ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conţine imipenem monohidrat, echivalent cu imipenem 500 mg, cilastatină sodică, echivalent cu cilastatină 500 mg şi relebactam monohidrat, echivalent cu relebactam 250 mg. Excipient (excipienţi) cu efect cunoscut Cantitatea totală de sodiu din fiecare flacon este de 37,5 mg (1,6 mmol). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie perfuzabilă. Pulbere de culoare albă până la galben pal. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Recarbrio este indicat pentru: • Tratamentul pneumoniei dobândite în spital (HAP - hospital acquired pneumonia), inclusiv pneumoniei asociate ventilației mecanice (VAP - ventilator associated pneumonia), la adulți (vezi pct. 4.4 şi 5.1). • Tratamentul bacteriemiei care apare asociată cu, sau este suspectată a fi asociată cu HAP sau VAP, la adulți. • Tratamentul infecţiilor cauzate de microorganisme aerobe Gram-negativ la adulţi cu opţiuni limitate de tratament (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1). Trebuie avute în vedere recomandările oficiale cu privire la utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene. 4.2 Doze şi mod de administrare Se recomandă ca Recarbrio să fie utilizat pentru tratarea infecţiilor cauzate de microorganisme aerobe Gram-negativ la pacienţi adulţi cu opţiuni limitate de tratament numai după recomandarea unui medic cu experienţă adecvată în tratamentul bolilor infecţioase. Doze Tabelul 1 prezintă doza intravenoasă recomandată la pacienţii cu un clearance al creatininei (ClCr) ≥ 90 ml/min (vezi pct. 4.4 şi 5.1). 2 Tabelul 1: Doza intravenoasă recomandată în cazul pacienţilor cu clearance al creatininei (ClCr) ≥ 90 ml/min1,2 Tipul infecţiei Pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice2,3 Infecţii cauzate de microorganisme aerobe Gram-negativ la pacienţi cu opţiuni limitate de tratament2 Doza de Recarbrio (imipenem/ cilastatină/ relebactam) 500 mg/500 mg/250 mg 500 mg/500 mg/250 mg Frecvenţă Durata perfuziei Durata tratamentului La interval de 6 ore La interval de 6 ore 30 min 7 până la 14 zile 30 min Î n funcţie de locul infecţiei4 1Calculat utilizând formula Cockcroft-Gault. 2Este posibil ca pentru pacienții care prezintă HAP sau VAP cu ClCr ˃ 250 ml/min și pentru pacienții care prezintă infecţii intraabdominale complicate (IIAc) sau infecţii de tract urinar complicate (ITUc), inclusiv pielonefrită, cu ClCr ˃ 150 ml/min, doza de Recarbrio recomandată să nu fie suficientă (vezi pct. 4.4). 3Include bacteriemie, asociată cu, sau suspectată a fi asociată cu HAP sau VAP. 4De exemplu, în cazul IIAc şi ITUc, se recomandă o durată a tratamentului de 5 până la 10 zile; tratamentul poate continua până la maximum 14 zile. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală La pacienţii cu un ClCr mai mic de 90 ml/min, doza de Recarbrio trebuie redusă conform indicaţiilor din Tabelul 2. La pacienţii cu funcţie renală fluctuantă se vor monitoriza valorile ClCr. Tabelul 2: Dozele intravenoase recomandate pentru pacienţi cu insuficiență renală cu un ClCr < 90 ml/min Clearance al creatininei estimat (ml/min)* Dozele recomandate de Recarbrio (imipenem/cilastatină/relebactam) (mg)† 400/400/200 Sub 90 şi peste sau egal cu 60 Sub 60 şi peste sau egal cu 30 Sub 30 şi peste sau egal cu 15 Boală renală în stadiu terminal (BRST) gestionată prin hemodializ㇠*ClCr calculat utilizând formula Cockcroft-Gault. †Administrare pe cale intravenoasă timp de 30 de minute la fiecare 6 ore. ‡Administrarea trebuie programată astfel încât să fie ulterioară hemodializei. Imipenemul, cilastatina şi relebactamul sunt eliminate din circulaţie în timpul hemodializei. Recarbrio se prezintă ca o combinaţie în doză fixă de medicamente într-un flacon uni-doză; doza fiecărui component va fi ajustată în mod egal în timpul preparării (vezi pct. 6.6). 300/300/150 200/200/100 200/200/100 Pacienţilor cu valori ale ClCr sub 15 ml/min nu trebuie să li se administreze Recarbrio decât dacă hemodializa este instituită în mai puţin de 48 ore. Nu există informaţii adecvate care să recomande utilizarea Recarbrio la pacienţi la care se efectuează dializă peritoneală. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). Pacienţi vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi vârstnici (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei imipenem/cilastatină/relebactam la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. 3 Mod de administrare Administrare intravenoasă. Recarbrio se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă pe parcursul a 30 minute. Recarbrio trebuie reconstituit (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6) înainte de administrarea în perfuzie intravenoasă. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Hipersensibilitate la orice alt antibiotic din clasa carbapenemelor. Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la orice alt tip de antibiotic beta-lactamic (de exemplu, peniciline, cefalosporine sau monobactame) (vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Reacţii de hipersensibilitate Au fost raportate reacţii grave de hipersensibilitate și ocazional letale (reacţii anafilactice) la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu antibiotice beta-lactamice (vezi pct. 4.3 şi 4.8). Aceste reacţii sunt mai susceptibile să apară la persoane cu antecedente de sensibilitate la alergeni multipli. Înainte de iniţierea tratamentului cu Recarbrio, trebuie efectuată o anamneză atentă privind reacţiile anterioare de hipersensibilitate la carbapeneme, peniciline, cefalosporine, alte antibiotice beta-lactamice şi la alţi alergeni. Dacă apare o reacţie alergică la Recarbrio, tratamentul cu Recarbrio trebuie întrerupt imediat. Reacţiile anafilactice grave necesită tratament de urgenţă prompt. Funcția hepatică Funcția hepatică trebuie monitorizată cu atenție pe durata tratamentului cu Recarbrio din cauza riscului de toxicitate hepatică (precum creșterea valorilor transaminazelor, insuficiență hepatică și hepatită fulminantă) (vezi pct. 4.8). Utilizarea la pacienți cu boli hepatice: la pacienții cu tulburări hepatice preexistente, funcția hepatică trebuie să fie monitorizată pe durata tratamentului cu Recarbrio. Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2). Sistemul nervos central (SNC) În timpul tratamentului cu imipenem/cilastatină, componente ale Recarbrio, au fost raportate reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central (SNC), cum sunt convulsii, stări confuzionale şi crize mioclonice, în special atunci când s-au depăşit dozele recomandate de imipenem. Aceste reacţii au fost raportate cel mai frecvent la pacienţi cu tulburări la nivelul SNC (cum sunt leziuni cerebrale sau convulsii în antecedente) şi/sau cu funcţie renală compromisă. Risc crescut de convulsii din cauza interacţiunii cu acidul valproic Utilizarea Recarbrio concomitent cu acid valproic/divalproex sodic nu este recomandată. Trebuie luată în considerare utilizarea altor antibiotice decât carbapenemele pentru tratarea infecţiilor la pacienţi cu episoade convulsive bine controlate prin tratament cu acid valproic sau divalproex sodic. Dacă este 4 necesar să se administreze Recarbrio, trebuie luat în considerare tratamentul suplimentar cu anti-convulsivante (vezi pct. 4.5). Diaree asociată cu Clostridioides difficile (DACD) Au fost raportate cazuri de diaree asociată cu Clostridioides difficile (DACD) ca urmare a administrării Recarbrio. DACD poate varia ca severitate de la forme uşoare de diaree până la colită cu risc letal. DACD trebuie avută în vedere la toţi pacienţii care se prezintă cu diaree în timpul sau ulterior administrării Recarbrio (vezi pct. 4.8). Este necesară realizarea unei anamneze atente, deoarece s-au raportat cazuri de DACD la peste două luni după administrarea de medicamente antibacteriene. Dacă se suspectează sau confirmă prezenţa DACD, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Recarbrio şi administrarea de tratament specific pentru C. difficile. Nu trebuie administrate medicamente care inhibă peristaltismul intestinal. Pacienți cu ClCr ≥ 150 ml/min Pe baza analizelor de farmacocinetică-farmacodinamie, este posibil ca doza de Recarbrio recomandată pentru pacienții cu ClCr de ≥ 90 ml/min să nu fie suficientă pentru a trata pacienți care prezintă HAP sau VAP și ClCr > 250 ml/min, sau pacienții care prezintă IIAc sau ITUc și ClCr ˃ 150 ml/min. La acești pacienți, trebuie luată în considerare utilizarea tratamentelor alternative. Insuficienţă renală Se recomandă ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). Nu există suficiente informații pentru a recomanda utilizarea Recarbrio la pacienți care efectuează dializă peritoneală. Limitările datelor clinice Pacienții care au fost imunocompromiși, inlcusiv cei cu neutropenie, au fost excluși din studiile clinice. Pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice Într-un singur studiu pentru indicația de pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice, 6,2 % (33/535) dintre pacienți au prezentat bacteriemie la momentul inițial. Pacienţi cu opţiuni limitate de tratament Utilizarea Recarbrio în tratamentul pacienţilor cu infecţii cauzate de microorganisme aerobe Gram-negativ care au opţiuni limitate de tratament se bazează pe experienţa clinică cu imipenem/cilastatină, pe analiza farmacocinetic-farmacodinamică a asocierii imipenem/cilastatină/relebactam şi pe datele limitate provenite dintr-un studiu clinic randomizat, în cadrul căruia 21 pacienţi evaluabili au fost trataţi cu Recarbrio şi 10 pacienţi evaluabili au fost trataţi cu colistină şi imipenem/cilastatină pentru infecţii cauzate de microorganisme rezistente la imipenem. Limitările spectrului de activitate antibacteriană Imipenem nu prezintă activitate antimicrobiană împotriva Staphylococcus aureus (SARM) şi Staphylococcus epidermidis (SERM) rezistente la meticilină, sau împotriva Enterococcus faecium. Se recomandă utilizarea unor medicamente antibacteriene alternative sau suplimentare atunci când este suspectată sau confirmată contribuţia acestor agenţi patogeni la procesul infecţios. Spectrul acţiunii inhibitorii a relebactamului include beta-lactamazele din clasa A (cum sunt ESBL, şi KBC) şi beta-lactamazele din clasa C, inclusiv PDC. Relebactamul nu inhibă carbapenemazele din clasa D cum sunt OXA-48 sau metalo-beta-lactamazele din clasa B, cum sunt NDM şi VIM (vezi pct. 5.1). 5 Microorganisme rezistente Administrarea imipenem/cilastatină/relebactam poate determina proliferarea microorganismelor rezistente, ceea ce poate impune întreruperea tratamentului sau aplicarea altor măsuri adecvate. Seroconversia testului antiglobulinic (testul Coombs) Pe durata tratamentului cu imipenem/cilastatină/relebactam poate să apară un rezultat pozitiv la testul Coombs direct sau indirect (vezi pct. 4.8). Regimul hiposodat Fiecare flacon conține 37,5 mg sodiu (1,6 mmol), echivalent cu 1,9% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Acest lucru trebuie avut în vedere când se administrează Recarbrio la pacienţi care urmează o dietă cu conţinut scăzut de sodiu. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Ganciclovir La pacienţii cărora li s-a administrat ganciclovir concomitent cu imipenem/cilastatină, componente ale Recarbrio, au fost raportate crize convulsive generalizate. Ganciclovir nu trebuie administrat concomitent cu Recarbrio decât în situaţiile în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile. Acid valproic Cazurile clinice prezentate în literatura de specialitate au evidenţiat faptul că administrarea concomitentă de carbapeneme, printre care şi imipenem/cilastatină (din compoziţia Recarbrio), la pacienţi trataţi cu acid valproic sau divalproex sodic determină scăderea concentraţiilor plasmatice de acid valproic. Concentraţiile plasmatice de acid valproic pot scădea sub intervalul terapeutic ca urmare a acestei interacţiuni, determinând creşterea riscului de apariţie a crizelor convulsive de rebound. Deşi nu se cunoaşte mecanismul de la baza acestei interacţiuni, datele din studiile in vitro şi studiile efectuate pe animale indică un posibil efect inhibitor al carbapenemelor asupra hidrolizei metabolitului glucuronoconjugat al acidului valproic (VPA-g) înapoi la acid valproic, ceea ce are ca rezultat scăderea concentraţiilor serice ale acestuia. Administrarea Recarbrio concomitent cu acid valproic/divalproex sodic nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Anticoagulante cu administrare pe cale orală Administrarea concomitentă de medicamente antibacteriene şi warfarină poate amplifica efectele anticoagulante ale acesteia din urmă. Se recomandă monitorizarea corespunzătoare a valorilor INR în timpul tratamentului şi imediat după administrarea antibioticelor în asociere cu medicamente anticoagulante orale. Studii clinice privind interacţiunile medicamentoase Un studiu clinic privind interacţiunile medicament-medicament a demonstrat că expunerile sistemice la imipenem şi relebactam nu cresc într-o măsură semnificativă clinic atunci când Recarbrio este administrat concomitent cu prototipul de inhibitor OAT, probenecid, ceea ce indică absenţa interacţiunilor medicamentoase mediate de OAT cu relevanţă clinică. Administrarea concomitentă de imipenem/cilastatină și probenecid a determinat creșterea concentrației plasmatice și a timpului de înjumătățire plasmatică pentru cilastatină, însă fără semnificație clinică. Prin urmare, Recarbrio poate fi administrat concomitent cu inhibitori ai OAT. 6 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu s-au efectuat studii clinice adecvate şi bine controlate privind utilizarea imipenem, cilastatină sau relebactam la gravide. Studiile cu imipenem/cilastatină efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la maimuțe (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om. Studiile cu relebactam la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Recarbrio nu trebuie utilizat pe durata sarcinii decât în cazul în care beneficiul potenţial justifică riscul potențial pentru făt. Alăptarea Imipenem şi cilastatina se excretă în cantităţi mici în laptele matern. Nu se cunoaşte dacă relebactam se excretă în laptele uman. Datele disponibile obținute din studiile la animale au demonstrat că relebactam se excretă în lapte la şobolani (pentru detalii vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuții/sugarii alăptați. Luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru femeie trebuie luată o decizie dacă este cazul să fie întreruptă alăptarea sau tratamentul cu Recarbrio. Fertilitatea Nu sunt disponibile date cu privire la efectele posibile ale tratatamentului cu imipenem/cilastatină sau relebactam asupra fertilităţii la femei sau bărbați. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare ale asocierii imipenem/cilastatină sau ale relebactamului asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Recarbrio are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În timpul tratamentului cu imipenem/cilastatină, componente ale Recarbrio, au fost raportate reacții adverse la nivelul sistemului nervos central, cum sunt convulsii, stări confuzionale şi crize mioclonice, în special atunci când dozele recomandate de imipenem au fost depășite (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomandă prudenţă la conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cea mai frecventă reacție adversă care a apărut (≥ 2%) la pacienţii tratați cu imipenem/cilastatină în asociere cu relebactam în studiile cumulate de fază 2 pentru indicațiile de infecții intraabdominale complicate (IIAc) și infecții de tract urinar complicate (ITUc), inclusiv pielonefrită (N = 431) a fost: diareea. Cele mai frecvente reacții adverse care au apărut (≥ 2%) la pacienţii tratați cu Recarbrio într-un studiu de fază 3 pentru indicațiile de HAP sau VAP (N = 266) au fost diareea, valori serice crescute ale alanin aminotransferazei și valori serice crescute ale aspartat aminotransferazei 7 Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice de fază 2 (imipenem/cilastatină în asociere cu relebactam, incluzând 431 pacienți) și fază 3 (Recarbrio, incluzând 266 pacienți), și pentru asocierea imipenem/cilastatină, în cadrul studiilor clinice sau pe parcursul experienţei după punerea pe piaţă a imipenem/cilastatină (vezi Tabelul 3). Reacţiile adverse sunt prezentate conform sistemului MedDRA de clasificare pe aparate, sisteme și organe şi în funcţie de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă au fost stabilite pe baza următoarelor convenţii: foarte frecvente ((≥ 1/10), frecvente ((≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul 3: Frecvenţa reacţiilor adverse pe aparate, sisteme şi organe Aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări ale sistemului nervos Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Colită pseudomembranoasă* Candidoză* Pancitopenie* Neutropenie* Eozinofilie* Leucopenie* Agranulocitoză* Trombocitopenie* Trombocitoză* Crize convulsive* Halucinații* Stări confuzionale* Activitate mioclonică* Amețeli* Somnolență* Reacţii anafilactice* Encepalopatie* Parestezie* Tremor focal* Disgeuzie* Pierderea auzului* Tromboflebită* Hipotensiune arterială* Agitație* Dischinezie* Gastroenterită* Anemie hemolitică* Supresia măduvei osoase* Agravarea miasteniei gravis* Cefalee* Vertij* Tinitus* Cianoză* Tahicardie* Palpitații* Hiperemie facială tranzitorie* Dispnee* Hiperventilație* Dureri faringiene* 8 Tulburări gastrointestinal e Diaree†* Greață†* Vărsături†* Colorare a dinţilor şi/sau a limbii* Colită hemoragică* Dureri abdominale* Pirozis* Glosită* Hipertrofia papilelor linguale* Hipersalivaţie* Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Valori crescute ale alanin aminotransfera zei†* Valori crescute ale aspartat aminotransfera zei†* Erupţie cutanată tranzitorie (de exemplu, exantematoasă) * Urticarie* Prurit* Insuficiență hepatică* Hepatită* Hepatită fulminantă* Icter* Necroliză epidermică toxică* Angioedem* Sindrom Stevens- Johnson* Eritem multiform* Dermatită exfoliativă* Insuficiență renală acută* Oligurie/anurie* Hiperhidroză* Modificări ale texturii pielii* Poliartralgie* Dureri la nivelul vertebrelor toracice* Valori crescute ale creatininei serice* Poliurie* Modificări de culoare a urinii (fără semnificație patologică și nu trebuie confundată cu hematuria)* Febră* Durere locală și indurație la nivelul locului de injectare* 9 Prurit vulvar* Disconfort toracic* Astenie/ slăbiciune* Pozitivarea testului Coombs* Timp de protrombină prelungit* Investigaţii diagnostice Valori crescute ale fosfatazei alcaline serice* Valori scăzute ale hemoglobinei* Valori crescute la bilirubinei serice* Valori crescute ale azotemiei* Valori crescute ale lactat dehidrogenazei serice* *raportate pentru imipenem/cilastatină în cadrul studiilor clinice sau la expunerea la imipenem/cilastatină după punerea pe piaţă †raportate pentru imipenem/cilastatină în asociere cu relebactam în studiile clinice de fază 2 (N = 431) și de fază 3 (N = 266) Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În caz de supradozaj, se întrerupe tratamentul cu Recarbrio, se administrează tratament adecvat în funcţie de simptome şi se instituie un tratament general de susţinere a funcțiilor vitale. Imipenemul, cilastatina şi relebactamul pot fi eliminate prin hemodializă. Nu sunt disponibile informaţii clinice cu privire la utilizarea hemodializei pentru tratarea cazurilor de supradozaj. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antibacteriene de uz sistemic, carbapeneme, cod ATC: J01DH56 Mecanism de acţiune Acţiunea bactericidă a imipenemului este rezultatul inhibării proteinelor de legare a penicilinei (PLP), determinând inhibarea sintezei peretelui celular al peptidoglicanului. Cilastatina limitează procesul de metabolizare renală a imipenemului, neavând acţiune antibacteriană. Relebactamul este un inhibitor non-beta-lactamic al beta-lactamazelor din clasa Ambler A și din clasa C, inclusiv carbapenemaza de clasă A produsă de Klebsiella pneumoniae (KPC) şi beta-lactamazele cu spectru extins (ESBL - extended-spectrum beta-lactamases), și beta-lactamazele din clasa C (tipul AmpC) inclusiv cefalosporinaza produsă de Pseudomonas (PDC). Relebactamul nu inhibă enzimele din clasa B (metalo-beta-lactamazele) sau carbapenemazele din clasa D. Relebactamul nu are activitate antibacteriană. Rezistenţa Mecanismele de rezistență ale bacteriilor Gram-negativ despre care se cunoaște că influențează efectul imipenem/relebactam includ producția de metalo-beta-lactamaze sau oxacilinaze cu activitate carbapenemazică. 10 Exprimarea anumitor alele ale beta-lactamazelor Guiana cu spectru extins (Guiana extended-spectrum β-lactamase, GES) din clasa A şi supraexprimarea PDC, dublată de pierderea porinei OprD, canalul de intrare a imipenemului, pot conferi rezistenţa la imipenem/relebactam a tulpinilor de P. aeruginosa. Exprimarea pompelor de eflux la nivelul bacteriilor P. aeruginosa nu influenţează activitatea imipenemului sau a relebactamului. Mecanismele de rezistenţă bacteriană care pot diminua activitatea antibacteriană a imipenemului/relebactamului la bacteriile din ordinul Enterobacterales includ mutaţii ale porinelor care afectează permeabilitatea membranei externe. Activitatea antibacteriană la asocierea cu alte medicamente antibacteriene Studiile in vitro nu au evidenţiat niciun antagonism între imipenem/relebactam şi amikacină, azitromicină, aztreonam, colistină, gentamicină, levofloxacină, linezolid, tigeciclină, tobramicină sau vancomicină. Valorile critice pentru testarea sensibilităţii Criteriile de interpretare pentru testarea sensibilității CMI (concentrație inhibitoare minimă) au fost stabilite de Comitetul European privind Testarea Sensibilității la Antimicrobiene (EUCAST) pentru imipenem-relebactam și sunt enumerate aici: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-- inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx. Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică Timpul în care concentraţiile plasmatice de imipenem nelegat depăşesc concentraţiile minime inhibitorii de imipenem/relebactam (% fT > CMI) s-a dovedit a fi cel mai bine corelat cu eficacitatea. S-a stabilit că raportul dintre ASC la 24 ore pentru relebactamul plasmatic nelegat şi CMI ale imipenem/relebactam (fASC / CMI) reprezintă indicele predictiv optim privind activitatea relebactamului. Eficacitatea clinică împotriva microorganismelor patogene specifice Eficacitatea a fost demonstrată în studiile clinice împotriva microorganismelor patogene listate sub fiecare indicație, care au prezentat sensibilitate la imipenem și relebactam in vitro: Pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice Microorganisme Gram-negativ • Escherichia coli • Haemophilus influenzae • Klebsiella pneumoniae • Pseudomonas aeruginosa • Serratia marcescens Studiile in vitro sugerează faptul că următoarele microorganisme patogene pot prezenta sensibilitate la imipenem și relebactam în absența mecanismelor de rezistență dobândite. Microorganisme aerobe Gram-negativ • Acinetobacter calcoaceticus-baumannii complex • Citrobacter spp. (inclusiv C. freundii și C. koseri) • Enterobacter spp. (inclusiv E. asburiae și E. cloacae) • Escherichia coli • Klebsiella spp. (inclusiv K. aerogenes, K. oxytoca și K. pneumoniae) • Pseudomonas aeruginosa • Serratia marcescens 11 Microorganisme anaerobe Gram-negativ • Bacteroides spp. (inclusiv B. fragilis) • Fusobacterium spp. (inclusiv F. nucleatum și F. necrophorum) • Prevotella spp. (inclusiv P. melaninogenica, P. bivia și P. buccae) Microorganisme aerobe Gram-pozitiv • Enterococcus faecalis • Staphylococcus aureus (numai izolatele sensibile la meticilină) • Grupul de streptococi Viridans (inclusiv S. anginosus și S. constellatus) Studiile in vitro indică faptul că speciile următoare nu sunt sensibile la imipenem și relebactam. Microorganisme aerobe Gram-negativ • Legionella spp. • Stenotrophomonas maltophilia Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană pentru Medicamentului a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Recarbrio la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul infecţiilor cauzate de bacterii Gram-negativ (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Introducere generală Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru pentru imipenem, cilastatină şi relebactam la adulţi sănătoşi cu funcţie renală normală (ClCr 90 ml/min sau mai mare), după mai multe perfuzii intravenoase cu imipenem 500 mg/cilastatină 500 mg + relebactam 250 mg pe parcursul a 30 minute, administrate la interval de 6 ore, sunt prezentați în Tabelul 4. Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru pentru imipenem şi relebactam la pacienții cu IIAc sau ITUc și HAP sau VAP cu funcție renală normală (90 ml/min ≤ ClCr < 150 ml/min), după mai multe perfuzii intravenoase cu imipenem 500 mg/cilastatină 500 mg + relebactam 250 mg pe parcursul a 30 minute, administrate la interval de 6 ore sunt prezentați în Tabelele 5 și repectiv 6. Parametrii farmacocinetici au avut valori similare la administrarea unei doze unice sau la administrarea de doze multiple, din cauza acumulării plasmatice minime. Valorile Cmax şi ASC pentru imipenem, cilastatină şi relebactam cresc proporţional cu doza administrată. Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) pentru imipenem, cilastatină şi relebactam sunt independenţi de doze. 12 Tabelul 4: Media geometrică (coeficient de variaţie geometrică exprimat procentual) a parametrilor farmacocinetici plasmatici la starea de echilibru pentru imipenem, cilastatină şi relebactam după mai multe perfuzii intravenoase de 30 minute cu imipenem 500 mg/cilastatină 500 mg + relebactam 250 mg, administrate la interval de 6 ore, la adulţi sănătoşi Imipenem (n=6) Cilastatină (n=6) Relebactam (n=6) 98,0 (17,0) 106,0 (26,8) 138,0 (17,8) ASC 0 – 6 ore (μm-oră) C max (μm) Cl (l/oră) t 1/2 (oră)* *Media aritmetică (deviaţie standard) raportată pentru t 1/2 ASC 0 – 6 ore = aria de sub curba concentraţie-timp în intervalul 0-6 ore; C max = concentraţia plasmatică maximă; Cl = clearance plasmatic; t 1/2= timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare 96,4 (21,8) 14,2 (17,0) 12,0 (17,8) 48,3 (24,9) 81,6 (17,8) 1,0 (±0,1) 1,1 (±0,1) 1,7 (±0,2) 8,8 (17,8) Tabelul 5: Media geometrică pe baza modelului farmacocinetic populaţional (coeficient de variaţie geometrică exprimat procentual) a parametrilor farmacocinetici plasmatici la starea de echilibru pentru imipenem şi relebactam, după mai multe perfuzii intravenoase de 30 minute cu Recarbrio (imipenem 500 mg/cilastatină 500 mg/relebactam 250 mg), administrate pacienţilor care prezintă IIAc sau ITUc cu ClCr 90 ml/min sau mai mare, la interval de 6 ore Imipenem Relebactam 88,9 (62,1) 500,0 (56,3) ASC 0 – 24 ore (μm-oră) C max (μm) Cl (l/oră) t 1/2 (oră)* *Media aritmetică (deviaţie standard) raportată pentru t 1/2 ASC 0 – 24 ore = aria de sub curba concentraţie-timp în intervalul 0-24 ore; C max = concentraţia plasmatică maximă; Cl = clearance plasmatic; t 1/2= timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare 390,5 (44,5) 13,4 (56,3) 58,5 (44,9) 1,0 (±0,5) 1,2 (±0,7) 7,4 (44,5) Tabelul 6: Media geometrică pe baza modelului farmacocinetic populaţional (coeficient de variaţie geometrică exprimat procentual) a parametrilor farmacocinetici plasmatici la starea de echilibru pentru imipenem şi relebactam, după mai multe perfuzii intravenoase de 30 minute cu Recarbrio (imipenem 500 mg/cilastatină 500 mg + relebactam 250 mg), administrate pacienţilor care prezintă HAP sau VAP cu ClCr 90 ml/min sau mai mare, la interval de 6 ore Imipenem Relebactam ASC 0 – 24 ore (μm-oră) C max (μm) Cl (l/oră) 8,2 (59,4) ASC 0 – 24 ore = aria de sub curba concentraţie-timp în intervalul 0-24 ore; C max = concentraţia plasmatică maximă; Cl = clearance plasmatic 812,2 (59,4) 159,1 (62,3) 655,2 (47,9) 87,6 (43,8) 4,4 (47,9) Distribuţie Procentul legării imipenemului şi cilastatinei de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 20% şi, respectiv, de 40%. Procentul legării relebactamului de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 22% şi este independentă de concentraţie. Volumul de distribuţie la starea de echilibru pentru imipenem, cilastatină şi relebactam este de 24,3 l, 13,8 l şi, respectiv, de 19,0 l, la subiecţii cărora li s-au administrat mai multe doze în perfuzie pe parcursul a 30 minute, la interval de 6 ore. 13 Distribuția în lichidul epiteliului pulmonar (LEP) exprimată ca raportul dintre LEP total și expunerea plasmatică a fracției nelegate , a avut valori de 55% şi, respectiv, 54%, pentru imipenem și relebactam . Metabolizare Atunci când este administrat în monoterapie, imipenem este metabolizat pe cale renală de dehidropeptidaza-1, ceea ce determină scăderea nivelurilor de imipenem (în medie, 15-20% din doză) recuperate din urina umană. Cilastatina, un inhibitor al acestei enzime, împiedică în mod eficient metabolizarea renală, astfel încât, la administrarea concomitentă a imipenemului şi cilastatinei, se obţin niveluri adecvate de imipenem (aproximativ 70% din doză) în urină pentru a permite activitatea antibacteriană. Cilastatina este preponderent eliminată în urină sub formă de medicament nemodificat (aproximativ 70 - 80% din doză), 10 % din doză fiind recuperată sub forma unui metabolit N-acetilat, a cărui acţiune inhibitorie asupra dehidropeptidazei-I este comparabilă cu a medicamentului nemodificat. Relebactam este eliminat în special prin excreţie renală, sub formă de medicament nemodificat (peste 90% din doză) şi este metabolizat în proporţie minimă. Relebactamul nemodificat a fost singura componentă a medicamentului care a fost identificată în plasma umană. Eliminare Imipenemul, cilastatina şi relebactamul sunt eliminate în principal pe cale renală. După administrarea mai multor doze de imipenem 500 mg, cilastatină 500 mg şi relebactam 250 mg la subiecţi de sex masculin sănătoşi, aproximativ 63% din doza de imipenem administrată şi 77% din doza de cilastatină administrată sunt recuperate ca medicament nemodificat din urină. Excreţia renală a imipenemului şi cilastatinei implică atât procesul de filtrare glomerulară, cât şi secreţia tubulară activă. Peste 90% din doza de relebactam administrată a fost excretată în urină în formă nemodificată. Valoarea medie a clearance-ului renal pentru relebactam este de 135 ml/min, fiind apropiată de cea a clearance-ului plasmatic (148 ml/min) şi indicând eliminarea aproape integrală a relebactamului pe cale renală. Clearance-ul renal al relebactamului nelegat depăşeşte rata filtrării glomerulare, sugerând faptul că în procesul de eliminare renală este implicată, pe lângă filtrarea glomerulară, şi secreţia tubulară activă, care asigură aproximativ 30% din clearance-ul total. Liniaritate/non-liniaritate Farmacocinetica relebactamului este liniară pe intervalul dozelor studiate, de 25 mg până la 1150 mg, pentru administrarea intravenoasă unică şi de 50 mg până la 625 mg, pentru administrarea multiplă de perfuzii intravenoase la interval de 6 ore timp de până la 7 zile. S-a observat o acumulare minimă a imipenemului, cilastatinei sau relebactamului după administrarea de doze multiple de relebactam în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute (50 până la 625 mg) în asociere cu imipenem 500 mg/cilastatină 500 mg la interval de 6 ore, timp de până la 7 zile, la adulţi sănătoşi cu funcţie renală normală. Enzimele de metabolizare a medicamentului Nu au fost efectuate studii care să evalueze potenţialul de interacţiune a imipenemului sau cilastatinei cu enzimele citocromului P450. Relebactam în concentraţii relevante clinic nu a inhibat activitatea CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4 în studiile in vitro cu microzomi hepatici umani. In vitro, relebactam nu a prezentat potenţial de inducere a enzimelor CYP1A2, CYP2B6 şi CYP3A4 la nivelul hepatocitelor umane. Prin urmare, este puţin probabil ca relebactam să determine interacţiuni clinice medicament-medicament prin intermediul căilor mediate de enzimele CYP. 14 Imipenemul, cilastatina şi relebactamul sunt eliminate preponderent prin excreţie renală, sub formă nemodificată, metabolizarea fiind o cale de eliminare minoră. Prin urmare, este puţin probabil ca Recarbrio să fie implicat în interacţiuni medicamentoase atunci când este administrat în asociere cu inhibitori sau inductori ai CYP. Transportori membranari In vitro, la concentraţii relevante clinic, relebactam nu inhibă transportorii hepatici şi renali următori: OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, P-gp, BCRP, MATE1, MATE2K sau BSEP. Relebactamul este secretat activ în urină. Acesta nu constituie un substrat pentru transportorii OAT1, OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 sau MRP4, dar este substrat pentru transportorii OAT3, OAT4, MATE1 şi MATE2K. Secreţia tubulară activă asigură doar aproximativ 30 % din clearance-ul total al relebactamului, prin urmare nu se aşteaptă ca interacţiunile medicament-medicament cauzate de inhibarea transportorilor secreţiei tubulare renale să fie semnificative clinic, fapt confirmat printr-un studiu clinic privind interacţiunile medicamentoase dintre probenecid şi Recarbrio (vezi pct. 4.5). Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Într-un studiu de farmacocinetică clinică şi o analiza farmacocinetică populațională s-au evidenţiat diferenţe relevante clinic în ceea ce priveşte expunerea (ASC) pentru imipenem, cilastatină şi relebactam, pe baza gradului de afectare renală. Într-un studiu clinic, mediile geometrice ale valorilor ASC pentru imipenem au fost de până la 1,4 ori, 1,5 ori şi 2,5 ori mai mari la pacienții cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv, severă, comparativ cu subiecţii sănătoşi, care prezentau funcţie renală normală. Pentru cilastatină, mediile geometrice ale valorilor ASC au fost de până la 1,6 ori, 1,9 ori şi, respectiv, 5,6 ori mai mari. Mediile geometrice ale valorilor ASC pentru relebactam au fost de până la 1,6 ori, 2,2 ori şi 4,9 ori mai mari la pacienții cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv, severă, comparativ cu subiecţii sănătoşi, cu funcţie renală normală. La pacienții hemodializaţi cu boală renală în stadiu terminal (BRST), imipenemul, cilastatina şi relebactamul sunt eliminate eficient prin hemodializă. La pacienţii cu insuficiență renală se recomandă ajustarea dozelor pentru menţinerea unor expuneri sistemice similare cu ale pacienţilor cu funcţie renală normală. Pacienţilor cu BRST care efectuează hemodializă trebuie să li se administreze Recarbrio după şedinţa de hemodializă (vezi pct. 4.2). Insuficienţă hepatică Imipenemul, cilastatina şi relebactamul sunt eliminate în principal pe cale renală; prin urmare, este puțin probabil ca insuficienţa hepatică să aibă vreun efect asupra expunerilor la Recarbrio (vezi pct. 4.2). Vârstă/sex Într-un studiu de evaluare a farmacocineticii în funcţie de vârstă/sex şi o analiză farmacocinetică populațională nu s-au identificat diferenţe relevante clinic în ceea ce priveşte expunerea (ASC) pentru imipenem, cilastatină şi relebactam, care să fie determinate de vârstă sau sex, în afara efectului menţionat asupra funcţiei renale (vezi pct. 4.2). Rasa Studiile clinice au inclus un număr limitat de pacienţi de alte rase decât cea caucaziană, dar nu se anticipează o influenţă majoră a rasei asupra farmacocineticii imipenemului, cilastatinei şi relebactamului. 15 5.3 Date preclinice de siguranţă Imipenem/cilastatină Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea. Studiile la animale au evidenţiat faptul că toxicitatea asociată cu imipenem , ca medicament administrat în monoterapie, este limitată la nivel renal. Administrarea cilastatinei în asociere cu imipenem, în raport de 1:1, a prevenit efectele nefrotoxice ale imipenemului la iepuri şi maimuţe. Dovezile disponibile sugerează faptul că cilastatina previne instalarea nefrotoxicităţii prin împiedicarea penetrării imipenem la nivelul celulelor tubulare renale. Un studiu care evaluează teratogenitatea la maimuţe cynomolgus gestante cărora li s-a administrat imipenem/cilastatină sodică în doze de 40/40 mg/ kg şi zi (injectare intravenoasă în bolus) a evidențiat toxicitate maternă, inclusiv emeză, lipsa apetitului alimentar, scădere ponderală, diaree, avort şi, în unele cazuri, deces. Atunci când s-au administrat doze de imipenem/cilastatină sodică (de aproximativ 100/100 mg/kg şi zi sau de aproximativ 3 ori mai mari decât doza intravenoasă recomandată zilnic pentru om) la maimuţe cynomolgus gestante, la o viteză de perfuzare similară cu cea utilizată în administrarea clinică la om, intoleranţa maternală a fost minimă (cazuri ocazionale de emeză), nu au fost înregistrate decese materne sau dovezi de teratogenitate, dar s-a observat o creştere a pierderilor embrionare comparativ cu grupurile de control (vezi pct. 4.6). Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru evaluarea potenţialului carginogen al asocierii imipenem/cilastatină. Relebactam Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcției de reproducere şi genotoxicitatea. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu relebactam. Relebactam administrat intravenos la femelele de şobolan aflate în perioada de alăptare într-o doză de 450 mg/kg/zi (ZG 6 până la ZL 14 (GD – gestational day, LD- lactational day) a fost eliminat în laptele matern în concentrații de aproximativ 5 % din concentrațiile plasmatice materne. Studiile efectuate la animale au evidențiat faptul că relebactam administrat într-o doză unică a cauzat degenerarea tubulară la nivel renal la maimuțe la expunerea ASC de 7 ori mai mare decât expunerea ASC la doza maximă recomandată la om (DMRO - maximum recommended human dose). S-a demonstrat că degenerarea tubulară renală este reversibilă după întreruperea dozei. Nu a existat nicio dovadă de nefrotoxicitate la expunerile ASC mai mici sau egale cu de 3 ori expunerea la ASC a omului la DMRO. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Hidrogen carbonat de sodiu 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente în afara celor menţionate la pct. 6.6. 16 6.3 Perioada de valabilitate Pulbere uscată 30 luni. După constituire şi diluare Soluţiile diluate trebuie utilizate imediat. Intervalul de timp dintre momentul în care se începe reconstituirea şi încheierea perfuziei intravenoase nu trebuie să depăşească două ore. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra flacoanele în cutie pentru a fi protejate de lumină. Pentru condiţiile de păstrare după constituirea şi diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din sticlă de 20 ml, cu dop de cauciuc de 20 mm şi capsă de sigilare din aluminiu. Acest medicament este furnizat în ambalaje de 25 flacoane. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminare şi alte instrucţiuni de manipulare Recarbrio se prezintă sub formă de pulbere uscată în flacon uni-doză, care, anterior administrării în perfuzie intravenoasă, trebuie reconstituită şi apoi diluată folosind tehnici aseptice, după cum este specificat mai jos: • Pentru prepararea soluţiei perfuzabile, se transferă conţinutul flaconului în 100 ml de soluţie adecvată pentru perfuzii (vezi pct. 6.2 şi 6.3): soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). În situaţii excepţionale în care, din motive clinice, nu se poate utiliza soluţia de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), în locul acesteia se poate utiliza soluţia de glucoză 5%. • Se extrag 20 ml (10 ml x 2) de soluţie de diluare din punga de perfuzie corespunzătoare şi se reconstituie conţinutul flaconului cu 10 ml din soluţia respectivă. Suspensia constituită nu trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă directă. • După constituire, se agită bine flaconul şi se transferă suspensia rezultată în cantitatea rămasă de 80 ml din punga pentru perfuzie. • Se mai adaugă 10 ml de soluţie pentru diluare în flacon şi se agită bine pentru a se asigura transferul complet al conţinutului flaconului; se transferă din nou suspensia rezultată în soluţia perfuzabilă înainte de administrare. Se agită amestecul obţinut până acesta devine limpede. • Soluţiile reconstituite de Recarbrio variază ca aspect de la incolor la galben. Variaţiile de culoare în acest interval nu influenţează potenţa medicamentului. • La pacienţii cu insuficienţă renală se va administra o doză mai mică de Recarbrio în funcţie de valorile ClCr ale pacientului, după cum se specifică în Tabelul 7. Se prepară 100 ml de soluţie perfuzabilă conform indicațiilor de mai sus. Se selectează volumul (ml) de soluţie finală necesar pentru doza adecvată de Recarbrio, după cum este indicat în Tabelul 7. Medicamentele cu administrare parenterală trebuie verificate vizual înainte de administrare pentru detectarea eventualelor particule şi modificări de culoare, atunci când soluţia şi recipientul permit acest lucru. Dacă sunt observate particule sau modificări de culoare, soluţia trebuie aruncată. 17 Tabelul 7: Prepararea dozelor de Recarbrio Clearance al creatininei (ml/min) Dozele de Recarbrio (imipenem/cilastatină/relebactam (mg)) Volumul (ml) de soluţie care trebuie extras şi eliminat din procesul de preparare Volumul (ml) de soluţie perfuzabilă finală care trebuie administrat Mai mare sau egal cu 90 Sub 90 şi peste sau egal cu 60 Sub 60 şi peste sau egal cu 30 Sub 30 şi peste sau egal cu 15 sau BRST gestionată prin hemodializă 500/500/250 400/400/200 300/300/150 200/200/100 N/A 20 40 60 100 80 60 40 Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Medicamente compatibile Compatibilitatea fizică a Recarbrio cu anumite medicamente injectabile a fost evaluată în două soluţii de diluare utilizate în mod obişnuit, la un port de injectare în Y. Medicamentele compatibile şi soluţia de diluare compatibilă corespunzătoare (mai exact, soluţie injectabilă de dextroză 5% sau soluţie de clorură de sodiu 0,9%) sunt enumerate mai jos. Recarbrio nu trebuie administrat concomitent, folosind aceeaşi linie intravenoasă (canulă), cu alte medicamente care nu sunt enumerate mai jos, deoarece nu există date de compatibilitate disponibile pentru aceste medicamente. Se vor consulta rezumatele caracteristicilor medicamentelor administrate în asociere pentru a se confirma compatibilitatea acestora în caz de administrare concomitentă. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente în afara celor menţionate mai jos. Lista medicamentelor injectabile compatibile pentru utilizare cu soluţii de diluare cu dextroză 5% şi clorură de sodiu 0,9% • dexmedetomidină • dopamină • epinefrină • fentanil • heparină • midazolam • norepinefrină • fenilefrină Materiale din compoziția pungilor de perfuzie şi a setului de perfuzie compatibile cu medicamentul Recarbrio este compatibil cu următoarele materiale ale pungilor de perfuzie şi ale setului de perfuzie. Materialele pungilor de perfuzie şi ale setului de perfuzie care nu sunt enumerate mai jos nu trebuie utilizate. Materialele din compoziţia pungii de perfuzie Clorură de polivinil (PVC) şi poliolefină (polipropilenă şi polietilenă) Materialele din compoziţia setului de perfuzie (cu tubulatură) PVC + Di-(2-etilhexil)ftalat (DEHP) şi PVC cu peliculă de polietilenă (PE) 18 Medicamente incompatibile Recarbrio pentru soluţie perfuzabilă este incompatibil fizic cu propofolul în soluţie de dextroză 5% (numită și glucoză) sau în soluţie de clorură de sodiu 0,9%. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢà Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/19/1420/001 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 13 februarie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 19 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 20 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei FAREVA Mirabel Route de Marsat Riom 63963, Clermont-Ferrand Cedex 9 Franţa B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; • la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 21 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 22 A. ETICHETAREA 23 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Cutie 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă imipenem/cilastatină/relebactam 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare flacon conţine imipenem monohidrat, echivalent cu imipenem 500 mg, cilastatină sodică, echivalent cu cilastatină 500 mg şi relebactam monohidrat, echivalent cu relebactam 250 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine hidrogen carbonat de sodiu. Pentru informaţii suplimentare consultaţi prospectul. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Pulbere pentru soluţie perfuzabilă 25 flacoane 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare intravenoasă după diluare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP A se citi prospectul pentru informaţii despre perioada de valabilitate a medicamentului reconstituit. 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra flacoanele în cutie pentru a fi protejate de lumină. 24 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/19/1420/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 25 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI Eticheta flaconului DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA/CĂILE DE 1. ADMINISTRARE Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă imipenem/cilastatină/relebactam Administrare i.v. după diluare Administrare intravenoasă după diluare 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 6. ALTE INFORMAŢII MSD 26 B. PROSPECTUL 27 Prospect: Informaţii pentru utilizator Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă imipenem/cilastatină/relebactam Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a vi se administra acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. • Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. • Dacă aveţi întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. • Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. Ce este Recarbrio şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra Recarbrio 3. Cum se administrează Recarbrio 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Recarbrio 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Recarbrio şi pentru ce se utilizează Recarbrio este un antibiotic. Acesta conţine substanţele active imipenem, cilastatină şi relebactam. Recarbrio este utilizat la adulți pentru a trata: • anumite infecții bacteriene ale plămânilor (pneumonie) • • infecții ale sângelui asociate cu infecțiile plămânilor menționate mai sus infecții cauzate de anumite bacterii pe care alte antibiotice nu pot să le distrugă Recarbrio se utilizează la pacienţi cu vârsta de 18 ani sau peste. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra Recarbrio Nu trebuie să vi se administreze Recarbrio dacă: • aveţi alergie la imipenem, cilastatină, relebactam sau la oricare din celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). • aveţi alergie la antibioticele din clasa carbapenemelor • aţi avut vreodată o reacţie alergică severă la antibioticele din clasa penicilinelor sau cefalosporinelor. Nu trebuie vi se administreze Recarbrio dacă oricare din cele de mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră. Dacă nu sunteţi sigur, discutaţi cu medicul dumneavoastră sau asistenta medicală înainte de a vi se administra Recarbrio. sunteţi alergic la orice medicamente – în special antibiotice Atenţionări şi precauţii Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale înainte de a vi se administra Recarbrio dacă: • • aţi avut vreodată convulsii (crize sau atacuri) • aţi avut vreodată stări de confuzie sau spasme musculare asociate cu un medicament • luaţi vreun medicament care conţine acid valproic • aţi avut diaree în trecut când aţi mai luat antibiotice • aveţi probleme cu rinichii - în acest caz medicul dumneavoastră vă poate scădea doza 28 Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi o reacţie alergică, convulsii (crize sau atacuri), diaree sau apar probleme cu rinichii în timpul tratamentului cu Recarbrio (vezi pct. 3). Copii şi adolescenţi Recarbrio nu trebuie utilizat la copii sau adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Trebuie procedat astfel deoarece nu se cunoaşte dacă medicamentul este sigur pentru a fi utilizat la acești pacienți. Recarbrio împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă luaţi, aţi luat recent sau este posibil să luaţi alte medicamente. Spuneți medicului dumneavoastră despre toate medicamentele pe care le luaţi, în special dacă luați: • medicamente care conţin ganciclovir, utilizat în tratamentul anumitor infecţii virale • medicamente care conţin acid valproic sau divalproex sodic, utilizate de obicei în tratamentul epilepsiei, tulburării bipolare sau migrenei • medicamente care ajută la controlul coagulării sângelui, cum este warfarina Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că ați putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului pentru recomandări înainte de administrarea acestui medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Recarbrio poate provoca ameţeli, tremurături, convulsii sau crize. Acest lucru poate afecta capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule sau folosi utilaje. Recarbrio conţine sodiu Acest medicament conţine aproximativ 37,5 mg sodiu (componenta principală stabilă/sare de masă) în fiecare flacon. Aceasta este echivalentă cu aproximativ 2% din maximul recomandat. 3. Cum se administrează Recarbrio Doza uzuală recomandată este de un flacon (conținând imipenem 500 mg, cilastatină 500 mg şi relebactam 250 mg) administrat la interval de 6 ore. Dacă aveţi probleme cu rinichii, medicul dumneavoastră vă poate scădea doza. Medicamentul vi se va administra prin perfuzare lentă direct în venă („perfuzie intravenoasă”). Perfuzia va dura 30 minute. Ciclul de tratament are de obicei o durată de 5 până la 14 zile, în funcţie de tipul infecţiei pe care o aveți şi modul în care răspundeţi la tratament. Dacă vi se administrează mai mult Recarbrio decât trebuie Recarbrio vi se va administra de către un medic sau o asistentă medicală, prin urmare este puțin probabil să vi se administreze o doză greşită. Dacă dumneavoastră credeţi că vi s-a administrat prea mult Recarbrio, anunţaţi imediat medicul sau asistenta medicală. Dacă s-a omis o doză de Recarbrio Dacă dumneavoastră credeţi că nu vi s-a administrat o doză de Recarbrio, anunţaţi imediat medicul sau asistenta medicală. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. 29 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacţii adverse grave Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre următoarele reacţii adverse grave - în această situaţie, trebuie întreruptă administrarea medicamentului: • reacţii alergice - semnele pot include mâncărimi, umflarea feţei, buzelor, limbii sau gâtului, dificultate de a respira sau înghiţi reacţii severe la nivelul pielii (de exemplu, erupție trecătoare severă pe piele, descuamare a pielii sau apariția de vezicule pe piele) • Alte reacţii adverse Frecvente: (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • greață, vărsături, diaree • • rezultate ale analizelor de sânge care pot indica modificări la nivelul ficatului rezultate ale analizelor de sânge care pot indica o creştere a numărului anumitor tipuri de celule sanguine denumite „eozinofile” rezultate ale analizelor de sânge care pot indica o creştere a numărului anumitor celule albe din sânge erupție trecătoare pe piele inflamație și durere din cauza unui cheag de sânge la nivelul venei • • • convulsii (crize) şi probleme la nivelul sistemului nervos central, cum sunt tremurăturile confuzie Mai puţin frecvente: (pot afecta până la 1 din 100 persoane) • urticarie • mâncărimi la nivelul pielii • • • vederea, auzirea sau simțirea unor lucruri care în realitate nu există (halucinații) • amețeli, somnolență • • • tensiune arterială mică rezultate ale analizelor de sânge care pot indica modificări la nivelul rinichilor rezultate ale analizelor de sânge care pot indica o scădere a numărului de celule roșii, celule albe și celule sanguine denumite trombocite rezultate ale analizelor de sânge care pot indica o creștere a numărului unor celule sanguine denumite trombocite tulburări ale funcțiilor rinichilor, ficatului și sângelui detectate la analizele de sânge • • durere sau roșeață sau apariția unei umflături la locul injectării medicamentului • febră • analiză de sânge (denumită test Coombs) care indică prezenţa unor anticorpi care pot cauza • anemie prin distrugerea celulelelor roşii sanguine infecție fungică (candidoză) afecțiuni la nivelul creierului, senzație de amorțeală (furnicături și înțepături), tremor localizat Rare: (pot afecta până la 1 din 1000 persoane) • • modificări ale gustului • • pierderea auzului • • • număr scăzut de celule sanguine albe care poate reduce capacitatea organismului dumneavoastră colorare a dinților și/sau limbii inflamație la nivelul colonului însoțită de diaree severă (colită) de a lupta împotriva infecţiilor inflamație la nivelul ficatului insuficiență hepatică incapacitatea rinichilor de a exercita o funcție normală • • • 30 • modificări ale cantității de urină, modificări ale culorii urinii • • • umflături la nivelul pielii erupție trecătoare pe piele dureroasă cu simptome similare de răceală înroșirea și descuamarea pielii Foarte rare: (pot afecta până la 1 din 10000 persoane) • • anemie cauzată de distrugerea celulelor roșii din sânge, care poate determina simptome cum sunt inflamație la nivelul stomacului sau intestinului (gastroenterită) stare de oboseală, paloarea pielii agravarea unei boli rare asociată cu slăbiciune musculară (agravarea miasteniei gravis) • dureri de cap • • o senzație de învârtire (vertij) • țiuituri în urechi (tinitus) • bătăi neregulate ale inimii, inima bate mai puternic sau mai rapid • disconfort toracic, dificultate la respirație, respirație neobișnuit de rapidă și superficială, durere la nivelul vertebrelor superioare • dureri în gât • înroșire a feței, colorarea în albastru a feței și buzelor, modificări ale texturii pielii, transpirație excesivă creșterea producției de salivă inflamație intestinală cu diaree cu sânge (colită hemoragică) • • • dureri la nivelul stomacului • arsuri în capul pieptului • înroșirea și umflarea limbii, creșterea în exces a proiecțiilor normale de la nivelul limbii ceea ce îi conferă un aspect păros • pierderea severă a funcției ficatului din cauza inflamației (hepatită fulminantă) • dureri la nivelul mai multor articulații • mâncărimi la nivelul vulvei la femei • slăbiciune, scădere a energiei Cu frecvenţă necunoscută: (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile) • agitație • mișcări anormale • • icter (îngălbenirea ochilor şi a pielii) rezultate ale analizelor de sânge care pot indica o creştere a nivelului unei substanţe denumite lactat dehidrogenază (LDH) care poate fi un semn al distrugerii țesutului Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, așa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Recarbrio Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe flacon. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Păstrați medicamentul în cutie pentru a fi protejat de lumină. 31 Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Recarbrio • Substanţele active sunt imipenem, cilastatină şi relebactam. Fiecare flacon conţine imipenem 500 mg, cilastatină 500 mg şi relebactam 250 mg. • O altă componentă a medicamentului este hidrogen carbonatul de sodiu. Cum arată Recarbrio şi conţinutul ambalajului Recarbrio este o pulbere pentru soluţie perfuzabilă de culoare albă până la galben pal, furnizată în flacoane din sticlă. Mărimea ambalajului este de 25 flacoane. Fabricantul şi deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda Fabricantul FAREVA Mirabel Route de Marsat, Riom 63963, Clermont-Ferrand Cedex 9 Franţa Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com Danmark MSD Danmark ApS Tlf.: + 45 4482 4000 dkmail@merck.com Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0) e-mail@msd.de Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel: + 370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel: +36 1 888 5300 hungary_msd@merck.com Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no 32 Ελλάδα MSD Α.Φ.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 dpoc_austria@merck.com España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@merck.com Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com France MSD France Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40 Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 inform_pt@merck.com România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: +40 21 529 29 00 msdromania@merck.com Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@msd.com Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 5204 201 msd.slovenia@merck.com Ísland Vistor hf. Sími: + 354 535 7000 Italia MSD Italia S.r.l. Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) dpoc.italy@msd.com Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 info@msd.fi Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 medicinskinfo@merck.com Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: + 371 67364224 msd_lv@merck.com United Kingdom (Northern Ireland) Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfoNI@msd.com Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA}. Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu <------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------> Următoarele informații sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății: 33 Recarbrio se prezintă sub formă de pulbere uscată în flacon unidoză care, anterior administrării în perfuzie intravenoasă, trebuie reconstituită şi apoi diluată folosind tehnici aseptice, după cum este specificat mai jos: • Pentru prepararea soluţiei perfuzabile, se transferă conţinutul flaconului în 100 ml de soluţie adecvată pentru perfuzii: soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). În situaţii excepţionale în care, din motive clinice, nu se poate utiliza soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), în locul acesteia, se poate utiliza soluţia de glucoză 5%. • Se extrag 20 ml (10 ml x 2) de soluţie de diluare din punga de perfuzie corespunzătoare şi se reconstituie conţinutul flaconului cu 10 ml din soluţia respectivă. Suspensia constituită nu trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă directă. • După constituire, se agită bine flaconul şi se transferă suspensia rezultată în cantitatea rămasă de 80 ml din punga pentru perfuzie. • Se mai adaugă 10 ml de soluţie pentru diluare în flacon şi se agită bine pentru a se asigura transferul complet al conţinutului flaconului; se transferă din nou suspensia rezultată în soluţia perfuzabilă înainte de administrare. Se agită amestecul obţinut până acesta devine limpede. • Soluţiile reconstituite de Recarbrio variază ca aspect de la incolor la galben. Variaţiile de culoare în acest interval nu influenţează potenţa medicamentului. • La pacienţii cu insuficienţă renală se va administra o doză mai mică de Recarbrio în funcţie de valorile ClCr ale pacientului, după cum se specifică în tabelul de mai jos. Se prepară 100 ml de soluţie perfuzabilă conform indicațiilor de mai sus. Se selectează volumul (ml) de soluţie finală necesar pentru doza adecvată de Recarbrio după cum este indicat în tabelul de mai jos. Medicamentele cu administrare parenterală trebuie verificate vizual înainte de administrare pentru detectarea eventualelor particule şi modificări de culoare, atunci când soluţia şi recipientul permit acest lucru. Dacă sunt observate particule sau modificări de culoare, soluţia trebuie aruncată. Prepararea dozelor de Recarbrio Dozele de Recarbrio (imipenem/cilastatin/relebactam (mg)) Volumul (ml) de soluţie care trebuie extras şi eliminat din procesul de preparare Volumul (ml) de soluţie perfuzabilă finală care trebuie administrat 500/500/250 400/400/200 300/300/150 200/200/100 N/A 20 40 60 100 80 60 40 Clearance al creatininei (ml/min) Mai mare sau egal cu 90 Sub 90 şi peste sau egal cu 60 Sub 60 şi peste sau egal cu 30 Sub 30 şi peste sau egal cu 15 sau BRST gestionată prin hemodializă Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 34 Medicamente compatibile Compatibilitatea fizică a Recarbrio cu anumite medicamente injectabile a fost evaluată în două soluţii de diluare utilizate în mod obişnuit, la un port de injectare în Y. Medicamentele compatibile şi soluţia de diluare compatibilă corespunzătoare (mai exact, soluţie injectabilă de dextroză 5% sau soluţie de clorură de sodiu 0,9%) sunt enumerate mai jos. Recarbrio nu trebuie administrat concomitent, folosind aceeaşi linie intravenoasă (canulă), cu alte medicamente care nu sunt enumerate mai jos, deoarece nu există date de compatibilitate disponibile pentru aceste medicamente. Se vor consulta rezumatele caracteristicilor medicamentelor administrate în asociere pentru a se confirma compatibilitatea acestora în caz de administrare concomitentă. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente în afara celor menţionate mai jos. Lista medicamentelor injectabile compatibile pentru utilizarea cu soluţiile de diluare cu dextroză 5% şi clorură de sodiu 0,9% • dexmedetomidină • dopamină • epinefrină • fentanil • heparină • midazolam • norepinefrină • fenilefrină Materiale din compoziția pungilor de perfuzie şi setului de perfuzie compatibile cu medicamentul Recarbrio este compatibil cu următoarele materiale ale pungilor şi setului de perfuzie. Materialele pungilor de perfuzie şi ale setului de perfuzie care nu sunt enumerate mai jos nu trebuie utilizate. Materialele din compoziţia pungii de perfuzie Clorură de polivinil (PVC) şi poliolefină (polipropilenă şi polietilină) Materialele din compoziţia setului de perfuzie (cu tubulatură) PVC + Di-(2-etilhexil)ftalat (DEHP) şi PVC cu peliculă de polietilenă (PE) Medicamente incompatibile Recarbrio pentru soluţie perfuzabilă este fizic incompatibil cu propofolul în soluţie de dextroză 5% (numită și glucoză) sau în soluţie de clorură de sodiu 0,9%. După constituire şi diluare Soluţiile diluate trebuie utilizate imediat. Intervalul de timp dintre momentul în care se începe reconstituirea şi încheierea perfuziei intravenoase nu trebuie să depăşească două ore. 35