ANEXA I 

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 

1 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

Orkambi 100 mg/125 mg comprimate filmate 
Orkambi 200 mg/125 mg comprimate filmate 

2. 

COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ 

Orkambi 100 mg/125 mg comprimate filmate 

Fiecare comprimat filmat conține lumacaftor (lumacaftorum) 100 mg și ivacaftor (ivacaftorum) 
125 mg. 

Orkambi 200 mg/125 mg comprimate filmate 

Fiecare comprimat filmat conține lumacaftor (lumacaftorum) 200 mg și ivacaftor (ivacaftorum) 
125 mg. 

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 

3. 

FORMA FARMACEUTICĂ 

Comprimat filmat (comprimat) 

Orkambi 100 mg/125 mg comprimate filmate 

Comprimate roz, ovale (cu dimensiunile 14 × 7,6 × 4,9 mm) inscripționate cu „1V125” cu cerneală 
neagră pe o parte. 

Orkambi 200 mg/125 mg comprimate filmate 

Comprimate roz, ovale (cu dimensiunile 14 × 8,4 × 6,8 mm) inscripționate cu „2V125” cu cerneală 
neagră pe o parte. 

4. 

DATE CLINICE 

4.1 

Indicații terapeutice 

Orkambi comprimate este indicat pentru tratamentul pacienților cu fibroză chistică (FC) cu vârsta de 
6 ani și peste, cu genotip homozigot pentru mutația F508del la nivelul genei numită „regulator de 
conductanță transmembranară al fibrozei chistice” (CFTR) (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.1). 

4.2  Doze și mod de administrare 

Orkambi trebuie prescris numai de către medici cu experiență în tratamentul FC. Dacă genotipul 
pacientului nu este cunoscut, trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă și validată, pentru a 
confirma prezența mutației F508del pe ambele alele ale genei CFTR. 

Doze 

2 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tabelul 1: Recomandări privind ajustarea dozei la pacienții cu vârsta de 6 ani și peste 

Vârsta 

Concentrație  

Doză (administrare la interval de 12 ore) 

Între 6 și 
<12 ani 
12 ani și peste 

lumacaftor 100 mg/ivacaftor 
125 mg 
lumacaftor 200 mg/ivacaftor 
125 mg 

Dimineața 

2 comprimate 

Seara 
2 comprimate 

2 comprimate 

2 comprimate 

Pacienții pot începe tratamentul în orice zi din săptămână. 
Acest medicament trebuie luat cu alimente cu conținut lipidic. Trebuie să se consume o masă sau o 
gustare cu conținut lipidic imediat înainte sau imediat după administrarea dozei (vezi pct. 5.2). 

Doză omisă 
Dacă au trecut mai puțin de 6 ore de la doza omisă, doza programată trebuie luată împreună cu 
alimente cu conținut lipidic. Dacă au trecut mai mult de 6 ore, pacientul trebuie instruit să aștepte până 
la următoarea doză programată. Nu trebuie să se ia o doză dublă pentru a compensa doza uitată. 

Utilizarea concomitentă cu inhibitori CYP3A 
Nu este necesară ajustarea dozei atunci când este inițiat tratamentul cu inhibitori ai CYP3A la pacienții 
la care se administrează în momentul respectiv Orkambi. Cu toate acestea, atunci când tratamentul este 
inițiat la pacienții la care se administrează inhibitori puternici ai CYP3A, doza trebuie redusă la un 
comprimat zilnic în prima săptămână de tratament, pentru a permite efectul de inducere la starea de 
echilibru al lumacaftorului. După această perioadă, tratamentul trebuie continuat cu doza zilnică 
recomandată (vezi Tabelul 2). 

Tabelul 2: Începerea tratamentului la pacienții care iau inhibitori puternici ai CYP3A 

Vârsta 

Concentrație  

Între 6 și 
<12 ani 
12 ani și peste 

lumacaftor 100 mg/ivacaftor 
125 mg 
lumacaftor 200 mg/ivacaftor 
125 mg 

Săptămâna 1 de 
tratament 

1 comprimat pe zi 

Începând cu 
săptămâna 2 
Începând cu ziua 8 și 
ulterior, administrarea 
dozei trebuie să se facă la 
doza zilnică recomandată 

Dacă tratamentul este întrerupt timp de peste o săptămână și este apoi reinițiat în timpul administrării 
de inhibitori puternici ai CYP3A, doza trebuie redusă la un comprimat zilnic în prima săptămână de 
reinițiere a tratamentului (vezi Tabelul 2). După această perioadă, tratamentul trebuie continuat cu 
doza zilnică recomandată (vezi pct. 4.5). 

Grupe speciale de pacienți 

Insuficiență renală 

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Se 
recomandă prudență la pacienți cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei mai mic sau egal 
cu 30 ml/minut) sau boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.4 și 5.2). 

Insuficiență hepatică 

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh Clasa A). La 
pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh Clasa B) se recomandă reducerea dozei. 

Nu există experiență privind utilizarea medicamentului la pacienții cu insuficiență hepatică severă 
(Child-Pugh Clasa C), însă se preconizează ca expunerea să fie mai mare decât la pacienții cu 
insuficiență hepatică moderată. Prin urmare, după evaluarea riscurilor și beneficiilor tratamentului, 

3 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Orkambi trebuie să se utilizeze cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică severă, la o doză 
redusă (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.2). 

Pentru ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă, vezi Tabelul 3. 

Tabelul 3: Recomandări privind ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică moderată 
sau severă 

Doza zilnică totală 

Vârsta 

Concentrație 

Moderată  
(Child-Pugh clasa B) 

Severă  
(Child-Pugh clasa C) 

Dimineața 

Seara 

Dimineața 

Seara 

Între 6 
și 
<12 ani 
12 ani 
și peste 

lumacaftor 
100 mg/ivacaftor 
125 mg 
lumacaftor 
200 mg/ivacaftor 
125 mg 

2 comprimate   1 comprimat 

1 comprimat sau 
mai puțin 
frecvent* 

1 comprimat sau 
mai puțin 
frecvent* 

* Intervalul de administrare a dozelor trebuie modificat în funcție de răspunsul clinic și tolerabilitate; frecvența poate fi 
redusă atât pentru doza de dimineață, cât și pentru doza de seară. 

Copii și adolescenți 

Siguranța și eficacitatea Orkambi la copii cu vârsta mai mică de 1 an nu au fost încă stabilite. Nu sunt 
disponibile date. 

Mod de administrare 

Administrare orală. 

Pacienții trebuie instruiți să înghită comprimatele întregi. Pacienții nu trebuie să mestece, să spargă sau 
să dizolve comprimatele. 

4.3  Contraindicații 

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. 

4.4  Atenționări și precauții speciale pentru utilizare 

Pacienți cu FC cu genotip heterozigot pentru mutația F508del la nivelul genei CFTR 

Lumacaftor/ivacaftor nu este eficace la pacienții cu FC care au mutația F508del pe o alelă plus o a 
doua alelă cu o mutație preconizată să ducă la o lipsă de producere a CFTR sau care nu răspunde la 
ivacaftor in vitro (vezi pct. 5.1). 

Pacienți cu FC care au o mutație de sincronizare (clasa III) la nivelul genei CFTR 

Lumacaftor/ivacaftor nu a fost studiat la pacienții cu FC care au o mutație de sincronizare (clasa III) la 
nivelul genei CFTR pe o alelă, cu sau fără mutația F508del pe cealaltă alelă. Întrucât expunerea la 
ivacaftor este redusă în mod foarte semnificativ atunci când acesta este administrat în asociere cu 
lumacaftor, combinația lumacaftor/ivacaftor nu trebuie să se utilizeze la acești pacienți. 

4 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Reacții adverse respiratorii 

Reacțiile adverse respiratorii (de exemplu, disconfortul la nivelul toracelui, dispneea, bronhospasmul 
și respirația anormală) au fost mai frecvente în timpul inițierii terapiei cu lumacaftor/ivacaftor. 
Evenimentele respiratorii grave au fost observate mai frecvent la pacienții cu un volum expirator forțat 
procentual preconizat pe secundă (ppFEV1) <40 și pot determina oprirea administrării 
medicamentului. Experiența clinică la pacienții cu o valoare ppFEV1 < 40 este limitată și se 
recomandă monitorizarea suplimentară a acestor pacienți în timpul inițierii terapiei (vezi pct. 4.8). La 
unii pacienți a fost de asemenea observată o scădere tranzitorie a FEV1 în urma inițierii tratamentului 
cu lumacaftor/ivacaftor. Nu există experiență privind inițierea tratamentului cu lumacaftor/ivacaftor la 
pacienții care manifestă o exacerbare pulmonară și inițierea tratamentului la pacienții care manifestă o 
exacerbare pulmonară nu este recomandabilă. 

Efect asupra tensiunii arteriale 

S-a observat creșterea tensiunii arteriale la unii pacienți tratați cu lumacaftor/ivacaftor. Tensiunea 
arterială trebuie monitorizată periodic, la toți pacienții, pe durata tratamentului (vezi pct. 4.8). 

Pacienți cu boală hepatică avansată 

Pacienții cu FC pot prezenta anomalii ale funcției ficatului, inclusiv boală hepatică avansată. A fost 
raportată agravarea disfuncției hepatice la pacienții cu boală hepatică avansată. A fost raportată 
decompensarea funcției hepatice, inclusiv insuficiență hepatică cu rezultat letal, la pacienții cu FC și 
ciroză preexistentă cu hipertensiune portală cărora li se administra lumacaftor/ivacaftor. 
Lumacaftor/ivacaftor trebuie să se utilizeze cu prudență la pacienții cu boală hepatică avansată și 
numai dacă se preconizează că beneficiile vor depăși riscurile. Dacă lumacaftor/ivacaftor se utilizează 
la acești pacienți, aceștia trebuie monitorizați atent după inițierea tratamentului și doza trebuie redusă 
(vezi pct. 4.2, 4.8 și 5.2). 

Reacții adverse hepatobiliare 

Creșterea valorilor serice ale transaminazelor a fost raportată frecvent la pacienții cu FC cărora li se 
administra lumacaftor/ivacaftor. În unele situații, aceste creșteri au fost asociate cu creșteri 
concomitente ale valorii bilirubinei totale serice. Creșterea valorilor serice ale transaminazelor a fost 
observată mai frecvent la copii și adolescenți decât la pacienții adulți (vezi pct. 4.8). 

Deoarece nu poate fi exclusă o asociere cu leziunile hepatice, se recomandă efectuarea analizelor 
funcției hepatice (ALT, AST și bilirubină) înainte de inițierea tratamentului cu lumacaftor/ivacaftor, la 
interval de 3 luni în timpul primului an de tratament și anual, după aceea. În cazul pacienților cu 
antecedente de creșteri ale valorilor serice ale ALT, AST sau ale bilirubinemiei, trebuie să se ia în 
considerare monitorizarea mai frecventă. 

În eventualitatea unei creșteri semnificative a valorilor serice ale ALT sau AST, cu sau fără creșterea 
valorii bilirubinemiei (fie ALT, fie AST > 5 x limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST 
> 3 x LSN cu bilirubinemie > 2 x LSN și/sau icter clinic), administrarea dozelor de 
lumacaftor/ivacaftor trebuie oprită și trebuie să se urmărească atent rezultatele analizelor de laborator 
până la remiterea anomaliilor. Trebuie efectuată o investigație detaliată a cauzelor posibile și pacienții 
trebuie monitorizați cu atenție pentru a se decela progresia clinică. După remiterea creșterilor valorilor 
serice ale transaminazelor, trebuie să se ia în considerare beneficiile și riscurile reluării administrării 
dozelor (vezi pct. 4.2, 4.8 și 5.2). 

Depresie 

Depresia (care include ideație suicidară și tentativă de suicid) a fost raportată la pacienții tratați cu 
lumacaftor/ivacaftor, apărând de obicei în decurs de trei luni de la inițierea tratamentului și la pacienți 
cu antecedente de tulburări psihice (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, a fost raportată o ameliorare a 
simptomelor după reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Pacienții (și persoanele care au grijă 

5 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
de pacienți) trebuie avertizați cu privire la necesitatea de a monitoriza apariția dispoziției depresive, 
gândurilor suicidare sau schimbărilor neobișnuite de comportament și de a solicita imediat sfatul 
medicului în cazul apariției acestor simptome. 

Interacțiuni cu medicamentele 

Substraturi ale CYP3A 

Lumacaftor este un inductor puternic al CYP3A. Administrarea concomitentă cu substraturi sensibile 
ale CYP3A sau substraturi ale CYP3A cu un indice terapeutic îngust nu este recomandată (vezi 
pct. 4.5). 

Contraceptivele hormonale, inclusiv cele cu administrare orală, injectabilă, transdermică și 
implanturile, nu trebuie luate în considerare ca metodă de contracepție eficace atunci când sunt 
administrate concomitent cu Orkambi (vezi pct. 4.5). 

Inductori puternici ai CYP3A 

Ivacaftor este un substrat al CYP3A4 și CYP3A5. Prin urmare, administrarea concomitentă cu 
inductori puternici ai CYP3A (de exemplu, rifampicină, sunătoare [Hypericum perforatum]) nu este 
recomandată (vezi pct. 4.5). 

Insuficiență renală 

Se recomandă prudență la utilizarea de lumacaftor/ivacaftor la pacienții cu insuficiență renală severă 
sau boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.2 și 5.2). 

Cataractă 

Cazurile de opacifiere non-congenitală a cristalinului fără afectare a vederii au fost raportate la 
pacienții copii și adolescenți tratați cu lumacaftor/ivacaftor și ivacaftor în monoterapie. Deși în unele 
cazuri au fost prezenți și alți factori de risc (cum sunt utilizarea de corticosteroizi și expunerea la 
radiații), un posibil risc atribuibil ivacaftorului nu poate fi exclus (vezi pct. 5.3). Se recomandă 
examene oftalmologice inițiale și de urmărire la pacienții copii și adolescenți care încep tratamentul cu 
lumacaftor/ivacaftor. 

Pacienți după transplantul de organe 

Lumacaftorul/ivacaftorul nu a fost studiat la pacienții cu FC la care s-a efectuat transplant de organe. 
Prin urmare, utilizarea la pacienții cărora li s-a efectuat transplant nu este recomandată. Vezi pct. 4.5 
pentru interacțiuni cu medicamentele imunosupresoare. 

Conținutul de sodiu 

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține 
sodiu”. 

4.5 

Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune 

Pe baza expunerii și a dozelor indicate, profilul interacțiunilor este considerat a fi același pentru toate 
concentrațiile și formele farmaceutice. 

Atunci când se administrează în monoterapie, lumacaftor este un inductor puternic al CYP3A și 
ivacaftor este un inhibitor slab al CYP3A. Există posibilitatea ca alte medicamente să influențeze 
efectul lumacaftor/ivacaftor atunci când sunt administrate concomitent, precum și posibilitatea ca 
lumacaftor/ivacaftor să influențeze efectul altor medicamente. 

6 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Potențialul altor medicamente de a influența efectul lumacaftor/ivacaftor 

Inhibitori ai CYP3A 

Administrarea concomitentă de lumacaftor/ivacaftor cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, 
nu a influențat expunerea la lumacaftor, dar a crescut expunerea la ivacaftor de 4,3 ori. Din cauza 
efectului de inducere pe care îl are lumacaftorul asupra CYP3A, la starea de echilibru, expunerea netă 
la ivacaftor atunci când este administrat concomitent cu un inhibitor al CYP3A nu se preconizează să 
o depășească pe cea observată în cazul administrării fără lumacaftor, la o doză de 150 mg la interval de 
12 ore, adică doza aprobată pentru ivacaftor ca monoterapie. 

Nu este necesară ajustarea dozei atunci când este inițiat tratamentul cu inhibitori ai CYP3A la pacienții 
la care se administrează în momentul respectiv lumacaftor/ivacaftor. Cu toate acestea, atunci când 
tratamentul cu lumacaftor/ivacaftor este inițiat la pacienții la care se administrează inhibitori puternici 
ai CYP3A, doza trebuie ajustată (vezi pct. 4.2 și 4.4). 

Nu se recomandă ajustarea dozei în cazul utilizării concomitente cu inhibitori moderați sau slabi ai 
CYP3A. 

Inductori ai CYP3A 

Administrarea de lumacaftor/ivacaftor concomitent cu rifampicină, un inductor puternic al CYP3A, a 
avut un efect minim asupra expunerii la lumacaftor, însă a scăzut expunerea la ivacaftor (ASC) cu 
57%. Prin urmare, administrarea concomitentă de lumacaftor/ivacaftor și inductori puternici ai 
CYP3A nu este recomandată (vezi pct. 4.2 și 4.4). 

Nu se recomandă ajustarea dozei în cazul utilizării concomitente cu inductori moderați sau slabi ai 
CYP3A. 

Potențialul lumacaftor/ivacaftor de a influența efectul altor medicamente 

Substraturi ale CYP3A 

Lumacaftor este un inductor puternic al CYP3A. Ivacaftor este un inhibitor slab al CYP3A atunci când 
este administrat ca monoterapie. Efectul net al terapiei cu lumacaftor/ivacaftor se preconizează să fie 
inducerea puternică a CYP3A. Prin urmare, utilizarea concomitentă de lumacaftor/ivacaftor și 
substraturi ale CYP3A poate scădea expunerea la aceste substraturi (vezi pct. 4.4). 

Substraturi ale gp P 

Studiile in vitro au indicat că lumacaftor are potențialul de a inhiba și, totodată, de a induce gp P. În 
plus, un studiu clinic privind monoterapia cu ivacaftor a arătat că ivacaftorul este un inhibitor slab al 
gp P. Prin urmare, utilizarea de lumacaftor/ivacaftor concomitent cu substraturi gp P (de exemplu, 
digoxină) poate modifica expunerea la aceste substraturi. 

Substraturi ale CYP2B6 și CYP2C 

Interacțiunea cu substraturile CYP2B6 și CYP2C nu a fost studiată in vivo. Studiile in vitro sugerează 
că lumacaftorul are potențialul de a induce CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 și CYP2C19; cu toate 
acestea, inhibarea CYP2C8 și CYP2C9 a fost observată, de asemenea, in vitro. În plus, studiile in vitro 
sugerează că ivacaftorul poate inhiba CYP2C9. Prin urmare, utilizarea concomitentă de 
lumacaftor/ivacaftor poate modifica (în sensul creșterii sau al scăderii) expunerea la substraturile 
CYP2C8 și CYP2C9, poate scădea expunerea la substraturile CYP2C19 și poate scădea substanțial 
expunerea la substraturile CYP2B6. 

7 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Potențialul lumacaftor/ivacaftor de a interacționa cu transportorii 

Experimentele in vitro au arătat că lumacaftorul este un substrat al proteinei de rezistență la cancerul 
de sân (BCRP). Administrarea concomitentă a Orkambi cu medicamente care inhibă BCRP poate 
crește concentrația plasmatică a lumacaftorului. Lumacaftorul inhibă transportorul anionic organic 
(OAT) 1 și 3. Lumacaftorul și ivacaftorul sunt inhibitori ai BCRP. Administrarea concomitentă a 
Orkambi cu medicamente care sunt substraturi ale OAT1/3 și ale transportului BCRP poate crește 
concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente. Lumacaftorul și ivacaftorul nu sunt inhibitori ai 
OATP1B1, OATP1B3 și ai transportorului cationic organic (OCT) 1 și 2. Ivacaftorul nu este un 
inhibitor al OAT1 și OAT3. 

Interacțiuni cunoscute și alte interacțiuni medicamentoase potențial semnificative 

Tabelul 4 prezintă efectul cunoscut sau preconizat al lumacaftor/ivacaftor asupra altor medicamente 
sau efectul altor medicamente asupra lumacaftor/ivacaftor. Informațiile raportate în Tabelul 4 derivă în 
principal din studiile in vitro. Recomandările furnizate în coloana „Comentariu clinic” din Tabelul 4 se 
bazează pe studiile privind interacțiunile, relevanța clinică sau interacțiunile preconizate în funcție de 
căile de eliminare. Interacțiunile cu cea mai mare relevanță clinică sunt prezentate primele. 

Tabelul 4: Interacțiuni medicamentoase cunoscute și alte interacțiuni potențial semnificative – 
recomandări privind doza pentru utilizarea de lumacaftor/ivacaftor concomitent cu 
alte medicamente 

Clasa medicamentului 
administrat 
concomitent: 
Denumirea substanței 
active 
Medicamente administrate concomitent cu cea mai mare relevanță clinică 
Antialergice: 
montelukast 

Comentariu clinic 

↔ LUM, IVA 

Efectul 

↓ montelukast 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A/2C8/2C9 de 
către LUM 

Nu se recomandă ajustarea dozei de 
montelukast. Trebuie să se aplice 
monitorizarea clinică adecvată, așa cum este 
rezonabil, la administrarea concomitentă cu 
lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor 
poate scădea expunerea la montelukast, 
ceea ce îi poate reduce eficacitatea. 

fexofenadină 

↔ LUM, IVA 

Antibiotice: 
claritromicină, 
telitromicină 

↑ sau ↓ fexofenadină 
Ca urmare a inducerii 
sau inhibării posibile a 
gp P 

Poate fi necesară ajustarea dozei de 
fexofenadină pentru a obține efectul clinic 
dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate modifica 
expunerea la fexofenadină. 

↔ LUM 
↑ IVA 
Ca urmare a inhibării 
CYP3A de către 
claritromicină, 
telitromicină 

Nu se recomandă ajustarea dozei de 
lumacaftor/ivacaftor atunci când este inițiat 
tratamentul cu claritromicină sau 
telitromicină la pacienții la care se 
administrează în momentul respectiv 
lumacaftor/ivacaftor. 

8 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Clasa medicamentului 
administrat 
concomitent: 
Denumirea substanței 
active 

Efectul 
↓ claritromicină, 
telitromicină 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A de către LUM 

eritromicină 

Anticonvulsivante: 

carbamazepină, 
fenobarbital,  
fenitoină 

↔ LUM 
↑ IVA 
Ca urmare a inhibării 
CYP3A de către 
eritromicină 
↓ eritromicină 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A de către LUM 

↔ LUM 
↓ IVA 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A de către aceste 
anticonvulsivante 

↓ carbamazepină, 
fenobarbital,  
fenitoină 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A de către LUM 

Comentariu clinic 
Doza de lumacaftor/ivacaftor trebuie redusă 
la un comprimat pe zi în prima săptămână 
de tratament atunci când tratamentul cu 
lumacaftor/ivacaftor este inițiat la pacienții 
la care se administrează în momentul 
respectiv claritromicină sau telitromicină. 

Trebuie să se ia în considerare o alternativă 
la aceste antibiotice, cum este azitromicina. 
Lumacaftor/ivacaftor poate scădea 
expunerile la claritromicină și telitromicină, 
ceea ce le poate reduce eficacitatea. 

Nu se recomandă ajustarea dozei de 
lumacaftor/ivacaftor atunci când se 
administrează concomitent cu eritromicină. 

Trebuie să se ia în considerare o alternativă 
la eritromicină, cum este azitromicina. 
Lumacaftor/ivacaftor poate scădea 
expunerea la eritromicină, ceea ce îi poate 
reduce eficacitatea. 

Utilizarea concomitentă de 
lumacaftor/ivacaftor cu aceste 
anticonvulsivante nu este recomandată. 
Expunerile la ivacaftor și anticonvulsivant 
pot fi scăzute semnificativ, ceea ce poate 
reduce eficacitatea ambelor substanțe 
active. 

Antifungice: 

itraconazol*, 
ketoconazol, 
posaconazol,  
voriconazol 

↔ LUM 
↑ IVA 
Ca urmare a inhibării 
CYP3A de către aceste 
antifungice 

Nu se recomandă ajustarea dozei de 
lumacaftor/ivacaftor atunci când este inițiat 
tratamentul cu aceste antifungice la 
pacienții la care se administrează în 
momentul respectiv lumacaftor/ivacaftor. 

9 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Clasa medicamentului 
administrat 
concomitent: 
Denumirea substanței 
active 

fluconazol 

Efectul 
↓ itraconazol, 
ketoconazol, 
voriconazol 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A de către LUM 

Comentariu clinic 
Doza de lumacaftor/ivacaftor trebuie redusă 
la un comprimat pe zi în prima săptămână 
de tratament atunci când tratamentul cu 
lumacaftor/ivacaftor este inițiat la pacienții 
la care se administrează în momentul 
respectiv aceste antifungice. 

Utilizarea concomitentă de 
lumacaftor/ivacaftor cu aceste antifungice 
nu este recomandată. Pacienții trebuie 
monitorizați atent pentru depistarea 
eventualelor infecții fungice invazive, dacă 
astfel de medicamente sunt necesare. 
Lumacaftor/ivacaftor poate scădea 
expunerile la aceste antifungice, ceea ce le 
poate reduce eficacitatea. 
Nu se recomandă ajustarea dozei de 
lumacaftor/ivacaftor atunci când se 
administrează concomitent cu fluconazol. 

Poate fi necesară o doză mai mare de 
fluconazol pentru a obține efectul clinic 
dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea 
expunerea la fluconazol, ceea ce îi poate 
reduce eficacitatea. 

↓ posaconazol 
Ca urmare a inducerii 
UGT de către LUM 

↔ LUM 
↑ IVA 
Ca urmare a inhibării 
CYP3A de către 
fluconazol 
↓ fluconazol 
Ca urmare a inducerii 
de către LUM; 
fluconazolul este 
eliminat în principal 
prin excreție renală sub 
formă de medicament 
nemodificat; cu toate 
acestea, în cazul 
inductorilor puternici a 
fost observată 
reducerea modestă a 
expunerii la fluconazol 

Antiinflamatoare: 

ibuprofen 

↔ LUM, IVA 

↓ ibuprofen 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A/2C8/2C9 de 
către LUM 

Poate fi necesară o doză mai mare de 
ibuprofen pentru a obține efectul clinic 
dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea 
expunerea la ibuprofen, ceea ce îi poate 
reduce eficacitatea. 

Antimicobacteriene: 

10 

 
 
 
 
 
 
Comentariu clinic 

Utilizarea concomitentă de 
lumacaftor/ivacaftor și aceste 
antimicobacteriene nu este recomandată. 
Expunerea la ivacaftor va fi scăzută, ceea ce 
poate reduce eficacitatea 
lumacaftor/ivacaftor. 

Poate fi necesară o doză mai mare de 
rifabutină pentru a obține efectul clinic 
dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea 
expunerea la rifabutină, ceea ce îi poate 
reduce eficacitatea. 

Utilizarea concomitentă de 
lumacaftor/ivacaftor cu aceste 
benzodiazepine nu este recomandată. 
Lumacaftor/ivacaftor va scădea expunerile 
la midazolam și triazolam, ceea ce le va 
reduce eficacitatea. 

Contraceptivele hormonale, inclusiv cele cu 
administrare orală, injectabilă, transdermică 
și implanturi, nu trebuie luate în considerare 
ca metodă de contracepție eficace atunci 
când sunt administrate concomitent cu 
lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor 
poate scădea expunerea la contraceptivele 
hormonale, ceea ce le poate reduce 
eficacitatea. 

Clasa medicamentului 
administrat 
concomitent: 
Denumirea substanței 
active 
rifabutină, rifampicină*, 
rifapentină 

Efectul 
↔ LUM 
↓ IVA 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A de către aceste 
antimicobacteriene 

↓ rifabutină 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A de către LUM 

Benzodiazepine: 
midazolam, triazolam 

↔ rifampicină, 
rifapentină 

↔ LUM, IVA 

↓ midazolam, 
triazolam 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A de către LUM 

Contraceptive hormonale: 

etinil estradiol, 
noretindronă și alți 
progestogeni 

↓ etinil estradiol, 
noretindronă și alți 
progestogeni 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A/UGT de către 
LUM 

Imunosupresoare: 

ciclosporină, everolimus, 
sirolimus, tacrolimus  

↔ LUM, IVA 

11 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Clasa medicamentului 
administrat 
concomitent: 
Denumirea substanței 
active 
(utilizate după 
transplantul de organe) 

Efectul 
↓ ciclosporină, 
everolimus, sirolimus, 
tacrolimus 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A de către LUM 

Comentariu clinic 
Utilizarea concomitentă de 
lumacaftor/ivacaftor și aceste 
imunosupresoare nu este recomandată. 
Lumacaftor/ivacaftor va scădea expunerile 
la aceste imunosupresoare, ceea ce poate 
reduce eficacitatea acestora. Utilizarea de 
lumacaftor/ivacaftor la pacienții cu 
transplant de organe nu a fost studiată. 

Inhibitori ai pompei de protoni: 
esomeprazol, 
lansoprazol,  
omeprazol 

↔ LUM, IVA 

↓ esomeprazol, 
lansoprazol,  
omeprazol 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A/2C19 de către 
LUM 

Poate fi necesară o doză mai mare de 
inhibitori ai pompei de protoni pentru a 
obține efectul clinic dorit. 
Lumacaftor/ivacaftor poate scădea 
expunerile la acești inhibitori ai pompei de 
protoni, ceea ce le poate reduce eficacitatea. 

Remedii din plante: 

sunătoare (Hypericum 
perforatum) 

↔ LUM 
↓ IVA 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A de către 
sunătoare 

Utilizarea concomitentă de 
lumacaftor/ivacaftor și sunătoare nu este 
recomandată. Expunerea la ivacaftor va fi 
redusă, ceea ce poate reduce eficacitatea 
lumacaftor/ivacaftor. 

Alte medicamente concomitente cu relevanță clinică 
Antiaritmice: 
digoxină 

↔ LUM, IVA 
↑ sau ↓ digoxină 
Ca urmare a 
potențialului de 
inducere sau inhibare a 
gp P 

Anticoagulante: 
dabigatran 

warfarină 

Antidepresive: 

↔ LUM, IVA 
↑ sau ↓ dabigatran 
Ca urmare a inducerii 
sau inhibării posibile a 
gp P 

↔ LUM, IVA 
↑ sau ↓ warfarină 
Ca urmare a 
potențialului de 
inducere sau inhibare a 
CYP2C9 de către 
LUM 

↔ LUM, IVA 

12 

Concentrația serică a digoxinei trebuie 
monitorizată și doza trebuie stabilită treptat 
pentru a obține efectul clinic dorit. 
Lumacaftor/ivacaftor poate modifica 
expunerea la digoxină. 

Trebuie utilizată monitorizarea clinică 
adecvată în cazul administrării 
concomitente cu lumacaftor/ivacaftor. Poate 
fi necesară ajustarea dozei de dabigatran 
pentru a obține efectul clinic dorit. 
Lumacaftor/ivacaftor poate modifica 
expunerea la dabigatran. 

Raportul normalizat internațional (INR) 
trebuie monitorizat atunci când este 
necesară administrarea concomitentă a 
warfarinei cu lumacaftor/ivacaftor. 
Lumacaftor/ivacaftor poate modifica 
expunerea la warfarină. 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Clasa medicamentului 
administrat 
concomitent: 
Denumirea substanței 
active 
citalopram, 
escitalopram, sertralină 

bupropionă 

Corticosteroizi sistemici: 
metilprednisolon, 
prednison 

Efectul 
↓ citalopram, 
escitalopram, sertralină 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A/2C19 de către 
LUM 
↔ LUM, IVA 
↓ bupropionă 
Ca urmare a inducerii 
CYP2B6 de către 
LUM 

↔ LUM, IVA 
↓ metilprednisolon, 
prednison 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A de către LUM 

Comentariu clinic 
Poate fi necesară o doză mai mare de 
antidepresive pentru a obține efectul clinic 
dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea 
expunerile la aceste antidepresive, ceea ce 
le poate reduce eficacitatea. 

Poate fi necesară o doză mai mare de 
bupropionă pentru a obține efectul clinic 
dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea 
expunerea la bupropionă, ceea ce îi poate 
reduce eficacitatea. 

Poate fi necesară o doză mai mare de 
corticosteroizi sistemici pentru a obține 
efectul clinic dorit. Lumacaftor/ivacaftor 
poate scădea expunerile la metilprednisolon 
și prednison, ceea ce le poate reduce 
eficacitatea. 

Blocante ale receptorilor H2: 

ranitidină 

↔ LUM, IVA 

↑ sau ↓ ranitidină 
Ca urmare a 
potențialului de 
inducere sau inhibare a 
gp P 

Poate fi necesară ajustarea dozei de 
ranitidină pentru a obține efectul clinic 
dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate modifica 
expunerea la ranitidină. 

Hipoglicemiante orale: 

repaglinidă 

↔ LUM, IVA 

↓ repaglinidă 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A/2C8 de către 
LUM 

Poate fi necesară o doză mai mare de 
repaglinidă pentru a obține efectul clinic 
dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea 
expunerea la repaglinidă, ceea ce îi poate 
reduce eficacitatea. 

Notă: ↑ = creștere, ↓ = scădere, ↔ = nicio modificare; LUM = lumacaftor; IVA = ivacaftor. 
* Pe baza studiilor privind interacțiunile. Toate celelalte interacțiuni sunt preconizate. 

Rezultate fals pozitive ale testelor de depistare a THC în urină 

Au fost raportate cazuri de rezultate fals pozitive ale testelor de depistare a tetrahidrocanabinolului 
(THC) în urină la pacienții cărora li s-a administrat Orkambi. Trebuie luată în considerare o metodă 
alternativă de verificare a rezultatelor. 

Copii și adolescenți 

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți. 

13 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4.6  Fertilitatea, sarcina și alăptarea 

Sarcina 

Datele provenite din utilizarea lumacaftor/ivacaftor la femeile gravide sunt inexistente sau limitate 
(mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini). Studiile la animale cu lumacaftor și ivacaftor nu au 
evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra dezvoltării și funcției de reproducere, 
în timp ce efectele au fost observate numai cu ivacaftor, la doze toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Ca 
măsură de precauție, este de preferat să evite utilizarea de lumacaftor/ivacaftor în timpul sarcinii, cu 
excepția cazului în care starea clinică a mamei necesită tratament cu lumacaftor/ivacaftor. 

Alăptarea 

Date limitate arată că ivacaftor și lumacaftor sunt excretate în laptele uman. Există informații 
insuficiente cu privire la efectele lumacaftor/ivacaftor asupra nou-născuților/sugarilor. Trebuie luată 
decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratament având în vedere 
beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. 

Fertilitatea 

Nu sunt disponibile date provenite din studii pe oameni privind efectele lumacaftor și/sau ivacaftor 
asupra fertilității. Lumacaftor nu are efecte asupra fertilității și indicilor de performanță reproductivă la 
femelele și masculii de șobolan. Ivacaftor a afectat fertilitatea și indicii de performanță reproductivă la 
femelele și masculii de șobolan (vezi pct. 5.3). 

4.7  Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje 

Ivacaftor, care este unul dintre componentele active ale Orkambi, are influență mică asupra capacității 
de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Ivacaftor poate provoca amețeală (vezi pct. 4.8). 

Pacienții care manifestă amețeală în timp ce li se administrează Orkambi trebuie sfătuiți să nu conducă 
vehicule sau să nu folosească utilaje până la dispariția simptomelor. 

4.8  Reacții adverse 

Rezumatul profilului de siguranță 

Cele mai frecvente reacții adverse sunt dispneea (14,0%), diareea (11,0%) și greața (10,2%). 
Reacțiile adverse grave au inclus evenimente hepatobiliare, de exemplu, creștere a valorilor serice ale 
transaminazelor (0,5%), hepatită colestatică (0,3%) și encefalopatie hepatică (0,1%). 

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel 

Tabelul 5 reflectă reacțiile adverse raportate în cazul administrării lumacaftor/ivacftor și a ivacaftor în 
monoterapie, în cadrul studiilor clinice, studiilor de siguranță post-autorizare și raportărilor spontane. 
Reacțiile adverse sunt enumerate după clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și după 
frecvență: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și 
< 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000); și cu frecvență necunoscută (care nu 
poate fi estimată din datele disponibile). 

14 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tabelul 5: Reacții adverse la pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor și la pacienții tratați cu 

ivacaftor în monoterapie 

Aparate, sisteme și organe 
Infecții și infestări 

Tulburări psihice 

Tulburări vasculare 

Tulburări ale sistemului 
nervos 

Tulburări acustice și 
vestibulare 

Tulburări respiratorii, 
toracice și mediastinale 

Tulburări gastro-intestinale 

Tulburări hepatobiliare 

Afecțiuni cutanate și ale 
țesutului subcutanat 
Tulburări ale aparatului 
genital și sânului 

Investigații diagnostice 

Frecvență 

foarte 
frecvente 
frecvente 
cu frecvență 
necunoscută 
mai puțin 
frecvente 
foarte 
frecvente 
mai puțin 
frecvente 
frecvente 

mai puțin 
frecvente 
foarte 
frecvente 
frecvente 

foarte 
frecvente 
frecvente 
frecvente 
mai puțin 
frecvente 
frecvente 

frecvente 

mai puțin 
frecvente 

foarte 
frecvente 
frecvente 

mai puțin 
frecvente 

Reacții adverse 

Rinofaringită* 

Infecție a tractului respirator superior, rinită 
Depresie 

Hipertensiune arterială 

Cefalee, amețeală* 

Encefalopatie hepaticㆠ

Durere auriculară*, disconfort auricular*, 
tinitus*, hiperemie a membranei timpanice*, 
tulburare vestibulară* 
Congestie auriculară* 

Congestie nazală, dispnee, tuse productivă, 
creșterea producției de spută 
Respirație anormală, durere orofariangiană, 
congestie sinusală*, rinoree, eritem faringian*, 
bronhospasm 
Durere abdominală*, durere în partea de sus a 
abdomenului, diaree, greață 
Flatulență, vărsături 
Creștere a valorilor serice ale transaminazelor 
Hepatită colestatic㇠

Erupție cutanată tranzitorie 

Menstruație neregulată, dismenoree, 
metroragie, masă la nivelul sânului* 
Menoragie, amenoree, polimenoree, inflamație 
mamară*, ginecomastie*, tulburare 
mamelonară*, durere mamelonară*, 
oligomenoree 
Bacterii în spută* 

Valori crescute ale creatin fosfokinazei 
sangvine 
Creștere a tensiunii arteriale  

* Reacții adverse și frecvențe observate la pacienții din cadrul studiilor clinice cu ivacaftor în monoterapie. 
† 1 pacient din 738 
‡ 2 pacienți din 738 

Datele privind siguranța dintr-un studiu de tranziție cu durata de 96 de săptămâni (809-105) au fost în 
concordanță cu datele privind siguranța din studiile de fază 3 (studiile 809-103 și 809-104). 

15 

 
 
Descrierea reacțiilor adverse selectate 

Reacții adverse hepatobiliare 

În timpul studiilor 809-103 și 809-104, incidența valorilor serice maxime ale transaminazelor (ALT 
sau AST) > 8, > 5 și > 3 x LSN a fost 0,8%, 2,0% și 5,2% la pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor; 
respectiv de 0,5%, 1,9% și 5,1% la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Incidența reacțiilor 
adverse legate de valorile serice ale transaminaze a fost de 5,1% la pacienții tratați cu 
lumacaftor/ivacaftor și, respectiv, de 4,6% la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Șapte pacienți 
cărora li s-a administrat lumacaftor/ivacaftor au prezentat reacții adverse hepatice grave cu creștere a 
valorilor serice ale transaminazelor, inclusiv 3 pacienți cu creștere concomitentă a bilirubinemiei 
totale. După întreruperea administrării de lumacaftor/ivacaftor, analizele funcției hepatice au revenit la 
valoarea inițială ori s-au îmbunătățit substanțial la toți pacienții (vezi pct. 4.4). 

Dintre cei 7 pacienți cu ciroză și/sau hipertensiune portală preexistente cărora li s-a administrat 
lumacaftor/ivacaftor în cadrul studiilor de fază 3, controlate cu placebo, la un pacient s-a observat 
agravarea disfuncției hepatice cu valori serice crescute ale ALT, AST, bilirubinei și encefalopatie 
hepatică. Evenimentul a apărut în decurs de 5 zile de la începutul administrării dozelor și s-a remis 
după oprirea tratamentului cu lumacaftor/ivacaftor (vezi pct. 4.4). 

În experiența după punerea pe piață au fost raportate cazuri de decompensare a funcției hepatice, 
inclusiv insuficiență hepatică cu rezultat letal, la pacienții cu FC și ciroză preexistentă cu hipertensiune 
portală tratați cu lumacaftor/ivacaftor (vezi pct. 4.4). 

Reacții adverse respiratorii 

În timpul studiilor 809-103 și 809-104, incidența reacțiilor adverse respiratorii (de exemplu, disconfort 
la nivel toracic, dispnee, bronhospasm și respirație anormală) a fost de 26,3% la pacienții tratați cu 
lumacaftor/ivacaftor, comparativ cu 17,0% la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Incidența 
acestor reacții adverse a fost mai frecventă la pacienții cu valori mai scăzute ale FEV1 înainte de 
tratament. Aproximativ trei sferturi dintre evenimente au debutat în timpul primei săptămâni de 
tratament și, la majoritatea pacienților, evenimentele s-au remis fără întreruperea administrării dozelor. 
Majoritatea reacțiilor adverse au fost ușoare sau moderate ca severitate, nu au fost grave și nu au dus 
la oprirea tratamentului (vezi pct. 4.4). 

În cadrul unui studiu clinic cu durata de 24 săptămâni, deschis, de fază 3b (studiul 809-106), efectuat 
la 46 pacienți cu vârsta de 12 ani și peste cu boală pulmonară avansată (ppFEV1 < 40) [ppFEV1 mediu 
de 29,1 la momentul inițial (interval: între 18,3 și 42,0)], incidența reacțiilor adverse respiratorii a fost 
de 65,2%. În subgrupul de 28 pacienți la care s-a inițiat terapia cu administrarea dozei complete de 
lumacaftor/ivacaftor (2 comprimate la interval de 12 ore), incidența a fost de 71,4%, iar la cei 
18 pacienți la care s-a inițiat terapia cu administrarea unei doze reduse de lumacaftor/ivacaftor 
(1 comprimat la interval de 12 ore timp de până la 2 săptămâni, această doză fiind crescută ulterior la 
doza completă), incidența a fost de 55,6%. Dintre pacienții la care s-a inițiat terapia cu administrarea 
de lumacaftor/ivacaftor în doză completă, un pacient a manifestat o reacție adversă respiratorie gravă, 
la trei pacienți s-a redus ulterior doza și la trei pacienți s-a oprit tratamentul. Nu au fost observate 
reacții adverse respiratorii grave, reduceri ale dozei sau opriri ale tratamentului la pacienții la care s-a 
inițiat terapia cu administrarea dozei reduse la jumătate (vezi pct. 4.4). 

Tulburări menstruale 

În timpul studiilor 809-103 și 809-104, incidența tulburărilor menstruale combinate (amenoree, 
dismenoree, menoragie, menstruație neregulată, metroragie, oligomenoree și polimenoree) a fost de 
9,9% la pacientele tratate cu lumacaftor/ivacaftor și de 1,7% la pacientele cărora li s-a administrat 
placebo. Aceste evenimente menstruale au apărut mai frecvent în subgrupul de paciente la care se 
administrau contraceptive hormonale (25,0%), față de pacientele la care nu se administrau 
contraceptive hormonale (3,5%) (vezi pct. 4.5). Majoritatea reacțiilor adverse au fost ușoare sau 

16 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
moderate ca severitate și nu au fost grave. La pacientele tratate cu lumacaftor/ivacaftor, aproximativ 
două treimi dintre aceste reacții adverse s-au remis, iar durata mediană a fost de 10 zile. 

Creștere a tensiunii arteriale 

În timpul studiilor 809-103 și 809-104, s-au raportat reacții adverse asociate creșterii tensiunii arteriale 
(de exemplu, hipertensiune arterială, tensiune arterială crescută) la 0,9% (7/738) dintre pacienții tratați 
cu lumacaftor/ivacaftor și la niciun pacient căruia i s-a administrat placebo. 

La pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor (valoare inițială medie de 114 mmHg pentru tensiunea 
arterială sistolică și 69 mmHg pentru tensiunea arterială diastolică), creșterea maximă față de valoarea 
inițială a tensiunii arteriale sistolice medii a fost de 3,1 mmHg, iar a tensiunii arteriale diastolice medii 
a fost de 1,8 mmHg. La pacienții cărora li s-a administrat placebo (valoare inițială medie de 
114 mmHg pentru tensiunea arterială sistolică și de 69 mmHg pentru tensiunea arterială diastolică), 
creșterea maximă față de valoarea inițială a tensiunii arteriale sistolice medii a fost de 0,9 mmHg, iar a 
tensiunii arteriale diastolice medii a fost de 0,9 mmHg. 

Procentul de pacienți care au prezentat o valoare a tensiunii arteriale sistolice > 140 mmHg sau a 
tensiunii arteriale diastolice > 90 mmHg în cel puțin două ocazii a fost de 3,4% și respectiv de 1,5% la 
pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor, comparativ cu 1,6% și 0,5% la pacienții cărora li s-a 
administrat placebo (vezi pct. 4.4). 

Copii și adolescenți 

Datele de siguranță privind lumacaftor/ivacaftor au fost evaluate la 46 pacienți cu vârsta cuprinsă între 
1 și mai puțin de 2 ani (studiul 809-122), 60 pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani (studiul 809-
115), la 161 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (studiile 809-011 și 809-109) și 
la 194 pacienți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani, cu FC cu genotip homozigot pentru mutația 
F508del și cărora li s-a administrat lumacaftor/ivacaftor în cadrul studiilor clinice. Pacienții cu vârsta 
cuprinsă între 12 și 17 ani au fost incluși în studiile 809-103 și 809-104. 

Profilul de siguranță global la acești pacienți copii și adolescenți este compatibil în general cu cel 
observat la pacienții adulți. Câteva dintre reacțiile adverse selectate sunt raportate în mod specific la 
copii și adolescenți. 

Datele de siguranță pe termen lung provenite din trei studii-extensie cu durata de 96 de săptămâni, 
efectuate la 52, 57 și 239 de pacienți cu vârsta de 1 an și peste (studiul 809-124), 2 ani și peste (studiul 
809-116) și respectiv 6 ani și peste (studiul 809-110), cu genotip homozigot pentru mutația F508del în 
gena CFTR, au fost în general în concordanță cu studiile anterioare cu durata de 24 de săptămâni. 
Studiile anterioare au fost efectuate la pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 an și mai puțin de 2 ani 
(studiul 809-122, anterior studiului 809-124), cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani (studiul 809-115, 
anterior studiului 809-116) și cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (studiul 809-011 și 809-
109, anterioare studiului 809-110). 

Descrierea reacțiilor adverse selectate pentru pacienții cu vârsta între 6 și mai puțin de 12 ani 

Reacții adverse hepatobiliare 

În timpul studiului clinic de fază 3, deschis, cu durata de 24 săptămâni, efectuat la 58 pacienți cu 
vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (studiul 809-011), incidența valorilor serice maxime ale 
transaminazelor (ALT sau AST) > 8, > 5 și > 3 x LSN a fost de 5,3%, 8,8% și 19,3%. Niciunul dintre 
pacienți nu a avut niveluri ale bilirubinei totale > 2 x LSN. Administrarea dozelor de 
lumacaftor/ivacaftor a fost menținută sau reluată cu succes după întrerupere la toți pacienții cu creșteri 
ale transaminazelor, cu excepția unui singur pacient, care a oprit tratamentul. 

În timpul studiului clinic de fază 3, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni, efectuat la 
204 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (studiul 809-109), incidența valorilor 

17 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
serice maxime ale transaminazelor (ALT sau AST) > 8, > 5 și > 3 x LSN a fost de 1,0%, 4,9% și 
12,6% la pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor și de 2,0%, 3,0% și 7,9% la pacienții tratați cu 
placebo. Niciunul dintre pacienți nu a avut niveluri ale bilirubinei totale > 2 x LSN. Doi pacienți din 
grupul cu lumacaftor/ivacaftor și doi pacienți din grupul cu placebo au oprit tratamentul din cauza 
creșterilor transaminazelor. 

Reacții adverse respiratorii 

În timpul studiului clinic de fază 3, deschis, cu durata de 24 săptămâni (studiul 809-011), efectuat la 
58 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (valoarea inițială medie a ppFEV1 a fost de 
91,4), incidența reacțiilor adverse respiratorii a fost de 6,9% (4/58). 

În timpul studiului clinic de fază 3, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni (studiul 809-109), 
efectuat la pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (valoarea inițială medie a ppFEV1 
fost de 89,8), incidența reacțiilor adverse respiratorii a fost de 18,4% la pacienții la care s-a administrat 
lumacaftor/ivacaftor și de 12,9% la pacienții la care s-a administrat placebo. S-a observat o scădere a 
valorii ppFEV1 la inițierea terapiei în timpul evaluărilor de spirometrie în serie efectuate după 
administrarea dozei. Modificarea absolută față de valoarea anterioară administrării dozei la 4 până la 
6 ore după administrarea dozei a fost de -7,7 în ziua 1 și de -1,3 în ziua 15 la pacienții la care s-a 
administrat lumacaftor/ivacaftor. Scăderea observată după administrarea dozei s-a remis până în 
săptămâna 16. 

Raportarea reacțiilor adverse suspectate 
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru 
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din 
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului 
național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 

4.9  Supradozaj 

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu lumacaftor/ivacaftor. Abordarea terapeutică a 
supradozajului constă în măsuri generale de susținere a funcțiilor vitale, inclusiv monitorizarea 
semnelor vitale și observarea stării clinice a pacientului. 

Reacțiile adverse care au apărut cu o incidență crescută de ≥ 5% în perioada utilizării unor doze mai 
mari decât cele terapeutice comparativ cu perioada de administrare a dozelor terapeutice au fost 
cefaleea, erupția cutanată tranzitorie generalizată și creșterea valorilor serice ale transaminazelor. 

5. 

PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 

5.1  Proprietăți farmacodinamice 

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru sistemul respirator; codul ATC: R07AX30 

Mecanism de acțiune 

Proteina CFTR este un canal de clor prezent la suprafața celulelor epiteliale ale mai multor organe. 
Mutația F508del afectează proteina CFTR în mai multe moduri, în principal cauzând un defect în 
procesarea și transportul celular, ceea ce reduce cantitatea de CFTR la suprafața celulei. Cantitatea 
mică de F508del-CFTR care ajunge la suprafața celulei are o probabilitate mică de canal deschis 
(sincronizare deficitară a canalului). Lumacaftor este un corector CFTR care acționează direct asupra 
F508del-CFTR pentru a-i îmbunătăți procesarea și transportul celular, crescând astfel cantitatea de 
CFTR funcțională la suprafața celulei. Ivacaftor este un potențator al CFTR care facilitează transportul 
sporit al clorului, prin creșterea probabilității de canal deschis (sau sincronizare) a proteinei CFTR la 
suprafața celulei. Efectul combinat al lumacaftorului și ivacaftorului este cantitatea și funcționarea 
sporită a F508del-CFTR la suprafața celulei, ceea ce duce la transportul ionic îmbunătățit al clorului. 

18 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Mecanismele exacte prin care lumacaftorul îmbunătățește procesarea și transportul celular al 
F508del-CFTR și ivacaftorul potențează F508del-CFTR nu sunt cunoscute. 

Efecte farmacodinamice 

Efecte asupra concentrației de clor în transpirație 

Modificările în ceea ce privește concentrația de clor în transpirație ca răspuns la lumacaftor 
administrat în monoterapie sau în asociere cu ivacaftor au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic de 
fază 2, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienți cu FC cu vârsta de 18 ani și peste. În cadrul acestui 
studiu, 10 pacienți (cu genotip homozigot pentru mutația F508del-CFTR) au finalizat administrarea în 
monoterapie a dozelor de lumacaftor 400 mg la interval de 12 ore timp de 28 de zile, urmată de 
adăugarea dozei de ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore timp de încă 28 de zile, iar 25 pacienți (cu 
genotip homozigot sau heterozigot pentru F508del) au finalizat administrarea placebo. Diferența între 
tratamentul cu lumacaftor 400 mg la interval de 12 ore și administrarea de placebo, evaluată drept 
modificarea medie a valorii concentrației clorului în transpirație în ziua 28 față de momentul inițial, a 
fost semnificativă statistic, de -8,2 mmol/l (IÎ 95%: -14, -2). Diferența între tratamentul cu combinația 
de lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore și administrarea de placebo, evaluată 
drept modificarea medie a valorii concentrației clorului în transpirație în ziua 56 față de momentul 
inițial, a fost semnificativă statistic, de -11 mmol/l (IÎ 95%: -18, -4). 

În studiul 809-109 (vezi Eficacitate și siguranță clinică), la pacienți cu genotip homozigot pentru 
mutația F508del-CFTR cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani, diferența de tratament (media 
celor mai mici pătrate) în ceea ce privește concentrația de clor în transpirație pentru modificarea 
absolută în săptămâna 24, comparativ cu placebo, a fost de -24,9 mmol/l (p nominal < 0,0001). 
Diferența de tratament (media celor mai mici pătrate) în ceea ce privește concentrația de clor în 
transpirație pentru modificarea absolută medie în ziua 15 și săptămâna 4, comparativ cu placebo, a fost 
de -20,8 mmol/l (IÎ 95%: -23,4, -18,2; p nominal < 0,0001). 

Modificări ale FEV1 

Modificările ppFEV1 ca răspuns la lumacaftor administrat în monoterapie sau în asociere cu ivacaftor 
au fost evaluate, de asemenea, în cadrul studiului de fază 2, dublu-orb, controlat cu placebo, la 
pacienții cu FC cu vârsta de 18 ani și peste. Diferența între tratamentul cu lumacaftor 400 mg 
administrat în monoterapie la interval de 12 ore și administrarea de placebo, evaluată drept 
modificarea absolută medie a valorii ppFEV1, a fost de -4,6 puncte procentuale (IÎ 95%: -9,6, 0,4) în 
ziua 28 față de momentul inițial, de 4,2 puncte procentuale (IÎ 95%: -1,3, 9,7) în ziua 56 față de 
momentul inițial și de 7,7 puncte procentuale (IÎ 95%: 2,6, 12,8; semnificativă statistic) în ziua 56 față 
de ziua 28 (în cazul adăugării de ivacaftor la monoterapia cu lumacaftor). 

Scădere a frecvenței cardiace 

În timpul studiilor de fază 3, controlate cu placebo, cu durata de 24 săptămâni, s-a observat o scădere 
maximă a frecvenței cardiace medii de 6 bătăi pe minut (bpm) față de valoarea inițială în ziua 1 și 
ziua 15, aproximativ la 4-6 ore după administrarea dozelor. După ziua 15, frecvența cardiacă nu a fost 
monitorizată în perioada după administrarea dozelor în aceste studii. Din săptămâna 4, modificarea 
frecvenței cardiace medii anterioară administrării dozelor s-a încadrat între 1 și 2 bpm sub valoarea 
inițială în rândul pacienților tratați cu lumacaftor/ivacaftor. Procentul de pacienți cu valori ale 
frecvenței cardiace < 50 bpm sub tratament a fost de 11% pentru pacienții cărora li s-a administrat 
lumacaftor/ivacaftor, comparativ cu 4,9% pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo. 

Electrofiziologie cardiacă 

În cadrul unui studiu amănunțit privind intervalul QT, care a evaluat doza de lumacaftor 600 mg o dată 
pe zi/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore și doza de lumacaftor 1000 mg o dată pe zi/ivacaftor 
450 mg la interval de 12 ore, nu s-au observat modificări semnificative ale intervalului QTc sau 
tensiunii arteriale. 

19 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Eficacitate și siguranță clinică 

Studii la pacienții cu FC cu vârsta de 12 ani și peste și genotip homozigot pentru mutația F508del la 
nivelul genei CFTR 

Eficacitatea lumacaftor/ivacaftor la pacienții cu FC cu genotip homozigot pentru mutația F508del la 
nivelul genei CFTR a fost evaluată în cadrul a două studii clinice randomizate, în regim dublu-orb, 
controlate cu placebo, care au inclus 1108 pacienți cu FC stabili clinic, dintre care 737 pacienți au fost 
randomizați la și tratați cu doze de lumacaftor/ivacaftor. Pacienții din ambele studii au fost 
randomizați în raport de 1:1:1 pentru a li se administra lumacaftor 600 mg o dată pe zi/ivacaftor 
250 mg la interval de 12 ore, lumacaftor 400 mg la interval de 12 ore/ivacaftor 250 mg la interval de 
12 ore sau placebo. Pacienții au luat medicamentul de studiu cu alimente cu conținut lipidic timp de 
24 săptămâni, în plus față de terapiile care le fuseseră prescrise pentru FC (de exemplu, 
bronhodilatatoare, antibiotice cu administrare inhalatorie, dornază alfa și soluție salină hipertonă). 
Pacienții din aceste studii au fost eligibili să efectueze tranziția la un studiu-extensie în regim orb. 

Studiul 809-103 a evaluat 549 pacienți cu FC cu vârsta de 12 ani și peste (vârsta medie de 25,1 ani) cu 
o valoare procentuală preconizată a FEV1 (ppFEV1) la selecție cuprinsă între 40-90 (ppFEV1 medie de 
60,7 la momentul inițial [interval: între 31,1 și 94,0]). Studiul 809-104 a evaluat 559 pacienți cu vârsta 
de 12 ani și peste (vârsta medie de 25,0 ani) cu o valoare ppFEV1 la selecție cuprinsă între 40-90 
(ppFEV1 medie de 60,5 la momentul inițial [interval: între 31,3 și 99,8]). Pacienții cu antecedente de 
colonizare cu microorganisme cum sunt Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa sau 
Mycobacterium abscessus sau care au avut rezultate anormale la 3 sau mai multe analize ale funcției 
hepatice (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3 ori LSN sau bilirubinemie totală ≥ 2 ori LSN) au fost excluși. 

Criteriul final principal de evaluare a eficacității în ambele studii a fost modificarea absolută față de 
momentul inițial a ppFEV1 în săptămâna 24. Alte variabile de eficacitate au inclus modificarea relativă 
față de momentul inițial a ppFEV1, modificarea absolută față de momentul inițial a IMC, modificarea 
absolută față de momentul inițial a punctajului la CFQ-R – Domeniul respirator, proporția de pacienți 
care au obținut o modificare relativă de ≥ 5% față de momentul inițial a ppFEV1 în săptămâna 24 și 
numărul de exacerbări pulmonare (inclusiv cele care au necesitat spitalizare sau terapie i.v. cu 
antibiotice) până în săptămâna 24. 

În ambele studii, tratamentul cu lumacaftor/ivacaftor a dus la o îmbunătățire semnificativă statistic a 
ppFEV1 (vezi Tabelul 6). Îmbunătățirea medie a ppFEV1 a debutat rapid (ziua 15) și s-a menținut pe 
tot parcursul perioadei de tratament de 24 săptămâni. În ziua 15, diferența dintre tratamentul cu 
lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore și administrarea de placebo pentru 
modificarea absolută medie (IÎ 95%) față de momentul inițial în ceea ce privește ppFEV1 a fost de 
2,51 puncte procentuale în studiile 809-103 și 809-104 grupate (p < 0,0001). Îmbunătățirile ppFEV1 
au fost observate indiferent de vârstă, severitatea bolii, sex și regiune geografică. Studiile de fază 3 cu 
lumacaftor/ivacaftor au inclus 81 pacienți cu o valoare ppFEV1 < 40 la momentul inițial. Diferența 
indusă de tratament în cadrul acestui subgrup a fost comparabilă cu cea observată la pacienții cu 
o valoare ppFEV1 ≥ 40. În săptămâna 24, diferența dintre tratamentul cu lumacaftor 400 mg/ivacaftor 
250 mg la interval de 12 ore și administrarea de placebo pentru modificarea absolută medie (IÎ 95%) 
față de momentul inițial în ceea ce privește ppFEV1 în studiile 809-103 și 809-104 grupate a fost de 
3,39 puncte procentuale (p = 0,0382) la pacienții cu o valoare ppFEV1 < 40 și de 2,47 puncte 
procentuale (p < 0,0001) la pacienții cu o valoare ppFEV1 ≥ 40. 

20 

 
 
 
 
 
 
 
Tabelul 6: Rezumatul rezultatelor primare și secundare cheie în studiul 809-103 și studiul 809-
104* 

Studiul 809-103 

Studiul 809-104 

Grupat (studiul 809-103 și 
studiul 809-104) 

Placebo 
(n = 184) 

LUM 400 mg la 
interval de 
12 ore/IVA 
250 mg la interval 
de 12 ore 
(n = 182) 

Placebo 
(n = 187) 

LUM 400 mg la 
interval de 
12 ore/IVA 
250 mg la interval 
de 12 ore 
(n = 187) 

Placebo 
(n = 371) 

LUM 400 mg la 
interval de 
12 ore/IVA 250 mg 
la interval de 
12 ore 
(n = 369) 

– 

2,41 
(p = 0,0003)† 

– 

2,65 
(p = 0,0011)† 

– 

2,55 
(p < 0,0001) 

-0,73 
(p = 0,2168) 

1,68 
(p = 0,0051) 

-0,02 
(p = 0,9730) 

2,63 
(p < 0,0001) 

-0,39 
(p < 0,3494) 

2,16 
(p < 0,0001) 

– 

4,15 
(p = 0,0028)† 

– 

4,69 
(p = 0,0009)† 

– 

4,4 
(p < 0,0001) 

-0,85 
(p = 0,3934) 

3,3 
(p = 0,0011) 

0,16 
(p = 0,8793) 

4,85 
(p < 0,0001) 

-0,34 
(p = 0,6375) 

4,1 
(p < 0,0001) 

– 

0,13 
(p = 0,1938) 

– 

0,36 
(p < 0,0001)† 

– 

0,24 
(p = 0,0004) 

0,19 
(p = 0,0065) 

0,32 
(p < 0,0001) 

0,07 
(p = 0,2892) 

0,43 
(p < 0,0001) 

0,13 
(p = 0,0066) 

0,37 
(p < 0,0001) 

Modificarea 
absolută a 
ppFEV1 în 
săptămâna 2
4 (puncte 
procentuale) 

Modificarea 
relativă a 
ppFEV1 în 
săptămâna 2
4 (%) 

Modificarea 
absolută a 
IMC în 
săptămâna 2
4 (kg/m2) 

Diferență 
indusă de 
tratament 
Modificare 
în cadrul 
grupului 
Diferență 
indusă de 
tratament 
Modificare 
în cadrul 
grupului 
Diferență 
indusă de 
tratament 
Modificare 
în cadrul 
grupului 
Diferență 
indusă de 
tratament 

– 

– 

– 

% 

32% 

25% 

1,1 
(p = 0,3423) 

2,6 
(p = 0,0295) 

1,5 
(p = 0,3569) 

4,1 
(p < 0,0001) 

5,7 
(p < 0,0001) 

2,2 
(p = 0,0512) 

2,8 
(p = 0,0152) 

2,9 
(p = 0,0736) 

1,9 
(p = 0,0213) 

Modificare 
în cadrul 
grupului 

Modificarea 
absolută a 
punctajului 
la CFQ-R – 
Domeniul 
respirator în 
săptămâna 2
4 (puncte) 
Proporția de 
pacienți cu o 
modificare 
relativă 
≥ 5% a 
ppFEV1 în 
săptămâna 2
4 
Numărul de 
exacerbări 
pulmonare 
până în 
săptămâna 2
4 
* În fiecare studiu, s-a aplicat o procedură de testare ierarhică în cadrul fiecărui grup de tratament activ pentru criteriile finale 
de evaluare principale și secundare, comparativ cu placebo; în fiecare etapă, p ≤ 0,0250 și toate testele anterioare care 
întruneau, de asemenea, acest nivel de semnificație au fost obligatorii pentru semnificația statistică. 
† Indică faptul că semnificația statistică a fost confirmată în procedura de testare ierarhică. 

Număr de 
evenimente 
(incidență la 
48 săpt.) 
Raport de 
incidență 

Raport de 
probabilitate 

0,66 
(p = 0,0169) 

0,57 
(p = 0,0002) 

0,61 
(p < 0,0001) 

1,66 
(p = 0,0013) 

1,43 
(p = 0,1208) 

1,90 
(p = 0,0032) 

139 (1,18) 

152 (0,70) 

251 (1,14) 

112 (1,07) 

73 (0,71) 

79 (0,67) 

26% 

26% 

37% 

41% 

– 

– 

– 

– 

– 

– 

În săptămâna 24, proporția de pacienți care nu au prezentat deloc exacerbări pulmonare a fost 
semnificativ mai mare la pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor, comparativ cu cei la care s-a 
administrat placebo. În cadrul analizei grupate, raportul de incidență a exacerbărilor până în 
săptămâna 24 la subiecții tratați cu lumacaftor/ivacaftor (lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg la 
interval de 12 ore; n = 369) a fost de 0,61 (p < 0,0001), reprezentând o reducere de 39% față de cei la 
care s-a administrat placebo. Rata de evenimente pe an, anualizată la 48 săptămâni, a fost de 0,70 în 
cadrul grupului de tratament cu lumacaftor/ivacaftor și de 1,14 în cadrul grupului la care s-a 
administrat placebo. Tratamentul cu lumacaftor/ivacaftor a scăzut semnificativ riscul de exacerbări 
care au necesitat spitalizare, comparativ cu placebo, cu 61% (raport de incidență = 0,39, p < 0,0001; 
rată de evenimente la 48 săptămâni de 0,17 pentru lumacaftor/ivacaftor și de 0,45 pentru placebo) și a 
redus exacerbările care au necesitat tratament intravenos cu antibiotice cu 56% (raport de 
incidență = 0,44, p < 0,0001; rată de evenimente la 48 săptămâni de 0,25 pentru lumacaftor/ivacaftor și 
de 0,58 pentru placebo). Aceste rezultate nu au fost considerate semnificative statistic în cadrul testării 
ierarhice pentru studiile individuale. 

21 

 
 
 
Studiul de tranziție privind siguranța și eficacitatea pe termen lung 

Studiul 809-105 a fost un studiu-extensie de tranziție, de fază 3, multicentric, cu grupuri paralele, 
efectuat la pacienți cu FC, care a inclus pacienții cu vârsta de 12 ani și peste din studiul 809-103 și 
studiul 809-104. Acest studiu-extensie a fost conceput pentru a evalua siguranța și eficacitatea 
tratamentului pe termen lung cu lumacaftor/ivacaftor. Dintre cei 1108 pacienți cărora li s-a administrat 
orice tratament în cadrul studiului 809-103 sau studiului 809-104, 1029 (93%) au primit doze de 
tratament activ (lumacaftor 600 mg o dată pe zi/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore sau lumacaftor 
400 mg la interval de 12 ore/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore) în cadrul studiului 809-105 pe o 
perioadă adițională de până la 96 săptămâni (adică, până la 120 săptămâni în total). Analiza de 
eficacitate primară a acestui studiu-extensie a inclus date până la săptămâna 72 a studiului 809-105, cu 
o analiză a sensibilității care a inclus date până la săptămâna 96 a studiului 809-105. 

Pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor în cadrul studiului 809-103 sau studiului 809-104 au evidențiat 
un efect care s-a menținut, raportat la nivelul inițial, după încă 96 săptămâni în studiul 809-105. Pentru 
pacienții care au trecut de la placebo la tratamentul activ, s-au observat modificări similare cu cele 
observate la pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor în studiul 809-103 sau studiul 809-104 (vezi 
Tabelul 6). Rezultatele din studiul 809-105 sunt prezentate în Figura 1 și Tabelul 7. 

Figura 1. Modificarea absolută față de nivelul inițial a FEV1 procentual preconizat la fiecare 
vizitㆠ

,
1

V
E
F
p
p
a
ă
t
u
l
o
s
b
a
e
r
a
c
i
f
i
d
o
o
M

)

%

5
9
I
Î
(
P
M
M
C
M

i
i
d
e
M

Nivel 
inițial 

Z Săpt.  Săpt. 
15  4 

8 

Săpt.  Săpt. Ext.  Ext. 

Ext. 

16 

24  Z15  Săpt. 8  Săpt. 16 

Ext. 
Săpt. 24 

Ext. 
Săpt. 36 

Ext. 
Săpt. 48 

Ext. 
Săpt. 60 

Ext. 
Săpt. 72 

Ext. 
Săpt. 84 

Ext. 
Săpt. 96 

Vizită 

LUM 400 mg la interval de 12 ore/IVA 250 mg la interval de 12 ore 
Placebo/LUM 400 mg la interval de 12 ore/IVA 250 mg la interval de 12 ore 
Placebo 

† Din studiile 809-103, 809-104 și 809-105. 

22 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tabelul 7: Efectul pe termen lung al lumacaftor/ivacaftor în studiul 809-105* 

Trecere de la placebo la  
lumacaftor 400 mg la interval de 
12 ore/ 
ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore  
(n = 176)** 

lumacaftor 400 mg la interval de 12 ore/ 
ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore  
(n = 369)† 
Medii 
MCMMP 
 (ÎI 95%) 

Valoare p 

Nivel inițial și criteriu final 

Medie 
(AS) 
60,2  
(14,7) 
Modificare absolută față de nivelul inițial a ppFEV1 (puncte procentuale) 

Nivel inițial ppFEV1

Valoare p 

‡ 

Medie 
(AS) 
60,5  
(14,1) 

Medii 
MCMMP 
(ÎI 95%) 

Săptămâna de extensie 72 

Săptămâna de extensie 96 

(n = 134) 
1,5  
(0,2, 2,9) 

(n = 75) 
0,8  
(-0,8, 2,3) 

Modificarea relativă față de nivelul inițial a ppFEV1 (%) 

Săptămâna de extensie 72 

Săptămâna de extensie 96 

(n = 134) 
2,6 
(0,2, 5,0) 

(n = 75) 
1,1  
(-1,7, 3,9) 

0,0254 

0,3495 

0,0332 

0,4415 

(n = 273) 
0,5  
(-0,4, 1,5) 

(n = 147) 
0,5  
(-0,7, 1,6) 

(n = 273) 
1,4  
(-0,3, 3,2) 

(n = 147) 
1,2  
(-0,8, 3,3) 

0,2806 

0,4231 

0,1074 

0,2372 

IMC inițial (kg/m2)‡ 

20,9  
(2,8) 

Modificarea absolută față de nivelul inițial a IMC (kg/m2) 

21,5  
(3,0) 

Săptămâna de extensie 72 

Săptămâna de extensie 96 

(n = 145) 
0,62  
(0,45, 0,79) 

(n = 80) 
0,76  
(0,56, 0,97) 

< 0,0001 

< 0,0001 

(n = 289) 
0,69  
(0,56, 0,81) 

(n = 155) 
0,96  
(0,81, 1,11) 

< 0,0001 

< 0,0001 

Nivel inițial al scorului 
CFQ-R – domeniul 
respirator (puncte)‡ 
Modificarea absolută a scorului CFQ-R – domeniul respirator (puncte) 

70,4  
(18,5) 

68,3  
(18,0) 

Săptămâna de extensie 72 

Săptămâna de extensie 96 

(n = 135) 
3,3  
(0,7, 5,9) 

(n = 81) 
0,5  
(-2,7, 3,6) 

0,0124 

0,7665 

(n = 269) 
5,7  
(3,8, 7,5) 

(n = 165) 
3,5  
(1,3, 5,8) 

< 0,0001 

0,0018 

23 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Trecere de la placebo la  
lumacaftor 400 mg la interval de 
12 ore/ 
ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore  
(n = 176)** 

Nivel inițial și criteriu final 
Numărul de exacerbări pulmonare (evenimente) ** † *** 

Valoare p 

Medie 
(AS) 

Medii 
MCMMP 
(ÎI 95%) 

lumacaftor 400 mg la interval de 12 ore/ 
ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore  
(n = 369)† 
Medii 
MCMMP 
 (ÎI 95%) 

Medie 
(AS) 

Valoare p 

Număr de evenimente per 
pacient-an (ÎI 95%) (rata per 
48 săptămâni) 

Număr de evenimente care 
au necesitat spitalizare per 
pacient-an (ÎI 95%) (rata per 
48 săptămâni) 
Număr de evenimente care 
au necesitat terapie 
intravenoasă cu antibiotice 
per pacient-an (ÎI 95%) (rata 
per 48 săptămâni) 

0,69  
(0,56, 0,85) 

0,30  
(0,22, 0,40) 

0,37  
(0,29, 0,49) 

0,65  
(0,56, 0,75) 

0,24  
(0,19, 0,29) 

0,32  
(0,26, 0,38) 

* În total, 82% (421 din 516 pacienți eligibili) au finalizat 72 săptămâni; 42% au finalizat 96 săptămâni. Majoritatea 
pacienților au încetat studiul din alte motive decât siguranța. 
** Pentru pacienții care au efectuat tranziția din studiile 809-103 și 809-104 (grupul placebo-către-lumacaftor/ivacaftor) 
expunerea totală a fost de până la 96 săptămâni. Prezentarea grupului de doză cu lumacaftor 400 mg la interval de 
12 ore/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore corespunde dozelor recomandate. 
*** Rata de evenimente per pacient-an a fost anualizată la 48 săptămâni. 
† Pentru pacienții care au efectuat tranziția din studiile 809-103 și 809-104 (grupul lumacaftor/ivacaftor-către-
lumacaftor/ivacaftor) expunerea totală a fost de până la 120 săptămâni. Prezentarea grupului de doză cu lumacaftor 
400 mg la interval de 12 ore/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore corespunde dozelor recomandate. 
‡ Nivelul inițial pentru grupul cu tranziție de la placebo la lumacaftor 400 mg la interval de 12 ore/ivacaftor 
250 mg la interval de 12 ore a fost nivelul inițial din studiul 809-105. Nivelul inițial pentru grupul lumacaftor 
400 mg la interval de 12 ore/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore a fost nivelul inițial din studiile 809-103 și 809-104. 
MCMMP = metoda celor mai mici pătrate 

Studiu la pacienții cu FC cu genotip heterozigot pentru mutația F508del la nivelul genei CFTR 

Studiul 809-102 a fost un studiu de fază 2, multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, 
efectuat la 125 pacienți cu FC cu vârsta de 18 ani și peste, care aveau o valoare ppFEV1 cuprinsă între 
40 – 90 inclusiv și aveau mutația F508del pe o alelă, plus o a doua alelă cu o mutație preconizată să 
ducă la o lipsă de producere a CFTR sau o proteină CFTR care nu răspunde la ivacaftor in vitro. 

Pacienților li s-a administrat fie lumacaftor/ivacaftor (n = 62), fie placebo (n = 63) în plus față de 
terapiile care le fuseseră prescrise pentru FC. Criteriul final primar de evaluare a fost îmbunătățirea 
funcției pulmonare, așa cum este determinată prin modificarea absolută medie a ppFEV1 în ziua 56 
față de momentul inițial. Tratamentul cu lumacaftor/ivacaftor nu a dus la nicio îmbunătățire 
semnificativă a ppFEV1 față de placebo la pacienții cu FC cu genotip heterozigot pentru mutația 
F508del la nivelul genei CFTR (diferență indusă de tratament de 0,60 [p = 0,5978]) și nicio 
îmbunătățire semnificativă a IMC sau a greutății corporale (vezi pct. 4.4). 

Copii și adolescenți  

Studii la pacienții cu FC și vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani cu genotip homozigot pentru 
mutația F508del la nivelul genei CFTR 

Studiul 809-109 a fost un studiu clinic de fază 3, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni, la 
204 pacienți cu FC și vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (vârsta medie de 8,8 ani). 
Studiul 809-109 a evaluat subiecți cu un indice al clearance-ului pulmonar (ICP2,5) ≥ 7,5 la vizita de 
selecție inițială (valoarea medie a ICP2,5 a fost de 10,28 la momentul inițial [interval: între 6,55 și 
16,38]) și valoarea ppFEV1 ≥ 70 la selecție (valoarea medie a ppFEV1 a fost de 89,8 la momentul 

24 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
inițial [interval: între 48,6 și 119,6]). Pacienților li s-a administrat fie lumacaftor 200 mg/ivacaftor 
250 mg la interval de 12 ore (n = 103), fie placebo (n = 101) în plus față de terapiile care le fuseseră 
prescrise pentru FC. Pacienții cu 2 sau mai multe rezultate anormale la analizele funcției hepatice 
(ALT, AST, AP, GGT ≥ 3 x LSN) sau ALT ori AST > 5 x LSN sau bilirubină totală > 2 x LSN au fost 
excluși. 

Criteriul final primar de evaluare a eficacității a fost modificarea absolută a ICP2,5 până în 
săptămâna 24 față de momentul inițial. Criteriile finale secundare cheie de evaluare au inclus 
modificarea absolută medie față de momentul inițial a concentrației de clor în transpirație în ziua 15 și 
în săptămâna 4 și săptămâna 24 (vezi Efecte farmacodinamice), modificarea absolută față de 
momentul inițial a IMC în săptămâna 24, modificarea absolută față de momentul inițial la CFQ-R – 
Domeniul respirator până în săptămâna 24. Aceste rezultate sunt prezentate în Tabelul 8 de mai jos: 

Tabelul 8: Rezumatul rezultatelor primare și secundare cheie în studiul 809-109 

Criteriul final primar de evaluare 
Modificarea absolută a 
indicelui clearance-ului 
pulmonar (ICP2,5) până în 
săptămâna 24 față de 
momentul inițial 
Criterii finale secundare cheie de evaluare* 

Modificare în cadrul 
grupului 

Diferență de tratament 

Placebo 
(n = 101) 

– 

0,08 
(p = 0,5390) 

Modificarea absolută a IMC în 
săptămâna 24 (kg/m2) 

Modificarea absolută a 
punctajului la CFQ-R – 
Domeniul respirator până în 
săptămâna 24 (puncte) 

Diferență de tratament 

– 

Modificare în cadrul 
grupului 

0,27 
(p = 0,0002) 

Diferență de tratament 

– 

Modificare în cadrul 
grupului 

3,0 
(p = 0,0035) 

* Studiul a inclus criterii finale secundare cheie și alte criterii finale secundare de evaluare. 

LUM 
200 mg/IVA 
250 mg la 
interval de 
12 ore 
(n = 103) 

-1,09 
(p < 0,0001) 

-1,01 (p < 0,0001) 

0,11 
(p = 0,2522) 
0,38 
(p < 0,0001) 
2,5 
(p = 0,0628) 
5,5 
(p < 0,0001) 

A fost evaluată și valoarea FEV1 procentuală preconizată drept un alt criteriu final secundar de 
evaluare cu însemnătate clinică. La pacienții la care s-a administrat lumacaftor/ivacaftor, diferența de 
tratament pentru modificarea absolută a valorii ppFEV1 până în săptămâna 24 față de momentul inițial 
a fost de 2,4 (p = 0,0182). 

Pacienții cu FC cu vârsta de 6 ani și peste din studiul 809-011 și studiul 809-109 au fost incluși într-un 
studiu-extensie cu tranziție, de Fază 3, multicentric (studiul 809-110). Acest studiu-extensie a fost 
conceput pentru a evalua siguranța și eficacitatea tratamentului pe termen lung cu 
lumacaftor/ivacaftor. Dintre cei 262 pacienți cărora li s-a administrat orice tratament în cadrul 
studiului 809-011 sau studiului 809-109, 239 (91%) au primit doze de tratament activ (la pacienții cu 
vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani s-a administrat lumacaftor 200 mg la interval de 
12 ore/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore; la pacienții cu vârsta ≥ 12 ani s-a administrat lumacaftor 
400 mg la interval de 12 ore/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore) în cadrul studiului-extensie, pe o 
perioadă adițională de până la 96 săptămâni (adică, până la 120 săptămâni în total) (vezi pct. 4.8). 
Rezultatele secundare de eficacitate și rata evenimentelor de exacerbare pulmonară per pacient-an sunt 
prezentate în Tabelul 9. 

25 

 
 
 
 
 
 
Tabelul 9: Efectul pe termen lung al lumacaftor/ivacaftor în studiul 809-110 

Trecere de la placebo la 
lumacaftor/ivacaftor 
(P-L/I) 
(n = 96)* 

lumacaftor/ivacaftor –  
lumacaftor/ivacaftor 
(L/I-L/I) 
(n = 143)* 

Nivel inițial și criteriu final 

ICP2,5 inițial‡** 

Medie (AS) 
n = 101 

10,26 (2,24) 

Modificare absolută față de nivelul inițial a ICP2,5  

Medie (AS) 
n = 128 

10,24 (2,42) 

Medie CMMP 
(IÎ 95%) 

(n = 69) 
-0,86 
(-1,33, -0,38) 

Medie CMMP 
(IÎ 95%) 

(n = 88) 
-0,85 
(-1,25, -0,45) 

Săptămâna de extensie 96 

IMC la momentul inițial 
(kg/m2)‡ 

n = 101 

16,55 (1,96) 

n = 161 

16,56 (1,77) 

Modificare absolută de la momentul inițial a IMC (kg/m2) 

Săptămâna de extensie 96 

(n = 83) 
2,04 
(1,77, 2,31) 

n = 78 

Nivel inițial al scorului 
CFQ-R‡ - domeniul 
respirator (puncte) 
Modificarea absolută a scorului CFQ-R - domeniul respirator (puncte) 

77,1 
(15,5) 

n = 135 

78,5 
(14,3) 

Săptămâna de extensie 96 

(n = 65) 
6,6 
(3,1, 10,0) 

Numărul de exacerbări pulmonare (evenimente) (studiul 809-109 SCA și ST)† 

Număr de evenimente per 
pacient-an (IÎ 95%) 

n = 96 
0,30 
(0,21, 0,43) 

(n = 130) 
1,78 
(1,56, 1,99) 

(n = 108) 
7,4 
(4,8, 10,0) 

n = 103 
0,45 
(0,33, 0,61) 

*Subiecți tratați cu placebo în studiul 809-109 (n = 96) care au efectuat tranziția la tratamentul activ cu LUM/IVA în 
studiul de extensie (P-L/I). Subiecți tratați cu LUM/IVA în oricare studiu anterior [studiul 809-011 (n = 49) sau 
studiul 809-109 (n = 94)] care au continuat tratamentul activ cu LUM/IVA în studiul de extensie (L/I-L/I). 
‡Nivelul inițial pentru ambele grupuri (P-L/I și L/I-L/I) a fost nivelul inițial din studiul 809-011 și studiul 809-109 
(studiul anterior), iar n corespunzător se referă la setul de analiză din studiul anterior. 
**Substudiul privind ICP a inclus 117 subiecți în grupul de tratament cu L/I-L/I și 96 subiecți în grupul de tratament cu 
P-L/I. 
†SCA = Setul Complet de Analiză (n = 103) include subiecții cărora li s-a administrat L/I în studiul 809-109 și în 
studiul 809-110, evaluați pe perioada de studiu cumulată pentru L/I; ST = Setul de Tranziție (n = 96) include subiecții 
cărora li s-a administrat placebo în studiul 809-109 și L/I în studiul 809-110, evaluați pe perioada de studiu curentă 
pentru 809-110. 

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor 
studiilor efectuate cu Orkambi la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în fibroza 
chistică. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți. 

5.2  Proprietăți farmacocinetice 

Expunerea (ASC) la lumacaftor este de aproximativ 2 ori mai mare la voluntarii adulți sănătoși, 
comparativ cu expunerea la pacienții cu FC. Expunerea la lumacaftor este similară între voluntarii 
adulți sănătoși și pacienții cu FC. După administrarea a două doze pe zi, concentrațiile plasmatice la 
starea de echilibru ale lumacaftorului și ivacaftorului la subiecții sănătoși au fost atinse în general după 

26 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
aproximativ 7 zile de tratament, cu un raport de acumulare de aproximativ 1,9 pentru lumacaftor. 
Expunerea la starea de echilibru la ivacaftor este mai mică decât cea din ziua 1, ca urmare a efectului 
de inducere a CYP3A al lumacaftorului (vezi pct. 4.5). 

După administrarea orală de lumacaftor 400 mg la interval de 12 ore/ivacaftor 250 mg la interval de 
12 ore în condiții de consum prealabil de alimente, media la starea de echilibru (±AS) pentru 
ASC0-12ore și Cmax a fost de 198 (64,8) µg∙oră/ml și, respectiv, de 25,0 (7,96) µg/ml pentru lumacaftor și 
de 3,66 (2,25) µg∙oră/ml și, respectiv, de 0,602 (0,304) µg/ml pentru ivacaftor. După administrarea 
orală de ivacaftor în monoterapie, în doză de 150 mg la interval de 12 ore în condiții de consum 
prealabil de alimente, media la starea de echilibru (±AS) pentru ASC0-12ore și Cmax a fost de 9,08 
(3,20) µg∙oră/ml și, respectiv, de 1,12 (0,319) µg/ml. 

Absorbție 
După administrarea orală de doze repetate de lumacaftor, expunerea la lumacaftor a crescut, în 
general, proporțional cu doza, în intervalul de doze de 50 mg – 1000 mg utilizate la interval de 24 ore. 
Expunerea la lumacaftor a crescut de aproximativ 2,0 ori atunci când a fost administrat cu alimente cu 
conținut lipidic, comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar. Valoarea mediană 
(intervalul de valori) a Tmax pentru lumacaftor este de aproximativ 4,0 ore (2,0; 9,0) în condiții de 
consum prealabil de alimente. 

După administrarea orală de doze repetate de ivacaftor în asociere cu lumacaftor, expunerea la 
ivacaftor a crescut, în general, odată cu doza, de la 150 mg la interval de 12 ore la 250 mg la interval 
de 12 ore. Expunerea la ivacaftor atunci când a fost administrat în asociere cu lumacaftor a crescut de 
aproximativ 3 ori în cazul administrării cu alimente cu conținut lipidic la voluntari sănătoși. Prin 
urmare, lumacaftor/ivacaftor trebuie să se administreze cu alimente cu conținut lipidic. Valoarea 
mediană (intervalul de valori) a Tmax pentru ivacaftor este de aproximativ 4,0 ore (2,0; 6,0) în condiții 
de consum prealabil de alimente. 

Distribuție 

Lumacaftorul se leagă în proporție de aproximativ 99% de proteinele plasmatice, în principal de 
albumină. După administrarea orală a dozei de 400 mg la interval de 12 ore la pacienți cu FC în 
condiții de consum prealabil de alimente, volumele aparente tipice de distribuție pentru 
compartimentele centrale și periferice [coeficientul de variație exprimat ca procentaj (CV)] au fost 
estimate la 23,5 l (48,7%) și, respectiv, 33,3 l (30,5%). 

Ivacaftorul se leagă în proporție de aproximativ 99% de proteinele plasmatice, în principal de alfa-1 
glicoproteina acidă și de albumină. După administrarea orală a dozei de ivacaftor 250 mg la interval de 
12 ore în asociere cu lumacaftor, volumele aparente tipice de distribuție pentru compartimentele 
centrale și periferice (CV) au fost estimate la 95,0 l (53,9%) și, respectiv, 201 l (26,6%). 

Studiile in vitro au arătat că lumacaftorul este un substrat al proteinei de rezistență la cancerul de sân 
(BCRP). 

Metabolizare 

Lumacaftorul nu este metabolizat în proporție mare la om, cea mai mare parte din cantitatea de 
lumacaftor fiind excretată în formă nemodificată în materiile fecale. Datele in vitro și in vivo indică 
faptul că lumacaftorul este metabolizat în principal prin oxidare și glucuronoconjugare. 

Ivacaftorul este metabolizat în proporție mare la om. Datele in vitro și in vivo indică faptul că 
ivacaftorul este metabolizat în principal de către CYP3A. M1 și M6 sunt cei doi metaboliți principali 
ai ivacaftorului la om. M1 posedă aproximativ o șesime din potența ivacaftorului și este considerat 
activ din punct de vedere farmacologic. M6 posedă mai puțin de o cincizecime din potența 
ivacaftorului și nu este considerat activ din punct de vedere farmacologic. 

27 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Eliminare 

După administrarea orală de lumacaftor, cea mai mare parte din lumacaftor (51%) este excretat 
nemodificat în materiile fecale. S-a observat o excreție urinară neglijabilă a lumacaftorului ca 
medicament nemodificat. Timpul de înjumătățire plasmatică terminal aparent este de aproximativ 
26 ore. Clearance-ul aparent tipic, Cl/F (CV), al lumacaftorului a fost estimat la 2,38 l/oră (29,4%) la 
pacienții cu FC. 

După administrarea orală de ivacaftor în monoterapie, cea mai mare parte a ivacaftorului (87,8%) este 
eliminată prin materiile fecale, după transformarea metabolică. S-a observat o excreție urinară 
neglijabilă a ivacaftorului ca medicament nemodificat. La subiecții sănătoși, timpul de înjumătățire 
plasmatică al ivacaftorului atunci când este administrat în asociere cu lumacaftor este de aproximativ 
9 ore. Valoarea Cl/F (CV) tipică a ivacaftorului atunci când este administrat în asociere cu lumacaftor 
a fost estimată la 25,1 l/oră (40,5%) la pacienții cu FC. 

Grupe speciale de pacienți 

Insuficiență hepatică 

După administrarea repetată de doze de lumacaftor/ivacaftor timp de 10 zile, subiecții cu insuficiență 
hepatică moderată (Child-Pugh Clasa B, scor 7-9) au prezentat expuneri mai mari (ASC0-12 ore cu 
aproximativ 50% și Cmax cu aproximativ 30%), comparativ cu subiecții sănătoși, corespunzători din 
punct de vedere demografic. Impactul insuficienței hepatice ușoare (Child-Pugh Clasa A, scor 5-6) 
asupra farmacocineticii lumacaftorului administrat în asociere cu ivacaftor nu a fost studiat, însă se 
preconizează ca expunerea să crească cu mai puțin de 50%. 

Nu au fost desfășurate studii la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh Clasa C, 
scor 10-15), însă se preconizează că expunerea va fi mai mare decât la pacienții cu insuficiență 
hepatică moderată (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.8). 

Insuficiență renală 

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice cu lumacaftor/ivacaftor la pacienții cu insuficiență renală. 
Într-un studiu farmacocinetic efectuat la om cu lumacaftor administrat în monoterapie, s-a observat o 
eliminare minimă a lumacaftorului și metaboliților săi în urină (numai 8,6% din radioactivitatea totală 
a fost recuperată în urină, 0,18% fiind ca substanță nemodificată). Într-un studiu farmacocinetic 
efectuat la om cu ivacaftor administrat în monoterapie, s-a observat o eliminare minimă a ivacaftorului 
și metaboliților săi în urină (numai 6,6% din radioactivitatea totală a fost recuperată în urină). 
O analiză populațională farmacocinetică a clearance-ului comparativ cu clearance-ul creatininei nu 
evidențiază nicio tendință la subiecții cu insuficiență renală ușoară și moderată (vezi pct. 4.2). 

Vârstnici 

Siguranța și eficacitatea lumacaftor/ivacaftor la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste nu fost 
evaluate. 

Sex 

Efectul sexului asupra farmacocineticii lumacaftorului a fost evaluat utilizând o analiză 
farmacocinetică populațională a datelor provenite din studiile clinice cu lumacaftor administrat în 
asociere cu ivacaftor. Rezultatele nu indică nicio diferență relevantă clinic a parametrilor 
farmacocinetici pentru lumacaftor sau ivacaftor între bărbați și femei. Nu sunt necesare ajustări ale 
dozei pe baza sexului. 

28 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Copii și adolescenți 

Expunerile sunt similare la adulți și copii și adolescenți pe baza analizelor (FC) populaționale, așa cum 
este descris în Tabelul 10. 

Tabelul 10: Expunerea medie (AS) la lumacaftor și ivacaftor în funcție de grupa de vârstă 

Valoare medie a 
ASCss (μg∙h/ml) 
pentru lumacaftor 
(AS) 
203 (57,4) 

Valoare medie a 
ASCss (μg∙h/ml) 
pentru ivacaftor 
(AS) 
5,26 (3,08) 

241 (61,4) 

3,90 (1,56) 

198 (64,8) 

3,66 (2,25) 

Grupa de vârstă 

Doza 

Pacienți cu vârsta 
cuprinsă între 6 și 
<12 ani 
Pacienți cu vârsta 
cuprinsă între 12 ani 
și <18 ani  
Pacienți cu vârsta de 
18 ani și mai mult 

lumacaftor 
200 mg/ivacaftor 250 mg 
la interval de 12 ore 
lumacaftor 
400 mg/ivacaftor 250 mg 
la interval de 12 ore 
lumacaftor 
400 mg/ivacaftor 250 mg 
la interval de 12 ore 

5.3  Date preclinice de siguranță 

Lumacaftor 

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale 
farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, 
carcinogenitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. Nu s-au efectuat studii 
specifice pentru evaluarea potențialului fototoxic al lumacaftorului; cu toate acestea, evaluarea datelor 
non-clinice și clinice disponibile sugerează că acesta nu este răspunzător pentru fototoxicitate. 

Ivacaftor 

În studiile cu doze repetate au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari (de 
> 25 ori la șoareci, > 45 ori la șobolani și, respectiv, > 35 ori, la câini) față de expunerea maximă la 
om pentru ivacaftor atunci când este administrat ca Orkambi, fapt ce indică o relevanță mică pentru 
utilizarea clinică. Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor 
convenționale privind genotoxicitatea și carcinogenitatea. 

Farmacologie de siguranță 

Ivacaftorul a produs un efect inhibitor dependent de concentrație asupra curenților reziduali ai genei 
hERG (gena umană asociată ether à-go-go), cu o CI15 de 5,5 μM, comparativ cu o valoare a Cmax 
(1,5 μM) pentru ivacaftor la doza terapeutică pentru lumacaftor/ivacaftor. Cu toate acestea, nu s-a 
observat nicio prelungire a intervalului QT indusă de ivacaftor într-un studiu de telemetrie efectuat la 
câine, cu doze unice de până la 60 mg/kg, sau în monitorizările ECG din studiile efectuate la câine cu 
doze repetate, cu durata de până la 1 an și cu o valoare a dozei de 60 mg/kg și zi (Cmax după 365 de 
zile = între 36,2 și 47,6 μM). Ivacaftor a produs o creștere legată de doză, dar tranzitorie, a 
parametrilor privind tensiunea arterială la câine, după administrarea orală a unor doze unice de cel 
mult 60 mg/kg (vezi pct. 5.1).  

Sarcina și fertilitatea 

Ivacaftorul nu a provocat efecte teratogene la femelele gestante de șobolan și iepure, pe parcursul fazei 
de organogeneză a dezvoltării fetale, după administrarea pe cale orală a unor doze de aproximativ 7 ori 
(expunerea la ivacaftor și metabolit) și, respectiv, de 46 de ori mai mari față de cele care determină 
expunerea la ivacaftor la om în condițiile utilizării de doze terapeutice de lumacaftor/ivacaftor. La 

29 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
șobolan, la doze maternotoxice, ivacaftorul a provocat scăderi ale greutății corporale a fetușilor; 
creștere a frecvenței de apariție a variației coastelor cervicale, coastelor hipoplazice și coastelor 
ondulate; și anomalii sternale, incluzând fuziuni. Semnificația acestor date în cazul administrării la om 
nu este cunoscută. 

Ivacaftorul a afectat fertilitatea și indicii de performanță reproductivă la masculii și femelele de 
șobolan la doza de 200 mg/kg și zi (generând expuneri de aproximativ 11 și, respectiv, 7 ori mai mari 
decât cele obținute cu doza maximă recomandată la om a componentei de ivacaftor din compoziția 
Orkambi, pe baza valorilor ASC însumate ale ivacaftorului și metaboliților săi, extrapolate din 
expunerile din ziua 90 în cazul utilizării dozei de 150 mg/kg și zi, în cadrul studiului de toxicitate cu 
doze repetate, cu durata de 6 luni, și expunerile din ziua 17 de gestație în cadrul studiului-pilot privind 
dezvoltarea embriofetală, efectuate la această specie) atunci când femelelor li s-a administrat doza 
înainte de gestație și la începutul gestației. Nu s-au observat efecte asupra fertilității și indicilor de 
performanță reproductivă, la masculi sau la femele, la doze ≤ 100 mg/kg și zi (generând expuneri de 
aproximativ 8 și, respectiv, 5 ori mai mari decât cele obținute cu doza maximă recomandată la om a 
componentei de ivacaftor din compoziția Orkambi, pe baza valorilor ASC însumate ale ivacaftorului și 
metaboliților săi, extrapolate din expunerile din ziua 90 în cazul utilizării dozei de 100 mg/kg și zi, în 
cadrul studiului de toxicitate cu doze repetate, cu durata de 6 luni, și expunerile din ziua 17 de gestație 
în cadrul studiului privind dezvoltarea embriofetală, efectuate la această specie). Transferul placentar 
al ivacaftorului a fost observat la femelele gestante de șobolan și iepure. 

Dezvoltarea perinatală și postnatală 

Ivacaftorul nu a provocat defecte de dezvoltare la puii femelelor gestante de șobolan la care s-au 
administrat oral doze de 100 mg/kg și zi din momentul inițial al gestației și până în momentul 
parturiției și înțărcării (generând expuneri de aproximativ 4 ori mai mari decât cele obținute cu doza 
maximă recomandată la om a componentei de ivacaftor din compoziția Orkambi, pe baza valorilor 
ASC însumate ale ivacaftorului și metaboliților săi). Dozele peste 100 mg/kg și zi au avut ca rezultat 
indici de supraviețuire și lactație de 92% și, respectiv, 98% din valorile grupului control, precum și 
scăderi ale greutății corporale ale puilor. 

Animale tinere 

S-au observat manifestări de cataractă la șobolanii tineri cărora li s-au administrat doze de ivacaftor de 
0,32 de ori mai mari față de doza maximă recomandată la om, pe baza expunerii sistemice la ivacaftor 
și metaboliții săi atunci când este administrat concomitent cu lumacaftor sub formă de Orkambi. 
Cataractele nu s-au observat la fetușii ale căror mame au fost tratate pe parcursul fazei de 
organogeneză a dezvoltării fetale, la puii de șobolan expuși într-o oarecare măsură prin ingestia de 
lapte înainte de înțărcare sau în studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate cu ivacaftor. Nu se 
cunoaște relevanța potențială a acestor aspecte la om. 

Lumacaftor și ivacaftor 

Studiile de toxicitate cu doze repetate care au presupus administrarea concomitentă de lumacaftor și 
ivacaftor nu au evidențiat niciun risc special pentru om în ceea ce privește potențialul de toxicități 
aditive și/sau sinergetice. 

30 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
6. 

PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 

6.1  Lista excipienților 

Nucleul comprimatului 

Celuloză microcristalină 
Croscarmeloză sodică 
Hipromeloză acetat succinat 
Povidonă (K30) 
Laurilsulfat de sodiu 
Stearat de magneziu 

Film 

Alcool polivinilic 
Dioxid de titan (E171) 
Macrogol (3350) 
Talc 
Carmin (E120) 
Lac de aluminiu FCF albastru strălucitor (E133) 
Indigotină (E132) 

Cerneală de inscripționare 

Shellac 
Oxid negru de fer (E172) 
Propilenglicol 
Soluție de amoniu, concentrată 

6.2 

Incompatibilități 

Nu este cazul. 

6.3  Perioada de valabilitate 

Orkambi 100 mg/125 mg comprimate filmate 

3 ani 

Orkambi 200 mg/125 mg comprimate filmate 

4 ani 

6.4  Precauții speciale pentru păstrare 

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 

6.5  Natura și conținutul ambalajului 

Blister compus din policlorotrifluoroetilenă (PCTFE)/policlorură de vinil (PVC), acoperit cu o folie de 
hârtie pe strat de aluminiu. 

Orkambi 100 mg/125 mg comprimate filmate 

Ambalaj care conține 112 (4 ambalaje de 28) comprimate filmate. 

31 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Orkambi 200 mg/125 mg comprimate filmate 

Ambalaje multiple care conțin 112 (4 ambalaje de 28) comprimate filmate. 

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 

6.6  Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor 

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările 
locale. 

7. 

DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, 
Dublin 9, D09 T665, 
Irlanda 

8. 

NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

EU/1/15/1059/001 
EU/1/15/1059/005 

9. 

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI 

Data primei autorizări: 19 noiembrie 2015 
Data ultimei reînnoiri a autorizației: 18 noiembrie 2020 

10.  DATA REVIZUIRII TEXTULUI 

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru 
Medicamente https://www.ema.europa.eu. 

32 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

Orkambi 75 mg/94 mg granule în plic 
Orkambi 100 mg/125 mg granule în plic 
Orkambi 150 mg/188 mg granule în plic 

2. 

COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ 

Orkambi 75 mg/94 mg granule în plic 

Fiecare plic conține lumacaftor (lumacaftorum) 75 mg și ivacaftor (ivacaftorum) 94 mg. 

Orkambi 100 mg/125 mg granule în plic 

Fiecare plic conține lumacaftor (lumacaftorum) 100 mg și ivacaftor (ivacaftorum) 125 mg. 

Orkambi 150 mg/188 mg granule în plic 

Fiecare plic conține lumacaftor (lumacaftorum) 150 mg și ivacaftor (ivacaftorum) 188 mg. 

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 

3. 

FORMA FARMACEUTICĂ 

Granule 

Granule de culoare albă până la alb-gălbui. 

4. 

DATE CLINICE 

4.1 

Indicații terapeutice 

Orkambi granule este indicat pentru tratamentul fibrozei chistice (FC) la pacienții cu vârsta de 1 an și 
peste, cu genotip homozigot pentru mutația F508del la nivelul genei numită „regulator de conductanță 
transmembranară al fibrozei chistice” (CFTR) (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.1). 

4.2  Doze și mod de administrare 

Orkambi trebuie prescris numai de către medici cu experiență în tratamentul FC. Dacă genotipul 
pacientului nu este cunoscut, trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă și validată, pentru a 
confirma prezența mutației F508del pe ambele alele ale genei CFTR. 

33 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Doze 

Tabelul 1: Recomandări privind ajustarea dozei la la pacienții cu vârsta de 1 an și peste 

Vârsta 

Greutatea 

Concentrație 

Doză  
(administrare la interval de 
12 ore) 

Dimineața 

Seara 

Între 1 și 
<2 ani 

Între 7 kg și <9 kg 

Între 9 kg și 
<14 kg 
≥14 kg 

<14 kg 

≥14 kg 

lumacaftor 75 mg/ivacaftor 
94 mg 
lumacaftor 100 mg/ivacaftor 
125 mg 
lumacaftor 150 mg/ivacaftor 
188 mg 
lumacaftor 100 mg/ivacaftor 
125 mg 
lumacaftor 150 mg/ivacaftor 
188 mg 

1 plic 

1 plic 

1 plic 

1 plic 

1 plic 

1 plic 

1 plic 

1 plic 

1 plic 

1 plic 

Vezi RCP pentru Orkambi comprimate pentru detalii suplimentare 

Între 2 și 
5 ani 

6 ani și 
peste 

Pacienții pot începe tratamentul în orice zi din săptămână. 
Acest medicament trebuie luat cu alimente cu conținut lipidic. Trebuie să se consume o masă sau o 
gustare cu conținut lipidic imediat înainte sau imediat după administrarea dozei (vezi pct. 5.2). 

Doză omisă 
Dacă au trecut mai puțin de 6 ore de la doza omisă, doza programată trebuie luată împreună cu 
alimente cu conținut lipidic. Dacă au trecut mai mult de 6 ore, pacientul trebuie instruit să aștepte până 
la următoarea doză programată. Nu trebuie să se ia o doză dublă pentru a compensa doza uitată. 

Utilizarea concomitentă cu inhibitori CYP3A 
Nu este necesară ajustarea dozei atunci când este inițiat tratamentul cu inhibitori ai CYP3A la pacienții 
la care se administrează în momentul respectiv Orkambi. Cu toate acestea, atunci când tratamentul este 
inițiat la pacienții la care se administrează inhibitori puternici ai CYP3A, doza trebuie redusă la un plic 
la interval de două zile în prima săptămână de tratament, pentru a permite efectul de inducere la starea 
de echilibru al lumacaftorului. După această perioadă, tratamentul trebuie continuat cu doza zilnică 
recomandată (vezi Tabelul 2). 

Tabelul 2: Începerea tratamentului la pacienții care iau inhibitori puternici ai CYP3A: 

Vârsta 

Greutatea 

Concentrație 

Între 1 și 
<2 ani 

Între 7 kg și <9 kg 

Între 9 kg și 
<14 kg 
≥14 kg 

<14 kg 

≥14 kg 

lumacaftor 75 mg/ivacaftor 
94 mg 
lumacaftor 100 mg/ivacaftor 
125 mg 
lumacaftor 150 mg/ivacaftor 
188 mg 
lumacaftor 100 mg/ivacaftor 
125 mg 
lumacaftor 150 mg/ivacaftor 
188 mg 

Între 2 și 
5 ani 

6 ani și 
peste 

Vezi RCP pentru Orkambi comprimate pentru detalii suplimentare 

Săptămâna 1 
de tratament 

Începând cu 
săptămâna 2 

1 plic o dată 
la două zile, 
adică Ziua 1, 
3, 5, 7. 

Începând cu 
ziua 8 și 
ulterior, 
administrarea 
dozei trebuie 
să se facă la 
doza zilnică 
recomandată 

Dacă tratamentul este întrerupt timp de peste o săptămână și este apoi reinițiat în timpul administrării 
de inhibitori puternici ai CYP3A, doza trebuie redusă la un plic la interval de două zile în 

34 

 
 
 
 
 
 
prima săptămână de reinițiere a tratamentului (vezi Tabelul 2).. După această perioadă, tratamentul 
trebuie continuat cu doza zilnică recomandată (vezi pct. 4.5). 

Grupe speciale de pacienți 

Insuficiență renală 

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Se 
recomandă prudență la pacienți cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei mai mic sau egal 
cu 30 ml/minut) sau boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.4 și 5.2). 

Insuficiență hepatică 

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh Clasa A). La 
pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh Clasa B) se recomandă reducerea dozei. 

Nu există experiență privind utilizarea medicamentului la pacienții cu insuficiență hepatică severă 
(Child-Pugh Clasa C), însă se preconizează ca expunerea să fie mai mare decât la pacienții cu 
insuficiență hepatică moderată. Prin urmare, după evaluarea riscurilor și beneficiilor tratamentului, 
Orkambi trebuie să se utilizeze cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică severă, la o doză 
redusă (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.2). 

Pentru ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă, vezi Tabelul 3. 

Tabelul 3: Recomandări privind ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică moderată 
sau severă 

Vârsta  Greutatea 

Concentrație 

Între 1 
și 
<2 ani 

Între 2 
și 5 ani 

Între 7 kg 
și <9 kg 
Între 9 kg 
și <14 kg 
≥14 kg 

<14 kg 

≥14 kg 

lumacaftor 
75 mg/ivacaftor 94 mg 
lumacaftor 
100 mg/ivacaftor 125 mg 
lumacaftor 
150 mg/ivacaftor 188 mg 
lumacaftor 
100 mg/ivacaftor 125 mg 
lumacaftor 
150 mg/ivacaftor 188 mg 

Moderată  
(Child-Pugh 
clasa B) 
Dimineața  Seara 

Severă  
(Child-Pugh clasa C) 

Dimineața 

Seara 

1 plic de 
granule 
orale pe zi 

1 plic 
de 
granule 
orale o 
dată la 
două 
zile 

1 plic de 
granule orale 
pe zi sau mai 
puțin frecvent 

Nicio 
doză 

* Intervalul de administrare a dozelor trebuie modificat în funcție de răspunsul clinic și tolerabilitate. 

Copii și adolescenți 

Siguranța și eficacitatea Orkambi la copii cu vârsta mai mică de 1 an nu au fost încă stabilite. Nu sunt 
disponibile date. 

Mod de administrare 

Administrare orală. 

Fiecare plic este de unică folosință. 

Întregul conținut al plicului de granule trebuie amestecat cu o linguriță (5 ml) de hrană moale sau 
lichide adecvate vârstei și amestecul trebuie consumat în întregime. Unele exemple de alimente moi 
sau lichide includ piure de fructe sau legume, iaurt cu arome, sos de mere, apă, lapte, lapte matern, 
formulă de hrană pentru sugari sau suc. Alimentele sau lichidele trebuie să fie la sau sub temperatura 

35 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
camerei. S-a evidențiat că medicamentul este stabil timp de o oră după amestecare și, prin urmare, 
trebuie înghițit în această perioadă. 

4.3  Contraindicații 

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. 

4.4  Atenționări și precauții speciale pentru utilizare 

Pacienți cu FC cu genotip heterozigot pentru mutația F508del la nivelul genei CFTR 

Lumacaftor/ivacaftor nu este eficace la pacienții cu FC care au mutația F508del pe o alelă plus o a 
doua alelă cu o mutație preconizată să ducă la o lipsă de producere a CFTR sau care nu răspunde la 
ivacaftor in vitro (vezi pct. 5.1). 

Pacienți cu FC care au o mutație de sincronizare (clasa III) la nivelul genei CFTR 

Lumacaftor/ivacaftor nu a fost studiat la pacienții cu FC care au o mutație de sincronizare (clasa III) la 
nivelul genei CFTR pe o alelă, cu sau fără mutația F508del pe cealaltă alelă. Întrucât expunerea la 
ivacaftor este redusă în mod foarte semnificativ atunci când acesta este administrat în asociere cu 
lumacaftor, combinația lumacaftor/ivacaftor nu trebuie să se utilizeze la acești pacienți. 

Reacții adverse respiratorii 

Reacțiile adverse respiratorii (de exemplu, disconfortul la nivelul toracelui, dispneea, bronhospasmul 
și respirația anormală) au fost mai frecvente în timpul inițierii terapiei cu lumacaftor/ivacaftor. 
Evenimentele respiratorii grave au fost observate mai frecvent la pacienții cu un volum expirator forțat 
procentual preconizat pe secundă (ppFEV1) < 40 și pot determina oprirea administrării 
medicamentului. Experiența clinică la pacienții cu o valoare ppFEV1 < 40 este limitată și se 
recomandă monitorizarea suplimentară a acestor pacienți în timpul inițierii terapiei (vezi pct. 4.8). La 
unii pacienți a fost de asemenea observată o scădere tranzitorie a FEV1 în urma inițierii tratamentului 
cu lumacaftor/ivacaftor. Nu există experiență privind inițierea tratamentului cu lumacaftor/ivacaftor la 
pacienții care manifestă o exacerbare pulmonară și inițierea tratamentului la pacienții care manifestă o 
exacerbare pulmonară nu este recomandabilă. 

Efect asupra tensiunii arteriale 

S-a observat creșterea tensiunii arteriale la unii pacienți tratați cu lumacaftor/ivacaftor. Tensiunea 
arterială trebuie monitorizată periodic, la toți pacienții, pe durata tratamentului (vezi pct. 4.8). 

Pacienți cu boală hepatică avansată 

Pacienții cu FC pot prezenta anomalii ale funcției ficatului, inclusiv boală hepatică avansată. A fost 
raportată agravarea disfuncției hepatice la pacienții cu boală hepatică avansată. A fost raportată 
decompensarea funcției hepatice, inclusiv insuficiență hepatică cu rezultat letal, la pacienții cu FC și 
ciroză preexistentă cu hipertensiune portală cărora li se administra lumacaftor/ivacaftor. 
Lumacaftor/ivacaftor trebuie să se utilizeze cu prudență la pacienții cu boală hepatică avansată și 
numai dacă se preconizează că beneficiile vor depăși riscurile. Dacă lumacaftor/ivacaftor se utilizează 
la acești pacienți, aceștia trebuie monitorizați atent după inițierea tratamentului și doza trebuie redusă 
(vezi pct. 4.2, 4.8 și 5.2). 

Reacții adverse hepatobiliare 

Creșterea valorilor serice ale transaminazelor a fost raportată frecvent la pacienții cu FC cărora li se 
administra lumacaftor/ivacaftor. În unele situații, aceste creșteri au fost asociate cu creșteri 
concomitente ale valorii bilirubinei totale serice. Creșterea valorilor serice ale transaminazelor a fost 
observată mai frecvent la copii și adolescenți decât la pacienții adulți. Între diferitele cohorte de copii, 

36 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
creșterea valorilor serice ale transaminazelor a fost observată mai frecvent la pacienții cu vârsta 
cuprinsă între 2 și 5 ani decât la pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (vezi 
pct. 4.8). 

Deoarece nu poate fi exclusă o asociere cu leziunile hepatice, se recomandă efectuarea analizelor 
funcției hepatice (ALT, AST și bilirubină) înainte de inițierea tratamentului cu lumacaftor/ivacaftor, la 
interval de 3 luni în timpul primului an de tratament și anual, după aceea. În cazul pacienților cu 
antecedente de creșteri ale valorilor serice ale ALT, AST sau ale bilirubinemiei, trebuie să se ia în 
considerare monitorizarea mai frecventă. 

În eventualitatea unei creșteri semnificative a valorilor serice ale ALT sau AST, cu sau fără creșterea 
valorii bilirubinemiei (fie ALT, fie AST > 5 x limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST 
> 3 x LSN cu bilirubinemie > 2 x LSN și/sau icter clinic), administrarea dozelor de 
lumacaftor/ivacaftor trebuie oprită și trebuie să se urmărească atent rezultatele analizelor de laborator 
până la remiterea anomaliilor. Trebuie efectuată o investigație detaliată a cauzelor posibile și pacienții 
trebuie monitorizați cu atenție pentru a se decela progresia clinică. După remiterea creșterilor valorilor 
serice ale transaminazelor, trebuie să se ia în considerare beneficiile și riscurile reluării administrării 
dozelor (vezi pct. 4.2, 4.8 și 5.2). 

Depresie 

Depresia (care include ideație suicidară și tentativă de suicid) a fost raportată la pacienții tratați cu 
lumacaftor/ivacaftor, aparând de obicei în decurs de trei luni de la inițierea tratamentului și la pacienți 
cu antecedente de tulburări psihice (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, a fost raportată o ameliorare a 
simptomelor după reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Pacienții (și persoanele care au grijă 
de pacienți) trebuie avertizați cu privire la necesitatea de a monitoriza apariția dispoziției depresive, 
gândurilor suicidare sau schimbărilor neobișnuite de comportament și de a solicita imediat sfatul 
medicului în cazul apariției acestor simptome. 

Interacțiuni cu medicamentele 

Substraturi ale CYP3A 

Lumacaftor este un inductor puternic al CYP3A. Administrarea concomitentă cu substraturi sensibile 
ale CYP3A sau substraturi ale CYP3A cu un indice terapeutic îngust nu este recomandată (vezi 
pct. 4.5). 

Contraceptivele hormonale, inclusiv cele cu administrare orală, injectabilă, transdermică și 
implanturile, nu trebuie luate în considerare ca metodă de contracepție eficace atunci când sunt 
administrate concomitent cu Orkambi (vezi pct. 4.5). 

Inductori puternici ai CYP3A 

Ivacaftor este un substrat al CYP3A4 și CYP3A5. Prin urmare, administrarea concomitentă cu 
inductori puternici ai CYP3A (de exemplu, rifampicină, sunătoare [Hypericum perforatum]) nu este 
recomandată (vezi pct. 4.5). 

Insuficiență renală 

Se recomandă prudență la utilizarea de lumacaftor/ivacaftor la pacienții cu insuficiență renală severă 
sau boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.2 și 5.2). 

Cataractă 

Cazurile de opacifiere non-congenitală a cristalinului fără afectare a vederii au fost raportate la 
pacienții copii și adolescenți tratați cu lumacaftor/ivacaftor și ivacaftor în monoterapie. Deși în unele 
cazuri au fost prezenți și alți factori de risc (cum sunt utilizarea de corticosteroizi și expunerea la 

37 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
radiații), un posibil risc atribuibil ivacaftorului nu poate fi exclus (vezi pct. 5.3). Se recomandă 
examene oftalmologice inițiale și de urmărire la pacienții copii și adolescenți care încep tratamentul cu 
lumacaftor/ivacaftor. 

Pacienți după transplantul de organe 

Lumacaftorul/ivacaftorul nu a fost studiat la pacienții cu FC la care s-a efectuat transplant de organe. 
Prin urmare, utilizarea la pacienții cărora li s-a efectuat transplant nu este recomandată. Vezi pct. 4.5 
pentru interacțiuni cu medicamentele imunosupresoare. 

Conținutul de sodiu 

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține 
sodiu”. 

4.5 

Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune 

Pe baza expunerii și a dozelor indicate, profilul interacțiunilor este considerat a fi același pentru toate 
concentrațiile și formele farmaceutice. 

Atunci când se administrează în monoterapie, lumacaftor este un inductor puternic al CYP3A și 
ivacaftor este un inhibitor slab al CYP3A. Există posibilitatea ca alte medicamente să influențeze 
efectul lumacaftor/ivacaftor atunci când sunt administrate concomitent, precum și posibilitatea ca 
lumacaftor/ivacaftor să influențeze efectul altor medicamente. 

Potențialul altor medicamente de a influența efectul lumacaftor/ivacaftor 

Inhibitori ai CYP3A 

Administrarea concomitentă de lumacaftor/ivacaftor cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, 
nu a influențat expunerea la lumacaftor, dar a crescut expunerea la ivacaftor de 4,3 ori. Din cauza 
efectului de inducere pe care îl are lumacaftorul asupra CYP3A, la starea de echilibru, expunerea netă 
la ivacaftor atunci când este administrat concomitent cu un inhibitor al CYP3A nu se preconizează să 
o depășească pe cea observată în cazul administrării fără lumacaftor, la o doză de 150 mg la interval de 
12 ore, adică doza aprobată pentru ivacaftor ca monoterapie. 

Nu este necesară ajustarea dozei atunci când este inițiat tratamentul cu inhibitori ai CYP3A la pacienții 
la care se administrează în momentul respectiv lumacaftor/ivacaftor. Cu toate acestea, atunci când 
tratamentul cu lumacaftor/ivacaftor este inițiat la pacienții la care se administrează inhibitori puternici 
ai CYP3A, doza trebuie ajustată (vezi pct. 4.2 și 4.4). 

Nu se recomandă ajustarea dozei în cazul utilizării concomitente cu inhibitori moderați sau slabi ai 
CYP3A. 

Inductori ai CYP3A 

Administrarea de lumacaftor/ivacaftor concomitent cu rifampicină, un inductor puternic al CYP3A, a 
avut un efect minim asupra expunerii la lumacaftor, însă a scăzut expunerea la ivacaftor (ASC) cu 
57%. Prin urmare, administrarea concomitentă de lumacaftor/ivacaftor și inductori puternici ai 
CYP3A nu este recomandată (vezi pct. 4.2 și 4.4). 

Nu se recomandă ajustarea dozei în cazul utilizării concomitente cu inductori moderați sau slabi ai 
CYP3A. 

38 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Potențialul lumacaftor/ivacaftor de a influența efectul altor medicamente 

Substraturi ale CYP3A 
Lumacaftor este un inductor puternic al CYP3A. Ivacaftor este un inhibitor slab al CYP3A atunci când 
este administrat ca monoterapie. Efectul net al terapiei cu lumacaftor/ivacaftor se preconizează să fie 
inducerea puternică a CYP3A. Prin urmare, utilizarea concomitentă de lumacaftor/ivacaftor și 
substraturi ale CYP3A poate scădea expunerea la aceste substraturi (vezi pct. 4.4). 

Substraturi ale gp P 

Studiile in vitro au indicat că lumacaftor are potențialul de a inhiba și, totodată, de a induce gp P. În 
plus, un studiu clinic privind monoterapia cu ivacaftor a arătat că ivacaftorul este un inhibitor slab al 
gp P. Prin urmare, utilizarea de lumacaftor/ivacaftor concomitent cu substraturi gp P (de exemplu, 
digoxină) poate modifica expunerea la aceste substraturi. 

Substraturi ale CYP2B6 și CYP2C 

Interacțiunea cu substraturile CYP2B6 și CYP2C nu a fost studiată in vivo. Studiile in vitro sugerează 
că lumacaftorul are potențialul de a induce CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 și CYP2C19; cu toate 
acestea, inhibarea CYP2C8 și CYP2C9 a fost observată, de asemenea, in vitro. În plus, studiile in vitro 
sugerează că ivacaftorul poate inhiba CYP2C9. Prin urmare, utilizarea concomitentă de 
lumacaftor/ivacaftor poate modifica (în sensul creșterii sau al scăderii) expunerea la substraturile 
CYP2C8 și CYP2C9, poate scădea expunerea la substraturile CYP2C19 și poate scădea substanțial 
expunerea la substraturile CYP2B6. 

Potențialul lumacaftor/ivacaftor de a interacționa cu transportorii 

Experimentele in vitro au arătat că lumacaftorul este un substrat al proteinei de rezistență la cancerul 
de sân (BCRP). Administrarea concomitentă a Orkambi cu medicamente care inhibă BCRP poate 
crește concentrația plasmatică a lumacaftorului. Lumacaftorul inhibă transportorul anionic organic 
(OAT) 1 și 3. Lumacaftorul și ivacaftorul sunt inhibitori ai BCRP. Administrarea concomitentă a 
Orkambi cu medicamente care sunt substraturi ale OAT1/3 și ale transportului BCRP poate crește 
concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente. Lumacaftorul și ivacaftorul nu sunt inhibitori ai 
OATP1B1, OATP1B3 și ai transportorului cationic organic (OCT) 1 și 2. Ivacaftorul nu este un 
inhibitor al OAT1 și OAT3. 

Interacțiuni cunoscute și alte interacțiuni potențial semnificative 

Tabelul 4 prezintă efectul cunoscut sau preconizat al lumacaftor/ivacaftor asupra altor medicamente 
sau efectul altor medicamente asupra lumacaftor/ivacaftor. Informațiile raportate în Tabelul 4 derivă în 
principal din studiile in vitro. Recomandările furnizate în coloana „Comentariu clinic” din Tabelul 4 se 
bazează pe studiile privind interacțiunile, relevanța clinică sau interacțiunile preconizate în funcție de 
căile de eliminare. Interacțiunile cu cea mai mare relevanță clinică sunt prezentate primele. 

39 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tabelul 4: Interacțiuni cunoscute și alte interacțiuni medicamentoase potențial semnificative – 
recomandări privind doza pentru utilizarea de lumacaftor/ivacaftor concomitent cu 
alte medicamente 

Clasa medicamentului 
administrat 
concomitent: 
Denumirea substanței 
active 
Medicamente administrate concomitent cu cea mai mare relevanță clinică 
Antialergice: 

Comentariu clinic 

Efectul 

montelukast 

fexofenadină 

Antibiotice: 
claritromicină, 
telitromicină 

eritromicină 

↔ LUM, IVA 
↓ montelukast 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A/2C8/2C9 de 
către LUM 

Nu se recomandă ajustarea dozei de 
montelukast. Trebuie să se aplice 
monitorizarea clinică adecvată, așa cum este 
rezonabil, la administrarea concomitentă cu 
lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor 
poate scădea expunerea la montelukast, 
ceea ce îi poate reduce eficacitatea. 

↔ LUM, IVA 
↑ sau ↓ fexofenadină 
Ca urmare a inducerii 
sau inhibării posibile 
a gp P 

Poate fi necesară ajustarea dozei de 
fexofenadină pentru a obține efectul clinic 
dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate modifica 
expunerea la fexofenadină. 

↔ LUM 
↑ IVA 
Ca urmare a inhibării 
CYP3A de către 
claritromicină, 
telitromicină 

Nu se recomandă ajustarea dozei de 
lumacaftor/ivacaftor atunci când este inițiat 
tratamentul cu claritromicină sau 
telitromicină la pacienții la care se 
administrează în momentul respectiv 
lumacaftor/ivacaftor. 

↓ claritromicină, 
telitromicină 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A de către LUM 

↔ LUM 
↑ IVA 
Ca urmare a inhibării 
CYP3A de către 
eritromicină 

↓ eritromicină 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A de către LUM 

40 

Doza de lumacaftor/ivacaftor trebuie redusă 
la un plic o dată la două zile în 
prima săptămână de tratament atunci când 
tratamentul cu lumacaftor/ivacaftor este 
inițiat la pacienții la care se administrează 
în momentul respectiv claritromicină sau 
telitromicină. 

Trebuie să se ia în considerare o alternativă 
la aceste antibiotice, cum este azitromicina. 
Lumacaftor/ivacaftor poate scădea 
expunerile la claritromicină și telitromicină, 
ceea ce le poate reduce eficacitatea. 
Nu se recomandă ajustarea dozei de 
lumacaftor/ivacaftor atunci când se 
administrează concomitent cu eritromicină. 

Trebuie să se ia în considerare o alternativă 
la eritromicină, cum este azitromicina. 
Lumacaftor/ivacaftor poate scădea 
expunerea la eritromicină, ceea ce îi poate 
reduce eficacitatea. 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Clasa medicamentului 
administrat 
concomitent: 
Denumirea substanței 
active 
Anticonvulsivante: 
carbamazepină, 
fenobarbital,  
fenitoină 

Antifungice: 

itraconazol*, 
ketoconazol, 
posaconazol,  
voriconazol 

Efectul 

Comentariu clinic 

↔ LUM 
↓ IVA 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A de către 
aceste 
anticonvulsivante 

↓ carbamazepină, 
fenobarbital,  
fenitoină 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A de către LUM 

Utilizarea concomitentă de 
lumacaftor/ivacaftor cu aceste 
anticonvulsivante nu este recomandată. 
Expunerile la ivacaftor și anticonvulsivant 
pot fi scăzute semnificativ, ceea ce poate 
reduce eficacitatea ambelor substanțe 
active. 

↔ LUM 
↑ IVA 
Ca urmare a inhibării 
CYP3A de către 
aceste antifungice 

Nu se recomandă ajustarea dozei de 
lumacaftor/ivacaftor atunci când este inițiat 
tratamentul cu aceste antifungice la 
pacienții la care se administrează în 
momentul respectiv lumacaftor/ivacaftor. 

↓ itraconazol, 
ketoconazol, 
voriconazol 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A de către LUM 

Doza de lumacaftor/ivacaftor trebuie redusă 
la un plic o dată la două zile în 
prima săptămână de tratament atunci când 
tratamentul cu lumacaftor/ivacaftor este 
inițiat la pacienții la care se administrează 
în momentul respectiv aceste antifungice. 

↓ posaconazol 
Ca urmare a inducerii 
UGT de către LUM 

fluconazol 

↔ LUM 
↑ IVA 
Ca urmare a inhibării 
CYP3A de către 
fluconazol 

Utilizarea concomitentă de 
lumacaftor/ivacaftor cu aceste antifungice 
nu este recomandată. Pacienții trebuie 
monitorizați atent pentru depistarea 
eventualelor infecții fungice invazive, dacă 
astfel de medicamente sunt necesare. 
Lumacaftor/ivacaftor poate scădea 
expunerile la aceste antifungice, ceea ce le 
poate reduce eficacitatea. 
Nu se recomandă ajustarea dozei de 
lumacaftor/ivacaftor atunci când se 
administrează concomitent cu fluconazol. 

41 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Comentariu clinic 
Poate fi necesară o doză mai mare de 
fluconazol pentru a obține efectul clinic 
dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea 
expunerea la fluconazol, ceea ce îi poate 
reduce eficacitatea. 

Poate fi necesară o doză mai mare de 
ibuprofen pentru a obține efectul clinic 
dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea 
expunerea la ibuprofen, ceea ce îi poate 
reduce eficacitatea. 

Utilizarea concomitentă de 
lumacaftor/ivacaftor și aceste 
antimicobacteriene nu este recomandată. 
Expunerea la ivacaftor va fi scăzută, ceea ce 
poate reduce eficacitatea 
lumacaftor/ivacaftor. 

Poate fi necesară o doză mai mare de 
rifabutină pentru a obține efectul clinic 
dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea 
expunerea la rifabutină, ceea ce îi poate 
reduce eficacitatea. 

Clasa medicamentului 
administrat 
concomitent: 
Denumirea substanței 
active 

Antiinflamatoare: 
ibuprofen 

Antimicobacteriene: 

rifabutină, rifampicină*, 
rifapentină 

Efectul 
↓ fluconazol 
Ca urmare a inducerii 
de către LUM; 
fluconazolul este 
eliminat în principal 
prin excreție renală 
sub formă de 
medicament 
nemodificat; cu toate 
acestea, în cazul 
inductorilor puternici 
a fost observată 
reducerea modestă a 
expunerii la 
fluconazol 

↔ LUM, IVA 
↓ ibuprofen 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A/2C8/2C9 de 
către LUM 

↔ LUM 
↓ IVA 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A de către 
aceste 
antimicobacteriene 
↓ rifabutină 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A de către LUM 

↔ rifampicină, 
rifapentină 

Benzodiazepine: 

midazolam, triazolam 

↔ LUM, IVA 

42 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Clasa medicamentului 
administrat 
concomitent: 
Denumirea substanței 
active 

Efectul 
↓ midazolam, 
triazolam 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A de către LUM 

Comentariu clinic 
Utilizarea concomitentă de 
lumacaftor/ivacaftor cu aceste 
benzodiazepine nu este recomandată. 
Lumacaftor/ivacaftor va scădea expunerile 
la midazolam și triazolam, ceea ce le va 
reduce eficacitatea. 

Contraceptive hormonale: 

etinil estradiol, 
noretindronă și alți 
progestogeni 

↓ etinil estradiol, 
noretindronă și alți 
progestogeni 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A/UGT de către 
LUM 

Contraceptivele hormonale, inclusiv cele cu 
administrare orală, injectabilă, transdermică 
și implanturi, nu trebuie luate în considerare 
ca metodă de contracepție eficace atunci 
când sunt administrate concomitent cu 
lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor 
poate scădea expunerea la contraceptivele 
hormonale, ceea ce le poate reduce 
eficacitatea. 

Imunosupresoare: 

ciclosporină, everolimus, 
sirolimus, tacrolimus 
(utilizate după 
transplantul de organe) 

↔ LUM, IVA 

↓ ciclosporină, 
everolimus, sirolimus, 
tacrolimus 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A de către LUM 

Inhibitori ai pompei de protoni: 

esomeprazol, 
lansoprazol, omeprazol 

↔ LUM, IVA 

Utilizarea concomitentă de 
lumacaftor/ivacaftor și aceste 
imunosupresoare nu este recomandată. 
Lumacaftor/ivacaftor va scădea expunerile 
la aceste imunosupresoare, ceea ce poate 
reduce eficacitatea acestora. Utilizarea de 
lumacaftor/ivacaftor la pacienții cu 
transplant de organe nu a fost studiată. 

Remedii din plante: 

sunătoare (Hypericum 
perforatum) 

↓ esomeprazol, 
lansoprazol, 
omeprazol 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A/2C19 de către 
LUM 

Poate fi necesară o doză mai mare de 
inhibitori ai pompei de protoni pentru a 
obține efectul clinic dorit. 
Lumacaftor/ivacaftor poate scădea 
expunerile la acești inhibitori ai pompei de 
protoni, ceea ce le poate reduce eficacitatea. 

↔ LUM 
↓ IVA 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A de către 
sunătoare 

Utilizarea concomitentă de 
lumacaftor/ivacaftor și sunătoare nu este 
recomandată. Expunerea la ivacaftor va fi 
redusă, ceea ce poate reduce eficacitatea 
lumacaftor/ivacaftor. 

Alte medicamente concomitente cu relevanță clinică 
Antiaritmice: 
digoxină 

↔ LUM, IVA 

43 

 
 
 
 
 
 
 
Clasa medicamentului 
administrat 
concomitent: 
Denumirea substanței 
active 

Anticoagulante: 
dabigatran 

warfarină 

Antidepresive: 
citalopram, 
escitalopram, sertralină 

bupropionă 

Corticosteroizi sistemici: 
metilprednisolon, 
prednison 

Efectul 
↑ sau ↓ digoxină 
Ca urmare a 
potențialului de 
inducere sau inhibare 
a gp P 

Comentariu clinic 
Concentrația serică a digoxinei trebuie 
monitorizată și doza trebuie stabilită treptat 
pentru a obține efectul clinic dorit. 
Lumacaftor/ivacaftor poate modifica 
expunerea la digoxină. 

↔ LUM, IVA 
↑ sau ↓ dabigatran 
Ca urmare a inducerii 
sau inhibării posibile 
a gp P 

↔ LUM, IVA 
↑ sau ↓ warfarină 
Ca urmare a 
potențialului de 
inducere sau inhibare 
a CYP2C9 de către 
LUM 

↔ LUM, IVA 
↓ citalopram, 
escitalopram, 
sertralină 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A/2C19 de către 
LUM 
↔ LUM, IVA 
↓ bupropionă 
Ca urmare a inducerii 
CYP2B6 de către 
LUM 

↔ LUM, IVA 
↓ metilprednisolon, 
prednison 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A de către LUM 

Trebuie utilizată monitorizarea clinică 
adecvată în cazul administrării 
concomitente cu lumacaftor/ivacaftor. Poate 
fi necesară ajustarea dozei de dabigatran 
pentru a obține efectul clinic dorit. 
Lumacaftor/ivacaftor poate modifica 
expunerea la dabigatran. 

Raportul normalizat internațional (INR) 
trebuie monitorizat atunci când este 
necesară administrarea concomitentă a 
warfarinei cu lumacaftor/ivacaftor. 
Lumacaftor/ivacaftor poate modifica 
expunerea la warfarină. 

Poate fi necesară o doză mai mare de 
antidepresive pentru a obține efectul clinic 
dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea 
expunerile la aceste antidepresive, ceea ce 
le poate reduce eficacitatea. 

Poate fi necesară o doză mai mare de 
bupropionă pentru a obține efectul clinic 
dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea 
expunerea la bupropionă, ceea ce îi poate 
reduce eficacitatea. 

Poate fi necesară o doză mai mare de 
corticosteroizi sistemici pentru a obține 
efectul clinic dorit. Lumacaftor/ivacaftor 
poate scădea expunerile la metilprednisolon 
și prednison, ceea ce le poate reduce 
eficacitatea. 

Blocante ale receptorilor H2: 

ranitidină 

↔ LUM, IVA 

↑ sau ↓ ranitidină 
Ca urmare a 
potențialului de 
inducere sau inhibare 
a gp P 

44 

Poate fi necesară ajustarea dozei de 
ranitidină pentru a obține efectul clinic 
dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate modifica 
expunerea la ranitidină. 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Clasa medicamentului 
administrat 
concomitent: 
Denumirea substanței 
active 
Hipoglicemiante orale: 

Efectul 

Comentariu clinic 

repaglinidă 

↔ LUM, IVA 

↓ repaglinidă 
Ca urmare a inducerii 
CYP3A/2C8 de către 
LUM 

Poate fi necesară o doză mai mare de 
repaglinidă pentru a obține efectul clinic 
dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea 
expunerea la repaglinidă, ceea ce îi poate 
reduce eficacitatea. 

Notă: ↑ = creștere, ↓ = scădere, ↔ = nicio modificare; LUM = lumacaftor; IVA = ivacaftor. 
* Pe baza studiilor privind interacțiunile. Toate celelalte interacțiuni sunt preconizate. 

Rezultate fals pozitive ale testelor de depistare a THC în urină 

Au fost raportate cazuri de rezultate fals pozitive ale testelor de depistare a tetrahidrocanabinolului 
(THC) în urină la pacienții cărora li s-a administrat Orkambi. Trebuie luată în considerare o metodă 
alternativă de verificare a rezultatelor. 

Copii și adolescenți 

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți. 

4.6  Fertilitatea, sarcina și alăptarea 

Sarcina 

Datele provenite din utilizarea lumacaftor/ivacaftor la femeile gravide sunt inexistente sau limitate 
(mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini). Studiile la animale cu lumacaftor și ivacaftor nu au 
evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra dezvoltării și funcției de reproducere, 
în timp ce efectele au fost observate numai cu ivacaftor, la doze toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Ca 
măsură de precauție, este de preferat să evite utilizarea de lumacaftor/ivacaftor în timpul sarcinii, cu 
excepția cazului în care starea clinică a mamei necesită tratament cu lumacaftor/ivacaftor. 

Alăptarea 

Date limitate arată că ivacaftor și lumacaftor sunt excretate în laptele uman. Există informații 
insuficiente cu privire la efectele lumacaftor/ivacaftor asupra nou-născuților/sugarilor. Trebuie luată 
decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratament având în vedere 
beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. 

Fertilitatea 

Nu sunt disponibile date provenite din studii pe oameni privind efectele lumacaftor și/sau ivacaftor 
asupra fertilității. Lumacaftor nu aree efecte asupra fertilității și indicilor de performanță reproductivă 
la femelele și masculii de șobolan. Ivacaftor a afectat fertilitatea și indicii de performanță reproductivă 
la femelele și masculii de șobolan (vezi pct. 5.3). 

4.7  Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje 

Ivacaftor, care este unul dintre componentele active ale Orkambi, are influență mică asupra capacității 
de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Ivacaftor poate provoca amețeală (vezi pct. 4.8). 

45 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Pacienții care manifestă amețeală în timp ce li se administrează Orkambi trebuie sfătuiți să nu conducă 
vehicule sau să nu folosească utilaje până la dispariția simptomelor. 

4.8  Reacții adverse 

Rezumatul profilului de siguranță 

Cele mai frecvente reacții adverse sunt dispneea (14,0%), diareea (11,0%) și greața (10,2%). 

Reacțiile adverse grave au inclus evenimente hepatobiliare, de exemplu, creștere a valorilor serice ale 
transaminazelor (0,5%), hepatită colestatică (0,3%) și encefalopatie hepatică (0,1%). 

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel 

Tabelul 5 reflectă reacțiile adverse raportate în cazul administrării lumacaftor/ivacftor și a ivacaftor în 
monoterapie, în cadrul studiilor clinice, studiilor de siguranță post-autorizare și raportărilor spontane. 
Reacțiile adverse sunt enumerate după clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și după 
frecvență: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și 
< 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000); și cu frecvență necunoscută (care nu 
poate fi estimată din datele disponibile). 

46 

 
 
 
 
 
 
 
Tabelul 5: Reacții adverse la pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor și la pacienții tratați cu 

ivacaftor în monoterapie 

Aparate, sisteme și organe 

Frecvență 

Reacții adverse 

Infecții și infestări 

Tulburări psihice 

Tulburări vasculare 

Tulburări ale sistemului 
nervos 

Tulburări acustice și 
vestibulare 

Tulburări respiratorii, 
toracice și mediastinale 

Tulburări gastro-intestinale 

Tulburări hepatobiliare 

Afecțiuni cutanate și ale 
țesutului subcutanat 

Tulburări ale aparatului 
genital și sânului 

Investigații diagnostice 

foarte 
frecvente 

frecvente 

cu frecvență 
necunoscută 

mai puțin 
frecvente 

foarte 
frecvente 

mai puțin 
frecvente 

frecvente 

mai puțin 
frecvente 

foarte 
frecvente 

frecvente 

foarte 
frecvente 

frecvente 

frecvente 

mai puțin 
frecvente 

frecvente 

frecvente 

mai puțin 
frecvente 

foarte 
frecvente 

frecvente 

mai puțin 
frecvente 

Rinofaringită* 

Infecție a tractului respirator superior, rinită 

Depresie 

Hipertensiune arterială 

Cefalee, amețeală* 

Encefalopatie hepaticㆠ

Durere auriculară*, disconfort auricular*, 
tinitus*, hiperemie a membranei timpanice*, 
tulburare vestibulară* 

Congestie auriculară* 

Congestie nazală, dispnee, tuse productivă, 
creșterea producției de spută 

Respirație anormală, durere orofariangiană, 
congestie sinusală*, rinoree, eritem faringian*, 
bronhospasm 

Durere abdominală*, durere în partea de sus a 
abdomenului, diaree, greață 

Flatulență, vărsături 

Creștere a valorilor serice ale transaminazelor 

Hepatită colestatic㇠

Erupție cutanată tranzitorie 

Menstruație neregulată, dismenoree, 
metroragie, masă la nivelul sânului* 

Menoragie, amenoree, polimenoree, inflamație 
mamară*, ginecomastie*, tulburare 
mamelonară*, durere mamelonară*, 
oligomenoree 

Bacterii în spută* 

Valori crescute ale creatin fosfokinazei 
sangvine 

Creștere a tensiunii arteriale  

* Reacții adverse și frecvențe observate la pacienții din cadrul studiilor clinice cu ivacaftor în monoterapie. 
† 1 pacient din 738 
‡ 2 pacienți din 738 

Datele privind siguranța dintr-un studiu de tranziție cu durata de 96 de săptămâni (809-105) au fost în 
concordanță cu datele privind siguranța din studiile de fază 3 (studiile 809-103 și 809-104). 

47 

 
Descrierea reacțiilor adverse selectate 

Reacții adverse hepatobiliare 

În timpul studiilor 809-103 și 809-104, incidența valorilor serice maxime ale transaminazelor (ALT 
sau AST) > 8, > 5 și > 3 x LSN a fost 0,8%, 2,0% și 5,2% la pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor; 
respectiv de 0,5%, 1,9% și 5,1% la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Incidența reacțiilor 
adverse legate de valorile serice ale transaminaze a fost de 5,1% la pacienții tratați cu 
lumacaftor/ivacaftor și, respectiv, de 4,6% la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Șapte pacienți 
cărora li s-a administrat lumacaftor/ivacaftor au prezentat reacții adverse hepatice grave cu creștere a 
valorilor serice ale transaminazelor, inclusiv 3 pacienți cu creștere concomitentă a bilirubinemiei 
totale. După întreruperea administrării de lumacaftor/ivacaftor, analizele funcției hepatice au revenit la 
valoarea inițială ori s-au îmbunătățit substanțial la toți pacienții (vezi pct. 4.4). 

Dintre cei 7 pacienți cu ciroză și/sau hipertensiune portală preexistente cărora li s-a administrat 
lumacaftor/ivacaftor în cadrul studiilor de fază 3, controlate cu placebo, la un pacient s-a observat 
agravarea disfuncției hepatice cu valori serice crescute ale ALT, AST, bilirubinei și encefalopatie 
hepatică. Evenimentul a apărut în decurs de 5 zile de la începutul administrării dozelor și s-a remis 
după oprirea tratamentului cu lumacaftor/ivacaftor (vezi pct. 4.4). 

În experiența după punerea pe piață au fost raportate cazuri de decompensare a funcției hepatice, 
inclusiv insuficiență hepatică cu rezultat letal, la pacienții cu FC și ciroză preexistentă cu hipertensiune 
portală tratați cu lumacaftor/ivacaftor (vezi pct. 4.4). 

Reacții adverse respiratorii 

În timpul studiilor 809-103 și 809-104, incidența reacțiilor adverse respiratorii (de exemplu, disconfort 
la nivel toracic, dispnee, bronhospasm și respirație anormală) a fost de 26,3% la pacienții tratați cu 
lumacaftor/ivacaftor, comparativ cu 17,0% la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Incidența 
acestor reacții adverse a fost mai frecventă la pacienții cu valori mai scăzute ale FEV1 înainte de 
tratament. Aproximativ trei sferturi dintre reacțiile adverse au debutat în timpul primei săptămâni de 
tratament și, la majoritatea pacienților, evenimentele s-au remis fără întreruperea administrării dozelor. 
Majoritatea evenimentelor au fost ușoare sau moderate ca severitate, nu au fost grave și nu au dus la 
oprirea tratamentului (vezi pct. 4.4). 

În cadrul unui studiu clinic cu durata de 24 săptămâni, deschis, de fază 3b (studiul 809-106), efectuat 
la 46 pacienți cu vârsta de 12 ani și peste cu boală pulmonară avansată (ppFEV1 < 40) [ppFEV1 mediu 
de 29,1 la momentul inițial (interval: între 18,3 și 42,0)], incidența reacțiilor adverse respiratorii a fost 
de 65,2%. În subgrupul de 28 pacienți la care s-a inițiat terapia cu administrarea dozei complete de 
lumacaftor/ivacaftor (2 comprimate la interval de 12 ore), incidența a fost de 71,4%, iar la cei 
18 pacienți la care s-a inițiat terapia cu administrarea unei doze reduse de lumacaftor/ivacaftor 
(1 comprimat la interval de 12 ore timp de până la 2 săptămâni, această doză fiind crescută ulterior la 
doza completă), incidența a fost de 55,6%. Dintre pacienții la care s-a inițiat terapia cu administrarea 
de lumacaftor/ivacaftor în doză completă, un pacient a manifestat o reacție adversă respiratorie gravă, 
la trei pacienți s-a redus ulterior doza și la trei pacienți s-a oprit tratamentul. Nu au fost observate 
reacții adverse respiratorii grave, reduceri ale dozei sau opriri ale tratamentului la pacienții la care s-a 
inițiat terapia cu administrarea dozei reduse la jumătate (vezi pct. 4.4). 

Tulburări menstruale 

În timpul studiilor 809-103 și 809-104, incidența tulburărilor menstruale combinate (amenoree, 
dismenoree, menoragie, menstruație neregulată, metroragie, oligomenoree și polimenoree) a fost de 
9,9% la pacientele tratate cu lumacaftor/ivacaftor și de 1,7% la pacientele cărora li s-a administrat 
placebo. Aceste evenimente menstruale au apărut mai frecvent în subgrupul de paciente la care se 
administrau contraceptive hormonale (25,0%), față de pacientele la care nu se administrau 
contraceptive hormonale (3,5%) (vezi pct. 4.5). Majoritatea reacțiilor adverse au fost ușoare sau 

48 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
moderate ca severitate și nu au fost grave. La pacientele tratate cu lumacaftor/ivacaftor, aproximativ 
două treimi dintre aceste reacții adverse s-au remis, iar durata mediană a fost de 10 zile. 

Creștere a tensiunii arteriale 

În timpul studiilor 809-103 și 809-104, s-au raportat reacții adverse asociate creșterii tensiunii arteriale 
(de exemplu, hipertensiune arterială, tensiune arterială crescută) la 0,9% (7/738) dintre pacienții tratați 
cu lumacaftor/ivacaftor și la niciun pacient căruia i s-a administrat placebo. 

La pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor (valoare inițială medie de 114 mmHg pentru tensiunea 
arterială sistolică și 69 mmHg pentru tensiunea arterială diastolică), creșterea maximă față de valoarea 
inițială a tensiunii arteriale sistolice medii a fost de 3,1 mmHg, iar a tensiunii arteriale diastolice medii 
a fost de 1,8 mmHg. La pacienții cărora li s-a administrat placebo (valoare inițială medie de 
114 mmHg pentru tensiunea arterială sistolică și de 69 mmHg pentru tensiunea arterială diastolică), 
creșterea maximă față de valoarea inițială a tensiunii arteriale sistolice medii a fost de 0,9 mmHg, iar a 
tensiunii arteriale diastolice medii a fost de 0,9 mmHg. 

Procentul de pacienți care au prezentat o valoare a tensiunii arteriale sistolice > 140 mmHg sau a 
tensiunii arteriale diastolice > 90 mmHg în cel puțin două ocazii a fost de 3,4% și respectiv de 1,5% la 
pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor, comparativ cu 1,6% și 0,5% la pacienții cărora li s-a 
administrat placebo (vezi pct. 4.4). 

Copii și adolescenți 

Datele de siguranță privind lumacaftor/ivacaftor au fost evaluate la 46 pacienți cu vârsta cuprinsă între 
1 și mai puțin de 2 ani (studiul 809-122), 60 pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani (studiul 809-
115), la 161 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (studiile 809-011 și 809-109) și 
la 194 pacienți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani, cu FC cu genotip homozigot pentru mutația 
F508del și cărora li s-a administrat lumacaftor/ivacaftor în cadrul studiilor clinice. Pacienții cu vârsta 
cuprinsă între 12 și 17 ani au fost incluși în studiile 809-103 și 809-104. 

Profilul de siguranță global la acești pacienți copii și adolescenți este compatibil în general cu cel 
observat la pacienții adulți. Câteva dintre reacțiile adverse selectate sunt raportate în mod specific la 
copii și adolescenți. 

Datele de siguranță pe termen lung provenite din trei studii-extensie cu durata de 96 de săptămâni, 
efectuate la 52, 57 și 239 de pacienți cu vârsta de 1 an și peste (studiul 809-124), 2 ani și peste (studiul 
809-116) și respectiv 6 ani și peste (studiul 809-110), cu genotip homozigot pentru mutația F508del în 
gena CFTR, au fost în general în concordanță cu studiile anterioare cu durata de 24 de săptămâni. 
Studiile anterioare au fost efectuate la pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 an și mai puțin de 2 ani 
(studiul 809-122, anterior studiului 809-124), cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani (studiul 809-115, 
anterior studiului 809-116) și cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (studiul 809-011 și 
809-109, anterioare studiului 809-110). 

Descrierea reacțiilor adverse selectate pentru pacienții copii cu vârsta cuprinsă între 1 și mai puțin de 
12 ani 

Reacții adverse hepatobiliare 

În timpul studiului clinic de fază 3, deschis, cu durata de 24 săptămâni, efectuat la 58 pacienți cu 
vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (studiul 809-011), incidența valorilor serice maxime ale 
transaminazelor (ALT sau AST) > 8, > 5 și > 3 x LSN a fost de 5,3%, 8,8% și 19,3%. Niciunul dintre 
pacienți nu a avut niveluri ale bilirubinei totale > 2 x LSN. Administrarea dozelor de 
lumacaftor/ivacaftor a fost menținută sau reluată cu succes după întrerupere la toți pacienții cu creșteri 
ale transaminazelor, cu excepția unui singur pacient, care a oprit tratamentul. 

49 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
În timpul studiului clinic de fază 3, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni, efectuat la 
204 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (studiul 809-109), incidența valorilor 
serice maxime ale transaminazelor (ALT sau AST) > 8, > 5 și > 3 x LSN a fost de 1,0%, 4,9% și 
12,6% la pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor și de 2,0%, 3,0% și 7,9% la pacienții tratați cu 
placebo. Niciunul dintre pacienți nu a avut niveluri ale bilirubinei totale > 2 x LSN. Doi pacienți din 
grupul cu lumacaftor/ivacaftor și doi pacienți din grupul cu placebo au oprit tratamentul din cauza 
creșterilor transaminazelor. 

În timpul studiului de fază 3, deschis, cu durata de 24 săptămâni, efectuat la 60 pacienți cu vârsta 
cuprinsă între 2 și 5 ani inclusiv (studiul 809-115), incidența valorilor maxime ale transaminazelor 
(ALT sau AST) > 8, > 5 și > 3 x LSN a fost de 8,3% (5/60), 11,7% (7/60) și 15,0% (9/60). Niciun 
pacient nu a avut valori ale bilirubinei totale > 2 x LSN. Trei pacienți au încetat tratamentul cu 
lumacaftor/ivacaftor, din cauza unor creșteri ale valorilor transaminazelor. 

În timpul studiului clinic de fază 3, deschis, cu durata de 24 de săptămâni, efectuat la 46 pacienți cu 
vârsta cuprinsă între 1 și mai puțin de 2 ani (studiul 809-122), incidența valorilor maxime ale 
transaminazelor (ALT sau AST) > 8, > 5 și > 3 x LSN a fost de 2,2% (1/46), 4,3% (2/46) și 10,9% 
(5/46). Niciun pacient nu a avut valori ale bilirubinei totale > 2 x LSN. Un pacient a încetat 
tratamentul cu lumacaftor/ivacaftor, din cauza creșterii valorilor transaminazelor. 

Reacții adverse respiratorii 

În timpul studiului clinic de fază 3, deschis, cu durata de 24 săptămâni (studiul 809-011), efectuat la 
58 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (valoarea inițială medie a ppFEV1 a fost de 
91,4), incidența reacțiilor adverse respiratorii a fost de 6,9% (4/58). 

În timpul studiului clinic de fază 3, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni (studiul 809-109), 
efectuat la pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (valoarea inițială medie a ppFEV1 
fost de 89,8), incidența reacțiilor adverse respiratorii a fost de 18,4% la pacienții la care s-a administrat 
lumacaftor/ivacaftor și de 12,9% la pacienții la care s-a administrat placebo. S-a observat o scădere a 
valorii ppFEV1 la inițierea terapiei în timpul evaluărilor de spirometrie în serie efectuate după 
administrarea dozei. Modificarea absolută față de valoarea anterioară administrării dozei la 4 până la 
6 ore după administrarea dozei a fost de -7,7 în ziua 1 și de -1,3 în ziua 15 la pacienții la care s-a 
administrat lumacaftor/ivacaftor. Scăderea observată după administrarea dozei s-a remis până în 
săptămâna 16. 

Raportarea reacțiilor adverse suspectate 
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru 
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din 
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului 
național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 

4.9  Supradozaj 

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu lumacaftor/ivacaftor. Abordarea terapeutică a 
supradozajului constă în măsuri generale de susținere a funcțiilor vitale, inclusiv monitorizarea 
semnelor vitale și observarea stării clinice a pacientului. 

Reacțiile adverse care au apărut cu o incidență crescută de ≥ 5% în perioada utilizării unor doze mai 
mari decât cele terapeutice comparativ cu perioada de administrare a dozelor terapeutice au fost 
cefaleea, erupția cutanată tranzitorie generalizată și creșterea valorilor serice ale transaminazelor. 

50 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5. 

PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 

5.1  Proprietăți farmacodinamice 

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru sistemul respirator; codul ATC: R07AX30 

Mecanism de acțiune 

Proteina CFTR este un canal de clor prezent la suprafața celulelor epiteliale ale mai multor organe. 
Mutația F508del afectează proteina CFTR în mai multe moduri, în principal cauzând un defect în 
procesarea și transportul celular, ceea ce reduce cantitatea de CFTR la suprafața celulei. Cantitatea 
mică de F508del-CFTR care ajunge la suprafața celulei are o probabilitate mică de canal deschis 
(sincronizare deficitară a canalului). Lumacaftor este un corector CFTR care acționează direct asupra 
F508del-CFTR pentru a-i îmbunătăți procesarea și transportul celular, crescând astfel cantitatea de 
CFTR funcțională la suprafața celulei. Ivacaftor este un potențator al CFTR care facilitează transportul 
sporit al clorului, prin creșterea probabilității de canal deschis (sau sincronizare) a proteinei CFTR la 
suprafața celulei. Efectul combinat al lumacaftorului și ivacaftorului este cantitatea și funcționarea 
sporită a F508del-CFTR la suprafața celulei, ceea ce duce la transportul ionic îmbunătățit al clorului. 
Mecanismele exacte prin care lumacaftorul îmbunătățește procesarea și transportul celular al 
F508del-CFTR și ivacaftorul potențează F508del-CFTR nu sunt cunoscute. 

Efecte farmacodinamice 

Efecte asupra concentrației de clor în transpirație 

Modificările în ceea ce privește concentrația de clor în transpirație ca răspuns la lumacaftor 
administrat în monoterapie sau în asociere cu ivacaftor au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic de 
fază 2, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienți cu FC cu vârsta de 18 ani și peste. În cadrul acestui 
studiu, 10 pacienți (cu genotip homozigot pentru mutația F508del-CFTR) au finalizat administrarea în 
monoterapie a dozelor de lumacaftor 400 mg la interval de 12 ore timp de 28 de zile, urmată de 
adăugarea dozei de ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore timp de încă 28 de zile, iar 25 pacienți (cu 
genotip homozigot sau heterozigot pentru F508del) au finalizat administrarea placebo. Diferența între 
tratamentul cu lumacaftor 400 mg la interval de 12 ore și administrarea de placebo, evaluată drept 
modificarea medie a valorii concentrației clorului în transpirație în ziua 28 față de momentul inițial, a 
fost semnificativă statistic, de -8,2 mmol/l (IÎ 95%: -14, -2). Diferența între tratamentul cu combinația 
de lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore și administrarea de placebo, evaluată 
drept modificarea medie a valorii concentrației clorului în transpirație în ziua 56 față de momentul 
inițial, a fost semnificativă statistic, de -11 mmol/l (IÎ 95%: -18, -4). 

În studiul 809-109, la pacienți cu genotip homozigot pentru mutația F508del-CFTR cu vârsta cuprinsă 
între 6 și mai puțin de 12 ani, diferența de tratament (media celor mai mici pătrate) în ceea ce privește 
concentrația de clor în transpirație pentru modificarea absolută în săptămâna 24, comparativ cu 
placebo, a fost de -24,9 mmol/l (p nominal < 0,0001). Diferența de tratament (media celor mai mici 
pătrate) în ceea ce privește concentrația de clor în transpirație pentru modificarea absolută medie în 
ziua 15 și săptămâna 4, comparativ cu placebo, a fost de -20,8 mmol/l (IÎ 95%: -23,4, -18,2; p nominal 
< 0,0001).  

În studiul 809-115 la pacienți cu genotip homozigot pentru mutația F508del-CFTR cu vârsta cuprinsă 
între 2 și 5 ani, modificarea absolută medie intragrup în ceea ce privește concentrația de clor în 
transpirație în săptămâna 24 față de momentul inițial a fost de -31,7 mmol/l (IÎ 95%: -35,7, -27,6). În 
plus, modificarea absolută medie în ceea ce privește concentrația de clor în transpirație în 
săptămâna 26 față de săptămâna 24, după perioada de eliminare cu durata de 2 săptămâni (pentru 
evaluarea răspunsului la retragerea tratamentului) a fost o creștere de 33,0 mmol/l (IÎ 95%: 28,9, 37,1; 
p nominal < 0,0001), ceea ce reprezintă o revenire la valorile de la momentul inițial după eliminarea 
tratamentului. În săptămâna 24, 16% dintre copii au prezentat o scădere a concentrației de clor în 
transpirație sub 60 mmol/l și niciunul, sub 30 mmol/l. 

51 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
În studiul 809-122 la pacienți cu genotip homozigot pentru mutația F508del-CFTR cu vârsta cuprinsă 
între 1 și mai puțin de 2 ani, tratamentul cu lumacaftor/ivacaftor a demonstrat o reducere a 
concentrației clorului în transpirație în săptămâna 4, care a fost menținută până în săptămâna 24. 
Modificarea absolută medie în ceea ce privește concentrația de clor în transpirație în săptămâna 24 față 
de valoarea inițială a fost de -29,1 (13,5) mmol/l (IÎ 95%: - 34,8, -23,4). În plus, modificarea medie 
absolută (AS) a concentrației de clor în transpirație din săptămâna 24 până în săptămâna 26, după 
perioada de eliminare de 2 săptămâni, a fost de 27,3 (11,1) mmol/l (IÎ 95%: 22,3, 32,3). Această 
modificare reprezintă o revenire la valoarea inițială după eliminarea tratamentului. 

Modificări ale FEV1 

Modificările ppFEV1 ca răspuns la lumacaftor administrat în monoterapie sau în asociere cu ivacaftor 
au fost evaluate, de asemenea, în cadrul studiului de fază 2, dublu-orb, controlat cu placebo, la 
pacienții cu FC cu vârsta de 18 ani și peste. Diferența între tratamentul cu lumacaftor 400 mg 
administrat în monoterapie la interval de 12 ore și administrarea de placebo, evaluată drept 
modificarea absolută medie a valorii ppFEV1, a fost de -4,6 puncte procentuale (IÎ 95%: -9,6, 0,4) în 
ziua 28 față de momentul inițial, de 4,2 puncte procentuale (IÎ 95%: -1,3, 9,7) în ziua 56 față de 
momentul inițial și de 7,7 puncte procentuale (IÎ 95%: 2,6, 12,8; semnificativă statistic) în ziua 56 față 
de ziua 28 (în cazul adăugării de ivacaftor la monoterapia cu lumacaftor). 

Scădere a frecvenței cardiace 

În timpul studiilor de fază 3, controlate cu placebo, cu durata de 24 săptămâni, s-a observat o scădere 
maximă a frecvenței cardiace medii de 6 bătăi pe minut (bpm) față de valoarea inițială în ziua 1 și 
ziua 15, aproximativ la 4-6 ore după administrarea dozelor. După ziua 15, frecvența cardiacă nu a fost 
monitorizată în perioada după administrarea dozelor în aceste studii. Din săptămâna 4, modificarea 
frecvenței cardiace medii anterioară administrării dozelor s-a încadrat între 1 și 2 bpm sub valoarea 
inițială în rândul pacienților tratați cu lumacaftor/ivacaftor. Procentul de pacienți cu valori ale 
frecvenței cardiace < 50 bpm sub tratament a fost de 11% pentru pacienții cărora li s-a administrat 
lumacaftor/ivacaftor, comparativ cu 4,9% pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo. 

Electrofiziologie cardiacă 

În cadrul unui studiu amănunțit privind intervalul QT, care a evaluat doza de lumacaftor 600 mg o dată 
pe zi/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore și doza de lumacaftor 1000 mg o dată pe zi/ivacaftor 
450 mg la interval de 12 ore, nu s-au observat modificări semnificative ale intervalului QTc sau 
tensiunii arteriale. 

Eficacitate și siguranță clinică 

Studii la pacienții cu FC cu vârsta de 12 ani și peste și genotip homozigot pentru mutația F508del la 
nivelul genei CFTR 

Eficacitatea lumacaftor/ivacaftor la pacienții cu FC cu genotip homozigot pentru mutația F508del la 
nivelul genei CFTR a fost evaluată în cadrul a două studii clinice randomizate, în regim dublu-orb, 
controlate cu placebo, care au inclus 1108 pacienți cu FC stabili clinic, dintre care 737 pacienți au fost 
randomizați la și tratați cu doze de lumacaftor/ivacaftor. Pacienții din ambele studii au fost 
randomizați în raport de 1:1:1 pentru a li se administra lumacaftor 600 mg o dată pe zi/ivacaftor 
250 mg la interval de 12 ore, lumacaftor 400 mg la interval de 12 ore/ivacaftor 250 mg la interval de 
12 ore sau placebo. Pacienții au luat medicamentul de studiu cu alimente cu conținut lipidic timp de 
24 săptămâni, în plus față de terapiile care le fuseseră prescrise pentru FC (de exemplu, 
bronhodilatatoare, antibiotice cu administrare inhalatorie, dornază alfa și soluție salină hipertonă). 
Pacienții din aceste studii au fost eligibili să efectueze tranziția la un studiu-extensie în regim orb. 

Studiul 809-103 a evaluat 549 pacienți cu FC cu vârsta de 12 ani și peste (vârsta medie de 25,1 ani) cu 
o valoare procentuală preconizată a FEV1 (ppFEV1) la selecție cuprinsă între 40-90 (ppFEV1 medie de 
60,7 la momentul inițial [interval: între 31,1 și 94,0]). Studiul 809-104 a evaluat 559 pacienți cu vârsta 

52 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
de 12 ani și peste (vârsta medie de 25,0 ani) cu o valoare ppFEV1 la selecție cuprinsă între 40-90 
(ppFEV1 medie de 60,5 la momentul inițial [interval: între 31,3 și 99,8]). Pacienții cu antecedente de 
colonizare cu microorganisme cum sunt Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa sau 
Mycobacterium abscessus sau care au avut rezultate anormale la 3 sau mai multe analize ale funcției 
hepatice (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3 ori LSN sau bilirubinemie totală ≥ 2 ori LSN) au fost excluși. 

Criteriul final principal de evaluare a eficacității în ambele studii a fost modificarea absolută față de 
momentul inițial a ppFEV1 în săptămâna 24. Alte variabile de eficacitate au inclus modificarea relativă 
față de momentul inițial a ppFEV1, modificarea absolută față de momentul inițial a IMC, modificarea 
absolută față de momentul inițial a punctajului la CFQ-R – Domeniul respirator, proporția de pacienți 
care au obținut o modificare relativă de ≥ 5% față de momentul inițial a ppFEV1 în săptămâna 24 și 
numărul de exacerbări pulmonare (inclusiv cele care au necesitat spitalizare sau terapie i.v. cu 
antibiotice) până în săptămâna 24. 

În ambele studii, tratamentul cu lumacaftor/ivacaftor a dus la o îmbunătățire semnificativă statistic a 
ppFEV1 (vezi Tabelul 6). Îmbunătățirea medie a ppFEV1 a debutat rapid (ziua 15) și s-a menținut pe 
tot parcursul perioadei de tratament de 24 săptămâni. În ziua 15, diferența dintre tratamentul cu 
lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore și administrarea de placebo pentru 
modificarea absolută medie (IÎ 95%) față de momentul inițial în ceea ce privește ppFEV1 a fost de 
2,51 puncte procentuale în studiile 809-103 și 809-104 grupate (p < 0,0001). Îmbunătățirile ppFEV1 
au fost observate indiferent de vârstă, severitatea bolii, sex și regiune geografică. Studiile de fază 3 cu 
lumacaftor/ivacaftor au inclus 81 pacienți cu o valoare ppFEV1 < 40 la momentul inițial. Diferența 
indusă de tratament în cadrul acestui subgrup a fost comparabilă cu cea observată la pacienții cu 
o valoare ppFEV1 ≥ 40. În săptămâna 24, diferența dintre tratamentul cu lumacaftor 400 mg/ivacaftor 
250 mg la interval de 12 ore și administrarea de placebo pentru modificarea absolută medie (IÎ 95%) 
față de momentul inițial în ceea ce privește ppFEV1 în studiile 809-103 și 809-104 grupate a fost de 
3,39 puncte procentuale (p = 0,0382) la pacienții cu o valoare ppFEV1 < 40 și de 2,47 puncte 
procentuale (p < 0,0001) la pacienții cu o valoare ppFEV1 ≥ 40. 

Tabelul 6: Rezumatul rezultatelor primare și secundare cheie în studiul 809-103 și 
studiul 809-104* 

Studiul 809-103 

Studiul 809-104 

Grupat (studiul 809-103 și 
studiul 809-104) 

Placebo 
(n = 184) 

LUM 400 mg la 
interval de 
12 ore/IVA 
250 mg la interval 
de 12 ore 
(n = 182) 

Placebo 
(n = 187) 

LUM 400 mg la 
interval de 
12 ore/IVA 
250 mg la interval 
de 12 ore 
(n = 187) 

Placebo 
(n = 371) 

LUM 400 mg la 
interval de 
12 ore/IVA 250 mg 
la interval de 
12 ore 
(n = 369) 

– 

2,41 
(p = 0,0003)† 

– 

2,65 
(p = 0,0011)† 

– 

2,55 
(p < 0,0001) 

-0,73 
(p = 0,216
8) 

– 

-0,85 
(p = 0,393
4) 

– 

0,19 
(p = 0,006
5) 

– 

1,68 
(p = 0,0051) 

-0,02 
(p = 0,9730) 

2,63 
(p < 0,0001) 

-0,39 
(p < 0,3494) 

2,16 
(p < 0,0001) 

4,15 
(p = 0,0028)† 

– 

4,69 
(p = 0,0009)† 

– 

4,4 
(p < 0,0001) 

3,3 
(p = 0,0011) 

0,16 
(p = 0,8793) 

4,85 
(p < 0,0001) 

-0,34 
(p = 0,6375) 

4,1 
(p < 0,0001) 

0,13 
(p = 0,1938) 

– 

0,36 
(p < 0,0001)† 

– 

0,24 
(p = 0,0004) 

0,32 
(p < 0,0001) 

0,07 
(p = 0,2892) 

0,43 
(p < 0,0001) 

0,13 
(p = 0,0066) 

0,37 
(p < 0,0001) 

1,5 
(p = 0,3569) 

– 

2,9 
(p = 0,0736) 

– 

2,2 
(p = 0,0512) 

Diferență 
indusă de 
tratament 

Modificare în 
cadrul grupului 

Diferență 
indusă de 
tratament 

Modificare în 
cadrul grupului 

Diferență 
indusă de 
tratament 

Modificare în 
cadrul grupului 

Diferență 
indusă de 
tratament 

Modificare în 
cadrul grupului 

1,1 
(p = 0,342
3) 

2,6 
(p = 0,0295) 

2,8 
(p = 0,0152) 

5,7 
(p < 0,0001) 

1,9 
(p = 0,0213) 

4,1 
(p < 0,0001) 

Modificarea 
absolută a 
ppFEV1 în 
săptămâna 2
4 (puncte 
procentuale) 

Modificarea 
relativă a 
ppFEV1 în 
săptămâna 2
4 (%) 

Modificarea 
absolută a 
IMC în 
săptămâna 2
4 (kg/m2) 

Modificarea 
absolută a 
punctajului 
la CFQ-R – 
Domeniul 
respirator în 
săptămâna 2
4 (puncte) 

53 

 
 
 
 
Studiul 809-103 

Studiul 809-104 

Grupat (studiul 809-103 și 
studiul 809-104) 

Placebo 
(n = 184) 

LUM 400 mg la 
interval de 
12 ore/IVA 
250 mg la interval 
de 12 ore 
(n = 182) 

Placebo 
(n = 187) 

LUM 400 mg la 
interval de 
12 ore/IVA 
250 mg la interval 
de 12 ore 
(n = 187) 

Placebo 
(n = 371) 

LUM 400 mg la 
interval de 
12 ore/IVA 250 mg 
la interval de 
12 ore 
(n = 369) 

% 

25% 

32% 

26% 

41% 

26% 

37% 

Raport de 
probabilitate 

– 

1,43 
(p = 0,1208) 

– 

1,90 
(p = 0,0032) 

– 

1,66 
(p = 0,0013) 

Număr de 
evenimente 
(incidență la 
48 săptămâni) 
Raport de 
incidență 

112 (1,07) 

73 (0,71) 

139 (1,18) 

79 (0,67) 

251 (1,14) 

152 (0,70) 

– 

0,66 
(p = 0,0169) 

– 

0,57 
(p = 0,0002) 

– 

0,61 
(p < 0,0001) 

Proporția de 
pacienți cu o 
modificare 
relativă 
≥ 5% a 
ppFEV1 în 
săptămâna 2
4 
Numărul de 
exacerbări 
pulmonare 
până în 
săptămâna 2
4 

* În fiecare studiu, s-a aplicat o procedură de testare ierarhică în cadrul fiecărui grup de tratament activ pentru criteriile finale 
de evaluare principale și secundare, comparativ cu placebo; în fiecare etapă, p ≤ 0,0250 și toate testele anterioare care 
întruneau, de asemenea, acest nivel de semnificație au fost obligatorii pentru semnificația statistică. 
† Indică faptul că semnificația statistică a fost confirmată în procedura de testare ierarhică. 

În săptămâna 24, proporția de pacienți care nu au prezentat deloc exacerbări pulmonare a fost 
semnificativ mai mare la pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor, comparativ cu cei la care s-a 
administrat placebo. În cadrul analizei grupate, raportul de incidență a exacerbărilor până în 
săptămâna 24 la subiecții tratați cu lumacaftor/ivacaftor (lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg la 
interval de 12 ore; n = 369) a fost de 0,61 (p < 0,0001), reprezentând o reducere de 39% față de cei la 
care s-a administrat placebo. Rata de evenimente pe an, anualizată la 48 săptămâni, a fost de 0,70 în 
cadrul grupului de tratament cu lumacaftor/ivacaftor și de 1,14 în cadrul grupului la care s-a 
administrat placebo. Tratamentul cu lumacaftor/ivacaftor a scăzut semnificativ riscul de exacerbări 
care au necesitat spitalizare, comparativ cu placebo, cu 61% (raport de incidență = 0,39, p < 0,0001; 
rată de evenimente la 48 săptămâni de 0,17 pentru lumacaftor/ivacaftor și de 0,45 pentru placebo) și a 
redus exacerbările care au necesitat tratament intravenos cu antibiotice cu 56% (raport de 
incidență = 0,44, p < 0,0001; rată de evenimente la 48 săptămâni de 0,25 pentru lumacaftor/ivacaftor și 
de 0,58 pentru placebo). Aceste rezultate nu au fost considerate semnificative statistic în cadrul testării 
ierarhice pentru studiile individuale. 

Studiul de tranziție privind siguranța și eficacitatea pe termen lung 

Studiul 809-105 a fost un studiu-extensie de tranziție, de fază 3, multicentric, cu grupuri paralele, 
efectuat la pacienți cu FC, care a inclus pacienții cu vârsta de 12 ani și peste din studiul 809-103 și 
studiul 809-104. Acest studiu-extensie a fost conceput pentru a evalua siguranța și eficacitatea 
tratamentului pe termen lung cu lumacaftor/ivacaftor. Dintre cei 1108 pacienți cărora li s-a administrat 
orice tratament în cadrul studiului 809-103 sau studiului 809-104, 1029 (93%) au primit doze de 
tratament activ (lumacaftor 600 mg o dată pe zi/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore sau lumacaftor 
400 mg la interval de 12 ore/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore) în cadrul studiului 809-105 pe o 
perioadă adițională de până la 96 săptămâni (adică, până la 120 săptămâni în total). Analiza de 
eficacitate primară a acestui studiu-extensie a inclus date până la săptămâna 72 a studiului 809-105, cu 
o analiză a sensibilității care a inclus date până la săptămâna 96 a studiului 809-105. 

Pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor în cadrul studiului 809-103 sau studiului 809-104 au evidențiat 
un efect care s-a menținut, raportat la nivelul inițial, după încă 96 săptămâni în studiul 809-105. Pentru 
pacienții care au trecut de la placebo la tratamentul activ, s-au observat modificări similare cu cele 
observate la pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor în studiul 809-103 sau studiul 809-104 (vezi 
Tabelul 6). Rezultatele din studiul 809-105 sunt prezentate în Figura 1 și Tabelul 7. 

54 

 
 
 
 
 
 
Figura 1. Modificarea absolută față de nivelul inițial a FEV1 procentual preconizat la fiecare 
vizitㆠ

,
1

V
E
F
p
p
a
ă
t
u
l
o
s
b
a
e
r
a
c
i
f
i
d
o
o
M

)

%
5
9
I
Î
(
P
M
M
C
M

i
i
d
e
M

Nivel 
inițial 

Z Săpt.  Săpt. 
15  4 

8 

Săpt.  Săpt. Ext.  Ext. 

Ext. 

16 

24  Z15  Săpt. 8  Săpt. 16 

Ext. 
Săpt. 24 

Ext. 
Săpt. 36 

Ext. 
Săpt. 48 

Ext. 
Săpt. 60 

Ext. 
Săpt. 72 

Ext. 
Săpt. 84 

Ext. 
Săpt. 96 

Vizită 

† Din studiile 809-103, 809-104 și 809-105. 

LUM 400 mg la interval de 12 ore/IVA 250 mg la interval de 12 ore 
Placebo/LUM 400 mg la interval de 12 ore/IVA 250 mg la interval de 12 ore 
Placebo 

Tabelul 7: Efectul pe termen lung al lumacaftor/ivacaftor în studiul 809-105* 

Trecere de la placebo la  
lumacaftor 400 mg la interval de 
12 ore/ 
ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore  
(n = 176)** 

lumacaftor 400 mg la interval de 12 ore/ 
ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore  
(n = 369)† 
Medii 
MCMMP 
 (ÎI 95%) 

Valoare p 

Medie 
(AS) 
Nivel inițial și criteriu final 
60,2 (14,7) 
Nivel inițial ppFEV1
Modificare absolută față de nivelul inițial a ppFEV1 (puncte procentuale) 

Valoare p 

‡ 

Medie 
(AS) 
60,5 (14,1) 

Medii 
MCMMP 
(ÎI 95%) 

Săptămâna de extensie 72 

Săptămâna de extensie 96 

(n = 134) 
1,5  
(0,2, 2,9) 

(n = 75) 
0,8  
(-0,8, 2,3) 

Modificarea relativă față de nivelul inițial a ppFEV1 (%) 

Săptămâna de extensie 72 

Săptămâna de extensie 96 

(n = 134) 
2,6 
(0,2, 5,0) 

(n = 75) 
1,1  
(-1,7, 3,9) 

0,0254 

0,3495 

0,0332 

0,4415 

IMC inițial (kg/m2)‡ 

20,9 (2,8) 

21,5 (3,0) 

Modificarea absolută față de nivelul inițial a IMC (kg/m2) 

Săptămâna de extensie 72 

Săptămâna de extensie 96 

(n = 145) 
0,62 
(0,45, 0,79) 

(n = 80) 
0,76 

< 0,0001 

< 0,0001 

55 

(n = 273) 
0,5  
(-0,4, 1,5) 

(n = 147) 
0,5  
(-0,7, 1,6) 

(n = 273) 
1,4  
(-0,3, 3,2) 

(n = 147) 
1,2  
(-0,8, 3,3) 

0,2806 

0,4231 

0,1074 

0,2372 

(n = 289) 
0,69  
(0,56, 0,81) 

(n = 155) 
0,96  

< 0,0001 

< 0,0001 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Trecere de la placebo la  
lumacaftor 400 mg la interval de 
12 ore/ 
ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore  
(n = 176)** 

Medie 
(AS) 

Medii 
MCMMP 
(ÎI 95%) 
(0,56, 0,97) 

Valoare p 

Nivel inițial și criteriu final 

lumacaftor 400 mg la interval de 12 ore/ 
ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore  
(n = 369)† 
Medii 
MCMMP 
 (ÎI 95%) 
(0,81, 1,11) 

Medie 
(AS) 

Valoare p 

Nivel inițial al scorului 
CFQ-R – domeniul 
respirator (puncte)‡ 
Modificarea absolută a scorului CFQ-R – domeniul respirator (puncte) 

70,4 (18,5) 

68,3 (18,0) 

Săptămâna de extensie 72 

Săptămâna de extensie 96 

(n = 135) 
3,3  
(0,7, 5,9) 

(n = 81) 
0,5  
(-2,7, 3,6) 

0,0124 

0,7665 

Numărul de exacerbări pulmonare (evenimente) ** † *** 

Număr de evenimente per 
pacient-an (ÎI 95%) (rata per 
48 săptămâni) 

Număr de evenimente care 
au necesitat spitalizare per 
pacient-an (ÎI 95%) (rata per 
48 săptămâni) 

Număr de evenimente care 
au necesitat terapie 
intravenoasă cu antibiotice 
per pacient-an (ÎI 95%) (rata 
per 48 săptămâni) 

0,69  
(0,56, 0,85) 

0,30  
(0,22, 0,40) 

0,37  
(0,29, 0,49) 

< 0,0001 

0,0018 

(n = 269) 
5,7  
(3,8, 7,5) 

(n = 165) 
3,5  
(1,3, 5,8) 

0,65  
(0,56, 0,75) 

0,24  
(0,19, 0,29) 

0,32  
(0,26, 0,38) 

* În total, 82% (421 din 516 pacienți eligibili) au finalizat 72 săptămâni; 42% au finalizat 96 săptămâni. Majoritatea 
pacienților au încetat studiul din alte motive decât siguranța. 
** Pentru pacienții care au efectuat tranziția din studiile 809-103 și 809-104 (grupul placebo-către-lumacaftor/ivacaftor) 
expunerea totală a fost de până la 96 săptămâni. Prezentarea grupului de doză cu lumacaftor 400 mg la interval de 
12 ore/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore corespunde dozelor recomandate. 
*** Rata de evenimente per pacient-an a fost anualizată la 48 săptămâni. 
† Pentru pacienții care au efectuat tranziția din studiile 809-103 și 809-104 (grupul lumacaftor/ivacaftor-către-
lumacaftor/ivacaftor) expunerea totală a fost de până la 120 săptămâni. Prezentarea grupului de doză cu lumacaftor 400 mg la 
interval de 12 ore/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore corespunde dozelor recomandate. 
‡ Nivelul inițial pentru grupul cu tranziție de la placebo la lumacaftor 400 mg la interval de 12 ore/ivacaftor 
250 mg la interval de 12 ore a fost nivelul inițial din studiul 809-105. Nivelul inițial pentru grupul lumacaftor 
400 mg la interval de 12 ore/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore a fost nivelul inițial din studiile 809-103 și 809-104. 
MCMMP = metoda celor mai mici pătrate 

Studiu la pacienții cu FC cu genotip heterozigot pentru mutația F508del la nivelul genei CFTR 

Studiul 809-102 a fost un studiu de fază 2, multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, 
efectuat la 125 pacienți cu FC cu vârsta de 18 ani și peste, care aveau o valoare ppFEV1 cuprinsă între 
40 – 90 inclusiv și aveau mutația F508del pe o alelă, plus o a doua alelă cu o mutație preconizată să 
ducă la o lipsă de producere a CFTR sau o proteină CFTR care nu răspunde la ivacaftor in vitro. 

Pacienților li s-a administrat fie lumacaftor/ivacaftor (n = 62), fie placebo (n = 63) în plus față de 
terapiile care le fuseseră prescrise pentru FC. Criteriul final primar de evaluare a fost îmbunătățirea 
funcției pulmonare, așa cum este determinată prin modificarea absolută medie a ppFEV1 în ziua 56 
față de momentul inițial. Tratamentul cu lumacaftor/ivacaftor nu a dus la nicio îmbunătățire 
semnificativă a ppFEV1 față de placebo la pacienții cu FC cu genotip heterozigot pentru mutația 

56 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
F508del la nivelul genei CFTR (diferență indusă de tratament de 0,60 [p = 0,5978]) și nicio 
îmbunătățire semnificativă a IMC sau a greutății corporale (vezi pct. 4.4). 

Copii și adolescenți  

Studii la pacienții cu FC și vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani cu genotip homozigot pentru 
mutația F508del la nivelul genei CFTR 

Studiul 809-109 a fost un studiu clinic de fază 3, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni, la 
204 pacienți cu FC și vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (vârsta medie de 8,8 ani). 
Studiul 809-109 a evaluat subiecți cu un indice al clearance-ului pulmonar (ICP2,5) ≥ 7,5 la vizita de 
selecție inițială (valoarea medie a ICP2,5 a fost de 10,28 la momentul inițial [interval: între 6,55 și 
16,38]) și valoarea ppFEV1 ≥ 70 la selecție (valoarea medie a ppFEV1 a fost de 89,8 la momentul 
inițial [interval: între 48,6 și 119,6]). Pacienților li s-a administrat fie lumacaftor 200 mg/ivacaftor 
250 mg la interval de 12 ore (n = 103), fie placebo (n = 101) în plus față de terapiile care le fuseseră 
prescrise pentru FC. Pacienții cu 2 sau mai multe rezultate anormale la analizele funcției hepatice 
(ALT, AST, AP, GGT ≥ 3 x LSN) sau ALT ori AST > 5 x LSN sau bilirubină totală > 2 x LSN au fost 
excluși. 

Criteriul final primar de evaluare a eficacității a fost modificarea absolută a ICP2,5 până în 
săptămâna 24 față de momentul inițial. Criteriile finale secundare cheie de evaluare au inclus 
modificarea absolută medie față de momentul inițial a concentrației de clor în transpirație în ziua 15 și 
în săptămâna 4 și săptămâna 24 (vezi Efecte farmacodinamice), modificarea absolută față de 
momentul inițial a IMC în săptămâna 24, modificarea absolută față de momentul inițial la CFQ-R – 
Domeniul respirator până în săptămâna 24. Aceste rezultate sunt prezentate în Tabelul 8 de mai jos: 

Tabelul 8: Rezumatul rezultatelor primare și secundare cheie în studiul 809-109 

Criteriul final primar de evaluare 
Modificarea absolută a 
indicelui clearance-ului 
pulmonar (ICP2,5) până în 
săptămâna 24 față de 
momentul inițial 
Criterii finale secundare cheie de evaluare* 

Modificare în cadrul 
grupului 

Diferență de tratament 

LUM 200 mg/IVA 
250 mg la interval 
de 12 ore 
(n = 103) 

-1,09 
(p < 0,0001) 

-1,01 (p < 0,0001) 

Placebo 
(n = 101) 

– 

0,08 
(p = 0,5390) 

Modificarea absolută a IMC în 
săptămâna 24 (kg/m2) 

Modificarea absolută a 
punctajului la CFQ-R – 
Domeniul respirator până în 
săptămâna 24 (puncte) 

Diferență de tratament 

– 

Modificare în cadrul 
grupului 

0,27 
(p = 0,0002) 

Diferență de tratament 

– 

Modificare în cadrul 
grupului 

3,0 
(p = 0,0035) 

* Studiul a inclus criterii finale secundare cheie și alte criterii finale secundare de evaluare. 

0,11 
(p = 0,2522) 

0,38 
(p < 0,0001) 
2,5 
(p = 0,0628) 
5,5 
(p < 0,0001) 

A fost evaluată și valoarea FEV1 procentuală preconizată drept un alt criteriu final secundar de 
evaluare cu însemnătate clinică. La pacienții la care s-a administrat lumacaftor/ivacaftor, diferența de 
tratament pentru modificarea absolută a valorii ppFEV1 până în săptămâna 24 față de momentul inițial 
a fost de 2,4 (p = 0,0182). 

57 

 
 
 
 
 
 
 
 
Pacienții cu FC cu vârsta de 6 ani și peste din studiul 809-011 și studiul 809-109 au fost incluși într-un 
studiu-extensie cu tranziție, de Fază 3, multicentric (studiul 809-110). Acest studiu-extensie a fost 
conceput pentru a evalua siguranța și eficacitatea tratamentului pe termen lung cu 
lumacaftor/ivacaftor. Dintre cei 262 pacienți cărora li s-a administrat orice tratament în cadrul 
studiului 809-011 sau studiului 809-109, 239 (91%) au primit doze de tratament activ (la pacienții cu 
vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani s-a administrat lumacaftor 200 mg la interval de 
12 ore/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore; la pacienții cu vârsta ≥ 12 ani s-a administrat lumacaftor 
400 mg la interval de 12 ore/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore) în cadrul studiului-extensie, pe o 
perioadă adițională de până la 96 săptămâni (adică, până la 120 săptămâni în total) (vezi pct. 4.8). 
Rezultatele secundare de eficacitate și rata evenimentelor de exacerbare pulmonară per pacient-an sunt 
prezentate în Tabelul 9. 

Tabelul 9: Efectul pe termen lung al lumacaftor/ivacaftor în studiul 809-110 

Trecere de la placebo la 
lumacaftor/ivacaftor 
(P-L/I) 
(n = 96)* 

lumacaftor/ivacaftor –  
lumacaftor/ivacaftor 
(L/I-L/I) 
(n = 143)* 

Nivel inițial și criteriu 
final 

ICP2,5 inițial‡** 

Medie (AS) 
n = 101 

10,26 (2,24) 

Modificare absolută față de nivelul inițial a ICP2,5  

Medie CMMP 
(IÎ 95%) 

Medie (AS) 
n = 128 

10,24 (2,42) 

Săptămâna de extensie 96 

(n = 69) 
-0,86 
(-1,33, -0,38) 

Medie CMMP 
(IÎ 95%) 

(n = 88) 
-0,85 
(-1,25, -0,45) 

n = 101 

IMC la momentul inițial 
(kg/m2)‡ 
Modificare absolută de la momentul inițial a IMC (kg/m2) 

16,55 (1,96) 

n = 161 

16,56 (1,77) 

Săptămâna de extensie 96 

(n = 83) 
2,04 
(1,77, 2,31) 

(n = 130) 
1,78 
(1,56, 1,99) 

n = 78 

Nivel inițial al scorului 
CFQ-R‡ - domeniul 
respirator (puncte) 
Modificarea absolută a scorului CFQ-R - domeniul respirator (puncte) 

77,1 
(15,5) 

n = 135 

78,5 
(14,3) 

Săptămâna de extensie 96 

(n = 65) 
6,6 
(3,1, 10,0) 

(n = 108) 
7,4 
(4,8, 10,0) 

58 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tabelul 9: Efectul pe termen lung al lumacaftor/ivacaftor în studiul 809-110 

Trecere de la placebo la 
lumacaftor/ivacaftor 
(P-L/I) 
(n = 96)* 

lumacaftor/ivacaftor –  
lumacaftor/ivacaftor 
(L/I-L/I) 
(n = 143)* 

Nivel inițial și criteriu 
final 
Medie (AS) 
Numărul de exacerbări pulmonare (evenimente) (studiul 809-109 SCA și ST)† 

Medie CMMP 
(IÎ 95%) 

Medie (AS) 

Număr de evenimente per 
pacient-an (IÎ 95%) 

n = 96 
0,30 
(0,21, 0,43) 

Medie CMMP 
(IÎ 95%) 

n = 103 
0,45 
(0,33, 0,61) 

*Subiecți tratați cu placebo în studiul 809-109 (n = 96) care au efectuat tranziția la tratamentul activ cu LUM/IVA în 
studiul de extensie (P-L/I). Subiecți tratați cu LUM/IVA în oricare studiu anterior [studiul 809-011 (n = 49) sau 
studiul 809-109 (n = 94)] care au continuat tratamentul activ cu LUM/IVA în studiul de extensie (L/I-L/I). 
‡Nivelul inițial pentru ambele grupuri (P-L/I și L/I-L/I) a fost nivelul inițial din studiul 809-011 și studiul 809-109 
(studiul anterior), iar n corespunzător se referă la setul de analiză din studiul anterior. 
**Substudiul privind ICP a inclus 117 subiecți în grupul de tratament cu L/I-L/I și 96 subiecți în grupul de tratament cu 
P-L/I. 
†SCA = setul complet de analiză (n = 103) include subiecții cărora li s-a administrat L/I în studiul 809-109 și în 
studiul 809-110, evaluați pe perioada de studiu cumulată pentru L/I; ST = setul de tranziție (n = 96) include subiecții 
cărora li s-a administrat placebo în studiul 809-109 și L/I în studiul 809-110, evaluați pe perioada de studiu curentă 
pentru 809-110. 

Studiul 809-115: Studiu privind siguranța și tolerabilitatea la pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 
2 și 5 ani cu FC, cu genotip homozigot pentru mutația F508del la nivelul genei CFTR 

Studiul 809-115 a evaluat 60 pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani la selecție (vârsta medie la 
momentul inițial 3,7 ani). În conformitate cu greutatea corporală la selecție, pacienților li s-au 
administrat granule amestecate cu alimente la interval de 12 ore, în doză de lumacaftor 
100 mg/ivacaftor 125 mg granule pentru pacienții cu greutatea corporală sub 14 kg (n = 19) sau 
lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg pentru pacienții cu greutatea corporală de 14 kg sau peste 
(n = 41), timp de 24 săptămâni, în plus față de terapiile prescrise pentru FC. Pentru a evalua efectele la 
retragerea medicamentului, pacienții au efectuat o vizită de urmărire de siguranță după o perioadă de 
eliminare cu durata de 2 săptămâni. 

Criteriile finale secundare de evaluare au inclus modificarea absolută în ceea ce privește concentrația 
de clor în transpirație în săptămâna 24 față de momentul inițial și modificarea absolută în ceea ce 
privește concentrația de clor în transpirație în săptămâna 26 față de săptămâna 24 (vezi Efecte 
farmacodinamice), precum și criteriile finale de evaluare listate în Tabelul 10. Relevanța clinică a 
magnitudinii acestor modificări la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani cu fibroză chistică nu a fost 
clar stabilită în tratamentul pe termen lung. 

59 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tabelul 10: Rezumatul rezultatelor secundare în studiul 809-115 

Criterii finale secundare de evaluare* 

Modificare absolută față de momentul inițial a indicelui 
de masă corporală (IMC) 

Modificare absolută față de momentul inițial a scorului z 
al IMC raportat la vârstă  

Modificare absolută față de momentul inițial a greutății 
(kg) 

Modificare absolută față de momentul inițial a scorului z 
al greutății raportate la vârstă  

Modificare absolută față de momentul inițial a înălțimii 
(cm) 

Modificare absolută față de momentul inițial a scorului z 
al înălțimii raportate la vârstă 

Modificare absolută față de momentul inițial a valorilor 
elastazei 1 fecale (FE-1) (µg/g)** 

LCI 2,5 

LUM/IVA 
n = 57 
0,27 
IÎ 95%: 0,07, 0,47; p = 0,0091 
n = 57 
0,29 
IÎ 95%: 0,14, 0,45; p = 0,0003 
n = 57 
1,4 
IÎ 95%: 1,2, 1,7; p < 0,0001 
n = 57 
0,26 
IÎ 95%: 0,15, 0,38; p < 0,0001 
n = 57 
3,6 
IÎ 95%: 3,3, 3,9; p < 0,0001 
n = 57 
0,09 
IÎ 95%: 0,02, 0,15; p = 0,0104 
n = 35 
52,6 
IÎ 95%: 22,5, 82,7; p = 0,0012 
n = 17 
-0,58 
IÎ 95%: -1,17, 0,02; p = 0,0559 

Notă: Valorile p specificate în tabel sunt nominale. 
* Pentru criteriile finale de evaluare listate, modificarea absolută față de momentul inițial se referă la modificarea absolută 

medie de la momentul inițial în săptămâna 24. 

** Toți pacienții au avut insuficiență pancreatică la momentul inițial. Trei dintre cei 48 pacienți care au avut valori ale 

elastazei 1 fecale < 100 µg/g la momentul inițial au atins valori ≥ 200 µg/g în săptămâna 24. 

Studiul 809-122: Studiu de siguranță și tolerabilitate la copii și adolescenți cu FC cu vârsta cuprinsă 
între 1 și mai puțin de 2 ani cu genotip hemozigot pentru mutația F508del în gena CFTR 

În cadrul studiului 809-122 partea B, criteriul final primar de evaluare a siguranței și tolerabilității a 
fost evaluat la 46 pacienți pe parcursul a 24 săptămâni (vârsta medie la momentul inițial de 18,1 luni). 
Criteriile finale de evaluare secundare evaluate au fost farmacocinetica și modificarea absolută față de 
valoarea inițială a concentrației de clor în transpirație în săptămâna 24 (vezi Efecte farmacodinamice). 
În funcție de greutatea la selecție, pacienților li s-au administrat granule amestecate cu alimente la 
fiecare 12 ore timp de 24 săptămâni, în doză de lumacaftor 75 mg/ivacaftor 94 mg granule (pacienți cu 
greutatea cuprinsă între 7 kg și <9 kg) sau lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg granule (pacienți cu 
greutatea cuprinsă între 9 kg și <14 kg) sau lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg granule (pacienți cu 
greutatea ≥14 kg), în plus față de terapiile FC prescrise. Pentru a evalua efectele în afara perioadei de 
administrare a tratamentului, pacienții au avut o vizită de monitorizare de siguranță după o perioadă de 
eliminare a tratamentului de 2 săptămâni. 
Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor 
studiilor efectuate cu Orkambi la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în fibroza chistică 
(vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 

5.2  Proprietăți farmacocinetice 

Expunerea (ASC) la lumacaftor este de aproximativ 2 ori mai mare la voluntarii adulți sănătoși, 
comparativ cu expunerea la pacienții cu FC. Expunerea la lumacaftor este similară între voluntarii 
adulți sănătoși și pacienții cu FC. După administrarea a două doze pe zi, concentrațiile plasmatice la 
starea de echilibru ale lumacaftorului și ivacaftorului la subiecții sănătoși au fost atinse în general după 
aproximativ 7 zile de tratament, cu un raport de acumulare de aproximativ 1,9 pentru lumacaftor. 

60 

 
 
 
 
Expunerea la starea de echilibru la ivacaftor este mai mică decât cea din ziua 1, ca urmare a efectului 
de inducere a CYP3A al lumacaftorului (vezi pct. 4.5). 

După administrarea orală de lumacaftor 400 mg la interval de 12 ore/ivacaftor 250 mg la interval de 
12 ore în condiții de consum prealabil de alimente, media la starea de echilibru (±AS) pentru 
ASC0-12ore și Cmax a fost de 198 (64,8) µg∙oră/ml și, respectiv, de 25,0 (7,96) µg/ml pentru lumacaftor și 
de 3,66 (2,25) µg∙oră/ml și, respectiv, de 0,602 (0,304) µg/ml pentru ivacaftor. După administrarea 
orală de ivacaftor în monoterapie, în doză de 150 mg la interval de 12 ore în condiții de consum 
prealabil de alimente, media la starea de echilibru (±AS) pentru ASC0-12ore și Cmax a fost de 9,08 
(3,20) µg∙oră/ml și, respectiv, de 1,12 (0,319) µg/ml. 

Absorbție 

După administrarea orală de doze repetate de lumacaftor, expunerea la lumacaftor a crescut, în 
general, proporțional cu doza, în intervalul de doze de 50 mg – 1000 mg utilizate la interval de 24 ore. 
Expunerea la lumacaftor a crescut de aproximativ 2,0 ori atunci când a fost administrat cu alimente cu 
conținut lipidic, comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar. Valoarea mediană 
(intervalul de valori) a Tmax pentru lumacaftor este de aproximativ 4,0 ore (2,0; 9,0) în condiții de 
consum prealabil de alimente. 

După administrarea orală de doze repetate de ivacaftor în asociere cu lumacaftor, expunerea la 
ivacaftor a crescut, în general, odată cu doza, de la 150 mg la interval de 12 ore la 250 mg la interval 
de 12 ore. Expunerea la ivacaftor atunci când a fost administrat în asociere cu lumacaftor a crescut de 
aproximativ 3 ori în cazul administrării cu alimente cu conținut lipidic la voluntari sănătoși. Prin 
urmare, lumacaftor/ivacaftor trebuie să se administreze cu alimente cu conținut lipidic. Valoarea 
mediană (intervalul de valori) a Tmax pentru ivacaftor este de aproximativ 4,0 ore (2,0; 6,0) în condiții 
de consum prealabil de alimente. 

Distribuție 

Lumacaftorul se leagă în proporție de aproximativ 99% de proteinele plasmatice, în principal de 
albumină. După administrarea orală a dozei de 400 mg la interval de 12 ore la pacienți cu FC în 
condiții de consum prealabil de alimente, volumele aparente tipice de distribuție pentru 
compartimentele centrale și periferice [coeficientul de variație exprimat ca procentaj (CV)] au fost 
estimate la 23,5 l (48,7%) și, respectiv, 33,3 l (30,5%). 

Ivacaftorul se leagă în proporție de aproximativ 99% de proteinele plasmatice, în principal de alfa-1 
glicoproteina acidă și de albumină. După administrarea orală a dozei de ivacaftor 250 mg la interval de 
12 ore în asociere cu lumacaftor, volumele aparente tipice de distribuție pentru compartimentele 
centrale și periferice (CV) au fost estimate la 95,0 l (53,9%) și, respectiv, 201 l (26,6%). 

Studiile in vitro au arătat că lumacaftorul este un substrat al proteinei de rezistență la cancerul de sân 
(BCRP). 

Metabolizare 

Lumacaftorul nu este metabolizat în proporție mare la om, cea mai mare parte din cantitatea de 
lumacaftor fiind excretată în formă nemodificată în materiile fecale. Datele in vitro și in vivo indică 
faptul că lumacaftorul este metabolizat în principal prin oxidare și glucuronoconjugare. 

Ivacaftorul este metabolizat în proporție mare la om. Datele in vitro și in vivo indică faptul că 
ivacaftorul este metabolizat în principal de către CYP3A. M1 și M6 sunt cei doi metaboliți principali 
ai ivacaftorului la om. M1 posedă aproximativ o șesime din potența ivacaftorului și este considerat 
activ din punct de vedere farmacologic. M6 posedă mai puțin de o cincizecime din potența 
ivacaftorului și nu este considerat activ din punct de vedere farmacologic. 

61 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Eliminare 

După administrarea orală de lumacaftor, cea mai mare parte din lumacaftor (51%) este excretat 
nemodificat în materiile fecale. S-a observat o excreție urinară neglijabilă a lumacaftorului ca 
medicament nemodificat. Timpul de înjumătățire plasmatică terminal aparent este de aproximativ 
26 ore. Clearance-ul aparent tipic, Cl/F (CV), al lumacaftorului a fost estimat la 2,38 l/oră (29,4%) la 
pacienții cu FC. 

După administrarea orală de ivacaftor în monoterapie, cea mai mare parte a ivacaftorului (87,8%) este 
eliminată prin materiile fecale, după transformarea metabolică. S-a observat o excreție urinară 
neglijabilă a ivacaftorului ca medicament nemodificat. La subiecții sănătoși, timpul de înjumătățire 
plasmatică al ivacaftorului atunci când este administrat în asociere cu lumacaftor este de aproximativ 
9 ore. Valoarea Cl/F (CV) tipică a ivacaftorului atunci când este administrat în asociere cu lumacaftor 
a fost estimată la 25,1 l/oră (40,5%) la pacienții cu FC. 

Grupe speciale de pacienți 

Insuficiență hepatică 

După administrarea repetată de doze de lumacaftor/ivacaftor timp de 10 zile, subiecții cu insuficiență 
hepatică moderată (Child-Pugh Clasa B, scor 7-9) au prezentat expuneri mai mari (ASC0-12 ore cu 
aproximativ 50% și Cmax cu aproximativ 30%), comparativ cu subiecții sănătoși, corespunzători din 
punct de vedere demografic. Impactul insuficienței hepatice ușoare (Child-Pugh Clasa A, scor 5-6) 
asupra farmacocineticii lumacaftorului administrat în asociere cu ivacaftor nu a fost studiat, însă se 
preconizează ca expunerea să crească cu mai puțin de 50%. 

Nu au fost desfășurate studii la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh Clasa C, 
scor 10-15), însă se preconizează că expunerea va fi mai mare decât la pacienții cu insuficiență 
hepatică moderată. (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.8). 

Insuficiență renală 

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice cu lumacaftor/ivacaftor la pacienții cu insuficiență renală. 
Într-un studiu farmacocinetic efectuat la om cu lumacaftor administrat în monoterapie, s-a observat o 
eliminare minimă a lumacaftorului și metaboliților săi în urină (numai 8,6% din radioactivitatea totală 
a fost recuperată în urină, 0,18% fiind ca substanță nemodificată). Într-un studiu farmacocinetic 
efectuat la om cu ivacaftor administrat în monoterapie, s-a observat o eliminare minimă a ivacaftorului 
și metaboliților săi în urină (numai 6,6% din radioactivitatea totală a fost recuperată în urină). 
O analiză populațională farmacocinetică a clearance-ului comparativ cu clearance-ul creatininei nu 
evidențiază nicio tendință la subiecții cu insuficiență renală ușoară și moderată (vezi pct. 4.2). 

Vârstnici 

Siguranța și eficacitatea lumacaftor/ivacaftor la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste nu fost 
evaluate. 

Sex 

Efectul sexului asupra farmacocineticii lumacaftorului a fost evaluat utilizând o analiză 
farmacocinetică populațională a datelor provenite din studiile clinice cu lumacaftor administrat în 
asociere cu ivacaftor. Rezultatele nu indică nicio diferență relevantă clinic a parametrilor 
farmacocinetici pentru lumacaftor sau ivacaftor între bărbați și femei. Nu sunt necesare ajustări ale 
dozei pe baza sexului. 

62 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Copii și adolescenți 

Expunerile sunt similare la adulți și copii și adolescenți pe baza analizelor FC populaționale, așa cum 
este descris în Tabelul 11. 

Tabelul 11: Expunerea medie (AS) la lumacaftor și ivacaftor în funcție de grupa de vârstă 

Grupa de vârstă 

Greutate 

Doză 

Valoare 
medie a 
ASCss 
(μgꞏh/ml) 
pentru 
lumacaftor 
(AS) 

Valoare 
medie a 
ASCss 
(μgꞏh/ml) 
pentru 
ivacaftor 
(AS) 

Pacienți cu vârsta 
cuprinsă între 1 și <2 ani 

Pacienți cu vârsta 
cuprinsă între 2 și 5 ani 
Pacienți cu vârsta 
cuprinsă între 2 și 5 ani 
Pacienți cu vârsta 
cuprinsă între 6 și 
<12 ani 
Pacienți cu vârsta 
cuprinsă între 12 ani 
<18 ani  
Pacienți cu vârsta de 
18 ani și mai mult 

Între 7 kg și 
<9 kg 
N=1 
Între 9 kg și 
<14 kg 
N=44 
≥14 kg 
N=1 
<14 kg 
N=20 
≥14 kg 
N=42 

- 
N=62 

- 
N=98 

- 
N=55 

lumacaftor 75 mg/ivacaftor 94 mg 
plic o dată la 12 ore 

234 

7,98 

lumacaftor 100 mg/ivacaftor 
125 mg plic o dată la 12 ore 

lumacaftor 150 mg/ivacaftor 
188 mg plic o dată la 12 ore 
lumacaftor 100 mg/ivacaftor 
125 mg plic o dată la 12 ore 
lumacaftor 150 mg/ivacaftor 
188 mg plic o dată la 12 ore 

lumacaftor 200 mg/ivacaftor 
250 mg o dată la 12 ore 

lumacaftor 400 mg/ivacaftor 
250 o dată la 12 ore 

lumacaftor 400 mg/ivacaftor 
250 o dată la 12 ore 

191 (40,6) 

5,35 (1,61) 

116 

5,82 

180 (45,5) 

5,92 (4,61) 

217 (48,6) 

5,90 (1,93) 

203 (57,4) 

5,26 (3,08) 

241 (61,4) 

3,90 (1,56) 

198 (64,8) 

3,66 (2,25) 

Notă: Expunerile pentru pacienții cu vârsta mai mică de 18 ani provin din analizele FC populaționale. Expunerile pentru 
pacienții adulți provin din analize necompartimentale. 

5.3  Date preclinice de siguranță 

Lumacaftor 

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale 
farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, 
carcinogenitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. Nu s-au efectuat studii 
specifice pentru evaluarea potențialului fototoxic al lumacaftorului; cu toate acestea, evaluarea datelor 
non-clinice și clinice disponibile sugerează că acesta nu este răspunzător pentru fototoxicitate. 

Ivacaftor 

În studiile cu doze repetate au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari (de 
> 25 ori la șoareci, > 45 ori la șobolani și, respectiv, > 35 ori, la câini) față de expunerea maximă la 
om pentru ivacaftor atunci când este administrat ca Orkambi, fapt ce indică o relevanță mică pentru 
utilizarea clinică. Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor 
convenționale privind genotoxicitatea și carcinogenitatea. 

63 

 
 
 
 
 
 
 
 
Farmacologie de siguranță 

Ivacaftorul a produs un efect inhibitor dependent de concentrație asupra curenților reziduali ai genei 
hERG (gena umană asociată ether à-go-go), cu o CI15 de 5,5 μM, comparativ cu o valoare a Cmax 
(1,5 μM) pentru ivacaftor la doza terapeutică pentru lumacaftor/ivacaftor. Cu toate acestea, nu s-a 
observat nicio prelungire a intervalului QT indusă de ivacaftor într-un studiu de telemetrie efectuat la 
câine, cu doze unice de până la 60 mg/kg, sau în monitorizările ECG din studiile efectuate la câine cu 
doze repetate, cu durata de până la 1 an și cu o valoare a dozei de 60 mg/kg și zi (Cmax după 365 de 
zile = între 36,2 și 47,6 μM). Ivacaftor a produs o creștere legată de doză, dar tranzitorie, a 
parametrilor privind tensiunea arterială la câine, după administrarea orală a unor doze unice de cel 
mult 60 mg/kg (vezi pct. 5.1).  

Sarcina și fertilitatea 

Ivacaftorul nu a provocat efecte teratogene la femelele gestante de șobolan și iepure, pe parcursul fazei 
de organogeneză a dezvoltării fetale, după administrarea pe cale orală a unor doze de aproximativ 7 ori 
(expunerea la ivacaftor și metabolit) și, respectiv, de 46 de ori mai mari față de cele care determină 
expunerea la ivacaftor la om în condițiile utilizării de doze terapeutice de lumacaftor/ivacaftor. La 
șobolan, la doze maternotoxice, ivacaftorul a provocat scăderi ale greutății corporale a fetușilor; 
creștere a frecvenței de apariție a variației coastelor cervicale, coastelor hipoplazice și coastelor 
ondulate; și anomalii sternale, incluzând fuziuni. Semnificația acestor date în cazul administrării la om 
nu este cunoscută. 

Ivacaftorul a afectat fertilitatea și indicii de performanță reproductivă la masculii și femelele de 
șobolan la doza de 200 mg/kg și zi (generând expuneri de aproximativ 11 și, respectiv, 7 ori mai mari 
decât cele obținute cu doza maximă recomandată la om a componentei de ivacaftor din compoziția 
Orkambi, pe baza valorilor ASC însumate ale ivacaftorului și metaboliților săi, extrapolate din 
expunerile din ziua 90 în cazul utilizării dozei de 150 mg/kg și zi, în cadrul studiului de toxicitate cu 
doze repetate, cu durata de 6 luni, și expunerile din ziua 17 de gestație în cadrul studiului-pilot privind 
dezvoltarea embriofetală, efectuate la această specie) atunci când femelelor li s-a administrat doza 
înainte de gestație și la începutul gestației. Nu s-au observat efecte asupra fertilității și indicilor de 
performanță reproductivă, la masculi sau la femele, la doze ≤ 100 mg/kg și zi (generând expuneri de 
aproximativ 8 și, respectiv, 5 ori mai mari decât cele obținute cu doza maximă recomandată la om a 
componentei de ivacaftor din compoziția Orkambi, pe baza valorilor ASC însumate ale ivacaftorului și 
metaboliților săi, extrapolate din expunerile din ziua 90 în cazul utilizării dozei de 100 mg/kg și zi, în 
cadrul studiului de toxicitate cu doze repetate, cu durata de 6 luni, și expunerile din ziua 17 de gestație 
în cadrul studiului privind dezvoltarea embriofetală, efectuate la această specie). Transferul placentar 
al ivacaftorului a fost observat la femelele gestante de șobolan și iepure. 

Dezvoltarea perinatală și postnatală 

Ivacaftorul nu a provocat defecte de dezvoltare la puii femelelor gestante de șobolan la care s-au 
administrat oral doze de 100 mg/kg și zi din momentul inițial al gestației și până în momentul 
parturiției și înțărcării (generând expuneri de aproximativ 4 ori mai mari decât cele obținute cu doza 
maximă recomandată la om a componentei de ivacaftor din compoziția Orkambi, pe baza valorilor 
ASC însumate ale ivacaftorului și metaboliților săi). Dozele peste 100 mg/kg și zi au avut ca rezultat 
indici de supraviețuire și lactație de 92% și, respectiv, 98% din valorile grupului control, precum și 
scăderi ale greutății corporale ale puilor. 

Animale tinere 

S-au observat manifestări de cataractă la șobolanii tineri cărora li s-au administrat doze de ivacaftor de 
0,32 de ori mai mari față de doza maximă recomandată la om, pe baza expunerii sistemice la ivacaftor 
și metaboliții săi atunci când este administrat concomitent cu lumacaftor sub formă de Orkambi. 
Cataractele nu s-au observat la fetușii ale căror mame au fost tratate pe parcursul fazei de 
organogeneză a dezvoltării fetale, la puii de șobolan expuși într-o oarecare măsură prin ingestia de 

64 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
lapte înainte de înțărcare sau în studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate cu ivacaftor. Nu se 
cunoaște relevanța potențială a acestor aspecte la om. 

Lumacaftor și ivacaftor 

Studiile de toxicitate cu doze repetate care au presupus administrarea concomitentă de lumacaftor și 
ivacaftor nu au evidențiat niciun risc special pentru om în ceea ce privește potențialul de toxicități 
aditive și/sau sinergetice. 

6. 

PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 

6.1  Lista excipienților 

Celuloză microcristalină 
Croscarmeloză sodică 
Hipromeloză acetat succinat 
Povidonă (K30) 
Laurilsulfat de sodiu 

6.2 

Incompatibilități 

Nu este cazul. 

6.3  Perioada de valabilitate 

4 ani 

S-a evidențiat că amestecul este stabil timp de o oră după amestecare. 

6.4  Precauții speciale pentru păstrare 

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 

6.5  Natura și conținutul ambalajului 

Orkambi granule este ambalat într-un plic de folie laminată [polietilenă tereftalat cu orientare 
biaxială/polietilenă/folie/polietilenă (BOPET/PE/Folie/PE)]. 

Mărime de ambalaj de 56 plicuri (4 ambalaje tip portofel cu 14 plicuri per portofel). 

6.6  Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor 

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările 
locale. 

7. 

DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, 
Dublin 9, D09 T665, 
Irlanda 

65 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
8. 

NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ  

EU/1/15/1059/006 
EU/1/15/1059/007 
EU/1/15/1059/008 

9. 

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI 

Data primei autorizări: 19 noiembrie 2015 
Data ultimei reînnoiri a autorizației: 18 noiembrie 2020 

10.  DATA REVIZUIRII TEXTULUI 

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru 
Medicamente https://www.ema.europa.eu. 

66 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
ANEXA II 

A. 

B. 

C. 

D. 

FABRICANTUL(FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) 
PENTRU ELIBERAREA SERIEI 

CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI 
UTILIZAREA 

ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE 
PUNERE PE PIAȚĂ 

CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA 
SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 

67 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A. 

FABRICANTUL(FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI 

Numele și adresa fabricantului(fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei 
Almac Pharma Services (Ireland) Limited 
Finnabair Industrial Estate 
Dundalk 
Co. Louth 
A91 P9KD 
Irlanda 

Almac Pharma Services Limited 
Seagoe Industrial Estate 
Craigavon 
Irlanda de Nord 
BT63 5UA 
Marea Britanie 

Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil 
pentru eliberarea seriei respective. 

B.  CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA 

Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul 
caracteristicilor produsului, pct. 4.2). 

C.  ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

• 

Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) 

Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista 
de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 
107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe 
portalul web european privind medicamentele. 

D.  CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A 

MEDICAMENTULUI 

• 

Planul de management al riscului (PMR) 

Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile 
de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de 
punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. 

O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: 

• 
• 

la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; 
la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de 
informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca 
urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a 
riscului). 

68 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• 

Obligații pentru îndeplinirea măsurilor post-autorizare 

DAPP trebuie să finalizeze, în intervalul de timp specificat, următoarele măsuri: 

Descrierea 

Studiu de eficacitate post-autorizare (SEPA) 
Pe baza protocolului convenit, Solicitantul trebuie să efectueze un studiu de 
eficacitate pe termen lung pentru compararea progresiei bolii la copii cu FC 
cu genotip homozigot pentru mutația F508del la nivelul genei CFTR și 
vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani inclusiv la momentul iniţierii tratamentului 
cu Orkambi faţă de progresia bolii la o cohortă concomitentă echivalentă de 
copii cu FC cărora nu li s-a administrat niciodată tratament cu Orkambi, în 
plus faţă de o cohortă istorică longitudinală. 

Data de 
finalizare 
Analiză 
intermediară 
decembrie 2022 

Raport final 
decembrie 2025 

69 

 
 
 
 
 
ANEXA III 

ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 

70 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A. ETICHETAREA 

71 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR 

CUTIE 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

Orkambi 100 mg/125 mg comprimate filmate 
lumacaftorum/ivacaftorum 

2. 

DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE 

Fiecare comprimat conține lumacaftor 100 mg și ivacaftor 125 mg. 

3. 

LISTA EXCIPIENȚILOR 

4. 

FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 

112 comprimate filmate (4 ambalaje de 28 comprimate). 

5.  MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE 

A se citi prospectul înainte de utilizare. 

Administrare orală 

6. 

ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 
PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR 

A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 

7. 

ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 

8. 

DATA DE EXPIRARE 

EXP 

9. 

CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 

10.  PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL 
DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 

72 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
11.  NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, 
Dublin 9, D09 T665, 
Irlanda 

12.  NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ  

EU/1/15/1059/005 

13.  SERIA DE FABRICAȚIE 

Lot 

14.  CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 

15. 

INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 

16. 

INFORMAȚII ÎN BRAILLE 

Orkambi 100 mg/125 mgcomprimate 

17. 

IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 

cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 

18. 

IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 

PC 
SN 
NN 

73 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR 

CUTIE INTERIOARĂ 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

Orkambi 100 mg/125 mg comprimate filmate 
lumacaftorum/ivacaftorum 

2. 

DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE 

Fiecare comprimat conține lumacaftor 100 mg și ivacaftor 125 mg. 

3. 

LISTA EXCIPIENȚILOR 

4. 

FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 

28 comprimate filmate 

5.  MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE 

A se citi prospectul înainte de utilizare. 

Administrare orală 

Lu Ma Mi Jo Vi Sb Du 

6. 

ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 
PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR 

A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 

7. 

ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 

8. 

DATA DE EXPIRARE 

EXP 

9. 

CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 

74 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
10.  PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL 
DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 

11.  NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, 
Dublin 9, D09 T665, 
Irlanda 

12.  NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ  

EU/1/15/1059/005 

13.  SERIA DE FABRICAȚIE 

Lot 

14.  CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 

15. 

INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 

16. 

INFORMAȚII ÎN BRAILLE 

17. 

IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 

18. 

IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 

75 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE 
TERMOSUDATĂ 

BLISTERE 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

Orkambi 100 mg/125 mg comprimate 
lumacaftorum/ivacaftorum 

2. 

NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 

3. 

DATA DE EXPIRARE 

EXP 

4. 

SERIA DE FABRICAȚIE 

Lot 

5. 

ALTE INFORMAȚII 

Dimineața 

Seara 

76 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR 

CUTIE – AMBALAJ MULTIPLU – CU BLUE BOX 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

Orkambi 200 mg/125 mg comprimate filmate 
lumacaftorum/ivacaftorum 

2. 

DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE 

Fiecare comprimat conține lumacaftor 200 mg și ivacaftor 125 mg. 

3. 

LISTA EXCIPIENȚILOR 

4. 

FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 

Ambalaj multiplu: 112 (4 ambalaje a câte 28) comprimate filmate. 

5.  MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE 

A se citi prospectul înainte de utilizare. 

Administrare orală 

6. 

ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 
PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR 

A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 

7. 

ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 

8. 

DATA DE EXPIRARE 

EXP 

9. 

CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 

10.  PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL 
DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 

77 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
11.  NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, 
Dublin 9, D09 T665, 
Irlanda 

12.  NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ  

EU/1/15/1059/001 112 comprimate filmate (4 ambalaje de 28 comprimate) 

13.  SERIA DE FABRICAȚIE 

Lot 

14.  CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 

15. 

INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 

16. 

INFORMAȚII ÎN BRAILLE 

Orkambi 200 mg/125 mg comprimate 

17. 

IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 

cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 

IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 

18. 

PC 
SN 
NN 

78 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR 

CUTIE INTERIOARĂ PENTRU AMBALAJELE MULTIPLE 

FĂRĂ BLUE BOX 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

Orkambi 200 mg/125 mg comprimate filmate 
lumacaftorum/ivacaftorum 

2. 

DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE 

Fiecare comprimat conţine lumacaftor 200 mg şi ivacaftor 125 mg. 

3. 

LISTA EXCIPIENȚILOR 

4. 

FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 

28 comprimate filmate 

Parte a unui ambalaj multiplu, nu se poate comercializa separat. 

5.  MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE 

A se citi prospectul înainte de utilizare. 

Administrare orală 

Lu Ma Mi Jo Vi Sb Du 

6. 

ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 
PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR 

A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 

7. 

ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 

8. 

DATA DE EXPIRARE 

EXP 

79 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
9. 

CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 

10.  PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL 
DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 

11.  NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, 
Dublin 9, D09 T665, 
Irlanda 

12.  NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ  

EU/1/15/1059/001 112 comprimate filmate 

13.  SERIA DE FABRICAȚIE 

Lot 

14.  CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 

15. 

INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 

16. 

INFORMAȚII ÎN BRAILLE 

17. 

IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 

18. 

IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 

80 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE 
TERMOSUDATĂ 

BLISTERE 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

Orkambi 200 mg/125 mg comprimate 
lumacaftorum/ivacaftorum 

2. 

NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 

3. 

DATA DE EXPIRARE 

EXP 

4. 

SERIA DE FABRICAȚIE 

Lot 

5. 

ALTE INFORMAȚII 

Dimineața 

Seara 

81 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR 

CUTIE PENTRU PLIC 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

Orkambi 100 mg/125 mg granule în plic 
lumacaftorum/ivacaftorum 

2. 

DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE 

Fiecare plic de granule conține lumacaftor 100 mg și ivacaftor 125 mg. 

3. 

LISTA EXCIPIENȚILOR 

4. 

FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 

Granule 

56 plicuri 

4 ambalaje individuale tip portofel cu 14 plicuri per portofel 

5.  MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE 

A se citi prospectul înainte de utilizare. 

Administrare orală 

Ridicați aici pentru a deschide 

6. 

ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 
PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR 

A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 

7. 

ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 

8. 

DATA DE EXPIRARE 

EXP 

82 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
9. 

CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 

10.  PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL 
DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 

11.  NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, 
Dublin 9, D09 T665, 
Irlanda 

12.  NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ  

EU/1/15/1059/006 

13.  SERIA DE FABRICAȚIE 

Lot 

14.  CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 

15. 

INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 

16. 

INFORMAȚII ÎN BRAILLE 

Orkambi 100 mg/125 mg granule 

17. 

IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 

cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 

IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 

18. 

PC 
SN 
NN 

83 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR 

PORTOFEL PENTRU PLIC 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

Orkambi 100 mg/125 mg granule în plic 
lumacaftorum/ivacaftorum 

2. 

DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE 

Fiecare plic de granule conține lumacaftor 100 mg și ivacaftor 125 mg. 

3. 

LISTA EXCIPIENȚILOR 

4. 

FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 

Granule 

14 plicuri 

5.  MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE 

Instrucțiuni de utilizare 
Amestecați întregul conținut al plicului cu 5 ml de hrană moale sau lichide adecvate vârstei, cu o 
temperatură egală sau mai mică decât temperatura camerei. Consumați-l în întregime. A se utiliza în 
decurs de o oră după amestecare, imediat înainte sau după o masă sau gustare cu conținut lipidic. 

A se citi prospectul înainte de utilizare. 

Administrare orală 

Dimineața 

Seara 

Utilizați toate dozele pentru cele 7 zile înainte de a începe un nou portofel. 

Lu Ma Mi Jo Vi Sb Du 

6. 

ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 
PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR 

A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 

7. 

ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 

84 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
8. 

DATA DE EXPIRARE 

9. 

CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 

10.  PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL 
DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 

11.  NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 

12.  NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

EU/1/15/1059/006 

13.  SERIA DE FABRICAȚIE 

14.  CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 

15. 

INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 

16. 

INFORMAȚII ÎN BRAILLE 

17. 

IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 

18. 

IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 

85 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE 
MICI 

PLICURI 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE 
ADMINISTRARE 

Orkambi 100 mg/125 mg granule 
lumacaftorum/ivacaftorum 

Administrare orală 

2. 

NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 

3. 

DATA DE EXPIRARE 

EXP 

4. 

SERIA DE FABRICAȚIE 

Lot 

5. 

CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 

6. 

ALTE INFORMAȚII 

86 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR 

CUTIE PENTRU PLIC 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

Orkambi 150 mg/188 mg granule în plic 
lumacaftorum/ivacaftorum 

2. 

DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE 

Fiecare plic de granule conține lumacaftor 150 mg și ivacaftor 188 mg. 

3. 

LISTA EXCIPIENȚILOR 

4. 

FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 

Granule 

56 plicuri 

4 ambalaje individuale tip portofel cu 14 plicuri per portofel 

5.  MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE 

A se citi prospectul înainte de utilizare. 

Administrare orală 

Ridicați aici pentru a deschide 

6. 

ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 
PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR 

A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 

7. 

ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 

8. 

DATA DE EXPIRARE 

EXP 

9. 

CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 

87 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
10.  PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL 
DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 

11.  NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, 
Dublin 9, D09 T665, 
Irlanda 

12.  NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ  

EU/1/15/1059/007 

13.  SERIA DE FABRICAȚIE 

Lot 

14.  CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 

15. 

INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 

16. 

INFORMAȚII ÎN BRAILLE 

Orkambi 150 mg/188 mg granule 

17. 

IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 

cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 

IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 

18. 

PC 
SN 
NN 

88 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR 

PORTOFEL PENTRU PLIC 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

Orkambi 150 mg/188 mg granule în plic 
lumacaftorum/ivacaftorum 

2. 

DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE 

Fiecare plic de granule conține lumacaftor 150 mg și ivacaftor 188 mg. 

3. 

LISTA EXCIPIENȚILOR 

4. 

FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 

Granule 
14 plicuri 

5.  MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE 

Instrucțiuni de utilizare 
Amestecați întregul conținut al plicului cu 5 ml de hrană moale sau lichide adecvate vârstei, cu o 
temperatură egală sau mai mică decât temperatura camerei. Consumați-l în întregime. A se utiliza în 
decurs de o oră după amestecare, imediat înainte sau după o masă sau gustare cu conținut lipidic. 

A se citi prospectul înainte de utilizare. 

Administrare orală 

Dimineața 

Seara 

Utilizați toate dozele pentru cele 7 zile înainte de a începe un nou portofel. 

Lu Ma Mi Jo Vi Sb Du 

6. 

ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 
PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR 

A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 

7. 

ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 

89 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
8. 

DATA DE EXPIRARE 

9. 

CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 

10.  PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL 
DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 

11.  NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 

12.  NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

EU/1/15/1059/007 

13.  SERIA DE FABRICAȚIE 

14.  CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 

15. 

INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 

16. 

INFORMAȚII ÎN BRAILLE 

17. 

IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 

18. 

IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 

90 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE 
MICI 

PLICURI 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE 
ADMINISTRARE 

Orkambi 150 mg/188 mg granule 
lumacaftorum/ivacaftorum 

Administrare orală 

2. 

NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 

3. 

DATA DE EXPIRARE 

EXP 

4. 

SERIA DE FABRICAȚIE 

Lot 

5. 

CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 

6. 

ALTE INFORMAȚII 

91 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR 

CUTIE PENTRU PLIC 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

Orkambi 75 mg/94 mg granule în plic 
lumacaftorum/ivacaftorum 

2. 

DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE 

Fiecare plic de granule conține lumacaftor 75 mg și ivacaftor 94 mg. 

3. 

LISTA EXCIPIENȚILOR 

4. 

FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 

Granule 

56 plicuri 

4 ambalaje individuale tip portofel cu 14 plicuri per portofel 

5.  MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE 

A se citi prospectul înainte de utilizare. 

Administrare orală 

Ridicați aici pentru a deschide 

6. 

ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 
PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR 

A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 

7. 

ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 

8. 

DATA DE EXPIRARE 

EXP 

9. 

CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 

92 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
10.  PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL 
DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 

11.  NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, 
Dublin 9, D09 T665, 
Irlanda 

12.  NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ  

EU/1/15/1059/008 

13.  SERIA DE FABRICAȚIE 

Lot 

14.  CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 

15. 

INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 

16. 

INFORMAȚII ÎN BRAILLE 

Orkambi 75 mg/94 mg granule 

17. 

IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 

cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 

18. 

IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 

PC 
SN 
NN 

93 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR 

PORTOFEL PENTRU PLIC 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

Orkambi 75 mg/94 mg granule în plic 
lumacaftorum/ivacaftorum 

2. 

DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE 

Fiecare plic de granule conține lumacaftor 75 mg și ivacaftor 94 mg. 

3. 

LISTA EXCIPIENȚILOR 

4. 

FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 

Granule 

14 plicuri 

5.  MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE 

Instrucțiuni de utilizare 
Amestecați întregul conținut al plicului cu 5 ml de hrană moale sau lichide adecvate vârstei, cu o 
temperatură egală sau mai mică decât temperatura camerei. Consumați-l în întregime. A se utiliza în 
decurs de o oră după amestecare, imediat înainte sau după o masă sau gustare cu conținut lipidic. 

A se citi prospectul înainte de utilizare. 

Administrare orală 

Dimineața 

Seara 

Utilizați toate dozele pentru cele 7 zile înainte de a începe un nou portofel. 

Lu Ma Mi Jo Vi Sb Du 

6. 

ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 
PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR 

A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 

7. 

ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 

94 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
8. 

DATA DE EXPIRARE 

9. 

CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 

10.  PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL 
DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 

11.  NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 

12.  NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

EU/1/15/1059/008 

13.  SERIA DE FABRICAȚIE 

14.  CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 

15. 

INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 

16. 

INFORMAȚII ÎN BRAILLE 

17. 

IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 

18. 

IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 

95 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE 
MICI 

PLICURI 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE 
ADMINISTRARE 

Orkambi 75 mg/94 mg granule 
lumacaftorum/ivacaftorum 

Administrare orală 

2. 

NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 

3. 

DATA DE EXPIRARE 

EXP 

4. 

SERIA DE FABRICAȚIE 

Lot 

5. 

CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 

6. 

ALTE INFORMAȚII 

96 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
B. PROSPECTUL 

97 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Prospect: Informații pentru pacient 

Orkambi 100 mg/125 mg comprimate filmate 
Orkambi 200 mg/125 mg comprimate filmate 
lumacaftor (lumacaftorum)/ivacaftor (ivacaftorum) 

Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament 
deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. 

• 
• 
• 

• 

Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. 
Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 
Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor 
persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. 
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 
Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. 

Ce găsiți în acest prospect 

1. 
2. 
3. 
4. 
5. 
6. 

Ce este Orkambi și pentru ce se utilizează 
Ce trebuie să știți înainte să luați Orkambi 
Cum să luați Orkambi 
Reacții adverse posibile 
Cum se păstrează Orkambi 
Conținutul ambalajului și alte informații 

1. 

Ce este Orkambi și pentru ce se utilizează 

Orkambi conține două substanțe active, lumacaftor și ivacaftor. Este un medicament utilizat pentru 
tratamentul pe termen lung al fibrozei chistice (FC) la pacienții cu vârsta de 6 ani și peste, care 
prezintă o modificare specifică (numită mutație F508del) care afectează gena responsabilă pentru 
producerea unei proteine numite reglatorul conductanței transmembranare în fibroza chistică (CFTR), 
aceasta jucând un rol important în reglarea fluxului de mucus în plămâni. Persoanele care au mutația 
vor produce o proteină CFTR anormală. Celulele conțin două copii ale genei CFTR; Orkambi se 
utilizează la pacienții la care ambele copii sunt afectate de mutația F508del (homozigoți). 

Lumacaftor și ivacaftor acționează împreună pentru a îmbunătăți funcția proteinei CFTR anormale. 
Lumacaftor crește cantitatea de CFTR disponibilă, iar ivacaftor ajută proteina anormală să funcționeze 
mai normal. 

Orkambi vă poate ajuta să respirați mai ușor, îmbunătățind funcția plămânilor. De asemenea este 
posibil să observați că luați în greutate mai ușor. 

2. 

Ce trebuie să știți înainte să luați Orkambi 

Nu luați Orkambi 
• 

dacă sunteți alergic la lumacaftor, la ivacaftor sau la oricare dintre celelalte componente ale 
acestui medicament (enumerate la pct. 6). 

Atenționări și precauții 
Înainte să luați Orkambi, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 

Orkambi nu trebuie utilizat la alți pacienți în afară de cei care prezintă două copii ale mutației 
F508del la nivelul genei CFTR. 

98 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Adresați-vă medicului dumneavoastră înainte de a lua Orkambi dacă vi s-a spus că aveți o boală de 
ficat sau rinichi, întrucât poate fi necesar ca acesta să vă modifice doza de Orkambi. 

La persoanele cărora li s-a administrat Orkambi s-au observat frecvent rezultate anormale la analizele 
de sânge pentru ficat. Spuneți-i imediat medicului dumneavoastră dacă aveți oricare dintre aceste 
simptome, care pot fi semne ale unor probleme cu ficatul: 

• 
• 
• 
• 
• 
• 

durere sau disconfort în partea dreaptă sus a stomacului (abdomenului) 
îngălbenire a pielii sau a părții albe a ochilor 
pierdere a poftei de mâncare 
greață sau vărsături 
urină închisă la culoare 
confuzie 

Medicul dumneavoastră ar trebui să vă facă unele analize de sânge pentru a vă verifica ficatul înainte 
și în timp ce luați Orkambi, în special în primul an. 

Depresia (care include gânduri și comportamente suicidare) a fost raportată la pacienți în timpul 
tratamentului cu Orkambi, începând de obicei din primele trei luni de tratament. Adresați-vă imediat 
unui medic dacă dumneavoastră (sau cineva care ia acest medicament) prezentați oricare dintre 
următoarele simptome: dispoziție tristă sau alterată, anxietate, sentimente de disconfort emoțional sau 
gânduri de a vă face rău sau de a vă sinucide, care pot fi semne ale depresiei. 

Evenimentele respiratorii, cum sunt scurtarea respirației sau senzația de apăsare în piept sau 
îngustarea căilor respiratorii, au fost observate la pacienți atunci când au început să ia Orkambi, mai 
ales la pacienți cu funcție precară a plămânilor. Dacă aveți o funcționare precară a plămânilor, medicul 
dumneavoastră vă poate monitoriza mai atent atunci când începeți să luați Orkambi. 

S-a observat o creștere a tensiunii arteriale la unii pacienți tratați cu Orkambi. Este posibil ca 
medicul dumneavoastră să vă monitorizeze tensiunea arterială în timpul tratamentului cu Orkambi. 

Anomalii ale cristalinului de la nivelul ochiului (cataractă), fără niciun efect asupra vederii, au fost 
observate la unii copii și adolescenți tratați cu Orkambi și cu ivacaftor (una dintre componentele 
Orkambi) administrat singur. 

Medicul dumneavoastră poate efectua unele examinări ale ochiului înaintea și în timpul tratamentului 
cu Orkambi. 

Orkambi nu este recomandat la pacienții cărora li s-a efectuat un transplant de organ. 

Copii cu vârsta sub 6 ani 

Orkambi comprimate nu trebuie utilizat la copiii cu vârsta sub 6 ani. Alte forme ale acestui 
medicament (granule într-un plic) sunt mai potrivite pentru copiii cu vârsta sub 6 ani; întrebați medicul 
dumneavoastră sau farmacistul. 

Orkambi împreună cu alte medicamente 

Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați 
orice alte medicamente. 

99 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• 

• 

• 

• 

• 

• 

• 

• 

În special, spuneți medicului dumneavoastră dacă luați oricare dintre următoarele medicamente: 
• 
medicamente antibiotice (utilizate pentru tratamentul infecțiilor bacteriene), de exemplu: 
telitromicină, claritromicină, rifampicină, rifabutină, rifapentină, eritromicină 
medicamente anticonvulsivante (utilizate pentru tratamentul convulsiilor [crizelor epileptice]), 
de exemplu: 
fenobarbital, carbamazepină, fenitoină 
benzodiazepine (utilizate pentru tratamentul anxietății sau imposibilității de a dormi 
[insomniei], agitației etc.), de exemplu: midazolam, triazolam 
medicamente antifungice (utilizate pentru tratamentul infecțiilor fungice), de exemplu: 
fluconazol, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol 
imunosupresoare (utilizate după transplantul de organ), de exemplu: 
ciclosporină, everolimus, sirolimus, tacrolimus 
preparate din plante, de exemplu: 
sunătoare (Hypericum perforatum) 
medicamente antialergice (utilizate pentru tratamentul alergiilor și/sau astmului bronșic), de 
exemplu: 
montelukast, fexofenadină 
medicamente antidepresive (utilizate pentru tratamentul depresiei), de exemplu: 
citalopram, escitalopram, sertralină, bupropionă 
medicamente antiinflamatoare (utilizate pentru tratamentul inflamației), de exemplu: 
ibuprofen 
medicamente antagoniste ale receptorilor H2 (utilizate pentru reducerea acidității din stomac), 
de exemplu: 
ranitidină 
glicozide cardiace (utilizate pentru tratamentul insuficienței cardiace congestive ușoară până la 
moderată și al ritmului anormal al bătăilor inimii care poartă denumirea de fibrilație atrială), de 
exemplu: 
digoxină 
anticoagulante (utilizate pentru a preveni formarea sau mărirea cheagurilor de sânge în sânge și 
vase sanguine), de exemplu: 
warfarină, dabitragan 
medicamente contraceptive (utilizate pentru prevenirea sarcinii): 
contraceptive orale, injectabile și implantabile, precum și plasturi contraceptivi; acestea pot 
include etinil estradiol, noretindronă și alți progestogeni. Acestea nu trebuie considerate metode 
de contracepție eficace atunci când sunt administrate concomitent cu Orkambi 
corticosteroizi (utilizați pentru tratarea inflamației): 
metilprednisolon, prednison 
medicamente inhibitoare ale pompei de protoni (utilizate pentru tratarea refluxului 
gastro-esofagian și ulcerelor): 
omeprazol, esomeprazol, lansoprazol 
hipoglicemiante orale (utilizate pentru abordarea terapeutică a diabetului zaharat de tip 2): 
repaglinidă 

• 

• 

• 

• 

• 

• 

• 

Au fost raportate cazuri de rezultate fals pozitive ale testelor de depistare a tetrahidrocanabinolului 
(THC – o componentă activă a canabisului) în urină la pacienții cărora li s-a administrat Orkambi. 
Medicul dumneavoastră poate solicita un alt test pentru verificarea rezultatelor. 

Sarcina și alăptarea 
Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, 
adresați-vă medicului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Ar putea fi preferabil să 
evitați utilizarea Orkambi în timpul sarcinii, dacă este posibil, iar medicul dumneavoastră vă va ajuta 
să decideți ce este mai bine pentru dumneavoastră și copilul dumneavoastră. 

Ivacaftorul și lumacaftorul trec în laptele matern. Dacă intenționați să alăptați, adresați-vă medicului 
dumneavoastră pentru recomandări înainte de a lua Orkambi. Medicul dumneavoastră va decide dacă 
va recomanda să încetați alăptarea sau să încetați tratamentul cu lumacaftor/ivacaftor. Medicul 

100 

 
 
 
dumneavoastră va lua în considerare beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru 
dumneavoastră. 

Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor 

La pacienții cărora li s-a administrat ivacaftor, o componentă a Orkambi, s-a raportat amețeală, 
care poate influența capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă manifestați 
amețeală, nu trebuie să conduceți vehicule sau să folosiți utilaje până la dispariția acestor simptome. 

În cazul în care copilul manifestă amețeală în timp ce ia Orkambi, se recomandă ca acesta să nu 
meargă pe bicicletă și să nu facă nimic altceva care îi solicită atenția deplină, până când simptomele 
dispar. 

Orkambi conține sodiu 

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține 
sodiu”. 

3. 

Cum să luați Orkambi 

Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu 
medicul dumneavoastră dacă nu sunteți sigur. 

Doza recomandată 

Doza recomandată pentru pacienții cu vârsta de 6 ani și peste este de două comprimate dimineața și 
două comprimate seara (la interval de 12 ore). Aceasta înseamnă, în total, patru comprimate pe zi, care 
trebuie administrate împreună cu alimente cu conținut lipidic. 

Există concentrații diferite ale comprimatelor Orkambi pentru diferite grupe de vârstă. Verificați dacă 
ați administrat comprimatul corect (mai jos). 

Vârsta 

Comprimate 

Între 6 și <12 ani 

Orkambi 100 mg/125 mg 

Doza 
Dimineața 
2 comprimate 

Seara 
2 comprimate 

12 ani și peste 

Orkambi 200 mg/125 mg 

2 comprimate 

2 comprimate 

Puteți începe să luați Orkambi în orice zi din săptămână. 

Dacă aveți probleme moderate sau severe cu funcția ficatului, poate fi necesar ca medicul 
dumneavoastră să vă reducă doza de Orkambi, întrucât ficatul dumneavoastră nu va elimina Orkambi 
la fel de repede ca la persoanele cu funcție normală a ficatului. 
• 

Probleme moderate cu ficatul: doza poate fi redusă la două comprimate dimineața și 
un comprimat seara. 
Probleme severe cu ficatul: doza poate fi redusă la un comprimat dimineața și un comprimat 
seara. Medicul dumneavoastră poate decide să vă reducă frecvența administrării, pe baza 
răspunsului clinic și tolerabilității. 

• 

Mod de administrare 
Orkambi este pentru administrare orală. Înghițiți comprimatele întregi. Nu mestecați, nu spargeți sau 
nu dizolvați comprimatele. 

Este important să luați Orkambi cu alimente cu conținut lipidic pentru a avea concentrații 
adecvate de medicament în corp. Trebuie să se consume o masă sau o gustare cu conținut lipidic 

101 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
imediat înainte sau după administrarea de Orkambi. Mesele și gustările recomandate în îndrumările 
privind fibroza chistică sau mesele recomandate în îndrumările nutriționale standard conțin cantități 
adecvate de lipide. Exemple de mese sau gustări care conțin lipide sunt cele preparate cu unt sau ulei 
ori cele care conțin ouă. Alte exemple de alimente cu conținut lipidic sunt: 
• 
• 
• 
• 

brânză, lapte integral, produse din lapte integral 
carne, pește gras 
avocado, humus, produse pe bază de soia (tofu) 
batoane sau băuturi nutritive 

Dacă luați mai mult Orkambi decât trebuie 
Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări. Dacă este posibil, luați 
medicamentul și acest prospect cu dumneavoastră. Puteți manifesta reacții adverse, inclusiv cele 
menționate la pct. 4 de mai jos. 

Dacă uitați să luați Orkambi 
Dacă au trecut mai puțin de 6 ore de la ora la care ați uitat să luați doza, luați doza omisă cu alimente 
cu conținut lipidic. În caz contrar, așteptați până la următoarea doză programată, cum ați face în mod 
normal. Nu luați o doză dublă pentru a compensa un comprimat uitat. 

Dacă încetați să luați Orkambi 
Trebuie să luați medicamentul în continuare, conform indicațiilor medicului, chiar dacă vă simțiți bine. 

Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului 
dumneavoastră sau farmacistului. 

4. 

Reacții adverse posibile 

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate 
persoanele. Reacțiile adverse raportate în asociere cu Orkambi și ivacaftor (una dintre substanțele 
active din Orkambi) administrat singur sunt prezentate mai jos și pot apărea la utilizarea de Orkambi. 

Reacțiile adverse grave asociate cu Orkambi includ valori crescute ale enzimelor hepatice în sânge, 
leziuni ale ficatului și agravarea bolii de ficat preexistente severe. Agravarea disfuncției ficatului poate 
fi letală. Aceste reacții adverse grave sunt mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane). 

Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă prezentați oricare dintre următoarele simptome: 
• 
• 
• 
• 
• 
• 

durere sau disconfort în partea superioară dreaptă a stomacului (abdomenului) 
îngălbenire a pielii sau a albului ochilor 
pierdere a poftei de mâncare 
greață sau vărsături 
confuzie 
urină închisă la culoare 

Depresie 

Manifestările acesteia includ dispoziție tristă sau alterată, anxietate, sentimente de disconfort 
emoțional. 

Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă aveți oricare dintre aceste manifestări. 

Alte reacții adverse 

Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) 
• 
• 

tuse cu spută 
congestie nazală 

102 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 

scurtare a respirației 
durere de cap 
durere abdominală (durere de stomac) 
diaree 
creșterea producției de spută 
greață 
răceală comună* 
amețeală* 
modificări ale tipurilor de bacterii prezente în mucus* 

Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 

senzație de apăsare în piept 
îngustare a căilor respiratorii 
congestie a sinusurilor* 
nas înfundat sau scurgeri nazale 
infecție a tractului respirator superior 
durere în gât 
roșu în gât* 
erupție trecătoare pe piele 
flatulență 
vărsături 
creștere a unei enzime în sângele dumneavoastră (creatin fosfokinază sangvină) 
valori crescute ale enzimelor ficatului, indicate de analize de sânge 
ciclu (menstrual) neregulat sau durere menstruală 
durere de ureche, disconfort la nivelul urechii* 
țiuit în urechi* 
înroșire în interiorul urechii* 
tulburări ale urechii interne (senzație de amețeală sau vertij)* 
masă la nivelul sânului* 

Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) 
• 

menstruații anormale, inclusiv absența menstruației sau menstruație mai puțin frecventă sau 
sângerare menstruală mai frecventă sau mai abundentă 
creștere a tensiunii arteriale 
congestie a urechii* 
inflamație a sânului* 
mărire a sânilor la bărbați* 
modificări sau durere la nivelul mamelonului* 

• 
• 
• 
• 
• 
s 
*Reacții adverse observate numai cu ivacaftor. 

Reacții adverse suplimentare la copii 
Reacțiile adverse observate la copii sunt similare celor observate la adulți și adolescenți. Cu toate 
acestea, valorile crescute ale enzimelor hepatice în sânge au fost observate mai frecvent la copiii tineri 
decât la adulți. 

Raportarea reacțiilor adverse 
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 
Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți 
raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este 
menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații 
suplimentare privind siguranța acestui medicament. 

103 

 
 
 
 
 
 
5. 

Cum se păstrează Orkambi 

Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. 

Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și blister, după EXP. Data de 
expirare se referă la ultima zi a lunii respective. 

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 

Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să 
aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 

6. 

Conținutul ambalajului și alte informații 

Ce conține Orkambi 
Substanțele active sunt lumacaftor și ivacaftor. 

Orkambi 100 mg/125 mg comprimate filmate: 

Fiecare comprimat filmat conține lumacaftor 100 mg și ivacaftor 125 mg. 

Orkambi 200 mg/125 mg comprimate filmate: 

Fiecare comprimat filmat conține lumacaftor 200 mg și ivacaftor 125 mg. 

Orkambi 100 mg/125 mg comprimate filmate și Orkambi 200 mg/125 mg comprimate filmate: 

Celelalte componente sunt: 
•  Nucleul comprimatului: celuloză microcristalină; croscarmeloză sodică; hipromeloză acetat 
succinat; povidonă (K30); laurilsulfat de sodiu; și stearat de magneziu (vezi pct. 2 „Orkambi 
conține sodiu”). 
Filmul comprimatului: alcool polivinilic; dioxid de titan (E171); macrogol 3350; talc; carmin 
(E120); lac de aluminiu FCF albastru strălucitor (E133); și indigotină (E132). 

• 

•  Cerneală de inscripționare: shellac; oxid negru de fer (E172); propilenglicol; și hidroxid de 

amoniu. 

Cum arată Orkambi și conținutul ambalajului 

Orkambi 100 mg/125 mg comprimate filmate 

Orkambi 100 mg/125 mg comprimate filmate (comprimate) sunt comprimate roz, ovale (dimensiuni 
14 × 7,6 × 4,9 mm) inscripționate cu „1V125” cu cerneală neagră pe o parte. 

Orkambi 100 mg/125 mg este disponibil în ambalaje care conțin 112 comprimate filmate (4 ambalaje 
de 28 comprimate filmate). 

Orkambi 200 mg/125 mg comprimate filmate 

Orkambi 200 mg/125 mg comprimate filmate (comprimate) sunt comprimate roz, ovale (dimensiuni 
14 × 8,4 × 6,8 mm) inscripționate cu „2V125” cu cerneală neagră pe o parte. 

Orkambi 200 mg/125 mg este disponibil în ambalaje multiple care conțin 112 comprimate filmate 
(4 ambalaje de 28 comprimate filmate). 

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 

104 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Deținătorul autorizației de punere pe piață 
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, 
Dublin 9, D09 T665, 
Irlanda 
Tel.: +353 (0)1 761 7299 

Fabricantul 
Almac Pharma Services (Ireland) Limited 
Finnabair Industrial Estate 
Dundalk 
Co. Louth 
A91 P9KD 
Irlanda 

Almac Pharma Services Limited 
Seagoe Industrial Estate 
Craigavon 
Irlanda de Nord 
BT63 5UA 
Marea Britanie 

Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a 
deținătorului autorizației de punere pe piață: 

España 
Vertex Pharmaceuticals Spain, S.L. 
Tel: + 34 91 7892800 

België/Belgique/Belgien, България, Česká 
republika, Danmark, Deutschland, Eesti, 
France, Hrvatska, Ireland, Ísland, Κύπρος, 
Latvija, Lietuva, Luxembourg/Luxemburg, 
Magyarország, Malta, Nederland, Norge, 
Österreich, Polska, Portugal, România, 
Slovenija, Slovenská republika, 
Suomi/Finland, Sverige 
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 
Tél/Tel/Teл/Tlf/Sími/Τηλ/Puh:  
+353 (0) 1 761 7299 

Ελλάδα 
Vertex Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Ανώνυμη 
Εταιρία 
Τηλ: +30 (211) 2120535 

Italia 
Vertex Pharmaceuticals 
(Italy) S.r.l. 
Tel: +39 0697794000 

Acest prospect a fost revizuit în  

Alte surse de informații 
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru 
Medicamente: https://www.ema.europa.eu. Există, de asemenea, link-uri către alte site-uri despre boli 
rare și tratamente. 

105 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Prospect: Informații pentru pacient 

Orkambi 75 mg/94 mg granule în plic 
Orkambi 100 mg/125 mg granule în plic 
Orkambi 150 mg/188 mg granule în plic 
lumacaftor (lumacaftorum)/ivacaftor (ivacaftorum) 

Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe copilul dumneavoastră să ia 
acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. 

• 
• 

• 

• 

Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. 
Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului copilului dumneavoastră sau 
farmacistului. 
Acest medicament a fost prescris numai pentru copilul dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor 
persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca și copilul dumneavoastră. 
Dacă copilul dumneavoastră manifestă orice reacții adverse, adresați-vă medicului copilului 
dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în 
acest prospect. Vezi pct. 4. 

Ce găsiți în acest prospect 

1. 
2. 
3. 
4. 
5. 
6. 

Ce este Orkambi și pentru ce se utilizează 
Ce trebuie să știți înainte ca copilul dumneavoastră să ia Orkambi 
Cum să luați Orkambi 
Reacții adverse posibile 
Cum se păstrează Orkambi 
Conținutul ambalajului și alte informații 

1. 

Ce este Orkambi și pentru ce se utilizează 

Orkambi conține două substanțe active, lumacaftor și ivacaftor. Este un medicament utilizat pentru 
tratamentul pe termen lung al fibrozei chistice (FC) la pacienții cu vârsta de 1 an și peste, care prezintă 
o modificare specifică (numită mutație F508del) care afectează gena responsabilă pentru producerea 
unei proteine numite reglatorul conductanței transmembranare în fibroza chistică (CFTR), aceasta 
jucând un rol important în reglarea fluxului de mucus în plămâni. Persoanele care au mutația vor 
produce o proteină CFTR anormală. Celulele conțin două copii ale genei CFTR; Orkambi se utilizează 
la pacienții la care ambele copii sunt afectate de mutația F508del (homozigoți). 

Lumacaftor și ivacaftor acționează împreună pentru a îmbunătăți funcția proteinei CFTR anormale. 
Lumacaftor crește cantitatea de CFTR disponibilă, iar ivacaftor ajută proteina anormală să funcționeze 
mai normal. 

2. 

Ce trebuie să știți înainte ca copilul dumneavoastră să ia Orkambi 

Nu utilizați Orkambi 

• 

dacă copilul dumneavoastră este alergic la lumacaftor, la ivacaftor sau la oricare dintre celelalte 
componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). 

Atenționări și precauții 

Înainte de a administra Orkambi copilului dumneavoastră, adresați-vă medicului copilului 
dumneavoastră sau farmacistului. 

106 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Orkambi nu trebuie utilizat la alți pacienți în afară de cei care prezintă două copii ale mutației 
F508del la nivelul genei CFTR. 

Adresați-vă medicului copilului dumneavoastră înainte de a administra Orkambi dacă vi s-a spus că 
copilul dumneavoastră are o boală de ficat sau rinichi, întrucât poate fi necesar ca medicul să vă 
modifice doza de Orkambi. 

La persoanele cărora li s-a administrat Orkambi s-au observat frecvent rezultate anormale la analizele 
de sânge pentru ficat. Spuneți-i imediat medicului copilului dumneavoastră dacă copilul 
dumneavoastră are oricare dintre aceste simptome, care pot fi semne ale unor probleme cu ficatul: 

• 
• 
• 
• 
• 
• 

durere sau disconfort în partea dreaptă sus a stomacului (abdomenului) 
îngălbenire a pielii sau a părții albe a ochilor 
pierdere a poftei de mâncare 
greață sau vărsături 
urină închisă la culoare 
confuzie 

Medicul copilului dumneavoastră ar trebui să facă unele analize de sânge pentru a verifica ficatul 
copilului dumneavoastră înainte și în timp ce acesta ia Orkambi, în special în primul an. 

Depresia (care include gânduri și comportamente suicidare) a fost raportată la pacienți în timpul 
tratamentului cu Orkambi, începând de obicei din primele trei luni de tratament. Adresați-vă imediat 
unui medic dacă dumneavoastră (sau cineva care ia acest medicament) prezentați oricare dintre 
următoarele simptome: dispoziție tristă sau alterată, anxietate, sentimente de disconfort emoțional sau 
gânduri de a vă face rău sau de a vă sinucide, care pot fi manifestări ale depresiei. 

Evenimentele respiratorii, cum sunt scurtarea respirației sau senzația de apăsare în piept sau 
îngustarea căilor respiratorii, au fost observate la pacienți atunci când au început să ia Orkambi, mai 
ales la pacienți cu funcție precară a plămânilor. Dacă copilul dumneavoastră are o funcționare precară 
a plămânilor, medicul copilului dumneavoastră vă poate monitoriza copilul mai atent atunci când 
acesta începe să ia Orkambi. 

S-a observat o creștere a tensiunii arteriale la unii pacienți tratați cu Orkambi. Este posibil ca 
medicul copilului dumneavoastră să monitorizeze tensiunea arterială a copilului dumneavoastră în 
timpul tratamentului cu Orkambi. 

Anomalii ale cristalinului de la nivelul ochiului (cataractă), fără niciun efect asupra vederii, au fost 
observate la unii copii și adolescenți tratați cu Orkambi și cu ivacaftor (una dintre componentele 
Orkambi) administrat singur. 

Medicul copilului dumneavoastră poate efectua unele examinări ale ochiului înaintea și în timpul 
tratamentului cu Orkambi. 
Orkambi nu este recomandat la pacienții cărora li s-a efectuat un transplant de organ. 

Copii cu vârsta sub 1 an 

Nu se cunoaște dacă Orkambi este sigur și eficace la copii cu vârsta sub 1 an. Prin urmare, Orkambi nu 
trebuie utilizat la copiii cu vârsta sub 1 an. 

Orkambi împreună cu alte medicamente 

Spuneți medicului copilului dumneavoastră sau farmacistului dacă copilul dumneavoastră ia, a luat 
recent sau s-ar putea să ia orice alte medicamente. 

107 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
În special, spuneți medicului dacă copilul dumneavoastră ia oricare dintre următoarele medicamente: 

• 

• 

• 

• 

• 

• 

• 

• 

• 

• 

• 

• 

• 

• 

• 

• 

medicamente antibiotice (utilizate pentru tratamentul infecțiilor bacteriene), de exemplu: 
telitromicină, claritromicină, rifampicină, rifabutină, rifapentină, eritromicină 
medicamente anticonvulsivante (utilizate pentru tratamentul convulsiilor [crizelor epileptice]), 
de exemplu: 
fenobarbital, carbamazepină, fenitoină 
benzodiazepine (utilizate pentru tratamentul anxietății sau imposibilității de a dormi 
[insomniei], agitației etc.), de exemplu: 
midazolam, triazolam 
medicamente antifungice (utilizate pentru tratamentul infecțiilor fungice), de exemplu: 
fluconazol, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol 
imunosupresoare (utilizate după transplantul de organ), de exemplu: 
ciclosporină, everolimus, sirolimus, tacrolimus 
preparate din plante, de exemplu: 
sunătoare (Hypericum perforatum) 
medicamente antialergice (utilizate pentru tratamentul alergiilor și/sau astmului bronșic), de 
exemplu: 
montelukast, fexofenadină 
medicamente antidepresive (utilizate pentru tratamentul depresiei), de exemplu: 
citalopram, escitalopram, sertralină, bupropionă 
medicamente antiinflamatoare (utilizate pentru tratamentul inflamației), de exemplu: 
ibuprofen 
medicamente antagoniste ale receptorilor H2 (utilizate pentru reducerea acidității din stomac), 
de exemplu: 
ranitidină 
glicozide cardiace (utilizate pentru tratamentul insuficienței cardiace congestive ușoară până la 
moderată și al ritmului anormal al bătăilor inimii care poartă denumirea de fibrilație atrială), de 
exemplu: 
digoxină 
anticoagulante (utilizate pentru a preveni formarea sau mărirea cheagurilor de sânge în sânge și 
vase sanguine), de exemplu: 
warfarină, dabitragan 
medicamente contraceptive (utilizate pentru prevenirea sarcinii): 
contraceptive orale, injectabile și implantabile, precum și plasturi contraceptivi; acestea pot 
include etinil estradiol, noretindronă și alți progestogeni. Acestea nu trebuie considerate metode 
de contracepție eficace atunci când sunt administrate concomitent cu Orkambi 
corticosteroizi (utilizați pentru tratarea inflamației): 
metilprednisolon, prednison 
medicamente inhibitoare ale pompei de protoni (utilizate pentru tratarea refluxului gastro-
esofagian și ulcerelor): 
omeprazol, esomeprazol, lansoprazol 
hipoglicemiante orale (utilizate pentru abordarea terapeutică a diabetului zaharat de tip 2): 
repaglinidă 

Au fost raportate cazuri de rezultate fals pozitive ale testelor de depistare a tetrahidrocanabinolului 
(THC – o componentă activă a canabisului) în urină la pacienții cărora li s-a administrat Orkambi. 
Medicul copilului dumneavoastră poate solicita un alt test pentru verificarea rezultatelor. 

Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor 

La pacienții cărora li s-a administrat ivacaftor, o componentă a Orkambi, s-a raportat amețeală, 
care poate influența capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 

108 

 
 
 
 
 
În cazul în care copilul manifestă amețeală în timp ce ia Orkambi, se recomandă ca acesta să nu 
meargă pe bicicletă și să nu facă nimic altceva care îi solicită atenția deplină, până când simptomele 
dispar. 

Orkambi conține sodiu 

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține 
sodiu”. 

3. 

Cum să administrați Orkambi 

Administrați întotdeauna copilului dumneavoastră acest medicament exact așa cum v-a spus medicul 
copilului dumneavoastră. Discutați cu medicul dacă nu sunteți sigur. 

Medicul copilului dumneavoastră va stabili doza corectă pentru acesta. Copilul dumneavoastră trebuie 
să utilizeze în continuare toate celelalte medicamentele, mai puțin dacă medicul copilului 
dumneavoastră îi spune să nu-l mai utilizeze pe oricare dintre acestea. 

Doza recomandată 

Doza recomandată pentru pacienții cu vârsta de 1 an și peste este indicată în tabelul de mai jos. 
Orkambi trebuie administrat dimineața și seara (la interval de 12 ore) împreună cu alimente cu 
conținut lipidic. 

Există concentrații diferite de Orkambi, în funcție de vârsta și greutatea copilului. Verificați dacă ați 
administrat copilului dumneavoastră doza corectă (mai jos). 

Vârsta 

Greutatea 

Concentrație 

Doză (administrare la 
interval de 12 ore) 

Dimineața 

Seara 

Între 1 și 
<2 ani 

Între 2 și 
5 ani 

Între 7 kg și <9 kg  Orkambi 75 mg/94 mg 

Între 9 kg și 
<14 kg 
≥14 kg 

<14 kg 

≥14 kg 

granule în plic 
Orkambi 100 mg/125 mg 
granule în plic 
Orkambi 150 mg/188 mg 
granule în plic 
Orkambi 100 mg/125 mg 
granule în plic 
Orkambi 150 mg/188 mg 
granule în plic 

1 plic 

1 plic 

1 plic 

1 plic 

1 plic 

1 plic 

1 plic 

1 plic 

1 plic 

1 plic 

Dacă copilul dumneavoastră are probleme moderate sau severe cu funcția ficatului, poate fi 
necesar ca medicul copilului dumneavoastră să reducă doza de Orkambi, întrucât ficatul copilului 
dumneavoastră nu va elimina Orkambi la fel de repede ca la copiii cu funcție normală a ficatului. 

• 

• 

Probleme moderate cu ficatul: doza poate fi redusă la un plic pe zi luat dimineața și un plic o 
dată la două zile luat seara. 
Probleme severe cu ficatul: doza poate fi redusă la un plic pe zi sau mai puțin frecvent, luat 
doar dimineața. Nu trebuie administrată nicio doză seara. 

Mod de administrare 
Orkambi este pentru administrare orală. 

Fiecare plic este numai pentru unică folosință. 

109 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Puteți începe să îi administrați Orkambi copilului dumneavoastră în orice zi din săptămână. 

Cum să îi dați Orkambi copilului dumneavoastră: 

• 
• 
• 
• 

• 

• 

Țineți plicul de granule cu linia marcată pentru tăiere în partea de sus. 
Agitați plicul ușor, pentru a aranja conținutul. 
Rupeți sau tăiați plicul de-a lungul liniei marcate pentru tăiere. 
Amestecați întregul conținut al unui plic cu o linguriță (5 ml) de hrană moale sau lichide 
adecvate vârstei. Alimentele sau lichidul trebuie să fie la sau sub temperatura camerei. Unele 
exemple de hrană moale și lichide adecvate vârstei includ piure de fructe sau legume, iaurt cu 
arome, sos de mere, apă, lapte, lapte matern, formulă de hrană pentru sugari sau suc. 
După amestecare, administrați medicamentul copilului dumneavoastră imediat. Dacă acest lucru 
nu este posibil, administrați-i-l în decurs de o oră de la amestecare. Aveți grijă ca amestecul să 
fie consumat integral, imediat. 
Imediat înainte sau imediat după administrarea dozei trebuie să îi dați copilului dumneavoastră 
alimente cu conținut lipidic (sunt oferite mai jos câteva exemple). 

Este important să luați Orkambi cu alimente cu conținut lipidic pentru a avea concentrații 
adecvate de medicament în corp. Mesele și gustările recomandate în îndrumările privind fibroza 
chistică sau mesele recomandate în îndrumările nutriționale standard conțin cantități adecvate de 
lipide. Exemple de mese sau gustări care conțin lipide sunt cele preparate cu unt sau ulei ori cele care 
conțin ouă. Alte exemple de alimente cu conținut lipidic sunt: 
• 
• 
• 
• 

brânză, lapte matern, formulă de hrană pentru sugari, lapte integral, produse din lapte integral 
carne, pește gras 
avocado, humus, produse pe bază de soia (tofu) 
batoane sau băuturi nutritive 

Dacă copilul dumneavoastră ia mai mult Orkambi decât trebuie 
Adresați-vă medicului copilului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări. Dacă este 
posibil, luați medicamentul copilului și acest prospect cu dumneavoastră. Copilul dumneavoastră 
poate manifesta reacții adverse, inclusiv cele menționate la pct. 4 de mai jos. 

Dacă uitați să administrați Orkambi copilului dumneavoastră 
Dacă au trecut mai puțin de 6 ore de la ora la care copilul dumneavoastră a omis doza, administrați 
copilului dumneavoastră doza omisă cu alimente cu conținut lipidic. În caz contrar, așteptați până la 
următoarea doză programată a copilului dumneavoastră, cum ați face în mod normal. Nu administrați 
copilului dumneavoastră o doză dublă pentru a compensa o doză uitată. 

Dacă încetați să administrați Orkambi copilului dumneavoastră 
Administrați Orkambi copilului dumneavoastră cât timp recomandă medicul acestuia. Nu vă opriți 
decât dacă medicul copilului dumneavoastră vă recomandă acest lucru. Trebuie să administrați 
medicamentul în continuare, conform indicațiilor medicului, chiar dacă copilul se simte bine. 

Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului copilului 
dumneavoastră sau farmacistului. 

4. 

Reacții adverse posibile 

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate 
persoanele. Reacțiile adverse raportate în asociere cu Orkambi și ivacaftor (una dintre substanțele 
active din Orkambi) administrat singur sunt prezentate mai jos și pot apărea la utilizarea de Orkambi. 

110 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Reacțiile adverse grave asociate cu Orkambi includ valori crescute ale enzimelor hepatice în sânge, 
leziuni ale ficatului și agravarea bolii de ficat preexistente severe. Agravarea disfuncției ficatului poate 
fi letală. Aceste reacții adverse grave sunt mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane). 

Spuneți imediat medicului copilului dumneavoastră dacă acesta prezintă oricare dintre acestea: 
• 
• 
• 
• 
• 
• 

durere sau disconfort în partea superioară dreaptă a stomacului (abdomenului) 
îngălbenire a pielii sau a albului ochilor 
pierdere a poftei de mâncare 
greață sau vărsături 
confuzie 
urină închisă la culoare 

Depresie 

Manifestările depresiei includ dispoziție tristă sau alterată, anxietate, sentimente de disconfort 
emoțional. 

Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă aveți oricare dintre aceste simptome. 

Alte reacții adverse 

Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 

tuse cu spută 
congestie nazală 
scurtare a respirației 
durere de cap 
durere abdominală (durere de stomac) 
diaree 
creșterea producției de spută 
greață 
răceală comună* 
amețeală* 
modificări ale tipurilor de bacterii prezente în mucus* 

Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 

senzație de apăsare în piept 
îngustare a căilor respiratorii 
congestie a sinusurilor* 
nas înfundat sau scurgeri nazale 
infecție a tractului respirator superior 
durere în gât 
roșu în gât* 
erupție trecătoare pe piele 
flatulență 
vărsături 
creștere a unei enzime în sânge (creatin fosfokinază sangvină) 
valori crescute ale enzimelor ficatului, indicate de analize de sânge 
ciclu (menstrual) neregulat sau durere menstruală 
durere de ureche, disconfort la nivelul urechii* 
țiuit în urechi* 
înroșire în interiorul urechii* 
tulburări ale urechii interne (senzație de amețeală sau vertij)* 
masă la nivelul sânului* 

111 

 
 
 
 
 
 
 
 
Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) 
• 

menstruații anormale, inclusiv absența menstruației sau menstruație mai puțin frecventă sau 
sângerare menstruală mai frecventă sau mai abundentă 
creștere a tensiunii arteriale 
congestie a urechii* 
inflamație a sânului* 
mărire a sânilor la bărbați* 
modificări sau durere la nivelul mamelonului* 

• 
• 
• 
• 
• 

*Reacții adverse observate numai cu ivacaftor. 

Reacții adverse suplimentare la copii 
Reacțiile adverse observate la copii sunt similare celor observate la adulți și adolescenți. Cu toate 
acestea, valorile crescute ale enzimelor hepatice în sânge au fost observate mai frecvent la copiii tineri 
decât la adulți. 

Raportarea reacțiilor adverse 
Dacă copilul dumneavoastră manifestă orice reacții adverse, adresați-vă medicului copilului 
dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest 
prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de 
raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la 
furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 

5. 

Cum se păstrează Orkambi 

Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. 

Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și plic, după EXP. Data de 
expirare se referă la ultima zi a lunii respective. 

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 

Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul 
copilului dumneavoastră cum să aruncați medicamentele pe care copilul dumneavoastră nu le mai 
folosește. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 

6. 

Conținutul ambalajului și alte informații 

Ce conține Orkambi 
Substanțele active sunt lumacaftor și ivacaftor.  

Orkambi 75 mg/94 mg granule în plic: 

Fiecare plic conține lumacaftor 75 mg și ivacaftor 94 mg. 

Orkambi 100 mg/125 mg granule în plic: 

Fiecare plic conține lumacaftor 100 mg și ivacaftor 125 mg. 

Orkambi 150 mg/188 mg granule în plic: 

Fiecare plic conține lumacaftor 150 mg și ivacaftor 188 mg. 

Celelalte componente sunt: celuloză microcristalină; croscarmeloză sodică; hipromeloză acetat 
succinat; povidonă (K30); și laurilsulfat de sodiu (vezi pct. 2 „Orkambi conține sodiu”). 

112 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Cum arată Orkambi și conținutul ambalajului 
Orkambi granule sunt granule de culoare albă până la alb-gălbui. 

Granulele sunt furnizate în plicuri. 

Mărime de ambalaj de 56 plicuri (conține 4 ambalaje individuale tip portofel cu 14 plicuri per 
portofel). 

Deținătorul autorizației de punere pe piață 
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, 
Dublin 9, D09 T665, 
Irlanda 
Tel.: +353 (0)1 761 7299 

Fabricantul 
Almac Pharma Services (Ireland) Limited 
Finnabair Industrial Estate 
Dundalk 
Co. Louth 
A91 P9KD 
Irlanda 

Almac Pharma Services Limited 
Seagoe Industrial Estate 
Craigavon 
Irlanda de Nord 
BT63 5UA 
Marea Britanie 

Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a 
deținătorului autorizației de punere pe piață: 

España 
Vertex Pharmaceuticals Spain, S.L. 
Tel: + 34 91 7892800 

België/Belgique/Belgien, България, Česká 
republika, Danmark, Deutschland, Eesti, 
France, Hrvatska, Ireland, Ísland, Κύπρος, 
Latvija, Lietuva, Luxembourg/Luxemburg, 
Magyarország, Malta, Nederland, Norge, 
Österreich, Polska, Portugal, România, 
Slovenija, Slovenská republika, 
Suomi/Finland, Sverige 
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 
Tél/Tel/Teл/Tlf/Sími/Τηλ/Puh:  
+353 (0) 1 761 7299 

Ελλάδα 
Vertex Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Ανώνυμη 
Εταιρία 
Τηλ: +30 (211) 2120535 

Italia 
Vertex Pharmaceuticals 
(Italy) S.r.l. 
Tel: +39 0697794000 

Acest prospect a fost revizuit în 

113 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Alte surse de informații 
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru 
Medicamente: https://www.ema.europa.eu. Există, de asemenea, link-uri către alte site-uri despre boli 
rare și tratamente. 

114