ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Remsima 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un flacon conţine infliximab* 100 mg. După reconstituire, fiecare ml conţine infliximab 10 mg. * Infliximab este un anticorp monoclonal IgG1 chimeric uman-murinic produs în celulele hibride murine prin tehnologia ADN-ului recombinat. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă (pulbere pentru concentrat). Pulberea este de culoare albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Poliartrită reumatoidă Remsima, în asociere cu metotrexatul, este indicat pentru diminuarea semnelor şi a simptomelor, precum şi îmbunătăţirea stării fizice la: • pacienţi adulţi care prezintă boala în formă activă, în cazul în care răspunsul terapeutic a fost inadecvat după administrarea medicamentelor antireumatice modificatoare ale bolii (DMARDs), inclusiv metotrexat. pacienţi adulţi cu boală severă, activă şi progresivă, netrataţi anterior cu metotrexat sau alte DMARDs. • La aceste grupuri de pacienţi, s-a demonstrat prin determinări radiografice o reducere a vitezei de progresie a leziunilor articulare (vezi pct. 5.1). Boala Crohn la adulţi Remsima este indicat pentru: • tratamentul bolii Crohn activă moderată până la severă, la pacienţi adulţi care nu au prezentat răspuns terapeutic în pofida efectuării unei cure terapeutice complete şi adecvate cu un corticosteroid şi/sau un imunosupresor; sau care nu tolerează sau prezintă contraindicaţii pentru astfel de terapii. tratamentul bolii Crohn active, fistulizate, la pacienţi adulţi care nu au prezentat răspuns terapeutic în pofida efectuării unei cure terapeutice complete şi adecvate cu tratament convenţional (inclusiv antibiotice, drenaj şi terapie imunosupresoare). • Boala Crohn la copii şi adolescenţi Remsima este indicat pentru tratamentul bolii Crohn active, severe la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi17 ani, care nu au prezentat răspuns la terapia convenţională cu corticosteroid administrat în asociere cu un imunomodulator şi la terapia nutriţională primară; sau care prezintă o 2 intoleranţă, sau le sunt contraindicate aceste terapii. Infliximab a fost studiat doar în administrare concomitentă cu terapie imunosupresoare convenţională. Colita ulcerativă Remsima este indicat pentru tratamentul colitei ulcerative active moderate până la severă la pacienţi adulţi care au prezentat răspuns terapeutic inadecvat la terapia convenţională care include corticosteroizi şi 6-mercaptopurină (6-MP) sau azatioprină (AZA), sau care nu tolerează sau prezintă contraindicaţii pentru astfel de terapii. Colita ulcerativă la copii şi adolescenţi Remsima este indicat pentru tratamentul colitei ulcerative active severe la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, care au prezentat răspuns inadecvat la terapia convenţională care include corticosteroizi şi 6-MP sau AZA, sau care prezintă intoleranţă sau contraindicaţii medicale pentru astfel de tratamente. Spondilita anchilozantă Remsima este indicat pentru tratamentul spondilitei anchilozante active, severe la pacienţi adulţi care au prezentat răspuns terapeutic inadecvat la terapia convenţională. Artrita psoriazică Remsima este indicat pentru tratamentul artritei psoriazice active şi progresive la pacienţi adulţi în cazul în care răspunsul terapeutic a fost inadecvat după administrarea DMARDs. Remsima trebuie administrat: • • în asociere cu metotrexat sau în monoterapie la pacienţi care prezintă intoleranţă la metotrexat sau la care este contraindicată administrarea metotrexatului. S-a demonstrat că infliximab ameliorează funcţia fizică la pacienţii cu artrită psoriazică şi reduce rata de progresie a afectării articulaţiilor periferice după cum o demonstrează examenul radiologic la pacienţii cu subtipurile articulare simetrice ale bolii (vezi pct. 5.1). Psoriazis Remsima este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la pacienţi adulţi care nu au răspuns terapeutic, prezintă contraindicaţie sau nu tolerează alte terapii sistemice inclusiv pe cele cu ciclosporină, metotrexat sau psoralen ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Remsima trebuie iniţiat şi supravegheat de către medici specializaţi, cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea poliartritei reumatoide, bolilor inflamatorii intestinale, spondilitei anchilozante, artritei psoriazice sau psoriazisului. Remsima trebuie administrat intravenos. Perfuziile cu Remsima trebuie administrate de către profesionişti din domeniul sănătăţii calificaţi, instruit pentru a detecta orice probleme legate de perfuzii. Pacienţii trataţi cu Remsima trebuie să primească prospectul şi cardul de reamintire al pacientului. Pe durata tratamentului cu Remsima, alte terapii concomitente, de exemplu cele cu corticosteroizi şi imunosupresoare trebuie optimizate. Este important să verificați etichetele produsului pentru a vă asigura că forma farmaceutică corectă (intravenoasă sau subcutanată) este administrată pacientului, conform prescripției. Remsina sub forma 3 farmaceutică subcutanată nu este destinată administrării intravenoase și trebuie administrată numai prin injecție subcutanată. Doze Adulţi (≥18 ani) Poliartrita reumatoidă Doza recomandată este de 3 mg/kg administrată în perfuzie intravenoasă, urmată de doze suplimentare de perfuzie de 3 mg/kg, la intervale de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie şi apoi o dată la 8 săptămâni. Remsima trebuie administrat concomitent cu metotrexatul. Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de obicei, în decurs de 12 săptămâni de tratament. Dacă un pacient prezintă un răspuns inadecvat sau nu mai răspunde după această perioadă, trebuie luată în considerare creşterea treptată a dozei cu aproximativ 1,5 mg/kg, până la maxim 7,5 mg/kg la fiecare 8 săptămâni. Alternativ, poate fi luată în considerare administrarea unei doze de 3 mg/kg la intervale de 4 săptămâni. Dacă se obţine un răspuns adecvat, pacienţii trebuie să continue cu aceeaşi doză sau cu aceeaşi frecvenţă de administrare a dozelor. Continuarea terapiei trebuie reevaluată cu atenţie la pacienţii care nu prezintă semne ale beneficiului terapeutic în primele 12 săptămâni de tratament sau după ajustarea dozei. Boala Crohn activă, moderată până la severă Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată în perfuzie intravenoasă, urmată de o perfuzie suplimentară a câte 5 mg/kg la 2 săptămâni după prima perfuzie. Dacă un pacient nu prezintă răspuns terapeutic după 2 doze, nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab. Datele disponibile în prezent nu susţin continuarea tratamentului cu infliximab la pacienţii care nu răspund în 6 săptămâni după perfuzia iniţială. La pacienţii care prezintă răspuns terapeutic, strategiile alternative pentru continuarea tratamentului sunt: • Întreţinere: Perfuzii suplimentare cu 5 mg/kg la 6 săptămâni după doza iniţială, urmate de perfuzii la fiecare 8 săptămâni sau Readministrare: Perfuzie a câte 5 mg/kg dacă semnele şi simptomele de boală reapar (vezi mai jos „Readministrarea” şi pct. 4.4). • Deşi datele comparative lipsesc, datele limitate de la pacienţii care au răspuns iniţial la doza de 5 mg/kg, dar la care ulterior a dispărut răspunsul, indică faptul că unii pacienţi pot prezenta din nou răspuns la creşterea dozei (vezi pct. 5.1). Continuarea tratamentului trebuie să fie atent reevaluată la pacienţii care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic după ajustarea dozei. Boala Crohn activă, fistulizată Doza recomandată este de 5 mg/kg, sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare cu 5 mg/kg, la intervale de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie. Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după administrarea acestor 3 doze, nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab. La pacienţii care prezintă răspuns terapeutic, strategiile alternative pentru continuarea tratamentului sunt: • • Întreţinere: Perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la fiecare 8 săptămâni sau Readministrare: Perfuzie cu 5 mg/kg dacă semnele şi simptomele de boală reapar, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la fiecare 8 săptămâni (vezi mai jos ,,Readministrarea” şi pct. 4.4). 4 Deşi datele comparative lipsesc, datele limitate de la pacienţii care au răspuns iniţial la doza de 5 mg/kg, dar la care ulterior a dispărut răspunsul, indică faptul că unii pacienţi pot prezenta din nou răspuns la creşterea dozei (vezi pct. 5.1). Continuarea tratamentului trebuie să fie atent reevaluată la pacienţii care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic după ajustarea dozei. În boala Crohn, experienţa privind readministrarea, în cazul reapariţiei semnelor şi simptomelor de boală, este limitată, iar datele comparative referitoare la raportul beneficiu/risc al strategiilor alternative de continuare a tratamentului sunt insuficiente. Colita ulcerativă Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată în perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la intervale de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie, apoi la fiecare 8 săptămâni. Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de obicei, în 14 săptămâni de tratament, adică după 3 doze. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată cu atenţie la pacienţii care nu prezintă semne ale beneficiului terapeutic în această perioadă. Spondilita anchilozantă Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată în perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la intervale de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie, apoi la fiecare 6 sau 8 săptămâni. Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic în 6 săptămâni (adică după administrarea a 2 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab. Artrita psoriazică Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată în perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la intervale de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie, apoi la fiecare 8 săptămâni. Psoriazis Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la intervale de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie şi apoi la fiecare 8 săptămâni. Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică după administrarea a 4 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab. Readministrarea în cazul bolii Crohn şi al poliartritei reumatoide Dacă semnele şi simptomele bolii reapar, infliximab poate fi readministrat în decurs de 16 săptămâni după ultima perfuzie. În studiile clinice, reacţiile de hipersensibilitate cu debut întârziat au fost mai puţin frecvente şi au apărut după intervale libere de administrare a infliximab de mai puţin de 1 an (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Siguranţa şi eficacitatea readministrării infliximab după un interval liber de peste 16 săptămâni nu au fost stabilite. Aceasta se referă atât la pacienţii cu boală Crohn, cât şi la pacienţii cu poliartrită reumatoidă. Readministrarea în cazul colitei ulcerative Siguranţa şi eficacitatea readministrării, altfel decât la fiecare 8 săptămâni nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Readministrarea în cazul spondilitei anchilozante Siguranţa şi eficacitatea readministrării, altfel decât la fiecare 6 – 8 săptămâni nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Readministrarea în cazul artritei psoriazice Siguranţa şi eficacitatea readministrării, altfel decât la fiecare 8 săptămâni nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4 şi 4.8). 5 Readministrarea în cazul psoriazisului Experienţa limitată privind retratamentul cu o doză unică de infliximab în caz de psoriazis, după un interval de 20 săptămâni, sugerează o eficacitate scăzută şi o incidenţă crescută a reacţiilor la perfuzie, uşoare până la moderate, comparativ cu regimul iniţial de inducţie (vezi pct. 5.1). Experienţa limitată obţinută din retratamentul pacienţilor cu un regim de administrare de re-inducţie, ca urmare a episoadelor de acutizare a bolii, sugerează o incidenţă mai mare a reacţiilor la perfuzie, inclusiv a celor grave, comparativ cu tratamentul de întreţinere de 8 săptămâni (vezi pct. 4.8) Readministrarea în diferite indicaţii În cazul în care tratamentul de întreţinere este întrerupt şi este necesară reînceperea tratamentului, nu este recomandată utilizarea unui regim de re-inducţie (vezi pct. 4.8). În această situaţie, tratamentul cu infliximab va fi reiniţiat sub formă de doză unică, urmată de dozele de întreţinere recomandate, descrise mai sus. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu s-au efectuat studii specifice cu infliximab la pacienţi vârstnici. În studiile clinice nu au fost observate diferenţe majore ale clearance-ului sau volumului de distribuţie, datorate vârstei. Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2). Pentru informaţii suplimentare cu privire la siguranţa utilizării infliximab la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Insuficienţă renală şi/sau hepatică: Infliximab nu a fost studiat la aceste grupe de pacienţi. Nu se poate face nicio recomandare privind dozele (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Boala Crohn (vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani) Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de două perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg, la intervale de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie, apoi la fiecare 8 săptămâni. Datele disponibile nu susţin continuarea administrării de infliximab la copiii şi adolescenţii care nu au răspuns la tratament în primele 10 săptămâni (vezi pct. 5.1). Pentru a menţine beneficiile clinice, unii pacienţi pot necesita un interval mai scurt între administrări, în timp ce în cazul altor pacienţi un interval mai lung între administrări poate fi suficient. Pacienţii care au avut intervalul dintre doze mai scurt de 8 săptămâni pot prezenta un risc crescut de reacţii adverse. Continuarea tratamentului cu un interval mai scurt între administrări trebuie fie evaluată cu atenţie la pacienţii care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic suplimentar după o modificare a intervalului dintre administrări. Siguranţa şi eficacitatea infliximab la copii cu vârsta sub 6 ani cu boală Crohn nu au fost studiate. Datele farmacocinetice disponibile în prezent sunt descrise la punctul 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele la copiii cu vârstă sub 6 ani. Colită ulcerativă (vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani) Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă urmată de perfuzii suplimentare cu doze a câte 5 mg/kg la 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie, apoi la fiecare 8 săptămâni. Datele disponibile nu susţin continuarea tratamentului cu infliximab la copiii şi adolescenţii care nu au răspuns în primele 8 săptămâni de tratament (vezi pct. 5.1). 6 Siguranţa şi eficacitatea infliximab la copii cu vârsta sub 6 ani cu colită ulcerativă nu au fost studiate. Datele farmacocinetice disponibile în prezent sunt descrise la punctul 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele la copiii cu vârsta sub 6 ani. Psoriazis Siguranţa şi eficacitatea infliximab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani pentru indicația de psoriazis nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctul 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Artrită idiopatică juvenilă, artrită psoriazică şi spondilită anchilozantă Siguranţa şi eficacitatea infliximab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani pentru indicații de artrită idiopatică juvenilă, artrită psoriazică şi spondilită anchilozantă nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctul 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Artrită reumatoidă juvenilă Siguranţa şi eficacitatea infliximab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani pentru indicația de în cazul artrită reumatoidă juvenilă nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctele 4.8 şi 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Mod de administrare Infliximab trebuie administrat intravenos timp de 2 ore. Toţi pacienţii cărora li s-a administrat infliximab trebuie ţinuţi sub observaţie timp de cel puţin 1-2 ore după perfuzie, pentru a se observa reacţiile adverse acute legate de perfuzie. Echipamentele pentru intervenţie de urgenţă, cum sunt adrenalina, antihistaminicele, corticosteroizii şi aparatura pentru intubare, trebuie să fie disponibile. Pacienţii pot fi trataţi anterior, de exemplu cu un antihistaminic, hidrocortizon şi/sau paracetamol şi viteza perfuziei poate fi încetinită pentru a scădea riscul de apariţie a unor reacţii adverse legate de perfuzie în special dacă acestea au apărut anterior (vezi pct. 4.4). Scurtarea duratei de perfuzie la adulţi La pacienţii atent selectaţi, care au tolerat cel puţin 3 perfuzii iniţiale cu infliximab cu durată de 2 ore (faza de inducţie) şi la care se administrează tratament de întreţinere, poate fi luată în considerare administrarea perfuziilor următoare într-o perioadă cu durată de până la 1 oră, dar nu mai puţin. Dacă, în asociere cu scurtarea perioadei de perfuzie, apare o reacţie legată de perfuzie, se poate lua în considerare o viteză mai mică de perfuzie pentru perfuziile ulterioare dacă tratamentul trebuie continuat. Scurtarea perioadei de perfuzie la doze > 6 mg/kg nu a fost studiată (vezi pct. 4.8). Pentru instrucţiuni privind prepararea şi administrarea, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă, la alte proteine murine sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pacienţi cu tuberculoză sau alte infecţii severe cum ar fi sepsis, abcese şi infecţii cu germeni oportunişti (vezi pct. 4.4). Pacienţi cu insuficienţă cardiacă moderată sau severă (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4 şi 4.8). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. 7 Reacţii legate de perfuzie şi hipersensibilitatea Administrarea de infliximab s-a asociat cu apariţia unor reacţii adverse acute legate de perfuzie, inclusiv şoc anafilactic şi reacţii de hipersensibilitate de tip întârziat (vezi pct. 4.8). Reacţiile adverse acute legate de perfuzie, inclusiv reacţii anafilactice, pot să apară în timpul (în decurs de câteva secunde) sau în decurs de câteva ore după administrarea perfuziei. Dacă apar reacţii adverse acute legate de perfuzie, aceasta trebuie întreruptă imediat. Echipamentul de intervenţie de urgenţă, cum ar fi adrenalina, antihistaminicele, corticosteroizii şi aparatură pentru intubare, trebuie să fie disponibile. Pentru a preveni apariţia efectelor uşoare şi tranzitorii, pacienţii pot fi trataţi anterior cu antihistaminice, hidrocortizon şi/sau paracetamol. Pot să apară anticorpi la infliximab şi apariţia lor s-a asociat cu o creştere a frecvenţei reacţiilor legate de perfuzie. Un procent mic de reacţii legate de perfuzie a fost reprezentat de reacţii alergice grave. De asemenea, s-a observat şi o asociere între apariţia anticorpilor la infliximab şi scăderea duratei răspunsului terapeutic. Administrarea concomitentă de imunomodulatoare s-a asociat cu o incidenţă mai mică de apariţie a anticorpilor la infliximab şi cu reducerea frecvenţei reacţiilor legate de perfuzie. Efectul terapiei concomitente cu imunomodulatoare a fost mai evident la pacienţii trataţi episodic decât la pacienţii cărora li se administrează tratament de întreţinere. Pacienţii care întrerup tratamentul cu imunosupresoare înainte sau în timpul tratamentului cu infliximab prezintă un risc mai mare de apariţie a acestor anticorpi. Anticorpii la infliximab nu pot fi detectaţi întotdeauna în probele de ser. Dacă apar reacţii grave, trebuie să se administreze tratament simptomatic, iar administrarea ulterioară a perfuziilor cu infliximab trebuie întreruptă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice s-au raportat reacţii de hipersensibilitate de tip întârziat. Datele disponibile sugerează un risc crescut de apariţie a hipersensibilităţii de tip întârziat odată cu creşterea intervalului liber dintre administrările infliximab. Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze imediat medicului dacă apare orice reacţie adversă de tip întârziat (vezi pct. 4.8). Dacă pacienţilor li se readministrează tratament după o perioadă îndelungată de întrerupere, aceştia trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a se observa apariţia eventualelor semne şi simptome ale hipersensibilităţii de tip întârziat. Infecţii Pacienţii trebuie monitorizaţi strict în ceea ce priveşte apariţia infecţiilor, inclusiv a tuberculozei înainte, în timpul şi după tratamentul cu infliximab. Deoarece eliminarea infliximabului poate să dureze până la 6 luni, monitorizarea trebuie continuată de-a lungul acestei perioade. În plus, tratamentul cu infliximab nu trebuie continuat dacă pacientul prezintă o infecţie severă sau sepsis. Utilizarea infliximab la pacienţii cu infecţii cronice sau cu antecedente de infecţii recurente, inclusiv cu terapie imunosupresoare concomitentă, trebuie să se facă cu precauţie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să evite în mod adecvat expunerea la factorii de risc potenţiali pentru apariţia infecţiilor. Factorul de necroză tumorală alfa (TNFα) este un mediator al inflamaţiei şi modulează răspunsul imunitar celular. Date experimentale arată că TNFα este esenţial pentru combaterea infecţiilor intracelulare. Experienţa clinică arată că apărarea gazdei împotriva infecţiilor este compromisă la unii pacienţi trataţi cu infliximab. Trebuie menţionat că supresia TNFα poate masca simptome ale infecţiei cum ar fi febra. Recunoaşterea precoce a prezenţei clinice atipice a infecţiilor grave şi a prezenţei clinice tipice a infecţiilor rare şi neobişnuite, este de extremă importanţă pentru a reduce la minim întârzierile de diagnostic şi tratament. Pacienţii care iau tratament cu blocante ale TNF sunt mai susceptibili la apariţia infecţiilor grave. 8 La pacienţii trataţi cu infliximab s-a raportat apariţia tuberculozei, infecţiilor bacteriene, inclusiv a sepsisului şi pneumoniei, a infecţiilor fungice invazive, virale şi a altor infecţii cu germeni oportunişti. Unele dintre aceste infecţii au evoluat cu deces; cele mai frecvente infecţii oportuniste raportate, cu o rată a mortalităţii de > 5%, au inclus pneumocistoza, candidoza, listerioza si aspergiloza. Pacienţii care dezvoltă o infecţie nouă în timpul tratamentului cu infliximab trebuie urmăriţi îndeaproape şi trebuie să fie supuşi unei evaluări diagnostice complete. Administrarea infliximab trebuie întreruptă dacă un pacient dezvoltă o nouă infecţie gravă sau sepsis, şi trebuie iniţiat tratament antimicrobial şi antifungic corespunzător până la controlarea infecţiei. Tuberculoză La pacienţii la care s-a administrat infliximab s-a raportat apariţia de tuberculoză activă. Trebuie specificat faptul că în majoritatea cazurilor tuberculoza a fost extrapulmonară, prezentă fie cu localizare locală, fie ca boală diseminată. Înaintea începerii tratamentului cu infliximab este necesară o evaluare atentă a pacienţilor, atât pentru depistarea tuberculozei active, cât şi a celei inactive (,,latente”). Această evaluare trebuie să includă o anamneză detaliată care să conţină antecedentele personale de tuberculoză sau posibilele contacte anterioare cu focare de tuberculoză şi tratamentul anterior şi/sau curent cu imunosupresoare. Efectuarea testelor de screening adecvate (de exemplu testul cutanat la tuberculină, radiografia toracică și/sau testul de eliberare de interferon gamma), este necesară la toţi pacienţii (pot să existe recomandări locale referitoare la acestea). Se recomandă ca rezultatele acestor teste să fie consemnate în cardul de reamintire al pacientului. Medicii care prescriu sunt atenţionaţi că la pacienţii cu boli severe sau la cei imunocompromişi pot să apară rezultate fals negative ale testului la tuberculină. Dacă s-a diagnosticat tuberculoză activă, tratamentul cu infliximab nu trebuie început (vezi pct. 4.3). Dacă se suspectează tuberculoză latentă, trebuie consultat un medic cu experienţă în tratarea tuberculozei. În toate situaţiile descrise mai jos, trebuie evaluat cu foarte mare atenţie raportul beneficiu/risc al tratamentului cu infliximab. Dacă s-a diagnosticat tuberculoză inactivă (,,latentă”), trebuie început tratamentul tuberculozei latente cu terapie antituberculoasă înaintea începerii tratamentului cu infliximab şi în concordanţă cu recomandările locale. La pacienţii care au mai mulţi factori de risc sau factori de risc semnificativi pentru tuberculoză şi au un test negativ pentru tuberculoză latentă, trebuie avută în vedere terapia antituberculoasă înainte de începerea tratamentului cu infliximab. Utilizarea terapiei antituberculoase trebuie de asemenea avută în vedere înainte de începerea tratamentului cu infliximab la pacienţii cu antecedente de tuberculoză activă sau latentă la care nu poate fi confirmat faptul că au urmat un regim terapeutic adecvat. Au fost raportate unele cazuri de tuberculoză activă la pacienții tratați cu infliximab în timpul și după tratamentul tuberculozei latente. Toţi pacienţii trebuie informaţi să solicite asistenţă medicală dacă apar semne/simptome sugestive pentru tuberculoză (de exemplu, tuse persistentă, scădere/pierdere în greutate, subfebrilitate), în timpul şi după tratamentul cu infliximab. Infecţii fungice invazive La pacienţii trataţi cu infliximab, dacă aceştia dezvoltă o afecţiune sistemică gravă trebuie să fie suspectată o infecţie fungică invazivă cum ar fi aspergiloza, candidoza, pneumocistoza, histoplasmoza, 9 coccidioidomicoza sau blastomicoza, şi într-un stadiu incipient, când aceşti pacienţi sunt investigaţi, trebuie consultat un medic cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea infecţiilor fungice invazive. Infecţiile fungice invazive se manifestă mai degrabă ca afecţiune diseminată decât ca afecţiune localizată, şi analizele pentru antigene şi anticorpi pot fi negative la unii pacienţi cu infecţie activă. Trebuie luat în considerare un tratament antifungic empiric adecvat în timp ce se realizează investigaţiile diagnostice luând în calcul atât riscul infecţiei fungice severe, cât şi riscurile tratamentului antifungic. Pentru pacienţii care au locuit în sau au călătorit în zone în care infecţiile fungice invazive cum ar fi histoplasmoza, coccidioidomicoza sau blastomicoza sunt endemice, beneficiile şi riscurile tratamentului cu infliximab trebuie analizate cu atenţie înaintea iniţierii tratamentului cu infliximab. Boală Crohn fistulizată Pacienţii cu boală Crohn fistulizată, cu fistule acute supurative, nu trebuie să înceapă tratamentul cu infliximab până când nu sunt excluse sursele posibile de infecţii, în special abcesele (vezi pct. 4.3). Reactivarea Hepatitei B (VHB) Reactivarea hepatitei B a apărut în cazul pacienţilor care primeau tratament cu un antagonist TNF, inclusiv infliximab şi care erau purtători cronici ai acestui virus. Unele cazuri au fost letale. Înainte de iniţierea tratamentului cu infliximab, pacienţii trebuie testaţi pentru prezenţa infecţiei cu virusul hepatitei B (VHB). În cazul pacienţilor cu rezultat pozitiv pentru infecţia cu VHB, se recomandă consultarea cu un medic cu experienţă în tratamentul hepatitei de tip B. Purtătorii de VHB care necesită tratament cu infliximab trebuie urmăriţi atent pentru orice semne şi simptome ale unei infecţii active cu VHB, pe toată durata tratamentului, cât şi mai multe luni după încheierea acestuia. Nu sunt disponibile date adecvate în ce priveşte tratamentul pacienţilor care sunt purtători de VHB şi care primesc terapie antivirală în asociere cu terapie cu antagonişti-TNF, pentru a împiedica reactivarea VHB. În cazul pacienţilor la care apare reactivarea VHB, tratamentul cu infliximab trebuie întrerupt şi trebuie iniţiată o terapie antivirală eficace, cu un tratament de susţinere adecvat. Evenimente hepatobiliare Conform experienţei acumulate după punerea pe piaţă a infliximab s-au observat cazuri de icter şi hepatită non-infecţioasă, unele cu caracter de hepatită autoimună. Au apărut cazuri izolate de insuficienţă hepatică care au condus la transplant hepatic sau deces. Pacienţii cu simptome sau semne de disfuncţie hepatică trebuie evaluaţi pentru evidenţierea lezării hepatice. Dacă apar(e) icterul şi/sau creşteri ale ALT ≥ 5 ori peste limita superioară a valorilor normalului, trebuie întreruptă administrarea infliximab şi trebuie efectuată o investigaţie amănunţită a acestor anomalii. Administrarea concomitentă a inhibitorilor de TNF-alfa şi anakinra În studiile clinice în care s-au administrat concomitent anakinra şi alt medicament blocant al TNFα, etanercept, s-au observat infecţii grave şi neutropenie, fără a se observa un beneficiu clinic suplimentar comparativ cu administrarea de etanercept în monoterapie. Datorită naturii reacţiilor adverse observate în cazul tratamentului asociat cu etanercept şi anakinra, este posibil să apară efecte toxice similare în urma asocierii anakinra şi a altor medicamente blocante ale TNFα. De aceea, nu se recomandă asocierea dintre infliximab şi anakinra. Administrarea concomitentă a inhibitorilor de TNF alfa şi abatacept În cadrul studiilor clinice, administrarea concomitentă a antagoniştilor TNF-alfa şi abatacept a fost asociată cu o creştere a riscului de infecţii, inclusiv infecţii grave, comparativ cu antagoniştii TNF în monoterapie, fără creşterea beneficiului clinic. Nu este recomandată asocierea dintre infliximab şi abatacept. 10 Administrarea concomitentă cu alte terapii biologice Nu există informaţii suficiente cu privire la utilizarea concomitentă a infliximab cu alte terapii biologice utilizate pentru a trata aceleaşi afecţiuni ca infliximab. Utilizarea concomitentă de infliximab cu aceste medicamente biologice nu este recomandată datorită posibilităţii unui risc crescut de infecţie, precum şi de alte interacţiuni farmacologice potenţiale. Trecerea de la o terapie biologică DMARD la alta Se recomandă prudenţă, iar pacienţii trebuie să fie monitorizaţi în continuare în cazul trecerii de la o terapie biologică la alta, deoarece suprapunerea activităţii biologice poate creşte şi mai mult riscul de reacţii adverse, inclusiv infecţie. Vaccinări Dacă este posibil, este recomandat ca pacienţii să fie aduşi la zi cu toate vaccinările în concordanță cu ghidurile actuale privind vaccinarea, înainte de începerea tratamentului cu Remsima. Pacienții tratați cu infliximab pot primi vaccinările curente, cu excepția vaccinurilor cu virus viu (vezi pct. 4.5 și 4.6). Într-un subgrup de 90 pacienți adulți cu poliartrită reumatoidă din studiul ASPIRE, o proporție similară a pacienților din fiecare grup de tratament (metotrexat plus: placebo [n = 17], 3 mg/kg [n = 27] sau 6 mg/kg infliximab [n = 46]) a determinat o creștere efectivă de două ori a titrurilor unui vaccin pneumococic polivalent, indicând faptul că infliximab nu a interferat cu răspunsurile imune umorale independente de celule T. Cu toate acestea, studiile din literatura publicată în diverse indicații (de exemplu, poliartrita reumatoidă, psoriazis, boala Crohn) sugerează că vaccinurile inactivate efectuate în timpul tratamentului cu terapii anti-TNF, inclusiv infliximab, pot determina un răspuns imun mai scăzut decât la pacienții care nu primesc tratament anti-TNF. Vaccinuri cu germeni vii/agenți infecțioși terapeutici La pacienţii care primesc tratament anti-TNF sunt disponibile date limitate privind răspunsul imunologic la vaccinarea cu vaccinuri cu germeni vii sau referitoare la transmiterea secundară a infecţiilor după administrarea vaccinurilor cu germeni vii. Utilizarea de vaccinuri cu germeni vii poate duce la infecții clinice, inclusiv infecții diseminate. Administrarea concomitentă de vaccinuri cu germeni vii împreună cu infliximab nu este recomandată. Expunerea sugarului in utero La sugarii expuși in utero la infliximab, a fost raportat decesul din cauza infecției diseminate cu bacilul Calmette Guérin (BCG) în urma administrării vaccinului BCG după naștere. Se recomandă o perioadă de așteptare de douăsprezece luni după naștere înaintea administrării vaccinurilor cu germeni vii la sugarii expuși in utero la infliximab. Dacă nivelurile serice de infliximab la sugar sunt nedetectabile sau administrarea infliximab a fost limitată la primul trimestru de sarcină, administrarea unui vaccin cu germeni vii poate fi luată în considerare la un moment anterior, dacă beneficiul clinic pentru fiecare sugar în parte este evident (vezi pct. 4.6). Expunerea sugarului prin intermediul laptelui matern Nu este recomandată administrarea unui vaccin cu germeni vii la un sugar alăptat, în timp ce mamei i se administrează infliximab, cu excepția cazului în care nivelurile serice de infliximab sunt nedetectabile la sugar (vezi pct. 4.6). 11 Agenți infecțioși terapeutici Utilizarea altor agenți infecțioși terapeutici cum ar fi bacteriile vii atenuate (de exemplu instilații BCG în vezica urinară pentru tratamentul cancerului) ar putea duce la infecții clinice, inclusiv infecții diseminate. Nu se recomandă administrarea concomitentă de agenți infecțioși terapeutici împreună cu infliximab. Procese autoimune Deficienţa relativă a TNFα determinată de terapia cu anti-TNF poate avea drept consecinţă iniţierea unui proces autoimun. Dacă un pacient prezintă simptome sugestive de sindrom lupoid după tratamentul cu infliximab şi prezintă anticorpi anti-ADN dublu catenar, nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab (vezi pct. 4.8). Evenimente neurologice Administrarea de medicamente blocante ale TNF, inclusiv infliximab, s-a asociat cu cazuri de debut sau agravare a simptomelor clinice şi/sau parametrilor radiologici ai tulburărilor de demielinizare ale sistemului nervos central, incluzând scleroză multiplă şi afecţiuni caracterizate prin demielinizare periferice, inclusiv sindromul Guillain-Barré. La pacienţii cu afecţiuni caracterizate prin demielinizare preexistente sau care au debutat recent, înainte de a începe tratamentul cu anti-TNF, trebuie luate în considerare cu atenţie beneficiile şi riscurile asociate tratamentului cu infliximab. Dacă apar aceste tulburări, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu infliximab. Afecţiuni maligne şi tulburări limfoproliferative În fazele controlate ale studiilor clinice cu medicamente blocante ale TNFα, s-au observat mai multe cazuri de afecţiuni maligne, inclusiv limfom, la pacienţii care utilizau un blocant TNF comparativ cu pacienţii din grupul de control. Pe parcursul studiilor clinice cu infliximab, efectuate pentru toate indicaţiile aprobate, incidenţa limfomului la pacienţii trataţi cu infliximab a fost mai mare decât cea preconizată în cadrul populaţiei generale, dar apariţia acestuia a fost rară. În perioada de după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de leucemie la pacienţi trataţi cu antagonişti ai TNF. Există un risc de fond crescut de apariţie a limfomului şi leucemiei la pacienţii cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie veche, intens activă, ceea ce complică estimarea riscului. Într-un studiu clinic explorator care a evaluat utilizarea infliximab la pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) moderată până la severă, s-au raportat mai multe cazuri de afecţiuni maligne la pacienţii trataţi cu infliximab comparativ cu pacienţii din grupul de control. Toţi pacienţii au fumat mult. Decizia de tratare a pacienţilor cu risc crescut de apariţie a afecţiunilor maligne datorită fumatului în exces, trebuie luată cu precauţie. Pe baza datelor disponibile până în prezent, nu poate fi exclus riscul de apariţie a limfoamelor sau a altor afecţiuni maligne la pacienţii trataţi cu blocante ale TNFα (vezi pct. 4.8). Decizia de tratare cu blocante ale TNF a pacienţilor cu antecedente de afecţiuni maligne sau de continuare a tratamentului la pacienţii la care apare o afecţiune malignă, trebuie luată cu precauţie. De asemenea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu psoriazis care au urmat tratament imunosupresor intensiv în antecedente sau tratament PUVA prelungit. Afecţiuni maligne, unele letale, au fost raportate la copii, adolescenţi şi adulţi tineri (cu vârsta sub 22 de ani) trataţi cu medicamente blocante ale TNF (iniţierea tratamentului la o vârstă ≤ de 18 ani), inclusiv infliximab, în perioada de după punerea pe piaţă. Aproximativ jumătate din aceste cazuri au fost limfoame. Alte cazuri au fost reprezentate de diverse afecţiuni maligne, inclusiv unele rare asociate de regulă cu imunosupresia. Riscul apariţiei afecţiunilor maligne la pacienţii trataţi cu medicamente blocante ale TNF nu poate fi exclus. 12 După punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT) la pacienţi care au primit medicamente blocante ale TNF, inclusiv infliximab. Acest tip rar de limfom cu celule T are o evoluţie foarte agresivă şi conduce, de obicei, la deces. Aproape tuturor pacienţilor li s-a administrat tratament cu AZA sau 6-MP concomitent cu sau imediat înainte de tratamentul cu antagoniști TNF. Majoritatea cazurilor care au implicat infliximab au apărut la pacienţi cu boală Crohn sau colită ulcerativă şi cele mai multe au fost raportate la adolescenţi şi adulţi tineri, bărbaţi. Riscul potenţial al asocierii de AZA sau 6-MP şi infliximab trebuie evaluat cu atenţie. Riscul de apariţie a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacienţii aflaţi în tratament cu infliximab nu poate fi exclus (vezi pct. 4.8). Melanomul si carcinomul cu celule Merkel au fost raportate la pacienţii trataţi cu blocante ale TNF, inclusiv infliximab (vezi pct. 4.8). Examinarea periodică a tegumentelor este recomandată în special la pacienţii cu factori de risc pentru neoplazii cutanate. Într-un studiu populațional de cohortă, retrospectiv care a utilizat date din registrele naționale de sănătate ale Suediei a fost descoperită o creștere a incidenței cancerului cervical la femeile cu poliartrită reumatoidă tratate cu infliximab, comparativ cu pacientele netratate cu medicamente biologice sau cu populația generală, inclusiv cele cu vârsta de peste 60 ani. Screening-ul periodic trebuie să continue la femeile tratate cu infliximab, inclusiv la cele cu vârsta peste 60 ani. Toţi pacienţii cu colită ulcerativă cu risc crescut de displazie sau carcinom de colon (de exemplu pacienţi cu colită ulcerativă de durată sau colangită sclerozantă primară) sau care au antecedente de displazie sau carcinom de colon, trebuie investigaţi pentru evidenţierea eventualei displazii, la intervale regulate înainte de tratament sau pe durata bolii. Această evaluare trebuie să includă colonoscopie şi biopsie, în funcţie de recomandările locale. Datele existente nu indică faptul că tratamentul cu infliximab influenţează riscul de apariţie a displaziei sau cancerului de colon. Deoarece nu s-a stabilit posibilitatea de existenţă a unui risc crescut de apariţie a cancerului la pacienţii cu displazie nou diagnosticată trataţi cu infliximab, trebuie evaluate cu atenţie riscurile şi beneficiile tratamentului continuu pentru fiecare pacient în parte de către medic. Insuficienţă cardiacă Infliximab trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară (clasa I/II NYHA). Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, iar tratamentul cu infliximab nu trebuie continuat la pacienţii care prezintă simptome noi sau agravarea insuficienţei cardiace (vezi pct. 4.3 şi 4.8). Reacţii hematologice La pacienţii ce primeau blocante ale TNF, inclusiv infliximab, au existat raportări de pancitopenie, leucopenie, neutropenie şi trombocitopenie. Toţi pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite asistenţă medicală dacă prezintă semne şi simptome sugestive pentru discrazie sanguină (de exemplu febră persistentă, echimoze, sângerări, paloare). La pacienţii cu tulburări hematologice semnificative, confirmate, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu infliximab. Alte precauţii Trebuie avut în vedere timpul de înjumătăţire lung al infliximabului dacă se planifică efectuarea unei intervenţii chirurgicale. Dacă această intervenţie este necesară la un pacient aflat în tratament cu infliximab, acesta trebuie monitorizat cu atenţie în ceea ce priveşte apariţia complicațiilor infecţioase și neinfecțioase şi trebuie luate măsurile adecvate (vezi pct. 4.8). Lipsa de răspuns terapeutic în cazul bolii Crohn poate indica prezenţa stricturilor fibroase fixe care pot necesita tratament chirurgical. Nu există dovezi care să sugereze că infliximabul agravează sau determină apariţia stricturilor fibroase. 13 Grupe speciale de pacienţi Vârstnici În cazul pacienţilor trataţi cu infliximab, incidenţa infecţiilor grave a fost mai mare la pacienţii cu vârsta egală sau mai mare de 65 de ani faţă de cei cu vârsta sub 65 de ani. Câţiva dintre aceşti pacienţi au decedat. Când se tratează pacienţi vârstnici, trebuie acordată o atenţie specială riscului de infecţie (vezi pct. 4.8). Copii şi adolescenţi Infecţii În studiile clinice, infecţiile au fost raportate într-o proporţie mai mare la copii şi adolescenţi comparativ cu pacienţii adulţi (vezi pct. 4.8). Vaccinări Este recomandat, dacă este posibil, la copii şi adolescenţi să se administreze toate vaccinurile folosite în schema locală de vaccinare, înainte de începerea tratamentului cu infliximab. Pacienții copii și adolescenți tratați cu infliximab pot primi vaccinările curente, cu excepția vaccinurilor cu virus viu (vezi pct. 4.5 și 4.6) Afecţiuni maligne şi tulburări limfoproliferative Afecţiuni maligne, unele letale, au fost raportate la copii, adolescenţi şi adulţi tineri (cu vârsta sub 22 de ani) trataţi cu medicamente blocante ale TNF (iniţierea tratamentului la o vârstă ≤ 18 ani), incluzând infliximab, în perioada de după punerea pe piaţă. Aproximativ jumătate din cazuri au fost limfoame. Alte cazuri au fost reprezentate de o varietate de afecţiuni maligne diferite, inclusiv unele afecţiuni maligne rare asociate de obicei cu imunosupresia. Riscul apariţiei afecţiunilor maligne la copii şi adolescenţi trataţi cu medicamente blocante ale TNF nu poate fi exclus. După punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT) la pacienţi trataţi cu medicamente blocante ale TNF, incluzând infliximab. Acest tip rar de limfom cu celule T are o evoluţie foarte agresivă şi conduce, de obicei, la deces. Aproape tuturor pacienţilor li s-a administrat tratament cu AZA sau 6-MP concomitent cu sau imediat înainte de tratamentul cu antagoniști TNF. Majoritatea cazurilor care au implicat infliximab au apărut la pacienţi cu boală Crohn sau colită ulcerativă şi cele mai multe au fost raportate la adolescenţi sau adulţi tineri, bărbaţi. Riscul potenţial al asocierii de AZA sau 6-MP şi infliximab trebuie evaluat cu atenţie. Riscul de apariţie a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu infliximab nu poate fi exclus (vezi pct. 4.8). Conținut de sodiu Remsima conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză, adică practic „nu conţine sodiu”. Cu toate acestea, Remsima este diluat în soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu (vezi pct. 6.6). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică şi boală Crohn, există indicii conform cărora utilizarea concomitentă a metotrexatului şi a altor imunomodulatoare determină diminuarea formării de anticorpi la infliximab şi creşterea concentraţiilor plasmatice de infliximab. Cu toate acestea, rezultatele sunt incerte datorită deficienţelor metodelor utilizate pentru analizele serice ale infliximabului şi ale anticorpilor la infliximab. Corticosteroizii nu par să afecteze farmacocinetica infliximabului într-o măsură relevantă din punct de vedere clinic. 14 Nu se recomandă asocierea infliximab cu alte terapii biologice utilizate pentru a trata aceleaşi afecţiuni ca infliximab, cum ar fi anakinra şi abatacept (vezi pct. 4.4). Se recomandă ca vaccinurile cu virusuri vii să nu se administreze concomitent cu infliximab. De asemenea, se recomandă ca vaccinurile cu germeni vii să nu fie administrate la sugari după expunerea in utero la infliximab, pentru 12 luni după naștere. Dacă nivelurile serice de infliximab la sugar sunt nedetectabile sau administrarea infliximab a fost limitată la primul trimestru de sarcină, administrarea unui vaccin cu germeni vii poate fi luată în considerare la un moment anterior, dacă beneficiul clinic pentru fiecare sugar în parte este evident (vezi pct. 4.4). Nu este recomandată administrarea unui vaccin cu germeni vii la un sugar alăptat, în timp ce mamei i se administrează infliximab, cu excepția cazului în care nivelurile serice de infliximab sunt nedetectabile la sugar (vezi pct. 4.4 și 4.6). Nu se recomandă administrarea concomitentă de agenți infecțioși terapeutici împreună cu infliximab (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să ia în considerare folosire unei metode contraceptive adecvate pentru a preveni apariţia sarcinii şi să continue folosirea acesteia timp de cel puţin 6 luni după ultimul tratament cu infliximab. Sarcina Numărul moderat de cazuri de sarcină cu expunere la infliximab, incluzând aproximativ 1100 cu expunere pe parcursul primului trimestru de sarcină, care au dus la nașteri vii, şi a căror evoluţie a fost cunoscută, a fost obţinut prospectiv nu a indicat o creștere a ratei malformațiilor la nou-născut. În baza unui studiu observațional desfășurat în Europa de nord, a fost observat un risc crescut (RP, IÎ 95%; valoarea p) pentru cezariană (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), naștere prematură (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024), dimensiuni reduse comparativ cu vârsta gestaţională (2,79, 1,54-5,04; p = 0,0007) și greutate scăzută la naștere (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) la femeile expuse la infliximab în timpul sarcinii (cu sau fără imunomodulatori/corticosteroizi, 270 sarcini), comparativ cu femeile expuse la imunomodulatori și/sau doar corticosteroizi (6460 sarcini). Contribuția potențială a expunerii la infliximab și/sau severitatea bolii subiacente în aceste rezultate rămâne neclară. Datorită inhibării TNFα, administrarea de infliximab în timpul sarcinii ar putea afecta răspunsurile imune normale la nou-născut. Într-un studiu de toxicitate asupra dezvoltării, efectuat la şoareci prin utilizarea unui anticorp analog care inhibă selectiv activitatea funcţională a TNFα la animal, nu s-au obţinut date privind toxicitatea maternă, embriotoxicitatea sau teratogenitatea infliximabului (vezi pct. 5.3). Experienţa clinică disponibilă este limitată Infliximab trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă este absolut necesar. Infliximab traversează placenta, fiind detectat în serul sugarilor până la 12 luni după naștere. În urma expunerii in utero la, a infliximab sugarii pot avea un risc crescut pentru infecţii inclusiv infecție diseminată gravă care poate avea evoluție letală. Administrarea vaccinurilor cu germeni vii (de 6 exemplu, vaccinul BCG) la sugarii expuși la infliximab in utero nu este recomandată timp de 12 luni după naștere (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Dacă nivelurile serice de infliximab la sugar sunt nedetectabile sau administrarea infliximab a fost limitată la primul trimestru de sarcină, administrarea unui vaccin cu germeni vii poate fi luată în considerare la un moment anterior, dacă beneficiul clinic 15 pentru fiecare sugar în parte este evident. De asemenea, au fost raportate cazuri de agranulocitoză (vezi pct. 4.8). Alăptarea Datele limitate din literatura publicată indică faptul că niveluri scăzute de infliximab au fost detectate în laptele matern în concentrații de până la 5% din nivelul seric matern. De asemenea, infliximab a fost detectat în serul sugarului după expunerea la infliximab prin intermediul laptelui matern. În timp ce expunerea sistemică a unui sugar alăptat este de așteptat să fie scăzută deoarece infliximab este în mare parte degradat în tractul gastro-intestinal, nu este recomandată administrarea vaccinurilor cu germeni vii la un sugar alăptat atunci când mamei i se administrează infliximab, cu excepția cazului în care nivelurile serice de infliximab sunt nedetectabile la sugar. Infliximab poate fi luat în considerare pentru utilizare în timpul alăptării. Fertilitatea Există date preclinice insuficiente care să permită formularea unor concluzii privind efectele infliximabului asupra fertilităţii şi a funcţiei generale de reproducere (vezi pct. 5.3) 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Remsima poate avea o influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. După administrarea infliximab poate să apară ameţeală (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă În studiile clinice, infecţiile căilor respiratorii superioare au fost raportate ca cele mai frecvente reacţii adverse la medicament (RAM), apărând la 25,3% dintre pacienţii trataţi cu infliximab comparativ cu 16,5% dintre pacienţii de control. Cele mai grave RAM asociate cu administrarea de medicamente blocante ale TNF care au fost raportate pentru infliximab includ reactivarea VHB, ICC (insuficienţă cardiacă congestivă), infecţii grave (incluzând sepsis, infecţii oportuniste şi TBC), boala serului (reacţie de hipersensibilitate cu debut întârziat), reacţii hematologice, lupus eritematos sistemic/sindrom asemănător lupusului, afecţiuni caracterizate prin demielinizare, reacţii hepatobiliare, limfom, LHSCT, leucemie, carcinom cu celule Merkel, melanom, boli maligne la copii și adolescenți, sarcoidoză/reacție asemănătoare sarcoidozei, abces intestinal sau perianal (în boala Crohn), şi reacţii grave la perfuzie (vezi pct. 4.4). Rezumatul sub formă de tabel al reacţiilor adverse In tabelul 1 sunt enumerate RAM pe baza experienţei din studiile clinice, cât şi reacţiile adverse, unele cu rezultate letale, raportate ca urmare a experienţei după punerea pe piaţă. În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de frecvenţa de apariţie, utilizând următoarea clasificare: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabel 1 Reacţii adverse în studiile clinice şi din raportările de după punerea pe piaţă Infecţii şi infestări Foarte frecvente: Frecvente: Infecţii virale (de exemplu gripă, infecţie cu virus herpetic, infecție COVID-19*). Infecţie bacteriană (de exemplu sepsis, celulită, abces). 16 Mai puţin frecvente: Rare: Cu frecvență necunoscută Tuberculoză, infecţie fungică (de exemplu candidoză, onicomicoză). Meningită, infecţii cu germeni oportunişti (cum ar fi infecţii fungice invazive, [pneumocistoză, histoplasmoză, aspergiloză, coccidioidomicoză, criptococoză, blastomicoză], infecţii bacteriene [cu micobacterii atipice, listerioza, salmoneloza] şi infecţii virale [cu citomegalovirus], infecţii parazitare, reactivarea hepatitei B. Suprainfecție la vaccinare (după expunerea in utero la infliximab) ** Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Rare: Cu frecvenţă necunoscută: Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Tulburări metabolice şi de nutriţie Limfom, limfom non-Hodgkin, boală Hodgkin, leucemie, melanom, cancer cervical. Limfom hepatosplenic cu celule T (în special la pacienţi adolescenţi şi bărbați tineri cu boală Crohn şi colită ulcerativă), carcinom cu celule Merkel, Sarcom Kaposi.. Neutropenie, leucopenie, anemie, limfadenopatie. Trombocitopenie, limfopenie, limfocitoză. Agranulocitoză (inclusiv la copiii expuși in utero la infliximab), purpură trombocitopenică trombotică, pancitopenie, anemie hemolitică, purpură trombocitopenică idiopatică. Simptome alergice respiratorii. Reacţii anafilactice, sindrom de tip lupus, boala serului sau reacţii asemănătoare bolii serului. Şoc anafilactic, vasculită, reacţie de tip sarcoidoză. Mai puţin frecvente: Dislipidemie. Tulburări psihice Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Cu frecvenţă necunoscută: Tulburări oculare Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Cu frecvenţă necunoscută: Depresie, insomnie. Amnezie, agitaţie, confuzie, somnolenţă, nervozitate. Apatie. Cefalee. Vertij, ameţeli, hipoestezie, parestezie. Convulsii, neuropatie. Mielită transversă, afecţiuni caracterizate prin demielinizare ale sistemului nervos central (afecţiune asemănătoare sclerozei multiple şi nevrită optică), afecţiuni caracterizate prin demielinizare periferice (cum este Sindromul Guillain- Barré, polineuropatia cronică inflamatorie de demielinizare şi neuropatia motorie multifocală). Accidente vasculare cerebrale în asociere temporală strânsă cu administrarea în perfuzie Conjunctivită. Keratită, edem periorbital, orjelet. Endoftalmită. Pierderea temporară a vederii în timpul perfuziei sau în interval de 2 ore de la perfuzie. 17 Tulburări cardiace Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Cu frecvenţă necunoscută: Tulburări vasculare Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Tahicardie, palpitaţii. Insuficienţă cardiacă (debut sau agravare), aritmie, sincopă, bradicardie. Cianoză, efuziune pericardică. Ischemie miocardică/infarct miocardic Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, echimoze, bufeuri, înroşirea tegumentelor. Ischemie periferică, tromboflebită, hematom. Insuficienţă circulatorie, peteşii, vasospasm. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări hepatobiliare Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Cu frecvenţă necunoscută: Infecţii ale căilor respiratorii superioare, sinuzită. Infecţii ale căilor respiratorii inferioare (de exemplu bronşită, pneumonie), dispnee, epistaxis. Edem pulmonar, bronhospasm, pleurezie, hidrotorax. Boală pulmonară interstiţială (inclusiv boală pulmonară interstiţială rapid progresivă, fibroză pulmonară şi pneumonie). Dureri abdominale, greaţă. Hemoragie gastrointestinală, diaree, dispepsie, reflux gastroesofagian, constipaţie. Perforaţie intestinală, stenoză intestinală, diverticulită, pancreatită, cheilită. Funcţie hepatică anormală, valori crescute ale transaminazelor hepatice. Hepatită, afectare hepatocelulară, colecistită. Hepatită autoimună, icter. Insuficienţă hepatică. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Cu frecvenţă necunoscută: Debut sau agravarea psoriazisului incluzând psoriazis pustular (în principal palmar şi plantar), urticarie, erupţii tranzitorii cutanate, prurit, hiperhidroză, xerodermie, dermatită micotică, eczemă, alopecie. Erupţie buloasă, seboree, acnee rozacee, papilomatoză cutanată, hiperkeratoză, pigmentare anormală a pielii. Necroliză toxică epidermică, sindrom Stevens-Johnson, eritem multiform, furunculoză, dermatoză buloasă cu IgA liniară (LABD), pustuloză exantematoasă generalizată acută (PEGA), reacții lichenoide. Agravarea simptomelor de dermatomiozită. Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: Artralgii, mialgii, dureri dorsale. Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente: Mai puţin frecvente: Infecţii ale tractului urinar. Pielonefrită. Tulburări ale aparatului genital şi sânului Mai puţin frecvente: Vaginită. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare 18 Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente: Rare Reacţii legate de perfuzie, durere. Dureri în piept, oboseală, febră, reacţii la locul de injectare, frisoane, edem. Tulburări de cicatrizare. Leziuni granulomatoase. Autoanticorpi prezenţi, creștere a greutăţii corporale1. Modificări ale complementului seric. Leziuni, intoxicații și complicații procedurale Cu frecvenţă necunoscută: Complicație post-procedurală (inclusiv complicații infecțioase și neinfecțioase) * infecția COVID-19 a fost determinată în timpul tratamentului cu Remsina administrat SC ** inclusiv tuberculoză bovină (infecție BCG diseminată), vezi pct. 4.4 1 În luna 12 a perioadei controlate pentru studiile clinice desfășurate la adulți pentru toate indicațiile, creșterea mediană a greutății corporale a fost de 3,50 kg pentru subiecții cărora li s-a administrat infliximab comparativ cu 3,00 kg pentru subiecții la care s-a administrat placebo. Creșterea mediană a greutății corporale pentru indicațiile de boală inflamatorie intestinală a fost de 4,14 kg pentru subiecții cărora li s-a administrat infliximab comparativ cu 3,00 kg pentru subiecții la care s-a administrat placebo, iar creșterea mediană a greutății corporale pentru indicațiile reumatologice a fost de 3,40 kg pentru subiecții cărora li s-a administrat infliximab comparativ cu 3,00 kg pentru subiecții la care s-a administrat placebo. Descrierea reacţiilor adverse la medicament selectate Reacţii legate de perfuzie În studiile clinice, reacţia legată de perfuzie a fost definită ca fiind orice reacţie adversă care apare în timpul unei perfuzii sau în decurs de 1 oră după administrarea perfuziei. În studiile clinice de fază III, 18% dintre pacienţii cărora li s-a administrat infliximab, comparativ cu 5% dintre pacienţii trataţi cu placebo, au prezentat o reacţie adversă legată de perfuzie. În general, o proporţie mai mare dintre pacienţii la care s-a administrat infliximab în monoterapie au prezentat o reacţie adversă legată de perfuzie comparativ cu pacienţii la care s-a administrat infliximab în asociere cu imunomodulatoare. Aproximativ 3% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor legate de perfuzie şi toţi pacienţii s-au recuperat cu sau fără tratament medical. Dintre pacienţii trataţi cu infliximab care au prezentat o reacţie adversă legată de perfuzie în timpul perioadei de inducţie, până la săptămâna 6, 27% au prezentat o reacţie adversă legată de perfuzie în timpul tratamentului de întreţinere, săptămâna 7 până la săptămâna 54. Dintre pacienţii care nu au prezentat o reacţie adversă legată de perfuzie în timpul tratamentului de inducţie, 9% au prezentat o reacţie adversă legată de perfuzie în timpul tratamentului de menţinere. Într-un studiu clinic cu pacienţi cu poliartrită reumatoidă (ASPIRE), perfuziile urmau să fie administrate în decurs de 2 ore pentru primele 3 perfuzii. Durata perfuziilor ulterioare putea fi scurtată la nu mai puţin de 40 minute la pacienţii care nu prezentau reacţii adverse legate de perfuzie. În acest studiu clinic, şaizeci şi şase la sută dintre pacienţi (686 din 1040) au primit cel puţin o perfuzie cu durată redusă de 90 minute sau mai puţin şi 44% dintre pacienţi (454 din 1040) au primit cel puţin o perfuzie cu durată redusă de 60 minute sau mai puţin. La pacienţii trataţi cu infliximab care au primit cel puţin o perfuzie cu durată redusă, reacţiile legate de perfuzie au apărut la 15% dintre pacienţi, iar reacţiile grave legate de perfuzie au apărut la 0,4% dintre pacienţi. Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu boală Crohn (SONIC), reacţiile adverse legate de perfuzie au apărut la 16,6% (27/63) dintre pacienţii la care s-a administrat infliximab în monoterapie, la 5% (9/179) dintre pacienţii la care s-a administrat infliximab în asociere cu AZA, şi la 5,6% (9/161) dintre pacienţii la care s-a administrat AZA în monoterapie. O reacţie adversă gravă la perfuzie (< 1%) a apărut la un pacient la care s-a administrat infliximab în monoterapie. Conform experienţei dobândite după punerea pe piaţă a medicamentului, apariţia de cazuri de reacţii de tip anafilactic, incluzând edem laringian/faringian, bronhospasm sever şi convulsii, au fost asociate 19 cu administrarea infliximab (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri de pierdere temporară a vederii în timpul perfuziei sau în decurs de 2 ore de la perfuzie. Au fost raportate evenimente (unele letale) de ischemie miocardică sau infarct miocardic și aritmii, unele dintre ele în asociere temporală strânsă cu administrarea în perfuzie a infliximab; de asemenea, au fost raportate accidente vasculare cerebrale în asociere temporală strânsă cu administrarea în perfuzie a infliximab. Reacţii legate de perfuzie ca urmare a readministrării infliximab A fost conceput un studiu clinic, la pacienţi cu psoriazis de intensitate moderată până la severă, pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei tratamentului de întreţinere pe termen lung, comparativ cu retratamentul cu un regim de inducţie cu infliximab (maxim 4 perfuzii la 0, 2, 6 şi 14 săptămâni) în urma episoadelor de acutizare a bolii. Pacienţii nu au primit niciun tratament imunosupresor concomitent. În grupul de retratament, 4% (8/219) dintre pacienţi au avut o reacţie adversă gravă legată de perfuzie, comparativ cu < 1% (1/222) dintre cei care urmau tratament de întreţinere. Majoritatea reacţiilor adverse grave legate de perfuzie au apărut în timpul celei de-a 2-a perfuzii în săptămâna 2. Intervalul de timp între ultima doză de întreţinere şi prima doză de re-inducţie a fost de 35-231 de zile. Simptomele au inclus, fără a fi limitate la, dispnee, urticarie, edem facial şi hipotensiune. În toate cazurile, tratamentul cu infliximab a fost întrerupt şi/sau iniţiat alt tratament cu rezoluţia completă a semnelor şi simptomelor. Hipersensibilitatea cu debut întârziat În studiile clinice, reacţiile de hipersensibilitate cu debut întârziat au fost mai puţin frecvente şi au apărut după intervale libere de administrare a infliximab de mai puţin de 1 an. În studiile privind psoriazisul, reacţiile de hipersensibilitate cu debut întârziat au apărut precoce în timpul tratamentului. Semnele şi simptomele au inclus mialgii şi/sau artralgii, febră şi/sau erupţii tranzitorii cutanate, iar unii pacienţi au prezentat prurit, edem facial, edem al mâinilor sau al buzelor, disfagie, urticarie, dureri în gât şi cefalee. Există date insuficiente privind incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate cu debut întârziat după intervale libere de administrare a infliximab de peste 1 an, dar datele limitate din studii clinice sugerează un risc crescut de apariţie a hipersensibilităţii cu debut întârziat, odată cu creşterea intervalului liber de administrare a infliximab (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic de 1 an cu perfuzii repetate administrate la pacienţii cu boală Crohn (studiul ACCENT I), incidenţa reacţiilor asemănătoare bolii serului a fost de 2,4%. Imunogenitate Pacienţii care au prezentat anticorpi la infliximab au fost mai predispuşi (aproximativ de 2 - 3 ori) la reacţii legate de perfuzie. Utilizarea concomitentă a imunosupresoarelor se pare că a scăzut frecvenţa reacţiilor legate de perfuzie. În studiile clinice în care s-au utilizat doze unice şi multiple de infliximab, variind între 1 şi 20 mg/kg, anticorpii la infliximab au fost detectaţi la 14% dintre pacienţi, cărora li s-a administrat orice tip de terapie imunosupresoare şi la 24% dintre pacienţi care nu au utilizat terapie imunosupresoare. Dintre pacienţii cu poliartrită reumatoidă la care s-au utilizat în schemele terapeutice recomandate doze repetate de metotrexat, 8% dintre pacienţi au dezvoltat anticorpi la infliximab. La pacienţii cu artrită psoriazică care au primit 5 mg/kg cu sau fără metotrexat, au apărut anticorpi în total la 15% dintre pacienţi (anticorpii au apărut la 4% dintre pacienţii care au primit metotrexat şi la 26% dintre pacienţii care nu au primit metotrexat la momentul iniţial). La pacienţii cu boală Crohn care au utilizat tratament de întreţinere, au apărut anticorpi la infliximab în total la 3,3% dintre pacienţii cărora li s-au administrat imunosupresoare şi la 13,3% dintre pacienţii cărora nu li s-au administrat imunosupresoare. Incidenţa apariţiei anticorpilor a fost de 2 – 3 ori mai mare la pacienţii care au fost trataţi episodic. Datorită metodologiei limitate, o dozare negativă nu poate exclude prezenţa anticorpilor la infliximab. La unii pacienţi care au prezentat titruri crescute de anticorpi la infliximab s-a evidenţiat o eficacitate scăzută. La pacienţii cu psoriazis, trataţi cu infliximab ca tratament de 20 întreţinere în absenţa tratamentului imunomodulator concomitent, aproximativ 28% au dezvoltat anticorpi la infliximab (vezi pct. 4.4: ,,Reacţii legate de perfuzie şi hipersensibilitatea”). Infecţii La pacienţii care au primit infliximab s-au observat tuberculoză, infecţii bacteriene, inclusiv sepsis şi pneumonie, infecţii fungice invazive, virale şi alte infecţii cu germeni oportunişti. Unele dintre acestea au evoluat cu deces: cel mai frecvent s-au raportat infecţiile oportuniste cu o rată a mortalităţii de > 5% incluzând pneumocistoza, candidoza, listerioza şi aspergiloza (vezi pct. 4.4). În studiile clinice, 36% dintre pacienţii trataţi cu infliximab au fost trataţi pentru infecţii, comparativ cu 25% dintre cei trataţi cu placebo. În studiile clinice pentru poliartrită reumatoidă, incidenţa infecţiilor grave, inclusiv pneumonie, a fost mai mare la pacienţii trataţi cu infliximab în asociere cu metotrexat comparativ cu cei trataţi cu metotrexat în monoterapie, în special în doze de 6 mg/kg sau mai mari (vezi pct.4.4). Infecţiile reprezintă cea mai frecventă reacţie adversă gravă semnalată în raportările spontane de după punerea pe piaţă a medicamentului. În unele cazuri au evoluat cu deces. Aproape 50% dintre decesele raportate au fost asociate cu infecţii. Au fost raportate cazuri de tuberculoză, uneori letală, incluzând tuberculoză miliară şi tuberculoză cu localizare extrapulmonară (vezi pct. 4.4). Tulburări limfoproliferative şi maligne În studiile clinice cu infliximab în care au fost trataţi 5780 pacienţi, reprezentând 5494 pacient-ani, au fost detectate 5 cazuri de limfom şi 26 cazuri de afecţiuni maligne non-limfom, comparativ cu absenţa apariţiei vreunui limfom şi a unui caz de afecţiune malignă non-limfom în rândul celor 1600 pacienţi trataţi cu placebo, reprezentând 941 pacient-ani. În studiile clinice cu infliximab de urmărire pe termen lung până la 5 ani reprezentând 6234 pacient-ani (3210 pacienţi), au fost raportate 5 cazuri de limfom şi 38 cazuri de afecţiuni maligne non-limfom. Cazuri de afecţiuni maligne, incluzând limfomul, au fost de asemenea raportate în perioada după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic explorator care a inclus pacienţi cu BPOC moderată până la severă, care erau fumători sau fuseseră, 157 pacienţi adulţi au fost trataţi cu infliximab în doze similare cu cele utilizate în poliartrita reumatoidă şi boala Crohn. Nouă dintre aceşti pacienţi au dezvoltat afecţiuni maligne incluzând un caz de limfom. Durata mediană de urmărire a fost de 0,8 ani (incidenţă 5,7% [IÎ 95%, 2,65% - 10,6%]). Dintre 77 de pacienţi din grupul de control s-a raportat un caz de malignitate (durata mediană de urmărire a fost de 0,8 ani; incidenţă 1,3% [IÎ 95%, 0,03% - 7,0%]). Majoritatea acestor afecţiuni maligne s-au dezvoltat la nivelul plămânului, capului şi gâtului. Într-un studiu populațional de cohortă, retrospectiv a fost descoperită o creștere a incidenței cancerului cervical la femeile cu poliartrită reumatoidă tratate cu infliximab, comparativ cu pacientele netratate cu medicamente biologice sau cu populația generală, inclusiv cele cu vârsta de peste 60 ani (vezi pct. 4.4). În plus, după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienţi tratați cu infliximab, majoritatea cazurilor apărând în cazul bolii Crohn şi a colitei ulcerative și cei mai mulți pacienţi fiind adolescenţi sau adulţi tineri, bărbaţi (vezi pct. 4.4). 21 Insuficienţă cardiacă Într-un studiu de fază II care a avut drept scop evaluarea administrării infliximab în caz de ICC, s-a observat o incidenţă crescută a mortalităţii datorate agravării insuficienţei cardiace, la pacienţii trataţi cu infliximab, în special la cei trataţi cu doza mai crescută de 10 mg/kg (adică de 2 ori doza maximă admisă). În acest studiu, 150 pacienţi cu ICC clasele III-IV NYHA (fracţie de ejecţie a ventriculului stâng ≤ 35%) au fost trataţi cu 3 perfuzii cu infliximab 5 mg/kg, 10 mg/kg sau placebo, timp de 6 săptămâni. La 38 săptămâni, 9 dintre cei 101 pacienţi trataţi cu infliximab (2 cu 5 mg/kg şi 7 cu 10 mg/kg) au decedat, comparativ cu un deces înregistrat printre cei 49 pacienţi trataţi cu placebo. La pacienţii care utilizează infliximab, au existat după punerea pe piaţă raportări de agravare a insuficienţei cardiace, cu sau fără identificarea unor factori precipitanţi. De asemenea, au existat după punerea pe piaţă raportări de apariţie a insuficienţei cardiace, inclusiv insuficienţă cardiacă la pacienţii fără boli cardiovasculare preexistente cunoscute. Unii dintre aceşti pacienţi aveau vârsta sub 50 de ani. Evenimente hepatobiliare În studiile clinice s-au observat creşteri uşoare până la moderate ale valorilor ALT şi AST la pacienţii care au utilizat infliximab, fără progresie la boală hepatică severă. Au fost observate creşteri ale ALT ≥ 5 x limita superioară a valorilor normale (LSN) (vezi Tabelul 2). Când infliximab a fost utilizat în monoterapie şi când a fost utilizat în asociere cu alte imunosupresoare, s-au observat creşteri ale aminotransferazelor (ALT mai frecvent decât AST), într-o proporţie mai mare la pacienţii care au utilizat infliximab comparativ cu grupul de control. Majoritatea valorilor anormale ale aminotransferazelor au fost tranzitorii; cu toate acestea, un număr mic de pacienţi au prezentat valori crescute timp îndelungat. În general, pacienţii care au prezentat creşteri ale ALT şi AST au fost asimptomatici, iar aceste valori anormale au scăzut sau au dispărut la oprirea sau continuarea tratamentului cu infliximab sau la modificarea terapiilor concomitente. În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate rar cazuri de icter şi hepatită, unele cu caracter de hepatită autoimună, la pacienţi care au utilizat infliximab (vezi pct. 4.4). Tabelul 2 Proporţia pacienţilor care au prezentat o activitate crescută a ALT în cadrul studiilor clinice Perioada mediană de urmărire (săptămâni)4 Numărul pacienţilor3 ≥ 3 x LSN Indicaţie ≥ 5 x LSN placeb o infliximab placebo inflixima b placeb o inflixima b placebo inflixima b 375 1087 58,1 58,3 3,2% 3,9% 0,8% 0,9% 324 1034 53,7 54,0 2,2% 4,9% 0,0% 1,5% N/A 139 N/A 53,0 N/A 4,4% N/A 1,5% 242 482 30,1 30,8 1,2% 2,5% 0,4% 0,6% N/A 60 N/A 49,4 N/A 6,7% N/A 1,7% 76 275 24,1 101,9 0,0% 9,5% 0,0% 3,6% Polirtrita reumatoidă1 Boala Crohn2 Boala Crohn la copii Colita ulcerativă Colita ulcerativă la copii şi adolescenţi Spondilita anchilozant ă 22 Numărul pacienţilor3 Indicaţie Perioada mediană de urmărire (săptămâni)4 ≥ 3 x LSN ≥ 5 x LSN placeb o infliximab placebo inflixima b placeb o inflixima b placebo inflixima b 98 191 Artrita psoriazică Placa psoriazică 1 Pacienţii din grupul cu placebo au primit metotrexat, în timp ce pacienţii din grupul cu infliximab au primit atât infliximab, 7,7% 6,8% 0,0% 0,4% 3,4% 0,0% 0,0% 2,1% 1175 50,1 39,1 18,1 16,1 281 cât şi metotrexat. 2 Pacienţii din grupul cu placebo din cele 2 studii de Fază III cu boală Crohn, ACCENT I şi ACCENT II, au primit o doză iniţială de 5 mg/kg de infliximab la iniţierea studiului şi apoi au primit placebo în perioada de menţinere. Pacienţii care au fost alocaţi grupului cu placebo în perioada de menţinere şi care au fost ulterior trecuţi pe infliximab sunt incluşi în grupul cu infliximab, în ceea ce priveşte analiza ALT. În studiul clinic SONIC, de fază IIIb, efectuat la pacienţi cu boală Crohn, pacienţilor din grupul cu placebo li s-a administrat AZA 2,5 mg/kg/zi reprezentând control activ asociat la perfuziile placebo care imitau infliximab. 3 Numărul pacienţilor evaluaţi pentru ALT. 4 Perioada mediană de urmărire se bazează pe pacienţii trataţi. Anticorpi antinucleari (ANA)/Anticorpi anti-ADN dublu catenar (ADNdc) Aproximativ jumătate dintre pacienţii trataţi cu infliximab în studiile clinice, cu valoare ANA negativă la momentul iniţial, au atins o valoare ANA pozitivă în timpul studiului, comparativ cu aproximativ o cincime dintre pacienţii trataţi cu placebo. Anticorpii anti-ADNdc au fost nou detectaţi la aproximativ 17% dintre pacienţii trataţi cu infliximab, comparativ cu 0% dintre pacienţi trataţi cu placebo. La ultima evaluare, pentru 57% pacienţi trataţi cu infliximab valoarea anti-ADNdc a rămas pozitivă. Raportările privind apariţia lupusului sau sindroamelor asemănătoare lupusului au fost, totuşi, mai puţin frecvente (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Pacienţi cu artrită reumatoidă juvenilă Infliximab a fost evaluat într-un studiu clinic cu 120 pacienţi (cu vârsta cuprinsă între 4 şi 17 ani) cu artrită reumatoidă juvenilă activă în pofida tratamentului cu metotrexat. Pacienţii au primit 3 sau 6 mg/kg de infliximab sub forma unui tratament de inducţie cu 3 doze (în săptămânile 0, 2, 6 sau, respectiv, în săptămânile 14, 16, 20) urmat de tratament de întreţinere o dată la 8 săptămâni, în asociere cu metotrexat. Reacţii legate de perfuzie Reacţiile legate de perfuzie au apărut la 35% dintre pacienţii cu artrita reumatoidă juvenilă care au primit 3 mg/kg comparativ cu 17,5% dintre pacienţii care au primit 6 mg/kg. În grupul cu infliximab 3 mg/kg, 4 pacienţi din 60 au prezentat o reacţie gravă legată de perfuzie şi 3 pacienţi au raportat o posibilă reacţie anafilactică (2 dintre aceştia erau dintre cei cu reacţii grave legate de perfuzie). În grupul cu 6 mg/kg, 2 pacienţi din 57 au prezentat o reacţie gravă legată de perfuzie, dintre care unul a avut o posibilă reacţie anafilactică (vezi pct. 4.4). Imunogenitate Au apărut anticorpi la infliximab la 38% dintre pacienţii care au primit 3 mg/kg comparativ cu 12% dintre pacienţii care au primit 6 mg/kg. Titrul de anticorpi a fost semnificativ mai mare în cazul grupului cu 3 mg/kg comparativ cu cel cu 6 mg/kg. Infecţii Infecţiile au apărut la 68% (41/60) dintre copiii care au primit 3 mg/kg timp de 52 săptămâni, la 65% (37/57) dintre copiii care au primit infliximab 6 mg/kg timp de 38 săptămâni şi la 47% (28/60) dintre copiii care au primit placebo timp de 14 săptămâni (vezi pct. 4.4). 23 Copii şi adolescenţi cu boală Crohn Următoarele reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţă mai mare în rândul copiilor şi adolescenţilor cu boală Crohn incluşi în studiul REACH (vezi pct. 5.1), decât în cel al adulţilor cu boală Crohn: anemie (10,7%), melenă (9,7%), leucopenie (8,7%), înroşirea tegumentelor cu senzaţie de căldură locală (8,7%), infecţii virale (7,8%), neutropenie (6,8%), infecţii bacteriene (5,8%) şi reacţii alergice la nivelul tractului respirator (5,8%). Suplimentar, au fost raportate fracturi osoase (6,8%) dar nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate. Alte considerente speciale sunt discutate mai jos. Reacţii legate de perfuzie În cadrul studiului REACH, 17,5% dintre pacienţii împărţiţi aleatoriu au prezentat 1 sau mai multe reacţii la perfuzie. Nu au existat reacţii grave la perfuzie, iar 2 subiecţi din studiul REACH au prezentat reacţii anafilactice uşoare. Imunogenitate Anticorpii la infliximab au fost depistaţi în 3 cazuri (2,9%) la copii şi adolescenţi. Infecţii În studiul REACH, infecţiile au fost raportate la 56,3% dintre subiecţii care au primit tratament cu infliximab. Infecţiile au fost raportate mai frecvent în rândul subiecţilor care primeau tratamentul o dată la 8 săptămâni, comparativ cu cei care primeau tratamentul o dată la 12 săptămâni (73,6%, respectiv 38,0%), în timp ce infecţiile grave au fost raportate la 3 pacienţi care primeau tratamentul de întreţinere o dată la 8 săptămâni şi la 4 pacienţi care primeau tratamentul o dată la 12 săptămâni. Cele mai frecvente infecţii raportate au fost infecţiile căilor respiratorii superioare şi faringitele, în timp ce infecţia gravă raportată cel mai frecvent a fost abcesul. Au fost raportate trei cazuri de pneumonie (dintre care unul grav) şi două cazuri de herpes zoster (ambele non-grave). Copii şi adolescenţi cu colită ulcerativă La nivel global, reacţiile adverse raportate în timpul studiilor clinice efectuate la copiii şi adolescenţii cu colită ulcerativă (C0168T72) şi la adulţii cu colită ulcerativă (ACT 1 şi ACT 2) au fost în general în concordanţă. În C0168T72, reacţiile adverse cele mai frecvente au fost infecţia căilor respiratorii superioare, faringita, durerea abdominală, febra şi cefaleea. Cea mai frecventă reacţie adversă a fost agravarea colitei ulcerative, a cărei incidenţă a fost mai mare la pacienţii la care se administra schema o dată la 12 săptămâni comparativ cu cei la care se administra tratament o dată la 8 săptămâni. Reacţii legate de perfuzie La nivel global, 8 (13,3%) dintre cei 60 de pacienţi trataţi au prezentat una sau mai multe reacţii legate de perfuzie, cu 4 din 22 (18,2%) în grupul de tratament de întreţinere la fiecare 8 săptămâni şi 3 din 23 (13,0%) în grupul de tratament de întreţinere la fiecare 12 săptămâni. Nu au fost raportate reacţii grave legate de perfuzie. Toate reacţiile legate de perfuzie au fost uşoare până la moderate în intensitate. Imunogenitatea A fost detectată prezenţa anticorpilor la infliximab la 4 (7,7%) pacienţi până la săptămâna 54. Infecţii Infecţiile au fost raportate la 31 (51,7%) din 60 de pacienţi trataţi în C0168T72 şi 22 (36,7%) au necesitat tratament antibiotic oral sau parenteral. Procentul de pacienţi cu infecţii în studiul C0168T72 a fost similar cu cel din studiul efectuat la copii şi adolescenţi cu boală Crohn (REACH), dar mai mare decât procentul din studiile efectuate la adulţi cu colită ulcerativă (ACT 1 şi ACT 2). Incidenţa globală a infecţiilor în C0168T72 a fost 13/22 (59%) în grupul cu tratament de întreţinere la fiecare 8 săptămâni şi 14/23 (60,9%) în grupul cu tratament de întreţinere la fiecare 12 săptămâni. Infecţia căilor respiratorii superioare (7/60 [12%]) şi faringita (5/60 [8%]) au fost cele mai frecvente infecţii ale sistemului respirator raportate. Infecţii grave au fost raportate la 12% (7/60) din toţi pacienţii trataţi. 24 În acest studiu au fost mai mulţi pacienţi din grupa de vârstă cuprinsă între 12 şi 17 ani faţă de grupa de vârstă cuprinsă între 6 şi 11 ani (45/60 [75,0%]) faţă de 15/60[25,0%]). În timp ce numărul de pacienţi din fiecare subgrup este prea mic pentru a obţine concluzii definitive privind efectul vârstei asupra evenimentelor legate de siguranţă, a existat un procent mai mare al pacienţilor cu reacţii adverse grave şi cu întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse la grupul de vârstă mai mică faţă de grupul de vârstă mai mare. În timp ce procentul de pacienţi cu infecţii a fost, de asemenea, mai mare în grupul de vârstă mai mică, pentru infecţiile grave, procentul a fost similar la cele două grupuri de vârstă. Procentele globale ale reacţiilor adverse şi ale reacţiilor legate de perfuzie sunt similare între grupele de vârstă cuprinse între 6 şi 11 ani şi 12 şi 17 ani. Experienţa după punerea pe piaţă Reacţiile adverse spontane grave apărute după punerea pe piaţă a infliximab la copii şi adolescenţi, au inclus afecţiuni maligne printre care limfoamele cu celule T hepatosplenice, anomalii tranzitorii ale enzimelor hepatice, sindroame asemănătoare lupusului şi autoanticorpi pozitivi (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Alte grupe speciale de pacienţi Vârstnici În studiile clinice pentru poliartrită reumatoidă, incidenţa infecţiilor grave a fost mai mare la pacienţii trataţi cu infliximab asociat cu metotrexat şi care aveau vârstă mai mare sau egală cu 65 de ani (11,3%) comparativ cu toţi cei cu vârsta sub 65 de ani (4,6%). În cazul pacienţilor trataţi cu metotrexat în monoterapie, incidenţa infecţiilor grave a fost de 5,2% la pacienţii cu vârstă egală sau mai mare de 65 de ani comparativ cu 2,7% la pacienţii cu vârstă sub 65 de ani (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj. S-au administrat doze unice de până la 20 mg/kg, fără a se constata efecte toxice. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α), codul ATC: L04AB02. Remsima este un medicament biosimilar. Informaţii detaliate sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. Mecanism de acţiune Infliximab este un anticorp monoclonal chimeric uman-murinic, care se leagă cu o afinitate mare de formele solubile şi de cele transmembranare ale TNFα, dar nu şi de limfotoxina α (TNFβ). 25 Efecte farmacodinamice Infliximabul inhibă activitatea funcţională a TNFα într-o mare varietate de teste biologice in vitro. Infliximab a prevenit boala la şoarecii transgenici care prezintă poliartrită, ca o consecinţă a exprimării TNFα uman constituţional, iar când a fost administrat după debutul bolii, a permis vindecarea articulaţiilor erodate. In vivo, infliximab formează rapid complexe stabile cu TNFα uman, proces care merge paralel cu pierderea bioactivităţii TNFα. În articulaţiile pacienţilor cu poliartrită reumatoidă, s-au observat concentraţii mari de TNFα care s-au corelat cu o activitate crescută a bolii. În poliartrita reumatoidă, tratamentul cu infliximab a redus infiltrarea celulelor inflamatorii în zonele inflamate ale articulaţiei, precum şi expresia moleculelor care mediază adeziunea celulară, chemotactismul şi degradarea tisulară. După tratamentul cu infliximab, pacienţii au prezentat niveluri plasmatice scăzute de interleukină 6 (IL-6) şi de proteină C reactivă (PCR), precum şi concentraţii crescute ale hemoglobinei la pacienţii cu poliartrită reumatoidă având concentraţii plasmatice scăzute de hemoglobină, în comparaţie cu valorile iniţiale. Limfocitele din sângele periferic nu au prezentat o scădere numerică semnificativă sau a răspunsurilor proliferative la stimularea mitogenă in vitro, comparativ cu celulele pacienţilor netrataţi. La pacienţii cu psoriazis trataţi cu infliximab s-a obţinut scăderea inflamaţiei epidermale şi normalizarea diferenţierii keratinocitelor la nivelul plăcii psoriazice. În artrita psoriazică, tratamentul pe termen scurt cu infliximab a redus numărul celulelor T şi al vaselor de sânge în sinovială şi pielea psoriazică. Evaluarea histologică a biopsiilor de colon, obţinute înainte şi la 4 săptămâni de la administrarea de infliximab, a evidenţiat o diminuare substanţială a TNFα detectabil. Tratamentul cu infliximab administrat pacienţilor cu boală Crohn a fost, de asemenea, asociat cu o reducere substanţială a markerului seric de inflamaţie, PCR, care în mod obişnuit este crescut. Numărul total de leucocite a fost foarte puţin afectat la pacienţii trataţi cu infliximab, cu toate acestea, modificările de la nivelul limfocitelor, monocitelor şi neutrofilelor au reflectat treceri spre valorile normale. Celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) ale pacienţilor trataţi cu infliximab au evidenţiat un răspuns proliferativ la stimuli nediminuat, comparativ cu pacienţii netrataţi; după tratamentul cu infliximab nu s-a observat nicio modificare substanţială în sinteza de citokine de către PBMC stimulate. Analiza celulelor laminei propria din celulele mononucleare, obţinute prin biopsie de la nivelul mucoasei intestinale, a arătat că tratamentul cu infliximab a determinat o scădere a numărului de celule capabile să exprime TNFα şi interferon γ. Studii histologice suplimentare au demonstrat că tratamentul cu infliximab diminuează infiltrarea celulelor inflamatorii în zonele afectate ale intestinului, precum şi prezenţa markerilor inflamaţiei la acest nivel. Examinarea endoscopică a mucoasei intestinale a evidenţiat vindecarea mucoasei la pacienţii trataţi cu infliximab. Eficacitate şi siguranţă clinică Poliartrită reumatoidă la adulţi Eficacitatea infliximabului a fost evaluată în două studii clinice pivot, multicentrice, randomizate, în regim dublu-orb: ATTRACT şi ASPIRE. În ambele studii a fost permisă utilizarea concomitentă a unor doze stabile de acid folic, corticosteroizi orali (≤ 10 mg/zi) şi/sau a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Obiectivele primare au fost reducerea semnelor şi a simptomelor, în conformitate cu criteriile Colegiului American de Reumatologie (ACR20 pentru ATTRACT, reper ACR-N pentru ASPIRE), prevenirea leziunilor structurale articulare precum şi îmbunătăţirea funcţiei fizice. O reducere a semnelor şi a simptomelor a fost definită ca fiind cel puţin o ameliorare cu 20% (ACR20) atât a numărului articulaţiilor dureroase, cât şi a numărului articulaţiilor tumefiate şi a cel puţin 3 dintre următoarele 5 criterii: (1) estimarea globală a evaluatorului, (2) evaluarea generală a pacientului, (3) evaluarea funcţionalităţii/invalidităţii, (4) scala vizuală analogă a durerii şi (5) valorile vitezei de sedimentare a hematiilor sau ale proteinei C reactive. ACR-N utilizează aceleaşi criterii ca şi ACR20, calculate prin considerarea celui mai mic procent de îmbunătăţire în numărătoarea articulaţiilor tumefiate, a celor dureroase şi media celor 5 componente rămase ale răspunsului ACR. Leziunile 26 structurale articulare (prezenţa eroziunilor şi a îngustării spaţiului articular) atât la nivelul mâinii, cât şi al piciorului au fost măsurate prin evaluarea faţă de valoarea iniţială a scorului total Sharp modificat de van der Heijde (0–440). Chestionarul de Evaluare a Sănătăţii (HAQ; scala 0–3) a fost utilizat pentru a măsura în timp modificarea medie faţă de valoarea iniţială a scorului funcţiei fizice. Studiul ATTRACT a evaluat răspunsurile la 30, 54 şi 102 săptămâni, obţinute într-un studiu controlat cu placebo, la 428 pacienţi care prezentau poliartrită reumatoidă activă, deşi utilizaseră tratament cu metotrexat. Aproximativ 50% dintre pacienţi au aparţinut Clasei funcţionale III. Pacienţii au utilizat placebo, infliximab 3 mg/kg sau 10 mg/kg în săptămânile 0, 2 şi 6, iar apoi la fiecare 4 sau 8 săptămâni. Tuturor pacienţilor li s-au administrat doze stabile de metotrexat (în medie 15 mg/săptămână), timp de 6 luni înainte de includerea în studiu, doze care s-au păstrat constante pe toată durata studiului. Rezultatele din săptămâna 54 (ACR20, scorul total Sharp modificat de van der Heijde şi HAQ) sunt prezentate în Tabelul 3. Grade înalte de răspuns clinic (ACR50 şi ACR70) au fost observate la toate grupurile tratate cu infliximab la 30 şi 54 săptămâni, comparativ cu grupul tratat cu metotrexat în monoterapie. Reducerea ratei de progresie a leziunilor structurale articulare (eroziuni şi îngustarea spaţiului articular) a fost observată în săptămâna 54 la toate grupurile de pacienţi trataţi cu infliximab (Tabelul 3). Efectele observate în săptămâna 54 s-au menţinut pe perioada a 102 săptămâni. Datorită unui număr de retrageri din studiu, magnitudinea diferenţelor de efect între grupurile tratate cu infliximab şi monoterapie cu metotrexat, nu poate fi evaluată. Tabel 3 Efecte asupra ACR20, Leziunilor Structurale Articulare şi Funcţiei Fizice la săptămâna 54, ATTRACT Controla 3 mg/kg q 8 săpt. 3 mg/kg q 4 săpt. 10 mg/kg q 8 săpt. 10 mg/kg q 4 săpt. Întreg grupul cu infliximabb infliximabb 15/88 (17%) 36/86 (42%) 41/86 (48%) 51/87 (59%) 48/81 (59%) 176/340 (52%) Pacienţii cu răspuns ACR20/ Pacienţii evaluaţi (%) Scor totald (scor Sharp-modificat de van der Heijde) Modificare faţă de valoarea iniţială (Medie ± DSc) Mediana (Interval de intercvartilic) 0,5 (-1,5; 3,0) 7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 4,0 (0,5; 9,7) 1,6 ± 8,5 0,1 (-2,5; 3,0) 0,2 ± 3,6 -0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9 0,5 (-1,5; 2,0) -0,5 (-3,0; 1,5) 0,0 (-1,8; 2,0) 27 infliximabb Controla 3 mg/kg q 8 săpt. 3 mg/kg q 4 săpt. 10 mg/kg q 8 săpt. 10 mg/kg q 4 săpt. Întreg grupul cu infliximabb 13/64 (20%) 34/71 (48%) 35/71 (49%) 37/77 (48%) 44/66 (67%) 150/285 (53%) 87 86 85 87 81 339 0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,4 Pacienţi fără deteriorare/pacienţi evaluaţi (%)c Modificare HAQ faţă de valoarea iniţială în timpe (pacienţi evaluaţi) Medie ± DSc a control = Toţi pacienţii prezentau AR activă deşi se aflau în tratament cu doze stabile de metotrexat timp de 6 luni înainte de înrolare, doze care au rămas stabile pe întreaga perioadă a studiului. A fost permisă administrarea concomitentă a unor doze stabile de corticosteroizi orali (≤ 10 mg/zi) şi/sau AINS, precum şi suplimentarea cu acid folic. toate dozele de infliximab administrate în asociere cu metotrexat şi acid folic dintre care unele cu corticosteroizi şi/sau AINS b c p < 0,001, pentru fiecare grup de tratament cu infliximab comparativ cu grupul de control d valori mai înalte au indicat leziuni articulare mai mari. e HAQ = Health Assessment Questionnaire; valori mai înalte au indicat grad de invaliditate mai scăzut. Studiul ASPIRE a evaluat răspunsurile la 54 săptămâni la 1004 pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu metotrexat (durata bolii ≤ 3 ani, mediana 0,6 ani) cu poliartrită reumatoidă activă precoce (numărul mediu de articulaţii tumefiate şi dureroase de 19 şi respectiv, 31). Toţi pacienţii au utilizat metotrexat (optimizat la 20 mg/săptămână până la săptămâna 8) şi fie placebo, fie infliximab 3 mg/kg sau 6 mg/kg în săptămânile 0, 2 şi 6 şi apoi la fiecare 8 săptămâni. Rezultatele din săptămâna 54 sunt prezentate în Tabelul 4. După 54 săptămâni de tratament, dozele de infliximab + metotrexat au arătat o ameliorare semnificativ mai mare statistic a semnelor şi simptomelor comparativ cu metotrexatul în monoterapie, măsurate prin proporţia de pacienţi care au prezentat răspuns ACR20, 50 şi 70. În studiul ASPIRE, peste 90% din pacienţi au avut cel puţin două radiografii evaluabile. Scăderea ratei progresiei afectării structurale a fost observată în săptămânile 30 şi 54 la grupurile cu infliximab + metotrexat comparativ cu metotrexatul în monoterapie. Tabel 4 Efecte asupra ACRn, Leziunilor Structurale Articulare şi Funcţiei Fizice la săptămâna 54, ASPIRE Placebo + MTX 3 mg/kg 6 mg/kg Asociere Infliximab + MTX 282 722 363 359 37,3 ± 52,8 24,8 ± 59,7 42,0 ± 47,3 Subiecţi randomizaţi Procent de ameliorare ACR Media ± DSa Modificare faţă de valoarea iniţială a scorului total Sharpb modificat de van der Heijde Medie ± DSa 3,70 ± 9,61 0,43 Mediană Ameliorare faţă de valoarea iniţială a HAQ medie în timp de la săptămâna 30 până la săptămâna 54c Medie ± DSd 0,84 ± 0,65 0,68 ± 0,63 a p < 0,001, pentru fiecare grup de tratament cu infliximab comparativ cu grupul de control. b valori mai înalte au indicat leziuni articulare mai mari. c HAQ = Health Assessment Questionnaire; valori mai înalte au indicat grad de invaliditate mai scăzut. d p = 0,030 şi < 0,001 pentru grupurile de tratament cu 3 mg/kg şi respectiv, 6 mg/kg comparativ cu placebo + MTX. 0,51 ± 5,55 0,00 0,42 ± 5,82 0,00 0,46 ± 5,68 0,00 0,88 ± 0,65 0,80 ± 0,65 39,6 ± 50,1 28 Datele care susţin creşterea treptată a dozei în poliartrita reumatoidă provin din studiile ATTRACT, ASPIRE şi START. START a fost un studiu randomizat, multicentric, dublu-orb, cu 3 grupuri, cu grup paralel, pentru evaluarea siguranţei. Într-unul dintre grupurile studiului (grupul 2, n = 329), la pacienţii cu un răspuns inadecvat s-a permis creşterea treptată a dozei cu câte 1,5 mg/kg, de la 3 până la 9 mg/kg. Majoritatea acestor pacienţi (67%) nu au necesitat nicio creştere a dozei. Dintre pacienţii care au necesitat o creştere a dozei, la 80% s-a obţinut răspuns clinic şi majoritatea acestor pacienţi (64%) au necesitat numai o ajustare de 1,5 mg/kg. Boala Crohn la adulţi Tratamentul de inducţie în boala Crohn activă moderată până la severă Eficacitatea tratamentului cu o singură doză de infliximab a fost evaluată la 108 pacienţi cu boală Crohn activă, (Indicele de Activitate a Bolii Crohn (CDAI) ≥ 220 ≤ 400) într-un studiu doză-răspuns, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo. Dintre aceşti 108 pacienţi, 27 au fost trataţi cu doza recomandată de 5 mg infliximab/kg. Toţi pacienţii au prezentat anterior un răspuns inadecvat la terapia convenţională. A fost permisă utilizarea concomitentă a unor medicamente convenţionale în doze stabile, 92% dintre pacienţi continuând să utilizeze aceste terapii. Obiectivul final primar a fost proporţia pacienţilor care au prezentat un răspuns clinic, definit ca o scădere a CDAI cu ≥ 70 puncte faţă de valoarea iniţială, în cursul evaluării efectuate după 4 săptămâni, fără o creştere a utilizării medicamentelor sau a intervenţiilor chirurgicale pentru boala Crohn. Pacienţii care au răspuns în săptămâna a 4-a au fost urmăriţi până în săptămâna a 12-a. Obiectivele finale secundare ale studiului au inclus proporţia de pacienţi în remisiune clinică în săptămâna a 4-a (CDAI < 150) şi răspunsul clinic în timp. În săptămâna a 4-a, după administrarea unei doze unice, 22/27 (81%) dintre pacienţii trataţi cu infliximab 5 mg/kg au prezentat un răspuns clinic, faţă de 4/25 (16%) dintre pacienţii trataţi cu placebo (p < 0,001). De asemenea, în săptămâna a 4-a, 13/27 (48%) dintre pacienţii trataţi cu infliximab au obţinut o remisiune clinică (CDAI < 150) faţă de 1/25 (4%) dintre pacienţii trataţi cu placebo. Răspunsul a apărut în decurs de două săptămâni şi a fost maxim la 4 săptămâni. În cursul ultimei observaţii efectuate la 12 săptămâni, 13/27 (48%) dintre pacienţii trataţi cu infliximab continuau să răspundă la tratament. Tratamentul de întreţinere în boala Crohn activă moderată până la severă la adulţi Eficacitatea perfuziilor repetate cu infliximab a fost studiată într-un studiu clinic cu durata de 1 an (ACCENT I). Un număr de 573 pacienţi cu boală Crohn activă moderată până la severă (CDAI ≥ 220 ≤ 400) au primit o singură perfuzie de 5 mg/kg în săptămâna 0. 178 dintre cei 580 de pacienţi incluşi în studiu (30,7%) au avut boală Crohn severă (scorul CDAI > 300 şi corticosteroid şi/sau imunosupresor concomitent) au corespuns populaţiei precizată în indicaţii (vezi pct. 4.1). În săptămâna 2, toţi pacienţii au fost evaluaţi în privinţa răspunsului clinic şi au fost repartizaţi aleatoriu într-unul din cele 3 grupuri de tratament; un grup de tratament de întreţinere cu placebo, un grup de tratament de întreţinere cu 5 mg/kg şi un grup de tratament de întreţinere cu 10 mg/kg. Toate cele 3 grupuri au primit perfuzii repetate în săptămânile 2, 6 şi apoi la fiecare 8 săptămâni. Dintre cei 573 de pacienţi randomizaţi, la 335 (58%) s-a înregistrat răspuns clinic până în săptămâna 2. Aceşti pacienţi au fost clasificaţi ca pacienţi care au răspuns la tratament până în săptămâna 2 şi au fost incluşi în analiza primară (vezi Tabel 5). Dintre pacienţii clasificaţi ca nerăspunzând la tratament până în săptămâna 2, la 32% (26/81) din grupul de întreţinere cu placebo şi la 42% (68/163) din grupul cu infliximab, s-a înregistrat răspuns clinic până în săptămâna 6. Nu a existat nicio diferenţă între grupuri, în ceea ce priveşte numărul de pacienţi care au răspuns tardiv la tratament după acest moment. Obiectivele finale co-primare au fost procentul de pacienţi în remisiune clinică (CDAI < 150) la săptămâna 30 şi intervalul de timp până la pierderea răspunsului la săptămâna 54. Scăderea treptată a dozei de corticosteroizi a fost permisă după săptămâna 6. 29 Tabel 5 Efectele asupra ratei de răspuns şi remisiune, datele din studiul ACCENT I (pacienţi care au răspuns la tratament până în săptămâna 2) Întreţinere Placebo ACCENT I (pacienţi care au răspuns la tratament până în săptămâna 2) % de pacienţi Întreţinere Infliximab 5 mg/kg (n = 113) (valoare p) 38 de săptămâni (0,002) Întreţinere Infliximab 10 mg/kg (n = 112) (valoare p) > 54 de săptămâni (< 0,001) (n = 110) 19 săptămâni Durata de timp mediană până la dispariţia răspunsului până la finalul săptămânii 54 Săptămâna 30 Răspuns clinica Remisiune clinică 27,3 20,9 Remisiune fără steroizi 10,7 (6/56) Săptămâna 54 Răspuns clinica Remisiune clinică 15,5 13,6 51,3 (< 0,001) 38,9 (0,003) 31,0 (18/58) (0,008) 59,1 (< 0,001) 45,5 (< 0,001) 36,8 (21/57) (0,001) 38,1 (< 0,001) 28,3 (0,007) 17,9 (10/56) (0,075) 47,7 (< 0,001) 38,4 (< 0,001) 28,6 (16/56) (0,002) Remisiune susţinută fără steroizib a Reducerea CDAI (Indicele de Activitate al Bolii Crohn) ≥ 25% şi ≥ 70 puncte. b CDAI<150 atât în săptămâna 30 şi 54 şi care nu au primit corticosteroizi în ultimele 3 luni anterioare 5,7 (3/53) săptămânii 54 dintre pacienţii care primeau corticoterapie la momentul iniţial. Începând cu săptămâna 14, pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care ulterior efectul benefic clinic a dispărut, li s-a permis să treacă la o doză de infliximab cu 5 mg/kg mai mare decât doza care le-a fost repartizată iniţial. Optzeci şi nouă de procente (50/56) dintre pacienţii la care s-a înregistrat dispariţia răspunsului clinic cu terapia de întreţinere cu infliximab 5 mg/kg după săptămâna 14, au răspuns la tratamentul cu infliximab 10 mg/kg. Ameliorări ale parametrilor calităţii vieţii, o reducere a spitalizărilor legate de boală şi o reducere a utilizării de corticosteroizi, au fost observate în grupurile cu infliximab ca tratament de întreţinere comparativ cu grupul care a primit placebo ca întreţinere, la săptămânile 30 şi 54. Tratamentul cu infliximab în asociere sau nu cu AZA a fost evaluat într-un studiu (SONIC), dublu-orb, randomizat, cu comparator activ, efectuat la 508 pacienţi adulţi cu boală Crohn moderată până la severă (CDAI ≥ 220 ≤ 450) care nu mai fuseseră trataţi anterior cu imunosupresoare sau cu medicamente biologice şi care aveau o durată mediană a bolii de 2,3 ani. La momentul iniţial, la 27,4% dintre pacienţi s-au administrat corticosteroizi sistemici, la 14,2% s-a administrat budesonidă, şi la 54,3% dintre pacienţi s-au administrat compuşi 5-ASA. Pacienţii au fost randomizaţi în grupuri la care s-a administrat AZA în monoterapie, infliximab în monoterapie, şi respectiv tratament cu infliximab în asociere cu AZA. Infliximab a fost administrat în doză de 5 mg/kg în săptămânile 0, 2, 6 şi apoi la fiecare 8 săptămâni. AZA a fost administrat în doză de 2,5 mg/kg zilnic. Obiectivul principal al studiului a fost remisiunea clinică fără tratament cu corticosteroizi la săptămâna 26, definit ca remisiunea clinică (CDAI<1 50) la pacienţii la care, pentru cel 30 puţin 3 săptămâni, nu s-a administrat corticosteroid sistemic oral (prednison sau echivalent) sau budesonidă în doze > 6 mg/zi. Pentru rezultate vezi Tabelul 6. Proporţia de pacienţi care prezentau vindecare la nivelul mucoasei în săptămâna 26 a fost semnificativ mai mare la grupul la care s-a administrat tratamentul asociat cu infliximab şi AZA (43,9%, p < 0,001) şi la grupul cu infliximab în monoterapie (30,1%, p = 0,023) comparativ cu grupul cu AZA în monoterapie (16,5%). Tabel 6 Proporţia de pacienţi care prezentau remisiune clinică fără tratament cu corticosteroizi la săptămâna 26, SONIC AZA în monoterapie Infliximab în monoterapie Tratament asociat Infliximab + AZA Săptămâna 26 Toţi pacienţii randomizaţi * valorile p reprezintă fiecare grup de tratament cu infliximab comparativ cu grupul cu AZA în monoterapie. 44,4% (75/169) (p = 0,006)* 30,0% (51/170) 56,8% (96/169) (p < 0,001)* Tendinţe similare în realizarea remisiunii clinice fără tratament cu corticosteroizi au fost observate la săptămâna 50. În plus, la tratamentul cu infliximab s-a observat îmbunătăţirea calităţii vieţii, măsurată cu IBDQ. Tratamentul de inducţie în boala Crohn activă fistulizată Eficacitatea a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la un număr de 94 pacienţi cu boală Crohn fistulizată care prezentau fistule de cel puţin 3 luni. Treizeci şi unu dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu infliximab 5 mg/kg. Aproximativ 93% dintre pacienţi primiseră anterior antibiotice sau tratament imunosupresor. A fost permisă utilizarea concomitentă a unor doze stabile de medicamente convenţionale şi 83% din pacienţi au continuat să primească cel puţin unul dintre aceste medicamente. Pacienţii au primit trei doze de placebo sau infliximab în săptămânile 0, 2 şi 6. Pacienţii au fost urmăriţi timp de până la 26 săptămâni. Obiectivul final principal a fost proporţia de pacienţi cu răspuns clinic, definit ca reducerea cu ≥ 50% faţă de valoarea iniţială, a numărului de fistule care drenau la o compresiune uşoară, în decursul a cel puţin două vizite consecutive (la distanţă de 4 săptămâni), fără creşterea utilizării medicamentelor sau o intervenţie chirurgicală pentru boala Crohn. Şaizeci şi opt la sută (21/31) dintre pacienţii trataţi cu 5 mg/kg infliximab au prezentat răspuns clinic, comparativ cu 26% (8/31) dintre pacienţii care au utilizat placebo (p = 0,002). În grupul de pacienţi trataţi cu infliximab, timpul median pentru apariţia răspunsului a fost de 2 săptămâni. Durata mediană a răspunsului a fost de 12 săptămâni. În plus, la 55% dintre pacienţii trataţi cu infliximab s-a produs închiderea tuturor fistulelor, în comparaţie cu 13% la cei care au utilizat placebo (p = 0,001). Tratamentul de întreţinere în boala Crohn activă fistulizată Eficacitatea perfuziilor repetate cu infliximab la pacienţii cu boală Crohn fistulizată a fost studiată într- un studiu clinic cu durata de 1 an (ACCENT II). Un total de 306 pacienţi au primit 3 doze de infliximab de 5 mg/kg în săptămânile 0, 2 şi 6. La momentul iniţial, 87% dintre pacienţi prezentau fistule perianale, 14% prezentau fistule abdominale, iar 9% prezentau fistule rectovaginale. Scorul CDAI median a fost 180. În săptămâna 14, 282 pacienţi au fost evaluaţi în ceea ce priveşte răspunsul clinic şi au fost randomizaţi pentru a primi fie placebo, fie 5 mg/kg infliximab la fiecare 8 săptămâni până în săptămâna 46. Pacienţii care au răspuns la tratament până în săptămâna 14 (195/282) au fost analizaţi în ceea ce priveşte obiectivul principal de evaluare, care a fost reprezentat de durata de timp de la randomizare până la dispariţia răspunsului (vezi Tabelul 7). Scăderea treptată a dozelor de corticosteroizi a fost permisă după săptămâna 6. 31 Tabelul 7 Efectele asupra ratei de răspuns, datele din studiul ACCENT II (pacienţii care au răspuns la tratament până în săptămâna 14) ACCENT II (pacienţii care au răspuns la tratament până în săptămâna 14) Întreţinere placebo (n = 99) Întreţinere infliximab (5 mg/kg) (n = 96) > 40 de săptămâni valoarea p 14 săptămâni Durata de timp mediană până la dispariţia răspunsului până la finalul săptămânii 54 Săptămâna 54 Răspunsul privind fistula (%)a Răspuns complet privind fistula (%)b a O reducere ≥ 50% faţă de momentul iniţial în ceea ce priveşte numărul de fistule care prezintă drenaj într-o perioadă 0,001 0,009 23,5 19,4 46,2 36,3 < 0,001 ≥ 4 săptămâni. b Absenţa oricărei fistule care prezintă drenaj. Începând cu săptămâna 22, pacienţii la care iniţial s-a înregistrat răspunsul la tratament, iar apoi nu au mai răspuns, au fost eligibili pentru trecerea la readministrarea tratamentului activ, o dată la 8 săptămâni, într-o doză cu 5 mg/kg mai mare decât doza care le-a fost repartizată iniţial. Dintre pacienţii din grupul cu infliximab 5 mg/kg care au trecut pe noua doză din cauza dispariţiei răspunsului privind fistula după săptămâna 22, 57% (12/21) au răspuns la readministrarea tratamentului cu infliximab 10 mg/kg la fiecare 8 săptămâni. Nu s-a observat nicio diferenţă semnificativă între placebo şi infliximab în ceea ce priveşte procentul pacienţilor la care s-au închis fistulele până la săptămâna 54 pentru simptome cum sunt proctalgia, abcesele şi infecţiile tractului urinar sau pentru numărul de fistule noi dezvoltate în timpul tratamentului. Tratamentul de întreţinere cu infliximab la fiecare 8 săptămâni a redus numărul de spitalizări în legătură cu afecţiunea şi intervenţiile chirurgicale comparativ cu placebo. Mai mult, s-a observat o scădere a utilizării de corticosteroizi şi o îmbunătăţire a calităţii vieţii. Colita ulcerativă la adulţi Siguranţa şi eficacitatea infliximab au fost stabilite în două studii randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo (ACT 1 şi ACT 2) la pacienţii adulţi cu colită ulcerativă moderată sau severă (scor Mayo 6 până la 12; subscor Endoscopic ≥ 2) cu răspuns inadecvat la terapia convenţională [corticosteroizi orali, aminosalicilaţi şi/sau imunomodulatoare (6-MP, AZA)]. Au fost permise doze stabile concomitente de aminosalicilaţi oral, corticosteroizi şi/sau imunomodulatoare. Pacienţii au fost randomizaţi în ambele studii pentru a primi fie placebo, fie 5 mg/kg infliximab, fie 10 mg/kg infliximab la săptămâna 0, 2, 6, 14 şi 22, şi în ACT 1 la săptămâna 30, 38 şi 46. Scăderea treptată a dozelor de corticosteroizi a fost permisă după săptămâna 8. 32 Tabel 8 Efectul asupra răspunsului clinic, remisiunii clinice şi vindecări ale mucoasei la săptămâna 8 şi 30. Date combinate din ACT 1 şi 2. Placebo 244 5 mg/kg 242 Subiecţi randomizaţi Procentul subiecţilor în răspunsul clinic şi răspunsul clinic susţinut Răspuns clinic la săptămâna 8a Răspuns clinic la săptămâna 30a Răspuns susţinut (răspuns clinic atât la săptămâna 8, cât şi la săptămâna 30)a 33,2% 27,9% 66,9% 49,6% 45,0% 19,3% Infliximab 10 mg/kg 242 65,3% 55,4% Asociere 484 66,1% 52,5% 49,6% 47,3% Procentul subiecţilor în remisiune clinică şi remisiune susţinută Remisiune clinică la săptămâna 8a Remisiune clinică la săptămâna 30a Remisiune susţinută (remisiune atât la săptămâna 8, cât şi la săptămâna 30)a 10,2% 13,1% 36,4% 29,8% 29,8% 36,4% 33,1% 33,1% 5,3% 19,0% 24,4% 21,7% Procentul subiecţilor cu vindecarea mucoasei Vindecarea mucoasei la săptămâna 8a Vindecarea mucoasei la săptămâna 30a 48,3% a p < 0,001, pentru fiecare grup tratat cu infliximab comparativ cu placebo. 32,4% 61,2% 27,5% 60,3% 52,9% 60,7% 50,6% Eficacitatea infliximab până la săptămâna 54 a fost stabilită în studiul ACT 1. La săptămâna 54, 44,9% dintre pacienţii din grupul de tratament asociat cu infliximab au avut răspuns clinic, faţă de 19,8% în grupul de tratament cu placebo (p < 0,001). Remisiunea clinică şi vindecarea mucoasei au apărut la o proporţie mai mare de pacienţi în grupul de tratament asociat cu infliximab faţă de grupul de tratament cu placebo la săptămâna 54 (34,6% faţă de 16,5%, p < 0,001 şi, respectiv, 46,1% faţă de 18,2%, p < 0,001). Proporţia de pacienţi cu răspuns susţinut şi remisiune susţinută la săptămâna 54 a fost mai mare în grupul de tratament asociat cu infliximab faţă de grupul de tratament cu placebo (37,9% faţă de 14,0%, p < 0,001 şi respectiv 20,2% faţă de 6,6%, p < 0,001). O proporţie mai mare de pacienţi din grupul de tratament asociat cu infliximab au putut să întrerupă tratamentul cu corticosteroizi şi să rămână în acelaşi timp în remisiune clinică, faţă de grupul de tratament cu placebo atât la săptămâna 30 (22,3% faţă de 7,2%, p < 0,001, date comasate din ACT 1 şi ACT 2) cât şi la săptămâna 54 (21,0% faţă de 8,9%, p = 0,022, date din ACT 1). Analiza comasată a datelor din studiile ACT 1 şi ACT 2 şi a extensiilor lor, analizate de la momentul iniţial, timp de 54 săptămâni, a demonstrat o reducere a spitalizărilor şi a intervenţiilor chirurgicale datorate colitei ulcerative, pe perioada tratamentului cu infliximab. Numărul spitalizărilor datorate colitei ulcerative a fost semnificativ mai scăzut în cadrul grupurilor de tratament cu infliximab în doze de 5 şi 10 mg/kg comparativ cu grupul care a primit placebo (numărul mediu de spitalizări per 100 subiect-ani; 21 şi 19 comparativ cu 40 în cadrul grupului cu placebo; p = 0,019 şi, respectiv p = 0,007). Numărul de intervenţii chirurgicale datorate colitei ulcerative a fost, de asemenea, mai scăzut în cadrul grupurilor de tratament cu infliximab în doze de 5 şi 10 mg/kg comparativ cu grupul care a primit placebo (numărul mediu de intervenţii chirurgicale per 100 subiect-ani; 22 şi 19 faţă de 34 în cadrul grupului cu placebo; p = 0,145 şi respectiv p = 0,022). 33 Proporţia subiecţilor care au suferit o colectomie în orice moment în intervalul de 54 săptămâni care au urmat primei perfuzii cu medicamentul de studiu, a fost colectată şi comasată din studiile ACT 1 şi ACT 2 şi din extensiile lor. Mai puţini subiecţi au suferit o colectomie în cadrul grupurilor cu infliximab în doze de 5 mg/kg (28/242 sau 11,6% [N.S.]) şi 10 mg/kg (18/242 sau 7,4% [ p = 0,011]), comparativ cu grupul care a primit placebo (36/244; 14,8%). Reducerea incidenţei colectomiei a fost examinată, de asemenea, şi într-un alt studiu randomizat, dublu-orb (C0168Y06) efectuat la pacienţi spitalizaţi (n = 45) cu colită ulcerativă activă moderată până la severă, care nu au răspuns la tratamentul intravenos cu corticosteroizi şi care aveau, prin urmare, un risc crescut de colectomie. Colectomiile au fost semnificativ mai puţine pe perioada celor 3 luni de administrare de perfuzii din studiu, în cazul pacienţilor care au primit o singură doză de 5 mg/kg infliximab, comparativ cu pacienţii care au primit placebo (29,2% faţă de 66,7%, p = 0,017). În studiile ACT 1 şi ACT 2, infliximab a ameliorat calitatea vieţii, confirmată prin ameliorarea semnificativă statistic atât a măsurii specifice a bolii, IBDQ, cât şi a ameliorării rezultatelor chestionarului scurt cu 36 puncte, SF-36. Spondilita anchilozantă la adulţi Eficacitatea şi siguranţa infliximab au fost evaluate în două studii multicentrice, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienţi cu spondilită anchilozantă activă (Indexul Bath de Activitate a Spondilitei Anchilozante [BASDAI] scor ≥ 4 şi durere spinală ≥ 4 pe o scală de la 1-10). În primul studiu (P01522), care a avut o fază de 3 luni, în regim dublu-orb, 70 pacienţi au primit fie 5 mg/kg infliximab, fie placebo în săptămânile 0, 2, 6 (35 pacienţi în fiecare grup). Din săptămâna 12, pacienţii din grupul cu placebo au fost trecuţi pe infliximab 5 mg/kg la intervale de 6 săptămâni până în săptămâna 54. După primul an de studiu, 53 pacienţi au continuat într-un studiu extensie în regim deschis, până în săptămâna 102. În al doilea studiu clinic (ASSERT), 279 pacienţi care au fost randomizaţi să primească fie placebo (grupul 1, n = 78), fie 5 mg/kg infliximab (grupul 2, n = 201) în săptămânile 0, 2 şi 6 şi la intervale de 6 săptămâni până în săptămâna 24. După aceea, toţi subiecţii au continuat cu infliximab la intervale de 6 săptămâni până în săptămâna 96. Grupul 1 a primit 5 mg/kg infliximab. În Grupul 2, începând cu perfuzia din săptămâna 36, pacienţii care au avut BASDAI ≥ 3, la 2 vizite consecutive, au primit 7,5 mg/kg infliximab la intervale de 6 săptămâni până în săptămâna 96. În ASSERT, îmbunătăţirea semnelor şi simptomelor a fost observată începând cu săptămâna 2. În săptămâna 24, numărul de pacienţi cu răspuns ASAS 20 a fost de 15/78 (19%) în grupul cu placebo şi 123/201 (61%) în grupul care a primit 5 mg/kg infliximab (p < 0,001). Au existat 95 de subiecţi din grupul 2 care au continuat cu 5 mg/kg la intervale de 6 săptămâni. În săptămâna 102 existau 80 de subiecţi care continuau tratamentul cu infliximab şi dintre aceştia, 71 (89%) au avut răspuns ASAS 20. În P01522, îmbunătăţirea semnelor şi simptomelor a fost observată începând din săptămâna 2. În săptămâna 12, numărul de pacienţi cu răspuns BASDAI 50 a fost de 3/35 (9%) în grupul cu placebo, şi de 20/35 (57%) în grupul care a primit 5 mg/kg infliximab (p < 0,01). Au existat 53 de subiecţi care au continuat cu 5 mg/kg la intervale de 6 săptămâni. În săptămâna 102 au existat 49 de subiecţi care continuau tratamentul cu infliximab şi dintre aceştia, 30 (61%) au avut răspuns BASDAI 50. În ambele studii, funcţia fizică şi calitatea vieţii măsurate prin BASFI şi scorul de componentă fizică a SF-36, s-au îmbunătăţit semnificativ. 34 Artrita psoriazică la adulţi Eficacitatea şi siguranţa au fost studiate în două studii multicentrice, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienţi cu artrită psoriazică activă. În primul studiu clinic (IMPACT), eficacitatea şi siguranţa infliximab au fost studiate la 104 pacienţi cu artrită psoriazică activă poliarticulară. În decursul celor 16 săptămâni ale fazei dublu-orb, pacienţii au utilizat fie 5 mg/kg infliximab, fie placebo în săptămânile 0, 2, 6 şi 14 (52 pacienţi în fiecare grup). Începând cu săptămâna 16, pacienţii din grupul cu placebo au fost trecuţi pe infliximab şi toţi pacienţii au utilizat în continuare 5 mg/kg infliximab la fiecare 8 săptămâni până în săptămâna 46. După primul an de studiu, 78 pacienţi au continuat într-un studiu extensie în regim deschis până la săptămâna 98. În al doilea studiu clinic (IMPACT 2), eficacitatea şi siguranţa infliximab au fost studiate la 200 pacienţi cu artrită psoriazică activă (≥ 5 articulaţii tumefiate şi ≥ 5 articulaţii dureroase). Patruzeci şi şase de procente din pacienţi au continuat tratamentul cu o doză stabilă de metotrexat (≤ 25 mg/săptămână). Pe durata fazei dublu-orb de 24 săptămâni pacienţii au primit fie 5 mg/kg infliximab, fie placebo la săptămânile 0, 2, 6, 14, şi 22 (100 pacienţi în fiecare grup). La săptămâna 16, 47 pacienţi la care s-a administrat placebo, cu ameliorare atât a articulaţiilor tumefiat,e cât şi a celor dureroase de < 10% faţă de momentul iniţial, au fost trecuţi pe inducţie cu infliximab (evadare timpurie). La săptămâna 24, toţi pacienţii trataţi cu placebo au fost trecuţi pe inducţie cu infliximab. Dozarea a continuat pentru toţi pacienţii până la săptămâna 46. Rezultatele cheie privind eficacitatea pentru studiile IMPACT şi IMPACT 2 sunt prezentate în tabelul 9 mai jos: Tabel 9 Efecte pe ACR şi PASI în studiile IMPACT şi IMPACT 2 Placebo (săptămâ na 16) IMPACT Infliximab (săptămâna 16) Placebo (săptămâna 24) IMPACT 2* Infliximab (săptămâna 24) Inflixima b (săptămâ na 98) N/Aa Inflixima b (săptămâ na 54) 100 52 52 100 100 0(0%) 52 5(10%) 100 16 (16%) 52 34 (65%) 78 48 (62%) Pacienţi randomizaţi Răspuns ACR (% pacienţi) N Răspuns*ACR 2 0 Răspuns*ACR 5 0 Răspuns*ACR 7 0 Răspuns PASI (% pacienţi)b N Răspuns** PASI 75 * analiza ITT unde subiecţii cu date incomplete au fost incluşi ca non-respondenţi. a Datele la săptămâna 98 pentru IMPACT includ pacienţii cu tratament încrucişat cu placebo asociat cu infliximab 83 50 (60%) 100 54 (54%) 87 1 (1%) 27 (27%) 27 (35%) 35 (45%) 15 (29%) 24 (46%) 41(41%) 2 (2%) 4 (4%) 0(0%) 82 40 (48,8 %) 100 53 (53%) 20 (20%) 33 (33%) care au intrat în studiul extensie în regim deschis. b Bazat pe pacienţii cu PASI > 2,5 la momentul iniţial pentru IMPACT, şi pacienţi cu > 3% BSA implicare a tegumentelor psoriazice la momentul iniţial în IMPACT 2. ** Răspunsul PASI 75 pentru IMPACT nu a fost inclus datorită N scăzut; p < 0,001 pentru infliximab comparativ cu placebo la săptămâna 24 pentru IMPACT 2. 35 În IMPACT şi IMPACT 2, răspunsurile clinice au fost observate precoce chiar în săptămâna 2 şi s-au menţinut până la săptămâna 98 şi, respectiv 54. Eficacitatea a fost demonstrată cu sau fără utilizarea concomitentă a metotrexatului. Scăderea parametrilor activităţii periferice caracteristice artritei psoriazice (cum sunt numărul de articulaţii tumefiate, numărul de articulaţii dureroase/sensibile, dactilită şi prezenţa entezopatiei) au fost observate la pacienţii trataţi cu infliximab. Modificările radiografice au fost evaluate în studiul IMPACT 2. Au fost colectate radiografii ale mâinilor şi picioarelor la momentul iniţial, la săptămâna 24 şi 54. Tratamentul cu infliximab a redus rata de progresie a afectării articulare periferice comparativ cu tratamentul cu placebo la evaluarea obiectivului final primar la săptămâna 24, măsurat prin modificarea faţă de momentul iniţial a scorului vdH-S modificat total (scorul mediu ± DS a fost de 0,82 ± 2,62 în grupul cu placebo comparativ cu -0,70 ± 2,53 în grupul cu infliximab; p < 0,001). În grupul cu infliximab, modificarea medie a scorului vdH-S modificat total a rămas sub 0 la momentul săptămâna 54. La pacienţii trataţi cu infliximab s-a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a stării fizice conform evaluării HAQ. În IMPACT 2 ameliorarea semnificativă a calităţii vieţii legată de sănătate a fost de asemenea demonstrată prin măsurători ale componentelor fizice şi mentale ale scorului SF-36. Psoriazis la adulţi Eficacitatea infliximabului a fost evaluată în două studii multicentrice randomizate, în regim dublu-orb: SPIRIT şi EXPRESS. În ambele studii pacienţii prezentau plăci psoriazice (Suprafaţa Corporală [BSA] ≥ 10% şi scor la Indexul Arii de Psoriazis şi Severitate ([PASI] ≥ 12). Obiectivul final primar în ambele studii l-a reprezentat procentul de pacienţi care au obţinut o ameliorare a PASI ≥ 75% în săptămâna 10 faţă de momentul iniţial. SPIRIT a evaluat eficacitatea terapiei de inducţie cu infliximab la 249 pacienţi cu plăci psoriazice care au utilizat anterior PUVA sau tratament sistemic. La pacienţi s-au efectuat perfuzii cu 3 sau cu 5 mg infliximab/kg sau cu placebo în săptămânile 0, 2 şi 6. Pacienţii cu un scor PGA ≥ 3 au îndeplinit condiţiile pentru a li se administra o perfuzie suplimentară cu acelaşi tratament în săptămâna 26. În SPIRIT, proporţia de pacienţi care au obţinut PASI 75 în săptămâna 10 a fost de 71,7% în grupul care a utilizat 3 mg infliximab/kg, 87,9% în grupul care a utilizat 5 mg infliximab/kg şi 5,9% în grupul care a utilizat placebo (p < 0,001). În săptămâna 26, la 20 săptămâni după ultima doză de inducţie, 30% dintre pacienţii din grupul tratat cu 5 mg/kg şi 13,8% din grupul tratat cu 3 mg/kg au obţinut răspuns PASI 75. Între săptămânile 6 şi 26 simptomele de psoriazis au revenit treptat cu un interval median de recidivă a bolii > 20 săptămâni. Nu s-au observat fenomene de rebound. EXPRESS a evaluat eficacitatea terapiei de inducţie şi de întreţinere cu infliximab la 378 pacienţi cu psoriazis în plăci. Pacienţilor li s-au administrat perfuzii cu 5 mg infliximab/kg sau placebo în săptămânile 0, 2 şi 6 urmate de terapie de întreţinere la fiecare 8 săptămâni până în săptămâna 22 în grupul tratat cu placebo şi până în săptămâna 46 în grupul tratat cu infliximab. În săptămâna 24, grupul tratat cu placebo a fost trecut pe terapie de inducţie cu infliximab (5 mg/kg), urmat de terapie de întreţinere cu infliximab (5 mg/kg). Leziunile psoriazice la nivelul unghiilor au fost evaluate folosind Scala de Severitate a Psoriazisului Unghiilor (NAPSI – Nail Psoriazis Severity Index). Cu toate că nu prezentau neapărat rezistenţă la terapie, 71,4% dintre pacienţi utilizaseră anterior tratament cu PUVA, metotrexat, ciclosporină sau acitretină. Rezultatele principale sunt prezentate în Tabelul 10. La subiecţii trataţi cu infliximab răspunsuri semnificative PASI 50 au apărut la prima vizită medicală (săptămâna 2) şi răspunsuri PASI 75 la a doua vizită medicală (săptămâna 6). Eficacitatea a fost similară în subgrupul de pacienţi care au utilizat anterior terapii sistemice comparativ cu populaţia de studiu totală. 36 Tabel 10 Rezumatul răspunsului PASI, scorului PGA şi procentului de pacienţi la care au dispărut leziunile unghiilor, la săptămânile 10, 24 şi 50. EXPRESS Săptămâna 10 N ameliorare ≥ 90% ameliorare ≥ 75% ameliorare ≥ 50% Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1) Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1) sau cu leziuni uşoare (2) Săptămâna 24 N ameliorare ≥ 90% ameliorare ≥ 75% ameliorare ≥ 50% Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1) Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1) sau cu leziuni uşoare (2) Săptămâna 50 N ameliorare ≥ 90% ameliorare ≥ 75% ameliorare ≥ 50% Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1) Scor PGA fără leziuni (0), sau cu leziuni minime (1) sau cu leziuni uşoare (2) Toate unghiile fără leziuni c Placebo → Infliximab 5 mg/kg (la săptămâna 24) Infliximab 5 mg/kg 77 1 (1,3%) 2 (2,6%) 6 (7,8%) 3 (3,9%) 301 172 (57,1%)a 242 (80,4%)a 274 (91,0%) 242 (82,9%)ab 14 (18,2%) 275 (94,2%)ab 77 1 (1,3%) 3 (3,9%) 5 (6,5%) 2 (2,6%) 15 (19,5%) 68 34 (50,0%) 52 (76,5%) 61 (89,7%) 46 (67,6%) 59 (86,8%) 276 161 (58,3%)a 227 (82,2%)a 248 (89,9%) 203 (73,6%)a 246 (89,1%)a 281 127 (45,2%) 170 (60,5%) 193 (68,7%) 149 (53,0%) 189 (67,3%) Săptămâna 10 Săptămâna 24 Săptămâna 50 a p < 0,001, pentru fiecare grup tratat cu infliximab comparativ cu grupul control. b n = 292. c Analiza a avut la bază subiecţii cu psoriazis al unghiilor la momentul iniţial (81,8% din subiecţi). Scorurile medii NAPSI 16/235 (6,8%) 58/223 (26,0%) 92/226 (40,7%) 1/65 (1,5%) 3/65 (4,6%) 27/64 (42,2%) la momentul iniţial au fost de 4,6 în cadrul grupului cu infliximab, respectiv 4,3 în cadrul grupului cu placebo. Au fost demonstrate îmbunătăţiri semnificative faţă de momentul iniţial în ceea ce priveşte scorurile DLQI (p < 0,001) şi scorurile componentei fizice şi mentale ale SF 36 (p < 0,001 pentru fiecare componentă în parte). Copii şi adolescenţi Boala Crohn la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani) În studiul REACH, 112 pacienţi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, cu vârsta medie de 13 ani), cu boală Crohn moderată până la severă, activă (mediana CDAI pediatric 40) şi cu răspuns inadecvat la terapia convenţională, au fost trataţi cu 5 mg/kg infliximab în săptămânile 0, 2 şi 6. Toţi pacienţii trebuiau să primească o doză stabilă de 6-MP, AZA sau MTX (35% dintre ei primeau de asemenea şi 37 corticosteroizi la momentul iniţial). Pacienţii care au fost evaluaţi de către investigator ca prezentând un răspuns clinic la tratament în săptămâna 10, au fost împărţiţi aleatoriu şi au fost trataţi cu 5 mg/kg infliximab fie la un interval de 8 săptămâni, fie la 12 săptămâni, ca tratament de întreţinere. Dacă răspunsul clinic dispărea pe parcursul tratamentului de întreţinere, era permisă trecerea pe o doză mai mare (10 mg/kg) şi/sau scurtarea intervalului de administrare (8 săptămâni). Treizeci şi doi (32) de copii şi adolescenţi evaluabili au efectuat trecerea respectivă (9 subiecţi din grupul cu tratament de întreţinere o dată la 8 săptămâni şi 23 subiecţi din grupul cu tratament de întreţinere o dată la 12 săptămâni). Douăzeci şi patru dintre aceşti pacienţi (75%) au recuperat răspunsul clinic după efectuarea trecerii. Proporţia subiecţilor care prezentau răspuns clinic în săptămâna 10 a fost de 88,4% (99/112). Proporţia subiecţilor care au intrat în remisiune clinică în săptămâna 10 a fost de 58,9% (66/112). În săptămâna 30, proporţia subiecţilor în remisiune clinică a fost mai mare în grupul cu tratament de întreţinere o dată la 8 săptămâni (59,6%, 31/52), decât în cel cu tratament de întreţinere o dată la 12 săptămâni (35,3%, 18/51; p = 0,013). În săptămâna 54, valorile au fost de 55,8% (29/52) şi 23,5% (12/51) pentru grupul cu tratament de întreţinere o dată la 8 săptămâni, respectiv pentru cel cu tratament o dată la 12 săptămâni (p < 0,001). Datele despre fistule au provenit din scorurile PCDAI. Din 22 subiecţi care aveau fistule la momentul iniţial, 63,6% (14/22), 59,1% (13/22) şi 68,2% (15/22) se aflau în remisiune completă a fistulei în săptămâna 10, 30, şi respectiv 54, în cadrul grupurilor cu tratament de întreţinere o dată la 8 săptămâni şi la 12 săptămâni, combinate. În plus, s-au observat îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic şi clinic în ceea ce priveşte calitatea vieţii şi înălţimea, cât şi o reducere semnificativă a utilizării corticosteroizilor, faţă de momentul iniţial. Copii şi adolescenţi cu colită ulcerativă (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani) Siguranţa şi eficacitatea infliximab au fost evaluate într-un studiu clinic, multicentric, randomizat, în regim deschis, cu grup paralel (C0168T72) efectuat la 60 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (vârsta mediană 14,5 ani) cu colită ulcerativă activă moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12; subscor endoscopic ≥ 2) cu un răspuns inadecvat la tratamentul convenţional. La momentul iniţial la 53% dintre pacienţi se administra tratament cu imunomodulatoare (6-MP, AZA şi/sau MTX) şi la 62% dintre pacienţi se administrau corticosteroizi. Întreruperea tratamentului cu imunomodulatoare şi reducerea treptată a corticosteroizilor au fost permise după săptămâna 0. Tuturor pacienţilor li s-a administrat o terapie de inducţie de 5 mg/kg în săptămânile 0, 2, şi 6. Pacienţilor care nu au răspuns la infliximab în săptămâna 8 (n = 15), nu li s-a mai administrat niciun medicament şi au revenit la urmărirea de siguranţă. În săptămâna 8, 45 de pacienţi au fost randomizaţi şi li s-a administrat infliximab 5 mg/kg la fiecare 8 săptămâni sau 12 săptămâni ca schemă de tratament de întreţinere. Procentul pacienţilor cu răspuns clinic în săptămâna 8 a fost 73,3% (44/60). Răspunsul clinic în săptămâna 8 a fost similar între cei cu sau fără tratament concomitent cu imunomodulatoare la momentul iniţial. Remisiunea clinică în săptămâna 8 a fost 33,3% (17/51) măsurată cu scorul indicelui de activitate a colitei ulcerative la copii şi adolescenţi (PUCAI). În săptămâna 54, procentul de pacienţi în remisiune clinică măsurată cu scorul PUCAI a fost 38% (8/21) în grupul cu tratament de întreţinere la fiecare 8 săptămâni şi 18% (4/22) în grupul de tratament de întreţinere la fiecare 12 săptămâni. Pentru pacienţii la care s-au administrat iniţial corticosteroizi, procentul pacienţilor în remisiune şi la care nu li se administrau corticosteroizi în săptămâna 54 a fost 38,5% (5/13) pentru grupul de tratament de întreţinere la fiecare 8 săptămâni şi 0% (0/13) pentru grupul de tratament de întreţinere la fiecare 12 săptămâni. În acest studiu, au fost mai mulţi pacienţi în grupa de vârstă cuprinsă între 12 şi 17 ani faţă de grupa de vârstă cuprinsă între 6 şi 11 ani (45/60 faţă de 15/60). În timp ce numărul de pacienţi în fiecare subgrup este prea mic pentru a trage concluzii definitive privind efectul vârstei, a existat un număr mai 38 mare de pacienţi în grupul de vârstă mai mică, care au crescut doza sau au întrerupt tratamentul datorită eficacităţii necorespunzătoare. Alte indicaţii pentru copii şi adolescenţi Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor clinice efectuate cu medicamentul de referinţă ce conţine infliximab efectuate la toate subgrupele de copii şi adolescenţi, în poliartrită reumatoidă, poliartrită juvenilă idiopatică, artrită psoriazică, spondilită anchilozantă, psoriazis şi Boală Crohn (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Administrarea unor perfuzii intravenoase unice de 1, 3, 5, 10 sau 20 mg/kg infliximab a produs creşteri ale concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) şi ale ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) proporţionale cu doza. Volumul de distribuţie (Vd median de 3 - 4,1 litri) la starea de echilibru nu a fost dependent de doza administrată şi a indicat distribuţia infliximab cu preponderenţă în compartimentul vascular. Nu s-a observat o dependenţă de timp a farmacocineticii. Căile de eliminare a infliximab nu au fost caracterizate. În urină nu s-a detectat infliximab nemodificat. La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, nu s-au observat diferenţe majore în clearance-ul sau volumul de distribuţie dependente de vârstă sau greutate. Nu a fost studiată farmacocinetica infliximabului la pacienţii vârstnici. Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu afecţiuni hepatice sau renale. La doze unice de 3, 5 sau 10 mg/kg, valorile mediane ale Cmax au fost de 77, 118 şi, respectiv 277 micrograme/ml. Timpii mediani de înjumătăţire prin eliminare la aceste doze au variat între 8 şi 9,5 zile. La majoritatea pacienţilor, infliximab a putut fi detectat în ser timp de cel puţin 8 săptămâni după administrarea dozei unice recomandate de 5 mg/kg pentru boala Crohn şi a dozei de întreţinere de 3 mg/kg, o dată la 8 săptămâni pentru poliartrita reumatoidă. Administrarea repetată de infliximab (5 mg/kg în săptămânile 0, 2 şi 6, în boala Crohn cu fistule, 3 sau 10 mg/kg, o dată la 4 sau 8 săptămâni, în poliartrita reumatoidă) a avut drept consecinţă o acumulare slabă a infliximabului în ser, după cea de-a doua doză. Nu s-au observat acumulări relevante din punct de vedere clinic. La majoritatea pacienţilor care prezentau boala Crohn cu fistule, infliximab a fost detectat în ser timp de 12 săptămâni (între 4 şi 28 săptămâni) după administrarea tratamentului. Copii şi adolescenţi Analizele farmacocinetice populaţionale bazate pe datele obţinute de la pacienţi cu colită ulcerativă (N = 60), boală Crohn (N = 112), artrită reumatoidă juvenilă (N = 117) şi boală Kawasaki (N = 16) cu un interval de vârstă global cuprins între 2 luni şi 17 ani, a indicat că expunerea la infliximab a fost dependentă de greutatea corporală într-un mod nelinear. După administrarea infliximab 5 mg/kg la fiecare 8 săptămâni expunerea mediană, estimată la starea de echilibru, la infliximab, (aria de sub curba concentraţie-timp la starea de echilibru, ASCSE) la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi 17 ani a fost cu aproximativ 20% mai mică decât expunerea mediană, estimată la starea de echilibru, la medicament, la adulţi. ASCSE mediană la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 ani şi sub 6 ani a fost estimată a fi cu aproximativ 40% mai mică decât cea la adulţi, cu toate că numărul de pacienţi care să susţină această estimare este limitat. 5.3 Date preclinice de siguranţă Infliximab nu reacţionează încrucişat cu TNFα aparţinând altor specii decât cea umană şi cea a cimpanzeilor. De aceea, datele preclinice de siguranţă convenţionale privind infliximab sunt limitate. Studiile de toxicitate asupra dezvoltării, efectuate la şoareci, prin utilizarea unui anticorp analog care inhibă selectiv activitatea funcţională a TNFα de şoarece, nu au indicat efecte toxice la mamă, 39 embriotoxicitate sau teratogenitate. Într-un studiu privind fertilitatea şi funcţia generală de reproducere, numărul de femele de şoarece gestante a fost redus după administrarea aceluiaşi anticorp analog. Nu se cunoaşte dacă această constatare s-a datorat efectelor asupra masculilor şi/sau femelelor. Într-un studiu de toxicitate după doze repetate la şoarece, cu durată de 6 luni, folosind acelaşi anticorp analog împotriva TNFα de şoarece, s-au observat depuneri pe capsula cristalinului la o parte a populaţiei masculine tratate. Nu s-au efectuat examene oftalmologice specifice pentru a investiga relevanţa acestui efect la om. Nu au fost efectuate studii pe termen lung de evaluare a potenţialului carcinogen al infliximabului. Studiile efectuate la şoarece cu deficit de TNFα nu au demonstrat o creştere a tumorilor la stimularea cu iniţiatori şi/sau promotori tumorali cunoscuţi. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Zahăr Polisorbat 80 Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat Fosfat disodic dihidrat 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate Înainte de reconstituire 5 ani la 2°C – 8°C. Remsima poate fi păstrat la temperaturi de până la maximum 25°C pentru o singură perioadă de până la 6 luni, dar fără a depăși data de expirare originală. Noua dată de expirare trebuie scrisă pe cutie. După scoaterea din depozitarea frigorifică, Remsima nu trebuie reintrodus în frigider. După reconstituire și diluare Stabilitatea fizico-chimică pentru soluţia diluată în uz, s-a demonstrat pentru până la 60 zile la 2°C - 8°C și pentru încă 24 ore la 25°C, după ce este scos de la frigider. Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie administrată imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt în responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 ore la 2°C – 8°C, cu excepția cazului în care reconstituirea/diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C – 8°C). Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului de până la 25°C înainte de reconstituire, vezi pct. 6.3. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din sticlă tip 1 cu dop din cauciuc (butilic) şi un sigiliu din aluminiu cu buton tip flip-off. 40 Remsima este disponibil în cutii cu 1, 2, 3, 4 sau 5 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare 1. 2. 3. 4. 5. 6. Se calculează doza şi numărul de flacoane de Remsima necesare. Fiecare flacon de Remsima conţine 100 mg infliximab. Se calculează volumul total necesar de soluţie reconstituită de Remsima. În condiţii aseptice, se reconstituie fiecare flacon de Remsima, cu 10 ml apă pentru preparate injectabile, utilizând o seringă prevăzută cu un ac de calibrul 21 (0,8 mm) sau mai mic. Se îndepărtează capacul tip flip-off al flaconului şi se şterge suprafaţa cu un tampon îmbibat cu alcool 70%. Se introduce acul seringii în flacon prin partea centrală a dopului de cauciuc şi se îndreaptă jetul de apă pentru preparate injectabile către peretele de sticlă al flaconului. Soluţia trebuie agitată cu o mişcare circulară uşoară, pentru dizolvarea liofilizatului. Trebuie evitată agitarea prelungită sau energică. A NU SE SCUTURA FLACONUL. Este posibilă spumarea soluţiei reconstituite. Se lasă soluţia reconstituită în repaus timp de 5 minute. Soluţia trebuie să fie incoloră până la galben deschis şi opalescentă. În soluţie pot apărea câteva particule fine translucide, deoarece infliximab este o proteină. Soluţia nu trebuie utilizată dacă prezintă particule opace în suspensie, modificări de culoare sau alte particule străine. Volumul total de soluţie reconstituită de Remsima trebuie diluat până la 250 ml cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Nu se diluează soluția reconstituită de Remsima cu niciun alt solvent. Diluarea se poate realiza prin extragerea unui volum de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) din flaconul din sticlă sau punga pentru perfuzie de 250 ml egal cu volumul de soluţie reconstituită de Remsima. Se adaugă lent întregul volum de soluţie reconstituită de Remsima la cei 250 ml soluţie perfuzabilă din flacon sau punga pentru perfuzie şi se amestecă uşor. Pentru volume mai mari de 250 ml, utilizați fie o pungă de perfuzie mai mare (cum ar fi de 500 ml, 1000 ml), fie mai multe pungi de perfuzie de 250 ml pentru a vă asigura că concentrația soluției perfuzabile nu depășește 4 mg/ml. Dacă este păstrată la frigider după reconstituire și diluare, soluția perfuzabilă trebuie lăsată să se echilibreze la temperatura camerei la 25°C timp de 3ore înainte de Pasul 4 (perfuzie). Depozitarea pentru mai mult de 24 ore la 2°C - 8°C se aplică doar preparatului de Remsima din punga de perfuzie. Se administrează soluţia perfuzabilă într-un interval de timp cel puţin egal cu durata recomandată (vezi pct. 4.2). Trebuie utilizat numai un set de perfuzie cu filtru steril, apirogen, pentru legarea redusă a proteinelor (dimensiunea porilor de 1,2 micrometri sau mai puţin). Întrucât soluţia nu conţine conservanţi, se recomandă ca administrarea perfuziei să fie începută cât mai repede posibil, în decurs de 3 ore de la momentul reconstituirii şi al diluării. Dacă nu este utilizată imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt în responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 ore la 2°C – 8°C, cu excepția cazului în care reconstituirea/diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate (vezi pct. 6.3 de mai sus). Niciun rest de soluţie perfuzabilă nu trebuie păstrat în vederea reutilizării. Înaintea administrării, se inspectează vizual Remsima pentru a putea identifica prezenţa particulelor în suspensie sau a modificărilor de culoare. Nu se utilizează soluţia dacă se observă particule opace, modificări de culoare sau particule străine. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 41 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungaria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/13/853/001 EU/1/13/853/002 EU/1/13/853/003 EU/1/13/853/004 EU/1/13/853/005 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 10 septembrie 2013 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 iunie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului https://www.ema.europa.eu. 42 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Remsima 120 mg soluție injectabilă în seringă preumplută Remsima 120 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Remsima 120 mg soluție injectabilă în seringă preumplută Fiecare doză de 1 ml în seringă preumplută conţine infliximab* 120 mg. Remsima 120 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut Fiecare doză de 1 ml în stilou injector preumplut conţine infliximab* 120 mg. * Infliximab este un anticorp monoclonal IgG1 chimeric uman-murinic produs în celulele hibride murine prin tehnologia ADN-ului recombinat. Excipient(ți) cu efect cunoscut Sorbitol 45 mg la 1 ml Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluție injectabilă (injecție) Soluție incoloră până la opalescentă, incoloră până la maro deschis 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Poliartrită reumatoidă Remsima, în asociere cu metotrexatul, este indicat pentru diminuarea semnelor şi a simptomelor, precum şi îmbunătăţirea stării fizice la: • pacienţi adulţi care prezintă boala în formă activă, în cazul în care răspunsul terapeutic a fost inadecvat după administrarea medicamentelor antireumatice modificatoare ale bolii (DMARDs), inclusiv metotrexat. pacienţi adulţi cu boală severă, activă şi progresivă, netrataţi anterior cu metotrexat sau alte DMARDs. • La aceste grupuri de pacienţi, s-a demonstrat prin determinări radiografice o reducere a vitezei de progresie a leziunilor articulare (vezi pct. 5.1). Boala Crohn Remsima este indicat pentru: • tratamentul bolii Crohn activă moderată până la severă, la pacienţi adulţi care nu au prezentat răspuns terapeutic în pofida efectuării unei cure terapeutice complete şi adecvate cu un corticosteroid şi/sau un imunosupresor; sau care nu tolerează sau prezintă contraindicaţii pentru astfel de terapii. tratamentul bolii Crohn active, fistulizate, la pacienţi adulţi care nu au prezentat răspuns terapeutic în pofida efectuării unei cure terapeutice complete şi adecvate cu tratament convenţional (inclusiv antibiotice, drenaj şi terapie imunosupresoare). • 43 Colita ulcerativă Remsima este indicat pentru tratamentul colitei ulcerative active moderate până la severă la pacienţi adulţi care au prezentat răspuns terapeutic inadecvat la terapia convenţională care include corticosteroizi şi 6-mercaptopurină (6-MP) sau azatioprină (AZA), sau care nu tolerează sau prezintă contraindicaţii pentru astfel de terapii. Spondilita anchilozantă Remsima este indicat pentru tratamentul spondilitei anchilozante active, severe la pacienţi adulţi care au prezentat răspuns terapeutic inadecvat la terapia convenţională. Artrita psoriazică Remsima este indicat pentru tratamentul artritei psoriazice active şi progresive la pacienţi adulţi în cazul în care răspunsul terapeutic a fost inadecvat după administrarea DMARDs. Remsima trebuie administrat: • • în asociere cu metotrexat sau în monoterapie la pacienţi care prezintă intoleranţă la metotrexat sau la care este contraindicată administrarea metotrexatului. S-a demonstrat că infliximab ameliorează funcţia fizică la pacienţii cu artrită psoriazică şi reduce rata de progresie a afectării articulaţiilor periferice după cum o demonstrează examenul radiologic la pacienţii cu subtipurile articulare simetrice ale bolii (vezi pct. 5.1). Psoriazis Remsima este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la pacienţi adulţi care nu au răspuns terapeutic, prezintă contraindicaţie sau nu tolerează alte terapii sistemice inclusiv pe cele cu ciclosporină, metotrexat sau psoralen ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Remsima trebuie iniţiat şi supravegheat de către medici specializaţi, cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea afecțiunilor pentru care Remsima este indicat. Pacienţii trataţi cu Remsima trebuie să primească prospectul şi cardul de reamintire al pacientului. Instrucțiunile de utilizare sunt prezentate în prospect. Pentru injecții ulterioare și după pregătirea corespunzătoare în tehnica injectării subcutanate, pacienții se pot autoinjecta cu Remsima dacă medicul lor stabilește că este adecvat și cu urmărire medicală, după cum este necesar. Trebuie evaluată adecvarea pacientului pentru utilizarea subcutanată la domiciliu, iar pacienții trebuie sfătuiți să își informeze profesionistul din domeniul sănătății în grija căruia se află în caz că prezintă simptome ale unei reacții alergice înainte de administrarea următoarei doze. Pacienții trebuie să solicite asistență medicală imediată dacă dezvoltă simptome ale unor reacții alergice grave (vezi pct. 4.4). Pe durata tratamentului cu Remsima, alte terapii concomitente, de exemplu cele cu corticosteroizi şi imunosupresoare trebuie optimizate. Este important să verificați etichetele produsului pentru a vă asigura că forma farmaceutică corectă (intravenoasă sau subcutanată) este administrată pacientului, conform prescripției. Remsina sub forma farmaceutică subcutanată nu este destinată administrării intravenoase și trebuie administrată numai prin injecție subcutanată. 44 Doze Adulţi (≥18 ani) Poliartrita reumatoidă Tratamentul cu Remsima în forma farmaceutică pentru utilizare subcutanată trebuie inițiat cu dozele de infliximab de încărcare, care pot fi administrate intravenos sau subcutanat. Când dozele de încărcare sunt administrate subcutanat, Remsima 120 mg trebuie administrat sub formă de injecție subcutanată, urmat de injecții subcutanate suplimentare la 1, 2, 3 și 4 săptămâni de la prima injecție, apoi la interval de 2 săptămâni. Dacă pentru inițierea tratamentului dozele de infliximab de încărcare se administrează intravenos , trebuie administrate intravenos 2 perfuzii cu infliximab 3 mg/kg la interval de 2 săptămâni. Primul tratament cu Remsima administrat subcutanat trebuie inițiat ca tratament de întreținere la 4 săptămâni de la a doua administrare intravenoasă. Doza recomandată de întreținere pentru Remsima în forma farmaceutică pentru utilizare subcutanată este de 120 mg, la interval de 2 săptămâni. Remsima trebuie administrat concomitent cu metotrexatul. Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de obicei, în decurs de 12 săptămâni de tratament. Continuarea terapiei trebuie reevaluată cu atenţie la pacienţii care nu prezintă semne ale beneficiului terapeutic în primele 12 săptămâni de tratament (vezi pct. 5.1). Boala Crohn activă, moderată până la severă Primul tratament cu Remsima administrat subcutanat trebuie inițiat ca tratament de întreținere la 4 săptămâni de la ultima administrare a perfuziilor intravenoase. Înainte de inițierea tratamentului cu Remsima forma farmaceutică pentru administrare subcutanată, trebuie administrate 2 perfuzii intravenoase de infliximab cu 5 mg/kg greutate corporală la interval de 2 săptămâni și încă o perfuzie intravenoasă suplimentară de infliximab cu 5 mg/kg greutate corporală la interval de 4 săptămâni după a doua perfuzie. Doza de întreținere recomandată pentru Remsima forma farmaceutică pentru administrare subcutanată este de 120 mg o dată la 2 săptămâni. Dacă un pacient nu prezintă răspuns terapeutic după dozele de încărcare cu infliximab intravenos, nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab. Datele disponibile în prezent nu susțin continuarea tratamentului cu infliximab la pacienții care nu răspund în 6 săptămâni după perfuzia inițială. Date limitate provenind de la pacienții care au răspuns inițial la regimul de inducție cu infliximab, și la care ulterior răspunsul la tratament nu s-a menținut, indică faptul că unii pacienți pot răspunde din nou la tratament ca urmare a creșterii dozei (vezi pct. 5.1). Continuarea tratamentului trebuie să fie atent reevaluată la pacienții care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic după ajustarea dozei Boala Crohn activă, fistulizată Primul tratament cu Remsima administrat subcutanat trebuie inițiat ca tratament de întreținere la 4 săptămâni de la ultima administrare a perfuziilor intravenoase. Înainte de inițierea tratamentului cu Remsima forma farmaceutică pentru administrare subcutanată, trebuie administrate 2 perfuzii intravenoase de infliximab cu 5 mg/kg greutate corporală la interval de 2 săptămâni și încă o perfuzie intravenoasă suplimentară de infliximab cu 5 mg/kg greutate corporală la interval de 4 săptămâni după a doua perfuzie. Doza de întreținere recomandată pentru Remsima forma farmaceutică pentru administrare subcutanată este de 120 mg o dată la 2 săptămâni. Dacă un pacient nu prezintă răspuns terapeutic după dozele de încărcare cu infliximab intravenos, nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab. Datele disponibile în prezent nu susțin continuarea tratamentului cu infliximab la pacienții care nu răspund în 14 săptămâni după perfuzia inițială. Date limitate provenind de la pacienții care au răspuns inițial la regimul de inducție cu infliximab, și la care ulterior răspunsul la tratament nu s-a menținut, indică faptul că unii pacienți pot răspunde din nou la tratament ca urmare a creșterii dozei (vezi pct. 5.1). Continuarea tratamentului trebuie să fie atent reevaluată la pacienții care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic după ajustarea dozei 45 În boala Crohn, experienţa privind readministrarea, în cazul reapariţiei semnelor şi simptomelor de boală, este limitată, iar datele comparative referitoare la raportul beneficiu/risc al strategiilor alternative de continuare a tratamentului sunt insuficiente. Colita ulcerativă Primul tratament cu Remsima administrat subcutanat trebuie inițiat ca tratament de întreținere la 4 săptămâni de la ultima administrare a perfuziilor intravenoase. Înainte de inițierea tratamentului cu Remsima forma farmaceutică cu administrare subcutanată, trebuie administrate 2 perfuzii intravenoase de infliximab cu 5 mg/kg greutate corporală la interval de 2 săptămâni și încă o perfuzie intravenoasă suplimentară de infliximab cu 5 mg/kg greutate corporală la interval de 4 săptămâni după a doua perfuzie. Doza de întreținere recomandată pentru Remsima forma farmaceutică cu administrare subcutanată este de 120 mg o dată la 2 săptămâni. Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obținut, de obicei, în decurs de 14 săptămâni de tratament (vezi pct. 5.1). Continuarea terapiei trebuie reevaluată cu atenție la pacienții care nu prezintă semne ale beneficiului terapeutic în acest interval de timp. Spondilita anchilozantă Tratamentul cu Remsima administrat subcutanat trebuie inițiat ca tratament de întreținere la 4 săptămâni de la ultima administrare a două perfuzări intravenoase de infliximab la 5 mg/kg, administrate la interval de 2 săptămâni. Doza recomandată pentru Remsima în forma farmaceutică pentru utilizare subcutanată de este de 120 mg la interval de 2 săptămâni. Dacă un pacient nu prezintă răspuns terapeutic după 6 săptămână (adică 2 perfuzări intravenoase), nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab. Artrita psoriazică Tratamentul cu Remsima administrat subcutanat trebuie inițiat ca tratament de întreținere la 4 săptămâni de la ultima administrare a două perfuzări intravenoase de infliximab la 5 mg/kg, administrate la interval de 2 săptămâni. Doza recomandată pentru Remsima în forma farmaceutică pentru utilizare subcutanată este de 120 mg la interval de 2 săptămâni. Psoriazis Tratamentul cu Remsima administrat subcutanat trebuie inițiat ca tratament de întreținere la 4 săptămâni de la ultima administrare a două perfuzări intravenoase de infliximab la 5 mg/kg, administrate la interval de 2 săptămâni. Doza recomandată pentru Remsima în forma farmaceutică pentru utilizare subcutanată este de 120 mg la interval de 2 săptămâni. Dacă un pacient nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică 2 perfuzări intravenoase și 5 injectări subcutanate), nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab. Readministrarea în cazul bolii Crohn şi al poliartritei reumatoide Din experiența cu infliximab intravenos, dacă semnele şi simptomele bolii reapar, infliximab poate fi readministrat în decurs de 16 săptămâni după ultima administrare. În studiile clinice cu infliximab intravenos, reacţiile de hipersensibilitate cu debut întârziat au fost mai puţin frecvente şi au apărut după intervale libere de administrare a infliximab de mai puţin de 1 an (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Siguranţa şi eficacitatea readministrării infliximab după un interval liber de peste 16 săptămâni nu au fost stabilite. Aceasta se referă atât la pacienţii cu boală Crohn, cât şi la pacienţii cu poliartrită reumatoidă. Readministrarea în cazul colitei ulcerative Din experiența cu infliximab intravenos, Siguranţa şi eficacitatea readministrării, altfel decât la fiecare 8 săptămâni nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Readministrarea în cazul spondilitei anchilozante Din experiența cu infliximab intravenos, Siguranţa şi eficacitatea readministrării, altfel decât la fiecare 6 – 8 săptămâni nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4 şi 4.8). 46 Readministrarea în cazul artritei psoriazice Din experiența cu infliximab intravenos, Siguranţa şi eficacitatea readministrării, altfel decât la fiecare 8 săptămâni nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Readministrarea în cazul psoriazisului Experienţa limitată privind retratamentul cu o doză unică intravenoasă de infliximab în caz de psoriazis, după un interval de 20 săptămâni, sugerează o eficacitate scăzută şi o incidenţă crescută a reacţiilor la perfuzie, uşoare până la moderate, comparativ cu regimul iniţial de inducţie (vezi pct. 5.1). Experienţa limitată obţinută din retratamentul infliximabului intravenos pacienţilor cu un regim de administrare de re-inducţie, ca urmare a episoadelor de acutizare a bolii, sugerează o incidenţă mai mare a reacţiilor la perfuzie, inclusiv a celor grave, comparativ cu tratamentul de întreţinere de 8 săptămâni a infliximabului intravenos (vezi pct. 4.8) Readministrarea în diferite indicaţii În cazul în care tratamentul de întreţinere este întrerupt şi este necesară reînceperea tratamentului, nu este recomandată utilizarea unui regim de re-inducţie a infliximabului intravenos (vezi pct. 4.8). În această situație, infliximabul trebuie reinițiat ca doză unică de infliximab intravenos urmată de recomandările privind doza de întreținere pentru infliximab subcutanat descrise mai sus, la 4 săptămâni după ultima administrare de infliximab intravenos. Trecerea de la și la forma farmaceutică subcutanată a Remsima în cadrul indicațiilor Când se trece de la terapia de întreținere cu infliximab formulă intravenoasă la forma farmaceutică subcutanată a Remsima, forma farmaceutică subcutanată poate fi administrată la momentul următoarei administrări planificate a perfuziilor intravenoase de infliximab. Nu există informații suficiente cu privire la trecerea pacienților cărora li s-au administrat perfuzii intravenoase de infliximab în doză mai mare de 3 mg/kg pentru artrita reumatoidă sau 5 mg/kg pentru boala Crohn o dată la 8 săptămâni la forma farmaceutică subcutanată a Remsima. Nu sunt disponibile informații privind trecerea pacienților de la forma farmaceutică subcutanată la forma farmaceutică intravenoasă a Remsima. Doză omisă Dacă pacienții omit administrarea unei injecții cu formularea subcutanată a Remsima, trebuie să fie instruiți să-și administreze imediat doza omisă în cazul în care acest lucru se întâmplă în termen de 7 zile de la doza omisă, apoi să rămână la schema lor inițială. Dacă doza este întârziată cu 8 zile sau mai mult, pacienții trebuie să fie instruiți să sară peste doza omisă, să aștepte până la următoarea doză programată și apoi să rămână la schema lor inițială. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu s-au efectuat studii specifice cu infliximab la pacienţi vârstnici. În studiile clinice cu formule intravenoase infliximab nu au fost observate diferenţe majore ale clearance-ului sau volumului de distribuţie, datorate vârstei și același lucru este de așteptat în cazul formei farmaceutice subcutanate. Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2). Pentru informaţii suplimentare cu privire la siguranţa utilizării infliximab la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Insuficienţă renală şi/sau hepatică: Infliximab nu a fost studiat la aceste grupe de pacienţi. Nu se poate face nicio recomandare privind dozele (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi 47 Siguranţa şi eficacitatea tratamentului subcutanat cu Remsima la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite încă. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, utilizarea subcutanată a Remsima este recomandată pentru utilizare numai la adulți. Mod de administrare Remsima soluție injectabilă de 120 mg în seringă preumplută sau în stiloul injectabil preumplut se administrează numai prin injecție subcutanată. Instrucțiunile complete de utilizare sunt furnizate în prospect. Pentru cele două perfuzii intravenoase inițiale, pacienții pot fi tratați în prealabil, de exemplu cu un antihistaminic, hidrocortizon şi/sau paracetamol şi viteza perfuziei poate fi încetinită pentru a scădea riscul de apariţie a unor reacţii adverse legate de perfuzie în special dacă acestea au apărut anterior (vezi pct. 4.4). Medicul trebuie să asigure urmărirea corespunzătoare a pacienților pentru orice reacție sistemică la injecție și reacție localizată la locul injectării după administrarea injecției subcutanate inițiale. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă, la alte proteine murine sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pacienţi cu tuberculoză sau alte infecţii severe cum ar fi sepsis, abcese şi infecţii cu germeni oportunişti (vezi pct. 4.4). Pacienţi cu insuficienţă cardiacă moderată sau severă (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4 şi 4.8). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Reacție sistemică la injecție/reacție localizată la locul injectării/hipersensibilitate Administrarea de infliximab s-a asociat cu apariția unor reacții sistemice la injecție, şoc anafilactic şi reacţii de hipersensibilitate de tip întârziat (vezi pct. 4.8). Reacţiile adverse acute, inclusiv reacţii anafilactice, pot să apară în timpul (în decurs de câteva secunde) sau în decurs de câteva ore după administrarea de infliximab. Dacă apar reacţii adverse acute, trebuie căutat imediat tratament medical. Din acest motiv, administrările intravenoase inițiale trebuie să aibă loc unde este imediat disponibil echipamentul de intervenţie de urgenţă, cum ar fi adrenalina, antihistaminicele, corticosteroizii şi aparatură pentru intubare. Pentru a preveni apariţia efectelor uşoare şi tranzitorii, pacienţii pot fi trataţi anterior cu antihistaminice, hidrocortizon şi/sau paracetamol. Reacțiile localizate la locul injecției de natură predominant ușoară până la moderată au inclus următoarele reacții limitate la locul injecției: eritem, durere, prurit, tumefiere, indurație, învinețire, hematom, edem, senzație de frig, parestezie, hemoragie, iritație, erupții cutanate tranzitorii, ulcer, urticarie, vezicule la nivelul locului de aplicare și scabie. S-a raportat că aceste reacții au fost asociate tratamentului subcutanat cu infliximab. Majoritatea acestor reacții poate apărea imediat sau în termen de 24 de ore de la injectarea subcutanată. Majoritatea acestor reacții s-au rezolvat spontan fără niciun tratament. Pot să apară anticorpi la infliximab şi apariţia lor s-a asociat cu o creştere a frecvenţei reacţiilor legate de perfuzie atunci când se administrează prin perfuzie intravenoasă. Un procent mic de reacţii legate de perfuzie a fost reprezentat de reacţii alergice grave. De asemenea, s-a observat şi o asociere între 48 apariţia anticorpilor la infliximab şi scăderea duratei răspunsului terapeutic în cazul administrării intravenoase a infliximab. Administrarea concomitentă de imunomodulatoare s-a asociat cu o incidenţă mai mică de apariţie a anticorpilor la infliximab şi, în cazul administrării intravenoase a infliximab, cu reducerea frecvenţei reacţiilor legate de perfuzie. Efectul terapiei concomitente cu imunomodulatoare a fost mai evident la pacienţii trataţi episodic decât la pacienţii cărora li se administrează tratament de întreţinere. Pacienţii care întrerup tratamentul cu imunosupresoare înainte sau în timpul tratamentului cu infliximab prezintă un risc mai mare de apariţie a acestor anticorpi. Anticorpii la infliximab nu pot fi detectaţi întotdeauna în probele de ser. Dacă apar reacţii grave, trebuie să se administreze tratament simptomatic, iar administrarea ulterioară infliximab trebuie întreruptă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice s-au raportat reacţii de hipersensibilitate de tip întârziat. Datele disponibile sugerează un risc crescut de apariţie a hipersensibilităţii de tip întârziat odată cu creşterea intervalului liber dintre administrările infliximab. Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze imediat medicului dacă apare orice reacţie adversă de tip întârziat (vezi pct. 4.8). Dacă pacienţilor li se readministrează tratament după o perioadă îndelungată de întrerupere, aceştia trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a se observa apariţia eventualelor semne şi simptome ale hipersensibilităţii de tip întârziat. Infecţii Pacienţii trebuie monitorizaţi strict în ceea ce priveşte apariţia infecţiilor, inclusiv a tuberculozei înainte, în timpul şi după tratamentul cu infliximab. Deoarece eliminarea infliximabului poate să dureze până la 6 luni, monitorizarea trebuie continuată de-a lungul acestei perioade. În plus, tratamentul cu infliximab nu trebuie continuat dacă pacientul prezintă o infecţie severă sau sepsis. Utilizarea infliximab la pacienţii cu infecţii cronice sau cu antecedente de infecţii recurente, inclusiv cu terapie imunosupresoare concomitentă, trebuie să se facă cu precauţie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să evite în mod adecvat expunerea la factorii de risc potenţiali pentru apariţia infecţiilor. Factorul de necroză tumorală alfa (TNFα) este un mediator al inflamaţiei şi modulează răspunsul imunitar celular. Date experimentale arată că TNFα este esenţial pentru combaterea infecţiilor intracelulare. Experienţa clinică arată că apărarea gazdei împotriva infecţiilor este compromisă la unii pacienţi trataţi cu infliximab. Trebuie menţionat că supresia TNFα poate masca simptome ale infecţiei cum ar fi febra. Recunoaşterea precoce a prezenţei clinice atipice a infecţiilor grave şi a prezenţei clinice tipice a infecţiilor rare şi neobişnuite, este de extremă importanţă pentru a reduce la minim întârzierile de diagnostic şi tratament. Pacienţii care iau tratament cu blocante ale TNF sunt mai susceptibili la apariţia infecţiilor grave. La pacienţii trataţi cu infliximab s-a raportat apariţia tuberculozei, infecţiilor bacteriene, inclusiv a sepsisului şi pneumoniei, a infecţiilor fungice invazive, virale şi a altor infecţii cu germeni oportunişti. Unele dintre aceste infecţii au evoluat cu deces; cele mai frecvente infecţii oportuniste raportate, cu o rată a mortalităţii de > 5%, au inclus pneumocistoza, candidoza, listerioza si aspergiloza. Pacienţii care dezvoltă o infecţie nouă în timpul tratamentului cu infliximab trebuie urmăriţi îndeaproape şi trebuie să fie supuşi unei evaluări diagnostice complete. Administrarea infliximab trebuie întreruptă dacă un pacient dezvoltă o nouă infecţie gravă sau sepsis, şi trebuie iniţiat tratament antimicrobial şi antifungic corespunzător până la controlarea infecţiei. 49 Tuberculoză La pacienţii la care s-a administrat infliximab s-a raportat apariţia de tuberculoză activă. Trebuie specificat faptul că în majoritatea cazurilor tuberculoza a fost extrapulmonară, prezentă fie cu localizare locală, fie ca boală diseminată. Înaintea începerii tratamentului cu infliximab este necesară o evaluare atentă a pacienţilor, atât pentru depistarea tuberculozei active, cât şi a celei inactive (,,latente”). Această evaluare trebuie să includă o anamneză detaliată care să conţină antecedentele personale de tuberculoză sau posibilele contacte anterioare cu focare de tuberculoză şi tratamentul anterior şi/sau curent cu imunosupresoare. Efectuarea testelor de screening adecvate (de exemplu testul cutanat la tuberculină, radiografia toracică și/sau testul de eliberare de interferon gamma), este necesară la toţi pacienţii (pot să existe recomandări locale referitoare la acestea). Se recomandă ca rezultatele acestor teste să fie consemnate în cardul de reamintire al pacientului. Medicii care prescriu sunt atenţionaţi că la pacienţii cu boli severe sau la cei imunocompromişi pot să apară rezultate fals negative ale testului la tuberculină. Dacă s-a diagnosticat tuberculoză activă, tratamentul cu infliximab nu trebuie început (vezi pct. 4.3). Dacă se suspectează tuberculoză latentă, trebuie consultat un medic cu experienţă în tratarea tuberculozei. În toate situaţiile descrise mai jos, trebuie evaluat cu foarte mare atenţie raportul beneficiu/risc al tratamentului cu infliximab. Dacă s-a diagnosticat tuberculoză inactivă (,,latentă”), trebuie început tratamentul tuberculozei latente cu terapie antituberculoasă înaintea începerii tratamentului cu infliximab şi în concordanţă cu recomandările locale. La pacienţii care au mai mulţi factori de risc sau factori de risc semnificativi pentru tuberculoză şi au un test negativ pentru tuberculoză latentă, trebuie avută în vedere terapia antituberculoasă înainte de începerea tratamentului cu infliximab. Utilizarea terapiei antituberculoase trebuie de asemenea avută în vedere înainte de începerea tratamentului cu infliximab la pacienţii cu antecedente de tuberculoză activă sau latentă la care nu poate fi confirmat faptul că au urmat un regim terapeutic adecvat. Au fost raportate unele cazuri de tuberculoză activă la pacienții tratați cu infliximab în timpul și după tratamentul tuberculozei latente. Toţi pacienţii trebuie informaţi să solicite asistenţă medicală dacă apar semne/simptome sugestive pentru tuberculoză (de exemplu, tuse persistentă, scădere/pierdere în greutate, subfebrilitate), în timpul şi după tratamentul cu infliximab. Infecţii fungice invazive La pacienţii trataţi cu infliximab, dacă aceştia dezvoltă o afecţiune sistemică gravă trebuie să fie suspectată o infecţie fungică invazivă cum ar fi aspergiloza, candidoza, pneumocistoza, histoplasmoza, coccidioidomicoza sau blastomicoza, şi într-un stadiu incipient, când aceşti pacienţi sunt investigaţi, trebuie consultat un medic cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea infecţiilor fungice invazive. Infecţiile fungice invazive se manifestă mai degrabă ca afecţiune diseminată decât ca afecţiune localizată, şi analizele pentru antigene şi anticorpi pot fi negative la unii pacienţi cu infecţie activă. Trebuie luat în considerare un tratament antifungic empiric adecvat în timp ce se realizează investigaţiile diagnostice luând în calcul atât riscul infecţiei fungice severe, cât şi riscurile tratamentului antifungic. 50 Pentru pacienţii care au locuit în sau au călătorit în zone în care infecţiile fungice invazive cum ar fi histoplasmoza, coccidioidomicoza sau blastomicoza sunt endemice, beneficiile şi riscurile tratamentului cu infliximab trebuie analizate cu atenţie înaintea iniţierii tratamentului cu infliximab. Boală Crohn fistulizată Pacienţii cu boală Crohn fistulizată, cu fistule acute supurative, nu trebuie să înceapă tratamentul cu infliximab până când nu a fost exclusă sursa posibilă de infecţie în special abcesele (vezi pct. 4.3). Reactivarea Hepatitei B (VHB) Reactivarea hepatitei B a apărut în cazul pacienţilor care primeau tratament cu un antagonist TNF, inclusiv infliximab şi care erau purtători cronici ai acestui virus. Unele cazuri au fost letale. Înainte de iniţierea tratamentului cu infliximab, pacienţii trebuie testaţi pentru prezenţa infecţiei cu virusul hepatitei B (VHB). În cazul pacienţilor cu rezultat pozitiv pentru infecţia cu VHB, se recomandă consultarea cu un medic cu experienţă în tratamentul hepatitei de tip B. Purtătorii de VHB care necesită tratament cu infliximab trebuie urmăriţi atent pentru orice semne şi simptome ale unei infecţii active cu VHB, pe toată durata tratamentului, cât şi mai multe luni după încheierea acestuia. Nu sunt disponibile date adecvate în ce priveşte tratamentul pacienţilor care sunt purtători de VHB şi care primesc terapie antivirală în asociere cu terapie cu antagonişti-TNF, pentru a împiedica reactivarea VHB. În cazul pacienţilor la care apare reactivarea VHB, tratamentul cu infliximab trebuie întrerupt şi trebuie iniţiată o terapie antivirală eficace, cu un tratament de susţinere adecvat. Evenimente hepatobiliare Conform experienţei acumulate după punerea pe piaţă a infliximab s-au observat cazuri de icter şi hepatită non-infecţioasă, unele cu caracter de hepatită autoimună. Au apărut cazuri izolate de insuficienţă hepatică care au condus la transplant hepatic sau deces. Pacienţii cu simptome sau semne de disfuncţie hepatică trebuie evaluaţi pentru evidenţierea lezării hepatice. Dacă apar(e) icterul şi/sau creşteri ale ALT ≥ 5 ori peste limita superioară a valorilor normalului, trebuie întreruptă administrarea infliximab şi trebuie efectuată o investigaţie amănunţită a acestor anomalii. Administrarea concomitentă a inhibitorilor de TNF-alfa şi anakinra În studiile clinice în care s-au administrat concomitent anakinra şi alt medicament blocant al TNFα, etanercept, s-au observat infecţii grave şi neutropenie, fără a se observa un beneficiu clinic suplimentar comparativ cu administrarea de etanercept în monoterapie. Datorită naturii reacţiilor adverse observate în cazul tratamentului asociat cu etanercept şi anakinra, este posibil să apară efecte toxice similare în urma asocierii anakinra şi a altor medicamente blocante ale TNFα. De aceea, nu se recomandă asocierea dintre infliximab şi anakinra. Administrarea concomitentă a inhibitorilor de TNF alfa şi abatacept În cadrul studiilor clinice, administrarea concomitentă a antagoniştilor TNF-alfa şi abatacept a fost asociată cu o creştere a riscului de infecţii, inclusiv infecţii grave, comparativ cu antagoniştii TNF în monoterapie, fără creşterea beneficiului clinic. Nu este recomandată asocierea dintre infliximab şi abatacept. Administrarea concomitentă cu alte terapii biologice Nu există informaţii suficiente cu privire la utilizarea concomitentă a infliximab cu alte terapii biologice utilizate pentru a trata aceleaşi afecţiuni ca infliximab. Utilizarea concomitentă de infliximab cu aceste medicamente biologice nu este recomandată datorită posibilităţii unui risc crescut de infecţie, precum şi de alte interacţiuni farmacologice potenţiale. 51 Trecerea de la o terapie biologică DMARD la alta Se recomandă prudenţă, iar pacienţii trebuie să fie monitorizaţi în continuare în cazul trecerii de la o terapie biologică la alta, deoarece suprapunerea activităţii biologice poate creşte şi mai mult riscul de reacţii adverse, inclusiv infecţie. Vaccinări Dacă este posibil, este recomandat ca pacienţii să fie aduşi la zi cu toate vaccinările în concordanță cu ghidurile actuale privind vaccinarea, înainte de începerea tratamentului cu Remsima. Pacienții tratați cu infliximab pot primi vaccinările curente, cu excepția vaccinurilor cu virus viu (vezi pct. 4.5 și 4.6). Într-un subgrup de 90 pacienți adulți cu poliartrită reumatoidă din studiul ASPIRE, o proporție similară a pacienților din fiecare grup de tratament (metotrexat plus: placebo [n = 17], 3 mg/kg [n = 27] sau 6 mg/kg infliximab [n = 46]) a determinat o creștere efectivă de două ori a titrurilor unui vaccin pneumococic polivalent, indicând faptul că infliximab nu a interferat cu răspunsurile imune umorale independente de celule T. Cu toate acestea, studiile din literatura publicată în diverse indicații (de exemplu, poliartrita reumatoidă, psoriazis, boala Crohn) sugerează că vaccinurile inactivate efectuate în timpul tratamentului cu terapii anti-TNF, inclusiv infliximab, pot determina un răspuns imun mai scăzut decât la pacienții care nu primesc tratament anti-TNF. Vaccinuri cu germeni vii/agenți infecțioși terapeutici La pacienţii care primesc tratament anti-TNF sunt disponibile date limitate privind răspunsul imunologic la vaccinarea cu vaccinuri cu germeni vii sau referitoare la transmiterea secundară a infecţiilor după administrarea vaccinurilor cu germeni vii. Utilizarea de vaccinuri cu germeni vii poate duce la infecții clinice, inclusiv infecții diseminate. Administrarea concomitentă de vaccinuri cu germeni vii împreună cu infliximab nu este recomandată. Expunerea sugarului in utero La sugarii expuși in utero la infliximab, a fost raportat decesul din cauza infecției diseminate cu bacilul Calmette Guérin (BCG) în urma administrării vaccinului BCG după naștere. Se recomandă o perioadă de așteptare de douăsprezece luni după naștere înaintea administrării vaccinurilor cu germeni vii la sugarii expuși in utero la infliximab. Dacă nivelurile serice de infliximab la sugar sunt nedetectabile sau administrarea infliximab a fost limitată la primul trimestru de sarcină, administrarea unui vaccin cu germeni vii poate fi luată în considerare la un moment anterior, dacă beneficiul clinic pentru fiecare sugar în parte este evident (vezi pct. 4.6). Expunerea sugarului prin intermediul laptelui matern Nu este recomandată administrarea unui vaccin cu germeni vii la un sugar alăptat, în timp ce mamei i se administrează infliximab, cu excepția cazului în care nivelurile serice de infliximab sunt nedetectabile la sugar (vezi pct. 4.6). Agenți infecțioși terapeutici Utilizarea altor agenți infecțioși terapeutici cum ar fi bacteriile vii atenuate (de exemplu instilații BCG în vezica urinară pentru tratamentul cancerului) ar putea duce la infecții clinice, inclusiv infecții diseminate. Nu se recomandă administrarea concomitentă de agenți infecțioși terapeutici împreună cu infliximab. Procese autoimune Deficienţa relativă a TNFα determinată de terapia cu anti-TNF poate avea drept consecinţă iniţierea unui proces autoimun. Dacă un pacient prezintă simptome sugestive de sindrom lupoid după 52 tratamentul cu infliximab şi prezintă anticorpi anti-ADN dublu catenar, nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab (vezi pct. 4.8). Evenimente neurologice Administrarea de medicamente blocante ale TNF, inclusiv infliximab, s-a asociat cu cazuri de debut sau agravare a simptomelor clinice şi/sau parametrilor radiologici ai tulburărilor de demielinizare ale sistemului nervos central, incluzând scleroză multiplă şi afecţiuni caracterizate prin demielinizare periferice, inclusiv sindromul Guillain-Barré. La pacienţii cu afecţiuni caracterizate prin demielinizare preexistente sau care au debutat recent, înainte de a începe tratamentul cu anti-TNF, trebuie luate în considerare cu atenţie beneficiile şi riscurile asociate tratamentului cu infliximab. Dacă apar aceste tulburări, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu infliximab. Afecţiuni maligne şi tulburări limfoproliferative În fazele controlate ale studiilor clinice cu medicamente blocante ale TNFα, s-au observat mai multe cazuri de afecţiuni maligne, inclusiv limfom, la pacienţii care utilizau un blocant TNF comparativ cu pacienţii din grupul de control. Pe parcursul studiilor clinice cu infliximab, efectuate pentru toate indicaţiile aprobate, incidenţa limfomului la pacienţii trataţi cu infliximab a fost mai mare decât cea preconizată în cadrul populaţiei generale, dar apariţia acestuia a fost rară. În perioada de după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de leucemie la pacienţi trataţi cu antagonişti ai TNF. Există un risc de fond crescut de apariţie a limfomului şi leucemiei la pacienţii cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie veche, intens activă, ceea ce complică estimarea riscului. Într-un studiu clinic explorator care a evaluat utilizarea infliximab la pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) moderată până la severă, s-au raportat mai multe cazuri de afecţiuni maligne la pacienţii trataţi cu infliximab comparativ cu pacienţii din grupul de control. Toţi pacienţii au fumat mult. Decizia de tratare a pacienţilor cu risc crescut de apariţie a afecţiunilor maligne datorită fumatului în exces, trebuie luată cu precauţie. Pe baza datelor disponibile până în prezent, nu poate fi exclus riscul de apariţie a limfoamelor sau a altor afecţiuni maligne la pacienţii trataţi cu blocante ale TNFα (vezi pct. 4.8). Decizia de tratare cu blocante ale TNF a pacienţilor cu antecedente de afecţiuni maligne sau de continuare a tratamentului la pacienţii la care apare o afecţiune malignă, trebuie luată cu precauţie. De asemenea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu psoriazis și cu antecedente de tratament imunosupresor susținut sau de lungă durată cu PUVA . Deși administrarea subcutanată nu este indicată pentru copiii cu vârsta sub 18 ani, trebuie menționat că afecţiuni maligne, unele letale, au fost raportate la copii, adolescenţi şi adulţi tineri (cu vârsta sub 22 de ani) trataţi cu medicamente blocante ale TNF (iniţierea tratamentului la o vârstă ≤ de 18 ani), inclusiv infliximab, în perioada de după punerea pe piaţă. Aproximativ jumătate din aceste cazuri au fost limfoame. Alte cazuri au fost reprezentate de diverse afecţiuni maligne, inclusiv unele rare asociate de regulă cu imunosupresia. Riscul apariţiei afecţiunilor maligne la pacienţii trataţi cu medicamente blocante ale TNF nu poate fi exclus. După punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT) la pacienţi care au primit medicamente blocante ale TNF, inclusiv infliximab. Acest tip rar de limfom cu celule T are o evoluţie foarte agresivă şi conduce, de obicei, la deces. Aproape tuturor pacienţilor li s-a administrat tratament cu AZA sau 6-MP concomitent cu sau imediat înainte de tratamentul cu antagoniști TNF. Majoritatea cazurilor care au implicat infliximab au apărut la pacienţi cu boală Crohn sau colită ulcerativă şi cele mai multe au fost raportate la adolescenţi şi adulţi tineri, bărbaţi. Riscul potenţial al asocierii de AZA sau 6-MP şi infliximab trebuie evaluat cu atenţie. Riscul de apariţie a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacienţii aflaţi în tratament cu infliximab nu poate fi exclus (vezi pct. 4.8). 53 Melanomul si carcinomul cu celule Merkel au fost raportate la pacienţii trataţi cu blocante ale TNF, inclusiv infliximab (vezi pct. 4.8). Examinarea periodică a tegumentelor este recomandată în special la pacienţii cu factori de risc pentru neoplazii cutanate. Într-un studiu populațional de cohortă, retrospectiv care a utilizat date din registrele naționale de sănătate ale Suediei a fost descoperită o creștere a incidenței cancerului cervical la femeile cu poliartrită reumatoidă tratate cu infliximab, comparativ cu pacientele netratate cu medicamente biologice sau cu populația generală, inclusiv cele cu vârsta de peste 60 ani. Screening-ul periodic trebuie să continue la femeile tratate cu infliximab, inclusiv la cele cu vârsta peste 60 ani. Toţi pacienţii cu colită ulcerativă cu risc crescut de dezvolta displazie sau carcinom de colon (de exemplu pacienţi cu colită ulcerativă de durată sau colangită sclerozantă primară) sau care au antecedente de displazie sau carcinom de colon, trebuie investigaţi periodic pentru depistarea unei displazii, înainte de inițierea tratamentului sau pe durata evoluției bolii. Această evaluare trebuie să includă în funcţie de recomandările locale, colonoscopie şi biopsie. Datele existente nu indică faptul că tratamentul cu infliximab influenţează riscul de apariţie a displaziei sau cancerului de colon. Deoarece nu s-a stabilit posibilitatea de existenţă a unui risc crescut de apariţie a cancerului la pacienţii cu displazie nou diagnosticată trataţi cu infliximab, trebuie evaluate cu atenţie riscurile şi beneficiile tratamentului continuu pentru fiecare pacient în parte de către medic. Insuficienţă cardiacă Infliximab trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară (clasa I/II NYHA). Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, iar tratamentul cu infliximab nu trebuie continuat la pacienţii care prezintă simptome noi sau agravarea insuficienţei cardiace (vezi pct. 4.3 şi 4.8). Reacţii hematologice La pacienţii ce primeau blocante ale TNF, inclusiv infliximab, au existat raportări de pancitopenie, leucopenie, neutropenie şi trombocitopenie. Toţi pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite asistenţă medicală dacă prezintă semne şi simptome sugestive pentru discrazie sanguină (de exemplu febră persistentă, echimoze, sângerări, paloare). La pacienţii cu tulburări hematologice semnificative, confirmate, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu infliximab. Alte precauţii Trebuie avut în vedere timpul de înjumătăţire lung al infliximabului dacă se planifică efectuarea unei intervenţii chirurgicale. Dacă această intervenţie este necesară la un pacient aflat în tratament cu infliximab, acesta trebuie monitorizat cu atenţie în ceea ce priveşte apariţia complicațiilor infecţioase și neinfecțioase şi trebuie luate măsurile adecvate (vezi pct. 4.8). Lipsa de răspuns terapeutic în cazul bolii Crohn poate indica prezenţa stenozelor fibroase fixe care pot necesita tratament chirurgical. Nu există dovezi care să sugereze că infliximabul agravează sau determină apariţia stenozelor fibroase. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici În cazul pacienţilor trataţi cu infliximab, incidenţa infecţiilor grave a fost mai mare la pacienţii cu vârsta egală sau mai mare de 65 de ani faţă de cei cu vârsta sub 65 de ani. Câţiva dintre aceşti pacienţi au decedat. Când se tratează pacienţi vârstnici, trebuie acordată o atenţie specială riscului de infecţie (vezi pct. 4.8). 54 Conținut de sodiu și sorbitol Remsima conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză, adică practic „nu conţine sodiu” și 45 mg sorbitol la 1 ml (în fiecare doză de 120 mg). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică şi boală Crohn, există indicii conform cărora utilizarea concomitentă a metotrexatului şi a altor imunomodulatoare determină diminuarea formării de anticorpi la infliximab şi creşterea concentraţiilor plasmatice de infliximab. Cu toate acestea, rezultatele sunt incerte datorită deficienţelor metodelor utilizate pentru analizele serice ale infliximabului şi ale anticorpilor la infliximab. Corticosteroizii nu par să afecteze farmacocinetica infliximabului într-o măsură relevantă din punct de vedere clinic. Nu se recomandă asocierea infliximab cu alte terapii biologice utilizate pentru a trata aceleaşi afecţiuni ca infliximab, cum ar fi anakinra şi abatacept (vezi pct. 4.4). Se recomandă ca vaccinurile cu virusuri vii să nu se administreze concomitent cu infliximab. De asemenea, se recomandă ca vaccinurile cu germeni vii să nu fie administrate la sugari după expunerea in utero la infliximab, pentru 12 luni după naștere. Dacă nivelurile serice de infliximab la sugar sunt nedetectabile sau administrarea infliximab a fost limitată la primul trimestru de sarcină, administrarea unui vaccin cu germeni vii poate fi luată în considerare la un moment anterior, dacă beneficiul clinic pentru fiecare sugar în parte este evident (vezi pct. 4.4). Nu este recomandată administrarea unui vaccin cu germeni vii la un sugar alăptat, în timp ce mamei i se administrează infliximab, cu excepția cazului în care nivelurile serice de infliximab sunt nedetectabile la sugar (vezi pct. 4.4 și 4.6). Nu se recomandă administrarea concomitentă de agenți infecțioși terapeutici împreună cu infliximab (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să ia în considerare folosire unei metode contraceptive adecvate pentru a preveni apariţia sarcinii şi să continue folosirea acesteia timp de cel puţin 6 luni după ultimul tratament cu infliximab. Sarcina Numărul moderat de cazuri de sarcină cu expunere la infliximab, incluzând aproximativ 1100 cu expunere pe parcursul primului trimestru de sarcină, care au dus la nașteri vii, şi a căror evoluţie a fost cunoscută, a fost obţinut prospectiv nu a indicat o creștere a ratei malformațiilor la nou-născut. În baza unui studiu observațional desfășurat în Europa de nord, a fost observat un risc crescut (RP, IÎ 95%; valoarea p) pentru cezariană (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), naștere prematură (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024), dimensiuni reduse comparativ cu vârsta gestaţională (2,79, 1,54-5,04; p = 0,0007) și greutate scăzută la naștere (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) la femeile expuse la infliximab în timpul sarcinii (cu sau fără imunomodulatori/corticosteroizi, 270 sarcini), comparativ cu femeile expuse la imunomodulatori și/sau doar corticosteroizi (6460 sarcini). Contribuția potențială a expunerii la infliximab și/sau severitatea bolii subiacente în aceste rezultate rămâne neclară. 55 Datorită inhibării TNFα, administrarea de infliximab în timpul sarcinii ar putea afecta răspunsurile imune normale la nou-născut. Într-un studiu de toxicitate asupra dezvoltării, efectuat la şoareci prin utilizarea unui anticorp analog care inhibă selectiv activitatea funcţională a TNFα la animal, nu s-au obţinut date privind toxicitatea maternă, embriotoxicitatea sau teratogenitatea infliximabului (vezi pct. 5.3). Experienţa clinică disponibilă este limitată Infliximab trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă este absolut necesar. Infliximab traversează placenta, fiind detectat în serul sugarilor până la 12 luni după naștere. În urma expunerii in utero la, a infliximab sugarii pot avea un risc crescut pentru infecţii inclusiv infecție diseminată gravă care poate avea evoluție letală. Administrarea vaccinurilor cu germeni vii (de 6 exemplu, vaccinul BCG) la sugarii expuși la infliximab in utero nu este recomandată timp de 12 luni după naștere (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Dacă nivelurile serice de infliximab la sugar sunt nedetectabile sau administrarea infliximab a fost limitată la primul trimestru de sarcină, administrarea unui vaccin cu germeni vii poate fi luată în considerare la un moment anterior, dacă beneficiul clinic pentru fiecare sugar în parte este evident. De asemenea, au fost raportate cazuri de agranulocitoză (vezi pct. 4.8). Alăptarea Datele limitate din literatura publicată indică faptul că niveluri scăzute de infliximab au fost detectate în laptele matern în concentrații de până la 5% din nivelul seric matern. De asemenea, infliximab a fost detectat în serul sugarului după expunerea la infliximab prin intermediul laptelui matern. În timp ce expunerea sistemică a unui sugar alăptat este de așteptat să fie scăzută deoarece infliximab este în mare parte degradat în tractul gastro-intestinal, nu este recomandată administrarea vaccinurilor cu germeni vii la un sugar alăptat atunci când mamei i se administrează infliximab, cu excepția cazului în care nivelurile serice de infliximab sunt nedetectabile la sugar. Infliximab poate fi luat în considerare pentru utilizare în timpul alăptării.. Fertilitatea Există date preclinice insuficiente care să permită formularea unor concluzii privind efectele infliximabului asupra fertilităţii şi a funcţiei generale de reproducere (vezi pct. 5.3) 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Remsima poate avea o influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. După administrarea infliximab poate să apară ameţeală (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă În studiile clinice cu infliximab, au fost raportate infecţii ale căilor respiratorii superioare ca cele mai frecvente reacţii adverse la medicament (RAM), apărând la 25,3% dintre pacienţii trataţi cu infliximab comparativ cu 16,5% dintre pacienţii de control. Cele mai grave RAM asociate cu administrarea de medicamente blocante ale TNF care au fost raportate pentru infliximab includ reactivarea VHB, ICC (insuficienţă cardiacă congestivă), infecţii grave (incluzând sepsis, infecţii oportuniste şi TBC), boala serului (reacţie de hipersensibilitate cu debut întârziat), reacţii hematologice, lupus eritematos sistemic/sindrom asemănător lupusului, afecţiuni caracterizate prin demielinizare, reacţii hepatobiliare, limfom, LHSCT, leucemie, carcinom cu celule Merkel, melanom, sarcoidoză/reacție asemănătoare sarcoidozei, abces intestinal sau perianal (în boala Crohn), şi reacţii grave la perfuzie (vezi pct. 4.4). 56 Profilul de siguranță al formei farmaceutice subcutanate Remsima de la pacienții cu poliartrită reumatoidă activă (evaluat la 168 și 175 de pacienți pentru grupul subcutanat cu infliximab și respectiv grupul cu infliximab intravenos), de la pacienții cu boală Crohn activă (evaluat la 297, 38 și 105 pacienți pentru grupul tratat cu infliximab subcutanat, grupul tratat cu infliximab intravenos și respectiv grupul cu placebo) și de la pacienții cu colită ulcerativă activă (evaluat la 334, 40 și 140 de pacienți pentru grupul tratat cu infliximab subcutanat, grupul tratat cu infliximab intravenos și respectiv grupul cu placebo) a fost în general similar cu profilul de siguranță al formei farmaceutice intravenoase. Rezumatul sub formă de tabel al reacţiilor adverse In tabelul 1 sunt enumerate RAM pe baza experienţei din studiile clinice, cât şi reacţiile adverse, unele cu rezultate letale, raportate ca urmare a experienţei după punerea pe piaţă. În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de frecvenţa de apariţie, utilizând următoarea clasificare: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabel 1 Reacţii adverse în studiile clinice şi din raportările de după punerea pe piaţă infliximab Infecţii şi infestări Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Cu frecvență necunoscută Infecţii virale (de exemplu gripă, infecţie cu virus herpetic, infecție COVID-19*). Infecţie bacteriană (de exemplu sepsis, celulită, abces). Tuberculoză, infecţie fungică (de exemplu candidoză, onicomicoză). Meningită, infecţii cu germeni oportunişti (cum ar fi infecţii fungice invazive, [pneumocistoză, histoplasmoză, aspergiloză, coccidioidomicoză, criptococoză, blastomicoză], infecţii bacteriene [cu micobacterii atipice, listerioza, salmoneloza] şi infecţii virale [cu citomegalovirus], infecţii parazitare, reactivarea hepatitei B. Suprainfecție la vaccinare (după expunerea in utero la infliximab)* Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Rare: Cu frecvenţă necunoscută: Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Tulburări metabolice şi de nutriţie Limfom, limfom non-Hodgkin, boală Hodgkin, leucemie, melanom, cancer cervical. Limfom hepatosplenic cu celule T (în special la pacienţi adolescenţi şi bărbați tineri cu boală Crohn şi colită ulcerativă), carcinom cu celule Merkel, Sarcom Kaposi.. Neutropenie, leucopenie, anemie, limfadenopatie. Trombocitopenie, limfopenie, limfocitoză. Agranulocitoză (inclusiv la copiii expuși in utero la infliximab), purpură trombocitopenică trombotică, pancitopenie, anemie hemolitică, purpură trombocitopenică idiopatică. Simptome alergice respiratorii. Reacţii anafilactice, sindrom de tip lupus, boala serului sau reacţii asemănătoare bolii serului. Şoc anafilactic, vasculită, reacţie de tip sarcoidoză. Mai puţin frecvente: Dislipidemie. 57 Tulburări psihice Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Cu frecvenţă necunoscută: Tulburări oculare Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Cu frecvenţă necunoscută: Tulburări cardiace Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Cu frecvenţă necunoscută: Tulburări vasculare Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Depresie, insomnie. Amnezie, agitaţie, confuzie, somnolenţă, nervozitate. Apatie. Cefalee. Vertij, ameţeli, hipoestezie, parestezie. Convulsii, neuropatie. Mielită transversă, afecţiuni caracterizate prin demielinizare ale sistemului nervos central (afecţiune asemănătoare sclerozei multiple şi nevrită optică), afecţiuni caracterizate prin demielinizare periferice (cum este Sindromul Guillain- Barré, polineuropatia cronică inflamatorie de demielinizare şi neuropatia motorie multifocală). Accidente vasculare cerebrale în asociere temporală strânsă cu administrarea în perfuzie Conjunctivită. Keratită, edem periorbital, orjelet. Endoftalmită. Pierderea temporară a vederii în timpul perfuziei sau în interval de 2 ore de la perfuzie. Tahicardie, palpitaţii. Insuficienţă cardiacă (debut sau agravare), aritmie, sincopă, bradicardie. Cianoză, efuziune pericardică. Ischemie miocardică/infarct miocardic Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, echimoze, bufeuri, înroşirea tegumentelor. Ischemie periferică, tromboflebită, hematom. Insuficienţă circulatorie, peteşii, vasospasm. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări hepatobiliare Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Cu frecvenţă necunoscută: Infecţii ale căilor respiratorii superioare, sinuzită. Infecţii ale căilor respiratorii inferioare (de exemplu bronşită, pneumonie), dispnee, epistaxis. Edem pulmonar, bronhospasm, pleurezie, hidrotorax. Boală pulmonară interstiţială (inclusiv boală pulmonară interstiţială rapid progresivă, fibroză pulmonară şi pneumonie). Dureri abdominale, greaţă. Hemoragie gastrointestinală, diaree, dispepsie, reflux gastroesofagian, constipaţie. Perforaţie intestinală, stenoză intestinală, diverticulită, pancreatită, cheilită. Funcţie hepatică anormală, valori crescute ale transaminazelor hepatice. Hepatită, afectare hepatocelulară, colecistită. Hepatită autoimună, icter. Insuficienţă hepatică. 58 Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Cu frecvenţă necunoscută: Debut sau agravarea psoriazisului incluzând psoriazis pustular (în principal palmar şi plantar), urticarie, erupţii tranzitorii cutanate, prurit, hiperhidroză, xerodermie, dermatită micotică, eczemă, alopecie. Erupţie buloasă, seboree, acnee rozacee, papilomatoză cutanată, hiperkeratoză, pigmentare anormală a pielii. Necroliză toxică epidermică, sindrom Stevens-Johnson, eritem multiform, furunculoză, dermatoză buloasă cu IgA liniară (LABD), pustuloză exantematoasă generalizată acută (PEGA), reacții lichenoide. Agravarea simptomelor de dermatomiozită. Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: Artralgii, mialgii, dureri dorsale. Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente: Mai puţin frecvente: Infecţii ale tractului urinar. Pielonefrită. Tulburări ale aparatului genital şi sânului Mai puţin frecvente: Vaginită. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente: Rare Reacţii legate de perfuzie, durere. Dureri în piept, oboseală, febră, reacţii la locul de injectare, frisoane, edem. Tulburări de cicatrizare. Leziuni granulomatoase. Autoanticorpi prezenţi, creștere a greutăţii corporale1. Modificări ale complementului seric. Leziuni, intoxicații și complicații procedurale Cu frecvenţă necunoscută: Complicație post-procedurală (inclusiv complicații infecțioase și neinfecțioase) * infecția COVID-19 a fost determinată în tratamentul cu Remsina administrat SC ** inclusiv tuberculoză bovină (infecție BCG diseminată), vezi pct. 4.4 1 În luna 12 a perioadei controlate pentru studiile clinice desfășurate la adulți pentru toate indicațiile, creșterea mediană a greutății corporale a fost de 3,50 kg pentru subiecții cărora li s-a administrat infliximab comparativ cu 3,00 kg pentru subiecții la care s-a administrat placebo. Creșterea mediană a greutății corporale pentru indicațiile de boală inflamatorie intestinală a fost de 4,14 kg pentru subiecții cărora li s-a administrat infliximab comparativ cu 3,00 kg pentru subiecții la care s-a administrat placebo, iar creșterea mediană a greutății corporale pentru indicațiile reumatologice a fost de 3,40 kg pentru subiecții cărora li s-a administrat infliximab comparativ cu 3,00 kg pentru subiecții la care s-a administrat placebo. Descrierea reacţiilor adverse la medicament selectate Reacția sistemică la injecție și reacția localizată la locul injecției la pacienții adulți cărora li se administrează forma farmaceutică subcutanată Remsima Profilul de siguranță al formei farmaceutice subcutanate de Remsima în combinație cu metotrexat a fost evaluat într-un studiu de grup paralel de fază I/III la pacienți cu poliartrită reumatoidă activă. Populația de siguranță a fost formată din 168 de pacienți din grupul cu administrare subcutanată Remsima și 175 de pacienți din grupul cu administrare intravenoasă Remsima. Pentru detalii despre studiu, consultați pct. 5.1. Rata de incidență a reacțiilor sistemice la injecție (de exemplu, erupții cutanate, prurit, înroșire și edem) a fost de 1,2 pacienți la 100 ani-pacient în grupul cu administrare subcutanată Remsima 59 (începând cu săptămâna 6) și de 2,1 pacienți la 100 ani-pacient în grupul cu administrare intravenoasă Remsima care a trecut la administrarea subcutanată cu Remsima (începând cu săptămâna 30). Toate reacțiile sistemice la injecție au fost ușoare până la moderate. Rata de incidență a reacțiilor localizate la locul injecției (de exemplu, eritem la locul injecției, durere, prurit și tumefiere) a fost de 17,6 pacienți la 100 ani-pacient în grupul cu administrare subcutanată Remsima (începând cu săptămâna 6) și de 21,4 pacienți la 100 per pacient-ani la cei care au trecut la administrarea subcutanată de Remsima (începând cu săptămâna 30). Majoritatea acestor reacții au fost ușoare până la moderate și s-au rezolvat spontan fără niciun tratament, în decursul unei zile. Într-o analiză integrată ce include un studiu de fază I efectuat la pacienți cu boală Crohn activă și colită ulcerativă activă, un studiu de fază III efectuat la pacienți cu boală Crohn activă și un studiu de fază III efectuat la pacienți cu colită ulcerativă activă, populația pentru siguranță a constat din 631 de pacienți în grupul cu Remsima subcutanat (297 de pacienți cu boală Crohn activă și 334 pacienți cu colită ulcerativă activă) și 245 de pacienți din grupul placebo (105 pacienți cu boală Crohn activă și 140 de pacienți cu colită ulcerativă activă). Pentru detaliile studiului, vezi pct. 5.1. Rata de incidență a reacțiilor sistemice la injecție (de exemplu, greață și amețeală) a fost de 3,56 de pacienți la 100 de ani-pacient în grupul cu Remsima subcutanat. Rata de incidență a reacțiilor localizate la injecție (de exemplu, eritem la locul injecției durere, prurit, învinețire) a fost de 8,68 pacienți la 100 de ani-pacient în grupul cu Remsima subcutanat. Majoritatea acestor reacții au fost ușoare până la moderate și, în cea mai mare parte, s-au remis spontan fără niciun tratament în câteva zile. Conform experienţei dobândite după punerea pe piaţă a medicamentului, apariţia de cazuri de reacţii de tip anafilactic, incluzând edem laringian/faringian, bronhospasm sever şi convulsii, au fost asociate cu administrarea intravenoasă a infliximab (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri de pierdere temporară a vederii în timpul perfuziei sau în decurs de 2 ore de la perfuzie. Au fost raportate evenimente (unele letale) de ischemie miocardică sau infarct miocardic și aritmii, unele dintre ele în asociere temporală strânsă cu administrarea în perfuzie a infliximab; de asemenea, au fost raportate accidente vasculare cerebrale în asociere temporală strânsă cu administrarea în perfuzie a infliximab. Hipersensibilitatea cu debut întârziat În studiile clinice, reacţiile de hipersensibilitate cu debut întârziat au fost mai puţin frecvente şi au apărut după intervale libere de administrare a infliximab de mai puţin de 1 an. În studiile privind psoriazisul cu infliximab intravenos, reacţiile de hipersensibilitate cu debut întârziat au apărut precoce în timpul tratamentului. Semnele şi simptomele au inclus mialgii şi/sau artralgii, febră şi/sau erupţii tranzitorii cutanate, iar unii pacienţi au prezentat prurit, edem facial, edem al mâinilor sau al buzelor, disfagie, urticarie, dureri în gât şi cefalee. Există date insuficiente privind incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate cu debut întârziat după intervale libere de administrare a infliximab de peste 1 an, dar datele limitate din studii clinice sugerează un risc crescut de apariţie a hipersensibilităţii cu debut întârziat, odată cu creşterea intervalului liber de administrare a infliximab (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic de 1 an cu perfuzii repetate cu infliximab i.v. administrate la pacienţii cu boală Crohn (studiul ACCENT I), incidenţa reacţiilor asemănătoare bolii serului a fost de 2,4%. 60 Imunogenitate Formă farmaceutică cu administrare intravenoasă Pacienţii care au prezentat anticorpi la infliximab au fost mai predispuşi (aproximativ de 2 - 3 ori) la reacţii legate de perfuzie. Utilizarea concomitentă a imunosupresoarelor se pare că a scăzut frecvenţa reacţiilor legate de perfuzie. În studiile clinice în care s-au utilizat doze unice şi multiple de infliximab, variind între 1 şi 20 mg/kg, anticorpii la infliximab au fost detectaţi la 14% dintre pacienţi, cărora li s-a administrat orice tip de terapie imunosupresoare şi la 24% dintre pacienţi care nu au utilizat terapie imunosupresoare. Dintre pacienţii cu poliartrită reumatoidă la care s-au utilizat în schemele terapeutice recomandate doze repetate de metotrexat, 8% dintre pacienţi au dezvoltat anticorpi la infliximab. La pacienţii cu artrită psoriazică care au primit 5 mg/kg cu sau fără metotrexat, au apărut anticorpi în total la 15% dintre pacienţi (anticorpii au apărut la 4% dintre pacienţii care au primit metotrexat şi la 26% dintre pacienţii care nu au primit metotrexat la momentul iniţial). La pacienţii cu boală Crohn care au utilizat tratament de întreţinere, au apărut anticorpi la infliximab în total la 3,3% dintre pacienţii cărora li s-au administrat imunosupresoare şi la 13,3% dintre pacienţii cărora nu li s-au administrat imunosupresoare. Incidenţa apariţiei anticorpilor a fost de 2 – 3 ori mai mare la pacienţii care au fost trataţi episodic. Datorită metodologiei limitate, o dozare negativă nu poate exclude prezenţa anticorpilor la infliximab. La unii pacienţi care au prezentat titruri crescute de anticorpi la infliximab s-a evidenţiat o eficacitate scăzută. La pacienţii cu psoriazis, trataţi cu infliximab ca tratament de întreţinere în absenţa tratamentului imunomodulator concomitent, aproximativ 28% au dezvoltat anticorpi la infliximab (vezi pct. 4.4: ,,Reacție sistemică la injecție/reacție localizată la locul injectării/hipersensibilitate”). Deoarece testele de imunogenitate sunt specifice analizei, compararea incidenței anticorpilor împotriva infliximabului raportate în această secțiune cu incidența anticorpilor din alte studii poate induce în eroare. Forma farmaceutică cu administrare subcutanată La pacienții cu poliartrită reumatoidă sub tratament de întreținere, incidența anticorpilor anti- infliximab în urma administrării subcutanate de infliximab s-a dovedit a nu fi mai mare decât cea în cazul administrării intravenoase de infliximab și anticorpii anti-infliximab nu au avut niciun impact semnificativ asupra eficacității (determinată de scorul activității bolii în 28 articulații [DAS28] și criteriile 20 ale Colegiului American de Reumatologie [ACR20]) și profilul de siguranță. La pacienții cu boală Crohn și colită ulcerativă sub tratament de întreținere, incidența anticorpilor anti- infliximab nu a fost mai crescută la pacienții cărora li s-a administrat infliximab subcutanat comparativ cu cei cărora li s-a administrat infliximab intravenos. La pacienții cu boală Crohn și colită ulcerativă, a existat o corelație între pierderea răspunsului la tratament și anticorpii anti-infliximab, în timp ce anticorpii anti-infliximab nu au avut un impact semnificativ asupra profilului de siguranță. Infecţii La pacienţii care au primit infliximab s-au observat tuberculoză, infecţii bacteriene, inclusiv sepsis şi pneumonie, infecţii fungice invazive, virale şi alte infecţii cu germeni oportunişti. Unele dintre acestea au evoluat cu deces: cel mai frecvent s-au raportat infecţiile oportuniste cu o rată a mortalităţii de > 5% incluzând pneumocistoza, candidoza, listerioza şi aspergiloza (vezi pct. 4.4). În studiile clinice, 36% dintre pacienţii trataţi cu infliximab au fost trataţi pentru infecţii, comparativ cu 25% dintre cei trataţi cu placebo. În studiile clinice pentru poliartrită reumatoidă, incidenţa infecţiilor grave, inclusiv pneumonie, a fost mai mare la pacienţii trataţi cu infliximab în asociere cu metotrexat comparativ cu cei trataţi cu metotrexat în monoterapie, în special în doze de 6 mg/kg sau mai mari (vezi pct. 4.4). 61 Infecţiile reprezintă cea mai frecventă reacţie adversă gravă semnalată în raportările spontane de după punerea pe piaţă a medicamentului. În unele cazuri au evoluat cu deces. Aproape 50% dintre decesele raportate au fost asociate cu infecţii. Au fost raportate cazuri de tuberculoză, uneori letală, incluzând tuberculoză miliară şi tuberculoză cu localizare extrapulmonară (vezi pct. 4.4). Tulburări limfoproliferative şi maligne În studiile clinice cu infliximab în care au fost trataţi 5780 pacienţi, reprezentând 5494 pacient-ani, au fost detectate 5 cazuri de limfom şi 26 cazuri de afecţiuni maligne non-limfom, comparativ cu absenţa apariţiei vreunui limfom şi a unui caz de afecţiune malignă non-limfom în rândul celor 1600 pacienţi trataţi cu placebo, reprezentând 941 pacient-ani. În studiile clinice cu infliximab de urmărire pe termen lung până la 5 ani reprezentând 6234 pacient-ani (3210 pacienţi), au fost raportate 5 cazuri de limfom şi 38 cazuri de afecţiuni maligne non-limfom. Cazuri de afecţiuni maligne, incluzând limfomul, au fost de asemenea raportate în perioada după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic explorator care a inclus pacienţi cu BPOC moderată până la severă, care erau fumători sau fuseseră, 157 pacienţi adulţi au fost trataţi cu infliximab în doze similare cu cele utilizate în poliartrita reumatoidă şi boala Crohn. Nouă dintre aceşti pacienţi au dezvoltat afecţiuni maligne incluzând un caz de limfom. Durata mediană de urmărire a fost de 0,8 ani (incidenţă 5,7% [IÎ 95% 2,65% - 10,6%]). Dintre 77 de pacienţi din grupul de control s-a raportat un caz de malignitate (durata mediană de urmărire a fost de 0,8 ani; incidenţă 1,3% [IÎ 95% 0,03% - 7,0%]). Majoritatea acestor afecţiuni maligne s-au dezvoltat la nivelul plămânului, capului şi gâtului. Într-un studiu populațional de cohortă, retrospectiv a fost descoperită o creștere a incidenței cancerului cervical la femeile cu poliartrită reumatoidă tratate cu infliximab, comparativ cu pacientele netratate cu medicamente biologice sau cu populația generală, inclusiv cele cu vârsta de peste 60 ani (vezi pct. 4.4). În plus, după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienţi tratați cu infliximab, majoritatea cazurilor apărând în cazul bolii Crohn şi a colitei ulcerative și cei mai mulți pacienţi fiind adolescenţi sau adulţi tineri, bărbaţi (vezi pct. 4.4). Insuficienţă cardiacă Într-un studiu de fază II care a avut drept scop evaluarea administrării infliximab în caz de ICC, s-a observat o incidenţă crescută a mortalităţii datorate agravării insuficienţei cardiace, la pacienţii trataţi cu infliximab, în special la cei trataţi cu doza mai crescută de 10 mg/kg (adică de 2 ori doza maximă admisă). În acest studiu, 150 pacienţi cu ICC clasele III-IV NYHA (fracţie de ejecţie a ventriculului stâng ≤ 35%) au fost trataţi cu 3 perfuzii cu infliximab 5 mg/kg, 10 mg/kg sau placebo, timp de 6 săptămâni. La 38 săptămâni, 9 dintre cei 101 pacienţi trataţi cu infliximab (2 cu 5 mg/kg şi 7 cu 10 mg/kg) au decedat, comparativ cu un deces înregistrat printre cei 49 pacienţi trataţi cu placebo. La pacienţii care utilizează infliximab, au existat după punerea pe piaţă raportări de agravare a insuficienţei cardiace, cu sau fără identificarea unor factori precipitanţi. De asemenea, au existat după punerea pe piaţă raportări de apariţie a insuficienţei cardiace, inclusiv insuficienţă cardiacă la pacienţii fără boli cardiovasculare preexistente cunoscute. Unii dintre aceşti pacienţi aveau vârsta sub 50 de ani. 62 Evenimente hepatobiliare În studiile clinice s-au observat creşteri uşoare până la moderate ale valorilor ALT şi AST la pacienţii care au utilizat infliximab, fără progresie la boală hepatică severă. Au fost observate creşteri ale ALT ≥ 5 x limita superioară a valorilor normale (LSN) (vezi tabelul 2). Când infliximab a fost utilizat în monoterapie şi când a fost utilizat în asociere cu alte imunosupresoare, s-au observat creşteri ale aminotransferazelor (ALT mai frecvent decât AST), într-o proporţie mai mare la pacienţii care au utilizat infliximab comparativ cu grupul de control. Majoritatea valorilor anormale ale aminotransferazelor au fost tranzitorii; cu toate acestea, un număr mic de pacienţi au prezentat valori crescute timp îndelungat. În general, pacienţii care au prezentat creşteri ale ALT şi AST au fost asimptomatici, iar aceste valori anormale au scăzut sau au dispărut la oprirea sau continuarea tratamentului cu infliximab sau la modificarea terapiilor concomitente. În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate rar cazuri de icter şi hepatită, unele cu caracter de hepatită autoimună, la pacienţi care au utilizat infliximab (vezi pct. 4.4). Tabelul 2 Proporţia pacienţilor care au prezentat o activitate crescută a ALT în cadrul studiilor clinice cu infliximab cu administrare intravenoasă Numărul pacienţilor3 Perioada mediană de urmărire (săptămâni)4 ≥ 3 x LSN ≥ 5 x LSN Indicaţie placeb o inflixima b placeb o infliximab placeb o infliximab placeb o infliximab 324 375 242 482 58,3 54,0 53,7 58,1 1034 1087 3,9% 0,8% 3,2% 2,2% 0,9% Polirtrita reumatoidă1 Boala Crohn2 Colita ulcerativă Spondilita anchilozant ă Artrita psoriazică Placa psoriazică 1 Pacienţii din grupul cu placebo au primit metotrexat, în timp ce pacienţii din grupul cu infliximab au primit atât infliximab, 101,9 0,0% 0,4% 0,0% 3,4% 0,4% 0,0% 1,2% 0,0% 0,0% 3,6% 1,5% 0,6% 2,1% 0,0% 7,7% 4,9% 9,5% 2,5% 6,8% 1175 30,1 24,1 18,1 16,1 30,8 50,1 39,1 275 281 191 76 98 cât şi metotrexat. 2. Pacienţii din grupul cu placebo din cele 2 studii de Fază III cu boală Crohn, ACCENT I şi ACCENT II, au primit o doză iniţială de 5 mg/kg de infliximab la iniţierea studiului şi apoi au primit placebo în perioada de menţinere. Pacienţii care au fost alocaţi grupului cu placebo în perioada de menţinere şi care au fost ulterior trecuţi pe infliximab sunt incluşi în grupul cu infliximab, în ceea ce priveşte analiza ALT. În studiul clinic SONIC, de fază IIIb, efectuat la pacienţi cu boală Crohn, pacienţilor din grupul cu placebo li s-a administrat AZA 2,5 mg/kg/zi reprezentând control activ asociat la perfuziile placebo care imitau infliximab. 3 Numărul pacienţilor evaluaţi pentru ALT. 4 Perioada mediană de urmărire se bazează pe pacienţii trataţi. Anticorpi antinucleari (ANA)/Anticorpi anti-ADN dublu catenar (ADNdc) Aproximativ jumătate dintre pacienţii trataţi cu infliximab în studiile clinice, cu valoare ANA negativă la momentul iniţial, au atins o valoare ANA pozitivă în timpul studiului, comparativ cu aproximativ o cincime dintre pacienţii trataţi cu placebo. Anticorpii anti-ADNdc au fost nou detectaţi la aproximativ 17% dintre pacienţii trataţi cu infliximab, comparativ cu 0% dintre pacienţi trataţi cu placebo. La ultima evaluare, pentru 57% pacienţi trataţi cu infliximab valoarea anti-ADNdc a rămas pozitivă. Raportările privind apariţia lupusului sau sindroamelor asemănătoare lupusului au fost, totuşi, mai puţin frecvente (vezi pct. 4.4). 63 Alte grupe speciale de pacienţi Vârstnici În studiile clinice pentru poliartrită reumatoidă, incidenţa infecţiilor grave a fost mai mare la pacienţii trataţi cu infliximab asociat cu metotrexat şi care aveau vârstă mai mare sau egală cu 65 de ani (11,3%) comparativ cu toţi cei cu vârsta sub 65 de ani (4,6%). În cazul pacienţilor trataţi cu metotrexat în monoterapie, incidenţa infecţiilor grave a fost de 5,2% la pacienţii cu vârstă egală sau mai mare de 65 de ani comparativ cu 2,7% la pacienţii cu vârstă sub 65 de ani (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj S-au administrat intravenos doze unice de până la 20 mg/kg, fără a se constata efecte toxice și doze repetate de formă terapeutică subcutanată Remsima până la 240 mg au fost administrate fără a se constata efecte toxice. Nu există un tratament specific pentru supradozajul în cazul Remsima. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic și trebuie instituite măsuri de susținere, după cum este necesar. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α), codul ATC: L04AB02. Remsima este un medicament biosimilar. Informaţii detaliate sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. Mecanism de acţiune Infliximab este un anticorp monoclonal chimeric uman-murinic, care se leagă cu o afinitate mare de formele solubile şi de cele transmembranare ale TNFα, dar nu şi de limfotoxina α (TNFβ). Efecte farmacodinamice Infliximabul inhibă activitatea funcţională a TNFα într-o mare varietate de teste biologice in vitro. Infliximab a prevenit boala la şoarecii transgenici care prezintă poliartrită, ca o consecinţă a exprimării TNFα uman constituţional, iar când a fost administrat după debutul bolii, a permis vindecarea articulaţiilor erodate. In vivo, infliximab formează rapid complexe stabile cu TNFα uman, proces care merge paralel cu pierderea bioactivităţii TNFα. În articulaţiile pacienţilor cu poliartrită reumatoidă, s-au observat concentraţii mari de TNFα care s-au corelat cu o activitate crescută a bolii. În poliartrita reumatoidă, tratamentul cu infliximab a redus infiltrarea celulelor inflamatorii în zonele inflamate ale articulaţiei, precum şi expresia moleculelor care mediază adeziunea celulară, chemotactismul şi degradarea tisulară. După tratamentul cu infliximab, pacienţii au prezentat niveluri plasmatice scăzute de interleukină 6 (IL-6) şi de proteină C reactivă (PCR), precum şi concentraţii crescute ale hemoglobinei la pacienţii cu poliartrită reumatoidă având concentraţii plasmatice scăzute de hemoglobină, în comparaţie cu valorile iniţiale. Limfocitele 64 din sângele periferic nu au prezentat o scădere numerică semnificativă sau a răspunsurilor proliferative la stimularea mitogenă in vitro, comparativ cu celulele pacienţilor netrataţi. La pacienţii cu psoriazis trataţi cu infliximab s-a obţinut scăderea inflamaţiei epidermale şi normalizarea diferenţierii keratinocitelor la nivelul plăcii psoriazice. În artrita psoriazică, tratamentul pe termen scurt cu infliximab a redus numărul celulelor T şi al vaselor de sânge în sinovială şi pielea psoriazică. Evaluarea histologică a biopsiilor de colon, obţinute înainte şi la 4 săptămâni de la administrarea de infliximab, a evidenţiat o diminuare substanţială a TNFα detectabil. Tratamentul cu infliximab administrat pacienţilor cu boală Crohn a fost, de asemenea, asociat cu o reducere substanţială a markerului seric de inflamaţie, PCR, care în mod obişnuit este crescut. Numărul total de leucocite a fost foarte puţin afectat la pacienţii trataţi cu infliximab, cu toate acestea, modificările de la nivelul limfocitelor, monocitelor şi neutrofilelor au reflectat treceri spre valorile normale. Celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) ale pacienţilor trataţi cu infliximab au evidenţiat un răspuns proliferativ la stimuli nediminuat, comparativ cu pacienţii netrataţi; după tratamentul cu infliximab nu s-a observat nicio modificare substanţială în sinteza de citokine de către PBMC stimulate. Analiza celulelor laminei propria din celulele mononucleare, obţinute prin biopsie de la nivelul mucoasei intestinale, a arătat că tratamentul cu infliximab a determinat o scădere a numărului de celule capabile să exprime TNFα şi interferon γ. Studii histologice suplimentare au demonstrat că tratamentul cu infliximab diminuează infiltrarea celulelor inflamatorii în zonele afectate ale intestinului, precum şi prezenţa markerilor inflamaţiei la acest nivel. Examinarea endoscopică a mucoasei intestinale a evidenţiat vindecarea mucoasei la pacienţii trataţi cu infliximab. Eficacitate şi siguranţă clinică Poliartrită reumatoidă la adulţi Formă farmaceutică cu administrare intravenoasă Eficacitatea formei farmaceutice intravenoase a infliximabului a fost evaluată în două studii clinice pivot, multicentrice, randomizate, în regim dublu-orb: ATTRACT şi ASPIRE. În ambele studii a fost permisă utilizarea concomitentă a unor doze stabile de acid folic, corticosteroizi orali (≤ 10 mg/zi) şi/sau a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Obiectivele primare au fost reducerea semnelor şi a simptomelor, în conformitate cu criteriile ACR (ACR20 pentru ATTRACT, reper ACR-N pentru ASPIRE), prevenirea leziunilor structurale articulare precum şi îmbunătăţirea funcţiei fizice. O reducere a semnelor şi a simptomelor a fost definită ca fiind cel puţin o ameliorare cu 20% (ACR20) atât a numărului articulaţiilor dureroase, cât şi a numărului articulaţiilor tumefiate şi a cel puţin 3 dintre următoarele 5 criterii: (1) estimarea globală a evaluatorului, (2) evaluarea generală a pacientului, (3) evaluarea funcţionalităţii/invalidităţii, (4) scala vizuală analogă a durerii şi (5) valorile vitezei de sedimentare a hematiilor sau ale proteinei C reactive. ACR-N utilizează aceleaşi criterii ca şi ACR20, calculate prin considerarea celui mai mic procent de îmbunătăţire în numărătoarea articulaţiilor tumefiate, a celor dureroase şi media celor 5 componente rămase ale răspunsului ACR. Leziunile structurale articulare (prezenţa eroziunilor şi a îngustării spaţiului articular) atât la nivelul mâinii, cât şi al piciorului au fost măsurate prin evaluarea faţă de valoarea iniţială a scorului total Sharp modificat de van der Heijde (0–440). Chestionarul de Evaluare a Sănătăţii (HAQ; scala 0–3) a fost utilizat pentru a măsura în timp modificarea medie faţă de valoarea iniţială a scorului funcţiei fizice. Studiul ATTRACT a evaluat răspunsurile la 30, 54 şi 102 săptămâni, obţinute într-un studiu controlat cu placebo, la 428 pacienţi care prezentau poliartrită reumatoidă activă, deşi utilizaseră tratament cu metotrexat. Aproximativ 50% dintre pacienţi au aparţinut Clasei funcţionale III. Pacienţii au utilizat placebo, infliximab 3 mg/kg sau 10 mg/kg în săptămânile 0, 2 şi 6, iar apoi la fiecare 4 sau 8 săptămâni. Tuturor pacienţilor li s-au administrat doze stabile de metotrexat (în medie 15 mg/săptămână), timp de 6 luni înainte de includerea în studiu, doze care s-au păstrat constante pe toată durata studiului. 65 Rezultatele din săptămâna 54 (ACR20, scorul total Sharp modificat de van der Heijde şi HAQ) sunt prezentate în Tabelul 3. Grade înalte de răspuns clinic (ACR50 şi ACR70) au fost observate la toate grupurile tratate cu infliximab la 30 şi 54 săptămâni, comparativ cu grupul tratat cu metotrexat în monoterapie. Reducerea ratei de progresie a leziunilor structurale articulare (eroziuni şi îngustarea spaţiului articular) a fost observată în săptămâna 54 la toate grupurile de pacienţi trataţi cu infliximab (Tabelul 3). Efectele observate în săptămâna 54 s-au menţinut pe perioada a 102 săptămâni. Datorită unui număr de retrageri din studiu, magnitudinea diferenţelor de efect între grupurile tratate cu infliximab şi monoterapie cu metotrexat, nu poate fi evaluată. Tabel 3 Efecte asupra ACR20, Leziunilor Structurale Articulare şi Funcţiei Fizice la săptămâna 54, ATTRACT Controla 3 mg/kg q 8 săpt. 3 mg/kg q 4 săpt. infliximabb 10 mg/kg q 8 săpt. 10 mg/kg q 4 săpt. 41/86 (48%) 51/87 (59%) 48/81 (59%) Întreg grupul cu infliximabb 176/340 (52%) 15/88 (17%) 36/86 Pacienţii cu răspuns ACR20/ (42%) Pacienţii evaluaţi (%) Scor totald (scor Sharp-modificat de van der Heijde) Modificare faţă de valoarea iniţială (Medie ± DSc) Mediana (Interval de intercvartilic) 4,0 (0,5; 9,7) 7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 -0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9 0,5 (-1,5; 3,0) 0,1 (-2,5; 3,0) 0,5 (-1,5; 2,0) -0,5 (-3,0; 1,5) 0,0 (-1,8; 2,0) 34/71 (48%) 13/64 (20%) 37/77 (48%) 35/71 (49%) Pacienţi fără deteriorare/pacienţi evaluaţi (%)c Modificare HAQ faţă de valoarea iniţială în timpe (pacienţi evaluaţi) Medie ± DSc a control = Toţi pacienţii prezentau AR activă deşi se aflau în tratament cu doze stabile de metotrexat timp de 6 luni înainte de înrolare, doze care au rămas stabile pe întreaga perioadă a studiului. A fost permisă administrarea concomitentă a unor doze stabile de corticosteroizi orali (≤ 10 mg/zi) şi/sau AINS, precum şi suplimentarea cu acid folic. toate dozele de infliximab administrate în asociere cu metotrexat şi acid folic dintre care unele cu corticosteroizi şi/sau AINS 0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,4 150/285 (53%) 44/66 (67%) 339 81 87 85 87 86 b c p < 0,001, pentru fiecare grup de tratament cu infliximab comparativ cu grupul de control d valori mai înalte au indicat leziuni articulare mai mari. e HAQ = Health Assessment Questionnaire; valori mai înalte au indicat grad de invaliditate mai scăzut. Studiul ASPIRE a evaluat răspunsurile la 54 săptămâni la 1004 pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu metotrexat (durata bolii ≤ 3 ani, mediana 0,6 ani) cu poliartrită reumatoidă activă precoce (numărul mediu de articulaţii tumefiate şi dureroase de 19 şi respectiv, 31). Toţi pacienţii au utilizat metotrexat (optimizat la 20 mg/săptămână până la săptămâna 8) şi fie placebo, fie infliximab 3 mg/kg sau 6 mg/kg în săptămânile 0, 2 şi 6 şi apoi la fiecare 8 săptămâni. Rezultatele din săptămâna 54 sunt prezentate în Tabelul 4. După 54 săptămâni de tratament, dozele de infliximab + metotrexat au arătat o ameliorare semnificativ mai mare statistic a semnelor şi simptomelor comparativ cu metotrexatul în monoterapie, măsurate prin proporţia de pacienţi care au prezentat răspuns ACR20, 50 şi 70. În studiul ASPIRE, peste 90% din pacienţi au avut cel puţin două radiografii evaluabile. Scăderea ratei progresiei afectării structurale a fost observată în săptămânile 30 şi 54 la grupurile cu infliximab + metotrexat comparativ cu metotrexatul în monoterapie. 66 Tabel 4 Efecte asupra ACRn, Leziunilor Structurale Articulare şi Funcţiei Fizice la săptămâna 54, ASPIRE Placebo + MTX 3 mg/kg Infliximab + MTX 6 mg/kg Asociere 722 359 363 282 37,3 ± 52,8 24,8 ± 59,7 42,0 ± 47,3 Subiecţi randomizaţi Procent de ameliorare ACR Media ± DSa Modificare faţă de valoarea iniţială a scorului total Sharpb modificat de van der Heijde Medie ± DSa 3,70 ± 9,61 Mediană 0,43 Ameliorare faţă de valoarea iniţială a HAQ medie în timp de la săptămâna 30 până la săptămâna 54c Medie ± DSd 0,84 ± 0,65 0,68 ± 0,63 a p < 0,001, pentru fiecare grup de tratament cu infliximab comparativ cu grupul de control. b valori mai înalte au indicat leziuni articulare mai mari. c HAQ = Health Assessment Questionnaire; valori mai înalte au indicat grad de invaliditate mai scăzut. d p = 0,030 şi < 0,001 pentru grupurile de tratament cu 3 mg/kg şi respectiv, 6 mg/kg comparativ cu placebo + MTX. 0,51 ± 5,55 0,00 0,42 ± 5,82 0,00 0,46 ± 5,68 0,00 0,88 ± 0,65 0,80 ± 0,65 39,6 ± 50,1 Datele care susţin creşterea treptată a dozei în poliartrita reumatoidă provin din studiile ATTRACT, ASPIRE şi START. START a fost un studiu randomizat, multicentric, dublu-orb, cu 3 grupuri, cu grup paralel, pentru evaluarea siguranţei. Într-unul dintre grupurile studiului (grupul 2, n = 329), la pacienţii cu un răspuns inadecvat s-a permis creşterea treptată a dozei cu câte 1,5 mg/kg, de la 3 până la 9 mg/kg. Majoritatea acestor pacienţi (67%) nu au necesitat nicio creştere a dozei. Dintre pacienţii care au necesitat o creştere a dozei, la 80% s-a obţinut răspuns clinic şi majoritatea acestor pacienţi (64%) au necesitat numai o ajustare de 1,5 mg/kg. Forma farmaceutică cu administrare subcutanată Eficacitatea administrării subcutanate a infliximabului la pacienții cu poliartrită reumatoidă a fost evaluată într-un studiu randomizat, paralel, în faza I/III pivot, format din două părți: Partea 1 pentru a determina doza optimă de infliximab cu administrare subcutanată și Partea 2 pentru a demonstra non- inferioritatea în ceea ce privește eficacitatea infliximabului cu administrare subcutanată comparativ cu tratamentul cu infliximab cu administrare intravenoasă într-un context de administrare în regim dublu-orb. În Partea 2 a acestui studiu, dintre 357 de pacienți care au fost înscriși pentru a primi 2 doze de Remsima 3 mg/kg pe cale intravenoasă la săptămânile 0 și 2, 167 de pacienți au fost randomizați pentru a primi Remsima 120 mg cu administrare subcutanată în săptămâna 6 și la fiecare 2 săptămâni până la săptămâna 54, în timp ce 176 de pacienți au fost randomizați pentru a primi Remsima 3 mg/kg cu administrare intravenoasă la săptămânile 6, 14 și 22 și apoi au trecut la Remsima 120 mg cu administrare subcutanată în săptămâna 30, o dată la 2 săptămâni până la săptămâna 54. Metotrexat a fost administrat concomitent. Obiectivul principal al studiului a fost diferența de tratament în ceea ce privește modificarea de la valoarea inițială a DAS28 (CRP) în săptămâna 22. Estimarea diferenței de tratament a fost de 0,27, cu limita inferioară corespunzătoare a intervalului de încredere [IÎ] cu două fețe de 95% (CI) de 0,02 (IÎ 95%: 0,02, 0,52), care a fost mai mare decât marja de inferioritate pre-specificată de - 0,6 indicând non-inferioritatea formei farmaceutice subcutanate Remsima față de forma farmaceutică intravenoasă Remsima. 67 Analiza altor obiective finale de eficacitate a arătat că profilul eficacității formei farmaceutice subcutanate a Remsima în comparație cu forma farmaceutică intravenoasă a Remsima la pacienții cu AR a fost în general comparabilă în ceea ce privește activitatea bolii măsurată de DAS28 (CRP și VSH) și răspunsul ACR până la săptămâna 54. Scorurile medii scorurilor pentru DAS28 (CRP) și DAS28 (VSH) au scăzut treptat de la nivelul inițial la fiecare moment până la săptămâna 54 în fiecare grupă de tratament (vezi Tabelul 5 și respectiv Tabelul 6). Tabelul 5 Valorile medii (SD) reale ale DAS28 (CRP și VSH) DAS28 (CRP) DAS28 (ESR) Remsima IV 3 mg/kgb (N=174) Remsima SC 120 mg (N=165) Remsima IV 3 mg/kgb (N=174) Remsima SC 120 mg (N=165) 5,9 (0,8) 4,1 (1,2) 3,5 (1,2)a 2,9 (1,2)b 6,0 (0,8) 4,0 (1,2) 3,3 (1,1)a 2,8 (1,1) 6,6 (0,8) 4,8 (1,3) 4,1 (1,3) 3,4 (1,3)b 6,7 (0,8) 4,6 (1,2) 4,0 (1,1) 3,4 (1,2) Vizită Momentul inițial Săptămâna 6 Săptămâna 22 Săptămâna 54 IÎ 95% pe două părți pentru diferența în schimbarea medie față de momentul inițial pentru DAS28 (CRP) în a săptămâna 22 a fost cu mult peste marja de non-inferioritate predefinită de -0,6 b S-a trecut de la administrarea IV a Remsima la administrarea SC a Remsima în săptămâna 30 Tabelul 6 Proporția pacienților care au atins răspunsul clinic conform criteriilor ACR ACR20 ACR50 ACR70 Remsima IV 3 mg/kga (N=174) Remsima SC 120 mg (N=165) Remsima IV 3 mg/kga (N=174) Remsima SC 120 mg (N=165) Remsima IV 3 mg/kga (N=174) Remsima SC 120 mg (N=165) Vizita Săptămâna 6 103 (59,2%) 107 (64,8%) 45 (25,9%) 47 (28,5%) 18 (10,3%) 19 (11,5%) Săptămâna 22 137 (78,7%) 139 (84,2%) 90 (51,7%) 85 (51,5%) 49 (28,2%) 46 (27,9%) Săptămâna 54 125 (71,8%)a 132 (80,0%) 101 (58,0%)a 108 (65,5%) 68 (39,1%)a S-a trecut de la administrarea IV a Remsima la administrarea SC a Remsima în săptămâna 30 a 77 (46,7%) Nu există studii clinice cu Remsima 120 mg forma farmaceutică pentru administrare subcutanată fără administrarea intravenoasă a dozelor de infliximab de încărcare la pacienții cu poliartrită reumatoidă. Cu toate acestea, farmacocinetica populațională și modelarea și simularea farmacocinetică/farmacodinamică au preconizat o expunere la infliximab (ASC pe o perioadă de 8 săptămâni) și o eficacitate (răspuns DAS28 și ACR20) comparabile, începând cu săptămâna a 6-a, la pacienții cu poliartrită reumatoidă tratați cu Remsima 120 mg utilizat fără doze de încărcare de infliximab administrate intravenos, atunci când s-a efectuat o comparație cu Remsima 3 mg/kg administrat intravenos în săptămânile 0, 2 și 6, iar ulterior la interval de 8 săptămâni. Boala Crohn la adulţi Formă farmaceutică cu administrare intravenoasă Tratamentul de inducţie în boala Crohn activă moderată până la severă Eficacitatea tratamentului cu o singură doză de infliximab în forma farmaceutică cu administrare intravenoasă a fost evaluată la 108 pacienţi cu boală Crohn activă, (Indicele de Activitate a Bolii Crohn (CDAI) ≥ 220 ≤ 400) într-un studiu doză-răspuns, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo. 68 Dintre aceşti 108 pacienţi, 27 au fost trataţi cu doza recomandată de 5 mg infliximab/kg. Toţi pacienţii au prezentat anterior un răspuns inadecvat la terapia convenţională. A fost permisă utilizarea concomitentă a unor medicamente convenţionale în doze stabile, 92% dintre pacienţi continuând să utilizeze aceste terapii. Obiectivul final primar a fost proporţia pacienţilor care au prezentat un răspuns clinic, definit ca o scădere a CDAI cu ≥ 70 puncte faţă de valoarea iniţială, în cursul evaluării efectuate după 4 săptămâni, fără o creştere a utilizării medicamentelor sau a intervenţiilor chirurgicale pentru boala Crohn. Pacienţii care au răspuns în săptămâna a 4-a au fost urmăriţi până în săptămâna a 12-a. Obiectivele finale secundare ale studiului au inclus proporţia de pacienţi în remisiune clinică în săptămâna a 4-a (CDAI < 150) şi răspunsul clinic în timp. În săptămâna a 4-a, după administrarea unei doze unice, 22/27 (81%) dintre pacienţii trataţi cu infliximab 5 mg/kg au prezentat un răspuns clinic, faţă de 4/25 (16%) dintre pacienţii trataţi cu placebo (p < 0,001). De asemenea, în săptămâna a 4-a, 13/27 (48%) dintre pacienţii trataţi cu infliximab au obţinut o remisiune clinică (CDAI < 150) faţă de 1/25 (4%) dintre pacienţii trataţi cu placebo. Răspunsul a apărut în decurs de două săptămâni şi a fost maxim la 4 săptămâni. În cursul ultimei observaţii efectuate la 12 săptămâni, 13/27 (48%) dintre pacienţii trataţi cu infliximab continuau să răspundă la tratament. Tratamentul de întreţinere în boala Crohn activă moderată până la severă la adulţi Eficacitatea perfuziilor repetate cu infliximab intravenos a fost studiată într-un studiu clinic cu durata de 1 an (ACCENT I). Un număr de 573 pacienţi cu boală Crohn activă moderată până la severă (CDAI ≥ 220 ≤ 400) au primit o singură perfuzie de 5 mg/kg în săptămâna 0. 178 dintre cei 580 de pacienţi incluşi în studiu (30,7%) au avut boală Crohn severă (scorul CDAI > 300 şi corticosteroid şi/sau imunosupresor concomitent) au corespuns populaţiei precizată în indicaţii (vezi pct. 4.1). În săptămâna 2, toţi pacienţii au fost evaluaţi în privinţa răspunsului clinic şi au fost repartizaţi aleatoriu într-unul din cele 3 grupuri de tratament; un grup de tratament de întreţinere cu placebo, un grup de tratament de întreţinere cu 5 mg/kg şi un grup de tratament de întreţinere cu 10 mg/kg. Toate cele 3 grupuri au primit perfuzii repetate în săptămânile 2, 6 şi apoi la fiecare 8 săptămâni. Dintre cei 573 de pacienţi randomizaţi, la 335 (58%) s-a înregistrat răspuns clinic până în săptămâna 2. Aceşti pacienţi au fost clasificaţi ca pacienţi care au răspuns la tratament până în săptămâna 2 şi au fost incluşi în analiza primară (vezi Tabel 7). Dintre pacienţii clasificaţi ca nerăspunzând la tratament până în săptămâna 2, la 32% (26/81) din grupul de întreţinere cu placebo şi la 42% (68/163) din grupul cu infliximab, s-a înregistrat răspuns clinic până în săptămâna 6. Nu a existat nicio diferenţă între grupuri, în ceea ce priveşte numărul de pacienţi care au răspuns tardiv la tratament după acest moment. Obiectivele finale co-primare au fost procentul de pacienţi în remisiune clinică (CDAI < 150) la săptămâna 30 şi intervalul de timp până la pierderea răspunsului la săptămâna 54. Scăderea treptată a dozei de corticosteroizi a fost permisă după săptămâna 6. 69 Tabel 7 Efectele asupra ratei de răspuns şi remisiune, datele din studiul ACCENT I (pacienţi care au răspuns la tratament până în săptămâna 2) Întreţinere Placebo ACCENT I (pacienţi care au răspuns la tratament până în săptămâna 2) % de pacienţi Întreţinere Infliximab 5 mg/kg (n = 113) (valoare p) 38 de săptămâni (0,002) Întreţinere Infliximab 10 mg/kg (n = 112) (valoare p) > 54 de săptămâni (< 0,001) (n = 110) 19 săptămâni Durata de timp mediană până la dispariţia răspunsului până la finalul săptămânii 54 Săptămâna 30 Răspuns clinica Remisiune clinică 27,3 20,9 Remisiune fără steroizi 10,7 (6/56) Săptămâna 54 Răspuns clinica Remisiune clinică 15,5 13,6 51,3 (< 0,001) 38,9 (0,003) 31,0 (18/58) (0,008) 59,1 (< 0,001) 45,5 (< 0,001) 36,8 (21/57) (0,001) 38,1 (< 0,001) 28,3 (0,007) 17,9 (10/56) (0,075) 47,7 (< 0,001) 38,4 (< 0,001) 28,6 (16/56) (0,002) Remisiune susţinută fără steroizib a Reducerea CDAI (Indicele de Activitate al Bolii Crohn) ≥ 25% şi ≥ 70 puncte. b CDAI<150 atât în săptămâna 30 şi 54 şi care nu au primit corticosteroizi în ultimele 3 luni anterioare 5,7 (3/53) săptămânii 54 dintre pacienţii care primeau corticoterapie la momentul iniţial. Începând cu săptămâna 14, pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care ulterior efectul benefic clinic a dispărut, li s-a permis să treacă la o doză de infliximab cu 5 mg/kg mai mare decât doza care le-a fost repartizată iniţial. Optzeci şi nouă de procente (50/56) dintre pacienţii la care s-a înregistrat dispariţia răspunsului clinic cu terapia de întreţinere cu infliximab 5 mg/kg după săptămâna 14, au răspuns la tratamentul cu infliximab 10 mg/kg. Ameliorări ale parametrilor calităţii vieţii, o reducere a spitalizărilor legate de boală şi o reducere a utilizării de corticosteroizi, au fost observate în grupurile cu infliximab ca tratament de întreţinere comparativ cu grupul care a primit placebo ca întreţinere, la săptămânile 30 şi 54. Tratamentul cu infliximab în asociere sau nu cu AZA a fost evaluat într-un studiu (SONIC), dublu-orb, randomizat, cu comparator activ, efectuat la 508 pacienţi adulţi cu boală Crohn moderată până la severă (CDAI ≥ 220 ≤ 450) care nu mai fuseseră trataţi anterior cu imunosupresoare sau cu medicamente biologice şi care aveau o durată mediană a bolii de 2,3 ani. La momentul iniţial, la 27,4% dintre pacienţi s-au administrat corticosteroizi sistemici, la 14,2% s-a administrat budesonidă, şi la 54,3% dintre pacienţi s-au administrat compuşi 5-ASA. Pacienţii au fost randomizaţi în grupuri la care s-a administrat AZA în monoterapie, infliximab în monoterapie, şi respectiv tratament cu infliximab în asociere cu AZA. Infliximab a fost administrat în doză de 5 mg/kg în săptămânile 0, 2, 6 şi apoi la fiecare 8 săptămâni. AZA a fost administrat în doză de 2,5 mg/kg zilnic. Obiectivul principal al studiului a fost remisiunea clinică fără tratament cu corticosteroizi la săptămâna 26, definit ca remisiunea clinică (CDAI<1 50) la pacienţii la care, pentru cel 70 puţin 3 săptămâni, nu s-a administrat corticosteroid sistemic oral (prednison sau echivalent) sau budesonidă în doze > 6 mg/zi. Pentru rezultate vezi Tabelul 8. Proporţia de pacienţi care prezentau vindecare la nivelul mucoasei în săptămâna 26 a fost semnificativ mai mare la grupul la care s-a administrat tratamentul asociat cu infliximab şi AZA (43,9%, p < 0,001) şi la grupul cu infliximab în monoterapie (30,1%, p = 0,023) comparativ cu grupul cu AZA în monoterapie (16,5%). Tabel 8 Proporţia de pacienţi care prezentau remisiune clinică fără tratament cu corticosteroizi la săptămâna 26, SONIC AZA în monoterapie Infliximab în monoterapie Tratament asociat Infliximab + AZA Săptămâna 26 Toţi pacienţii randomizaţi * valorile p reprezintă fiecare grup de tratament cu infliximab comparativ cu grupul cu AZA în monoterapie. 44,4% (75/169) (p = 0,006)* 30,0% (51/170) 56,8% (96/169) (p < 0,001)* Tendinţe similare în realizarea remisiunii clinice fără tratament cu corticosteroizi au fost observate la săptămâna 50. În plus, la tratamentul cu infliximab s-a observat îmbunătăţirea calităţii vieţii, măsurată cu IBDQ. Tratamentul de inducţie în boala Crohn activă fistulizată Eficacitatea a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la un număr de 94 pacienţi cu boală Crohn fistulizată care prezentau fistule de cel puţin 3 luni. Treizeci şi unu dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu infliximab 5 mg/kg în forma farmaceutică intravenoasă. Aproximativ 93% dintre pacienţi primiseră anterior antibiotice sau tratament imunosupresor. A fost permisă utilizarea concomitentă a unor doze stabile de medicamente convenţionale şi 83% din pacienţi au continuat să primească cel puţin unul dintre aceste medicamente. Pacienţii au primit trei doze de placebo sau infliximab în săptămânile 0, 2 şi 6. Pacienţii au fost urmăriţi timp de până la 26 săptămâni. Obiectivul final principal a fost proporţia de pacienţi cu răspuns clinic, definit ca reducerea cu ≥ 50% faţă de valoarea iniţială, a numărului de fistule care drenau la o compresiune uşoară, în decursul a cel puţin două vizite consecutive (la distanţă de 4 săptămâni), fără creşterea utilizării medicamentelor sau o intervenţie chirurgicală pentru boala Crohn. Şaizeci şi opt la sută (21/31) dintre pacienţii trataţi cu 5 mg/kg infliximab au prezentat răspuns clinic, comparativ cu 26% (8/31) dintre pacienţii care au utilizat placebo (p = 0,002). În grupul de pacienţi trataţi cu infliximab, timpul median pentru apariţia răspunsului a fost de 2 săptămâni. Durata mediană a răspunsului a fost de 12 săptămâni. În plus, la 55% dintre pacienţii trataţi cu infliximab s-a produs închiderea tuturor fistulelor, în comparaţie cu 13% la cei care au utilizat placebo (p = 0,001). Tratamentul de întreţinere în boala Crohn activă fistulizată Eficacitatea perfuziilor repetate cu infliximab la pacienţii cu boală Crohn fistulizată a fost studiată într- un studiu clinic cu durata de 1 an (ACCENT II). Un total de 306 pacienţi au primit 3 doze de infliximab intravenos de 5 mg/kg în săptămânile 0, 2 şi 6. La momentul iniţial, 87% dintre pacienţi prezentau fistule perianale, 14% prezentau fistule abdominale, iar 9% prezentau fistule rectovaginale. Scorul CDAI median a fost 180. În săptămâna 14, 282 pacienţi au fost evaluaţi în ceea ce priveşte răspunsul clinic şi au fost randomizaţi pentru a primi fie placebo, fie 5 mg/kg infliximab la fiecare 8 săptămâni până în săptămâna 46. Pacienţii care au răspuns la tratament până în săptămâna 14 (195/282) au fost analizaţi în ceea ce priveşte obiectivul principal de evaluare, care a fost reprezentat de durata de timp de la randomizare până la dispariţia răspunsului (vezi Tabelul 9). Scăderea treptată a dozelor de corticosteroizi a fost permisă după săptămâna 6. 71 Tabelul 9 Efectele asupra ratei de răspuns, datele din studiul ACCENT II (pacienţii care au răspuns la tratament până în săptămâna 14) ACCENT II (pacienţii care au răspuns la tratament până în săptămâna 14) Întreţinere placebo (n = 99) Întreţinere infliximab (5 mg/kg) (n = 96) > 40 de săptămâni valoarea p 14 săptămâni Durata de timp mediană până la dispariţia răspunsului până la finalul săptămânii 54 Săptămâna 54 Răspunsul privind fistula (%)a Răspuns complet privind fistula (%)b a O reducere ≥ 50% faţă de momentul iniţial în ceea ce priveşte numărul de fistule care prezintă drenaj într-o perioadă 0,001 0,009 23,5 19,4 46,2 36,3 < 0,001 ≥ 4 săptămâni. b Absenţa oricărei fistule care prezintă drenaj. Începând cu săptămâna 22, pacienţii la care iniţial s-a înregistrat răspunsul la tratament, iar apoi nu au mai răspuns, au fost eligibili pentru trecerea la readministrarea tratamentului activ, o dată la 8 săptămâni, într-o doză cu 5 mg/kg mai mare decât doza care le-a fost repartizată iniţial. Dintre pacienţii din grupul cu infliximab 5 mg/kg care au trecut pe noua doză din cauza dispariţiei răspunsului privind fistula după săptămâna 22, 57% (12/21) au răspuns la readministrarea tratamentului cu infliximab 10 mg/kg la fiecare 8 săptămâni. Nu s-a observat nicio diferenţă semnificativă între placebo şi infliximab în ceea ce priveşte procentul pacienţilor la care s-au închis fistulele până la săptămâna 54 pentru simptome cum sunt proctalgia, abcesele şi infecţiile tractului urinar sau pentru numărul de fistule noi dezvoltate în timpul tratamentului. Tratamentul de întreţinere cu infliximab la fiecare 8 săptămâni a redus numărul de spitalizări în legătură cu afecţiunea şi intervenţiile chirurgicale comparativ cu placebo. Mai mult, s-a observat o scădere a utilizării de corticosteroizi şi o îmbunătăţire a calităţii vieţii. Forma farmaceutică cu administrare subcutanată Eficacitatea infliximabului administrat subcutanat la pacienții cu boala Crohn activă și cu colită ulcerativă activă a fost evaluat într-un studiu în regim deschis, randomizat, cu grupuri paralele, de fază I, compus din două părți: Partea 1 pentru a determina doza optimă de infliximab subcutanat și Partea 2 pentru a demonstra non-inferioritatea în ceea ce privește FC al infliximabului subcutanat în comparație cu tratamentul cu infliximab intravenos . În Partea 1 a acestui studiu, 45 de pacienți cu boală Crohn activă au fost înrolați pentru a li se administra 2 doze de Remsima 5 mg/kg intravenos în Săptămânile 0 și 2 și ulterior 44 de pacienți au fost randomizați în patru cohorte pentru a se administra Remsima 5 mg/kg intravenos (n=13) în Săptămâna 6 și o dată la 8 săptămâni până în Săptămâna 54, Remsima 120 mg subcutanat (n=11), Remsima 180 mg subcutanat (n=12) sau Remsima 240 mg subcutanat (n=8) la Săptămâna 6 și o dată la 2 săptămâni până la Săptămâna 54. În Partea 2 a acestui studiu, dintre 136 de pacienți (57 de pacienți cu boală Crohn activă și 79 de pacienți cu colită ulcerativă activă) care au fost înrolați pentru a li se administra 2 doze de Remsima 5 mg/kg intravenos în Săptămânile 0 și 2, 66 de pacienți (28 de pacienți cu boală Crohn activă și 38 de pacienți cu colită ulcerativă activă) au fost randomizați pentru administrarea de Remsima 120/ 240 mg subcutanat la Săptămâna 6 și o dată la 2 săptămâni până la Săptămâna 54, în timp ce 65 de pacienți (25 de pacienți cu boala Crohn activă și 40 de pacienți cu colită ulcerativă activă) au fost randomizați 72 pentru a li se administra Remsima 5 mg/kg intravenos în Săptămânile 6, 14 și 22, iar apoi au trecut la administrarea formei farmaceutice de Remsima 120/ 240 mg subcutanat la Săptămâna 30 o dată la 2 săptămâni până la Săptămâna 54. Doza din forma farmaceutică de Remsima 120/240 mg subcutanat a fost determinată pe baza greutății corporale a pacientului în Săptămâna 6 pentru cei cărora li s-a administrat Remsima subcutanat și în Săptămâna 30 pentru cei care au trecut la forma farmaceutică de Remsima subcutanat 120 mg pentru pacienții cu greutatea < 80 kg; 240 mg pentru pacienții cu greutatea ≥80 kg). La pacienții cu boală Crohn activă, rezultatele descriptive ale eficacității în urma administrării formei farmaceutice de Remsima 120 mg subcutanat au fost în general comparabile cu cele aferente formei farmaceutice de Remsima 5 mg/kg intravenos din punct de vedere al răspunsului clinic (răspunsul CDAI-70 definit ca o scădere a CDAI cu ≥70 puncte și răspunsul CDAI-100 definit ca ≥100 puncte față de momentul inițial), al remisiunii clinice (definită ca un scor CDAI absolut <150 puncte) și al evaluărilor endoscopice (răspunsul endoscopic definit ca o scădere ≥50% a Scorului general simplificat al activității la nivel endoscopic pentru boala Crohn (SES-CD) față de valoarea de la momentul inițial și remisiunea endoscopică definită ca un scor SES-CD absolut ≤2 puncte). Eficacitatea infliximab administrat subcutanat la pacienții cu boală Crohn activă a fost, de asemenea, evaluată într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 343 pacienți adulți cu boală Crohn activă moderată până la severă (CDAI între 220 și 450 de puncte), cu un răspuns inadecvat la terapiile convenționale (LIBERTY-CD). Au fost permise tratamente concomitente cu doze stabile de aminosalicilați, corticosteroizi, antibiotice și/sau agenți imunomodulatori. Doza de corticosteroizi a fost redusă după Săptămâna 10. Pacienții care au fost clasificați ca respondenți CDAI-100 în Săptămâna 10 după trei perfuzii intravenoase cu infliximab 5 mg/kg grutate corporală în săptămânile 0, 2 și 6 au fost randomizați pentru a li se administra o injecție fie cu infliximab subcutanat 120 mg, fie cu placebo la fiecare 2 săptămâni ulterior, din Săptămâna 10 până în Săptămâna 54. Obiectivele finale co-primare au fost remisiunea clinică (pe baza CDAI) și răspunsul endoscopic în Săptămâna 54. Remisiunea clinică a fost definită ca un scor CDAI absolut < 150 puncte, iar răspunsul endoscopic a fost definit drept o scădere cu 50% a scorului SES-CD față de valoarea de la momentul inițial. Obiectivele finale secundare cheie au fost răspunsul CDAI-100 și remisiunea endoscopică în Săptămâna 54. În LIBERTY-CD, pacienții tratați cu infliximab administrat subcutanat la doza recomandată (120 mg la fiecare 2 săptămâni) au atins remisiunea clinică (pe baza CDAI), răspunsul endoscopic, răspunsul CDAI-100 și remisiunea endoscopică mai frecvent comparativ cu placebo (Tabelul 10). Tabelul 10 Remisiune clinică, răspuns endoscopic, răspuns CDAI-100 și remisiune endoscopică în LIBERTY-CD Obiectiv finala Placebo (N=112) Răspuns endoscopic în săptămâna 54c Infliximab sc 120 mg (N=231) Remisiune clinică (pe baza CDAI) în săptămâna 54b Diferență de tratament și IÎ 95% 32,1% (20,9, 42,1) 34,6% (24,1, 43,5) 28,9% (17,7, 39,2) 24,9% Remisiune endoscopică în săptămâna 54e (15,4, 32,8) a Pacientului care a prezentat o pierdere a răspunsului între Săptămânile 22 și 54 i s-a permis să Răspuns CDAI-100 în săptămâna 54d. 65,8% 62,3% 34,6% 51,1% 38,4% 32,1% 10,7% 17,9% treacă la infliximab sc 240 mg atât în brațul cu infliximab, cât și în cel cu placebo. Pacienții care au făcut trecerea sunt considerați non-respondenți. b Definit ca scor CDAI absolut de < 150 puncte. 73 c Definit ca scădere cu 50% a scorului SES-CD față de valoarea de la momentul inițial. d Definit ca scădere a scorului CDAI cu 100 puncte sau mai mult față de valoarea de la momentul inițial. e Definit ca scor SES-CD absolut ≤ 4 și o reducere de cel puțin 2 puncte față de valoarea de la momentul inițial, fără subscor > 1. În LIBERTY-CD, ajustarea dozei de infliximab la 240 mg pentru administrare subcutanată a fost permisă începând cu Săptămâna 22 pentru pacienții care au răspuns inițial, dar care apoi au pierdut răspunsul atât în grupul cu infliximab 120 mg subcutanat, cât și în grupul placebo. Pierderea răspunsului a fost definită ca o creștere a CDAI cu ≥ 100 puncte față de scorul CDAI din Săptămâna 10 cu un scor total ≥ 220. Dintre pacienții care au răspuns la infliximab intravenos în Săptămâna 10, care au îndeplinit criteriile de pierdere a răspunsului în sau după Săptămâna 22 și au primit o creștere a dozei la infliximab 240 mg subcutanat, 21/34 (61,8%) au recuperat răspunsul CDAI-100 în Săptămâna 10. Recuperarea spontană a răspunsului, fără ajustarea dozei, a avut loc la 1/7 pacienți din fiecare grup (infliximab sc 120 mg și placebo). In faza de extensie a studiului în regim deschis al LIBERTY-CD, în total 73 de pacienți au primit infliximab 240 mg ca tratament de întreținere timp de cel puțin 44 săptămâni, fără concluzii suplimentare relevante privind siguranța, comparativ cu doza de 120 mg. În LIBERTY-CD a fost evaluat impactul utilizării imunosupresoarelor (azatioprină, 6-mercaptopurină și metotrexat) asupra eficacității. Nu a existat nicio diferență semnificativă între pacienții cu și fără tratament cu imunosupresoare în obiectivele finale de eficacitate primare și secundare cheie. Colita ulcerativă la adulţi Formă farmaceutică cu administrare intravenoasă Siguranţa şi eficacitatea infliximab administrat intravenos au fost stabilite în două studii randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo (ACT 1 şi ACT 2) la pacienţii adulţi cu colită ulcerativă moderată sau severă (scor Mayo 6 până la 12; subscor Endoscopic ≥ 2) cu răspuns inadecvat la terapia convenţională [corticosteroizi orali, aminosalicilaţi şi/sau imunomodulatoare (6-MP, AZA)]. Au fost permise doze stabile concomitente de aminosalicilaţi oral, corticosteroizi şi/sau imunomodulatoare. Pacienţii au fost randomizaţi în ambele studii pentru a primi fie placebo, fie 5 mg/kg infliximab, fie 10 mg/kg infliximab la săptămâna 0, 2, 6, 14 şi 22, şi în ACT 1 la săptămâna 30, 38 şi 46. Scăderea treptată a dozelor de corticosteroizi a fost permisă după săptămâna 8. Tabel 11 Efectul asupra răspunsului clinic, remisiunii clinice şi vindecări ale mucoasei la săptămâna 8 şi 30. Date combinate din ACT 1 şi 2. Placebo 244 5 mg/kg 242 Subiecţi randomizaţi Procentul subiecţilor în răspunsul clinic şi răspunsul clinic susţinut Răspuns clinic la săptămâna 8a Răspuns clinic la săptămâna 30a Răspuns susţinut (răspuns clinic atât la săptămâna 8, cât şi la săptămâna 30)a 66,9% 49,6% 33,2% 27,9% 45,0% 19,3% Infliximab 10 mg/kg 242 65,3% 55,4% Asociere 484 66,1% 52,5% 49,6% 47,3% Procentul subiecţilor în remisiune clinică şi remisiune susţinută Remisiune clinică la săptămâna 8a Remisiune clinică la săptămâna 30a Remisiune susţinută (remisiune atât la săptămâna 8, cât şi la săptămâna 30)a 10,2% 13,1% 36,4% 29,8% 29,8% 36,4% 33,1% 33,1% 5,3% 19,0% 24,4% 21,7% 74 Procentul subiecţilor cu vindecarea mucoasei Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Asociere Vindecarea mucoasei la săptămâna 8a Vindecarea mucoasei la săptămâna 30a 48,3% a p < 0,001, pentru fiecare grup tratat cu infliximab comparativ cu placebo. 27,5% 61,2% 32,4% 60,3% 52,9% 60,7% 50,6% Eficacitatea infliximab până la săptămâna 54 a fost stabilită în studiul ACT 1. La săptămâna 54, 44,9% dintre pacienţii din grupul de tratament asociat cu infliximab au avut răspuns clinic, faţă de 19,8% în grupul de tratament cu placebo (p < 0,001). Remisiunea clinică şi vindecarea mucoasei au apărut la o proporţie mai mare de pacienţi în grupul de tratament asociat cu infliximab faţă de grupul de tratament cu placebo la săptămâna 54 (34,6% faţă de 16,5%, p < 0,001 şi, respectiv, 46,1% faţă de 18,2%, p < 0,001). Proporţia de pacienţi cu răspuns susţinut şi remisiune susţinută la săptămâna 54 a fost mai mare în grupul de tratament asociat cu infliximab faţă de grupul de tratament cu placebo (37,9% faţă de 14,0%, p < 0,001 şi respectiv 20,2% faţă de 6,6%, p < 0,001). O proporţie mai mare de pacienţi din grupul de tratament asociat cu infliximab au putut să întrerupă tratamentul cu corticosteroizi şi să rămână în acelaşi timp în remisiune clinică, faţă de grupul de tratament cu placebo atât la săptămâna 30 (22,3% faţă de 7,2%, p < 0,001, date comasate din ACT 1 şi ACT 2) cât şi la săptămâna 54 (21,0% faţă de 8,9%, p = 0,022, date din ACT 1). Analiza comasată a datelor din studiile ACT 1 şi ACT 2 şi a extensiilor lor, analizate de la momentul iniţial, timp de 54 săptămâni, a demonstrat o reducere a spitalizărilor şi a intervenţiilor chirurgicale datorate colitei ulcerative, pe perioada tratamentului cu infliximab. Numărul spitalizărilor datorate colitei ulcerative a fost semnificativ mai scăzut în cadrul grupurilor de tratament cu infliximab în doze de 5 şi 10 mg/kg comparativ cu grupul care a primit placebo (numărul mediu de spitalizări per 100 subiect-ani; 21 şi 19 comparativ cu 40 în cadrul grupului cu placebo; p = 0,019 şi, respectiv p = 0,007). Numărul de intervenţii chirurgicale datorate colitei ulcerative a fost, de asemenea, mai scăzut în cadrul grupurilor de tratament cu infliximab în doze de 5 şi 10 mg/kg comparativ cu grupul care a primit placebo (numărul mediu de intervenţii chirurgicale per 100 subiect-ani; 22 şi 19 faţă de 34 în cadrul grupului cu placebo; p = 0,145 şi respectiv p = 0,022). Proporţia subiecţilor care au suferit o colectomie în orice moment în intervalul de 54 săptămâni care au urmat primei perfuzii cu medicamentul de studiu, a fost colectată şi comasată din studiile ACT 1 şi ACT 2 şi din extensiile lor. Mai puţini subiecţi au suferit o colectomie în cadrul grupurilor cu infliximab în doze de 5 mg/kg (28/242 sau 11,6% [N.S.]) şi 10 mg/kg (18/242 sau 7,4% [ p = 0,011]), comparativ cu grupul care a primit placebo (36/244; 14,8%). Reducerea incidenţei colectomiei a fost examinată, de asemenea, şi într-un alt studiu randomizat, dublu-orb (C0168Y06) efectuat la pacienţi spitalizaţi (n = 45) cu colită ulcerativă activă moderată până la severă, care nu au răspuns la tratamentul intravenos cu corticosteroizi şi care aveau, prin urmare, un risc crescut de colectomie. Colectomiile au fost semnificativ mai puţine pe perioada celor 3 luni de administrare de perfuzii din studiu, în cazul pacienţilor care au primit o singură doză de 5 mg/kg infliximab, comparativ cu pacienţii care au primit placebo (29,2% faţă de 66,7%, p = 0,017). În studiile ACT 1 şi ACT 2, infliximab a ameliorat calitatea vieţii, confirmată prin ameliorarea semnificativă statistic atât a măsurii specifice a bolii, IBDQ, cât şi a ameliorării rezultatelor chestionarului scurt cu 36 puncte, SF-36. Forma farmaceutică cu administrare subcutanată Eficacitatea infliximabului administrat subcutanat la pacienții cu colită ulcerativă activă a fost evaluat 75 în Partea 2 a unui studiu în regim deschis, randomizat, cu grupuri paralele, de fază I. Pentru detaliile studiului, vezi pct. 5.1 privind boala Crohn, forma farmaceutică subcutanată. La pacienții cu colită ulcerativă activă, rezultatele descriptive ale eficacității în urma administrării formei farmaceutice de Remsima 120 mg subcutanat au fost în general comparabile cu cele aferente formei farmaceutice de Remsima 5 mg/kg intravenos din punct de vedere al răspunsului clinic (definit ca o scădere față de momentul inițial a scorului Mayo total de cel puțin 3 puncte și la cel puțin 30% sau o scădere față de momentul inițial a scorului Mayo parțial la cel puțin 2 puncte, însoțindu-se de o scădere față de momentul inițial a subscorului pentru sângerarea rectală de cel puțin 1 punct sau un subscor absolut pentru sângerarea rectală de 0 sau 1), al remisiunii clinice (definită ca un scor Mayo total ≤2 puncte, fără niciun subscor individual care să depășească 1 punct sau scor Mayo parțial ≤1 punct) și al vindecării mucoasei (definit ca un subscor endoscopic absolut de 0 sau 1 din Sistemul de cotare Mayo). Spondilita anchilozantă la adulţi Formă farmaceutică cu administrare intravenoasă Eficacitatea şi siguranţa infliximab în forma farmaceutică cu administrare intravenoasă au fost evaluate în două studii multicentrice, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienţi cu spondilită anchilozantă activă (Indexul Bath de Activitate a Spondilitei Anchilozante [BASDAI] scor ≥ 4 şi durere spinală ≥ 4 pe o scală de la 1-10). În primul studiu (P01522), care a avut o fază de 3 luni, în regim dublu-orb, 70 pacienţi au primit fie 5 mg/kg infliximab, fie placebo în săptămânile 0, 2, 6 (35 pacienţi în fiecare grup). Din săptămâna 12, pacienţii din grupul cu placebo au fost trecuţi pe infliximab 5 mg/kg la intervale de 6 săptămâni până în săptămâna 54. După primul an de studiu, 53 pacienţi au continuat într-un studiu extensie în regim deschis, până în săptămâna 102. În al doilea studiu clinic (ASSERT), 279 pacienţi care au fost randomizaţi să primească fie placebo (grupul 1, n = 78), fie 5 mg/kg infliximab (grupul 2, n = 201) în săptămânile 0, 2 şi 6 şi la intervale de 6 săptămâni până în săptămâna 24. După aceea, toţi subiecţii au continuat cu infliximab la intervale de 6 săptămâni până în săptămâna 96. Grupul 1 a primit 5 mg/kg infliximab. În Grupul 2, începând cu perfuzia din săptămâna 36, pacienţii care au avut BASDAI ≥ 3, la 2 vizite consecutive, au primit 7,5 mg/kg infliximab la intervale de 6 săptămâni până în săptămâna 96. În ASSERT, îmbunătăţirea semnelor şi simptomelor a fost observată începând cu săptămâna 2. În săptămâna 24, numărul de pacienţi cu răspuns ASAS 20 a fost de 15/78 (19%) în grupul cu placebo şi 123/201 (61%) în grupul care a primit 5 mg/kg infliximab (p < 0,001). Au existat 95 de subiecţi din grupul 2 care au continuat cu 5 mg/kg la intervale de 6 săptămâni. În săptămâna 102 existau 80 de subiecţi care continuau tratamentul cu infliximab şi dintre aceştia, 71 (89%) au avut răspuns ASAS 20. În P01522, îmbunătăţirea semnelor şi simptomelor a fost observată începând din săptămâna 2. În săptămâna 12, numărul de pacienţi cu răspuns BASDAI 50 a fost de 3/35 (9%) în grupul cu placebo, şi de 20/35 (57%) în grupul care a primit 5 mg/kg infliximab (p < 0,01). Au existat 53 de subiecţi care au continuat cu 5 mg/kg la intervale de 6 săptămâni. În săptămâna 102 au existat 49 de subiecţi care continuau tratamentul cu infliximab şi dintre aceştia, 30 (61%) au avut răspuns BASDAI 50. În ambele studii, funcţia fizică şi calitatea vieţii măsurate prin BASFI şi scorul de componentă fizică a SF-36, s-au îmbunătăţit semnificativ. 76 Artrita psoriazică la adulţi Formă farmaceutică cu administrare intravenoasă Eficacitatea şi siguranţa infliximab în forma farmaceutică cu administrare intravenoasă au fost studiate în două studii multicentrice, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienţi cu artrită psoriazică activă. În primul studiu clinic (IMPACT), eficacitatea şi siguranţa infliximab au fost studiate la 104 pacienţi cu artrită psoriazică activă poliarticulară. În decursul celor 16 săptămâni ale fazei dublu-orb, pacienţii au utilizat fie 5 mg/kg infliximab, fie placebo în săptămânile 0, 2, 6 şi 14 (52 pacienţi în fiecare grup). Începând cu săptămâna 16, pacienţii din grupul cu placebo au fost trecuţi pe infliximab şi toţi pacienţii au utilizat în continuare 5 mg/kg infliximab la fiecare 8 săptămâni până în săptămâna 46. După primul an de studiu, 78 pacienţi au continuat într-un studiu extensie în regim deschis până la săptămâna 98. În al doilea studiu clinic (IMPACT 2), eficacitatea şi siguranţa infliximab au fost studiate la 200 pacienţi cu artrită psoriazică activă (≥ 5 articulaţii tumefiate şi ≥ 5 articulaţii dureroase). Patruzeci şi şase de procente din pacienţi au continuat tratamentul cu o doză stabilă de metotrexat (≤ 25 mg/săptămână). Pe durata fazei dublu-orb de 24 săptămâni pacienţii au primit fie 5 mg/kg infliximab, fie placebo la săptămânile 0, 2, 6, 14, şi 22 (100 pacienţi în fiecare grup). La săptămâna 16, 47 pacienţi la care s-a administrat placebo, cu ameliorare atât a articulaţiilor tumefiat,e cât şi a celor dureroase de < 10% faţă de momentul iniţial, au fost trecuţi pe inducţie cu infliximab (evadare timpurie). La săptămâna 24, toţi pacienţii trataţi cu placebo au fost trecuţi pe inducţie cu infliximab. Dozarea a continuat pentru toţi pacienţii până la săptămâna 46. Rezultatele cheie privind eficacitatea pentru studiile IMPACT şi IMPACT 2 sunt prezentate în tabelul 12 mai jos: Pacienţi randomizaţi Răspuns ACR (% pacienţi) N Răspuns*ACR 2 0 Răspuns*ACR 5 0 Răspuns*ACR 7 0 Răspuns PASI (% pacienţi)b N Răspuns** PASI 75 Tabel 12 Efecte pe ACR şi PASI în studiile IMPACT şi IMPACT 2 Placebo (săptămâ na 16) IMPACT Infliximab (săptămâna 16) 52 52 Inflixima b (săptămâ na 98) N/Aa Placebo (săptămâna 24) IMPACT 2* Infliximab (săptămâna 24) 100 100 Inflixima b (săptămâ na 54) 100 52 5(10%) 52 34 (65%) 78 48 (62%) 100 16 (16%) 100 54 (54%) 100 53 (53%) 0(0%) 24 (46%) 35 (45%) 4 (4%) 41(41%) 33 (33%) 0(0%) 15 (29%) 27 (35%) 2 (2%) 27 (27%) 20 (20%) 87 1 (1%) 83 50 (60%) 82 40 (48,8 %) 77 * analiza ITT unde subiecţii cu date incomplete au fost incluşi ca non-respondenţi. a Datele la săptămâna 98 pentru IMPACT includ pacienţii cu tratament încrucişat cu placebo asociat cu infliximab care au intrat în studiul extensie în regim deschis. b Bazat pe pacienţii cu PASI > 2,5 la momentul iniţial pentru IMPACT, şi pacienţi cu > 3% BSA implicare a tegumentelor psoriazice la momentul iniţial în IMPACT 2. ** Răspunsul PASI 75 pentru IMPACT nu a fost inclus datorită N scăzut; p < 0,001 pentru infliximab comparativ cu placebo la săptămâna 24 pentru IMPACT 2. În IMPACT şi IMPACT 2, răspunsurile clinice au fost observate precoce chiar în săptămâna 2 şi s-au menţinut până la săptămâna 98 şi, respectiv 54. Eficacitatea a fost demonstrată cu sau fără utilizarea concomitentă a metotrexatului. Scăderea parametrilor activităţii periferice caracteristice artritei psoriazice (cum sunt numărul de articulaţii tumefiate, numărul de articulaţii dureroase/sensibile, dactilită şi prezenţa entezopatiei) au fost observate la pacienţii trataţi cu infliximab. Modificările radiografice au fost evaluate în studiul IMPACT 2. Au fost colectate radiografii ale mâinilor şi picioarelor la momentul iniţial, la săptămâna 24 şi 54. Tratamentul cu infliximab a redus rata de progresie a afectării articulare periferice comparativ cu tratamentul cu placebo la evaluarea obiectivului final primar la săptămâna 24, măsurat prin modificarea faţă de momentul iniţial a scorului vdH-S modificat total (scorul mediu ± DS a fost de 0,82 ± 2,62 în grupul cu placebo comparativ cu -0,70 ± 2,53 în grupul cu infliximab; p < 0,001). În grupul cu infliximab, modificarea medie a scorului vdH-S modificat total a rămas sub 0 la momentul săptămâna 54. La pacienţii trataţi cu infliximab s-a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a stării fizice conform evaluării HAQ. În IMPACT 2 ameliorarea semnificativă a calităţii vieţii legată de sănătate a fost de asemenea demonstrată prin măsurători ale componentelor fizice şi mentale ale scorului SF-36. Psoriazis la adulţi Formă farmaceutică cu administrare intravenoasă Eficacitatea infliximabului în forma farmaceutică intravenoasă a fost evaluată în două studii multicentrice randomizate, în regim dublu-orb: SPIRIT şi EXPRESS. În ambele studii pacienţii prezentau plăci psoriazice (Suprafaţa Corporală [BSA] ≥ 10% şi scor la Indexul Arii de Psoriazis şi Severitate ([PASI] ≥ 12). Obiectivul final primar în ambele studii l-a reprezentat procentul de pacienţi care au obţinut o ameliorare a PASI ≥ 75% în săptămâna 10 faţă de momentul iniţial. SPIRIT a evaluat eficacitatea terapiei de inducţie cu infliximab la 249 pacienţi cu plăci psoriazice care au utilizat anterior PUVA sau tratament sistemic. La pacienţi s-au efectuat perfuzii cu 3 sau cu 5 mg infliximab/kg sau cu placebo în săptămânile 0, 2 şi 6. Pacienţii cu un scor PGA ≥ 3 au îndeplinit condiţiile pentru a li se administra o perfuzie suplimentară cu acelaşi tratament în săptămâna 26. În SPIRIT, proporţia de pacienţi care au obţinut PASI 75 în săptămâna 10 a fost de 71,7% în grupul care a utilizat 3 mg infliximab/kg, 87,9% în grupul care a utilizat 5 mg infliximab/kg şi 5,9% în grupul care a utilizat placebo (p < 0,001). În săptămâna 26, la 20 săptămâni după ultima doză de inducţie, 30% dintre pacienţii din grupul tratat cu 5 mg/kg şi 13,8% din grupul tratat cu 3 mg/kg au obţinut răspuns PASI 75. Între săptămânile 6 şi 26 simptomele de psoriazis au revenit treptat cu un interval median de recidivă a bolii > 20 săptămâni. Nu s-au observat fenomene de rebound. EXPRESS a evaluat eficacitatea terapiei de inducţie şi de întreţinere cu infliximab la 378 pacienţi cu psoriazis în plăci. Pacienţilor li s-au administrat perfuzii cu 5 mg infliximab/kg sau placebo în săptămânile 0, 2 şi 6 urmate de terapie de întreţinere la fiecare 8 săptămâni până în săptămâna 22 în grupul tratat cu placebo şi până în săptămâna 46 în grupul tratat cu infliximab. În săptămâna 24, grupul tratat cu placebo a fost trecut pe terapie de inducţie cu infliximab (5 mg/kg), urmat de terapie de întreţinere cu infliximab (5 mg/kg). Leziunile psoriazice la nivelul unghiilor au fost evaluate folosind Scala de Severitate a Psoriazisului Unghiilor (NAPSI – Nail Psoriazis Severity Index). Cu toate că nu prezentau neapărat rezistenţă la terapie, 71,4% dintre pacienţi utilizaseră anterior tratament cu PUVA, metotrexat, ciclosporină sau acitretină. Rezultatele principale sunt prezentate în Tabelul 13. La subiecţii trataţi cu infliximab răspunsuri semnificative PASI 50 au apărut la prima vizită medicală (săptămâna 2) şi răspunsuri PASI 75 la a doua vizită medicală (săptămâna 6). Eficacitatea a fost 78 similară în subgrupul de pacienţi care au utilizat anterior terapii sistemice comparativ cu populaţia de studiu totală. Tabel 13 Rezumatul răspunsului PASI, scorului PGA şi procentului de pacienţi la care au dispărut leziunile unghiilor, la săptămânile 10, 24 şi 50. EXPRESS Săptămâna 10 N ameliorare ≥ 90% ameliorare ≥ 75% ameliorare ≥ 50% Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1) Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1) sau cu leziuni uşoare (2) Săptămâna 24 N ameliorare ≥ 90% ameliorare ≥ 75% ameliorare ≥ 50% Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1) Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1) sau cu leziuni uşoare (2) Săptămâna 50 N ameliorare ≥ 90% ameliorare ≥ 75% ameliorare ≥ 50% Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1) Scor PGA fără leziuni (0), sau cu leziuni minime (1) sau cu leziuni uşoare (2) Toate unghiile fără leziuni c Placebo → Infliximab 5 mg/kg (la săptămâna 24) Infliximab 5 mg/kg 77 1 (1,3%) 2 (2,6%) 6 (7,8%) 3 (3,9%) 301 172 (57,1%)a 242 (80,4%)a 274 (91,0%) 242 (82,9%)ab 14 (18,2%) 275 (94,2%)ab 77 1 (1,3%) 3 (3,9%) 5 (6,5%) 2 (2,6%) 15 (19,5%) 68 34 (50,0%) 52 (76,5%) 61 (89,7%) 46 (67,6%) 59 (86,8%) 276 161 (58,3%)a 227 (82,2%)a 248 (89,9%) 203 (73,6%)a 246 (89,1%)a 281 127 (45,2%) 170 (60,5%) 193 (68,7%) 149 (53,0%) 189 (67,3%) Săptămâna 10 Săptămâna 24 Săptămâna 50 a p < 0,001, pentru fiecare grup tratat cu infliximab comparativ cu grupul control. b n = 292. c Analiza a avut la bază subiecţii cu psoriazis al unghiilor la momentul iniţial (81,8% din subiecţi). Scorurile medii NAPSI 16/235 (6,8%) 58/223 (26,0%) 92/226 (40,7%) 1/65 (1,5%) 3/65 (4,6%) 27/64 (42,2%) la momentul iniţial au fost de 4,6 în cadrul grupului cu infliximab, respectiv 4,3 în cadrul grupului cu placebo. Au fost demonstrate îmbunătăţiri semnificative faţă de momentul iniţial în ceea ce priveşte scorurile DLQI (p < 0,001) şi scorurile componentei fizice şi mentale ale SF 36 (p < 0,001 pentru fiecare componentă în parte). Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor clinice efectuate cu medicamentul de referinţă ce conţine infliximab efectuate la toate subgrupele de copii şi adolescenţi, în poliartrită reumatoidă, poliartrită juvenilă idiopatică, artrită 79 psoriazică, spondilită anchilozantă, psoriazis şi Boală Crohn (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbție și distribuție Administrarea injecțiilor subcutanate unice de 120, 180 și 240 mg infliximab a produs creşteri aproximative ale concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) şi ale ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) proporţionale cu doza. Volumul aparent de distribuţie pe parcursul fazei terminale (media de 7,3 - 8,8 litri) la starea de echilibru nu a fost dependent de doza administrată. După doze unice de 120, 180 și 240 mg de infliximab subcutanat administrat subiecților sănătoși, valorile medii ale Cmax au fost de 10,0, 15,1 și respectiv 23,1 µg/mL și în cazul tuturor dozelor, infliximab a putut fi detectat în ser timp de cel puțin 12 săptămâni după aceea. Biodisponibilitatea infliximab cu administrare subcutanată, estimată la un model PC de populație, a fost de 62% (IÎ 60% - 64%). După administrarea de infliximab 120 mg subcutanat la fiecare 2 săptămâni (din săptămâna 6 după 2 doze de infliximab cu administrare intravenoasă la săptămânile 0 și 2) la pacienții cu poliartrită reumatoidă activă care au fost tratați concomitent cu MTX, nivelul mediu (CV%) Ctrough în săptămâna 22 (starea de echilibru) a fost de 12,8 µg/ml (80,1%). După administrarea de infliximab 120 mg subcutanat la fiecare 2 săptămâni (din săptămâna 6 după 2 doze de infliximab cu administrare intravenoasă la săptămânile 0 și 2) la pacienții cu boala Crohn activă și colită ulcerativă activă, nivelul mediu (CV%) Ctrough în săptămâna 22 (starea de echilibru) a fost de 20,1 µg/ml (48,9%). Pe baza rezultatelor de FC din studiile clinice la pacienți cu poliartrită reumatoidă activă, boală Crohn activă și colită ulcerativă activă și ale modelării FC populaționale, valorile Cpre-doză la starea de echilibru ar fi mai mari după administrarea formei farmaceutice de infliximab 120 mg subcutanat o dată la 2 săptămâni în comparație cu cele aferente formei farmaceutice de infliximab 5 mg/kg intravenos administrat o dată la 8 săptămâni. Pentru dozele de încărcare administrate subcutanat la pacienții cu poliartrită reumatoidă, valoarea ASC medie preconizată a fost de 17400 μg x oră/ml din Săptămâna 0 la Săptămâna 6, ceea ce reprezintă o valoare de aproximativ 1,8 ori mai mică decât valoarea ASC medie preconizată pentru dozele de infliximab de încărcare administrate intravenos (32100 μg x oră/ml). Pe de altă parte, valorile ASC mediane preconizate din Săptămâna 6 până la Săptămâna 14 au fost comparabile între cele două tipuri de administrare a dozelor de încărcare, subcutanată intravenoasă (19600 μg x oră/ml și, respectiv 18100 μg x oră/ml). Eliminare Căile de eliminare a infliximab nu au fost caracterizate. În urină nu s-a detectat infliximab nemodificat. La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, nu s-au observat diferenţe majore în clearance-ul sau volumul de distribuţie dependente de vârstă sau greutate. În studiile pe subiecți sănătoși, clearance-ul aparent mediu (± AS) al Remsima 120 mg cu administrare subcutanată a fost de 19,3 ± 6,9 ml/oră. La pacienții cu AR, clearance-ul aparent mediu (± AS) al Remsima 120 mg cu administrare subcutanată la starea de echilibru a fost de 18,8 ± 8,3 ml/oră . La pacienții cu boală Crohn activă și 80 colită ulcerativă activă, clearance-ul aparent mediu (± AS) al Remsima 120 mg cu administrare subcutanată la starea de echilibru a fost de 16,1 ± 6,9 ml/oră. Timpul mediu de înjumătățire finală a variat de la 11,3 zile la 13,7 zile pentru 120, 180 și 240 mg de infliximab subcutanat administrat la subiecți sănătoși. Grupuri speciale de pacienți Vârstnici Farmacocinetica infliximabului injectat pe cale subcutanată la pacienții vârstnici nu a fost studiată. Copii şi adolescenţi Administrarea subcutanată de Remsima nu este recomandată pentru utilizarea la copii și adolescenți și nu sunt disponibile date privind utilizarea Remsima cu administrare subcutanată la copii și adolescenți. Insuficiență hepatică și renală Nu s-au efectuat studii cu infliximab la pacienții cu boală hepatică sau renală. 5.3 Date preclinice de siguranţă Infliximab nu reacţionează încrucişat cu TNFα aparţinând altor specii decât cea umană şi cea a cimpanzeilor. De aceea, datele preclinice de siguranţă convenţionale privind infliximab sunt limitate. Studiile de toxicitate asupra dezvoltării, efectuate la şoareci, prin utilizarea unui anticorp analog care inhibă selectiv activitatea funcţională a TNFα de şoarece, nu au indicat efecte toxice la mamă, embriotoxicitate sau teratogenitate. Într-un studiu privind fertilitatea şi funcţia generală de reproducere, numărul de femele de şoarece gestante a fost redus după administrarea aceluiaşi anticorp analog. Nu se cunoaşte dacă această constatare s-a datorat efectelor asupra masculilor şi/sau femelelor. Într-un studiu de toxicitate după doze repetate la şoarece, cu durată de 6 luni, folosind acelaşi anticorp analog împotriva TNFα de şoarece, s-au observat depuneri pe capsula cristalinului la o parte a populaţiei masculine tratate. Nu s-au efectuat examene oftalmologice specifice pentru a investiga relevanţa acestui efect la om. Nu au fost efectuate studii pe termen lung de evaluare a potenţialului carcinogen al infliximabului. Studiile efectuate la şoarece cu deficit de TNFα nu au demonstrat o creştere a tumorilor la stimularea cu iniţiatori şi/sau promotori tumorali cunoscuţi. Administrarea subcutanată a Remsima la iepurii albi Neo Zeelandezi a fost bine tolerată la concentrația reală pentru a fi utilizată la om. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Acid acetic Acetat de sodiu trihidrat Sorbitol Polisorbat 80 Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 81 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. Păstrați seringa preumplută și stiloul injector preumplut în cutie pentru a fi protejate de lumină. Medicamentul poate fi păstrat la temperaturi de până la maxim 25 °C pentru o perioadă de până la 28 zile. Medicamentul trebuie aruncat dacă nu este utilizat în perioada de 28 zile. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Remsima 120 mg soluție injectabilă în seringă preumplută Remsima 120 mg soluție injectabilă în seringă preumplută de unică folosință (sticlă de tip I) cu piston (elastomer acoperit cu flurotec) și ac cu un scut rigid pentru ac. Ambalaje de: • • • • 1 seringă preumplută (1 ml soluție sterilă) cu 2 tampoane de alcool. 2 seringi preumplute (1 ml soluție sterilă) cu 2 tampoane de alcool. 4 seringi preumplute (1 ml soluție sterilă) cu 4 tampoane de alcool. 6 seringi preumplute (1 ml soluție sterilă) cu 6 tampoane de alcool. Remsima 120 mg soluție injectabilă în seringă preumplută cu dispozitiv de protecție automată a acului Remsima 120 mg soluție injectabilă în seringă preumplută de unică folosință cu dispozitiv de protecție automată a acului. Seringa este produsă din sticlă de tip I cu piston (elastomer acoperit cu flurotec) și ac cu un scut rigid pentru ac. Ambalaje de: • 1 seringă preumplută cu dispozitiv de protecție automată a acului (1 ml soluție sterilă) cu 2 tampoane de alcool. 2 seringi preumplute cu dispozitiv de protecție automată a acului (1 ml soluție sterilă) cu 2 tampoane de alcool. 4 seringi preumplute cu dispozitiv de protecție automată a acului (1 ml soluție sterilă) cu 4 tampoane de alcool. 6 seringi preumplute cu dispozitiv de protecție automată a acului (1 ml soluție sterilă) cu 6 tampoane de alcool. • • • Remsima 120 mg soluție injectabilă în stilou injectabil preumplut Remsima 120 mg soluție injectabilă în stilou injectabil preumplut pentru utilizarea. Seringa din stilou este produsă din sticlă de tip I cu piston (elastomer acoperit cu flurotec) și ac cu un scut rigid pentru ac. Ambalaje de: • • • • 1 stilou injector preumplut (1 ml soluție sterilă) cu 2 tampoane de alcool. 2 stilouri injectoare preumplute (1 ml soluție sterilă) cu 2 tampoane de alcool. 4 stilouri injectoare preumplute (1 ml soluție sterilă) cu 4 tampoane de alcool. 6 stilouri injectoare preumplute (1 ml soluție sterilă) cu 6 tampoane de alcool. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 82 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Remsima este o soluție incoloră până la opalescentă, incoloră până la maro deschis. Nu folosiți dacă soluția este tulbure, decolorată sau conține particule vizibile. După utilizare, așezați seringa preumplută/ seringa preumplută cu dispozitiv de protecție automată / stilou injector preumplut într-un recipient rezistent la perforare și eliminați în conformitate cu reglementările locale. Nu reciclați dispozitivul de injectare. A nu se lăsa medicamentul la vederea și îndemâna copiilor. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungaria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/13/853/006 EU/1/13/853/007 EU/1/13/853/008 EU/1/13/853/009 EU/1/13/853/010 EU/1/13/853/011 EU/1/13/853/012 EU/1/13/853/013 EU/1/13/853/014 EU/1/13/853/015 EU/1/13/853/016 EU/1/13/853/017 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 10 septembrie 2013 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 iunie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 83 ANEXA II A. FABRICANTUL SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 84 A. FABRICANTUL SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului substanţei biologic active CELLTRION, Inc. 23, Academy-ro, Yeonsu-gu, Incheon, 22014 Republica Coreea Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Nuvisan GmbH Wegenerstraße 13, 89231 Neu Ulm, Germania Nuvisan France SARL 2400, Route des Colles, 06410, Biot, Franţa Kymos, SL Ronda De Can Fatjó, 7B. 08290 Cerdanyola del Vallès, Barcelona, Spania Midas Pharma GmbH Rheinstraße 49 55218 Ingelheim am Rhein Germania Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD) menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 85 • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenţiei Europene a Medicamentului. la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). • Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului Programul educațional constă într-un card de reamintire al pacientului care trebuie să fie păstrat de către acesta. Cardul are atât scopul de a reaminti pacientului să noteze datele și rezultatele testelor specifice, cât și de a facilita schimbul de informații speciale dintre pacient și profesionistul (profesioniștii) din domeniul sănătății (PDS) care tratează pacientul, cu privire la tratamentul în curs cu medicamentul. Cardul de reamintire al pacientului trebuie să conţină următoarele mesaje cheie: • reamintire adresată pacienților de a arăta cardul de reamintire al pacientului tuturor PDS care îi tratează, inclusiv în situații de urgență, și un mesaj pentru a informa PDS despre faptul că pacientul utilizează Remsima • • • mențiune conform căreia denumirea comercială și numărul de serie trebuie înregistrate Prevederea de a înregistra tipul, data și rezultatele evaluărilor pentru TBC Faptul că tratamentul cu Remsima poate crește riscurile de infecție gravă/septicemie, infecții oportuniste, tuberculoză, reactivarea hepatitei B, si exacerbarea infecției BCG la sugarii expuși in utero sau prin alăptare la infliximab; și în ce moment trebuie solicitată asistenţă din partea unui PDS • Detalii de contact ale medicului prescriptor. 86 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 87 A. ETICHETAREA 88 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Remsima 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă infliximab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Un flacon conţine infliximab 100 mg. După reconstituire un ml conţine infliximab 10 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: zahăr, polisorbat 80, dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat, fosfat disodic dihidrat. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă. 1 flacon 2 flacoane 3 flacoane 4 flacoane 5 flacoane 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare intravenoasă. A se reconstitui şi dilua înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 89 EXP, dacă nu este păstrat la frigider ___________________ 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. Poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25°C) pentru o singură perioadă de până la 6 luni, dar fără a depăşi data de expirare originală. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungaria 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/13/853/001 1 flacon EU/1/13/853/002 2 flacoane EU/1/13/853/003 3 flacoane EU/1/13/853/004 4 flacoane EU/1/13/853/005 5 flacoane 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Remsima 100 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 90 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 91 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETĂ FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Remsima 100 mg pulbere pentru concentrat infliximab i.v. 2. MODUL DE ADMINISTRARE Pentru administrare intravenoasă după reconstituire şi diluare. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 100 mg 6. ALTE INFORMAȚII 92 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE SECUNDARE CUTIE PENTRU SERINGA PREUMPLUTĂ CU DISPOZITIV DE PROTECȚIE AUTOMATĂ A ACULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Remsima 120 mg soluție injectabilă în seringă preumplută infliximab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare seringă preumplută cu doză unică de 1 ml conține 120 mg de infliximab. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienți: acid acetic, acetat de sodiu trihidrat, sorbitol, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluție injectabilă 1 seringă preumplută cu 2 tampoane de alcool 1 seringă preumplută cu protecție pentru ac, cu 2 tampoane de alcool 2 seringi preumplute cu 2 tampoane de alcool 2 seringi preumplute cu protecție pentru ac, cu 2 tampoane de alcool 4 seringi preumplute cu 4 tampoane de alcool 4 seringi preumplute cu protecție pentru ac, cu 4 tampoane de alcool 6 seringi preumplute cu 6 tampoane de alcool 6 seringi preumplute cu protecție pentru ac, cu 6 tampoane de alcool 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare subcutanată A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 93 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CELLTRION Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Hungary 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/13/853/006 1 seringă preumplută EU/1/13/853/009 1 seringă preumplută cu dispozitiv de protecție automată a acului EU/1/13/853/007 2 seringi preumplute EU/1/13/853/010 2 seringi preumplute cu dispozitiv de protecție automată a acului EU/1/13/853/008 4 seringi preumplute EU/1/13/853/011 4 seringi preumplute cu dispozitiv de protecție automată a acului EU/1/13/853/015 6 seringi preumplute EU/1/13/853/016 6 seringi preumplute cu dispozitiv de protecție automată a acului 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Remsima 120 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic inclus. 94 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 95 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETĂ PENTRU SERINGĂ PREUMPLUTĂ CU DISPOZITIV DE PROTECȚIE AUTOMATĂ A ACULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Remsima 120 mg injecție infliximab s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 120 mg 6. ALTE INFORMAȚII 96 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PENTRU STILOU INJECTOR PREUMPLUT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Remsima 120 mg soluție injectabilă în stilou injectabil preumplut infliximab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare stilou injectabil preumplut cu doză unică de 1 ml conține 120 mg of infliximab. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienți: acid acetic, acetat de sodiu trihidrat, sorbitol, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluție injectabilă 1 stilou injector preumplut cu 2 tampoane de alcool 2 stilouri injectoare preumplute cu 2 tampoane de alcool 4 stilouri injectoare preumplute cu 4 tampoane de alcool 6 stilouri injectoare preumplute cu 6 tampoane de alcool 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare subcutanată A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra stiloul injector preumplut în cutie pentru a fi protejat de lumină 97 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CELLTRION Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Hungary 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/13/853/012 1 stilou injector preumplut EU/1/13/853/013 2 stilouri injectoare preumplute EU/1/13/853/014 4 stilouri injectoare preumplute EU/1/13/853/017 6 stilouri injectoare preumplute 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Remsima 120 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic inclus 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 98 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETĂ PENTRU STILOUL INJECTOR PREUMPLUT DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE 1. ADMINISTRARE Remsima 120 mg injecție infliximab Administrare subcutanată 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 120 mg 6. ALTE INFORMAȚII 99 Remsima infliximab Card de Reamintire al Pacientului Prezentaţi acest card oricărui medic care vă tratează. Acest card de reamintire al pacientului conţine informaţii importante legate de siguranţa produsului, pe care trebuie să le ştiţi înaintea şi în timpul tratamentului cu Remsima. Nume pacient: Nume medic: Numărul de telefon al medicului: Păstraţi acest card ca referinţă timp de 4 luni după ultima dumneavoastră doză de Remsima atunci când începeţi un nou card. Vă rugăm citiţi cu atenţie „Prospectul” pentru Remsima înainte de a începe utilizarea acestui medicament. Infecţii Înainte de a începe tratamentul cu Remsima: • Spuneţi medicului dacă aveţi o infecţie, chiar dacă este minoră. • Este foarte important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă aţi avut vreodată tuberculoză (TBC) sau dacă aţi fost în contact cu o persoană care a avut TBC. Medicul vă va testa pentru a vedea dacă aveţi TBC. Solicitaţi medicului să consemneze mai jos pe card tipul şi datele ultimelor investigaţii pentru TBC • Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi hepatită B sau dacă ştiţi sau suspectaţi că sunteţi purtător al virusului hepatitei B În timpul tratamentului cu Remsima: Informaţi imediat medicul dacă aveţi • simptome de infecţie. Aceste simptome includ febră, senzaţie de oboseală, tuse (persistentă), respiraţie dificilă, scădere în greutate, transpiraţii nocturne, diaree, răni, probleme dentale, arsuri când urinaţi sau simptome asemănătoare gripei. Data iniţierii tratamentului cu Remsima: Sarcină, alăptare și vaccinări • • În cazul în care vi s-a administrat Remsima în timpul sarcinii sau dacă alăptați, este important să îl informați pe medicul copilului dumneavoastră despre aceasta, înainte ca acestuia să îi fie administrat orice vaccin. Copilului dumneavoastră nu trebuie să îi fie administrat un „vaccin cu germeni vii”, cum ar fi BCG (folosit pentru a preveni tuberculoza) timp de 12 luni de la naștere sau în timp ce alăptați, cu excepția cazului în care medicul copilului dumneavoastră recomandă altfel. Păstraţi cu dumneavoastră acest card timp de 4 luni de la administrarea ultimei doze de Remsima, sau în cazul sarcinii, timp de 12 luni de la nașterea copilului. Reacţiile adverse pot apărea mult timp după ultima dumneavoastră doză. Administrări curente: Este important ca dumneavoastră și medicul dumneavoastră să notați numele și numărul seriei medicamentului. Numele medicamentului: Numărul seriei: Solicitaţi medicului să înregistreze mai jos tipul şi data ultimei evaluări pentru tuberculoză (TBC): Test: Data: Rezultat: Test: Data: Rezultat: Vă rugăm să vă asiguraţi că aveţi la dumneavoastră când vă prezentaţi la medic o listă completă cu toate medicamentele pe care le utilizaţi. Lista alergiilor: Lista altor medicamente: 100 B. PROSPECTUL 101 Prospect: Informaţii pentru utilizator Remsima 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă infliximab Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. • • Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Medicul vă va înmâna un card de reamintire al pacientului, care conţine informaţii importante de siguranţă pe care trebuie să le ştiţi înaintea şi în timpul tratamentului cu Remsima. Păstraţi acest card ca referinţă timp de 4 luni după ultima dumneavoastră doză de Remsima atunci când începeţi un nou card. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. • • • • Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Remsima şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Remsima Cum se administrează Remsima Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Remsima Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Remsima şi pentru ce se utilizează Remsima conţine substanţa activă infliximab. Infliximab este un anticorp monoclonal - un tip de proteină care se leagă de o anumită structură din organism numită TNF (factor de necroză tumorală) alfa. Remsima aparţine unui grup de medicamente numite „blocante ale TNF”. Este utilizat la adulţi pentru următoarele afecţiuni inflamatorii: • Poliartrita reumatoidă • Artrita psoriazică • Spondilita anchilozantă (boala Bechterew) • Psoriazis Remsima este de asemenea utilizat la pacienţi adulţi şi copii cu vârsta mai mare de 6 ani pentru: • • Boala Crohn Colita ulcerativă Remsima funcţionează legarea selectivă de TNF alfa și blocarea acțiunii acesteia. TNF alfa este implicată în procesele inflamatorii din corp, deci blocarea acesteia poate reduce inflamaţia din organism. Poliartrita reumatoidă Poliartrita reumatoidă este o boală inflamatorie a articulaţiilor. Dacă aveţi poliartrită reumatoidă activă, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă aceste medicamente nu funcţionează suficient de bine, vi se va administra Remsima pe care îl veţi lua cu alt medicament numit metotrexat pentru: • diminuarea semnelor şi a simptomelor bolii dumneavoastră, 102 • • încetinirea deteriorării articulaţiilor dumneavoastră, îmbunătăţirea stării dumneavoastră fizice. Artrita psoriazică Artrita psoriazică este o boală inflamatorie a articulaţiilor, de obicei asociată psoriazisului. Dacă aveţi artrită psoriazică activă, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă aceste medicamente nu funcţionează suficient de bine, vi se va administra Remsima pentru: • • • diminuarea semnelor şi a simptomelor bolii dumneavoastră, încetinirea deteriorării articulaţiilor dumneavoastră, îmbunătăţirea stării dumneavoastră fizice. Spondilita anchilozantă (Boala Bechterew) Spondilita anchilozantă este o boală inflamatorie a coloanei vertebrale. Dacă aveţi spondilită anchilozantă, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă aceste medicamente nu funcţionează suficient de bine, vi se va administra Remsima pentru: • • diminuarea semnelor şi simptomelor bolii dumneavoastră, îmbunătăţirea stării dumneavoastră fizice. Psoriazis Psoriazisul este o boală inflamatorie a pielii. Dacă aveţi psoriazis în plăci, moderat până la sever, vi se vor administra mai întâi alte medicamente sau tratamente cum ar fi fototerapie. Dacă aceste medicamente sau tratamente nu funcţionează suficient de bine, vi se va administra Remsima pentru diminuarea semnelor şi simptomelor bolii dumneavoastră. Colită ulcerativă Colita ulcerativă este o boală inflamatorie a intestinului. Dacă aveţi colită ulcerativă, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă aceste medicamente nu funcţionează suficient de bine, vi se va administra Remsima pentru tratamentul bolii dumneavoastră. Boala Crohn Boala Crohn este o boală inflamatorie a intestinului. Dacă aveţi boală Crohn vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă aceste medicamente nu funcţionează suficient de bine, vi se va administra Remsima pentru: • • a trata boala Crohn activă, a diminua numărul de orificii anormale (fistule) dintre intestin şi tegument care nu au fost controlate prin administrarea altor medicamente sau prin intervenţie chirurgicală. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Remsima Nu trebuie să vi se administreze Remsima dacă • sunteţi alergic la infliximab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6), sunteţi alergic la proteinele obţinute de la şoarece. aveţi tuberculoză (TBC) sau altă infecţie severă cum sunt pneumonia sau sepsisul (o infecţie bacteriană gravă a sângelui). aveţi insuficienţă cardiacă, care este moderată sau severă. • • • Nu utilizaţi Remsima dacă oricare dintre situaţiile de mai sus este valabilă pentru dumneavoastră. Dacă nu sunteţi sigur, discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte să vi se administreze Remsima. 103 Atenţionări şi precauţii Înainta sau în timpul tratamentului cu Remsima, adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă aveţi: Aţi avut tratament anterior cu orice medicament ce conţine infliximab • • Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aţi avut tratament anterior cu medicamente ce conţin infliximab şi acum reîncepeţi tratamentul cu Remsima. Dacă aţi avut o pauză în tratamentul cu infliximab mai mare de 16 săptămâni, există un risc mai mare de reacţii alergice la reluarea tratamentului. Infecţii • • • • Spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a vi se administra Remsima dacă aveţi o infecţie, chiar dacă este minoră. Spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a vi se administra Remsima dacă aţi locuit sau călătorit vreodată într-o zonă unde sunt întâlnite frecvent boli numite histoplasmoză, coccidioidomicoză sau blastomicoză. Aceste infecţii sunt cauzate de tipuri specifice de ciuperci care pot afecta plămânii sau alte părţi ale corpului. Este posibil să faceţi mai uşor infecţii atunci când urmaţi tratament cu Remsima. Dacă sunteţi în vârstă de 65 de ani sau mai mult, aveţi un risc mai mare. Aceste infecţii pot fi grave şi includ tuberculoza, infecţiile cauzate de virusuri, fungi, bacterii sau alte organisme din mediu şi sepsis care pot pune viaţa în pericol. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi orice simptome de infecţie în timpul tratamentului cu Remsima. Aceste simptome includ febră, tuse, simptome asemănătoare gripei, stare de rău, piele roşie sau fierbinte, răni sau probleme dentare. Medicul dumneavoastră ar putea decide oprirea temporară a tratamentului cu Remsima. Tuberculoză (TBC) • • • Este foarte important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă aţi avut vreodată TBC sau dacă aţi venit în contact apropiat cu cineva care a avut sau are TBC. Medicul dumneavoastră vă va face teste pentru a vedea dacă aveţi TBC. La pacienţii trataţi cu infliximab au fost raportate cazuri de TBC, chiar și la pacienții care au fost deja tratați cu medicamente pentru TBC. Medicul dumneavoastră va consemna aceste teste pe cardul de reamintire al pacientului. Dacă medicul dumneavoastră crede că aveţi un risc de a avea TBC, este posibil să primiţi medicamente pentru tratamentul TBC înainte de a vi se administra Remsima. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi simptome de TBC în timpul tratamentului cu Remsima. Aceste simptome includ tuse persistentă, scădere în greutate, senzaţie de oboseală, febră, transpiraţii nocturne. Virusul hepatitei B • • • • • Spuneţi medicului dumneavoastră înainte să vi se administreze Remsima dacă sunteţi purtător al virusului hepatitei B sau dacă aţi avut vreodată hepatită B. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă bănuiţi că aveţi un risc de a contacta hepatită B. Medicul dumneavoastră trebuie să vă testeze pentru prezenţa hepatită B. Tratamentul cu medicamente blocante ale TNF cum ar fi Remsima poate determina reactivarea virusului hepatitei B la pacienţii purtători ai acestui virus, ceea ce în unele cazuri poate pune în pericol viaţa. Dacă prezentaţi reactivarea hepatitei B, este posibil ca medicul dumneavoastră să trebuiască să întrerupă administrarea tratamentului şi să vă administreze medicamente, cum este terapia antivirală eficace, asociată cu un tratament de susţinere. 104 Probleme cardiace • Informaţi medicul dumneavoastră dacă aveţi orice probleme cardiace, cum ar fi insuficienţa cardiacă uşoară. Medicul dumneavoastră va dori să vă supravegheze îndeaproape inima. • Informaţi imediat medicul dumneavoastră dacă aveţi simptome noi sau simptomele existente de insuficienţă cardiacă se înrăutăţesc în timpul tratamentului cu Remsima. Simptomele includ respiraţie dificilă sau umflarea picioarelor. Cancere şi limfoame • • • • • • Spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a vi se administra Remsima dacă aveţi sau aţi avut limfom (un tip de cancer al sângelui) sau orice alt tip de cancer. Pacienţii cu poliartrită reumatoidă severă care au afecţiunea de mult timp, pot avea un risc mai mare, de a dezvolta limfoame. Copiii şi adulţii cărora li se administrează Remsima pot avea un risc crescut de apariţie a limfomului sau a unui alt tip de cancer. Unii pacienţi cărora li s-au administrat blocanți-TNF, inclusiv infliximab, au dezvoltat un tip rar de cancer denumit limfomul hepatosplenic cu celule T. Din aceşti pacienţi, cei mai mulţi erau băieţi adolescenţi băieți sau, bărbaţi tineri și cei mai mulți aveau fie boală Crohn sau colită ulcerativă. Acest tip de cancer a dus de obicei la deces. Aproape toţi pacienţii au primit medicamente conţinând azatioprină sau mercaptopurină în asociere cu blocanți-TNF. Unii pacienţi trataţi cu infliximab au dezvoltat anumite tipuri de cancer de piele. În cazul în care apar orice modificări la nivelul pielii sau excrescenţe pe piele în timpul tratamentului sau după acesta, spuneţi medicului dumneavoastră. Unele femei tratate cu infliximab pentru poliartrită reumatoidă au dezvoltat cancer cervical. Pentru femeile care utilizează Remsima, inclusiv cele cu vârsta peste 60 ani, medicul dumneavoastră vă poate recomanda examinarea periodică pentru cancer cervical. Afecţiuni pulmonare sau fumatul intensiv • • Informaţi medicul dumneavoastră înainte să vi se administreze Remsima dacă aveţi o boală a plămânilor numită boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) sau dacă fumaţi mult. Pacienţii cu BPOC şi pacienţii care fumează mult pot avea un risc crescut de a avea cancer în timpul tratamentului cu Remsima. Afecţiuni ale sistemului nervos • Spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a vi se administra Remsima dacă aveţi sau aţi avut vreodată o afecţiune a sistemului nervos. Acestea includ scleroza multiplă, sindromul Guillain- Barré, convulsiile sau dacă aţi fost diagnosticat cu „nevrită optică”. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă în timpul tratamentului cu Remsima aveţi simptome de afectare a nervilor. Aceste simptome includ modificări ale vederii, slăbiciune în braţe sau picioare, amorţeli sau înţepături în orice parte a corpului. Orificii anormale la nivelul pielii • Înainte de a vi se administra Remsima informaţi medicul dumneavoastră dacă aveţi orice fel de deschidere anormală la nivelul pielii (fistulă). Vaccinări • • Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă vi s-a efectuat recent sau sunteţi programat pentru un vaccin. Trebuie să vi se administreze vaccinurile recomandate înainte de a începe tratamentul cu Remsima. Vi se pot administra unele vaccinuri în timpul tratamentului cu Remsima, dar nu 105 • • trebuie să vi se administreze vaccinuri cu virus viu (vaccinuri care conțin un agent infecțios viu, dar slăbit) în timp ce utilizați Remsima deoarece acestea pot determina infecţii. Dacă vi s-a administrat Remsima în timpul sarcinii, și copilul dumneavoastră ar putea avea un risc mai mare de a face infecţii, ca urmare a administrării unui vaccin cu virus viu, pe parcursul primului an de viață. Este important să spuneţi medicilor copilului dumneavoastră şi altor profesionişti din domeniul sănătății despre utilizarea Remsima, astfel încât ei să poată decide asupra momentelor când anumite vaccinuri i se pot administra copilului dumneavoastră, inclusiv vaccinuri cu germeni vii, cum este vaccinul BCG (folosit pentru a preveni tuberculoza). Dacă alăptați, este important să spuneți medicului copilului dumneavoastră și altor profesioniști din domeniul sănătății despre utilizarea Remsima înainte să îi fie administrat orice vaccin copilului dumneavoastră. Pentru mai multe informații, vezi pct. „Sarcina și alăptarea”. Agenți infecțioși terapeutici • Discutați cu medicul dumneavoastră dacă vi s-a administrat recent sau sunteți programat pentru administrarea tratamentului cu un agent infecțios terapeutic (cum ar fi instilații BCG pentru tratamentul cancerului) Operaţii sau proceduri dentare • • Informaţi medicul dumneavoastră dacă trebuie să urmaţi anumite operaţii sau proceduri dentare. Spuneţi chirurgului sau medicului stomatolog că urmaţi tratament cu Remsima, arătându-le Cardul de Avertizare al Pacientului. Afecțiuni ale ficatului • • Unii pacienți tratați cu Remsima au dezvoltat probleme grave ale ficatului. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă manifestați simptome de probleme ale ficatului în timpul tratamentului cu Remsima. Semnele includ colorarea în galben a pielii sau a ochilor, urină de culoare maro închis, durere sau umflare în partea dreaptă superioară a zonei stomacului, dureri articulare, erupții trecătoare pe piele, sau febră. Număr redus de celule sanguine • • La unii pacienți cărora li se administrează Remsima, este posibil ca organismul să nu producă suficiente celulele sanguine care ajută la combaterea infecțiilor sau la oprirea sângerării. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă aveți simptome asociate scăderii numărului de celule sanguine în timpul tratamentului cu Remsima. Semnele includ febră persistentă, sângerări sau vânătăi care apar mai ușor decât în mod normal, pete roșii sau violet cauzate de sângerări sub piele, sau aveți aspect palid. Tulburări ale sistemului imunitar • • Unii pacienți tratați cu Remsima au dezvoltat simptome ale unei afecţiuni a sistemului imunitar denumită lupus. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă dezvoltați semne de lupus în timpul tratamentului cu Remsima. Semnele includ durere articulară sau erupţie pe obraji sau pe braţe, care este sensibilă la expunerea la soare. Copii şi adolescenţi Informaţiile de mai sus sunt valabile, de asemenea, la copii şi adolescenţi. În plus: • Unii pacienţi copii sau adolescenţi care au primit medicamente blocante ale TNF cum este infliximab au prezentat ulterior cancere, incluzând unele forme neobişnuite, care uneori au condus la deces. 106 • Mai mulţi copii la care s-a administrat infliximab au prezentat infecţii prin comparaţie cu adulţii. Copiilor trebuie să li se administreze vaccinurile recomandate înainte de începerea tratamentului cu Remsima. Copiilor li se pot administra unele vaccinuri în timpul tratamentului cu Remsima, dar nu trebuie să li se administreze vaccinuri vii pe durata utilizării Remsima. Remsima trebuie administrat la copii şi adolescenţi doar dacă sunt trataţi pentru boala Crohn sau colita ulcerativă. Aceşti copii trebuie să aibă vârsta de 6 ani sau peste. Dacă nu sunteţi sigur că oricare dintre situaţiile de mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră, adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte să vi se administreze Remsima. Remsima împreună cu alte medicamente Pacienţii care au boli inflamatorii iau deja mai multe medicamente pentru tratarea problemei lor. Aceste medicamente pot determina reacţii adverse. Medicul vă va informa pe care dintre celelalte medicamente trebuie să le luaţi în continuare în timp ce luaţi Remsima. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă utilizaţi, aţi utilizat recent sau s-ar putea să utilizaţi orice alte medicamente, inclusiv medicamente folosite pentru tratamentul bolii Crohn, poliartritei reumatoide, colitei ulcerative, spondilitei anchilozante, artritei psoriazice, psoriazisului sau medicamente eliberate fără prescripţie medicală, cum sunt vitaminele şi medicamentele din plante. În special, spuneţi medicului dacă utilizaţi oricare dintre următoarele medicamente: • • • Medicamente care afectează sistemul imunitar. Kineret (care conţine anakinra). Remsima şi Kineret nu trebuie utilizate împreună. Orencia (care conţine abatacept). Remsima şi Orencia nu trebuie utilizate împreună. În timpul utilizării Remsima nu trebuie să vi se administreze vaccinuri cu germeni vii. Dacă ați utilizat Remsima în timpul sarcinii sau dacă vi se administrează Remsima în timp ce alăptați, informați medicul copilului dumneavoastră și alți profesioniști din domeniul sănătății care au grijă de copilul dumneavoastră despre utilizarea Remsima, înainte ca acestuia să îi fie administrat orice vaccin. Dacă nu sunteţi sigur că oricare dintre situaţiile de mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte să vi se administreze Remsima. Sarcina şi alăptarea • Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Remsima trebuie utilizat în timpul sarcinii sau alăptării doar dacă medicul dumneavoastră consideră că este necesar pentru dumneavoastră. Trebuie să evitaţi să rămâneţi însărcinată când sunteţi tratată cu Remsima şi timp de 6 luni de la oprirea tratamentului. Discutați utilizarea metodelor contraceptive în tot acest timp cu medicul dumneavoastră. Dacă vi s-a administrat Remsima în timpul sarcinii, copilul dumneavoastră poate avea un risc mai mare de a face infecţii. Înainte de administrarea oricărui vaccin copilului dumneavoastră, este important să spuneţi medicilor copilului dumneavoastră şi altor profesionişti din domeniul sănătății despre utilizarea Remsima. Dacă vi s-a administrat Remsima în timpul sarcinii, administrarea vaccinului BCG (utilizat pentru a preveni tuberculoza) la copilul dumneavoastră într-un interval de 12 luni de la naștere poate duce la infecții cu complicații grave, inclusiv deces. Vaccinurile cu germeni vii, cum este vaccinul BCG, nu trebuie administrate copilului dumneavoastră timp de 12 luni de la naștere, cu excepția cazului în care medicul copilului dumneavoastră recomandă altfel. Pentru mai multe informaţii, vezi pct. „Vaccinări”. Dacă alăptați, este important să spuneți medicului copilului dumneavoastră și altor profesioniști din domeniul sănătății despre utilizarea Remsima, înainte să îi fie administrat orice vaccin copilului dumneavoastră. Vaccinurile cu germeni vii nu trebuie administrate copilului • • • • 107 • dumneavoastră în timp ce alăptați, cu excepția cazului în care medicul copilului dumneavoastră recomandă altfel. La copiii născuți de femei care au fost tratate cu infliximab în timpul sarcinii a fost raportată scăderea severă a numărului de celule albe din sânge. În cazul în care copilul dumneavoastră prezintă febră sau infecții continue, adresați-vă imediat medicului copilului dumneavoastră. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Este improbabil ca Remsima să afecteze capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă vă simţiţi obosit, ameţit sau dacă nu vă simţiţi bine după ce vi s-a administrat Remsima, nu conduceţi vehicule sau nu folosiţi instrumente sau utilaje. Remsima conţine sodiu Remsima conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză, adică practic „nu conţine sodiu”. Cu toate acestea, înainte de a vi se administra Remsima, acesta este amestecat cu o soluție care conține sodiu. Discutați cu medicul dumneavoastră dacă utilizați o dietă cu conținut scăzut de sare. 3. Cum se administrează Remsima Poliartrită reumatoidă Doza obișnuită este de 3 mg/kg. Artrită psoriazică, spondilită anchilozantă (boala Bechterew), psoriazis, colită ulcerativă și boala Crohn Doza obișnuită este de 5 mg/kg. Cum se administrează Remsima • • • Remsima vi se va administra de către un medic sau o asistentă medicală. Medicul sau asistenta medicală vor pregăti medicamentul pentru perfuzie. Medicamentul va fi administrat prin perfuzare (într-o perioadă de 2 ore) în una dintre vene, de obicei la nivelul brațului. După al treilea tratament, medicul dumneavoastră poate decide să vă administreze doza de Remsima într-o perioadă de 1 oră. Veţi fi supravegheat în timp ce vi se administrează Remsima şi timp de 1 până la 2 ore după aceea. Cât de mult Remsima se administrează • Medicul va decide doza şi cât de des vi se va administra Remsima. Aceasta depinde de afecţiunea de care suferiţi, greutate şi cât de bine răspundeţi la Remsima. Tabelul de mai jos vă prezintă cât de des se administrează de obicei acest medicament după prima doză. • • A doua doză A treia doză Doze ulterioare La 2 săptămâni după prima doză La 6 săptămâni după prima doză La fiecare 6 sau 8 săptămâni în funcţie de afecţiune Utilizarea la copii şi adolescenţi La copiii şi adolescenţii (cu vârsta de 6 ani şi peste) care sunt trataţi pentru boala Crohn sau colita ulcerativă, doza recomandată este aceeaşi cu cea pentru adulţi. Dacă vi se administrează prea mult Remsima Deoarece acest medicament vă este administrat de către un medic sau o asistentă medicală este improbabil să vi se administreze prea mult. Nu se cunosc reacţii adverse ca urmare a administrării unei cantităţi prea mari de Remsima. 108 Dacă uitaţi sau se omite o perfuzie cu Remsima Dacă uitaţi sau omiteţi o programare pentru administrarea Remsima, faceţi altă programare cât mai repede posibil. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Majoritatea acestora sunt de intensitate uşoară până la moderată. Totuşi, unii pacienţi pot avea reacţii adverse grave şi pot necesita tratament. Reacţiile adverse pot să apară şi după ce tratamentul cu Remsima a fost oprit. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre următoarele: • Simptome de reacţie alergică cum ar fi umflarea feţei, buzelor, gurii sau gâtului, care pot determina dificultăţi la înghiţire sau respiraţie dificilă, erupţie trecătoare pe piele, urticarie, umflarea mâinilor, picioarelor sau încheieturilor. Unele dintre aceste reacții pot fi grave sau pot pune viața în pericol. O reacţie alergică poate să apară într-un interval de 2 ore de la injecţie sau mai târziu. Semne suplimentare de reacţii adverse alergice care pot să apară până la 12 zile de la administrare, includ dureri musculare, febră, dureri ale încheieturilor sau maxilarului, dureri de gât sau dureri de cap. Semne de afectare a inimii cum ar fi disconfort sau durere la nivelul pieptului, dureri la nivelul brațului, dureri la nivelul stomacului, respiraţie dificilă, anxietate, senzație de leșin, amețeli, leșin, transpirație, greață, vărsături, vibrații sau bătăi puternice în piept, bătăi rapide sau încetinite ale inimii, și umflarea picioarelor. Simptome de infecţie (inclusiv TBC) cum ar fi febra, senzaţia de oboseală, tusea care poate fi persistentă, dificultăți de respirație, simptome asemănătoare gripei, scăderea în greutate, transpiraţii nocturne, diaree, răni, acumulare de puroi în intestin sau în jurul anusului (abces), probleme dentare sau senzaţie de arsură la urinare. Semnele posibile de cancer care includ, dar nu se limitează la, umflarea ganglionilor limfatici, scăderea în greutate, febră, noduli neobișnuiți la nivelul pielii, modificări ale alunițelor sau culorii pielii, sau sângerări vaginale neobișnuite. Semne de afectare a plămânilor cum ar fi tusea, dificultăţi de respiraţie sau senzaţie de constricţie toracică Semne de afectare a sistemului nervos (inclusiv probleme oculare) cum sunt semnele unui accident vascular cerebral (amorțeală sau slăbiciune apărute brusc la nivelul feței, brațului sau piciorului, în special pe o parte a corpului; confuzie, dificultăți de vorbire sau de înțelegere apărute brusc; dificultăți de vedere la unul sau la ambii ochi, dificultăți de mers, amețeli, pierderea echilibrului sau a coordonării, sau o durere de cap severă), convulsiile, furnicături/amorţeli în oricare parte a corpului, sau slăbiciune a braţelor sau a picioarelor, modificări ale vederii cum ar fi vederea dublă sau alte probleme ale ochilor. Semne de afectare a ficatului (inclusiv infecţie cu virusul hepatitei B atunci când aţi avut în trecut hepatită virală B) cum ar fi colorarea în galben a pielii sau a ochilor, urină de culoare maro închis, durere sau umflare în partea dreaptă superioară a zonei stomacului, dureri articulare, erupții trecătoare pe piele, sau febră. Semne ale unei afecţiuni a sistemului imunitar cum sunt durere articulară sau erupţie pe obraji sau pe braţe care este sensibilă la expunerea la soare (lupus) sau tuse, dificultăți de respirație, febră sau erupție pe piele (sarcoidoză). Semne de scădere a numărului celulelor din sânge cum ar fi febra persistentă, sângerări sau vânătăi care apar mai uşor, pete roșii sau violet cauzate de sângerări sub piele sau paloare. Semne ale unor probleme grave ale pielii cum sunt puncte roșii cu formă de țintă sau pete circulare, adesea cu vezicule centrale la nivelul trunchiului, zone mari de piele cu scuame și descuamare (exfoliere), ulcerații ale gurii, gâtului, nasului, organelor genitale și ochilor sau • • • • • • • • • 109 umflături mici care conțin puroi, care se pot răspândi pe corp. Aceste reacții pe piele pot fi însoțite de febră. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare semne dintre cele de mai sus. Următoarele reacții adverse au fost observate în timpul tratamentului cu Remsima: Foarte frecvente:pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane • • • • • • Durere de stomac, greaţă Infecţii virale cum sunt herpesul sau gripa Infecţii ale căilor respiratorii superioare cum este sinuzita Durere de cap Reacţii adverse legate de perfuzie Durere. Frecvente:pot afecta până la 1 din 10 persoane • Modificări în modul de funcţionare a ficatului, creşterea nivelului enzimelor hepatice (demonstrată în testele de sânge) Infecţii ale plămânilor sau pieptului cum ar fi bronşita sau pneumonia Respiraţie dificilă sau dureroasă, durere de piept Sângerări la nivelul stomacului sau al intestinelor, diaree, indigestie, arsuri în capul pieptului, constipaţie Erupţie pe piele asemănătoare urzicării (urticarie), erupţie trecătoare pe piele cu mâncărime sau piele uscată Probleme de menţinere a echilibrului sau senzaţie de ameţeală Febră, transpiraţii amplificate Probleme circulatorii cum sunt tensiune arterială mare sau mică Vânătăi, bufeuri sau sângerare la nivelul nasului, senzaţie de căldură, piele roşie (înroşire la nivelul feţei) Senzaţie de oboseală sau slăbiciune Infecţii bacteriene cum sunt infectarea sângelui, abcese sau infecţii ale pielii (celulită) Infecție a pielii cauzată de o ciupercă Probleme ale sângelui cum sunt anemia sau numărul scăzut de celule albe din sânge Umflarea ganglionilor limfatici Depresie, tulburări de somn Probleme oculare, incluzând înroşirea ochilor şi infecţii Bătăi rapide ale inimii (tahicardie) sau palpitaţii Durere la nivelul articulaţiilor, muşchilor sau spatelui Infecţii ale tractului urinar Psoriazis, probleme la nivelul pielii cum sunt eczeme şi căderea părului Reacţii la nivelul locului de injectare cum sunt durere, umflare, înroşire sau mâncărime Frisoane, o acumulare de lichid sub piele care determină umflarea acesteia Senzaţie de amorţeală sau senzaţie de furnicături. • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Mai puţin frecvente:pot afecta până la 1 din 100 persoane • • • Reducerea fluxului de sânge, umflarea unei vene Acumulare de sânge în afara vaselor de sânge (hematom) sau vânătăi Probleme ale pielii cum ar fi apariţia veziculelor, negi, colorare sau pigmentare anormală a pielii sau umflarea buzelor, sau îngroșarea pielii, sau piele înroșită și descuamată Reacţii alergice severe (de exemplu anafilaxie), o tulburare a sistemului imunitar numită lupus, reacţii alergice la proteine străine Creşterea duratei de vindecare a rănilor Inflamaţia ficatului (hepatită) sau a vezicii biliare, lezare a ficatului Senzaţie de uitare, iritabilitate, confuzie, nervozitate • • • • 110 • • • • • • • • • • • • • • • • • Probleme oculare inclusiv vedere redusă sau înceţoşată, ochi umflaţi sau urcioare la nivelul ochilor Apariţia sau înrăutăţirea insuficienţei cardiace, bătăi lente ale inimii Leşin Convulsii, probleme la nivelul nervilor O gaură la nivelul intestinului sau blocaj al intestinului, dureri sau crampe ale stomacului Inflamaţia pancreasului (pancreatită) Infecţii fungice cum ar fi infecţiile cu ciuperci sau infecții fungice ale unghiilor Probleme ale plămânilor (cum ar fi edemul) Lichid în jurul plămânilor (revărsat pleural) Inflamarea stratului care învelește plămânii, determinând dureri puternice la nivelul toracelui care se înrăutățesc atunci când respirați (pleurezie) Tuberculoză Infecţii la nivelul rinichiului Număr mic de plachete în sânge, prea multe globule albe sanguine Infecţii ale vaginului Rezultate ale testelor de sânge care arată existența „anticorpilor” împotriva propriului corp Schimbări ale nivelurilor de colesterol și de grăsime din sânge. Creștere în greutate (pentru majoritatea pacienților, creșterea în greutate a fost mică). Rare: pot afecta până la 1 din 1000 persoane • • Un tip de cancer al sângelui (limfom) Sângele nu asigură corpului suficient oxigen, probleme circulatorii cum sunt îngustarea unui vas de sânge Inflamaţie a membranei care acoperă creierul (meningită) Infecţii datorate slăbirii sistemului imunitar Infecţie cu virusul hepatitei B atunci când aţi avut în trecut hepatită virală B Inflamație a ficatului determinată de o problemă a sistemului imunitar (hepatită autoimună) Problemă a ficatului care determină îngălbenirea pielii sau ochilor (icter) Umflare sau creştere anormală a ţesuturilor Reacție alergică severă care poate duce la pierderea conștienței și care poate pune viața în pericol (șoc anafilactic) Inflamaţia vaselor mici de sânge (vasculită) Tulburări ale sistemului imunitar care pot afecta plămânii, pielea şi nodulii limfatici (cum este sarcoidoza) Acumulări de celule imunitare rezultate dintr-un răspuns inflamator (leziuni granulomatoase) Lipsa interesului sau a emoţiilor Probleme grave la nivelul pielii cum sunt necroliză epidermică toxică, sindromul Stevens-Johnson și pustuloză exantematoasă generalizată acută Alte probleme la nivelul pielii, cum sunt eritem polimorf, vezicule sau descuamare a pielii, sau furuncule (furunculoză) Tulburări grave ale sistemului nervos cum sunt mielita transversă, afecţiunea asemănătoare sclerozei multiple, nevrita optică şi sindromul Gullain-Barré Inflamație la nivelul ochiului care poate determina modificări ale vederii, inclusiv orbire Lichid la nivelul membranei inimii (revărsat pericardic) Probleme grave la nivelul plămânului (cum este boala pulmonară interstiţială) Melanom (un tip de cancer de piele) Cancer cervical Număr scăzut de celule sanguine, inclusiv scădere severă a numărului de celule albe din sânge Pete mici, roșii sau violet cauzate de sângerări sub piele Valori anormale ale unei proteine din sânge numită „factor de complement” care face parte din sistemul imunitar Reacții lichenoide (erupție pe piele de culoare roșie-purpurie, însoțită de mâncărimi și/sau linii întretăiate de culoare albă-gri pe mucoase). • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 111 Cu frecvenţă necunoscută:care nu poate fi estimată din datele disponibile • • Cancer la copii şi adulţi Un tip rar de cancer care afectează în principal băieți adolescenți și bărbați tineri (limfomul hepatosplenic cu celule T) Insuficienţă hepatică Carcinom cu celule Merkel (un tip de cancer de piele) Sarcom Kaposi, un cancer rar asociat infecției cu virusul herpetic uman 8. Sarcomul Kaposi se manifestă cel mai frecvent sub formă de leziuni vineții pe piele. Agravarea unei afecţiuni numită dermatomiozită (manifestată ca o erupţie trecătoare pe piele însoţită de slăbiciune musculară) Infarct miocardic Accident vascular cerebral Pierderea temporară a vederii în timpul perfuziei sau în decurs de 2 ore de la aceasta Infecţii cauzată de un vaccin cu virus viu din cauza unui sistem imunitar slăbit. Probleme în urma unei proceduri medicale (inclusiv probleme infecțioase și neinfecțioase) • • • • • • • • • Reacţii adverse suplimentare la copii şi adolescenţi Copiii care au luat infliximab pentru boala Crohn au prezentat unele diferenţe în reacţiile adverse comparativ cu adulţii care au luat infliximab pentru boala Crohn. Reacţiile adverse care au apărut mai frecvent la copii au fost: număr global scăzut de celule roşii sanguine (anemie), prezenţa de sânge în scaun, concentraţii totale scăzute de celule albe sanguine (leucopenie), roşeaţă sau îmbujorare (înroşire a feţei), infecţii virale, număr scăzut de celule albe sanguine care luptă împotriva infecţiei (neutropenie), fractură osoasă, infecţie bacteriană şi reacţie alergică la nivelul căilor respiratorii. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Remsima • • În general, Remsima va fi păstrat în general de către profesioniştii din domeniul sănătăţii. Pentru cazul în care aveţi nevoie, detaliile de păstrare ale produsului sunt următoarele: • Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. • Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare care este înscrisă pe etichetă şi cutie după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2C - 8C). Acest medicament poate fi păstrat, de asemenea, în cutia originală, în afara frigiderului la temperaturi de până la maximum 25°C pentru o singură perioadă de până la șase luni, dar fără a depăși data de expirare originală. În această situație, medicamentul nu trebuie introdus din nou în depozitare frigorifică. Scrieți noua dată de expirare pe cutie, incluzând ziua/luna/anul. Aruncați acest medicament dacă nu este folosit până la noua dată de expirare sau până la data de expirare înscrisă pe cutie, oricare dintre acestea este prima. Atunci când este pregătită soluţia de Remsima este recomandat ca aceasta să fie utilizată de îndată ce este posibil (în 3 ore). Totuşi, dacă soluţia este pregătită în condiţii care nu conţin bacterii, poate fi păstrată în frigider între 2°C - 8°C până la 60 zile și timp de 24 de ore la 25°C după ce este scos de la frigider. Nu utilizaţi acest medicament dacă observaţi culoarea modificată sau dacă prezintă particule. • • 112 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Remsima • Substanţa activă este infliximab. Fiecare flacon conţine infliximab 100 mg. După pregătire, fiecare ml conţine infliximab 10 mg. Celelalte componente sunt zahăr, polisorbat 80, dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat şi fosfat disodic dihidrat. • Cum arată Remsima şi conţinutul ambalajului Remsima este furnizat în flacon de sticlă care conţine o pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Pulberea este de culoare albă. Remsima este furnizat în cutii cu 1, 2, 3, 4 sau 5 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungaria Fabricantul Nuvisan GmbH Wegenerstraße 13, 89231 Neu Ulm, Germania Nuvisan France SARL 2400, Route des Colles, 06410, Biot, Franţa Kymos, SL Ronda De Can Fatjó, 7B. 08290 Cerdanyola del Vallès, Barcelona, Spania Midas Pharma GmbH Rheinstraße 49 55218 Ingelheim am Rhein Germania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Celltrion Healthcare Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 1528 7418 Lietuva Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: + 36 1 231 0493 България Celltrion Healthcare Hungary Kft. Teл.: + 36 1 231 0493 Luxembourg/Luxemburg Celltrion Healthcare Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 1528 7418 113 Česká republika Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: + 36 1 231 0493 Magyarország Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: +36 1 231 0493 Danmark Orion Pharma A/S Tlf.: + 45 86 14 00 00 Malta Mint Health Ltd. Tel: + 356 2093 9800 info@mint.com.mt Deutschland Celltrion Healthcare Deutschland GmbH Tel: + 49 (0)30 346494150 infoDE@celltrionhc.com Nederland Celltrion Healthcare Netherlands B.V. Tel: +31 20 888 7300 Eesti Orion Pharma Eesti OÜ Tel: + 372 6 644 550 Ελλάδα ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε. Τηλ: +30 210 8009111 – 120 España Kern Pharma, S.L. Tel: + 34 93 700 25 25 Norge Orion Pharma AS Tlf: + 47 40 00 42 10 Ö sterreich Astro-Pharma GmbH Tel.: +43 1 97 99 860 office@astropharma.at Polska Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel.: + 36 1 231 0493 France CELLTRION Healthcare France SAS Tel: +33 (0)1 71 25 27 00 Portugal Celltrion Portugal, Unipessoal Lda. Tel: + 351 21 936 8542 Hrvatska OKTAL PHARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6595 777 oktal-pharma@oktal-pharma.hr Ireland Celltrion Healthcare Ireland Limited Tel: +353 1 223 4026 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 România Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: + 36 1 231 0493 Slovenija OPH Oktal Pharma d.o.o. Tel: + 386 1 519 29 22 info@oktal-pharma.si Slovenská republika Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: + 36 1 231 0493 Italia Celltrion Healthcare Italy S.r.l. Via Luigi Galvani, 24 - 20124 Milano (MI) Tel: +39 0247 927040 Κύπρος C.A. Papaellinas Ltd Τηλ: + 357 22741741 Suomi/Finland Orion Pharma Puh/Tel: + 358 10 4261 Sverige Orion Pharma AB Tel: + 46 8 623 64 40 Latvija 114 Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: + 36 1 231 0493 Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA} Alte surse de informații Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului: https://www.ema.europa.eu. 115 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii: Pacienților tratați cu Remsima trebuie să li se ofere cardul de reamintire al pacientului. Instrucţiuni privind utilizarea şi manipularea medicamentului – condiții de păstrare A se păstra la 2°C – 8°C. Remsima poate fi păstrat la temperaturi de până la maximum 25°C pentru o singură perioadă de până la 6 luni, dar fără a depăși data de expirare originală. Noua dată de expirare trebuie scrisă pe cutie. După scoaterea din depozitarea frigorifică, Remsima nu trebuie reintrodus în frigider. Instrucţiuni privind utilizarea şi manipularea medicamentului – reconstituire, diluare şi administrare În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea înregistrată şi numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate clar. 1. 2. 3. 4. Se calculează doza şi numărul de flacoane de Remsima necesare. Fiecare flacon de Remsima conţine 100 mg infliximab. Se calculează volumul total necesar de soluţie reconstituită de Remsima. În condiţii aseptice, se reconstituie fiecare flacon de Remsima, cu 10 ml apă pentru preparate injectabile, utilizând o seringă prevăzută cu un ac de calibrul 21 (0,8 mm) sau mai mic. Se îndepărtează capacul tip flip-off al flaconului şi se şterge suprafaţa cu un tampon îmbibat cu alcool 70%. Se introduce acul seringii în flacon prin partea centrală a dopului de cauciuc şi se îndreaptă jetul de apă pentru preparate injectabile către peretele de sticlă al flaconului. Soluţia trebuie agitată cu o mişcare circulară uşoară, pentru dizolvarea liofilizatului. Trebuie evitată agitarea prelungită sau energică. A NU SE SCUTURA FLACONUL. Este posibilă spumarea soluţiei reconstituite. Se lasă soluţia reconstituită în repaus timp de 5 minute. Soluţia trebuie să fie incoloră până la galben deschis şi opalescentă. În soluţie pot apărea câteva particule fine translucide, deoarece infliximab este o proteină. Soluţia nu trebuie utilizată dacă prezintă particule opace în suspensie, modificări de culoare sau alte particule străine. Volumul total de soluţie reconstituită de Remsima trebuie diluat până la 250 ml cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Nu se diluează soluția reconstituită de Remsima cu niciun alt solvent. Diluarea se poate realiza prin se extragerea unui volum de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) din flaconul din sticlă sau punga pentru perfuzie de 250 ml egal cu volumul de soluţie reconstituită de Remsima. Se adaugă lent întregul volum de soluţie reconstituită de Remsima la cei 250 ml soluţie perfuzabilă din flacon sau punga pentru perfuzie şi se amestecă uşor. Pentru volume mai mari de 250 ml, utilizați fie o pungă de perfuzie mai mare (cum ar fi de 500 ml, 1000 ml), fie mai multe pungi de perfuzie de 250 ml pentru a vă asigura că concentrația soluției perfuzabile nu depășește 4 mg/ml. Dacă este păstrată la frigider după reconstituire și diluare, soluția perfuzabilă trebuie lăsată să se echilibreze la temperatura camerei la 25°C timp de 3 ore înainte de Pasul 4 (perfuzie). Depozitarea pentru mai mult de 24 ore la 2°C - 8°C se aplică doar preparatului de Remsima din punga de perfuzie. Se administrează soluţia perfuzabilă într-un interval de timp cel puţin egal cu durata recomandată (vezi pct. 3). Trebuie utilizat numai un set de perfuzie cu filtru steril, apirogen, pentru legarea redusă a proteinelor (dimensiunea porilor de 1,2 micrometri sau mai puţin). Întrucât soluţia nu conţine conservanţi, se recomandă ca administrarea perfuziei să fie începută cât mai repede posibil, în decurs de 3 ore de la momentul reconstituirii şi al diluării. Dacă nu este utilizată imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt în responsabilitatea 116 utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 ore la 2°C – 8°C, cu excepția cazului în care reconstituirea/diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate. Niciun rest de soluţie perfuzabilă nu trebuie păstrat în vederea reutilizării. Înaintea administrării, se inspectează vizual Remsima pentru a putea identifica prezenţa particulelor în suspensie sau a modificărilor de culoare. Nu se utilizează soluţia dacă se observă particule opace, modificări de culoare sau particule străine. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 5. 6. 117 Prospect: Informaţii pentru utilizator Remsima 120 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută infliximab Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. • • Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Medicul vă va înmâna un card de reamintire al pacientului, care conţine informaţii importante de siguranţă pe care trebuie să le ştiţi înaintea şi în timpul tratamentului cu Remsima. Păstraţi acest card ca referinţă timp de 4 luni după ultima dumneavoastră doză de Remsima atunci când începeţi un nou card. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului, farmacistului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului, farmacistului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. • • • • Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Ce este Remsima şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Remsima Cum se utilizează Remsima Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Remsima Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Instrucțiuni de utilizare 1. Ce este Remsima şi pentru ce se utilizează Remsima conţine substanţa activă infliximab. Infliximab este un anticorp monoclonal - un tip de proteină care se leagă de o anumită structură din organism numită TNF (factor de necroză tumorală) alfa. Remsima aparţine unui grup de medicamente numite „blocante ale TNF”. Este utilizat la adulţi pentru următoarele afecţiuni inflamatorii: • Poliartrita reumatoidă • Artrita psoriazică • Spondilita anchilozantă (boala Bechterew) • Psoriazis • Boala Crohn • Colita ulcerativă. Remsima funcţionează legarea selectivă de TNF alfa și blocarea acțiunii acesteia. TNF alfa este implicată în procesele inflamatorii din corp, deci blocarea acesteia poate reduce inflamaţia din organism. Poliartrita reumatoidă Poliartrita reumatoidă este o boală inflamatorie a articulaţiilor. Dacă aveţi poliartrită reumatoidă activă, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă aceste medicamente nu funcţionează suficient de bine, vi se va administra Remsima pe care îl veţi lua cu alt medicament numit metotrexat pentru: • diminuarea semnelor şi a simptomelor bolii dumneavoastră, 118 • • încetinirea deteriorării articulaţiilor dumneavoastră, îmbunătăţirea stării dumneavoastră fizice. Artrita psoriazică Artrita psoriazică este o boală inflamatorie a articulaţiilor, de obicei asociată psoriazisului. Dacă aveţi artrită psoriazică activă, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă aceste medicamente nu funcţionează suficient de bine, vi se va administra Remsima pentru: • • • diminuarea semnelor şi a simptomelor bolii dumneavoastră, încetinirea deteriorării articulaţiilor dumneavoastră, îmbunătăţirea stării dumneavoastră fizice. Spondilita anchilozantă (Boala Bechterew) Spondilita anchilozantă este o boală inflamatorie a coloanei vertebrale. Dacă aveţi spondilită anchilozantă, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă aceste medicamente nu funcţionează suficient de bine, vi se va administra Remsima pentru: • • diminuarea semnelor şi simptomelor bolii dumneavoastră, îmbunătăţirea stării dumneavoastră fizice. Psoriazis Psoriazisul este o boală inflamatorie a pielii. Dacă aveţi psoriazis în plăci, moderat până la sever, vi se vor administra mai întâi alte medicamente sau tratamente cum ar fi fototerapie. Dacă aceste medicamente sau tratamente nu funcţionează suficient de bine, vi se va administra Remsima pentru diminuarea semnelor şi simptomelor bolii dumneavoastră. Colită ulcerativă Colita ulcerativă este o boală inflamatorie a intestinului. Dacă aveţi colită ulcerativă, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă aceste medicamente nu funcţionează suficient de bine, vi se va administra Remsima pentru tratamentul bolii dumneavoastră. Boala Crohn Boala Crohn este o boală inflamatorie a intestinului. Dacă aveţi boală Crohn vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă aceste medicamente nu funcţionează suficient de bine, vi se va administra Remsima pentru: • • a trata boala Crohn activă, a diminua numărul de orificii anormale (fistule) dintre intestin şi tegument care nu au fost controlate prin administrarea altor medicamente sau prin intervenţie chirurgicală. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Remsima Nu trebuie utilizați Remsima dacă • sunteţi alergic la infliximab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6), sunteţi alergic la proteinele obţinute de la şoarece. aveţi tuberculoză (TBC) sau altă infecţie severă cum sunt pneumonia sau sepsisul (o infecţie bacteriană gravă a sângelui). aveţi insuficienţă cardiacă, care este moderată sau severă. • • • Nu utilizaţi Remsima dacă oricare dintre situaţiile de mai sus este valabilă pentru dumneavoastră. Dacă nu sunteţi sigur, discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte să vi se administreze Remsima. 119 Atenţionări şi precauţii Înainta sau în timpul tratamentului cu Remsima, adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă aveţi: Aţi avut tratament anterior cu orice medicament ce conţine infliximab • • Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aţi avut tratament anterior cu medicamente ce conţin infliximab şi acum reîncepeţi tratamentul cu Remsima. Dacă aţi avut o pauză în tratamentul cu infliximab mai mare de 16 săptămâni, există un risc mai mare de reacţii alergice la reluarea tratamentului. Reacții locale la locul injecției • • Unii pacienți care au primit infliximab prin injecție sub piele au manifestat reacții locale la locul injecției. Semnele unei reacții locale la locul injecției pot include înroșire, durere, mâncărime, tumefiere, duritate, învinețire, hemoragie, senzație de frig, senzație de furnicături, iritare, erupție trecătoare pe piele, ulcer, urticarie, vezicule și crustă care se dezvoltă pe piele la locul injecției. Majoritatea acestor reacții sunt ușoare până la moderate și se rezolvă în cea mai mare parte pe cont propriu în decurs de o zi. Infecţii • • • • Spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a vi se administra Remsima dacă aveţi o infecţie, chiar dacă este minoră. Spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a vi se administra Remsima dacă aţi locuit sau călătorit vreodată într-o zonă unde sunt întâlnite frecvent boli numite histoplasmoză, coccidioidomicoză sau blastomicoză. Aceste infecţii sunt cauzate de tipuri specifice de ciuperci care pot afecta plămânii sau alte părţi ale corpului. Este posibil să faceţi mai uşor infecţii atunci când urmaţi tratament cu Remsima. Dacă sunteţi în vârstă de 65 de ani sau mai mult, aveţi un risc mai mare. Aceste infecţii pot fi grave şi includ tuberculoza, infecţiile cauzate de virusuri, fungi, bacterii sau alte organisme din mediu şi sepsis care pot pune viaţa în pericol. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi orice simptome de infecţie în timpul tratamentului cu Remsima. Aceste simptome includ febră, tuse, simptome asemănătoare gripei, stare de rău, piele roşie sau fierbinte, răni sau probleme dentare. Medicul dumneavoastră ar putea decide oprirea temporară a tratamentului cu Remsima. Tuberculoză (TBC) • • • Este foarte important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă aţi avut vreodată TBC sau dacă aţi venit în contact apropiat cu cineva care a avut sau are TBC. Medicul dumneavoastră vă va face teste pentru a vedea dacă aveţi TBC. La pacienţii trataţi cu infliximab au fost raportate cazuri de TBC, chiar și la pacienții care au fost deja tratați cu medicamente pentru TBC. Medicul dumneavoastră va consemna aceste teste pe cardul de reamintire al pacientului. Dacă medicul dumneavoastră crede că aveţi un risc de a avea TBC, este posibil să primiţi medicamente pentru tratamentul TBC înainte de a vi se administra Remsima. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi simptome de TBC în timpul tratamentului cu Remsima. Aceste simptome includ tuse persistentă, scădere în greutate, senzaţie de oboseală, febră, transpiraţii nocturne. Virusul hepatitei B • • Spuneţi medicului dumneavoastră înainte să utilizați Remsima dacă sunteţi purtător al virusului hepatitei B sau dacă aţi avut vreodată hepatită B. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă bănuiţi că aveţi un risc de a contacta hepatită B. 120 • • • Medicul dumneavoastră trebuie să vă testeze pentru prezenţa hepatită B. Tratamentul cu medicamente blocante ale TNF cum ar fi Remsima poate determina reactivarea virusului hepatitei B la pacienţii purtători ai acestui virus, ceea ce în unele cazuri poate pune în pericol viaţa. Dacă prezentaţi reactivarea hepatitei B, este posibil ca medicul dumneavoastră să trebuiască să întrerupă administrarea tratamentului şi să vă administreze medicamente, cum este terapia antivirală eficace, asociată cu un tratament de susţinere. Probleme cardiace • Informaţi medicul dumneavoastră dacă aveţi orice probleme cardiace, cum ar fi insuficienţa cardiacă uşoară. Medicul dumneavoastră va dori să vă supravegheze îndeaproape inima. • Informaţi imediat medicul dumneavoastră dacă aveţi simptome noi sau simptomele existente de insuficienţă cardiacă se înrăutăţesc în timpul tratamentului cu Remsima. Simptomele includ respiraţie dificilă sau umflarea picioarelor. Cancere şi limfoame • • • • • • Spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a vi se administra Remsima dacă aveţi sau aţi avut limfom (un tip de cancer al sângelui) sau orice alt tip de cancer. Pacienţii cu poliartrită reumatoidă severă care au afecţiunea de mult timp, pot avea un risc mai mare, de a dezvolta limfoame. Pacienții cărora li se administrează Remsima pot avea un risc crescut de apariţie a limfomului sau a unui alt tip de cancer. Unii pacienţi cărora li s-au administrat blocanți-TNF, inclusiv infliximab, au dezvoltat un tip rar de cancer denumit limfomul hepatosplenic cu celule T. Din aceşti pacienţi, cei mai mulţi erau băieţi adolescenţi băieți sau, bărbaţi tineri și cei mai mulți aveau fie boală Crohn sau colită ulcerativă. Acest tip de cancer a dus de obicei la deces. Aproape toţi pacienţii au primit medicamente conţinând azatioprină sau mercaptopurină în asociere cu blocanți-TNF. Unii pacienţi trataţi cu infliximab au dezvoltat anumite tipuri de cancer de piele. În cazul în care apar orice modificări la nivelul pielii sau excrescenţe pe piele în timpul tratamentului sau după acesta, spuneţi medicului dumneavoastră. Unele femei tratate cu infliximab pentru poliartrită reumatoidă au dezvoltat cancer cervical. Pentru femeile care utilizează Remsima, inclusiv cele cu vârsta peste 60 ani, medicul dumneavoastră vă poate recomanda examinarea periodică pentru cancer cervical. Afecţiuni pulmonare sau fumatul intensiv • • Informaţi medicul dumneavoastră înainte să vi se administreze Remsima dacă aveţi o boală a plămânilor numită boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) sau dacă fumaţi mult. Pacienţii cu BPOC şi pacienţii care fumează mult pot avea un risc crescut de a avea cancer în timpul tratamentului cu Remsima. Afecţiuni ale sistemului nervos • Spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a vi se administra Remsima dacă aveţi sau aţi avut vreodată o afecţiune a sistemului nervos. Acestea includ scleroza multiplă, sindromul Guillain- Barré, convulsiile sau dacă aţi fost diagnosticat cu „nevrită optică”. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă în timpul tratamentului cu Remsima aveţi simptome de afectare a nervilor. Aceste simptome includ modificări ale vederii, slăbiciune în braţe sau picioare, amorţeli sau înţepături în orice parte a corpului. 121 Orificii anormale la nivelul pielii • Înainte de a vi se administra Remsima informaţi medicul dumneavoastră dacă aveţi orice fel de deschidere anormală la nivelul pielii (fistulă). Vaccinări • • • • Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă vi s-a efectuat recent sau sunteţi programat pentru un vaccin. Trebuie să vi se administreze vaccinurile recomandate înainte de a începe tratamentul cu Remsima. Vi se pot administra unele vaccinuri în timpul tratamentului cu Remsima, dar nu trebuie să vi se administreze vaccinuri cu virus viu (vaccinuri care conțin un agent infecțios viu, dar slăbit) în timp ce utilizați Remsima deoarece acestea pot determina infecţii. Dacă vi s-a administrat Remsima în timpul sarcinii, și copilul dumneavoastră ar putea avea un risc mai mare de a face infecţii, ca urmare a administrării unui vaccin cu virus viu, pe parcursul primului an de viață. Este important să spuneţi medicilor copilului dumneavoastră şi altor profesionişti din domeniul sănătății despre utilizarea Remsima, astfel încât ei să poată decide asupra momentelor când anumite vaccinuri i se pot administra copilului dumneavoastră, inclusiv vaccinuri cu germeni vii, cum este vaccinul BCG (folosit pentru a preveni tuberculoza). Dacă alăptați, este important să spuneți medicului copilului dumneavoastră și altor profesioniști din domeniul sănătății despre utilizarea Remsima, înainte să îi fie administrat orice vaccin copilului dumneavoastră. Pentru mai multe informații, vezi pct. „Sarcina și alăptarea”. Agenți infecțioși terapeutici • Discutați cu medicul dumneavoastră dacă vi s-a administrat recent sau sunteți programat pentru administrarea tratamentului cu un agent infecțios terapeutic (cum ar fi instilații BCG pentru tratamentul cancerului) Operaţii sau proceduri dentare • • Informaţi medicul dumneavoastră dacă trebuie să urmaţi anumite operaţii sau proceduri dentare. Spuneţi chirurgului sau medicului stomatolog că urmaţi tratament cu Remsima, arătându-le Cardul de Avertizare al Pacientului. Afecțiuni ale ficatului • • Unii pacienți tratați cu Remsima au dezvoltat probleme grave ale ficatului. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă manifestați simptome de probleme ale ficatului în timpul tratamentului cu Remsima. Semnele includ colorarea în galben a pielii sau a ochilor, urină de culoare maro închis, durere sau umflare în partea dreaptă superioară a zonei stomacului, dureri articulare, erupții trecătoare pe piele, sau febră. Număr redus de celule sanguine • • La unii pacienți cărora li se administrează Remsima, este posibil ca organismul să nu producă suficiente celulele sanguine care ajută la combaterea infecțiilor sau la oprirea sângerării. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă aveți simptome asociate scăderii numărului de celule sanguine în timpul tratamentului cu Remsima. Semnele includ febră persistentă, sângerări sau vânătăi care apar mai ușor decât în mod normal, pete roșii sau violet cauzate de sângerări sub piele, sau aveți aspect palid. Tulburări ale sistemului imunitar • Unii pacienți tratați cu Remsima au dezvoltat simptome ale unei afecţiuni a sistemului imunitar denumită lupus. 122 • Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă dezvoltați semne de lupus în timpul tratamentului cu Remsima. Semnele includ durere articulară sau erupţie pe obraji sau pe braţe, care este sensibilă la expunerea la soare. Copii şi adolescenţi Nu administrați acest medicament copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani deoarece nu există date care să arate că acest medicament este sigur și că funcționează la această grupă de vârstă. Remsima împreună cu alte medicamente Pacienţii care au boli inflamatorii iau deja mai multe medicamente pentru tratarea problemei lor. Aceste medicamente pot determina reacţii adverse. Medicul vă va informa pe care dintre celelalte medicamente trebuie să le luaţi în continuare în timp ce luaţi Remsima. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă utilizaţi, aţi utilizat recent sau s-ar putea să utilizaţi orice alte medicamente, inclusiv medicamente folosite pentru tratamentul bolii Crohn, poliartritei reumatoide, colitei ulcerative, spondilitei anchilozante, artritei psoriazice, psoriazisului sau medicamente eliberate fără prescripţie medicală, cum sunt vitaminele şi medicamentele din plante. Medicamente care afectează sistemul imunitar. Kineret (care conţine anakinra). Remsima şi Kineret nu trebuie utilizate împreună. Orencia (care conţine abatacept). Remsima şi Orencia nu trebuie utilizate împreună. În special, spuneţi medicului dacă utilizaţi oricare dintre următoarele medicamente: • • • În timpul utilizării Remsima nu trebuie să vi se administreze vaccinuri cu germeni vii. Dacă ați utilizat Remsima în timpul sarcinii sau dacă vi se administrează Remsima în timp ce alăptați, informați medicul copilului dumneavoastră și alți profesioniști din domeniul sănătății care au grijă de copilul dumneavoastră despre utilizarea Remsima, înainte ca acestuia să îi fie administrat orice vaccin. Dacă nu sunteţi sigur că oricare dintre situaţiile de mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte să vi se administreze Remsima. Sarcina şi alăptarea • • • • • Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Remsima trebuie utilizat în timpul sarcinii sau alăptării doar dacă medicul dumneavoastră consideră că este necesar pentru dumneavoastră. Trebuie să evitaţi să rămâneţi însărcinată când sunteţi tratată cu Remsima şi timp de 6 luni de la oprirea tratamentului. Discutați utilizarea metodelor contraceptive în tot acest timp cu medicul dumneavoastră. Dacă vi s-a administrat Remsima în timpul sarcinii, copilul dumneavoastră poate avea un risc mai mare de a face infecţii. Înainte de administrarea oricărui vaccin copilului dumneavoastră, este important să spuneţi medicilor copilului dumneavoastră şi altor profesionişti din domeniul sănătății despre utilizarea Remsima. Dacă vi s-a administrat Remsima în timpul sarcinii, administrarea vaccinului BCG (utilizat pentru a preveni tuberculoza) la copilul dumneavoastră într-un interval de 12 luni de la naștere poate duce la infecții cu complicații grave, inclusiv deces. Vaccinurile cu germeni vii, cum este vaccinul BCG, nu trebuie administrate copilului dumneavoastră timp de 12 luni de la naștere, cu excepția cazului în care medicul copilului dumneavoastră recomandă altfel. Pentru mai multe informaţii, vezi pct. „Vaccinări”. Dacă alăptați, este important să spuneți medicului copilului dumneavoastră și altor profesioniști din domeniul sănătății despre utilizarea Remsima, înainte să îi fie administrat orice vaccin copilului dumneavoastră. Vaccinurile cu germeni vii nu trebuie administrate copilului dumneavoastră în timp ce alăptați, cu excepția cazului în care medicul copilului dumneavoastră recomandă altfel. 123 • La copiii născuți de femei care au fost tratate cu infliximab în timpul sarcinii a fost raportată scăderea severă a numărului de celule albe din sânge. În cazul în care copilul dumneavoastră prezintă febră sau infecții continue, adresați-vă imediat medicului copilului dumneavoastră. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Este improbabil ca Remsima să afecteze capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă vă simţiţi obosit, ameţit sau dacă nu vă simţiţi bine după ce vi s-a administrat Remsima, nu conduceţi vehicule sau nu folosiţi instrumente sau utilaje. Remsima conţine sodiu și sorbitol Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză, adică practic „nu conţine sodiu” și 45 mg sorbitol în fiecare doză de 120 mg. 3. Cum se utilizează Remsima Utilizați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteți sigur. Poliartrită reumatoidă Medicul dumneavoastră va începe tratamentul dumneavoastră cu sau fără două doze de infliximab 3 mg administrat în perfuzie intravenoasă pentru fiecare kg de greutate corporală (care vă este administrat în venă, de obicei în braț, în decurs de 2 ore). Dacă dozele de perfuzie intravenoasă cu infliximab sunt administrate la începutul tratamentului, acestea se administrează o dată la 2 săptămâni prin perfuzie intravenoasă. La 4 săptămâni de la ultima perfuzie intravenoasă, vi se va administra Remsima sub forma unei injecții sub piele (injecție subcutanată). Dacă se administrează doze subcutanate de Remsima pentru începerea tratamentului, Remsima 120 mg trebuie administrat sub formă de injecție subcutanată, urmat de injecții subcutanate suplimentare la 1, 2, 3 și 4 săptămâni de la prima injecție, iar apoi la fiecare 2 săptămâni. Doza uzuală recomandată de Remsima administrată sub formă de injecție subcutanată este de 120 mg o dată la 2 săptămâni, indiferent de greutate. Artrită psoriazică, spondilită anchilozantă (boala Bechterew) și psoriazis Medicul dumneavoastră va începe tratamentul dumneavoastră cu două doze de infliximab de 5 mg administrată în perfuzie intravenoasă pentru fiecare kg de greutate corporală (care vă este administrată în venă, de obicei în braț, în decurs de 2 ore). Acestea se administrează o dată la 2 săptămâni prin perfuzie intravenoasă. La 4 săptămâni de la ultima perfuzie intravenoasă, vi se va administra Remsima sub forma unei injecții sub piele (injecție subcutanată). Doza uzuală recomandată de Remsima administrată sub formă de injecție subcutanată este de 120 mg o dată la 2 săptămâni, indiferent de greutate. Boală Crohn și colită ulcerativă Medicul dumneavoastră va începe tratamentul dumneavoastră cu două sau trei doze de infliximab de 5 mg administrată în perfuzie intravenoasă pentru fiecare kg de greutate corporală (care vă este administrată în venă, de obicei în braț, în decurs de 2 ore). Acestea se administrează o dată la 2 săptămâni prin perfuzie intravenoasă și se pot administra perfuzii intravenoase suplimentare la 4 săptămâni după a doua perfuzie. La 4 săptămâni de la ultima perfuzie intravenoasă, vi se va administra Remsima sub forma unei injecții sub piele (injecție subcutanată). Cum se administrează Remsima • Remsima 120 mg soluție injectabilă se administrează numai prin injecție sub piele (numai utilizare subcutanată). Este important să verificați etichetele medicamentului pentru a vă asigura că forma farmaceutică corectă este dată conform prescripției. În cazul pacienților cu poliartrită reumatoidă, medicul dumneavoastră poate să înceapă tratamentul dumneavoastră cu sau fără doze de perfuzie intravenoasă cu infliximab. În cazul • 124 pacienților cu spondilită anchilozantă, artrită psoriazică sau psoriazis, vor fi administrate două doze de perfuzie intravenoasă cu infliximab pentru a începe tratamentul cu Remsima. În cazul pacienților cu boală Crohn sau colită ulcerativă, se vor administra două sau trei doze de perfuzie intravenoasă cu infliximab pentru a începe tratamentul cu Remsima. În cazul pacienților cu poliartrită reumatoidă, dacă tratamentul cu Remsima este inițiat fără a vi se administra două doze de perfuzie intravenoasă cu infliximab, tabelul de mai jos indică frecvența cu care vi se va administra de obicei Remsima 120 mg subcutanat după prima doză. A 2-a doză A 3-a doză A 4-a doză A 5-a doză Doze ulterioare La 1 săptămână după prima doză La 2 săptămâni după prima doză La 3 săptămâni după prima doză La 4 săptămâni după prima doză La 6 săptămâni după prima doză și după aceea la interval de 2 săptămâni Dozele de infliximab perfuzate intravenos vi se vor administra la interval de 2 săptămâni de către medicul dumneavoastră sau asistenta medicală, și se poate administra o perfuzie intravenoasă suplimentară la 4 săptămâni de la a doua perfuzie pentru pacienții cu boală Crohn și colită ulcerativă la decizia medicului pentru a vă începe tratamentul cu Remsima. Prima injecție subcutanată cu Remsima va fi administrată la 4 săptămâni după ultima perfuzie intravenoasă, urmată de injecții subcutanate cu Remsima administrate la interval de 2 săptămâni. Prima injecție subcutanată cu Remsima va fi administrată sub supravegherea medicului dumneavoastră. După pregătirea adecvată, dacă sunteți de părere că sunteți bine instruit și încrezător să vă injectați singur Remsima, medicul dumneavoastră vă poate permite să vă injectați singur doze ulterioare de Remsima acasă. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți întrebări despre administrarea unei injecții. La sfârșitul acestui prospect veți găsi „Instrucțiuni de utilizare” detaliate. • • • • • Dacă utilizați mai mult Remsima decât trebuie Dacă ați utilizat mai mult Remsima decât trebuie (fie injectând prea mult cu o singură ocazie, fie utilizând-ul prea des), adresați-vă imediat unui medic, farmacist sau asistentă medicală. Să aveți cu dumneavoastră întotdeauna cutia exterioară a medicamentului, chiar dacă este goală. Dacă uitați să utilizați Remsima Doză omisă timp de maximum 7 zile Dacă omiteți o doză de Remsima timp de maximum 7 zile după doza programată inițial, trebuie să luați imediat doza omisă. Luați următoarea doză la următoarea dată planificată inițial și apoi urmați schema de tratament inițială. Doză omisă timp de 8 zile sau mai mult Dacă omiteți o doză de Remsima după 8 zile sau mult după doza programată inițial, nu trebuie să luați doza omisă. Luați următoarea doză la următoarea dată planificată inițial și apoi urmați schema de tratament inițială. Dacă nu sunteți sigur când să injectați Remsima, sunați-l pe medicul dumneavoastră. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 125 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Majoritatea acestora sunt de intensitate uşoară până la moderată. Totuşi, unii pacienţi pot avea reacţii adverse grave şi pot necesita tratament. Reacţiile adverse pot să apară şi după ce tratamentul cu Remsima a fost oprit. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre următoarele: • Simptome de reacţie alergică cum ar fi umflarea feţei, buzelor, gurii sau gâtului, care pot determina dificultăţi la înghiţire sau respiraţie dificilă, erupţie trecătoare pe piele, urticarie, umflarea mâinilor, picioarelor sau încheieturilor. Unele dintre aceste reacții pot fi grave sau pot pune viața în pericol. O reacţie alergică poate să apară într-un interval de 2 ore de la injecţie sau mai târziu. Semne suplimentare de reacţii adverse alergice care pot să apară până la 12 zile de la administrare, includ dureri musculare, febră, dureri ale încheieturilor sau maxilarului, dureri de gât sau dureri de cap. Semne ale unei reacții locale la locul injecției, cum ar fi înroșire, durere, mâncărime, tumefiere, duritate, învinețire, hemoragie, senzație de frig, senzație de furnicături, iritare, erupție trecătoare pe piele, ulcer, urticarie, vezicule și crustă pe piele. Semne de afectare a inimii cum ar fi disconfort sau durere la nivelul pieptului, dureri la nivelul brațului, dureri la nivelul stomacului, respiraţie dificilă, anxietate, senzație de leșin, amețeli, leșin, transpirație, greață, vărsături, vibrații sau bătăi puternice în piept, bătăi rapide sau încetinite ale inimii, și umflarea picioarelor. Simptome de infecţie (inclusiv TBC) cum ar fi febra, senzaţia de oboseală, tusea care poate fi persistentă, dificultăți de respirație, simptome asemănătoare gripei, scăderea în greutate, transpiraţii nocturne, diaree, răni, acumulare de puroi în intestin sau în jurul anusului (abces), probleme dentare sau senzaţie de arsură la urinare. Semnele posibile de cancer care includ, dar nu se limitează la, umflarea ganglionilor limfatici, scăderea în greutate, febră, noduli neobișnuiți la nivelul pielii, modificări ale alunițelor sau culorii pielii, sau sângerări vaginale neobișnuite. Semne de afectare a plămânilor cum ar fi tusea, dificultăţi de respiraţie sau senzaţie de constricţie toracică. Semne de afectare a sistemului nervos (inclusiv probleme oculare) cum sunt semnele unui accident vascular cerebral (amorțeală sau slăbiciune apărute brusc la nivelul feței, brațului sau piciorului, în special pe o parte a corpului; confuzie, dificultăți de vorbire sau de înțelegere apărute brusc; dificultăți de vedere la unul sau la ambii ochi, dificultăți de mers, amețeli, pierderea echilibrului sau a coordonării, sau o durere de cap severă), convulsiile, furnicături/amorţeli în oricare parte a corpului, sau slăbiciune a braţelor sau a picioarelor, modificări ale vederii cum ar fi vederea dublă sau alte probleme ale ochilor Semne de afectare a ficatului (inclusiv infecţie cu virusul hepatitei B atunci când aţi avut în trecut hepatită virală B) cum ar fi colorarea în galben a pielii sau a ochilor, urină de culoare maro închis, durere sau umflare în partea dreaptă superioară a zonei stomacului, dureri articulare, erupții trecătoare pe piele, sau febră. Semne ale unei afecţiuni a sistemului imunitar cum sunt durere articulară sau erupţie pe obraji sau pe braţe care este sensibilă la expunerea la soare (lupus) sau tuse, dificultăți de respirație, febră sau erupție pe piele (sarcoidoză). Semne de scădere a numărului celulelor din sânge cum ar fi febra persistentă, sângerări sau vânătăi care apar mai uşor, pete roșii sau violet cauzate de sângerări sub piele sau paloare. Semne ale unor probleme grave ale pielii cum sunt puncte roșii cu formă de țintă sau pete circulare, adesea cu vezicule centrale la nivelul trunchiului, zone mari de piele cu scuame și descuamare (exfoliere), ulcerații ale gurii, gâtului, nasului, organelor genitale și ochilor sau umflături mici care conțin puroi, care se pot răspândi pe corp. Aceste reacții pe piele pot fi însoțite de febră. • • • • • • • • • • Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare semne dintre cele de mai sus. 126 Următoarele reacții adverse au fost observate în timpul tratamentului cu Remsima: Foarte frecvente:pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane • • • • • • Durere de stomac, greaţă Infecţii virale cum sunt herpesul sau gripa Infecţii ale căilor respiratorii superioare cum este sinuzita Durere de cap Reacţii adverse legate de injectare Durere. Frecvente:pot afecta până la 1 din 10 persoane • Modificări în modul de funcţionare a ficatului, creşterea nivelului enzimelor hepatice (demonstrată în testele de sânge) Infecţii ale plămânilor sau pieptului cum ar fi bronşita sau pneumonia Respiraţie dificilă sau dureroasă, durere de piept Sângerări la nivelul stomacului sau al intestinelor, diaree, indigestie, arsuri în capul pieptului, constipaţie Erupţie pe piele asemănătoare urzicării (urticarie), erupţie trecătoare pe piele cu mâncărime sau piele uscată Probleme de menţinere a echilibrului sau senzaţie de ameţeală Febră, transpiraţii amplificate Probleme circulatorii cum sunt tensiune arterială mare sau mică Vânătăi, bufeuri sau sângerare la nivelul nasului, senzaţie de căldură, piele roşie (înroşire la nivelul feţei) Senzaţie de oboseală sau slăbiciune Infecţii bacteriene cum sunt infectarea sângelui, abcese sau infecţii ale pielii (celulită) Infecție a pielii cauzată de o ciupercă Probleme ale sângelui cum sunt anemia sau numărul scăzut de celule albe din sânge Umflarea ganglionilor limfatici Depresie, tulburări de somn Probleme oculare, incluzând înroşirea ochilor şi infecţii Bătăi rapide ale inimii (tahicardie) sau palpitaţii Durere la nivelul articulaţiilor, muşchilor sau spatelui Infecţii ale tractului urinar Psoriazis, probleme la nivelul pielii cum sunt eczeme şi căderea părului Reacţii la nivelul locului de injectare cum sunt durere, umflare, înroşire sau mâncărime Frisoane, o acumulare de lichid sub piele care determină umflarea acesteia Senzaţie de amorţeală sau senzaţie de furnicături. • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Mai puţin frecvente:pot afecta până la 1 din 100 persoane • • • Reducerea fluxului de sânge, umflarea unei vene Acumulare de sânge în afara vaselor de sânge (hematom) sau vânătăi Probleme ale pielii cum ar fi apariţia veziculelor, negi, colorare sau pigmentare anormală a pielii sau umflarea buzelor, sau îngroșarea pielii, sau piele înroșită și descuamată Reacţii alergice severe (de exemplu anafilaxie), o tulburare a sistemului imunitar numită lupus, reacţii alergice la proteine străine Creşterea duratei de vindecare a rănilor Inflamaţia ficatului (hepatită) sau a vezicii biliare, lezare a ficatului Senzaţie de uitare, iritabilitate, confuzie, nervozitate Probleme oculare inclusiv vedere redusă sau înceţoşată, ochi umflaţi sau urcioare la nivelul ochilor Apariţia sau înrăutăţirea insuficienţei cardiace, bătăi lente ale inimii Leşin Convulsii, probleme la nivelul nervilor • • • • • • • • 127 • • • • • • • • • • • • • O gaură la nivelul intestinului sau blocaj al intestinului, dureri sau crampe ale stomacului Inflamaţia pancreasului (pancreatită) Infecţii fungice cum ar fi infecţiile cu ciuperci sau infecții fungice ale unghiilor Probleme ale plămânilor (cum ar fi edemul) Lichid în jurul plămânilor (revărsat pleural) Inflamarea stratului care învelește plămânii, determinând dureri puternice la nivelul toracelui care se înrăutățesc atunci când respirați (pleurezie) Tuberculoză Infecţii la nivelul rinichiului Număr mic de plachete în sânge, prea multe globule albe sanguine Infecţii ale vaginului Rezultate ale testelor de sânge care arată existența „anticorpilor” împotriva propriului corp Schimbări ale nivelurilor de colesterol și de grăsime din sânge. Creștere în greutate (pentru majoritatea pacienților, creșterea în greutate a fost mică). Rare: pot afecta până la 1 din 1000 persoane • • Un tip de cancer al sângelui (limfom) Sângele nu asigură corpului suficient oxigen, probleme circulatorii cum sunt îngustarea unui vas de sânge Inflamaţie a membranei care acoperă creierul (meningită) Infecţii datorate slăbirii sistemului imunitar Infecţie cu virusul hepatitei B atunci când aţi avut în trecut hepatită virală B Inflamație a ficatului determinată de o problemă a sistemului imunitar (hepatită autoimună) Problemă a ficatului care determină îngălbenirea pielii sau ochilor (icter) Umflare sau creştere anormală a ţesuturilor Reacție alergică severă care poate duce la pierderea conștienței și care poate pune viața în pericol (șoc anafilactic) Inflamaţia vaselor mici de sânge (vasculită) Tulburări ale sistemului imunitar care pot afecta plămânii, pielea şi nodulii limfatici (cum este sarcoidoza) Acumulări de celule imunitare rezultate dintr-un răspuns inflamator (leziuni granulomatoase) Lipsa interesului sau a emoţiilor Probleme grave la nivelul pielii cum sunt necroliză epidermică toxică, sindromul Stevens-Johnson și pustuloză exantematoasă generalizată acută Alte probleme la nivelul pielii, cum sunt eritem polimorf, vezicule sau descuamare a pielii, sau furuncule (furunculoză) Tulburări grave ale sistemului nervos cum sunt mielita transversă, afecţiunea asemănătoare sclerozei multiple, nevrita optică şi sindromul Gullain-Barré Inflamație la nivelul ochiului care poate determina modificări ale vederii, inclusiv orbire Lichid la nivelul membranei inimii (revărsat pericardic) Probleme grave la nivelul plămânului (cum este boala pulmonară interstiţială) Melanom (un tip de cancer de piele) Cancer cervical Număr scăzut de celule sanguine, inclusiv scădere severă a numărului de celule albe din sânge Pete mici, roșii sau violet cauzate de sângerări sub piele Valori anormale ale unei proteine din sânge numită „factor de complement” care face parte din sistemul imunitar Reacții lichenoide (erupție pe piele de culoare roșie-purpurie, însoțită de mâncărimi și/sau linii întretăiate de culoare albă-gri pe mucoase). • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Cu frecvenţă necunoscută:care nu poate fi estimată din datele disponibile • • Cancer Un tip rar de cancer care afectează în principal bărbați tineri (limfomul hepatosplenic cu celule T) 128 • • • • • • • • • Insuficienţă hepatică Carcinom cu celule Merkel (un tip de cancer de piele) Sarcom Kaposi, un cancer rar asociat infecției cu virusul herpetic uman 8. Sarcomul Kaposi se manifestă cel mai frecvent sub formă de leziuni vineții pe piele. Agravarea unei afecţiuni numită dermatomiozită (manifestată ca o erupţie trecătoare pe piele însoţită de slăbiciune musculară) Infarct miocardic Accident vascular cerebral Pierderea temporară a vederii în timpul perfuziei sau în decurs de 2 ore de la aceasta Infecţii cauzată de un vaccin cu virus viu din cauza unui sistem imunitar slăbit. Probleme în urma unei proceduri medicale (inclusiv probleme infecțioase și neinfecțioase) Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Remsima • • • • • Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare care este înscrisă pe etichetă şi cutie după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2C - 8C). A nu se congela. A se păstra medicamentul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Acest medicament poate fi păstrat, de asemenea, în cutia originală, în afara frigiderului la temperaturi de până la maximum 25°C pentru o singură perioadă de până la 28 zile, dar fără a depăși data de expirare originală. În această situație, medicamentul nu trebuie introdus din nou în depozitare frigorifică. Scrieți noua dată de expirare pe cutie, incluzând ziua/luna/anul. Aruncați acest medicament dacă nu este folosit până la noua dată de expirare sau până la data de expirare înscrisă pe cutie, oricare dintre acestea este prima. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Remsima • Substanţa activă este infliximab. Fiecare stilou injector preumplut cu doză unică de 1 ml conţine infliximab 120 mg. Celelalte componente sunt acid acetic, acetat de sodiu trihidrat, sorbitol, polisorbat 80, apă pentru injecții. • Cum arată Remsima şi conţinutul ambalajului Remsima este o soluție incoloră până la opalescent, incoloră până la maro deschis, care este furnizată sub formă de seringă preumplută de unică folosință. Fiecare ambalaj conține 1 seringă preumplută cu 2 tampoane de alcool, 2 seringi preumplute cu 2 tampoane de alcool, 4 seringi preumplute cu 4 tampoane de alcool sau 6 seringi preumplute cu 6 tampoane de alcool. 129 Fiecare cutie conține 1 seringă preumplută cu dispozitiv de protecție automată a acului cu 2 tampoane de alcool, 2 seringi preumplute cu dispozitiv de protecție automată a acului cu 2 tampoane de alcool, 4 seringi preumplute cu protecție pentru ac automat cu 4 tampoane de alcool sau 6 seringi preumplute cu protecție pentru ac automat cu 6 tampoane de alcool. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungaria Fabricantul Nuvisan GmbH Wegenerstraße 13, 89231 Neu Ulm, Germania Nuvisan France SARL 2400, Route des Colles, 06410, Biot, Franţa Kymos, SL Ronda De Can Fatjó, 7B. 08290 Cerdanyola del Vallès, Barcelona, Spania Midas Pharma GmbH Rheinstraße 49 55218 Ingelheim am Rhein Germania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Celltrion Healthcare Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 1528 7418 BEinfo@celltrionhc.com Lietuva Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Vengrija България Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Унгария Luxembourg/Luxemburg Celltrion Healthcare Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 1528 7418 BEinfo@celltrionhc.com Česká republika Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko Magyarország Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Magyarország 130 Danmark Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungarn Deutschland Celltrion Healthcare Deutschland GmbH Tel: + 49 (0)30 346494150 infoDE@celltrionhc.com Malta Mint Health Ltd. Tel: + 356 2093 9800 info@mint.com.mt Nederland Celltrion Healthcare Netherlands B.V. Tel: + 31 20 888 7300 NLinfo@celltrionhc.com Eesti Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungari Norge Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungarn Ελλάδα ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε. Τηλ: +30 210 8009111 – 120 España Kern Pharma, S.L. Tel: + 34 93 700 25 25 Ö sterreich Astro-Pharma GmbH Tel.: +43 1 97 99 860 office@astropharma.at Polska Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Węgry France CELLTRION Healthcare France SAS Tél: + 33 (0)1 71 25 27 00 Portugal Celltrion Portugal, Unipessoal Lda. Tel: + 351 21 936 8542 Hrvatska OKTAL PHARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6595 777 oktal-pharma@oktal-pharma.hr România Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungaria Ireland Celltrion Healthcare Ireland Limited Tel: +353 1 223 4026 Slovenija OKTAL PHARMA d.o.o. Tel: + 386 1 519 29 22 info@oktal-pharma.si Ísland Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungverjaland Slovenská republika Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko Italia Celltrion Healthcare Italy S.r.l. Via Luigi Galvani, 24 - 20124 Milano (MI) Tel: +39 0247 927040 Suomi/Finland Celltrion Healthcare Finland Oy. Puh/Tel: +358 29 170 7755 131 Sverige Celltrion Sweden AB Tel: +46 8 80 11 77 contact_se@celltrionhc.com Κύπρος C.A. Papaellinas Ltd Τηλ: + 357 22741741 Latvija Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungārija Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA} Alte surse de informații Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu Acest prospect este disponibil în toate limbile UE/SEE pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente. 7. Instrucţiuni de utilizare Citiți cu atenție aceste instrucțiuni înainte de a folosi seringa Remsima. Consultați-vă furnizorul de servicii medicale dacă aveți întrebări despre utilizarea seringii Remsima. Informații importante • Folosiți seringa NUMAI dacă furnizorul de servicii medicale v-a instruit cu privire la modul corect de a vă pregăti și de a administra o injecție. Întrebați-l pe furnizorul dumneavoastră de servicii medicale cât de des va trebui să administrați o injecție. Alternați locul injecției de fiecare dată când administrați o injecție. Fiecare loc nou de injecție trebuie să fie la o distanță de cel puțin 3 cm față de locul injecției anterioare. Nu folosiți seringa dacă a căzut pe jos sau este vizibil deteriorată. Este posibil ca o seringă deteriorată să nu funcționeze corect. Nu reutilizați seringa. Nu agitați seringa în niciun moment. • • • • • 132 Despre seringa Remsima Componentele seringii (vezi Figura A): Figura A • Nu îndepărtați capacul până când nu sunteți pregătit de injectare. Nu puneți din nou capacul pe seringă după ce ați scos capacul. Pregătiți-vă de injectare 1. Adunați materialele pentru injecție. a. Pregătiți o suprafață curată, plană, cum ar fi o masă sau o tejghea, într-o zonă bine luminată. b. Scoateți seringa din cutia păstrată în frigiderul dumneavoastră, prinzând de mijlocul corpului seringii. c. Asigurați-vă că aveți următoarele materiale: Seringă • • Tampon cu alcool • Tampon de vată sau tifon* • • Recipient pentru eliminarea obiectelor ascuțite* *Articole neincluse în cutie. Pansament adeziv* 2. Inspectați seringa. Nu folosiți seringa dacă: • Este crăpată sau deteriorată. • A trecut data de expirare. 3. Inspectați medicamentul (vezi Figura B). 133 Lichidul trebuie să fie transparent și incolor spre maro deschis. Nu utilizaţi seringa dacă lichidul este tulbure, prezintă modificări de culoare ori conține particule. Notă: Este posibil să vedeți bule de aer în lichid. Acest lucru este normal. 4. Așteptați 30 de minute. a. Lăsați seringa la temperatura camerei timp de 30 de minute pentru a-i permite să se încălzească în mod natural. Nu încălziți seringa folosind surse de căldură, cum ar fi apă caldă sau cuptorul cu microunde. Figura B 5. Alegeți un loc de injectare (vezi Figura C). a. Alegeți un loc de injectare. Puteți injecta în: Partea anterioară a coapselor. • • Abdomen, cu excepția celor 5 cm din jurul butonului (ombilic). • Regiunea exterioară a brațelor superioare (DOAR îngrijitorul). Nu injectați pielea care se află la o distanță de 5 cm de buric (ombilic) sau care este dureroasă, deteriorată, cu vânătăi sau cu cicatrici. Notă: Alternați locul injecției de fiecare dată când administrați o injecție. Fiecare nou loc de injecție trebuie să fie la o distanță cel puțin 3 cm față de locul de injecție anterior. 6. Spălați-vă mâinile. a. Spălați-vă mâinile cu apă și săpun și uscați-le temeinic. 7. Curățați locul injecției. a. Curățați locul injecției cu un tampon cu alcool. b. Lăsați pielea să se usuce înainte de a injecta. Nu suflați pe și nu atingeți din nou locul injecției înainte de a administra injecția. Figura C 134 Administrați injecția 8. Scoateți capacul (vezi Figura D). a. Trageți capacul drept și puneți-l deoparte. Nu atingeți acul. Acest lucru poate avea ca rezultat o vătămare prin înțepătură. Notă: Este normal să vedeți câteva picături de lichid ieșind prin ac la îndepărtarea capacului. 9. Introduceți seringa în locul injecției (vezi Figura E). a. Țineți seringa de corpul său într-o mână între degetul mare și degetul arătător. b. Folosind cealaltă mână, ciupiți ușor un pliu de piele pe care l-ați curățat. c. Cu o mișcare rapidă și „similară aruncării unei săgeți”, introduceți acul complet în pliul pielii, la un unghi de 45 de grade. 10. Administrați injecția (vezi Figura F). a. După ce ați introdus acul, dați-i drumul pielii b. ciupite Împingeți încet pistonul în jos și cât de departe merge până când seringa este goală. Figura D Figura E Figura F 135 11. Scoateți acul din locul injecției (vezi Figura G). a. Scoateți acul din piele la același unghi în care a fost introdus. b. Apăsați ușor cu vată sau tifon peste locul de injecție și țineți apăsat timp de 10 secunde. Aplicați un pansament adeziv, dacă este necesar. c. Nu frecați locul injecției. După injectare 12. Eliminați seringa (vezi Figura H). a. Puneți seringa folosită într-un recipient de eliminare a obiectelor ascuțite, imediat după utilizare. b. Dacă nu aveți un recipient de eliminare a obiectelor ascuțite aprobat, puteți utiliza un recipient pentru uz casnic care este: • confecționat dintr-un material plastic rezistent; care se poate închide cu un capac cu închidere etanșă, rezistent la perforare, fără ca obiectele ascuțite să poată ieși; vertical și stabil în timpul utilizării; rezistent la scurgere; și etichetat corespunzător pentru a avertiza asupra deșeurilor periculoase din interiorul recipientului. • • • • c. În cazul în care recipientul dumneavoastră de eliminare a obiectelor ascuțite este aproape plin, acesta trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Nu puneți din nou capacul pe seringă. Notă: Nu lăsați seringa și recipientul de eliminare a obiectelor ascuțite la vederea și îndemâna copiilor. 136 Figura G Figura H Citiți cu atenție aceste instrucțiuni înainte de a utiliza Remsima seringa. Dacă aveți întrebări privind utilizarea seringii Remsima, adresați-vă furnizorului dumneavoastră de servicii medicale. Informații importante • Folosiți seringa DOAR dacă furnizorul dumneavoastră de servicii medicale v-a instruit cu privire la modul corect de a vă pregăti pentru și de a administra o injecție. Întrebați-l pe dumneavoastră de servicii medicale cât de des va trebui să administrați o injecție. Alternați locul injecției de fiecare dată când faceți o injecție. Fiecare nou loc de injecție trebuie să fie la o distanță de cel puțin 3 cm față de locul de injecție anterior. Nu folosiți seringa dacă a căzut pe jos sau este vizibil deteriorată. Este posibil ca o seringă deteriorată să nu funcționeze corect. Nu refolosiți seringa. Nu agitați seringa niciodată. • • • • • Despre seringa Remsima Componentele seringii (vezi Figura A): Figura A • Nu îndepărtați capacul până când nu sunteți pregătit de injectare. Nu puneți din nou capacul pe seringă după ce ați scos capacul. Pregătiți-vă de injectare 1. Adunați materialele pentru injecție. a. Pregătiți o suprafață curată, plană, cum ar fi o masă sau o tejghea, într-o zonă bine luminată. b. Scoateți seringa din cutia păstrată în frigiderul dumneavoastră, prinzând de mijlocul corpului seringii. c. Asigurați-vă că aveți următoarele materiale: Seringă • • Tampon cu alcool • Tampon de vată sau tifon* • • Recipient pentru eliminarea obiectelor ascuțite* * Articole neincluse în cutie. Pansament adeziv* 2. Inspectați seringa. Nu folosiți seringa dacă: • Este crăpată sau deteriorată. • A trecut data de expirare. 137 3. Inspectați medicamentul (vezi Figura B). Lichidul trebuie să fie transparent și incolor spre maro deschis. Nu folosiți seringa dacă lichidul este tulbure, prezintă modificări de culoare ori conține particule. Notă: Este posibil să vedeți bule de aer în lichid. Acest lucru este normal. 4. Așteptați 30 de minute a. Lăsați seringa la temperatura camerei timp de 30 de minute pentru a-i permite să se încălzească în mod natural. Nu încălziți seringa folosind surse de căldură, cum ar fi apă caldă sau cuptorul cu microunde. Figura B 5. Alegeți un loc de injectare (vezi Figura C). a. Alegeți un loc de injectare. Puteți injecta în: Partea anterioară a coapselor. • • Abdomen, cu excepția celor 5 cm din jurul butonului (ombilic). • Regiunea exterioară a brațelor superioare (DOAR îngrijitorul). Nu injectați pielea care se află la o distanță de 5 cm de buric (ombilic) sau care este dureroasă, deteriorată, cu vânătăi sau cu cicatrici. Notă: Alternați locul injecției de fiecare dată când administrați o injecție. Fiecare nou loc de injecție trebuie să fie la o distanță cel puțin 3 cm față de locul de injecție anterior. 6. Spălați-vă mâinile. a. Spălați-vă mâinile cu apă și săpun și uscați-le temeinic. 7. Curățați locul injecției. a. Curățați locul injecției cu un tampon cu alcool. b. Lăsați pielea să se usuce înainte de a injecta. Nu suflați pe și nu atingeți din nou locul injecției înainte de a administra injecția. Figura C 138 Administrați injecția 8. Scoateți capacul (vezi Figura D). a. Trageți capacul drept și puneți-l deoparte. Nu atingeți acul. Acest lucru poate avea ca rezultat o vătămare prin înțepătură. Notă: Este normal să vedeți câteva picături de lichid ieșind prin ac la îndepărtarea capacului. 9. Introduceți seringa în locul injecției (vezi Figura E). a. Țineți seringa de corpul său într-o mână între degetul mare și degetul arătător. b. Folosind cealaltă mână, ciupiți ușor un pliu de piele pe care l-ați curățat. c. Cu o mișcare rapidă și „similară aruncării unei săgeți”, introduceți acul complet în pliul pielii, la un unghi de 45 de grade. 139 Figura D Figura E 10. Administrați injecția (vezi Figura F). a. După ce ați introdus acul, dați-i drumul pielii b. ciupite. Împingeți încet pistonul în jos și cât de departe merge până când seringa este goală. 11. Scoateți seringa din locul injecției (vezi Figura G). a. După ce s-a golit seringa, ridicați încet degetul mare de pe piston până când acul este complet acoperit de dispozitivul de protecție automată a acului. b. Apăsați ușor cu vată sau tifon peste locul de injecție și țineți apăsat timp de 10 secunde. c. Aplicați un pansament adeziv, dacă este necesar. Nu frecați locul injecției. 140 Figura F Figura G Figura H După injectare 12. Eliminați seringa (vezi Figura H). a. Puneți seringa folosită într-un recipient de eliminare a obiectelor ascuțite, imediat după utilizare. b. Dacă nu aveți un recipient de eliminare a obiectelor ascuțite aprobat, puteți utiliza un recipient pentru uz casnic care este: • confecționat dintr-un material plastic rezistent; care se poate închide cu un capac rezistent la perforare, fără ca obiectele ascuțite să poată ieși; vertical și stabil în timpul utilizării; rezistentă la scurgere; și etichetat corespunzător pentru a avertiza asupra deșeurilor periculoase din interiorul recipientului. • • • • c. În cazul în care recipientul dumneavoastră de eliminare a obiectelor ascuțite este aproape plin, acesta trebuie aruncat în conformitate cu reglementările locale. Nu puneți din nou capacul pe seringă. Notă: Nu lăsați seringa și recipientul de eliminare a obiectelor ascuțite la vederea și îndemâna copiilor. 141 Prospect: Informaţii pentru utilizator Remsima 120 mg pentru soluţie injectabilă în stilou injector preumplut infliximab Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. • • Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Medicul vă va înmâna un card de reamintire al pacientului, care conţine informaţii importante de siguranţă pe care trebuie să le ştiţi înaintea şi în timpul tratamentului cu Remsima. Păstraţi acest card ca referinţă timp de 4 luni după ultima dumneavoastră doză de Remsima atunci când începeţi un nou card. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. • • • • Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Ce este Remsima şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Remsima Cum se utilizează Remsima Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Remsima Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Instrucțiuni de utilizare 1. Ce este Remsima şi pentru ce se utilizează Remsima conţine substanţa activă infliximab. Infliximab este un anticorp monoclonal - un tip de proteină care se leagă de o anumită structură din organism numită TNF (factor de necroză tumorală) alfa. Remsima aparţine unui grup de medicamente numite „blocante ale TNF”. Este utilizat la adulţi pentru următoarele afecţiuni inflamatorii: • Poliartrita reumatoidă • Artrita psoriazică • Spondilita anchilozantă (boala Bechterew) • Psoriazis • Boala Crohn • Colita ulcerativă. Remsima funcţionează legarea selectivă de TNF alfa și blocarea acțiunii acesteia. TNF alfa este implicată în procesele inflamatorii din corp, deci blocarea acesteia poate reduce inflamaţia din organism. Poliartrita reumatoidă Poliartrita reumatoidă este o boală inflamatorie a articulaţiilor. Dacă aveţi poliartrită reumatoidă activă, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă aceste medicamente nu funcţionează suficient de bine, vi se va administra Remsima pe care îl veţi lua cu alt medicament numit metotrexat pentru: • diminuarea semnelor şi a simptomelor bolii dumneavoastră, 142 • • încetinirea deteriorării articulaţiilor dumneavoastră, îmbunătăţirea stării dumneavoastră fizice. Artrita psoriazică Artrita psoriazică este o boală inflamatorie a articulaţiilor, de obicei asociată psoriazisului. Dacă aveţi artrită psoriazică activă, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă aceste medicamente nu funcţionează suficient de bine, vi se va administra Remsima pentru: • • • diminuarea semnelor şi a simptomelor bolii dumneavoastră, încetinirea deteriorării articulaţiilor dumneavoastră, îmbunătăţirea stării dumneavoastră fizice. Spondilita anchilozantă (Boala Bechterew) Spondilita anchilozantă este o boală inflamatorie a coloanei vertebrale. Dacă aveţi spondilită anchilozantă, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă aceste medicamente nu funcţionează suficient de bine, vi se va administra Remsima pentru: • • diminuarea semnelor şi simptomelor bolii dumneavoastră, îmbunătăţirea stării dumneavoastră fizice. Psoriazis Psoriazisul este o boală inflamatorie a pielii. Dacă aveţi psoriazis în plăci, moderat până la sever, vi se vor administra mai întâi alte medicamente sau tratamente cum ar fi fototerapie. Dacă aceste medicamente sau tratamente nu funcţionează suficient de bine, vi se va administra Remsima pentru diminuarea semnelor şi simptomelor bolii dumneavoastră. Colită ulcerativă Colita ulcerativă este o boală inflamatorie a intestinului. Dacă aveţi colită ulcerativă, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă aceste medicamente nu funcţionează suficient de bine, vi se va administra Remsima pentru tratamentul bolii dumneavoastră. Boala Crohn Boala Crohn este o boală inflamatorie a intestinului. Dacă aveţi boală Crohn vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă aceste medicamente nu funcţionează suficient de bine, vi se va administra Remsima pentru: • • a trata boala Crohn activă, a diminua numărul de orificii anormale (fistule) dintre intestin şi tegument care nu au fost controlate prin administrarea altor medicamente sau prin intervenţie chirurgicală. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Remsima Nu trebuie să utilizați Remsima dacă • sunteţi alergic la infliximab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6), sunteţi alergic la proteinele obţinute de la şoarece. aveţi tuberculoză (TBC) sau altă infecţie severă cum sunt pneumonia sau sepsisul (o infecţie bacteriană gravă a sângelui). aveţi insuficienţă cardiacă, care este moderată sau severă. • • • Nu utilizaţi Remsima dacă oricare dintre situaţiile de mai sus este valabilă pentru dumneavoastră. Dacă nu sunteţi sigur, discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte să vi se administreze Remsima. 143 Atenţionări şi precauţii Înainta sau în timpul tratamentului cu Remsima, adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă aveţi: Aţi avut tratament anterior cu orice medicament ce conţine infliximab • • Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aţi avut tratament anterior cu medicamente ce conţin infliximab şi acum reîncepeţi tratamentul cu Remsima. Dacă aţi avut o pauză în tratamentul cu infliximab mai mare de 16 săptămâni, există un risc mai mare de reacţii alergice la reluarea tratamentului. Reacții locale la locul injecției • • Unii pacienți care au primit infliximab prin injecție sub piele au manifestat reacții locale la locul injecției. Semnele unei reacții locale la locul injecției pot include înroșire, durere, mâncărime, tumefiere, duritate, învinețire, hemoragie, senzație de frig, senzație de furnicături, iritare, erupție trecătoare pe piele, ulcer, urticarie, vezicule și crustă care se dezvoltă pe piele la locul injecției. Majoritatea acestor reacții sunt ușoare până la moderate și se rezolvă în cea mai mare parte pe cont propriu în decurs de o zi. Infecţii • • • • Spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a vi se administra Remsima dacă aveţi o infecţie, chiar dacă este minoră. Spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a vi se administra Remsima dacă aţi locuit sau călătorit vreodată într-o zonă unde sunt întâlnite frecvent boli numite histoplasmoză, coccidioidomicoză sau blastomicoză. Aceste infecţii sunt cauzate de tipuri specifice de ciuperci care pot afecta plămânii sau alte părţi ale corpului. Este posibil să faceţi mai uşor infecţii atunci când urmaţi tratament cu Remsima. Dacă sunteţi în vârstă de 65 de ani sau mai mult, aveţi un risc mai mare. Aceste infecţii pot fi grave şi includ tuberculoza, infecţiile cauzate de virusuri, fungi, bacterii sau alte organisme din mediu şi sepsis care pot pune viaţa în pericol. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi orice simptome de infecţie în timpul tratamentului cu Remsima. Aceste simptome includ febră, tuse, simptome asemănătoare gripei, stare de rău, piele roşie sau fierbinte, răni sau probleme dentare. Medicul dumneavoastră ar putea decide oprirea temporară a tratamentului cu Remsima. Tuberculoză (TBC) • • • Este foarte important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă aţi avut vreodată TBC sau dacă aţi venit în contact apropiat cu cineva care a avut sau are TBC. Medicul dumneavoastră vă va face teste pentru a vedea dacă aveţi TBC. La pacienţii trataţi cu infliximab au fost raportate cazuri de TBC, chiar și la pacienții care au fost deja tratați cu medicamente pentru TBC. Medicul dumneavoastră va consemna aceste teste pe cardul de reamintire al pacientului. Dacă medicul dumneavoastră crede că aveţi un risc de a avea TBC, este posibil să primiţi medicamente pentru tratamentul TBC înainte de a vi se administra Remsima. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi simptome de TBC în timpul tratamentului cu Remsima. Aceste simptome includ tuse persistentă, scădere în greutate, senzaţie de oboseală, febră, transpiraţii nocturne. Virusul hepatitei B • • • Spuneţi medicului dumneavoastră înainte să utilizați Remsima dacă sunteţi purtător al virusului hepatitei B sau dacă aţi avut vreodată hepatită B. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă bănuiţi că aveţi un risc de a contacta hepatită B. Medicul dumneavoastră trebuie să vă testeze pentru prezenţa hepatită B. 144 • • Tratamentul cu medicamente blocante ale TNF cum ar fi Remsima poate determina reactivarea virusului hepatitei B la pacienţii purtători ai acestui virus, ceea ce în unele cazuri poate pune în pericol viaţa. Dacă prezentaţi reactivarea hepatitei B, este posibil ca medicul dumneavoastră să trebuiască să întrerupă administrarea tratamentului şi să vă administreze medicamente, cum este terapia antivirală eficace, asociată cu un tratament de susţinere. Probleme cardiace • Informaţi medicul dumneavoastră dacă aveţi orice probleme cardiace, cum ar fi insuficienţa cardiacă uşoară. Medicul dumneavoastră va dori să vă supravegheze îndeaproape inima. • Informaţi imediat medicul dumneavoastră dacă aveţi simptome noi sau simptomele existente de insuficienţă cardiacă se înrăutăţesc în timpul tratamentului cu Remsima. Simptomele includ respiraţie dificilă sau umflarea picioarelor. Cancere şi limfoame • • • • • • Spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a vi se administra Remsima dacă aveţi sau aţi avut limfom (un tip de cancer al sângelui) sau orice alt tip de cancer. Pacienţii cu poliartrită reumatoidă severă care au afecţiunea de mult timp, pot avea un risc mai mare, de a dezvolta limfoame. Pacienții cărora li se administrează Remsima pot avea un risc crescut de apariţie a limfomului sau a unui alt tip de cancer. Unii pacienţi cărora li s-au administrat blocanți-TNF, inclusiv infliximab, au dezvoltat un tip rar de cancer denumit limfomul hepatosplenic cu celule T. Din aceşti pacienţi, cei mai mulţi erau băieţi adolescenţi băieți sau, bărbaţi tineri și cei mai mulți aveau fie boală Crohn sau colită ulcerativă. Acest tip de cancer a dus de obicei la deces. Aproape toţi pacienţii au primit medicamente conţinând azatioprină sau mercaptopurină în asociere cu blocanți-TNF. Unii pacienţi trataţi cu infliximab au dezvoltat anumite tipuri de cancer de piele. În cazul în care apar orice modificări la nivelul pielii sau excrescenţe pe piele în timpul tratamentului sau după acesta, spuneţi medicului dumneavoastră. Unele femei tratate cu infliximab pentru poliartrită reumatoidă au dezvoltat cancer cervical. Pentru femeile care utilizează Remsima, inclusiv cele cu vârsta peste 60 ani, medicul dumneavoastră vă poate recomanda examinarea periodică pentru cancer cervical. Afecţiuni pulmonare sau fumatul intensiv • • Informaţi medicul dumneavoastră înainte să vi se administreze Remsima dacă aveţi o boală a plămânilor numită boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) sau dacă fumaţi mult. Pacienţii cu BPOC şi pacienţii care fumează mult pot avea un risc crescut de a avea cancer în timpul tratamentului cu Remsima. Afecţiuni ale sistemului nervos • Spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a vi se administra Remsima dacă aveţi sau aţi avut vreodată o afecţiune a sistemului nervos. Acestea includ scleroza multiplă, sindromul Guillain- Barré, convulsiile sau dacă aţi fost diagnosticat cu „nevrită optică”. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă în timpul tratamentului cu Remsima aveţi simptome de afectare a nervilor. Aceste simptome includ modificări ale vederii, slăbiciune în braţe sau picioare, amorţeli sau înţepături în orice parte a corpului. Orificii anormale la nivelul pielii • Înainte de a vi se administra Remsima informaţi medicul dumneavoastră dacă aveţi orice fel de deschidere anormală la nivelul pielii (fistulă). 145 Vaccinări • • • • Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă vi s-a efectuat recent sau sunteţi programat pentru un vaccin. Trebuie să vi se administreze vaccinurile recomandate înainte de a începe tratamentul cu Remsima. Vi se pot administra unele vaccinuri în timpul tratamentului cu Remsima, dar nu trebuie să vi se administreze vaccinuri cu virus viu (vaccinuri care conțin un agent infecțios viu, dar slăbit) în timp ce utilizați Remsima deoarece acestea pot determina infecţii. Dacă vi s-a administrat Remsima în timpul sarcinii, și copilul dumneavoastră ar putea avea un risc mai mare de a face infecţii, ca urmare a administrării unui vaccin cu virus viu, pe parcursul primului an de viață. Este important să spuneţi medicilor copilului dumneavoastră şi altor profesionişti din domeniul sănătății despre utilizarea Remsima, astfel încât ei să poată decide asupra momentelor când anumite vaccinuri i se pot administra copilului dumneavoastră, inclusiv vaccinuri cu germeni vii, cum este vaccinul BCG (folosit pentru a preveni tuberculoza). Dacă alăptați, este important să spuneți medicului copilului dumneavoastră și altor profesioniști din domeniul sănătății despre utilizarea Remsima, înainte să îi fie administrat orice vaccin copilului dumneavoastră. Pentru mai multe informații, vezi pct. „Sarcina și alăptarea”. Agenți infecțioși terapeutici • Discutați cu medicul dumneavoastră dacă vi s-a administrat recent sau sunteți programat pentru administrarea tratamentului cu un agent infecțios terapeutic (cum ar fi instilații BCG pentru tratamentul cancerului) Operaţii sau proceduri dentare • • Informaţi medicul dumneavoastră dacă trebuie să urmaţi anumite operaţii sau proceduri dentare. Spuneţi chirurgului sau medicului stomatolog că urmaţi tratament cu Remsima, arătându-le Cardul de Avertizare al Pacientului. Afecțiuni ale ficatului • • Unii pacienți tratați cu Remsima au dezvoltat probleme grave ale ficatului. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă manifestați simptome de probleme ale ficatului în timpul tratamentului cu Remsima. Semnele includ colorarea în galben a pielii sau a ochilor, urină de culoare maro închis, durere sau umflare în partea dreaptă superioară a zonei stomacului, dureri articulare, erupții trecătoare pe piele, sau febră. Număr redus de celule sanguine • • La unii pacienți cărora li se administrează Remsima, este posibil ca organismul să nu producă suficiente celulele sanguine care ajută la combaterea infecțiilor sau la oprirea sângerării. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă aveți simptome asociate scăderii numărului de celule sanguine în timpul tratamentului cu Remsima. Semnele includ febră persistentă, sângerări sau vânătăi care apar mai ușor decât în mod normal, pete roșii sau violet cauzate de sângerări sub piele, sau aveți aspect palid. Tulburări ale sistemului imunitar • • Unii pacienți tratați cu Remsima au dezvoltat simptome ale unei afecţiuni a sistemului imunitar denumită lupus. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă dezvoltați semne de lupus în timpul tratamentului cu Remsima. Semnele includ durere articulară sau erupţie pe obraji sau pe braţe, care este sensibilă la expunerea la soare. 146 Copii şi adolescenţi Nu administrați acest medicament copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani deoarece nu există date care să arate că acest medicament este sigur și funcționează la această grupă de vârstă. Remsima împreună cu alte medicamente Pacienţii care au boli inflamatorii iau deja mai multe medicamente pentru tratarea problemei lor. Aceste medicamente pot determina reacţii adverse. Medicul vă va informa pe care dintre celelalte medicamente trebuie să le luaţi în continuare în timp ce luaţi Remsima. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă utilizaţi, aţi utilizat recent sau s-ar putea să utilizaţi orice alte medicamente, inclusiv medicamente folosite pentru tratamentul bolii Crohn, poliartritei reumatoide, colitei ulcerative, spondilitei anchilozante, artritei psoriazice, psoriazisului sau medicamente eliberate fără prescripţie medicală, cum sunt vitaminele şi medicamentele din plante. În special, spuneţi medicului dacă utilizaţi oricare dintre următoarele medicamente: • • • Medicamente care afectează sistemul imunitar. Kineret (care conţine anakinra). Remsima şi Kineret nu trebuie utilizate împreună. Orencia (care conţine abatacept). Remsima şi Orencia nu trebuie utilizate împreună. În timpul utilizării Remsima nu trebuie să vi se administreze vaccinuri cu germeni vii. Dacă ați utilizat Remsima în timpul sarcinii sau dacă vi se administrează Remsima în timp ce alăptați, informați medicul copilului dumneavoastră și alți profesioniști din domeniul sănătății care au grijă de copilul dumneavoastră despre utilizarea Remsima, înainte ca acestuia să îi fie administrat orice vaccin. Dacă nu sunteţi sigur că oricare dintre situaţiile de mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte să vi se administreze Remsima. Sarcina şi alăptarea • Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Remsima trebuie utilizat în timpul sarcinii sau alăptării doar dacă medicul dumneavoastră consideră că este necesar pentru dumneavoastră. Trebuie să evitaţi să rămâneţi însărcinată când sunteţi tratată cu Remsima şi timp de 6 luni de la oprirea tratamentului. Discutați utilizarea metodelor contraceptive în tot acest timp cu medicul dumneavoastră. Dacă vi s-a administrat Remsima în timpul sarcinii, copilul dumneavoastră poate avea un risc mai mare de a face infecţii. Înainte de administrarea oricărui vaccin copilului dumneavoastră, este important să spuneţi medicilor copilului dumneavoastră şi altor profesionişti din domeniul sănătății despre utilizarea Remsima. Dacă vi s-a administrat Remsima în timpul sarcinii, administrarea vaccinului BCG (utilizat pentru a preveni tuberculoza) la copilul dumneavoastră într-un interval de 12 luni de la naștere poate duce la infecții cu complicații grave, inclusiv deces. Vaccinurile cu germeni vii, cum este vaccinul BCG, nu trebuie administrate copilului dumneavoastră timp de 12 luni de la naștere, cu excepția cazului în care medicul copilului dumneavoastră recomandă altfel. Pentru mai multe informaţii, vezi pct. „Vaccinări”. Dacă alăptați, este important să spuneți medicului copilului dumneavoastră și altor profesioniști din domeniul sănătății despre utilizarea Remsima, înainte să îi fie administrat orice vaccin copilului dumneavoastră. Vaccinurile cu germeni vii nu trebuie administrate copilului dumneavoastră în timp ce alăptați, cu excepția cazului în care medicul copilului dumneavoastră recomandă altfel. La copiii născuți de femei care au fost tratate cu infliximab în timpul sarcinii a fost raportată scăderea severă a numărului de celule albe din sânge. În cazul în care copilul dumneavoastră prezintă febră sau infecții continue, adresați-vă imediat medicului copilului dumneavoastră. • • • • • 147 Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Este improbabil ca Remsima să afecteze capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă vă simţiţi obosit, ameţit sau dacă nu vă simţiţi bine după ce vi s-a administrat Remsima, nu conduceţi vehicule sau nu folosiţi instrumente sau utilaje. Remsima conţine sodiu și sorbitol Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză, adică practic „nu conţine sodiu” și 45 mg sorbitol în fiecare doză de 120 mg. 3. Cum se utilizează Remsima Utilizați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteți sigur. Poliartrită reumatoidă Medicul dumneavoastră va începe tratamentul dumneavoastră cu sau fără două doze de infliximab 3 mg administrată în perfuzie intravenoasă pentru fiecare kg de greutate corporală (care vă este administrată în venă, de obicei în braț, în decurs de 2 ore). Dacă dozele de perfuzie intravenoasă cu infliximab sunt administrate la începutul tratamentului, acestea se administrează o dată la 2 săptămâni prin perfuzie intravenoasă. La 4 săptămâni de la ultima perfuzie intravenoasă, vi se va administra Remsima sub forma unei injecții sub piele (injecție subcutanată). Dacă se administrează doze subcutanate de Remsima pentru începerea tratamentului, Remsima 120 mg trebuie administrat sub formă de injecție subcutanată, urmat de injecții subcutanate suplimentare la 1, 2, 3 și 4 săptămâni de la prima injecție, și apoi la fiecare 2 săptămâni Artrită psoriazică, spondilită anchilozantă (boala Bechterew) și psoriazis Medicul dumneavoastră va începe tratamentul dumneavoastră cu două doze de infliximab de 5 mg administrată în perfuzie intravenoasă pentru fiecare kg de greutate corporală (care vă este administrată în venă, de obicei în braț, în decurs de 2 ore). Acestea se administrează o dată la 2 săptămâni prin perfuzie intravenoasă. La 4 săptămâni de la ultima perfuzie intravenoasă, vi se va administra Remsima sub forma unei injecții sub piele (injecție subcutanată). Doza uzuală recomandată de Remsima administrată sub formă de injecție subcutanată este de 120 mg o dată la 2 săptămâni, indiferent de greutate. Boală Crohn și colită ulcerativă Medicul dumneavoastră va începe tratamentul dumneavoastră cu două sau trei doze de infliximab de 5 mg administrată în perfuzie intravenoasă pentru fiecare kg de greutate corporală (care vă este administrată în venă, de obicei în braț, în decurs de 2 ore). Acestea se administrează o dată la 2 săptămâni prin perfuzie intravenoasă și se poate administra o perfuzie suplimentară la 4 săptămâni după a doua perfuzie. La 4 săptămâni de la ultima perfuzie intravenoasă, vi se va administra Remsima sub forma unei injecții sub piele (injecție subcutanată). Doza uzuală recomandată de Remsima administrată sub formă de injecție subcutanată este de 120 mg o dată la 2 săptămâni, indiferent de greutate. Cum se administrează Remsima • • Remsima 120 mg soluție injectabilă se administrează numai prin injecție sub piele (utilizare subcutanată). Este important să verificați etichetele produsului pentru a vă asigura că forma farmaceutică corectă este dată conform prescripțiilor. În cazul pacienților cu poliartrită reumatoidă, medicul dumneavoastră poate să înceapă tratamentul dumneavoastră cu sau fără doze de perfuzie intravenoasă cu infliximab. În cazul pacienților cu spondilită anchilozantă, artrită psoriazică sau psoriazis, vor fi administrate două doze de perfuzie intravenoasă cu infliximab pentru a începe tratamentul cu Remsima. În cazul pacienților cu boală Crohn sau colită ulcerativă, se vor administra două sau trei doze de perfuzie intravenoasă cu infliximab pentru a începe tratamentul cu Remsima. 148 • În cazul pacienților cu poliartrită reumatoidă, dacă tratamentul cu Remsima este inițiat fără a vi se administra două doze de perfuzie intravenoasă cu infliximab, tabelul de mai jos indică frecvența cu care vi se va administra de obicei Remsima 120 mg subcutanat după prima doză. A 2-a doză A 3-a doză A 4-a doză A 5-a doză Doze ulterioare La 1 săptămână după prima doză La 2 săptămâni după prima doză La 3 săptămâni după prima doză La 4 săptămâni după prima doză La 6 săptămâni după prima doză și după aceea la interval de 2 săptămâni • • • • • Dozele de infliximab prin perfuzie intravenoasă vi se vor administra la interval de 2 săptămâni de către medicul dumneavoastră sau asistenta medicală, și se poate administra o perfuzie intravenoasă suplimentară la 4 săptămâni de la a doua perfuzie pentru pacienții cu boală Crohn și colită ulcerativă la decizia medicului pentru a începe tratamentul cu Remsima. Prima injecție subcutanată cu Remsima va fi administrată la 4 săptămâni după ultima perfuzie intravenoasă, urmată de injecții subcutanate cu Remsima administrate la interval de 2 săptămâni. Prima injecție subcutanată cu Remsima va fi administrată sub supravegherea medicului dumneavoastră. După pregătirea adecvată, dacă sunteți de părere că sunteți bine instruit și încrezător să vă injectați singur doze ulterioare de Remsima acasă. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți întrebări despre auto-administrarea unei injecții. La sfârșitul acestui prospect veți găsi „Instrucțiuni de utilizare” detaliate. Dacă utilizați mai mult Remsima decât trebuie Dacă ați utilizat mai mult Remsima decât trebuie (fie injectând prea mult cu o singură ocazie, fie utilizând-ul prea des), adresați-vă imediat unui medic, farmacist sau asistentă medicală. Să aveți cu dumneavoastră întotdeauna cutia exterioară a medicamentului, chiar dacă este goală. Dacă uitaţi să utilizați Remsima Doză omisă timp de maximum 7 zile Dacă omiteți o doză de Remsima timp de maximum 7 zile după doza programată inițial, trebuie să luați imediat doza omisă. Luați următoarea doză la următoarea dată planificată inițial și apoi urmați schema de tratament inițială. Doză omisă timp de 8 zile sau mai mult Dacă omiteți o doză de Remsima după 8 zile sau mult după doza programată inițial, nu trebuie să luați doza omisă. Luați următoarea doză la următoarea dată planificată inițial și apoi urmați schema de tratament inițială. Dacă nu sunteți sigur când să injectați Remsima, sunați-l pe medicul dumneavoastră. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Majoritatea acestora sunt de intensitate uşoară până la moderată. Totuşi, unii pacienţi pot avea reacţii adverse grave şi pot necesita tratament. Reacţiile adverse pot să apară şi după ce tratamentul cu Remsima a fost oprit. 149 Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre următoarele: • Simptome de reacţie alergică cum ar fi umflarea feţei, buzelor, gurii sau gâtului, care pot determina dificultăţi la înghiţire sau respiraţie dificilă, erupţie trecătoare pe piele, urticarie, umflarea mâinilor, picioarelor sau încheieturilor. Unele dintre aceste reacții pot fi grave sau pot pune viața în pericol. O reacţie alergică poate să apară într-un interval de 2 ore de la injecţie sau mai târziu. Semne suplimentare de reacţii adverse alergice care pot să apară până la 12 zile de la administrare, includ dureri musculare, febră, dureri ale încheieturilor sau maxilarului, dureri de gât sau dureri de cap. Semne ale unei reacții locale la locul injecției, cum ar fi înroșire, durere, mâncărime, tumefiere, duritate, învinețire, hemoragie, senzație de frig, senzație de furnicături, iritare, erupție trecătoare pe piele, ulcer, urticarie, vezicule și crustă pe piele. Semne de afectare a inimii cum ar fi disconfort sau durere la nivelul pieptului, dureri la nivelul brațului, dureri la nivelul stomacului, respiraţie dificilă, anxietate, senzație de leșin, amețeli, leșin, transpirație, greață, vărsături, vibrații sau bătăi puternice în piept, bătăi rapide sau încetinite ale inimii, și umflarea picioarelor. Simptome de infecţie (inclusiv TBC) cum ar fi febra, senzaţia de oboseală, tusea care poate fi persistentă, dificultăți de respirație, simptome asemănătoare gripei, scăderea în greutate, transpiraţii nocturne, diaree, răni, acumulare de puroi în intestin sau în jurul anusului (abces), probleme dentare sau senzaţie de arsură la urinare. Semnele posibile de cancer care includ, dar nu se limitează la, umflarea ganglionilor limfatici, scăderea în greutate, febră, noduli neobișnuiți la nivelul pielii, modificări ale alunițelor sau culorii pielii, sau sângerări vaginale neobișnuite. Semne de afectare a plămânilor cum ar fi tusea, dificultăţi de respiraţie sau senzaţie de constricţie toracică. Semne de afectare a sistemului nervos (inclusiv probleme oculare) cum sunt semnele unui accident vascular cerebral (amorțeală sau slăbiciune apărute brusc la nivelul feței, brațului sau piciorului, în special pe o parte a corpului; confuzie, dificultăți de vorbire sau de înțelegere apărute brusc; dificultăți de vedere la unul sau la ambii ochi, dificultăți de mers, amețeli, pierderea echilibrului sau a coordonării, sau o durere de cap severă), convulsiile, furnicături/amorţeli în oricare parte a corpului, sau slăbiciune a braţelor sau a picioarelor, modificări ale vederii cum ar fi vederea dublă sau alte probleme ale ochilor. Semne de afectare a ficatului (inclusiv infecţie cu virusul hepatitei B atunci când aţi avut în trecut hepatită virală B) cum ar fi colorarea în galben a pielii sau a ochilor, urină de culoare maro închis, durere sau umflare în partea dreaptă superioară a zonei stomacului, dureri articulare, erupții trecătoare pe piele, sau febră. Semne ale unei afecţiuni a sistemului imunitar cum sunt durere articulară sau erupţie pe obraji sau pe braţe care este sensibilă la expunerea la soare (lupus) sau tuse, dificultăți de respirație, febră sau erupție pe piele (sarcoidoză). Semne de scădere a numărului celulelor din sânge cum ar fi febra persistentă, sângerări sau vânătăi care apar mai uşor, pete roșii sau violet cauzate de sângerări sub piele sau paloare. Semne ale unor probleme grave ale pielii cum sunt puncte roșii cu formă de țintă sau pete circulare, adesea cu vezicule centrale la nivelul trunchiului, zone mari de piele cu scuame și descuamare (exfoliere), ulcerații ale gurii, gâtului, nasului, organelor genitale și ochilor sau umflături mici care conțin puroi, care se pot răspândi pe corp. Aceste reacții pe piele pot fi însoțite de febră. • • • • • • • • • • Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare semne dintre cele de mai sus. Următoarele reacții adverse au fost observate în timpul tratamentului cu Remsima: Foarte frecvente:pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane • • • • • Durere de stomac, greaţă Infecţii virale cum sunt herpesul sau gripa Infecţii ale căilor respiratorii superioare cum este sinuzita Durere de cap Reacţii adverse legate de injectare 150 • Durere. Frecvente:pot afecta până la 1 din 10 persoane • Modificări în modul de funcţionare a ficatului, creşterea nivelului enzimelor hepatice (demonstrată în testele de sânge) Infecţii ale plămânilor sau pieptului cum ar fi bronşita sau pneumonia Respiraţie dificilă sau dureroasă, durere de piept Sângerări la nivelul stomacului sau al intestinelor, diaree, indigestie, arsuri în capul pieptului, constipaţie Erupţie pe piele asemănătoare urzicării (urticarie), erupţie trecătoare pe piele cu mâncărime sau piele uscată Probleme de menţinere a echilibrului sau senzaţie de ameţeală Febră, transpiraţii amplificate Probleme circulatorii cum sunt tensiune arterială mare sau mică Vânătăi, bufeuri sau sângerare la nivelul nasului, senzaţie de căldură, piele roşie (înroşire la nivelul feţei) Senzaţie de oboseală sau slăbiciune Infecţii bacteriene cum sunt infectarea sângelui, abcese sau infecţii ale pielii (celulită) Infecție a pielii cauzată de o ciupercă Probleme ale sângelui cum sunt anemia sau numărul scăzut de celule albe din sânge Umflarea ganglionilor limfatici Depresie, tulburări de somn Probleme oculare, incluzând înroşirea ochilor şi infecţii Bătăi rapide ale inimii (tahicardie) sau palpitaţii Durere la nivelul articulaţiilor, muşchilor sau spatelui Infecţii ale tractului urinar Psoriazis, probleme la nivelul pielii cum sunt eczeme şi căderea părului Reacţii la nivelul locului de injectare cum sunt durere, umflare, înroşire sau mâncărime Frisoane, o acumulare de lichid sub piele care determină umflarea acesteia Senzaţie de amorţeală sau senzaţie de furnicături. Mai puţin frecvente:pot afecta până la 1 din 100 persoane • • • Reducerea fluxului de sânge, umflarea unei vene Acumulare de sânge în afara vaselor de sânge (hematom) sau vânătăi Probleme ale pielii cum ar fi apariţia veziculelor, negi, colorare sau pigmentare anormală a pielii sau umflarea buzelor, sau îngroșarea pielii, sau piele înroșită și descuamată Reacţii alergice severe (de exemplu anafilaxie), o tulburare a sistemului imunitar numită lupus, reacţii alergice la proteine străine Creşterea duratei de vindecare a rănilor Inflamaţia ficatului (hepatită) sau a vezicii biliare, lezare a ficatului Senzaţie de uitare, iritabilitate, confuzie, nervozitate Probleme oculare inclusiv vedere redusă sau înceţoşată, ochi umflaţi sau urcioare la nivelul ochilor Apariţia sau înrăutăţirea insuficienţei cardiace, bătăi lente ale inimii Leşin Convulsii, probleme la nivelul nervilor O gaură la nivelul intestinului sau blocaj al intestinului, dureri sau crampe ale stomacului Inflamaţia pancreasului (pancreatită) Infecţii fungice cum ar fi infecţiile cu ciuperci sau infecții fungice ale unghiilor Probleme ale plămânilor (cum ar fi edemul) Lichid în jurul plămânilor (revărsat pleural) Inflamarea stratului care învelește plămânii, determinând dureri puternice la nivelul toracelui care se înrăutățesc atunci când respirați (pleurezie) Tuberculoză 151 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Infecţii la nivelul rinichiului Număr mic de plachete în sânge, prea multe globule albe sanguine Infecţii ale vaginului Rezultate ale testelor de sânge care arată existența „anticorpilor” împotriva propriului corp Schimbări ale nivelurilor de colesterol și de grăsime din sânge. Creștere în greutate (pentru majoritatea pacienților, creșterea în greutate a fost mică). Rare: pot afecta până la 1 din 1000 persoane • • Un tip de cancer al sângelui (limfom) Sângele nu asigură corpului suficient oxigen, probleme circulatorii cum sunt îngustarea unui vas de sânge Inflamaţie a membranei care acoperă creierul (meningită) Infecţii datorate slăbirii sistemului imunitar Infecţie cu virusul hepatitei B atunci când aţi avut în trecut hepatită virală B Inflamație a ficatului determinată de o problemă a sistemului imunitar (hepatită autoimună) Problemă a ficatului care determină îngălbenirea pielii sau ochilor (icter) Umflare sau creştere anormală a ţesuturilor Reacție alergică severă care poate duce la pierderea conștienței și care poate pune viața în pericol (șoc anafilactic) Inflamaţia vaselor mici de sânge (vasculită) Tulburări ale sistemului imunitar care pot afecta plămânii, pielea şi nodulii limfatici (cum este sarcoidoza) Acumulări de celule imunitare rezultate dintr-un răspuns inflamator (leziuni granulomatoase) Lipsa interesului sau a emoţiilor Probleme grave la nivelul pielii cum sunt necroliză epidermică toxică, sindromul Stevens-Johnson și pustuloză exantematoasă generalizată acută Alte probleme la nivelul pielii, cum sunt eritem polimorf, vezicule sau descuamare a pielii, sau furuncule (furunculoză) Tulburări grave ale sistemului nervos cum sunt mielita transversă, afecţiunea asemănătoare sclerozei multiple, nevrita optică şi sindromul Gullain-Barré Inflamație la nivelul ochiului care poate determina modificări ale vederii, inclusiv orbire Lichid la nivelul membranei inimii (revărsat pericardic) Probleme grave la nivelul plămânului (cum este boala pulmonară interstiţială) Melanom (un tip de cancer de piele) Cancer cervical Număr scăzut de celule sanguine, inclusiv scădere severă a numărului de celule albe din sânge Pete mici, roșii sau violet cauzate de sângerări sub piele Valori anormale ale unei proteine din sânge numită „factor de complement” care face parte din sistemul imunitar Reacții lichenoide (erupție pe piele de culoare roșie-purpurie, însoțită de mâncărimi și/sau linii întretăiate de culoare albă-gri pe mucoase). • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Cu frecvenţă necunoscută:care nu poate fi estimată din datele disponibile • • Cancer Un tip rar de cancer care afectează în principal bărbați tineri (limfomul hepatosplenic cu celule T) Insuficienţă hepatică Carcinom cu celule Merkel (un tip de cancer de piele) Sarcom Kaposi, un cancer rar asociat infecției cu virusul herpetic uman 8. Sarcomul Kaposi se manifestă cel mai frecvent sub formă de leziuni vineții pe piele. Agravarea unei afecţiuni numită dermatomiozită (manifestată ca o erupţie trecătoare pe piele însoţită de slăbiciune musculară) Infarct miocardic Accident vascular cerebral Pierderea temporară a vederii în timpul perfuziei sau în decurs de 2 ore de la aceasta • • • • • • • 152 • • Infecţii cauzată de un vaccin cu virus viu din cauza unui sistem imunitar slăbit. Probleme în urma unei proceduri medicale (inclusiv probleme infecțioase și neinfecțioase) Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Remsima • • • • • Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare care este înscrisă pe etichetă şi cutie după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2C - 8C). A nu se congela. A se ține stiloul injector preumplut în cutie pentru a fi protejat de lumină. Acest medicament poate fi păstrat, de asemenea, în cutia originală, în afara frigiderului la temperaturi de până la maximum 25°C pentru o singură perioadă de până la 28 zile, dar fără a depăși data de expirare originală. În această situație, medicamentul nu trebuie introdus din nou în depozitare frigorifică. Scrieți noua dată de expirare pe cutie, incluzând ziua/luna/anul. Aruncați acest medicament dacă nu este folosit până la noua dată de expirare sau până la data de expirare înscrisă pe cutie, oricare dintre acestea este prima. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Remsima • Substanţa activă este infliximab. Fiecare stilou injector preumplut cu doză unică de 1 ml conţine infliximab 120 mg. Celelalte componente sunt acid acetic, acetat de sodiu trihidrat, sorbitol, polisorbat 80, apă pentru injecții. • Cum arată Remsima şi conţinutul ambalajului Remsima este o soluție incoloră până la opalescent, incoloră până la maro deschis, care este furnizată sub formă de stilou injector preumplut de unică folosință. Fiecare ambalaj conține 1 stilou injector preumplut cu 2 tampoane de alcool, 2 stilouri injectoare preumplute cu 2 tampoane de alcool, 4 stilouri injectoare preumplute cu 4 tampoane de alcool sau 6 stilouri injectoare preumplute cu 6 tampoane de alcool. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungaria Fabricantul Nuvisan GmbH Wegenerstraße 13, 153 89231 Neu Ulm, Germania Nuvisan France SARL 2400, Route des Colles, 06410, Biot, Franţa Kymos, SL Ronda De Can Fatjó, 7B. 08290 Cerdanyola del Vallès, Barcelona, Spania Midas Pharma GmbH Rheinstraße 49 55218 Ingelheim am Rhein Germania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Celltrion Healthcare Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 1528 7418 BEinfo@celltrionhc.com Lietuva Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Vengrija България Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Унгария Luxembourg/Luxemburg Celltrion Healthcare Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 1528 7418 BEinfo@celltrionhc.com Česká republika Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko Magyarország Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Magyarország Danmark Celltrion Healthcare Denmark ApS Fuglevangsvej 11, 1962 Frederiksberg C, Denmark Tlf: +45 3535 2989 Contact_dk@celltrionhc.com Deutschland Celltrion Healthcare Deutschland GmbH Tel: + 49 (0)30 346494150 infoDE@celltrionhc.com Eesti Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungari 154 Malta Mint Health Ltd. Tel: + 356 2093 9800 info@mint.com.mt Nederland Celltrion Healthcare Netherlands B.V. Tel: + 31 20 888 7300 NLinfo@celltrionhc.com Norge Celltrion Healthcare Norway AS Ελλάδα ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε. Τηλ: +30 210 8009111 – 120 España Kern Pharma, S.L. Tel: + 34 93 700 25 25 Fjordalléen 16, 0250 Oslo, Norway Contact_no@celltrionhc.com Ö sterreich Astro-Pharma GmbH Tel.: +43 1 97 99 860 office@astropharma.at Polska Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Węgry France CELLTRION Healthcare France SAS Tél: + 33 (0)1 71 25 27 00 Portugal Celltrion Portugal, Unipessoal Lda. Tel: + 351 21 936 8542 România Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungaria Slovenija OKTAL PHARMA d.o.o. Tel: + 386 1 519 29 22 info@oktal-pharma.si Slovenská republika Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko Suomi/Finland Celltrion Healthcare Finland Oy. Puh/Tel: +358 29 170 7755 Sverige Celltrion Sweden AB Tel: +46 8 80 11 77 contact_se@celltrionhc.com Hrvatska OKTAL PHARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6595 777 oktal-pharma@oktal-pharma.hr Ireland Celltrion Healthcare Ireland Limited Tel: +353 1 223 4026 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Celltrion Healthcare Italy S.r.l. Via Luigi Galvani, 24 - 20124 Milano (MI) Tel: +39 0247 927040 Κύπρος C.A. Papaellinas Ltd Τηλ: + 357 22741741 Latvija Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungārija Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA} Alte surse de informații Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului: https://www.ema.europa.eu. 155 Acest prospect este disponibil în toate limbile UE/SEE pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente. 7. Instrucţiuni de utilizare Citiți cu atenție aceste instrucțiuni înainte de a folosi stiloul injector Remsima. Consultați-vă furnizorul de servicii medicale dacă aveți întrebări despre utilizarea stiloului injector Remsima. Informații importante • Folosiți stiloul injector NUMAI dacă furnizorul de servicii medicale v-a instruit cu privire la modul corect de a vă pregăti și de a administra o injecție. Întrebați-l pe furnizorul dumneavoastră de servicii medicale cât de des va trebui să administrați o injecție. Alternați locul injecției de fiecare dată când administrați o injecție. Fiecare loc nou de injecție trebuie să fie la o distanță de cel puțin 3 cm față de locul injecției anterioare. Nu folosiți stiloul injector dacă a căzut pe jos sau este vizibil deteriorat. Este posibil ca un stilou injector deteriorat să nu funcționeze corect. Nu reutilizați stilou injector. Nu agitați stiloul injector în niciun moment. • • • • • Despre stiloul injector Remsima Componentele stiloului injector (vezi Figura A): Figura A • Nu îndepărtați capacul până când nu sunteți pregătit de injectare. Nu puneți din nou capacul pe stiloul injector după ce ați scos capacul. Pregătiți-vă de injectare 1. Adunați materialele pentru injecție. a. Pregătiți o suprafață curată, plană, cum ar fi o masă sau o tejghea, într-o zonă bine luminată. b. Scoateți stiloul injector din cutia păstrată în frigiderul dumneavoastră. c. Asigurați-vă că aveți următoarele materiale: • Stilou injector • Tampon cu alcool • Tampon de vată sau tifon* • • Recipient pentru eliminarea obiectelor ascuțite* Pansament adeziv* 156 *Articole neincluse în cutie. 2. Inspectați stiloul injector. Nu folosiți stiloul injector dacă: • Este crăpat sau deteriorat. • A trecut data de expirare. 3. Inspectați medicamentul (vezi Figura B). Lichidul trebuie să fie transparent și incolor spre maro deschis. Nu folosiți stiloul injector dacă lichidul este tulbure, prezintă modificări de culoare ori conține particule. Notă: Este posibil să vedeți bule de aer în lichid. Acest lucru este normal. 4. Așteptați 30 de minute. a. Lăsați stiloul injector la temperatura camerei timp de 30 de minute pentru a-i permite să se încălzească în mod natural. Nu încălziți stiloul injector folosind surse de căldură, cum ar fi apă caldă sau cuptorul cu microunde. Figura B 5. Alegeți un loc de injectare (vezi Figura C). a. Alegeți un loc de injectare. Puteți injecta în: Partea anterioară a coapselor. • • Abdomen, cu excepția celor 5 cm din jurul butonului (ombilic). • Regiunea exterioară a brațelor superioare (DOAR îngrijitorul). Nu injectați pielea care se află la o distanță de 5 cm de buric (ombilic) sau care este dureroasă, deteriorată, cu vânătăi sau cu cicatrici. Notă: Alternați locul injecției de fiecare dată când administrați o injecție. Fiecare nou loc de injecție trebuie să fie la o distanță cel puțin 3 cm față de locul de injecție anterior. 6. Spălați-vă mâinile. a. Spălați-vă mâinile cu apă și săpun și uscați-le temeinic. Figura C 157 7. Curățați locul injecției. a. Curățați locul injecției cu un tampon cu alcool. b. Lăsați pielea să se usuce înainte de a injecta. Nu suflați pe și nu atingeți din nou locul injecției înainte de a administra injecția. Administrați injecția 8. Scoateți capacul (vezi Figura D). a. Trageți capacul de culoare verde-măsliniu drept și puneți-l deoparte. Nu atingeți capacul acului. Acest lucru poate avea ca rezultat o vătămare prin înțepătură. Notă: Este normal să vedeți câteva picături de lichid ieșind prin ac la îndepărtarea capacului. 9. Introduceți seringa în locul injecției (vezi Figura E). a. Țineți stiloul injector în așa fel încât să vizualizați fereastra. b. Fără a ciupi sau întinde pielea, puneți stiloul injector deasupra locului injecției, la un unghi de 90 de grade. Figura D Figura E 158 10. Administrați injecția (vezi Figura F). a. Apăsați stiloul injector cu fermitate pe piele. Notă: Când începe injectarea, veți auzi primul „pocnet” puternic, iar tija pistonului de culoare verde-măslinie va începe să umple fereastra. b. Țineți în continuare stiloul injector cu fermitate deasupra pielii și așteptați al doilea „pocnet” puternic. 11. Finalizați injectarea (vezi Figura G). a. După ce auziți al doilea pocnet puternic, continuați să țineți stiloul injector pe piele și numărați încet cel puțin până la cinci pentru a vă asigura că ați injectat doza completă. 159 Figura F Figura G 12. Eliminați stiloul injector de la locul injecției. a. Uitați-vă la stiloul injector și confirmați că tija pistonului de culoare verde-măslinie umple complet fereastra. b. Ridicați stiloul injector de pe locul injecției (vezi Figura H). c. Apăsați ușor cu vată sau tifon peste locul injecției și aplicați un pansament adeziv, dacă este necesar. Nu frecați locul injecției. Notă: După ce scoateți stiloul injector de pe locul injecției, acul se va acoperi automat (vezi Figura I). Notă: Dacă tija pistonului de culoare verde-măslinie nu umple complet fereastra, nu ați primit doza completă. Nu reutilizați stiloul injector în acest caz. Sunați-l imediat pe furnizorul dumneavoastră de servicii medicale. 160 Figura H Figura I Figura J După injectare 13. Eliminați stiloul injector (vezi Figura J). a. Puneți stiloul injector folosit într-un recipient de eliminare a obiectelor ascuțite, imediat după utilizare. b. Dacă nu aveți un recipient de eliminare a obiectelor ascuțite aprobat, puteți utiliza un recipient pentru uz casnic care este: • confecționat dintr-un material plastic rezistent; care se poate închide cu un capac cu închidere etanșă, rezistent la perforare, fără ca obiectele ascuțite să poată ieși; vertical și stabil în timpul utilizării; rezistent la scurgere; și etichetat corespunzător pentru a avertiza asupra deșeurilor periculoase din interiorul recipientului. • • • • c. În cazul în care recipientul dumneavoastră de eliminare a obiectelor ascuțite este aproape plin, acesta trebuie aruncat în conformitate cu reglementările locale. Nu puneți din nou capacul pe stiloul injector. Notă: Nu lăsați stiloul injector și recipientul de eliminare a obiectelor ascuțite la vederea și îndemâna copiilor. 161