1 ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 2 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI XELJANZ 5mg comprimate filmate XELJANZ 10mg comprimate filmate 2.COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ XELJANZ 5mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține tofacitinib citrat, echivalent la tofacitinib 5 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat filmat conține lactoză 59,44mg. XELJANZ 10mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține tofacitinib citrat, echivalent la tofacitinib 10mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat filmat conține lactoză 118,88mg. Pentru lista tuturor excipienților,vezi pct.6.1. 3.FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat(comprimat) XELJANZ5 mg comprimate filmate Comprimatde culoarealbă, rotund, cu diametrul de 7,9mm, marcat „Pfizer” pe o parte și „JKI5” pe cealaltă parte. XELJANZ10 mg comprimate filmate Comprimat de culoare albastră, rotund, cu diametrul de 9,5mm, marcat „Pfizer” pe o parte și „JKI10” pe cealaltă parte. 4.DATE CLINICE 4.1Indicații terapeutice Poliartrita reumatoidă Tofacitinibîn asocierecu metotrexat (MTX) este indicat în tratamentul poliartriteireumatoide (PR) active, moderată până la severă, la pacienții adulți care au răspuns inadecvat la, sau care nu tolerează unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare ale bolii(DMARD) (vezi pct.5.1). Tofacitinibpoate fi administrat ca monoterapie în caz de intoleranță la MTX sau atunci când tratamentul cu MTX nu este adecvat(vezi pct4.4 și 4.5). 3 Artrita psoriazică Tofacitinibîn asociere cu MTXeste indicat în tratamentul artritei psoriazice (APs) active la pacienții adulți care au avut un răspuns inadecvat, sau care nu au tolerat un tratament anterior cu un medicament antireumatic modificator al bolii (DMARD) (vezi pct. 5.1). Spondilita anchilozantă Tofacitinib este indicat în tratamentul pacienților adulți cu spondilită anchilozantă (SA) activă, care au răspuns inadecvat la tratamentul convențional. Colita ulcerativă Tofacitinibeste indicat în tratamentul pacienților adulți cu colită ulcerativă (CU) activă, moderată până la severă, care au avut un răspuns inadecvat, au pierdut răspunsul terapeutic sau nu au tolerat fie tratamentul convențional, fie un agent biologic (vezi pct. 5.1). Artrita idiopatică juvenilă (AIJ) Tofacitinib este indicat în tratamentul artritei idiopatice juvenile poliarticulare active (poliartrită cu factor reumatoidpozitiv[RF+] sau negativ [RF-] și oligoartrită extinsă) și al artritei psoriazice juvenile (APs), la pacienții cu vârsta de 2 ani și peste, care au răspuns inadecvatla terapia anterioară cu DMARD. Tofacitinib poate fi administrat în asociere cu metotrexat (MTX) sau ca monoterapie, în caz de intoleranță la MTX sau în cazul în care continuarea tratamentului cu MTX este inadecvată. 4.2Doze și mod de administrare Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de medici specialiști cu experiență în diagnosticarea și tratamentul afecțiunilor pentru care tofacitinibeste indicat. Doze Poliartrita reumatoidăși artrita psoriazică Doza recomandată este de 5mg comprimate filmate, administrată de două ori pe zi, doză care nu trebuie depășită. Nu este necesară ajustarea dozei când se utilizează în asociere cu MTX. Pentru informații privind schimbul între formele farmaceutice de tofacitinib comprimate filmate și tofacitinib comprimate cu eliberare prelungită vezi Tabelul 1. Tabelul 1:Schimbul între formele farmaceutice de tofacitinib comprimate filmate și tofacitinib comprimate cu eliberare prelungită Schimbul între formele farmaceutice de tofacitinib 5mg comprimate filmate și tofacitinib 11 mg comprimat cu eliberare prelungită a Schimbul bidirecţional între tratamentul cu tofacitinib 5mg comprimate filmate, de două ori pe zi și cel cu tofacitinib 11mg comprimat cu eliberare prelungită,o dată pe zi se poate face în ziua imediat următoare ultimei doze din fiecare comprimat. a Vezi pct. 5.2 pentru compararea farmacocineticii formelor farmaceutice comprimate cu eliberare prelungită și comprimate filmate. Spondilita anchilozantă Doza recomandată de tofacitinib este de 5mg administrată de două ori pe zi. 4 Colita ulcerativă Tratamentul de inducție Doza recomandată este de 10mg, administrată pe cale orală de două ori pe zi, pentruperioada de inducție, timp de 8săptămâni. Pentru pacienții care nu ating beneficiul terapeutic adecvat înainte de săptămâna 8, doza de inducție de 10 mg de două ori pe zi poate fi extinsă pentru o perioadă suplimentară de 8 săptămâni (16 săptămâni în total), urmată de 5mg de două ori pe zi pentru menținere. Tratamentul de inducție cu tofacitinib trebuie întrerupt la orice pacient care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic până în săptămâna16. Tratamentul de menținere Doza recomandată pentru tratamentul de menținere este de tofacitinib 5mg, administrat pe cale orală de două ori pe zi. Tofacitinib 10mg de două ori pe zi pentru tratamentul de menținere nu este recomandat la pacienții cu CU care prezintă factori de risc cunoscuți pentru tromboembolism venos (TEV), evenimente adverse cardiovasculare majore(MACE) și afecțiuni maligne, cu excepția situației în care nu există o alternativăadecvată de tratament disponibilă (vezi pct. 4.4 și 4.8). Pentru pacienții cu CU care nu prezintă un risc crescut de TEV, MACE și afecțiuni maligne(vezi pct. 4.4), tofacitinib 10mg pe cale orală de două ori pe zi poate fi avut în vedere dacă pacientul prezintă o scădere a răspunsului la tofacitinib 5mg de două ori pe zi și nu a răspuns la opțiunile alternative de tratament pentru colita ulcerativă, precum tratamentul cu inhibitori ai factorului de necroză tumorală (inhibitori de TNF).Tofacitinib 10mg de două ori pe zi pentru tratamentul de menținere trebuie utilizat pentru cea mai scurtă durată posibilă. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficientă necesară pentru menținerea răspunsului. La pacienții care au răspuns la tratamentul cu tofacitinib, tratamentul cu corticosteroizi poate fi redus și/sau întrerupt, în conformitate cu standardul de îngrijire. Reluarea tratamentului în CU Dacă tratamentul este întrerupt, poate fi luată în considerare reînceperea tratamentului cu tofacitinib. Dacă a existat o pierdere a răspunsuluiterapeutic, poate fi luată în considerare reinducția cu tofacitinib 10 mg de două ori pe zi. Perioada de întrerupere a tratamentului în studiile clinice s-a prelungit până la 1 an. Eficiența poate fi redobândită după 8săptămâni de tratament cu 10mg de două ori pe zi (vezi pct. 5.1). AIJ poliarticulară și APs juvenilă (copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani) Tofacitinib poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu MTX. Doza pentrupacienții cu vârsta de 2 ani și peste se stabilește în funcție deurmătoarele categorii de greutatecorporală: Tabelul 2: Doza de tofacitinibpentrupacienții cu artrită idiopatică juvenilă poliarticulară și APs juvenilă cu vârsta de 2 ani și peste Greutate corporală (kg) Regimul de dozare 10 -<203,2 mg (3,2 mlsoluție orală) de două ori pe zi 20 -<404 mg (4 mlsoluție orală) de două ori pe zi ≥405 mg (5 mlsoluție orală sau 5 mg comprimate filmate) de două ori pe zi 5 Pacienții cu greutate corporală ≥ 40 kg, cărora li se administreazătofacitinib 5 ml soluție orală de două ori pe zi pot fi trecuți la tofacitinib 5 mg comprimate filmate de două ori pe zi. Tratamentul pacienților cu greutatea corporală <40 kg nu poate fi schimbat de la soluția orală de tofacitinib. Întreruperea temporară și permanentă a dozeila pacienții adulți și la copii și adolescenți Tratamentul cu tofacitinibtrebuie întrerupt dacă un pacient dezvoltă o infecție gravă, până când infecția este controlată. Întreruperea temporară a dozei poate fi necesară pentru gestionarea modificărilortestelorde laborator legate de doză, inclusiv limfopenie, neutropenie și anemie. Așa cum sunt descrise în Tabelele3, 4 și 5 de mai jos, recomandările pentru întreruperea temporară a dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului sunt efectuate conform severității modificărilortestelor de laborator(vezi pct.4.4). Se recomandă ca tratamentulsă nu fie inițiat la pacienții cu un număr absolut de limfocite(NAL)mai mic de 750 celule/mm 3 . Tabelul3:Număr absolut de limfocite scăzut Număr absolut de limfocite (NAL) scăzut (vezi pct.4.4) Valoare de laborator (celule/mm 3 ) Recomandare NALmai mare sau egal cu750 Doza trebuie menținută. NAL 500-750Pentru o scădere persistentă în acest interval (valoricuprinse în acest intervalla 2 testări de rutinăconsecutive), doza trebuie redusă sau întreruptătemporar. Pentru pacienții cărora li se administrează tofacitinib10 mg de două ori pe zi, doza trebuie redusă la tofacitinib5 mg de două ori pe zi. Pentru pacienții cărora li se administrează tofacitinib5 mg de două ori pe zi, doza trebuie întreruptătemporar. Atunci când NALeste mai mare de750, tratamentul trebuie reluat, așa cum este corespunzător din punct de vedere clinic. NALmai mic de 500Dacă valoarea de laboratorse confirmăprin testarea repetată în intervalde 7 zile, doza trebuie întreruptă permanent. Se recomandă să nu fie inițiat tratamentulla pacienții adulți cu un număr absolut de neutrofile (NAN) mai mic de 1000celule/mm 3 . Se recomandă ca tratamentul să nu fie inițiat la pacienții copii și adolescenți cu un număr absolut de neutrofile (NAN) mai mic de 1200 celule/mm 3 . 6 Tabelul4:Număr absolut de neutrofile scăzut Număr absolut de neutrofile (NAN) scăzut (vezi pct.4.4) Valoare de laborator (celule/mm 3 ) Recomandare NANmai mare de1000Doza trebuie menținută. NAN500-1000Pentru scăderi persistenteîn acest interval(valoricuprinseîn acest interval la 2 testări de rutinăconsecutive), doza trebuie redusă sau întreruptă temporar. Pentru pacienții cărora li se administrează tofacitinib10 mg de două ori pe zi, doza trebuie redusă la tofacitinib5 mg de două ori pe zi. Pentru pacienții cărora li se administrează tofacitinib5 mg de două ori pe zi, doza trebuie întreruptă temporar. Atunci când NAN este mai mare de1000, tratamentul trebuie reluat, așa cum este corespunzător din punct de vedere clinic. NANmai mic de500Dacă valorile de laborator se confirmă prin testare repetată în interval de 7zile, doza trebuie întreruptă permanent. Se recomandă să nu fie inițiat tratamentulla pacienții adulți cu hemoglobină mai mică de 9g/dl. Se recomandăca tratamentulsă nu fie inițiat la pacienții copii și adolescenți cu hemoglobină mai mică de 10 g/dl. Tabelul5:Valoare scăzută a hemoglobinei Valoare scăzută a hemoglobinei (vezi pct.4.4) Valoare de laborator (g/dl) Recomandare Scădere mai mică sau egală cu 2 g/dl și valoarea hemoglobinei mai mare sau egală cu 9,0g/dl Doza trebuie menținută. Scădere mai mare de2 g/dl sau valoarea hemoglobinei mai mică de 8,0g/dl (confirmată prin testare repetată) Dozatrebuie întreruptă temporar, până când valorile hemoglobinei se normalizează. Interacțiuni Doza totală zilnică de tofacitinibtrebuie redusă la jumătate, la pacienții cărora li se administrează inhibitori puternici ai citocromului P450 (CYP) 3A4 (de exemplu, ketoconazol) și la pacienții cărora li se administrează concomitent unul sau mai multe medicamente care au ca rezultat atât inhibarea moderată a CYP3A4, precum și inhibarea puternică a CYP2C19 (de exemplu, fluconazol) (vezi pct. 4.5), după cum urmează: Doza de tofacitinib trebuie redusă la 5mg o dată pe zi, la pacienții cărora li se administrează 5mg de două oripe zi(pacienți adulți și copii și adolescenți). Doza de tofacitinib trebuie redusă la 5mg de două oripe zi, la pacienții cărora li se administrează 10mg de două ori(pacienți adulți). Numai pentrupacienții copii și adolescenți: datele disponibile sugerează că ameliorareaclinică este observatăîn decursde 18 săptămâni de la inițierea tratamentului cu tofacitinib. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderată cu atenție la un pacient care nu prezintă nicio ameliorareclinică în acest interval de timp. 7 Întreruperea permanentă a dozei în SA Datele disponibile sugerează că ameliorarea clinică în SA este observată în decurs de 16săptămâni de la inițierea tratamentului cu tofacitinib. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderată cu atenție la un pacient care nu prezintănicio ameliorare clinică în acest interval de timp. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta de 65de ani și peste. Există date limitate despre pacienții cu vârsta de 75de ani și peste.Vezi pct. 4.4pentru Utilizarea la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste. Insuficiență hepatică Tabelul6: Ajustarea dozei pentru insuficiență hepatică Categorie de insuficiență hepatică ClasificareAjustarea dozeiîn insuficiența hepatică pentru comprimate de diferite concentrații UșoarăChild Pugh ANu este necesară ajustarea dozei. ModeratăChild Pugh BDoza trebuie redusă la 5 mg o dată pe zi, atunci când doza indicată în prezența funcției hepatice normale este de 5 mg de două ori pe zi. Doza trebuie redusă la 5 mg de două ori pe zi, atunci când doza indicată în prezența funcției hepatice normale este de 10mg de două ori pe zi(vezi pct.5.2). SeverăChild Pugh CTofacitinibnu trebuie administrat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3). Insuficiență renală Tabelul 7: Ajustarea dozei pentru insuficiență renală Categorie de insuficiență renală Clearance-ul creatininei Ajustarea dozeiîn insuficiența hepatică pentru comprimate de diferite concentrații Ușoară50-80ml/minNu este necesară ajustarea dozei. Moderată30-49ml/minNu este necesară ajustarea dozei. Severă(inclusiv pacienți care efectuează ședințe de hemodializă) < 30 ml/minDoza trebuie redusă la 5 mg o dată pe zi, atunci când doza indicată în prezența funcției renale normale este de 5 mg de două ori pe zi. Doza trebuie redusă la 5 mg de două ori pe zi, atunci când doza indicată în prezența funcției renale normale este de 10 mg de două ori pe zi. Pacienții cu insuficiență renală severă trebuie să rămână la o doză redusă chiar și după hemodializă.(vezi pct.5.2). Copii și adolescenți Siguranța și eficiența tofacitinib la copii cu vârsta mai mică de 2 ani, cu AIJ poliarticulară și APs juvenilă nu au fost stabilite.Nu sunt disponibile date. 8 Siguranța și eficiența tofacitinib la copii cu vârsta sub 18 ani, în alte indicații (de exemplu, colită ulcerativă) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Administrare orală. Tofacitinibse administrează pe cale orală, cu sau fără alimente. Pentru pacienții care au dificultăți la înghițire, tofacitinib comprimatefilmatepoate fi sfărâmat și administrat cu apă. 4.3Contraindicații  Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct.6.1.  Tuberculoza activă (TBC), infecțiile grave cum sunt sepsisul sau infecțiile oportuniste (vezi pct. 4.4).  Insuficiență hepatică severă(vezi pct. 4.2).  Sarcina și alăptarea (vezi pct. 4.6). 4.4Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Tofacitinib trebuie utilizat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate la pacienții:  cu vârsta de 65 de ani și peste;  cu antecedentede boală cardiovasculară aterosclerotică sau alți factori de risc cardiovascular (cum sunt fumătorii actuali sau foștii fumători, care au fumato perioadă îndelungată);  cu factori de risc pentruafecțiuni maligne (de exemplu, afecțiuni malignecurente sau antecedente de afecțiuni maligne) Utilizarea la pacienți cu vârsta de 65 de aniși peste Având în vedere riscul crescut de infecții grave, infarct miocardic, neoplaziiși mortalitate de orice cauză,asociate cu tofacitinib la pacienții cu vârsta de 65 de aniși peste, tofacitinib trebuie administrat la acești pacienți numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate (vezi detalii suplimentarela pct. 4.4 și 5.1). Asociereacu alte tratamente Tofacitinibnu a fost studiat și utilizarea sa trebuie evitată în asocierecu biologice, cum sunt antagoniștii de TNF, antagoniștii de receptor alinterleukinei (IL)-1R, antagoniștii de receptor IL-6R, anticorpii monoclonali anti-CD20, antagoniștii de IL-17, antagoniștii de IL-12/IL-23, anti-integrinele, modulatori selectivi ai co-stimulării și imunosupresorii puternici cum sunt azatioprina, 6- mercaptopurina, ciclosporina și tacrolimus, din cauza posibilității de imunosupresie crescută și riscului crescut de infecție. A existato incidență mai mare a reacțiiloradverse pentru asocierea tofacitinibcu MTX, comparativ cu tofacitinibîn monoterapieîn studiile clinice efectuate pentruPR. Utilizarea tofacitinibîn asocierecu inhibitorii de fosfodiesterază 4 nu a fost studiată în studiile clinice efectuate cu tofacitinib.Tromboembolism venos (TEV) La pacienții care luau tofacitinib au fost observate evenimente de TEV grave, inclusiv embolism pulmonar (EP), dintre care unele au fost letale și tromboză venoasă profundă (TVP). Într-un studiu randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranță, care a inclus pacienți cu poliartrită reumatoidă cu vârsta de 50 de ani și peste și careaveau cel puțin un 9 factor de risc cardiovascular suplimentar,a fost observat un risc crescut de TEV, dependent de doză, la pacienții tratați cu tofacitinib, comparativ cu inhibitori de TNF(vezi pct. 4.8 și 5.1). În cadrul unei analize exploratorii post-hoc din cadrul acestui studiu, care a inclus pacienți cu factori cunoscuți de risc pentru TEV, apariția evenimentelor de TEV ulterioare a fost observată mai frecvent la pacienții tratați cu tofacitinib, care, după o perioadă de tratament de 12 luni aveau o valoare a D- dimerilor ≥ 2 × LSN, în comparație cu pacienţii cu o valoare a D-dimerilor < 2 × LSN; acest lucru nu s-a observat la pacienții tratați cu inhibitor de TNF. Interpretarea este limitată de numărul scăzut de evenimente de TEV și de disponibilitatea redusă a testului pentru D-dimeri (evaluați numai la momentul inițial, în luna 12 și la sfârșitul studiului). La pacienții care nu au dezvoltat TEV în timpul studiului, valorile medii ale D-dimerilor au fost reduse semnificativ în luna 12, față de momentul inițial, în toate grupurile de tratament. Cu toate acestea, s-au observat valori ale D-dimerilor ≥ 2 × LSN în luna 12, la aproximativ 30% dintre pacienții fără evenimente de TEV ulterioare, ceea ce indică specificitatea limitată a testării D-dimerilorîn acest studiu. Tofacitinib 10mg de două ori pe zi pentru tratamentul de menținere nu este recomandat pacienților cu CU care prezintăfactori de risc cunoscuți pentru TEV, MACE și afecțiuni maligne, cu excepția situației în care nu este disponibil un tratament alternativ adecvat (vezi pct. 4.2). La pacienții cu factori de risc cardiovascular sau cu factori de risc pentru afecțiuni maligne (vezi și pct. 4.4 „Evenimente adverse cardiovascularemajore (inclusiv infarct miocardic)” și „Afecțiuni maligneși tulburări limfoproliferative”), tofacitinibtrebuieutilizat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate. La pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru TEV, alții decât factorii de risc pentru MACEsau factorii de risc pentru afecțiuni maligne, tofacitinibtrebuie utilizat cu precauție. Factorii de risc pentru TEV, alții decât factorii de risc pentru MACEsau factorii de risc pentru afecțiuni maligne,includ TEV în antecedente, pacienți supuși intervențiilor chirurgicale majore, imobilitate, utilizarea de contraceptive hormonale combinate sau terapie de substituție hormonală, tulburare de coagulare congenitală. Pacienții trebuie reevaluați periodic în timpul tratamentului cu tofacitinib pentru a evalua modificările riscului de TEV. Pentru pacienții cu PR cu factori cunoscuți de risc pentru TEV,se valua în considerare testarea valorilor D-dimerilor după aproximativ 12 luni de tratament. Dacă rezultatul testului pentru D-dimeri este ≥ 2 × LSN, trebuie confirmat faptul că beneficiile clinice depășesc riscurile, înainte de a se lua o decizie privind continuarea tratamentului cu tofacitinib. Evaluați prompt pacienții cu semne și simptome de TEV și întrerupeți tofacitinib la pacienții cu suspiciune de TEV, independent de doză sau indicație. Tromboza venoasă retiniană Tromboza venoasă retiniană (TVR) a fost raportată la pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie sfătuiți să solicite prompt asistență medicală în cazul în care prezintă simptome sugestive pentru TVR. Infecții grave La pacienții cărora li se administreazătofacitinibau fost raportate infecții grave și uneori letale cauzate de agenți patogeni bacterieni, micobacterieni, fungici invazivi, virali sau alți agenți patogeni oportuniști (vezi pct. 4.8). Riscul infecțiilor oportuniste este mai mare în regiunile geografice asiatice (vezipct. 4.8). Pacienții cu poliartrită reumatoidă cărora li se administrează corticosteroizi pot fi predispuși la infecții. Tofacitinibnu trebuie inițiat la pacienții cu infecții active, inclusiv infecții localizate. 10 Riscurile și beneficiile tratamentului trebuie avute în vedere înainte de inițierea tratamentului cu tofacitinib, la pacienții: cu infecții recurente, cu antecedentede infecții grave sau oportuniste, care au locuit sau au călătorit în zone cu micoze endemice, care au afecțiuni de fond care îi pot predispune la infecții. Pacienții trebuie monitorizați atent în ceea ce privește dezvoltarea semnelor și simptomelor de infecție în timpul și după tratamentul cu tofacitinib. Tratamentul trebuie întrerupt dacă pacientul dezvoltă o infecție gravă, o infecție oportunistă sau sepsis. Un pacient care dezvoltă o nouă infecție în timpul tratamentului cu tofacitinibtrebuie să fie supus testării diagnostice prompte și complete, corespunzătoare pentru un pacient imunocompromis, trebuie inițiat tratamentul antimicrobian corespunzător și pacientul trebuie atent monitorizat. Deoarece, în general,există o incidență mai mare a infecțiilor la grupele de pacienți vârstnici și la diabetici, trebuie utilizate precauții atunci când sunt tratați vârstnicii și pacienții cu diabet (vezi pct. 4.8).La pacienții cu vârsta de 65 de aniși peste, tofacitinib trebuie administratnumai dacă nu sunt disponibile alternative de tratamentadecvate (vezi pct. 5.1). Riscul de infecții poate fi mai mare pe măsură ce crește gradul delimfopenie și trebuie luat în considerare numărul de limfocite atunci când se evaluează riscul individualde infecție al pacientului. Întreruperea permanentă a tratamentului și criteriile de monitorizare pentru limfopenie sunt discutate la pct.4.2. Tuberculoză Riscurile și beneficiile tratamentului trebuie luate în considerare înainte de inițierea tofacitinibla pacienții: care au fost expuși la TBC, care s-au întors sau au călătorit în zone TBC endemice. Pacienții trebuie evaluați și testați pentru infecție latentă sau activă înainte de și, în conformitate cu recomandările aplicabile, în timpul administrării tofacitinib. Pacienții cu TBC latentă, cu test pozitivtrebuie tratați cu tratament antimicobacterian standard înainte de administrarea tofacitinib. De asemenea, trebuie avut în vedere tratamentul antituberculos înainte de administrareatofacitinibla pacienții cu test negativ pentru TBC, dar care au antecedente de TBC latentă sau activă și cândo conduită terapeuticăadecvată nu poate fi confirmată; sau la ceicu un test negativ, dar care prezintă factori de risc pentru infecția TBC. Serecomandă consultarea unui profesionist din domeniul sănătății cu expertiză în tratamentul TBC pentru a ajuta să se decidă dacă inițierea tratamentului antituberculos este potrivită pentru un anumit pacient. Pacienții trebuie atent monitorizați în ceea ceprivește dezvoltarea semnelor și simptomelor de TBC, inclusiv pacienții cu test negativ pentru infecția TBC latentă anterior inițierii tratamentului. Reactivare virală La pacienții cărora li s-a administrat tofacitinibau fost observate reactivarea virală și cazuri de reactivare a virusului herpetic (de exemplu, herpes zoster)(vezi pct. 4.8). La pacienții tratați cu tofacitinib, incidența herpes zosterpare să fie crescutăla: Pacienții japonezi sau coreeni. Pacienții cu un NAL mai mic de 1000celule/mm 3 (vezi pct.4.2). Pacienții cu PR cu evoluţie îndelungată, cărora li s-au administrat anterior două sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (DMARD) biologice. 11 Pacienții tratați cu 10mg de două ori pe zi. Impactul tofacitinibasupra reactivării hepatitei virale cronicenu este cunoscut. Pacienții cu rezultate pozitive la testele de depistare pentru hepatita B sau C au fost excluși din studiile clinice. Screening-ul pentru hepatita virală trebuieefectuat în conformitate cu recomandările clinice, înainte de a începe tratamentul cu tofacitinib. După punerea pe piață, a fost raportat cel puțin un caz confirmat de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) la pacienții cu PR cărora li s-a administrat tofacitinib. LMP poate fi letală și trebuie avută în vedere pentru diagnosticul diferențial la pacienții imunocompromiși cudebutrecentsau cu agravare a simptomelor neurologice. Evenimente adverse cardiovasculare majore (inclusiv infarct miocardic) La pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib au fost observate evenimente adverse cardiovasculare majore (MACE). Într-un studiu randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranţă, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50 de ani și peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, s-a observat o incidență crescută a infarctului miocardic la pacienții tratați cu tofacitinib comparativ cu pacienții tratați cu inhibitori de TNF (vezi pct. 4.8 și 5.1). La pacienții cu vârsta de 65 de aniși peste, la pacienții fumători actuali sau foști fumători, care au fumato perioadă îndelungatăși la pacienții cu antecedente de boală cardiovasculară aterosclerotică sau cu alți factori de risc cardiovascular, tofacitinibtrebuie administrat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate(vezi pct. 5.1). Afecțiuni maligneși tulburare limfoproliferativă Tofacitinib poate să afecteze sistemul imunitar al gazdei, de apărare împotriva neoplaziilor. Într-un studiu randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranţă, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50 de ani și peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, s-a observat o incidență crescută a neoplaziilor, în speciala CPNM, a cancerului pulmonar și a limfomului, la pacienții tratați cu tofacitinib comparativ cu pacienții tratați cu inhibitori de TNF (vezi pct. 4.8 și 5.1). CPNM, cancere pulmonare și limfom la pacienții tratați cu tofacitinib, au fost observate și în alte studii clinice și după punerea sa pe piață. În studiile clinice și după punerea pe piață au fost observate alte afecțiuni maligne la pacienții tratați cu tofacitinib, inclusiv, dar fără a se limita la cancer mamar, melanom, cancer de prostată și cancer pancreatic. La pacienții cu vârsta de 65 de aniși peste, la pacienții fumători actuali sau foști fumători, care au fumato perioadă îndelungatăși la pacienții cu alți factori de risc pentru malignități (de exemplu, neoplazie curentă sau antecedente de neoplazie, altele decât cancerul de piele non-melanom tratat cu succes), tofacitinib trebuie administrat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate(vezi pct. 5.1). Se recomandă examinarea periodică a pielii la toți pacienții, în special a celor care au un risc crescutpentru cancer de piele (vezi Tabelul8 de la pct.4.8). Boală interstiţială pulmonară Se recomandă, de asemenea, precauție la pacienții cu antecedente de boală pulmonarăcronică, deoarece ei pot fi mai predispuși la infecții. La pacienții cu PR tratați cu tofacitinib, în studiile clinice și după autorizarea de punere pe piață au fost raportate evenimente de boală interstiţială pulmonară (dintre care uneleau fost letale), deși rolul inhibării Janus kinazei (JAK) în aceste evenimente nu este 12 cunoscut. Este cunoscut faptul că pacienții asiatici cu PR au un risc mai crescut pentru boală interstiţială pulmonară și, de aceea, la tratarea acestor pacienți trebuie manifestată precauție. Perforații gastrointestinale În studiile clinice au fost raportate evenimente de perforație gastrointestinală, deși rolul inhibării JAK în aceste evenimente nu este cunoscut.Tofacitinibtrebuie utilizat cu precauție la pacienții care pot avea risc crescut de perforații gastrointestinale (de exemplu, pacienți cu antecedente de diverticulită, pacienți care utilizează concomitentcorticosteroizi și/sau medicamente antiinflamatoare nonsteroidiene). Pacienții care se prezintă cu debutnou de semne și simptome abdominale trebuie evaluați prompt, pentru identificarea precoce a perforației gastrointestinale. Fracturi La pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib au fost observate fracturi. Tofacitinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru fracturi, precum pacienți vârstnici, pacienți de sex feminin și pacienți care utilizează corticosteroizi, indiferent de indicație și doză. Enzime hepatice Tratamentul cu tofacitiniba fost asociat cu o incidență sporităa creșterii enzimelor hepatice la unii pacienți (vezi pct.4.8 teste ale enzimelor hepatice). Trebuie luate precauții atunci când se are în vedere inițierea tratamentului cu tofacitinibla pacienții cu alanin aminotransferază (ALT) sau aspartat aminotransferază (AST) crescută, în mod special când se inițiază în asociere cu medicamente potențial hepatotoxice, cum este MTX. După inițiere, se recomandă monitorizarea de rutină a testelor hepatice și investigarea promptă a cauzelor oricărei creșteri observate a enzimelor hepatice, pentru a identifica potențialele cauze ale leziunii ficatului indusă de medicament. Dacă se suspectează afectarea hepatică indusă de medicament, administrarea tofacitinibtrebuie întreruptă până când acest diagnostic a fost exclus. Hipersensibilitate În experiența acumulată ulterior punerii pe piață, s-au raportat cazuri de hipersensibilitate asociate cu administrarea de tofacitinib. Reacțiile alergice au inclus angioedem și urticarie; au existat reacții grave. În cazul apariției oricărui fel de reacție alergică sau reacție anafilactică gravă, tratamentul cu tofacitinib trebuie oprit imediat. Parametri de laborator Limfocite Tratamentul cu tofacitiniba fost asociat cu o incidență crescută a limfocitopeniei comparativ cu placebo. Numărul de limfocite mai mic de 750 celule/mm 3 a fost asociat cu o incidență crescută a infecțiilor grave. Nu se recomandă inițierea sau continuarea tratamentului cu tofacitinibla pacienții cu un număr de limfocite confirmat mai mic de 750 celule/mm 3 . Limfocitele trebuie monitorizate la momentul inițial și, ulterior, la fiecare 3luni. Pentru modificările recomandate pe baza numărului de limfocite, vezi pct.4.2. Neutrofile Tratamentul cu tofacitiniba fost asociat cu o incidență crescută a neutropeniei (mai puțin de 2000celule/mm 3 ) comparativ cu placebo. Nu se recomandă inițierea tratamentului cu tofacitinibla pacienții adulți cu NANmai mic de 1000celule/mm 3 și la pacienții copii și adolescenți cu NAN mai mic de 1200 celule/mm 3 . NAN trebuie monitorizat la momentul inițial și după 4 până la 8săptămâni de tratament și, ulterior, la fiecare 3luni. Pentru modificările recomandate pe baza NAN, vezi pct.4.2. 13 Hemoglobină Tratamentul cu tofacitiniba fost asociat cu scăderi ale valorilor hemoglobinei.Nu se recomandă inițierea tratamentului cu tofacitinibla pacienții adulți cu o valoare a hemoglobinei mai mică de 9g/dl și la pacienții copii și adolescenți cu o valoare a hemoglobinei mai mică de 10 g/dl. Hemoglobina trebuie monitorizată la momentul inițial și după 4 până la 8săptămâni de tratament și, ulterior, la fiecare 3luni. Pentru modificările recomandate pe baza valorilor hemoglobinei, vezi pct.4.2. Monitorizarea lipidelor Tratamentul cu tofacitiniba fost asociat cu creșteri ale parametrilor lipidici cum sunt colesterolul total, colesterolulde tiplipoproteină cu densitate mică (LDL) și colesterolul de tip lipoproteină cu densitate mare (HDL). Efectele maxime au fost observate în general în interval de 6săptămâni. Evaluarea parametrilor lipidici trebuie efectuată la 8săptămâni după inițierea tratamentului cu tofacitinib. Pacienții trebuie tratați în conformitate cu recomandările clinice pentru tratamentulhiperlipidemiei. Creșterile colesterolului total și LDL colesterol asociate cu tofacitinibpot fi scăzute la concentrațiile anterioare tratamentuluiprin tratament cu statine. Hipoglicemia la pacienții tratați pentru diabetzaharat S-au raportat cazuride hipoglicemie, ca urmare a inițierii tratamentului cu tofacitinib, la pacienții cărora li s-au administratmedicamente pentru diabetzaharat. Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentelor antidiabetice în eventualitatea în care apare hipoglicemia. Vaccinări Înainte de inițierea tratamentului cu tofacitinibse recomandă ca toți pacienții, în special pacienții cu AIJ poliarticulară și APs juvenilă,să aibă efectuatetoate imunizările, în concordanță cu ghidurile curente de imunizare. Se recomandă ca vaccinurilecu virusuri vii să nu se administreze în același timp cu tofacitinib. Decizia de a utiliza vaccinuri cu virusuri vii înainte de tratatmentul cu tofacitinibtrebuie să țină seama de imunosupresia preexistentăa unui pacient dat. Vaccinarea profilactică împotriva herpes zoster trebuie luată în considerare, în acord cu ghidurile pentru vaccinare. O atenție specială trebuie acordată pacienților cu PR cu evoluţie îndelungată, cărora li s-au administrat anterior două sau mai multe DMARDbiologice. Dacă se administrează vaccin zosterian cu virus viu, el trebuie administrat numai la pacienții cu antecedente cunoscute de varicelă sau acelora care sunt seropozitivi pentru virusul varicelo-zosterian(VZV). Dacă antecedentele de varicelă sunt considerate îndoielnice sau nu pot fi sigurese recomandă testarea pentru anticorpi împotriva VZV. Vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii trebuie să aibă loccu cel puțin 2 săptămâni, dar preferabil cu 4 săptămâni înainte de inițierea tofacitinibsau conform ghidurilor pentru vaccinare curente referitoare la medicamente imunomodulatoare. Nu există date disponibile despre transmiterea secundară a infecțiilor prin vaccinuri cu virusuri vii la pacienții cărora li se administrează tofacitinib. Conținutul deexcipienți Acest medicamentconține lactoză. Pacienții cu afecțiuniereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic„nu conține sodiu”. 4.5Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Potențialul altor medicamente de a influența farmacocinetica (FC) tofacitinib 14 Deoarece tofacitinibeste metabolizat de către CYP3A4, este posibilă interacțiunea cu medicamentele care inhibă sau induc CYP3A4. Expunerea la tofacitinibeste crescută atunci când este administrat concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol) sau atunci când administrarea concomitentă a unuia sau mai multor medicamente determină atât inhibarea moderată a CYP3A4, cât și inhibarea puternică a CYP2C19 (de exemplu,fluconazol)(vezi pct.4.2). Expunerea la tofacitinibeste scăzută atunci când este administrat concomitent cu inductori puternici ai CYP (de exemplu,rifampicină). Este puțin probabil ca inhibitorii CYP2C19 în monoterapie sau glicoproteina-P să modifice semnificativ FC tofacitinib. Administrarea concomitentă cu ketoconazol (inhibitor puternic al CYP3A4), fluconazol (inhibitor moderat al CYP3A4 și puternic al CYP2C19), tacrolimus (inhibitor ușor al CYP3A4) și ciclosporină (inhibitor moderat al CYP3A4) a crescut ASC a tofacitinib, în timp ce rifampicina (inductor puternic al CYP) a scăzut ASC a tofacitinib. Administrareaconcomitentă a tofacitinibcu inductori puternici ai CYP (de exemplu, rifampicină) poate duce la pierderea răspunsului clinic sau la un răspuns clinic redus (vezi Figura 1). Nu se recomandă administrarea concomitentă a inductorilor puternici de CYP3A4 cu tofacitinib. Administrarea concomitentă cu ketoconazol și fluconazol a crescut C max a tofacitinib, în timp ce tacrolimus, ciclosporina și rifampicina au scăzut C max a tofacitinib. Administrarea concomitentă cu MTX 15-25 mg o dată pe săptămână nu a avut niciun efect asupra FC tofacitinibla pacienții cu PR (vezi Figura 1). Figura1. Impactul altor medicamente asupra FC tofacitinib Notă: grupul de referință este administrarea tofacitinibîn monoterapie a Doza de tofacitinibtrebuie redusă la 5 mg de două ori pe zi, la pacienții cărora li se administrează10 mg de două ori pe zi. Doza de tofacitinib trebuie redusă la 5 mg o dată pe zi, la pacienții cărora li se administrează5 mg de două ori pe zi (vezi pct.4.2). Potențialul tofacitinibde a influența FC altor medicamente Administrarea concomitentă a tofacitinibnu a avut efect asupra FC contraceptivelor orale, levonorgestrel și etinilestradiol, la voluntarii sănătoși de sex feminin. 00,511,522,5 C max ASC C max ASC C max ASC C max ASC C max ASC C max ASC Inhibitor de CYP3A Ketoconazol Inhibitor de CYP3A și CYP2C19 Fluconazol Inductor de CYP Rifampicină Metotrexat Tacrolimus Ciclosporină Reduceți doza de Tofacitinib a Reduceți doza de Tofacitinib a Poate scădea eficiența Fără ajustări ale dozei Utilizarea combinată a Tofacitinibcu Tacrolimus trebuie evitată Utilizarea combinată a Tofacitinibcu Ciclosporină trebuie evitată Rata față de referință Medicament administrat concomitent FC Rată și IÎ 90%Recomandare 15 La pacienții cu PR, administrarea concomitentă de tofacitinibcu MTX 15-25 mg o dată pe săptămână a scăzut ASC și C max a MTX cu 10% și, respectiv, 13%. Proporția scăderii expunerii la MTX nu justifică modificări ale dozei individualizate de MTX. Copii și adolescenți Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți. 4.6Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu există studii adecvate și bine controlate despre utilizarea tofacitinib la femeile gravide. S-a demonstrat că tofacitinib este teratogen la șobolani și iepuri și că afectează nașterea și dezvoltarea peri/postnatală (vezi pct.5.3). Ca o măsură de precauție, utilizarea tofacitinibîn timpul sarcinii este contraindicată(vezi pct.4.3). Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepția la femei Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu tofacitinibși timp de cel puțin 4săptămâni după ultima doză. Alăptarea Pe baza datelor publicate, tofacitinibse excretăîn laptele uman. Efectele tofacitinib asupra sugarului, observatedin literatura de specialitate publicată și din datele de după punerea pe piață, nu sunt cunoscute și sunt limitate la un număr mic de cazuri, fără reacții adverse cu asociere cauzală. Riscul la copilul alăptat nu poate fi exclus. Ca o măsură de precauție, utilizarea tofacitinibîn timpul alăptării este contraindicată(vezi pct.4.3). Fertilitatea Nu au fost efectuate studii formale privind efectul potențial asupra fertilității umane.Tofacitinib afectează fertilitatea feminină, dar nu afectează fertilitatea masculină la șobolani(vezi pct.5.3). 4.7Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Tofacitinibnu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Poliartrita reumatoidă Cele mai frecvente reacții adverse grave au fost infecțiile grave (vezi pct.4.4).În grupul total de pacienți expuşi pentru evaluarea profilului de siguranță pe termen lung, cele mai frecvente infecții graveraportate la tofacitinibau fost pneumonie(1,7%), herpes zoster(0,6%), infecții ale tractului urinar(0,4%), celulită (0,4%), diverticulită (0,3%) și apendicită(0,2%). Dintre infecțiile oportuniste, la tofacitinibau fost raportate TBC și alte infecții micobacteriene, cryptococcus, histoplasmoză, candidoză esofagiană, herpes zostermultidermatomal, infecție cu citomegalovirus, infecții cu virus BK și listerioză. Unii pacienți au prezentat maicurând oboală diseminată decât boală localizată. De asemenea,pot să aparăalte infecții grave, care nu au fost raportate în studiile clinice(de exemplu, coccidiomicoză). 16 Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul primelor 3luni în studii clinice dublu-orb, controlatecu placebo sau MTXau fost cefalee(3,9%), infecții ale tractului respirator superior(3,8%), infecție virală a căilor respiratorii superioare (3,3%), diaree(2,9%), greață (2,7%) și hipertensiune arterială(2,2 %). Proporția pacienților care au întrerupt permanent tratamentul din cauzareacțiilor adverse în timpul primelor 3luni ale studiilor dublu-orb, controlate cu placebo sau MTX a fost de 3,8% pentru pacienții cărora li s-a administrattofacitinib. Cele mai frecvente infecții care au dus la întreruperea permanentă a tratamentului în timpul primelor 3 luni, în studiile clinice controlateau fost herpes zoster(0,19%)și pneumonie (0,15 %). Artrita psoriazică În general, profilul de siguranță observat la pacienții cu APs activă tratați cu tofacitiniba fost în concordanță cu profilul de siguranță observat la pacienții cu PR tratați cu tofacitinib. Spondilita anchilozantă În general, profilul de siguranță observat la pacienții cu SA activă tratați cu tofacitinib a fost în concordanță cu profilul de siguranță observat la pacienții cu PR tratați cu tofacitinib. Colita ulcerativă Cele mai frecvente reacții adverseraportatela pacienții cărora li s-a administrattofacitinib10 mg de două ori pe zi în studiile de inducție au fost cefaleea, nazofaringita, greața și artralgia. În studiile de inducție șide menținere, în cadrul grupurilorde tratament cu tofacitinibși placebo, cele mai frecvente categorii de reacții adverse grave au fost tulburările gastrointestinale și infecțiile și cea mai frecventă reacție adversă gravăa fost agravarea CU. În general, profilul de siguranță observat la pacienții cu CU tratați cu tofacitinib a fost în concordanță cu profilul de siguranță al tofacitinibdin indicația de PR. Lista reacțiilor adverse prezentate sub formă de tabel Reacțiile adverse enumerate în tabelul de mai jos sunt din studiile clinice efectuate la pacienți cu PR, APs, SAși CU și sunt prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe (CASO) și categoriile de frecvență definite folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000)sau cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. 17 Tabelul8: Reacții adverse Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Frecvente ≥ 1/100 și <1/10 Mai puțin frecvente ≥ 1/1000 și < 1/100 Rare ≥ 1/10000 și < 1/1000 Foarte rare < 1/10000 Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Infecții și infestări Pneumonie Gripă Herpes zoster Infecție a tractului urinar Sinuzită Bronșită Nazofaringită Faringită Tuberculoză Diverticulită Pielonefrită Celulită Herpes simplex Gastroenterită virală Infecție virală Sepsis Urosepsis TBC diseminată Bacteriemie Pneumonie cu Pneumocystis jirovecii Pneumonie pneumococică Pneumonie bacteriană Infecție cu citomegalovirus Artrită bacteriană Tuberculozăa sistemului nervos central Meningită criptococică Fasceită necrozantă Encefalită Bacteriemie stafilococică Infecție cu complexul Mycobacteriu m avium Infecție micobacterian ă atipică Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi) Cancer pulmonar Cancere de piele non-melanom Limfom Tulburări hematologice și limfatice Limfopenie Anemie Leucopenie Neutropenie Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensib ilitate* Angioedem* Urticarie* Tulburări metabolice și de nutriție Dislipidemie Hiperlipidemie Deshidratare Tulburări psihice Insomnie Tulburări ale sistemului nervos CefaleeParestezie Tulburări cardiace Infarct miocardic Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Tromboembolis m venos** Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale TuseDispnee Congestie a sinusurilor 18 Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Frecvente ≥ 1/100 și <1/10 Mai puțin frecvente ≥ 1/1000 și < 1/100 Rare ≥ 1/10000 și < 1/1000 Foarte rare < 1/10000 Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Tulburări gastrointestin ale Durere abdominală Vărsături Diaree Greață Gastrită Dispepsie Tulburări hepatobiliare Steatoză hepatică Enzime hepatice crescute Transaminaze crescute Gama- glutamiltransfera ză crescută Modificări ale testelor funcției hepatice Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Erupție cutanată tranzitorie Acnee Eritem Prurit Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv ArtralgieTumefacţie articulară Tendinită Durere musculo- scheletică Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Edem perifericFebră Fatigabilitate Investigații diagnostice Creatin fosfokinaza sangvină crescută Creatinină sangvină crescută Colesterol sangvin crescut Creștere a lipoproteinei cu densitate scăzută Greutate corporală crescută Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate Entorsă ligamentară Întindere musculară * Date raportate spontan **Tromboembolismul venos include EP, TVP și tromboză venoasă retiniană 19 Descrierea reacțiilor adverse selectate Tromboembolism venos Poliartrităreumatoidă Într-un studiu de mari dimensiuni(N=4362), randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluareaprofilului de siguranță, care aincluspacienți cu poliartrită reumatoidă cu vârsta de 50 de ani și pesteși care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular (CV)suplimentar, TEV a fost observat cu o incidență crescută și dependentă de doză, la pacienții tratați cu tofacitinib, comparativ cu inhibitori de TNF(vezi pct. 5.1). Majoritatea acestor evenimente au fost grave și unele au dus la deces. Ratele de incidență (IÎ 95%) pentru EP pentrutofacitinib5 mg de două ori pe zi,tofacitinib10 mg de două ori pe zi, și inhibitori de TNF au fost de 0,17 (0,08-0,33), 0,50 (0,32-0,74) și, respectiv, 0,06 (0,01-0,17) pacienți cu evenimente la100 pacient-ani. Comparativ cuinhibitorii de TNF, rata hazardului(Hazard Ratio, HR) pentru EP a fost de2,93 (0,79-10,83) și 8,26 (2,49, 27,43) pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe ziși, respectiv, tofacitinib 10 mg de două ori pe zi(vezi pct.5.1). Dintrepacienții tratați cu tofacitinib care au fost diagnosticați cuEP, majoritatea (97%) au avutfactori de risc pentru TEV. Spondilita anchilozantă Nu au existat evenimente TEV, în studiile clinice combinate de fază 2 și fază 3, controlate, randomizate, în care au fost incluși 420 de pacienți (233 pacient-ani perioadă de observație) care au primit tratament cutofacitinib timp de până la 48de săptămâni. Colita ulcerativă(CU) În studiul de extensie privindCU aflat în desfășurare, au fost observate cazuri de EP și TVP la pacienții care utilizează tofacitinib 10mg de două ori pe zi și cu factor(i) de risc preexistenți pentru TEV. Infecții Poliartrităreumatoidă În studiile clinice controlate de fază3, ratele de infecție la 0-3 luni în grupurile de tratament cu tofacitinib5 mg de două ori pe zi (în total 616pacienți) și 10mg de două ori pe zi (în total 642 pacienți) administrat în monoterapie,au fost de 16,2%(100pacienți) și, respectiv, 17,9% (115pacienți), comparativ cu 18,9% (23pacienți) în grupul placebo (în total 122de pacienți). În studiile clinice controlate de fază 3cu DMARDca terapie de fond, ratele de infecție la 0-3 luni în grupul de tratamentcu tofacitinib5 mg de două ori pe zi (în total 973pacienți) și 10mg de două ori pe zi (în total 969pacienți) plus DMARD, au fost de 21,3% (207pacienți) și, respectiv, 21,8% (211pacienți), comparativ cu 18,4% (103pacienți) în grupul placebo plus DMARD(în total 559 pacienți). Cele mai frecvente infecții raportate au fost infecțiiale tractului respirator superior și nazofaringită (3,7% și, respectiv,3,2%). Rata totală de incidență a infecțiilor asociate tratamentului cu tofacitinib, în populaţia totală de pacienți expuşi pentru evaluarea profilului de siguranță pe termen lung(în total 4867pacienți), a fost de 46,1 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani (43,8 și 47,2pacienți cu evenimente pentru 5mg și, respectiv, 10 mg de două oripe zi). Pentru pacienții (în total 1750) cu tratament administrat în monoterapie, ratele au fost de 48,9 și 41,9pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani pentru 5mg și, respectiv, 10 mg de două ori pe zi. Pentru pacienții (în total 3117) cu DMARDca terapie de fond, ratele au fost de 41,0 și 50,3pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani pentru 5mg și, respectiv, 10 mg de două ori pe zi. Spondilita anchilozantă În studiile clinice combinate de fază 2 și fază 3, în timpul perioadei controlate cu placebo de până la 16 săptămâni, frecvența infecțiilor în grupul de tratament cu tofacitinib 5mg de două ori pe zi (185de pacienți) a fost de 27,6% iar frecvența în grupul placebo (187 de pacienți) a fost de 23,0%. În studiile 20 clinice combinate de fază 2 și fază 3, în rândul celor 316 pacienți tratați cu tofacitinib 5mg de două ori pe zipe o perioadăde până la 48de săptămâni, frecvența infecțiilor a fost de 35,1%. Colita ulcerativă În studiile de inducție de fază2/3, randomizate, cu durata de 8 săptămâni, proporția de pacienți cu infecții a fost de 21,1% (198 de pacienți) în grupul cu tofacitinib10 mg de două ori pe zi, comparativ cu 15,2% (43de pacienți) în grupul cu placebo. În studiul de menținere de fază3, randomizat,cu durata de 52 de săptămâni, proporția de pacienți cu infecții a fost de 35,9% (71de pacienți) în grupul cu 5 mg de două ori pe zi și 39,8% (78de pacienți) în grupul cu tofacitinib 10 mg de două ori pe zi, comparativ cu 24,2% (48de pacienți) în grupul cu placebo. În întreaga experiență de tratament cu tofacitinib, infecția raportată cel mai frecvent a fost nazofaringita, apărând la 18,2% dintre pacienți (211 pacienți). În întreaga experiență de tratament cu tofacitinib, rata globală a incidenței infecțiilor a fost de 60,3 evenimente la 100pacient-ani (implicând 49,4% dintre pacienți; în total 572de pacienți). Infecții grave Poliartrităreumatoidă În studiile clinice controlate la 6luni și 24de luni, rata infecțiilor grave în grupul cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi administratîn monoterapie, a fost de 1,7pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani. În grupul cu tofacitinib 10 mg de două ori pe zi administratîn monoterapie, rata a fost de 1,6pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani, pentru grupul placebo rata a fost de 0evenimente la 100 pacient-ani, iar pentru grupul MTX rata a fost de 1,9pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani. În studiile cu durata de 6, 12 sau 24de luni, ratele infecțiilor grave în grupurile de tratament cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi și 10mg de două ori pe zi plus DMARD, au fost de 3,6 și, respectiv, 3,4 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani, comparativ cu 1,7pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani în grupul placebo plus DMARD. În populaţia totală de pacienți expuşi pentru evaluareaprofilului desiguranță pe termen lung, ratele totale ale infecțiilor grave au fost de 2,4 și 3,0pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani pentru grupurile tofacitinib5 mg și, respectiv, 10 mg de două ori pe zi. Cele mai frecvente infecții grave au inclus pneumonie, herpes zoster, infecție a tractului urinar, celulită, gastroenterită și diverticulită. Au fost raportate cazuri de infecții oportuniste (vezi pct.4.4). Într-un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat,efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranță, care a incluspacienți cu PR cu vârsta de 50de ani sau pesteși care aveaucel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, a fost observată o creștere dependentă de doză a infecțiilor grave la pacienții tratați cu tofacitinib, comparativ cu cei tratați cu inhibitorii de TNF (vezi pct. 4.4). Ratelede incidență (IÎ95%) privindinfecțiile grave în cazul administrării detofacitinib 5mg de două ori pe zi,tofacitinib 10 mg de două ori pe ziși inhibitori de TNF au fost de 2,86 (2,41, 3,37), 3,64 (3,11, 4,23), și respectiv 2,44 (2,02, 2,92) pacienți cu evenimente la 100pacient-ani. Comparativ cu inhibitorii de TNF, rata hazardului (Hazard Ratio, HR) pentruinfecțiile grave a fost de 1,17 (0,92, 1,50) în cazul administrării detofacitinib 10mg de două ori pe zi și de 1,48 (1,17, 1,87)în cazul administrării de tofacitinib 5 mg de două ori pe zi. Spondilita anchilozantă În studiile clinice combinate de fază 2 și fază 3, în rândul celor 316 pacienți tratați cu tofacitinib 5mg de două ori pe zipe o perioadăde până la 48de săptămâni, a fost raportată o singură infecție gravă (meningită aseptică), rezultând o rată de 0,43 de pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani. 21 Colita ulcerativă Ratele de incidență și tipurile de infecții grave în studiile clinice din CU au fost în general similare cu cele raportate în studiile clinice din PR în grupurile de tratament cutofacitinibîn monoterapie. Infecții grave la vârstnici Din cei 4271 pacienți cu PR care s-au înrolat în studiile I-VI (vezi pct.5.1), în total 608pacienți cu PR au avut vârstade 65de ani și peste, inclusiv 85pacienți cu vârstade 75de ani și peste.Frecvența infecțiilor grave în rândul pacienților tratați cu tofacitinibcu vârstade 65de ani și peste a fost mai mare decât cea a pacienților cu vârsta sub 65de ani (4,8 la 100 pacient-ani, respectiv 2,4 la 100 pacient-ani). Într-un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat,efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranță, care a incluspacienți cu PR cu vârsta de 50de ani sau peste, și care au avutcel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, a fost observată o creștere a infecțiilor grave la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, la tofacitinib 10 mg de două ori pe zi comparativ cutofacitinib 5mg de două ori pe zi și cu inhibitorii de TNF (vezi pct. 4.4). Ratele de incidență (IÎ 95%) pentru infecțiile grave la pacienții ≥65ani au fost de 4,03 (3,02, 5,27), 5,85 (4,64, 7,30) și 3,73 (2,81, 4,85) pacienți cu evenimente la 100pacient-ani pentru tofacitinib 5mg de două ori pe zi,tofacitinib 10 mg de două ori pe zi, și, respectiv, pentruinhibitori de TNF. Comparativ cu inhibitorii de TNF, rata hazardului (Hazard Ratio,HR) pentruinfecțiile grave la pacienții ≥65 ani a fost de 1,08 (0,74, 1,58) și 1,55 (1,10, 2,19) pentru tofacitinib5 mg de două ori pe zi și, respectiv, tofacitinib 10 mg de două ori pe zi. Infecții grave dintr-un studiu non-intervențional postautorizare privind profilul de siguranță Datele provenite dintr-un studiu non-intervențional postautorizare, care a evaluat profilul de siguranță al tofacitinib la pacienții cu PR dintr-un registru (US Corrona) au arătat o rată de incidență a infecțiilor grave, numeric mai mare pentru comprimatul cu eliberare prelungită de 11mg administrat o dată pe zi, decât pentru comprimatul filmat de 5mg administrat de două ori pe zi. Ratele brute de incidență (IÎ 95%) (adică neajustate pentru vârstă sau sex) provenite din datele disponibile pentru fiecare formă farmaceutică la 12 luni de la inițierea tratamentului au fost 3,45 (1,93, 5,69)și 2,78 (1,74, 4,21), iar la 36 de luni au fost 4,71 (3,08, 6,91) și 2,79 (2,01, 3,77) pacienți cu evenimente per 100 pacient-ani, în grupurile de tratament cu 11 mg comprimat cu eliberare prelungită, o dată pe zi și respectiv cu 5 mg comprimat filmat, dedouă ori pe zi. Rata hazarduluineajustată a fost de 1,30 (IÎ 95%: 0,67, 2,50) la 12 luni și 1,93 (IÎ 95%: 1,15, 3,24) la 36 de luni pentru doza de 11mg cu eliberare prelungită, o dată pe zi, comparativ cu doza de 5mg comprimat filmat, de două ori pe zi. Datele se bazează pe un număr mic de pacienți cu evenimente observați, cu intervale de încredere relativ ample și o perioadă de urmărire limitată. Reactivarea virală Pacienții tratați cu tofacitinibcare suntjaponezi sau coreeni, sau pacienții cu PR cu evoluţie îndelungatăcărora li s-au administrat anterior două sau mai multe DMARDbiologice, sau pacienții cu un NAL mai mic de1000celule/mm 3 , sau pacienți tratați cu 10mg de două ori pe zi pot avea un risc crescut de herpes zoster (vezi pct.4.4). Într-un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat,efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranță, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50de ani sau peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, a fost observată o creștere a evenimentelor de tip herpes zoster, la pacienții tratați cutofacitinib comparativ cu pacienții tratați cu inhibitori deTNF. Ratele de incidență (IÎ 95%) pentruherpes zoster pentrutofacitinib 5mg de două ori pe zi, tofacitinib 10mg de două ori pe ziși inhibitori deTNF au fostde 3,75 (3,22, 4,34), 3,94 (3,38, 4,57) și respectiv 1,18 (0,90, 1,52) pacienți cu evenimentela 100 pacient-ani. 22 Teste de laborator Limfocite În studiile clinice controlateefectuate pentruPR, scăderile confirmate ale NALsub 500celule/mm 3 au avut loc la 0,3% dintre pacienți și pentru NAL între 500 și 750 celule/mm 3 la 1,9% dintre pacienți, pentru dozele combinatede 5 mg de două ori pe zi și 10mg de două ori pe zi. În grupul de pacienți cu PR pentru evaluarea profilului de siguranță pe termen lung, scăderile confirmate ale NALsub 500celule/mm 3 au avut loc la 1,3% dintre pacienți și pentru NAL între 500 și 750 celule/mm 3 la 8,4% dintre pacienți, pentru dozele combinatede 5 mg de două ori pe zi și 10mg de două ori pe zi. NALconfirmat mai mic de 750 celule/mm 3 a fost asociat cu o incidență crescută a infecțiilor grave (vezi pct.4.4). În studiile clinice din CU, modificările NAL observate în timpultratamentului cu tofacitinibau fost similare cu modificările observate în studiile clinicedin PR. Neutrofile În studiile clinice controlateefectuate pentruPR, scăderile confirmate ale NAN sub 1000celule/mm 3 au avut loc la 0,08% dintre pacienți pentru dozele combinate de 5 mg de două ori pe zi și 10mg de două ori pe zi. Nu au existat scăderi confirmate ale NAN sub 500celule/mm 3 observate în orice grup de tratament. Nu a existat o relație clară între neutropenie și apariția infecțiilor grave. În grupul de pacienți cu PR pentru evaluarea profilului de siguranță pe termen lung, modelul și incidența scăderilor confirmate ale NAN au rămas concordante cu ceea ce s-a observatîn studiile clinice controlate (vezi pct. 4.4). În studiile clinicedin CU, modificările NAN observate în timpultratamentului cu tofacitinibau fost similare cu modificările observate în studiile clinice din PR. Trombocite Pacienții incluși în studiile clinice controlate de fază 3 (PR, APs, SA, CU) trebuiausă aibă un număr de trombocite ≥ 100000 celule/mm 3 pentru a fi eligibili pentru înrolare, prin urmare nu există informații disponibile pentru pacienții cu un număr de trombocite <100000 celule/ mm 3 , înaintede începerea tratamentului cu tofacitinib. Teste ale enzimelor hepatice La pacienții cu PR au fost observate mai puțin frecvent creșteri confirmate ale enzimelor hepatice mai mari de 3 ori decât limita superioară a normalului (3xLSN). La acei pacienți, care prezentauo creștere a enzimelor hepatice, modificarea regimului de tratament, cum sunt reducerea dozei de DMARD concomitent, întreruperea tofacitinibsau reducerea dozei de tofacitinib, a determinat scăderea sau normalizarea enzimelor hepatice. În etapa controlată a studiului pentruPR de fază 3, cu administrarea tratamentului în monoterapie (0-3 luni) (studiul I, vezi pct.5.1) au fost observate creșteri ale ALT mai mari decât 3xLSN la 1,65%, 0,41% și 0% dintre pacienții care primeau placebo, tofacitinib5 mg și, respectiv, 10 mg de două ori pe zi. În acest studiu au fost observate creșteri ale AST mai mari decât 3x LSN la 1,65%, 0,41% și 0% dintre pacienții care primeau placebo, tofacitinib5 mg și, respectiv, 10 mg de două ori pe zi. 23 În studiul pentruPR de fază 3, cu administrarea tratamentuluiîn monoterapie (0-24 luni) (studiulVI, vezi pct.5.1) au fost observate creșteri ale ALT mai mari decât 3xLSN la 7,1%, 3,0% și 0% dintre pacienții care primeau MTX, tofacitinib5 mg și, respectiv, 10 mg de două ori pe zi. În acest studiu, au fost observate creșteri ale AST mai mari decât 3xLSN la 3,3%, 1,6% și 1,5% dintre pacienții care primeau MTX, tofacitinib5 mg și, respectiv, 10 mg de două ori pe zi. În etapacontrolată a studiilor pentruPR de fază3 cu DMARDca terapie de fond(0-3 luni) (studiile II- V, vezi pct.5.1), au fost observate creșteri ale ALT mai mari decât 3xLSN la 0,9%, 1,24% și 1,14% dintre pacienții care primeau placebo, tofacitinib5 mg și, respectiv, 10 mg de două ori pe zi. În aceste studii, au fost observate creșteri ale AST mai mari decât 3xLSN la 0,72%, 0,5% și 0,31% dintre pacienții care primeau placebo, tofacitinib5 mg și, respectiv, 10 mg de două ori pe zi. În studiile pentruPR de extensie pe termen lung, la pacienții tratați cu tofacitinibîn monoterapie au fost observate creșteri ale ALT mai mari decât 3xLSN la 1,1% și, respectiv, 1,4% dintre pacienții care primeau tofacitinib5 mg și, respectiv, 10mg, de două ori pe zi. Creșteri ale AST mai mari decât 3x LSN au fost observate la <1,0% din ambele grupuri, tratate cu tofacitinib5 mg și, respectiv, 10 mg, de două ori pe zi. În studiile pentruPR de extensie pe termen lung, la pacienții tratați cu DMARDca terapie de fondau fost observate creșteri ale ALT mai mari decât 3xLSN la 1,8% și, respectiv, 1,6% dintre pacienții care primeau tofacitinib5 mg și, respectiv, 10mg, de două ori pe zi. Creșteri ale AST mai mari decât 3x LSN au fost observate la <1,0% din ambele grupuri, tratate cutofacitinib5 mg și, respectiv, 10mg, de două ori pe zi. Într-un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat,efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranță, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50de ani sau peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, au fost observate creșteri ale ALT mai mari sau egale cu3x LSN la 6,01%, 6,54% și 3,77% dintre pacienții care primeau tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, tofacitinib 10mg de două ori pe zi și respectiv inhibitori deTNF. Au fost observate creșteri ale AST mai mari sau egale cu3x LSN la 3,21%, 4,57% și 2,38% dintre pacienții care primeau tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, tofacitinib 10mg de două ori pe ziși respectiv inhibitori deTNF. În studiile clinicedin CU, modificările testelor pentruenzimele hepatice observate în timpul tratamentului cu tofacitinibau fost similare cu modificările observate în studiile clinice din PR. Lipide Creșterile parametrilor lipidici (colesterol total, LDL colesterol, HDL colesterol, trigliceride) au fost evaluate prima dată la 1 lună după inițierea tofacitinib, în studiile clinice dublu-orb controlate, care au inclus pacienţi cu PR. Creșterile au fostobservate în acest momental studiuluiși au rămas stabile ulterior. Modificările parametrilor lipidici față de momentul inițial până la sfârșitul studiului (6-24 de luni) în studiile clinice controlate, care au inclus pacienţi cu PR, sunt rezumate mai jos: •LDL colesterol mediu a crescut cu 15% în grupulcu tofacitinib5 mg de două ori pe zi și 20% în grupulcu tofacitinib10 mg de două ori pe zi în luna12 și a crescut cu 16% în grupulcu tofacitinib5 mg de două ori pe zi și 19% în grupulcu tofacitinib10 mg de două ori pe zi în luna24. •HDL colesterol mediu a crescut cu 17% în grupulcu tofacitinib5 mg de două ori pe zi și 18% în grupulcu tofacitinib10 mg de două ori pe zi în luna12 și a crescut cu 19% în grupulcu tofacitinib5 mg de două ori pe zi și 20% în grupulcu tofacitinib 10 mg de două ori pe zi în luna24. După întrerupereatratamentului cu tofacitinib, valorilelipidelor au revenit la cele de la momentul inițial. 24 Ratele medii LDL colesterol/HDL colesterol și apolipoproteina B (ApoB)/ApoA1 au fost în esență neschimbate la pacienții tratați cu tofacitinib. Într-un studiu clinic controlat, pentruPR, creșterile LDL colesterolului și ApoB au scăzut până la valoriledinaintea tratamentului, ca răspuns la tratamentul cu statine. În grupul de pacienți cu PR pentru evaluarea profilului de siguranță pe termen lung, creșterea parametrilor lipidici a rămas concordantă cu ceea ce s-a observatîn studiile clinice controlate. Într-un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat,efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranță, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50de ani sau peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, modificările parametrilor lipidici din momentul inițial până la 24de luni sunt rezumate mai jos:  Valorile medii ale LDL colesterolau crescut cu13,80%, 17,04% și 5,50% la pacienții care primeau tofacitinib 5mg de două ori pe zi, tofacitinib 10mg de două ori pe zi și respectiv inhibitori deTNF, în luna12. În luna24, creșterea a fost de 12,71%, 18,14% și respectiv 3,64%,  Valorile medii ale HDL colesterol au crescut cu 11,71%, 13,63% și 2,82% la pacienții care primeau tofacitinib 5mg de două ori pe zi, tofacitinib 10mg de două ori pe zi și respectiv inhibitori deTNF, în luna12. În luna 24, creșterea a fost de 11,58%, 13,54% și respectiv 1,42%. În studiile clinice din CU, modificările lipidelor observate în timpultratamentului cu tofacitinibau fost similare cu modificările observate în studiile clinice din PR. Infarct miocardic Poliartrită reumatoidă Într-un studiu de mari dimensiuni (N=4362) randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranţă, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50 de ani și peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, ratele de incidență (IÎ 95 %) pentru infarctul miocardic non-fatal pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, tofacitinib 10 mg de două ori pe zi și inhibitori de TNF au fost de 0,37 (0,22, 0,57), 0,33 (0,19, 0,53) și, respectiv, 0,16 (0,07, 0,31) pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani. Au fost raportate puține cazuri de infarct miocardic fatal, cu rate similare lapacienții tratați cu tofacitinib comparativ cu inhibitorii de TNF (vezi pct. 4.4 și 5.1). Studiul a necesitat urmărirea a cel puțin 1.500 de pacienți timp de 3 ani. Neoplazii, altele decât CPNM Poliartrită reumatoidă Într-un studiu de mari dimensiuni (N=4362) randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranţă care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50 de ani și peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, ratele de incidență(IÎ 95 %) pentru cancerul pulmonar pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, tofacitinib 10 mg de două ori pe zi și inhibitori de TNF au fost de 0,23 (0,12, 0,40), 0,32 (0,18, 0,51) și, respectiv, 0,13 (0,05, 0,26) pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani (vezi pct. 4.4 și 5.1). Studiul a necesitat urmărirea a cel puțin 1.500 de pacienți timp de 3 ani. Ratele de incidență (IÎ 95 %) pentru limfom pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, tofacitinib 10 mg de două ori pe zi și inhibitori de TNF au fost de 0,07 (0,02, 0,18), 0,11 (0,04, 0,24) și, respectiv, 0,02 (0,00, 0,10) pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani (vezi pct. 4.4 și 5.1). Copii și adolescenți Artrita idiopatică juvenilă poliarticulară și APs juvenilă Reacțiile adverse la pacienții cu AIJ din programul de dezvoltare clinică au fost consistente ca tip și frecvență cu cele observate la pacienții adulți cu PR, cu excepția unor infecții (gripă, faringită, 25 sinuzită, infecție virală) și tulburări gastrointestinale sau generale (dureri abdominale, greață, vărsături, febră, cefalee, tuse), care au fost mai frecvente la copiii cu AIJ. MTX a fost cel mai frecvent DMARDcs administrat concomitent (în ziua 1, 156 din 157 de pacienți tratați cu DMARDcs, erau în tratament cuMTX). Nu există date suficiente privind profilul de siguranță al tofacitinib utilizat concomitent cu orice alte DMARDcs. Infecții În etapadublu-orb din studiul de autorizarede fază 3 (Studiul AIJ-I), reația adversă celmai frecvent raportată a fost infecția (44,3%). Infecțiile au fost în general ușoare până la moderate, ca severitate. În grupul de pacienți pentru evaluarea integrată a profilului de siguranță, 7 pacienți au avut infecții grave în timpul tratamentului cu tofacitinib în perioada de raportare (până la 28 de zile după ultima doză de medicament de studiu), reprezentând o rată de incidență de 1,92 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani: pneumonie, empiem epidural (cu sinuzită și abces subperiostal), chist pilonidal, apendicită, pielonefrita acută, abces lanivelulmembrelor și infecție de tracturinar. În grupul de pacienți pentru evaluarea integrată a profilului de siguranță, 3 pacienți au avut evenimente non-grave de herpes zoster în perioadade raportare, reprezentând o rată de incidență de 0,82 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani. Suplimentar, un (1) pacienta avut un eveniment de HZ grav, în afara perioadeide raportare. Evenimente hepatice Pacienții din studiul de autorizare pentruAIJ trebuiau să aibă niveluri AST și ALT mai mici de 1,5 ori decât limita superioară a normalului(LSN),pentru a fi eligibili pentru înrolare. În grupul de pacienți pentru evaluarea integrată a profilului de siguranță, au existat 2 pacienți cu creșteri ale ALT ≥ 3 ori mai mari, decât LSN la 2 vizite consecutive. Niciun eveniment nu a îndeplinit criteriile legii Hy. Ambilor pacienți li s-a administrat ca terapie de fond MTX și fiecare eveniment a fost soluționat, după întreruperea tratamentului cu MTX și întreruperea permanentă a tratamentului cu tofacitinib. Analize de laborator Modificările testelor de laborator la pacienții cu AIJ, incluşi în cadrul programului de dezvoltare clinică, au fost în concordanță cu cele observate la pacienții adulți cu PR. Pacienții din studiul de autorizare pentru AIJ trebuiau să aibă un număr de trombocite ≥ 100000 celule/mm 3 pentru a fi eligibili pentru înrolare, prin urmare, nu există informații disponibile pentru pacienții cu AIJ cu un număr de trombocite <100000 celule/mm 3, înainte de a începe tratamentul cu tofacitinib. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentuluieste importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în AnexaV. 4.9Supradozaj În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru semne și simptome ale reacțiilor adverse. Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu tofacitinib. Tratamentul trebuie să fie simptomatic și de susținere. Datele farmacocinetice incluzând o doză unică, mai mică sau egală cu100 mg, administrată la voluntari sănătoși au arătat că este de așteptat ca mai mult de 95% din doza administrată să fie eliminată în interval de 24de ore. 26 5.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori deJanuskinază(JAK), codul ATC: L04AF01 Mecanism de acțiune Tofacitinib este un inhibitor puternic și selectiv al familiei JAK. În teste enzimatice, tofacitinib inhibă JAK1, JAK2, JAK3 și într-o măsură mai mică TyK2. Pe de altă parte, tofacitinib are un grad mare de selectivitate împotriva altor kinaze ale genomului uman. În celulele umane, tofacitinib inhibă preferențial semnalizarea prin receptorii heterodimerici ai citokinelor care asociază cu JAK3 și/sau JAK1, cu selectivitate funcțională față de receptorii citokinelor care semnalizează prin intermediul perechilor de JAK2. Inhibarea JAK1 și JAK3 de către tofacitinib atenuează semnalizarea interleukinelor (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) și interferonilor tip I și tip II, ceea ce duce la modularea răspunsului imun și inflamator. Efecte farmacodinamice La pacienții cu PR, tratamentul de până la 6luni cu tofacitiniba fost asociat cu reduceri dependente de doză ale celulelor circulante natural killer (NK) CD16/56+, reducerile maximefiindestimate ca având loc la aproximativ 8-10 săptămâni după inițierea tratamentului. Aceste modificări s-au soluţionatîn general în interval de 2-6 săptămâni după întreruperea tratamentului. Tratamentul cu tofacitiniba fost asociat cu creșteri dependente de doză ale numărului de celule B. Modificările numărului de limfocite- T circulante și ale subgrupurilor de limfocite-T (CD3+, CD4+ și CD8+) au fost mici și inconsecvente. În urma tratamentului pe termen lung (durata mediană a tratamentului cu tofacitinibde aproximativ 5 ani), numărul de CD4+ și CD8+ a arătat reduceri mediane de 28% și respectiv 27% față de momentul inițial. În contrast cu scăderea observată după dozajul pe termen scurt, numărul de celule natural killer CD16/56+ a arătat o creștere mediană de 73% față de momentul inițial. Numărul de celule B CD19+ nu a prezentat creșteri suplimentare după tratamentul pe termen lung cu tofacitinib. Toate aceste modificări ale subgrupurilor de limfocite au revenit spre valoarea inițială după întreruperea temporară a tratamentului. Nu a existat nicio dovadă a unei legături între infecțiile grave sau oportuniste sau herpes zoster și numărul de limfocite din subgrupuri (vezi pct. 4.2 pentru monitorizarea numărului absolut de limfocite). Modificările concentrațiilorserice totale ale IgG, IgM și IgA în decursul a 6 luni cu doze de tofacitinib la pacienți cu PR au fost mici, nedependente de doză și similare cu cele prezente la placebo, indicând o lipsă a supresiei umorale sistemice. Dupăiniţierea tratamentului cu tofacitinibla pacienții cu PR, au fost observate scăderi rapide ale proteinei C-reactive (CRP), care s-au menţinut pe durata dozajului. Modificările CRP observate în timpultratamentului cu tofacitinibnu sunt completreversibileîn interval de 2săptămâni după întrerupere, indicând o durată mai mare a activității farmacodinamice comparativ cu timpul de înjumătățire plasmatică. Studii cu vaccinuri Într-un studiu clinic controlat care a incluspacienți cu PR, care au început tratamentul cu tofacitinib 10 mg de două ori pe zi sau placebo, numărul de pacienți care au răspuns la vaccinul gripal a fost similar în ambele grupuri: tofacitinib(57%) și placebo (62%). Pentru vaccinul pneumococic polizaharidic, numărulde pacienți care au răspuns a fost după cum urmează: 32% la pacienții care primeau atât tofacitinib, cât și MTX; 62% pentru tofacitinibîn monoterapie; 62% pentru MTX în monoterapie și 77% pentru placebo. Semnificația clinică a acestui fapt este necunoscută; totuși, rezultate similare au fost obținute într-un studiu separat cu vaccinuri, cu vaccinurile gripal și 27 pneumococic polizaharidic, la pacienți care primeau tofacitinib10 mg de două ori pe zi, pe termen lung. A fost efectuat un studiu controlat care a incluspacienți cu PR și MTX ca terapie de fond, imunizați cu un vaccin herpetic cu virus viu atenuat, cu 2 până la 3săptămâni înainte de inițierea unui tratament de 12săptămâni cu tofacitinib5 mg de două ori pe zi sau placebo. La 6săptămâni au fostobservate dovezi de răspunsuri umorale și mediate celular la VZV, atât la pacienții tratați cu tofacitinib, cât și la cei tratați cu placebo. Aceste răspunsuri au fost similare cu cele observate la voluntarii sănătoși cu vârstade 50de ani și peste. Un pacient fără antecedente anterioare de infecție de tipvaricelă și fără anticorpi anti-varicelă la momentul inițial, a prezentat diseminarea tulpinii de varicelă din vaccin la 16 zile după vaccinare. Tofacitiniba fost întrerupt și pacientul s-a recuperat după tratament cu dozele standard de medicament antiviral. Acest pacient a dezvoltat ulterior un răspuns umoral și celular intens, deși întârziat, la vaccin (vezi pct. 4.4). Eficiență și siguranță clinică Poliartritareumatoidă Eficiența și profilul de siguranță al tofacitinibcomprimate filmate au fost evaluate în 6studii multicentrice, randomizate, controlate dublu-orb, care au incluspacienți cu vârsta mai mare de 18 ani, cu PR activă diagnosticată în conformitate cu criteriile Colegiului American deReumatologie (ACR). Tabelul9 oferă informații referitoare la concepția relevantă a studiului și la caracteristicile populației. Tabelul9: Studiile clinice de fază3 cu doze de tofacitinibde5 mg și 10mg, de două ori pe zi, la pacienți cu PR StudiiStudiul I (ORAL Solo) Studiul II (ORAL Sync) Studiul III (ORAL Standard) Studiul IV (ORAL Scan) Studiul V (ORAL Step) Studiul VI (ORAL Start) Studiul VII (ORAL Strategy) PopulațiiDMARD-RIDMARD-RI MTX-RIMTX-RITNFi-RIMTX- netratați anterior a MTX-RI ControlPlaceboPlaceboPlaceboPlaceboPlaceboMTXMTX, ADA Tratament de fond Niciunul b DMARDcsMTXMTXMTXNiciunul b 3 grupuride studiu paralele:  Tofacitinib în monoterapie  Tofacitinib+MT X ADA+MTX Caracteristici cheie MonoterapieDiferite DMARDcs Control activ (ADA) Evaluare radiologică TNFi-RIMonoterapie, comparator activ (MTX), evaluare radiologică Tofacitinib cu și fără MTX în comparație cu ADA + MTX Număr de pacienți tratați 6107927177973999561146 Durata totală a studiului 6 luni1 an1 an2 ani6 luni2 ani1 an Criterii finale principale asociate de evaluare a eficienței c Luna 3: ACR20 HAQ-DI DAS28- 4(VSH)< 2, 6 Luna 6: ACR20 DAS28- 4(VSH)< 2,6 Luna 3: HAQ-DI Luna 6: ACR20 DAS28- 4(VSH)< 2,6 Luna 3: HAQ-DI Luna 6: ACR20 mTSS DAS28- 4(VSH)< 2,6 Luna 3: HAQ-DI Luna 3: ACR20 HAQ-DI DAS28- 4(VSH)< 2, 6 Luna 6: mTSS ACR70 Luna 6: ACR50 28 StudiiStudiul I (ORAL Solo) Studiul II (ORAL Sync) Studiul III (ORAL Standard) Studiul IV (ORAL Scan) Studiul V (ORAL Step) Studiul VI (ORAL Start) Studiul VII (ORAL Strategy) Timp de salvare obligatorie de la placebo la tofacitinib 5 sau 10mg de două ori pe zi Luna 3Luna 6 (pacienții din grupul placebo cu < 20% îmbunătățire pentru articulațiile tumefiate și dureroase au fost trecuţi pe tratament cu tofacitinib în luna 3) Luna 3NCNC a. ≤3 doze săptămânale (MTX-netratați anterior). b. Antimalaricele au fost permise. c. Criterii finaleprincipale asociatede evaluare: modificarea medie față de momentul inițial a mTSS; procent de subiecți care ating răspunsurile ACR20 sau ACR70; modificarea medie față de momentul inițial a HAQ-DI; procent de subiecți care ating un DAS28-4(VSH) <2,6 (remisie). mTSS=Scorul Sharp Total modificat, ACR20(70)=îmbunătățire ≥20% (≥ 70%) conform Colegiului American de Reumatologie, DAS28=Scorul de activitate a bolii 28 de articulații, VSH=Viteza de sedimentare a hematiilor, HAQ-DI=Chestionarul de evaluare a stării de sănătate - indicele de dizabilitate, DMARD=medicament antireumatic modificator al bolii, RI=pacient cu răspuns inadecvat, DMARDcs=DMARD convențional sintetic, TNFi=inhibitor al factorului de necroză tumorală, NC=Nu este cazul , ADA=adalimumab, MTX=metotrexat. Răspunsul clinic Răspuns ACR Procentajele de pacienți tratați cu tofacitinib care au atins răspunsuri ACR20, ACR50 și ACR70 în studiile ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Startși ORAL Strategy sunt prezentate în Tabelul 10. În toate studiile, pacienții tratați fie cu 5 mg sau 10mg tofacitinib de două ori pe zi au avut rate de răspuns ACR20, ACR50 și ACR70 semnificative statistic în luna 3 și luna 6, față de pacienții tratați cu placebo (sau față de cei tratați cu MTX în ORAL Start). Pe durata studiului ORAL Strategy, răspunsul la tratamentul cu tofacitinib 5mg de două ori pe zi + MTX a fost numeric similar comparativ cu cel la tratamentul cu adalimumab 40mg + MTX și amândouă au fost numeric mai mari decât răspunsul la tratamentul cu tofacitinib 5mg de două ori pe zi. Efectul tratamentului a fost similar la pacienți, independent de statusulfactorului reumatoid, vârstă, sex, rasă sau starea bolii. Timpul până la debutulrăspunsului a fost rapid (încă din săptămâna2 în studiile ORAL Solo, ORAL Sync și ORAL Step), iar dimensiunea răspunsului a continuat să se îmbunătățească cu durata tratamentului. La fel ca în cazul răspunsului ACR total la pacienții tratați cu tofacitinib 5 mg sau 10mg de două ori pe zi, fiecare dintre componentele răspunsului ACR a fost îmbunătățită în mod constantfață de momentul inițial, incluzând: numărul articulațiilor dureroaseși tumefiate, evaluarea globală efectuatăde către pacient și medic, scorurile indicelui de dizabilitate, evaluarea durerii și a CRP comparativ cu pacienții care au primit placebo plus MTX sau alte DMARD în toate studiile. 29 Tabelul10: Proporție (%) de pacienți cu un răspuns ACR ORAL Solo:pacienți cu răspuns inadecvat la DMARD Criteriul finalde evaluare Timp Placebo N=122 Tofacitinib 5mg de două ori pe zi, în monoterapie N=241 Tofacitinib 10mg de două ori pe zi, în monoterapie N=243 ACR20 Luna 32660***65*** Luna 6NC6971 ACR50 Luna 31231***37*** Luna 6NC4247 ACR70 Luna 3615*20*** Luna 6NC2229 ORAL Sync:pacienți cu răspuns inadecvat la DMARD Criteriul finalde evaluare Timp Placebo + DMARD N=158 Tofacitinib 5mg de două ori pe zi + DMARD N=312 Tofacitinib 10mg de două ori pe zi + DMARD N=315 ACR20 Luna 32756***63*** Luna 63153***57*** Luna 12NC5156 ACR50 Luna 3927***33*** Luna 61334***36*** Luna 12NC3342 ACR70 Luna 328**14*** Luna 6313***16*** Luna 12NC1925 ORAL Standard: pacienți cu răspuns inadecvat la MTX Criteriul finalde evaluare TimpPlacebo Tofacitinibde două ori pe zi + MTX Adalimumab 40mg QOW + MTX ACR20 N=105 5 mg N=198 10mg N=197N=199 Luna 32659***57***56*** Luna 62851***51***46** Luna 12NC484948 ACR50 Luna 3733***27***24*** Luna 61236***34***27** Luna 12NC363633 ACR70 Luna 3212**15***9* Luna 6219***21***9* Luna 12NC222317 ORAL Scan: pacienți cu răspuns inadecvat la MTX Criteriul finalde evaluare Timp Placebo + MTX N=156 Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi + MTX N=316 Tofacitinib 10mg de două ori pe zi + MTX N=309 ACR20 Luna 32755***66*** Luna 62550***62*** Luna 12NC4755 Luna 24NC4050 ACR50 Luna 3828***36*** Luna 6832***44*** Luna 12NC3239 Luna 24NC2840 30 ACR70 Luna 3310**17*** Luna 6114***22*** Luna 12NC1827 Luna 24NC1726 ORAL Step: pacienți cu răspuns inadecvat la inhibitor de TNF Criteriul finalde evaluare Timp Placebo + MTX N=132 Tofacitinib 5mg de două ori pe zi + MTX N=133 Tofacitinib 10mg de două ori pe zi + MTX N=134 ACR20 Luna 32441*48*** Luna 6NC5154 ACR50 Luna 3826***28*** Luna 6NC3730 ACR70 Luna 3214***10* Luna 6NC1616 ORAL Start: netratați anterior cu MTX Criteriul finalde evaluare Timp MTX N=184 Tofacitinib 5mg de două ori pe zi în monoterapie N=370 Tofacitinib 10mg de două ori pe zi în monoterapie N=394 ACR20 Luna 35269***77*** Luna 65171***75*** Luna 125167**71*** Luna 244263***64*** ACR50 Luna 32040***49*** Luna 62746***56*** Luna 123349**55*** Luna 242848***49*** ACR70 Luna 3520***26*** Luna 61225***37*** Luna 121528**38*** Luna 241534***37*** ORAL Strategy:pacienți cu răspuns inadecvat la MTX Criteriul final de evaluare Timp Tofacitinib 5mg de două ori pe zi N=384 Tofacitinib 5mg de două ori pe zi + MTX N=376 Adalimumab + MTX N=386 ACR20 Luna 362,5070,48ǂ69,17 Luna 662,8473,14ǂ70,98 Luna 1261,7270,21ǂ67,62 ACR50 Luna 331,5140,96ǂ37,31 Luna 638,2846,01ǂ43,78 Luna 1239,3147,61ǂ45,85 ACR70 Luna 313,5419,41ǂ14,51 Luna 618,2325,00ǂ20,73 Luna 1221,0928,99ǂ25,91 *p<0,05, ** p< 0,001, ***p < 0,0001faţă deplacebo (faţă deMTX pentru ORAL Start), ǂp<0,05 – tofacitinib 5mg + MTX față de tofacitinib 5mg pentru ORAL Strategy (valorile p normale fără ajustări pentru comparații multiple) QOW=la fiecare două săptămâni, N=număr de subiecți analizați, ACR20/50/70=îmbunătățire ≥ 20, 50, 70% a scorului Colegiului American de Reumatologie, NC=nu este cazul; MTX=metotrexat. Răspunsul DAS28-4(VSH) Pacienții din studiile de fază3 au avut un scor mediu de activitate a bolii (DAS28-4[VSH]) de 6,1-6,7 la momentul inițial. Au fost observate reduceri semnificative ale DAS28-4(VSH) față de momentul 31 inițial (îmbunătățire medie), de 1,8-2,0 și 1,9-2,2 la pacienții tratați cu tofacitinib 5mg și, respectiv, 10 mg de două ori pe zi, comparativ cu pacienții tratați cu placebo (0,7-1,1) în luna 3. Proporția de pacienți care au atins o remisie clinică DAS28 (DAS28-4(VSH) < 2,6) în ORAL Step, ORAL Sync şi ORAL Standard este prezentată în Tabelul11. Tabelul11:Număr (%) de subiecți care ating remisia DAS28-4(VSH)< 2,6 în lunile 3 şi 6 TimpN% ORAL Step: pacienți cu răspuns inadecvat la inhibitorul TNF Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi + MTXLuna31336 Tofacitinib 10 mg de două ori pe zi + MTXLuna 31348* Placebo + MTXLuna 31322 ORAL Sync : pacienți cu răspuns inadecvat la DMARD Tofacitinib 5 mg de două ori pe ziLuna63128* Tofacitinib 10 mg de două ori pe ziLuna 631511*** PlaceboLuna 61583 ORAL Standard : pacienți cu răspuns inadecvat la MTX Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi +MTXLuna 61986* Tofacitinib 10 mg de două ori pe zi + MTXLuna 619711*** Adalimumab 40mg s.c. QOW + MTXLuna 61996* Placebo + MTXLuna 61051 *p <0,05,***p<0,0001 faţă deplacebo, s.c.=subcutanat, QOW=la fiecare două săptămâni, N=număr de subiecți analizați, DAS28=Scorul de activitate a bolii 28 de articulații, VSH=viteza de sedimentare a hematiilor. Răspuns radiografic În ORAL Scan și ORAL Start, inhibarea progresiei deteriorării structurale a articulației a fost evaluată radiografic și exprimată ca modificare medie față de momentul inițial în mTSS și componentele sale, scorul de eroziune și scorul de îngustare a spațiului articular (JSN), în lunile6 și 12. În ORAL Scan, tofacitinib 10mg de două ori pe zi plus MTX ca terapie de fonda determinato inhibare semnificativ mai mare a progresiei deteriorării structurale comparativ cu placebo plus MTX în lunile6 și 12. Atunci când a fost administrat în doză de 5mg de două ori pe zi, tofacitinib plus MTX a prezentat efecte similare asupraprogresiei medii a deteriorării structurale (nesemnificativă statistic). Analiza scorurilor de eroziune și JSN a fost concordantă cu rezultatele totale. În grupul placebo plus MTX, 78% dintre pacienți nu au avut nicio progresie radiografică(modificare mTSS mai mică sau egală cu 0,5) în luna6 comparativ cu 89% și 87% dintre pacienții tratați cu tofacitinib 5 sau, respectiv, 10 mg (plus MTX) de două ori pe zi (ambele semnificative statistic față de placebo plus MTX). În ORAL Start, tofacitinib în monoterapie a determinat o inhibare semnificativ mai mare a progresiei deteriorării structurale, comparativ cu MTX în lunile 6și 12, așa cum se prezintă în Tabelul12, ceea ce a fost de asemenea menținut și în luna 24. Analizele scorurilor de eroziune și JSN au fost concordante cu rezultatele generale. În grupul MTX, 70% dintre pacienți nu au avut nicio progresie radiografică în luna6 comparativ cu 83% și 90% dintre pacienții tratați cu tofacitinib 5 sau, respectiv, 10 mg de două ori pe zi, ambele semnificative față de MTX. 32 Tabelul12: Modificări radiografice în lunile6 și 12 ORAL Scan: pacienți cu răspuns inadecvat la MTX Placebo + MTX N=139 Media (DS) a Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi+ MTX N=277 Media (DS) a Tofacitinib 5mg de două ori pe zi + MTX Diferența medie față deplacebo b (IÎ) Tofacitinib 10mg de două ori pe zi + MTX N=290 Media (DS) a Tofacitinib 10mg de două ori pe zi+ MTX Diferența medie față deplacebo b (IÎ) mTSS c Momentul inițial Luna6 Luna12 33 (42) 0,5 (2,0) 1,0 (3,9) 31 (48) 0,1 (1,7) 0,3 (3,0) - -0,3 (-0,7; 0,0) -0,6 (-1,3; 0,0) 37 (54) 0,1 (2,0) 0,1 (2,9) - -0,4 (-0,8; 0,0) -0,9 (-1,5; -0,2) ORAL Start: netratați anterior cu MTX MTX N=168 Media (DS) a Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi N=344 Media (DS) a Tofacitinib 5mg de două ori pe zi Diferența medie față deMTX d (IÎ) Tofacitinib 10mg de două ori pe zi N=368 Media (DS) a Tofacitinib 10mg de două ori pe zi Diferența medie față de MTX d (IÎ) mTSS c Momentul inițial Luna6 Luna12 16 (29) 0,9 (2,7) 1,3 (3,7) 20 (41) 0,2 (2,3) 0,4 (3,0) - -0,7 (-1,0; -0,3) -0,9 (-1,4; -0,4) 19 (39) 0,0 (1,2) 0,0 (1,5) - -0,8 (-1,2; -0,4) -1,3 (-1,8; -0,8) a DS = Deviație standard b Diferenţa dintre media celor mai mici pătrate:tofacitinib minus placebo (IÎ 95% = 95% interval de încredere) c Datele din luna 6 și luna12 sunt modificări medii față de momentul inițial d Diferenţa dintre media celor mai mici pătrate: tofacitinib minus MTX (IÎ 95% = 95% interval de încredere) Răspunsul funcției fizice și rezultate legate de starea de sănătate Tofacitinib, în monoterapie sau în combinație cu MTX, a evidențiat îmbunătățiri ale funcției fizice, așa cum a fost măsurată cu HAQ-DI. Pacienții cărora li s-a administrattofacitinib 5 sau 10mg de două ori pe zi, au prezentat o îmbunătățire a funcției fizice semnificativ mai mare față de momentul inițial, comparativ cu placebo în luna3 (studiile ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard și ORAL Step) și în luna6 (studiile ORAL Sync și ORAL Standard). Pacienții tratați cu tofacitinib 5 sau 10mg de două ori pe zi, au prezentat o îmbunătățire a funcției fizice semnificativ mai mare comparativ cu placebo, încă din săptămâna2 în ORAL Solo și ORAL Sync.Modificările HAQ-DI faţă de momentul iniţial în studiile ORAL Standard, ORAL Step şi ORAL Sync sunt prezentate în Tabelul 13. Tabelul13: Modificarea mediei LSfață de momentul inițial în HAQ-DIîn luna 3 Placebo + MTXTofacitinib 5 mg de două ori pe zi + MTX Tofacitinib 10mg de două ori pe zi + MTX Adalimumab 40mg QOW + MTX ORAL Standard: pacienți cu răspuns inadecvat laMTX N=96N=185N=183N=188 -0,24-0,54***-0,61***-0,50*** ORAL Step: pacienți cu răspuns inadecvat la inhibitorul TNF N=118N=117N=125NA -0,18-0,43***-0,46***NA Placebo + DMARD Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi+ DMARD Tofacitinib 10mg de două ori pe zi + DMARD ORAL Sync: pacienți cu răspuns inadecvat la DMARD N=147N=292N=292NA -0,21-0,46***-0,56***NA 33 *** p<0,0001, tofacitinib faţă deplacebo + MTX, LS = cele mai mici pătrate, N = număr de pacienți, QOW = o dată la două săptămâni, NA= nu este cazul, HAQ-DI = Chestionarul de evaluare a stării de sănătate - indicele de dizabilitate Calitatea vieții legată de starea de sănătate a fost evaluată cu Formularul scurt al chestionarului de sănătate (SF-36). Pacienții care au primit tofacitinib, fie 5 sau 10mg de două ori pe zi, au avut o îmbunătățire semnificativ mai mare față de momentul inițial, comparativ cu placebo în toate cele 8 domenii, precum și în scorurile de sinteză ale componentei fizice și ale componentei mentale în luna 3 în ORAL Solo, ORAL Scan și ORAL Step. În ORAL Scan, la pacienții tratați cu tofacitinib îmbunătățirile medii ale SF-36 au fost menținute 12luni. Îmbunătățirea referitoare la oboseală a fost evaluată cu scorul evaluării funcționale a terapiei pentru o boală cronică-oboseală (FACIT-F) în luna3, în toate studiile. Pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib 5sau 10mg de două ori pe zi, au prezentat o reduceresemnificativ mai mare a oboselii față de momentul inițial comparativ cu placebo, în toate cele 5 studii. În ORAL Standard și ORAL Scan, la pacienții tratați cu tofacitinib, îmbunătățirile medii ale FACIT-F au fost menținute pentru 12luni. Îmbunătățirea calităţii somnului a fost evaluată utilizând măsurătoarea scorurilorde sinteză pentru indicii tulburărilor de somn I și II din Studiul privind rezultatele medicale pentru tulburări de somn (MOS-Sleep) în luna3, în toate studiile. Pacienții cărora li s-a administrattofacitinib 5 sau 10mg de două ori pe zi, au prezentat o îmbunătățire semnificativ mai mare față de momentul inițial pentru ambele scoruri, comparativ cu placebo, în ORAL Sync, ORAL Standard și ORAL Scan. În ORAL Standard și ORAL Scan, îmbunătățirile medii ale ambelor scoruri au fost menținute pentru 12luni la pacienții tratați cu tofacitinib. Menţinerearăspunsurilor clinice Menținereaefectului a fost evaluată cu ratele de răspuns ACR20, ACR50, ACR70, în studii cu o durată de până la doi ani. Modificările scorurilormediiHAQ-DI și DAS28-4(VSH) au fost menținute în ambelegrupuri de tratament cu tofacitinib, până la sfârșitul studiilor. Dovada persistenței eficienței tratamentului cu tofacitinib pentru o durată de până la 5 ani, reiese de asemenea din datele dintr-un studiu randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranță, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50de ani sau peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, precum și din studiile în regim deschisde monitorizarepe termen lung, de până la 8 ani. Date controlate pe termen lung, privind profilul de siguranță Studiul ORAL Surveillance (A3921133) a fost un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat, controlat activ, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru supravegherea profilului de siguranță, care a incluspacienți cu poliartrită reumatoidă cu vârsta de 50 de ani și pesteși care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar (factorii de risc CV definiți ca: fumător curent de țigarete, diagnostic de hipertensiune arterială, diabet zaharat, antecedente familiale de boală coronariană prematură, antecedente de boală arterială coronariană, inclusiv antecedente de proceduri de revascularizare, bypassde artere coronare, infarct miocardic, stop cardiac, angină pectorală instabilă, sindrom coronarian acutși prezența de boală extra-articulară asociată cu PR, de exemplu noduli, sindrom Sjögren, anemia din bolile cronice, manifestări pulmonare). Majoritatea (mai mult de 90%) pacienților tratați cu tofacitinib care erau fumători actuali sau care fumaseră în trecut, au avut o durată a fumatului de peste 10 ani, cu o mediană de 35,0 și respectiv 39,0 de ani de fumat. Pacienții trebuiau să fie în tratament cu o doză stabilă de metotrexat la intrarea în studiu; ajustarea dozei a fost permisă în timpul studiului. Pacienții au fost randomizați în regim deschis în grupurile cu administrare detofacitinib 10mg de două ori pe zi, tofacitinib 5mg de două ori pe zi sau un inhibitor de TNF (inhibitorul de TNF a fost fie etanercept 50mg o dată pe săptămână, fie adalimumab 40mg o dată la două săptămâni) într-un raport 1:1:1. Criteriile finale principale asociatede evaluareau fost malignitățile atribuite excluzândCPNM și evenimentele adverse cardiovasculare majore atribuite (MACE); incidența cumulată și evaluarea 34 statistică a criteriilor finale de evaluare au fost făcute în regim orb. Studiul fiind unulpotențat de eveniment a necesitat, de asemenea, cel puțin 1500de pacienți care să fie urmăriți timp de 3ani. Tratamentul de studiu cu tofacitinib 10mg de două ori pe zi a fost oprit și pacienții au fost trecuți la doza de 5 mg administrată de două ori pe zi, din cauza semnalarii unor evenimente tromboembolice venoase (TEV), dependente de doză. În cazul pacienților din grupul de tratament cu tofacitinib 10 mg administrat de două ori pe zi, datele colectate înainte și după schimbarea dozei au fost analizate în grupul de tratament în care au fost randomizați inițial. Studiul nu a îndeplinit criteriul de non-inferioritate pentru comparația primară dintre dozele combinate de tofacitinib și inhibitori de TNF, întrucât limita superioară a IÎ 95 % pentru HR a depășit criteriul de non-inferioritate prestabilit de 1,8 pentru MACE atribuite și malignități atribuite, altele decât CPNM. Rezultatele pentru MACE atribuite, afecțiuni maligne atribuite, altele decât CPNM, și alte evenimente selectate sunt prezentate mai jos. MACE (inclusiv infarct miocardic)și tromboembolism venos(TEV) La pacienții tratați cu tofacitinib s-a observat o creștere a ratei infarctului miocardic non-fatal comparativ cu pacienții tratați cu inhibitor de TNF.A fost observată o creștere a evenimentelor de TEV dependentă de doză la pacienții tratați cu tofacitinib comparativ cu cei tratați cu inhibitori de TNF (vezi pct. 4.4 și 4.8). Tabelul 14: Rata de incidență și rata hazardului pentru MACE, infarct miocardicși tromboembolism venos Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi Tofacitinib 10 mg de două ori pe zi a Tofacitinib Doze combinate b Inhibitor de TNF (TNFi) MACE c RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,91 (0,67, 1,21) 1,05 (0,78, 1,38) 0,98 (0,79, 1,19) 0,73 (0,52, 1,01) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor deTNF 1,24 (0,81, 1,91) 1,43 (0,94, 2,18) 1,33 (0,91, 1,94) IM fatal c RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,00 (0,00, 0,07) 0,06 (0,01, 0,18) 0,03 (0,01, 0,09) 0,06 (0,01, 0,17) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 0,00 (0,00, Inf) 1,03 (0,21, 5,11) 0,50 (0,10, 2,49) IM non-fatal c RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,37 (0,22, 0,57) 0,33 (0,19, 0,53) 0,35 (0,24, 0,48) 0,16 (0,07, 0,31) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 2,32 (1,02, 5,30) 2,08 (0,89, 4,86) 2,20 (1,02, 4,75) TEV d RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,33 (0,19, 0,53)0,70 (0,49, 0,99)0,51 (0,38, 0,67)0,20 (0,10, 0,37) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 1,66 (0,76, 3.63)3,52 (1,74, 7,12)2,56 (1,30, 5,05) EP d RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,17 (0,08, 0,33)0,50 (0,32, 0,74)0,33 (0,23, 0,46)0,06 (0,01, 0,17) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 2,93 (0,79, 10,83)8,26 (2,49, 27,43)5,53 (1,70, 18,02) TVP d RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,21 (0,11, 0,38)0,31 (0,17, 0,51)0,26 (0,17, 0,38)0,14 (0,06, 0,29) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 1,54 (0,60, 3,97)2,21 (0,90, 5,43)1,87 (0,81, 4,30) 35 Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi Tofacitinib 10 mg de două ori pe zi a Tofacitinib Doze combinate b Inhibitor de TNF (TNFi) a Grupul de tratament cu tofacitinib 10mg administrat de două ori pe zi include date de la pacienți care au trecut de la tofacitinib 10 mg administrat de două ori pe zi la tofacitinib 5mg administrat de două ori pe zi ca urmare a unei modificări a protocolului de studiu. b Doze combinate de tofacitinib 5mg de două ori pe zi și tofacitinib 10mg de două ori pe zi. c Pe baza evenimentelor care au apărut în timpul tratamentului sau în decurs de 60de zile de la întreruperea tratamentului. d Pe baza evenimentelor care au apărut în timpul tratamentului sau în intervalde 28de zile de la întreruperea permanentă a tratamentului. Abrevieri: MACE = evenimente adverse cardiovasculare majore, IM = infarct miocardic, TEV= tromboembolism venos; EP= embolism pulmonar, TVP= tromboză venoasă profundă, TNF = factor de necroză tumorală, RI = rată de incidență, HR = rata hazardului, IÎ = interval de încredere, PY= pacient-ani, Inf = infinit Următorii factori predictivi pentru dezvoltarea IM (fatal și non-fatal) au fost identificați utilizând un model Cox multivariat cu selecție inversă: vârsta ≥65 de ani, bărbat, status de fumător actual sau în trecut, antecedente de diabet și antecedente de boală arterială coronariană (care include infarct miocardic, boală coronariană, angină pectorală stabilă sau proceduri de arteră coronară) (vezi pct. 4.4 și 4.8). Neoplazii La pacienții tratați cu tofacitinib s-a observat o creștere a ratei neoplaziilor, altele decât CPNM, în special a cancerului pulmonar, a limfomuluiși o creștere a ratei CPNM, comparativ cu pacienții tratați cu inhibitor de TNF. Tabelul 15: Rata de incidență și rata hazardului pentru neoplazii a Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi Tofacitinib 10 mg de două ori pe zi b Tofacitinib Doze combinate c Inhibitor de TNF (TNFi) Neoplazii, altele decât CPNM RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 1,13 (0,87, 1,45)1,13 (0,86, 1,45)1,13 (0,94, 1,35)0,77 (0,55, 1,04) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 1,47 (1,00, 2,18)1,48 (1,00, 2,19)1,48 (1,04, 2,09) Cancer pulmonar RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,23 (0,12, 0,40)0,32 (0,18, 0,51)0,28 (0,19, 0,39)0,13 (0,05, 0,26) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 1,84 (0,74, 4,62)2,50 (1,04, 6,02)2,17 (0,95, 4,93) Limfom RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,07 (0,02, 0,18)0,11 (0,04, 0,24)0,09 (0,04, 0,17)0,02 (0,00, 0,10) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 3,99 (0,45, 35,70)6,24 (0,75, 51,86)5,09 (0,65, 39,78) CPNM RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,61 (0,41, 0,86)0,69 (0,47, 0,96)0,64 (0,50, 0,82)0,32 (0,18, 0,52) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 1,90 (1,04, 3,47)2,16 (1,19, 3,92)2,02 (1,17, 3,50) a Pentru afecțiuni maligne,altele decât CPNM, cancer pulmonar și limfom, pe bazaevenimentelor care au apărut în perioada tratamentului sau după întreruperea tratamentului până la sfârșitul studiului. Pentru CPNM, pe baza evenimentelor care au apărut în perioada tratamentului sau în interval de 28 de zile după întrerupereapermanentă a tratamentului. b Grupul de tratament cu tofacitinib 10mg administrat de două ori pe zi include date de la pacienți care au trecut de la tofacitinib 10 mg administrat de două ori pe zi la tofacitinib 5 mg administrat de două ori pe zi ca urmare a unei modificări a protocolului de studiu. c Doze combinate de tofacitinib 5mg de două ori pe zi și tofacitinib 10mg de două ori pe zi. Abrevieri: CPNM = cancer de piele non-melanom, TNF = factor de necroză tumorală, RI = rată de incidență, HR = rata hazardului, IÎ = interval de încredere, PY= pacient-ani 36 Următorii factori predictivi pentru dezvoltarea neoplaziilor, altele decât CPNM, au fost identificați utilizând un model Cox multivariat cu selecție inversă: vârsta ≥ 65 ani și status de fumător actual sau în trecut (vezi pct. 4.4 și 4.8). Mortalitate A fost observată o mortalitate crescută la pacienții tratați cu tofacitinib comparativ cu cei tratați cu inhibitori de TNF. Mortalitatea a fost, în principal, cauzată deevenimente cardiovasculare, infecții și neoplazii. Tabelul16:Rata de incidență și rata hazarduluipentru mortalitate a Tofacitinib 5mg de două ori pe zi Tofacitinib 10mg de două ori pe zi b Toți pacienții cu tofacitinib c Inhibitor de TNF (TNFi) Mortalitate (de orice cauză) RI (IÎ 95%) la 100 pacient-ani 0,50 (0,33, 0,74)0,80 (0,57, 1,09)0,65 (0,50, 0,82)0,34 (0,20, 0,54) HR (IÎ 95%) versus inhibitor de TNF 1,49 (0,81, 2,74)2,37 (1,34, 4,18)1,91 (1,12, 3,27) Infecții fatale RI (IÎ 95%) la 100 pacient-ani 0,08 (0,02, 0,20)0,18 (0,08, 0,35)0,13 (0,07, 0,22)0,06 (0,01, 0,17) HR (IÎ 95%) versus inhibitor de TNF 1,30 (0,29, 5,79)3,10 (0,84, 11,45)2,17 (0,62, 7,62) Evenimente CV fatale RI (IÎ 95%) la 100 pacient-ani 0,25 (0,13, 0,43)0,41 (0,25, 0,63)0,33 (0,23, 0,46)0,20 (0,10, 0,36) HR (IÎ 95%) versus inhibitor de TNF 1,26 (0,55, 2,88)2,05 (0,96, 4,39)1,65 (0,81, 3,34) Afecțiuni maligne fatale RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,10 (0,03, 0,23)0,00 (0,00, 0,08)0,05 (0,02, 0,12)0,02 (0,00, 0,11) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 4,88 (0,57, 41,74)0 (0,00, Inf)2,53 (0,30, 21,64) a Pe baza evenimentelor care au apărut în timpul tratamentului sau în intervalde 28de zile de la întreruperea permanentă a tratamentului. b Grupul de tratament cu tofacitinib 10mg de două ori pe zi include date de la pacienți care au trecut de la tofacitinib 10mg de două ori pe zi la tofacitinib 5mg de două ori pe zi ca urmare a unei modificări a protocolului de studiu. c Doze combinate detofacitinib 5mg de două ori pe zi și tofacitinib 10mg de două ori pe zi. Abrevieri: TNF = factor de necroză tumorală, RI = rată de incidență, HR = rata hazardului, IÎ = interval de încredere, PY = pacient-ani, CV = cardiovascular, Inf = infinit Artritapsoriazică Eficiența și profilul de siguranță al tofacitinibcomprimate filmate au fost evaluate în 2 studii de fază 3, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienți adulți cu APs activă(≥ 3 articulații tumefiateși ≥ 3 articulații dureroase). Pacienții trebuiau săaibă psoriazis în plăci activ la vizita de selecție. Pentru ambele studiicriteriilefinale principalede evaluareau fost rata de răspunsACR20 și modificarea față de momentul inițial ascoruluiHAQ-DI în luna3. StudiulAPs-I (OPAL BROADEN) a evaluat422 de pacienți care au avut un răspuns anterior inadecvat (din cauzalipsei eficienței sau intoleranței) la unDMARDcs (MTX pentru92,7% din pacienți); 32,7% din pacienții din acest studiu au avut un răspuns anterior inadecvat la > 1 DMARDcs sau 1 DMARDcs și un DMARDsinteticțintit (DMARDts). În OPAL BROADEN, tratamentul anterior cu un inhibitorde TNF nu a fost permis. A fost obligatoriu ca toţi pacienţiisă aibă tratament concomitent cu 1 DMARDcs; 83,9% din pacienți au primit MTXconcomitent, 9,5% din pacienți au primit concomitent sulfasalazină și 5,7% din pacienți au primit concomitent leflunomidă. Durata medianăa bolii APs a fost de 3,8 ani. La momentul inițial, 79,9% și, respectiv, 56,2% din pacienți au 37 avut entezită și, respectiv,dactilită. Pacienții randomizați cătretofacitinibau primit5 mg de două ori pe zi sautofacitinib10 mg de două ori pe zi, timp de 12 luni. Pacienții randomizați către placebo au fost trecuţi, în mod orb, în luna3 fie pe tratament cu tofacitinib5 mg de două ori pe zi sautofacitinib 10 mg de două ori pe zi și au primit tratament până în luna12. Pacienții randomizați către adalimumab (grupulde controlactiv) au primit40 mg subcutanat la fiecare 2 săptămâni, timp de12 luni. Studiul APs-II (OPAL BEYOND) a evaluat 394 de pacienți care au întrerupt tratamentul cu un inhibitor deTNF din cauzalipsei eficienței sau intoleranței; 36,0% au avut un răspuns anterior inadecvat la> 1 DMARDbiologic. A fost obligatoriu ca toţi pacienţiisă aibă tratament concomitent cu 1 DMARDcs; 71,6% din pacienți au primit MTX concomitent, 15,7% din pacienți au primit concomitent sulfasalazină și 8,6% din pacienți au primit concomitent leflunomidă. Durata medianăa bolii APs a fost de 7,5 ani. La momentul inițial, 80,7% și, respectiv, 49,2% din pacienți au avut entezită și, respectiv,dactilită. Pacienții randomizați către tofacitinibau primit 5 mg de două ori pe zi sau tofacitinib10 mg de două ori pe zi, timp de6 luni. Pacienții randomizați către placebo au fost trecuţi, în mod orb, în luna 3 fie pe tratament cu tofacitinib5 mg două ori pe zi sautofacitinib10 mg două ori pe zi și au primit tratament până în luna 6. Semne și simptome Tratamentul cutofacitiniba dus la îmbunătățiri semnificative ale unor semne și simptome ale APs, așa cum au fost evaluate de criteriile de răspunsACR20, comparativ cuplacebo în luna3. Rezultatele privindeficiența, pentru criteriile finale de evaluare importante alestudiului sunt prezentate în Tabelul 17. Tabelul 17: Proporția(%) de pacienți cu APscare au obținut răspunsclinic și modificarea medie față de momentul inițial în studiile OPAL BROADEN și OPAL BEYOND Pacienți cu răspuns inadecvat la DMARD convenționalsintetic a (netratați anteriorcu TNFi) Pacienți cu răspuns inadecvat la TNFi b OPAL BROADENOPAL BEYOND c Grupul de tratament PlaceboTofacitinib 5 mg de două ori pe zi Adalimumab 40mg SC la 2 săptămâni PlaceboTofacitinib 5 mg de două ori pe zi N105107106131131 ACR20 Luna 3 Luna 6 Luna 12 33% NC NC 50% d,* 59% 68% 52% * 64% 60% 24% NC - 50% d,*** 60% - ACR50 Luna 3 Luna 6 Luna 12 10% NC NC 28% e,** 38% 45% 33% *** 42% 41% 15% NC - 30% e,* 38% - ACR70 Luna 3 Luna 6 Luna 12 5% NC NC 17% e,* 18% 23% 19% * 30% 29% 10% NC - 17% 21% - ∆LEI f Luna 3 Luna 6 Luna 12 -0,4 NC NC -0,8 -1,3 -1,7 -1,1 * -1,3 -1,6 -0,5 NC - -1,3 * -1,5 - ∆DSS f Luna 3 Luna 6 Luna 12 -2,0 NC NC -3,5 -5,2 -7,4 -4,0 -5,4 -6,1 -1,9 NC - -5,2 * -6,0 - PASI75 g Luna 3 Luna 6 15% NC 43% d,*** 46% 39% ** 55% 14% NC 21% 34% 38 Luna 12NC56%56%-- * P nominal ≤ 0,05; ** p nominal < 0,001; *** p nominal < 0,0001 pentru tratamentul activ față de placebo în luna 3. Abrevieri: BSA=suprafață corporală; ∆LEI=modificări față de momentul inițial ale Indicelui de entezită Leeds; ∆DSS= modificări față de momentul inițial ale Scorului de severitate a dactilitei; ACR20/50/70= Colegiul American de Reumatologie≥ 20%, 50%, 70% îmbunătățire; DMARDcs=medicament antireumatic modificator al bolii convenționalsintetic; N=număr de pacienți randomizați și tratați; NC=nu este cazul, deoarece datele pentru tratamentul placebo nu sunt disponibile dincolo de luna3 pentru că s-a trecut de la placebo la tratament cutofacitinib5 mg de două ori pe zi sautofacitinib10 mg de două ori pe zi; SC q2w=subcutanat o dată la2 săptămâni; TNFi=inhibitor al factorului de necroză tumorală; PASI=Suprafața afectată de psoriazis și indicele de severitate; PASI75= ≥ 75% îmbunătățire aPASI. a Răspuns inadecvat la cel puțin 1 DMARDcs din cauzalipsei eficacității și/sau intoleranței. b Răspuns inadecvat la cel puțin 1 TNFi din cauzalipsei eficacității și/sau intoleranței. c OPAL BEYOND a avut o durată de6 luni. d Semnificație statistică obținută global lap ≤ 0,05 conform procedurii statistice pre-specificate de testare secvenţială (step-down). e Semnificație statistică obținută în cadrul scorurilorACR (ACR50 și ACR70) la p ≤ 0,05 conform procedurii statistice pre-specificate de testare secvenţială (step-down). f Pentru pacienți cu scor la momentul inițial > 0. g Pentru pacienți cuBSA≥ 3% șiPASI> 0la momentul inițial. Atât pacienții netratați anterior cu inhibitor de TNF, cât și pacienții cu răspuns inadecvat la inhibitorul de TNF, care au fost tratați cu tofacitinib5 mg de două ori pe zi au avut rate de răspunsACR20 semnificativ mai mari comparativ cu placebo în luna3. Evaluareavârstei,sexului, rasei, activității bolii la momentul inițial și subtipului APs nu au identificat diferențe în răspunsul la tofacitinib. Numărul de pacienți cu artrită mutilantă sau cu implicare axială a fost prea mic pentru a permite o evaluare cu semnificație. Au fost observate rate de răspuns ACR20 semnificative statistic cu tofacitinib5 mg de două ori pe zi, în ambele studii încă din săptămâna 2 (prima evaluare posibilă după momentul inițial), comparativ cuplacebo. În OPAL BROADEN, răspunsul de Activitate Minimă a Bolii (MDA) a fost obținut de26,2%, 25,5% și, respectiv, 6,7% dintre pacienții tratați cutofacitinib5 mg de două ori pe zi, adalimumab și respectiv,placebo(diferența între tratamentul cu tofacitinib5 mg de două ori pe ziși placebo este de 19,5% [IÎ 95%: 9,9, 29,1]) în luna3. În OPAL BEYOND, răspunsul MDAa fost obținut de 22,9% pacienți tratați cu tofacitinib5 mg de două ori pe ziși, respectiv, 14,5% pacienți tratați cu placebo; totuși, tofacitinib5 mg de două ori pe zinu a obținut semnificația statistică nominală (diferența între tratament și placeboeste de 8,4% [IÎ 95%: -1,0, 17,8] în luna3). Răspuns radiografic În studiulOPAL BROADEN, progresia distrucţieistructurale a articulației a fost evaluată radiografic utilizândscorulSharp Total modificat van der Heijde (mTSS) și proporția de pacienți cu progresie radiografică(creșterea mTSS față de momentul inițial mai mare de0,5) a fost evaluată în luna12. În luna 12, 96% dintre pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib5 mg de două ori pe ziși, respectiv, 98% dintre pacienții cărora li s-a administratadalimumab 40mg subcutanat o dată la 2 săptămâni, nu au avut progresie radiografică (creșterea mTSS față de momentul inițial mai mică sau egală cu 0,5). Funcția fizică și calitatea vieții legată destarea de sănătate Îmbunătățirea funcției fizice a fost măsurată cu HAQ-DI. Pacienții cărora li s-a administrattofacitinib 5 mg de două ori pe zi au prezentat o îmbunătățire mai mare (p ≤ 0,05), față de momentul inițial a funcției fizicecomparativ cu placebo în luna3 (vezi Tabelul18). 39 Tabelul 18: Modificări față de momentul inițial ale scoruluiHAQ-DI în studiilepentruAPs OPAL BROADEN și OPAL BEYOND Modificarea medie a celor mai mici pătrate față de momentulinițialîn HAQ-DI Pacienți cu răspuns inadecvat la DMARD convenționalsintetic a (netratați anteriorcu TNFi) Pacienți cu răspuns inadecvat la TNFi b OPAL BROADENOPAL BEYOND Grupul de tratament PlaceboTofacitinib5 mg de două ori pe zi Adalimumab 40mg SC la două săptămâni PlaceboTofacitinib5 mg de două ori pe zi N104107106131129 Luna 3-0,18-0,35 c,* -0,38 * -0,14-0,39 c,*** Luna 6NC-0,45-0,43NC-0,44 Luna 12NC-0,54-0,45NCNC * P nominal ≤ 0,05; *** p nominal < 0,0001 pentru tratamentul activ față de placebo în luna 3. Abrevieri: DMARD=medicament antireumatic modificator al bolii; HAQ-DI=Chestionarul de evaluare a stării de sănătate - indicele de dizabilitate; N= număr total de pacienți din analiza statistică; SC q2w= subcutanat o dată la 2săptămâni; TNFi=inhibitor al factorului de necroză tumorală. a Răspuns inadecvat la cel puțin unDMARDconvențional sintetic (DMARDcs) din cauzalipsei eficacității și/sau intoleranței. b Răspuns inadecvat la cel puțin un inhibitor TNF (TNFi) din cauzalipsei eficacității și/sau intoleranței. c Semnificație statistică obținută global la p≤ 0,05 conformprocedurii statisticepre-specificate de testare secvenţială (step-down). Rata de răspuns HAQ-DI (răspuns definit ca având o scădere față de momentul inițial de ≥ 0,35) în luna 3, în studiileOPAL BROADEN și OPAL BEYOND, a fost de53% și, respectiv, 50%, la pacienții cărora li s-a administrattofacitinib5 mg de două ori pe zi, 31% și, respectiv, 28%, la pacienții cărora li s-a administrat placebo și 53% la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab 40 mg subcutanat o dată la2 săptămâni(numai în OPAL BROADEN). Calitatea vieții legată destarea de sănătate a fost evaluată prinSF-36v2, fatigabilitateaa fost evaluată prin FACIT-F. Pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib5 mg de două ori pe zi au prezentat îmbunătățire mai mare față de momentul inițial comparativ cu placebo pentrudomeniul funcției fizice al SF-36v2, pentruscorul de sinteză al componentei fiziceSF-36v2și scorurileFACIT-F în luna 3 în studiileOPAL BROADEN și OPAL BEYOND (p nominal ≤0,05). Îmbunătățirile față de momentul inițial ale SF-36v2 și FACIT-F au fost menținute până în luna 6 (OPAL BROADEN și OPAL BEYOND) și luna12 (OPAL BROADEN). Pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib5 mg de două ori pe zi au prezentat o reduceremai mare a durerii artritice(așa cum a fost măsurată cu o scală analogă vizuală0-100) față de momentul inițial, în săptămâna2 (prima evaluare după momentul inițial) până în luna3 comparativ cuplacebo, în studiile OPAL BROADEN și OPAL BEYOND (pnominal ≤ 0,05). Spondilita anchilozantă Programul clinic de dezvoltarepentru evaluarea eficienței și a profilului de siguranță al tofacitinib, a inclus un studiu controlat cu placebo, de confirmare(Studiul AS-I). StudiulAS-I a fost un studiu clinic randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată a tratamentului de 48 de săptămâni, ce a inclus 269 de pacienți adulți care au avut un răspuns inadecvat(răspuns clinic inadecvat sau intoleranță) la cel puțin 2 AINS. Pacienții au fost randomizați și tratați cu tofacitinib 5mg de două ori pe zi sau placebo timp de16 săptămâni, tratamentul fiindadministratîn regim orb, ulteriortoți pacienții au fost trecuți pe tratament cu tofacitinib 5mg de două ori pe zipentru încă 32de săptămâni. Pacienții au avut boală activă, așa cum este definită atât de Scorul total al Indicelui Bath de activitate a bolii în spondilita anchilozantă (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index - BASDAI), cât și de scorul durerii lombare(BASDAI întrebarea2), mai mare sau egal cu4, în pofidatratamentului cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), corticosteroizi sau DMARD. 40 Aproximativ 7% și respectiv 21% dintre pacienți au primit tratamentconcomitent cu metotrexat sau sulfasalazină, din momentul inițial până în săptămâna16. Pacienților le-a fost permis să primească o doză redusă,stabilă de corticosteroizi cu administrareorală (8,6% au primit) și/sau AINS(81,8% au primit) din momentul inițial până în săptămâna 48. Douăzeci și doi la sută dintre pacienți au avut un răspuns inadecvat la 1 sau 2 blocante de TNF. Criteriul final principal a fost evaluarea proporției de pacienți, care au obținut un răspuns ASAS20 în săptămâna 16. Răspuns clinic Pacienții tratați cu tofacitinib 5mg administrat de două ori pe zi au obținut îmbunătățiri mai mari în răspunsurile ASAS20 și ASAS40, comparativ cuplacebo în săptămâna 16 (Tabelul19). Răspunsurile au fost menținute din săptămâna 16 până în săptămâna48, la pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib 5mg de două ori pe zi. Tabelul 19: Răspunsuri ASAS20 și ASAS40 în săptămâna 16, Studiul AS-I Placebo (N=136) Tofacitinib 5mg de două ori pe zi (N=133) Diferența față de placebo (IÎ 95%) Răspuns ASAS20*, %295627 (16, 38)** Răspuns ASAS40*, %134128 (18, 38)** * Eroare de tip I controlată. ** p < 0,0001. Eficiența tratamentului cu tofacitinib a fost demonstrată la pacienții care nu au avuttratament anterior cu bDMARD și la pacienții cu răspuns inadecvat(RI) la tratamentul cu inhibitori de TNF/pacienții care au avut tratament anteriorcu bDMARD (non-RI) (Tabelul 20). Tabelul20. Răspunsuri ASAS20 și ASAS40 (%) în funcție de istoriculde tratament în săptămâna16, StudiulAS-I Tratamentul urmat anterior Criteriul final de evaluare a eficienței ASAS20ASAS40 Placebo N Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi N Diferența față de placebo (IÎ 95%) Placebo N Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi N Diferența față de placebo (IÎ 95%) Fără tratament anterior cu bDMARD 10510228 (15, 41) 10510231 (19, 43) TNFi-RI sau tratament anterior cu bDMARD (Non-RI) 313123 (1, 44) 313119 (2, 37) ASAS20 = O îmbunătățire față de momentul inițial≥ 20% și ≥ 1 unitate creștere pentrucel puțin 3 domenii pe o scală de la 0 la 10, și nicio agravare la ≥ 20% și ≥ 1 unitate la restul domeniilor; ASAS40 = O îmbunătățire față de momentul inițial ≥ 40% și ≥ 2 unități pentrucel puțin 3 domeniipe o scală de la 0 la 10 și nicio agravare la toate celelalte domenii rămase; bDMARD = medicament antireumatic biologic modificator al bolii; IÎ = intervalde încredere; Non-RI = fără răspuns inadecvat; TNFi-RI= răspuns inadecvat la inhibitorul de factor de necroză tumorală. Îmbunătățirileobservate pentrucomponentele răspunsului ASAS și pentrualte criterii de măsurare a activității bolii, au fost mai mari pentrutofacitinib 5mg de două ori pe zi, comparativ cu placebo în săptămâna 16, așa cum se prezintă în Tabelul 21. Îmbunătățiriles-au menținut dinsăptămâna 16 până în săptămâna 48, la pacienții care au primit tratament cutofacitinib5 mg de două ori pe zi. 41 Tabelul 21: Componentele ASAS și altecriterii demăsurarea activității bolii în săptămâna16, Studiul AS-I Placebo (N=136) Tofacitinib 5mgde două ori pe zi (N=133) Momentul inițial (media) Săptămâna 16 (Modificarea LSM față de momentul inițial) Momentul inițial (media) Săptămâna 16 (Modificarea LSM față de momentul inițial) Diferența față de placebo (IÎ 95%) Componentele ASAS  Evaluarea globală a activității bolii, de către pacient (0-10) a, * 7,0-0,96,9-2,5-1,6 (-2,07, -1,05)**  Durerea totală de coloană(0- 10) a, * 6,9-1,06,9-2,6-1,6 (-2,10, -1,14)**  BASFI (0-10) b, * 5,9-0,85,8-2,0-1,2 (-1,66, -0,80)**  Inflamație (0-10) c, * 6,8-1,06,6-2,7-1,7 (-2,18, -1,25)** Scorul BASDAI d 6,5-1,16,4-2,6-1,4 (-1,88, -1,00)** BASMI e, * 4,4-0,14,5-0,6-0,5 (-0,67, -0,37)** hsCRP f, * (mg/dl) 1,8-0,11,6-1,1-1,0 (-1,20, -0,72)** ASDAScrp g, * 3,9-0,43,8-1,4-1,0 (-1,16, -0,79)** * Eroare de tip I controlată. ** p < 0,0001. a Măsurat pe o scală de evaluare numerică cu 0 = inactiv sau fără durere, 10 = foarteactiv sau durerea cea mai severă. b IndiceleBathFuncțional privind spondilita anchilozantă (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) măsurat pe o scală numerică de evaluare cu 0 = ușor și 10 = imposibil. c Inflamația este media a două rigidități autoevaluate raportate de pacient în BASDAI. d Scorul total al indicelui Bath de activitate a bolii în spondilita anchilozantă (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index total score). e Indicele Bath Metrologic în spondilita anchilozantă(Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index). f Proteina C-reactivă cu sensibilitate ridicată. g Scorul activității bolii pentru spondilita anchilozanta cu proteina C-reactivă. LSM = media celor mai mici pătrate Alte rezultate privindstarea de sănătate Pacienții tratați cu tofacitinib 5mg de două ori pe zi au obținut îmbunătățiri mai mari, față de momentul inițial, în scorul de Calitatea vieții în spondilitaanchilozantă (Ankylosing Spondylitis Quality of Life - ASQoL) (-4,0 față de-2,0) și scorul total al evaluării funcționale a terapiei pentru o boală cronică-oboseală(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy- Fatigue -FACIT-F) (6,5 față de 3,1) comparativ cu pacienții tratați cuplaceboîn săptămâna16 (p<0,001). Pacienții tratați cu tofacitinib 5mg de două ori pe zi au obținut în mod constant îmbunătățiri mai mari, față de momentul inițial conformFormularului scurt al chestionarului de sănătate, versiunea 2 (SF-36v2), și a Domeniului de sinteză alcomponentei fizice(PCS), comparativ cu pacienții tratați cu placebo în săptămâna 16. Colita ulcerativă Eficiența și profilul de siguranță al tofacitinibcomprimate filmate pentru tratamentul pacienților adulți cu CU activă, moderată până la severă (scor Mayo 6 până la 12, cu subscor de endoscopie ≥ 2 și subscor de sângerare rectală≥ 1) au fost evaluate în 3 studii randomizate multicentrice, în regim dublu-orb, controlate cu placebo: 2studii identice de inducție (OCTAVE Induction 1 și OCTAVE 42 Induction 2), urmate de 1studiu de menținere (OCTAVE Sustain). Pacienții înrolați aveaueșec terapeuticla cel puțin 1 tratament convențional, inclusiv corticosteroizi, imunomodulatoare și/sau un inhibitor al TNF. Au fost permise doze concomitente stabile de aminosalicilați și corticosteroizi administrați pe cale orală (doza zilnică de prednison sau echivalent de până la 25mg), cu solicitarea de diminuare progresivă a corticosteroizilor până la întrerupere, cerută în interval de 15săptămâni de la intrarea în studiul de menținere.Tofacitinib a fost administrat ca monoterapie (adică fără utilizarea concomitentă de biologice și imunosupresoare) pentru CU. Tabelul 22 oferă informații suplimentare referitoare la designulrelevant al studiului și la caracteristicile populației. Tabelul22: Studii clinice de fază 3 cu doze de Tofacitinib de 5 mg și 10mg de două ori pe zi, la pacienți cu CU OCTAVE Induction 1OCTAVE Induction 2OCTAVE Sustain Grupuride tratament (rata de randomizare) Tofacitinib 10mg de două ori pe zi placebo (4:1) Tofacitinib 10mg de două ori pe zi placebo (4:1) Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi Tofacitinib 10mg de două ori pe zi placebo (1:1:1) Număr de pacienți înrolați 598541593 Durata studiului8săptămâni8săptămâni52de săptămâni Criteriulfinal principalde evaluare a eficienței RemisieRemisieRemisie Criterii finale secundare, esenţiale de evaluare a eficienței Îmbunătățirea aspectului endoscopic al mucoasei Îmbunătățirea aspectului endoscopic al mucoasei Îmbunătățirea aspectului endoscopic al mucoasei Remisie susținută fără corticosteroizi în rândul pacienților aflaţiîn remisie la momentul inițial Eșec anterior laTNFi51,3%52,1%44,7% Eșec anterior la corticosteroizi 74,9%71,3%75,0% Eșec anterior la imunosupresoare 74,1%69,5%69,6% Utilizare de corticosteroizi la momentul inițial 45,5%46,8%50,3% Abrevieri: TNFi=inhibitor al factorului de necroză tumorală; CU= colită ulcerativă. În mod suplimentar, profilul de siguranță și eficiența tofacitinib au fost evaluate într-un studiu de extensie pe termen lung, în regim deschis (OCTAVE Open). Pacienții care au încheiat 1 din studiile de inducție (OCTAVE Induction 1 sau OCTAVE Induction 2), dar care nu au obținut răspuns clinic sau pacienții care au încheiat sau s-au retras precoce din studiul de menținere (OCTAVE Sustain), din cauzaeșecului la tratament, au fost eligibili pentru OCTAVE Open. Pacienții din studiile OCTAVE Induction 1 sau OCTAVE Induction 2, care nu au obținut răspuns clinic nici după 8săptămâni în OCTAVE Open, au fost întrerupți de la participarea în studiulOCTAVE Open. Diminuarea progresivă a corticosteroizilor a fost, de asemenea, cerută o dată cu intrarea în OCTAVE Open. Date privindeficiența terapiei deinducție (OCTAVE Induction și OCTAVE Induction 2) Criteriul final principal de evaluareîn studiileOCTAVE Induction 1 sau OCTAVE Induction 2 a fost proporția de pacienți aflaţi în remisie în săptămâna8, iar criteriul final de evaluare secundar esenţiala fost proporția de pacienți cu îmbunătățire a aspectului endoscopic al mucoasei, în săptămâna8. 43 Remisia a fost definită ca remisie clinică (un scor Mayo total ≤2, cu niciun subscor individual >1) și subscorul de sângerare rectală de 0. Îmbunătățirea aspectului endoscopic al mucoasei a fost definită ca subscor endoscopic de 0 sau 1. O proporție semnificativ mai mare de pacienți tratați cu tofacitinib 10 mg de două ori pe zi a obținut remisia, îmbunătățirea aspectului endoscopic al mucoasei și răspunsul clinic în săptămâna8, comparativ cu placebo, în ambele studii,după cum se arată în Tabelul 23. Rezultatele privindeficiența, bazate peinterpretărileendoscopice în centrele de studiu au fost în concordanță cu rezultatele bazate pe interpretările centrale ale endoscopiei. Tabelul 23: Proporția de pacienți care au îndeplinit criteriile finale de evaluare aeficiențeiîn săptămâna 8 (OCTAVE induction - studiul1 și OCTAVE induction - studiul2) OCTAVE induction - studiul1 Interpretareacentrală a endoscopiei Interpretarealocală a endoscopiei Criteriul final de evaluarePlaceboTofacitinib 10mg de două ori pe zi PlaceboTofacitinib 10mg de două ori pe zi N=122N=476N=122N=476 Remisie a 8,2%18,5% ‡ 11,5%24,8% ‡ Îmbunătățirea aspectului endoscopic al mucoasei b 15,6%31,3% † 23,0%42,4%* Normalizarea aspectului endoscopic al mucoasei c 1,6%6,7% ‡ 2,5%10,9% ‡ Răspuns clinic d 32,8%59,9%*34,4%60,7%* OCTAVE induction - studiul2 Interpretareacentrală a endoscopiei Interpretarealocală a endoscopiei Criteriul final de evaluarePlaceboTofacitinib 10mg de două ori pe zi PlaceboTofacitinib 10mg de două ori pe zi N=112N=429N=112N=429 Remisie a 3,6%16,6% † 5,4%20,7% † Îmbunătățirea aspectului endoscopic al mucoasei b 11,6%28,4% † 15,2%36,4%* Normalizarea aspectului endoscopic al mucoasei c 1,8%7,0% ‡ 0,0%9,1% ‡ Răspuns clinic d 28,6%55,0%*29,5%58,0%* * p<0,0001; † p<0,001; ‡ p<0,05. N=număr de pacienți în setul analizat. a. Criteriul final principal de evaluare: remisia a fost definită ca remisie clinică (un scor Mayo total ≤2, cu niciun subscor individual >1) și subscorul de sângerare rectală de 0. b. Criteriulfinalde evaluare secundar esenţial: îmbunătățirea aspectului endoscopic al mucoasei afost definită ca subscor endoscopic Mayo de 0 (normal sau boală inactivă) sau 1 (eritem, desen vascular redus). c. Normalizarea aspectului endoscopic al mucoasei a fost definită ca subscor endoscopic Mayo de 0. d. Răspunsul clinic a fost definit ca o scădere față de momentul inițial al scorului Mayo de ≥3 puncte și ≥ 30%, însoțită de o scădere a subscorului pentru sângerarea rectală de ≥1 punct sau subscorul absolut pentru sângerarea rectală de 0 sau 1. În ambele subgrupuri de pacienți, cu sau fără eșec anterior la uninhibitor de TNF, o proporție mai mare de pacienți tratați cu tofacitinib 10 mg de două ori pe zi a atins remisia și îmbunătățirea aspectului endoscopic al mucoasei în săptămâna8, comparativ cu placebo. Această diferență de tratament a fost concordantă între cele 2 subgrupuri (Tabelul 24). 44 Tabelul 24. Proporția de pacienți care au atins criteriile finale principaleși secundare esenţiale de evaluare a eficienței la săptămâna8, în subgrupurile cu tratament anterior cu un inhibitor deTNF (OCTAVE induction - studiul 1 și OCTAVE induction - studiul 2, interpretarecentrală a endoscopiei) OCTAVE induction - studiul 1 Criteriul final de evaluarePlacebo N=122 Tofacitinib 10mg de două ori pe zi N=476 Remisie a Cu eșec anterior la inhibitorul de TNF1,6% (1/64) 11,1% (27/243) Fără eșec anterior la inhibitorul de TNF b 15,5% (9/58) 26,2% (61/233) Îmbunătățirea aspectului endoscopic al mucoasei c Cu eșec anterior la inhibitorul de TNF6,3% (4/64) 22,6% (55/243) Fără eșec anterior la inhibitorul de TNF b 25,9% (15/58) 40,3% (94/233) OCTAVE induction - studiul 2 Criteriul final de evaluarePlacebo N=112 Tofacitinib 10mg de două ori pe zi N=429 Remisie a Cu eșec anterior la inhibitorul de TNF0,0% (0/60) 11,7% (26/222) Fără eșec anterior la inhibitorul de TNF b 7,7% (4/52) 21,7% (45/207) Îmbunătățirea aspectului endoscopic al mucoasei c Cu eșec anterior la inhibitorul de TNF6,7% (4/60) 21,6% (48/222) Fără eșec anterior la inhibitorul de TNF b 17,3% (9/52) 35,7% (74/207) TNF=factorul necrozei tumorale; N=număr de pacienți în setul analizat. a. Remisia a fost definită ca remisie clinică (un scor Mayototal ≤ 2, cu niciun subscor individual >1) și subscorul de sângerare rectală de 0. b. Inclusiv pacienți netratați anterior cu inhibitor de TNF c. Îmbunătățirea aspectului endoscopic al mucoasei a fost definită ca subscor endoscopic Mayo de 0 (normal sau boală inactivă) sau 1 (eritem, desenvascular redus). Au fost observate diferențe semnificative încă din săptămâna 2,reprezentândcea mai timpurie vizită de studiu programată, și la fiecare vizită ulterioară, între tofacitinib 10 mg de două ori pe zi și placebo în ceea ce privește modificările față de momentul inițial ale sângerărilor rectale și frecvenței scaunelor și scorul Mayo parțial. Terapia de menținere (OCTAVE Sustain) Pacienții care au încheiat 8 săptămâni în 1 din studiile de inducție și au obținut răspuns clinic, au fost randomizați din nou în cadrul studiului OCTAVE Sustain; 179 din 593 (30,2%) de pacienți au fost în remisie la momentul inițial al studiului OCTAVE Sustain. Criteriul final principal de evaluareîn studiulOCTAVE Sustain a fost proporția de pacienți în remisie la săptămâna52. Cele 2 criterii finale de evaluare secundareesenţialeau fost proporția de pacienți cu îmbunătățirea aspectului endoscopic la săptămâna 52 și proporția de pacienți aflaţi înremisie susținută fără corticosteroizi, atât în săptămâna 24, cât și în săptămâna 52, în rândul pacienților aflaţi în remisie la momentul inițial al studiului OCTAVE Sustain. 45 O proporție semnificativ mai mare de pacienți, atât din grupul de tratament cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, cât și cu tofacitinib 10 mg de două ori pe zi, a obținut următoarele obiective de studiuîn săptămâna52, comparativ cu placebo: remisie, îmbunătățirea aspectului endoscopic al mucoasei, normalizarea aspectului endoscopic al mucoasei, menținerea răspunsului clinic, remisie în rândul pacienților aflaţi în remisie la momentul inițial și remisie susținută fără corticosteroizi atât în săptămâna24, cât și în săptămâna52, în rândul pacienților aflaţi în remisie la momentul inițial, după cum se arată în Tabelul 25. Tabelul 25: Proporția de pacienți care au atins criteriile finalede evaluare a eficienței la săptămâna 52 (OCTAVE sustain) Interpretareacentrală a endoscopiei Interpretarealocală a endoscopiei Criteriul final de evaluare Placebo N=198 Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi N=198 Tofacitinib 10mg de două ori pe zi N=197 Placebo N=198 Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi N=198 Tofacitinib 10mg de două ori pe zi N=197 Remisie a 11,1%34,3%*40,6%*13,1%39,4%*47,7%* Îmbunătățirea aspectului endoscopic al mucoasei b 13,1%37,4%*45,7%*15,7%44,9%*53,8%* Normalizarea aspectului endoscopic al mucoasei c 4,0%14,6%**16,8%*5,6%22,2%*29,4%* Menținerea răspunsului clinic d 20,2%51,5%*61,9%*20,7%51,0%*61,4%* Remisie în rândul pacienților aflaţi în remisie la momentul inițial a,f 10,2%46,2%*56,4%*11,9%50,8%*65,5%* Remisie susținută fără corticosteroizi atât în săptămâna 24, cât și în săptămâna 52, în rândul pacienților aflaţi în remisie la momentul inițial e,f 5,1%35,4%*47,3%*11,9%47,7%*58,2%* Remisie fără corticosteroizi în rândul pacienților cărora li se administrau corticosteroizi la momentul inițial a,g 10,9%27,7% † 27,6% † 13,9%32,7% † 31,0% † * p<0,0001; **p<0,001; †p<0,05 pentru tofacitinib față de placebo. N=număr de pacienți în setul analizat. a. Remisia a fost definită ca remisie clinică (un scor Mayo total ≤2, cu niciun subscor individual >1) și subscorul de sângerare rectală de 0. b. Îmbunătățirea aspectului endoscopic al mucoasei a fost definită ca subscor endoscopic Mayo de 0 (normal sau boală inactivă) sau 1 (eritem, desen vascular redus). c. Normalizarea aspectului endoscopic al mucoasei a fost definită ca subscor endoscopic Mayo de 0. d. Menținerea răspunsului clinic a fost definită de scăderea scorului Mayo cu ≥3 puncte și ≥ 30% față de momentul inițial al studiului de inducție (OCTAVE Induction1, OCTAVE Induction2), însoțită de o scădere a subscorului pentru sângerarea rectală de ≥1 punct sau subscorul pentru sângerarea rectală de 0 sau 1. 46 Pacienții trebuiau să prezinte răspuns clinic la momentul inițial al studiului de menținere OCTAVE Sustain. e. Remisia susținută fără corticosteroizi a fost definită ca pacientul aflat în remisie și fără administrare de corticosteroizi timp de cel puțin 4săptămâni anterior vizitei atât în săptămâna 24, cât și în săptămâna 52. f. N=59 pentru placebo, N=65 pentru tofacitinib 5mg de două ori pe zi, N=55 pentru tofacitinib 10mg de două ori pe zi. g. N=101 pentru placebo, N=101 pentru tofacitinib 5mg de două ori pe zi, N=87 pentru tofacitinib 10mg de două ori pe zi. În ambele subgrupuri de pacienți, cu sau fără eșec anterior la inhibitorul de TNF, o proporție mai mare de pacienți tratați fie cutofacitinib5 mg de două ori pe zi, fie cu tofacitinib 10 mg de două ori pe zi au obținut următoarele criterii finale de evaluare în săptămâna52 a OCTAVE Sustain, comparativ cu placebo: remisie, îmbunătățirea aspectului endoscopic al mucoasei sau remisie susținută fără corticosteroizi atât în săptămâna 24, cât și în săptămâna52, în rândul pacienților aflaţi în remisiela momentul inițial (Tabelul 26). Această diferență de tratament față de placebo a fost similară între tofacitinib5 mg de două ori pe zi și tofacitinib 10 mg de două ori pe zi, în subgrupul de pacienți fără eșec anterior la inhibitorul de TNF. În subgrupul de pacienți cu eșec anterior la inhibitorul de TNF, diferența de tratament observată față de placebo a fost numeric mai mare pentru tofacitinib 10 mg de două ori pe zi față de tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, cu 9,7 până la 16,7 puncte procentuale în cadrul criteriilor finale principale și secundare esenţiale, de evaluare. Tabelul 26: Proporția de pacienți care au atins criteriile finale principaleși secundare esenţialede evaluare a eficiențeila săptămâna52 în subgrupul cu tratament anterior cu un inhibitor deTNF (OCTAVE sustain, interpretareacentrală a endoscopiei) Criteriul final de evaluare Placebo N=198 Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi N=198 Tofacitinib 10mg de două ori pe zi N=197 Remisie a Cu eșec anterior la inhibitorul de TNF10/89 (11,2%) 20/83 (24,1%) 34/93 (36,6%) Fără eșec anterior la inhibitorul de TNF b 12/109 (11,0%) 48/115 (41,7%) 46/104 (44,2%) Îmbunătățirea aspectului endoscopic al mucoasei c Cu eșec anterior la inhibitorul de TNF11/89 (12,4%) 25/83 (30,1%) 37/93 (39,8%) Fără eșec anterior la inhibitorul de TNF b 15/109 (13,8%) 49/115 (42,6%) 53/104 (51,0%) Remisie susținută fără corticosteroizi atât în săptămâna 24, cât și în săptămâna 52, în rândul pacienților aflaţi în remisie la momentul inițial d Cu eșec anterior la inhibitorul de TNF1/21 (4,8%) 4/18 (22,2%) 7/18 (38,9%) Fără eșec anterior la inhibitorul de TNF b 2/38 (5,3%) 19/47 (40,4%) 19/37 (51,4%) TNF=factorul necrozei tumorale; N=număr de pacienți în setul analizat. a. Remisia a fost definită ca remisie clinică (un scor Mayototal ≤ 2, cu niciun subscor individual >1) și subscorul de sângerare rectală de 0. b. Inclusiv pacienți netratați anterior cu inhibitor de TNF. c. Îmbunătățirea aspectului endoscopic al mucoasei a fost definită ca subscor endoscopic Mayo de 0 (normal sau boală inactivă) sau 1 (eritem, desenvascularredus). d. Remisia susținută fără corticosteroizi a fost definită ca pacientul aflatîn remisie și fără administrare de corticosteroizi timp de cel puțin 4săptămâni anterior vizitei atât în săptămâna 24, cât și în săptămâna 52. Proporția de pacienți din ambele grupuri cu tofacitinib care au avut eșec la tratament, a fost mai scăzută comparativ cu placebo, în fiecare momental studiuluiîncă din săptămâna8, reprezentând primul moment în care a fost evaluat eșecul la tratament, așa cum se arată în Figura2. 47 Figura 2.Timpul până la eșecul la tratament în studiul de menținere OCTAVE sustain (curbele Kaplan-Meier) p<0,0001 pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe zi față de placebo. p<0,0001 pentru tofacitinib 10 mg de două ori pe zi față de placebo. BID=de două ori pe zi. Eșeculla tratament a fost definit drepto creștere a scorului Mayo de ≥3 puncte față de momentul inițial al studiului de menținere, însoțită de o creștere a subscorului de sângerare rectală cu ≥1 punct și o creștere a subscorului endoscopic de ≥ 1 punct, producând un subscor endoscopic absolut de ≥ 2 după un tratament minim de 8 săptămâni în studiu. Rezultate legate de starea de sănătate și calitatea vieții În studiile de inducție (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2), tofacitinib 10 mg de două ori pe zi a demonstrat o mai mare îmbunătățire față de momentul inițial, a scorurilor de sinteză ale componentei fizice (PCS) și ale componentei mentale (MCS) și a tuturorcelor 8 domenii ale SF-36, comparativ cu placebo.În studiul de menținere (OCTAVE Sustain), tofacitinib 5 mg de două ori pe zi sau tofacitinib 10 mg de două ori pe zi a demonstrat o menținere susţinutăa îmbunătățirii scorurilor PCSși MCS și a tuturorcelor 8 domenii ale SF-36, în săptămâna24 și săptămâna52, comparativ cu placebo. În studiile de inducție (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2), tofacitinib 10 mg de două ori pe zi a demonstrat în săptămâna 8 o îmbunătățire mai mare față de momentul inițial, a scorului total și a tuturorcelor 4 domeniiale Chestionarului de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ) (simptome intestinale, funcție sistemică, funcție emoțională și funcție socială), comparativ cu placebo. În studiul de menținere (OCTAVE Sustain), tofacitinib 5 mg de două ori pe zi sau tofacitinib 10 mg de două ori pe zi a demonstrat o mențineresusţinutăa îmbunătățirii scoruluitotal și a tuturorcelor 4 domenii ale IBDQ în săptămâna24 și săptămâna52, comparativ cu placebo. De asemenea, au fost observate îmbunătățiri ale chestionarului EuroQoL cu 5 dimensiuni (EQ-5D) și în diferite domenii ale chestionarului despre productivitatea muncii și afectarea activității (WPAI-UC), atât în studiile de inducție, cât și în cel de menținere, comparativ cu placebo. Studiul de extensie în regim deschis (OCTAVE Open) Pacienților care nu au obținutrăspuns clinic în unul din studiile de inducție (OCTAVE Induction 1 sau OCTAVE Induction 2), după 8săptămâni de tratament cu tofacitinib 10 mg de două ori pe zi, li s-a permis să intre într-un studiu de extensie în regim deschis (OCTAVE Open). După 8săptămâni TIMP PÂNĂ LA EȘECUL LA TRATAMENT (SĂPTĂMÂNI) P R O P O R Ț I A D E S U B I E C Ț I C U E V E N I M E N T 48 suplimentare de tratament cu tofacitinib 10 mg de două ori pe zi în OCTAVE Open, 53% (154/293) dintre pacienți au obținut răspuns clinic și 14% (42/293) dintre pacienți au obținut remisia. Pacienților care au obținut răspuns clinic în 1 din studiile de inducție (OCTAVE Induction 1 sau OCTAVE Induction 2) cu tofacitinib 10 mg de două ori pe zi, dar au prezentat eșec la tratament după ce doza a fost redusă la tofacitinib 5 mg de două ori pe zi sau ca urmare a întreruperii tratamentului în OCTAVE Sustain (de exemplu, au fost randomizați către placebo), li s-a crescut doza de tofacitinib la 10 mg de două ori pe zi în OCTAVE Open. După 8săptămâni de tofacitinib 10 mg de două ori pe zi în OCTAVE Open, remisia a fost obținută la 35% (20/58) dintre pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib 5 mg de două ori pe zi în OCTAVE Sustain și la 40% (40/99) dintre pacienții cu întreruperea dozei în OCTAVE Sustain. În luna12 în OCTAVE Open, 52% (25/48) și, respectiv, 45% (37/83) dintre acești pacienți au atins remisia. În plus, în luna 12 a studiului OCTAVE Open, 74% (48/65) dintre pacienții care au atins remisia la sfârșitul studiului OCTAVE Sustain, fie cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, fie cu tofacitinib 10 mg de două ori pe zi, au rămas in remisie în timp ce li s-a administrat tofacitinib 5 mg de două ori pe zi. Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu tofacitinib, care au inclusunul sau mai multe subgrupuri de copii și adolescenți cu alte tipuri rare deartrită juvenilă idiopaticăși în colita ulcerativă(vezi pct.4.2 pentru informații despre utilizarea la copii și adolescenți). Artrita idiopatică juvenilă poliarticulară și APs juvenilă Programulde fază 3 pentru AIJ cu tofacitinib include un studiu de fază 3 finalizat (Studiul AIJ-I [A3921104]) și un studiu de extensiepe termen lung (LTE) (A3921145). În aceste studii au fost incluse următoarele subgrupuri AIJ: pacienți cu poliartrită RF+ sau RF-, oligoartrită extinsă, AIJ sistemică cu artrită activă și fără simptome sistemice prezente(subgrup denumit„set de date AIJ poliarticulară”) și două subgrupuri separate de pacienți cu APs juvenilă și artrită asociată entezitei. Cu toate acestea, grupul de pacienți cu AIJ poliarticulară pentruevaluarea eficienţei, include doar subgrupurile cu poliartrită RF+ sau RF- sau oligoartrită extinsă; au fost observate rezultate neconcludente pentrusubgrupul de pacienți cu AIJ sistemică cu artrită activă și fără simptome sistemice prezente. Pacienții cu APs juvenilă sunt incluși ca subgrup separat de evaluare a eficienţei. Pacienții cu artrită asociată enteziteinu sunt incluși în analiza de eficiență. Tuturor pacienților eligibili din studiul AIJ-I li s-a administratîn regim deshistofacitinib 5 mg comprimate filmate de două ori pe zi sau tofacitinib soluție oralăechivalent în funcție degreutatea corporală, de două ori pe zi timp de 18 săptămâni (faza introductivă); pacienții care au obținutcel puțin un răspuns AIJ ACR30 la sfârșitul fazei în regim deschis au fost randomizați (1:1) fie pentru tratamentul activ cu tofacitinib 5 mg comprimate filmate sau cu tofacitinib soluție orală, fie pentru placebo înfaza dublu-orb, cu durata de 26 de săptămâni, controlată cu placebo. Pacienții care nu au obținut un răspuns AIJ ACR30 la sfârșitul fazei de regim deschis sau au avut un singur puseu evolutiv de boalăîn orice moment, au ieşit din studiu.Un total de 225 de pacienți au fost înrolați în faza introductivăîn regim deschis. Dintre aceștia, 173 (76,9%) pacienți au fost eligibili pentru a fi randomizați în faza dublu-orb, fie pentru tratamentul activ cu tofacitinib 5 mg comprimate filmate sau cu tofacitinib soluție orală echivalentîn funcție degreutatea corporală, de două ori pe zi (n = 88), fie pentruplacebo (n = 85). Au fost 58 (65,9%) pacienți în grupul cu tofacitinib și 58 (68,2%) pacienți în grupul placebo, cărora li s-a administrat MTX în timpul fazei dublu-orb, ceea ce a fost permis, dar nu a fost necesar conform protocolului. Au existat 133 de pacienți cu AIJ poliarticulară[poliartrită cu RF+ sau RF- și oligoartrită extinsă] și 15 pacienți cu APs juvenilă randomizați în faza dublu-orb a studiului și incluși în analizele de evaluare a eficienței prezentate mai jos. 49 Semne si simptome O proporție semnificativ mai mică de pacienți cu AIJ poliarticularăîn studiul AIJ-I tratați cu tofacitinib 5 mg comprimate filmate de două ori pe zi sau tofacitinib soluție orală echivalent în funcție de greutatea corporală de două ori pe zi aavut puseu evolutiv de boală, în săptămâna 44 comparativ cu pacienții tratați cu placebo. O proporție semnificativ mai mare de pacienți cu AIJ poliarticularătratați cu tofacitinib 5 mg comprimate filmate sau tofacitinib soluție orală au obținut răspunsuri AIJ ACR30, 50 și 70, comparativ cu pacienții tratați cu placebo în săptămâna 44 (Tabelul 27). Rata deapariție a puseului evolutiv deboală și rezultatele AIJ ACR30/50/70 au fost favorabile pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, comparativ cu placebo, în subgrupurile de AIJ cupoliartrită RF+, poliartrită RF-, oligoartrită extinsă și APs juvenilăși au fost în concordanță cu cele ale populației generale dinstudiu. Rata de apariție a puseului evolutiv de boală și rezultateleAIJ ACR30 /50/70 au fost favorabile pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe zi comparativcu placebo, la pacienții cu AIJ poliarticularăcărora li s-a administrat tofacitinib 5 mg de douăori pe zi cu utilizarea concomitentă de MTX în ziua 1 [n = 101 (76%)] și pentru cei cărora li s-a administrat tofacitinibîn monoterapie [n = 32 (24%)]. Adițional, rata de apariție a puseului evolutiv de boală și rezultatele AIJ ACR30 /50/70 au fost de asemenea, favorabile pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, comparativ cu placebo pentru pacienții cu AIJ poliarticularăcare au avut tratamentanterior cu DMARD biologic[n = 39 (29%)] și cei cărora nu li s- a administrat anterior tratament cu DMARDbiologic[n = 94 (71%)]. În studiul AIJ-I, în săptămâna 2 a fazei introductive în regim deschis, răspunsul AIJ ACR30 la pacienții cu AIJ poliarticularăa fost de 45,03%. Tabelul 27: Criteriifinale principaleși secundare de evaluare aeficiențeila pacienții cu AIJ poliarticularăîn săptămâna 44* în studiulAIJ-I (toate valorile p <0,05) Criteriul final principal de evaluare (Eroare de tip I controlată) Grupul de tratamentRata de apariție Diferență (%) față de placebo (IÎ 95%) Rata de apariție a puseului evolutiv de boală Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi (N=67) 28%-24.7 (-40.8, -8.5) Placebo (N=66) 53% Criteriilefinale de evaluare secundare (Eroare de tip I controlată) Grupul de tratamentRata de răspuns Diferență (%) față de placebo (IÎ 95%) AIJ ACR30Tofacitinib 5mg de două ori pe zi (N=67) 72%24.7 (8.50, 40.8) Placebo (N=66) 47% AIJ ACR50Tofacitinib 5mg de două ori pe zi (N=67) 67%20.2 (3.72, 36.7) Placebo (N=66) 47% AIJ ACR70Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi (N=67) 55%17.4 (0.65, 34.0) Placebo (N=66) 38% 50 Criteriul final de evaluare secundar (Eroare de tip I controlată) Grupul de tratamentMedia SL (SEM) Diferență (%) față de placebo (IÎ 95%) Modificarea față de momentul inițial în regim dublu-orb a indicelui de dizabilitate CHAQ Tofacitinib 5mg de două ori pe zi (N=67; n=46) -0.11 (0.04)-0.11 (-0.22, -0.01) Placebo (N=66; n=31) 0.00 (0.04) ACR = Colegiul American de Reumatologie; CHAQ = chestionar de evaluare a sănătății copilăriei ; IÎ = interval de încredere; LS = cele mai mici pătrate; n = numărul pacienților cu observații la vizită; N = numărul total de pacienți; AIJ = artrita idiopatică juvenilă; SEM = eroare standard a mediei * Săptămâna 26 a fazei dublu-orb este din săptămâna 18 până în săptămâna 44 în ziua de randomizare și după aceasta. Criteriile finale principale de evaluare cu eroare de tip I controlată sunt testate în această ordine: Puseu evolutiv de boală, AIJ ACR50, AIJ ACR30, AIJ ACR70, indicele de dizabilitate CHAQ. În faza dublu-orb, fiecare dintre componentele răspunsului AIJ ACR a arătat o îmbunătățire mai mare față de momentul inițialal perioadeiîn regim deschis (ziua 1), în săptămâna 24 și săptămâna 44 pentru pacienții cu AIJ poliarticulară, tratați cu soluție orală de tofacitinib administrată în doză de 5 mg de două ori pe zi sau echivalent în funcție degreutatea corporală de două ori pe zi, comparativ cu cei care au primit placebo în studiul AIJ-I. Funcția fizică și calitatea vieții legată de starea de sănătate Modificările funcției fizice în studiul AIJ-I au fost măsurate prin indicele de dizabilitate CHAQ. Modificarea medie a indicelui de dizabilitate CHAQ la pacienții cu AIJ poliarticulară, față de momentul inițial al perioadeiîn regim dublu-orb a fost semnificativ mai mică, in cazultofacitinib 5 mg comprimate filmate de două ori pe zi sautofacitinibsoluție orală echivalent în funcție de greutatea corporală de două ori pe zi, comparativ cu placebo în săptămâna 44 (Tabel 27). Rezultatele din faza dublu-orb privind modificarea medie a indicelui de dizabilitate CHAQ față de momentul inițial au fost favorabile pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe zi comparativcu placebo, în subgrupurile de AIJ cu poliartrită RF+, poliartrită RF-, oligoartrită extinsă și APs juvenilăși au fost în concordanță cu cele ale populației generale din studiu. 5.2Proprietăți farmacocinetice Profilul FC al tofacitinib este caracterizat prin absorbție rapidă (concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse în interval de 0,5-1 oră), eliminare rapidă (timp de înjumătățire plasmatică de ~3ore) și creșteri proporționale cu doza la expunerea sistemică. Concentrațiile din starea de echilibru sunt obținuteîn 24-48 ore, cu acumulare neglijabilă după administrarea de două ori pe zi. Absorbție și distribuție Tofacitinib este bine absorbit, cu o biodisponibilitate orală de 74%.Administrarea concomitentă a tofacitinib cu o masă cu conținut ridicat de lipidenu a determinatnicio schimbare a ASC, în timp ce C max a fost redusă cu 32%.În studiile clinice, tofacitinib a fost administrat fără a ține cont de masă. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuție este de 87l. Aproximativ 40% din tofacitinib circulant este legat de proteineplasmatice. Tofacitinib se leagă predominant de albumină și nu pare să se lege de glicoproteina acidă 1. Tofacitinib se distribuie egal între globulele roșii și plasmă. Metabolizare și eliminare Mecanismele de clearance pentru tofacitinib sunt aproximativ 70% metabolizare hepatică și 30% excreție renală a medicamentului nemodificat. Metabolizarea tofacitinib este mediată în principal de CYP3A4, cu o contribuție minoră a CYP2C19. Într-un studiucu marcaj radioactiv care a inclus 51 subiecţi umani, mai mult de 65% din totalul radioactivității circulante a fost reprezentată de substanţa activă nemodificată, cu restul de 35% atribuită celor 8metaboliți, fiecare reprezentând mai puțin de 8% din radioactivitatea totală. Toți metaboliții au fost observați la speciile de animale și se anticipează că au mai puțin de 10 ori din potența tofacitinib pentru inhibarea JAK1/3. Nu au fost detectate dovezi de stereoconversie în probele umane. Activitatea farmacologică a tofacitinib este atribuită moleculei nemodificate. In vitro, tofacitinib este un substrat pentru MDR1, dar nu pentru proteina asociată rezistenţei la terapie în cancerul de sân (BCRP), OATP1B1/1B3 sau OCT1/2. Farmacocinetica la pacienți Activitatea enzimatică a enzimelor CYP este redusă la pacienții cu PR din cauzainflamației cronice. La pacienții cu PR, clearance-ul oral al tofacitinib nu variază în timp, indicând faptul că tratamentul cu tofacitinibnu normalizează activitatea enzimatică aCYP. Analiza FC în populația de pacienți cu PR a arătat că expunerile sistemice (ASC) la tofacitinib în grupeleextreme de greutate corporală (40 de kg, 140de kg) au fost similare (în interval de 5%) cu cea a unui pacient de 70de kg. S-a estimat că pacienții vârstnici, cu vârsta de 80de ani, au o ASC cu mai puțin de5% mai mare față de media vârstei de 55de ani. S-a estimat că femeile au o ASC cu 7% mai scăzută comparativ cu bărbații. De asemenea, datele disponibile au arătat că nu există diferențe majore la ASC a tofacitinib între pacienții caucazieni, negri și asiatici. A fost observată o legătură aproximativ lineară între greutatea corporală și volumul de distribuție, ducând la concentrații maxime (C max ) mai mari și concentrații minime (C min ) mai reduse la pacienții cu o greutate corporală mai mică. Totuși, această diferență nu se consideră a fi clinic relevantă. Se estimează că variabilitatea între subiecți (coeficientul procentual al variației) a ASC la tofacitinib este de aproximativ 27%. Rezultate de la analiza FC populațională la pacienții cu APs activă, CU moderată până la severăsau SA au fost în concordanță cu cele de la pacienții cu PR. Insuficiență renală Subiecții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 50-80 ml/min), moderată (clearance-ul creatininei 30-49 ml/min) și severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) au avut ASC cu 37%, 43% și, respectiv, 123% mai mare comparativ cu subiecții cu funcție renală normală(vezi pct.4.2). La subiecții cu insuficiență renală în stadiu terminal (IRST), contribuția dializei la clearance-ul total al tofacitinib a fost relativ mică. După o doză unică de 10mg, ASC medie la subiecții cu IRST, pe baza concentrațiilor măsurate într-o zi fără dializă a fost cu aproximativ 40% (intervale de încredere 90%: 1,5-95%) mai mare comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. În studiile clinice, tofacitinibnu a fost evaluat la pacienți cu valori ale clearance-ului creatininei la momentul inițial (estimate prin ecuația Cockcroft-Gault) mai mici de 40ml/min (vezi pct.4.2). Insuficiență hepatică Subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (Child Pugh A) și moderată (Child Pugh B) au avut ASC cu 3% și, respectiv, 65% mai mare comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală. În studiile clinice, tofacitinibnu a fost evaluat la subiecții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C) (vezi pct. 4.2 şi 4.4) sau la pacienții depistați pozitivi pentru hepatita B sau C. Interacțiuni Tofacitinib nu este un inhibitor sau inductor al CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 și CYP3A4) și nu este un inhibitor al UGTs (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 și UGT2B7). Tofacitinib nu este un inhibitor al MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 sau MRP la concentrații semnificative clinic. 52 Comparație între FC formelor farmaceutice de comprimat cu eliberare prelungită și comprimat filmat Tofacitinib 11mg comprimate cu eliberare prelungită o dată pe zi au demonstrat echivalență FC (ASC și C max ) cu tofacitinib 5mg comprimate filmatede două ori pe zi. Copii si adolescenți Farmacocinetica la pacienții copii și adolescenți cu artrită idiopatică juvenilă Analiza FC populaționalăbazată perezultatele obținute cu tofacitinib 5 mg comprimate filmate de două ori pe zi, cât și cu tofacitinib soluție orală echivalent în funcție de greutateacorporală, de două ori pe zi, a indicat faptul că clearance-ul și volumul de distribuție al tofacitinib au scăzut, ambele odată cu scăderea greutății corporale la pacienții cu AIJ. Datele disponibile au indicat că nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere clinic, în expunerea la tofacitinib (ASC), în funcție de vârstă, rasă, sex, tipul pacientului sau severitatea bolii la momentul inițial. Variabilitatea între subiecți (% coeficient de variație) în (ASC) a fost estimată la aproximativ 24%. 5.3Date preclinice de siguranță În studiile non-clinice, au fost observate efecte asupra sistemelor imunitar și hematopoietic, care au fost atribuite proprietăților farmacologice (inhibarea JAK) ale tofacitinib. La doze clinic relevante, au fost observate efecte secundare ale imunosupresiei, cum sunt infecțiile bacteriene și virale și limfomul. Limfomul a fost observat la 3 din 8maimuțe adulte, la o expunere la tofacitinib de 6 sau 3 ori mai mare faţă de nivelul clinic (la om ASC pentru tofacitinib liber la o doză de 5mg sau 10 mg de două ori pe zi) și la 0 din 14maimuțe tinere la o expunere de 5 sau 2,5ori mai mare faţă de nivelul clinicde 5 mg sau 10mg de două ori pe zi. La maimuțe nivelulde expunere la care nu se observă niciun efect advers (NOAEL) pentru apariţia limfoamelor a fost de aproximativ 1 sau 0,5ori nivelul de expunere clinicăde 5 mg sau 10mg de două ori pe zi. Alte constatări la doze care depășesc expunerile umane au inclus efecte asupra sistemelor hepatic și gastrointestinal. Tofacitinib nu este mutagenic sau genotoxic, pe baza rezultatelor unei serii de teste in vitroși in vivo pentru mutații genetice și aberații cromozomiale. Potențialul carcinogenal tofacitinib a fost evaluat într-un studiu de carcinogenitate de 6 luni, efectuat la șoareci transgenici rasH2 și într-un studiu de carcinogenitate de 2 ani, la șobolani. Tofacitinib nu a fost carcinogen la șoareci la expuneri de până la de 38sau 19ori nivelul de expunere clinicăde 5 mg sau 10mg de două ori pe zi. Au fost observate tumori cu celule testiculare interstițiale (Leydig) benigne la șobolani: tumorile cu celule Leydig benigne la șobolani nu se asociază cu un risc de tumori cu celule Leydig laom. Au fost observate hibernoame (neoplazie a țesutului adipos brun) la șobolanii femele, la expuneri mai mari sau egale cu de 83sau 41 de ori nivelul de expunere clinicăde 5 mg sau 10 mg de două ori pe zi. Au fost observate timoame benigne la șobolaniifemele, la de 187 sau 94 de ori nivelul de expunere clinicăde 5 mg sau 10mg de două ori pe zi. S-a evidențiat faptul că tofacitinib este teratogen la șobolani și iepuriși că are efecte la șobolani, asupra fertilității feminine (rată scăzută de sarcini, scăderi ale numărului de corpi luteali, locuri de implantare și feți viabili și o creștere a resorbției precoce), asupra nașterii și dezvoltării peri/postnatale. Tofacitinib nu a avut efecte asupra fertilității masculine, motilității sau concentrației spermei. Tofacitinib a fost secretat în laptele șobolanilor femele care alăptează în concentrații de aproximativ2 ori față de cele din ser, de la 1 până la 8ore după administrarea dozei. În studii efectuate la puii de șobolan și maimuță, nu au existat efecte legate de tofacitinib asupra dezvoltării osoase la masculi sau femele, la expuneri similare cu cele atinse la om, la dozele aprobate. Nu au fost observate rezultate în studiile cu tofacitinib efectuate la animale tinere, care să indice o sensibilitate mai mare a populațiilor de copii și adolescenți comparativ cu adulții. În studiul privind fertilitateaefectuat lașobolanii tineri, nu au existat dovezi de toxicitate asupra dezvoltării, nu au fost observate efecte asupra maturizării sexuale și nu s-au observat dovezi ale toxicității asupra funcției de reproducere (împerechere și fertilitate) după maturitatea sexuală. La puiul de șobolan de 1 lună și la puiul de maimuță de 39 de săptămâni au fost observate efecte legate de tofacitinib asupra parametrilor 53 imuni și hematologici, în concordanță cu inhibarea JAK1/3 și JAK2. Aceste efecte au fost reversibile și în concordanță cu cele observate și la animalele adulte la expuneri similare. 6.PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1Lista excipienților Nucleulcomprimatului celuloză microcristalină lactoză monohidrat croscarmeloză sodică stearat de magneziu Stratul filmat hipromeloză 6cP (E 464) dioxid de titan (E171) lactoză monohidrat macrogol 3350 triacetină FD&C Blue #2/Lac aluminiu indigo carmin (E132) (numai pentru concentrația 10mg) FD&C Blue #1/Lac aluminiu albastru briliant FCF (E133) (numai pentru concentrația 10mg) 6.2Incompatibilități Nu este cazul. 6.3Perioada de valabilitate 4 ani. 6.4Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale pentrupăstrare. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. 6.5Natura și conținutul ambalajului XELJANZ 5mg comprimate filmate Flacoane din PEÎD cu desicant silicagelși capac din polipropilenăcu sistemde închidere securizat pentru copiiconținând 60 sau 180comprimate filmate. Blistere din folie de aluminiu/PVC/aluminiuconținând 14 comprimate filmate. Fiecare cutieconține 56, 112sau 182comprimate filmate. XELJANZ 10mg comprimate filmate Flacoane din PEÎD cu desicant silicagel și capac din polipropilenăcu sistemde închidere securizat pentru copii conținând 60 sau 180comprimate filmate. Blistere din folie de aluminiu/PVC/aluminiu conținând 14comprimate filmate. Fiecare cutie conține 56, 112 sau 182comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 54 6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7.DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de laPlaine 17 1050 Bruxelles Belgia 8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1178/001 EU/1/17/1178/002 EU/1/17/1178/003 EU/1/17/1178/004 EU/1/17/1178/005 EU/1/17/1178/006 EU/1/17/1178/007 EU/1/17/1178/008 EU/1/17/1178/009 EU/1/17/1178/014 9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 22 martie 2017 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 04 martie 2022 10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 55 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI XELJANZ 11mg comprimate cu eliberare prelungită 2.COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare comprimatcu eliberare prelungită conține tofacitinib citrat, echivalent la tofacitinib 11mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține sorbitol 152,23mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct.6.1. 3.FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat cu eliberare prelungită Comprimat de culoare roz, oval, cu dimensiuni medii aproximative de 10,8mm × 5,5mm × 4,4mm (lungime pe lățime pe grosime) cu un orificiu calibrat,la un capăt al comprimatului și „JKI11” imprimat pe o parte a comprimatului. 4.DATE CLINICE 4.1Indicații terapeutice Poliartrita reumatoidă Tofacitinib în asociere cu metotrexat (MTX) este indicat în tratamentul poliartriteireumatoide (PR) active, moderată până la severă, la pacienții adulți care au răspuns inadecvat la, sau care nu tolerează unul saumai multe medicamente antireumatice modificatoare ale bolii(DMARD) (vezi pct.5.1). Tofacitinib poate fi administrat ca monoterapie în caz de intoleranță la MTX sau atunci când tratamentul cu MTX nu este adecvat (vezi pct.4.4 și 4.5). Artrita psoriazică Tofacitinib în asociere cu MTXeste indicat în tratamentul artritei psoriazice (APs) active la pacienții adulți care au avut un răspuns inadecvat sau care nu au tolerat un tratament anterior cu un medicament antireumatic modificator al bolii (DMARD) (vezi pct.5.1). Spondilita anchilozantă Tofacitinib este indicat în tratamentul pacienților adulți cu spondilită anchilozantă (SA) activă, care au răspuns inadecvat la tratamentulconvențional. 4.2Doze și mod de administrare Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de medici specialiști cu experiență în diagnosticarea și tratamentul afecțiunilor pentru care este indicat tofacitinib. 56 Doze Poliartrita reumatoidă, artrita psoriazicăși spondilita anchilozantă Doza recomandată este de un comprimat cu eliberare prelungită de 11mg administrat o dată pe zi, doză care nu trebuie depășită. Nu este necesară ajustarea dozei când se utilizează în asociere cu MTX. Pentru informații privind schimbul între formele farmaceutice de tofacitinib comprimate filmate și tofacitinib comprimate cu eliberare prelungită vezi Tabelul 1. Tabelul 1: Schimbul între formele farmaceutice de tofacitinib comprimate filmate și tofacitinib comprimate cu eliberare prelungită Schimbul între formele farmaceutice de tofacitinib 5mg comprimate filmate și tofacitinib 11 mg comprimat cu eliberare prelungită a Schimbul bidirecţional între tratamentul cu tofacitinib 5mg comprimate filmate, de două ori pe zi și cel cu tofacitinib 11mg comprimat cu eliberare prelungită,o dată pe zi se poate face în ziua imediat următoare ultimei doze din fiecare comprimat. a Vezi pct. 5.2 pentru compararea farmacocineticii formelor farmaceutice comprimate cu eliberare prelungită și comprimate filmate. Întreruperea temporară și permanentă a dozei Tratamentul cu tofacitinib trebuie întrerupt dacă un pacient dezvoltă o infecție gravă, până când infecția este controlată. Întreruperea temporară a dozei poate fi necesară pentru gestionarea modificărilor testelor de laborator legate de doză, inclusiv limfopenie, neutropenie și anemie. Așa cum sunt descrise în Tabelele2, 3 și 4 de mai jos, recomandările pentru întreruperea temporară a dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului sunt efectuate conformseverității modificărilor testelor de laborator(vezi pct.4.4). Se recomandă ca tratamentul să nu fie inițiat la pacienții cu un număr absolut de limfocite (NAL) mai mic de 750celule/mm 3 . Tabelul2:Număr absolut de limfocite scăzut Număr absolut de limfocite (NAL) scăzut (vezi pct.4.4) Valoare de laborator (celule/mm 3 ) Recomandare NAL mai mare sau egal cu750 Doza trebuie menținută. NAL 500-750Pentru o scădere persistentă în acest interval (valori cuprinse în acest interval la 2 testări de rutină consecutive), doza de tofacitinib 11mg cu eliberare prelungită trebuie întreruptă temporar. Atunci când NAL este mai mare de750, tratamentul trebuie reluat, așa cum este corespunzător din punct de vedere clinic. NAL mai mic de 500Dacă valoarea de laborator se confirmă prin testarea repetată în interval de 7zile, doza trebuie întreruptă permanent. Se recomandă să nu fie inițiat tratamentul la pacienții cu un număr absolut de neutrofile (NAN) mai mic de 1000celule/mm 3 . 57 Tabelul3:Număr absolut de neutrofile scăzut Număr absolut de neutrofile (NAN) scăzut (vezi pct.4.4) Valoare de laborator (celule/mm 3 ) Recomandare NAN mai mare de1000Doza trebuie menținută. NAN500-1000Pentru scăderi persistente în acest interval (valori cuprinse în acest interval la 2testări de rutină consecutive), doza de tofacitinib 11mg cu eliberare prelungită trebuie întreruptă temporar. Atunci când NAN este mai mare de1000, tratamentul trebuie reluat, așa cum este corespunzător din punct de vedere clinic. NAN mai mic de500Dacă valoarea de laborator se confirmă prin testare repetată în interval de 7zile, doza trebuie întreruptă permanent. Se recomandă să nu fie inițiat tratamentul la pacienții cu hemoglobină mai mică de 9g/dl. Tabelul4:Valoare scăzută a hemoglobinei Valoare scăzută a hemoglobinei (pct.4.4) Valoare de laborator (g/dl) Recomandare Scădere mai mică sau egală cu 2 g/dl și valoarea hemoglobinei mai mare sau egală cu 9,0g/dl Doza trebuie menținută. Scădere mai mare de2 g/dl sau valoarea hemoglobinei mai mică de 8,0g/dl (confirmată prin testare repetată) Doza trebuie întreruptă temporar, până când valorile hemoglobinei se normalizează. Interacțiuni Doza totală zilnică de tofacitinib trebuie redusă la jumătate, la pacienții cărora li se administrează inhibitori puternici ai citocromului P450 (CYP) 3A4 (de exemplu, ketoconazol) și la pacienții cărora li se administrează concomitent unul sau mai multe medicamente care au ca rezultat atât inhibarea moderată a CYP3A4, precum și inhibarea puternică a CYP2C19 (de exemplu, fluconazol) (vezi pct. 4.5) după cum urmează: Doza de tofacitinib trebuie redusă la un comprimat filmat de5 mg o dată pe zi, la pacienții cărora li se administrează un comprimat de 11mg cu eliberare prelungită o dată pe zi. Întreruperea permanentă a dozei în SA Datele disponibile sugerează că ameliorarea clinică în SA este observată în interval de 16săptămâni de la inițierea tratamentului cu tofacitinib. Continuarea tratamentului trebuie să fie reconsiderată cu atenție la un pacient care nu prezintă nicio ameliorare clinică în acest interval de timp. 58 Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta de 65de ani și peste. Există date limitate despre pacienții cu vârsta de 75de ani și peste.Vezi pct. 4.4 pentru Utilizarea la pacienții cu vârstade 65 de ani și peste. Insuficiență hepatică Tabelul5: Ajustarea dozei pentru insuficiență hepatică Categorie de insuficiență hepatică ClasificareAjustarea dozei în insuficiența hepatică pentru comprimate de diferite concentrații UșoarăChild Pugh ANu este necesară ajustarea dozei. ModeratăChild Pugh BDoza trebuie redusă la 5 mg comprimat filmat o dată pe zi, atunci când doza indicată în prezența funcției hepatice normale este de 11 mg comprimat cu eliberare prelungită o dată pe zi (vezi pct.5.2). SeverăChild Pugh CTofacitinibnu trebuie administratla pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct.4.3). Insuficiență renală Tabelul 6: Ajustarea dozei pentru insuficiență renală Categorie de insuficiență renală Clearance-ul creatininei Ajustarea dozei în insuficiența renală pentru comprimatede diferite concentrații Ușoară50-80ml/minNu este necesară ajustarea dozei. Moderată30-49ml/minNu este necesară ajustarea dozei. Severă (inclusiv pacienți care efectuează ședințe de hemodializă) < 30 ml/minDoza trebuie redusă la 5 mg comprimat filmat o dată pe zi, atunci când doza indicată în prezența funcției renale normale este de 11 mg comprimat cu eliberare prelungită o dată pe zi (vezi pct.5.2). Pacienții cu insuficiență renală severă trebuie să rămână la o doză redusă chiar și după hemodializă.(vezi pct.5.2). Copii și adolescenți Siguranța și eficiența tofacitinib, forma farmaceutică cu eliberare prelungită, la copii și adolescenți cu vârsta de la 0ani până la sub 18ani nu au fost stabilite.Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Administrare orală. Tofacitinib se administrează pe cale orală, cu sau fără alimente. Tofacitinib 11mg comprimate cu eliberare prelungită trebuie luate întregi pentru a asigura că întreaga doză este distribuită corect. Acestea nu trebuie sfărâmate, rupte sau mestecate. 59 4.3Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct.6.1. Tuberculoza activă (TBC), infecțiile grave cum sunt sepsisul sau infecțiile oportuniste (vezi pct.4.4). Insuficiență hepatică severă (vezi pct.4.2). Sarcina și alăptarea (vezi pct.4.6). 4.4Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Tofacitinib trebuie utilizat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate la pacienții:  cu vârsta de 65 de ani și peste;  cu antecedente de boală cardiovasculară aterosclerotică sau alți factori de risc cardiovascular (cumsunt fumătorii actuali sau foștii fumători, care au fumato perioadă îndelungată);  cu factori de risc pentru afecțiuni maligne (de exemplu, afecțiuni maligne curente sau antecedente de afecțiuni maligne) Utilizarea la pacienți cu vârsta de 65 de aniși peste Având în vedere riscul crescut de infecții grave, infarct miocardic, neoplazii și mortalitate de orice cauză asociate cu tofacitinib la pacienții cu vârsta de 65 de aniși peste, tofacitinib trebuie administrat la acești pacienți numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate (vezi detalii suplimentare la pct. 4.4 și 5.1). Asocierea cu alte tratamente Tofacitinib nu a fost studiat și utilizarea sa trebuie evitată în asociere cu biologice, cum sunt antagoniștii de TNF, antagoniștii de receptor al interleukinei (IL)-1R, antagoniștii de receptor IL-6R, anticorpii monoclonali anti-CD20, antagoniștii de receptor IL-17, antagoniștii de receptor IL-12/IL-23, anti-integrine, modulatori selectivi ai co-stimulării și imunosupresorii puternici cum sunt azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina și tacrolimus, din cauza posibilității de imunosupresie crescută și riscului crescut de infecție. A existat o incidență mai mare a reacțiilor adverse pentru asocierea tofacitinibcu MTX, comparativ cu tofacitinibîn monoterapie în studiile clinice efectuate pentru PR. Utilizarea tofacitinib în asociere cu inhibitori de fosfodiesteraza 4 nu a fost studiată în studiile clinice efectuate cu tofacitinib. Tromboembolism venos (TEV) La pacienții care luau tofacitinib au fost observate evenimente de TEV grave, inclusiv embolism pulmonar (EP), dintre care unele au fost letale și tromboză venoasă profundă (TVP). Într-un studiu randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranță, care a inclus pacienți cu poliartrită reumatoidă cu vârsta de 50de ani și peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, a fost observat un risc crescut de TEV, dependent de doză, la pacienții tratați cu tofacitinib, comparativ cu inhibitori de TNF(vezi pct. 4.8 și 5.1). În cadrul unei analize exploratorii post-hoc din cadrul acestui studiu, care a inclus pacienți cu factori cunoscuți de risc pentru TEV, apariția evenimentelor de TEV ulterioare a fost observată mai frecvent la pacienții tratați cu tofacitinib, care, după o perioadă de tratament de 12luni aveau o valoare a D- dimerilor ≥ 2 × LSN, în comparație cu pacienții cu o valoare a D-dimerilor <2 × LSN; acest lucru nu s-a observat la pacienții tratați cu inhibitor de TNF. Interpretarea este limitată de numărul scăzut de evenimente de TEV și de disponibilitatea redusă a testului pentru D-dimeri (evaluați numai la momentul inițial, în luna12 și la sfârșitul studiului). La pacienții care nu au dezvoltat TEV în timpul 60 studiului, valorile medii ale D-dimerilor au fost reduse semnificativîn luna12, față de momentul inițial în toate grupurile de tratament. Cu toate acestea, s-au observat valori ale D-dimerilor ≥ 2 × LSN în luna12, la aproximativ 30% dintre pacienții fără evenimente de TEV ulterioare, ceea ce indică specificitatea limitată a testării D-dimerilor în acest studiu. La pacienții cu factori de risc cardiovascular sau cu factori de risc pentruafecțiuni maligne (vezi și pct. 4.4 „Evenimente adverse cardiovasculare majore (inclusiv infarct miocardic)” și „Afecțiuni maligneși tulburări limfoproliferative”), tofacitinibtrebuie utilizat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate. La pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru TEV, alții decât factorii de risc pentru MACE sau factorii de risc pentru afecțiuni maligne, tofacitinibtrebuie utilizat cu precauție. Factorii de risc pentru TEV,alții decât factorii de risc pentru MACE sau factorii de risc pentru afecțiuni maligne,includ TEV în antecedente, pacienți supuși intervențiilor chirurgicale majore, imobilitate, utilizarea de contraceptive hormonale combinate sau terapie de substituție hormonală, tulburare de coagulare congenitală. Pacienții trebuie reevaluați periodic în timpul tratamentului cu tofacitinib pentru a evalua modificările riscului de TEV. Pentru pacienții cu PR cu factori cunoscuți de risc pentru TEV, se valua în considerare testarea valorilor D-dimerilor după aproximativ 12luni de tratament. Dacă rezultatul testului pentru D-dimeri este ≥ 2 × LSN, trebuie confirmat faptul că beneficiile clinice depășesc riscurile, înainte de a se lua o decizie privind continuarea tratamentului cu tofacitinib. Evaluați prompt pacienții cu semne și simptome de TEV și întrerupeți tofacitinib la pacienții cu suspiciune de TEV, independent de doză sau indicație. Tromboza venoasă retiniană Tromboza venoasă retiniană (TVR) a fost raportată la pacienții cărora li s-a administrattofacitinib (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie sfătuiți să solicite prompt asistență medicală în cazul în care prezintă simptome sugestive pentru TVR. Infecții grave La pacienții cărora li se administrează tofacitinib au fost raportate infecții grave și uneori letale cauzate de agenți patogeni bacterieni, micobacterieni, fungici invazivi, virali sau alți agenți patogeni oportuniști (vezi pct. 4.8). Riscul infecțiilor oportuniste este mai mare în regiunile geografice asiatice (vezipct. 4.8). Pacienții cu poliartrită reumatoidă cărora li se administrează corticosteroizi pot fi predispuși la infecții. Tofacitinib nu trebuie inițiat la pacienții cu infecții active, inclusiv infecții localizate. Riscurile și beneficiile tratamentului trebuie avute în vedere înainte de inițierea tratamentului cu tofacitinib, la pacienții: cu infecții recurente, cu antecedente de infecții grave sau oportuniste, care au locuit sau au călătorit în zone cu micoze endemice, care au afecțiuni de fond care îi pot predispune la infecții. Pacienții trebuie monitorizați atent în ceea ce privește dezvoltarea semnelor și simptomelor de infecție în timpul și după tratamentul cu tofacitinib. Tratamentul trebuie întrerupt dacă pacientul dezvoltă o infecție gravă, o infecție oportunistă sau sepsis. Un pacient care dezvoltă o nouă infecție în timpul tratamentului cu tofacitinib trebuie să fie supus testării diagnostice prompte și complete, corespunzătoare pentru un pacient imunocompromis, trebuie inițiat tratamentul antimicrobian corespunzător și pacientul trebuie atent monitorizat. 61 Deoarece, în general, există o incidență mai mare a infecțiilor la grupele de pacienți vârstnici și la diabetici, trebuie utilizate precauții atunci când sunt tratați vârstnicii și pacienții cu diabet (vezi pct. 4.8).La pacienții cu vârsta de 65 de aniși peste, tofacitinib trebuie administrat numai dacă nu sunt disponibile alternative detratament adecvate (vezi pct. 5.1). Riscul de infecții poate fi mai mare pe măsură ce crește gradul de limfopenie și trebuie luat în considerare numărul de limfocite, atunci când se evaluează riscul individual de infecție al pacientului. Întreruperea permanentă a tratamentului și criteriile de monitorizare pentru limfopenie sunt discutate la pct.4.2. Tuberculoză Riscurile și beneficiile tratamentului trebuie luate în considerare înainte de inițierea tofacitinibla pacienții: care au fost expuși la TBC, care au locuit sau au călătorit în zone TBC endemice. Pacienții trebuie evaluați și testați pentru infecție latentă sau activă înainte de și, în conformitate cu recomandările aplicabile, în timpul administrării tofacitinib. Pacienții cu TBC latentă, cu test pozitiv trebuie tratați cu tratament antimicobacterian standard înainte de administrarea tofacitinib. De asemenea, trebuie avut în vedere tratamentul antituberculos înainte de administrarea tofacitinib la pacienții cu test negativ pentru TBC, dar care au antecedente de TBC latentă sau activă și când o conduită terapeutică adecvată nu poate fi confirmată; sau la cei cu un test negativ, dar care prezintă factori de risc pentru infecția TBC. Se recomandă consultarea unui profesionist din domeniul sănătății cu expertiză în tratamentul TBC pentru a ajuta să se decidă dacă inițierea tratamentului antituberculos este potrivită pentru un anumit pacient. Pacienții trebuie atent monitorizați în ceea ce privește dezvoltarea semnelor și simptomelor de TBC, inclusiv pacienții cu test negativ pentru infecția TBC latentă anterior inițierii tratamentului. Reactivare virală La pacienții cărora li s-a administrattofacitinib aufost observate reactivarea virală și cazuri de reactivare a virusului herpetic (de exemplu, herpes zoster)(vezi pct. 4.8). La pacienții tratați cu tofacitinib, incidența herpes zoster pare să fie crescută la: Pacienții japonezi sau coreeni. Pacienții cu un NAL mai mic de 1000celule/mm 3 (vezi pct.4.2). Pacienții cu PR cu evoluţie îndelungată, cărora li s-au administrat anterior două sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (DMARD) biologice. Pacienții tratați cu 10mg de două ori pe zi. Impactul tofacitinib asupra reactivării hepatitei virale cronice nu este cunoscut. Pacienții cu rezultate pozitive la testele de depistare pentru hepatita B sau C au fost excluși din studiile clinice. Screening-ul pentru hepatita virală trebuie efectuat în conformitate cu recomandările clinice, înainte de a începe tratamentul cu tofacitinib. După punerea pe piață, a fost raportat cel puțin un caz confirmat de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) la pacienții cu PR cărora li s-a administrat tofacitinib. LMP poate fi letală și trebuie avută în vedere pentru diagnosticul diferențial la pacienții imunocompromiși cu debut recentsau cu agravare a simptomelor neurologice. 62 Evenimente adverse cardiovasculare majore (inclusiv infarct miocardic) La pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib au fost observate evenimente adverse cardiovasculare majore (MACE). Într-un studiu randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranţă, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50 de ani și peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, s-a observat o incidență crescută a infarctului miocardic la pacienții tratați cu tofacitinib comparativ cu pacienții tratați cu inhibitori de TNF (vezi pct. 4.8 și 5.1). La pacienții cu vârsta de 65 de aniși peste, la pacienții fumători actuali sau foști fumători, care au fumato perioadă îndelungatăși la pacienții cu antecedente de boală cardiovasculară aterosclerotică sau cu alți factori de risc cardiovascular, tofacitinib trebuie administrat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate(vezi pct. 5.1). Afecțiuni maligne și tulburare limfoproliferativă Tofacitinib poate să afecteze sistemul imunitar al gazdei, de apărare împotriva neoplaziilor. Într-un studiu randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranţă, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50 de ani și peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, s-a observat o incidență crescută a neoplaziilor, în special a CPNM, a cancerului pulmonar și a limfomului, la pacienții tratați cu tofacitinib comparativ cu pacienții tratați cu inhibitori de TNF (vezi pct. 4.8 și 5.1). CPNM, cancere pulmonare și limfom la pacienții tratați cu tofacitinib, au fost observate și în alte studii clinice și după punerea sa pe piață. În studiile clinice și după punerea pe piață au fost observate alte afecțiuni maligne la pacienții tratați cu tofacitinib, inclusiv, dar fără a se limita la cancer mamar, melanom, cancer de prostată și cancer pancreatic. La pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, la pacienții fumători actuali sau foști fumători, care au fumato perioadă îndelungatăși la pacienții cu alți factori de risc pentru malignități (de exemplu, neoplazie curentă sau antecedente de neoplazie, altele decât cancerul de piele non-melanom tratat cu succes), tofacitinib trebuie administrat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate (vezi pct. 5.1). Se recomandă examinarea periodică a pielii la toți pacienții, în special a celor care au un risc crescut pentru cancer de piele (vezi Tabelul7 de la pct.4.8). Boală interstiţială pulmonară Se recomandă, de asemenea, precauție la pacienții cu antecedente de boală pulmonară cronică, deoarece ei pot fi mai predispuși la infecții. La pacienții cu PR tratați cu tofacitinib, în studiile clinice și după autorizarea de punere pe piață au fost raportate evenimente de boală interstiţială pulmonară (dintre care unele au fost letale), deși rolul inhibării Janus kinazei (JAK) în aceste evenimente nu este cunoscut. Este cunoscut faptul că pacienții asiatici cu PR au un risc mai crescut pentru boală interstiţială pulmonară și, de aceea, la tratarea acestor pacienți trebuie manifestată precauție. Perforații gastrointestinale În studiile clinice au fost raportate evenimente de perforație gastrointestinală, deși rolul inhibării JAK în aceste evenimente nu este cunoscut. Tofacitinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții care pot avea risc crescut de perforații gastrointestinale (de exemplu, pacienți cu antecedente de diverticulită, pacienți care utilizează concomitent corticosteroizi și/sau medicamente antiinflamatoare nonsteroidiene). Pacienții care se prezintă cu debut nou de semne și simptome abdominale trebuie evaluați prompt, pentru identificarea precoce a perforației gastrointestinale. Fracturi 63 La pacienții cărora li s-a administrattofacitinib au fost observate fracturi. Tofacitinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru fracturi, precum pacienți vârstnici, pacienți de sex feminin și pacienți care utilizează corticosteroizi, indiferent de indicație și doză. Enzime hepatice Tratamentul cu tofacitinib a fost asociat cu o incidență sporită a creșterii enzimelor hepatice la unii pacienți (vezi pct.4.8 teste ale enzimelor hepatice). Trebuie luate precauții atunci când se are în vedere inițierea tratamentului cu tofacitinib la pacienții cu alanin aminotransferază (ALT) sau aspartat aminotransferază (AST) crescută, în mod special când se inițiază în asociere cu medicamente potențial hepatotoxice, cum este MTX. După inițiere, se recomandă monitorizarea de rutină a testelor hepatice și investigarea promptă a cauzelor oricărei creșteri observate a enzimelor hepatice, pentru a identifica potențialele cauze ale leziunii ficatului indusă de medicament. Dacă se suspectează afectarea hepatică indusă de medicament, administrarea tofacitinib trebuie întreruptă până când acest diagnostic a fost exclus. Hipersensibilitate În experiența acumulată ulterior punerii pe piață s-au raportat cazuri de hipersensibilitate asociate cu administrarea de tofacitinib. Reacțiile alergice au inclus angioedem și urticarie; au existat reacții grave. În cazul apariției oricărui fel de reacțiealergică sau reacție anafilactică gravă, tratamentul cu tofacitinib trebuie oprit imediat. Parametri de laborator Limfocite Tratamentul cu tofacitinib a fost asociat cu o incidență crescută a limfocitopeniei comparativ cu placebo. Numărul de limfocite mai mic de 750celule/mm 3 a fost asociat cu o incidență crescută a infecțiilor grave. Nu se recomandă inițierea sau continuarea tratamentului cu tofacitinib la pacienții cu un număr de limfocite confirmat mai mic de 750celule/mm 3 . Limfocitele trebuie monitorizate la momentul inițial și, ulterior, la fiecare 3luni. Pentru modificările recomandate pe baza numărului de limfocite, vezi pct.4.2. Neutrofile Tratamentul cu tofacitinib a fost asociat cu o incidență crescută a neutropeniei (mai puțin de 2000celule/mm 3 ) comparativ cu placebo. Nu se recomandă inițierea tratamentului cu tofacitinib la pacienții cu NAN mai mic de 1000celule/mm 3 . NAN trebuie monitorizat la momentul inițial și după 4 până la 8săptămâni de tratament și, ulterior, la fiecare 3luni. Pentru modificările recomandate pe baza NAN, vezi pct.4.2. Hemoglobină Tratamentul cu tofacitiniba fost asociat cu scăderi ale valorilor hemoglobinei.Nu se recomandă inițierea tratamentului cu tofacitinib la pacienții cu o valoare a hemoglobinei mai mică de 9g/dl. Hemoglobina trebuie monitorizată la momentul inițial și după 4 până la 8săptămâni de tratament și, ulterior, la fiecare 3luni. Pentru modificările recomandate pe baza valorilor hemoglobinei, vezi pct. 4.2. Monitorizarea lipidelor Tratamentul cu tofacitinib a fost asociat cu creșteri ale parametrilor lipidici cum sunt colesterolul total, colesterolul de tip lipoproteină cu densitate mică (LDL) și colesterolul de tip lipoproteină cu densitate mare (HDL). Efectele maxime au fost observate în general în interval de 6săptămâni. Evaluarea parametrilor lipidici trebuie efectuată la 8săptămâni după inițierea tratamentului cu tofacitinib. Pacienții trebuie tratați în conformitate cu recomandările clinice pentru tratamentul hiperlipidemiei. 64 Creșterile colesterolului total și LDL colesterol asociate cu tofacitinib pot fi scăzute la concentrațiile anterioare tratamentului prin tratament cu statine. Hipoglicemia la pacienții tratați pentru diabetzaharat S-au raportat cazuride hipoglicemie, ca urmare a inițierii tratamentului cu tofacitinib, la pacienții cărora li s-au administratmedicamente pentru diabetzaharat. Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentelor antidiabetice în eventualitatea în care apare hipoglicemia. Vaccinări Înainte de inițierea tratamentului cu tofacitinibse recomandă ca toți pacienții să aibă efectuate toate imunizările, în concordanță cu ghidurile curente de imunizare. Se recomandă ca vaccinurile cu virusuri vii să nu se administreze în același timp cu tofacitinib. Decizia de a utiliza vaccinuri cu virusuri vii înainte de tratamentul cu tofacitinib trebuie să țină seama de imunosupresia preexistentă a unui pacient dat. Vaccinarea profilactică împotriva herpes zoster trebuie luată în considerare, în acord cu ghidurile pentru vaccinare. O atenție specială trebuie acordată pacienților cu PR cu evoluţie îndelungată, cărora li s-au administrat anterior două sau mai multe DMARD biologice. Dacă se administrează vaccin zosterian cu virus viu, el trebuie administrat numai la pacienții cu antecedente cunoscute de varicelă sau acelora care sunt seropozitivi pentru virusul varicelo-zosterian (VZV). Dacă antecedentele de varicelă sunt considerate îndoielnice sau nu pot fi sigure, se recomandă testarea pentru anticorpi împotriva VZV. Vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii trebuie să aibă loccu cel puțin 2săptămâni, dar preferabil cu 4 săptămâni înainte de inițierea tofacitinibsau conform ghidurilor pentru vaccinare curente referitoare la medicamente imunomodulatoare.Nu există date disponibile despre transmiterea secundară a infecțiilor prin vaccinuri cu virusuri vii la pacienții cărora li se administrează tofacitinib. Obstrucție gastrointestinală cu o formă farmaceutică cu eliberare prelungită, care nu se deformează Trebuie utilizateprecauții atunci când se administrează tofacitinibcomprimate cu eliberare prelungită, la pacienți cu îngustare gastrointestinală preexistentă severă (patogenă sau iatrogenă). Au existat raportări rare de simptome obstructive la pacienți cu stricturi cunoscute, în asociere cu ingestia de alte medicamente care utilizau o formulă nedeformabilă cu eliberare prelungită. Conținutul de excipienți Tofacitinib comprimate cu eliberare prelungită conține sorbitol. Trebuie avute în vedere efectul cumulativ al administrării concomitente de produse care conțin sorbitol (sau fructoză) și aportul alimentar de sorbitol (sau fructoză). Conținutul de sorbitol din medicamentele pentru administrare orală, poate afecta biodisponibilitatea altor medicamentepentru administrare orală, administrate concomitent. 4.5Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Potențialul altor medicamente de a influența farmacocinetica (FC) tofacitinib Deoarece tofacitinibeste metabolizat de către CYP3A4, este posibilă interacțiunea cu medicamentele care inhibă sau induc CYP3A4. Expunerea la tofacitinibeste crescută atunci când este administrat concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol) sau atunci când administrarea concomitentă a unuia sau mai multor medicamente determină atât inhibarea moderată a CYP3A4, cât și inhibarea puternică a CYP2C19 (de exemplu,fluconazol)(vezi pct.4.2). 65 Expunerea la tofacitinibeste scăzută atunci când este administrat concomitent cu inductori puternici ai CYP (de exemplu,rifampicină). Este puțin probabil ca inhibitorii CYP2C19 în monoterapie sau glicoproteina-P să modifice semnificativ FC tofacitinib. Administrarea concomitentă cu ketoconazol (inhibitor puternic al CYP3A4), fluconazol (inhibitor moderat al CYP3A4 și puternic al CYP2C19), tacrolimus (inhibitor ușor al CYP3A4) și ciclosporină (inhibitor moderat al CYP3A4) a crescut ASC a tofacitinib, în timp ce rifampicina (inductor puternic al CYP) a scăzut ASC atofacitinib. Administrarea concomitentă a tofacitinib cu inductori puternici ai CYP (de exemplu, rifampicină), poate duce la pierderea răspunsului clinic sau la un răspuns clinic redus (veziFigura1). Nu se recomandă administrarea concomitentă a inductorilor puternici de CYP3A4 cu tofacitinib. Administrarea concomitentă cu ketoconazol și fluconazol a crescut C max a tofacitinib, în timp ce tacrolimus, ciclosporina și rifampicina au scăzut C max a tofacitinib. Administrarea concomitentă cu MTX 15-25 mg o dată pe săptămână nu a avut niciun efect asupra FC tofacitinibla pacienții cu PR (veziFigura1). Figura1. Impactul altor medicamente asupra FC tofacitinib Notă: grupul de referință este administrarea tofacitinib în monoterapie a Doza de tofacitinib trebuie redusă la 5 mg (sub formă de comprimat filmat) o dată pe zi, la pacienții cărora li se administrează 11mg (sub formă de comprimat cu eliberare prelungită) o dată pe zi (vezi pct.4.2). Potențialul tofacitinib de a influența FC altor medicamente Administrarea concomitentă a tofacitinib nu a avut efect asupra FC contraceptivelor orale, levonorgestrel și etinilestradiol, la voluntarii sănătoși de sex feminin. La pacienții cu PR, administrarea concomitentă de tofacitinib cu MTX 15-25 mg o dată pe săptămână a scăzut ASC și C max a MTX cu 10% și, respectiv, 13%. Proporția scăderii expunerii la MTX nu justifică modificări ale dozei individualizate de MTX. 00,511,522,5 C max ASC C max ASC C max ASC C max ASC C max ASC C max ASC Inhibitor de CYP3A Ketoconazol Inhibitor de CYP3A și CYP2C19 Fluconazol Inductor de CYP Rifampicină Metotrexat Tacrolimus Ciclosporină Reduceți doza de Tofacitinib a Reduceți doza de Tofacitinib a Poate scădea eficiența Fără ajustări ale dozei Utilizarea combinată a Tofacitinibcu Tacrolimus trebuie evitată Utilizarea combinată a Tofacitinibcu Ciclosporină trebuie evitată Rata față de referință Medicament administrat concomitent FC Ratăși IÎ 90%Recomandare 66 4.6Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu există studii adecvate și bine controlate despre utilizarea tofacitinib la femeile gravide. S-a demonstrat că tofacitinib este teratogen la șobolani și iepuri și că afectează nașterea și dezvoltarea peri/postnatală (vezi pct.5.3). Ca o măsură de precauție, utilizarea tofacitinib în timpul sarcinii este contraindicată (vezi pct.4.3). Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepția la femei Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu tofacitinib și timp de cel puțin 4săptămâni după ultima doză. Alăptarea Pe baza datelor publicate, tofacitinibse excretăîn lapteleuman. Efectele tofacitinib asupra sugarului, observatedin literatura de specialitate publicată și din datele de după punerea pe piață, nu sunt cunoscute și suntlimitate la un număr mic de cazuri, fără reacții adverse cu asociere cauzală. Riscul la copilul alăptat nu poate fi exclus. Ca o măsură de precauție, utilizarea tofacitinib în timpul alăptării este contraindicată (vezi pct.4.3). Fertilitatea Nu au fost efectuate studii formale privind efectul potențial asupra fertilității umane. Tofacitinib afectează fertilitatea feminină, dar nu afectează fertilitatea masculină la șobolani (vezi pct.5.3). 4.7Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Tofacitinib nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Poliartrita reumatoidă Cele mai frecvente reacții adverse grave au fost infecțiile grave (vezi pct.4.4).În grupul total de pacienți expuşi pentru evaluarea profilului de siguranță pe termen lung, cele mai frecvente infecții grave raportate la tofacitinib au fost pneumonie(1,7%), herpes zoster(0,6%), infecții ale tractului urinar(0,4%), celulită (0,4%), diverticulită (0,3%) și apendicită(0,2%). Dintre infecțiile oportuniste, la tofacitinib au fost raportate TBC și alte infecții micobacteriene, cryptococcus, histoplasmoză, candidoză esofagiană, herpes zostermultidermatomal, infecție cu citomegalovirus, infecții cu virus BK și listerioză. Unii pacienți au prezentat mai curând o boală diseminată decât boală localizată. De asemenea, pot să apară alte infecții grave, care nu au fost raportate în studiile clinice (de exemplu,coccidiomicoză). Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul primelor 3luni în studii clinice dublu-orb, controlatecu placebo sau MTXau fost cefalee(3,9%), infecții ale tractului respirator superior(3,8%), infecție virală a căilor respiratorii superioare (3,3%), diaree(2,9%), greață (2,7%) și hipertensiune arterială (2,2 %). Proporția pacienților care au întrerupt permanent tratamentul din cauza reacțiilor adverse în timpul primelor 3luni ale studiilor dublu-orb, controlate cu placebo sau MTX a fost de 3,8% pentru pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib. Cele mai frecvente infecții care au dus la întreruperea permanentă 67 a tratamentului în timpul primelor 3 luni, în studiile clinice controlate au fost herpes zoster (0,19 %) și pneumonie(0,15 %). Artrita psoriazică În general, profilul de siguranță observat la pacienții cu APs activă tratați cu tofacitinib a fost în concordanță cu profilul de siguranță observat la pacienții cu PR tratați cu tofacitinib. Spondilita anchilozantă În general, profilul de siguranță observat la pacienții cu SA activă tratați cu tofacitinib afost în concordanță cu profilul de siguranță observat la pacienții cu PR tratați cu tofacitinib. Lista reacțiilor adverse prezentate sub formă de tabel Reacțiile adverseenumerate în tabelul de mai jos sunt din studiile clinice efectuate la pacienți cu PR, APs, SAși CU și sunt prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe (CASO) și categoriile de frecvență definite folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) sau cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Tabelul7: Reacții adverse Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Frecvente ≥ 1/100 și <1/10 Mai puțin frecvente ≥ 1/1000 și < 1/100 Rare ≥ 1/10000 și < 1/1000 Foarte rare < 1/10000 Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Infecții și infestări Pneumonie Gripă Herpes zoster Infecție a tractului urinar Sinuzită Bronșită Nazofaringită Faringită Tuberculoză Diverticulită Pielonefrită Celulită Herpes simplex Gastroenterită virală Infecție virală Sepsis Urosepsis TBC diseminată Bacteriemie Pneumonie cu Pneumocystis jirovecii Pneumonie pneumococică Pneumonie bacteriană Infecție cu citomegalovirus Artrită bacteriană Tuberculoză a sistemului nervos central Meningită criptococică Fasceită necrozantă Encefalită Bacteriemie stafilococică Infecție cu complexul Mycobacteriu m avium Infecție micobacteriană atipică Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi) Cancer pulmonar Cancere de piele non-melanom Limfom Tulburări hematologice și limfatice Limfopenie Anemie Leucopenie Neutropenie 68 Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Frecvente ≥ 1/100 și <1/10 Mai puțin frecvente ≥ 1/1000 și < 1/100 Rare ≥ 1/10000 și < 1/1000 Foarte rare < 1/10000 Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensib ilitate* Angioedem* Urticarie* Tulburări metabolice și de nutriție Dislipidemie Hiperlipidemie Deshidratare Tulburări psihice Insomnie Tulburări ale sistemului nervos CefaleeParestezie Tulburări cardiace Infarct miocardic Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Tromboembolis m venos** Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale TuseDispnee Congestie a sinusurilor Tulburări gastrointestin ale Durere abdominală Vărsături Diaree Greață Gastrită Dispepsie Tulburări hepatobiliare Steatoză hepatică Enzime hepatice crescute Transaminaze crescute Gama- glutamiltransfera ză crescută Modificări ale testelor funcției hepatice Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Erupție cutanată tranzitorie Acnee Eritem Prurit Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv ArtralgieTumefacție articulară Tendinită Durere musculo- scheletică Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Edem perifericFebră Fatigabilitate 69 Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Frecvente ≥ 1/100 și <1/10 Mai puțin frecvente ≥ 1/1000 și < 1/100 Rare ≥ 1/10000 și < 1/1000 Foarte rare < 1/10000 Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Investigații diagnostice Creatin fosfokinaza sangvină crescută Creatinină sangvină crescută Colesterol sangvin crescut Creștere a lipoproteinei cu densitate scăzută Greutate corporală crescută Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate Entorsă ligamentară Întindere musculară * Date raportate spontan **Tromboembolismul venos include EP, TVP și tromboză venoasă retiniană Descrierea reacțiilor adverse selectate Tromboembolism venos Poliartrita reumatoidă Într-un studiu de mari dimensiuni(N=4362), randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluareaprofilului de siguranță, care a incluspacienți cu poliartrită reumatoidă cu vârsta de 50 de ani și peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular (CV)suplimentar, TEV a fost observat cu o incidență crescută și dependent de doză, la pacienții tratați cutofacitinib, comparativ cu inhibitori de TNF(vezi pct. 5.1). Majoritatea acestor evenimente au fost grave și unele au dus la deces. Ratele de incidență (IÎ 95%) pentru EP pentru tofacitinib5 mg de două ori pe zi,tofacitinib 10 mg de două ori pe zi, și inhibitori de TNF au fost de 0,17 (0,08-0,33), 0,50 (0,32-0,74) și, respectiv, 0,06 (0,01-0,17) pacienți cu evenimente la 100pacient-ani. Comparativ cu inhibitorii de TNF, rata hazardului(Hazard Ratio, HR) pentru EP a fost de 2,93 (0,79-10,83) și 8,26 (2,49, 27,43) pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe ziși, respectiv, tofacitinib 10 mg de două ori pe zi(vezi pct. 5.1). Dintrepacienții tratați cu tofacitinib care au fost diagnosticați cuEP, majoritatea (97%) au avutfactori de risc pentru TEV. Spondilita anchilozantă Nu au existat evenimente TEV, în studiile clinice combinate de fază2 și fază 3, controlate, randomizate,în care au fost incluși 420 de pacienți (233 pacient-ani perioadă de observație) care au primit tratament cutofacitinib timpde până la 48săptămâni. Infecții Poliartrita reumatoidă În studiile clinice controlate de fază3, ratele de infecție la 0-3 luni în grupurile de tratament cu tofacitinib 5mg comprimate filmate de două ori pe zi (în total 616pacienți) și 10mg de douăori pe zi (în total 642pacienți) administrat în monoterapie,au fost de 16,2% (100pacienți) și, respectiv, 17,9% (115pacienți), comparativ cu 18,9% (23pacienți) în grupul placebo (în total 122de pacienți). În studiile clinice controlate de fază 3cu DMARD ca terapie de fond, ratele de infecție la 0-3 luni în 70 grupul de tratament cu tofacitinib5 mg de două ori pe zi (în total 973pacienți) și 10mg de două ori pe zi (în total 969pacienți) plus DMARD, au fost de 21,3% (207pacienți) și, respectiv, 21,8% (211pacienți), comparativ cu 18,4% (103pacienți) în grupul placebo plus DMARD (în total 559 pacienți). Cele mai frecvente infecții raportate au fost infecții ale tractului respirator superior și nazofaringită (3,7% și, respectiv, 3,2%). Rata totală de incidență a infecțiilor asociate tratamentului cu tofacitinib, în populaţia totală de pacienți expuşi pentru evaluarea profilului de siguranță pe termen lung (în total 4867pacienți), a fost de 46,1 pacienți cu evenimente la 100pacient-ani (43,8 și 47,2pacienți cu evenimente pentru 5mg și, respectiv, 10mg de două ori pe zi). Pentru pacienții (în total 1750) cu tratament administrat în monoterapie, ratele au fost de 48,9 și 41,9pacienți cu evenimente la 100pacient-ani pentru 5mg și, respectiv, 10mg de două ori pe zi. Pentru pacienții (în total 3117) cu DMARD ca terapie de fond, ratele au fost de 41,0 și 50,3pacienți cu evenimente la 100pacient-ani pentru 5mg și, respectiv, 10 mg de două ori pe zi. Într-un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat,efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranță, care a incluspacienți cu PR cu vârsta de 50de ani sau peste, și care aveau celpuțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, a fost observată o creștere dependentă de doză a infecțiilor grave la pacienții tratați cu tofacitinib comparativ cu cei tratați cu inhibitorii de TNF (vezi pct. 4.4). Ratele de incidență (IÎ95%) privind infecțiile grave în cazul administrării de tofacitinib 5mg de două ori pe zi,tofacitinib 10mg de două ori pe ziși inhibitori de TNF au fost de 2,86 (2,41, 3,37), 3,64 (3,11, 4,23), și respectiv 2,44 (2,02, 2,92) pacienți cu evenimente la 100pacient-ani. Comparativ cu inhibitorii de TNF, rata hazardului (Hazard Ratio, HR) pentruinfecțiile grave a fost de 1,17 (0,92, 1,50) în cazul administrării detofacitinib 10mg de două ori pe zi și de 1,48 (1,17, 1,87) în cazul administrării detofacitinib 5mg de două ori pe zi. Spondilita anchilozantă În studiile clinice combinate de fază2 și fază 3, în timpul perioadei controlate cu placebo de până la 16 săptămâni, frecvența infecțiilor în grupul de tratamentcu tofacitinib 5mg de douăori pe zi(185de pacienți) a fost de27,6% iar frecvența în grupul placebo (187pacienți) a fost de 23,0%. În studiile clinice combinate de fază2 și fază 3, în rândul celor316 pacienți tratați cutofacitinib 5mg de douăori pe zipe o perioadăde până la 48 săptămâni, frecvența infecțiilor a fost de 35,1%. Infecții grave Poliartrita reumatoidă În studiile clinice controlate la 6luni și 24de luni, rata infecțiilor grave în grupul cu tofacitinb 5 mg de două ori pe zi administratîn monoterapie, a fost de 1,7pacienți cu evenimente la 100pacient-ani. În grupul cu tofacitinb 10 mg de două ori pe zi administratîn monoterapie, rata a fost de 1,6pacienți cu evenimente la 100pacient-ani, pentru grupul placebo rata a fost de 0evenimente la 100pacient-ani, iar pentru grupul MTX rata a fost de 1,9pacienți cu evenimente la 100pacient-ani. În studiile cu durata de 6, 12 sau 24de luni, ratele infecțiilor grave în grupurile de tratament cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi și 10mg de două ori pe zi plus DMARD, au fost de 3,6 și, respectiv, 3,4 pacienți cu evenimente la 100pacient-ani, comparativ cu 1,7pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani în grupul placebo plus DMARD. În populaţia totală de pacienți expuşi pentru evaluarea profilului de siguranță pe termen lung, ratele totale ale infecțiilor grave au fost de 2,4 și 3,0pacienți cu evenimente la 100pacient-ani pentru grupurile tofacitinib 5mg și, respectiv, 10mg de două ori pe zi. Cele mai frecvente infecții grave au inclus pneumonie, herpes zoster, infecție a tractului urinar, celulită, gastroenterită și diverticulită. Au fost raportate cazuri de infecții oportuniste (vezi pct.4.4). 71 Spondilita anchilozantă În studiile clinice combinate de fază2 și fază 3, în rândul celor 316pacienți tratați cu tofacitinib 5mg de douăori pe zipe o perioadă de până la 48de săptămâni, a fost raportată o singură infecție gravă (meningită aseptică), rezultând o rată de 0,43 depacienți cu evenimente la 100pacient-ani. Infecții grave la vârstnici Din cei 4271 pacienți cu PR care s-au înrolat în studiile I-VI (vezi pct.5.1), în total 608pacienți cu PR au avut vârsta de 65de ani și peste, inclusiv 85pacienți cu vârsta de 75de ani și peste.Frecvența infecțiilor grave în rândul pacienților tratați cu tofacitinib, cu vârsta de 65de ani și pestea fost mai mare decât cea a pacienților cu vârsta sub 65de ani (4,8 la 100 pacient-ani, respectiv 2,4 la 100 pacient-ani). Într-un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat,efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profiluluide siguranță, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50de ani sau peste, și care au avut cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, a fost observată o creștere a infecțiilor grave la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste,la tofacitinib 10 mg de două ori pe zi comparativ cutofacitinib 5mg de două ori pe zi și cu inhibitorii de TNF (vezi pct. 4.4). Ratele de incidență (IÎ 95%) pentru infecțiile grave la pacienții ≥65ani au fost de 4,03 (3,02, 5,27), 5,85 (4,64, 7,30) și 3,73 (2,81, 4,85) pacienți cu evenimente la 100pacient-ani pentru tofacitinib 5mg de două ori pe zi,tofacitinib 10mg de două ori pe zi, și, respectiv, pentru inhibitori de TNF. Comparativ cu inhibitorii de TNF, rata hazardului (Hazard Ratio, HR) pentruinfecțiile grave la pacienții ≥65 ani a fost de 1,08 (0,74, 1,58) și 1,55 (1,10, 2,19) pentru tofacitinib 5mg de două ori pe zi și, respectiv,tofacitinib 10mg de două ori pe zi. Infecții grave dintr-un studiu non-intervențional postautorizare privind profilul de siguranță Datele provenite dintr-un studiu non-intervențional postautorizare, care a evaluat profilul de siguranța al tofacitinib la pacienții cu PR dintr-un registru (US Corrona) au arătat o rată de incidență a infecțiilor grave, numeric mai mare pentru comprimatul cu eliberare prelungită de 11mg administrat o dată pe zi, decât pentru comprimatul filmat de 5mg administrat de două ori pe zi. Ratele brute de incidență (IÎ 95%) (adică neajustate pentru vârstă sau sex) provenite din datele disponibile pentru fiecare formă farmaceutică la 12 luni de la inițierea tratamentului au fost 3,45 (1,93, 5,69) și 2,78 (1,74, 4,21), iar la 36 de luni au fost 4,71 (3,08, 6,91) și 2,79 (2,01, 3,77) pacienți cu evenimente per 100 pacient-ani, în grupurile de tratament cu 11 mg comprimat cu eliberare prelungită, o dată pe zi și respectiv cu 5 mg comprimat filmat, de două ori pe zi. Rata hazardului neajustată a fost de 1,30 (IÎ 95%: 0,67, 2,50) la 12 luni și 1,93 (IÎ 95%: 1,15, 3,24) la 36 de luni pentru doza de 11 mg cu eliberare prelungită, o dată pe zi, comparativ cu doza de 5mg comprimat filmat, de două ori pe zi. Datele se bazează pe un număr mic de pacienți cu evenimente observați, cu intervale de încredere relativ ample și o perioadă de urmărire limitată. Reactivarea virală Pacienții tratați cu tofacitinib care sunt japonezi sau coreeni,sau pacienții cu PR cu evoluţie îndelungată, cărora li s-au administrat anterior două sau mai multe DMARD biologice,sau pacienții cu un NAL mai mic de1000celule/mm 3 , sau pacienți tratați cu 10mg de două ori pe zi pot avea un risc crescut de herpes zoster (vezi pct.4.4). Într-un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranță, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50de ani sau peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, a fost observată o creștere a evenimentelor de tip herpes zoster, la pacienții tratați cu tofacitinib comparativ cupacienții tratați cu inhibitori de TNF. Ratele de incidență (IÎ 95%) pentruherpes zoster pentru tofacitinib 5mg de două ori pe zi, tofacitinib 10mg de două ori pe zi și inhibitori de TNF au fost de 3,75 (3,22, 4,34), 3,94 (3,38, 4,57) și respectiv 1,18 (0,90, 1,52) pacienți cu evenimente la 100pacient-ani. 72 Teste de laborator Limfocite În studiile clinice controlate efectuate pentru PR, scăderile confirmate ale NAL sub 500celule/mm 3 au avut loc la 0,3% dintre pacienți și pentru NAL între 500 și 750celule/mm 3 la 1,9% dintre pacienți, pentru dozele combinatede 5 mg de două ori pe zi și 10mg de două ori pe zi. În grupul de pacienți cu PR pentru evaluarea profilului de siguranță pe termen lung, scăderile confirmate ale NAL sub 500celule/mm 3 au avut loc la 1,3% dintre pacienți și pentru NAL între 500 și 750 celule/mm 3 la 8,4% dintre pacienți, pentru dozele combinatede 5 mg de două ori pe zi și 10mg de două ori pe zi. NAL confirmat mai mic de 750celule/mm 3 a fost asociat cu o incidență crescută a infecțiilorgrave (vezi pct.4.4). Neutrofile În studiile clinice controlate efectuate pentru PR, scăderile confirmate ale NAN sub 1000celule/mm 3 au avut loc la 0,08% dintre pacienți pentru dozele combinate de 5 mg de două ori pe zi și 10mg de două ori pe zi. Nu au existat scăderi confirmate ale NAN sub 500celule/mm 3 observate în orice grup de tratament. Nu a existat o relație clară între neutropenie și apariția infecțiilor grave. În grupul de pacienți cu PR pentru evaluarea profilului de siguranță pe termen lung, modelul și incidența scăderilor confirmate ale NAN au rămas concordante cu ceea ce s-a observat în studiile clinice controlate (vezi pct.4.4). Trombocite Pacienții incluși în studiile clinice controlate de fază 3 (PR, APs, SA) trebuiau să aibă un număr de trombocite ≥ 100000 celule/mm 3 pentru a fi eligibili pentru înrolare, prin urmare, nu există informații disponibile pentru pacienții cu un număr de trombocite <100000 celule/mm 3 înainte de începerea tratamentului cu tofacitinib. Testeale enzimelor hepatice La pacienții cu PR au fost observate mai puțin frecvent creșteri confirmate ale enzimelor hepatice mai mari de 3 ori decât limita superioară a normalului (3xLSN). La acei pacienți, care prezentau o creștere a enzimelor hepatice, modificarea regimului de tratament, cum sunt reducerea dozei de DMARD concomitent, întreruperea tofacitinib sau reducerea dozei de tofacitinib, a determinat scăderea sau normalizarea enzimelor hepatice. În etapa controlată a studiului pentru PR de fază 3, cu administrarea tratamentuluiîn monoterapie (0-3 luni) (studiul I, vezi pct.5.1) au fost observate creșteri ale ALT mai mari decât 3xLSN la 1,65%, 0,41% și 0% dintre pacienții care primeau placebo, tofacitinib 5mg și, respectiv, 10mg de două ori pe zi. În acest studiu au fost observate creșteri ale AST mai mari decât 3x LSN la 1,65%, 0,41% și 0% dintre pacienții care primeau placebo, tofacitinib 5mg și, respectiv, 10mg de două ori pe zi. În studiul pentru PR de fază3, cu administrarea tratamentuluiîn monoterapie (0-24 luni) (studiulVI, vezi pct.5.1) au fost observate creșteri ale ALT mai mari decât 3xLSN la 7,1%, 3,0% și 3,0% dintre pacienții care primeau MTX, tofacitinib 5mg și, respectiv, 10mg de două ori pe zi. În acest studiu, au fost observate creșteri ale AST mai mari decât 3xLSN la 3,3%, 1,6% și 1,5% dintre pacienții care primeau MTX, tofacitinib 5mg și, respectiv, 10mg de două ori pe zi. În etapa controlată a studiilor pentru PR de fază3 cu DMARD ca terapie de fond (0-3 luni) (studiile II- V, vezi pct.5.1), au fost observate creșteri ale ALT mai mari decât 3xLSN la 0,9%, 1,24% și 1,14% dintre pacienții care primeau placebo, tofacitinib 5mg și, respectiv, 10mg de două ori pe zi. În aceste studii, au fost observate creșteri ale ASTmai mari decât 3xLSN la 0,72%, 0,5% și 0,31% dintre pacienții care primeau placebo, tofacitinib 5mg și, respectiv, 10mg de două ori pe zi. 73 În studiile pentru PR de extensie pe termen lung, la pacienții tratați cu tofacitinib în monoterapie au fost observate creșteri ale ALT mai mari decât 3xLSN la 1,1% și, respectiv, 1,4% dintre pacienții care primeau tofacitinib 5mg și, respectiv, 10mg, de două ori pe zi. Creșteri ale AST mai mari decât 3x LSN au fost observate la <1,0% din ambele grupuri, tratatecu tofacitinib 5mg și 10mg, de două ori pe zi. În studiile pentru PR de extensie pe termen lung, la pacienții tratați cu DMARD ca terapie de fond au fost observate creșteri ale ALT mai mari decât 3xLSN la 1,8% și, respectiv, 1,6% dintre pacienții care primeau tofacitinib 5mg și, respectiv, 10mg, de două ori pe zi. Creșteri ale AST mai mari decât 3x LSN au fost observate la <1,0% din ambele grupuri, tratate cu tofacitinib 5mg și 10mg, de două ori pe zi. Într-un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat,efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranță, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50de ani sau peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, au fost observate creșteri ale ALT mai mari sau egale cu3x LSN la 6,01%, 6,54% și 3,77% dintre pacienții care primeau tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, tofacitinib 10mg de două ori pe zi și respectiv inhibitori deTNF. Au fost observate creșteri ale AST mai mari sau egale cu3x LSN la 3,21%, 4,57% și 2,38% dintre pacienții care primeau tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, tofacitinib 10mg de două ori pe ziși respectiv inhibitori deTNF. Lipide Creșterile parametrilor lipidici (colesterol total, LDL colesterol, HDL colesterol, trigliceride) au fost evaluate prima dată la 1 lună după inițierea tofacitinib, în studiile clinice dublu-orb controlate, care au inclus pacienţi cu PR. Creșterile au fost observate în acest moment al studiului și au rămas stabile ulterior. Modificările parametrilor lipidici față de momentul inițial până la sfârșitul studiului (6-24 de luni) în studiile clinice controlate, care au inclus pacienţi cu PR, sunt rezumate mai jos: •LDL colesterol mediu a crescut cu 15% în grupulcu tofacitinib 5mg de două ori pe zi și 20% în grupulcu tofacitinib 10mg de două ori pe zi în luna12 și a crescut cu 16% în grupulcu tofacitinib 5mg de două ori pe zi și 19% în grupulcu tofacitinib10 mg de două ori pe zi în luna24. •HDL colesterol mediu a crescut cu 17% în grupulcu tofacitinib 5mg de două ori pe zi și 18% în grupulcu tofacitinib 10mg de două ori pe zi în luna12 și a crescut cu 19% în grupulcu tofacitinib 5mg de două ori pe zi și 20% în grupulcu tofacitinib 10mg de două ori pe zi în luna24. După întreruperea tratamentului cu tofacitinib, valorile lipidelor au revenit la cele de la momentul inițial. Ratele medii LDL colesterol/HDL colesterol și apolipoproteina B (ApoB)/ApoA1 au fost în esență neschimbate la pacienții tratați cu tofacitinib. Într-un studiu clinic controlat, pentru PR, creșterile LDL colesterolului și ApoB au scăzut până la valorile dinaintea tratamentului, ca răspuns la tratamentul cu statine. În grupul depacienți cu PR pentru evaluarea profilului de siguranță pe termen lung, creșterea parametrilor lipidici a rămas concordantă cu ceea ce s-a observat în studiile clinice controlate. Într-un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat,efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranță, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50de ani sau peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, modificările parametrilor lipidici din momentul inițial până la 24de luni sunt rezumate mai jos: 74  Valorile medii ale LDL colesterol au crescut cu 13,80%, 17,04% și 5,50% la pacienții care primeau tofacitinib 5mg de două ori pe zi, tofacitinib 10mg de două ori pe zi și respectiv inhibitori deTNF, în luna12. În luna 24, creșterea a fost de 12,71%, 18,14% și respectiv 3,64%,  Valorile medii ale HDL colesterol au crescut cu 11,71%, 13,63% și 2,82% la pacienții care primeau tofacitinib 5mg de două ori pe zi, tofacitinib 10mg de două ori pe zi și respectiv inhibitori deTNF, în luna12. În luna 24, creșterea a fost de 11,58%, 13,54% și respectiv 1,42%. Infarct miocardic Poliartrită reumatoidă Într-un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranţă, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50 de ani și peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, ratele de incidență (IÎ 95 %) pentru infarctul miocardic non-fatal pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, tofacitinib 10 mg de două ori pe zi și inhibitori de TNF au fost de 0,37 (0,22, 0,57), 0,33 (0,19, 0,53) și, respectiv, 0,16 (0,07, 0,31) pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani. Au fost raportate puține cazuri de infarct miocardic fatal, cu rate similare la pacienții tratați cu tofacitinib comparativ cu inhibitorii de TNF (vezi pct. 4.4 și 5.1). Studiul a necesitat urmărirea a cel puțin 1.500 de pacienți timp de 3 ani. Neoplazii, altele decât CPNM Poliartrită reumatoidă Într-un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranţă, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50 de ani și peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, ratele de incidență (IÎ 95 %) pentru cancerul pulmonar pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, tofacitinib 10 mg de două ori pe zi și inhibitori de TNF au fost de 0,23 (0,12, 0,40), 0,32 (0,18, 0,51) și, respectiv, 0,13 (0,05, 0,26) pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani (vezi pct. 4.4 și 5.1). Studiul a necesitat urmărirea a cel puțin 1.500 de pacienți timp de 3 ani. Ratele de incidență (IÎ 95 %) pentru limfom pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, tofacitinib 10 mg de două ori pe zi și inhibitori de TNF au fost de 0,07 (0,02, 0,18), 0,11 (0,04, 0,24) și, respectiv, 0,02 (0,00, 0,10) pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani (vezi pct. 4.4 și 5.1). Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în AnexaV. 4.9Supradozaj În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru semne și simptome ale reacțiilor adverse. Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu tofacitinib. Tratamentul trebuie să fie simptomatic și de susținere. Datele farmacocinetice incluzând o doză unică, mai mică sau egală cu 100mg, administrată la voluntari sănătoși au arătat că este de așteptat ca mai mult de 95% din doza administrată să fie eliminată în interval de 24de ore. 75 5.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori deJanuskinază (JAK), codul ATC:L04AF01 Mecanism de acțiune Tofacitinib este un inhibitor puternic și selectiv al familiei JAK. În teste enzimatice, tofacitinib inhibă JAK1, JAK2, JAK3 și într-o măsură mai mică TyK2. Pe de altă parte, tofacitinib are un grad mare de selectivitate împotriva altor kinaze ale genomului uman. În celulele umane, tofacitinib inhibă preferențial semnalizarea prin receptorii heterodimerici ai citokinelor care asociază cu JAK3 și/sau JAK1, cu selectivitate funcțională față de receptorii citokinelor care semnalizează prin intermediul perechilor de JAK2. Inhibarea JAK1 și JAK3 de către tofacitinib atenuează semnalizarea interleukinelor (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) și interferonilor tip I și tip II, ceea ce duce la modularea răspunsului imun și inflamator. Efecte farmacodinamice La pacienții cu PR, tratamentul de până la 6luni cu tofacitinib a fost asociat cu reduceri dependente de doză ale celulelor circulante natural killer (NK) CD16/56+, reducerile maxime fiind estimate ca având loc la aproximativ 8-10 săptămâni după inițierea tratamentului. Aceste modificări s-au soluționat în general în interval de 2-6 săptămâni după întreruperea tratamentului. Tratamentul cu tofacitinib a fost asociat cu creșteri dependente de doză ale numărului de celule B. Modificările numărului de limfocite- T circulante și ale subgrupurilor de limfocite-T (CD3+, CD4+ și CD8+) au fost mici și inconsecvente. În urma tratamentului pe termen lung (durata mediană a tratamentului cu tofacitinib de aproximativ 5 ani), numărul de CD4+ și CD8+ a arătat reduceri mediane de 28% și respectiv 27% față de momentul inițial. În contrast cu scăderea observată după dozajul pe termen scurt, numărul de celule natural killer CD16/56+ a arătat o creștere mediană de 73% față de momentul inițial. Numărul de celule B CD19+ nu a prezentat creșteri suplimentare după tratamentul pe termen lung cu tofacitinib. Toate aceste modificări ale subgrupurilor de limfocite au revenit spre valoarea inițială după întreruperea temporară a tratamentului. Nu a existat nicio dovadă a unei legături între infecțiile grave sau oportuniste sau herpes zoster și numărul de limfocite din subgrupuri (vezi pct.4.2 pentru monitorizarea numărului absolut de limfocite). Modificările concentrațiilor serice totale ale IgG, IgM și IgA în decursul a 6 luni cu doze de tofacitinib la pacienți cu PR au fost mici, nedependente de doză și similare cu cele prezente la placebo, indicând o lipsă a supresiei umorale sistemice. După iniţierea tratamentului cu tofacitinib la pacienții cu PR, au fost observate scăderi rapide ale proteinei C-reactive (CRP), care s-au menţinut pe durata dozajului. Modificările CRP observate în timpul tratamentului cu tofacitinib nu sunt complet reversibile în interval de 2săptămâni după întrerupere, indicând o durată mai mare a activității farmacodinamice comparativ cu timpul de înjumătățire plasmatică. Studii cu vaccinuri Într-un studiu clinic controlat care a inclus pacienți cu PR, care au început tratamentul cu tofacitinib 10 mg de două ori pe zi sau placebo, numărul de pacienți care au răspuns la vaccinul gripal a fost similar în ambele grupuri: tofacitinib (57%) și placebo (62%). Pentru vaccinul pneumococic polizaharidic, numărul de pacienți care au răspuns a fost după cum urmează: 32% la pacienții care primeau atât tofacitinib, cât și MTX; 62% pentru tofacitinib în monoterapie; 62% pentru MTX în monoterapie și 77% pentru placebo. Semnificația clinică aacestui fapt este necunoscută; totuși, rezultate similare au fost obținute într-un studiu separat cu vaccinuri, cu vaccinurile gripal și pneumococic polizaharidic, la pacienți care primeau tofacitinib 10mg de două ori pe zi, pe termen lung. 76 A fost efectuat un studiu controlat care a inclus pacienți cu PR și MTX ca terapie de fond, imunizați cu un vaccin herpetic cu virus viu atenuat, cu 2 până la 3săptămâni înainte de inițierea unui tratament de 12săptămâni cu tofacitinib 5mg de două ori pe zi sau placebo. La 6săptămâni au fost observate dovezi de răspunsuri umorale și mediate celular la VZV, atât la pacienții tratați cu tofacitinib, cât și la cei tratați cu placebo. Aceste răspunsuri au fost similare cu cele observate la voluntarii sănătoși cu vârsta de 50de ani și peste. Un pacient fără antecedente anterioare de infecție de tip varicelă și fără anticorpi anti-varicelă la momentul inițial, a prezentat diseminarea tulpinii de varicelă din vaccin la 16 zile după vaccinare. Tofacitinib a fost întrerupt și pacientul s-a recuperat după tratament cu dozele standard de medicament antiviral. Acest pacient a dezvoltat ulterior un răspuns umoral și celular intens, deși întârziat, la vaccin (vezi pct.4.4). Eficiență și siguranță clinică Poliartrita reumatoidă Eficiența și profilul de siguranță al tofacitinibcomprimate filmateau fost evaluate în 6studii multicentrice, randomizate, controlate dublu-orb, care au inclus pacienți cu vârsta mai mare de 18ani, cu PR activă diagnosticată în conformitate cu criteriile Colegiului American de Reumatologie (ACR). Tabelul8 oferă informații referitoare la concepția relevantă a studiului și la caracteristicile populației. Tabelul8: Studiile clinice de fază3 cu doze de tofacitinib de 5mg și 10mg, de două ori pe zi, la pacienți cu PR StudiiStudiul I (ORAL Solo) Studiul II (ORAL Sync) Studiul III (ORAL Standard) Studiul IV (ORAL Scan) Studiul V (ORAL Step) Studiul VI (ORAL Start) Studiul VII (ORAL Strategy) PopulațiiDMARD-RIDMARD-RI MTX-RIMTX-RITNFi-RIMTX- netratați anterior a MTX-RI ControlPlaceboPlaceboPlaceboPlaceboPlaceboMTXMTX, ADA Tratament de fond Niciunul b DMARDcsMTXMTXMTXNiciunul b 3 grupuride studiu paralele:  Tofacitinib în monoterapie  Tofacitinib+MT X ADA+MTX Caracteristici cheie MonoterapieDiferite DMARDcs Control activ (ADA) Evaluare radiologică TNFi-RIMonoterapie, comparator activ (MTX), evaluare radiologică Tofacitinib cu și fără MTX în comparație cu ADA + MTX Număr de pacienți tratați 6107927177973999561146 Durata totală a studiului 6 luni1 an1 an2 ani6 luni2 ani1 an Criterii finale principale asociate de evaluare a eficienței c Luna 3: ACR20 HAQ-DI DAS28- 4(VSH)< 2, 6 Luna 6: ACR20 DAS28- 4(VSH)< 2,6 Luna 3: HAQ-DI Luna 6: ACR20 DAS28- 4(VSH)< 2,6 Luna 3: HAQ-DI Luna 6: ACR20 mTSS DAS28- 4(VSH)< 2,6 Luna 3: HAQ-DI Luna 3: ACR20 HAQ-DI DAS28- 4(VSH)< 2, 6 Luna 6: mTSS ACR70 Luna 6: ACR50 Timpde salvare obligatorie de la placebo la tofacitinib 5 mg sau 10 mg de două ori pe zi Luna 3Luna 6 (pacienții din grupul placebo cu < 20% îmbunătățire pentru articulațiile tumefiate și dureroase au fost trecuţi pe tratament cu tofacitinib în luna3) Luna 3NCNC 77 StudiiStudiul I (ORAL Solo) Studiul II (ORAL Sync) Studiul III (ORAL Standard) Studiul IV (ORAL Scan) Studiul V (ORAL Step) Studiul VI (ORAL Start) Studiul VII (ORAL Strategy) a. ≤3 doze săptămânale (MTX-netratați anterior). b. Antimalaricele au fost permise. c. Criterii finale principale asociatede evaluare: modificarea medie față de momentul inițial a mTSS; procent de subiecți care ating răspunsurile ACR20 sau ACR70; modificarea medie față de momentul inițial a HAQ-DI; procent de subiecți care ating un DAS28-4(VSH) <2,6 (remisie). mTSS=Scorul Sharp Total modificat, ACR20(70)=îmbunătățire ≥20% (≥ 70%) conform Colegiului American de Reumatologie, DAS28=Scorul de activitate a bolii 28 de articulații, VSH=Viteza de sedimentare a hematiilor, HAQ-DI=Chestionarul de evaluare a stării de sănătate - indicele de dizabilitate, DMARD=medicament antireumatic modificator al bolii, RI=pacient cu răspuns inadecvat, DMARDcs=DMARD convențional sintetic, TNFi=inhibitor al factorului de necroză tumorală, NC=Nu este cazul , ADA=adalimumab, MTX=metotrexat. Răspunsul clinic Răspuns ACR Procentajele de pacienți tratați cu tofacitinib care au atins răspunsuri ACR20, ACR50 și ACR70 în studiile ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start și ORAL Strategy sunt prezentate în Tabelul9. În toate studiile, pacienții tratați fie cu 5mg sau 10mg tofacitinib de două ori pe zi au avut rate de răspuns ACR20, ACR50 și ACR70 semnificative statistic în luna 3 și luna6, față de pacienții tratați cu placebo (sau față de cei tratați cu MTX în ORAL Start). Pe durata studiului ORAL Strategy, răspunsul la tratamentul cu tofacitinib 5mg de două ori pe zi + MTX a fost numeric similar comparativ cu cel la tratamentul cu adalimumab 40mg + MTX și amândouă au fost numeric mai mari decât răspunsul la tratamentul cu tofacitinib 5mg de două ori pe zi. Efectul tratamentului a fost similar la pacienți, independent de statusul factorului reumatoid, vârstă, sex, rasă sau starea bolii. Timpul până la debutulrăspunsului a fost rapid (încă din săptămâna2 în studiile ORAL Solo, ORAL Sync și ORAL Step), iar dimensiunea răspunsului a continuat să se îmbunătățească cu durata tratamentului. Lafel ca în cazul răspunsului ACR total la pacienții tratați cu tofacitinib 5mg sau 10mg de două ori pe zi, fiecare dintre componentele răspunsului ACR a fost îmbunătățită în mod constantfață de momentul inițial, incluzând: numărul articulațiilor dureroase și tumefiate, evaluarea globală efectuată de către pacient și medic, scorurile indicelui de dizabilitate, evaluarea durerii și a CRP comparativ cu pacienții care au primit placebo plus MTX sau alte DMARD în toate studiile. Tabelul9: Proporție (%) de pacienți cu un răspuns ACR ORAL Solo:pacienți cu răspuns inadecvat la DMARD Criteriul final de evaluare Timp Placebo N=122 Tofacitinib 5mg de două ori pe zi, în monoterapie N=241 Tofacitinib 10mg de două ori pe zi, în monoterapie N=243 ACR20 Luna 32660***65*** Luna 6NC6971 ACR50 Luna 31231***37*** Luna 6NC4247 ACR70 Luna 3615*20*** Luna 6NC2229 ORAL Sync:pacienți cu răspuns inadecvat la DMARD Criteriul final de evaluare Timp Placebo + DMARD N=158 Tofacitinib 5mg de două ori pe zi + DMARD N=312 Tofacitinib 10mg de două ori pe zi + DMARD N=315 ACR20 Luna 32756***63*** Luna 63153***57*** 78 Luna 12NC5156 ACR50 Luna 3927***33*** Luna 61334***36*** Luna 12NC3342 ACR70 Luna 328**14*** Luna 6313***16*** Luna 12NC1925 ORAL Standard: pacienți cu răspuns inadecvat la MTX Criteriul final de evaluare TimpPlacebo Tofacitinib de două ori pe zi + MTX Adalimumab 40mg QOW + MTX ACR20 N=105 5 mg N=198 10mg N=197N=199 Luna 32659***57***56*** Luna 62851***51***46** Luna 12NC484948 ACR50 Luna 3733***27***24*** Luna 61236***34***27** Luna 12NC363633 ACR70 Luna 3212**15***9* Luna 6219***21***9* Luna 12NC222317 ORAL Scan:pacienți cu răspuns inadecvat la MTX Criteriul final de evaluare Timp Placebo + MTX N=156 Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi + MTX N=316 Tofacitinib 10mg de două ori pe zi + MTX N=309 ACR20 Luna 32755***66*** Luna 62550***62*** Luna 12NC4755 Luna 24NC4050 ACR50 Luna 3828***36*** Luna 6832***44*** Luna 12NC3239 Luna 24NC2840 ACR70 Luna 3310**17*** Luna 6114***22*** Luna 12NC1827 Luna 24NC1726 ORAL Step: pacienți cu răspuns inadecvat la inhibitorde TNF Criteriul final de evaluare Timp Placebo + MTX N=132 Tofacitinib 5mg de două ori pe zi + MTX N=133 Tofacitinib 10mg de două ori pe zi + MTX N=134 ACR20 Luna 32441*48*** Luna 6NC5154 ACR50 Luna 3826***28*** Luna 6NC3730 ACR70 Luna 3214***10* Luna 6NC1616 ORAL Start: netratați anterior cu MTX 79 Criteriul final de evaluare Timp MTX N=184 Tofacitinib 5mg de două ori pe zi în monoterapie N=370 Tofacitinib 10mg de două ori pe zi în monoterapie N=394 ACR20 Luna 35269***77*** Luna 65171***75*** Luna 125167**71*** Luna 244263***64*** ACR50 Luna 32040***49*** Luna 62746***56*** Luna 123349**55*** Luna 242848***49*** ACR70 Luna 3520***26*** Luna 61225***37*** Luna 121528**38*** Luna 241534***37*** ORAL Strategy:pacienți cu răspuns inadecvat la MTX Criteriul final de evaluare Timp Tofacitinib 5mg de două ori pe zi N=384 Tofacitinib 5mg de două ori pe zi + MTX N=376 Adalimumab + MTX N=386 ACR20 Luna 362,5070,48ǂ69,17 Luna 662,8473,14ǂ70,98 Luna 1261,7270,21ǂ67,62 ACR50 Luna 331,5140,96ǂ37,31 Luna 638,2846,01ǂ43,78 Luna 1239,3147,61ǂ45,85 ACR70 Luna 313,5419,41ǂ14,51 Luna 618,2325,00ǂ20,73 Luna 1221,0928,99ǂ25,91 *p < 0,05 **p < 0,001 ***p< 0,0001 faţă de placebo (faţă de MTX pentru ORAL Start) ǂp<0,05 – tofacitinib 5mg + MTX față de tofacitinib 5mg pentru ORAL Strategy (valorile p normale fără ajustări pentru comparații multiple) QOW=la fiecare două săptămâni, N=număr de subiecți analizați, ACR20/50/70=îmbunătățire ≥20, 50, 70% a scorului Colegiului American de Reumatologie, NC=nu este cazul ; MTX=metotrexat. Răspunsul DAS28-4(VSH) Pacienții din studiile de fază3 au avut un scor mediu de activitate a bolii (DAS28-4[VSH]) de 6,1-6,7 la momentul inițial. Au fost observate reduceri semnificative ale DAS28-4(VSH) față de momentul inițial (îmbunătățire medie), de 1,8-2,0 și 1,9-2,2 la pacienții tratați cu tofacitinib 5mg și, respectiv, 10 mg de două ori pe zi, comparativ cu pacienții tratați cu placebo (0,7-1,1) în luna3. Proporția de pacienți care au atins o remisie clinică DAS28 (DAS28-4(VSH) <2,6) în ORAL Step, ORAL Sync şi ORAL Standard este prezentată în Tabelul10. 80 Tabelul10: Număr (%) de subiecți care ating remisia DAS28-4(VSH)< 2,6 în lunile3 și 6 TimpN% ORAL Step: pacienți cu răspuns inadecvat la inhibitorul TNF Tofacitinib 5mg de două ori pe zi + MTXLuna 31336 Tofacitinib 10mg de două ori pe zi + MTXLuna 31348* Placebo + MTXLuna 31322 ORAL Sync : pacienți cu răspuns inadecvat la DMARD Tofacitinib 5mg de două ori pe ziLuna 63128* Tofacitinib 10mg de două ori pe ziLuna 631511*** PlaceboLuna 61583 ORAL Standard : pacienți cu răspuns inadecvat la MTX Tofacitinib 5mg de două ori pe zi + MTXLuna 61986* Tofacitinib 10mg de două ori pe zi + MTXLuna 619711*** Adalimumab 40mg s.c. QOW + MTXLuna 61996* Placebo + MTXLuna 61051 *p <0,05,***p<0,0001 faţă de placebo, s.c.=subcutanat, QOW=la fiecare două săptămâni, N=număr de subiecți analizați, DAS28=Scorul de activitate a bolii 28 de articulații, VSH=viteza de sedimentare a hematiilor. Răspuns radiografic În ORAL Scan și ORAL Start, inhibarea progresiei deteriorării structurale a articulației a fost evaluată radiografic și exprimată ca modificare medie față de momentul inițial în mTSS și componentele sale, scorul de eroziune și scorul de îngustare a spațiului articular (JSN), în lunile6 și 12. În ORAL Scan, tofacitinib 10mg de două ori pe zi plus MTX ca terapie de fond a determinat o inhibare semnificativ mai mare a progresiei deteriorării structurale comparativ cu placebo plus MTX în lunile6 și 12. Atunci când a fost administrat în doză de 5mg de două ori pe zi, tofacitinib plus MTX a prezentat efecte similare asupra progresiei medii a deteriorării structurale (nesemnificativă statistic). Analiza scorurilor de eroziune și JSN a fost concordantă cu rezultatele totale. În grupul placebo plus MTX, 78% dintre pacienți nu au avut nicio progresie radiografică (modificare mTSS mai mică sau egală cu 0,5) în luna6 comparativ cu 89% și 87% dintre pacienții tratați cu tofacitinib 5mg sau, respectiv, 10mg (plus MTX) de două ori pe zi (ambele semnificative statistic față de placebo plus MTX). În ORAL Start, tofacitinib în monoterapie a determinat o inhibare semnificativ mai mare a progresiei deteriorării structurale, comparativ cu MTX în lunile 6și 12, așa cumse prezintă în Tabelul11, ceea ce a fost de asemenea menținut și în luna24. Analizele scorurilor de eroziune și JSN au fost concordante cu rezultatele generale. În grupul MTX, 70% dintre pacienți nu au avut nicio progresie radiografică în luna6 comparativ cu 83% și 90% dintre pacienții tratați cu tofacitinib 5mg sau, respectiv, 10mg de două ori pe zi, ambele semnificative față de MTX. 81 Tabelul11: Modificări radiografice în lunile6 și 12 ORAL Scan: pacienți cu răspuns inadecvat la MTX Placebo + MTX N=139 Media (DS) a Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi + MTX N=277 Media (DS) a Tofacitinib 5mg de două ori pe zi + MTX Diferența medie față deplacebo b (IÎ) Tofacitinib 10mg de două ori pe zi+ MTX N=290 Media (DS) a Tofacitinib 10mg de două ori pe zi + MTX Diferența medie față deplacebo b (IÎ) mTSS c Momentul inițial Luna6 Luna12 33 (42) 0,5 (2,0) 1,0 (3,9) 31 (48) 0,1 (1,7) 0,3 (3,0) - -0,3 (-0,7; 0,0) -0,6 (-1,3; 0,0) 37 (54) 0,1 (2,0) 0,1 (2,9) - -0,4 (-0,8; 0,0) -0,9 (-1,5; -0,2) ORAL Start: netratați anterior cu MTX MTX N=168 Media (DS) a Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi N=344 Media (DS) a Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi Diferența medie față deMTX d (IÎ) Tofacitinib 10mg de două ori pe ziN=368 Media (DS) a Tofacitinib 10mg de două ori pe zi Diferența medie față de MTX d (IÎ) mTSS c Momentul inițial Luna6 Luna12 16 (29) 0,9 (2,7) 1,3 (3,7) 20 (41) 0,2 (2,3) 0,4 (3,0) - -0,7 (-1,0; -0,3) -0,9 (-1,4; -0,4) 19 (39) 0,0 (1,2) 0,0 (1,5) - -0,8 (-1,2; -0,4) -1,3 (-1,8; -0,8) a DS = Deviație standard b Diferenţa dintre media celor mai mici pătrate: tofacitinib minus placebo (IÎ 95% = 95% interval de încredere) c Datele din luna 6 și luna12 sunt modificări medii față de momentul inițial d Diferenţa dintre media celor mai mici pătrate: tofacitinib minus MTX (IÎ 95% = 95% interval de încredere) Răspunsul funcției fizice și rezultate legate de starea de sănătate Tofacitinib, în monoterapie sau în combinație cu MTX, a evidențiat îmbunătățiri ale funcției fizice, așa cum a fost măsurată cu HAQ-DI. Pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib 5mg sau 10mg de două ori pe zi, au prezentat o îmbunătățire a funcției fizice semnificativ mai mare față de momentul inițial, comparativ cu placebo în luna3 (studiile ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard și ORAL Step) și în luna6 (studiile ORAL Sync și ORAL Standard). Pacienții tratați cu tofacitinib 5mg sau 10mg de două ori pe zi, au prezentat o îmbunătățire a funcției fizice semnificativ mai mare comparativ cu placebo, încă din săptămâna2 în ORAL Solo și ORAL Sync. Modificările HAQ-DI faţă de momentul iniţial în studiile ORAL Standard, ORAL Step şi ORAL Sync sunt prezentate în Tabelul12. 82 Tabelul12: Modificarea mediei LS față de momentul inițial în HAQ-DI în luna 3 Placebo + MTXTofacitinib 5 mg de două ori pe zi + MTX Tofacitinib 10mg de două ori pe zi + MTX Adalimumab 40mg QOW + MTX ORAL Standard: pacienți cu răspuns inadecvat la MTX N=96N=185N=183N=188 -0,24-0,54***-0,61***-0,50*** ORAL Step: pacienți cu răspuns inadecvat la inhibitorul TNF N=118N=117N=125NA -0,18-0,43***-0,46***NA Placebo + DMARD Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi+ DMARD Tofacitinib 10mg de două ori pe zi + DMARD ORAL Sync: pacienți cu răspuns inadecvat la DMARD N=147N=292N=292NA -0,21-0,46***-0,56***NA *** p<0,0001, tofacitinib faţă de placebo + MTX, LS = cele mai mici pătrate, N = număr de pacienți, QOW = o dată la două săptămâni, NA= nu este cazul, HAQ-DI = Chestionarul de evaluare a stării de sănătate - indicele de dizabilitate Calitatea vieții legată de starea de sănătate a fost evaluată cu Formularul scurt al chestionarului de sănătate (SF-36). Pacienții care au primit tofacitinib, fie 5mg sau 10mg de două ori pe zi, au avut o îmbunătățire semnificativ mai mare față de momentul inițial, comparativ cu placebo în toate cele 8 domenii, precum și în scorurile de sinteză ale componentei fizice și ale componentei mentale în luna 3 în ORAL Solo, ORAL Scan și ORAL Step. În ORAL Scan, la pacienții tratați cu tofacitinib îmbunătățirile medii ale SF-36 au fost menținute 12luni. Îmbunătățirea referitoare la oboseală a fost evaluată cu scorul evaluării funcționale a terapiei pentru o boală cronică-oboseală (FACIT-F) în luna3, întoate studiile. Pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib 5mg sau 10mg de două ori pe zi, au prezentat o reducere semnificativ mai mare a oboselii față de momentul inițial comparativ cu placebo, în toate cele 5studii. În ORAL Standard și ORAL Scan, la pacienții tratați cu tofacitinib, îmbunătățirile medii ale FACIT-F au fost menținute pentru 12 luni. Îmbunătățirea calităţii somnului a fost evaluată utilizând măsurătoarea scorurilor de sinteză pentru indicii tulburărilor de somnI și II din Studiul privind rezultatele medicale pentru tulburări de somn (MOS-Sleep) în luna3, în toate studiile. Pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib 5mg sau 10mg de două ori pe zi, au prezentat o îmbunătățire semnificativ mai mare față de momentul inițial pentru ambele scoruri, comparativ cu placebo, în ORAL Sync, ORAL Standard și ORAL Scan. În ORAL Standard și ORAL Scan, îmbunătățirile medii ale ambelor scoruri au fost menținute pentru 12luni la pacienții tratați cu tofacitinib. Menținerea răspunsurilor clinice Menținerea efectului a fost evaluată cu ratele de răspuns ACR20, ACR50, ACR70, în studii cu o durată de până la doi ani. Modificările scorurilor medii HAQ-DI și DAS28-4(VSH) au fost menținute în ambele grupuri de tratament cu tofacitinib, până la sfârșitul studiilor. Dovada persistenței eficienței tratamentului cu tofacitinib pentru o durată de până la 5 ani, reiese de asemenea din datele dintr-un studiu randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranță, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50de ani sau peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, precumși dinstudiile în regim deschis de monitorizarepe termen lung, de până la 8 ani. 83 Date controlate pe termen lung, privind profilul de siguranță Studiul ORAL Surveillance (A3921133) a fost un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat, controlat activ, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru supravegherea profilului de siguranță, care aincluspacienți cu poliartrită reumatoidă cu vârsta de 50de ani și peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascularsuplimentar(factorii de risc CV definiți ca: fumător curent de țigarete, diagnostic de hipertensiune arterială, diabet zaharat, antecedente familiale de boală coronariană prematură, antecedente de boală arterială coronariană, inclusiv antecedente de proceduri de revascularizare, bypass de artere coronare, infarct miocardic, stop cardiac, angină pectorală instabilă, sindrom coronarian acut și prezența de boală extra-articulară asociată cu PR, de exemplu noduli, sindrom Sjögren, anemia din bolile cronice, manifestări pulmonare).Majoritatea (mai mult de 90%) pacienților tratați cu tofacitinib care erau fumători actuali sau care fumaserăîn trecut au avut o durată a fumatului de peste 10 ani, cu o mediană de 35,0 și respectiv 39,0 de ani de fumat. Pacienții trebuiau să fie în tratament cu o doză stabilă de metotrexat la intrarea în studiu; ajustarea dozei a fost permisă în timpul studiului. Pacienții au fost randomizați în regim deschis în grupurile cu administrare detofacitinib 10mg de două ori pe zi, tofacitinib 5mg de două ori pe zi sau un inhibitor de TNF (inhibitorul de TNF a fost fie etanercept 50mg o dată pe săptămână, fie adalimumab 40mg o dată la două săptămâni) într-un raport 1:1:1. Criteriile finale principale asociatede evaluare au fost malignitățile atribuiteexcluzând CPNM și evenimentele adverse cardiovasculare majore atribuite (MACE); incidența cumulată și evaluarea statistică a criteriilor finale de evaluare au fost făcute în regim orb. Studiul fiind unulpotențat de eveniment a necesitat, de asemenea, cel puțin 1500de pacienți care să fie urmăriți timp de 3ani. Tratamentul de studiu cu tofacitinib 10mg de două ori pe zi a fost oprit și pacienții au fost trecuți la doza de 5 mg administrată de două ori pe zi, din cauza semnalării unor evenimente tromboembolice venoase (TEV), dependente de doză. În cazul pacienților din grupul de tratament cu tofacitinib 10 mg administrat de două ori pe zi, datele colectate înainte și după schimbarea dozei au fost analizate în grupul de tratament în care au fost randomizați inițial. Studiul nu a îndeplinit criteriul de non-inferioritate pentru comparația primară dintre dozele combinate de tofacitinib și inhibitori de TNF, întrucât limita superioară a IÎ 95 % pentru HR a depășit criteriul de non-inferioritate prestabilit de 1,8 pentru MACE atribuite și malignități atribuite, altele decât CPNM. Rezultatele pentru MACE atribuite, afecțiuni maligne atribuite altele decât CPNM, și alte evenimente selectate sunt prezentate mai jos. MACE (inclusiv infarct miocardic)și tromboembolism venos (TEV) La pacienții tratați cu tofacitinib s-a observat o creștere a ratei infarctului miocardic non-fatal comparativ cu pacienții tratați cu inhibitor de TNF.A fost observată o creștere a evenimentelor de TEV dependentă de doză la pacienții tratați cu tofacitinib comparativ cu cei tratați cu inhibitori de TNF (vezi pct. 4.4 și 4.8). Tabelul 13: Rata de incidență și rata hazardului pentru MACE, infarct miocardicși tromboembolism venos Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi Tofacitinib 10 mg de două ori pe zi a Tofacitinib Doze combinate b Inhibitor de TNF (TNFi) MACE c RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,91 (0,67, 1,21) 1,05 (0,78, 1,38) 0,98 (0,79, 1,19) 0,73 (0,52, 1,01) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 1,24 (0,81, 1,91) 1,43 (0,94, 2,18) 1,33 (0,91, 1,94) IM fatal c RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,00 (0,00, 0,07) 0,06 (0,01, 0,18) 0,03 (0,01, 0,09) 0,06 (0,01, 0,17) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 0,00 (0,00, Inf) 1,03 (0,21, 5,11) 0,50 (0,10, 2,49) 84 Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi Tofacitinib 10 mg de două ori pe zi a Tofacitinib Doze combinate b Inhibitor de TNF (TNFi) IM non-fatal c RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,37 (0,22, 0,57) 0,33 (0,19, 0,53) 0,35 (0,24, 0,48) 0,16 (0,07, 0,31) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 2,32 (1,02, 5,30) 2,08 (0,89, 4,86) 2,20 (1,02, 4,75) TEV d RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,33 (0,19, 0,53)0,70 (0,49, 0,99)0,51 (0,38, 0,67)0,20 (0,10, 0,37) HR (IÎ 95%) versus inhibitor de TNF 1,66 (0,76, 3.63)3,52 (1,74, 7,12)2,56 (1,30, 5,05) EP d RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,17 (0,08, 0,33)0,50 (0,32, 0,74)0,33 (0,23, 0,46)0,06 (0,01, 0,17) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 2,93 (0,79, 10,83)8,26 (2,49, 27,43)5,53 (1,70, 18,02) TVP d RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,21 (0,11, 0,38)0,31 (0,17, 0,51)0,26 (0,17, 0,38)0,14 (0,06, 0,29) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 1,54 (0,60, 3,97)2,21 (0,90, 5,43)1,87 (0,81, 4,30) a Grupul de tratament cu tofacitinib 10mg administrat de două ori pe zi include date de la pacienți care au trecut de la tofacitinib 10 mg administrat de două ori pe zi la tofacitinib 5mg administrat de două ori pe zi ca urmare a unei modificări a protocolului de studiu. b Doze combinate de tofacitinib 5mg de două ori pe zi și tofacitinib 10mg de două ori pe zi. c Pe baza evenimentelor care au apărut în timpul tratamentului sau în decurs de 60de zile de la întreruperea tratamentului. d Pe baza evenimentelor care au apărut în timpul tratamentului sau în intervalde 28de zile de la întrerupereapermanentă a tratamentului. Abrevieri: MACE = evenimente adverse cardiovasculare majore, IM = infarct miocardic, TEV= tromboembolism venos; EP= embolism pulmonar, TVP= tromboză venoasă profundă, TNF = factor de necroză tumorală, RI = rată de incidență, HR = rata hazardului, IÎ = interval de încredere, PY= pacient-ani, Inf = infinit Următorii factori predictivi pentru dezvoltarea IM (fatal și non-fatal) au fost identificați utilizând un model Cox multivariat cu selecție inversă: vârsta ≥65 de ani, bărbat, status de fumător actual sau în trecut, antecedente de diabet și antecedente de boală arterială coronariană (care include infarct miocardic, boală coronariană, angină pectorală stabilă sau proceduri de arteră coronară) (vezi pct. 4.4 și 4.8). Neoplazii La pacienții tratați cu tofacitinib s-a observat o creștere a ratei neoplaziilor, altele decât CPNM, în special a cancerului pulmonar, a limfomuluiși o creștere a ratei CPNM, comparativ cu pacienții tratați cu inhibitor de TNF. Tabelul 14: Rata de incidență și rata hazardului pentruneoplazii a Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi Tofacitinib 10 mg de două ori pe zi b Tofacitinib Doze combinate c Inhibitor de TNF (TNFi) Neoplazii, altele decât CPNM RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 1,13 (0,87, 1,45)1,13 (0,86, 1,45)1,13 (0,94, 1,35)0,77 (0,55, 1,04) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 1,47 (1,00, 2,18)1,48 (1,00, 2,19)1,48 (1,04, 2,09) Cancer pulmonar RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,23 (0,12, 0,40)0,32 (0,18, 0,51)0,28 (0,19, 0,39)0,13 (0,05, 0,26) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 1,84 (0,74, 4,62)2,50 (1,04, 6,02)2,17 (0,95, 4,93) 85 Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi Tofacitinib 10 mg de două ori pe zi b Tofacitinib Doze combinate c Inhibitor de TNF (TNFi) Limfom RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,07 (0,02, 0,18)0,11 (0,04, 0,24)0,09 (0,04, 0,17)0,02 (0,00, 0,10) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 3,99 (0,45, 35,70)6,24 (0,75, 51,86)5,09 (0,65, 39,78) CPNM RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,61 (0,41, 0,86)0,69 (0,47, 0,96)0,64 (0,50, 0,82)0,32 (0,18, 0,52) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 1,90 (1,04, 3,47)2,16 (1,19, 3,92)2,02 (1,17, 3,50) a Pentru afecțiuni maligne,altele decât CPNM, cancer pulmonar și limfom, pe baza evenimentelor care au apărut în perioada tratamentului sau după întreruperea tratamentului până la sfârșitul studiului. Pentru CPNM, pe baza evenimentelor care au apărut în perioada tratamentului sau în interval de 28 de zile după întrerupereapermanentă atratamentului. b Grupul de tratament cu tofacitinib 10mg administrat de două ori pe zi include date de la pacienți care au trecut de la tofacitinib 10 mg administrat de două ori pe zi la tofacitinib 5 mg administrat de două ori pe zi ca urmare a unei modificări a protocolului de studiu. c Doze combinate de tofacitinib 5mg de două ori pe zi și tofacitinib 10mg de două ori pe zi. Abrevieri: CPNM = cancer de piele non-melanom, TNF = factor de necroză tumorală, RI = rată de incidență, HR = rata hazardului, IÎ = interval de încredere, PY= pacient-ani Următorii factori predictivi pentru dezvoltarea neoplaziilor, altele decât CPNM, au fost identificați utilizând un model Cox multivariat cu selecție inversă: vârsta ≥65 ani și status de fumător actual sau în trecut (vezi pct. 4.4 și 4.8). Mortalitate A fost observată o mortalitate crescută la pacienții tratați cu tofacitinib comparativ cu cei tratați cu inhibitori de TNF. Mortalitatea a fost, în principal, cauzată de evenimente cardiovasculare, infecții și neoplazii. Tabelul15:Rata de incidență și rata hazardului pentru mortalitate a Tofacitinib 5mg de două ori pe zi Tofacitinib 10mg de două ori pe zi b Toți pacienții cu tofacitinib c Inhibitor de TNF (TNFi) Mortalitate (de orice cauză) RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,50 (0,33, 0,74)0,80 (0,57, 1,09)0,65 (0,50, 0,82)0,34 (0,20, 0,54) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 1,49 (0,81, 2,74)2,37 (1,34, 4,18)1,91 (1,12, 3,27) Infecții fatale RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,08 (0,02, 0,20)0,18 (0,08, 0,35)0,13 (0,07, 0,22)0,06 (0,01, 0,17) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 1,30 (0,29, 5,79)3,10 (0,84, 11,45)2,17 (0,62, 7,62) Evenimente CV fatale RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,25 (0,13, 0,43)0,41 (0,25, 0,63)0,33 (0,23, 0,46)0,20 (0,10, 0,36) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 1,26 (0,55, 2,88)2,05 (0,96, 4,39)1,65 (0,81, 3,34) Afecțiuni maligne fatale RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,10 (0,03, 0,23)0,00 (0,00, 0,08)0,05 (0,02, 0,12)0,02 (0,00, 0,11) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 4,88 (0,57, 41,74)0 (0,00, Inf)2,53 (0,30, 21,64) a Pe baza evenimentelor care au apărut în timpul tratamentului sau în intervalde 28de zile de la întreruperea permanentă a tratamentului. 86 b Grupul de tratament cu tofacitinib 10mg de două ori pe zi include date de la pacienți care au trecut de la tofacitinib 10mg de două ori pe zi la tofacitinib 5mg de două ori pe zi, ca urmare a unei modificări a protocolului de studiu. c Doze combinate de tofacitinib 5mg de două ori pe zi și tofacitinib 10mg de două ori pe zi. Abrevieri: TNF = factor de necroză tumorală, RI = rată de incidență, HR = rata hazardului, IÎ = interval de încredere, PY = pacient-ani, CV = cardiovascular, Inf = infinit Artrita psoriazică Eficiența și profilul de siguranță al tofacitinib comprimate filmate au fost evaluate în 2 studii de fază 3, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienți adulți cu APs activă (≥3 articulații tumefiate și ≥ 3 articulații dureroase). Pacienții trebuiau să aibă psoriazis în plăci activ la vizita de selecție. Pentru ambele studii criteriile finale principale de evaluare au fost rata de răspuns ACR20 și modificarea față de momentul inițial a scorului HAQ-DI în luna 3. Studiul APs-I (OPAL BROADEN) a evaluat 422 de pacienți care au avut un răspuns anterior inadecvat (din cauza lipsei eficienței sau intoleranței) la un DMARDcs (MTX pentru 92,7% din pacienți); 32,7% din pacienții din acest studiu au avut un răspuns anterior inadecvat la >1 DMARDcs sau 1 DMARDcs și un DMARD sintetic țintit (DMARDts). În OPAL BROADEN, tratamentul anterior cu un inhibitorde TNF nu a fost permis. A fost obligatoriu ca toți pacienţii să aibă tratament concomitent cu 1 DMARDcs; 83,9% din pacienți au primit MTX concomitent, 9,5% din pacienți au primit concomitent sulfasalazină și 5,7% din pacienți au primit concomitent leflunomidă. Durata mediană a bolii APs a fost de 3,8 ani. La momentul inițial, 79,9% și, respectiv, 56,2% din pacienți au avut entezită și, respectiv, dactilită. Pacienții randomizați către tofacitinib au primit 5mg de două ori pe zi sau tofacitinib 10mg de două ori pe zi, timp de 12luni. Pacienții randomizați către placebo au fost trecuți, în mod orb, în luna3 fie pe tratament cu tofacitinib 5mg de două ori pe zi sau tofacitinib 10 mg de două ori pe zi și au primit tratament până în luna12. Pacienții randomizați către adalimumab (grupulde control activ) au primit 40mg subcutanat la fiecare 2 săptămâni, timp de 12luni. Studiul APs-II (OPAL BEYOND) a evaluat 394 de pacienți care au întrerupt tratamentul cu un inhibitor de TNF din cauza lipsei eficienței sau intoleranței; 36,0% au avut un răspuns anterior inadecvat la >1 DMARD biologic. A fost obligatoriu ca toți pacienţii să aibă tratament concomitent cu 1 DMARDcs; 71,6% dinpacienți au primit MTX concomitent, 15,7% din pacienți au primit concomitent sulfasalazină și 8,6% din pacienți au primit concomitent leflunomidă. Durata mediană a bolii APs a fost de 7,5ani. La momentul inițial, 80,7% și, respectiv, 49,2% din pacienți au avut entezită și, respectiv, dactilită. Pacienții randomizați către tofacitinib au primit 5mg de două ori pe zi sau tofacitinib 10mg de două ori pe zi, timp de 6 luni. Pacienții randomizați către placebo au fost trecuți, în mod orb, în luna 3 fie pe tratament cu tofacitinib 5mg două ori pe zi sau tofacitinib 10mg două ori pe zi și au primit tratament până în luna 6. Semne și simptome Tratamentul cu tofacitinib a dus la îmbunătățiri semnificative ale unor semne și simptome ale APs, așa cum au fost evaluate de criteriile de răspuns ACR20 comparativ cu placebo în luna 3. Rezultatele privindeficiența, pentru criteriile finale de evaluare importante ale studiului sunt prezentate în Tabelul 16. 87 Tabelul16: Proporția (%) de pacienți cu APs care au obținut răspuns clinic și modificarea medie față de momentul inițial în studiile OPAL BROADEN și OPAL BEYOND Pacienți cu răspuns inadecvat la DMARD convențional sintetic a (netratați anterior cu TNFi) Pacienți cu răspuns inadecvat la TNFi b OPAL BROADENOPAL BEYOND c Grupul de tratament PlaceboTofacitinib 5 mg de două ori pe zi Adalimumab 40mg SC la 2 săptămâni PlaceboTofacitinib 5 mg de două ori pe zi N105107106131131 ACR20 Luna 3 Luna 6 Luna 12 33% NC NC 50% d,* 59% 68% 52% * 64% 60% 24% NC - 50% d,*** 60% - ACR50 Luna 3 Luna 6 Luna 12 10% NC NC 28% e,** 38% 45% 33% *** 42% 41% 15% NC - 30% e,* 38% - ACR70 Luna 3 Luna 6 Luna 12 5% NC NC 17% e,* 18% 23% 19% * 30% 29% 10% NC - 17% 21% - ∆LEI f Luna 3 Luna 6 Luna 12 -0,4 NC NC -0,8 -1,3 -1,7 -1,1 * -1,3 -1,6 -0,5 NC - -1,3 * -1,5 - ∆DSS f Luna 3 Luna 6 Luna 12 -2,0 NC NC -3,5 -5,2 -7,4 -4,0 -5,4 -6,1 -1,9 NC - -5,2 * -6,0 - PASI75 g Luna 3 Luna 6 Luna 12 15% NC NC 43% d,*** 46% 56% 39% ** 55% 56% 14% NC - 21% 34% - * P nominal ≤ 0,05; ** p nominal <0,001; *** p nominal <0,0001 pentru tratamentul activ față de placebo în luna 3. Abrevieri: BSA=suprafață corporală; ∆LEI=modificări față de momentul inițial ale Indicelui de entezită Leeds; ∆DSS= modificări față de momentul inițial ale Scorului de severitate a dactilitei; ACR20/50/70= Colegiul American de Reumatologie≥ 20%, 50%, 70% îmbunătățire; DMARDcs=medicament antireumatic modificator al bolii convențional sintetic; N=număr de pacienți randomizați și tratați; NC=nu este cazul, deoarece datele pentru tratamentul placebo nu sunt disponibile dincolo de luna 3 pentrucă s-a trecut de la placebo la tratament cu tofacitinib 5mg de două ori pe zi sau tofacitinib 10mg de două ori pe zi; SC q2w=subcutanat o dată la 2 săptămâni;TNFi= inhibitor al factorului de necroză tumorală; PASI=Suprafața afectată de psoriazis și indicele de severitate; PASI75= ≥ 75% îmbunătățire a PASI. a Răspuns inadecvat la cel puțin 1 DMARDcsdin cauza lipsei eficacității și/sau intoleranței. b Răspuns inadecvat la cel puțin 1 TNFi din cauza lipsei eficacității și/sau intoleranței. c OPAL BEYOND a avut o durată de 6 luni. d Semnificație statistică obținută global la p ≤0,05 conform procedurii statistice pre-specificate de testare secvențială (step-down). e Semnificație statistică obținută în cadrul scorurilor ACR (ACR50 și ACR70) la p ≤0,05 conform procedurii statistice pre-specificate de testare secvențială (step-down). f Pentru pacienți cu scor la momentul inițial > 0. g Pentru pacienți cu BSA≥ 3% și PASI> 0 la momentul inițial. Atât pacienții netratați anterior cu inhibitor de TNF, cât și pacienții cu răspuns inadecvat la inhibitorul de TNF, care au fost tratați cu tofacitinib 5mg de două ori pe zi au avut rate de răspuns ACR20 semnificativ mai mari comparativ cu placebo în luna 3. Evaluarea vârstei, sexului, rasei, activității bolii la momentul inițial și subtipului APs nu a identificat diferențe în răspunsul la tofacitinib. 88 Numărul de pacienți cu artrită mutilantă sau cu implicare axială a fost prea mic pentru a permite o evaluare cu semnificație. Au fost observate rate de răspuns ACR20 semnificative statistic cu tofacitinib 5mg de două ori pe zi, în ambele studii încă din săptămâna 2 (prima evaluare posibilă după momentul inițial), comparativ cu placebo. În OPAL BROADEN, răspunsul de Activitate Minimă a Bolii (MDA) a fost obținut de 26,2%, 25,5% și, respectiv, 6,7% dintre pacienții tratați cu tofacitinib 5mg de două ori pe zi, adalimumab și respectiv, placebo (diferența între tratamentul cu tofacitinib5 mg de două ori pe ziși placebo este de 19,5% [IÎ 95%: 9,9, 29,1]) în luna 3. În OPAL BEYOND, răspunsul MDA a fost obținut de 22,9% pacienți tratați cu tofacitinib 5mg de două ori pe ziși, respectiv, 14,5% pacienți tratați cu placebo; totuși, tofacitinib 5mg de două ori pe zinu a obținut semnificația statistică nominală (diferența între tratament și placebo este de 8,4% [IÎ 95%: -1,0, 17,8] în luna 3). Răspuns radiografic În studiul OPAL BROADEN, progresia distrucției structurale a articulației a fost evaluată radiografic utilizând scorul Sharp Total modificat van der Heijde (mTSS) și proporția de pacienți cu progresie radiografică (creșterea mTSS față de momentul inițial mai mare de 0,5) a fost evaluată în luna 12.În luna 12, 96% dintre pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib 5mg de două ori pe zi și, respectiv, 98% dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab 40mg subcutanat o dată la 2 săptămâni, nu au avut progresie radiografică (creșterea mTSS față de momentul inițial mai mică sau egală cu 0,5). Funcția fizică și calitatea vieții legată de starea de sănătate Îmbunătățirea funcției fizice a fost măsurată cu HAQ-DI. Pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib 5 mg de două ori pe zi au prezentat o îmbunătățire mai mare (p ≤0,05), față de momentul inițial a funcției fizice comparativ cu placebo în luna 3 (vezi Tabelul 17). Tabelul 17: Modificări față de momentul inițial ale scorului HAQ-DI în studiile pentru APs OPALBROADEN și OPAL BEYOND Modificarea medie a celor mai mici pătrate față de momentul inițial în HAQ-DI Pacienți cu răspuns inadecvat la DMARD convențional sintetic a (netratați anterior cu TNFi) Pacienți cu răspuns inadecvat la TNFi b OPAL BROADENOPAL BEYOND Grupul de tratament PlaceboTofacitinib 5mg de două ori pe zi Adalimumab 40mg SC la două săptămâni PlaceboTofacitinib 5mg de două ori pe zi N104107106131129 Luna 3-0,18-0,35 c,* -0,38 * -0,14-0,39 c,*** Luna 6NC-0,45-0,43NC-0,44 Luna 12NC-0,54-0,45NCNC * P nominal ≤ 0,05; *** p nominal <0,0001 pentru tratamentul activ față de placebo în luna 3. Abrevieri: DMARD=medicament antireumatic modificator al bolii; HAQ-DI=Chestionarul de evaluare a stării de sănătate - indicele de dizabilitate;N= număr total de pacienți din analiza statistică; SC q2w= subcutanat o dată la 2săptămâni; TNFi= inhibitor al factorului de necroză tumorală. a Răspuns inadecvat la cel puțin un DMARDconvențional sintetic (DMARDcs) din cauza lipsei eficacității și/sau intoleranței. b Răspuns inadecvat la cel puțin un inhibitor TNF (TNFi) din cauza lipsei eficacității și/sau intoleranței. c Semnificație statistică obținută global la p ≤0,05 conform procedurii statistice pre-specificate de testare secvențială (step-down). Rata de răspuns HAQ-DI (răspuns definit ca având o scădere față de momentul inițial de ≥0,35) în luna 3, în studiile OPAL BROADEN și OPAL BEYOND, a fost de 53% și, respectiv, 50%, la pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib 5mg de două ori pe zi, 31% și, respectiv, 28%, la pacienții cărora li s-a administrat placebo și 53% la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab 40 mg subcutanat o dată la 2 săptămâni (numai în OPAL BROADEN). Calitatea vieții legată de starea de sănătate a fost evaluată prin SF-36v2, fatigabilitatea a fost evaluată prin FACIT-F. Pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib 5mg de două ori pe zi au prezentat 89 îmbunătățire mai mare față de momentul inițial comparativ cu placebo pentru domeniul funcției fizice al SF-36v2, pentru scorul de sinteză al componentei fizice SF-36v2 și scorurile FACIT-F în luna 3 în studiileOPAL BROADEN și OPAL BEYOND (p nominal ≤0,05). Îmbunătățirile față de momentul inițial ale SF-36v2 și FACIT-F au fost menținute până în luna 6 (OPAL BROADEN și OPAL BEYOND) și luna 12 (OPAL BROADEN). Pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib 5mg de două ori pe zi au prezentat o reducere mai mare a durerii artritice (așa cum a fost măsurată cu o scală analogă vizuală 0-100) față de momentul inițial, în săptămâna 2 (prima evaluare după momentul inițial) până în luna 3 comparativ cu placebo, în studiile OPAL BROADEN și OPAL BEYOND (p nominal ≤0,05). Spondilita anchilozantă Programulclinicde dezvoltare pentru evaluarea eficienței şi a profilului de siguranță al tofacitinib, a inclus un studiu controlat cu placebo, de confirmare(Studiul AS-I). Studiul AS-I a fost un studiu clinic randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată a tratamentuluide 48 de săptămâni, ce a inclus269 de pacienți adulți care au avut un răspuns inadecvat(răspuns clinic inadecvat sau intoleranță) la cel puțin 2 AINS. Pacienții au fost randomizați și tratați cutofacitinib 5mg de două ori pe zi sau placebo timp de16 săptămâni, tratamentul fiind administratîn regim orb, ulteriortoți pacienții au fost trecuți pe tratament cutofacitinib 5mg de douăori pe zi pentru încă 32 de săptămâni. Pacienții au avut boală activă, așa cum este definită atâtde Scorul total al Indicelui Bath de activitate a bolii în spondilita anchilozantă (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index - BASDAI), cât și de scorul durerii lombare(BASDAI întrebarea2), mai mare sau egal cu4, în pofidatratamentului cu medicamente antiinflamatorii nesteroidiene(AINS), corticosteroizi sauDMARD. Aproximativ 7% și respectiv21% dintre pacienți au primit tratamentconcomitentcu metotrexatsau sulfasalazină, din momentul inițial până în săptămâna 16. Pacienților le-a fostpermis să primească o doză redusă, stabilă de corticosteroizi cu administrareorală (8,6% au primit) și/sauAINS (81,8% au primit) din momentul inițial până în săptămâna48. Douăzeci și doi la sută dintre pacienți au avut un răspuns inadecvat la 1 sau 2 blocante de TNF.Criteriul final principal a fost evaluarea proporției de pacienți, care au obținut un răspuns ASAS20 în săptămâna 16. Răspunsul clinic Pacienții tratați cu tofacitinib 5mg administrat de două ori pe zi au obținut îmbunătățiri mai mari în răspunsurile ASAS20 și ASAS40, comparativ cuplacebo în săptămâna16 (Tabelul18). Răspunsurile au fost menținute dinsăptămâna 16 până însăptămâna 48, la pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib 5mg de două ori pe zi. Tabelul 18: Răspunsurile ASAS20 și ASAS40 în săptămâna16, StudiulAS-I Placebo (N=136) Tofacitinib 5mg de două ori pe zi (N=133) Diferența față de placebo (IÎ 95%) Răspuns ASAS20*, %295627 (16, 38)** Răspuns ASAS40*, %134128 (18, 38)** * eroare de tip I controlată. ** p<0,0001. Eficiența tratamentului cutofacitinib a fostdemonstrată la pacienții care nu au avut tratamentanterior cu bDMARD și la pacienți cu răspuns inadecvat(RI) la tratamentul cu inhibitori de TNF/pacienții care au avut tratament anterior cu bDMARD (non-RI) (Tabelul 19). 90 Tabelul 19. Răspunsurile ASAS20 și ASAS40 (%) în funcție de istoricul de tratament în săptămâna 16, Studiul AS-I Tratamentul urmat anterior Criteriu final de evaluare a eficienței ASAS20ASAS40 Placebo N Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi N Diferența față de placebo (IÎ 95%) Placebo N Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi N Diferența față de placebo (IÎ 95%) Fără tratament anterior cu bDMARD 10510228 (15, 41) 10510231 (19, 43) TNFi-RI sau tratament anterior cu bDMARD (Non-RI) 313123 (1, 44) 313119 (2, 37) ASAS20 = O îmbunătățire față de momentul inițial ≥20% și ≥ 1 unitate creștere pentru cel puțin 3 domenii pe o scală de la 0 la 10, și nicio agravare la ≥20% și ≥ 1 unitate la restul domeniilor; ASAS40 = O îmbunătățire față de momentul inițial ≥40% și ≥ 2 unități pentru cel puțin 3 domenii pe o scală de la 0 la 10 și nicio agravare la restul domeniilor; bDMARD = medicament antireumatic biologic modificator al bolii; IÎ = interval de încredere; Non-RI = fără răspuns inadecvat; TNFi-RI = răspuns inadecvat la inhibitorul de factor de necroză tumorală. Îmbunătățirile observate pentru componentele răspunsului ASAS și pentru alte criterii de măsurare a activității bolii au fost mai mari pentru tofacitinib 5mg de două ori pe zi, comparativ cu placebo în săptămâna 16, așa cum se prezintă în Tabelul 20. Îmbunătățirile s-au menținut din săptămâna 16 până în săptămâna 48 la pacienții care au primit tratament cutofacitinib5 mg de două ori pe zi. Tabelul 20: Componentele ASAS și alte criterii de măsurare a activității boliiîn săptămâna 16, Studiul AS-I Placebo (N=136) Tofacitinib 5mg de două ori pe zi (N=133) Momentul inițial (media) Săptămâna 16 (Modificarea LSM față de momentul inițial) Momentul inițial (media) Săptămâna 16 (Modificarea LSM față de momentul inițial) Diferența față de placebo (IÎ 95%) Componentele ASAS  Evaluarea globală a activității bolii, de către pacient (0-10) a, * 7,0-0,96,9-2,5-1,6 (-2,07, -1,05)**  Durerea totală de coloană (0-10) a, * 6,9-1,06,9-2,6-1,6 (-2,10, -1,14)**  BASFI (0-10) b, * 5,9-0,85,8-2,0-1,2 (-1,66, -0,80)**  Inflamație (0-10) c, * 6,8-1,06,6-2,7-1,7 (-2,18, -1,25)** Scorul BASDAI d 6,5-1,16,4-2,6-1,4 (-1,88, -1,00)** BASMI e, * 4,4-0,14,5-0,6-0,5 (-0,67, -0,37)** hsCRP f, * (mg/dl) 1,8-0,11,6-1,1-1,0 (-1,20, -0,72)** ASDAScrp g, * 3,9-0,43,8-1,4-1,0 (-1,16, -0,79)** 91 * eroare de tip I controlată. ** p<0,0001. a Măsurat pe o scală de evaluare numerică cu 0 = inactiv sau fără durere, 10 = foarte activ sau durerea cea mai severă. b Indicele Bath Funcțional privind spondilita anchilozantă (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) măsurat pe o scală numerică de evaluare cu 0 = ușor și 10 = imposibil. c Inflamația este media a două rigidități autoevaluate raportate de pacient în BASDAI. d Scorul total al indicelui Bath de activitate a bolii în spondilita anchilozantă (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index total score). e Indicele Bath Metrologic în spondilita anchilozantă (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index). f Proteina C-reactivă cu sensibilitate ridicată. g Scorul activității bolii pentru spondilita anchilozanta cu proteina C-reactivă. LSM = media celor mai mici pătrate Alte rezultate privind starea de sănătate Pacienții tratați cu tofacitinib 5mg de două ori pe zi au obținut îmbunătățiri mai mari, față de momentul inițial, în scorul de Calitate a vieții în spondilita anchilozantă (Ankylosing Spondylitis Quality of Life - ASQoL) (-4,0 față de -2,0) și scorul total al evaluării funcționale a terapiei pentru o boală cronică-oboseală(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue -FACIT-F) (6,5 față de 3,1) comparativ cu pacienții tratați cu placebo în săptămâna 16 (p<0,001). Pacienții tratați cu tofacitinib 5mg de două ori pe zi au obținut în mod constant îmbunătățiri mai mari față de momentul inițial conform Formularului scurt al chestionarului de sănătate, versiunea 2 (SF-36v2), și a Domeniului de sinteză al componentei fizice (PCS), comparativ cu pacienții tratați cu placebo în săptămâna 16. Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu tofacitinib, care au inclusunul sau mai multe subgrupuri de copii și adolescenți, în artrită juvenilă idiopatică și în colita ulcerativă (vezi pct.4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2Proprietăți farmacocinetice După administrarea orală de tofacitinib 11mg comprimat cu eliberare prelungită, concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse după 4ore și timpul de înjumătățire plasmatică este de ~6ore. Concentrațiile din starea de echilibru sunt obținute în interval de 48ore, cu acumulare neglijabilă după administrarea o dată pe zi. ASC și C max din starea de echilibru ale tofacitinib pentru tofacitinib 11mg comprimat cu eliberare prelungită administrat o dată pe zi, sunt echivalente cu cele ale tofacitinib 5mg comprimate filmate administrate de două ori pe zi. Absorbție și distribuție Administrarea concomitentă de tofacitinib 11mg comprimat cu eliberare prelungită cu o masă bogată în grăsimi nu a condus la nicio schimbare a ASC, în timp ce C max a fost crescută cu 27%. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuție este de 87l. Aproximativ 40% din tofacitinib circulant este legat de proteine plasmatice. Tofacitinib se leagă predominant de albumină și nu pare să se lege de glicoproteina acidă 1. Tofacitinib se distribuie egal între globulele roșii și plasmă. Metabolizare și eliminare Mecanismele de clearance pentru tofacitinib sunt aproximativ 70% metabolizare hepatică și 30% excreție renală a medicamentului nemodificat. Metabolizarea tofacitinib este mediată în principal de CYP3A4, cu o contribuție minoră a CYP2C19. Într-un studiucu marcaj radioactiv care a inclus subiecți umani, mai mult de 65% din totalul radioactivității circulante a fost reprezentată de substanţa activă nemodificată, cu restul de 35% atribuită celor 8metaboliți, fiecare reprezentând mai puțin de 8% din radioactivitatea totală. Toți metaboliții au fost observați la speciile de animale și se anticipează că au mai puțin de 10 ori din potența tofacitinib pentru inhibarea JAK1/3. Nu au fost detectate dovezi de stereoconversie în probele umane. Activitatea farmacologică a tofacitinib este atribuită moleculei 92 nemodificate.In vitro, tofacitinib este un substrat pentru MDR1, dar nu pentru proteina asociată rezistenţei la terapie în cancerul de sân (BCRP), OATP1B1/1B3 sau OCT1/2. Farmacocinetica la pacienți Activitatea enzimatică a enzimelor CYP este redusă la pacienții cu PR din cauza inflamației cronice. La pacienții cu PR, clearance-ul oral al tofacitinib nu variază în timp, indicând faptul că tratamentul cu tofacitinib nu normalizează activitatea enzimatică a CYP. Analiza FC în populația de pacienți cu PR a arătat că expunerile sistemice (ASC) la tofacitinib în grupele extreme de greutate corporală (40de kg, 140de kg) au fost similare (în interval de 5%) cu cea a unui pacient de 70de kg. S-a estimat că pacienții vârstnici, cu vârsta de 80de ani, au o ASC cu mai puțin de5% mai mare față de media vârstei de 55de ani. S-a estimat că femeile au o ASC cu 7% mai scăzută comparativ cu bărbații. De asemenea, datele disponibile au arătat că nu există diferențe majore la ASC a tofacitinib între pacienții caucazieni, negri și asiatici. A fost observată o legătură aproximativ lineară între greutatea corporală și volumul de distribuție, ducând la concentrații maxime (C max ) mai mari și concentrații minime (C min ) mai reduse la pacienții cu o greutate corporală mai mică. Totuși, această diferență nu se consideră a fi clinic relevantă. Se estimează că variabilitatea între subiecți (coeficientul procentual al variației) a ASC la tofacitinib este de aproximativ 27%. Rezultatele din analiza FC populațională la pacienții cu APs sau SA au fost în concordanță cu cele la pacienții cu PR. Insuficiență renală Subiecții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 50-80 ml/min), moderată (clearance-ul creatininei 30-49 ml/min) și severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) au avut ASC cu 37%, 43% și, respectiv, 123% mai mare comparativ cu subiecții cu funcție renală normală (vezi pct.4.2). La subiecții cu insuficiență renală în stadiu terminal (IRST), contribuția dializei la clearance-ul total al tofacitinib a fost relativ mică. După o doză unică de 10mg, ASC medie la subiecții cu IRST, pe baza concentrațiilor măsurate într-o zi fără dializă a fost cu aproximativ 40% (intervale de încredere 90%: 1,5-95%) mai mare comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. În studiile clinice, tofacitinib nu a fost evaluat la pacienți cu valori ale clearance-ului creatininei la momentul inițial (estimate prin ecuația Cockcroft-Gault) mai mici de 40ml/min (vezi pct.4.2). Insuficiență hepatică Subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (Child Pugh A) și moderată (Child Pugh B) au avut ASC cu 3% și, respectiv, 65% mai mare comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală. În studiile clinice, tofacitinib nu a fost evaluat la subiecții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C) (vezi pct. 4.2 şi 4.4) sau la pacienții depistați pozitivi pentru hepatita B sau C. Interacțiuni Tofacitinib nu este un inhibitor sau inductor al CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 și CYP3A4) și nu este un inhibitor al UGTs(UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 și UGT2B7). Tofacitinib nu este un inhibitor al MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 sau MRP la concentrații semnificative clinic. Comparație între FC formelor farmaceutice de comprimat cu eliberare prelungită și comprimat filmat Tofacitinib 11mg comprimate cu eliberare prelungită o dată pe zi au demonstrat echivalență FC (ASC și C max ) cu tofacitinib 5mg comprimate filmatede două ori pe zi. 93 5.3Date preclinice de siguranță În studiile non-clinice, au fost observate efecteasupra sistemelor imunitar și hematopoietic, care au fost atribuite proprietăților farmacologice (inhibarea JAK) ale tofacitinib. La doze clinic relevante, au fost observate efecte secundare ale imunosupresiei, cum sunt infecțiile bacteriene și virale și limfomul. Limfomul a fost observat la 3 din 8maimuțe adulte, la o expunere la tofacitinib de 6sau 3ori mai mare față de nivelul clinic (la om ASC pentru tofacitinib liber la o doză de 5mg sau 10mg de două ori pe zi) și la 0 din 14maimuțe tinere la o expunere de 5 sau 2,5ori mai mare față de nivelul clinic de 5 mg sau 10mg de două ori pe zi. La maimuțe nivelul de expunere la care nu se observă niciun efect advers (NOAEL) pentru apariția limfoamelor a fost de aproximativ 1 sau 0,5ori nivelul de expunere clinică de 5mg sau 10mg de două ori pe zi. Alte constatări la doze care depășesc expunerile umane au inclus efecte asupra sistemelor hepatic și gastrointestinal. Tofacitinib nu este mutagenic sau genotoxic, pe baza rezultatelor unei serii de teste in vitroși in vivo pentru mutații genetice și aberații cromozomiale. Potențialul carcinogen al tofacitinib a fost evaluat într-un studiu de carcinogenitate de 6 luni, efectuat la șoareci transgenici rasH2 și într-un studiu de carcinogenitate de 2 ani, la șobolani. Tofacitinib nu a fost carcinogen la șoareci la expuneri de până la de 38sau 19ori nivelul de expunere clinică de 5mg sau 10mg de două ori pe zi. Au fost observate tumori cu celule testiculare interstițiale (Leydig) benigne la șobolani: tumorile cu celule Leydig benigne la șobolani nu se asociază cu un risc de tumori cu celule Leydig la om. Au fost observate hibernoame (neoplazie a țesutului adipos brun) la șobolanii femele, la expuneri mai mari sau egale cu de 83sau 41 de ori nivelul de expunere clinică de 5mg sau 10 mg de două ori pe zi. Au fost observate timoame benigne la șobolanii femele, la de 187 sau 94 de ori nivelul de expunere clinică de 5mg sau 10mg de două ori pe zi. S-a evidențiat faptul că tofacitinib este teratogen la șobolani și iepuri și că are efecte la șobolani, asupra fertilității feminine (rată scăzută de sarcini, scăderi ale numărului de corpi luteali, locuri de implantare și feți viabili și o creștere a resorbției precoce), asupra nașterii și dezvoltării peri/postnatale. Tofacitinib nu a avut efecte asupra fertilității masculine, motilității sau concentrației spermei. Tofacitinib a fost secretat în laptele șobolanilor femele care alăptează în concentrații de aproximativ2 ori față de cele din ser, de la 1 până la 8ore după administrarea dozei.În studii efectuate la puii de șobolan și maimuță, nu au existat efecte legate de tofacitinib asupra dezvoltării osoase la masculi sau femele, la expuneri similare cu cele atinse la om, la dozele aprobate. Nu au fost observate rezultate în studiile cu tofacitinib efectuate la animale tinere, care să indice o sensibilitate mai mare a populațiilor de copii și adolescenți comparativ cu adulții. În studiul privind fertilitatea efectuat la șobolanii tineri, nu au existat dovezi de toxicitate asupra dezvoltării, nu au fost observate efecte asupra maturizării sexuale și nu s-au observat dovezi ale toxicității asupra funcției de reproducere (împerechere și fertilitate) după maturitatea sexuală. La puiul de șobolan de 1 lună și la puiul de maimuță de 39 de săptămâni au fost observate efecte legate de tofacitinib asupra parametrilor imuni și hematologici, în concordanță cu inhibarea JAK1/3 și JAK2. Aceste efecte au fost reversibile și în concordanță cu cele observate și la animalele adulte laexpuneri similare. 94 6.PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1Lista excipienților Nucleul comprimatului sorbitol (E420) hidroxietil celuloză copovidonă stearat de magneziu Stratul filmat acetat de celuloză hidroxipropil celuloză (E463) hipromeloză (E 464) dioxid de titan (E171) triacetină oxid roșu de fer (E172) Cerneala de imprimare shellac (E904) hidroxid de amoniu (E527) propilenglicol (E1520) oxid negru de fer (E172) 6.2Incompatibilități Nu este cazul. 6.3Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale pentru păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 6.5Natura și conținutul ambalajului Flacoane din PEÎD cu 2 desicanți silicagel și capace cu sistemde închidere securizatpentru copii conținând 30 sau 90comprimate cu eliberare prelungită. Blistere din folie de aluminiu/PVC/aluminiu conținând 7comprimate cu eliberare prelungită. Fiecare cutie conține 28 sau 91comprimate cu eliberare prelungită. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 95 7.DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1178/010 EU/1/17/1178/011 EU/1/17/1178/012 EU/1/17/1178/013 9.DATAPRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 22 martie 2017 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 04 martie 2022 10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 96 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI XELJANZ 1mg/ml soluție orală 2.COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare ml de soluție oralăconține tofacitinib citrat, echivalent la tofacitinib 1 mg. Excipient(ți) cu efect cunoscut Fiecare ml de soluție orală conține propilenglicol2,39 mg. Fiecare ml de soluție orală conține 0,9mg benzoat de sodiu. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct.6.1. 3.FORMA FARMACEUTICĂ Soluție orală Soluție clară, incoloră. 4.DATE CLINICE 4.1Indicații terapeutice Tofacitinib este indicat în tratamentul artritei idiopatice juvenile poliarticulare active (poliartrită cu factor reumatoid pozitiv [RF+] sau negativ [RF-] și oligoartrită extinsă) și al artritei psoriazice juvenile (APs), la pacienții cu vârsta de 2 ani și peste, care au răspuns inadecvat la terapia anterioară cu medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARD). Tofacitinib poate fi administrat în asociere cu metotrexat (MTX) sau ca monoterapie, în caz de intoleranță la MTX sau în cazul în care continuareatratamentului cu MTX este inadecvată (vezi pct 4.4 și 4.5). 4.2Doze și mod de administrare Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de medici specialiști cu experiență în diagnosticarea și tratamentul afecțiunilor pentru care tofacitinib este indicat. Doze Tofacitinib poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu MTX. Doza pentrupacienții cu vârsta de 2 ani și peste se stabilește în funcție de următoarele categorii de greutatecorporală: Tabelul 1: Doza de tofacitinib pentrupacienții cu artrită idiopatică juvenilă poliarticulară și APs juvenilă cu vârsta de 2 ani și peste Greutate corporală (kg) Regimul de dozare 10 -<203,2 mg (3,2 mlsoluție orală) de două ori pe zi 20 -<404 mg (4 mlsoluție orală) de două ori pe zi ≥405 mg (5 mlsoluție orală sau 5 mg comprimat filmat) de două ori pe zi 97 Pacienții cu greutate corporală ≥ 40 kg, cărora li se administreazătofacitinib 5 ml soluție orală de două ori pe zi, pot fi trecuți la tofacitinib 5 mg comprimate filmate de două ori pe zi. Tratamentul pacienților cu greutatea corporală <40 kg nu poatefi schimbat de la soluția orală de tofacitinib. Ajustarea dozei Nu este necesară ajustarea dozei când se utilizează în asociere cu MTX. Întreruperea temporară și permanentă a dozei Datele disponibile sugerează că ameliorareaclinică este observată în decursde 18 săptămâni de la inițierea tratamentului cu tofacitinib. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderată cu atenție la un pacient care nu prezintă nicio ameliorareclinică înacest interval de timp. Tratamentul cu tofacitinib trebuie întrerupt dacă un pacient dezvoltă o infecție gravă, până când infecția este controlată. Întreruperea temporară a dozei poate fi necesară pentru gestionarea modificărilor testelor de laborator legate de doză, inclusiv limfopenie, neutropenie și anemie. Așa cum sunt descrise în Tabelele2, 3 și 4 de mai jos, recomandările pentru întreruperea temporară a dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului, sunt efectuate conform severității modificărilor testelor de laborator(vezi pct.4.4). Se recomandă ca tratamentul să nu fie inițiat la pacienții copii și adolescenți cu un număr absolut de limfocite (NAL) mai mic de 750celule/mm 3 . Tabelul2:Număr absolut de limfocite scăzut Număr absolut de limfocite (NAL) scăzut (vezi pct.4.4) Valoare de laborator (celule/mm 3 ) Recomandare NAL mai mare sau egal cu750 Doza trebuie menținută. NAL 500-750Pentru o scădere persistentă în acest interval (valori cuprinse în acest interval la 2 testări de rutină consecutive), doza trebuie redusă sau întreruptă temporar, până când NAL este mai mare de 750. Pentru pacienții cărora li se administrează tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, doza trebuie întreruptă temporar. Atunci când NAL este mai mare de750, tratamentul trebuie reluat, așa cum este corespunzător din punct de vedere clinic. NAL mai mic de 500Dacă valoarea de laborator se confirmă prin testarea repetată în interval de 7 zile, doza trebuie întreruptă permanent. Se recomandă ca tratamentul să nu fie inițiat la pacienții copii și adolescențicu un număr absolut de neutrofile (NAN) mai mic de 1200 celule/mm 3 . 98 Tabelul3:Număr absolut de neutrofile scăzut Număr absolut de neutrofile (NAN) scăzut (vezi pct.4.4) Valoare de laborator (celule/mm 3 ) Recomandare NAN mai mare de1000Doza trebuie menținută. NAN500-1000Pentru scăderi persistente în acest interval (valori cuprinse în acest interval la2 testări de rutină consecutive), doza trebuie redusă sau întreruptă temporar până când NAN este mai mare de1000. Pentru pacienții cărora li se administrează tofacitinib5 mg de două ori pe zi, doza trebuie întreruptă temporar. Atunci când NAN este maimare de1000, tratamentul trebuie reluat, așa cum este corespunzător din punct de vedere clinic. NAN mai mic de500Dacă valorile de laborator se confirmă prin testare repetată în interval de 7zile, doza trebuie întreruptă permanent. Se recomandă catratamentul să nu fie inițiat la pacienții copii și adolescenți cu hemoglobină mai mică de 10 g/dl. Tabelul4:Valoare scăzută a hemoglobinei Valoare scăzută a hemoglobinei (vezi pct.4.4) Valoare de laborator (g/dl) Recomandare Scădere mai mică sau egală cu 2 g/dl și valoarea hemoglobinei mai mare sau egală cu 9,0g/dl Doza trebuie menținută. Scădere mai mare de2 g/dl sau valoarea hemoglobinei mai mică de 8,0g/dl (confirmată prin testare repetată) Doza trebuie întreruptă temporar, până când valorile hemoglobinei se normalizează. Interacțiuni Doza totală zilnică de tofacitinib trebuie redusă la 5 mg comprimat filmat o dată pe zi sau echivalent în funcție degreutatea corporală o dată pe zi, la pacienții cărora li se administrează 5 mg comprimate filmate de două ori pe zi sau echivalent în funcție de greutateacorporală de două ori pe zi, celor cărora li se administrează inhibitori puternici ai citocromului P450 (CYP) 3A4 (de exemplu, ketoconazol) și la pacienții cărora li se administrează concomitent unul sau mai multe medicamente care au ca rezultat atât inhibarea moderată a CYP3A4, precum și inhibarea puternică a CYP2C19 (de exemplu, fluconazol) (vezi pct.4.5). Grupe speciale de pacienți Vârstnici Siguranța și eficiența tofacitinib soluție orală nu au fost stabilite la vârstnici. Insuficiență hepatică 99 Tabelul5: Ajustarea dozei pentru insuficiență hepatică Categorie de insuficiență hepatică ClasificareAjustarea dozei în insuficiența hepatică pentru soluție orală UșoarăChild Pugh ANu este necesară ajustarea dozei. ModeratăChild Pugh BDoza trebuie redusă la 5 mg sau echivalent în funcție de greutateacorporală o dată pe zi, atunci când doza indicată în prezența funcției hepatice normale este de 5 mg sau echivalent în funcție de greutatea corporală de două ori pe zi(vezi pct.5.2). SeverăChild Pugh CTofacitinibnu trebuie administrat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3). Insuficiență renală Tabelul 6: Ajustarea dozei pentru insuficiență renală Categorie de insuficiență renală Clearance-ul creatininei Ajustarea dozei în insuficiența hepatică pentru soluție orală Ușoară50-80ml/minNu este necesară ajustarea dozei. Moderată30-49ml/minNu este necesară ajustarea dozei. Severă (inclusiv pacienți care efectuează ședințe de hemodializă) < 30 ml/minDoza trebuie redusă la 5 mg sau echivalent în funcție de greutatea corporală o dată pe zi, atunci când doza indicată în prezența funcției renale normale este de 5 mg sau echivalent în funcție de greutateacorporalăde două ori pe zi. Pacienții cu insuficiență renală severă trebuie să rămână la o doză redusă chiar și după hemodializă.(vezi pct.5.2). Copii și adolescenți(copii cu vârsta sub 2 ani) Siguranța și eficiența tofacitinib la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Administrare orală. Tofacitinib soluție orală trebuie administrată folosind adaptorul pentru flacon inclus, care se fixează prin apăsare și seringa pentru dozare orală. Tofacitinib se administrează pe cale orală, cu sau fără alimente. 4.3Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct.6.1. Tuberculoza activă (TBC), infecțiile grave cum sunt sepsisul sau infecțiile oportuniste (vezi pct.4.4). Insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2). Sarcina și alăptarea (vezi pct. 4.6). 100 4.4Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Tofacitinib trebuie utilizat numai dacă nu suntdisponibile alternative de tratament adecvate la pacienții:  cu vârsta de 65 de ani și peste;  cu antecedente de boală cardiovasculară aterosclerotică sau alți factori de risc cardiovascular (cum sunt fumătorii actuali sau foștii fumători, care au fumato perioadă îndelungată);  cu factori de risc pentru afecțiuni maligne (de exemplu, afecțiuni maligne curente sau antecedente de afecțiuni maligne) Asocierea cu alte tratamente Tofacitinib nu a fost studiat și utilizarea sa trebuie evitată în asociere cu biologice, cum sunt antagoniștii de TNF, antagoniștii de receptor al interleukinei (IL)-1R, antagoniștii de receptor IL-6R, anticorpii monoclonali anti-CD20, antagoniștii de IL-17, antagoniștii de IL-12/IL-23, anti-integrinele, modulatori selectivi ai co-stimulării și imunosupresorii puternici cum sunt azatioprina, 6- mercaptopurina, ciclosporina și tacrolimus, din cauza posibilității de imunosupresie crescută și riscului crescut de infecție. A existat o incidență mai mare a reacțiilor adverse pentru asocierea tofacitinibcu MTX, comparativ cu tofacitinibîn monoterapie în studiile clinice efectuate pentru PR. Utilizarea tofacitinibîn asociere cu inhibitorii de fosfodiesterază 4 nu a fost studiată în studiile clinice efectuate cu tofacitinib. Tromboembolism venos (TEV) La pacienții care luau tofacitinib au fost observate evenimente de TEV grave, inclusiv embolism pulmonar (EP), dintre care unele au fost letale și tromboză venoasă profundă (TVP). Într-un studiu randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranță, care a inclus pacienți cu poliartrită reumatoidă cu vârsta de 50 de ani și peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, a fost observat un risc crescut de TEV, dependent de doză, la pacienții tratați cu tofacitinib, comparativ cu inhibitori de TNF(vezi pct. 4.8 și 5.1). În cadrul unei analize exploratorii post-hoc din cadrul acestui studiu, care a inclus pacienți cu factori cunoscuți de risc pentru TEV, apariția evenimentelor de TEV ulterioare a fost observată mai frecvent la pacienții tratați cu tofacitinib, care, după o perioadă de tratament de 12luni aveau o valoare a D- dimerilor ≥ 2 × LSN, în comparație cu pacienții cu o valoare a D-dimerilor <2 × LSN; acest lucru nu s-a observat la pacienții tratați cu inhibitor de TNF. Interpretarea este limitată de numărul scăzut de evenimente de TEV și de disponibilitatea redusă a testului pentru D-dimeri (evaluați numai la momentul inițial, în luna12 și la sfârșitul studiului). La pacienții care nu au dezvoltat TEV în timpul studiului, valorile medii ale D-dimerilor au fost reduse semnificativ în luna12, față de momentul inițial, în toate grupurilede tratament. Cu toate acestea, s-au observat valori ale D-dimerilor ≥ 2 × LSN în luna12, la aproximativ 30% dintre pacienții fără evenimente de TEV ulterioare, ceea ce indică specificitatea limitată a testării D-dimerilor în acest studiu. La pacienții cu factori de risc cardiovascular sau cu factori de risc pentru afecțiuni maligne (vezi și pct. 4.4 „Evenimente adverse cardiovasculare majore (inclusiv infarct miocardic)” și „Afecțiuni maligneși tulburări limfoproliferative”), tofacitinibtrebuie utilizat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate. La pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru TEV, alții decât factorii de risc pentru MACE sau factorii de risc pentruafecțiuni maligne, tofacitinibtrebuie utilizat cu precauție. Factorii de risc pentru TEV,alții decât factorii de risc pentru MACE sau factorii de risc pentruafecțiuni maligne,includ TEV în antecedente, pacienți supuși intervențiilor chirurgicale majore, imobilitate, utilizarea de 101 contraceptive hormonale combinatesau terapie de substituție hormonală, tulburare de coagulare congenitală. Pacienții trebuie reevaluați periodic în timpul tratamentului cu tofacitinib pentru a evalua modificările riscului de TEV. Pentru pacienții cu PR cu factori cunoscuți de risc pentru TEV, se va lua în considerare testarea valorilor D-dimerilor după aproximativ 12 luni de tratament. Dacă rezultatul testului pentru D-dimeri este ≥ 2 × LSN, trebuie confirmat faptul că beneficiile clinice depășesc riscurile, înainte de a se lua o decizieprivind continuarea tratamentului cu tofacitinib. Evaluați prompt pacienții cu semne și simptome de TEV și întrerupeți tofacitinib la pacienții cu suspiciune de TEV, independent de doză sau indicație. Tromboza venoasă retiniană Tromboza venoasă retiniană (TVR) a fost raportată la pacienții cărora li s-a administrattofacitinib (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie sfătuiți să solicite prompt asistență medicală în cazul în care prezintă simptome sugestive pentru TVR. Infecții grave La pacienții cărora li se administreazătofacitinibau fost raportate infecții grave și uneori letale cauzate de agenți patogeni bacterieni, micobacterieni, fungici invazivi, virali sau alți agenți patogeni oportuniști (vezi pct. 4.8). Riscul infecțiilor oportuniste este mai mare în regiunile geografice asiatice (vezipct. 4.8). Pacienții cu poliartrită reumatoidă cărora li se administrează corticosteroizi pot fi predispuși la infecții. Tofacitinib nu trebuie inițiat la pacienții cu infecții active, inclusiv infecții localizate. Riscurile și beneficiile tratamentului trebuie avute în vedere înainte de inițierea tratamentului cu tofacitinib, la pacienții: cu infecții recurente, cu antecedente de infecții grave sau oportuniste, care au locuit sau au călătorit în zone cu micoze endemice, care au afecțiuni de fond care îi pot predispune la infecții Pacienții trebuie monitorizați atent în ceea ce privește dezvoltarea semnelor și simptomelor de infecție în timpul și după tratamentul cu tofacitinib. Tratamentul trebuie întrerupt dacă pacientul dezvoltă o infecție gravă, o infecție oportunistă sau sepsis. Un pacient care dezvoltă o nouă infecție în timpul tratamentului cu tofacitinib trebuie să fie supus testării diagnostice prompte și complete, corespunzătoare pentru un pacient imunocompromis, trebuie inițiat tratamentul antimicrobian corespunzător și pacientul trebuie atent monitorizat. Deoarece, în general, există o incidență mai mare a infecțiilor la grupul de pacienți vârstnici și la diabetici, trebuie utilizate precauții atunci când sunt tratațivârstniciiși pacienții cu diabet (vezi pct. 4.8). La pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, tofacitinib trebuie administrat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate (vezi pct. 5.1). Riscul de infecții poate fi mai mare pe măsură ce crește gradul de limfopenie și trebuie luat în considerare numărul de limfocite atunci când se evaluează riscul individual de infecție al pacientului. Întreruperea permanentă a tratamentului și criteriile de monitorizare pentru limfopenie sunt discutate la pct.4.2. Tuberculoză Riscurile și beneficiile tratamentului trebuie luate în considerare înainte de inițierea tofacitinibla pacienții: care au fost expuși la TBC, 102 care au locuitsau au călătorit în zone TBC endemice. Pacienții trebuie evaluați și testați pentru infecție latentă sau activă înainte de și, în conformitate cu recomandările aplicabile, în timpul administrării tofacitinib. Pacienții cu TBC latentă, cu test pozitiv trebuie tratați cu tratament antimicobacterian standard înainte de administrarea tofacitinib. De asemenea, trebuie avut în vedere tratamentul antituberculos înainte de administrarea tofacitinib la pacienții cu test negativ pentru TBC, dar care au antecedente de TBC latentă sau activă și când o conduită terapeutică adecvată nu poate fi confirmată;sau la cei cu un test negativ, dar care prezintă factori de risc pentru infecția TBC. Se recomandă consultarea unui profesionist din domeniul sănătății cu expertiză în tratamentul TBC pentru a ajuta să se decidă dacă inițierea tratamentului antituberculos este potrivită pentru un anumit pacient. Pacienții trebuie atent monitorizați în ceea ce privește dezvoltarea semnelor și simptomelor de TBC, inclusiv pacienții cu test negativ pentru infecția TBC latentă anterior inițierii tratamentului. Reactivare virală La pacienții cărora li s-a administrattofacitinib au fost observate reactivarea virală și cazuri de reactivare a virusului herpetic (de exemplu, herpes zoster)(vezi pct. 4.8). La pacienții tratați cu tofacitinib, incidența herpes zoster pare să fie crescută la:  Pacienții japonezi sau coreeni.  Pacienții cu un NAL mai mic de 1000celule/mm 3 (vezi pct.4.2).  Pacienții cu PR cu evoluţie îndelungată, cărora li s-au administrat anterior două sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (DMARD) biologice. Impactul tofacitinib asupra reactivării hepatitei virale cronice nu este cunoscut. Pacienții cu rezultate pozitive la testele de depistare pentru hepatita B sau C au fost excluși din studiile clinice. Screening-ul pentru hepatita virală trebuie efectuat în conformitate cu recomandările clinice, înainte de a începe tratamentul cu tofacitinib. După punerea pe piață, a fost raportat cel puțin un caz confirmat de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) la pacienții cu PR cărora li s-a administrat tofacitinib. LMP poate fi letală și trebuie avutăîn vedere pentru diagnosticul diferențial lapacienții imunocompromiși cu debut recentsau cu agravare a simptomelor neurologice. Evenimente adverse cardiovasculare majore (inclusiv infarct miocardic) La pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib au fost observate evenimente adverse cardiovasculare majore (MACE). Într-un studiu randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranţă, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50 de ani și peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, s-a observat o incidență crescută a infarctului miocardic la pacienții tratați cu tofacitinib comparativ cu pacienții tratați cu inhibitori de TNF (vezi pct. 4.8 și 5.1). La pacienții cu vârsta de 65de ani și peste, pacienții fumătoriactuali sau foști fumători, care au fumato perioadă îndelungatăși la pacienții cu antecedente de boală cardiovasculară aterosclerotică sau cu alți factori de risccardiovascular, tofacitinib trebuie administrat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate(vezi pct. 5.1). 103 Afecțiuni maligneși tulburare limfoproliferativă Tofacitinib poate să afecteze sistemul imunitar al gazdei, de apărare împotriva neoplaziilor. Într-un studiu randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranţă, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50 de ani și peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, s-a observat o incidență crescută a neoplaziilor, în special CPNM, a cancerului pulmonar și a limfomului, la pacienții tratați cu tofacitinib comparativ cu pacienții tratați cu inhibitori de TNF (vezi pct. 4.8 și 5.1). CPNM, cancere pulmonare și limfom la paciențiitratați cu tofacitinib, au fost observate și în alte studii clinice și după punerea sa pe piață. În studiile clinice și după punerea pe piață au fost observate alte afecțiuni maligne la pacienții tratați cu tofacitinib, inclusiv, dar fără a se limita lacancer mamar, melanom, cancer de prostată și cancer pancreatic. La pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, la pacienții fumătoriactuali sau foști fumători, care au fumato perioadă îndelungatăși la pacienții cu alți factori de risc pentru malignități (de exemplu, neoplazie curentă sau antecedente de neoplazie, altele decât cancerul de piele non-melanom tratat cu succes), tofacitinib trebuie administrat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate (vezi pct. 5.1). Se recomandă examinarea periodică a pielii latoți pacienții, în special a celor care au un risc crescut pentru cancer de piele (vezi Tabelul7 de la pct.4.8). Boală interstiţială pulmonară Se recomandă, de asemenea, precauție la pacienții cu antecedente de boală pulmonară cronică, deoarece ei pot fi mai predispuși la infecții. La pacienții cu PR tratați cu tofacitinib, în studiile clinice și după autorizarea de punere pe piață au fost raportate evenimente de boală interstiţială pulmonară (dintre care unele au fost letale), deși rolul inhibării Janus kinazei (JAK) în aceste evenimente nu este cunoscut. Este cunoscut faptul că pacienții asiatici cu PR au un risc mai crescut pentru boală interstiţială pulmonară și, de aceea, la tratarea acestor pacienți trebuie manifestată precauție. Perforații gastrointestinale În studiile clinice au fost raportate evenimente de perforație gastrointestinală, deși rolul inhibării JAK în aceste evenimente nu este cunoscut. Tofacitinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții care pot avea risc crescut de perforații gastrointestinale (de exemplu, pacienți cu antecedente de diverticulită, pacienți care utilizează concomitent corticosteroizi și/sau medicamente antiinflamatoare nonsteroidiene). Pacienții care se prezintă cu debut nou de semne și simptome abdominale trebuie evaluați prompt, pentru identificarea precoce a perforației gastrointestinale. Fracturi La pacienții cărora li s-a administrattofacitinib au fost observate fracturi. Tofacitinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru fracturi, precum pacienți vârstnici, pacienți de sex feminin și pacienți care utilizează corticosteroizi, indiferent de indicație și doză. 104 Enzime hepatice Tratamentul cu tofacitinib a fost asociat cu o incidență sporită a creșterii enzimelor hepatice la unii pacienți (vezi pct.4.8 teste ale enzimelor hepatice). Trebuie luate precauții atunci când se are în vedere inițierea tratamentului cu tofacitinib la paciențiicu alanin aminotransferază (ALT) sau aspartat aminotransferază (AST) crescută, în mod special când se inițiază în asociere cu medicamente potențial hepatotoxice, cum este MTX. După inițiere, se recomandă monitorizarea de rutină a testelor hepatice și investigarea promptă a cauzelor oricărei creșteri observate a enzimelor hepatice, pentru a identifica potențialele cauze ale leziunii ficatului indusă de medicament. Dacă se suspectează afectarea hepatică indusă de medicament, administrarea tofacitinib trebuieîntreruptă până când acest diagnostic a fost exclus. Hipersensibilitate În experiența acumulată ulterior punerii pe piață s-au raportat cazuri de hipersensibilitate asociate cu administrarea de tofacitinib. Reacțiile alergice au inclus angioedem și urticarie; au existat reacții grave. În cazul apariției oricărui fel de reacție alergică sau reacție anafilactică gravă, tratamentul cu tofacitinib trebuie oprit imediat. Parametri de laborator Limfocite Tratamentul cu tofacitinib a fost asociat cu o incidență crescută a limfocitopeniei comparativ cu placebo. Numărul de limfocite mai mic de 750celule/mm 3 a fost asociat cu o incidență crescută a infecțiilor grave. Nu se recomandă inițierea sau continuarea tratamentului cu tofacitinib la pacienții cu un număr de limfocite confirmat mai mic de 750celule/mm 3 . Limfocitele trebuie monitorizate la momentul inițial și, ulterior, la fiecare 3luni. Pentru modificările recomandate pe baza numărului de limfocite, vezi pct.4.2. Neutrofile Tratamentul cu tofacitinib a fost asociat cu o incidență crescută a neutropeniei (mai puțin de 2000celule/mm 3 ) comparativ cu placebo. Nu se recomandă inițierea tratamentului cu tofacitinib la pacienții adulți cu NAN mai mic de 1000celule/mm 3 și la pacienții copii și adolescenți cu NAN mai mic de 1200 celule/mm 3 . NAN trebuie monitorizat la momentul inițial și după 4 până la 8săptămâni de tratament și, ulterior, la fiecare 3luni. Pentru modificările recomandate pe baza NAN, vezi pct.4.2. Hemoglobină Tratmentul cu tofacitiniba fost asociat cu scăderi ale valorilor hemoglobinei.Nu se recomandă inițierea tratamentului cu tofacitinib la pacienții adulți cu o valoare a hemoglobinei mai mică de 9g/dl și la pacienții copii și adolescenți cu o valoare a hemoglobinei mai mică de 10g/dl. Hemoglobina trebuie monitorizată la momentul inițial și după 4 până la 8săptămâni de tratament și, ulterior, la fiecare 3luni. Pentru modificările recomandate pe baza valorilor hemoglobinei, vezi pct.4.2. Monitorizarea lipidelor Tratamentul cu tofacitinib a fost asociat cu creșteri ale parametrilor lipidici cum sunt colesterolul total, colesterolul de tip lipoproteină cu densitate mică (LDL) și colesterolul de tip lipoproteină cu densitate mare (HDL). Efectele maxime au fost observate în general în interval de 6săptămâni. Evaluarea parametrilor lipidici trebuie efectuată la 8săptămâni după inițierea tratamentului cu tofacitinib. Pacienții trebuie tratați în conformitate cu recomandările clinice pentru tratamentul hiperlipidemiei. Creșterile colesterolului total și LDL colesterol asociate cu tofacitinib pot fi scăzute la concentrațiile anterioare tratamentului prin tratament cu statine. 105 Hipoglicemia la pacienții tratați pentru diabetzaharat S-au raportat cazuri de hipoglicemie, ca urmare a inițierii tratamentului cu tofacitinib, la pacienții cărora li s-au administrat medicamente pentru diabetzaharat. Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentelor antidiabetice în eventualitatea în care apare hipoglicemia. Vaccinări Înaintede inițierea tratamentului cu tofacitinibse recomandă ca toți pacienții, în special pacienții cu AIJ poliarticulară și APs juvenilă, să aibă efectuate toate imunizările, în concordanță cu ghidurile curente de imunizare. Se recomandă ca vaccinurile cu virusuri vii să nu se administreze în același timp cu tofacitinib. Decizia de a utiliza vaccinuri cu virusuri vii înainte de tratatmentul cu tofacitinib, trebuie să țină seama de imunosupresia preexistentă a unui pacient dat. Vaccinarea profilactică împotriva herpes zoster trebuie luată în considerare, în acord cu ghidurile pentru vaccinare. O atenție specială trebuie acordată pacienților cu PR cu evoluţie îndelungată, cărora li s-au administrat anterior două sau mai multe DMARD biologice. Dacă se administrează vaccin zosterian cu virus viu, el trebuie administrat numai la pacienții cu antecedente cunoscute de varicelă sau acelora care sunt seropozitivi pentru virusul varicelo-zosterian (VZV). Dacă antecedentele de varicelă suntconsiderate îndoielnice sau nu pot fi sigure se recomandă testarea pentru anticorpi împotriva VZV. Vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii trebuie să aibă loccu cel puțin 2 săptămâni, dar preferabil cu 4 săptămâni înainte de inițierea tofacitinibsau conform ghidurilor pentru vaccinare curente referitoare la medicamente imunomodulatoare. Nu există date disponibile despre transmiterea secundară a infecțiilor prin vaccinuri cu virusuri vii la pacienții cărora li se administrează tofacitinib. Conținutul deexcipienți Propilenglicol Acest medicament conține conține propilenglicol 2,39 mg în fiecare ml. Exemple de expuneri la propilenglicol conformdozelor zilnice (vezi pct. 4.2) sunt după cum urmează: • O doză de 3,2 mg de două ori pe zi de XELJANZ 1 mg/ml soluție orală, administrată unui copil cu greutatea corporală cuprinsă între 10 kg și <20 kg ar conduce la o expunere la propilenglicol de 1,53 mg/kg/zi. • O doză de 4 mg de două ori pe zi de XELJANZ 1 mg/ml soluție orală, administrată unui copil cu greutatea corporală cuprinsă între 20 kg și <40 kg ar conduce la o expunere la propilenglicol de 0,96 mg/kg/zi. • O doză de 5 mg de două ori pe zi de XELJANZ 1 mg/ml soluție orală, administrată unui copil cu greutatea corporală ≥40 kg ar conduce la o expunere la propilenglicol de 0,60 mg /kg/zi. Benzoat de sodiu Acest medicament conține 0,9 mg benzoat de sodiu în fiecare ml. Sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per ml, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Potențialul altor medicamente de a influența farmacocinetica (FC) tofacitinib Deoarece tofacitinibeste metabolizat de către CYP3A4, este posibilă interacțiunea cu medicamentele care inhibă sau induc CYP3A4. Expunerea la tofacitinibeste crescută atunci când este administrat concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol) sau atunci când 106 administrarea concomitentă a unuia sau mai multor medicamente determină atât inhibarea moderată a CYP3A4, cât și inhibarea puternică a CYP2C19 (de exemplu,fluconazol)(vezi pct.4.2). Expunerea la tofacitinibeste scăzută atunci când este administrat concomitent cu inductori puternici ai CYP (de exemplu,rifampicină). Este puțin probabil ca inhibitorii CYP2C19 în monoterapie sau glicoproteina-P să modifice semnificativ FC tofacitinib. Administrarea concomitentă cu ketoconazol (inhibitor puternic al CYP3A4), fluconazol (inhibitor moderat al CYP3A4 și puternic al CYP2C19), tacrolimus (inhibitor ușor al CYP3A4) și ciclosporină (inhibitor moderat al CYP3A4) a crescut ASC a tofacitinib, în timp ce rifampicina (inductor puternic al CYP) a scăzut ASC a tofacitinib. Administrarea concomitentă a tofacitinib cu inductori puternici ai CYP (de exemplu, rifampicină) poate duce la pierderea răspunsului clinic sau la un răspuns clinic redus (vezi Figura 1). Nu se recomandă administrarea concomitentă a inductorilor puternici de CYP3A4 cu tofacitinib. Administrarea concomitentă cu ketoconazol și fluconazol a crescut C max a tofacitinib, în timp ce tacrolimus, ciclosporina și rifampicina au scăzut C max a tofacitinib. Administrarea concomitentă cu MTX 15-25 mg o dată pe săptămână nu a avut niciun efect asupra FC tofacitinibla pacienții cu PR (vezi Figura 1). Figura1. Impactul altor medicamente asupra FC tofacitinib Notă: grupul de referință este administrarea tofacitinib în monoterapie a Doza de tofacitinib trebuie redusă la 5 mg comprimat filmat o dată pe zisau soluție orală echivalent în funcție de greutateacorporală, la pacienții cărora li se administrează 5 mg sau soluție orală echivalent în funcție de greutateacorporală, de două ori pe zi. (vezi pct.4.2). Potențialul tofacitinib de a influența FC altor medicamente Administrarea concomitentă a tofacitinib nu a avut efect asupra FC contraceptivelor orale, levonorgestrel și etinilestradiol, la voluntarii sănătoși de sex feminin. La pacienții cu PR, administrarea concomitentă de tofacitinib cu MTX 15-25 mg o dată pe săptămână a scăzut ASC și C max a MTX cu 10% și, respectiv, 13%. Proporția scăderii expunerii la MTX nu justifică modificări ale dozei individualizate de MTX. 107 Copii și adolescenți Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți. 4.6Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu există studii adecvate și bine controlate despre utilizarea tofacitinib la femeile gravide. S-a demonstrat că tofacitinib este teratogen la șobolani și iepuri și că afectează nașterea și dezvoltarea peri/postnatală (vezi pct.5.3). Ca o măsurăde precauție, utilizarea tofacitinib în timpul sarcinii este contraindicată (vezi pct.4.3). Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepția la femei Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu tofacitinib și timp de cel puțin 4săptămâni după ultima doză. Alăptarea Pe baza datelor publicate, tofacitinibse excretăîn laptele uman. Efectele tofacitinib asupra sugarului, observatedin literatura de specialitate publicată și din datele de după punerea pe piață, nu sunt cunoscute și sunt limitatela un număr mic de cazuri, fără reacții adverse cu asociere cauzală. Riscul la copilul alăptat nu poate fi exclus. Ca o măsură de precauție, utilizarea tofacitinib în timpul alăptării este contraindicată (vezi pct.4.3). Fertilitatea Nu au fost efectuate studii formale privind efectul potențial asupra fertilității umane. Tofacitinib afectează fertilitatea feminină, dar nu afectează fertilitatea masculină la șobolani (vezi pct.5.3). 4.7Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Tofacitinib nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Poliartrita reumatoidă Cele mai frecvente reacții adverse grave au fost infecțiile grave (vezi pct. 4.4). În grupul total de pacienți expuşi pentru evaluarea profilului de sigurață pe termen lung, cele mai frecvente infecții grave raportate la tofacitinib au fost pneumonie (1,7%), herpes zoster (0,6%), infecții ale tractului urinar (0,4%), celulită (0,4%), diverticulită (0,3%) și apendicită (0,2%). Dintre infecțiile oportuniste, la tofacitinib au fost raportate TBC și alte infecții micobacteriene, cryptococcus, histoplasmoză, candidoză esofagiană, herpes zostermultidermatomal, infecție cu citomegalovirus, infecții cu virus BK și listerioză. Unii pacienți au prezentat mai curând o boală diseminată decât boală localizată. De asemenea, pot să apară alte infecții grave, care nu au fost raportate în studiile clinice (de exemplu, coccidiomicoză). Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul primelor 3luni în studii clinicedublu-orb, controlate cu placebo sau MTX au fost cefalee, (3,9%), infecții ale tractului respirator superior (3,8%), infecție virală a căilor respiratorii superioare (3,3%), diaree (2,9%), greață (2,7%) și hipertensiune arterială (2,2 %). 108 Proporția pacienților care au întrerupt permanent tratamentul din cauza reacțiilor adverse în timpul primelor 3luni ale studiilor dublu-orb, controlate cu placebo sau MTX a fost de 3,8% pentru pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib. Cele mai frecvente infecții care au dus la întreruperea permanentă a tratamentului în timpul primelor 3 luni, în studiile clinice controlateau fost herpes zoster (0,19%) și pneumonie (0,15 %). Lista reacțiilor adverse prezentate sub formă de tabel Reacțiile adverse enumerate în tabelul de mai jos sunt din studiile clinice efectuate la pacienți cu PR, APs și CU și sunt prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe (CASO) și categoriile de frecvență definite folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) sau cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Tabelul7: Reacții adverse Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Frecvente ≥ 1/100 și <1/10 Mai puțin frecvente ≥ 1/1000 și < 1/100 Rare ≥ 1/10000 și < 1/1000 Foarte rare < 1/10000 Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Infecții și infestări Pneumonie Gripă Herpes zoster Infecție a tractului urinar Sinuzită Bronșită Nazofaringită Faringită Tuberculoză Diverticulită Pielonefrită Celulită Herpes simplex Gastroenterită virală Infecție virală Sepsis Urosepsis TBC diseminată Bacteriemie Pneumonie cu Pneumocystis jirovecii Pneumonie pneumococică Pneumonie bacteriană Infecție cu citomegalovirus Artrită bacteriană Tuberculoză a sistemului nervos central Meningită criptococică Fasceită necrozantă Encefalită Bacteriemie stafilococică Infecție cu complexul Mycobacteriu m avium Infecție micobacterian ă atipică Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi) Cancer pulmonar Cancere de piele non-melanom Limfom Tulburări hematologice și limfatice Limfopenie Anemie Leucopenie Neutropenie Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensib ilitate* Angioedem* Urticarie* Tulburări metabolice și de nutriție Dislipidemie Hiperlipidemie Deshidratare 109 Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Frecvente ≥ 1/100 și <1/10 Mai puțin frecvente ≥ 1/1000 și < 1/100 Rare ≥ 1/10000 și < 1/1000 Foarte rare < 1/10000 Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Tulburări psihice Insomnie Tulburări ale sistemului nervos CefaleeParestezie Tulburări cardiace Infarct miocardic Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Tromboembolis m venos** Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale TuseDispnee Congestie a sinusurilor Tulburări gastrointestin ale Durere abdominală Vărsături Diaree Greață Gastrită Dispepsie Tulburări hepatobiliare Steatoză hepatică Enzime hepatice crescute Transaminaze crescute Gama- glutamiltransfera ză crescută Modificări ale testelor funcției hepatice Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Erupție cutanată tranzitorie Acnee Eritem Prurit Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv ArtralgieTumefacţie articulară Tendinită Durere musculo- scheletică Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Edem perifericFebră Fatigabilitate 110 Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Frecvente ≥ 1/100 și <1/10 Mai puțin frecvente ≥ 1/1000 și < 1/100 Rare ≥ 1/10000 și < 1/1000 Foarte rare < 1/10000 Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Investigații diagnostice Creatin fosfokinaza sangvină crescută Creatinină sangvină crescută Colesterol sangvin crescut Creștere a lipoproteinei cu densitate scăzută Greutate corporală crescută Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate Entorsă ligamentară Întindere musculară * Date raportate spontan **Tromboembolismul venos include EP, TVP și tromboză venoasă retiniană Descrierea reacțiilor adverse selectate Tromboembolism venos Poliartrită reumatoidă Într-un studiu de mari dimensiuni(N=4362), randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluareaprofilului de siguranță, care a incluspacienți cu poliartrită reumatoidă cu vârsta de 50 de ani și peste, și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular (CV)suplimentar, TEV a fost observat cu o incidență crescută și dependentă de doză, la pacienții tratați cu tofacitinib, comparativ cu inhibitorii de TNF(vezi pct. 5.1). Majoritatea acestor evenimente au fost grave și unele au dus la deces. Ratele de incidență (IÎ 95%)pentru EP pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe zi,tofacitinib 10 mg de două ori pe ziși inhibitori de TNF au fost de 0,17 (0,08-0,33), 0,50 (0,32-0,74) și, respectiv, 0,06 (0,01-0,17) pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani. Comparativ cu inhibitorii de TNF, rata hazardului (Hazard Ratio, HR) pentru EP a fost de 2,93 (0,79-10,83) și 8,26 (2,49, 27,43) pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe ziși, respectiv, tofacitinib 10 mg de două ori pe zi(vezi pct. 5.1). Dintrepacienții tratați cu tofacitinibcare au fost diagnosticați cuEP, majoritatea (97%) au avutfactori de risc pentru TEV. Infecții Poliartrită reumatoidă În studiile clinice controlate de fază3, ratele de infecție la 0-3 luni în grupurile de tratament cu tofacitinib 5mg de două ori pe zi (în total 616pacienți) și 10mg de două ori pe zi (în total 642 pacienți) administrat în monoterapie,au fost de 16,2% (100pacienți) și, respectiv, 17,9% (115pacienți), comparativ cu 18,9% (23pacienți) în grupul placebo (în total 122de pacienți). În studiile clinice controlate de fază 3cu DMARD ca terapie de fond, ratele de infecție la 0-3 luni în grupul de tratament cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi (în total 973pacienți) și 10mg de două ori pe zi (în total 969 pacienți) plus DMARD au fost de 21,3% (207pacienți) și, respectiv, 21,8% (211pacienți), comparativ cu 18,4% (103pacienți) în grupul placebo plus DMARD (în total 559 pacienți). 111 Cele mai frecvente infecții raportate au fost infecții ale tractului respirator superior și nazofaringită (3,7% și, respectiv, 3,2%). Rata totală de incidență a infecțiilor asociate tratamentului cu tofacitinib, în populaţia totală de pacienți expuşi pentru evaluarea profilului de siguranță pe termen lung (în total 4867pacienți) a fost de 46,1 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani (43,8 și 47,2pacienți cu evenimente pentru 5mg și, respectiv, 10mg de două ori pe zi). Pentru pacienții (în total 1750) cu tratament administrat în monoterapie, ratele au fost de 48,9 și 41,9 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani pentru 5mg și, respectiv, 10mg de două ori pe zi. Pentru pacienții (în total 3117) cu DMARD ca terapie de fond, ratele au fost de 41,0 și 50,3pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani pentru 5mg și, respectiv, 10 mg de două ori pe zi. Infecții grave Poliartrită reumatoidă În studiile clinice controlate la 6luni și 24de luni, rata infecțiilor grave în grupul cutofacitinib5 mg de două ori pe zi administratîn monoterapie a fost de 1,7pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani. În grupul cu tofacitinib 10 mg de două ori pe zi administratîn monoterapie, rata a fost de 1,6pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani, pentru grupul placebo rata a fost de 0evenimente la 100 pacient-ani, iar pentru grupul MTX rata a fost de 1,9pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani. În studiile cu durata de 6, 12 sau 24de luni, ratele infecțiilor grave în grupurile de tratament cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi și 10mg de două ori pe zi plus DMARD, au fost de 3,6 și, respectiv, 3,4 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani, comparativ cu 1,7pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani în grupul placebo plus DMARD. În populaţia totală de pacienți expuşi pentru evaluarea profilului de siguranță pe termen lung, ratele totale ale infecțiilor grave au fost de 2,4 și 3,0pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani pentru grupurile tofacitinib 5mg și, respectiv, 10mg de două ori pe zi. Cele mai frecvente infecții grave au inclus pneumonie, herpes zoster, infecție a tractului urinar, celulită, gastroenterită și diverticulită. Au fost raportate cazuri de infecții oportuniste (vezi pct.4.4). Într-un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat, efectuat după autorizarea de punerepe piață, pentru evaluarea profilului de siguranță, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50de ani sau peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, a fost observată o creștere dependentă de doză a infecțiilor grave la pacienții tratați cu tofacitinib, comparativ cu cei tratați cu inhibitorii de TNF (vezi pct. 4.4). Ratele de incidență (IÎ95%) privind infecțiile grave în cazul administrării detofacitinib 5mg de două ori pe zi,tofacitinib 10mg de două ori pe ziși inhibitori de TNF au fost de 2,86 (2,41, 3,37), 3,64 (3,11, 4,23), și respectiv 2,44 (2,02, 2,92) pacienți cu evenimente la 100pacient-ani. Comparativ cu inhibitorii de TNF, rata hazardului (Hazard Ratio, HR) pentruinfecțiile grave a fost de 1,17 (0,92, 1,50) în cazul administrării detofacitinib 10mg de două ori pe zi și de 1,48 (1,17, 1,87)în cazul administrării detofacitinib 5mg de două ori pe zi. Reactivarea virală Pacienții tratați cu tofacitinib care sunt japonezi sau coreeni,sau pacienții cu PR cu evoluţie îndelungată cărora li s-au administrat anterior două sau mai multe DMARD biologice,sau pacienții cu un NAL mai mic de1000celule/mm 3 , sau pacienți tratați cu 10mg de două ori pe zi pot avea un risc crescut de herpes zoster (vezi pct.4.4). Într-un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranță, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50de ani sau peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, a fost observată o creștere a evenimentelor de tip herpes zoster, la pacienții tratați cu tofacitinib comparativ cu pacienții tratați cu inhibitori de TNF. Ratele de incidență (IÎ 95%) pentruherpes zoster pentru tofacitinib 5mg de două 112 ori pe zi, tofacitinib 10mg de două ori pe zi și inhibitori de TNF au fost de 3,75 (3,22, 4,34), 3,94 (3,38, 4,57) și respectiv 1,18 (0,90, 1,52) pacienți cu evenimente la 100pacient-ani. Teste de laborator Limfocite În studiile clinice controlate efectuate pentru PR, scăderile confirmate ale NAL sub 500celule/mm 3 au avut loc la 0,3% dintre pacienți și pentru NAL între 500 și 750 celule/mm 3 la 1,9% dintre pacienți, pentru dozele combinatede 5 mg de două ori pe zi și 10mg de două ori pe zi. În grupul de pacienți cu PR pentru evaluarea profilului de siguranță pe termen lung, scăderile confirmate ale NAL sub 500celule/mm 3 au avut loc la 1,3% dintre pacienți și pentru NAL între 500 și 750 celule/mm 3 la 8,4% dintre pacienți, pentrudozele combinatede 5 mg de două ori pe zi și 10mg de două ori pe zi. NAL confirmat mai mic de 750celule/mm 3 a fost asociat cu o incidență crescută a infecțiilor grave (vezi pct.4.4). Neutrofile În studiile clinice controlate efectuate pentru PR, scăderile confirmate ale NAN sub 1000celule/mm 3 au avut loc la 0,08% dintre pacienți pentru dozele combinate de 5 mg de două ori pe zi și 10mg de două ori pe zi. Nu au existat scăderi confirmate ale NAN sub 500celule/mm 3 observate în orice grup de tratament. Nu a existat o relație clară între neutropenie și apariția infecțiilor grave. În grupul de pacienți cu PR pentru evaluarea profilului de siguranță pe termen lung, modelul și incidența scăderilor confirmate ale NAN au rămas concordante cu ceea ce s-a observat în studiile clinice controlate (vezi pct.4.4). Teste ale enzimelor hepatice La pacienții cu PR au fost observate mai puțin frecvent creșteri confirmate ale enzimelor hepatice mai mari de 3 ori decât limita superioară a normalului (3xLSN). La acei pacienți, care prezentau o creștere a enzimelor hepatice, modificarea regimului de tratament, cum sunt reducerea dozei de DMARD concomitent, întreruperea tofacitinib sau reducerea dozei de tofacitinib, a determinat scăderea sau normalizarea enzimelor hepatice. În etapa controlată a studiului pentru PR de fază 3, cu administrarea tratamentuluiîn monoterapie (0-3 luni) (studiul I, vezi pct.5.1) au fost observate creșteri ale ALT mai mari decât 3xLSN la 1,65%, 0,41% și 0% dintre pacienții care primeau placebo, tofacitinib 5mg și, respectiv, 10mg de două ori pe zi. În acest studiu au fost observate creșteri ale AST mai mari decât 3x LSN la 1,65%, 0,41% și 0% dintre pacienții care primeau placebo, tofacitinib 5mg și, respectiv, 10mg de două ori pe zi. În studiul pentru PR de fază3, cu administrarea tratamentuluiîn monoterapie (0-24 luni) (studiulVI, vezi pct.5.1) au fost observate creșteri ale ALT mai mari decât 3xLSN la 7,1%, 3,0% și 0% dintre pacienții care primeau MTX, tofacitinib 5mg și, respectiv, 10mg de două ori pe zi. În acest studiu, au fost observate creșteri ale AST mai mari decât 3xLSN la 3,3%, 1,6% și 1,5% dintre pacienții care primeau MTX, tofacitinib 5mg și, respectiv, 10mg de două ori pe zi. În etapa controlată a studiilor pentru PR de fază3 cu DMARD ca terapie de fond (0-3 luni) (studiile II- V, vezi pct.5.1), au fost observate creșteri ale ALT mai mari decât 3xLSN la 0,9%, 1,24% și 1,14% dintre pacienții care primeau placebo, tofacitinib 5mg și, respectiv, 10mg de două oripe zi. În aceste studii, au fost observate creșteri ale AST mai mari decât 3xLSN la 0,72%, 0,5% și 0,31% dintre pacienții care primeau placebo, tofacitinib 5mg și, respectiv, 10mg de două ori pe zi. În studiile pentru PR de extensie pe termen lung, lapacienții tratați cu tofacitinib în monoterapie au fost observate creșteri ale ALT mai mari decât 3xLSN la 1,1% și, respectiv, 1,4% dintre pacienții care primeau tofacitinib 5mg și, respectiv, 10mg, de două ori pe zi. Creșteri ale AST mai mari decât 113 3x LSN au fost observate la <1,0% din ambele grupuri, tratate cu tofacitinib 5 mg și, respectiv, 10 mg, de două ori pe zi. În studiile pentru PR de extensie pe termen lung, la pacienții tratați cu DMARD ca terapie de fond au fost observate creșteri ale ALTmai mari decât 3xLSN la 1,8% și, respectiv, 1,6% dintre pacienții care primeau tofacitinib 5mg și, respectiv, 10mg, de două ori pe zi. Creșteri ale AST mai mari decât 3x LSN au fost observate la <1,0% din ambele grupuri, tratate cu tofacitinib 5 mg și, respectiv, 10mg, de două ori pe zi. Într-un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranță, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50de ani sau peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, au fost observate creșteri ale ALT mai mari sau egale cu3x LSN la 6,01%, 6,54% și 3,77% dintre pacienții care primeau tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, tofacitinib 10mg de două ori pe zi și respectiv inhibitori deTNF. Au fost observate creșteri ale AST mai mari sau egale cu3x LSN la 3,21%, 4,57% și 2,38% dintre pacienții care primeau tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, tofacitinib 10mg de două ori pe ziși respectiv inhibitori deTNF. Lipide Creșterile parametrilor lipidici (colesterol total, LDL colesterol, HDL colesterol, trigliceride) au fost evaluate prima dată la 1 lună după inițierea tofacitinib, în studiile clinicedublu-orb controlate,care au inclus pacienţi cu PR. Creșterile au fost observate în acest moment al studiului și au rămas stabile ulterior. Modificările parametrilor lipidici față de momentul inițial până la sfârșitul studiului (6-24 de luni) în studiile clinice controlate, care au inclus pacienţi cu PR , sunt rezumate maijos: • LDL colesterol mediu a crescut cu 15% în grupulcu tofacitinib 5mg de două ori pe zi și 20% în grupulcu tofacitinib 10mg de două ori pe zi în luna12 și a crescut cu 16% în grupulcu tofacitinib 5mg de două ori pe zi și 19% în grupulcu tofacitinib 10mg de două ori pe zi în luna 24. • HDL colesterol mediu a crescut cu 17% în grupulcu tofacitinib 5mg de două ori pe zi și 18% în grupulcu tofacitinib 10mg de două ori pe zi în luna12 și a crescut cu 19% în grupul cu tofacitinib 5mg de două ori pe zi și 20% în grupulcu tofacitinib 10mg de două ori pe zi în luna24. După întreruperea tratamentului cu tofacitinib, valorile lipidelor au revenit la cele de la momentul inițial. Ratele medii LDL colesterol/HDL colesterol și apolipoproteina B (ApoB)/ApoA1 au fost în esență neschimbate la pacienții tratați cu tofacitinib. Într-un studiu clinic controlat, pentru PR, creșterile LDL colesterolului și ApoB au scăzut până la valorile dinaintea tratamentului, ca răspuns la tratamentul cu statine. În grupul de pacienți cu PR pentru evaluarea profilului de siguranță pe termen lung, creșterea parametrilor lipidici a rămas concordantă cu ceea ce s-a observat în studiile clinice controlate. Într-un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat,efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranță, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50de ani sau peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, modificările parametrilor lipidici din momentul inițial până la 24de luni sunt rezumate mai jos: 114  Valorile medii ale LDL colesterol au crescut cu 13,80%, 17,04% și 5,50% la pacienții care primeau tofacitinib 5mg de două ori pe zi, tofacitinib 10mg de două ori pe zi și respectiv inhibitori deTNF, în luna12. În luna 24, creșterea a fost de 12,71%, 18,14% și respectiv 3,64%,  Valorile medii ale HDL colesterol au crescut cu 11,71%, 13,63% și 2,82% la pacienții care primeau tofacitinib 5mg de două ori pe zi, tofacitinib 10mg de două ori pe zi și respectiv inhibitori deTNF, în luna12. În luna 24, creșterea a fost de 11,58%, 13,54% și respectiv 1,42%. Infarct miocardic Poliartrită reumatoidă Într-un studiu de mari dimensiuni (N=4362) randomizat, efectuat după autorizareade punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranţă, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50 de ani și peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, ratele de incidență (IÎ 95%) pentru infarctul miocardic non-fatal pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, tofacitinib 10 mg de două ori pe zi și inhibitori de TNF au fost de 0,37 (0,22, 0,57), 0,33 (0,19, 0,53) și, respectiv, 0,16 (0,07, 0,31) pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani. Au fost raportate puține cazuri de infarct miocardic fatal, cu rate similare la pacienții tratați cu tofacitinib, comparativ cu inhibitorii de TNF (vezi pct. 4.4 și 5.1). Studiul a necesitat urmărirea a cel puțin 1500 de pacienți, timp de 3 ani. Neoplazii, altele decât CPNM Poliartrită reumatoidă Într-un studiu de mari dimensiuni (N=4362) randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranţă care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50 de ani și peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, ratele de incidență (IÎ 95 %) pentru cancerul pulmonar pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, tofacitinib 10 mg de două ori pe zi și inhibitori de TNF au fost de 0,23 (0,12, 0,40), 0,32 (0,18, 0,51) și, respectiv, 0,13 (0,05, 0,26) pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani (vezi pct. 4.4 și 5.1). Studiul a necesitat urmărirea a cel puțin 1500 de pacienți timp de 3 ani. Ratele de incidență (IÎ 95%) pentru limfom pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, tofacitinib 10 mg de două ori pe zi și inhibitori de TNF au fost de 0,07 (0,02, 0,18), 0,11 (0,04, 0,24) și, respectiv, 0,02 (0,00, 0,10) pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani (vezi pct. 4.4 și 5.1). Copii și adolescenți Artrita idiopatică juvenilă poliarticulară și APs juvenilă Reacțiile adverse la pacienții cu AIJ din programul de dezvoltare clinică au fost consistente ca tip și frecvență cu cele observate la pacienții adulți cu PR, cu excepția unor infecții (gripă, faringită, sinuzită, infecție virală) șitulburări gastrointestinale sau generale (dureri abdominale, greață, vărsături, febră, cefalee, tuse), care au fost mai frecvente la copiii cu AIJ. MTX a fost cel mai frecvent DMARDcs administrat concomitent (în ziua 1, 156 din 157 de pacienți tratați cu DMARDcs, erau în tratament cuMTX). Nu există date suficiente privind profilul de siguranță al tofacitinib utilizat concomitent cu orice alte DMARDcs. Infecții În etapa dublu-orb din studiul de autorizarede fază 3 (Studiul AIJ-I), reacția adversă cel mai frecvent raportată a fost infecția (44,3%). Infecțiile au fost în general ușoare până la moderate, ca severitate. În grupul de pacienți pentru evaluarea integrată a profilului desiguranță, 7 pacienți au avut infecții grave în timpul tratamentului cutofacitinib în perioada de raportare (până la 28 de zile după ultima doză de medicament de studiu), reprezentând o rată de incidență de 1,92 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani: pneumonie, empiem epidural (cu sinuzită și abces subperiostal), chist pilonidal, apendicită, pielonefrita acută, abces la nivulul membrelor și infecție de tract urinar. 115 În grupul de pacienți pentru evaluarea integrată a profilului de siguranță, 3 pacienți au avut evenimente non-grave de herpes zoster în perioadade raportare, reprezentând o rată de incidență de 0,82 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani. Suplimentar un (1) pacient a avut un eveniment de HZ grav, în afara perioadei de raportare. Evenimente hepatice Pacienții din studiul de autorizare pentruAIJ trebuiau să aibă niveluri AST și ALT mai mici de 1,5 ori decât limita superioară a normalului(LSN),pentru a fi eligibili pentru înrolare. În grupul de pacienți pentru evaluarea integrată aprofilului desiguranță, au existat 2 pacienți cu creșteri ale ALT ≥ 3 ori mai mari, decât LSN la 2 vizite consecutive. Niciun eveniment nu a îndeplinit criteriile legii Hy. Ambilor pacienți li s-a administrat ca terapie de fond MTX și fiecare eveniment a fost soluționatdupă întreruperea tratamentului cu MTX și întreruperea permanentă a tratamentului cu tofacitinib. Analize de laborator Modificările testelor de laborator la pacienții cu AIJ, incluși în cadrul programului de dezvoltare clinică, au fost în concordanță cu cele observate la pacienții adulți cu PR. Pacienții din studiul de autorizare pentruAIJ trebuiau să aibă un număr de trombocite ≥ 100000 celule/mm 3 pentru a fi eligibili pentru înrolare, prin urmare, nu există informații disponibile pentru pacienții cu AIJ cu un număr de trombocite <100000 celule/mm 3 înainte de a începe tratamentul cu tofacitinib. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în AnexaV. 4.9Supradozaj În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru semne și simptome ale reacțiilor adverse. Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu tofacitinib. Tratamentul trebuie să fie simptomatic și de susținere. Datele farmacocinetice incluzând o doză unică, mai mică sau egală cu 100mg, administrată la voluntari sănătoși au arătat că este de așteptat ca mai mult de 95% din doza administrată să fie eliminată în interval de 24de ore. 5.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de Januskinază(JAK), codul ATC: L04AF01 Mecanism de acțiune Tofacitinib este un inhibitor puternic și selectiv al familiei JAK. În teste enzimatice, tofacitinib inhibă JAK1, JAK2, JAK3 și într-o măsură mai mică TyK2. Pe de altă parte, tofacitinib are un grad mare de selectivitate împotriva altor kinaze ale genomului uman. În celulele umane, tofacitinib inhibă preferențial semnalizarea prin receptorii heterodimerici ai citokinelor care asociază cu JAK3 și/sau JAK1, cu selectivitate funcțională față de receptorii citokinelor care semnalizează prin intermediul perechilor de JAK2. Inhibarea JAK1 și JAK3 de către tofacitinib atenuează semnalizarea interleukinelor (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) și interferonilor tip I și tip II, ceea ce duce la modularea răspunsului imun și inflamator. 116 Efecte farmacodinamice La pacienții cu PR, tratamentul de până la 6 luni cu tofacitinib a fost asociat cu reduceri dependente de doză ale celulelor circulante natural killer (NK) CD16/56+, reducerile maxime fiind estimate ca având loc la aproximativ 8-10 săptămâni după inițierea tratamentului. Aceste modificări s-au soluţionat în general în interval de 2-6 săptămâni după întreruperea tratamentului. Tratamentul cu tofacitinib a fost asociat cu creșteri dependente de doză ale numărului de celule B. Modificările numărului de limfocite- T circulante și ale subgrupurilor de limfocite-T (CD3+, CD4+ și CD8+) au fost mici și inconsecvente. În urma tratamentului pe termen lung (durata mediană a tratamentului cu tofacitinib de aproximativ 5 ani), numărul de CD4+ și CD8+ a arătat reduceri mediane de 28% și respectiv 27% față de momentul inițial. În contrast cu scăderea observată după dozajul pe termen scurt, numărul de celule natural killer CD16/56+ a arătat o creștere mediană de 73% față de momentul inițial. Numărul de celule B CD19+ nu a prezentat creșteri suplimentare după tratamentul pe termen lung cu tofacitinib. Toate aceste modificări ale subgrupurilor de limfocite au revenit spre valoarea inițială după întreruperea temporară a tratamentului. Nu a existat nicio dovadă a unei legături între infecțiile grave sau oportuniste sauherpes zoster și numărul de limfocite din subgrupuri (vezi pct. 4.2 pentru monitorizarea numărului absolut de limfocite). Modificările concentrațiilor serice totale ale IgG, IgM și IgA în decursul a 6 luni cu doze de tofacitinib la pacienți cu PR au fostmici, nedependente de doză și similare cu cele prezente la placebo, indicând o lipsă a supresiei umorale sistemice. După iniţierea tratamentului cu tofacitinib la pacienții cu PR, au fost observate scăderi rapide ale proteinei C-reactive (CRP), care s-au menţinut pe durata dozajului. Modificările CRP observate în timpul tratamentului cu tofacitinib nu sunt complet reversibile în interval de 2săptămâni după întrerupere, indicând o durată mai mare a activității farmacodinamice comparativ cu timpul de înjumătățire plasmatică. Studii cu vaccinuri Într-un studiu clinic controlat care a inclus pacienți cu PR, care au început tratamentul cu tofacitinib 10 mg de două ori pe zi sau placebo, numărul de pacienți care au răspuns la vaccinul gripal a fost similar înambele grupuri: tofacitinib (57%) și placebo (62%). Pentru vaccinul pneumococic polizaharidic, numărul de pacienți care au răspuns a fost după cum urmează: 32% la pacienții care primeau atât tofacitinib, cât și MTX; 62% pentru tofacitinib în monoterapie; 62% pentru MTX în monoterapie și 77% pentru placebo. Semnificația clinică a acestui fapt este necunoscută; totuși, rezultate similare au fost obținute într-un studiu separat cu vaccinuri, cu vaccinurile gripal și pneumococic polizaharidic, la pacienți careprimeau tofacitinib 10mg de două ori pe zi, pe termen lung. A fost efectuat un studiu controlat care a inclus pacienți cu PR și MTX ca terapie de fond, imunizați cu un vaccin cu virus herpetic viu atenuat cu 2 până la 3săptămâni înainte de inițierea unui tratament de 12săptămâni cu tofacitinib 5mg de două ori pe zi sau placebo. La 6săptămâni au fost observate dovezi de răspunsuri umorale și mediate celular la VZV, atât la pacienții tratați cu tofacitinib, cât și la cei tratați cu placebo. Aceste răspunsuri au fost similare cu cele observate la voluntarii sănătoși cu vârsta de 50de ani și peste. Un pacient fără antecedente anterioare de infecție de tip varicelă și fără anticorpi anti-varicelă la momentul inițial, a prezentat diseminarea tulpinii de varicelă din vaccin la 16 zile după vaccinare. Tofacitinib a fost întrerupt și pacientul s-a recuperat după tratament cu dozele standard de medicament antiviral. Acest pacient a dezvoltat ulterior un răspuns umoral și celular intens, deși întârziat, la vaccin (vezi pct. 4.4). Eficiență și siguranță clinică 117 Răspunsul clinic Programul de fază 3 pentru AIJ cu tofacitinib includeun studiu de fază 3 finalizat (Studiul AIJ-I [A3921104]) și un studiu de extensie pe termen lung (LTE) (A3921145). În aceste studii au fost incluse următoarele subgrupuri AIJ: pacienți cu poliartrită RF+ sau RF-, oligoartrită extinsă, AIJ sistemică cu artrită activă și fără simptome sistemice prezente(subgrup denumit „set de date AIJ poliarticulară”) și două subgrupuri separate de pacienți cu APs juvenilă și artrită asociată entezitei. Cu toate acestea, grupul de pacienți cu AIJ poliarticularăpentru evaluareaeficienței, include doar subgrupurile cu poliartrită RF+ sau RF- sau oligoartrită extinsă; au fost observate rezultate neconcludente pentru subgrupul de pacienți cu AIJ sistemică cu artrită activă și fără simptome sistemice prezente. Pacienții cu APsjuvenilă sunt incluși ca subgrupseparatde evaluareeficienţei. Pacienții cu artrită asociată enteziteinu sunt incluși în analiza de eficiență. Tuturor pacienților eligibili din studiul AIJ-I li s-a administrat în regim deshis tofacitinib 5 mg comprimate filmate de două ori pe zi sau tofacitinib soluție orală, echivalent în funcție de greutatea corporală, de două ori pe zi timp de 18 săptămâni (faza introductivă); pacienții care au obținut cel puțin un răspuns AIJ ACR30 la sfârșitul fazei în regim deschis au fost randomizați (1:1) fie pentru tratamentul activ cu tofacitinib 5 mg comprimate filmate, sau cutofacitinib soluție orală, fie pentru placebo în faza dublu-orb, cu durata de26 de săptămâni, controlată cu placebo. Pacienții care nu au obținut un răspuns AIJ ACR30 la sfârșitul fazei de regim deschis sau au avut un singur puseu evolutiv de boalăîn orice moment, au ieșit din studiu. Un total de 225 de pacienți au fost înrolați în faza introductivă în regim deschis. Dintre aceștia, 173 (76,9%) pacienți au fost eligibili pentru a fi randomizați în faza dublu-orb, fie pentru tratamentul activ cu tofacitinib 5 mg comprimate filmate, sau cu tofacitinib soluție orală echivalent în funcție de greutateacorporală de două ori pe zi (n = 88), fie pentruplacebo (n = 85). Au fost 58 (65,9%) pacienți în grupul cu tofacitinib și 58 (68,2%) pacienți în grupul placebo cărora li s-a administrat MTX în timpul fazei dublu-orb, ceea ce a fost permis, dar nu a fost necesar conform protocolului. Au existat 133 de pacienți cu AIJ poliarticulară [poliartrită cu RF+ sau RF- și oligoartrită extinsă] și 15 pacienți cu APs juvenilă randomizați în faza dublu-orb a studiului și incluși în analizele de evaluare a eficienței prezentate mai jos. Semne si simptome O proporție semnificativ mai mică de pacienți cu AIJ poliarticulară în studiul AIJ-I tratați cu tofacitinib 5 mg comprimate filmate de două ori pe zi sau tofacitinib soluție orală echivalent în funcție de greutatea corporală de două ori pe zi, a avut puseuevolutiv de boală, în săptămâna 44 comparativ cu pacienții tratați cu placebo. O proporție semnificativ mai mare de pacienți cu AIJ poliarticulară tratați cu tofacitinib 5 mg comprimate filmate sau tofacitinib soluție orală au obținut răspunsuri AIJ ACR30, 50 și 70, comparativ cu pacienții tratați cu placebo în săptămâna 44 (Tabelul 8). Rata deapariție a puseului evolutiv de boală și rezultatele AIJ ACR30/50/70 au fost favorabile pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, comparativ cu placebo în subgrupurile de AIJ cu poliartrită RF+, poliartrită RF-, oligoartrită extinsă și APs juvenilă și au fost în concordanță cu cele ale populației generale din studiu. Rata de apariție a puseului evolutiv de boală și rezultateleAIJ ACR30 /50/70 au fost favorabile pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe zi comparativcu placebo, la pacienții cu AIJ poliarticulară cărora li s-a administrat tofacitinib 5 mg de două ori pe zi cu utilizarea concomitentă de MTX în ziua 1 [n = 101 (76%) ] și pentru cei cărora li s-a administrat tofacitinib în monoterapie [n = 32 (24%)]. Adițional, rata de apariție a puseului evolutiv de boalăși rezultatele AIJ ACR30 /50/70 au fost, de asemenea, favorabile pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, comparativ cu placebo pentru pacienții cu AIJ poliarticulară care au avut tratamentanterior cu DMARDbiologic[n = 39 (29%)] și cei cărora nu li s- a administrat anterior tratament cu DMARD biologic[n = 94 (71%)]. În studiul AIJ-I, în săptămâna 2 a fazei introductive în regimdeschis, răspunsul AIJ ACR30 la pacienții cu AIJ poliarticulară a fost de 45,03%. 118 Tabelul 8: Criteriifinale principaleși secundare de evaluare aeficienței la pacienții cu AIJ poliarticularăîn săptămâna 44* în studiul AIJ-I (toate valorile p <0,05) Criteriul final principal de evaluare (Eroare de tip I controlată)Grupul de tratamentRata de apariție Diferență (%) față de placebo (IÎ 95%) Rata de apariție a puseului evolutiv de boală Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi (N=67) 28%-24.7 (-40.8, -8.5) Placebo (N=66) 53% Criteriile finale de evaluare secundare (Eroare de tip I controlată)Grupul de tratamentRata de răspuns Diferență (%) față de placebo (IÎ 95%) AIJ ACR30Tofacitinib 5mg de două ori pe zi (N=67) 72%24.7 (8.50, 40.8) Placebo (N=66) 47% AIJ ACR50Tofacitinib 5mg de două ori pe zi (N=67) 67%20.2 (3.72, 36.7) Placebo (N=66) 47% AIJ ACR70Tofacitinib 5mg de două ori pe zi (N=67) 55%17.4 (0.65, 34.0) Placebo (N=66) 38% Criteriul final de evaluare secundar (Eroare de tip I controlată)Grupul de tratamentMedia SL (SEM) Diferență (%) față de placebo (IÎ 95%) Modificarea față de momentul inițial în regim dublu-orb a indicelui de dizabilitate CHAQ Tofacitinib 5mg de două ori pe zi (N=67; n=46) -0.11 (0.04)-0.11 (-0.22, -0.01) Placebo (N=66; n=31) 0.00 (0.04) ACR = Colegiul American de Reumatologie; CHAQ = chestionar de evaluare a sănătății copilăriei ; IÎ = interval de încredere; LS = cele mai mici pătrate; n = numărul pacienților cu observații la vizită; N = numărul total de pacienți; AIJ = artrita idiopatică juvenilă; SEM = eroare standard a mediei * Săptămâna 26 a fazei dublu-orb este din săptămâna 18 până în săptămâna 44 în ziua de randomizare și după aceasta. Criteriile finale principale de evaluare cu eroare de tip I controlată sunt testate în această ordine: Puseu evolutive de boală, AIJ ACR50, AIJ ACR30, AIJ ACR70, indicele de dizabilitate CHAQ. În faza dublu-orb, fiecare dintre componentele răspunsului AIJ ACR a arătat o îmbunătățire mai mare față de momentul inițial, al perioadei în regim deschis (ziua 1), în săptămâna 24 și săptămâna 44 pentru pacienții cu AIJ poliarticulară, tratați cu soluție orală de tofacitinib administrată în doză de 5 mg de două ori pe zi sau echivalent în funcție de greutateacorporală de două ori pe zi, comparativ cu cei care au primit placebo în studiul AIJ-I. Funcția fizică și calitatea vieții legată de starea de sănătate Modificările funcției fizice în studiul AIJ-I au fost măsurate prin indicele de dizabilitate CHAQ. Modificarea medie a indicelui de dizabilitate CHAQ la pacienții cu AIJ poliarticulară, față de momentul inițial al perioadeiîn regim dublu-orb, a fost semnificativ mai mică, în cazul tofacitinib 5 mg comprimate filmate de două ori pe zi sau tofacitinib soluție orală echivalent în funcție de greutatea 119 corporală de două ori pe zi, comparativ cu placebo în săptămâna 44 (Tabel 8). Rezultatele din faza dublu-orb privind modificarea medie a indicelui de dizabilitate CHAQ, au fost favorabile pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe zi comparativcu placebo în subgrupurile de AIJ cupoliartrită RF+, poliartrită RF-, oligoartrită extinsă și APs juvenilă și au fost în concordanță cu cele ale populației generale din studiu. Date controlate pe termen lung, privind profilul de siguranță în PR Studiul ORAL Surveillance (A3921133) a fost un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat, controlat activ, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru supravegherea profilului de siguranță, care aincluspacienți cu poliartrită reumatoidă cu vârsta de 50de ani și peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar (factorii de risc CV definiți ca: fumător curentde țigarete, diagnostic de hipertensiune arterială, diabet zaharat, antecedente familiale de boală coronariană prematură, antecedente de boală arterială coronariană, inclusiv antecedente de proceduri de revascularizare, bypass de artere coronare, infarct miocardic, stop cardiac, anginăpectorală instabilă, sindromcoronarian acut și prezența de boală extra-articulară asociată cu PR, de exemplu noduli, sindrom Sjögren, anemia din bolile cronice, manifestări pulmonare). Majoritatea (mai mult de 90%) pacienților tratați cu tofacitinib care erau fumători actuali sau care fumaserăîn trecut au avut o durată a fumatului de peste 10 ani, cu o mediană de 35,0 și respectiv 39,0 de ani de fumat. Pacienții trebuiau să fie în tratament cu o doză stabilă de metotrexat la intrarea în studiu; ajustarea dozei a fost permisă în timpul studiului. Pacienții au fost randomizați în regim deschis în grupurile cu administrare detofacitinib 10mg de două ori pe zi, tofacitinib 5mg de două ori pe zi sau un inhibitor de TNF (inhibitorul de TNF a fost fie etanercept 50mg o dată pe săptămână, fie adalimumab 40mg o dată la două săptămâni) într-un raport 1:1:1. Criteriile finale principale asociatede evaluare au fost malignitățile atribuite, excluzând CPNM și evenimentele adverse cardiovasculare majore atribuite (MACE); incidența cumulată șievaluarea statistică a criteriilor finale de evaluare au fost făcute în regim orb. Studiul fiind unul potențat de eveniment a necesitat, de asemenea, cel puțin 1500de pacienți care să fie urmăriți timp de 3ani. Tratamentul de studiu cu tofacitinib 10mg de două ori pe zi a fost oprit și pacienții au fost trecuți la doza de 5 mg administrată de două ori pe zi, din cauza semnalării unor evenimente tromboembolice venoase (TEV), dependente de doză. În cazul pacienților din grupul de tratament cu tofacitinib 10 mg administrat de două ori pe zi, datele colectate înainte și după schimbarea dozei au fost analizate în grupul de tratament în care au fost randomizați inițial. Studiul nu a îndeplinit criteriul de non-inferioritate pentru comparația primară dintre dozele combinate de tofacitinib și inhibitori de TNF, întrucât limita superioară a IÎ 95% pentru HR a depășit criteriul de non-inferioritate prestabilit de 1,8 pentru MACE atribuite și malignități atribuite, altele decât CPNM. Rezultatele pentru MACE atribuite, afecțiuni maligne atribuite, altele decât CPNM, și alte evenimente selectate sunt prezentate mai jos. MACE (inclusiv infarct miocardic)și tromboembolism venos (TEV) La pacienții tratați cu tofacitinib s-a observat o creștere a ratei infarctului miocardic non-fatal comparativ cu pacienții tratați cu inhibitor de TNF.A fost observată o creștere a evenimentelor de TEV, dependentă de doză, la pacienții tratați cu tofacitinib, comparativ cucei tratați cu inhibitori de TNF (vezi pct. 4.4 și 4.8). Tabelul 9: Rata de incidență și rata hazardului pentru MACE, infarct miocardicși tromboembolism venos Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi Tofacitinib 10 mg de două ori pe zi a Tofacitinib Doze combinate b Inhibitor de TNF (TNFi) MACE c RI (IÎ 95%) la 100 pacient-ani 0,91 (0,67, 1,21) 1,05 (0,78, 1,38) 0,98 (0,79, 1,19) 0,73 (0,52, 1,01) 120 Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi Tofacitinib 10 mg de două ori pe zi a Tofacitinib Doze combinate b Inhibitor de TNF (TNFi) HR (IÎ 95%) versus inhibitor de TNF 1,24 (0,81, 1,91) 1,43 (0,94, 2,18) 1,33 (0,91, 1,94) IM fatal c RI (IÎ 95%) la 100 pacient-ani 0,00 (0,00, 0,07) 0,06 (0,01, 0,18) 0,03 (0,01, 0,09) 0,06 (0,01, 0,17) HR (IÎ 95%) versus inhibitor de TNF 0,00 (0,00, Inf) 1,03 (0,21, 5,11) 0,50 (0,10, 2,49) IM non-fatal c RI (IÎ 95%) la 100 pacient-ani 0,37 (0,22, 0,57) 0,33 (0,19, 0,53) 0,35 (0,24, 0,48) 0,16 (0,07, 0,31) HR (IÎ 95%) versus inhibitor de TNF 2,32 (1,02, 5,30) 2,08 (0,89, 4,86) 2,20 (1,02, 4,75) TEV d RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,33 (0,19, 0,53)0,70 (0,49, 0,99)0,51 (0,38, 0,67)0,20 (0,10, 0,37) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 1,66 (0,76, 3.63)3,52 (1,74, 7,12)2,56 (1,30, 5,05) EP d RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,17 (0,08, 0,33)0,50 (0,32, 0,74)0,33 (0,23, 0,46)0,06 (0,01, 0,17) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 2,93 (0,79, 10,83)8,26 (2,49, 27,43)5,53 (1,70, 18,02) TVP d RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,21 (0,11, 0,38)0,31 (0,17, 0,51)0,26 (0,17, 0,38)0,14 (0,06, 0,29) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 1,54 (0,60, 3,97)2,21 (0,90, 5,43)1,87 (0,81, 4,30) a Grupul de tratament cu tofacitinib 10mg administrat de două ori pe zi include date de la pacienți care au trecut de la tofacitinib 10 mg administrat de două ori pe zi la tofacitinib 5mg administrat de două ori pe zi ca urmare a unei modificări a protocolului de studiu. b Doze combinate de tofacitinib 5mg de două ori pe zi și tofacitinib 10mg de două ori pe zi. c Pe baza evenimentelor care au apărut în timpul tratamentului sau în decurs de 60de zile de la întreruperea tratamentului. d Pe baza evenimentelor care au apărut în timpul tratamentului sau în interval de 28de zile de la întreruperea permanentă a tratamentului. Abrevieri: MACE = evenimente adverse cardiovasculare majore, IM = infarct miocardic, TEV= tromboembolism venos; EP= embolism pulmonar, TVP= tromboză venoasă profundă, TNF = factor de necroză tumorală, RI = rată de incidență, HR = rata hazardului, IÎ = interval de încredere, PY= pacient-ani, Inf = infinit Următorii factori predictivi pentru dezvoltarea IM (fatal și non-fatal) au fost identificați utilizând un model Cox multivariat cu selecție inversă: vârsta ≥65 de ani, bărbat, status de fumător actual sau în trecut, antecedente de diabet și antecedente de boală arterială coronariană (care include infarct miocardic, boală coronariană, angină pectorală stabilă sau proceduri de arteră coronară) (vezi pct. 4.4 și 4.8). Neoplazii La pacienții tratați cu tofacitinib s-a observat o creștere a ratei neoplaziilor,altele decât CPNM, în special a cancerului pulmonar, a limfomului, și o creștere a ratei CPNM, comparativ cu pacienții tratați cu inhibitor de TNF. Tabelul 10: Rata de incidență și rata hazardului pentru neoplazii a Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi Tofacitinib 10 mg de două ori pe zi b Tofacitinib Doze combinate c Inhibitor de TNF (TNFi) Neoplazii, altele decât CPNM RI (IÎ 95%) la 100 pacient-ani 1,13 (0,87, 1,45)1,13 (0,86, 1,45)1,13 (0,94, 1,35)0,77 (0,55, 1,04) 121 Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi Tofacitinib 10 mg de două ori pe zi b Tofacitinib Doze combinate c Inhibitor de TNF (TNFi) HR (IÎ 95%) versus inhibitor deTNF 1,47 (1,00, 2,18)1,48 (1,00, 2,19)1,48 (1,04, 2,09) Cancer pulmonar RI (IÎ 95%) la 100 pacient-ani 0,23 (0,12, 0,40)0,32 (0,18, 0,51)0,28 (0,19, 0,39)0,13 (0,05, 0,26) HR (IÎ 95%) versus inhibitor de TNF 1,84 (0,74, 4,62)2,50 (1,04, 6,02)2,17 (0,95, 4,93) Limfom RI (IÎ 95%) la 100 pacient-ani 0,07 (0,02, 0,18)0,11 (0,04, 0,24)0,09 (0,04, 0,17)0,02 (0,00, 0,10) HR (IÎ 95%) versus inhibitor de TNF 3,99 (0,45, 35,70)6,24 (0,75, 51,86)5,09 (0,65, 39,78) CPNM RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,61 (0,41, 0,86)0,69 (0,47, 0,96)0,64 (0,50, 0,82)0,32 (0,18, 0,52) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 1,90 (1,04, 3,47)2,16 (1,19, 3,92)2,02 (1,17, 3,50) a Pentru afecțiuni maligne,altele decât CPNM, cancer pulmonar și limfom, pe bazaevenimentelor care au apărut în perioada tratamentului sau după întreruperea tratamentului până la sfârșitul studiului. Pentru CPNM, pe baza evenimentelor care au apărut în perioada tratamentului sau în interval de 28 de zile după întrerupereapermanentă atratamentului. b Grupul de tratament cu tofacitinib 10mg administrat de două ori pe zi include date de la pacienți care au trecut de la tofacitinib 10 mg administrat de două ori pe zi la tofacitinib 5 mg administrat de două ori pe zi ca urmare a unei modificări a protocolului de studiu. c Doze combinate de tofacitinib 5mg de două ori pe zi și tofacitinib 10mg de două ori pe zi. Abrevieri: CPNM = cancer de piele non-melanom, TNF = factor de necroză tumorală, RI = rată de incidență, HR = rata hazardului, IÎ = interval de încredere, PY= pacient-ani Următorii factori predictivi pentru dezvoltarea neoplaziilor, altele decât CPNM, au fost identificați utilizând un model Cox multivariat cu selecție inversă: vârsta ≥65 ani și status de fumător actual sau în trecut (vezi pct. 4.4 și 4.8). Mortalitate A fost observată o mortalitate crescută la pacienții tratați cu tofacitinib, comparativ cucei tratați cu inhibitori de TNF. Mortalitatea a fost, în principal, cauzată de evenimente cardiovasculare, infecții și neoplazii. Tabelul11:Rata de incidență și rata hazarduluipentru mortalitate a Tofacitinib 5mg de două ori pe zi Tofacitinib 10mg de două ori pe zi b Toți pacienții cu tofacitinib c Inhibitor de TNF (TNFi) Mortalitate (de orice cauză) RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,50 (0,33, 0,74)0,80 (0,57, 1,09)0,65 (0,50, 0,82)0,34 (0,20, 0,54) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 1,49 (0,81, 2,74)2,37 (1,34, 4,18)1,91 (1,12, 3,27) Infecții fatale RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,08 (0,02, 0,20)0,18 (0,08, 0,35)0,13 (0,07, 0,22)0,06 (0,01, 0,17) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 1,30 (0,29, 5,79)3,10 (0,84, 11,45)2,17 (0,62, 7,62) Evenimente CV fatale RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,25 (0,13, 0,43)0,41 (0,25, 0,63)0,33 (0,23, 0,46)0,20 (0,10, 0,36) 122 HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 1,26 (0,55, 2,88)2,05 (0,96, 4,39)1,65 (0,81, 3,34) Afecțiuni maligne fatale RI (IÎ 95 %) la 100 pacient-ani 0,10 (0,03, 0,23)0,00 (0,00, 0,08)0,05 (0,02, 0,12)0,02 (0,00, 0,11) HR (IÎ 95 %) versus inhibitor de TNF 4,88 (0,57, 41,74)0 (0,00, Inf)2,53 (0,30, 21,64) a Pe baza evenimentelor care au apărut în timpul tratamentului sau în intervalde 28de zile de la întreruperea permanentă a tratamentului. b Grupulde tratament cu tofacitinib 10mg de două ori pe zi include date de la pacienți care au trecut de la tofacitinib 10mg de două ori pe zi la tofacitinib 5mg de două ori pe zi ca urmare a unei modificări a protocolului de studiu. c Doze combinate de tofacitinib 5mg de două ori pe zi și tofacitinib 10mg de două ori pe zi. Abrevieri: TNF = factor de necroză tumorală, RI = rată de incidență, HR = rata hazardului, IÎ = interval de încredere, PY = pacient-ani, CV = cardiovascular, Inf = infinit 5.2Proprietăți farmacocinetice Profilul FC al tofacitinib este caracterizat prin absorbție rapidă (concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse în interval de 0,5-1 oră), eliminare rapidă (timp de înjumătățire plasmatică de ~3ore) și creșteri proporționale cu doza la expunerea sistemică. Concentrațiile din starea de echilibru sunt obținute în 24-48 ore, cu acumulare neglijabilă după administrarea de două ori pe zi. Absorbție și distribuție Tofacitinib este bine absorbit, cu o biodisponibilitate orală de 74%. Administrarea concomitentă a tofacitinib cu o masă cu conținut ridicat de lipide nu a determinat nicio schimbare a ASC, în timp ce C max a fost redusă cu 32%.În studiile clinice, tofacitinib a fost administrat fără a ține cont de masă. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuție este de 87l. Aproximativ 40% din tofacitinib circulant este legat de proteine plasmatice. Tofacitinib se leagă predominant de albumină și nu pare să se lege de glicoproteina acidă 1. Tofacitinib se distribuie egal între globulele roșii și plasmă. Metabolizare și eliminare Mecanismele de clearance pentru tofacitinib sunt aproximativ 70% metabolizare hepatică și 30% excreție renală a medicamentului nemodificat. Metabolizarea tofacitinib este mediată în principal de CYP3A4, cu o contribuție minoră a CYP2C19. Într-un studiu cu marcaj radioactiv care a inclus subiecţi umani, mai mult de 65% din totalul radioactivității circulante a fost reprezentată de substanţa activă nemodificată, cu restul de 35% atribuită celor 8metaboliți, fiecare reprezentând mai puțin de 8% din radioactivitatea totală. Toți metaboliții au fost observați la speciile de animale și se anticipează că au mai puțin de 10 ori din potența tofacitinib pentru inhibarea JAK1/3. Nu au fost detectate dovezi de stereoconversie în probele umane. Activitatea farmacologică a tofacitinib este atribuită moleculei nemodificate.In vitro, tofacitinib este un substrat pentru MDR1, dar nu pentru proteina asociată rezistenţei la terapie în cancerul de sân (BCRP), OATP1B1/1B3 sau OCT1/2. Insuficiență renală Subiecții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 50-80 ml/min), moderată (clearance-ul creatininei 30-49 ml/min) și severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min) au avut ASC cu 37%, 43% și, respectiv, 123% mai mare comparativ cu subiecții cu funcție renală normală (vezi pct.4.2). La subiecții cu insuficiență renală în stadiu terminal (IRST), contribuția dializei la clearance-ul total al tofacitinib a fost relativ mică. După o doză unică de 10mg, ASC medie la subiecții cu IRST, pe baza concentrațiilor măsurate într-o zi fără dializă a fost cu aproximativ 40% (intervale de încredere 90%: 1,5-95%) mai mare comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. În studiile clinice, tofacitinib nu a fost evaluat la pacienți cu valori ale clearance-ului creatininei la momentul inițial (estimate prin ecuația Cockcroft-Gault) mai mici de 40ml/min (vezi pct.4.2). 123 Insuficiență hepatică Subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (Child Pugh A) și moderată (Child Pugh B) au avut ASC cu 3% și, respectiv, 65% mai mare comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală. În studiile clinice, tofacitinib nu a fost evaluat la subiecții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C) (vezi pct. 4.2 şi 4.4) sau la pacienții depistați pozitivi pentru hepatita B sau C. Interacțiuni Tofacitinib nu este un inhibitor sau inductor al CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 și CYP3A4) și nu este un inhibitor al UGTs (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 și UGT2B7). Tofacitinib nu este un inhibitor al MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 sau MRP la concentrații semnificative clinic. Farmacocinetica la pacienții copii și adolescenți cu artrită idiopatică juvenilă Analiza FC populațională bazată pe rezultatele obținutecu tofacitinib 5 mg comprimate filmate de două ori pe zi, cât și cu tofacitinib soluție orală echivalent în funcție de greutateacorporală de două ori pe zi, a indicat faptul că clearance-ul și volumul de distribuție al tofacitinib au scăzut, ambele odată cu scăderea greutății corporale la pacienții cu AIJ. Datele disponibile au indicat că nu au existat diferențe semnificativedin punct de vedere clinic, în expunerea la tofacitinib (ASC), în funcție de vârstă, rasă, sex, tipul pacientului sau severitatea bolii la momentul inițial. Variabilitatea între subiecți (% coeficient de variație) în (ASC) a fost estimată la aproximativ 24%. 5.3Date preclinice de siguranță În studiile non-clinice, au fost observate efecte asupra sistemelor imunitar și hematopoietic, care au fost atribuite proprietăților farmacologice (inhibarea JAK) ale tofacitinib. La doze clinic relevante, au fost observate efecte secundare ale imunosupresiei, cum sunt infecțiile bacteriene și virale și limfomul. Limfomul a fost observat la 3 din 8maimuțe adulte, la o expunere la tofacitinib de 6sau 3 ori mai mare faţă de nivelul clinic (la om ASC pentru tofacitinib liber la o doză de 5mg sau 10 mg de două ori pe zi) și la 0 din 14maimuțe tinere la o expunere de 5 sau 2,5ori mai mare faţă de nivelul clinic de 5 mg sau 10mg de două ori pe zi. La maimuțe nivelul de expunere la care nu se observă niciun efect advers (NOAEL) pentru apariţia limfoamelor a fost de aproximativ 1 sau 0,5ori nivelul de expunere clinică de 5mg sau 10mg de două ori pe zi. Alte constatări la doze care depășesc expunerile umane au inclus efecte asupra sistemelor hepatic și gastrointestinal. Tofacitinib nu este mutagenic sau genotoxic, pe baza rezultatelor unei serii de teste in vitroși in vivo pentru mutații genetice și aberații cromozomiale. Potențialul carcinogen al tofacitinib a fost evaluat într-un studiu de carcinogenitate de 6 luni, efectuat la șoareci transgenici rasH2 și într-un studiu de carcinogenitate de 2 ani, la șobolani. Tofacitinib nu a fost carcinogen la șoareci la expuneri de până la de 38sau 19 ori nivelul de expunere clinică de 5mg sau 10mg de două ori pe zi. Au fost observate tumori cu celule testiculare interstițiale (Leydig) benigne la șobolani: tumorile cu celule Leydig benigne la șobolani nu se asociază cu un risc de tumori cu celule Leydig la om. Au fost observate hibernoame (neoplazie a țesutului adipos brun) la șobolanii femele, la expuneri mai mari sau egale cu de 83sau 41 de ori nivelul de expunere clinică de 5mg sau 10 mg de două ori pe zi. Au fost observate timoame benigne la șobolanii femele, la de 187 sau 94 de ori nivelul de expunere clinică de 5mg sau 10mg de două ori pe zi. S-a evidențiat faptul că tofacitinib este teratogen la șobolani și iepuri și că are efecte lașobolani, asupra fertilității feminine (rată scăzută de sarcini, scăderi ale numărului de corpi luteali, locuri de implantare și feți viabili și o creștere a resorbției precoce), asupra nașterii și dezvoltării peri/postnatale. Tofacitinib nu a avut efecteasupra fertilității masculine, motilității sau concentrației spermei. Tofacitinib a fost secretat în laptele șobolanilor femele care alăptează în concentrații de aproximativ2 ori față de cele din ser, de la 1 până la 8ore după administrarea dozei.În studii efectuate la puii de șobolan și maimuță, nu au existat efecte legate de tofacitinib asupra dezvoltării osoase la masculi sau femele, la expuneri similare cu cele atinsela om, la dozele aprobate. 124 Nu au fost observate rezultate în studiilecu tofacitinib efectuate la animale tinere, caresă indice o sensibilitate mai mare a populațiilor de copii și adolescenți comparativ cu adulții. În studiul privind fertilitateaefectuat lașobolanii tiner, nu au existat dovezi de toxicitate asupra dezvoltării, nu au fost observate efecte asupra maturizării sexuale și nu s-au observat dovezi ale toxicității asupra funcției de reproducere (împerechere și fertilitate) după maturitatea sexuală. La puiul de șobolan de 1 lună și la puiul demaimuță de 39 de săptămâni au fost observate efecte legate de tofacitinib asupra parametrilor imuni și hematologici, în concordanță cu inhibarea JAK1/3 și JAK2. Aceste efecte au fost reversibile și în concordanță cu cele observate și la animalele adulte la expuneri similare. 6.PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1Lista excipienților Aromă de struguri [conținând propilenglicol (E1520), glicerină (E422) și arome naturale] Acid clorhidric Acid lactic (E270) Apa purificată Benzoat de sodiu (E211) Sucraloză (E955) Xilitol (E967) 6.2Incompatibilități Nu este cazul. 6.3Perioada de valabilitate 2 ani. Perioada de valabilitate după prima deschidere Trebuieeliminatdupă 60 de zile de la prima deschidere. 6.4Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale pentru păstrare. A se păstra în flaconulși ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Pentru condițiile de depozitare după prima deschidere a medicamentului, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Flacoane din PEÎD de culoare albă, de 250 ml, conținând 240 ml soluție orală, cu capac din polipropilenă, prevăzut cu sistem de siguranță pentrucopii, cu căptușeală PP, sigilat cu sigiliu de inducție termică din folie de aluminiu și o seringă de dozare orală de 5 ml, cu gradație de 3,2 ml, 4 ml și 5 ml. Sistemul de închidere a containerului include, de asemenea, un adaptor pentru flacon din polietilenă cu densitate redusă (LDPE) (PIBA) care se fixează prin apăsare. Mărimeaambalajului:fiecare ambalaj conține un flacon, un adaptor pentru flacon care se fixează prin apăsare și o seringă pentru dozare orală. 125 6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7.DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1178/015 9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 22 martie 2017 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 04 martie 2022 10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 126 ANEXA II A.FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI B.CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA C.ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ D.CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 127 A.FABRICANTUL(FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului(fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108FreiburgIm Breisgau Germania Pfizer Service CompanyBV Hoge Wei 10 1930 Zaventem Belgia Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa producătorului responsabil pentru eliberarea lotului în cauză. B.CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C.ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPASprivind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D.CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:  la cererea Agenției Europene pentru Medicamente;  la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului Înainte de lansarea pe piaţă a Xeljanz în fiecare Stat Membru, DAPP trebuie să agreeze cu autoritatea naționalăcompetentă conținutul și formatul programului educațional, cuprinzând comunicatele de presă, modalitățile de distribuție și orice alte aspecte ale programului. DAPP trebuie să se asigure că în fiecare stat membru în care XELJANZ este pus pe piață, li s-a furnizat un pachet educațional profesioniștilor din domeniul sănătății care intenționează să prescrie XELJANZ. 128 Obiectivul principal al programului este de creștere a conștientizării privind riscurilemedicamentului, în mod specific cele cu privire la infecțiile grave, tromboembolism venos [tromboză venoasă profundă (TVP) și embolie pulmonară (EP)], risc cardiovascular (exceptând infarctul miocardic [IM]), IM, herpes zoster, tuberculoză (TBC) și alte infecții oportuniste, neoplazie (inclusiv limfom și cancer pulmonar), perforații gastrointestinale, boală pulmonară interstițială și modificăriale rezultatelor testelor de laborator. DAPP se va asigura că în fiecare Stat Membru în care Xeljanz este comercializat, toți profesioniștii din domeniul sănătății care pot prescrie și pacienții/aparținătorii care vor utiliza Xeljanz au acces la/li se furnizează următorul pachet educațional:  Material educațional pentru medic  Pachet cu informații pentru pacient  Materialul educațional pentru medictrebuie să conțină: o Rezumatul Caracteristicilor Produsului o Ghidul pentru profesioniștii din domeniul sănătății o Lista de verificare pentrumedicul prescriptor o Cardul de avertizare a pacientului o O referință către site-ul cu materialul educațional și cardul de avertizare a pacientului  Ghidul pentru profesioniștii din domeniul sănătățiitrebuie să conțină următoarele elemente cheie: o Informații relevante referitoare la aspectele de siguranță adresate de către Măsurile de Minimizare a Riscului (de exemplu, gravitate, severitate, frecvență, timpul până la debut, reversibilitatea reacțiilor adverse, dacă este cazul) o Detalii privind grupele de pacienți cu risc crescut pentru aspectele de siguranță adresate de către Măsurile de Minimizare a Riscului (de exemplu,contraindicații, factori de risc, risc crescut prin interacțiunile cu alt medicament) o Detalii privind grupele de pacienți cu risc crescut pentru TEV, risc cardiovascular inclusiv IM, și de neoplazie (inclusiv limfom și cancer pulmonar) o Detalii privind administrarea Xeljanz la pacienți cu vârsta de 65 de aniși peste, inclusiv informații privind riscurile specifice acestei grupe de pacienți (de exemplu, infecții grave, infarct miocardic, afecțiuni maligne, mortalitate de orice cauză) și detalii privind reducerea la minimum a riscurilor asociate cu administrarea tofacitinib la pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste în practica clinică, adică recomandarea că tofacitinib trebuie administrat la pacienți cu vârsta de 65 de aniși peste, numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate o Detalii privind modul de minimizare a aspectelor de siguranță adresate prin Măsurile de Minimizare a Riscului, prin monitorizare și gestionare adecvată (de exemplu,cui i se poate administra medicamentul,ce trebuie făcut, ce nu trebuie făcut și cine este mai probabil să fie impactat conform diferitelor scenarii, cum ar fi momentul limitării sau opririi prescrierii/ingestiei, modul de administrare a medicamentului, momentul creșterii/scăderii dozei conform rezultatelor testelor de laborator, semne și simptome) o Detalii privind reducerea la minimum a riscurilor pentru TEV, risc cardiovascular inclusiv IM, și neoplazie (inclusiv limfom, cancer pulmonarși CPNM) în practica clinică, adică: o TEV: Tofacitinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu factori cunoscuți de risc pentru TEV. o MACEși IM: La pacienții cu vârsta de 65 de aniși peste, pacienții care sunt fumători actuali sau foști fumători, care au fumato perioadă îndelungatăși la pacienții cu antecedente de afecțiuni cardiovasculare aterosclerotice sau cu alți factori de risc cardiovascular, tofacitinib trebuie administrat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate o Neoplazii: La pacienții cu vârsta de 65 de aniși peste, pacienții care sunt fumători actuali sau foști fumători, care au fumato perioadă îndelungatăși la pacienții cu alți factori de risc pentru malignități (de exemplu, neoplazie curentă sau antecedente de neoplazie, alta decât cancerul de piele non-melanom tratat cu 129 succes), tofacitinib trebuie administrat numai dacănu sunt disponibile alternative de tratament adecvate o Doze în tratamentul de menținerepentru CU: tofacitinib 10mg de două ori pe zi nu este recomandat pentru tratamentul de menținerela pacienții cu CU care au factori de risc cunoscuți pentru TEV, MACE și afecțiuni maligne, cu excepția situației în care nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate o Mesaje cheie care trebuie transmise în consilierea pacienților o Instrucțiuni privind modul de gestionare a posibilelor reacții adverse o Informații privind registrele BSRBR, ARTIS, RABBIT, BIODABASER, registrele din CU și registrele din artrita idiopatică juvenilă poliarticulară (AIJ poliarticulară) și artrita psoriazică juvenilă și importanța contribuției la acestea o Schema de vaccinare trebuie finalizată înainte de tratament, deoarece se recomandă ca vaccinurile cu virusuri vii să nu se administreze în același timp cu tofacitinib.  Lista de verificare pentru medicul prescriptortrebuie să conțină următoarele mesaje cheie: o Lista testelor care trebuie efectuate în timpul consultaţiei inițiale și în perioada de menținere a pacientului o Schema de vaccinare care trebuie finalizată înainte de tratament o O referire specifică la faptul că pacientul a fost informat și înțelege că tofacitinib este contraindicat în timpul sarcinii și alăptării și că femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu tofacitinib și timp de cel puțin 4săptămâni după ultima doză o Că raportul beneficiu/risc al tofacitinib trebuie discutat cu pacientul, iar cardul de avertizare a pacientului trebuie înmânat pacientului și discutat cu acesta o Comorbiditățile relevante pentru care este necesară precauțiela administrarea Xeljanz și condițiile în care Xeljanz nu trebuie administrat o Îndrumări pentru reducerea la minimum a riscului de evenimente cardiovasculare, inclusiv IM și neoplazie (inclusiv limfom, cancer pulmonarși CPNM), adică: o MACEși IM: La pacienții cu vârsta de 65 de aniși peste, pacienții care sunt fumătoriactualisau foști fumători, care au fumato perioadă îndelungatăși la pacienții cu antecedente de afecțiuni cardiovasculare aterosclerotice sau cu alți factori de risc cardiovascular, tofacitinib trebuie administrat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate o Neoplazii: La pacienții cu vârsta de 65 deani și peste, pacienții care sunt fumători actualisau foști fumători, care au fumato perioadă îndelungatăși la pacienții cu alți factori de risc pentru malignități (deexemplu, neoplazie curentă sau antecedente de neoplazie, alta decât cancerul de piele non-melanom tratat cu succes), tofacitinib trebuie administrat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate o Îndrumări conform cărora, la pacienții cu vârsta de 65 de aniși peste, tofacitinib trebuie administrat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate o Lista de tratamente simultane care nu suntcompatibile cu tratamentul cu Xeljanz o Necesitatea discutării cu pacienții a riscurilor asociate cu utilizareaXeljanz, în mod specific, cele cu privire la mortalitatea de orice cauză, infecțiile grave, tromboembolism venos [tromboză venoasă profundă (TVP) și embolie pulmonară (EP)], risc cardiovascular (exceptând IM), IM, herpes zoster, tuberculoză (TBC) și alte infecții oportuniste, neoplazie (inclusiv limfom și cancer pulmonar), perforații gastrointestinale, boală pulmonară interstițială și modificăriale rezultatelor testelor de laborator o Necesitatea monitorizării oricăror semne și simptome și a modificărilortestelor de laborator, pentru identificarea riscurilor mai sus menționate  Cardul de avertizare a pacientuluitrebuie să conțină următoarele mesaje cheie: o Un mesaj de avertizare pentru profesioniștii din domeniul sănătății care pot trata pacientul în orice moment, inclusiv în condiții de urgență, că pacientul utilizează Xeljanz 130 o Tratamentul cu Xeljanzpoate crește riscul de infecții, neoplazii (inclusiv cancer pulmonar, limfom)și cancer de piele non-melanom o Pacienții trebuie să informeze profesioniștii din domeniul sănătății dacă urmează să li se administreze orice vaccin sau pacientele să rămână gravide o Semne și simptomeale următoareloraspecte de siguranță și când să solicite sfatul unui profesionist din domeniul sănătății: infecții, tromboembolism venos [tromboză venoasă profundă (TVP) și embolie pulmonară (EP)], infarct miocardic (IM), reactivarea herpes zoster, neoplazii (inclusiv cancer pulmonar, limfom), cancer de piele non-melanom, creșterea transaminazei și potențialul de lezare hepatică indusă de medicament, perforație gastrointestinală, boală pulmonară interstițială, imunosupresie crescută când se utilizează în asociere cu biologice și imunosupresoare, inclusiv agenți de depleție ai limfocitelor B, risc crescut de reacții adversecând XELJANZ se administrează în asociere cu MTX, efecte asupra sarcinii și fătului, utilizarea în timpul alăptării, efectul asupra eficacității vaccinării și utilizarea vaccinurilor cu virusuri vii/atenuate. o Detaliile de contact ale medicului prescriptor  Site-ul de depozitaretrebuie să conțină: o Materialul educațional în format digital o Cardul de avertizare a pacientului în formatdigital  Pachetul de informații pentru pacienttrebuie să conțină: o Prospectul o Cardul de avertizare a pacientului o Instrucțiuni de utilizare 131 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 132 A. ETICHETAREA 133 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PENTRU AMBALAJUL CU BLISTERE DE 5 MG 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI XELJANZ 5mg comprimate filmate tofacitinib 2.DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conține tofacitinib 5 mg (sub formă detofacitinib citrat). 3.LISTA EXCIPIENȚILOR Celelalte componenteinclud lactoză.Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4.FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 56 comprimate filmate 112 comprimate filmate 182 comprimate filmate 5.MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrareorală. 6.ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7.ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8.DATA DE EXPIRARE EXP 9.CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul originalpentru a fi protejat de umiditate. 134 10.PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11.NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1178/00356 comprimate filmate EU/1/17/1178/004 182comprimate filmate EU/1/17/1178/014 112comprimate filmate 13.SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14.CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15.INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16.INFORMAȚII ÎN BRAILLE XELJANZ 5mg 17.IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18.IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 135 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERPENTRU COMPRIMATE 5 MG 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI XELJANZ 5mg comprimate tofacitinib 2.NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer Europe MA EEIG(sub formă de logo al deţinătorului APP) 3.DATA DE EXPIRARE EXP 4.SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5.ALTE INFORMAȚII Lu, Ma, Mi, Jo, Vi, Sb, Du 136 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ETICHETA PENTRU AMBALAJUL PRIMAR AL FLACONULUIDE 5 MG 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI XELJANZ 5mg comprimate filmate tofacitinib 2.DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conține tofacitinib 5 mg (sub formă detofacitinib citrat). 3.LISTA EXCIPIENȚILOR Celelalte componente includlactoză.Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4.FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 60 comprimate filmate 180 comprimate filmate 5.MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrareorală. 6.ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7.ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) A nu se înghiți desicantul. 8.DATA DE EXPIRARE EXP 9.CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul originalpentru a fi protejat de umiditate. 137 10.PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11.NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1178/00160 comprimate filmate EU/1/17/1178/002180 comprimate filmate 13.SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14.CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15.INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16.INFORMAȚII ÎN BRAILLE XELJANZ 5mg 17.IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18.IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 138 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PENTRU AMBALAJUL CU BLISTERE 10MG 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI XELJANZ 10mg comprimate filmate tofacitinib 2.DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conține tofacitinib 10mg (sub formă de tofacitinib citrat). 3.LISTA EXCIPIENȚILOR Celelalte componente includlactoză.Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4.FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 56 comprimate filmate 112 comprimate filmate 182 comprimate filmate 5.MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6.ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7.ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8.DATA DE EXPIRARE EXP 9.CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat deumiditate. 139 10.PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11.NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1178/007 56 comprimate filmate EU/1/17/1178/008 112 comprimate filmate EU/1/17/1178/009 182 comprimate filmate 13.SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14.CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15.INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16.INFORMAȚII ÎN BRAILLE XELJANZ 10mg 17.IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18.IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 140 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER PENTRU COMPRIMATE 10MG 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI XELJANZ 10mg comprimate tofacitinib 2.NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer Europe MA EEIG(sub formă de logo al deţinătorului APP) 3.DATA DE EXPIRARE EXP 4.SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5.ALTE INFORMAȚII Lu, Ma, Mi, Jo, Vi, Sb, Du 141 INFORMAȚII CARETREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ETICHETA PENTRU AMBALAJ PRIMAR FLACON 10MG 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI XELJANZ 10mg comprimatefilmate tofacitinib 2.DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conține tofacitinib 10mg (sub formă de tofacitinib citrat). 3.LISTA EXCIPIENȚILOR Celelalte componente includlactoză.Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4.FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 60 comprimate filmate 180 comprimate filmate 5.MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6.ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7.ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) A nu se înghiți desicantul. 8.DATA DE EXPIRARE EXP 9.CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 142 10.PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11.NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1178/00560 comprimate filmate EU/1/17/1178/006180 comprimate filmate 13.SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14.CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15.INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16.INFORMAȚII ÎN BRAILLE XELJANZ 10mg 17.IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18.IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 143 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PENTRU AMBALAJUL CU BLISTERE DE 11MG 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI XELJANZ 11mg comprimate cu eliberare prelungită tofacitinib 2.DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține tofacitinib 11mg (sub formă de tofacitinib citrat). 3.LISTA EXCIPIENȚILOR Celelalte componente includ sorbitol (E420).Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4.FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 28 comprimate cu eliberare prelungită 91 comprimate cu eliberare prelungită 5.MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. A nu se sfărâma, rupe sau mesteca 6.ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7.ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) O dată pe zi 8.DATA DE EXPIRARE EXP 9.CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 144 10.PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11.NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1178/01228 comprimate cu eliberare prelungită EU/1/17/1178/01391 comprimate cu eliberare prelungită 13.SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14.CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15.INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16.INFORMAȚII ÎN BRAILLE XELJANZ 11mg 17.IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18.IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 145 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER PENTRU COMPRIMATE 11MG 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI XELJANZ 11mg comprimate cu eliberare prelungită tofacitinib 2.NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer Europe MA EEIG (sub formă de logo al deținătorului APP) 3.DATA DE EXPIRARE EXP 4.SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5.ALTE INFORMAȚII Lu, Ma, Mi, Jo, Vi, Sb, Du 146 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ETICHETA PENTRU AMBALAJUL PRIMAR AL FLACONULUI DE 11MG 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI XELJANZ 11mg comprimate cu eliberare prelungită tofacitinib 2.DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conține tofacitinib 11mg (sub formă de tofacitinib citrat). 3.LISTA EXCIPIENȚILOR Celelalte componente includsorbitol (E420). Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4.FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 30 comprimate cu eliberare prelungită 90 comprimate cu eliberare prelungită 2 desicanți silicagel 5.MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. A nu se sfărâma, rupe sau mesteca 6.ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7.ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) O dată pe zi A nu se înghiți desicantul. 8.DATA DE EXPIRARE EXP 9.CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 147 10.PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11.NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1178/01030 comprimate cu eliberare prelungită EU/1/17/1178/01190 comprimate cu eliberare prelungită 13.SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14.CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15.INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16.INFORMAȚII ÎN BRAILLE XELJANZ 11mg 17.IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18.IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 148 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PENTRU FLACON 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI XELJANZ 1mg/ml soluție orală tofacitinib 2.DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare ml de soluție orală conține tofacitinib 1 mg (sub formă de citrat de tofacitinib). 3.LISTA EXCIPIENȚILOR Conține propilenglicol (E1520), benzoat de sodiu (E211). Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4.FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluție orală240 ml Un flacon cu soluție orală, un adaptor pentru flacon care se fixează prin apăsare, și o seringă pentru dozare orală 5.MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6.ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂMEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7.ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8.DATA DE EXPIRARE EXP Eliminați după 60 de zile de la prima deschidere Data de deschidere: 9.CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în flaconul și ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 149 10.PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11.NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1178/015 13.SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14.CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15.INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16.INFORMATION IN BRAILLE XELJANZ 1 mg/ml 17.IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18.IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 150 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA PENTRU FLACON 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI XELJANZ 1 mg/ml soluție orală tofacitinib 2.DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare ml de soluție orală conține tofacitinib 1 mg (sub formă de citrat de tofacitinib). 3.LISTA EXCIPIENȚILOR Conține propilenglicol (E1520), benzoat de sodiu (E211). Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4.FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluție orală240 ml Un flacon cu soluție orală, adaptor pentru flacon care se fixează prin apăsare, și o seringă pentru dozare orală. 5.MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6.ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7.ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8.DATA DE EXPIRARE EXP Eliminați după 60 de zile de la prima deschidere Data de deschidere: 9.CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în flaconul și ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 151 10.PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11.NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1178/015 13.SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14.CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15.INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16.INFORMAȚII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea Braille. 17.IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18.IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANĂ 152 B. PROSPECTUL 153 Prospect: Informații pentru pacient XELJANZ 5mg comprimate filmate XELJANZ 10mgcomprimate filmate tofacitinib Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. -Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. -Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. -Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. -Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. Pe lângă acest prospect, medicul dumneavoastră vă va da, de asemenea și Cardul de Avertizarea Pacientului, care conține informații importante de siguranță despre care va trebui să fiți informat înainte să vi se administreze XELJANZ și în timpul tratamentului cu XELJANZ. Păstrați la dumneavoastră acest Card de Avertizare a Pacientului. Ce găsiți în acest prospect 1.Ce este XELJANZ și pentru ce se utilizează 2.Ce trebuie să știți înainte să luați XELJANZ 3.Cum să luați XELJANZ 4.Reacții adverse posibile 5.Cum se păstrează XELJANZ 6.Conținutul ambalajului și alte informații 1.Ce este XELJANZ și pentru ce se utilizează XELJANZ este un medicament care conține substanța activă tofacitinib. XELJANZ este utilizat pentru tratarea următoarelorboli inflamatorii: poliartritareumatoidă artrita psoriazică colită ulcerativă spondilita anchilozantă artrita idiopatică juvenilă poliarticulară și artrita psoriazică juvenilă Poliartrita reumatoidă XELJANZ este utilizat pentru a trata pacienții adulți cu poliartrităreumatoidă activă, moderată până la severă, o boală de lungă durată ce cauzează în principal durere și umflarea articulațiilor dumneavoastră. XELJANZ este utilizat împreună cu metotrexat când tratamentul anterior pentru poliartrităreumatoidă nu a fost suficientsau nu a fostbine tolerat. De asemenea, XELJANZpoate filuat în monoterapie, în acele cazuri în care tratamentul cu metotrexat nu este tolerat sau când tratamentul cu metotrexat nu este recomandat. S-a demonstrat că XELJANZ reduce durerea și umflarea articulațiilor și îmbunătățește abilitatea de a efectua activitățile zilnice atunci când este administrat în monoterapie sau împreună cu metotrexat. Artrita psoriazică XELJANZ este utilizat pentru a trata pacienții adulți cu o afecțiune numită artrită psoriazică. Această afecțiune este o boală inflamatorie a articulațiilor, adesea însoțită de psoriazis. Dacă aveți artrită psoriazică activă, vi se va administra mai întâi un alt medicament pentru a vă trata artrita psoriazică. Dacă nu răspundeți suficient de bine sau dacă medicamentul nu este tolerat, vi se poate administra 154 XELJANZ pentru a reduce semnele și simptomele de artrită psoriazică activă și a îmbunătăți abilitatea de a efectuaactivitățile zilnice. XELJANZ este utilizat împreună cu metotrexat pentru a trata pacienții adulți cu artrită psoriazică activă. Spondilita anchilozantă XELJANZ este utilizat pentru a trata o afecțiune numită spondilită anchilozantă. Această afecțiune este o boală inflamatorie a coloanei vertebrale. Dacă aveți spondilită anchilozantă, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă nu răspundeți suficient de bine la aceste medicamente, vi se va administra XELJANZ. XELJANZ poate ajuta la reducerea durerii de spate și la îmbunătățirea funcției fizice. Aceste efecte vă pot ușura activitățile zilnicenormale și astfel vă pot îmbunătăți calitatea vieții. Colita ulcerativă Colita ulcerativă este o boală inflamatorie a intestinului gros. XELJANZ este utilizat la pacienții adulți pentru a reduce semnele și simptomele de colită ulcerativă, atunci când nu ați răspuns suficient de bine sau nu ați tolerat tratamentele anterioare pentru colita ulcerativă. Artrita idiopatică juvenilă poliarticulară și artrita psoriazică juvenilă XELJANZ este utilizat în tratamentul artritei idiopatice juvenile poliarticulare active, o boală de lungă durată care cauzează în principal durerea și umflarea articulațiilor, la pacienții cu vârsta de 2 ani și peste. XELJANZ este, de asemenea, utilizat în tratamentul artritei psoriazice juvenile, o afecțiune care este o boală inflamatorie a articulațiilor, adesea însoțită de psoriazis, la pacienții cu vârsta de 2 ani și peste. XELJANZ poate fi utilizat împreună cu metotrexat atunci când tratamentul anterior pentru artrita idiopatică poliarticulară juvenilă sau artrita psoriazică juvenilă nu a fost suficient sau nu a fost bine tolerat. XELJANZ poate fi administrat de asemenea singur în acele cazuri în care tratamentul cu metotrexat nu este tolerat sau tratamentul cu metotrexat nu este recomandat. 2.Ce trebuie să știți înainte să luați XELJANZ Nu luați XELJANZ -dacă sunteți alergic la tofacitinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct.6). -dacă aveți o infecție severăcum este o infecție a sistemului circulator sautuberculozăactivă -dacă ați fost informat că aveți probleme severede ficat, inclusiv ciroză(cicatrici ale ficatului) -dacă sunteți gravidă sau alăptați Dacă nu sunteți sigur referitor la orice informație furnizată mai sus, vă rugăm să-l contactați pe medicul dumneavoastră. Atenționări și precauții Înainte să luați XELJANZ, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului:  dacă credeți că aveți o infecție sau aveți simptomele unei infecții, cum sunt febră, transpirație, frisoane, dureri musculare, tuse, scurtarea respirației, flegmă nouă sau modificări ale flegmei, pierdere în greutate, piele sau inflamații calde sau roșii sau dureroase pe corpul dumneavoastră, dificultate sau durere la înghițit, diaree saudurere de stomac, arsură la urinat sau urinat mai frecvent decât normal, senzație de mare oboseală  dacă aveți orice afecțiune care vă crește șansele de infecție(de exemplu, diabet, HIV/SIDA sau un sistem imunitar slăbit)  dacă aveți orice tip de infecție, sunteți tratat pentru orice infecție sau dacă aveți infecții care continuă să revină. Spuneți medicului dumneavoastră imediat dacă vă simțiți bolnav. XELJANZ 155 poate reduce capacitatea corpului dumneavoastră de a răspunde la infecții și poate înrăutăți o infecție existentă sau să crească șansa de a face o nouă infecție  dacă aveți tuberculozăsau ați avut în trecuttuberculoză sau dacă ați avut contact apropiat cu cineva cu tuberculoză. Medicul dumneavoastră vă va testa pentru tuberculoză înainte de a începe tratamentul cu XELJANZ și vă poate retesta în timpul tratamentului  dacă aveți orice boală de plămânicronică  dacă aveți probleme cu ficatul  dacă aveți sau ați avut hepatită B sau hepatită C(virusuri care afectează ficatul). Virusul poate deveni activ în timp ce luați XELJANZ. Medicul dumneavoastră poate face analize de sânge pentru hepatită înainte să începeți tratamentul cu XELJANZ și în timp ce luați XELJANZ  dacă aveți vârsta de 65 de aniși peste, dacă ați avut vreodată orice tip de cancer, precum și dacă sunteți fumător în prezentsau ați fost în trecut. XELJANZ vă poate crește riscul pentru anumite cancere. La pacienții tratați cu XELJANZ au fost raportate cancer al globulelor albe, cancer pulmonarși alte cancere (cum sunt cancerulmamar, de piele, prostatic sau pancreatic).Dacă dezvoltați cancer în timpul tratamentului cu XELJANZ, medicul dumneavoastră va decide dacă să opriți tratamentul cu XELJANZ  dacă prezentați un risc cunoscut de fracturi, de exemplu dacă aveți vârsta de 65 de ani și peste, sunteți femeie sau luați corticosteroizi (de exemplu, prednison)  au fost observate cazuri de cancer de piele non-melanomla pacienții cărora li se administra XELJANZ. Medicul dumneavoastră vă poate recomanda să faceți examinări regulate ale pielii în timp ce luați XELJANZ. Dacă apar noi leziuni pe piele în timpul sau după tratament, sau dacă leziunile existente își schimbă aspectul, spuneți medicului dumneavoastră  dacă ați avut diverticulită(un tip de inflamație a intestinului gros) sau ulcere la stomac sau intestine(vezi pct. 4)  dacă aveți probleme cu rinichii  dacă intenționați să vă vaccinați, spuneți medicului dumneavoastră. Anumite tipuri de vaccinuri nu trebuie administrate atunci când luați XELJANZ. Înainte de a începe să luați XELJANZ trebuie să fiți la zi cu toate vaccinările recomandate. Medicul dumneavoastră va decide dacă este nevoie să vă vaccinați pentru herpeszoster  dacă aveți probleme cardiace, tensiune arterială crescută, colesterol crescut, precum și dacă sunteți fumător în prezent sau ați fost în trecut. Au fost raportări privind apariția cheagurilor de sânge în plămâni sau vene la pacienții tratați cu XELJANZ. Medicul dumneavoastră va evalua riscul dumneavoastră de a dezvolta cheaguri de sânge în plămâni sau vene și va stabili dacă XELJANZ este potrivit pentru dumneavoastră. Dacă ați avut deja probleme cu dezvoltarea cheagurilor de sânge în plămâni și vene sau aveți un risc crescut de a le dezvolta (de exemplu, aveți un surplus important al greutăţii corporale, dacă aveți cancer, probleme cu inima, diabetzaharat, ați prezentat un infarct miocardic(în intervalul anterior de 3 luni), intervenții chirurgicale majore recente, dacă utilizați contraceptive hormonale/terapie de substituție hormonală, dacă la dumneavoastră sau la rude apropiate este identificat un defect de coagulare), dacă aveți vârsta mai înaintată sau fumați în prezent sau ați fumat în trecut, medicul dumneavoastră poate decide că XELJANZ nu este potrivit pentru dumneavoastră. Spuneți medicului dumneavoastră imediat:  dacă dezvoltați bruscsenzația de sufocaresau dificultăți derespirație, durere în piept sau durere în partea superioară a spatelui, umflarea picioarelorsau brațelor, durere sau sensibilitate a picioarelorsau roșeață sau decolorare la nivelul picioarelorsau brațelorîn timp ce luați XELJANZ, deoarece acestea pot fi semne ale unui cheag în plămâni sau vene.  dacăresimțiți modificări acute ale vederii(vedere încețoșată, pierdere parțială sau completă a vederii), deoarece acestea pot fi semne ale unui cheag de sânge la nivelul ochilor.  dacă prezentați semne și simptome ale unui infarct miocardic, inclusiv durere în piept sau senzație de apăsare severă (care se poate răspândi la nivelul brațelor, maxilarului, gâtului, spatelui), dificultăți de respirație, transpirație rece, stare de confuzie sau amețeală bruscă.Au fost raportate cazuri de pacienți tratați cu XELJANZ care au avut o problemă cu inima, inclusivinfarct miocardic. Medicul dumneavoastră vă va evalua riscul de a dezvolta o problemă cu inima și va stabili dacă XELJANZ este potrivit pentru dumneavoastră. 156  dacă dumneavoastră, partenerul dumneavoastră sau îngrijitorul observă debut recentsau agravare a simptomelor neurologice, inclusiv slăbiciune musculară generală, afectarea vederii, modificări de gândire, memorie și orientare care conduc la confuzie și modificări de personalitate, adresați-vă imediat medicului deoarece acestea pot fi simptome ale unei infecții foarte rare și grave a creierului, numită leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). Analize suplimentare de monitorizare Medicul dumneavoastră trebuie să efectueze analize de sânge înainte de a începe să luați XELJANZ și după 4 până la 8 săptămâni de tratament, și apoi la fiecare 3 luni, pentru a stabili dacă aveți un număr scăzut de globule albe (neutrofile sau limfocite) sau un număr scăzut de globule roșii (anemie). Nu trebuie să luați XELJANZ dacă numărul dumneavoastră de globule albe (neutrofile sau limfocite) sau numărul de globule roșii este prea scăzut. Dacă este necesar, medicul dumneavoastră poate întrerupe tratamentul dumneavoastră cu XELJANZ pentru a reduce riscul de infecție (numărul de globule albe) sau anemia (numărul de globule roșii). De asemenea, medicul dumneavoastră poate să efectueze alte analize, de exemplu să verifice concentrațiile de colesterol din sângele dumneavoastră sau să monitorizeze sănătatea ficatului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră trebuie să testeze concentrațiile dumneavoastră de colesterol la 8 săptămâni după ce ați început să luați XELJANZ. Medicul dumneavoastră trebuie să efectueze periodic teste hepatice. Vârstnici Există o rată mai mare de infecții, dintre care unele pot fi grave,la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste. Spuneți medicului dumneavoastră de îndată ce observați orice semne sau simptome de infecție. Pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste această vârstă pot prezenta un risc crescut de infecții, infarct miocardic și anumite tipuri de cancer. Medicul dumneavoastră poate decide că XELJANZ nu este potrivit pentru dumneavoastră. Pacienți asiatici Există o rată mai mare de zona zoster la pacienții japonezi și coreeni. Spuneți medicului dumneavoastră dacă observați orice vezicule dureroase pe pielea dumneavoastră. Puteți, de asemenea, să aveți un risc mai mare pentru anumite probleme pulmonare. Spuneți medicului dumneavoastră dacă observați orice dificultăți de respirație. Copii și adolescenți Siguranța și beneficiile XELJANZ la copii nu au fost încă stabilitela pacienții cu vârstă sub 2 ani. XELJANZ împreună cu alte medicamente Spuneți mediculuidumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți diabet zaharatsau dacă luați medicamente pentru a trata diabetulzaharat. Medicul dumneavoastră poate decide dacă aveți nevoie de o doză mai mică pentrumedicamentul antidiabetic, în timp ce luați tofacitinib. Unele medicamente nu trebuie luate cu XELJANZ. Dacă sunt luate cu XELJANZ, acestea ar putea să modifice concentrația de XELJANZ din corpul dumneavoastră, iar doza de XELJANZ ar putea necesita ajustare. Trebuie să îi spuneți medicului dumneavoastră dacă utilizați alte medicamente care conțin oricare din următoarele substanțe active:  antibiotice, cum este rifampicina, utilizată pentru a trata infecțiile bacteriene  fluconazol, ketoconazol, utilizate pentru a trata infecțiile fungice XELJANZ nu se recomandă pentru utilizarea concomitentă cu medicamente care deprimă sistemul imunitar, inclusiv terapiile biologicespecifice(anticorpi), cum sunt cele care inhibă factorul de necroză tumorală, interleukina-17, interleukina-12/ interleukina-23, anti-integrineși imunosupresivele 157 chimice puternice, inclusivazatioprină, mercaptopurină, ciclosporină și tacrolimus. Administrarea XELJANZ cu aceste medicamente vă poate crește riscul de reacții adverse, inclusiv de infecție. Infecțiile grave și fracturile pot apărea mai frecvent la persoanele cărora li se administrează, de asemenea, corticosteroizi (de exemplu, prednison). Sarcina și alăptarea Dacă sunteți o femeie la vârsta fertilă, trebuie să utilizați metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu XELJANZ și timp de cel puțin 4 săptămâni după ultima doză. Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. XELJANZ nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Spuneți medicului dumneavoastră imediat dacă rămâneți gravidă în timp ce luați XELJANZ. Dacă luați XELJANZ și alăptați, trebuie să întrerupeți alăptarea până când vorbiți cu medicul dumneavoastră despre întreruperea tratamentului cu XELJANZ. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor XELJANZ nu are efect sau are un efect limitat asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. XELJANZ conține lactoză Dacă medicul dumneavoastră v-a spus că aveți intoleranță laanumite zaharuri, contactați-l pe medicul dumneavoastră înainte de a lua acest medicament. XELJANZconține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu conţine sodiu”. 3.Cum să luați XELJANZ Acest medicament v-a fost dat dumneavoastră și este supravegheat de către un medic specialist care știe cum să trateze afecțiunea dumneavoastră. Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră, doza recomandată nu trebuie depășită. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Poliartritareumatoidă  Doza recomandată este de 5mg de două ori pe zi. Artrita psoriazică  Doza recomandată este de 5mg de două ori pe zi. Dacă aveți poliartrită reumatoidă sau artrită psoriazică, medicul dumneavoastră vă poate trece de la comprimatele XELJANZ 5mg comprimate filmate, de două ori pe zi la XELJANZ 11mg comprimat cu eliberare prelungită, o dată pe zi. Puteți începe XELJANZ comprimat cu eliberare prelungită o dată pe zi sau XELJANZ comprimate filmate de două ori pe zi, în ziua imediat următoareultimei doze din fiecare comprimat. Nu trebuie să schimbați între XELJANZ comprimate filmate și XELJANZ comprimat cu eliberare prelungită dacă nu ați fost instruit în acest sens de către medicul dumneavoastră. Spondilita anchilozantă  Doza recomandată este de 5mg de două ori pe zi. 158  Medicul dumneavoastră poate decide să întrerupă XELJANZ dacă XELJANZ nu funcționează pentru dumneavoastră în interval de 16săptămâni. Colita ulcerativă  Doza recomandată este de 10mg de două ori pe zi, timp de 8săptămâni, urmată de 5mg de două ori pe zi.  Medicul dumneavoastră poate decide să extindă tratamentul inițial cu 10mg de două ori pe zi pentruo perioadă suplimentară de 8săptămâni (în total 16 săptămâni), urmată de 5mg de două ori pe zi.  Medicul dumneavoastră poate decide să întrerupă XELJANZ dacă XELJANZ nu funcționează pentru dumneavoastră în interval de 16săptămâni.  Pentru pacienții cărora li s-au administrat anterior medicamente biologice pentru a trata colita ulcerativă (cum sunt cele care blochează activitatea factorului de necroză tumorală în organism), și aceste medicamente nu au funcționat, medicul poate decide să crească doza dumneavoastră de XELJANZ la 10 mg de două ori pe zidacă nu răspundeți suficient la 5mg de două ori pe zi. Medicul dumneavoastră va lua în considerare riscurile potențiale, inclusiv pe cele de dezvoltare a cheagurilor de sânge în plămâni sau vene,precumși beneficiile potențiale pentru dumneavoastră. Medicul vă va spune dacă această situație se aplică pentru dumneavoastră.  Dacă tratamentul este întrerupt, medicul dumneavoastră poate decide să reînceapă tratamentul. Utilizare la copii și adolescenți Artrita idiopatică juvenilă poliarticulară și artrita psoriazică juvenilă  Doza recomandată este de 5 mg de două ori pe zi la pacienții cu greutatea corporală ≥ 40 kg. Încercați să vă luați comprimatul la aceeași oră în fiecare zi (un comprimat dimineața și un comprimat seara). Tofacitinib comprimate poate fi sfărâmat și luat cu apă. Medicul dumneavoastră poate reduce doza dacă aveți probleme cu ficatulsau rinichiisau dacă vi s-au prescris anumite alte medicamente. Medicul dumneavoastră poate, de asemenea, opri temporar sau permanent tratamentul dumneavoastră dacă testele dumneavoastră de sânge arată o scădere a numărului de globule albe sau roșii. XELJANZ se administrează pe cale orală. Puteți să luați XELJANZ cu sau fără alimente. Dacă luați mai mult XELJANZ decât trebuie Dacă luați mai multe comprimate decât trebuie, spuneți imediatmedicului dumneavoastră sau farmacistului. Dacă uitați să luați XELJANZ Nu luați o doză dublă pentru a compensa comprimatul uitat. Luați următorul comprimat la ora obișnuităși continuați ca înainte. Dacă încetați să luați XELJANZ Nu trebuie să încetați să luați XELJANZ fără să discutați acest aspect cu medicul dumneavoastră. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 159 4.Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Unele pot să fie grave și să necesite asistență medicală. Reacțiile adverse la pacienții cu artrită idiopatică juvenilă poliarticulară și artrită psoriazică juvenilă au fost consecvente cu cele observate la pacienții adulți cu poliartrită reumatoidă, cu excepția unor infecții (gripă, faringită, sinuzită, infecție virală) și tulburări gastrointestinale sau generale (dureri abdominale, greață, vărsături, febră, durere de cap, tuse), care au fost mai frecvente la copiii cu artrită idiopatică juvenilă. Posibile reacții adverse grave În cazuri rare, infecția vă poate pune viața în pericol. De asemenea, au fost raportate cancer pulmonar, cancer al globulelor albe și infarct miocardic. Dacă observați oricare dintre următoarele reacții adverse trebuie să-i spuneți imediat medicului dumneavoastră. Semnele infecțiilor grave (frecvent) includ febră și frisoane tuse vezicule pe piele durere de stomac dureride cap persistente Semnele ulcerelor sau orificiilor(perforațiilor) în stomacul dumneavoastră (mai puțin frecvent) includ febră durere de stomac sau durere abdominală sânge în materiile fecale modificări inexplicabile ale tranzitului intestinal Perforaţii în stomac sau intestine au apărut mai des la persoanele care au luat, de asemenea, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau corticosteroizi (de exemplu, prednison). Semnele reacțiilor alergice (cu frecvență necunoscută) includ senzație de apăsare în piept respirație șuierătoare amețeală severă sau stare de confuzie umflare a buzelor, limbii sau gâtului urticarie (mâncărime pe piele sau erupție trecătoare pe piele) Semnele cheagurilor de sânge în plămâni sau vene sau ochi (mai puțin frecvent: tromboembolism venos) includ senzație bruscă de sufocaresau dificultăți de respirație durere în piept sau durere în partea superioară a spatelui umflarea picioarelor sau brațelor durere sau sensibilitate a picioarelor roșeață sau decolorare la nivelul picioarelor sau brațelor modificări acute ale vederii Semnele unui infarct miocardic(mai puțin frecvent) includ durere sau senzație severă de apăsare în piept (carese poate răspândi la nivelul brațelor, maxilarului, gâtului, spatelui) dificultăți de respirație 160 transpirație rece stare de confuzie sau amețeală bruscă Alte reacții adversecare au fost observate cu XELJANZ sunt enumerate mai jos. Frecvente(pot afecta până la 1 din 10 persoane): infecție pulmonară (pneumonie și bronșită), zona zoster (herpes zoster), infecții ale nasului, gâtului sau traheii (nazofaringită), gripă, sinuzită, infecție a vezicii urinare (cistită), gât inflamat (faringită), enzime muscularecrescute în sânge (semn al unor probleme ale mușchiului), durere de stomac (burtă) (care poate fi de la inflamația mucoasei stomacului), vărsături, diaree, stare de rău (greață), indigestie, număr scăzut de globule albe, număr scăzut de globule roșii (anemie),umflarea picioarelor și a mâinilor, durere de cap, tensiune arterială crescută (hipertensiunearterială), tuse, erupție trecătoare pe piele, acnee. Mai puțin frecvente(pot afecta până la 1 din 100 de persoane): cancer pulmonar, tuberculoză, infecție renală, infecție a pielii, herpes simplex sau stomatită herpetică (herpes bucal), creatinină sangvină crescută (un posibil semn alunor probleme renale), colesterol crescut(inclusiv LDL crescut), febră, fatigabilitate (oboseală), creștere în greutate,deshidratare, întindere musculară, tendinită, umflarea articulațiilor, entorsă articulară, sensibilitate neobișnuită, somn insuficient, congestie a sinusurilor, dificultăți de respirație, roșeață a pielii, mâncărime, ficat gras, inflamația dureroasă a micilor umflături ale mucoasei intestinului dumneavoastră (diverticulită),infecții virale, infecții virale afectând intestinul, unele tipuri de cancere de piele (tipurile non-melanom). Rare(pot afecta până la 1 din 1000 de persoane): infecție a sângelui (sepsis), limfom (cancer al globulelor albe), tuberculoză diseminată implicând oasele și alte organe, alte infecții neobișnuite, infecții articulare, valori crescute, în sânge, ale enzimelor ficatului (semn al unor probleme ale ficatului), durere de mușchi și articulații. Foarte rare(pot afecta până la 1 din 10000 de persoane):tuberculoză implicând creierul și măduva spinării, meningită, infecții ale țesuturilor moi și ale fasciilor. În general, au fost observate mai puține reacții adverse atunci când XELJANZ a fost utilizat în monoterapie pentru poliartrita reumatoidă. Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informațiisuplimentare privind siguranța acestui medicament. 5.Cum se păstrează XELJANZ Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe blister, flacon saucutie. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Nu utilizați acest medicament dacă observați că pe comprimate sunt prezente semne vizibile de deteriorare (de exemplu, sunt sparte sau decolorate). Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 161 6.Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține XELJANZ XELJANZ 5mg comprimate filmate -Substanța activă este tofacitinib. -Fiecare comprimat filmat de 5 mg conține tofacitinib 5 mg (sub formă detofacitinib citrat). -Celelalte componente sunt celuloză microcristalină, lactoză monohidrat(vezi pct. 2„Xeljanz conține lactoză”), croscarmeloză sodică(vezi pct. 2 „Xeljanz conține sodiu”), stearat de magneziu, hipromeloză (E464), dioxid de titan(E171), macrogol și triacetină. XELJANZ 10mg comprimate filmate -Substanța activă este tofacitinib. -Fiecare comprimat filmat de 10mg conține tofacitinib 10mg (sub formă de tofacitinib citrat). -Celelalte componente sunt celuloză microcristalină, lactoză monohidrat (vezi pct. 2„Xeljanz conține lactoză”), croscarmeloză sodică(vezi pct. 2 „Xeljanz conține sodiu”), stearat de magneziu, hipromeloză(E464), dioxid de titan(E171), macrogol, triacetină, FD&C Blue #2/ Lac aluminiu indigo carmin (E132) și FD&C Blue #1/Lac aluminiu albastru briliant FCF (E133). Cum arată XELJANZ și conținutul ambalajului XELJANZ 5mg comprimate filmate Comprimatul filmat de XELJANZ 5mg este de culoare albă și are aspect rotund. Comprimatele sunt furnizate în blistere conținând 14 comprimate. Fiecare cutie conține 56, 112 sau 182 comprimate și fiecare flacon conține 60 sau 180comprimate. XELJANZ 10mg comprimate filmate Comprimatul filmat de XELJANZ 10mg este de culoare albastră și are aspect rotund. Comprimatele sunt furnizate în blistere conținând 14 comprimate. Fiecare cutie conține 56, 112 sau 182 comprimate și fiecare flacon conține 60 sau 180comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deținătorul autorizației de punere pe piață Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia Fabricantul Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108FreiburgIm Breisgau Germania 162 Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België /Belgique / Belgien Luxembourg/LuxemburgLietuva Pfizer NV/SAPfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11Tel. + 3705 2514000 България Magyarország Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Pfizer Kft. Тел.: + 359 2 970 4333 Tel.: +36 1 488 37 00 Česká republikaMalta Pfizer, spol. s r.o.Vivian Corporation Ltd. Tel: + 420 283 004 111Tel: +35621 344610 DanmarkNederland Pfizer ApSPfizer bv Tlf.: + 45 44 20 11 00Tel: + 31 (0)10 406 43 01 Deutschland Norge PFIZER PHARMAGmbH Pfizer AS Tel: + 49 (0)30 550055-51000 Tlf: + 47 67 52 61 00 EestiÖsterreich Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaalPfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: + 372 666 7500Tel: + 43 (0)1 521 15-0 Ελλάδα Polska PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E. Pfizer Polska Sp. z o.o., Τηλ.: + 30 210 67 85 800 Tel.: + 48 22 335 61 00 EspañaPortugal Pfizer, S.L.Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: + 34 91 490 99 00Tel: + 351 21423 5500 FranceRomânia Pfizer Pfizer Romania S.R.L. Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40Tel: + 40 21 207 28 00 Hrvatska Slovenija Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777 Pfizer Luxembourg SARLPfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtskedejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386 (0) 1 52 11 400 IrelandSlovenská republika Pfizer Healthcare IrelandUnlimited Company Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: + 44 (0)1304 616161 Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421-2-3355 5500 Ísland Suomi/Finland Icepharma hf.Pfizer Oy Sími: +354 540 8000 Puh/Tel: + 358 (0)9 430 040 163 ItaliaSverige Pfizer S.r.l. Tel: + 39 06 33 18 21 Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00 Κύπρος PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH) Τηλ: + 357 22 817690 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: + 371 670 35 775 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 164 Prospect: Informații pentru pacient XELJANZ 11mg comprimate cu eliberare prelungită tofacitinib Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. -Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. -Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. -Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. -Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. Pe lângă acest prospect, medicul dumneavoastră vă va da,de asemenea și Cardul de Avertizare a Pacientului, care conține informații importante de siguranță despre care va trebui să fiți informat înainte să vi se administreze XELJANZ și în timpul tratamentului cu XELJANZ. Păstrați la dumneavoastră acest Card de Avertizare a Pacientului. Ce găsiți în acest prospect 1.Ce este XELJANZ și pentru ce se utilizează 2.Ce trebuie să știți înainte să luați XELJANZ 3.Cum să luați XELJANZ 4.Reacții adverse posibile 5. Cum se păstrează XELJANZ 6.Conținutul ambalajului și alte informații 1.Ce este XELJANZ și pentru ce se utilizează XELJANZ este un medicament care conține substanța activă tofacitinib. XELJANZ este utilizat pentru tratarea următoarelor boli inflamatorii:  poliartrita reumatoidă  artrita psoriazică  spondilita anchilozantă Poliartrita reumatoidă XELJANZ este utilizat pentru a trata pacienții adulți cu poliartrităreumatoidă activă, moderată până la severă, o boală de lungă durată ce cauzează în principal durere și umflarea articulațiilor dumneavoastră. XELJANZ este utilizat împreună cu metotrexat când tratamentul anterior pentru poliartrităreumatoidă nu a fost suficient sau nu a fost bine tolerat. De asemenea, XELJANZ poate fi luat în monoterapie, în acele cazuri în care tratamentul cu metotrexat nueste tolerat sau când tratamentul cu metotrexat nu este recomandat. S-a demonstrat că XELJANZ reduce durerea și umflarea articulațiilor și îmbunătățește abilitatea de a efectua activitățile zilnice atunci când este administrat în monoterapie sau împreună cu metotrexat. Artrita psoriazică XELJANZ este utilizat pentru a trata pacienții adulți cu o afecțiune numită artrită psoriazică. Această afecțiune este o boală inflamatorie a articulațiilor, adesea însoțită de psoriazis. Dacă aveți artrită psoriazică activă, vi se va administra mai întâi un alt medicament pentru a vă trata artrita psoriazică. Dacă nu răspundeți suficient de bine sau dacă medicamentul nu este tolerat, vi se poate administra XELJANZ pentru a reduce semnele și simptomele de artrită psoriazică activă și a îmbunătăți abilitatea de a efectua activitățile zilnice. 165 XELJANZ este utilizat împreună cu metotrexat pentru a trata pacienții adulți cu artrită psoriazică activă. Spondilita anchilozantă XELJANZ este utilizat pentru a trata o afecțiune numită spondilită anchilozantă. Această afecțiune este o boală inflamatorie a coloanei vertebrale. Dacă aveți spondilită anchilozantă, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă nu răspundeți suficient de bine, vi se va administra XELJANZ. XELJANZ poate ajuta lareducerea durerii de spate și la îmbunătățirea funcției fizice. Aceste efecte vă pot ușura activitățile zilnice normale și astfel vă pot îmbunătăți calitatea vieții. 2.Ce trebuie să știți înainte să luați XELJANZ Nu luați XELJANZ -dacă sunteți alergic la tofacitinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct.6). -dacă aveți o infecție severă cum este o infecție a sistemului circulator sau tuberculoză activă -dacă ați fost informat că aveți probleme severe de ficat, inclusiv ciroză (cicatrici ale ficatului) -dacă sunteți gravidă sau alăptați Dacă nu sunteți sigur referitor la orice informație furnizată mai sus, vă rugăm să-l contactați pe medicul dumneavoastră. Atenționări și precauții Înainte să luați XELJANZ, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului:  dacă credeți că aveți o infecție sau aveți simptomele unei infecții, cum sunt febră, transpirație, frisoane, dureri musculare, tuse, scurtare a respirației, flegmă nouă sau modificări ale flegmei, pierdere în greutate, piele sau inflamații calde sau roșii sau dureroase pe corpul dumneavoastră, dificultate sau durere la înghițit, diaree sau durere de stomac, arsură la urinat sau urinat mai frecvent decât normal, senzație de mare oboseală  dacă aveți orice afecțiune care vă crește șansele de infecție(de exemplu, diabet, HIV/SIDA sau un sistem imunitar slăbit)  dacă aveți orice tip de infecție, sunteți tratat pentru orice infecție sau dacă aveți infecții care continuă să revină. Spuneți medicului dumneavoastră imediat dacă vă simțiți bolnav. XELJANZ poate reduce capacitatea corpului dumneavoastră de a răspunde la infecții și poate înrăutăți o infecție existentă sau să crească șansa de a face o nouă infecție  dacă aveți tuberculoză sau ați avut în trecut tuberculozăsau dacă ați avut contact apropiat cu cineva cu tuberculoză. Medicul dumneavoastră vă va testa pentru tuberculoză înainte de a începe tratamentul cu XELJANZ și vă poate retesta în timpul tratamentului.  dacă aveți orice boală de plămâni cronică  dacă aveți probleme cu ficatul  dacă aveți sau ați avut hepatită B sau hepatită C(virusuri care afectează ficatul). Virusul poate deveni activ în timp ce luați XELJANZ. Medicul dumneavoastră poate face analize de sânge pentru hepatită înainte să începeți tratamentul cu XELJANZ și în timp ce luați XELJANZ  dacă aveți vârsta de 65 de aniși peste, dacă ați avut vreodată orice tip de cancer, precum și dacă sunteți fumător în prezent sau ați fost în trecut. XELJANZ vă poate crește riscul pentru anumite cancere. La pacienții tratați cu XELJANZ au fost raportate cancer al globulelor albe, cancer pulmonarși alte cancere (cum sunt cancerul mamar, de piele, prostatic sau pancreatic). Dacă dezvoltați cancer în timpul tratamentului cu XELJANZ, medicul dumneavoastră va decide dacă să opriți tratamentul cu XELJANZ  dacă prezentați un risc cunoscut de fracturi, de exemplu dacă aveți vârsta de 65 de ani și peste, sunteți femeie sau luați corticosteroizi (de exemplu, prednison)  au fost observate cazuri de cancer de piele non-melanomla pacienții cărora li se administra XELJANZ. Medicul dumneavoastră vă poate recomanda să faceți examinări regulate ale pielii în 166 timp ce luați XELJANZ. Dacă apar noi leziuni pe piele în timpul sau după tratament, sau dacă leziunile existente își schimbă aspectul, spuneți medicului dumneavoastră.  dacă ați avut diverticulită(un tip de inflamație a intestinului gros) sau ulcere la stomac sau intestine(vezi pct. 4)  dacă aveți probleme cu rinichii  dacă intenționați să vă vaccinați, spuneți medicului dumneavoastră. Anumite tipuri de vaccinuri nu trebuie administrate atunci când luați XELJANZ. Înainte de a începe să luați XELJANZ trebuie să fiți la zi cu toate vaccinările recomandate. Medicul dumneavoastră va decide dacă este nevoie să vă vaccinați pentru herpes zoster  dacă aveți probleme cardiace, tensiune arterială crescută, colesterol crescut, precum și dacă sunteți fumător în prezent sau ați fost în trecut  dacă aveți îngustări ale tractului digestiv, informați-l pe medicul dumneavoastră, deoarece au existat raportări rare de blocare a tractului digestiv la pacienți care luau medicamente utilizând comprimate similare cu eliberare prelungită  atunci când luați XELJANZ 11mg comprimate cu eliberare prelungită, puteți vedea ceva în scaunul dumneavoastră care seamănă cu un comprimat. Acesta este învelișul gol de la comprimatul cu eliberare prelungită după ce medicamentul a fost absorbit de corpul dumneavoastră. Este un lucru de așteptat șinu trebuie să vă îngrijoreze Au fost raportări privind apariția cheagurilor de sângeîn plămâni sau venela pacienții tratați cu XELJANZ. Medicului dumneavoastră va evalua riscul dumneavoastră de a dezvolta cheaguri de sânge în plămâni sau vene și va stabili dacă XELJANZ este potrivit pentru dumneavoastră. Dacă ați avut deja probleme cu dezvoltarea cheagurilor de sânge în plămâni și vene sau aveți un risc crescut de a le dezvolta (de exemplu, aveți un surplus important al greutăţii corporale, dacă aveți cancer, probleme cu inima, diabetzaharat, ați prezentat un infarct miocardic(în intervalul anterior de 3 luni), intervenții chirurgicale majore recente, dacă utilizați contraceptive hormonale/terapie de substituție hormonală, dacă la dumneavoastră sau la rude apropiate este identificat un defect de coagulare), dacă aveți vârsta mai înaintată sau fumați în prezent sau ați fumat în trecut, medicul dumneavoastră poate decide că XELJANZ nu este potrivit pentru dumneavoastră. Spuneți medicului dumneavoastră imediat:  dacă dezvoltați brusc senzație de sufocaresau dificultăți de respirație, durere în piept sau durere în partea superioară a spatelui, umflarea picioarelorsau brațelor, durere sau sensibilitate a picioarelorsau roșeață sau decolorare la nivelul picioarelorsau brațelorîn timp ce luați XELJANZ, deoarece acestea pot fi semne ale unui cheag în plămâni sau vene.  dacă resimțiți modificări acute ale vederii(vedere încețoșată, pierdere parțială sau completă a vederii), deoarece acestea pot fi semne ale unui cheag de sânge la nivelul ochilor.  dacă prezentați semne și simptome ale unui infarct miocardic, inclusiv durere în piept sau senzație de apăsare severă (care se poate răspândi la nivelul brațelor, maxilarului,gâtului, spatelui), dificultăți de respirație, transpirație rece, stare de confuzie sau amețeală bruscă.Au fost raportate cazuri de pacienți tratați cu XELJANZ care au avut o problemă cu inima, inclusiv infarct miocardic. Medicul dumneavoastră vă va evalua riscul de a dezvolta o problemă cu inima și va stabili dacă XELJANZ este potrivit pentru dumneavoastră.  dacă dumneavoastră, partenerul dumneavoastră sau îngrijitorul observă debutrecentsau agravare a simptomelor neurologice, inclusiv slăbiciune musculară generală, afectarea vederii, modificări de gândire, memorie și orientare care conduc la confuzie și modificări de personalitate, adresați-vă imediat medicului deoarece acestea pot fi simptome ale unei infecții foarte rare și grave a creierului, numită leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). Analize suplimentare de monitorizare Medicul dumneavoastră trebuie să efectueze analize de sânge înainte de a începe să luați XELJANZ și după 4 până la 8săptămâni detratament, și apoi la fiecare 3luni, pentru a stabili dacă aveți un număr scăzut de globule albe (neutrofile sau limfocite) sau un număr scăzut de globule roșii (anemie). Nu trebuie să luați XELJANZ dacă numărul dumneavoastră de globule albe (neutrofile sau limfocite) sau numărul de globule roșii este prea scăzut. Dacă este necesar, medicul dumneavoastră poate 167 întrerupe tratamentul dumneavoastră cu XELJANZ pentru a reduce riscul de infecție (numărul de globule albe) sau anemia (numărul de globule roșii). De asemenea, medicul dumneavoastră poate să efectueze alte analize, de exemplu să verifice concentrațiile de colesterol din sângele dumneavoastră sau să monitorizeze sănătatea ficatului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră trebuie să testeze concentrațiile dumneavoastră de colesterol la 8 săptămâni după ce ați început să luați XELJANZ. Medicul dumneavoastră trebuie să efectueze periodic teste hepatice. Vârstnici Există o rată mai mare de infecții, dintre care unele pot fi grave,la pacienții cu vârsta de 65de ani și peste. Spuneți medicului dumneavoastră de îndată ce observați orice semne sau simptome de infecție. Pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste această vârstă pot prezenta un risc crescut de infecții, infarct miocardic și anumite tipuri de cancer. Medicul dumneavoastră poate decide că XELJANZ nu este potrivit pentru dumneavoastră. Pacienți asiatici Există o rată mai mare de zona zoster la pacienții japonezi și coreeni. Spuneți medicului dumneavoastră dacă observați orice vezicule dureroase pe pielea dumneavoastră. Puteți, de asemenea, să aveți un risc mai mare pentru anumite probleme pulmonare. Spuneți medicului dumneavoastră dacă observați orice dificultăți de respirație. Copii și adolescenți Nu se recomandă utilizarea XELJANZ la copii sau adolescenți cu vârsta sub 18ani. Siguranța și beneficiile XELJANZ la copii sau adolescenți nu au fost încă stabilite. XELJANZ împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți diabet zaharatsau dacă luați medicamente pentru a trata diabetulzaharat. Medicul dumneavoastră poate decide dacă aveți nevoie de o doză mai mică pentrumedicamentul antidiabetic, în timp ce luați tofacitinib. Unele medicamente nu trebuie luate cu XELJANZ. Dacă sunt luate cu XELJANZ,acestea ar putea să modifice concentrația de XELJANZ din corpul dumneavoastră, iar doza de XELJANZ ar putea necesita ajustare. Trebuie să îi spuneți medicului dumneavoastră dacă utilizați alte medicamente care conțin oricare din următoarele substanțe active: antibiotice, cum esterifampicina, utilizată pentru a trata infecțiile bacteriene fluconazol, ketoconazol, utilizate pentru a trata infecțiile fungice XELJANZ nu se recomandă pentru utilizarea concomitentă cu medicamente care deprimă sistemul imunitar, inclusiv terapiile biologice specifice (anticorpi), cum sunt cele care inhibă factorul de necroză tumorală, interleukina-17, interleukina-12/interleukina-23, anti-integrineși imunosupresivele chimice puternice, inclusiv azatioprină, mercaptopurină, ciclosporină și tacrolimus. Administrarea XELJANZ cu aceste medicamente vă poate crește riscul de reacții adverse, inclusiv de infecție. Infecțiile graveși fracturile pot apărea mai frecvent la persoanele cărora li se administrează, de asemenea, corticosteroizi (de exemplu, prednison). Sarcina și alăptarea Dacă sunteți o femeie la vârsta fertilă, trebuie să utilizați metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu XELJANZ și timp de cel puțin 4săptămâni după ultima doză. Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, 168 adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. XELJANZ nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Spuneți medicului dumneavoastră imediat dacă rămâneți gravidă în timp ce luați XELJANZ. Dacă luați XELJANZ și alăptați, trebuie să întrerupeți alăptarea până când vorbiți cu medicul dumneavoastră despre întreruperea tratamentului cu XELJANZ. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor XELJANZ nu are efect sau are un efect limitat asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. XELJANZ 11mg comprimate cu eliberare prelungită conține sorbitol Acest medicament conține aproximativ 152mg sorbitol în fiecare comprimat cu eliberare prelungită. 3.Cum să luați XELJANZ Acest medicament v-a fost dat dumneavoastră și este supravegheat de către un medic specialist care știe cum să trateze afecțiunea dumneavoastră. Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră, doza recomandată nu trebuie depășită. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică și spondilita anchilozantă Doza recomandată este de un comprimat cu eliberare prelungită de 11mg administrat o dată pe zi. Încercați să vă luați comprimatul (un comprimat cu eliberare prelungită de 11mg) la aceeași oră în fiecare zi, de exemplu, dimineața sau seara. Înghițiți XELJANZ 11mg comprimate cu eliberare prelungită întregi, pentru a vă asigura că întreaga doză este distribuită corect. A nu se sfărâma, rupe sau mesteca. Medicul dumneavoastră poate reduce doza dacă aveți probleme cu ficatul sau rinichii sau dacă vi s-au prescris anumite medicamente. Mediculdumneavoastră poate, de asemenea, opri temporar sau permanent tratamentul dumneavoastră dacă testele dumneavoastră de sânge arată o scădere a numărului de globule albe sau roșii. Dacă aveți poliartrităreumatoidă, artrită psoriazicăsau spondilită anchilozantă, medicul dumneavoastră vă poate trece de lacomprimatele XELJANZ 5mg comprimate filmate de două ori pe zi la XELJANZ 11mg comprimat cu eliberare prelungită o dată pe zi. Puteți începe XELJANZ comprimat cu eliberare prelungită o dată pe zi sau XELJANZcomprimate filmatede două ori pe zi, în ziua imediat următoare ultimei doze din fiecare comprimat. Nu trebuie să schimbați întreXELJANZ comprimate filmate și XELJANZ comprimat cu eliberare prelungită dacă nu ați fost instruit în acest sens de către medicul dumneavoastră. XELJANZ se administrează pe cale orală. Puteți să luați XELJANZ cu sau fără alimente. Spondilita anchilozantă Medicul dumneavoastră poate decide să întrerupă XELJANZ dacă XELJANZ nu funcționează pentru dumneavoastră în interval de16 săptămâni. Dacă luați mai mult XELJANZ decât trebuie Dacă luați mai multe comprimate cu eliberare prelungită decât trebuie, spuneți imediatmedicului dumneavoastră sau farmacistului. 169 Dacă uitați să luați XELJANZ Nu luați o doză dublă pentru a compensa comprimatul cu eliberare prelungită de 11mg uitat. Luați următorul comprimat cu eliberare prelungită la ora obișnuită și continuați ca înainte. Dacă încetați să luați XELJANZ Nu trebuie să încetați să luați XELJANZ fără să discutați acest aspect cu medicul dumneavoastră. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4.Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Unele pot să fie grave și să necesite asistență medicală. Posibile reacții adverse grave În cazuri rare,infecția vă poate pune viața în pericol.De asemenea, au fost raportate cancer pulmonar, cancer al globulelor albe și infarct miocardic. Dacă observați oricare dintre următoarele reacții adverse trebuie să-i spuneți imediat medicului dumneavoastră. Semnele infecțiilor grave (frecvent) includ febră și frisoane tuse vezicule pe piele durere de stomac dureri de cap persistente Semnele ulcerelor sau orificiilor(perforațiilor) în stomacul dumneavoastră (mai puțin frecvent) includ febră durere de stomac sau durere abdominală sânge în materiile fecale modificări inexplicabile ale tranzitului intestinal Perforații în stomac sau intestine au apărut mai des la persoanele care au luat, de asemenea, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau corticosteroizi (de exemplu, prednison). Semnele reacțiilor alergice (cu frecvență necunoscută) includ senzație de apăsare în piept respirație șuierătoare amețeală severă sau stare de confuzie umflare a buzelor, limbii sau gâtului urticarie (mâncărime pe piele sau erupție trecătoare pe piele) Semnele cheagurilor de sânge în plămâni sau vene sau ochi (mai puțin frecvent: tromboembolism venos) includ senzație bruscă de sufocaresau dificultăți de respirație durere în piept sau durere în partea superioară a spatelui umflarea picioarelor sau brațelor durere sau sensibilitate a picioarelor roșeață sau decolorare la nivelul picioarelor sau brațelor 170 modificări acute ale vederii Semnele unui infarct miocradic(mai puțin frecvent) includ durere sau senzație severă de apăsare în piept (care se poate răspândi la nivelul brațelor, maxilarului, gâtului, spatelui) dificultăți de respirație transpirație rece stare de confuzie sau amețeală bruscă Alte reacții adversecare au fost observate cu XELJANZ sunt enumerate mai jos. Frecvente(pot afecta până la 1 din 10persoane): infecție pulmonară (pneumonie și bronșită), zona zoster (herpes zoster), infecții ale nasului, gâtului sau traheii (nazofaringită), gripă, sinuzită, infecție a vezicii urinare (cistită), gât inflamat (faringită), enzime musculare crescute în sânge (semn al unor probleme ale mușchiului), durere de stomac (burtă) (care poate fi de la inflamația mucoasei stomacului), vărsături, diaree, stare de rău (greață), indigestie, număr scăzut de globule albe, număr scăzut de globule roșii (anemie), umflare a picioarelor și a mâinilor, durere de cap, tensiune arterială crescută (hipertensiune arterială), tuse, erupție trecătoare pe piele, acnee. Mai puțin frecvente(pot afecta până la 1 din 100de persoane): cancer pulmonar, tuberculoză, infecție renală, infecție a pielii, herpes simplex sau stomatită herpetică (herpes bucal), creatinină sangvină crescută (un posibil semn al unor probleme renale), colesterol crescut (inclusiv LDL crescut), febră, fatigabilitate (oboseală), creștere în greutate, deshidratare, întindere musculară, tendinită, umflare a articulațiilor, entorsă articulară, sensibilitate neobișnuită, somn insuficient, congestie a sinusurilor, dificultăți de respirație, roșeață a pielii, mâncărime, ficat gras, inflamația dureroasă a micilor umflături ale mucoasei intestinului dumneavoastră (diverticulită), infecții virale, infecții virale afectând intestinul, unele tipuri de cancere de piele (tipurile non-melanom). Rare(pot afectapână la 1 din 1000de persoane): infecție a sângelui (sepsis), limfom (cancer al globulelor albe), tuberculoză diseminată implicând oasele și alte organe, alte infecții neobișnuite, infecții articulare, valori crescute, în sânge,ale enzimelor ficatului (semn al unor probleme ale ficatului), durere de mușchi și articulații. Foarte rare(pot afecta până la 1 din 10000de persoane):tuberculoză implicând creierul și măduva spinării, meningită, infecții ale țesuturilor moi și ale fasciilor. În general, au fost observate mai puține reacții adverse atunci când XELJANZ a fost utilizat în monoterapie pentru poliartrita reumatoidă. Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5.Cum se păstrează XELJANZ Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe blister, flacon sau cutie. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiții specialede păstrare. 171 A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Nu utilizați acest medicament dacă observați că pe comprimate sunt prezente semne vizibile de deteriorare (de exemplu, sunt sparte sau decolorate). Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6.Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține XELJANZ -Substanța activă este tofacitinib. -Fiecare comprimat cu eliberare prelungită de 11mg conține tofacitinib 11mg (sub formă de tofacitinib citrat). -Celelalte componente sunt sorbitol (E420) (vezi pct.2 „XELJANZ 11 mg comprimate cu eliberare prelungită conține sorbitol”), hidroxietil celuloză, copovidonă, stearat de magneziu, acetat de celuloză, hidroxipropil celuloză (E463), hipromeloză (E464), dioxid de titan (E171), triacetină, oxid roșu de fer (E172), shellac (E904), hidroxid de amoniu (E527), propilenglicol (E1520) și oxid negru de fer (E172). Cum arată XELJANZ și conținutul ambalajului Comprimatul cu eliberare prelungită de XELJANZ 11mg este de culoare roz și are aspect oval. Comprimatele sunt furnizate în blistere conținând 7comprimate. Fiecare cutie conține 28 sau 91 comprimate. Comprimatele sunt de asemenea disponibile în flacoane cu desicant gel silica care conțin 30 sau 90 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deținătorul autorizației de punere pe piață Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia Fabricantul Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108FreiburgIm Breisgau Germania 172 Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België /Belgique / Belgien Luxembourg/LuxemburgLietuva Pfizer NV/SAPfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11Tel. +3705 2514000 България Magyarország Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Pfizer Kft. Тел.: +359 2 970 4333 Tel.: + 36 1 488 37 00 Česká republikaMalta Pfizer, spol. s r.o.Vivian Corporation Ltd. Tel: +420 283 004 111Tel: + 35621 344610 DanmarkNederland Pfizer ApSPfizer bv Tlf.: +45 44 20 11 00Tel: +31 (0)10 406 43 01 Deutschland Norge PFIZER PHARMAGmbH Pfizer AS Tel: +49 (0)30 550055-51000 Tlf: +47 67 52 61 00 EestiÖsterreich Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaalPfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +372 666 7500Tel: +43 (0)1 521 15-0 Ελλάδα Polska PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E. Pfizer Polska Sp. z o.o., Τηλ.: +30 210 67 85 800 Tel.: +48 22 335 61 00 EspañaPortugal Pfizer,S.L.Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +34 91 490 99 00Tel: +351 21 423 5500 FranceRomânia Pfizer Pfizer Romania S.R.L. Tél: +33 (0)1 58 07 34 40Tel: +40 21 207 28 00 Hrvatska Slovenija Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908777 Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386 (0) 1 52 11 400 IrelandSlovenská republika Pfizer Healthcare IrelandUnlimited Company Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: +44 (0)1304 616161 Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421-2-3355 5500 Ísland Suomi/Finland Icepharma hf.Pfizer Oy Sími: + 354 540 8000 Puh/Tel: +358 (0)9 430 040 173 ItaliaSverige Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00 Κύπρος PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH) Τηλ: +357 22 817690 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: +371 670 35 775 Acest prospecta fost revizuit în Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 174 Prospect: Informații pentru pacient XELJANZ 1mg/ml soluție orală tofacitinib Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. -Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. -Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. -Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. -Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. Pe lângă acest prospect, medicul dumneavoastră vă va da, de asemenea și Cardul de Avertizare a Pacientului, care conține informații importante de siguranță despre care va trebui să fiți informat înainte să vi se administreze XELJANZ și în timpul tratamentului cu XELJANZ. Păstrați la dumneavoastră acest Card de Avertizare a Pacientului. Ce găsiți în acest prospect 1.Ce este XELJANZ și pentru ce se utilizează 2.Ce trebuie să știți înainte să luați XELJANZ 3.Cum să luați XELJANZ 4.Reacții adverse posibile 5. Cum se păstrează XELJANZ 6.Conținutul ambalajului și alte informații 7.Instrucțiuni de utilizare a XELJANZ soluție orală 1.Ce este XELJANZ și pentru ce se utilizează XELJANZ1mg/ml soluție oralăeste un medicament care conține substanța activă tofacitinib. XELJANZ 1mg/ml soluție orală este utilizat în tratamentul artritei idiopatice juvenile poliarticulare active, o boală de lungă durată care cauzează în principal durerea și umflarea articulațiilor, la pacienții cu vârsta de 2 ani și peste. XELJANZ 1mg/ml soluție orală este, de asemenea, utilizat în tratamentul artritei psoriazice juvenile, o afecțiune care este o boală inflamatorie a articulațiilor, adesea însoțită de psoriazis, la pacienții cu vârsta de 2 ani și peste. XELJANZ 1mg/ml soluție orală poate fi utilizat împreună cu metotrexat, atunci când tratamentul anterior pentru artrita idiopatică poliarticulară juvenilă sau artrita psoriazică juvenilă nu a fost suficient sau nu a fost bine tolerat. XELJANZ poate fi administrat de asemenea singur, în acele cazuri în care tratamentul cu metotrexat nu este tolerat sau tratamentul cu metotrexat nu este recomandat. 2.Ce trebuie să știți înainte să luați XELJANZ Nu luați XELJANZ -dacă sunteți alergic la tofacitinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct.6). -dacă aveți o infecție severă cum este o infecție a sistemului circulator sau tuberculoză activă 175 -dacă ați fost informat că aveți probleme severe de ficat, inclusiv ciroză (cicatrici ale ficatului) -dacă sunteți gravidă sau alăptați Dacă nu sunteți sigur referitor la orice informație furnizată mai sus, vă rugăm să-l contactați pe medicul dumneavoastră. Atenționări și precauții Înainte să luați XELJANZ, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului:  dacă credeți că aveți o infecție sau aveți simptomele unei infecții, cum sunt febră, transpirație, frisoane, dureri musculare, tuse, scurtare a respirației, flegmă nouă sau modificări ale flegmei, pierdere în greutate, piele sau inflamații calde sau roșiisau dureroase pe corpul dumneavoastră, dificultate sau durere la înghițit, diaree sau durere de stomac, arsură la urinat sau urinat mai frecvent decât normal, senzație de mare oboseală  dacă aveți orice afecțiune care vă crește șansele de infecție(de exemplu, diabet, HIV/SIDA sau un sistem imunitar slăbit)  dacă aveți orice tip de infecție, sunteți tratat pentru orice infecție sau dacă aveți infecții care continuă să revină. Spuneți medicului dumneavoastră imediat dacă vă simțiți bolnav. XELJANZ poate reduce capacitatea corpului dumneavoastră de a răspunde la infecții și poate înrăutăți o infecție existentă sau să crească șansa de a face o nouă infecție  dacă aveți tuberculozăsau ați avut în trecut tuberculoză sau dacă ați avut contact apropiat cu cineva cu tuberculoză. Medicul dumneavoastră vă va testa pentru tuberculoză înainte de a începe tratamentul cu XELJANZ și vă poate retesta în timpul tratamentului.  dacă aveți orice boală de plămâni cronică  dacă aveți probleme cu ficatul  dacă aveți sau ați avut hepatită B sau hepatită C(virusuri care afectează ficatul). Virusul poate deveni activ în timp ce luați XELJANZ. Medicul dumneavoastră poate face analize de sânge pentru hepatită înainte să începeți tratamentul cu XELJANZ și în timp ce luați XELJANZ  dacă ați avut vreodată orice tip de cancer, precum și dacă sunteți fumător în prezent sau ați fost în trecut. XELJANZ vă poate crește riscul pentru anumite cancere. La pacienții tratați cu XELJANZ au fost raportate cancer al globulelor albe, cancer pulmonar și alte cancere (cum sunt cancerul mamar, de piele, prostatic sau pancreatic). Dacă dezvoltați cancer în timpul tratamentului cu XELJANZ, medicul dumneavoastră va decide dacă să opriți tratamentul cu XELJANZ  dacă prezentați un risc cunoscut de fracturi, de exemplu dacă aveți vârsta de 65 de ani și peste, sunteți femeie sau luați corticosteroizi (de exemplu, prednison)  au fost observate cazuri de cancer de piele non-melanomla pacienții cărora li se administra XELJANZ. Medicul dumneavoastră vă poate recomanda să faceți examinări regulate ale pielii în timp ce luați XELJANZ. Dacă apar noi leziuni pe piele în timpul sau după tratament, sau dacă leziunile existente își schimbă aspectul, spuneți medicului dumneavoastră.  dacă ați avut diverticulită(un tip de inflamație a intestinului gros) sau ulcere la stomac sau intestine (vezi pct. 4)  dacă aveți probleme cu rinichii  dacă intenționați să vă vaccinați, spuneți medicului dumneavoastră. Anumite tipuri de vaccinuri nu trebuie administrate atunci când luați XELJANZ. Înainte de a începe să luați XELJANZ trebuie să fiți la zi cu toate vaccinările recomandate. Medicul dumneavoastră va decide dacă este nevoie să vă vaccinați pentru herpes zoster  dacă aveți probleme cardiace, tensiune arterială crescută, colesterol crescut, precum și dacă sunteți fumător în prezent sau ați fost în trecut. Au fost raportări privind apariția cheagurilor de sângeîn plămâni sau vene la pacienții tratați cu XELJANZ. Medicul dumneavoastră va evalua riscul dumneavoastră de a dezvolta cheaguri de sânge în plămâni sau vene și va stabili dacă XELJANZ este potrivit pentru dumneavoastră. Dacă ați avut deja probleme cu dezvoltarea cheagurilor de sânge în plămâni și vene sau aveți un risc crescut de a le dezvolta (de exemplu, aveți un surplus important al greutăţii corporale, dacă aveți cancer, probleme cu inima, diabet zaharat, ați prezentat un infarct miocardic(în intervalul anterior de 3 luni), intervenții chirurgicale majore recente, dacă utilizați contraceptive hormonale/terapie de substituție hormonală, dacă la dumneavoastră sau la rude apropiate este identificat un defect de coagulare), sau dacăfumați în 176 prezent sau ați fumat în trecut, medicul dumneavoastră poate decide că XELJANZ nu este potrivit pentru dumneavoastră. Spuneți medicului dumneavoastră imediat:  dacă dezvoltați brusc senzația de sufocare sau dificultăți de respirație, durere în piept sau durere în partea superioară a spatelui, umflarea picioarelor sau brațelor, durere sau sensibilitate a picioarelor sau roșeață sau decolorare la nivelul picioarelor sau brațelorîn timp ce luați XELJANZ, deoarece acestea pot fi semne ale unui cheag în plămâni sau vene.  dacă resimțiți modificări acute ale vederii(vedere încețoșată, pierdere parțială sau completă a vederii), deoarece acestea pot fi semne ale unui cheag de sânge la nivelul ochilor.  dacă prezentați semne și simptome ale unui infarct miocardic, inclusiv durere în piept sau senzație de apăsare severă (care se poate răspândi la nivelul brațelor, maxilarului, gâtului, spatelui), dificultăți de respirație, transpirație rece, stare de confuzie sau amețeală bruscă.Au fost raportate cazuri de pacienți tratați cu XELJANZ care au avut o problemă cu inima, inclusiv infarct miocardic. Medicul dumneavoastră vă va evalua riscul de a dezvolta o problemă cu inima și va stabili dacă XELJANZ este potrivit pentru dumneavoastră.  dacă dumneavoastră, partenerul dumneavoastră sau îngrijitorul observă debut recentsau agravare a simptomelor neurologice, inclusiv slăbiciune musculară generală, afectarea vederii, modificări de gândire, memorie și orientare care conduc la confuzie și modificări de personalitate, adresaț-vă imediat medicului deoarece acestea pot fi simptome ale unei infecții foarte rare și grave a creierului, numită leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). Analize suplimentare de monitorizare Medicul dumneavoastră trebuie să efectueze analize de sânge înainte de a începe să luați XELJANZ și după 4 până la 8 săptămâni de tratament, și apoi la fiecare 3 luni, pentru a stabili dacă aveți un număr scăzut de globule albe (neutrofile sau limfocite) sau un număr scăzut de globule roșii (anemie). Nu trebuie să luați XELJANZ dacă numărul dumneavoastră de globule albe (neutrofile sau limfocite) sau numărul de globule roșii este prea scăzut. Dacă este necesar, medicul dumneavoastră poate întrerupe tratamentul dumneavoastră cu XELJANZ pentru a reduce riscul de infecție (numărul de globule albe) sau anemia (numărul de globule roșii). De asemenea, medicul dumneavoastră poate să efectueze alte analize, de exemplu să verifice concentrațiile de colesterol din sângele dumneavoastră sau să monitorizeze sănătatea ficatului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră trebuie să testeze concentrațiile dumneavoastră de colesterol la 8 săptămâni după ce ați început să luați XELJANZ. Medicul dumneavoastră trebuie să efectueze periodic teste hepatice. Vârstnici Siguranța și eficiența tofacitinib 1 mg/ml soluție orală nu au fost stabilite la vârstnici. Pacienți asiatici Există o rată mai mare de zona zoster la pacienții japonezi și coreeni. Spuneți medicului dumneavoastră dacăobservați orice vezicule dureroase pe pielea dumneavoastră. Puteți, de asemenea, să aveți un risc mai mare pentru anumite probleme pulmonare. Spuneți medicului dumneavoastră dacă observați orice dificultăți de respirație. 177 Copii și adolescenți Acest medicament nu trebuie administrat pacienților cu vârsta sub 2 ani. Acest medicament conține propilenglicol și trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu vârsta de 2 ani și peste și numai dacă este recomandat de către medic (vezi „XELJANZ conține propilenglicol”). XELJANZ împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți diabet zaharatsau dacă luați medicamente pentru a trata diabetulzaharat. Medicul dumneavoastră poate decide dacă aveți nevoie de o doză mai mică pentrumedicamentul antidiabetic, în timp ce luați tofacitinib. Unele medicamente nu trebuie luate cu XELJANZ. Dacă sunt luate cu XELJANZ, acestea ar putea să modifice concentrația de XELJANZ din corpul dumneavoastră, iar doza de XELJANZ ar putea necesita ajustare. Trebuie să îi spuneți medicului dumneavoastră dacă utilizați alte medicamente care conțin oricare din următoarele substanțe active:  antibiotice, cum este rifampicina, utilizată pentru a trata infecțiile bacteriene  fluconazol, ketoconazol, utilizate pentru a trata infecțiile fungice XELJANZ nu se recomandă pentru utilizarea concomitentă cu medicamente care deprimă sistemul imunitar,inclusiv terapiile biologice specifice (anticorpi), cum sunt cele care inhibă factorul de necroză tumorală, interleukina-17, interleukina-12/ interleukina-23, anti-integrine și imunosupresivele chimice puternice, inclusiv azatioprină, mercaptopurină, ciclosporină și tacrolimus. Administrarea XELJANZ cu aceste medicamente vă poate crește riscul de reacții adverse, inclusiv de infecție. Infecțiile graveși fracturile pot apărea mai frecvent la persoanele cărora li se administrează, de asemenea, corticosteroizi (de exemplu, prednison). Sarcina și alăptarea Dacă sunteți o femeie la vârsta fertilă, trebuie să utilizați metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu XELJANZ și timp de cel puțin 4 săptămâni după ultima doză. Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. XELJANZ nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Spuneți medicului dumneavoastră imediat dacă rămâneți gravidă în timp ce luați XELJANZ. Dacă luați XELJANZ și alăptați, trebuie să întrerupeți alăptarea până când vorbiți cu medicul dumneavoastră despre întreruperea tratamentului cu XELJANZ. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor XELJANZ nu are efect sau are un efect limitat asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. XELJANZ conține propilenglicol Acest medicament conține 2,39 mg propilenglicol în fiecare ml de soluție orală. XELJANZ conține benzoat de sodiu Acest medicament conține 0,9 mg benzoat de sodiu în fiecare ml de soluție orală. XELJANZconține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per ml, adică practic „nu conţine sodiu”. 178 3.Cum să luați XELJANZ Acest medicament v-a fost dat dumneavoastră și este supravegheat de către un medic specialist care știe cum să trateze afecțiunea dumneavoastră. Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră, doza recomandată nu trebuie depășită. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Doza pentrupacienții cu vârsta de 2 ani și peste se stabilește înfuncție deurmătoarele categorii de greutate corporală (vezi Tabelul 1): Tabelul 1: Doza de XELJANZpentrupacienții cu artrită idiopatică juvenilă poliarticulară și APs juvenilă cu vârsta de 2 ani și peste: Greutate corporală (kg) Regimul de dozare 10 -<203,2 mg (3,2 ml soluție orală) de două ori pe zi 20 -<404 mg (4 ml soluție orală) de două ori pe zi ≥405 mg (5 ml soluție orală sau 5 mg comprimat filmat) de două ori pe zi Medicul dumneavoastră poate reduce doza dacă aveți probleme cu ficatul sau rinichii sau dacă vi s-au prescris anumite alte medicamente. Medicul dumneavoastră poate, de asemenea, opri temporar sau permanent tratamentul dumneavoastră dacă testele dumneavoastră de sânge arată o scădere a numărului de globule albe sau roșii. Dacă aveți artrită idiopatică juvenilă poliarticulară sau artrită psoriazică juvenilă, medicul dumneavoastră vă poate trece de la XELJANZ 5 ml soluție orală de două ori pe zi la XELJANZ 5 mg comprimate filmate de două ori pe zi. XELJANZ se administrează pe cale orală. Puteți să luați XELJANZ cu sau fără alimente. Încercați să luați XELJANZla aceeași oră în fiecare zi (o dată dimineața și o dată seara). Dacă luați mai mult XELJANZ decât trebuie Dacă luați mai mult XELJANZ 1mg/ml soluție oralădecât trebuie, spuneți imediatmedicului dumneavoastră sau farmacistului. Dacă uitați să luați XELJANZ Nu luați o doză dublă pentru a compensa dozauitată. Luați următoarea doză la ora obișnuită și continuați ca înainte. Dacă încetați să luați XELJANZ Nu trebuie să încetați să luați XELJANZ fără să discutați acest aspect cu medicul dumneavoastră. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 179 4.Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Unele pot să fie grave și să necesite asistență medicală. Reacțiile adverse la pacienții cu artrită idiopatică juvenilă poliarticulară și artrită psoriazică juvenilă au fost consecvente cu cele observate la pacienții adulți cu poliartrită reumatoidă, cu excepția unor infecții (gripă, faringită, sinuzită, infecție virală) și tulburări gastrointestinale sau generale (dureri abdominale, greață, vărsături, febră, durere de cap, tuse), care au fost mai frecvente la copiii cu artrită idiopatică juvenilă. Posibile reacții adverse grave În cazuri rare, infecția vă poate pune viața în pericol.De asemenea, au fost raportate cancer pulmonar, cancer al globulelor albe și infarct miocardic. Dacă observați oricare dintre următoarele reacții adverse trebuie să-i spuneți imediat medicului dumneavoastră. Semnele infecțiilor grave (frecvent) includ febră și frisoane tuse vezicule pe piele durere de stomac dureri de cap persistente Semnele ulcerelor sau orificiilor(perforațiilor) în stomacul dumneavoastră (mai puțin frecvent) includ febră durere de stomac sau durere abdominală sânge în materiile fecale modificări inexplicabile ale tranzitului intestinal Perforaţii în stomac sau intestine au apărut mai des la persoanele care au luat, de asemenea, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau corticosteroizi (de exemplu, prednison). Semnele reacțiilor alergice (cu frecvență necunoscută) includ senzație de apăsare în piept respirație șuierătoare amețeală severă sau stare de confuzie umflare a buzelor, limbii sau gâtului urticarie (mâncărime pe piele sau erupție trecătoare pe piele) Semnele cheagurilor de sânge în plămâni sau vene sau ochi (mai puțin frecvent: tromboembolism venos) includ senzație bruscă de sufocare sau dificultăți de respirație durere în piept sau durere în partea superioară a spatelui umflarea picioarelor sau brațelor durere sau sensibilitate a picioarelor roșeațăsau decolorare la nivelul picioarelor sau brațelor modificări acute ale vederii Semnele unui infarct miocardic(mai puținfrecvent) includ durere sau senzație severă de apăsare în piept (care se poate răspândi la nivelul brațelor, maxilarului, gâtului, spatelui) dificultăți de respirație 180 transpirație rece stare de confuzie sau amețeală bruscă Alte reacții adversecare au fost observate cu XELJANZ sunt enumerate mai jos. Frecvente(pot afecta până la 1 din 10 persoane): infecție pulmonară (pneumonie șibronșită), zona zoster (herpes zoster), infecții ale nasului, gâtului sau traheii (nazofaringită), gripă, sinuzită, infecție a vezicii urinare (cistită), gât inflamat (faringită), enzime musculare crescute în sânge (semn al unor probleme ale mușchiului), durere de stomac (burtă) (care poate fi de la inflamația mucoasei stomacului), vărsături, diaree, stare de rău (greață), indigestie, număr scăzut de globule albe, număr scăzut de globule roșii (anemie), umflare a picioarelor și a mâinilor, durere de cap, tensiune arterială crescută (hipertensiune arterială), tuse, erupție trecătoare pe piele, acnee. Mai puțin frecvente(pot afecta până la 1 din 100 de persoane): cancer pulmonar, tuberculoză, infecție renală, infecție a pielii, herpes simplex sau stomatită herpetică (herpes bucal), creatinină sangvină crescută (un posibil semn al unor probleme renale), colesterol crescut (inclusiv LDL crescut), febră, fatigabilitate (oboseală), creștere în greutate, deshidratare, întindere musculară, tendinită, umflare a articulațiilor, entorsă articulară, sensibilitate neobișnuită, somn insuficient, congestie a sinusurilor, dificultăți de respirație, roșeață a pielii, mâncărime, ficat gras, inflamația dureroasă a micilor umflături ale mucoasei intestinului dumneavoastră (diverticulită), infecții virale, infecții virale afectând intestinul, unele tipuri de cancere de piele (tipurile non-melanom). Rare(pot afecta până la 1 din 1000 de persoane): infecție a sângelui (sepsis), limfom (cancer al globulelor albe), tuberculoză diseminată implicând oasele și alte organe, alte infecții neobișnuite, infecții articulare, valori crescute, în sânge,ale enzimelor ficatului (semn al unor probleme ale ficatului),durere de mușchi și articulații. Foarte rare(pot afecta până la 1 din 10000 de persoane):tuberculoză implicând creierul și măduva spinării, meningită, infecții ale țesuturilor moi și ale fasciilor. În general, au fost observate mai puține reacții adverse atunci când XELJANZ a fost utilizat în monoterapie, decâtîn asocierecu metotrexat pentru poliartrita reumatoidă. Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5.Cum se păstrează XELJANZ Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutiesau flacon. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. A se păstra în flaconul și ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Eliminați după 60 de zile de la prima deschidere. Nu utilizați acest medicament dacă observați că soluția prezintăsemne vizibile de deteriorare. 181 Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6.Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține XELJANZ -Substanța activă este tofacitinib. -Fiecare 1 ml conține tofacitinib 1 mg (sub formă de citrat de tofacitinib). -Celelalte componentesunt aroma de struguri [conținând propilenglicol (E1520) (vezi pct. 2 „XELJANZ conține propilenglicol”), glicerină (E422) și arome naturale], acid clorhidric, acid lactic (E270), apă purificată, benzoat de sodiu (E211) (vezi pct. 2 „XELJANZ conține benzoat de sodiu” și „XELJANZ conține sodiu”), sucraloză (E955) și xilitol (E967). Cum arată XELJANZ și conținutul ambalajului XELJANZ 1 mg/ml soluție orală este o soluție limpede, incoloră. Soluția orală de 1 mg/ml este furnizată în flacoane HDPE de culoare albă, de 250 ml, conținând 240 ml soluție. Fiecare pachet conține un flacon HDPE, un adaptorpentru flacon care se fixează prin apăsare și o seringă de dozare orală cu gradație de 3,2 ml, 4 ml și 5 ml. Deținătorul autorizației de punere pe piață Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia Fabricantul Pfizer Service Company BV Hoge Wei 10 1930 Zaventem Belgia Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België /Belgique / Belgien Luxembourg/LuxemburgLietuva Pfizer NV/SAPfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11Tel. + 3705 2514000 България Magyarország Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Pfizer Kft. Тел.: + 359 2 970 4333 Tel.: +36 1 488 37 00 Česká republikaMalta Pfizer, spol. s r.o.Vivian Corporation Ltd. Tel: + 420 283 004 111Tel: +35621 344610 DanmarkNederland Pfizer ApSPfizer bv Tlf.: + 45 44 20 11 00Tel: +31 (0)10 406 43 01 182 Deutschland Norge PFIZER PFARMAGmbH Pfizer AS Tel: + 49 (0)30 550055-51000 Tlf: + 47 67 52 61 00 EestiÖsterreich Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaalPfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: + 372 666 7500Tel: + 43 (0)1 521 15-0 Ελλάδα Polska PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E. Pfizer Polska Sp. z o.o., Τηλ.: + 30 210 67 85 800 Tel.: + 48 22 335 61 00 EspañaPortugal Pfizer,S.L.Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: + 34 91 490 99 00Tel: + 351 21 423 5500 FranceRomânia Pfizer Pfizer Romania S.R.L. Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40Tel: + 40 21 207 28 00 Hrvatska Slovenija Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777 Pfizer Luxembourg SARLPfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386 (0) 1 52 11 400 IrelandSlovenská republika Pfizer Healthcare IrelandUnlimited Company Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: + 44 (0)1304 616161 Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421-2-3355 5500 Ísland Suomi/Finland Icepharma hf.Pfizer Oy Sími: +354 540 8000 Puh/Tel: + 358 (0)9 430 040 ItaliaSverige Pfizer S.r.l. Tel: + 39 06 33 18 21 Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00 Κύπρος PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH) Τηλ: + 357 22 817690 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: + 371 670 35 775 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații Informații detaliate privind acestmedicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. Pentru instrucțiuni privind utilizarea XELJANZ soluție orală, vezi pct.7. 183 7. Instrucțiuni de utilizare a XELJANZ soluție orală Citiți aceste instrucțiuni de utilizare înainte de a începe să luați XELJANZ soluție orală. Pot exista informații noi. Informații importante despre măsurarea XELJANZ soluție orală Utilizați întotdeauna seringa pentru dozare orală care vine împreună cu XELJANZ soluție orală pentru a măsura și a administra doza prescrisă pentru dumneavoastră.Adresați-vă medicului dumneavoastrăsau farmacistului pentru a vă arăta cum să vă măsurați doza prescrisă dacă nu sunteți sigur. Cum trebuie să păstrez XELJANZ? Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Eliminați soluția orală XELJANZ rămasă după 60 de zile. Pentru a vă ajuta să vă amintiți când să eliminați flaconul de XELJANZ, puteți scrie data primei utilizări pe cutie și mai jos: Data primei utilizări ____ / ____ / ____. 184 Fiecare cutie de XELJANZ soluție orală conține • 1 adaptor pentru flacon care se fixează prin apăsare • 1 flacon de XELJANZ soluție orală • 1 seringă pentru dozare orală Înainte de fiecare utilizare: Spălați-vă pe mâini cu săpun și apă și așezați articolele din cutie pe o suprafață plană curată. Pasul 1. Scoateți flaconul din cutie Scoateți flaconul de XELJANZ soluție orală din cutie. 185 Pasul 2. Deschideți flaconul Deschideți flaconul. Îndepărtați sigiliul de pe vârful flaconului (doar prima dată). Nu aruncați capacul de siguranță pentru copii. Notă: Flaconul nu trebuie să fie agitat înainte de utilizare. Pasul 3. Introduceți adaptorul pentru flacon care se fixează prin apăsare Scoateți adaptorul pentru flacon care se fixează prin apăsare și seringa pentru dozare orală din ambalajul de plastic. Cu flaconul pe o suprafață plană, apăsați complet, cu degetele mari, capătul cu striații al adaptorului pentru flacon care sefixează prin apăsare în gâtul flaconului în timp ce țineți strâns flaconul. Notă: Nu scoateți adaptorul pentru flacon care se fixează prin apăsare din flacon după ce este introdus. 186 Pasul 4. Scoateți aerul din seringa pentru dozare orală Apăsați pistonul seringii pentru dozare orală complet către vârful corpului seringii pentru a scoate excesul de aer. Pasul 5. Introduceți seringa pentru dozare orală Introduceți seringa pentru dozare orală în flaconul aflat în poziție verticală prin deschiderea din adaptorul pentru flacon care se fixează prin apăsare, până când se află ferm pe poziție. 187 Pasul 6. Extrageți doza din flacon Cu seringa pentru dozare orală în poziție, întoarceți flaconul cu susul în jos. Trageți înapoi de piston. Dacă vedeți bule de aer în seringa pentru dozare orală, împingeți complet pistonul pentru a goli soluția orală înapoi în flacon. Apoi extrageți doza de soluție orală prescrisă pentru dumneavoastră. Pasul 7. Îndepărtați seringa pentru dozare orală Întoarceți flaconul în poziție verticală și așezați flaconul pe o suprafață plană. Îndepărtați seringa pentru dozare orală din adaptorul flaconului și din flacon, trăgând în sus de corpul seringii pentru dozare orală. 188 Pasul 8. Verificarea dozei extrase Verificați dacă doza corectă a fost trasă în seringa pentru dozare orală. Dacă doza nu este corectă, introduceți ferm vârful seringii pentru dozare orală în adaptorul flaconului. Apăsați complet pe piston astfel încât soluția orală să curgă înapoi în flacon. Repetați Pașii 6 și 7. Pasul 9. Luați doza de XELJANZ Așezați vârful seringii pentru dozare orală în partea internă a obrazului pacientului. Apăsați lent pistonul până la capăt pentru a administra tot medicamentul din seringa pentru dozare orală. Asigurați-vă că pacientul are timp să înghită medicamentul. 189 Pasul 10. Închideți flaconul Închideți bine flaconul prin rotirea capacului de siguranță pentru copii în sensul acelor de ceasornic, lăsând pe loc adaptorul flaconului care se fixează prin apăsare. Așezați flaconul înapoi în cutie și închideți cutia pentru a proteja XELJANZ soluție orală de lumină. Pasul 11. Curățați seringa pentru dozare orală Scoateți pistonul din corpul seringii prin tragerea pistonului și a corpului îndirecții opuse unul față de celălalt. Clătiți-le pe amândouă cu apă după fiecare utilizare. Lăsați-le să se usuce la aer, apoi puneți seringa pentru dozare orală la un loc cu soluția orală în cutie. Păstrați seringa pentru dozare orală împreună cu XELJANZ soluție orală. Nu aruncați seringa pentru dozareorală.