ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zeposia 0,23 mg capsule Zeposia 0,46 mg capsule Zeposia 0,92 mg capsule 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Zeposia 0,23 mg capsule Fiecare capsulă conține clorhidrat de ozanimod, echivalent cu ozanimod 0,23 mg. Zeposia 0,46 mg capsule Fiecare capsulă conține clorhidrat de ozanimod, echivalent cu ozanimod 0,46 mg. Zeposia 0,92 mg capsule Fiecare capsulă conține clorhidrat de ozanimod, echivalent cu ozanimod 0,92 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă Zeposia 0,23 mg capsule Capsulă de culoare gri-deschis opac, 14,3 mm, inscripționată în cerneală neagră cu textul „OZA” pe capac și „0.23 mg” pe corp. Zeposia 0,46 mg capsule Capsulă cu corp de culoare gri-deschis opac și capac de culoare portocalie opac, 14,3 mm, inscripționată în cerneală neagră cu textul „OZA” pe capac și „0.46 mg” pe corp. Zeposia 0,92 mg capsule Capsulă de culoare portocaliu opac, 14,3 mm, inscripționată în cerneală neagră cu textul „OZA” pe capac și „0.92 mg” pe corp. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Scleroză multiplă Zeposia este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR) cu boală activă, așa cum este definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice. 2 Colită ulcerativă Zeposia este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu colită ulcerativă (CU) activă moderată și severă, care au obținut un răspuns inadecvat, au pierdut răspunsul sau au manifestat intoleranță la terapia convențională sau la un medicament biologic. 4.2 Doze și mod de administrare Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul sclerozei multiple (SM) sau colitei ulcerative (CU). Doze Schema de creștere treptată a dozei inițiale de ozanimod din Ziua 1 până în Ziua 7 este obligatorie și este indicată mai jos în Tabelul 1. După perioada de 7 zile de creștere a dozei, doza recomandată este de 0,92 mg ozanimod o dată pe zi, începând din Ziua 8. Schema de creștere a dozei Tabelul 1: Zilele 1-4 Zilele 5-7 Ziua 8 și ulterior 0,23 mg o dată pe zi 0,46 mg o dată pe zi 0,92 mg o dată pe zi Reinițierea terapiei după întreruperea tratamentului Este recomandat a se urma aceeași schemă de creștere a dozei, descrisă în Tabelul 1, atunci când tratamentul este întrerupt timp de: • • • Dacă întreruperea tratamentului are o durată mai scurtă decât este menționat mai sus, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză, conform planificării. 1 zi sau mai mult în timpul primelor 14 zile de tratament. mai mult de 7 zile consecutive între Ziua 15 și Ziua 28 de tratament. mai mult de 14 zile consecutive după Ziua 28 de tratament. Grupe speciale de pacienți Adulți cu vârsta peste 55 ani și vârstnici La pacienții cu SMRR cu vârsta > 55 ani și la pacienții cu CU cu vârsta ≥ 65 ani datele disponibile sunt limitate. Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu vârsta peste 55 ani. Se recomandă precauție la pacienții cu SM cu vârsta peste 55 ani și la pacienții cu CU cu vârsta peste 65 ani, dat fiind datele disponibile limitate și potențialul unui risc crescut de apariție a reacțiilor adverse la acest grup de vârstă, în special în cazul tratamentului pe termen lung (vezi pct. 5.1 și 5.2). Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală. Insuficiență hepatică Pacienților cu insuficiență hepatică cronică ușoară sau moderată (Clasificarea Child-Pugh clasa A sau B) li se recomandă să urmeze întreaga schemă de creștere a dozei de 7 zile și apoi să ia 0,92 mg o dată la două zile (vezi pct. 5.2). Ozanimod nu a fost evaluat la pacienți cu insuficiență hepatică severă. Prin urmare, pacienților cu insuficiență hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C) nu trebuie să li se administreze ozanimod (vezi pct. 4.3 și 5.2). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Zeposia administrării la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. 3 Mod de administrare Administrare orală. Capsulele se pot administra cu sau fără alimente. 4.3 Contraindicații • • • • • • • • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Stare de imunodepresie care predispune la apariția infecțiilor oportuniste sistemice (vezi pct. 4.4). Pacienți cu antecedente, în ultimele 6 luni, de infarct miocardic (IM), angină instabilă, accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitoriu (AIT), insuficiență cardiacă decompensată cu necesitatea spitalizării sau insuficiență cardiacă Clasa III/IV NYHA (New York Heart Association, Asociația Cardiologică din New York). Pacienți cu antecedente sau prezență de bloc atrioventricular (AV) de Tip II de gradul doi sau bloc AV de gradul trei sau sindrom de sinus bolnav, în afara situației în care pacientul are implantat un stimulator cardiac funcțional. Infecții severe active, infecții cronice active, cum sunt hepatita și tuberculoza (vezi pct. 4.4). Neoplasme maligne active. Insuficiență hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C). În timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (vezi pct. 4.4 și 4.6). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Bradiaritmie Inițierea tratamentului cu ozanimod Înaintea inițierii tratamentului cu ozanimod, tuturor pacienților li se va efectua o electrocardiogramă (ECG) pentru a se decela prezența oricăror afecțiuni cardiace preexistente. La pacienții cu anumite afecțiuni preexistente, se recomandă monitorizarea primei doze (vezi mai jos). Inițierea tratamentului cu ozanimod poate cauza scăderi tranzitorii ale frecvenței cardiace (FC) (vezi pct. 4.8 și 5.1) și, prin urmare, trebuie urmată schema de creștere treptată a dozei inițiale, pentru atingerea dozei de întreținere (0,92 mg) în Ziua 8 (vezi pct. 4.2). Ulterior administrării dozei inițiale de ozanimod 0,23 mg, scăderea FC a început la 4 ore după administrare, cu cea mai mare reducere medie la 5 ore după administrare și cu revenire către valorile inițiale la 6 ore după administrare. Nu au existat scăderi semnificative clinic ale FC la creșteri continue ale dozei. Nu au fost observate FC sub 40 bătăi pe minut. Dacă este necesar, scăderea FC induse de ozanimod poate fi adusă la valorile inițiale prin administrarea parenterală de doze de atropină sau izoprenalină. Se recomandă precauție la inițierea tratamentului cu ozanimod la pacienții aflați sub tratament cu un betablocant sau cu un blocant al canalelor de calciu (de exemplu diltiazem și verapamil), din cauza efectelor potențial cumulative asupra scăderii FC. Tratamentul cu betablocante și cu blocante ale canalelor de calciu poate fi inițiat la pacienții la care se administrează doze stabile de ozanimod. Administrarea concomitentă de ozanimod la pacienți aflați sub tratament cu un betablocant în asociere cu un blocant al canalelor de calciu nu a fost studiată (vezi pct. 4.5). Monitorizarea administrării dozei inițiale la pacienții cu anumite afecțiuni cardiace preexistente Din cauza riscului scăderilor tranzitorii ale FC la inițierea tratamentului cu ozanimod, la administrarea primei doze se recomandă monitorizarea timp de 6 ore pentru decelarea semnelor și simptomelor bradicardiei simptomatice la pacienții cu o FC în repaus de < 55 bpm, cu bloc AV de grad II [tip Mobitz I] sau cu antecedente de infarct miocardic sau insuficiență cardiacă (vezi pct. 4.3). 4 Pulsul și tensiunea arterială a pacienților trebuie monitorizate din oră în oră în această perioadă de 6 ore. Se recomandă efectuarea unei examinări ECG înainte și la sfârșitul acestei perioade de 6 ore. Monitorizarea suplimentară este recomandată la pacienți dacă la 6 ore după administrarea dozei: • • frecvența cardiacă este mai mică de 45 bpm frecvența cardiacă este la cea mai mică valoare după administrarea dozei, sugerând posibilitatea ca scăderea maximă a FC să nu se fi instalat încă există semnale ale apariției unui bloc AV de grad II sau mai mare la ECG efectuată la 6 ore după administrarea dozei interval QTc ≥ 500 msec • • În aceste cazuri, trebuie inițiate măsurile terapeutice adecvate și observarea continuă până când simptomele/rezultatele constatate se remit. Dacă este necesar tratamentul medical, monitorizarea trebuie continuată în timpul nopții și o perioadă de monitorizare de 6 ore trebuie repetată după a doua doză de ozanimod. La următoarele categorii de pacienți, trebuie obținute recomandările medicului cardiolog înaintea inițierii tratamentului cu ozanimod, pentru a se decide dacă tratamentul cu ozanimod poate fi inițiat în siguranță și pentru a se stabili strategia optimă de monitorizare • antecedente de stop cardiac, boală cerebrovasculară, hipertensiune arterială necontrolată sau apnee în somn severă netratată, antecedente de sincopă recurentă sau bradicardie simptomatică; prelungire semnificativă preexistentă a intervalului QT (QTc mai mare de 500 msec) sau alți factori de risc pentru prelungirea intervalului QT, precum și pacienți aflați sub tratament cu alte medicamente, diferite de betablocante și blocante ale canalelor de calciu, care pot potența bradicardia; Nu a fost studiată administrarea ozanimod la pacienții cărora li s-au administrat medicamente antiaritmice din clasa Ia (de exemplu chinidină, disopiramidă) sau clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol), care au fost asociate cu cazuri de torsadă a vârfurilor la pacienții cu bradicardie. • • Afectare hepatică Au fost raportate creșteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor, gama-glutamiltransferazei (GGT) și bilirubinei la pacienții cărora li s-a administrat ozanimod (vezi pct. 4.8). La pacienții tratați cu ozanimod s-a înregistrat afectare hepatică semnificativă clinic ulterior punerii pe piață. Semne ale afectării hepatice, care includ valori crescute ale enzimelor hepatice serice și ale bilirubinei totale au apărut precoce, chiar de la zece zile după administrarea primei doze. În cazul unei afectări hepatice severe poate fi necesară efectuarea unui transplant hepatic (vezi pct. 4.8). Înaintea inițierii tratamentului cu ozanimod vor fi avute în vedere valorile recente (respectiv din ultimele 6 luni) ale transaminazelor și bilirubinei. În absența simptomelor clinice, valorile transaminazelor hepatice și bilirubinei trebuie monitorizate în lunile 1, 3, 6, 9 și 12 de tratament și periodic ulterior. Dacă transaminazele hepatice cresc peste 5 ori LSN, trebuie instituită monitorizarea mai frecventă a bilirubinei serice și fosfatazei alcaline (FA). Dacă se confirmă valori ale transaminazelor hepatice de peste 5 ori LSN, sau cel puțin 3 ori LSN, în asociere cu creștere a bilirubinei serice de peste 2 ori LSN, tratamentul cu ozanimod trebuie întrerupt și va fi reînceput numai la normalizarea valorilor transaminazelor hepatice (inclusiv dacă se descoperă o cauză alternativă a disfuncției hepatice). La pacienții care prezintă simptome care sugerează disfuncție hepatică, cum sunt greață inexplicabilă, vărsături, dureri abdominale, fatigabilitate, anorexie sau icter și/sau urină hipercromă, trebuie verificate valorile enzimelor hepatice, iar administrarea ozanimod trebuie oprită dacă se confirmă existența unei afectări hepatice semnificative. Reluarea terapiei va depinde de stabilirea altei cauze a afectării hepatice, precum și de balanța între beneficiul reînceperii terapiei pentru pacient și riscul reapariției disfuncției hepatice. Pacienții cu afectare hepatică preexistentă pot prezenta un risc crescut de creștere a valorilor enzimelor hepatice în timpul administrării ozanimod (vezi pct. 4.2). 5 Ozanimod nu a fost studiat la pacienții cu afecțiuni hepatice severe preexistente (Clasificarea Child- Pugh clasa C) și nu trebuie utilizat la acești pacienți (vezi pct. 4.3). Efecte imunosupresoare Ozanimod are un efect imunosupresor ce predispune pacienții la riscul apariției infecțiilor, incluzând infecții oportuniste, și poate crește riscul de dezvoltare a neoplasmelor maligne, inclusiv cele cutanate. Medicii trebuie să monitorizeze cu atenție pacienții, în special pe cei cu afecțiuni concomitente sau cu factori de risc cunoscuți, cum este terapia imunosupresoare administrată anterior. Dacă se suspectează acest risc, medicul va lua în considerare oprirea tratamentului pentru fiecare caz în parte (vezi pct. 4.3). Infecții Ozanimod cauzează o reducere medie a numărului de limfocite în sângele periferic până la aproximativ 45% din valorile inițiale, ca urmare a retenției reversibile a limfocitelor în țesuturile limfoide. Prin urmare, Ozanimod poate crește susceptibilitatea față de infecții (vezi pct. 4.8). Înaintea inițierii tratamentului cu ozanimod trebuie efectuată o hemoleucogramă completă (HLC) recentă (respectiv din ultimele 6 luni sau după oprirea terapiei SM sau CU anterioare), care va include și numărul limfocitelor. Se recomandă de asemenea evaluări periodice ale HLC în timpul tratamentului. Dacă se confirmă numărul absolut de limfocite < 0,2 x 109/l, terapia cu ozanimod va fi întreruptă până când numărul absolut de limfocite atinge valori > 0,5 x 109/l, moment în care poate fi luată în considerare reinițierea tratamentului cu ozanimod. Inițierea administrării ozanimod la pacienții cu orice infecție activă trebuie amânată până la momentul remiterii infecției. Pacienții trebuie instruiți să raporteze cu promptitudine medicului lor simptomele de infecție. În timpul terapiei, la pacienții cu simptome ale unei infecții trebuie aplicate strategii diagnostice și terapeutice eficiente. Dacă un pacient dezvoltă o infecție gravă, se va lua în considerare întreruperea tratamentului cu ozanimod. Întrucât eliminarea ozanimod după oprirea tratamentului poate dura până la 3 luni, monitorizarea infecțiilor trebuie continuată pe parcursul acestei perioade. Tratamentele anterioare și concomitente cu medicamente antineoplazice, imunosupresoare necorticosteroidiene sau imunomodulatoare În studiile clinice privind SM și CU, pacienților cărora le-a fost administrat ozanimod le-a fost interzisă administrarea concomitentă de medicamente antineoplazice, imunosupresoare necorticosteroidiene (de exemplu, azatioprină și 6-mercaptopurină în CU) sau imunomodulatoare utilizate în tratamentul SM și CU. Se preconizează că utilizarea concomitentă de ozanimod cu oricare dintre aceste medicamente crește riscul de imunosupresie și ar trebui evitată. În studiile clinice privind CU, utilizarea concomitentă de corticosteroizi a fost permisă și nu a părut să influențeze siguranța sau eficacitatea ozanimod, însă datele pe termen lung privind utilizarea concomitentă de ozanimod și corticosteroizi sunt încă limitate. Când se face trecerea de la medicamente imunosupresoare la ozanimod, trebuie avute în vedere timpul de înjumătățire plasmatică și modul de acțiune, pentru evitarea unui efect cumulativ asupra sistemului imunitar, concomitent cu reducerea la minim a riscului de reactivare a bolii. În general, administrarea ozanimod poate fi inițiată imediat după oprirea administrării interferonului (IFN) sau a glatiramerului. 6 Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) LMP este o infecție virală cerebrală oportunistă, cauzată de virusul John Cunningham (VJC), ce apare în general la pacienții cu imunodepresie și poate provoca deces sau dizabilitate severă. LMP a fost raportată la pacienți tratați cu ozanimod (vezi pct. 4.8). Infectarea cu VJC având ca rezultat LMP a fost asociată cu anumiți factori de risc (de exemplu politerapia cu imunosupresoare, pacienți sever imunodeprimați). Simptomele tipice asociate LMP sunt diverse, progresează în interval de zile până la săptămâni și includ slăbiciune progresivă pe o parte a corpului sau lipsa coordonării membrelor, tulburări de vedere și modificări de gândire, de memorie și de orientare, ce duc la confuzie și schimbări ale personalității. Medicii trebuie să fie atenți privind simptomele clinice și rezultatele IRM care pot indica LMP. Rezultatele IRM pot fi observate înaintea semnelor sau simptomelor clinice. Dacă se suspectează LMP, tratamentul cu ozanimod trebuie suspendat până la excluderea LMP. Dacă se confirmă existența acestor simptome, tratamentul cu ozanimod trebuie oprit. Sindromul inflamator de reconstituire imună (IRIS) a fost raportat la pacienții cu SM tratați cu modulatori ai receptorilor S1P, care au dezvoltat LMP și, ulterior, au oprit tratamentul. IRIS se prezintă ca un declin clinic al stării pacientului care poate fi rapid, poate duce la complicații neurologice grave sau la deces și este adesea asociat cu modificări caracteristice la scanările IRM. Timpul până la debutul IRIS la pacienții cu LMP a fost, de obicei, de la săptămâni la luni după oprirea tratamentului cu modulatori ai receptorului S1P. Trebuie efectuată monitorizarea dezvoltării IRIS și tratamentul adecvat al inflamației asociate. Imunizări Nu sunt disponibile date clinice privind eficacitatea și siguranța imunizărilor la pacienții cărora li se administrează ozanimod. Utilizarea vaccinurilor vii atenuate trebuie evitată în timpul tratamentului cu ozanimod și timp de 3 luni după acesta. Dacă imunizarea cu vaccinuri vii atenuate este necesară, acestea trebuie administrate cu cel puțin 1 lună înaintea inițierii tratamentului cu ozanimod. Înaintea inițierii tratamentului cu ozanimod se recomandă imunizarea împotriva virusului varicelo-zosterian (VVZ) a pacienților fără imunitate documentată față de VVZ. Neoplasme cutanate Jumătate dintre neoplasmele raportate cu ozanimod în studiile controlate de fază 3 privind SM au constat în neoplasme maligne cutanate nemelanomice, carcinomul bazocelular fiind cel mai frecvent neoplasm cutanat, raportat cu rate similare ale incidenței în grupurile combinate de tratament cu ozanimod (0,2%, 3 pacienți) și IFN ß-1a (0,1%, 1 pacient). La pacienții tratați cu ozanimod în cadrul studiilor clinice controlate privind CU, un pacient (0,2%) avea carcinom cutanat cu celule scuamoase, în perioada de introducere, și un pacient (0,4%) avea carcinom cu celule bazale, în perioada de întreținere. Nu au existat cazuri la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Deoarece există un posibil risc de dezvoltare de tumori maligne cutanate, pacienții cărora li se administrează ozanimod trebuie avertizați privind expunerea la lumina soarelui, fără protecție. Acestor pacienți nu trebuie să li se administreze fototerapie concomitentă cu radiație UV-B sau fotochimioterapie-PUVA. Edem macular Apariția edemului macular, cu sau fără simptome vizuale, a fost observată cu ozanimod (vezi pct. 4.8) la pacienții cu factori de risc preexistenți sau comorbidități. 7 Pacienții cu antecedente de uveită sau diabet zaharat sau retinopatie de fond/coexistentă prezintă un risc crescut de apariție a edemului macular (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca pacienții cu diabet zaharat, uveită sau cu antecedente de retinopatie să fie evaluați oftalmologic înaintea inițierii tratamentului cu ozanimod și să le fie efectuate controale periodice pe parcursul tratamentului. Pacienții ce prezintă simptome vizuale de edem macular trebuie evaluați și, dacă diagnosticul se confirmă, tratamentul cu ozanimod trebuie oprit. Decizia reinițierii tratamentului cu ozanimod după remiterea afecțiunii va fi luată având în vedere balanța beneficiu/risc pentru pacientul individual. Sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR) SEPR este un sindrom caracterizat prin instalarea subită a cefaleei, confuziei, crizelor convulsive și pierderii vederii. Simptomele SEPR sunt de obicei reversibile, dar pot evolua în accident vascular cerebral ischemic sau hemoragie cerebrală. În cadrul studiilor clinice controlate privind SM cu ozanimod, a fost raportat un caz de SEPR la un pacient cu sindrom Guillain-Barré. Dacă se suspectează apariția SEPR, tratamentul cu ozanimod trebuie oprit. Efecte asupra tensiunii arteriale În studiile clinice controlate privind SM și CU, hipertensiunea arterială a fost raportată mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat ozanimod comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat IFN ß-1a intramuscular (i.m.) (SM) sau placebo (CU) și la pacienții cărora li s-a administrat tratament concomitent cu ozanimod și ISRS sau IRSN (vezi pct. 4.8). Tensiunea arterială trebuie monitorizată periodic în timpul tratamentului cu ozanimod. Efecte respiratorii Ozanimod trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu afecțiuni respiratorii severe, fibroză pulmonară și boală pulmonară obstructivă cronică. Medicamente concomitente Administrarea concomitentă de ozanimod cu inhibitori ai monoaminoxidazei (IMAO) sau un inductor al citocromului CYP2C8 (rifampicină) nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Femeile aflate la vârsta fertilă Din cauza riscului asupra fetusului, ozanimod este contraindicat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace. Înaintea inițierii tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate cu privire la acest risc asupra fetusului, trebuie să aibă un test de sarcină negativ și trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de 3 luni după încetarea tratamentului (vezi pct. 4.3 și 4.6 și informațiile cuprinse în lista de verificare pentru profesioniștii din domeniul sănătății). Revenirea activității bolii în SM după oprirea tratamentului cu ozanimod Exacerbarea severă a bolii, inclusiv efectul rebound, a fost raportată rar după oprirea administrării unui alt modulator al receptorului S1P. În cadrul studiului de extensie pe termen lung cu ozanimod, în urma întreruperii permanente a tratamentului cu ozanimod, au fost raportate recidive clinice la 3,3% dintre pacienți, însă niciunul dintre aceștia nu au prezentat o exacerbare severă a bolii sau o creștere severă a dizabilității. Pacienții trebuie monitorizați privind revenirea activității bolii la oprirea administrării ozanimod și trebuie instituit tratamentul adecvat, după caz. După oprirea administrării ozanimod în contextul LMP, se recomandă monitorizarea pacienților pentru dezvoltarea sindromului inflamator de reconstituire imună (LMP IRIS) (vezi „Leucoencefalopatia multifocală progresivă” mai sus). 8 Conținut de sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conţine sodiu”. Conținut de potasiu Acest medicament conține potasiu mai puțin de 1 mmol (39 mg) per capsulă, adică practic „nu conține potasiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Tratamentele antineoplazice, imunomodulatoare sau cu imunosupresoare necorticosteroidiene Tratamentele antineoplazice, imunomodulatoare sau cu imunosupresoare necorticosteroidiene nu trebuie administrate concomitent, din cauza riscului de efecte aditive asupra sistemului imunitar (vezi pct. 4.3 și 4.4). Imunizare În timpul tratamentului cu ozanimod și timp de 3 luni după acesta, vaccinarea poate fi mai puțin eficace. Utilizarea vaccinurilor vii atenuate prezintă un risc crescut de apariție a infecțiilor, astfel încât trebuie evitată în timpul tratamentului cu ozanimod și timp de 3 luni după acesta (vezi pct. 4.4). Efectul inhibitorilor de monoaminoxidază (MAO) asupra ozanimod Potențialul de interacțiuni clinice cu inhibitorii MAO nu a fost studiat. Totuși, administrarea concomitentă cu inhibitori de monoaminoxidază B (MAO-B) poate reduce expunerea metaboliților majori activi, fapt ce poate duce la o scădere a răspunsului clinic. Administrarea ozanimod concomitent cu inhibitori ai MAO (de exemplu, selegilină, fenelzină) nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Efectul inductorilor CYP2C8 asupra ozanimod Administrarea concomitentă de rifampicină (un inductor puternic al citocromului CYP3A și al gp-P și un inductor moderat al citocromului CYP2C8) 600 mg, o dată pe zi, în starea de echilibru, și a unei doze unice de ozanimod 0,92 mg a dus la reducerea expunerii (ASC) metaboliților activi majori cu aproximativ 60% prin inducția citocromului CYP2C8, fapt ce poate determina un răspuns clinic scăzut. Administrarea ozanimod concomitent cu inductori ai citocromului CYP2C8 (respectiv rifampicina) nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Efectele ozanimod asupra medicamentelor care reduc frecvența cardiacă sau conducția atrioventriculară (de exemplu betablocante sau blocante ale canalelor de calciu) La subiecții sănătoși, o doză unică de ozanimod 0,23 mg concomitent cu propranolol 80 mg cu eliberare prelungită o dată pe zi la starea de echilibru sau de diltiazem 240 mg o dată pe zi nu a determinat modificări semnificative clinic ale frecvenței cardiace și ale pulsului, comparativ cu administrarea de propranolol sau diltiazem în monoterapie. Trebuie procedat cu precauție la inițierea tratamentului cu ozanimod la pacienții aflați sub tratament cu un betablocant sau cu un blocant al canalelor de calciu (vezi pct. 4.4). Nu a fost studiată administrarea ozanimod la pacienții aflați în tratament cu alte medicamente bradicardizante și cu medicamente antiaritmice (care au fost asociate cu cazuri de torsadă a vârfurilor la pacienții cu bradicardie). Efectul inhibitorilor citocromului CYP2C8 asupra ozanimod Administrarea concomitentă de gemfibrozil (un puternic inhibitor al citocromului CYP2C8) 600 mg, de două ori pe zi, în stare de echilibru, și a unei doze unice de ozanimod 0,46 mg a dus la creșterea 9 expunerii (ASC) metaboliților activi majori cu aproximativ 47% până la 69%. Trebuie procedat cu precauție la administrarea ozanimod concomitent cu inhibitori puternici ai citocromului CYP2C8 (de exemplu, gemfibrozil, clopidogrel). Efectul inhibitorilor proteinei de rezistență la cancerul mamar (BCRP) asupra ozanimod Administrarea concomitentă de ozanimod și ciclosporină, un inhibitor puternic al BCRP, nu a avut efect asupra expunerii la ozanimod și metaboliții activi majori ai acestuia (CC112273 și CC1084037). 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la femei Zeposia este contraindicat la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (vezi pct. 4.3). Prin urmare, înaintea inițierii tratamentului la femeile aflate la vârsta fertilă, trebuie să fie confirmat un rezultat negativ al testului de sarcină și acesta trebuie repetat la intervale adecvate. Trebuie oferită consiliere cu privire la riscul asupra fetusului. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu ozanimod și timp de 3 luni după oprirea tratamentului (vezi pct. 4.4). Măsurile specifice sunt, de asemenea, incluse în lista de verificare pentru profesioniștii din domeniul sănătății. Aceste măsuri trebuie implementate înaintea prescrierii de ozanimod la pacientele femei și în timpul tratamentului. Atunci când tratamentul cu ozanimod este întrerupt definitiv în vederea planificării unei sarcini, trebuie avută în vedere posibilitatea revenirii activității bolii (vezi pct. 4.4). Sarcina Datele provenite din utilizarea ozanimod la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere, inclusiv avort fetal și anomalii fetale, în special malformații ale vaselor sanguine, edem generalizat (anasarcă) și malpoziție testiculară și vertebrală (vezi pct. 5.3). Sfingozina 1-fosfat este cunoscută ca fiind implicată în formarea vasculară din timpul embriogenezei (vezi pct. 5.3). În consecință, Zeposia este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Administrarea de Zeposia trebuie încetată cu 3 luni înaintea planificării unei sarcini (vezi pct. 4.4). Dacă o femeie rămâne gravidă în timpul tratamentului, administrarea de Zeposia trebuie încetată. Trebuie oferite recomandări medicale cu privire la riscul de efecte dăunătoare asupra fetusului asociate tratamentului și trebuie efectuate examinări ecografice. Alăptarea Ozanimod/metaboliții acestuia se excretă în lapte la animalele tratate în timpul lactației (vezi pct. 5.3). Din cauza potențialului de reacții adverse grave la ozanimod/metaboliți pentru sugari, femeile cărora li se administrează ozanimod nu trebuie să alăpteze. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la om. În studiile la animale nu s-au observat efecte adverse asupra fertilității (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Zeposia nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 10 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt rinofaringita (12,3%), creșterea valorilor alanin aminotransferazei (ALT) (5%) și creșterea valorilor gama-glutamiltransferazei (GGT) (5,4%). Inițierea tratamentului cu ozanimod poate avea ca rezultat bradicardie trecătoare care de obicei se rezolvă până la finalul primei săptămâni de tratament. Alte reacții adverse grave includ infecții oportuniste grave (LMP a fost raportată la pacienții tratați cu ozanimod), edem macular (vezi pct. 4.4), hipertensiune și cazuri rare de afectare hepatică semnificativă clinic (vezi pct. 4.4). Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la oprirea administrării au fost legate de creșterea valorilor enzimelor hepatice (1,1%) în studiile clinice privind SM. Creșteri ale valorilor enzimelor hepatice care au condus la oprirea administrării au apărut la 0,4% dintre pacienți, în cadrul studiilor clinice controlate privind CU. Profilul de siguranță general a fost similar la pacienții cu scleroză multiplă și colită ulcerativă. Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Reacțiile adverse observate la pacienții cărora li s-a administrat ozanimod în studiile clinice privind SM și CU și din experiența după punerea pe piață, inclusiv raportările de caz spontane, sunt enumerate mai jos, în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe (ASO), precum și în funcție de frecvență, pentru toate reacțiile adverse. În cadrul fiecărei categorii ASO și grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000). Tabelul 2: ASO Reacții adverse Frecvență Foarte frecvente Infecții și infestări Frecvente Rare Tulburări hematologice și limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Tulburări oculare Tulburări cardiace Foarte frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Tulburări vasculare Frecvente Tulburări hepatobiliare Frecvente Rare Reacții adverse Rinofaringită Faringită Infecție virală a tractului respirator***** Infecție a tractului urinar*,***** Herpes zoster***** Herpes simplex***** Leucoencefalopatie multifocală progresivă Limfopenie***** Hipersensibilitate (include înroșire a pielii și urticarie*) Cefalee Edem macular** Bradicardie*,***** Hipertensiune arterială*†,***** Hipotensiune arterială ortostatică Valoare crescută a alanin aminotransferazei***** Valoare crescută a gama‑glutamiltransferazei***** Valoare crescută a bilirubinei serice***** Afectare hepatică**** Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice * Cel puțin una dintre aceste reacții adverse a fost raportată ca fiind gravă. † Include hipertensiune arterială, hipertensiune arterială esențială și tensiune arterială crescută (vezi pct. 4.4). Edem periferic Frecvente Frecvente Test funcțional pulmonar anormal***,***** 11 ** pentru pacienții cu factori preexistenți (vezi pct. 4.4). ***inclusiv test funcțional pulmonar scăzut, spirometrie anormală, capacitate vitală forțată scăzută, capacitate de difuziune a monoxidului de carbon scăzută, volum expirator forțat scăzut. **** Reacții adverse din raportările ulterioare punerii pe piață ***** vezi Descrierea reacțiilor adverse selectate Descrierea reacțiilor adverse selectate Valori crescute ale enzimelor hepatice În studiile clinice privind SM, creșteri ale ALT de până la 5 ori limita superioară a normalului (LSN) au apărut la 1,6% dintre pacienții tratați cu ozanimod 0,92 mg și la 1,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat IFN β-1a i.m. Creșteri ale ALT de până la 3 ori LSN au apărut la 5,5% dintre pacienții tratați cu ozanimod și la 3,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat IFN β-1a i.m. Valoarea mediană a timpului până la creșterea ALT la de 3 ori LSN a fost de 6 luni. Majoritatea (79%) au continuat tratamentul cu ozanimod, valorile revenind la < 3 ori LSN în decurs de aproximativ 2-4 săptămâni. Administrarea ozanimod a fost oprită în cazurile confirmate de creștere de peste 5 ori LSN a ALT. În total, rata de oprire a administrării ca urmare a creșterilor valorilor enzimelor hepatice a fost de 1,1% la pacienții cu SM cărora li s-a administrat ozanimod 0,92 mg și de 0,8% la pacienții cărora li s-a administrat IFN beta-1a i.m. În studiile clinice privind CU, în timpul perioadei de introducere, creșterile ALT de până la 5 ori LSN sau mai mari au apărut la 0,9% dintre pacienții tratați cu ozanimod 0,92 mg și la 0,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo; în timpul perioadei de întreținere, creșterile au apărut la 0,9% dintre pacienți și, respectiv, la niciun pacient. În timpul perioadei de introducere, creșterile ALT de până la 3 ori LSN sau mai mari au apărut la 2,6% dintre pacienții cu CU tratați cu ozanimod 0,92 mg și la 0,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo; în timpul perioadei de întreținere, creșterile au apărut la 2,3% dintre pacienți și, respectiv, la niciun pacient. În studiile clinice controlate și necontrolate privind CU, majoritatea (96%) pacienților cu valori ALT mai mari decât de 3 ori LSN au continuat tratamentul cu ozanimod, iar valorile au revenit la mai puțin de 3 ori LSN în decurs de aproximativ 2 până la 4 săptămâni. În ansamblu, rata de oprire a administrării datorită creșterilor valorilor enzimelor hepatice a fost de 0,4% dintre pacienții tratați cu ozanimod 0,92 mg și niciunul dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo în studiile clinice controlate privind CU. Ulterior punerii pe piață a fost raportată afectarea hepatică gravă (vezi pct. 4.4). Bradiaritmie După administrarea dozei inițiale de ozanimod 0,23 mg, cea mai mare scădere medie față de momentul inițial a FC în poziție șezândă/în decubit dorsal a avut loc în ora a 5-a din Ziua 1 a administrării (scădere de 1,2 bpm în studiile clinice privind SM și 0,7 bpm în studiile clinice privind CU), cu revenire către valorile inițiale în ora a 6-a. Nu au existat scăderi relevante clinic ale FC la creșteri continue ale dozei. În studiile clinice privind SM, bradicardia a fost raportată la 0,5% dintre pacienții tratați cu ozanimod, față de 0% la pacienții tratați cu IFN β-1a i.m. în ziua inițierii tratamentului (Ziua 1). După Ziua 1, incidența bradicardiei a fost de 0,8% la pacienții tratați cu ozanimod, față de 0,7% la pacienții cărora li s-a administrat IFN β-1a i.m. (vezi pct. 5.1). Pacienții care au manifestat bradicardie au fost în general asimptomatici. Nu au fost observate frecvențe cardiace sub 40 bătăi pe minut. În studiile clinice privind SM, blocul atrioventricular de grad I a fost raportat la 0,6% (5/882) dintre pacienții tratați cu ozanimod, față de 0,2% (2/885) dintre cei tratați cu IFN β-1a i.m. Dintre cazurile raportate cu ozanimod, 0,2% au fost raportate în Ziua 1 și 0,3% au fost raportate după Ziua 1. În studiile clinice privind CU, în timpul perioadei de introducere, bradicardia a fost raportată în ziua începerii tratamentului (Ziua 1) la 0,2% dintre pacienții tratați cu ozanimod și la niciunul dintre pacienții tratați cu placebo. După Ziua 1, bradicardia a fost raportată la 0,2% dintre pacienții tratați cu ozanimod. În timpul perioadei de întreținere, nu a fost raportată bradicardie. 12 Tensiune arterială crescută În studiile clinice privind SM, pacienții cărora li s-a administrat ozanimod au prezentat o creștere medie de aproximativ 1 - 2 mmHg a tensiunii arteriale sistolice consecutiv administrării de IFN β-1a i.m., și de aproximativ 1 mmHg a tensiunii arteriale diastolice consecutiv administrării de IFN β-1a i.m. Creșterea tensiunii arteriale sistolice a fost depistată prima dată după aproximativ 3 luni de la inițierea tratamentului și a rămas stabilă pe parcursul tratamentului. Evenimente legate de hipertensiunea arterială (hipertensiune arterială, hipertensiune arterială esențială și tensiune arterială crescută) au fost raportate ca reacții adverse la 4,5% dintre pacienții tratați cu ozanimod 0,92 mg și la 2,3% dintre pacienții tratați cu IFN β-1a i.m. În studiile clinice privind CU, în timpul perioadei de introducere, pacienții tratați cu ozanimod au prezentat o creștere medie de 1,4 mmHg a tensiunii arteriale sistolice comparativ cu placebo (3,7 comparativ cu 2,3 mmHg) și o creștere medie de 1,7 mmHg a tensiunii arteriale diastolice comparativ cu placebo (2,3 comparativ cu 0,6 mmHg). În timpul perioadei de întreținere, pacienții tratați cu ozanimod au prezentat o creștere medie de 3,6 mmHg a tensiunii arteriale sistolice comparativ cu placebo (5,1 comparativ cu 1,5 mmHg) și o creștere medie de 1,4 mmHg a tensiunii arteriale diastolice comparativ cu placebo (2,2 comparativ cu 0,8 mmHg). Hipertensiunea arterială a fost raportată drept reacție adversă la 1,2% dintre pacienții tratați cu ozanimod 0,92 mg și la niciunul dintre pacienții tratați cu placebo în timpul perioadei de introducere. În timpul perioadei de întreținere, hipertensiunea arterială a fost raportată la 2,2% dintre pacienți în fiecare braț de tratament. Criza hipertensivă a fost raportată la doi pacienți cărora li s-a administrat ozanimod, care s-au recuperat fără întreruperea tratamentului, și la un pacient căruia i s-a administrat placebo. Scăderea numărului de limfocite sanguine În studiile clinice privind SM, 3,3% dintre pacienți și în studiile clinice controlate privind CU, 3% dintre pacienți au înregistrat un număr de limfocite sub 0,2 x 109/l, valorile revenind în general peste 0,2 x 109/l în condițiile continuării tratamentului cu ozanimod. Infecții În studiile clinice privind SM, rata generală a infecțiilor (35%) în timpul tratamentului cu ozanimod 0,92 mg a fost similară celei înregistrate cu IFN β-1a i.m. În studiile clinice privind SM, rata generală a infecțiilor grave în timpul tratamentului cu ozanimod (1%) a fost similară celei înregistrate cu IFN β-1a i.m. (0,8%). În studiile clinice privind CU, în timpul perioadei de introducere, rata generală de infecții și rata de infecții grave la pacienții tratați cu ozanimod sau placebo au fost similare (9,9% față de 10,7% și, respectiv, 0,8% față de 0,4%). În timpul perioadei de întreținere, rata generală de infecții la pacienții tratați cu ozanimod a fost mai mare decât cea observată la pacienții tratați cu placebo (23% față de 12%) și rata de infecții grave a fost similară (0,9% față de 1,8%). Ozanimod a crescut riscul de infecții herpetice, infecții ale tractului respirator superior și infecții ale tractului urinar. Infecții herpetice În studiile clinice privind SM, herpes zoster a fost raportat ca reacție adversă la 0,6% dintre pacienții tratați cu ozanimod 0,92 mg și la 0,2% dintre pacienții tratați cu IFN β-1a i.m. În studiile clinice privind CU, herpes zoster a fost raportat la 0,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat ozanimod 0,92 mg și la niciunul dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo în timpul perioadei de introducere. În timpul perioadei de întreținere, herpes zoster a fost raportat la 2,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat ozanimod 0,92 mg și la 0,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Niciuna dintre aceste infecții nu a fost gravă sau diseminată. 13 Sistemul respirator Au fost observate reduceri minore, dependente de doză, ale volumului expirator forțat pe secundă (VEF1) și ale capacității vitale forțate (CVF) sub tratament cu ozanimod. În lunile 3 și 12 de tratament, în studiile clinice privind MS, modificările mediane față de valoarea inițială ale VEF1 (CVF) în grupul de tratament cu ozanimod 0,92 mg, au fost de -0,07 l și respectiv -0,1 l (-0,05 l și -0,065 l), cu modificări mai mici față de valoarea inițială în cadrul grupului IFN ß-1a (VEF1: - 0,01 l și -0,04 l, CVF: 0,00 l și -0,02 l). În mod similar studiilor clinice privind SM, în perioada de introducere a studiilor clinice privind CU s- au observat mici reduceri medii ale testelor funcționale pulmonare în asociere cu ozanimod, comparativ cu placebo (la testele VEF1 și CVF). Nu s-au observat reduceri suplimentare asociate cu tratamentul cu ozanimod pe termen lung, în timpul perioadei de întreținere, și aceste mici modificări ale testelor funcționale pulmonare au fost reversibile la pacienții randomizați din nou la placebo. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Pacienții cu supradozaj cu ozanimod trebuie monitorizați pentru depistarea apariției semnelor și simptomelor de bradicardie, care pot necesita monitorizare peste noapte. Este necesară măsurarea periodică a FC și a tensiunii arteriale și trebuie efectuată o ECG (vezi pct. 4.4 și 5.1). Scăderea FC indusă de ozainmod este reversibilă prin administrarea parenterală de atropină sau izoprenalină. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, modulatoare ale receptorului sfingozin-1-fosfatului (S1P), codul ATC: L04AE02 Mecanism de acțiune Ozanimod este un modulator puternic al receptorului sfingozin-1 fosfatului (S1P), care se leagă cu afinitate mare de receptorii 1 și 5 ai sfingozin-1 fosfatului. Ozanimod are activitate minimă sau nu are activitate față de receptorii S1P2, S1P3 și S1P4. In vitro, ozanimod și metaboliții săi activi majori au prezentat un grad similar de activitate și selectivitate față de receptorii S1P1 și S1P5. Mecanismul prin intermediul căruia ozanimod exercită efecte terapeutice în SM și CU este necunoscut, dar poate implica reducerea migrației limfocitelor în sistemul nervos central (SNC) și în intestin. Reducerea numărului de limfocite în circulația periferică indusă de ozanimod are efecte diferite asupra subpopulațiilor leucocitare, scăderi mai mari fiind observate la celulele implicate în răspunsul imun adaptativ. Ozanimod are impact minim asupra celulelor implicate în răspunsul imun nativ, care contribuie la supravegherea imunitară. Ozanimod este metabolizat în mod extensiv la om, formând un număr de metaboliți activi circulanți, inclusiv doi metaboliți majori (vezi pct. 5.2). La om, aproximativ 94% din expunerea totală la substanța activă circulantă este reprezentată de ozanimod (6%) și cei doi metaboliți majori, CC112273 (73%) și CC1084037 (15%) (vezi pct. 5.2). 14 Efecte farmacodinamice Reducerea numărului de limfocite în sângele periferic În studiile clinice controlate activ în SM și controlate cu placebo în CU, numărul mediu al limfocitelor a scăzut până la aproximativ 45% din valorile inițiale după 3 luni de tratament (numărul mediu al limfocitelor sanguine fiind de aproximativ 0,8 x 109/l) și a rămas stabil pe durata tratamentului cu ozanimod. După oprirea administrării de ozanimod 0,92 mg, timpul median de revenire în intervalul valorilor normale a numărului limfocitelor din sângele periferic a fost de aproximativ 30 zile, la aproximativ 80% până la 90% dintre pacienți înregistrându-se reveniri la valorile normale în decurs de 3 luni (vezi pct. 4.4 și 4.8). Reducerea calproctectinei fecale (CPF) La pacienții cu CU, tratamentul cu ozanimod a avut ca rezultat o scădere a markerului inflamator, calproctectina fecală (CPF) în timpul perioadei de introducere, care s-a menținut apoi pe parcursul perioadei de întreținere. Frecvența cardiacă și ritmul cardiac Ozanimod poate provoca o reducere tranzitorie a frecvenței cardiace la inițierea administrării (vezi pct. 4.4 și 4.8). Acest efect cronotrop negativ este mecanistic legat de activarea canalelor de potasiu cu rectificare, cuplate în interior cu proteinele G (G-protein-coupled inwardly rectifying potassium (GIRK)) prin stimularea receptorilor S1P1 de către ozanimod și metaboliții săi activi, ceea ce duce la hiperpolarizare celulară și excitabilitate redusă, cu instalarea efectului maxim asupra FC în decurs de 5 ore de la administrarea dozei. Datorită antagonismului funcțional al acestuia la nivelul receptorilor S1P1, o schemă de creștere a dozei de ozanimod de la 0,23 mg la 0,46 mg, apoi la 0,92 mg, desensibilizează succesiv canalele GIRK până la atingerea dozei de întreținere. După perioada de creștere a dozei, pe parcursul administrării continue de ozanimod, frecvența cardiacă revine la valorile inițiale. Potențialul de prelungire a intervalului QT În cadrul unui studiu clinic temeinic, randomizat, controlat activ și cu placebo, cu privire la intervalul QT, care a folosit o schemă de creștere a dozei cu durata de 14 zile, cu administrarea de 0,23 mg zilnic timp de 4 zile, 0,46 mg zilnic timp de 3 zile, 0,92 mg zilnic timp de 3 zile și 1,84 mg zilnic timp de 4 zile la subiecți sănătoși, nu au fost observate dovezi ale prelungirii intervalului QTc, după cum arată limita superioară a intervalului de încredere (IÎ) unilateral de 95%, care a fost de sub 10 ms. Analiza scăderii dispersiei intervalului QTc pentru ozanimod și metaboliții activi majori, CC112273 și CC1084037, utilizând datele din cadrul altui studiu de Fază 1, a evidențiat faptul că limita superioară a intervalului de încredere de 95% pentru un interval QTc modelat statistic (corectat pentru grupul placebo și pentru valorile inițiale) a înregistrat valori sub 10 ms la concentrațiile plasmatice maxime ale ozanimod, obținute prin doze unice zilnice ≥ 0,92 mg. Eficacitate și siguranță clinică Scleroză multiplă Ozanimod a fost evaluat în cadrul a două studii clinice de fază 3 randomizate, în regim dublu-orb, cu dublă mascare a formei farmaceutice, cu grupuri paralele, controlate activ, cu structură și criterii finale de evaluare similare, la pacienți cu SM recurent-remisivă (SMRR). Studiul 1 – SUNBEAM, a fost un studiu de 1 an în urma căruia pacienții au continuat tratamentul repartizat dincolo de perioada de 12 luni, până la finalizarea studiului clinic de către ultimul pacient înrolat. Studiul 2 – RADIANCE a fost un studiu cu durata de 2 ani. Doza de ozanimod a fost de 0,92 mg și de 0,46 mg, cu administrare orală o dată pe zi, cu o doză inițială de 0,23 mg în zilele 1-4, urmată de o creștere până la 0,46 mg în zilele 5-7, urmată de doza repartizată în Ziua 8 și ulterior. Doza de IFN β-1a, comparatorul activ, a fost de 30 μg, administrată intramuscular o dată pe săptămână. Ambele studii au inclus pacienți cu boală activă, definită prin prezentarea a cel puțin unei recurențe în intervalul anului anterior sau o recurență în intervalul a doi ani anteriori cu semne ale apariției a 15 minimum unei leziuni intens gadolinofile în anul anterior și care au înregistrat un scor între 0 și 5 pe Scala Kurtzke extinsă a dizabilității (EDSS). Evaluările neurologice au fost efectuate la momentul inițial, la fiecare 3 luni și la momentul suspectării apariției unei recurențe. Investigațiile imagistice IRM au fost efectuate la momentul inițial (Studiile 1 și 2), la 6 luni (SUNBEAM), la 1 an (Studiile 1 și 2) și la 2 ani (RADIANCE). Primul rezultat important al ambelor studii, SUNBEAM și RADIANCE, a fost rata anuală a recurențelor (RAR) pe parcursul perioadei de tratament (minimum 12 luni) pentru SUNBEAM și la 24 luni pentru RADIANCE. Al doilea rezultat important a inclus 1) numărul leziunilor noi sau mărite în hipersemnal T2, evidențiate imagistic prin IRM la 12 luni și la 24 luni; 2) numărul de leziuni intens gadolinofile în hipersemnal T1, evidențiate imagistic prin IRM la 12 luni și la 24 luni; și 3) timpul până la confirmarea progresiei dizabilității, definită ca o creștere a EDDS cu minimum 1 punct față de valorile inițiale, susținută pe o perioadă de 12 săptămâni. Confirmarea progresiei dizabilității a fost evaluată prospectiv în cadrul unei analize cumulate a Studiilor 1 și 2. În cadrul studiului SUNBEAM 1346 pacienți au fost randomizați în vederea administrării de ozanimod 0,92 mg (n = 447), ozanimod 0,46 mg (n = 451) sau IFN β-1a i.m. (n = 448); studiul a fost finalizat de pacienți după cum urmează: 94% dintre pacienții tratați cu ozanimod 0,92 mg, 94% dintre pacienții tratați cu ozanimod 0,46 mg și 92% dintre pacienții tratați cu IFN β-1a i.m. În cadrul studiului RADIANCE 1313 pacienți au fost randomizați în vederea administrării de ozanimod 0,92 mg (n = 433), ozanimod 0,46 mg (n = 439) sau IFN β-1a i.m. (n = 441); studiul a fost finalizat de pacienți după cum urmează: 90% dintre pacienții tratați cu ozanimod 0,92 mg, 85% dintre pacienții tratați cu ozanimod 0,46 mg și 85% dintre pacienții tratați cu IFN β-1a i.m. Pacienții înscriși în cele două studii au avut o vârstă medie de 35,5 ani (interval 18-55), 67% au fost femei, timpul mediu de la instalarea simptomelor SM a fost de 6,7 ani. Scorul EDSS median la momentul inițial a fost de 2,5; la aproximativ o treime dintre pacienți s-a administrat un tratament de modificare a bolii (TMB), cu precădere interferon sau acetat de glatiramer. La momentul inițial, numărul mediu al recurențelor în anul anterior a fost de 1,3, iar 45% dintre pacienți au prezentat una sau mai multe leziuni intens gadolinofile în hipersemnal T1 (în medie 1,7). Rezultatele studiilor SUNBEAM și RADIANCE sunt prezentate în Tabelul 3. Eficacitatea a fost demonstrată pentru ozanimod 0,92 mg, cu un efect al dozei observat pentru criteriile finale de evaluare ale studiului, prezentate în Tabelul 3. Demonstrarea eficacității pentru doza de 0,46 mg a fost mai puțin solidă, întrucât această doză nu a evidențiat un efect semnificativ pentru criteriul final de evaluare principal din studiul RADIANCE, la evaluarea prin strategia preferată conform modelului binomial negativ. 16 Tabelul 3: Principalele criterii finale de evaluare clinice și IRM la pacienții cu SMR din cadrul Studiului 1 – SUNBEAM și Studiului 2 – RADIANCE Criterii finale de evaluare SUNBEAM (≥ 1 an)* RADIANCE (2 ani) Ozanimod 0,92 mg (n = 447) % IFN β-1a i.m. 30 μg (n = 448) % Ozanimod 0,92 mg (n = 433) % IFN β-1a i.m. 30 μg (n = 441) % 0,181 0,350 0,172 0,276 48% (p < 0,0001) 38% (p < 0,0001) 78% (p = 0,0002)1 66% 76% (p = 0,0012)1 64% 7,6% ozanimod față de 7,8% IFN β-1a i.m. 0,95 (0,679, 1,330) Criterii finale de evaluare clinice Rata anuală de recurență (criteriu final de evaluare principal) Reducere relativă Proporția absenței recurențelor** Proporția progresiei confirmate a dizabilității (PCD) la 3 luni†2 Risc relativ (ÎI 95%) Proporția PCD la 6 luni†2# Risc relativ (IÎ 95%) 5,8% ozanimod față de 4,0% IFN β-1a i.m. 1,413 (0,922, 2,165) 1,465 1,835 3,183 0,160 2,836 42% (p < 0,0001) 48% (p < 0,0001) Criterii finale de evaluare IRM Numărul mediu de leziuni noi sau mărite, intens gadolinofile în hipersemnal T2, evidențiate imagistic prin IRM3 Reducere relativă Numărul mediu de leziuni intens gadolinofile în hipersemnal T14 Reducere relativă * Durata medie a fost de 13,6 luni * Valoare p nominală pentru criteriile finale de evaluare care nu au fost incluse în testarea ierarhică și nu au fost ajustate pentru multiplicitate † Progresia dizabilității definită ca creșterea cu 1 punct a scorului pe scala EDSS, confirmată la 3 luni sau la 6 luni ulterior # Într-o analiză post hoc a PCD la 6 luni, care a inclus date din studiul de extensie în regim deschis (Studiul 3), RR (IÎ 95%) s- a dovedit a fi de 1,040 (0,730, 1,482). 1 Test log rank 2 Analiza cumulată planificată prospectiv a Studiilor 1 și 2 3 Peste 12 luni pentru Studiul 1 și peste 24 luni pentru Studiul 2 4 La 12 luni pentru Studiul 1 și la 24 luni pentru Studiul 2 63% (p < 0,0001) 53% (p = 0,0006) 0,433 0,373 0,176 În cadrul studiilor SUNBEAM și RADIANCE, în urma tratamentului cu ozanimod 0,92 mg s-au obținut scăderi ale modificării procentuale medii față de momentul inițial a volumului cerebral normalizat, comparativ cu IFN beta-1a i.m. (-0,41% față de -0,61% și -0,71% față de -0,94%, valoarea p nominală < 0,0001 pentru ambele studii). Studiile au înrolat pacienți netratați anterior și pacienți tratați anterior cu TMB, cu boală activă, conform definiției caracteristicilor clinice sau imagistice. Analizele post-hoc ale grupelor de pacienți cu niveluri diferite de activitate a bolii la momentul inițial, inclusiv boală activă și înalt activă, au indicat faptul că eficacitatea ozanimod asupra criteriilor finale de evaluare clinice și imagistice a fost în concordanță cu cea din cadrul populației generale. Date pe termen lung Pacienții cu SMRR care au finalizat studiile SUNBEAM, RADIANCE, de extensie de fază 2 sau de fază 1 privind farmacocinetica/farmacodinamica au putut participa la o etapă de extensie deschisă (Studiul 3 – DAYBREAK) și li s-a administrat ozanimod 0,92 mg o dată pe zi, pentru evaluarea siguranței și a eficacității pe termen lung a ozanimod. În total, 2494 de subiecți au fost tratați în cadrul 17 studiului DAYBREAK cu ozanimod 0,92 mg o dată pe zi (736 de pacienți au trecut de la interferon beta-1a i.m. 30 μg o dată pe săptămână, 877 au trecut de la ozanimod 0,46 mg o dată pe zi și 881 au continuat cu ozanimod 0,92 mg o dată pe zi) cu o durată medie a tratamentului de 68 de luni până la maximum 81 de luni. RAR ajustată pentru toți subiecții pe parcursul perioadei de tratament a fost de 0,098 (IÎ 95%: 0,082, 0,117) și 69,1% dintre pacienți nu au prezentat recurențe. În cazul subiecților care au continuat cu ozanimod 0,92 mg în cadrul studiului DAYBREAK, RAR a fost de 0,090 (IÎ 95%: 0,073, 0,111). În total, 379 (15,2%) de subiecți au prezentat progresia confirmată a dizabilității la 6 luni pe parcursul studiului. Colită ulcerativă Eficacitatea și siguranța ozanimod au fost evaluate în două studii clinice multicentrice, randomizate, în regim dublu-orb și controlate cu placebo [TRUENORTH-I (perioada de introducere) și TRUENORTH-M (perioada de întreținere)] la pacienți adulți cu vârsta sub 75 ani, cu colită ulcerativă activă moderată și severă. TRUENORTH-I a inclus pacienți care au fost randomizați 2:1 la ozanimod 0,92 mg sau placebo. Perioada de introducere cu durata de 10 săptămâni (TRUENORTH-I) a fost urmată de o perioadă de întreținere și retragere randomizată, cu durata de 42 săptămâni (TRUENORTH-M), cumulând o perioadă totală de terapie de 52 săptămâni. Ozanimod a fost administrat în monoterapie (adică fără utilizarea concomitentă a medicamentelor biologice și a imunosupresoarelor necorticosteroidiene) în CU. La pacienții cu CU cu vârsta ≥ 65 ani, datele disponibile sunt limitate Studiul a inclus pacienți cu colită ulcerativă activă moderată și severă definită la momentul inițial (săptămâna 0) drept un scor Mayo între 6 și 12, inclusiv un subscor Mayo endoscopic ≥ 2. TRUENORTH-I (studiu de introducere) În TRUENORTH-I, pacienții au fost randomizați la ozanimod 0,92 mg administrat pe cale orală o dată pe zi (n = 429) sau placebo (n = 216), începând cu o doză de titrare (vezi pct. 4.2). Pacienților li s-au administrat concomitent aminosalicilați (de exemplu, mesalazină 71%; sulfasalazină 13%) și/sau corticosteroizi cu administrare orală (33%) la o doză stabilă anterior sau în timpul perioadei de introducere. Au existat 30% dintre pacienți cu răspuns inadecvat, pierderea răspunsului sau intoleranță la blocante ale factorului de necroză tumorală (TNF). Dintre acești pacienți cu terapie biologică anterioară, 63% au primit cel puțin două sau mai multe medicamente biologice, inclusiv blocante TNF; 36% nu au avut niciodată răspuns la cel puțin un blocant TNF; 65% au pierdut răspunsul la un blocant TNF; 47% au primit un blocant al receptorului de integrină (de exemplu, vedolizumab). Au existat 41% dintre pacienți fără răspuns și/sau cu intoleranță la imunomodulatoare. La momentul inițial, pacienții aveau un scor Mayo median de 9; 65% dintre pacienți mai mic sau egal cu 9, iar 35% mai mare de 9. Criteriul final de evaluare principal a fost remisiunea clinică în săptămâna 10 și criteriile finale de evaluare secundare cheie în săptămâna 10 au fost răspunsul clinic, îmbunătățirea endoscopică și vindecarea mucoasei. O proporție semnificativ mai mare dintre pacienții tratați cu ozanimod a obținut remisiunea clinică, răspunsul clinic, îmbunătățirea endoscopică și vindecarea mucoasei, comparativ cu placebo, în săptămâna 10, așa cum se arată în Tabelul 4. 18 Tabelul 4: Proporția de pacienți care a întrunit criteriile finale de evaluare a eficacității în perioada de introducere din TRUENORTH-I (în săptămâna 10) Remisiune clinicăb Fără expunere anterioară la un blocant TNF Cu expunere anterioară la un blocant TNF Ozanimod 0,92 mg (N = 429) Placebo (N = 216) n 79 % 18% n 13 66/299 22% 10/151 13/130 10% 3/65 % 6% 7% 5% Diferența între tratamente %a (IÎ 95%) 12% (7,5; 17,2)f Răspuns clinicc 205 48% 56 26% Fără expunere anterioară la un blocant TNF Cu expunere anterioară la un blocant TNF 157/299 53% 44/151 29% 48/130 37% 12/65 19% Îmbunătățire endoscopicăd 117 27% 25 12% Fără expunere anterioară la un blocant TNF Cu expunere anterioară la un blocant TNF 97/299 32% 18/151 12% 20/130 15% 7/65 11% Vindecarea mucoaseie 54 13% 8 4% 22% (14,4; 29,3)f 16% (9,7; 21,7)f 9% (4,9; 12,9)g 4% 5% 2/65 16% 7/130 6/151 47/299 Fără expunere anterioară la un blocant TNF Cu expunere anterioară la un blocant TNF IÎ = interval de încredere; TNF = factor de necroză tumorală. a Diferența între tratamente (ajustată în funcție de factorii de stratificare ai expunerii anterioare la un blocant TNF și utilizării de corticosteroizi la momentul inițial). b Remisiunea clinică este definită drept: SSR = 0, SFS ≤ 1 (și o scădere de ≥ 1 punct față de valoarea inițială a SFS) și un subscor endoscopic ≤ 1 fără fragilitate. c Răspunsul clinic este definit drept o reducere față de valoarea inițială a scorului Mayo cu 9 puncte de ≥ 2 puncte și ≥ 35% și o reducere față de valoarea inițială a SSR de ≥ 1 punct și un SSR absolut ≤ 1 punct. d Îmbunătățirea endoscopică este definită drept un scor Mayo endoscopic ≤ 1 fără fragilitate. e Vindecarea mucoasei definită drept atât un scor Mayo endoscopic ≤ 1 punct fără fragilitate, cât și remisiune histologică (scor al indicelui Geboes < 2,0, ceea ce indică absența neutrofilelor în criptele epiteliale sau în lamina propria, absența creșterii eozinofilelor și absența distrugerii criptelor, a eroziunilor, ulcerațiilor sau granulațiilor țesutului). f p < 0,0001. g p < 0,001. 3% Subscorurile sângerării rectale (SSR) și frecvenței scaunelor (SFS) Scăderile subscorurilor sângerării rectale și frecvenței scaunelor au fost observate încă din săptămâna 2 (adică, 1 săptămână după finalizarea titrării dozei cu durata de 7 zile) la pacienții tratați cu ozanimod. O proporție nominală semnificativ mai mare dintre pacienți a obținut remisiunea simptomatică, definită ca SSR = 0 şi SFS ≤ 1 şi o reducere față de valoarea inițială ≥ 1, cu ozanimod 0,92 mg comparativ cu placebo în săptămâna 5 (27% comparativ cu 15%) și în săptămâna 10 din perioada de introducere (37,5% comparativ cu 18,5%). Pacienții care au prezentat o scădere de cel puțin 1 punct față de valoarea inițială a SFS și/sau a SSR, dar care nu au obținut răspunsul clinic sau remisiunea clinică în săptămâna 10 din TRUENORTH-I, au prezentat o rată crescută de remisiune simptomatică în urma a 5 săptămâni suplimentare de tratament cu ozanimod, 21% (26/126). La acești pacienți, rata de remisiune simptomatică a continuat să crească pe parcursul a 46 săptămâni suplimentare de tratament, 50% (41/82). 19 TRUENORTH-M (studiu de întreținere) Pentru a fi randomizați la tratament în cadrul studiului de întreținere (TRUENORTH-M), era necesar ca pacienții să fi primit ozanimod 0,92 mg și să fi avut răspuns clinic în săptămâna 10 a perioadei de introducere. Pacienții puteau proveni fie din TRUENORTH-I, fie din grupul căruia i se administrase ozanimod 0,92 mg în regim deschis. Pacienții au fost randomizați (din nou) în regim dublu-orb (1:1) pentru a li se administra ozanimod 0,92 mg (n = 230) sau placebo (n = 227) timp de 42 săptămâni. Durata totală a studiului a fost de 52 săptămâni, inclusiv perioada de introducere și de întreținere. Evaluările eficacității au avut loc în săptămâna 52. A fost necesară menținerea unei doze stabile de aminosalicilați administrați concomitent până în săptămâna 52. Pacienții care luau concomitent corticosteroizi trebuiau să reducă treptat doza la intrarea în perioada de întreținere. La intrarea în studiu, 35% dintre pacienți erau în remisiune clinică, 29% dintre pacienți luau corticosteroizi și 31% dintre pacienți fuseseră tratați anterior cu blocante TNF. Așa cum se arată în Tabelul 5, criteriul final de evaluare principal a fost proporția de pacienți în remisiune clinică în săptămâna 52. Criteriile finale de evaluare secundare cheie în săptămâna 52 au fost proporția de pacienți cu răspuns clinic, îmbunătățire endoscopică, menținere a remisiunii clinice în săptămâna 52 în rândul pacienților în remisiune în săptămâna 10, remisiune clinică fără corticosteroizi, vindecare a mucoasei și remisiune clinică durabilă. Tabelul 5: Proporția de pacienți care a întrunit criteriile finale de evaluare a eficacității în perioada de întreținere din TRUENORTH-M (în săptămâna 52) Remisiune clinicăb Fără expunere anterioară la un blocant TNF Cu expunere anterioară la un blocant TNF Răspuns clinicc Fără expunere anterioară la un blocant TNF Cu expunere anterioară la un blocant TNF Ozanimod 0,92 mg (N = 230) Placebo (N = 227) n 85 % 37% n 42 % 19% 63/154 41% 35/158 22% 22/76 138 96/154 42/76 29% 60% 62% 55% 7/69 93 10% 41% 76/158 48% 17/69 25% Îmbunătățire endoscopicăd 105 46% 60 26% Diferența între tratamente %a (IÎ 95%) 19% (10,8; 26,4)i 19% (10,4; 28,0)i 19% (11,0; 27,7)j Fără expunere anterioară la un blocant TNF Cu expunere anterioară la un blocant TNF Menținerea remisiunii clinice în săptămâna 52 în subsetul de pacienți care au obținut remisiunea în săptămâna 10e Fără expunere anterioară la un blocant TNF Cu expunere anterioară la un blocant TNF Remisiunea clinică fără corticosteroizif Fără expunere anterioară la un blocant TNF Cu expunere anterioară la un blocant TNF 77/154 50% 48/158 30% 28/76 37% 12/69 17% 41/79 52% 22/75 29% 24% (9,1; 38,6)k 37/64 4/15 73 55/154 18/76 58% 27% 32% 36% 24% 19/58 3/17 38 33% 18% 17% 31/158 20% 7/69 10% 15% (7,8; 22,6)j 20 Vindecarea mucoaseig Fără expunere anterioară la un blocant TNF Cu expunere anterioară la un blocant TNF Durata remisiunii cliniceh Ozanimod 0,92 mg (N = 230) Placebo (N = 227) n 68 51/154 17/76 41 % 30% 33% 22% 18% n 32 % 14% 28/158 18% 4/69 6% 22 10% Diferența între tratamente %a (IÎ 95%) 16% (8,2; 22,9)j 8% (2,8; 13,6)l 4% 5% 4/76 3/69 24% 12% 19/158 37/154 Fără expunere anterioară la un blocant TNF Cu expunere anterioară la un blocant TNF IÎ = interval de încredere; TNF = factor de necroză tumorală. a Diferența între tratamente (ajustată în funcție de factorii de stratificare ai remisiunii clinice și utilizării concomitente de corticosteroizi în săptămâna 10). b Remisiunea clinică este definită drept: SSR = 0 puncte și SFS ≤ 1 punct (și o scădere de ≥ 1 punct față de valoarea inițială a SFS) și un subscor endoscopic ≤ 1 punct fără fragilitate. c Răspunsul clinic este definit drept: O reducere față de valoarea inițială a scorului Mayo cu 9 puncte de ≥ 2 puncte și ≥ 35% și o reducere față de valoarea inițială a SSR de ≥ 1 punct și un SSR absolut ≤ 1 punct. d Îmbunătățirea endoscopică este definită drept: Un subscor endoscopic ≤ 1 punct fără fragilitate. e Menținerea remisiunii clinice definită drept remisiune clinică în săptămâna 52 în subsetul de pacienți care au obținut remisiunea clinică în săptămâna 10. f Remisiunea fără corticosteroizi este definită drept remisiune clinică în săptămâna 52 fără administrare de corticosteroizi timp de ≥ 12 săptămâni. g Vindecarea mucoasei este definită drept atât un scor Mayo endoscopic ≤ 1 fără fragilitate, cât și remisiune histologică (scor al indicelui Geboes < 2,0, ceea ce indică absența neutrofilelor în criptele epiteliale sau în lamina propria, absența creșterii eozinofilelor și absența distrugerii criptelor, a eroziunilor, ulcerațiilor sau granulațiilor țesutului) h Remisiunea clinică durabilă este definită drept remisiune clinică în săptămâna 10 și în săptămâna 52 la toți subiecții care au intrat în perioada de întreținere. i p < 0,0001. j p < 0,001. k p = 0,0025. l p = 0,0030. Vindecarea mucoasei fără steroizi și remisiunea simptomatică fără steroizi (cu două componente) O proporție semnificativ mai mare dintre pacienții tratați în mod continuu cu ozanimod 0,92 mg comparativ cu pacienții randomizați din nou la placebo a obținut remisiunea simptomatică fără corticosteroizi (cel puțin 12 săptămâni) (42,2% cu ozanimod comparativ cu 30,4% cu placebo) și îmbunătățirea endoscopică fără corticosteroizi (cel puțin 12 săptămâni) (40,0% cu ozanimod comparativ cu 23,3% cu placebo) în săptămâna 52. Remisiunea histologică în săptămâna 10 și 52 Remisiunea histologică (definită drept un scor al indicelui Geboes < 2,0 puncte) a fost evaluată în săptămâna 10 din TRUENORTH-I și în săptămâna 52 din TRUENORTH-M. În săptămâna 10, o proporție semnificativ mai mare de pacienți tratați cu ozanimod 0,92 mg a obținut remisiune histologică (18%), comparativ cu pacienții tratați cu placebo (7%). În săptămâna 52, menținerea acestui efect s-a observat la o proporție semnificativ mai mare de pacienți cu remisiune histologică, la pacienții tratați cu ozanimod 0,92 mg (34%), comparativ cu pacienții tratați cu placebo (16%). Date pe termen lung Pacienții care nu au obținut răspuns clinic la sfârșitul perioadei de introducere, au pierdut răspunsul în perioada de întreținere sau au finalizat studiul TRUENORTH au fost eligibili pentru un studiu-extensie în regim deschis (SED) și li s-a administrat ozanimod 0,92 mg. La pacienții care au intrat în SED, remisiunea clinică, răspunsul clinic, îmbunătățirea endoscopică și remisiunea simptomatică au fost în general menținute până la săptămâna 142. În acest studiu-extensie, nu au fost identificate noi probleme de siguranță la pacienții cu colită ulcerativă (cu o durată medie a tratamentului de 22 luni). 21 Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ozanimod la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în SM şi CU (vezi pct. 4.2). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Ozanimod este metabolizat în mod extensiv la om, formând un număr de metaboliți activi circulanți, incluzând doi metaboliți activi majori, CC112273 și CC1084037, ce prezintă un grad de activitate și selectivitate față de sub-receptorii S1P1 și S1P5 similar cu substanța principală. Concentrația plasmatică maximă (Cmax) și aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) pentru ozanimod, CC112273 și CC1084037 au crescut proporțional de-a lungul intervalului de dozaj al ozanimodului, cuprins între 0,46 mg și 0,92 mg (între 0,5 și 1 ori doza recomandată). După administrări multiple, aproximativ 94% din expunerea totală la substanța activă circulantă este reprezentată de ozanimod (6%), CC112273 (73%) și CC1084037 (15%). La doza de 0,92 mg administrată oral o dată pe zi la pacienții cu SMRR, media geometrică [coeficientul de variație (CV%)], Cmax și ASC0-24ore în starea de echilibru au fost de 231,6 pg/ml (37,2%), respectiv de 4223 pg*oră/ml (37,7%) pentru ozanimod și de 6378 pg/ml (48,4%), respectiv de 132861 pg*oră/ml (45,6%) pentru CC112273. Valorile Cmax și ASC0-24ore pentru CC1084037 reprezintă aproximativ 20% din valorile aferente CC112273. Factorii ce afectează CC112273 afectează și CC1084037, întrucât aceștia sunt metaboliți interconvertibili. Analiza farmacocinetică populațională a indicat că nu există diferențe semnificative în ceea ce privește acești parametri farmacocinetici la pacienții cu SM sau CU recidivantă. Absorbție tmax pentru ozanimod este de aproximativ 6-8 ore. tmax pentru CC112273 este de aproximativ 10 ore. Administrarea ozanimod cu alimente hiperlipidice și hipercalorice nu a influențat expunerea ozanimod (Cmax și ASC). Prin urmare, ozanimod poate fi administrat cu sau fără alimente. Distribuție Media (CV%) pentru volumul aparent de distribuție al ozanimod (Vz/F) a fost de 5590 l (27%), indicând distribuția extensivă în țesuturi. Legarea ozanimodului de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 98,2%. Legarea CC112273 și CC1084037 de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 99,8% și, respectiv, 99,3%. Metabolizare Ozanimod este metabolizat în proporție mare prin multiple căi de metabolizare, incluzând aldehid-dehidrogenaza și alcool-dehidrogenaza (ALDH/ADH), izoformele 3A4 și 1A1 ale citocromul P450 (CYP) și microflora intestinală, fără ca metabolizarea ozanimod să fie predominată de un singur sistem enzimatic. După doze repetate, ASC ale celor doi metaboliți majori, CC112273 și CC1084037, depășesc de 13 ori și, respectiv, de 2,5 ori ASC a ozanimod. Studiile in vitro arată că MAO-B este responsabilă pentru formarea CC112273 (prin intermediul metabolitului activ minor intermediar RP101075), în timp ce citocromul CYP2C8 și oxidoreductazele sunt implicate în metabolizarea CC112273. CC1084037 se formează direct din CC112273, trecând printr-un proces reversibil de transformare metabolică în CC112273. Interconversia dintre acești 2 metaboliți activi este mediată de carbonilreductaze (CBR), aldoketoreductaza (AKR) 1C1/1C2 și/sau de enzimele 3β- și 11β-hidroxisteroid dehidrogenază (HSD). Eliminare Media (CV%) pentru clearance-ul aparent după administrarea orală de ozanimod a fost de aproximativ 192 l/oră (37%). Media (CV%) timpului de înjumătățire plasmatică (t1/2) al ozanimod a fost de 22 aproximativ 21 ore (15%). Starea de echilibru pentru ozanimod a fost obținută în decurs de 7 zile, rata estimată de acumulare după administrări orale repetate de 0,92 mg o dată pe zi fiind de aproximativ 2. Media (CV%) pentru timpul efectiv de înjumătățire plasmatică (t1/2) modelat statistic al CC112273 a fost de aproximativ 11 zile (104%) la pacienții cu SMR, cu media (CV%) pentru timpul de atingere a stării de echilibru de aproximativ 45 zile (45%) și cu rata de acumulare de aproximativ 16 (101%), ceea ce indică predominanța CC112273 față de ozanimod. Concentrațiile plasmatice ale CC112273 și ale metabolitului său direct interconvertibil CC1084037 au scăzut în paralel în faza terminală, obținându-se valori similare ale t1/2 pentru ambii metaboliți. Se așteaptă ca atingerea stării de echilibru și rata de acumulare pentru CC1084037 să fie similare celor aferente CC112273. După o doză orală unică de ozanimod radiomarcat cu [14C] 0,92 mg, aproximativ 26% și 37% din radioactivitate a fost recuperată în urină și, respectiv, în materiile fecale, fiind compusă în principal din metaboliți inactivi. Concentrațiile în urină ale ozanimod, CC112273 și CC1084037 au fost neglijabile, indicând faptul că clearence-ul renal nu reprezintă o cale excretoare importantă pentru ozanimod, CC112273 și CC1084037. Farmacocinetica la grupe specifice de pacienți Insuficiență renală În cadrul unui studiu clinic dedicat privind insuficiența renală, după administrarea orală a unei doze unice de ozanimod 0,23 mg, expunerile (ASCfinal) pentru ozanimod și CC112273 au fost cu aproximativ 27% mai crescute, respectiv cu 23% mai scăzute la pacienții cu insuficiență renală cronică terminală (n = 8) în comparație cu pacienții cu funcție renală normală (n = 8). Pe baza acestui studiu clinic nu au fost evidențiate efecte relevante din punct de vedere clinic ale insuficienței renale asupra farmacocineticii ozanimod sau CC112273. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală. Insuficiență hepatică În cadrul studiilor cu doză unică și cu doze multiple la subiecți cu afectare hepatică cronică, insuficiența hepatică cronică ușoară sau moderată (Clasificarea Child-Pugh clasa A sau B) nu a avut un impact semnificativ asupra farmacocineticii ozanimod sau asupra metabolitului major CC112273 în Ziua 1, Ziua 5 sau Ziua 8 de administrare. După creșterea dozei în cel de-al doilea studiu, administrarea a 0,92 mg ozanimod a determinat o creștere a valorilor medii ale ASC0-final nelegate ale CC112273 și CC1084037 (măsurate până la 64 zile după administrarea dozei) de 99,64% până la 129,74% la subiecții cu insuficiență hepatică cronică ușoară sau moderată, comparativ cu subiecții de control sănătoși. Pacienților cu insuficiență hepatică cronică ușoară sau moderată (Clasificarea Child- Pugh clasa A sau B) li se recomandă să urmeze întreaga schemă de creștere a dozei de 7 zile și apoi să ia 0,92 mg o dată la două zile (vezi pct. 4.2). Nu a fost evaluată farmacocinetica ozanimod la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Utilizarea ozanimod la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Vârstnici Analiza farmacocinetică populațională a arătat că expunerea la starea de echilibru (ASC) a CC112273, la pacienții cu vârsta de 65 ani, a fost cu aproximativ 3 - 4% mai mare decât la pacienții cu vârsta de 45 - 65 ani și cu 27% mai mare decât la pacienții adulți cu vârsta sub 45 ani. Nu există nicio diferență farmacocinetică semnificativă la pacienții vârstnici. Copii și adolescenți Nu sunt disponibile date privind administrarea ozanimod la copii sau adolescenți (cu vârsta < 18 ani). 23 5.3 Date preclinice de siguranță În cadrul studiilor de toxicologie cu doze repetate la șoarece (până la 4 săptămâni), șobolan (până la 26 săptămâni) și maimuță (până la 39 săptămâni), ozanimod a afectat considerabil sistemul limfoid (limfopenie, atrofie limfoidă și răspuns redus al anticorpilor) și a crescut greutatea plămânilor, precum și incidența infiltrațiilor mononucleare în spațiile alveolare, fapt ce concordă cu activitatea sa primară la nivelul receptorilor S1P1 (vezi pct. 5.1). La valorile la care nu s-a observat nicio reacție adversă în studiile privind toxicitatea cronică, expunerile sistemice la metaboliții activi principali disproporționați și persistenți la om, CC112273 și CC1084037 (vezi pct. 5.2), și chiar la substanța activă totală la om (ozanimod asociat cu metaboliții menționați) au fost mai mici decât cele preconizate la pacienți la doza maximă la om, de ozanimod 0,92 mg. Genotoxicitate și carcinogenitate Ozanimod și principalii metaboliți activi ai acestuia la om nu au evidențiat potențial de genotoxicitate in vitro sau in vivo. Carcinogenitatea ozanimod a fost evaluată într-un studiu biologic la șoarece Tg.rasH2 cu durata de 6 luni și într-un studiu biologic la șobolan cu durata de doi ani. În cadrul studiului biologic la șobolan cu durata de doi ani, nu au existat tumori asociate tratamentului la nicio doză de ozanimod. Totuși, expunerea metaboliților la cea mai mare doză testată a reprezentat 62% din expunerea la om pentru CC112273 și de 18% din expunerea la om pentru CC1084037, la doza clinică maximă de ozanimod 0,92 mg. În cadrul studiului la șoarece Tg.rasH2 cu durata de 6 luni, hemangiosarcoamele au crescut într-o manieră semnificativă statistic și asociată cu doza. La dozaje scăzute (8 mg/kg și zi), incidența hemangiosarcoamelor a fost crescută semnificativ din punct de vedere statistic la masculi și acest lucru a fost valabil atât la masculi, cât și la femele la dozaje mijlocii și crescute (25 mg/kg și zi și 80 mg/kg și zi), comparativ cu grupul martor concomitent. Spre deosebire de șobolan și de om, la șoarece, răspunsul receptorului S1P1 la stimulul agonist determină producția continuă a factorului de creștere placentar 2 (PLGF2) și, ca urmare, mitoze persistente ale celulelor vasculare endoteliale, putând duce la apariția hemangiosarcoamelor specifice speciei, așa cum s-a observat la administrarea agoniștilor receptorului S1P1. Prin urmare, este posibil ca răspunsul receptorului S1P1 la stimulul agonist în legătură cu hemangiosarcoamele la șoarece să fie specific speciei și nu predictiv pentru un risc la om. Nu a fost semnalată prezența altor tumori asociate tratamentului la nicio doză din cadrul studiului la șoarece Tg.rasH2. La doza cea mai scăzută testată, expunerea la șoarecii Tg.rasH2 la cei doi metaboliți activi umani principali disproporționați a fost, pentru CC112273, de 2,95 ori, iar pentru CC1084037, de 1,4 ori mai mare față de expunerea la om la doza clinică maximă de ozanimod 0,92 mg. Toxicitate asupra funcției de reproducere Ozanimod nu are niciun efect asupra fertilității masculine și feminine în doze de până la 150 ori expunerea sistemică la substanța activă totală (ozanimod asociat cu metaboliții CC112273 și CC1084037) la doza maximă la om, de ozanimod 0,92 mg. Dezvoltarea embriofetală a fost afectată în mod advers de tratamentul matern cu ozanimod, cu marje de siguranță scăzute (șobolan) sau absente (iepure) pe baza comparației dintre expunerile sistemice la substanța activă totală, având ca rezultat embrioletalitate și teratogenitate (edem generalizat/anasarcă și malpoziția testiculelor la șobolan, malpoziția vertebrelor caudale și malformații ale vaselor mari la iepure). Caracteristicile vasculare la șobolan și iepure sunt concordante cu farmacologia preconizată a S1P1. Dezvoltarea pre- și postnatală nu a fost afectată de administrarea ozanimod în doze de până la 5,6 ori expunerea sistemică la substanța activă totală, la doza maximă la om, de ozanimod 0,92 mg. Ozanimod și metaboliții acestuia au fost prezenți în laptele matern la șobolan. 24 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Conținutul capsulei Celuloză microcristalină Dioxid de siliciu coloidal anhidru Croscarmeloză sodică Stearat de magneziu Învelișul capsulei Zeposia 0,23 mg și 0,46 mg Gelatină Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Oxid negru de fer (E172) Oxid roșu de fer (E172). Zeposia 0,92 mg Gelatină Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Oxid roșu de fer (E172). Cerneală de tipărire Shellac (E904) Oxid negru de fer (E172) Propilenglicol (E1520) Soluție de amoniu concentrată (E527) Hidroxid de potasiu (E525) 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Blistere din policlorură de vinil (PVC)/ policlorotrifluoroetilenă (PCTFE) / folie de aluminiu. Pachet de inițiere a tratamentului: Zeposia 0,23 mg și 0,46 mg Mărime de ambalaj de 7 capsule (4 x 0,23 mg, 3 x 0,46 mg). 25 Pachet de întreținere: Zeposia 0,92 mg Mărime de ambalaj de 28 sau 98 capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pachet de inițiere a tratamentului – Zeposia 0,23 mg/ 0,46 mg capsule EU/1/20/1442/001 (mărime de ambalaj de 7 capsule) Pachet de întreținere – Zeposia 0,92 mg capsule EU/1/20/1442/002 (mărime de ambalaj de 28 capsule) EU/1/20/1442/003 (mărime de ambalaj de 98 capsule) 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 20 mai 2020 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 26 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 27 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului(fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Celgene Distribution B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Olanda B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). • Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului Înainte de lansarea pe piață a Zeposia® (ozanimod) în fiecare stat membru, deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) trebuie să stabilească, de comun acord cu autoritatea națională competentă, conținutul și formatul programului educativ, inclusiv suporturile de comunicare, modalitățile de distribuție și orice alte aspecte ale programului. DAPP se va asigura că, în fiecare stat membru în care ozanimod este pus pe piață, se va pune la dispoziția tuturor profesioniștilor din domeniul sănătății care intenționează să prescrie ozanimod, un pachet informativ pentru profesioniștii din domeniul sănătății, care conține următoarele: • • • • Informații despre unde se poate găsi cel mai nou Rezumat al caracteristicilor produsului (RCP); Listă de verificare pentru consiliere pentru profesioniștii din domeniul sănătății; Ghidul persoanei care îngrijește pacientul; Card pentru pacient. 28 Listă de verificare pentru consiliere pentru profesioniștii din domeniul sănătății Lista de verificare pentru consiliere pentru profesioniștii din domeniul sănătății va conține următoarele mesaje cheie: • • • • o Creșterea treptată a dozei la inițierea tratamentului o Se începe tratamentul cu doza de 0,23 mg o dată pe zi din Ziua 1 până în Ziua 4, apoi se crește doza la 0,46 mg o dată pe zi din Ziua 5 până în Ziua 7. După perioada de 7 zile de creștere a dozei, doza este de 0,92 mg o dată pe zi, începând din Ziua 8. Pacienților cu insuficiență hepatică cronică ușoară sau moderată (Clasificarea Child-Pugh clasa A sau B) li se recomandă să urmeze întreaga schemă de creștere a dozei de 7 zile și apoi să ia 0,92 mg o dată la două zile. Reinițierea terapiei după întreruperea tratamentului o Este recomandat a se urma aceeași schemă de creștere a dozei, descrisă în tabelul de mai sus, atunci când tratamentul este întrerupt timp de: o o o 1 zi sau mai mult în timpul primelor 14 zile de tratament. mai mult de 7 zile consecutive între Ziua 15 și Ziua 28 de tratament. mai mult de 14 zile consecutive după Ziua 28 de tratament. Dacă întreruperea tratamentului are durata mai scurtă decât cea de mai sus, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză, conform planificării. Cerințe de monitorizare la inițierea tratamentului: Înaintea primei doze o o Se va efectua o electrocardiogramă (ECG) inițială, anterior primei doze de ozanimod; Se vor avea în vedere rezultatele recente (din ultimele 6 luni) ale testelor funcționale hepatice pentru valorile transaminazelor și bilirubinei; Se vor avea în vedere rezultatele recente (din ultimele 6 luni sau după încetarea terapiei anterioare) ale hemoleucogramei complete, inclusiv numărul de limfocite; Se va programa o evaluare oftalmologică înainte de a iniția tratamentul cu ozanimod la pacienții cu diabet zaharat, uveită sau istoric de boală retiniană; Un rezultat negativ al testului de sarcină trebuie confirmat înainte de inițierea tratamentului cu ozanimod la femeile aflate la vârsta fertilă. o o o Până la 6 ore după prima doză pentru pacienții care necesită monitorizarea primei doze o La pacienții cu anumite afecțiuni cardiace preexistente (frecvență cardiacă în repaus < 55 bpm, bloc AV de gradul II [tip Mobitz I] sau antecedente de infarct miocardic sau insuficiență cardiacă) o Se va monitoriza timp de 6 ore de la administrarea primei doze de ozanimod, prin verificarea pulsului și a tensiunii arteriale din oră în oră, pentru a decela semnele și simptomele bradicardiei simptomatice. Se va efectua o ECG înainte de și la finalul perioadei de monitorizare de 6 ore. o Monitorizarea extinsă poate fi necesară în următoarele situații dacă la 6 ore după administrarea dozei; o o frecvența cardiacă este mai mică de 45 bpm frecvența cardiacă este la cea mai mică valoare după administrarea dozei, sugerând posibilitatea ca scăderea maximă a frecvenței cardiace să nu se fi instalat încă există semnale ale apariției unui bloc AV de grad II sau mai mare la ECG efectuată la 6 ore după administrarea dozei interval QTc ≥ 500 msec o o o În aceste cazuri, trebuie inițiate măsurile terapeutice adecvate și observarea continuă până când simptomele/rezultatele constatate se remit. Dacă este necesar tratamentul medical, monitorizarea trebuie continuată în timpul nopții și o perioadă de monitorizare de 6 ore trebuie repetată după a doua doză de ozanimod. • Când se începe tratamentul cu ozanimod la pacienți cu: o Antecedente de stop cardiac, boală cerebrovasculară, hipertensiune arterială necontrolată sau apnee în somn severă netratată, antecedente de sincopă recurentă sau bradicardie simptomatică; Prelungire semnificativă preexistentă a intervalului QT (QTc mai mare de 500 msec) sau alți factori de risc pentru prelungirea intervalului QT, precum și pacienți aflați sub o 29 • • • • • tratament cu alte medicamente, diferite de betablocante și blocante ale canalelor de calciu, care pot potența bradicardia; Tratament actual cu medicamente antiaritmice de clasa Ia (de exemplu chinidină, disopiramidă) sau clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol); o o o Trebuie consultat un medic cardiolog înainte de inițierea tratamentului cu ozanimod, pentru a determina dacă tratamentul cu ozanimod poate fi inițiat în condiții de siguranță și pentru a determina cea mai adecvată strategie de monitorizare. Trebuie procedat cu precauție la inițierea administrării ozanimod la pacienți care utilizează medicamente cu efect cunoscut de scădere a frecvenței cardiace. Ozanimod este contraindicat la pacienții cu: o o o o o Stare imunodepresie care predispune la apariția infecțiilor oportuniste sistemice; Infecții active severe, infecții active cronice, cum sunt hepatita și tuberculoza; Neoplasme maligne active; Insuficiență hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C); Infarct miocardic (IM), angină instabilă, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu, insuficiență cardiacă ce necesită spitalizare sau insuficiență cardiacă clasa III/IV NYHA (New York Heart Association, Asociația Cardiacă din New York) în ultimele 6 luni; Antecedente sau prezență de bloc atrioventricular (AV) de tip II de gradul doi sau bloc AV de gradul trei sau sindrom de sinus bolnav, în afara situației în care pacientul are implantat un stimulator cardiac funcțional; În timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace; Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. o Ozanimod reduce numărul de limfocite din sângele periferic. Hemoleucograma completă (HGC) trebuie evaluată la toți pacienții anterior inițierii (în decurs de 6 luni sau după încetarea terapiei anterioare) și monitorizată periodic în timpul tratamentului cu ozanimod. Tratamentul trebuie întrerupt dacă numărul de limfocite este confirmat ca fiind < 0,2 x 109/l și reinițierea tratamentului cu ozanimod poate fi avută în vedere dacă nivelul atinge > 0,5 x 109/l. Ozanimod are un efect imunosupresor ce predispune pacienții la un risc de infecție, incluzând infecții oportuniste, și poate crește riscul de dezvoltare a neoplasmelor maligne, inclusiv cele cutanate. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție, în special cei cu afecțiuni concomitente sau cu factori cunoscuți, cum este terapia imunosupresoare administrată anterior. Dacă se suspectează acest risc, trebuie luată în considerare încetarea tratamentului pentru fiecare caz în parte. o Inițierea tratamentului la pacienții cu infecție activă severă trebuie amânată până la momentul remiterii infecției. Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului în timpul infecțiilor grave. Tratamentele antineoplazice, imunomodulatoare sau cu imunosupresoare necorticosteroidiene nu trebuie administrate concomitent, din cauza riscului de efecte aditive asupra sistemului imunitar. Se recomandă atenție pentru apariția carcinomului bazocelular și a altor neoplasme cutanate. Pacienții trebuie avertizați privind expunerea la lumina solară fără protecție. Pacienți nu trebuie să primească fototerapie concomitentă cu radiație UV-B sau fotochimioterapie-PUVA. o Pacienții trebuie instruiți să raporteze imediat semnele și simptomele infecțiilor către medicul prescriptor, în timpul și până la 3 luni după încetarea tratamentului cu ozanimod. o Evaluarea diagnostică promptă trebuie efectuată la pacienții cu simptome de infecție în timp ce primesc sau în interval de 3 luni de la încetarea tratamentului cu ozanimod. o Medicii prescriptori trebuie să fie vigilenți cu privire la simptomele clinice, inclusiv la simptomele neurologice și psihice neașteptate sau descoperirile IRM sugestive pentru LMP. Dacă se suspectează LMP, trebuie efectuată o examinare fizică și neurologică completă (inclusiv posibilitatea efectuării unei scanări IRM) și tratamentul cu ozanimod trebuie amânat până la excluderea LMP. Dacă se confirmă LMP, tratamentul cu ozanimod trebuie încetat. Sindromul inflamator de reconstituire imună (IRIS) a fost raportat la pacienții cu SM tratați cu modulatori ai receptorilor S1P, care au dezvoltat LMP și, ulterior, au oprit tratamentul. Timpul până la debutul IRIS la pacienții cu LMP a fost, de obicei, de la săptămâni la luni după oprirea tratamentului cu modulatori ai 30 o receptorului S1P. Trebuie efectuată monitorizarea dezvoltării IRIS și tratamentul adecvat pentru inflamația asociată. Utilizarea vaccinurilor vii atenuate trebuie evitată în timpul și timp de 3 luni după încetarea tratamentului cu ozanimod. Se va evalua statusul anticorpilor anti-virus varicelo-zosterian (VVZ) la pacienții fără istoric de varicelă documentat de un profesionist din domeniul sănătății sau fără documentație cu privire la o schemă completă de vaccinare împotriva varicelei. Dacă este negativ, se recomandă vaccinarea împotriva VVZ cu cel puțin 1 lună înainte de inițierea tratamentului cu ozanimod. Ozanimod este contraindicat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace. o Un rezultat negativ al testului de sarcină trebuie confirmat anterior inițierii tratamentului la femeile aflate la vârsta fertilă. Acesta trebuie repetat la intervale adecvate. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate înainte inițierea tratamentului cu privire la riscurile ozanimod asupra fetusului, cu facilitarea cardului pentru pacient. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu ozanimod și timp de cel puțin 3 luni după încetarea tratamentului cu ozanimod. Administrarea de ozanimod trebuie încetată cu 3 luni înaintea planificării unei sarcini. În timpul tratamentului, femeile nu trebuie să rămână gravide. Dacă o femeie rămâne gravidă în timpul tratamentului, administrarea ozanimod trebuie oprită. Trebuie oferite recomandări medicale cu privire la riscul de efecte dăunătoare asupra fetusului asociate tratamentului cu ozanimod și trebuie efectuate examinări ecografice. Activitatea bolii poate reveni atunci când tratamentul cu ozanimod este încetat din cauza sarcinii sau planificării unei sarcini. o o o o o Funcția hepatică (concentrațiile plasmatice ale transaminazelor și bilirubinei) trebuie monitorizată în lunile 1, 3, 6, 9 și 12 în timpul terapiei cu ozanimod și ulterior periodic. Tensiunea arterială trebuie monitorizată periodic în timpul tratamentului cu ozanimod. Pacienții care prezintă simptome vizuale de edem macular trebuie evaluați și, dacă diagnosticul se confirmă, tratamentul cu ozanimod trebuie oprit. Se recomandă ca pacienții cu diabet zaharat, cu uveită sau cu antecedente de retinopatie să fie evaluați oftalmologic înainte de inițierea tratamentului cu ozanimod și să efectueze evaluări de urmărire pe parcursul tratamentului. Medicii prescriptori trebuie să furnizeze pacienților/îngrijitorilor ghidul pacientului/îngrijitorului și cardul pentru pacient. • • • • • Ghidul pacientului/îngrijitorului Ghidul pacientului/îngrijitorului va conține următoarele mesaje cheie: • • • • Ce este ozanimod și cum acționează; Ce este scleroza multiplă; Ce este colita ulcerativă; Pacienții trebuie să citească cu atenție prospectul înainte de inițierea tratamentului și trebuie să îl păstreze în caz că trebuie să îl consulte din nou în timpul tratamentului; Importanța raportării reacțiilor adverse; Pacienților trebuie să li se efectueze o ECG inițială înainte de administrarea primei doze de ozanimod; Ozanimod nu trebuie utilizat dacă ați suferit un infarct miocardic, angină, accident vascular cerebral sau miniaccident vascular cerebral (atac ischemic tranzitoriu) sau anumite tipuri de insuficiență cardiacă gravă în ultimele 6 luni sau dacă suferiți de anumite tipuri de bătăi neregulate sau anormale ale inimii (aritmie) – medicul dumneavoastră vă va evalua inima înainte de începerea tratamentului. Trebuie procedat cu precauție în cazul utilizării concomitente de medicamente care încetinesc frecvența bătăilor inimii. Prin urmare, pacienții trebuie să spună oricărui medic care îi consultă că sunt tratați cu ozanimod; La pacienții cu anumite afecțiuni cardiace, frecvența cardiacă trebuie monitorizată timp de 6 ore sau mai mult după prima doză de ozanimod, inclusiv evaluarea din oră în oră a pulsului și a tensiunii arteriale. Trebuie, de asemenea, efectuată o ECG, înainte și după cele 6 ore; Pacienții trebuie să raporteze imediat simptomele sugestive pentru o frecvență cardiacă scăzută (cum ar fi amețeli, vertij, greață sau palpitații) după prima doză de ozanimod; • • • • • 31 • • • • • • • • • • Pacienții trebuie să își informeze medicul prescriptor în cazul întreruperii tratamentului, întrucât poate fi necesar ca schema inițială de creștere a dozei să fie repetată, în funcție de durata întreruperii și de timpul scurs de la inițierea tratamentului cu ozanimod; Pacienții trebuie să raporteze medicilor orice simptome/semne neurologice și/sau psihiatrice (cum sunt instalarea bruscă a cefaleei severe, confuziei, convulsiilor, slăbiciunii progresive, lipsei coordonării și modificărilor vizuale) sau deteriorarea neurologică accelerată; Pacienților li se recomandă să efectueze vaccinarea varicelo-zosteriană (vărsat de vânt) cu 1 lună înainte de inițierea tratamentului cu ozanimod, dacă pacientul nu este protejat și dorește protecție împotriva virusului; Dacă pacienții consideră că li se înrăutățește SM sau dacă observă simptome noi în timpul și după tratamentul cu Zeposia, de exemplu, modificări ale dispoziției sau comportamentului, slăbiciune nou apărută sau agravată pe o parte a corpului, tulburări de vedere, stare de confuzie, pierderi de memorie sau dificultăți de vorbire și de comunicare. Acestea pot fi simptome ale LMP sau ale unei reacții inflamatorii (cunoscută drept sindrom inflamator de reconstituire imună sau IRIS) care pot apărea la pacienții cu LMP atunci când Zeposia se elimină din corpul lor după ce opresc tratamentul; Semne și simptome ale infecției, care trebuie raportate imediat medicului prescriptor, în timpul și pe o durată de până la 3 luni după încetarea tratamentului cu ozanimod; Orice simptome de afectare vizuală trebuie raportate imediat medicului prescriptor în timpul și pe o durată de până la 3 luni după încetarea tratamentului cu ozanimod; Este imperativ ca ozanimod să nu fie utilizat în timpul sarcinii sau la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să: o o fie informate cu privire la riscurile grave asupra fetusului; prezinte un test de sarcină negativ înainte de a iniția administrarea de ozanimod. Acesta trebuie repetat la intervale adecvate; fie informate despre necesitatea de a utiliza măsuri contraceptive eficace în timpul și pe o durată de cel puțin 3 luni după încetarea tratamentului cu ozanimod; fie informate asupra faptului că activitatea bolii poate reveni atunci când tratamentul cu ozanimod este încetat din cauza sarcinii sau planificării unei sarcini; raporteze imediat medicului prescriptor orice sarcină (intenționată sau neintenționată) în timpul și pe o durată de până la 3 luni după încetarea tratamentului cu ozanimod. Trebuie efectuate examinări ecografice în caz de necesitate. o o o Un test al funcției hepatice trebuie efectuat înainte de inițierea tratamentului; monitorizarea funcției hepatice trebuie efectuată în lunile 1, 3, 6, 9 și 12 în timpul terapiei cu ozanimod și trebuie efectuată periodic ulterior. Pacienții trebuie să informeze medicul dacă observă îngălbenirea pielii sau a albului ochilor, urină anormal de închisă la culoare, durere în partea dreaptă a zonei stomacului, oboseală, pierderea poftei de mâncare sau greață inexplicabilă și vărsături, deoarece acestea pot fi simptome de afectare hepatică; Tensiunea arterială trebuie monitorizată periodic în timpul tratamentului cu ozanimod; Este posibil ca ozanimod să crească riscul de cancer cutanat. Pacienții trebuie să limiteze expunerea la lumină solară și lumină UV (ultravioletă), purtând îmbrăcăminte de protecție și aplicând în mod regulat loțiune de protecție solară (cu factor de protecție solară ridicat). Card pentru pacient Cardul pentru pacient (pentru femeile aflate la vârsta fertilă) trebuie să conțină următoarele mesaje cheie: • Ozanimod este contraindicat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace; Medicii vor oferi consiliere înainte de inițierea tratamentului și ulterior periodic cu privire la riscul teratogen al ozanimod și la acțiunile necesare pentru reducerea la minimum a riscului; Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu ozanimod și timp de 3 luni după încetarea tratamentului; Trebuie efectuat un test de sarcină și rezultatele negative trebuie verificate de medicul prescriptor înainte de inițierea tratamentului. Acesta trebuie repetat la intervale adecvate; • • • 32 • • • Dacă o femeie rămâne gravidă în timpul tratamentului, administrarea ozanimod trebuie oprită. Trebuie oferite recomandări medicale cu privire la riscul de efecte dăunătoare asupra fetusului asociate tratamentului cu ozanimod și trebuie efectuate examinări ecografice; Administrarea de ozanimod trebuie încetată cu 3 luni înaintea planificării unei sarcini; Activitatea bolii poate reveni atunci când tratamentul cu ozanimod este încetat din cauza sarcinii sau planificării unei sarcini. 33 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 34 A. ETICHETAREA 35 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR AMBALAJ DE INIȚIERE CONȚINÂND TRATAMENT PENTRU 1 SĂPTĂMÂNĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zeposia 0,23 mg capsule Zeposia 0,46 mg capsule ozanimod 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă de 0,23 mg conține ozanimod 0,23 mg (sub formă de clorhidrat). Fiecare capsulă de 0,46 mg conține ozanimod 0,46 mg (sub formă de clorhidrat). 3. LISTA EXCIPIENȚILOR A se vedea prospectul pentru mai multe informații. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Capsule Ambalaj de inițiere a tratamentului Fiecare cutie a câte 7 capsule pentru 1 săptămână de tratament conține: 4 capsule de 0,23 mg 3 capsule de 0,46 mg 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Pentru administrare orală. Săptămâna 1 Ziua 1 – Ziua 7 A se vedea cardul tip portofel pentru doza zilnică A se include codul QR www.zeposia-eu-pil.com 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 36 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/20/1442/001 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Zeposia 0,23 mg Zeposia 0,46 mg 37 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 38 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATǍ BLISTER PENTRU AMBALAJUL DE INIȚIERE A TRATAMENTULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zeposia 0,23 mg capsule Zeposia 0,46 mg capsule ozanimod 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Bristol-Myers Squibb 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 39 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zeposia 0,92 mg capsule ozanimod 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă de 0,92 mg conține ozanimod 0,92 mg (sub formă de clorhidrat). 3. LISTA EXCIPIENȚILOR A se vedea prospectul pentru mai multe informații. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Capsule 28 capsule 98 capsule 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Pentru administrare orală. A se include codul QR www.zeposia-eu-pil.com 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 40 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/20/1442/002 (mărime de ambalaj de 28 capsule) EU/1/20/1442/003 (mărime de ambalaj de 98 capsule) 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Zeposia 0,92 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 41 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATǍ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zeposia 0,92 mg capsule ozanimod 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Bristol-Myers Squibb 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 42 B. PROSPECTUL 43 Prospect: Informații pentru pacient Zeposia 0,23 mg capsule Zeposia 0,46 mg capsule Zeposia 0,92 mg capsule ozanimod Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. - Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor - persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Zeposia și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să luați Zeposia Cum să luați Zeposia Reacții adverse posibile Cum se păstrează Zeposia Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Zeposia și pentru ce se utilizează Zeposia conține substanța activă ozanimod, care aparține unei grupe de medicamente care pot reduce numărul de globule albe din sânge (limfocite) liber circulante în organism. Zeposia este indicat în următoarele boli: - - Scleroză multiplă Colită ulcerativă Scleroză multiplă Zeposia este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR) cu boală activă. • Scleroza multiplă (SM) este o afecțiune în cadrul căreia sistemul imunitar (sistemul de apărare al organismului, inclusiv globulele albe din sânge) atacă în mod eronat învelişul protector din jurul nervilor de la nivelul creierului și al măduvei spinării. Acest proces împiedică nervii să funcționeze în mod corespunzător și poate duce la apariția de simptome cum ar fi: amorțeală, dificultăți la mers, probleme de vedere și de echilibru. În scleroza multiplă recurent-remisivă, atacarea celulelor nervoase este urmată de perioade de remisiune. Simptomele pot dispărea în timpul perioadelor de remisiune, dar unele probleme pot persista. • Zeposia ajută la protejarea împotriva atacurilor asupra celulelor nervoase prin împiedicarea accesului anumitor globule albe din sânge la nivelul creierului și al coloanei vertebrale, unde ar putea provoca inflamația și deteriorarea învelişului protector al nervilor. 44 Colită ulcerativă Zeposia este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu colită ulcerativă (CU) activă moderată și severă. • Colita ulcerativă este o boală inflamatorie a intestinului. Dacă aveți colită ulcerativă, mai întâi vi se vor administra alte medicamente. Dacă nu răspundeți suficient de bine sau aveți intoleranță la aceste medicamente, vi se poate prescrie Zeposia pentru a vă reduce semnele și simptomele de boală. Zeposia ajută la reducerea inflamației în colita ulcerativă prin împiedicarea accesului anumitor globule albe din sânge la nivelul mucoasei intestinale. 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Zeposia Nu luați Zeposia: • dacă sunteți alergic la ozanimod sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6) dacă profesionistul din domeniul sănătății care vă tratează v-a spus că aveți un sistem imunitar slăbit în mod sever dacă ați avut un infarct miocardic, angină, accident vascular cerebral sau miniaccident vascular cerebral (Atac Ischemic Tranzitoriu - AIT) sau anumite tipuri de insuficiență cardiacă severă în ultimele 6 luni dacă aveți anumite tipuri de bătăi neregulate sau anormale ale inimii (aritmie) – medicul dumneavoastră vă va evalua inima înainte de inițierea tratamentului dacă aveți o infecție severă cum ar fi hepatita sau tuberculoza dacă aveți cancer dacă aveți probleme severe de ficat dacă sunteți gravidă sau sunteți o femeie aflată la vârsta fertilă și nu utilizați măsuri contraceptive eficace. Atenționări și precauții Înainte să luați Zeposia, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă: • aveți o frecvență cardiacă scăzută sau dacă luați sau ați luat recent medicamente care vă încetinesc ritmul bătăilor inimii (cum sunt betablocantele sau blocantele canalelor de calciu); aveți probleme severe netratate de respirație în timpul somnului (apnee în somn severă); aveți probleme de ficat; aveți o infecție; aveți concentrații scăzute ale unui tip de globule albe din sânge, numite limfocite; nu ați avut niciodată sau nu sunteți sigur dacă ați avut varicelă; vi s-a efectuat recent sau intenționați să efectuați o vaccinare; dumneavoastră sau alte persoane ați observat înrăutățirea simptomelor dumneavoastră de SM, precum și apariția unor simptome noi sau nefamiliare. Acestea pot fi cauzate de o infecție rară a creierului, numită „leucoencefalopatie multifocală progresivă” (LMP). Dacă se confirmă LMP, medicul dumneavoastră va opri tratamentul cu Zeposia. Cu toate acestea, este posibil ca unele persoane să prezinte reacții atunci când se elimină Zeposia. Această reacție (cunoscută drept IRIS sau sindrom inflamator de reconstituire imună) poate duce la înrăutățirea afecțiunii dumneavoastră, inclusiv înrăutățirea funcției cerebrale; ați avut vreodată probleme de vedere sau alte simptome de acumulare de lichid în zona centrală a retinei numită maculă (o afecțiune numită edem macular); aveți inflamație la nivelul ochiului (uveită); aveți diabet (ceea ce poate cauza probleme ale ochilor); aveți o afecțiune severă a plămânilor (fibroză pulmonară sau boală pulmonară obstructivă cronică). Înainte de a începe să luați Zeposia, medicul dumneavoastră vă va verifica funcția inimii prin efectuarea unei electrocardiograme (ECG). 45 • • • • • • • • • • • • • • • • • • Dacă aveți anumite afecțiuni ale inimii, medicul dumneavoastră vă va monitoriza cel puțin în primele 6 ore de la administrarea primei doze. Întrucât Zeposia poate genera creșteri ale tensiunii dumneavoastră arteriale, medicul dumneavoastră poate dori să vă verifice periodic tensiunea arterială. În timpul tratamentului cu Zeposia, dacă prezentați greață inexplicabilă, vărsături, durere în partea dreaptă a zonei stomacului (durere abdominală), oboseală, pierderea poftei de mâncare, îngălbenirea pielii sau a albului ochilor (icter) și/sau urină de culoare închisă, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră. Aceste manifestări pot fi cauzate de o problemă la ficatul dumneavoastră. Înainte, în timpul și după tratament, medicul dumneavoastră va solicita efectuarea unor analize de sânge pentru a vă supraveghea funcția hepatică. În cazul în care rezultatele analizelor indică o problemă la ficatul dumneavoastră, este posibil să fie necesar să întrerupeți tratamentul cu Zeposia. În timpul tratamentului cu Zeposia (și până la 3 luni după încetarea acestuia) puteți fi mai predispus la infecții. Orice infecție pe care deja o aveți se poate agrava. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă dezvoltați o infecție. În timpul tratamentului cu Zeposia, dacă dezvoltați tulburări de vedere, slăbiciune progresivă, lipsa coordonării, pierderi de memorie sau confuzie, sau dacă aveți SM și credeți că boala dumneavoastră se înrăutățește progresiv, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră. Aceste simptome pot fi cauzate de LMP, o infecție cerebrală rară care poate provoca dizabilitate severă sau deces. În timpul tratamentului cu Zeposia, dacă dezvoltați durere de cap severă, vă simțiți confuz sau aveți convulsii (crize) și pierdere a vederii, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră. Aceste simptome pot fi cauzate de un sindrom numit sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR). Întrucât este posibil ca Zeposia să crească riscul de cancer de piele, trebuie să vă limitați expunerea la lumină solară și lumină UV (ultravioletă), purtând îmbrăcăminte de protecție și aplicând în mod regulat loțiune de protecție solară (cu factor de protecție solară ridicat). Femeile aflate la vârsta fertilă Dacă este utilizat în timpul sarcinii, Zeposia poate dăuna copilului nenăscut. Înainte de a începe tratamentul cu Zeposia, medicul dumneavoastră vă va explica riscurile și vă va solicita să efectuați un test de sarcină, pentru a se asigura că nu sunteți gravidă. Medicul dumneavoastră vă va oferi un card care vă explică motivele pentru care nu trebuie să rămâneți gravidă în timp ce luați Zeposia. Vă explică, de asemenea, ce trebuie să faceți pentru a evita o sarcină în timp ce luați Zeposia. Trebuie să utilizați măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de 3 luni după oprirea tratamentului (vezi pct. „Sarcina și alăptarea”). Dacă oricare dintre acestea sunt valabile în cazul dumneavoastră, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a lua Zeposia. Exacerbarea SM după încetarea tratamentului cu Zeposia Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă credeți că SM se agravează după ce ați încetat tratamentul cu Zeposia (vezi „Dacă încetați să luați Zeposia” la pct. 3). Copii și adolescenți Nu administrați acest medicament la copii şi adolescenți cu vârsta sub 18 ani. Aceasta întrucât Zeposia nu a fost studiat la copii și adolescenți. Zeposia împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Aceasta deoarece Zeposia poate afecta modul în care acționează alte medicamente. De asemenea, alte medicamente pot afecta modul în care acționează Zeposia. 46 În special, înainte să luați Zeposia, spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați sau ați luat recent oricare dintre următoarele medicamente: • • • • • • • • • medicamente care suprimă sau modulează sistemul imunitar (de exemplu ciclosporină) medicamente utilizate pentru tratarea SM, cum sunt alemtuzumab, beta interferon, dimetil fumarat, acetat de glatiramer, mitoxantronă, natalizumab sau teriflunomid medicamente utilizate pentru tratarea colitei ulcerative, cum sunt azatioprină și 6-mercaptopurină gemfibrozil pentru reducerea concentrațiilor de grăsimi sau colesterol din sânge clopidogrel, medicament utilizat pentru prevenirea cheagurilor de sânge rifampicină, un antibiotic utilizat pentru tratarea tuberculozei și al altor infecții grave medicamente numite inhibitori ai monoaminoxidazei pentru tratarea depresiei (de exemplu fenelzină) sau a bolii Parkinson (de exemplu selegilină) medicamente care vă încetinesc frecvența inimii (cum sunt beta-blocantele sau blocantele canalelor de calciu) anumite tipuri de vaccinuri. Vaccinurile vii atenuate trebuie evitate în timpul tratamentului și timp de 3 luni după acesta. Sarcina și alăptarea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Sarcina Nu utilizați Zeposia în timpul sarcinii, dacă încercați să rămâneți gravidă sau dacă sunteți o femeie care poate rămâne gravidă și nu utilizați măsuri contraceptive eficace. Dacă Zeposia este utilizat în timpul sarcinii, există un risc de efecte dăunătoare asupra copilului nenăscut. Dacă sunteți o femeie care poate rămâne gravidă, medicul dumneavoastră vă va informa în privința acestui risc înainte de a începe tratamentul cu Zeposia și vă va solicita să efectuați un test de sarcină pentru a se asigura că nu sunteți gravidă. Trebuie să utilizați o măsură contraceptivă eficace în timpul tratamentului cu Zeposia și timp de cel puțin 3 luni după ce ați încetat tratamentul. Întrebați-vă medicul despre metodele contraceptive fiabile. Medicul dumneavoastră vă va oferi un card care vă explică motivele pentru care nu trebuie să rămâneți gravidă în timp ce luați Zeposia. Dacă rămâneți gravidă în timpul tratamentului cu Zeposia, spuneți imediat medicului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră va decide să oprească tratamentul (vezi „Dacă încetați să luați Zeposia” la pct. 3). Se va efectua monitorizarea prenatală specializată. Alăptarea Nu trebuie să alăptați în timp ce luați Zeposia. Zeposia poate trece în laptele matern și există un risc de reacții adverse grave pentru copil. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Zeposia nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității dumneavoastră de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Zeposia conține sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conţine sodiu”. Zeposia conține potasiu Acest medicament conţine potasiu mai puţin de 1 mmol (39 mg) per capsulă, adică practic „nu conţine potasiu”. 47 3. Cum să luați Zeposia Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Doza pe care trebuie să o luați La începerea tratamentului cu Zeposia, trebuie să luați o doză scăzută și să măriți doza progresiv, pentru a reduce orice efect de încetinire a frecvenței inimii. • Vi se va oferi un „pachet de inițiere a tratamentului” pentru a vă ajuta să începeți tratamentul în acest mod. Acesta conține: o 4 capsule de culoare gri-deschis, conținând ozanimod 0,23 mg. Trebuie să luați una dintre acestea în zilele de tratament de la 1 la 4. 3 capsule de culoare gri-deschis și portocaliu, conținând ozanimod 0,46 mg. Trebuie să luați una dintre acestea în zilele 5, 6 și 7. o • În ziua 8 și ulterior, odată ce ați terminat „pachetul de inițiere”, veți trece la „pachetul de întreținere”, cu capsule de culoare portocalie, fiecare conținând doza recomandată de ozanimod 0,92 mg. Veți continua tratamentul obișnuit cu o capsulă de 0,92 mg zilnic. Dacă aveți probleme cronice de ficat ușoare sau moderate, este posibil ca medicul dumneavoastră să vă reducă doza de „întreținere” la o capsulă de 0,92 mg o dată la două zile. Cum să luați Zeposia • • • Zeposia este pentru administrare orală. Înghițiți capsula întreagă. Puteți lua capsula cu sau fără alimente. Dacă luați mai mult Zeposia decât trebuie Dacă luați mai mult Zeposia decât trebuie, adresați-vă unui medic sau mergeți imediat la spital. Luați cutia medicamentului și acest prospect cu dumneavoastră. Dacă uitați să luați Zeposia • Dacă omiteți una sau mai multe doze în primele 14 zile de tratament cu Zeposia, discutați cu medicul dumneavoastră despre modalitatea de reîncepere a tratamentului. Dacă uitați o doză de Zeposia după primele 14 zile de tratament cu Zeposia, luați-o imediat ce vă amintiți. Cu toate acestea, dacă uitați doza pentru întreaga zi, săriți peste doza omisă și luați doza următoare la ora obișnuită. Nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată. • • Dacă încetați să luați Zeposia • • Nu încetați să utilizați Zeposia fără a discuta, în prealabil, cu medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră despre modalitatea de reîncepere a tratamentului dacă ați încetat să luați Zeposia: - - - pentru 1 zi sau mai mult în primele 14 zile de tratament pentru mai mult de 7 zile consecutive între ziua 15 și ziua 28 de tratament pentru mai mult de 14 zile consecutive după ziua 28 de tratament. Va trebui să reluați administrarea „pachetului de inițiere a tratamentului”. Zeposia va rămâne în organismul dumneavoastră timp de până la 3 luni după ce nu îl mai luați. Este posibil ca numărul dumneavoastră de globule albe din sânge (numărul de limfocite) să rămână, de asemenea, scăzut în acest timp, iar reacțiile adverse descrise în acest prospect pot să apară în continuare (vezi pct. 2 și „Reacții adverse posibile” la pct. 4). Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă credeți că SM se agravează după ce ați încetat tratamentul cu Zeposia. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 48 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții adverse grave Spuneți imediat medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă observați oricare dintre reacțiile adverse grave enumerate mai jos: • Frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane - - - frecvenţa inimii încetinită infecție la nivelul tractului urinar creștere a tensiunii arteriale • Mai puțin frecvente: pot afecta până la 1 din 100 persoane • - reacție alergică – semnele pot include o erupție trecătoare pe piele vedere încețoșată (edem macular) - Rare: pot afecta până la 1 din 1 000 persoane - - infecție cerebrală numită leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) (vezi pct. 2) afectare hepatică Alte reacții adverse Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă observați oricare dintre următoarele reacții adverse: • • Foarte frecvente: pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane - infecții ale nasului sau nărilor, cavității nazale, gurii, gâtului (faringelui) sau cutiei vocale (laringelui), cauzate de virusuri concentrații scăzute ale unui tip de globule albe, numite limfocite - Frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane - - - - - - - - inflamație la nivelul gâtului (faringită) infecție respiratorie cauzată de virus (semn de infecție a plămânilor) herpes zoster (zona zoster) herpes simplex sau leziuni herpetice la nivelul gurii (herpes oral) durere de cap scădere a tensiunii arteriale umflare în special a gleznelor și picioarelor, datorită retenției de lichide (edem periferic) valori crescute ale enzimelor hepatice sau ale bilirubinei la analizele de sânge (un semn de probleme ale ficatului) sau colorarea în galben a pielii, membranelor mucoase sau ochilor hiperbilirubinemie sau valori crescute ale bilirubinei sanguine (icter) anomalii la nivelul plămânilor care pot cauza scurtarea respirației - Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Zeposia • • • Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe blister și pe cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. 49 • • Nu utilizați acest medicament dacă observați orice semne de deteriorare sau de compromitere a integrității ambalajului. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Zeposia • Substanța activă este ozanimod. Zeposia 0,23 mg capsule - Fiecare capsulă conține ozanimod 0,23 mg (sub formă de clorhidrat). Zeposia 0,46 mg capsule Fiecare capsulă conține ozanimod 0,46 mg (sub formă de clorhidrat). Zeposia 0,92 mg capsule Fiecare capsulă conține ozanimod 0,92 mg (sub formă de clorhidrat). - - • - Celelalte componente sunt Conținutul capsulei: - Celuloză microcristalină, dioxid de siliciu coloidal anhidru, croscarmeloză sodică, stearat de magneziu. Învelișul capsulei:  Fiecare capsulă de 0,23 mg conține gelatină, dioxid de titan (E171), oxid galben de fer (E172), oxid negru de fer (E172) și oxid roșu de fer (E172). Fiecare capsulă de 0,46 mg conține gelatină, dioxid de titan (E171), oxid galben de fer (E172), oxid negru de fer (E172) și oxid roșu de fer (E172). Fiecare capsulă de 0,92 mg conține gelatină, dioxid de titan (E171), oxid galben de fer (E172) și oxid roșu de fer (E172).   - Cerneală de tipărire: oxid negru de fer (E172), shellac (E904), propilenglicol (E1520), soluție de amoniu concentrată (E527), hidroxid de potasiu (E525) Cum arată Zeposia și conținutul ambalajului • Zeposia 0,23 mg capsulă de 14,3 mm are capacul și corpul de culoare gri-deschis opac și este inscripționată în cerneală neagră cu textul „OZA” pe capac și „0.23 mg” pe corp. Zeposia 0,46 mg capsulă de 14,3 mm are capacul de culoare portocaliu opac și corpul de culoare gri-deschis opac și este inscripționată în cerneală neagră cu textul „OZA” pe capac și „0.46 mg” pe corp. Zeposia 0,92 mg capsulă de 14,3 mm are capacul și corpul de culoare portocaliu opac și este inscripționată în cerneală neagră cu textul „OZA” pe capac și „0.92 mg” pe corp. Mărimi de ambalaj • Pachetul de inițiere a tratamentului este o cutie tip portofel ce conține 7 capsule: 4 capsule de 0,23 mg și 3 capsule de 0,46 mg. Pachetul de întreținere conține 28 capsule de 0,92 mg sau 98 capsule de 0,92 mg. • • • Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deținătorul autorizației de punere pe piață Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlanda 50 Fabricantul Celgene Distribution B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Olanda Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 medicalinfo.belgium@bms.com Lietuva Swixx Biopharma UAB Tel: + 370 52 369140 medinfo.lithuania@swixxbiopharma.com България Swixx Biopharma EOOD Teл.: + 359 2 4942 480 medinfo.bulgaria@swixxbiopharma.com Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 medicalinfo.belgium@bms.com Česká republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111 medinfo.czech@bms.com Danmark Bristol-Myers Squibb Denmark Tlf: + 45 45 93 05 06 medinfo.denmark@bms.com Magyarország Bristol-Myers Squibb Kft. Tel.: + 36 1 301 9797 Medinfo.hungary@bms.com Malta A.M. Mangion Ltd Tel: + 356 23976333 pv@ammangion.com Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: 0800 0752002 (+ 49 89 121 42 350) medwiss.info@bms.com Nederland Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222 medischeafdeling@bms.com Eesti Swixx Biopharma OÜ Tel: + 372 640 1030 medinfo.estonia@swixxbiopharma.com Norge Bristol-Myers Squibb Norway AS Tlf: + 47 67 55 53 50 medinfo.norway@bms.com Ελλάδα Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: + 30 210 6074300 medinfo.greece@bms.com España Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 informacion.medica@bms.com France Bristol-Myers Squibb SAS Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96 infomed@bms.com Österreich Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30 medinfo.austria@bms.com Polska Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 2606400 informacja.medyczna@bms.com Portugal Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 portugal.medinfo@bms.com 51 Hrvatska Swixx Biopharma d.o.o. Tel: + 385 1 2078 500 medinfo.croatia@swixxbiopharma.com România Bristol-Myers Squibb Marketing Services S.R.L. Tel: + 40 (0)21 272 16 19 medinfo.romania@bms.com Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: 1 800 749 749 (+ 353 (0)1 483 3625) medical.information@bms.com Slovenija Swixx Biopharma d.o.o. Tel: + 386 1 2355 100 medinfo.slovenia@swixxbiopharma.com Slovenská republika Swixx Biopharma s.r.o. Tel: + 421 2 20833 600 medinfo.slovakia@swixxbiopharma.com Suomi/Finland Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 medinfo.finland@bms.com Sverige Bristol-Myers Squibb Aktiebolag Tel: + 46 8 704 71 00 medinfo.sweden@bms.com Ísland Vistor ehf. Sími: + 354 535 7000 medical.information@bms.com Italia Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61 medicalinformation.italia@bms.com Κύπρος Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: 800 92666 (+ 30 210 6074300) medinfo.greece@bms.com Latvija Swixx Biopharma SIA Tel: + 371 66164750 medinfo.latvia@swixxbiopharma.com Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. Informații detaliate privind acest medicament sunt, de asemenea, disponibile prin scanarea cu un smartphone a codului QR inclus pe ambalajul secundar. Aceleași informații sunt disponibile la următoarea adresă: www.zeposia-eu-pil.com. 52 ANEXA IV CONCLUZII ȘTIINȚIFICE ȘI MOTIVE PENTRU MODIFICAREA CONDIȚIILOR AUTORIZAȚIEI/AUTORIZAȚIILOR DE PUNERE PE PIAȚĂ 53 Concluzii științifice Având în vedere raportul de evaluare al PRAC privind Raportul periodic actualizat/Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) pentru ozanimod, concluziile științifice ale PRAC sunt următoarele: Având în vedere datele disponibile privind sindromul inflamator de reconstituire imună (sindromul IRIS) din literatura de specialitate și având în vedere un mecanism de acțiune plauzibil, PRAC consideră că o relație cauzală între ozanimod și IRIS este cel puțin o posibilitate rezonabilă. PRAC a concluzionat că informațiile referitoare la produsele care conțin ozanimod trebuie modificate în consecință. În urma analizării recomandării PRAC, CHMP este de acord cu concluziile generale și cu motivele recomandării PRAC. Motive pentru modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață Pe baza concluziilor științifice pentru ozanimod, CHMP consideră că raportul beneficiu-risc pentru medicamentul care conține/medicamentele care conțin ozanimod este neschimbat, sub rezerva modificărilor propuse pentru informațiile referitoare la medicament. CHMP recomandă modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață. 54