1 ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 2 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zirabev25 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă 2.COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare ml de concentrat conține bevacizumab 25mg*. Fiecare flacon a 4ml conține bevacizumab 100mg. Fiecare flacon a 16ml conține bevacizumab 400mg. Pentru recomandări privind diluarea și alte instrucțiuni de manipulare, vezi pct. 6.6. *Bevacizumab este un anticorp monoclonal umanizat recombinant obținut prin tehnologie ADN în celule ovariene de hamster chinezesc. Excipienți cu efect cunoscut: Fiecare flacon de 4 ml conține 3,0 mg sodiuși 0,8mg polisorbat 80. Fiecare flacon de 16 ml conține 12,1 mg sodiuși 3,2mg polisorbat 80. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct.6.1. 3.FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluție perfuzabilă(concentrat steril). Lichid limpede până laușor opalescent, incolor până la brun deschis. 4.DATE CLINICE 4.1Indicații terapeutice Zirabevadministrat în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom metastazat de colon sau rect. Zirabevadministrat în asociere cu paclitaxel este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer mamar metastazat. Pentru informații suplimentare referitoare la statusul receptorului factorului de creștere epidermal uman 2 (HER2), vezipct. 5.1. Zirabev administrat în asociere cu capecitabină este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu neoplasm mamar metastazat la care tratamentul cu alte opţiuni chimioterapice incluzând taxani sau antracicline nu este considerat adecvat. Pacienţii la care s-au administrat scheme terapeutice conţinând taxani şi antracicline, ca tratament adjuvant, în ultimele 12 luni, trebuie excluşi din tratamentul cu Zirabev în asociere cu capecitabină. Pentru informaţii suplimentare referitoare la statusul HER2, vezi pct. 5.1. Zirabevadministrat în asociere cu chimioterapie cu săruri de platină este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, diferit de tipul histologic cu celule predominant scuamoase, avansat inoperabil, metastazat sau recurent. Zirabev administrat în asociere cu erlotinib este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celulemici, avansat inoperabil, metastazat sau recurent, cu mutaţii activatoare ale receptorului pentru factorul de creştere epidermal (EGFR) (vezi pct. 5.1). 3 Zirabevadministrat în asociere cu interferon alfa-2a este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer renal avansat și/sau metastazat. Zirabev administrat în asociere cu carboplatină şi paclitaxel este indicat ca tratament de primă linie al pacientelor adulte cu neoplasm ovarian epitelial (stadiile FIGO (Federaţia Internaţională de Ginecologie şi Obstetrică) IIIB, IIIC şi IV), al trompelor uterine sau cu neoplasm peritoneal primar în stadii avansate (vezi pct. 5.1). Zirabev administrat în asociere cu carboplatină şi gemcitabină sau în asociere cu carboplatină şi paclitaxel,este indicat pentru tratamentul pacientelor adulte la care s-a diagnosticat prima recidivă de neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar, sensibile la chimioterapia cu săruri de platină, cărora nu li s-a administrat anterior tratament cu bevacizumab sau alţi inhibitori ai factorului de creştere a endoteliului vascular (FCEV) sau terapie ţintă asupra receptorului FCEV. Zirabev administrat în asociere cupaclitaxel, topotecan sau doxorubicină lipozomală polietilenglicată este indicat pentru tratamentul pacientelor adulte cu neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar, recurente, rezistente la chimioterapia cu săruri de platină, cărora nu li s-au administrat mai mult dedouă scheme chimioterapice şi care nu au fost tratate anterior cu bevacizumab sau cu alţi inhibitori ai FCEV sau cu terapie ţintă asupra receptorului FCEV (vezi pct. 5.1). Zirabevadministrat în asociere cu paclitaxel și cisplatină sau, în mod alternativ, cu paclitaxel și topotecan la pacientele cărora nu li se poate administra chimioterapie cu săruri de platină, este indicat pentru tratamentul pacientelor adulte cu carcinom de col uterin persistent, recurent sau metastazat (vezi pct. 5.1). 4.2Doze și mod de administrare Zirabevtrebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Doze Carcinom metastazat de colon sau rect (CmCR) Doza recomandată de Zirabevadministrată sub formă de perfuzie intravenoasă este fie de 5mg/kg sau 10 mg/kg greutate corporală, o dată la interval de 2 săptămâni, fie de 7,5 mg/kg sau 15mg/kg greutate corporală o dată la interval de 3 săptămâni. Se recomandă ca tratamentul să fiecontinuat până la progresia bolii existente sau până la toxicitate inacceptabilă. Cancer mamar metastazat (CMm) Doza recomandată de Zirabeveste de 10mg/kg greutate corporală, administrată o dată la interval de 2 săptămâni sau de 15 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la interval de 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă. Se recomandă ca tratamentul să fie continuat până la progresia bolii existente sau până la toxicitate inacceptabilă. 4 Cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) Tratamentul de primă linie al NSCLC non-scuamos în asociere cu chimioterapie cu săruri de platină Zirabevse administrează în asociere cu chimioterapie cu săruri de platină timp de până la 6 cicluri terapeutice, după care se administrează Zirabevîn monoterapie până la progresia bolii. Doza recomandată de Zirabeveste de 7,5mg/kg sau 15mg/kg greutate corporală, administrată o dată la interval de 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă. Beneficiul clinic la pacienții cu NSCLC a fost demonstrat atât pentru doza de 7,5mg/kg cât și pentru doza de 15mg/kg (vezi pct. 5.1). Se recomandă ca tratamentul să fie continuat până la progresia bolii existente sau până la toxicitate inacceptabilă. Tratamentul de primă linie al NSCLC non-scuamos cu mutații activatoare ale EGFR în asociere cu erlotinib Testarea mutațiilor EGFR trebuie efectuată înainte de începerea tratamentului cu asocierea de Zirabev și erlotinib. Este important să fie aleasă o metodologie bine validată și robustă pentru a evita determinări fals negative sau fals pozitive. Doza recomandată de Zirabev atunci când este utilizat în asociere cu erlotinib este de 15mg/kg greutate corporală, administrată o dată la interval de 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă. Se recomandă ca tratamentul cu Zirabev în asociere cu erlotinib să fie continuat până la progresia bolii. Pentru dozele de erlotinib și modul de administrare, consultați informațiile complete despre prescrierea erlotinib. Cancer renal în stadiu avansat și/sau metastazat (CRm) Doza recomandată de Zirabeveste de 10mg/kg greutate corporală, administrată o dată la interval de 2 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă. Se recomandă ca tratamentul să fie continuat până la progresia bolii existente sau până la toxicitate inacceptabilă. Cancer ovarian epitelial, al trompelor uterine şi cancer peritoneal primar Tratamentul de primă linie:Zirabev se administrează în asociere cu carboplatină şi paclitaxel timp de până la 6 cicluri terapeutice, urmat de administrarea continuă a Zirabev ca monoterapie până la progresia bolii sau pentru o perioadă de maximum 15 luni sau până la toxicitate inacceptabilă, oricare dintre acestea apare mai întâi. Doza recomandată de Zirabev este de 15 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la interval de 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă. Tratamentul bolii recurente, sensibilă la chimioterapia cu săruri de platină: Zirabev este administrat în asociere cu carboplatină şi gemcitabină timp de 6 pânăla 10 cicluri terapeutice sau în asociere cu carboplatină şi paclitaxel timp de 6 până la 8 cicluri, urmat de administrarea continuă de Zirabev ca monoterapie până la constatarea progresiei bolii. Doza recomandată de Zirabev este de 15 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la interval de 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă. 5 Tratamentul bolii recurente, rezistentă la chimioterapia cu săruri de platină: Zirabev este administrat în asociere cu unul din următoarele medicamente - paclitaxel, topotecan (administrat săptămânal) sau doxorubicină lipozomală polietilenglicată. Doza recomandată de Zirabev este de 10 mg/kg corp, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, o dată la interval de 2 săptămâni. Atunci când Zirabev este administrat în asociere cu topotecan (administrat în zilele 1-5, o dată la interval de 3 săptămâni), doza recomandată de Zirabev este de 15 mg/kg corp, administrată sub formă de perfuzie intravenosă, o dată la interval de 3 săptămâni. Este recomandată continuarea tratamentului până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă (vezi pct. 5.1, studiul clinic MO22224). Cancer de col uterin Zirabeveste administrat în asociere cu unul dintre următoarele regimuri chimioterapice: paclitaxel și cisplatină sau paclitaxel și topotecan. Doza recomandată de Zirabeveste de 15mg/kg greutate corporală, administrată o dată la interval de 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă. Se recomandă ca tratamentul să fie continuat până la progresia bolii existente saupână la toxicitate inacceptabilă (vezi pct. 5.1). Grupe speciale de pacienți Pacienți vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei lapacienții cu vărsta ≥ 65 ani. Pacienți cu insuficiență renală Siguranța și eficacitatea nu au fost studiate la paciențiicu insuficiență renală (vezi pct. 5.2). Pacienți cu insuficiență hepatică Siguranța și eficacitatea nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea bevacizumab la copii cu vârstasub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Bevacizumab nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicațiile privind tratamentul cancerului de colon, rect, mamar, bronhopulmonar, ovarian, al trompelor uterine, peritoneal, de col uterin și renal. Mod de administrare Zirabev se administrează intravenos. Doza inițială trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 90 minute. Dacă prima perfuzie este bine tolerată, a doua perfuzie poate fi administrată pe durata a 60 minute. Dacă perfuzia administrată pe durata a 60 minute este bine tolerată, toate perfuziile următoare pot fi administrate pe durata a 30 minute. Nu se administrează prin injecție intravenoasă rapidă sau bolus. Nu se recomandă reducerea dozelor în cazul apariției reacțiilor adverse. Dacă este indicat, terapia trebuie întreruptă fie permanent, fie temporar, conform recomandărilor de la pct. 4.4. Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct.6.6. Perfuziile cu Zirabevnu trebuie administrate sau amestecate cu soluții de glucoză. Acest 6 medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6. 4.3Contraindicații -Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. -Hipersensibilitate la medicamentele obținute pe celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO) sau la alți anticorpi recombinanți umani sau umanizați. -Sarcină (vezi pct. 4.6) 4.4Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Monitorizare În vederea îmbunătățirii monitorizării medicamentelor biologice, denumirea și seria de fabricație a medicamentului administrat trebuie consemnate clar. Perforații gastro-intestinale (GI) și fistule (vezi pct. 4.8) Pacienții tratați cu bevacizumab prezintă un risc crescut de apariție a perforației gastro-intestinale și de perforație a vezicii biliare. Procesul inflamator intraabdominal poate fi un factor de risc pentru perforațiile gastro-intestinale la pacienții cu carcinom metastazat de colon sau rect și, ca urmare, tratamentul acestor pacienți trebuie făcut cu prudență. Radioterapia efectuată anterior este un factor de risc pentru apariția perforației GI la pacientele cu cancer de col uterin persistent, recurent sau metastazat tratate cu bevacizumab, toți pacienții cu perforație GI prezentând antecedente de radioterapie. Tratamentul trebuie întrerupt definitiv la pacienții la care apare perforație gastro- intestinală. Fistule GI-vaginale în studiul GOG-0240 Pacientele cărora li se administrează bevacizumab pentru tratarea cancerului de col uterin persistent, recurent sau metastazat prezintă un risc crescut de apariție a fistulelor localizate între vagin și orice parte a tractului GI (fistule gastro-intestinal-vaginale). Radioterapia efectuată anterior esteun factor de risc major pentru apariția fistulelor GI-vaginale, toate pacientele cu perforație gastro-intestinal- vaginală prezentând antecedente de radioterapie. Recurența neoplaziei în cazul în care există antecedente de radioterapie este un factor de risc important suplimentar în apariția fistulelor GI- vaginale. Fistule care nu sunt localizate la nivelul tractului GI (vezi pct. 4.8) În timpul tratamentului cu bevacizumab, pacienții pot prezenta un risc crescut de a dezvolta fistule. Se va întrerupe definitiv tratamentul cu Zirabevla pacienții cu fistulă traheoesofagiană (TE) sau orice fistulă de Grad 4 [Institutul Național de Cancer din S.U.A. – Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse (NCI-CTCAE versiunea 3)]. Sunt disponibile informații limitate privind continuarea administrării de bevacizumab la pacienții cu alte tipuri de fistulă. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Zirabevîn cazurile de fistulă internă la alt nivel decât tractul gastro-intestinal. Complicațiile privind cicatrizarea plăgilor (vezi pct. 4.8) Bevacizumab poate afecta în sens negativ procesul de cicatrizare a plăgilor. Au fost raportate complicații grave privind cicatrizarea plăgilor, inclusiv complicații la nivelul anastomozei, cu evoluție letală. Tratamentul nu trebuie inițiat timp de cel puțin 28 de zile după o intervenție chirurgicală majoră sau până la vindecarea completă a plăgii chirurgicale. În cazul pacienților care au prezentat complicații ale cicatrizării plăgilor în timpul terapiei, tratamentul trebuie oprit până la vindecarea completă a plăgii. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul când se programează o intervenție chirurgicală. 7 La pacienții tratați cu bevacizumab au fost raportate cazuri rare de apariție a fasceitei necrozante, inclusiv cazuri letale. De regulă, această afecțiune este o consecință a complicațiilor privind cicatrizarea plăgilor, perforației gastro-intestinale sau formării de fistule. La pacienții la care apare fasceita necrozantă, tratamentul cu Zirabevtrebuie întrerupt, impunându-se instituirea imediată a tratamentului adecvat. Hipertensiune arterială (vezi pct. 4.8) La pacienții tratați cu bevacizumab s-a observat o incidență crescută a hipertensiunii arteriale. Datele de siguranță clinică sugerează că incidența hipertensiunii arteriale pare a fi dependentă de doză. Înainte de inițierea tratamentului cu Zirabev, hipertensiunea arterială existentă trebuie controlată corespunzător. Nu există date despre efectul bevacizumab la pacienții cu hipertensiune arterială necontrolată la momentul inițierii tratamentului. În general, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale în timpul tratamentului. În cele mai multe cazuri, hipertensiunea arterială a fost controlată adecvat utilizând tratamentul antihipertensiv corespunzător situației particulare a pacientului. Utilizarea diureticelor pentru tratamentul hipertensiunii arteriale nu este recomandată lapacienții care urmează un regim chimioterapic care include cisplatina. Tratamentul cu Zirabevtrebuie întrerupt definitiv dacă hipertensiunea arterială semnificativă clinic nu poate fi controlată adecvat cu terapie antihipertensivă sau dacă la acești pacienți apar crize hipertensive sau encefalopatie hipertensivă. Anevrisme și disecții arteriale Utilizarea inhibitorilor căii FCEV la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea administrării Zirabev, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism. Sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR) (vezi pct. 4.8) Au fost raportate cazuri rare de pacienți tratați cu bevacizumab care au prezentat semne și simptome asemănătoare SEPR, o boală neurologică rară, caracterizată printre altele de următoarele semne și simptome: convulsii, cefalee, deteriorarea statusului mintal, tulburări de vedere sau orbire corticală, cu sau fără hipertensiune arterială asociată. Diagnosticul de SEPR necesită confirmare prin imagistică cerebrală, de preferință imagistică prin rezonanță magnetică (IRM). La pacienții care dezvoltă SEPR, se recomandă tratamentul simptomelor specifice, inclusiv controlul hipertensiunii arteriale, și întreruperea tratamentului cu Zirabev. Siguranța reinițierii terapiei cu bevacizumab la pacienții care au avut SEPR nu este cunoscută. Proteinurie (vezi pct. 4.8) Pacienții cu hipertensiune arterială în antecedente pot să prezinte un risc crescut de apariție a proteinuriei dacă sunt tratați cu bevacizumab. Există dovezi care sugerează că toate gradele de proteinurie (Institutul Național de Cancer din S.U.A. – Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse [NCI-CTCAE versiunea 3]) pot fi dependente de doză. Se recomandă monitorizarea proteinuriei cu ajutorul testării urinei prin metoda dipstick-urilor, înainte de începerea tratamentului și în timpul tratamentului.La 1,4% din pacienții tratați cu bevacizumab a fost observată proteinurie de gradul 4 (sindrom nefrotic). Tratamentul trebuie întrerupt definitiv la pacienții care dezvoltă sindrom nefrotic (NCI-CTCAE versiunea 3). Tromboembolism arterial (vezi pct. 4.8) În studiile clinice, incidența reacțiilor tromboembolice arteriale, incluzând accidente vasculare cerebrale (AVC), accidente ischemice tranzitorii (AIT) și infarcte miocardice (IM) a fost mai mare 8 la pacienții tratați cu bevacizumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu cei tratați numai cu chimioterapie. Pacienții cărora li se administrează bevacizumab în asociere cu chimioterapie, cu antecedente de tromboembolism arterial, diabet zaharat sau cu vârsta peste 65 ani, prezintă un risc crescut de apariție a reacțiilor tromboembolice arteriale în timpul tratamentului. Trebuie manifestată precauție la tratarea acestor pacienți cu Zirabev. Tratamentul trebuie întrerupt definitiv la pacienții la care apar reacții tromboembolice arteriale. Tromboembolismvenos (vezi pct. 4.8) În timpul tratamentului cu bevacizumab, pacienții pot prezenta riscul dezvoltării de reacții tromboembolice venoase, incluzând embolism pulmonar. Pacientele cărora li se administrează bevacizumab în asociere cu paclitaxel și cisplatină pentru tratarea cancerului de col uterin persistent, recurent sau metastazat pot prezenta un risc crescut de apariție a evenimentelor tromboembolice venoase. Tratamentul cu Zirabevtrebuie întrerupt la pacienții cu reacții tromboembolice, care pun viața în pericol (Grad 4), incluzând embolism pulmonar (NCI-CTCAE versiunea 3). Pacienții cu reacții tromboembolice de Grad ≤ 3 trebuie atent monitorizați (NCI-CTCAE versiunea 3). Hemoragie Pacienții cărora li se administrează bevacizumab prezintă un risc crescut de hemoragie, în special hemoragie asociată tumorii. Zirabevtrebuie întrerupt definitiv la pacienții cu hemoragie de Grad 3 sau 4 în timpul tratamentului (NCI-CTCAE versiunea 3) (vezi pct. 4.8). Pe baza rezultatelor procedurilor imagistice sau a prezenței semnelor și simptomelor, pacienții cu metastaze cerebrale netratate au fost excluși în mod obișnuit din studiile clinice cu bevacizumab. Din acest motiv, la acești pacienți, în studiile clinice randomizate, nu a fost evaluat în mod prospectiv riscul de hemoragii la nivelul SNC (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de sângerare la nivelul SNC și tratamentul cu Zirabevtrebuie întrerupt în cazul depistării sângerării intracraniene. Nu există informații referitoare la profilul de siguranță al bevacizumabului la pacienții cu diateză hemoragică congenitală, coagulopatie dobândită sau la pacienții care utilizeazădoza maximă de anticoagulante pentru tratamentul tromboembolismului înainte de începerea tratamentului cu bevacizumab, deoarece acești pacienți au fost excluși din studiile clinice. Ca urmare, la acești pacienți trebuie manifestată prudență înainte de începerea tratamentului. În orice caz, se pare că pacienții care au dezvoltat tromboză venoasă în timpul tratamentului nu au prezentat o frecvență crescută a hemoragiilor de Grad 3 sau mai mare atunci când au fost tratați concomitent cu o doză maximă de warfarină și bevacizumab (NCI-CTCAE versiunea 3). Hemoragie pulmonară/hemoptizie Pacienții cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, cărora li se administrează bevacizumab pot prezenta risc de hemoragie pulmonară/hemoptizie gravă, și în unele cazuri letală. Pacienții cu hemoragie pulmonară/hemoptizie recentă (>2,5 ml sânge) nu trebuie tratați cu Zirabev. Insuficiență cardiacă congestivă (ICC) (vezi pct. 4.8) Reacții similare ICC au fost raportate în studiile clinice. Simptomele au variat de la declinul asimptomatic al fracției de ejecție a ventriculului stâng până la ICC simptomatică, care necesită tratament sau spitalizare. Atunci când sunt tratați pacienții cu boală cardiovasculară semnificativă 9 clinic cum este boala coronariană ischemică preexistentă sau insuficiența cardiacă congestivă, trebuie manifestată prudență în timpul tratamentului cu Zirabev. Majoritatea pacienților care au dezvoltat ICC aveaucancer mamar metastazat și au urmat anterior tratament cu antracicline, radioterapie la nivelul peretelui toracic stâng sau prezentaualți factori de risc pentru ICC. La pacienții din studiul AVF3694g la care s-a administrat tratament cu antracicline și care nu au fost anterior tratați cu antracicline nu a fost observată o creștere a incidenței tuturor gradelor de ICC în grupul tratat cu antracicline + bevacizumab, comparativ cu grupul de tratament doar cu antracicline. Reacțiile de tip ICC de Grad 3 sau mai mare au fost oarecum mai frecvente în rândul pacienților la care s-a administrat bevacizumab în asociere cu chimioterapie, decât la cei la care s-a administrat doarchimioterapie. Acest lucru este în concordanță cu rezultatele pacienților din alte studii efectuate pentru cancerul mamar metastazat, la care nu s-a administrat tratament concomitent cu antracicline (NCI-CTCAE versiunea 3) (vezi pct. 4.8). Neutropenie și infecții (vezi pct. 4.8) O incidență crescută a neutropeniei severe, neutropeniei febrile sau a infecțiilor asociate sau nu cu neutropenie severă (inclusiv câteva decese) a fost observată la pacienții cărora li s-au administrat regimuri de chimioterapie mielotoxică plus bevacizumab, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat numai chimioterapie. Acest lucru a fost observat mai ales în asociere cu chimioterapie cu săruri de platină sau taxani în tratamentul NSCLC, CMm și în asociere cu paclitaxel șitopotecan, în cazul tratamentului pentru cancerul de col uterin persistent, recurent sau metastazat. Reacții de hipersensibilitate(inclusiv socul anafilactic)/reacții la administrarea perfuziei (vezi pct. 4.8) Pacienții pot prezenta risc de a dezvolta reacții de hipersensibilitate(inclusiv socul anafilactic) /reacții la administrarea perfuziei. Așa cum este de așteptat pentru orice perfuzie cu un anticorp monoclonal umanizat, se recomandă supravegherea atentă a pacientului în timpul și după administrarea de bevacizumab. Dacă apar astfel de reacții, perfuzia trebuie întreruptă și trebuie instituit tratament medical corespunzător. Nu se justifică o premedicație sistematică. Osteonecroză de maxilar (ONM) (vezi pct. 4.8) La pacienții cu cancer tratați cu bevacizumab, au fost raportate cazuri de ONM, majoritatea acestora fiind tratați anterior sau concomitent cu bifosfonați administrați intravenos, pentru care ONM reprezintă un risc identificat. Este necesară o atenție deosebită atunci când se administrează Zirabevși bifosfonați intravenos, simultan sau secvențial. Intervențiile stomatologice invazive reprezintă, de asemenea, un factor de risc identificat. Înaintea inițierii tratamentului cu Zirabevtrebuie luată în considerare o examinare dentară și o prevenție stomatologică adecvată. La pacienții tratați recent sau care sunt tratați în prezent cu bifosfonați administrați intravenos, intervențiile stomatologice invazive trebuie evitate, dacă este posibil. Administrare intravitroasă Zirabevnu este formulat pentru administrare intravitroasă. Tulburări oculare La pacienții cu cancer, ca urmare a utilizării intravitroase – mod de administrare neaprobat – de bevacizumab preparat din flacoane care conțin forma farmaceutică aprobată pentru administrare intravenoasă, au fost raportate cazuri individuale și grupuri de reacții adverse oculare grave. Aceste reacții includ endoftalmită infecțioasă, inflamație intraoculară de tipendoftalmită sterilă, uveită și vitrită, dezlipire de retină, ruptură a epiteliului pigmentar retinian, creștere a tensiunii intraoculare, hemoragie intraoculară, de exemplu hemoragie vitroasă sau hemoragie retiniană și hemoragie 10 conjunctivală. Unele dintre aceste reacții au condus la reducerea acuității vizuale în diferite grade, inclusiv orbire permanentă. Efecte sistemice apărute ca urmare a administrării intravitroase S-a demonstrat că administrarea intravitroasă în tratamentul anti-FCEV a determinat o scădere a concentrației factorului circulant FCEV. Ca urmare a administrării injectabile intravitroase a inhibitorilor FCEV, au fost raportate reacții adverse sistemice, incluzând evenimente hemoragice non-oculare și tromboembolice arteriale. Insuficiență ovariană/fertilitate Bevacizumab poate afecta fertilitatea femeilor (vezi pct. 4.6 și 4.8). Ca urmare, înainte de începerea tratamentului cu Zirabev, strategiile de conservare a fertilității trebuie discutate cu femeile aflate la vârsta fertilă. Excipienți Sodiu Acest medicament conține 3,0 mg sodiu pe flacon de 4 ml, echivalent cu 0,15% din doza maximă zilnică recomandată (DZR) de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Acest medicament conține 12,1 mg sodiu pe flacon de 16 ml, echivalent cu 0,61din doza maximă zilnică recomandată (DZR) de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Polisorbat Acest medicament conține 0,8 mg de polisorbat 80 per fiecare flacon de 100 mg/4 ml și 3,2mg per fiecare flacon de 400mg/16ml echivalent cu 0,2 mg/ml. Polisorbații pot determinareacții alergice. 4.5Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Efectul medicamentelor antineoplazice asupra farmacocineticii bevacizumab Având ca bază rezultatele unor analize farmacocinetice ale populației, nu a fost observată nicio interacțiune relevantă clinic asupra farmacocineticii bevacizumab în urma administrării concomitente cu chimioterapia. Nu au existat diferențe semnificative statistic sau relevante clinic între clearance-ul bevacizumab la pacienții tratați cu bevacizumab în monoterapie, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat bevacizumab în asociere cu interferon alfa-2a, erlotinib sau chimioterapice (IFL, 5-FU/LV, carboplatină/paclitaxel, capecitabină, doxorubicină sau cisplatină/gemcitabină). Efectul bevacizumab asupra farmacocineticii altor medicamente antineoplazice În cazul administrării concomitente a bevacizumab cu interferon alfa 2a, erlotinib (și metabolitul său activ OSI-420) sau al chimioterapicelor irinotecan (și metabolitul său activ SN38), capecitabină, oxaliplatină (determinat prin măsurarea concentrației libere și totale de săruri de platină) și cisplatină, nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice relevante clinic. Nu se pot formula concluzii în ceea ce privește impactul bevacizumab asupra farmacocineticii gemcitabinei. Asocierea bevacizumab și malat de sunitinib În două studii clinice efectuate la pacienții cu carcinom renal metastazat, la 7 din 19 pacienți tratați cu bevacizumab (10mg/kg la interval de două săptămâni) în asociere cu malat de sunitinib (50mg zilnic) a fost raportată anemia hemolitică microangiopatică (AHMA). 11 AHMA este o afecțiune hemolitică în care poate să apară fragmentarea eritrocitelor, anemia și trombocitopenia. În plus, la o parte dintre acești pacienți au fost observate hipertensiune arterială (inclusiv crize hipertensive), creșterea creatininei și simptome neurologice. Toate aceste simptome au fost reversibile la întreruperea tratamentului cu bevacizumab și malat de sunitinib (vezi Hipertensiune arterială, Proteinurie, SEPR la pct. 4.4). Asocierea cu terapii pe bază de săruri de platină sau taxani (vezi pct.4.4 și 4.8) În special la pacienții tratați cu terapii pe bază de săruri de platină sau taxani pentru tratamentul NSCLC și CMm a fost observată o creștere a frecvenței de apariție a neutropenieisevere, neutropeniei febrile sau infecției cu sau fără neutropenie severă (incluzând unele decese). Radioterapie Siguranța și eficacitatea administrării concomitente de bevacizumab și radioterapie nu au fost stabilite. Anticorpii monoclonali ai EGFR (receptorul factorului de creștere epidermal) în asociere cu regimul chimioterapic cu bevacizumab Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Pentru tratamentul CmCR, anticorpii monoclonali ai EGFR nu trebuie administrați în asociere cu chimioterapia care conține bevacizumab. La pacienții cu CmCR, rezultatele din studiile randomizate de fază III, PACCE și CAIRO-2 sugerează că utilizarea anticorpilor monoclonali anti-EGFR, panitumumab și, respectiv cetuximab, în asociere cu bevacizumab plus chimioterapie este însoțită de o scădere a SFP și/sau SG și de o creștere a toxicității, comparativ cu administrarea de bevacizumab plus chimioterapie. 4.6Fertilitatea, sarcina și alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului (și până la 6 luni după tratament). Sarcina Nu există date din studiile clinice privind utilizarea bevacizumab la gravide. Studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere, incluzând malformații (vezi pct. 5.3). Este cunoscut faptul că imunoglobulinele IgG traversează placenta și este de anticipat ca bevacizumab să inhibe angiogeneza la făt și ca urmare se suspectează că determină malformații congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. În perioada ulterioară punerii pe piață, s-au raportat cazuri de anomalii fetale la femeile tratate cu bevacizumab administrat în monoterapie sau în asociere cu medicamente chimioterapice cunoscute ca având proprietăți embriotoxice (vezi pct. 4.8). Administrarea bevacizumab este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Alăptarea Nu se cunoaște dacă bevacizumab se excretă în laptele uman. Deoarece IgG maternă este eliminată în lapte, iar bevacizumab ar putea afecta creșterea și dezvoltarea sugarilor alăptați (vezi pct.5.3), femeile care alăptează trebuie să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului și nu trebuie să alăpteze cel puțin 6 luni după ultima doză de bevacizumab. Fertilitatea Studiile de toxicitate după administrare de doze repetate la animale au arătat că bevacizumab poate avea un efect advers asupra fertilității femelelor (vezi pct. 5.3). Încadrul unui studiu clinic de fază 12 III, în tratamentul adjuvant la pacienți cu cancer de colon, un substudiu efectuat la femei în premenopauză a arătat o incidență crescută a cazurilor noi de insuficiență ovariană în grupul tratat cu bevacizumab, comparativ cu grupul de control. După întreruperea tratamentului cu bevacizumab, funcția ovariană s-a restabilit la majoritatea pacientelor. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu bevacizumab asupra fertilității nu sunt cunoscute. 4.7Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Bevacizumab nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, au fost raportate stări de somnolență și sincopă asociate utilizării bevacizumab (vezi tabelul 1 de la pct. 4.8). Dacă pacienții prezintă simptome care le afectează vederea, capacitatea de concentrare sau de reacție, trebuie să li se recomande să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje până la dispariția simptomelor. 4.8Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Profilul generalde siguranță al bevacizumab a fost studiat în studii clinice care au inclus peste 5700 de pacienți cu diferite malignități, tratați în principal cu bevacizumab în asociere cu chimioterapie. Cele mai grave reacții adverse au fost: -Perforații gastro-intestinale (vezi pct. 4.4). -Hemoragii, incluzând hemoragie pulmonară/hemoptizie, mai frecventă la pacienții cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (vezi pct. 4.4). -Tromboembolism arterial (vezi pct. 4.4). Cele mai frecvente reacții adverse observate în studiile clinice la pacienții tratați cu bevacizumab au fost: hipertensiune arterială, fatigabilitate sau astenie, diaree și durere abdominală. Analiza datelor de siguranță clinică sugerează că apariția hipertensiunii arteriale și proteinurieiîn timpul tratamentului cu bevacizumab pare să fie dependentă de doză. Lista reacțiilor adverse prezentate sub formă de tabel Reacțiile adverse prezentate în această secțiune se încadrează în următoarele categorii de frecvență: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥1/1 000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1 000); foarte rare (<1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelele 1 și 2 prezintă reacțiile adverse asociate cu utilizarea bevacizumab în asociere cu diferite regimuri chimioterapice pentru indicații terapeutice multiple, clasificate pe sisteme și organe de MedDRA. Tabelul 1 prezintă, în funcție de frecvență, toate reacțiile adverse care s-au dovedit a avea o relație de cauzalitate cu administrarea de bevacizumab, prin: -incidențele lor comparative observate între brațele de tratament din studiul clinic (cu o diferență de cel puțin 10%, comparativ cu brațul de control pentru reacțiile de Grad 1-5 conform NCI-CTCAE sau cu o diferență de cel puțin 2%, comparativ cu brațul de control pentru reacțiile de Grad 3-5 clasificate conform NCI-CTCAE), -studiile privind siguranța desfășurate după autorizare, -raportările spontane, -studiile epidemiologice/non-intervenționale sau studiile observaționale, -sau pe baza evaluării unor rapoarte individuale de caz. Tabelul 2 prezintă frecvența reacțiilor adverse severe. Reacțiile severe sunt definite ca reacții 13 adverse care prezintă o diferență de cel puțin 2% comparativ cu brațul de control în studiile clinice, în ceea ce privește reacțiile de Grad 3-5 clasificate conform NCI-CTCAE. De asemenea, Tabelul 2 include reacții adverse care sunt considerate de DAPP ca fiind semnificative din punct de vedere clinic sau severe. Reacțiile adverse apărute după punerea pe piață sunt incluse atât în Tabelul 1, cât și în Tabelul 2, după caz. În Tabelul 3 sunt prezentate informații detaliate cu privire la aceste reacții apărute după punerea pe piață. Reacțiile adverse sunt adăugate la categoria de frecvență corespunzătoare, în tabelele de mai jos, conform celei mai mari incidențe, observate în oricare dintre indicațiile terapeutice. În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse suntprezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Câteva reacții adverse sunt reacții observate frecvent pentru chimioterapie; cu toate acestea, bevacizumab poate agrava aceste reacții când este asociat cu medicamente chimioterapice. Exemplele includ sindromul eritrodisesteziei palmo-plantare apărut în urma asocierii cu doxorubicină lipozomală pegylată sau capecitabină, neuropatie senzitivă periferică în cazul asocierii cu paclitaxel sau oxaliplatină, modificări ale unghiilor sau alopecie în cazul asocierii cu paclitaxel și paronichie în cazul asocieriicu erlotinib. Tabelul 1Reacții adverse în funcție de frecvență Aparate, sisteme și organe Foarte frecventeFrecventeMai puțin frecvente RareFoarte rareCu frecvență necunoscută Infecții și infestăriSepsis, Abces b,d , Celulită, Infecție, Infecție la nivelul tractului urinar Fasceită necrozantă a Tulburări hematologice și limfatice Neutropenie febrilă, Leucopenie, Neutropenie b , Trombocitopenie Anemie, Limfopenie Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate, Reacții la administrarea perfuziei a,b,d Socul anafilactic a,d Tulburări metabolice și de nutriție Anorexie, Hipomagneziemie, Hiponatremie Deshidratare Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică b , Dizartrie, Cefalee, Disgeuzie Accident vascular cerebral, Sincopă, Somnolență Sindromul encefalopati ei posterioare reversibile a,b, d Encefalopatie hipertensivă Tulburări oculareTulburare oculară, Creștere a secreției lacrimale Tulburări cardiaceInsuficiență cardiacă congestivă b,d , Tahicardie supraventriculară 14 Aparate, sisteme și organe Foarte frecventeFrecventeMai puțin frecvente RareFoarte rareCu frecvență necunoscută Tulburări vasculareHipertensiune arterială b,d , Tromboembolism (venos) b,d Tromboembolism (arterial) b,d , Hemoragie b,d , Tromboză venoasă profundă Anevrisme și disecții arteriale, Microangiopatie trombotică renală a,b Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Dispnee, Rinită, Epistaxis, Tuse Hemoragie pulmonară/Hemo ptizie b,d , Embolism pulmonar, Hipoxie, Disfonie a Hipertensiune pulmonară a, Perforație a septului nazal a Tulburări gastro- intestinale Hemoragie rectală, Stomatită, Constipație, Diaree, Greață, Vărsături, Durere abdominală Perforație gastro- intestinală b,d , Perforație intestinală, Ileus, Obstrucție intestinală, Fistule recto-vaginale d,e , Tulburare gastro- intestinală, Proctalgie Ulcer gastro- intestinal a Tulburări hepatobiliare Perforație a vezicii biliare a,b Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Complicații ale cicatrizării plăgilor b,d , Dermatită exfoliativă, Xerodermie, Decolorare a pielii Sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv Artralgie Mialgie Fistulă b,d , Slăbiciune musculară, Dorsalgie Osteonecroză de maxilar a,b Osteonecroză alta decât cea maxilară a,f Tulburări renale și ale căilor urinare Proteinurie b,d Tulburări ale aparatului genital și sânului Insuficiență ovariană b,c,d Durere pelvină Afecțiuni congenitale, familiale și genetice Anomalii fetale a,b Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Astenie, Fatigabilitate, Pirexie, Durere, Inflamație a mucoaselor Letargie Investigații diagnostice Scădere ponderală În cazul în care, în cadrul studiilor clinice, evenimentele au fost considerate ca fiind atât reacții adverse de orice grad, cât și de grad 3-5, a fost raportată cea mai mare frecvență observată la pacienți. Datele nu sunt ajustate în funcție de durata diferită de tratament. a Pentru mai multe informații, vezi Tabelul 3 „Reacții adverse raportate după punerea pe piață”. b Termenii reprezintă un grup de evenimente care descriu mai degrabă un concept medical decât o singură afecțiune sau un termen preferat MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities – Dicționar medical pentru activități de reglementare). Acestgrup de termeni medicali poate implica aceeași fiziopatologie de bază (de exemplu, reacțiile tromboembolice arteriale includ accident vascular cerebral, 15 infarct miocardic, accident ischemic tranzitoriu și alte reacții trombotice arteriale). c Pe baza unuisubstudiu din NSABP C-08 cu 295 de pacienți d Pentru informații suplimentare vezi mai jos, la pct. „Informații suplimentare privind anumite reacții adverse grave”. e Fistulele recto-vaginale sunt fistulele cele mai frecvente din categoria fistulelor GI-vaginale. f Observat doar în cazul copiilor și adolescenților Tabelul 2Reacții adverse severe în funcție de frecvență Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Foarte frecventeFrecventeMai puțin frecvente Rare Foarte rareCu frecvență necunoscută Infecții și infestări Sepsis, Celulită, Abces a,b , Infecție, Infecție la nivelul tractului urinar Fasceită necrozantă c Tulburări hematologice și limfatice Neutropenie febrilă, Leucopenie, Neutropenie a , Trombocitopeni e Anemie, Limfopenie Tulburăriale sistemului imunitar Hipersensibilita te, Reacții la administrarea perfuziei a,b,c Socul anafilactic b,c Tulburări metabolice și de nutriție Deshidratare, Hiponatremie Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică a Accident vascular cerebral, Sincopă, Somnolență, Cefalee Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă a,b,c , Encefalopatie hipertensivă c Tulburări cardiace Insuficiență cardiacă congestivă a,b , Tahicardie supraventricular ă Tulburări vasculare Hipertensiune arterială a,b Tromboembolis m arterial a,b , Hemoragie a,b , Tromboembolis m (venos) a,b , Tromboză venoasă profundă Anevrisme și disecții arteriale, Microangiopati e trombotică renală b,c Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Hemoragie pulmonară/Hem optizie a,b , Embolism pulmonar, Epistaxis, Dispnee, Hipoxie Hipertensiune pulmonară c , Perforație a septului nazal c Tulburări gastro- intestinale Diaree, Greață, Vărsături, Durere abdominală Perforație gastro- intestinală, Ileus, Perforație gastro- intestinală a,b , Ulcer gastro- 16 Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Foarte frecventeFrecventeMai puțin frecvente Rare Foarte rareCu frecvență necunoscută Obstrucție intestinală, Fistule recto- vaginale c,d , Tulburare gastro- intestinală, Stomatită, Proctalgie intestinal c , Hemoragie rectală Tulburări hepatobiliare Perforație a vezicii biliare b,c Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Complicații ale cicatrizării plăgilor a,b , Sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv Fistulă a,b , Mialgie, Artralgie, Slăbiciune musculară, Dorsalgie Osteonecroză de maxilar b,c Tulburări renale și ale căilor urinare Proteinurie a,b Tulburări ale aparatului genital și sânului Durere pelvinăInsuficiență ovariană a,b Afecțiuni congenitale, familiale și genetice Anomalii fetale a,c Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Astenie, Fatigabilitate Durere, Letargie, Inflamație a mucoaselor Tabelul 2 prezintă frecvența reacțiilor adverse severe. Reacțiile severe sunt definite ca reacții adverse care prezintă cel puțin o diferență de 2% comparativ cu brațul de control în studiile clinice, în ceea ce privește reacțiile de Grad 3-5 clasificate conform NCI-CTCAE. De asemenea, Tabelul 2 include reacții adverse care sunt considerate de DAPP ca fiind semnificative din punct de vedere clinic sau severe. Aceste reacții adverse semnificative din punct de vedere clinic au fost raportate în studiile clinice, însă reacțiile de grad 3- 5 nu au atins pragul de cel puțin o diferență de 2% comparativ cu brațul de control. Tabelul 2 include, de asemenea, reacții adverse semnificative din punct de vedere clinic care au fost observate numai în perioada ulterioară punerii pe piață și de aceea, frecvența și gradul conform NCI-CTCAE nu sunt cunoscute. Prin urmare, aceste reacții semnificative din punct de vedere clinic au fost incluse în Tabelul 2 în coloana denumită „Cu frecvență necunoscută”. a Termenii reprezintă un grup de evenimente care descriu mai degrabă un concept medical decât o singură afecțiune sau un termen preferat MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities – Dicționar medical pentru activități de reglementare). Acest grup de termeni medicali poate implica aceeași fiziopatologie de bază (de exemplu, reacțiile tromboembolice arteriale includ accident vascular cerebral, infarct miocardic, accident ischemic tranzitoriu și alte reacții trombotice arteriale). b Pentru informații suplimentare vezi mai jos, la pct. „Informații suplimentare privind anumite reacții adverse grave”. c Pentru mai multe informații, vezi Tabelul 3 „Reacții adverse raportate după punerea pe piață”. d Fistulele recto-vaginale sunt fistulele cele mai frecvente din categoria fistulelor GI-vaginale. Descrierea anumitor reacții adverse grave 17 Perforații gastro-intestinale (GI) și fistule(vezi pct. 4.4) Bevacizumab a fost asociatcu cazuri severe de perforație gastro-intestinală. Perforațiile gastro-intestinale au fost raportate în studiile clinice cu o incidență de mai puțin de 1% la pacienții cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici non-scuamos, cu o incidență de până la 1,3% la pacienții cu cancer mamar metastazat, cu o incidență de până la 2% la pacienții cu cancer renal metastazat sau la pacientele cu cancer ovarian și de până la 2,7% (inclusiv fistulă gastro-intestinală și abces) la pacienții cu cancer colorectal metastazat. Într-un studiu clinic desfășurat la paciente cu cancer de col uterin persistent, recurent sau metastazat (studiul GOG- 0240), s-au raportat cazuri de perforații GI (toate gradele) la 3,2% dintre paciente, toate pacientele prezentând antecedente de radioterapie pelvină. Apariția acestor evenimente a variat ca tip și severitate, situându-se de la imagini aerice observate pe radiografia abdominală simplă, care s-au rezolvat fără tratament, până la perforație intestinală cu abces abdominal și deces. În unele cazuri, era prezentă o inflamație intraabdominală preexistentă, fie de la boala ulceroasă gastrică, necroza tumorală, diverticulita sau de la colita asociată chimioterapiei. Decesul a fost raportat la aproximativ o treime din cazurile grave de perforații gastro-intestinale, reprezentând 0,2% – 1% din numărul total al pacienților tratați cu bevacizumab. În studiile clinice cu bevacizumab, au fost raportate fistule gastro-intestinale (de toate gradele), cu o incidență de până la 2% la pacienții cu cancer colorectal metastazat și cancer ovarian metastazat, dar mai puțin frecvent la pacienții cu alte tipuri de neoplazii. Fistule GI-vaginale în studiul GOG-0240 Într-un studiu clinic desfășurat la paciente cu cancer de col uterin persistent, recurent sau metastazat, incidența fistulelor GI-vaginale a fost de 8,3% la pacientele tratate cu bevacizumab și de 0,9% la cele din grupul de control, toate pacientele prezentând antecedente de radioterapie pelvină. Frecvența de apariție a fistulelor GI-vaginale în grupul tratat cu bevacizumab + chimioterapie a fost mai mare la pacientele care au prezentat recurență și care au avut antecedente de radioterapie (16,7%), comparativ cu pacientele fără radioterapie în antecedente și/sau fără recurențe la nivelul câmpului de radioterapie anterior (3,6%). Frecvențele corespunzătoare în grupul de control la care s- a administrat numai chimioterapie au fost de 1,1%, față de respectiv 0,8%. Pacientele la care apar fistule GI-vaginale pot dezvolta, de asemenea, ocluzii intestinale și pot necesita intervenții chirurgicale, precum și stomii de deviere. Fistule care nu sunt localizate la nivelul tractului GI(vezi pct. 4.4) Utilizarea bevacizumab a fost asociată cu cazuri grave de fistule, incluzând reacții letale. Într-un studiu clinic desfășurat la paciente cu cancer de col uterin persistent, recurent sau metastazat (GOG-240), la 1,8% dintre pacientele tratate cu bevacizumab și la 1,4% dintre pacientele din grupul de control s-au raportat cazuri de apariție a fistulelor care nu au fost localizate la nivel gastro- intestinal-vaginal, la nivelul vezicii urinare sau tractului genital feminin. Raportări mai puțin frecvente (≥0,1% până la <1%) pentru fistule care apar în alte zone din organism decât la nivelul tractului gastro-intestinal (de exemplu, fistule bronhopleurale și biliare) au fost observate pentru indicații terapeutice variate. Cazuri de fistule au fost raportate și în perioada după punerea pe piață. Reacțiile au fost raportate în momente de timp diferite în cursultratamentului, variind de la o săptămână până la mai mult de 1 an de la inițierea tratamentului cu bevacizumab, majoritatea reacțiilor apărând în cursul primelor 6 luni de terapie. Cicatrizarea plăgilor(vezi pct. 4.4) 18 Deoarece bevacizumab poate afecta negativ procesul de cicatrizare al plăgilor, pacienții supuși unei intervenții chirurgicale importante în ultimele 28 de zile au fost excluși de la înrolarea în studiile clinice de fază III. În studiile clinice pentru carcinom metastazat de colon sau de rect s-a observat că, la pacienții care au fost supuși unei intervenții chirurgicale importante cu 28 până la 60 de zile înainte de începerea tratamentului cu bevacizumab, nu a existat un risc crescut de sângerare postoperatorie sau complicații ale cicatrizării plăgilor. A fost observată o incidență crescută a sângerării postoperatorii sau a complicațiilor cicatrizării plăgilor, apărute în interval de 60 de zile de la intervenția chirurgicală importantă, la pacienții tratați cu bevacizumab în momentul intervenției chirurgicale. Incidența a variat între 10% (4/40) și 20% (3/15). Au fost raportate complicații grave ale cicatrizării plăgilor, incluzând complicații la nivelul anastomozei, unele dintre acestea ducând la deces. Complicații ale cicatrizării plăgilor de Grad 3-5 au fost observate în studiile clinice la până la 1,1% dintre pacienții cu cancer mamar metastazat și recidivant local, cărora li s-a administrat bevacizumab, comparativ cu până la 0,9% dintre pacienții din brațele de control (NCI-CTCAE versiunea 3). În studiile clinice la paciente cu cancer ovarian, au fost observate complicații ale cicatrizării plăgilor de Grad 3-5 la până la 1,8% dintre pacientele din brațul de tratament cu bevacizumab, comparativ cu 0,1% dintre pacientele din brațul de control (NCI-CTCAE versiunea 3). Hipertensiune arterială (vezi pct. 4.4) În studiile clinice, cu excepția studiului JO25567, incidența totală a hipertensiunii arteriale (toate gradele) a variat între valori de până la 42,1% în brațele de tratament în care a fost administrat bevacizumab, comparativ cu până la 14% în brațele de control. Incidența totală a hipertensiunii arteriale de Grad 3 și 4 conform NCI-CTC la pacienții tratați cu bevacizumab a variat de la 0,4% la 17,9%. Hipertensiunea arterială de Grad4 (criza hipertensivă) a apărut la până la 1,0% dintre pacienții tratați cu bevacizumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu 0,2% dintre pacienții tratați numai cu același tip de chimioterapie. În studiul JO25567, hipertensiunea arterială de oricegrad a fost observată la 77,3% dintre pacienții tratați cu bevacizumab în asociere cu erlotinib ca terapie de primă linie pentru NSCLC non- scuamos cu mutații activatoare ale EGFR, comparativ cu 14,3% dintre pacienții tratați numai cu erlotinib. Incidența hipertensiunii arteriale de grad 3 a fost de 60,0% la pacienții tratați cu bevacizumab în asociere cu erlotinib, comparativ cu 11,7% la pacienții tratați numai cu erlotinib. Nu au existat evenimente de hipertensiune arterială de grad 4 sau 5. Hipertensiunea arterială a fost în general controlată adecvat cu antihipertensive cu administrare orală, cum sunt inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, diureticele și blocantele canalelor de calciu. Rareori a condus la întreruperea tratamentului cu bevacizumab sau spitalizare. Au fost raportate cazuri foarte rare de encefalopatie hipertensivă, din care unele au fost letale. Riscul hipertensiunii arteriale asociate tratamentului cu bevacizumab nu s-a corelat cu caracteristicile inițiale ale pacienților, boala existentă sau tratamentul concomitent. Sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (vezi pct. 4.4) La pacienții tratați cu bevacizumab au fost raportate cazuri rare care au prezentat semne și simptome asemănătoare SEPR, o tulburare neurologică rară. Simptomatologia poate include convulsii, cefalee, deteriorare a statusului mental, tulburări de vedere sau orbire corticală, cu sau fără hipertensiune arterială asociată. Tabloul clinic al SEPR este adesea nespecific și, prin urmare, diagnosticul de 19 SEPR necesită confirmare prin imagistică cerebrală, de preferință prin IRM. La pacienții care dezvoltă SEPR, se recomandă recunoașterea precoce a simptomelor și tratamentul prompt al simptomelor specifice, inclusiv controlul hipertensiunii arteriale (dacă este asociat cu hipertensiune arterială severă, necontrolată), în plus față de întreruperea tratamentului cu bevacizumab. De obicei, simptomele se remit sau se ameliorează în decursul a câtorva zile de la întreruperea tratamentului, deși unii pacienți au prezentat sechele neurologice. Siguranța reinițierii terapiei cu bevacizumab la pacienții care au avut SEPR nu este cunoscută. În cadrul studiilor clinice au fost raportate 8 cazuri de SEPR. Două din cele opt cazuri nu au avut confirmare radiologică prin IRM. Proteinurie (vezi pct. 4.4) În studiile clinice, proteinuria a fost raportată la 0,7% până la 54,7% dintre pacienții tratați cu bevacizumab. Proteinuria a variat în severitate de la proteinurie clinic asimptomatică, tranzitorie, proteinurie „în urme”, până la sindrom nefrotic, în majoritatea cazurilor fiind prezentă proteinurie de Grad 1 (NCI- CTCAE versiunea 3). Proteinuria de Grad 3 a fost raportată la până 10,9% dintre pacienții tratați. Proteinuria de Grad 4 (sindrom nefrotic) a fost observată la un procent de până la 1,4% dintre pacienții tratați. Testarea proteinuriei este recomandată înainte de inițierea terapiei cu Zirabev. În majoritateastudiilor clinice, concentrații ale proteinelor din urină ≥2 g/24 de ore au determinat întreruperea administrării bevacizumab, până la recuperarea la valori <2 g/24 de ore. Hemoragie(vezi pct. 4.4) În studiile clinice pentru toate indicațiile terapeutice, incidența generală a reacțiilor hemoragice de Grad 3-5 NCI-CTCAE versiunea 3, a variat de la 0,4% până la 6,9% dintre pacienții tratați cu bevacizumab, comparativ cu până la 4,5% dintre pacienții tratați cu chimioterapie din grupul de control. Într-un studiu clinic desfășurat la paciente cu cancer de col uterin persistent, recurent sau metastazat (studiul GOG-0240), s-au raportat cazuri de reacții hemoragice de gradul 3-5 la până la 8,3% dintre pacientele tratate cu bevacizumab în asociere cu paclitaxel și topotecan, comparativ cu până la 4,6% dintre pacientele tratate cu paclitaxel și topotecan. Reacțiile hemoragice care au fost observate în studiile clinice au fost în mod predominant hemoragie asociată tumorii (vezi mai jos) sau hemoragie minoră cutaneo-mucoasă (de exemplu, epistaxis). Hemoragieasociată tumorii(vezi pct. 4.4) Hemoptizia/hemoragia pulmonară importantă sau masivă a fost observată, în principal, în studiile clinice la pacienții cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC). Factorii de risc posibili includ tipul histologic cu celule scuamoase, tratamentul cu substanțe antireumatice/antiinflamatoare, tratamentul cu anticoagulante, radioterapie anterioară, terapie cu bevacizumab, antecedente de ateroscleroză anterioare inițierii tratamentului, localizarea centrală a tumorii și cavitația tumorii înainte sau în timpul terapiei. Singurele variabile care au demonstrat o corelație semnificativă statistic cu sângerarea au fost terapia cu bevacizumab și tipul histologic cu celule scuamoase. Pacienții cu NSCLC cu tipul histologic scuamos identificat sau cu tip mixt cu histologie predominantă de celule scuamoase au fost excluși din studiile clinice ulterioare de fază III, în timp ce pacienții cu histologie tumorală neidentificată au fost incluși. La pacienții cu NSCLC, excluzând tipul histologic cu celule predominant scuamoase, reacțiile de toate gradele au fost observate cu o frecvență de până la 9,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat bevacizumab plus chimioterapie, comparativ cu până la 5% dintre pacienții cărora li s-a administrat numai chimioterapie. Reacțiile de Grad 3-5 au fost observate la un procent de până la 20 2,3% dintre pacienții tratați cu bevacizumab plus chimioterapie, comparativ cu <1% dintre pacienții cărora li s-a administrat numai chimioterapie (NCI-CTCAE versiunea 3). Hemoragia/hemoptizia pulmonară importantă sau masivă poate să apară brusc și la până la două treimi dintre cazurile grave de hemoragie pulmonară a dus la deces. Hemoragiile gastro-intestinale, inclusiv rectoragie și melenă au fost raportate la pacienții cu cancer colorectal, și au fost evaluate ca fiind hemoragii asociate tumorii. Hemoragii asociate tumorii au fost, de asemenea, observate rar și la alte tipuri și localizări ale tumorilor, incluzând cazuri de sângerare la nivelul sistemului nervos central (SNC) la pacienții cu metastaze la nivelul SNC (vezi pct. 4.4). Incidența sângerărilor la nivelul SNC la pacienți cu metastaze ale SNC netratate cărora li se administra bevacizumab nua fost evaluată prospectiv în studii clinice randomizate. Într-o analiză exploratorie retrospectivă a datelor din 13 studii clinice randomizate finalizate la pacienți cu diferite tipuri de tumori, 3 pacienți cu metastaze cerebrale din 91 (3,3%) au prezentat sângerări la nivelul SNC (toate de Grad4) când au fost tratați cu bevacizumab, comparativ cu un caz (Grad 5) din 96 de pacienți (1%) care nu au fost expuși la bevacizumab. În două studii finalizate ulterior, la pacienții cu metastaze cerebrale tratate (care au inclus în jur de 800 de pacienți), la momentul analizei interimare de siguranță, a fost raportat un caz de hemoragie de Grad 2 la nivelul SNC din 83 de subiecți tratați cu bevacizumab (1,2%) (NCI-CTCAE versiunea 3). În toate studiile clinice, hemoragia cutaneo-mucoasă a fost observată la până la 50% dintre pacienții tratați cu bevacizumab. Cel mai frecvent eveniment raportat a fost epistaxis de Grad 1 NCI-CTCAE versiunea 3 care a avut o durată de mai puțin de 5 minute, s-a rezolvat fără intervenție medicală și nu a necesitat modificarea regimului de tratament cu bevacizumab. Datele de siguranță clinică sugerează că incidența hemoragiei cutaneo-mucoase minore (de exemplu, epistaxis) poate fi dependentă de doză. Au existat, de asemenea, reacții mai puțin frecvente de hemoragii cutaneo-mucoase cu alte localizări, cum sunt sângerări gingivale sau vaginale. Tromboembolism(vezi pct. 4.4) Tromboembolism arterial O creștere a incidenței reacțiilor tromboembolice arteriale a fost observată la pacienții tratați cu bevacizumab pentru diferite indicații terapeutice, inclusiv accidente vasculare cerebrale, infarct miocardic, accidente ischemice tranzitorii și alte reacții tromboembolice arteriale. În studiile clinice, incidența generală a reacțiilor tromboembolice arteriale s-a situat până la 3,8% în brațele de tratament care conține bevacizumab, comparativ cu până la 2,1% în brațele de control cu chimioterapie. La 0,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat bevacizumab s-a raportat deces, comparativ cu 0,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat numai chimioterapie. Accidente vasculare cerebrale (inclusiv accidente ischemice tranzitorii) au fost raportate la pânăla 2,7% dintre pacienții tratați cu bevacizumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu până la 0,5% dintre pacienții tratați doar cu chimioterapie. Infarctul miocardic a fost raportat la până la 1,4% dintre pacienții tratați cu bevacizumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu până la 0,7% dintre pacienții tratați doar cu chimioterapie. Într-un studiu clinic, AVF2192g, care a evaluat bevacizumab în asociere cu 5-fluorouracil/acid folinic, au fost incluși pacienți cu cancer colorectal metastazatcare nu au fost candidați pentru tratament cu irinotecan. În acest studiu, reacțiile tromboembolice arteriale au fost observate la 11% (11/100) dintre pacienți, comparativ cu 5,8% (6/104) în grupul de control cu chimioterapie. Tromboembolism venos În studiile clinice, incidența reacțiilor tromboembolice venoase a fost similară la pacienții cărora li s-a administrat bevacizumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu cei cărora li s-a 21 administrat numai chimioterapie de control. Reacțiile tromboembolicevenoase includ tromboză venoasă profundă, embolism pulmonar și tromboflebită. În studiile clinice pentru indicații terapeutice diferite, incidența generală a reacțiilor tromboembolice venoase a variat de la 2,8% până la 17,3% dintre pacienții tratați cu bevacizumab, comparativ cu 3,2% până la 15,6% în brațele de control. Reacțiile tromboembolice venoase de Grad 3-5 (NCI-CTCAE versiunea 3) au fost raportate la până la 7,8% dintre pacienții tratați cu chimioterapie plus bevacizumab, comparativ cu până la 4,9% dintre pacienții tratați numai cu chimioterapie (diferite indicații, excluzând cancerul de col uterin persistent, recurent sau metastazat). Într-un studiu clinic desfășurat la paciente cu cancer de col uterin persistent, recurent sau metastazat (studiul GOG-0240), s-au raportat evenimente tromboembolice venoase de grad 3-5 la până la 15,6% dintre pacientele tratate cu bevacizumab în asociere cu paclitaxel și cisplatină, comparativ cu până la 7,0% dintre pacientele tratate cu paclitaxel și cisplatină. Pacienții care au prezentat o reacție tromboembolică venoasă pot prezenta un risc mai mare de recurență dacă li se administrează bevacizumab în asociere cu chimioterapie, comparativ numai cu chimioterapia. Insuficiență cardiacă congestivă (ICC) În studiile clinice cu bevacizumab, insuficiența cardiacă congestivă (ICC) a fost observată pentru toate indicațiile terapeutice legate de cancer studiate până acum, dar a apărut, în principal, la pacienții cu cancer mamar metastazat. În patru studii clinice de fază III (AVF2119g, E2100, BO17708 și AVF3694g), la pacienți cu cancer mamar metastazat, a fost raportată ICC de Grad 3 (NCI-CTCAE versiunea 3) sau mai mare la până la 3,5% dintre pacienții tratați cu bevacizumab în asociere cu chimioterapie, comparativcu până la 0,9% în brațele de control. La pacienții din studiul AVF3694g cărora li s-au administrat antracicline concomitent cu bevacizumab, incidențele ICC de Grad 3 sau mai mare pentru brațele respective de tratament cu bevacizumab și de control au fost similare cu cele din alte studii efectuate pentrucancerul mamar metastazat: 2,9% în brațul cu antracicline + bevacizumab și 0% în brațul cu antracicline + placebo. În plus, în studiul AVF3694g incidențele tuturor gradelor de ICC au fost similare între brațele de tratament cu antracicline + bevacizumab (6,2%) și cel cu antracicline + placebo (6,0%). Majoritatea pacienților care au dezvoltat ICC în timpul studiilor cu CMm au prezentat ameliorarea simptomelor și/sau a funcției ventriculului stâng ca urmare a tratamentului medical corespunzător. În majoritatea studiilor clinice cu bevacizumab, pacienții cu ICC preexistentă, clasa II-IV NYHA (New York Heart Association) au fost excluși, prin urmare nu există informații disponibile privind riscul ICC la această grupă de pacienți. Expunerea anterioară la antracicline și/sau radioterapia anterioară la nivelul peretelui toracic pot fi factori de risc potențiali pentru dezvoltarea ICC. În studiile clinice la pacienții cu limfom difuz cu celule B mari la care s-a administrat bevacizumab cu o doză cumulativă de doxorubicină mai mare de 300mg/m² a fost observată o incidență crescută a ICC. Acest studiu clinic de fază III a comparat rituximab/ciclofosfamidă/doxorubicină/vincristină/prednison (R-CHOP) plus bevacizumabcu R- CHOP fără bevacizumab. În timp ce incidența ICC a fost, în ambele brațe, peste cea observată anterior în terapia cu doxorubicină, rata a fost mai mare în brațul R-CHOP plus bevacizumab. Aceste rezultate sugerează că, pentru pacienții expuși la doze cumulative de doxorubicină mai mari de 300mg/m² atunci când este asociată cu bevacizumab, trebuie avute în vedere observarea clinică atentă și evaluări cardiace adecvate. Reacții de hipersensibilitate(inclusiv socul anafilactic)/reacții la administrarea perfuziei(vezi pct. 22 4.4 și Experiența după punerea pe piață de mai jos) În unele studii clinice au fost raportate mai frecvent reacții anafilactice și de tip anafilactoid la pacienții tratați cu bevacizumab în asociere cu chimioterapie, decât la cei la care se administrează doar chimioterapie. Incidența acestor reacții în câteva studii clinice cu bevacizumab este frecventă (până la 5% la pacienții tratați cu bevacizumab). Infecții Într-un studiu clinic desfășurat la paciente cu cancer de col uterin persistent, recurent sau metastazat (studiul GOG-0240), s-au raportat infecții de grad 3-5 la până la 24% dintre pacientele tratate cu bevacizumab în asociere cu paclitaxel și topotecan, comparativ cu până la 13% dintre pacientele tratate cu paclitaxel și topotecan. Insuficiență ovariană/fertilitate (vezi pct. 4.4 și 4.6) În NSABP C-08, un studiu de fază III cu bevacizumab în tratamentul adjuvant la pacienți cu cancer de colon, la 295 de femei în premenopauză, a fost evaluată incidența cazurilor noi de insuficiență ovariană, definită ca prezența amenoreei pe o perioadă de 3 luni sau mai mare, valorile FSH ≥30 mUI/ml și un test de sarcină β-HCG seric negativ. Noi cazuri de insuficiență ovariană au fost raportate la 2,6% dintre pacientele din grupul de tratament cu mFOLFOX-6, comparativ cu 39% din grupul de tratament cu mFOLFOX-6 + bevacizumab. După întreruperea tratamentului cu bevacizumab, funcția ovariană s-a restabilit la 86,2% dintre femeile evaluate. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu bevacizumab asupra fertilității nu sunt cunoscute. Modificăriale testelor de laborator Scăderea numărului neutrofilelor, scăderea numărului leucocitelor și prezența proteinelor în urină pot fi asociate cu tratamentul cu bevacizumab. În studiile clinice, la pacienții cărora li s-a administrat bevacizumab, următoarele modificări de Grad3 și 4 (NCI-CTCAE versiunea 3) ale probelor de laborator au apărut cu o diferență de cel puțin 2%, comparativ cu grupurile corespunzătoare de control: hiperglicemie, scăderea valorii hemoglobinei, hiperkaliemie, hiponatremie, scăderea numărului de leucocite și creșterea ratei internaționale normalizate (INR). Studiile clinice au arătat că valorile crescute tranzitoriu ale concentrației plasmatice a creatininei (variind între 1,5 – 1,9 ori față de nivelul de la momentul inițial), atât cu, cât și fără proteinurie, se asociază cu utilizarea de bevacizumab. Creșterea observată a concentrației plasmaticea creatininei nu s-a asociat cu o incidență mai mare a manifestărilor clinice de insuficiență renală la pacienții tratați cu bevacizumab. Alte grupe speciale de pacienți Pacienți vârstnici În studiile clinice randomizate, vârsta >65 de ani a pacienților a fost asociată cu un risc crescut de dezvoltare a reacțiilor tromboembolice arteriale, inclusiv accidente vasculare cerebrale (AVC), accidente ischemice tranzitorii (AIT) și infarct miocardic (IM). Alte reacții cu o frecvență mai mare, observate la pacienții cu vârsta peste 65 de ani, au fost leucopenie și trombocitopenie de Grad 3-4 (NCI-CTCAE versiunea 3); și neutropenie de toate gradele, diaree, greață, cefalee și fatigabilitate, comparativ cu pacienții cu vârsta ≤65 de ani tratați cu bevacizumab (vezi pct. 4.4 și 4.8 la Tromboembolism). Într-un studiu clinic, incidența cazurilor de hipertensiune arterială de grad ≥3 a fost de două ori mai mare la pacienții cu vârsta >65 de ani, decât la grupul cu pacienți mai tineri (< 65 de ani). Într-un studiu efectuat la paciente cu cancer ovarian recurent, rezistent la chimioterapia cu săruri de platină, au fost raportate, de asemenea, cazuri de alopecie, inflamație a mucoaselor, neuropatie senzitivă periferică, proteinurie și hipertensiune arterială, care au apărut cu 23 o frecvență mai mare cu cel puțin 5% în brațul de tratament cu CT + BV, la pacientele tratate cu bevacizumab cu vârsta ≥ 65 de ani, comparativ cu pacientele tratate cu bevacizumab cu vârsta <65 de ani. Nu s-a observat o creștere a incidenței altor reacții, inclusiv perforație gastro-intestinală, complicații ale cicatrizării plăgilor, insuficiență cardiacă congestivă și hemoragie la pacienții vârstnici (>65 de ani) cărora li s-a administrat bevacizumab, comparativ cu cei cu vârsta ≤ 65 de ani tratați cu bevacizumab. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea bevacizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. În studiul BO25041 efectuat cu bevacizumab asociat cu radioterapie (RT) postoperatorie și terapie adjuvantă și concomitentă cu temozolomid utilizată la copii și adolescenți nou-diagnosticați cu gliom de grad înalt cerebelar sau peduncular, localizat supratentorial sau infratentorial, profilul de siguranță a fost comparabil cu cel observat în alte tipuri de tumori la pacienți adulți tratați cu bevacizumab. În studiul BO20924 cu bevacizumab și standardul actual de îngrijire pentru rabdomiosarcom și sarcom de țesuturi moi altul decât rabdomiosarcom, profilul de siguranță la copiii tratați cu bevacizumab afost comparabil cu cel observat la adulții tratați cu bevacizumab. Bevacizumab nu este aprobat pentru utilizarea la pacienții cu vârsta sub 18 ani. Raportările publicate în literatura de specialitate prezintă cazuri de osteonecroză alta decât cea maxilară la pacienții cu vârsta sub 18 ani tratați cu bevacizumab. Experiența după punerea pe piață Tabelul 3Reacții adverse raportate după punerea pe piață Aparate, sisteme și organe (ASO) Reacții (frecvența*) Infecții și infestăriFasceită necrozantă, de regulă ca o consecință a complicațiilor cicatrizării plăgilor, perforații gastro-intestinale sau formare de fistule (rar) (vezi, de asemenea, pct. 4.4) Tulburări ale sistemului imunitar Reacții de hipersensibilitate și reacții la administrarea perfuziei ( frecvente) cu următoarele manifestări asociate posibile: dispnee/dificultate la respirație, hiperemie facială/eritem/erupție cutanată tranzitorie, hipotensiune sau hipertensiune arterială, scăderea saturației de oxigen, durere toracică, frisoane și greață/vărsături (vezi, de asemenea pct. 4.4 și Reacții de hipersensibilitate(inclusiv șoc anafilactic)/reacții la administrarea perfuziei de mai sus). Socul anafilactic(rare)(vezi de asemenea pct. 4.4) Tulburări ale sistemului nervos Encefalopatie hipertensivă (foarte rar) (vezi de asemenea pct. 4.4 și Hipertensiune arterială la pct. 4.8) Sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR), (rar) (vezi de asemenea pct. 4.4) Tulburări vasculare Microangiopatie trombotică renală, care se poate manifesta clinic prin proteinurie (cu frecvență necunoscută), cu sau fără administrarea concomitentă de sunitinib. Pentru informații suplimentare privind proteinuria vezi pct. 4.4 și Proteinurie la pct.4.8. Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Perforație de sept nazal (cu frecvență necunoscută) Hipertensiune pulmonară (cu frecvență necunoscută) Disfonie (frecvent) Tulburări gastro- Ulcer gastro-intestinal (cu frecvență necunoscută) 24 Aparate, sisteme și organe (ASO) Reacții (frecvența*) intestinale Tulburări hepatobiliare Perforație a vezicii biliare (cu frecvență necunoscută) Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv La pacienții tratați cu bevacizumab au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar (ONM), majoritatea dintre acestea apărând la pacienții la care s-au identificat factori de risc pentru ONM, în special expunerea la bifosfonați administrați intravenos și/sau antecedente de afecțiuni dentare care au necesitat intervenții stomatologice invazive (vezi de asemenea pct. 4.4). S-au raportat cazuri de osteonecroză, alta decât cea maxilară la copiii și adolescenții tratați cu bevacizumab (vezi pct. 4.8, Copii și adolescenți). Afecțiuni congenitale, familiale și genetice S-au raportat cazuri de anomalii fetale la femei tratate cu bevacizumab administrat în monoterapie sau în asociere cu medicamente chimioterapice cunoscute ca având proprietăți embriotoxice (vezi pct. 4.6). *dacă este specificat, frecvența provine din datele din studiul clinic Raportarea reacțiilor adverse suspectate Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat înAnexa V. 4.9Supradozaj Cea mai mare doză testată la om (20mg/kg greutate corporală, administrată intravenos la interval de 2 săptămâni) a fost asociată cu migrenă severă la câțiva pacienți. 5.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice și imunomodulatoare, agenți antineoplazici, anticorpi monoclonaliși conjugate anticorp-medicament, codul ATC: L01FG01 Zirabeveste un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamentehttps://www.ema.europa.eu. Mecanism de acțiune Bevacizumab se leagă de factorul de creștere endotelial vascular (FCEV), factorul cheie al vasculogenezei și angiogenezei, și în consecință, inhibă legarea FCEV de receptorii săi Flt-1 (R FCEV-1) și KDR (FCEV-2), la suprafața celulelor endoteliale. Neutralizarea activității biologice a FCEV determină regresia vascularizării tumorilor, normalizează vascularizația tumorală rămasă și inhibă formarea unei noi vascularizații tumorale, inhibând astfel creșterea tumorală. Efecte farmacodinamice Administrarea de bevacizumab sau a anticorpului parental murinic în modele de cancer xenotransplantate la șoareci fără blană a determinat o activitate antitumorală extensivă față de cancerele umane, inclusiv cel de colon, mamar, pancreas și prostată. Progresia metastatică a bolii a fost inhibată și a fost redusă permeabilitatea microvasculară. 25 Eficacitate și siguranță clinică Carcinom metastazat de colon sau rect (CmCR) Siguranța și eficacitatea dozei recomandate (5mg/kg la interval de două săptămâni) în carcinomul metastazat de colon sau rect au fost studiate în trei studii clinice randomizate, controlate cu comparator activ, în asociere cu chimioterapie de primă linie cu fluoropirimidină. Bevacizumab a fost asociat cu două regimuri chimioterapeutice: -AVF2107g: o schemă săptămânală cu irinotecan/5-fluorouracil în bolus/acid folinic (IFL) pentru un total de 4 săptămâni la fiecare ciclu de 6 săptămâni (regimul Saltz). -AVF0780g: în asociere cu 5-fluorouracil în bolus/acid folinic (5-FU/FA) pentru un total de 6 săptămâni la fiecare ciclu de 8 săptămâni (regimul Roswell Park). -AVF2192g: în asociere cu 5-FU în bolus/FA pentru un total de 6 săptămâni la fiecare ciclu de 8 săptămâni (regimul Roswell Park) la pacienții care nu au fost candidați optimi pentru tratament cu irinotecan de primă linie. Trei studii clinice suplimentare cu bevacizumab au fost efectuate la pacienții cu CmCR: tratamentul de primă linie (NO16966), tratament de a doua linie la pacienții cărora nu li s-a administrat anterior bevacizumab (E3200) și tratament de a doua linie la pacienții cărora li s-a administrat anterior bevacizumab și la care a apărut progresia bolii după tratamentul de primă linie (ML18147). În aceste studii clinice, bevacizumab a fost administrat în următoarele regimuri de dozaj, în asociere cu FOLFOX-4 (5-FU/LV/oxaliplatină), XELOX (capecitabină/oxaliplatină) și fluoropirimidină/irinotecan și fluoropirimidină/oxaliplatină: -NO16966: bevacizumab 7,5mg/kg greutate corporală la interval de 3 săptămâni, în asociere cu capecitabină administrată oral și oxaliplatină administrată intravenos (XELOX) sau bevacizumab 5mg/kg la interval de 2 săptămâni, înasociere cu leucovorin plus 5- fluorouracil în bolus, urmat de perfuzie cu 5-fluorouracil, cu oxaliplatină administrată intravenos (FOLFOX-4). -E3200: 10mg/kg greutate corporală la interval de 2 săptămâni, în asociere cu leucovorin și 5-fluorouracil administrat în bolus, urmat de perfuzie cu 5-fluorouracil, cu oxaliplatină administrată intravenos (FOLFOX-4), la pacienții netratați anterior cu bevacizumab. -ML18147: bevacizumab 5,0mg/kg greutate corporală la interval de 2 săptămâni sau bevacizumab 7,5 mg/kg greutate corporală la interval de 3 săptămâni, în asociere cu fluoropirimidină/irinotecan sau fluoropirimidină/oxaliplatină, la pacienții la care a apărut progresia bolii după tratamentul de primă linie cu bevacizumab. Regimul terapeutic conținând irinotecan sau oxaliplatină a fost modificat în funcție de utilizarea anterioară a oxaliplatinei, respectiv a irinotecanului, ca tratament de primă linie. AVF2107g Acesta a fost un studiu clinic de fază III, randomizat, dublu-orb, controlat cu comparator activ, care a evaluat bevacizumab în asociere cu IFL ca tratament de primă linie pentru carcinom metastazat de colon sau rect. Opt sute treisprezece pacienți au fost randomizați pentru a li se administra IFL + placebo (Brațul 1) sau IFL + bevacizumab (5mg/kg la interval de 2 săptămâni, Brațul 2). Unui al treilea grup de 110 pacienți i s-a administrat 5-FU/FA + bevacizumab în bolus (Brațul 3). Înrolarea în Brațul 3 a fost întreruptă, așa cum era specificat inițial, din momentul în care siguranța bevacizumab cu regimul IFL a fost stabilită și considerată acceptabilă. Toate tratamentele au continuat până la progresia bolii. Vârsta medie generală a fost de 59,4 ani; 56,6% dintre pacienți aveau o valoare a statusului de performanță ECOG de 0, 43% dintre pacienți o valoare de 1 și 0,4% dintre pacienți aveau valoarea 2. 15,5% dintre pacienți fuseseră supuși anterior radioterapiei și 28,4% chimioterapiei. Criteriul principal de evaluare a eficacității studiului a fost supraviețuirea globală. Adăugarea 26 bevacizumabla IFL a condus la creșteri semnificative statistic ale supraviețuirii globale, supraviețuirii fără progresia bolii și ratei globale de răspuns (vezi Tabelul 4). Beneficiul clinic, măsurat prin supraviețuirea globală, a fost observat în toate subgrupurilede pacienți specificate inițial, inclusiv în cele definite prin vârstă, sex, status de performanță, localizarea tumorii primare, numărul de organe implicate și durata bolii metastazate. Rezultatele de eficacitate ale bevacizumab în asociere cu chimioterapie IFL sunt prezentate în Tabelul 4. Tabelul 4Rezultate de eficacitate pentru studiul AVF2107g AVF2107g Brațul 1 IFL + placebo Brațul 2 IFL + bevacizumab a Număr de pacienți411402 Supraviețuire globală Timp mediu (luni)15,620,3 IÎ95%14,29 –16,9918,46 –24,18 Rata de risc b 0,660 (valoarea p = 0,00004) Supraviețuire fără progresie a bolii Timp mediu (luni)6,210,6 Rata de risc0,54 (valoarea p <0,0001) Rata globală de răspuns Rata (%)34,844,8 (valoarea p = 0,0036) a 5 mg/kg la interval de 2 săptămâni. b Referitor la brațul de control. În rândul celor 110 pacienți randomizați în Brațul 3 (5-FU/FA + bevacizumab) înainte de întreruperea tratamentului în acest braț, supraviețuirea globală medie a fost de 18,3 luni, iar supraviețuirea fără progresia bolii medie a fost de 8,8 luni. AVF2192g Acesta a fost un studiu de fază II randomizat, dublu-orb, controlat cu comparator activ, care a evaluat eficacitatea și siguranța bevacizumab în asociere cu 5-FU/FA ca tratament de primă linie pentru cancer colorectal metastazat la pacienți care nu au fost candidați optimi pentru tratamentul de primă linie cu irinotecan. O sută cinci pacienți au fost randomizați către brațul cu 5-FU/FA + placebo și 104 pacienți către brațul cu 5-FU/FA + bevacizumab (5mg/kg la interval de 2 săptămâni). Toate tratamentele au continuat până la progresia bolii. Adăugarea bevacizumab 5mg/kg la interval de 2 săptămâni la 5-FU/FA a condus la rate de răspuns obiectiv mai mari, o supraviețuire fără progresie a bolii semnificativ mai lungă și o tendință de supraviețuire mai lungă, comparativ cu administrarea numai a chimioterapiei cu 5-FU/FA. AVF0780g Acesta a fost unstudiu clinic de fază II, randomizat, controlat cu comparator activ, în regim deschis, care a investigat bevacizumab în asociere cu 5-FU/FA ca tratament de primă linie al cancerului colorectal metastazat. Vârsta medie a fost de 64 de ani. La 19% dintre pacienți li se administrase anterior chimioterapie și la 14% radioterapie. Șaptezeci și unu de pacienți au fost randomizați pentru a li se administra 5-FU în bolus/FA sau 5-FU/FA + bevacizumab (5mg/kg la interval de 2 săptămâni). Unui al treilea grup de 33 de pacienți i s-a administrat 5-FU/FA + bevacizumab în bolus (10 mg/kg la interval de 2 săptămâni). Pacienții au fost tratați până la progresia bolii. Criteriile de evaluare finale principale ale studiului au fost rata de răspuns obiectiv și supraviețuireafără progresie a bolii. Adăugarea bevacizumab 5mg/kg la interval de două săptămâni la 5-FU/FA a condus la rate de răspuns obiectiv mai mari, o supraviețuire fără progresie a bolii mai lungă și o 27 tendință de supraviețuire mai lungă comparativ cu administrarea numai a chimioterapiei cu 5-FU/FA (vezi Tabelul 5). Aceste date de eficacitate sunt în concordanță cu rezultatele din studiul AVF2107g. Datele de eficacitate din studiile AVF0780g și AVF2192g care au investigat bevacizumab în asociere cu chimioterapia cu 5-FU/FA sunt rezumate în Tabelul 5. Tabelul 5Rezultate de eficacitate pentru studiile AVF0780g și AVF2192g AVF0780gAVF2192g 5-FU/FA 5-FU/FA + bevacizumab a 5-FU/FA + bevacizumab b 5-FU/FA + placebo 5-FU/FA + bevacizumab Număr de pacienți363533105104 Supraviețuire globală Timp mediu (luni)13,617,715,212,916,6 IÎ 95%10,35–16,9513,63–19,32 Rata de risc c -0,521,010,79 Valoarea p0,0730,9780,16 Supraviețuire fără progresie a bolii Timp mediu (luni)5,29,07,25,59,2 Rata de risc0,440,690,5 Valoarea p-0,00490,2170,0002 Rata globală de răspuns Rata (procent)16,740,024,215,226 IÎ 95%7,0–33,524,4–57,811,7–42,69,2–23,918,1–35,6 Valoarea p0,0290,430,055 Durata răspunsului Timp mediu (luni)NA9,35,06,89,2 Percentila 25–75 (luni)5,5–NA6,1–NA3,8–7,85,59–9,175,88–13,01 a 5 mg/kg la interval de 2 săptămâni. b 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni. c Referitor la brațul de control. NA = nu a fost atins. NO16966 Acest studiu clinic a fost unstudiu de fază III, randomizat, dublu-orb (pentru bevacizumab), care a investigat bevacizumab 7,5mg/kg în asociere cu capecitabină administrată oral și oxaliplatină intravenos(XELOX), administrat după schema terapeutică de 3 săptămâni; sau bevacizumab 5mg/kg în asociere cu leucovorin și 5-fluorouracil administrat în bolus, urmat de perfuzie cu 5-fluorouracil, cu oxaliplatină administrată intravenos(FOLFOX-4), administrat după schema terapeutică de 2 săptămâni. Studiul a avut două părți: o parte, inițial în regim deschis, cu 2 brațe (Partea I) în care pacienții au fost randomizați în două grupuri de tratament (XELOX și FOLFOX-4) și ulterior o parte factorială cu 4 brațe 2 x 2 (Partea II), în care pacienții au fost randomizați în patru grupuri de tratament (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab). În Partea a II-a a studiului repartizarea tratamentului cu bevacizumab a fost făcută dublu-orb. Aproximativ 350 de pacienți au fost randomizați în fiecare dintre cele 4 brațe ale studiului în Partea a II-a a studiului. 28 Tabelul 6Regimuri terapeutice în studiul NO16966 (CmCR) TratamentDoza inițialăSchemă FOLFOX-4 sau FOLFOX-4 + bevacizumab Oxaliplatină Leucovorin 5-Fluorouracil 85 mg/m 2 intravenos2 ore 200 mg/m 2 intravenos2 ore 400 mg/m 2 intravenos în bolus 600 mg/m 2 intravenos 22 ore Oxaliplatină în ziua 1 Leucovorin în ziua 1 și 2 5-fluorouracil intravenosîn bolus/perfuzie, fiecare în zilele 1 și 2 Placebo sau bevacizumab 5mg/kg intravenos30 – 90 min Ziua 1, înainte de FOLFOX-4, la interval de 2 săptămâni XELOX sau XELOX + bevacizumab Oxaliplatină Capecitabină 130 mg/m 2 intravenos2 ore 1000mg/m 2 oral, de două ori pe zi Oxaliplatină în ziua 1 Capecitabină administrată oral, de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni (urmat de 1 săptămână fără tratament) Placebo sau bevacizumab 7,5mg/kg intravenos30 – 90 min Ziua 1, înainte de XELOX, la interval de 3 săptămâni 5-Fluorouracil:injecție intravenoasăîn bolus imediat după leucovorin Criteriul principal de evaluare a eficacității studiului a fost durata supraviețuirii fără progresie a bolii. În acest studiu, au existat două criterii principale: demonstrarea faptuluică XELOX nu a fost inferior FOLFOX-4 și demonstrarea faptuluică bevacizumab, în asociere cu chimioterapia cu FOLFOX-4 sau XELOX, a fost superior chimioterapiei administrate singure. Ambele criterii principale au fost îndeplinite: ●A fost demonstrată non-inferioritatea brațelor cu terapie conținând XELOX, comparativ cu brațele cu terapie conținând FOLFOX-4, în comparația generală, în termeni de supraviețuire fără progresia bolii și supraviețuirea globală la populația eligibilă conform protocolului. ●A fost demonstrată superioritatea brațelor la care s-a administrat bevacizumab, față de brațele la care s-a administrat numai chimioterapie, în comparația generală, în termeni de supraviețuire fără progresia bolii la populația IT(Tabelul7). Analizele secundare ale SFP, pe baza evaluării răspunsului „în tratament”, au confirmat beneficiul clinic semnificativ superior pentru pacienții tratați cu bevacizumab (analizele sunt prezentate în Tabelul7) și au fost în concordanță cu beneficiul semnificativ statistic observat în analiza globală a datelor. 29 Tabelul 7Rezultate cheie de eficacitate pentru analiza de superioritate (populația IT, studiul NO16966) Criteriul final (luni) FOLFOX-4 sau XELOX + placebo (n = 701) FOLFOX-4 sau XELOX + bevacizumab (n=699) Valoarea p Criteriul final principal SFP medie**8,09,40,0023 Rata de risc (IÎ 97,5%) a 0,83 (0,72 – 0,95) Criteriile finale secundare SFP medie (în tratament)**7,910,4<0,0001 Rata de risc (IÎ 97,5%)0,63 (0,52 – 0,75) Rata globală de răspuns (evaluarea investigatorului)** 49,2%46,5% Supraviețuirea globală medie*19,921,20,0769 Rata de risc (IÎ 97,5%)0,89 (0,76 – 1,03) *Analiza supraviețuirii globale la data limită clinică 31 ianuarie 2007 **Analiza primară la data limită clinică 31 ianuarie 2006 a Referitor la brațul de control În subgrupul de tratament cu FOLFOX, valoarea mediană a SFP a fost de 8,6 luni pentru placebo și 9,4 luni pentru pacienții tratați cu bevacizumab, RR = 0,89, IÎ 97,5% = [0,73;1,08]; valoarea p = 0,1871, rezultatele corespunzătoare pentru subgrupul de tratament cu XELOX fiind de 7,4 față de 9,3 luni, RR = 0,77, IÎ 97,5% = [0,63; 0,94]; valoarea p = 0,0026. Valoarea mediană a supraviețuirii globale a fost de 20,3 luni pentru placebo și 21,2 luni pentru pacienții tratați cu bevacizumab, în subgrupul de tratament cu FOLFOX, RR = 0,94, IÎ 97,5% = [0,75; 1,16]; valoarea p = 0,4937, rezultatele corespunzătoare pentru subgrupul de tratament cu XELOX fiind de 19,2 față de 21,4 luni, RR= 0,84, IÎ 97,5% = [0,68; 1,04]; valoarea p = 0,0698. ECOG E3200 Acesta a fost un studiu de fază III, în regim deschis, randomizat, controlat cu comparator activ, care a investigat bevacizumab 10mg/kg în asociere cu leucovorin și 5-fluorouracil administrat în bolus și apoi perfuzie cu 5-fluorouracil cu oxaliplatină intravenos(FOLFOX-4), administrat după schema terapeutică la 2 săptămâni, la pacienții cu cancer colorectal avansat, tratați anterior (tratament de linia a doua). În brațele cu chimioterapie, în regimul conținând FOLFOX-4 s-au utilizat aceleași doze și aceeași schemă prezentate în Tabelul 6 pentru studiul NO16966. Criteriul principal de evaluare a eficacității studiului a fost supraviețuirea globală, definită ca timpul de la randomizare până la deces de orice cauză. Au fost randomizați opt sute douăzeci și nouă de pacienți (292 FOLFOX-4, 293 bevacizumab + FOLFOX-4 și 244 bevacizumab în monoterapie). Adăugarea de bevacizumab la FOLFOX-4 a condus la o prelungire a supraviețuirii semnificativă statistic. Au fost, de asemenea, observate îmbunătățiri semnificative statistic ale supraviețuirii fără progresia bolii și ale ratei de răspuns obiectiv (vezi Tabelul 8). 30 Tabelul 8Rezultate de eficacitate pentru studiul E3200 E3200 FOLFOX-4FOLFOX-4 + bevacizumab a Număr de pacienți292293 Supraviețuire globală Mediana (luni)10,813,0 IÎ 95%10,12–11,8612,09–14,03 Rata de risc b 0,751 (valoarea p = 0,0012) Supraviețuire fără progresie a bolii Mediana (luni)4,57,5 Rata de risc0,518 (valoarea p <0,0001) Rata de răspuns obiectiv Rata8,6%22,2% (valoarea p <0,0001) a 10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni b Referitor la brațul de control Nu a fost observată o diferență semnificativă a duratei supraviețuirii globale între pacienții cărora li s-a administrat bevacizumab în monoterapie, comparativ cu pacienții tratați cu FOLFOX-4. Supraviețuirea fără progresia bolii și rata de răspuns obiectiv au fost inferioare în brațul cu bevacizumab în monoterapie, comparativ cu brațul cu FOLFOX-4. ML18147 Acesta a fost un studiu clinic de fază III,randomizat, în regim deschis, controlat, care a investigat administrarea de bevacizumab 5,0mg/kg la interval de 2 săptămâni sau 7,5mg/kg la interval de 3 săptămâni, în asociere cu chimioterapie conținând fluoropirimidină, față de chimioterapia pe bază de fluoropirimidină în monoterapie, la pacienții cu CmCR care au prezentat progresia bolii după tratamentul cu un regim conținând bevacizumab ca primă linie. Pacienții cu CmCR confirmat histologic și la care a apărut progresia bolii au fost randomizați 1:1în decurs de 3 luni după întreruperea tratamentului de primă linie cu bevacizumab, pentru a li se administra chimioterapie pe bază de fluoropirimidină/oxaliplatină sau fluoropirimidină/irinotecan (chimioterapie modificată în funcție de chimioterapia de primă linie), cu sau fără bevacizumab. Tratamentul a fost administrat până la progresia boliisau toxicitate inacceptabilă. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea globală, definită ca timpul de la randomizare până la decesul de orice cauză. În total au fost randomizați 820 de pacienți. Adăugarea bevacizumab la chimioterapia pe bază de fluoropirimidină a condus la o prelungire semnificativă statistic a supraviețuirii la pacienții cu CmCR a căror boală aprogresat în cazul administrăriiunui regim de primă linie conținând bevacizumab (IT = 819) (vezi Tabelul 9). 31 Tabelul9Rezultate de eficacitate din studiul ML18147 (populația IT) ML18147 Chimioterapie pe bază de fluoropirimidină/irinotecan sau fluoropirimidină/oxaliplatină Chimioterapie pe bază de fluoropirimidină/irinotecan sau fluoropirimidină/oxaliplatin ă + bevacizumab a Număr de pacienți410409 Supraviețuirea globală Mediana (luni)9,811,2 Rata de risc (interval de încredere 95%) 0,81 (0,69, 0,94) (valoarea p = 0,0062) Supraviețuirea fără progresia bolii Mediana (luni)4,15,7 Rata de risc (interval de încredere 95%) 0,68 (0,59, 0,78) (valoarea p <0,0001) Rata de răspuns obiectiv (RRO) Pacienți incluși în analiză 406 404 Rata 3,9% 5,4% (valoarea p = 0,3113) a 5,0 mg/kg la interval de 2 săptămâni sau 7,5mg/kg la interval de 3 săptămâni Au fost, de asemenea, observate îmbunătățiri semnificative statistic ale supraviețuirii fără progresia bolii. Rata de răspuns obiectiv afost scăzută în ambele brațe de tratament și diferența nu a fost semnificativă. Studiul E3200 a utilizat o doză de bevacizumab echivalentă cu 5mg/kg și săptămână la pacienții netratați anterior cu bevacizumab, în timp ce în studiul ML18147 a utilizat o doză de bevacizumab echivalentă cu 2,5mg/kg și săptămână la pacienții tratați anterior cu bevacizumab. O comparație încrucișată a datelor de eficacitate și siguranță este limitată din cauza diferențelor dintre aceste studii, în special legate de grupele de pacienți, expunerea anterioară la bevacizumab și a regimurilor chimioterapice. Ambele doze echivalente de bevacizumab de 5mg/kg și săptămână și 2,5mg/kg și săptămână au oferit un beneficiu semnificativ statistic privind SG (RR 0,751 în studiul E3200; RR 0,81 în studiul ML18147) și SFP (RR 0,518 în studiul E3200; RR 0,68 în studiul ML18147). În ceea ce privește siguranța, a existat o incidență globală mai mare a evenimentelor adverse de Grad 3-5 în studiul E3200, comparativ cu studiul ML18147. Cancer mamar metastazat (CMm) Două studii clinice de fază III ample au fost realizate pentru a investiga efectul tratamentului cu bevacizumab în asociere cu două medicamente citotoxice individuale, măsurat prin criteriul principal final de evaluare SFP. În ambele studii a fost observată o îmbunătăţire clinic şi statistic semnificativă în SFP. Rezultatele SFP pentru agenţii chimioterapici individuali incluşi în indicaţie sunt rezumate mai jos: •Studiul E2100 (paclitaxel) o Valoarea mediană a SFP a crescut la 5,6 luni, RR 0,421 (p < 0,0001, IÎ 95% 0,343; 0,516) •Studiul AVF3694g (capecitabină) o Valoarea mediană a SFP a crescut la 2,9 luni, RR 0,69 (p = 0,0002, IÎ 95% 0,56; 0,84) Detalii suplimentare şi rezultatele fiecărui studiu sunt prezentate mai jos. 32 ECOG E2100 Studiul E2100 a fost un studiu clinic în regim deschis, randomizat, cu comparator activ, multicentric, care a evaluat bevacizumab în asociere cu paclitaxel la pacienții cu cancer mamar recidivat local sau metastazat, netratați anterior cu chimioterapie pentru recidiva locală și boala metastatică. Pacienții au fost randomizați către paclitaxel în monoterapie (90mg/m 2 intravenostimp de o oră, o dată pe săptămână, timp de trei din patru săptămâni) sau în asociere cu bevacizumab (10mg/kg perfuzie intravenoasă, la interval de două săptămâni). A fost permisă terapia hormonală anterioară pentru tratamentul bolii metastazate. Terapia adjuvantă cu taxani a fost permisă numai dacă s-a încheiat cu cel puțin 12 luni înainte de intrarea în studiu. Din cei 722 de pacienți din studiu, majoritatea au avut boală HER2 negativă (90%), cu un număr mic de pacienți cu status necunoscut (8%) sau pozitiv pentru receptorii HER2 confirmat (2%), care au fost anterior în tratament sau considerați neeligibili pentru terapia cu trastuzumab. Mai mult, 65% dintre pacienți au urmat tratament cu chimioterapie adjuvantă, inclusiv 19% pacienți care au urmat terapie anterioară cu taxani și 49% terapie anterioară cu antracicline. Pacienții cu metastaze la nivelul sistemului nervos central, inclusiv cei tratați anterior sau cu leziuni cerebrale rezecate, au fost excluși. În studiul E2100, pacienții au fost tratați până la progresia bolii. În situațiile în care întreruperea precoce a chimioterapiei a fost necesară, tratamentul cu bevacizumab ca agent unic a fost continuat până la progresia bolii. Caracteristicile pacienților au fost similare în brațele de tratament. Criteriul final principal al acestui studiu a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP), pe baza evaluării investigatorilor studiului clinic privind progresia bolii. În plus, a fost efectuată o analiză independentă a criteriului final principal. Rezultatele acestui studiu sunt prezentate în Tabelul 10. Tabelul 10Rezultate de eficacitate pentru studiul E2100 Supraviețuire fără progresie a bolii Evaluarea investigatorului*Evaluarea IRF Paclitaxel (n = 354) Paclitaxel/bevacizu mab (n = 368) Paclitaxel (n = 354) Paclitaxel/bevacizumab (n = 368) SFP medie (luni)5,811,45,811,3 Rata de risc (IÎ 95%) 0,421 (0,343; 0,516) 0,483 (0,385; 0,607) Valoarea p < 0,0001< 0,0001 Ratele de răspuns (pentru pacienții cu boală măsurabilă) Evaluarea investigatoruluiEvaluarea IRF Paclitaxel (n = 273) Paclitaxel/bevacizu mab (n = 252) Paclitaxel (n = 243) Paclitaxel/bevacizu mab (n= 229) % pacienți cu răspuns obiectiv 23,448,022,249,8 Valoarea p<0,0001<0,0001 *analiza primară Supraviețuire globală Paclitaxel (n = 354) Paclitaxel/bevacizumab (n = 368) SG medie (luni)24,826,5 Rata de risc (IÎ 95%) 0,869 (0,722; 1,046) Valoarea p 0,1374 Beneficiul clinic al bevacizumab așa cum a fost măsurat prin SFP a fost observat la toate subgrupurile testate specificate anterior (inclusiv intervalul liber de boală, numărul localizărilor metastatice, administrarea anterioarăde chimioterapie adjuvantă și statusul receptorilor pentru 33 estrogen (RE)). AVF3694g AVF3694ga fost un studiuclinicrandomizat,controlatplacebo,multicentricde fază III care a evaluateficacitateaşi siguranţaadministrăriide bevacizumabîn asocierecu chimioterapie, comparativcu chimioterapieplus placebo,ca tratamentde primălinie pentrupacienţiicu neoplasm mamar recidivantlocalsau metastazatcu un statusnegativpentrureceptoriiHER2. Alegereachimioterapieia fost lăsatăla alegereainvestigatoruluiînaintede repartizareaprin randomizareîn raportde 2:1 pentrua se administrafie chimioterapieplus bevacizumabsau chimioterapieplus placebo.Alegerilechimioterapiceau incluscapecitabină,taxani(paclitaxel legatde proteine,docetaxel),agenţi pe bazăde antracicline(doxorubicină/ciclofosfamidă, epirubicină/ciclofosfamidă, 5-fluorouracil/doxorubicină/ciclofosfamidă,5- fluorouracil/epirubicină/ciclofosfamidă)administratela intervalde trei săptămâni(q3w). Bevacizumabsau placeboa fost administratla o dozăde 15 mg/kgla intervalde trei săptămâni. Aceststudiua incluso fază de tratamentorb, o fază post-progresieopţionalăde studiudeschisşi o fază de urmărirede supravieţuire.În timpulfazeide tratamentorb, pacienţiiau primit chimioterapieşi medicamentul(bevacizumabsau placebo)la intervalde 3 săptămânipânăla progresiabolii,toxicitatelegată de tratamentsau moarte.În cazulprogresieidocumentatea bolii, pacienţiicare au intratîn faza opţionalăde regimdeschisau pututprimibevacizumabîn regim deschisîmpreunăcu o gamălargăde linii de tratamentsecundare. Rezultateleanalizelordin punctde vederestatisticau fost evaluateindependentde 1) pacienţiila care s-a administratcapecitabinăîn asocierecu bevacizumabsau placebo,2) pacienţiila care s-a administratchimioterapiepe bazăde taxanisau pe bazăde antraciclineîn asocierecu bevacizumab sau placebo. Criteriulprincipalfinalde evaluareal studiuluia fost SFP în funcţiede evaluarea investigatorului.Suplimentar,criteriulprincipalfinalde evaluarea fost de asemeneaevaluatde cătreo comisiede analizăindependentă(IRC). Rezultateleacestuistudiudin analizadefinităa protocoluluifinalpentrusupravieţuireafără progresie a boliişi ratelede răspunssunt prezentateîn Tabelul11. Rezultateledintr-o analizăexploratoriea supravieţuiriiglobalecare a inclus operioadăde urmărireîn plus de 7 luni (aproximativ46%dintre pacienţiau decedat).Procentulde pacienţidin fiecarebraţ la care s-a administratbevacizumabîn regimdeschisa fost de 62,1%în braţulcu capecitabină+ placeboşi de 49,9%în braţulcu capecitabină+ bevacizumab. 34 Tabelul 11 Rezultatele privind eficacitatea studiului clinic AVF3694g: – Capecitabină şi Bevacizumab/Placebo (Cap+ Bevacizumab/Pl) Supravieţuireafărăprogresiea bolii* EvaluareainvestigatoruluiEvaluareaIRC(Comisiade analizăindependentă) Cap + Pl (n = 206) Cap + Bevacizumab (n = 409) Cap + Pl (n =206) Cap + Bevacizum ab (n = 409) Valoareamedianăa SFP (luni) 5,78,66,29,8 Riscrelativfaţă de braţulplacebo (IÎ95%) 0,69 (0,56;0,84)0,68 (0,54;0,86) Valoareap0,00020,0011 Ratelederăspuns(pentrupacienţiicu boalăcuantificabilă)* Cap+ Pl(n =161)Cap+ Bevacizumab(n= 325) % pacienţicu răspuns obiectiv 23,635,4 Valoareap0,0097 Supravieţuireaglobală* Rata de risc (IÎ95%) 0,88 (0,69;1,13) Valoareap (exploratorie) 0,33 a 1 000 mg/ m 2 de douăori pe zi, administratpe cale oralătimpde 14 zile, la intervalde 3 săptămâni b Analizastratificatăincludetoateevenimentelede progresieşi de moarte, cu excepţiaaceloraundetratamentul în afaraprotocolului(TFP)a fost iniţiatînaintede progresiaconfirmată;datelede la acei pacienţiau fost cenzuratela ultimaevaluarea tumoriiînaintede începereaTFP. A fost efectuatăo analizănestratificatăa SFP (evaluatăde investigator)care nu a fost cenzuratăpentru tratamentulîn afaraprotocoluluiînaintede progresiabolii.Rezultateleacestoranalizeau fost foarte similarecu cele din rezultateleSFP primare. Cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) Tratamentul de primă linie al NSCLC non-scuamos în asociere cu chimioterapie cu săruri de platină Siguranța și eficacitatea administrării bevacizumab, în plus față de chimioterapia cu săruri de platină, pentru tratamentul de primă linie al pacienților cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC), a fost investigată în studiile E4599 și BO17704. În studiul E4599 a fost demonstrat un beneficiu privind supraviețuirea globală, cu o doză de bevacizumab de 15mg/kg o dată la 3săptămâni. Studiul BO17704 a demonstrat că ambele doze de bevacizumab, 7,5mg/kg o dată la 3săptămâni și 15mg/kg o dată la 3 săptămâni, cresc supraviețuirea fără progresie a bolii și rata de răspuns. E4599 E4599 a fost un studiu clinic în regim deschis, randomizat, controlat cu comparator activ, multicentric, care a evaluat tratamentul de primă linie cu bevacizumab la pacienții cu NSCLC avansat local (stadiul IIIb cu revărsat pleural malign), metastazat sau recurent, altul decât cel cu tipul histologic predominant scuamos. 35 Pacienții au fost randomizați către chimioterapie pe bază de săruri de platină (paclitaxel 200mg/m 2 ) și carboplatină ASC = 6,0, ambele administrate în perfuzie intravenoasă(PC) în ziua 1 a fiecărui ciclu terapeutic de 3 săptămâni, pe o perioadă de până la 6 cicluri terapeutice sau PC în asociere cu bevacizumab în doză de 15mg/kg perfuzie intravenoasăîn ziua 1 a fiecărui ciclu terapeutic de 3 săptămâni. După încheierea a șase cicluri de chimioterapie carboplatină-paclitaxel sau după întreruperea prematură a chimioterapiei, la pacienții din brațul bevacizumab + carboplatină- paclitaxel s-a administrat în continuare bevacizumab ca agent unic la interval de 3 săptămâni, până la progresia bolii. 878 de pacienți au fost randomizați către cele două brațe. În timpul studiului, dintre pacienții cărora li s-a administrat tratamentul studiului, 32,2% (136/422) au primit 7 – 12 administrări de bevacizumab, iar 21,1% (89/422) au primit 13 administrări de bevacizumab sau mai multe. Criteriul final principal a fost durata supraviețuirii. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 12. Tabelul 12Rezultate de eficacitatepentru studiul E4599 Brațul 1 Carboplatină/Pacli taxel Brațul 2 Carboplatină/Paclitaxel + bevacizumab 15 mg/kg la interval de 3 săptămâni Număr de pacienți 444434 Supraviețuire globală Mediana (luni)10,312,3 Rata de risc0,80 (p = 0,003) IÎ 95% (0,69; 0,93) Supraviețuire fără progresie a bolii Mediana (luni)4,86,4 Rata de risc0,65 (p <0,0001) IÎ 95% (0,56; 0,76) Rata globală de răspuns Rata (procent)12,929,0 (p <0,0001) Într-o analiză exploratorie, amplitudinea beneficiului adus de bevacizumab în ceea ce privește supraviețuirea globală a fost mai puțin pronunțată în subgrupul de pacienți care nu au prezentat histologie de adenocarcinom. BO17704 Studiul BO17704 a fost un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, care a evaluat bevacizumab în asociere cu cisplatină și gemcitabină, comparativ cu placebo, cisplatină și gemcitabină la pacienții cu NSCLC avansat local (stadiul IIIb cu metastaze ganglionare supraclaviculare sau cu revărsat pleural sau pericardic malign), metastatazat sau recurent non-scuamos, cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie. Criteriul principal final a fost supraviețuirea fără progresia bolii, iar criteriile secundare ale studiului au inclus durata supraviețuirii globale. Pacienții au fost randomizați către chimioterapie pe bază de săruri de platină, cisplatină 80mg/m 2 perfuzie intravenoasă în ziua 1 și gemcitabină 1250mg/m 2 perfuzie intravenoasă în zilele 1 și 8 ale fiecărui ciclu terapeutic de 3 săptămâni, pentru o perioadă de până la 6 cicluri terapeutice (CG) cu placebo sau CG cu bevacizumab în doză de 7,5mg sau 15mg/kg perfuzie intravenoasăîn ziua 1 a fiecărui ciclu terapeutic de 3 săptămâni. În brațele de tratament cu bevacizumab, pacienții puteau utiliza bevacizumab ca agent unic la interval de 3 săptămâni până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Rezultatele studiului au arătat că 94% (277/296) dintre pacienții eligibili au continuat terapia cubevacizumab ca agent unic în ciclul 7. La un procentcrescut de pacienți (aproximativ 62%) s-a administrat o varietate de tratamente antineoplazice nespecificate în protocol, care au putut avea un impact asupra analizei supraviețuirii globale. 36 Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 13. Tabelul 13Rezultate de eficacitate pentru studiul BO17704 Cisplatină/Gemcitabină + placebo Cisplatină/Gemcitabină + bevacizumab 7,5 mg/kg la interval de 3 săptămâni Cisplatină/Gemcitabină + bevacizumab 15 mg/kg la interval de 3 săptămâni Număr de pacienți 347345351 Supraviețuire fără progresie a bolii Mediana (luni) 6,1 6,7 (p = 0,0026) 6,5 (p = 0,0301) Rata de risc0,75 [0,62; 0,91] 0,82 [0,68; 0,98] Cea mai bună rată globală de răspuns a 20,1% 34,1% (p < 0,0001) 30,4% (p = 0,0023) Supraviețuire globală Mediana (luni)13,1 13,6 (p = 0,4203) 13,4 (p = 0,7613) Rata de risc 0,93 [0,78; 1,11] 1,03 [0,86; 1,23] a pacienți cu boală măsurabilă la momentul inițial Tratamentul de primă linie al NSCLC non-scuamos cu mutații activatoare ale EGFR în asociere cu erlotinib JO25567 Studiul JO25567 a fost un studiu randomizat deschis, multicentric de fază II realizat în Japonia pentru a evalua eficacitatea și siguranța bevacizumab utilizat în asociere cu erlotinib la pacienți cu NSCLC non-scuamous cu mutații activatoare ale EGFR (deleția exonului 19 deletion sau mutația exonului 21 L858R) cărora nu li se administrase anterior tratament sistemic pentru boală în stadiul IV sau recurentă. Criteriul final de evaluare principal a fost supravieţuirea fără progresia bolii (SFP) care a luat în calcul evaluarea analizei independente. Criteriile finale de evaluare secundare au inclus supraviețuirea globală, rata de răspuns, rata de control a bolii, durata răspunsului și siguranța. Statusul mutației EGFR a fost stabilit pentru fiecare pacient înainte de evaluarea pacienților și 154 de pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie erlotinib + bevacizumab (erlotinib 150mg oral zilnic + bevacizumab [15mg/kg intravenos o dată la 3 săptămâni]) sau erlotinib în monoterapie (150mg oral zilnic) până la prograsia bolii (PB) sau toxicitate inacceptabilă. În absența PB, întreruperea uneia dintre componentele tratamentului de studiu din brațul cu erlotinib + bevacizumab nu a condus la întreruperea celeilalte componente a tratamentului de studiu, așa cum era specificat în protocolul de studiu. Rezultatele de eficacitate ale studiului sunt prezentate în Tabelul 14. 37 Tabelul 14Rezultate de eficacitate pentru studiul JO25567 Erlotinib N = 77 # Erlotinib + Bevacizumab N = 75 # SFP^ (luni) Mediana9,716,0 RR (IÎ 95%) Valoarea p 0,54 (0,36; 0,79) 0,0015 Rata globală de răspuns Rata (n)63,6% (49)69,3% (52) Valoarea p0,4951 Supraviețuirea globală* (luni) Mediana47,447,0 RR (IÎ 95%) Valoarea p 0,81 (0,53; 1,23) 0,3267 # În total au fost randomizați 154 pacienți (statusul de performanță ECOG 0 sau 1). Totuși, doi dintre pacienții randomizați au înterupt studiul înainte de a primi orice medicament de studiu. ^ Analiză independentă în orb (analiză primară definită de protocol). * Analiză exploratorie: analiza finală a SG la data limită de prelucrare a datelor 31 octombrie 2017, aprox. 59% dintre pacienți decedaseră. IÎ, interval de încredere; RR, Rata de risc din analiza de regresie Cox nestratificată; NR, neatins. Cancer renal în stadiu avansat și/sau metastazat (CRm) Bevacizumab în asociere cu interferon alfa-2a în tratamentul de primă linie al cancerului renal avansat și/sau metastazat (BO17705) Acesta a fost un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, efectuat pentru evaluarea eficacității și siguranței administrării bevacizumab în asociere cu interferon (IFN) alfa-2a, față de IFN alfa-2a în monoterapie, ca tratament de primă linie în CRm. Cei 649 de pacienți randomizați (641 tratați) au avut un status de performanță Karnofsky (SPK) ≥ 70%, fără metastaze la nivelul SNC și o funcție renală corespunzătoare. Pacienții au fost nefrectomizați pentru carcinom renal primar. Bevacizumab 10 mg/kg a fost administrat la interval de 2 săptămâni până la progresia bolii. IFN alfa-2a a fost administrat timp de până la 52 de săptămâni sau până la progresia bolii, cu o doză inițială recomandată de 9 milioane UI de trei ori pe săptămână, permițând o reducere a dozei la 3 milioane UI de trei ori pe săptămână, în 2 etape. Pacienții au fost stratificați în funcție de țară și scorul Motzer și brațele de tratament au fost bine echilibrate privind factorii de prognostic. Criteriul principal final a fost supraviețuirea globală, iar criteriile secundare ale studiului au inclus supraviețuirea fărăprogresia bolii. Adăugarea de bevacizumab la IFN alfa-2a a crescut semnificativ SFP și rata de răspuns obiectiv a tumorii. Aceste rezultate au fost confirmate printr-o analiză radiologică independentă. Cu toate acestea, creșterea în ceea ce privește criteriul principal final - supraviețuirea globală - cu 2 luni nu a fost semnificativă (RR = 0,91). La un procent crescut de pacienți (aproximativ 63% IFN/placebo; 55% bevacizumab/IFN) s-a administrat o varietate de tratamente antineoplazice nespecificate după închiderea studiului, inclusiv medicamente antineoplazice, care au putut avea un impact asupra analizei supraviețuirii globale. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 15. 38 Tabelul 15Rezultate de eficacitate pentru studiul BO17705 BO17705 Placebo + IFN a Bv b + IFN a Număr de pacienți322327 Supraviețuire fără progresie a bolii Mediana (luni) Rata de risc IÎ 95% 5,410,2 0,63 0,52, 0,75 (valoarea p <0,0001) Rata de răspuns obiectiv (%) la pacienți cu boală măsurabilă N Rata de răspuns 289306 12,8%31,4% (valoarea p <0,0001) Supraviețuire globală Mediana (luni) Rata de risc IÎ 95% 21,323,3 0,91 0,76, 1,10 (valoarea p 0,3360) a Interferon alfa-2a 9 milioane UI de 3 ori/săptămână b Bevacizumab 10mg/kg la interval de 2 săptămâni Un model de regresie Cox multiplă exploratorie, utilizând selecția inversă, a indicat că următorii factori de prognostic inițiali au fost puternic asociați cu supraviețuirea independent de tratament: sex, numărul de leucocite, trombocite, scădere în greutate în cele 6 luni anterioare intrării în studiu, numărul de localizări metastatice, suma celor mai lungi diametre ale leziunilor țintă, scorul Motzer. Ajustarea pentru acești factori inițiali a condus la o rată de risc pentru tratament de 0,78 (IÎ 95% [0,63; 0,96], p = 0,0219), indicând o reducere cu 22% a riscului de deces la pacienții din brațul bevacizumab + IFN alfa-2a, comparativ cu brațul IFN alfa-2a. La nouăzeci și șapte (97) de pacienți din brațul cu IFN alfa-2a și 131 de pacienți din brațul cu bevacizumab a fost redusă doza de IFN alfa-2a de la 9 milioane UI la 6 sau 3 milioane UI de trei ori pe săptămână, așa cum a fost specificat anterior în protocol. Reducerea dozei de IFN alfa-2a nu a părut să afecteze eficacitatea asocierii de bevacizumab și IFN alfa-2a pe baza ratei de SFP lipsită de evenimente de-a lungul timpului, așa cum a fost demonstrat printr-o analiză a subgrupului. Cei 131 de pacienți din brațul de tratament cu bevacizumab + IFN alfa-2a la care s-au redus și menținut dozele de IFN alfa-2a la 6 sau 3milioane UI în timpul studiului au prezentat în lunile 6, 12 sau 18 rate ale SFP lipsite de evenimente de 73, 52 și respectiv 21%, comparativ cu 61, 43 și 17% pentru pacienții din populația totală cărora li s-a administrat bevacizumab + IFN alfa-2a. AVF2938 Acesta a fost un studiu clinic de fază II, randomizat, dublu-orb, care a investigat bevacizumab 10 mg/kg într-o schemă de 2 săptămâni cu aceeași doză de bevacizumab în asociere cu erlotinib 150 mg zilnic, la pacienți cu CR metastazat cu celule clare. În acest studiu clinic, în total 104 pacienți au fost randomizați pentru tratament, 53 pentru bevacizumab 10mg/kg la interval de 2 săptămâni plus placebo și 51 pentru bevacizumab 10mg/kg la interval de 2 săptămâni plus erlotinib 150 mg zilnic. Analiza criteriului final principal nu a arătat nicio diferență între brațul bevacizumab + placebo și brațul bevacizumab + erlotinib (SFP mediană 8,5 față de 9,9 luni). Șapte pacienți în fiecare braț au prezentat un răspuns obiectiv. Adăugarea erlotinib la bevacizumab nu a condus la o îmbunătățire a SG (RR = 1,764; p = 0,1789), durata răspunsului obiectiv (6,7 față de 9,1 luni) sau timpul până la progresia simptomelor (RR = 1,172; p = 0,5076). AVF0890 Acesta a fost un studiu de fază II, randomizat, efectuat pentru a compara eficacitatea și siguranța administrării bevacizumab față de placebo. În total 116 pacienți au fost randomizați pentru 39 administrarea debevacizumab 3mg/kg la interval de 2 săptămâni (n = 39), 10mg/kg la interval de 2 săptămâni; (n = 37), sau placebo (n = 40). O analiză interimară a arătat că există o prelungire semnificativă a timpului până la progresia bolii în grupul tratat cu doza de 10 mg/kg, comparativ cu grupul cu administrare de placebo (rata de risc, 2,55; p <0,001). A existat o mică diferență, cu semnificație la limită, între timpul până la progresia bolii în grupul tratat cu doza de 3 mg/kg, comparativ cu grupul cu administrare de placebo (rata de risc, 1,26; p = 0,053). Patru pacienți au prezentat răspuns obiectiv (parțial) și la toți acești pacienți s-a administrat doza de bevacizumab de 10 mg/kg; rata de răspuns obiectiv pentru doza de 10mg/kg a fost de 10%. Neoplasmulovarianepitelial,al trompeiuterineşi neoplasmulperitonealprimar Tratamentulde primălinieal neoplasmuluiovarian Siguranţaşi eficacitateabevacizumabîn tratamentulde primăliniela pacienţiicu neoplasmovarian epitelial,al trompeiuterinesau neoplasmperitonealprimarau fost evaluateîn douăstudiide fază III (GOG-0218şi BO17707)care au evaluatefectulasocieriibevacizumabcu carboplatinăşi paclitaxel comparativcu regimulchimioterapeuticîn monoterapie. GOG-0218 StudiulGOG-0218a fost un studiude fază III, multicentric,randomizat,dublu-orb, controlat placebo,cu trei braţe,care a evaluatefectulasocieriibevacizumabla o schemăterapeuticăde chimioterapieaprobată(carboplatinăşi paclitaxel)la pacienţiicu neoplasmovarianepitelialîn stadiuavansat(stadiileIIIB,IIIC şi IV, conformstadializăriiFIGO,versiuneadin 1988),al trompei uterinesau neoplasmperitonealprimar. Pacienţiitrataţianteriorcu bevacizumabsau lacare s-a administratanteriorterapiesistemică antineoplazicăpentruneoplasmulovarian(de exempluchimioterapie,terapiecu anticorpi monoclonali,terapiecu inhibitoride tirozinkinazăsau terapiehormonală)sau radioterapieanterioară la nivelul abdomenuluisau pelvisuluiau fost excluşidin studiu. Un numărtotalde 1873pacienţiau fost repartizaţirandomizatîn proporţieegalăîn următoareletrei braţe: •BraţulCPP:cincicicluride placebo(începândcu ciclul 2) în asocierecu carboplatină (ASC 6) şi paclitaxel(175mg/m²) timp de 6 cicluriterapeutice,urmateapoi numaide administrareaplacebo,pentruo perioadătotalăde pânăla 15 luni de tratament. •BraţulCPB15:cincicicluride bevacizumab(15 mg/kg la intervalde trei săptămâni începândcu ciclul2) în asocierecu carboplatină(ASC6) şi paclitaxel(175mg/m²)timp de 6 cicluriterapeutice,urmateapoi numaide administrareaplacebo,pentruo perioadă totalăde pânăla 15 luni de tratament. •BraţulCPB15+:cincicicluride bevacizumab(15 mg/kg la intervalde trei săptămâni începândcu ciclul2) în asocierecu carboplatină(ASC6) şi paclitaxel(175mg/m²)timp de 6 cicluriterapeutice,urmateapoi de administrareacontinuăde bevacizumab(15 mg/kgla intervalde trei săptămâni)în monoterapie,pentruo perioadătotalăde pânăla 15 luni de tratament. Majoritateapacienţilorincluşiîn studiuau fost de rasă albă (87%în toatecele trei braţe);vârsta medianăa fost de 60ani în braţeleCPP şiCPB15şi de 59 aniîn braţulCPB15+;şi 29%dintre pacienţiidin braţeleCPP sau CPB15şi 26%din braţulCPB15+au avut peste65 ani. În general, aproximativ50%dintrepacienţiau avut un scor PS GOGde 0 laincludereaîn studiu,43%un scor PS GOGde 1, şi7% un scor PS GOGde 2. Majoritateapacienţilorau avut neoplasmovarian epitelial(82%în braţeleCPP şi CPB15,85%în braţulCPB15+),urmatde neoplasmperitoneal primar(16%în braţulCPP,15%în braţulCPB15,13%în braţulCPB15+)şi neoplasmal trompei uterine(1% în braţulCPP,3% în braţulCPB15,2% în braţulCPB15+).Majoritateapacienţilorau avutadenocarcinomde tip histologicseros(85%în braţeleCPP şiCPB15,86%în braţulCPB15+). Per total,aproximativ34%dintrepacienţiau fost stadiulFIGOIII cu intervenţiechirurgicală 40 optimalăcu boalărezidualămacroscopică,40%în stadiul III cu intervenţiechirurgicalăsuboptimală şi 26%au fost pacienţiîn stadiulIV. Criteriulde evaluarefinalprincipala fost SFP,bazatpe evaluareade cătreinvestigatora progresiei boliipe bazascanărilorradiologicesau atitrurilorCA 125, saudeteriorareasimptomaticăper protocol.În plus, a fost efectuatăo analizăprespecificatăa datelorprogresieievenimentelor cenzuratepentruCA 125, precumşi o evaluareindependentăa SFP,aşa cum a fostdeterminatăprin scanăriradiologice. Studiula atinscriteriulsău finalde evaluareprincipal,şi anumeîmbunătăţireaSFP.Comparativcu pacienţiitrataţidoar cu chimioterapie(carboplatinăşi paclitaxel)ca tratamentde primălinie,pacienţii la care s-a administrato dozăde 15 mg/kgde bevacizumabla intervalde trei săptămâniîn asocierecu chimioterapie şila care s-a continuatadministrareade bevacizumabîn monoterapie(braţulCPB15+), au avut o îmbunătăţiresemnificativăclinicşi statistica SFP. La pacienţiila care s-a administratdoar bevacizumabîn asocierecu chimioterapieşi nu au continuat tratamentulcu bevacizumabîn monoterapie(braţulCPB15),nu a fost observatniciunbeneficiuclinic semnificativîn ceeace priveşteSFP. Rezultateleacestuistudiusunt prezentateîn Tabelul 16. Tabelul 16Rezultate privind eficacitatea pentru studiul clinic GOG-0218 Supravieţuireafărăprogresieabolii 1 CPPCPB15CPB15+ (n=625)(n=625)(n=623) SFPmediană(luni)10,611,614,7 Riscrelativ(IÎ95%) 2 0,890,70 (0,78, 1,02)(0,61, 0,81) Valoarea p 3,4 0,0437< 0,0001 Rataderăspunsobiectiv 5 CPPCPB15CPB15 + (n=396)(n=393)(n=403) % pacienţicu răspuns obiectiv 63,466,266,0 Valoarea p 0,23410,2041 Supravieţuireaglobală 6 CPPCPB15CPB15 + (n=625)(n=625)(n=623) SG mediană (luni) 40,638,843,8 Risc relativ (IÎ 95%) 2 1,07 (0,91, 1,25)0,88 (0,75, 1,04) Valoarea p 3 0,21970,0641 1 Investigatorula evaluatprotocolulGOG– analizaSFP specifică(necenzuratănici pentruprogresiileCA- 125nici pentruTFP înaintede progresiabolii)cu date interimarela 25 Februarie2010. 2 Comparativcu braţulde control;risc relativstratificat. 3 Testullog-rankunilateral,valoareap. 4 Cu o valoarep limităde 0,0116. 5 Pacienţiicu boalăcuantificabilăla momentuliniţial. 6 Analizafinalăa supravieţuiriiglobaleefectuatăcând46,9%dintrepacienţiau decedat. A fost efectuatăanalizaSFP prespecificată,cu date interimarela data de 29Septembrie2009. Rezultateleacesteianalizeprespecificatesunt dupăcum urmează: • Analizaspecificatăa protocoluluide cătreinvestigator- evaluareaSFP (fărăcenzurare pentruprogresiaCA-125 sau tratamentulîn afara protocolului[TFP])aratăun risc relativ stratificatde 0,71(IÎ 95%:0,61-0,83,testullog-rank unilateral,valoareap < 0,0001) atuncicând braţulCPB15+este comparatcu braţulCPP,cu o SFP medianăde 10,4 luni 41 în braţulCPP şi de 14,1 luni în braţulCPB15+. • Analizaprimarăa investigatorului- evaluareaSFP (cenzurarepentruprogresiaCA- 125 şi TFP)aratăun risc relativstratificatde 0,62 (IÎ 95%:0,52-0,75,testullog-rank unilateral,valoareap < 0,0001)atuncicând braţulCPB15+este comparatcu braţul CPP,cu o SFPmedianăde 12luni în braţulCPP şi de 18,2 luni în braţulCPB15+. • AnalizaSFP aşacum a fostdeterminatăde o comisiede analizăindependentă(cenzurată pentruTFP)aratăun risc relativstratificatde 0,62 (IÎ 95%:0,50-0,77,testullog-rank unilateral,valoarea p < 0,0001)atuncicândbraţulCPB15+este comparatcu braţulCPP, cu o SFP medianăde 13,1 luni în braţulCPP şi de 19,1 luni în braţulCPB15+. Analizape subgrupuria SFP în funcţiede stadiulboliişi statusulde citoreducţiea tumoriieste prezentatăsumarîn Tabelul17. Acesterezultatedemonstreazăputereastatisticăa analizeiSFP aşa cum se aratăîn Tabelul16. Tabelul 17Rezultate privind SFP 1 în funcţie de stadiul bolii şi statusul de citoreducţie a tumorii din studiul GOG-0218 PacienţirandomizaţicuboalăînstadiulIIIcu citoreducţieoptimalăatumorii 2,3 CPP CPB15 CPB15+ (n=219)(n=204) (n=216) SPF mediană (luni) 12,414,3 17,5 Risc relativ (IÎ 95%) 4 0,810,66 (0,62, 1,05)(0,50, 0,86) Pacienţirandomizaţicuboalăînstadiul IIIcu citoreducţiesuboptimalăa tumorii 3 CPP CPB15 CPB15+ (n=253) (n=256) (n=242) SPF mediană (luni) 10,1 10,9 13,9 Risc relativ (IÎ 95%) 4 0,93 0,78 (0,77, 1,14) (0,63, 0,96) Pacienţirandomizaţicuboalăînstadiul IV CPP CPB15 CPB15+ (n=153) (n=165) (n=165) SPF mediană (luni) 9,5 10,4 12,8 Risc relativ (IÎ95%) 4 0,90 0,64 (0,70, 1,16) (0,49, 0,82) 1 Investigatorula evaluatprotocolulGOG– analizaSFP specifică(necenzuratănici pentruprogresiileCA- 125nici pentruTFP înaintede progresiabolii)cu date interimarela 25 Februarie2010 2 Cu boalărezidualămacroscopică. 3 3,7%dintretoţi pacienţiirandomizaţiau avut boalăîn stadiulIIIB. 4 Comparativcu braţulde control. BO17707(ICON7) StudiulBO17707a fost un studiude fază III, cu douăbraţe,multicentric,randomizat,controlat, deschis,care a comparatefectulasocieriibevacizumabla carboplatinăplus paclitaxella pacienţii cu neoplasmepitelialovarian,stadiileFIGOI sau IIA (Grad 3 sau doarhistologiecu celule clare;n=142),sau stadiileFIGOIIB - IV (toate gradeleşi toatetipurilehistologice,n=1386),al trompeiuterinesau neoplasmperitonealprimardupăintervenţiechirurgicală (NCI-CTCAE versiunea3.0).În aceststudius-a folositstadializareaFIGO din 1988. Pacienţiitrataţianteriorcu bevacizumabsau terapiesistemicăantineoplazicăpentruneoplasmul ovarian(de exempluchimioterapie,terapiecu anticorpimonoclonali,terapiecu inhibitoride tirozinkinazăsau terapiehormonală)sau radioterapieanterioarăla nivelulabdomenuluisau pelvisuluiau fost excluşidin studiu. 42 Un numărtotalde 1528pacienţiau fost repartizaţirandomizatîn proporţieegalăîn următoarele douăbraţe: •BraţulCP: Carboplatină(ASC 6) şi paclitaxel(175 mg/m²)timpde 6 cicluri terapeuticecu duratade 3 săptămâni •BraţulCPB7,5+:Carboplatină(ASC6) şi paclitaxel(175mg/m²) timpde 6 cicluri terapeuticecu duratade 3 săptămâniplus bevacizumab(7,5 mg/kgla intervalde trei săptămâni)timpde pânăla 12 luni (bevacizumaba fost introdusîn ciclul2 de chimioterapiedacătratamentula fost iniţiatîn intervalde 4 săptămânide la intervenţia chirurgicalăsau în primulcicluterapeuticdacătratamentula fost iniţiatdupămai mult de 4 săptămânide la intervenţiachirurgicală). Majoritateapacienţilorincluşiîn studiuau fost de rasă albă (96%);vârstamedianăa fost de 57 ani în ambelebraţede tratament,25%dintrepacienţiidin fiecarebraţ de tratamentau avut 65 ani sau mai multşi aproximativ50%dintrepacienţiau avut un scor PS ECOG de 1;7% dintrepacienţiidin fiecarebraţ de tratamentau avut un scor PS ECOG de 2.Majoritateapacienţilorau avut neoplasm ovarianepitelial(87,7%),urmatde neoplasmperitonealprimar(6,9%)şi neoplasmal trompeiuterine (3,7%)sau unamestecale celortrei origini(1,7%).Majoritateapacienţilorau fost stadiulFIGOIII (ambele68%),urmatde stadiulFIGOIV (13%şi 14%),stadiulFIGOII (10%şi 11%)şi stadiul FIGO I (9% şi 7%).Majoritateapacienţilordin fiecarebraţ de tratament(74%şi 71%)au avut la momentuliniţialtumoriprimareslab diferenţiate(Grad 3). Incidenţafiecăruisubtiphistologicde neoplasmovarianepiteliala fost similarăîntrebraţelede tratament;69%dintrepacienţiidin fiecare braţ de tratamentau avut adenocarcinomde tiphistologicseros. Criteriulde evaluarefinalprincipala fost SFP,aşa cum a fostevaluatăde cătreinvestigatorutilizând RECIST. Studiula atinscriteriulfinalde evaluareprincipal,şi anumeîmbunătăţireaSFP.Comparativcu pacienţiitrataţidoar cu chimioterapie(carboplatinăşi paclitaxel)ca tratamentde primălinie, pacienţiila care s-a administrato dozăde 7,5 mg/kgbevacizumabla intervalde trei săptămâniîn asocierecu chimioterapie şiau continuatsă fie trataţicu bevacizumabo perioadăde pânăla 18 cicluriterapeutice,au avut o îmbunătăţiresemnificativăstatistica SFP. Rezultateleacestuistudiusunt prezentatesumarîn Tabelul 18. Tabelul 18Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul clinic BO17707 (ICON7) Supravieţuireafărăprogresieabolii CP CPB7.5+ (n=764) (n=764) SFP mediană (luni) 2 16,9 19,3 Risc relativ [IÎ 95%] 2 0,86 [0,75; 0,98] (Valoarea p = 0,0185) Rataderăspunsobiectiv 1 CPCPB7.5+ (n=277)(n=272) Rataderăspuns54,9%64,7% (Valoarea p = 0,0188) Overall Survival 3 CP CPB7.5+ (n=764) (n=764) SFP mediană (luni)58,0 57,4 Risc relativ [IÎ 95%]0,99 [0, 85; 1,15] (Valoarea p=0,8910) 1 La pacienţiicu boalăcuantificabilăla momentuliniţial. 2 Investigatorula evaluatanalizaSFP cu date interimarela 30 Noiembrie2010. 43 3 Analizafinalăa supravieţuiriiglobalea fost efectuatăcând46,7%dintrepacienţiau decedat, data de întreruperefiind31 Martie2013. Analizaprimarăa investigatorului– evaluareaSFP cu date interimarela 28 Februarie2010,a arătat un risc relativnestratificatde 0,79 (IÎ 95%:0,68-0,91,testullog-rankbilateral,valoareap = 0,0010) cu oSFP medianăde 16 luni în braţulCP şi de 18,3 luni în braţulCPB7,5+. Analizape subgrupuria SFP în funcţiede stadiulboliişi statusulde citoreducţiea tumoriieste prezentatăsumarîn Tabelul19. Acesterezultatedemonstreazăputereastatisticăa analizeiSFP aşa cum se aratăîn Tabelul18. Tabelul 19Rezultatele privind SFP 1 în funcţie de stadiul bolii şi statusul de citoreducţie a tumorii din studiul BO17707 (ICON7) Pacienţirandomizaţicuboalăînstadiul IIIcu citoreducţieoptimalăatumorii 2,3 CP CPB7,5+ (n=368) (n=383) SFP mediană(luni) 17,7 19,3 Risc relativ(IÎ 95%) 4 0,89 (0,74, 1,07) Pacienţirandomizaţicuboalăînstadiul IIIcu citoreducţiesuboptimalăa tumorii 3 CP CPB7,5+ (n=154) (n=140) SFP mediană (luni) 10,1 16,9 Risc relativ (IÎ 95%) 4 0,67 (0,52, 0,87) Pacienţi randomizaţi cu boală în stadiul IV CP CPB7,5+ (n=97) (n=104) SFP mediană (luni) 10,1 13,5 Risc relativ (IÎ 95%) 4 0,74 (0,55, 1,01) 1 Investigatorula evaluatanalizaSFP cu date interimarela 30 Noiembrie2010. 2 Cu sau fără boalărezidualămacroscopică. 3 5,8%dintretoţi pacienţiirandomizaţiau avut boalăîn stadiulIIIB. 4 Comparativcu braţulde control. Cancerovarianrecurent Siguranţaşi eficacitateabevacizumabîn tratamentulneoplasmuluiovarianepitelial,al neoplasmului trompeloruterinesau al neoplasmuluiperitonealprimar,recurent,au fost studiateîn trei studiiclinice de fază III (AVF4095g,MO22224şi GOG-0213)desfăşuratela grupediferitede pacienţila care s-au administratschemechimioterapicediferite. •AVF4095ga evaluateficacitateaşi siguranţabevacizumabadministratîn asocierecu carboplatinăşi gemcitabină,urmatde bevacizumabîn monoterapie,la pacienţiicu neoplasmovarianepitelial,neoplasmal trompeloruterinesau cu neoplasmperitoneal primar,recurent,sensibilla chimioterapiacu săruride platină. •GOG-0213a evaluateficacitateaşi siguranţabevacizumabîn asocierecu carboplatinăşi paclitaxel,urmatde bevacizumabîn monoterapie,la pacienţiicu neoplasmovarian epitelial, neoplasmal trompeloruterinesau cu neoplasmperitonealprimar,recurent, sensibilla chimioterapiacu săruride platină. •MO22224a evaluateficacitateaşi siguranţabevacizumabadministratîn asocierecu paclitaxel,topotecansau doxorubicinălipozomalăpolietilenglicatăla pacienţiicu neoplasm ovarianepitelial,neoplasmal trompeloruterinesau cu neoplasmperitonealprimar,recurent, rezistentla chimioterapiacu săruride platină. 44 AVF4095g Siguranţaşi eficacitateabevacizumabîn tratamentulpacienţilorcu neoplasmepitelialovarianrecurent, sensibilla chimioterapiacu săruride platină,neoplasmal trompeloruterinesau neoplasmprimar peritoneal,căroranu li s-a administratchimioterapieîn cazulunei recidivesau căroranu li s-a administratbevacizumab, au fost studiateîntr-un studiuclinicrandomizatde fază III, dublu orb, controlatplacebo.(AVF4095g).Studiula comparatefectuladăugăriide bevacizumabla chimioterapia cu carboplatinăşi gemcitabinăşi continuareacu bevacizumabca monoterapie,pânăla progresiabolii, cu administrareade carboplatinăşi gemcitabinăîn monoterapie. Au fost incluşiîn studiunumaipacienţiicu carcinomovariandocumentathistologic,carcinomprimar peritonealsau al trompeloruterine,la care recurenţaa apărutla mai multde 6 luni după chimioterapia cu săruride platinăşi căroranu li s-a administratanteriortratamentcu bevacizumabsau alţi inhibitori ai FCEVsau terapieţintăasuprareceptorilorFCEV. Un totalde 484 pacienţicu boalăcuantificabilăau fost randomizaţi1:1 în următoarelebraţede tratament: Carboplatină (ASC4,Ziua1) şi gemcitabină(1000mg/ m 2 în Zilele1 şi 8) şi administrare concomitentăde placebola intervalde 3 săptămâni,timpde 6 pânăla 10cicluri terapeutice,urmatede administrareade placebo(la intervalde 3 săptămâni)în monoterapiepânăla progresiaboliisau toxicitateinacceptabilă Carboplatină (ASC4,Ziua1) şi gemcitabină(1000mg/ m 2 în Zilele1 şi 8) şi administrare concomitentăde bevacizumab(15 mg/kgîn ziua 1) la intervalde 3 săptămâni,timpde 6 până la 10 cicluriterapeutice,urmatede administrareade bevacizumab(15 mg/kgla intervalde 3 săptămâni)în monoterapie,pânăla progresiaboliisau toxicitateinacceptabilă Criteriulfinalde evaluareprincipala fost supravieţuireafără progresiaboliicare a luat în calcul evaluareainvestigatoruluiutilizândRECIST,versiunea1.0 modificată.Criteriilefinalede evaluare suplimentareau inclusrăspunsulobiectiv,duratarăspunsului,supravieţuireaglobalăşi siguranţa.De asemenea,a fost efectuatăo analizăindependentăa criteriuluifinalprincipalde evaluare. Rezultatele acestuistudiusunt prezentateîn Tabelul20. Tabelul 20Rezultatele privind eficacitatea pentrustudiul AVF4095 Supravieţuirefără progresiea bolii Evaluareainvestigatorului EvaluareaIRC (Comisiade analizăindependentă) Placebo+ C/G (n=242) Bevacizumab + C/G Placebo+ C/G (n=242) Bevacizumab+ C/G(n=242) DatenecenzuratepentruTFP Valoareamedianăa SFP (luni) 8,412,48,612,3 Riscrelativ(IÎ 95%)0,524 [0,425,0,645]0,480 [0,377,0,613] valoareap< 0,0001< 0,0001 DatecenzuratepentruTFP Valoareamedianăa SFP (luni) 8,412,48,612,3 Riscrelativ(IÎ 95%)0,524 [0,425,0,645]0,480 [0,377,0,613] valoareap< 0,0001< 0,0001 45 Rata de răspunsobiectiv EvaluareainvestigatoruluiEvaluareaIRC Placebo+ C/G (n=242) Bevacizumab+ C/G(n=242) Placebo+ C/G (n=242) Bevacizumab+ C/G(n=242) % pacienţicu răspuns obiectiv 57,4%78,5%53,7%74,8% valoareap< 0,0001< 0,0001 Supravieţuireaglobală Placebo+ C/G (n = 242)Bevacizumab+ C/G (n = 242) Valoareamedianăa SG (luni) 32,933,6 Riscrelativ(IÎ 95%)0,952 [0,771,1,176] valoareap0,6479 AnalizeleSFP de subgrupîn funcţiede recurenţade la ultimultratamentcu săruride platinăsunt prezentateîn Tabelul21. Tabelul 21Supravieţuirea fără progresia bolii de la ultimul tratament cu săruri de platină până la recurenţă Evaluareainvestigatorului Perioadade timpde laultimul tratament cu săruride platinăpânăla recurenţă Placebo+ C/G (n = 242) Bevacizumab+ C/G(n = 242) 6 -12luni(n=202) Valoareamediană 8,011,9 Riscrelativ(IÎ95%)0,41 (0,29–0,58) > 12 luni(n= 282) Valoareamediană9,712,4 Riscrelativ(IÎ 95%)0,55 (0,41–0,73) GOG-0213 GOG-0213,un studiudeschisde fază III, randomizat,controlat,a evaluatsiguranţaşi eficacitatea bevacizumabîn tratamentulpacientelorcu neoplasmovarianepitelial,neoplasmal trompeloruterine sau cu neoplasmperitonealprimar,recurent,sensibilla chimioterapiacu săruride platină,căroranu li s-a administratanteriorchimioterapiepentrurecurenţă.Nu a existatniciuncriteriude excludere pentruterapiaanti-angiogenicăanterioară.Studiula evaluatefectuladăugăriibevacizumabla carboplatină+paclitaxelşi al continuăriibevacizumabîn monoterapiepânăla progresiaboliisau până la apariţiatoxicităţiiinacceptabile,comparativcu schemade tratamentdoar cu carboplatină+paclitaxel. În total, 673de pacienteau fost randomizate,în mod egal,în următoareledouăbraţede tratament: • BraţulCP: Carboplatină(ASC5)şi paclitaxel(175 mg/ m 2 intravenos) la intervalde 3 săptămâni,timpde 6 pânăla 8 cicluri. • BraţulCPB:Carboplatină(ASC5)şi paclitaxel(175 mg/m 2 intravenos) şi bevacizumab concomitent(15 mg/kg)la intervalde 3 săptămâni,timpde 6 pânăla 8 cicluri,urmatde bevacizumab(15 mg/kg la intervalde 3 săptămâni)în monoterapie,pânăla progresiabolii sau pânăla apariţiatoxicităţiiinacceptabile. Majoritateapacientelor,atât în braţulCP (80,4%)cât şi în braţulCPB (78,9%)au fost caucaziene. Vârstamedianăa fost de 60,0 ani în braţulCP şi 59,0 ani în braţulCPB.Majoritateapacientelor(CP: 64,6%;CPB:68,8%)au fost în categoriade vârstă< 65ani. La includereaîn studiu,cele mai multe pacientedin ambelebraţede tratamentaveau un scor de performanţă(SP)GOGde 0 (CP:82,4%; CPB:80,7%)sau 1 (CP:16,7%;CPB:18,1%).ScorulPS GOGde 2, laincludereaîn studiu,a fost 46 raportatla 0,9%din pacienţiîn braţulCP şi la 1,2%din pacienţiîn braţulCPB. Criteriulprincipalde evaluarea eficacităţiia fost supravieţuireagenerală(SG).Principalulcriteriu secundarde evaluarea eficacităţiia fost supravieţuireafără progresiabolii(SFP).Rezultatelesunt prezentateîn Tabelul22. Tabelul 22Rezultate de eficacitate 1,2 din studiul GOG-0213 Criteriulprincipaldeevaluarea eficacităţii Supravieţuireagenerală(SG) CP (n=336) CPB (n=337) SG mediană(luni)37,342,6 Riscrelativ(IÎ95%)(FRCe) a 0,823 [IÎ: 0,680, 0,996] Valoareap0,0447 Riscrelativ(IÎ 95%)(formularde înregistrare) b 0,838 [IÎ: 0,693, 1,014] Valoareap0,0683 Criteriulsecundardeevaluarea eficacităţii Supravieţuireafărăprogresiea bolii (SFP) CP (n=336) CPB (n=337) SFP mediană(luni)10,213,8 Riscrelativ(IÎ 95%) 0,613 [IÎ:0,521, 0,721] Valoarea p <0,0001 1 Analiza finală 2 Măsurătorile tumorale şi evaluările răspunsului au fost realizate de investigatori,folosind criteriile GOGRECIST(Ghidul revizuitRECIST(versiunea 1.1).Eur J Cancer.2009;45:228Y247). a Riscul relativ a fost estimatpe bazamodelelorCox de risc proporţional,stratificate în funcţie de durata intervaluluifărăchimioterapie pe bază de săruride platinăînaintede înrolarea în aceststudiu,conform FRCe(formulare de raportarea cazului– versiunea electronică)şi de statusulDa/Nual intervenţiei chirurgicale de reducţieper secundam(Da = randomizatpentruefectuarea citoreducţieisau randomizat pentruneefectuarea citoreducţiei;Nu = nu s-a calificatsau nu a consimţitla efectuarea citoreducţiei). b Stratificatîn funcţie de durataintervaluluifără tratamentînaintede înrolarea în aceststudiu,conform formularuluide înregistrare şistatusulDa/Nual intervenţieichirurgicale de reducţieper secundam. Studiulclinicşi-a atinsobiectivulprimarde îmbunătăţirea SG. Tratamentulcu bevacizumabîn dozăde 15 mg/kgla intervalde 3 săptămâni,în asocierecu chimioterapia(carboplatinăşi paclitaxel)pentru6 pânăla 8 cicluri,urmatde bevacizumabpânăla progresiaboliisau toxicitateinacceptabilăa asigurat, atuncicând dateleau fost extrasedin FRCe,o îmbunătăţirerelevantăclinicşi statisticsemnificativăa SG comparativcu tratamentuldoarcu carboplatinăşi paclitaxel. MO22224 StudiulclinicMO22224a evaluateficacitateaşi siguranţabevacizumabadministratîn asocierecu chimioterapie,la pacienţiicu neoplasmovarianepitelial,neoplasmal trompeloruterinesau cu neoplasmperitonealprimar,recurent,rezistentla chimioterapiacu săruride platină.Aceststudiua fostconceputca unstudiuclinicde fază III, deschis, randomizat, cu două braţe,în care a fost evaluatăadministrareabevacizumabplus chimioterapie(CT+BV),comparativcu chimioterapia administratăîn monoterapie(CT). În aceststudiuclinicau fost înrolaţi361 de pacienţicărorali s-a administratchimioterapie (paclitaxel,topotecansau doxororubicinălipozomală polietilenglicată(PLD))în monoterapiesau în asocierecu bevacizumab. Braţulcu CT (numaichimioterapie): •Paclitaxel80 mg/ m 2 sub formăde perfuzieintravenosadministratăîn decursde o 47 oră, în Zilele1,8,15 şi 22, la intervalde 4 săptămâni. •Topotecan 4 mg/ m 2 sub formăde perfuzieintravenosadministratăîn decursde 30 de minute,în Zilele 1,8 şi 15, la intervalde 4 săptămâni.Alternativ,se poate administrao dozăde 1,25 mg/ m 2 în decurs de 30 de minute,în Zilele1-5, la interval de 3 săptămâni. •PLD40 mg/ m 2 sub formăde perfuzieintravenos1 mg/min,administratdoar în Ziua1, la intervalde 4 săptămâni.Dupăciclul 1, medicamentulpoate fi administrat sub forma de perfuziede o oră. Braţulcu CT+BV(chimioterapieplus bevacizumab): •Chimioterapia aleasă a fost administrată în asociere cu bevacizumab 10 mg/kg intravenos, la interval de 2 săptămâni (sau bevacizumab 15 mg/kg la interval de 3 săptămâni dacă este administrat în asociere cu topotecan1,25 mg/m 2 în Zilele 1-5, o dată la interval de3 săptămâni). Pacienţiieligibiliau fost pacienţiicu neoplasmovarianepitelial,neoplasmal trompeloruterinesau cu neoplasmperitonealprimarcare a progresatîn decursde < 6 luni de la ultimaadministrarea chimioterapieipe bazăde săruride platină,constânddin minim4 cicluriterapeuticecu săruride platină.Pacienţiitrebuiesă fi avut o speranţăde viaţă≥ 12 săptămânişi să nu fi fost trataţicu radioterapieîn zonapelvianăsau abdominală.Majoritateapacienţilorerau în stadiiIIIC sau IV FIGO. Majoritateapacienţilordin ambelebraţeau avut o valoarea statusuluide performanţă(PS)ECOG de 0 (CT:56,4%versusCT + BV: 61,2%).Procentulde pacienţicu un PS ECOG de 1 sau ≥ 2 a fost de 38,7%şi 5% în braţulcu CT şi de 29,8%şi 9,0%în braţulcu CT + BV. Informaţiileprivindrasa sunt disponibilepentru29,3%dintrepacienţi,aproapetoţi pacienţiiaparţinândraseialbe.Vârstamedianăa pacienţilora fost de 61,0 ani (între25 şi 84 ani).Un numărde 16 pacienţi(4,4%)au avut vârsta> 75 ani. Proporţiageneralăa întreruperiitratamentuluidin cauzaapariţieireacţiiloradversea fost de 8,8% pentrubraţulcu CT şi de 43,6%pentrubraţulcu CT + BV (în specialdin cauzaapariţieireacţiilor adverse de Gradul2-3), iar timpulmedianpânăla întrerupereatratamentuluipentrubraţulcu CT + BV a fost de 5,2 luni,comparativcu 2,4 luni în braţulcu CT. Proporţiaîntreruperiitratamentuluidin cauzaapariţieireacţiiloradverseîn subgrupulde pacienţicu vârsta> 65 ani a fost de 8,8%pentru braţulcu CT şi de 50,0%pentrubraţulcu CT + BV. RR pentruSFP a fost 0,47 (IÎ 95%:0,35 şi 0,62) şi 0,45 (IÎ 95%:0,31 şi 0,67)pentrugrupurilede vârstă< 65 ani şi, respectiv,≥ 65 ani. Criteriulfinalde evaluareprincipalal studiuluia fost supravieţuireafără progresiea bolii,iar criteriilefinalede evaluaresecundareau inclusrata de răspunsobiectivşi supravieţuireaglobală. Rezultatelesunt prezentateîn tabelul23. 48 Tabelul 23Rezultatele privind eficacitatea din studiul clinic MO22224 Criteriufinaldeevaluareprincipal Supravieţuirefărăprogresiea bolii* CT (n = 182) CT+BV (n = 179) Mediană(luni)3,46,7 Riscrelativ(IÎ 95%) 0,379 [0,296,0,485] Valoareap<0,0001 Criteriifinaledeevaluaresecundare Rata derăspunsobiectiv** CT (n = 144) CT+BV (n = 142) %pacienţicurăspunsobiectiv18 (12,5%)40 (28,2%) Valoareap 0,0007 Supravieţuireglobală(analizăfinală)*** CT (n = 182) CT+BV (n = 179) Valoaremedianăa SG (luni) 13,316,6 Riscrelativ(IÎ 95%) 0,870 [0,678,1,116] Valoareap 0,2711 Toateanalizeleprezentateîn acesttabelsunt analizestratificate. *Analizaprimarăa fost efectuatăavânddata de închiderea bazeide date 14 noiembrie2011. **Pacienţirandomizaţicu boalămăsurabilăla momentuliniţial. ***Analizafinalăa supravieţuiriiglobalea fost efectuatăîn momentulîn care au fost observate266 de decese,adică73,7%din pacienţiiînrolaţi. Studiulclinicşi-a îndeplinitcriteriulfinalde evaluareprincipal,şi anumeîmbunătăţireaSFP. Comparativcu pacienţiicu neoplasmrezistentla chimioterapiacu săruride platină,recurent,trataţi cu chimioterapie(paclitaxel,topotecansau PLD)ca monoterapie,pacienţiicărorali s-a administrat bevacizumabîn dozăde 10mg/kgla intervalde 2 săptămâni(sau 15mg/kgla intervalde 3 săptămâni,dacăeste utilizatîn asocierecu topotecan1,25 mg/ m 2 în Zilele1-5 la intervalde 3 săptămâni),în asocierecu chimioterapieşi continuăsă li se administrezebevacizumabpână la progresiaboliisau pânăla toxicitateinacceptabilă,au avut o îmbunătăţiresemnificativăstatistica SFP.Analizeleexploratoriiale SFP şiSG înfuncţiede cohortacăreiai s-a administrattratament chimioterapic(paclitaxel,topotecanşi PLD)sunt prezentateîn tabelul24. 49 Tabelul24AnalizeleSFPşi aleSGexploratoriiîn funcţiedecohortacăreiai s-a administrattratamentchimioterapic CTCT+BV Paclitaxel n = 115 Valoareamedianăa SFP(luni) 3,99,2 Riscrelativ(95%IÎ) 0,47 [0,31,0,72] Valoareamedianăa SG(luni)13,222,4 Riscrelativ(IÎ95%)0,64 [0,41,0,99] Topotecan n = 120 Valoareamedianăa SFP(luni) 2,16,2 Riscrelativ(95%IÎ) 0,28 [0,18,0,44] Valoareamedianăa SFP(luni) 13,313,8 Riscrelativ(95%IÎ) 1,07 [0,70,1,63] PLD n = 126 Valoareamedianăa SFP(luni) 3,55,1 Riscrelativ(IÎ95%) 0,53 [0,36,0,77] Valoareamedianăa SFP(luni) 14,113,7 Riscrelativ(IÎ95%) 0,91 [0,61,1,35] Cancerul de col uterin GOG-0240 Eficacitatea și siguranța bevacizumab în asociere cu chimioterapie (paclitaxel și cisplatină sau paclitaxel și topotecan) pentru tratamentul pacientelor cu cancer de col uterin persistent, recurent sau metastazat au fost evaluate în studiul GOG-0240, un studiu de fază III multicentric, în regim deschis, cu patru brațe, randomizat. Au fost randomizate în total 452 de paciente pentru a li se administra fie: Paclitaxel 135mg/m 2 intravenosîntr-o perioadă de 24 de ore în Ziua 1 și cisplatină 50mg/m 2 intravenosîn Ziua2, la interval de 3săptămâni (q3w); sau Paclitaxel 175mg/m 2 intravenosîntr-o perioadă de 3 ore în Ziua 1 și cisplatină 50mg/m 2 intravenosîn Ziua 2, (q3w); sau Paclitaxel175 mg/m 2 intravenosîntr-o perioadă de 3 ore în Ziua 1 și cisplatină 50mg/m 2 intravenosîn Ziua 1, (q3w) Paclitaxel 135mg/m 2 intravenosîntr-o perioadă de 24 de ore în Ziua 1 și cisplatină 50mg/m 2 intravenosîn Ziua2, plusbevacizumab 15mg/kg intravenosîn Ziua 2 (q3w); sau Paclitaxel 175mg/m 2 intravenosîntr-o perioadă de 3 ore în Ziua 1 și cisplatină 50mg/m 2 intravenosîn Ziua 2, plusbevacizumab 15mg/kg intravenosîn Ziua 2 (q3w); sau Paclitaxel 175mg/m 2 intravenosîntr-o perioadă de 3 ore în Ziua 1 și cisplatină 50mg/m 2 intravenosîn Ziua 1, plus bevacizumab 15mg/kg intravenosîn Ziua 1 (q3w) Paclitaxel 175mg/m 2 intravenosîntr-o perioadă de 3 ore în Ziua 1 și topotecan 0,75mg/m 2 intravenosîntr-o perioadă de 30 minute în Zilele 1 – 3 (q3w) Paclitaxel 175mg/m 2 intravenosîntr-o perioadă de 3 ore în Ziua 1 și topotecan 0,75mg/m 2 intravenosîntr-o perioadă de 30 minute în Zilele 1 – 3, plus bevacizumab 15mg/kg intravenosîn Ziua 1 (q3w) Pacientele eligibile au prezentat carcinom persistent, recurent sau metastazat cu celule scuamoase, carcinom adenoscuamos sau adenocarcinom de col uterin, care nu a putut fi supus unui tratament curativ care presupune intervenție chirurgicală și/sau radioterapie și cărora nu li s-a administrat anterior tratament cu bevacizumab sau alți inhibitori FCEV sau terapie țintă asupra receptorului 50 FCEV. Vârsta mediană a fost de 46,0 de ani (interval: 20 – 83) în grupul tratat cu chimioterapie administrată în monoterapie și 48,0 ani (interval: 22 – 85) în grupul tratat cu chimioterapie+bevacizumab; 9,3% dintre pacientele din grupul cu chimioterapie administrată în monoterapie și 7,5% dintre pacientele din grupul cu chimioterapie+bevacizumab aveau vârsta peste 65 de ani. Din cele 452 de paciente randomizate inițial, majoritatea aparțineau rasei albe (80,0% din grupul cu chimioterapie în monoterapie și 75,3% din grupul cu chimioterapie+bevacizumab), aveau carcinom cu celule scuamoase (67,1% în grupul cu chimioterapie în monoterapie și 69,6% în grupul cu chimioterapie+bevacizumab), aveau boală persistentă/recurentă (83,6% în grupul cu chimioterapie în monoterapie și 82,8% în grupul cu chimioterapie+bevacizumab), prezentau 1 – 2 localizări metastatice (72,0% din grupul cu chimioterapie în monoterapie și 76,2% din cel cu chimioterapie+bevacizumab), prezentau diseminare ganglionară (50,2% în grupul cu chimioterapie în monoterapie și 56,4% în grupul cu chimioterapie+bevacizumab) și un interval de timp ≥6 luni fără săruri de platină (72,5% în grupul cu chimioterapie în monoterapie și 64,4% în grupul cu chimioterapie+bevacizumab). Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea globală. Criteriile finale secundare de evaluare a eficacității au inclus supraviețuirea fără progresie a bolii și rata de răspuns obiectiv. Rezultatele din analiza primară și analiza de urmărire sunt prezentate în funcție de tratamentul cu bevacizumab și de tratamentul din studiu, în Tabelul 25 și respectiv Tabelul 26. Tabelul 25Rezultate de eficacitate din studiul GOG-0240 în funcție de tratamentul cu bevacizumab Chimioterapie (n = 225) Chimioterapie + bevacizumab (n = 227) Criteriul final principal Supraviețuirea globală – analiza primară 6 Mediana (luni) 1 12,916,8 Rata de risc [IÎ 95%] 0,74 [0,58, 0,94] (valoarea p 5 = 0,0132) Supraviețuirea globală – analiza de urmărire 7 Mediana (luni) 1 13,316,8 Rata de risc [IÎ 95%] 0,76 [0,62, 0,94] (valoarea p 5,8 = 0,0126) Criteriile finale secundare Supraviețuirea fără progresia bolii– analiza primară 6 SFP medie (luni) 1 6,08,3 Rata de risc [IÎ 95%] 0,66 [0,54, 0,81] (valoarea p 5 <0,0001) Cel mai bun răspuns global – analiza primară 6 Respondenți (rată de răspuns 2 ) 76 (33,8%)103 (45,4%) IÎ 95% pentru ratele de răspuns 3 [27,6%, 40,4%][38,8%, 52,1%] Diferența în ratele de răspuns 11,60% IÎ 95% pentru diferența în ratele de răspuns 4 [2,4%, 20,8%] valoarea p (test chi-pătrat) 0,0117 1 Estimări Kaplan-Meier 2 Paciente și procent de paciente cu cel mai bun răspuns global pentru RC sau RP confirmate; procent calculat pentru pacientele cu boală măsurabilă la momentul inițial 3 IÎ 95% pentru un model binomial, utilizând metoda Pearson-Clopper 4 IÎ de aproximativ 95% pentru diferența a două rate, utilizând metoda Hauck-Anderson 5 Test log-rank (stratificat) 6 Analiza primară a fost efectuată până la data limită de colectare a datelor 12 decembrie 2012 și este considerată analiza finală 7 Analiza de urmărire a fost efectuată până la data limită de colectare a datelor 7 martie 2014 51 8 Valoarea p menționată este doar în scop descriptiv Tabelul 26Rezultate de supraviețuire globală din studiul GOG-0240 în funcție de tratamentul de studiu Compararea tratamentelor Alt factor Supraviețuirea globală – analiza primară 1 Rata de risc (IÎ 95%) Supraviețuirea globală – analiza de urmărire 2 Rata de risc (IÎ 95%) Bevacizumab față de fără bevacizumab Cisplatină + Paclitaxel 0,72 (0,51, 1,02) (17,5 față de 14,3 luni; p = 0,0609) 0,75 (0,55, 1,01) (17,5 față de 15,0 luni; p = 0,0584) Topotecan + 0,76 (0,55, 1,06)0,79 (0,59, 1,07) Paclitaxel (14,9 față de 11,9 luni; p = 0,1061)(16,2 față de 12,0 luni; p = 0,1342) Topotecan + Paclitaxel față de Bevacizumab 1,15 (0,82, 1,61) (14,9 față de 17,5 luni; p = 0,4146) 1,15 (0,85, 1,56) (16,2 față de 17,5 luni; p = 0,3769) Cisplatină + Paclitaxel Fără bevacizumab 1,13 (0,81, 1,57) (11,9 față de 14,3 luni; p = 0,4825) 1,08 (0,80, 1,45) (12,0 față de 15,0 luni; p = 0,6267) 1 Analiza primară a fost efectuată până la data limită de colectare a datelor 12 decembrie 2012 și este considerată analiza finală 2 Analiza de urmărire a fost efectuată până la data limită de colectare a datelor 7 martie 2014; toate valorile p sunt menționate doar în scop descriptiv Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu bevacizumab la toate subgrupurile de copii și adolescenți în carcinomul mamar, adenocarcinomul de colon și rect, carcinomul pulmonar (cu celule mici și altul decât cel cu celule mici), carcinomul renal și pelvian (excluzând nefroblastomul, nefroblastomatoza, sarcomul cu celule clare, nefromul mezoblastic, carcinomul medular renal și tumora rabdoidă a rinichiului), carcinomul ovarian (excluzând rabdomiosarcomulși tumorile cu celule germinale), carcinomul trompei uterine (excluzând rabdomiosarcomul și tumorile cu celule germinale), carcinomul peritoneal (excluzând blastomul și sarcoamele) și carcinomul de col uterin și de corp uterin. Gliom de grad înalt Activitatea antitumorală nu a fost observată în cadrul a două studii mai vechi, la un total de 30 de copii și adolescenți, cu vârsta >3 ani, cu gliom de grad înalt, recidivant sau progresiv, în timpul tratamentului cu bevacizumab și irinotecan (CPT-11). Nu există informații suficiente pentru a stabili siguranța și eficacitatea bevacizumab la copiii cu gliom de grad înalt nou-diagnosticat. Într-un studiu cu un singur braț (PBTC-022), 18 copii cu gliom nonpontin de grad înalt recidivant sau progresiv (incluzând 8 cu glioblastom [Grad IV OMS], 9 cu astrocitom anaplazic [Grad III] și 1 cu oligodendrogliom anaplazic [Grad III]) au fost tratați cu bevacizumab (10mg/kg) la interval de două săptămâni și apoi bevacizumab în asociere cu CPT-11 (125 – 350 mg/m²) la interval de două săptămâni, până la progresia bolii. Nu au existat răspunsuri radiologice obiective (parțiale sau complete) (criteriul MacDonald). Toxicitatea și reacțiile adverse au inclus hipertensiunea arterială și fatigabilitatea, precum și ischemia SNC cu deficit neurologic acut. Într-o analiză retrospectivă dintr-o singură instituție, 12 cazuri consecutive de copii (2005 – 2008) cu gliom de grad înalt recidivant sau progresiv (3 cu Grad IV OMS, 9 cu Grad III) au fost tratați cu bevacizumab (10mg/kg) și irinotecan (125mg/m²) la interval de 2 săptămâni. Au existat 2 răspunsuri parțiale și niciun răspuns complet (criteriul MacDonald). 52 Într-un studiu randomizat de fază II (BO25041), un total de 121 de pacienți cu vârsta de la ≥3 ani până la <18 ani, cu gliom cerebelar sau peduncularde grad înalt,localizat supratentorial sau infratentorial, nou-diagnosticat au fost tratați cu radioterapie (RT) postoperatoriu și terapie adjuvantă cu temozolomid (T), în asociere sau nu cu bevacizumab: 10mg/kg intravenosla interval de 2 săptămâni. Studiul nu a atinscriteriul principal constând îndemonstrarea creșterii semnificative a SFE (supraviețuire fără evoluția bolii)(evaluată de un comitet central de recenzie radiologică – CRRC) atunci când bevacizumab a fost adăugat la brațul RT/T, comparativ cu cel numai cu RT/T (RR = 1,44; IÎ 95%: 0,90, 2,30). Aceste rezultate au fost concordante cu cele provenite din diferite analize de sensibilitate și de la subgrupuri relevante din punct de vedere clinic. Rezultatele tuturor criteriilor secundare (SFE evaluată de investigator, RRO și SG) au arătat în manieră unitară că nu a existat nicio îmbunătățire asociată adăugării bevacizumab la brațul RT/T, comparativ cu brațul RT/T utilizat singur. Adăugarea bevacizumab la RT/T nu a demonstrat beneficii clinice în studiul BO25041 la 60 de copii evaluabili, cu gliom cerebelar sau peduncular de grad înalt, localizat supratentorial sau infratentorial, nou-diagnosticat (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). Sarcom de țesuturi moi Într-un studiu randomizat de fază II (BO20924), un număr total de 154 de pacienți cu vârsta de la ≥ 6 luni până la <18 ani cu rabdomiosarcom metastazat, nou diagnosticat și sarcom de țesuturi moi de alt tip decât rabdomiosarcom au fost tratați cu terapia standard (terapie de inducție cu IVADO/IVA+/- terapie locală urmată de terapie de întreținere cu vinorelbină și ciclofosfamidă), cu sau fără bevacizumab (2,5 mg/kg și săptămână) pentru o durată totală a tratamentului de aproximativ 18 luni. La momentul analizei finale principale, criteriul final principal al studiului reprezentat de SFE prin evaluare centrală independentă nu a demonstrat o diferență semnificativă statistic între cele două brațe de tratament, cu RR de 0,93 (IÎ 95%: 0,61, 1,41; valoarea p = 0,72). Conform evaluării centrale independente, diferența dintre RRO a fost de 18% (IÎ: 0,6%, 35,3%) între cele două brațe de tratament, la cei câțiva pacienți care au avut tumora evaluabilă la momentul inițial și au avut un răspuns confirmat înainte de a li se administra orice terapie locală: 27/75 de pacienți (36,0%, IÎ 95%: 25,2%, 47,9%) în brațul cu chimioterapie și 34/63 de pacienți (54,0%, IÎ 95%: 40,9%, 66,6%) în brațul de tratament cu bevacizumab + chimioterapie. Datele privind criteriul final secundar de supraviețuire globală (SG) nu fuseseră colectate în totalitate. Analiza finală a supraviețuirii globale (OS) nu a arătat niciun beneficiu clinic semnificativ din adăugarea de bevacizumab la chimioterapie la această populație de pacienți. Adăugarea bevacizumab la terapia standard nu a demonstrat beneficii clinice în studiul clinic BO20924, efectuat la 71 de copii evaluabili (cu vârsta între 6 luni și sub 18 ani) cu rabdomiosarcom metastazat și sarcom de țesuturi moi de alt tip decât rabdomiosarcom. (Vezi pct.4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți) Incidența evenimentelor adverse, inclusiv a evenimentelor adverse de grad ≥3 și a evenimentelor adverse grave, a fost similară între cele două brațe de tratament. Nu s-au înregistrat evenimente adverse care să ducă la deces în niciunul dintre brațele de tratament; toate decesele au fost atribuite progresiei bolii. Se pare că adăugarea bevacizumab la terapia multimodală standard a fost bine tolerată la această grupă de copii și adolescenți. 5.2Proprietăți farmacocinetice Datele farmacocinetice pentru bevacizumab sunt disponibile din zece studii clinice la pacienții cu tumori solide. În toate studiile clinice, bevacizumab a fost administrat ca perfuzie intravenoasă. Viteza de administrare a perfuziei s-a bazat pe tolerabilitate, cu o durată a perfuziei inițiale de 90 minute. Farmacocinetica bevacizumab a fost liniară, la doze variind de la 1 la 10mg/kg. 53 Distribuție Valoarea tipică pentru volumul compartimentului central (V c ) a fost de 2,73l la pacienții de sex feminin și, respectiv de 3,28l la pacienții de sex masculin, valori care sunt în intervalul care a fost descris pentru IgG și alți anticorpi monoclonali. Valoarea tipică pentru volumul compartimentului periferic (V p ) a fost de 1,69l la pacienții de sex feminin și, respectiv de 2,35l la pacienții de sex masculin, când bevacizumab a fost administrat concomitent cu medicamente antineoplazice. După corecția pentru greutatea corporală, pacienții de sex masculin au avut un V c mai mare (+20%), față de pacienții de sex feminin. Metabolizare Analiza metabolizării bevacizumab la iepuri, după administrarea intravenoasă a uneidoze unicede bevacizumab marcat cu 125 I a arătat că profilul metabolic a fost similar cu cel anticipat pentru o moleculă nativă de IgG care nu se leagă de FCEV. Metabolizarea și eliminarea bevacizumab este similară IgG endogene și anume, în principal princatabolism proteolitic în organism, incluzând celulele endoteliale și nu se bazează, în principal, pe eliminarea prin rinichi și ficat. Legarea IgG de receptorul FcRn conduce la protecția față de metabolizarea celulară și un timp de înjumătățire terminal lung. Eliminare Valoarea clearance-ului este, în medie, egală cu 0,188l/zi la pacienții de sex feminin și, respectiv, 0,220l/zi la cei de sex masculin. După corecția pentru greutatea corporală, pacienții de sex masculin au avut un clearance mai mare (+ 17%) al bevacizumab, față de pacienții de sex feminin. Conform modelului dublu compartimental, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 18 zile pentru un pacient tipic de sex feminin și de 20 de zile pentru un pacient tipic de sex masculin. Albuminemia scăzută și încărcarea tumorală crescută sunt, în general, revelatoare pentru severitatea bolii. Clearance-ul bevacizumab a fost cu aproximativ 30% mai rapid la pacienții cu valori scăzute ale albuminei serice și cu 7% mai rapid la subiecții cu încărcare tumorală crescută, atunci când au fost comparați cu un pacient tipic cu valori medii ale albuminei și încărcării tumorale. Farmacocinetica la grupe speciale de pacienți Pentru a evalua efectele caracteristicilor demografice s-au analizat datele farmacocinetice la pacienți adulți, copii și adolescenți. La adulți, rezultatele nu au arătat nicio diferență semnificativă în farmacocinetica bevacizumab în funcție de vârstă. Insuficiență renală Nu au fost efectuate studii care să investigheze farmacocinetica bevacizumab la pacienții cu insuficiență renală, deoarece rinichii nu sunt organele principale pentru metabolizarea sau eliminarea bevacizumab. Insuficiență hepatică Nu au fost efectuate studii clinice care să investigheze farmacocinetica bevacizumab la pacienții cu insuficiență hepatică, deoarece ficatul nu este organul principal pentru metabolizarea sau eliminarea bevacizumab. Copii și adolescenți Farmacocinetica bevacizumab a fost evaluată la 152 de pacienți copii, adolescenți și adulți tineri (cu vârsta între 7 luni și 21 de ani, cu greutatea între 5,9 și 125kg) înrolați în 4 studii clinice 54 efectuate folosind un model de farmacocinetică populațională. Rezultatele de farmacocinetică demonstrează că valorile clearance-ului și volumului de distribuție ale bevacizumab au fost comparabile între pacienții copii, adolescenți și adulți tineri, atunci când au fost normalizate în funcție de greutatea corporală, existând tendința ca expunerea să scadă pentru valori descrescătoare ale greutății. Vârsta nu s-a asociat cu farmacocinetica bevacizumab atunci când s-a ținut cont de greutatea corporală. Farmacocinetica bevacizumab a fost bine caracterizată prin intermediul modelului pediatric de FC populațională la 70 de pacienți în studiul BO20924 (vârsta între 1,4 și 17,6 ani; greutatea între 11,6 și 77,5kg) și la 59 de pacienți în studiul BO25041 (vârsta între 1 și 17 ani; greutatea între 11,2 și 82,3 kg). În studiul BO20924, expunerea la bevacizumab a fost în general mai mică comparativ cu un pacient adult tipic, pentru aceeași doză. În studiul BO25041, expunerea la bevacizumab a fost în general similară comparativ cu un pacient adult tipic, pentru aceeași doză. În ambele studii, expunerea la bevacizumab a tins să scadă o dată cu descreșterea greutății corporale. 5.3Date preclinice de siguranță În studii cu durata de până la 26 de săptămâni efectuate la maimuțe cynomolgus, a fost observată apariția displaziei la nivelul cartilajelor de creștere la animalele tinere cu cartilaje deschise, la o concentrație plasmatică medie de bevacizumab sub concentrațiile plasmatice terapeutice medii așteptate la om. La iepuri s-a constatat că bevacizumab inhibă cicatrizarea plăgilor la doze sub dozele clinice recomandate. Efectele asupra cicatrizării plăgilor au fost total reversibile. Nu au fost efectuate studiipentru a evalua potențialul mutagen și carcinogen al bevacizumab. Nu au fost efectuate studii specifice la animale pentru a evalua efectul asupra fertilității. Cu toate acestea, se poate anticipa un efect advers asupra fertilității feminine, deoarece studiile privind toxicitatea după doze repetate au arătat o inhibare a maturării foliculilor ovarieni, o scădere/absență a corpilor luteali și o scădere asociată a greutății uterine și ovariene precum și o scădere a numărului de cicluri menstruale. Administrat la iepuri, bevacizumab s-a dovedit embriotoxic și teratogen. Efectele observate au inclus scăderea greutății materne și fetale, un număr crescut de resorbții fetale și o incidență crescută a malformațiilor fetale scheletice și generale specifice. Efectele adverse fetale au fost observate la toate dozele testate, dintre care cea mai mică doză a determinat concentrații plasmatice medii de aproximativ 3 ori mai mari decât cele obținute la om, în cazul administrării dozei de 5 mg/kg la interval de 2 săptămâni. Informații privind cazurile de malformații fetale observate în perioada după punerea pe piață sunt furnizate la pct. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea și 4.8 Reacții adverse. 6.PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1Lista excipienților Zahăr Acid succinic Edetat disodic Polisorbat 80(E 433) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile 55 6.2Incompatibilități Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6. La diluarea cu soluții de glucoză (5%) s-a observat un profil de degradare al bevacizumab dependent de concentrație. 6.3Perioada de valabilitate Flacon (nedeschis) 3 ani. Medicamentul diluat Stabilitatea chimică și fizică a fost demonstrată pentru o perioadă de până la 35 de zile la 2°C până la 8 °C după diluare și pentru o perioadă de până la 48 de ore la temperaturi care nu depășesc 30 °C în cazul diluării cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9mg/ml (0,9%). Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele și condițiile de păstrare în cursulutilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului și nu trebuie să depășească, în mod normal, 24 de ore la 2°C – 8 °C, cu excepția cazului în care diluarea a fost făcută în condiții aseptice controlate și validate. 6.4Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C – 8 °C). A nu se congela. A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3. 6.5Natura și conținutul ambalajului 4 ml soluție într-un flacon (sticlă de tip I) cu un dop (cauciuc butilic), care conține bevacizumab 100 mg. 16ml soluție într-un flacon (sticlă de tip I) cu un dop (cauciuc butilic), care conține bevacizumab 400mg. Ambalaj cu 1 flacon. 6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Nu agitați flaconul. Zirabevtrebuie preparat de către personalul medical, în condiții aseptice, pentru asigurarea sterilității soluției preparate.Pentru prepararea Zirabev trebuie utilizate un ac și o seringă sterile. Cantitatea necesară de bevacizumab trebuie extrasă și diluată cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9mg/ml (0,9%),până la volumul de administrare necesar. Concentrația soluției finale de bevacizumab trebuie menținută în intervalul 1,4mg/ml și 16,5mg/ml. În majoritatea cazurilor cantitatea necesară de Zirabevpoate fi diluată cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9% până la un volum total de 100ml. Medicamentele parenterale trebuie inspectate vizual înainte de administrare, pentru observarea particulelor și a modificărilor de culoare. 56 Nu au fost observate incompatibilități întreZirabevși pungile din clorură de polivinil sau din poliolefină sau cu trusele de perfuzie. Zirabeveste de unică folosință, deoarece medicamentul nu conține conservanți. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7.DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/18/1344/001flacon a 100 mg/4 ml EU/1/18/1344/002flacon a 400 mg/16 ml 9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 14 februarie 2019 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 06 Noiembrie 2023 10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 57 ANEXA II A.FABRICANȚII SUBSTANȚEIBIOLOGIC ACTIVE ȘI FABRICANTULRESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI B.CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C.ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D.CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 58 A.FABRICANȚIISUBSTANȚEI BIOLOGICACTIVE ȘI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricanților de substanță biologic activă Wyeth BioPharma Division of Wyeth Pharmaceuticals, LLC 1 Burtt Road Andover Massachusetts 01810 STATELE UNITEALE AMERICII Sau Samsung Biologics Co. Ltd. 300, Songdo bio-daero Yeonsu-gu, Incheon REPUBLICA COREEA Numele şi adresa fabricantuluiresponsabil pentru eliberarea seriei Pfizer Service Company BV Hoge Wei 10 Zaventem 1930 BELGIA B.CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicalărestrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul Caracteristicilor Produsului, pct. 4.2). C.ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunereaRPASpentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D.CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI  Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. 59 O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:  la cererea AgenţieiEuropene pentru Medicamente;  la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 60 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 61 A. ETICHETAREA 62 Zirabev25 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă bevacizumab Fiecare flacon conține bevacizumab 100mg. Zahăr, acid succinic, edetat disodic, polisorbat 80, hidroxid de sodiu, apă pentru preparate injectabile. Concentrat pentru soluție perfuzabilă 1 flacon de 4ml 100 mg/4ml Pentru administrare intravenoasă după diluare. A se citi prospectul înainte de utilizare. A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. EXP A se păstra la frigider. A nu se congela. A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 2.DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE 3.LISTA EXCIPIENȚILOR 4.FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 5.MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE 6.ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR 7.ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8.DATA DE EXPIRARE 9.CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 63 Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia EU/1/18/1344/001 Lot Justificare acceptată pentru neincluderea informației în Braille. Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. PC SN NN 10.PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11.NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 12.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 13.SERIA DE FABRICAȚIE 14.CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15.INSTRUCȚIUNIDE UTILIZARE 16.INFORMAȚII ÎN BRAILLE 17.IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18.IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILEPENTRU PERSOANE 64 Zirabev25 mg/ml concentrat steril bevacizumab i.v. după diluare EXP Lot 100 mg/4ml MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI FLACON 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE 2.MODUL DE ADMINISTRARE 3.DATA DE EXPIRARE 4.SERIA DE FABRICAȚIE 5.CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 6.ALTE INFORMAȚII 65 Zirabev25 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă bevacizumab Fiecare flacon conține bevacizumab 400mg. Zahăr, acid succinic, edetat disodic, polisorbat 80, hidroxid de sodiu, apă pentru preparate injectabile. Concentrat pentru soluție perfuzabilă 1 flacon de 16ml 400 mg/16ml Pentru administrare intravenoasă după diluare. A se citi prospectul înainte de utilizare. A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. EXP A se păstra la frigider. A nu se congela. A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJULSECUNDAR CUTIE 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 2.DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE 3.LISTA EXCIPIENȚILOR 4.FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 5.MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE 6.ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR 7.ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8.DATA DE EXPIRARE 9.CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 66 Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia EU/1/18/1344/002 Lot Justificare acceptată pentru neincluderea informației în Braille. Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. PC SN NN 10.PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11.NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 12.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 13.SERIA DE FABRICAȚIE 14.CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15.INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16.INFORMAȚII ÎN BRAILLE 17.IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18.IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 67 Zirabev25 mg/ml concentrat steril bevacizumab i.v. după diluare EXP Lot 400 mg/16ml MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI FLACON 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE 2.MODUL DE ADMINISTRARE 3.DATA DE EXPIRARE 4.SERIA DE FABRICAȚIE 5.CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 6.ALTE INFORMAȚII 68 B. PROSPECTUL 69 Prospectul: Informații pentru utilizator Zirabev25mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă bevacizumab Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. -Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. -Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. -Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct.4. Ce găsiți în acest prospect: 1.Ce este Zirabevși pentru ce se utilizează 2.Ce trebuie să știți înainte să utilizați Zirabev 3.Cum să utilizați Zirabev 4.Reacții adverse posibile 5.Cum se păstrează Zirabev 6.Conținutul ambalajului și alte informații 1.Ce este Zirabevși pentru ce se utilizează Zirabevconține substanța activă bevacizumab, care este un anticorp monoclonal umanizat (un tip de proteină care este produsă în mod normal de sistemul imunitar pentru a ajuta la apărarea corpului de infecții și cancer). Bevacizumab se leagă selectiv de o proteină numită factorul de creștere a endoteliului vascular uman (FCEV), care se găsește în interiorul pereților vaselor de sânge și limfatice din organism. Proteina FCEV determină creșterea vaselor de sânge în interiorul tumorii, iar aceste vase furnizează tumorii substanțe nutritive și oxigen. Odată ce bevacizumab s-a legat de FCEV, creșterea tumorii este prevenită prin blocarea creșterii vaselor de sânge care îi furnizează substanțe nutritive și oxigen. Zirabeveste un medicament utilizat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer avansat al intestinului gros, adică cu cancer de colon sau de rect. Zirabevva fi administrat în asociere cu chimioterapie care conține un medicament de tip fluoropirimidină. Zirabeveste, de asemenea, utilizat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar cu metastaze. Atunci când se utilizează la pacienții cu cancer mamar, va fi administrat împreună cu un medicament chimioterapic numit paclitaxelsau capecitabină. Zirabeveste, de asemenea, utilizat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici avansat. Zirabevva fi administrat în asociere cu chimioterapie care conține săruri de platină. Zirabev este, de asemenea, utilizat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici avansat atunci când celulele canceroase au mutații specifice ale proteinei denumite factorul de creștere epidermal uman (EGFR). Zirabev va fi administrat în asociere cu erlotinib. Zirabeveste, de asemenea, utilizat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer de rinichi avansat. Atunci când se utilizează la pacienții cu cancer de rinichi, va fi administrat împreună cu un alt tip de medicament chimioterapic numit interferon. 70 Zirabeveste utilizat,de asemenea,pentrutratamentulpacienteloradultecu cancerovarianepitelialîn stadiuavansat,al trompeloruterinesau cancerprimarperitoneal.Atuncicândeste utilizatla pacientelecu cancerovarianepitelial,al trompeloruterinesau cancerprimarperitoneal,va fi administratîn asocierecu carboplatinăşi paclitaxel. Atuncicândeste utilizatla pacienteleadultecu cancerovarianepitelialîn stadiuavansat,canceral trompeloruterinesau cancerperitonealprimar,la care boalaa recidivatla cel puţin6 luni după ultimultratamentcu o schemăchimioterapicăcare a conţinutun medicamentpe bazăde săruride platină,Zirabevva fi administratîn asocierecu carboplatinăşi gemcitabinăsau cu carboplatinăşi paclitaxel. Atuncicândeste utilizatla pacienteleadultecu cancerovarianepitelialîn stadiuavansat,canceral trompeloruterinesau cancerperitonealprimar,la care boalaa recidivatla cel mult6 luni dupăultimul tratamentcu o schemăchimioterapicăcare a conţinutun medicamentpe bazăde săruride platină, Zirabevva fi administratîn asocierecu paclitaxel,topotecansau doxorubicinălipozomalăpegilată. Zirabeveste, de asemenea, utilizat pentru tratamentul pacientelor adulte cu cancer de col uterin persistent, recurent sau cu metastaze. Zirabevva fi administrat în asociere cu paclitaxel și cisplatină sau, în mod alternativ, cu paclitaxel și topotecan, la pacientele cărora nu li se poate administra tratament cu săruri de platină. 2.Ce trebuie să știți înainte să utilizați Zirabev Nu utilizați Zirabev ●dacă sunteți alergic (hipersensibil) la bevacizumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). ●dacă sunteți alergic (hipersensibil) la produsele din celule ovariene de hamster chinezesc (CHO) sau la alți anticorpi recombinanți umani sau umanizați. ●dacă sunteți gravidă. Atenționări și precauții Înainte să utilizați Zirabev, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale: ●Medicul dumneavoastră trebuie să înregistreze denumirea comercialăși numărul de lot al medicamentelor dumneavoastră. ●Este posibil ca Zirabevsă crească riscul de perforație a peretelui intestinal. Dacă aveți afecțiuni care determină inflamație în interiorul abdomenului (de exemplu, diverticulită, ulcer gastric, colită asociată cu chimioterapia), vă rugăm să discutați acest aspect cu medicul dumneavoastră. ●Zirabevpoate să crească riscul de a dezvolta o cale anormală de comunicare sau un pasaj între două organe sau vase de sânge. Riscul de a dezvolta căi de comunicare între vagin și orice părți ale intestinului poate crește dacă aveți cancer de col uterin persistent, recurent sau cu metastaze. ●Acest medicament poate crește riscul de sângerare sau poate crește riscul de probleme legate de vindecare a rănii după intervenții chirurgicale. Dacă urmează să vi se efectueze o intervenție chirurgicală, dacă ați avut o intervenție chirurgicală majoră în ultimele 28 de zile sau dacă încă aveți o rană nevindecată după o intervenție chirurgicală, nu trebuie să vi se administreze acest medicament. ●Zirabevpoate crește riscul de a dezvolta infecții grave ale pielii sau ale straturilor profunde de sub piele, în special dacă ați prezentat perforații ale peretelui intestinului sau probleme cu vindecarea rănilor. 71 ●Zirabevpoate crește incidența tensiunii arteriale mari. Dacă aveți tensiune arterială mare care nu este bine controlată cu medicamente antihipertensive, vă rugăm să discutați cu medicul dumneavoastră, deoarece este important să vă asigurați că tensiunea arterială este sub control înainte de a începe tratamentul cu Zirabev. ●Dacă aveți sau ați avut un anevrism (lărgirea și slăbirea peretelui unui vas de sânge) sau o ruptură în peretele unui vas de sânge. ●Acest medicament crește riscul prezenței proteinelor în urină, mai ales dacă aveți deja tensiune arterială mare. ●Riscul formării de cheaguri de sânge în artere (un tip de vase de sânge) poate crește dacă aveți vârsta peste 65 de ani, dacă aveți diabet zaharat sau dacă în trecut ați avut cheaguri de sânge în artere. Vă rugăm să discutați cu medicul dumneavoastră, deoarece cheagurile de sânge pot determina infarct miocardic și accident vascular cerebral. ●Zirabevpoate crește, de asemenea, riscul apariției cheagurilor de sânge în vene (un tip de vase de sânge). ●Acest medicament poate provoca sângerare, în special sângerare indusă de prezența tumorii. Vă rugăm să vă adresați medicului dacă dumneavoastră sau cineva din familia dumneavoastră are tendința de a prezenta sângerări sau dacă luați medicamente pentru subțierea sângelui, din orice cauză. ●Este posibil ca Zirabevsă determine sângerarea în și în jurul creierului. Vă rugăm să discutați cu medicul dumneavoastră dacă aveți cancer cu metastaze care vă afectează creierul. ●Este posibil ca Zirabevsă crească riscul de sângerare la nivelul plămânilor, incluzând tuse sau eliminare de sânge. Vă rugăm să discutați cu medicul dumneavoastră dacă ați observat acest lucru anterior. ●Zirabevpoate crește riscul instalării unei reduceri a funcției inimii. Este important ca medicul dumneavoastră să știe dacă vi s-au administrat vreodată antracicline (de exemplu, doxorubicină, un tip special de chimioterapie utilizat pentru tratamentul unor cancere) sau ați făcut radioterapie la nivelul pieptului sau dacă aveți o afecțiune a inimii. ●Acest medicament poate provoca infecții și un număr scăzut de neutrofile (un tip de celule ale sângelui importante pentru protejarea dumneavoastră împotriva bacteriilor). ●Este posibil ca Zirabevsă determine hipersensibilitate(inclusiv șocul anafilactic) și/sau reacții la administrarea perfuziei (reacții legate de injecția cu acest medicament). Vă rugăm să spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă ați avut anterior probleme după administrarea injecțiilor, cum sunt amețeli/senzație de leșin, senzație de lipsă de aer, umflare sau erupție trecătoare pe piele. ●O reacție adversă neurologică rară, numită sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR), a fost asociată tratamentului cu bevacizumab. Dacă aveți dureri de cap, tulburări de vedere, stare de confuzie sau convulsii cu sau fără tensiune arterială mare, vă rugăm să vă adresați medicului dumneavoastră. Vă rugăm să vă adresați medicului dumneavoastră, chiar dacă v-ați aflat în oricare dintre situațiile menționate mai sus numai în trecut. Înainte de a vi se administra Zirabevsau în timp ce sunteți tratat cu Zirabev: ●dacă prezentați sau ați prezentat durere la nivelul gurii,dinților și/sau maxilarului, umflare 72 sau leziuni în interiorul gurii, senzație de amorțeală sau greutate la nivelul maxilarului sau slăbirea unui dinte, spuneți imediat medicului dumneavoastră și dentistului. ●dacă aveți nevoie să urmați un tratament stomatologic invaziv sau o intervenție chirurgicală dentară, spuneți medicului dentist că sunteți în tratament cu Zirabev, mai ales dacă vi se administrează și, sau vi s-a administrat într-un vas de sânge, o injecție cu bifosfonați. Este posibil să vi se recomande să efectuați un control stomatologic înainte de a începe tratamentul cu Zirabev. Copii și adolescenți Zirabevnu este recomandat copiilor și adolescenților cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu s-au stabilit siguranța și beneficiile pentru această grupă de pacienți. La pacienții cu vârsta sub 18 ani tratați cu bevacizumab s-a raportat moartea țesutului osos (osteonecroză) în cazul unor oase, altele decât cele de la nivelul maxilarului. Zirabevîmpreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Asocierea Zirabevcu un alt medicament numit malat de sunitinib (prescris pentru tratamentul cancerului renal sau gastro-intestinal) pot cauza reacții adverse severe. Discutați cu medicul dumneavoastră pentru a fi sigur că nu asociați aceste medicamente. Spuneți medicului dumneavoastră dacă vi se administrează tratamente pe bază de săruri de platină sau taxani pentru cancerul de plămâni sau mamar, cu metastaze. Aceste tratamente în asociere cu Zirabevpot crește riscul de reacții adverse severe. Vă rugăm să spuneți medicului dumneavoastră dacă ați urmat recent sau urmați radioterapie. Sarcina, alăptarea și fertilitatea Nu trebuie să utilizați acest medicament dacă sunteți gravidă. Zirabevpoate afecta fătul, deoarece poate opri formarea de vase de sânge noi. Medicul dumneavoastră trebuie să vă sfătuiască despre utilizarea metodelor contraceptive în timpul tratamentului cu Zirabevși cel puțin 6 luni după ultima doză de Zirabev. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă sunteți gravidă, dacă ați rămas gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament sau intenționați să rămâneți gravidă în viitorul apropiat. Nu trebuie să vă alăptați copilul în timpul tratamentului cu Zirabevși timp de cel puțin 6 luni după ultima doză de Zirabev, deoarece acest medicament poate să influențeze creșterea și dezvoltarea copilului dumneavoastră. Zirabevpoate afecta fertilitatea femeilor. Vă rugăm să discutați cu medicul dumneavoastră pentru mai multe informații. Adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale pentru recomandări înainte de a lua orice medicament. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Nu s-a demonstrat că bevacizumab vă reduce capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi orice unelte sau utilaje. Cu toate acestea, au fost raportate stări de somnolență sau de leșin asociate utilizării bevacizumab. Dacă prezentați simptome care vă afectează vederea, capacitatea de concentrare sau de reacție, nu conduceți vehicule și nu folosiți utilaje până la dispariția simptomelor. 73 Zirabev conține sodiuși polisorbat 80 Sodiu Acest medicament conține 3,0 mg sodiu (componenta principală din sarea de bucătărie/masă) în fiecare flacon de 4 ml. Aceasta este echivalentă cu 0,15% din doza maximă zilnică recomandată pentru un adult. Acest medicament conține 12,1 mg sodiu (componenta principală din sarea de bucătărie/masă) în fiecare flacon de 16 ml. Aceasta este echivalentă cu 0,61% din doza maximă zilnică recomandată pentru un adult. În funcție de greutatea corporală și de doza de Zirabev, puteți primi mai multe flacoane. Acest lucru trebuie luat în considerare dacă pacientul urmează o dietă săracă în sare. Polisorbat Acest medicament conține 0,8mg de polisorbat 80 per fiecare flacon de 100 mg/4 ml și 3,2mg per fiecare flacon de 400mg/16ml echivalent cu 0,2mg/ml. Polisorbații pot determinareacții alergice. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți orice fel de alergii cunoscute. 3.Cum să utilizați Zirabev Doza și frecvența administrării Doza de Zirabevnecesară depinde de greutatea dumneavoastră și de tipul de cancer care urmează a fi tratat. Doza recomandată este de 5mg, 7,5mg, 10mg sau 15mg pentru fiecare kilogram de greutate corporală. Medicul dumneavoastră vă va prescrie doza de Zirabevpotrivită. Veți fi tratat cu Zirabevo dată la interval de 2 sau 3 săptămâni. Numărul perfuziilor care vi se vor administra depinde de modul în care răspundeți la tratament; administrarea acestui medicament trebuie să continue până când Zirabevnu mai poateopri creșterea tumorii. Medicul va discuta acest aspect cu dumneavoastră. Modul și calea de administrare Zirabeveste un concentrat pentru soluție perfuzabilă. În funcție de doza care v-a fost prescrisă, o parte sau întreg conținutul flaconului de Zirabevva fi diluat cu soluție de clorură de sodiu, înainte de utilizare. Un medic sau o asistentă medicală vă va administra soluția diluată de Zirabevprin perfuzie intravenoasă (picurare într-una din vene). Prima perfuzie vi se va administra pe durata a90 de minute. Dacă aceasta a fost bine tolerată, a doua perfuzie poate să fie administrată pe durata a 60 de minute. Perfuziile ulterioare pot fi administrate pe durata a 30 de minute. Administrarea Zirabevtrebuie oprită temporar ●dacă dezvoltați hipertensiune arterială severă care necesită tratament cu medicamente pentru scăderea tensiunii arteriale, ●dacă aveți probleme cu vindecarea rănilor după o intervenție chirurgicală, ●dacă urmează să fiți supuși unei intervenții chirurgicale. Administrarea Zirabevtrebuie oprită definitiv dacă dezvoltați ●hipertensiune arterială severă care nu poate fi controlată cu medicamente pentru scăderea tensiunii arteriale; sau o creștere bruscă și severă a tensiunii arteriale, ●prezența proteinelor în urină, însoțită de umflarea corpului, ●o perforație în peretele intestinului, ●o cale anormală de comunicare de tip tubular sau un pasaj între trahee și esofag, între organele interne și piele, între vagin și orice părți ale intestinului sau între alte țesuturi care în mod normal nu sunt în legătură (fistulă) și sunt considerate de medicul dumneavoastră ca fiind severe, ●infecții grave ale pielii sau ale straturilor mai profunde de sub piele, ●un cheag de sânge în artere, ●un cheag de sânge în vasele de sânge de la nivelul plămânilor, ●orice sângerare severă. 74 Dacă se administrează prea mult Zirabev ●puteți manifesta o migrenă severă. Dacă se întâmplă acest lucru, trebuie să discutați imediat cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală. Dacă este omisă o doză de Zirabev ●medicul dumneavoastră va decide când trebuie să vă fie administrată următoarea doză de Zirabev. Trebuie să discutați despre aceasta cu medicul dumneavoastră. Dacă opriți tratamentul cu Zirabev Oprirea tratamentului dumneavoastră cu Zirabevpoate opri efectul asupra creșterii tumorii. Nu opriți tratamentul cu Zirabevdecât dacă ați discutat despre aceasta cu medicul dumneavoastră. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sauasistentei medicale. 4.Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Reacțiile adverse enumerate mai jos au fost observate atunci când bevacizumab a fost administrat împreună cu chimioterapia. Aceasta nu înseamnă neapărat că aceste reacții adverse au fost provocate strict de bevacizumab. Reacții alergice Dacă aveți o reacție alergică, spuneți imediat medicului dumneavoastră sau unui membru din personalul medical. Semnele pot include: dificultate la respirație sau durere în piept. Puteți prezenta, de asemenea, înroșirea pielii, înroșirea feței sau erupție trecătoare pe piele, frisoane și tremurături, greață (senzație de rău) sau vărsături (stare de rău), umflare, amețeli, bătăi rapide ale inimii și pierderea conștienței. Trebuie să cereți ajutor imediat dacă aveți oricare dintre reacțiile adverse menționate mai jos. Reacțiile adverse severe, care pot fi foarte frecvente(pot afecta mai mult de 1 din 10persoane), includ: -tensiune arterială mare, -senzație de amorțeli sau furnicături la nivelul mâinilor sau picioarelor, -scăderea numărului celulelor din sânge, incluzând globulele albe care ajută la protecția împotriva infecțiilor (aceasta poate fi însoțită de febră) și celulele care ajută la coagularea sângelui, -senzație de slăbiciune și lipsă de energie, -oboseală, -diaree, greață, vărsături și durere abdominală. Reacțiile adverse severe, care pot fi frecvente(pot afecta până la 1 din 10 persoane), includ: -perforație a intestinului, -sângerare, inclusiv sângerare la nivelul plămânilor la pacienți cu cancer bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, -blocare a arterelor de către un cheag de sânge, -blocare a venelor de către un cheag de sânge, -blocare a vaselor de sânge de la nivelul plămânilor de cătreun cheag de sânge, -blocare a venelor de la nivelul picioarelor de către un cheag de sânge, 75 -insuficiență cardiacă, -probleme cu vindecarea rănilor după intervenții chirurgicale, -înroșire, descuamare, sensibilitate, durere sau apariție de vezicule la niveluldegetelor sau picioarelor, -scădere a numărului de globule roșii din sânge, -lipsă de energie, -tulburări la nivelul stomacului și intestinului, -durere la nivelul mușchilor și articulațiilor, slăbiciune musculară, -uscăciune a gurii însoțită de sete și/sau reducere a volumului sau închiderea la culoare a urinei, -inflamație a mucoasei de la nivelul guriiși intestinului, plămânilor și căilor respiratorii, aparatului reproducător și tractului urinar, -leziuni la nivelul gurii și tubului care unește gurade stomac, care pot fi dureroase și pot cauza dificultăți la înghițire, -durere, inclusiv durere de cap, durere de spate și durere în regiunea pelvină și anală, -colecții purulente localizate, -infecții, și în special infecții ale sângelui sau vezicii urinare, -reducere a aportului de sânge la creier sau accident vascular cerebral, -somnolență, -sângerări din nas, -accelerare a bătăilor inimii (pulsului), -blocare a activității intestinului, -rezultate anormale ale testelor de urină (prezența de proteine în urină), -scurtarea respirației sau concentrații scăzute de oxigen în sânge, -infecții ale pielii sau ale straturilor profunde de sub piele, -fistulă: cale anormală de comunicare, de tip tubular, între organele interne și piele sau alte țesuturi, care în mod normal nu sunt în legătură, inclusiv căi de comunicare între vagin și intestin la pacientele cu cancer de col uterin, -reacții alergice (semnele pot include dificultăți la respirație, înroșire a feței, erupție trecătoare pe piele, tensiune arterială mică sau mare, concentrații scăzute de oxigen în sânge, durere în piept sau greață/vărsături). Reacțiile adverse severe, care pot fi rare(pot afecta până la 1 din 1000 de persoane), includ: -reacție alergică bruscă, severă, cu dificultăți de respirație, umflare, amețeli, bătăi rapide ale inimii, transpirație și pierderea conștienței (șoc anafilactic). Reacțiile adverse severe cu frecvență necunoscută(frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile), includ: -infecții grave ale pielii sau ale straturilor profunde de sub piele, în special dacă ați prezentat perforații ale peretelui intestinului sau probleme cu vindecarea rănilor, -efect negativ asupra capacității unei femei de a avea copii (pentru recomandări suplimentare, citiți paragrafele aflate sub lista reacțiilor adverse), -o tulburare la nivelul creierului cu simptome care includ crize convulsive, durere de cap, stare de confuzie și tulburări de vedere (sindromul encefalopatiei posterioare reversibile sau SEPR), -simptome care sugerează modificări ale funcționării normale a creierului (dureri de cap, tulburări de vedere, stare de confuzie sau crize convulsive) și tensiune arterială mare, -lărgirea și slăbirea peretelui unui vas de sânge sau o ruptură în peretele unui vas de sânge (anevrisme și disecții de arteră), -blocare a unui(unor) vas(e) de sânge de la nivelul rinichiului, -presiuneanormal de mare în vasele de sânge de la nivelul plămânilor, ceea ce determină ca partea dreaptă a inimii să funcționeze mai greu decât în mod normal, -perforație la nivelul peretelui cartilaginos care separă nările nasului, -perforație la nivelul stomacului sau a intestinului, -leziune deschisă sau perforație la nivelul mucoasei stomacului sau a intestinului subțire (semnele pot include durere abdominală, senzație de balonare, scaune negre lucioase sau scaune cu sânge (fecale) sau vărsături cu sânge), -sângerare în partea inferioară a intestinului gros, 76 -leziuni la nivelul gingiilor, cu expunerea unei părți a osului maxilarului, care nu se vindecă și care pot fi asociate cu durere și inflamație a țesutului care le înconjoară (pentru recomandări suplimentare, citiți paragrafele aflate sub lista de reacții adverse), -perforație a vezicii biliare (simptomele și semnele pot include durere abdominală, febră și greață/vărsături). Trebuie să cereți ajutor cât mai curând posibil dacă aveți oricare dintre reacțiile adverse menționate mai jos. Reacțiile adverse foarte frecvente(pot afecta mai mult de 1 din 10persoane) care nu au fost severe includ: -constipație, -pierderea poftei de mâncare, -febră, -tulburări la nivelul ochilor (inclusiv creșterea secreției lacrimale), -modificări de vorbire, -modificări ale percepției gustului, -secreții nazale abundente, -uscăciune a pielii, descuamare și inflamație a pielii, modificare a culorii pielii, -scădere în greutate, -sângerări nazale. Reacțiile adverse frecvente(pot afectapână la 1 din 10 persoane) care nu au fost severe includ: -modificări ale vocii și răgușeală. Pacienții cu vârsta peste 65 de ani prezintă un risc crescut de a manifesta următoarele reacții adverse: -cheaguri de sânge în artere care pot conduce la un accident vascular cerebral sau infarct miocardic, -scădere a numărului globulelor albe din sânge și a celulelor care ajută la coagularea sângelui, -diaree, -stare de rău, -dureri de cap, -oboseală, -tensiune arterială mare. Zirabevpoate să provoace, de asemenea, modificări ale testelor de laborator efectuate de medicul dumneavoastră. Acestea includ o scădere a numărului globulelor albe din sânge, în special al neutrofilelor sanguine (un tip de globule albe care ajută la protecția împotriva infecțiilor); prezența proteinelor în urină; scăderea concentrațiilor potasiului, sodiului sau fosforului (mineral) din sânge; creșterea concentrației glucozei din sânge; creșterea concentrației fosfatazei alcaline (o enzimă) din sânge; creșterea creatininei serice (o proteină măsurată printr-o analiză de sânge pentru a vedea cât de bine funcționează rinichii); scăderea concentrației de hemoglobină (se găsește în globulele roșii ale sângelui și transportă oxigen), care poate fi severă. Durere la nivelul gurii, dinților și/sau maxilarului, umflare sau leziuni în interiorul gurii, senzație de amorțeală sau greutate la nivelul maxilarului sau slăbirea unui dinte. Acestea ar putea fi semnele și simptomele distrugerii osului maxilarului (osteonecroză). Spuneți imediat medicului dumneavoastră și dentistului dacă prezentați oricare dintre acestea. Femeile aflate în premenopauză (femei care au un ciclu menstrual) pot observa că ciclurile lor devin neregulate sau lipsesc și pot prezenta afectarea fertilității. Dacăintenționați să rămâneți gravidă, trebuie să discutați despre aceasta cu medicul dumneavoastră, înainte de a începe tratamentul. Zirabeva fost conceput și fabricat pentru a trata cancerul prin injectarea sa în fluxul de sânge. Nu a fost conceput sau fabricat pentru injectarea în ochi. Prin urmare nu este autorizat pentru utilizarea în acest mod. Atunci când Zirabeveste injectat direct în ochi (utilizare neaprobată), pot apărea 77 următoarele reacții adverse: •Infecție sau inflamație a globului ocular, •Înroșire a ochiului, mici particule sau pete în câmpul vizual (flocoane), durere la nivelul ochiului, •Vedere de flash-uri luminoase, cu flocoane, progresând până la pierderea parțială a vederii, •Tensiune oculară crescută, •Sângerare în ochi. Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5.Cum se păstrează Zirabev Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și pe eticheta flaconului, după abrevierea „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2°C – 8 °C). A nu se congela. A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. Soluțiile perfuzabile trebuie utilizate imediat după diluare.Dacă nu sunt utilizate imediat, timpii și condițiile de depozitare în utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu ar fi mai mult de 24 de ore la 2 °C până la 8 °C, cu excepția cazului în care soluțiile de perfuzie au fost preparate într-un mediu steril. Când diluarea a avut loc într-un mediu steril, Zirabev este stabil pentru o perioadă de până la 35 de zile la 2 °C până la 8 °C după diluare și o perioadă de până la 48 de ore la temperaturi care nu depășesc 30 °C. Nu utilizați Zirabevdacă observați orice particule în suspensie sau modificări de culoare, înainte de administrare. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistulcum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6.Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Zirabev •Substanța activă este bevacizumab. Fiecare ml de concentrat conține 25mg bevacizumab. Fiecare flacon a 4ml conține bevacizumab 100mg. Fiecare flacon a 16ml conține bevacizumab 400mg. •Celelalte componente sunt zahăr, acid succinic, edetat disodic, polisorbat 80 (E 433) și hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului), și apă pentru preparate injectabile(vezi pct. 2 “Zirabev conține sodiuși polisorbat 80”). Cum arată Zirabevși conținutul ambalajului Zirabeveste un concentrat pentru soluție perfuzabilă. Concentratul este un lichid limpede sau ușor opalescent, incolor până la brun deschis, într-un flacon din sticlă cu un dop din cauciuc. Fiecare flacon conține bevacizumab 100mg în 4ml soluție sau bevacizumab 400mg în16 ml soluție. Fiecare 78 ambalaj de Zirabevconține un flacon. Deținătorul autorizației de punere pe piață Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgia Fabricantul Pfizer Service Company BV, Hoge Wei 10, Zaventem, 1930, Belgia Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață. België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Kύπρος Pfizer Eλλάς A.E. (Cyprus Branch) T: +357 22817690 Česká republika Pfizer, spol.s r.o. Tel: +420 283 004 111 Magyarország Pfizer Kft. Tel.: +36 1 488 37 00 Danmark Pfizer ApS Tlf.: +45 44 20 1100 Malta Drugsales Ltd Tel: +356 21419070/1/2 Deutschland PFIZER PHARMAGmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)800 63 34 636 България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Teл.: +359 2 970 4333 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00 Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500 Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Ελλάδα Pfizer Eλλάς A.E. Τηλ: +30 210 6785800 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00 España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500 France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 România Pfizer RomaniaS.R.L Tel: +40 (0) 21 207 28 00 Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: +386 (0)1 52 11 400 79 Ireland Pfizer Healthcare IrelandUnlimited Company Tel: 1800 633 363 (toll free) Tel: +44 (0)1304 616161 Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: + 421 2 3355 5500 Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000 Suomi/Finland PfizerOy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040 Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: + 371 670 35 775 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel: +370 5 251 4000 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente : https://www.ema.europa.eu.