ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Jinarc 15 mg comprimate Jinarc 30 mg comprimate Jinarc 45 mg comprimate Jinarc 60 mg comprimate Jinarc 90 mg comprimate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Jinarc 15 mg comprimate Fiecare comprimat conține tolvaptan 15 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat de 15 mg conține lactoză aproximativ 35 mg (sub formă de monohidrat). Jinarc 30 mg comprimate Fiecare comprimat conține tolvaptan 30 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat de 30 mg conține lactoză aproximativ 70 mg (sub formă de monohidrat). Jinarc 45 mg comprimate Fiecare comprimat conține tolvaptan 45 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat de 45 mg conține lactoză aproximativ 12 mg (sub formă de monohidrat). Jinarc 60 mg comprimate Fiecare comprimat conține tolvaptan 60 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat de 60 mg conține lactoză aproximativ 16 mg (sub formă de monohidrat). Jinarc 90 mg comprimate Fiecare comprimat conține tolvaptan 90 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat de 90 mg conține lactoză aproximativ 24 mg (sub formă de monohidrat). Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Jinarc 15 mg comprimate Comprimat triunghiular (axa majoră: 6,58 mm, axa minoră: 6,20 mm), ușor convex, de culoare albastră, marcat cu „OTSUKA” și „15” pe o față. Jinarc 30 mg comprimate Comprimat rotund (diametru: 8 mm), ușor convex, de culoare albastră, marcat cu „OTSUKA” și „30” pe o față. 2 Jinarc 45 mg comprimate Comprimat pătrat (6,8 mm pe o parte, axa majoră 8,2 mm), ușor convex, de culoare albastră, marcat cu „OTSUKA” și „45” pe o față. Jinarc 60 mg comprimate Comprimat dreptunghiular modificat (axa majoră 9,9 mm, axa minoră 5,6 mm), ușor convex, de culoare albastră, marcat cu „OTSUKA” și „60” pe o față. Jinarc 90 mg comprimate Comprimat pentagonal (axa majoră 9,7 mm, axa minoră 9,5 mm), ușor convex, de culoare albastră, marcat cu „OTSUKA” și „90” pe o față. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Jinarc este indicat în încetinirea progresiei dezvoltării chisturilor și insuficienței renale în boala polichistică renală cu transmitere autozomal dominantă (BPRTAD) la adulți cu insuficiență renală cronică (IRC) stadiul 1 până la 4 la inițierea tratamentului, cu dovezi de progresie rapidă a bolii (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze și mod de administrare Tratamentul cu tolvaptan trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea medicilor cu experiență în abordarea terapeutică a BPRTAD și o înțelegere deplină a riscurilor prezentate de tratamentul cu tolvaptan, inclusiv toxicitatea hepatică, precum și a cerințelor de monitorizare (vezi pct. 4.4). Doze Jinarc trebuie administrat de două ori pe zi, în doze divizate de 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg sau 90 mg + 30 mg. Doza de dimineață trebuie luată cu cel puțin 30 de minute înainte de masa de dimineață. A doua doză zilnică poate fi luată cu sau fără alimente. Conform acestor doze divizate, dozele zilnice totale sunt de 60 mg, 90 mg sau 120 mg. Ajustarea treptată a dozei Doza inițială este de 60 mg tolvaptan pe zi, sub forma de doze divizate de 45 mg + 15 mg (priza a 45 mg luată la trezire și înainte de masa de dimineață și priza a 15 mg luată 8 ore mai târziu). Doza inițială va fi ajustată treptat, în sens crescător, până la o doză divizată de 90 mg tolvaptan (60 mg + 30 mg) pe zi, iar apoi la o doză divizată țintă de 120 mg tolvaptan (90 mg + 30 mg) pe zi, dacă este tolerată, cu intervale cel puțin săptămânale între ajustările treptate. Se va proceda cu precauție la ajustarea treptată a dozei, pentru a se asigura faptul că dozele mari nu sunt dificil de tolerat, din cauza ajustării treptate prea rapide în sens crescător. Dozele pacienților pot fi ajustate treptat în sens descrescător, până la doze mai reduse, în funcție de tolerabilitate. Pacienții trebuie menținuți la cea mai mare doză de tolvaptan tolerabilă. Scopul ajustării treptate a dozei este de a bloca activitatea vasopresinei la nivelul receptorului renal V2, cât mai complet și uniform cu putință, menținând în același timp un echilibru volemic acceptabil (vezi pct. 4.4). Măsurarea osmolalității urinare este recomandată pentru monitorizarea gradului de adecvare a inhibării vasopresinei. Determinarea periodică a osmolalității plasmatice sau a sodiului seric (pentru a calcula osmolalitatea plasmatică) și/sau a greutății corporale trebuie avută în vedere pentru monitorizarea riscului de deshidratare secundar efectelor de eliminare a apei ale tolvaptanului, în cazul aportului insuficient de apă al pacientului. 3 Siguranța și eficacitatea Jinarc în IRC stadiul 5 nu au fost studiate, prin urmare tratamentul cu tolvaptan trebuie oprit în cazul în care insuficiența renală progresează până la IRC stadiul 5 (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie oprit în cazul în care capacitatea de a bea sau accesul la apă sunt limitate (vezi pct. 4.4). Tolvaptanul nu trebuie luat cu suc de grapefruit (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie instruiți să bea cantități suficiente de apă sau alte lichide (vezi pct. 4.4). Ajustarea dozei la pacienții tratați cu inhibitori puternici ai CYP3A La pacienții tratați cu inhibitori puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.5), dozele de tolvaptan trebuie reduse după cum urmează: Tolvaptan doză divizată zilnică 90 mg + 30 mg 60 mg + 30 mg 45 mg + 15 mg Doză redusă (o dată pe zi) 30 mg (redusă în continuare până la 15 mg, dacă doza de 30 mg nu este bine tolerată) 30 mg (redusă în continuare până la 15 mg, dacă doza de 30 mg nu este bine tolerată) 15 mg Ajustarea dozei la pacienții tratați cu inhibitori moderați ai CYP3A La pacienții tratați cu inhibitori moderați ai CYP3A, dozele de tolvaptan trebuie reduse după cum urmează: Tolvaptan doză divizată zilnică 90 mg + 30 mg 60 mg + 30 mg 45 mg + 15 mg Doză divizată redusă 45 mg + 15 mg 30 mg + 15 mg 15 mg + 15 mg Trebuie luate în considerare reduceri suplimentare în cazul în care pacienții nu pot tolera dozele reduse de tolvaptan. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Înaintarea în vârstă nu are niciun efect asupra concentrațiilor plasmatice ale tolvaptanului. Sunt disponibile date limitate cu privire la siguranța și eficacitatea tolvaptanului la pacienții cu BPRTAD cu vârsta peste 55 de ani (vezi pct. 5.1). Insuficiență renală Tolvaptan este contraindicat la pacienții cu anurie (vezi pct. 4.3). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală. Nu au fost efectuate studii clinice la subiecți cu indici ai ratei de filtrare glomerulară < 10 ml/min sau la pacienții care efectuează ședințe de dializă. Riscul de afectare hepatică la pacienții cu funcție renală redusă sever (adică rată de filtrare glomerulară estimată [RFGe] < 20) poate fi crescut; acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru toxicitate hepatică. Datele pentru pacienții cu IRC în stadiu 4 incipient sunt mai limitate decât pentru pacienții cu IRC stadiul 1, 2 sau 3 (vezi pct. 5.1). Sunt disponibile date limitate la pacienții cu IRC stadiul 4 (RFGe) < 25 ml/min/1,73 m2). Nu sunt disponibile date la pacienții cu IRC în stadiul 5. Tratamentul cu tolvaptan trebuie oprit dacă insuficiența renală progresează la IRC stadiul 5 (vezi pct. 4.4). 4 Insuficiență hepatică La pacienții cu insuficiență hepatică severă, beneficiile și riscurile tratamentului cu Jinarc trebuie evaluate cu atenție. Abordarea terapeutică a pacienților trebuie făcută cu atenție, iar valorile enzimelor hepatice trebuie monitorizate cu regularitate (vezi pct. 4.4). Jinarc este contraindicat la pacienții cu valori crescute ale enzimelor hepatice și/sau semne sau simptome de afectare hepatică înainte de începerea tratamentului, care îndeplinesc criteriile pentru oprirea definitivă a tratamentului cu tolvaptan (vezi pct. 4.3 și 4.4). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasificare Child-Pugh clasa A și clasa B). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea tolvaptanului la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Tolvaptanul este contraindicat la copii și adolescenți. Mod de administrare Administrare orală. Comprimatele trebuie înghițite fără a fi mestecate și cu un pahar de apă. 4.3 Contraindicații • • • • • • • • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 sau la benzazepină sau derivați de benzazepină (vezi pct. 4.4) Valori crescute ale enzimelor hepatice și/sau semne sau simptome de afectare hepatică înainte de începerea tratamentului, care îndeplinesc criteriile pentru oprirea definitivă a tratamentului cu tolvaptan (vezi pct. 4.4) Anurie Hipovolemie Hipernatremie Pacienți care nu pot percepe sau răspunde la senzația de sete Sarcină (vezi pct. 4.6) Alăptare (vezi pct. 4.6) 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Toxicitate hepatică idiosincrazică Tolvaptanul a fost asociat cu creșteri idiosincrazice ale valorilor alanin și aspartat aminotransferazelor sanguine (ALT și AST), cu cazuri rare de creșteri concomitente ale valorilor bilirubinei totale (BT). În cadrul experienței după punerea pe piață privind administrarea de tolvaptan în BPRTAD, s-a raportat insuficiență hepatică acută, care a necesitat transplant hepatic. Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienți cu BPRTAD, perioada de debut a afectării hepatocelulare (pe baza creșterii valorilor ALT > 3 × LSVN) a fost între 3 până la 14 luni după începerea tratamentului, iar aceste creșteri au fost reversibile, valorile ALT revenind la < 3 × LSVN în decurs de 1 până la 4 luni. Deși aceste creșteri concomitente au fost reversibile la oprirea promptă a administrării tolvaptanului, ele prezintă un potențial de afectare hepatică semnificativă. Modificările similare înregistrate cu alte medicamente au fost asociate cu potențialul de a provoca afectare hepatică ireversibilă, care poate pune viața în pericol (vezi pct. 4.8). Medicii prescriptori trebuie să respecte în totalitate măsurile de siguranță impuse mai jos. Pentru a reduce riscul de afectare hepatică semnificativă și/sau ireversibilă, trebuie efectuate analize de sânge pentru determinarea valorilor transaminazelor hepatice și bilirubinei înainte de inițierea 5 tratamentului cu Jinarc, testele urmând a fi repetate lunar timp de 18 luni și ulterior cu regularitate, la interval de 3 luni. Se recomandă monitorizarea concomitentă a simptomelor care pot indica afectare hepatică (cum sunt starea de oboseală, anorexie, greață, disconfort abdominal superior drept, vărsături, febră, erupții cutanate tranzitorii, prurit, urină închisă la culoare sau icter). Dacă, înainte de inițierea tratamentului, un pacient prezintă valori anormale ale ALT, AST sau BT care îndeplinesc criteriile pentru oprirea definitivă (vezi mai jos), utilizarea tolvaptanului este contraindicată (vezi pct. 4.3). În cazul unor valori anormale la momentul inițial, care se înscriu sub limita pentru oprirea definitivă, tratamentul poate fi început numai dacă beneficiile potențiale ale tratamentului depășesc riscurile potențiale, iar testarea funcției hepatice trebuie să continue, cu o frecvență mărită. Se recomandă consultul unui hepatolog. În primele 18 luni de tratament, Jinarc poate fi eliberat numai pacienților al căror medic a stabilit că funcția hepatică permite continuarea tratamentului. La debutul simptomelor sau semnelor compatibile cu afectarea hepatică sau dacă în timpul tratamentului sunt depistate creșteri anormale, semnificative din punct de vedere clinic ale valorilor ALT sau AST, administrarea Jinarc trebuie oprită imediat, iar testele repetate, inclusiv pentru ALT, AST, BT și fosfataza alcalină (FA), trebuie efectuate cât mai curând posibil (ideal între 48 de ore și 72 de ore). Testarea trebuie să continue cu o frecvență mărită, până când simptomele/semnele/valorile anormale ale parametrilor de laborator se stabilizează sau se rezolvă, moment în care poate fi reîncepută administrarea Jinarc. Practica clinică actuală sugerează că tratamentul cu Jinarc trebuie întrerupt în cazul confirmării valorilor susținut crescute sau în creștere ale transaminazelor și oprit definitiv dacă creșterile semnificative și/sau simptomele clinice de afectare hepatică persistă. Recomandările pentru oprirea permanentă includ: • • • ALT sau AST > 8 ori LSVN ALT sau AST > 5 ori LSVN pentru mai mult de 2 săptămâni ALT sau AST > 3 ori LSVN și (BT > 2 ori LSVN sau raportul internațional normalizat [INR] > 1,5) ALT sau AST > 3 ori LSVN cu simptomele persistente de afectare hepatică menționate mai sus. • Dacă valorile ALT și AST rămân sub nivelul de 3 ori LSVN, tratamentul cu Jinarc poate fi continuat cu precauție, cu monitorizare frecventă, la doze similare sau inferioare, deoarece valorile transaminazelor par să se stabilizeze la continuarea tratamentului la unii pacienți. Acces la apă Tolvaptanul poate provoca reacții adverse legate de pierderea de apă, cum sunt senzație de sete, poliurie, nicturie și polakiurie (vezi pct. 4.8). Prin urmare, pacienții trebuie să aibă acces la apă (sau alte lichide) și să fie capabili să bea cantități suficiente din aceste lichide (vezi pct. 4.2). Pacienții trebuie instruiți să bea apă sau alte lichide la primul semn de sete, în scopul de a evita setea excesivă sau deshidratarea. În plus, pacienții trebuie să bea 1 până la 2 pahare cu lichid înainte de culcare, indiferent de senzația percepută de sete și să consume lichide peste noapte pentru fiecare episod de nicturie. Deshidratare Starea de hidratare trebuie monitorizată la pacienții care iau tolvaptan, deoarece tratamentul cu tolvaptan poate duce la deshidratare severă, care constituie un factor de risc pentru insuficiența renală. Se recomandă monitorizarea precisă a greutății corporale. O scădere progresivă a greutății corporale poate fi un semn incipient al deshidratării progresive. Dacă deshidratarea devine evidentă, se vor lua măsuri corespunzătoare, care pot include necesitatea de a opri administrarea sau de a reduce doza de tolvaptan și de a crește aportul de lichide. O atenție deosebită trebuie acordată pacienților cu boli care 6 afectează aportul adecvat de lichide sau care sunt expuși unui risc crescut de pierdere de apă, de exemplu în caz de vărsături sau diaree. Obstrucție a fluxului urinar Diureza trebuie asigurată. Pacienții cu obstrucție parțială a fluxului urinar, de exemplu pacienții cu hipertrofie de prostată sau disfuncție micțională, prezintă un risc crescut de dezvoltare a retenției acute. Echilibru hidroelectrolitic Monitorizarea hidroelectrolitică trebuie efectuată la toți pacienții. Administrarea tolvaptanului induce eliminarea în exces a apei și poate cauza deshidratarea și creșteri ale concentrației serice a sodiului (vezi pct. 4.8) și este contraindicată la pacienții cu hipernatremie (vezi pct. 4.3). Prin urmare, este necesară evaluarea valorilor creatininei serice și electroliților și a simptomelor de dezechilibre electrolitice (de exemplu amețeli, leșin, palpitații, stare de confuzie, slăbiciune, instabilitate posturală, hiper-reflexie, convulsii, comă) înainte și după începerea administrării de tolvaptan, pentru monitorizarea semnelor de deshidratare. În timpul tratamentului de lungă durată, electroliții trebuie monitorizați cel puțin o dată, la interval de trei luni. Modificări ale concentrației serice a sodiului Modificările concentrației serice a sodiului, anterioare tratamentului (hiponatremie sau hipernatremie), trebuie corectate înainte de începerea tratamentului cu tolvaptan. Anafilaxie În experiența ulterioară punerii pe piață, anafilaxia (inclusiv șoc anafilactic și erupții cutanate tranzitorii generalizate) a fost raportată foarte rar după administrarea de tolvaptan. Acest tip de reacție a avut loc după prima administrare a tolvaptanului. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pe durata tratamentului. Pacienții cu reacții de hipersensibilitate cunoscute la benzazepine sau derivați de benzazepină (de exemplu benazepril, conivaptan, fenoldopam mesilat sau mirtazapină) pot prezenta un risc de apariție a reacțiilor de hipersensibilitate la tolvaptan (vezi pct. 4.3). În cazul unei reacții anafilactice sau al altor reacții alergice grave, administrarea tolvaptanului trebuie oprită imediat și trebuie inițiat tratamentul adecvat. Deoarece hipersensibilitatea este o contraindicație (vezi pct. 4.3), tratamentul nu trebuie reluat niciodată după o reacție anafilactică sau alte reacții alergice grave. Diabet zaharat Pacienții cu diabet zaharat cu o concentrație plasmatică crescută de glucoză (de exemplu mai mare de 300 mg/dl) pot prezenta pseudohiponatremie. Această situație trebuie exclusă înainte de inițierea terapiei și pe durata tratamentului cu tolvaptan. Tolvaptanul poate provoca hiperglicemie (vezi pct. 4.8). Prin urmare, tratamentul cu tolvaptan trebuie administrat cu prudență la pacienții cu diabet zaharat. Această recomandare se referă în special la pacienții cu diabet zaharat de tip II fără tratament adecvat. Creșteri ale concentrațiilor de acid uric Eliminarea redusă pe cale renală a acidului uric este un efect cunoscut al tolvaptanului. Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo la pacienți cu BPRTAD, au fost raportate concentrații crescute potențial semnificative clinic ale acidului uric (mai mari de 10 mg/dl) la un număr mai mare de pacienți tratați cu tolvaptan (6,2 %) comparativ cu pacienții tratați-cu placebo (1,7 %). Reacții adverse de gută au fost raportate mai frecvent la pacienții tratați cu tolvaptan (28/961, 2,9 %) comparativ cu 7 pacienții tratați cu placebo (7/483, 1,4 %). În plus, utilizarea sporită a alopurinolului și a altor medicamente folosite în tratamentul gutei au fost observate într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo. Efectele asupra concentrațiilor serice de acid uric sunt atribuite schimbărilor hemodinamice renale reversibile, produse ca răspuns la efectele tolvaptanului asupra osmolalității urinei, ele putând fi relevante clinic. Cu toate acestea, evenimentele de concentrații crescute ale acidului uric și/sau gută nu au fost grave și nu au provocat oprirea tratamentului în studiul dublu-orb, controlat-cu placebo. Concentrațiile de acid uric urmează să fie evaluate înainte de inițierea tratamentului cu Jinarc, și în timpul tratamentului simptomatic, după caz. Efectul tolvaptanului asupra ratei de filtrare glomerulară (RFG) În studiile cu privire la BPRTAD, la inițierea tratamentului cu tolvaptan a fost observată o reducere reversibilă a RFG. Insuficiență renală cronică Sunt disponibile date limitate privind siguranța și eficacitatea Jinarc la pacienții cu IRC în stadiul 4 terminal (RFGe) < 25 ml/min/1,73 m2). Nu sunt disponibile date la pacienții cu IRC în stadiul 5. Tratamentul cu tolvaptan trebuie oprit dacă insuficiența renală progresează la IRC stadiul 5. Lactoză Jinarc conține lactoză ca excipient. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii tolvaptanului Inhibitori CYP3A Expunerea la tolvaptan este crescută în cazul utilizării concomitente cu medicamente care sunt inhibitori moderați ai CYP3A (de exemplu amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, eritromicină, fluconazol, fosamprenavir, imatinib, verapamil) sau inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromicină). Administrarea concomitentă de tolvaptan și ketoconazol a determinat o creștere de 440 % a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) și o creștere de 248 % a concentrației plasmatice maxime (Cmax) observate pentru tolvaptan. Administrarea concomitentă de tolvaptan și fluconazol, un inhibitor moderat al CYP3A, a determinat o creștere de 200 % și, respectiv, de 80 % a ASC și Cmax ale tolvaptanului. Administrarea concomitentă de tolvaptan cu suc de grapefruit, un inhibitor moderat până la puternic al CYP3A, a produs o dublare a valorilor concentrațiilor maxime (Cmax) ale tolvaptanului. Se recomandă reducerea dozei de tolvaptan la pacienții tratați cu inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.2). Pacienții care utilizează concomitent inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A trebuie tratați cu prudență, în special dacă frecvența de administrare a inhibitorilor este mai mare de o dată pe zi. Inductori CYP3A Utilizarea concomitentă a medicamentelor care sunt inductori puternici ai CYP3A (de exemplu rifampicina) va scădea expunerea la tolvaptan și eficacitatea. Administrarea concomitentă de tolvaptan cu rifampicină reduce Cmax și ASC pentru tolvaptan cu aproximativ 85 %. Prin urmare, 8 administrarea concomitentă de tolvaptan cu inductori puternici ai CYP3A (de exemplu rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenitoina, carbamazepina și sunătoarea) trebuie evitată. Administrarea concomitentă cu medicamente care cresc valoarea concentrației serice a sodiului Nu există nicio experiență din studii clinice controlate pentru utilizarea concomitentă a tolvaptanului cu soluții de clorură de sodiu hipertonice, forme farmaceutice cu administrare orală care conțin sodiu, precum și cu medicamente care cresc valoarea concentrației serice a sodiului. Medicamentele cu conținut crescut de sodiu, cum sunt preparatele analgezice efervescente și anumite tratamente pentru dispepsie care conțin sodiu, pot crește la rândul lor valoarea concentrației serice a sodiului. Utilizarea concomitentă a tolvaptanului cu medicamente care cresc valoarea concentrației serice a sodiului poate duce la un risc mai crescut de a dezvolta hipernatremie (vezi pct. 4.4) și, prin urmare, nu este recomandată. Diuretice Pentru indicația de BPRTAD, tolvaptanul nu a fost studiat pe larg în cazul administrării concomitente cu diuretice. Cu toate că utilizarea concomitentă a tolvaptanului cu diuretice de ansă sau tiazidice nu pare să aibă un efect sinergic sau aditiv, fiecare clasă de medicamente are potențialul de a determina o deshidratare severă, care constituie un factor de risc pentru disfuncția renală. În cazul în care apar manifestări evidente de deshidratare sau disfuncție renală, trebuie luate măsurile adecvate care pot include necesitatea de a opri administrarea sau de a reduce dozele de tolvaptan și/sau diuretice și creșterea aportului de lichide. Trebuie evaluate și abordate terapeutic și alte cauze posibile ale disfuncției renale sau ale deshidratării. Efectul tolvaptanului asupra farmacocineticii altor medicamente Substraturi CYP3A La subiecții sănătoși, tolvaptanul, care este un substrat CYP3A, nu a avut niciun efect asupra concentrațiilor plasmatice ale altor substraturi CYP3A (de exemplu warfarina sau amiodarona). Tolvaptanul a crescut concentrațiile plasmatice ale lovastatinului de 1,3 până la 1,5 ori. Chiar dacă această creștere nu are nicio relevanță clinică, ea indică faptul că tolvaptanul poate avea capacitatea de a crește expunerea la substraturi CYP3A4. Substraturi ale transportorilor Substraturi ale glicoproteinei P: Studiile in vitro indică faptul că tolvaptanul este un substrat și inhibitor competitiv al glicoproteinei P (P-gp). Concentrațiile plasmatice ale digoxinei la starea de echilibru au fost crescute (creștere de 1,3 ori a concentrației plasmatice maxime [Cmax] observate și creștere de 1,2 ori a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp, în raport cu intervalul de doze administrate [ASCτ]), când s-a administrat concomitent cu doze repetate de 60 mg de tolvaptan, administrate o dată pe zi. Prin urmare, pacienții tratați cu digoxină sau alte substraturi P-gp cu indice terapeutic îngust (de exemplu dabigatran) trebuie monitorizați cu atenție și evaluați pentru depistarea efectelor excesive în cazul tratamentului cu tolvaptan. OATP1B1/OAT3/BCRP și OCT1: Studiile in vitro indică faptul că tolvaptanul și metabolitul său oxobutiric ar putea prezenta potențial de inhibare a transportorilor OATP1B1, OAT3, BCRP și OCT1. Administrarea concomitentă de tolvaptan (90 mg) cu rosuvastatină (5 mg), un substrat al BCRP, a crescut Cmax și ASCt ale rosuvastatinei cu 54 % și, respectiv, 69 %. În cazul în care substraturile BCRP (de exemplu sulfasalazină) sunt administrate concomitent cu tolvaptanul, sunt absolut necesare o abordare prudentă și evaluarea pacienților pentru depistarea efectelor excesive ale acestor medicamente. Administrarea de rosuvastatină (substrat al OATP1B1) sau furosemidă (substrat al OAT3) la subiecți sănătoși cu concentrații plasmatice crescute ale metabolitului acid oxobutiric (inhibitor al OATP1B1 și OAT3) nu a modificat semnificativ farmacocinetica rosuvastatinei sau a furosemidei. În studiul pivot de fază 3, statinele utilizate în mod obișnuit concomitent cu tolvaptan (de exemplu rosuvastatină și pitavastatină) sunt substraturi ale OATP1B1 sau OATP1B3, dar cu toate acestea nu a fost observată nicio diferență în profilul evenimentelor adverse pe durata studiului pivot de fază 3 efectuat cu tolvaptan în indicația BPRTAD. 9 În cazul în care substraturile OCT1 (de exemplu metformină) sunt administrate concomitent cu tolvaptanul, sunt absolut necesare o abordare prudentă și evaluarea pacienților pentru depistarea efectelor excesive ale acestor medicamente. Diuretice sau medicament(e) antihipertensiv(e) non-diuretic(e) Tensiunea arterială în ortostatism nu a fost măsurată de rutină în studiile pentru indicația BPRTAD. Prin urmare, nu poate fi exclus riscul de hipotensiune arterială ortostatică/posturală, din cauza unei interacțiuni farmacodinamice cu tolvaptanul. Administrare concomitentă cu analogi de vasopresină Pe lângă efectul său de eliminare a apei la nivel renal, tolvaptanul are capacitatea de a bloca receptorii V2 vasculari ai vasopresinei implicați în eliberarea factorilor de coagulare (de exemplu factorul von Willebrand) din celulele endoteliale. Prin urmare, efectul analogilor de vasopresină, cum este desmopresina, poate fi atenuat la pacienții tratați cu astfel de analogi pentru prevenirea sau controlul sângerărilor, în cazul în care li se administrează concomitent tolvaptan. Nu se recomandă administrarea Jinarc concomitent cu analogi de vasopresină. Fumatul și alcoolul etilic Datele legate de antecedentele de fumat sau consumul de alcool etilic în studiile pentru indicația de BPRTAD sunt prea limitate pentru a stabili posibilele interacțiuni ale fumatului sau consumului de alcool etilic cu eficacitatea și siguranța tratamentului BPRTAD cu tolvaptan. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea tolvaptanului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Jinarc nu este recomandat la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Jinarc este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Alăptarea Nu se cunoaște dacă tolvaptanul se excretă în laptele uman. Studiile la șobolani au evidențiat eliminarea tolvaptanului în lapte. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Jinarc este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra fertilității (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște riscul potențial pentru oameni. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Jinarc are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul conducerii de vehicule sau folosirii utilajelor trebuie avut în vedere faptul că, ocazional, pot apărea amețeli, astenie sau stare de oboseală. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Reacțiile adverse previzibile sub aspect farmacodinamic și raportate cel mai frecvent sunt senzație de sete, poliurie, nicturie, polakiurie, care apar la aproximativ 55 %, 38 %, 29 % și respectiv 23 % dintre pacienți. În plus, tolvaptanul a fost asociat cu creșteri idiosincrazice ale valorilor alanin 10 aminotransferazei (ALT; 4,4%) și aspartat aminotransferazei sanguine (AST; 3,1%), cu cazuri rare de creșteri concomitente ale valorilor bilirubinei totale (BT; 0,2%). Lista reacțiilor adverse prezentate sub formă de tabel Incidența reacțiilor adverse la medicament asociate cu tratamentul cu tolvaptan este descrisă mai jos sub formă de tabel. Tabelul se bazează pe reacțiile adverse raportate în timpul studiilor clinice și/sau al utilizării după punerea pe piață. Toate reacțiile adverse la medicament sunt clasificate pe aparate, sisteme și organe și după frecvență; foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității. Frecvența reacțiilor adverse raportate în timpul utilizării după punerea pe piață nu poate fi stabilită, întrucât acestea provin din raportări spontane. În consecință, aceste reacții adverse sunt clasificate drept „cu frecvență necunoscută”. Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Polidipsie Cefalee, Amețeli Diaree, Xerostomie Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Deshidratare, Hipernatremie, Scădere a apetitului alimentar, Hiperuricemie, Hiperglicemie, Gută Insomnie Disgeuzie, Sincopă Palpitații Dispnee Durere abdominală, Distensie abdominală, Constipație, Dispepsie, Boală de reflux gastroesofagian Funcție hepatică anormală 11 Cu frecvență necunoscută Șoc anafilactic, Erupții cutanate tranzitorii generalizate Insuficiență hepatică acută1 Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv Tulburări renale și ale căilor urinare Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Xerodermie, Erupții cutanate tranzitorii, Prurit, Urticarie Artralgie, Spasme musculare, Mialgie Nicturie, Polakiurie, Poliurie Oboseală, Senzație de sete Astenie Valori crescute ale bilirubinei Valori crescute ale creatinfosfokinazei în sânge Valori serice crescute ale alanin aminotransferazei, Valori serice crescute ale aspartat aminotransferazei, Scădere în greutate, Creștere în greutate 1 observată după punerea pe piață la pacienții cu BPRTAD tratați cu tolvaptan. A fost necesar transplantul hepatic. Descrierea reacțiilor adverse selectate Rezultate de laborator Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la pacienți cu BPRTAD, creșterea ALT (> 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN]) a fost observată la 4,4 % (42/958) dintre pacienții tratați cu tolvaptan și la 1,0 % (5/484) dintre pacienții la care s-a administrat placebo, în timp ce creșterea AST (> 3 × LSVN) a fost observată la 3,1 % (30/958) dintre pacienții tratați cu tolvaptan și la 0,8 % (4/484) dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Doi (2/957, 0,2 %) dintre acești pacienți tratați cu tolvaptan, precum și un al treilea pacient din cadrul unui studiu de extensie în regim deschis au prezentat creșteri ale valorilor enzimelor hepatice (> 3 × LSVN), cu creșteri concomitente ale BT (> 2 × LSVN). Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, - menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Doze unice de până la 480 mg (de 4 ori doza maximă zilnică recomandată) administrate oral și doze repetate de până la 300 mg, utilizate o dată pe zi timp de 5 zile au fost bine tolerate în studiile efectuate la subiecți sănătoși. Nu există un antidot specific în cazul intoxicației cu tolvaptan. Semnele 12 și simptomele de supradozaj acut pot fi anticipate ca fiind cele ale efectului farmacologic excesiv: o creștere a concentrației serice de sodiu, poliurie, senzația de sete și deshidratare/hipovolemie. Nu s-au constatat cazuri de mortalitate la șobolani sau câini în urma adminstrării orale de doze unice de 2000 mg/kg (doza maximă posibilă). O doză unică de 2000 mg/kg administrată oral a fost letală la șoarece, iar simptomele de toxicitate la șoarecii afectați au inclus scăderea activității locomotorii, mers clătinat, tremor și hipotermie. La pacienții cu supradozaj cu tolvaptan suspectat este recomandată evaluarea semnelor vitale, a concentrațiilor electroliților, a ECG și a stării de hidratare. Trebuie menținut aportul adecvat de apă și/sau electroliți de substituție până la reducerea excreției. Dializa ar putea să nu fie eficace pentru eliminarea tolvaptanului din cauza afinității sale mari de legare de proteinele plasmatice umane (> 98 %). 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: diuretice, antagoniști ai vasopresinei, codul ATC: C03XA01. Mecanism de acțiune Tolvaptanul este un antagonist al vasopresinei cu acțiune specifică de blocare a legării arginin vasopresinei (AVP) la receptorii V2 situați în porțiunile distale ale nefronului. Afinitatea tolvaptanului pentru receptorul V2 uman este de 1,8 ori mai mare decât cea a AVP endogene. Efecte farmacodinamice Efectele farmacodinamice ale tolvaptanului au fost determinate la subiecți sănătoși și subiecți cu BPRTAD în stadiile 1-4 de IRC. Efectele asupra excreției apei libere și asupra volumului urinar sunt evidente în toate stadiile IRC, cu efecte absolute mai reduse observate în stadiile târzii, corespunzătoare cu scăderea numărului de nefroni funcționali. Au fost de asemenea observate reduceri acute ale volumului mediu total al rinichilor după trei săptămâni de tratament în toate stadiile IRC, cuprinse între −4,6 % pentru IRC stadiul 1 și −1,9 % pentru IRC stadiul 4. Eficacitate și siguranță clinică Principalul obiectiv al programului clinic de dezvoltare a tolvaptanului sub formă de comprimate pentru tratamentul BPRTAD este un studiu unic pivot, multinațional, de faza 3, randomizat, controlat cu placebo, în care siguranța și eficacitatea pe termen lung a unor scheme de tratament cu administrare orală de tolvaptan în doză divizată (doză ajustată treptat, între 60 mg/zi și 120 mg/zi) au fost comparate cu administrarea de placebo la 1445 de subiecți adulți cu BPRTAD. În total, la nivel mondial au fost finalizate 14 studii clinice cu tolvaptan pentru indicația BPRTAD, inclusiv 8 studii în SUA, 1 în Olanda, 3 în Japonia, 1 în Coreea, precum și studiul pivot multinațional de faza 3. Studiul pivot de faza 3 (TEMPO 3: 4, 156-04-251) a inclus subiecți din 129 de centre din America de Nord și de Sud, Japonia, Europa și din alte țări. Criteriul principal al acestui studiu a fost de a evalua eficacitatea pe termen lung a tolvaptanului în BPRTAD, pe baza modificării volumului total al rinichilor (VTR) (normalizate procentual; %) VTR la subiecții tratați cu tolvaptan, comparativ cu subiecții la care s-a administrat placebo. În acest studiu, un total de 1445 de pacienți adulți (cu vârsta între 18 ani și 50 de ani) cu dovezi de BPRTAD incipientă cu progresie rapidă (conform criteriilor Ravine modificate, VTR ≥ 750 ml, clearance-ul estimat al creatininei ≥ 60 ml/min) au fost randomizați într-un raport de 2:1 la tratamentul cu tolvaptan sau placebo. Pacienții au fost tratați timp de până la 3 ani. 13 Grupurile de tratament cu tolvaptan (n = 961) și administrare de placebo (n = 484) au fost echilibrate din punctul de vedere al sexului, cu o medie de vârstă de 39 de ani. Criteriile de includere au identificat pacienții care au prezentat dovezi incipiente de progresie a bolii la momentul inițial. La momentul inițial, pacienții au avut o rată medie estimată de filtrare glomerulară (RFGe) de 82 ml/min/1,73 m2 (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [Colaborare epidemiologică în insuficiența renală cronică]; IRC-EPI), 79 % având hipertensiune arterială și VTR mediu de 1692 ml (ajustată la înălțime 972 ml/m). Aproximativ 35 % dintre subiecți s-au prezentat cu IRC în stadiul 1, 48 % cu IRC în stadiul 2, iar 17 % cu IRC în stadiul 3 (RFGeIRC-EPI). Cu toate că aceste criterii au fost utile în creșterea numărului populației de studiu reprezentată de pacienți cu progresie rapidă, analizele pe subgrupuri bazate pe criterii de stratificare (vârstă, VTR, RFG, albuminurie, hipertensiune arterială) au indicat că prezența unor astfel de factori de risc la pacienții mai tineri este predictibilă pentru o progresie mai rapidă a bolii. Rezultatele criteriului final principal, rata modificării VTR la subiecții randomizați în grupul de tratament cu tolvaptan (normalizată procentual; %) față de rata modificării la subiecții la care s-a administrat placebo, au fost extrem de semnificative statistic. Rata creșterii VTR într-o perioadă de 3 ani a fost semnificativ mai mică pentru subiecții tratați cu tolvaptan, decât pentru subiecții la care s- a administrat placebo: 2,80 % pe an față de 5,51 % pe an (raportul mediei geometrice 0,974; 95 % IÎ 0,969 până la 0,980; p < 0,0001). Criteriile finale secundare prestabilite au fost testate secvențial. Criteriul-cheie final secundar compus (progresia BPRTAD) a fost intervalul de timp până la evenimente multiple de progresie clinică de: deteriorare a funcției renale (definită ca o reducere persistentă [susținută pe durata a cel puțin 1) 2 săptămâni] cu 25 % a creatininei serice reciproce în timpul tratamentului [de la încheierea ajustării treptate până la ultima vizită din timpul tratamentului]) durere de rinichi semnificativă din punct de vedere medical (definită ca necesitând concediu medical, analgezice, narcotice și anti-nociceptive de ultimă instanță, intervenții radiologice sau chirurgicale) deteriorare a hipertensiunii arteriale deteriorare a valorilor albuminuriei 3) 4) 2) Numărul relativ al evenimentelor legate de BPRTAD a scăzut cu 13,5 % la pacienții tratați cu tolvaptan (rata de risc, 0,87; 95 % IÎ, 0,78 până la 0,97, p = 0,0095). Rezultatul criteriului-cheie final secundar compus este atribuit în primul rând efectelor asupra deteriorării funcției renale și durerii de rinichi semnificative din punct de vedere medical. Probabilitatea producerii evenimentelor care au implicat funcția renală a fost cu 61,4 % mai redusă pentru tolvaptan, comparativ cu placebo (rata de risc, 0,39; 95 % IÎ, 0,26 până la 0,57; p nominală < 0,0001), în timp ce probabilitatea producerii evenimentelor de durere renală a fost cu 35,8 % mai redusă la pacienții tratați cu tolvaptan (rata de risc, 0,64; 95 % IÎ, 0,47 până la 0,89; p nominală = 0,007). În schimb, tolvaptanul nu a avut niciun efect asupra progresiei hipertensiunii arteriale sau albuminuriei. TEMPO 4:4 este un studiu de extensie în regim deschis, care a inclus 871 subiecți care au finalizat studiul TEMPO 3:4, din 106 centre din 13 țări. Acest studiu a evaluat efectele tolvaptanului asupra siguranței, VTR și RFGe la subiecții cărora li s-a administrat tratament activ timp de 5 ani (tratați precoce), comparativ cu subiecții la care s-a administrat placebo timp de 3 ani, apoi au fost trecuți la tratament activ cu o durată de 2 ani (tratați tardiv). Criteriul final principal pentru VTR nu a determinat o diferență de modificare a volumului renal (−1,7 %) pe parcursul perioadei de tratament de 5 ani, între subiecții tratați precoce și cei tratați tardiv, la pragul prespecificat de semnificație statistică (p = 0,3580). La ambele grupuri, traiectoria de creștere a VTR a fost încetinită, comparativ cu placebo, în primii 3 ani, ceea ce sugerează că atât subiecții tratați precoce, cât și cei tratați tardiv cu tolvaptan au beneficiat de tratament în mod similar. Un criteriu final secundar, care a testat persistența efectelor pozitive asupra funcției renale, a indicat că menținerea RFGe observată până la finalul studiului pivot TEMPO 3:4 (3,01 până la 3,34 ml/min/1,73 m2 la vizitele de urmărire 1 și 2) poate persista pe durata tratamentului în regim 14 deschis. Această diferență a fost menținută în analiza prespecificată cu model cu efecte mixte și măsurători repetate (mixed effect model repeat measurement, MMRM) (3,15 ml/min/1,73 m2, IÎ 95 % 1,462 până la 4,836, p = 0,0003) și în analizele de sensibilitate în care datele privind RFGe la momentul inițial au fost extrapolate în sens longitudinal (2,64 ml/min/1,73 m2, IÎ 95 % 0,672 până la 4,603, p = 0,0086). Aceste date sugerează că tolvaptanul poate încetini rata deteriorării funcției renale și că aceste beneficii persistă pe durata terapiei. Nu sunt disponibile în prezent date pe termen mai lung, care să evidențieze dacă terapia de lungă durată cu tolvaptan continuă să încetinească rata deteriorării funcției renale și să influențeze rezultatele clinice ale BPRTAD, inclusiv întârzierea debutului bolii renale în stadiu final. Genotiparea pentru genele PKD1 și PKD2 a fost efectuată la o majoritate a pacienților incluși în studiul de extensie în regim deschis (TEMPO 4:4), dar rezultatele nu sunt cunoscute încă. După administrarea unui tratament suplimentar cu tolvaptan timp de 2 ani, rezultând o durată a terapiei totale cu tolvaptan de 5 ani nu au fost identificate noi semnale de siguranță în administrare. Studiul 156-13-210, de fază 3, multicentric, internațional, cu eliminare randomizată, controlat cu placebo, în regim dublu-orb, a comparat eficacitatea și siguranța tolvaptanului (în doze cuprinse între 45 mg/zi și 120 mg/zi) cu placebo la pacienții capabili să tolereze tolvaptanul pe parcursul unei perioade de stabilire treptată a dozelor și introducere, cu durata de cinci săptămâni. Studiul a utilizat un protocol cu eliminare randomizată a tratamentului activ, în scopul creșterii complianței la pacienții care au fost capabili să tolereze tolvaptanul pe parcursul unei perioade de prerandomizare în regim simplu-orb, cu durata de 5 săptămâni, care a constat într-o perioadă de stabilire treptată a dozelor cu durata de 2 săptămâni și o perioadă de introducere cu durata de 3 săptămâni. Protocolul a fost utilizat pentru a reduce la minimum impactul opririi premature a terapiei și al datelor lipsă privind criteriile finale ale studiului. Un număr total de 1370 pacienți (vârsta: între 18 ani și 65 de ani) cu IRC și valori ale RFGe cuprinse între 25 și 65 ml/min/1,73 m2, în cazul celor cu vârsta mai mică de 56 de ani; sau valori ale RFGe cuprinse între 25 și 44 ml/min/1,73 m2 plus o scădere a valorilor RFGe la >2,0 ml/min/1,73 m2/an, în cazul celor cu vârsta cuprinsă între 56 de ani și 65 de ani, au fost randomizați pentru a li se administra fie tolvaptan (n = 683), fie placebo (n = 687) și au fost tratați pe o perioadă de 12 luni. Pentru subiecții randomizați, valoarea medie a RFGe a fost de 41 ml/min/1,73 m2 (formula CKD- EPI), iar valoarea medie istorică a VTR, disponibilă la 318 (23 %) dintre subiecți, a fost de 2026 ml. Aproximativ 5 % au prezentat valori ale RFGe de 60 ml/min/1,73 m2 sau mai mari (CKD de stadiu 2), 75 % au prezentat valori ale RFGe mai mici de 60 și mai mari de 30 ml/min/1,73 m2 (CKD de stadiu 3) și 20 % dintre pacienți au prezentat valori ale RFGe mai mici de 30, dar mai mari de 15 ml/min/1,73 m2 (CKD de stadiu 4). CKD de stadiu 3 poate fi subdivizată în stadiul 3a, cu o proporție de 30 % (RFGe cuprinsă între 45 ml/min/1,73 m2 și sub 60 ml/min/1,73 m2), și stadiul 3b, cu o proporție de 45 % (RFGe cuprinsă între 30 și 45 ml/min/1,73 m2). Criteriul final principal al studiului a fost modificarea RFGe la evaluarea post-tratament, comparativ cu concentrațiile inițiale anterioare tratamentului. La pacienții tratați cu tolvaptan, reducerea RFGe a fost semnificativ mai mică decât la pacienții la care s-a administrat placebo (p < 0,0001). Diferența între tratamente privind modificarea RFGe observată în cadrul acestui studiu este de 1,27 ml/min/1,73 m2, ceea ce reprezintă o reducere de 35 % a valorilor medii prin metoda CMMP ale modificării RFGe, de −2,34 ml/min/1,73 m2 în grupul tratat cu tolvaptan, comparativ cu o valoare de −3,61 ml/min/1,73 m2 observată în grupul la care s-a administrat placebo pe parcursul unei perioade de un an. Criteriul-cheie final secundar a fost compararea eficacității tratamentului cu tolvaptan față de placebo în reducerea scăderii pantei anualizate a RFGe, măsurată în toate momentele de timp ale studiului. Aceste date au evidențiat, de asemenea, un beneficiu semnificativ oferit de tolvaptan, comparativ cu placebo (p < 0,0001). 15 Analiza la nivel de subgrup a criteriilor finale principale și secundare, în funcție de stadiul CKD, a arătat efecte similare, consecvente ale tratamentului în raport cu placebo la subiecții cu boală de stadiu 2, 3a și stadiul 4 incipient (RFGe între 25 și 29 ml/min/1,73 m2) la momentul inițial. O analiză prespecificată pe subgrupuri a sugerat că tolvaptanul are un efect mai scăzut la pacienții cu vârsta peste 55 ani, un subgrup mic, cu o rată considerabil mai mică de reducere a RFGe. Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu tolvaptan la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în boala polichistică renală (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbție După administrarea orală, tolvaptanul este absorbit rapid, atingând concentrații plasmatice maxime la aproximativ 2 ore de la administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a tolvaptanului este de aproximativ 56 %. Administrarea concomitentă a tolvaptanului cu o masă bogată în grăsimi a crescut concentrațiile maxime ale tolvaptanului până la de 2 ori, dar nu a modificat ASC. Chiar dacă relevanța clinică a acestei constatări nu este cunoscută, doza matinală trebuie luată în condiții de repaus alimentar, pentru a reduce la minim riscul inutil de creștere a expunerii maxime (vezi pct. 4.2). Distribuție După administrarea orală de doze unice ≥ 300 mg, concentrațiile plasmatice maxime par să atingă o valoare de platou, posibil pe baza saturării absorbției. Tolvaptanul se leagă în mod reversibil (98 %) de proteinele plasmatice. Metabolizare Tolvaptanul este metabolizat intens la nivelul ficatului, aproape exclusiv de către CYP3A. Tolvaptanul este un substrat slab al CYP3A4 și nu pare să aibă nicio activitate de inhibare. Studiile in vitro au indicat că tolvaptanul nu are nicio activitate inhibitorie pentru CYP3A. Paisprezece metaboliți au fost identificați în plasmă, urină și materiile fecale; cu o singură excepție, toți au fost metabolizați și de CYP3A. Numai metabolitul acidului oxobutiric reprezintă mai mult de 10 % din radioactivitatea plasmatică totală; toți ceilalți sunt prezenți în concentrații mai mici decât cele ale tolvaptanului. Metaboliții tolvaptanului au o contribuție minoră sau inexistentă la efectul farmacologic al tolvaptanului; toți metaboliții au o activitate slabă sau inexistentă de antagonist al receptorilor umani V2, în comparație cu tolvaptanul. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare terminal este de aproximativ 8 ore, iar concentrațiile de tolvaptan la starea de echilibru sunt obținute după administrarea primei doze. Eliminare Mai puțin de 1 % din substanța activă intactă este excretată nemodificată în urină. Experimentele cu tolvaptan radiomarcat au arătat că 40 % din radioactivitate a fost recuperată în urină, iar 59 % a fost recuperată în materii fecale, unde tolvaptanul nemodificat a reprezentat 32 % din radioactivitate. Tolvaptanul este doar o componentă minoră a plasmei (3 %). Liniaritate/Non-liniaritate În cazul administrării orale de doze unice, valorile Cmax au prezentat creșteri inferioare creșterilor proporționale cu doza în intervalul de doze de la 30 mg la 240 mg, atingând apoi o valoare de platou la doze cuprinse între 240 mg și 480 mg. ASC crește liniar. 16 După administrarea repetată a dozei de 300 mg o dată pe zi, expunerea la tolvaptan a crescut de doar 6,4-ori în comparație cu administrarea unei doze de 30 mg. Pentru schemele de tratament cu doze divizate de 30 mg/zi, 60 mg/zi și 120 mg/zi la pacienții cu BPRTAD, expunerea la tolvaptan (ASC) crește liniar. Farmacocinetica la grupe speciale de pacienți Vârstă Clearance-ul tolvaptanului nu este afectat în mod semnificativ de vârstă. Insuficiență hepatică Efectele insuficienței hepatice ușoare sau moderate (Clasele A și B conform scorului Child-Pugh) asupra farmacocineticii tolvaptanului au fost investigate la 87 pacienți cu hepatopatie de diferite cauze. Nu s-au constatat modificări clinic semnificative în ceea ce privește eliminarea din organism la doze cuprinse între 5 mg și 60 mg. Sunt disponibile informații foarte limitate în cazul pacienților cu insuficiență hepatică severă (Clasa C conform scorului Child-Pugh). În cadrul unei analize asupra farmacocineticii populaționale la pacienții cu edem hepatic, valorile ASC în cazul tolvaptanului administrat la pacienți cu insuficiență hepatică severă (Clasa C conform scorului Child-Pugh) și ușoară sau moderată (Clasele A și B conform scorului Child-Pugh) au fost de 3,1 ori și 2,3 ori mai mari față de cele ale subiecților sănătoși. Insuficiență renală În cazul unei analize asupra farmacocineticii populaționale pentru pacienți cu BPRTAD, concentrațiile tolvaptanului au crescut, în comparație cu subiecții sănătoși, odată cu reducerea funcției renale sub pragul RFGe de 60 ml/min/1,73 m2. O scădere a RFGeIRC-EPI de la 72,2 la 9,79 (ml/min/1,73 m2) a fost asociată cu reducerea cu 32 % a clearance-ului corporal total. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau carcinogenitatea. Teratogenitatea a fost observată la iepuri la o doză de 1000 mg/kg/zi (de 2,6 ori expunerea față de doza maximă recomandată la om de 120 mg/zi). Nu s-au observat efecte teratogene la iepuri la doza de 300 mg/kg/zi (de 1,2 ori expunerea față de doza maximă recomandată la om de 120 mg/zi). Într-un studiu peri- și post-natal efectuat la șobolan, s-au observat întârzierea osificării și reducerea greutății corporale a puilor, la doza mare de 1000 mg/kg pe zi. Două studii de fertilitate la șobolani au arătat efecte asupra generației parentale (scăderea consumului de alimente și creșterea în greutate, salivație), dar tolvaptanul nu a afectat performanțele reproductive la masculi și nu au existat efecte asupra fetușilor. La femele au fost observate cicluri estrale anormale în ambele studii. Valoarea dozei la care nu se observă niciun efect advers (NOAEL) asupra reproducerii la femele (100 mg/kg/zi) a fost de aproximativ 4,4 ori expunerea la doza maximă recomandată la om de 120 mg/zi. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Amidon de porumb Hidroxipropilceluloză Lactoză monohidrat Stearat de magneziu Celuloză microcristalină Lac de aluminiu indigo carmin 17 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Jinarc 15 mg comprimate 7 sau 28 comprimate în blister din PVC/aluminiu Jinarc 30 mg comprimate 7 sau 28 comprimate în blister din PVC/aluminiu Jinarc 15 mg comprimate + Jinarc 45 mg comprimate 14 comprimate în 1 blister din PVC/aluminiu cu 7 comprimate × 15 mg și 7 comprimate × 45 mg 28 comprimate în 2 blistere din PVC/aluminiu cu 7 comprimate × 15 mg și 7 comprimate × 45 mg 56 comprimate în 4 blistere din PVC/aluminiu cu 7 comprimate × 15 mg și 7 comprimate × 45 mg 14 comprimate în 1 blister din PVC/aluminiu în cutie tip portofel cu 7 comprimate × 15 mg și 7 comprimate × 45 mg 28 comprimate în 2 blistere din PVC/aluminiu în cutie tip portofel cu 7 comprimate × 15 mg și 7 comprimate × 45 mg 56 comprimate în 4 blistere din PVC/aluminiu în cutie tip portofel cu 7 comprimate × 15 mg și 7 comprimate × 45 mg Jinarc 30 mg comprimate + Jinarc 60 mg comprimate 14 comprimate în 1 blister din PVC/aluminiu cu 7 comprimate × 30 mg și 7 comprimate × 60 mg 28 comprimate în 2 blistere din PVC/aluminiu cu 7 comprimate × 30 mg și 7 comprimate × 60 mg 56 comprimate în 4 blistere din PVC/aluminiu cu 7 comprimate × 30 mg și 7 comprimate × 60 mg 14 comprimate în 1 blister din PVC/aluminiu în cutie tip portofel cu 7 comprimate × 30 mg și 7 comprimate × 60 mg 28 comprimate în 2 blistere din PVC/aluminiu în cutie tip portofel cu 7 comprimate × 30 mg și 7 comprimate × 60 mg 56 comprimate în 4 blistere din PVC/aluminiu în cutie tip portofel cu 7 comprimate × 30 mg și 7 comprimate × 60 mg Jinarc 30 mg comprimate + Jinarc 90 mg comprimate 14 comprimate în 1 blister din PVC/aluminiu cu 7 comprimate × 30 mg și 7 comprimate × 90 mg 28 comprimate în 2 blistere din PVC/aluminiu cu 7 comprimate × 30 mg și 7 comprimate × 90 mg 56 comprimate în 4 blistere din PVC/aluminiu cu 7 comprimate × 30 mg și 7 comprimate × 90 mg 14 comprimate în 1 blister din PVC/aluminiu în cutie tip portofel cu 7 comprimate × 30 mg și 7 comprimate × 90 mg 18 28 comprimate în 2 blistere din PVC/aluminiu în cutie tip portofel cu 7 comprimate × 30 mg și 7 comprimate × 90 mg 56 comprimate în 4 blistere din PVC/aluminiu în cutie tip portofel cu 7 comprimate × 30 mg și 7 comprimate × 90 mg Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Jinarc 15 mg comprimate EU/1/15/1000/001-002 (blister) Jinarc 30 mg comprimate EU/1/15/1000/003-004 (blister) Jinarc 15 mg comprimate + Jinarc 45 mg comprimate EU/1/15/1000/005-007 (blister) EU/1/15/1000/014-016 (blister în cutie tip portofel) Jinarc 30 mg comprimate + Jinarc 60 mg comprimate EU/1/15/1000/008-010 (blister) EU/1/15/1000/017-019 (blister în cutie tip portofel) Jinarc 30 mg comprimate + Jinarc 90 mg comprimate EU/1/15/1000/011-013 (blister) EU/1/15/1000/020-022 (blister în cutie tip portofel) 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări:27 mai 2015 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 3 aprilie 2020 19 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 20 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANȚII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 21 A. FABRICANȚII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricanților responsabili pentru eliberarea seriei Almac Pharma Service (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate, Dundalk, Co. Louth - A91 P9KD Irlanda Millmount Healthcare Limited Block-7, City North Business Campus, Stamullen, Co. Meath, K32 YD60 Irlanda Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE D. A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). • Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului Înaintea lansării Jinarc în fiecare dintre statele membre, deținătorul autorizației de punere pe piață trebuie să agreeze cu fiecare autoritate națională competentă conținutul și formatul programului educațional, inclusiv mijloacele de comunicare și modalitățile de distribuire. DAPP se va asigura că toți profesioniștii din domeniul sănătății și părinții/persoanele care asigură îngrijirea, care se anticipează că vor prescrie și/sau utiliza JINARC au acces la/le este oferit următorul pachet educațional • Materialul educațional pentru medic 22 • Pachetul de informare a pacientului Programul educațional vizează conștientizarea riscului potențial de hepatotoxicitate și oferirea de recomandări despre modul de gestionare a acestui risc și despre importanța prevenirii sarcinii înainte de inițierea și pe durata tratamentului cu Jinarc. Materialul educațional pentru medic va conține: Rezumatul caracteristicilor produsului • Materialul de instruire a profesioniștilor din domeniul sănătății • Materialul de instruire a profesioniștilor din domeniul sănătății va conține următoarele elemente-cheie • • Riscul de hepatotoxicitate asociat cu utilizarea de Jinarc Importanța prevenirii sarcinii înaintea și pe durata tratamentului cu Jinarc Pachetul de informare a pacientului va conține: • • • Un prospect cu informații pentru pacient Material educațional pentru pacient/persoana care asigură îngrijirea Un card de avertizare a pacientului Materialul educațional pentru pacient/persoana care asigură îngrijirea va conține următoarele mesaje- cheie: • • Riscul de hepatotoxicitate asociat cu utilizarea de Jinarc Importanța prevenirii sarcinii înaintea și pe durata tratamentului cu Jinarc Cardul de avertizare a pacientului va conține următoarele mesaje-cheie: • • Semnele sau simptomele de toxicitate hepatică și deshidratare severă Sfaturi în cazul apariției unor astfel de simptome • Obligații pentru îndeplinirea măsurilor post-autorizare DAPP trebuie să finalizeze, în intervalul de timp specificat, următoarele măsuri: Descrierea Studiu de siguranță non-intervențional post-autorizare (SSPA) pentru examinarea riscurilor de: • hepatotoxicitate asociată cu utilizarea de Jinarc. Data de finalizare În plus, studiul va oferi și informații despre • • rezultatele sarcinii, la pacientele tratate cu Jinarc modele privind utilizarea medicamentului, în special în cazul utilizării pentru indicații terapeutice altele decât cele autorizate oficial (off-label) și al utilizării la pacienți cu vârste de peste 50 de ani RAM asociate cu utilizarea de lungă durată a Jinarc • Raportul final al studiului va fi depus până la: Trimestrul 1 2025 23 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 24 A. ETICHETAREA 25 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Jinarc 15 mg comprimate tolvaptan 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conține tolvaptan 15 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține lactoză. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Comprimat 7 comprimate 28 comprimate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. A nu se mesteca comprimatul. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate. 26 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/15/1000/001 (7 comprimate) EU/1/15/1000/002 (28 comprimate) 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Jinarc 15 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 27 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Jinarc 15 mg comprimate tolvaptan 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Otsuka 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 28 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Jinarc 30 mg comprimate tolvaptan 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conține tolvaptan 30 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține lactoză. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Comprimat 7 comprimate 28 comprimate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. A nu se mesteca comprimatul. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate. 29 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/15/1000/003 (7 comprimate) EU/1/15/1000/004 (28 comprimate) 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Jinarc 30 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 30 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Jinarc 30 mg comprimate tolvaptan 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Otsuka 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 31 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Jinarc 15 mg comprimate Jinarc 45 mg comprimate tolvaptan 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat de 15 mg conține tolvaptan 15 mg. Fiecare comprimat de 45 mg conține tolvaptan 45 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține lactoză. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Comprimat Fiecare ambalaj de 14 comprimate conține: 7 × 15 mg comprimate și 7 × 45 mg comprimate Fiecare ambalaj de 28 comprimate conține: 14 × 15 mg comprimate și 14 × 45 mg comprimate Fiecare ambalaj de 56 comprimate conține: 28 × 15 mg comprimate și 28 × 45 mg comprimate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. A nu se mesteca comprimatul. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 32 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/15/1000/005 (14 comprimate; 7 × 15 mg + 7 × 45 mg) EU/1/15/1000/006 (28 comprimate; 14 × 15 mg + 14 × 45 mg) EU/1/15/1000/007 (56 comprimate; 28 × 15 mg + 28 × 45 mg) 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Jinarc 15 mg Jinarc 45 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 33 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 34 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Jinarc 15 mg comprimate Jinarc 45 mg comprimate tolvaptan 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Otsuka 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE ALTE INFORMAȚII Lot 5.   Lu Ma Mi Jo Vi Sb Du 35 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE (blistere în cutie tip portofel) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Jinarc 15 mg comprimate Jinarc 45 mg comprimate tolvaptan 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat de 15 mg conține tolvaptan 15 mg. Fiecare comprimat de 45 mg conține tolvaptan 45 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține lactoză. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Comprimat Fiecare ambalaj de 14 comprimate conține: 7 × 15 mg comprimate și 7 × 45 mg comprimate în cutie de carton Fiecare ambalaj de 28 comprimate conține: 14 × 15 mg comprimate și 14 × 45 mg comprimate în cutie de carton Fiecare ambalaj de 56 comprimate conține: 28 × 15 mg comprimate și 28 × 45 mg comprimate în cutie de carton 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. A nu se mesteca comprimatul. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 36 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/15/1000/014 (14 comprimate; 7 × 15 mg + 7 × 45 mg) EU/1/15/1000/015 (28 comprimate; 14 × 15 mg + 14 × 45 mg) EU/1/15/1000/016 (56 comprimate; 28 × 15 mg + 28 × 45 mg) 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Jinarc 15 mg Jinarc 45 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 37 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 38 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE TIP PORTOFEL 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Jinarc 15 mg comprimate Jinarc 45 mg comprimate tolvaptan 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat de 15 mg conține tolvaptan 15 mg. Fiecare comprimat de 45 mg conține tolvaptan 45 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține lactoză. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Comprimat Fiecare ambalaj de 14 comprimate conține: 7 × 15 mg comprimate și 7 × 45 mg comprimate Fiecare ambalaj de 28 comprimate conține: 14 × 15 mg comprimate și 14 × 45 mg comprimate Fiecare ambalaj de 56 comprimate conține: 28 × 15 mg comprimate și 28 × 45 mg comprimate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. A nu se mesteca comprimatul. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 39 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/15/1000/014 (14 comprimate; 7 × 15 mg + 7 × 45 mg) EU/1/15/1000/015 (28 comprimate; 14 × 15 mg + 14 × 45 mg) EU/1/15/1000/016 (56 comprimate; 28 × 15 mg + 28 × 45 mg) 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE   Lu Ma Mi Jo Vi Sb Du 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Jinarc 15 mg Jinarc 45 mg 40 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 41 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Jinarc 30 mg comprimate Jinarc 60 mg comprimate tolvaptan 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat de 30 mg conține tolvaptan 30 mg. Fiecare comprimat de 60 mg conține tolvaptan 60 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține lactoză. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Comprimat Fiecare ambalaj de 14 comprimate conține: 7 × 30 mg comprimate și 7 × 60 mg comprimate Fiecare ambalaj de 28 comprimate conține: 14 × 30 mg comprimate și 14 × 60 mg comprimate Fiecare ambalaj de 56 comprimate conține: 28 × 30 mg comprimate și 28 × 60 mg comprimate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. A nu se mesteca comprimatul. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 42 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/15/1000/008 (14 comprimate; 7 × 30 mg + 7 × 60 mg) EU/1/15/1000/009 (28 comprimate; 14 × 30 mg + 14 × 60 mg) EU/1/15/1000/010 (56 comprimate; 28 × 30 mg + 28 × 60 mg) 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Jinarc 30 mg Jinarc 60 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 43 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 44 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Jinarc 30 mg comprimate Jinarc 60 mg comprimate tolvaptan 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Otsuka 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE ALTE INFORMAȚII Lot 5.   Lu Ma Mi Jo Vi Sb Du 45 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE (blistere în cutie tip portofel) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Jinarc 30 mg comprimate Jinarc 60 mg comprimate tolvaptan 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat de 30 mg conține tolvaptan 30 mg. Fiecare comprimat de 60 mg conține tolvaptan 60 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține lactoză. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Comprimat Fiecare ambalaj de 14 comprimate conține: 7 × 30 mg comprimate și 7 × 60 mg comprimate în cutie de carton Fiecare ambalaj de 28 comprimate conține: 14 × 30 mg comprimate și 14 × 60 mg comprimate în cutie de carton Fiecare ambalaj de 56 comprimate conține: 28 × 30 mg comprimate și 28 × 60 mg comprimate în cutie de carton 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. A nu se mesteca comprimatul. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 46 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/15/1000/017 (14 comprimate; 7 × 30 mg + 7 × 60 mg) EU/1/15/1000/018 (28 comprimate; 14 × 30 mg + 14 × 60 mg) EU/1/15/1000/019 (56 comprimate; 28 × 30 mg + 28 × 60 mg) 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Jinarc 30 mg Jinarc 60 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 47 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 48 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE TIP PORTOFEL 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Jinarc 30 mg comprimate Jinarc 60 mg comprimate tolvaptan 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat de 30 mg conține tolvaptan 30 mg. Fiecare comprimat de 60 mg conține tolvaptan 60 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține lactoză. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Comprimat Fiecare ambalaj de 14 comprimate conține: 7 × 30 mg comprimate și 7 × 60 mg comprimate Fiecare ambalaj de 28 comprimate conține: 14 × 30 mg comprimate și 14 × 60 mg comprimate Fiecare ambalaj de 56 comprimate conține: 28 × 30 mg comprimate și 28 × 60 mg comprimate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. A nu se mesteca comprimatul. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 49 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/15/1000/017 (14 comprimate; 7 × 30 mg + 7 × 60 mg) EU/1/15/1000/018 (28 comprimate; 14 × 30 mg + 14 × 60 mg) EU/1/15/1000/019 (56 comprimate; 28 × 30 mg + 28 × 60 mg) 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE   Lu Ma Mi Jo Vi Sb Du 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Jinarc 30 mg Jinarc 60 mg 50 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 51 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Jinarc 30 mg comprimate Jinarc 90 mg comprimate tolvaptan 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat de 30 mg conține tolvaptan 30 mg. Fiecare comprimat de 90 mg conține tolvaptan 90 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține lactoză. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Comprimat Fiecare ambalaj de 14 comprimate conține: 7 × 30 mg comprimate și 7 × 90 mg comprimate Fiecare ambalaj de 28 comprimate conține: 14 × 30 mg comprimate și 14 × 90 mg comprimate Fiecare ambalaj de 56 comprimate conține: 28 × 30 mg comprimate și 28 × 90 mg comprimate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. A nu se mesteca comprimatul. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 52 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/15/1000/011 (14 comprimate; 7 × 30 mg + 7 × 90 mg) EU/1/15/1000/012 (28 comprimate; 14 × 30 mg + 14 × 90 mg) EU/1/15/1000/013 (56 comprimate; 28 × 30 mg + 28 × 90 mg) 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Jinarc 30 mg Jinarc 90 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 53 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 54 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Jinarc 30 mg comprimate Jinarc 90 mg comprimate tolvaptan 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Otsuka 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE ALTE INFORMAȚII Lot 5.   Lu Ma Mi Jo Vi Sb Du 55 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE (blistere în cutie tip portofel) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Jinarc 30 mg comprimate Jinarc 90 mg comprimate tolvaptan 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat de 30 mg conține tolvaptan 30 mg. Fiecare comprimat de 90 mg conține tolvaptan 90 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține lactoză. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Comprimat Fiecare ambalaj de 14 comprimate conține: 7 × 30 mg comprimate și 7 × 90 mg comprimate în cutie de carton Fiecare ambalaj de 28 comprimate conține: 14 × 30 mg comprimate și 14 × 90 mg comprimate în cutie de carton Fiecare ambalaj de 56 comprimate conține: 28 × 30 mg comprimate și 28 × 90 mg comprimate în cutie de carton 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. A nu se mesteca comprimatul. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 56 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/15/1000/020 (14 comprimate; 7 × 30 mg + 7 × 90 mg) EU/1/15/1000/021 (28 comprimate; 14 × 30 mg + 14 × 90 mg) EU/1/15/1000/022 (56 comprimate; 28 × 30 mg + 28 × 90 mg) 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Jinarc 30 mg Jinarc 90 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 57 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 58 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE TIP PORTOFEL 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Jinarc 30 mg comprimate Jinarc 90 mg comprimate tolvaptan 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat de 30 mg conține tolvaptan 30 mg. Fiecare comprimat de 90 mg conține tolvaptan 90 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține lactoză. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Comprimat Fiecare ambalaj de 14 comprimate conține: 7 × 30 mg comprimate și 7 × 90 mg comprimate Fiecare ambalaj de 28 comprimate conține: 14 × 30 mg comprimate și 14 × 90 mg comprimate Fiecare ambalaj de 56 comprimate conține: 28 × 30 mg comprimate și 28 × 90 mg comprimate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. A nu se mesteca comprimatul. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 59 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/15/1000/020 (14 comprimate; 7 × 30 mg + 7 × 90 mg) EU/1/15/1000/021 (28 comprimate; 14 × 30 mg + 14 × 90 mg) EU/1/15/1000/022 (56 comprimate; 28 × 30 mg + 28 × 90 mg) 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE   Lu Ma Mi Jo Vi Sb Du 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Jinarc 30 mg Jinarc 90 mg 60 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 61 B. PROSPECTUL 62 Prospect: Informații pentru pacient Jinarc 15 mg comprimate Jinarc 30 mg comprimate Jinarc 45 mg comprimate Jinarc 60 mg comprimate Jinarc 90 mg comprimate Tolvaptan Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Puteți să fiți de ajutor raportând orice reacții adverse pe care le puteți avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. - - - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Jinarc și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să luați Jinarc Cum să luați Jinarc Reacții adverse posibile Cum se păstrează Jinarc Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Jinarc și pentru ce se utilizează Jinarc conține substanța activă tolvaptan, care blochează efectul vasopresinei, un hormon implicat în formarea de chisturi în rinichii pacienților cu boală polichistică renală cu transmitere autozomal dominantă (BPRTAD). Prin blocarea efectului vasopresinei, Jinarc încetinește dezvoltarea chisturilor din rinichi la pacienții cu BPRTAD, reduce simptomele bolii și crește producerea de urină. Jinarc este un medicament utilizat pentru tratamentul unei afecțiuni numite „boala polichistică renală cu transmitere autozomal dominantă” (BPRTAD). Această boală cauzează creșterea unor chisturi pline cu lichid în rinichi, care creează presiune asupra țesuturilor din jur și reduc funcționarea rinichilor, ducând posibil până la insuficiență renală. Jinarc este utilizat în tratamentul BPRTAD la adulți cu insuficiență renală cronică (IRC) stadiile 1 până la 4, cu dovezi de boală cu progresie rapidă. 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Jinarc Nu luați Jinarc • dacă sunteți alergic la tolvaptan sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6) sau dacă sunteți alergic la benzazepină ori derivați de benzazepină (de exemplu benazepril, conivaptan, fenoldopam mesilat sau mirtazapină). dacă vi s-a spus că aveți valori crescute ale enzimelor hepatice în sânge, care nu permit tratamentul cu tolvaptan. dacă rinichii dumneavoastră nu funcționează (nu produc urină). • • 63 • • • • • dacă aveți o afecțiune asociată cu un volum de sânge foarte scăzut (de exemplu deshidratare severă sau sângerare) dacă aveți o afecțiune care crește nivelul sodiului din sângele dumneavoastră. dacă nu vă dați seama când vă este sete. dacă sunteți gravidă. dacă alăptați. Atenționări și precauții Înainte să luați Jinarc, adresați-vă medicului dumneavoastră: • • dacă aveți o boală de ficat. dacă nu puteți bea suficientă apă (vezi „Consumul suficient de apă” de mai jos) sau dacă aveți restricții privind consumul de lichide. dacă aveți dificultăți la urinare (de exemplu aveți prostata mărită). dacă aveți o concentrație prea mare sau prea scăzută de sodiu din sânge. dacă ați avut în trecut o reacție alergică la benzazepină, tolvaptan ori alți derivați de benzazepină (de exemplu benazepril, conivaptan, fenoldopam mesilat sau mirtazapină) sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă aveți diabet zaharat. dacă vi s-a spus că aveți o concentrație mare dintr-o substanță chimică numită acid uric în sângele dumneavoastră (care poate să determine crize de gută). dacă aveți o boală de rinichi în stadiu avansat. • • • • • • Acest medicament poate face ca ficatul dumneavoastră să nu funcționeze corect. Prin urmare, vă rugăm să îl informați imediat pe medicul dumneavoastră dacă aveți semne care ar putea indica posibile probleme ale ficatului, cum sunt: • • • • • • • • • • greață vărsături febră oboseală pierdere a poftei de mâncare dureri în abdomen urină închisă la culoare icter (îngălbenire a pielii sau a ochilor) mâncărime de piele sindrom de tip gripal (dureri articulare și musculare cu febră) În timpul tratamentului cu acest medicament, medicul dumneavoastră vă va recomanda efectuarea lunară de teste de sânge pentru depistarea modificărilor în funcția ficatului dumneavoastră. Consumul suficient de apă Acest medicament determină pierderea apei deoarece acest medicament face să crească producerea de urină în corpul dumneavoastră. Pierderea apei poate determina reacții adverse cum sunt uscăciunea gurii și senzația de sete, sau chiar și reacții adverse mai severe, cum sunt problemele de rinichi (vezi pct. 4). Prin urmare, este important să aveți acces la apă și să puteți bea cantități suficiente atunci când simțiți că vă este sete. Înainte de culcare trebuie să beți 1 sau 2 pahare cu apă, chiar dacă nu simțiți că vă este sete și, de asemenea, trebuie să beți apă după ce urinați în timpul nopții. O atenție deosebită trebuie acordată dacă aveți o boală care reduce aportul adecvat de lichide sau dacă sunteți expus unui risc crescut de pierdere de apă, de exemplu în caz de vărsături sau diaree. Din cauza creșterii producerii de urină, este important, de asemenea, să aveți întotdeauna acces la o toaletă. Copii și adolescenți Nu administrați acest medicament la copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani), întrucât nu a fost studiat la aceste grupe de vârstă. 64 Jinarc împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripție medicală. Următoarele medicamente pot crește efectul Jinarc: • amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir și fosamprenavir (utilizate pentru tratamentul HIV/SIDA), aprepitant (utilizat pentru a preveni greața și vărsăturile în chimioterapie), crizotinib și imatinib (utilizate pentru tratamentul cancerului), ketoconazol, fluconazol sau itraconazol (utilizate pentru tratamentul infecțiilor fungice), antibiotice macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil (utilizat pentru tratamentul bolilor de inimă și tensiunii arteriale mari), ciprofloxacină (un antibiotic), diltiazem (utilizat pentru tratamentul tensiunii arteriale mari și durerii în piept). • • • • • • • Următoarele medicamente pot scădea efectul Jinarc: • • • fenitoină sau carbamazepină (utilizate pentru tratamentul epilepsiei), rifampicină, rifabutină sau rifapentină (utilizate pentru tratamentul tuberculozei), sunătoare (un preparat medicinal tradițional pe bază de plante, pentru ameliorarea scăderii dispoziției și a anxietății ușoare) Jinarc poate crește efectul următoarelor medicamente: • • • digoxina (utilizată pentru tratamentul bătăilor neregulate ale inimii și insuficienței cardiace), dabigatran (utilizat pentru subțierea sângelui), sulfasalazină (utilizată pentru tratamentul bolii inflamatorii intestinale sau al poliartritei reumatoide), metformină (utilizată pentru tratamentul diabetului). • Jinarc poate scădea efectul următoarelor medicamente: • analogi de vasopresină cum este desmopresina (utilizată pentru creștea valorilor factorilor de coagulare a sângelui sau pentru a controla cantitatea de urină pe care o eliminați sau incontinența urinară). Aceste medicamente pot influența efectul Jinarc sau Jinarc le poate influența efectele acestora: • diuretice (utilizate pentru a crește producerea de urină). Dacă sunt luate în același timp cu Jinarc, acestea pot crește riscul de reacții adverse legate de pierderea de apă sau pot cauza probleme cu rinichii. diuretice sau alte medicamente utilizate pentru tratamentul tensiunii arteriale mari. Dacă sunt luate în același timp cu Jinarc, acestea pot crește riscul de tensiune arterială mică atunci când vă ridicați din poziția șezând sau de la orizontală. medicamente care cresc concentrațiile de sodiu din sângele dumneavoastră sau care conțin cantități mari de sare (de exemplu comprimatele care se dizolvă în apă și remediile utilizate în caz de indigestie). Acestea pot crește efectul Jinarc. Există riscul ca acest lucru să ducă la o cantitate prea mare de sodiu în sângele dumneavoastră. • • Cu toate acestea, s-ar putea să nu fie o problemă să luați aceste medicamente în același timp cu Jinarc. Medicul dumneavoastră va fi în măsură să decidă cum este mai bine pentru dumneavoastră. Jinarc împreună cu alimente și băuturi Nu beți suc de grapefruit în timpul tratamentului cu acest medicament. Sarcina și alăptarea Nu luați acest medicament dacă sunteți gravidă sau alăptați. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să foloseasă măsuri contraceptive sigure în timpul tratamentului cu acest medicament. 65 Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Unele persoane pot să aibă o senzație de amețeală, de slăbiciune sau de oboseală după ce li s-a administrat Jinarc. În cazul în care vi se întâmplă acest lucru, nu conduceți vehicule sau nu folosiți utilaje. Jinarc conține lactoză Dacă medicul dumneavoastră v-a atenționat că aveți intoleranță la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebați înainte de a lua acest medicament. 3. Cum să luați Jinarc Jinarc poate fi prescris numai de către medici care sunt specializați în tratamentul BPRTAD. Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Doza Cantitatea zilnică de Jinarc este divizată în două doze, una mai mare decât cealaltă. Doza mai mare trebuie luată dimineața când vă treziți, cu cel puțin 30 de minute înainte de masă de dimineață. Doza mai mică este luată după 8 ore. Combinațiile de doze sunt: 45 mg + 15 mg 60 mg + 30 mg 90 mg + 30 mg Tratamentul dumneavoastră va începe în mod normal cu o doză de 45 mg dimineața și 15 mg cu 8 ore mai târziu. Medicul dumneavoastră poate să vă crească treptat doza până la o combinație de maximum 90 mg dimineața și 30 mg după 8 ore. Pentru a găsi cea mai bună doză, medicul dumneavoastră va verifica periodic cât de bine tolerați o doză care v-a fost prescrisă. Luați întotdeauna cea mai mare combinație de doză tolerabilă care v-a fost prescrisă de către medicul dumneavoastră. Dacă luați alte medicamente care pot crește efectele Jinarc, este posibil să vi se recomande utilizarea de doze mai mici. În acest caz, medicul dumneavoastră vă poate prescrie comprimate de Jinarc cu 30 mg sau 15 mg tolvaptan, care trebuie să fie luate o dată pe zi, dimineața. Mod de administrare Înghițiți comprimatele fără să le mestecați, cu un pahar cu apă. Doza de dimineață de Jinarc trebuie luată cu cel puțin 30 de minute înainte de masă de dimineață. A doua doză zilnică poate fi luată cu sau fără alimente. Dacă luați mai mult Jinarc decât trebuie Dacă ați luat mai multe comprimate decât doza care v-a fost prescrisă, beți multă apă și luați imediat legătura cu medicul dumneavoastră sau cu spitalul local. Nu uitați să luați cu dumneavoastră ambalajul medicamentului, astfel încât să fie clar ce ați luat. Dacă luați doza mai mare foarte târziu în cursul zilei, este posibil să fie necesar să mergeți la toaletă mai des în timpul nopții. Dacă uitați să luați Jinarc Dacă uitați să luați medicamentul, trebuie să luați doza imediat ce vă aduceți aminte, în aceeași zi. Dacă nu luați comprimatele într-o zi, luați-vă doza obișnuită în ziua următoare. NU luați o doză dublă pentru a compensa dozele individuale uitate. 66 Dacă încetați să luați Jinarc Dacă încetați să luați acest medicament, chisturile din rinichii dumneavoastră ar putea crește la fel de rapid ca înainte de a fi început tratamentul cu Jinarc. Prin urmare, este indicat să opriți tratamentul cu acest medicament doar dacă observați reacții adverse care necesită asistență medicală de urgență (vezi pct. 4) sau dacă medicul dumneavoastră vă recomandă acest lucru. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții adverse grave: Dacă observați oricare dintre reacțiile adverse de mai jos, s-ar putea să aveți nevoie de asistență medicală de urgență. Încetați să luați Jinarc și contactați imediat un medic sau mergeți la cel mai apropiat spital dacă: • • constatați că este dificil să urinați. observați unflare la nivelul feței, buzelor sau limbii, aveți mâncărimi, o erupție generalizată pe piele sau respirație șuierătoare severă sau senzație de lipsă de aer (simptome ale unei reacții alergice). Jinarc poate face ca ficatul dumneavoastră să nu funcționeze corect. Adresați-vă medicului dacă aveți simptome de greață, vărsături, febră, oboseală, pierdere a poftei de mâncare, durere în abdomen, urină închisă la culoare, icter (îngălbenire a pielii sau a ochilor), mâncărime la nivelul pielii sau dureri articulare și musculare însoțite de febră. Alte reacții adverse: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) senzație de sete (care necesită consum excesiv de apă) • durere de cap • amețeală • diaree • gură uscată • nevoia crescută de a urina, de a urina în timpul nopții sau de a urina mai des • extenuare • Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • • • • • • • • • • • • • • • deshidratare valori mari ale sodiului, acidului uric și zahărului din sânge reducere a poftei de mâncare modificări ale gustului gută tulburări de somn leșin bătăi puternice ale inimii dificultăți la respirație durere de burtă senzație de plin sau disconfort la nivelul stomacului constipație senzație de arsură în capul pieptului funcție anormală a ficatului piele uscată 67 • • • • • • • • • • erupție trecătoare pe piele mâncărimi urticarie durere articulară spasme musculare durere musculară slăbiciune generală valori crescute ale concentrației enzimelor hepatice în sânge scădere în greutate creștere în greutate Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane) • valori crescute ale concentrației bilirubinei (o substanță care poate provoca îngălbenirea pielii sau a ochilor) în sânge Cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile) • • • • reacții alergice (vezi mai sus) erupție trecătoare generalizată pe piele insuficiență hepatică acută (IHA) creșterea nivelului de creatinkinază (o enzimă care măsoară funcția musculară și cardiacă) în sânge Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Jinarc Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie, pe cutia tip portofel și pe blister după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Jinarc 68 • • Substanța activă este tolvaptan. Fiecare comprimat Jinarc 15 mg conține tolvaptan 15 mg. Fiecare comprimat Jinarc 30 mg conține tolvaptan 30 mg. Fiecare comprimat Jinarc 45 mg conține tolvaptan 45 mg. Fiecare comprimat Jinarc 60 mg conține tolvaptan 60 mg. Fiecare comprimat Jinarc 90 mg conține tolvaptan 90 mg. Celelalte componente sunt lactoză monohidrat (vezi pct. 2), amidon de porumb, celuloză microcristalină, hidroxipropilceluloză, stearat de magneziu, lac de aluminiu indigo carmin. Cum arată Jinarc și conținutul ambalajului Comprimatele Jinarc de concentrații diferite au forme și marcaje diferite: comprimatul de 15 mg: albastru, triunghiular, marcat cu „OTSUKA” și „15” pe o față. comprimatul de 30 mg: albastru, rotund, marcat cu „OTSUKA” și „30” pe o față. comprimatul de 45 mg: albastru, pătrat, marcat cu „OTSUKA” și „45” pe o față. comprimatul de 60 mg: albastru, dreptunghiular modificat, marcat cu „OTSUKA” și „60” pe o față. comprimatul de 90 mg: albastru, pentagonal, marcat cu „OTSUKA” și „90” pe o față. Medicamentul dumneavoastră este disponibil în următoarele mărimi de ambalaj: Jinarc 15 mg comprimate: ambalaje conținând 7 comprimate sau 28 comprimate Jinarc 30 mg comprimate: ambalaje conținând 7 comprimate sau 28 comprimate Jinarc 45 mg comprimate + Jinarc 15 mg comprimate: ambalaje (blistere cu sau fără cutie tip portofel) conținând 14 comprimate (7 comprimate cu concentrație mai mare + 7 comprimate cu concentrație mai mică), 28 comprimate (14 comprimate cu concentrație mai mare + 14 comprimate cu concentrație mai mică) sau 56 comprimate (28 comprimate cu concentrație mai mare + 28 comprimate cu concentrație mai mică). Jinarc 60 mg comprimate + Jinarc 30 mg comprimate: ambalaje (blistere cu sau fără cutie tip portofel) conținând 14 comprimate (7 comprimate cu concentrație mai mare + 7 comprimate cu concentrație mai mică), 28 comprimate (14 comprimate cu concentrație mai mare + 14 comprimate cu concentrație mai mică) sau 56 comprimate (28 comprimate cu concentrație mai mare + 28 comprimate cu concentrație mai mică). Jinarc 90 mg comprimate + Jinarc 30 mg comprimate: ambalaje (blistere cu sau fără cutie tip portofel) conținând 14 comprimate (7 comprimate cu concentrație mai mare + 7 comprimate cu concentrație mai mică), 28 comprimate (14 comprimate cu concentrație mai mare + 14 comprimate cu concentrație mai mică) sau 56 comprimate (28 comprimate cu concentrație mai mare + 28 comprimate cu concentrație mai mică). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deținătorul autorizației de punere pe piață Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Olanda 69 Fabricantul Almac Pharma Service (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate, Dundalk, Co. Louth - A91 P9KD Irlanda Millmount Healthcare Limited Block-7, City North Business Campus, Stamullen, Co. Meath, K32 YD60 Irlanda Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tél/Tel: +31 (0) 20 85 46 555 Lietuva Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555 България Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Teл: +31 (0) 20 85 46 555 Luxembourg/Luxemburg Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tél/Tel: +31 (0) 20 85 46 555 Česká republika Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555 Magyarország Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555 Danmark Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: +46854 528 660 Deutschland Otsuka Pharma GmbH Tel: +49691 700 860 Malta Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555 Nederland Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555 Eesti Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555 Norge Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: +46854 528 660 Ελλάδα Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Thλ: +31 (0) 20 85 46 555 Österreich Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555 España Otsuka Pharmaceutical S.A Tel: +3493 2081 020 Polska Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555 Franța Otsuka Pharmaceutical France SAS Tél: +33147 080 000 Portugalia Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555 Hrvatska Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555 România Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555 Irlanda Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555 Slovenija Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555 70 Ísland Otsuka Pharma Scandinavia AB Sími: +46854 528 660 Italia Otsuka Pharmaceutical Italy S.r.l. Tel: +39 02 00 63 27 10 Slovenská republika Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555 Suomi/Finland Otsuka Pharma Scandinavia AB Puh/Tel: +46854 528 660 Κύπρος Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Thλ: +31 (0) 20 85 46 555 Sverige Otsuka Pharma Scandinavia AB Tel: +46854 528 660 Latvija Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555 United Kingdom (Northern Ireland) Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu. 71 ANEXA IV CONCLUZII ȘTIINȚIFICE ȘI MOTIVE PENTRU MODIFICAREA CONDIȚIILOR AUTORIZAȚIEI/AUTORIZAȚIILOR DE PUNERE PE PIAȚĂ 72 Concluzii științifice Având în vedere raportul de evaluare al PRAC privind Raportul periodic actualizat/Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) pentru tolvaptan [indicat pentru adulții cu boală polichistică renală cu transmitere autosomal dominantă (BPRTAD)], concluziile științifice ale PRAC sunt următoarele: Pe baza datelor din literatura de specialitate și a rapoartelor spontane privind riscul de creștere a valorilor creatinfosfokinazei (CPK) în sânge, care includ în unele cazuri o relație temporală strânsă și o deprovocare pozitivă (cu reducerea sau dispariția reacțiilor adverse la întreruperea medicamentului), PRAC consideră că o relație cauzală între tolvaptan [indicat pentru adulții cu boală polichistică renală cu transmitere autosomal dominantă (BPRTAD)] și creșterea valorilor creatinfosfokinazei (CPK) este cel puțin o posibilitate rezonabilă. PRAC a concluzionat că informațiile referitoare la medicament pentru medicamentele care conțin tolvaptan (indicat pentru adulții cu BPRTAD) trebuie modificate în consecință. În urma analizării recomandării PRAC, CHMP este de acord cu concluziile generale și cu motivele recomandării PRAC. Motive pentru modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață Pe baza concluziilor științifice pentru tolvaptan (indicat pentru adulții cu boală polichistică renală cu transmitere autosomal dominantă (BPRTAD)) CHMP consideră că raportul beneficiu-risc pentru medicamentul care conține/medicamentele care conțin tolvaptan (indicat pentru adulții cu boală polichistică renală cu transmitere autosomal dominantă (BPRTAD)) este neschimbat, sub rezerva modificărilor propuse pentru informațiile referitoare la medicament. CHMP recomandă modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață. 73