ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ONIVYDE pegylated liposomal 4,3 mg/ml concentrat pentru dispersie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un flacon de 10 ml de concentrat conține 43 mg de irinotecan anhidru bază liberă (sub formă de sare de sucrosofat în formulă lipozomală pegilată). Un ml de concentrat conține 4,3 mg irinotecan anhidru bază liberă (sub formă de sare de sucrosofat în formulă lipozomală pegilată). Excipient cu efect cunoscut Un ml de concentrat conține sodiu 0,144 mmol (3,31 mg). Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru dispersie perfuzabilă. Dispersie lipozomală izotonică opacă, de culoare albă până la slab gălbuie. Concentratul are un pH de 7,2 și o osmolalitate de 295 mOsm/kg. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice ONIVYDE pegylated liposomal este indicat: - în asociere cu oxaliplatin, 5-fluorouracil (5-FU) și leucovorin (LV), pentru tratamentul de primă linie al adenocarcinomului pancreatic metastazat, la pacienții adulți - în asociere cu 5-FU și LV, pentru tratamentul adenocarcinomului pancreatic metastazat, la pacienți adulți la care afecțiunea a progresat sub tratament pe bază de gemcitabină. 4.2 Doze și mod de administrare ONIVYDE pegylated liposomal trebuie prescris și administrat pacienților numai de personal medical cu experiență în utilizarea tratamentelor anti-neoplazice. ONIVYDE pegylated liposomal nu este echivalent cu formulele de irinotecan non-lipozomal și nu trebuie înlocuite. Doze ONIVYDE pegylated liposomal nu trebuie administrat în monoterapie și administrarea trebuie continuată până la progresia bolii sau până când tratamentul nu mai este tolerat de către pacient. ONIVYDE pegylated liposomal în asociere cu oxaliplatin, 5-fluorouracil și leucovorin: ONIVYDE pegylated liposomal, oxaliplatin, LV și 5-FU trebuie administrate secvențial. Doza recomandată de ONIVYDE pegylated liposomal este de 50 mg/m² administrată intravenos pe parcursul a 90 de minute, urmată de doza de oxaliplatin 60 mg/m² administrată intravenos pe parcursul a 120 de minute, urmată de doza de LV 400 mg/m² administrată intravenos pe parcursul a 30 de minute, urmată de doza de 5-FU 2400 mg/m² administrată intravenos pe parcursul a 46 de ore. Acest regim trebuie administrat la interval de 2 săptămâni. 2 Administrarea de oxaliplatin poate fi întreruptă dacă nu este bine tolerat și tratamentul cu ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV poate fi continuat. Doza de inițiere recomandată pentru ONIVYDE pegylated liposomal la pacienții cunoscuți a fi homozigoți pentru alela UGT1A1*28 este neschimbată și rămâne 50 mg/m², administrată intravenos pe parcursul a 90 de minute (vezi pct. 5.1 și 5.2). ONIVYDE pegylated liposomal în asociere cu 5-fluorouracil și leucovorin: ONIVYDE pegylated liposomal, leucovorin și 5-fluorouracil trebuie administrate secvențial. Doza recomandată și regimul de ONIVYDE pegylated liposomal este de 70 mg/m2 administrată intravenos pe parcursul a 90 de minute, urmată de doza de LV 400 mg/m2 administrată intravenos pe parcursul a 30 minute, urmată de doza de 5-FU 2400 mg/m2 administrată intravenos pe parcursul a 46 de ore, la interval de 2 săptămâni. La persoanele cunoscute a fi homozigote pentru alela UGT1A1*28, trebuie luată în considerare o doză inițială redusă de ONIVYDE pegylated liposomal de 50 mg/ m2 (vezi pct. 4.8 și 5.1). În cazul în care este bine tolerat în ciclurile ulterioare poate fi luată în considerare o creștere a dozei de ONIVYDE pegylated liposomal la 70 mg/m2 . Premedicație Se recomandă ca pacienții să utilizeze o premedicație cu doze standard de dexametazonă (sau un corticosteroid echivalent) împreună cu un antagonist 5-HT3 (sau alt antiemetic) cu cel puțin 30 de minute înainte de perfuzia cu ONIVYDE pegylated liposomal. Ajustarea dozelor Toate modificările de doze trebuie să se bazeze pe cea mai severă toxicitate precedentă. Dozele de LV nu necesită ajustare. ONIVYDE pegylated liposomal în asociere cu oxaliplatin, 5-fluorouracil și leucovorin: Tabelul 1: Modificări recomandate ale dozelor pentru ONIVYDE pegylated liposomal + oxaliplatin/5-FU/LV Grad toxicitate (valoare) după NCI CTCAE † Toxicitate hematologică Ajustare ONIVYDE pegylated liposomal/Oxaliplatin/5-FU Neutropenie Nu trebuie început un ciclu nou de tratament până când numărul absolut de neutrofile nu este ≥ 2000/mm3(2x109/l) Prima apariție A doua apariție A treia apariție Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal la 80% din doza inițială Se reduce doza de oxaliplatin și de 5-FU cu 20% Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal cu 65% din doza inițială Se reduce doza de oxaliplatin și de 5-FU cu încă 15% Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal cu 50% din doza initială Se reduce doza de oxaliplatin și de 5-FU cu încă 15% Se întrerupe tratamentul A patra apariție Nu trebuie început un ciclu nou de tratament până când numărul absolut de trombocite nu este ≥ 100000/mm3 (100x109/l). Gradul 3 sau Gradul 4 (< 1000 celule/mm3) sau febră neutropenică Trombocitopenie Leucopenie 3 Grad toxicitate (valoare) după NCI CTCAE † Ajustare ONIVYDE pegylated liposomal/Oxaliplatin/5-FU Modificarea dozelor pentru leucopenie și trombocitopenie se bazează pe gradul de toxicitate NCI CTCAE și este similară cu cea recomandată pentru neutropenie, descrisă mai sus. Toxicitate non-hematologică* Diaree Gradul 2 Nu trebuie început un ciclu nou de tratament până când diareea nu se remite cel puțin la gradul 1 (cu 2-3 scaune/zi mai multe decât înainte de tratament). Nu trebuie început un ciclu nou de tratament până când diareea nu se remite cel puțin la gradul 1 (cu 2-3 scaune/zi mai multe decât înainte de tratament). Prima apariție Gradul 3 sau 4 A doua apariție Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal cu 80% din doza inițială Se reduce doza de oxaliplatin și de 5-FU cu 20% Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal cu 65% din doza inițială Se reduce doza de oxaliplatin și de 5-FU cu încă 15% Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal cu 50% din doza inițială Se reduce doza de oxaliplatin și de 5-FU cu încă 15% Se întrerupe tratamentul Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal cu 80% din doza inițială Se reduce doza de oxaliplatin și de 5-FU cu 20% Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal cu 65% din doza inițială Se reduce doza de oxaliplatin și de 5-FU cu încă 15% Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal cu 50% din doza inițială Se reduce doza de oxaliplatin și de 5-FU cu încă 15% Se întrerupe tratamentul A treia apariție A patra apariție Prima apariție A doua apariție A treia apariție A patra apariție Se reduce doza doar dacă greața și vărsăturile apar chiar și cu terapie antiemetică optimă Prima apariție Se întrerupe tratamentul Prima apariție Se întrerupe tratamentul Toate celelalte toxicități* Gradul 3 sau 4 Grad ≥ 3 greață și vărsături Sindromul mână - picior: Gradul 3 sau 4 Toxicitate neurocerebeloasă de orice grad sau ≥ Toxicitate cardiacă de grad 2 Reacție anafilactică Prima apariție Se întrerupe tratamentul Boală pulmonară interstițială Prima apariție Se întrerupe tratamentul 4 Ajustare ONIVYDE pegylated liposomal/Oxaliplatin/5-FU Grad toxicitate (valoare) după NCI CTCAE † * Sunt excluse astenia și anorexia; † NCI CTCAE = Criteriile de terminologie comună ale Institutului Național al Cancerului pentru reacțiile adverse, versiunea curentă La pacienții homozigoți pentru alela UGT1A1*28 trebuie să se inițieze tratamentul cu ONIVYDE pegylated liposomal în aceeași doză și trebuie să se aplice aceleași cerințe de reducere a dozei. ONIVYDE pegylated liposomal în asociere cu 5-fluorouracil și leucovorin: În cazul pacienților care încep tratamentul cu doza de ONIVYDE pegylated liposomal 50 mg/m2 și la care doza nu este crescută la 70 mg/m2, prima reducere de doză recomandată este la 43 mg/m2 și cea de a doua reducere a dozei este la 35 mg/m2. Pacienții care necesită o reducere și mai mare a dozei, trebuie să întrerupă tratamentul. Pacienții cunoscuți a fi homozigoți pentru alela UGT1A1*28 și fără toxicitate medicamentoasă în timpul primului ciclu terapeutic (doză redusă de 50 mg/m2) pot beneficia de creșterea dozei de ONIVYDE pegylated liposomal la o doză totală de 70 mg/m2 pe parcursul ciclurilor ulterioare, în funcție de toleranța individuală a fiecărui pacient. Tabelul 2: Modificări recomandate ale dozelor pentru ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV pentru toxicitate de gradul 3-4 pentru pacienții non-homozigoți pentru UGT1A1*28 Grad toxicitate (valoare) după NCI CTCAE1 Ajustare ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU (pentru pacienții non-homozigoți pentru UGT1A1*28) Toxicitate hematologică Neutropenie Nu trebuie început un ciclu nou de tratament până când numărul absolut de neutrofile nu este ≥ 1500 celule/mm3 Gradul 3 sau Gradul 4 (< 1000 celule/mm3) sau febră neutropenică Prima apariție A doua apariție A treia apariție Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal la 50 mg/m2 Se reduce doza de 5-FU cu 25% (1800 mg/m2). Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal la 43 mg/m2 Se reduce doza de 5-FU cu încă 25% (1350 mg/m2). Se întrerupe tratamentul Trombocitopenie Leucopenie Nu trebuie început un ciclu nou de tratament până când numărul absolut de trombocite nu este ≥ 100000 trombocite/mm3 Modificarea dozelor pentru leucopenie și trombocitopenie se bazează pe gradul de toxicitate NCI CTCAE și este similară cu cea recomandată pentru neutropenie, descrisă mai sus. Toxicitate non-hematologică2 Diaree Nu trebuie început un ciclu nou de tratament până când diareea nu se remite cel puțin la gradul 1 (cu 2-3 scaune/zi mai multe decât înainte de tratament). 5 Grad toxicitate (valoare) după NCI CTCAE1 Ajustare ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU (pentru pacienții non-homozigoți pentru UGT1A1*28) Gradul 2 Gradul 3 sau 4 Nu trebuie început un ciclu nou de tratament până când diareea nu se remite cel puțin la gradul 1 (cu 2-3 scaune/zi mai multe decât înainte de tratament). Prima apariție A doua apariție A treia apariție Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal la 50 mg/m2 Se reduce doza de 5-FU cu 25% (1800 mg/m2) Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal la 43 mg/m2 Se reduce doza de 5-FU cu încă 25% (1350 mg/m2) Se întrerupe tratamentul Greață/vărsături Nu trebuie început un ciclu nou de tratament până când greața/vărsăturile nu se remit cel puțin la gradul 1 sau la stadiul de referință. Grad 3 sau 4 (în pofida tratamentului antiemetic) Prima apariție A doua apariție A treia apariție Se optimizează tratamentul antiemetic Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal la 50 mg/m2 Se optimizează tratamentul antiemetic Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal la 43 mg/m2 Se întrerupe tratamentul Toxicitate hepatică, renală, respiratorie sau de altă natură2 Gradul 3 sau 4 Nu trebuie început un ciclu nou de tratament până când reacția adversă nu se remite cel puțin la gradul 1 Prima apariție A doua apariție A treia apariție Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal la 50 mg/m2 Se reduce doza de 5-FU cu 25% (1800 mg/m2) Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal la 43 mg/m2 Se reduce doza de 5-FU cu încă 25% (1350 mg/m2) Se întrerupe tratamentul Reacție anafilactică Prima apariție Se întrerupe tratamentul Boală pulmonară interstițială 1 Prima apariție Se întrerupe tratamentul NCI CTCAE = Criteriile de terminologie comună ale Institutului Național al Cancerului pentru reacțiile adverse, versiunea curentă Sunt excluse astenia și anorexia; Astenia și anorexia de gradul 3 nu necesită ajustarea dozelor. 2 Tabelul 3: Modificări recomandate ale dozelor pentru ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV pentru toxicitate de gradul 3-4 pentru pacienții homozigoți pentru UGT1A1*28 Grad toxicitate (valoare) după NCI CTCAE1 Ajustare ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU (pentru pacienții homozigoți pentru UGT1A1*28) cu creștere3 anterioară la 70 mg/m2) 6 Nu trebuie început un ciclu nou de tratament până când reacția adversă nu se remite cel puțin la gradul 1 Reacții adverse2 Gradul 3 sau 4 Prima apariție A doua apariție Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal la 43 mg/m2 modificarea dozei 5-FU ca în tabelul 2 Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal la 35 mg/m2 modificarea dozei 5-FU ca în tabelul 2 A treia apariție Se întrerupe tratamentul Reacție anafilactică Prima apariție Se întrerupe tratamentul Boală pulmonară interstițială Prima apariție Se întrerupe tratamentul 1 2 3 NCI CTCAE = Criteriile de terminologie comună ale Institutului Național al Cancerului pentru reacțiile adverse, versiunea curentă Sunt excluse astenia și anorexia; astenia și anorexia de gradul 3 nu necesită ajustarea dozelor. În cazul creșterii dozei de ONIVYDE pegylated liposomal la 70 mg/m2, dacă este tolerată în ciclurile ulterioare, trebuie să se urmeze modificările recomandate ale dozei în Tabelul 2. Grupe speciale de pacienți Insuficiență hepatică Nu au fost realizate studii dedicate insuficienței hepatice cu ONIVYDE pegylated liposomal. Utilizarea ONIVYDE pegylated liposomal trebuie evitată la pacienții cu bilirubină > 2,0 mg/dl, sau cu aspartat aminotransferaza (AST) și alanin aminotransferaza (ALT) de > 2,5 ori mai mare decât limita superioară a normalului (LSN) sau > 5 ori LSN în cazul prezenței metastazelor hepatice (vezi pct. 4.4). Insuficiență renală Nu au fost realizate studii vizând insuficiența renală cu ONIVYDE pegylated liposomal. Nu este recomandată o ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară spre moderată (vezi pct. 4.4 și 5.2). Utilizarea ONIVYDE pegylated liposomal nu este recomandată la pacienții cu insuficiență renală severă (CLcr < 30 ml/min). Vârstnici Patruzeci și nouă la sută (49,6%) în studiul NAPOLI-3 și patruzeci și unu la sută (41%) în studiul NAPOLI-1 dintre pacienții tratați cu ONIVYDE pegylated liposomal au fost cu vârsta ≥ 65 de ani. Nu este recomandată o ajustare a dozei. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea ONIVYDE pegylated liposomal la copii și adolescenți cu vârsta ≤ 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile. Mod de administrare ONIVYDE pegylated liposomal se administrează intravenos. Concentratul trebuie diluat înainte de administrare și administrat sub forma unei perfuzii intravenoase unice cu o durată de 90 de minute. Pentru detalii suplimentare, vezi pct. 6.6. Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului ONIVYDE pegylated liposomal este un medicament citotoxic. La manipularea sau administrarea ONIVYDE pegylated liposomal este recomandată utilizarea mănușilor, ochelarilor și a echipamentului de protecție. Persoanele însărcinate nu trebuie să manipuleze ONIVYDE pegylated liposomal. 7 4.3 Contraindicații Antecedente de hipersensibilitate severă la irinotecan sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Alăptare-(vezi pct. 4.6). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Generalități ONIVYDE pegylated liposomal este o formulă lipozomală de irinotecan cu proprietăți farmacocinetice diferite în comparație cu irinotecanul non-lipozomal. Concentrația și formula dozei sunt diferite în comparație cu irinotecanul non-lipozomal. ONIVYDE pegylated liposomal nu este echivalent cu alte formule de irinotecan non-lipozomal și nu trebuie înlocuite. La numărul limitat de pacienți expuși în prealabil la irinotecan non-lipozomal, nu a fost demonstrat niciun beneficiul al ONIVYDE pegylated liposomal. Mielosupresie/neutropenie În timpul tratamentului cu ONIVYDE pegylated liposomal, se recomandă monitorizarea hemogramei complete. Pacienții trebuie atenționați cu privire la riscul de neutropenie și la semnificația febrei. Neutropenia febrilă (temperatura corpului > 38°C și număr de neutrofile ≤ 1000 celule/mm³) trebuie tratată de urgență în spital cu antibiotice cu spectru larg administrate intravenos. Au fost observate cazuri de sepsis cu febră neutropenică și șoc septic consecutiv cu evoluție letală la pacienții cu adenocarcinom pancreatic metastatic tratat cu ONIVYDE pegylated liposomal. La pacienții la care s-au înregistrat reacții hematologice severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.2). Pacienții cu insuficiență medulară severă nu trebuie tratați cu ONIVYDE pegylated liposomal. Antecedentele de iradiere abdominală cresc riscul apariției neutropeniei severe și neutropeniei febrile în urma tratamentului cu ONIVYDE pegylated liposomal. În cazul pacienților care au efectuat iradiere abdominală se recomandă monitorizarea atentă a hemogramei și utilizarea factorilor de creștere hematopoietici. O atenție deosebită trebuie manifestată la pacienții la care administrarea de ONIVYDE pegylated liposomal este însoțită de iradiere concomitentă. Pacienții cu deficit de glucuronidare a bilirubinei, cum sunt cei cu sindrom Gilbert, pot prezenta un risc crescut de mielosupresie în timpul tratamentului cu ONIVYDE pegylated liposomal. Efecte imunosupresoare și vaccinuri Administrarea vaccinurilor vii sau viu-atenuate la pacienții imunocompromiși prin tratament medicamentos chimioterapeutic, inclusiv cu ONIVYDE pegylated liposomal, poate provoca infecții severe sau letale; de aceea, administrarea de vaccinuri vii trebuie evitată. Pot fi administrate vaccinuri moarte sau inactivate; totuși, răspunsul la aceste vaccinuri poate fi diminuat. Interacțiuni cu inductori puternici ai izoenzimei CYP3A4 ONIVYDE pegylated liposomal nu trebuie administrat împreună cu inductori puternici ai izoenzimei CYP3A4 cum sunt anticonvulsivantele (fenitoină, fenobarbital sau carbamazepină), rifampicina, rifabutinul, sunătoarea, decât în cazul în care nu există alternative terapeutice. Doza inițială adecvată pentru pacienții aflați în tratament cu astfel de anticonvulsivante sau cu alți inductori puternici nu a fost definită. Trebuie luată în considerare substituirea acestora cu tratamente non-inductoare enzimatice cu cel puțin 2 săptămâni înainte de inițierea tratamentului cu ONIVYDE pegylated liposomal (vezi pct. 4.5). 8 Interacțiuni cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 sau cu inhibitori puternici ai UGT1A1 ONIVYDE pegylated liposomal nu trebuie administrat cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu suc de grapefruit, claritromicină, indinavir, itraconazol, lopinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazol). Administrarea inhibitorilor puternici ai izoenzimei CYP3A4 trebuie întreruptă cu cel puțin 1 săptămână înainte de începerea tratamentului cu ONIVYDE pegylated liposomal. ONIVYDE pegylated liposomal nu trebuie administrat împreună cu inhibitori puternici ai UGT1A (de exemplu atazanavir, gemfibrozil, indinavir) cu excepția cazului în care nu există alternative terapeutice. Diaree ONIVYDE pegylated liposomal poate cauza diaree severă, care poate pune viața în pericol. ONIVYDE pegylated liposomal nu trebuie administrat la pacienții cu obstrucție intestinală și boală inflamatorie intestinală cronică. Diareea poate apărea precoce (debut la mai puțin de 24 de ore de la începutul tratamentului cu ONIVYDE pegylated liposomal) sau tardiv (> 24 ore) (vezi pct. 4.8). La pacienții care manifestă diaree cu debut precoce sau simptome colinergice, trebuie luată în considerare administrarea de atropină profilactic sau terapeutic, dacă nu este contraindicat. Pacienții trebuie avertizați referitor la riscul apariției tardive a diareei, care poate fi invalidantă și, în rare ocazii, poate pune viața în pericol deoarece scaunele apoase persistente pot provoca deshidratare, dezechilibru hidroelectrolitic, colită, ulcerații gastrointestinale, infecții sau sepsis. Imediat după apariția primului scaun lichid, pacientul trebuie să înceapă să bea cantități mari de băuturi cu electroliți. Pacienții trebuie să aibă imediat la dispoziție loperamidă (sau tratament echivalent) pentru a începe tratamentul diareei tardive. Tratamentul cu loperamidă trebuie inițiat la apariția primului scaun slab închegat sau moale sau imediat după debutul scaunelor mai frecvente decât în mod normal (maximum 16 mg/zi). Loperamida trebuie administrată până când pacientul nu mai are scaune diareice cel puțin 12 ore. Pentru a evita diareea severă se recomandă evitarea tuturor produselor care conțin lactoză, menținerea hidratării și abordarea unei diete cu conținut redus de grăsimi. Dacă diareea persistă atunci când pacientul este sub tratament cu loperamidă mai mult de 24 de ore, trebuie luată în considerare adăugarea tratamentului antibiotic oral (de exemplu fluorochinolonă timp de 7 zile). Loperamida nu trebuie utilizată mai mult de 48 de ore consecutive din cauza riscului de ileus paralitic. Dacă diareea persistă mai mult de 48 de ore, se oprește administrarea de loperamidă, se monitorizează și se înlocuiesc lichidele și electroliții și se continuă suportul antibiotic până la remisia simptomelor însoțitoare. Un ciclu nou de tratament nu trebuie inițiat până la remisia diareei la ≤ Gradul 1 (cu 2-3 scaune/zi mai multe decât înainte de tratament). După diareea de gradul 3 sau 4, dozele ulterioare de ONIVYDE pegylated liposomal trebuie reduse (vezi pct. 4.2). Reacții colinergice Debutul precoce al diareei poate fi însoțit de simptome colinergice cum sunt rinită, salivație crescută, hiperemie, diaforeză, bradicardie, mioză și hiperperistaltism. În cazul simptomelor colinergice trebuie administrată atropină. Reacții de hipersensibilitate, inclusiv reacții acute legate de perfuzie La pacienții aflați sub tratament cu ONIVYDE pegylated liposomal au fost raportate reacții asociate cu perfuzia, constând în principal din eritem, urticarie, edem periorbital sau prurit. Reacțiile noi (toate de gradul 1 sau 2) au apărut în general precoce în timpul tratamentului cu ONIVYDE pegylated liposomal, numai la 2 din 10 pacienți remarcându-se reacții după a cincea doză. Pot apărea reacții de hipersensibilitate, inclusiv reacție acută la perfuzie, reacție anafilactică/anafilactoidă și angioedem. În cazul apariției reacțiilor de hipersensibilitate, tratamentul cu ONIVYDE pegylated liposomal trebuie întrerupt (vezi pct. 4.2). 9 Procedură Whipple anterioară Pacienții care au avut în antecedente o procedură Whipple prezintă un risc mai mare de infecții severe în urma tratamentului cu ONIVYDE pegylated liposomal în asociere cu 5-FU și leucovorin. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne de infecție. Tulburări vasculare ONIVYDE pegylated liposomal a fost asociat cu evenimente tromboembolice cum sunt embolia pulmonară, tromboza venoasă și tromboembolismul arterial. Trebuie obținut un istoric medical detaliat pentru identificarea pacienților cu factori de risc multipli în plus față de neoplasmul subiacent. Pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele de tromboembolism și instruiți să contacteze imediat medicul sau asistenta medicală dacă apar astfel de semne sau simptome. Toxicitate pulmonară S-au înregistrat reacții asemănătoare cu cele asociate bolii pulmonare interstițiale (BPI) ce au dus la deces la pacienții tratați cu irinotecan non-lipozomal. În studiul NAPOLI- 3, pneumonita a fost raportată la 0,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat ONIVYDE pegylated liposomal în asociere cu oxaliplatin și 5-FU/LV. Factorii de risc includ boală pulmonară pre-existentă, utilizarea unor medicamente pneumotoxice, a factorilor stimulatori ai coloniilor sau radioterapie în antecedente. Pacienții cu factori de risc trebuie monitorizați îndeaproape pentru a depista simptomele respiratorii, înaintea și în timpul tratamentului cu ONIVYDE pegylated liposomal. La un mic procent din pacienții înrolați într-un studiu clinic cu irinotecan s-a observat pe radiografia toracică un model reticulo-nodular. Dispneea nou apărută sau progresivă, tusea și febra trebuie să determine întreruperea tratamentului cu ONIVYDE pegylated liposomal. Tratamentul cu ONIVYDE pegylated liposomal trebuie întrerupt la pacienții cu diagnostic confirmat de BPI (vezi pct. 4.2). Insuficiență hepatică La pacienții cu hiperbilirubinemie s-au înregistrat concentrații crescute ale SN-38 totale (vezi pct. 5.2) și, de aceea, riscul de neutropenie este crescut. La pacienții cu bilirubină totală de 1,0-2,0 mg/dl, trebuie efectuată o monitorizare regulată a hemogramei complete. Trebuie acordată atenție pacienților cu insuficiență hepatică (bilirubină > 2 ori peste limita superioară a normalului [LSN]; transaminaze > 5 ori LSN). Este necesară o atenție sporită atunci când ONIVYDE pegylated liposomal este administrat în combinație cu alte medicamente hepatotoxice, în special la pacienți cu insuficiență hepatică preexistentă. Pacienți subponderali (indice de masă corporală < 18,5 kg/m2) În studiul NAPOLI-1, 5 din 8 pacienți subponderali au dezvoltat reacții adverse de gradul 3 sau 4, cel mai frecvent mielosupresie, în timp ce 7 din 8 pacienți au necesitat o modificare a dozei, de exemplu, întârzierea administrării, reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. O atenție deosebită trebuie manifestată la administrarea de ONIVYDE pegylated liposomal la pacienții cu indicele de masă corporală < 18,5 kg/m2. Excipienți Acest medicament conține sodiu 33,1 mg per flacon, echivalent cu 1,65% din aportul zilnic maxim de 2 g de sodiu recomandat de OMS la adult. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Informațiile referitoare la interacțiunea dintre ONIVYDE pegylated liposomal și alte medicamente sunt preluate din literatura de specialitate publicată referitoare la irinotecan nonlipozomal. 10 Interacțiuni care afectează utilizarea ONIVYDE pegylated liposomal Inductori puternici ai izoenzimei CYP3A4 La pacienții la care se administrează concomitent irinotecan non-lipozomal și medicamente anticonvulsivante cu efect inductor asupra izoenzimei CYP3A4 cum sunt fenitoina, fenobarbitalul sau carbamazepina s-a înregistrat o reducere semnificativă a expunerii la irinotecan (scădere a ASC cu 12% în cazul sunătorii, 57%-79% în cazul fenitoinei, fenobarbitalului sau carbamazepinei) și SN-38 (scădere a ASC cu 42% în cazul sunătorii, 36%-92% în cazul fenitoinei, fenobarbitalului sau carbamazepinei). Astfel, administrarea concomitentă a ONIVYDE pegylated liposomal cu inductori ai izoenzimei CYP3A4 poate reduce expunerea sistemică la ONIVYDE pegylated liposomal. Inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 și UGT1A1 Pacienții la care se administrează concomitent irinotecan non-lipozomal și ketoconazol, un inhibitor al 3A4 și UGT1A1, au o expunere crescută la SN-38 cu 109%. De aceea, administrarea concomitentă a ONIVYDE pegylated liposomal cu alți inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu suc de grapefruit, claritromicină, indinavir, itraconazol, lopinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazol) poate crește expunerea sistemică la ONIVYDE pegylated liposomal. Ca urmare a interacțiunii medicamentoase dintre irinotecanul non-lipozomal și ketoconazol, administrarea concomitentă a ONIVYDE pegylated liposomal cu alți inhibitori ai enzimei UGT1A1 (de exemplu atazanavir, gemfibrozil, indinavir, regorafenib) poate crește expunerea sistemică la ONIVYDE pegylated liposomal. Administrarea concomitentă a ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV nu alterează farmacocinetica ONIVYDE pegylated liposomal, pe baza analizei farmacocinetice a populației. Agenți antineoplazici (inclusiv flucitozina ca promedicament pentru 5-fluorouracil) Efectele adverse ale irinotecanului, cum ar fi mielosupresia, pot fi exacerbate de alți agenți antineoplazici având un profil similar de efecte adverse. Nu sunt cunoscute interacțiuni dintre ONIVYDE pegylated liposomal cu alte medicamente. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Femeile aflate în perioada fertilă/contracepția la bărbați și femei Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu ONIVYDE pegylated liposomal și timp de cel puțin 7 luni după întreruperea acestuia. Bărbații trebuie să utilizeze prezervativul în timpul tratamentului cu ONIVYDE pegylated liposomal și timp de 4 luni după încheierea lui. Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea ONIVYDE pegylated liposomal la femeile gravide. Atunci când este administrat la femei gravide, ONIVYDE pegylated liposomal poate fi dăunător fătului, având în vedere că irinotecanul s-a dovedit a fi embriotoxic și teratogenic la animale (vezi pct. 5.3). De aceea, pe baza rezultatelor obținute din studiile la animale și a mecanismului de acțiune a irinotecanului, ONIVYDE pegylated liposomal nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Dacă ONIVYDE pegylated liposomal este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului, pacienta trebuie informată în ceea ce privește potențialele pericole asupra fătului. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă ONIVYDE pegylated liposomal sau metaboliții acestuia sunt excretați în laptele uman. Din cauza potențialelor reacții adverse severe ale ONIVYDE pegylated liposomal la sugari, ONIVYDE pegylated liposomal este contraindicat în timpul alăptării- (vezi pct. 4.3). Pacientele nu trebuie să alăpteze decât după o lună după ultima doză. 11 Fertilitatea Nu există date privind efectul ONIVYDE pegylated liposomal asupra fertilității la om. La animale s-a demonstrat că irinotecanul non-lipozomal determină atrofii ale organelor reproducătoare la masculi și femele după administrarea unor doze zilnice multiple de irinotecan (vezi pct. 5.3). Înainte de a începe administrarea ONIVYDE pegylated liposomal, se poate lua în considerare consilierea pacienților cu privire la conservarea gameților. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje ONIVYDE pegylated liposomal are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În timpul tratamentului, pacienții trebuie să fie atenți atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță ONIVYDE pegylated liposomal în asociere cu oxaliplatin, 5-fluorouracil și leucovorin (NALIRIFOX): Următoarele reacții adverse, legate de administrarea de ONIVYDE pegylated liposomal, au fost raportate la 370 pacienți tratați în asociere cu oxaliplatin/5-FU/LV, care nu au utilizat anterior chimioterapie pentru adenocarcinomul pancreatic metastazat. Cele mai frecvente reacții adverse (incidență ≥20%) au fost diareea, greața, vărsăturile, scăderea apetitului alimentar, oboseala, astenia, neutropenia, scăderea numărului de neutrofile și anemia. Cele mai frecvente reacții adverse severe (≥5% Gradul 3 sau 4) au fost diareea, greața, vărsăturile, scăderea apetitului alimentar, oboseala, astenia, neutropenia, scăderea numărului de neutrofile, anemia și hipokalemia. Cele mai frecvente reacții adverse severe (≥2%) au fost diareea, greața, vărsăturile și deshidratarea. Reacțiile adverse observate la ONIVYDE pegylated liposomal care au dus la întreruperea tratamentului au apărut la 9,5 % dintre pacienți; cea mai frecventă reacție adversă ce a dus la întreruperea tratamentului a fost neutropenia. Reducerea dozelor de ONIVYDE pegylated liposomal cauzată de reacțiile adverse (indiferent de evaluarea cauzalității) s-a efectuat la 52,4% dintre pacienți; cele mai frecvente reacții adverse ce au necesitat reducerea dozelor (≥5%) au fost diareea, greața, neutropenia și scăderea numărului de neutrofile. Administrarea de ONIVYDE pegylated liposomal a fost întreruptă din cauza efectelor adverse (indiferent de evaluarea cauzalității) la 1,9% dintre pacienți; cele mai frecvente reacții adverse ce au necesitat întreruperea tratamentului au fost hipersensibilitatea și reacții legate de perfuzie și au apărut la 0,5% dintre pacienți. ONIVYDE pegylated liposomal în asociere cu 5-fluorouracil și leucovorin: Următoarele reacții adverse asociate cu administrarea ONIVYDE pegylated liposomal, au fost raportate la 264 pacienți cu adenocarcinom pancreatic metastazat, tratați după progresia bolii cu terapia de bază-gemcitabină. Cele mai frecvente reacții adverse (incidență ≥ 20%) la ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV au fost: diaree, greață, vărsături, scădere a apetitului alimentar, neutropenie, fatigabilitate, astenie, anemie, stomatită și febră. Cele mai frecvente reacții adverse severe (≥ 2%) la tratamentul cu ONIVYDE pegylated liposomal au fost diareea, vărsăturile, neutropenia febrilă, greața, febra, sepsisul, deshidratarea, șocul septic, pneumonia, insuficiența renală acută și trombocitopenia. Frecvența reacțiilor adverse ce au determinat întreruperea permanentă a tratamentului a fost de 11% în brațul de tratament ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV. Cele mai frecvent raportate reacții adverse ce au determinat întreruperea tratamentului au fost infecția și diareea în brațul de tratament ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU. 12 Listă tabelară a reacțiilor adverse Reacțiile adverse descrise în această secțiune sunt rezultate din datele studiilor și din experiența de după punerea pe piață a ONIVYDE pegylated liposomal. Reacțiile adverse ce pot apărea în timpul tratamentului cu ONIVYDE pegylated liposomal sunt rezumate mai jos și sunt prezentate conform clasificării pe aparate, sisteme și organe, în ordinea frecvenței (Tabelul 4). În cadrul fiecărei categorii de frecvență și a fiecărui sistem, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Categoriile de frecvență utilizate pentru reacțiile adverse sunt: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000)* și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul 4: Reacții adverse raportate la pacienții tratați cu ONIVYDE pegylated liposomal Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Frecvență* Infecții și Infestări În asociere cu oxaliplatin/5- FU/LV (în NAPOLI-3) În asociere cu 5-FU/LV (în NAPOLI-1 și în experiența după punerea pe piață) Șoc septic, sepsis, pneumonie, neutropenie febrilă, gastroenterită, candidoză orală Sepsis biliar Frecvente Sepsis, infecții ale tractului urinar, infecții cu Candida, rinofaringită Mai puțin frecvente Diverticulită, pneumonie, abces anal, infecții febrile, gastroenterită, infecții ale mucoasei, infecții fungice orale, infecții cu Clostridium difficile, conjunctivită, furuncul, herpes simplex, laringită, paradontită, erupție cutanată pustuloasă, sinuzită, infecții dentare, infecții micotice vulvo-vaginale Neoplasme benigne, maligne și nespecificate (inclusiv chisturi și polipi) Neutropenie, leucopenie, anemie, trombocitopenie Limfopenie Hipersensibilitate Reacție anafilactică/anafilactoidă, angioedem Hipokalemie, hipomagneziemie, deshidratare, apetit alimentar scăzut Hipoglicemie, hiponatremie, hipofosfatemie Mai puțin frecvente Edem peritumoral Tulburări hematologice și limfatice Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Anemie, neutropenie, trombocitopenie Neutropenie febrilă, leucopenie, limfopenie Pancitopenie, anemie hemolitică Tulburări ale sistemului imunitar Mai puțin frecvente Hipersensibilitate Cu frecvență necunoscută Tulburări metabolice și de nutriție Foarte frecvente Hipokalemie, apetit alimentar scăzut Deshidratare, hiponatremie, hipofosfatemie, hipomagneziemie, hipoalbuminemie, hipocalcemie Dezechilibru electrolitic, hipercalcemie, moarte celulară, hipocloremie, gută, hiperglicemie, hiperkalemie, deficit de iod, malnutriție Frecvente Mai puțin frecvente Tulburări psihice Frecvente Insomnie 13 Amețeli Sindrom colinergic, disgeuzie Hipotensiune arterială Embolism pulmonar, evenimente tromboembolice Dispnee, disfonie Hipoxie, Boală pulmonară interstițială (inclusiv pneumonită) Diaree, vărsături, greață, dureri abdominale, stomatită Colită, hemoroizi Esofagită, proctită Mai puțin frecvente Insomnie, stare de confuzie, depresie, nevroză Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Neuropatie periferică, disgeuzie, parestezie Tremor, neurotoxicitate, disestezie, sindrom colinergic, cefalee, amețeli Convulsii, hemoragie cerebrală, ischemie cerebrală, accident vascular ischemic, anosmie, ageuzie, tulburare de echilibru, hipersomnie, hipoestezie, dizabilitate intelectuală, letargie, tulburări de memorie, presincopă, sincopă, atac ischemic tranzitoriu Tulburări oculare Frecvente Mai puțin frecvente Vedere încețoșată Iritația ochilor, scădere a acuității vizuale Tulburări acustice și vestibulare Mai puțin frecvente Vertij Tulburări cardiace Frecvente Mai puțin frecvente Tulburări vasculare Frecvente Mai puțin frecvente Tahicardie Angină pectorală, infarct miocardic acut, palpitații Hipotensiune arterială, evenimente tromboembolice Hipertensiune arterială, senzație de răceală la nivelul extremităților, hematom, flebită Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Frecvente Mai puțin frecvente Embolism pulmonar, sughiț, disfonie, epistaxis Durere orofaringiană, tuse, hiperoxie, inflamație nazală, atelectazie, disfonie, pneumonită Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Diaree, greață, vărsături, dureri abdominale/disconfort, stomatită Colită, enterocolită, constipație, xerostomie, flatulență, distensie abdominală, dispepsie, reflux gastro-esofagian, hemoroizi, disfagie Toxicitate gastrointestinală, obstrucție duodenală, incontinență anală, ulcer aftos, disestezie orală, durere bucală, durere la nivelul limbii, fisură anală, cheilită angulară, dischezie, parestezie orală, carii dentare, eructație, tulburări gastrice, gastrită, tulburări gingivale, dureri gingivale, hematochezie, hiperestezie dentinară, ileus 14 paralitic, tumefiere a buzelor, ulcerații bucale, spasm esofagian, parodontopatie, hemoragie rectală Tulburări hepatobiliare Frecvente Mai puțin frecvente Hiperbilirubinemie Colangită, hepatită toxică, colestază, citoliză hepatică Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Alopecie Xerodermie, sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară, erupție cutanată tranzitorie, hiperpigmentarea pielii Prurit, hiperhidroză, epidermoliză buloasă, dermatită exfoliativă generalizată, eritem, toxicitate unghială, papule, peteșii, psoriazis, piele sensibilă, exfoliere cutanată, leziuni cutanate, telangiectazie, urticarie Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Frecvente Mai puțin frecvente Slăbiciune musculară, mialgii, spasme musculare Artralgii, dorsalgii, dureri osoase, dureri la nivelul extremităților, poliartrită Tulburări renale și ale căilor urinare Frecvente Mai puțin frecvente Afecțiuni renale acute Afectare renală, insuficiență renală, disurie, proteinurie Tulburări ale sistemului reproducător și sânului Mai puțin frecvente Uscăciune vaginală Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Astenie, inflamații ale mucoaselor Frecvente Febră, edem, frisoane Hipoalbuminemie Alopecie Prurit Urticarie, erupție cutanată tranzitorie, modificări ale culorii unghiilor Eritem Insuficiență renală acută Febră, edem periferic, inflamații ale mucoaselor, astenie Reacții adverse asociate cu perfuzia, edem Mai puțin frecvente Investigații diagnostice Foarte frecvente Frecvente Stare generală de rău, deteriorare generală a sănătății fizice, inflamație, sindrom de disfuncție multiplă de organe, simptome asemănătoare gripei, dureri toracice non-cardiace, dureri axilare, dureri toracice, hipotermie, durere, tumefiere facială, intoleranță la temperaturi, xeroză Scădere ponderală Creșteri ale valorilor transaminazelor (ALT și AST), creșteri ale valorilor fosfatazei alcaline, creșteri ale valorilor gama- Scădere ponderală Creșteri ale valorilor bilirubinei, creșteri ale valorilor transaminazelor (ALT și AST), raportul normalizat internațional crescut 15 Mai puțin frecvente glutamil transferazei, creșteri ale creatininemiei Raportul normalizat internațional crescut, scăderi ale valorilor proteinelor totale, scăderi ale clearance-ului renal al creatininei, prelungire a intervalului QT pe electrocardiogramă, creșteri ale numărului de monocite, creșteri ale valorilor troponinei I Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Frecvente Reacții adverse asociate perfuziei * Aparițiile rare nu pot fi estimate din studiul NAPOLI-1 din cauza dimensiunii reduse a eșantionului. Descrierea reacțiilor adverse selectate Mielosupresia ONIVYDE pegylated liposomal în asociere cu oxaliplatin, 5-fluorouracil și leucovorin: Evenimentele letale au fost neutropenia febrilă sau pancitopenia, fiecare apărând la 0,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat NALIRIFOX. ONIVYDE pegylated liposomal în asociere cu 5-fluorouracil și leucovorin: Mielosupresia (neutropenie/leucopenie, trombocitopenie și anemie) a fost mai frecvent întâlnită în brațul de tratament ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV în comparație cu brațul de control 5-FU/LV. Neutropenie/leucopenie ONIVYDE pegylated liposomal în asociere cu oxaliplatin, 5-fluorouracil și leucovorin: Leucopenia de gradul 3 sau 4 a apărut la 0,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat NALIRIFOX. În studiul NAPOLI-3, unde ONIVYDE pegylated liposomal plus oxaliplatin/5-FU/LV (NALIRIFOX) a fost comparat cu gemcitabină plus nab-paclitaxel (Gem+NabP), datele de siguranță au arătat o incidență mai mare a neutropeniei raportată în brațul cu Gem+NabP. Neutropenia de gradul 3 sau 4, scăderea numărului de neutrofile și neutropenia febrilă au apărut la 14,1%, 9,7% și respectiv 1,9% la pacienții cărora li s-a administrat NALIRIFOX. ONIVYDE pegylated liposomal în asociere cu 5-fluorouracil și leucovorin: Neutropenia/leucopenia a fost cea mai semnificativă reacție de toxicitate hematologică. Neutropenia de grad 3 sau mai mare a apărut mai frecvent la pacienții tratați cu ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV (27,4%) în comparație cu pacienții tratați cu 5-FU/LV (1,5%). Febra neutropenică/sepsisul au apărut mai frecvent în brațul cu tratament combinat ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV [la 4 pacienți (3,4%)] în comparație cu brațul de control 5-FU/LV [la 1 pacient (0,7%)]. Pentru neutropenia de gradul ≥ 3, timpul median până la declanșarea acesteia este de 23 (interval 8- 104) zile după prima doză de tratament cu ONIVYDE pegylated liposomal. 16 Trombocitopenie ONIVYDE pegylated liposomal în asociere cu oxaliplatin, 5-fluorouracil și leucovorin: Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 a apărut la 0,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat NALIRIFOX. ONIVYDE pegylated liposomal în asociere cu 5-fluorouracil și leucovorin: Trombocitopenia de gradul 3 sau mai mare a apărut la 2,6% dintre pacienții tratați cu ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV și la 0% dintre pacienții tratați cu 5-FU/LV. Anemia ONIVYDE pegylated liposomal în asociere cu oxaliplatin, 5-fluorouracil și leucovorin: Anemia de gradul 3 sau 4 a apărut la 7,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat NALIRIFOX. ONIVYDE pegylated liposomal în asociere cu 5-fluorouracil și leucovorin: Anemia de gradul 3 sau mai mare a apărut la 10,3% dintre pacienții tratați cu ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV și la 6,7% dintre pacienții tratați cu 5-FU/LV. Insuficiența renală acută ONIVYDE pegylated liposomal în asociere cu oxaliplatin, 5-fluorouracil și leucovorin: În studiul NAPOLI-3, la pacienții cărora li s-a administrat NALIRIFOX, insuficiența renală a apărut la 0,3% dintre pacienți și a fost de gradul 3 sau 4, insuficiența renală de la gradul 1 până la gradul 4 a apărut la 0,5% dintre pacienți, din care 0,3% a fost de gradul 3 sau 4, leziunea renală acută a fost de gradul 1 până la 4 la 1,1% dintre pacienți, din care 0,8% a fost de gradul 3 sau 4. La 1,4% dintre pacienți, creșterea creatininemiei a apărut la toate gradele de la 1 la 4, din care 0,3% a fost de gradul 3 sau 4, scăderea clearance-ului creatininei a fost de gradul 1 sau 2 la 0,3% dintre pacienți. A existat un caz (0,3%) de insuficiență renală cu evoluție letală în brațul cu NALIRIFOX. ONIVYDE pegylated liposomal în asociere cu 5-fluorouracil și leucovorin: În studiul NAPOLI-1, afectarea renală și insuficiența renală acută au fost identificate, de obicei, la pacienții cu depleție volemică din cauza grețurilor/vărsăturilor și/sau diareei. Insuficiența renală acută a fost raportată la 6 din 117 pacienți (5,1%) din brațul ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV. Diareea și reacțiile adverse legate de aceasta ONIVYDE pegylated liposomal în asociere cu oxaliplatin, 5-fluorouracil și leucovorin: În studiul NAPOLI-3, datele de siguranță au arătat o incidență mai mare a diareei raportată în brațul NALIRIFOX pentru toate gradele și pentru gradul 3 sau 4. Diareea de gradul 1 până la 4 a apărut la 64,3% dintre pacienți și diareea de gradul 3 sau 4 a apărut la 19,5% dintre pacienții brațului tratați cu NALIRIFOX. Manifestări ale reacțiilor colinergice, cum ar fi rinita, rinoreea, hipersecreția salivară, eritemul facial tranzitoriu, bufeurile și lăcrimarea au fost raportate la pacienții cărora li s-a administrat NALIRIFOX. ONIVYDE pegylated liposomal în asociere cu 5-fluorouracil și leucovorin: În studiul NAPOLI-1, diareea de gradul 3 sau 4 a apărut la 12,8% cărora li s-a administrat tratament cu ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV. În cazul pacienților cu diaree tardivă, timpul median până la declanșarea acesteia a fost de 8 zile de la doza anterioară de ONIVYDE pegylated liposomal. Poate apărea o diaree cu debut precoce, declanșată în mod tipic la ≤ 24 de ore după administrarea dozei, și este, de obicei, tranzitorie. Debutul precoce al diareei poate fi de asemenea însoțit de simptome colinergice care includ rinită, salivație crescută, înroșire a feței, diaforeză, bradicardie, mioză și hiperstaltism, care poate induce crampe abdominale. Diareea cu debut precoce a apărut la 29,9% și reacțiile colinergice au apărut la 3,4% dintre pacienții care au utilizat ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV. 17 Reacții la perfuzie ONIVYDE pegylated liposomal în asociere cu oxaliplatin, 5-fluorouracil și leucovorin: În studiul NAPOLI-3, reacțiile adverse asociate cu perfuzia au apărut la 1,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat NALIRIFOX. Toate reacțiile au fost ușoare sau moderate (gradul 1 și 2). ONIVYDE pegylated liposomal în asociere cu 5-fluorouracil și leucovorin: În studiul NAPOLI-1, reacțiile acute la perfuzie au fost raportate la 6,8% dintre pacienții din brațul ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV. Alte grupe speciale de pacienți Vârstnici În general, nu au fost raportate diferențe clinice majore în ceea ce privește siguranța între pacienții ≥ 65 de ani și pacienții < 65 de ani. ONIVYDE pegylated liposomal în asociere cu oxaliplatin, 5-fluorouracil și leucovorin: În studiul NAPOLI-3, vârsta medie a fost de 65 de ani (interval de la 20 la 85), 50,1% dintre pacienți aveau cel puțin 65 de ani, iar 6,9% dintre pacienți aveau vârsta de 75 de ani sau mai mult. Datele de siguranță pe grupele de vârstă au fost în concordanță cu datele din brațul NALIRIFOX în întreaga populație. ONIVYDE pegylated liposomal în asociere cu 5-fluorouracil și leucovorin: În studiul NAPOLI-1, s-a remarcat o frecvență mai mare a întreruperii tratamentului pentru pacienții cu vârstele ≥ 65 de ani și < 65 de ani aflați în tratament cu ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV (14,8% versus 7,9%) și la unele cazuri, reacțiile adverse nu s-au remis. Reacțiile adverse de grad 3 sau mai mare și reacțiile adverse severe determinate de tratament au fost mai frecvente la pacienții cu vârsta < 65 ani (84,1% și 50,8%) în comparație cu pacienții ≥ 65 ani (68,5% și 44,4%). Din contră, la pacienții > 75 ani (n=12) s-au constatat reacții adverse severe mai frecvente, întârzieri ale dozelor, reduceri ale dozelor și întreruperea tratamentului în comparație cu pacienții ≤ 75 ani (n=105) în timpul tratamentului cu ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV în studiul efectuat la pacienții cu adenocarcinom pancreatic. Populația asiatică În studiul NAPOLI-1, în comparație cu pacienții caucazieni, la cei asiatici s-a observat o incidență mai mică a diareei [14 (19,2%) din 73 caucazieni au avut diaree ≥ Gradul 3 și 1 din 33 (3,3%) asiatici au avut diaree ≥ Gradul 3], dar la aceștia s-a constatat o incidență și o severitate mai mare a neutropeniei. La pacienții la care se administrează ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV, incidența neutropeniei ≥ gradul 3 a fost mai mare la pacienții asiatici [18 din 33 (55%)] în comparație cu pacienții caucazieni [13 din 73 (18%)]. Febra neutropenică/sepsisul neutropenic au fost raportate la 6% din pacienții asiatici, în comparație cu 1% dintre pacienții caucazieni. Acest aspect este consecvent cu o analiză farmacocinetică populațională, care a arătat la asiatici o expunere mai mică la irinotecan și o expunere mai mare la metabolitul său activ SN-38, în comparație cu caucazienii. Pacienții cu insuficiență hepatică În studiile clinice cu irinotecan non-lipozomal administrat într-o schemă de administrare săptămânală, pacienții cu o valoare de referință a bilirubinei totale plasmatice ușor crescută (între 1,0 și 2,0 mg/dl) au înregistrat o probabilitate semnificativ crescută de a manifesta o neutropenie de gradul 3 sau 4 după primul ciclu de administrare, comparativ cu pacienții cu valori ale bilirubinei mai mici de 1,0 mg/dl. Pacienții cu alele UGT1A1 Subiecții 7/7 homozigoți pentru alela UGT1A1*28 prezintă un risc crescut de neutropenie după irinotecan non-lipozomal. În studiul NAPOLI-1, frecvența neutropeniei ≥ Gradul 3 la acești pacienți 18 [2 din 7 (28,6%)] a fost similară cu frecvența la pacienții non-homozigoți pentru alela UGT1A1*28 care au utilizat o doză inițială de ONIVYDE pegylated liposomal of 70 mg/m2 [30 din 110 (27,3%)] (vezi pct. 5.1). Această observație nu a fost evaluată în studiul NAPOLI-3. Pacienții subponderali (indice de masă corporală < 18,5 kg/m2) În studiul NAPOLI-1, 5 din 8 pacienți subponderali au dezvoltat o reacție adversă de gradul 3 sau 4, cel mai frecvent mielosupresie, în timp ce 7 din 8 pacienți au necesitat o modificare a dozei, de exemplu, întârzierea administrării, reducerea dozei sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). Această observație nu a fost evaluată în studiul NAPOLI-3. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În studiile clinice, ONIVYDE pegylated liposomal a fost administrat în doze de până la 210 mg/m2 la pacienți cu diverse tipuri de neoplasm. Reacțiile adverse la acești pacienți au fost similare cu cele raportate la doza și regimul recomandate. S-au raportat cazuri de supradozaj la administrarea de irinotecan non-lipozomal, la doze de aproximativ de două ori mai mari decât doza terapeutică recomandată de irinotecan, cantitate care poate fi letală. Cele mai semnificative reacții adverse raportate au fost neutropenia severă și diareea severă. Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu ONIVYDE pegylated liposomal. Trebuie instituit un tratament simptomatic maximal pentru a preveni deshidratarea din cauza diareei și pentru a trata complicațiile infecțioase. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: inhibitori de topoizomerază (TOP1), codul ATC: L01CE02 Mecanism de acțiune Substanța activă din ONIVYDE pegylated liposomal este irinotecanul (un inhibitor al topoizomerazei I) încapsulat într-o veziculă cu două straturi lipidice sau lipozom. Irinotecanul este un derivat al camptotecinului. Camptotecinul acționează ca un inhibitor specific al ADN-topoizomerazei I. Irinotecanul și metabolitul său activ SN-38 se leagă reversibil la complexul topoizomerază I-ADN și induce leziuni la nivelul ADN-ul pe o singură direcție și blochează furca de replicare a ADN și este responsabil de citotoxicitate. Irinotecanul este metabolizat de carboxilesterază în SN-38. SN-38 este de aproximativ 1000 de ori mai potent decât irinotecanul ca inhibitor al topoizomerazei I purificată din linii celulare tumorale de la om și rozătoare. 19 Efecte farmacodinamice La modele animale, s-a demonstrat că ONIVYDE pegylated liposomal extinde valorile plasmatice ale irinotecanului și prelungește expunerea la metabolitul activ SN-38 la locul tumorii. Eficacitate și siguranță clinică NAPOLI-3: Siguranța și eficacitatea ONIVYDE pegylated liposomal în asociere cu oxaliplatin, 5-fluorouracil și leucovorin (NALIRIFOX) au fost evaluate în NAPOLI-3, un studiu randomizat, multicentric, deschis, controlat activ, care a inclus 770 de pacienți cu adenocarcinom pancreatic metastazat care nu au utilizat anterior chimioterapie în condițiile existenței metastazelor. Randomizarea a fost stratificată în funcție de regiune, metastaze hepatice și statusul de performanță ECOG. Pacienții au fost randomizați (1:1) pentru a fi incluși în unul dintre următoarele brațe de tratament: NALIRIFOX: doza de ONIVYDE pegylated liposomal 50 mg/m2 administrată în perfuzie intravenoasă cu o durată de 90 de minute, urmat de doza de oxaliplatin 60 mg/m2 administrată în perfuzie intravenoasă cu o durată de 120 de minute, urmat de doza de leucovorin 400 mg/m2 administrată intravenos cu o durată de 30 de minute, urmat de doza de 5-FU 2400 mg/m2 administrată intravenos cu o durată de 46 de ore, la interval de 2 săptămâni. Gem+NabP: doza de Nab-paclitaxel 125 mg/m2 administrată în perfuzie intravenoasă cu o durată de 35 de minute, urmat de doza de gemcitabină 1000 mg/m2 administrată intravenos cu o durată de 30 de minute, în zilele 1, 8 și 15 a fiecărui ciclu de 28 de zile. La pacienții homozigoți pentru alela UGT1A1*28 s-a inițiat tratamentul cu ONIVYDE pegylated liposomal la aceeași doză (50 mg/m2 ONIVYDE pegylated liposomal) și aceștia au fost atent monitorizați pentru siguranță. Tratamentul a continuat până când RECIST v1.1 a definit progresia bolii sau toxicitatea inacceptabilă. Evaluările statusului tumoral au fost efectuate la momentul inițial și ulterior la interval de 8 săptămâni, conform evaluării de către investigator, în conformitate cu RECIST v1.1. Principalii parametri ai rezultatului eficacității au fost supraviețuirea globală (SG), supraviețuirea fără progresie (SFP) și rata de răspuns obiectiv (RRO). Datele demografice inițiale și caracteristicile pacienților au fost: vârsta medie de 65 de ani (intervalul: 20-85); 50% vârsta de 65 de ani sau mai mult; 56% bărbați; 83% albi; 5% asiatici; 3% negri sau afro- americani; statusul de performanță ECOG a fost 0 la 43% sau 1 la 57% dintre pacienți; 87% aveau metastaze hepatice. Studiul NAPOLI-3 a demonstrat o îmbunătățire semnificativ statistică a SG și SFP pentru brațul NALIRIFOX, față de brațul Gem+NabP, conform definiției inițiale ale straturilor din planul de analiză statistică. La analiza finală, mediana SG a fost de 11,1 luni (95% IÎ: 10,0, 12,1; RR 0,84 (95% IÎ: 0,71, 0,99); p=0,04) pentru brațul NALIRIFOX și de 9,2 luni (95% IÎ: 8,3, 10,6) pentru brațul Gem+NabP. Rezultatele unei analize actualizate a SG sunt rezumate în Tabelul 5 și Figura 1 (SG). Tabelul 5: Rezultate ale eficacității din studiul clinic NAPOLI-3 Gem+NabP (N=387) Supraviețuire globală actualizată, data limită de colectare a datelor = 03 octombrie 2023 345 (89,1) 9,2 (8,3, 10,6) Număr decese, n (%) Supraviețuirea globală mediană (luni) Interval de încredere (IÎ 95%) Risc relativ (IÎ 95%) * 328 (85,6) 11,1 (10,0, 12,1) NALIRIFOX (N=383) 0,85 (0,73, 0,99) 20 Supraviețuire fără progresia bolii, data limită de colectare a datelor = 23 iulie 2022** NALIRIFOX (N=383) Gem+NabP (N=387) Deces sau progresie, n (%) Supraviețuire fără progresie mediană (luni) Interval de încredere (IÎ 95%) Risc relativ (IÎ 95%) * 249 (65) 7,4 (6,0, 7,7) 259 (67) 5,6 (5,3, 5,8) 0,70 (0,59, 0,84) Valoare-p † 0,0001 Rată de răspuns obiectiv, data limită de colectare a datelor = 23 iulie 2022 41,8 (36,8, 46,9) 1 (0,3) 159 (41,5) RRO (IÎ 95%) RC, n (%) RP, n (%) NALIRIFOX= ONIVYDE pegylated liposomal +oxaliplatin/5-fluorouracil/leucovorin; Gem+NabP=gemcitabină+nab-paclitaxel; * Pe baza modelului de regresie COX stratificat, în funcție de statusul de performanță ECOG, regiune (America de Nord, Asia de Est și restul lumii) și metastazele hepatice. ** Pacienții au fost cenzurați atunci când li s-a inițiat terapia antineoplazică ulterioară sau s-a retras consimțământul studiului sau s-au pierdut din evidențe în urma terapiei cu FU sau dacă 2 evaluări tumorale consecutive au fost omise și au fost urmate de progresia bolii sau deces. † Pe baza testului log-rank stratificat. 36,2 (31,4, 41,2) 1 (0,3) 139 (35,9) Abrevieri: RC=răspuns complet, RP=răspuns parțial; IÎ=interval de încredere Figura 1: Curbele Kaplan-Meier cu privire la supraviețuirea globală actualizată, data limită de colectare a datelor = 03 octombrie 2023 în NAPOLI-3 NALIRIFOX Gem+NabP + = cenzurat 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 10 10 12 12 14 14 16 16 18 18 20 20 22 22 24 24 26 26 28 28 30 30 32 32 34 34 36 36 38 40 Timp (luni) 383 337 308 274 241 209 171 142 119 387 345 298 261 218 179 148 113 91 97 74 80 67 72 57 62 48 45 38 29 24 17 17 6 8 5 6 5 2 1 0 0 0 ) % ( e l a b o l g i i r i u ț e i v a r p u s a e t a t i l i b a b o r P 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Număr la risc: NALIRIFOX Gem+NabP NAPOLI-1: Siguranța și eficacitatea ONIVYDE pegylated liposomal au fost investigate într-un studiu clinic controlat, multinațional, randomizat, deschis (NAPOLI–1), în care au fost testate două regimuri de tratament la pacienții cu adenocarcinom pancreatic metastatic cu progresie documentată a bolii după tratament cu gemcitabină sau tratament combinat cu gemcitabină. Studiul a fost proiectat pentru a evalua eficacitatea clinică și siguranța monoterapiei cu ONIVYDE pegylated liposomal sau a tratamentului combinat ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV în comparație cu un braț de control activ în tratament cu 5-FU/LV. 21 Pacienții randomizați în grupul ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV au utilizat ONIVYDE pegylated liposomal în doză de 70 mg/m2 administrat în perfuzie intravenoasă cu o durată de 90 de minute, urmat de LV 400 mg/m2 intravenos cu o durată de 30 minute, urmat de 5-FU 2400 mg/m2 administrat intravenos cu o durată de 46 de ore, regim administrat la fiecare 2 săptămâni. La pacienții homozigoți pentru alela UGT1A1*28 s-a administrat o doză inițială redusă de ONIVYDE pegylated liposomal (vezi pct. 4.2). Pacienții randomizați la 5-FU/LV au utilizat leucovorin 200 mg/m2 administrat intravenos cu o durată de 30 de minute, urmat de 5-FU 2000 mg/m2 administrat intravenos cu o durată de 24 de ore, regim administrat în zilele 1, 8, 15 și 22 dintr-un ciclul de 6 săptămâni. La pacienții randomizați în grupul de tratament cu ONIVYDE pegylated liposomal în monoterapie, s-a administrat 100 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu o durată de 90 de minute la fiecare 3 săptămâni. Criteriile de eligibilitate cheie pentru pacienții cu adenocarcinom metastatic al pancreasului din studiul clinic NAPOLI-1 au fost Indicele de performanță Karnofsky (KPS) ≥ 70, valoare normală a bilirubinei, valori ale transaminazelor ≤ 2,5 ori LSN sau ≤ 5 ori LSN la pacienții cu metastaze hepatice și albumină ≥ 3,0 g/dl. Au fost randomizați în total 417 pacienți în cele trei brațe de tratament: brațul ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV (N=117), brațul cu ONIVYDE pegylated liposomal monoterapie (N=151) și brațul cu 5-FU/LV (N=149). Datele demografice ale pacienților și caracteristicile bolii la intrarea în studiu au fost bine echilibrate între brațele studiului. În cadrul populației cu intenție de tratament (randomizată), vârsta medie a fost de 63 de ani (interval cuprins între 31-87 ani), 57% au fost bărbați și 61% au fost caucazieni și 33% asiatici. Valoarea medie de referință a albuminei a fost de 3,6 g/dl, și KPS de referință a fost de 90-100 la 55% dintre pacienți. Caracteristicile afecțiunii au fost următoarele: 68% dintre pacienți aveau metastaze hepatice și 31% metastaze pulmonare; 12% dintre pacienți nu au urmat alte cure anterioare pentru tratamentul metastazelor, 56% dintre pacienți au urmat 1 linie anterioară de tratament al metastazelor iar 32% dintre pacienți au urmat 2 sau mai multe linii anterioare de tratament al metastazelor. Pacienții au utilizat tratament până la progresia bolii sau până la o toxicitate inacceptabilă. Obiectivul primar a fost Supraviețuirea globală (SG). Obiectivele suplimentare au inclus Supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) și Rata de răspuns obiectiv (RRO). Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 6. Supraviețuirea globală este ilustrată în Figura 2. 22 Tabelul 6: Rezultate ale eficacității din studiul clinic NAPOLI-1 Supraviețuirea globală1 Număr de decese, n (%) SG mediană (luni) ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV (N= 117) 75 (64) 6,1 5-FU/LV (N= 119) 80 (67) 4,2 Interval de încredere (IÎ 95%) (4,8, 8,9) (3,3, 5,3) Raportul hazardelor (IÎ 95%)3 valoare p-4 Supraviețuire-fără progresia bolii1,2 Deces sau progresie, n (%) SFP mediană (luni) (IÎ 95%) Raportul hazardelor (IÎ 95%)3 valoare p-4 Rata de răspuns obiectiv2 N RRO (%) 0,67 (0,49-0,92) 0,0122 83 (71) 3,1 92 (77) 1,5 (2,7, 4,2) (1,4, 1,8) 0,56 (0,41-0,75) 0,0001 19 16,2 1 0,8 IÎ 95% din Rată5 9,6, 22,9 0,0, 2,5 Diferența ratelor (IÎ 95%)5 valoare p-6 15,4 (8,5, 22,3) < 0,0001 1 2 3 4 5 6 Valoarea mediană este estimarea Kaplan-Meier a timpului median de supraviețuire Conform instrucțiunilor RECIST, v 1.1. Analiza modelului Cox Testul log-rank nestratificat Pe baza unei aproximări normale Testul exact Fisher Abrevieri: 5-FU/LV=5-fluorouracil/leucovorin; IÎ= interval de încredere 23 Figura 2: Curbele Kaplan-Meier cu privire la supraviețuirea globală în NAPOLI-1 La numărul limitat de pacienți expuși în prealabil la irinotecan non-lipozomal, nu a fost demonstrat niciun beneficiu al ONIVYDE pegylated liposomal. Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ONIVYDE pegylated liposomal la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul cancerului pancreatic (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbție Încapsularea lipozomală a irinotecanului îi prelungește durata de circulație și limitează distribuția sa, în comparație cu irinotecanul non-lipozomal. Farmacocinetica plasmatică a irinotecanului total și a SN-38 total a fost evaluată la pacienții cu neoplasm care au utilizat ONIVYDE pegylated liposomal, în monoterapie sau asociat în chimioterapie combinată, la doze cuprinse între 35 și 155 mg/m2la 1058 pacienți cu cancer pentru care s-a utilizat analiza farmacocinetică populațională. Parametrii farmacocinetici ai irinotecanului total și a analiților SN-38, după administrarea dozei de ONIVYDE pegylated liposomal 70 mg/m2 în monoterapie sau în asociere cu chimioterapia combinată și a dozei de 50 mg/m2 în regimul NALIRIFOX (ONIVYDE pegylated liposomal/oxaliplatin/5-FU/LV) sunt prezentați în tabelul 7. Tabelul 7: Rezumat al mediei geometrice (CV geometric) al Irinotecanului total și al SN-38 total Doza de inițiere (mg/m2) Statistici descriptive 50* 70** geometric N Media geometrică CV (%) N Media geometrică Irinotecan total ASCSS [µg/ml/zi] 360 37,8 Cmax [µg/ml] 360 25,1 18,5 116 29,0 73,6 116 46,6 24 t1/2 [zi] 360 1,93 14 116 1,91 SN-38 total Cmax [ng/ml] 360 2,09 AUCSS [ng/ml/zi] 360 12,1 42,1 116 2,50 46,6 116 14,5 geometric 17,6 60,3 8,4 57,3 45,0 CV (%) ASCSS: Aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp la starea de echilibru per 2 săptămâni t1/2: Timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare Cmax = concentrația plasmatică maximă CV = coeficient de variație * ONIVYDE pegylated liposomal/oxaliplatin/5-FU/leucovorin (NAPOLI-3) ** ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU/leucovorin (NAPOLI-1) Distribuție Determinarea directă a irinotecanului lipozomal arată că 95% din irinotecan rămâne încapsulat în lipozom în timpul circulației. Irinotecanul non-lipozomal prezintă un volum mare de distribuție (138 l/m2). Volumul de distribuție al ONIVYDE pegylated liposomal este de 4 l (obținut prin analiza farmacocinetică populațională), ceea ce sugerează că ONIVYDE pegylated liposomal este în mare măsură limitat la fluidul intravascular. Legarea ONIVYDE pegylated liposomal de proteinele plasmatice este neglijabilă (< 0,44% din irinotecanul total din ONIVYDE pegylated liposomal). Legarea de proteinele plasmatice a irinotecanului non-lipozomal este moderată (între 30% și 68%), și SN-38 este legat în mare măsură de proteinele plasmatice umane (aproximativ 95%). Metabolizare Irinotecanul eliberat din încapsularea lipozomală urmează o cale metabolică similară cu cea raportată pentru irinotecanul non-lipozomal. Conversia metabolică a irinotecanului în metabolitul activ SN-38 este mediată de enzima carboxilesterază. Studiile in vitro indică faptul că irinotecanul, SN-38 și un alt metabolit, acidul carboxilic aminopentan (ACA), nu inhibă enzimele citocromului P-450. SN-38 este conjugat ulterior predominant de către enzima UDP-glucuronozil transferaza 1A1 (UGT1A1) pentru a forma un metabolit glucuronid. Activitatea UGT1A1 este redusă la persoanele cu polimorfism genetic care duc la o activitate enzimatică scăzută, cum este polimorfismul UGT1A1*28. În analiza farmacocinetică populațională, nu a existat o asociere între polimorfismul UGT1A1*28 (7/7 homozigot (8%) față de 7/7 non-homozigot) și clearance-ul SN-38. Eliminare Eliminarea ONIVYDE pegylated liposomal și a irinotecanului non-lipozomal nu a fost complet elucidată la om. Excreția urinară a irinotecanului non-lipozomal este cuprinsă între 11% și 20%; SN-38 <1%; și SN-38 glucuronid 3%. Excreția cumulată biliară și urinară a irinotecanului și a metaboliților săi (SN-38 și SN-38 glucuronid) după 48 de ore de la administrarea irinotecanului non-lipozomal la doi pacienți a variat de la aproximativ 25% (100 mg/m2) la 50% (300 mg/m2). Insuficiență renală Nu au fost realizate studii de farmacocinetică dedicate la pacienți cu insuficiență renală. Clearance-ul creatininei nu a fost identificat ca o co-variabilă semnificativă pentru clearance-ul SN-38. Datele existente la pacienții cu insuficiență renală severă (CLcr < 30 ml/min) au fost insuficiente pentru a putea evalua efectul acesteia asupra farmacocineticii (vezi pct. 4.2 și 4.4). Insuficiență hepatică Nu au fost realizate studii de farmacocinetică dedicate la pacienți cu insuficiență hepatică. Într-o analiză a farmacocineticii populaționale, valoarea crescută a bilirubinei a fost asociată cu o scădere a 25 clearance-ului pentru SN-38. Valorile bilirubinei de 1,14 mg/dl (percentila 95 din populația totală) duc la o creștere cu 32% a ASC pentru SN-38, în comparație cu valoarea mediană a bilirubinei de 0,44 mg/dl (din cei 1055 pacienți evaluați, 54 au avut bilirubinemie ≥ 1,14 mg/dl). Nu sunt date disponibile pentru pacienții cu bilirubinemie >2,8 mg/dl. Nu a existat un efect al valorilor crescute ale ALT/AST asupra valorilor SN-38 total. Nu există date disponibile la pacienți cu bilirubina totală de peste 2 ori mai mare decât LSN. Alte grupe speciale de pacienți Vârsta și sexul Analiza farmacocinetică populațională la pacienții cu vârsta cuprinsă între 20 și 87 de ani, dintre care 11% în studiile precedente și 6,9% în studiul NAPOLI-3 au fost peste 75 de ani, sugerează că vârsta nu are un efect semnificativ clinic asupra expunerii la irinotecan și la SN-38. Sexul a fost identificat ca o co-variabilă semnificativă în analiza FC populațională, cu o creștere a ASC a irinotecanului de 28 % și o creștere semnificativă clinic a ASC a SN-28 de 32% la femei, atunci când nu a fost ajustat pentru orice altă co-variabilă. Rasă Analiza farmacocinetică a populației arată că ASC a irinotecanului este cu 32% mai mică, fiind semnificativă clinic, la participanții asiatici comparativ cu participanții de alte rase. Relație farmacocinetică/farmacodinamică NAPOLI-3: În analiza expunere-siguranță concentrată pe datele colectate de la 360 subiecți incluși în studiul NAPOLI-3 tratați cu doza de ONIVYDE pegylated liposomal 50 mg/m² în asociere cu 5-FU, LV și oxaliplatin, probabilitatea de diaree de grad 3 sau mai mare sau neutropenie de grad 3 sau mai mare, a părut să crească o dată cu creșterea expunerii atât la irinotecan, cât si la SN-38. Relația expunere- eficacitate nu s-a dovedit a fi semnificativă statistic. NAPOLI-1: Într-o analiză globală efectuată la 353 pacienți, o valoare plasmatică crescută a SN-38 Cmax a fost asociată cu o probabilitate crescută de a dezvolta o neutropenie și o valoare plasmatică mai mare a Cmax a irinotecanului a fost asociată cu o probabilitate crescută de a dezvolta diaree. În studiul NAPOLI-1, expunerea la valori plasmatice mai mari de irinotecan total și SN-38 la pacienții din brațul de tratament ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV a fost asociată cu SG și SFP mai mari, precum și cu o rata de răspuns obiectiv (RRO) mai mare. 5.3 Date preclinice de siguranță În studiile privind toxicitatea după doză unică și doze repetate, realizate la șoareci, șobolani și câini, organele țintă ale toxicității au fost tractul gastrointestinal și sistemul hematologic. Severitatea efectelor au fost dependente de doză și reversibile. Valoarea la care nu se observă reacții adverse (NOAEL) la șobolani și la câini după administrarea ONIVYDE pegylated liposomal în perfuzie intravenoasă cu o durată de 90 de minute, o dată la fiecare 3 săptămâni, timp de 18 săptămâni a fost de 155 mg/m2. În studiile de siguranță farmacologică realizate la câini, ONIVYDE pegylated liposomal nu a avut niciun efect asupra parametrilor cardiovasculari, hemodinamici, electrocardiografici sau respiratori la doze de până la 18 mg/kg sau 360 mg/m2. În studiile privind toxicitatea după doze repetate realizate la șobolani nu s-au descoperit date care să indice toxicitatea asupra SNC. 26 Potențialul de genotoxicitate și carcinogenic Nu s-au efectuat studii de genotoxicitate cu ONIVYDE pegylated liposomal. Irinotecanul non-lipozomal și SN-38 au fost genotoxice in vitro în testul de aberație cromozomială pe celulele CHO, precum și in vivo în testul micronucleilor la șoareci. Cu toate acestea, în alte studii cu irinotecan acesta s-a dovedit a fi lipsit de orice potențial mutagen în testul Ames. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu ONIVYDE pegylated liposomal. Pentru irinotecanul non-lipozomal, la șobolanii tratați o dată pe săptămână pe parcursul a 13 săptămâni cu doza maximă de 150 mg/m², nu au fost raportate tumori determinate de tratament la 91 de săptămâni după sfârșitul tratamentului. În aceste condiții, a existat o tendință liniară semnificativă în funcție de doză a incidenței polipilor endometriali stromali ai cornului uterin combinată cu incidența sarcoamelor stromale endometriale. Din cauza mecanismului său de acțiune, irinotecanul este considerat a avea potențial carcinogen. Toxicitatea asupra funcției de reproducere Nu s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării cu ONIVYDE pegylated liposomal. Irinotecanul non-lipozomal a fost teratogenic la șobolani și iepuri la doze mai mici decât doza terapeutică la om. La șobolani, puii născuți din animale tratate și cu anomalii externe au prezentat o scădere a fertilității. Această tendință nu a fost observată la puii morfologici normali. La șobolanii gestanți s-a observat o scădere a greutății placentare, iar la nou-născuți s-a constatat o scădere a viabilității fetale și o creștere a anomaliilor de comportament. Irinotecanul non-lipozomal a determinat atrofia organelor sexuale masculine atât la șobolani, cât și la câini după administrarea unor doze zilnice multiple de 20 mg/kg și, respectiv, 0,4 mg/kg. Aceste efecte au fost reversibile după întreruperea tratamentului. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Lipide care formează lipozom 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC) Colesterol N-(carbonil-metoxipolietilen glicol-2000) -1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamină (MPEG-2000-DSPE) Alți excipienți Sucroză octasulfat 2- [ 4- (2-Hidroxietil)piperazin-1-il] acid etansulfonic (tampon HEPES) Clorură de sodiu Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilități ONIVYDE pegylated liposomal nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Flacon nedeschis 3 ani 27 După diluare Stabilitatea chimică și fizică pentru dispersia diluată pentru perfuzie a fost demonstrată la 15 – 25°C timp de până la 6 ore, sau la frigider (2ºC – 8ºC) timp de maximum 24 de ore. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare ale amestecului realizat, înainte de utilizare, sunt responsabilitatea utilizatorului. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Flacon de sticlă de tip I cu dop de clorobutil gri și sigiliu de aluminiu cu capac detașabil, conținând 10 ml de concentrat. Fiecare cutie conține un flacon. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare ONIVYDE pegylated liposomal este un medicament citotoxic, manipularea acestuia trebuie făcută cu precauție. La manipularea sau administrarea ONIVYDE pegylated liposomal este recomandată utilizarea mănușilor, ochelarilor și a echipamentului de protecție. Dacă dispersia intră în contact cu pielea, aceasta trebuie spălată temeinic imediat cu apă și săpun. Dacă dispersia intră în contact cu mucoasele, acestea trebuie spălate temeinic cu apă. Persoanele însărcinate nu trebuie să manipuleze ONIVYDE pegylated liposomal, dată fiind natura citotoxică a medicamentului. Prepararea dispersiei și administrarea ONIVYDE pegylated liposomal este furnizată sub forma unei dispersii lipozomale sterile, cu o concentrație de 4,3 mg/ml și trebuie diluată înainte de administrare folosind un ac nu mai mare de calibrul 21. Diluția trebuie realizată cu soluție injectabilă de glucoză 5% sau soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a prepara o dispersie cu doza adecvată de ONIVYDE pegylated liposomal diluat într-un volum final de 500 ml. Se amestecă dispersia diluată prin răsturnare blândă. Dispersia diluată este clară spre ușor alburie și ușor opalescentă, fără particule vizibile. Pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu adenocarcinom pancreatic metastazat, ONIVYDE pegylated liposomal trebuie administrat înaintea oxaliplatinului, urmat de LV, urmat de 5- FU. Pentru tratamentul adenocarcinomului pancreatic metastazat la pacienții adulți care au prezentat progresia bolii după terapia de bază cu gemcitabină, ONIVYDE pegylated liposomal trebuie administrat înainte de LV, urmat de 5-FU. ONIVYDE pegylated liposomal nu trebuie administrat prin injectare în bolus sau sub forma de dispersie nediluată. În timpul preparării perfuziei trebuie respectate tehnicile aseptice. ONIVYDE pegylated liposomal este exclusiv de unică folosință. Administrarea trebuie efectuată cu atenție pentru a evita extravazarea, iar locul perfuziei trebuie supravegheat pentru a descoperi eventualele semne inflamatorii. În cazul apariției extravazării, se recomandă spălarea locului cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) și/sau apă sterilă și aplicarea de gheață. Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3. 28 Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Franţa 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/16/1130/001 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 14 octombrie 2016 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 16 iulie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 29 ANEXA II A B C D FABRICANȚII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 30 A FABRICANȚII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricanților responsabili pentru eliberarea seriei Ipsen Pharma Biotech Parc d’Activités du Plateau de Signes Chemin Départemental 402 83870 Signes Franța Les Laboratoires Servier Industrie 905 Route de Saran 45520 Gidy Franța Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D • CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR-ul aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 31 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 32 A. ETICHETAREA 33 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Onivyde pegylated liposomal 4,3 mg/ml concentrat pentru dispersie perfuzabilă irinotecan 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Un flacon de 10 ml de concentrat conține 43 mg de irinotecan anhidru bază liberă (sub formă de sare de sucrosofat în formulă lipozomală pegilată). 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienți: DSPC Colesterol MPEG-2000-DSPE Sucroză octasulfat Tampon HEPES Clorură de sodiu Apă pentru preparate injectabile A se citi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Concentrat pentru dispersie perfuzabilă. 43 mg/10 ml 1 flacon 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE Exclusiv de unică folosință. A se citi prospectul înainte de utilizare. Pentru administrare intravenoasă după diluare. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 34 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Onivyde pegylated liposomal (irinotecan) nu este echivalent cu formulele non-lipozomale. A nu se înlocui. 8. DATA DE EXPIRARE EXP: 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Citotoxic: a se manipula cu atenție și a se elimina cu precauții speciale. 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Franţa 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/16/1130/001 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot: 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informației în Braille. 35 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 36 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA FLACONULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Onivyde pegylated liposomal 4,3 mg/ml concentrat pentru dispersie perfuzabilă irinotecan Pentru administrare i.v. după diluare 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP: 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot: 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 43 mg/10 ml 6. ALTE INFORMAȚII 37 B. PROSPECTUL 38 Prospect: Informații pentru utilizator ONIVYDE pegylated liposomal 4,3 mg/ml concentrat pentru dispersie perfuzabilă irinotecan Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. - - - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este ONIVYDE pegylated liposomal și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să utilizați ONIVYDE pegylated liposomal Cum se utilizează ONIVYDE pegylated liposomal Reacții adverse posibile Cum se păstrează ONIVYDE pegylated liposomal Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este ONIVYDE pegylated liposomal și pentru ce se utilizează Ce este ONIVYDE pegylated liposomal și cum funcționează ONIVYDE pegylated liposomal este un medicament împotriva cancerului care conține substanța activă irinotecan. Această substanță activă este conținută în niște particule lipidice (grase) de dimensiuni mici, numite lipozomi. Irinotecan aparține unui grup de medicamente împotriva cancerului denumite „inhibitori de topoizomerază”. Rolul său este de a bloca o enzimă denumită topoizomerază I, care participă la diviziunea ADN-ului celular. Astfel, se împiedică înmulțirea și creșterea celulelor canceroase care, în cele din urmă, mor. Lipozomii au rolul de a se acumula în interiorul tumorii și de a elibera medicamentul încet în timp, permițându-i astfel să acționeze o perioadă mai îndelungată. Pentru ce se utilizează ONIVYDE pegylated liposomal ONIVYDE pegylated liposomal se utilizează pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer pancreatic metastazat (cancer al pancreasului care deja s-a răspândit și în alte zone ale corpului), al căror cancer nu a fost tratat anterior sau la pacienții al căror tratament anterior a inclus un medicament numit gemcitabină. Pentru pacienții al căror cancer nu a fost tratat anterior, ONIVYDE pegylated liposomal este utilizat în asociere cu alte medicamente împotriva cancerului, numite oxaliplatin, 5-fluorouracil și leucovorin. Pentru pacienții tratați anterior cu gemcitabină, ONIVYDE pegylated liposomal se utilizează în asociere cu alte medicamente împotriva cancerului, denumite 5-fluorouracil și leucovorin. Dacă aveți orice întrebări legate de cum funcționează ONIVYDE pegylated liposomal sau de ce v-a fost prescris acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră. 39 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați ONIVYDE pegylated liposomal Respectați cu atenție toate instrucțiunile medicului dumneavoastră. Acestea pot fi diferite de informațiile de ordin general conținute în acest prospect. Nu utilizați ONIVYDE pegylated liposomal - - dacă aveți un istoric de alergii severe la irinotecan sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă alăptați. Atenționări și precauții Înainte să vi se administreze ONIVYDE pegylated liposomal, adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale - - dacă ați avut vreodată vreo problemă cu ficatul sau icter (gălbinare) dacă ați avut vreodată o boală de plămâni sau ați primit anterior medicamente (factori stimulatori ai coloniilor) pentru creșterea celulelor din sânge sau radioterapie dacă luați alte medicamente (vezi pct. „ONIVYDE pegylated liposomal împreună cu alte medicamente”) dacă plănuiți să vă faceți un vaccin, deoarece multe vaccinuri nu trebuie administrate în timpul chimioterapiei dacă urmați un regim alimentar sărac în sodiu, deoarece acest medicament conține sodiu. - - - În timpul tratamentului cu ONIVYDE pegylated liposomal, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră sau asistentei medicale - dacă manifestați dificultăți bruște de respirație, înroșire a feței, dureri de cap, erupții trecătoare pe piele sau urticarie (erupții asociate cu mâncărimi și pete roșii umflate pe piele care apar brusc), mâncărimi, umflături în jurul ochilor, senzație de apăsare în piept sau în gât în timpul perfuziei sau imediat după aceasta dacă prezentați febră, frisoane sau alte simptome de infecție dacă faceți diaree cu scaune lichide frecvente și nu le puteți controla după 12 până la 24 de ore de tratament (vezi mai jos) dacă aveți greutăți în respirație sau tuse. dacă prezentați semne sau simptome ale unui cheag de sânge, cum sunt durerea bruscă și umflarea unui picior sau a unui braț, apariția bruscă a tusei, durere în piept sau dificultăți de respirație. - - - - Ce trebuie făcut în caz de diaree Imediat după primul scaun lichid, începeți să beți cantități mari de lichide pentru rehidratare (de exemplu apă, apă minerală, băuturi răcoritoare, supă) pentru a evita pierderea unei cantități prea mari de lichid și săruri din organism. Contactați imediat medicul dumneavoastră pentru a vă prescrie un tratament potrivit. Medicul dumneavoastră poate să vă prescrie un medicament care conține loperamidă pentru a începe tratamentul acasă, dar acesta nu trebuie utilizat mai mult de 48 de ore consecutiv. Dacă scaunele moi persistă, contactați medicul dumneavoastră. Analizele de sânge și examinările medicale Înainte de a începe tratamentul cu ONIVYDE pegylated liposomal, medicul dumneavoastră vă va face analize de sânge (sau alte examinări medicale) pentru a stabili cea mai bună doză inițială pentru dumneavoastră. În timpul tratamentului va trebui să faceți analize (de sânge sau altele), pentru ca medicul dumneavoastră să vă poată monitoriza valoarea celulelor din sânge și să evalueze modul în care răspundeți la tratament. Este posibil ca medicul să fie nevoit să vă ajusteze doza sau tratamentul. 40 Copii și adolescenți ONIVYDE pegylated liposomal nu este recomandat pentru utilizare la adolescenți și copii cu vârsta mai mică de 18 ani. ONIVYDE pegylated liposomal împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Este deosebit de important să spuneți medicului dumneavoastră dacă anterior vi s-a administrat irinotecan, în orice formă. ONIVYDE pegylated liposomal nu trebuie utilizat în locul altor medicamente care conțin irinotecan, deoarece se comportă diferit atunci când este conținut în lipozomi față de atunci când este administrat în forma sa liberă. Spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă faceți deja sau ați făcut recent chimioterapie și/sau radioterapie sau tratament cu medicamentul antifungic flucitozină. De asemenea, este deosebit de important să spuneți medicului dumneavoastră dacă utilizați oricare dintre următoarele medicamente, deoarece acestea reduc nivelul irinotecanului în organism: - fenitoină, fenobarbital sau carbamazepină (medicamente utilizate în tratarea convulsiilor și căderilor bruște) rifampicină și rifabutină (medicamente utilizate în tratarea tuberculozei) Extract de sunătoare (un medicament pe bază de plante utilizat în tratarea depresiei și a stărilor de spirit proaste). - - Este deosebit de important să spuneți medicului dumneavoastră dacă utilizați oricare dintre următoarele medicamente, deoarece acestea cresc nivelul irinotecanului în organism: - - - ketoconazol, itraconazol sau voriconazol (medicamente utilizate în tratarea infecțiilor fungice) claritromicină (un antibiotic utilizat în tratarea infecțiilor bacteriene) indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, atazanavir (medicamente utilizate în tratarea infecției cu HIV) regorafenib (un medicament utilizat în tratarea anumitor forme de cancer) telaprevir (un medicament utilizat în tratarea unei boli a ficatului numită hepatita C) nefazodonă (un medicament utilizat în tratarea depresiei și a stărilor de spirit proaste) gemfibrozil (medicament utilizat în tratarea cantităților ridicate de grăsimi în sânge) - - - - ONIVYDE pegylated liposomal împreună cu alimente și băuturi Evitați să mâncați grapefruituri și să beți suc de grapefruit în timp ce vă aflați sub tratament cu ONIVYDE pegylated liposomal, deoarece acest lucru poate crește nivelul irinotecanului în organismul dumneavoastră. Sarcina, alăptarea și fertilitatea Nu trebuie să vi se administreze ONIVYDE pegylated liposomal dacă sunteți gravidă, deoarece poate afecta fătul. Spuneți medicului dumneavoastră dacă sunteți sau credeți că ați putea fi gravidă. Cereți sfatul medicului dacă plănuiți să rămâneți gravidă. Dacă vi se administrează ONIVYDE pegylated liposomal nu trebuie să alăptați decât după o lună după ultima doză. Înainte de a lua acest medicament, discutați cu medicul dumneavoastră despre posibilele riscuri ale acestui medicament și despre opțiunile de păstrare a capacității dumneavoastră de a avea copii. În timpul tratamentului cu ONIVYDE pegylated liposomal și timp de șapte luni după încheierea lui, trebuie să alegeți o metodă de contracepție eficientă, care vi se potrivește pentru a preveni sarcina în această perioadă. Bărbații trebuie să utilizeze prezervativul în timpul tratamentului cu ONIVYDE pegylated liposomal și timp de 4 luni după încheierea lui. 41 Informați medicul dumneavoastră dacă alăptați. Dacă alăptați, nu trebuie să vi se administreze ONIVYDE pegylated liposomal, deoarece poate fi dăunător pentru sugar. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor ONIVYDE pegylated liposomal poate influența capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule și a folosi utilaje (odată cu utilizarea ONIVYDE pegylated liposomal, puteți avea stări de somnolență, amețeli și extenuare). Trebuie să evitați să conduceți vehicule, să folosiți utilaje și să efectuați alte sarcini care necesită atenție completă dacă aveți stări de somnolență, amețeli și extenuare. ONIVYDE pegylated liposomal conține sodiu Acest medicament conține sodiu 33,1 mg (principalul component al sării de bucătărie) în fiecare flacon. Această cantitate este echivalentă cu 1,65% din doza zilnică maximă de sodiu recomandată pentru un adult. 3. Cum se utilizează ONIVYDE pegylated liposomal ONIVYDE pegylated liposomal trebuie administrat numai de către profesioniști din domeniul sănătății instruiți în administrarea medicamentelor împotriva cancerului. Respectați cu atenție toate instrucțiunile medicului dumneavoastră sau ale asistentei medicale. Medicul dumneavoastră va decide cu privire la dozele care vi se vor administra. ONIVYDE pegylated liposomal se administrează prin perfuzie într-o venă, pe parcursul a cel puțin 90 de minute și trebuie administrat într-o singură doză. Dacă nu v-a fost tratat cancerul anterior, după ce vi s-a administrat ONIVYDE pegylated liposomal vi se vor administra alte trei medicamente, oxaliplatin, leucovorin și 5-fluorouracil. Dacă v-a fost tratat cancerul anterior cu un medicament numit gemcitabină, după ce vi s-a administrat ONIVYDE pegylated liposomal, vi se vor administra alte două medicamente, leucovorin și 5-fluorouracil. Tratamentul va fi repetat la interval de două săptămâni. În anumite cazuri, este nevoie de doze mai mici sau de intervale mai mari între administrarea dozelor. Este posibil să primiți înainte medicamente împotriva grețurilor și vărsăturilor. Dacă ați avut transpirații, crampe abdominale și salivație, alături de scaune lichide frecvente în tratamentele anterioare cu ONIVYDE pegylated liposomal, este posibil să primiți medicamente suplimentare înainte de ONIVYDE pegylated liposomal pentru a preveni sau a reduce aceste efecte în următoarele cicluri de tratament. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Este important să știți care pot fi aceste reacții adverse. Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă prescrie și alte medicamente pentru a vă ajuta să țineți sub control reacțiile adverse. 42 Informați imediat medicul sau asistenta medicală în legătură cu oricare dintre următoarele reacții adverse grave: - - - dacă prezentați umflături sub piele (angioedem) și/sau simptome ale unor posibile reacții anafilactice/anafilactoide cum ar fi dificultăți bruște de respirație, înroșire a feței, greață, dureri de cap, erupții trecătoare pe piele sau urticarie (erupții asociate cu mâncărimi și pete roșii umflate pe piele care apar brusc), mâncărimi, umflături în jurul ochilor, senzație de apăsare în piept sau în gât în timpul perfuziei sau imediat după aceasta. Reacțiile alergice severe pot pune viața în pericol. Este posibil ca perfuzia să necesite să fie oprită și să primiți tratament sau să fiți ținut sub observație pentru reacții adverse dacă faceți febră, frisoane sau prezentați semnele unei infecții (deoarece este posibil ca aceasta să necesite tratament) dacă aveți diaree persistentă severă (scaune lichide și frecvente) – vezi pct. 2 Pot apărea următoarele alte reacții adverse: Foarte frecvente (pot apărea la mai mult de 1 din 10 persoane) Modificări ale testelor de laborator - Numere scăzute ale celulelor albe din sânge (neutropenie și leucopenie), număr scăzut al celulelor roșii din sânge (anemie) Număr scăzut al trombocitelor (trombocitopenie) Valori scăzute de săruri în organism (de exemplu potasiu, magneziu) Diaree (scaune moi sau apoase și frecvente) Greață și vărsături Dureri în zona stomacului sau a intestinelor Dureri la nivelul gurii Dureri și umflare a mucoasei tractului digestiv (inflamarea mucoasei) - - Stomac și intestin - - - - - General - - - - - - Piele - Sistem nervos Amețeli - Leziuni ale nervilor la nivelul brațelor și picioarelor, care provoacă dureri sau amorțeală, - senzație de arsură și furnicături (neuropatie periferică) Parestezie, o senzație de amorțeală, furnicături, senzație de înțepături și ace Gust neplăcut în gură Pierdere în greutate Pierdere a poftei de mâncare Pierdere a lichidelor din organism (deshidratare) Oboseală și stare de slăbiciune generalizată Retenție anormală a lichidelor în organism, care provoacă umflarea țesutului afectat (edem) Febră Cădere neobișnuită a părului - - Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) Modificări ale testelor de laborator - Număr scăzut al unui tip de celule albe din sânge, denumite limfocite, care au o funcție importantă pentru sistemul imunitar (limfopenie) Scădere a cantității de zahăr în sânge (hipoglicemie) Valori anormal de scăzute ale albuminei (proteină majoră în organism) Valori crescute în sânge ale fosfatazei alcaline, o proteină care ajută procesele chimice specifice din organism regăsite în multe părți ale corpului. Valorile crescute ale fosfatazei alcaline în sângele dumneavoastră pot indica o tulburare la nivelul ficatului sau oaselor Creștere a valorilor bilirubinei (un pigment de culoare portocaliu-gălbuie, produs rezidual al descompunerii normale a hematiilor) în alte determinări de laborator legate de funcția ficatului Valori crescute la alte analize de laborator (raportul normalizat internațional INR crescut) legate de funcția de coagulare a sângelui - - - - - 43 - Stomac și intestin - - Valori crescute ale creatininei, un indicator care arată că rinichii nu funcționează corespunzător Inflamație a stomacului și a intestinului (gastroenterită) Inflamație a intestinului (colită), inflamație a intestinului ce cauzează diareea (enterocolită), gaze, umflare a abdomenului Indigestie Constipație Boală în care acidul gastric urcă în esofag (boală de reflux gastroesofagian) Dificultate la înghițire (disfagie) Hemoroizi Gură uscată Frisoane Insomnie Reacție anormală la perfuzie, care provoacă simptome cum sunt dificultăți bruște de respirație, înroșire a feței, dureri de cap, senzație de apăsare în piept sau în gât Bătăi rapide ale inimii Vedere încețoșată Durere de cap Mâncărime Piele uscată Sindromul mână-picior – roșeață, umflare și/sau durere la nivelul palmelor și/sau tălpilor picioarelor Zone mai întunecate ale pielii (hiperpigmentație) Un sindrom denumit sindrom colinergic, asociat cu transpirație, salivație și crampe abdominale Toxicitate ce cauzează tulburări neurologice Senzație neplăcută și anormală la atingere Tremurături Infecții, de exemplu infecții fungice la nivelul gurii (candidoză bucală), febră cu un număr scăzut de celule albe în sânge (neutropenie febrilă), infecții legate de administrarea medicamentului în venă Reacții ale întregului corp la o infecție, complicații care pot pune viața în pericol (șoc septic) Infecții ale plămânilor (pneumonie) Infecții ale tractului urinar - - - - - - General - - - - - - Piele - - - - Sistem nervos - - - - Infecții - - - - Vase de sânge - - Tensiune arterială mică (hipotensiune arterială) Evenimente tromboembolice, formare de cheaguri de sânge într-un vas de sânge (venă sau arteră) sau blocare a arterei principale a plămânului sau a uneia dintre ramurile sale (embolism pulmonar), sau blocare cauzată de un cheag de sânge în altă parte a sistemului circulator (embolism) Plămâni și căi respiratorii - - - - - Rinichi - Pierdere a vocii, voce răgușită sau excesiv de înceată Dificultăți bruște la respirație Inflamație a nasului și gâtului Sughiț Sângerări nazale Probleme cu debut brusc ale funcției rinichilor, care pot duce la deteriorarea rapidă sau la pierderea funcției rinichilor Mușchi - Slăbiciune musculară, durere musculară, contracții musculare anormale 44 - - Stomac și intestin - - - - - - Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) Modificări ale testelor de laborator - - - Numere scăzute ale tuturor tipurilor de celule din sânge (pancitopenie) Anemie hemolitică, o distrugere excesivă a globulelor roșii Creștere a numărului de monocite, creștere a concentrației sanguine de monocite (un subtip de globule albe) Valori crescute în sânge ale troponinei I, o proteină care arată o disfuncție a mușchiului inimii Scădere a concentrației totale a proteinelor, o scădere a concentrațiilor proteinelor din sânge legată de funcția rinichiului sau ficatului sau de malabsorbție Scădere a clearance-ului renal al creatininei, un nivel scăzut al clearance-ului creatininei arată că rinichii nu funcționează corespunzător Exces de proteine în urină Valori anormale ale sărurilor în sânge Valori scăzute de clor în sânge (hipocloremie) Valori crescute de acid uric în sânge, care provoacă simptome, în special inflamație dureroasă la nivelul articulațiilor (gută) Valori crescute de zahăr în sânge (hiperglicemie) Deficit de fier în sânge - - - - - - - Inflamație a esofagului (tubul prin care alimentele ajung în stomac) Inflamație a mucoasei rectului (capătul intestinului gros) Blocaj în partea intestinului care urmează după stomac (obstrucție duodenală) Contracții musculare anormale în esofag (un tub care duce de la gură la stomac) Pierdere a mișcării mușchilor intestinali (ileus paralitic) Lipsa controlului asupra scaunelor (incontinență anală), pierdere de materii fecale, dificultăți la defecare (durere, încordare sau obstrucționare a defecării) Pierdere de sânge prin rect (hematochezie) Sângerare rectală Răni dureroase în interiorul gurii (ulcer aftos), senzație neobișnuită și neplăcută în gură, senzații precum amorțeală, furnicături, ace în gură, inflamație la nivelul colțurilor gurii (sau comisuri bucale), pierdere sau eroziune a țesutului bucal (ulcerație bucală) Afectare a limbii Carii dentare, tulburări ale gingiilor, boli ale gingiilor, senzație sau sensibilitate crescută a dinților, inflamație gravă a gingiilor Tulburări ale stomacului, inflamație a mucoasei stomacului (gastrită) Diverticulită (o boală ce afectează intestinul) Reacție alergică la substanța activă sau la excipienți Iritație la nivelul ochilor, reducere a acuității vizuale, conjunctivită, înroșire și disconfort la nivelul ochiului Vertij, o senzație de învârtire Stare generală de rău (maleză) Deteriorare generală a sănătății fizice Zonă roșie, dureroasă și adesea umflată pe o anumită parte a corpului (inflamație) Cedarea unuia sau a mai multor organe în același timp Senzație anormală de temperatură, temperatura corpului măsurată sub 35°C (hipotermie) Umflare a buzelor și feței Simptome asemănătoare gripei, cum ar fi temperatură mare, durere în gât, secreții nazale, tuse și frisoane Deficit nutrițional Retenție de lichide în jurul tumorii Transpirație excesivă Frig la nivelul extremităților Urticarie (umflături de culoare roșie) Toxicitate care cauzează tulburări ale unghiilor, modificări ale culorii fațetelor unghiilor Leziuni ale pielii, înroșire a pielii (eritem), piele uscată, piele sensibilă 45 - - - - - - - General - - - - - - - - - - - - - - Piele - - - Erupție pe piele cu leziuni asemănătoare veziculelor, umplute cu puroi (erupție pustulară) Inflamație a pielii cu bule (dermatită buloasă) Dermatită exfoliativă generalizată, descuamare sau exfoliere a pielii Peteșii, pete mici de sânge sub piele și telangiectazii, vase mici de sânge roșii liniare vizibile Boală inflamatorie care provoacă pete roșii, solzoase pe piele (psoriazis) Uscăciune la nivelul vulvei și vaginului - - - - - - Sistemul nervos Convulsii - Sângerare în interiorul creierului (hemoragie cerebrală), întrerupere bruscă a fluxului sanguin în - creier cauzată de blocare a alimentării cu sânge a unei părți a creierului (accident vascular cerebral ischemic), întrerupere temporară a fluxului sanguin în creier (accident ischemic tranzitoriu) Incapacitate de a mirosi (anosmie), pierdere a funcțiilor gustative ale limbii (ageuzie) Senzație de instabilitate sau amețeală (tulburare de echilibru) Somnolență excesivă Senzație redusă la atingere, durere și temperatură Limitări ale funcționalității și ale abilităților cognitive (dizabilitate intelectuală) și lipsă neobișnuită a energiei și acuității mentale (letargie) Capacitate redusă de a memora lucruri Senzație iminentă de pierdere a conștienței (presincopă) și leșin (sincopă) Senzație de confuzie Nevroză (o tulburare mentală, cu grade crescute de anxietate) și depresie - - - - - Inflamație sistemică a corpului, cauzată de infecția veziculei biliare și a canalului biliar (septicemie biliară) Febră cauzată de infecție Infectare bacteriană cauzată de un germen denumit Clostridium difficile Infectare a mucoaselor (infectare a mucoasei cavităților corpului) Furuncul, o infecție bacteriană a foliculilor de păr Infectare a laringelui (laringită) Sinuzită, o inflamație a sinusurilor Infecții ale dinților Infecție fungică la nivelul gurii Herpes simplex, infecție virală la nivelul gurii (cum ar fi herpes bucal) sau organelor genitale Infecție micotică la nivelul vulvei și vaginului Abces anal, o zonă anală umflată în care se colectează puroi - - - - - - - - - - - Plămâni și căi respiratorii - Disponibilitate redusă a oxigenului la nivelul țesuturilor sau aport crescut de oxigen către țesuturile și organele corpului Tuse Inflamație a nasului Colapsul întregului sau a unei părți a plămânului (atelectazie) Inflamație a plămânilor (pneumonită, boală pulmonară interstițială) Dureri, dureri în piept non-cardiace, dureri în zona axilelor, dureri articulare, dureri de spate, dureri de oase, dureri la nivelul extremităților, dureri și inflamații la nivelul mai multor articulații (poliartrită), dureri la nivelul gurii și gâtului (durere orofaringiană) Dureri în piept - Dureri la nivelul gurii (parestezii orale) - Dureri la nivelul gingiilor - - Durere la urinare Inima și vase de sânge - Angină pectorală – dureri la nivelul pieptului, maxilarului și spatelui, cauzate de efort fizic și din cauza problemelor cu fluxul sanguin către inimă Infarct miocardic Bătăi puternice ale inimii, care pot fi rapide sau neregulate - - - - - - Infecții - - - - - Durere - 46 - - - - Ficat - - - - Activitate electrică anormală a inimii care afectează ritmul (interval QT prelungit pe electrocardiogramă) Tensiune arterială mare (hipertensiune arterială) Inflamație a venelor (flebită) Colectare de sânge sub piele (hematom) Inflamație a căilor biliare, cauzată de obicei de bacterii (colangită) Inflamație a ficatului, ca reacție la anumite substanțe Reducere a fluxului de bilă din ficat, din cauza unui blocaj (colestază) Citoliză hepatică, inflamație a ficatului cu valori crescute ale tranzaminazelor din sânge, substanțe chimice din sânge provenite din ficat care indică cum funcționează ficatul Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează ONIVYDE pegylated liposomal Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și pe flacon după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. Odată ce concentratul a fost diluat pentru perfuzie cu soluție perfuzabilă cu glucoză 5% sau soluție perfuzabilă cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), dispersia trebuie utilizată cât mai curând posibil, dar poate fi păstrată la temperatura mediului (15°C până la 25°C) până la 6 ore. Dispersia perfuzabilă diluată nu poate fi păstrată la frigider (2°C – 8°C) timp de mai mult de 24 de ore anterior utilizării. Trebuie ferită de lumină și nu trebuie congelată. Nu aruncați acest medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține ONIVYDE pegylated liposomal • • Substanța activă este irinotecan. Un flacon de 10 ml de concentrat conține 43 mg de irinotecan anhidru bază liberă (sub formă de sare de sucrosofat în formulă lipozomală pegilată). Celelalte componente sunt: 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolin (DSPC); colesterol, N-(carbonil-metoxipolietilen glicol-2000)-1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamină (MPEG-2000-DSPE); Octasulfat sucroză; 2- [4- (2-Hidroxietil)piperazin-1-il]acid etansulfonic (tampon HEPES); clorură de sodiu și apă pentru injecții. ONIVYDE pegylated liposomal conține sodiu, dacă urmați un regim alimentar sărac în sodiu, vezi pct. 2. 47 Cum arată ONIVYDE pegylated liposomal și conținutul ambalajului ONIVYDE pegylated liposomal este livrat ca o dispersie lipozomală izotonică opacă, de culoare albă până la slab gălbuie, într-un flacon de sticlă. Fiecare ambalaj conține un flacon cu 10 ml de concentrat. Deținătorul autorizației de punere pe piață Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Franţa Fabricantul Ipsen Pharma Biotech Parc d’Activités du Plateau de Signes Chemin Départemental 402 83870 Signes Franța Les Laboratoires Servier Industrie 905 Route de Saran 45520 Gidy Franța Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien S.A. Servier Benelux N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 529 43 11 България Сервие Медикал ЕООД Тел.: +359 2 921 57 00 Česká republika Servier s.r.o. Tel: +420 222 118 111 Danmark Servier Danmark A/S Tlf.: +45 36 44 22 60 Deutschland Servier Deutschland GmbH Tel: +49 (0)89 57095 01 Eesti Servier Laboratories OÜ Tel:+ 372 664 5040 Lietuva UAB “SERVIER PHARMA” Tel: +370 (5) 2 63 86 28 Luxembourg/Luxemburg S.A. Servier Benelux N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 529 43 11 Magyarország Servier Hungaria Kft. Tel.: +36 1 238 7799 Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74 Nederland Servier Nederland Farma B.V. Tel: + 31 (0)71 5246700 Norge Servier Danmark A/S Tlf: +45 36 44 22 60 Eλλάδα ΣΕΡΒΙΕ ΕΛΛΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕ Τηλ: + 30 210 939 1000 Österreich Servier Austria GmbH Tel: +43 (1) 524 39 99 España Polska 48 Laboratorios Servier S.L. Tel: + 34 91 748 96 30 France Les Laboratoires Servier Tél: + 33 (0)1 55 72 60 00 Hrvatska Servier Pharma, d. o. o. Tel: + 385 (0)1 3016 222 Ireland Servier Laboratories (Ireland) Ltd. Tel: + 353 (0)1 663 8110 Ísland Servier Laboratories c/o Icepharma hf Sími: + 354 540 8000 Italia Servier Italia S.p.A. Tel: + 39 (06) 669081 Κύπρος CA Papaellinas Ltd. Τηλ: + 357 22 741 741 Latvija SIA Servier Latvia Tel: + 371 67502039 Servier Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0) 22 594 90 00 Portugal Servier Portugal, Lda Tel: + 351 21 312 20 00 România Servier Pharma SRL Tel: + 4 021 528 52 80 Slovenija Servier Pharma d. o. o. Tel: + 386 (0)1 563 48 11 Slovenská republika Servier Slovensko spol. s r.o. Tel: + 421 2 5920 41 11 Suomi/Finland Servier Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 279 80 80 Sverige Servier Sverige AB Tel: +46 (0)8 522 508 00 Acest prospect a fost revizuit în Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Următoarele informații sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății: Prepararea și administrarea ONIVYDE pegylated liposomal • • • ONIVYDE pegylated liposomal este furnizată sub forma unei dispersii lipozomale sterile, cu o concentrație de 4,3 mg/ml și trebuie diluată înainte de administrare folosind un ac nu mai mare de calibrul 21. Diluția trebuie realizată cu soluție injectabilă de glucoză 5% sau soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a prepara o dispersie cu doza adecvată de ONIVYDE pegylated liposomal diluat într-un volum final de 500 ml. Amestecați dispersia diluată prin răsturnare blândă. În tratamentul de primă linie a adenocarcinomului pancreatic metastazat, ONIVYDE pegylated liposomal trebuie administrat înainte de oxaliplatin, urmat de leucovorin, urmat de 5- fluorouracil. În tratamentul adenocarcinomului pancreatic metastazat la pacienții care au progresat după terapia de bază cu gemcitabină, ONIVYDE pegylated liposomal trebuie administrat înainte de leucovorin, urmat de 5-fluorouracil. ONIVYDE pegylated liposomal nu trebuie administrat prin injectare în bolus sau sub formă de dispersie nediluată. 49 • • • În timpul preparării perfuziei trebuie respectate tehnicile aseptice. ONIVYDE pegylated liposomal este exclusiv de unică folosință. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după diluție. Dispersia perfuzabilă diluată poate fi păstrată înainte de utilizare la temperatura camerei (între 15°C și 25°C) până la 6 ore sau la frigider (între 2°C și 8°C) nu mai mult de 24 de ore. Trebuie ferită de lumină și nu trebuie congelată. Administrarea trebuie efectuată cu atenție pentru a evita extravazarea, iar locul perfuziei trebuie supravegheat pentru a descoperi eventualele semne inflamatorii. În cazul apariției extravazării, se recomandă spălarea locului cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) și/sau apă sterilă și aplicarea de gheață. Manipularea și eliminarea ONIVYDE pegylated liposomal • • ONIVYDE pegylated liposomal este un medicament citotoxic, manipularea acestuia trebuie făcută cu precauție. La manipularea sau administrarea ONIVYDE pegylated liposomal este recomandată utilizarea mănușilor, ochelarilor și a echipamentului de protecție. Dacă dispersia intră în contact cu pielea, aceasta trebuie spălată temeinic imediat cu apă și săpun. Dacă dispersia intră în contact cu mucoasele, acestea trebuie spălate temeinic cu apă. Persoanele însărcinate nu trebuie să manipuleze ONIVYDE pegylated liposomal, dată fiind natura citotoxică a medicamentului. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 50