ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rybelsus 1,5 mg comprimate Rybelsus 4 mg comprimate Rybelsus 9 mg comprimate Rybelsus 25 mg comprimate Rybelsus 50 mg comprimate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Rybelsus 1,5 mg comprimate Fiecare comprimat conține semaglutidă* 1,5 mg. Rybelsus 4 mg comprimate Fiecare comprimat conține semaglutidă* 4 mg. Rybelsus 9 mg comprimate Fiecare comprimat conține semaglutidă* 9 mg. Rybelsus 25 mg comprimate Fiecare comprimat conține semaglutidă* 25 mg. Rybelsus 50 mg comprimate Fiecare comprimat conține semaglutidă* 50 mg. *analog al peptidei umane 1, asemănătoare glucagonului (GLP-1), produs pe celulele de Saccharomyces cerevisiae prin tehnologia ADN recombinant. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Rybelsus 1,5 mg comprimate Comprimat de culoare albă până la galben deschis, de formă rotundă (6,5 mm în diametru), marcat cu „1,5” pe o față și cu „novo” pe cealaltă față. Rybelsus 4 mg comprimate Comprimat de culoare albă până la galben deschis, de formă rotundă (6,5 mm în diametru), marcat cu „4” pe o față și cu „novo” pe cealaltă față. Rybelsus 9 mg comprimate Comprimat de culoare albă până la galben deschis, de formă rotundă (6,5 mm în diametru), marcat cu „9” pe o față și cu „novo” pe cealaltă față. 2 Rybelsus 25 mg comprimate Comprimat de culoare albă până la galben deschis, de formă ovală (6,8 mm x 12 mm), marcat cu „25” pe o față și cu „novo” pe cealaltă față. Rybelsus 50 mg comprimate Comprimat de culoare albă până la galben deschis, de formă ovală (6,8 mm x 12 mm), marcat cu „50” pe o față și cu „novo” pe cealaltă față. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Rybelsus este indicat pentru tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2, insuficient controlat pentru îmbunătățirea controlului glicemic, ca terapie adăugată la dietă și exerciții fizice • • sub formă de monoterapie atunci când administrarea de metformin este considerată inadecvată din cauza intoleranței sau contraindicațiilor în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat. Pentru informații privind rezultatele studiilor cu referire la asocierile terapeutice, efectele asupra controlului glicemic și evenimentele cardiovasculare, precum și grupele de pacienți studiate, vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1. 4.2 Doze și mod de administrare Doze Doza inițială este de 1,5 mg semaglutidă, administrată o dată pe zi, timp de o lună. După o lună, doza trebuie crescută la o doză de întreținere de 4 mg, administrată o dată pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută la următoarea doză după cel puțin o lună de tratament cu doza curentă. Dozele zilnice unice de întreținere recomandate sunt de 4 mg, 9 mg, 25 mg și 50 mg. Doza maximă recomandată zilnic este de 50 mg semaglutidă. Rybelsus trebuie administrat întotdeauna un comprimat pe zi. Administrarea a mai mult de un comprimat pe zi pentru a obține efectul unei doze mai mari nu este recomandată. Trecerea de la semaglutidă cu administrare subcutanată la cea cu administrare orală Efectul trecerii de la semaglutida administrată subcutanat la cea administrată oral nu poate fi anticipat cu ușurință deoarece semaglutida administrată oral prezintă o variabilitate farmacocinetică mai mare în ceea ce privește absorbția, în comparație cu semaglutida administrată subcutanat. Pacienții tratați cu semaglutidă cu administrare subcutanată 0,5 mg o dată pe săptămână pot fi trecuți la semaglutidă cu administrare orală 4 mg sau 9 mg o dată pe zi. Pacienții tratați cu semaglutidă cu administrare subcutanată 1 mg o dată pe săptămână pot fi trecuți la semaglutidă cu administrare orală 9 mg sau 25 mg o dată pe zi. Pacienții tratați cu semaglutidă cu administrare subcutanată 2 mg o dată pe săptămână pot fi trecuți la semaglutidă cu administrare orală 25 mg sau 50 mg o dată pe zi. Pacienții pot începe tratamentul cu semaglutidă cu administrare orală (Rybelsus) la o săptămână după ultima doză de semaglutidă cu administrare subcutanată. Când semaglutida este utilizată în asociere cu metformin și/sau cu un inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2i) sau tiazolidindionă, tratamentul cu dozele uzuale de metformin și/sau SGLT2i sau tiazolidindionă se poate continua. 3 Când semaglutida este utilizată în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei (vezi pct. 4.4 și 4.8). Nu este necesară auto-monitorizarea glicemiei pentru a ajusta doza de semaglutidă. Auto-monitorizarea glicemiei este necesară în vederea ajustării dozei de sulfoniluree sau de insulină, mai ales atunci când se începe tratamentul cu semaglutidă și se reduce doza de insulină. Se recomandă o abordare etapizată de reducere a dozei de insulină. Doză omisă Dacă este omisă o doză, trebuie să se renunțe la aceasta, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua următoare. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Experiența terapeutică la pacienții cu vârsta ≥75 de ani este limitată (vezi pct. 5.2). Insuficiență renală La pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă nu este necesară ajustarea dozei. Experiența privind utilizarea semaglutidei la pacienții cu insuficiență renală severă este limitată. Semaglutida nu este recomandată la pacienți cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2). Insuficiență hepatică La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozei. Experiența privind utilizarea semaglutidei la pacienții cu insuficiență hepatică severă este limitată. Se recomandă prudență la tratarea acestor pacienți cu semaglutidă (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Rybelsus la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Rybelsus este un comprimat cu administrare orală o dată pe zi. – – – Acest medicament trebuie administrat pe stomacul gol, după o perioadă recomandată de repaus alimentar de cel puțin 8 ore (vezi pct. 5.2). Trebuie înghițit integral cu o cantitate mică de apă (până la o jumătate de pahar cu apă, echivalent cu 120 ml). Comprimatele nu trebuie divizate, zdrobite sau mestecate, deoarece nu se știe dacă acest lucru afectează absorbția semaglutidei. Pacienții trebuie să aștepte cel puțin 30 de minute înainte de a mânca sau a bea sau a lua alte medicamente administrate oral. Dacă timpul de așteptare este mai mic de 30 de minute, absorbția de semaglutidă scade (vezi pct. 4.5 și 5.2). 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. 4 Informații generale Semaglutida nu trebuie utilizată la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Cetoacidoza diabetică a fost raportată la pacienții insulino-dependenți la care s-a întrerupt sau s-a redus rapid doza de insulină atunci când s-a inițiat tratamentul cu un agonist de receptor GLP-1 (vezi pct. 4.2). Nu există experiență terapeutică privind utilizarea la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă clasa IV New York Heart Association (NYHA) și, prin urmare, semaglutida nu este recomandată la acești pacienți. Nu există experiență terapeutică privind utilizarea semaglutidei la pacienții cu intervenție chirurgicală bariatrică. Aspirație în asociere cu anestezia generală sau sedarea profundă S-au raportat cazuri de aspirație pulmonară la pacienți tratați cu agoniști ai receptorilor GLP-1 sub anestezie generală sau sedare profundă. Prin urmare, riscul crescut de conținut gastric rezidual din cauza golirii gastrice întârziate (vezi pct. 4.8) trebuie luat în considerare înainte de efectuarea procedurilor cu anestezie generală sau sedare profundă. Efecte gastrointestinale și deshidratare Utilizarea agoniștilor de receptori GLP-1 poate fi asociată cu reacții adverse gastrointestinale ce pot cauza deshidratare care, în cazuri rare, poate duce la o deteriorare a funcției renale (vezi pct. 4.8). Pacienții tratați cu semaglutidă trebuie avertizați asupra riscului potențial de deshidratare în legătură cu reacțiile adverse gastrointenstinale și cu privire la necesitatea măsurilor de precauție pentru evitarea pierderii de lichide. Pancreatită acută Pancreatita acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniștilor de receptori GLP-1. Pacienții trebuie informați asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea semaglutidei trebuie întreruptă; dacă este confirmată, administrarea semaglutidei nu trebuie reluată. La pacienții cu antecedente de pancreatită se recomandă prudență. Hipoglicemie Pacienții tratați cu semaglutidă în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie (vezi pct. 4.8). Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree sau de insulină, la inițierea tratamentului cu semaglutidă (vezi pct. 4.2). Retinopatie diabetică La pacienții cu retinopatie diabetică tratați cu insulină și semaglutidă administrată s.c., s-a observat un risc crescut de apariție a complicațiilor retinopatiei diabetice, un risc care nu poate fi exclus în cazul administrării orale a semaglutidei (vezi pct. 4.8). Se recomandă prudență la utilizarea semaglutidei la pacienții cu retinopatie diabetică. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție și tratați în conformitate cu recomandările clinice. Îmbunătățirea rapidă a controlului glicemic a fost asociată cu o agravare temporară a retinopatiei diabetice, dar nu pot fi excluse alte mecanisme. Controlul glicemic pe termen lung scade riscul de retinopatie diabetică. Nu sunt date privind administrarea orală a semaglutidei în concentrație de 25 mg și 50 mg la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu retinopatie diabetică necontrolată sau potențial instabilă. 5 Răspunsul la tratament Respectarea schemei terapeutice este recomandată pentru un efect optim al semaglutidei. Dacă răspunsul la tratamentul cu semaglutidă este mai mic decât cel așteptat, medicul specialist trebuie să fie conștient de faptul că absorbția semaglutidei este foarte variabilă și poate fi minimă (2-4% dintre pacienți nu vor avea nicio expunere), și că biodisponibilitatea absolută a semaglutidei este scăzută. Conținut de sodiu Comprimate de 1,5 mg, 4 mg și 9 mg: Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”. Comprimate de 25 mg și 50 mg: Acest medicament conține sodiu 23 mg per comprimat, echivalent cu 1% din aportul zilnic maxim de 2 g de sodiu recomandat de OMS pentru un adult. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Semaglutida încetinește golirea stomacului, ceea ce poate să influențeze absorbția altor medicamente administrate pe cale orală. Efectele semaglutidei asupra altor medicamente Tiroxină După administrarea unei doze unice de levotiroxină, expunerea totală (ASC (aria de sub curbă)) la tiroxină (ajustată pentru niveluri endogene) a crescut cu 33%. Expunerea maximă (Cmax) a rămas neschimbată. În cazul utilizării concomitente de semaglutidă și levotiroxină în tratamentul pacienților, trebuie luată în considerare monitorizarea parametrilor tiroidieni. Warfarină și alți derivați cumarinici Semaglutida nu a modificat ASC sau Cmax ale R- și S-warfarinei, după administrarea unei doze unice de warfarină, iar efectele farmacodinamice ale warfarinei, măsurate prin raportul internațional normalizat (INR), nu au fost modificate într-o manieră relevantă din punct de vedere clinic. Cu toate acestea, s-au raportat cazuri în care valorile INR au scăzut în timpul utilizării concomitente de acenocumarol și semaglutidă. După inițierea tratamentului cu semaglutidă, la pacienții tratați cu warfarină sau alți derivați cumarinici se recomandă monitorizarea frecventă a INR. Rosuvastatină ASC a rosuvastatinei a crescut cu 41% [IÎ 90%: 24;60] atunci când a fost administrată concomitent cu semaglutidă. Pe baza indicelui terapeutic larg al rosuvastatinei, magnitudinea modificărilor expunerii nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic. Digoxină, contraceptive orale, metformin, furosemid Nu s-au observat modificări relevante din punct de vedere clinic ale ASC sau Cmax ale digoxinei, contraceptivelor orale (care conțin etinilestradiol și levonorgestrel), metforminului sau furosemidului atunci când sunt administrate concomitent cu semaglutida. Nu au fost evaluate interacțiunile cu medicamente cu biodisponibilitate foarte mică (1%). Efectele altor medicamente asupra semaglutidei Omeprazol Nu s-au observat modificări relevante din punct de vedere clinic ale ASC sau Cmax ale semaglutidei atunci când este administrată concomitent cu omeprazol. Într-un studiu clinic care a investigat farmacocinetica semaglutidei în condițiile administrării simultane cu alte cinci comprimate, ASC a semaglutidei a scăzut cu 34% și Cmax cu 32%. Aceasta 6 sugerează că prezența mai multor comprimate în stomac influențează absorbția semaglutidei, în cazul administrării în același timp. După administrarea semaglutidei, pacienții trebuie să aștepte 30 de minute înainte de a lua alt medicament pe cale orală (vezi pct. 4.2). 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente, în cursul tratamentului cu semaglutidă. Sarcina Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Datele provenite din utilizarea semaglutidei la femeile gravide sunt limitate. Prin urmare, semaglutida nu trebuie utilizată în timpul sarcinii. Dacă o pacientă intenționează să rămână gravidă sau rămâne gravidă în cursul terapiei, tratamentul cu semaglutidă trebuie întrerupt. Administrarea de semaglutidă trebuie întreruptă cu cel puțin 2 luni înainte de o sarcină planificată, din cauza timpului de înjumătățire plasmatică prelungit (vezi pct. 5.2). Alăptarea Nu au fost prezente concentrații detectabile de semaglutidă în laptele matern al femeilor care alăptează. Salcaprozatul de sodiu a fost prezent în laptele matern și unii dintre metaboliții acestuia au fost excretați în laptele matern în concentrații scăzute. Deoarece nu se poate exclude un risc pentru un copil hrănit la sân, Rybelsus nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea Nu se cunoaște efectul semaglutidei asupra fertilității la om. Semaglutida nu a afectat fertilitatea la șobolanii masculi. La femelele șobolan, s-a observat o creștere a perioadei de receptivitate și o ușoară micșorare a numărului de ovulații, în cazul administrării de doze asociate cu pierderea de masă corporală maternă (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Semaglutida nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, amețelile pot apărea în principal în perioada de creștere treptată a dozelor. Conducerea autovehiculelor sau manevrarea utilajelor trebuie efectuată cu precauție dacă apar amețeli. Atunci când se utilizează în asociere cu o sulfoniluree sau insulină, pacienții trebuie informați despre măsurile de precauție necesare pentru a evita hipoglicemia, atunci când conduc vehicule și folosesc utilaje (vezi pct. 4.4). 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță În 10 studii clinice de fază 3a, 5707 de pacienți au fost expuși la semaglutidă în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente cu efect de scădere a glicemiei. Durata tratamentului a variat de la 26 de săptămâni la 78 de săptămâni. În timpul studiilor clinice, cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost tulburările gastrointestinale, inclusiv greața (foarte frecventă), diareea (foarte frecventă) și vărsăturile (frecvente). 7 Lista tabelară a reacțiilor adverse În tabelul 1 sunt prezentate reacțiile adverse identificate în studiile clinice de fază 3 (descrise pe larg la pct. 5.1) și din raportările de după punerea pe piață, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2. Frecvențele reacțiilor adverse (cu excepția complicațiilor cauzate de retinopatia diabetică și disestezie, vezi notele de sub tabelul 1) se bazează pe un grup de studii clinice de fază 3a, cu excepția studiului pentru evaluarea consecințelor cardiovasculare. Reacțiile sunt enumerate mai jos în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de frecvența absolută. Categoriile de frecvență sunt definite după următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000) și frecvență necunoscută (nu se poate estima pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei clase, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Tabelul 1 Frecvența reacțiilor adverse pentru semaglutida cu administrare orală Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare Frecvență necunoscută Hipersensibilitatec Reacție anafilactică Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme și organe Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice și de nutriție Hipoglicemie, când se utilizează în asociere cu insulină sau sulfonilureea Hipoglicemie, când se utilizează în asociere cu alte medicamente antidiabetice oralea Apetit alimentar scăzut Amețeli Disesteziee Cefalee Complicații ale retinopatiei diabeticeb Vărsături Dureri abdominale Distensie abdominală Constipație Dispepsie Gastrită Boală de reflux gastroesofagian Flatulență Oboseală 8 Disgeuzie Creștere a frecvenței cardiace Eructații Evacuare gastrică întârziată Litiază biliară Pancreatită acută Ocluzie intestinalăd,f Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări gastro- intestinale Greață Diaree Tulburări hepatobiliare Tulburări generale și la Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme și organe nivelul locului de administrare Investigații diagnostice Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare Frecvență necunoscută Valori crescute ale lipazemiei Valori crescute ale amilazemiei Scădere ponderală a) Hipoglicemia definită ca valori ale glucozei sanguine <3,0 mmol/l sau <54 mg/dl b) Complicațiile retinopatiei diabetice sunt compuse din fotocoagulare retiniană, necesitate de tratament cu agenți intravitreali, hemoragie vitroasă și orbire determinată de diabet (mai puțin frecventă). Frecvența este bazată pe rezultatele studiilor pentru evaluarea consecințelor cardiovasculare cu semaglutidă administrată subcutanat, dar nu poate fi exclus faptul că riscul complicațiilor retinopatiei diabetice identificate se aplică și pentru Rybelsus. c) Termen grupat care acoperă, de asemenea, evenimentele adverse legate de hipersensibilitate, precum erupțiile cutanate tranzitorii și urticaria. d) Pe baza raportărilor după punerea pe piață. e) Frecvența se bazează pe rezultatele studiului PIONEER PLUS pentru dozele de 25 mg și 50 mg. Vă rugăm să consultați subtitlul disestezie de mai jos pentru mai multe informații. f) Termeni grupați preferați care acoperă ocluzia intestinală, ileusul și ocluzia la nivelul intestinului subțire. Descrierea reacțiilor adverse selectate Hipoglicemie Hipoglicemia severă a fost observată mai întâi atunci când semaglutida a fost administrată în asociere cu o sulfoniluree (<0,1% dintre subiecți, <0,001 evenimente/pacient și an) sau cu insulină (1,1% dintre subiecți, 0,013 evenimente/pacient și an). Puține episoade (0,1% dintre subiecți, 0,001 evenimente/pacient și an) au fost observate în cazul administrării semaglutidei în asociere cu antidiabetice orale, altele decât sulfoniluree. Reacții adverse gastrointestinale Greața a apărut la 15%, diareea la 10% și vărsăturile la 7% dintre pacienții tratați cu semaglutidă. Majoritatea acestor evenimente au avut severitate ușoară sau moderată și au fost de durată scurtă. Evenimentele au dus la întreruperea tratamentului la 4% dintre subiecți. Evenimentele au fost raportate cel mai frecvent în primele luni de tratament. În studiul PIONEER PLUS, în timpul tratamentului cu semaglutidă 25 mg și 50 mg, au apărut greață la 27% și 27% dintre pacienți, diaree la 13% și 14% dintre pacienți și vărsături la 17% și, respectiv, 18% dintre pacienți. Aceste evenimente au condus la întreruperea tratamentului la 6% și, respectiv, 8% dintre pacienți. Cele mai multe evenimente auavut severitate ușoară până la moderată şi au fost de scurtă durată. Evenimentele au fost raportate cel mai frecvent în timpul creșterii dozei, în primele luni de tratament. Pancreatita acută confirmată prin adjudecare a fost raportată în studiile de fază 3a, cu semaglutidă (<0,1%) și un comparator (0,2%). În studiul rezultatelor cardiovasculare, frecvența pancreatitei acute confirmată prin adjudecare a fost de 0,1% pentru semaglutidă și de 0,2% pentru placebo (vezi pct. 4.4.) Complicații ale retinopatiei diabetice Un studiu clinic cu durata de 2 ani cu semaglutidă administrată s.c. a investigat 3297 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2, cu risc cardiovascular crescut, cu un istoric îndelungat de diabet și cu valori ale glicemiei slab controlate. În acest studiu, au apărut evenimente considerate a fi complicații ale retinopatiei diabetice la mai mulți pacienți tratați cu semaglutidă s.c. (3,0%), comparativ cu placebo (1,8%). Acest lucru a fost observat la pacienții cu retinopatie diabetică cunoscută, tratați cu insulină. Diferența de tratament a apărut devreme și a persistat pe tot parcursul studiului. Evaluarea sistematică 9 a complicațiilor retinopatiei diabetice a fost efectuată doar în studiul pentru evaluarea consecințelor cardiovasculare cu semaglutidă s.c. În studiile clinice cu Rybelsus cu durata de până la 18 luni, care au inclus 6352 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2, evenimentele adverse legate de retinopatia diabetică au fost raportate în procente similare la subiecții tratați cu semaglutidă (4,2%) și la subiecții din grupul comparator (3,8%). Imunogenitate În concordanță cu proprietățile potențial imunogene ale medicamentelor care conțin proteine sau peptide, pacienții pot dezvolta anticorpi ca urmare a tratamentului cu semaglutidă. Procentul de subiecți testați pozitiv pentru anticorpi anti-semaglutidă, în orice moment după momentul inițial, a fost redus (0,5%) și, la sfârșitul studiului, niciun subiect nu a prezentat anticorpi neutralizanți anti-semaglutidă sau anticorpi anti-semaglutidă cu efect neutralizant asupra GLP-1 endogen. Creștere a frecvenței cardiace Creșterea frecvenței cardiace a fost observată în cazul administrării de agoniști de receptor GLP-1. În studiile clinice de fază 3a la pacienții în tratament cu Rybelsus au fost observate modificări medii, de la 0 la 4 bătăi pe minut (bpm), pornind de la o valoare de bază de la 69 la 76. Disestezie Evenimente legate de un tablou clinic de modificare a senzației cutanate, cum ar fi parestezie, durere la nivelul pielii, piele sensibilă, disestezie și senzație de arsură a pielii, au fost raportate la 2,1% și 5,2% dintre pacienții tratați cu semaglutidă administrată oral, comprimate de 25 mg și, respectiv, 50 mg. Evenimentele au avut severitate uşoară până la moderată şi majoritatea pacienţilor s-au recuperat la continuarea tratamentului. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Efectele supradozajului cu semaglutidă în studiile clinice pot fi asociate cu tulburările gastrointestinale. În caz de supradozaj, trebuie inițiat tratamentul de susținere corespunzător, în funcție de semnele și simptomele clinice ale pacientului. Poate fi necesară o perioadă prelungită de monitorizare și tratament a simptomelor, luând în considerare timpul de înjumătățire plasmatică prelungit al semaglutidei, de aproximativ 1 săptămână (vezi pct. 5.2). Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu semaglutidă. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente utilizate în diabetul zaharat, analogi ai peptidei 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1), codul ATC: A10BJ06 Mecanism de acțiune Semaglutida este un analog GLP-1, cu structură identică în proporție de 94% cu GLP-1 uman. Semaglutida acționează ca agonist al receptorului GLP-1 ce se leagă selectiv și activează receptorul GLP-1, ținta pentru GLP-1 nativ. GLP-1 este un hormon fiziologic, cu multiple acțiuni în reglarea glicemiei și apetitului, și cu efecte asupra sistemului cardiovascular. Acțiunile ce țin de reglarea glicemiei și apetitului sunt mediate în mod specific prin receptorii GLP-1 de la nivelul pancreasului și creierului. 10 Semaglutida reduce glicemia, într-un mod dependent de concentrația plasmatică de glucoză, prin stimularea secreției de insulină și prin reducerea secreției de glucagon, atunci când glicemia are valori mari. Mecanismul de scădere a concentrației de glucoză din sânge implică, de asemenea, o ușoară încetinire a evacuării gastrice în faza postprandială precoce. În caz de hipoglicemie, semaglutida reduce secreția de insulină și nu inhibă secreția de glucagon. Mecanismul de acțiune al semaglutidei este independent de calea de administrare. Semaglutida reduce greutatea corporală și masa de țesut adipos printr-un aport energetic mai redus, implicând un apetit general redus. În plus, semaglutida scade preferința pentru alimentele bogate în grăsimi. Receptorii GLP-1 sunt exprimați la nivelul inimii, sistemului vascular, sistemului imunitar și rinichilor. În studiile clinice, semaglutida are un efect benefic asupra concentrațiilor plasmatice ale lipidelor, scade tensiunea arterială sistolică și reduce inflamația. În studiile efectuate la animale, semaglutida a redus dezvoltarea aterosclerozei prin împiedicarea progresiei plăcii la nivelul aortei și prin reducerea inflamației la nivelul plăcii. Efecte farmacodinamice Evaluările farmacodinamice descrise mai jos au fost efectuate după 12 săptămâni de tratament cu semaglutidă administrată pe cale orală. Glicemie în condiții de repaus alimentar și postprandial Semaglutida reduce valorile glicemiei în condiții de repaus alimentar și postprandial. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, tratamentul cu semaglutidă a determinat o reducere relativă a glicemiei de 22% [13; 30] în condiții de repaus alimentar și de 29% [19; 37] postprandial, în comparație cu placebo. Secreție de glucagon Semaglutida reduce concentrațiile plasmatice de glucagon postprandial. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, semaglutida a determinat următoarele reduceri relative ale concentrațiilor plasmatice de glucagon, în comparație cu placebo: răspunsul postprandial la glucagon cu 29% [15; 41]. Evacuare gastrică Semaglutida determină o întârziere minoră a evacuării gastrice postprandial precoce, în cazul administrării concomitente cu paracetamol, expunerea la paracetamol (ASC0-1 ore) fiind redusă cu 31% [13; 46] în prima oră după masă, prin urmare reducând astfel rata la care glucoza apare în circulație postprandial. Lipidemie în condiții de repaus alimentar și postprandial Semaglutida, comparativ cu placebo, a redus, în condiții de repaus alimentar, concentrațiile plasmatice ale trigliceridelor și ale fracției colesterolului lipoproteină cu densitate foarte mică (VLDL) cu 19% [8; 28] și, respectiv, cu 20% [5; 33]. Răspunsul postprandial, după un prânz bogat în grăsimi, al concentrației plasmatice a trigliceridelor a fost redus cu 24% [9; 36] și al fracției colesterolului VLDL cu 21% [7; 32]. Concentrația plasmatică a ApoB48 a fost diminuată în condiții de repaus alimentar cu 25% [2; 42] și, respectiv, în condiții postprandiale, cu 30% [15; 43]. Eficacitate și siguranță clinică Eficacitatea și siguranța Rybelsus au fost evaluate în opt studii clinice globale randomizate și controlate de fază 3a. Studiile de fază 3a au fost efectuate cu comprimate conținând 3 mg, 7 mg și 14 mg de semaglutidă, bioechivalente cu 1,5 mg, 4 mg și, respectiv, 9 mg de semaglutidă. În șapte studii clinice, criteriul principal a fost evaluarea eficacității asupra controlului glicemic; într-un studiu, criteriul principal a fost evaluarea rezultatelor cardiovasculare. 11 Studiile au inclus 8842 de pacienți randomizați, cu diabet zaharat de tip 2 (5169 tratați cu semaglutidă), inclusiv 1165 de pacienți cu insuficiență renală moderată. Vârsta pacienților a fost, în medie, de 61 de ani (variind între 18 și 92 de ani), cu 40% dintre pacienți ≥65 de ani și 8% ≥75 de ani. Eficacitatea semaglutidei a fost comparată cu cea a substanțelor de control placebo sau substanțe active (sitagliptină, empagliflozin și liraglutid). Eficacitatea și siguranța semaglutidei 25 mg și 50 mg cu administrare o dată pe zi au fost evaluate într- un studiu de fază 3b (PIONEER PLUS) care a inclus 1606 de pacienți randomizați. Eficacitatea semaglutidei nu a fost influențată de vârstă, sex, rasă, etnie, greutate corporală, IMC, durata de la diagnosticare a diabetului zaharat, afecțiuni ale tractului gastrointestinal superior și starea funcției renale la momentul inițial. PIONEER 1 – Monoterapie Într-un studiu clinic dublu-orb, cu durata de 26 de săptămâni, 703 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 controlați necorespunzător prin dietă și exerciții fizice au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă 3 mg, semaglutidă 7 mg, semaglutidă 14 mg sau placebo administrat o dată pe zi. Tabelul 2 Rezultatele unui studiu clinic cu o durată de 26 de săptămâni, cu monoterapie, care a comparat semaglutidă cu placebo (PIONEER 1) Set complet de analiză (N) HbA1c (%) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% FPG (mmol/l) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] Greutate corporală (kg) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] Semaglutidă 7 mg2 (Bioechivalent cu 4 mg) 175 Semaglutidă 14 mg2 (Bioechivalent cu 9 mg) 175 8,0 −1,2 −0,9 [−1,1; −0,6]* 69§ 8,0 −1,4 −1,1 [−1,3; −0,9]* 77§ 9,0 −1,5 −1,4 [−1,9; −0,8]§ 8,8 −1,8 −1,6 [−2,1; −1,2]§ 89,0 −2,3 88,1 −3,7 −0,9 [−1,9; 0,1] −2,3 [−3,1; −1,5]* Placebo 178 7,9 −0,3 - 31 8,9 −0,2 - 88,6 −1,4 - 1 Indiferent dacă tratamentul a fost întrerupt sau a fost inițiată terapia de urgență (exemplu de model cu imputări multiple). * p<0,001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate. § p<0,05, necontrolat pentru multiplicitate; pentru „Pacienți care au atins HbA1c <7,0%”, valoarea p este pentru riscul relativ. . 2 A fost confirmată bioechivalența între dozele de 4 mg și 7 mg, precum și între dozele de 9 mg și 14 mg; vezi pct. 5.2 Proprietăți farmacocinetice. PIONEER 2 – Semaglutidă comparativ cu empagliflozin, ambele în asociere cu metformin Într-un studiu clinic deschis, cu durata de 52 de săptămâni, 822 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au fost randomizați pentru utilizarea de semaglutidă 14 mg administrată o dată pe zi sau empagliflozin 25 mg administrat o dată pe zi, ambele în asociere cu metformin. Tabelul 3 Rezultatele unui studiu clinic cu o durată de 52 de săptămâni, care a comparat semaglutidă cu empagliflozin (PIONEER 2) Set complet de analiză (N) Săptămâna 26 HbA1c (%) Semaglutidă 14 mg2 (Bioechivalent cu 9 mg) 411 Empagliflozin 25 mg2 410 12 Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de empagliflozin1 [IÎ 95%] Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% FPG (mmol/l) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de empagliflozin1 [IÎ 95%] Greutate corporală (kg) Semaglutidă 14 mg2 (Bioechivalent cu 9 mg) 8,1 −1,3 −0,4 [−0,6; −0,3]* 67§ 9,5 −2,0 0,0 [−0,2; 0,3] Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de empagliflozin1 [IÎ 95%] 91,9 −3,8 −0,1 [−0,7; 0,5] Săptămâna 52 HbA1c (%) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de empagliflozin1 [IÎ 95%] Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% Greutate corporală (kg) −1,3 −0,4 [−0,5; −0,3]§ 66§ Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de empagliflozin1 [IÎ 95%] −3,8 −0,2 [−0,9; 0,5] Empagliflozin 25 mg2 8,1 −0,9 - 40 9,7 −2,0 - 91,3 −3,7 - −0,9 - 43 −3,6 - 1 Indiferent dacă tratamentul a fost întrerupt sau a fost inițiată terapia de urgență (exemplu de model cu imputări multiple). * p<0,001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate. § p<0,05, necontrolat pentru multiplicitate; pentru „Pacienți care au atins HbA1c <7,0%”, valoarea p este pentru riscul relativ. . 2 A fost confirmată bioechivalența între dozele de 9 mg și 14 mg; vezi pct. 5.2 Proprietăți farmacocinetice. PIONEER 3 – Semaglutidă comparativ cu sitagliptină, ambele în asociere cu metformin sau cu metformin și sulfoniluree Într-un studiu clinic dublu orb, dublu-dummy (cu mascarea formei farmaceutice), cu durata de 78 de săptămâni, 1864 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă 3 mg, semaglutidă 7 mg, semaglutidă 14 mg sau sitagliptină 100 mg o dată pe zi, toate în asociere numai cu metformin sau cu metformin și sulfoniluree. Reducerea HbA1c și a greutății corporale au fost susținute pe parcursul duratei de 78 de săptămâni a studiului. Tabelul 4 Rezultatele unui studiu clinic cu o durată de 78 de săptămâni, care a comparat semaglutidă cu sitagliptină (PIONEER 3) Set complet de analiză (N) Săptămâna 26 HbA1c (%) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de sitagliptină1 [IÎ 95%] Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% FPG (mmol/l) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de sitagliptină1 [IÎ 95%] Greutate corporală (kg) Semaglutidă 7 mg2 (Bioechivalent cu 4 mg) 465 Semaglutidă 14 mg2 (Bioechivalent cu 9 mg) 465 8,4 −1,0 −0,3 [−0,4; −0,1]* 44§ 8,3 −1,3 −0,5 [−0,6; −0,4]* 56§ 9,4 −1,2 −0,3 [−0,6; 0,0]§ 9,3 −1,7 −0,8 [−1,1; −0,5]§ Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de sitagliptină1 [IÎ 95%] 91,3 −2,2 −1,6 [−2,0; −1,1]* 91,2 −3,1 −2,5 [−3,0; −2,0]* 13 Sitagliptină 100 mg 467 8,3 −0,8 - 32 9,5 −0,9 - 90,9 −0,6 - Semaglutidă 7 mg2 (Bioechivalent cu 4 mg) Semaglutidă 14 mg2 (Bioechivalent cu 9 mg) Sitagliptină 100 mg Săptămâna 78 HbA1c (%) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de sitagliptină1 [IÎ 95%] Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% Greutate corporală (kg) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de sitagliptină1 [IÎ 95%] −0,8 −0,1 [−0,3; −0,0] 39§ −1,1 −0,4 [−0,6; −0,3]§ 45§ −2,7 −1,7 [−2,3; −1,0]§ −3,2 −2,1 [−2,8; −1,5]§ −0,7 - 29 −1,0 - 1 Indiferent dacă tratamentul a fost întrerupt sau a fost inițiată terapia de urgență (exemplu de model cu imputări multiple). *p<0,001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate. § p<0,05, necontrolat pentru multiplicitate; pentru „Pacienți care au atins HbA1c <7,0%”, valoarea p este pentru riscul relativ. 2 A fost confirmată bioechivalența între dozele de 4 mg și 7 mg, precum și între dozele de 9 mg și 14 mg; vezi pct. 5.2 Proprietăți farmacocinetice. PIONEER 4 – Semaglutidă comparativ cu liraglutid și placebo, toate în asociere cu metformin sau cu metformin și un inhibitor SGLT2 Într-un studiu clinic dublu orb, dublu-dummy (cu mascarea formei farmaceutice), cu durata de 52 de săptămâni, 711 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă 14 mg, liraglutid 1,8 mg administrată prin injecție s.c. sau placebo o dată pe zi, toate în asociere cu metformin sau cu metformin și un inhibitor SGLT2. Tabelul 5 Rezultatele unui studiu cu o durată de 52 de săptămâni, care a comparat semaglutidă cu liraglutid și placebo (PIONEER 4) Semaglutidă 14 mg2 (bioechivalent cu 9 mg) 285 Liraglutid 1,8 mg Placebo 284 142 Set complet de analiză (N) Săptămâna 26 HbA1c (%) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de liraglutid1 [IÎ 95%] Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% FPG (mmol/l) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de liraglutid1 [IÎ 95%] Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] Greutate corporală (kg) 8,0 −1,2 −0,1 [−0,3; 0,0] −1,1 [−1,2; −0,9]* 68§,a 9,3 −2,0 −0,1 [−0,4; 0,1] −1,6 [−2,0; −1,3]§ Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de liraglutid1 [IÎ 95%] Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] 92,9 −4,4 −1,2 [−1,9; −0,6]* −3,8 [−4,7; −3,0]* Săptămâna 52 HbA1c (%) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de liraglutid1 [IÎ 95%] Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% Greutate corporală (kg) −1,2 −0,3 [−0,5; −0,1]§ −1,0 [−1,2; −0,8]§ 61§,a Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de liraglutid1 [IÎ 95%] Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] −4,3 −1,3 [−2,1; −0,5]§ −3,3 [−4,3; −2,4]§ 14 8,0 −1,1 - - 62 9,3 −1,9 - - 95,5 −3,1 - - −0,9 - - 55 −3,0 - - 7,9 −0,2 - - 14 9.2 −0,4 - - 93,2 −0,5 - - −0,2 - - 15 −1,0 - - 1 Indiferent dacă tratamentul a fost întrerupt sau a fost inițiată terapia de urgență (exemplu de model cu imputări multiple). * p<0,001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate. § p<0,05, necontrolat pentru multiplicitate; pentru „Pacienți care au atins HbA1c <7,0%”, valoarea p este pentru riscul relativ. a vs. placebo. 2 A fost confirmată bioechivalența între dozele de 9 mg și 14 mg; vezi pct. 5.2 Proprietăți farmacocinetice. PIONEER 5 – Semaglutidă comparativ cu placebo, ambele în asociere numai cu insulină bazală, cu metformin și insulină bazală sau cu metformin și/sau cu sulfoniluree, la pacienți cu insuficiență renală moderată Într-un studiu clinic dublu-orb, cu durata de 26 de săptămâni, 324 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală moderată (RFGe 30 – 59 ml/min/1,73 m2) au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă 14 mg sau placebo administrat o dată pe zi. Medicamentul în studiu a fost adăugat la schema terapeutică antidiabetică stabilă a pacientului, înainte de studiu. Tabelul 6 Rezultatele unui studiu de 26 de săptămâni care a comparat semaglutidă cu placebo la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală moderată (PIONEER 5) Set complet de analiză (N) HbA1c (%) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% FPG (mmol/l) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] Greutate corporală (kg) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] Semaglutidă 14 mg2 (Bioechivalent cu 9 mg) 163 8,0 −1,0 −0,8 [−1,0; −0,6]* 58§ 9,1 −1,5 −1,2 [−1,7; −0,6]§ 91,3 −3,4 −2,5 [−3,2; −1,8]* Placebo 161 7,9 −0,2 - 23 9,1 −0,4 - 90,4 −0,9 - 1 Indiferent dacă tratamentul a fost întrerupt sau a fost inițiată terapia de urgență (exemplu de model cu imputări multiple). * p<0,001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate. § p<0,05, necontrolat pentru multiplicitate; pentru „Pacienți care au atins HbA1c <7,0%”, valoarea p este pentru riscul relativ. 2 A fost confirmată bioechivalența între dozele de 9 mg și 14 mg; vezi pct. 5.2 Proprietăți farmacocinetice. PIONEER 7 – Semaglutidă comparativ cu sitagliptină, ambele în asociere cu metformin, inhibitori de SGLT2, sulfoniluree sau tiazolidindione - Studiu cu doze flexibile ajustabile Într-un studiu clinic deschis, cu o durată de 52 de săptămâni, 504 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă (doze flexibile ajustabile de 3 mg, 7 mg și 14 mg, cu administrare o dată pe zi) sau sitagliptină 100 mg administrată o dată pe zi, ambele în asociere cu 1 – 2 medicamente antidiabetice cu administrare orală (metformin, inhibitori SGLT2, sulfoniluree sau tiazolidindione). Doza de semaglutidă a fost ajustată la interval de 8 săptămâni, în funcție de răspunsul glicemic al pacientului și de tolerabilitate. Doza de 100 mg de sitagliptină a fost fixă. Eficacitatea și siguranța administrării semaglutidei au fost evaluate în săptămâna 52. În săptămâna 52, proporția de pacienți aflați în tratament cu semaglutidă 3 mg, 7 mg și 14 mg a fost de aproximativ 10%, respectiv, 30% și 60%. 15 Tabelul 7 Rezultatele unui studiu cu o durată de 52 de săptămâni, cu doze flexibile ajustabile, care a comparat semaglutidă cu sitagliptină (PIONEER 7) Semaglutidă Doză flexibilă2 Sitagliptină 100 mg Set complet de analiză (N) HbA1c (%) Inițială Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0%1 Greutate corporală (kg) 253 8,3 58* Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de sitagliptină1 [IÎ 95%] 88,9 −2,6 −1,9 [−2,6; −1,2]* 251 8,3 25 88,4 −0,7 - 1 Indiferent dacă tratamentul a fost întrerupt (16,6% dintre pacienți în tratament cu semaglutidă cu doză flexibilă și 9,2% cu sitagliptină, 8,7% și, respectiv, 4,0%, din cauza evenimentelor adverse) sau a fost inițiată terapia de salvare (exemplu de model cu imputări multiple).* p<0,001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate (pentru „Pacienți care au atins HbA1c <7,0%”, valoarea p este pentru riscul relativ). .2 A fost confirmată bioechivalența între dozele de 4 mg și 7 mg, precum și între dozele de 9 mg și 14 mg; vezi pct. 5.2 Proprietăți farmacocinetice. PIONEER 8 – Semaglutidă comparativ cu placebo, ambele în asociere cu insulină cu sau fără metformin Într-un studiu clinic dublu-orb, cu durata de 52 de săptămâni, 731 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 controlați necorespunzător cu insulină (bazală, bazală/bolus sau premixate) cu sau fără metformin, au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă 3 mg, semaglutidă 7 mg, semaglutidă 14 mg sau placebo, o dată pe zi. Tabelul 8 Rezultatele unui studiu cu o durată de 52 de săptămâni, care a comparat semaglutidă cu placebo în asociere cu insulină (PIONEER 8) Set complet de analiză (N) Săptămâna 26 (doza de insulină limitată la valoarea inițială) HbA1c (%) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% FPG (mmol/l) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] Greutate corporală (kg) Semaglutidă 7 mg2 (Bioechivalent cu 4 mg) 182 Semaglutidă 14 mg2 (Bioechivalent cu 9 mg) 181 8,2 −0,9 −0,9 [−1,1; −0,7]* 43§ 8,2 −1,3 −1,2 [−1,4; −1,0]* 58§ 8,5 −1,1 −1,4 [−1,9; −0,8]§ 8,3 −1,3 −1,6 [−2,2; −1,1]§ Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] 87,1 −2,4 −2,0 [−3,0; −1,0]* 84,6 −3,7 −3,3 [−4,2; −2,3]* Săptămâna 52 (doza de insulină nelimitată)+ HbA1c (%) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% −0,8 −0,6 [−0,8; −0,4]§ 40§ −1,2 −0,9 [−1,1; −0,7]§ 54§ 16 Placebo 184 8,2 −0,1 - 7 8,3 0,3 - 86,0 −0,4 - -0,2 - 9 Semaglutidă 7 mg2 (Bioechivalent cu 4 mg) Semaglutidă 14 mg2 (Bioechivalent cu 9 mg) Placebo Greutate corporală (kg) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] −2,0 −2,5 [−3,6; −1,4]§ −3,7 −4,3 [−5,3; −3,2]§ 0,5 - 1 Indiferent dacă tratamentul a fost întrerupt sau a fost inițiată terapia de salvare (exemplu de model cu imputări multiple). * p<0,001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate. § p<0,05, necontrolat pentru multiplicitate; pentru „Pacienți care au atins HbA1c <7,0%”, valoarea p este pentru riscul relativ. + În săptămâna 52, doza zilnică totală de insulină a fost semnificativ statistică mai mică cu semaglutidă decât cu placebo. . 2 A fost confirmată bioechivalența între dozele de 4 mg și 7 mg, precum și între dozele de 9 mg și 14 mg; vezi pct. 5.2 Proprietăți farmacocinetice. PIONEER PLUS – Eficacitatea și siguranța semaglutidei 25 mg și 50 mg comparativ cu semaglutida 14 mg, administrată o dată pe zi, la subiecții cu diabet zaharat de tip 2 Într-un studiu clinic dublu-orb cu durata de 68 de săptămâni, 1606 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu doze stabile de 1-3 medicamente antidiabetice orale (metformină, sulfonilureice, inhibitori SGLT2 sau inhibitori DPP-4*) au fost randomizați pentru a primi doze de întreținere din oricare dintre semaglutidă 14 mg, 25 mg sau semaglutidă 50 mg, o dată pe zi. *Inhibitorii DPP-4 urmau să fie întrerupți la randomizare. Tratamentul cu semaglutidă 25 mg și 50 mg o dată pe zi, a fost superior în reducerea HbA1c și a greutății corporale comparativ cu semaglutidă 14 mg (Tabelul 9). Datele din săptămâna 68 indică un efect susținut al semaglutidei orale de 14 mg, 25 mg și 50 mg asupra HbA1c și asupra greutății corporale (Figura 1). ) % ( c 1 A b H ) g k ( ă l a r o p r o c e t a t u e r G Sema comprimate 14 mg Timp de la randomizare (săptămâni) Sema comprimate 25 mg Sema comprimate 50 mg Timp de la randomizare (săptămâni) Sema comprimate 25 mg Sema comprimate 50 mg Sema comprimate 14 mg Figura 1 HbA1c medie și greutatea corporală medie (kg) de la momentul inițial până în săptămâna 68 Tabelul 9 Rezultatele unui studiu de 52 de săptămâni care compară semaglutida administrată oral, comprimate de 25 mg și 50 mg cu semaglutida administrată oral, comprimate de 14 mg (PIONEER PLUS) Set complet de analiză (N) Săptămâna 52 HbA1c (%) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de Rybelsus 14 mg 1 [IÎ 95%] Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% Pacienți (%) care au atins HbA1c ≤ 6,5% Semaglutidă 14 mg2 (Bioechivalent cu 9 mg) 536 Semaglutidă 25 mg Semaglutidă 50 mg 535 535 9,0 -1,8 -0,27 [-0,42; -0,12]* 50,5§ 8,9 -2,0 -0,53 [-0,68: -0,38]* 63,0§ 39,6§ 51,2§ 8,9 -1,5 39,0§ 25,8§ 17 FPG (mmol/l) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de Rybelsus 14 mg 1 [IÎ 95%] Greutate corporală (kg) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de Rybelsus 14 mg 1 [IÎ 95%] Semaglutidă 14 mg2 (Bioechivalent cu 9 mg) Semaglutidă 25 mg Semaglutidă 50 mg 10,8 -2,3 96,4 -4,4 11,0 -2,8 -0,46 [-0,79; -0,13]§ 96,6 -6,7 -2,32 [-3,11: -1,53]* 10,8 -3,2 -0,82 [-1,15; -0,49]§ 96,1 -8,0 -3,63 [-4,42; -2,84]* 1Indiferent de întreruperea tratamentului sau de inițierea medicației de salvare (model de amestec de modele folosind imputarea multiplă). * p<0,001 (neajustat pe 2 fețe) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate. § p< 0,05, necontrolat pentru multiplicitate; pentru „Pacienți care ating HbA1c < 7,0%”, valoarea p este pentru raportul de șanse. 2 Bioechivalenţa a fost confirmată între dozele de 9 mg şi 14 mg, vezi pct. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice. Evaluare cardiovasculară Într-un studiu clinic dublu-orb (PIONEER 6), 3183 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu risc cardiovascular crescut au fost randomizați pentru administrarea de Rybelsus 14 mg (bioechivalent cu Rybelsus 9 mg) o dată pe zi sau placebo, în plus față de standardul de îngrijire. Perioada medie de observare a fost de 16 luni. Criteriul principal de evaluare a fost timpul de la randomizare până la apariția primului eveniment advers cardiovascular major (EACM): decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic non-letal sau accidentul vascular cerebral non-letal. Pacienții eligibili pentru a fi incluși în acest studiu au fost: pacienți cu vârsta de 50 de ani sau peste și cu o afecțiune cunoscută cardiovasculară și/sau renală cronică, sau pacienții cu vârsta de 60 de ani sau peste, care aveau numai factori de risc cardiovascular. În total, 1797 de pacienți (56,5%) au avut o afecțiune cardiovasculară diagnosticată, fără afecțiune renală cronică, 354 (11,1%) au avut numai o afecțiune renală cronică și 544 (17,1%) au avut atât o afecțiune cardiovasculară, cât și una renală. 488 de pacienți (15,3%) au avut numai factori de risc cardiovascular. Vârsta medie inițială a fost de 66 de ani și 68% dintre pacienți au fost bărbați. Durata medie a diabetului a fost de 14,9 ani și valoarea medie a IMC a fost de 32,3 kg/m2. Antecedentele medicale au inclus accidentul vascular cerebral (11,7%) și infarctul miocardic (36,1%). Numărul total al primelor EACM a fost de 137: 61 (3,8%) în grupul de tratament cu semaglutidă și 76 (4,8%) în grupul la care s-a administrat placebo. Analiza timpului până la prima apariție a primului EACM a determinat un RR de 0,79 [0,57; 1,11]IÎ 95%. 18 ) % ( r o l i ț c e i b u s a i ț r o p o r P RR: 0,79 IÎ 95% 0,57; 1,11 Numărul de subiecți cu risc Rybelsus Placebo Timp de la randomizare (săptămâni) Rybelsus Placebo Graficul incidenței cumulate a criteriului principal (compus din deces din cauze cardiovasculare, infarct miocardic non-letal sau accident vascular cerebral non-letal) cu decesul din cauză non-cardiovasculară ca risc concurent. Abrevieri: IÎ: interval de încredere, RR: raportul de risc Figura 2 Incidența cumulată a apariției primului EACM în PIONEER 6 Efectul tratamentului din punct de vedere al criteriului principal compus și componentele acestuia în studiul PIONEER 6 este prezentat în Figura 3. FAS Criteriul principal de evaluare – EACM Componente ale EACM Decese cardiovasculare Accident vascular cerebral non-letal Infarct miocardic non-letal Alte criterii secundare Toate cauzele de deces Raportul de risc (95% IÎ) Rybelsus N (%) 1591 (100) 61 (3,8) 15 (0,9) 12 (0,8) 37 (2,3) 0,79 (0,57-1,11) 0,49 (0,27-0,92) 0,74 (0,35-1,57) 1,18 (0,73-1,90) Placebo N (%) 1592 (100) 76 (4,8) 30 (1,9) 16 (1,0) 31 (1,9) 0,51 (0,31-0,84) 23 (1,4) 45 (2,8) 0,2 1 5 În favoarea Rybelsus În favoarea placebo Figura 3 Efectul tratamentului din punct de vedere al criteriului principal compus, componentelor acestuia și toate cauzele de deces (PIONEER 6). 19 Greutate corporală La sfârșitul tratamentului, 27 - 65,7% dintre pacienți au obținut o scădere în greutate de ≥5% și 6 – 34,7% au obținut o scădere în greutate de ≥10% în grupul cu administrare de semaglutidă, comparativ cu 12 - 39% și, respectiv, 2 - 8% în grupurile în care s-au administrat comparatori activi. Tensiune arterială Tratamentul cu semaglutidă a scăzut tensiunea arterială sistolică cu 2-7 mmHg. Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Rybelsus la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți cu diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Există două formulări ale comprimatelor de semaglutidă: • 1,5; 4; 9 mg (comprimate rotunde) • 3; 7; 14 mg (comprimate ovale) Eficacitatea și siguranța sunt similare pentru ambele formulări. Dozele bioechivalente ale celor două formulări sunt prezentate în tabelul de mai jos. Tabelul 10: Bioechivalența dintre dozele formulărilor de semaglutidă Doză Doza inițială Doze de întreținere Un comprimat rotund 1,5 mg 4 mg 9 mg Efect terapeutic echivalent cu Efect terapeutic echivalent cu Efect terapeutic echivalent cu Un comprimat oval 3 mg 7 mg 14 mg Absorbție Semaglutida administrată oral are o biodisponibilitate absolută scăzută și o absorbție variabilă. Administrarea zilnică în conformitate cu doza recomandată, în combinație cu un timp de înjumătățire prelungit, reduce fluctuația de zi cu zi a expunerii. Farmacocinetica semaglutidei, a fost foarte bine caracterizată la subiecți sănătoși și la pacienți cu diabet zaharat de tip 2. După administrare orală, concentrația plasmatică maximă a semaglutidei este atinsă la aproximativ 1 oră de la administrare. Expunerea la starea de echilibru a fost realizată după 4 – 5 săptămâni de administrare o dată pe zi. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, concentrațiile plasmatice medii, la starea de echilibru, au fost aproximativ egale cu cele menționate mai jos: 4 mg (bioechivalent cu 7 mg): Concentrația medie a fost de 7 nmol/l, 90% dintre subiecții tratați cu semaglutidă 7 mg având o concentrație medie cuprinsă între 2 și 22 nmol/l. 9 mg (bioechivalent cu 14 mg): Concentrația medie a fost de 15 nmol/l, 90% dintre subiecții tratați cu semaglutidă 14 mg având o concentrație medie cuprinsă între 4 și 45 nmol/l. 25 mg: Concentrația medie a fost de 47 nmol/l, 90% dintre subiecții tratați cu semaglutidă 25 mg având o concentrație medie între 11 și 142 nmol/l. 50 mg: Concentrația medie a fost de 92 nmol/l, 90% dintre subiecții tratați cu semaglutidă 50 mg având o concentrație medie între 23 și 279 nmol/l. Expunerea sistemică la semaglutidă a crescut proporțional cu doza. Pe baza datelor in vitro, salcaprozatul de sodiu facilitează absorbția semaglutidei. Absorbția semaglutidei are loc, predominant, în stomac. 20 După administrarea orală, biodisponibilitatea estimată absolută a semaglutidei este de aproximativ 1%. Variabilitatea absorbției interindividuale la subiecți a fost crescută (coeficientul de variație a fost de aproximativ 100%). Estimarea variabilității intraindividuale la subiecți asupra biodisponibilității nu a fost fiabilă. Absorbția semaglutidei scade dacă este administrată împreună cu alimente sau cu un volum mare de apă. Au fost investigate diferite scheme de dozare a semaglutidei. Studiile arată că o perioadă mai lungă de repaus alimentar înainte și după doză are ca rezultat o absorbție mai mare (vezi pct. 4.2). Distribuție La subiecții cu diabet zaharat de tip 2, volumul de distribuție absolut estimat este de aproximativ 8 l. Semaglutida se leagă în proporție foarte mare (>99%) de proteinele plasmatice. Metabolizare Semaglutida este metabolizată prin clivarea proteolitică a catenei peptidice și beta-oxidarea secvențială a lanțului lateral al acidului gras. Se estimează că endopeptidaza neutră (NEP) este implicată în metabolizarea semaglutidei. Eliminare Principalele căi de excreție ale compusului semaglutidic sunt prin urină și materii fecale. Aproximativ 3% din doza absorbită este excretată prin urină, sub formă de semaglutidă nemetabolizată. Având un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 1 săptămână, semaglutida va fi prezentă în circulația sanguină timp de aproximativ 5 săptămâni după administrarea ultimei doze. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, clearance-ul semaglutidei este de aproximativ 0,04 l/oră. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Vârsta nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii semaglutidei, pe baza datelor din studiile clinice, ce au studiat pacienți cu vârsta de până la 92 de ani. Sexul Sexul nu a avut niciun efect clinic relevant asupra farmacocineticii semaglutidei. Rasă și originea etnică Rasa (albă, aparținând rasei negre sau afro-americană, asiatică) și etnia (hispanică sau latino, non- hispanică sau latino) nu au avut niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii semaglutidei. Greutate corporală Greutatea corporală a avut un efect asupra expunerii la semaglutidă. O greutate corporală mai mare a fost asociată cu o expunere mai mică. Conform evaluării din studiile clinice, semaglutida a asigurat o expunere sistemică adecvată pentru greutăți corporale cuprinse între 40 – 212 de kg. Insuficiență renală Insuficiența renală nu a influențat farmacocinetica semaglutidei într-o manieră clinică relevantă. Farmacocinetica semaglutidei a fost evaluată la pacienți cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă și la pacienți cu boală renală în stadiu terminal, dependenți de dializă, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală, într-un studiu în care s-a administrat semaglutidă o dată pe zi, timp de 10 zile consecutive. Faptul că insuficiența renală nu a influențat farmacocinetica semaglutidei a fost demonstrat, de asemenea, și la subiecți cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală, pe baza datelor din studii clinice de fază 3a. 21 Insuficiență hepatică Insuficiența hepatică nu a influențat farmacocinetica semaglutidei într-o manieră clinică relevantă. Farmacocinetica semaglutidei a fost evaluată la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă, comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală, într-un studiu în care s-a administrat semaglutidă o dată pe zi, timp de 10 zile consecutive. Afecțiuni ale tractului gastrointestinal superior Afecțiunile tractului gastrointestinal superior (gastrita cronică și/sau boala de reflux gastro-esofagian) nu au influențat farmacocinetica semaglutidei într-o manieră clinică relevantă. Farmacocinetica a fost evaluată la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu sau fără afecțiuni ale tractului gastrointestinal superior, la care s-a administrat semaglutidă o dată pe zi, timp de 10 zile consecutive. Aceasta s-a demonstrat, de asemenea, și la subiecți cu diabet zaharat de tip 2 și afecțiuni ale tractului gastrointestinal superior, pe baza datelor din studii clinice de fază 3a. Copii și adolescenți Semaglutida nu a fost studiată la copii și adolescenți. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate sau genotoxicitatea. Tumorile non-letale ale celulelor C ale tiroidei, observate la rozătoare, sunt un efect de clasă pentru agoniștii receptorului GLP-1. În studiile pentru determinarea caracterului cancerigen, efectuate pe o durată de 2 ani, la șobolan și șoarece, semaglutida a provocat tumori non-letale ale celulelor C ale tiroidei la expuneri relevante din punct de vedere clinic. Nu au fost observate alte tumori apărute în urma tratamentului. Tumorile cu celule C la rozătoare sunt determinate printr-un mecanism non-genotoxic, mediat de un receptor specific GLP-1, la care rozătoarele sunt sensibile în mod deosebit. Relevanța pentru om este considerată a fi mică, dar nu poate fi exclusă complet. În studiile de fertilitate efectuate la șobolan, semaglutida nu a afectat performanța de împerechere sau fertilitatea la șobolanii masculi. La femelele șobolan, s-a observat o creștere a perioadei de receptivitate și o ușoară reducere a numărului de corpora lutea (corpi luteali, ovulații), la doze asociate cu pierderea în greutate corporală maternă. În studiile de dezvoltare embrio-fetală efectuate la șobolan, semaglutida a determinat o embriotoxicitate la valori sub expunerile relevante din punct de vedere clinic. Semaglutida a determinat reduceri semnificative ale greutății corporale materne și reducerea supraviețuirii și creșterii embrionare. La fetuși s-au observat malformații scheletale și viscerale majore, incluzând efecte asupra oaselor lungi, coastelor, vertebrelor, cozii, vaselor de sânge și ventriculilor cerebrali. La șobolan, evaluările mecanismelor au indicat că embriotoxicitatea a implicat o afectare mediată de receptorul GLP-1 a alimentării cu nutrienți a embrionului în sacul vitelin. Pe baza diferențelor anatomice și funcționale ale sacului vitelin între specii și din cauza lipsei expresiei receptorului GLP-1 în sacul vitelin la primatele non-umanoide, se consideră că este puțin probabil ca acest mecanism să fie relevant pentru om. Cu toate acestea, nu poate fi exclus un efect direct al semaglutidei asupra fătului. În studiile de toxicitate asupra dezvoltării efectuate la iepuri și la maimuțele cynomolgus, a fost observată o creștere a incidenței avorturilor și o incidență ușor crescută a anomaliilor fetale, la expuneri relevante clinic. Constatările au coincis cu o pierdere marcată a greutății corporale de până la 16%. Nu se cunoaște dacă aceste efecte sunt legate de scăderea consumului alimentar matern, ca efect direct al GLP-1. Creșterea și dezvoltarea postnatală au fost evaluate la maimuțele cynomolgus. Puii au fost puțin mai mici la naștere, dar au recuperat în timpul perioadei de alăptare. 22 La puii de șobolan, semaglutida a determinat maturizare sexuală întârziată atât la masculi, cât și la femele. Aceste întârzieri nu au avut niciun impact asupra fertilității și capacității de reproducere, indiferent de sex sau de capacitatea femelelor de a menține sarcina. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Salcaprozat de sodiu Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate. Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Blistere din Al/Al. Cutii a câte 10, 30, 60, 90 și 100 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Danemarca 23 8. NUMERELE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/20/1430/016 EU/1/20/1430/017 EU/1/20/1430/018 EU/1/20/1430/019 EU/1/20/1430/020 EU/1/20/1430/021 EU/1/20/1430/022 EU/1/20/1430/023 EU/1/20/1430/024 EU/1/20/1430/025 EU/1/20/1430/026 EU/1/20/1430/027 EU/1/20/1430/028 EU/1/20/1430/029 EU/1/20/1430/030 EU/1/20/1430/031 EU/1/20/1430/032 EU/1/20/1430/033 EU/1/20/1430/034 EU/1/20/1430/035 EU/1/20/1430/036 EU/1/20/1430/037 EU/1/20/1430/038 EU/1/20/1430/039 EU/1/20/1430/040 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 03 aprilie 2020 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 22 noiembrie 2024 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 24 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rybelsus 3 mg comprimate Rybelsus 7 mg comprimate Rybelsus 14 mg comprimate Rybelsus 25 mg comprimate Rybelsus 50 mg comprimate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Rybelsus 3 mg comprimate Fiecare comprimat conține semaglutidă* 3 mg. Rybelsus 7 mg comprimate Fiecare comprimat conține semaglutidă* 7 mg. Rybelsus 14 mg comprimate Fiecare comprimat conține semaglutidă* 14 mg. Rybelsus 25 mg comprimate Fiecare comprimat conține semaglutidă* 25 mg. Rybelsus 50 mg comprimate Fiecare comprimat conține semaglutidă* 50 mg. *analog al peptidei umane 1, asemănătoare glucagonului (GLP-1), produs pe celulele de Saccharomyces cerevisiae prin tehnologia ADN recombinant. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat, indiferent de concentrația de semaglutidă, conține sodiu 23 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Rybelsus 3 mg comprimate Comprimat de culoare albă până la galben deschis, de formă ovală (7,5 mm x 13,5 mm), marcat cu „3” pe o față și cu „novo” pe cealaltă față. Rybelsus 7 mg comprimate Comprimat de culoare albă până la galben deschis, de formă ovală (7,5 mm x 13,5 mm), marcat cu „7” pe o față și cu „novo” pe cealaltă față. 25 Rybelsus 14 mg comprimate Comprimat de culoare albă până la galben deschis, de formă ovală (7,5 mm x 13,5 mm), marcat cu „14” pe o față și cu „novo” pe cealaltă față. Rybelsus 25 mg comprimate Comprimat de culoare albă până la galben deschis, de formă ovală (6,8 mm x 12 mm), marcat cu „25” pe o față și cu „novo” pe cealaltă față. Rybelsus 50 mg comprimate Comprimat de culoare albă până la galben deschis, de formă ovală (6,8 mm x 12 mm), marcat cu „50” pe o față și cu „novo” pe cealaltă față. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Rybelsus este indicat pentru tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2, insuficient controlat pentru îmbunătățirea controlului glicemic, ca terapie adăugată la dietă și exerciții fizice • • sub formă de monoterapie atunci când administrarea de metformin este considerată inadecvată din cauza intoleranței sau contraindicațiilor în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat. Pentru informații privind rezultatele studiilor cu referire la asocierile terapeutice, efectele asupra controlului glicemic și evenimentele cardiovasculare, precum și grupele de pacienți studiate, vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1. 4.2 Doze și mod de administrare Doze Doza inițială este de 3 mg semaglutidă, administrată o dată pe zi, timp de o lună. După o lună, doza trebuie crescută la o doză de întreținere de 7 mg, administrată o dată pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută la următoarea doză după cel puțin o lună de tratament cu doza curentă. Dozele zilnice unice de întreținere recomandate sunt 4 mg, 9 mg, 25 mg și 50 mg. Doza maximă recomandată zilnic este de 50 mg semaglutidă. Rybelsus trebuie administrat întotdeauna un comprimat pe zi. Administrarea a mai mult de un comprimat pe zi pentru a obține efectul unei doze mai mari nu este recomandată. Trecerea de la semaglutidă cu administrare subcutanată la cea cu administrare orală Efectul trecerii de la semaglutida administrată subcutanat la cea administrată oral nu poate fi anticipat cu ușurință deoarece semaglutida administrată oral prezintă o variabilitate farmacocinetică mai mare în ceea ce privește absorbția, în comparație cu semaglutida administrată subcutanat. Pacienții tratați cu semaglutidă cu administrare subcutanată 0,5 mg o dată pe săptămână pot fi trecuți la semaglutidă cu administrare orală 7 mg sau 14 mg o dată pe zi. Pacienții tratați cu semaglutidă cu administrare subcutanată 1 mg o dată pe săptămână pot fi trecuți la semaglutidă cu administrare orală 14 mg sau 25 mg o dată pe zi. Pacienții tratați cu semaglutidă cu administrare subcutanată 2 mg o dată pe săptămână pot fi trecuți la semaglutidă cu administrare orală 25 mg sau 50 mg o dată pe zi. Pacienții pot începe tratamentul cu semaglutidă cu administrare orală (Rybelsus) la o săptămână după ultima doză de semaglutidă cu administrare subcutanată. 26 Când semaglutida este utilizată în asociere cu metformin și/sau cu un inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2i) sau tiazolidindionă, tratamentul cu dozele uzuale de metformin și/sau SGLT2i sau tiazolidindionă se poate continua. Când semaglutida este utilizată în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei (vezi pct. 4.4 și 4.8). Nu este necesară auto-monitorizarea glicemiei pentru a ajusta doza de semaglutidă. Auto-monitorizarea glicemiei este necesară în vederea ajustării dozei de sulfoniluree sau de insulină, mai ales atunci când se începe tratamentul cu semaglutidă și se reduce doza de insulină. Se recomandă o abordare etapizată de reducere a dozei de insulină. Doză omisă Dacă este omisă o doză, trebuie să se renunțe la aceasta, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua următoare. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Experiența terapeutică la pacienții cu vârsta ≥75 de ani este limitată (vezi pct. 5.2). Insuficiență renală La pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă nu este necesară ajustarea dozei. Experiența privind utilizarea semaglutidei la pacienții cu insuficiență renală severă este limitată. Semaglutida nu este recomandată la pacienți cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2). Insuficiență hepatică La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozei. Experiența privind utilizarea semaglutidei la pacienții cu insuficiență hepatică severă este limitată. Se recomandă prudență la tratarea acestor pacienți cu semaglutidă (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Rybelsus la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Rybelsus este un comprimat cu administrare orală o dată pe zi. – – – Acest medicament trebuie administrat pe stomacul gol, după o perioadă recomandată de repaus alimentar de cel puțin 8 ore (vezi pct. 5.2). Trebuie înghițit integral cu o cantitate mică de apă (până la o jumătate de pahar cu apă, echivalent cu 120 ml). Comprimatele nu trebuie divizate, zdrobite sau mestecate, deoarece nu se știe dacă acest lucru afectează absorbția semaglutidei. Pacienții trebuie să aștepte cel puțin 30 de minute înainte de a mânca sau a bea sau a lua alte medicamente administrate oral. Dacă timpul de așteptare este mai mic de 30 de minute, absorbția de semaglutidă scade (vezi pct. 4.5 și 5.2). 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. 27 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Informații generale Semaglutida nu trebuie utilizată la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Cetoacidoza diabetică a fost raportată la pacienții insulino-dependenți la care s-a întrerupt sau s-a redus rapid doza de insulină atunci când s-a inițiat tratamentul cu un agonist de receptor GLP-1 (vezi pct. 4.2). Nu există experiență terapeutică privind utilizarea la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă clasa IV New York Heart Association (NYHA) și, prin urmare, semaglutida nu este recomandată la acești pacienți. Nu există experiență terapeutică privind utilizarea semaglutidei la pacienții cu intervenție chirurgicală bariatrică. Aspirație în asociere cu anestezia generală sau sedarea profundă S-au raportat cazuri de aspirație pulmonară la pacienți tratați cu agoniști ai receptorilor GLP-1 sub anestezie generală sau sedare profundă. Prin urmare, riscul crescut de conținut gastric rezidual din cauza golirii gastrice întârziate (vezi pct. 4.8) trebuie luat în considerare înainte de efectuarea procedurilor cu anestezie generală sau sedare profundă. Efecte gastrointestinale și deshidratare Utilizarea agoniștilor de receptori GLP-1 poate fi asociată cu reacții adverse gastrointestinale ce pot cauza deshidratare care, în cazuri rare, poate duce la o deteriorare a funcției renale (vezi pct. 4.8). Pacienții tratați cu semaglutidă trebuie avertizați asupra riscului potențial de deshidratare în legătură cu reacțiile adverse gastrointenstinale și cu privire la necesitatea măsurilor de precauție pentru evitarea pierderii de lichide. Pancreatită acută Pancreatita acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniștilor de receptori GLP-1. Pacienții trebuie informați asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea semaglutidei trebuie întreruptă; dacă este confirmată, administrarea semaglutidei nu trebuie reluată. La pacienții cu antecedente de pancreatită se recomandă prudență. Hipoglicemie Pacienții tratați cu semaglutidă în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie (vezi pct. 4.8). Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree sau de insulină, la inițierea tratamentului cu semaglutidă (vezi pct. 4.2). Retinopatie diabetică La pacienții cu retinopatie diabetică tratați cu insulină și semaglutidă administrată subcutanat, s-a observat un risc crescut de apariție a complicațiilor retinopatiei diabetice, un risc care nu poate fi exlus în cazul administrării orale a semaglutidei (vezi pct. 4.8). Se recomandă prudență la utilizarea semaglutidei la pacienții cu retinopatie diabetică. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție și tratați în conformitate cu recomandările clinice. Îmbunătățirea rapidă a controlului glicemic a fost 28 asociată cu o agravare temporară a retinopatiei diabetice, dar nu pot fi excluse alte mecanisme. Controlul glicemic pe termen lung scade riscul de retinopatie diabetică. Nu există experiență cu semaglutida administrată oral de 25 mg și 50 mg la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu retinopatie diabetică necontrolată sau potențial instabilă. Răspunsul la tratament Respectarea schemei terapeutice este recomandată pentru un efect optim al semaglutidei. Dacă răspunsul la tratamentul cu semaglutidă este mai mic decât cel așteptat, medicul specialist trebuie să fie conștient de faptul că absorbția semaglutidei este foarte variabilă și poate fi minimă (2-4% dintre pacienți nu vor avea nicio expunere), și că biodisponibilitatea absolută a semaglutidei este scăzută. Conținut de sodiu Acest medicament conține sodiu 23 mg per comprimat, echivalent cu 1% din aportul zilnic maxim de 2 g de sodiu recomandat de OMS pentru un adult. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Semaglutida încetinește golirea stomacului, ceea ce poate să influențeze absorbția altor medicamente administrate pe cale orală. Efectele semaglutidei asupra altor medicamente Tiroxină După administrarea unei doze unice de levotiroxină, expunerea totală (ASC (aria de sub curbă)) la tiroxină (ajustată pentru niveluri endogene) a crescut cu 33%. Expunerea maximă (Cmax) a rămas neschimbată. În cazul utilizării concomitente de semaglutidă și levotiroxină în tratamentul pacienților, trebuie luată în considerare monitorizarea parametrilor tiroidieni. Warfarină și alți derivați cumarinici Semaglutida nu a modificat ASC sau Cmax ale R- și S-warfarinei, după administrarea unei doze unice de warfarină, iar efectele farmacodinamice ale warfarinei, măsurate prin raportul internațional normalizat (INR), nu au fost modificate într-o manieră relevantă din punct de vedere clinic. Cu toate acestea, s-au raportat cazuri în care valorile INR au scăzut în timpul utilizării concomitente de acenocumarol și semaglutidă. După inițierea tratamentului cu semaglutidă, la pacienții tratați cu warfarină sau alți derivați cumarinici se recomandă monitorizarea frecventă a INR. Rosuvastatină ASC a rosuvastatinei a crescut cu 41% [IÎ 90%: 24;60] atunci când a fost administrată concomitent cu semaglutidă. Pe baza indicelui terapeutic larg al rosuvastatinei, magnitudinea modificărilor expunerii nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic. Digoxină, contraceptive orale, metformin, furosemid Nu s-au observat modificări relevante din punct de vedere clinic ale ASC sau Cmax ale digoxinei, contraceptivelor orale (care conțin etinilestradiol și levonorgestrel), metforminului sau furosemidului atunci când sunt administrate concomitent cu semaglutida. Nu au fost evaluate interacțiunile cu medicamente cu biodisponibilitate foarte mică (1%). Efectele altor medicamente asupra semaglutidei Omeprazol Nu s-au observat modificări relevante din punct de vedere clinic ale ASC sau Cmax ale semaglutidei atunci când este administrată concomitent cu omeprazol. 29 Într-un studiu clinic care a investigat farmacocinetica semaglutidei în condițiile administrării simultane cu alte cinci comprimate, ASC a semaglutidei a scăzut cu 34% și Cmax cu 32%. Aceasta sugerează că prezența mai multor comprimate în stomac influențează absorbția semaglutidei, în cazul administrării în același timp. După administrarea semaglutidei, pacienții trebuie să aștepte 30 de minute înainte de a lua alt medicament pe cale orală (vezi pct. 4.2). 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente, în cursul tratamentului cu semaglutidă. Sarcina Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Datele provenite din utilizarea semaglutidei la femeile gravide sunt limitate. Prin urmare, semaglutida nu trebuie utilizată în timpul sarcinii. Dacă o pacientă intenționează să rămână gravidă sau rămâne gravidă în cursul terapiei, tratamentul cu semaglutidă trebuie întrerupt. Administrarea de semaglutidă trebuie întreruptă cu cel puțin 2 luni înainte de o sarcină planificată, din cauza timpului de înjumătățire plasmatică prelungit (vezi pct. 5.2). Alăptarea Nu au fost găsite concentrații măsurabile de semaglutidă în laptele matern al femeilor care alăptează. Salcaprozatul de sodiu a fost prezent în laptele matern și unii dintre metaboliții acestuia au fost excretați în laptele matern în concentrații scăzute. Deoarece nu se poate exclude un risc pentru un copil hrănit la sân, Rybelsus nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea Nu se cunoaște efectul semaglutidei asupra fertilității la om. Semaglutida nu a afectat fertilitatea la șobolanii masculi. La femelele șobolan, s-a observat o creștere a perioadei de receptivitate și o ușoară micșorare a numărului de ovulații, în cazul administrării de doze asociate cu pierderea de masă corporală maternă (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Semaglutida nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, amețelile pot apărea în principal în perioada de creștere treptată a dozelor. Conducerea autovehiculelor sau manevrarea utilajelor trebuie efectuată cu precauție dacă apar amețeli. Atunci când se utilizează în asociere cu o sulfoniluree sau insulină, pacienții trebuie informați despre măsurile de precauție necesare pentru a evita hipoglicemia, atunci când conduc vehicule și folosesc utilaje (vezi pct. 4.4). 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță În 10 studii clinice de fază 3a, 5707 de pacienți au fost expuși la semaglutidă în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente cu efect de scădere a glicemiei. Durata tratamentului a variat de la 26 de săptămâni la 78 de săptămâni. În timpul studiilor clinice, cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost tulburările gastrointestinale, inclusiv greața (foarte frecventă), diareea (foarte frecventă) și vărsăturile (frecvente). 30 Lista tabelară a reacțiilor adverse În tabelul 1 sunt prezentate reacțiile adverse identificate în studiile clinice de fază 3 (descrise pe larg la pct. 5.1) și din raportările de după punerea pe piață, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2. Frecvențele reacțiilor adverse (cu excepția complicațiilor cauzate de retinopatia diabetică și disestezie, vezi notele de sub tabelul 1) se bazează pe un grup de studii clinice de fază 3a, cu excepția studiului pentru evaluarea consecințelor cardiovasculare. Reacțiile sunt enumerate mai jos în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de frecvența absolută. Categoriile de frecvență sunt definite după următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000) și frecvență necunoscută (nu se poate estima pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei clase, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Tabelul 1 Frecvența reacțiilor adverse pentru semaglutida cu administrare orală Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare Frecvență necunoscută Hipersensibilitatec Reacție anafilactică Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme și organe Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice și de nutriție Hipoglicemie, când se utilizează în asociere cu insulină sau sulfonilureea Hipoglicemie, când se utilizează în asociere cu alte medicamente antidiabetice oralea Apetit alimentar scăzut Amețeli Disesteziee Cefalee Complicații ale retinopatiei diabeticeb Vărsături Dureri abdominale Distensie abdominală Constipație Dispepsie Gastrită Boală de reflux gastroesofagian Flatulență Oboseală 31 Disgeuzie Creștere a frecvenței cardiace Eructații Evacuare gastrică întârziată Litiază biliară Pancreatită acută Ocluzie intestinalăd,f Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări gastro- intestinale Greață Diaree Tulburări hepatobiliare Tulburări generale și la Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme și organe nivelul locului de administrare Investigații diagnostice Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare Frecvență necunoscută Valori crescute ale lipazemiei Valori crescute ale amilazemiei Scădere ponderală a) Hipoglicemia definită ca valori ale glucozei sanguine <3,0 mmol/l sau <54 mg/dl b) Complicațiile retinopatiei diabetice sunt compuse din fotocoagulare retiniană, necesitate de tratament cu agenți intravitreali, hemoragie vitroasă și orbire determinată de diabet (mai puțin frecventă). Frecvența este bazată pe rezultatele studiilor pentru evaluarea consecințelor cardiovasculare cu semaglutidă administrată subcutanat, dar nu poate fi exclus faptul că riscul complicațiilor retinopatiei diabetice identificate se aplică și pentru Rybelsus. c) Termen grupat care acoperă, de asemenea, evenimentele adverse legate de hipersensibilitate, precum erupțiile cutanate tranzitorii și urticaria. d) Pe baza raportărilor după punerea pe piață. e) Frecvența se bazează pe rezultatele studiului PIONEER PLUS pentru dozele de 25 mg și 50 mg. Vă rugăm să consultați subtitlul disestezie de mai jos pentru mai multe informații. f) Termeni grupați preferați care acoperă ocluzia intestinală, ileusul și ocluzia la nivelul intestinului subțire. Descrierea reacțiilor adverse selectate Hipoglicemie Hipoglicemia severă a fost observată mai întâi atunci când semaglutida a fost administrată în asociere cu o sulfoniluree (<0,1% dintre subiecți, <0,001 evenimente/pacient și an) sau cu insulină (1,1% dintre subiecți, 0,013 evenimente/pacient și an). Puține episoade (0,1% dintre subiecți, 0,001 evenimente/pacient și an) au fost observate în cazul administrării semaglutidei în asociere cu antidiabetice orale, altele decât sulfoniluree. Reacții adverse gastrointestinale Greața a apărut la 15%, diareea la 10% și vărsăturile la 7% dintre pacienții tratați cu semaglutidă. Majoritatea acestor evenimente au avut severitate ușoară sau moderată și au fost de durată scurtă. Evenimentele au dus la întreruperea tratamentului la 4% dintre subiecți. Evenimentele au fost raportate cel mai frecvent în primele luni de tratament. În studiul PIONEER PLUS, în timpul tratamentului cu semaglutidă 25 mg și 50 mg, au apărut greață la 27% și 27% dintre pacienți, diaree la 13% și 14% dintre pacienți și vărsături la 17% și, respectiv, 18% dintre pacienți. Aceste evenimente au condus la întreruperea tratamentului la 6% și, respectiv, 8% dintre pacienți. Cele mai multe evenimente au fost uşoare până la moderate ca severitate şi de scurtă durată. Evenimentele au fost raportate cel mai frecvent în timpul creșterii dozei, în primele luni de tratament. Pancreatita acută confirmată prin adjudecare a fost raportată în studiile de fază 3a, cu semaglutidă (<0,1%) și un comparator (0,2%). În studiul rezultatelor cardiovasculare, frecvența pancreatitei acute confirmată prin adjudecare a fost de 0,1% pentru semaglutidă și de 0,2% pentru placebo (vezi pct. 4.4.) Complicații ale retinopatiei diabetice Un studiu clinic cu durata de 2 ani cu semaglutidă administrată subcutanat a investigat 3297 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2, cu risc cardiovascular crescut, cu un istoric îndelungat de diabet și cu valori ale glicemiei slab controlate. În acest studiu, au apărut evenimente considerate a fi complicații ale retinopatiei diabetice la mai mulți pacienți tratați cu semaglutidă administrată subcutanat (3,0%), comparativ cu placebo (1,8%). Acest lucru a fost observat la pacienții cu retinopatie diabetică cunoscută, tratați cu insulină. Diferența de tratament a apărut devreme și a 32 persistat pe tot parcursul studiului. Evaluarea sistematică a complicațiilor retinopatiei diabetice a fost efectuată doar în studiul pentru evaluarea consecințelor cardiovasculare cu semaglutidă administrată subcutanat. În studiile clinice cu Rybelsus cu durata de până la 18 luni, care au inclus 6352 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2, evenimentele adverse legate de retinopatia diabetică au fost raportate în procente similare la subiecții tratați cu semaglutidă (4,2%) și la subiecții din grupul comparator (3,8%). Imunogenitate În concordanță cu proprietățile potențial imunogene ale medicamentelor care conțin proteine sau peptide, pacienții pot dezvolta anticorpi ca urmare a tratamentului cu semaglutidă. Procentul de subiecți testați pozitiv pentru anticorpi anti-semaglutidă, în orice moment după momentul inițial, a fost redus (0,5%) și, la sfârșitul studiului, niciun subiect nu a prezentat anticorpi neutralizanți anti-semaglutidă sau anticorpi anti-semaglutidă cu efect neutralizant asupra GLP-1 endogen. Creștere a frecvenței cardiace Creșterea frecvenței cardiace a fost observată în cazul administrării de agoniști de receptor GLP-1. În studiile clinice de fază 3a la pacienții în tratament cu Rybelsus au fost observate modificări medii, de la 0 la 4 bătăi pe minut (bpm), pornind de la o valoare de bază de la 69 la 76. Disestezie Evenimente legate de un tablou clinic de modificare a senzației cutanate, cum ar fi parestezie, durere a pielii, piele sensibilă, disestezie și senzație de arsură a pielii, au fost raportate la 2,1% și 5,2% dintre pacienții tratați cu semaglutidă administrată oral, comprimate de 25 mg și, respectiv, 50 mg. Evenimentele au fost de severitate uşoară până la moderată şi majoritatea pacienţilor şi-au revenit în timpul tratamentului continuat. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Efectele supradozajului cu semaglutidă în studiile clinice pot fi asociate cu tulburările gastrointestinale. În caz de supradozaj, trebuie inițiat tratamentul de susținere corespunzător, în funcție de semnele și simptomele clinice ale pacientului. Poate fi necesară o perioadă prelungită de monitorizare și tratament a simptomelor, luând în considerare timpul de înjumătățire plasmatică prelungit al semaglutidei, de aproximativ 1 săptămână (vezi pct. 5.2). Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu semaglutidă. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente utilizate în diabetul zaharat, analogi ai peptidei 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1), codul ATC: A10BJ06 Mecanism de acțiune Semaglutida este un analog GLP-1, cu structură identică în proporție de 94% cu GLP-1 uman. Semaglutida acționează ca agonist al receptorului GLP-1 ce se leagă selectiv și activează receptorul GLP-1, ținta pentru GLP-1 nativ. 33 GLP-1 este un hormon fiziologic, cu multiple acțiuni în reglarea glicemiei și apetitului, și cu efecte asupra sistemului cardiovascular. Acțiunile ce țin de reglarea glicemiei și apetitului sunt mediate în mod specific prin receptorii GLP-1 de la nivelul pancreasului și creierului. Semaglutida reduce glicemia, într-un mod dependent de concentrația plasmatică de glucoză, prin stimularea secreției de insulină și prin reducerea secreției de glucagon, atunci când glicemia are valori mari. Mecanismul de scădere a concentrației de glucoză din sânge implică, de asemenea, o ușoară încetinire a evacuării gastrice în faza postprandială precoce. În caz de hipoglicemie, semaglutida reduce secreția de insulină și nu inhibă secreția de glucagon. Mecanismul de acțiune al semaglutidei este independent de calea de administrare. Semaglutida reduce greutatea corporală și masa de țesut adipos printr-un aport energetic mai redus, implicând un apetit general redus. În plus, semaglutida scade preferința pentru alimentele bogate în grăsimi. Receptorii GLP-1 sunt exprimați la nivelul inimii, sistemului vascular, sistemului imunitar și rinichilor. În studiile clinice, semaglutida are un efect benefic asupra concentrațiilor plasmatice ale lipidelor, scade tensiunea arterială sistolică și reduce inflamația. În studiile efectuate la animale, semaglutida a redus dezvoltarea aterosclerozei prin împiedicarea progresiei plăcii la nivelul aortei și prin reducerea inflamației la nivelul plăcii. Efecte farmacodinamice Evaluările farmacodinamice descrise mai jos au fost efectuate după 12 săptămâni de tratament cu semaglutidă administrată pe cale orală. Glicemie în condiții de repaus alimentar și postprandial Semaglutida reduce valorile glicemiei în condiții de repaus alimentar și postprandial. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, tratamentul cu semaglutidă a determinat o reducere relativă a glicemiei de 22% [13; 30] în condiții de repaus alimentar și de 29% [19; 37] postprandial, în comparație cu placebo. Secreție de glucagon Semaglutida reduce concentrațiile plasmatice de glucagon postprandial. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, semaglutida a determinat următoarele reduceri relative ale concentrațiilor plasmatice de glucagon, în comparație cu placebo: răspunsul postprandial la glucagon cu 29% [15; 41]. Evacuare gastrică Semaglutida determină o întârziere minoră a evacuării gastrice postprandial precoce, în cazul administrării concomitente cu paracetamol, expunerea la paracetamol (ASC0-1 ore) fiind redusă cu 31% [13; 46] în prima oră după masă, prin urmare reducând astfel rata la care glucoza apare în circulație postprandial. Lipidemie în condiții de repaus alimentar și postprandial Semaglutida, comparativ cu placebo, a redus, în condiții de repaus alimentar, concentrațiile plasmatice ale trigliceridelor și ale fracției colesterolului lipoproteină cu densitate foarte mică (VLDL) cu 19% [8; 28] și, respectiv, cu 20% [5; 33]. Răspunsul postprandial, după un prânz bogat în grăsimi, al concentrației plasmatice a trigliceridelor a fost redus cu 24% [9; 36] și al fracției colesterolului VLDL cu 21% [7; 32]. Concentrația plasmatică a ApoB48 a fost diminuată în condiții de repaus alimentar cu 25% [2; 42] și, respectiv, în condiții postprandiale, cu 30% [15; 43]. Eficacitate și siguranță clinică Eficacitatea și siguranța Rybelsus au fost evaluate în opt studii clinice globale randomizate și controlate de fază 3a. Studiile de fază 3a au fost efectuate cu comprimate conținând 3 mg, 7 mg și 14 mg de semaglutidă, bioechivalente cu 1,5 mg, 4 mg și, respectiv, 9 mg de semaglutidă. În șapte studii 34 clinice, criteriul principal a fost evaluarea eficacității asupra controlului glicemic; într-un studiu, criteriul principal a fost evaluarea rezultatelor cardiovasculare. Studiile au inclus 8842 de pacienți randomizați, cu diabet zaharat de tip 2 (5169 tratați cu semaglutidă), inclusiv 1165 de pacienți cu insuficiență renală moderată. Vârsta pacienților a fost, în medie, de 61 de ani (variind între 18 și 92 de ani), cu 40% dintre pacienți ≥65 de ani și 8% ≥75 de ani. Eficacitatea semaglutidei a fost comparată cu cea a substanțelor de control placebo sau substanțe active (sitagliptină, empagliflozin și liraglutid). Eficacitatea și siguranța semaglutidei 25 mg și 50 mg cu administrare o dată pe zi au fost evaluate într- un studiu de fază 3b (PIONEER PLUS) care a inclus 1606 de pacienți randomizați. Eficacitatea semaglutidei nu a fost influențată de vârstă, sex, rasă, etnie, greutate corporală, IMC, durata de la diagnosticare a diabetului zaharat, afecțiuni ale tractului gastrointestinal superior și starea funcției renale la momentul inițial. PIONEER 1 – Monoterapie Într-un studiu clinic dublu-orb, cu durata de 26 de săptămâni, 703 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 controlați necorespunzător prin dietă și exerciții fizice au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă 3 mg, semaglutidă 7 mg, semaglutidă 14 mg sau placebo administrat o dată pe zi. Tabelul 2 Rezultatele unui studiu clinic cu o durată de 26 de săptămâni, cu monoterapie, care a comparat semaglutida cu placebo (PIONEER 1) Semaglutidă 7 mg Semaglutidă 14 mg Placebo Set complet de analiză (N) HbA1c (%) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% FPG (mmol/l) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] Greutate corporală (kg) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] 175 175 8,0 −1,2 −0,9 [−1,1; −0,6]* 69§ 8,0 −1,4 −1,1 [−1,3; −0,9]* 77§ 9,0 −1,5 −1,4 [−1,9; −0,8]§ 8,8 −1,8 −1,6 [−2,1; −1,2]§ 89,0 −2,3 88,1 −3,7 −0,9 [−1,9; 0,1] −2,3 [−3,1; −1,5]* 178 7,9 −0,3 - 31 8,9 −0,2 - 88,6 −1,4 - 1 Indiferent dacă tratamentul a fost întrerupt sau a fost inițiată terapia de urgență (exemplu de model cu imputări multiple). * p<0,001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate. § p<0,05, necontrolat pentru multiplicitate; pentru „Pacienți care au atins HbA1c <7,0%”, valoarea p este pentru riscul relativ. PIONEER 2 – Semaglutidă comparativ cu empagliflozin, ambele în asociere cu metformin Într-un studiu clinic deschis, cu durata de 52 de săptămâni, 822 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au fost randomizați pentru utilizarea de semaglutidă 14 mg administrată o dată pe zi sau empagliflozin 25 mg administrat o dată pe zi, ambele în asociere cu metformin. Tabelul 3 Rezultatele unui studiu clinic cu o durată de 52 de săptămâni, care a comparat semaglutidă cu empagliflozin (PIONEER 2) Set complet de analiză (N) Săptămâna 26 HbA1c (%) Semaglutidă 14 mg 411 Empagliflozin 25 mg 410 35 Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de empagliflozin1 [IÎ 95%] Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% FPG (mmol/l) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de empagliflozin1 [IÎ 95%] Greutate corporală (kg) Semaglutidă 14 mg 8,1 −1,3 −0,4 [−0,6; −0,3]* 67§ Empagliflozin 25 mg 8,1 −0,9 - 40 9,5 −2,0 0,0 [−0,2; 0,3] Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de empagliflozin1 [IÎ 95%] 91,9 −3,8 −0,1 [−0,7; 0,5] Săptămâna 52 HbA1c (%) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de empagliflozin1 [IÎ 95%] Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% Greutate corporală (kg) −1,3 −0,4 [−0,5; −0,3]§ 66§ Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de empagliflozin1 [IÎ 95%] −3,8 −0,2 [−0,9; 0,5] 9,7 −2,0 - 91,3 −3,7 - −0,9 - 43 −3,6 - 1 Indiferent dacă tratamentul a fost întrerupt sau a fost inițiată terapia de urgență (exemplu de model cu imputări multiple). * p<0,001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate. § p<0,05, necontrolat pentru multiplicitate; pentru „Pacienți care au atins HbA1c <7,0%”, valoarea p este pentru riscul relativ. PIONEER 3 – Semaglutidă comparativ cu sitagliptină, ambele în asociere cu metformin sau cu metformin și sulfoniluree Într-un studiu clinic dublu orb, dublu-dummy (cu mascarea formei farmaceutice), cu durata de 78 de săptămâni, 1864 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă 3 mg, semaglutidă 7 mg, semaglutidă 14 mg sau sitagliptină 100 mg o dată pe zi, toate în asociere numai cu metformin sau cu metformin și sulfoniluree. Reducerea HbA1c și a greutății corporale au fost susținute pe parcursul duratei de 78 de săptămâni a studiului. Tabelul 4 Rezultatele unui studiu clinic cu o durată de 78 de săptămâni, care a comparat semaglutidă cu sitagliptină (PIONEER 3) Semaglutidă 7 mg 465 Semaglutidă 14 mg Sitagliptină 100 mg 465 467 Set complet de analiză (N) Săptămâna 26 HbA1c (%) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de sitagliptină1 [IÎ 95%] Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% FPG (mmol/l) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de sitagliptină1 [IÎ 95%] Greutate corporală (kg) 8,4 −1,0 −0,3 [−0,4; −0,1]* 44§ 8,3 −1,3 −0,5 [−0,6; −0,4]* 56§ 9,4 −1,2 −0,3 [−0,6; 0,0]§ 9,3 −1,7 −0,8 [−1,1; −0,5]§ Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de sitagliptină1 [IÎ 95%] 91,3 −2,2 −1,6 [−2,0; −1,1]* 91,2 −3,1 −2,5 [−3,0; −2,0]* Săptămâna 78 HbA1c (%) 36 8,3 −0,8 - 32 9,5 −0,9 - 90,9 −0,6 - Semaglutidă 7 mg Semaglutidă 14 mg Sitagliptină 100 mg Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de sitagliptină1 [IÎ 95%] Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% Greutate corporală (kg) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de sitagliptină1 [IÎ 95%] −0,8 −0,1 [−0,3; −0,0] 39§ −1,1 −0,4 [−0,6; −0,3]§ 45§ −2,7 −1,7 [−2,3; −1,0]§ −3,2 −2,1 [−2,8; −1,5]§ −0,7 - 29 −1,0 - 1 Indiferent dacă tratamentul a fost întrerupt sau a fost inițiată terapia de urgență (exemplu de model cu imputări multiple). *p<0,001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate. § p<0,05, necontrolat pentru multiplicitate; pentru „Pacienți care au atins HbA1c <7,0%”, valoarea p este pentru riscul relativ. PIONEER 4 – Semaglutidă comparativ cu liraglutid și placebo, toate în asociere cu metformin sau cu metformin și un inhibitor SGLT2 Într-un studiu clinic dublu orb, dublu-dummy (cu mascarea formei farmaceutice), cu durata de 52 de săptămâni, 711 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă 14 mg, liraglutid 1,8 mg administrată prin injecție subcutanată. sau placebo o dată pe zi, toate în asociere cu metformin sau cu metformin și un inhibitor SGLT2. Tabelul 5 Rezultatele unui studiu cu o durată de 52 de săptămâni, care a comparat semaglutidă cu liraglutid și placebo (PIONEER 4) Semaglutidă 14 mg 285 Liraglutid 1,8 mg 284 Set complet de analiză (N) Săptămâna 26 HbA1c (%) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de liraglutid1 [IÎ 95%] Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% FPG (mmol/l) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de liraglutid1 [IÎ 95%] Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] Greutate corporală (kg) 8,0 −1,2 −0,1 [−0,3; 0,0] −1,1 [−1,2; −0,9]* 68§,a 9,3 −2,0 −0,1 [−0,4; 0,1] −1,6 [−2,0; −1,3]§ Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de liraglutid1 [IÎ 95%] Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] 92,9 −4,4 −1,2 [−1,9; −0,6]* −3,8 [−4,7; −3,0]* Săptămâna 52 HbA1c (%) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de liraglutid1 [IÎ 95%] Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% Greutate corporală (kg) −1,2 −0,3 [−0,5; −0,1]§ −1,0 [−1,2; −0,8]§ 61§,a Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de liraglutid1 [IÎ 95%] Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] −4,3 −1,3 [−2,1; −0,5]§ −3,3 [−4,3; −2,4]§ 8,0 −1,1 - - 62 9,3 −1,9 - - 95,5 −3,1 - - −0,9 - - 55 −3,0 - - Placebo 142 7,9 −0,2 - - 14 9.2 −0,4 - - 93,2 −0,5 - - −0,2 - - 15 −1,0 - - 1 Indiferent dacă tratamentul a fost întrerupt sau a fost inițiată terapia de urgență (exemplu de model cu imputări multiple). * p<0,001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate. § p<0,05, necontrolat pentru multiplicitate; pentru „Pacienți care au atins HbA1c <7,0%”, valoarea p este pentru riscul relativ. a vs placebo 37 PIONEER 5 – Semaglutidă comparativ cu placebo, ambele în asociere numai cu insulină bazală, cu metformin și insulină bazală sau cu metformin și/sau cu sulfoniluree, la pacienți cu insuficiență renală moderată Într-un studiu clinic dublu-orb, cu durata de 26 de săptămâni, 324 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală moderată (RFGe 30 – 59 ml/min/1,73 m2) au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă 14 mg sau placebo administrat o dată pe zi. Medicamentul în studiu a fost adăugat la schema terapeutică antidiabetică stabilă a pacientului, înainte de studiu. Tabelul 6 Rezultatele unui studiu de 26 de săptămâni care a comparat semaglutidă cu placebo la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală moderată (PIONEER 5) Set complet de analiză (N) HbA1c (%) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% FPG (mmol/l) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] Greutate corporală (kg) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] Semaglutidă 14 mg 163 8,0 −1,0 −0,8 [−1,0; −0,6]* 58§ 9,1 −1,5 −1,2 [−1,7; −0,6]§ 91,3 −3,4 −2,5 [−3,2; −1,8]* Placebo 161 7,9 −0,2 - 23 9,1 −0,4 - 90,4 −0,9 - 1 Indiferent dacă tratamentul a fost întrerupt sau a fost inițiată terapia de urgență (exemplu de model cu imputări multiple). * p<0,001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate. § p<0,05, necontrolat pentru multiplicitate; pentru „Pacienți care au atins HbA1c <7,0%”, valoarea p este pentru riscul relativ. PIONEER 7 – Semaglutidă comparativ cu sitagliptină, ambele în asociere cu metformin, inhibitori de SGLT2, sulfoniluree sau tiazolidindione - Studiu cu doze flexibile ajustabile Într-un studiu clinic deschis, cu o durată de 52 de săptămâni, 504 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă (doze flexibile ajustabile de 3 mg, 7 mg și 14 mg, cu administrare o dată pe zi) sau sitagliptină 100 mg administrată o dată pe zi, ambele în asociere cu 1 – 2 medicamente antidiabetice cu administrare orală (metformin, inhibitori SGLT2, sulfoniluree sau tiazolidindione). Doza de semaglutidă a fost ajustată la interval de 8 săptămâni, în funcție de răspunsul glicemic al pacientului și de tolerabilitate. Doza de 100 mg de sitagliptină a fost fixă. Eficacitatea și siguranța administrării semaglutidei au fost evaluate în săptămâna 52. În săptămâna 52, proporția de pacienți aflați în tratament cu semaglutidă 3 mg, 7 mg și 14 mg a fost de aproximativ 10%, respectiv, 30% și 60%. Tabelul 7 Rezultatele unui studiu cu o durată de 52 de săptămâni, cu doze flexibile ajustabile, care a comparat semaglutidă cu sitagliptină (PIONEER 7) Semaglutidă Doză flexibilă Sitagliptină 100 mg Set complet de analiză (N) HbA1c (%) Inițială Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0%1 Greutate corporală (kg) 253 8,3 58* Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de sitagliptină1 [IÎ 95%] 88,9 −2,6 −1,9 [−2,6; −1,2]* 251 8,3 25 88,4 −0,7 - 38 1 Indiferent dacă tratamentul a fost întrerupt (16,6% dintre pacienți în tratament cu semaglutidă cu doză flexibilă și 9,2% cu sitagliptină, 8,7% și, respectiv, 4,0%, din cauza evenimentelor adverse) sau a fost inițiată terapia de salvare (exemplu de model cu imputări multiple). * p<0,001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate (pentru „Pacienți care au atins HbA1c <7,0%”, valoarea p este pentru riscul relativ). PIONEER 8 – Semaglutidă comparativ cu placebo, ambele în asociere cu insulină cu sau fără metformin Într-un studiu clinic dublu-orb, cu durata de 52 de săptămâni, 731 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 controlați necorespunzător cu insulină (bazală, bazală/bolus sau premixate) cu sau fără metformin, au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă 3 mg, semaglutidă 7 mg, semaglutidă 14 mg sau placebo, o dată pe zi. Tabelul 8 Rezultatele unui studiu cu o durată de 52 de săptămâni, care a comparat semaglutidă cu placebo în asociere cu insulină (PIONEER 8) Semaglutidă 7 mg Semaglutidă 14 mg Placebo 182 181 184 Set complet de analiză (N) Săptămâna 26 (doza de insulină limitată la valoarea inițială) HbA1c (%) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% FPG (mmol/l) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] Greutate corporală (kg) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] Săptămâna 52 (doza de insulină nelimitată)+ HbA1c (%) 8,2 −0,9 8,2 −1,3 −0,9 [−1,1; −0,7]* −1,2 [−1,4; −1,0]* 43§ 8,5 −1,1 58§ 8,3 −1,3 −1,4 [−1,9; −0,8]§ −1,6 [−2,2; −1,1]§ 87,1 −2,4 84,6 −3,7 −2,0 [−3,0; −1,0]* −3,3 [−4,2; −2,3]* Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] −0,8 −1,2 −0,6 [−0,8; −0,4]§ −0,9 [−1,1; −0,7]§ Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% Greutate corporală (kg) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] 40§ −2,0 54§ −3,7 −2,5 [−3,6; −1,4]§ −4,3 [−5,3; −3,2]§ 1 Indiferent dacă tratamentul a fost întrerupt sau a fost inițiată terapia de salvare (exemplu de model cu imputări multiple). * p<0,001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate. § p<0,05, necontrolat pentru multiplicitate; pentru „Pacienți care au atins HbA1c <7,0%”, valoarea p este pentru riscul relativ. + În săptămâna 52, doza zilnică totală de insulină a fost semnificativ statistică mai mică cu semaglutidă decât cu placebo. PIONEER PLUS – Eficacitatea și siguranța semaglutidei 25 mg și 50 mg comparativ cu semaglutida 14 mg, administrată o dată pe zi, la subiecții cu diabet zaharat de tip 2 Într-un studiu clinic dublu-orb, cu durata de 68 de săptămâni, 1606 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu doze stabile de 1-3 medicamente antidiabetice orale (metformină, sulfonilureice, inhibitori SGLT2 sau inhibitori DPP-4*) au fost randomizați pentru a primi doze de întreținere din oricare dintre semaglutidă 14 mg, 25 mg sau semaglutidă 50 mg, o dată pe zi. *Inhibitorii DPP-4 urmau să fie întrerupți la randomizare. 39 8,2 −0,1 - 7 8,3 0,3 - 86,0 −0,4 - -0,2 - 9 0,5 - Tratamentul cu semaglutidă 25 mg și 50 mg, o dată pe zi a fost superior în reducerea HbA1c și a greutății corporale comparativ cu semaglutidă 14 mg (Tabelul 9). Datele din săptămâna 68 indică un efect susținut al semaglutidei orale de 14 mg, 25 mg și 50 mg asupra HbA1c și asupra greutății corporale (Figura 1). ) % ( c 1 A b H ) g k ( ă l a r o p r o c e t a t u e r G Sema comprimate 14 mg Timp de la randomizare (săptămâni) Sema comprimate 25 mg Sema comprimate 50 mg Timp de la randomizare (săptămâni) Sema comprimate 25 mg Sema comprimate 50 mg Sema comprimate 14 mg Figura 1 HbA1c medie și greutatea corporală medie (kg) de la momentul inițial până în săptămâna 68 Tabelul 9 Rezultatele unui studiu de 52 de săptămâni care compară semaglutida administrată oral, comprimate de 25 mg și 50 mg cu semaglutida administrată oral, comprimate de 14 mg (PIONEER PLUS) Set complet de analiză (N) Săptămâna 52 HbA1c (%) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de Rybelsus 14 mg 1 [IÎ 95%] Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% Pacienți (%) care au atins HbA1c ≤ 6,5% FPG (mmol/l) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de Rybelsus 14 mg 1 [IÎ 95%] Greutate corporală (kg) Inițială Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de Rybelsus 14 mg 1 [IÎ 95%] Semaglutidă 14 mg2 (Bioechivalent cu 9 mg) 536 Semaglutidă 25 mg Semaglutidă 50 mg 535 535 8,9 -1,5 39,0§ 25,8§ 10,8 -2,3 96,4 -4,4 9,0 -1,8 -0,27 [-0,42; -0,12]* 50,5§ 8,9 -2,0 -0,53 [-0,68: -0,38]* 63,0§ 39,6§ 51,2§ 11,0 -2,8 -0,46 [-0,79; -0,13]§ 96,6 -6,7 -2,32 [-3,11: -1,53]* 10,8 -3,2 -0,82 [-1,15; -0,49]§ 96,1 -8,0 -3,63 [-4,42; -2,84]* 1Indiferent de întreruperea tratamentului sau de inițierea medicației de salvare (model de amestec de modele folosind imputarea multiplă). * p<0,001 (neajustat pe 2 fețe) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate. § p< 0,05, necontrolat pentru multiplicitate; pentru „Pacienți care ating HbA1c < 7,0%”, valoarea p este pentru raportul de șanse. 2 Bioechivalenţa a fost confirmată între dozele de 9 mg şi 14 mg, vezi pct. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice. 40 Evaluare cardiovasculară Într-un studiu clinic dublu-orb (PIONEER 6), 3183 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu risc cardiovascular crescut au fost randomizați pentru administrarea de Rybelsus 14 mg o dată pe zi sau placebo, în plus față de standardul de îngrijire. Perioada medie de observare a fost de 16 luni. Criteriul principal de evaluare a fost timpul de la randomizare până la apariția primului eveniment advers cardiovascular major (EACM): decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic non-letal sau accidentul vascular cerebral non-letal. Pacienții eligibili pentru a fi incluși în acest studiu au fost: pacienți cu vârsta de 50 de ani sau peste și cu o afecțiune cunoscută cardiovasculară și/sau renală cronică, sau pacienții cu vârsta de 60 de ani sau peste, care aveau numai factori de risc cardiovascular. În total, 1797 de pacienți (56,5%) au avut o afecțiune cardiovasculară diagnosticată, fără afecțiune renală cronică, 354 (11,1%) au avut numai o afecțiune renală cronică și 544 (17,1%) au avut atât o afecțiune cardiovasculară, cât și una renală. 488 de pacienți (15,3%) au avut numai factori de risc cardiovascular. Vârsta medie inițială a fost de 66 de ani și 68% dintre pacienți au fost bărbați. Durata medie a diabetului a fost de 14,9 ani și valoarea medie a IMC a fost de 32,3 kg/m2. Antecedentele medicale au inclus accidentul vascular cerebral (11,7%) și infarctul miocardic (36,1%). Numărul total al primelor EACM a fost de 137: 61 (3,8%) în grupul de tratament cu semaglutidă și 76 (4,8%) în grupul la care s-a administrat placebo. Analiza timpului până la prima apariție a primului EACM a determinat un RR de 0,79 [0,57; 1,11]IÎ 95%. ) % ( r o l i ț c e i b u s a i ț r o p o r P RR: 0,79 IÎ 95% 0,57; 1,11 Numărul de subiecți cu risc Rybelsus Placebo Timp de la randomizare (săptămâni) Rybelsus Placebo Graficul incidenței cumulate a criteriului principal (compus din deces din cauze cardiovasculare, infarct miocardic non-letal sau accident vascular cerebral non-letal) cu decesul din cauză non-cardiovasculară ca risc concurent. Abrevieri: IÎ: interval de încredere, RR: raportul de risc Figura 2 Incidența cumulată a apariției primului EACM în PIONEER 6 Efectul tratamentului din punct de vedere al criteriului principal compus și componentele acestuia în studiul PIONEER 6 este prezentat în Figura 3. 41 FAS Criteriul principal de evaluare – EACM Componente ale EACM Decese cardiovasculare Accident vascular cerebral non-letal Infarct miocardic non-letal Alte criterii secundare Toate cauzele de deces Raportul de risc (95% IÎ) Rybelsus N (%) 1591 (100) 61 (3,8) 15 (0,9) 12 (0,8) 37 (2,3) 0,79 (0,57-1,11) 0,49 (0,27-0,92) 0,74 (0,35-1,57) 1,18 (0,73-1,90) Placebo N (%) 1592 (100) 76 (4,8) 30 (1,9) 16 (1,0) 31 (1,9) 0,51 (0,31-0,84) 23 (1,4) 45 (2,8) 0,2 1 5 În favoarea Rybelsus În favoarea placebo Figura 3 Efectul tratamentului din punct de vedere al criteriului principal compus, componentelor acestuia și toate cauzele de deces (PIONEER 6). Greutate corporală La sfârșitul tratamentului, 27 – 65,7% dintre pacienți au obținut o scădere în greutate de ≥5% și 6 – 34,7% au obținut o scădere în greutate de ≥10% în grupul cu administrare de semaglutidă, comparativ cu 12 - 39% și, respectiv, 2 - 8% în grupurile în care s-au administrat comparatori activi. Tensiune arterială Tratamentul cu semaglutidă a scăzut tensiunea arterială sistolică cu 2-7 mmHg. Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Rybelsus la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți cu diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Există două formulări ale comprimatelor de semaglutidă: • 1,5; 4; 9 mg (comprimate rotunde) • 3; 7; 14 mg (comprimate ovale) Eficacitatea și siguranța sunt similare pentru ambele formulări. Dozele bioechivalente ale celor două formulări sunt prezentate în tabelul de mai jos. Tabelul 10: Bioechivalența dintre dozele formulărilor de semaglutidă Doză Doza inițială Doze de întreținere Un comprimat rotund 1,5 mg 4 mg 9 mg Efect terapeutic echivalent cu Efect terapeutic echivalent cu Efect terapeutic echivalent cu Un comprimat oval 3 mg 7 mg 14 mg 42 Absorbție Semaglutida administrată oral are o biodisponibilitate absolută scăzută și o absorbție variabilă. Administrarea zilnică în conformitate cu doza recomandată, în combinație cu un timp de înjumătățire prelungit, reduce fluctuația de zi cu zi a expunerii. Farmacocinetica semaglutidei, a fost foarte bine caracterizată la subiecți sănătoși și la pacienți cu diabet zaharat de tip 2. După administrare orală, concentrația plasmatică maximă a semaglutidei este atinsă la aproximativ 1 oră de la administrare. Expunerea la starea de echilibru a fost realizată după 4 – 5 săptămâni de administrare o dată pe zi. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, concentrațiile plasmatice medii, la starea de echilibru, au fost de aproximativ egale cu cele menționate mai jos: 7 mg: Concentrația medie a fost de 7 nmol/l, 90% dintre subiecții tratați cu semaglutidă 7 mg având o concentrație medie cuprinsă între 2 și 22 nmol/l. 14 mg: Concentrația medie a fost de 15 nmol/l, 90% dintre subiecții tratați cu semaglutidă 14 mg având o concentrație medie cuprinsă între 4 și 45 nmol/l. 25 mg: Concentrația medie a fost de 47 nmol/l, 90% dintre subiecții tratați cu semaglutidă 25 mg având o concentrație medie între 11 și 142 nmol/l. 50 mg: Concentrația medie a fost de 92 nmol/l, 90% dintre subiecții tratați cu semaglutidă 50 mg având o concentrație medie între 23 și 279 nmol/l. Expunerea sistemică la semaglutidă a crescut proporțional cu doza în cadrul formulărilor (adică între 7 mg și 14 mg și între 25 mg și 50 mg), cu o biodisponibilitate mai mare pentru concentrațiile de 25 și 50 mg. Pe baza datelor in vitro, salcaprozatul de sodiu facilitează absorbția semaglutidei. Absorbția semaglutidei are loc, predominant, în stomac. După administrarea orală, biodisponibilitatea estimată absolută a semaglutidei este de aproximativ 1% pentru concentrațiile de 3 mg, 7 mg și 14 mg și de până la 2% pentru concentrațiile de 25 mg și 50 mg. Variabilitatea absorbției interindividuale la subiecți a fost crescută (coeficientul de variație a fost de aproximativ 100%). Estimarea variabilității intraindividuale la subiecți asupra biodisponibilității nu a fost fiabilă. Absorbția semaglutidei scade dacă este administrată împreună cu alimente sau cu un volum mare de apă. Au fost investigate diferite scheme de dozare a semaglutidei. Studiile arată că o perioadă mai lungă de repaus alimentar înainte și după administrarea dozei are ca rezultat o absorbție mai mare (vezi pct. 4.2). Distribuție La subiecții cu diabet zaharat de tip 2, volumul de distribuție absolut estimat este de aproximativ 8 l. Semaglutida se leagă în proporție foarte mare (>99%) de proteinele plasmatice. Metabolizare Semaglutida este metabolizată prin clivarea proteolitică a catenei peptidice și beta-oxidarea secvențială a lanțului lateral al acidului gras. Se estimează că endopeptidaza neutră (NEP) este implicată în metabolizarea semaglutidei. Eliminare Principalele căi de excreție ale compusului semaglutidic sunt prin urină și materii fecale. Aproximativ 3% din doza absorbită este excretată prin urină, sub formă de semaglutidă nemetabolizată. Având un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 1 săptămână, semaglutida va fi prezentă în circulația sanguină timp de aproximativ 5 săptămâni după administrarea ultimei doze. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, clearance-ul semaglutidei este de aproximativ 0,04 l/oră. 43 Grupe speciale de pacienți Vârstnici Vârsta nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii semaglutidei, pe baza datelor din studiile clinice, ce au studiat pacienți cu vârsta de până la 92 de ani. Sexul Sexul nu a avut niciun efect clinic relevant asupra farmacocineticii semaglutidei. Rasă și originea etnică Rasa (albă, aparținând rasei negre sau afro-americană, asiatică) și etnia (hispanică sau latino, non- hispanică sau latino) nu au avut niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii semaglutidei. Greutate corporală Greutatea corporală a avut un efect asupra expunerii la semaglutidă. O greutate corporală mai mare a fost asociată cu o expunere mai mică. Conform evaluării din studiile clinice, semaglutida a asigurat o expunere sistemică adecvată pentru greutăți corporale cuprinse între 40 – 212 de kg. Insuficiență renală Insuficiența renală nu a influențat farmacocinetica semaglutidei într-o manieră clinică relevantă. Farmacocinetica semaglutidei a fost evaluată la pacienți cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă și la pacienți cu boală renală în stadiu terminal, dependenți de dializă, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală, într-un studiu în care s-a administrat semaglutidă o dată pe zi, timp de 10 zile consecutive. Faptul că insuficiența renală nu a influențat farmacocinetica semaglutidei a fost demonstrat, de asemenea, și la subiecți cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală, pe baza datelor din studii clinice de fază 3a. Insuficiență hepatică Insuficiența hepatică nu a influențat farmacocinetica semaglutidei într-o manieră clinică relevantă. Farmacocinetica semaglutidei a fost evaluată la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă, comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală, într-un studiu în care s-a administrat semaglutidă o dată pe zi, timp de 10 zile consecutive. Afecțiuni ale tractului gastrointestinal superior Afecțiunile tractului gastrointestinal superior (gastrita cronică și/sau boala de reflux gastro-esofagian) nu au influențat farmacocinetica semaglutidei într-o manieră clinică relevantă. Farmacocinetica a fost evaluată la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu sau fără afecțiuni ale tractului gastrointestinal superior, la care s-a administrat semaglutidă o dată pe zi, timp de 10 zile consecutive. Aceasta s-a demonstrat, de asemenea, și la subiecți cu diabet zaharat de tip 2 și afecțiuni ale tractului gastrointestinal superior, pe baza datelor din studii clinice de fază 3a. Copii și adolescenți Semaglutida nu a fost studiată la copii și adolescenți. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate sau genotoxicitatea. Tumorile non-letale ale celulelor C ale tiroidei, observate la rozătoare, sunt un efect de clasă pentru agoniștii receptorului GLP-1. În studiile pentru determinarea caracterului cancerigen, efectuate pe o durată de 2 ani, la șobolan și șoarece, semaglutida a provocat tumori non-letale ale celulelor C ale tiroidei la expuneri relevante din punct de vedere clinic. Nu au fost observate alte tumori apărute în urma tratamentului. Tumorile cu celule C la rozătoare sunt determinate printr-un mecanism 44 non-genotoxic, mediat de un receptor specific GLP-1, la care rozătoarele sunt sensibile în mod deosebit. Relevanța pentru om este considerată a fi mică, dar nu poate fi exclusă complet. În studiile de fertilitate efectuate la șobolan, semaglutida nu a afectat performanța de împerechere sau fertilitatea la șobolanii masculi. La femelele șobolan, s-a observat o creștere a perioadei de receptivitate și o ușoară reducere a numărului de corpora lutea (corpi luteali, ovulații), la doze asociate cu pierderea în greutate corporală maternă. În studiile de dezvoltare embrio-fetală efectuate la șobolan, semaglutida a determinat o embriotoxicitate la valori sub expunerile relevante din punct de vedere clinic. Semaglutida a determinat reduceri semnificative ale greutății corporale materne și reducerea supraviețuirii și creșterii embrionare. La fetuși s-au observat malformații scheletale și viscerale majore, incluzând efecte asupra oaselor lungi, coastelor, vertebrelor, cozii, vaselor de sânge și ventriculilor cerebrali. La șobolan, evaluările mecanismelor au indicat că embriotoxicitatea a implicat o afectare mediată de receptorul GLP-1 a alimentării cu nutrienți a embrionului în sacul vitelin. Pe baza diferențelor anatomice și funcționale ale sacului vitelin între specii și din cauza lipsei expresiei receptorului GLP-1 în sacul vitelin la primatele non-umanoide, se consideră că este puțin probabil ca acest mecanism să fie relevant pentru om. Cu toate acestea, nu poate fi exclus un efect direct al semaglutidei asupra fătului. În studiile de toxicitate asupra dezvoltării efectuate la iepuri și la maimuțele cynomolgus, a fost observată o creștere a incidenței avorturilor și o incidență ușor crescută a anomaliilor fetale, la expuneri relevante clinic. Constatările au coincis cu o pierdere marcată a greutății corporale de până la 16%. Nu se cunoaște dacă aceste efecte sunt legate de scăderea consumului alimentar matern, ca efect direct al GLP-1. Creșterea și dezvoltarea postnatală au fost evaluate la maimuțele cynomolgus. Puii au fost puțin mai mici la naștere, dar au recuperat în timpul perioadei de alăptare. La puii de șobolan, semaglutida a determinat maturizare sexuală întârziată atât la masculi, cât și la femele. Aceste întârzieri nu au avut niciun impact asupra fertilității și capacității de reproducere, indiferent de sex sau de capacitatea femelelor de a menține sarcina. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Comprimate de 3 mg, 7 mg și 14 mg: Salcaprozat de sodiu Povidonă K90 Celuloză microcristalină Stearat de magneziu Comprimate de 25 mg și 50 mg: Salcaprozat de sodiu Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 45 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate. Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Blistere din Al/Al. Cutii a câte 10, 30, 60, 90 și 100 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Danemarca 8. NUMERELE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/20/1430/001 EU/1/20/1430/002 EU/1/20/1430/003 EU/1/20/1430/004 EU/1/20/1430/005 EU/1/20/1430/006 EU/1/20/1430/007 EU/1/20/1430/008 EU/1/20/1430/009 EU/1/20/1430/010 EU/1/20/1430/011 EU/1/20/1430/012 EU/1/20/1430/013 EU/1/20/1430/014 EU/1/20/1430/015 EU/1/20/1430/031 EU/1/20/1430/032 EU/1/20/1430/033 EU/1/20/1430/034 EU/1/20/1430/035 EU/1/20/1430/036 EU/1/20/1430/037 EU/1/20/1430/038 EU/1/20/1430/039 EU/1/20/1430/040 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 03 aprilie 2020 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 22 noiembrie 2024 46 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 47 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANȚII SUBSTANȚEI BIOLOGIC ACTIVE ȘI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 48 A. FABRICANȚII SUBSTANȚEI BIOLOGIC ACTIVE ȘI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului substanței biologic active Novo Nordisk A/S Hallas Allé DK-4400 Kalundborg Danemarca Hovione FarmaCiencia S.A. Quinta Sao Pedro, Sete Casas PT-2674-506 Loures Portugalia Novo Nordisk Pharmaceutical Industries Inc. 3612 Powhatan Road Clayton Carolina de Nord 27527-9217 Statele Unite ale Americii Numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2800 Bagsværd Danemarca B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală. C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. 49 O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 50 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 51 A. ETICHETAREA 52 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rybelsus 1,5 mg comprimate semaglutidă 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare comprimat conține semaglutidă 1,5 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține sodiu. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 10 comprimate 30 comprimate 60 comprimate 90 comprimate 100 comprimate 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare Administrare orală Cum să luați Rybelsus Luați pe stomacul gol, după o perioadă de repaus alimentar de cel puțin 8 ore. Luați comprimatul întreg, cu o cantitate mică de apă (maximum 120 ml). Nu divizați, nu zdrobiți sau mestecați comprimatul. Așteptați cel puțin 30 de minute înainte de a mânca, a bea sau a lua orice alte medicamente cu administrare orală. Împingeți în jos și în spate 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor 7. ALTE ATENŢIONĂRI SPECIALE, DACĂ SUNT NECESARE 53 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original de tip blister pentru a fi protejat de lumină și umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Danemarca 12. NUMERELE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/20/1430/016 EU/1/20/1430/017 EU/1/20/1430/018 EU/1/20/1430/019 EU/1/20/1430/020 10 comprimate 30 comprimate 60 comprimate 90 comprimate 100 comprimate 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE rybelsus 1,5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic 54 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 55 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rybelsus 1,5 mg comprimate semaglutidă 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novo Nordisk A/S 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 56 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rybelsus 3 mg comprimate semaglutidă 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare comprimat conține semaglutidă 3 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține sodiu. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 10 comprimate 30 comprimate 60 comprimate 90 comprimate 100 comprimate 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare Administrare orală Cum să luați Rybelsus Luați pe stomacul gol, după o perioadă de repaus alimentar de cel puțin 8 ore. Luați comprimatul întreg, cu o cantitate mică de apă (maxim 120 ml). Nu divizați, zdrobiți sau mestecați comprimatul. Așteptați cel puțin 30 de minute înainte de a mânca, a bea sau a lua orice alte medicamente cu administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTE ATENȚIONĂRI SPECIALE, DACĂ SUNT NECESARE 8. DATA DE EXPIRARE EXP 57 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original de tip blister pentru a fi protejat de lumină și umiditate. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Danemarca 12. NUMERELE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/20/1430/001 10 comprimate EU/1/20/1430/002 30 comprimate EU/1/20/1430/003 60 comprimate EU/1/20/1430/004 90 comprimate EU/1/20/1430/011 100 comprimate 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE rybelsus 3 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 58 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rybelsus 3 mg comprimate semaglutidă 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Novo Nordisk A/S 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 59 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rybelsus 4 mg comprimate semaglutidă 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare comprimat conține semaglutidă 4 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține sodiu. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 10 comprimate 30 comprimate 60 comprimate 90 comprimate 100 comprimate 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare Administrare orală Cum să luați Rybelsus Luați pe stomacul gol, după o perioadă de repaus alimentar de cel puțin 8 ore. Luați comprimatul întreg, cu o cantitate mică de apă (maxim 120 ml). Nu divizați, zdrobiți sau mestecați comprimatul. Așteptați cel puțin 30 de minute înainte de a mânca, a bea sau a lua orice alte medicamente cu administrare orală. Împingeți în jos și în spate 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor 7. ALTE ATENŢIONĂRI SPECIALE, DACĂ SUNT NECESARE 60 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original de tip blister pentru a fi protejat de lumină și umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Danemarca 12. NUMERELE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/20/1430/021 EU/1/20/1430/022 EU/1/20/1430/023 EU/1/20/1430/024 EU/1/20/1430/025 10 comprimate 30 comprimate 60 comprimate 90 comprimate 100 comprimate 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE rybelsus 4 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic 61 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 62 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rybelsus 4 mg comprimate semaglutidă 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novo Nordisk A/S 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 63 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rybelsus 7 mg comprimate semaglutidă 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare comprimat conține semaglutidă 7 mg 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține sodiu. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 10 comprimate 30 comprimate 60 comprimate 90 comprimate 100 comprimate 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare Administrare orală Cum să luați Rybelsus Luați pe stomacul gol, după o perioadă de repaus alimentar de cel puțin 8 ore. Luați comprimatul întreg, cu o cantitate mică de apă (maxim 120 ml). Nu divizați, zdrobiți sau mestecați comprimatul. Așteptați cel puțin 30 de minute înainte de a mânca, a bea sau a lua orice alte medicamente cu administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTE ATENȚIONĂRI SPECIALE, DACĂ SUNT NECESARE 8. DATA DE EXPIRARE EXP 64 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original de tip blister pentru a fi protejat de lumină și umiditate. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Danemarca 12. NUMERELE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/20/1430/014 10 comprimate EU/1/20/1430/005 30 comprimate EU/1/20/1430/006 60 comprimate EU/1/20/1430/007 90 comprimate EU/1/20/1430/012 100 comprimate 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE rybelsus 7 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 65 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rybelsus 7 mg comprimate semaglutidă 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Novo Nordisk A/S 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 66 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rybelsus 9 mg comprimate semaglutidă 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare comprimat conține semaglutidă 9 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține sodiu. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 10 comprimate 30 comprimate 60 comprimate 90 comprimate 100 comprimate 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare Administrare orală Cum să luați Rybelsus Luați pe stomacul gol, după o perioadă de repaus alimentar de cel puțin 8 ore. Luați comprimatul întreg, cu o cantitate mică de apă (maxim 120 ml). Nu divizați, zdrobiți sau mestecați comprimatul. Așteptați cel puțin 30 de minute înainte de a mânca, a bea sau a lua orice alte medicamente cu administrare orală. Împingeți în jos și în spate 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor 7. ALTE ATENŢIONĂRI SPECIALE, DACĂ SUNT NECESARE 8. DATA DE EXPIRARE EXP 67 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original de tip blister pentru a fi protejat de lumină și umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Danemarca 12. NUMERELE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/20/1430/026 EU/1/20/1430/027 EU/1/20/1430/028 EU/1/20/1430/029 EU/1/20/1430/030 10 comprimate 30 comprimate 60 comprimate 90 comprimate 100 comprimate 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE rybelsus 9 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 68 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rybelsus 9 mg comprimate semaglutidă 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novo Nordisk A/S 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 69 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rybelsus 14 mg comprimate semaglutidă 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare comprimat conține semaglutidă 14 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține sodiu. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 10 comprimate 30 comprimate 60 comprimate 90 comprimate 100 comprimate 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare Administrare orală Cum să luați Rybelsus Luați pe stomacul gol, după o perioadă de repaus alimentar de cel puțin 8 ore. Luați comprimatul întreg, cu o cantitate mică de apă (maxim 120 ml). Nu divizați, zdrobiți sau mestecați comprimatul. Așteptați cel puțin 30 de minute înainte de a mânca, a bea sau a lua orice alte medicamente cu administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTE ATENȚIONĂRI SPECIALE, DACĂ SUNT NECESARE 8. DATA DE EXPIRARE EXP 70 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original de tip blister pentru a fi protejat de lumină și umiditate. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Danemarca 12. NUMERELE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/20/1430/015 10 comprimate EU/1/20/1430/008 30 comprimate EU/1/20/1430/009 60 comprimate EU/1/20/1430/010 90 comprimate EU/1/20/1430/013 100 comprimate 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE rybelsus 14 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 71 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rybelsus 14 mg comprimate semaglutidă 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Novo Nordisk A/S 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 72 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rybelsus 25 mg comprimate semaglutidă 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare comprimat conține semaglutidă 25 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține sodiu. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 10 comprimate 30 comprimate 60 comprimate 90 comprimate 100 comprimate 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare Administrare orală Cum să luați Rybelsus Luați pe stomacul gol, după o perioadă de repaus alimentar de cel puțin 8 ore. Luați comprimatul întreg, cu o cantitate mică de apă (maximum 120 ml). Nu divizați, nu zdrobiți sau mestecați comprimatul. Așteptați cel puțin 30 de minute înainte de a mânca, a bea sau a lua orice alte medicamente cu administrare orală. Împingeți în jos și în spate 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor 7. ALTE ATENŢIONĂRI SPECIALE, DACĂ SUNT NECESARE 73 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original de tip blister pentru a fi protejat de lumină și umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Danemarca 12. NUMERELE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/20/1430/031 EU/1/20/1430/032 EU/1/20/1430/033 EU/1/20/1430/034 EU/1/20/1430/035 10 comprimate 30 comprimate 60 comprimate 90 comprimate 100 comprimate 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE rybelsus 25 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic 74 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 75 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rybelsus 25 mg comprimate semaglutidă 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novo Nordisk A/S 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 76 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rybelsus 50 mg comprimate semaglutidă 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare comprimat conține semaglutidă 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține sodiu. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 10 comprimate 30 comprimate 60 comprimate 90 comprimate 100 comprimate 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare Administrare orală Cum să luați Rybelsus Luați pe stomacul gol, după o perioadă de repaus alimentar de cel puțin 8 ore. Luați comprimatul întreg, cu o cantitate mică de apă (maximum 120 ml). Nu divizați, nu zdrobiți sau mestecați comprimatul. Așteptați cel puțin 30 de minute înainte de a mânca, a bea sau a lua orice alte medicamente cu administrare orală. Împingeți în jos și în spate 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor 7. ALTE ATENŢIONĂRI SPECIALE, DACĂ SUNT NECESARE 77 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original de tip blister pentru a fi protejat de lumină și umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Danemarca 12. NUMERELE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/20/1430/036 EU/1/20/1430/037 EU/1/20/1430/038 EU/1/20/1430/039 EU/1/20/1430/040 10 comprimate 30 comprimate 60 comprimate 90 comprimate 100 comprimate 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE rybelsus 50 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic 78 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 79 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rybelsus 50 mg comprimate semaglutidă 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novo Nordisk A/S 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 80 B. PROSPECTUL 81 Prospect: Informații pentru pacient Rybelsus 1,5 mg comprimate Rybelsus 4 mg comprimate Rybelsus 9 mg comprimate Rybelsus 25 mg comprimate Rybelsus 50 mg comprimate semaglutidă Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. – Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau – asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. – – Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Rybelsus și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați Rybelsus 3. Cum să luați Rybelsus 4. Reacții adverse posibile 5. Cum se păstrează Rybelsus 6. Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Rybelsus și pentru ce se utilizează Rybelsus conține substanța activă semaglutidă. Este un medicament utilizat pentru a scădea concentrația de zahăr din sânge. Rybelsus este utilizat pentru tratamentul adulților (cu vârsta de 18 ani și peste) cu diabet zaharat de tip 2 când dieta și exercițiul fizic nu sunt suficiente: • • suficiente pentru a putea controla concentrațiile de zahăr din sânge. Acestea pot fi medicamente administrate pe gură sau prin injecție, precum insulina. în monoterapie – în cazul în care nu puteți utiliza metformin (alt medicament antidiabetic) sau în asociere cu alte medicamente antidiabetice – atunci când alte medicamente nu sunt Este important să continuați cu planul de dietă și exerciții fizice așa cum ați stabilit cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală. Ce este diabetul zaharat de tip 2? Diabetul zaharat de tip 2 este o afecțiune în care corpul tău nu produce suficientă insulină, iar insulina pe care o face corpul tău nu îți scade glicemia așa cum trebuie. În unele cazuri, corpul tău poate produce prea mult zahăr în sânge. Dacă vă crește cantitatea de zahăr din sânge și rămâne crescută pe o perioadă lungă de timp, acest lucru poate duce la efecte nocive, cum ar fi probleme de inimă, boli de rinichi, tulburări ale ochilor și circulație redusă la nivelul membrelor. De aceea este important să vă mențineți nivelul zahărului din sânge într-un interval normal. 82 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați Rybelsus Nu luați Rybelsus • medicament (enumerate la pct. 6). dacă sunteți alergic la semaglutidă sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui Atenționări și precauții Înainte să luați Rybelsus, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Trasabilitate Pentru a îmbunătăți trasabilitatea medicamentelor biologice, înregistrați numele și numărul lotului (specificate pe cutiile exterioare și pe blister) medicamentului utilizat și furnizați aceste informații atunci când raportați orice reacții adverse. Informații generale: Acest medicament nu este la fel ca insulina și nu trebuie utilizat dacă: • • aveți diabet zaharat de tip 1 (organismul dumneavoastră nu produce deloc insulină) dezvoltați cetoacidoză diabetică. Aceasta este o complicație a diabetului zaharat, în care apar concentrații mari de zahăr în sânge, dificultăți la respirație, confuzie, sete excesivă, un miros dulce al respirației sau un gust dulce sau metalic în gură. Dacă știți că urmează să fiți supus unei operații chirurgicale în care veți fi anesteziat (adormit), vă rugăm să spuneți medicului că luați Rybelsus. Probleme cu stomacul și intestinele și deshidratare În timpul tratamentului cu acest medicament, puteți prezenta greață sau vărsături, sau puteți avea diaree. Aceste reacții adverse pot cauza deshidratare (pierdere de lichide). Este important să consumați o cantitate suficientă de lichide pentru a evita deshidratarea. Acest lucru este deosebit de important, mai ales dacă aveți probleme cu rinichii. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți întrebări sau nelămuriri. Durere severă și persistentă de stomac, care poate fi determinată de o inflamație a pancreasului Dacă prezentați o durere severă și persistentă în zona stomacului, adresați-vă imediat unui medic, deoarece aceasta ar putea reprezenta un semn de inflamare a pancreasului (pancreatită acută). Concentrație prea mică de zahăr în sânge (hipoglicemie) Dacă luați un medicament care conține sulfoniluree sau insulină împreună cu Rybelsus, această combinație poate crește riscul unor concentrații scăzute de zahăr în sânge (hipoglicemie). Citiți la pct. 4 informațiile despre semnele de avertizare în caz de scădere a concentrației de zahăr din sânge. Medicul dumneavoastră vă poate sfătui să vă testați concentrația de zahăr din sânge. Acest lucru îl va ajuta să decidă dacă trebuie modificată doza de sulfoniluree sau doza de insulină, pentru a reduce riscul de scădere a concentrației de zahăr din sânge. Boala ochiului diabetic (retinopatie) Îmbunătățirea rapidă a controlului glicemic poate duce la o agravare temporară a bolii ochiului diabetic. Dacă aveți boala ochiului diabetic și aveți probleme cu ochii în timpul tratamentului cu acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră. Răspunsul la tratament Dacă răspunsul la tratamentul cu semaglutidă este sub nivelul așteptărilor, acest lucru poate fi determinat de absorbția scăzută cauzată de variabilitatea absorbției și de biodisponibilitatea absolută redusă. Trebuie să urmați instrucțiunile oferite la pct. 3 pentru un efect optim al semaglutidei. Copii și adolescenți Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea sa la această grupă de vârstă. 83 Rybelsus împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, dacă ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. În special, spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă luați medicamente care conțin următoarele: • levotiroxină, care este utilizată pentru boala tiroidiană. Este necesar acest lucru, deoarece ar putea fi nevoie ca medicul dumneavoastră să vă verifice valorile hormonilor tiroidieni în cazul în care luați Rybelsus împreună cu levotiroxină. warfarină sau alte medicamente similare, administrate pe cale orală pentru a reduce coagularea sângelui (anticoagulante orale). Este posibil să aveți nevoie de analize de sânge frecvente, pentru a verifica cât de repede vi se coagulează sângele. Dacă utilizați insulină, medicul dumneavoastră vă va spune cum să reduceți doza de insulină și vă va recomanda să vă monitorizați nivelul de zahăr din sânge mai frecvent, pentru a evita hiperglicemia (nivel crescut de zahăr în sânge) și cetoacidoza diabetică (o complicație a diabetului care apare atunci când organismul este incapabil să descompună glucoza, deoarece nu există suficientă insulină). • • Sarcina și alăptarea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă, sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, deoarece nu se cunoaște dacă poate afecta fătul. Prin urmare, trebuie să utilizați metode de contracepție în timp ce luați acest medicament. Dacă doriți să rămâneți gravidă, discutați cu medicul dumneavoastră cum să schimbați tratamentul, deoarece ar trebui să încetați să utilizați acest medicament cu cel puțin 2 luni înainte. Dacă rămâneți gravidă în timp ce utilizați acest medicament, discutați imediat cu medicul dumneavoastră, deoarece tratamentul dumneavoastră va trebui schimbat. Nu utilizați acest medicament dacă alăptați. Medicamentul trece în laptele matern și nu se cunoaște cum vă afectează copilul. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Rybelsus nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Unii pacienți pot manifesta amețeli când utilizează Rybelsus. Dacă vă simțiți amețit, fiți foarte atent în timp ce conduceți vehicule sau folosiți utilaje. Adresați-vă medicului dumneavoastră pentru mai multe informații. Dacă utilizați acest medicament în asociere cu o sulfoniluree sau insulină, poate să apară scăderea concentrației de zahăr din sânge (hipoglicemie), ceea ce vă poate reduce capacitatea de concentrare. Nu conduceți vehicule sau folosiți utilaje dacă aveți semne de concentrație scăzută de zahăr în sânge. Vezi pct. 2 „Atenționări și precauții” pentru informații referitoare la riscul crescut de scădere a concentrației de zahăr în sânge și pct. 4 pentru semne ale concentrației mici de zahăr în sânge. Adresați-vă medicului dumneavoastră pentru mai multe informații. Rybelsus conține sodiu Comprimate de 1,5 mg, 4 mg și 9 mg: Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol (23 mg) de sodiu per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”. Comprimate de 25 și 50 mg: Acest medicament conține 23 mg sodiu per comprimat, echivalent cu 1% din doza zilnică maximă recomandată de OMS, de 2 g sodiu pentru un adult. 84 3. Cum să luați Rybelsus Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul, dacă nu sunteți sigur. Doza recomandată • • • • • • Doza inițială este de un comprimat de 1,5 mg, administrat o dată pe zi timp de o lună. După o lună, medicul dumneavoastră va crește doza la 4 mg o dată pe zi. Medicul dumneavoastră vă va instrui să rămâneți la aceeași doză timp de cel puțin o lună înainte de a trece la o doză mai mare. Medicul dumneavoastră poate să vă crească treptat doza la un comprimat de 9 mg, 25 mg sau 50 mg o dată pe zi, în cazul în care este nevoie. Medicul dumneavoastră vă va prescrie concentrația potrivită pentru dumneavoastră. Nu schimbați doza decât dacă medicul dumneavoastră vă recomandă acest lucru. Rybelsus trebuie luat întotdeauna un comprimat pe zi. Nu este recomandat să luați două comprimate pentru a obține efectul unei doze mai mari. Administrarea acestui medicament • • • Luați comprimatul Rybelsus pe stomacul gol, după o perioadă de repaus alimentar ce cel puțin 8 ore. Înghițiți comprimatul Rybelsus întreg, cu o cantitate mică de apă (maximum 120 ml). Nu divizați, zdrobiți sau mestecați comprimatul, deoarece nu se știe dacă acest lucru afectează absorbția semaglutidei. După ce ați luat comprimatul Rybelsus, așteptați cel puțin 30 de minute înainte de a mânca, de a bea, sau de a lua alte medicamente administrate oral. Absorbția semaglutidei este redusă în cazul unei perioade de așteptare de mai puțin de 30 de minute. Dacă luați mai mult Rybelsus decât trebuie Dacă luați mai mult Rybelsus decât trebuie, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră. Este posibil să aveți reacții adverse, cum ar fi greață. Dacă uitați să luați Rybelsus Dacă uitați să luați o doză, săriți peste doza uitată și luați doza normală în ziua următoare. Dacă încetați să luați Rybelsus Nu încetați să utilizați acest medicament dacă nu ați discutat cu medicul dumneavoastră. Dacă încetați să utilizați medicamentul, concentrația de zahăr din sângele dumneavoastră ar putea crește. Dacă aveți orice întrebări suplimentare privind utilizarea acestui medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții adverse grave Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • complicații ale bolii ochiului diabetic (retinopatie). Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți probleme cu ochii, precum modificări ale vederii, pe parcursul tratamentului cu acest medicament. 85 Rare (pot afecta până la 1 din 1 000 persoane) • reacții alergice severe (reacții anafilactice). Trebuie să solicitați imediat ajutor medical și să informați imediat medicul dacă aveți simptome precum probleme de respirație, umflare a feței și gâtului, respirație șuierătoare, bătăi rapide ale inimii, piele palidă și rece, senzație de amețeală sau slăbiciune. pancreas inflamat (pancreatită acută) care poate provoca dureri severe la nivelul stomacului și spatelui, care nu dispar. Trebuie să vă adresați imediat unui medic dacă prezentați astfel de simptome. Frecvență necunoscută (frecvența nu se poate estima pe baza datelor disponibile) • obstrucție la nivelul intestinului - o formă severă de constipație, însoțită de simptome suplimentare precum: durere de stomac, balonare, vărsături, etc. Alte reacții adverse Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) • scădere a concentrației zahărului din sânge (hipoglicemie), atunci când acest medicament este utilizat împreună cu medicamente care conțin sulfoniluree sau insulină. Medicul dumneavoastră vă poate reduce doza acestor medicamente, înainte de a începe să utilizați acest medicament. greață – de obicei, aceasta dispare cu timpul diaree – de obicei, aceasta dispare cu timpul Semnele de avertizare ale unei concentrații mici de zahăr în sânge pot apărea brusc. Acestea pot include: transpirații reci, piele palidă și rece, dureri de cap, accelerare a bătăilor inimii, greață sau senzație intensă de foame, tulburări de vedere, somnolență sau slăbiciune, nervozitate, anxietate sau senzație de confuzie, dificultăți de concentrare sau tremor. Medicul dumneavoastră vă va spune cum să tratați scăderea concentrației de zahăr din sânge și ce trebuie să faceți dacă observați aceste semne de avertizare. Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • nivel scăzut de zahăr în sânge (hipoglicemie) atunci când acest medicament este utilizat cu medicamente antidiabetice orale, altele decât sulfoniluree sau insulină scădere a poftei de mâncare senzație de amețeală stare de rău (vărsături) – acestea adesea dispar în timp și pot apărea cu frecvență crescută la creșterea dozei la 25 mg și 50 mg deranjamente stomacale sau indigestie dureri de stomac balonare a stomacului constipație stomac inflamat („gastrită”) – simptomele includ dureri de stomac, senzație de rău (greață) sau stare de rău (vărsături) reflux sau arsuri la stomac – denumită și „boală de reflux gastroesofagian” gaze (flatulență) epuizare creștere a valorilor enzimelor pancreatice (cum sunt lipaza și amilaza), evidențiată în analizele de sânge modificarea senzației la nivelul pielii –în general, aceasta dispare în timp și poate să apară mai frecvent la creșterea dozei cu comprimate de 25 mg și 50 mg durere de cap. • • • • • • • • • • • • • • • • • Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) • • • • • reacții alergice cum ar fi erupții trecătoare pe piele, mâncărime sau urticarie perceperea unui gust diferit al alimentelor sau băuturilor. puls rapid eliminarea aerului din stomac, pe gură întârziere în golirea stomacului 86 • calculi biliari • scădere în greutate. Raportarea efectelor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta efectele adverse în mod direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Rybelsus Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe blister și pe cutie, după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate. Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale pentru păstrare. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Rybelsus • Substanța activă este semaglutida. Fiecare comprimat conține semaglutidă 1,5; 4, 9, 25 sau 50 mg. Celelalte componente sunt salcaprozat de sodiu, stearat de magneziu. Vezi și pct. 2, „Rybelsus conține sodiu”. • Cum arată Rybelsus și conținutul ambalajului Comprimatele Rybelsus de 1,5 mg sunt de culoare alb până la galben deschis și au o formă rotundă (6,5 mm în diametru). Acestea sunt marcate cu „1,5” pe o față și cu „novo” pe cealaltă față. Comprimatele Rybelsus de 4 mg sunt de culoare alb până la galben deschis și au o formă rotundă (6,5 mm în diametru). Acestea sunt marcate cu „4” pe o față și cu „novo” pe cealaltă față. Comprimatele Rybelsus de 9 mg sunt de culoare alb până la galben deschis și au o formă rotundă (6,5 mm în diametru). Acestea sunt marcate cu „9” pe o față și cu „novo” pe cealaltă față. Comprimatele Rybelsus 25 mg sunt de culoare alb până la galben deschis și de formă ovală (6,8 mm x 12 mm). Acestea sunt marcate cu „25” pe o față și cu „novo” pe cealaltă față. Comprimatele Rybelsus 50 mg sunt de culoare alb până la galben deschis și de formă ovală (6,8 mm x 50 mm). Acestea sunt marcate cu „50” pe o față și cu „novo” pe cealaltă față. Comprimatele de 1,5 mg, 4 mg, 9 mg, 25 mg și 50 mg sunt disponibile în blistere din Al/Al, în cutii care conțin 10, 30, 60, 90 și 100 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 87 Deținătorul autorizației de punere pe piață și fabricantul Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Danemarca Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu/ 88 Prospect: Informații pentru pacient Rybelsus 3 mg comprimate Rybelsus 7 mg comprimate Rybelsus 14 mg comprimate Rybelsus 25 mg comprimate Rybelsus 50 mg comprimate semaglutidă Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. – – Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. – – Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Rybelsus și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Rybelsus 3. Cum să luați Rybelsus 4. Reacții adverse posibile 5. Cum se păstrează Rybelsus 6. Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Rybelsus și pentru ce se utilizează Rybelsus conține substanța activă semaglutidă. Este un medicament utilizat pentru a scădea concentrația de zahăr din sânge. Rybelsus este utilizat pentru tratamentul adulților (cu vârsta de 18 ani și peste) cu diabet zaharat de tip 2 când dieta și exercițiul fizic nu sunt suficiente: • • în monoterapie – în cazul în care nu puteți utiliza metformin (alt medicament antidiabetic) sau în asociere cu alte medicamente antidiabetice – atunci când alte medicamente nu sunt suficiente pentru a putea controla concentrațiile de zahăr din sânge. Acestea pot fi medicamente administrate pe gură sau prin injecție, precum insulina. Este important să continuați cu planul de dietă și exerciții fizice așa cum ați stabilit cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală. Ce este diabetul zaharat de tip 2? Diabetul zaharat de tip 2 este o afecțiune în care corpul tău nu produce suficientă insulină, iar insulina pe care o face corpul tău nu îți scade glicemia așa cum trebuie. În unele cazuri, corpul tău poate produce prea mult zahăr în sânge. Dacă vă crește cantitatea de zahăr din sânge și rămâne crescută pe o perioadă lungă de timp, acest lucru poate duce la efecte nocive, cum ar fi probleme de inimă, boli de rinichi, tulburări ale ochilor și circulație redusă la nivelul membrelor. De aceea este important să vă mențineți nivelul zahărului din sânge într-un interval normal. 89 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Rybelsus Nu luați Rybelsus • dacă sunteți alergic la semaglutidă sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Atenționări și precauții Înainte să luați Rybelsus, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Trasabilitate Pentru a îmbunătăți trasabilitatea medicamentelor biologice, înregistrați numele și numărul lotului (specificate pe cutiile exterioare și blister) medicamentului utilizat și furnizați aceste informații atunci când raportați orice reacții adverse. Informații generale Acest medicament nu este la fel ca insulina și nu trebuie utilizat dacă: • • aveți diabet zaharat de tip 1 (organismul dumneavoastră nu produce deloc insulină) dezvoltați cetoacidoză diabetică. Aceasta este o complicație a diabetului zaharat, în care apar concentrații mari de zahăr în sânge, dificultăți la respirație, confuzie, sete excesivă, un miros dulce al respirației sau un gust dulce sau metalic în gură. Dacă știți că urmează să fiți supus unei operații chirurgicale în care veți fi anesteziat (adormit), vă rugăm să spuneți medicului că luați Rybelsus. Probleme cu stomacul și intestinele și deshidratare În timpul tratamentului cu acest medicament, puteți prezenta greață sau vărsături, sau puteți avea diaree. Aceste reacții adverse pot cauza deshidratare (pierdere de lichide). Este important să consumați o cantitate suficientă de lichide pentru a evita deshidratarea. Acest lucru este deosebit de important mai ales dacă aveți probleme cu rinichii. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți întrebări sau nelămuriri. Durere severă și persistentă a stomacului, care poate fi determinată de o inflamație a pancreasului Dacă aveți durere severă și persistentă în zona stomacului, adresați-vă imediat unui medic, deoarece acestea ar putea reprezenta un semn de inflamare a pancreasului (pancreatită acută). Concentrație mică de zahăr în sânge (hipoglicemie) Dacă luați un medicament care conține sulfoniluree sau insulină împreună cu Rybelsus, vă poate crește riscul de a obține concentrații scăzute de zahăr în sânge (hipoglicemie). Citiți la pct. 4 informațiile despre semnele de avertizare în caz de reducere a concentrației de zahăr în sânge. Medicul dumneavoastră vă poate sfătui să vă testați concentrația de zahăr din sânge. Acest lucru îl va ajuta să hotărască dacă trebuie modificate doza de sulfoniluree sau doza de insulină, pentru a reduce riscul de scădere a concentrației de zahăr din sânge. Boala ochiului diabetic (retinopatie) Îmbunătățirea rapidă a controlului glicemiei poate duce la o agravare temporară a bolii ochiului diabetic. Dacă aveți boala ochiului diabetic și aveți probleme cu ochii în timpul tratamentului cu acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră. Răspunsul la tratament Dacă răspunsul la tratamentul cu semaglutidă este mai redus decât cel așteptat, acest lucru poate fi determinat de absorbția scăzută, cauzată de variabilitatea absorbției și biodisponibilitate absolută redusă. Trebuie să urmați instrucțiunile oferite la pct. 3 pentru un efect optim al semaglutidei. 90 Copii și adolescenți Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani, deoarece siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de vârstă. Rybelsus împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. În special, spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă luați medicamente care conțin următoarele: • levotiroxină, care este utilizată pentru boala tiroidiană. Este necesar acest lucru, deoarece ar putea fi nevoie ca medicul dumneavoastră să vă verifice valorile hormonilor tiroidieni, dacă luați Rybelsus împreună cu levotiroxină. warfarină sau alte medicamente similare, administrate pe cale orală pentru a reduce coagularea sângelui (anticoagulante orale). Este posibil să fie necesară testarea frecventă a sângelui, pentru a verifica cât de repede vi se coagulează sângele. Dacă utilizați insulină, medicul dumneavoastră vă va spune cum să reduceți doza de insulină și vă va recomanda să vă monitorizați nivelul de zahăr din sânge mai frecvent, pentru a evita hiperglicemia (nivel crescut de zahăr în sânge) și cetoacidoza diabetică (o complicație a diabetului, care apare atunci când organismul nu este în măsură să descompună glucoza, deoarece nu există suficientă insulină). • • Sarcina și alăptarea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă, sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, deoarece nu se cunoaște dacă poate afecta fătul. Prin urmare, trebuie să utilizați metode de contracepție în timp ce luați acest medicament. Dacă doriți să rămâneți gravidă, discutați cu medicul dumneavoastră cum să schimbați tratamentul, deoarece ar trebui să încetați să utilizați acest medicament cu cel puțin 2 luni înainte. Dacă rămâneți gravidă în timp ce utilizați acest medicament, discutați imediat cu medicul dumneavoastră, deoarece tratamentul dumneavoastră va trebui schimbat. Nu utilizați acest medicament dacă alăptați. Medicamentul trece în laptele matern și nu se cunoaște cum vă afectează copilul. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Rybelsus nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Unii pacienți pot manifesta amețeli când utilizează Ryelsus. Dacă vă simțiți amețit, fiți foarte atent în timp ce conduceți vehicule sau folosiți utilaje. Adresați-vă medicului dumneavoastră pentru mai multe informații. Dacă utilizați acest medicament în asociere cu o sulfoniluree sau insulină, poate să apară scăderea concentrației de zahăr din sânge (hipoglicemie), ceea ce vă poate reduce capacitatea de concentrare. Nu conduceți vehicule sau folosiți utilaje dacă aveți semne de concentrație scăzută de zahăr în sânge. Vezi pct. 2 „Atenționări și precauții” pentru informații referitoare la riscul crescut de scădere a concentrației de zahăr în sânge și pct. 4 pentru semne ale concentrației mici de zahăr în sânge. Adresați-vă medicului dumneavoastră pentru mai multe informații. Rybelsus conține sodiu Acest medicament conține 23 mg de sodiu (componenta principală a sării de gătit/masă) în fiecare comprimat. Această cantitate este echivalentă cu 1% din aportul alimentar zilnic maxim de sodiu recomandat pentru un adult. 91 3. Cum să luați Rybelsus Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul, dacă nu sunteți sigur. Doza recomandată • • • Medicul dumneavoastră vă va instrui să rămâneți la aceeași doză timp de cel puțin o lună înainte Doza inițială este de un comprimat de 3 mg o dată pe zi, timp de o lună. După o lună, medicul dumneavoastră va crește doza la 7 mg, o dată pe zi. • de a trece la o doză mai mare. Medicul dumneavoastră poate să vă crească crească treptat doza la un comprimat de 14 mg, 25 mg sau 50 mg, o dată pe zi, în cazul în care este nevoie. • Medicul dumneavoastră vă va prescrie concentrația potrivită pentru dumneavoastră. Nu • schimbați doza decât dacă medicul dumneavoastră vă recomandă acest lucru. Rybelsus trebuie luat întotdeauna un comprimat pe zi. Nu este recomandat să luați două comprimate pentru a obține efectul unei doze mai mari. Administrarea acestui medicament • • • Luați comprimatul Rybelsus pe stomacul gol, după o perioadă de repaus alimentar ce cel puțin 8 ore. Înghițiți comprimatul Rybelsus întreg, cu o cantitate mică de apă (maxim 120 ml). Nu divizați, zdrobiți sau mestecați comprimatul, deoarece nu se știe dacă acest lucru afectează absorbția semaglutidei. După ce ați luat comprimatul Rybelsus, așteptați cel puțin 30 de minute înainte de a mânca, de a bea sau de a lua alte medicamente administrate oral. Absorbția semaglutidei este redusă în cazul unei perioade de așteptare de mai puțin de 30 de minute. Dacă luați mai mult Rybelsus decât trebuie Dacă luați mai mult Rybelsus decât trebuie, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră. Este posibil să aveți reacții adverse, cum ar fi greață. Dacă uitați să luați Rybelsus Dacă uitați să luați o doză, săriți doza uitată și luați doza normală în ziua următoare. Dacă încetați să luați Rybelsus Nu încetați să utilizați acest medicament dacă nu ați discutat cu medicul dumneavoastră. Dacă încetați să utilizați medicamentul, concentrația de zahăr din sângele dumneavoastră ar putea crește. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții adverse grave Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • complicații ale bolii ochiului diabetic (retinopatie). Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți probleme cu ochii, precum modificări ale vederii, pe parcursul tratamentului cu acest medicament. Rare (pot afecta până la 1 din 1000 de persoane) • reacții alergice severe (reacții anafilactice). Trebuie să solicitați imediat ajutor medical și să informați imediat medicul dacă aveți simptome cum sunt probleme la respirație, umflare a feței 92 • și gâtului, respirație șuierătoare, bătăi rapide ale inimii, piele palidă și rece, senzație de amețeală sau slăbiciune. pancreas inflamat (pancreatită acută) care poate provoca dureri severe la nivelul stomacului și spatelui, care nu dispar. Trebuie să vă adresați imediat unui medic dacă prezentați astfel de simptome. Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) • obstrucție la nivelul intestinului - o formă severă de constipație, însoțită de simptome suplimentare precum: durere de stomac, balonare, vărsături, etc. Alte reacții adverse Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) • scădere a concentrației zahărului din sânge (hipoglicemie), atunci când acest medicament este utilizat împreună cu medicamente care conțin sulfoniluree sau insulină. Medicul dumneavoastră vă poate reduce doza acestor medicamente, înainte de a începe să utilizați acest medicament. • • greață – de obicei, aceasta dispare cu timpul diaree – de obicei, aceasta dispare cu timpul Semnele de avertizare ale unei concentrații mici de zahăr în sânge pot apărea brusc. Acestea pot include: transpirații reci, piele palidă și rece, dureri de cap, accelerare a bătăilor inimii, greață sau senzație intensă de foame, tulburări de vedere, somnolență sau slăbiciune, nervozitate, anxietate sau senzație de confuzie, dificultăți de concentrare sau tremor. Medicul dumneavoastră vă va spune cum să tratați scăderea concentrației de zahăr din sânge și ce trebuie să faceți dacă observați aceste semne de avertizare. Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • nivel scăzut de zahăr în sânge (hipoglicemie) atunci când acest medicament este utilizat cu medicamente antidiabetice orale, altele decât sulfoniluree sau insulină scădere a poftei de mâncare senzație de amețeală stare de rău (vărsături) – acestea adesea dispar în timp și pot apărea cu frecvență crescută la creșterea dozei la 25 mg și 50 mg dureri de stomac balonare a stomacului constipație deranjamente stomacale sau indigestie stomac inflamat („gastrită”) – simptomele includ dureri de stomac, senzație de rău (greață) sau stare de rău (vărsături) reflux sau arsuri la stomac – denumită și „boală de reflux gastroesofagian” gaze (flatulență) epuizare creștere a valorilor enzimelor pancreatice (cum sunt lipaza și amilaza), evidențiată în analizele de sânge modificarea senzației la nivelul pielii – aceasta dispare de obicei în timp și se poate întâmpla pe durata tratamentului cu comprimate de 25 mg și 50 mg durere de cap. • • • • • • • • • • • • • • reacții alergice cum ar fi erupții trecătoare pe piele, mâncărime sau urticarie perceperea unui gust diferit al alimentelor sau băuturilor. puls rapid eliminarea aerului din stomac, pe gură întârziere în golirea stomacului Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane) • • • • • • calculi biliari • scădere în greutate. 93 Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Rybelsus Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe blister și pe cutie, după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate. Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Rybelsus • Substanța activă este semaglutidă. Fiecare comprimat conține semaglutidă 3, 7, 14, 25 sau 50 mg. Celelalte componente din comprimatele de 3 mg, 7 mg și 14 mg sunt salcaprozat de sodiu, povidonă K90, celuloză microcristalină, stearat de magneziu. Vezi și pct. 2, „Rybelsus conține sodiu”. Celelalte componente din comprimatele de 25 mg și 50 mg sunt salcaprozat de sodiu și stearat de magneziu. Vezi și pct. 2, „Rybelsus conține sodiu”. • • Cum arată Rybelsus și conținutul ambalajului Comprimatele Rybelsus 3 mg sunt de culoare alb până la galben deschis și de formă ovală (7,5 mm x 13,5 mm). Acestea sunt marcate cu „3” pe o față și cu „novo” pe cealaltă față. Comprimatele Rybelsus 7 mg sunt de culoare alb până la galben deschis și de formă ovală (7,5 mm x 13,5 mm). Acestea sunt marcate cu „7” pe o față și cu „novo” pe cealaltă față. Comprimatele Rybelsus 14 mg sunt de culoare alb până la galben deschis și de formă ovală (7,5 mm x 13,5 mm). Acestea sunt marcate cu „14” pe o față și cu „novo” pe cealaltă față. Comprimatele Rybelsus 25 mg sunt de culoare alb până la galben deschis și de formă ovală (6,8 mm x 12 mm). Acestea sunt marcate cu „25” pe o față și cu „novo” pe cealaltă față. Comprimatele Rybelsus 50 mg sunt de culoare alb până la galben deschis și de formă ovală (6,8 mm x 50 mm). Acestea sunt marcate cu „50” pe o față și cu „novo” pe cealaltă față. Comprimatele de 3 mg, 7 mg, 14 mg, 25 mg și 50 mg sunt disponibile în blistere din Al/Al, în cutii care conțin 10, 30, 60, 90 și 100 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 94 Deținătorul autorizației de punere pe piață și fabricantul Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Danemarca Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu/ 95