ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 400 mg Vocabria 400 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită 600 mg Vocabria 600 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 400 mg Fiecare flacon conţine cabotegravir 400 mg în 2 ml. 600 mg Fiecare flacon conţine cabotegravir 600 mg în 3 ml. Excipient cu efect cunoscut 400 mg Fiecare flacon conține 40 mg polisorbat 20 (E432) în 2 ml. 600 mg Fiecare flacon conține 60 mg polisorbat 20 (E432) în 3 ml. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Suspensie injectabilă cu eliberare prelungită. Suspensie de culoare albă până la roz pal. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Vocabria injectabil este indicat în asociere cu rilpivirină injectabilă pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane de tip 1 (HIV-1) la adulţi și adoleșcenți (cu vârsta de cel puțin 12 ani și care cântaresc cel puțin 35 kg) care prezintă supresie virusologică (ARN HIV-1 <50 copii/ml) în prezenţa unui regim antiretroviral stabil, care nu au antecedente sau dovezi actuale ale rezistenţei virale şi nici antecedente de eşec virusologic la agenţi terapeutici din clasa inhibitorilor non- 2 nucleozidici de reverstranscriptază (INNRT) şi a inhibitorilor de integrază (IIN) (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Vocabria trebuie prescris de către medici cu experiență în tratamentul infecției cu HIV. Fiecare injecţie trebuie administrată de un profesionist din domeniul sănătăţii. Vocabria injectabil este indicat pentru tratamentul infecţiei cu HIV-1 în asociere cu rilpivirina injectabilă, prin urmare se recomandă consultarea informaţiilor de prescriere a rilpivirinei injectabile pentru recomandări privind dozele. Înainte de iniţierea tratamentului injectabil cu Vocabria, profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să selecteze cu atenţie pacienţii care sunt de acord cu programul stabilit de administrare a injecţiilor şi să consilieze pacienţii cu privire la importanţa respectării vizitelor de administrare programate pentru a menţine supresia virală şi pentru a reduce riscul recăderii şi rezistenţei la tratament ce pot apărea atunci când se omite administrarea unor doze. După întreruperea tratamentului injectabil cu Vocabria şi rilpivirină, este esenţial să se instituie un regim antiretroviral alternativ care să asigure supresia virusologică completă, la cel mult o lună după ultima injecţie cu Vocabria, în cazul în care aceasta se administrează lunar şi la cel mult două luni după ultima injecţie cu Vocabria, în cazul administrării la interval de 2 luni (vezi pct. 4.4). Profesionistul din domeniul sănătăţii şi pacientul pot decide utilizarea cabotegravir sub formă de comprimate ca tratament preliminar oral anterior iniţierii tratamentului pe cale injectabilă cu cabotegravir pentru a se evalua tolerabilitatea la cabotegravir (vezi Tabelul 1) sau pot începe tratamentul direct prin injecţiile cu cabotegravir (vezi Tabelul 2 pentru recomandări privind dozele de administrat lunar şi Tabelul 3 pentru cele administrate la intervale de 2 luni). Doze Adulţi și adolescenți (cu vârsta de cel puțin 12 ani și care cântaresc cel puțin 35 kg) Tratament preliminar pe cale orală Atunci când este utilizat ca tratament preliminar oral, cabotegravir trebuie administrat cu rilpivirină pe cale orală timp de aproximativ o lună (cel puţin 28 zile) pentru a se evalua tolerabilitatea la cabotegravir şi rilpivirină (vezi pct. 4.4). Se va administra un comprimat de 30 mg cabotegravir împreună cu un comprimat de 25 mg rilpivirină, o dată pe zi. Atunci când sunt administrate în asociere cu rilpivirina, comprimatele de cabotegravir trebuie luate în timpul mesei (vezi informaţiile de prescriere pentru cabotegravir comprimate). Tabelul 1 Schema de administrare a tratamentului preliminar pe cale orală Medicament TRATAMENT PRELIMINAR PE CALE ORALĂ Timp de o lună (cel puţin 28 zile), urmat de injecţia de iniţierea Cabotegravir Rilpivirină a vezi tabelul 2 pentru schema de administrare a injecţiilor lunare şi tabelul 3 pentru schema de administrare la intervale de 2 luni. 30 mg o dată pe zi 25 mg o dată pe zi 3 Schema de administrare lunară Injecţia de iniţiere a tratamentului (600 mg corespunzând unei doze de 3 ml) În ultima zi a terapiei antiretrovirale curente sau a terapiei preliminare orale, doza iniţială recomandată de Vocabria injectabil este de 600 mg într-o singură injecţie administrată intramuscular. Vocabria injectabil şi rilpivirina injectabilă trebuie administrate în zone diferite ale muşchiului gluteal la aceeaşi vizită. Injecţiile de continuare a tratamentului (400 mg corespunzând unei doze de 2 ml) După injecţia de iniţiere a tratamentului, doza injectabilă de continuare a tratamentului cu Vocabria constă într-o singură injecţie intramusculară în doză de 400 mg, administrată lunar. Vocabria injectabil şi rilpivirina injectabilă trebuie administrate în zone diferite ale muşchiului gluteal la aceeaşi vizită. Pacienţilor li se pot administra injecţii în interval de până la 7 zile înainte sau după data programată pentru administrarea dozelor injectabile de 400 mg lunar. Tabelul 2 Schema de administrare recomandată pentru tratamentul lunar pe cale intramusculară INJECŢIA DE INIŢIERE INJECŢIILE DE CONTINUARE Medicament Vocabria Inițiați injecția în ultima zi a terapiei TAR curente sau a terapiei preliminare orale (dacă este utilizată) 600 mg Rilpivirină 900 mg La o lună după injecţia de iniţiere şi ulterior lunar 400 mg lunar 600 mg lunar Schema de administrare o dată la 2 luni Injecţiile de iniţiere – la interval de o lună una de cealaltă (600 mg) În ultima zi a terapiei antiretrovirale curente sau a terapiei preliminare orale, doza iniţială recomandată de Vocabria injectabil este de 600 mg într-o singură injecţie administrată intramuscular. La o lună mai târziu trebuie administrată o a doua injecţie intramusculară cu Vocabria în doză de 600 mg. Pacienţilor li se poate administra a doua injecţie de iniţiere de 600 mg în interval de până la 7 zile înainte sau după data programată pentru administrare. Vocabria injectabil şi rilpivirina injectabilă trebuie administrate în zone diferite ale muşchiului gluteal la aceeaşi vizită. Injecţiile de continuare a tratamentului – la interval de 2 luni una de cealaltă (600 mg) După injecţiile de iniţiere, doza injectabilă recomandată pentru continuarea tratamentului cu Vocabria constă într-o singură injecţie intramusculară în doză de 600 mg, administrată la interval de 2 luni. Vocabria injectabil şi rilpivirina injectabilă trebuie administrate în zone diferite ale muşchiului gluteal la aceeaşi vizită. Pacienţilor li se pot administra injecţii în interval de până la 7 zile înainte şi după data programată pentru administrarea dozelor injectabile de 600 mg la fiecare 2 luni. Tabelul 3 intramusculară o dată la 2 luni Schema de administrare recomandată pentru tratamentul administrat pe cale INJECŢIILE DE INIŢIERE INJECŢIILE DE CONTINUARE 4 Medicament Vocabria Inițiați injecția în ultima zi a terapiei TAR curente sau a terapiei preliminare orale (dacă este utilizată). După o lună, trebuie inițiată administrarea celei de a doua injecții 600 mg Rilpivirină 900 mg La două luni după ultima injecţie de iniţiere şi ulterior la intervale de 2 luni 600 mg 900 mg Recomandări privind dozele la trecerea de la schema de administrare lunară la schema de administrare o dată la 2 luni a injecţiilor Pacienţilor trecuţi de la schema de continuare a tratamentului prin injecţii administrate lunar la o schemă de administrare la interval de 2 luni li se va administra o singură injecţie intramusculară de cabotegravir în doză de 600 mg la o lună după administrarea ultimei doze injectabile de 400 mg şi, ulterior, doze de 600 mg la fiecare 2 luni. Recomandări privind dozele la trecerea de la schema de administrare o dată la 2 luni la schema de administrare lunară a injecţiilor Pacienţilor trecuţi de la schema de continuare a tratamentului prin injecţii administrate o dată la 2 luni la o schemă de administrare lunară li se va administra o singură injecţie intramusculară de cabotegravir în doză de 400 mg la 2 luni după administrarea ultimei doze injectabile de 600 mg şi, ulterior, doze de 400 mg în fiecare lună. Doze omise Pacienţii care nu se prezintă la o vizită programată de administrare a injecţiilor trebuie reevaluaţi clinic pentru a se verifica dacă reluarea terapiei rămâne o opţiune adecvată. Vezi Tabelele 4 şi 5 pentru recomandări privind dozele după omiterea unei injecţii. Omiterea unei injecţii lunare Dacă un pacient nu se poate prezenta la vizita de administrare a injecţiei, depăşind data programată cu mai mult de 7 zile, se poate recurge la terapia pe cale orală (un comprimat de 30 mg cabotegravir şi un comprimat de 25 mg rilpivirină o dată pe zi) pentru a înlocui până la 2 injecţii lunare consecutive. Sunt disponibile date limitate cu privire la înlocuirea cu alte terapii antiretrovirale (TAR) complet supresive (în principal bazate pe INI) cu administrare orală, vezi pct. 5.1. În cazul în care terapia orală se prelungeşte mai mult de două luni, este recomandat să se opteze pentru un regim cu administrare orală alternativ. Prima doză de tratament pe cale orală trebuie administrată la o lună (+/- 7 zile) după administrarea ultimelor doze injectabile de Vocabria şi rilpivirină. Administrarea injectabilă trebuie reluată în ziua terminării terapiei pe cale orală, conform recomandărilor din Tabelul 4. Tabelul 4 Recomandări privind administrarea dozelor injectabile de Vocabria după omiterea unor injecţii sau după terapia pe cale orală, în cazul pacienţilor care urmează un regim de administrare lunară a injecţiilor Intervalul de timp de la ultima injecţie ≤2 luni: Recomandări Se continuă tratamentul în doze injectabile de 400 mg administrate lunar, imediat ce este posibil. 5 >2 luni: Se reinițiază tratamentul pacientului cu doza de 600 mg, apoi se continuă urmând schema de administrare în doze injectabile de 400 mg lunar. Omiterea unei injecţii administrate la 2 luni Dacă un pacient nu se poate prezenta la vizita de administrare a injecţiei cu Vocabria, depăşind data programată cu mai mult de 7 zile, se poate recurge la terapia pe cale orală (un comprimat de 30 mg cabotegravir şi un comprimat de 25 mg rilpivirină o dată pe zi) pentru a înlocui o injecţie administrată la 2 luni. Sunt disponibile date limitate cu privire la înlocuirea cu alte terapii antiretrovirale (TAR) complet supresive (în principal bazate pe INI) cu administrare orală, vezi pct. 5.1. În cazul în care terapia orală se prelungeşte mai mult de două luni, este recomandat să se opteze pentru un regim cu administrare orală alternativ. Prima doză de tratament oral trebuie administrată la două luni (+/- 7 zile) după administrarea ultimelor doze injectabile de cabotegravir şi rilpivirină. Administrarea injectabilă trebuie reluată în ziua terminării terapiei pe cale orală, conform recomandărilor din Tabelul 5. Tabelul 5 Recomandări privind administrarea dozelor injectabile de Vocabria după omiterea unor injecţii sau după terapia pe cale orală, în cazul pacienţilor care urmează un regim de administrare o dată la 2 luni a injecţiilor Vizita de administrare omisă Injecţia a 2-a Intervalul de timp de la ultima injecţie ≤2 luni Injecţia a 3-a sau injecţii ulterioare >2 luni ≤3 luni >3 luni Recomandări (toate dozele injectabile sunt de 3 ml) Se reia tratamentul cu doza injectabilă de 600 mg imediat ce este posibil şi apoi se continuă terapia conform schemei de administrare o dată la fiecare 2 luni. Se reinițiază tratamentul pacientului cu doza de 600 mg, urmată de o a doua doză de iniţiere de 600 mg, o lună mai târziu. Apoi se continuă urmând schema de administrare o dată la 2 luni a injecţiilor. Se reia tratamentul cu doza injectabilă de 600 mg imediat ce este posibil şi apoi se continuă terapia conform schemei de administrare o dată la fiecare 2 luni. Se reinițiază tratamentul pacientului cu doza de 600 mg, urmată de o a doua doză de iniţiere de 600 mg, o lună mai târziu. Apoi se continuă urmând schema de administrare o dată la 2 luni a injecţiilor. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici. Sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea cabotegravir la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste (vezi pct. 5.2). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficiență renală uşoară (clearance-ul creatininei ≥60 până la <90 mL/minut), moderată (clearance-ul creatininei ≥30 până la <60 mL/minut) sau severă (clearance-ul creatininei ≥15 până la <30 ml/minut şi care nu sunt trataţi prin dializă [vezi pct. 5.2]). Cabotegravir nu a fost studiat la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal care urmează tratament de supleere a funcţiei renale. Întrucât cabotegravir se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mai mare de 99%, nu se aşteaptă ca dializa să modifice nivelurile de expunere la 6 cabotegravir. Cabotegravir trebuie utilizat cu prudenţă în cazul administrării la un pacient care urmează tratament de supleere a funcţiei renale. Insuficiența hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (scor Child- Pugh A sau B). Cabotegravir nu a fost studiat la pacienţi cu insuficiență hepatică severă (scor Child- Pugh C, [vezi pct. 5.2]). Cabotegravir trebuie utilizat cu prudenţă în cazul administrării la un pacient cu insuficiență hepatică severă. Copii și adolescenți Siguranţa şi eficacitatea Vocabria la copii cu vârsta sub 12 ani și adolescenți care cântăresc mai puțin de 35 kg nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Pentru administrare intramusculară. Administrarea trebuie să se facă cu atenţie pentru a evita injectarea accidentală într-un vas de sânge. Pentru instrucţiuni privind administrarea, a se vedea „Instrucţiuni de utilizare” din prospect. Aceste instrucțiuni ar trebui urmărite cu atenție atunci când pregătiți suspensia pentru injectare pentru a evita scurgerea. Injecţia cu Vocabria trebuie administrată întotdeauna în asociere cu injecţia cu rilpivirină. Ordinea efectuării injecţiilor nu este importantă. Atunci când administrează injecţia cu Vocabria, profesioniştii din domeniul sănătăţii trebuie să ia în considerare indicele de masă corporală (IMC) al pacientului pentru a fi siguri că acul este suficient de lung pentru a ajunge la muşchiul gluteal. Se ține ferm flaconul şi se agită cu putere timp de 10 secunde. Se întoarce flaconul şi se verifică reomogenizarea suspensiei. Ar trebui să aibă un aspect omogen. Dacă suspensia nu este omogenă, se agită din nou flaconul. Este normal să se observe formarea unor bule mici de aer. Injecţiile trebuie administrate în regiunea ventrogluteală (recomandat) sau cea dorsogluteală. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1. Utilizare concomitent cu rifampicină, rifapentină, carbamazepină, oxcarbazepină, fenitoină sau fenobarbital (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Riscul de apariţie a rezistenţei după întreruperea tratamentului Pentru a reduce la minimum riscul de apariţie a rezistenţei virale, este esenţial să se instituie un regim antiretroviral alternativ care să asigure supresia virusologică completă, la cel mult o lună după ultima injecţie cu Vocabria, în cazul în care aceasta se administrează lunar şi la cel mult două luni după ultima injecţie cu Vocabria, în cazul administrării la interval de 2 luni. 7 Dacă se suspectează eşecul virusologic, trebuie instituit un regim terapeutic alternativ, cât mai curând posibil. Proprietăţile de acţiune pe termen lung ale Vocabria injectabil Concentraţii reziduale de cabotegravir pot rămâne în circulaţia sistemică a pacienţilor pe perioade îndelungate (până la 12 luni sau mai mult timp), prin urmare medicii trebuie să ia în considerare proprietăţile de eliberare prelungită a Vocabria injectabil atunci când întrerup tratamentul cu acest medicament (vezi pct. 4.5, 4.6, 4.7 şi 4.9). Factori inițiali asociați cu eșecul virusologic Înainte de inițierea regimului de tratament, trebuie luat în considerare faptul că analizele multivariabile indică faptul că o combinație a cel puțin 2 dintre următorii factori inițiali poate fi asociată cu un risc crescut de eșec virusologic: mutații ale rezistenței la rilpivirină arhivate, subtipul HIV-1 A6/A1 sau IMC ≥30 kg/m2. Datele disponibile sugerează că eșecul virusologic apare mai des atunci când acești pacienți sunt tratați conform schemei terapeutice cu administrare la interval de 2 luni, comparativ cu schema terapeutică cu administrare lunară. La pacienții cu antecedente de tratament incomplet sau incert, fără analize de rezistență înainte de tratament, se recomandă prudență în prezența fie a IMC ≥30 kg/m2 sau a subtipului HIV-1 A6/A1 (vezi pct. 5.1). Reacții adverse cutanate severe (SCAR) Reacțiile adverse cutanate severe, sindromul Stevens-Johnson (SJS) și necroliza epidermică toxică (TEN), care pot pune în pericol viață sau pot fi letale, au fost raportate foarte rar în asociere cu administrarea de cabotegravir. La momentul prescripției medicale, pacienții trebuie sfătuiți cu privire la semnele și simptomele care însoțesc reacțiile cutanate severe și trebuie monitorizați atent. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru aceste reacții, administrarea de cabotegravir trebuie întreruptă imediat și trebuie luată în considerare o formă alternativă (dacă este cazul). Dacă pacientul a dezvoltat o reacție adversă gravă, cum ar fi SJS sau TEN, cu utilizarea cabotegravirului, tratamentul cu cabotegravir nu trebuie reluat niciodată la acest pacient. Reacţii de hipersensibilitate Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate asociate cu administrarea inhibitorilor de integrază, inclusiv cabotegravir. Aceste reacţii sunt caracterizate prin erupţie cutanată tranzitorie, manifestări sistemice și, uneori, prin disfuncţie a organelor, inclusiv leziuni hepatice. Tratamentul cu Vocabria şi alte medicamente suspectate se întrerupe imediat, în cazul în care apar semne sau simptome de hipersensibilitate (incluzând, dar fără a se limita la erupții cutanate severe sau erupții cutanate însoțite de febră, stare generală de rău, oboseală, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, edeme faciale, hepatită, eozinofilie sau angioedem). Trebuie monitorizată starea clinică, inclusiv aminotransferazele hepatice și iniţiat tratamentul adecvat (vezi pct. 4.2 şi Proprietăţile de acţiune pe termen lung ale Vocabria injectabil, 4.8 şi 5.1). Toxicitate hepatică Au fost raportate cazuri de hepatotoxicitate la un număr redus de pacienţi cărora li s-a administrat Vocabria şi care prezentau sau nu boli hepatice preexistente (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, administrarea cabotegravir ca tratament preliminar pe cale orală a servit la identificarea pacienţilor care pot prezenta risc de toxicităţi hepatice. 8 Se recomandă monitorizarea parametrilor biochimici hepatici şi întreruperea tratamentului cu Vocabria în cazul în care se suspectează apariţia toxicităţii hepatice (vezi Proprietăţile de acţiune pe termen lung ale Vocabria injectabil). Infecţia concomitentă cu VHB/VHC Pacienţii care prezentau coinfecţie cu virusul hepatitic B au fost excluşi din studiile cu Vocabria. Nu se recomandă iniţierea tratamentului cu Vocabria la pacienţii coinfectaţi cu virusul hepatitic B. Medicii vor consulta ghidurile actuale de tratament pentru managementul infecţiei cu HIV la pacienţii coinfectaţi cu virusul hepatitic B. Datele disponibile de la pacienţii coinfectaţi cu virusul hepatitic C sunt limitate. În cazul pacienților cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei C se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice. Interacţiuni cu alte medicamente Se recomandă prudenţă în cazul prescrierii Vocabria injectabil împreună cu medicamente care îi pot reduce nivelul de expunere (vezi pct. 4.5). Administrarea Vocabria injectabil concomitent cu rifabutina nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Sindromul de reactivare imună Pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficiență imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC) pot prezenta o reacție inflamatorie în cadrul infecțiilor asimptomatice sau reziduale cu agenți patogeni oportunişti care să determine afecțiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. De obicei, astfel de reacții au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu virus citomegalic, infecţii micobacteriene generalizate și/sau localizate și pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate și trebuie instituit tratamentul, dacă acest lucru este necesar. De asemenea, a fost raportată apariţia bolilor autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună) în contextul reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat până la instalare este variabil și aceste evenimente pot să apară la multe luni după inițierea tratamentului. Infecţii oportuniste Pacienții trebuie informați că terapia cu Vocabria sau orice altă terapie antiretrovirală nu vindecă infecția cu HIV și că pot să dezvolte în continuare infecții oportuniste și alte complicații ale infecției cu HIV. Prin urmare, pacienții trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a unor medici cu experiență în tratarea acestor boli asociate infecției cu HIV. Excipienți Acest medicament conține polisorbat 20 (vezi pct. 2), care poate provoca reacții alergice. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Vocabria injectabil în asociere cu rilpivirina injectabilă este indicat pentru tratamentul infecţiei cu HIV-1, prin urmare se recomandă consultarea informaţiilor de prescriere a rilpivirinei injectabile pentru identificarea interacţiunilor asociate. Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii cabotegravir 9 Cabotegravir este preponderent metabolizat de uridin-difosfat-glucoronosil-transferază (UGT) 1A1 şi într-o proporţie mai mică de UGT1A9. Se aşteaptă ca medicamentele care sunt inductori puternici ai UGT1A1 sau UGT1A9 să scadă concentraţiile plasmatice ale cabotegravir, determinând pierderea eficacităţii (vezi pct. 4.3 şi tabelul 6 de mai jos). La persoanele cu metabolizare lentă pe calea UGT1A1, reflectând un nivel maxim de inhibiţie clinică a UGT1A1, valorile medii ale ASC, Cmax şi Ctau pentru cabotegravir administrat pe cale orală au crescut de până la 1,5 ori. Impactul unui inhibitor de UGT1A1 poate fi puțin mai pronunțat, cu toate acestea, având în vedere marjele de siguranță ale cabotegravir, se preconizează că această creștere nu va fi relevantă din punct de vedere clinic. Prin urmare, nu sunt recomandate ajustări ale dozei de Vocabria în prezenţa inhibitorilor de UGT1A1 (de exemplu atazanavir, erlotinib, sorafenib). Cabotegravir este un substrat pentru glicoproteina P (gp-P) şi proteina de rezistență în cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCRP), însă, datorită gradului înalt de permeabilitate, nu se anticipează modificări ale absorbţiei la administrarea concomitent cu alţi inhibitori ai gp-P sau BCRP. Efectul cabotegravir asupra farmacocineticii altor medicamente In vivo, cabotegravir nu a avut niciun efect asupra midazolamului, un substrat al citocromului P450 (CYP) 3A4. In vitro, cabotegravir nu a indus CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4. In vitro, cabotegravir a inhibat transportorii anionici organici (OAT) 1 (CI50=0,81 µm) şi OAT3 (CI50=0,41 µm). Prin urmare se recomandă prudenţă la administrarea împreună cu medicamentele substrat pentru OAT1/3 care au un indice terapeutic îngust (de exemplu, metotrexatul). Injecţiile cu Vocabria şi rilpivirină sunt concepute pentru a constitui un regim de tratament complet al infecţiei cu HIV-1 şi nu trebuie administrate împreună cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul HIV. Următoarele informaţii cu privire la interacţiunile medicamentoase cu alte medicamente antiretrovirale sunt furnizate pentru eventualitatea în care se întrerupe administrarea injecţiilor cu Vocabria şi rilpivirină şi este necesară iniţierea unei terapii antivirale alternative (vezi pct. 4.4). Pe baza profilului de interacţiuni cu alte medicamente din studiile clinice şi in vitro, nu este de aşteptat ca medicamentul cabotegravir să modifice concentraţiile plasmatice ale altor medicamente antiretrovirale, printre care inhibitorii de protează, inhibitorii nucleozidici ai reverstranscriptazei, inhibitorii non-nucleozidici ai reverstranscriptazei, inhibitorii integrazei, inhibitorii de intrare sau ibalizumab. Nu s-au efectuat studii cu cabotegravir injectabil privind interacţiunile medicamentoase. Datele referitoare la interacţiunile medicamentoase furnizate în Tabelul 6 sunt preluate din studiile privind cabotegravir cu administrare orală (creşterea concentraţiei plasmatice este indicată prin “↑”, scăderea prin “↓”, absenţa modificărilor prin “↔”, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp prin “ASC”, concentraţia plasmatică maximă observată prin “Cmax”, iar concentraţia plasmatică la sfârşitul intervalului dintre administrările dozelor prin “Cτ”). Tabelul 6 Interacţiuni medicamentoase Interacţiuni Medicamente în Modificarea mediei funcție de ariile geometrice (%) terapeutice Medicamente antivirale împotriva HIV-1 Cabotegravir ↔ Inhibitori non- AUC  1% nucleozidici ai Cmax  4% reverstranscriptazei: Cτ  0% Etravirină Recomandări privind administrarea-concomitentă Etravirina nu a modificat semnificativ concentraţia plasmatică a cabotegravir. Nu este necesară ajustarea dozei de Vocabria atunci când se începe administrarea injecţiilor după tratamentul cu etravirină. 10 Inhibitori non- nucleozidici ai revers transcriptazei: Rilpivirină Cabotegravir  AUC  12% Cmax  5% Cτ  14% Rilpivirina nu a modificat semnificativ concentraţia plasmatică a cabotegravir. Nu este necesară ajustarea dozei injecţiei cu Vocabria în cazul administrării concomitente cu rilpivirină. Rilpivirine  AUC  1% Cmax  4% Cτ  8% Cabotegravir ↓ Cabotegravir  AUC  59% Cmax  6% Anticonvulsivante Carbamazepină Oxcarbazepină Fenitoină Fenobarbital Antimicobacteriene Rifampicină Rifapentină Cabotegravir ↓ Rifabutină Contraceptive orale Etinilestradiol (EE) şi Levonorgestrel (LNG) Cabotegravir  AUC  21% Cmax  17% Cτ  26% EE  AUC  2% Cmax  8% Cτ  0% LNG  AUC  12% Cmax  5% Cτ  7% 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Inductorii metabolici pot scădea semnificativ concentrația plasmatică a cabotegravir. Administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Rifampicina a scăzut semnificativ concentrația plasmatică a cabotegravir, ceea ce poate duce la pierderea efectului terapeutic. Nu au fost stabilite recomandările privind dozele în cazul administrării Vocabria concomitent cu rifampicina şi administrarea concomitentă a acestor medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3). Rifapentina poate scădea semnificativ concentrațiile plasmatice ale cabotegravir. Administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Rifabutina poate scădea concentrația plasmatică a cabotegravir. Utilizarea concomitentă trebuie evitată. Cabotegravirul nu a modificat semnificativ, într-o măsură relevantă clinic, concentraţiile plasmatice ale etinilestradiolului şi levonorgestrelului. Nu este necesară ajustarea dozei contraceptivelor orale în cazul administrării concomitente cu Vocabria. Există date limitate privind utilizarea cabotegravir la femeile gravide. Efectul Vocabria asupra sarcinii la om nu este cunoscut. Cabotegravirul nu a avut efect teratogen în studiile efectuate la femele de şobolan şi iepure gestante, însă a generat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la animale la expuneri mai mari decât doza terapeutică (vezi pct. 5.3). Relevanţa pentru sarcină la om a acestor rezultate nu este cunoscută. 11 Nu se recomandă utilizarea Vocabria injectabil în timpul sarcinii cu excepţia cazurilor în care beneficiul anticipat pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt. Cabotegravir a fost depistat în circulaţia sistemică timp de până la 12 luni sau mai mult după administrarea unei injecţii (vezi pct. 4.4). Alăptarea Pe baza datelor din studiile la animale, este de aşteptat ca medicamentul cabotegravir să fie secretat în laptele uman, deşi acest lucru nu a fost confirmat la om. Cabotegravir poate fi prezent în laptele uman timp de până la 12 luni sau mai mult după administrarea ultimei injecţii de cabotegravir. Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu îşi alăpteze copiii, pentru a evita transmiterea HIV. Fertilitatea Nu există date privind efectele cabotegravir asupra fertilităţii la bărbaţi sau femei. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte ale cabotegravir asupra fertilităţii la masculi sau femele (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pacienţii trebuie informaţi că s-au raportat cazuri de ameţeală, oboseală şi somnolență în timpul tratamentului cu Vocabria injectabil. Atunci când se evaluează capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau folosi utilaje, trebuie avută în vedere starea clinică a acestuia şi profilul reacţiilor adverse asociate cu Vocabria injectabil. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse (RA) raportate cel mai frecvent din studiile privind administrarea lunară au fost reacţiile la locul injectării, cefaleea și pirexia⁵. Reacțiile SCAR, SJS și TEN, au fost raportate în asociere cu administrarea de cabotegravir (vezi pct. 4.4). Lista reacțiilor adverse în format tabelar Reacțiile adverse identificate pentru cabotegravir sau rilpivirină sunt enumerate în Tabelul 7 în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 și <1/100), rare (1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000). Tabelul 7 Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel1 Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO) Tulburări ale sistemului imunitar Categoria de frecvenţă RA pentru regimul de tratament cu Vocabria + rilpivirină Mai puţin frecvente Hipersensibilitate* 12 Tulburări psihice Frecvente Depresie Anxietate Vise anormale Insomnie Mai puţin frecvente Tentativă de suicid; Ideaţie suicidară (în special la pacienții cu antecedente de afecţiuni psihice preexistente) Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Somnolenţă Cefalee Amețeală Tulburări gastro-intestinale Frecvente Reacţii vasovagale (ca răspuns la injecţii) Greață Vărsături Durere abdominală2 Flatulență Diaree Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Hepatotoxicitate Frecvente Mai puţin frecvente Urticarie* Erupţie cutanată tranzitorie3 Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte rare Frecvente Foarte frecvente Frecvente Angioedem* Sindromul Stevens-Johnson*, necroliza epidermică toxică* Mialgie Reacţii la locul injectării (durere4 şi disconfort, nodul, induraţie) Pirexie5 Reacţii la locul injectării (edem, eritem, prurit, echimoze, căldură, hematom) Oboseală Astenie Stare generală de rău Investigaţii diagnostice Frecvente anestezie, hemoragie, modificări de culoare) Creştere ponderală Mai puţin frecvente Reacţii la locul injectării (celulită, abces, Mai puţin frecvente Valori crescute ale transaminazelor Valori crescute ale bilirubinei sanguine 1 Frecvența RA identificate se bazează pe toate aparițiile raportate ale evenimentelor și nu se limitează la cele considerate cel puțin posibil corelate de către investigator. 2 Durerea abdominală include următorul grup de termeni preferaţi MedDRA: durere abdominală, durere la nivelul abdomenului superior. 3 Erupţia cutanată tranzitorie include următorul grup de termeni preferaţi MedDRA: erupție cutanată tranzitorie, erupţie cutanată eritematoasă, erupţie cutanată generalizată, erupţie cutanată maculară, erupţie cutanată maculo- papulară, erupţie cutanată morbiliformă, erupţie cutanată papulară, erupţie cutanată pruriginoasă. 4 Rareori poate provoca tulburări temporare ale mersului 5 Pirexia include următorul grup de termeni preferaţi MedDRA: senzaţie de căldură, temperatură corporală crescută. Majoritatea evenimentelor reprezentate de pirexie au fost raportate în decurs de o săptămână de la injectări. 13 *Vă rugăm să consultați pct. 4.4. Profilul general de siguranţă la săptămâna 96 şi săptămâna 124 în studiul FLAIR a corespuns cu cel observat la săptămâna 48, fără a fi identificate probleme de siguranţă noi. În faza de extensie a studiului FLAIR, la iniţierea tratamentului cu CAB LA + RPV LA prin administrarea directă a injecţiilor nu s-au constatat probleme de siguranţă noi corelate cu omiterea fazei de tratament preliminar pe cale orală (vezi pct. 5.1). Descrierea reacțiilor adverse selectate Reacții la locul injectării (RLI) Până la 1% dintre subiecţi au întrerupt tratamentul cu Vocabria şi rilpivirină din cauza RLI. Atunci când tratamentul a fost administrat lunar, până la 84% dintre subiecţi au raportat reacţii la locul injectării; la un total de 30393 de injecţii, au fost raportate 6815 RLI. Atunci când tratamentul a fost administrat o dată la 2 luni, până la 76% dintre subiecţi au raportat reacţii la locul injectării; la un total de 8470 de injecţii, au fost raportate 2507 RLI. Severitatea reacţiilor a fost în general uşoară (Gradul 1, 70%-75% dintre subiecţi) sau moderată (Gradul 2, 27%-36% dintre subiecţi). RLI severe (de gradul 3) au fost manifestate de 3-4% dintre subiecţi. Durata mediană a evenimentelor RLI per ansamblu a fost de 3 zile. Proporţia subiecţilor care au raportat RLI a scăzut în timp. Creştere ponderală La momentul prestabilit din săptămâna 48, subiecţii din studiile FLAIR şi ATLAS cărora li s-a administrat Vocabria cu rilpivirină au luat în greutate un număr median de 1,5 kg, iar subiecţii care au continuat tratamentul lor antiretroviral curent (TARC) au luat în greutate un număr median de 1 kg (analiza cumulată). În fiecare dintre studiile FLAIR şi ATLAS, creşterea mediană în greutate în braţele de tratament cu Vocabria şi rilpivirină a fost de 1,3 kg şi, respectiv, de 1,8 kg, comparativ cu 1,5 kg şi 0,3 kg, în braţele de tratament cu TARC. La momentul prestabilit din săptămâna 48, în studiul ATLAS-2M, creşterea mediană în greutate în braţele cu administrare de Vocabria plus rilpivirină atât o dată pe lună, cât şi o dată la 2 luni, a fost de 1,0 kg. Modificări ale parametrilor biochimici de laborator Au fost observate creşteri mici, neprogresive ale bilirubinei totale (neasociate cu icter clinic) în cazul tratamentului cu Vocabria şi rilpivirină. Aceste creşteri nu au fost considerate relevante clinic, deoarece reflectă cel mai probabil concurenţa dintre cabotegravir şi bilirubina neconjugată pentru aceeaşi cale de eliminare (UGT1A1). A fost observată creşterea valorilor transaminazelor (ALT/AST) la subiecţii cărora li s-a administrat Vocabria în asociere cu rilpivirină în cadrul studiilor clinice. Aceste creşteri au fost atribuite preponderent hepatitei virale acute. Un număr mic de subiecţi care urmau tratament pe cale orală au prezentat creşteri ale transaminazelor atribuite unei toxicităţi hepatice suspectate a fi induse de medicament; aceste modificări au fost reversibile odată cu întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). Valori crescute ale lipazei au fost observate în timpul studiilor clinice cu Vocabria plus rilpivirină; creșteri ale lipazei de Gradul 3 și 4 au apărut cu o incidență mai mare cu Vocabria plus rilpivirină comparativ cu CAR. Aceste creșteri au fost în general asimptomatice și nu au dus la întreruperea tratamentului cu Vocabria plus rilpivirină. În cadrul studiului ATLAS-2M a fost raportat un caz de pancreatită letală asociată cu valori crescute ale lipazei de Gradul 4 și factori de risc (inclusiv antecedente de pancreatită), pentru care nu a putut fi exclusă relația de cauzalitate cu tratamentul injectabil. 14 Copii și adolescenți Pe baza datelor din analiza săptămânii 16 (Cohorta 1C, n=30) și săptămânii 24 (Cohorta 2, n=144) a studiului MOCHA (IMPAACT 2017), nu au fost identificate noi probleme de siguranță la adolescenți (cu vârsta de cel puțin 12 ani și o greutate de 35 kg sau mai mare) comparativ cu profilul de siguranță stabilit la adulți. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Nu există tratament specific pentru o supradoză de Vocabria. În cazul unui supradozaj, pacientul trebuie să primească tratament de susținere şi să fie monitorizat adecvat după caz. Se cunoaşte faptul că medicamentul cabotegravir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice; prin urmare, este puţin probabil ca dializa să fie utilă în eliminarea medicamentului din organism. Abordarea terapeutică a supradozajului cu Vocabria injectabil trebuie să ia în considerare expunerea prelungită la medicament după injectare. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, inhibitori de integrază, cod ATC: J05AJ04. Mecanism de acţiune Cabotegravir inhibă integraza HIV prin legarea de situsul activ al integrazei şi prin blocarea fazei de transfer catenar a integrării acidului dezoxiribonucleic (ADN) retroviral, fază care este esențială pentru ciclul de replicare HIV. Efecte farmacodinamice Activitatea antivirală în culturi celulare Cabotegravir a manifestat activitate antivirală împotriva tulpinilor virale de laborator ale HIV-1 de tip sălbatic, cu valori ale concentraţiei medii de cabotegravir necesare pentru inhibarea replicării virale cu 50% (CE50) de 0,22 nM în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC), de 0,74 nM în liniile celulare 293T şi de 0,57 nM în celulele MT-4. Cabotegravir a demonstrat activitate antivirală în culturile celulare împotriva unei serii de 24 de tulpini izolate clinic de HIV-1 (trei din fiecare dintre subtipurile A, B, C, D, E, F şi G ale grupului M, şi 3 din grupul O), valorile CE50 variind între 0,02 nM şi 1,06 nM pentru HIV-1. Valorile CE50 de cabotegravir împotriva izolatelor clinice de HIV- 2 au variat între 0,10 nM şi 0,14 nM. Nu sunt disponibile date clinice la pacienţii cu HIV-2. Activitatea antivirală în asociere cu alte medicamente antivirale Niciunul dintre medicamentele cu activitate anti-HIV inerentă nu a avut efecte antagoniste faţă de 15 activitatea antiretrovirală a cabotegravir (au fost efectuate evaluări in vitro în combinaţie cu rilpivirina, lamivudina, tenofovirul şi emtricitabina). Rezistenţa in vitro Izolat HIV-1 de tip sălbatic şi activitatea împotriva tulpinilor virale rezistente: Nu au fost observate virusuri care să determine o creştere >10 ori a CE50 de cabotegravir în cursul pasajului de 112 zile a tulpinii HIV-1-IIIB. A fost observată apariţia următoarelor mutaţii ale integrazei (IN) după pasajul HIV-1 de tip sălbatic (cu polimorfism T124A) în prezenţa cabotegravir: Q146L (coeficient de modificare [fold change, FC] între 1,3 şi 4,6), S153Y (FC între 2,8 şi 8,4), şi I162M (FC = 2,8). După cum s-a indicat mai sus, detecţia mutaţiei T124A reflectă selecţia unei variante virale minore preexistente care nu prezintă sensibilitate diferenţială la cabotegravir. Nu au fost selectate substituţii de aminoacizi în regiunea integrazei la pasajul tulpinii HIV-1 de tip sălbatic NL-432 în prezenţa unei concentraţii inhibitorii de 6,4 nM de cabotegravir până în ziua 56. În rândul tulpinilor cu mutaţii multiple, cele mai mari modificări ale rezistenţei au fost observate în cazul tulpinilor cu mutaţiile Q148K sau Q148R. Mutaţiile E138K/Q148H s-au corelat cu o scădere de 0,92 ori a sensibilităţii la cabotegravir, dar E138K/Q148R au determinat o scădere de 12 ori a sensibilităţii, iar E138K/Q148K o scădere 81 ori a sensibilităţii faţă de cabotegravir. G140C/Q148R şi G140S/Q148R au conferit o scădere de 22 şi, respectiv 12 ori a sensibilităţii la cabotegravir. În timp ce N155H nu a modificat gradul de sensibilitate la cabotegravir, N155H/Q148R s-au corelat cu o scădere de 61 ori a sensibilităţii la cabotegravir. Alte mutaţii multiple care s-au asociat cu un coeficient de modificare (FC) de 5 până la 10 ori sunt: T66K/L74M (FC=6,3), G140S/Q148K (FC=5,6), G140S/Q148H (FC=6,1) şi E92Q/N155H (FC=5,3). Rezistenţa in vivo Numărul subiecţilor care au întrunit criteriile de eşec virusologic confirmat (EVC) a fost scăzut în studiile cumulate FLAIR şi ATLAS. În analiza datelor cumulate din studii, au fost înregistrate 7 EVC sub regimul de tratament cu cabotegravir şi rilpivirină (7/591, 1,2%) şi 7 EVC sub regimul antiretroviral urmat de pacienţi în mod curent (7/591, 1,2%). Cei trei subiecţi din studiul FLAIR cu EVC la tratamentul cu cabotegravir şi rilpivirină şi date privind rezistenţa la medicaţie prezentau subtipul A1. În plus, 2 dintre cei 3 subiecţi cu EVC au manifestat rezistenţă la inhibitorul de integrază dezvoltată pe parcursul tratamentului, asociată cu substituţia Q148R, în timp ce unul dintre aceştia a avut mutaţie G140R asociată cu sensibilitate fenotipică redusă la cabotegravir. Toţi cei 3 subiecţi cu EVC prezentau o substituţie asociată cu rezistenţa la rilpivirină: K101E, E138E/A/K/T sau E138K, dintre care două din trei au evidenţiat sensibilitate fenotipică redusă la rilpivirină. Cei 3 pacienţi cu EVC din studiul ATLAS prezentau subtipurile A, A1 şi AG. La unul dintre cei trei subiecţi cu EVC s- a detectat prezenţa substituţiei N155H asociate cu rezistenţa la inhibitorul de integrază (IIN) la momentul eşecului, cu sensibilitate fenotipică redusă la cabotegravir. Toţi cei 3 subiecţi cu EVC prezentau o substituţie asociată cu rezistenţa la rilpivirină la momentul eşecului: E138A, E138E/K sau E138K, precum şi sensibilitate fenotipică redusă la rilpivirină. În două dintre aceste trei cazuri de EVC, substituţiile asociate cu rezistenţa la rilpivirină observate la momentul eşecului au fost detectate şi iniţial la nivelul ADN HIV-1 din PMBC. Celui de-al şaptelea subiect cu EVC (studiul FLAIR) nu i s-a administrat nicio injecţie. Substituţiile asociate cu rezistenţa la cabotegravir injectabil cu durată lungă de acţiune observate în ambele studii ATLAS şi FLAIR au fost G140R (n=1), Q148R (n=2) şi N155H (n=1). În studiul ATLAS-2M, 10 subiecţi au întrunit criteriile de EVC până în săptămâna 48: 8 subiecţi (1,5%) din braţul cu administrare a tratamentului la fiecare 8 săptămâni (Q8W) şi 2 subiecţi (0,4%) din braţul cu administrare la fiecare 4 săptămâni (Q4W). Opt subiecţi au îndeplinit criteriile de EVC în săptămâna 24 sau înainte de aceasta. 16 La momentul iniţial, 5 subiecţi din braţul Q8W prezentau mutaţiile asociate cu rezistenţa la rilpivirină Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A sau E138E/A şi 1 subiect prezenta mutaţia rezistentă la cabotegravir G140G/R (pe lângă mutaţia Y188Y/F/H/L menţionată anterior, asociată cu rezistenţa la rilpivirină). La momentul eşecului virusologic suspectat (EVS), 6 subiecţi din braţul Q8W prezentau mutaţii asociate cu rezistenţa la rilpivirină, la 2 subiecţi apărând în plus şi mutaţia K101E şi la 1 subiect mutaţia E138E/K între momentul iniţial şi cel al EVS. FC pentru rilpivirină s-a situat peste valoarea biologică limită în cazul a 7 subiecţi şi a variat între 2,4 şi 15. Cinci din 6 subiecţi cu substituţie asociată rezistenţei la rilpivirină au avut şi substituţii asociate cu rezistenţa la inhibitor al transferului catenar al integrazei (INSTI), N155H (n=2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (n=2). Substituţia L74I, asociată cu rezistenţa la INSTI, a fost observată la 4 din 7 subiecţi. Testul de genotipare şi fenotipare a integrazei a eşuat în cazul unui subiect şi datele privind sensibilitatea fenotipică la cabotegravir nu au fost disponibile pentru un alt subiect. FC la subiecţii din braţul de tratament Q8W a variat între 0,6 şi 9,1 pentru cabotegravir, între 0,8 şi 2,2 pentru dolutegravir şi între 0,8 şi 1,7 pentru bictegravir. În braţul de tratament Q4W, niciun subiect nu a prezentat substituţii asociate cu rezistenţa la rilpivirină sau la INSTI la momentul iniţial. Un subiect a prezentat o substituţie corelată cu rezistenţa la INNRT, G190Q, în combinaţie cu polimorfismul V189I asociat rezistenţei la INNRT. La momentul EVS, un subiect a prezentat mutaţii asociate cu rezistenţa la rilpivirină apărută pe parcursul tratamentului, şi anume K101E + M230L, iar la un altul s-au selectat substituţiile G190Q + V189I asociate cu rezistenţa la INNRT şi a apărut în plus mutaţia V179V/I. Ambii subiecţi au demonstrat sensibilitate fenotipică redusă la rilpivirină. Ambii subiecţi aveau şi mutaţii ale rezistenţei la INSTI, fie Q148R + E138E/K, fie N155N/H, la momentul EVS şi 1 subiect a prezentat sensibilitate redusă la cabotegravir. La niciunul dintre subiecţi nu s-a detectat substituţia L74I asociată cu rezistenţa la INSTI FC la subiecţii din braţul de tratament Q4W a variat între 1,8 şi 4,6 pentru cabotegravir, între 1,0 şi 1,4 pentru dolutegravir şi între 1,1 şi 1,5 pentru bictegravir. Eficacitate și siguranță clinică Adulți Eficacitatea cabotegravir în asociere cu rilpivirină a fost evaluată în două studii de fază III, randomizate, multicentrice, controlate cu comparator activ, cu braţe paralele, deschise, pentru evaluarea non-inferiorităţii, FLAIR (studiul 201584) şi ATLAS (studiul 201585). Analiza primară a fost realizată după efectuarea vizitei din săptămâna 48 de către toţi subiecţii sau după întreruperea prematură a participării la studiu. Pacienţii cu supresie virusologică (trataţi anterior cu un regim pe bază de dolutegravir timp de 20 săptămâni) În studiul FLAIR, 629 de pacienţi infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală (TAR) au urmat un regim de tratament care conţinea un INSTI, dolutegravir, timp de 20 săptămâni (fie dolutegravir/abacavir/lamivudină, fie dolutegravir în asociere cu alţi 2 inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei, dacă au fost pozitivi la testul pentru HLA-B*5701). Subiecţii la care s-a obţinut supresia virusologică (ARN HIV-1 <50 copii pe ml, n=566) au fost apoi randomizaţi (1:1) fie pentru a li se administra regimul de tratament cu cabotegravir şi rilpivirină, fie pentru a continua terapia antiretrovirală curentă (TARC). La subiecţii randomizaţi pentru a primi regimul de tratament cu cabotegravir şi rilpivirină, tratamentul a fost iniţiat prin administrarea preliminară a câte unui comprimat de cabotegravir de 30 mg şi a unui comprimat de rilpivirină de 25 mg zilnic, timp de minimum 4 săptămâni, urmată de tratamentul cu cabotegravir injectabil (luna 1: injecţie în doză de 600 mg, începând cu luna a 2-a: Injecţii în doză de 400 mg) în asociere cu rilpivirină injectabilă (luna 1: injecţie în doză de 900 mg, începând cu luna a 2-a: injecţii în doză de 600 mg), administrat lunar timp de încă 44 săptămâni. Acest studiu s-a prelungit pe o perioadă de 96 săptămâni. 17 Pacienţii cu supresie virusologică (stabili sub terapia ARV anterioară timp de minimum 6 luni) În studiul ATLAS, 616 subiecţi cu infecţie cu HIV-1, trataţi anterior cu TAR, cu supresie virusologică (timp de minimum 6 luni) (ARN HIV-1 <50 copii pe ml) au fost randomizaţi (1:1) şi fie au urmat regimul de tratament cu cabotegravir şi rilpivirină, fie au continuat regimul TARC. La subiecţii randomizaţi pentru a primi regimul de tratament cu cabotegravir şi rilpivirină, tratamentul a fost iniţiat prin administrarea preliminară a câte unui comprimat de cabotegravir de 30 mg şi a unui comprimat de rilpivirină de 25 mg zilnic, timp de minimum 4 săptămâni, urmată de tratamentul cu cabotegravir injectabil (luna 1: injecţie în doză de 600 mg, începând cu luna a 2-a: Injecţii în doză de 400 mg) în asociere cu rilpivirină injectabilă (luna 1: injecţie în doză de 900 mg, începând cu luna a 2-a: injecţii în doză de 600 mg), administrat lunar timp de încă 44 săptămâni. În studiul ATLAS, 50%, 17% şi 33% dintre subiecţi primeau un INNRT, IP sau, respectiv, IIN ca a treia clasă de medicamente a regimului lor de tratament iniţial, înainte de randomizare, această caracteristică fiind similară între braţele de tratament. Date cumulate În analiza cumulată a datelor din studii, caracteristicile iniţiale ale pacienţilor în braţul de tratament cu cabotegravir şi rilpivirină au fost următoarele: vârsta medie a subiecţilor a fost de 38 de ani, 27% subiecţi au fost de sex feminin, 27% de altă rasă decât caucaziană, 1% au avut vârsta  65 de ani și 7% au avut un număr de celule CD4+ sub 350 celule pe mm3; aceste caracteristici au fost similare între braţele de tratament. Criteriul principal de evaluare în ambele studii a fost proporţia pacienţilor cu valori ale ARN HIV-1 plasmatice ≥50 copii/ml la săptămâna 48 (algoritm snapshot pentru populaţia ITT-E). În analiza cumulată a datelor din cele două studii pivot, asocierea cabotegravir cu rilpivirină a fost non-inferioară TARC la proporţia de subiecţi cu valori ale ARN HIV-1 plasmatice ≥50 c/ml (1,9% şi, respectiv, 1,7%) la săptămâna 48. Diferenţa ajustată dintre tratamente pentru cabotegravir plus rilpivirină comparativ cu TARC (0,2; IÎ 95%: -1,4, 1,7) în cadrul analizei cumulate a îndeplinit criteriul de non-inferioritate (limită superioară a IÎ 95% sub 4%). Rezultatele pentru criteriul principal de evaluare şi alte rezultate înregistrate la săptămâna 48, inclusiv în funcţie de principalii factori iniţiali, pentru studiile FLAIR şi ATLAS sunt prezentate în tabelele 8 şi 9. Tabelul 8 Rezultatele virusologice ale tratamentului randomizat în studiile FLAIR şi ATLAS, la săptămâna 48 (analiză Snapshot) FLAIR Cabotegravir + RPV N=283 TARC N=283 ATLAS Cabotegravir+ RPV N=308 TARC N=308 Date cumulate Cabotegravir +RPV N=591 6 (2,1) 7 (2,5) 5 (1,6) 3 (1,0) 11 (1,9) TARC N=591 10 (1,7) -0,4 (-2,8, 2,1) 0,7 (-1,2, 2,5) 0,2 (-1,4, 1,7) 265 (93,6) 264 (93,3) 285 (92,5) 294 (95,5) 550 (93,1) 558 (94,4) 0,4 (-3,7, 4,5) -3,0 (-6,7, 0,7) -1,4 (-4,1, 1,4) 12 (4,2) 12 (4,2) 18 (5,8) 11 (3,6) 30 (5,1) 23 (3,9) ARN HIV-1 ≥ 50 copii/ml† (%) Diferenţa între tratamente % (IÎ 95%)* ARN HIV-1 <50 copii/ml (%) Diferenţa între tratamente % (IÎ 95%)* Fără date virusologice la 18 fereastra din săptămâna 48 (%) Motive Întreruperea participării/medicaţiei din studiu din cauza evenimentelor adverse sau decesului (%) Întreruperea participării/medicaţiei din studiu din alte motive (%) Pacienţi cu date lipsă în timpul ferestrei, dar rămaşi în studiu (%) 8 (2,8) 2 (0,7) 11 (3,6) 5 (1,6) 19 (3,2) 7 (1,2) 4 (1,4) 10 (3,5) 7 (2,3) 6 (1,9) 11 (1,9) 16 (2,7) 0 0 0 0 0 0 * Ajustată pentru factorii de stratificare iniţiali. † Include subiecţi care au întrerupt tratamentul din cauza lipsei eficacităţii, care au întrerupt tratamentul fără să fi obţinut supresia virusologică. N = numărul de subiecţi din fiecare grup de tratament, IÎ = interval de încredere, TARC = tratamentul antiviral curent. Tabelul 9 Proporţia subiecţilor cu ARN HIV-1 plasmatic ≥50 copii/ml la săptămâna 48, în funcţie de principalii factori de stratificare iniţiali (rezultate Snapshot). Factori iniţiali CD4+ la momentul iniţial (celule/ mm3) Sex Rasa IMC Vârstă (ani) Terapia antivirală iniţială la momentul randomizării <350 ≥350 până la <500 ≥500 Masculin Feminin Caucaziană Africană/afro- americană Asiatică/altele <30 kg/m2 ≥30 kg/m2 <50 ≥50 IP IIN INNRT IMC= indicele masei corporale IP= inhibitor al proteazei Date cumulate din studiile FLAIR şi ATLAS TARC N=591 n/N (%) 2/54 (3,7) 0/117 Cabotegravir+RPV N=591 n/N (%) 0/42 5/120 (4,2) 8/420 (1,9) 9/423 (2,1) 1/168 (0,6) 7/408 (1,7) 3/133 (2,3) 0/48 8/488 (1,6) 2/103 (1,9) 8/466 (1,7) 2/125 (1,6) 0/54 9/382 (2,4) 1/155 (0,6) 6/429 (1,4) 6/429 (1,4) 5/162 (3,1) 9/430 (2,1) 2/109 (1,8) 0/52 6/491 (1,2) 5/100 (5,0) 9/492 (1,8) 2/99 (2,0) 1/51 (2,0) 6/385 (1,6) 4/155 (2,6) 19 IIN= inhibitor al integrazei INNRT= inhibitor non-nucleozidic al revers transcriptazei În studiile FLAIR şi ATLAS, diferenţele între tratamente raportat la caracteristicile inițiale (număr de CD4+, sex, rasă, IMC, vârstă, clasa celui de-al treilea medicament din regimul de tratament iniţial) au fost comparabile. Săptămâna 96 din studiul FLAIR În cadrul studiului FLAIR, rezultatele înregistrate la 96 săptămâni au fost consecvente cu cele observate în săptămâna 48. Proporţia subiecţilor cu valori plasmatice ale ARN HIV-1 ≥50 c/ml din braţul de tratament cu cabotegravir şi rilpivirină (n=283) şi din cel cu TARC (n=283) a fost de 3,2% şi, respectiv, de 3,2% (diferenţa ajustată între tratamente pentru cabotegravir plus rilpivirină comparativ la TARC [0,0; IÎ 95%: -2,9, 2,9]). Proporţia subiecţilor cu valori plasmatice ale ARN HIV-1 <50 c/ml din braţul de tratament cu cabotegravir şi rilpivirină şi din cel cu TARC a fost de 87% şi, respectiv, de 89% (diferenţa ajustată între tratamente pentru cabotegravir plus rilpivirină faţă de TARC [-2,8; IÎ 95%: -8,2, 2,5]). Săptămâna 124 din studiul FLAIR – tratament Direct Injectabil comparativ cu Tratament Preliminar Oral În cadrul studiului FLAIR s-a efectuat o evaluare a siguranţei şi eficacităţii la săptămâna 124 în cazul pacienţilor care au optat pentru trecerea (în săptămâna 100) de la tratamentul cu abacavir/dolutegravir/lamivudină la cel cu cabotegravir şi rilpivirină în faza de extensie. Subiecţilor li s-a oferit opţiunea de a realiza această trecere cu sau fără o fază de tratament preliminar pe cale orală, prin crearea unui grup cu tratament preliminar oral (TPO) (n=121) şi a unui grup cu tratament direct injectabil (TDI) (n=111). În săptămâna 124, proporţia subiecţilor cu ARN HIV-1 ≥50 copii/ml a fost de 0,8% şi de 0,9% pentru pacienţii din grupul cu tratament preliminar oral şi, respectiv, cel cu tratament direct injectabil. Ratele de supresie virusologică (ARN HIV-1 <50 c/ml) în grupul cu TPO (93,4%) şi grupul cu TDI (99,1%) au fost similare. Schema de administrare o dată la 2 luni Pacienţii cu supresie virusologică (stabili sub terapia ARV anterioară timp de minimum 6 luni) Eficacitatea şi siguranţa cabotegravir sub formă de injecţii administrate la fiecare 2 luni a fost evaluată în cadrul unui studiu de fază IIIb randomizat, multicentric, cu braţe paralele, deschis, de evaluare a non-inferiorităţii, ATLAS-2M (207966). Analiza primară a fost realizată după efectuarea vizitei din săptămâna 48 de către toţi subiecţii sau după întreruperea prematură a participării la studiu. În studiul ATLAS-2M, 1045 de subiecţi cu infecţie cu HIV-1, trataţi anterior cu TAR, cu supresie virusologică, au fost randomizaţi (1:1) şi li s-a administrat regimul de tratament injectabil cu cabotegravir şi rilpivirină fie la interval de 2 luni, fie lunar. Subiecţii care administrau un alt tratament decât cu cabotegravir/rilpivirină la momentul iniţial au urmat un regim de tratament preliminar pe cale orală, constând într-un comprimat de 30 mg cabotegravir şi un comprimat de 25 mg rilpivirină, administrate zilnic pe o perioadă de cel puţin 4 săptămâni. Subiecţii randomizaţi pentru a li se administra lunar injecţii cu cabotegravir (luna 1: injecţie în doză de 600 mg, începând cu luna a 2-a: injecţii în doză de 400 mg) şi cu rilpivirină (luna 1: injecţie în doză de 900 mg, începând cu luna a 2- a: injecţii în doză de 600 mg) au continuat tratamentul timp de încă 44 săptămâni. Subiecţii randomizaţi pentru a li se administra la interval de 2 luni injecţii cu cabotegravir(injecţii în doză de 600 mg în lunile 1, 2, 4 şi apoi la fiecare 2 luni) şi cu rilpivirină (injecţii în doză de 900 mg în lunile 1, 2, 4 şi ulterior la interval de 2 luni) au continuat tratamentul timp de încă 44 săptămâni. Înainte de randomizare, 63%, 13% şi 24% dintre subiecţi au fost trataţi cu cabotegravir plus rilpivirină timp de 0 săptămâni, timp de 1 până la 24 săptămâni şi, respectiv, timp de peste 24 săptămâni. 20 La momentul inițial, vârsta medie a subiecţilor a fost de 42 de ani, 27% subiecţi au fost de sex feminin, 27% de altă rasă decât caucaziană, 4% au avut vârsta  65 ani şi 6% au avut un număr de CD4+ sub 350 celule pe mm3; aceste caracteristici au fost similare între braţele de tratament. Criteriul principal de evaluare în studiul ATLAS-2M a fost proporţia subiecţilor cu valori ale ARN HIV-1 plasmatice 50 copii/ml la săptămâna 48 (algoritm snapshot pentru populaţia ITT-E). În studiul ATLAS-2M, tratamentul cu cabotegravir şi rilpivirină administrat la interval de 2 luni s-a dovedit non-inferior tratamentului cu cabotegravir şi rilpivirină administrat lunar la proporţia de subiecţi cu valori ale ARN HIV-1 plasmatice ≥50 c/ml (1,7% şi, respectiv, 1,0%) la săptămâna 48. Diferenţa ajustată dintre tratamentul cu cabotegravir și rilpivirină administrat la fiecare 2 luni şi acelaşi tratament administrat lunar (0,8; IÎ 95%: -0,6, 2,2) a îndeplinit criteriul de non-inferioritate (limită superioară a IÎ 95% sub 4%). Tabelul 10 săptămâna 48 (analiză Snapshot) Rezultatele virusologice ale tratamentului randomizat în studiul ATLAS-2M, la ARN HIV-1 ≥ 50 copii/ml† (%) Diferenţa între tratamente % (IÎ 95%)* ARN HIV-1 <50 copii/ml (%) Diferenţa între tratamente % (IÎ 95%)* Fără date virusologice la fereastra din săptămâna 48 Motive: Întreruperea participării la studiu din cauza EA sau decesului (%) Întreruperea participării la studiu din alte motive (%) Rămaşi în studiu, dar cu date lipsă în timpul ferestrei (%) Schema de administrare la 2 luni (Q8W) N=522 (%) 9 (1,7) Schema de administrare lunară (Q4W) N=523 (%) 5 (1,0) 0,8 (-0,6, 2,2) 492 (94,3) 489 (93,5) 0,8 (-2,1, 3,7) 21 (4,0) 29 (5,5) 9 (1,7) 12 (2,3) 0 13 (2,5) 16 (3,1) 0 * Ajustată pentru factorii de stratificare iniţiali. † Include subiecţi care au întrerupt tratamentul din cauza lipsei eficacităţii, care au întrerupt tratamentul fără să fi obţinut supresia virusologică. N = numărul de subiecţi din fiecare grup de tratament, IÎ = interval de încredere, TARC = tratamentul antiviral curent. Tabelul 11 Proporţia subiecţilor cu ARN HIV-1 plasmatic ≥50 copii/ml la săptămâna 48, în funcţie de principalii factori de stratificare iniţiali (rezultate Snapshot). Factori inițiali Număr iniţial de celule CD4+ (celule/mm3) <350 Număr de subiecţi cu ARN HIV-1 ≥50 c/ml/totalul subiecţilor evaluaţi (%) Schema de administrare la 2 luni (Q8W) 1/ 35 (2,9) 1/ 27 (3,7) Schema de administrare lunară (Q4W) 350 până la <500 1/ 96 (1,0) 0/ 89 21 Factori inițiali ≥500 Număr de subiecţi cu ARN HIV-1 ≥50 c/ml/totalul subiecţilor evaluaţi (%) Schema de administrare la 2 luni (Q8W) 7/391 (1,8) 4/407 (1,0) Schema de administrare lunară (Q4W) 5/421 (1,2) 5/421 (1,2) Sex Masculin 4/385 (1,0) Feminin 5/137 (3,5) Rasa Caucaziană 5/370 (1,4) Non- caucaziană Africană/ afro- americană Non- negroidă/afro- americană <30 kg/m2 IMC 4/152 (2,6) 4/101 (4,0) 3/409 (0,7) ≥30 kg/m2 6/113 (5,3) Vârstă (ani) <35 4/137 (2,9) Expunere anterioară la CAB/RPV 35 până la <50 50 Nicio expunere 1-24 săptămâni >24 săptămâni 3/242 (1,2) 2/143 (1,4) 5/327 (1,5) 3/69 (4,3) 1/126 (0,8) 5/380 (1,3) 0/143 5/393 (1,3) 0/130 0/ 90 3/425 (0,7) 2/98 (2,0) 1/145 (0,7) 2/239 (0,8) 2/139 (1,4) 5/327 (1,5) 0/68 0/128 IMC=indicele masei corporale În studiul ATLAS-2M, diferenţele dintre tratament pentru criteriul principal de evaluare în funcţie de caracteristicile iniţiale (număr de limfocite CD4+, sex, rasă, IMC, vârstă şi expunere anterioară la cabotegravir/rilpivirină) nu au fost semnificative clinic. Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 96 sunt în concordanță cu rezultatele criteriului principal din săptămâna 48. Tratamentul cu cabotegravir plus injecțiile cu rilpivirină administrat la interval de 2 luni este non-inferior tratamentului cu cabotegravir și rilpivirina administrat lunar. La săptămâna 96, procentele de subiecți cu valori ale ARN HIV-1 plasmatic ≥ 50 c/ml cărora li s-a administrat cabotegravir plus rilpivirină la interval de 2 luni (n=522) și cabotegravir plus rilpivirină administrat lunar (n=523) au fost de 2,1% și, respectiv, 1,1% (diferența ajustată dintre tratamentul cu Vocabria plus rilpivirină administrat la interval de 2 luni și tratamentul administrat lunar [1,0; IÎ 95%: -0,6, 2,5]). La săptămâna 96, procentele de subiecți cu valori ale ARN HIV-1 plasmatic < 50 c/ml cărora li s-a administrat cabotegravir plus rilpivirină la interval de 2 luni și cabotegravir plus rilpivirină administrat lunar au fost de 91%, respectiv, 90,2% (diferența ajustată dintre tratamentul cu 22 cabotegravir plus rilpivirină administrat la interval de 2 luni și tratamentul administrat lunar [0,8; IÎ 95%: -2,8, 4,3]). Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 152 sunt în concordanță cu rezultatele criteriului principal din săptămâna 48 şi săptămâna 96. Tratamentul cu cabotegravir plus injecțiile cu rilpivirină administrat la interval de 2 luni este non-inferior tratamentului cu cabotegravir și rilpivirina administrat lunar. Într-o analiză ITT la săptămâna 152, procentele de subiecți cu valori ale ARN HIV- 1 plasmatic ≥50 c/ml cărora li s-a administrat cabotegravir plus rilpivirină la interval de 2 luni (n=522) și cabotegravir plus rilpivirină administrat lunar (n=523) au fost de 2,7% și, respectiv, 1,0% (diferența ajustată dintre tratamentul cu cabotegravir plus rilpivirină administrat la interval de 2 luni și tratamentul administrat lunar [1,7; IÎ 95%: 0,1, 3,3]). Într-o analiză ITT la săptămâna 152, procentele de subiecți cu valori ale ARN HIV-1 plasmatic <50 c/ml cărora li s-a administrat cabotegravir plus rilpivirină la interval de 2 luni și cabotegravir plus rilpivirină administrat lunar au fost de 87% și, respectiv, 86% (diferența ajustată dintre tratamentul cu cabotegravir plus rilpivirină administrat la interval de 2 luni și tratamentul administrat lunar [1,5; IÎ 95%: -2,6, 5,6]). Analiza post-hoc Analize multivariabile ale datelor cumulate din studiile de fază 3 (ATLAS până la 96 săptămâni, FLAIR până la 124 săptămâni şi ATLAS-2M până la 152 săptămâni), au examinat influenţa diverșilor factori cu privire la riscul de EVC. Analiza factorilor iniţiali (AFI) a examinat caracteristicile virale iniţiale şi caracteristicile pacienţilor şi regimul de administrare; şi analiza multivariabilă (AMV) a inclus factorii iniţiali și a încorporat concentraţiile plasmatice de medicament predictive după momentul iniţial, asupra EVC utilizându-se o metodă de modelare prin regresie cu o procedură de selecţie variabilă. Astfel, la un total de 4291 persoane-ani, rata neajustată a incidenței EVC a fost de 0,54 la 100 persoane-ani; au fost raportate 23 de EVC (1,4% din 1651 persoane din aceste studii). AFI a demonstrat că mutațiile rezistente la rilpivirină (raportul ratei de incidență RRI=21,65, p<0,0001), subtipul HIV-1 A6/A1 (RRI=12,87, p<0,0001) și indicele de masă corporală (RRI=1,09 la 1 unitate de creștere, p= 0,04; RRI=3,97 pentru ≥30 kg/m2, p=0,01) au fost asociate cu EVC. Alte variabile precum administrarea la 8 săptămâni (Q8W) sau la 4 săptămâni (Q4W), sexul feminin sau mutațiile rezistente la CAB/INSTI, nu au fost corelate semnificativ cu EVC. Prezenţa simultană a cel puţin 2 dintre următorii factori iniţiali principali a fost corelată cu creşterea riscului de EVC: mutaţiile rezistente la rilpivirină (MAR-RPV), subtipul HIV-1 A6/A1 sau IMC30 kg/m2 (vezi Tabelul 12). Tabelul 12 Rezultatele virusologice în funcţie de prezenţa principalilor factori iniţiali reprezentaţi de mutațiile rezistente la rilpivirină, subtipul A6/A11 şi IMC ≥30 kg/m2 Factori inițiali (număr) Succese virusologice (%)2 0 1 2 TOTAL (Interval de încredere 95%) 844/970 (87,0) 343/404 (84,9) 44/57 (77,2) 1231/1431 (86,0) (84,1%, 87,8%) Eşec virusologic confirmat (%)3 4/970 (0,4) 8/404 (2,0)4 11/57 (19,3)5 23/1431 (1,6)6 (1,0%, 2,4%) 1 Clasificare a subtipului A1 sau A6 al HIV-1 bazată pe panelul elaborat de Los Alamos National Library din baza de date cu secvenţe HIV (iunie 2020) 2Pe baza algoritmului Snapshot creat de FDA, cu valori ale ARN viral <50 copii/ml, la săptămâna 48 pentru ATLAS, la săptămâna 124 pentru FLAIR, la săptămâna 152 pentru ATLAS-2M. 3 Definit prin două determinări consecutive indicând ARN HIV ≥200 copii/ml. 4 Valoarea predictivă pozitivă (VPP) <2%; Valoare predictivă negativă (VPN) 98,5%; sensibilitate de 34,8%; specificitate de 71,9% 5 VPP de 19,3%; VPN de 99,1%; sensibilitate de 47,8%; specificitate de 96,7% 23 6 Set de date de analiză cu toate covariabilele care nu lipsesc pentru factorii inițiali (dintr-un total de 1651 persoane) La pacienții cu cel puțin doi dintre acești factori de risc, proporția subiecților care au avut un EVC a fost mai mare decât cea observată la pacienții fără niciun factor de risc sau cu un singur factor de risc, cu EVC identificată la 6/24 pacienți [25,0%, IÎ 95% (9,8% , 46,7%)] tratați cu schema terapeutică cu administrare la interval de 2 luni și 5/33 pacienți [15,2%, IÎ 95% (5,1%, 31,9%)] tratați cu schema terapeutică cu administrare lunară. Terapia de înlocuire cu administrare pe cale orală cu alte TAR Într-o retrospectivă a datelor clinice de siguranţă cumulate din 3 studii clinice (FLAIR, ATLAS-2M și LATTE-2/studiul 200056), au fost incluși 29 subiecți cărora li s-a administrat pe cale orală pentru o durată medie de 59 zile (a 25-a și a 75-a percentilă 53-135) terapie de înlocuire cu TAR, altul decât cabotegravir plus rilpivirină (terapie alternativă de înlocuire cu administrare pe cale orală) în timpul tratamentului cu cabotegravir plus rilpivirină cu acțiune prelungită (AP) sub formă de injecții intramusculare (IM). Vârsta medie a subiecților a fost de 32 ani, 14% au fost de sex feminin, 31% au fost de altă rasă decât caucaziană, 97% au utilizat un tratament pe bază de inhibitor de integrază (INI) ca tratament alternativ de înlocuire cu administrare orală, 41% au utilizat un INNRT ca parte a regimului lor alternativ de înlocuire cu administrare pe cale orală (inclusiv rilpivirina în 11/12 cazuri), iar 62% au utilizat un INRT. Trei subiecți s-au retras în timpul terapiei de înlocuire cu administrare pe cale orală sau la scurt timp după terapia de înlocuire cu administrare pe cale orală, din motive care nu erau de siguranță. Majoritatea subiecților (≥96%) au menținut supresia virusologică (ARN HIV-1 plasmatic <50 c/ml). În timpul terapiei alternative de înlocuire cu administrare pe cale orală și în timpul perioadei de după terapia alternativă de înlocuire cu administrare pe cale orală (până la 2 injecții cu cabotegravir plus rilpivirină după terapia de înlocuire cu administrare pe cale orală), nu au fost observate cazuri de EVC (ARN HIV-1 plasmatic ≥200 c/ml). Copii și adolescenți Siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica (FC) cabotegravirului injectabil cu acțiune prelungită în asociere cu rilpivirina cu acțiune prelungită la adolescenți a fost evaluată într-un studiu de fază I/II multicentric, deschis, necomparativ, MOCHA (IMPAACT 2017). În Cohorta 2 a acestui studiu, 144 de adolescenți cu supresie virusologică și-au întrerupt regimul TARC anterior studiului și au primit cabotegravir 30 mg comprimate și rilpivirină 25 mg comprimate o dată pe zi timp de cel puțin 4 săptămâni, urmate de injecții intramusculare de cabotegravir la fiecare 2 luni (lunile 1 și 2: 600 mg, apoi 600 mg la fiecare 2 luni) și de injecții intramusculare de rilpivirină (lunile 1 și 2: 900 mg, apoi 900 mg la fiecare 2 luni). La momentul inițial, vârsta medie a participanților a fost de 15 ani, greutatea medie a fost de 48,5 kg (interval 35,2-100,9), IMC mediu a fost de 19 ,5 kg/m2 (interval: 16,0, 34,3), 51,4 % au fost femei, 98,6 % nu au fost albi, iar 4 participanți au avut un număr de celule CD4+ mai mic de 350 celule pe mm3. Activitatea antivirală a fost evaluată ca obiectiv secundar, 139 din cei 144 de participanți (96,5 %) (algoritmul instantaneu) rămânând cu supresie virusologică (valoare plasmatică a ARN HIV-1 <50 c/mL) în Săptămâna 24. Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu cabotegravir comprimate filmate și suspensie injectabilă cu eliberare prelungită la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul infecției cu HIV-1. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți. 24 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Adulți Farmacocinetica cabotegravir la voluntari sănătoşi şi la subiecţi infectaţi cu HIV-1 este similară. Gradul de variabilitate FC a cabotegravir este moderat până la înalt. La subiecţii infectaţi cu HIV care au participat la studiile de fază III, coeficientul procentual de variabilitate biologică (CVb%) interindividuală pentru Ctau a fost de 39 până la 48%. Niveluri de variabilitate interindividuală mai mari, de 41% până la 89%, au fost observate după administrarea dozei unice de cabotegravir sub formă de injecţie cu durată lungă de acţiune. Tabelul 13 Parametrii farmacocinetici după administrarea de cabotegravir pe cale orală o dată pe zi, după injecţiile intramusculare de iniţiere şi cele de continuare a tratamentului prin administrare lunară şi o dată la 2 luni la participanți adulți Faza administrării Tratament preliminar pe cale oralăc Injecţie iniţialăd Injecţie lunarăe Injecţie administrată o dată la 2 lunie Schema de administrare 30 mg o dată pe zi Doză iniţială de 600 mg i.m. 400 mg lunar pe cale i.m. 600 mg la 2 luni pe cale i.m. Media geometrică (a 5-a, a 95-a percentilă)a Ctau (µg/ml) 4,6 (2,8, 7,5) Cmax (µg/ml) 8,0 (5,3, 11,9) b ASC(0-tau) (µg•oră/ml) 145 (93,5, 224) 1591 (714, 3245) 2415 (1494, 3645) 3764 (2431, 5857) 8,0 (5,3, 11,9) 4,2 (2,5, 6,5) 4,0 (2,3, 6,8) 1,5 (0,65, 2,9) 2,8 (1,7, 4,6) 1,6 (0,8, 3,0) a Valorile parametrilor farmacocinetici (FC) s-au bazat pe estimările individuale post-hoc din modelele FC populaţionale aplicate pacienţilor studiilor FLAIR şi ATLAS, în cazul regimului cu administrare lunară şi ale pacienţilor din studiul ATLAS-2M, în cazul regimului cu administrare la interval de 2 luni. b tau este intervalul de administrare: 24 ore pentru administrarea pe cale orală; 1 lună pentru administrarea lunară și 2 luni pentru administrarea la interval de 2 luni i.m. a suspensiei injectabile cu eliberare prelungită. c Valorile parametrilor farmacocinetici pentru tratamentul preliminar oral reprezintă valori la starea de echilibru. d Valoarea Cmax la administrarea injecţiei iniţiale reflectă în principal valorile generate de administrarea tratamentului oral, deoarece injecţia iniţială s-a administrat în aceeaşi zi cu ultima doză orală; cu toate acestea, valorile ASC(0-tau) şi Ctau sunt relevante pentru injecţia iniţială. În contextul administrării fără TPO (TDI n=110), media geometrică observată (a 5-a, a 95-a percentilă) a valorii Cmax pentru CAB (la 1 săptămână după injecţia iniţială) a fost de 1,89 μg/ml (0,438, 5,69) şi cea a valorii Ctau pentru CAB a fost de 1,43 μg/ml (0,403, 3,90). e Valorile parametrilor farmacocinetici după injectarea lunară şi la fiecare 2 luni a medicamentului reprezintă date colectate la săptămâna 48. Absorbție Cabotegravir injectabil are o cinetică limitată de absorbţie (flip-flop), fenomen cauzat de absorbţia lentă a medicamentului din muşchiul gluteal în circulaţia sistemică şi având ca rezultat concentraţii plasmatice susţinute. După o singură doză administrată intramuscular, concentraţiile plasmatice de cabotegravir pot fi detectate din prima zi şi cresc treptat până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime într-un interval Tmax mediu de 7 zile. Cabotegravir a fost detectat în plasmă timp de până la 52 săptămâni sau mai mult după administrarea unei singure injecţii. Valorile farmacocinetice la starea de echilibru sunt atinse la 44 săptămâni. Expunerea plasmatică la cabotegravir creşte proporţional cu doza sau până la niveluri uşor mai mici decât cele proporţionale cu doza după administrarea unică sau repetată a injecţiilor i.m. în doze de la 100 la 800 de mg. 25 Distribuție Cabotegravir se leagă în proporţie mare (>99%) de proteinele plasmatice umane conform datelor din studiile in vitro. După administrarea comprimatelor, volumul mediu aparent de distribuţie (Vz/F) în plasmă al medicamentului administrat pe cale orală a fost de 12,3 l. La om, valoarea estimată a Vc/F pentru cabotegravir în plasmă a fost de 5,27 l şi valoarea Vp/F a fost de 2,43 l. Aceste estimări ale volumelor de distribuţie, corelate cu un grad înalt de biodisponibilitate prezumat, sugerează o anumită distribuţie a cabotegravir în spaţiul extracelular. Cabotegravir este prezent în tractul genital feminin şi masculin. Valorile medii ale raportului concentraţiilor în ţesutul cervical şi vaginal/plasmă au variat între 0,16 şi 0,28 iar valorile medii ale raportului concentraţiilor în ţesutul rectal/plasmă au fost ≤0,08 după o singură injecţie intramusculară (i.m.) în doză de 400 mg, la 4, 8 şi 12 săptămâni după administrare. Cabotegravir este prezent în lichidul cefalorahidian (LCR). La subiecţii cu infecţie cu HIV trataţi cu cabotegravir injectabil în asociere cu rilpivirină injectabilă, raportul concentraţiilor de cabotegravir în LCR/plasmă [valoare mediană (interval)] (n=16) a fost de 0,003 (interval: 0,002 până la 0,004) la o săptămână după atingerea concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru de cabotegravir injectabil (Q4W sau Q8W) cu durată lungă de acţiune. În concordanţă cu valorile concentraţiilor terapeutice de cabotegravir detectate în LCR, valorile ARN HIV-1 din LCR au fost <50 c/ml la 100% dintre subiecţi şi <2 c/ml la 15 din 16 (94%) subiecţi. La acelaşi moment al evaluării, nivelurile ARN HIV-1 în plasmă au fost <50 c/ml la 100% dintre subiecţi şi <2 c/ml la 12 din 18 (66,7%) subiecţi. In vitro, cabotegravir nu a constituit un substrat pentru polipeptida transportoare de anioni organici (OATP) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 sau pentru transportorul cationic organic 1 (OCT1). Metabolizare Cabotegravir este în principal metabolizat pe calea UGT1A1 cu o componentă UGT1A9 minoră. Cabotegravir este compusul predominant care circulă în plasmă, reprezentând > 90% din doza totală marcată cu radiocarbon din plasmă. După administrarea pe cale orală la om, cabotegravir este preponderent eliminat prin metabolizare; eliminarea pe cale renală a cabotegravir nemodificat este scăzută (<1% din doza administrată). Patruzeci şi şapte la sută din doza totală de cabotegravir administrată oral este excretată în materiile fecale în formă nemodificată. Nu se cunoaște dacă acest lucru este determinat integral sau parţial de substanța activă neabsorbită sau de excreția biliară a conjugatului glucuronidat, care poate fi degradat suplimentar până la formarea compusului părinte în lumenul intestinal. Prezenţa cabotegravir a fost detectată în probele de bilă din duoden. Metabolitul glucuronoconjugat a fost de asemenea prezent în unele, deşi nu în toate probele de bilă din duoden. Douăzeci şi şapte la sută din doza totală administrată oral este excretată în urină, în principal sub formă de metabolit glucuronoconjugat (75% din radioactivitate în urină, 20% din doza totală). Cabotegravir nu este un inhibitor relevant clinic al următoarelor enzime şi transportori: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 şi UGT2B17, gp-P, BCRP, pompa de export a sărurilor biliare (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, transportorii polimedicament şi de extruziune a toxinelor (MATE) 1, MATE 2-K, proteina asociată cu rezistenţa la medicamente (MRP) 2 sau MRP4. Eliminare Valoarea medie aparentă a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal este limitată de absorbţie în cazul cabotegravir, fiind estimată la 5,6 până la 11,5 săptămâni după administrarea unei singure doze 26 injectabile i.m. Timpul de înjumătăţire aparent, semnificativ mai lung în comparaţie cu forma administrată pe cale orală reflectă eliminarea de la nivelul locului injectării în circulaţia sistemică. Valoarea CL/F aparent a fost de 0,151 l/oră. Liniaritate/Non-liniaritate Expunerea plasmatică la CAB creşte proporţional cu doza sau până la niveluri uşor mai mici decât cele proporţionale cu doza după administrarea unică sau repetată a injecţiilor i.m. în doze de la 100 la 800 de mg. Polimorfisme Într-o metaanaliză a studiilor cu subiecţi sănătoşi şi infectaţi cu HIV, subiecţii care prezentau infecţie cu HIV şi genotipuri UGT1A1 conferind o metabolizare lentă a cabotegravir au prezentat creşteri medii de 1,2 ori ale valorilor ASC, Cmax şi Ctau la starea de echilibru pentru cabotegravir după administrarea injecţiei cu durată lungă de acţiune, comparativ cu subiecţii cu genotipuri asociate unui metabolism normal pe calea UGT1A1. Aceste diferenţe nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu polimorfisme UGT1A1. Grupe speciale de pacienţi Sex Analizele farmacocinetice populaţionale nu au evidenţiat efecte clinic relevante ale sexului subiecţilor asupra expunerii la cabotegravir, prin urmare nu este necesară ajustarea dozelor în funcţie de sex. Rasa Analizele farmacocinetice populaţionale nu au evidenţiat efecte clinic relevante ale rasei asupra expunerii la cabotegravir, prin urmare nu este necesară ajustarea dozelor în funcţie de rasă. Indicele de masă corporală (IMC) Analizele farmacocinetice populaţionale nu au evidenţiat efecte clinic relevante ale IMC asupra expunerii la cabotegravir, prin urmare nu este necesară ajustarea dozelor în funcţie de IMC. Pacienţi vârstnici Analiza farmacocineticii cabotegravir la nivelul populaţiei nu a evidenţiat efecte relevante clinic ale vârstei asupra expunerii la cabotegravir. Datele farmacocinetice pentru cabotegravir la subiecţii cu vârsta >65 ani sunt limitate. Insuficiență renală Nu au fost observate diferenţe farmacocinetice importante din punct de vedere clinic între subiecţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei ≥15 până la <30 ml/minut, netrataţi prin dializă) şi subiecţii sănătoşi din grupul martor corespunzător. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă (care nu sunt dializaţi). Cabotegravir nu a fost studiat la pacienţii dializaţi. Insuficiență hepatică Nu au fost observate diferenţe farmacocinetice importante din punct de vedere clinic între subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată şi subiecţii sănătoşi din grupul martor corespunzător. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (scor Child-Pugh A sau B). Efectul insuficienţei hepatice severe (scor Child-Pugh C) asupra farmacocineticii cabotegravir nu a fost studiat. Copii și adolescenți 27 Simulările farmacocinetice populaționale au arătat că nu există diferențe relevante din punct de vedere clinic la expunere între adolescenții (cu vârsta de cel puțin 12 ani și greutatea de 35 kg sau mai mult) și adulții infectați sau neinfectați cu HIV-1 din programul de dezvoltare a cabotegravirului. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei pentru adolescenții cu greutatea ≥ 35 kg. Tabelul 14 Parametrii farmacocinetici după administrarea cabotegravir pe cale orală o dată pe zi și injecții intramusculare de inițiere, lunare și de continuare la fiecare 2 luni la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și mai puțin de 18 ani (≥35 kg) Faza administrării Tratament preliminar pe cale oralăc Injecţie iniţialăd Injecţie lunarăe Injecţie administrată o dată la 2 lunie Schema de administrare 30 mg o dată pe zi Doză iniţială de 600 mg intramusculară 400 mg lunar pe cale intramusculară 600 mg la 2 luni pe cale intramusculară Media geometrică (a 5-a, a 95-a percentilă)a Ctau (µg/mL) Cmax (µg/mL) b ASC(0-tau) (µg•oră/ml) 203 (136, 320) 11 (7,4, 16,6) 6,4 (4,2, 10,5) 2085 (1056, 4259) 3416 (2303, 5109) 5184 (3511, 7677) 11 (7,4, 16,6) 1,9 (0,80, 3,7) 5,7 (3,8, 8,9) 4,2 (2,7, 6,5) 5,1 (3,1, 8,2) 2,5 (1,3, 4,2) a Valorile parametrilor farmacocinetici (FC) s-au bazat pe estimările individuale post-hoc din modelele FC populaţionale atât la o populație de adolescenți infectați cu HIV-1 (n=147) cu greutatea de 35,2-98,5 kg, cât și la o populație de adolescenți neinfectați cu HIV-1 (n=62) cu greutatea de 39,9-167 kg. b tau este intervalul de administrare: 24 ore pentru administrarea pe cale orală; 1 lună pentru administrarea lunară și 2 luni pentru administrarea la interval de 2 luni untramuscular a suspensiei injectabile cu eliberare prelungită. c Valorile parametrilor farmacocinetici pentru tratamentul preliminar oral reprezintă valori la starea de echilibru. d Valoarea Cmax la administrarea injecţiei iniţiale reflectă în principal valorile generate de administrarea tratamentului oral, deoarece injecţia iniţială s-a administrat în aceeaşi zi cu ultima doză orală; cu toate acestea, valorile ASC(0-tau) şi Ctau sunt relevante pentru injecţia iniţială. e Valorile parametrilor farmacocinetici reprezintă starea de echilibru. 5.3 Date preclinice de siguranţă Carcinogenitate şi mutagenitate Cabotegravir nu s-a dovedit mutagen sau clastogen în cadrul testelor in vitro pe culturi de bacterii şi celule de mamifere şi în cadrul testului micronucleic in vivo efectuat la rozătoare. Cabotegravir nu a fost carcinogen în studiile pe termen lung efectuate la șoarece și șobolan. Studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine la şobolani atunci când li s-au administrat doze orale de cabotegravir de până la 1000 mg/kg şi zi (de >20 ori expunerea la om cu doza maximă recomandată). Într-un studiu privind efectele toxice asupra dezvoltării embrio-fetale nu au fost observate efecte adverse asupra dezvoltării după administrarea orală de cabotegravir la femele de iepure gestante în doze maternotoxice de până la 2000 mg/kg şi zi (0,66 ori expunerea la om în cazul administrării 28 DMRO) sau, la femele de şobolan gestante, în doze de până la 1000 mg/kg şi zi (>30 ori expunerea la om la administrarea DMRO). La şobolan au fost observate modificări ale creşterii fetale (scăderea greutăţii corporale) la administrarea unor doze de 1000 mg/kg şi zi. Studiile la femele de şobolan gestante au evidenţiat traversarea barierei placentare şi prezenţa cabotegravir în ţesutul fetuşilor. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală (PPN) la şobolan, cabotegravir a indus în mod reproductibil debutul întârziat al parturiţiei şi creşterea numărului de pui născuţi morţi şi a mortalităţii neonatale la doze de 1000 mg/kg şi zi (de >30 de ori expunerea la om la administrarea DMRO). Administrarea unei doze mai mici, de 5 mg/kg şi zi (aproximativ de 10 ori mai mari decât expunerea la om la DMRO) de cabotegravir nu s-a asociat cu întârzierea parturiţiei sau cu mortalitate neonatală. În studiile efectuate la iepure şi şobolan, nu au fost constatate efecte asupra supravieţuirii atunci când fetuşii au fost extraşi prin operaţie cezariană. Având în vedere rata expunerii, nu se cunoaşte relevanţa pentru om a acestor rezultate. Toxicitatea la doze repetate Efectul tratamentului zilnic pe termen lung cu doze mari de cabotegravir a fost evaluat în studii de evaluare a toxicităţii la administrarea de doze orale repetate la șobolan (26 săptămâni) și la maimuță (39 săptămâni). Nu au existat efecte adverse asociate cu medicaţia la şobolanii sau maimuţele cărora li s-a administrat cabotegravir pe cale orală în doze de până la 1000 mg/kg şi zi şi, respectiv, 500 mg/kg şi zi. Într-un studiu de toxicitate de 14 zile şi de 28 zile efectuat pe maimuţe au fost observate efecte gastro- intestinale (pierdere în greutate, emeză, scaune nelegate/apoase şi deshidratare moderată până la severă), fiind determinate de administrarea locală a medicamentului şi nu de toxicitate sistemică. Într-un studiu cu durata de 3 luni efectuat la şobolani, atunci când cabotegravir a fost administrat lunar sub formă de injecţii subcutanate (s.c.) (până la 100 mg/kg/doză); lunar sub formă de injecţii i.m. (până la 75 mg/kg/doză) sau săptămânal sub formă de injecţii s.c. (100 mg/kg/doză), nu au fost observate efecte adverse şi nici toxicităţi noi la nivelul organelor ţintă (la expuneri >30 ori decât expunerea la om în cazul administrării DMRO de 400 mg i.m.). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol (E421) Polisorbat 20 (E432) Macrogol (E1521) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate Flacon nedeschis 3 ani Perioada de valabilitate a suspensiei în seringă 29 Stabilitatea chimică şi fizică după deschiderea flaconului au fost demonstrate pentru un interval de 2 de ore în condiţiile păstrării la 25C. Odată ce suspensia a fost extrasă într-o seringă, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul şi condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Flacon nedeschis A nu se congela. Suspensia din seringă Pentru condițiile de păstrare după prima deschidere a medicamentului, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura și conținutul ambalajului 400 mg (flacon de 2 ml) Flacon din sticlă brună de tip I, cu capacitate de 2 ml, închis cu dop din cauciuc bromobutilic şi capsă de aluminiu de culoare gri cu un capac detaşabil din plastic, de culoare gri închis. Fiecare cutie conține: 1 flacon (400 mg), 1 seringă gradată (sterilă, pentru unică folosință cu gradații pentru volum la fiecare 0,2 ml), 1 adaptor pentru flacon și 1 ac pentru injecții (calibru de 0,65 mm, 38 mm [calibru de 23, 1½ inci]). 600 mg (flacon de 3 ml) Flacon din sticlă brună de tip I, cu capacitate de 3 ml, închis cu dop din cauciuc bromobutilic şi capsă de aluminiu de culoare gri cu un capac detaşabil din plastic, de culoare portocalie. Fiecare cutie conţine: 1 flacon (600 mg), 1 seringă gradată (sterilă, pentru unică folosință cu gradații pentru volum la fiecare 0,2 ml), 1 adaptor pentru flacon şi 1 ac pentru injecţii (calibru de 0,65 mm, 38 mm [calibru de 23, 1½ inci]). 6.6 Precauţii speciale pentru eliminare reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Instrucţiunile complete privind utilizarea şi manipularea Vocabria injectabil sunt furnizate în prospect (vezi Instrucţiunile de utilizare). 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 30 EU/1/20/1481/002 EU/1/20/1481/003 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 17 decembrie 2020 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 31 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vocabria 30 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine cabotegravir sodic, echivalent cu cabotegravir 30 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 155 mg (sub formă de monohidrat). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmate (comprimat). Comprimate filmate ovale, de culoare albă (de aproximativ 8,0 până la 14,3 mm), inscripţionate cu „SV CTV” pe o parte. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Vocabria comprimate este indicat în asociere cu rilpivirină comprimate pentru tratamentul pe termen scurt al infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane de tip 1 (HIV-1) la adulţi și adolescenți (cu vârsta de cel puțin 12 ani și care cântaresc cel puțin 35kg) care prezintă supresie virusologică (ARN HIV-1 <50 copii/ml) în prezenţa unui regim antiretroviral stabil, care nu au antecedente sau dovezi actuale ale rezistenţei virale şi nici antecedente de eşec virusologic la agenţi terapeutici din clasa inhibitorilor non-nucleozidici de reverstranscriptază (INNRT) şi a inhibitorilor de integrază (INI) (vezi pct. 4.2 ,4.4 şi 5.1) pentru: • Tratamentul oral preliminar în scopul evaluării tolerabilităţii la asocierea Vocabria cu rilpivirină înainte de administrarea cabotegravir injectabil cu durată lungă de acţiune în asociere cu rilpivirină injectabilă cu durată lungă de acţiune. • Tratamentul oral în cazul adulţilor și adolescenților care omit administrarea dozelor planificate de cabotegravir injectabil în asociere cu rilpivirină injectabilă 4.2 Doze şi mod de administrare Vocabria trebuie prescris de către medici cu experiență în tratamentul infecției cu HIV. 32 Vocabria sub formă de comprimate este indicat pentru tratamentul pe termen scurt al infecţiei cu HIV în asociere cu rilpivirină comprimate, prin urmare se recomandă consultarea informaţiilor de prescriere pentru rilpivirină pentru recomandări privind dozele. Înainte de iniţierea tratamentului cu Vocabria, profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să selecteze cu atenţie pacienţii care sunt de acord cu programul stabilit de administrare lunară sau o dată la 2 luni a injecţiilor şi să consilieze pacienţii cu privire la importanţa respectării vizitelor de administrare programate pentru a menţine supresia virală şi pentru a reduce riscul recăderii şi rezistenţei la tratament ce pot apărea atunci când se omite administrarea unor doze (vezi pct. 4.4). Profesionistul din domeniul sănătăţii şi pacientul pot decide utilizarea cabotegravir sub formă de comprimate ca tratament preliminar oral anterior iniţierii tratamentului pe cale injectabilă cu cabotegravir pentru a se evalua tolerabilitatea la cabotegravir (vezi Tabelul 1) sau pot începe tratamentul direct prin injecţiile de cabotegravir (vezi RCP pentru cabotegravir injectabil). Doze Adulţi și adolescenți (cu vârsta de cel puțin 12 ani și care cântaresc cel puțin 35kg) Tratament preliminar pe cale orală Atunci sunt utilizate ca tratament preliminar oral, comprimatele de Vocabria şi rilpivirină trebuie administrate timp de aproximativ o lună (cel puţin 28 zile) pentru a se evalua tolerabilitatea la cabotegravir şi rilpivirină (vezi pct. 4.4). Se va administra un comprimat de Vocabria de 30 mg împreună cu un comprimat de rilpivirină de 25 mg, o dată pe zi. Tabelul 1 Schema de administrare recomandată TRATAMENT PRELIMINAR PE CALE ORALĂ Medicament În prima lună Vocabria Rilpivirină 30 mg o dată pe zi 25 mg o dată pe zi Dozele orale pentru substituirea injecţiilor omise de cabotegravir Dacă un pacient nu se poate prezenta la vizita de administrare a injecţiei, depăşind data programată cu mai mult de 7 zile, se poate recurge la terapia pe cale orală (un comprimat de Vocabria de 30 mg şi un comprimat de rilpivirină de 25 mg o dată pe zi) pentru a înlocui până la 2 injecţii lunare consecutive sau o injecţie din cele administrate la 2 luni. Sunt disponibile date limitate cu privire la înlocuirea cu alte terapii antiretrovirale (TAR) complet supresive (în principal bazate pe INI) cu administrare orală, vezi pct. 5.1. În cazul în care terapia orală se prelungeşte mai mult de două luni, este recomandat să se opteze pentru un regim cu administrare orală alternativ. Prima doză de tratament pe cale orală trebuie administrată la o lună (+/- 7 zile) după administrarea ultimelor doze injectabile de cabotegravir şi rilpivirină pentru pacienții cărora li se administrează injecții lunare. Pentru pacienții cărora li se administrează injecții la fiecare 2 luni, prima doză de tratament pe cale orală trebuie administrată la 2 luni (+/- 7 zile) după ultimele doze de cabotegravir și rilpivirină administrate injectabil. Administrarea injectabilă trebuie reluată în ziua terminării terapiei pe cale orală. Doze omise 33 Dacă pacientul omite o doză de Vocabria, acesta trebuie să administreze comprimatul omis cât mai curând posibil, cu excepţia cazului în care doza următoare nu trebuie administrată în următoarele 12 ore. În cazul în care următoarea doză trebuie administrată în termen de 12 ore, pacientul nu va lua doza omisă și va urma schema obișnuită de administrare. Dacă pacientul are vărsături în primele 4 ore de la administrarea comprimatelor de Vocabria, trebuie administrat un alt comprimat de Vocabria. Dacă pacientul are vărsături după mai mult de 4 ore de la administrarea comprimatelor de Vocabria, nu este necesar să se administreze o altă doză de Vocabria până la momentul programat pentru doza următoare. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici. Sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea cabotegravir la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste (vezi pct. 5.2). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficiență renală uşoară (clearance-ul creatininei ≥60 până la <90 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei ≥30 până la <60 ml/minut) sau severă (clearance-ul creatininei ≥15 până la <30 ml/minut şi care nu sunt trataţi prin dializă [vezi pct. 5.2]). Cabotegravir nu a fost studiat la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal care urmează tratament de supleere a funcţiei renale. Întrucât cabotegravir se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mai mare de 99%, nu se aşteaptă ca dializa să modifice nivelurile de expunere la cabotegravir. Cabotegravir trebuie utilizat cu prudenţă în cazul administrării la un pacient care urmează tratament de supleere a funcţiei renale. Insuficiența hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (scor Child- Pugh A sau B). Cabotegravir nu a fost studiat la pacienţi cu insuficiență hepatică severă (scor Child- Pugh C [vezi pct. 5.2]). Cabotegravir trebuie utilizat cu prudenţă în cazul administrării la un pacient cu insuficiență hepatică severă. Copii și adolescenți Siguranţa şi eficacitatea Vocabria la copii cu vârsta sub 12 ani şi adolescenţi care cântăresc mai puțin de 35 kg nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Administrare pe cale orală. Comprimatele de Vocabria pot fi administrate împreună cu sau fără alimente. Atunci când sunt administrate simultan cu comprimatele de rilpivirină, comprimatele de Vocabria trebuie luate împreună cu alimente. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1. Utilizare concomitent cu rifampicină, rifapentină, carbamazepină, oxcarbazepină, fenitoină sau fenobarbital (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Factori inițiali asociați cu eșecul virusologic 34 Înainte de inițierea regimului de tratament, trebuie luat în considerare faptul că analizele multivariabile indică faptul că o combinație a cel puțin 2 dintre următorii factori inițiali poate fi asociată cu un risc crescut de eșec virusologic: mutații ale rezistenței la rilpivirină arhivate, subtipul HIV-1 A6/A1 sau IMC ≥30 kg/m2. Datele disponibile sugerează că eșecul virusologic apare mai des atunci când acești pacienți sunt tratați conform schemei terapeutice cu administrare la interval de 2 luni, comparativ cu schema terapeutică cu administrare lunară. La pacienții cu antecedente de tratament incomplet sau incert, fără analize de rezistență înainte de tratament, se recomandă prudență în prezența fie a IMC ≥30 kg/m2 sau a subtipului HIV-1 A6/A1 (vezi pct. 5.1). Reacții adverse cutanate severe (SCAR) Reacțiile adverse cutanate severe, sindromul Stevens-Johnson (SJS) și necroliza epidermică toxică (TEN), care pot pune în pericol viață sau pot fi letale, au fost raportate foarte rar în asociere cu administrarea de cabotegravir. La momentul prescripției medicale, pacienții trebuie sfătuiți cu privire la semnele și simptomele care însoțesc reacțiile cutanate severe și trebuie monitorizați atent. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru aceste reacții, administrarea de cabotegravir trebuie întreruptă imediat și trebuie luată în considerare o formă alternativă (dacă este cazul). Dacă pacientul a dezvoltat o reacție advers gravă, cum ar fi SJS sau TEN, cu utilizarea cabotegravirului, tratamentul cu cabotegravir nu trebuie reluat niciodată la acest pacient. Reacţii de hipersensibilitate Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate asociate cu administrarea inhibitorilor de integrază, inclusiv cabotegravir. Aceste reacţii sunt caracterizate prin erupţie cutanată tranzitorie, manifestări sistemice și, uneori, prin disfuncţie a organelor, inclusiv leziuni hepatice. Tratamentul cu Vocabria şi alte medicamente suspectate se întrerupe imediat, în cazul în care apar semne sau simptome de hipersensibilitate (incluzând, dar fără a se limita la erupții cutanate severe sau erupții cutanate însoțite de febră, stare generală de rău, oboseală, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, edeme faciale, hepatită, eozinofilie sau angioedem). Trebuie monitorizată starea clinică, inclusiv aminotransferazele hepatice și iniţiat tratamentul adecvat (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1). Toxicitate hepatică Au fost raportate cazuri de hepatotoxicitate la un număr redus de pacienţi cărora li s-a administrat Vocabria şi care prezentau sau nu boli hepatice preexistente (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, administrarea cabotegravir ca tratament preliminar pe cale orală a servit la identificarea pacienţilor care pot prezenta risc de toxicităţi hepatice. Se recomandă monitorizarea parametrilor biochimici hepatici şi întreruperea tratamentului cu Vocabria în cazul în care se suspectează apariţia toxicităţii hepatice. Infecţia concomitentă cu VHB/VHC Pacienţii care prezentau coinfecţie cu virusul hepatitic B au fost excluşi din studiile cu Vocabria. Nu se recomandă iniţierea tratamentului cu Vocabria la pacienţii coinfectaţi cu virusul hepatitic B. Medicii vor consulta ghidurile actuale de tratament pentru managementul infecţiei cu HIV la pacienţii coinfectaţi cu virusul hepatitic B. Datele disponibile de la pacienţii coinfectaţi cu virusul hepatitic C sunt limitate. În cazul pacienților cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei C se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice. 35 Interacţiuni cu alte medicamente Se recomandă prudenţă în cazul prescrierii Vocabria sub formă de comprimate împreună cu medicamente care îi pot reduce nivelul de expunere (vezi pct. 4.5). Se recomandă ca medicamentele antiacide care conţin cationi polivalenţi să fie administrate cu minimum 2 ore înainte sau la 4 ore după administrarea comprimatelor de Vocabria (vezi pct. 4.5). Sindromul de reactivare imună Pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficiență imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC) pot prezenta o reacție inflamatorie în cadrul infecțiilor asimptomatice sau reziduale cu agenți patogeni oportunişti care să determine afecțiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. De obicei, astfel de reacții au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu virus citomegalic, infecţii micobacteriene generalizate și/sau localizate și pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate și trebuie instituit tratamentul, dacă acest lucru este necesar. De asemenea, a fost raportată apariţia bolilor autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună) în contextul reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat până la instalare este variabil și aceste evenimente pot să apară la multe luni după inițierea tratamentului. Infecţii oportuniste Pacienții trebuie informați că terapia cu Vocabria sau orice altă terapie antiretrovirală nu vindecă infecția cu HIV și că pot să dezvolte în continuare infecții oportuniste și alte complicații ale infecției cu HIV. Prin urmare, pacienții trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a unor medici cu experiență în tratarea acestor boli asociate infecției cu HIV. Excipienți Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per fiecare comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Vocabria sub formă de comprimate în asociere cu rilpivirină comprimate este indicat pentru tratamentul infecţiei cu HIV-1, prin urmare se recomandă consultarea informaţiilor de prescriere a rilpivirinei comprimate pentru identificarea interacţiunilor asociate. Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii cabotegravir Cabotegravir este preponderent metabolizat de uridin-difosfat-glucoronosil-transferază (UGT) 1A1 şi într-o proporţie mai mică de UGT1A9. Se aşteaptă ca medicamentele care sunt inductori puternici ai UGT1A1 sau UGT1A9 să scadă concentraţiile plasmatice ale cabotegravir, determinând pierderea eficacităţii (vezi pct. 4.3 şi tabelul 2 de mai jos). La persoanele cu metabolizare lentă pe calea UGT1A1, reflectând un nivel maxim de inhibiţie clinică a UGT1A1, valorile medii ale ASC, Cmax şi Ctau pentru cabotegravir administrat pe cale orală au crescut de până la 1,5 ori. Impactul unui inhibitor de UGT1A1 poate fi puțin mai pronunțat, cu toate acestea, având în vedere marjele de siguranță ale cabotegravir, se preconizează că această creștere nu va fi relevantă din punct de vedere clinic. Prin 36 urmare, nu sunt recomandate ajustări ale dozei de Vocabria în prezenţa inhibitorilor de UGT1A1 (de exemplu atazanavir, erlotinib, sorafenib). Cabotegravir este un substrat pentru glicoproteina P (gp-P) şi proteina de rezistență în cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCRP), însă, datorită gradului înalt de permeabilitate, nu se anticipează modificări ale absorbţiei la administrarea concomitent cu alţi inhibitori ai gp-P sau BCRP. Efectul cabotegravir asupra farmacocineticii altor medicamente In vivo, cabotegravir nu a avut niciun efect asupra midazolamului, un substrat al citocromului P450 (CYP) 3A4. In vitro, cabotegravir nu a indus CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4. In vitro, cabotegravir a inhibat transportorii anionici organici (OAT) 1 (CI50=0,81 µM) şi OAT3 (IC50=0.41 µM). Prin urmare, se recomandă prudenţă la administrarea împreună cu medicamentele substrat pentru OAT1/3 care au un indice terapeutic îngust (de exemplu, metotrexatul). Pe baza profilului de interacţiuni cu alte medicamente din studiile clinice şi in vitro, nu este de aşteptat ca medicamentul cabotegravir să modifice concentraţiile plasmatice ale altor medicamente antiretrovirale, printre care inhibitorii de protează, inhibitorii nucleozidici ai reverstranscriptazei, inhibitorii non-nucleozidici ai reverstranscriptazei, inhibitorii integrazei, inhibitorii de intrare sau ibalizumabul. Datele referitoare la interacţiunile medicamentoase furnizate în Tabelul 2 sunt preluate din studiile privind cabotegravir cu administrare orală (creşterea concentraţiei plasmatice este indicată prin “↑”, scăderea prin “↓”, absenţa modificărilor prin “↔”, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp prin “ASC”, concentraţia plasmatică maximă observată prin “Cmax”, iar concentraţia plasmatică la sfârşitul intervalului dintre administrările dozelor prin “Cτ”). Tabelul 2: Interacţiuni medicamentoase Interacţiuni Modificarea mediei geometrice (%) Medicamente în funcție de ariile terapeutice Medicamente antivirale împotriva HIV-1 Cabotegravir ↔ Inhibitori non- AUC  1% nucleozidici ai Cmax  4% reverstranscriptazei: Cτ  0% Etravirină Cabotegravir  Inhibitori non- AUC  12% nucleozidici ai Cmax  5% reverstranscriptazei: Cτ  14% Rilpivirină Rilpivirine  AUC  1% Cmax  4% Cτ  8% Cabotegravir ↓ Anticonvulsivante Carbamazepină Oxcarbazepină Fenitoină Fenobarbital Medicamente antiacide 37 Recomandări privind administrarea concomitentă Etravirina nu a modificat semnificativ concentraţia plasmatică a cabotegravir. Nu este necesară ajustarea dozelor pentru comprimatele de Vocabria. Rilpivirina nu a modificat semnificativ concentraţia plasmatică a cabotegravir. Nu este necesară ajustarea dozei comprimatelor de Vocabria în cazul administrării concomitente cu rilpivirină. Inductorii metabolici pot scădea semnificativ concentrația plasmatică a cabotegravir, prin urmare utilizarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă cu suplimente antiacide are potenţialul de a scădea absorbţia cabotegravir administrat pe cale orală şi nu a fost studiată. Se recomandă ca medicamentele antiacide ce conţin cationi polivalenţi să fie administrate cu minimum 2 ore înainte sau la 4 ore după administrarea comprimatelor de Vocabria (vezi pct. 4.4). Rifampicina a scăzut semnificativ concentrația plasmatică a cabotegravir, ceea ce poate duce la pierderea efectului terapeutic. Nu au fost stabilite recomandările privind dozele în cazul administrării Vocabria concomitent cu rifampicina şi administrarea concomitentă a acestor medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3). Rifapentina poate scădea semnificativ concentrația plasmatică a cabotegravir, prin urmare utilizarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Rifabutina nu a modificat semnificativ concentraţia plasmatică a cabotegravir. Nu este necesară ajustarea dozei. Înainte de iniţierea tratamentului oral cu Vocabria trebuie consultate informaţiile de prescriere pentru Vocabria injectabil în privinţa utilizării concomitente cu rifabutina. Cabotegravirul nu a modificat semnificativ, într-o măsură relevantă clinic, concentraţiile plasmatice ale etinilestradiolului şi levonorgestrelului. Nu este necesară ajustarea dozei contraceptivelor orale în cazul administrării concomitente cu Vocabria comprimate. Antiacide (de ex. magneziu, aluminiu sau calciu) Cabotegravir ↓ Antimicobacteriene Rifampicină Cabotegravir ↓ AUC  59% Cmax  6% Rifapentină Cabotegravir ↓ Rifabutină Contraceptive orale Etinilestradiol (EE) şi Levonorgestrel (LNG) Cabotegravir ↓ AUC  21% Cmax  17% Cτ  26% EE  AUC  2% Cmax  8% Cτ  0% LNG  AUC  12% Cmax  5% Cτ  7% 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Există date limitate privind utilizarea cabotegravir la femeile gravide. Efectul Vocabria asupra sarcinii la om nu este cunoscut. Cabotegravirul nu a avut efect teratogen în studiile efectuate la femele de şobolan şi iepure gestante, însă a generat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la animale la expuneri mai mari decât doza terapeutică (vezi pct. 5.3). Relevanţa pentru sarcină la om a acestor rezultate nu este cunoscută. Nu se recomandă utilizarea Vocabria comprimate în timpul sarcinii cu excepţia cazurilor în care beneficiul anticipat pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt. Alăptarea 38 Pe baza datelor din studiile la animale, este de aşteptat ca medicamentul cabotegravir să fie secretat în laptele uman, deşi acest lucru nu a fost confirmat la om. Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu îşi alăpteze copiii, pentru a evita transmiterea HIV. Fertilitatea Nu există date privind efectele cabotegravir asupra fertilităţii la bărbaţi sau femei. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte ale cabotegravir asupra fertilităţii la masculi sau femele (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pacienţii trebuie informaţi că s-au raportat cazuri de ameţeală, oboseală şi somnolență în timpul tratamentului cu Vocabria. Atunci când se evaluează capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau folosi utilaje, trebuie avută în vedere starea clinică a acestuia şi profilul reacţiilor adverse asociate cu Vocabria. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse (RA) raportate cel mai frecvent au fost cefaleea şi pirexia4. Reacțiile SCAR, SJS și TEN, au fost raportate în asociere cu administrarea de cabotegravir (vezi pct. 4.4). Lista reacțiilor adverse în format tabelar Reacțiile adverse identificate pentru cabotegravir şi rilpivirină sunt enumerate în Tabelul 3 în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 și <1/100), rare (1/10 000 și <1/1000), foarte rare (<1/10 000). Tabelul 3 Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel1 Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO) Tulburări ale sistemului imunitar Categoria de frecvenţă RA pentru regimul de tratament cu Vocabria + rilpivirină Mai puţin frecvente Hipersensibilitate* Tulburări psihice Frecvente Depresie Anxietate Vise anormale Insomnie Mai puţin frecvente Tentativă de suicid; Ideaţie suicidară (în special la pacienții cu antecedente de afecţiuni psihice preexistente) Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Cefalee Amețeală 39 Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente Somnolenţă Frecvente Greață Vărsături Durere abdominală2 Flatulență Diaree Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Hepatotoxicitate Frecvente Mai puţin frecvente Urticarie* Erupţie cutanată tranzitorie3 Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte rare Frecvente Angioedem* Sindromul Stevens-Johnson*, necroliza epidermică toxică* Mialgie Foarte frecvente Pirexie4 Frecvente Oboseală Astenie Stare generală de rău Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere ponderală Mai puţin frecvente Valori crescute ale transaminazelor Valori crescute ale bilirubinei sanguine 1 Frecvența RA identificate se bazează pe toate aparițiile raportate ale evenimentelor și nu se limitează la cele considerate cel puțin posibil corelate de către investigator. 2 Durerea abdominală include următorul termen preferat MedDRA: durere la nivelul abdomenului superior. 3 Erupţia cutanată tranzitorie include următorul grup de termeni preferaţi MedDRA: erupție cutanată tranzitorie, erupţie cutanată eritematoasă, erupţie cutanată generalizată, erupţie cutanată maculară, erupţie cutanată maculo- papulară, erupţie cutanată morbiliformă, erupţie cutanată papulară, erupţie cutanată pruriginoasă. 4 Pirexia include următorul grup de termeni preferaţi MedDRA: senzaţie de căldură, temperatură corporală crescută. *Vă rugăm să consultați pct. 4.4. Profilul general de siguranţă la săptămâna 96 şi săptămâna 124 în studiul FLAIR a corespuns cu cel observat la săptămâna 48, fără a fi identificate probleme de siguranţă noi. În faza de extensie a studiului FLAIR, la iniţierea tratamentului CAB LA + RPV LA prin administrarea directă a injecţiilor nu s-au constatat probleme de siguranţă noi corelate cu omiterea fazei de tratament preliminar pe cale orală (vezi pct. 5.1). Descrierea reacțiilor adverse selectate Creştere ponderală La momentul prestabilit din săptămâna 48, subiecţii din studiile FLAIR şi ATLAS cărora li s-a administrat Vocabria cu rilpivirină au luat în greutate un număr median de 1,5 kg, iar subiecţii care au continuat tratamentul lor antiretroviral curent (TARC) au luat în greutate un număr median de 1 kg (analiza cumulată). În fiecare dintre studiile FLAIR şi ATLAS, creşterea mediană în greutate în braţele de tratament cu Vocabria şi rilpivirină a fost de 1,3 kg şi, respectiv, de 1,8 kg, comparativ cu 1,5 kg şi 0,3 kg, în braţele de tratament cu TARC. La momentul prestabilit din săptămâna 48, creşterea mediană în greutate în braţele cu administrare de Vocabria plus rilpivirină atât o dată pe lună, cât şi o dată la 2 luni, a fost de 1,0 kg. 40 Modificări ale parametrilor biochimici de laborator Au fost observate creşteri mici, neprogresive ale bilirubinei totale (neasociate cu icter clinic) în cazul tratamentului cu Vocabria şi rilpivirină. Aceste creşteri nu au fost considerate relevante clinic, deoarece reflectă cel mai probabil concurenţa dintre cabotegravir şi bilirubina neconjugată pentru aceeaşi cale de eliminare (UGT1A1). A fost observată creşterea valorilor transaminazelor (ALT/AST) la subiecţii cărora li s-a administrat Vocabria în asociere cu rilpivirină în cadrul studiilor clinice. Aceste creşteri au fost atribuite preponderent hepatitei virale acute. Un număr mic de subiecţi care urmau tratament pe cale orală au prezentat creşteri ale transaminazelor atribuite unei toxicităţi hepatice suspectate a fi induse de medicament; aceste modificări au fost reversibile odată cu întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). Valori crescute ale lipazei au fost observate în timpul studiilor clinice cu Vocabria plus rilpivirină; creșteri ale lipazei de Gradul 3 și 4 au apărut cu o incidență mai mare cu Vocabria plus rilpivirină comparativ cu CAR. Aceste creșteri au fost în general asimptomatice și nu au dus la întreruperea tratamentului cu Vocabria plus rilpivirină. În cadrul studiului ATLAS-2M a fost raportat un caz de pancreatită letală asociată cu valori crescute ale lipazei de Gradul 4 și factori de risc (inclusiv antecedente de pancreatită), pentru care nu a putut fi exclusă relația de cauzalitate cu tratamentul injectabil. Copii și adolescenți Pe baza datelor din analiza săptămânii 16 (Cohorta 1C, n=30) și săptămânii 24 (Cohorta 2, n=144) a studiului MOCHA (IMPAACT 2017), nu au fost identificate noi probleme de siguranță la adolescenți (cu vârsta de cel puțin 12 ani și o greutate de 35 kg sau mai mare) comparativ cu profilul de siguranță stabilit la adulți. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Nu există tratament specific pentru o supradoză de Vocabria. În cazul unui supradozaj, pacientul trebuie să primească tratament de întreținere şi monitorizare adecvată după caz. Se cunoaşte faptul că medicamentul cabotegravir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice; prin urmare, este puţin probabil ca dializa să fie utilă în eliminarea medicamentului din organism. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, inhibitori de integrază, cod ATC: J05AJ04 Mecanism de acţiune 41 Cabotegravir inhibă integraza HIV prin legarea de situsul activ al integrazei şi prin blocarea fazei de transfer catenar a integrării acidului dezoxiribonucleic (ADN) retroviral, fază care este esențială pentru ciclul de replicare HIV. Efecte farmacodinamice Activitatea antivirală în culturi celulare Cabotegravir a manifestat activitate antivirală împotriva tulpinilor virale de laborator ale HIV-1 de tip sălbatic, cu valori ale concentraţiei medii de cabotegravir necesare pentru inhibarea replicării virale cu 50% (CE50) de 0,22 nM în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC), de 0,74 nM în liniile celulare 293T şi de 0,57 nM în celulele MT-4. Cabotegravir a demonstrat activitate antivirală în culturile celulare împotriva unei serii de 24 de tulpini izolate clinic de HIV-1 (trei din fiecare dintre subtipurile A, B, C, D, E, F şi G ale grupului M, şi 3 din grupul O), valorile CE50 variind între 0,02 nM şi 1,06 nM pentru HIV-1. Valorile CE50 de cabotegravir împotriva izolatelor clinice de HIV- 2 au variat între 0,10 nM şi 0,14 nM. Nu sunt disponibile date clinice la pacienţii cu HIV-2. Activitatea antivirală în asociere cu alte medicamente antivirale Niciunul dintre medicamentele cu activitate anti-HIV inerentă nu a avut efecte antagoniste faţă de activitatea antiretrovirală a cabotegravir (au fost efectuate evaluări in vitro în combinaţie cu rilpivirina, lamivudina, tenofovirul şi emtricitabina). Rezistenţa in vitro Izolat HIV-1 de tip sălbatic şi activitatea împotriva tulpinilor virale rezistente: Nu au fost observate virusuri care să determine o creştere >10 ori a CE50 de cabotegravir în cursul pasajului de 112 zile a tulpinii HIV-1-IIIB. A fost observată apariţia următoarelor mutaţii ale integrazei (IN) după pasajul HIV-1 de tip sălbatic (cu polimorfism T124A) în prezenţa cabotegravir: Q146L (coeficient de modificare [fold change, FC] între 1,3 şi 4,6), S153Y (FC între 2,8 şi 8,4), şi I162M (FC = 2,8). După cum s-a indicat mai sus, detecţia mutaţiei T124A reflectă selecţia unei variante virale minore preexistente care nu prezintă sensibilitate diferenţială la cabotegravir. Nu au fost selectate substituţii de aminoacizi în regiunea integrazei la pasajul tulpinii HIV-1 de tip sălbatic NL-432 în prezenţa unei concentraţii inhibitorii de 6,4 nM de cabotegravir până în ziua 56. În rândul tulpinilor cu mutaţii multiple, cele mai mari modificări ale rezistenţei au fost observate în cazul tulpinilor cu mutaţiile Q148K sau Q148R. Mutaţiile E138K/Q148H s-au corelat cu o scădere de 0,92 ori a sensibilităţii la cabotegravir, dar E138K/Q148R au determinat o scădere de 12 ori a sensibilităţii, iar E138K/Q148K o scădere 81 ori a sensibilităţii faţă de cabotegravir. G140C/Q148R şi G140S/Q148R au conferit o scădere de 22 şi, respectiv 12 ori a sensibilităţii la cabotegravir. În timp ce N155H nu a modificat gradul de sensibilitate la cabotegravir, N155H/Q148R s-au corelat cu o scădere de 61 ori a sensibilităţii la cabotegravir. Alte mutaţii multiple care s-au asociat cu un coeficient de modificare (FC) de 5 până la 10 ori sunt: T66K/L74M (FC=6,3), G140S/Q148K (FC=5,6), G140S/Q148H (FC=6,1) şi E92Q/N155H (FC=5,3). Rezistenţa in vivo Numărul subiecţilor care au întrunit criteriile de eşec virusologic confirmat (EVC) a fost scăzut în studiile cumulate FLAIR şi ATLAS. În analiza datelor cumulate din studii, au fost înregistrate 7 EVC sub regimul de tratament cu cabotegravir şi rilpivirină (7/591, 1,2%) şi 7 EVC sub regimul antiretroviral urmat de pacienţi în mod curent (7/591, 1,2%). Cei trei subiecţi din studiul FLAIR cu EVC la tratamentul cu cabotegravir şi rilpivirină şi date privind rezistenţa la medicaţie prezentau subtipul A1. În plus, 2 dintre cei 3 subiecţi cu EVC au manifestat rezistenţă la inhibitorul de integrază dezvoltată pe parcursul tratamentului, asociată cu substituţia Q148R, în timp ce unul dintre aceştia a avut mutaţie G140R asociată cu sensibilitate fenotipică redusă la cabotegravir. Toţi cei 3 subiecţi cu EVC prezentau o substituţie asociată cu rezistenţa la rilpivirină: K101E, E138E/A/K/T sau E138K, dintre care două din trei au evidenţiat sensibilitate fenotipică redusă la rilpivirină. Cei 3 pacienţi cu 42 EVC din studiul ATLAS prezentau subtipurile A, A1 şi AG. La unul dintre cei trei subiecţi cu EVC s- a detectat prezenţa substituţiei N155H asociate cu rezistenţa la inhibitorul de integrază (IIN) la momentul eşecului, cu sensibilitate fenotipică redusă la cabotegravir. Toţi cei 3 subiecţi cu EVC prezentau o substituţie asociată cu rezistenţa la rilpivirină la momentul eşecului: E138A, E138E/K sau E138K, precum şi sensibilitate fenotipică redusă la rilpivirină. În două dintre aceste trei cazuri de EVC, substituţiile asociate cu rezistenţa la rilpivirină observate la momentul eşecului au fost detectate şi iniţial la nivelul ADN HIV-1 din PMBC. Celui de-al şaptelea subiect cu EVC (studiul FLAIR) nu i s-a administrat nicio injecţie. Substituţiile asociate cu rezistenţa la cabotegravir injectabil cu durată lungă de acţiune observate în ambele studii ATLAS şi FLAIR au fost G140R (n=1), Q148R (n=2) şi N155H (n=1). În studiul ATLAS-2M, 10 subiecţi au întrunit criteriile de EVC până la săptămâna 48: 8 subiecţi (1,5%) din braţul cu administrare a tratamentului la fiecare 8 săptămâni (Q8W) şi 2 subiecţi (0,4%) din braţul cu administrare la fiecare 4 săptămâni (Q4W). Opt subiecţi au îndeplinit criteriile de EVC în săptămâna 24 sau înainte de aceasta. La momentul iniţial, 5 subiecţi din braţul Q8W prezentau mutaţiile asociate cu rezistenţa la rilpivirină Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A sau E138E/A şi 1 subiect prezenta mutaţia rezistentă la cabotegravir G140G/R (pe lângă mutaţia Y188Y/F/H/L menţionată anterior, asociată cu rezistenţa la rilpivirină). La momentul eşecului virusologic suspectat (EVS), 6 subiecţi din braţul Q8W prezentau mutaţii asociate cu rezistenţa la rilpivirină, la 2 subiecţi apărând în plus şi mutaţia K101E şi la 1 subiect mutaţia E138E/K între momentul iniţial şi cel al eșecului virusologic suspectat (EVS). Modificarea (FC) pentru rilpivirină s-a situat peste valoarea biologică limită în cazul a 7 subiecţi şi a variat între 2,4 şi 15. Cinci din 6 subiecţi cu substituţie asociată rezistenţei la rilpivirină au avut şi substituţii asociate cu rezistenţa la INSTI (inhibitor al transferului catenar al integrazei), N155H (n=2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (n=2). Substituţia L74I, asociată cu rezistenţa la INSTI, a fost observată la 4 din 7 subiecţi. Testul de genotipare şi fenotipare a integrazei a eşuat în cazul unui subiect şi datele privind sensibilitatea fenotipică la cabotegravir nu au fost disponibile pentru un alt subiect. FC la subiecţii din braţul de tratament Q8W a variat între 0,6 şi 9,1 pentru cabotegravir, între 0,8 şi 2,2 pentru dolutegravir şi între 0,8 şi 1,7 pentru bictegravir. În braţul de tratament Q4W, niciun subiect nu a prezentat substituţii asociate cu rezistenţa la rilpivirină sau la INSTI la momentul iniţial. Un subiect a prezentat o substituţie corelată cu rezistenţa la INNRT, G190Q, în combinaţie cu polimorfismul V189I asociat rezistenţei la INNRT. La momentul EVS, un subiect a prezentat mutaţii asociate cu rezistenţa la rilpivirină apărută pe parcursul tratamentului, şi anume K101E + M230L, iar la un altul s-au selectat substituţiile G190Q + V189I asociate cu rezistenţa la INNRT şi a apărut în plus mutaţia V179V/I. Ambii subiecţi au demonstrat sensibilitate fenotipică redusă la rilpivirină. Ambii subiecţi aveau şi mutaţii ale rezistenţei la INSTI, fie Q148R + E138E/K, fie N155N/H, la momentul EVS şi 1 subiect a prezentat sensibilitate redusă la cabotegravir. La niciunul dintre subiecţi nu s-a detectat substituţia L74I asociată cu rezistenţa la INSTI FC la subiecţii din braţul de tratament Q4W a variat între 1,8 şi 4,6 pentru cabotegravir, între 1,0 şi 1,4 pentru dolutegravir şi între 1,1 şi 1,5 pentru bictegravir. Eficacitate și siguranță clinică Adulți Eficacitatea cabotegravirul în asociere cu rilpivirină a fost evaluată în două studii de fază III, randomizate, multicentrice, controlate cu comparator activ, cu braţe paralele, deschise, pentru evaluarea non-inferiorităţii, FLAIR (studiul 201584) şi ATLAS (studiul 201585). Analiza primară a fost realizată după efectuarea vizitei din săptămâna 48 de către toţi subiecţii sau după întreruperea prematură a participării la studiu. 43 Pacienţii cu supresie virusologică (trataţi anterior cu un regim pe bază de dolutegravir timp de 20 săptămâni) În studiul FLAIR, 629 de pacienţi infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală (TAR) au urmat un regim de tratament care conţinea un inhibitor al transferului catenar al integrazei (INSTI), dolutegravir, timp de 20 săptămâni (fie dolutegravir/abacavir/lamivudină, fie dolutegravir în asociere cu alţi 2 inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei, dacă au fost pozitivi la testul pentru HLA-B*5701). Subiecţii la care s-a obţinut supresia virusologică (ARN HIV-1 <50 copii pe ml, n=566) au fost apoi randomizaţi (1:1) fie pentru a li se administra regimul de tratament cu cabotegravir şi rilpivirină, fie pentru a continua terapia antiretrovirală curentă (TARC). La subiecţii randomizaţi pentru a primi regimul de tratament cu cabotegravir şi rilpivirină, tratamentul a fost iniţiat prin administrarea preliminară a câte unui comprimat de cabotegravir de 30 mg şi a unui comprimat de rilpivirină de 25 mg zilnic, timp de minimum 4 săptămâni, urmată de tratamentul cu cabotegravir injectabil (luna 1: injecţie în doză de 600 mg, începând cu luna a 2-a: Injecţii în doză de 400 mg) în asociere cu rilpivirină injectabilă (luna 1: injecţie în doză de 900 mg, începând cu luna a 2-a: injecţii în doză de 600 mg), administrat lunar timp de încă 44 săptămâni. Acest studiu s-a prelungit pe o perioadă de 96 săptămâni. Pacienţii cu supresie virusologică (stabili sub terapia ARV anterioară timp de minimum 6 luni) În studiul ATLAS, 616 subiecţi cu infecţie cu HIV-1, trataţi anterior cu TAR, cu supresie virusologică (timp de minimum 6 luni) (ARN HIV-1 <50 copii pe ml) au fost randomizaţi (1:1) şi fie au urmat regimul de tratament cu cabotegravir şi rilpivirină, fie au continuat regimul TARC. La subiecţii randomizaţi pentru a primi regimul de tratament cu cabotegravir şi rilpivirină, tratamentul a fost iniţiat prin administrarea preliminară a câte unui comprimat de cabotegravir de 30 mg şi a unui comprimat de rilpivirină de 25 mg zilnic, timp de minimum 4 săptămâni, urmată de tratamentul cu cabotegravir injectabil (luna 1: injecţie în doză de 600 mg, începând cu luna a 2-a: injecţii în doză de 400 mg) în asociere cu rilpivirină injectabilă (luna 1: injecţie în doză de 900 mg, începând cu luna a 2- a: injecţii în doză de 600 mg), administrat lunar timp de încă 44 săptămâni. În studiul ATLAS, 50%, 17% şi 33% dintre subiecţi primeau un INNRT, IP sau, respectiv, IIN ca a treia clasă de medicamente a regimului lor de tratament iniţial, înainte de randomizare, această caracteristică fiind similară între braţele de tratament. Date cumulate În analiza cumulată a datelor din studii, caracteristicile iniţiale ale pacienţilor în braţul de tratament cu cabotegravir şi rilpivirină au fost următoarele: vârsta medie a subiecţilor a fost de 38 de ani, 27% subiecţi au fost de sex feminin, 27% de altă rasă decât caucaziană, 1% au avut vârsta  65 de ani și 7% au avut un număr de CD4+ sub 350 celule pe mm3; aceste caracteristici au fost similare între braţele de tratament. Criteriul principal de evaluare în ambele studii a fost proporţia pacienţilor cu valori ale ARN HIV-1 plasmatice ≥50 copii/ml la săptămâna 48 (algoritm snapshot pentru populaţia ITT-E). În analiza cumulată a datelor din cele două studii pivot, asocierea cabotegravir cu rilpivirină a fost non-inferioară TARC la proporţia de subiecţi cu valori ale ARN HIV-1 plasmatice ≥50 c/ml (1,9% şi, respectiv, 1,7%) în săptămâna 48. Diferenţa ajustată dintre tratamente pentru cabotegravir plus rilpivirină comparativ cu TARC (0,2; IÎ 95%: -1,4, 1,7) în cadrul analizei cumulate a îndeplinit criteriul de non-inferioritate (limită superioară a IÎ 95% sub 4%). Rezultatele pentru criteriul principal de evaluare şi alte rezultate înregistrate la săptămâna 48, inclusiv în funcţie de principalii factori iniţiali, pentru studiile FLAIR şi ATLAS sunt prezentate în tabelele 4 şi 5. 44 Tabelul 4 Rezultatele virusologice ale tratamentului randomizat în studiile FLAIR şi ATLAS, la săptămâna 48 (analiză Snapshot) FLAIR ATLAS Date cumulate Cabotegravir + RPV N=283 TARC N=283 Cabotegravir + RPV N=308 TARC N=308 Cabotegravir +RPV N=591 TARC N=591 6 (2,1) 7 (2,5) 5 (1,6) 3 (1,0) 11 (1,9) 10 (1,7) -0,4 (-2,8, 2,1) 0,7 (-1,2, 2,5) 0,2 (-1,4, 1,7) 265 (93,6) 264 (93,3) 285 (92,5) 294 (95,5) 550 (93,1) 558 (94,4) 0,4 (-3,7, 4,5) -3,0 (-6,7, 0,7) -1,4 (-4,1, 1,4) 12 (4,2) 12 (4,2) 18 (5,8) 11 (3,6) 30 (5,1) 23 (3,9) 8 (2,8) 2 (0,7) 11 (3,6) 5 (1,6) 19 (3,2) 7 (1,2) 4 (1,4) 10 (3,5) 7 (2,3) 6 (1,9) 11 (1,9) 16 (2,7) 0 0 0 0 0 0 ARN HIV-1 ≥ 50 copii/ml† (%) Diferenţa între tratamente % (IÎ 95%)* ARN HIV-1 <50 copii/ml (%) Diferenţa între tratamente % (IÎ 95%)* Fără date virusologice la fereastra din săptămâna 48 (%) Motive Întreruperea participării/medicaţiei din studiu din cauza evenimentelor adverse sau decesului (%) Întreruperea participării/medicaţiei din studiu din alte motive (%) Pacienţi cu date lipsă în timpul ferestrei, dar rămaşi în studiu (%) * Ajustată pentru factorii de stratificare iniţiali. † Include subiecţi care au întrerupt tratamentul din cauza lipsei eficacităţii, care au întrerupt tratamentul fără să fi obţinut supresia virusologică. N = numărul de subiecţi din fiecare grup de tratament, IÎ = interval de încredere, TARC = tratamentul antiviral curent. Tabelul 5 Proporţia subiecţilor cu ARN HIV-1 plasmatic ≥50 copii/ml la săptămâna 48, în funcţie de principalii factori de stratificare iniţiali (rezultate Snapshot). Date cumulate din studiile FLAIR şi ATLAS Factori iniţiali CD4+ la momentul <350 350 până la <500 500 Cabotegravir +RPV N=591 n/N (%) 0/42 5/120 (4,2) 6/429 (1,4) 45 TARC N=591 n/N (%) 2/54 (3,7) 0/117 8/420 (1,9) iniţial (celule/ mm3) Sex Rasa IMC Vârstă (ani) Terapia antivirală iniţială la momentul randomizării Masculin Feminin Caucaziană Africană/ afro- americană Asiatică/altele <30 kg/m2 ≥30 kg/m2 <50 50 IP IIN INNRT 6/429 (1,4) 5/162 (3,1) 9/430 (2,1) 2/109 (1,8) 0/52 6/491 (1,2) 5/100 (5,0) 9/492 (1,8) 2/99 (2,0) 1/51 (2,0) 6/385 (1,6) 4/155 (2,6) 9/423 (2,1) 1/168 (0,6) 7/408 (1,7) 3/133 (2,3) 0/48 8/488 (1,6) 2/103 (1,9) 8/466 (1,7) 2/125 (1,6) 0/54 9/382 (2,4) 1/155 (0,6) IMC= indicele masei corporale IP= inhibitor al proteazei IIN= inhibitor al integrazei INNRT= inhibitor non-nucleozidic al revers transcriptazei În ambele studii, FLAIR şi ATLAS, diferenţele între tratamente raportat la caracteristicile inițiale (număr de CD4+, sex, rasă, IMC, vârstă, clasa celui de-al treilea medicament din regimul de tratament iniţial) au fost comparabile. Săptămâna 96 din studiul FLAIR În cadrul studiului FLAIR, rezultatele înregistrate la 96 săptămâni au fost consecvente cu cele observate la săptămâna 48. Proporţia subiecţilor cu valori plasmatice ale ARN HIV-1 ≥50 c/ml din braţul de tratament cu cabotegravir şi rilpivirină (n=283) şi din cel cu TARC (n=283) a fost de 3,2% şi, respectiv, de 3,2% (diferenţa ajustată între tratamente pentru cabotegravir plus rilpivirină comparativ la TARC [0,0; IÎ 95%: -2,9, 2,9]). Proporţia subiecţilor cu valori plasmatice ale ARN HIV-1 <50 c/ml din braţul de tratament cu cabotegravir şi rilpivirină şi din cel cu TARC a fost de 87% şi, respectiv, de 89% (diferenţa ajustată între tratamente pentru cabotegravir plus rilpivirină faţă de TARC [-2,8; IÎ 95%: -8,2, 2,5]). Săptămâna 124 din studiul FLAIR – tratament Direct Injectabil comparativ cu Tratament Preliminar Oral În cadrul studiului FLAIR s-a efectuat o evaluare a siguranţei şi eficacităţii la săptămâna 124 în cazul pacienţilor care au optat pentru trecerea (în săptămâna 100) de la tratamentul cu abacavir/dolutegravir/lamivudină la cel cu cabotegravir şi rilpivirină în faza de extensie. Subiecţilor li s-a oferit opţiunea de a realiza această trecere cu sau fără o fază de tratament preliminar pe cale orală, prin crearea unui grup cu tratament preliminar oral (TPO) (n=121) şi a unui grup cu tratament direct injectabil (TDI) (n=111). În săptămâna 124, proporţia subiecţilor cu ARN HIV-1 ≥50 copii/ml a fost de 0,8% şi de 0,9% pentru pacienţii din grupul cu tratament preliminar pe cale orală şi, respectiv, din cel cu tratament direct injectabil. Ratele de supresie virusologică (ARN HIV-1 <50 c/ml) în grupul cu TPO (93,4%) şi grupul cu TDI (99,1%) au fost similare. Schema de administrare o dată la 2 luni 46 Pacienţii cu supresie virusologică (stabili sub terapia ARV anterioară timp de minimum 6 luni) Eficacitatea şi siguranţa cabotegravir sub formă de injecţii administrate la fiecare 2 luni a fost evaluată în cadrul unui studiu de fază IIIb randomizat, multicentric, cu braţe paralele, deschis, de evaluare a non-inferiorităţii, ATLAS-2M (207966). Analiza primară a fost realizată după efectuarea vizitei din săptămâna 48 de către toţi subiecţii sau după întreruperea prematură a participării la studiu. În studiul ATLAS-2M, 1045 de subiecţi cu infecţie cu HIV-1, trataţi anterior cu TAR, cu supresie virusologică, au fost randomizaţi (1:1) şi li s-a administrat regimul de tratament injectabil cu cabotegravir şi rilpivirină fie la interval de 2 luni, fie lunar. Subiecţii care administrau un alt tratament decât cu cabotegravir/rilpivirină la momentul iniţial au urmat un regim de tratament preliminar pe cale orală, constând într-un comprimat de 30 mg cabotegravir şi un comprimat de 25 mg rilpivirină, administrate zilnic pe o perioadă de cel puţin 4 săptămâni. Subiecţii randomizaţi pentru a li se administra lunar injecţii cu cabotegravir (luna 1: injecţie în doză de 600 mg, începând cu luna a 2-a: injecţii în doză de 400 mg) şi cu rilpivirină (luna 1: injecţie în doză de 900 mg, începând cu luna a 2- a: injecţii în doză de 600 mg) au continuat tratamentul timp de încă 44 săptămâni. Subiecţii randomizaţi pentru a li se administra la interval de 2 luni injecţii cu cabotegravir (injecţii în doză de 600 mg în lunile 1, 2, 4 şi apoi la fiecare 2 luni) şi cu rilpivirină (injecţii în doză de 900 mg în lunile 1, 2, 4 şi ulterior la interval de 2 luni) au continuat tratamentul timp de încă 44 săptămâni. Înainte de randomizare, 63%, 13% şi 24% dintre subiecţi au fost trataţi cu cabotegravir plus rilpivirină timp de 0 săptămâni, timp de 1 până la 24 săptămâni şi, respectiv, timp de peste 24 săptămâni. La momentul inițial, vârsta medie a subiecţilor a fost de 42 de ani, 27% subiecţi au fost de sex feminin, 27% de altă rasă decât caucaziană, 4% au avut vârsta  65 ani şi 6% au avut un număr de CD4+ sub 350 celule pe mm3; aceste caracteristici au fost similare între braţele de tratament. Criteriul principal de evaluare în studiul ATLAS-2M a fost proporţia subiecţilor cu valori ale ARN HIV-1 plasmatice 50 copii/ml la săptămâna 48 (algoritm snapshot pentru populaţia ITT-E). În studiul ATLAS-2M, tratamentul cu cabotegravir şi rilpivirină administrat la interval de 2 luni s-a dovedit non-inferior tratamentului cu cabotegravir şi rilpivirină administrat lunar la proporţia de subiecţi cu valori ale ARN HIV-1 plasmatice ≥50 c/ml (1,7% şi, respectiv, 1,0%) la săptămâna 48. Diferenţa ajustată dintre tratamentul cu cabotegravir și rilpivirină administrat la fiecare 2 luni şi acelaşi tratament administrat lunar (0,8; IÎ 95%: -0,6, 2,2) a îndeplinit criteriul de non-inferioritate (limită superioară a IÎ 95% sub 4%). Tabelul 6 săptămâna 48 (analiză Snapshot) Rezultatele virusologice ale tratamentului randomizat în studiul ATLAS-2M, la ARN HIV-1 ≥ 50 copiI/mL† (%) Diferenţa între tratamente % (IÎ 95%)* ARN HIV-1 <50 copii/ml (%) Diferenţa între tratamente % (IÎ 95%)* Fără date virusologice la fereastra din săptămâna 48 Motive: Întreruperea participării la studiu din cauza EA sau decesului (%) Întreruperea participării la studiu din alte motive (%) Schema de administrare la 2 luni (Q8W) N=522 (%) 9 (1,7) Schema de administrare lunară (Q4W) N=523 (%) 5 (1,0) 0,8 (-0,6, 2,2) 492 (94,3) 489 (93,5) 0,8 (-2,1, 3,7) 21 (4,0) 29 (5,5) 13 (2,5) 16 (3,1) 9 (1,7) 12 (2,3) 47 Rămaşi în studiu, dar cu date lipsă în timpul ferestrei (%) 0 0 * Ajustată pentru factorii de stratificare iniţiali. † Include subiecţi care au întrerupt tratamentul din cauza lipsei eficacităţii, care au întrerupt tratamentul fără să fi obţinut supresia virusologică. N = numărul de subiecţi din fiecare grup de tratament, IÎ = interval de încredere, TARC = tratamentul antiviral curent. Tabelul 7 Proporţia subiecţilor cu ARN HIV-1 plasmatic ≥50 copii/ml la săptămâna 48, în funcţie de principalii factori de stratificare iniţiali (rezultate Snapshot). Factori inițiali Număr iniţial de celule CD4+ (celule/mm3) <350 Număr de subiecţi cu ARN HIV-1 ≥50 c/ml/totalul subiecţilor evaluaţi (%) Schema de administrare la 2 luni (Q8W) 1/ 35 (2,9) 1/ 27 (3,7) Schema de administrare lunară (Q4W) 5/421 (1,2) 5/421 (1,2) 350 până la <500 ≥500 1/ 96 (1,0) 7/391 (1,8) Sex Masculin 4/385 (1,0) Feminin 5/137 (3,5) Rasa Caucaziană 5/370 (1,4) Non- caucaziană Africană/ afro- americană Non- negroidă/afro- americană <30 kg/m2 IMC 4/152 (2,6) 4/101 (4,0) 3/409 (0,7) ≥30 kg/m2 6/113 (5,3) Vârstă (ani) <35 4/137 (2,9) Expunere anterioară la CAB/RPV 35 până la <50 50 3/242 (1,2) 2/143 (1,4) None 5/327 (1,5) 1-24 săptămâni >24 săptămâni 3/69 (4,3) 1/126 (0,8) 48 0/ 89 4/407 (1,0) 5/380 (1,3) 0/143 5/393 (1,3) 0/130 0/ 90 3/425 (0,7) 2/98 (2,0) 1/145 (0,7) 2/239 (0,8) 2/139 (1,4) 5/327 (1,5) 0/68 0/128 IMC=indicele masei corporale În studiul ATLAS-2M, diferenţele dintre tratament pentru criteriul principal de evaluare în funcţie de caracteristicile iniţiale (număr de limfocite CD4+, sex, rasă, IMC, vârstă şi expunere anterioară la cabotegravir/rilpivirină) nu au fost semnificative clinic. Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 96 sunt în concordanță cu rezultatele criteriului principal din săptămâna 48. Tratamentul cu cabotegravir plus injecțiile cu rilpivirină administrat la interval de 2 luni este non-inferior tratamentului cu cabotegravirși rilpivirina administrat lunar. La săptămâna 96, procentele de subiecți cu valori ale ARN HIV-1 plasmatic ≥ 50 c/ml cărora li s-a administrat cabotegravir plus rilpivirină la interval de 2 luni (n=522) și cabotegravir plus rilpivirină administrat lunar (n=523) au fost de 2,1% și, respectiv, 1,1% (diferența ajustată dintre tratamentul cu cabotegravir plus rilpivirină administrat la interval de 2 luni și tratamentul administrat lunar [1,0; 95% IÎ: -0,6, 2,5]). La săptămâna 96, procentele de subiecți cu valori ale ARN HIV-1 plasmatic < 50 c/ml cărora li s-a administrat cabotegravir plus rilpivirină la interval de 2 luni și cabotegravir plus rilpivirină administrat lunar au fost de 91%, respectiv, 90,2% (diferența ajustată dintre tratamentul cu cabotegravir plus rilpivirină administrat la interval de 2 luni și tratamentul administrat lunar [0,8; 95% IÎ: -2,8, 4,3]). Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 152 sunt în concordanță cu rezultatele criteriului principal din săptămâna 48 şi săptămâna 96. Tratamentul cu cabotegravir plus injecțiile cu rilpivirină administrat la interval de 2 luni este non-inferior tratamentului cu cabotegravir și rilpivirina administrat lunar. Într-o analiză ITT la săptămâna 152, procentele de subiecți cu valori ale ARN HIV- 1 plasmatic ≥50 c/ml cărora li s-a administrat cabotegravir plus rilpivirină la interval de 2 luni (n=522) și cabotegravir plus rilpivirină administrat lunar (n=523) au fost de 2,7% și, respectiv, 1,0% (diferența ajustată dintre tratamentul cu cabotegravir plus rilpivirină administrat la interval de 2 luni și tratamentul administrat lunar [1,7; IÎ 95%: 0,1, 3,3]). Într-o analiză ITT la săptămâna 152, procentele de subiecți cu valori ale ARN HIV-1 plasmatic <50 c/ml cărora li s-a administrat cabotegravir plus rilpivirină la interval de 2 luni și cabotegravir plus rilpivirină administrat lunar au fost de 87% și, respectiv, 86% (diferența ajustată dintre tratamentul cu cabotegravir plus rilpivirină administrat la interval de 2 luni și tratamentul administrat lunar [1,5; IÎ 95%: -2,6, 5,6]). Analiza post-hoc Analize multivariabile ale datelor cumulate din studiile de fază 3 (ATLAS până la 96 săptămâni, FLAIR până la 124 săptămâni şi ATLAS-2M până la 152 săptămâni), au examinat influenţa diverșilor factori cu privire la riscul de EVC. Analiza factorilor iniţiali (AFI) a examinat caracteristicile virale iniţiale şi caracteristicile pacienţilor şi regimul de administrare; şi analiza multivariabilă (AMV) a inclus factorii iniţiali și a încorporat concentraţiile plasmatice de medicament predictive după momentul iniţial, asupra EVC utilizându-se o metodă de modelare prin regresie cu o procedură de selecţie variabilă. Astfel, la un total de 4291 persoane-ani, rata neajustată a incidenței EVC a fost de 0,54 la 100 persoane-ani; au fost raportate 23 de EVC (1,4% din 1651 persoane din aceste studii). AFI a demonstrat că mutațiile rezistente la rilpivirină (raportul ratei de incidență RRI=21,65, p<0,0001), subtipul HIV-1 A6/A1 (RRI=12,87, p<0,0001) și indicele de masă corporală (RRI=1,09 la 1 unitate de creștere, p= 0,04; RRI=3,97 pentru ≥30 kg/m2, p=0,01) au fost asociate cu EVC. Alte variabile precum administrarea la 8 săptămâni (Q8W) sau la 4 săptămâni (Q4W), sexul feminin sau mutații rezistente la CAB/INSTI, nu au fost corelate semnificativ cu EVC. Prezenţa simultană a cel puţin 2 dintre următorii factori iniţiali principali a corelată cu creşterea riscului de EVC: mutaţiile rezistente la rilpivirină (MAR-RPV), subtipul HIV-1 A6/A1 sau IMC30 kg/m2 (vezi Tabelul 8). Tabelul 8 Rezultatele virusologice în funcţie de prezenţa principalilor factori iniţiali reprezentaţi de mutații rezistente la rilpivirină MAR-RPV, subtipul A6/A11 şi IMC ≥30 kg/m2 49 Factori inițiali (număr) Succese virusologice (%)2 0 1 2 TOTAL (Interval de încredere 95%) 844/970 (87,0) 343/404 (84,9) 44/57 (77,2) 1231/1431 (86,0) (84,1%, 87,8%) Eşec virusologic confirmat (%)3 4/970 (0,4) 8/404 (2,0)4 11/57 (19,3)5 23/1431 (1,6)6 (1,0%, 2,4%) 1 Clasificare a subtipului A1 sau A6 al HIV-1 bazată pe panelul elaborat de Los Alamos National Library din baza de date cu secvenţe HIV (iunie 2020) 2Pe baza algoritmului Snapshot creat de FDA, cu valori ale ARN viral <50 copii/ml, la săptămâna 48 pentru ATLAS, la săptămâna 124 pentru FLAIR, la săptămâna 152 pentru ATLAS-2M. 3 Definit prin două determinări consecutive indicând ARN HIV ≥200 copii/ml. 4 Valoarea predictivă pozitivă (VPP) <2%; Valoare predictivă negativă (VPN) 98,5%; sensibilitate de 34,8%; specificitate de 71,9% 5 VPP de 19,3%; VPN de 99,1%; sensibilitate de 47,8%; specificitate de 96,7% 6 Set de date de analiză cu toate covariabilele care nu lipsesc pentru factorii inițiali (dintr-un total de 1651 persoane) La pacienții cu cel puțin doi dintre acești factori de risc, proporția subiecților care au avut un EVC a fost mai mare decât cea observată la pacienții fără niciun factor de risc sau cu un singur factor de risc, cu EVC identificată la 6/24 pacienți [25,0%, IÎ 95% (9,8% , 46,7%)] tratați cu schema terapeutică cu administrare la interval de 2 luni și 5/33 pacienți [15,2%, IÎ 95% (5,1%, 31,9%)] tratați cu schema terapeutică cu administrare lunară. Terapia de înlocuire cu administrare pe cale orală cu alte TAR Într-o retrospectivă a datelor clinice de siguranţă cumulate din 3 studii clinice (FLAIR, ATLAS-2M și LATTE-2/studiul 200056), au fost incluși 29 subiecți cărora li s-a administrat pe cale orală pentru o durată medie de 59 zile (a 25-a și a 75-a percentilă 53-135) terapie de înlocuire cu TAR, altul decât cabotegravir plus rilpivirină (terapie alternativă de înlocuire cu administrare pe cale orală) în timpul tratamentului cu cabotegravir plus rilpivirină cu acțiune prelungită (AP) sub formă de injecții intramusculare (IM). Vârsta medie a subiecților a fost de 32 ani, 14% au fost de sex feminin, 31% au fost de altă rasă decât caucaziană, 97% au utilizat un tratament pe bază de inhibitor de integrază (INI) ca tratament alternativ de înlocuire cu administrare orală, 41% au utilizat un INNRT ca parte a regimului lor alternativ de înlocuire cu administrare pe cale orală (inclusiv rilpivirina în 11/12 cazuri), iar 62% au utilizat un INRT. Trei subiecți s-au retras în timpul terapiei de înlocuire cu administrare pe cale orală sau la scurt timp după terapia de înlocuire cu administrare pe cale orală, din motive care nu erau de siguranță. Majoritatea subiecților (≥96%) au menținut supresia virusologică (ARN HIV-1 plasmatic <50 c/ml). În timpul terapiei alternative de înlocuire cu administrare pe cale orală și în timpul perioadei de după terapia alternativă de înlocuire cu administrare pe cale orală (până la 2 injecții cu cabotegravir plus rilpivirină după terapia de înlocuire cu administrare pe cale orală), nu au fost observate cazuri de EVC (ARN HIV-1 plasmatic ≥200 c/ml). Copii și adolescenți Siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica ( FC) cabotegravirului injectabil cu acțiune prelungită în asociere cu rilpivirina cu acțiune prelungită la adolescenți a fost evaluată într-un studiu de fază I/II multicentric, deschis, necomparativ, MOCHA (IMPAACT 2017). În Cohorta 2 a acestui studiu, 144 de adolescenți cu supresie virusologică și-au întrerupt regimul TARC anterior studiului și au primit cabotegravir 30 mg comprimate și rilpivirină 25 mg comprimate o dată pe zi timp de cel puțin 4 săptămâni, urmate de injecții intramusculare de cabotegravir la fiecare 50 2 luni (lunile 1 și 2: 600 mg, apoi 600 mg la fiecare 2 luni) și de injecții intramusculare de rilpivirină (lunile 1 și 2: 900 mg, apoi 900 mg la fiecare 2 luni). La momentul inițial, vârsta medie a participanților a fost de 15 ani, greutatea medie a fost de 48,5 kg (interval: 35,2-100,9), IMC-ul mediu a fost de 19,5 kg/m2 (interval: 16,0-34,3), 51,4 % au fost femei, 98,6 % nu au fost albi, iar 4 participanți au avut un număr de celule CD4+ mai mic de 350 celule pe mm3. Activitatea antivirală a fost evaluată ca obiectiv secundar, 139 din cei 144 de participanți (96,5 %) (algoritmul instantaneu) rămânând cu supresie virusologică (valoare plasmatică a ARN HIV-1 <50 c/mL) în Săptămâna 24. Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu cabotegravir comprimate filmate si suspensie injectabilă cu eliberare prelungită la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul infecției cu HIV-1. Vezi pct. 4,2 informații despre utilizarea la populația pediatrică. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Adulți Farmacocinetica cabotegravir la voluntari sănătoşi şi la subiecţi infectaţi cu HIV-1 este similară. Gradul de variabilitate FC a cabotegravir este moderat. În studiile de fază I la voluntari sănătoşi, coeficientul procentual de variabilitate biologică (CVb%) interindividuală pentru ASC, Cmax, şi Ctau a variat între 26 şi 34%, iar în studiile efectuate la subiecţi infectaţi cu HIV-1, între 28 şi 56%. Variabilitatea intraindividuală (CVw%) este mai scăzută decât variabilitatea interindividuală. Tabelul 9 Parametrii farmacocinetici după administrarea cabotegravir pe cale orală o dată pe zi la participanți adulți Faza administrării Tratament preliminar pe cale oralăc Schema de administrare 30 mg o dată pe zi Media geometrică (a 5-a, a 95-a percentilă)a Ctau (µg/ml) 4,6 (2,8; 7,5) Cmax (µg/ml) 8,0 (5,3; 11,9) b ASC(0-tau) (µg•oră/ml) 145 (93,5; 224) a Valori ale parametrilor farmacocinetici bazate pe estimări individuale post hoc din modelul farmacocinetic aplicat populaţiei tratate cu cabotegravir în studiile cumulate FLAIR şi ATLAS (n = 581) b tau este intervalul de administrare: 24 ore pentru administrarea pe cale orală c Valorile parametrilor farmacocinetici pentru tratamentul preliminar oral reprezintă valori la starea de echilibru. Absorbție Cabotegravir este absorbit rapid după administrarea pe cale orală, cu un Tmax mediu la 3 ore după administrarea dozei de medicament sub formă de comprimate. În contextul administrării o dată pe zi, starea de echilibru farmacocinetic este atinsă în 7 zile. Cabotegravir poate fi administrat împreună cu sau fără alimente. Alimentele au crescut gradul de absorbţie al cabotegravir. Biodisponibilitatea cabotegravir este independentă de conţinutul meselor: mesele bogate în grăsimi au crescut valoarea ASC(0-) pentru cabotegravir cu 14% şi a Cmax cu 14% faţă de administrarea în condiţii de repaus alimentar. Aceste creşteri nu sunt semnificative din punct de vedere clinic. Biodisponibilitatea absolută a cabotegravir nu a fost stabilită. 51 Distribuție Cabotegravir se leagă în proporţie mare (>99%) de proteinele plasmatice umane conform datelor din studiile in vitro. După administrarea comprimatelor, volumul mediu aparent de distribuţie (Vz/F) în plasmă al medicamentului administrat pe cale orală a fost de 12,3 l. La om, valoarea estimată a Vc/F pentru cabotegravir în plasmă a fost de 5,27 l şi valoarea Vp/F a fost de 2,43 l. Aceste estimări ale volumelor de distribuţie, corelate cu un grad înalt de biodisponibilitate prezumat, sugerează o anumită distribuţie a cabotegravir în spaţiul extracelular. Cabotegravir este prezent în tractul genital feminin şi masculin. Valorile medii ale raportului concentraţiilor în ţesutul cervical şi vaginal/plasmă au variat între 0,16 şi 0.28 iar valorile medii ale raportului concentraţiilor în ţesutul rectal/plasmă au fost ≤0,08 după o singură injecţie intramusculară (i.m.) în doză de 400 mg, la 4, 8 şi 12 săptămâni după administrare. Cabotegravir este prezent în lichidul cefalorahidian (LCR). La subiecţii cu infecţie cu HIV-1 trataţi cu cabotegravir injectabil în asociere cu rilpivirină injectabilă, raportul concentraţiilor de cabotegravir în LCR/plasmă [valoare mediană (interval)] (n=16) a fost de 0,003 (interval: 0,002 până la 0,004) la o săptămână după atingerea concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru de cabotegravir injectabil (Q4W sau Q8W) cu durată lungă de acţiune. În concordanţă cu valorile concentraţiilor terapeutice de cabotegravir detectate în LCR, valorile ARN HIV-1 din LCR au fost <50 c/ml la 100% dintre subiecţi şi <2 c/ml la 15 din 16 (94%) subiecţi. La acelaşi moment al evaluării, nivelurile ARN HIV-1 în plasmă au fost <50 c/ml la 100% dintre subiecţi şi <2 c/ml la 12 din 18 (66,7%) subiecţi. In vitro, cabotegravir nu a constituit un substrat pentru polipeptida transportoare de anioni organici (OATP) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 sau pentru transportorul cationic organic 1 (OCT1). Metabolizare Cabotegravir este în principal metabolizat pe calea UGT1A1 cu o componentă UGT1A9 minoră. Cabotegravir este compusul predominant care circulă în plasmă, reprezentând > 90% din doza totală marcată cu radiocarbon din plasmă. După administrarea pe cale orală la om, cabotegravir este preponderent eliminat prin metabolizare; eliminarea pe cale renală a cabotegravir nemodificat este scăzută (<1% din doza administrată). Patruzeci şi şapte la sută din doza totală de cabotegravir administrată oral este excretată în materiile fecale în formă nemodificată. Nu se cunoaște dacă acest lucru este determinat integral sau parţial de substanța activă neabsorbită sau de excreția biliară a conjugatului glucuronidat, care poate fi degradat suplimentar până la formarea compusului părinte în lumenul intestinal. Prezenţa cabotegravir a fost detectată în probele de bilă din duoden. Metabolitul glucuronoconjugat a fost de asemenea prezent în unele, deşi nu în toate probele de bilă din duoden. Douăzeci şi şapte la sută din doza totală administrată oral este excretată în urină, în principal sub formă de metabolit glucuronoconjugat (75% din radioactivitate în urină, 20% din doza totală). Cabotegravir nu este un inhibitor relevant clinic al următoarelor enzime şi transportori: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 şi UGT2B17, gp-P, BCRP, pompa de export a sărurilor biliare (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, transportorii polimedicament şi de extruziune a toxinelor (MATE) 1, MATE 2-K, proteina asociată cu rezistenţa la medicamente (MRP) 2 sau MRP4. Eliminare Cabotegravirul are un timp mediu de înjumătăţire terminal de 41 ore şi un clearance aparent (CL/F) de 0,21 l pe oră. 52 Polimorfisme Într-o metaanaliză a studiilor cu subiecţi sănătoşi şi infectaţi cu HIV, subiecţii cu genotipuri UGT1A1 conferind o metabolizare lentă a cabotegravir au prezentat creşteri medii de 1,3 până la 1,5 ori ale valorilor ASC, Cmax şi Ctau la starea de echilibru pentru cabotegravir, comparativ cu subiecţii cu genotipuri asociate unui metabolism normal pe calea UGT1A1. Aceste diferenţe nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu polimorfisme UGT1A1. Grupe speciale de pacienţi Sex Analizele farmacocinetice populaţionale nu au evidenţiat efecte clinic relevante ale sexului subiecţilor asupra expunerii la cabotegravir, prin urmare nu este necesară ajustarea dozelor în funcţie de sex. Rasa Analizele farmacocinetice populaţionale nu au evidenţiat efecte clinic relevante ale rasei asupra expunerii la cabotegravir, prin urmare nu este necesară ajustarea dozelor în funcţie de rasă. Indicele de masă corporală (IMC) Analizele farmacocinetice populaţionale nu au evidenţiat efecte clinic relevante ale IMC asupra expunerii la cabotegravir, prin urmare nu este necesară ajustarea dozelor în funcţie de IMC. Vârstnici Analiza farmacocineticii cabotegravir la nivelul populaţiei nu a evidenţiat efecte relevante clinic ale vârstei asupra expunerii la cabotegravir. Datele farmacocinetice pentru cabotegravir la subiecţii cu vârsta >65 ani sunt limitate. Insuficiență renală Nu au fost observate diferenţe farmacocinetice importante din punct de vedere clinic între subiecţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei cuprins între ≥15 și <30 ml/minut, netrataţi prin dializă) şi subiecţii sănătoşi din grupul martor corespunzător. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă (care nu sunt dializaţi). Cabotegravir nu a fost studiat la pacienţii dializaţi. Insuficiență hepatică Nu au fost observate diferenţe farmacocinetice importante din punct de vedere clinic între subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată şi subiecţii sănătoşi din grupul martor corespunzător. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (scor Child-Pugh A sau B). Efectul insuficienţei hepatice severe (scor Child-Pugh C) asupra farmacocineticii cabotegravir nu a fost studiat. Copii și adolescenți Simulările farmacocinetice populaționale au arătat că nu există diferențe relevante din punct de vedere clinic la expunere între adolescenții (cu vârsta de cel puțin 12 ani și greutatea de 35 kg sau mai mult) și adulții infectați sau neinfectați cu HIV-1 din programul de dezvoltare al cabotegravirului. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei pentru adolescenții cu greutatea ≥ 35 kg. Tabelul 10 Parametrii farmacocinetici după administrarea cabotegravir pe cale orală o dată pe zi la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și mai puțin de 18 ani (≥35 kg) 53 Faza administrării Tratament preliminar pe cale oralăc Schema de administrare 30 mg o dată pe zi Media geometrică (a 5-a, a 95-a percentilă)a Ctau (µg/mL) Cmax (µg/mL) b ASC(0-tau) (µg•oră/ml) 203 (136, 320) 11 (7,4, 16,6) 6,4 (4,2, 10,5) a Valorile parametrilor farmacocinetici (FC) s-au bazat pe estimările individuale post-hoc din modelele FC populaţionale atât la o populație de adolescenți infectați cu HIV-1 (n=147) cu greutatea de 35,2-98,5 kg, cât și la o populație de adolescenți neinfectați cu HIV-1 (n=62) cu greutatea de 39,9-167 kg. b tau este intervalul de administrare: 24 ore pentru administrarea pe cale orală; c Valorile parametrilor farmacocinetici pentru tratamentul preliminar oral reprezintă valori la starea de echilibru. 5.3 Date preclinice de siguranţă Carcinogenitate şi mutagenitate Cabotegravir nu s-a dovedit mutagen sau clastogen în cadrul testelor in vitro pe culturi de bacterii şi celule de mamifere şi în cadrul testului micronucleic in vivo efectuat la rozătoare. Cabotegravir nu a fost carcinogen în studiile pe termen lung efectuate la șoarece și șobolan. Studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine la şobolani atunci când li s-au administrat doze orale de cabotegravir de până la 1000 mg/kg şi zi (de >20 ori expunerea la om cu doza maximă recomandată). Într-un studiu privind efectele toxice asupra dezvoltării embrio-fetale nu au fost observate efecte adverse asupra dezvoltării după administrarea orală de cabotegravir la femele de iepure gestante în doze maternotoxice de până la 2000 mg/kg şi zi (0,66 ori expunerea la om în cazul administrării DMRO) sau, la femele de şobolan gestante, în doze de până la 1000 mg/kg şi zi (>30 ori expunerea la om la administrarea DMRO). La şobolan au fost observate modificări ale creşterii fetale (scăderea greutăţii corporale) la administrarea unor doze de 1000 mg/kg şi zi. Studiile la femele de şobolan gestante au evidenţiat traversarea barierei placentare şi prezenţa cabotegravir în ţesutul fetuşilor. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală (PPN) la şobolan, cabotegravir a indus în mod reproductibil debutul întârziat al parturiţiei şi creşterea numărului de pui născuţi morţi şi a mortalităţii neonatale la doze de 1000 mg/kg şi zi (de >30 de ori expunerea la om la administrarea DMRO). Administrarea unei doze mai mici, de 5 mg/kg şi zi (aproximativ de 10 ori mai mari decât expunerea la om la DMRO) de cabotegravir nu s-a asociat cu întârzierea parturiţiei sau cu mortalitate neonatală. În studiile efectuate la iepure şi şobolan, nu au fost constatate efecte asupra supravieţuirii atunci când fetuşii au fost extraşi prin operaţie cezariană. Având în vedere rata expunerii, nu se cunoaşte relevanţa pentru om a acestor rezultate. Toxicitatea la doze repetate Efectul tratamentului zilnic pe termen lung cu doze mari de cabotegravir a fost evaluat în studii de evaluare a toxicităţii la administrarea de doze orale repetate la șobolan (26 săptămâni) și la maimuță (39 săptămâni). Nu au existat efecte adverse asociate cu medicaţia la şobolanii sau maimuţele cărora li s-a administrat cabotegravir pe cale orală în doze de până la 1000 mg/kg şi zi şi, respectiv, 500 mg/kg şi zi. 54 Într-un studiu de toxicitate de 14 zile şi de 28 zile efectuat pe maimuţe au fost observate efecte gastro- intestinale (pierdere în greutate, emeză, scaune nelegate/apoase şi deshidratare moderată până la severă), care au fost determinate de administrarea locală a medicamentului şi nu de toxicitate sistemică. Într-un studiu cu durata de 3 luni efectuat la şobolani, atunci când cabotegravir a fost administrat lunar sub formă de injecţii subcutanate (s.c.) (până la 100 mg/kg/doză); lunar sub formă de injecţii i.m. (până la 75 mg/kg/doză) sau săptămânal sub formă de injecţii s.c. (100 mg/kg/doză), nu au fost observate efecte adverse şi nici toxicităţi noi la nivelul organelor ţintă (la expuneri >30 ori decât expunerea la om în cazul administrării DMRO de 400 mg i.m.). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Interiorul comprimatului: Lactoză monohidrat Celuloză microscristalină (E460) Hipromeloză (E464) Amidonglicolat de sodiu Stearat de magneziu Filmul comprimatului Hipromeloză (E464) Dioxid de titan (E171) Macrogol (E1521) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacoane din PEÎD (polietilenă de înaltă densitate) albe, prevăzute cu capace din polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii, sigilate cu folie termosudată cu o faţă de polietilenă. Fiecare flacon conţine 30 de comprimate filmate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 55 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/20/1481/001 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 17 decembrie 2020 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 56 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 57 A. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului(fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Suspensie injectabilă cu eliberare prelungită GlaxoSmithKline Manufacturing SpA Strada Provinciale Asolana, 90 San Polo di Torrile Parma, 43056 Italia Comprimate filmate Glaxo Wellcome, S.A. Avda. Extremadura, 3 Aranda De Duero Burgos 09400 Spania Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; • la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 58 • Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului • Obligații pentru îndeplinirea măsurilor post-autorizare DAPP trebuie să finalizeze, în intervalul de timp specificat, următoarele măsuri: Descrierea DAPP va efectua un studiu prospectiv de cohortă (studiul COMBINE-2) pentru a colecta date de la pacienți pentru a evalua eficacitatea clinică, aderența, durabilitatea și întreruperile tratamentului după inițierea regimului de tratament cu cabotegravir și rilpivirină cu eliberare prelungită. Studiul va monitoriza, de asemenea, rezistența și răspunsul la regimurile antiretrovirale ulterioare în rândul pacienților care au trecut de la regimul cu cabotegravir și rilpivirină cu eliberare prelungită la un alt regim. DAPP va prezenta anual rezultatele intermediare ale studiului și rezultatele finale ale studiului până în septembrie 2026. DAPP va efectua un studiu de utilizare a medicamentului (SUM) în populația reală, cu durată de cinci ani. Acest studiu observațional de cohortă va avea ca scop o mai bună înțelegere a populației de pacienți cărora li se administrează regimuri care conțin cabotegravir injectabil cu eliberare prelungită și/sau rilpivirină injectabil cu eliberare prelungită în practica clinică uzuală. Studiul va evalua modelele de utilizare, aderența și eficacitatea clinică după punerea pe piață ale acestor regimuri și va monitoriza rezistența în rândul eșecurilor virusologice pentru care sunt disponibile date privind testarea rezistenței. DAPP va prezenta anual rezultatele intermediare ale studiului și rezultatele finale ale SUM până în septembrie 2027. Data de finalizare Septembrie 2026 Septembrie 2027 59 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 60 A. ETICHETAREA 61 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE - DOZĂ INJECTABILĂ DE 400 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vocabria 400 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită cabotegravir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare flacon conţine cabotegravir 400 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine şi: manitol, polisorbat 20, macrogol şi apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Suspensie injectabilă cu eliberare prelungită Conţinut: 1 flacon 1 adaptor pentru flacon 1 seringă 1 ac pentru injecţie 2 ml 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Deschideţi aici Pentru administrare intramusculară ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU 6. TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) 7. NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 62 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se congela. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/20/1481/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC NS NN 63 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL INTERMEDIAR CARTONUL SUPORT PENTRU DOZA INJECTABILĂ DE 400 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vocabria 400 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită cabotegravir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 2 ml 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Citiţi instrucţiunile de utilizare înainte de pregătirea Vocabria Pentru administrare intramusculară. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU 6. TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) 7. NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 64 13. SERIA DE FABRICAŢIE 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 65 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA FLACONULUI - DOZĂ INJECTABILĂ DE 400 MG DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE 1. ADMINISTRARE Vocabria 400 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită cabotegravir i.m. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 2 ml 6. ALTE INFORMAŢII 66 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE - DOZĂ INJECTABILĂ DE 600 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vocabria 600 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită cabotegravir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare flacon conţine cabotegravir 600 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine şi: manitol, polisorbat 20, macrogol şi apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Suspensie injectabilă cu eliberare prelungită Conţinut: 1 flacon 1 adaptor pentru flacon 1 seringă 1 ac pentru injecţie 3 ml 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Deschideţi aici Pentru administrare intramusculară ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU 6. TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) 7. NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 67 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se congela. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/20/1481/003 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC NS NN 68 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL INTERMEDIAR CARTONUL DE SUPORT PENTRU DOZA INJECTABILĂ DE 600 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vocabria 600 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită cabotegravir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 3 ml 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Citiţi instrucţiunile de utilizare înainte de pregătirea Vocabria Pentru administrare intramusculară. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU 6. TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) 7. NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 69 13. SERIA DE FABRICAŢIE 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 70 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA FLACONULUI - DOZĂ INJECTABILĂ DE 600 MG DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE 1. ADMINISTRARE Vocabria 600 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită cabotegravir i.m. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 3 ml 6. ALTE INFORMAŢII 71 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE - COMPRIMATE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vocabria 30 mg comprimate filmate cabotegravir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine cabotegravir 30 mg (sub formă de sodiu). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză monohidrat (vezi prospectul din ambalaj) 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 comprimate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU 6. TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) 7. NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 72 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/20/1481/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE vocabria 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC NS NN 73 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA FLACONULUI - COMPRIMATE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vocabria 30 mg comprimate filmate cabotegravir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine cabotegravir 30 mg (sub formă de sodiu). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 comprimate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU 6. TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) 7. NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 74 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ViiV Healthcare BV 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/20/1481/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 75 B. PROSPECTUL 76 Prospect: Instrucţiuni pentru pacient Vocabria 400 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită cabotegravir Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Puteţi să fiţi de ajutor raportând orice reacţii adverse pe care le puteţi avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. - Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Vocabria şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra Vocabria Cum se administrează injecțiile cu Vocabria Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Vocabria Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Vocabria şi pentru ce se utilizează Vocabria injectabil conţine substanţa activă cabotegravir. Cabotegravir aparţine unui grup de medicamente antiretrovirale denumite inhibitori de integrază (IIN). Vocabria injectabil este utilizat pentru tratarea infecţiei cu HIV (virusul imunodeficienței umane) la adulţi și adolescenți (cu vârsta de cel puțin 12 ani și o greutate de cel puțin 35 kg), cărora li se mai administrează un alt medicament antiretroviral denumit rilpivirină şi a căror infecţie cu HIV-1 este menţinută sub control. Vocabria injectabil nu vindecă infecţia cu HIV; acesta menţine cantitatea de virus din organismul dumneavoastră la un nivel scăzut. Acest lucru ajută la menţinerea numărului de celule CD4 în organism la valori adecvate. Celulele CD4 sunt un tip de celule albe sanguine cu rol important în organism deoarece îl ajută pe acesta să lupte împotriva infecţiilor. Vocabria injectabil se administrează întotdeauna în combinaţie cu o altă injecţie cu un medicament antiretroviral denumit rilpivirină injectabilă. Consultaţi prospectul pentru rilpivirină pentru a afla informaţii despre acest medicament. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra Vocabria Nu trebuie să vi se administreze Vocabria injectabil:  dacă ați suferit vreodată o erupție pe piele severă, descuamarea pielii, apariția de vezicule și/sau sau răni la nivelul gurii. 77 • dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la cabotegravir sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). • dacă luaţi oricare dintre aceste medicamente care pot afecta modul în care acţionează Vocabria: - carbamazepină, oxcarbazepină, fenitoină, fenobarbital (medicamente pentru tratarea epilepsiei şi prevenirea crizelor epileptice). rifampicină sau rifapentină (medicamente pentru tratarea unor infecţii bacteriene precum tuberculoza). - ➔ Dacă credeţi că această situaţie este valabilă în cazul dumneavoastră, informaţi-l pe medicul dumneavoastră. Atenţionări şi precauţii Reacție cutanată severă: Reacțiile pe piele grave, sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică, au fost raportate foarte rar în asociere cu Vocabria. Opriți utilizarea Vocabria și solicitați imediat asistență medicală dacă observați oricare dintre simptomele asociate acestor reacții pe piele grave. ➔ Citiți informațiile din „Reacții adverse posibile” de la pct. 4 al acestui prospect. Reacții alergice Vocabria conţine cabotegravir, care este un inhibitor de integrază. Inhibitorii de integrază, inclusiv cabotegravir pot cauza o reacţie alergică gravă denumită reacţie de hipersensibilitate. Trebuie să fiţi informat asupra semnelor şi simptomelor importante care pot apărea în timp ce vi se administrează Vocabria. ➔ Citiţi informațiile de la punctul 4 din acest prospect. Probleme hepatice, inclusiv hepatita B şi/sau C Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi sau aţi avut probleme hepatice, inclusiv hepatita B şi/sau C. Medicul dumneavoastră va evalua cât de severă este boala dumneavoastră înainte de a decide dacă puteţi lua Vocabria. Simptome importante pe care trebuie să le aveţi în vedere La unele persoane tratate cu medicamente împotriva infecţiei cu HIV pot apărea alte afecţiuni, care pot fi grave. Trebuie să ştiţi care sunt semnele şi simptomele importante pe care trebuie să le aveţi în vedere în timpul tratamentului cu Vocabria. Printre acestea se numără: • simptome de infecţii • simptome ale afectării hepatice. ➔ Citiţi informaţiile de la punctul 4 din acest prospect (“Reacții adverse posibile”). Dacă aveţi orice fel de simptome de infecţie sau afectare hepatică: ➔ Informaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră. Nu luaţi alte medicamente împotriva infecţiei fără recomandarea medicului dumneavoastră. Programările periodice sunt importante. Este important să vă prezentaţi la vizitele programate pentru a administrarea injecţiei cu Vocabria, pentru a vi se menţine sub control infecţia cu HIV şi a se preveni agravarea afecţiunii dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă intenţionaţi să întrerupeţi tratamentul. Dacă este prea târziu pentru a vi se administra injecţia cu Vocabria sau dacă nu vi se mai administrează Vocabria, va trebui 78 să luaţi alte medicamente utilizate în tratamentul infecţiei cu HIV pentru a reduce riscul de apariţie a rezistenţei virale. Vocabria injectabil este un medicament cu durată lungă de acţiune. Dacă întrerupeţi tratamentul, în organismul dumneavoastră pot rămâne concentraţii mici de cabotegravir (substanţa activă din Vocabria) timp de până la 12 luni sau mai mult după administrarea ultimei injecții. Aceste concentraţii mici de cabotegravir nu vă vor proteja împotriva virusului şi acesta poate deveni rezistent. Trebuie să începeţi un alt tratament pentru HIV în cel mult o lună de la ultima dumneavoastră injecţie cu Vocabria, dacă vi se administrează injecţiile lunar, şi în cel mult două luni de la ultima injecţie cu Vocabria, dacă vi se administrează injecţiile o dată la două luni. Copii şi adolescenţi Acest medicament nu este destinat utilizării la copii vârsta mai mică de 12 ani sau adolescenţi care cântăresc mai puțin de 35 kg, deoarece nu a fost studiat la această categorie de pacienţi. Vocabria injectabil împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi, aţi luat recent sau este posibil să luaţi alte medicamente, inclusiv alte medicamente pe care le-aţi cumpărat fără prescripție medicală. Vocabria nu trebuie administrat împreună cu anumite medicamente. (vezi „Nu trebuie să vi se administreze Vocabria injectabil” de la punctul 2 anterior). Unele medicamente pot influenţa modul în care acţionează Vocabria sau vă pot creşte probabilitatea de apariţie a reacţiilor adverse. De asemenea, Vocabria poate influenţa modul în care acţionează alte medicamente. Spuneţi-i medicului dumneavoastră dacă luaţi: • rifabutină (utilizată pentru tratarea unor infecţii bacteriene precum tuberculoza). ➔ Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi acest medicament. Medicul dumneavoastră poate decide că aveţi nevoie de controale suplimentare. Sarcina și alăptarea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă: ➔ Discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a vi se administra o injecţie cu Vocabria. Sarcină • Tratamentul cu Vocabria nu este recomandat în timpul sarcinii. Dacă este necesar, medicul dumneavoastră va analiza beneficiile pentru dumneavoastră şi riscul la care este expus copilul dumneavoastră prin administrarea injecţiilor cu Vocabria în timpul sarcinii. Dacă intenţionaţi să rămâneţi gravidă, discutaţi mai înainte cu medicul dumneavoastră. • Dacă aţi rămas gravidă, nu încetaţi să vă mai prezentaţi la programările pentru administrarea injecției cu Vocabria fără a vă consulta cu medicul dumneavoastră. Alăptarea Alăptarea nu este recomandată la femeile care sunt în evidență cu HIV, deoarece infecția cu HIV se poate transmite la sugar prin laptele matern. 79 Nu se cunoaşte dacă substanțele din compoziția Vocabria pot trece în laptele matern. Cu toate acestea, este posibil ca medicamentul cabotegravir să treacă totuşi în laptele matern timp de până la 12 luni după ultima injecție cu Vocabria. Dacă alăptaţi sau intenţionaţi să alăptaţi, trebuie să discutați cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. Conducerea şi folosirea utilajelor Vocabria vă poate cauza stări de ameţeală sau poate avea alte reacții adverse care să vă diminueze atenţia. ➔ Nu conduceţi vehicule sau folosiţi utilaje decât dacă sunteţi sigur că nu sunteţi afectat. Informații importante privind unii excipienții ai Vocabria Injecția Vocabria conține polisorbat. Acest medicament conține 40 mg de polisorbat per doză de 2 mL. Informați medicul dumneavoastră dacă aveți alergii cunoscute. 3. Cum se administrează injecţiile cu Vocabria Vi se va administra Vocabria sub forma unei injecţii, fie o dată pe lună, fie o dată la 2 luni, împreună cu o altă injecţie dintr-un alt medicament denumit rilpivirină. Medicul dumneavoastră vă va spune care este programul de administrare. O asistentă medicală sau un medic vă va administra Vocabria printr-o injecţie în muşchiul unei fese (injecţie intramusculară sau i.m.). • Atunci când începeţi pentru prima dată tratamentul cu Vocabria, puteţi decide împreună cu medicul dumneavoastră să începeţi tratamentul prin administrarea de comprimate de cabotegravir sau să începeţi tratamentul direct cu o injecție de Vocabria: Dacă decideţi să începeţi tratamentul prin administrarea de comprimate, medicul dumneavoastră vă va spune: • să luaţi un comprimat de Vocabria de 30 mg şi un comprimat de rilpivirină de 25 mg, o dată pe zi, timp de aproximativ o lună • după aceea vi se vor administra injecţii lunare sau la interval de 2 luni. Această primă lună în care luaţi comprimate de Vocabria şi rilpivirină este denumită perioadă de tratament preliminar oral. Ea permite medicului dumneavoastră să evalueze dacă este adecvat să înceapă administrarea injecţiilor. Programul injecţiilor în cazul regimului de administrare lunară Momentul administrării Medicamentul administrat Prima injecţie Începând cu a doua injecţie, în fiecare lună Vocabria doză de 600 mg sub formă de injecţie doză de 400 mg sub formă de injecţie, lunar Rilpivirină doză de 900 mg sub formă de injecţie doză de 600 mg sub formă de injecţie, lunar 80 Programul injecţiilor în cazul regimului de administrare la interval de 2 luni Medicamentul administrat Momentul administrării Prima şi a doua injecţie, la interval de o lună una de cealaltă Începând cu a treia injecţie, la fiecare două luni Vocabria 600 mg sub formă de injecție Rilpivirină 900 mg sub formă de injecție 600 mg sub formă de injecție la fiecare 2 luni 900 mg sub formă de injecție la fiecare 2 luni Dacă omiteţi administrarea unei injecţii cu Vocabria ➔ Contactaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră pentru a face o nouă programare. Este important să vă prezentaţi la vizitele periodice programate pentru a administrarea injecţiei, pentru a vi se menţine sub control infecţia cu HIV şi a se preveni agravarea afecţiunii dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă intenţionaţi să întrerupeţi tratamentul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă credeţi că nu vă puteţi prezenta pentru a vi se administra injecţia cu Vocabria la momentul obişnuit. Medicul dumneavoastră vă va recomanda să luaţi în loc comprimate de Vocabria sau alt tratament HIV, până va fi posibil să vi se administreze din nou injecţia cu Vocabria. Dacă vi se administrează mai mult Vocabria injectabil decât trebuie Acest medicament vi se va administra de către un medic sau o asistentă medicală, prin urmare este puţin probabil să vi se administreze o cantitate prea mare. Dacă aveţi îngrijorări, discutaţi cu medicul sau cu asistenta medicală. Nu întrerupeţi tratamentul cu Vocabria injectabil fără recomandarea medicului dumneavoastră. Trebuie să continuaţi tratamentul cu Vocabria injectabil atât timp cât vă recomandă medicul dumneavoastră. Nu opriţi tratamentul decât dacă vă spune medicul dumneavoastră. Dacă îl întrerupeţi, medicul dumneavoastră trebuie să înceapă să vă trateze cu un alt medicament pentru HIV în cel mult o lună de la ultima dumneavoastră injecţie cu Vocabria, dacă vi se administrează injecţiile lunar, şi în cel mult două luni de la ultima injecţie cu Vocabria, dacă vi se administrează injecţiile o dată la două luni, pentru a vă reduce riscul apariţiei rezistenţei virale. Dacă aveţi întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Opriți utilizarea Vocabria și solicitați imediat asistență medicală dacă observați oricare dintre următoarele simptome: 81 • pete roșiatice plate, în formă de țintă sau circulare pe partea superioară a corpului, adesea cu vezicule în centru, descuamarea pielii, ulcerații ale gurii, gâtului, nasului, organelor genitale și ochilor. Aceste erupții pe piele grave pot fi precedate de febră și simptome asemănătoare gripei (sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică). Aceste reacții pe peile grave sunt foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 de persoane) Reacţii alergice Vocabria conţine cabotegravir, care este un inhibitor de integrază. Inhibitorii de integrază, inclusiv cabotegravir pot cauza o reacţie alergică gravă denumită reacţie de hipersensibilitate. Aceste reacții de hipersensibilitate sunt mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane). Dacă prezentaţi următoarele simptome: • reacție la nivelul pielii (erupţie pe piele, urticarie) • temperatură mare (febră) • lipsă de energie (oboseală) • umflare, uneori a feţei sau gurii (angioedem), cauzând dificultăţi la respiraţie • dureri musculare sau articulare ➔ Mergeţi imediat la medic. Medicul dumneavoastră poate decide să vă efectueze analize de ficat, rinichi sau de sânge şi vă poate recomanda să întrerupeţi tratamentul cu Vocabria. Reacţii adverse foarte frecvente Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane: • durere de cap • reacţii la locul injectării. În studiile clinice, majoritatea a fost în general, de intensitate uşoară până la moderată şi frecvenţa lor s-a diminuat în timp. Simptomele pot include: o durere (care rar poate fi însoțită de dificultăți temporare ale mersului) şi disconfort, apariţia unei mase sau a unui nodul de consistenţă dură • senzaţie de căldură (febră), care poate să apară în decurs de o săptămână după injectări. Reacţii adverse frecvente Acestea pot afecta mai puţin de 1 din 10 persoane: • depresie • anxietate • vise anormale • dificultate de a dormi (insomnie) • amețeli • senzaţie de rău (greaţă) • vărsături • durere de stomac (durere abdominală) • eliminare de gaze intestinale (flatulenţă) • diaree • erupție cutanată tranzitorie • dureri musculare (mialgie) • lipsa energiei (oboseală) • senzaţie de slăbiciune (astenie) • stare generală de rău • creştere în greutate • reacții la locul injectării. În studiile clinice, majoritatea a fost, în general, de intensitate ușoară până la moderată și au devenit mai puțin frecvente în timp. Simptomele pot include: înroșire, mâncărime, umflătură, căldură, învinețire (care pot include decolorarea pielii sau acumularea de sânge sub piele). 82 Reacţii adverse mai puţin frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 100 persoane: • tentativă de sinucidere sau gânduri de sinucidere (în special la pacienţi care au avut anterior depresie sau probleme de sănătate mintală) • reacție alergică (hipersensibilitate) • mâncărime (urticarie) • umflare, uneori a feţei sau a gurii (angioedem), care provoacă dificultăţi la respiraţie • senzaţie de somn (somnolență) • senzaţie de ameţeală în timpul sau după efectuarea unei injecţii. Aceasta poate duce la leşin • afectare hepatică (semnele pot include îngălbenire a pielii sau a albului ochilor, pierdere a poftei de mâncare, mâncărimi, sensibilitate la nivelul stomacului, scaune deschise la culoare sau urină neobişnuit de închisă la culoare) • modificări ale rezultatelor testelor hepatice sanguine (creştere a valorilor transaminazelor sau creşterea valorilor bilirubinei). • reacții la locul injectării. În studiile clinice, majoritatea a fost, în general, de intensitate ușoară până la moderată și au devenit mai puțin frecvente în timp. Simptomele pot include: amorțeală, sângerare minoră, abces (colecție de puroi) sau celulită (căldură locală, umflare sau înroșire). Alte reacții adverse care se pot identifica în analizele de sânge • creștere a concentrațiilor lipazei (o substanță produsă de către pancreas) Alte reacţii adverse posibile Persoanele cărora li se administrează terapia cu Vocabria şi rilpivirină pentru HIV pot avea alte reacţii adverse. Pancreatită Dacă prezentați dureri abdominale severe (la nivelul stomacului), acestea pot fi cauzate de o inflamație a pancreasului dumneavoastră (pancreatită). ➔ Spuneți medicului dumneavoastră, în special dacă durerea se extinde și se agravează. Simptome de infecţie sau inflamaţie Persoanele cu infecţie cu HIV în stadiu avansat (SIDA) au sistemul imunitar slăbit şi sunt mai susceptibile să dezvolte infecţii grave (infecţii oportuniste). Atunci când încep tratamentul, sistemul lor imunitar devine mai puternic şi astfel organismul lor începe să lupte împotriva infecţiilor. Pot apărea simptome de infecţie sau inflamaţie, cauzate fie: • de infecţii vechi, ascunse, care devin din nou active pe măsură ce organismul luptă împotriva lor • sistemul imunitar care atacă ţesuturile sănătoase ale organismului (afecţiuni autoimune) Simptomele afecţiunilor autoimune pot apărea la multe luni după ce aţi început să administraţi medicamentul pentru tratarea infecţiei cu HIV. Simptomele pot include: • slăbiciune şi/sau durere musculară • durere sau umflare a articulaţiilor • slăbiciune apărută mai întâi la nivelul mâinilor şi picioarelor, care avansează spre trunchi • palpitaţii sau tremurături 83 • hiperactivitate (agitaţie şi mişcare excesivă). Dacă aveţi orice fel de simptome de infecţie: ➔ Informaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră. Nu luaţi alte medicamente împotriva infecţiei fără recomandarea medicului dumneavoastră. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare menţionat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Vocabria Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe etichetă şi pe cutie după „EXP”. Data expirării se referă la ultima zi a lunii respective. A nu se congela. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Vocabria - Substanţa activă este cabotegravir. Fiecare flacon de 2 ml conţine cabotegravir 400 mg. Celelalte componente sunt: Manitol (E421) Polisorbat 20 (E432) Macrogol (E1521) Apă pentru preparate injectabile Cum arată Vocabria şi conţinutul ambalajului Cabotegravir suspensie injectabilă cu eliberare prelungită se prezintă sub forma unui flacon din sticlă brună cu dop de cauciuc. Ambalajul mai conţine şi 1 seringă, 1 adaptor pentru flacon şi 1 ac pentru injecţie. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort Olanda Fabricant GlaxoSmithKline Manufacturing SpA Strada Provinciale Asolana, 90 San Polo di Torrile 84 Parma, 43056 Italia Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien ViiV Healthcare srl/bv Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00 Lietuva ViiV Healthcare BV Tel: + 370 80000334 България ViiV Healthcare BV Teл.: + 359 80018205 Česká republika GlaxoSmithKline, s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf.: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com Deutschland ViiV Healthcare GmbH Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 viiv.med.info@viivhealthcare.com Eesti ViiV Healthcare BV Tel: + 372 8002640 Ελλάδα GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100 España Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. Tel: + 34 900 923 501 es-ci@viivhealthcare.com Franţa ViiV Healthcare SAS Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69 Infomed@viivhealthcare.com Hrvatska ViiV Healthcare BV Luxembourg/Luxemburg ViiV Healthcare srl/bv Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00 Magyarország ViiV Healthcare BV Tel.: + 36 80088309 Malta ViiV Healthcare BV Tel: + 356 80065004 Nederland ViiV Healthcare BV Tel: + 31 (0) 33 2081199 Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000 Portugalia VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA Tel: + 351 21 094 08 01 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com România ViiV Healthcare BV 85 Tel: + 385 800787089 Irlanda GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000 Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 Italia ViiV Healthcare S.r.l Tel: + 39 (0)45 7741600 Κύπρος ViiV Healthcare BV Τηλ: + 357 80070017 Latvija ViiV Healthcare BV Tel: + 371 80205045 Tel: + 40 800672524 Slovenija ViiV Healthcare BV Tel: + 386 80688869 Slovenská republika ViiV Healthcare BV Tel: + 421 800500589 Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA} Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ 86 Următoarele informații sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății: Instrucţiuni de utilizare pentru Vocabria 2 ml, suspensie injectabilă Informaţii generale O doză completă presupune administrarea a două injecţii: VOCABRIA şi rilpivirină 2 ml de cabotegravir şi 2 ml de rilpivirină. Cabotegravirul şi rilpivirina sunt suspensii care nu necesită diluare suplimentară sau reconstituire. Etapele pregătitorii pentru ambele medicamente sunt aceleaşi. Urmați cu atenție aceste instrucțiuni atunci când pregătiți suspensia pentru injectare pentru a evita scurgerea. Cabotegravirul şi rilpivirina sunt numai pentru utilizare intramusculară. Ambele injecţii trebuie administrate în zone ale muşchiului gluteal. Notă: Se recomandă administrarea în zona ventrogluteală. Ordinea administrării nu este importantă. Informaţii privind păstrarea A nu se congela. Fiecare cutie conţine: • 1 flacon de cabotegravir • 1 adaptor pentru flacon • 1 seringă • 1 ac pentru injecţie (calibrul de 0,65 mm, 38 mm) Aveţi în vedere constituţia pacientului şi utilizaţi judecata clinică în selectarea unui ac de lungime adecvată. 87 De asemenea, veţi avea nevoie de: • Mănuşi nesterile • 2 tampoane cu alcool • 2 tampoane din tifon • Un recipient adecvat pentru obiecte ascuţite Asiguraţi-vă că aveţi la îndemână cutia cu rilpivirină înainte de a începe. Pregătire 1. Examinaţi flaconul Verificaţi data expirării şi medicamentul / L U N A A N U L P X E • Verificaţi să nu fie depăşită data expirării. • Examinaţi imediat flaconul. Dacă observaţi prezenţa unor particule străine, nu utilizaţi medicamentul. Notă: Sticla flaconului de cabotegravir are o tentă brună. Nu utilizaţi flaconul dacă data de expirare este depăşită. 2. Aşteptaţi 15 minute. Aşteptaţi 15 minute. • Dacă ambalajul a fost păstrat la frigider, scoateţi-l şi aşteptaţi cel puţin 15 minute înainte de a începe să administraţi injecţia pentru a permite medicamentului să ajungă la temperatura camerei. 3. Agitaţi cu putere 88 • Ţineţi ferm flaconul şi agitaţi-l cu putere timp de 10 secunde, aşa cum este ilustrat în imagine. • Întoarceţi flaconul şi verificaţi suspensia reomogenizată. Ar trebui să aibă un aspect omogen. Dacă suspensia nu este omogenă, agitaţi din nou flaconul. • Este, de asemenea, normal să observaţi formarea unor bule mici de aer. Notă: Ordinea de pregătire a flaconului nu este importantă. • Scoateţi capacul flaconului. • Ştergeţi dopul de cauciuc cu un tampon îmbibat în alcool. Nu lăsaţi nimic să intre în contact cu dopul de cauciuc după ce l-aţi şters. • Dezlipiţi folia de hârtie de pe ambalajul adaptorului pentru flacon. Notă: Nu scoateți adaptorul din ambalaj pentru următoarea etapă. Adaptorul nu va cădea când ambalajul său este răsturnat 4. Examinaţi suspensia 5. Scoateţi capacul flaconului 6. Desigilaţi adaptorul pentru flacon 7. Ataşaţi adaptorul pentru flacon 89 • Așezați flaconul pe o suprafață plană. • Fixaţi adaptorul pe flacon prin apăsare direct în jos, ca în imagine. • Adaptorul pentru flacon trebuie să se fixeze cu un clic. 8. Îndepărtaţi ambalajul • Îndepărtaţi ambalajul adaptorului pentru flacon, ca în imagine. 9. Pregătiţi seringa • Scoateţi seringa din ambalajul ei. • Trageţi 1 ml de aer în seringă. Acest lucru va uşura extragerea lichidului mai târziu. 10. Ataşaţi seringa 90 • Ţineţi bine de flacon şi de adaptorul pentru • flacon, la fel ca în imagine. Înşurubaţi bine seringa în adaptorul pentru flacon. 11. Apăsaţi pistonul • Apăsaţi pistonul până la capăt pentru a împinge aerul în flacon. • Întoarceţi invers seringa cu flaconul şi extrageţi lent din seringă cât mai mult lichid posibil. Este posibil să extrageţi mai mult lichid decât cantitatea necesară pentru doză. Notă: Ţineţi seringa cu vârful în sus pentru a evita scurgerile. • Țineți ferm pistonul seringii în poziție, așa cum se arată, pentru a preveni scurgerile. Este normal să simți o rezistență. • Deşurubaţi seringa din adaptorul pentru flacon, ţinând adaptorul ca în imagine. Notă: Verificaţi ca suspensia de cabotegravir să aibă un aspect omogen, de culoare albă până la roz pal. 12. Extrageţi lent doza 13. Deşurubaţi seringa 14. Ataşaţi acul 91 • Desfaceţi ambalajul acului parţial pentru a expune baza acului. • Ţinând seringa cu vârful în sus, ataşaţi seringa de ac prin răsucire fermă. Îndepărtaţi ambalajul acului de pe ac. • Injectarea 15. Pregătiţi locul de injectare Zona ventrogluteală Zona dorsogluteală 16. Îndepărtaţi teaca acului Injecţiile trebuie administrate în zone ale muşchiului gluteal. Alegeţi una din următoarele zone pentru injectare: • zona ventrogluteală (recomandat) • zona dorsogluteală (cadranul superior extern) Notă: Doar pentru administrare intramusculară în muşchiul gluteal. A nu se injecta intravenos. • Lăsaţi în jos sistemul de protecţie a acului. • Îndepărtaţi teaca acului. 17. Eliminaţi surplusul de lichid 92 • Ţineţi seringa cu acul îndreptat în sus. Apăsaţi pistonul până la doza de 2 ml pentru a elimina surplusul de lichid şi eventualele bule de aer. Notă: Curăţaţi locul de injectare cu un tampon cu alcool. Lăsaţi pielea să se usuce înainte de a continua. 2 ml 18. Întindeţi pielea 2,5 cm (1 inch) Folosiţi tehnica de injectare în z pentru a diminua riscul diseminării subcutanate a medicamentului de la nivelul locului injectării. • Trageţi ferm pielea care acoperă locul de injectare, deplasând-o cu circa 2,5 cm (1 inch). • Menţineţi-o în această poziţie pentru injecţie. 19. Introduceţi acul • Introduceţi complet acul sau suficient de profund pentru a ajunge la muşchi. 20. Injectaţi doza • Menţinând în continuare pielea întinsă - apăsaţi lent pistonul până la capăt. • Asiguraţi-vă că aţi golit seringa. • Scoateţi acul şi eliberaţi pielea întinsă imediat. 21. Examinaţi locul de injectare 93 • Aplicaţi presiune pe locul injectării, folosind o bucată de tifon. • Dacă apare o sângerare, se poate folosi puţin bandaj. Nu frecaţi zona. 22. Asiguraţi acul • Ridicaţi sistemul de protecţie a acului. • Apăsaţi-l uşor de o suprafaţă dură pentru a-l cupla înapoi la ac. • Veţi auzi un clic atunci când sistemul de protecţie este recuplat la ac. După injectare 23. Eliminarea în condiţii de siguranţă 94 • Eliminaţi acele, seringile, flacoanele şi adaptoarele pentru flacon folosite conform regulilor sanitare şi de siguranţă locale. Repetaţi pentru al doilea medicament Dacă nu aţi injectat încă ambele medicamente, parcurgeţi etapele indicate pentru pregătirea şi injectarea rilpivirinei, care are propriile Instrucţiuni de utilizare specifice. Repetaţi toate etapele pentru al 2-lea medicament Întrebări şi răspunsuri 1. Cât de mult poate fi păstrat medicamentul în seringă? Odată ce suspensia a fost extrasă în seringă, din punct de vedere microbiologic, injecția trebuie utilizată imediat. Stabilitatea chimică şi fizică au fost demonstrate pentru un interval de 2 de ore în condiţiile păstrării la 25C. 2. De ce trebuie injectat aer în flacon? Injectarea a 1 ml de aer în flacon uşurează extragerea dozei în seringă. Fără acel aer, o parte din lichid se poate scurge accidental înapoi în flacon, în seringă rămânând o cantitate mai mică decât trebuie. 3. Contează ordinea în care administrez medicamentele? Nu, ordinea nu este importantă. 4. Dacă ambalajul a fost păstrat la frigider, este sigur să încălzesc flaconul până la temperatura camerei mai rapid? Este bine să lăsaţi flaconul să ajungă în mod natural la temperatura camerei. Vă puteţi folosi totuşi căldura mâinilor pentru a încălzi flaconul mai repede. Nu utilizaţi alte metode de încălzire. 5. De ce se recomandă administrarea ventrogluteală? Strategia de administrare ventrogluteală, în muşchiul gluteal median, este recomandată deoarece zona respectivă este situată la distanţă de nervii şi vasele de sânge majori/majore. Este acceptată şi strategia de administrare în muşchiul dorsogluteal, dacă aceasta este preferată de profesionistul din domeniul sănătății. Injecţia nu trebuie administrată în nicio altă zonă. Prospect: Instrucţiuni pentru pacient 95 Vocabria 600 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită cabotegravir Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Puteţi să fiţi de ajutor raportând orice reacţii adverse pe care le puteţi avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. - Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Vocabria şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra Vocabria Cum se administrează injecțiile cu Vocabria Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Vocabria Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Vocabria şi pentru ce se utilizează Vocabria injectabil conţine substanţa activă cabotegravir. Cabotegravir aparţine unui grup de medicamente antiretrovirale denumite inhibitori de integrază (IIN). Vocabria injectabil este utilizat pentru tratarea infecţiei cu HIV (virusul imunodeficienței umane) la adulţi și adolescenți (cu vârsta de cel puțin 12 ani și cântărind cel puțin 35 kg), cărora li se mai administrează un alt medicament antiretroviral denumit rilpivirină şi a căror infecţie cu HIV-1 este menţinută sub control. Vocabria injectabil nu vindecă infecţia cu HIV; acesta menţine cantitatea de virus din organismul dumneavoastră la un nivel scăzut. Acest lucru ajută la menţinerea numărului de celule CD4 în organism la valori adecvate. Celulele CD4 sunt un tip de celule albe sanguine cu rol important în organism deoarece îl ajută pe acesta să lupte împotriva infecţiilor. Vocabria injectabil se administrează întotdeauna în combinaţie cu o altă injecţie cu un medicament antiretroviral denumit rilpivirină injectabilă. Consultaţi prospectul pentru rilpivirină pentru a afla informaţii despre acest medicament. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra Vocabria Nu trebuie să vi se administreze Vocabria injectabil:  dacă ați suferit vreodată o erupție pe piele severă, descuamarea pielii, apariția de vezicule și/sau sau răni la nivelul gurii. 96 • dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la cabotegravir sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). • dacă luaţi oricare dintre aceste medicamente care pot afecta modul în care acţionează Vocabria: - carbamazepină, oxcarbazepină, fenitoină, fenobarbital (medicamente pentru tratarea epilepsiei şi prevenirea crizelor epileptice). rifampicină sau rifapentină (medicamente pentru tratarea unor infecţii bacteriene precum tuberculoza). - ➔ Dacă credeţi că această situaţie este valabilă în cazul dumneavoastră, informaţi-l pe medicul dumneavoastră. Atenţionări şi precauţii Reacții alergice Vocabria conţine cabotegravir, care este un inhibitor de integrază. Inhibitorii de integrază, inclusiv cabotegravir pot cauza o reacţie alergică gravă denumită reacţie de hipersensibilitate. Trebuie să fiţi informat asupra semnelor şi simptomelor importante care pot apărea în timp ce vi se administrează Vocabria. ➔ Citiţi informațiile de la punctul 4 din acest prospect. Probleme hepatice, inclusiv hepatita B şi/sau C Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi sau aţi avut probleme hepatice, inclusiv hepatita B şi/sau C. Medicul dumneavoastră va evalua cât de severă este boala dumneavoastră înainte de a decide dacă puteţi lua Vocabria. Simptome importante pe care trebuie să le aveţi în vedere La unele persoane tratate cu medicamente împotriva infecţiei cu HIV pot apărea alte afecţiuni, care pot fi grave. Trebuie să ştiţi care sunt semnele şi simptomele importante pe care trebuie să le aveţi în vedere în timpul tratamentului cu Vocabria. Printre acestea se numără: • • simptome de infecţii simptome ale afectării hepatice. ➔ Citiţi informaţiile de la punctul 4 din acest prospect (“Reacții adverse posibile”). Dacă aveţi orice fel de simptome de infecţie sau afectare hepatică: ➔ Informaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră. Nu luaţi alte medicamente împotriva infecţiei fără recomandarea medicului dumneavoastră. Programările periodice sunt importante. Este important să vă prezentaţi la vizitele programate pentru administrarea injecţiei cu Vocabria, pentru a vi se menţine sub control infecţia cu HIV şi a se preveni agravarea afecţiunii dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă intenţionaţi să întrerupeţi tratamentul. Dacă este prea târziu pentru a vi se administra injecţia cu Vocabria sau dacă nu vi se mai administrează Vocabria, va trebui să luaţi alte medicamente utilizate în tratamentul infecţiei cu HIV pentru a reduce riscul de apariţie a rezistenţei virale. Vocabria injectabil este un medicament cu durată lungă de acţiune. Dacă întrerupeţi tratamentul, în organismul dumneavoastră pot rămâne concentraţii mici de cabotegravir (substanţa activă din Vocabria) timp de până la 12 luni sau mai mult după administrarea ultimei injecții. Aceste concentraţii mici de cabotegravir nu vă vor proteja împotriva virusului şi acesta poate deveni rezistent. 97 Trebuie să începeţi un alt tratament pentru HIV în cel mult o lună de la ultima dumneavoastră injecţie cu Vocabria, dacă vi se administrează injecţiile lunar, şi în cel mult două luni de la ultima injecţie cu Vocabria, dacă vi se administrează injecţiile o dată la două luni. Copii şi adolescenţi Acest medicament nu este destinat utilizării la copii cu vârsta mai mică de 12 ani sau adolescenţi care cântăresc mai puțin de 35 kg, deoarece nu a fost studiat la această categorie de pacienţi. Vocabria injectabil împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi, aţi luat recent sau este posibil să luaţi orice alte medicamente, inclusiv alte medicamente pe care le-aţi cumpărat fără prescripție medicală. Vocabria nu trebuie administrat împreună cu anumite medicamente. (vezi „Nu trebuie să vi se administreze Vocabria injectabil” de la punctul 2 anterior). Unele medicamente pot influenţa modul în care acţionează Vocabria sau vă pot creşte probabilitatea de apariţie a reacţiilor adverse. De asemenea, Vocabria poate influenţa modul în care acţionează alte medicamente. Spuneţi-i medicului dumneavoastră dacă luaţi: • rifabutină (utilizată pentru tratarea unor infecţii bacteriene precum tuberculoza). ➔ Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi acest medicament. Medicul dumneavoastră poate decide că aveţi nevoie de controale suplimentare. Sarcina și alăptarea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă: ➔ Discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a vi se administra o injecţie cu Vocabria. Sarcină • Tratamentul cu Vocabria nu este recomandat în timpul sarcinii. Dacă este necesar, medicul dumneavoastră va analiza beneficiile pentru dumneavoastră şi riscul la care este expus copilul dumneavoastră prin administrarea injecţiilor cu Vocabria în timpul sarcinii. Dacă intenţionaţi să rămâneţi gravidă, discutaţi mai înainte cu medicul dumneavoastră. • Dacă aţi rămas gravidă, nu încetaţi să vă mai prezentaţi la programările pentru administrarea injecției cu Vocabria fără a vă consulta cu medicul dumneavoastră. Alăptarea Alăptarea nu este recomandată la femeile care sunt în evidență cu HIV, deoarece infecția cu HIV se poate transmite la sugar prin laptele matern. Nu se cunoaşte dacă substanțele din compoziția Vocabria pot trece în laptele matern. Cu toate acestea, este posibil ca medicamentul cabotegravir să treacă totuşi în laptele matern timp de până la 12 luni după ultima injecție cu Vocabria. Dacă alăptaţi sau intenţionaţi să alăptaţi, trebuie să discutați cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. Conducerea şi folosirea utilajelor 98 Vocabria vă poate cauza stări de ameţeală sau poate avea alte reacții adverse care să vă diminueze atenţia. ➔ Nu conduceţi vehicule sau folosiţi utilaje decât dacă sunteţi sigur că nu sunteţi afectat. Informații importante privind unii excipienții ai Vocabria Injecția Vocabria conține polisorbat. Acest medicament conține 40 mg de polisorbat per doză de 2 mL. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți alergii cunoscute. 3. Cum se administrează injecţiile cu Vocabria Vi se va administra Vocabria sub forma unei injecţii, fie o dată pe lună, fie o dată la 2 luni, împreună cu o altă injecţie dintr-un alt medicament denumit rilpivirină. Medicul dumneavoastră vă va spune care este programul de administrare. O asistentă medicală sau un medic vă va administra Vocabria printr-o injecţie în muşchiul unei fese (injecţie intramusculară sau i.m.). Atunci când începeţi pentru prima dată tratamentul cu Vocabria, puteţi decide împreună cu medicul dumneavoastră să începeţi tratamentul prin administrarea de comprimate de Vocabria sau să începeţi tratamentul direct cu Vocabria injectabil: • Dacă decideți să începeţi tratamentul prin administrarea de comprimate, medicul dumneavoastră vă va spune: • să luaţi un comprimat de Vocabria de 30 mg şi un comprimat de rilpivirină de 25 mg, o dată pe zi, timp de aproximativ o lună • după aceea vi se vor administra injecţii lunare sau la interval de 2 luni. Această primă lună în care administraţi comprimate de Vocabria şi rilpivirină este denumită perioadă de tratament preliminar oral. Ea permite medicului dumneavoastră să evalueze dacă este adecvat să înceapă administrarea injecţiilor. Programul injecţiilor în cazul regimului de administrare lunară Momentul administrării Medicamentul administrat Prima injecţie Începând cu a doua injecţie, în fiecare lună Vocabria doză de 600 mg sub formă de injecţie doză de 400 mg sub formă de injecţie, lunar Rilpivirină doză de 900 mg sub formă de injecţie doză de 600 mg sub formă de injecţie, lunar Programul injecţiilor în cazul regimului de administrare la interval de 2 luni Medicamentul administrat Momentul administrării Prima şi a doua injecţie, la interval de o lună una de cealaltă Începând cu a treia injecţie, la fiecare două luni 99 Vocabria 600 mg sub formă de injecție Rilpivirină 900 mg sub formă de injecție 600 mg sub formă de injecție la fiecare 2 luni 900 mg sub formă de injecție la fiecare 2 luni Dacă omiteţi administrarea unei injecţii cu Vocabria ➔ Contactaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră pentru a face o nouă programare. Este important să vă prezentaţi la vizitele periodice programate pentru administrarea injecţiei, pentru a vi se menţine sub control infecţia cu HIV şi a se preveni agravarea afecţiunii dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă intenţionaţi să întrerupeţi tratamentul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă credeţi că nu vă puteţi prezenta pentru a vi se administra injecţia cu Vocabria la momentul obişnuit. Medicul dumneavoastră vă va recomanda să luaţi în loc comprimate de Vocabria sau alt tratament HIV, până va fi posibil să vi se administreze din nou injecţia cu Vocabria. Dacă vi se administrează mai mult Vocabria injectabil decât trebuie Acest medicament vi se va administra de către un medic sau o asistentă medicală, prin urmare este puţin probabil să vi se administreze o cantitate prea mare. Dacă aveţi îngrijorări, discutaţi cu medicul sau cu asistenta medicală. Nu întrerupeţi tratamentul cu Vocabria injectabil fără recomandarea medicului dumneavoastră. Trebuie să continuaţi tratamentul cu Vocabria injectabil atât timp cât vă recomandă medicul dumneavoastră. Nu opriţi tratamentul decât dacă vă spune medicul dumneavoastră. Dacă îl întrerupeţi, medicul dumneavoastră trebuie să înceapă să vă trateze cu un alt medicament pentru HIV în cel mult o lună de la ultima dumneavoastră injecţie cu Vocabria, dacă vi se administrează injecţiile lunar, şi în cel mult două luni de la ultima injecţie cu Vocabria, dacă vi se administrează injecţiile o dată la două luni, pentru a vă reduce riscul apariţiei rezistenţei virale. Dacă aveţi întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacţii alergice Vocabria conţine cabotegravir, care este un inhibitor de integrază. Inhibitorii de integrază, inclusiv cabotegravir pot cauza o reacţie alergică gravă denumită reacţie de hipersensibilitate. Aceste reacții de hipersensibilitate sunt mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane). Dacă prezentaţi următoarele simptome: • reacție la nivelul pielii (erupţie pe piele, urticarie) • temperatură mare (febră) • lipsă de energie (oboseală) • umflare, uneori a feţei sau gurii (angioedem), cauzând dificultăţi la respiraţie • dureri musculare sau articulare 100 Mergeţi imediat la medic. Medicul dumneavoastră poate decide să vă efectueze analize de ficat, rinichi sau de sânge şi vă poate recomanda să întrerupeţi tratamentul cu Vocabria. Reacţii adverse foarte frecvente Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane: • durere de cap • reacţii la locul injectării. În studiile clinice, majoritatea a fost în general, de intensitate uşoară până la moderată şi frecvenţa lor s-a diminuat în timp. Simptomele pot include: o durere şi disconfort, apariţia unei mase sau a unui nodul de consistenţă dură • senzaţie de căldură (febră), care poate să apară în decurs de o săptămână după injectări. Reacţii adverse frecvente Acestea pot afecta mai puţin de 1 din 10 persoane: • depresie • anxietate • vise anormale • dificultate de a dormi (insomnie) • amețeli • senzaţie de rău (greaţă) • vărsături • durere de stomac (durere abdominală) • eliminare de gaze intestinale (flatulenţă) • diaree • erupție cutanată tranzitorie • dureri musculare (mialgie) • lipsa energiei (oboseală) • senzaţie de slăbiciune (astenie) • stare generală de rău • creştere în greutate • reacții la locul injectării. În studiile clinice, majoritatea a fost, în general, de intensitate ușoară până la moderată și au devenit mai puțin frecvente în timp. Simptomele pot include: înroșire, mâncărime, umflătură, căldură, învinețire (care pot include decolorarea pielii sau acumularea de sânge sub piele). Reacţii adverse mai puţin frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 100 persoane: • tentativă de sinucidere sau gânduri de sinucidere (în special la pacienţi care au avut anterior depresie sau probleme de sănătate mintală) reacție alergică (hipersensibilitate) • • mâncărime (urticarie) • umflare, uneori a feţei sau a gurii (angioedem), care provoacă dificultăţi la respiraţie • • • senzaţie de somn (somnolență) senzaţie de ameţeală în timpul sau după efectuarea unei injecţii. Aceasta poate duce la leşin afectare hepatică (semnele pot include îngălbenire a pielii sau a albului ochilor, pierdere a poftei de mâncare, mâncărimi, sensibilitate la nivelul stomacului, scaune deschise la culoare sau urină neobişnuit de închisă la culoare) • modificări ale rezultatelor testelor hepatice sanguine (creştere a valorilor transaminazelor sau • creşterea valorilor bilirubinei) reacții la locul injectării. În studiile clinice, majoritatea a fost, în general, de intensitate ușoară până la moderată și au devenit mai puțin frecvente în timp. Simptomele pot include: amorțeală, sângerare minoră, abces (colecție de puroi) sau celulită (căldură, umflare sau înroșire). 101 Alte reacții adverse care se pot identifica în analizele de sânge • creștere a concentrațiilor lipazei (o substanță produsă de către pancreas) Alte reacţii adverse posibile Persoanele cărora li se administrează terapia cu Vocabria şi rilpivirină pentru HIV pot avea alte reacţii adverse. Pancreatită Dacă prezentați dureri abdominale severe (la nivelul stomacului), acestea pot fi cauzate de o inflamație a pancreasului dumneavoastră (pancreatită). ➔ Spuneți medicului dumneavoastră, în special dacă durerea se extinde și se agravează. Simptome de infecţie și inflamaţie Persoanele cu infecţie cu HIV în stadiu avansat (SIDA) au sistemul imunitar slăbit şi sunt mai susceptibile să dezvolte infecţii grave (infecţii oportuniste). Atunci când încep tratamentul, sistemul lor imunitar devine mai puternic şi astfel organismul lor începe să lupte împotriva infecţiilor. Pot apărea simptome de infecţie și inflamaţie, cauzate fie: • de infecţii vechi, ascunse, care devin din nou active pe măsură ce organismul luptă împotriva lor • de sistemul imunitar care atacă ţesuturile sănătoase ale organismului (afecţiuni autoimune) Simptomele afecţiunilor autoimune pot apărea la multe luni după ce aţi început să administraţi medicamentul pentru tratarea infecţiei cu HIV. Simptomele pot include: • slăbiciune şi/sau durere musculară • durere sau umflare a articulaţiilor • slăbiciune apărută mai întâi la nivelul mâinilor şi picioarelor, care avansează spre trunchi • palpitaţii sau tremurături • hiperactivitate (agitaţie şi mişcare excesivă). Dacă aveţi orice fel de simptome de infecţie: ➔ Informaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră. Nu luaţi alte medicamente împotriva infecţiei fără recomandarea medicului dumneavoastră. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare menţionat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Vocabria Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe etichetă şi pe cutie după „EXP”. Data expirării se referă la ultima zi a lunii respective. 102 A nu se congela. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Vocabria - Substanţa activă este cabotegravir. Fiecare flacon de 3 ml conţine cabotegravir 600 mg. Celelalte componente sunt: Manitol (E421) Polisorbat 20 (E432) Macrogol (E1521) Apă pentru preparate injectabile Cum arată Vocabria şi conţinutul ambalajului Cabotegravir suspensie injectabilă cu eliberare prelungită se prezintă sub forma unui flacon din sticlă brună cu dop de cauciuc. Ambalajul mai conţine şi 1 seringă, 1 adaptor pentru flacon şi 1 ac pentru injecţie. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort Olanda Fabricant GlaxoSmithKline Manufacturing SpA Strada Provinciale Asolana, 90 San Polo di Torrile Parma, 43056 Italia Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien ViiV Healthcare srl/bv Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00 Lietuva ViiV Healthcare BV Tel: + 370 80000334 България ViiV Healthcare BV Teл.: + 359 80018205 Česká republika GlaxoSmithKline, s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com Luxembourg/Luxemburg ViiV Healthcare srl/bv Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00 Magyarország ViiV Healthcare BV. Tel.: + 36 80088309 103 Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf.: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com Deutschland ViiV Healthcare GmbH Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 viiv.med.info@viivhealthcare.com Eesti ViiV Healthcare BV Tel: + 372 8002640 Ελλάδα GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100 España Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. Tel: + 34 900 923 501 es-ci@viivhealthcare.com Franţa ViiV Healthcare SAS Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69 Infomed@viivhealthcare.com Hrvatska ViiV Healthcare BV Tel: + 385 800787089 Irlanda GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000 Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 Italia ViiV Healthcare S.r.l Tel: + 39 (0)45 7741600 Κύπρος ViiV Healthcare BV Τηλ: + 357 80070017 Malta ViiV Healthcare BV Tel: + 356 80065004 Nederland ViiV Healthcare BV Tel: + 31 (0) 33 2081199 Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000 Portugalia VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA Tel: + 351 21 094 08 01 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com România ViiV Healthcare BV Tel: + 40 800672524 Slovenija ViiV Healthcare BV Tel: + 386 80688869 Slovenská republika ViiV Healthcare BV Tel: + 421 800500589 Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com 104 Latvija ViiV Healthcare BV Tel: + 371 80205045 Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA} Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ 105 Următoarele informații sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății: Instrucţiuni de utilizare pentru Vocabria 3 ml, suspensie injectabilă: Informaţii generale O doză completă presupune administrarea a două injecţii: VOCABRIA şi rilpivirină 3 ml de cabotegravir şi 3 ml de rilpivirină. Cabotegravirul şi rilpivirina sunt suspensii care nu necesită diluare suplimentară sau reconstituire. Etapele pregătitorii pentru ambele medicamente sunt aceleaşi. Urmați cu atenție aceste instrucțiuni atunci când pregătiți suspensia pentru injectare pentru a evita scurgerea. Cabotegravirul şi rilpivirina sunt numai pentru utilizare intramusculară. Ambele injecţii trebuie administrate în zone ale muşchiului gluteal. Notă: Se recomandă administrarea în zona ventrogluteală. Ordinea administrării nu este importantă. Informaţii privind păstrarea A nu se congela. Fiecare cutie conţine: • 1 flacon de cabotegravir • 1 adaptor pentru flacon • 1 seringă • 1 ac pentru injecţie (calibrul de 0,65 mm, 38 mm) Aveţi în vedere constituţia pacientului şi utilizaţi judecata clinică în selectarea unui ac de lungime adecvată. 106 De asemenea, veţi avea nevoie de: • Mănuşi nesterile • 2 tampoane cu alcool • 2 tampoane din tifon • Un recipient adecvat pentru obiecte ascuţite Asiguraţi-vă că aveţi la îndemână cutia cu rilpivirină înainte de a începe. Pregătire 1. Examinaţi flaconul Verificaţi data expirării şi medicamentul • Verificaţi să nu fie depăşită data expirării. • Examinaţi imediat flaconul. Dacă observaţi prezenţa unor particule străine, nu utilizaţi medicamentul. / L U N A A N U L P X E Notă: Sticla flaconului de cabotegravir are o tentă brună. Nu utilizaţi flaconul dacă data de expirare este depăşită. 2. Aşteptaţi 15 minute. Aşteptaţi 15 minute. • Dacă ambalajul a fost păstrat la frigider, scoateţi-l şi aşteptaţi cel puţin 15 minute înainte de a începe să administraţi injecţia pentru a permite medicamentului să ajungă la temperatura camerei. 3. Agitaţi cu putere 107 • Ţineţi ferm flaconul şi agitaţi-l cu putere timp de 10 secunde, aşa cum este ilustrat în imagine. • Întoarceţi flaconul şi verificaţi suspensia reomogenizată. Ar trebui să aibă un aspect omogen. Dacă suspensia nu este omogenă, agitaţi din nou flaconul. • Este, de asemenea, normal să observaţi formarea unor bule mici de aer. Notă: Ordinea de pregătire a flaconului nu este importantă • Scoateţi capacul flaconului. • Ştergeţi dopul de cauciuc cu un tampon îmbibat în alcool. Nu lăsaţi nimic să intre în contact cu dopul de cauciuc după ce l-aţi şters. 4. Examinaţi suspensia 5. Scoateţi capacul flaconului 6. Desigilaţi adaptorul pentru flacon 108 • Dezlipiţi folia de hârtie de pe ambalajul adaptorului pentru flacon. Notă: Nu scoateți adaptorul din ambalaj pentru următoarea etapă. Adaptorul nu va cădea când ambalajul său este răsturnat. 7. Ataşaţi adaptorul pentru flacon • Așezați flaconul pe o suprafață plană. • Fixaţi adaptorul pe flacon prin apăsare direct în jos, ca în imagine. • Adaptorul pentru flacon trebuie să se fixeze cu un clic 8. Îndepărtaţi ambalajul • Îndepărtaţi ambalajul adaptorului pentru flacon, ca în imagine. 9. Pregătiţi seringa • Scoateţi seringa din ambalajul ei. • Trageţi 1 ml de aer în seringă. Acest lucru va uşura extragerea lichidului mai târziu. 109 10. Ataşaţi seringa • Ţineţi bine de flacon şi de adaptorul pentru • flacon, la fel ca în imagine. Înşurubaţi bine seringa în adaptorul pentru flacon. 11. Apăsaţi pistonul • Apăsaţi pistonul până la capăt pentru a împinge aerul în flacon. 12. Extrageţi lent doza 13. Deşurubaţi seringa • Întoarceţi invers seringa cu flaconul şi extrageţi lent din seringă cât mai mult lichid posibil. Este posibil să extrageţi mai mult lichid decât cantitatea necesară pentru doză. Notă: Ţineţi seringa cu vârful în sus pentru a evita scurgerile. • Țineți ferm pistonul seringii în poziție, așa cum se arată, pentru a preveni scurgerile. Este normal să simți o rezistență. • Deşurubaţi seringa din adaptorul pentru flacon, ţinând adaptorul ca în imagine. Notă: Verificaţi ca suspensia de cabotegravir să aibă un aspect omogen, de culoare albă până la roz pal. 110 14. Ataşaţi acul • Desfaceţi ambalajul acului parţial pentru a expune baza acului. • Ţinând seringa cu vârful în sus, ataşaţi seringa de ac prin răsucire fermă. Îndepărtaţi ambalajul acului de pe ac. • Injectarea 15. Pregătiţi locul de injectare Zona ventrogluteală Zona dorsogluteală 16. Îndepărtaţi teaca acului Injecţiile trebuie administrate în zone ale muşchiului gluteal. Alegeţi una din următoarele zone pentru injectare: • zona ventrogluteală (recomandat) • zona dorsogluteală (cadranul superior extern) Notă: Doar pentru administrare intramusculară în muşchiul gluteal. A nu se injecta intravenos. • Lăsaţi în jos sistemul de protecţie a acului. • Îndepărtaţi teaca acului. 17. Eliminaţi surplusul de lichid 111 18. Întindeţi pielea 3 ml 2,5 cm (1 inch) • Ţineţi seringa cu acul îndreptat în sus. Apăsaţi pistonul până la doza de 3 ml pentru a elimina surplusul de lichid şi eventualele bule de aer. Notă: Curăţaţi locul de injectare cu un tampon cu alcool. Lăsaţi pielea să se usuce înainte de a continua. Folosiţi tehnica de injectare în z pentru a diminua riscul diseminării subcutanate a medicamentului de la nivelul locului injectării. • Trageţi ferm pielea care acoperă locul de injectare, deplasând-o cu circa 2,5 cm (1 inchi). • Menţineţi-o în această poziţie pentru injecţie. 19. Introduceţi acul • Introduceţi complet acul sau suficient de profund pentru a ajunge la muşchi. 20. Injectaţi doza • Menţinând în continuare pielea întinsă - apăsaţi lent pistonul până la capăt. • Asiguraţi-vă că aţi golit seringa. • Scoateţi acul şi eliberaţi pielea întinsă imediat. 21. Examinaţi locul de injectare 112 • Aplicaţi presiune pe locul injectării, folosind o bucată de tifon. • Dacă apare o sângerare, se poate folosi puţin bandaj. Nu frecaţi zona. 22. Asiguraţi acul • Ridicaţi sistemul de protecţie a acului. • Apăsaţi-l uşor de o suprafaţă dură pentru a-l cupla înapoi la ac. • Veţi auzi un clic atunci când sistemul de protecţie este recuplat la ac. După injectare 23. Eliminarea în condiţii de siguranţă 113 • Eliminaţi acele, seringile, flacoanele şi adaptoarele pentru flacon folosite conform regulilor sanitare şi de siguranţă locale. Repetaţi pentru al doilea medicament Dacă nu aţi injectat încă ambele medicamente, parcurgeţi etapele indicate pentru pregătirea şi injectarea rilpivirinei, care are propriile Instrucţiuni de utilizare specifice. Repetaţi toate etapele pentru al 2-lea medicament Întrebări şi răspunsuri 1. Cât de mult poate fi păstrat medicamentul în seringă? Odată ce suspensia a fost extrasă în seringă, din punct de vedere microbiologic, injecția trebuie utilizată imediat. Stabilitatea chimică şi fizică au fost demonstrate pentru un interval de 2 de ore în condiţiile păstrării la 25C. 2. De ce trebuie injectat aer în flacon? Injectarea a 1 ml de aer în flacon uşurează extragerea dozei în seringă. Fără acel aer, o parte din lichid se poate scurge accidental înapoi în flacon, în seringă rămânând o cantitate mai mică decât trebuie. 3. Contează ordinea în care administrez medicamentele? Nu, ordinea nu este importantă. 4. Dacă ambalajul a fost păstrat la frigider, este sigur să încălzesc flaconul până la temperatura camerei mai rapid? Este bine să lăsaţi flaconul să ajungă în mod natural la temperatura camerei. Vă puteţi folosi totuşi căldura mâinilor pentru a încălzi flaconul mai repede. Nu utilizaţi alte metode de încălzire. 5. De ce se recomandă administrarea ventrogluteală? Strategia de administrare ventrogluteală, în muşchiul gluteal median, este recomandată deoarece zona respectivă este situată la distanţă de nervii şi vasele de sânge majori/majore. Este acceptată şi strategia de administrare în muşchiul dorsogluteal, dacă aceasta este preferată de profesionistul din domeniul sănătății. Injecţia nu trebuie administrată în nicio altă zonă. 114 Prospect: Instrucţiuni pentru pacient Vocabria 30 mg comprimate filmate cabotegravir Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Puteţi să fiţi de ajutor raportând orice reacţii adverse pe care le puteţi avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului - Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. - Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Vocabria comprimate şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Vocabria comprimate Cum să luaţi Vocabria comprimate Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Vocabria comprimate Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Vocabria şi pentru ce se utilizează Vocabria comprimate conţine substanţa activă cabotegravir. Cabotegravir aparţine unui grup de medicamente antiretrovirale denumite inhibitori de integrază (IIN). Vocabria comprimate este utilizat pentru tratarea infecţiei cu HIV (virusul imunodeficienței umane) la adulţi și adolescenți (cu vârsta de cel puțin 12 ani și o greutate de cel puțin 35 kg), care mai administrează un alt medicament antiretroviral denumit rilpivirină şi a căror infecţie cu HIV-1 este menţinută sub control. Vocabria comprimate nu vindecă infecţia cu HIV; acesta menţine cantitatea de virus din organismul dumneavoastră la un nivel scăzut. Acest lucru ajută la menţinerea numărului de celule CD4+ în organism la valori adecvate. Celulele CD4+ sunt un tip de celule albe sanguine cu rol important în organism deoarece îl ajută pe acesta să lupte împotriva infecţiilor. Medicul dumneavoastră vă va recomanda să luaţi Vocabria comprimate înainte de a vi se administra Vocabria injectabil pentru prima dată. Dacă vi se administrează Vocabria injectabil, dar nu vă puteţi prezenta la vizită pentru a vi se administra injecţia, medicul dumneavoastră vă poate recomanda, de asemenea, să luaţi în loc Vocabria sub formă de comprimate, până vi se pot administra din nou injecţiile. 115 Vocabria comprimate se administrează întotdeauna în combinaţie cu un alt medicament antiretroviral denumit rilpivirină comprimate pentru tratarea infecţiei cu HIV. Vocabria şi rilpivirina sub forme de comprimate vor înlocui medicamentele antiretrovirale pe care le administraţi în mod curent. Consultaţi prospectul pentru rilpivirină pentru a afla informaţii despre acest medicament. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Vocabria Nu luaţi Vocabria comprimate: - dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la cabotegravir sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă luaţi oricare dintre aceste medicamente care pot afecta modul în care acţionează Vocabria: - - carbamazepină, oxcarbazepină, fenitoină, fenobarbital (medicamente pentru tratarea epilepsiei şi prevenirea crizelor epileptice) - rifampicină sau rifapentină (medicamente pentru tratarea unor infecţii bacteriene precum tuberculoza). ➔ Dacă credeţi că această situaţie este valabilă în cazul dumneavoastră, informaţi-l pe medicul dumneavoastră. Atenţionări şi precauţii Reacție cutanată severă: Reacțiile pe piele grave, sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică, au fost raportate foarte rar în asociere cu Vocabria. Opriți utilizarea Vocabria și solicitați imediat asistență medicală dacă observați oricare dintre simptomele asociate acestor reacții pe piele grave. Reacții alergice Vocabria conţine cabotegravir, care este un inhibitor de integrază. Inhibitorii de integrază, inclusiv cabotegravir pot cauza o reacţie alergică gravă denumită reacţie de hipersensibilitate. Trebuie să ştiţi care sunt semnele şi simptomele importante pe care trebuie să le aveţi în vedere în timpul tratamentului cu Vocabria ➔ Citiţi informațiile de la punctul 4 din acest prospect. Probleme hepatice, inclusiv hepatita B şi/sau C Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi sau aţi avut probleme hepatice, inclusiv hepatita B şi/sau C. Medicul dumneavoastră va evalua cât de severă este boala dumneavoastră înainte de a decide dacă puteţi lua Vocabria. Simptome importante pe care trebuie să le aveţi în vedere La unele persoane tratate cu medicamente împotriva infecţiei cu HIV pot apărea alte afecţiuni, care pot fi grave. Trebuie să ştiţi care sunt semnele şi simptomele importante pe care trebuie să le aveţi în vedere în timpul tratamentului cu Vocabria. Printre acestea se numără: • • simptome de infecţii simptome ale afectării hepatice. ➔ Citiţi informațiile de la punctul 4 din acest prospect ( „Reacţii adverse posibile”). Dacă aveţi orice fel de simptome de infecţie sau afectare hepatică: ➔ Informaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră. Nu luaţi alte medicamente împotriva infecţiei fără recomandarea medicului dumneavoastră. 116 Copii şi adolescenţi Acest medicament nu este destinat utilizării la copii vârsta mai mică de 12 ani sau adolescenţi care cântăresc mai puțin de 35 kg cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu a fost studiat la această categorie de pacienţi. Vocabria comprimate împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi, aţi luat recent sau este posibil să luaţi alte medicamente, inclusiv alte medicamente pe care le-aţi cumpărat fără prescripție medicală. Vocabria nu trebuie administrat împreună cu anumite medicamente (vezi „Nu luaţi Vocabria comprimate” de la punctul 2 anterior): Unele medicamente pot influenţa modul în care acţionează Vocabria sau vă pot creşte probabilitatea de apariţie a reacţiilor adverse. De asemenea, Vocabria poate influenţa modul în care acţionează alte medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente: • medicamente denumite antiacide, pentru tratarea indigestiei şi arsurilor gastroesofagiene. Antiacidele pot împiedica absorbţia în organism a medicamentului din comprimatele de Vocabria. Nu luaţi aceste medicamente în interval de 2 ore înainte de a lua Vocabria sau timp de cel puţin 4 ore după ce l-aţi luat. • rifabutină (utilizată pentru tratarea unor infecţii bacteriene precum tuberculoza). ➔ Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi oricare dintre acestea. Medicul dumneavoastră poate decide că aveţi nevoie de controale suplimentare. Sarcina și alăptarea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă: ➔ Discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a lua Vocabria. Sarcină • Tratamentul cu Vocabria nu este recomandat în timpul sarcinii. Dacă este necesar, medicul dumneavoastră va analiza beneficiile pentru dumneavoastră şi riscul pentru copil al administrării Vocabria în timpul sarcinii. Dacă intenţionaţi să rămâneţi gravidă, discutaţi mai înainte cu medicul dumneavoastră. • Dacă aţi rămas gravidă, nu încetaţi să luaţi Vocabria fără a vă consulta cu medicul dumneavoastră. Alăptarea Alăptarea nu este recomandată la femeile care sunt în evidență cu HIV, deoarece infecția cu HIV se poate transmite la sugar prin laptele matern. Nu se cunoaşte dacă substanțele din compoziţia comprimatelor de Vocabria pot trece în laptele matern. Dacă alăptaţi sau intenţionaţi să alăptaţi, trebuie să discutați cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. 117 Conducerea şi folosirea utilajelor Vocabria vă poate cauza stări de ameţeală sau poate avea alte reacții adverse care să vă diminueze atenţia. ➔ Nu conduceţi vehicule sau folosiţi utilaje decât dacă sunteţi sigur că nu sunteţi afectat. Informaţii importante despre unele substanţe din compoziţia Vocabria Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele zaharuri, consultaţi-l înainte de a lua acest medicament. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum să luaţi Vocabria Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Vocabria comprimate trebuie administrat întotdeauna împreună cu un alt medicament pentru HIV (rilpivirină comprimate). Trebuie să urmaţi cu atenţie şi instrucţiunile de administrare pentru rilpivirină. Prospectul este furnizat în cutia medicamentului rilpivirină. Programul de administrare pentru Vocabria comprimate urmate de injecții administrate lunar Medicamentul administrat Vocabria Rilpivirină Momentul administrării În prima lună (cel puţin 28 zile) comprimat de 30 mg o dată pe zi În luna a 2-a după administrarea timp de 1 lună a comprimatelor 600 mg sub formă de injecție Începând cu luna a 3-a 400 mg sub formă de injecție, lunar comprimat de 25 mg o dată pe zi 900 mg sub formă de injecție 600 mg sub formă de injecție, lunar Programul de administrare pentru Vocabria comprimate urmate de injecții administrate la interval de 2 luni Medicamentul administrat Vocabria Rilpivirină Momentul administrării În prima lună (cel puţin 28 zile) comprimat de 30 mg o dată pe zi În luna a 2-a și luna a 3-a după administrarea timp de 1 lună a comprimatelor 600 mg sub formă de injecție comprimat de 25 mg o dată pe zi 900 mg sub formă de injecție Începând cu luna a 5-a 600 mg sub formă de injecție, la fiecare 2 luni 900 mg sub formă de injecție, la fiecare 2 luni 118 Atunci când începeţi pentru prima dată tratamentul cu Vocabria, puteţi decide împreună cu medicul dumneavoastră să începeţi tratamentul prin administrarea de comprimate de Vocabria sau să începeţi tratamentul direct cu o injecţie de Vocabria: Dacă decideți să începeţi tratamentul prin administrarea de comprimate, medicul dumneavoastră vă va spune: • să luaţi un comprimat de Vocabria de 30 mg şi un comprimat de rilpivirină de 25 mg, o dată pe zi, timp de aproximativ o lună. • după aceea vi se vor administra injecţii lunar sau la interval de 2 luni. Această primă lună în care administraţi comprimate de Vocabria şi rilpivirină este denumită perioadă de tratament preliminar oral. Ea permite medicului dumneavoastră să evalueze dacă este adecvat să înceapă administrarea injecţiilor lunare. Cum să luaţi comprimatele Comprimatele de Vocabria trebuie înghiţite cu o cantitate mică de apă. Vocabria poate fi administrat împreună cu sau fără alimente. Cu toate acestea, atunci când Vocabria este administrat simultan cu rilpivirina, comprimatele trebuie luate împreună cu alimente. Dacă nu vi se poate administra injecţia de Vocabria Dacă nu vă puteţi prezenta la vizită pentru a vi se administra injecţia cu Vocabria, medicul dumneavoastră vă poate recomanda să luaţi în loc Vocabria sub formă de comprimate sau alt tratament HIV, până vi se pot administra din nou injecţiile. Medicamente antiacide Antiacidele utilizate pentru tratarea indigestiei şi arsurilor gastroesofagiene pot împiedica absorbţia Vocabria comprimate în organism şi îi pot reduce eficacitatea. Nu administraţi niciun antiacid în interval de 2 ore înainte de a lua Vocabria sau timp de cel puţin 4 ore după ce l-aţi luat. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări suplimentare privind administrarea medicamentelor care scad nivelul acidului gastric (antiacide) împreună cu Vocabria comprimate. Dacă luaţi mai mult Vocabria decât trebuie Dacă luaţi prea multe comprimate de Vocabria, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări. Dacă este posibil, arătaţi-le flaconul cu comprimate de Vocabria. Dacă uitaţi să luaţi Vocabria Dacă observaţi că aţi uitat cu mai puţin de 12 ore înainte de momentul la care luaţi de obicei Vocabria, luaţi comprimatul omis cât mai curând posibil. Dacă observaţi că aţi uitat după 12 ore, nu mai luaţi doza respectivă şi administraţi următoarea doză ca în mod obişnuit. ➔ Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza omisă. Dacă aveţi vărsături la mai puţin de 4 ore de la administrarea Vocabria, luaţi un alt comprimat. Dacă aveţi vărsături după mai mult de 4 ore de la administrarea Vocabria, nu este necesar să luaţi un alt comprimat până la momentul programat pentru doza următoare. Nu întrerupeţi tratamentul cu Vocabria fără recomandarea medicului dumneavoastră. Luaţi Vocabria atât timp cât vă recomandă medicul dumneavoastră. Nu opriţi tratamentul decât dacă vă spune medicul dumneavoastră. 119 Dacă aveţi întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Opriți utilizarea Vocabria și solicitați imediat asistență medicală dacă observați oricare dintre următoarele simptome: • pete roșiatice plate, în formă de țintă sau circulare pe partea superioară a corpului, adesea cu vezicule în centru, descuamarea pielii, ulcerații ale gurii, gâtului, nasului, organelor genitale și ochilor. Aceste erupții pe piele grave pot fi precedate de febră și simptome asemănătoare gripei (sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică). Aceste reacții pe piele grave sunt foarte rare (pot afecta până la 1 din 10.000 de persoane) Reacţii alergice Vocabria conţine cabotegravir, care este un inhibitor de integrază. Inhibitorii de integrază, inclusiv cabotegravir pot cauza o reacţie alergică gravă denumită reacţie de hipersensibilitate. Aceste reacții de hipersensibilitate sunt mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane). Dacă prezentaţi următoarele simptome: • reacție la nivelul pielii (erupţie pe piele, urticarie) • temperatură mare (febră) • lipsă de energie (oboseală) • umflare, uneori a feţei sau gurii (angioedem), cauzând dificultăţi la respiraţie • dureri musculare sau articulare ➔ Mergeţi imediat la medic. Medicul dumneavoastră poate decide să vă efectueze analize de ficat, rinichi sau de sânge şi vă poate recomanda să întrerupeţi tratamentul cu Vocabria. Reacţii adverse foarte frecvente Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane: • durere de cap • senzaţie de căldură (febră). Reacţii adverse frecvente Acestea pot afecta mai puţin de 1 din 10 persoane: • depresie • anxietate • vise anormale • dificultate de a dormi (insomnie) • amețeli • senzaţie de rău (greaţă) • vărsături • durere de stomac (durere abdominală) • eliminare de gaze intestinale (flatulenţă) • diaree • erupție cutanată tranzitorie • dureri musculare (mialgie) • lipsa energiei (oboseală) • senzaţie de slăbiciune (astenie) 120 • stare generală de rău • creştere în greutate. Reacţii adverse mai puţin frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 100 persoane: • tentativă de sinucidere sau gânduri de sinucidere (în special la pacienţi care au avut anterior depresie sau probleme de sănătate mintală) reacție alergică (hipersensibilitate) • • mâncărime (urticarie) • umflare, uneori a feţei sau a gurii (angioedem), care provoacă dificultăţi la respiraţie • • senzaţie de somn (somnolență) afectare hepatică (semnele pot include îngălbenire a pielii sau a albului ochilor, pierdere a poftei de mâncare, mâncărimi, sensibilitate la nivelul stomacului, scaune deschise la culoare sau urină neobişnuit de închisă la culoare) • modificări ale rezultatelor testelor hepatice sanguine (creştere a valorilor transaminazelor sau creşterea valorilor bilirubinei). Alte reacții adverse care se pot identifica în analizele de sânge • o creștere a concentrațiilor lipazei (o substanță produsă de către pancreas) Alte reacţii adverse posibile Persoanele care urmează tratamentul cu Vocabria şi rilpivirină pentru HIV pot avea alte reacţii adverse. Pancreatită Dacă prezentați dureri abdominale severe (la nivelul stomacului), acestea pot fi cauzate de o inflamație a pancreasului dumneavoastră (pancreatită). ➔ Spuneți medicului dumneavoastră, în special dacă durerea se extinde și se agravează. Simptome de infecţie sau inflamaţie Persoanele cu infecţie cu HIV în stadiu avansat (SIDA) au sistemul imunitar slăbit şi sunt mai susceptibile să dezvolte infecţii grave (infecţii oportuniste). Atunci când încep tratamentul, sistemul lor imunitar devine mai puternic şi astfel organismul lor începe să lupte împotriva infecţiilor. Pot apărea simptome de infecţie sau inflamaţie, cauzate fie: • de infecţii vechi, ascunse, care devin din nou active pe măsură ce organismul luptă împotriva lor • sistemul imunitar care atacă ţesuturile sănătoase ale organismului (afecţiuni autoimune). Simptomele afecţiunilor autoimune pot apărea la multe luni după ce aţi început să administraţi medicamentul pentru tratarea infecţiei cu HIV. slăbiciune şi/sau durere musculară Simptomele pot include: • • durere sau umflare a articulaţiilor • • palpitaţii sau tremurături • hiperactivitate (agitaţie şi mişcare excesivă). slăbiciune apărută mai întâi la nivelul mâinilor şi picioarelor, care avansează spre trunchi Dacă aveţi orice fel de simptome de infecţie şi inflamaţie sau prezentaţi oricare dintre simptomele de mai sus: 121 ➔ Informaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră. Nu luaţi alte medicamente împotriva infecţiei fără recomandarea medicului dumneavoastră. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare menţionat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Vocabria Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi flacon după literele EXP. Data expirării se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Vocabria Substanţa activă este cabotegravir. Fiecare comprimat conţine cabotegravir 30 mg. Celelalte componente sunt: Interiorul comprimatului: Lactoză monohidrat Celuloză microscristalină (E460) Hipromeloză (E464) Amidonglicolat de sodiu Stereat de magneziu Filmul comprimatului Hipromeloză (E464) Dioxid de titan (E171) Macrogol (E1521) Cum arată Vocabria şi conţinutul ambalajului Comprimatele filmate de Vocabria sunt ovale, de culoare albă, inscripţionate cu „SV CTV” pe o parte. Comprimatele filmate sunt furnizate în flacoane cu sistem de închidere securizat pentru copii. Fiecare flacon conţine 30 de comprimate filmate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă ViiV Healthcare BV 122 Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort Olanda Fabricant Glaxo Wellcome, S.A. Avda. Extremadura, 3 Aranda De Duero Burgos 09400 Spania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien ViiV Healthcare srl/bv Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00 Lietuva ViiV Healthcare BV Tel: + 370 80000334 България ViiV Healthcare BV Teл.: + 359 80018205 Česká republika GlaxoSmithKline, s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf.: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com Deutschland ViiV Healthcare GmbH Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 viiv.med.info@viivhealthcare.com Eesti ViiV Healthcare BV Tel: + 372 8002640 Luxembourg/Luxemburg ViiV Healthcare srl/bv Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00 Magyarország ViiV Healthcare BV Tel.: + 36 80088309 Malta ViiV Healthcare BV Tel: + 356 80065004 Nederland ViiV Healthcare BV Tel: + 31 (0) 33 2081199 Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 Ελλάδα GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100 Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com España Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. Tel: + 34 900 923 501 Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000 123 es-ci@viivhealthcare.com Franţa ViiV Healthcare SAS Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69 Infomed@viivhealthcare.com Hrvatska ViiV Healthcare BV Tel: + 385 800787089 Irlanda GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000 Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 Italia ViiV Healthcare S.r.l Tel: + 39 (0)45 7741600 Κύπρος ViiV Healthcare BV Τηλ: + 357 80070017 Latvija ViiV Healthcare BV Tel: + 371 80205045 Portugalia VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA Tel: + 351 21 094 08 01 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com România ViiV Healthcare BV Tel: + 40 800672524 Slovenija ViiV Healthcare BV Tel: + 386 80688869 Slovenská republika ViiV Healthcare BV Tel: + 421 800500589 Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA} Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 124