ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Temozolomide SUN 5 mg capsule Temozolomide SUN 20 mg capsule Temozolomide SUN 100 mg capsule Temozolomide SUN 140 mg capsule Temozolomide SUN 180 mg capsule Temozolomide SUN 250 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 5 mg capsule Fiecare capsulă conţine temozolomidă 5 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare capsulă tare conţine lactoză 30,97 mg. 20 mg capsule Fiecare capsulă conţine temozolomidă 20 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare capsulă tare conţine lactoză 18,16 mg. 100 mg capsule Fiecare capsulă conţine temozolomidă 100 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare capsulă tare conţine 90,801 mg lactoză. 140 mg capsule Fiecare capsulă conţine temozolomidă 140 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare capsulă tare conţine lactoză 127,121 mg. 180 mg capsule Fiecare capsulă conţine temozolomidă 180 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare capsulă tare conţine lactoză 163,441 mg. 250 mg capsule Fiecare capsulă conţine temozolomidă 250 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare capsulă tare conţine lactoză 227,001 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ 5 mg capsulă Capsule gelatinoase tari, cu capac şi corp opac de culoare albă, marcate cu cerneală verde. Capacul are imprimat „890”. Corpul are imprimată menţiunea „5 mg” şi două dungi. 2 20 mg capsulă Capsule gelatinoase tari, cu capac şi corp opac de culoare albă, marcate cu cerneală galbenă. Capacul are imprimat „891”. Corpul are imprimată menţiunea „20 mg” şi două dungi. 100 mg capsulă Capsule gelatinoase tari, cu capac şi corp opac de culoare albă, marcate cu cerneală roz. Capacul are imprimat „892”. Corpul are imprimată menţiunea „100 mg” şi două dungi. 140 mg capsulă Capsule gelatinoase tari, cu capac şi corp opac de culoare albă, marcate cu cerneală albastră. Capacul are imprimat „929”. Corpul are imprimată menţiunea „140 mg” şi două dungi. 180 mg capsulă Capsule gelatinoase tari, cu capac şi corp opac de culoare albă, marcate cu cerneală roşie. Capacul are imprimat „930”. Corpul are imprimată menţiunea „180 mg” şi două dungi. 250 mg capsulă Capsule gelatinoase tari, cu capac şi corp opac de culoare albă, marcate cu cerneală neagră. Capacul are imprimat „893”. Corpul are imprimată menţiunea „250 mg” şi două dungi. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Temozolomide SUN este indicat pentru tratamentul: - - pacienţilor adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapia (RT) şi ulterior ca monoterapie copiilor începând de la vârsta de trei ani, adolescenţilor şi pacienţilor adulţi cu glioame maligne, cum ar fi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau progresive după terapia standard. 4.2 Doze şi mod de administrare Temozolomide SUN trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în tratamentul oncologic al tumorilor cerebrale. Poate fi administrat tratament antiemetic (vezi pct. 4.4). Doze Adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat Temozolomide SUN se administrează în asociere cu radioterapia focală (faza concomitentă), urmat de până la 6 cicluri de tratament în care temozolomida (TMZ) se administrează în monoterapie (faza de monoterapie). Faza concomitentă TMZ se administrează oral, 75 mg/m2, zilnic, timp de 42 zile concomitent cu radioterapia focală (60 Gy administrat în 30 fracţiuni). Nu se recomandă reducerea dozelor; cu toate acestea, amânarea sau întreruperea administrării de TMZ vor fi decise săptămânal, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologice şi non-hematologice. Administrarea TMZ poate fi continuată pe durata fazei concomitente de 42 zile (până la 49 zile) dacă sunt îndeplinite simultan toate condiţiile următoare: - - număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l număr de trombocite ≥ 100 x 109/l 3 - toxicitate non-hematologică conform Criteriilor de Toxicitate Comune (CTC) ≤ Grad 1 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături). Pe durata tratamentului trebuie efectuată săptămânal o hemogramă completă. Administrarea TMZ trebuie întreruptă temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologică şi non-hematologică după cum sunt notate în Tabelul 1. Tabel 1. Întreruperea temporară sau definitivă a administrării TMZ pe durata fazei administrării concomitente de radioterapie şi TMZ Toxicitate Întrerupere temporară TMZa ≥ 0,5 şi < 1,5 x 109/l ≥ 10 şi < 100 x 109/l CTC Grad 2 Întrerupere definitivă TMZ < 0,5 x 109/l < 10 x 109/l CTC Grad 3 sau 4 Număr absolut de neutrofile Număr de trombocite Toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) a: Tratamentul cu TMZ concomitent poate fi continuat când toate condiţiile următoare sunt îndeplinite: număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 x 109/l; număr de trombocite ≥ 100 x 109/l; toxicitate non-hematologică conform CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) ≤ Grad 1. Faza de monoterapie La patru săptămâni de la încheierea fazei administrării concomitente TMZ + RT, TMZ se administrează pentru încă 6 cicluri de tratament în monoterapie. Doza în Ciclul 1 (monoterapie) este de 150 mg/m2 şi zi timp de 5 zile, urmată de 23 zile fără tratament. La începutul Ciclului 2, doza se creşte la 200 mg/m2 dacă toxicitatea non-hematologică CTC pentru Ciclul 1 este de Grad ≤ 2 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături), număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. Dacă doza nu a fost crescută în Ciclul 2, aceasta nu trebuie crescută nici în ciclurile următoare. Odată crescută, doza va fi menţinută la 200 mg/m2 şi zi pentru primele 5 zile ale fiecărui ciclu următor cu excepţia situaţiilor în care apare toxicitate. Reducerea dozelor sau întreruperea administrării în timpul fazei de monoterapie trebuie făcută conform Tabelelor 2 şi 3. Pe durata tratamentului, o hemogramă completă trebuie făcută în Ziua 22 (21 zile după prima doză de TMZ). Doza trebuie redusă sau se întrerupe administrarea conform Tabelului 3. Tabel 2.Nivelul dozelor de TMZ în faza de monoterapie Nivelul dozei Doza de TMZ (mg/m2 şi zi) Remarci –1 0 1 100 150 200 Reducere datorită toxicităţii anterioare Doză pe durata Ciclului 1 Doză pe durata Ciclurilor 2-6 în absenţa toxicităţii Tabel 3. Reducerea dozei sau întreruperea administrării TMZ pe durata fazei de monoterapie Toxicitate Reducere cu 1 nivel al dozei TMZa Întrerupere definitivă TMZ Număr absolut de neutrofile Număr de trombocite Toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) < 1,0 x 109/l < 50 x 109/l CTC Grad 3 4 Vezi adnotarea b Vezi adnotarea b CTC Grad 4b a: Nivelul dozelor TMZ sunt enumerate în Tabelul 2. b: TMZ trebuie întrerupt dacă: • • nivelul de reducere a dozei de-1 (100 mg/m2) determină toxicitate acelaşi Grad 3 de toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) reapare după reducerea dozei. Pacienţi adulţi şi copii cu vârsta mai mare de 3 ani cu glioame maligne recurente sau progresive: Un ciclu de tratament are o durată de 28 zile. La pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, TMZ se administrează pe cale orală în doză de 200 mg/m2, o dată pe zi, în primele 5 zile ale ciclului urmat de 23 zile de întrerupere a tratamentului (total 28 zile). La pacienţii trataţi anterior prin chimioterapie, doza iniţială este de 150 mg/m2, o dată pe zi, şi este crescută la 200 mg/m2 pe zi în cel de-al doilea ciclu, pe o perioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4). Grupuri speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi La pacienţii în vârstă de 3 ani sau mai mult, TMZ trebuie utilizat numai în tratamentul glioamelor maligne recurente sau progresive. Experienţa utilizării la aceşti copii este foarte limitată (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Siguranţa şi eficacitatea utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Nu există disponibile date. Pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală Farmacocinetica TMZ este comparabilă la pacienţii cu funcţie hepatică normală şi la cei cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşte administrarea de TMZ la pacienţii cu insuficienţa hepatică severă (clasa C Child) sau cu insuficienţă renală. Ca urmare a proprietăţilor farmacocinetice ale TMZ, este puţin probabil ca la pacienţii cu insuficienţă severă hepatică sau orice grad de insuficienţă renală să fie nevoie de o reducere a dozelor. Totuşi este necesară o atenţie sporită în cazul administrării TMZ la aceşti pacienţi. Pacienţi vârstnici Conform unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 19 şi 78 de ani, clearance-ul TMZ nu este afectat de vârsta pacienţilor. Cu toate acestea, este posibil ca pacienţii vârstnici (> 70 de ani) să aibă un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4). Mod de administrare Temozolomide SUN capsule trebuie să fie administrat în condiţii de repaus alimentar. Capsulele trebuie să fie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă şi nu trebuie să fie deschise sau mestecate. Dacă apar vărsături după administrarea dozei, în ziua respectivă nu se mai administrează o a doua doză. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Hipersensibilitate la dacarbazină (DTIC). Mielosupresie severă (vezi pct. 4.4). 5 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Infecții oportuniste și reactivarea infecțiilor Infecții oportuniste (cum este pneumonia cu Pneumocystis jirovecii) și reactivarea infecțiilor (cum sunt cele cu VHB, CMV) au fost observate în timpul tratamentului cu TMZ (vezi pct. 4.8). Meningoencefalita herpetică În cazurile ulterioare punerii pe piață, a fost observată meningoencefalita herpetică (inclusiv cazuri fatale) la pacienții tratați cu TMZ în combinație cu radioterapie, inclusiv cazuri de administrare simultană de steroizi. Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii Pacienţii care au primit TMZ concomitent cu RT într-un studiu pilot pentru regimul prelungit de 42 zile, au prezentat un risc particular de apariţie a pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PPC). De aceea, este necesară profilaxia împotriva PPC la toţi pacienţii ce primesc TMZ concomitent cu RT în cadrul regimului de 42 zile (cu un maximum de 49 zile) indiferent de numărul de limfocite. Dacă apare limfopenia, profilaxia se continuă până la recuperarea limfopeniei la un grad ≤ 1. Există o probabilitate crescută de apariţie a PPC atunci când TMZ se administrează în regimuri cu durată mai lungă. Totuşi, toţi pacienţii în tratament cu TMZ, mai ales pacienţii care primesc steroizi trebuie urmăriţi cu atenţie pentru apariţia PPC, indiferent de regimul terapeutic aplicat. Cazuri de insuficienţă respiratorie letală au fost raportate la pacienţii care utilizează TMZ, în special în asociere cu dexametazonă sau alţi steroizi. VHB A fost raportată apariția hepatitei cauzată de reactivarea virusului hepatitic B (VHB), în unele cazuri conducând la deces. La pacienții cu serologie pozitivă pentru hepatita B (inclusiv cei cu boală activă), experții în boli hepatice trebuie consultați înainte de inițierea tratamentului. În timpul tratamentului pacienții trebuie monitorizați și tratați corespunzător. Hepatotoxicitate Leziunile hepatice, inclusiv insuficienţa hepatică letală, au fost raportate la pacienţii trataţi cu TMZ (vezi pct. 4.8). Testele funcţiei hepatice iniţiale trebuie efectuate înaintea începerii tratamentului. În cazul apariției unor modificări, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc, inclusiv potenţialul de insuficienţă hepatică letală înainte de începerea tratamentului cu temozolomidă. La pacienţii aflaţi în ciclul de tratament de 42 de zile funcţia hepatică trebuie testată la jumătatea acestei perioade. Funcţia hepatică trebuie evaluată la toţi pacienţii după fiecare ciclu de tratament. Pentru pacienţii cu disfuncţii semnificative ale funcţiei hepatice medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc privind continuarea tratamentului. Hepatotoxicitatea poate să apară la câteva săptămâni sau mai mult după ultima administrare de temozolomidă. Tumori maligne De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplazic şi cancere secundare, inclusiv leucemie mieloidă (vezi pct. 4.8). Terapia antiemetică Greaţa şi vărsăturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ Terapia antiemetică poate fi administrată înainte sau după administrarea TMZ. 6 Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat Se recomandă profilaxia antiemetică înainte de doza iniţială a fazei de administrare concomitentă şi este în mod expres recomandată pe durata fazei de monoterapie. Pacienţi cu glioame maligne recurente sau progresive Pacienţii care au prezentat vărsături severe (Grad 3 sau 4) în ciclurile terapeutice anterioare pot necesita administrarea de tratament antiemetic. Parametri de laborator Pacienţii trataţi cu TMZ pot prezenta mielosupresie, incluzând pancitopenie prelungită, care poate fi manifestă prin anemie aplastică, în unele cazuri aceasta având un efect letal. În unele cazuri, expunerea la administrarea concomitentă de medicamente asociate cu apariţia anemiei aplastice, inclusiv carbamazepină, fenitoină şi sulfametoxazol/trimetoprim complică procesul de evaluare. Înaintea administrării trebuie întrunite următoarele valori ale parametrilor de laborator: NAN ≥ 1,5 x 109/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. În Ziua 22 trebuie să se efectueze o numărătoare completă a celulelor sanguine (la 21 zile de la prima doză) sau în decursul următoarelor 48 ore după această zi, apoi săptămânal, până în momentul în care NAN > 1,5 x 109/l, iar numărul de trombocite > 100 x 109/l. Dacă NAN scade < 1,0 x 109/l sau numărul de trombocite este < 50 x 109/l, în cursul oricăruia dintre ciclurile terapeutice, în următorul ciclu doza trebuie să fie redusă cu un nivel (vezi pct. 4.2). Nivelurile dozelor sunt 100 mg/m2, 150 mg/m2 şi 200 mg/m2. Doza minimă recomandată este de 100 mg/m2. Copii şi adolescenţi Nu există experienţă clinică privind utilizarea de TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani. Experienţa la copii de vârstă mai mare şi la adolescenţi este foarte limitată (vezi pct. 4.2 şi 5.1). Pacienţii vârstnici (> 70 de ani) Pacienţii vârstnici par să fie supuşi unui risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie, în comparaţie cu cei mai tineri. De aceea, se va acorda o atenţie specială administrării de TMZ la pacienţii vârstnici. Pacientele de sex feminin Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pentru a evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ și timp de cel puţin 6 luni după finalizarea tratamentului. Pacienţii de sex masculin Pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ trebuie sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de cel puțin 3 luni de la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.6). Lactoză Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Într-un alt studiu de fază 1, administrarea de TMZ asociat cu ranitidină nu a modificat mărimea absorbţiei temozolomidei sau expunerea la metabolitul activ monometiltriazenoimidazol carboxamidă (MTIC). 7 Administrarea de TMZ cu alimente a provocat o scădere de 33% a Cmax şi cu 9% a ariei de sub curbă (ASC). Deoarece posibilitatea ca modificările Cmax să fie semnificative din punct de vedere clinic nu poate fi exclusă, Temozolomide SUN nu trebuie să fie administrat concomitent cu alimentele. Pe baza unei analize farmacocinetice la populaţia de pacienţi din cadrul studiilor clinice de Fază II, asocierea de dexametazonă, proclorperazină, fenitoină, carbamazepină, ondansetron, antagonişti ai receptorilor H2 sau fenobarbital nu a modificat clearance-ul TMZ. Asocierea cu acid valproic a fost urmată de o scădere mică dar semnificativă statistic, a clearance-ului TMZ. Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului TMZ asupra metabolizării sau eliminării altor medicamente. Totuşi, de vreme ce TMZ nu parcurge metabolizare hepatică şi se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mică, este puţin probabil ca substanţa să afecteze farmacocinetica altor medicamente (vezi pct. 5.2). Utilizarea de TMZ în asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creşte probabilitatea apariţiei mielosupresiei. Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pentru a evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ și timp de cel puţin 6 luni după finalizarea tratamentului. Sarcina Nu sunt disponibile date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile preclinice efectuate la şobolani şi iepuri, cărora li s-au administrat 150 mg/m2 TMZ, au evidenţiat efecte teratogene şi/sau toxicitate fetală (vezi pct. 5.3). Temozolomide SUN nu trebuie să fie administrat femeilor gravide. În cazul în care este necesară administrarea în perioada sarcinii, pacienta trebuie să fie informată asupra riscului potenţial pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă TMZ este excretată în laptele uman; de aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu TMZ. Fertilitatea masculină TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii de sex masculin trataţi cu aceasta trebuie sfătuiţi să utilizeze măsuri contraceptive eficace și sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de cel puțin 3 luni de la administarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului, datorită riscului instalării sterilităţii ireversibile provocate de tratamentul cu TMZ. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje TMZ are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorită stării de oboseală şi somnolenţă prezente (vezi pct. 4.8). 8 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Experienţa clinică La pacienţii trataţi cu TMZ în cadrul studiilor clinice, cele mai frecvente reacții adverse au fost greaţa, vărsăturile, constipaţia, anorexia, cefaleea, fatigabilitatea, convulsiile și erupția cutanată tranzitorie. Cele mai multe reacţii adverse hematologice au fost raportate frecvent; frecvenţa rezultatelor de laborator de Gradul 3 4 este prezentată după Tabelul 4. În cazul pacienților cu gliom recurent sau progresiv, greaţa (43%) şi vărsăturile (36%) au fost de obicei de Gradul 1 sau 2 (0 - 5 episoade de vărsături în 24 ore) şi au fost fie autolimitative, fie uşor de controlat cu tratamentul antiemetic standard. Incidenţa de greaţă severă şi vărsături a fost de 4%. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse observate în studiile clinice și raportate în timpul utilizării după punerea pe piață a TMZ sunt enumerate în Tabelul 4. Aceste reacţii sunt prezentate conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) ; cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 4. Reacții adverse la pacienții tratați cu temozolomidă Infecții și infestări Frecvente: Mai puţin frecvente: Tumori benigne, maligne şi nespecificate Mai puţin frecvente: Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente: Mai puţin frecvente: Infecţii, herpes zoster, faringităa, candidoză orală Infecţie oportunistă (inclusiv PPC), septicemie†, meningoencefalită herpetică†, infecție cu CMV, reactivarea CMV, infecție cu virus hepatitic B†, herpes simplex, reactivarea infecției, infecție a plăgii, gastroenterităb Sindrom mielodisplazic (SMD), afecţiuni maligne secundare, inclusiv leucemie mieloidă Neutropenie febrilă, neutropenie, trombocitopenie, limfopenie, leucopenie, anemie Pancitopenie prelungită, anemie aplastică†, pancitopenie, peteșii Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente: Reacție alergică Mai puţin frecvente: Anafilaxie Tulburări endocrine Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente: Frecvente: Sindrom cushingoidc Diabet insipid Anorexie Hiperglicemie 9 Tabelul 4. Reacții adverse la pacienții tratați cu temozolomidă Mai puţin frecvente: Tulburări psihice Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări oculare Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări acustice și vestibulare Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări cardiace Mai puţin frecvente: Tulburări vasculare Frecvente: Mai puţin frecvente: Hipokaliemie, creştere a concentrației plasmatice a fosfatazei alcaline Agitație, amnezie, depresie, anxietate, confuzie, insomnie Tulburări de comportament, labilitate emoţională, halucinații, apatie Convulsii, hemipareză, afazie/disfazie, cefalee Ataxie, tulburări de echilibru, afectare a funcției cognitive, tulburări de concentrare, diminuare a stării de conştienţă, amețeli, hipoestezie, tulburări de memorie, tulburări neurologice, neuropatied, parestezie, somnolență, tulburări de vorbire, pervertirea gustului, tremor Status epilepticus, hemiplegie, tulburări extrapiramidale, parosmie, tulburări de mers, hiperestezie, tulburări senzoriale, tulburări de coordonare Hemianopsie, vedere încețoșată, tulburări de vederee, tulburări de câmp vizual, diplopie, durere oculară Reducerea acuităţii vizuale, xeroftalmie Surditatef, vertij, tinitus, otalgieg Tulburări de auz, hiperacuzie, otită medie Palpitații Hemoragie, embolism pulmonar, tromboză venoasă profundă, hipertensiune arterială Hemoragie cerebrală, hiperemie facială, bufeuri Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente: Pneumonie, dispnee, sinuzită, bronşită, tuse, infecţii ale căilor respiratorii superioare Insuficienţă respiratorie†, pneumonită interstiţială/pneumonită, fibroză pulmonară, congestie nazală Diaree, constipaţie, greaţă, vărsături Stomatită, dureri abdominaleh, dispepsie, disfagie Distensie abdominală, incontinenţă de materii fecale, tulburări gastro-intestinale, hemoroizi, xerostomie Insuficienţă hepatică†, leziuni hepatice, hepatită, colestază, hiperbilirubinemie Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie, alopecie 10 Tabelul 4. Reacții adverse la pacienții tratați cu temozolomidă Frecvente: Mai puţin frecvente: Cu frecvenţă necunoscută: Eritem, xerodermie, prurit Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, angioedem, eritem multiform, eritrodermie, exfoliere cutanată, reacţie de fotosensibilitate, urticarie, exantem, dermatită, hipersudoraţie, tulburări de pigmentare Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: Miopatie, hipotonie musculară, artralgie, dorsalgie, durere musculo-scheletică, mialgie Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări ale aparatului genital și sânului Mai puţin frecvente: Polakiurie, incontinenţă urinară Disurie Hemoragie vaginală, menoragie, amenoree, vaginită, mastodinie, impotență Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Fatigabilitate Foarte frecvente: Febră, simptome asemănătoare gripei, astenie, stare Frecvente: generală de rău, durere, edem, edem periferici Agravarea stării actuale, frisoane, edem facial, decolorare a limbii, sete, tulburări dentare Mai puţin frecvente: Investigaţii diagnostice Frecvente: Mai puţin frecvente: Creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepaticej, scădere în greutate, creştere în greutate Creştere a concentraţiei plasmatice a gama-glutamiltransferazei Leziuni determinate de radioterapiek Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate Frecvente: a Include faringită, faringită nazofaringiană, faringită Streptococică b Include gastroenterită, gastroenterită virală c Include sindrom cushingoid, sindrom Cushing d Include neuropatie, neuropatie periferică, polineuropatie, neuropatie senzorială periferică, neuropatie motorie periferică e Include tulburări de vedere, tulburări oculare f Include surditate, surditate bilaterală, surditate neurosenzorială, surditate unilaterală g Include otalgie, disconfort auricular h Include durere abdominală, durere la nivelul etajului abdominal inferior, durere la nivelul etajului abdominal superior, disconfort abdominal i Include edem periferic, umflare a extremităților j Include valori crescute ale testelor funcţionale hepatice, creștere a concentraţiilor plasmatice ale alaninaminotransferazei, creștere a concentraţiilor plasmatice ale aspartataminotransferazei, creștere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice k Include leziuni determinate de radioterapie, leziuni cutanate asociate radioterapiei † Inclusiv cazuri cu evoluţie letală Glioblastom multiform nou diagnosticat Rezultatele de laborator: A fost observată mielosupresie (neutropenie şi trombocitopenie), care este cunoscută ca toxicitate de limitare a dozei pentru majoritatea agenţilor citotoxici, inclusiv TMZ. După coroborarea rezultatelor 11 anormale ale testelor de laborator şi a evenimentelor adverse înregistrate în cadrul fazelor de tratament concomitent sau a monoterapiei au fost observate anomalii ale neutrofilelor de Grad 3 sau 4 inclusiv evenimente neutropenice la 8% din pacienţi. La 14% din pacienţii cărora li s-a administrat TMZ s-au observat anomalii ale trombocitelor de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente trombocitopenice. Glioame maligne recurente sau progresive Rezultatele de laborator Trombocitopenie şi neutropenie de Grad 3 sau 4 au apărut la 19% şi, respectiv, 17% dintre pacienţii trataţi pentru gliom malign. Acestea au condus la spitalizare şi/sau întreruperea definitivă a tratamentului cu TMZ la 8% şi, respectiv, 4% dintre pacienţi. Mielosupresia a fost predictibilă (manifestându-se, de obicei, în cursul primelor cicluri, cu cele mai mici valori în intervalul cuprins între Ziua 21 şi Ziua 28), iar restabilirea a fost rapidă, de obicei, în una sau două săptămâni. Nu s-au semnalat manifestări de mielosupresie cumulativă. Prezenţa trombocitopeniei poate creşte riscul la sângerare, iar prezenţa neutropeniei sau a leucopeniei pot creşte riscul la infecţii. Sexul În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale într-un studiu clinic, la 101 subiecţi de sex feminin şi 169 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de neutrofile, iar la 110 subiecţi de sex feminin şi 174 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de trombocite. S-au înregistrat rate mai mari de neutropenie de Gradul 4 (NAN < 0,5 x 109/l), 12% comparativ cu 5%, şi trombocitopenie (< 20 x 109/l), 9% comparativ cu 3%, la femei comparativ cu bărbaţii, în cazul primei cure de tratament. Într-un set de date provenite de la 400 subiecţi cu recădere de gliom, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% în rândul subiecţilor de sex feminin, comparativ cu 4% în rândul celor de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 3% dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament. Într-un studiu care a inclus 288 subiecţi cu diagnostic recent de glioblastom multiform, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 3% dintre subiecţii de sex feminin comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 1% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament. Copii şi adolescenţi Administrarea orală de TMZ a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom recurent la nivelul trunchiului cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într-un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Cu toate că datele sunt limitate, este de aşteptat ca toleranţa la copii să fie similară cu cea a adulţilor. Siguranţa utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu a fost încă stabilită. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj La pacienţi s-au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 şi 1250 mg/m2 (doză totală pe un ciclu de peste 5 zile). Toxicitatea care a determinat limitarea dozei a fost hematologică şi a fost raportată la orice doză dar este de aşteptat să fie mai severă la doze mai mari. Un pacient a utilizat un supradozaj de 10000 mg (doză totală pentru un ciclu de peste 5 zile), iar reacţiile adverse raportate au fost pancitopenie, pirexie, insuficienţă multiplă de organ şi deces. S-au raportat cazuri de pacienţi care au luat doza recomandată timp de mai mult de 5 zile de tratament (până la 64 zile) cu reacţii adverse ce au inclus supresie medulară, cu sau fără infecţie, în unele cazuri severe şi prelungite finalizate cu 12 deces. În caz de supradozaj, este necesară o evaluare hematologică. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil tratamentul suportiv. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, alţi agenţi alchilanţi, codul ATC L01A X03 Mecanism de acţiune Temozolomida este o triazenă care la pH-ul fiziologic suferă o conversie chimică rapidă în compusul activ monometil triazenoimidazol carboxamidă (MTIC). Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează în principal alchilării guaninei în poziţia O6, cu alchilarea suplimentară ce apare şi în poziţia N7. Se presupune că leziunile citotoxice care se dezvoltă ulterior implică o reparare aberantă ca urmare a includerii grupării metil. Eficacitate şi siguranţă clinică Glioblastoame multiforme nou diagnosticate A fost randomizat un număr total de 573 pacienţi, pentru a li se administra fie TMZ + RT (n=287), fie numai RT (n=286). Pacienţilor din braţul TMZ + RT li s-a administrat concomitent TMZ (75 mg/m2) o dată pe zi, începând cu prima până la ultima zi de RT timp de 42 zile (cu un maximum 49 zile). Aceasta a fost urmată de TMZ în monoterapie (150 – 200 mg/m2) în zilele 1 – 5 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri, începând la 4 săptămâni după terminarea RT. Pacienţii în braţul de control au primit numai RT. A fost necesară profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PPC) pe durata perioadei de asociere TMZ + RT. TMZ a fost administrată ca terapie adjuvantă pe durata fazei de urmărire la 161 pacienţi din 282 (57%) în braţul cu RT, şi la 62 pacienţi din 277 (22%) din grupul cu TMZ + RT. Riscul relativ (RR) pentru supravieţuirea globală a fost de 1,59 (IÎ 95% pentru RR=1,33 - 1,91) cu un log-rank p<0,0001 în favoarea braţului cu TMZ. Probabilitatea de supravieţuire 2 ani sau mai mult (26% vs 10%) este mai mare pentru braţul RT + TMZ. Adăugarea concomitentă a TMZ la RT, urmată de TMZ în monoterapie la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale (SG) comparativ cu RT singură (Figura 1). Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală (populaţia intenţie de tratament) 13 Rezultatele din studiu nu au fost concordante în subgrupul pacienţilor cu stare generală precară (OMS SP=2, n=70), la care supravieţuirea globală şi rata de progresie a bolii au fost similare în ambele grupuri. Totuşi aceşti pacienţi nu par a avea un risc crescut datorat tratamentului. Glioame maligne recurente sau progresive Datele privind eficacitatea clinică la pacienţii cu glioblastom multiform (statusul de performanţă Karnofsky [SPK] ≥ 70), evolutiv sau recurent, după intervenţie chirurgicală şi RT, au fost furnizate de două studii clinice cu TMZ administrată oral. Primul studiu a fost non-comparativ şi a inclus 138 de pacienţi (29% primiseră anterior chimioterapie), iar celălalt a fost un studiu controlat cu substanţă activă, randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazină la un număr total de 225 pacienţi (67% dintre aceştia primiseră anterior chimioterapie cu nitrozuree). În ambele studii, obiectivul principal l-a constituit evaluarea supravieţuirii fără progresie a bolii (SPB), aprecierea fiind făcută prin IRM sau prin urmărirea agravării statusului neurologic. În studiul non-comparativ, SPB la 6 luni a fost de 19%, supravieţuirea medie fără progresia bolii a fost de 2,1 luni, iar supravieţuirea medie globală a fost de 5,4 luni. Rata de răspuns evidenţiată obiectiv (RRO) prin IRM a fost de 8%. În studiul randomizat controlat cu substanţă activă, SPB la 6 luni a fost semnificativ mai mare în cazul administrării de TMZ, decât de procarbazină (21% faţă de 8%, respectiv, p = 0,008 în testul chi2), cu o SPB medie de 2,89 şi, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). Supravieţuirea medie a fost de 7,34 pentru TMZ şi, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazină (log rank p = 0,33). La 6 luni, proporţia de pacienţi care au supravieţuit a fost semnificativ mai mare în lotul tratat cu TMZ (60%), comparativ cu lotul tratat cu procarbazină (44%) (p = 0,019 în testul chi2). În rândul pacienţilor care primiseră anterior chimioterapie s-a semnalat un beneficiu la cei cu SPK ≥ 80. Datele privind timpul scurs până la înrăutăţirea statusului neurologic, şi datele privind timpul până la înrăutăţirea statusului de performanţă (o scădere a SPK < 70 sau o scădere de cel puţin 30 puncte) au fost favorabile în cazul pacienţilor care au primit TMZ, faţă de cei cărora li s-a administrat procarbazină. Timpii medii până la progresie au variat între 0,7 – 2,1 luni, fiind mai îndelungaţi pentru TMZ faţă de procarbazină (p = < 0,01 - 0,03 în testul rank log). Astrocitom anaplazic recurent Într-un studiu multicentric, prospectiv, de fază II, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea TMZ administrată pe cale orală în tratamentul pacienţilor cu astrocitom anaplazic la prima recădere. %SPB median la 6 luni a fost de 46%. SPB mediu a fost de 5,4 luni. Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 14,6 luni. Rata de răspuns bazată pe aprecierea ulterioară centralizată a fost de 35% (13 CR şi 43 PR) în populaţia cu intenţie de tratament (ITT) n=162. La 43 pacienţi s-a raportat boală stabilă. Supravieţuirea timp de 6 luni fără evenimente în populaţia ITT, a fost de 44%, cu o mediană a supravieţuirii fără evenimente de 4,6 luni, similară rezultatelor pentru supravieţuirea fără progresie. Pentru populaţia evaluată histologic, rezultatele privind eficacitatea au fost similare. Obţinerea unui răspuns radiologic obiectiv sau menţinerea unui status fără progresie a bolii, a fost categoric asociată cu menţinerea sau îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor. Copiii şi adolesenţii TMZ administrată oral a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom de trunchi cerebral recurent sau astrocitom de grad înalt recurent, într-un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Toleranţa la TMZ este similară cu a adulţilor. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice La pH fiziologic TMZ este hidrolizat spontan, în principal în metaboliţi activi, 3-metil-(triazen-1- il)imidazol-4-carboxamidă (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la 5-amino-imidazol-4-carboxamidă (AIC), un cunoscut intermediar în biosinteza purinelor şi acizilor nucleici, şi la metilhidrazină, care se presupune că ar fi metabolitul activ alchilant. Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează mai ales alchilării ADN, în principal la poziţiile O6 şi N7 ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ, expunerea 14 la MTIC şi AIC este ~ 2,4% şi, respectiv 23%. In vivo, t1/2 al MTIC a fost similar cu cel al TMZ, de 1,8 ore. Absorbţie După administrare orală la adulţi, TMZ se absoarbe rapid, atingându-se concentraţiile plasmatice maxime la numai 20 minute după administrarea dozei (timp mediu între 0,5 şi 1,5 ore). După administrarea orală a TMZ marcată cu 14C, excreţia fecală medie a 14C într-o perioadă de 7 zile post- administrare a fost de 0,8%, indicând absorbţie completă. Distribuţie TMZ prezintă legare scăzută de proteinele plasmatice (10% până la 20%) astfel încât nu este de aşteptat să interacţioneze cu substanţele legate în proporţie mare de proteinele plasmatice. Studiile PET la om şi datele preclinice sugerează că TMZ traversează rapid bariera hemato-encefalică şi este prezentă în LCR. Penetrarea în LCR a fost confirmată la un singur pacient; expunerea LCR la TMZ, apreciată conform ASC, a fost de aproximativ 30% din cea plasmatică, ceea ce este în concordanţă cu datele de la animale. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Principala cale de eliminare a 14C este renală. În urma administrării orale, aproximativ 5% până la 10% din doză se regăseşte nemodificată în urina din 24 de ore, iar restul se elimină ca acid temozolomidic, 5-aminoimidazol-4- carboxamid (AIC) sau ca metaboliţi polari neidentificaţi. Concentraţiile plasmatice cresc în funcţie de doză. Clearance-ul plasmatic, volumul de distribuţie şi timpul de înjumătăţire plasmatică sunt independente de doză. Grupe speciale de pacienţi Analiza farmacocinetică a TMZ la grupe de populaţii speciale de pacienţi a evidenţiat că clearance-ul plasmatic al TMZ nu este dependent de vârstă, funcţie renală sau fumat. În cadrul unui studiu farmacocinetic separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară spre moderată au fost similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie hepatică normală. ASC a fost mai mare la pacienţii copii decât la adulţi; totuşi, doza maximă tolerată (DMT) a fost de 1000 mg/m2 şi pe ciclu atât la copii, cât şi la adulţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă S-au efectuat studii de toxicitate la şobolan şi câine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de 5 zile, urmate de 23 zile de pauză terapeutică), 3 şi, respectiv, 6 cicluri terapeutice. Organele ţintă în care s-a manifestat toxicitatea au inclus măduva osoasă, sistemul limforeticular, testiculele, tractul digestiv iar, la doze mari, care au fost letale la 60% până la 100% dintre şobolanii şi câinii testaţi, a apărut fenomenul de degenerescenţă retiniană. Majoritatea manifestărilor toxice s-au dovedit de tip reversibil, cu excepţia evenimentelor adverse asupra aparatului de reproducere la masculi şi a celor care provoacă degenerescenţa retinei. Totuşi, datorită faptului că dozele implicate în degenerescenţa retinei se încadrau în valorile dozei letale şi nu s-au observat efecte comparabile în studiile clinice, această constatare nu a fost considerată a avea relevanţă clinică. TMZ este un agent alchilant embriotoxic, teratogen şi genotoxic. TMZ este mai toxică la şobolan şi câine decât la om, iar doza clinică se apropie de doza minimă letală la şobolan şi câine. Scăderile numărului de leucocite şi trombocite determinate de doza de medicament par să fie indicatori sensibili ai toxicităţii. În studiul efectuat la şobolan, în cursul a 6 cicluri terapeutice, s-au observat o serie de neoplasme, inclusiv carcinom mamar, keratocantom al pielii şi adenom bazocelular, în vreme ce în studiile efectuate la câine nu s-au semnalat tumori sau modificări pre-neoplazice. Şobolanii par să fie 15 deosebit de sensibili la efectele oncogene ale TMZ, apariţia primelor tumori fiind semnalată în primele 3 luni de la iniţierea tratamentului. Această perioadă de latenţă este foarte scurtă, chiar şi pentru un agent alchilant. Rezultatele testelor Ames/salmonella şi cele privind aberaţiile cromozomiale ale Limfocitelor din Sângele Uman Periferic (LSUP) au indicat un răspuns pozitiv de mutagenitate. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor 5 mg capsule Conţinutul capsulei Lactoză Amidon glicolat de sodiu (Tip B) Acid tartric Acid stearic Învelişul capsulei Gelatină Dioxid de titan (E171) Lauril sulfat de sodiu Cerneală de inscripţionare Şelac Propilenglicol Oxid galben de fer (E172) Albastru strălucitor FCF lac de aluminiu (E133) 20 mg capsule Conţinutul capsulei Lactoză Amidon glicolat de sodiu (Tip B) Acid tartric Acid stearic Învelişul capsulei Gelatină Dioxid de titan (E171) Lauril sulfat de sodiu Cerneală de inscripţionare Şelac Propilenglicol Oxid galben de fer (E172) 100 mg capsule Conţinutul capsulei Lactoză Amidon glicolat de sodiu (Tip B) Acid tartric Acid stearic Învelişul capsulei Gelatină Dioxid de titan (E171) 16 Lauril sulfat de sodiu Cerneală de inscripţionare Şelac Propilenglicol Oxid roșu de fer (E172) Oxid galben de fer (E172) Dioxid de titan (E171) 140 mg capsule Conţinutul capsulei Lactoză Amidon glicolat de sodiu (Tip B) Acid tartric Acid stearic Învelişul capsulei Gelatină Dioxid de titan (E171) Lauril sulfat de sodiu Cerneală de inscripţionare Şelac Propilenglicol Dioxid de titan (E171) Albastru strălucitor FCF lac de aluminiu (E133) 180 mg capsule Conţinutul capsulei Lactoză Amidon glicolat de sodiu (Tip B) Acid tartric Acid stearic Învelişul capsulei Gelatină Dioxid de titan (E171) Lauril sulfat de sodiu Cerneală de inscripţionare Şelac Propilenglicol Oxid roșu de fer (E172) 250 mg capsule Conţinutul capsulei Lactoză Amidon glicolat de sodiu (Tip B) Acid tartric Acid stearic Învelişul capsulei Gelatină Dioxid de titan (E171) Lauril sulfat de sodiu 17 Cerneală de inscripţionare Şelac Propilenglicol Oxid negru de fer (E172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din aluminiu/aluminiu pentru eliberarea unei unităţi dozate, constând dintr-o folie formată din OPA [poliamidă orientată]/aluminiu/PVC [clorură de polivinil] şi o folie de acoperire detaşabilă din aluminiu cu lac de etanşare la cald. Mărimea ambalajului: blisterele sunt ambalate în cutii conţinând 5 sau 20 de capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Capsulele nu trebuie deschise. Dacă o capsulă este deteriorată, a se evita contactul pulberei din interior cu pielea sau cu mucoasele. Dacă Temozolomide SUN intră în contact cu pielea sau mucoasele, spălaţi bine imediat cu apă şi săpun. Pacienţii trebuie informaţi să nu păstreze capsulele la îndemâna sau în raza vizuală a copiilor, ci de preferat într-un dulap încuiat. Ingerarea accidentală poate fi letală pentru copii. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Olanda 8. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI (AUTORIZAŢIILOR) DE PUNERE PE PIAŢĂ 5 mg capsule EU/1/11/697/013 (5 capsule în blister) EU/1/11/697/014 (20 capsule în blister) 18 20 mg capsule EU/1/11/697/015 (5 capsule în blister) EU/1/11/697/016 (20 capsule în blister) 100 mg capsule EU/1/11/697/017 (5 capsule în blister) EU/1/11/697/018 (20 capsule în blister) 140 mg capsule EU/1/11/697/019 (5 capsule în blister) EU/1/11/697/020 (20 capsule în blister) 180 mg capsule EU/1/11/697/021 (5 capsule în blister) EU/1/11/697/022 (20 capsule în blister) 250 mg capsule EU/1/11/697/023 (5 capsule în blister) EU/1/11/697/024 (20 capsule în blister) 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 13 iulie 2011 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 21 aprilie 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest produs sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 19 ANEXA II A. FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 20 A. FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Sun Pharmaceutical Industries Europe BV Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Olanda Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Nu este cazul 21 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 22 A. ETICHETAREA 23 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE (BLISTERE) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Temozolomide SUN 5 mg capsule temozolomidă 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine temozolomidă 5 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. A se citi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 5x1 capsulă 20x1 capsulă 5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemânacopiilor, ci de preferat într-un dulap încuiat. Ingerarea accidentală poate fi letală pentru copii. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Citotoxic. A nu se deschide, zdrobi sau mesteca capsulele; a se înghiţi întregi. Dacă o capsulă este deteriorată, a se evita contactul cu pielea, ochii sau nasul. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 24 A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Toate medicamentele neutilizate sau deşeurile vor fi eliminate în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Olanda 12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI (AUTORIZAŢIILOR) DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/697/013 (5 capsule) EU/1/11/697/014 (20 capsule) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictiva PR. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Temozolomide SUN 5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care con ine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE ț PC SN 25 NN 26 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Temozolomide SUN 5 mg capsule temozolomidă Administrare orală 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ SUN Pharma logo 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII Dezlipiṭi aici 27 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE (BLISTERE) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Temozolomide SUN 20 mg capsule temozolomidă 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine temozolomidă 20 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. A se citi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 5x1 capsulă 20x1 capsulă 5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor, ci de preferat într-un dulap încuiat. Ingerarea accidentală poate fi letală pentru copii. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Citotoxic. A nu se deschide, zdrobi sau mesteca capsulele; a se înghiţi întregi. Dacă o capsulă este deteriorată, a se evita contactul cu pielea, ochii sau nasul. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 28 A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Toate medicamentele neutilizate sau deşeurile vor fi eliminate în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Olanda 12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI (AUTORIZAŢIILOR) DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/697/015 (5 capsule) EU/1/11/697/016 (20 capsule) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictiva PR. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Temozolomide SUN 20 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care con ine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE ț PC SN 29 NN 30 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Temozolomide SUN 20 mg capsule temozolomidă Administrare orală 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ SUN Pharma logo 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII Dezlipiṭi aici 31 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE (BLISTERE) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Temozolomide SUN 100 mg capsule temozolomidă 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine temozolomidă 100 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. A se citi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 5x1 capsulă 20x1 capsulă 5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor, ci de preferat într-un dulap încuiat. Ingerarea accidentală poate fi letală pentru copii. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Citotoxic. A nu se deschide, zdrobi sau mesteca capsulele; a se înghiţi întregi. Dacă o capsulă este deteriorată, a se evita contactul cu pielea, ochii sau nasul. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 32 A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Toate medicamentele neutilizate sau deşeurile vor fi eliminate în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Olanda 12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI (AUTORIZAŢIILOR) DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/697/017 (5 capsule) EU/1/11/697/018 (20 capsule) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictiva PR. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Temozolomide SUN 100 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care con ine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE ț PC SN 33 NN 34 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Temozolomide SUN 100 mg capsule temozolomidă Administrare orală 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ SUN Pharma logo 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII Dezlipiṭi aici 35 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE (BLISTERE) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Temozolomide SUN 140 mg capsule temozolomidă 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine temozolomidă 140 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. A se citi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 5x1 capsulă 20x1 capsulă 5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor, ci de preferat într-un dulap încuiat. Ingerarea accidentală poate fi letală pentru copii. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Citotoxic. A nu se deschide, zdrobi sau mesteca capsulele; a se înghiţi întregi. Dacă o capsulă este deteriorată, a se evita contactul cu pielea, ochii sau nasul. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 36 A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Toate medicamente neutilizate sau deşeurile vor fi eliminate în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Olanda 12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI (AUTORIZAŢIILOR) DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/697/019 (5 capsule) EU/1/11/697/020(20 capsule) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictiva PR. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Temozolomide SUN 140 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care con ine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE ț PC SN NN 37 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Temozolomide SUN 140 mg capsule temozolomidă Administrare orală 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ SUN Pharma logo 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII Dezlipiṭi aici 38 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE (BLISTERE) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Temozolomide SUN 180 mg capsule temozolomidă 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine temozolomidă 180 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. A se citi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 5x1 capsulă 20x1 capsulă 5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor, ci de preferat într-un dulap încuiat. Ingerarea accidentală poate fi letală pentru copii. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Citotoxic. A nu se deschide, zdrobi sau mesteca capsulele; a se înghiţi întregi. Dacă o capsulă este deteriorată, a se evita contactul cu pielea, ochii sau nasul. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 39 A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Toate medicamente neutilizate sau deşeurile vor fi eliminate în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Olanda 12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI (AUTORIZAŢIILOR) DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/697/021 (5 capsule) EU/1/11/697/022(20 capsule) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictiva PR. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Temozolomide SUN 180 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care con ine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE ț PC SN NN 40 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Temozolomide SUN 180 mg capsule temozolomidă Administrare orală 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ SUN Pharma logo 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII Dezlipiṭi aici 41 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE (BLISTERE) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Temozolomide SUN 250 mg capsule temozolomidă 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine temozolomidă 250 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. A se citi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 5x1 capsulă 20x1 capsulă 5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor, ci de preferat într-un dulap încuiat. Ingerarea accidentală poate fi letală pentru copii. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Citotoxic. A nu se deschide, zdrobi sau mesteca capsulele; a se înghiţi întregi. Dacă o capsulă este deteriorată, a se evita contactul cu pielea, ochii sau nasul. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 42 A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Toate medicamente neutilizate sau deşeurile vor fi eliminate în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Olanda 12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI (AUTORIZAŢIILOR) DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/697/023 (5 capsule) EU/1/11/697/024(20 capsule) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictiva PR. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Temozolomide SUN 250 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care con ine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE ț PC SN NN 43 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Temozolomide SUN 250 mg capsule temozolomidă Administrare orală 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ SUN Pharma logo 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII Dezlipiṭi aici 44 B. PROSPECTUL 45 Prospect: Informaţii pentru utilizator Temozolomide SUN 5 mg capsule Temozolomide SUN 20 mg capsule Temozolomide SUN 100 mg capsule Temozolomide SUN 140 mg capsule Temozolomide SUN 180 mg capsule Temozolomide SUN 250 mg capsule temozolomidă Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Temozolomide SUN şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Temozolomide SUN Cum să luaţi Temozolomide SUN Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Temozolomide SUN Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Temozolomide SUN şi pentru ce se utilizează Temozolomide SUN conţine un medicament denumit temozolomidă. Acest medicament este o substanţă antitumorală. Temozolomide SUN este folosit pentru tratamentul unor forme specifice de tumori cerebrale: - la adulţi cu glioblastom multiform recent diagnosticat Temozolomide SUN este la început folosit în asociere cu radioterapia (fază concomitentă de tratament) şi apoi individual (fază de tratament în monoterapie). la pacienţii copii cu vârsta de 3 ani şi peste, adolescenţi şi la adulţi cu glioame maligne, cum ar fi glioblastom multiform sau astrocitom anaplastic. Temozolomide SUN este folosit pentru tratarea acestor tumori dacă acestea recidivează sau se agravează după tratamentul standard. - 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Temozolomide SUN Nu luaţi Temozolomide SUN - - dacă sunteţi alergic la temozolomidă sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă aţi avut o reacţie alergică la dacarbazină (un medicament anti-cancer uneori denumit DTIC). Semnele de reacţie alergică includ mâncărime, dificultăţi respiratorii sau respiraţie şuierătoarej, sau umflarea feţei, buzelor, limbii sau gâtului. 46 - dacă numărul unor anumite tipuri de celule sanguine, cum ar fi celulele albe sau plachetele sanguine este drastic scăzut (situaţie cunoscută sub denumirea de mielosupresie). Aceste celule sanguine sunt importante pentru lupta împotriva infecţiilor şi pentru o coagulare adecvată a sângelui. Medicul dumneavoastră vă va verifica sângele pentru a fi sigur că aveţi suficiente astfel de celule înainte de începerea tratamentului. Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi Temozolomide SUN, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale, - deoarece trebuie să fiţi supravegheat îndeaproape pentru a detecta apariţia unei forme severe de infecţie a plămânilor denumită pneumonie cu Pneumocystis jirovecii (PCP). Dacă aţi fost diagnosticat recent cu glioblastom multiform este posibil să vi se administreze Temozolomide SUN timp de 42 de zile în asociere cu radioterapia. În acest caz, medicul dumneavoastră vă va prescrie, de asemenea, un medicament pentru a vă ajuta să preveniţi acest tip de pneumonie (PCP). dacă ați avut vreodată sau este posibil să aveți în prezent o infecție cu virus hepatitic B. Acest lucru se datorează faptului că Temozolomide SUN poate determina ca hepatita B să devină din nou activă, în unele cazuri putând fi letală. Înainte de începerea tratamentului, pacienții vor fi consultați cu atenție de către medic pentru identificarea semnelor acestei infecții. dacă aveţi un număr redus de globule roşii (anemie), globule albe şi plachete sanguine, sau probleme de coagulare a sângelui înainte de începerea tratamentului, sau dacă acestea apar în timpul tratamentului. Sângele dumneavoastră va fi testat frecvent în timpul tratamentului pentru monitorizarea reacţiilor adverse ale Temozolomide SUN asupra celulelor dumneavoastră sanguine. Medicul dumneavoastră poate decide să vă reducă doza, să vă întrerupă, să vă oprească sau să vă schimbe tratamentul. Este posibil să aveţi nevoie şi de alte tratamente. În unele cazuri, este posibil să fie necesară oprirea tratamentului cu Temozolomide SUN. este posibil să aveţi un risc minor de alte modificări ale celulelor sanguine, inclusiv leucemie. dacă aveţi senzaţie de greaţă (vă simţiţi rău) şi/sau vărsături care sunt reacţiile adversefoarte frecvente ale Temozolomide SUN (vezi pct. 4), medicul dumneavoastră vă poate prescrie un medicament (antivomitiv) pentru prevenirea vărsăturilor. Dacă vomitaţi frecvent înainte de sau pe durata tratamentului, consultaţi-vă cu medicul dumneavoastră cu privire la momentul potrivit pentru a lua Temozolomide SUN până când vărsăturile se află sub control. Dacă vomitaţi după luarea dozei, nu luaţi o a doua doză în aceeaşi zi. dacă faceţi febră sau prezentaţi simptome ale unei infecţii contactaţi imediat medicul dumneavoastră. dacă vârsta dumneavoastră depăşeşte 70 de ani, aţi putea fi mai predispus la infecţie, apariţia de vânătăi sau sângerare. dacă aveţi probleme cu ficatul sau cu rinichii, este posibil să fie necesar ca doza dumneavoastră de Temozolomide SUN să fie ajustată. - - - - - - - - Copii şi adolescenţi Nu administraţi acest medicament copiilor cu vârsta mai mică de 3 ani deoarece nu a fost încă studiat la acest grup de vârstă. Există informaţii limitate în cazul pacienţilor cu vârsta mai mare de 3 ani trataţi Temozolomide SUN. Temozolomide SUN împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Sarcina, alăptarea şi fertilitatea Dacă sunteţi gravidă, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Acest lucru este necesar deoarece nu trebuie să urmaţi tratament cu Temozolomide SUN în timpul sarcinii decât dacă acesta este clar recomandat de către medicul dumneavoastră. 47 Pacientele care pot rămâne gravide trebuie să utilizeze metode eficiente de contracepție în timpul tratamentului cu Temodal și timp de cel puțin 6 luni după terminarea tratamentului. Trebuie să întrerupeţi alăptarea pe durata tratamentului cu Temozolomide SUN. Fertilitatea masculină Temozolomide SUN poate determina infertilitate permanentă. Pacienţii bărbaţi trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficientă şi sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de cel puțin 3 luni după întreruperea definitivă a tratamentului. Se recomandă consiliere medicală cu privire la posibilitatea conservării spermei înainte de începerea tratamentului. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Temozolomide SUN poate provoca oboseală sau somnolenţă. În acest caz, nu conduceţi şi nu folosiţi niciun fel de scule sau utilaje până când nu observaţi cum vă afectează acest medicament (vezi pct. 4). Temozolomide SUN conţine lactoză Temozolomide SUN conţine lactoză (o formă de zahăr). Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament. 3. Cum să luaţi Temozolomide SUN Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Doza şi durata tratamentului Medicul dumneavoastră vă va stabili doza de Temozolomide SUN. Aceasta este bazată pe dimensiunile dumneavoastră (înălţime şi greutate) şi dacă tumoarea dumneavoastră este recidivantă sau dacă aţi fost tratat cu chimioterapie anterior. Este posibil să vi se prescrie alte medicamente (antivomitive) pe care să le luaţi înainte de şi/sau după Temozolomide SUN pentru a preveni sau controla greaţa şi vărsăturile. Pacienţi cu glioblastom multiform recent diagnosticat Dacă sunteţi un pacient recent diagnosticat, tratamentul se va desfăşura în două faze: - - mai întâi tratament concomitent cu radioterapia (faza concomitentă) urmat de tratament numai cu Temozolomide SUN (faza de monoterapie). Pe durata fazei concomitente, medicul dumneavoastră va iniţia Temozolomide SUN la o doză de 75 mg/m2 (doza uzuală). Veţi lua această doză zilnic timp de 42 până la 49 de zile în asociere cu radioterapie. Administrarea dozei de Temozolomide SUN poate fi amânată sau oprită, în funcţie de hemoleucograma dumneavoastră şi de modul în care toleraţi medicamentul pe durata fazei concomitente. Odată ce tratamentul cu radioterapie a fost finalizat, nu vi se va administra niciun fel de tratament timp de 4 săptămâni. Această măsură oferă organismului dumneavoastră şansa de a se recupera. Apoi, veţi începe faza de monoterapie. Pe durata fazei de monoterapie, doza şi modul de administrare a Temozolomide SUN pot varia. Medicul dumneavoastră vă va stabili doza exactă. Pot exista până la 6 perioade de tratament (cicluri). Fiecare perioadă durează 28 de zile. Prima doză va fi de 150 mg/m2. În primele 5 zile („zile de dozare”) ale fiecărui ciclu, veţi lua noua dumneavoastră doză de Temozolomide SUN o dată pe zi. Apoi, veţi avea 23 de zile fără Temozolomide SUN. Aceasta însumează un ciclu de tratament de 28 de zile. După ziua 28, va începe următorul ciclu. Veţi lua din nou Temozolomide SUN o dată pe zi timp de 5 zile urmate de 23 de zile fără Temozolomide SUN. Administrarea dozei de Temozolomide SUN poate 48 fi ajustată, amânată sau oprită, în funcţie de hemoleucograma dumneavoastră şi de modul în care toleraţi medicamentul pe durata fiecărui ciclu de tratament. Pacienţii cu tumori recurente sau agravate (gliom malign, cum ar fi glioblastom multiform sau astrocitom anaplastic) care iau numai Temozolomide SUN Un ciclu de tratament cu Temozolomide SUN durează 28 de zile. Veţi lua Temozolomide SUN numai o dată pe zi, în primele 5 zile. Această doză zilnică depinde de faptul dacă aţi primit sau nu chimioterapie anterior. Dacă anterior nu aţi fost tratat cu chimioterapie, prima dumneavoastră doză de Temozolomide SUN va fi de 200 mg/m2 o dată pe zi pentru primele 5 zile. Dacă anterior aţi fost tratat cu chimioterapie, prima dumneavoastră doză de Temozolomide SUN va fi de 150 mg/m2 o dată pe zi pentru primele 5 zile. Apoi, veţi avea 23 de zile fără Temozolomide SUN. Aceasta însumează un ciclu de tratament de 28 de zile. După ziua 28, va începe următorul ciclu. Veţi primi din nou Temozolomide SUN o dată pe zi timp de 5 zile urmate de 23 de zile fără Temozolomide SUN. Înaintea fiecărui nou ciclu de tratament, sângele dumneavoastră va fi testat pentru a determina dacă doza de Temozolomide SUN trebuie ajustată sau nu. În funcţie de rezultatele testelor dumneavoastră de sânge, medicul dumneavoastră vă poate ajusta doza pentru ciclul următor. Cum să luaţi Temozolomide SUN Luaţi doza de Temozolomide SUN care vi s-a prescris o dată pe zi, de preferinţă la aceeaşi oră în fiecare zi. Luaţi capsulele pe stomacul gol; de exemplu, cu cel puţin o oră înainte de ora la care plănuiţi să luaţi micul dejun. Înghiţiţi capsula(ele) întreagă(i) cu un pahar de apă. Nu deschideţi, nu sfărâmaţi sau nu mestecaţi capsulele. Dacă o capsulă este deteriorată evitaţi contactul pulberii cu pielea, ochii sau nasul. Dacă, în mod accidental, pulberea intră în contact cu ochii sau cavitatea nazală, spălaţi zona respectivă cu jet de apă. În funcţie de doza prescrisă, este posibil să fiţi nevoit să luaţi mai mult de o capsulă în acelaşi timp. Este posibil să fiţi nevoit să luaţi concentraţii diferite pentru a ajunge la doza prescrisă. Marcajul de pe capsule este diferit pentru fiecare concentraţie (vezi tabelul de mai jos). 49 Concentraţie Temozolomide SUN 5 mg capsule Temozolomide SUN 20 mg capsule Temozolomide SUN 100 mg capsule Temozolomide SUN 140 mg capsule Temozolomide SUN 180 mg capsule Temozolomide SUN 250 mg capsule Inscripţie 890 şi 5 mg 891 şi 20 mg 892 şi 100 mg 929 şi 140 mg 930 şi 180 mg 893 şi 250 mg Trebuie să vă asiguraţi că aţi înţeles pe deplin şi că aţi reţinut următoarele: - numărul de capsule pe care trebuie să le luaţi în fiecare zi de tratament. Cereţi medicului dumneavoastră sau farmacistului să vi-l noteze (inclusiv inscripţia) care sunt zilele dumneavoastră de tratament. - Verificaţi doza împreună cu medicul dumneavoastră de fiecare dată când începeţi un nou ciclu, deoarece aceasta poate fi diferită de cea din ciclul precedent. Luaţi întotdeauna Temozolomide SUN exact aşa cum v-a indicat medicul dumneavoastră. Este foarte important să-l întrebaţi pe medicul sau pe farmacistul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. O greşeală făcută în modul de administrare al acestui medicament poate avea consecinţe grave asupra sănătăţii. Dacă luaţi mai mult decât trebuie din Temozolomide SUN Dacă, în mod accidental, luaţi mai multe capsule de Temozolomide SUN decât vi s-a spus, contactaţi imediat medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală. Dacă uitaţi să luaţi Temozolomide SUN Luaţi doza uitată cât mai curând posibil în aceeaşi zi. Dacă a trecut o zi întreagă, consultaţi-vă cu medicul dumneavoastră. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa o doză uitată decât dacă medicul dumneavoastră vă spune să faceţi acest lucru. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare privind utilizarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca orice alt medicament, acest medicament poate produce reacţii adverse, deşi acestea nu apar în toate cazurile. Contactaţi imediat medicul dumneavoastră dacă prezentaţi vreunul dintre următoarele simptome: - o reacţie alergică (hipersensibilitate) severă (urticarie, respiraţie şuierătoare sau altă dificultate respiratorie) sângerare necontrolată crize convulsive (convulsii) febră frisoane o durere de cap severă care nu dispare. - - - - - Tratamentul cu Temozolomide SUN poate determina o reducere a numărului anumitor tipuri de celule sanguine. Aceasta vă poate cauza o creştere a incidenţei de învineţire sau sângerare, anemie (număr insuficient de globule roşii), febră şi o rezistenţă scăzută la infecţii. Reducerea numărului de celule sanguine este, de obicei, de scurtă durată. În unele cazuri, aceasta poate fi prelungită şi poate duce la o formă foarte gravă de anemie (anemie aplastică). Medicul dumneavoastră vă va monitoriza sângele în mod regulat pentru orice modificări, şi va decide dacă este necesar vreun tratament specific. În unele cazuri, doza dumneavoastră de Temozolomide SUN va fi redusă sau tratamentul va fi oprit. 50 Alte reacţii adverse care au fost raportate sunt enumerate mai jos: Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) sunt: - - - - pierdere a poftei de mâncare, dificultate de a vorbi, dureri de cap vărsături, greață, diaree, constipație erupție trecătoare pe piele, cădere a părului oboseală. Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) sunt: - - - - - infecții, infecţii bucale, infecții ale plăgilor reducere a numărului de celule sanguine (neutropenie, limfopenie, trombocitopenie) reacție alergică creştere a valorilor zahărului din sânge tulburări de memorie, depresie, anxietate, confuzie, imposibilitate de a adormi sau de a menţine somnul tulburări de coordonare şi de echilibru dificultate de concentrare, modificare a statusului mental sau a stării de alertă, uitare amețeală, diminuare a sensibilităţii, senzaţie de furnicături, tremurături, modificări de percepţie a gustului pierdere parțială a vederii, tulburări de vedere, vedere dublă, uscăciune sau durere la nivelul ochilor surditate, zgomote în urechi, durere la nivelul urechii cheag de sânge la nivelul plămânului sau picioarelor, hipertensiune arterială pneumonie, dificultăți de respirație, bronşită, tuse, inflamaţie a sinusurilor dureri la nivelul stomacului sau abdomenului, senzaţie de arsură în capul pieptului, dificultate la înghiţire piele uscată, mâncărime leziuni musculare, slăbiciune musculară, dureri musculare dureri articulare, dureri de spate urinare frecventă, dificultate în reţinerea urinii febră, simptome asemănătoare gripei, durere, stare de rău, răceală sau gripă retenţie de lichid, umflare a picioarelor creștere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice scădere în greutate, creștere în greutate leziuni determinate de radioterapie. - - - - - - - - - - - - - - - - - Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) sunt: - - - - - - - infecții cerebrale (meningoencefalită herpetică), inclusiv cazuri letale infecții noi sau reactivate cu citomegalovirus infecții reactivate cu virus hepatitic B cancere secundare, inclusiv leucemie reducere a numărului de celule sanguine (pancitopenie, anemie, leucopenie) pete roşii sub piele diabet insipid (simptomele includ eliminare crescută de urină şi senzaţie de sete), scădere a concentraţiei de potasiu din sânge tulburări ale dispoziţiei, halucinații paralizie parțială, modificări de percepţie a mirosurilor tulburări de auz, infecţii ale urechii medii palpitații (când se pot simţi bătăile inimii), bufeuri umflare a stomacului, dificultate de a controla mişcările intestinului, hemoroizi, uscăciune a gurii hepatită și leziuni la nivelul ficatului (inclusiv insuficienţa hepatică letală), colestază, creștere a concentrației de bilirubină din sânge vezicule pe corp sau la nivelul cavităţii bucale, descuamare a pielii, erupție la nivelul pielii, înroşire dureroasă a pielii, erupţii severe cu umflături ale pielii (inclusiv la nivelul palmelor şi tălpilor) - - - - - - - 51 - - - - creştere a sensibilităţii la lumina solară, urticarie (băşici), transpiraţie abundentă, modificare a culorii pielii dificultate în urinare sângerare vaginală, iritaţie vaginală, menstre absente sau abundente, durere la nivelul sânilor, impotență sexuală tremurături, umflare a feței, decolorare a limbii, sete, suferinţe dentare. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Temozolomide SUN Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor, păstraţi de preferinţă în dulap încuiat. Ingestia accidentală poate fi letală pentru copii. Nu folosiţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe etichetă şi cutie. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. Informaţi farmacistul dumneavoastră dacă observaţi orice modificări ale aspectului capsulelor. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Temozolomide SUN - - Substanţa activă este temozolomida. Temozolomide SUN 5 mg capsule: Fiecare capsulă tare conţine temozolomidă 5 mg. Temozolomide SUN 20 mg capsule: Fiecare capsulă tare conţine temozolomidă 20 mg. Temozolomide SUN 100 mg capsule: Fiecare capsulă tare conţine temozolomidă 100 mg. Temozolomide SUN 140 mg capsule: Fiecare capsulă tare conţine temozolomidă 140 mg. Temozolomide SUN 180 mg capsule: Fiecare capsulă tare conţine temozolomidă 180 mg. Temozolomide SUN 250 mg capsule: Fiecare capsulă tare conţine temozolomidă 250 mg. Celelalte componente sunt: conţinutul capsulei: lactoză, amidon glicolat de sodiu (Tip B), acid tartric, acid stearic (vezi punctul 2 „Temozolomide SUN conţine lactoză”). învelişul capsulei: gelatină, dioxid de titan (E171), lauril sulfat de sodiu cerneala de inscripţionare: Temozolomide SUN 5 mg capsule: şelac, propilenglicol, oxid galben de fer (E172), albastru strălucitor FCF lac de aluminiu (E133). Temozolomide SUN 20 mg capsule: şelac, propilenglicol, oxid galben de fer (E172). Temozolomide SUN 100 mg capsule: şelac, propilenglicol, oxid roșu de fer (E172), oxid galben de fer (E172), dioxid de titan (E171). Temozolomide SUN 140 mg capsule: şelac, propilenglicol, dioxid de titan (E171), albastru strălucitor FCF lac de aluminiu (E133). Temozolomide SUN 180 mg capsule: şelac, propilenglicol, oxid roșu de fer (E172). Temozolomide SUN 250 mg capsule: şelac, propilenglicol, oxid negru de fer (E172). 52 Cum arată Temozolomide SUN şi conţinutul ambalajului 5 mg capsule Temozolomide SUN 5 mg capsule gelatinoase tari, cu capac şi corp opac de culoare albă, marcate cu cerneală verde. Capacul are imprimat „890”. Corpul are imprimată menţiunea „5 mg” şi două dungi. 20 mg capsule Temozolomide SUN 20 mg capsule gelatinoase tari, cu capac şi corp opac de culoare albă, marcate cu cerneală galbenă. Capacul are imprimat „891”. Corpul are imprimată menţiunea „20 mg” şi două dungi. 100 mg capsule Temozolomide SUN 100 mg capsule gelatinoase tari, cu capac şi corp opac de culoare albă, marcate cu cerneală roz. Capacul are imprimat „892”. Corpul are imprimată menţiunea „100 mg” şi două dungi. 140 mg capsule Temozolomide SUN 140 mg capsule gelatinoase tari, cu capac şi corp opac de culoare albă, marcate cu cerneală albastră. Capacul are imprimat „929”. Corpul are imprimată menţiunea „140 mg” şi două dungi. 180 mg capsule Temozolomide SUN 180 mg capsule gelatinoase tari, cu capac şi corp opac de culoare albă, marcate cu cerneală roşie. Capacul are imprimat „930”. Corpul are imprimată menţiunea „180 mg” şi două dungi. 250 mg capsule Temozolomide SUN 250 mg capsule gelatinoase tari, cu capac şi corp opac de culoare albă, marcate cu cerneală neagră. Capacul are imprimat „893”. Corpul are imprimată menţiunea „250 mg” şi două dungi. Capsulele sunt disponibile în ambalaje de tip blister conţinând 5 capsule. Pentru ambalajul de 20 de capsule, 4 blistere a câte 5 capsule vor fi incluse într-o cutie. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi producătorul Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Olanda Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă. België/Belgique/Belgien/България/Česká republika/ Danmark/Eesti/Ελλάδα/Hrvatska/Ireland/Ísland/ Κύπρος/Latvija/Lietuva/Luxembourg/Luxemburg/Magyarország/ Malta/Nederland/Norge/Österreich/Portugal/ Slovenija/Slovenská republika/Suomi/Finland/Sverige Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nederland/Pays-Bas/Niederlande/Нидерландия/Nizozemsko/ Nederlandene/Holland/Ολλανδία/Nizozemska/The Netherlands/Holland/ Ολλανδία/Nīderlande/Nyderlandai/Pays-Bas/Niederlande/Hollandia/ 53 L-Olanda/Nederland/Nederland/Niederlande/Países Baixos/ Nizozemska/Holandsko/Alankomaat/Nederländerna/Nederländerna Tel./тел./tlf./τηλ./Sími/τηλ./Tlf./Puh./ +31 (0)23 568 5501 Deutschland Sun Pharmaceuticals Germany GmbH Hemmelrather Weg 201 51377 Leverkusen Deutschland tel. +49 214 403 990 España Sun Pharma Laboratorios, S.L. Rambla de Catalunya 53-55 08007 Barcelona España tel. +34 93 342 78 90 France Sun Pharma France 11-15, Quai de Dion Bouton 92800 Puteaux France Tel. +33 1 41 44 44 50 Italia Sun Pharma Italia Srl Viale Giulio Richard, 1 20143 Milano Italia tel. +39 02 33 49 07 93 Polska Ranbaxy (Poland) Sp. Z o. o. ul. Kubickiego 11 02-954 Warszawa Polska Tel. +48 22 642 07 75 România Terapia S.A. Str. Fabricii nr 124 Cluj-Napoca, Judeţul Cluj România Tel. +40 (264) 501 500 United Kingdom (Northern Ireland) Ranbaxy UK Ltd a Sun Pharma Company Millington Road 11 Hyde Park, Hayes 3 5th Floor UB3 4AZ HAYES United Kingdom Tel. +44 (0) 208 848 8688 54 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/. 55