ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI LENVIMA 4 mg capsule LENVIMA 10 mg capsule 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ LENVIMA 4 mg capsule Fiecare capsulă conține lenvatinib 4 mg (sub formă de mesilat). LENVIMA 10 mg capsule Fiecare capsulă conține lenvatinib 10 mg (sub formă de mesilat). Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă. LENVIMA 4 mg capsule Corp și capac de culoare roșie-gălbuie, cu lungime de aproximativ 14,3 mm, inscripționate cu cerneală de culoare neagră cu „Є” pe capac și cu „LENV 4 mg” pe corpul capsulei. LENVIMA 10 mg capsule Corp de culoare galbenă și capac de culoare roșie-gălbuie, cu lungime de aproximativ 14,3 mm, inscripționate cu cerneală de culoare neagră cu „Є” pe capac și cu „LENV 10 mg” pe corpul capsulei. 4. DATE CLINICE 4.1. Indicații terapeutice Carcinomul tiroidian diferențiat (CTD) LENVIMA administrat sub formă de monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom tiroidian diferențiat (CTD) (papilar/folicular/cu celule Hürthle) progresiv, local avansat sau metastatic, refractar la tratamentul cu iod radioactiv (IRA). Carcinomul hepatocelular (CHC) LENVIMA administrat sub formă de monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom hepatocelular (CHC) avansat sau inoperabil, care nu au urmat anterior nicio formă de terapie sistemică (vezi pct. 5.1). Carcinomul endometrial (CE) LENVIMA în asociere cu pembrolizumab este indicat în tratamentul pacienților adulți cu carcinom endometrial (CE) avansat sau recidivant care manifestă progresia bolii în timpul sau după un tratament anterior cu o terapie pe bază de platină, în orice context, și care nu sunt eligibili pentru intervenții chirurgicale curative sau radioterapie. 2 4.2 Doze și mod de administrare Tratamentul cu LENVIMA trebuie început și efectuat sub supravegherea unui profesionist în domeniul sănătății specializat în tratamentul antineoplazic. Abordarea medicală optimă (adică tratamentul sau terapia) în caz de greață, vărsături și diaree trebuie începută înaintea oricărei întreruperi a tratamentului sau reduceri a dozei de lenvatinib; efectele toxice gastro-intestinale trebuie tratate în mod activ, pentru a reduce riscul de apariție a afectării funcției sau a insuficienței renale (vezi pct. 4.4). Doze Dacă un pacient omite o doză și aceasta nu poate fi administrată în interval de 12 ore, doza respectivă trebuie sărită, iar următoarea doză trebuie administrată la ora obișnuită. Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariția unei toxicități intolerabile. Cancer tiroidian diferențiat (CTD) Doza zilnică recomandată de lenvatinib este de 24 mg (două capsule de 10 mg și o capsulă de 4 mg) o dată pe zi. Doza zilnică trebuie modificată după cum este necesar, în funcție de planul de management al aspectelor legate de doze/toxicitate. Ajustarea dozei și oprirea tratamentului pentru CTD Abordarea terapeutică a reacțiilor adverse poate să necesite ajustarea dozei, întreruperea sau oprirea permanentă a tratamentului cu lenvatinib (vezi pct. 4.4). Reacțiile adverse ușoare până la moderate (de exemplu de grad 1 sau 2) nu impun de obicei întreruperea administrării lenvatinibului, cu excepția cazului în care acestea devin intolerabile pentru pacient, în pofida unei gestionări terapeutice optime. Reacțiile adverse severe (de exemplu de grad 3) sau intolerabile necesită întreruperea administrării lenvatinibului până la ameliorarea reacției la grad 0-1 sau la nivelul de la momentul inițial. Pentru toxicitățile asociate cu lenvatinib (vezi Tabelul 4), la vindecarea/ameliorarea unei reacții adverse până la grad 0-1 sau nivelul de la momentul inițial, tratamentul trebuie reluat cu o doză redusă de lenvatinib, după cum se sugerează în Tabelul 1. Tabelul 1 Modificări ale dozei pentru doza zilnică recomandată de lenvatinib la pacienți cu CTDa Doză Doza zilnică Doza zilnică recomandată 24 mg pe cale orală, o dată pe zi Numărul de capsule Două capsule de 10 mg și o capsulă de 4 mg Prima reducere a dozei A doua reducere a dozei 20 mg pe cale orală, o dată pe zi Două capsule de 10 mg O capsulă de 10 mg și o capsulă de 4 mg 14 mg pe cale orală, o dată pe zi A treia reducere a dozei a: Reduceri ulterioare ale dozelor trebuie considerate pentru fiecare pacient în parte, deoarece sunt 10 mg pe cale orală, o dată pe zia O capsulă de 10 mg disponibile date limitate pentru doze mai mici de 10 mg. Tratamentul trebuie oprit în cazul reacțiilor adverse cu risc vital (de exemplu de grad 4), cu excepția valorilor anormale ale rezultatelor de laborator despre care se consideră că nu prezintă risc vital, în care caz acestea trebuie tratate ca reacții adverse severe (de exemplu de grad 3). 3 Carcinom hepatocelular Doza zilnică recomandată de lenvatinib este de 8 mg (două capsule de 4 mg) o dată pe zi pentru pacienți cu greutatea corporală < 60 kg și 12 mg (trei capsule de 4 mg) pentru pacienți cu greutatea corporală ≥ 60 kg. Ajustarea dozei se bazează numai pe aspectele legate de toxicitate observate și nu pe modificări ale greutății corporale ce survin pe parcursul tratamentului. Doza zilnică trebuie modificată după cum este necesar, în funcție de planul de management al aspectelor legate de doze/toxicitate. Ajustarea dozei și oprirea tratamentului pentru CHC Abordarea terapeutică a anumitor reacții adverse poate să necesite ajustarea dozei, întreruperea sau oprirea permanentă a tratamentului cu lenvatinib. Reacțiile adverse ușoare până la moderate (de exemplu de grad 1 sau 2) nu impun de obicei întreruperea administrării lenvatinibului, cu excepția cazului în care acestea devin intolerabile pentru pacient, în pofida unei gestionări terapeutice optime. Pentru toxicitățile legate de administrarea lenvatinib, vezi Tabelul 4. Detaliile privind monitorizarea, ajustarea dozelor și întreruperea tratamentului se găsesc în Tabelul 2. Tabelul 2 Modificări ale dozei pentru doza zilnică recomandată de lenvatinib la pacienți cu CHC Doza inițială Greutate corporală ≥ 60 kg 12 mg (trei capsule de 4 mg administrate oral, o dată pe zi) Cazuri de toxicitate persistentă și intolerabilă de grad 2 sau 3a Reacție adversă Modificare Prima apariție c A doua apariție (aceeași reacție sau o reacție nouă) A treia apariție (aceeași reacție sau o reacție nouă) Întrerupere până la ameliorare până la grad 0-1 sau nivelul de la momentul inițiald Întrerupere până la ameliorare până la grad 0-1 sau nivelul de la momentul inițiald Întrerupere până la ameliorare până la grad 0-1 sau nivelul de la momentul inițiald Doză ajustatăb (greutate corporală ≥ 60 kg) 8 mg (două capsule de 4 mg) administrate oral, o dată pe zi 4 mg (o capsulă de 4 mg) administrată oral, o dată pe zi 4 mg (o capsulă de 4 mg) administrată oral, o dată la două zile Greutate corporală < 60 kg 8 mg (două capsule de 4 mg administrate oral, o dată pe zi) Doză ajustatăb (greutate corporală < 60 kg) 4 mg (o capsulă de 4 mg) administrată oral, o dată pe zi 4 mg (o capsulă de 4 mg) administrată oral, o dată la două zile Oprirea tratamentului Cazuri de toxicitate cu risc vital (grad 4): oprirea tratamentuluie a: Pentru greață, vărsături sau diaree, inițiați o terapie medicală de abordare a reacției adverse, înainte de a întrerupe sau a reduce doza. b: Se reduce doza succesiv, în funcție de nivelul anterior al dozei (12 mg, 8 mg, 4 mg sau 4 mg o dată la două zile). c: Toxicitate hematologică sau proteinurie: nu este necesară ajustarea dozei la prima apariție a reacției. d: Pentru toxicitate hematologică, dozarea poate reîncepe după ameliorarea până la grad 2; pentru proteinurie, se reia tratamentul după o ameliorare până la mai puțin de 2 g/24 ore. e: Cu excepția anomaliilor rezultatelor de laborator considerate a nu prezenta risc vital, care trebuie abordate la fel ca reacțiile de grad 3. Gradele de severitate se bazează pe criteriile terminologice comune privind evenimentele adverse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) ale Institutului Național de Cancer (National Cancer Institute, NCI) al SUA. 4 Carcinomul endometrial (CE) Doza recomandată de LENVIMA este de 20 mg administrată pe cale orală o dată pe zi, în asociere cu pembrolizumab fie 200 mg la fiecare 3 săptămâni, fie 400 mg la fiecare 6 săptămâni, administratsub formă de perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute, până la toxicitate intolerabilă sau progresia bolii (vezi pct. 5.1). Pentru informații suplimentare privind dozarea, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru pembrolizumab. Ajustările dozei și întreruperea tratamentului pentru CE Pentru toxicitățile legate de administrarea lenvatinib, vezi Tabelul 4. Când se administrează LENVIMA în asociere cu pembrolizumab, se întrerupe, se reduce doza sau se oprește tratamentul cu LENVIMA, dacă este necesar(vezi Tabelul 3). Se oprește sau se întrerupeadministrarea pembrolizumab conform instrucțiunilor din RCP pentru pembrolizumab. Nu se recomandă reducerea dozelor de pembrolizumab. Tabelul 3 Modificări ale dozei față de doza zilnică recomandată de lenvatinib la pacienții cu CEa Doza de pornire în asociere cu pembrolizumab 20 mg administrate oral, o dată pe zi (două capsule de 10 mg) Toxicități persistente și intolerabile de grad 2 sau grad 3 Reacţie adversă Prima apariție Doza ajustată 14 mg administrate oral, o dată pe zi (o capsulă de 10 mg + o capsulă de 4 mg) Modificare Întrerupere până la ameliorare până la grad 0-1 sau nivelul de la momentul inițial Întrerupere până la ameliorare până la gradl 0-1 sau nivelul de la momentul inițial Întrerupere până la ameliorare până la grad 0-1 sau nivelul de la momentul inițial A doua apariție (aceeași reacție sau reacție nouă) A treia apariție (aceeași reacție sau reacție nouă) Toxicități care pun viața în pericol (grad 4): Se opreșteb a: Pentru dozele sub 8 mg sunt disponibile date limitate. b: Tratamentul trebuie oprit în cazul reacțiilor care pun viața în pericol (de exemplu de grad 4), exceptând 10 mg administrate oral, o dată pe zi (o capsulă de 10 mg) 8 mg administrate oral, o dată pe zi (două capsule de 4 mg) rezultatele anormale ale analizelor de laborator considerate a nu pune în pericol viața, caz în care acestea trebuie tratate ca reacții severe (de exemplu de grad 3). Tabelul 4 Reacții adverse care necesită modificarea dozei de lenvatinib Reacție adversă Severitate Acțiune Hipertensiune arterială Proteinurie Grad 3 (în ciuda tratamentului antihipertensiv optim) Grad 4 ≥ 2 g / 24 de ore Întrerupere Oprire Întrerupere Sindrom nefrotic ------- Oprire Reducerea dozei și reluarea administrării lenvatinib Ameliorare până la grad 0, 1 sau 2. A se vedeainstrucțiunile detaliate din Tabelul 5, de la pct. 4.4. Nu se reia administrarea. Ameliorare până la mai puțin de 2 g/24 de ore. Nu se reia administrarea. 5 Insuficiență sau afectare a funcției renale Disfuncție cardiacă Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)/Sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR) Hepatotoxicitate Tromboembolii arteriale Hemoragie Perforaţie sau fistulă gastrointestinală Fistulă non-gastrointestinală Prelungirea intervalului QT Diaree Tabelul 4 Reacții adverse care necesită modificarea dozei de lenvatinib Reacție adversă Severitate Acțiune Grad 3 Întrerupere Grad 4* Grad 3 Grad 4 Orice grad Oprire Întrerupere Oprire Întrerupere Reducerea dozei și reluarea administrării lenvatinib Ameliorare până la grad 0-1 sau la nivelul de la momentul inițial. Nu se reia administrarea. Ameliorare până la grad 0-1 sau la nivelul de la momentul inițial. Nu se reia administrarea. A se lua în considerare reluarea administrării în doză redusă, în caz de ameliorare la grad 0-1. Grad 3 Întrerupere Grad 4* Orice grad Oprire Oprire Ameliorare până la grad 0-1 sau la nivelul de la momentul inițial. Nu se reia administrarea. Nu se reia administrarea. Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 Grad 4 Întrerupere Oprire Întrerupere Oprire Oprire Ameliorare până la grad 0-1. Nu se reia administrarea. Ameliorare până la grad 0-1 sau la nivelul inițial. Nu se reia administrarea. Nu se reia administrarea. > 500 ms Întrerupere Grad 3 Întrerupere Grad 4 (în ciuda gestionării medicale) Oprire Ameliorare până la < 480 ms sau la nivelul de la momentul inițial. Ameliorare până la grad 0-1 sau la nivelul de la momentul inițial. Nu se reia administrarea. * Valorile anormale de grad4 ale analizelor de laborator, considerate a nu pune viața în pericol, pot fi tratate ca reacții severe (de exemplu de grad 3). Grupuri speciale de pacienți CTD Pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, de rasă asiatică, cu comorbidități (cum sunt hipertensiunea arterială și afectarea funcției hepatice sau renale), sau cu greutate corporală sub 60 kg par a avea o tolerabilitate redusă la lenvatinib (vezi pct. 4.8). Toți pacienții, cu excepția celor cu afectare severă a funcției hepatice sau renale (vezi mai jos) trebuie să înceapă tratamentul cu doza recomandată de 24 mg, care trebuie ajustată ulterior în funcție de tolerabilitatea individuală. CHC Pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, de rasă albă sau de sex feminin sau pacienții cu afectare a funcției hepatice mai severă la momentul inițial (Child-Pugh A scor 6 comparativ cu scor 5) par a avea o tolerabilitate redusă la lenvatinib. 6 Toți pacienții cu CHC, cu excepția celor cu afectare moderată sau severă a funcției hepatice sau afectare severă a funcției renale, trebuie să înceapă tratamentul cu doza inițială recomandată de 8 mg (două capsule de 4 mg) pentru greutatea corporală < 60 kg și 12 mg (trei capsule de 4 mg) pentru greutatea corporală ≥ 60 kg, care trebuie ajustată ulterior în funcție de tolerabilitatea individuală. Pacienți cu hipertensiune arterială Tensiunea arterială trebuie bine controlată înaintea începerii tratamentului cu lenvatinib și trebuie monitorizată periodic în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Pacienți cu afectare a funcției hepatice CTD Nu este necesară ajustarea dozei inițiale pe baza funcției hepatice la pacienții cu afectare a funcției hepatice ușoară (Child-Pugh A) sau moderată (Child-Pugh B). La pacienții cu afectare severă a funcției hepatice (Child-Pugh C), doza inițială recomandată este de 14 mg o dată pe zi. Pot fi necesare ajustări ulterioare ale dozei în funcție de tolerabilitatea individuală (vezi pct. 4.8).. CHC La pacienții care au participat la studiul privind CHC, nu a fost necesară ajustarea dozei pe baza funcției hepatice la pacienții cu afectare ușoară a funcției hepatice (Child-Pugh A). Datele disponibile, foarte limitate cantitativ, nu sunt suficiente pentru a permite emiterea unei recomandări cu privire la doză pentru pacienții cu CHC și afectare moderată a funcției hepatice (Child-Pugh B). Se recomandă monitorizarea riguroasă a siguranței globale a tratamentului la acești pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2). Lenvatinib nu a fost studiat la pacienți cu afectare severă a funcției hepatice (Child-Pugh C) și nu este recomandat pentru astfel de pacienți. CE Sunt disponibile date limitate privind administrarea lenvatinib în asociere cu pembrolizumab la pacienții cu insuficiență hepatică. Nu este necesară ajustarea dozei inițiale a tratamentului în asociere pe baza funcției hepatice la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child Pugh A) sau moderată (Child Pugh B). La pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C), doza inițială recomandată de lenvatinib este de 10 mg, administrată o dată pe zi. A se consulta RCP pentru pembrolizumab pentru dozarea la pacienții cu insuficiență hepatică. Pot fi necesare ajustări suplimentare ale dozei pe baza tolerabilității individuale. Pacienți cu afectare a funcției renale CTD Nu este necesară ajustarea dozei inițiale pe baza funcției renale la pacienții cu afectare ușoară sau moderată a funcției renale. La pacienții cu afectare severă a funcției renale, doza inițială recomandată este de 14 mg o dată pe zi. Pot fi necesare ajustări ulterioare ale dozei în funcție de tolerabilitatea individuală. Nu s-au efectuat studii la pacienții cu boală renală în stadiul terminal, prin urmare administrarea lenvatinib la acești pacienți nu este recomandată (vezi pct. 4.8). CHC Nu este necesară ajustarea dozei pe baza funcției renale la pacienții cu afectare ușoară sau moderată a funcției renale. Datele disponibile nu permit emiterea unei recomandări cu privire la doză pentru pacienți cu CHC și afectare severă a funcției renale. 7 CE Nu este necesară ajustarea dozei inițiale pe baza funcției renale la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență renală severă, doza inițială recomandată de lenvatinib este de 10 mg, administrată o dată pe zi. A se consulta RCP pentru pembrolizumab pentru dozarea la pacienții cu insuficiență renală. Pot fi necesare ajustări suplimentare ale dozei pe baza tolerabilității individuale. Pacienții cu boală renală în stadiu final nu au fost studiați, prin urmare nu se recomandă administrarea lenvatinibului la acești pacienți. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Datele disponibile privind administrarea medicamentului la pacienți cu vârsta ≥ 75 ani sunt limitate (vezi pct. 4.8). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea lenvatinibului la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 ani și < 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Lenvatinib nu trebuie administrat la copii cu vârsta sub 2 ani din cauza preocupărilor privind siguranța, identificate în studiile la animale (vezi pct. 5.3). Rasă Nu este necesară ajustarea dozei inițiale în funcție de rasă (vezi pct. 5.2). Datele disponibile privind administrarea la pacienți de origine etnică diferită de cea caucaziană sau asiatică sunt limitate (vezi pct. 4.8). Mod de administrare Lenvatinib se administrează pe cale orală. Capsulele trebuie administrate la aproximativ același moment în fiecare zi, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). În vederea evitării expunerii repetate la conținutul capsulei, persoanele care îngrijesc pacientul nu trebuie să deschidă capsula. Capsulele de lenvatinib pot fi înghițite întregi, cu apă sau administrate sub formă de suspensie preparată prin dispersarea integrală a capsulei (capsulelor) în apă, suc de mere sau lapte. Suspensia poate fi administrată oral sau printr-un tub enteral. Dacă se administrează prin tub enteral, suspensia trebuie preparată folosind apă (vezi pct. 6.6 pentru prepararea sau administrarea suspensiei). Dacă nu este administrată la momentul preparării, suspensia de levantinib poate fi păstrată într-un recipient acoperit și trebuie ținută la frigider la temperaturi între 2 ºC și 8 ºC, timp de maximum 24 de ore. După scoaterea din frigider, suspensia trebuie agitată înainte de utilizare, timp de aproximativ 30 de secunde. Dacă nu se administrează în decurs de 24 de ore, suspensia trebuie aruncată. Pentru utilizarea în asociere cu pembrolizumab, consultați RCP pentru pembrolizumab. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Alăptare (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Hipertensiune arterială La pacienții cărora li s-a administrat tratament cu lenvatinib s-a raportat hipertensiune arterială, care a apărut de obicei în faza inițială a tratamentului (vezi pct. 4.8). Tensiunea arterială (TA) trebuie bine 8 controlată înainte de tratamentul cu lenvatinib și, în cazul în care se cunoaște faptul că pacienții sunt hipertensivi, acestora trebuie să li se administreze o doză stabilă de tratament antihipertensiv timp de cel puțin o săptămână înainte de începerea tratamentului cu lenvatinib. Au fost semnalate complicații severe ale hipertensiunii arteriale insuficient controlate, inclusiv disecție de aortă. Detectarea precoce și managementul eficace al hipertensiunii arteriale sunt importante pentru a reduce la minimum necesitatea de a întrerupe și de a diminua doza de lenvatinib. Tratamentul antihipertensiv trebuie început imediat după confirmarea tensiunii arteriale crescute. TA trebuie monitorizată după o săptămână de tratament cu lenvatinib, apoi la fiecare 2 săptămâni pentru primele 2 luni și apoi lunar. Tratamentului antihipertensiv trebuie selectat pentru fiecare pacient în parte, în funcție de circumstanțele clinice specifice acestuia, conform practicii medicale uzuale. Pentru subiecți anterior normotensivi, monoterapia cu una dintre clasele de medicamente antihipertensive trebuie începută atunci când se observă creșterea tensiunii arteriale. Pentru pacienții cărora li se administrează deja un medicament antihipertensiv, se poate mări doza medicamentului utilizat în mod curent sau trebuie adăugat(e) unul sau mai multe medicamente dintr-o clasă diferită de antihipertensive. Atunci când este necesar, abordarea terapeutică a hipertensiunii arteriale trebuie efectuată conform recomandărilor din Tabelul 5. Tabelul 5 Abordarea terapeutică recomandată pentru hipertensiunea arterială Tensiunea arterială (TA) TA sistolică ≥ 140 mmHg până la < 160 mmHg sau TA diastolică ≥ 90 mmHg până la < 100 mmHg Acțiune recomandată Se continuă tratamentul cu lenvatinib și se începe tratamentul antihipertensiv, în cazul în care acesta nu este încă administrat, TA sistolică ≥ 160 mmHg sau TA diastolică ≥ 100 mmHg în pofida tratamentului antihipertensiv optim SAU Se continuă tratamentul cu lenvatinib și se mărește doza tratamentului antihipertensiv actual sau se începe un tratament antihipertensiv suplimentar. 1. 2. Nu se administrează tratamentul cu lenvatinib. Atunci când TA sistolică ≤ 150 mmHg, TA diastolică ≤ 95 mmHg iar pacientului i s-a administrat o doză stabilă de tratament antihipertensiv timp de cel puțin 48 ore, se reia tratamentul cu lenvatinib în doză redusă (vezi pct. 4.2). Consecințe care pun viața în pericol (hipertensiune arterială malignă, deficit neurologic sau criză hipertensivă) Este indicată intervenția urgentă. Se întrerupe tratamentul cu lenvatinib și se administrează tratamentul medical adecvat. Anevrisme și disecții arteriale Utilizarea inhibitorilor căii FCEV la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea administrării lenvatinib, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism. Proteinurie La pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib s-a raportat proteinurie, care apare de obicei în faza inițială a tratamentului (vezi pct. 4.8). Concentrația de proteine în urină trebuie monitorizată periodic. Dacă se detectează proteinurie ≥ 2+ pe bandeletele urinare, pot fi necesare ajustări ale dozei, întreruperea sau oprirea tratamentului (vezi pct. 4.2). La pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib au fost raportate cazuri de sindrom nefrotic. Tratamentul cu lenvatinib trebuie oprit în cazul apariției sindromului nefrotic. 9 Hepatotoxicitate În cazul pacienților cu CTD, reacțiile adverse de tip hepatic raportate cel mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu lenvatinib au inclus creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) și ale bilirubinemiei. La pacienții cu CTD cărora li s-a administrat tratament cu lenvatinib au fost raportate insuficiență hepatică și hepatită acută (< 1%; vezi pct. 4.8). Cazurile de insuficiență hepatică au fost în general raportate la pacienții cu boală hepatică metastatică progresivă. La pacienții cu CHC cărora li s-a administrat lenvatinib în cadrul studiului REFLECT, reacțiile adverse de tip hepatic, inclusiv encefalopatie hepatică și insuficiență hepatică (inclusiv reacții letale) au fost raportate mai frecvent (vezi pct. 4.8) decât la pacienții cărora li s-a administrat sorafenib. Pacienții cu afectare a funcției hepatice mai severă și/sau încărcare tumorală hepatică mai mare la momentul inițial au prezentat un risc mai ridicat de a dezvolta encefalopatie hepatică și insuficiență hepatică. Encefalopatia hepatică a apărut, de asemenea, mai frecvent la pacienții cu vârsta de 75 de ani sau mai vârstnici. Aproximativ jumătate dintre evenimentele de insuficiență hepatică și o treime din evenimentele de encefalopatie hepatică au fost raportate la pacienți cu progresie a bolii. Datele referitoare la pacienți cu CHC cu afectare a funcției hepatice moderată (Child-Pugh B) sunt foarte limitate cantitativ și momentan nu există date cu privire la pacienții CHC cu afectare a funcției hepatice severă (Child-Pugh C). Deoarece lenvatinib se elimină în principal prin metabolismul hepatic, este de așteptat o creștere a expunerii pacienților cu afectare a funcției hepatice moderată până la severă. În CE, reacțiile adverse hepatice raportate cel mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib și pembrolizumab au inclus creșteri ale alanin aminotransferazei (ALT) și ale aspartat aminotransferazei (AST). La pacienții cu EC cărora li s-a administrat lenvatinib și pembrolizumab au fost raportate insuficiență hepatică și hepatită (< 1%; vezi pct. 4.8). Se recomandă să se monitorizeze îndeaproape siguranța generală a tratamentului la pacienții cu afectare ușoară sau moderată a funcției hepatice (vezi pct. 4.2 și 5.2). Testele funcționale hepatice trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului, apoi la fiecare 2 săptămâni în primele 2 luni și apoi lunar în timpul tratamentului. Pacienții cu CHC trebuie monitorizați cu privire la agravarea funcției hepatice, inclusiv apariția encefalopatiei hepatice. În caz de hepatotoxicitate pot fi necesare ajustări ale dozei, întreruperea sau oprirea tratamentului (vezi pct. 4.2). Insuficiența renală și afectarea funcțiilor renale La pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib au fost raportate afectarea funcțiilor renale și insuficiența renală (vezi pct. 4.8). Factorul de risc principal identificat a fost deshidratarea și/sau hipovolemia din cauza efectelor toxice gastro-intestinale. Efectele toxice gastro-intestinale trebuie gestionate în mod activ, pentru a reduce riscul afectării funcțiilor renale sau al insuficienței renale. Pot fi necesare ajustări ale dozei, întreruperea sau oprirea tratamentului (vezi pct. 4.2). Dacă pacienții prezintă afectare severă a funcției renale, doza inițială de lenvatinib trebuie ajustată (vezi pct. 4.2 și 5.2). Diaree La pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib s-au raportat cazuri frecvente de diaree, de obicei apărute devreme în cursul tratamentului (vezi pct. 4.8). Trebuie inițiat tratamentul medical prompt al diareii, pentru a preveni deshidratarea. Administrarea lenvatinib trebuie oprită în cazul persistenței diareii de grad 4, în pofida tratamentului medical. 10 Disfuncție cardiacă La pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib au fost raportate insuficiență cardiacă (< 1%) și fracție scăzută de ejecție a ventriculului stâng (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați în vederea identificării simptomelor sau semnelor clinice de decompensare cardiacă, deoarece pot fi necesare ajustări ale dozei, întreruperea sau oprirea tratamentului (vezi pct. 4.2). Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)/ Sindromul de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR) La pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib a fost SEPR, cunoscut de asemenea ca SLPR (< 1%; vezi pct. 4.8). SEPR este o tulburare neurologică care se poate manifesta sub formă de cefalee, convulsii, letargie, stare confuzională, tulburări ale funcțiilor psihice, cecitate și alte tulburări vizuale sau neurologice. Poate fi prezentă hipertensiune arterială ușoară până la severă. Diagnosticul de SEPR trebuie confirmat prin examenul imagistic de rezonanță magnetică. Trebuie întreprinse măsuri adecvate pentru controlul tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). La pacienții cu semne și simptome de SEPR pot fi necesare ajustări ale dozei, întreruperea sau oprirea tratamentului (vezi pct. 4.2). Trombembolie arterială La pacienții cărora li s-a administrat tratament cu lenvatinib s-au raportat trombembolii arteriale (accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu și infarct miocardic) (vezi pct. 4.8). Lenvatinib nu a fost studiat la pacienții cu diagnostic de trombembolie arterială în ultimele 6 luni și trebuie administrat cu precauție la acești pacienți. Decizia terapeutică trebuie să se bazeze pe evaluarea beneficiu/risc pentru fiecare pacient. Tratamentul cu Lenvatinib trebuie oprit după un eveniment trombotic arterial. Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu lenvatinib și până la o lună după oprirea tratamentului (vezi pct. 4.6). Nu se cunoaște în prezent dacă lenvatinib mărește riscul de evenimente trombembolice atunci când se administrează concomitent cu contraceptive orale. Hemoragie În studiile clinice au apărut și în experiența după punerea pe piață s-au raportat cazuri grave de hemoragie asociată tumorilor, inclusiv evenimente hemoragice letale (vezi pct. 4.8). În farmacovigilența după punerea pe piață, hemoragiile grave și letale ale arterei carotide au fost observate mai frecvent la pacienții cu carcinom tiroidian anaplazic (CTA) decât în cazul CTD sau al altor tipuri de tumori. Gradul de invazie/infiltrație tumorală a vaselor de sânge majore (de exemplu artera carotidă) trebuie luate în considerare din cauza riscului potențial de hemoragie gravă asociată micșorării/necrozei tumorii în urma tratamentului cu lenvatinib. Au apărut unele cazuri de hemoragie secundară micșorării tumorilor și formării de fistule, de exemplu fistule traheoesofagiene. La unii pacienți cu sau fără metastaze cerebrale s-au raportat cazuri de hemoragie intracraniană letală. S-au raportat, de asemenea, cazuri de hemoragie cu altă localizare în afară de creier (de exemplu traheală, intraabdominală, pulmonară). A fost raportat un caz letal de hemoragie hepatică tumorală la un pacient cu CHC. Înainte de începerea tratamentului cu lenvatinib trebuie să se realizeze teste de detectare a varicelor esofagiene la pacienții cu ciroză hepatică și să se administreze tratamente adecvate, în conformitate cu practica medicală standard. În caz de hemoragie pot fi necesare ajustări ale dozei, întreruperea sau oprirea tratamentului (vezi pct. 4.2, Tabelul 3). 11 Perforație gastro-intestinală și formare de fistule gastro-intestinale La pacienții cărora li s-a administrat tratament cu lenvatinib s-au raportat perforații sau fistule gastro- intestinale (vezi pct. 4.8). În cele mai multe cazuri, perforațiile sau fistulele gastro-intestinale au apărut la pacienți cu factori de risc cum sunt intervenții chirurgicale sau radioterapie în antecedente. În caz de perforații sau fistule gastro-intestinale pot fi necesare ajustări ale dozei, întreruperea sau oprirea tratamentului (vezi pct. 4.2). Fistule non-gastro-intestinale Pacienții pot prezenta un risc crescut de apariție a fistulelor în cazul tratamentului cu lenvatinib. În studiile clinice și în experiența după punerea pe piață s-au observat cazuri de formare de fistule sau mărire a fistulei care au implicat alte regiuni ale corpului, în afară de stomac sau intestine (de exemplu fistule traheale, traheoesofagiene, esofagiene, cutanate, de tract genital feminin). În plus, a fost raportat pneumotorax, cu sau fără dovezi clare ale unei fistule bronhopleurale. Unele cazuri raportate de fistule și pneumotorax au survenit în asociere cu regresie tumorală sau necroză. Intervenția chirurgicală anterioară și radioterapia pot reprezenta factori de risc contribuitori. Metastazele pulmonare pot, de asemenea, să crească riscul de pneumotorax. Administrarea lenvatinib nu trebuie inițiată la pacienții cu fistule, pentru a evita agravarea acestora, iar administrarea lenvatinib trebuie oprită definitiv la pacienții cu implicare esofagiană sau de tract traheobronșic și cu orice fistulă de grad 4 (vezi pct. 4.2); sunt disponibile informații limitate privind utilizarea întreruperii administrării sau a reducerii dozei în gestionarea altor evenimente, dar agravarea a fost observată în unele cazuri și trebuie procedat cu precauție. Lenvatinib poate avea efecte adverse asupra procesului de vindecare a plăgilor, similar altor medicamente din aceeași clasă. Prelungirea intervalului QT Prelungirea intervalului QT/QTc a fost raportat cu frecvență mai mare la pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.8). Electrocardiogramele trebuie monitorizate la momentul inițial și periodic pe parcursul tratamentului la toți pacienții, cu atenție deosebită la cei cu sindrom de interval QT prelungit congenital, insuficiență cardiacă congestivă, bradiaritmii și la cei cărora li se administrează medicamente despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QT, incluzând antiaritmicele de clasă Ia și III. Administrarea lenvatinib trebuie suspendată în cazul apariției unei prelungiri a intervalului QT > 500 ms. Administrarea lenvatinib trebuie reluată cu o doză scăzută, atunci când prelungirea intervalului QTc se ameliorează până la < 480 ms sau nivelul inițial. Tulburările electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipocalcemia sau hipomagneziemia, cresc riscul de prelungire a intervalului QT; prin urmare anomaliile electrolitice trebuie monitorizate și corectate la toți pacienții înainte de începerea tratamentului. În timpul tratamentului trebuie să se monitorizeze periodic ECG-ul și a electroliții (magneziu, potasiu și calciu). Valorile calcemiei trebuie monitorizate cel puțin cu frecvență lunară, iar calciul trebuie suplinit după cum este necesar pe durata tratamentului cu lenvatinib. Trebuie să se întrerupă administrarea sau să se scadă doza de lenvatinib, după cum este necesar, în funcție de severitate, prezența modificărilor la ECG și persistența hipocalcemiei. Afectarea supresiei hormonului de stimulare tiroidiană/disfuncție tiroidiană La pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib s-au raportat cazuri de hipotiroidism (vezi pct. 4.8). Funcția tiroidiană trebuie monitorizată înainte de inițierea și periodic pe parcursul tratamentului cu lenvatinib. Hipotiroidismul trebuie tratat în conformitate cu practica medicală standard, pentru a menține o stare de eutiroidie. Lenvatinib afectează supresia tiroidiană exogenă (vezi pct. 4.8). Concentrațiile plasmatice ale hormonului de stimulare tiroidiană (TSH) trebuie monitorizate în mod periodic iar administrarea hormonului tiroidian trebuie ajustată în vederea atingerii concentrațiilor plasmatice adecvate de TSH, în funcție de obiectivul terapeutic al pacientului. 12 Complicații la vindecarea plăgilor Nu s-au realizat studii formale privind efectul lenvatinib asupra vindecării plăgilor. S-au semnalat cazuri de vindecare îngreunată a plăgilor la pacienți cărora li s-a administrat lenvatinib. La pacienți la care urmează să se efectueze intervenții chirurgicale majore, trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu lenvatinib. Experiența clinică referitoare la momentul propice reinițierii tratamentului cu lenvatinib după o intervenție chirurgicală majoră este limitată. Prin urmare, decizia de a relua tratamentul cu lenvatinib după o intervenție chirurgicală majoră trebuie să se bazeze pe observarea clinică a vindecării corespunzătoare a plăgii. Osteonecroză de maxilar (ONM) Au fost raportate cazuri de ONM la pacienți cărora li s-a administrat lenvatinib. Au fost raportate câteva cazuri la pacienți care au utilizat tratament anterior sau concomitent cu terapie antiresorbtivă osoasă și/sau cu alți inhibitori ai angiogenezei, de exemplu bevacizumab, TKI, inhibitori mTOR. Prin urmare, este necesară utilizarea cu prudență a lenvatinibului concomitent sau secvențial cu terapia antiresorbtivă și/sau cu alți inhibitori ai angiogenezei. Procedurile dentare invazive sunt un factor de risc identificat. Înainte de administrarea tratamentului cu lenvatinib, trebuie luate în considerare examinarea dentară și asistența stomatologică preventivă adecvată. Procedurile dentare invazive trebuie evitate, dacă este posibil, la pacienți cărora li s-a administrat anterior sau li se administrează intravenos bifosfonați (vezi pct. 4.8). Grupuri speciale de pacienți Datele disponibile privind pacienții de origine etnică diferită de cea caucaziană sau asiatică și la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani sunt limitate. Lenvatinib trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți, având în vedere tolerabilitatea redusă la lenvatinib în cazul pacienților asiatici și vârstnici (vezi pct. 4.8). Nu există date privind administrarea lenvatinibului imediat după administrarea sorafenibului sau a altor tratamente citostatice și există un posibil risc de toxicități aditive, cu excepția cazului în care există o perioadă de eliminare („washout”) adecvată între tratamente. În cadrul studiilor clinice, perioada de eliminare minimă între tratamente a fost de 4 săptămâni. Pacienții cu ECOG PS ≥ 2 au fost excluși din studiile clinice (cu excepția carcinomului tiroidian). 4.5. Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Efectul altor medicamente asupra lenvatinibului Medicamente chimioterapeutice Administrarea concomitentă a lenvatinibului, carboplatinei și paclitaxelului nu a avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii oricăreia dintre aceste 3 medicamente. Efectul lenvatinibului asupra altor medicamente Un studiu clinic privind interacțiunile medicament-medicament (drug-drug interaction, DDI) la pacienții cu cancer a arătat că concentrațiile plasmatice ale midazolam (un substrat sensibil al CYP3A și gp P) nu s-au modificat în prezența lenvatinib. De aceea, nu este de așteptat să se producă interacțiuni medicament-medicament semnificative între lenvatinib și alte substraturi ale CYP3A4/gp P. 13 Contraceptive orale Nu se cunoaște în prezent dacă lenvatinib poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale; prin urmare, femeile care utilizează contraceptivele hormonale orale trebuie să adauge o metodă contraceptivă de barieră (vezi pct. 4.6). 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite să rămână gravide și să utilizeze măsuri contraceptive cu eficacitate crescută în timpul tratamentului cu lenvatinib și timp de cel puțin o lună după terminarea tratamentului. Nu se cunoaște în prezent dacă lenvatinib poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale; prin urmare, femeile care utilizează contraceptive hormonale orale trebuie să adauge o metodă contraceptivă de barieră. Sarcina Datele privind utilizarea lenvatinib la femeile gravide sunt inexistente. Lenvatinib a fost embriotoxic și teratogen atunci când a fost administrat la șobolan și iepure (vezi pct. 5.3). Lenvatinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepția cazului în care este strict necesar și după o evaluare atentă a necesității tratamentului pentru mamă și a riscului pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaște dacă lenvatinib se excretă în laptele uman. Lenvatinib și metaboliții acestuia se excretă în lapte la șobolan (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari și, prin urmare, lenvatinib este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Nu se cunosc efectele la om. Cu toate acestea, la șobolan, câine și maimuță au fost observate efecte toxice la nivelul testiculului și ovarului (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Lenvatinib are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, din cauza unor reacții adverse cum sunt fatigabilitatea și amețelile. Pacienții care prezintă aceste simptome trebuie să manifeste prudență atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță CTD Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent (apărute la ≥ 30% dintre pacienți) sunt hipertensiune arterială (68,6%), diaree (62,8%), apetit alimentar scăzut (51,5%), scădere ponderală (49,1%), fatigabilitate (45,8%), greață (44,5%), proteinurie (36,9%), stomatită (35,8%), vărsături (34,5%), disfonie (34,1%), cefalee (34,1%) și sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară (EPP) (32,7%). Hipertensiunea arterială și proteinuria tind să apară în faza inițială a tratamentului cu lenvatinib (vezi pct. 4.4 și 4.8). Majoritatea reacțiilor adverse de grad 3 până la 4 au apărut în cursul primelor 6 luni de tratament, cu excepția diareii, care a apărut pe tot parcursul tratamentului, și a pierderii ponderale, care a avut tendințe cumulative în timp. 14 Reacțiile adverse grave cele mai importante au fost insuficiență renală și afectare a funcțiilor renale (2,4%), trombembolii arteriale (3,9%), insuficiență cardiacă (0,7%), hemoragie tumorală intracraniană (0,7%), SERP/SLRP (0,2%), insuficiență hepatică (0,2%) și trombembolii arteriale (accident vascular cerebral (1,1%), atac ischemic tranzitoriu (0,7%) și infarct miocardic (0,9%). La 452 pacienți cu CTD refractar la IRA, reducerea dozei și întreruperea administrării tratamentului au fost acțiunile întreprinse pentru o reacție adversă la 63,1% și, respectiv, la 19,5% dintre pacienți. Reacțiile adverse care au dus cel mai frecvent la reduceri ale dozei (la ≥ 5% dintre pacienți) au fost hipertensiune arterială, proteinurie, diaree, fatigabilitate, EPP, scădere ponderală și scăderea apetitului alimentar. Reacțiile adverse care au dus cel mai frecvent la întreruperea tratamentului cu lenvatinib au fost proteinurie, astenie, hipertensiune arterială, accident vascular cerebral, diaree și embolie pulmonară. CHC Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent (apărute la ≥ 30% dintre pacienți) sunt hipertensiune arterială (44,0%), diaree (38,1%), apetit alimentar scăzut (34,9%), fatigabilitate (30,6%) și scădere ponderală (30,4%). Reacțiile adverse grave cele mai importante au fost insuficiență hepatică (2,8%), encefalopatie hepatică (4,6%), hemoragie la nivelul varicelor esofagiene (1,4%), hemoragie cerebrală (0,6%), evenimente trombembolice arteriale (2,0%), inclusiv infarct miocardic (0,8%), infarct cerebral (0,4%) și accident vascular cerebral (0,4%) și insuficiență renală/evenimente de afectare a funcției renale (1,4%). A existat o incidență crescută a valorii scăzute de neutrofile la pacienți cu CHC (8,7% la pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib, comparativ cu alte tipuri de tumori non-CHC (1,4%)), fără asociere cu infecții, septicemii sau peritonite bacteriene. La 496 de pacienți cu CHC, modificarea dozei (întrerupere sau reducere) și oprirea tratamentului au fost măsurile luate pentru abordarea unei reacții adverse, la 62,3%, respectiv 20,2% dintre pacienți. Reacțiile adverse care au condus cel mai frecvent la modificarea dozei (la ≥5% dintre pacienți) au fost apetitul alimentar scăzut, diareea, proteinuria, hipertensiunea arterială, fatigabilitatea, EPP și scăderea numărului de trombocite. Reacțiile adverse care au condus cel mai frecvent la oprirea tratamentului cu lenvatinib au fost encefalopatia hepatică, fatigabilitatea, bilirubinemia crescută, proteinuria și insuficiența hepatică. CE Siguranța lenvatinib în asociere cu pembrolizumab a fost evaluată la 530 de pacienți cu CE avansat care au primit 20 mg lenvatinib administrat o dată pe zi și 200 mg pembrolizumab administrat la fiecare 3 săptămâni. Cele mai frecvente reacţii adverse (care apar la ≥ 20% dintre pacienți) au fost hipertensiunea arterială (63%), diareea (57%), hipotiroidismul (56%), greața (51%), scăderea apetitului alimentar (47%), vărsăturile (39%) , fatigabilitate (38%), scăderea ponderală (35%), artralgia (33%), proteinuria (29%), constipația (27%), cefaleea (27%), infecția tractului urinar (27%), disfonia (25% ), durerile abdominale (23%), astenia (23%), sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (23%), stomatita (23%), anemia (22%) și hipomagnezemia (20%). Cele mai frecvente reacţii adverse severe (care apar la ≥ 5% dintre pacienți) (grad ≥ 3) au fost hipertensiunea arterială (37,2%), scăderea ponderală (9,1%), diareea (8,1%), creșterea lipazei (7,7%), scăderea apetitului alimentar (6,4 %), astenia (6%), fatigabilitatea (6%), hipokaliemia (5,7%), anemia (5,3%) și proteinuria (5,1%). Oprirea tratamentului cu lenvatinib a avut loc la 30,6% dintre pacienți, iar oprirea tratamentului cu lenvatinib și pembrolizumab a avut loc la 15,3% dintre pacienți ca urmare a unei reacții adverse. Cele mai frecvente reacții adverse (care apar la ≥ 1% dintre pacienți) care au condus la oprirea tratamentului cu lenvatinib au fost hipertensiunea arterială (1,9%), diareea (1,3%), astenia (1,3%), scăderea apetitului alimentar (1,3%), proteinuria (1,3%) și scăderea ponderală (1,1%). 15 Întreruperea dozei de lenvatinib ca urmare a unei reacții adverse a avut loc la 63,2% dintre pacienți. Întreruperea dozei de lenvatinib și pembrolizumab ca urmare a unei reacții adverse a avut loc la 34,3% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse (care apar la ≥ 5% dintre pacienți) care au condus la întreruperea lenvatinibului au fost hipertensiunea arterială (12,6%), diareea (11,5%), proteinuria (7,2%), vărsăturile (7%), fatigabilitatea (5,7%) și scăderea apetitului alimentar (5,7%). Reducerea dozei de lenvatinib ca urmare a reacțiilor adverse a avut loc la 67,0% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse (care apar la ≥ 5% dintre pacienți) care au dus la reducerea dozei de lenvatinib au fost hipertensiunea arterială (16,2%), diareea (12,5%), sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (9,1%), fatigabilitatea (8,7%), proteinuria (7,7%), scăderea apetitului alimentar (6,6%), greața (5,5%), astenia (5,1%) și scăderea ponderală (5,1%). Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Profilul de siguranță al lenvatinibului ca monoterapie se bazează pe date de la 452 de pacienți cu CTD și 496 de pacienți cu CHC, permițând caracterizarea doar a reacțiilor adverse frecvente la medicamente survenite la pacienții cu CTD și CHC. Reacțiile adverse prezentate în această secțiune se bazează pe datele de siguranță atât ale pacienților cu CTD, cât şi ale celor cu CHC (vezi pct. 5.1). Profilul de siguranță al lenvatinib ca terapie în asociere se bazează pe datele de la 530 pacienți EC cărora li s-a administrat lenvatinib în asociere cu pembrolizumab (vezi pct. 5.1). Reacțiile adverse observate în cadrul studiilor clinice referitoare la pacienți cu CTD, CHC şi CE și raportate la utilizarea lenvatinib după punerea pe piață sunt enumerate în Tabelul 6. Categoria de frecvență a reacției adverse reprezintă cea mai conservatoare estimare a frecvenței dintre grupurile individuale de pacienți. Reacţiile adverse cunoscute cu lenvatinib sau cu medicamenteletratamentului în asociere administrate în monoterapie pot apărea în timpul tratamentului cu aceste medicamente administrate în asociere, chiar dacă aceste reacții nu au fost raportate în studiile clinice la administrarea tratamentului în asociere. Pentru informații suplimentare privind siguranța în cazul administrării de lenvatinib în asociere, vezi RCP pentru respectivul medicament component al tratamentului în asociere (pembrolizumab). Frecvențele sunt definite astfel: • Foarte frecvente • Frecvente • Mai puțin frecvente • Rare • Foarte rare • Frecvență necunoscută (≥ 1/10) (≥ 1/100 și < 1/10) (≥ 1/1 000 și < 1/100) (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000) (< 1/10 000) (care nu poate fi estimată din datele disponibile) În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Tabelul 6 Reacții adverse raportate la pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib§ Clasificarea pe aparate, sisteme și organe (Terminologia MedDRA) Infecții și infestări Foarte frecvente Mai puțin frecvente Lenvatinib sub formă de monoterapie Tratament în asociere cu pembrolizumab Infecția tractului urinar Abces perineal Infecția tractului urinar Abces perineal 16 Tabelul 6 Reacții adverse raportate la pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib§ Clasificarea pe aparate, sisteme și organe (Terminologia MedDRA) Tulburări hematologice și limfatice Foarte frecvente Lenvatinib sub formă de monoterapie Trombocitopeniea,‡ Limfopenie a,‡ Leucopeniea,‡ Neutropeniea,‡ Mai puțin frecvente Tulburări endocrine Foarte frecvente Infarct splenic Hipotiroidism Valoare crescută a hormonului de stimulare tiroidiană în sânge*,‡ Frecvente Mai puțin frecvente Tulburări metabolice și de nutriție Foarte frecvente Insuficiență suprarenală Hipocalcemie*‡ Hipopotasemie‡ Hipercolesterolemie b,‡ Hipomagnezemie b,‡ Scădere ponderală Scăderea apetitului alimentar Deshidratare Frecvente Tulburari psihice Foarte frecvente Frecvente Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Insomnie Frecvente Mai puțin frecvente Tulburări cardiace Frecvente Mai puțin frecvente Tulburări vasculare Foarte frecvente Frecvente Amețeli Cefalee Disgeuzie Accident cerebrovascular† Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă Monopareză Atac ischemic tranzitoriu Infarct miocardicc,† Insuficienţă cardiacă Prelungirea QT pe electrocardiogramă Fracție de ejecție scăzută Hemoragied,*,† Hipertensiune arterialăe,* Hipotensiune arterială 17 Tratament în asociere cu pembrolizumab Trombocitopeniea,‡ Limfopeniea,‡ Leucopeniea,‡ Neutropeniea,‡ Anemie Hipotiroidism Valoare crescută a hormonului de stimulare tiroidiană în sânge* Hipertiroidism Insuficiență suprarenală Hipocalcemie*,‡ Hipopotasemie‡ Hipercolesterolemieb,‡ Hipomagneziemieb,‡ Scădere ponderală Scăderea apetitului alimentar Deshidratare Insomnie Amețeli Cefalee Disgeuzie Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă Accident cerebrovascular† Monopareză Atac ischemic tranzitoriu Prelungire QT pe electrocardiogramă Infarct miocardicc,† Insuficienţă cardiacă Fracție de ejecție scăzută Hemoragied, *,† Hipertensiune arterialăe,* Hipotensiune arterială Tabelul 6 Reacții adverse raportate la pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib§ Lenvatinib sub formă de monoterapie Clasificarea pe aparate, sisteme și organe (Terminologia MedDRA) Cu frecvenţă necunoscută Anevrisme și disecții ale arterelor Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Disfonie Embolie pulmonarㆠPneumotorax Tratament în asociere cu pembrolizumab Disfonie Embolie pulmonarㆠPneumotorax Diaree Dureri gastrointestinale și abdominalef Vărsături Greață Inflamaţie oralăg Durere oralăh Constipație Gură uscată Creșterea lipazei Creșterea amilazei‡ Pancreatităi Flatulență Dispepsie Colită Perforație gastro-intestinală Fistulă anală Creșterea bilirubinei sangvinej,*,‡ Hipoalbuminemiej,*,‡ Creșterea alanin aminotransferazei*, ‡ Creșterea aspartat aminotransferazei*, ‡ Creșterea fosfatazei alcaline din sânge‡ Colecistită Funcție hepatică anormală Creșterea gama- glutamiltransferazei Insuficiență hepaticăk,*† Encefalopatie hepatică1,† Afectare hepatocelulară/hepatităm Sindromul eritrodisesteziei palmo-plantare Erupţie cutanată Alopecie Hiperkeratoză Diaree Dureri gastrointestinale și abdominalef Vărsături Greață Inflamaţie oralăg Durere oralăh Constipație Dispepsie Gură uscată Creșterea lipazei‡ Creșterea amilazei‡ Fistulă anală Flatulență Perforație gastro-intestinală Pancreatităi Colită Creșterea bilirubinei sangvinej,*,‡ Hipoalbuminemiej,*,‡ Creșterea alanin aminotransferazei*,‡ Creșterea aspartat aminotransferazei*,‡ Creșterea fosfatazei alcaline din sânge‡ Creșterea gama- glutamiltransferazei‡ Insuficiență hepaticăk,*,† Encefalopatie hepatică1,*,† Funcție hepatică anormală Colecistită Afectare hepatocelulară/hepatităm Sindromul eritrodisesteziei palmo-plantare Erupţie cutanată Alopecie Hiperkeratoză 18 Frecvente Mai puțin frecvente Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Foarte frecvente Tabelul 6 Reacții adverse raportate la pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib§ Clasificarea pe aparate, sisteme și organe (Terminologia MedDRA) Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Foarte frecvente Lenvatinib sub formă de monoterapie Durere lombară Artralgie Mialgie Dureri la nivelul extremităţilor Dureri la nivel musculo-scheletic Frecvente Mai puțin frecvente Tulburări renale și ale căilor urinare Foarte frecvente Osteonecroză de maxilar Frecvente Mai puțin frecvente Proteinurie* Creșterea creatininei sanguine‡ Insuficiență renalăn,*,† Afectare renală* Creșterea ureei sanguine Sindrom nefrotic Tratament în asociere cu pembrolizumab Durere lombară Artralgie Mialgie Dureri la nivelul extremităţilor Dureri la nivel musculo-scheletic Proteinurie* Creșterea creatininei sanguine‡ Insuficiență renalăn,*,† Afectare renală* Creșterea ureei sanguine Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Fatigabilitate Astenie Edem periferic Indispoziţie generală Tulburări de vindecare Fatigabilitate Astenie Edem periferic Indispoziţie generală Tulburări de vindecare Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Fistulă non-gastrointestinalăo §: Frecvențele reacțiilor adverse prezentate în tabelul 6 pot să nu fie atribuibile în totalitate exclusiv lenvatinibului, ci pot conține contribuții ale bolii subiacente sau ale altor medicamente, utilizate în asociere. *: Vezi pct. 4.8 Descrierea reacțiilor adverse selectate pentru caracterizare ulterioară. †: Include cazuri cu evoluţie fatală. ‡: Frecvența pe baza datelor de laborator. S-au combinat următorii termeni: a: Trombocitopenia include trombocitopenia și scăderea numărului de trombocite. Neutropenia include neutropenia și scăderea numărului de neutrofile. Leucopenia include leucopenia și scăderea numărului de celule albe din sânge. Limfopenia include limfopenia şi scăderea numărului de limfocite. b: Hipomagneziemia include hipomagneziemia și scăderea magneziului din sânge. Hipercolesterolemia include hipercolesterolemia și creșterea colesterolului din sânge. c: Infarctul miocardic include infarctul miocardic și infarctul miocardic acut. d: Include toți termenii referitori la hemoragie. Termenii referitori la hemoragie care s-au manifestat la 5 sau mai mulți subiecți cu CTD au fost: epistaxis, hemoptizie, hematurie, contuzie, hematochezie, sângerare gingivală, peteşial, hemoragie pulmonară, hemoragie rectală, prezenţa sângelui în urină, hematom și hemoragie vaginală. Termenii referitori la hemoragie care s-au manifestat la 5 sau mai mulți subiecți cu CHC au fost: epistaxis, hematurie, sângerare gingivală, hemoptizie, varice esofagiene hemoragice, hemoragie hemoroidală, hemoragie la nivelul gurii, hemoragie rectală și hemoragie gastrointestinală superioară. Termenul referitor la hemoragie care s-a manifestat la 5 sau mai mulți subiecți cu CE a fost: hemoragie vaginală. e: Hipertensiunea arterială include: hipertensiune, criză hipertensivă, tensiune arterială diastolică crescută, hipertensiune ortostatică și tensiune arterială crescută. f: Durerile gastrointestinale și abdominale includ: disconfort abdominal, dureri abdominale, dureri abdominale inferioare, dureri abdominale superioare, sensibilitate abdominală, disconfort epigastric și dureri gastrointestinale. g: Inflamația orală include: stomatită aftoasă, ulcer aftos, eroziune gingivală, ulcerație gingivală, vezicule mucoase bucale, stomatită, glosită, ulcerație bucală și inflamație mucoasă. 19 h: Durerea orală include: durere orală, glosodinie, durere gingivală, disconfort orofaringian, durere orofaringiană și disconfort la nivelul limbii. i: Pancreatita include: pancreatita și pancreatita acută. j: Bilirubina crescută din sânge include: hiperbilirubinemie, bilirubină crescută în sânge, icter și bilirubină crescută conjugată. Hipoalbuminemia include hipoalbuminemia și scăderea albuminei din sânge. k: Insuficiența hepatică include: insuficiență hepatică, insuficiență hepatică acută și insuficiență hepatică cronică. l: Encefalopatia hepatică include: encefalopatie hepatică, comă hepatică, encefalopatie metabolică și encefalopatie. m: Afectarea hepatocelulară și hepatita includ: leziuni hepatice induse de medicamente, steatoză hepatică și leziuni hepatice colestatice. n: Cazurile de insuficiență renală includ: insuficiență prerenală acută, insuficiență renală, insuficiență renală acută, leziuni renale acute și necroză tubulară renală. o: Fistula non-gastrointestinală include cazuri de fistule care apar în afara stomacului și intestinelor, de exemplu la nivelul traheei, traheo-esofagului, esofagului, fistula tractului genital feminin și fistula cutanată. Descrierea reacțiilor adverse selectate Hipertensiune arterială (vezi pct. 4.4) CTD În cadrul studiului clinic pivot de fază 3 SELECT (vezi pct. 5.1), hipertensiunea arterială (incluzând hipertensiune arterială, crize hipertensive, tensiune arterială diastolică crescută și tensiune arterială crescută) a fost raportată la 72,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib și la 16,0% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo. Timpul median până la debut în grupul la care s-a administrat lenvatinib a fost de 16 zile. Reacțiile adverse de grad 3 sau mai mare (inclusiv o reacție de grad 4) au apărut la 44,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib comparativ cu 3,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Majoritatea cazurilor s-au vindecat ori s-au rezolvat după întreruperea tratamentului sau reducerea dozei, care au avut loc la 13,0% și, respectiv, la 13,4% dintre pacienți. La 1,1% dintre pacienți, hipertensiunea arterială a determinat oprirea permanentă a tratamentului. CHC În studiul clinic de fază 3 REFLECT (vezi pct. 5.1), hipertensiunea arterială (incluzând hipertensiune arterială, tensiune arterială crescută, tensiune arterială diastolică crescută și hipertensiune arterială ortostatică) a fost raportată la 44,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib și hipertensiunea arterială de grad 3 a survenit la 23,5% dintre aceștia. Timpul median până la debut a fost de 26 de zile. Majoritatea cazurilor s-au vindecat ori s-au rezolvat după întreruperea tratamentului sau reducerea dozei, care au avut loc la 3,6% și respectiv 3,4% dintre pacienți. Un subiect (0,2%) a oprit tratamentul cu lenvatinib din cauza hipertensiunii arteriale. CE În studiul de fază 3 309 (vezi pct. 5.1), hipertensiunea arterială a fost raportată la 65% dintre pacienții din grupul căruia i s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab. Reacțiile de grad 3 sau mai mare au apărut la 38,4% dintre pacienții din grupul căruia i s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab. Timpul median până la debut în grupul căruia i s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab a fost de 15 zile. Întreruperea, reducerea dozei și oprirea tratamentului cu lenvatinib au avut loc la 11,6%, 17,7% și, respectiv, 2,0% dintre pacienți. Proteinuria (vezi pct. 4.4) CTD În cadrul studiului clinic pivot de fază 3 SELECT (vezi pct. 5.1), proteinuria a fost raportată la 33,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib și la 3,1% dintre pacienții din grupul la care s-a 20 administrat placebo. Timpul median până la debut a fost de 6,7 săptămâni. Reacțiile de grad 3 au apărut la 10,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib și la niciunul dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Majoritatea cazurilor s-au vindecat ori s-au rezolvat după întreruperea tratamentului sau după reducerea dozei, care au avut loc la 16,9% și, respectiv, la 10,7% dintre pacienți. Proteinuria a determinat oprirea permanentă a tratamentului la 0,8% dintre pacienți. CHC În studiul clinic de fază 3 REFLECT (vezi pct. 5.1), proteinuria a fost raportată la 26,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib și reacții de grad 3 au survenit la 5,9% dintre aceștia. Timpul median până la debut a fost de 6,1 săptămâni. Majoritatea cazurilor s-au vindecat după întreruperea sau reducerea dozei, care au avut loc la 6,9% și respectiv 2,5% dintre pacienți. Proteinuria a condus la oprirea permanentă a tratamentului la 0,6% dintre pacienți. CE În studiul de fază 3 309 (vezi pct. 5.1), proteinuria a fost raportată la 29,6% dintre pacienții cărora li s- a administrat lenvatinib plus pembrolizumab și au apărut reacții de grad ≥ 3 la 5,4% dintre pacienți. Timpul median până la debut a fost de 34,5 zile. Întreruperea, reducerea dozei și oprirea tratamentului cu lenvatinib au avut loc la 6,2%, 7,9% și, respectiv, 1,2% dintre pacienți. Insuficiența renală și afectarea funcțiilor renale (vezi pct. 4.4) CTD În cadrul studiului clinic pivot de fază 3 SELECT (vezi pct. 5.1), 5,0% dintre pacienți au dezvoltat insuficiență renală și 1,9% au dezvoltat afectarea funcției renale (3,1% dintre pacienți au avut un eveniment de grad ≥ 3 de insuficiență renală sau afectare a funcției renale). În grupul la care s-a administrat placebo, 0,8% dintre pacienți au dezvoltat insuficiență renală sau afectarea funcției renale (0,8% având grad ≥ 3). CHC În studiul clinic de fază 3 REFLECT (vezi pct. 5.1), 7,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib au dezvoltat insuficiență renală/un eveniment de afectare a funcției renale. Reacții de grad 3 sau superior au survenit la 1,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib. CE În studiul de fază 3 309 (vezi pct. 5.1), 18,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab au dezvoltat un eveniment de insuficiență/afectare renală. Reacții de grad ≥ 3 au apărut la 4,2% dintre pacienți. Timpul median până la debut a fost de 86,0 zile. Întreruperea, reducerea dozei și oprirea tratamentului cu lenvatinib au avut loc la 3,0%, 1,7% și, respectiv, 1,2% dintre pacienți. Disfuncția cardiacă (vezi pct. 4.4) CTD În cadrul studiului clinic pivot de fază 3 SELECT (vezi pct. 5.1), valorile reduse ale fracției de ejecție/insuficiența cardiacă au fost raportate la 6,5% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat lenvatinib (1,5% având grad ≥ 3) și la 2,3% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo (niciun caz nu a fost de grad ≥ 3). 21 CHC În studiul clinic de fază 3 REFLECT (vezi pct. 5.1), disfuncția cardiacă (incluzând insuficiență cardiacă congestivă, șoc cardiogen și insuficiență cardiopulmonară) a fost raportată la 0,6% dintre pacienții din grupul căruia i s-a administrat lenvatinib (0,4% având grad ≥ 3). CE În studiul de fază 3 309 (vezi pct. 5.1), disfuncția cardiacă a fost raportată la 1,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab și au apărut reacții de grad ≥ 3 la 0,5% dintre pacienți. Timpul median până la debut a fost de 112,0 zile. Reducerea dozei și oprirea tratamentului cu lenvatinib au avut loc la 0,2% dintre pacienți. Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)/ Sindromul de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR) (vezi pct. 4.4) CTD În cadrul studiului clinic pivot de fază 3 SELECT (vezi pct. 5.1), a existat un caz de SEPR (grad 2) în grupul la care s-a administrat lenvatinib și niciun caz în grupul la care s-a administrat placebo. CHC În studiul clinic de fază 3 REFLECT (vezi pct. 5.1) a existat un eveniment de SEPR (grad 2) în grupul de pacienți cărora li s-a administrat lenvatinib. Dintre cei 1823 de pacienți cărora li s-a administrat lenvatinib sub formă de monoterapie în studiile clinice, au existat 5 cazuri (0,3%) de SEPR (0,2% având grad 3 sau 4), toate vindecate în urma tratamentului și/sau a întreruperii sau opririi definitive a administrării dozei de lenvatinib. CE În studiul de fază 3 309 (vezi pct. 5.1), a existat un eveniment de SEPR (grad 1) în grupul căruia i s-a administrat cu lenvatinib plus pembrolizumab, pentru care lenvatinib a fost întrerupt. Hepatotoxicitatea (vezi pct. 4.4) CTD În cadrul studiului clinic pivot de fază 3 SELECT (vezi pct. 5.1), reacțiile adverse la nivelul ficatului raportate cel mai frecvent au fost hipoalbuminemie (9,6% în cazul administrării lenvatinib față de 1,5% în cazul administrării placebo) și creșterea concentrațiilor plasmatice ale enzimelor hepatice, inclusiv ale alanin aminotransferazei (7,7% în cazul administrării lenvatinib față de 0 în cazul administrării placebo), aspartat aminotransferazei (6,9% în cazul administrării lenvatinib față de 1,5% în cazul administrării placebo) și bilirubinemiei (1,9% în cazul administrării lenvatinib față de 0 în cazul administrării placebo). Timpul median până la debutul reacțiilor hepatice în grupul la care s-a administrat lenvatinib a fost de 12,1 săptămâni. Reacțiile adverse hepatice de grad 3 sau mai mare (inclusiv o reacție de grad 5) au apărut la 5,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib comparativ cu 0,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Reacțiile la nivel hepatic au determinat întreruperi ale tratamentului sau reduceri ale dozei la 4,6% și respectiv la 2,7% dintre pacienți, și întreruperea tratamentului la 0,4% dintre pacienți. Dintre cei 1166 pacienți cărora li s-a administrat lenvatinib, au existat 3 cazuri (0,3%) de insuficiență hepatică, toate cu evoluție letală. Un caz a apărut la un pacient fără metastaze hepatice. A existat de asemenea un caz de hepatită acută la un pacient fără metastaze hepatice. 22 CHC În cadrul studiului clinic de fază 3 REFLECT (vezi pct. 5.1), reacțiile adverse de hepatotoxicitate raportate cel mai frecvent au fost bilirubinemie crescută (14,9%), valoare crescută a aspartat aminotransferazei (13,7%), valoare crescută a alanin aminotransferazei (11,1%), hipoalbuminemie (9,2%), encefalopatie hepatică (8,0%), valoare crescută a gamma-glutamiltransferazei (7,8%) și valoare crescută a fosfatazei alcaline în sânge (6,7%). Timpul median până la debutul reacțiilor hepatotoxice a fost de 6,4 săptămâni. Reacțiile hepatotoxice de grad ≥ 3 au apărut la 26,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib. Insuficiența hepatică (inclusiv evenimente letale la 12 pacienți) a apărut la 3,6% dintre pacienți (toți având grad ≥ 3). Encefalopatia hepatică (inclusiv evenimente letale la 4 pacienți) a apărut la 8,4% dintre pacienți (5,5% aveau grad ≥ 3). Au existat 17 (3,6%) decese cauzate de evenimente de hepatotoxicitate în brațul de tratament cu lenvatinib și 4 (0,8%) decese în brațul de tratament cu sorafenib. Reacțiile adverse de hepatotoxicitate au determinat întreruperi ale tratamentului sau reduceri ale dozei la 12,2% și respectiv la 7,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib, și oprirea permanentă tratamentului la 5,5% dintre pacienți. În toate studiile clinice în care 1327 pacienți au fost cărora li s-a administrat lenvatinib sub formă de monoterapie pentru alte indicații decât CHC, insuficiența hepatică (inclusiv evenimente letale ) a fost raportată la 4 pacienți (0,3%), leziunea hepatică la 2 pacienți (0,2%), hepatita acută la 2 pacienți (0,2%) și leziunea hepatocelulară la 1 pacient (0,1%). CE În studiul de fază 3 309 (vezi pct. 5.1), hepatotoxicitatea a fost raportată la 33,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab, iar reacțiile de grad ≥ 3 au apărut la 12,1% dintre pacienți. Timpul median până la debut a fost de 56,0 zile. Întreruperea, reducerea dozei și oprirea tratamentului cu lenvatinib au avut loc la 5,2%, 3,0% și, respectiv, 1,2% dintre pacienți. Trombemboliile arteriale (vezi pct. 4.4) CTD În cadrul studiului clinic pivot de fază 3 SELECT (vezi pct. 5.1), evenimentele trombembolice arteriale au fost raportate la 5,4% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat lenvatinib și la 2,3% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo. CHC În studiul clinic de fază 3 REFLECT (vezi pct. 5.1) s-au raportat evenimente trombembolice la 2,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib. Dintre cei 1823 pacienți cărora li s-a administrat lenvatinib sub formă de monoterapie în studiile clinice, au existat 10 cazuri (0,5%) de trombembolii arteriale (5 cazuri de infarct miocardic și 5 cazuri de accident vascular cerebral) cu rezultat letal. CE În studiul de fază 3 309 (vezi pct. 5.1), tromboembolismele arteriale au fost raportate la 3,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab, iar reacțiile de grad ≥ 3 au apărut la 2,2% dintre pacienți. Timpul median până la debut a fost de 59,0 zile. Întreruperea dozei și oprirea tratamentului cu lenvatinib au avut loc la 0,2% și, respectiv, 2,0% dintre pacienți. 23 Hemoragie (vezi pct. 4.4) CTD În cadrul studiului clinic pivot de fază 3 SELECT (vezi pct. 5.1), hemoragia a fost raportată la 34,9% (1,9% având grad ≥ 3) dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib și la 18,3% (3,1% având grad ≥ 3) dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Reacțiile care au apărut cu o frecvență ≥ 0,75% comparativ cu placebo au fost: epistaxis (11,9%), hematurie (6,5%), contuzie (4,6%), sângerare gingivală (2,3%), hematochezie (2,3%), hemoragie rectală (1,5%), hematom (1,1%), hemoragie hemoroidală (1,1%), hemoragie laringiană (1,1%), peteșii (1,1%) și hemoragie tumorală intracraniană (0,8%). În acest studiu, a existat 1 caz de hemoragie intracraniană letală în rândul a 16 pacienți cărora li s-a administrat lenvatinib și care prezentau metastaze la nivelul SNC la momentul inițial. Timpul median până la prima apariție a hemoragiei la pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib a fost de 10,1 săptămâni. Nu s-au observat diferențe între pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib și cei cărora li s-a administrat placebo în ceea ce privește frecvența reacțiilor adverse grave (3,4% față de 3,8%), a reacțiilor adverse care au dus la întreruperea prematură a tratamentului (1,1% față de 1,5%), sau a reacțiilor adverse care au dus la oprirea tratamentului (3,4% față de 3,8%) sau la reducerea dozei (0,4% față de 0). CHC În studiul clinic de fază 3 REFLECT (vezi pct. 5.1) s-au raportat hemoragii la 24,6% dintre pacienți, 5,0% având grad ≥ 3. Reacții de grad 3 au apărut la 3,4% dintre pacienți, reacții de grad 4, la 0,2%, iar 7 pacienți (1,5%) au avut o reacție de grad 5, inclusiv hemoragii cerebrale, hemoragii la nivelul tractului gastrointestinal superior, hemoragii intestinale și hemoragii tumorale. Timpul median până la debut a fost de 11,9 săptămâni. Un eveniment hemoragic a dus la întreruperea tratamentului sau la reducerea dozei la 3,2% și respectiv 0,8% dintre pacienți și la oprirea tratamentului la 1,7% dintre pacienți. În toate studiile clinice în care unui număr de 1327 de pacienți li s-a administrat lenvatinib sub formă de monoterapie pentru alte indicații decât CHC, hemoragia de grad ≥ 3 sau mai mare a fost raportată la 2% dintre pacienți; 3 pacienți (0,2%) au prezentat hemoragie de grad 4 și 8 pacienți (0,6%) au prezentat hemoragie de grad 5, inclusiv hemoragie arterială, accident vascular cerebral hemoragic, hemoragie intracraniană, hemoragie tumorală intracraniană, hematemeză, melenă, hemoptizie și hemoragie tumorală. CE În studiul de fază 3 309 (vezi pct. 5.1), hemoragia a fost raportată la 24,4% dintre pacienții cărora li s- a administrat lenvatinib plus pembrolizumab, iar reacțiile de grad ≥ 3 au apărut la 3,0% dintre pacienți. Timpul median până la debut a fost de 65,0 zile. Întreruperea, reducerea dozei și oprirea tratamentului cu lenvatinib au avut loc la 1,7%, 1,2% și, respectiv, 1,7% dintre pacienți. Hipocalcemie (vezi pct. 4.4) CTD În cadrul studiului clinic pivot de fază 3 SELECT (vezi pct. 5.1), hipocalcemia a fost raportată la 12,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib și la niciunul dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo. Timpul median până la prima apariție a hipocalcemiei la pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib a fost de 11,1 săptămâni. Reacțiile adverse cu severitate de grad 3 sau 4 au apărut la 5% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib față de 0 la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Majoritatea reacțiilor adverse s-au rezolvat în urma administrării tratamentului de susținere, fără întreruperea tratamentului sau reducerea dozei, care a avut loc la 1,5% și, respectiv, la 1,1% dintre pacienți; 1 pacient cu hipocalcemie de grad 4 a întrerupt permanent tratamentul. 24 CHC În studiul clinic de fază 3 REFLECT (vezi pct. 5.1) hipocalcemia a fost raportată la 1,1% dintre pacienți, iar reacții de grad 3 au apărut la 0,4% dintre pacienți. Întreruperea tratamentului cu lenvatinib din cauza hipocalcemiei a survenit la un subiect (0,2%) și nu au existat reduceri de doze sau opriri de tratament. CE În studiul de fază 3 309 (vezi pct. 5.1), hipocalcemia a fost raportată la 3,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab, iar reacțiile de grad ≥ 3 au apărut la 1,0% dintre pacienți. Timpul median până la debut a fost de 148,0 zile. Nu au fost raportate modificări ale dozei de lenvatinib. Perforație gastro-intestinală și formare de fistule gastro-intestinale (vezi pct. 4.4) CTD În cadrul studiului clinic pivot de fază 3 SELECT (vezi pct. 5.1), evenimentele de perforație sau fistulă gastro-intestinală au fost raportate la 1,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib și la 0,8% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo. CHC În studiul clinic de fază 3 REFLECT (vezi pct. 5.1), evenimentele de perforație sau fistulă gastro- intestinală au fost raportate la 1,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib. CE În studiul de fază 3 309 (vezi pct. 5.1), s-au raportat evenimente de formare de fistule la 2,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab, iar reacțiile de grad ≥ 3 au apărut la 2,5% dintre pacienți. Timpul median până la debut a fost de 117,0 zile. Oprirea tratamentului cu lenvatinib a avut loc la 1,0% dintre pacienți. Evenimente de perforaţie gastro-intestinală au fost raportate la 3,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab, iar reacțiile de grad ≥ 3 au apărut la 3,0% dintre pacienți. Timpul median până la debut a fost de 42 de zile. Întreruperea dozei și oprirea tratamentului cu lenvatinib au avut loc la 0,5% și, respectiv, 3,0% dintre pacienți. Fistule non-gastro-intestinale (vezi pct. 4.4) Utilizarea lenvatinib a fost asociată cu cazuri de fistule, inclusiv reacții care au determinat decesul. Au fost raportate cazuri observate de fistule care au implicat alte regiuni ale corpului în afară de stomac sau de intestine, în diverse indicații. Reacțiile au fost raportate la diverse repere temporale pe durata tratamentului, între două săptămâni și mai mult de 1 an de la inițierea administrării lenvatinib, cu o latență mediană de aproximativ 3 luni. Prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4) CTD În cadrul studiului clinic pivot de fază 3 SELECT (vezi pct. 5.1), prelungirea intervalului QT/QTc a fost raportată la 8,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib și la 1,5% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo. Incidența prelungirii intervalului QT cu mai mult de 500 ms a fost de 2% la pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib, comparativ cu niciun caz raportat în grupul la care s-a administrat placebo. 25 CHC În studiul clinic de fază 3 REFLECT (vezi pct. 5.1), prelungirea intervalului QT/QTc a fost raportată la 6,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib. Incidența prelungirii intervalului QTcF cu mai mult de 500 ms a fost de 2,4%. CE În studiul de fază 3 309 (vezi pct. 5.1), prelungirea intervalului QT a fost raportată la 3,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab, iar reacțiile de grad ≥ 3 au apărut la 0,5% dintre pacienți. Timpul median până la debut a fost de 115,5 zile. Întreruperea și reducerea dozei de lenvatinib au avut loc la 0,2% și, respectiv, 0,5% dintre pacienți. Creșterea concentrației plasmatice a hormonului de stimulare tiroidiană (vezi pct. 4.4) CTD În cadrul studiului clinic pivot de fază 3 SELECT (vezi pct. 5.1), 88% dintre toți pacienții au avut o concentrație inițială de TSH mai mică decât sau egală cu 0,5 mU/l. La pacienții cu concentrații plasmatice ale TSH normale la momentul inițial, creșterea concentrației plasmatice a TSH peste 0,5 mU/l a fost observată după momentul inițial la 57% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib comparativ cu 14% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. CHC În studiul clinic de fază 3 REFLECT (vezi pct. 5.1), 89,6% dintre pacienți au avut o concentrație inițială de TSH mai mică decât limita superioară a normalului. Creșterea concentrației plasmatice a TSH peste limita superioară a normalului a fost observată după momentul inițial la 69,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib. CE În studiul de fază 3 309 (vezi pct. 5.1), hipotiroidismul a fost raportat la 68,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab, iar reacții de grad ≥ 3 au apărut la 1,2% dintre pacienți. Timpul median până la debut a fost de 62,0 zile. Întreruperea și reducerea dozei de lenvatinib au avut loc la 2,2% și, respectiv, 0,7% dintre pacienți. Creșterea TSH în sânge a fost raportată la 12,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab, fără a exista pacienți care să raporteze reacții de grad ≥ 3. Întreruperea dozei a avut loc la 0,2% dintre pacienți. Diareea (vezi pct. 4.4) CTD În cadrul studiului clinic pivot de fază 3 SELECT (vezi pct. 5.1), diareea a fost raportată la 67,4% (9,2% având grad ≥ 3) dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib și 16,8% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo (niciunul neavând grad ≥ 3). CHC În studiul clinic de fază 3 REFLECT (vezi pct. 5.1), diareea a fost raportată la 38,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib (4,2% având grad ≥ 3). 26 CE În studiul de fază 3 309 (vezi pct. 5.1), diareea a fost raportată la 54,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab (7,6% au prezentat un grad ≥ 3). Întreruperea, reducerea dozei și oprirea tratamentului cu lenvatinib au avut loc la 10,6%, 11,1% și, respectiv, 1,2% dintre pacienți. Copii și adolescenți În Studiile 207, 216, 230 și 231 efectuate la copii și adolescenți (vezi pct. 5.1), profilul general de siguranță al lenvatinibului administrat în monoterapie sau în asociere fie cu ifosfamidă și etopozidă fie cu everolimus a corespuns cu cel observat la adulții tratați cu lenvatinib. La pacienții cu osteosarcom recidivat/refractar, a fost raportat pneumotorax la o frecvență mai mare decât cea observată la adulții cu CTD, CHC, CCR și CE. În Studiul 207, pneumotoraxul a apărut la 6 pacienți (10,9%) tratați cu lenvatinib în monoterapie și la 7 pacienți (16,7%) tratați cu lenvatinib în asociere cu ifosfamidă și etopozidă. În total, 2 pacienți au întrerupt tratamentul de studiu din cauza pneumotoraxului. În Studiul 230, pneumotoraxul a fost raportat în total la 14 pacienți [11 pacienți (28,2%) tratați cu lenvatinib plus ifosfamidă și etopozidă și 3 pacienți (7,7%) tratați cu ifosfamidă și etopozidă)]. În Studiul 216, pneumotoraxul a fost raportat la 3 pacienți (4,7%) cu sarcom Ewing, rabdomiosarcom (RMS) și tumoră Wilms; toți cei 3 pacienți aveau metastaze pulmonare la momentul inițial. În Studiul 231, pneumotoraxul a fost raportat la 7 pacienți (5,5%) cu sarcom cu celule fusiforme, sarcom nediferențiat, RMS, tumoră malignă a tecilor nervilor periferici, sarcom sinovial, carcinom cu celule fusiforme și tumoră fibromixoidă osificantă malignă; toți cei 7 pacienți aveau metastaze pulmonare sau boală primară în peretele toracic sau în cavitatea pleurală la momentul inițial. În cazul studiilor 216, 230 și 231, niciun pacient nu a întrerupt tratamentul de studiu din cauza pneumotoraxului. Apariția pneumotoraxului a părut să fie, în principal, asociată cu metastazele pulmonare și afecțiunile de fond. În cohorta de identificare a dozei, tratată în monoterapie, din Studiul 207, reacțiile adverse la medicament cel mai frecvent raportate (≥ 40%) au fost scăderea apetitului alimentar, diareea, hipotiroidismul, vărsăturile, durerea abdominală, febra, hipertensiunea arterială și scăderea ponderală; iar în cohorta de extindere în monoterapie care cuprinde pacienți cu osteosarcom recidivat sau refractar, reacțiile adverse la medicament cel mai frecvent raportate (≥ 40%) au fost scăderea ponderală, cefaleea, vărsăturile, hipotiroidismul și proteinuria. În cohorta de identificare a dozei, tratată cu terapie în asociere, din Studiul 207, reacțiile adverse la medicament cel mai frecvent raportate (≥ 50%) au fost vărsăturile, anemia, greața, diareea, hipotiroidismul, durerea abdominală, artralgia, epistaxisul, neutropenia, constipația, cefaleea și durerea la nivelul extremităților; iar în cohorta de extindere cu terapie în asociere, reacțiile adverse la medicament cel mai frecvent raportate (≥ 50%) au fost anemia, greața, leucopenia, diareea, vărsăturile și trombocitopenia. În faza 1 a Studiului 216 (cohorta de stabilire a dozei în asociere), reacțiile adverse la medicament cel mai frecvent raportate (≥ 40%) au fost hipertensiunea arterială, hipotiroidismul, hipertrigliceridemia, durerea abdominală și diareea; iar în faza 2 (cohorta de extindere cu terapie în asociere), reacțiile adverse la medicament cel mai frecvent raportate (≥ 35%) au fost hipertrigliceridemia, proteinuria, diareea, scăderea numărului de limfocite, scăderea numărului de globule albe, creșterea colesterolului în sânge, fatigabilitatea și trombocitopenia. În Studiul OLIE (Studiul 230), reacțiile adverse la medicament cel mai frecvent raportate (≥ 35%) au fost hipotiroidismul, anemia, greața, trombocitopenia, proteinuria, vărsăturile, durerea de spate, neutropenia febrilă, hipertensiunea arterială, constipația, diareea, neutropenia și febra. În Studiul 231, reacțiile adverse la medicament cel mai frecvent raportate (≥ 15%) au fost hipotiroidismul, hipertensiunea arterială, proteinuria, scăderea apetitului alimentar, diareea și scăderea numărului de trobocite. 27 Alte grupe speciale de pacienți Vârstnici CTD Pacienții cu vârstă ≥ 75 ani au avut o probabilitate mai mare de a prezenta hipertensiune arterială de grad 3 sau 4, proteinurie, apetit scăzut față de alimente și deshidratare. CHC Pacienții cu vârsta ≥ 75 ani au avut o probabilitate mai mare de a prezenta hipertensiune arterială, proteinurie, apetit alimentar scăzut, astenie, deshidratare, senzație de amețeală, stare generală de rău, edem periferic, prurit și encefalopatie hepatică. Incidența encefalopatiei hepatice a crescut de peste două ori la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani (17,2%) comparativ cu cei cu vârsta < 75 ani (7,1%). Encefalopatia hepatică a fost asociată, de regulă, cu caracteristici adverse ale bolii la momentul inițial sau cu utilizarea concomitentă a altor medicamente. În acest grup de vârstă s-a înregistrat și o incidență crescută a evenimentelor trombembolice arteriale. CE Pacienții cu vârsta ≥ 75 ani au fost mai predispuși să prezinte infecții ale tractului urinar și hipertensiune arterială de grad ≥ 3 (o creștere ≥ 10% comparativ cu pacienții cu vârsta < 65 ani). Diferențe în funcție de sex CTD Femeile au avut o frecvență mai mare a hipertensiunii arteriale (inclusiv hipertensiune arterială de grad 3 sau 4), proteinurie și EPP, în timp ce la bărbați s-a observat o frecvență mai mare a cazurilor de fracție de ejecție scăzută și de apariție a perforațiilor și a fistulelor gastro-intestinale. CHC Femeile au avut o frecvență mai mare a hipertensiunii arteriale, fatigabilității, prelungirii intervalului QT și alopeciei. Bărbații au avut o frecvență mai mare (26,5%) a disfoniei decât femeile (12,3%), a scăderii ponderale și a scăderii numărului de trombocite. Evenimentele de insuficiență hepatică au fost observate numai la pacienții de sex masculin. Origine etnică CTD Comparativ cu pacienții caucazieni, la pacienții asiatici s-a observat o frecvență mai mare (diferență de ≥ 10%) a cazurilor de edem periferic, hipertensiune arterială, fatigabilitate, EPP, proteinurie, stomatită, trombocitopenie și mialgie, în timp ce la pacienții caucazieni s-a observat o frecvență mai mare a cazurilor de diaree, scădere în greutate, greață, vărsături, constipație, astenie, dureri abdominale, dureri la nivelul extremităților și uscarea gurii. Doza de lenvatinib a fost redusă la o proporție mai mare a pacienților asiatici comparativ cu pacienții caucazieni, iar timpul median până la prima reducere a dozei și doza zilnică medie administrată au fost mai mici la pacienții asiatici față de pacienții caucazieni. CHC Comparativ cu pacienții caucazieni, la pacienții asiatici s-a observat o frecvență mai mare a cazurilor de proteinurie, scădere a numărului de neutrofile, scădere a numărului de trombocite, scădere a numărului de globule albe și EPP, în vreme ce la pacienții caucazieni s-a observat o frecvență mai 28 mare a cazurilor de fatigabilitate, encefalopatie hepatică, leziune renală acută, anxietate, astenie, greață, trombocitopenie și vărsături. CE În rândul pacienților asiatici s-a înregistrat o incidență mai mare (cu o diferență ≥ 10%), comparativ cu pacienții caucazieni, cu anemie, stare generală de rău, scăderea numărului de neutrofile, stomatită, scăderea numărului de trombocite, proteinurie și EPP, în timp ce la pacienții caucazieni s-a înregistrat o incidență mai mare în ceea ce priveşte inflamarea mucoaselor, durerile abdominale, diareea, infecțiile tractului urinar, scăderea ponderală, hipomagneziemia, amețelile, astenia șifatigabilitatea. Hipertensiune arterială inițială CTD Pacienții cu hipertensiune arterială la momentul inițial au dezvoltat cu frecvență mai mare reacții adverse de grad 3 sau 4 (hipertensiune arterială, proteinurie, diaree și deshidratare) și au prezentat cazuri mai grave de deshidratare, hipotensiune arterială, embolie pulmonară, revărsat pleural malign, fibrilație atrială și simptome GI (durere abdominală, diaree, vărsături). Afectarea funcției hepatice CTD Pacienții cu afectare a funcției hepatice la momentul inițial au dezvoltat cu frecvență mai mare hipertensiune arterială și EPP; comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală, aceștia au prezentat cu frecvență mai mare hipertensiune arterială de grad 3 sau 4, astenie, fatigabilitate și hipocalcemie. CHC Pacienții cu un scor Child-Pugh (CP) de 6 (aproximativ 20% dintre pacienții din studiul REFLECT) la momentul inițial au avut o frecvență mai mare a cazurilor de apetit alimentar scăzut, fatigabilitate, proteinurie, encefalopatie hepatică și insuficiență hepatică, comparativ cu pacienții cu un scor CP de 5 la momentul inițial. Evenimentele de hepatotoxicitate și evenimentele hemoragice au avut, de asemenea, o frecvență mai ridicată la pacienții cu scor CP de 6, comparativ cu pacienții cu scor CP de 5. Afectarea funcțiilor renale CTD Pacienții cu afectare a funcției renale la momentul inițial au dezvoltat cu frecvență mai mare hipertensiune arterială de grad 3 sau 4, proteinurie, fatigabilitate, stomatită, edem periferic, trombocitopenie, deshidratare, prelungirea intervalului QT, hipotiroidism, hiponatremie, creșterea concentrațiilor plasmatice ale hormonului de stimulare tiroidiană, pneumonie, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Acești pacienți au prezentat de asemenea o frecvență mai mare a reacțiilor adverse renale și tendință de apariție cu frecvență crescută a reacțiilor adverse hepatice. CHC Pacienții cu afectare a funcției renale la momentul inițial au avut o frecvență mai mare a cazurilor de fatigabilitate, hipotiroidism, deshidratare, diaree, apetit alimentar scăzut, proteinurie și encefalopatie hepatică. Acești pacienți au avut, de asemenea, o frecvență mai mare a reacțiilor renale și a evenimentelor trombembolice arteriale. 29 Pacienți cu greutatea corporală < 60 kg CTD Pacienții cu greutate corporală scăzută (< 60 kg) au avut o frecvență mai mare de apariție a EPP, proteinuriei, hipocalcemiei și hiponatriemiei de grad 3 sau 4 și o tendință de apariție cu frecvență mai mare a scăderii apetitului, de grad 3 sau 4. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Dozele maxime de lenvatinib administrate în cadrul studiilor clinice au fost de 32 mg și 40 mg pe zi. În cadrul studiilor clinice au existat erori de medicație accidentale, rezultând în administrarea unor doze unice de 40 mg până la 48 mg. La aceste doze, reacțiile adverse la medicament observate cel mai frecvent au fost hipertensiune arterială, greață, diaree, fatigabilitate, stomatită, proteinurie, cefalee și agravarea EPP. S-au raportat de asemenea cazuri de supradozaj cu lenvatinib prin administrarea unor doze unice de 6 până la 10 ori mai mari decât doza zilnică recomandată. Aceste cazuri au fost asociate cu reacții adverse care confirmă profilul de siguranță cunoscut al lenvatinib (insuficiență renală și cardiacă) sau au evoluat fără reacții adverse. Simptome și abordare terapeutică Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu lenvatinib. În cazul suspectării supradozajului, trebuie oprit tratamentul cu lenvatinib și administrat tratamentul de susținere adecvat, după cum este necesar. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, inhibitori de protein kinază, codul ATC: L01EX08 Lenvatinib este un inhibitor multikinazic care a prezentat în principal proprietăți antiangiogene in vitro și in vivo; în modelele in vitro s-a observat, de asemenea, o inhibiție directă a creșterii tumorale. Mecanism de acțiune Lenvatinib este un inhibitor al receptorilor tirozin kinazei (RTK) care inhibă selectiv activitățile kinazice ale receptorilor factorului de creștere a endoteliului vascular (FCEV), RFCEV1 (FLT1), RFCEV2 (KDR) și RFCEV3 (FLT4), în plus față de alți RTK legați de căile proangiogene și oncogene, inclusiv receptorii factorului de creștere a fibroblaștilor (FCF) RFCF1, 2, 3, și 4, receptorul factorului de creștere derivat din plachete sangvine (FCDP) RFCDPα, KIT și RET. În plus, lenvatinib a prezentat o activitate selectivă, direct antiproliferativă la nivelul liniilor hepatocelulare dependente de transmiterea activă a semnalelor RFCF, activitate atribuită inhibării transmiterii semnalelor RFCF, realizate de lenvatinib. În modelele de tumori ale șoarecelui simgenic, lenvatinibul a scăzut numărul macrofagelor asociate tumorii, a crescut numărul de celule T citotoxice activate și a demonstrat o activitate antitumorală mai 30 accentuată în asociere cu un anticorp monoclonal anti-PD-1, comparativ cu oricare dintre tratamente administrat în monoterapie. Cu toate că nu a fost studiat în mod direct în cazul tratamentului cu lenvatinib, se ipotizează că mecanismul de acțiune (MDA) pentru hipertensiunea arterială este mediat de inhibiția VEGFR2 la nivelul celulelor endoteliale vasculare. În mod similar, cu toate că nu a fost studiat în mod direct, se ipotizează că MDA pentru proteinurie este mediat de reglarea descendentă a VEGFR1 și VEGFR2 în podocitele glomerulare. Mecanismul de acțiune în cazul hipotiroidismului nu este complet elucidat. Eficacitate clinică Neoplasm tiroidian diferențiat refractar la iod radioactiv Studiul SELECT a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, efectuat la 392 pacienți cu neoplasm tiroidian diferențiat, refractar la iod radioactiv cu demonstrarea radiografică, verificată la nivel central, a progresiei bolii în decurs de 12 luni (+ o fereastră de timp de 1 lună) înainte de înrolarea în studiu. Caracterul refractar la iod radioactiv a fost definit prin una sau mai multe leziuni măsurabile, fie prin lipsa de absorbție a iodului, fie prin progresia bolii, în pofida tratamentului cu iod radioactiv (IRA), fie prin activitatea cumulativă a IRA de > 600 mCi sau 22 GBq, cu administrarea ultimei doze la cel puțin 6 luni înainte de intrarea în studiu. Randomizarea a fost stratificată în funcție de regiunea geografică (Europa, America de Nord și Altele), tratament țintit asupra FCEV/RFCEV (este posibil ca pacienții să fi primit anterior 0 sau 1 tratament țintit asupra FCEV/RFCEV) și vârstă (≤ 65 ani sau > 65 ani). Măsura rezultatului principal privind eficacitatea a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB), determinată printr-o verificare independentă, în regim orb, a radiografiilor, utilizând criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST)) 1.1. Măsura rezultatului secundar privind eficacitatea a inclus rata răspunsului global și supraviețuirea globală. Pacienții din grupul cu placebo au putut alege să primească tratament cu lenvatinib în momentul confirmării progresiei bolii. Pacienții eligibili cu boală măsurabilă conform criteriilor RECIST 1.1 au fost repartizați randomizat în raport 2:1 pentru a li se administra lenvatinib 24 mg o dată pe zi (n=261) sau placebo (n=131). Caracteristicile demografice și patologice la momentul inițial au fost bine echilibrate pentru ambele grupe de tratament. Dintre cei 392 pacienți randomizați, 76,3% nu au fost expuși anterior la tratamente țintite asupra FCEV/RFCEV, 49% au fost de sex feminin, 49,7% au fost europeni iar vârsta mediană a fost de 63 ani. Din punct de vedere histologic, 66,1% dintre pacienți au avut un diagnostic confirmat de neoplasm tiroidian papilar și 33,9% de neoplasm tiroidian folicular care a inclus celule Hürthle în 14,8% din cazuri și celule clare în 3,8% din cazuri. Metastazele au fost prezente la 99% dintre pacienți: 89,3% la nivel pulmonar, 51,5% la nivelul ganglionilor limfatici, 38,8% la nivel osos, 18,1% la nivel hepatic, 16,3% la nivel pleural și 4,1% la nivel cerebral. Majoritatea pacienților au avut un status de performanță ECOG de 0; 42,1% au avut un status ECOG de 1; 3,9% au avut un status ECOG peste 1. Activitatea cumulativă mediană a IRA administrat înainte de intrarea în studiu a fost de 350 mCi (12,95 GBq). La pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib a fost demonstrată o prelungire semnificativă statistic a SFP, comparativ cu pacienții la care s-a administrat placebo (p<0,0001) (vezi Figura 1). Efectul pozitiv asupra SFP a fost observat la subgrupurile de vârstă (peste sau sub 65 ani), sex, rasă, subtip histologic, regiune geografică și la cei cărora li s-a administrat 0 sau 1 tratament țintit asupra FCEV/RFCEV. În urma confirmării progresiei bolii prin verificare independentă, 109 (83,2%) dintre pacienții repartizați randomizat în grupul cu placebo au trecut la tratamentul încrucișat cu lenvatinib în regim deschis la momentul analizei privind eficacitatea primară. Rata răspunsului obiectiv (răspuns complet [RC] plus răspuns parțial [RP]) per revizie radiologică independentă a fost semnificativ (p<0,0001) mai mare în grupul la care s-a administrat lenvatinib (64,8%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (1,5%). Patru (1,5%) subiecți cărora li s- 31 a administrat tratament cu lenvatinib au obținut un RC iar 165 subiecți (63,2%) au avut un RP, în timp ce niciun subiect la care s-a administrat placebo nu a avut un RC iar 2 (1,5%) subiecți au avut un RP. Timpul median până la prima scădere a dozei a fost de 2,8 luni. Timpul median până la obținerea răspunsului obiectiv a fost de 2.0 (IÎ95%: 1,9, 3,5) luni; cu toate acestea, s-a observat că la 70,4% dintre pacienții care au prezentat un răspuns complet sau parțial la lenvatinib, acest răspuns a apărut la sau în interval de 30 zile de administrare a dozei de 24 mg. Un factor de confuzie în cadrul analizei privind supraviețuirea globală a fost reprezentat de faptul că subiecții la care s-a administrat placebo și la care s-a confirmat progresia bolii au avut posibilitatea de a trece la tratamentul încrucișat cu lenvatinib în regim deschis. Nu a existat o diferență semnificativă clinic în ceea ce privește supraviețuirea globală între grupurile de tratament, în momentul efectuării analizei primare privind eficacitatea (RR=0,73; IÎ95%: 0,50, 1,07, p=0,1032). Supraviețuirea globală (SG) mediană nu a fost atinsă nici în grupul cu lenvatinib, nici în grupul placebo cu tratament încrucișat. Tabelul 7 Rezultate privind eficacitatea la pacienții cu CTD Supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB)a Numărul de cazuri cu progresie a bolii sau decese (%) SFPB mediană în luni (IÎ95%) Raportul riscului (IÎ99%)b,c Valoarea pb Pacienți cărora nu li s-a administrat anterior tratament țintit asupra FCEV/RFCEV (%) Numărul de cazuri cu progresie a bolii sau decese SFPB mediană în luni (IÎ95%) Raportul riscului (IÎ95%)b,c Pacienți cărora li s-a administrat anterior 1 tratament țintit asupra VEGF/VEGFR (%) Numărul de cazuri cu progresie a bolii sau decese SFPB mediană în luni (IÎ95%) Raportul riscului (IÎ95%)b,c Rata răspunsului obiectiva Lenvatinib N=261 Placebo N=131 107 (41,0) 18,3 (15,1, NE) 113 (86,3) 3,6 (2,2, 3,7) 0,21 (0,14, 0,31) < 0,0001 195 (74,7) 104 (79,4) 76 18,7 (16,4, NE) 88 3,6 (2,1, 5,3) 0,20 (0,14, 0,27) 66 (25,3) 27 (20,6) 31 15,1 (8,8, NE) 25 3,6 (1,9, 3,7) 0,22 (0,12, 0,41) Numărul de pacienți cu răspuns obiectiv (%) (IÎ95%) Valoarea pb Numărul de răspunsuri complete Numărul de răspunsuri parțiale Timpul median până la apariția unui răspuns obiectiv,d luni (IÎ95%) Durata răspunsuluid, luni, mediană (IÎ95%) 169 (64,8) (59,0, 70,5) 2 (1,5) (0,0, 3,6) < 0,0001 4 165 2,0 (1,9, 3,5) 0 2 5,6 (1,8, 9,4) NE (16,8, NE) NE (NE, NE) 32 Tabelul 7 Rezultate privind eficacitatea la pacienții cu CTD Supraviețuire globală Număr de decese (%) SG mediană în luni (IÎ95%) Raportul riscului (IÎ95%)b, e Valoare p nominală b, e Lenvatinib N=261 Placebo N=131 71 (27,2) NE (22,0, NE) 47 (35,9) NE (20,3, NE) 0,73 (0,50, 1,07) 0,1032 IÎ, interval de încredere; NE, non-estimabil; SG, supraviețuire generală; SFPB, supraviețuire fără progresie a bolii; RPSFT, modelul structural de timp până la eșecul tratamentului cu conservarea rank-ului (rank preserving structural failure time model); FCEV/VEGFR, factor de creștere a endoteliului vascular / receptorul factorului de creștere a endoteliului vascular. a: Revizie radiologică independentă. b: Stratificat pe regiuni (Europa față de America de Nord față de Altele), grupa de vârstă (≤ 65 ani față de > 65 ani) și tratament anterior țintit asupra FCEV/RFCEV (0 față de 1). c: Estimat prin modelul de risc proporțional Cox. d: Estimat prin utilizarea metodei Kaplan-Meier; IÎ95% a fost elaborat printr-o metodă generalizată Brookmeyer și Crowley la pacienți cu cel mai bun răspuns global, reprezentat prin un răspuns complet sau un răspuns parțial. e: Neajustat pentru efectul regimului de tip încrucișat. Figura 1 Curba Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără progresie - CTD Mediana (luni) (IÎ95%) Lenvatinib 18,3 (15,1, NE) Placebo 3,6 (2,2, 3,7) RR (IÎ99%): 0,21 (0,14, 0,31) Testul log-rank: p<0,0001 P F S a e t a t i l i b a b o r P Numărul de subiecți la risc Timp (luni) IÎ, interval de încredere; NE, non-estimabil. Carcinomul hepatocelular Eficacitatea clinică și siguranța lenvatinib au fost evaluate printr-un studiu de fază 3 randomizat, cu etichetă deschisă, multicentric, internațional (REFLECT) la pacienți cu carcinom hepatocelular inoperabil (HCC). În total, 954 de pacienți au fost repartizați randomizat în raport de 1:1 pentru a li se administra fie lenvatinib (12 mg [greutate corporală la momentul inițial ≥ 60 kg] sau 8 mg [greutate corporală la nivelul inițial < 60 kg]) administrat oral, o dată pe zi, fie sorafenib 400 mg administrat oral, de două ori pe zi. 33 Criteriile de eligibilitate pentru participarea la studiu au fost starea funcției hepatice evaluată ca fiind Child-Pugh clasa A și un status de performanță conform Grupului Estic de Cooperare Oncologică (ECOG PS) 0 sau 1. Au fost excluși pațienții care urmaseră deja anterior o terapie sistemică anticancer pentru CHC avansat/inoperabil sau orice tip de terapie anti-FCEV. Leziunile țintă tratate anterior prin radioterapie sau terapie locoregională trebuiau să prezinte dovezi radiografice de progresie a bolii. Pacienții cu o ocupare hepatică ≥ 50%, invazie clară a ductului biliar sau a unei ramuri principale a venei porte (Vp4) evidențiate de testele imagistice au fost, de asemenea, excluși. • • • • • • • • • • • • • Caracteristicile demografice și caracteristicile bolii la momentul inițial au fost similare pentru grupurile tratate cu lenvatinib și sorafenib și sunt prezentate mai jos pentru toți cei 954 de pacienți randomizați: Vârsta mediană: 62 de ani Sex masculin: 84% Caucazieni: 29%, asiatici: 69%, negri sau afroamericani: 1,4% Greutate corporală: < 60 kg - 31%, 60-80 kg – 50%, > 80 kg - 19% Status de performanță conform Grupului Estic de Cooperare Oncologică (ECOG PS) de 0: 63%, ECOG PS de 1: 37% Child-Pugh A: 99%, Child-Pugh B: 1% Etiologie: hepatită B (50%), hepatită C (23%), alcool (6%) Absența invaziei macroscopice a venei porte (IMVP): 79% Absența IMVP, a răspândirii tumorale extrahepatice (REH) sau a ambelor: 30% Ciroză subiacentă (conform unei evaluări imagistice independente): 75% Stadiul Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) B: 20%; stadiul BCLC C: 80% Tratamente anterioare: hepatectomie (28%), radioterapie (11%), terapii locoregionale, inclusiv (chemo)embolizare transarterială (52%), ablație prin radiofrecvență (21%) și injectare percutană de etanol (4%) Criteriul de evaluare primar de eficacitate a fost supraviețuirea globală (SG). Lenvatinib a fost non- inferior în ceea ce privește SG sorafenibului, cu RR = 0,92 [IÎ 95% de (0,79, 1,06)] și o SG de 13,6 luni vs 12,3 luni (vezi Tabelul 8 și Figura 2). Rezultatele pentru criteriile de evaluare surogate (supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB) și rata răspunsului obiectiv (RRO)) sunt prezentate în Tabelul 8 de mai jos. Tabelul 8 Rezultate privind eficacitatea din studiul REFLECT la pacienți cu CHC Parametru de eficacitate SG SFPBg (mRECIST) Valoarea p d Raportul risculuia, b (IÎ 95%) 0,92 (0,79, 1,06) Neaplicabil 0,64 (0,55, 0,75) < 0,00001 Mediana (IÎ 95%) e Lenvatinib (N=478) 13,6 (12,1, 14,9) 7,3 (5,6, 7,5) Procente (IÎ 95%) 41% (36%, 45%) Sorafenib (N=476) 12,3 (10,4, 13,9) 3,6 (3,6, 3,7) RROc, f, g (mRECIST) Neaplicabil Termen limită pentru obținerea datelor: 13 noiembrie 2016. a: Raportul riscului (RR) se referă la lenvatinib vs. sorafenib, pe baza unui model Cox ce include grupul de 12% (9%, 15%) < 0,00001 tratament ca factor. b: Stratificat după regiuni (regiunea 1: Asia-Pacific; regiunea 2: Vest), invazia macroscopică a venei porte sau răspândire extrahepatică sau ambele (da, nu), ECOG PS (0, 1) și greutatea corporală (< 60 kg, ≥ 60 kg). c: Rezultatele se bazează pe răspunsuri confirmate și neconfirmate. d: Valoarea p se referă la testul de superioritate a lenvatinib versus sorafenib. e: Cvartilele sunt estimate prin metoda Kaplan-Meier, iar IÎ 95% sunt estimate printr-o metodă generalizată Brookmeyer și Crowley. f: Rată de răspuns (răspuns complet sau parțial) g: Conform analizei retrospective prin evaluare radiologică independentă. Durata mediană a răspunsului obiectiv a fost de 7,3 (IÎ 95% 5,6, 7,4) luni în brațul de tratament cu lenvatinib și 6,2 (IÎ 95% 3,7, 11,2) luni în brațul de tratament cu sorafenib. 34 Figura 2 Curba Kaplan-Meier privind supraviețuirea globală - CHC Mediana (luni) (IÎ 95%) Lenvatinib: 13,6 (12,1, 14,9) Sorafenib: 12,3 (10,4, 13,9) RR (IÎ 95%): 0,92 (0,79, 1,06) a e t a t i l i b a b o r P Numărul de subiecți la risc Timp (luni) 1. 2. 3. 4. 5. Termen limită pentru obținerea datelor = 13 noiembrie 2016. Marjă de non-inferioritate pentru raportul riscului (RR: lenvatinib vs sorafenib = 1,08). Mediana a fost estimată prin metoda Kaplan-Meier iar intervalul de încredere de 95% a fost elaborat printr-o metodă generalizată Brookmeyer și Crowley. RR a fost estimat pe baza modelului de risc proporțional Cox cu tratamentul luat ca variabilă independentă și cu stratificare după factorii de stratificare IxRS. Pentru echivalențe, s-a folosit metoda Efron. + = observații cenzurate. În analiza subgrupurilor după factorii de stratificare (prezența sau absența IMVP sau REH sau ambele, ECOG PS 0 sau 1, BW <60 kg sau ≥60 kg și regiunea), RR a favorizat consecvent lenvatinib în raport cu sorafenib, cu excepția regiunii Vest [RR de 1,08 (IÎ 95% 0,82, 1,42], a pacienților fără REH [RR de 1,01 (IÎ 95 % 0,78, 1,30)] și a pacienților fără IMVP, REH sau ambele [RR de 1,05 (0,79, 1,40)]. Rezultatele analizei subgrupurilor trebuie interpretate cu precauție. Durata mediană a tratamentului a fost de 5,7 luni (C1: 2,9, C3: 11,1) în brațul de tratament cu lenvatinib și de 3,7 luni (C1: 1,8, C3: 7,4) în brațul de tratament cu sorafenib. În ambele brațe de tratament ale studiului REFLECT, SG mediană a fost cu aproximativ 9 luni mai îndelungată la subiecții care au urmat o terapie anticancer post-tratament, decât la cei care nu au urmat o astfel de terapie. În brațul de tratament cu lenvatinib, SG mediană a fost de 19,5 luni (IÎ 95%: 15,7, 23,0) pentru subiecții care au urmat o terapie anticancer post-tratament (43%) respectiv 10,5 luni (IÎ 95%: 8,6, 12,2) pentru cei care nu au urmat o astfel de terapie. În brațul de tratament cu sorafenib, SG mediană a fost de 17,0 luni (IÎ 95%: 14,2, 18,8) pentru subiecții care au urmat o terapie anticancer post-tratament (51%) respectiv 7,9 luni (IÎ 95%: 6,6, 9,7) pentru cei care nu au urmat o astfel de terapie. SG mediană a fost mai îndelungată cu aproximativ 2,5 luni în brațul de tratament cu lenvatinib în comparație cu brațul de tratament cu sorafenib pentru ambele subseturi de subiecți (cu sau fără terapie anticancer post-tratament). Carcinom endometrial Eficacitatea lenvatinibului în asociere cu pembrolizumab a fost investigată în studiul 309, un studiu randomizat, multicentric, deschis, controlat activ, efectuat la pacienții cu CE avansat care fuseseră tratați anterior cu cel puțin un regim anterior de chimioterapie pe bază de platină, în orice context, inclusiv în contextul unui neoadjuvant și al unui adjuvant. Participanții puteau primi în total până la 2 terapii pe bază de platină, atât timp cât una era administrată în cadrul tratamentului neoadjuvant sau adjuvant. Studiul a exclus pacienții cu sarcom endometrial (inclusiv carcinosarcom) sau pacienți care 35 au avut o boală autoimună activă sau o afecțiune medicală care necesită imunosupresie. Randomizarea a fost stratificată în funcție de statusul de reparare a împerecherii greșite (MMR) [dMMR sau pMMR (nu dMMR)], folosind un test IHC validat. Stratul pMMR a fost la rândul său stratificat în funcție de statusul de performanță ECOG, regiunea geografică și istoricul iradierii regiunii pelvine. Pacienții au fost randomizați (1: 1) în unul dintre următoarele brațe de tratament: • lenvatinib 20 mg administrat pe cale orală, o dată pe zi, în asociere cu pembrolizumab 200 mg administrat intravenos la fiecare 3 săptămâni. alegerea investigatorului, constând fie în doxorubicină 60 mg/m2 administrată la fiecare 3 săptămâni, fie în paclitaxel 80 mg/m2 administrat săptămânal – 3 săptămâni da şi 1 săptămână nu. • Tratamentul cu lenvatinib și pembrolizumab a continuat până la progresia bolii, progresie definită pe baza criteriilor RECIST v1.1 și verificată de o comisie de analiză centrală independentă în regim orb (BICR), până la toxicitate intolerabilă sau, în cazul pembrolizumab, o perioadă de maximum 24 de luni. Administrarea tratamentului de studiu a fost permisă dincolo de progresia bolii definită pe baza criteriilor RECIST dacă investigatorul care a tratat a considerat că pacientul obține beneficii clinice și că tratamentul este tolerat. Un total de 121/411 (29) dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib și pembrolizumab au urmat în continuare terapia de studiu după progresia bolii definită pe baza criteriilor RECIST. Durata medie a terapiei post-progresie a fost de 2,8 luni. Evaluarea stării tumorii a fost efectuată la fiecare 8 săptămâni. Au fost înrolați și randomizați în total 827 de pacienți, care au primit tratamentul cu lenvatinib în asociere cu pembrolizumab (n = 411) sau tratamentul aflat la alegerea investigatorului – doxorubicină (n = 306) sau paclitaxel (n = 110). Caracteristicile la momentul inițial ale acestor pacienți au fost: vârsta mediană de 65 de ani (în intervalul 30-86), 50% în vârstă de 65 de ani sau peste; 61% caucazieni, 21% asiatici și 4% negri; SP ECOG egal cu 0 (59%) sau 1 (41%) și 84% având status tumoral pMMR, iar 16% status tumoral dMMR. Subtipurile histologice au fost: carcinom endometrioid (60%), carcinom seros (26%), carcinom cu celule clare (6%), carcinom mixt (5%) și alte tipuri (3%). Toți cei 827 de pacienți au primit terapie sistemică anterioară pentru CE: 69% au primit una, 28% au primit două și 3% au primit trei sau mai multe terapii sistemice anterioare. Treizeci și șapte la sută dintre pacienți au primit doar terapie anterioară neoadjuvantă sau adjuvantă. Durata mediană a tratamentului de studiu a fost de 7,6 luni (interval de la 1 zi până la 26,8 luni). Durata mediană a expunerii la lenvatinib a fost de 6,9 luni (interval de la 1 zi până la 26,8 luni). Unităţile de măsură principale ale rezultatului privind eficacitatea au fost SG și SFP (așa cum au fost evaluate de BICR utilizând criteriile RECIST 1.1). Unităţile de măsură secundare ale rezultatului privind eficacitatea au inclus RRO, conform evaluării efectuate de BICR utilizând criteriile RECIST 1.1. La analiza intermediară pre-specificată, cu un timp median de urmărire de 11,4 luni (interval: 0,3 până la 26,9 luni), studiul a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă din punct de vedere statistic pentru SG şi SFP în cadrul populaţiei de pacienţi din toate grupele. Rezultatele privind eficacitatea pe subgrupuri MMR au fost în concordanță cu rezultatele generale ale studiului. Analiza SG finală pre-specificată cu aproximativ 16 luni de durată de urmărire suplimentară de la analiza intermediară (timp median de urmărire general de 14,7 luni [interval: 0,3 până la 43,0 luni]) a fost efectuată fără ajustarea multiplicităţii. Rezultatele privind eficacitatea în cadrul populaţiei de pacienţi din toate grupele sunt rezumate în Tabelul 9. Curbele Kaplan-Meier pentru analiza SG finală și SFP intermediară sunt prezentate în Figurile 3 și, respectiv, 4. 36 Tabelul 9 Rezultatele eficacităţii în carcinomul endometrial, din Studiul 309 Punct final LENVIMA cu pembrolizumab N = 411 Doxorubicină sau paclitaxel N = 416 276 (67%) 18,7 (15,6, 21,3) 0,65 (0,55, 0,77) < 0,0001 329 (79%) 11,9 (10,7, 13,3) SG Număr (%) de pacienți cu eveniment Mediana în luni (IÎ 95%) Rată de risca(IÎ 95%) Valoarea pb SFPd Număr (%) de pacienți cu eveniment Mediana în luni (IÎ 95%) Rată de risca (IÎ 95%) Valoarea pc RROd RROe (IÎ 95%) Răspuns complet Răspuns parțial Valoarea pf Durata răspunsuluid Mediana în lunig (interval) a: Pe baza modelului de regresie Cox stratificat b: Valoare p nominală unilaterală pe baza testului stratificat log-rank (analiza finală). La analiza intermediară 32% (27, 37) 7% 25% 15% (11,18) 3% 12% 0,56 (0,47, 0,66) < 0,0001 281 (68%) 7,2 (5,7, 7,6) 286 (69%) 3,8 (3,6, 4,2) 14,4 (1,6+, 23,7+) 5,7 (0,0+, 24,2+) <0,0001 a SG cu un timp median de urmărire de 11,4 luni (interval: 0,3 până la 26,9 luni), a fost obţinută superioritatea semnificativă din punct de vedere statistic pentru SG comparând combinaţia de lenvatinib şi pembrolizumab cu doxorubicină sau paclitaxel (RR: 0,62 [IÎ 95%: 0,51, 0,75] valoare p < 0,0001). c: Valoare P unilaterală bazată pe testul stratificat log-rank d: La analiza intermediară pre-specificată e: Răspuns: cel mai bun răspuns obiectiv, ca răspuns confirmat, complet sau parțial f: Pe baza metodei Miettinen și Nurminen stratificate în funcție de statusul de performanță ECOG, regiunea geografică și istoricul iradierii regiunii pelvine. g: Pe baza estimării Kaplain-Meier. 37 e r i u ţ e i v a r p u s e d a e t a t i l i b a b o r P 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Figura 3 Curbele Kaplan-Meier ale supraviețuirii generale din Studiul 309* Mediana (luni) (IÎ 96%) LENVIMA + Pembrolizumab 18,7 (15,6, 21,3) Doxorubicin sau Paclitaxel 11,9 (10,7, 13,3) RR (IÎ 95%: 0,65 (0,55, 0,77) valoare P nominală <0,0001 LENVIMA + Pembrolizumab Doxorubicin sau Paclitaxel Rata GS la 12 luni 63% 49% Rata SG la 24 luni 41% 23% Timp (luni) Număr de subiecţi la risc: LENVIMA + Pembrolizumab Doxorubicină sau Paclitaxel *Bazată pe analiza finală specificată în protocol Figura 4 Curbele Kaplan-Meier ale supraviețuirii fără progresia bolii din Studiul 309 e i s e r g o r p ă r ă f e r i u ţ e i v a r p u S 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Mediana (luni) (IÎ 96%) LENVIMA + Pembrolizumab 7,2 (5,7, 7,6) Doxorubicin sau Paclitaxel 3,8 (3,6, 4,2) RR (IÎ 95%: 0,56 (0,47, 0,66) Test log-rank: P <0,0001 LENVIMA + Pembrolizumab Doxorubicin sau Paclitaxel Rată SFP la 6 luni 54% 34% Rată SFP la 12 luni 31% 13% Timp (luni) Număr de subiecţi la risc: LENVIMA + Pembrolizumab Doxorubicin sau Paclitaxel Prelungirea intervalului QT O doză unică de lenvatinib de 32 mg nu a determinat prelungirea intervalului QT/QTc, conform rezultatelor unui studiu complet privind intervalul QT la voluntari sănătoși; cu toate acestea, prelungirea intervalului QT/QTc a fost raportată cu frecvență mai mare la pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4 și pct. 4.8). 38 Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor cu lenvatinib la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul carcinomului hepatocelular (CHC) și al carcinomului endometrial (CE) (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). Studii la copii și adolescenți Eficacitatea lenvatinibului a fost evaluată, dar nu stabilită, în patru studii în regim deschis: Studiul 207 a fost un studiu de fază 1/2, în regim deschis, multicentric, de identificare a dozei și estimare a activității lenvatinibului administrat în monoterapie și în asociere cu ifosfamidă și etopozidă la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta între 2 și < 18 ani; între 2 și ≤ 25 de ani pentru osteosarcom), cu tumori solide recidivate sau refractare. Au fost înrolați în total 97 de pacienți. În cohorta de identificare a dozei, tratată cu lenvatinib în monoterapie, au fost înrolați 23 de pacienți cărora li s-a administrat lenvatinib pe cale orală, o dată pe zi, în 3 concentrații ale dozei (11, 14 sau 17 mg/m2). În cohorta de identificare a dozei, tratată cu lenvatinib în asociere cu ifosfamidă și etopozidă, au fost înrolați în total 22 de pacienți, cărora li s-a administrat lenvatinib în 2 concentrații ale dozei (11 sau 14 mg/m2). Doza de lenvatinib recomandată (DR) pentru administrarea în monoterapie și în asociere cu ifosfamidă și etopozidă a fost stabilită la 14 mg/m2 pe cale orală, o dată pe zi. În cohorta de extindere tratată cu lenvatinib în monoterapie, care a cuprins pacienți cu CDT recidivat sau refractar, unitatea de măsură principală a rezultatului privind eficacitatea a fost rata răspunsului obiectiv [RRO; răspuns complet (RC) + răspuns parțial (PR)]. A fost înrolat un pacient, care a obținut un RP. Atât în cohorta tratată în monoterapie, cât și în cea de extindere tratată în asociere cu ifosfamidă și etopozidă, care au cuprins pacienți cu osteosarcom recidivat sau refractar, unitatea de măsură principală a rezultatului privind eficacitatea a fost supraviețuirea fără progresia bolii la 4 luni (SFPB-4); SFPB-4 calculată pe baza estimării binomiale incluzând toți cei 31 de pacienți tratați cu lenvatinib în monoterapie a fost de 29% (IÎ 95%: 14,2, 48,0); SFPB-4 calculată pe baza estimării binomiale la toți cei 20 de pacienți din cohorta de extindere tratată cu lenvatinib în asociere cu ifosfamidă și etopozidă a fost de 50% (IÎ 95%: 27,2, 72,8). Studiul 216 a fost un studiu de fază 1/2, multicentric, în regim deschis, cu un singur braț, de determinare a siguranței, tolerabilității și activității antitumorale a lenvatinibului administrat în asociere cu everolimus la copii și adolescenți (și adulți tineri cu vârsta ≤ 21 de ani) cu tumori maligne solide recidivante sau refractare, inclusiv tumori ale SNC. În total, au fost înrolați și tratați 64 de pacienți. În faza 1 (determinarea dozei în asociere), au fost înrolați și tratați 23 de pacienți: 5 la nivelul de doză -1 (lenvatinib 8 mg/m2 și everolimus 3 mg/m2) și 18 la nivelul de doză 1 (lenvatinib 11 mg/m2 și everolimus 3 mg/m2). Doza recomandată (DR) în asociere a fost lenvatinib 11 mg/m2 și everolimus 3 mg/m2, administrată o dată pe zi. În faza 2 (extindere cu terapie în asociere), au fost înrolați 41 de pacienți cu DR în următoarele cohorte: sarcom Ewing (EWS, n = 10), rabdomiosarcom (RMS, n = 20) și gliom de grad înalt (high-grade glioma - HGG, n = 11). Măsura rezultatului primar de eficacitate a fost reprezentată de rata de răspuns obiectiv (RRO) în săptămâna 16 la pacienții evaluabili pe baza evaluării investigatorului, folosind RECIST v1.1 sau RANO (pentru pacienții cu HGG). Nu au fost observate răspunsuri obiective în cohortele EWS și HGG; au fost observate 2 răspunsuri parțiale (RP) de 10% (IÎ 95%: 1,2, 31,7) în cohorta RMS pentru RRO în săptămâna 16. Studiul OLIE (Studiul 230) a fost un studiu de fază 2, în regim deschis, multicentric, randomizat, controlat, efectuat la pacienți (cu vârsta între 2 și ≤ 25 de ani) cu osteosarcom recidivat sau refractar. În total au fost randomizați 81 de pacienți, în raport de 1:1 (78 tratați; 39 în fiecare braț de tratament), pentru a li se administra lenvatinib 14 mg/m2 în asociere cu ifosfamidă 3000 mg/m2 și etopozidă 100 mg/m2 (Brațul A) sau cu ifosfamidă 3000 mg/m2 și etopozidă 100 mg/m2 (Brațul B). Ifosfamida și etopozida au fost administrate intravenos în Zilele 1 până la 3 din fiecare ciclu de 21 de zile timp de maximum 5 cicluri. Tratamentul cu lenvatinib a fost permis până la progresia bolii definită pe baza criteriilor RECIST v1.1, verificată de o comisie centrală independentă în regim orb (Blinded Independent Central Review, BICR) sau până la toxicitate inacceptabilă. Unitatea de măsură 39 principală a rezultatului privind eficacitatea a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB) conform RECIST 1.1 evaluată de BICR. Studiul nu a demonstrat o diferență semnificativă statistic în ceea ce privește mediana SFPB: 6,5 luni (IÎ 95%: 5,7, 8,2) pentru lenvatinib în asociere cu ifosfamidă și etopozidă comparativ cu 5,5 luni (IÎ 95%: 2,9, 6,5) pentru ifosfamidă și etopozidă [RR = 0,54 (IÎ 95%: 0,27, 1,08)]. Studiul 230 nu a avut puterea statistică de a detecta o diferență semnificativă statistic în ceea ce privește SG. La finalul analizei studiului, RR a fost de 0,93 (IÎ 95%: 0,53, 1,62) pentru comparația între lenvatinib în asociere cu ifosfamidă și etopozidă versus ifosfamidă și etopozidă, cu o mediană a SG de 12,4 luni (IÎ 95% 10,4, 19,8) versus 17,2 luni (IÎ 95% 11,1, 22,3) și o mediană de duratei de urmărire de 24,1 luni și, respectiv, 29,5 luni. Studiul 231 este un studiu de fază 2, multicentric, în regim deschis, de tip coș, de evaluare a activității antitumorale și a siguranței lenvatinibului la copii, adolescenți și adulți tineri cu vârsta cuprinsă între 2 și ≤ 21 de ani, cu tumori maligne solide recidivante sau refractare, inclusiv EWS, RMS și HGG. Au fost înrolați în total 127 de pacienți, care au fost tratați cu DR de lenvatinib (14 mg/m2) în următoarele cohorte: EWS (n = 9), RMS (n = 17), HGG (n = 8) și alte tumori solide (câte n = 9 pentru gliom difuz de linie mediană, meduloblastom și ependimom; toate celelalte tumori solide n = 66). Măsura rezultatului primar de eficacitate a fost RRO în săptămâna 16 la pacienții evaluabili pe baza evaluării investigatorului, folosind RECIST v1.1 sau RANO (pentru pacienții cu HGG). Nu au fost observate răspunsuri obiective la pacienții cu HGG, gliom difuz de linie mediană, meduloblastom sau ependimom. Au fost observate două RP în cohortele EWS și RMS pentru RRO în săptămâna 16 de 22,2% (IÎ 95%: 2,8, 60,0), respectiv de 11,8% (IÎ 95%: 1,5, 36,4), în săptămâna 16. Cinci RP (la pacienții cu sarcom sinovial [n = 2], hemangioendoteliom kaposiform [n = 1], nefroblastom cu tumori Wilms [n = 1] și carcinom cu celule clare [n = 1]) au fost observate în rândul tuturor celorlalte tumori solide pentru RRO în săptămâna 16 de 7,7% (IÎ 95%: 2,5, 17,0). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Parametrii farmacocinetici ai lenvatinib au fost studiați la subiecți adulți sănătoși, precum și la subiecți adulți cu afectare a funcției hepatice, afectare a funcției renale și tumori solide. Absorbție Lenvatinib se absoarbe rapid după administrarea pe cale orală, cu un tmax observat de obicei la 1 oră până la 4 ore de la administrarea dozei. Alimentele nu influențează gradul de absorbție, dar încetinesc rata absorbției. Atunci când se administrează alimente la subiecți sănătoși, concentrațiile plasmatice maxime sunt întârziate cu 2 ore. Nu a fost determinată biodisponibilitatea absolută la om; cu toate acestea, datele provenite dintr-un studiu cu echilibru de masă sugerează că aceasta ar fi de aproximativ 85%. Lenvatinib prezintă o bună biodisponibilitate orală la câine (70,4%) și maimuță (78,4%). Distribuție Legarea in vitro a lenvatinib de proteinele plasmatice la om este crescută, fiind cuprinsă între 98% și 99% (0,3-30 μg/ml, mesilat). Lenvatinibul se leagă în principal de albumină și în măsură mai mică de alfa-1-acid glicoproteină și γ-globulină. In vitro, raportul concentrației sânge-plasmă a lenvatinibului a fost cuprins între 0,589 și 0,608 (0,1-10 μg/ml, mesilat). Lenvatinib este un substrat pentru gp P și PRCS. Lenvatinib nu este un substrat pentru OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K sau pompa de export a sărurilor biliare (PESB). La pacienți, volumul median aparent de distribuție (Vz/F) al primei doze a fost cuprins între 50,5 l și 92 l și a fost în general constant pentru grupe de doze cuprinse între 3,2 mg și 32 mg. Volumul median aparent de distribuție analog la starea de echilibru (Vz/Fss) a fost de asemenea constant în general și a fost cuprins între 43,2 l și 121 l. 40 Metabolizare In vitro, s-a demonstrat că citocromul P450 3A4 este izoforma predominantă (> 80%) implicată în metabolizarea lenvatinib mediată de citocromul P450. Cu toate acestea, datele in vivo au indicat o contribuție semnificativă a căilor non-mediate de citocromul P450 în metabolizarea globală a lenvatinib. În consecință, in vivo, inductorii și inhibitorii CYP 3A4 au avut un efect minim asupra expunerii la lenvatinib (vezi pct. 4.5). La nivelul microzomilor hepatici umani, forma demetilată a lenvatinib (M2) a fost identificată ca fiind metabolitul principal. M2’ și M3’, metaboliții principali detectați în materii fecale la om, au fost formați din M2 și, respectiv, lenvatinib, prin intermediul aldehid oxidazei. În probele de plasmă recoltate pe o perioadă de până la 24 ore după administrare, lenvatinib a reprezentat 97% din radioactivitate în radiocromatograme plasmatice, în timp ce metabolitul M2 a reprezentat un procent suplimentar de 2,5%. Pe baza ASC(0-inf), lenvatinib a reprezentat 60% și, respectiv, 64% din radioactivitatea totală în plasmă și sânge. Datele din cadrul unui studiu privind echilibrul de masă/excreția la om indică faptul că lenvatinib este intens metabolizat la om. Căile de metabolizare principale identificate la om au fost oxidarea prin intermediul aldehid oxidazei, demetilarea prin intermediul CYP3A4, conjugarea glutationului cu eliminarea grupului O-aril (fracțiunea clorfenilică) și asocieri ale acestor căi, urmate de metabolizări ulterioare (de exemplu glucuronoconjugare, hidroliza fracțiunii glutationice, degradarea fracțiunii cisteinice și rearanjarea intramoleculară a cisteinilglicinei și a conjugaților cisteinici cu dimerizare ulterioară). Aceste căi metabolice in vivo confirmă datele obținute în cadrul studiilor in vitro utilizând biomateriale de origine umană. Studii in vitro privind transportorii Pentru următorii transportori, OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2, și PESB, inhibiția relevantă clinic a fost exclusă pe baza unei valori de referință (cut-off) CI50 > 50 × Cmax nelegat. Lenvatinib a prezentat efecte minime sau neinhibitorii asupra activităților de transport mediat de gp P și proteinele rezistente la cancerul de sân (PRCS). În mod similar, nu a fost observată o inducere a expresiei ARNm al gp P. Lenvatinib a prezentat un efect minim sau neinhibitor asupra OATP1B3 și MATE2-K. Lenvatinib inhibă slab MATE1. În citozolul hepatic uman, lenvatinib nu a inhibat activitatea aldehid oxidazei. Eliminare Concentrațiile plasmatice scad bioexponențial în urma Cmax. Timpul mediu de înjumătățire prin eliminare al lenvatinib este de aproximativ 28 ore. După administrarea lenvatinib marcat radioactiv la 6 pacienți cu tumori solide, aproximativ două treimi și un sfert din marcarea radioactivă au fost eliminate în materii fecale și, respectiv, în urină. Metabolitul M3 a fost analitul predominant în excreții (~17% din doză), urmat de M2’ (~11% din doză) și M2 (~4,4% din doză). Linearitate/Non-linearitate Proporționalitatea și acumularea dozei La pacienții cu tumori solide cărora li s-au administrat doze unice și multiple de lenvatinib o dată pe zi, expunerea la lenvatinib (Cmax și ASC) a crescut direct proporțional cu doza administrată în intervalul cuprins între 3,2 mg și 32 mg o dată pe zi. 41 Lenvatinib prezintă acumulare minimă la starea de echilibru. Peste acest interval, indicele median de acumulare (Rac) a fost cuprins între 0,96 (20 mg) și 1,54 (6,4 mg). Rac al subiecților cu CHC cu afectare ușoară și moderată a funcției hepatice a fost similar celui raportat pentru alte tumori solide. Grupuri speciale de pacienți Afectarea funcției hepatice După administrarea unei doze unice de 10 mg, farmacocinetica lenvatinib a fost studiată la 6 subiecți, fiecare cu afectare ușoară și moderată a funcției hepatice (Child-Pugh A și, respectiv, Child-Pugh B). O doză de 5 mg a fost evaluată la 6 subiecți cu afectare severă a funcției hepatice (Child-Pugh C). Grupul de control a fost constituit din opt subiecți sănătoși, corespunzători din punct de vedere demografic, cărora li s-a administrat o doză de 10 mg. Expunerea la lenvatinib, pe baza datelor ASC0-t și ASC0-inf, ajustate în funcție de doză, a fost de 119%, 107%, și 180% față de valorile normale pentru subiecții cu afectare ușoară, moderată și respectiv severă a funcției hepatice. S-a constatat că legarea de proteinele plasmatice în plasma de la subiecții cu insuficiență hepatică a fost similară la subiecții sănătoși corespunzători și nu s-a observat o dependență de concentrație. Vezi pct. 4.2 pentru recomandări privind dozele. Nu există suficiente date pentru pacienții cu CHC evaluați ca Child-Pugh B (afectare moderată a funcției hepatice, 3 pacienți cărora li s-a administrat lenvatinib în studiul pivot) și nu există date disponibile pentru pacienții cu CHC evaluați ca Child-Pugh C (afectare severă a funcției hepatice). Lenvatinib este eliminat în principal prin metabolismul hepatic și expunerea poate să crească la aceste grupuri de pacienți. Timpul de înjumătățire median a fost comparabil la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată și severă, ca și la cei cu funcție hepatică normală, și a fost cuprins între 26 ore și 31 ore. Procentul dozei de lenvatinib excretat în urină a fost scăzut în toate cohortele (< 2,16% în cohortele de tratament). Afectarea funcțiilor renale După administrarea unei doze unice de 24 mg, farmacocinetica lenvatinib a fost studiată la 6 subiecți, fiecare cu afectare ușoară, moderată și severă a funcției renale, și a fost comparată cu farmacocinetica a 8 subiecți sănătoși, corespunzători din punct de vedere demografic. Nu au fost studiați subiecții cu boală renală în stadiul terminal. Expunerea la lenvatinib, pe baza datelor ASC0-inf, a fost de 101%, 90% și 122% pentru subiecții cu afectare ușoară, moderată și, respectiv, severă a funcției renale, comparativ cu subiecții normali. S-a constatat că legarea de proteinele plasmatice în plasma de la subiecții cu insuficiență renală a fost similară la subiecții sănătoși corespunzători și nu s-a observat o dependență de concentrație. Vezi pct. 4.2 pentru recomandări privind dozele. Vârstă, sex, greutate corporală, rasă Pe baza analizei farmacocinetice a unei populații de pacienți cărora li s-a administrat lenvatinib până la 24 mg o dată pe zi, vârsta, sexul, greutatea corporală și rasa (japonezi comparativ cu alții, caucazieni comparativ cu alții) nu au avut efecte relevante clinic asupra clearance-ului (vezi pct. 4.2). Copii și adolescenți Pe baza unei analize a farmacocineticii populaționale la copii cu vârste cuprinse între 2 și 12 ani, care au inclus date privind 3 pacienți copii cu vârsta între 2 și < 3 ani, 28 de pacienți copii cu vârsta între ≥ 3 și < 6 ani și 89 de pacienți copii cu vârsta între 6 și ≤ 12 ani din programul pediatric de tratament cu lenvatinib, clearance-ul oral al lenvatinibului (CL/F) a fost afectat de greutatea pronderală, dar nu și de vârstă. Nivelurile de expunere anticipate în ceea ce privește aria de sub curbă la starea de echilibru (ASCse) la pacienții copii cărora li s-a administrat doza de 14 mg/m2 au fost comparabile cu cele 42 observate la pacienții adulți cărora li s-a administrat o doză fixă de 24 mg. Nu au existat diferențe clare în aceste studii în ceea ce privește farmacocinetica substanței active lenvatinib la pacienții copii (vâsta între 2 și 12 ani), adolescenți și adulți tineri cu tipurile de tumori studiate, însă datele la copii sunt relativ limitate pentru a formula concluzii finale (vezi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranță În studiile privind toxicitatea după doze repetate (până la 39 săptămâni), lenvatinib a provocat modificări toxicologice în diferite organe și țesuturi, legate de efectele farmacologice preconizate ale lenvatinib, incluzând glomerulopatie, hipocelularitate testiculară, atrezie foliculară ovariană, modificări gastro-intestinale, modificări osoase, modificări la nivelul glandei suprarenale (la șobolan și câine), și leziuni arteriale (necroză fibrinoidă arterială, degenerare medială, sau hemoragie) la șobolan, câine și maimuțe cynomolgus. La șobolan, câine și maimuță au fost de asemenea observate concentrații crescute ale transaminazelor asociate cu semne de hepatotoxicitate. La toate speciile animale investigate a fost observată reversibilitatea modificărilor toxicologice la sfârșitul unei perioade de recuperare de 4 săptămâni. Genotoxicitate Lenvatinib nu a fost genotoxic. Nu s-au efectuat studii cu lenvatinib cu privire la carcinogenicitate. Toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării Nu s-au efectuat studii specifice cu lenvatinib la animale pentru a evalua efectul asupra fertilității. Cu toate acestea, în cadrul studiilor privind toxicitatea după doze repetate la animale, au fost observate modificări testiculare (hipocelularitatea epiteliului seminifer) și ovariene (atrezie foliculară) la expuneri de 11 până la 15 ori mai mari (la șobolan) sau de 0,6 până la 7 ori mai mari (la maimuță) decât expunerea clinică anticipată (pe baza ASC) la doza maximă tolerată la om. Aceste aspecte au fost reversibile la sfârșitul unei perioade de recuperare de 4 săptămâni. Administrarea lenvatinib în timpul organogenezei a determinat letalitate embrionară și teratogenitate la șobolan (anomalii fetale externe și scheletice) la expuneri inferioare expunerii clinice (pe baza ASC) la doza maximă tolerată la om, și la iepure (anomalii fetale externe, viscerale sau scheletice) pe baza suprafeței corporale; mg/m2 la doza maximă tolerată la om. Aceste date indică faptul că lenvatinib are potențial teratogen, probabil legat de activitatea farmacologică a lenvatinib ca medicament antiangiogen. Lenvatinib și metaboliții acestuia se excretă în lapte la șobolan. Studii de toxicitate la animale tinere Mortalitatea a fost cauzată de toxicitatea limitantă a dozei la șobolani tineri, la care administrarea dozei a început în ziua 7 după naștere (ZDN) sau ZDN21 și a fost observată la expuneri de 125 sau, respectiv, de 12 ori mai mici comparativ cu expunerea la care a fost observată mortalitatea la șobolanii adulți, ceea ce sugerează o sensibilitate crescută la toxicitate, pe măsura scăderii vârstei. Ca urmare, mortalitatea poate fi atribuită complicațiilor legate de leziunile duodenale primare, cu contribuția posibilă a toxicităților suplimentare în organele țintă imature. Toxicitatea lenvatinib a fost mai accentuată la șobolani mai tineri (administrarea dozei începută în ZDN7) comparativ cu cei la care administrarea dozei a început în ZDN21, iar mortalitatea și unele efecte toxice au fost observate mai devreme la șobolanii tineri, la doze de 10 mg/kg, comparativ cu șobolanii adulți la care s-a administrat aceeași doză. De asemenea, la șobolanii tineri s-au observat retard de creștere, întârzierea secundară a dezvoltării fizice și leziuni care pot fi atribuite efectelor farmacologice (la nivelul incisivilor, femurului [placa de creștere epifizară], rinichilor, glandelor suprarenale și duodenului). 43 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Conținutul capsulei Carbonat de calciu Manitol Celuloză microcristalină Hidroxipropilceluloză Hidroxipropilceluloză cu grad de substituție redus Talc Învelișul capsulei Hipromeloză Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Oxid roșu de fer (E172) Cerneală de inscripționare Shellac Oxid negru de fer (E172) Hidroxid de potasiu Propilenglicol 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în blisterul original, pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Blistere din poliamidă/aluminiu/PVC/aluminiu care conțin 10 capsule. Fiecare cutie conține 30, 60 sau 90 de capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare În vederea evitării expunerii repetate la conținutul capsulei, persoanele care îngrijesc pacientul nu trebuie să deschidă capsula. Prepararea sau administrarea suspensiei: • • Suspensia se poate prepara folosind apă, suc de mere sau lapte. Dacă se administrează printr-un tub enteral, suspensia trebuie preparată folosind apă. Puneți capsula care corespunde (capsulele care corespund) dozei prescrise (până la 5 capsule) într-un recipient mic [cu capacitate de aproximativ 20 ml (4 lingurițe)] sau într-o seringă pentru administrare orală (20 ml); nu rupeți sau nu sfărâmați capsulele. 44 • • • Adăugați 3 ml de lichid în recipient sau în seringa pentru administrare orală. Așteptați 10 minute pentru ca peretele capsulei (suprafața exterioară) să se dezintegreze, apoi amestecați sau agitați amestecul timp de 3 minute, până când capsulele sunt complet dezintegrate. o Dacă se utilizează o seringă pentru administrare orală, puneți un capac seringii, scoateți pistonul și utilizați o adoua seringă sau o pipetă calibrată pentru a adăuga lichidul în prima seringă, după care puneți la loc pistonul, înainte de a amesteca. Administrați integral conținutul recipientului sau al seringii pentru administrare orală. Suspensia poate fi administrată din recipient direct în gură sau din seringa pentru administrare orală direct în gură sau printr-un tub enteral. Apoi, adăugați încă 2 ml de lichid în recipient sau în seringa pentru administrare orală, folosind o a doua seringă sau o pipetă, rotiți sau agitați și administrați. Repetați acest pas cel puțin de două ori și până când nu este vizibil niciun reziduu, pentru a vă asigura că medicamentul este administrat în întregime. Notă: este confirmată compatibilitatea pentru seringile din polipropilenă și pentru tuburile enterale cu diametrul de minimum 5 pe scala franceză (tub din clorură de polivinil sau din poliuretan), cu diametrul de minimum 6 pe scala franceză (tub din silicon) și cu diametrul de până la 16 pe scala franceză pentru tuburile din clorură de polivinil, poliuretan sau silicon. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Germania E-mail: medinfo_de@eisai.net 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Lenvima 4 mg capsule EU/1/15/1002/001 EU/1/15/1002/003 EU/1/15/1002/004 Lenvima 10 mg capsule EU/1/15/1002/002 EU/1/15/1002/005 EU/1/15/1002/006 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 28 mai 2015 Data ultimei reînnoiri: 20 mai 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 45 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 46 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Germania B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2. C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). Dacă data pentru depunerea RPAS-ului coincide cu data pentru actualizarea PMR-ului, acestea trebuie depuse în același timp. 47 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 48 A. ETICHETAREA 49 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI LENVIMA 4 mg capsule lenvatinib 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(LOR) ACTIVE Fiecare capsulă conține lenvatinib 4 mg (sub formă de mesilat). 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 30 capsule 60 capsule 90 capsule 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în blisterul original, pentru a fi protejat de umiditate. 50 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/15/1002/001 (mărime a ambalajului de 30 capsule) EU/1/15/1002/003 (mărime a ambalajului de 60 capsule) EU/1/15/1002/004 (mărime a ambalajului de 90 capsule) 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE LENVIMA 4 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 51 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI LENVIMA 4 mg capsule lenvatinib 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Eisai 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 52 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI LENVIMA 10 mg capsule lenvatinib 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(LOR) ACTIVE Fiecare capsulă conține lenvatinib 10 mg (sub formă de mesilat). 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 30 capsule 60 capsule 90 capsule 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în blisterul original, pentru a fi protejat de umiditate. 53 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/15/1002/002 (mărime a ambalajului de 30 capsule) EU/1/15/1002/005 (mărime a ambalajului de 60 capsule) EU/1/15/1002/006 (mărime a ambalajului de 90 capsule) 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE LENVIMA 10 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 54 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI LENVIMA 10 mg capsule lenvatinib 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Eisai 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 55 B. PROSPECTUL 56 Prospect: Informații pentru utilizator LENVIMA 4 mg capsule LENVIMA 10 mg capsule lenvatinib Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. • Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. • Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. • Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice reacții adverse posibile nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. • Ce găsiți în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este LENVIMA și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să luați LENVIMA Cum să luați LENVIMA Reacții adverse posibile Cum se păstrează LENVIMA Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este LENVIMA și pentru ce se utilizează Ce este LENVIMA LENVIMA este un medicament care conține substanța activă lenvatinib. Acesta este utilizat ca medicament unic pentru tratamentul cancerului de tiroidă progresiv sau avansat la adulți, atunci când tratamentul cu iod radioactiv nu a fost util în oprirea evoluției bolii. LENVIMA poate fi utilizat ca medicament unic pentru a trata cancerul de ficat (carcinomul hepatocelular) la adulți care nu au fost tratați anterior cu alte medicamente anticancer transportate de fluxul de sânge. Pacienții primesc LENVIMA atunci când cancerul la ficat s-a extins sau nu poate fi eliminat printr-o intervenție chirurgicală. LENVIMA poate fi utilizat, de asemenea, împreună cu un alt medicament anticancer, numit pembrolizumab, pentru a trata cancerul avansat al mucoasei uterine (carcinomul endometrial) la adulții al căror cancer s-a răspândit după ce a fost tratat anterior cu un alt medicament anticancer care circulă prin fluxul sanguin și care nu poate fi eliminat prin intervenție chirurgicală sau radioterapie. Cum acționează LENVIMA LENVIMA blochează acțiunea unor proteine numite receptori ai tirozin kinazei (RTK), implicați în dezvoltarea unor noi vase de sânge care alimentează celulele cu oxigen și nutrienți și le ajută să crească. Aceste proteine pot fi prezente în mari cantități în celulele canceroase și, prin blocarea acțiunii acestora, LENVIMA poate încetini rata de multiplicare a celulelor canceroase și de creștere a tumorii și poate contribui la întreruperea aportului de sânge de care au nevoie celulele canceroase. 2. Ce trebuie să știți înainte să luați LENVIMA Nu luați LENVIMA: • dacă sunteți alergic la lenvatinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă alăptați (vezi mai jos pct. privind Contracepția, sarcina și alăptarea). • 57 Atenționări și precauții Înainte să luați LENVIMA adresați-vă medicului dumneavoastră dacă: • • aveți tensiune arterială crescută sunteți o femeie aflată la vârsta fertilă (vezi mai jos pct. privind Contracepția, sarcina și alăptarea). aveți antecedente de boli de inimă sau un accident vascular cerebral. aveți probleme de ficat sau rinichi vi s-a efectuat recent o intervenție chirurgicală sau radioterapie trebuie să vi se efectueze o intervenție chirurgicală. Medicul dumneavoastră poate lua în considerare încetarea tratamentului cu LENVIMA, dacă urmează să vi se efectueze o intervenție chirurgicală majoră, deoarece LENVIMA poate să afecteze vindecarea rănilor. Tratamentul cu LENVIMA poate fi reluat după ce se constată că rănile s-au vindecat corespunzător. aveți vârsta peste 75 ani aparțineți unui alt grup etnic în afara celui caucazian sau asiatic aveți greutatea sub 60 kg ați avut în trecut conexiuni anormale (numite fistule) între diferite organe ale corpului sau între un organ și piele aveți sau ați avut un anevrism (lărgirea și slăbirea peretelui unui vas de sânge) sau o ruptură în peretele unui vas de sânge. prezentați sau ați prezentat dureri la nivelul gurii, dinților și/sau maxilarului, umflături sau leziuni în interiorul gurii, amorțeală sau senzație de greutate la nivelul maxilarului sau v-a căzut un dinte. Este posibil să vi se recomande să efectuați un control stomatologic înainte de a începe să luați LENVIMA, deoarece au fost raportate leziuni osoase la nivelul maxilarului (osteonecroză) la pacienți tratați cu LENVIMA. Dacă trebuie să vi se efectueze un tratament dentar invaziv sau o intervenție chirurgicală dentară, spuneți medicului stomatolog că vi se administrează LENVIMA, mai ales atunci când utilizați sau ați utilizat injecții cu bifosfonați (medicamente utilizate pentru tratarea sau prevenirea afecțiunilor osoase). utilizați sau ați utilizat medicamente pentru tratarea osteoporozei (medicamente antiresorbtive) sau medicamente pentru cancer care modifică formarea vaselor de sânge (așa numiții inhibitori ai angiogenezei), deoarece riscul de afectare a oaselor la nivelul maxilarului poate fi crescut. • • • • • • • • • • • Înainte să luați LENVIMA, medicul poate să efectueze anumite analize, de exemplu pentru a verifica tensiunea arterială și funcția rinichilor sau a ficatului și pentru a vedea dacă aveți concentrații joase de săruri și concentrații crescute de hormon stimulant tiroidian în sânge. Medicul dumneavoastră va discuta despre rezultatele acestor analize cu dumneavoastră și va decide dacă vi se poate administra LENVIMA. Este posibil să aveți nevoie de tratament suplimentar cu alte medicamente, de scăderea dozei de LENVIMA, sau să fie necesară o atenție deosebită din cauza riscului crescut de reacții adverse. Dacă nu sunteți sigur, discutați cu medicul dumneavoastră înainte să vi se administreze LENVIMA. Copii și adolescenți LENVIMA nu este recomandat în prezent pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani. LENVIMA împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Acestea includ preparatele pe bază de plante și medicamentele eliberate fără rețetă. Contracepția, sarcina și alăptarea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. • Dacă este posibil să rămâneți gravidă, utilizați măsuri contraceptive cu eficacitate crescută în timp ce luați acest medicament și timp de cel puțin o lună după terminarea tratamentului. Întrucât nu se cunoaște dacă LENVIMA poate reduce efectul comprimatelor contraceptive orale, în cazul în care aceasta este metoda contraceptivă pe care o utilizați în mod normal, 58 trebuie să aveți grijă să adăugați de asemenea o metodă de barieră, cum sunt diafragma sau prezervativul, în cazul în care aveți raporturi sexuale în timpul tratamentului cu LENVIMA. Nu luați LENVIMA dacă intenționați să rămâneți gravidă în timpul tratamentului. Acest lucru este necesar deoarece medicamentul poate avea efecte dăunătoare grave asupra fătului. Dacă rămâneți gravidă în timp ce vi se administrează tratament cu LENVIMA, spuneți imediat medicului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră vă va ajuta să vă decideți dacă tratamentul trebuie continuat. Nu alăptați dacă luați LENVIMA. Acest lucru este necesar deoarece medicamentul trece în laptele matern și poate avea efecte dăunătoare grave asupra copilului alăptat. • • • Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor LENVIMA poate provoca reacții adverse care pot afecta capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Evitați să conduceți vehicule sau să folosiți utilaje dacă vă simțiți amețit sau obosit. 3. Cum să luați LENVIMA Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Ce cantitate de medicament trebuie să luați Cancer de tiroidă • Doza de LENVIMA recomandată este de obicei 24 mg o dată pe zi (2 capsule de 10 mg și 1 capsulă de 4 mg). Dacă aveți probleme de ficat sau de rinichi severe, doza recomandată este de 14 mg o dată pe zi (1 capsulă de 10 mg și 1 capsulă de 4 mg). Medicul dumneavoastră vă poate scădea doza dacă aveți probleme cu reacțiile adverse. Doza de LENVIMA recomandată depinde de greutatea corpului dumneavoastră la momentul începerii tratamentului. Doza este de obicei 12 mg o dată pe zi (3 capsule de 4 mg) în cazul în care cântăriți 60 kg sau mai mult și 8 mg (2 capsule de 4 mg) în cazul în care cântăriți mai puțin de 60 kg. Medicul dumneavoastră vă poate scădea doza dacă aveți probleme cu reacțiile adverse. Doza recomandată de LENVIMA este de 20 mg, administrată o dată pe zi (2 capsule de 10 mg), în asociere cu pembrolizumab. Pembrolizumab este administrat de către medicul dumneavoastră sub formă de injecție în venă, fie câte 200 mg la fiecare 3 săptămâni, fie câte 400 mg la fiecare 6 săptămâni. Medicul dumneavoastră vă poate reduce doza, dacă aveți probleme cu reacțiile adverse. Administrarea acestui medicament • • • Puteți lua capsulele cu sau fără alimente. Nu deschideți capsulele, pentru a evita expunerea la conținutul acestora. Înghițiți capsulele întregi, cu apă. Dacă nu puteți înghiți capsulele întregi, se poate prepara un amestec cu apă, suc de mere sau lapte. Amestecul lichid poate fi administrat pe gură sau printr- un tub de alimentare. Dacă este administrat printr-un tub de alimentare, amestecul lichid trebuie preparat cu apă. Dacă nu este administrat la momentul preparării, amestecul lichid poate fi păstrat într-un recipient acoperit și trebuie ținut la frigider, la temperaturi între 2 ºC și 8 ºC, timp de maximum 24 de ore. După scoaterea din frigider, agitați amestecul lichid timp de aproximativ 30 de secunde. Dacă nu se administrează în decurs de 24 de ore de la preparare, amestecul trebuie aruncat. 59 • • • • Cancer de ficat • Cancer uterin • Prepararea și administrarea amestecului lichid: o o o o Puneți capsula întreagă (capsulele întregi) care corespund(e) dozei prescrise (până la 5 capsule) într-un recipient mic [cu capacitate de aproximativ 20 ml (4 lingurițe)] sau într-o seringă pentru administrare orală (20 ml); nu rupeți sau nu sfărâmați capsulele. Adăugați 3 ml de lichid în recipient sau în seringa pentru administrare orală. Așteptați 10 minute pentru ca peretele capsulei (suprafața exterioară) să se dizolve, apoi amestecați sau agitați amestecul timp de 3 minute, până când capsulele sunt complet dizolvate.  Dacă amestecul lichid este preparat într-o seringă pentru administrare orală, puneți un capac seringii, scoateți pistonul și utilizați o a doua seringă sau o pipetă medicinală pentru a adăuga lichidul în prima seringă, după care puneți la loc pistonul, înainte de a amesteca. Beți amestecul lichid dintr-un recipient sau folosiți o seringă pentru administrare orală pentru a administra medicamentul direct în gură sau printr-un tub de alimentare. Apoi, adăugați încă 2 ml de lichid în recipient sau în seringa pentru administrare orală, folosind o a doua seringă sau o pipetă, rotiți sau agitați și administrați amestectul lichid. Repetați acest pas cel puțin de două ori și până când nu este vizibil niciun reziduu, pentru a vă asigura că medicamentul este luat în întregime. • Luați capsulele la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Cât timp trebuie să luați LENVIMA De obicei veți continua să luați acest medicament atâta timp cât obțineți un beneficiu clinic. Dacă luați mai mult LENVIMA decât trebuie Dacă ați luat mai mult LENVIMA decât trebuie, discutați imediat cu un medic sau cu un farmacist. Luați ambalajul medicamentului cu dumneavoastră. Dacă uitați să luați LENVIMA Nu luați o doză dublă (două doze în același timp) pentru a compensa doza uitată. Ce anume trebuie să faceți dacă ați uitat să vă luați doza depinde de timpul necesar până la administrarea dozei următoare. • Dacă sunt cel puțin 12 ore până la doza următoare: luați doza omisă imediat ce vă aduceți aminte. Apoi luați doza următoare la ora obișnuită. Dacă sunt mai puțin de 12 ore până la doza următoare: săriți doza omisă. Apoi luați doza următoare la ora obișnuită. • 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă observați oricare dintre următoarele reacții adverse – se poate să aveți nevoie de tratament medical urgent: • senzație de amorțeală sau slăbiciune pe o parte a corpului, durere de cap severă, convulsii, confuzie, dificultăți de vorbire, modificări ale vederii sau senzație de amețeală - acestea pot fi semne de accident vascular cerebrale sângerare la nivelul creierului, sau efectul asupra creierului în cazul unei creșteri severe a tensiunii arteriale. durere sau presiune la nivelul pieptului, durere la nivelul brațelor, spatelui, gâtului sau mandibulei, respirație scurtată, bătăi ale inimii rapide sau neregulate, tuse, culoare vineție a buzelor sau degetelor, senzație de oboseală foarte intensă – acestea pot fi semne ale unei probleme de inimă, ale prezenței unui cheag de sânge în plămâni sau ale unei scurgeri de aer din plămân în piept, care împiedică umflarea plămânului dumneavoastră. durere severă la nivelul burții (abdomenului) - aceasta poate fi cauzată de prezența unei perforații la nivelul peretelui intestinului sau a unei fistule (o gaură la nivelul intestinului care comunică printr-un pasaj de forma unui tub cu o altă parte a corpului sau a pielii). scaune negre ca smoala, scaune cu sânge sau tuse cu sânge - acestea pot fi semnele unei sângerări în interiorul corpului. • • • 60 • • • piele galbenă sau îngălbenirea albului ochilor (icter) sau somnolență, confuzie, dificultăți de concentrare - acestea pot fi semnele unor probleme la ficat. diaree, senzație și stare de rău (greață și vărsături) - acestea sunt reacții adverse foarte frecvente și pot deveni grave dacă vă provoacă deshidratare, ceea ce poate duce la insuficiență renală. Medicul dumneavoastră vă poate da medicamente pentru a reduce aceste reacții adverse. dureri la nivelul gurii, dinților și/sau maxilarului, umflături sau leziuni în interiorul gurii, amorțeală sau senzație de greutate la nivelul maxilarului sau v-a căzut un dinte - acestea ar putea fi semne ale unei leziuni osoase la nivelul maxilarului (osteonecroză). Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observați oricare dintre reacțiile adverse de mai sus. Următoarele reacții adverse la medicament pot apărea atunci când acesta este administratîn monoterapie: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) • • • tensiune arterială crescută sau scăzută scădere a poftei de mâncare sau scădere în greutate senzație de rău (greaţă) și stare de rău (vărsături), constipație, diaree, durere abdominală, indigestie senzație de oboseală foarte intensă sau slăbiciune răgușeală umflare la nivelul picioarelor erupție trecătoare pe piele senzație de uscăciune, durere sau inflamație la nivelul gurii, senzație neobișnuită a gustului durere la nivelul articulațiilor și la nivelul mușchilor senzație de amețeală cădere a părului sângerare (cel mai frecvent sângerare din nas, dar și alte tipuri de sângerare, cum sunt prezența de sânge în urină, apariția de vânătăi, sângerare la nivelul gingiilor sau peretelui intestinal) probleme de somn modificări ale rezultatelor analizelor urinare pentru proteine (crescute) și infecții urinare (frecvență crescută de urinare și durere la urinare) durere de cap durere de spate înroșire, sensibilitate sau umflături la nivelul pielii mâinilor și picioarelor (eritrodisestezie palmo-plantară) tiroidă cu activitate scăzută (oboseală, creștere în greutate, constipație, senzație de răceală, uscăciune a pielii) modificări ale rezultatelor analizelor de sânge pentru concentrațiile de potasiu (scăzute) și de calciu (scăzute) scăderea numărului de globule albe în sânge modificări ale rezultatelor analizelor de sânge ce evaluează funcția ficatului concentrații scăzute de plachete sanguine în sânge, care pot determina vânătăi și dificultate de vindecare a rănilor modificări ale rezultatelor analizelor de sânge pentru magneziu (concentrații scăzute), colesterol (concentrații crescute) și hormon de stimulare tiroidiană (concentrații crescute) modificări ale rezultatelor testelor de sânge ale funcției rinichilor și insuficiență renală creștere a concentrațiilor de lipază și amilază (enzime implicate în digestie) • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • • • • pierderi ale lichidelor corpului (deshidratare) palpitații uscăciune, îngroșare sau mâncărime la nivelul pielii senzație de balonare sau prezență de gaze în exces 61 • • • • • • • • probleme de inimă sau cheaguri de sânge în plămâni (dificultăți de respirație, durere la nivelul pieptului) sau în alte organe insuficiență a ficatului somnolență, confuzie, dificultăți de concentrare, pierderea cunoștinței, care pot fi semne ale insuficienței ficatului senzație de rău inflamație a vezicii biliare accident vascular cerebral fistulă anală (un mic canal care se formează între anus și pielea din jurul acestuia) o gaură (perforație) în stomac sau la nivelul intestinelor Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) • infecție dureroasă sau iritație în jurul anusului • accident vascular cerebral minor • leziune la nivelul ficatului • durere severă în partea superioară stângă a abdomenului, care poate fi asociată cu febră, frisoane, greață și vărsături (infarct al splinei) inflamație a pancreasului probleme la vindecarea rănilor leziune osoasă la nivelul maxilarului (osteonecroză) inflamare a colonului (colită) scăderea secreției hormonilor produși de glandele suprarenale • • • • • Frecvență necunoscută (următoarele reacții adverse au fost raportate de la punerea pe piață a LENVIMA, dar frecvența apariției lor este necunoscută) • alte tipuri de fistule (o comunicare anormală între diferite organe din corp sau între piele și o structură anatomică, cum sunt gâtul și traheea). Simptomele depind de locul apariției fistulei. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă prezentați orice simptome noi sau neobișnuite, cum sunt tusea la înghițire lărgirea și slăbirea peretelui unui vas de sânge sau o ruptură în peretele unui vas de sânge (anevrisme și disecții de arteră). • Următoarele reacții adverse pot apărea atunci când acest medicament este administrat în asociere cu pembrolizumab: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) • modificări ale analizelor de urină pentru nivelul proteinelor (valori ridicate) și infecții urinare (frecvență crescută de urinare și durere la urinare) niveluri scăzute de trombocite în sânge, care pot duce la apariţia de vânătăi și dificultăți de vindecare a rănilor scăderea numărului de globule albe în sânge scăderea numărului de globule roșii în sânge tiroidă cu activitate scăzută (oboseală, creștere în greutate, constipație, senzație de răceală, piele uscată) și modificări ale rezultatelor analizelor de sânge pentru hormonul de stimulare tiroidiană (valori ridicate) modificări ale rezultatelor analizelor de sânge pentru nivelurile de calciu (valori scăzute) modificări ale rezultatelor analizelor de sânge pentru nivelurile de potasiu (valori scăzute) modificări ale rezultatelor analizelor de sânge pentru nivelul colesterolului (valori ridicate) modificări ale rezultatelor analizelor de sânge pentru nivelurile de magneziu (valori scăzute) pierderea poftei de mâncare sau pierderea în greutate senzaţie de ameţeală durere de capdureri de spate gură uscată, dureroasă sau inflamată, senzație de gust ciudat sângerări (cel mai frecvent sângerări nazale, dar și alte tipuri de sângerări, de exemplu prezenţa sângelui în urină, vânătăi, sângerări de la nivelul gingiilor sau al peretelui intestinal) • • • • • • • • • • • • • 62 • • • • • • • • • • • • tensiune arterială crescută voce raguşită senzație de rău (greață) și stare de rău (vărsături), constipație, diaree, dureri abdominale creșterea nivelului valorii amilazei (enzimă implicată în digestie) creșterea valorii lipazei (enzimă implicată în digestie) modificări ale rezultatelor analizelor de sânge pentru funcția ficatului modificări ale rezultatelor analizelor de sânge pentru funcția rinichilor roșeață, durere și tumefiere a pielii de pe mâini și picioare (eritrodisestezie palmo-plantară) erupţie trecătoare pe piele dureri articulare sau musculare senzație de oboseală sau slăbiciune umflarea picioarelor Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • pierderea fluidelor corporale (deshidratare) • tulburări de somn • palpitații • tensiune arterială scăzută • cheaguri de sânge în plămâni (dificultăți de respirație, dureri în piept) • inflamaţia pancreasului • senzație de balonare sau flatulaţie excesivă • indigestie • inflamaţia vezicii biliare • căderea parului • insuficiență renală • senzaţie de rău • inflamare a colonului (colită) • scăderea secreției hormonilor produși de glandele suprarenale • o gaură (perforație) în stomac sau la nivelul intestinelor Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane) • • durere de cap, senzație de confuzie, convulsii și modificări ale acuităţii vizuale semne de accident vascular cerebral, inclusiv senzație de amorțeală sau slăbiciune pe o parte a corpului, dureri de cap severe, convulsii, confuzie, dificultăți de vorbire, modificări ale acuităţii vizuale sau amețeli mini-accident vascular cerebral semne ale unei probleme cardiace, inclusiv durere sau presiune în piept, durere în brațe, spate, gât sau maxilar, respirație scurtată, bătăi rapide sau neregulate ale inimii, tuse, culoare albăstruie la nivelul buzelor sau degetelor mâinilor și senzație de oboseală foarte accentuată dificultăți severe de respirație și dureri în piept, cauzate de o scurgere de aer din plămâni în piept care împiedică umflarea plămânului infecție sau iritație dureroasă în apropierea anusului fistulă anală (un canal mic care se formează între anus și pielea din jur) insuficiență hepatică sau semne de afectare hepatică, inclusiv îngălbenirea pielii sau îngălbenirea albului ochilor (icter) sau somnolență, confuzie, putere slabă de concentrare piele uscată, îngroșarea pielii și mâncărime la nivelul pielii probleme de vindecare a rănilor • • • • • • • • Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 63 5. Cum se păstrează LENVIMA • • • • Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și pe fiecare blister după „EXP“. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în blisterul original, pentru a fi protejat de umiditate. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține LENVIMA • Substanța activă este lenvatinib. - LENVIMA 4 mg capsule: - Fiecare capsulă conține lenvatinib 4 mg (sub formă de mesilat). LENVIMA 10 mg capsule: - Fiecare capsulă conține lenvatinib 10 mg (sub formă de mesilat). - • Celelalte componente sunt carbonat de calciu, manitol, celuloză microcristalină, hidroxipropilceluloză, hidroxipropilceluloză cu grad de substituție redus, talc. Învelișul capsulei conține hipromeloză, dioxid de titan (E171), oxid de fer galben (E172), oxid de fer roșu (E172). Cerneala pentru inscripționare conține șelac, oxid negru de fer (E172), hidroxid de potasiu, propilenglicol. Cum arată LENVIMA și conținutul ambalajului • Capsula de 4 mg prezintă corp și capac de culoare roșu-gălbuie, cu lungime de aproximativ 14,3 mm, inscripționat cu cerneală de culoare neagră cu „Є” pe capac și cu „LENV 4 mg” pe corpul capsulei. Capsula de 10 mg prezintă corp de culoare galbenă și capac de culoare roșu-gălbuie, cu lungime de aproximativ 14,3 mm, inscripționat cu cerneală de culoare neagră cu „Є” pe capac și cu „LENV 10 mg” pe corpul capsulei. Capsulele sunt distribuite în blistere din poliamidă/aluminiu/PVC, acoperite cu folie de aluminiu perforabilă, în cutii cu 30, 60 sau 90 de capsule.Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. • • Deținătorul autorizației de punere pe piață Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Germania E-mail: medinfo_de@eisai.net Fabricant Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Germania 64 Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Eisai SA/NV Tél/Tel: + 32 (0) 800 158 58 България Ewopharma AG Teл : +359 2 962 12 00 Česká republika Eisai GesmbH organizačni složka Tel.: + 420 242 485 839 Danmark Eisai AB Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600 (Sverige) Deutschland Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 Eesti Ewopharma AG Eesti filiaal Tel: +372 6015540 Ελλάδα Arriani Pharmaceutical S.A. Τηλ: + 30 210 668 3000 España Eisai Farmacéutica, S.A. Tel: + (34) 91 455 94 55 France Eisai SAS Tél: + (33) 1 47 67 00 05 Hrvatska Ewopharma d.o.o info@ewopharma.hr Tel: +385 (0) 1 6646 563 Ireland Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 (Germany) Ísland Eisai AB Sími: + 46 (0) 8 501 01 600 (Svíþjóð) Lietuva Ewopharma AG atstovybė Tel: +370 5 2430444 Luxembourg/Luxemburg Eisai SA/NV Tél/Tel: + 32 (0) 800 158 58 (Belgique/Belgien) Magyarország Ewopharma Hungary Ltd. Tel.: +36 1 200 46 50 Malta Cherubino LTD Tel : +356 21343270 pharmacovigilance@cherubino.com.mt Nederland Eisai B.V. Tel: + 31 (0) 900 575 3340 Norge Eisai AB Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600 (Sverige) Österreich Eisai GesmbH Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0 Polska Ewopharma AG Sp. z o.o Tel.: +48 (22) 620 11 71 Portugal Eisai Farmacêutica, Unipessoal Lda Tel: + 351 214 875 540 România Ewopharma AG Tel: +40 21 260 13 44 Slovenija Ewopharma d.o.o. Tel: +386 590 848 40 Slovenská republika Eisai GesmbH organizační složka Tel.: +420 242 485 839 (Česká republika) 65 Italia Eisai S.r.l. Tel: + 39 02 5181401 Κύπρος Arriani Pharmaceuticals S.A. Τηλ: + 30 210 668 3000 (Ελλάδα) Latvija Ewopharma AG Pārstāvniecība Tel: +371 67450497 Acest prospect a fost revizuit în Suomi/Finland Eisai AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 501 01 600 (Ruotsi/Sverige) Sverige Eisai AB Tel: + 46 (0) 8 501 01 600 United Kingdom (Northern Ireland) Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 (Germany) Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 66