ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Galafold 123 mg capsule 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conține clorhidrat de migalastat, echivalentul a 123 mg migalastat. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă tare. Capsulă tare de mărimea 2 (6,4x18,0 mm) cu capac opac de culoare albastră și corp opac de culoare albă, pe care este inscripționat „A1001” cu negru și care conține o pulbere albă spre maro deschis. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Galafold este indicat pentru tratamentul de lungă durată al adulților și adolescenților în vârstă de cel puțin 12 ani, cu diagnostic confirmat de boală Fabry (deficit de α-galactozidază A) și care prezintă o mutație sensibilă (vezi tabelele de la pct. 5.1). 4.2 Doze și mod de administrare Tratamentul cu Galafold trebuie inițiat și supravegheat de medici specialiști cu experiență în diagnosticul și tratamentul bolii Fabry. Galafold nu este conceput pentru administrarea concomitentă cu terapia de substituție enzimatică (vezi pct. 4.4). Doze Schema de dozare recomandată este de 123 mg migalastat (1 capsulă) o dată la două zile, la aceeași oră. Doză omisă Galafold nu trebuie luat în 2 zile consecutive. Dacă se omite complet doza aferentă unei zile, pacientul trebuie să ia doza omisă de Galafold numai dacă se află în intervalul de 12 ore de la ora normală la care este luată doza. Dacă au trecut mai mult de 12 ore, pacientul trebuie să reia administrarea Galafold în următoarea zi și la următoarea oră de administrare programată, conform schemei de administrare o dată la două zile. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă (vezi pct. 5.2). Insuficiență renală Galafold este contraindicat la pacienții cu boală Fabry care prezintă o rată de filtrare glomerulară estimată mai mică de 30 ml/min/1,73 m2 (vezi pct. 5.2). 2 Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de Galafold la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți Adolescenți cu vârsta ≥12ani - <18 ani și cu greutatea ≥45 kg 123 mg migalastat (1 capsulă) o dată la două zile, la aceeași oră (vezi pct. 5.2). Copii <12 ani Siguranța și eficacitatea Galafold la copii cu vârsta sub 12 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Pentru administrare orală. Expunerea la Galafold scade cu aproximativ 40% atunci când se administrează împreună cu alimente și cu 60% atunci când se administrează cu cafea (vezi pct. 4.5 și 5.2). Nu trebuie consumate alimente și cafea cu cel puțin 2 ore înainte și 2 ore după administrarea Galafold, pentru a exista un repaus alimentar de minim 4 ore (vezi pct. 4.5). În această perioadă de repaus alimentar de 4 ore se pot consuma apă (plată, cu aromă, îndulcită), sucuri de fructe fără pulpă și băuturi carbogazoase fără cofeină. Pentru asigurarea unor beneficii optime pentru pacient, Galafold trebuie luat o dată la două zile, la aceeași oră. Capsulele trebuie înghițite întregi. Capsulele nu trebuie tăiate, sfărâmate sau mestecate. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Se recomandă monitorizarea periodică a funcției renale, a parametrilor ecocardiografici și a markerilor biochimici (o dată la 6 luni) la pacienții care au început tratamentul cu migalastat sau care au fost trecuți la acest tratament. În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea clinică suplimentară sau întreruperea tratamentului cu Galafold. Galafold este contraindicat la pacienții cu mutații non-sensibile (vezi pct. 5.1). Nu a fost observată scăderea proteinuriei la pacienții tratați cu Galafold. Galafold este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală severă, definită ca rată de filtrare glomerulară estimată mai mică de 30 ml/min/1,73m2 (vezi pct. 5.2). Datele limitate sugerează că administrarea concomitentă a unei doze unice de migalastat și a unei perfuzii cu terapie de substituție enzimatică determină o creștere de până la 5 ori a expunerii la agalzidază. Acest studiu a indicat, de asemenea, că agalzidaza nu afectează farmacocinetica migalastatului. Galafold nu este conceput pentru administrarea concomitentă cu terapia de substituție enzimatică. 3 Copii și adolescenți Capsulele de 123 mg migalastat nu se vor administra copiilor (≥ 12 ani) cu o greutate sub 45 kg (vezi pct. 5.2). 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Pe baza datelor in vitro, migalastatul nu este un inductor al CYP1A2, 2B6 sau 3A4. În plus, migalastatul nu este inhibitor sau substrat pentru CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A4/5. Migalastatul nu este substrat pentru MDR1 sau BCRP și nici inhibitor al transportorilor de eflux umani BCRP, MDR1 sau BSEP. În plus, migalastatul nu este substrat pentru MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 sau OCT2 și nici inhibitor al transportorilor umani de absorbție OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 sau MATE2-K. Efectul altor medicamente asupra migalastatului Administrarea concomitentă a migalastatului cu cafeină determină scăderea expunerii sistemice la migalastat (ASC și Cmax), ceea ce poate reduce eficacitatea Galafold (vezi pct. 5.2). Evitați administrarea concomitentă a Galafold cu cafeină cu cel puțin 2 ore înainte și 2 ore după administrarea Galafold (vezi pct. 4.2). 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă/contracepția la bărbați și femei Galafold este contraindicat la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Sarcina Există date limitate privind utilizarea Galafold la femeile gravide. La iepuri s-a observat toxicitate pentru dezvoltare doar la doze toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Nu se recomandă utilizarea Galafold în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaște dacă Galafold se secretă în laptele uman. S-a demonstrat însă că migalastatul trece în laptele femelelor de șobolan. În consecință, nu poate fi exclus riscul expunerii la migalastat a sugarului alăptat la sân. Trebuie luată o decizie privind fie întreruperea alăptării, fie întreruperea administrării Galafold, ținând cont de beneficiile alăptării pentru copil în raport cu beneficiile terapiei pentru mamă. Fertilitatea Nu s-au studiat efectele Galafold asupra fertilității la om. La masculii de șobolan, tratamentul cu migalastat în toate dozele evaluate a fost asociat cu infertilitate tranzitorie și complet reversibilă. Reversibilitatea completă a fost observată după 4 săptămâni de la întreruperea administrării dozei. Preclinic au fost observate rezultate similare în urma tratamentului cu alte iminozaharuri (vezi pct. 5.3). Migalastatul nu a afectat fertilitatea la femelele de șobolan. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Galafold nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Cea mai frecventă reacție adversă a fost cefaleea, care a fost prezentă la aproximativ 10% dintre pacienții care au primit Galafold. Lista tabelară a reacțiilor adverse Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenței în cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme și organe. Tabelul 1: Reacții adverse asociate cu Galafold Aparate, sisteme și organe Foarte frecvente Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Tulburări acustice și vestibulare Tulburări cardiace Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Tulburări gastrointestinale Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Tulburări renale și ale căilor urinare Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Investigații 5 Frecvente Depresie Parestezie Amețeli Hipoestezie Vertij Palpitații Dispnee Epistaxis Diaree Greață Durere abdominală Constipație Xerostomie Nevoia urgentă de a defeca Dispepsie Erupții pe piele Prurit Spasme musculare Mialgie Torticolis Durere la nivelul extremităților Proteinurie Oboseală Durere Creșterea valorilor plasmatice ale creatinfosfokinazei Creștere ponderală Adolescenți Evaluarea siguranței la 21 adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani cu greutatea ≥ 45 kg) se bazează pe datele de siguranță de 1 an din studiul deschis AT1001-020 în care la subiecții au primit aceeași schemă de dozare ca adulții (vezi pct. 5.2). Nu s-au observat diferențe specifice vârstei cu privire la reacțiile adverse între adolescenți și subiecții adulți. Se preconizează că frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la adolescenți vor fi la fel ca la adulți, pe baza acestor date. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În caz de supradozaj, se recomandă asistență medicală generală. Cefaleele și amețelile au fost reacțiile adverse cel mai frecvent raportate la doze de Galafold de până la 1 250 mg și, respectiv, 2 000 mg. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte produse pentru tractul digestiv și metabolism, diferite produse pentru tractul digestiv și metabolism, codul ATC: A16AX14 Boala Fabry este o afecțiune X-linkată, caracterizată prin acumularea lizozomală progresivă, care afectează bărbații și femeile. Mutațiile genei GLA, care se află la originea bolii Fabry, determină un deficit al enzimei lizozomale -galactozidază A (α-Gal A) care este necesară pentru metabolismul substraturilor glicosfingolipidice (de exemplu, GL-3, lyso-Gb3). Prin urmare, reducerea activității α-Gal A este asociată cu acumularea progresivă de substrat în organele și țesuturile vulnerabile, ceea ce duce la morbiditatea și mortalitatea asociate cu boala Fabry. Mecanism de acțiune Anumite mutații ale genei GLA pot avea ca rezultat producerea unor forme mutante instabile ale α-Gal A, caracterizate printr-o pliere anormală. Migalastatul este un șaperon farmacologic conceput pentru a se lega selectiv și reversibil, cu afinitate crescută, de situsurile active ale anumitor forme mutante ale genei α-Gal A, ale căror genotipuri sunt denumite mutații sensibile. Legarea migalastatului stabilizează formele mutante ale genei α-Gal A din reticulul endoplasmic și ușurează transferul normal al acestora către lizozomi. Odată acestea ajunse în lizozomi, descompunerea migalastatului restabilește activitatea α-Gal A, ducând la catabolizarea GL-3 și a substraturilor asociate. Mutațiile genei GLA sensibile la tratamentul cu Galafold sunt enumerate în Tabelul 2 de mai jos. Mutațiile genei GLA sunt disponibile și furnizorilor de servicii de sănătate la adresa www.galafoldamenabilitytable.com. Modificările menționate privind nucleotidele reprezintă modificări potențiale ale secvenței ADN, care determină mutația la nivelul aminoacizilor. Mutația la nivelul aminoacizilor (modificarea secvenței proteice) este cel mai relevantă în stabilirea susceptibilității la tratament. Dacă o dublă mutație este prezentă în același cromozom (la bărbați și femei), pacientul respectiv este sensibil în cazul în care dubla mutație este înscrisă 6 ca mențiune separată în Tabelul 2 (de exemplu, D55V/Q57L). Dacă o dublă mutație este prezentă în doi cromozomi diferiți (doar la femei), acel pacient este sensibil în cazul în care oricare dintre mutațiile individuale apare în Tabelul 2. Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.7C>G c.8T>C c.[11G>T; 620A>C] c.13A>G c.15C>G c.16C>A c.16C>T c.17C>A c.17C>G c.17C>T c.19G>A c.20A>T c.21A>T c.22C>A c.23T>A c.23T>C c.25C>T c.26A>G c.26A>T c.27T>A c.28C>A c.28C>G c.29T>A c.29T>C c.29T>G c.31G>A c.31G>C c.31G>T c.32G>A c.32G>T c.34T>A c.34T>C c.34T>G c.35G>A c.37G>A c.37G>C c.38C>A c.38C>G c.40C>G c.40C>T c.41T>A c.43G>A c.44C>G c.C7G c.T8C c.G11T/A620C c.A13G c.C15G c.C16A c.C16T c.C17A c.C17G c.C17T c.G19A c.A20T c.A21T c.C22A c.T23A c.T23C c.C25T c.A26G c.A26T c.T27A c.C28A c.C28G c.T29A c.T29C c.T29G c.G31A c.G31C c.G31T c.G32A c.G32T c.T34A c.T34C c.T34G c.G35A c.G37A c.G37C c.C38A c.C38G c.C40G c.C40T c.T41A c.G43A c.C44G 7 L3V L3P R4M/Y207S N5D N5K P6T P6S P6Q P6R P6L E7K E7V E7D L8I L8Q L8P H9Y H9R H9L H9Q L10M L10V L10Q L10P L10R G11S G11R G11C G11D G11V C12S C12R C12G C12Y A13T A13P A13E A13G L14V L14F L14H A15T A15G Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.49C>A c.49C>G c.49C>T c.50G>A c.50G>C c.52T>A c.53T>G c.54C>G c.58G>C c.59C>A c.59C>G c.62T>A c.64G>A c.64G>C c.64G>T c.65T>C c.65T>G c.67T>A c.67T>C c.[70T>A; 1255A>G] c.70T>C sau c.70T>A c.70T>G c.71G>C c.72G>C sau c.72G>T c.73G>C c.77T>A c.79C>A c.79C>G c.79C>T c.80C>T c.82G>C c.82G>T c.83G>A c.85G>C c.86C>A c.86C>G c.86C>T c.88A>G c.94C>A c.94C>G c.95T>A c.95T>C c.95T>G c.97G>C c.97G>T c.98A>C c.98A>G c.98A>T c.C49A c.C49G c.C49T c.G50A c.G50C c.T52A c.T53G c.C54G c.G58C c.C59A c.C59G c.T62A c.G64A c.G64C c.G64T c.T65C c.T65G c.T67A c.T67C c.T70A/A1255G c.T70C sau c.T70A c.T70G c.G71C c.G72C sau c.G72T c.G73C c.T77A c.C79A c.C79G c.C79T c.C80T c.G82C c.G82T c.G83A c.G85C c.C86A c.C86G c.C86T c.A88G c.C94A c.C94G c.T95A c.T95C c.T95G c.G97C c.G97T c.A98C c.A98G c.A98T 8 R17S R17G R17C R17H R17P F18I F18C F18L A20P A20D A20G L21H V22I V22L V22F V22A V22G S23T S23P W24R/N419D W24R W24G W24S W24C D25H I26N P27T P27A P27S P27L G28R G28W G28E A29P A29D A29G A29V R30G L32M L32V L32Q L32P L32R D33H D33Y D33A D33G D33V Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.99C>G c.100A>C c.100A>G c.101A>C c.101A>G c.102T>G sau c.102T>A c.103G>C sau c.103G>A c.104G>A c.104G>C c.104G>T c.106T>A c.106T>G c.107T>C c.107T>G c.108G>C sau c.108G>T c.109G>A c.109G>T c.110C>A c.110C>G c.110C>T c.112A>G c.112A>T c.113G>T c.114G>C c.115A>G c.115A>T c.116C>A c.116C>G c.116C>T c.121A>G c.122C>A c.122C>G c.122C>T c.124A>C sau c.124A>T c.124A>G c.125T>A c.125T>C c.125T>G c.126G>A sau c.126G>C sau c.126G>T c.128G>C c.133C>A c.133C>G c.136C>A c.136C>G c.137A>C c.138C>G c.142G>C c.C99G c.A100C c.A100G c.A101C c.A101G c.T102G sau c.T102A c.G103C sau c.G103A c.G104A c.G104C c.G104T c.T106A c.T106G c.T107C c.T107G c.G108C sau c.G108T c.G109A c.G109T c.C110A c.C110G c.C110T c.A112G c.A112T c.G113T c.G114C c.A115G c.A115T c.C116A c.C116G c.C116T c.A121G c.C122A c.C122G c.C122T c.A124C sau c.A124T c.A124G c.T125A c.T125C c.T125G c.G126A sau c.G126C sau c.G126T c.G128C c.C133A c.C133G c.C136A c.C136G c.A137C c.C138G c.G142C 9 D33E N34H N34D N34T N34S N34K G35R G35E G35A G35V L36M L36V L36S L36W L36F A37T A37S A37E A37G A37V R38G R38W R38M R38S T39A T39S T39K T39R T39M T41A T41N T41S T41I M42L M42V M42K M42T M42R M42I G43A L45M L45V H46N H46D H46P H46Q E48Q Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.143A>C c.149T>A c.151A>G c.152T>A c.152T>C c.152T>G c.153G>A sau c.153G>T sau c.153G>C c.157A>C c.[157A>C; 158A>T] c.157A>G c.157A>T c.158A>C c.158A>G c.158A>T c.159C>G sau c.159C>A c.160C>G c.160C>T c.161T>A c.161T>C c.161T>G c.163G>C c.163G>T c.164A>C c.164A>G c.164A>T c.[164A>T; 170A>T] c.165C>G c.167G>A c.167G>T c.168C>G c.170A>G c.170A>T c.172G>A c.175G>A c.175G>C c.176A>C c.176A>G c.176A>T c.177G>C c.178C>A c.178C>G c.178C>T c.179C>A c.179C>G c.179C>T c.182A>T c.183T>A c.A143C c.T149A c.A151G c.T152A c.T152C c.T152G c.G153A sau c.G153T sau c.G153C c.A157C c.A157C/A158T c.A157G c.A157T c.A158C c.A158G c.A158T c.C159G sau c.C159A c.C160G c.C160T c.T161A c.T161C c.T161G c.G163C c.G163T c.A164C c.A164G c.A164T c.A164T/A170T c.C165G c.G167A c.G167T c.C168G c.A170G c.A170T c.G172A c.G175A c.G175C c.A176C c.A176G c.A176T c.G177C c.C178A c.C178G c.C178T c.C179A c.C179G c.C179T c.A182T c.T183A 10 E48A F50Y M51V M51K M51T M51R M51I N53H N53L N53D N53Y N53T N53S N53I N53K L54V L54F L54H L54P L54R D55H D55Y D55A D55G D55V D55V/Q57L D55E C56Y C56F C56W Q57R Q57L E58K E59K E59Q E59A E59G E59V E59D P60T P60A P60S P60Q P60R P60L D61V D61E Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.184_185insTAG c.184T>C c.184T>G c.185C>A c.185C>G c.185C>T c.190A>C c.190A>G c.193A>G c.193A>T c.195T>A c.196G>A c.197A>G c.197A>T c.198G>C c.199A>C c.199A>G c.200A>C c.200A>T c.201G>C c.202C>A c.205T>A c.206T>A c.207C>A sau c.207C>G c.208A>T c.209T>A c.209T>G c.210G>C c.211G>C c.212A>C c.212A>G c.212A>T c.213G>C c.214A>G c.214A>T c.215T>C c.216G>A sau c.216G>T sau c.216G>C c.217G>A c.217G>T c.218C>T c.[218C>T; 525C>G] c.220G>A c.221A>G c.221A>T c.222G>C c.223C>T c.224T>C c.184_185insTAG c.T184C c.T184G c.C185A c.C185G c.C185T c.A190C c.A190G c.A193G c.A193T c.T195A c.G196A c.A197G c.A197T c.G198C c.A199C c.A199G c.A200C c.A200T c.G201C c.C202A c.T205A c.T206A c.C207A sau c.C207G c.A208T c.T209A c.T209G c.G210C c.G211C c.A212C c.A212G c.A212T c.G213C c.A214G c.A214T c.T215C c.G216A sau c.G216T sau c.G216C c.G217A c.G217T c.C218T c.C218T/C525G c.G220A c.A221G c.A221T c.G222C c.C223T c.T224C 11 S62delinsLA S62P S62A S62Y S62C S62F I64L I64V S65G S65C S65R E66K E66G E66V E66D K67Q K67E K67T K67M K67N L68I F69I F69Y F69L M70L M70K M70R M70I E71Q E71A E71G E71V E71D M72V M72L M72T M72I A73T A73S A73V A73V/D175E E74K E74G E74V E74D L75F L75P Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.226A>G c.227T>C c.229G>A c.229G>C c.232T>C c.233C>T c.235G>A c.235G>C c.236A>C c.236A>G c.236A>T c.237A>T c.238G>A c.238G>T c.239G>A c.239G>C c.239G>T c.242G>T c.244A>G c.245A>C c.245A>G c.245A>T c.246G>C c.247G>A c.248A>C c.248A>G c.248A>T c.249T>A c.250G>A c.250G>C c.250G>T c.251C>A c.251C>G c.251C>T c.253G>A c.[253G>A; 254G>A] c.[253G>A; 254G>T; 255T>G] c.253G>C c.253G>T c.254G>A c.254G>C c.257A>T c.260A>G c.261G>C sau c.261G>T c.262T>A c.262T>C c.263A>C c.263A>G c.A226G c.T227C c.G229A c.G229C c.T232C c.C233T c.G235A c.G235C c.A236C c.A236G c.A236T c.A237T c.G238A c.G238T c.G239A c.G239C c.G239T c.G242T c.A244G c.A245C c.A245G c.A245T c.G246C c.G247A c.A248C c.A248G c.A248T c.T249A c.G250A c.G250C c.G250T c.C251A c.C251G c.C251T c.G253A c.G253A/G254A c.G253A/G254T/T255G c.G253C c.G253T c.G254A c.G254C c.A257T c.A260G c.G261C sau c.G261T c.T262A c.T262C c.A263C c.A263G 12 M76V M76T V77I V77L S78P S78L E79K E79Q E79A E79G E79V E79D G80S G80C G80D G80A G80V W81L K82E K82T K82R K82M K82N D83N D83A D83G D83V D83E A84T A84P A84S A84E A84G A84V G85S G85N G85M G85R G85C G85D G85A Y86F E87G E87D Y88N Y88H Y88S Y88C Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.265C>G c.265C>T c.271A>C c.271A>T c.272T>C c.272T>G c.273T>G c.286A>G c.286A>T c.287T>C c.288G>A sau c.288G>T sau c.288G>C c.289G>A c.289G>C c.289G>T c.290C>A c.290C>T c.293C>A c.293C>G c.293C>T c.295C>G c.296A>C c.296A>G c.296A>T c.301G>C c.302A>C c.302A>G c.302A>T c.303T>A c.304T>A c.304T>C c.304T>G c.305C>T c.310G>A c.311G>A c.311G>C c.311G>T c.313A>G c.314G>A c.314G>C c.314G>T c.316C>A c.316C>G c.316C>T c.317T>A c.317T>C c.319C>A c.319C>G c.C265G c.C265T c.A271C c.A271T c.T272C c.T272G c.T273G c.A286G c.A286T c.T287C c.G288A sau c.G288T sau c.G288C c.G289A c.G289C c.G289T c.C290A c.C290T c.C293A c.C293G c.C293T c.C295G c.A296C c.A296G c.A296T c.G301C c.A302C c.A302G c.A302T c.T303A c.T304A c.T304C c.T304G c.C305T c.G310A c.G311A c.G311C c.G311T c.A313G c.G314A c.G314C c.G314T c.C316A c.C316G c.C316T c.T317A c.T317C c.C319A c.C319G 13 L89V L89F I91L I91F I91T I91S I91M M96V M96L M96T M96I A97T A97P A97S A97D A97V P98H P98R P98L Q99E Q99P Q99R Q99L D101H D101A D101G D101V D101E S102T S102P S102A S102L G104S G104D G104A G104V R105G R105K R105T R105I L106I L106V L106F L106H L106P Q107K Q107E Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.320A>G c.321G>C c.322G>A c.323C>A c.323C>T c.325G>A c.325G>C c.325G>T c.326A>C c.326A>G c.327C>G c.328C>A c.334C>G c.335G>A c.335G>T c.337T>A c.337T>C sau c.339T>A sau c.339T>G c.337T>G c.338T>A c.341C>T c.343C>A c.343C>G c.346G>C c.350T>C c.351T>G c.352C>T c.361G>A c.362C>T c.367T>A c.367T>G c.368A>C c.368A>G c.368A>T c.370G>A c.371T>G c.373C>A c.373C>G c.373C>T c.374A>G c.374A>T c.376A>G c.376A>T c.377G>T c.379A>G c.383G>A c.383G>C c.385C>G c.A320G c.G321C c.G322A c.C323A c.C323T c.G325A c.G325C c.G325T c.A326C c.A326G c.C327G c.C328A c.C334G c.G335A c.G335T c.T337A c.T337C sau c.T339A sau c.T339G c.T337G c.T338A c.C341T c.C343A c.C343G c.G346C c.T350C c.T351G c.C352T c.G361A c.C362T c.T367A c.T367G c.A368C c.A368G c.A368T c.G370A c.T371G c.C373A c.C373G c.C373T c.A374G c.A374T c.A376G c.A376T c.G377T c.A379G c.G383A c.G383C c.C385G 14 Q107R Q107H A108T A108E A108V D109N D109H D109Y D109A D109G D109E P110T R112G R112H R112L F113I F113L F113V F113Y P114L H115N H115D G116R I117T I117M R118C A121T A121V Y123N Y123D Y123S Y123C Y123F V124I V124G H125N H125D H125Y H125R H125L S126G S126C S126I K127E G128E G128A L129V Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.388A>C c.389A>T c.390G>C c.391C>G c.397A>C c.397A>G c.397A>T c.398T>C c.399T>G c.[399T>G; 434T>C] c.403G>A c.403G>T c.404C>A c.404C>G c.404C>T c.406G>A c.407A>C c.407A>T c.408T>A sau c.408T>G c.409G>A c.409G>C c.410T>A c.410T>C c.410T>G c.413G>C c.415A>C c.415A>T c.416A>G c.416A>T c.417T>A c.418A>C c.418A>G c.419A>C c.419A>G c.419A>T c.420A>T c.421A>T c.427G>A c.428C>A c.428C>G c.428C>T c.430G>A c.430G>C c.430G>T c.431G>A c.431G>C c.431G>T c.433T>G c.A388C c.A389T c.G390C c.C391G c.A397C c.A397G c.A397T c.T398C c.T399G c.T399G/T434C c.G403A c.G403T c.C404A c.C404G c.C404T c.G406A c.A407C c.A407T c.T408A sau c.T408G c.G409A c.G409C c.T410A c.T410C c.T410G c.G413C c.A415C c.A415T c.A416G c.A416T c.T417A c.A418C c.A418G c.A419C c.A419G c.A419T c.A420T c.A421T c.G427A c.C428A c.C428G c.C428T c.G430A c.G430C c.G430T c.G431A c.G431C c.G431T c.T433G 15 K130Q K130M K130N L131V I133L I133V I133F I133T I133M I133M/F145S A135T A135S A135E A135G A135V D136N D136A D136V D136E V137I V137L V137D V137A V137G G138A N139H N139Y N139S N139I N139K K140Q K140E K140T K140R K140I K140N T141S A143T A143E A143G A143V G144S G144R G144C G144D G144A G144V F145V Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.434T>A c.434T>C c.434T>G c.435C>G c.436C>A c.436C>G c.436C>T c.437C>A c.437C>G c.437C>T c.440G>C c.442A>G c.442A>T c.443G>C c.446T>G c.449G>A c.449G>T c.451T>G c.452A>C c.452A>G c.454T>A c.454T>C c.454T>G c.455A>C c.455A>G c.455A>T c.457G>A c.457G>C c.457G>T c.458A>C c.458A>T c.465T>A sau c.465T>G c.466G>A c.466G>T c.467C>G c.467C>T c.469C>A c.469C>G c.470A>C c.470A>T c.471G>C sau c.471G>T c.472A>G c.472A>T c.473C>A c.473C>T c.475T>A c.475T>G c.476T>A c.T434A c.T434C c.T434G c.C435G c.C436A c.C436G c.C436T c.C437A c.C437G c.C437T c.G440C c.A442G c.A442T c.G443C c.T446G c.G449A c.G449T c.T451G c.A452C c.A452G c.T454A c.T454C c.T454G c.A455C c.A455G c.A455T c.G457A c.G457C c.G457T c.A458C c.A458T c.T465A sau c.T465G c.G466A c.G466T c.C467G c.C467T c.C469A c.C469G c.A470C c.A470T c.G471C sau c.G471T c.A472G c.A472T c.C473A c.C473T c.T475A c.T475G c.T476A 16 F145Y F145S F145C F145L P146T P146A P146S P146H P146R P146L G147A S148G S148C S148T F149C G150E G150V Y151D Y151S Y151C Y152N Y152H Y152D Y152S Y152C Y152F D153N D153H D153Y D153A D153V D155E A156T A156S A156G A156V Q157K Q157E Q157P Q157L Q157H T158A T158S T158N T158I F159I F159V F159Y Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.476T>G c.477T>A c.478G>A c.478G>T c.479C>A c.479C>G c.479C>T c.481G>A c.481G>C c.481G>T c.482A>T c.484T>G c.485G>C c.490G>A c.490G>T c.491T>C c.493G>A c.493G>C c.494A>C c.494A>G c.495T>A c.496_497delinsTC c.496C>A c.496C>G c.[496C>G; 497T>G] c.497T>A c.499C>A c.499C>G c.505T>A c.505T>G c.506T>A c.506T>C c.506T>G c.507T>A c.511G>A c.512G>C c.512G>T c.517T>C c.518A>C c.518A>G c.518A>T c.520T>C c.520T>G c.523G>C c.523G>T c.524A>G c.524A>T c.525C>G sau c.525C>A c.T476G c.T477A c.G478A c.G478T c.C479A c.C479G c.C479T c.G481A c.G481C c.G481T c.A482T c.T484G c.G485C c.G490A c.G490T c.T491C c.G493A c.G493C c.A494C c.A494G c.T495A c.496_497delinsTC c.C496A c.C496G c.C496G/T497G c.T497A c.C499A c.C499G c.T505A c.T505G c.T506A c.T506C c.T506G c.T507A c.G511A c.G512C c.G512T c.T517C c.A518C c.A518G c.A518T c.T520C c.T520G c.G523C c.G523T c.A524G c.A524T c.C525G sau c.C525A 17 F159C F159L A160T A160S A160D A160G A160V D161N D161H D161Y D161V W162G W162S V164I V164L V164A D165N D165H D165A D165G D165E L166S L166M L166V L166G L166Q L167I L167V F169I F169V F169Y F169S F169C F169L G171S G171A G171V Y173H Y173S Y173C Y173F C174R C174G D175H D175Y D175G D175V D175E Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.526A>T c.528T>A c.529T>A c.529T>G c.530T>C c.530T>G c.531G>C c.532G>A c.532G>C c.533A>C c.533A>G c.538T>A c.538T>G c.539T>C c.539T>G c.540G>C sau c.540G>T c.541G>A c.541G>C c.542C>T c.544G>T c.545A>C c.545A>G c.545A>T c.546T>A c.548G>A c.548G>C c.550T>A c.550T>C c.551A>C c.551A>G c.551A>T c.553A>C c.553A>G c.554A>C c.554A>T c.555G>C c.556C>A c.556C>G c.556C>T c.557A>T c.558C>G c.559_564dup c.559A>T c.559A>G c.560T>C c.561G>T sau c.561G>A sau c.561G>C c.562T>A c.A526T c.T528A c.T529A c.T529G c.T530C c.T530G c.G531C c.G532A c.G532C c.A533C c.A533G c.T538A c.T538G c.T539C c.T539G c.G540C sau c.G540T c.G541A c.G541C c.C542T c.G544T c.A545C c.A545G c.A545T c.T546A c.G548A c.G548C c.T550A c.T550C c.A551C c.A551G c.A551T c.A553C c.A553G c.A554C c.A554T c.G555C c.C556A c.C556G c.C556T c.A557T c.C558G c.559_564dup c.A559T c.A559G c.T560C c.G561T sau c.G561A sau c.G561C c.T562A 18 S176C S176R L177M L177V L177S L177W L177F E178K E178Q E178A E178G L180M L180V L180S L180W L180F A181T A181P A181V D182Y D182A D182G D182V D182E G183D G183A Y184N Y184H Y184S Y184C Y184F K185Q K185E K185T K185M K185N H186N H186D H186Y H186L H186Q p.M187_S188dup M187L M187V M187T M187I S188T Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.562T>C c.562T>G c.563C>A c.563C>G c.563C>T c.565T>G c.566T>C c.567G>C sau c.567G>T c.568G>A c.568G>T c.569C>A c.569C>G c.569C>T c.571C>A c.571C>G c.572T>A c.574A>C c.574A>G c.575A>C c.575A>G c.576T>A c.577A>G c.577A>T c.578G>C c.578G>T c.580A>C c.580A>G c.580A>T sau c.581C>G c.581C>A c.581C>T c.583G>A c.583G>C c.583G>T c.584G>T c.586A>G c.587G>A c.587G>C c.587G>T c.589A>G c.589A>T c.590G>A c.590G>C c.590G>T c.593T>C c.593T>G c.594T>G c.595G>A c.595G>C c.T562C c.T562G c.C563A c.C563G c.C563T c.T565G c.T566C c.G567C sau c.G567T c.G568A c.G568T c.C569A c.C569G c.C569T c.C571A c.C571G c.T572A c.A574C c.A574G c.A575C c.A575G c.T576A c.A577G c.A577T c.G578C c.G578T c.A580C c.A580G c.A580T sau c.C581G c.C581A c.C581T c.G583A c.G583C c.G583T c.G584T c.A586G c.G587A c.G587C c.G587T c.A589G c.A589T c.G590A c.G590C c.G590T c.T593C c.T593G c.T594G c.G595A c.G595C 19 S188P S188A S188Y S188C S188F L189V L189S L189F A190T A190S A190D A190G A190V L191M L191V L191Q N192H N192D N192T N192S N192K R193G R193W R193T R193M T194P T194A T194S T194N T194I G195S G195R G195C G195V R196G R196K R196T R196I S197G S197C S197N S197T S197I I198T I198S I198M V199M V199L Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.596T>A c.596T>C c.596T>G c.598T>A c.599A>C c.599A>G c.601T>A c.601T>G c.602C>A c.602C>G c.602C>T c.607G>C c.608A>C c.608A>G c.608A>T c.609G>C sau c.609G>T c.610T>G c.611G>C c.611G>T c.613C>A c.613C>T c.614C>T c.616C>A c.616C>G c.616C>T c.617T>A c.617T>G c.619T>C c.620A>C c.620A>T c.623T>A c.623T>G c.625T>A c.625T>G c.627G>C c.628C>A c.628C>T c.629C>A c.629C>T c.631T>C c.631T>G c.632T>A c.632T>C c.632T>G c.635A>C c.636A>T c.637A>C c.637A>G c.T596A c.T596C c.T596G c.T598A c.A599C c.A599G c.T601A c.T601G c.C602A c.C602G c.C602T c.G607C c.A608C c.A608G c.A608T c.G609C sau c.G609T c.T610G c.G611C c.G611T c.C613A c.C613T c.C614T c.C616A c.C616G c.C616T c.T617A c.T617G c.T619C c.A620C c.A620T c.T623A c.T623G c.T625A c.T625G c.G627C c.C628A c.C628T c.C629A c.C629T c.T631C c.T631G c.T632A c.T632C c.T632G c.A635C c.A636T c.A637C c.A637G 20 V199E V199A V199G Y200N Y200S Y200C S201T S201A S201Y S201C S201F E203Q E203A E203G E203V E203D W204G W204S W204L P205T P205S P205L L206I L206V L206F L206H L206R Y207H Y207S Y207F M208K M208R W209R W209G W209C P210T P210S P210H P210L F211L F211V F211Y F211S F211C Q212P Q212H K213Q K213E Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.638A>G c.638A>T c.640C>A c.640C>G c.640C>T c.641C>A c.641C>G c.641C>T c.643A>C c.643A>G c.643A>T c.644A>C c.644A>G c.[644A>G; 937G>T] c.644A>T c.645T>A c.646T>A c.646T>C c.646T>G c.647A>C c.647A>G c.647A>T c.649A>C c.649A>G c.649A>T c.650C>A c.650C>G c.650C>T c.652G>A c.652G>C c.653A>C c.653A>G c.653A>T c.654A>T c.655A>C c.655A>T c.656T>A c.656T>C c.656T>G c.657C>G c.659G>A c.659G>C c.659G>T c.661C>A c.661C>G c.662A>C c.662A>G c.662A>T c.A638G c.A638T c.C640A c.C640G c.C640T c.C641A c.C641G c.C641T c.A643C c.A643G c.A643T c.A644C c.A644G c.A644G/G937T c.A644T c.T645A c.T646A c.T646C c.T646G c.A647C c.A647G c.A647T c.A649C c.A649G c.A649T c.C650A c.C650G c.C650T c.G652A c.G652C c.A653C c.A653G c.A653T c.A654T c.A655C c.A655T c.T656A c.T656C c.T656G c.C657G c.G659A c.G659C c.G659T c.C661A c.C661G c.A662C c.A662G c.A662T 21 K213R K213M P214T P214A P214S P214H P214R P214L N215H N215D N215Y N215T N215S N215S/D313Y N215I N215K Y216N Y216H Y216D Y216S Y216C Y216F T217P T217A T217S T217K T217R T217I E218K E218Q E218A E218G E218V E218D I219L I219F I219N I219T I219S I219M R220Q R220P R220L Q221K Q221E Q221P Q221R Q221L Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.663G>C c.664T>A c.664T>C c.664T>G c.665A>C c.665A>G c.670A>C c.671A>C c.671A>G c.673C>G c.679C>G c.682A>C c.682A>G c.683A>C c.683A>G c.683A>T c.685T>A c.686T>A c.686T>C c.687T>A sau c.687T>G c.688G>C c.689C>A c.689C>G c.689C>T c.694A>C c.694A>G c.695T>C c.696T>G c.698A>C c.698A>G c.698A>T c.699T>A c.703T>A c.703T>G c.710A>T c.712A>G c.712A>T c.713G>A c.713G>C c.713G>T c.715A>T c.716T>C c.717A>G c.718A>G c.719A>G c.719A>T c.720G>C sau c.720G>T c.721A>T c.G663C c.T664A c.T664C c.T664G c.A665C c.A665G c.A670C c.A671C c.A671G c.C673G c.C679G c.A682C c.A682G c.A683C c.A683G c.A683T c.T685A c.T686A c.T686C c.T687A sau c.T687G c.G688C c.C689A c.C689G c.C689T c.A694C c.A694G c.T695C c.T696G c.A698C c.A698G c.A698T c.T699A c.T703A c.T703G c.A710T c.A712G c.A712T c.G713A c.G713C c.G713T c.A715T c.T716C c.A717G c.A718G c.A719G c.A719T c.G720C sau c.G720T c.A721T 22 Q221H Y222N Y222H Y222D Y222S Y222C N224H N224T N224S H225D R227G N228H N228D N228T N228S N228I F229I F229Y F229S F229L A230P A230D A230G A230V I232L I232V I232T I232M D233A D233G D233V D233E S235T S235A K237I S238G S238C S238N S238T S238I I239L I239T I239M K240E K240R K240M K240N S241C Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.722G>C c.722G>T c.724A>C c.724A>G c.724A>T c.725T>A c.725T>C c.725T>G c.726C>G c.727T>A c.727T>G c.728T>C c.728T>G c.729G>C sau c.729G>T c.730G>A c.730G>C c.730G>T c.731A>C c.731A>G c.731A>T c.732C>G c.733T>G c.735G>C c.736A>G c.737C>A c.737C>G c.737C>T c.739T>A c.739T>G c.740C>A c.740C>G c.740C>T c.742T>G c.743T>A c.743T>G c.744T>A c.745A>C c.745A>G c.745A>T c.746A>C c.746A>G c.746A>T c.747C>G sau c.747C>A c.748C>A c.748C>G c.749A>C c.749A>G c.749A>T c.G722C c.G722T c.A724C c.A724G c.A724T c.T725A c.T725C c.T725G c.C726G c.T727A c.T727G c.T728C c.T728G c.G729C sau c.G729T c.G730A c.G730C c.G730T c.A731C c.A731G c.A731T c.C732G c.T733G c.G735C c.A736G c.C737A c.C737G c.C737T c.T739A c.T739G c.C740A c.C740G c.C740T c.T742G c.T743A c.T743G c.T744A c.A745C c.A745G c.A745T c.A746C c.A746G c.A746T c.C747G sau c.C747A c.C748A c.C748G c.A749C c.A749G c.A749T 23 S241T S241I I242L I242V I242F I242N I242T I242S I242M L243M L243V L243S L243W L243F D244N D244H D244Y D244A D244G D244V D244E W245G W245C T246A T246K T246R T246I S247T S247A S247Y S247C S247F F248V F248Y F248C F248L N249H N249D N249Y N249T N249S N249I N249K Q250K Q250E Q250P Q250R Q250L Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.750G>C c.751G>A c.751G>C c.752A>G c.752A>T c.754A>G c.757A>G c.757A>T c.758T>A c.758T>C c.758T>G c.760-762delGTT sau c.761-763del c.760G>T c.761T>A c.761T>C c.761T>G c.763G>A c.763G>C c.763G>T c.764A>C c.764A>T c.765T>A c.766G>C c.767T>A c.767T>G c.769G>A c.769G>C c.769G>T c.770C>G c.770C>T c.772G>C sau c.772G>A c.773G>A c.773G>T c.775C>A c.775C>G c.775C>T c.776C>A c.776C>G c.776C>T c.778G>T c.779G>A c.779G>C c.781G>A c.781G>C c.781G>T c.782G>C c.787A>C c.G750C c.G751A c.G751C c.A752G c.A752T c.A754G c.A757G c.A757T c.T758A c.T758C c.T758G c.760_762delGTT sau c.761_763del c.G760T c.T761A c.T761C c.T761G c.G763A c.G763C c.G763T c.A764C c.A764T c.T765A c.G766C c.T767A c.T767G c.G769A c.G769C c.G769T c.C770G c.C770T c.G772C sau c.G772A c.G773A c.G773T c.C775A c.C775G c.C775T c.C776A c.C776G c.C776T c.G778T c.G779A c.G779C c.G781A c.G781C c.G781T c.G782C c.A787C 24 Q250H E251K E251Q E251G E251V R252G I253V I253F I253N I253T I253S p.V254del V254F V254D V254A V254G D255N D255H D255Y D255A D255V D255E V256L V256D V256G A257T A257P A257S A257G A257V G258R G258E G258V P259T P259A P259S P259Q P259R P259L G260W G260E G260A G261S G261R G261C G261A N263H Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.788A>C c.788A>G c.790G>A c.790G>C c.790G>T c.793C>G c.794C>A c.794C>T c.799A>G c.799A>T c.800T>C c.802T>A c.804A>T c.805G>A c.805G>C c.806T>C c.808A>C c.808A>G c.809T>C c.809T>G c.810T>G c.811G>A c.[811G>A; 937G>T] c.812G>A c.812G>C c.814A>G c.818T>A c.823C>A c.823C>G c.827G>A c.827G>C c.829T>G c.830G>T c.831G>T sau c.831G>C c.832A>T c.833A>T c.835C>G c.838C>A c.839A>G c.839A>T c.840A>T sau c.840A>C c.841G>C c.842T>A c.842T>C c.842T>G c.844A>G c.844A>T c.845C>T c.A788C c.A788G c.G790A c.G790C c.G790T c.C793G c.C794A c.C794T c.A799G c.A799T c.T800C c.T802A c.A804T c.G805A c.G805C c.T806C c.A808C c.A808G c.T809C c.T809G c.T810G c.G811A c.G811A/G937T c.G812A c.G812C c.A814G c.T818A c.C823A c.C823G c.G827A c.G827C c.T829G c.G830T c.G831T sau c.G831C c.A832T c.A833T c.C835G c.C838A c.A839G c.A839T c.A840T sau c.A840C c.G841C c.T842A c.T842C c.T842G c.A844G c.A844T c.C845T 25 N263T N263S D264N D264H D264Y P265A P265Q P265L M267V M267L M267T L268I L268F V269M V269L V269A I270L I270V I270T I270S I270M G271S G271S/D313Y G271D G271A N272D F273Y L275I L275V S276N S276T W277G W277L W277C N278Y N278I Q279E Q280K Q280R Q280L Q280H V281L V281E V281A V281G T282A T282S T282I Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.847C>G c.848A>T c.849G>C c.850A>G c.850A>T c.851T>C c.852G>C c.853G>A c.854C>G c.854C>T c.856C>G c.856C>T c.857T>A c.860G>T c.862G>C c.862G>T c.863C>G c.863C>T c.865A>C c.865A>G c.866T>C c.866T>G c.868A>C sau c.868A>T c.868A>G c.869T>C c.870G>A sau c.870G>C sau c.870G>T c.871G>A c.871G>T c.872C>G c.874G>T c.875C>G c.877C>A c.880T>A c.880T>G c.881T>C c.882A>T c.883T>A c.883T>G c.884T>A c.884T>C c.884T>G c.886A>G c.886A>T sau c.886A>C c.887T>C c.888G>A sau c.888G>T sau c.888G>C c.889T>A c.C847G c.A848T c.G849C c.A850G c.A850T c.T851C c.G852C c.G853A c.C854G c.C854T c.C856G c.C856T c.T857A c.G860T c.G862C c.G862T c.C863G c.C863T c.A865C c.A865G c.T866C c.T866G c.A868C sau c.A868T c.A868G c.T869C c.G870A sau c.G870C sau c.G870T c.G871A c.G871T c.C872G c.G874T c.C875G c.C877A c.T880A c.T880G c.T881C c.A882T c.T883A c.T883G c.T884A c.T884C c.T884G c.A886G c.A886T sau c.A886C c.T887C c.G888A sau c.G888T sau c.G888C c.T889A 26 Q283E Q283L Q283H M284V M284L M284T M284I A285T A285G A285V L286V L286F L286H W287L A288P A288S A288G A288V I289L I289V I289T I289S M290L M290V M290T M290I A291T A291S A291G A292S A292G P293T L294I L294V L294S L294F F295I F295V F295Y F295S F295C M296V M296L M296T M296I S297T Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.892A>G c.893A>C c.893A>G c.893A>T c.895G>A c.895G>C c.897C>G sau c.897C>A c.898C>A c.898C>G c.898C>T c.899T>C c.901C>G c.902G>A c.902G>C c.902G>T c.904C>A c.904C>G c.904C>T c.905A>T c.907A>G c.907A>T c.908T>A c.908T>C c.908T>G c.911G>A c.911G>C c.911G>T c.916C>G c.917A>C c.917A>T c.919G>A c.919G>C c.919G>T c.920C>A c.920C>G c.920C>T c.922A>C c.922A>G c.923A>G c.923A>T c.924A>T sau c.924A>C c.925G>A c.925G>C c.926C>A c.926C>T c.928C>A c.928C>G c.928C>T c.A892G c.A893C c.A893G c.A893T c.G895A c.G895C c.C897G sau c.C897A c.C898A c.C898G c.C898T c.T899C c.C901G c.G902A c.G902C c.G902T c.C904A c.C904G c.C904T c.A905T c.A907G c.A907T c.T908A c.T908C c.T908G c.G911A c.G911C c.G911T c.C916G c.A917C c.A917T c.G919A c.G919C c.G919T c.C920A c.C920G c.C920T c.A922C c.A922G c.A923G c.A923T c.A924T sau c.A924C c.G925A c.G925C c.C926A c.C926T c.C928A c.C928G c.C928T 27 N298D N298T N298S N298I D299N D299H D299E L300I L300V L300F L300P R301G R301Q R301P R301L H302N H302D H302Y H302L I303V I303F I303N I303T I303S S304N S304T S304I Q306E Q306P Q306L A307T A307P A307S A307D A307G A307V K308Q K308E K308R K308I K308N A309T A309P A309D A309V L310I L310V L310F Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.931C>A c.931C>G c.934C>A c.934C>G c.935A>G c.935A>T c.936G>T sau c.936G>C c.937G>T c.[937G>T; 1232G>A] c.938A>G c.938A>T c.939T>A c.940A>G c.941A>C c.941A>T c.942G>C c.943G>A c.943G>C c.943G>T c.944A>C c.944A>G c.944A>T c.946G>A c.946G>C c.947T>C c.947T>G c.949A>C c.949A>G c.950T>C c.951T>G c.952G>A c.952G>C c.953C>A c.953C>T c.955A>T c.956T>C c.957C>G c.958A>C c.959A>C c.959A>G c.959A>T c.961C>A c.962A>G c.962A>T c.963G>C sau c.963G>T c.964G>A c.964G>C c.965A>C c.C931A c.C931G c.C934A c.C934G c.A935G c.A935T c.G936T sau c.G936C c.G937T c.G937T/G1232A c.A938G c.A938T c.T939A c.A940G c.A941C c.A941T c.G942C c.G943A c.G943C c.G943T c.A944C c.A944G c.A944T c.G946A c.G946C c.T947C c.T947G c.A949C c.A949G c.T950C c.T951G c.G952A c.G952C c.C953A c.C953T c.A955T c.T956C c.C957G c.A958C c.A959C c.A959G c.A959T c.C961A c.A962G c.A962T c.G963C sau c.G963T c.G964A c.G964C c.A965C 28 L311I L311V Q312K Q312E Q312R Q312L Q312H D313Y D313Y/G411D D313G D313V D313E K314E K314T K314M K314N D315N D315H D315Y D315A D315G D315V V316I V316L V316A V316G I317L I317V I317T I317M A318T A318P A318D A318V I319F I319T I319M N320H N320T N320S N320I Q321K Q321R Q321L Q321H D322N D322H D322A Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.965A>T c.966C>A sau c.966C>G c.967C>A c.968C>G c.970T>G c.971T>G c.973G>A c.973G>C c.973G>T c.974G>C c.974G>T c.976A>C c.976A>G c.977A>C c.977A>G c.977A>T c.978G>C sau c.978G>T c.979C>G c.980A>C c.980A>T c.981A>T c.983G>C c.985T>A c.985T>C c.985T>G c.986A>G c.986A>T c.988C>A c.988C>G c.989A>C c.989A>G c.990G>C c.991C>G c.992T>A c.992T>C c.992T>G c.994A>G c.995G>C c.995G>T c.996A>T c.997C>G c.998A>C c.998A>T c.1000G>C c.1001G>A c.1001G>T c.1003G>T c.1004A>C c.A965T c.C966A sau c.C966G c.C967A c.C968G c.T970G c.T971G c.G973A c.G973C c.G973T c.G974C c.G974T c.A976C c.A976G c.A977C c.A977G c.A977T c.G978C sau c.G978T c.C979G c.A980C c.A980T c.A981T c.G983C c.T985A c.T985C c.T985G c.A986G c.A986T c.C988A c.C988G c.A989C c.A989G c.G990C c.C991G c.T992A c.T992C c.T992G c.A994G c.G995C c.G995T c.A996T c.C997G c.A998C c.A998T c.G1000C c.G1001A c.G1001T c.G1003T c.A1004C 29 D322V D322E P323T P323R L324V L324W G325S G325R G325C G325A G325V K326Q K326E K326T K326R K326M K326N Q327E Q327P Q327L Q327H G328A Y329N Y329H Y329D Y329C Y329F Q330K Q330E Q330P Q330R Q330H L331V L331H L331P L331R R332G R332T R332I R332S Q333E Q333P Q333L G334R G334E G334V D335Y D335A Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.1004A>G c.1004A>T c.1005C>G c.1006A>G c.1006A>T c.1007A>C c.1007A>G c.1007A>T c.1009T>G c.1010T>A c.1010T>C c.1010T>G c.1011T>A c.1012G>A c.1013A>C c.1013A>G c.1013A>T c.1014A>T c.1015G>A c.1016T>A c.1016T>C c.1021G>C c.1022A>C c.1027C>A c.1027C>G c.1027C>T c.1028C>T c.1030C>G c.1030C>T c.1031T>G c.1033T>C c.1036G>T c.1037G>A c.1037G>C c.1037G>T c.1039T>A c.1043C>A c.1046G>C c.1046G>T c.1047G>C c.1048G>A c.1048G>T c.1049C>G c.1049C>T c.1052T>A c.1052T>C c.1054G>A c.1054G>T c.A1004G c.A1004T c.C1005G c.A1006G c.A1006T c.A1007C c.A1007G c.A1007T c.T1009G c.T1010A c.T1010C c.T1010G c.T1011A c.G1012A c.A1013C c.A1013G c.A1013T c.A1014T c.G1015A c.T1016A c.T1016C c.G1021C c.A1022C c.C1027A c.C1027G c.C1027T c.C1028T c.C1030G c.C1030T c.T1031G c.T1033C c.G1036T c.G1037A c.G1037C c.G1037T c.T1039A c.C1043A c.G1046C c.G1046T c.G1047C c.G1048A c.G1048T c.C1049G c.C1049T c.T1052A c.T1052C c.G1054A c.G1054T 30 D335G D335V D335E N336D N336Y N336T N336S N336I F337V F337Y F337S F337C F337L E338K E338A E338G E338V E338D V339M V339E V339A E341Q E341A P343T P343A P343S P343L L344V L344F L344R S345P G346C G346D G346A G346V L347I A348D W349S W349L W349C A350T A350S A350G A350V V351E V351A A352T A352S Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.1055C>G c.1055C>T c.1057A>T c.1058T>A c.1058T>C c.1061T>A c.1061T>G c.1063A>C c.1063A>G c.1063A>T c.1064A>G c.1066C>G c.1066C>T c.1067G>A c.1067G>C c.1067G>T c.1069C>G c.1072G>C c.1073A>C c.1073A>G c.1074G>T sau c.1074G>C c.1075A>C c.1075A>G c.1075A>T c.1076T>A c.1076T>C c.1076T>G c.1078G>A c.1078G>C c.1078G>T c.1079G>A c.1079G>C c.1082G>A c.1082G>C c.1084C>A c.1084C>G c.1084C>T c.1085C>A c.1085C>G c.1085C>T c.1087C>A c.1087C>G c.1087C>T c.1088G>A c.1088G>T c.1090T>C c.1091C>G c.1093T>A c.C1055G c.C1055T c.A1057T c.T1058A c.T1058C c.T1061A c.T1061G c.A1063C c.A1063G c.A1063T c.A1064G c.C1066G c.C1066T c.G1067A c.G1067C c.G1067T c.C1069G c.G1072C c.A1073C c.A1073G c.G1074T sau c.G1074C c.A1075C c.A1075G c.A1075T c.T1076A c.T1076C c.T1076G c.G1078A c.G1078C c.G1078T c.G1079A c.G1079C c.G1082A c.G1082C c.C1084A c.C1084G c.C1084T c.C1085A c.C1085G c.C1085T c.C1087A c.C1087G c.C1087T c.G1088A c.G1088T c.T1090C c.C1091G c.T1093A 31 A352G A352V M353L M353K M353T I354K I354R N355H N355D N355Y N355S R356G R356W R356Q R356P R356L Q357E E358Q E358A E358G E358D I359L I359V I359F I359N I359T I359S G360S G360R G360C G360D G360A G361E G361A P362T P362A P362S P362H P362R P362L R363S R363G R363C R363H R363L S364P S364C Y365N Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.1093T>G c.1094A>C c.1094A>T c.1096A>C c.1096A>T c.1097C>A c.1097C>T c.1099A>C c.1099A>T c.1101C>G c.1102G>A c.1102G>C c.1103C>G c.1105G>A c.1105G>C c.1105G>T c.1106T>C c.1106T>G c.1108G>A c.1108G>C c.1109C>A c.1109C>G c.1109C>T c.1111T>A c.1112C>G c.1117G>A c.1117G>T c.1118G>C c.1120A>G c.1121A>C c.1121A>G c.1121A>T c.1123G>C c.1124G>A c.1124G>C c.1126G>A c.1126G>C c.1127T>A c.1127T>G c.1129G>A c.1129G>C c.1129G>T c.1130C>G c.1135A>G c.1136A>C c.1136A>T c.1137T>A c.1138C>A c.T1093G c.A1094C c.A1094T c.A1096C c.A1096T c.C1097A c.C1097T c.A1099C c.A1099T c.C1101G c.G1102A c.G1102C c.C1103G c.G1105A c.G1105C c.G1105T c.T1106C c.T1106G c.G1108A c.G1108C c.C1109A c.C1109G c.C1109T c.T1111A c.C1112G c.G1117A c.G1117T c.G1118C c.A1120G c.A1121C c.A1121G c.A1121T c.G1123C c.G1124A c.G1124C c.G1126A c.G1126C c.T1127A c.T1127G c.G1129A c.G1129C c.G1129T c.C1130G c.A1135G c.A1136C c.A1136T c.T1137A c.C1138A 32 Y365D Y365S Y365F T366P T366S T366N T366I I367L I367F I367M A368T A368P A368G V369I V369L V369F V369A V369G A370T A370P A370D A370G A370V S371T S371C G373S G373C G373A K374E K374T K374R K374I G375R G375E G375A V376M V376L V376E V376G A377T A377P A377S A377G N379D N379T N379I N379K P380T Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.1138C>G c.1139C>A c.1139C>G c.1139C>T c.1142C>A c.1147T>A c.1148T>A c.1148T>G c.1150A>T c.1151T>C c.1152C>G c.1153A>G c.1154C>T c.1156C>A c.1157A>T c.1158G>C c.1159C>A c.1159C>T c.1160T>A c.1160T>G c.1162C>A c.1162C>G c.1162C>T c.1163T>A c.1163T>G c.1168G>A c.1171A>C c.1171A>G c.1172A>C c.1172A>G c.1172A>T c.1173A>T c.1174A>G c.1174A>T c.1175G>A c.1175G>C c.1175G>T c.1177A>C c.1177A>G c.1178A>C c.1179G>C c.1180C>A c.1181T>A c.1181T>C c.1181T>G c.1183G>C c.1184G>A c.1184G>C c.C1138G c.C1139A c.C1139G c.C1139T c.C1142A c.T1147A c.T1148A c.T1148G c.A1150T c.T1151C c.C1152G c.A1153G c.C1154T c.C1156A c.A1157T c.G1158C c.C1159A c.C1159T c.T1160A c.T1160G c.C1162A c.C1162G c.C1162T c.T1163A c.T1163G c.G1168A c.A1171C c.A1171G c.A1172C c.A1172G c.A1172T c.A1173T c.A1174G c.A1174T c.G1175A c.G1175C c.G1175T c.A1177C c.A1177G c.A1178C c.G1179C c.C1180A c.T1181A c.T1181C c.T1181G c.G1183C c.G1184A c.G1184C 33 P380A P380H P380R P380L A381D F383I F383Y F383C I384F I384T I384M T385A T385I Q386K Q386L Q386H L387I L387F L387H L387R L388I L388V L388F L388H L388R V390M K391Q K391E K391T K391R K391I K391N R392G R392W R392K R392T R392M K393Q K393E K393T K393N L394I L394Q L394P L394R G395R G395E G395A Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.1186T>A c.1186T>G c.1187T>G c.1188C>G c.1189T>A c.1189T>C c.1190A>C c.1190A>G c.1190A>T c.1192G>A c.1192G>C c.1193A>G c.1195T>A c.1195T>G c.1198A>C c.1198A>G c.1198A>T c.1199C>A c.1199C>T c.1201T>A c.1201T>G c.1202_1203insGACTTC c.1202C>T c.1204A>G c.1204A>T c.1205G>C c.1205G>T c.1206G>C c.1207T>G c.1208T>C c.1209A>T c.1210A>G c.1211G>A c.1211G>C c.1211G>T c.1212A>T c.1213A>G c.1216C>G c.1217A>T c.1218C>G c.1219A>T c.1220T>C c.1221A>G c.1222A>C c.1222A>G c.1222A>T c.1223A>C c.T1186A c.T1186G c.T1187G c.C1188G c.T1189A c.T1189C c.A1190C c.A1190G c.A1190T c.G1192A c.G1192C c.A1193G c.T1195A c.T1195G c.A1198C c.A1198G c.A1198T c.C1199A c.C1199T c.T1201A c.T1201G c.1202_1203insGACTTC c.C1202T c.A1204G c.A1204T c.G1205C c.G1205T c.G1206C c.T1207G c.T1208C c.A1209T c.A1210G c.G1211A c.G1211C c.G1211T c.A1212T c.A1213G c.C1216G c.A1217T c.C1218G c.A1219T c.T1220C c.A1221G c.A1222C c.A1222G c.A1222T c.A1223C 34 F396I F396V F396C F396L Y397N Y397H Y397S Y397C Y397F E398K E398Q E398G W399R W399G T400P T400A T400S T400N T400I S401T S401A p.T400_S401dup S401L R402G R402W R402T R402M R402S L403V L403S L403F R404G R404K R404T R404I R404S S405G H406D H406L H406Q I407L I407T I407M N408H N408D N408Y N408T Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.1225C>A c.1225C>G c.1225C>T c.1226C>T c.1228A>G c.1228A>T c.1229C>T c.1231G>A c.1231G>T c.1232G>A c.1232G>C c.1232G>T c.1234A>C c.1234A>G c.1234A>T c.1235C>A c.1235C>T c.1237G>A c.1237G>T c.1238T>G c.1240T>G c.1242G>C c.1243C>A c.1244T>A c.1246C>G c.1247A>T c.1248G>C c.1249C>A c.1252G>A c.1252G>C c.1253A>C c.1253A>G c.1254A>T c.1255A>G c.1255A>T c.1256A>C c.1256A>G c.1256A>T c.1258A>C c.1258A>T c.1259C>A c.1259C>G c.1261A>G c.1261A>T c.1262T>A c.1262T>C c.1262T>G c.1263G>C c.C1225A c.C1225G c.C1225T c.C1226T c.A1228G c.A1228T c.C1229T c.G1231A c.G1231T c.G1232A c.G1232C c.G1232T c.A1234C c.A1234G c.A1234T c.C1235A c.C1235T c.G1237A c.G1237T c.T1238G c.T1240G c.G1242C c.C1243A c.T1244A c.C1246G c.A1247T c.G1248C c.C1249A c.G1252A c.G1252C c.A1253C c.A1253G c.A1254T c.A1255G c.A1255T c.A1256C c.A1256G c.A1256T c.A1258C c.A1258T c.C1259A c.C1259G c.A1261G c.A1261T c.T1262A c.T1262C c.T1262G c.G1263C 35 P409T P409A P409S P409L T410A T410S T410I G411S G411C G411D G411A G411V T412P T412A T412S T412N T412I V413I V413F V413G L414V L414F L415I L415H Q416E Q416L Q416H L417I E418K E418Q E418A E418G E418D N419D N419Y N419T N419S N419I T420P T420S T420K T420R M421V M421L M421K M421T M421R M421I Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat) Modificarea unei nucleotide Modificarea unei nucleotide Modificarea secvenței proteice c.1265A>C c.1267A>T c.1268T>A c.1268T>C c.1269G>C c.1271C>T c.1275A>C c.1279G>A c.1286T>G Efecte farmacodinamice c.A1265C c.A1267T c.T1268A c.T1268C c.G1269C c.C1271T c.A1275C c.G1279A c.T1286G Q422P M423L M423K M423T M423I S424L L425F D427N L429R Tratamentul cu Galafold în studiile farmacodinamice de fază 2 a dus, în general, la creșteri ale activității endogene α-Gal A în leucocite, precum și la nivel cutanat și renal la majoritatea pacienților. La pacienții cu mutații sensibile, nivelurile GL-3 au avut tendința să scadă în urină și în capilarele interstițiale renale. Eficacitate și siguranță clinică Eficacitatea și siguranța clinică a Galafold au fost evaluate în două studii clinice pivot de fază 3 și două studii clinice de extensie deschisă (open label extension, OLE). Toți pacienții au primit doza recomandată de 123 mg Galafold o dată la două zile. Primul studiu clinic de fază 3 (ATTRACT) a fost un studiu randomizat, deschis, controlat cu un comparator activ, care a evaluat eficacitatea și siguranța Galafold în comparație cu terapia de substituție enzimatică (TSE) (agalzidază beta, agalzidază alfa) la 52 de pacienți cu boala Fabry, bărbați și femei, cărora li se administrase TSE anterior admiterii în studiul clinic și care aveau mutații sensibile (studiu clinic cu tratament anterior cu TSE). Studiul clinic a fost structurat pe două perioade. În prima perioadă (cu durata de 18 luni), pacienții cu tratament anterior cu TSE au fost randomizați pentru trecerea de la TSE la Galafold sau pentru continuarea TSE. Cea de a doua perioadă a constituit o fază de extensie deschisă cu durata de 12 luni, opțională, în cadrul căreia tuturor subiecților li s-a administrat Galafold. Al doilea studiu clinic de fază 3 (FACETS) a fost un studiu randomizat, dublu orb, cu durata de 6 luni, controlat cu placebo (până în luna a șasea), cu o perioadă deschisă cu durata de 18 luni pentru evaluarea eficacității și a siguranței Galafold la 50 de pacienți cu boala Fabry, bărbați și femei, netratați anterior cu TSE, sau care urmaseră anterior TSE și o întrerupseseră de cel puțin 6 luni și care aveau mutații sensibile (studiu fără tratament anterior cu TSE). Primul studiu clinic OLE (AT1001-041) a inclus pacienți din studii de fază 2 și fază 3 și este finalizat. Măsura medie a expunerii dozei comercializate de migalastat 123 mg o dată la două zile la pacienții care au finalizat studiul AT1001-041 a fost de 3,57 (±1,23) ani (n=85). Expunerea maximă a fost de 5,6 ani. Cel de-al doilea studiu clinic OLE (AT1001-042) a inclus pacienți fie transferați din studiul OLE AT1001- 041, fie direct din studiul de fază 3 ATTRACT. Gradul mediu de expunere la doza comercializată de Galafold 123 mg administrată o dată la două zile la pacienții din acest studiu a fost de 32,3 (± 12,3) luni (n = 82). Expunerea maximă a fost de 51,9 luni. Funcția renală În studiul clinic cu tratament anterior cu TSE, funcția renală a rămas stabilă pe parcursul celor 18 luni de tratament cu Galafold. Modificarea anuală medie a RFGeCKD-EPI a fost de -0,40 ml/min/1,73 m2 (IÎ 36 95%: -2,272, 1,478; n=34) în grupul tratat cu Galafold, comparativ cu -1,03 ml/min/1,73 m2 (IÎ 95%: -3,636, 1,575; n=18) în grupul TSE. Modificarea anuală medie a RFGeCKD-EPI de la momentul inițial, la pacienții tratați timp de 30 luni cu Galafold, a fost de -1,72 ml/min/1,73 m2 (IÎ 95%: -2,653, -0,782; n=31). În studiul clinic fără tratament anterior cu TSE și în faza de extensie deschisă, funcția renală a rămas stabilă pe parcursul a până la 5 ani de tratament cu Galafold. După o perioadă medie de 3,4 ani de tratament, modificarea anuală medie a RFGeCKD-EPI a fost de -0,74 ml/min/1,73 m2 (IÎ 95%: - 1,89, 0,40; n=41). Nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere clinic în cursul perioadei inițiale de 6 luni controlate cu placebo. Datele pentru rata anuală de schimbare a RFGeCKD-EPI au fost reunite pentru pacienții cu mutații susceptibile netratați anterior cu TSE și pacienții cu mutații susceptibile tratați anterior cu TSE; rezultatele au arătat durabilitatea stabilizării renale până la 8,6 ani în rata anuală de modificare. După o durată medie de 5,2 ani, pacienții netratați anterior cu TSE au avut o rată medie anuală de modificare față de valoarea inițială de -1,71 ml/min/1,73 m2 (95% IÎ: -2,83, -0,60; n=47). După o durată medie de 4,3 ani, pacienții care urmaseră anterior TSE au avut o rată medie anuală de modificare față de valoarea inițială de -1,78 ml/min/1,73 m2 (95% IÎ: -3,76, 0,20; n=49). Indexul masei ventriculului stâng (IMVS) După 18 luni de tratament cu Galafold, în studiul clinic cu tratament anterior cu TSE s-a observat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a IMVS (p< 0,05). Valorile de la momentul inițial au fost de 95,3 g/m2 pentru grupul de tratament cu Galafold și de 92,9 g/m2 pentru grupul de tratament cu TSE, iar modificarea medie în luna 18 față de momentul inițial a IMVS a fost de -6,6 (IÎ 95%: -11,0, -2,1; n=31) pentru grupul de tratament cu Galafold și de -2,0 (IÎ 95%: 11,0, 7,0; n=13) pentru grupul de tratament cu TSE. Modificarea IMVS (g/m2) de la momentul inițial până în luna 18 la pacienții cu hipertrofie ventriculară stângă (femei cu IMVS inițial > 95 g/m2 și bărbați cu IMVS inițial > 115 g/m2) a fost de -8,4 (IÎ 95%: -15,7, 2,6; n=13) pentru Galafold și de 4,5 (IÎ 95%: -10,7, 18,4; n=5) pentru TSE. După 30 luni de tratament cu Galafold, modificarea medie a IMVS față de momentul inițial a fost de -3,8 (IÎ 95%: -8,9, 1,3; n=28) și modificarea medie a IMVS față de momentul inițial la pacienții cu hipertrofie ventriculară stângă la momentul inițial a fost de -10,0 (IÎ 95%: -16,6, -3,3; n=10). În studiul clinic fără tratament anterior cu TSE, tratamentul cu Galafold a avut drept rezultat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a IMVS (p< 0,05); modificarea medie a IMVS de la momentul inițial până în lunile 18-24 a fost de -7,7 (IÎ 95%: -15,4, -0,01; n=27). După studiul de urmărire din faza de extensie deschisă, modificarea medie a IMVS de la momentul inițial până în luna 30 a fost de -8,3 (IÎ 95%: -17,1, 0,4; n=25), iar până în luna 48 a fost de -9,1 (IÎ 95%: -20,3, 2,0; n=18). Modificarea medie a IMVS de la momentul inițial până în lunile 18-24 la pacienții cu hipertrofie ventriculară stângă la momentul inițial (femei cu IMVS inițial > 95 g/m2 sau bărbați cu IMVS inițial > 115 g/m2) a fost de -18,6 (IÎ 95%: -38,2, 1,0; n=8). După studiul de urmărire din faza de extensie deschisă, modificarea medie a IMVS la luna 36 la pacienți cu hipertrofie a ventriculului stâng la momentul inițial a fost de -30,0 (IÎ 95%: -57,9, -2,2; n=4), iar la luna 48 a fost de -33,1 (IÎ 95%: -60,9, -5,4; n=4). Nu au fost observate diferențe ale IMVS semnificative din punct de vedere clinic în cursul perioadei inițiale de 6 luni controlate cu placebo. În cadrul studiilor clinice cu pacienții netratați anterior cu TSE și pacienții tratați anterior cu TSE, după urmărirea studiului clinic OLE AT1001-042, modificarea medie a IMVS față de valoarea inițială din AT1001-042 a fost de 1,2 g/m2 (95% IÎ: -5,3, 7,7; n=15) și -5,6 g/m2 (95% IÎ: -28,5, 17,2; n=4), respectiv, pentru pacienții tratați cu Galafold, în medie 2,4 și 2,9 ani (până la 4,0 și respectiv 4,3 ani). Substraturi asociate bolii În studiul clinic cu tratament anterior TSE, nivelurile plasmatice ale lyso-Gb3 au crescut ușor, dau au rămas scăzute la pacienții cu mutații sensibile tratați cu Galafold pe durata de 30 de luni a studiului. Concentrațiile 37 plasmatice de lyso-Gb3 au rămas, de asemenea, scăzute la pacienții care au urmat tratamentul cu TSE timp de până la 18 luni. În studiul clinic fără tratament anterior cu TSE, tratamentul cu Galafold a dus la scăderi semnificative din punct de vedere statistic ale concentrațiilor plasmatice de lyso-Gb3 și ale incluziunilor GL-3 în capilarele interstițiale renale la pacienții cu mutații sensibile. În luna 6, pacienții randomizați pentru tratamentul cu Galafold în faza 1 au demonstrat o reducere semnificativ mai mare din punct de vedere statistic (±ESM) a depunerii medii de GL-3 în capilarele interstițiale (-0,25±0,10; -39%) comparativ cu placebo (+0,07 ± 0,13; +14%) (p=0,008). În luna 12, pacienții randomizați pentru tratamentul cu placebo în faza 1 și trecuți la tratamentul cu Galafold în luna 6 (faza 2) au demonstrat de asemenea scăderi semnificative din punct de vedere statistic ale incluziunilor GL-3 în capilarele interstițiale (-0,33±0,15; -58%) (p=0,014). Pe parcursul celor 12 luni de tratament cu Galafold au fost observate reduceri calitative ale concentrațiilor GL-3 în mai multe tipuri de celule renale: podocite, celule mezangiale și, respectiv, celule endoteliale glomerulare. Criterii clinice compuse În studiul clinic cu tratament anterior TSE, o analiză a criteriilor clinice compuse, constând din evenimente renale, cardiace și cerebrovasculare sau deces, a evidențiat o frecvență a evenimentelor observate în grupul de tratament cu Galafold de 29%, comparativ cu 44% în grupul TSE, pe o durată de 18 luni. Frecvența evenimentelor la pacienții tratați cu Galafold timp de 30 de luni (32%) a fost similară cu cea observată în cadrul perioadei de 18 luni. Rezultate raportate pe pacient - scala de evaluare a simptomelor gastrointestinale În studiul clinic fără tratament anterior TSE, analizele scalei de evaluare a simptomelor gastrointestinale au demonstrat că tratamentul cu Galafold a fost asociat cu ameliorări semnificative din punct de vedere statistic (p<0,05) comparativ cu placebo, de la momentul inițial la luna 6, în ceea ce privește diareea, precum și cu ameliorări în ceea ce privește refluxul la pacienții care prezentau simptome la momentul inițial. În cursul fazei de extensie deschisă s-au observat ameliorări semnificative din punct de vedere statistic (p<0,05) față de momentul inițial în ceea ce privește diareea și indigestia, inclusiv o tendință de ameliorare a constipației. Copii și adolescenți În studiul AT1001-020, un studiu multicentric deschis, de fază 3b, necontrolat, cu durata de 1 an au fost evaluate siguranța, PK, farmacodinamica (PD) și eficacitatea tratamentului cu migalastat la 21 subiecți adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 ani și <18 ani și cu o greutate ≥ 45 kg) cu boală Fabry și care prezintă mutații sensibile ale genei care codifică α-galactozidaza A (GLA). Subiecții au fost fie naivi la terapia de substituție enzimatică (ERT), fie li s-a oprit ERT cu cel puțin 14 zile înainte de screening. Numărul mediu de ani de la diagnosticarea bolii Fabry a fost de 9,6 (± 4,25) ani. La 1 an, rezultatele de eficacitate la adolescenți cu aceeași schemă de administrare a dozelor ca adulții au fost consecvente în ceea ce privește rezultatele renale, cardiace și farmacodinamice, precum și răspunsurile la rezultatele raportate de pacienți. Modificarea medie generală (AS) față de momentul inițial a RFGe a fost de 1,6 (15,4) ml/min/1,73 m2 (n=19). Modificarea medie generală (AS) față de momentul inițial a IMVS a fost de -3,9 (13,5) g/m2 (n=18). IMVS a scăzute la 10 subiecți și a crescut la 8 subiecți, însă toți subiecții au rămas între limitele normale la 12 luni. Valorile plasmatice lyso-Gb3 au fost de 12,00 ng/ml, iar modificarea medie generală (AS) față de momentul inițial a valorilor plasmatice lyso-Gb3 a fost de -0,06 (32,9) (n=19). S- a observat o reducere a valorilor plasmatice lyso-Gb3 față de momentul inițial la subiecții netratați anterior cu TSE (mediana -2,23 ng/ml, n=9), iar nivelurile au rămas în general stabile la subiecții tratați anterior cu TSE (mediana 0,54 ng/ml, n=10). Nu au existat modificări notabile ale rezultatelor raportate de pacienți. Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de a depune rezultatele studiilor efectuate cu Galafold la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți tratați pentru boala Fabry (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 38 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbție Biodisponibilitatea absolută (ASC) pentru o doză unică de 150 mg clorhidrat de migalastat administrată pe cale orală sau pentru o perfuzie intravenoasă unică de 150 mg administrată în decurs de 2 ore a fost de aproximativ 75%. După administrarea unei doze unice de 150 mg soluție clorhidrat de migalastat pe cale orală, timpul de atingere a concentrației plasmatice maxime a fost de aproximativ 3 ore. Expunerea plasmatică la migalastat (ASC0-∞) și Cmax au demonstrat o creștere proporțională cu doza orală de clorhidrat de migalastat de la 50 mg la 1250 mg la adulți. Migalastatul, administrat în timpul unei mese bogate în grăsimi sau cu 1 oră înainte de o masă bogată în grăsimi sau de o masă ușoară sau la 1 oră după o masă ușoară, a determinat reduceri semnificative, de 37% până la 42%, ale expunerii totale medii la migalastat (ASC0-∞) și scăderi de 15% până la 40% ale expunerii medii de vârf la migalastat (Cmax) comparativ cu administrarea pe nemâncate (vezi pct. 4.2). În comparație cu administrarea unei doze unice de migalastat cu apă, administrarea cu cafea cu un conținut de aproximativ 190 mg de cofeină a determinat o scădere semnificativă a expunerii sistemice a migalastatului (reducerea medie a ASC0-∞ cu 55% și reducerea medie a Cmax cu 60%). Viteza de absorbție (tmax) a migalastatului nu a fost afectată de administrarea de cafeină în comparație cu apa. Nu s-a observat niciun efect atunci când migalastatul a fost administrat cu îndulcitori naturali (zaharoză) și artificiali (aspartam sau acesulfam K) (vezi pct. 4.2 și 4.5). Distribuție La voluntarii sănătoși, volumul distribuției (Vz/F) de migalastat după administrarea dozelor unice crescătoare pe cale orală (de la 25 la 675 mg clorhidrat de migalastat) s-a încadrat în intervalul 77-133 l, ceea ce indică faptul că acesta se distribuie bine în țesuturi și la un volum mai mare decât volumul total de apă din organism (42 de litri). Nu s-a detectat nicio legare a proteinelor plasmatice în urma administrării clorhidratului de migalastat [14C] la concentrații cuprinse între 1 și 100 M. Metabolizare Datele in vivo indică faptul că migalastatul este un substrat pentru UGT, fiind o cale de eliminare minoră. Migalastatul nu este un substrat pentru glicoproteina-P (P-gP) in vitro și se consideră a fi puțin probabil ca migalastatul să fie implicat în interacțiuni medicamentoase cu citocromul P450s. Un studiu famacocinetic cu 150 mg clorhidrat de migalastat [14C] administrat unor voluntari sănătoși, de sex masculin, a evidențiat că 99% din doza marcată radioactiv recuperată din plasmă a constat din migalastat nemodificat (77%) și din trei metaboliți O-glucuronoconjugați dehidrogenați, de la M1 la M3 (13%). Aproximativ 9% din radioactivitatea totală nu a fost atribuită. Eliminare Un studiu famacocinetic cu 150 mg clorhidrat de migalastat [14C] administrat unor voluntari sănătoși de sex masculin a evidențiat că aproximativ 77% din doza marcată radioactiv s-a recuperat în urină, dintre care 55% s-a eliminat sub formă de migalastat nemodificat și 4% sub formă de metaboliți combinați M1, M2 și M3. Aproximativ 5% din radioactivitatea totală a probei a constat din componenți neatribuiți. Aproximativ 20% din doza totală marcată radioactiv s-a eliminat în fecale, migalastatul nemodificat fiind singurul component măsurat. Nu au fost evidențiate tendințe pentru clearance, CL/F, în urma creșterii dozelor unice orale (de la 25 la 675 mg clorhidrat de migalastat). La doza de 150 mg, CL/F a fost de aproximativ 11-14 l/oră. În urma administrării acelorași doze, timpul mediu de înjumătățire prin eliminare (t1/2) s-a încadrat între aproximativ 3 și 5 ore. 39 Grupe speciale de pacienți Pacienți cu insuficiență renală Galafold nu a fost studiat la pacienți cu boală Fabry prezentând un RFG mai mic de 30 ml/min/1,73 m2. Într-un studiu cu Galafold administrat în doză unică la subiecți care nu aveau boala Fabry, dar care prezentau diferite grade de insuficiență renală, expunerile au fost de 4,3 ori mai mari la subiecții cu insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/min/1,73 m2). Pacienți cu insuficiență hepatică Nu s-au efectuat studii pe subiecți cu insuficiență hepatică. Având în vedere metabolizarea și căile de eliminare, nu se preconizează ca farmacocinetica migalastatului să poată fi afectată de o funcție hepatică scăzută. Vârstnici (> 65 ani) Studiile clinice cu Galafold au inclus un număr mic de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste. Efectul vârstei a fost evaluat în cadrul unei analize farmacocinetice populaționale privind clearance-ul plasmatic al migalastatului la populația care nu a urmat tratament anterior TSE. Diferența de clearance între pacienții cu boala Fabry cu vârsta ≥ 65 de ani și cei cu vârsta < 65 de ani a fost de 20%, ceea ce nu a fost considerat ca fiind semnificativ din punct de vedere clinic. Copii și adolescenți Farmacocinetica migalastatului a fost caracterizată la 20 subiecți adolescenți (12 ani - <18 ani și cu greutatea ≥45 kg) cu boala Fabry care au primit aceeași schemă de dozare ca adulții (o capsul de migalastat de 123 mg la două zile) într-un studiu deschis de fază 3b ( AT1001-020). Evaluarea bioechivalenței expunerii a fost simulată la subiecții adolescenți (12 ani - <18 ani) cu greutatea ≥ 45 kg și care au primit migalastat 123 mg o dată la două zile, comparativ cu adulții care au primit aceeași schemă de dozare. Expunerile ASCtau derivate din model la subiecții adolescenți (12 ani - <18 ani) au fost similare cu expunerile la adulți. Sex Caracteristicile farmacocinetice ale migalastatului nu au fost semnificativ diferite între femei și bărbați, nici la voluntarii sănătoși, nici la pacienții cu boala Fabry. 5.3 Date preclinice de siguranță Studiile non-clinice nu sugerează niciun pericol specific pentru om pe baza studiilor realizate cu doze unice și cu doze repetate, cu excepția infertilității tranzitorii și complet reversibile observate la masculii de șobolan în asociere cu tratamentul cu migalastat. Infertilitatea asociată cu tratamentul cu migalastat a fost raportată la expuneri relevante din punct de vedere clinic. Reversibilitatea completă a fost observată după 4 săptămâni de la întreruperea administrării dozei. Rezultate similare au fost observate preclinic și în urma tratamentului cu alte iminozaharuri. În studiul privind toxicitatea embrio-fetală la iepuri s-au observat evenimente care au inclus decesul embrio-fetal, scăderea greutății fetale medii, osificare întârziată și o ușoară creștere a incidenței anomaliilor scheletice minore, doar la doze asociate cu toxicitatea maternă. Într-un studiu de carcinogenicitate la șobolani, cu durata de 104 săptămâni, s-a constatat o creștere a incidenței adenoamelor insulare pancreatice la masculi, la o doză de 19 ori mai mare decât nivelul expunerii (ASC) la doza eficace din punct de vedere clinic. Este vorba despre o tumoare spontană frecventă la masculii 40 de șobolan hrăniți ad libitum. În lipsa unor constatări similare la femele, în bateria de teste de genotoxicitate sau în studiul de carcinogenicitate cu șoareci Tg.rasH2, și în lipsa leziunilor pancreatice preneoplazice la rozătoare sau la maimuțe, nu se consideră că această observație referitoare la masculii de șobolan are legătură cu tratamentul și nu se cunoaște relevanța sa pentru om. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Conținutul capsulei Amidon pregelatinizat (porumb) Stearat de magneziu Învelișul capsulei Gelatină Dioxid de titan (E171) Indigotină (E132) Cerneală pentru inscripționare Șelac Oxid negru de fier Hidroxid de potasiu 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale pentru păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Blister din PVC / PCTFE / PVC/aluminiu. Mărime a ambalajului de 14 capsule. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 41 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Amicus Therapeutics Europe Limited Block 1, Blanchardstown Corporate Park Ballycoolin Road Blanchardstown, Dublin D15 AKK1 Irlanda Tel.: +353 (0) 1 588 0836 Fax: +353 (0) 1 588 6851 e-mail: info@amicusrx.co.uk 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/15/1082/001 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 26 mai 2016 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 11 februarie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 42 ANEXA II A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 43 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk, Co. Louth A91 P9KD Irlanda B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și în orice actualizări ulterioare ale acesteia publicate pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și în orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 44 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 45 A. ETICHETAREA 46 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Galafold 123 mg capsule migalastat 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conține clorhidrat de migalastat, echivalentul a 123 mg migalastat. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL capsule 14 capsule 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A nu se consuma alimente sau cafeină cu cel puțin 2 ore înainte și 2 ore după ce luați medicamentul, pentru a exista o perioadă minimă de 4 ore de repaus alimentar. A se lua la aceeași oră în fiecare zi. Înghițiți capsula întreagă. Nu tăiați, nu sfărâmați și nu mestecați capsula. A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. Luați capsula de Galafold o dată la două zile și înlăturați cercul perforat de pe manșonul blisterului în zilele în care nu luați Galafold. 47 Cum se scoate o capsulă din ambalaj 1. Apăsați și continuaţi să țineți presat clapeta mov, și SCOATEȚI blisterul prin partea dreapta (Figura 1). Depliaţi blisterul. 2. Întoarceți blisterul, cu partea din spate a blisterului spre dumneavoastră. ÎNDOIȚI blisterul (Figura 2) pentru a facilita ridicarea perforațiilor. 3. ÎNLĂTURAȚI cartonul oval perforat (Figura 3). 4. Întoarceți blisterul, cu partea din față a blisterului spre dumneavoastră. Împingeți capsula afară (Figura 4). Pentru a accesa prospectul, scanați codul. Cod QR ce urmează a fi introdus + www.galafoldsmpc.co.uk 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și la îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Amicus Therapeutics Europe Limited Block 1, Blanchardstown Corporate Park Ballycoolin Road Blanchardstown, Dublin D15 AKK1 Irlanda 48 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/15/1082/001 13. SERIA DE FABRICAȚIE<, CODURILE DONAȚIEI ȘI MEDICAMENTULUI> Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE galafold 123 mg capsule 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 49 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL INTERMEDIAR MANȘON BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Galafold 123 mg capsule migalastat 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Amicus Therapeutics Europe Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII Pentru instrucțiuni suplimentare, vezi prospectul. Înlăturați cercurile perforate în zilele în care nu luați Galafold. Galafold trebuie luat o dată la două zile. Data de începere: 50 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL INTERMEDIAR BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 3. DATA DE EXPIRARE 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 51 B. PROSPECTUL 52 Prospect: Informații pentru pacient Galafold 123 mg capsule migalastat Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. - - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest lucru este valabil pentru orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Galafold și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Galafold 3. Cum să luați Galafold 4. Reacții adverse posibile 5. Cum se păstrează Galafold 6. Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Galafold și pentru ce se utilizează Galafold conține substanța activă migalastat. Acest medicament se utilizează pentru tratamentul de lungă durată al bolii Fabry la adulți și adolescenți în vârstă de cel puțin 12 ani care prezintă anumite mutații (modificări) genetice. Boala Fabry este cauzată de lipsa unei enzime, numită alfa-galactozidază A (α-Gal A), sau de un defect al acesteia. În funcție de tipul mutației (modificării) în gena care produce α-Gal A, enzima nu acționează corespunzător sau lipsește cu desăvârșire. Defectul cauzat de această enzimă duce la depozite anormale ale unei substanțe grase, cunoscute sub numele de globotriaozilceramidă (GL-3), în rinichi, inimă și în alte organe, ceea ce determină simptomele bolii Fabry. Acest medicament acționează prin stabilizarea enzimei pe care organismul dumneavoastră o produce în mod natural, astfel încât aceasta să poată acționa mai bine pentru a reduce cantitatea de GL-3 care s-a acumulat în celulele și țesuturile dumneavoastră. 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Galafold Nu luați Galafold • dacă sunteți alergic la migalastat sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6) Atenționări și precauții Capsulele de 123 mg migalastat nu se vor administra copiilor (≥ 12 ani) cu o greutate sub 45 kg. Înainte să luați Galafold adresați-vă medicului dumneavoastră dacă vă aflați sub terapie de substituție enzimatică. 53 Nu trebuie să luați Galafold dacă vi se administrează și terapie de substituție enzimatică. Pe perioada în care luați Galafold, medicul dumneavoastră va monitoriza o dată la 6 luni afecțiunea pe care o aveți, precum și dacă medicamentul are efect. În cazul în care afecțiunea se agravează, este posibil ca medicul dumneavoastră să facă o evaluare suplimentară sau să întrerupă tratamentul cu Galafold. Discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a urma tratamentul cu Galafold dacă aveți funcție a rinichilor redusă sever, deoarece Galafold nu este recomandat pentru pacienții cu insuficiență renală severă (rată de filtrare glomerulară sub 30 mL/min/1,73m2). Copii Copii < 12 ani Acest medicament nu a fost studiat la copii cu vârsta sub 12 ani; prin urmare, siguranța și eficacitatea la această grupă de vârstă nu au fost stabilite. Galafold împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă luați, ați luat recent sau este posibil să luați orice alte medicamente. Aceasta include medicamentele obținute fără prescripție medicală, inclusiv suplimentele și medicamentele pe bază de plante medicinale. În special, spuneți medicului dumneavoastră dacă luați medicamente sau suplimente care conțin cafeină, deoarece aceste medicamente pot afecta modul în care funcționează Galafold dacă este luat într-o perioadă de repaus alimentar. Este necesar să cunoașteți medicamentele pe care le luați. Păstrați o listă a acestora și arătați-o medicului dumneavoastră și farmacistului de fiecare dată când primiți un medicament nou. Sarcina, alăptarea și fertilitatea Sarcina Experiența privind utilizarea acestui medicament la femeile gravide este foarte limitată. Tratamentul cu Galafold nu este recomandat în timpul sarcinii. Dacă sunteți gravidă, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Femeile care pot rămâne gravide trebuie să folosească o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului cu Galafold. Alăptarea Dacă alăptați, nu luați acest medicament înainte de a discuta cu medicul dumneavoastră, cu farmacistul sau cu asistenta medicală. Nu se știe încă dacă acest medicament trece în laptele uman. Medicul dumneavoastră va hotărî dacă trebuie să opriți alăptarea sau dacă trebuie să întrerupeți temporar administrarea medicamentului, luând în considerare beneficiile alăptării pentru sugar și beneficiile Galafold pentru mamă. Fertilitatea la bărbați Nu se știe încă dacă acest medicament afectează fertilitatea la bărbați. Nu s-au studiat efectele Galafold asupra fertilității la om. Fertilitatea la femei Nu se știe încă dacă acest medicament afectează fertilitatea la femei. Dacă intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale pentru recomandări. 54 Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Este puțin probabil ca acest medicament să vă afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 3. Cum să luați Galafold Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală. Discutați cu medicul dumneavoastră, cu farmacistul sau cu asistenta medicală dacă nu sunteți sigur. Luați câte o capsulă o dată la două zile, la aceeași oră. Nu luați Galafold în două zile consecutive. Nu consumați alimente sau cafeină cu cel puțin 2 ore înainte și 2 ore după ce luați medicamentul. Această perioadă de repaus alimentar de minim 4 ore în jurul administrării medicamentului este necesară pentru a permite ca medicamentul să se absoarbă complet. În această perioadă de repaus alimentar de 4 ore se pot consuma apă (plată, cu aromă, îndulcită), sucuri de fructe fără pulpă și, inclusiv băuturi carbogazoase fără cafeină. Înghițiți capsula întreagă. Nu tăiați, nu sfărâmați și nu mestecați capsula. Figura A Figura B – Cutia deschisă Pasul 1: Înlăturați sigiliul adeziv care protejează capacul cutiei. Ridicați capacul cutiei dumneavoastră de Galafold (vezi Figura A). Pasul 2: Apăsați și, continuaţi să ţineţi presat cu degetul mare clapeta mov din partea stângă a cutiei (vezi Figura B), continuați cu Pasul 3. 55 Figura C Figura D – Fața blisterului Pasul 3: Acum APUCAȚI clapeta din partea dreaptă, pe care scrie „SCOATEȚI PE AICI” și scoateți blisterul pliat (vezi Figura C). Pasul 4: Depliaţi blisterul (vezi Figura D). Administrarea capsulei de Galafold: Un blister cu Galafold = 14 capsule = 28 de zile de tratament cu Galafold și 14 cercuri albe din carton. Cercurile albe din carton au rolul de a vă reaminti că trebuie să luați GALAFOLD o dată la două zile. Săgeata indică pacientului să înceapă următoarele 2 săptămâni de tratament. Figura E – Fața blisterului Figura F – Fața blisterului Pasul 5: În prima zi în care luați medicamentul dintr-un blister nou, scrieți data pe blister (vezi Figura F). 56 Figura G – Spatele blisterului Figura H – Spatele blisterului Figura I – Fața blisterului Pasul 6: ÎNTOARCEȚI blisterul CEALALTĂ PARTE, cu partea din spate a blisterului spre dumneavoastră. LOCALIZAȚI capsula care urmează a fi scoasă din blister. ÎNDOIȚI blisterul după cum este arătat (vezi Figura G). Notă: Îndoirea blisterului facilitează ridicarea cartonului oval perforat. Pasul 7: ÎNLĂTURAȚI cartonul oval perforat (vezi Figura H). Notă: După înlăturarea cartonului, este posibil să fie prezentă pe blister căptușeala albă a foliei, ceea ce este în regulă. Pasul 8: ÎNTOARCEȚI blisterul CEALALTĂ PARTE, cu partea din față a blisterului spre dumneavoastră. ÎMPINGEȚI capsula afară (vezi Figura I). 57 Figura J – Fața blisterului Pasul 9: În ziua următoare, treceți la cercul alb perforat din carton din rândul de sus, marcat Ziua 2. Apăsați pe cercul alb din carton, înlăturându-l (vezi Figura J). Notă: Înlăturarea acestui cerc alb vă va ajuta să vă amintiți în ce zi nu trebuie să luați medicamentul. Luați 1 capsulă de Galafold o dată la două zile. Închideți ambalajul și depozitați-l după fiecare utilizare. După Ziua 2, treceți la Ziua 3 de pe blister. Alternați zilnic între luarea unei capsule și înlăturarea cercurilor albe perforate din carton, până ajungeți la ziua 28 inclusiv. Figura K – Fața blisterului desfăcut. Dacă luați mai mult Galafold decât trebuie Dacă luați mai multe capsule decât trebuie, va trebui să întrerupeți administrarea medicamentului și să vă adresați medicului dumneavoastră. Este posibil să vă doară capul și să vă simțiți amețit. Dacă uitați să luați Galafold Dacă uitați să vă luați capsula la ora obișnuită, dar vă amintiți mai târziu, puteți lua capsula numai dacă vă aflați în intervalul de 12 ore de la ora obișnuită de administrare. Dacă au trecut mai mult de 12 ore, trebuie să reluați administrarea Galafold în următoarea zi și la următoarea oră de administrare planificată, conform schemei de administrare o dată la două zile. Nu luați două capsule pentru a compensa doza uitată. Dacă încetați să luați Galafold Nu întrerupeți tratamentul cu acest medicament fără să discutați cu medicul dumneavoastră. 58 Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Foarte frecvente: pot afecta mai mult de 1 persoană din 10 • Dureri de cap Frecvente: pot afecta până la 1 persoană din 10 • Palpitații (senzație de galop al inimii) • Senzație de rotire (vertij) • Diaree • Senzație de rău (greață) • Dureri de stomac • Constipație • Gură uscată • Necesitate bruscă de a elimina materii fecale Indigestie (dispepsie) • • Oboseală Raportarea reacții adverse • Concentrații crescute ale creatinfosfokinazei la analizele de sânge • Creștere în greutate • Spasme musculare • Dureri musculare (mialgie) • Rigiditate și durere a gâtului (torticolis) • Furnicături în extremități (parestezie) • Amețeli • Simț sau senzație tactilă redusă (hipoestezie) • Depresie • Proteine în urină (proteinurie) • Scurtare a respirației (dispnee) • Sângerări nazale (epistaxis) • Erupții pe piele • Mâncărime persistentă (prurit) • Durere Dacă aveți orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest lucru este valabil în cazul oricăror posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacții adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa Ⅴ. Raportând reacții adverse puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Galafold Nu lăsați acest medicament la vederea și la îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și pe blister după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură pentru păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 59 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Galafold - - Substanța activă este migalastat. Fiecare capsulă conține clorhidrat de migalastat, echivalentul a 123 mg migalastat Celelalte componente sunt: Conținutul capsulei: Amidon pregelatinizat (porumb) și stearat de magneziu Capsula: Gelatină, dioxid de titan (E171) și indigotină (E132) Cerneală pentru inscripționare: Șelac, oxid negru de fier și hidroxid de potasiu Cum arată Galafold și conținutul ambalajului Capsule opace, de culoare albastră și albă, de mărimea 2 (6,4x18,0 mm), marcate cu „A1001” cu cerneală de culoare neagră, care conțin o pulbere albă spre maro deschis. Galafold este disponibil într-un ambalaj blister care conține 14 capsule. Deținătorul autorizației de punere pe piață Amicus Therapeutics Europe Limited Block 1, Blanchardstown Corporate Park Ballycoolin Road Blanchardstown, Dublin D15 AKK1 Irlanda Tel.: +353 (0) 1 588 0836 Fax: +353 (0) 1 588 6851 e-mail: info@amicusrx.co.uk Fabricantul Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk, Co. Louth A91 P9KD Irlanda Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață (dacă nu puteți contacta reprezentanța dumneavoastră Amicus la telefon, vă rugăm să o contactați la adresa de e-mail menționată mai jos): België/Belgique/Belgien Amicus Therapeutics Europe Limited Tél/Tel: (+32) 0800 89172 e-mail: MedInfo@amicusrx.com България Amicus Therapeutics Europe Limited Teл.: (+359) 00800 111 3214 имейл: MedInfo@amicusrx.com Česká republika Amicus Therapeutics Europe Limited Tel.: (+420) 800 142 207 e-mail: MedInfo@amicusrx.com Lietuva Amicus Therapeutics Europe Limited Tel: (+370) 8800 33167 El. paštas: MedInfo@amicusrx.com Luxembourg/Luxemburg Amicus Therapeutics Europe Limited Tél/Tel: (+352) 800 27003 e-mail: MedInfo@amicusrx.com Magyarország Amicus Therapeutics Europe Limited Tel.: (+36) 06 800 21202 e-mail: MedInfo@amicusrx.com 60 Danmark Amicus Therapeutics Europe Limited Tlf.: (+45) 80 253 262 e-mail: MedInfo@amicusrx.com Malta Amicus Therapeutics Europe Limited Tel: (+356) 800 62674 e-mail: MedInfo@amicusrx.com Deutschland Amicus Therapeutics GmbH Tel: (+49) 0800 000 2038 E-Mail: MedInfo@amicusrx.com Eesti Amicus Therapeutics Europe Limited Tel: (+372) 800 0111 911 e-post: MedInfo@amicusrx.com Ελλάδα Amicus Therapeutics Europe Limited Τηλ: (+30) 00800 126 169 e-mail: MedInfo@amicusrx.com España Amicus Therapeutics S.L.U. Tel: (+34) 900 941 616 e-mail: MedInfo@amicusrx.com France Amicus Therapeutics SAS Tél: (+33) 0 800 906 788 e-mail: MedInfo@amicusrx.com Hrvatska Amicus Therapeutics Europe Limited Tel: (+385) 0800 222 452 e-pošta: MedInfo@amicusrx.com Ireland Amicus Therapeutics Europe Limited Tel: (+353) 1800 936 230 e-mail: MedInfo@amicusrx.com Ísland Amicus Therapeutics Europe Limited Sími: (+354) 800 7634 Netfang: MedInfo@amicusrx.com Italia Amicus Therapeutics S.r.l. Tel: (+39) 800 795 572 e-mail: MedInfo@amicusrx.com Nederland Amicus Therapeutics BV Tel: (+31) 0800 022 8399 e-mail: MedInfo@amicusrx.com Norge Amicus Therapeutics Europe Limited Tlf: (+47) 800 13837 e-post: MedInfo@amicusrx.com Österreich Amicus Therapeutics Europe Limited Tel: (+43) 0800 909 639 E-Mail: MedInfo@amicusrx.com Polska Amicus Therapeutics Europe Limited Tel.: (+48) 0080 012 15475 e-mail: MedInfo@amicusrx.com Portugal Amicus Therapeutics Europe Limited Tel: (+351) 800 812 531 e-mail: MedInfo@amicusrx.com România Amicus Therapeutics Europe Limited Tel.: (+40) 0808 034 288 e-mail: MedInfo@amicusrx.com Slovenija Amicus Therapeutics Europe Limited Tel.: (+386) 0800 81794 e-pošta: MedInfo@amicusrx.com Slovenská republika Amicus Therapeutics Europe Limited Tel: (+421) 0800 002 437 e-mail: MedInfo@amicusrx.com Suomi/Finland Amicus Therapeutics Europe Limited Puh/Tel: (+358) 0800 917 780 sähköposti/e-mail: MedInfo@amicusrx.com 61 Κύπρος Amicus Therapeutics Europe Limited Τηλ: (+357) 800 97595 e-mail: MedInfo@amicusrx.com Latvija Amicus Therapeutics Europe Limited Tel: (+371) 800 05391 e-pasts: MedInfo@amicusrx.com Acest prospect a fost revizuit în Sverige Amicus Therapeutics Europe Limited Tfn: (+46) 020 795 493 e-post: MedInfo@amicusrx.com United Kingdom (Northern Ireland) Amicus Therapeutics, UK Limited Tel: (+44) 08 0823 46864 e-mail: MedInfo@amicusrx.com Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu. Există, de asemenea, linkuri către alte site-uri despre boli rare și tratamente. 62