ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Daurismo 25 mg comprimate filmate Daurismo 100 mg comprimate filmate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Daurismo 25 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține glasdegib maleat, echivalent cu glasdegib 25 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 1,3 mg. Daurismo 100 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține glasdegib maleat, echivalent cu glasdegib 100 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 5 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat). Daurismo 25 mg comprimate filmate Comprimat filmat rotund, de culoare galbenă, cu diametrul de 7 mm, marcat cu „Pfizer” pe o parte și cu „GLS 25” pe cealaltă parte. Daurismo 100 mg comprimate filmate Comprimat filmat rotund, de culoare portocaliu deschis, cu diametrul de 11 mm, marcat cu „Pfizer” pe o parte și cu „GLS 100” pe cealaltă parte. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Daurismo este indicat, în asociere cu citarabina în doză mică, pentru tratamentul leucemiei acute mieloide (LAM) nou diagnosticate de novo sau secundară la pacienți adulți care nu sunt eligibili pentru chimioterapia de inducție standard. 4.2 Doze și mod de administrare Daurismo trebuie prescris numai de către sau sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice. 2 Doze Doza recomandată este de 100 mg glasdegib o dată pe zi în asociere cu citarabina în doză mică (vezi pct. 5.1). Tratamentul cu glasdegib trebuie continuat atât timp cât pacientul înregistrează beneficiu clinic Doze de glasdegib administrate tardiv sau omise Dacă o doză este eliminată prin vărsături, nu trebuie administrată o doză de înlocuire; pacienții trebuie să aștepte până la momentul următoarei doze programate. Dacă o doză este omisă sau nu este luată la momentul obișnuit, aceasta trebuie administrată de îndată ce pacientul își aduce aminte, cu excepția cazului în care acest lucru se întâmplă cu mai mult de 10 ore după momentul programat al dozei, caz în care pacientul nu trebuie să-și administreze doza omisă. Pacienții nu trebuie să ia 2 doze odată pentru a compensa doza omisă. Modificări ale dozei Pot fi necesare modificări ale dozei în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuale. Dacă este necesară reducerea dozei, atunci doza de glasdegib trebuie redusă la 50 mg, administrată pe cale orală o dată pe zi. Recomandările privind modificarea și controlul dozei pentru reacțiile adverse specifice sunt furnizate în Tabelele 1, 2, 3 și 4. Nu sunt necesare ajustări ale dozei inițiale în funcție de vârsta pacientului, rasă, sex sau greutate corporală (vezi pct. 5.2). Evaluarea modificărilor valorilor de laborator și ale intervalului QT înainte de începerea tratamentului Înainte de începerea tratamentului și cel puțin o dată pe săptămână în timpul primei luni (vezi pct. 4.4), trebuie evaluate hemoleucograma completă, electroliții, funcția renală și funcția hepatică. Valorile creatinin-kinazei (CK) trebuie obținute înainte de începerea tratamentului și, ulterior, ori de câte ori este indicat din punct de vedere clinic (de exemplu, dacă sunt raportate semne și simptome musculare, vezi pct. 4.4). Electrocardiogramele (ECG) trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului, la aproximativ o săptămână de la inițiere, și apoi o dată pe lună pentru următoarele două luni, pentru a evalua prelungirea intervalului QT corectat cu frecvența cardiacă (QTc) (vezi pct. 4.4). Tabelul 1. Modificarea și controlul dozei pentru reacțiile adverse – prelungire a intervalului QT (Prelungire a intervalului QT pe cel puțin 2 electrocardiograme separate (ECG)) Reacție adversă: Prelungirea intervalului QT pe ECG Intervalul QT corectat 480 ms până la 500 ms Intervalul QT corectat mai mare de 500 ms Recomandări privind modificarea și controlul dozei Se evaluează valorile electroliților și se suplimentează, după cum este indicat clinic. Se evaluează și se ajustează schemele terapeutice ale medicamentelor administrate concomitent cu efecte cunoscute de prelungire a QT (vezi pct. 4.5). Se monitorizează ECG-ul cel puțin săptămânal timp de 2 săptămâni după rezolvarea prelungirii intervalului QT la mai puțin de sau egal cu 480 ms. Se evaluează valorile electroliților și se suplimentează după cum este indicat clinic. Se evaluează și se ajustează schemele terapeutice ale medicamentelor administrate concomitent cu efecte cunoscute de prelungire a QT (vezi pct. 4.5). 3 Se întrerupe tratamentul cu Daurismo. Se reia administrarea Daurismo la o doză redusă de 50 mg o dată pe zi atunci când intervalul QT corectat revine în interval de 30 ms față de momentul inițial sau la mai puțin sau egal cu 480 ms. Se monitorizează ECG-ul cel puțin săptămânal timp de 2 săptămâni după rezolvarea prelungirii intervalului QT. Se va lua în considerare creșterea din nou a dozei de Daurismo până la 100 mg pe zi dacă poate fi identificată o etiologie alternativă pentru prelungirea intervalului QT. Se oprește permanent tratamentul cu Daurismo. Prelungirea intervalului QT corectat și aritmie care pune în pericol viața Recomandări privind modificarea și controlul dozei Tabelul 2. Modificarea și controlul dozei pentru creșterile CK și evenimentele adverse legate de mușchi Reacție adversă: Severitatea creșterilor CK Gradul 1 [creșterea CK > LSN - 2,5 x LSN] Se continuă tratamentul cu Daurismo cu aceeași doză și se monitorizează valorile CK săptămânal până la revenirea la valoarea de la momentul inițial și apoi lunar. Se monitorizează simptomele musculare pentru modificări până la revenirea la starea de la momentul inițial. Gradul 2 fără insuficiență renală (Cr serică ≤ LSN) [creșterea CK > 2,5 x LSN - 5 x LSN] Se verifică funcția renală (creatinina serică) regulat și se va asigura faptul că pacientul este hidratat adecvat. Se întrerupe tratamentul cu Daurismo și se monitorizează valorile CK săptămânal până la revenirea la valoarea de la momentul inițial. Se monitorizează simptomele musculare pentru modificări până la revenirea la starea de la momentul inițial. După revenire, se reia tratamentul cu Daurismo cu aceeași valoare a dozei și se evaluaează CK lunar ulterior. Se verifică funcția renală (creatinina serică) regulat și se va asigura faptul că pacientul este hidratat adecvat. Dacă simptomele reapar, se întrerupe tratamentul până la revenirea la valorile de la momentul inițial. Se reia administrarea Daurismo cu doza de 50 mg zilnic și se urmează aceleași recomandări de monitorizare. Dacă simptomele persistă, se va lua în considerare întreruperea tratamentului cu Daurismo. Se întrerupe tratamentul cu Daurismo și se monitorizează valorile CK săptămânal până la revenirea la valoarea de la momentul inițial. Se monitorizează simptomele musculare pentru modificări până la revenirea la starea de la momentul inițial. Se verifică funcția renală (creatinina serică) regulat și se va asigura faptul că pacientul este hidratat adecvat. Dacă funcția renală nu este afectată și CK revine la valoarea de la momentul inițial, se va lua în considerare reluarea administrării Daurismo cu 4 Gradul 3 sau 4 fără insuficiență renală (Cr serică ≤ LSN) [Gradul 3 (creșterea CK > 5 x LSN - 10 x LSN)] [Gradul 4 (creșterea CK > 10 x LSN)] Gradul 2, 3 sau 4 cu insuficiență renală (Cr serică > LSN în conformitate cu CTCAE 4,0) doza de 50 mg zilnic. Valorile CK trebuie măsurate săptămânal timp de 2 luni după readministrarea Daurismo și lunar ulterior. Dacă funcția renală este afectată, se întrerupe tratamentul cu Daurismo și se va asigura faptul că pacientul este hidratat adecvat și se vor investiga alte cauze secundare de insuficiență renală. Se monitorizează valorile CK și ale creatininei serice săptămânal până la revenirea la valoarea de la momentul inițial. Se monitorizează simptomele musculare pentru modificări până la revenirea la starea de la momentul inițial. Dacă valorile CK și ale creatininei serice revin la valoarea de la momentul inițial, se va lua în considerare reluarea administrării Daurismo cu doza de 50 mg zilnic și se măsoară valorile CK săptămânal timp de 2 luni și lunar ulterior; altfel se oprește tratamentul permanent. Abrevieri: CK=creatin-kinază; Cr=creatinină; LSN=limita superioară a valorilor normale; CTCAE= Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse. Tabelul 3. Modificarea și controlul dozei pentru reacțiile adverse – toxicitate hematologică Recomandări privind modificarea și controlul dozei Se oprește permanent administarea de Daurismo și citarabină în doză mică. Se oprește permanent administarea de Daurismo și citarabină în doză mică.. Reacție adversă: Toxicitate hematologică Număr de trombocitele sub 10 x 109/l timp de peste 42 de zile, în absența bolii Număr de neutrofile sub 0,5 x 109/l timp de peste 42 de zile, în absența bolii 5 Tabelul 4. Modificarea și controlul dozei pentru reacțiile adverse – toxicitate non-hematologică Recomandări privind modificarea și controlul dozei Reacție adversă: Toxicitate non- hematologică Gradul 3* Dacă reacția adversă este atribuită citarabinei în doză mică și nu Daurismo, administrarea de citarabină în doză mică poate fi modificată, în timp ce administrarea dozei de Daurismo trebuie continuată. Se întrerupe administrarea de Daurismo și/sau citarabină în doză mică până când simptomele se ameliorează la Gradul ≤ 1 sau revin la starea de la momentul inițial. Se reia administrarea de Daurismo la aceeași valoare a dozei sau la o doză redusă de 50 mg. Se reia administrarea de citarabină în doză mică la aceeași valoare a dozei sau la o doză redusă de 15 mg sau 10 mg. Gradul 4* Dacă toxicitatea reapare, se întrerupe administrarea de Daurismo și/sau citarabină în doză mică.† Se oprește administrarea de Daurismo până când simptomele se ameliorează la Gradul ≤ 1 sau revin la starea de la momentul inițial. După recuperare, se reia administrarea de Daurismo cu o doză de 50 mg sau se întrerupe tratamentul, conform deciziei medicului care a prescris medicamentul. * Clasificare în conformitate cu CTCAE 4.0: Gradul 1 este ușor, Gradul 2 este moderat, Gradul 3 este sever, Gradul 4 pune viața în pericol. † Dacă se ia decizia de a opri permanent administrarea de citarabină în doză mică, tratamentul cu Daurismo trebuie oprit de asemenea, cu excepția cazului în care pacientul individual înregistrează beneficiu clinic și tolerează tratamentul cu Daurismo. Abrevieri: CTCAE=Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse. Modificarea dozei pentru utilizarea concomitentă cu inductori moderați ai CYP3A4 Trebuie evitată utilizarea concomitentă de Daurismo cu inductori moderați ai CYP3A4. Dacă utilizarea concomitentă cu inductori moderați ai CYP3A4 nu poate fi evitată, doza de Daurismo trebuie crescută, așa cum este tolerat, conform Tabelului 5. După ce a fost întreruptă administrarea de inductori moderați ai CYP3A4 timp de 7 zile, trebuie reluată doza de Daurismo administrată anterior inițierii inductorului moderat al CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Tabelul 5. Recomandări pentru modificarea dozei de Daurismo pentru utilizarea concomitentă cu inductori moderați ai CYP3A4 Doza actuală 100 mg, administrată pe cale orală o dată pe zi 50 mg, administrată pe cale orală o dată pe zi Doza ajustată 200 mg, administrată pe cale orală o dată pe zi 100 mg, administrată pe cale orală o dată pe zi Grupe speciale de pacienți Insuficiență hepatică Nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (vezi pct. 5.2). Insuficiență renală Nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Nu sunt disponibile date la pacienții care necesită hemodializă (vezi pct. 5.2). Vârstnici (vârsta ≥ 65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2). 6 Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Daurismo la copii și adolescenți (cu vârsta < 18 ani) nu au fost stabilite. Daurismo nu trebuie utilizat la copii și adolescenți, deoarece nu există niciun beneficiu terapeutic semnificativ față de tratamentele existente pentru copii și adolescenți (vezi pct. 5.1). Mod de administrare Daurismo se administrează pe cale orală. Acesta poate fi luat cu sau fără alimente. Pacienții trebuie să fie încurajați să își administreze doza la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Toxicitate embrio-fetală Pe baza mecanismului său de acțiune și a constatărilor din studiile de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale efectuate la animale, Daurismo poate provoca decesul embrio-fetal sau malformații congenitale severe atunci când este administrat unei femei gravide. Femeile gravide trebuie sfătuite în legătură cu riscurile potențiale asupra fătului (vezi pct. 4.6). Daurismo nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Trebuie verificată starea de graviditate a pacientelor aflate la vârsta fertilă înainte de inițierea tratamentului cu Daurismo. Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze întotdeauna măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Daurismo și timp de cel puțin 30 de zile după ultima doză (vezi pct. 4.6). Bărbați Glasdegib poate fi prezent în spermă. Pacienții cu partenere trebuie sfătuiți în legătură cu potențialele riscuri ale expunerii prin spermă și trebuie să utilizeze întotdeauna măsuri contraceptive eficace, inclusiv un prezervativ (cu spermicid, dacă este disponibil), chiar și după vasectomie, pentru a evita expunerea unei partenere gravide sau a unei partenere aflate la vârsta fertilă în timpul tratamentului cu Daurismo și timp de cel puțin 30 de zile după ultima doză (vezi pct. 4.6). Dacă o pacientă sau o parteneră a unui pacient rămâne gravidă sau suspectează o sarcină în timpul tratamentului cu Daurismo sau în intervalul de 30 de zile după ultima doză, trebuie să își informeze imediat profesionistul din domeniul sănătății (vezi pct. 4.6). Pe baza constatărilor non-clinice de siguranță, glasdegib are potențialul de a afecta funcția de reproducere la bărbați. Bărbații trebuie să solicite recomandări cu privire la prezervarea eficace a fertilității înainte de a începe tratamentul cu Daurismo (vezi pct. 4.6). Prelungirea intervalului QT Într-un studiu randomizat, (Studiul 1) la pacienți cu LAM și SMD (sindrom mielodisplazic) cu risc crescut cărora li s-a administrat Daurismo în asociere cu citarabină în doză mică, comparativ cu monoterapia cu citarabină în doză mică, au fost raportate prelungiri ale intervalului QT pe ECG de Gradul 3/4 la 3,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat Daurismo în asociere cu citarabină în doză mică, comparativ cu 2,4% la pacienții cărora li s-a administrat numai citarabină în doză mică. Electroliții trebuie evaluați înainte de începerea tratamentului cu Daurismo și cel puțin o dată pe săptămână în prima lună, și apoi o dată pe lună pe toată durata tratamentului. Modificările electrolitice trebuie corectate. 7 Trebuie evaluate medicamentele administrate concomitent. Pentru medicamentele cu efecte cunoscute de prelungire a intervalului QT și/sau potențial inhibitor al CYP3A4 puternic trebuie avute în vedere alternative. ECG-urile trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului cu Daurismo, la aproximativ o săptămână de la inițiere, și apoi o dată pe lună pentru următoarele două luni, pentru a evalua prelungirea intervalului QTc. La pacienții cu sindrom congenital de interval QT prelungit, insuficiență cardiacă congestivă, dezechilibre electrolitice sau la cei care utilizează medicamente cu efect cunoscut de prelungire a intervalului QT, este recomandată monitorizarea mai frecventă a ECG-ului. ECG-ul trebuie repetat dacă prezintă modificări. Modificările trebuie abordate terapeutic prompt și trebuie avute în vedere modificări ale dozei (vezi pct. 4.2 și 4.5). Monitorizarea hemoleucogramei și a funcției hepatice Înainte de începerea tratamentului și cel puțin o dată pe săptămână în timpul primei luni, trebuie evaluate hemoleucograma completă și funcția hepatică. Ulterior, funcția hepatică și hemoleucograma trebuie monitorizate ori de câte ori este indicat clinic, dar cel puțin o dată pe lună. În eventualitatea toxicității hepatice sau hematologice, pot fi necesare modificări ale dozelor (vezi pct. 4.2). Evenimente adverse legate de mușchi În Studiul 1, au fost observate spasme musculare la 22,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat Daurismo în asociere cu citarabină în doză mică, comparativ cu 4,8 % la pacienții cărora li s-a administrat numai citarabină în doză mică. Toți pacienții care încep tratamentul cu Daurismo trebuie informați de riscul de evenimente adverse legate de mușchi. Aceștia trebuie instruiți să raporteze prompt orice durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune inexplicabilă apărută în timpul tratamentului cu Daurismo sau dacă simptomele persistă după întreruperea tratamentului. Valorile CK serice trebuie măsurate înainte de începerea tratamentului cu Daurismo și ori de câte ori este indicat din punct de vedere clinic ulterior (de exemplu, dacă sunt raportate semne și simptome musculare). Se recomandă controlul creșterilor de grad mare ale CK pe baza practicii medicale și în conformitate cu ghidurile de tratament. Trebuie urmate recomandările privind modificarea sau controlul dozei (vezi pct. 4.2). Insuficiență renală Pacienții cu insuficiență renală preexistentă sau factori de risc pentru disfuncție renală trebuie atent monitorizați. Funcția renală trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului și cel puțin o dată pe săptămână în prima lună a tratamentului cu Daurismo. Electroliții și funcția renală trebuie monitorizate o dată pe lună pe toată durata tratamentului (vezi pct. 4.2). Excipienți Intoleranță la lactoză Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Conținut de sodiu Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”. 8 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Efecte ale altor medicamente asupra farmacocineticii glasdegib In vitro, CYP3A4 este responsabil pentru majoritatea depleției glasdegib și a contribuit la formarea altor metaboliți minori ai oxidării, cu CYP2C8 și UGT1A9 jucând un rol minor în metabolizarea glasdegib. Substanțe care ar putea determina creșterea concentrațiilor plasmatice de glasdegib Inhibitori ai CYP3A4 Ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, administrat în doză de 400 mg o dată pe zi, timp de 7 zile, a determinat creșterea valorii medii a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASCinf) de ~2,4 ori și creșterea concentrației plasmatice maxime (Cmax) cu 40%, în cazul utilizării concomitente cu o doză unică de glasdegib 200 mg administrată pe cale orală la subiecți sănătoși. Trebuie luate precauții atunci când se administrează concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, boceprevir, cobicistat, conivaptan, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telaprevir, troleandomicină, voriconazol, ritonavir, grepfrut sau suc de grepfrut) deoarece poate apărea o creștere a concentrației plasmatice de glasdegib. Dacă este posibil, pentru administrarea concomitentă, se recomandă selectarea unui medicament alternativ fără potențial inhibitor al CYP3A4 sau cu potențial inhibitor minim (vezi pct. 4.4). Medicamente care modifică pH-ul gastric Administrarea concomitentă, în condiții de repaus alimentar, a unei doze unice de 100 mg glasdegib cu doze repetate de inhibitor de pompă de protoni (IPP), rabeprazol, nu a condus la modificări ale expunerii plasmatice la glasdegib (rata ASCinf: 100,6%). Este permisă administrarea concomitentă de glasdegib cu medicamente cu efect de reducere a acidității (inclusiv IPP, antagoniști ai receptorilor H2 și antiacide cu acțiune locală). Substanțe care ar putea determina scăderea concentrațiilor plasmatice de glasdegib Inductori ai CYP3A4 Rifampicina, un inductor puternic al CYP3A4, administrată într-o doză de 600 mg o dată pe zi, timp de 11 zile, a redus media ASCinf cu 70% și Cmax cu 35%, în cazul utilizării concomitente cu o doză unică de glasdegib 100 mg la subiecți sănătoși. Trebuie evitată utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, enzalutamidă, mitotan, fenitoină și sunătoare), deoarece este probabil ca acestea să scadă concentrațiile plasmatice de glasdegib. Simulările utilizând modelarea farmacocinetică pe baze fiziologice au sugerat că administrarea concomitentă de efavirenz (un inductor moderat al CYP3A4) cu glasdegib a scăzut ASCinf a glasdegib cu 55% și Cmax cu 25%. Trebuie evitată utilizarea concomitentă de inductori moderați ai CYP3A4 (de exemplu, bosentan, efavirenz, etravirină, modafinil, nafcillină), deoarece acestea pot de asemenea să scadă concentrațiile plasmatice de glasdegib (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea concomitentă de inductori moderați ai CYP3A4 nu poate fi evitată, doza de Daurismo trebuie crescută (vezi pct. 4.2). Efectul glasdegib asupra farmacocineticii altor medicamente Interacțiuni farmacodinamice Medicamente despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QT Glasdegib poate prelungi intervalul QT. Prin urmare, trebuie evaluată atent utilizarea concomitentă de glasdegib cu alte medicamente despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QT sau induc torsada vârfurilor (cum sunt amiodarona, disopiramida, dofetilida, ibutilida, sotalolul, chinidina, droperidolul, haloperidolul, metadona, moxifloxacina, pimozida) (vezi pct. 4.2 și 4.4). Interacțiuni farmacocinetice Transportori de medicamente Studiile in vitro au indicat că glasdegib poate avea potențialul de a inhiba transportul mediat de glicoproteina P (P-gp, tractul gastro-intestinal [GI]) și de proteina asociată rezistenței la terapie în 9 cancerul mamar (BCRP, sistemic și la nivelul tractului GI) la concentrații clinic semnificative. Prin urmare, substraturile P-gp (de exemplu, digoxin) sau BCRP cu indice terapeutic îngust trebuie utilizate cu precauție în asociere cu glasdegib. Studii in vitro asupra inhibării transportorilor Studiile in vitro au indicat că glasdegib poate avea potențialul de a inhiba (MATE)1 și MATE2K la concentrații plasmatice relevante clinic. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei Dacă Daurismo este utilizat la femeile aflate la vârsta fertilă, acestea trebuie sfătuite să evite să rămână gravide. Trebuie verificată starea de graviditate a pacientelor aflate la vârsta fertilă înainte de inițierea tratamentului. Dacă pacienta rămâne gravidă în timp ce administrează Daurismo, trebuie să fie informată cu privire la riscul potențial pentru făt. Pe baza mecanismului său de acțiune și a constatărilor din studiile de dezvoltare embrio-fetală efectuate la animale, Daurismo poate provoca daune fătului atunci când este administrat unei femei gravide. Femeile aflate la vârsta fertilă cărora li se administrează acest medicament trebuie să utilizeze întotdeauna măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Daurismo și timp de cel puțin 30 de zile după ultima doză. Dacă o pacientă rămâne gravidă sau suspectează o sarcină în timpul tratamentului cu Daurismo sau în intervalul de 30 de zile după ultima doză, trebuie să își anunțe imediat furnizorul de servicii de sănătate (vezi pct. 4.4). Bărbați Glasdegib poate fi prezent în spermă. Pacienții nu trebuie să doneze spermă în timpul tratamentului cu Daurismo și timp de cel puțin 30 de zile după ultima doză. Pacienții cu partenere trebuie sfătuiți în legătură cu potențialele riscuri ale expunerii prin spermă și trebuie să utilizeze întotdeauna măsuri contraceptive eficace, inclusiv un prezervativ (cu spermicid, dacă este disponibil), chiar și după o vasectomie, pentru a evita expunerea unei partenere gravide sau a unei partenere aflate la vârsta fertilă în timpul tratamentului cu Daurismo și timp de cel puțin 30 de zile după ultima doză. Pacienții trebuie să își informeze imediat furnizorul de servicii de sănătate dacă partenera lor rămâne gravidă în timpul tratamentului cu Daurismo sau în interval de 30 de zile după ultima doză (vezi pct. 4.4). Sarcina Nu sunt disponibile date provenite din utilizarea Daurismo la femeile gravide. Pe baza mecanismelor sale de acțiune și a constatărilor din studiile de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale efectuate la animale, glasdegib poate provoca daune fătului atunci când este administrat unei femei gravide (vezi pct. 5.3). Daurismo nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive (vezi pct. 4.4). Alăptarea Nu s-au efectuat studii la om pentru a evalua efectul glasdegib asupra producerii de lapte, a prezenței sale în laptele matern sau efectele sale asupra copilului alăptat la sân. Nu se cunoaște dacă glasdegib și metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Dat fiind potențialul pentru reacții adverse severe indus de glasdegib la copiii alăptați la sân, nu se recomandă alăptarea în timpul tratamentului cu Daurismo și timp de cel puțin o săptămână după ultima doză (vezi pct. 5.3). Fertilitatea Pe baza constatărilor non-clinice de siguranță, glasdegib are potențialul de a afecta funcția de reproducere la bărbați. Bărbații trebuie să solicite recomandări cu privire la prezervarea eficace a fertilității înainte de a începe tratamentul cu Daurismo. Pe baza mecanismului său de acțiune, Daurismo poate afecta fertilitatea femeilor (vezi pct. 5.3). 10 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Daurismo are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienții care prezintă fatigabilitate sau alte simptome (de exemplu, crampe musculare, durere, greață) care le afectează capacitatea de a reacționa normal atunci când administrează Daurismo trebuie să manifeste prudență atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Profilul general de siguranță al Daurismo se bazează pe datele din studii clinice, incluzând Studiul 1 la 84 de pacienți cu LAM (N=75) și SMD cu risc crescut (N=9). Expunerea medie la Daurismo în cadrul seturilor de date a fost de 75,5 zile. Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent (≥20%) la pacienții cărora li se administra Daurismo au fost anemie (45,2%), hemoragii (45,2%), neutropenie febrilă (37,5%), greață (35,7%), scădere a apetitului alimentar (33,3%), fatigabilitate (30,9%), spasme musculare (30,9%), trombocitopenie (30,9%), pirexie (29,7%), diaree (28,5%), pneumonie (28,5%), disgeuzie (26,1%), edem periferic (26,1%), constipație (25%), durere abdominală (25%), erupție cutanată tranzitorie (25%), dispnee (25%), vărsături (21,4%) și scădere în greutate (20,2%). Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent care au dus la reduceri ale dozei la pacienții cărora li se administra Daurismo au fost spasmele musculare (4,7%), fatigabilitatea (3,5%), neutropenia febrilă (3,5%), anemia (2,3%), trombocitopenia (2,3%) și prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă (2,3%). Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent care au dus la oprirea definitivă a terapiei la pacienții cărora li s-a administrat Daurismo au fost pneumonia (5,9%), neutropenia febrilă (3,5%) și greața (2,3%). Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Tabelul 6 prezintă reacțiile adverse raportate la Daurismo. Aceste reacții adverse sunt enumerate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de categoria de frecvență. Categoriile de frecvență sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10) și frecvente (≥ 1/100 și < 1/10). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a frecvențelor de toate gradele. 11 Tabelul 6: Reacții adverse raportate în studiile clinice (N=84) Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Infecții și infestări Tulburări hematologice și limfatice Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Tulburări gastro- intestinale Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice Termen preferat Frecvență Pneumonie Septicemie Infecție a tractului urinar Anemie Neutropenie febrilă Trombocitopenie Neutropenie Scădere a apetitului alimentar Disgeuziea Interval QT prelungit pe electrocardiogramăb Fibrilație atrială Hemoragiic Dispnee Greață Diaree Constipație Durere abdominalăe Vărsături Stomatită Erupție cutanată tranzitoriee Alopecie Spasme muscularef Artralgie Fatigabilitate Greutate scăzută Pirexie Edem periferic Număr de trombocite scăzut Număr de globule albe scăzut Număr de neutrofile scăzut Foarte frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Toate gradele Toate gradele (%) 28,5 5,9 5,9 Gradul ≥ 3 (%) 23,8 5,9 1,1 45,2 35,7 30,9 15,4 33,3 26,1 8,3 7,1 45,2 25 35,7 28,5 25 25 21,4 4,7 25 10,7 30,9 11,9 30,9 20,2 29,7 26,1 16,6 15,4 13 41,6 35,7 30,9 11,9 3,5 0 3,5 2,3 11,9 7,1 2,3 4,7 1,1 0 2,3 0 2,3 0 5,9 0 14,2 2,3 2,3 0 16,6 13 13 a. Disgeuzie include următorii termeni preferați: disgeuzie, ageuzie. b. Intervalul QT prelungit pe electrocardiogramă include următorii termeni preferați: intervalul QT prelungit pe electrocardiogramă, tahicardie ventriculară. c. Hemoragii include următorii termeni preferați: peteșii, epistaxis, contuzie, hematom, hemoragie intracraniană, purpură, hemoragie rectală, hemoragie anală, echimoză, hemoragie gastro-intestinală, sângerare gingivală, hematurie, hemoragie, hemoragie bucală, hemoragie cerebrală, hemoragie conjunctivală, contuzie oculară, hemoragie oculară, hemoragie gastrică, hematemeză, hemoptizie, hemoragie hemoroidală, hemoragie la locul implantului, învinețire la locul injectării, hematom retroperitoneal, hemoragie subarahnoidă, purpură trombotică trombocitopenică, hemoragie traheală, hemoragie uretrală. 12 d. Durere abdominală include următorii termeni preferați: durere abdominală, durere abdominală în zona superioară, durere abdominală în zona inferioară. e. Erupție cutanată tranzitorie include următorii termeni preferați: eritem, prurit, erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată tranzitorie maculară, erupție cutanată tranzitorie maculo-papulară, erupție cutanată tranzitorie pruriginoasă. f. Spasme musculare includ următorii termeni preferați: contracții musculare involuntare, spasme musculare, constricție musculară, durere musculo-scheletică, mialgie. Descrierea reacțiilor adverse selectate Spasme musculare În Studiul 1 spasmele musculare (de toate gradele) au fost raportate la 22,6% dintre pacienții din brațul de tratament cu Daurismo asociere cu citarabină în doză mică, comparativ cu 4,8% în brațul cu monoterapie cu citarabină în doză mică. Spasmele musculare de Gradul 3 și 4 au fost raportate la 4,7% dintre pacienții din brațul cu de tratament cu Daurismo în asociere cu citarabină în doză mică, comparativ cu niciun caz în brațul cu monoterapie cu citarabină în doză mică. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Nu există antidot specific pentru Daurismo. Abordarea terapeutică a supradozajului de Daurismo trebuie să cuprindă tratament simptomatic și monitorizare ECG. Glasdegib a fost administrat în studiile clinice până la o doză de 640 mg/zi. Toxicitățile care au impus limitarea dozelor au fost greață, vărsături, deshidratare, hipotensiune arterială, fatigabilitate, amețeală, hipoxie, revărsat pleural și edem periferic. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, alte medicamente antineoplazice, codul ATC: L01XJ03 Mecanism de acțiune Glasdegib este un inhibitor al căii Hedgehog (Hh) de transducere a semnalului care se leagă de Smoothened (SMO), o proteină transmembranară, conducând la o activitate scăzută a factorului de transcriere al oncogenei asociate gliomului (GLI) și a căii de semnalizare în aval. Calea de semnalizare Hh este necesară pentru menținerea unei populații de celule stem leucemice (CSL); astfel, legându-se de SMO și inhibând SMO, glasdegib reduce valorile GLI1 în celulele LAM și potențialul de inițiere leucemică al celulelor LAM. Calea de semnalizare Hh este de asemenea implicată în rezistența la chimioterapie și tratamentul țintit. Într-un model preclinic de LAM, glasdegib în asociere cu citarabină în doză mică a inhibat creșterile dimensiunii tumorale într-o măsură mai mare decât glasdegib în monoterapie sau citarabină în doză mică în monoterapie. Totuși, mecanismul de acțiune al asocierii nu este complet înțeles. Electrofiziologie cardiacă La pacienții cărora li s-a administrat Daurismo la doza supraterapeutică de > 270 mg a fost observată 13 prelungirea intervalului QT corectat cu frecvența cardiacă (QTc). Efectul administrării de glasdegib asupra intervalului QT corectat a fost evaluat într-un studiu randomizat, cu doză unică, dublu-orb, încrucișat cvadridirecțional, controlat cu placebo și moxifloxacină în regim deschis, efectuat la 36 de subiecți sănătoși. La concentrațiile plasmatice terapeutice (obținute cu o doză unică de 150 mg), cea mai mare modificare a intervalului QT corectat ajustată față de placebo și momentul inițial a fost de 8,03 ms (IÎ 90%: 5,85, 10,22 ms). La concentrații de aproximativ două ori mai mari față de concentrația terapeutică (supraterapeutică, obținută cu o doză unică de 300 mg), modificarea QTc a fost de 13,43 ms (IÎ 95%: 11,25, 15,61 ms). Moxifloxacina (400 mg), utilizată pentru control pozitiv, a indus o modificare medie a QTc față de momentul inițial de 13,87 ms. Niciunul dintre subiecți nu a întrunit criteriul categoric al unui interval QT corectat absolut de ≥ 480 ms sau o creștere a intervalului QT corectat față de momentul inițial de ≥ 30 ms după utilizarea oricărui tratament. Niciuna dintre modificările de pe ECG nu au fost considerate semnificative clinic sau raportate ca evenimente adverse de către investigator (vezi pct. 4.4). În plus, au fost înregistrate EGC-uri seriate, triplicate, după o doză unică și doze repetate, pentru a evalua efectul glasdegib ca agent unic asupra intervalului QT corectat la 70 de pacienți cu cancer avansat (5 mg până la 640 mg o dată pe zi). Pe baza analizei expunere-răspuns, modificarea medie estimată a QTc față de momentul inițial a fost de 5,30 ms (IÎ 95%: 4,40, 6,24 ms) la Cmax medie observată la starea de echilibru, după administrarea dozei recomandate de glasdegib de 100 mg o dată pe zi. Eficacitate și siguranță clinică Daurismo în asociere cu citarabina în doză mică a fost investigat într-un studiu multicentric, randomizat, în regim deschis de fază 2 (Studiul 1) la un total de 132 de pacienți, care a inclus 116 pacienți cu leucemie acută mieloidă (LAM) de novo sau secundară, netratată anterior, care nu erau eligibili pentru chimioterapie intensivă așa cum era definită prin îndeplinirea a cel puțin unuia din criteriile următoare: a) vârsta ≥ 75 ani, b) boală cardiacă severă, c) status de performanță al Grupului Estic de Cooperare Oncologică (ECOG) la momentul inițial de 2 sau d) creatinina serică la momentul inițial > 1,3 mg/dl. Pacienții au fost randomizați 2:1 pentru a li se administra Daurismo (100 mg pe cale orală o dată pe zi) în asociere cu citarabină în doză mică (20 mg SC de două ori pe zi, în zilele 1 până la 10 din ciclul de 28 de zile) (n=78) sau pentru a li se administra doar citarabină în doză mică (n=38) în cicluri de 28 de zile, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Pacienții au fost stratificați la randomizare în funcție de factorii de risc prognostic (bun/intermediar sau slab) pe baza citogeneticii. Caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial sunt prezentate în Tabelul 7. Cele două brațe de tratament au fost în general echilibrate cu privire la caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial. În cadrul ambelor brațe, 40% dintre pacienții cu LAM au avut un risc citogenetic slab și 60% au avut un risc citogenetic bun/intermediar. Eficacitatea a fost stabilită de o îmbunătățire a supraviețuirii globale (SG, definită de la data randomizării până la decesul de orice cauză) în brațul de tratament cu Daurismo în asociere cu citarabină în doză mică, comparativ cu citarabină în doză mică în monoterapie. La pacienții cu LAM, după o urmărire medie de aproximativ 20 de luni cu 81% decese observate, brațul de tratament cu Daurismo în asociere cu citarabină în doză micăa fost superior față de monoterapia cu citarabină în doză mică (Figura 1). Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 8. 14 Tabelul 7. Caracteristici demografice și ale bolii la momentul inițial la pacienții cu LAM Caracteristici demografice și ale bolii Date demografice Vârsta Media (Min., Max.) (Ani) ≥ 75 ani N (%) Sex, N (%) Bărbați Femei Rasa, N (%) Albă Neagră sau afro-americană Asiatică Caracteristicile bolii Antecedentele bolii, N (%) LAM de novo LAM secundară Utilizarea anterioară de agent de hipometilare (decitabină sau azacitidină), N (%) SP ECOGa, N (%) 0 până la 1 2 Statusul de risc citogenetic, N (%) Bun/Intermediar Slab Boală cardiacă severă la momentul inițial, N (%) Creatinina serică la momentul inițial > 1,3 mg/dl, N (%) Daurismo în asociere cu citarabină în doză mică (N=78) 77 (64, 92) 48 (62) 59 (76) 19 (24) 75 (96) 1 (1) 2 (3) 38 (49) 40 (51) 11 (14) 36 (46) 41 (53) 49 (63) 29 (37) 52 (67) 15 (19) Monoterapie cu citarabină în doză mică (N=38) 76 (58, 83) 23 (61) 23 (61) 15 (39) 38 (100) 0 (0) 0 (0) 18 (47) 20 (53) 6 (16) 20 (53) 18 (47) 21 (55) 17 (45) 20 (53) 5 (13) Abrevieri: LAM=leucemie acută mieloidă; SP ECOG=status de performanță al Grupului Estic de Cooperare Oncologică; N=număr de pacienți. a SP ECOG la momentul inițial nu a fost raportat pentru un pacient din brațul cu Daurismo cu citarabina în doză scăzută. 15 Tabelul 8. Rezultate de eficacitate pentru LAM din Studiul 1 Criteriu final/grupa de pacienți de studiu Daurismo în asociere cu citarabină în doză mică Monoterapie cu citarabină în doză mică N=18 N=78 N=38 N=38 4,3 (1,9, 5,7) 4,3 (1,3, 10,7) 8,3 (4,7, 12,2) 6,6 (3,7, 12,4) 0,463 (0,299, 0,717) 0,0002 0,670 (0,362, 1,239) 0,0991 SG în grupa de pacienți de studiu cu LAM Supraviețuirea medie, luni (IÎ 95%) Rata de risc (IÎ 95%)a Valoarea pb SG în grupa de pacienți de studiu cu LAM de novo Supraviețuirea medie, luni (IÎ 95%) Rata de risc (IÎ 95%)a Valoarea pb SG în grupa de pacienți de studiu cu LAM secundară Supraviețuirea medie, luni (IÎ 95%) Rata de risc (IÎ 95%)a Valoarea pb Grup de risc citogenetic bun/intermediar Supraviețuirea medie, luni (IÎ 95%) Rata de risc (IÎ 95%)a Valoarea pb Grup de risc citogenetic slab Supraviețuirea medie, luni (IÎ 95%) Rata de risc (IÎ 95%)a Valoarea pb Abrevieri: LAM=leucemie acută mieloidă; IÎ=interval de încredere; N=număr de pacienți; SG=supraviețuirea globală. a. Rata de risc (Daurismo cu citarabina în doză scăzută/ citarabina în doză scăzută singură) pe baza modelului 0,417 (0,233, 0,744) 0,0011 0,287 (0,151, 0,548) < 0,0001 0,528 (0,273, 1,022) 0,0269 N=49 11,1 (7,1, 14,9) N=21 4,4 (1,8, 8,7) N=17 3,1 (1,1, 6,4) N=29 4,4 (3,4, 9,1) 9,1 (4,4, 16,5) 4,1 (1,5, 6,4) N=20 N=40 riscurilor proporționale Cox stratificat în funcție de stratul prognostic. b. Valoarea p unilaterală din testul log-rank stratificat pe baza riscului citogenetic. 16 Figura 1. Diagrama Kaplan-Meier a supraviețuirii globale pentru pacienții cu LAM Abrevieri: IÎ=interval de încredere; CDM=citarabină în doză mică; SG=supraviețuire globală. Îmbunătățirea SG a fost constantă în cadrul subgrupurilor prespecificate de risc citogenetic. Pe baza răspunsului raportat de investigator, a fost obținută o rată numeric mai mare de răspuns complet (RC) (definit ca număr absolut de neutrofile ≥ 1 000/μl, număr de trombocite ≥ 100 000/μl, < 5% blaști în măduva osoasă, pacienți independenți de transfuzie și fără boală extramedulară) pentru pacienții cu LAM din brațul de tratament cu Daurismo în asociere cu citarabină în doză mică (17,9% [IÎ 95%: 9,4%, 26,5%]) față de brațul cu monoterapie citarabină în doză mică (2,6% [IÎ 95%: 0,0%, 7,7%]). Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Daurismo la toate subgrupele de copii și adolescenți pentru tratamentul LAM (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbție După administrarea unei doze unice de 100 mg glasdegib, concentrația plasmatică maximă este atinsă rapid cu Tmax mediu de 2 ore. După administrarea de doze repetate de 100 mg o dată pe zi, până la atingerea stării de echilibru, Tmax mediu al glasdegib a variat de la aproximativ 1,3 ore la 1,8 ore. Efectul alimentelor După administrarea pe cale orală a comprimatelor de glasdegib, biodisponibilitatea medie absolută este 77,1%, în comparație cu administrarea pe cale intravenoasă. Administrarea de glasdegib cu o masă cu conținut crescut de grăsimi și calorii a dus la o expunere cu 16% mai mică (ASCinf), comparativ cu administrarea în condițiile date de repausul alimentar nocturn. Impactul alimentelor asupra farmacocineticii glasdegib nu este considerat relevant clinic. Glasdegib poate fi administrat cu sau fără alimente. 17 După administrarea dozei de glasdegib 100 mg o dată pe zi, media (coeficientul de variație, %CV) a Cmax pentru glasdegib a fost de 1 252 ng/ml (44%) și ASCtau a fost de 17 210 ng•oră/ml (54%) la pacienții cu cancer. Distribuție In vitro, glasdegib este legat de proteinele plasmatice umane în proporție de 91% . Media (%CV) volumului aparent de distribuție (Vz/F) a fost de 188 (20) l după administrarea unei doze unice de 100 mg glasdegib la pacienții cu malignități hematologice. Metabolizare Căile metabolice primare pentru glasdegib au cuprins N-demetilarea, glucuronoconjugarea, oxidarea și dehidrogenarea. În plasmă, metaboliții N-desmetil și N-glucuronid ai glasdegib au reprezentat 7,9% și respectiv 7,2% din radioactivitatea circulantă. Alți metaboliți individuali din plasmă au reprezentat < 5% din radioactivitatea circulantă. Studii in vitro asupra interacțiunii Inhibare și inducere a CYP in vitro Studiile in vitro au indicat că glasdegib este afectat de inhibitori și inductori ai CYP3A4. A se vedea pct. 4.5 pentru abordarea suplimentară a inductorilor moderați ai CYP3A4. Un inhibitor puternic al CYP3A4 a determinat creșterea valorii medii a ariei de sub curbă (ASCinf) de ~2,4 ori și creșterea concentrației plasmatice maxime (Cmax) cu 40%, în cazul unei doze unice de 200 mg glasdegib administrată pe cale orală la subiecți sănătoși. Un inductor puternic al CYP3A4 a redus media ASCinf cu 70% și Cmax cu 35%, în cazul unei doze unice de 100 mg glasdegib la subiecți sănătoși. Utilizarea glasdegib cu inductori puternici ar trebui evitată; trebuie luate precauții atunci când se administrează glasdegib concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Eliminare Timpul mediu de înjumătățire ( DS) plasmatică al glasdegib a fost 17,4  3,7 ore după administrarea unei doze unice de 100 mg glasdegib la pacienți. Media geometrică a clearance-ului oral după administrarea de doze repetate a fost de 6,45 l/oră. După administrarea orală a unei doze radiomarcate de 100 mg glasdegib la subiecți sănătoși, în medie 48,9% din doza marcată radioactiv a fost recuperată în urină și, respectiv, 41,7% în materiile fecale. Media generală de echilibru al maselor pentru radioactivitatea dozată în excreție a fost de 90,6%. Glasdegib nemodificat a fost componenta majoră din plasma umană, reprezentând 69,4% din cantitatea totală de medicament legată. Glasdegib nemodificat recuperat din urină și materii fecale a reprezentat 17,2% și, respectiv, 19,5% din doză. Liniaritate/non-liniaritate Expunerea sistemică la glasdegib la starea de echilibru (Cmax și ASCtau) a crescut într-un mod proporțional pentru intervalul de doze de la 5 mg la 600 mg, în condițiile administrării o dată pe zi. Grupe speciale de pacienți Insuficiență hepatică Datele dintr-un studiu dedicat de farmacocinetică au arătat că expunerile plasmatice pentru glasdegib total (ASCinf și Cmax) au fost similare între subiecții cu funcție hepatică normală și subiecții cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B), în timp ce valorile mediei geometrice a ASCinf și Cmax au fost cu 24% și, respectiv, 42% mai scăzute, pentru subiecții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C), comparativ cu grupul cu funcție hepatică normală. Expunerea la glasdegib nelegat (ASCinf nelegat) este crescută cu 18% și, respectiv, 16% la subiecții cu insuficiență moderată și severă, față de subiecții cu funcție hepatică normală. Expunerea maximă la glasdegib nelegat (Cmax nelegat) a crescut cu 1% la subiecții cu insuficiența hepatică moderată și a scăzut cu 11% la subiecții cu insuficiența hepatică severă, față de subiecții cu funcție hepatică normală. Aceste modificări nu sunt considerate relevante clinic. 18 Insuficiență renală Datele dintr-un studiu dedicat de farmacocinetică la subiecți cu grade diferite de insuficiență renală au indicat că expunerea totală la glasdegib (ASCinf) a crescut cu 105% și, respectiv, cu 102% la subiecții cu insuficiența renală moderată (30 ml/min ≤ eGFR < 60 ml/min) și severă (eGFR < 30 ml/min), față de subiecții cu funcție renală normală (eGFR ≥ 90 ml/min). Expunerea maximă la glasdegib (Cmax) a crescut cu 37% și, respectiv, 20% la subiecții cu insuficiență renală moderată și severă, față de subiecții cu funcție renală normală. Aceste modificări nu sunt considerate a fi relevante clinic. Vârstnici La pacienții repartizați în brațul de tratament cu Daurismo în asociere cu citarabină în doză mică (n=88; Studiul 1), 97,7% dintre pacienți aveau vârsta de 65 de ani sau mai mult, și 60,2% dintre pacienți aveau vârsta de 75 de ani sau mai mult. Studiul 1 nu a inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta sub 65 de ani pentru a stabili diferențele cu privire la reacțiile adverse raportate la pacienții cu vârsta peste 65 de ani. Vârstă, rasă, sex și greutate corporală Există date limitate la pacienții cu vârsta mai mică de 65 de ani. Analizele farmacocinetice populaționale la pacienți adulți (n=269) indică faptul că nu există efecte relevante clinic ale vârstei, sexului, rasei, greutății corporale asupra farmacocineticii glasdegib. 5.3 Date preclinice de siguranță Constatările principale despre organul țintă după administrarea orală repetată de glasdegib la șobolani și câini, cu o durată de până la 26 și respectiv 39 de săptămâni, au inclus rinichiul (degenerare/necroză) la șobolan și câine, ficatul (necroză/inflamație) numai la câine și testiculul (degenerare), incisivii în creștere (necroză/rupere), osul în creștere (închidere parțială până la completă a epifizei) și nervul periferic (degenerare axonală) numai la șobolan. La ambele specii au fost realizate observații clinice suplimentare de alopecie, pierdere în greutate și tremor muscular/spasme musculare, efecte cunoscute de clasă ale inhibitorilor SMO. Aceste toxicități sistemice au fost în general dependente de doză și observate la expuneri variind de la aproximativ < 0,03 până la de 8 ori expunerea relevantă clinic, pe baza comparației non-clinice până la clinice a ASC a componentei nelegate observate la doza clinică recomandată de 100 mg o dată pe zi. A fost demonstrată reversibilitatea completă a toxicităților de la nivelul rinichiului (degenerare/necroză), nervului periferic (degenerare axonală), tubului seminifer (degenerare testiculară) și a observațiilor clinice de tremor muscular/spasme musculare, după o perioadă de până la 16 săptămâni de recuperare, în timp ce recuperarea parțială a fost demonstrată la nivelul ficatului (necroză/inflamație). Alopecia, efectele osoase și dentare și hipospermatogeneza testiculară observate nu s-au recuperat. În plus, a fost identificată prelungirea intervalului QTc la câini evaluați de la distanță la expuneri Cmax ale componentei nelegate de aproximativ 4 ori față de expunerea Cmax a componentei nelegate la doza clinică recomandată de 100 mg o dată pe zi. Glasdegib nu a fost mutagen la testul in vitro de mutație inversă bacteriană (Ames) și nu a fost clastogen la testul in vitro pentru aberații cromozomiale ale limfocitelor umane. Glasdegib nu a fost clastogen sau aneurigen la testul micronucleului la șobolan. Nu au fost efectuate studii privind carcinogenitatea cu glasdegib. În studii de toxicitate cu doză repetată efectuate la șobolani, constatările observate la nivelul aparatului reproducător masculin au inclus modificări adverse testiculare în cazul administrării de glasdegib la doze ≥ 50 mg/kg și zi și au constat în hipospermatogeneză minimă până la severă, caracterizată de pierderea parțială până la completă a spermatogoniilor, spermatocitelor și spermatidelor și degenerare testiculară. Hipospermatogeneza nu s-a recuperat, în timp ce degenerarea testiculară s-a recuperat. Doza la care au fost observate efectele adverse testiculare la șobolanii masculi a fost identificată la 50 mg/kg și zi, cu expuneri sistemice corespunzătoare care au fost de aproximativ 8 ori mai mari față de cele asociate cu expunerea umană observată la doza de 100 mg o dată pe zi (pe baza ASC a 19 componentei nelegate la speciile respective). Marja de siguranță pentru NOAEL (10 mg/kg și zi) este de 0,6, așadar mai redusă decât este relevant clinic. În studiile de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale efectuate la șobolani și iepuri, glasdegib a fost toxic în mod sever față de produsul de concepție, după cum a fost evidențiat prin resorbția completă și/sau avortarea fetușilor și prin efecte teratogene la valori mai scăzute ale dozei. Efectele teratogene au inclus malformații craniofaciale, malformații ale membrelor, labelor/degetelor, trunchiului și cozii, dilatare a creierului, ochi malpoziționați/malformați, cap cu formă greșită, limba mică, palat, dinți și viscere absente, hernie diafragmatică, edem, trunchi arterial persistent, defecte cardiace, plămân absent, trahee absentă, anomalii costale și vertebrale și structuri malformate sau absente ale scheletului extremităților (în special oasele lungi). Au fost observate malformații severe de dezvoltare la expuneri materne sistemice mai scăzute decât expunerea umană relevantă la doza recomandată de 100 mg o dată pe zi. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Nucleul comprimatului Amidonglicolat de sodiu Celuloză microcristalină (E460(i)) Hidrogenofosfat de calciu (anhidru) (E341ii) Stearat de magneziu (E470b) Pelicula filmată Lactoză monohidrat Hipromeloză (E464) Dioxid de titan (E171) Macrogol (E1521) Triacetină (E1518) Oxid galben de fer (E172) Oxid roșu de fer (E172) (numai comprimatele de 100 mg) 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Blister din PVC (policlorură de vinil) sigilat cu folie din aluminiu care conține 10 comprimate filmate sau flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu capac din polipropilenă care conține 30 sau 60 comprimate filmate. Daurismo 25 mg comprimate filmate O cutie conține 60 comprimate filmate în 6 blistere. 20 O cutie conține 60 comprimate filmate într-un flacon din PEÎD. Daurismo 100 mg comprimate filmate O cutie conține 30 comprimate filmate în 3 blistere. O cutie conține 30 comprimate filmate într-un flacon din PEÎD. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Daurismo 25 mg comprimate filmate EU/1/20/1451/001 EU/1/20/1451/002 Daurismo 100 mg comprimate filmate EU/1/20/1451/003 EU/1/20/1451/004 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 26 iunie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 21 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 22 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Germania B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ  Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) trebuie să depună primul RPAS pentru acest medicament în decurs de 6 luni după autorizare. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI  Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:  la cererea Agenției Europene pentru Medicamente;  la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului).  Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului DAPP trebuie să se asigure că în toate Statele Membre unde Daurismo este comercializat, toți pacienții de sex masculin vor primi prin intermediul medicului lor prescriptor Cardul de avertizare a pacientului. Cardul de avertizare a pacientului trebuie să conțină următoarele elemente cheie:  Glasdegib poate fi prezent în spermă, prezentând un risc potențial de toxicitate pentru reproducere și dezvoltare.  Trebuie utilizate măsuri contraceptive eficace (prezervativ cu spermicid, dacă este disponibil), chiar și după vasectomie și timp de cel puțin 30 de zile după ultima doză, din cauza riscului potențial de expunere a partenerelor pacienților la glasdegib prin spermă. 23  Importanța informării unui furnizor de servicii de sănătate de îndată ce o sarcină este suspectată, fie la o pacientă, fie la o parteneră a unui pacient.  Reamintire că pacientul nu trebuie să doneze spermă în timpul tratamentului cu Daurismo și timp de cel puțin 30 de zile după ultima doză.  Recomandarea de a solicita sfaturi cu privire la conservarea eficace a fertilității pentru bărbați înainte de inițierea tratamentului cu glasdegib. 24 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 25 A. ETICHETAREA 26 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE – COMPRIMATE 25 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Daurismo 25 mg comprimate filmate glasdegib 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conține glasdegib maleat, echivalent cu glasdegib 25 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține lactoză (vezi prospectul pentru informații suplimentare). 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 60 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 27 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/20/1451/002 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Daurismo 25 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 28 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETELE FLACONULUI – COMPRIMATE 25 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Daurismo 25 mg comprimate filmate glasdegib 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conține glasdegib maleat, echivalent cu glasdegib 25 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține lactoză (vezi prospectul pentru informații suplimentare). 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 60 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 29 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/20/1451/001 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Daurismo 25 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 30 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE – COMPRIMATE 25 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Daurismo 25 mg comprimate glasdegib 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer Europe MA EEIG (ca siglă a deținătorului APP) 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 31 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE – COMPRIMATE 100 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Daurismo 100 mg comprimate filmate glasdegib 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conține glasdegib maleat, echivalent cu glasdegib 100 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține lactoză (vezi prospectul pentru informații suplimentare). 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 30 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 32 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/20/1451/004 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Daurismo 100 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 33 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA FLACONULUI - COMPRIMATE 100 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Daurismo 100 mg comprimate filmate glasdegib 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conține glasdegib maleat, echivalent cu glasdegib 100 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține lactoză (vezi prospectul pentru informații suplimentare). 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 30 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 34 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/20/1451/003 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Daurismo 100 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 35 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE – COMPRIMATE 100 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Daurismo 100 mg comprimate glasdegib 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer Europe MA EEIG (ca siglă a deținătorului APP) 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 36 B. PROSPECTUL 37 Prospect: Informații pentru pacient Daurismo 25 mg comprimate filmate Daurismo 100 mg comprimate filmate glasdegib Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. - Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau - asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Daurismo și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Daurismo 3. Cum să luați Daurismo 4. Reacții adverse posibile 5. Cum se păstrează Daurismo 6. Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Daurismo și pentru ce se utilizează Daurismo este un medicament împotriva cancerului, care conține substanța activă glasdegib. Daurismo este utilizat împreună cu un alt medicament împotriva cancerului, citarabina, pentru a trata adulți nou diagnosticați cu un cancer al sângelui numit leucemie acută mieloidă (LAM). Cum acționează Daurismo În LAM, celulele canceroase numite celule stem produc în mod constant noi celule canceroase leucemice. Daurismo acționează prin blocarea unui proces cheie în aceste celule stem, numit calea Hedgehog (Hh). Aceasta le reduce capacitatea de a produce celule canceroase noi. Prin blocarea căii Hh, Daurismo poate, de asemenea, să facă celulele canceroase mai sensibile la un medicament împotriva cancerului, citarabina, utilizat pentru a trata LAM. Asocierea dintre Daurismo și medicamentul citarabină poate determina creșterea speranței de viață a pacienților prin scăderea creșterii cancerului și, posibil, prin inducerea creșterii morții celulelor canceroase. Dacă aveți orice întrebări despre cum acționează Daurismo sau motivul pentru care v-a fost prescris acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră. 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Daurismo Nu luați Daurismo - dacă sunteți alergic la glasdegib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (vezi pct. 6 „Conținutul ambalajului și alte informații”). Atenționări și precauții Înainte să luați Daurismo, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale: 38 - - - - - - dacă dumneavoastră sau partenera dumneavoastră puteți/poate rămâne gravidă (vezi pct. 2 „Sarcina, alăptarea și fertilitatea”). dacă ați prezentat vreodată prelungirea intervalului QT (o modificare a activității electrice a inimii, care poate provoca ritmuri neregulate grave ale bătăilor inimii) sau știți că sunteți în pericol să prezentați această afecțiune. dacă luați alte medicamente despre care vi s-a spus că pot prelungi intervalul QT (vezi pct. 2 „Daurismo împreună cu alte medicamente”). dacă analizele de sânge arată că aveți valori anormale ale electroliților (de exemplu, calciu, magneziu, potasiu). dacă aveți probleme cu rinichii. dacă ați avut crampe sau slăbiciune musculară în trecut. Spuneți imediat medicului dumneavoastră în timpul administrării acestui medicament: - dacă vă dor mușchii sau dacă resimțiți crampe musculare sau slăbiciune musculară inexplicabilă în timpul tratamentului cu Daurismo. Este posibil să fie nevoie ca medicul să vă modifice doza sau să vă oprească temporar sau permanent tratamentul. Este posibil ca înainte și în timpul tratamentului să vi se facă analize de sânge pentru electroliți, hemoleucogramă, valorile creatinin-kinazei, funcția hepatică și renală, precum și electrocardiograme. Copii și adolescenți Daurismo nu trebuie utilizat la pacienți cu vârsta sub 18 ani. Daurismo împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Printre acestea se numără și medicamentele eliberate fără prescripție medicală și medicamentele pe bază de plante. Acest lucru este necesar întrucât Daurismo poate afecta modul în care acționează anumite medicamente. Anumite medicamente pot afecta modul în care acționează Daurismo. În special următoarele pot determina creșterea riscului de reacții adverse la Daurismo: - - - boceprevir – un medicament utilizat pentru tratarea hepatitei C. cobicistat, ritonavir, telaprevir – medicamente utilizate pentru a trata infecția cu HIV. itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol – medicamente utilizate pentru tratarea infecțiilor fungice. troleandomicină – un medicament utilizat pentru tratarea infecțiilor bacteriene. conivaptan – un medicament utilizat pentru a regla dezechilibrul dintre apă și sare. amiodaronă, disopiramidă, dofetilidă, ibutilidă, sotalol, chinidină – medicamente utilizate pentru tratarea problemelor inimii. - droperidol, haloperidol, pimozidă – medicamente utilizate pentru tratarea bolilor psihotice. - moxifloxacină – un medicament utilizat pentru tratarea unui anumit tip de infecție bacteriană. - metadonă – un medicament utilizat pentru tratarea durerii și pentru tratamentului dependenței - - - de opioide. Următoarele medicamente pot reduce eficacitatea Daurismo: - - - carbamazepină, fenitoină – medicamente utilizate pentru tratarea convulsiilor sau crizelor epileptice. rifampicină – un medicament utilizat pentru tratarea tuberculozei (TB). sunătoarea (Hypericum perforatum) – un produs din plante utilizat pentru a trata depresia ușoară și anxietatea. - enzalutamidă – un medicament utilizat pentru tratarea cancerului de prostată. - mitotan – un medicament utilizat pentru tratarea cancerului de glandă suprarenală. - - - modafinil – un medicament utilizat pentru tratarea tulburărilor de somn. - - nafcilină – un medicament utilizat pentru tratarea anumitor tipuri de infecții bacteriene. digoxină – un medicament utilizat pentru tratarea afecțiunilor inimii. bosentan – un medicament utilizat pentru tratarea hipertensiunii arteriale. efavirenz, etravirină – medicamente utilizate pentru tratarea infecției HIV. 39 Daurismo împreună cu alimente și băuturi Nu beți suc de grepfrut și nu mâncați grepfrut în timpul tratamentului cu Daurismo, deoarece poate schimba cantitatea de Daurismo din organismul dumneavoastră. Sarcina, alăptarea și fertilitatea Sarcina Trebuie să nu rămâneți gravidă în timp ce luați Daurismo și trebuie să întrerupeți administrarea dacă sunteți gravidă. Daurismo poate provoca malformații congenitale severe copiilor sau poate duce la decesul fătului. Medicul dumneavoastră vă va furniza informații suplimentare despre efectele Daurismo asupra fătului și vă va face un test de sarcină înainte de a începe să luați acest medicament. Trebuie să discutați cu medicul dumneavoastră imediat dacă partenera dumneavoastră rămâne gravidă sau credeți că puteți fi gravidă în timpul tratamentului și timp de 30 de zile după ultima doză de Daurismo. Dacă sunteți gravidă, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Contracepția la femei și bărbați Femei Trebuie să utilizați întotdeauna metode contraceptive eficiente (contracepție) în timp ce luați Daurismo și timp de cel puțin 30 de zile după ultima doză de Daurismo. Adresați-vă medicului dumneavoastră cu privire la metodele de contracepție care sunt potrivite pentru dumneavoastră și partenerul dumneavoastră. Bărbați Bărbații trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente, inclusiv prezervative (cu spermicid, dacă este disponibil), chiar dacă și-au făcut o vasectomie, în timp ce iau Daurismo și timp de cel puțin 30 de zile după ultima doză de Daurismo. Nu trebuie să donați spermă cât timp luați Daurismo și timp ce cel puțin 30 de zile după ultima doză. Aceste informații sunt rezumate în cardul pacientului, care trebuie furnizat de către medic în momentul prescrierii medicamentului. Alăptarea Nu alăptați în timp ce luați Daurismo sau timp de o săptămână după ultima doză de Daurismo. Nu se cunoaște dacă Daurismo trece în laptele matern și face rău copilului dumneavoastră. Fertilitatea Daurismo poate afecta fertilitatea masculină și feminină. Înainte să luați Daurismo, adresați-vă medicului dumneavoastră cu privire la păstrarea fertilității. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Dacă vă simțiți obosit sau aveți crampe musculare, durere sau greață (senzație de rău) pe parcursul tratamentului cu Daurismo, aveți grijă deosebită atunci când conduceți vehicule și folosiți utilaje. Daurismo conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (mai puțin de 23 mg) per comprimat, adică practic Daurismo „nu conține sodiu”. Daurismo conține lactoză Acest medicament conține lactoză (care se găsește în lapte sau produse lactate). 40 Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat ca aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament. 3. Cum să luați Daurismo Luați Daurismo o dată pe zi, la aproximativ aceeași oră. Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Doza recomandată este de un comprimat de 100 mg administrat pe cale orală, o dată pe zi, cu sau fără alimente. Medicul dumneavoastră vă poate scădea doza sau opri tratamentul, fie temporar, fie permanent dacă: - manifestați anumite reacții adverse în timp ce luați Daurismo (vezi pct. 4 „Reacții adverse - - posibile”) aveți rezultate anormale la analizele de sânge (vezi pct. 2 „Atenționări și precauții”) luați medicamente care interferă cu modul în care acționează Daurismo (vezi pct. 2 „Daurismo împreună cu alte medicamente”) Dacă vărsați după ce luați Daurismo Dacă vărsați după ce luați o doză de Daurismo, nu luați o doză suplimentară, ci luați doza următoare la ora obișnuită. Dacă luați mai mult Daurismo decât trebuie Dacă luați din greșeală prea multe comprimate, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Este posibil să aveți nevoie de asistență medicală de urgență. Dacă uitați să luați Daurismo Dacă uitați să luați un comprimat, luați-l de îndată ce vă amintiți, dacă nu au trecut mai mult de 10 ore de la momentul programat pentru administrarea dozei, caz în care trebuie să săriți peste doză. Nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă încetați să luați Daurismo Nu încetați să luați Daurismo decât dacă medicul dumneavoastră vă spune să o faceți. Este important să luați Daurismo zilnic, cât timp medicul dumneavoastră vi-l prescrie. Dacă nu puteți să luați medicamentul așa cum vi l-a prescris medicul dumneavoastră sau sunteți de părere că nu mai aveți nevoie de el, discutați imediat cu medicul dumneavoastră. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Daurismo poate provoca malformații congenitale severe. Poate, de asemenea, să cducă la decesul fătului înainte de a se naște sau la scurt timp după ce s-a născut. Nu trebuie să rămâneți gravidă în timp ce luați acest medicament (vezi pct. 2 „Ce trebuie să știți înainte să luați Daurismo”). Alte reacții adverse la Daurismo, în cazul administrării în asociere cu citarabină, includ: Foarte frecvente: pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane - - valoare scăzută a transportorilor de oxigen din sânge (hemoglobină scăzută) pierdere de sânge (sângerare) 41 - - - - - - - - - modificări ale gustului - - - - - - - - - - - temperatura corpului mai mare decât normal (febră) o senzație iminentă de a vărsa (greață) pierdere a poftei de mâncare (anorexie) durere musculară (mialgie) senzație de oboseală (fatigabilitate) număr de trombocite scăzut în sânge (trombocitopenie) prezența unor scaune moi sau apoase (diaree) infecție la nivelul plămânilor care face dificilă respirația (pneumonie) umflare a brațelor și picioarelor dificultate de eliminare a scaunului (constipație) durere abdominală (de burtă) erupție trecătoare pe piele scurtare a respirației (dispnee) vărsături pierdere în greutate număr de globule albe scăzut (leucopenie) număr scăzut al unui tip de globule albe (neutrofile) (neutropenie) durere articulară cădere a părului (alopecie) Frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane - modificări ale activității electrice a inimii (electrocardiogramă) - - - inimă care bate prea repede, prea tare sau neregulat (palpitații ale inimii) infecții ale sângelui senzație de arsură în timpul urinării și necesitatea de a urina frecvent și urgent (pot fi simptomele unei infecții a tractului urinar) iritație la nivelul gurii - Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Daurismo Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și pe folia blisterului sau pe flacon după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. Nu utilizați acest medicament dacă ambalajul este deteriorat sau prezintă semne de deteriorare. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Daurismo - Substanța activă este glasdegib. 42 Daurismo 25 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conține glasdegib maleat, echivalent cu glasdegib 25 mg. Daurismo 100 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conține glasdegib maleat, echivalent cu glasdegib 100 mg. - Celelalte componente sunt: Nucleul comprimatului: amidonglicolat de sodiu, celuloză microcristalină, hidrogenofosfat de calciu anhidru și stearat de magneziu. Vezi pct. 2 „Daurismo conține sodiu”. Pelicula filmată: lactoză monohidrat, hipromeloză, dioxid de titan, macrogol, triacetină, oxid galben de fer și oxid roșu de fer (numai comprimatele de 100 mg). Vezi pct. 2 „Daurismo conține lactoză”. Cum arată Daurismo și conținutul ambalajului Comprimat filmat (comprimat). Daurismo 25 mg comprimate filmate - Comprimate filmate rotunde, de culoare galbenă, marcate cu „Pfizer” pe o parte și cu - „GLS 25” pe cealaltă parte. Furnizate în blistere cu 10 comprimate. Fiecare ambalaj conține 60 de comprimate fie în 6 blistere, fie într-un flacon din plastic. Daurismo 100 mg comprimate filmate - Comprimate filmate rotunde, de culoare portocaliu deschis, marcate cu „Pfizer” pe o parte și - cu „GLS 100” pe cealaltă parte. Furnizate în blistere cu 10 comprimate. Fiecare ambalaj conține 30 de comprimate fie în 3 blistere, fie într-un flacon din plastic. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deținătorul autorizației de punere pe piață Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia Fabricantul Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Germania Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000 България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333 Magyarország Pfizer Kft. Tel.: +36-1-488-37-00 43 Česká republika Pfizer, spol. s r.o. Tel.: +420 283 004 111 Danmark Pfizer ApS Tlf.: +45 44 20 11 00 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055 51000 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel. +356 21344610 Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)800 63 34 636 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00 Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel.: +372 666 7500 Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Ελλάδα Pfizer Ελλάς A.E. Τηλ.: +30 210 6785 800 España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00 France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.:+48 22 335 61 00 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500 România Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386 (0)1 52 11 400 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: 1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161 Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel.: + 421 2 3355 5500 Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000 Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Suomi/Finland Pfizer Oy Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40 Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00 Kύπρος Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22 817690 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: + 371 670 35 775 Acest prospect a fost revizuit în LL/AAAA. 44 Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. Există, de asemenea, link-uri către alte site-uri despre boli rare și tratamente. 45