ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lorviqua 25 mg comprimate filmate Lorviqua 100 mg comprimate filmate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Lorviqua 25 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține lorlatinib 25 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 1,58 mg. Lorviqua 100 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține lorlatinib 100 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 4,20 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat). Lorviqua 25 mg comprimate filmate Comprimat filmat cu eliberare imediată, de formă rotundă (8 mm), de culoare roz deschis, marcat cu „Pfizer” pe o parte și „25” și „LLN” pe cealaltă parte. Lorviqua 100 mg comprimate filmate Comprimat filmat cu eliberare imediată, de formă ovală (8,5 × 17 mm), de culoare roz închis, marcat cu „Pfizer” pe o parte și „LLN 100” pe cealaltă parte. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Lorviqua administrat în monoterapie este indicat pentru tratarea pacienților adulți cu cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK), netratați anterior cu un inhibitor al ALK. Lorviqua administrat în monoterapie este indicat pentru tratarea pacienților adulți cu NSCLC avansat, pozitiv pentru ALK, a căror boală a progresat după:   alectinib sau ceritinib ca primă terapie cu inhibitor tirozin-kinazic (TKI) al ALK; sau crizotinib și cel puțin un alt ALK TKI. 4.2 Doze și mod de administrare Tratamentul cu lorlatinib trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice. 2 Este necesară depistarea NSCLC pozitiv pentru ALK pentru selectarea pacienților pentru tratamentul cu lorlatinib, deoarece aceștia sunt singurii pacienți pentru care s-a demonstrat beneficiul. Evaluarea pentru depistarea NSCLC pozitiv pentru ALK trebuie efectuată de laboratoare cu competență demonstrată în tehnologia specifică utilizată. Efectuarea neadecvată a testării poate duce la rezultate nefiabile ale testului. Doze Doza recomandată este de 100 mg lorlatinib, administrată pe cale orală, o dată pe zi. Durata tratamentului Tratamentul cu lorlatinib trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Doze întârziate sau omise Dacă se omite o doză de Lorviqua, aceasta trebuie administrată de îndată ce pacientul își aduce aminte, cu excepția cazului în care acest lucru se întâmplă cu mai puțin de 4 ore înainte de următoarea doză, caz în care pacientul nu trebuie să ia doza omisă. Pacienții nu trebuie să ia 2 doze odată pentru a compensa doza omisă. Modificări ale dozei Poate fi necesară întreruperea administrării sau reducerea dozei, în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuale. Nivelurile de reducere a dozei de lorlatinib sunt rezumate mai jos:   Prima reducere a dozei: 75 mg cu administrare pe cale orală, o dată pe zi A doua reducere a dozei: 50 mg cu administrare pe cale orală, o dată pe zi Administrarea lorlatinib trebuie oprită definitiv în cazul în care pacientul nu poate tolera doza de 50 mg administrată pe cale orală, o dată pe zi. Recomandările pentru modificarea dozelor în caz de toxicități și la pacienții care dezvoltă bloc atrioventricular (AV) sunt prezentate în Tabelul 1. Tabelul 1. Modificările recomandate ale dozei de lorlatinib în caz de reacții adverse Reacție adversăa Hipercolesterolemie sau hipertrigliceridemie Hipercolesterolemie ușoară Doza de lorlatinib (colesterol între LSVN și 300 mg/dl sau între LSVN și 7,75 mmol/l) SAU Hipercolesterolemie moderată (colesterol între 301 și 400 mg/dl sau între 7,76 și 10,34 mmol/l) SAU Hipertrigliceridemie ușoară (trigliceride între 150 și 300 mg/dl sau între 1,71 și 3,42 mmol/l) SAU Hipertrigliceridemie moderată (trigliceride între 301 și 500 mg/dl sau între 3,43 și 5,7 mmol/l) Se va introduce sau modifica terapia hipolipemiantăb conform informațiilor respective de prescriere; se va continua administrarea lorlatinib la aceeași doză. 3 Reacție adversăa Hipercolesterolemie severă (colesterol între 401 și 500 mg/dl sau între 10,35 și 12,92 mmol/l) SAU Hipertrigliceridemie severă (trigliceride între 501 și 1000 mg/dl sau între 5,71 și 11,4 mmol/l) Hipercolesterolemie care pune viața în pericol (colesterol peste 500 mg/dl sau peste 12,92 mmol/l) SAU Hipertrigliceridemie care pune viața în pericol (trigliceride peste 1000 mg/dl sau peste 11,4 mmol/l) Doza de lorlatinib Se va introduce terapia hipolipemiantăb; dacă se urmează deja terapie hipolipemiantă, se va crește doza acestei terapiib conform informațiilor respective de prescriere sau se va schimba cu o nouă terapie hipolipemiantăb. Se va continua administrarea lorlatinib în aceeași doză, fără întrerupere. Se va introduce terapia hipolipemiantăb sau se va crește doza acestei terapiib conform informațiilor respective de prescriere sau se va schimba cu o nouă terapie hipolipemiantăb. Se va opri temporar administrarea lorlatinib până la recuperarea hipercolesterolemiei și/sau hipertrigliceridemiei la un grad de severitate moderat sau ușor. Se va reexpune pacientul la aceeași doză de lorlatinib în timp ce este optimizată terapia hipolipemiantăb, conform informațiilor respective de prescriere. Dacă hipercolesterolemia și/sau hipertrigliceridemia severă reapar, în ciuda terapiei hipolipemiante maximaleb, conform informațiilor respective de prescriere, se va reduce cantitatea de lorlatinib cu 1 nivel de doză. Reacții la nivelul sistemului nervos central (SNC) (cuprinde efecte psihotice și modificări cognitive, ale dispoziției, stării mentale sau vorbirii) Gradul 2: Moderate SAU Gradul 3: Severe Gradul 4: Care pune viața în pericol/intervenție urgentă indicată Lipază/Amilază crescută Gradul 3: Severă SAU Gradul 4: Care pune viața în pericol/intervenție urgentă indicată Se va opri temporar administrarea dozei până când toxicitatea este mai mică sau egală cu Gradul 1. Apoi, se va relua administrarea de lorlatinib, redusă cu 1 nivel de doză. Se va înceta definitiv administrarea lorlatinib. Se va opri temporar administrarea lorlatinib până când amilaza sau lipaza revine la valoarea inițială. Apoi, se va relua administrarea de lorlatinib, redusă cu 1 nivel de doză. Boală pulmonară interstițială (BPI)/Pneumonită Gradul 1: Ușoară SAU Gradul 2: Moderată Se va opri temporar administrarea lorlatinib până când simptomele se remit și se va lua în considerare inițierea terapiei cu corticosteroizi. Se va relua administrarea de lorlatinib, redusă cu 1 nivel de doză. Se va înceta definitiv administrarea lorlatinib dacă BPI/pneumonita reapare sau nu se recuperează după întreruperea administrării lorlatinib însoțită de tratament cu steroizi pe o perioadă de 6 săptămâni. 4 Reacție adversăa Gradul 3: Severă SAU Doza de lorlatinib Se va opri definitiv administrarea lorlatinib. Gradul 4: Care pune viața în pericol/intervenție urgentă indicată Prelungirea intervalului PR/Bloc atrioventricular (AV) Bloc AV de gradul unu: Asimptomatic Bloc AV de gradul unu: Simptomatic Bloc AV de gradul doi Asimptomatic Bloc AV de gradul doi Simptomatic Se va continua administrarea lorlatinib în aceeași doză, fără întrerupere. Se vor lua în considerare efectele medicamentelor concomitente și se vor evalua și corecta tulburările electrolitice care pot prelungi intervalul PR. Se vor monitoriza cu atenție ECG-ul/simptomele posibil asociate cu blocul AV. Se va opri temporar administrarea lorlatinib. Se vor lua în considerare efectele medicamentelor concomitente și se vor evalua și corecta tulburările electrolitice care pot prelungi intervalul PR. Se vor monitoriza cu atenție ECG-ul/simptomele posibil asociate cu blocul AV. În cazul remiterii simptomelor, se va relua administrarea de lorlatinib, redusă cu 1 nivel de doză. Se va opri temporar administrarea lorlatinib. Se vor lua în considerare efectele medicamentelor concomitente și se vor evalua și corecta tulburările electrolitice care pot prelungi intervalul PR. Se vor monitoriza cu atenție ECG-ul/simptomele posibil asociate cu blocul AV. Dacă ECG-urile ulterioare nu indică bloc AV de gradul doi, se va relua administrarea de lorlatinib, redusă cu 1 nivel de doză. Se va opri temporar administrarea lorlatinib. Se vor lua în considerare efectele medicamentelor concomitente și se vor evalua și corecta tulburările electrolitice care pot prelungi intervalul PR. Se va trimite pacientul pentru monitorizare și observare cardiacă. Se va lua în considerare amplasarea unui stimulator cardiac în cazul în care blocul AV simptomatic persistă. Dacă simptomele și blocul AV de gradul doi se remit sau dacă pacienții revin la bloc AV de gradul unu asimptomatic, se va relua administrarea de lorlatinib, redusă cu 1 nivel de doză. 5 Reacție adversăa Bloc AV complet Hipertensiune arterială Gradul 3 (TAS mai mare sau egală cu 160 mmHg sau TAD mai mare sau egală cu 100 mmHg; se indică intervenția medicală; se indică mai mult de un medicament antihipertensiv sau un tratament mai intens decât cel utilizat anterior) Gradul 4 (Consecințe care pun în pericol viața, se indică intervenția urgentă) Hiperglicemie Gradul 3 SAU Doza de lorlatinib Se va opri temporar administrarea lorlatinib. Se vor lua în considerare efectele medicamentelor concomitente și se vor evalua și corecta tulburările electrolitice care pot prelungi intervalul PR. Se va trimite pacientul pentru monitorizare și observare cardiacă. Amplasarea unui stimulator cardiac poate fi indicată în cazul simptomelor severe asociate cu blocul AV. Dacă blocul AV nu se remite, poate fi luată în considerare amplasarea unui stimulator cardiac permanent. Dacă stimulatorul cardiac este amplasat, se va relua administrarea de lorlatinib în doză întreagă. Dacă nu se amplasează un stimulator cardiac, se va relua administrarea de lorlatinib redusă cu 1 nivel de doză, numai atunci când simptomele se remit și intervalul PR măsoară mai puțin de 200 msec. Se va opri temporar administrarea lorlatinib până când hipertensiunea arterială s-a recuperat până la Gradul 1 sau mai puțin (TAS mai puțin de 140 mmHg și TAD mai puțin de 90 mmHg), apoi se va relua lorlatinib la aceeași doză. Dacă hipertensiunea arterială de Gradul 3 reapare, se va opri temporar administrarea lorlatinib până la recuperarea la Gradul 1 sau mai puțin și se va relua lorlatinib la o doză redusă. Dacă nu poate fi obținut un control adecvat al hipertensiunii arteriale cu un management medical optim, se va opri definitiv administrarea lorlatinib. Se va opri temporar administrarea lorlatinib până la recuperarea la Gradul 1 sau mai puțin și se va relua la o doză redusă sau se va opri definitiv administrarea lorlatinib. Dacă hipertensiunea arterială de Gradul 4 reapare, se va opri definitiv administrarea lorlatinib. Se va opri temporar administrarea lorlatinib până când hiperglicemia este controlată adecvat, apoi se va relua lorlatinib la următoarea doză mai mică. Gradul 4 (Hiperglicemie persistentă mai mare de 250 mg/dl în ciuda tratamentului anti-hiperglicemic optim) Dacă nu poate fi obținut un control adecvat al hiperglicemiei cu un management medical optim, se va opri definitiv administrarea lorlatinib. Alte reacții adverse Gradul 1: Ușoare SAU Gradul 2: Moderate Se va lua în considerare nemodificarea dozei sau reducerea cu 1 nivel de doză, după cum este indicat din punct de vedere clinic. 6 Reacție adversăa Mai mare sau egal cu Gradul 3: Severe Doza de lorlatinib Se va opri temporar administrarea lorlatinib până la remiterea simptomelor la un grad mai mic sau egal cu Gradul 2 sau la nivelul inițial. Apoi, se va relua administrarea de lorlatinib, redusă cu 1 nivel de doză. Abrevieri: SNC=sistem nervos central; CTCAE=Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse; TAD=tensiune arterială diastolică; ECG=electrocardiogramă; HMG CoA=3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A; NCI=Institutul Național pentru Cancer; TAS=tensiune arterială sistolică; LSVN=limita superioară a valorilor normale. a Categoriile gradelor se bazează pe clasificările NCI CTCAE. b Terapia hipolipemiantă poate include: Inhibitor al HMG CoA-reductazei, acid nicotinic, derivați de acid fibric sau etil-esteri ai acizilor grași omega-3. Inhibitori puternici ai citocromului P-450 (CYP) 3A4/5 Utilizarea concomitentă a lorlatinib cu medicamente care sunt inhibitori puternici ai CYP3A4/5 și produse din suc de grepfrut poate crește concentrațiile plasmatice de lorlatinib. Trebuie luat în considerare un alt medicament concomitent, cu un potențial mai mic de inhibare a CYP3AP/5 (vezi pct. 4.5). În cazul în care trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP3A4/5, doza inițială de lorlatinib, de 100 mg o dată pe zi, trebuie redusă la o doză de 75 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.5 și 5.2). Dacă utilizarea concomitentă a inhibitorului puternic al CYP3A4/5 este oprită, administrarea lorlatinib trebuie reluată la doza utilizată anterior inițierii inhibitorului puternic al CYP3A4/5, după o perioadă de eliminare de 3 până la 5 ori timpul de înjumătățire a inhibitorului puternic al CYP3A4/5. Grupe speciale de pacienți Vârstnici (≥ 65 ani) Din cauza datelor limitate privind această grupă de pacienți, nu se poate face nicio recomandare privind dozele la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste (vezi pct. 5.2). Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu funcție renală normală și insuficiență renală ușoară sau moderată [rata absolută estimată de filtrare glomerulară (eGFR): ≥ 30 ml/minut]. La pacienții cu insuficiență renală severă este recomandată o doză redusă de lorlatinib (eGFR absolută < 30 ml/minut), de exemplu o doză zilnică inițială de 75 mg administrată oral (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile informații pentru pacienții care efectuează ședințe de dializă renală. Insuficiență hepatică Nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Nu sunt disponibile informații pentru lorlatinib la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă. Prin urmare, lorlatinib nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea lorlatinib la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Lorviqua se administrează pe cale orală. Pacienții trebuie încurajați să își administreze doza de lorlatinib la aproximativ aceeași oră în fiecare zi, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele trebuie înghițite întregi (comprimatele nu trebuie mestecate, sfărâmate sau divizate înaintea înghițirii). Niciun comprimat nu trebuie ingerat dacă este sfărâmat, crăpat sau dacă nu este intact. 7 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la lorlatinib sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4/5 (vezi pct. 4.4 și 4.5). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Hiperlipidemie Utilizarea lorlatinib a fost asociată cu creșteri ale colesterolului seric și ale trigliceridelor (vezi pct. 4.8). Timpul mediu până la apariția unei creșteri severe a valorilor serice ale colesterolului și trigliceridelor este de 201 zile (interval: 29 până la 729 zile) și, respectiv, 127 de zile (interval: 15 până la 1367 de zile). Valorile serice ale colesterolului și trigliceridelor trebuie monitorizate înaintea inițierii tratamentului cu lorlatinib, la 2, 4 şi 8 săptămâni după inițierea tratamentului cu lorlatinib și apoi, în mod regulat. Se va iniția administrarea sau se va crește doza de medicamente hipolipemiante, dacă este indicat (vezi pct. 4.2). Reacții la nivelul sistemului nervos central Au fost observate reacții la nivelul sistemului nervos central (SNC) la pacienții cărora li s-a administrat lorlatinib, inclusiv efecte psihotice și modificări ale funcției cognitive, dispoziției, stării mentale sau vorbirii (vezi pct. 4.8). La pacienții care dezvoltă reacții la nivelul SNC poate fi necesară modificarea dozei sau oprirea administrării (vezi pct. 4.2). Bloc atrioventricular Lorlatinib a fost studiat la o grupă de pacienți dintre care s-au exclus cei cu bloc AV de gradul doi sau trei (cu excepția celor cu stimulator cardiac) sau orice alt bloc AV cu intervalul PR > 220 msec. Au fost raportate prelungirea intervalului PR și blocul AV la pacienții cărora li s-a administrat lorlatinib (vezi pct. 5.2). Se va monitoriza electrocardiograma (ECG) înainte de inițierea administrării lorlatinib și, ulterior, lunar, în special la pacienții cu afecțiuni predispozante la apariția unor evenimente cardiace semnificative clinic. La pacienții care dezvoltă bloc AV poate fi necesară modificarea dozei (vezi pct. 4.2). Scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng A fost raportată scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) la pacienții cărora li se administrează lorlatinib care au avut evaluarea FEVS la momentul inițial și la cel puțin o monitorizare. Pe baza datelor disponibile din studiul clinic, nu este posibil să se stabilească o legătură cauzală între efectele asupra modificărilor contractilității cardiace și lorlatinib. La pacienții cu factori de risc cardiac și cei cu afecțiuni care pot afecta FEVS, trebuie avută în vedere monitorizarea cardiacă, inclusiv evaluarea FEVS la momentul inițial și în timpul tratamentului. La pacienții care dezvoltă semne/simptome cardiace relevante în timpul tratamentului, trebuie avută în vedere monitorizarea cardiacă, inclusiv evaluarea FEVS. Creșterea amilazei și lipazei Au apărut creșteri ale valorilor lipazei și/sau amilazei la pacienții cărora li s-a administrat lorlatinib (vezi pct. 4.8). Timpul mediu până la apariția unei creșteri severe a valorilor serice ale lipazei și amilazei este de 169 de zile (interval: 1 până la 1755 de zile) și 158 de zile (interval: 1 până la 1932 zile). Trebuie avut în vedere riscul de pancreatită la pacienții cărora li se administrează lorlatinib din cauza hipertrigliceridemiei concomitente și/sau unui posibil mecanism intrinsec. Pacienții trebuie monitorizați pentru creșteri ale valorilor lipazei și amilazei înainte de inițierea tratamentului cu lorlatinib și, ulterior, în mod regulat, conform indicațiilor clinice (vezi pct. 4.2). 8 Boală pulmonară interstițială/Pneumonită La administrarea lorlatinib au apărut reacții adverse pulmonare severe sau care pun viața în pericol, ce corespund BPI/pneumonitei (vezi pct. 4.8). Orice pacient care prezintă agravarea simptomelor respiratorii sugestive de BPI/pneumonită (de exemplu, dispnee, tuse și febră), trebuie evaluați cu promptitudine pentru BPI/pneumonită. Administrarea lorlatinib trebuie oprită temporar și/sau definitiv, în funcție de severitate (vezi pct. 4.2). Hipertensiune arterială A fost raportată hipertensiunea arterială la pacienții cărora li se administrează lorlatinib (vezi pct. 4.8). Tensiunea arterială trebuie controlată înainte de inițierea lorlatinib. Tensiunea arterială trebuie monitorizată după 2 săptămâni și apoi cel puțin lunar în timpul tratamentului cu lorlatinib. Trebuie oprită temporar administrarea lorlatinib și trebuie reluată la o doză redusă sau trebuie oprită definitiv pe baza severității (vezi pct. 4.2). Hiperglicemie Hiperglicemia a apărut la pacienții cărora li se administrează lorlatinib (vezi pct. 4.8). Trebuie evaluat nivelul glucozei serice à jeun înainte de inițierea tratamentului cu lorlatinib și trebuie monitorizat periodic după aceea, în conformitate cu recomandările din ghidurile naționale. Trebuie oprită temporar administrarea lorlatinib și trebuie reluată la o doză redusă sau trebuie oprită definitiv pe baza severității (vezi pct. 4.2). Interacțiuni medicamentoase În cadrul unui studiu efectuat la voluntari sănătoși, utilizarea concomitentă de lorlatinib și rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4/5, a fost asociată cu creșteri ale alanin aminotransferazei (ALT) și aspartat aminotransferazei (AST), fără creșterea bilirubinei totale și fosfatazei alcaline (vezi pct. 4.5). Utilizarea concomitentă a unui inductor puternic al CYP3A4 este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.5). Nu au fost observate modificări semnificative din punct de vedere clinic ale testelor funcției hepatice la subiecții sănătoși după administrarea concomitentă a lorlatinib și inductorul moderat al CYP3A4/5 modafinil (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă de lorlatinib cu substraturi ale CYP3A4/5 cu indici terapeutici înguști, inclusiv, dar fără limitare la alfentanil, ciclosporină, dihidroergotamină, ergotamină, fentanil, contraceptive hormonale, pimozidă, chinidină, sirolimus și tacrolimus trebuie evitată, întrucât concentrația acestor medicamente poate fi redusă de lorlatinib (vezi pct. 4.5). Fertilitatea și sarcina Pe parcursul tratamentului cu lorlatinib și timp de cel puțin 14 săptămâni după ultima doză, pacienții de sex masculin cu partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace, inclusiv prezervativul, iar pacienții de sex masculin cu partenere gravide trebuie să utilizeze prezervativul (vezi pct. 4.6). Fertilitatea masculină poate fi periclitată pe parcursul tratamentului cu lorlatinib (vezi pct. 5.3). Înainte de tratament, bărbații trebuie să solicite recomandări despre metode eficiente de păstrare a fertilității. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide în timp ce li se administrează lorlatinib. O măsură contraceptivă non-hormonală foarte eficace este obligatorie pentru paciente în timpul tratamentului cu lorlatinib, deoarece lorlatinib poate face ineficiente contraceptivele hormonale (vezi pct. 4.5 și 4.6). Dacă o măsură contraceptivă hormonală este inevitabilă, atunci trebuie folosit un prezervativ în combinație cu metoda hormonală. Contracepția eficace trebuie continuată timp de cel puțin 35 de zile după finalizarea terapiei (vezi pct. 4.6). Nu se cunoaște dacă lorlatinib afectează fertilitatea feminină. Intoleranța la lactoză Acest medicament conține lactoză ca excipient. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la 9 galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Sodiu din alimentație Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat a 25 mg sau 100 mg. Pacienții cu dietă restrictivă de sodiu trebuie informați că acest medicament practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Interacțiuni farmacocinetice Datele in vitro indică faptul că lorlatinib este metabolizat în principal de către CYP3A4 și uridin difosfat-glucuronosiltransferaza (UGT)1A4, cu contribuții minore din partea CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 și UGT1A3. Efectele medicamentelor asupra lorlatinib Inductori ai CYP3A4/5 Rifampicina, un inductor puternic al CYP3A4/5, administrată oral în doze de 600 mg o dată pe zi, timp de 12 zile, a scăzut valoarea medie a ariei de sub curba concentrației plasmatice în timp (ASCinf) a lorlatinib cu 85% și Cmax cu 76%, pentru o doză orală unică de lorlatinib 100 mg, la voluntari sănătoși; de asemenea, au fost observate creșteri ale AST și ALT. Administrarea concomitentă de lorlatinib cu inductori puternici ai CYP3A4/5 (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, enzalutamidă, mitotan, fenitoină și sunătoare) poate reduce concentrațiile plasmatice de lorlatinib. Utilizarea unui inductor puternic al CYP3A4/5 cu lorlatinib este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.4). Nu au fost observate modificări semnificative din punct de vedere clinic ale rezultatelor testelor funcției hepatice după administrarea concomitentă a unei doze unice orale de 100 mg lorlatinib și inductorul moderat al CYP3A4/5, modafinil (400 mg o dată pe zi, timp de 19 zile), la voluntari sănătoși. Utilizarea concomitentă de modafinil nu a avut un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii lorlatinib. Inhibitori ai CYP3A4/5 Itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4/5, administrat în doze orale de 200 mg o dată pe zi, timp de 5 zile, a crescut valoarea medie a ASCinf a lorlatinib cu 42% și Cmax cu 24%, pentru o doză unică de lorlatinib 100 mg, administrată pe cale orală, la voluntari sănătoși. Administrarea concomitentă de lorlatinib cu inhibitori puternici ai CYP3A4/5 (de exemplu, boceprevir, cobicistat, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, troleandomicină, voriconazol, ritonavir, paritaprevir în asociere cu ritonavir și ombitasvir și/sau dasabuvir, și ritonavir în asociere fie cu elvitegravir, indinavir, lopinavir sau tipranavir) poate crește concentrațiile plasmatice de lorlatinib. Produsele pe bază de grepfrut pot crește, de asemenea, concentrațiile plasmatice de lorlatinib și trebuie evitate. Trebuie luat în considerare un alt medicament concomitent, cu un potențial mai mic de inhibare a CYP3A4/5. În cazul în care este necesară administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A4/5, se recomandă reducerea dozei de lorlatinib (vezi pct. 4.2). Efectul lorlatinib asupra altor medicamente Substraturi ale CYP3A4/5 Studiile in vitro au indicat faptul că lorlatinib este un inhibitor dependent de timp, precum și un inductor al CYP3A4/5. Lorlatinib 150 mg administrat pe cale orală, o dată pe zi, timp de 15 zile, a redus ASCinf și Cmax pentru o doză unică de midazolam (un substrat sensibil al CYP3A) 2 mg, administrată pe cale orală cu 61%, respectiv 50%; prin urmare, lorlatinib este un inductor moderat al CYP3A. Astfel, administrarea concomitentă de lorlatinib cu substraturi ale CYP3A4/5 cu indici terapeutici înguști, inclusiv, dar fără limitare la alfentanil, ciclosporină, dihidroergotamină, 10 ergotamină, fentanil, contraceptive hormonale, pimozidă, chinidină, sirolimus și tacrolimus trebuie evitată, întrucât concentrația acestor medicamente poate fi redusă de lorlatinib (vezi pct. 4.4). Substraturi ale CYP2B6 Lorlatinib 100 mg administrat pe cale orală, o dată pe zi, timp de 15 zile, a redus ASCinf și Cmax pentru o doză unică de bupropionă (un substrat combinat al CYP2B6 și al CYP3A4) 100 mg, administrată pe cale orală cu 49,5% și respectiv 53%. Astfel, lorlatinib este un inductor slab al CYP2B6 și nu este necesară ajustarea dozei atunci când lorlatinib este utilizat concomitent cu medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2B6. Substraturi ale CYP2C9 Lorlatinib 100 mg administrat pe cale orală, o dată pe zi, timp de 15 zile, a redus ASCinf și Cmax pentru o doză unică de tolbutamidă (un substrat sensibil al CYP2C9) 500 mg, administrată pe cale orală cu 43% și respectiv 15%. Astfel, lorlatinib este un inductor slab al CYP2C9 și nu este necesară ajustarea dozei pentru medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2C9. Totuși, pacienții trebuie monitorizați în caz de tratament concomitent cu medicamente cu indice terapeutic îngust care sunt metabolizate de CYP2C9 (de exemplu, anticoagulantele cumarinice). Substraturi ale UGT Lorlatinib 100 mg administrat pe cale orală, o dată pe zi, timp de 15 zile, a redus ASCinf și Cmax pentru o doză unică de paracetamol (un substrat al UGT, SULT și CYP1A2, 2A6, 2D6 și 3A4) 500 mg, administrată pe cale orală cu 45% și respectiv 28%. Astfel, lorlatinib este un inductor slab al UGT și nu este necesară ajustarea dozei pentru medicamente care sunt metabolizate în principal de UGT. Totuși, pacienții trebuie monitorizați în caz de tratament concomitent cu medicamente cu indice terapeutic îngust care sunt metabolizate de UGT. Substraturi ale glicoproteinei P Lorlatinib 100 mg administrat pe cale orală, o dată pe zi, timp de 15 zile, a redus ASCinf și Cmax pentru o doză unică de fexofenadină [un substrat sensibil al glicoproteinei P (P-gp)] 60 mg, administrată pe cale orală cu 67% și respectiv 63%. Astfel, lorlatinib este un inductor moderat al P-gp. Medicamentele cu indice terapeutic îngust care sunt substraturi ale P-gp (de exemplu, digoxin, dabigatran etexilat) trebuie utilizate cu precauție concomitent cu lorlatinib, din cauza probabilității unor concentrații plasmatice reduse ale acestor substraturi. Studii in vitro cu privire la inhibarea și inducerea altor enzime CYP In vitro, lorlatinib prezintă un potențial scăzut de a cauza interacțiuni medicamentoase prin inducerea CYP1A2. Studii in vitro cu privire la transportorii de medicamente, alții decât P-gp Studiile in vitro au indicat faptul că lorlatinib poate avea potențialul de a inhiba BCRP (tract gastro- intestinal), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 și OAT3, la concentrații relevante din punct de vedere clinic. Lorlatinib trebuie utilizat cu precauție concomitent cu substraturi ale BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 și OAT3, deoarece nu pot fi excluse modificări relevante clinic ale expunerii plasmatice la aceste substraturi. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide în timp ce li se administrează lorlatinib. O măsură contraceptivă non-hormonală foarte eficace este obligatorie pentru paciente în 11 timpul tratamentului cu lorlatinib, deoarece lorlatinib poate face ineficiente contraceptivele hormonale (vezi pct. 4.4 și 4.5). Dacă o măsură contraceptivă hormonală nu se poate evita, atunci trebuie folosit un prezervativ în combinație cu metoda hormonală. Contracepția eficace trebuie continuată timp de cel puțin 35 zile după finalizarea terapiei. Pe parcursul tratamentului cu lorlatinib și timp de 14 săptămâni după ultima doză, pacienții de sex masculin cu partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace, inclusiv prezervativul, iar pacienții de sex masculin cu partenere gravide trebuie să utilizeze prezervativul. Sarcina Studiile la animale au evidențiat efecte toxice embriofetale (vezi pct. 5.3). Nu există date provenite din utilizarea lorlatinib la femeile gravide. Lorlatinib poate dăuna fătului atunci când este administrat la o femeie gravidă. Lorlatinib nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Alăptarea Nu se cunoaște dacă lorlatinib și metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Lorlatinib nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu lorlatinib și timp de 7 zile după administrarea ultimei doze. Fertilitatea Pe baza constatărilor non-clinice privind siguranța, fertilitatea masculină poate fi periclitată pe parcursul tratamentul cu lorlatinib (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște dacă lorlatinib afectează fertilitatea feminină. Înainte de tratament, bărbații trebuie să solicite recomandări cu privire la conservarea eficace a fertilității. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Lorlatinib are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Trebuie manifestată precauție la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor, întrucât pacienții pot prezenta reacții la nivelul SNC (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent au fost hipercolesterolemie (79,0%), hipertrigliceridemie (67,5%), edem (55,4%), neuropatie periferică (44,2%), fatigabilitate (30,7%), creștere în greutate (29,8%), artralgie (27,8%), efecte cognitive (27,4%), diaree (22,7%) și efecte asupra dispoziției (21,4%). S-au raportat reacții adverse grave la 9,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat lorlatinib. Cele mai frecvente reacții adverse grave la medicament au fost efectele cognitive și pneumonita. Reduceri ale dozei din cauza reacțiilor adverse au avut loc la 20,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat lorlatinib. Reacțiile adverse cele mai frecvente care au determinat reduceri ale dozei au fost edemul, efectele cognitive și neuropatia periferică. Încetarea definitivă a tratamentului asociată cu reacții adverse a avut loc la 4,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat lorlatinib. Reacțiile adverse 12 cele mai frecvente care au determinat încetarea definitivă a tratamentului au fost efectele cognitive, neuropatia periferică, pneumonita și efectele psihotice. Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel În Tabelul 2 sunt prezentate reacțiile adverse care au apărut la 547 pacienți adulți tratați cu lorlatinib 100 mg, administrat pe cale orală, o dată pe zi, pentru NSCLC avansat din studiul A (N=327), studiul CROWN (N=149) și studiul B (N=71). Reacțiile adverse enumerate în Tabelul 2 sunt prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și categoriile de frecvență definite folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității medicale. Tabelul 2. Reacții adverse Aparate, sisteme și organe și reacție adversă Categorie de frecvență Toate gradele % Gradele 3-4 % Tulburări hematologice şi limfatice Anemie Tulburări metabolice și de nutriție Hipercolesterolemiea Hipertrigliceridemieb Hiperglicemie Tulburări psihice Efecte asupra dispozițieic Efecte psihoticed Modificări ale stării mentale Tulburări ale sistemului nervos Efecte cognitivee Neuropatie perifericăf Cefalee Efecte asupra vorbiriig Tulburări oculare Tulburare vizualăh Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Pneumonităi Tulburări gastro-intestinale Diaree Greață Constipație Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupție cutanată tranzitoriej Tulburări renale şi ale căilor urinare Proteinurie Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Artralgie Mialgiek 19,6 79,0 67,5 9,7 21,4 6,9 1,1 27,4 44,2 18,6 8,2 16,1 14,8 2,4 22,7 17,6 16,8 14,6 3,7 27,8 15,0 4,4 19,2 20,3 3,7 1,3 0,9 0,9 3,5 2,6 0,7 0,7 0,2 6,0 0,7 1,8 0,9 0,2 0,2 0,4 0,7 0 Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente 13 Aparate, sisteme și organe și reacție adversă Categorie de frecvență Toate gradele % Gradele 3-4 % Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Edeml Fatigabilitatem Investigații diagnostice Greutate crescută Lipază crescută Amilază crescută Prelungirea intervalului PR pe electrocardiogramă Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Mai puțin frecvente 55,4 30,7 29,8 12,8 11,3 0,7 2,9 1,1 11 6,8 2,7 0 Reacțiile adverse care reprezintă același concept medical sau aceeași afecțiune au fost grupate și raportate ca reacție adversă unică în tabelul de mai sus. Termenii raportați de fapt în studii și care au contribuit la reacția adversă relevantă sunt indicați în paranteze, conform listei de mai jos. a Hipercolesterolemie (inclusiv colesterol sangvin crescut, hipercolesterolemie). b Hipertrigliceridemie (inclusiv trigliceride sangvine crescute, hipertrigliceridemie). c Efecte asupra dispoziției (inclusiv tulburare afectivă, labilitate afectivă, agresivitate, agitație, furie, anxietate, tulburare bipolară de tip I, stare depresivă, depresie, simptom depresiv, stare euforică, iritabilitate, manie, modificare a dispoziției, fluctuații ale dispoziției, atac de panică, modificare a personalității, stres). d Efecte psihotice (inclusiv halucinații auditive, halucinații, halucinații vizuale). e Efecte cognitive (inclusiv reacții din cadrul tulburărilor sistemului nervos în clasificarea ASO: amnezie, tulburare cognitivă, demență, tulburare de atenție, deficiență de memorie, deficiență mintală; și, de asemenea, inclusiv reacții din cadrul tulburărilor psihice în clasificarea ASO: deficit de atenție/tulburare hiperactivă, status confuzional, delir, dezorientare, tulburare de citire). În cadrul acestor reacții, au fost mai frecvent raportați termeni din cadrul tulburărilor sistemului nervos în clasificarea ASO, decât termeni din cadrul tulburărilor psihice în clasificarea ASO. f Neuropatie periferică (inclusiv senzație de arsură, disestezie, furnicături, tulburări de mers, hipoestezie, disfuncție motorie, slăbiciune musculară, nevralgie, neuropatie periferică, neurotoxicitate, parestezie, neuropatie motorie periferică, neuropatie senzorială periferică, paralizie a nervului peronier, tulburare senzorială). g Efecte asupra vorbirii (disartrie, bradilalie, tulburare de vorbire). h Tulburare vizuală (inclusiv diplopie, fotofobie, fotopsie, vedere încețoșată, acuitate vizuală redusă, tulburare vizuală, flocoane de corp vitros). i Pneumonită (inclusiv boală pulmonară interstițială, opacitate pulmonară, pneumonită). j Erupție cutanată tranzitorie (inclusiv dermatită acneiformă, erupție cutanată maculopapulară, erupție cutanată pruriginoasă, erupție cutanată tranzitorie). k Mialgie (inclusiv durere musculo-scheletică, mialgie). l Edem (inclusiv edem generalizat, edem, edem periferic, inflamație periferică, inflamație). m Fatigabilitate (inclusiv astenie, fatigabilitate). Descrierea reacțiilor adverse selectate Hipercolesterolemie/hipertrigliceridemie Reacții adverse de creștere a valorilor serice ale colesterolului sau trigliceridelor au fost raportate la 79,0% și, respectiv, 67,5% dintre pacienți. Dintre acestea, reacțiile adverse de hipercolesterolemie sau hipertrigliceridemie ușoare sau moderate au apărut la 59,8% și, respectiv, 47,2% dintre pacienți (vezi pct. 4.4). Timpul median de instalare pentru hipercolesterolemie și pentru hipertrigliceridemie a fost de 15 zile (interval: 1 până la 1921 zile) și, respectiv, de 16 zile (interval: 1 până la 1921 zile). Durata mediană a hipercolesterolemiei și a hipertrigliceridemiei a fost de 526 și, respectiv, 519 zile. Reacții la nivelul sistemului nervos central Reacțiile adverse la nivelul SNC au fost în principal efecte cognitive (27,4%), efecte asupra dispoziției (21,4%), efecte asupra vorbirii (8,2%) și efecte psihotice (6,9%) și, în general au fost ușoare, tranzitorii și reversibile spontan la întârzierea și/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2 și 4.4). Cel mai frecvent efect cognitiv, de orice grad a fost deficiența de memorie (10,8%), iar cele mai frecvente reacții de Gradul 3 sau 4 au fost statusul confuzional și tulburarea cognitivă (1,6% și, respectiv, 0,7%). 14 Cel mai frecvent efect asupra dispoziției, de orice grad a fost anxietatea (7,3%), iar cele mai frecvente reacții de Gradul 3 și 4 au fost iritabilitatea (0,7%), depresia (0,4%), anxietatea, agitația și tulburarea bipolară de tip I (0,2% fiecare). Cel mai frecvent efect asupra vorbirii, de orice grad a fost disartria (3,8%), iar cele mai frecvente reacții de Gradul 3 sau 4 au fost disartria (0,4%), bradilalia și tulburarea de vorbire (0,2% fiecare). Cel mai frecvent efect psihotic de orice grad au fost halucinațiile (2,7%), și cele mai frecvente reacții de Gradul 3 sau 4 au fost halucinațiile auditive, halucinațiile vizuale, delirul, psihoza acută și tulburarea schizofrenică (0,2% fiecare). Timpul median de instalare pentru efectele cognitive, de dispoziție, de vorbire și psihotice a fost de 129, 57, 58 și, respectiv, 27 zile. Durata mediană a efectelor cognitive, de dispoziție, de vorbire și psihotice a fost de 270, 145, 147 și, respectiv, 84 zile. Hipertensiune arterială Reacțiile adverse de hipertensiune arterială au fost raportate la 14,8% din pacienții din studiul A, CROWN (B7461006) și studiul B (B7461027). Dintre acestea, reacții adverse de hipertensiune arterială ușoare sau moderate au apărut la 8,8% din pacienți (vezi pct. 4.4). Timpul median de instalare a hipertensiunii arteriale a fost de 295 zile (interval: 1 până la 1990 zile). Durata mediană a hipertensiunii arteriale a fost de 505 zile. Hiperglicemie Reacțiile adverse de hiperglicemie au fost raportate la 9,7% din pacienții din studiul A, CROWN (B7461006) și studiul B (B7461027). Dintre acestea, reacții adverse de hiperglicemie ușoare sau moderate au apărut la 6,0% din pacienți (vezi pct. 4.4). Timpul median de instalare a hiperglicemiei a fost de 148 zile (interval: 1 până la 1637 zile). Durata mediană a hiperglicemiei a fost de 118 zile. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Tratamentul supradozajului cu medicament cuprinde măsuri generale de susținere. Dat fiind efectul dependent de doză asupra intervalului PR, este recomandată monitorizarea ECG. Nu există niciun antidot pentru lorlatinib. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, inhibitori de protein kinază, codul ATC: L01ED05 Mecanism de acțiune Lorlatinib este un inhibitor selectiv al adenozin trifosfat (ATP), inhibitor competitiv al tirozin kinazelor ALK și oncogena c-ros 1 (ROS1). În studiile non-clinice, lorlatinib a inhibat activitățile catalitice ale ALK fără mutații și ale kinazelor ALK cu mutații relevante clinic, în teste bazate pe enzime recombinante și teste celulare. Lorlatinib a demonstrat o activitate antitumorală pronunțată la șoareci purtători de xenogrefe tumorale care exprimă fuziuni ale proteinei echinodermice asociate microtubulilor tip 4 (EML4) cu varianta 1 (v1) a ALK, inclusiv mutațiile ALK L1196M, G1269A, G1202R și I1171T. Două dintre aceste mutații ALK, G1202R și I1171T, sunt cunoscute a conferi rezistență la alectinib, brigatinib, ceritinib și crizotinib. 15 Lorlatinib a fost, de asemenea, capabil să penetreze bariera hematoencefalică. Lorlatinib a demonstrat activitate la șoareci cu implanturi tumorale cerebrale ortotopice EML4-ALK sau EML4-ALKL1196M. Eficacitate clinică NSCLC avansat pozitiv pentru ALK, netratat anterior (Studiul CROWN) Eficacitatea lorlatinibului pentru tratarea pacienților cu NSCLC pozitiv pentru ALK, cărora nu li s-a administrat anterior terapie sistemică pentru boala metastatică a fost stabilită într-un studiu în regim deschis, randomizat, controlat cu comparator activ, multicentric, B7461006 (studiul CROWN). Pacienții trebuiau să aibă un status de performanță al Grupului Estic de Cooperare în domeniul Oncologiei (ECOG) de 0-2 și NSCLC pozitiv pentru ALK, identificat prin testarea VENTANA ALK (D5F3) CDx. Au fost eligibili pacienții stabili din punct de vedere neurologic cu metastaze asimptomatice la nivelul SNC, tratate sau netratate, incluzând metastaze leptomeningiene. Pacienții trebuiau să fi finalizat radioterapia, incluzând iradierea stereotactică sau parțială la nivel cerebral, în intervalul de 2 săptămâni anterior randomizării, iradierea totală la nivel cerebral în intervalul de 4 săptămâni anterior randomizării. Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra lorlatinib 100 mg pe cale orală o dată pe zi sau crizotinib 250 mg pe cale orală de două ori pe zi. Randomizarea a fost stratificată după originea etnică (asiatică comparativ cu non-asiatică) și prezența sau absența metastazelor la nivelul SNC la momentul inițial. Tratamentul ambelor brațe a fost continuat până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă. Determinarea majoră a rezultatului de eficacitate a fost reprezentată de supraviețuirea fără progresie (SFP), efectuată prin analiză independentă la nivel central în regim orb (Blinded Independent Central Review, BICR) conform Criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) versiunea 1.1 (v1.1). Determinările suplimentare ale rezultatului de eficacitate au fost reprezentate de supraviețuirea generală (SG), SFP pe baza evaluării investigatorului, SFP2 și datele aferente evaluării tumorale pe baza BICR, incluzând rata de răspuns obiectiv (RRO), durata răspunsului (DR) și timpul până la progresia la nivel intracranian (TP-IC). La pacienții cu metastaze la nivelul SNC la momentul inițial, determinările suplimentare ale rezultatului au fost reprezentate de rata de răspuns obiectiv la nivel intracranian (RRO-IC) și durata răspunsului la nivel intracranian (DR- IC), toate pe baza BICR. În total au fost randomizați 296 pacienți la lorlatinib (n=149) sau crizotinib (n=147). Caracteristicile demografice ale populației de studiu generale au fost: vârsta mediană 59 ani (interval: 26 până la 90 ani), vârsta ≥65 ani (35%), persoane de sex feminin 59%, de rasă albă 49%, de rasă asiatică 44% și de rasă neagră 0,3%. Majoritatea pacienților aveau adenocarcinom (95%) și nu fumaseră niciodată (59%). Metastazele la nivelul sistemului nervos central, determinate conform neuroradiologilor BICR, erau prezente la 26% (n=78) dintre pacienți: dintre aceștia, 30 pacienți aveau leziuni măsurabile la nivelul SNC. Rezultatele din studiul CROWN sunt rezumate în Tabelul 3. La data limită de colectare a datelor, datele privind SG și SFP2 nu erau maturizate. 16 Tabelul 3. Rezultatele generale de eficacitate în studiul CROWN Lorlatinib N=149 18 (16, 20) Parametru de eficacitate Durata mediană a urmăririi, luni (IÎ 95%)a Supraviețuirea fără progresia bolii pe baza BICR Număr de pacienți cu eveniment, n (%) Progresia bolii, n (%) Deces, n (%) Mediana, luni (IÎ 95%)a Raport de risc (IÎ 95%)b Valoarea p* Supraviețuirea generală Număr de pacienți cu eveniment, n (%) Mediana, luni (IÎ 95%)a Raport de risc (IÎ 95%)b Supraviețuirea fără progresie conform INV Număr de pacienți cu eveniment, n (%) Progresia bolii, n (%) Deces, n (%) Mediana, luni (IÎ 95%)a Raport de risc (IÎ 95%)b Valoarea p* Răspunsul general pe baza BICR Rata de răspuns general, n (%) (IÎ 95%)c Timpul până la progresia intracraniană Mediana, luni (IÎ 95%)a Raport de risc (IÎ 95%)b Durata răspunsului Număr de pacienți cu răspuns Mediana, luni (IÎ 95%)a Răspunsul general la nivel intracranian la pacienții cu leziuni la nivelul SNC măsurabile la momentul inițial Rata de răspuns intracranian, n (%) (IÎ 95%)c Rata de răspuns complet Durata răspunsului Număr de pacienți cu răspuns Mediana, luni (IÎ 95%)a Răspunsul general la nivel intracranian la pacienții cu orice leziuni la nivelul SNC măsurabile sau nemăsurabile la momentul inițial Rata de răspuns intracranian, n (%) (IÎ 95%)c Rata de răspuns complet Durata răspunsului Crizotinib N=147 15 (13, 18) 86 (59%) 82 (56%) 4 (3%) 9 (8, 11) 41 (28%) 32 (22%) 9 (6%) NE (NE, NE) 0,28 (0,19, 0,41) < 0,0001 23 (15%) NE (NE, NE) 28 (19%) NE (NE, NE) 0,72 (0,41, 1,25) 40 (27%) 34 (23%) 6 (4%) NE (NE, NE) 104 (71%) 99 (67%) 5 (3%) 9 (7, 11) 0,21 (0,14, 0,31) < 0,0001 113 (76%) (68, 83) 85 (58%) (49, 66) NE (NE, NE) 16,6 (11, NE) 0,07 (0,03, 0,17) 113 NE (NE, NE) N=17 14 (82%) (57, 96) 71% 14 NE (NE, NE) N=38 25 (66%) (49, 80) 61% 85 11 (9, 13) N=13 3 (23%) (5, 54) 8% 3 10 (9, 11) N=40 8 (20%) (9, 36) 15% Număr de pacienți cu răspuns Mediana, luni (IÎ 95%)a 8 9 (6, 11) Abrevieri: BICR=analiză independentă la nivel central în regim orb; IÎ= interval de încredere; SNC=sistemul nervos central; INV=evaluarea de către investigator; N/n=număr de pacienți; NE=neestimabil. * Valoarea p pe baza testului de rang logaritmic stratificat unilateral. 25 NE (NE, NE) 17 a Pe baza metodei Brookmeyer și Crowley. b Raport de risc pe baza modelului Cox al riscurilor proporționale; în baza riscurilor proporționale, un raport de risc < 1 indică o reducere a raportului de risc în favoarea lorlatinibului. c Utilizând metoda exactă pe baza distribuției binomiale. Figura 1. Graficul Kaplan-Meier al supraviețuirii fără progresie pe baza analizei independente la nivel central în regim orb în studiul CROWN Abrevieri: IÎ=interval de încredere; N/Nr.=număr de pacienți. Beneficiul tratamentului cu lorlatinib a fost comparabil între subgrupurile de pacienți și caracteristicile bolii la momentul inițial, incluzând pacienții cu metastaze la nivelul SNC la momentul inițial (n=38, RR=0,2, IÎ 95%: 0,10-0,43) și pacienții fără metastaze la nivelul SNC la momentul inițial (n=111, RR=0,32, IÎ 95%: 0,20-0,49). NSCLC avansat pozitiv pentru ALK, tratat anterior cu un inhibitor al kinazei ALK Utilizarea lorlatinib în tratamentul NSCLC avansat, pozitiv pentru ALK după tratamentul cu cel puțin un ALK TKI de generația a doua, a fost investigată în studiul A, un studiu cu un singur braț, multicentric, de fază 1/2, și în studiul B, un studiu cu un singur braț, multicentric, de fază 4. În studiul A, în etapa de fază 2 a studiului, au fost înrolați în total 139 pacienți cu NSCLC avansat după tratamentul cu cel puțin un ALK TKI de generația a doua. În studiul B, au fost înrolați în total 71 de pacienți cu NSCLC avansat, pozitiv pentru ALK după tratamentul anterior cu un ALK TKI (alectinib sau ceritinib). În ambele studii, pacienților li s-a administrat lorlatinib pe cale orală, în doza recomandată de 100 mg, o dată pe zi, în mod continuu. În studiul A, criteriul principal de evaluare a eficacității din etapa de fază 2 a studiului a fost RRO, inclusiv RRO-(IC) intracraniană, în conformitate cu evaluarea independentă centrală (ICR), conform RECIST v1.1 modificată. Criteriile finale secundare au inclus DR, DR-IC, timpul până la răspunsul tumoral (TRT) și SFP. În studiul B, criteriul principal de evaluare a eficacității a fost RRO, în conformitate cu ICR, conform RECIST v.1.1. Criteriile finale secundare au inclus RRO-(IC), DR, DR- IC, timpul până la răspunsul tumoral (TRT) și SFP. Datele demografice ale celor 139 pacienți cu NSCLC avansat, pozitiv pentru ALK după tratamentul cu cel puțin un ALK TKI de generația a doua în studiul A au fost 56% femei, 48% caucazieni, 18 38% asiatici iar vârsta mediană a fost de 53 ani (interval: 29 – 83 ani), 16% dintre pacienți având vârsta ≥ 65 ani. Statusul de performanță inițial ECOG a fost 0 sau 1 la 96% dintre pacienți. Metastazele cerebrale au fost prezente la momentul inițial la 67% dintre pacienți. Dintre cei 139 de pacienți, la 20% s-a administrat tratament anterior cu 1 TKI ALK, excluzând crizotinib, la 47% s-a administrat tratament anterior cu 2 TKI ALK și la 33% s-a administrat tratament anterior cu 3 sau mai mulți TKI ALK. Datele demografice ale celor 71 de pacienți cu NSCLC avansat, pozitiv pentru ALK, a căror boală a progresat după tratamentul anterior cu un ALK TKI (alectinib sau ceritinib) cu sau fără chimioterapie în studiul B au fost, 42% femei, 76% caucazieni, 21% asiatici, iar vârsta mediană a fost de 59 ani (interval: 26 – 87 ani), 32% dintre pacienți având vârsta ≥ 65 ani. Statusul de performanță inițial ECOG a fost 0 la 52% dintre pacienți sau 1 la 48% dintre pacienți. Metastazele cerebrale au fost prezente la momentul inițial la 42% dintre pacienți. Dintre cei 71 de pacienți, la 84% s-a administrat anterior alectinib și la 16% s-a administrat anterior ceritinib ca ALK TKI. Rezultatele principale privind eficacitatea din studiul A și studiul B sunt prezentate în Tabelele 4 și 5. Tabelul 4. Rezultate generale de eficacitate din studiul A și studiul B în funcție de tratamentul anterior Parametrul de eficacitate Rata de răspuns obiectivd (IÎ 95%) Răspuns complet, n Răspuns parțial, n Durata răspunsului Mediană, luni (IÎ 95%) Supraviețuirea fără progresia bolii Un ALK TKIa anterior, cu sau fără chimioterapie anterioară (N = 99)b 42,4% (32,5, 52,8) 5 37 NE (7,8, NE) Doi sau mai mulți ALK TKI, cu sau fără chimioterapie anterioară (N = 111)c 39,6% (30,5, 49,4) 2 42 9,9 (5,7, 24,4) Mediană, luni (IÎ 95%) 8,3 (6,3, 16,5) Abrevieri: ALK=kinaza limfomului anaplazic; IÎ=interval de încredere; ICR=evaluarea independentă centrală; N/n=număr de pacienți; NE=neestimabil; TKI=inhibitor al tirozin kinazei. a Alectinib, brigatinib sau ceritinib. b Rezultate de eficacitate cumulate din studiile A și B c Rezultate de eficacitate numai din studiul A d În conformitate cu ICR. 6,9 (5,4, 9,5) 19 Tabelul 5. Rezultatele de eficacitate intracraniană* din studiul A și studiul B în funcție de tratamentul anterior Parametrul de eficacitate Rata de răspuns obiectivd (IÎ 95%) Răspuns complet, n Răspuns parțial, n Durata răspunsului intracranian Un ALK TKIa anterior, cu sau fără chimioterapie anterioară (N = 19)b 63,2% (38,4, 83,7) 4 8 Doi sau mai mulți ALK TKI, cu sau fără chimioterapie anterioară (N = 48)c 52,1% (37,2, 66,7) 10 15 Mediană, luni (IÎ 95%) NE (4,2, NE) Abrevieri: ALK=kinaza limfomului anaplazic; IÎ=interval de încredere; ICR=evaluarea independentă centrală; N/n=număr de pacienți; NE=neestimabil; TKI=inhibitor al tirozin kinazei. * La pacienți cu cel puțin o metastază cerebrală măsurabilă la momentul inițial. a Alectinib, brigatinib sau ceritinib. b Rezultate de eficacitate cumulate din studiile A și B c Rezultate de eficacitate numai din studiul A d 12,4 (6,0, NE) În conformitate cu ICR. În grupa de pacienți pentru eficacitatea globală de 210 pacienți, 86 pacienți au avut răspuns obiectiv confirmat prin IRC, cu TRT median de 1,4 luni (interval: 1,2 până la 16,6 luni). RRO pentru asiatici a fost de 48,5% (IÎ 95%: 36,2, 61,0) și 35,7% pentru non-asiatici (IÎ 95%: 27,4, 44,6). În rândul celor 37 pacienți cu răspuns tumoral IC obiectiv confirmat prin IRC și cel puțin o metastază cerebrală măsurabilă la momentul inițial, TRT-IC median a fost de 1,4 luni (interval: 1,2 până la 16,2 luni). RRO-IC a fost 58,3% pentru asiatici (IÎ 95%: 36,6, 77,9) și 47,2% pentru non-asiatici (IÎ 95%: 30,4, 64,5). Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu lorlatinib la toate subgrupele de copii și adolescenți în cancerul pulmonar (carcinom microcelular și nonmicrocelular) (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbție Concentrațiile plasmatice maxime de lorlatinib sunt atinse rapid, cu un Tmax median de 1,2 ore după o doză unică de 100 mg și 2,0 ore după mai multe doze de 100 mg, administrate o dată pe zi. După administrarea pe cale orală a comprimatelor de lorlatinib, biodisponibilitatea medie absolută este 80,8% (IÎ 90%: 75,7, 86,2) în comparație cu administrarea pe cale intravenoasă. Administrarea lorlatinib concomitent cu o masă cu conținut crescut de grăsimi și calorii a deteminat o expunere cu 5% mai mare în comparație cu administrarea în condiții de repaus alimentar. Lorlatinib poate fi administrat cu sau fără alimente. La o doză de 100 mg o dată pe zi, media geometrică (coeficientul procentual al variației [CV %]) pentru concentrația plasmatică maximă a fost de 577 (42) ng/ml și ASC24 a fost 5650 (39) ng oră/ml la pacienții cu cancer. Media geometrică (CV %) pentru clearance-ul oral a fost 17,7 (39) l/oră. Distribuție In vitro, legarea lorlatinib de proteinele plasmatice umane este 66%, cu legare moderată de albumină 20 sau de α1-glicoproteina acidă. Metabolizare La om, lorlatinib este supus oxidării și glucuronidării ca principale căi de metabolizare. Datele in vitro indică faptul că lorlatinib este metabolizat în principal de către CYP3A4 și UGT1A4, cu contribuții minore din partea CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 și UGT1A3. La nivel plasmatic, un metabolit pe bază de acid benzoic al lorlatinib, care rezultă din clivajul oxidativ al legăturilor eter-amidice și aromatice ale lorlatinib, a fost observat ca metabolit major, reprezentând 21% din radioactivitatea circulantă. Metabolitul rezultat din clivajul oxidativ este inactiv din punct de vedere farmacologic. Eliminare Timpul de înjumătățire plasmatică a lorlatinib după o doză unică de 100 mg a fost de 23,6 ore. Timpul efectiv estimat de înjumătățire plasmatică a lorlatinibului la starea de echilibru după finalizarea autoinducerii a fost de 14,83 ore. Ca urmare a administrării pe cale orală a unei doze de lorlatinib marcat radioactiv, de 100 mg, în medie 47,7% din radioactivitate a fost recuperată la nivel urinar și 40,9% din radioactivitate a fost recuperată în materiile fecale, cu o medie generală de recuperare totală de 88,6%. Lorlatinib nemodificat a reprezentat componentul major al plasmei umane și al materiilor fecale, reprezentând 44% și, respectiv, 9,1% din radioactivitatea totală. Mai puțin de 1% din lorlatinib nemodificat a fost detectat în urină. În plus, lorlatinib este un inductor prin intermediul receptorului pregnan-X uman (PXR) și al receptorului constitutiv de androstan uman (CAR). Liniaritate/Non-liniaritate La o doză unică, expunerea sistemică la lorlatinib (ASCinf și Cmax) a crescut în mod asociat cu doza, în intervalul de doze de 10 până la 200 mg. Sunt disponibile puține date cu privire la intervalul de doze de 10 până la 200 mg; cu toate acestea, nu s-a observat nicio abatere de la liniaritate pentru ASCinf și Cmax după o doză unică. După administrarea orală zilnică de doze repetate, Cmax a lorlatinib a crescut proporțional cu doza și ASCinf a crescut ușor, mai puțin decât proporțional, în intervalul de doze de 10 până la 200 mg, în cazul administrării o dată pe zi. De asemenea, la starea de echilibru, expunerile plasmatice la lorlatinib sunt mai mici decât cele așteptate din partea farmacocineticii unei doze unice, ceea ce indică un efect net dependent de timp, autoindus. Insuficiență hepatică Întrucât lorlatinib este metabolizat în ficat, este posibil ca insuficiența hepatică să crească concentrațiile plasmatice de lorlatinib. Studiile clinice desfășurate au exclus pacienții cu AST sau ALT > 2,5 × LSVN sau, în cazurile cauzate de neoplazia de fond, > 5,0 × LSVN, sau cei cu bilirubină totală > 1,5 × LSVN. Analizele farmacocinetice populaționale au evidențiat că expunerea la lorlatinib nu a fost modificată semnificativ din punct de vedere clinic la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (n = 50). Nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Nu sunt disponibile informații la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă. Insuficiență renală Mai puțin de 1% din doza administrată este detectată ca lorlatinib nemodificat în urină. Analizele 21 farmacocinetice populaționale au evidențiat că expunerea plasmatică la lorlatinib la starea de echilibru și valorile Cmax au crescut ușor odată cu agravarea funcției renale față de momentul inițial. Pe baza unui studiu despre insuficiența renală, nu este recomandată ajustarea dozei inițiale la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată [eGFR pe baza eGFR derivată din ecuația din studiul asupra modificării dietei în bolile renale (MDRD (în ml/minut/1,73 m2) x suprafața corporală măsurată/1,73 ≥ 30 ml/minut]. În acest studiu, ASCinf a lorlatinib a crescut cu 41% la subiecții cu insuficiență renală severă (eGFR absolută < 30 ml/minut) comparativ cu subiecții cu funcție renală normală (eGFR absolută ≥ 90 ml/minut). La pacienții cu insuficiență renală severă se recomandă o doză redusă de lorlatinib, de exemplu o doză orală inițială zilnică de 75 mg (vezi pct. 4.2). Nu sunt disponibile informații pentru pacienții care efectuează ședințe de dializă renală. Vârstă, sex, rasă, greutate corporală și fenotip Analizele farmacocinetice populaționale la pacienții cu NSCLC avansat și la voluntarii sănătoși indică faptul că nu există efecte relevante din punct de vedere clinic legate de vârstă, sex, rasă, greutate corporală și fenotip pentru CYP3A5 și CYP2C19. Electrofiziologie cardiacă În studiul A, 2 pacienți (0,7%) au prezentat valori absolute ale intervalului QTc cu corecție Fridericia (QTcF) > 500 msec, iar 5 pacienți (1,8%) au avut modificări față de momentul inițial ale intervalului QTcF de > 60 msec. În plus, efectul unei doze unice de lorlatinib (50 mg, 75 mg și 100 mg) administrată pe cale orală, cu sau fără itraconazol 200 mg o dată pe zi, a fost evaluat într-un studiu încrucișat bidirecțional, efectuat la 16 voluntari sănătoși. Nu au fost observate creșteri ale mediei intervalului QTc la concentrațiile medii de lorlatinib observate în cadrul acestui studiu. La 295 pacienți cărora li s-a administrat lorlatinib în doza recomandată de 100 mg o dată pe zi și care au avut o măsurătoare ECG în cadrul studiului A, lorlatinib a fost studiat la o populație de pacienți din care au fost excluși cei cu intervalul QTc > 470 msec. În această populație din studiu, modificarea medie maximă de la momentul inițial pentru intervalul PR a fost de 16,4 msec (limita superioară a IÎ 90% bidirecțional 19,4 msec) (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.8). Dintre aceștia, 7 pacienți au avut un interval PR la momentul inițial > 200 msec. În rândul celor 284 pacienți cu interval PR < 200 msec, 14% au avut o prelungire a intervalului PR ≥ 200 msec după inițierea tratamentului cu lorlatinib. Prelungirea intervalului PR a avut loc în mod dependent de concentrație. Blocul atrioventricular a apărut la 1,0% dintre pacienți. La pacienții care dezvoltă prelungirea intervalului PR, poate fi necesară modificarea dozei (vezi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranță Toxicitatea după doze repetate Toxicitățile principale observate au fost inflamația la nivelul mai multor țesuturi (piele și cervix la șobolan și plămân, trahee, piele, ganglioni limfatici și/sau cavitatea bucală, inclusiv mandibula, la câine; asociată cu creșteri ale numărului leucocitelor, fibrinogenului și/sau globulinei și scăderi ale albuminei) și modificări la nivelul pancreasului (cu creșteri ale amilazei și lipazei), sistemului hepatobiliar (cu creșterii ale enzimelor hepatice), sistemului reproducător masculin, sistemului cardiovascular, rinichilor și tractului gastro-intestinal, nervilor periferici și SNC (potențial de tulburare a funcției cognitive) la doze echivalente expunerii clinice la om pentru posologia recomandată. De asemenea, la animale au fost observate modificări ale tensiunii arteriale, frecvenței cardiace, complexului QRS și intervalului PR, după doze acute (aproximativ de 2,6 ori mai mari decât expunerea clinică la om pentru 100 mg, după o doză unică, bazat pe Cmax). Toate constatările cu 22 privire la organele țintă, cu excepția hiperplaziei ductului biliar hepatic, au fost reversibile parțial sau total. Genotoxicitate Lorlatinib nu este mutagen, dar este aneugen in vitro și in vivo, fără de efect observat din punctul de vedere al aneugenității la doze de aproximativ 16,5 ori mai mari decât expunerea clinică la om la o doză de 100 mg, bazat pe ASC. Carcinogenitate Nu s-au efectuat studii privind carcinogenitatea cu lorlatinib. Toxicitatea asupra funcției de reproducere Degenerarea tubilor seminali și/sau atrofia testiculară și modificări la nivel epididimal (inflamație și/sau vacuolizare) au fost observate la șobolan și câine. La nivelul prostatei, a fost observată o atrofie glandulară minimă spre ușoară la câine, la doze echivalente expunerii clinice la om pentru posologia recomandată. Efectele asupra organelor reproducătoare masculine au fost reversibile parțial sau total. În studiile asupra toxicității embriofetale, desfășurate la șobolan și, respectiv, iepure s-au observat creșterea letalității embrionare, scăderea greutății corporale fetale și malformații fetale. Anomaliile morfologice fetale au inclus rotații ale membrelor, degete suplimentare, gastroschizis, rinichi cu malformații, craniu în turn, palat cu arc înalt și dilatația ventriculilor cerebrali. Expunerea la cele mai mici doze cu efecte embriofetale la animale a fost echivalentă cu expunerea clinică umană la o doză de 100 mg, bazat pe ASC. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Nucleul comprimatului Celuloză microcristalină Hidrogen fosfat de calciu Amidonglicolat de sodiu Stearat de magneziu Filmul comprimatului Hipromeloză Lactoză monohidrat Macrogol Triacetină Dioxid de titan (E171) Oxid negru de fer (E172) Oxid roșu de fer (E172) 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 23 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Blistere din OPA/Al/PVC și folie de aluminiu, ce conțin 10 comprimate filmate. Lorviqua 25 mg comprimate filmate Fiecare ambalaj conține 90 comprimate filmate în 9 blistere. Lorviqua 100 mg comprimate filmate Fiecare ambalaj conține 30 comprimate filmate în 3 blistere. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/19/1355/002 EU/1/19/1355/003 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 06 mai 2019 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 5 aprilie 2024 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 24 ANEXA II FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI A. B. C. D. 25 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Germania B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ  Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt menționate în Articolul 9 al Regulamentului (CE) Nr. 507/2006 și, pentru conformitate, deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) trebuie să depună RPAS privind siguranța la interval de 6 luni. Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI  Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:  la cererea Agenției Europene pentru Medicamente;  la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului).  Obligații pentru finalizarea măsurilor post-autorizare DAPP trebuie să finalizeze, în intervalul de timp specificat, următoarele măsuri: 26 Descrierea Studiu de eficacitate post-autorizare (SEPA): În scopul caracterizării suplimentare a eficacității lorlatinibului în tratamentul pacienților cu NSCLC avansat pozitiv pentru ALK, netratați anterior cu un inhibitor al ALK, DAPP va depune rezultatele care includ datele privind supraviețuirea generală (SG) din studiul de fază III CROWN (B7461006), ce compară lorlatinibul cu crizotinibul în aceleași condiții. Raportul studiului clinic va fi depus până la: Data de finalizare 01 decembrie 2027 27 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 28 A. ETICHETAREA 29 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lorviqua 25 mg comprimate filmate lorlatinib 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conține lorlatinib 25 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține lactoză (vezi prospectul pentru informații suplimentare). 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 90 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 30 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/19/1355/003 90 comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Lorviqua 25 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 31 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lorviqua 25 mg comprimate lorlatinib 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer (ca siglă a DAPP) 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 32 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lorviqua 100 mg comprimate filmate lorlatinib 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conține lorlatinib 100 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține lactoză (vezi prospectul pentru informații suplimentare). 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 30 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 33 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/19/1355/002 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Lorviqua 100 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 34 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lorviqua 100 mg comprimate lorlatinib 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer (ca siglă a DAPP) 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 35 B. PROSPECTUL 36 Prospectul: Informații pentru utilizator Lorviqua 25 mg comprimate filmate Lorviqua 100 mg comprimate filmate lorlatinib Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. - Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau - asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Lorviqua și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Lorviqua 3. Cum să luați Lorviqua 4. Reacții adverse posibile 5. Cum se păstrează Lorviqua 6. Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Lorviqua și pentru ce se utilizează Ce este Lorviqua Lorviqua conține substanța activă lorlatinib, un medicament care este utilizat pentru tratamentul adulților cu stadii avansate ale unei forme de cancer numit cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC). Lorviqua face parte dintr-un grup de medicamente care inhibă activitatea unei enzime denumită kinaza limfomului anaplazic (ALK). Lorviqua este administrat numai pacienților care au o modificare a genei ALK, vezi mai jos Cum acționează Lorviqua. Pentru ce se utilizează Lorviqua Lorviqua este utilizat pentru tratarea adulților cu un tip de cancer pulmonar, denumit cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC). Este utilizat în cazul în care cancerul dumneavoastră pulmonar: - este pozitiv pentru ALK – aceasta înseamnă că celulele canceroase au un defect al unei gene care produce o enzimă numită ALK (kinaza limfomului anaplazic), vezi Cum acționează Lorviqua, de mai jos; și este avansat. - Lorviqua vă poate fi prescris dacă: - - nu ați fost tratat anterior cu un inhibitor al ALK; sau ați fost tratat anterior cu un medicament numit alectinib sau ceritinib, care sunt inhibitori ALK; sau ați fost tratat anterior cu crizotinib, urmat de un alt inhibitor ALK. - Cum acționează Lorviqua Lorviqua inhibă un tip de enzimă denumită tirozin kinază și declanșează moartea celulelor canceroase la pacienți cu modificări ale genelor pentru ALK. Lorviqua este administrat numai pacienților a căror boală este datorată unei modificări a genei pentru tirozin kinaza ALK. Dacă aveți orice întrebări despre cum acționează Lorviqua sau motivul pentru care v-a fost prescris acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră. 37 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Lorviqua Nu luați Lorviqua - dacă sunteți alergic la lorlatinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). - dacă luați oricare dintre aceste medicamente:      rifampicină (utilizată pentru tratarea tuberculozei) carbamazepină, fenitoină (utilizate pentru tratarea epilepsiei) enzalutamidă (utilizată pentru tratarea cancerului prostatic) mitotan (utilizat pentru tratarea cancerului glandelor suprarenale) medicamente ce conțin sunătoare (Hypericum perforatum, un preparat pe bază de plante) Atenționări și precauții Înainte să luați Lorviqua, adresați-vă medicului dumneavoastră: - dacă aveți valori ridicate ale colesterolului sau trigliceridelor în sânge. - dacă aveți valori ridicate ale unor enzime cunoscute ca amilază sau lipază în sânge sau o afecțiune cum este pancreatita, care poate crește valorile acestor enzime. - dacă aveți probleme cu inima, inclusiv insuficiență cardiacă, frecvență cardiacă lentă, sau dacă rezultatele electrocardiogramei (ECG) indică faptul că aveți o anomalie a activității electrice a inimii, cunoscută ca prelungirea intervalului PR sau bloc AV. - dacă prezentați tuse, dureri în piept, scurtare a respirației sau agravarea simptomelor respiratorii sau ați avut vreodată o afecțiune pulmonară denumită pneumonită. - dacă aveți tensiunea arterială crescută. - dacă aveți glicemia crescută. Dacă nu sunteți sigur, discutați cu medicul dumneavoastră, cu farmacistul sau cu asistenta medicală înainte de a lua Lorviqua. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă dezvoltați: - probleme ale inimii. Spuneți imediat medicului dumneavoastră despre modificări ale ritmului cardiac (rapid sau scăzut), senzație de leșin, leșin, amețeală sau scurtare a respirației. Aceste simptome pot reprezenta semne ale problemelor inimii. Medicul dumneavoastră poate verifica dacă există probleme cu inima dumneavoastră în timpul tratamentului cu Lorviqua. Dacă rezultatele sunt anormale, medicul dumneavoastră poate decide să vă reducă doza de Lorviqua sau să vă oprească tratamentul. - probleme de vorbire, dificultăți de vorbire, inclusiv vorbire neclară sau încetinită. Medicul dumneavoastră poate investiga suplimentar și poate decide să vă reducă doza de Lorviqua sau să vă oprească tratamentul. - modificări ale stării mentale, probleme de dispoziție sau de memorie, cum sunt modificări ale dispoziției (inclusiv depresie, euforie și fluctuații ale dispoziției), iritabilitate, agresivitate, agitație, anxietate sau o modificare a personalității și episoade de confuzie sau pierderea contactului cu realitatea, precum a crede, a vedea sau a auzi lucruri care nu sunt reale. Medicul dumneavoastră poate investiga suplimentar și decide să vă reducă doza de Lorviqua sau să vă oprească tratamentul. - durere în spate sau în abdomen (burtă), îngălbenirea pielii și ochilor (icter), greață sau vărsături. Aceste simptome pot reprezenta semne ale pancreatitei. Medicul dumneavoastră poate investiga suplimentar și poate decide să vă reducă doza de Lorviqua. tuse, durere în piept sau agravarea unor simptome respiratorii existente. Medicul dumneavoastră poate investiga suplimentar și vă poate trata cu alte medicamente cum sunt antibioticele și steroizii. Medicul dumneavoastră poate decide să vă reducă doza de Lorviqua sau să vă oprească tratamentul. - - dureri de cap, amețeli, vedere încețoșată, durere în piept sau scurtarea respirației. Aceste simptome ar putea fi semne de tensiune arterială crescută. Medicul dumneavoastră poate investiga suplimentar și vă poate trata cu medicamente pentru a vă controla tensiunea arterială. Medicul dumneavoastră poate decide să vă reducă doza de Lorviqua sau să vă oprească tratamentul. senzație intensă de sete, o nevoie de a urina mai mult decât în mod obișnuit, senzația de foame - 38 intensă, senzație de rău la stomac, slăbiciune sau oboseală ori confuzie. Aceste simptome ar putea fi semne de glicemie crescută. Medicul dumneavoastră poate investiga suplimentar și vă poate trata cu medicamente pentru a vă controla glicemia. Medicul dumneavoastră poate decide să vă reducă doza de Lorviqua sau să vă oprească tratamentul. Medicul dumneavoastră poate efectua evaluări suplimentare și poate decide să vă reducă doza de Lorviqua sau să vă oprească tratamentul în cazul în care: - dezvoltați probleme cu ficatul. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă vă simțiți mai obosit decât de obicei, dacă pielea și partea albă a ochilor vi se îngălbenesc, dacă urina vi se închide la culoare sau devine maro (de culoarea ceaiului), dacă aveți greață, vărsături sau apetit alimentar scăzut, dacă aveți dureri în partea dreaptă a stomacului, dacă aveți mâncărimi sau dacă vă învinețiți mai ușor decât în mod normal. Medicul dumneavoastră vă poate efectua analize de sânge pentru a evalua funcția ficatului dumneavoastră. aveți probleme cu rinichii. - Vezi Reacții adverse posibile la pct. 4 pentru informații suplimentare. Copii și adolescenți Acest medicament este indicat numai pentru adulți și nu trebuie administrat la copii și adolescenți. Analize de laborator și controale Vi se vor efectua analize de sânge înainte să începeți tratamentul și în timpul tratamentului. Aceste analize sunt pentru verificarea valorilor colesterolului, trigliceridelor și a enzimelor amilază sau lipază din sângele dumneavoastră, înainte de a începe tratamentul cu Lorviqua și periodic în timpul tratamentului. Lorviqua împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente, inclusiv medicamente din plante și medicamente obținute fără prescripție medicală. Acest lucru este necesar întrucât Lorviqua poate afecta felul în care acționează anumite medicamente. De asemenea, anumite medicamente pot afecta felul în care acționează Lorviqua. Nu trebuie să luați Lorviqua împreună cu anumite medicamente. Acestea sunt enumerate la Nu luați Lorviqua, la începutul pct. 2. În special, spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă luați oricare dintre următoarele medicamente: - boceprevir – un medicament utilizat pentru tratarea hepatitei C. - bupropionă – un medicament utilizat pentru tratarea depresiei sau pentru a ajuta oamenii sa renunțe la fumat. - dihidroergotamină, ergotamină – medicamente utilizate pentru tratarea durerii de cap datorate - migrenei. efavirenz, cobicistat, ritonavir, paritaprevir în combinație cu ritonavir și ombitasvir și/sau dasabuvir și ritonavir în combinație fie cu elvitegravir, indinavir, lopinavir sau tipranavir – medicamente utilizate pentru tratarea HIV/SIDA. - ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol – medicamente utilizate pentru tratarea infecțiilor fungice. De asemenea, troleandomicină, un medicament utilizat pentru tratarea anumitor tipuri de infecții bacteriene. chinidină – un medicament utilizat pentru tratarea bătăilor neregulate ale inimii și altor probleme ale inimii. - - pimozidă – un medicament utilizat pentru tratarea problemelor de sănătate mintală. - - alfentanil și fentanil – medicamente utilizate pentru tratarea durerilor severe. ciclosporină, sirolimus și tacrolimus – medicamente utilizate în transplantul de organe, pentru a preveni rejetul de organ. 39 Lorviqua împreună cu alimente și băuturi Nu trebuie să beți suc de grepfrut sau să mâncați grepfrut pe parcursul tratamentului cu Lorviqua, întrucât acesta poate modifica cantitatea de Lorviqua din organismul dumneavoastră. Sarcina, alăptarea și fertilitatea - Contracepția – informații pentru femei Trebuie să evitați să rămâneți gravidă în timp ce luați acest medicament. Dacă sunteți o femeie aflată la vârsta fertilă, trebuie să utilizați măsuri contraceptive foarte eficace (de exemplu, contracepție de dublă-barieră, cum sunt prezervativul împreună cu diafragma), pe parcursul tratamentului și timp de cel puțin 5 săptămâni după oprirea tratamentului. Lorlatinib poate reduce eficacitatea măsurilor contraceptive hormonale (de exemplu, pilula anticoncepțională); prin urmare, contraceptivele hormonale nu pot fi considerate foarte eficace. Dacă este inevitabilă contracepția hormonală, aceasta trebuie utilizată în combinație cu un prezervativ. Adresați-vă medicului dumneavoastră cu privire la măsurile contraceptive corecte pentru dumneavoastră și partenerul dumneavoastră. - Contracepția – informații pentru bărbați Nu trebuie să concepeți copii pe parcursul tratamentului cu Lorviqua, întrucât acest medicament poate dăuna fătului. Dacă există orice posibilitate să concepeți un copil în timpul tratamentului cu acest medicament, trebuie să utilizați un prezervativ pe parcursul tratamentului și timp de cel puțin 14 săptămâni după finalizarea terapiei. Adresați-vă medicului dumneavoastră cu privire la metodele corecte de contracepție pentru dumneavoastră și partenera dumneavoastră. - Sarcina  Nu luați Lorviqua dacă sunteți gravidă. Acest lucru este necesar întrucât poate dăuna fătului dumneavoastră.  Dacă partenerul dumneavoastră este tratat cu Lorviqua, acesta trebuie să utilizeze prezervativul pe parcursul tratamentului și timp de cel puțin 14 săptămâni după finalizarea terapiei.  Dacă rămâneți gravidă cât timp luați medicamentul sau pe parcursul a 5 săptămâni după ce ați luat ultima doză, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră. - Alăptarea Nu alăptați în timp ce luați acest medicament și timp de cel puțin 7 zile după ultima doză. Acest lucru este necesar întrucât nu se cunoaște dacă Lorviqua poate trece în laptele matern și, astfel, poate dăuna copilului dumneavoastră. - Fertilitatea Lorviqua poate afecta fertilitatea la bărbați. Adresați-vă medicului dumneavoastră cu privire la păstrarea fertilității înainte de a lua Lorviqua. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Trebuie să aveți grijă deosebită atunci când conduceți vehicule și folosiți utilaje când luați Lorviqua din cauza efectelor sale asupra stării dumneavoastră mintale. Lorviqua conține lactoză Dacă medicul dumneavoastră v-a atenționat că aveți intoleranță la anumite categorii de glucide, adresați-vă medicului dumneavoastră înainte să luați acest medicament. Lorviqua conține sodiu Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat de 25 mg sau 100 mg, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum să luați Lorviqua Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală. Discutați cu medicul dumneavoastră, cu farmacistul sau cu asistenta medicală dacă 40 nu sunteți sigur. - Doza recomandată este de un comprimat de 100 mg administrat pe cale orală, o dată pe zi. - Luați doza la aproximativ aceeași oră, în fiecare zi. - Puteți lua comprimatele cu alimente sau între mese, evitând întotdeauna grepfrutul și sucul de grepfrut. Înghițiți comprimatele întregi și nu sfărâmați, mestecați sau dizolvați comprimatele. - - Uneori medicul dumneavoastră vă poate reduce doza, vă poate opri tratamentul pentru o perioadă scurtă sau vă poate opri tratamentul definitiv, dacă nu vă simțiți bine. Dacă vărsați după ce luați Lorviqua Dacă vărsați după ce luați Lorviqua, nu luați o doză suplimentară, ci luați doza următoare la ora obișnuită. Dacă luați mai mult Lorviqua decât trebuie Dacă din greșeală luați prea multe comprimate, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Este posibil să necesitați asistență medicală. Dacă uitați să luați Lorviqua Ce trebuie să faceți dacă uitați să luați un comprimat depinde de cât timp a mai rămas până la următoarea doză. - Dacă următoarea doză este în 4 ore sau mai mult, luați comprimatul uitat imediat ce vă amintiți. Apoi luați următorul comprimat la ora obișnuită. - Dacă următoarea dumneavoastră doză este în mai puțin de 4 ore, săriți peste comprimatul uitat. Apoi luați următorul comprimat la ora obișnuită. Nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă încetați să luați Lorviqua Este important să luați Lorviqua zilnic, atât timp cât medicul dumneavoastră vă spune să o faceți. Dacă nu puteți să luați medicamentul așa cum vi l-a prescris medicul dumneavoastră sau sunteți de părere că nu mai aveți nevoie de el, discutați imediat cu medicul dumneavoastră. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Unele reacții adverse pot fi grave. Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă prezentați oricare dintre următoarele reacții adverse (vezi și pct. 2 Ce trebuie să știți înainte să utilizați Lorviqua). Medicul dumneavoastră vă poate reduce doza, vă poate opri tratamentul pentru o perioadă scurtă sau vă poate opri tratamentul definitiv: - - puls lent (50 bătăi pe minut sau mai puțin), senzație de oboseală, amețeală sau leșin sau pierderea tuse, scurtare a respirației, durere în piept sau agravarea problemelor respiratorii conștienței - durere abdominală (de burtă), durere de spate, greață, vărsături, mâncărimi sau îngălbenire a pielii și ochilor - modificări ale stării mintale; modificări de cogniție, inclusiv confuzie, pierdere a memoriei, capacitate redusă de a vă concentra; modificări ale dispoziției, inclusiv iritabilitate și fluctuații ale dispoziției; modificări de vorbire, inclusiv dificultăți de vorbire precum vorbire neclară sau încetinită sau pierderea contactului cu realitatea, precum a crede, a vedea sau a auzi lucruri care nu sunt reale 41 Alte reacții adverse ale Lorviqua pot include: Foarte frecvente: pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane - creștere a colesterolului și trigliceridelor (grăsimi din sângele dumneavoastră care ar fi detectate la analizele de sânge) - umflare a membrelor sau pielii - probleme cu ochii, precum dificultăți de vedere cu unul sau cu ambii ochi, vedere dublă sau vederea unor raze de lumină - probleme cu nervii brațelor și picioarelor, cum sunt durere, amorțeală, senzații neobișnuite cum sunt arsuri sau înțepături și ace, dificultăți de mers, sau dificultate cu activitățile obișnuite ale vieții de zi cu zi, precum scrisul - nivel crescut al enzimelor numite lipază și/sau amilază în sânge, care ar fi detectate la analizele de sânge constipație - număr scăzut de globule roșii în sânge, cunoscut ca anemie, care ar fi detectat la analizele de sânge - diaree - - durere la nivelul articulațiilor - - durere de cap - - durere musculară - creștere a tensiunii arteriale erupție trecătoare pe piele creștere în greutate Frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane - - creștere a glicemiei exces de proteine în urină Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Lorviqua Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe folia blisterului și pe cutie după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. Nu utilizați acest medicament dacă observați că ambalajul este deteriorat sau prezintă semne de deschidere. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Lorviqua - Substanța activă este lorlatinib. Lorviqua 25 mg: fiecare comprimat filmat (comprimat) conține lorlatinib 25 mg. 42 Lorviqua 100 mg: fiecare comprimat filmat (comprimat) conține lorlatinib 100 mg. - Celelalte componente sunt: Nucleul comprimatului: celuloză microcristalină, hidrogen fosfat de calciu, amidonglicolat de sodiu, stearat de magneziu. Filmul comprimatului: hipromeloză, lactoză monohidrat, macrogol, triacetină, dioxid de titan (E171), oxid negru de fer (E172) și oxid roșu de fer (E172). Vezi la pct. 2 Lorviqua conține lactoză și Lorviqua conține sodiu. Cum arată Lorviqua și conținutul ambalajului Lorviqua 25 mg este furnizat sub formă de comprimate filmate de formă rotundă, de culoare roz deschis, marcate cu „Pfizer” pe o parte și „25” și „LLN” pe cealaltă parte. Lorviqua 25 mg este furnizat în blistere a 10 comprimate, care sunt disponibile în cutii conținând 90 comprimate (9 blistere). Lorviqua 100 mg este furnizat sub formă de comprimate filmate de formă ovală, de culoare roz închis, marcate cu „Pfizer” pe o parte și „LLN 100” pe cealaltă parte. Lorviqua 100 mg este furnizat în blistere a 10 comprimate, care sunt disponibile în cutii conținând 30 comprimate (3 blistere). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deținătorul autorizației de punere pe piață Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia Fabricantul Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Germania Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775 България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel: +370 5 251 4000 Česká republika Pfizer, spol. s r.o. Tel: +420 283 004 111 Danmark Pfizer ApS Tlf.: +45 44 20 11 00 Magyarország Pfizer Kft. Tel.: +36-1-488-37-00 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610 43 Deutschland PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)800 63 34 636 Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00 Ελλάδα Pfizer Ελλάς A.E. Τηλ: +30 210 6785800 España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00 France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: +44 (0)1304 616161 Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000 Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Kύπρος Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22817690 Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA}. Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500 România Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: +386 (0)1 52 11 400 Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421 2 3355 5500 Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040 Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00 Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu 44