directă (AOAD) 20 Apixaban Rivaroxaban Dabigatran Edoxaban Antagoniști ai vitaminei K Warfarină ANTIEPILEPTICE Administrarea concomitentă de apixaban sau rivaroxaban și atazanavir cu ritonavir nu este recomandată. Administrarea concomitentă de dabigatran și atazanavir cu ritonavir nu este recomandată. Trebuie exercitată precauție, atunci când edoxaban este utilizat împreună cu atazanavir. Vă rugăm să consultaţi pct. 4.2 și 4.5 ale RCP-ului pentru edoxaban pentru recomandări privind dozele adecvate de edoxaban la administrarea concomitentă cu inhibitori ai gp- P. Se recomandă ca Raportul Internaţional Normalizat (INR) să fie monitorizat cu atenţie în timpul tratamentului cu atazanavir, în special la începutul terapiei. Potenţial pentru apariţia de concentraţii crescute de apixaban și rivaroxaban care pot determina un risc crescut de sângerare. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activității CYP3A4 / și a gp-P de către atazanavir/ritonavir. Ritonavir este un inhibitor puternic, atât al CYP3A4 cât și al gp-P. Atazanavir este un inhibitor al CYP3A4. Posibila inhibare a activității gp-P de către atazanavir nu este cunoscută și nu poate fi exclusă. Potenţial pentru apariţia de concentraţii crescute de dabigatran care pot determina un risc crescut de sângerare. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea gp-P. Ritonavir este un inhibitor puternic al gp-P. Posibila inhibare a gp-P de către atazanavir nu este cunoscută și nu poate fi exclusă. Potenţial pentru apariţia de concentraţii crescute de edoxaban care pot determina un risc crescut de sângerare. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea gp-P de către atazanavir/ritonavir. Ritonavir este un inhibitor puternic al gp-P. Posibila inhibare a gp-P de către atazanavir nu este cunoscută și nu poate fi exclusă. Administrarea concomitentă cu atazanavir poate produce scăderea sau creşterea concentraţiilor de warfarină. 21 Carbamazepină Fenitoină, fenobarbital Lamotrigină atazanavir poate creşte concentraţiile plasmatice de carbamazepină ca urmare a inhibării CYP3A4. Din cauza efectului inductor al carbamazepinei, reducerea expunerii la atazanavir nu poate fi exclusă. Ritonavir poate să scadă concentraţiile plasmatice de fenitoină şi/sau fenobarbital ca urmare a inducerii activităţii CYP2C9 şi CYP2C19. Din cauza efectului inductor al fenitoinei/fenobarbitalului, nu poate fi exclusă reducerea expunerii la atazanavir. Administrarea concomitentă de lamotrigină şi atazanavir/ritonavir poate să scadă concentraţiile plasmatice de lamotrigină ca urmare a inducerii activităţii UGT1A4. Carbamazepina trebuie utilizată cu precauţie în asociere cu atazanavir. Dacă este necesar, se monitorizează concentraţiile plasmatice de carbamazepină şi se ajustează doza în mod corespunzător. Răspunsul virusologic al pacientului trebuie monitorizat atent. Fenobarbitalul şi fenitoina trebuie utilizate cu precauţie în asociere cu atazanavir/ritonavir. În cazul administrării concomitente a atazanavir/ritonavir cu fenitoină sau fenobarbital, poate fi necesară ajustarea dozei de fenitoină sau fenobarbital. Răspunsul virusologic al pacientului trebuie monitorizat atent. Lamotrigina trebuie administrată cu precauţie în asociere cu atazanavir/ritonavir. Dacă este necesar, se monitorizează concentraţiile lamotriginei şi se ajustează doza în mod corespunzător. ANTINEOPLAZICE ŞI IMUNOSUPRESOARE Antineoplazice Irinotecan Imunosupresoare Ciclosporină Tacrolimus Sirolimus Atazanavir inhibă UGT şi poate interfera cu metabolizarea irinotecan, determinând creşterea toxicităţii acestuia. Dacă atazanavir este administrat concomitent cu irinotecan, pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru evenimentele adverse asociate administrării irinotecan. Concentraţiile acestor imunosupresoare pot fi crescute în cazul administrării concomitente de atazanavir, ca urmare a inhibării activităţii CYP3A4. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a concentraţiei terapeutice a acestor medicamente, până când concentraţiile lor plasmatice se stabilizează. 22 MEDICAMENTE CARDIOVASCULARE Antiaritmice Amiodaronă, Lidocaină administrată sistemic, Chinidină Blocante ale canalelor de calciu Bepridil Diltiazem 180 mg o dată pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi) Se impune precauţie şi, atunci când este posibil, se recomandă monitorizarea concentraţiilor terapeutice. Utilizarea concomitentă a chinidinei este contraindicată (vezi pct. 4.3). Concentraţiile acestor antiaritmice pot fi crescute, atunci când se administrează concomitent atazanavir. Mecanismul de interacţiune dintre amiodaronă sau lidocaină administrată sistemic/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A. Chinidina are un indice terapeutic mic şi este contraindicată, din cauza posibilei inhibări a activităţii CYP3A de către atazanavir. Atazanavir nu trebuie utilizat în asociere cu medicamente care sunt substraturi pentru CYP3A4 şi au un indice terapeutic mic. ASC pentru diltiazem ↑125% (↑109% ↑141%) Cmax pentru diltiazem ↑98% (↑78% ↑119%) Cmin pentru diltiazem ↑142% (↑114% ↑173%) Administrarea concomitentă cu bepridil este contraindicată (vezi pct. 4.3) Se recomandă o reducere cu 50% a dozei iniţiale de diltiazem, cu creşterea treptată ulterioară în funcţie de necesităţi şi de rezultatele monitorizării ECG. ASC pentru dezacetil-diltiazem ↑165% (↑145% ↑187%) Cmax pentru dezacetil-diltiazem ↑172% (↑144% ↑203%) Cmin pentru dezacetil-diltiazem ↑121% (↑102% ↑142%) Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de atazanavir. A existat o creştere a valorii maxime a intervalului PR comparativ cu cea observată în cazul administrării atazanavir în monoterapie. Administrarea concomitentă a diltiazemului şi a atazanavir/ritonavir nu a fost studiată. Mecanismul de interacţiune al diltiazem/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4. Concentraţiile serice de verapamil pot fi crescute de atazanavir, ca urmare a inhibării activităţii CYP3A4. 23 Este necesară precauţie atunci când verapamil se administrează concomitent cu atazanavir. Verapamil CORTICOSTEROIZI Propionat de fluticazonă intranazal 50 µg de 4 ori pe zi, timp de 7 zile (ritonavir 100 mg capsule de două ori pe zi) DISFUNCŢIE ERECTILĂ Inhibitori ai PDE5 Sildenafil, tadalafil, vardenafil MEDICAMENTE DIN PLANTE Sunătoare (Hypericum perforatum) Nu se recomandă administrarea concomitentă a atazanavir/ritonavir cu aceşti glucocorticoizi, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul de apariţie a efectelor sistemice ale corticosteroizilor (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare reducerea dozei de glucocorticoid şi monitorizarea atentă a efectelor locale şi sistemice sau trecerea la un alt glucocorticoid care nu este substrat pentru CYP3A4 (de exemplu beclometazonă). Mai mult decât atât, în cazul întreruperii administrării de glucocorticoizi, poate fi necesară reducerea treptată a dozei pentru o perioadă mai lungă de timp. Pacienţii trebuie avertizaţi asupra acestor posibile reacţii adverse, atunci când se utilizează inhibitori ai PDE5 pentru tratamentul disfuncţiei erectile în asociere cu atazanavir (vezi pct. 4.4). Pentru informaţii suplimentare cu privire la administrarea concomitentă a atazanavir cu sildenafil vezi, de asemenea, HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ PULMONARĂ din acest tabel. Administrarea concomitentă a atazanavir cu preparate care conţin sunătoare este contraindicată. Concentraţiile plasmatice de propionat de fluticazonă au crescut semnificativ, în timp ce concentraţiile plasmatice ale cortizolului intrinsec au scăzut cu aproximativ 86% (interval de încredere 90% 82-89%). Se poate aştepta apariţia unor efecte mai accentuate, atunci când propionatul de fluticazonă este inhalat. La pacienţii trataţi cu ritonavir şi la care s-a administrat inhalator sau intranazal propionat de fluticazonă s-au raportat efecte sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv sindrom Cushing şi supresie suprarenaliană; acestea pot, de asemenea, să apară şi în cazul administrării altor corticosteroizi metabolizaţi pe calea izoenzimelor 3A ale citocromului P450, de exemplu budesonidă. Nu se cunosc până în prezent efectele expunerii sistemice mari la fluticazonă asupra concentraţiilor plasmatice ale ritonavir. Mecanismul de acţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4. Sildenafil, tadalafil şi vardenafil sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Administrarea concomitentă cu atazanavir poate determina concentraţii crescute ale inhibitorului PDE5 şi o creştere a frecvenţei evenimentelor adverse asociate cu PDE5, inclusiv hipotensiune arterială, tulburări de vedere şi priapism. Mecanismul acestei interacţiuni este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4. Utilizarea concomitentă a preparatelor pe bază de sunătoare cu atazanavir este de aşteptat să determine reducerea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale atazanavir. Acest efect se poate datora inducerii activităţii CYP3A4. Există riscul pierderii efectului terapeutic şi dezvoltarea rezistenţei (vezi pct. 4.3). 24 Dacă un contraceptiv oral este administrat cu atazanavir/ritonavir, se recomandă ca acesta să conţină cel puţin 30 µg de etinilestradiol şi pacientei să i se reamintească să urmeze strict această schemă de tratament cu contraceptive. Utilizarea concomitentă a atazanavir/ritonavir cu alte contraceptive hormonale sau contraceptive orale conţinând alţi progestogeni decât norgestimat nu a fost studiată şi, ca urmare, trebuie evitată. Se recomandă o metodă contraceptivă alternativă eficace. CONTRACEPTIVE HORMONALE Etinilestradiol 25 μg + norgestimat (atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi) Etinilestradiol 35 µg + noretindronă (atanazavir 400 mg o dată pe zi) ASC pentru etinilestradiol ↓19% (↓25% ↓13%) Cmax pentru etinilestradiol ↓16% (↓26% ↓5%) Cmin pentru etinilestradiol ↓37% (↓45% ↓29%) ASC pentru norgestimat ↑85% (↑67% ↑105%) Cmax pentru norgestimat ↑68% (↑51% ↑88%) Cmin pentru norgestimat ↑102% (↑77% ↑131%) În timp ce concentraţia etinilestradiolului a fost crescută de administrarea atazanavir în monoterapie, ca urmare a inhibării UGT şi CYP3A4 de către atazanavir, efectul net al atazanavir/ritonavir determină o scădere a concentraţiilor de etinilestradiol din cauza efectului inductor al ritonavir. Creşterea expunerii la progestin poate duce la reacţii adverse asociate (de exemplu, rezistenţă la insulină, dislipidemie, acnee şi sângerare intermenstruală sub formă de pete), putând afecta astfel complianţa la tratament. ASC pentru etinilestradiol ↑48% (↑31% ↑68%) Cmax pentru etinilestradiol ↑15% (↓1% ↑32%) Cmin pentru etinilestradiol ↑91% (↑57% ↑133%) ASC pentru noretindronă ↑110% (↑68% ↑162%) Cmax pentru noretindronă ↑67% (↑42% ↑196%) Cmin pentru noretindronă ↑262% (↑157% ↑409%) Creşterea expunerii la progestin poate duce la reacţii adverse asociate (de exemplu, rezistenţă la insulină, dislipidemie, acnee şi sângerare intermenstruală sub formă de pete), putând afecta astfel complianţa la tratament. MEDICAMENTE CARE MODIFICĂ PROFILUL LIPIDIC Inhibitori de HMG-CoA reductază 25 Simvastatină Lovastatină Atorvastatină Pravastatină Fluvastatină Este contraindicată utilizarea concomitentă de simvastatină sau lovastatină cu atazanavir din cauza creşterii riscului de apariţie a miopatiei inclusiv al rabdomiolizei (vezi pct. 4.3). Nu se recomandă administrarea concomitentă de atorvastatină cu atazanavir. În cazul în care utilizarea atorvastatinei este considerată strict necesară, trebuie administrată doza cea mai mică posibil de atorvastatină cu monitorizare atentă din punct de vedere al siguranţei (vezi pct. 4.4). Este necesară precauţie. Metabolizarea simvastatinei şi a lovastatinei este dependentă de CYP3A4, iar asocierea cu atazanavir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestora. Riscul apariţiei miopatiei inclusiv al rabdomiolizei poate fi de asemenea crescut de atorvastatină, care este metabolizată pe calea CYP3A4. Deşi nu s-a studiat, există un potenţial de creştere a expunerii la pravastatină sau fluvastatină, atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu inhibitori de protează. Pravastatina nu este metabolizată pe calea citocromului CYP3A4. Fluvastatina este parţial metabolizată pe calea citocromului CYP2C9. Alte medicamente care modifică profilul lipidic Lomitapidă Metabolizarea lomitapidei este strâns dependentă de CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atazanavir cu ritonavir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice. Administrarea concomitentă de lomitapidă și atazanavir cu ritonavir este contraindicată, din cauza unui posibil risc de creștere marcată a concentrațiilor serice ale transaminazelor și de hepatotoxicitate (vezi pct. 4.3). AGONIŞTI BETA-ADRENERGICI CU ADMINISTRARE INHALATORIE Salmeterol OPIOIDE Administrarea concomitentă de salmeterol cu atazanavir nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă cu atazanavir poate determina concentraţii crescute de salmeterol şi creşterea reacţiilor adverse asociate salmeterolului. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 de către atazanavir şi/sau ritonavir. 26 Buprenorfină, administrată o dată pe zi, doză de întreţinere stabilă (atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi) Metadonă, doză de întreţinere stabilă (atazanavir 400 mg o dată pe zi) Administarea concomitentă cu atazanavir şi ritonavir impune monitorizarea clinică pentru sedare şi efecte cognitive. Poate fi luată în considerare reducerea dozei de buprenorfină. Nu este necesară ajustarea dozei în cazul în care metadona este administrată concomitent cu atazanavir. ASC pentru buprenorfină ↑67% Cmax pentru buprenorfină ↑37% Cmin pentru buprenorfină ↑69% ASC pentru norbuprenorfină ↑105% Cmax pentru norbuprenorfină ↑61% Cmin pentru norbuprenorfină ↑101% Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 şi UGT1A1. Concentraţiile de atazanavir (în cazul administrării în asociere cu ritonavir) nu au fost influenţate semnificativ. Nu a fost observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de metadonă. Deoarece doza scăzută de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) nu a demonstrat niciun efect semnificativ asupra concentraţiei de metadonă, nu se aşteaptă nicio interacţiune în cazul în care metadona este administrată concomitent cu atazanavir. HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ PULMONARĂ Inhibitori ai PDE5 Sildenafil SEDATIVE Benzodiazepine Administrarea concomitentă cu atazanavir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale inhibitorului PDE5 şi creşterea reacţiilor adverse asociate cu inhibitorul PDE5. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 de către atazanavir şi/sau ritonavir. Nu a fost stabilită o doză sigură şi eficace pentru sildenafil în asociere cu atazanavir, atunci când se utilizează pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare. Sildenafil este contraindicat, atunci când se utilizează pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3). 27 Midazolam Triazolam Midazolam şi triazolam sunt metabolizate în proporţie mare pe calea CYP3A4. Administrarea concomitentă cu atazanavir poate determina o creştere importantă a concentraţiei acestor benzodiazepine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă în cazul administrării concomitente de atazanavir cu benzodiazepine. Pe baza datelor referitoare la alţi inhibitori ai CYP3A4, concentraţiile plasmatice ale midazolam sunt de aşteptat să fie semnificativ mai mari, atunci când midazolam este administrat oral. Datele referitoare la utilizarea concomitentă a midazolam parenteral cu alţi inhibitori de protează sugerează o posibilă creştere de 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice ale midazolam. Administrarea concomitentă de atazanavir cu triazolam sau cu midazolam pe cale orală (vezi pct. 4.3) este contraindicată, iar administrarea concomitentă de atazanavir cu midazolam parenteral se va face cu prudenţă. Dacă atazanavir este administrat concomitent cu midazolam parenteral, aceasta se va realiza într-o unitate de terapie intensivă (UTI) sau în condiţii similare, în care se asigură monitorizarea clinică atentă şi tratamentul medical adecvat în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie luată în considerare ajustarea dozei de midazolam, în special dacă se administrează mai mult de o singură doză de midazolam. În cazul retragerii ritonavir din schema terapeutică cu atanazavir activat care este recomandat (vezi pct. 4.4) Sunt aplicabile aceleaşi recomandări privind interacţiunile medicamentoase, cu următoarele precizări: - nu se recomandă administrarea concomitentă cu tenofovir, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, inhibitori ai pompei de protoni şi buprenorfină. administrarea concomitentă cu famotidină nu se recomandă decât dacă este necesar; atazanavir fără ritonavir trebuie administrat fie la 2 ore după administrarea famotidinei, fie cu 12 ore înainte. Niciuna din dozele de famotidină nu trebuie să depăşească 20 mg, iar doza totală zilnică de famotidină nu trebuie să fie mai mare de 40 mg. - trebuie avut în vedere faptul că: administrarea concomitentă a apixaban, dabigatran, - sau rivaroxaban și atazanavir fără ritonavir poate afecta concentraţiile plasmatice de apixaban, dabigatran, sau rivaroxaban administrarea concomitentă a voriconazol cu atanazavir fără ritonavir poate afecta concentraţiile plasmatice de atazanavir administrarea concomitentă a fluticazonei cu atanazavir fără ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice de fluticazonă, comparativ cu administrarea fluticazonei în monoterapie în cazul administrării concomitente a unui contraceptiv oral cu atanazavir fără ritonavir, se recomandă ca respectivul contraceptiv oral să nu conţină mai mult de 30 µg de etinilestradiol nu este necesară ajustarea dozei pentru lamotrigină - - - - Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Conform unui număr moderat de date (între 300-1 000 de rezultate obţinute din sarcini) privind gravidele, nu s-au evidenţiat efecte malformative ale atazanavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Se poate avea în vedere utilizarea Atazanavir Krka asociat cu ritonavir în timpul sarcinii doar dacă beneficiile terapeutice justifică riscul potenţial. 28 În studiul clinic AI424-182, atazanavir/ritonavir (300/100 mg sau 400/100 mg) în asociere cu zidovudină/lamivudină a fost administrat la 41 de gravide în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină. Şase din 20 (30%) de femei cărora li s-a administrat atazanavir/ritonavir 300/100 mg şi 13 din 21 (62%) de femei cărora li s-a administrat atazanavir/ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat cazuri de acidoză lactică observate în studiul clinic AI424-182. Studiul a evaluat 40 de sugari cărora li s-a administrat tratament antiretroviral profilactic (care nu a inclus atazanavir) şi au fost negativi pentru ADN HIV-1 în momentul naşterii şi/sau în primele 6 luni postpartum. Trei din 20 de sugari (15%) născuţi de femei tratate cu atazanavir/ritonavir 300/100 mg şi patru din 20 de sugari (20%) născuţi de femei tratate cu atazanavir/ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat dovezi de icter patologic, iar la şase din cei 40 de sugari din acest studiu s-a administrat fototerapie timp de maximum 4 zile. Nu s-au raportat cazuri de icter nuclear la nou-născuţi. Pentru recomandări privind doza vezi pct. 4.2, iar pentru date de farmacocinetică vezi pct. 5.2. Nu se cunoaşte dacă administrarea de atazanavir asociat cu ritonavir la mame în timpul sarcinii va exacerba hiperbilirubinemia fiziologică şi va determina icter nuclear la nou-născuţi şi sugari. În perioada prenatală, trebuie luată în considerare monitorizarea suplimentară. Alăptarea Atazanavir a fost detectat în laptele uman. Pentru a evita transmiterea infecţiei cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu îşi alăpteze copii. Fertilitatea Într-un studiu non-clinic privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolani, atazanavir a modificat estrul fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pacienţii trebuie informaţi că s-a raportat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului cu scheme terapeutice care includ atazanavir (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă S-a evaluat profilul de siguranţă al administrării atazanavir în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, în cadrul unor studii clinice controlate la 1 806 pacienţi adulţi cărora li s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi (1 151 pacienţi, 52 săptămâni durata mediană şi 152 săptămâni durata maximă) sau atazanavir 300 mg cu ritonavir 100 mg o dată pe zi (655 pacienţi, 96 săptămâni durata mediană şi 108 săptămâni durata maximă). Reacţiile adverse au fost concordante între pacienţii la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi, şi cei la care s-a administrat atazanavir 300 mg cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, excepţie făcând icterul şi concentraţiile plasmatice crescute de bilirubină totală care s-au raportat mai frecvent în cazul administrării asocierii dintre atazanavir şi ritonavir. La pacienţii la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi sau atazanavir 300 mg cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, singurele reacţii adverse, de orice severitate, raportate foarte frecvent şi pentru care există cel puţin o relaţie posibilă de cauzalitate între apariţia acestora şi administrarea schemelor terapeutice care includ atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT, au fost greaţa (20%), diareea (10%) şi icterul (13%). La pacienţii la care s-au administrat 300 mg atazanavir şi 100 mg ritonavir, frecvenţa icterului a fost de 19%. În majoritatea acestor cazuri, s-a raportat apariţia icterului în decursul primelor câteva zile până la câteva luni, după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4). 29 În timpul supravegherii după punerea pe piață, la pacienții infectați cu HIV tratați cu atazanavir, cu sau fără ritonavir în asociere, a fost raportată boală renală cronică. Un mare studiu observațional prospectiv, a arătat o asociere între o incidență crescută a bolii renale cronice și expunerea cumulativă la scheme terapeutice care conține atazanavir/ritonavir, la pacienții infectați cu HIV cu o valoare a RFGe (rată estimată a filtrării glomerulare) inițial normală. Această asociere a fost observată independent de expunerea la tenofovir disoproxil. Monitorizarea periodică a funcției renale a pacienților trebuie menținută pe toată durata tratamentului (vezi pct. 4.4). Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse Evaluarea reacţiilor adverse la atazanavir se bazează pe datele de siguranţă provenite din studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tulburări ale sistemului imunitar mai puţin frecvente: hipersensibilitate Tulburări metabolice şi de nutriţie mai puţin frecvente: scădere ponderală, creştere ponderală, anorexie, creşterea apetitului alimentar Tulburări psihice mai puţin frecvente: depresie, dezorientare, anxietate, insomnie, tulburări ale somnului, vise neobişnuite Tulburări ale sistemului nervos frecvente: cefalee; mai puţin frecvente: neuropatie periferică, sincopă, amnezie, ameţeli, somnolenţă, disgeuzie Tulburări oculare frecvente: icter ocular Tulburări cardiace mai puţin frecvente: torsada vârfurilora; rare: prelungirea intervalului QTca, edeme, palpitaţii Tulburări vasculare mai puţin frecvente: hipertensiune arterială Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: mai puţin frecvente: dispnee Tulburări gastrointestinale frecvente: vărsături, diaree, durere abdominală, greaţă, dispepsie; mai puţin frecvente: pancreatită, gastrită, distensie abdominală, stomatită aftoasă, flatulenţă, xerostomie Tulburări hepatobiliare frecvente: icter; mai puţin frecvente: hepatită, colelitiazăa, colestazăa; rare: hepatosplenomegalie, colecistităa Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat frecvente: erupţie cutanată tranzitorie; mai puţin frecvente: eritem polimorfa,b, erupţii cutanate toxicea,b, erupţii cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS)a,b, angioedema, urticarie, alopecie, prurit; rare: sindrom Stevens-Johnsona,b, erupţie cutanată veziculo- buloasă, eczemă, vasodilataţie Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv mai puţin frecvente: atrofie musculară, artralgie, mialgie; rare: miopatie Tulburări renale şi ale căilor urinare mai puţin frecvente: nefrolitiazăa, hematurie, proteinurie, polakiurie, nefrită interstiţială, boală renală cronicăa; rare: durere renală 30 Tulburări ale aparatului genital şi sânului mai puţin frecvente: ginecomastie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare frecvente: fatigabilitate; mai puţin frecvente: durere toracică, stare generală de rău, febră, astenie; rare: tulburări de mers a Aceste reacţii adverse au fost identificate prin supraveghere după punerea pe piaţă. Cu toate acestea, frecvenţele au fost estimate printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienţi expuşi la atazanavir în studii clinice randomizate, controlate şi în alte studii clinice disponibile (n = 2 321). b Vezi descrierea reacţiilor adverse selectate pentru mai multe detalii. Descrierea reacţiilor adverse selectate La pacienţii infectaţi cu HIV, cu imunodeficienţă severă, poate să apară o reacţie inflamatorie în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), determinată de germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori de risc generali dovediţi, boală HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4). Parametri metabolici În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4). Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu atazanavir. Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate în asociere cu utilizarea atazanavir (vezi pct. 4.4). Modificări ale testelor de laborator Cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator, la pacienţii la care se administrează scheme terapeutice care conţin atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT, au fost creşterea bilirubinemiei totale raportată predominant ca bilirubină indirectă (neconjugată) crescută (87% Grad 1, 2, 3 sau 4). Gradul 3 sau 4 de creştere a bilirubinemiei totale a fost semnalat la 37% (6% Grad 4). Dintre pacienţii anterior trataţi cu 300 mg atazanavir o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durata mediană de 95 de săptămâni, 53% au prezentat gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale. Dintre pacienţii netrataţi anterior şi cărora li s-a administrat 300 mg atazanavir o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durata mediană de 96 de săptămâni, 48% au prezentat gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale (vezi pct. 4.4). Alte modificări ale testelor de laborator exprimate clinic (Gradele 3 sau 4) s-au raportat la ≥ 2% din pacienţii la care se administrează scheme terapeutice care conţin atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT: concentraţie plasmatică crescută a creatinkinazei (7%), concentraţie serică crescută a alaninaminotransferazei / transaminazei glutam-piruvice (ALT/TGP) (5%), neutropenie (5%), concentraţie serică crescută a aspartataminotransferazei / transaminazei glutam-oxaloacetice (AST/TGO) (3%), concentraţie plasmatică crescută a lipazei (3%). Două procente din pacienţii trataţi cu atazanavir au prezentat concomitent creşteri de Grad 3-4 ale ALT/AST şi de Grad 3-4 ale bilirubinei totale. 31 Copii şi adolescenţi Într-un studiu clinic, studiul AI424-020, pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi mai puţin de 18 ani cărora li s-a administrat medicamentul sub formă de pulbere orală sau capsule au prezentat o durată medie a tratamentului cu atazanavir de 115 săptămâni. Profilul de siguranţă în acest studiu a fost, în general, comparabil cu cel observat la adulţi. Atât blocul atriovetricular asimptomatic de gradul 1 (23%), cât şi de gradul 2 (1%) au fost raportate la copii şi adolescenţi. Cea mai frecventă modificare a testelor de laborator raportată la pacienţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat atazanavir a fost creşterea bilirubinemiei totale (≥ 2,6 ori LSVN, gradul 3-4), care a apărut la 45% dintre pacienţi. În studiile clinice AI424-397 şi AI424-451, durata medie a tratamentului cu atazanavir pulbere orală la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi mai puţin de 11 ani, a fost de 80 săptămâni. Nu au fost raportate decese. Profilul de siguranţă în aceste studii a fost în general comparabil cu cel observat în studiile anterioare la copii, adolescenţi şi adulţi. Cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator raportate la pacienţii copii cărora li s-a administrat atazanavir pulbere orală au fost creşterea bilirubinemiei totale (≥ 2,6 ori LSVN, gradul 3-4, 16 %) şi creşterea amilazei (grad 3-4; 33 %), în general de origine non-pancreatică. În aceste studii, creșteri ale nivelurilor ALT au fost raportate mai frecvent la copii și adolescenți decât la adulți. Alte grupe speciale de pacienţi Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitic B şi/sau virusul hepatitic C Dintre 1 151 pacienţi la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi, 177 au avut concomitent infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C, iar dintre 655 pacienţi la care s-a administrat atazanavir 300 mg o dată pe zi şi ritonavir 100 mg o dată pe zi, 97 pacienţi au avut concomitent infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C. Pacienţii cu infecţie concomitentă au prezentat mai mult creşteri ale concentraţiilor serice iniţiale ale transaminazelor hepatice decât cei fără hepatite virale cronice. Nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte creşterea bilirubinemiei între aceşti pacienţi şi cei fără hepatită virală. Frecvenţa hepatitei emergente tratamentului sau creşterile concentraţiilor transaminazelor hepatice la pacienţii cu infecţie concomitentă, a fost comparabilă între atazanavir şi schemele de tratament comparator (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Experienţa dobândită la om în cazul supradozajului acut cu atazanavir este limitată. S-au administrat la voluntari sănătoşi doze unice până la 1 200 mg fără a se observa apariţia reacţiilor adverse simptomatice. În cazul administrării dozelor mari, care determină expuneri mari la medicament, s-au observat: icter datorat hiperbilirubinemiei indirecte (neconjugate) (fără modificări asociate ale testelor funcţiei hepatice) sau alungirea intervalului PR (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Tratamentul supradozajului cu atazanavir constă în tratament general suportiv, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi a electrocardiogramei (ECG) şi în supravegherea stării clinice a pacientului. Dacă se indică, trebuie realizată eliminarea atazanavir neabsorbit prin provocarea vărsăturilor sau prin lavaj gastric. Administrarea de cărbune activat poate ajuta la eliminarea medicamentului neabsorbit. Nu există un antidot specific care poate fi utilizat în tratamentul supradozajului cu atazanavir. Deoarece atazanavir este metabolizat preponderent de către ficat şi se leagă în proporţie foarte mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea acestui medicament. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 32 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de proteaze, codul ATC: J05AE08. Mecanism de acţiune Atazanavir este un inhibitor al proteazei (IP) azapeptide HIV-1. Medicamentul inhibă selectiv procesele specific virale ale proteinei virale Gag-Pol în celule infectate cu HIV-1, ceea ce previne formarea virionilor maturi şi infectarea altor celule. Activitate antivirală in vitro: atazanavir prezintă activitate anti-HIV-1 (incluzând toate subtipurile testate) şi anti-HIV-2 pe culturi de celule. Rezistenţă Tratamentul antiretroviral la pacienţii adulţi netrataţi anterior În studiile clinice, la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir neactivat, substituţia I50L, uneori în asociere cu o modificare a A71V reprezintă semnătura substituţiei care determină rezistenţă la atazanavir. Nivelurile rezistenţei la atazanavir au crescut de la 3,5 la 29 ori fără o dovadă de existenţă a rezistenţei încrucişate fenotipice la alţi IP. În studiile clinice la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir activat, substituţia I50L nu a apărut la niciun pacient fără substituţii iniţiale IP. Substituţia N88S a fost rareori observată la pacienţii cu eşec virusologic la atazanavir (cu sau fără ritonavir). În timp ce poate contribui la scăderea sensibilităţii la atazanavir, dacă survine în asociere cu alte substituţii la nivelul proteazei, în studiile clinice, N88S singură nu duce întotdeauna la rezistenţă fenotipică la atazanavir sau nu are un impact constant asupra eficacităţii clinice Tabelul 3. Substituţii de novo la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, cu eşec la terapia cu atazanavir + ritonavir (Studiul 138, 96 săptămâni) Frecvenţă > 20% 10-20% a Numărul pacienţilor cu genotipuri perechi clasificaţi ca eşecuri virusologice (ARN HIV ≥ 400 copii/ml). Substituţii IP de novo (n=26)a niciuna niciuna Substituţia M184I/V a apărut la 5/26 pacienţi cu eşec virusologic la atazanavir/ritonavir şi respectiv 7/26 pacienţi cu eşec virusologic la lopinavir/ritonavir. Tratamentul antiretroviral la pacienţii adulţi trataţi anterior La pacienţii din Studiile 009, 043 şi 045 cărora li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral, la 100 izolate obţinute de la cei clasificaţi ca eşec terapeutic în cazul efectuării tratamentelor care includ fie atazanavir, fie atazanavir + ritonavir sau atazanavir + saquinavir, s-a observat dezvoltarea rezistenţei la atazanavir. Din 60 izolate obţinute de la pacienţi trataţi fie cu atazanavir, fie cu atazanavir + ritonavir, 18 (30%) au prezentat fenotipul I50L descris anterior la pacienţii netrataţi anterior. Tabelul 4. Substituţii de novo la pacienţii trataţi anterior cu terapie antiretrovirală, cu eşec la terapia cu atazanavir + ritonavir (Studiul 045, 48 săptămâni) Frecvenţă > 20% 10-20% a Numărul pacienţilor cu genotipuri perechi clasificaţi ca eşecuri virusologice (ARN HIV ≥ 400 copii/ml). b Zece pacienţi au avut rezistenţă fenotipică iniţială la atazanavir + ritonavir (variaţie [FC]> 5,2). Susceptibilitatea FC în celulele de cultură relativ la referinţa tip sălbatic a fost măsurată folosind PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, SUA) Substituţii IP de novo (n = 35)a,b M36, M46, I54, A71, V82 L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 În Studiul 045, la populaţia tratată anterior cu terapie antiretrovirală, niciuna dintre substituţiile de novo (vezi Tabelul 4) nu sunt specifice pentru atazanavir şi nu pot reflecta reapariţia rezistenţei arhivate la atazanavir + ritonavir. 33 Rezistenţa la pacienţii cărora li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral poate să apară prin acumularea substituţiilor majore şi minore descrise anterior ca fiind implicate în determinarea rezistenţei la inhibitorii de protează. Rezultate clinice La pacienţii adulţi cărora nu li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral Studiul 138 este un studiu internaţional, randomizat, deschis, multicentric, prospectiv, la pacienţi netrataţi anterior cu tratamentul antiretroviral, care a comparat asocierea atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi), cu cea a asocierii lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg de două ori pe zi), fiecare în combinaţie cu o doză fixă de fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (comprimate de 300 mg/200 mg o dată pe zi). Braţul cu atazanavir/ritonavir a demonstrat eficacitate antivirală similară (non-inferioară) comparativ cu braţul lopinavir/ritonavir, după cum este evaluat prin proporţia de pacienţi cu ARN HIV < 50 copii/ml la săptămâna 48 (Tabelul 5). Analiza datelor pe parcursul celor 96 săptămâni de tratament a demonstrat durabilitatea activităţii antivirale (Tabelul 5). Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate în Studiul 138 a Atazanavir/ritonavirb (300 mg/100 mg o dată pe zi) n=440 Parametru Lopinavir/ritonavirc (400 mg/100 mg de două ori pe zi) n=443 ARN HIV < 50 copii/ml, % Toţi pacienţiid Diferenţă estimată [IÎ 95%]d Analiza per protocole Săptămâna 48 Săptămâna 96 Săptămâna 48 Săptămâna 96 78 74 76 68 Săptămâna 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%] Săptămâna 96: 6,1% [0,3%, 12,0%] 86 (n=392f) 91 (n=352) 89 (n=372) 89 (n=331) 76 (n=45) 81 (n=218) 72 (n=225) 63 (n=48) 75 (n=217) 74 (n=223) 78 (n=58) 82 (n=217) 74 (n=223) 78 (n=58) Săptămâna 48: -3% [-7,6%, 1,5%] Săptămâna 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%] Diferenţă estimatăe [IÎ 95%] ARN HIV < 50 copii/ml, % după Caracteristicile Iniţialed ARN HIV <100 000 copii/ml ≥100 000 copii/ml Numărul de CD4 <50 celule/mm3 50 până la <100 celule/mm3 100 până la <200 celule/mm3 ≥ 200 celule/mm3 Modificarea medie a valorilor ARN HIV faţă de situaţia iniţială, log10 copii/ml Toţi pacienţii Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3 Toţi pacienţii Modificarea medie a numărului CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3 pe baza caracteristicilor iniţiale ARN HIV <100 000 copii/ml ≥100 000 copii/ml -3,21 (n=360) -3,13 (n=379) -3,09 (n=397) 179 (n=183) 194 (n=183) 243 (n=163) 291 (n=173) 245 (n=180) 227 (n=187) 203 (n=370) 219 (n=363) 268 (n=336) 80 (n=222) 75 (n=106) 76 (n=222) 71 (n=106) 78 (n=134) 80 (n=228) 71 (n=45) 69 (n=29) I I I I 70 (n=218) 66 (n=225) 58 (n=48) 69 (n=29) 70 (n=134) 69 (n=228) 310 (n=165) 267 (n=152) 290 (n=317) -3,19 (n=340) a Numărul mediu iniţial de celule CD4 a fost de 214 celule/mm3 (interval 2 la 810 celule/mm3) şi ARN HIV-1 plasmatic iniţial mediu a fost 4,94 log10 copii/ml (interval 2,6 la 5,88 log10 copii/ml) b Atazanavir/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg, comprimate, o dată pe zi). c Lopinavir/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg, comprimate, o dată pe zi). d Analiza în intenţie de tratament, cu valorile lipsă fiind considerate eşecuri. e Analiza per protocol: Excluzând pacienţii care nu au terminat studiul şi pacienţii cu deviaţii majore de la protocol. f Numărul de pacienţi evaluabili. Datele cu privire la retragerea ritonavir din regimul terapeutic cu atazanavir activat (vezi, de asemenea, pct 4.4) Studiul 136 (INDUMA) În cadrul unui studiu comparativ deschis, randomizat, realizat ulterior unei faze de inducţie de 26 până la 30 de săptămâni cu atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg o dată pe zi în asociere cu doi INRT, 34 administrarea o dată pe zi de atazanavir 400 mg neactivat împreună cu doi INRT pe parcursul unei faze de întreţinere cu durata de 48 de săptămâni (n=87) a avut eficacitate antivirală similară cu a schemei terapeutice reprezentate de atazanavir cu ritonavir în asociere cu doi INRT (n=85) la subiecţii infectaţi cu HIV la care s-a obţinut supresia completă a replicării virale, fapt cuantificat prin proporţia de subiecţi cu ARN HIV < 50 copii/ml: 78% la subiecţii trataţi cu atazanavir neactivat în asociere cu doi INRT, comparativ cu 75% la cei trataţi cu atazanavir şi ritonavir în asociere cu doi INRT. Unsprezece subiecţi (13%) din grupul cu atazanavir neactivat şi 6 (7%) din cel cu atazanavir şi ritonavir au prezentat recădere virusologică. Patru subiecţi din grupul cu atazanavir neactivat şi 2 din cel cu atazanavir şi ritonavir au avut ARN HIV > 500 copii/ml în timpul fazei de întreţinere. La niciunul dintre subiecţi, indiferent de grup, nu au fost observate semne de apariţie a rezistenţei la inhibitorul de protează. Substituţia M184V la nivelul reverstranscriptazei, care conferă rezistenţă la lamivudină şi emtricitabină, a fost detectată la 2 subiecţi din grupul cu atazanavir neactivat şi la 1 subiect din grupul cu atazanavir şi ritonavir. În grupul cu atazanavir neactivat au fost înregistrate mai puţine întreruperi ale tratmentului (1 vs. 4 subiecţi în grupul cu atazanavir şi ritonavir). Au fost mai puţine cazuri de hiperbilirubinemie şi icter în grupul cu atazanavir neactivat faţă de grupul cu atazanavir şi ritonavir (18, respectiv 28 de subiecţi). La pacienţii adulţi trataţi anterior cu terapie antiretrovirală Studiul 045 este un studiu randomizat, multicentric care compară administrarea atazanavir/ritonavir (300/100 mg o dată pe zi) şi administrarea atazanavir/saquinavir (400/1200 mg o dată pe zi) cu administrarea lopinavir + ritonavir (400/100 mg doze fixe asociate de două ori pe zi), fiecare în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.5 şi 4.8) şi un INRT, la pacienţi cu eşec virusologic la două sau mai multe scheme de tratament care conţin cel puţin un IP, un INRT şi un INNRT. Pentru pacienţii randomizaţi, timpul mediu de expunere anterioară la antiretrovirale a fost de 138 săptămâni pentru IP, 281 săptămâni pentru INRT şi 85 săptămâni pentru INNRT. La momentul iniţial, 34% dintre pacienţii au primit un IP şi 60% dintre ei au primit un INNRT. Cincisprezece din 120 (13%) pacienţi din braţul de tratament atazanavir + ritonavir şi 17 din 123 (14%) pacienţi din braţul de tratament lopinavir + ritonavir au prezentat patru sau mai multe substituţii IP L10, M46, I54, V82, I84 şi L90. Treizeci şi două procente dintre pacienţii din studiu au avut o tulpină virală cu mai puţin de două substituţii care privesc INRT. Criteriul principal final de evaluare a fost diferenţa medie în funcţie de timp a modificării valorilor ARN HIV faţă de valoarea iniţială pe parcursul celor 48 săptămâni (Tabelul 6). Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate la Săptămâna 48a şi la Săptămâna 96 (Studiul 045) 35 NA NA NA NA Parametru ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg o dată pe zi) n=120 LPV/RTVc (400 mg/ 100 mg de două ori pe zi) n=123 Diferenţa medie în funcţie de timp ATV/RTV- LPV/RTV [IÎ 97,5%d] Toţi pacienţii Săptămâna 48 Săptămâna 48 Săptămâna 96 Modificarea medie a valorilor ARN HIV faţă de situaţia iniţială, log10 copii/ml -2,29 (n=64) ARN HIV <50 copii/ml, %f(pacienţi care au răspuns la tratament/evaluabili) Toţi pacienţii 35 (41/118) 32 (38/120) ARN HIV <50 copii/ml pe baza substituţiilor IP iniţiale selectate,f, g % (pacienţi care au răspuns la tratament/evaluabili) Săptămâna 96 Săptămâna 48 0,13 [-0,12, 0,39] -1,93 (n=90 e) -1,87 (n=99) -2,08 (n=65) 36 (43/120) 42 (52/123) NA I I I I I I Săptămâna 96 0,14 [-0,13, 0,41] 0-2 3 ≥4 44 (28/63) 18 (2/11) 27 (12/45) 41 (26/63) 9 (1/11) 24 (11/45) 56 (32/57) 38 (6/16) 28 (14/50) 48 (26/54) 33 (5/15) 20 (10/49) NA NA NA 154 (n=60) 121 (n=94) 122 (n=60) 110 (n=83) Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3 Toţi pacienţii NA a Numărul iniţial mediu de celule CD4 a fost 337 celule/mm3 (interval: 14 - 1543 celule/mm3), iar concentraţia plasmatică iniţială medie a ARN HIV-1 a fost 4,4 log10 copii/ml (interval: 2,6 - 5,88 log10 copii/ml). b ATV/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg comprimate o dată pe zi). c LPV/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg comprimate o dată pe zi). d Interval de încredere e Numărul de pacienţi evaluabili. f Analiza în intenţie de tratament, cu valori lipsă considerate ca eşecuri. Pacienţii care au răspuns la tratamentul cu LPV/RTV care au terminat tratamentul înainte de Săptămâna 96 sunt excluşi din analiza Săptămânii 96. Proporţia pacienţilor cu ARN HIV < 400 copii/ml a fost 53% şi 43% pentru ATV/RTV şi 54% şi 46% pentru LPV/RTV la săptămânile 48 şi respectiv 96. g Substituţiile selectate includ orice modificare la poziţiile L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, şi L90 (0-2, 3, 4 sau mai multe) la momentul iniţial. NA = nu se aplică. NA Pe parcursul celor 48 săptămâni de tratament, modificările medii faţă de momentul iniţial ale concentraţiilor ARN HIV pentru atazanavir + ritonavir şi lopinavir + ritonavir au fost similare (non- inferioare). S-au obţinut rezultate concordante cu metoda de analiză ultima observaţie extrapolată (diferenţă în funcţie de timp de 0,11, interval de încredere 97,5% [-0,15, 0,36]). În urma analizei tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proporţia pacienţilor cu ARN HIV< 400 copii/ml (< 50 copii/ml) în braţul atazanavir + ritonavir şi în braţul lopinavir + ritonavir a fost de 55% (40%) şi, respectiv, 56% (46%). Pe parcursul celor 96 de săptămâni de tratament modificările medii ale ARN HIV faţă de valoarea iniţială pentru atazanavir + ritonavir şi pentru lopinavir + ritonavir, au îndeplinit criteriile de non- inferioritate pe baza cazurilor observate. S-au obţinut rezultate concordante cu metoda de analiză ultima observaţie extrapolată. În urma analizei tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proporţia pacienţilor cu ARN HIV < 400 copii/ml (< 50 copii/ml) pentru atazanavir + ritonavir era de 84% (72%) şi pentru lopinavir + ritonavir era de 82% (72%). Este important de menţionat faptul că la momentul analizei din săptămâna 96, 48% dintre pacienţi au rămas în studiu. S-a demonstrat că asocierea atazanavir + saquinavir este inferioară celei lopinavir + ritonavir. Copii şi adolescenţi Evaluarea parametrilor farmacocinetici, a siguranţei, tolerabilităţii şi eficacităţii atazanavir se bazează pe datele din studiul clinic AI424-020, deschis, multicentric, efectuat la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 21 ani. În general, în acest studiu, 182 copii şi adolescenţi (81 netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală şi 101 trataţi anterior cu terapie antiretrovirală) au primit atazanavir (capsule sau pulbere) o dată pe zi, cu sau fără ritonavir, în asociere cu două INRT. Datele clinice obţinute din acest studiu nu sunt adecvate pentru a susţine utilizarea atazanavir (cu sau fără ritonavir) la copii cu vârsta sub 6 ani. 36 Datele de eficacitate observate la cei 41 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani cărora li s-a administrat atazanavir capsule cu ritonavir sunt prezentate în Tabelul 7. Pentru pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, valoarea medie a numărului de celule CD4 la momentul iniţial a fost de 344 celule/mm3 (interval: 2 - 800 celule/mm3) şi valoarea medie iniţială a ARN HIV- 1 plasmatic a fost de 4,67 log10 copii/ml (interval: 3,70 - 5,00 log10 copii/ml). Pentru pacienţii copii şi adolescenţi trataţi anterior cu tratament antiretroviral, valoarea medie a numărului de celule CD4 la momentul iniţial a fost de 522 celule/mm3 (interval: 100-1157 celule/mm3) şi valoarea medie iniţială a ARN HIV- 1 plasmatic a fost 4,09 log10 copii/ml (interval: 3,28 - 5,00 log10 copii/ml). Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate (pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani) la săptămâna 48 (studiul AI424-020) Parametru Tratament antiretroviral la pacienţi netrataţi anterior atazanavir Capsule/ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi) n=16 Tratament antiretroviral la pacienţii trataţi anterior atazanavir Capsule/ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi) n=25 24 (6/25) 88 (14/16) 81 (13/16) ARN HIV <50 copii/ml, %a Toţi pacienţii ARN HIV <400 copii/ml, %a Toţi pacienţii Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3 Toţi pacienţii ARN HIV <50 copii/ml pe baza substituţiilor IP iniţiale selectate,c % (pacienţi care au răspuns la tratament/evaluabilid) 0-2 3 ≥4 NA NA NA a Analiza în intenţie de tratament, cu valori lipsă considerate ca eşecuri. b Numărul de pacienţi evaluabili. c IP majore L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; IP minore: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Include pacienţii cu date de rezistenţă iniţiale. NA = nu se aplică. 27 (4/15) - 0 (0/3) 293 (n=14b) 229 (n=14b) 32 (8/25) 5.2 Proprietăţi farmacocinetice S-a evaluat farmacocinetica atazanavir la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; s-au observat diferenţe semnificative între cele două grupuri. Farmacocinetica atazanavir prezintă un profil non-liniar. Absorbţie: la pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate), administrările repetate ale dozei de 300 mg atazanavir o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi împreună cu alimente au determinat o medie geometrică (CV%) pentru Cmax a atazanavir de 4 466 (42%) ng/ml cu un interval de timp până la obţinerea Cmax de aproximativ 2,5 ore. Media geometrică (CV%) pentru Cmin și ASC a atazanavir a fost de 654 (76%) ng/ml şi, respectiv, 44 185 (51%) ng x h/ml. La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 13), administrările repetate ale dozei de 400 mg de atazanavir (fără ritonavir) o dată pe zi împreună cu alimente au determinat o medie geometrică (CV%) pentru Cmax a atazanavir de 22 98 (71%) ng/ml cu un interval de timp până la obţinerea Cmax de aproximativ 2 ore. Media geometrică (CV%) pentru Cmin și ASC a atazanavir a fost de 120 (109%) ng/ml şi, respectiv, 14 874 (91%) ng x h/ml. Efectele alimentelor: administrarea concomitentă a atazanavir şi ritonavir cu alimente optimizează biodisponibilitatea atazanavir. Administrarea concomitentă a unei doze unice de 300 mg atazanavir şi a unei doze de 100 mg de ritonavir cu o masă uşoară a dus la creşterea cu 33% a ASC şi la creşterea cu 40% atât a Cmax, cât şi a concentraţiei pe 24 de ore a atazanavir faţă de administrarea în condiţii de repaus alimentar. Administrarea cu alimente bogate în grăsimi nu influenţează ASC a atazanavir faţă 37 de condiţiile de repaus alimentar, iar Cmax a variat cu maximum 11% faţă de valorile în condiţii de repaus alimentar. Concentraţia pe 24 de ore, după o masă cu conţinut bogat în grăsimi a crescut cu aproximativ 33% din cauza absorbţiei întârziate; Tmax median a crescut de la 2,0 la 5,0 ore. Administrarea atazanavir cu ritonavir fie cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, fie cu cele cu conţinut crescut de lipide scade coeficientul de variaţie a ASC şi Cmax cu aproximativ 25% faţă de cel observat în starea de repaus alimentar. Pentru a creşte biodisponibilitatea şi a reduce la minimum variabilitatea, atazanavir trebuie administrat cu alimente. Distribuţie: la om, atazanavir se leagă în proporţie de aproximativ 86% de proteinele serice în cazul unor concentraţii cuprinse în intervalul 100 şi 10 000 ng/ml. Atazanavir se leagă de alfa- 1 glicoproteină acidă (AGA) şi de albumină în proporţii similare (89% şi respectiv 86%, la 1 000 ng/ml). Într-un studiu cu doze multiple efectuat la pacienţi infectaţi cu HIV, cărora li s-au administrat doze de 400 mg atazanavir o dată pe zi cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, pentru 12 săptămâni, atazanavir a fost decelat în lichidul cefalorahidian şi spermă. Metabolizare: studiile efectuate la om şi in vitro utilizând microzomi hepatici umani au demonstrat că atazanavir este metabolizat în principal de către izoforma CYP3A4 rezultând metaboliţi oxigenaţi. Metaboliţii sunt excretaţi în bilă ca şi alţi metaboliţi liberi sau glucuronidaţi. Căi suplimentare minore de metabolizare sunt N-dezalchilarea şi hidroliza. S-au detectat în plasmă alţi doi metaboliţi minori ai atazanavir. Niciun metabolit nu a prezentat in vitro activitate antivirală. Eliminare: după administrarea dozei unice de 400 mg 14C-atazanavir, 79% şi 13% din totalul radioactivităţii a fost regăsită în materiile fecale şi, respectiv, în urină. Aproximativ 20% şi 7% din doza administrată au fost regăsite în fecale şi, respectiv, în urină, sub formă nemodificată. Excreţia medie urinară a medicamentului sub formă nemodificată a fost 7% după 2 săptămâni în cazul administrării dozei de 800 mg o dată pe zi. La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică pentru dozele din intervalul de doze al atazanavir a fost de 12 ore la starea de echilibru după administrarea unei doze de 300 mg zilnic cu ritonavir 100 mg o dată pe zi împreună cu o alimentaţie cu conţinut scăzut de lipide. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală: la subiecţii sănătoşi, eliminarea renală a atazanavir nemetabolizat a fost de aproximativ 7% din doza administrată. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru asocierea atazanavir cu ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. atazanavir (fără ritonavir) a fost studiat la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală severă (n = 20), inclusiv la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, la doze repetate de 400 mg o dată pe zi. Cu toate că acest studiu a prezentat câteva limitări (de exemplu concentraţiile medicamentului nelegat de proteinele plasmatice nu au fost studiate), rezultatele au sugerat că parametrii farmacocinetici ai atazanavir au scăzut cu 30% până la 50% la pacienţii care efectuează hemodializă comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Mecanismul acestei scăderi este necunoscut. (Vezi pct. 4.2 şi 4.4). Insuficienţă hepatică: atazanavir este metabolizat şi eliminat preponderent prin ficat. Atazanavir (fără ritonavir) a fost studiat la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (14 cu insuficienţă hepatică clasa Child-Pugh B şi 2 cu clasa Child-Pugh C) în contextul administrării unei doze unice de 400 mg. Valoarea medie a ASC (0-∞) a fost cu 42% mai mare la subiecții cu insuficiență hepatică decât la subiecții sănătoși. Valoarea medie a timpului de înjumătățire a atanazavir a fost de 12,1 ore la subiecţii cu insuficienţă hepatică, comparativ cu 6,4 ore la subiecţii sănătoşi. Efectele insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii atazanavir după doze de 300 mg cu ritonavir nu au fost studiate. Concentraţiile de atazanavir administrat cu sau fără ritonavir sunt de aşteptat să crească la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4). Vârstă/Sex: s-a efectuat un studiu asupra farmacocineticii atazanavir la 59 bărbaţi sănătoşi şi femei sănătoase (29 tineri, 30 în vârstă). Nu au existat diferenţe farmacocinetice importante clinic bazate pe vârstă şi sex. 38 Rasă: o analiză de farmacocinetică populaţională pe eşantioane de pacienţi din studii de Fază II au indicat absenţa efectelor asupra farmacocineticii atazanavir în funcţie de rasă. Sarcină: Datele farmacocinetice provenite de la gravide infectate cu HIV cărora li s-a administrat atazanavir capsule în asociere cu ritonavir sunt prezentate în Tabelul 8. Tabelul 8: asociere cu ritonavir la gravide infectate cu HIV, după ingestia de alimente Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru ai atazanavir administrat în atazanavir 300 mg în asociere cu ritonavir 100 mg Al doilea trimestru (n=9) Al treilea trimestru (n=20) postpartuma (n=36) 3 729,09 (39) 34 399,1 (37) 3 291,46 (48) 34 251,5 (43) 5 649,10 (31) 60 532,7 (33) Parametrul farmacocinetic Cmax ng/ml Medie geometrică (CV%) ASC ng•h/ml Medie geometrică (CV%) Cmin ng/mLb Medie geometrică 663,78 (36) 668,48 (50) 1 420,64 (47) (CV%) a Concentraţiile maxime de atazanavir şi ASC s-au dovedit a fi cu aproximativ 26-40% mai mari în timpul perioadei postpartum (4-12 săptămâni) decât cele observate retrospectiv la pacientele care nu sunt gravide infectate cu HIV. Concentraţiile plasmatice minime ale atazanavir au fost de aproximativ 2 ori mai mari în timpul perioadei postpartum atunci când au fost comparate cu cele observate retrospectiv la pacientele care nu sunt gravide, infectate cu HIV. b Cmin este concentraţia după 24 ore de la administrarea dozei. Copii şi adolescenţi Există o tendinţă către un clearance mai mare la copiii mai mici atunci când este normalizat în funcţie de greutate. Ca urmare, se observă rapoarte mai mari ale concentraţiilor plasmatice maxime şi minime, cu toate acestea, la dozele recomandate, valorile mediei geometrice a expunerii la atazanavir (Cmin, Cmax și AUC) la pacienții copii și adolescenți sunt așteptate să fie similare cu cele observate la adulți. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la şoarece, şobolan şi câine, constatările referitoare la atazanavir au fost, în general, limitate la ficat şi au inclus creşteri minime până la uşoare ale bilirubinemiei şi ale concentraţiilor enzimelor hepatice, vacuolizare şi hipertrofie hepatocelulare, şi, doar la femelele de şoarece, necroză celulară. La şoarece (masculi), şobolan şi câine, expunerile sistemice la atazanavir în urma administrării dozelor care se asociază cu modificări hepatice au fost cel puţin egale cu cele observate la om în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi. La femelele de şoarece, expunerea la atazanavir, în cazul administrării unei doze care determină necroză celulară, a fost de 12 ori mai mare decât expunerea la om, în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi. Glicemia şi colesterolemia au prezentat creşteri minime-uşoare la şobolani, dar nu şi la şoarece sau câine. În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace umane clonate (hERG), au fost inhibate în proporţie de 15% în cazul unei concentraţii de atazanavir (30 μM) corespunzătoare la 30 de ori concentraţia de medicament liber Cmax la om. Concentraţiile similare ale atazanavir au crescut cu 13% durata potenţialului de acţiune (APD90) în studiu pe fibre Purkinje la iepure. Modificările electrocardiografice (bradicardie sinusală, alungirea intervalului PR, a intervalului QT şi a complexului QRS) au fost observate doar în primele 2 săptămâni de studiu asupra toxicităţii la administrare orală, efectuat la câine. Următoarele 9 luni în studiile asupra toxicităţii în administrare orală la câine nu au arătat modificări electrocardiografice legate de medicament. Relevanţa clinică a acestor date preclinice este necunoscută. La om, efectele cardiace potenţiale ale acestui medicament nu 39 pot fi excluse (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Potenţialul alungirii intervalului PR trebuie luat în considerare la cazurile de supradozaj (vezi pct. 4.9). Într-un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară precoce la şobolani, atazanavir a modificat estrul fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii. Nu s-au observat efecte teratogene la şobolani sau iepure în cazul administrării dozelor maternotoxice. La femelele de iepure gestante, leziunile extinse ale stomacului şi intestinului au fost observate la animalele decedate sau muribunde la doze materne de 2-4 ori mai mari decât doza administrată în studiul privind embriogeneza definitivă. În evaluarea în perioadele pre- şi postnatală la şobolani, atazanavir determină reducerea tranzitorie a greutăţii corporale la pui, la doze toxice pentru mamă. Expunerea sistemică la atazanavir la doze care determină toxicitate maternă a fost cel puţin egală sau uşor mai mare decât cea observată la om, administrându-se o doză zilnică unică de 400 mg. Atazanavir nu a determinat rezultate pozitive în testul mutaţiei reversibile Ames, dar a determinat aberaţii cromozomiale in vitro atât în absenţa cât şi în prezenţa activării metabolice. În studii in vivo la şobolan, atazanavir nu a determinat micronuclei în măduva osoasă, modificări ADN la nivelul duodenului (test “cometa”), sau repararea ADN neprogramată în ficat la concentraţii plasmatice sau tisulare care le depăşesc pe cele care au fost clastogenice in vitro. În studiile pe termen lung asupra carcinogenităţii atazanavir la şoarece şi şobolan, o creştere a incidenţei adenoamelor hepatice benigne a fost observată numai la femelele şoarece. Creşterea incidenţei adenoamelor hepatice benigne la femelele şoarece a fost probabil secundară modificărilor citotoxice hepatice manifestate prin necroză celulară şi este considerată a nu avea relevanţă pentru om la expunerea terapeutică intenţionată. Nu au fost găsite tumori la masculii de şoarece sau la şobolan. Atazanavir a crescut opacitatea corneei la bovine într-un studiu in vitro asupra iritaţiilor oculare, indicând că acesta poate fi iritant ocular în urma contactului direct cu ochii. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulei Lactoză monohidrat Crospovidonă (tip A) Stearat de magneziu Capsulă Atazanavir Krka 150 mg Corpul capsulei Dioxid de titan (E171) Gelatină Capul capsulei Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Oxid roșu de fer (E172) Gelatină Cerneala: șelac oxid negru de fer (E172) hidroxid de potasiu Atazanavir Krka 200 mg 40 Corpul capsulei Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Oxid roșu de fer (E172) Gelatină Capul capsulei Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Oxid roșu de fer (E172) Gelatină Cerneala: șelac oxid negru de fer (E172) hidroxid de potasiu Atazanavir Krka 300 mg Corpul capsulei Dioxid de titan (E171) Gelatină Capul capsulei Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Oxid roșu de fer (E172) Oxid negru de fer (E172) Gelatină Cerneala: șelac oxid negru de fer (E172) hidroxid de potasiu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului este de 2 luni, la temperaturi sub 25° C. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30°C. Flaconul trebuie bine închis, pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Atazanavir Krka 150 mg și Atazanavir Krka 200 mg Cutie cu un flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) închis cu un sistem de închidere din polipropilenă, securizat pentru copii, plus desicant: 60 capsule. Atazanavir Krka 300 mg Cutie conţine un flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) închis cu un sistem de închidere din polipropilenă, securizat pentru copii, plus desicant: 30 capsule și 90 (3 x 30) capsule. 41 Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Atazanavir Krka 150 mg 60 capsule: EU/1/19/1353/001 Atazanavir Krka 200 mg 60 capsule: EU/1/19/1353/002 Atazanavir Krka 300 mg 30 capsule: EU/1/19/1353/003 90 (3 x 30) capsule: EU/1/19/1353/004 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 25 Martie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/ 42 ANEXA II A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 43 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului(fabricanţilor) responsabil(i) pentru eliberarea seriei KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Slovenia TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Germania Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI  Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR-ul aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:   la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 44 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 45 A. ETICHETAREA 46 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Atazanavir Krka 150 mg capsule atazanavir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine atazanavir 150 mg (sub formă de sulfat). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine și lactoză monohidrat. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Capsulă 60 capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală Capsulele trebuie înghiţite întregi. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului este de 2 luni, la temperaturi sub 25° C. Data deschiderii:________________ 47 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la temperaturi sub 30°C. Flaconul trebuie bine închis, pentru a fi protejat de umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/19/1353/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Atazanavir Krka 150 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 48 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ETICHETĂ FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Atazanavir Krka 150 mg capsule atazanavir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine atazanavir 150 mg (sub formă de sulfat). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine și lactoză monohidrat. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Capsulă 60 capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală Capsulele trebuie înghiţite întregi. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului este de 2 luni, la temperaturi sub 25° C. Data deschiderii:_________________ 49 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la temperaturi sub 30°C. Flaconul trebuie bine închis, pentru a fi protejat de umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/19/1353/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 50 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Atazanavir Krka 200 mg capsule atazanavir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine atazanavir 200 mg (sub formă de sulfat). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine și lactoză monohidrat. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Capsulă 60 capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală Capsulele trebuie înghiţite întregi. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului este de 2 luni, la temperaturi sub 25° C. Data deschiderii:_____________ 51 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la temperaturi sub 30°C. Flaconul trebuie bine închis, pentru a fi protejat de umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/19/1353/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Atazanavir Krka 200 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 52 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ETICHETĂ FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Atazanavir Krka 200 mg capsule atazanavir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine atazanavir 200 mg (sub formă de sulfat). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine și lactoză monohidrat. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Capsulă 60 capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală Capsulele trebuie înghiţite întregi. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului este de 2 luni, la temperaturi sub 25° C. Data deschiderii:_____________ 53 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la temperaturi sub 30°C. Flaconul trebuie bine închis, pentru a fi protejat de umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/19/1353/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 54 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Atazanavir Krka 300 mg capsule atazanavir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine atazanavir 300 mg (sub formă de sulfat). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine și lactoză monohidrat. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Capsulă 30 capsule 90 (3 x 30) capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală Capsulele trebuie înghiţite întregi. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului este de 2 luni, la temperaturi sub 25° C. Data deschiderii:______________ 55 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la temperaturi sub 30°C. Flaconul trebuie bine închis, pentru a fi protejat de umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/19/1353/003 30 capsule EU/1/19/1353/004 90 (3 x 30) capsule 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Atazanavir Krka 300 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 56 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ETICHETĂ FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Atazanavir Krka 300 mg capsule atazanavir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine atazanavir 300 mg (sub formă de sulfat). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine și lactoză monohidrat. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Capsulă 30 capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală Capsulele trebuie înghiţite întregi. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului este de 2 luni, la temperaturi sub 25° C. Data deschiderii:____________ 57 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la temperaturi sub 30°C. Flaconul trebuie bine închis, pentru a fi protejat de umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/19/1353/003 30 capsule EU/1/19/1353/004 90 (3 x 30) capsule 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 58 B. PROSPECTUL 59 Prospect: Informaţii pentru utilizator Atazanavir Krka 150 mg capsule Atazanavir Krka 200 mg capsule Atazanavir Krka 300 mg capsule atazanavir Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament, deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Atazanavir Krka şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Atazanavir Krka Cum să luaţi Atazanavir Krka Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Atazanavir Krka Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Atazanavir Krka şi pentru ce se utilizează Atazanavir Krka este un medicament antiviral (sau antiretroviral). Este unul dintre inhibitorii de protează. Aceste medicamente controlează infecţia cu Virusul Imunodeficienţei Umane (HIV) prin inhibarea unei proteine de care HIV are nevoie pentru multiplicarea sa. Aceste medicamente acţionează prin reducerea cantităţii de virus (HIV) în organismul dumneavoastră şi, prin urmare, vă întăreşte sistemul imunitar. În acest sens, Atazanavir Krka reduce riscul dezvoltării bolilor legate de infecţia cu HIV. Atazanavir Krka capsule poate fi utilizat de către adulţi şi copii cu vârsta de cel puţin 6 ani. Medicul v-a prescris Atazanavir Krka pentru că sunteţi infectat cu HIV care determină sindromul imunodeficienţei dobândite (SIDA). Atazanavir Krka este utilizat de obicei în asociere cu alte medicamente anti-HIV. Medicul va discuta cu dumneavoastră care din asocierile acestor medicamente cu Atazanavir Krka este cea mai potrivită pentru dumneavoastră. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Atazanavir Krka Nu luaţi Atazanavir Krka - dacă sunteţi alergic la atazanavir sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6) dacă aveţi probleme moderate sau severe cu ficatul. Medicul dumneavoastră va evalua cât de severă este boala de ficat, înainte de a decide dacă puteţi să luaţi Atazanavir Krka. dacă luaţi oricare dintre aceste medicamente: vezi de asemenea Atazanavir Krka împreună cu alte medicamente - - - rifampicină (un antibiotic folosit pentru tratamentul tuberculozei) - astemizol sau terfenadină (utilizate frecvent pentru a trata simptomele alergice, aceste medicamente pot fi disponibile fără prescripţie medicală); cisapridă (utilizată pentru a trata refluxul gastric, numite uneori arsuri în capul pieptului); pimozidă (utilizată pentru a trata schizofrenia); chinidină sau bepridil (utilizate pentru corectarea ritmului cardiac); ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină, metilergonovină (utilizate pentru tratamentul durerilor de cap); şi alfuzosin (utilizat pentru tratamentul măririi glandei numită prostată) 60 - quetiapină (utilizată pentru a trata schizofrenia, tulburarea bipolară şi tulburarea depresivă majoră); lurasidonă (indicat pentru tratamentul schizofreniei) - medicamente care conţin sunătoare (Hypericum perforatum, un medicament din plante) - triazolam şi midazolam administrat pe cale orală (utilizate pentru a vă ajuta să dormiţi şi/sau să reducă anxietatea) - lomitapidă, simvastatină şi lovastatină (utilizate pentru scăderea colesterolului din sânge) - medicamente care conțin grazoprevir, incluzând combinația în doze fixe de elbasvir/grazoprevir, și medicamente care conțin combinația în doze fixe de glecaprevir/pibrentasvir (utilizate pentru tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C) Nu luaţi sildenafil în asociere cu Atazanavir Krka, atunci când sildenafilul este utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare. De asemenea, sildenafilul este utilizat pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă utilizaţi sildenafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Dacă oricare dintre aceste situaţii este valabilă în cazul dumneavoastră, spuneţi imediat medicului dumneavoastră. Atenţionări şi precauţii Atazanavir Krka nu este un tratament pentru vindecarea infecţiei cu HIV. Puteţi continua să faceţi infecţii sau alte boli legate de infecţia cu HIV. Unele persoane au nevoie de o atenţie deosebită înainte sau în timpul tratamentului cu Atazanavir Krka. Înainte să luaţi Atazanavir Krka, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului, şi fiţi siguri că medicul dumneavoastră ştie: - dacă aveţi hepatită B sau C - dacă prezentaţi semne sau simptome de calculi biliari (durere în partea dreaptă a stomacului) - dacă aveţi hemofilie A sau B - dacă efectuaţi şedinţe de hemodializă Atazanavir Krka poate afecta buna funcționare a rinichilor dumneavoastră. La pacienţii care iau atazanavir s-a raportat formarea de pietre la rinichi. Dacă prezentaţi semne sau simptome ale pietrelor la rinichi (durere în spate, sânge în urină, durere la urinare), vă rugăm să spuneţi imediat medicului dumneavoastră. La unii pacienţi cu infecţie HIV avansată (SIDA) şi antecedente de infecţii cu germeni oportunişti, imediat după începerea tratamentului anti-HIV, pot să apară semne şi simptome ale inflamaţiilor determinate de infecţiile precedente. Se crede că aceste simptome se datorează îmbunătăţirii răspunsului imun al organismului, capacităţii organismului de a lupta cu infecţiile care au fost prezente în antecedente fără simptome evidente clinic. Dacă observaţi orice fel de simptome de infecţie, vă rugăm informaţi imediat medicul dumneavoastră. În plus faţă de infecţiile oportuniste, pot, de asemenea, să apară afecţiuni autoimune (o afecţiune care apare atunci când sistemul imunitar atacă un ţesut sănătos din organism), după ce începeţi să luaţi medicamente pentru a vă trata infecţia cu HIV. Afecţiunile autoimune pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului. Dacă observaţi orice simptom de infecţie sau alte simptome, ca de exemplu slăbiciune musculară, slăbiciune care începe la nivelul mâinilor şi picioarelor şi se deplasează în sus către trunchi, palpitaţii, tremurături sau hiperactivitate, vă rugăm să informaţi medicul dumneavoastră imediat să caute tratamentul necesar. Unii dintre pacienţii la care s-a administrat terapie antiretrovirală combinată pot prezenta o afecţiune osoasă numită osteonecroză (moartea ţesutului osos provocată de pierderea vascularizaţiei la nivelul osului). Durata terapiei antiretrovirale combinate, folosirea corticosteroizilor, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut, pot fi unii dintre multiplii factori de risc pentru apariţia acestei afecţiuni. Semnele de osteonecroză sunt: rigiditate articulară, dureri articulare (în special a şoldului, a genunchiului şi a umărului) şi dificultate la mişcare. Dacă observaţi apariţia oricărui simptom din cele menţionate, vă rugăm să îl informaţi pe medicul dumneavoastră. 61 La pacienţii la care s-a administrat atazanavir a apărut hiperbilirubinemia (o creştere a cantităţii de bilirubină în sânge). Semnele acesteia pot să fie o îngălbenire uşoară a pielii sau a albului ochilor. Dacă observaţi oricare dintre aceste simptome, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră. Erupţii grave pe piele, inclusiv sindrom Stevens-Johnson, au fost raportate la pacienţii trataţi cu atazanavir. Dacă vă apare o erupţie pe piele, spuneţi imediat medicului dumneavoastră. Dacă observaţi o modificare a modului în care bate inima dumneavoastră (schimbare a ritmului cardiac), vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră. Copiii cărora li se administrează Atazanavir Krka pot necesita monitorizarea inimii. Medicul copilului dumneavoastră va decide acest lucru. Copii Nu administraţi acest medicament la copii cu vârsta mai mică de 3 luni şi cu greutatea corporală sub 5 kg. Utilizarea atazanavir la copii cu vârsta mai mică de 3 luni şi greutatea corporală sub 5 kg nu a fost investigată din cauza riscului de complicaţii severe. Atazanavir Krka împreună cu alte medicamente Nu trebuie să utilizaţi Atazanavir Krka cu anumite medicamente. Acestea sunt enumerate sub Nu utilizaţi Atazanavir Krka, la începutul pct 2. Sunt şi alte medicamente care nu pot fi luate în acelaşi timp cu Atazanavir Krka. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Este deosebit de important să menţionaţi următoarele: - alte medicamente pentru a trata infecţia cu HIV (de exemplu: indinavir, nevirapină și efavirenz) - sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (utilizate pentru a trata hepatita C) - sildenafil, vardenafil sau tadalafil (utilizate de bărbaţi pentru tratamentul impotenţei (disfuncţiei erectile)) - dacă luaţi un contraceptiv oral („Pilulă”) cu Atazanavir Krka pentru a preveni apariţia sarcinii, asiguraţi-vă că îl luaţi exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră şi nu omiteţi nicio doză - orice medicament utilizat la tratarea afecţiunilor legate de aciditatea de la nivelul stomacului (de exemplu antiacide, care se vor lua cu 1 oră înainte de administrarea Atazanavir Krka sau cu 2 ore după administrarea Atazanavir Krka, blocante H2 de tipul famotidinei şi inhibitori ai pompei de protoni precum omeprazolul) - medicamente care scad tensiunea arterială, încetinesc frecvenţa cardiacă sau care corectează ritmul cardiac (amiodarona, diltiazem, lidocaina de uz sistemic, verapamil) - atorvastatină, pravastatină şi fluvastatină (utilizate pentru scăderea colesterolului din sânge) - salmeterol (utilizat pentru tratamentul astmului bronşic) - ciclosporină, tacrolimus şi sirolimus (medicamente care scad intensitatea răspunsului imun) - unele antibiotice (rifabutină, claritromicină) - ketoconazol, itraconazol şi voriconazol (antifungice) - apixaban, dabigatran, edoxaban, rivaroxaban și warfarină (anticoagulante, utilizate pentru a împiedica formarea cheagurilor de sânge) - carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, lamotrigină (antiepileptice) - irinotecan (utilizat în tratamentul cancerului) - medicamente sedative (de exemplu midazolam administrat injectabil) - buprenorfină (utilizată pentru tratamentul dependenţei de opioide şi al durerii). Unele medicamente pot interacţiona cu ritonavir, un medicament care este administrat împreună cu Atazanavir Krka. Este important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi fluticazonă sau budesonidă (administrate pe cale nazală sau inhalatorie pentru tratarea simptomelor alergice sau astmului bronşic). Atazanavir Krka împreună cu alimente şi băuturi Este important să luaţi Atazanavir Krka cu alimente (o masă sau o gustare consistentă) pentru că acest lucru ajută organismul să absoarbă medicamentul. Sarcina şi alăptarea 62 Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că e posibil să fiţi gravidă sau planificaţi să aveţi un copil, solicitaţi sfatul medicului înainte de a lua acest medicament. Atazanavir, substanța activă din Atazanavir Krka, se secretă în laptele uman. Pacientele nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Atazanavir Krka. Alăptarea nu este recomandată la femeile care sunt în evidență cu HIV, deoarece infecţia cu HIV se poate transmite la sugar prin laptele matern. Dacă alăptaţi sau intenţionaţi să alăptaţi, trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Dacă vă simţiţi ameţit sau confuz, nu conduceţi sau folosiţi utilaje şi adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. Atazanavir Krka conţine lactoză Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide (de exemplu lactoză), vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament. 3. Cum să luaţi Atazanavir Krka Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. În acest mod, puteţi fi sigur că medicamentul este complet eficace şi reduceţi riscul dezvoltării rezistenţei virusului la tratament. Doza recomandată de Atazanavir Krka capsule la adulţi este de 300 mg o dată pe zi cu 100 mg ritonavir o dată pe zi şi cu alimente, în asociere cu alte medicamente anti-HIV. Medicul dumneavoastră vă poate ajusta doza de Atazanavir Krka în acord cu terapia anti-HIV. Pentru copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani), medicul copilului dumneavoastră va decide doza corectă bazată pe greutatea corporală a copilului. Doza de Atazanavir Krka capsule pentru copii şi adolescenţi este calculată în funcţie de greutatea corporală şi se administrează o dată pe zi cu alimente şi 100 mg ritonavir aşa cum se menţionează mai jos: Doza de ritonavir* administrat o dată pe zi (mg) 100 100 Doza de Atazanavir Krka administrat o dată pe zi (mg) 200 300 15 până la mai puţin de 35 cel puţin 35 Greutate corporală (kg) *Se poate utiliza ritonavir capsule, comprimate sau soluţie orală. Pentru copiii cu vârsta de cel puţin 3 luni şi greutatea corporală de minimum 5 kg pot fi disponibile și alte forme farmaceutice ale acestui medicament (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru fiecare formă farmaceutică). Trecerea de la tratamentul cu alte forme farmaceutice la capsule este recomandată imediat ce pacienții sunt capabili să înghită în mod adecvat capsulele. Luaţi Atazanavir Krka capsule împreună cu alimente (la masă sau cu o gustare consistentă). Înghiţiţi capsulele întregi. Nu deschideţi capsulele. Dacă luaţi mai mult Atazanavir Krka decât trebuie Pot apărea simptome precum îngălbenirea pielii şi/sau ochilor (icter) şi bătăi neregulate ale inimii (prelungirea intervalului QTc) dacă dumneavoastră sau copilului dumneavoastră administraţi/i se administrează prea mult Atazanavir Krka. 63 Dacă, în mod accidental, aţi luat mai multe capsule de Atazanavir Krka decât v-a recomandat medicul dumneavoastră, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră specializat în tratamentul infecţiei cu HIV sau mergeţi la cel mai apropiat spital pentru recomandări. Dacă uitaţi să luaţi Atazanavir Krka Dacă aţi omis o doză, luaţi doza omisă cât mai curând posibil cu alimente şi apoi luaţi doza următoare programată la momentul obişnuit. Dacă este aproape timpul pentru următoarea doză, nu luaţi doza omisă. Aşteptaţi şi luaţi doza următoare la momentul programat. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă încetaţi să luaţi Atazanavir Krka Nu opriţi administrarea Atazanavir Krka înainte să discutaţi cu medicul dumneavoastră. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Când tratăm infecţia HIV, nu totdeauna este uşor să identificăm care reacţii adverse se datorează Atazanavir Krka şi care altor medicamente administrate sau care se datorează infecţiei HIV în sine. Spuneţi medicului dacă observaţi orice eveniment neobişnuit legat de sănătatea dumneavoastră. În timpul terapiei pentru infecţia cu HIV poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Aceasta este parţial asociată cu îmbunătăţirea stării de sănătate şi cu stilul de viaţă, şi, uneori, în cazul lipidelor plasmatice, cu administrarea medicamentelor folosite în tratamentul infecţiei cu HIV. Medicul dumneavoastră vă va supune unei evaluări în cazul în care apar aceste modificări. Adresaţi-vă imediat medicului dacă manifestaţi oricare dintre următoarele reacţii adverse grave: - - - - - Au fost raportate erupţii trecătoare pe piele, mâncărimi care pot fi uneori severe. Erupţia pe piele dispare de obicei în interval de 2 săptămâni fără nicio modificare a tratamentului cu atazanavir. Erupția severă pe piele poate apărea în asociere cu alte simptome care pot fi serioase. Întrerupeţi administrarea Atazanavir Krka şi adresaţi-vă imediat medicului dacă vă apare o erupție severă pe piele sau o erupţie asociată cu simptome asemănătoare gripei, vezicule, febră, ulcerații la nivelul gurii (afte), dureri musculare sau articulare, umflarea feţei, inflamarea ochilor cauzând înroşirea acestora (conjuctivită), sau noduli roşii, dureroși, calzi. A fost raportată frecvent îngălbenirea pielii sau a porţiunii albe a ochilor cauzată de creşterea concentrațiilor de bilirubină din sânge. Această reacţie adversă nu este de obicei periculoasă la adulţi şi la copii cu vârsta mai mare de 3 luni, dar poate fi simptomul unei probleme grave. În cazul în care pielea sau porţiunea albă a ochilor dumneavoastră se îngălbeneşte, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. Pot apărea ocazional modificări ale modului în care bate inima dumneavoastră (modificări de ritm cardiac). Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi stare de ameţeală sau de leşin sau senzaţie bruscă de slăbiciune. Acestea pot fi simptome ale unei probleme cardiace grave. Pot apărea mai puţin frecvent probleme cu ficatul. Medicul dumneavoastră trebuie să vă efectueze teste de sânge înainte să începeţi tratamentul cu Atazanavir Krka sau în timpul tratamentului. Dacă aveţi probleme cu ficatul, inclusiv o infecţie cu virusul hepatitic B sau C, este posibil să manifestaţi o agravare a problemelor dumneavoastră cu ficatul. Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi simptome precum urină închisă la culoare (de culoarea ceaiului), mâncărimi, îngălbenirea pielii sau porţiunii albe a ochilor, durere la nivelul stomacului, scaun deschis la culoare sau greaţă. La persoanele care urmează tratament cu atazanavir pot apărea, mai puţin frecvent, probleme ale vezicii biliare. Simptomele care semnalează probleme ale vezicii biliare pot include durere în 64 - - zona dreaptă sau mediană superioară a stomacului, greaţă, vărsături, febră sau îngălbenirea pielii sau a porţiunii albe a ochilor. Atazanavir Krka poate afecta buna funcționare a rinichilor dumneavoastră. Apariţia calculilor renali este mai puţin frecventă la persoanele care iau atazanavir. Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi simptome asociate cu prezenţa calculilor renali, care pot include durere în zona lombară sau zona inferioară a stomacului, urină cu sânge sau durere în timpul urinării. Alte reacţii adverse raportate în cazul pacienţilor trataţi cu atazanavir sunt următoarele: Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): - - durere de cap vărsături, diaree, durere abdominală (durere de stomac cu disconfort), greaţă, dispepsie (indigestie) epuizare (oboseală extremă) - Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane): - - - - neuropatie periferică (amorţeli, slăbiciune, furnicături sau dureri în braţe şi picioare) hipersensibilitate (reacţii alergice) astenie (oboseală sau slăbiciune neobişnuite) scădere în greutate, creştere în greutate, anorexie (pierderea poftei de mâncare), poftă de mâncare crescută depresie, anxietate, tulburări de somn dezorientare, amnezie (pierderea memoriei), ameţeală, somnolenţă (stare de somn), vise neobişnuite sincopă (leşin), hipertensiune arterială (tensiune arterială crescută) dispnee (scurtarea respiraţiei) pancreatită (inflamaţia pancreasului), gastrită (inflamaţia stomacului), stomatită aftoasă (ulceraţii în gură şi puncte dureroase), disgeuzie (insuficienţa perceperii senzaţiilor de gust), flatulenţă (vânturi), uscăciune a gurii, balonare angioedem (umflare severă a pielii şi a altor ţesuturi, cel mai frecvent a buzelor sau ochilor) alopecie (căderea sau subţierea neobişnuită a părului), prurit (mâncărime) atrofie musculară (micşorare a muşchilor), artralgie (apariţia durerii în articulaţii), mialgie (durere musculară) nefrită interstiţială (inflamaţie a rinichiului), hematurie (sânge în urină), proteinurie (exces de proteine în urină), polakiurie (creşterea numărului de urinări) ginecomastie (mărirea sânilor la bărbaţi) durere în piept, maleză (stare generală de rău), febră insomnie (tulburări de somn) - - - Rare (pot afecta până la 1 din 1 000 de persoane): tulburări de mers (mod de mers anormal) - edeme (acumulare de lichid) - hepatosplenomegalie (mărirea ficatului și a splinei) - miopatie (durere a muşchilor, sensibilitate musculară sau slăbiciune musculară, neprovocată de - exerciţiul fizic) dureri ale rinichilor - - - - - - - - - - Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Atazanavir Krka Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. 65 Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe ambalaj după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la temperaturi sub 30°C. Flaconul trebuie bine închis, pentru a fi protejat de umiditate. Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului este de 2 luni, la temperaturi sub 25° C. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Atazanavir Krka - Substanţa activă este atazanavir. Atazanavir Krka 150 mg Fiecare capsulă conține atazanavir 150 mg (sub formă de sulfat). Atazanavir Krka 200 mg Fiecare capsulă conține atazanavir 200 mg (sub formă de sulfat). Atazanavir Krka 300 mg Fiecare capsulă conține atazanavir 300 mg (sub formă de sulfat). - Celelalte componente sunt: Conținutul capsulei: lactoză monohidrat, crospovidonă (tip A) și stearat de magneziu. Vezi pct. 2 "Atazanavir Krka conține lactoză monohidrat". Capsula de Atazanavir Krka 150 mg: Corp: dioxid de titan (E171) și gelatină Cap: dioxid de titan (E171), oxid galben de fer (E172), oxid roșu de fer (E172), gelatină și cerneală (șelac, oxid negru de fer (E172), hidroxid de potasiu) Capsula de Atazanavir Krka 200 mg: Corp: dioxid de titan (E171), oxid galben de fer (E172), oxid roșu de fer (E172) și gelatină Cap: dioxid de titan (E171), oxid galben de fer (E172), oxid roșu de fer (E172), gelatină și cerneală (șelac, oxid negru de fer (E172), hidroxid de potasiu) Capsula de Atazanavir Krka 300 mg: Corp: dioxid de titan (E171) și gelatină Cap: dioxid de titan (E171), oxid galben de fer (E172), oxid roșu de fer (E172), oxid negru de fer (E172), gelatină și cerneală (șelac, dioxid de titan (E171) , hidroxid de potasiu) Cum arată Atazanavir Krka şi conţinutul ambalajului Atazanavir Krka 150 mg capsule Capsulă gelatinoasă de tip 1. Corpul capsulei este de culoare albă sau aproape albă; capul capsulei este de culoare maro-portocalie. Capul capsulei este inscripţionat cu cerneală neagră A150. Conținutul capsulei: pulbere alb-gălbuie. Atazanavir Krka 200 mg capsule Capsulă gelatinoasă de tip 0. Corpul și capul capsulei sunt de culoare maro-portocalie. Capul capsulei este inscripţionat cu cerneală neagră A200. Conținutul capsulei: pulbere alb-gălbuie. Atazanavir Krka 300 mg capsule Capsulă gelatinoasă de tip 00. Corpul capsulei este de culoare albă sau aproape albă; capul capsulei este de culoare maron închis. Capul capsulei este inscripţionat cu cerneală neagră A300. Conținutul capsulei: pulbere alb-gălbuie. 66 Atazanavir Krka 150 mg capsule și Atazanavir Krka 200 mg capsule sunt disponibile în cutie cu un flacon cu 60 capsule. Atazanavir Krka 300 mg capsule este disponibil în cutie cu 30 capsule sau 90 (3 x 30) capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia Fabricanții KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Germania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 България КРКА България ЕООД Teл.: + 359 (02) 962 34 50 Česká republika KRKA ČR, s.r.o. Tel: + 420 (0) 221 115 150 Danmark KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) Deutschland TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 606-0 Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0) 6 671 658 Ελλάδα KRKA ΕΛΛΑΣ ΕΠΕ Τηλ: + 30 2100101613 España KRKA Farmacéutica, S.L. Tel: + 34 911 61 03 80 France KRKA France Eurl Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25 Lietuva UAB KRKA Lietuva Tel: + 370 5 236 27 40 Luxembourg/Luxemburg KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE) Magyarország KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel.: + 36 (1) 355 8490 Malta E. J. Busuttil Ltd. Tel: + 356 21 445 885 Nederland KRKA Belgium, SA. Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE) Norge KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) Österreich KRKA Pharma GmbH, Wien Tel: + 43 (0)1 66 24 300 Polska KRKA-POLSKA Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 573 7500 Portugal KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda. Tel: + 351 (0)21 46 43 650 67 Hrvatska KRKA - FARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6312 100 Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 413 3710 Ísland LYFIS ehf. Sími: + 354 534 3500 Italia KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. Tel: + 39 02 3300 8841 Κύπρος KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED Τηλ: + 357 24 651 882 Latvija KRKA Latvija SIA Tel: + 371 6 733 86 10 Acest prospect a fost revizuit în România KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 4 021 310 66 05 Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100 Slovenská republika KRKA Slovensko, s.r.o. Tel: + 421 (0) 2 571 04 501 Suomi/Finland KRKA Finland Oy Puh/Tel: + 358 20 754 5330 Sverige KRKA Sverige AB Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) United Kingdom (Northern Ireland) KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 01 413 3710 Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 68