ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Phesgo 600 mg/600 mg soluţie injectabilă Phesgo 1 200 mg/600 mg soluţie injectabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Phesgo 600 mg/600 mg soluţie injectabilă Un flacon de 10 ml soluție conține pertuzumab 600 mg și trastuzumab 600 mg. Fiecare ml de soluție conține pertuzumab 60 mg și trastuzumab 60 mg. Phesgo 1 200 mg/600 mg soluţie injectabilă Un flacon de 15 ml soluție conține pertuzumab 1 200 mg și trastuzumab 600 mg. Fiecare ml de soluție conține pertuzumab 80 mg și trastuzumab 40 mg. Pertuzumab și trastuzumab sunt anticorpi monoclonali umanizați de tip imunoglobulina (Ig)G1 produși în celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) prin tehnologia acidului dezoxiribonucleic (ADN) recombinant. Excipient cu efect cunoscut Fiecare flacon a 15 ml de Phesgo conține 6 mg polisorbat 20. Fiecare flacon a 10 ml de Phesgo conține 4 mg polisorbat 20. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă. Soluţie transparentă până la opalescentă, incoloră până la uşor maronie, pH 5,2-5,8, osmolalitate 270-370 mOsm/kg pentru soluția 1 200 mg/600 mg și, respectiv 275-375 mOsm/kg pentru soluția 600 mg/600 mg. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Cancer mamar incipient (CMI) Phesgo este indicat pentru utilizare în asociere cu chimioterapie pentru: • tratamentul neoadjuvant la pacienţii adulţi cu cancer mamar HER2-pozitiv, avansat local, inflamator sau în stadiu incipient cu risc crescut de recurenţă (vezi pct. 5.1) tratamentul adjuvant la pacienţii adulţi cu cancer mamar HER2-pozitiv, în stadiu incipient, cu risc crescut de recurenţă (vezi pct. 5.1). • Cancer mamar metastazat (CMM) Phesgo este indicat pentru utilizare în asociere cu docetaxel la pacienţii adulţi cu cancer mamar HER2- pozitiv metastazat sau recurent local inoperabil, care nu au urmat anterior tratament anti-HER2 sau chimioterapie pentru boala lor metastatică. 2 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Phesgo trebuie iniţiat numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în administrarea medicamentelor antineoplazice. Phesgo trebuie administrat de către un profesionist din domeniul sănătăţii instruit pentru controlul anafilaxiei și într-un mediu în care este disponibilă imediat aparatură completă de resuscitare. După ce terapia pe bază de pertuzumab a fost stabilită în condiții de siguranță, medicul poate determina dacă administrarea Phesgo de către un profesionist din domeniul sănătății este adecvată în afara mediului spitalicesc (de exemplu, administrare la domiciliu) (vezi pct. 4.4). În scopul prevenirii erorilor de medicaţie, este important să se verifice etichetele flaconului pentru a fi siguri că medicamentul care urmează să fie pregătit şi administrat este Phesgo. Pacienţii trataţi în mod curent cu pertuzumab şi trastuzumab intravenos pot trece la tratamentul cu Phesgo. Trecerea de la tratamentul intravenos cu pertuzumab şi trastuzumab la cel cu Phesgo (sau invers) a fost investigată în studiul MO40628 (vezi pct. 4.8 și 5.1). Doze Pacienţii trataţi cu Phesgo trebuie să aibă un status al tumorii HER2-pozitiv, definit printr-un scor 3+ determinat prin imunohistochimie (IHC) şi/sau un raport ≥ 2 evaluat printr-un test validat de hibridizare in situ (ISH). Pentru asigurarea acurateţii şi reproductibilităţii rezultatelor, testele trebuie efectuate într-un laborator specializat, care poate asigura validarea procedurilor de testare. Pentru instrucţiuni complete referitoare la performanţa metodei şi interpretare, vă rugăm să consultaţi prospectele testelor validate pentru HER2. Pentru recomandări privind dozele de Phesgo în cancerul mamar incipient și metastazat, consultaţi Tabelul 1 de mai jos. Tabelul 1: Recomandări privind dozele și administrarea Phesgo Doza (indiferent de greutatea corporală) Durata aproximativă a injecției subcutanate Timpul de observație ab Doza de încărcare 1 200 mg pertuzumab/ 600 mg trastuzumab 8 minute 30 minute 600 mg pertuzumab/ 600 mg trastuzumab Doza de întreținere (la interval de 3 săptămâni) aPacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie pentru depistarea reacţiilor asociate cu injecţiile şi a reacţiilor de hipersensibilitate bPerioada de observaţie va începe după administrarea Phesgo şi se va încheia înainte de şedinţa de chimioterapie ulterioară 15 minute 5 minute În cazul pacienților cărora li se administrează un taxan, Phesgo trebuie administrat anterior taxanului. Atunci când se administrează în asociere cu Phesgo, doza iniţială recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 și crescută ulterior la 100 mg/m2, în funcţie de schema terapeutică aleasă şi de tolerabilitatea dozei iniţiale. Alternativ, docetaxel poate fi administrat în doză de 100 mg/m2 o dată la 3 săptămâni încă de la început, din nou în funcţie de schema terapeutică aleasă. Dacă este utilizată o schemă terapeutică pe bază de carboplatină, doza recomandată de docetaxel pe parcursul întregului tratament 3 este de 75 mg/m2 (fără creşterea dozei). Atunci când Phesgo este administrat în tratament adjuvant, doza recomandată de paclitaxel este de 80 mg/m2, o dată pe săptămână, timp de 12 cicluri săptămânale. În cazul pacienţilor care urmează o schemă de tratament pe bază de antracicline, Phesgo trebuie administrat după finalizarea întregii scheme de tratament cu antracicline (vezi pct. 4.4). Cancer mamar metastazat Phesgo trebuie administrat în asociere cu docetaxel. Tratamentul cu Phesgo poate continua până la progresia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile, chiar dacă tratamentul cu docetaxel este întrerupt (vezi pct. 4.4). Cancerul mamar incipient În cazul tratamentului neoadjuvant, Phesgo trebuie administrat timp de 3 până la 6 cicluri terapeutice, în asociere cu chimioterapie, în cadrul schemei de tratament complet pentru cancerul mamar incipient (vezi pct. 5.1). În cazul tratamentului adjuvant, Phesgo trebuie administrat o perioadă totală de un an (până la 18 cicluri sau până la recidiva bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile, oricare dintre acestea survine prima), ca parte a unei scheme complete de tratament pentru cancerul mamar incipient şi indiferent de momentul intervenției chirurgicale. Tratamentul trebuie să includă chimioterapie standard pe bază de antracicline şi/sau taxani. Tratamentul cu Phesgo trebuie iniţiat în prima zi a primului ciclu de tratament pe bază de taxani şi trebuie continuat chiar dacă se întrerupe chimioterapia. Doze omise sau întârziate Dacă intervalul de timp dintre două injecţii consecutive este: • mai scurt de 6 săptămâni, doza de întreţinere de Phesgo, de 600 mg/600 mg trebuie administrată cât mai curând posibil. Ulterior, se va continua tratamentul conform schemei de administrare o dată la 3 săptămâni. 6 săptămâni sau mai lung, doza de încărcare de Phesgo, de 1 200 mg/600 mg trebuie administrată din nou, ulterior administrându-se doze de Phesgo de 600 mg/600 mg la intervale de 3 săptămâni. • Modificările dozei Nu sunt recomandate reduceri ale dozei de Phesgo. Întreruperea tratamentului cu Phesgo poate fi necesară, conform deciziei medicului. Pacienţii pot continua tratamentul în timpul perioadelor de mielosupresie reversibilă indusă de chimioterapie, dar în tot acest timp trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru decelarea complicaţiilor neutropeniei. Pentru informaţii privind modificările dozei de docetaxel şi a altui tip de chimioterapie, se va consulta Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) relevant. Disfuncţie ventriculară stângă Tratamentul cu Phesgo trebuie întrerupt timp de cel puţin 3 săptămâni în cazul apariţiei oricăror semne şi simptome sugestive de insuficienţă cardiacă congestivă. Administrarea de Phesgo trebuie întreruptă dacă este confirmată insuficienţa cardiacă simptomatică (vezi pct. 4.4 pentru mai multe detalii). 4 Pacienţii cu cancer mamar metastazat Anterior începerii tratamentului, pacienţii trebuie să aibă fracţia de ejecţie ventriculară stângă (FEVS) de ≥ 50%. Tratamentul cu Phesgo trebuie întrerupt cel puţin 3 săptămâni în cazul: • • unei scăderi a valorilor FEVS sub 40% unor valori FEVS de 40% - 45% asociate cu o scădere de ≥ 10% puncte sub valorile anterioare tratamentului. Administrarea Phesgo poate fi reluată dacă FEVS a revenit la valori > 45% sau cuprinse în intervalul 40-45% și asociate cu o scădere de < 10% puncte sub valorile anterioare ale tratamentului. Pacienții cu cancer mamar incipient Anterior începerii tratamentului, pacienţii trebuie să aibă FEVS de ≥ 55% (≥ 50% după încheierea administrării componentei de antraciclină în cadrul chimioterapiei, dacă se administrează). Administrarea de Phesgo trebuie întreruptă timp de cel puțin 3 săptămâni pentru o scădere a FEVS sub 50% asociată cu o scădere de ≥ 10% puncte sub valorile anterioare ale tratamentului. Administrarea de Phesgo poate fi reluată dacă FEVS a revenit la o valoare ≥ 50% sau dacă există o diferență de < 10% puncte sub valorile anterioare ale tratamentului. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu au fost observate diferenţe generale privind eficacitatea Phesgo la pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani şi cei cu vârsta < 65 de ani. Nu este necesară ajustarea dozei de Phesgo la pacienții ≥ 65 de ani. Datele disponibile cu privire la pacienţii cu vârsta > 75 de ani sunt limitate. Pentru evaluarea siguranței la pacienții vârstnici, consultaţi punctul 4.8. Insuficienţă renală Nu sunt necesare ajustări ale dozelor de Phesgo la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu se pot face recomandări în ceea ce priveşte dozele pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, din cauza volumului limitat de date farmacocinetice (FC) disponibile (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică Siguranţa şi eficacitatea Phesgo la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu au fost studiate. Este puțin probabil ca pacienții cu insuficienţă hepatică să necesite ajustarea dozei de Phesgo. Nu sunt recomandate ajustări specifice privind dozele (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea administrării Phesgo la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date relevante privind utilizarea Phesgo la copii şi adolescenţi în indicaţia de cancer mamar. 5 Trecerea de la tratamentul pe cale intravenoasă cu pertuzumab şi trastuzumab la Phesgo • • În cazul pacienţilor la care ultima doză de tratament intravenos cu pertuzumab şi trastuzumab a fost administrată cu mai puţin de 6 săptămâni în urmă, Phesgo trebuie administrat în doza de întreţinere de 600 mg pertuzumab/600 mg trastuzumab şi la intervale de 3 săptămâni ulterior. În cazul pacienţilor la care ultima doză de tratament intravenos cu pertuzumab şi trastuzumab a fost administrată cu 6 sau mai multe săptămâni în urmă, Phesgo se va administra în doza de încărcare de 1200 mg pertuzumab/600 mg trastuzumab, ulterior administrându-se doze de întreţinere de 600 mg pertuzumab/600 mg trastuzumab la intervale de 3 săptămâni. Mod de administrare Phesgo trebuie administrat numai sub formă de injecţie subcutanată. Phesgo nu este destinat administrării intravenoase. Locul de injectare trebuie alternat între coapsa stângă şi cea dreaptă. Injecţiile ulterioare trebuie administrate la cel puţin 2,5 cm distanţă faţă de locul anterior şi niciodată în zone în care pielea este eritematoasă, cu echimoze, sensibilă sau cu indurații. Doza nu trebuie divizată în două seringi sau între două locuri diferite de administrare. În timpul tratamentului cu Phesgo, este de preferat ca alte medicamente cu administrare subcutanată să fie injectate în locuri diferite. Doza de încărcare şi doza de întreţinere trebuie administrare în decurs de 8 minute şi, respectiv, 5 minute. Se recomandă ca pacientul să fie ţinut sub observaţie timp de 30 de minute după administrarea dozei de încărcare cu Phesgo şi timp de 15 minute după administrarea dozei de întreţinere, pentru depistarea eventualelor reacţii legate de injectare (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Reacţii asociate cu injecțiile Injecția se poate administra mai lent sau poate fi întreruptă dacă pacientul manifestă simptome legate de administrarea injecției (vezi pct. 4.4 și 4.8). De asemenea, tratamentul cu oxigen, beta-agonişti, antihistaminice, soluţii cu administrare intravenoasă rapidă şi antipiretice poate contribui la ameliorarea simptomelor. Reacţii de hipersensibilitate/anafilaxie Injecția trebuie întreruptă imediat şi permanent dacă pacientul prezintă o reacţie adversă de grad 4 conform NCI-CTCAE (anafilaxie), bronhospasm sau sindrom de detresă respiratorie acută (vezi pct. 4.4 și 4.8). Pentru instrucţiuni privind utilizarea şi manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. 6 Disfuncţie ventriculară stângă (inclusiv insuficienţă cardiacă congestivă) S-au raportat scăderi ale FEVS în cazul administrării de medicamente ce blochează activitatea HER2, inclusiv pertuzumab și trastuzumab. Incidenţa disfuncţiei sistolice ventriculare stângi (DVS) simptomatice [insuficienţă cardiacă congestivă] a fost mai mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu pertuzumab în asociere cu trastuzumab şi chimioterapie, comparativ cu cei trataţi cu trastuzumab şi chimioterapie. În cazul tratamentului neoadjuvant, majoritatea cazurilor de insuficienţă cardiacă simptomatică raportate au fost înregistrate în rândul pacienţilor trataţi cu chimioterapie pe bază de antracicline (vezi pct. 4.8). Pacienţii trataţi anterior cu antracicline sau radioterapie la nivelul zonei toracice pot avea risc crescut de scădere a valorilor FEVS, conform studiilor efectuate cu pertuzumab administrat intravenos în asociere cu trastuzumab şi chimioterapie. Pacienţii cu afectări sau boli cardiace grave în antecedente, cu aritmii ventriculare în antecedente sau care prezintă factori de risc pentru aritmii ventriculare au fost excluşi din studiul pivot FEDERICA de investigare a Phesgo în tratamentul (neo-)adjuvant al cancerului mamar incipient (CMI). Phesgo nu a fost studiat la pacienţii cu: valori FEVS anterioare tratamentului de < 55% (CMI) sau < 50% (CMM); antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă (ICC); afecţiuni care pot deteriora funcţia ventriculului stâng, cum sunt hipertensiunea arterială necontrolată, infarctul miocardic recent, aritmiile cardiace grave care necesită tratament sau o expunere anterioară cumulată la antracicline > 360 mg/m2 de doxorubicină sau echivalent al acesteia. În plus, pertuzumab în asociere cu trastuzumab și chimioterapie nu a fost studiat la pacienții cu scăderi ale FEVS la < 50% pe parcursul terapiei adjuvante anterioare cu trastuzumab. Trebuie evaluată FEVS înainte de a începe tratamentul cu Phesgo şi la intervale regulate în timpul acestuia (de exemplu, o dată în timpul tratamentului neoadjuvant şi la interval de 12 săptămâni în schema de tratament adjuvant sau pentru boală metastatică) pentru a se asigura că FEVS este în limitele normale. Dacă valoarea FEVS scade aşa cum este indicat la pct. 4.2 și nu s-a îmbunătăţit sau continuă să scadă la o evaluare ulterioară, se recomandă ferm întreruperea definitivă a tratamentului cu Phesgo, cu excepţia cazului în care beneficiile pentru pacientul respectiv sunt considerate mai importante decât riscurile. Înainte de administrarea Phesgo în asociere cu o antraciclină, riscul de apariţie a unei afecţiuni cardiace şi nevoia medicală de tratament a fiecărui pacient trebuie analizate şi ponderate cu atenţie. Pe baza acţiunilor farmacologice ale medicamentelor direcţionate împotriva HER2 şi a antraciclinelor, se anticipează că riscul de toxicitate cardiacă ar putea fi mai mare în urma administrării concomitente de Phesgo şi antracicline, comparativ cu administrarea consecutivă. Utilizarea consecutivă a Phesgo (în asociere cu un taxan) a fost evaluată după administrarea componentei doxorubicină din cadrul a două scheme de tratament pe bază de antracicline în studiul clinic FEDERICA, în timp ce utilizarea consecutivă a formei intravenoase de pertuzumab (în asociere cu trastuzumab şi un taxan) a fost evaluată după administrarea componentei epirubicină sau doxorubicină a mai multor scheme de tratament pe bază de antracicline în cadrul studiilor clinice APHINITY și BERENICE. Există doar date limitate privind siguranţa administrării asocierii pertuzumab cu trastuzumab pe cale intravenoasă concomitent cu o antraciclină. În cadrul studiului clinic TRYPHAENA, pertuzumab în asociere cu trastuzumab au fost administrate intravenos concomitent cu epirubicină, componentă a unei scheme de tratament FEC (5-fluorouracil, epirubicină, ciclofosfamidă) (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Doar pacienţii care nu au mai utilizat chimioterapie au fost trataţi şi li s-au administrat doze cumulative scăzute de epirubicină (până la 300 mg/m2). În acest studiu, siguranţa cardiacă a fost similară cu cea observată la pacienţii care au urmat aceeaşi schemă de tratament, dar cu pertuzumab administrat consecutiv (după chimioterapia FEC). Reacții asociate cu injecțiile/Reacţii asociate cu perfuziile (injection/infusion-related reactions, IRR) Tratamentul cu Phesgo a fost asociat cu reacţii cauzate de injecție (vezi pct.4.8). Reacţiile asociate cu injecţiile au fost definite ca orice reacţii sistemice cu simptome precum febra, frisoanele, cefaleea, cel mai probabil cauzate de eliberarea de citokine în primele 24 de ore după administrarea Phesgo. Se 7 recomandă o supraveghere atentă a pacientului pe durata administrării dozei de încărcare şi timp de 30 minute după aceea, precum şi pe durata administrării dozei de întreţinere de Phesgo şi timp de 15 minute după administrarea dozei. Dacă apare o reacţie adversă importantă cauzată de injecție, viteza de injectare trebuie încetinită sau injectarea trebuie întreruptă şi administrat tratamentul medical adecvat. Pacienţii trebuie evaluaţi şi monitorizaţi cu atenţie pâna la dispariţia completă a semnelor şi simptomelor. La pacienţii cu reacţii severe cauzate de injecție trebuie luată în considerare întreruperea definitivă a tratamentului. Această evaluare clinică trebuie să se bazeze pe severitatea reacţiei precedente şi pe răspunsul la tratamentul administrat pentru abordarea terapeutică a reacţiei adverse (vezi pct. 4.2). Deşi în cazul administrării Phesbo nu au fost înregistrate reacţii adverse asociate cu injecţiile care să aibă consecinţe letale, este necesară prudenţă, deoarece administrarea de pertuzumab intravenos în asociere cu trastuzumab intravenos şi cu chimioterapie s-a corelat cu reacţii adverse letale legate de perfuzie. Reacţii de hipersensibilitate/anafilaxie Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru identificarea reacţiilor de hipersensibilitate. În timpul tratamentului cu pertuzumab în asociere cu trastuzumab și chimioterapie au fost observate reacții de hipersensibilitate severă, inclusiv anafilaxie şi evenimente cu o evoluţie letală (vezi pct. 4.8). Cele mai multe dintre reacţiile anafilactice au survenit în primele 6-8 cicluri de tratament, atunci când pertuzumab şi trastuzumab au fost administrate în asociere cu chimioterapie. Pentru tratarea unor astfel de reacţii, trebuie să fie disponibile, pentru a fi utilizate imediat, atât medicamente, cât şi echipamente de urgenţă. Pentru administrarea în afara unui mediu spitalicesc, trebuie să fie disponibile pentru a fi utilizate imediat medicamente adecvate pentru abordarea terapeutică a reacțiilor de hipersensibilitate, în conformitate cu practica clinică standard locală (în funcție de severitate și tipul reacției, de exemplu, epinefrină, beta-agoniști, antihistaminice și corticosteroizi. Tratamentul cu Phesgo trebuie întrerupt definitiv în cazul apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate de grad 4 conform NCI-CTCAE (anafilaxie), bronhospasmului sau sindromului de detresă respiratorie acută (vezi pct. 4.2). Utilizarea Phesgo este contraindicată la pacienţi cu hipersensibilitate cunoscută la pertuzumab, trastuzumab sau la oricare dintre excipienţii acestora (vezi pct. 4.3). Neutropenie febrilă Pacienţii trataţi cu Phesgo în asociere cu un taxan prezintă un risc crescut de neutropenie febrilă. Pacienții tratați cu pertuzumab intravenos în asociere cu trastuzumab şi cu docetaxel, prezintă un risc crescut de apariție a neutropeniei febrile, comparativ cu pacienții la care s-a administrat placebo, trastuzumab și docetaxel, în special în primele 3 cicluri de tratament (vezi pct. 4.8). În studiul clinic CLEOPATRA, desfăşurat la pacienţi cu cancer mamar metastazat, numărul minim de neutrofile a fost similar la pacienţii trataţi cu pertuzumab şi la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Incidenţa mai mare a neutropeniei febrile la pacienţii trataţi cu pertuzumab a fost asociată cu incidenţa crescută a mucozitei şi diareei la aceşti pacienţi. Trebuie luat în considerare un tratament simptomatic pentru mucozită şi diaree. Nu au fost raportate evenimente de neutropenie febrilă după încetarea administrării de docetaxel. 8 Diaree Phesgo poate determina apariţia diareei severe. Diareea apare cel mai frecvent în timpul administrării concomitente a terapiei cu taxani. Pacienţii vârstnici (> 65 ani) au un risc mai crescut de diaree, comparativ cu pacienţii mai tineri (< 65 ani). Diareea se tratează în conformitate cu ghidurile şi practicile standard. Trebuie luată în considerare intervenţia promptă cu loperamidă şi compensarea pierderilor de lichide şi electroliţi, în special la pacienţii vârstnici şi în cazul diareei severe şi prelungite. Dacă starea pacientului nu se ameliorează, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Phesgo. Tratamentul cu Phesgo poate fi reluat în momentul în care diareea este controlată prin tratament. Evenimente pulmonare În perioada de după punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente pulmonare severe în asociere cu administrarea de trastuzumab. Aceste evenimente au fost ocazional letale. În plus, au fost raportate, de asemenea, cazuri de boală pulmonară interstițială, inclusiv infiltrații pulmonare, sindromul de detresă respiratorie acută, pneumonie, pneumonită, revărsat pleural, disfuncție respiratorie, edem pulmonar acut și insuficiență respiratorie. Factorii de risc asociați cu boala pulmonară interstițială includ terapia anterioară sau concomitentă cu alte terapii anti-neoplazice, cunoscute a fi asociate cu aceasta, ca de exemplu taxani, gemcitabină, vinorelbină și radioterapie. Aceste evenimente pot apărea ca parte a unei reacții legate de perfuzie sau cu un debut întârziat. Pacienții cu dispnee în repaus din cauza complicațiilor maligne avansate și a comorbidităților pot prezenta un risc crescut de evenimente pulmonare. Prin urmare, acești pacienți nu trebuie tratați cu Phesgo. Trebuie acordată precauție pentru pneumonită, în special la pacienții tratați concomitent cu taxani. Excipienți cu efect cunoscut Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. Acest medicament conține polisorbat 20. Fiecare flacon de 15 ml soluție conține 6 mg de polisorbat 20. Fiecare flacon de 10 ml soluție conține 4 mg de polisorbat 20. Polisorbații pot provoca reacții alergice. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile medicamentoase. Pertuzumab Nu s-au observat interacţiuni FC între pertuzumab şi trastuzumab, sau între pertuzumab şi docetaxel într-un sub-studiu efectuat la 37 pacienţi din cadrul studiului pivot randomizat CLEOPATRA în cancerul mamar metastazat. În plus, analiza FC la nivelul populaţiei nu a evidenţiat nicio interacţiune medicament-medicament între pertuzumab şi trastuzumab sau între pertuzumab şi docetaxel. Această absenţă a interacţiunii dintre medicamente a fost confirmată de datele FC din studiile clinice NEOSPHERE şi APHINITY. Cinci studii au evaluat efectele pertuzumab asupra FC medicamentelor citotoxice administrate în asociere, şi anume asupra docetaxelului, paclitaxelului, gemcitabinei, capecitabinei, carboplatinei și erlotinibului. Nu au existat dovezi ale vreunei interacţiuni de tip FC între pertuzumab şi oricare dintre aceste medicamente. FC pertuzumab în aceste studii a fost comparabilă cu cea observată în studiile cu administrare în monoterapie. 9 Trastuzumab Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile medicamentoase. Nu au fost observate interacţiuni semnificative clinic între trastuzumab şi medicamentele administrate concomitent în studiile clinice. Efectul trastuzumab asupra farmacocineticii altor medicamente antineoplazice Datele FC din studiile clinice BO15935 şi M77004 efectuate la femei cu cancer mamar HER2-pozitiv metastazat au sugerat faptul că expunerea la paclitaxel şi la doxorubicină (şi la metaboliţii lor principali, 6-α hidroxil-paclitaxel, POH şi doxorubicinol, DOL) nu s-a modificat în prezenţa trastuzumab (doză de încărcare de 8 mg/kg sau 4 mg/kg intravenos urmată de 6 mg/kg intravenos la intervale de 3 săptămâni sau, respectiv, de 2 mg/kg intravenos la intervale de 1 săptămână). Cu toate acestea, trastuzumab poate determina creşterea expunerii totale la unul dintre metaboliţii doxorubicinei (7-deoxi-13-dihidro-doxorubicinonă, D7D). Bioactivitatea D7D şi impactul clinic al creşterii concentraţiei acestui metabolit nu au fost clare. Datele din studiul JP16003, un studiu clinic cu un singur braţ, în care s-a administrat trastuzumab (doză de încărcare de 4 mg/kg administrată intravenos şi apoi doza de 2 mg/kg administrată intravenos, la intervale de 1 săptămână) şi docetaxel (60 mg/m2 pe cale intravenoasă) la femei din Japonia cu cancer mamar HER2-pozitiv metastazat, au indicat că administrarea concomitentă de trastuzumab nu a avut efect asupra farmacocineticii docetaxel administrat în doză unică. Studiul clinic JP19959 a fost un substudiu al BO18255 (ToGA) desfăşurat la pacienţi de sex masculin şi feminin din Japonia, cu cancer gastric avansat, în scopul investigării farmacocineticii capecitabinei şi a cisplatinei atunci când sunt administrate în asociere sau nu cu trastuzumab. Rezultatele acestui substudiu au sugerat că expunerea la metaboliţii bioactivi ai capecitabinei (de exemplu, 5-FU) nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a cisplatinei sau de administrarea concomitentă a cisplatinei în asociere cu trastuzumab. Cu toate acestea, capecitabina a prezentat concentraţii mai mari şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung, atunci când a fost administrată în asociere cu trastuzumab. De asemenea, datele sugerează că farmacocinetica cisplatinei nu a fost afectată de administrarea concomitentă a capecitabinei sau a capecitabinei plus trastuzumab. Datele FC din studiul H4613g/GO01305 desfăşurat la pacienţi cu cancer local avansat inoperabil sau HER2-pozitiv metastazat, au sugerat faptul că trastuzumab nu a avut niciun efect asupra FC carboplatinei. Efectul medicamentelor antineoplazice asupra farmacocineticii trastuzumab La compararea concentraţiilor plasmatice de trastuzumab obţinute prin simulare după administrarea trastuzumab în monoterapie (doză de încărcare de 4 mg/kg administrată intravenos /doza de 2 mg/kg administrată intravenos la intervale de 1 săptămână) şi a concentraţiilor plasmatice observate la femei în Japonia cu cancer mamar HER2-pozitiv metastazat (studiul clinic JP16003), nu au fost identificate dovezi ale vreunui efect FC al administrării concomitente de docetaxel asupra farmacocineticii trastuzumab. Compararea rezultatelor FC din două studii clinice de fază II (BO15935 şi M77004) şi un studiu clinic de fază III (H0648g) în care pacienţii au fost trataţi concomitent cu trastuzumab şi paclitaxel, cu rezultatele din două studii clinice de fază II în care trastuzumab a fost administrat în monoterapie (W016229 şi MO16982), la femei cu CMM HER2-pozitiv, indică faptul că valorile individuale şi medii ale concentraţiilor plasmatice minime de trastuzumab au variat în cadrul studiilor clinice şi între studii, dar nu a existat un efect clar al administrării concomitente de paclitaxel asupra farmacocineticii trastuzumab. Compararea datelor FC din studiul M77004, în care pacientele cu cancer mamar HER2-pozitiv metastazat au fost tratate concomitent cu trastuzumab, paclitaxel şi doxorubicină, cu datele FC din studiile în care trastuzumab a fost administrat în monoterapie (studiul H0649g) sau în asociere cu o antraciclină plus ciclofosfamidă sau paclitaxel (studiul H0648g), nu au sugerat niciun efect al doxorubicinei şi al paclitaxelului asupra farmacocineticii trastuzumab. 10 Datele FC din studiul H4613g/GO01305 au sugerat faptul că, farmacocinetica trastuzumab nu a fost influenţată de carboplatină. Administrarea concomitentă de anastrazol nu a părut să influenţeze farmacocinetica trastuzumab. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile cu potenţial fertil/contracepţia Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Phesgo şi pe o perioadă de 7 luni după administrarea ultimei doze. Sarcina Studiile efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Există doar o cantitate limitată de date provenite din utilizarea pertuzumab la femeile gravide. Studiile derulate la animale nu au relevat dacă trastuzumab poate afecta capacitatea de reproducere (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, în perioada de după punerea pe piaţă, la femeile gravide tratate cu trastuzumab au fost raportate cazuri de afectare a dezvoltării renale şi/sau a funcţiei renale la făt, în asociere cu oligohidramnioză, unele având drept consecinţă hipoplazie pulmonară letală. Pe baza studiilor la animale menţionate anterior şi a datelor colectate după punerea pe piaţă, tratamentul cu Phesgo trebuie aşadar evitat pe durata sarcinii, cu excepţia situaţiilor în care beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte riscul posibil pentru făt. Femeile care rămân gravide trebuie informate despre posibilitatea unor efecte nocive asupra fătului. În cazul în care o femeie gravidă este tratată cu Phesgo sau dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul tratamentului cu Phesgo sau în interval de 7 luni de la administrarea ultimei doze de Phesgo, se recomandă monitorizarea atentă a acesteia de către o echipă multidisciplinară de medici. Alăptarea Având în vedere că IgG este secretată în laptele uman iar potenţialul de absorbţie la sugar şi de efecte nocive asupra sugarului nu este cunoscut, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul terapiei cu Phesgo şi timp de 7 luni după ultima doză. Fertilitatea Pertuzumab Nu s-au efectuat studii specifice care să evalueze efectul pertuzumabului asupra fertilităţii la animale. Nu s-au observat efecte adverse asupra organelor de reproducere masculine și feminine în studiile de evaluare a toxicităţii după doze repetate de pertuzumab, administrate pe o perioadă de până la şase luni la maimuţe cynomolgus (vezi pct. 5.3). Trastuzumab În studiile privind efectele trastuzumab asupra funcţiei de reproducere derulate la maimuţele cynomolgus nu au fost identificate semne de afectare a fertilităţii la femelele de maimuţă cynomolgus (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Phesgo are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). Pacienţii care prezintă reacţii legate de administrarea injecției sau amețeli (vezi pct. 4.4) trebuie atenţionaţi să nu conducă vehicule şi să nu utilizeze utilaje până la dispariţia simptomelor. 11 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacții adverse la medicament (RAM) (≥ 30%) raportate la pacienţii trataţi cu Phesgo sau cu asocierea pertuzumab-trastuzumab administrate pe cale intravenoasă și chimioterapie au fost alopecia, diareea, greața, anemia, astenia și artralgia. Reacţiile adverse grave (RAG) raportate cel mai frecvent ( ≥ 1%) la pacienţii trataţi cu Phesgo sau cu pertuzumab administrat intravenos în asociere cu trastuzumab administrat intravenos au fost neutropenia febrilă, insuficiența cardiacă, pirexia, neutropenia, sepsisul neutropenic, scăderea numărului de neutrofile şi pneumonia. Profilul de siguranţă al Phesgo a fost per ansamblu consecvent cu profilul de siguranţă cunoscut al tratamentului combinat cu pertuzumab şi trastuzumab, administrat pe cale intravenoasă, cu o RA suplimentară de reacție la locul injectării (15,3% versus 0,4%). În cadrul studiului clinic pivot FEDERICA, RAG au avut o distribuţie egală în braţul de tratament cu Phesgo şi cel de tratament intravenos cu pertuzumab în asociere cu trastuzumab. Următoarele reacţii adverse induse de medicament au fost raportate cu o frecvenţă mai mare (≥ 5 %) la administrarea Phesgo comparativ cu cea a tratamentului intravenos cu pertuzumab în asociere cu trastuzumab: alopecie 79% comparativ cu 73%, mialgie 27% comparativ cu 20,6% şi dispnee 12,1% comparativ cu 6%. Listă tabelară a reacţiilor adverse Siguranţa pertuzumab în asociere cu trastuzumab a fost evaluată la 3 834 pacienţi cu cancer mamar HER2-pozitiv în studiile pivot CLEOPATRA, NEOSFERA, TRIFAENA, APHINITY și FEDERICA. În general, a fost consecventă între studii, deși incidența și cele mai frecvente RAM au variat, depinzând de administrarea concomitentă a pertuzumab în asociere cu trastuzumab cu sau fără medicamente antineoplazice. Tabelul 2 prezintă, în prima coloană, RAM care au fost raportate în asociere cu administrarea de pertuzumab în asociere cu trastuzumab şi chimioterapie în studiile clinice pivot menţionate mai jos (n= 3 834) şi după punerea pe piaţă a medicamentelor. Deoarece pertuzumab este utilizat în asociere cu trastuzumab şi chimioterapie, este dificil de stabilit relaţia cauzală dintre o reacţie adversă şi un anumit medicament. Ultimele două coloane detaliază RAM raportate în braţul de tratament cu Phesgo din studiul FEDERICA (n=243), atunci când Phesgo este administrat în asociere cu un agent chimioterapic şi în monoterapie. • • • • CLEOPATRA, în care pertuzumab a fost administrat în asociere cu docetaxel şi trastuzumab pacienţilor cu cancer mamar metastazat (n= 453) NEOSPHERE (n= 309) şi TRYPHAENA (n= 218), în care tratamentul neoadjuvant cu pertuzumab a fost administrat în asociere cu trastuzumab şi chimioterapie pacienţilor cu cancer mamar incipient, inflamator sau avansat local APHINITY, în care tratamentul adjuvant cu pertuzumab a fost administrat în asociere cu trastuzumab şi chimioterapie pe bază de antracicline sau pe bază de alte medicamente decât antraciclinele, precum taxanii, pacienţilor cu cancer mamar incipient (n= 2 364) FEDERICA, în care Phesgo (n= 243) sau tratamentul intravenos combinat cu pertuzumab şi trastuzumab (n= 247) a fost administrat mai întâi în asociere cu chimioterapie (faza neoadjuvantă) şi ulterior în monoterapie (faza adjuvantă) pacienţilor cu cancer mamar incipient. 12 Aceste RAM sunt enumerate mai jos în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO) şi pe categorii de frecvenţă: • • • • • • Foarte frecvente (≥ 1/10) Frecvente (≥ 1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi <1/100) Rare (≥ 1/10 000 şi <1/1 000) Foarte rare (< 1/10 000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă şi clase (ASO), RAM sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 2 Rezumatul RAM la pacienţii trataţi cu pertuzumab şi trastuzumab în studiile clinice^, ^^ şi în perioada de după punerea pe piaţㆠN = 3 834^ N = 243^^ Pertuzumab+trastuzumab Phesgo în asociere cu chimioterapie Phesgo în monoterapie Categoria de frecvenţă Categoria de frecvenţă Categoria de frecvenţă RAM (termen preferat MedDRA) Aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Neutropenie Foarte frecventă Foarte frecventă Frecventă Anemie Foarte frecventă Foarte frecventă Frecventă Neutropenie febrilă* Foarte frecventă Frecventă Cu frecvenţă necunoscută Leucopenie Foarte frecventă Frecventă Frecventă Tulburări cardiace Disfuncţie ventriculară stângă** Frecventă Mai puţin frecventă Mai puţin frecventă Insuficienţă cardiacă** Frecventă Mai puţin frecventă Frecventă Tulburări oculare Creşterea secreţiei lacrimale Foarte frecventă Frecventă Mai puţin frecventă Tulburări gastro-intestinale Diaree Greaţă Vărsături Foarte frecventă Foarte frecventă Foarte frecventă Foarte frecventă Foarte frecventă Frecventă Foarte frecvente Foarte frecventă Frecvente 13 N = 3 834^ N = 243^^ Pertuzumab+trastuzumab Phesgo în asociere cu chimioterapie Phesgo în monoterapie Stomatită Constipaţie Dispepsie Foarte frecventă Foarte frecventă Frecventă Foarte frecventă Foarte frecventă Frecventă Foarte frecventă Foarte frecventă Frecventă Durere abdominală Foarte frecventă Frecventă Frecventă Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Fatigabilitate Foarte frecventă Foarte frecventă Frecventă Inflamare a mucoasei Foarte frecventă Foarte frecventă Mai puţin frecventă Astenie Pirexie Foarte frecventă Foarte frecventă Foarte frecventă Foarte frecventă Frecventă Frecventă Edem periferic Foarte frecvent Frecvent Frecvent Reacţie la locul de injectare°°° Foarte frecventă Frecventă Foarte frecventă Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate*° Frecventă Mai puţin frecventă Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate la medicamente*° Frecventă Mai puţin frecventă Mai puţin frecventă Reacţie anafilactică*° Mai puţin frecventă Sindrom de eliberare a citokinelor° Rar Infecţii şi infestări Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Rinofaringită Foarte frecventă Frecventă Frecventă Infecţie la nivelul tractului respirator superior Frecventă Frecventă Frecventă Paronichie Frecventă Frecventă Frecventă 14 N = 3 834^ N = 243^^ Pertuzumab+trastuzumab Phesgo în asociere cu chimioterapie Phesgo în monoterapie Tulburări metabolice şi de nutriţie Scădere a apetitului alimentar Foarte frecventă Foarte frecventă Frecventă Sindrom de liză tumoralㆠRar Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie Mialgie Foarte frecventă Foarte frecventă Foarte frecventă Foarte frecventă Foarte frecventă Frecventă Durere la nivelul extremităţilor Foarte frecventă Frecventă Frecventă Tulburări ale sistemului nervos Disgeuzie Cefalee Foarte frecventă Foarte frecventă Frecventă Foarte frecventă Foarte frecventă Frecventă Neuropatie periferică senzitivă Foarte frecventă Foarte frecventă Frecventă Neuropatie periferică Foarte frecventă Foarte frecventă Frecventă Ameţeală Parestezie Tulburări psihice Foarte frecventă Frecventă Frecventă Foarte frecventă Frecventă Frecventă Insomnie Foarte frecventă Foarte frecventă Frecventă Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Epistaxis Tuse Dispnee Foarte frecvent Foarte frecvent Frecvent Foarte frecventă Foarte frecventă Frecventă Foarte frecventă Frecventă Frecventă Boală pulmonară interstiţială°° Mai puţin frecventă Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută 15 N = 3 834^ N = 243^^ Pertuzumab+trastuzumab Phesgo în asociere cu chimioterapie Phesgo în monoterapie Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Alopecie Foarte frecventă Foarte frecventă Mai puţin frecventă Erupţie cutanată tranzitorie Foarte frecventă Foarte frecventă Frecventă Xerodermie Foarte frecventă Foarte frecventă Frecventă Afecţiuni ale unghiilor Foarte frecvente Frecvente Frecvente Prurit Foarte frecvent Frecvent Frecvent Tulburări vasculare Bufeuri Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente ^ Sunt prezentate date centralizate din perioada totală de tratament din studiul CLEOPATRA (data limită 11 februarie 2014; numărul median de cicluri terapeutice cu pertuzumab a fost 24); şi din perioada de tratament neoadjuvant din cadrul studiului NEOSPHERE (numărul median de cicluri terapeutice cu pertuzumab a fost 4 în toate braţele de tratament) şi TRYPHAENA (numărul median de cicluri terapeutice cu pertuzumab a fost 3-6 în cadrul braţelor de tratament); din perioada de tratament din cadrul studiului APHINITY (numărul median de cicluri terapeutice cu pertuzumab a fost 18) și din perioada totală de tratament din cadrul studiului FEDERICA (numărul median al ciclurilor de tratament cu Phesgo a fost 18). ^^ Sunt prezentate date despe Phesgo din perioada totală de tratament în cadrul studiului FEDERICA (numărul median al ciclurilor de tratament cu Phesgo a fost 18) * Inclusiv raportări de RAM cu evoluţie letală. ** Pe perioada totală a tratamentului în cele 5 studii (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY, FEDERICA). Incidența disfuncţiei ventriculare stângi şi a insuficienţei cardiace congestive reflectă termenii preferaţi MedDRA, raportaţi în studiile individuale. ° Termenii care sunt cel mai frecvent raportaţi în cadrul conceptelor medicale de reacţie anafilactică şi reacţie la injectare/asociată cu injectarea şi care sunt descrişi în continuare în secţiunea „Descrierea reacţiilor adverse selectate”. °° Nu au fost raportate cazuri de boală bulmonară interstiţială în studiul FeDeriCa, dar aceste evenimente au fost observate în asociere cu trastuzumab. °°°Observate doar cu Phesgo (asociate cu administrarea subcutanată). Frecvenţa mai mare observată în faza de tratament adjuvant este corelată cu o perioadă mai lungă de tratament atunci când Phesgo se administrează în monoterapie. † RAM raportate în perioada de după punerea pe piaţă a combinaţiei pertuzumab-trastuzumab cu administrare intravenoasă. Descrierea reacţiilor adverse selectate Disfuncţia ventriculară stângă (DVS) Phesgo În cadrul studiului pivot FEDERICA, incidenţa insuficienţei cardiace simptomatice (clasa NYHA III sau IV) cu o scădere a FEVS de minimum 10% puncte sub valorile iniţiale şi la valori < 50% a fost de 0,4% în rândul pacienţilor trataţi cu Phesgo comparativ cu 0% în rândul pacienţilor trataţi intravenos cu pertuzumab şi trastuzumab pe parcursul fazei neoadjuvante (atunci când acestea au fost administrate concomitent cu chimioterapia). Dintre pacienţii care au manifestat insuficienţă cardiacă simptomatică, niciunul dintre pacienţii trataţi cu Phesgo nu a revenit la valorile normale la momentul 16 limită pentru colectarea datelor și la un pacient s-a întrerupt tratamentul cu Phesgo din cauza unui eveniment de insuficienţă cardiacă simptomatică. Incidenţele insuficienţei cardiace simptomatice cu scădere a FEVS de minimum 10% puncte sub valorile iniţiale şi la valori < 50 au fost similare în fazele adjuvantă (când Phesgo a fost administrat în monoterapie) şi de monitorizare. Scăderi asimptomatice sau uşor simptomatice (clasa NYHA II) ale FEVS de cel puţin 10% puncte faţă de valorile iniţiale şi la valori < 50% (confirmate prin a doua măsurare a FEVS) nu au fost raportate la pacienţii trataţi cu Phesgo şi au fost raportate la 0,4% dintre pacienţii trataţi cu pertuzumab şi trastuzumab pe cale intravenoasă în timpul fazei de tratament neoadjuvant (vezi pct. 4.2. şi 4.4). Nu au fost raportate scăderi asimptomatice sau uşor simptomatice (clasa NYHA II) ale FEVS de cel puţin 10% puncte faţă de valorile iniţiale şi la valori < 50% (confirmate prin a doua măsurare a FEVS) în niciunul dintre braţe în faza de tratament adjuvant. În faza de monitorizare, 1,6% dintre pacienţii trataţi cu Phesgo şi 3,6% dintre cei trataţi cu pertuzumab şi trastuzumab pe cale intravenoasă au prezentat acest tip de eveniment cardiac. Pertuzumab intravenos în asociere cu trastuzumab și chimioterapie În studiul clinic pivot CLEOPATRA, incidenţa DVS pe durata tratamentului din studiu a fost mai ridicată în grupul la care s-a administrat placebo, comparativ cu grupul tratat cu pertuzumab (8,6% şi, respectiv, 6,6%). Incidenţa DVS simptomatice a fost, de asemenea, mai scăzută în grupul tratat cu pertuzumab (1,8% în grupul căruia i s-a administrat placebo, comparativ cu 1,5% în grupul tratat cu pertuzumab) (vezi pct. 4.4). În studiul cu tratament neoadjuvant NEOSPHERE, în care pacienţilor li s-au administrat patru cicluri de pertuzumab ca tratament neoadjuvant, incidenţa DVS (pe durata totală a tratamentului) a fost mai mare în grupul tratat cu pertuzumab, trastuzumab şi docetaxel (7,5%), comparativ cu grupul tratat cu trastuzumab şi docetaxel (1,9%). A existat un caz de DVS simptomatică în grupul tratat cu pertuzumab şi trastuzumab. În studiul cu tratament neoadjuvant TRYPHAENA, incidenţa DVS (pe durata totală tratamentului) a fost de 8,3% în grupul tratat cu pertuzumab plus trastuzumab şi FEC (5-fluorouracil, epirubicină, ciclofosfamidă), urmat de pertuzumab plus trastuzumab şi docetaxel; 9,3% în grupul tratat cu pertuzumab plus trastuzumab şi docetaxel după FEC; şi 6,6% în grupul tratat cu pertuzumab în asociere cu TCH (docetaxel, carboplatină şi trastuzumab). Incidenţa DVS simptomatice (insuficienţă cardiacă congestivă) a fost de 1,3% în grupul tratat cu pertuzumab plus trastuzumab şi docetaxel după FEC (este exclus astfel pacientul care a avut DVS simptomatică pe durata tratamentului cu FEC înainte de a i se administra pertuzumab plus trastuzumab şi docetaxel) şi, de asemenea, 1,3% în grupul tratat cu pertuzumab în asociere cu TCH. Niciun pacient din grupul tratat cu pertuzumab plus trastuzumab şi FEC, urmate de pertuzumab plus trastuzumab şi docetaxel, nu a avut DVS simptomatică. În perioada de tratament neoadjuvant din studiul clinic BERENICE, incidenţa DVS simptomatice din clasa NYHA III/IV (insuficienţă cardiacă congestivă potrivit NCI-CTCAE v.4) a fost de 1,5% în grupul tratat cu un regim “dose dense“ de doxorubicină şi ciclofosfamidă (AC), urmat de pertuzumab plus trastuzumab şi paclitaxel şi niciunul dintre pacienţi (0%) nu a înregistrat DVS simptomatică în grupul tratat cu FEC, urmat de pertuzumab în asociere cu trastuzumab şi docetaxel. Incidenţa DVS simptomatice (scădere a fracţiei de ejecţie conform NCI-CTCAE v.4) a fost de 7% în grupul tratat cu terapia AC “dose dense“, urmată de pertuzumab plus trastuzumab şi paclitaxel şi de 3,5% în grupul tratat cu FEC, urmată de pertuzumab plus trastuzumab şi docetaxel. 17 În cadrul studiului clinic APHINITY, incidenţa insuficienţei cardiace simptomatice (clasa III sau IV NYHA), cu o scădere a FEVS de cel puţin 10% faţă de momentul iniţial şi la valori < 50%, a fost mai mică de 1% (0,6% la pacienţii trataţi cu pertuzumab comparativ cu 0,3% la pacienţii trataţi cu placebo). Dintre pacienţii care au prezentat insuficienţă cardiacă simptomatică, 46,7% dintre pacienţii trataţi cu pertuzumab şi 57,1% dintre pacienţii trataţi cu placebo au revenit la valorile normale (definite prin 2 valori FEVS consecutive de peste 50%) la momentul limită pentru colectarea datelor. Majoritatea evenimentelor au fost raportate la pacienţii trataţi cu antracicline. Scăderi asimptomatice sau uşor simptomatice (clasa II NYHA) ale FEVS de cel puţin 10% față de momentul iniţial şi < 50% au fost raportate la 2,7% dintre pacienţii trataţi cu pertuzumab şi la 2,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Dintre aceştia, 79,7% pacienţi trataţi cu pertuzumab şi 80,6% pacienţi trataţi cu placebo reveniseră la valorile normale la momentul colectării datelor. Reacţii asociate cu injecţiile/perfuziile Phesgo În studiul pivot FEDERICA, reacţia asociată cu injecţia/perfuzia a fost definită prin orice reacţie sistemică raportată în primele 24 de ore de la administrarea Phesgo sau a tratamentului intravenos cu pertuzumab în asociere cu trastuzumab (vezi pct. 4.2. şi 4.4). Reacţiile asociate cu administrarea injecţiilor au fost raportate la 0,4% dintre pacienţii trataţi cu Phesgo, iar reacţiile legate de perfuzie au fost raportate la 10,7% dintre pacienţii trataţi intravenos cu pertuzumab şi trastuzumab în faza neoadjuvantă. În faza de tratament adjuvant, nu s-au raportat reacţii asociate tratamentului injectabil la pacienţii trataţi cu Phesgo, iar reacţiile asociaze cu perfuziile au fost raportate la 1,6% dintre pacienţii trataţi pe cale intravenoasă cu pertuzumab şi trastuzumab. Majoritatea reacţiilor sistemice asociate cu tratamentul injectabil/perfuzabil observate la pacienţii trataţi cu Phesgo sau cu pertuzumab şi trastuzumab pe cale intravenoasă au fost frisoanele, greaţa sau vărsăturile. Reacţiile la locul injectării, definite drept orice reacţie la nivel local raportată în primele 24 de ore de la administrare, au fost raportate la 6,9% şi 12,9% dintre pacienţii trataţi cu Phesgo în faza neoadjuvantă şi, respectiv, adjuvantă şi toate au fost evenimente cu grad de severitate 1 sau 2. Cele mai multe dintre reacţiile la locul injectării observate cu Phesgo au fost fie durerea, fie eritemul la locul administrării injecţiei. Pertuzumab intravenos în asociere cu trastuzumab și chimioterapie O reacţie asociată administrării a fost definită în studiile clinice pivot prin orice reacţie adversă raportată ca hipersensibilitate, reacţie anafilactică, reacţie acută cauzată de perfuzie sau sindrom de eliberare de citokine, care apare în timpul perfuziei sau în ziua administrării perfuziei. În studiul clinic pivot CLEOPATRA, doza iniţială de pertuzumab a fost administrată cu o zi înainte de a se administra trastuzumab şi docetaxel, pentru a permite examinarea reacţiilor asociate cu pertuzumab. În prima zi în care a fost administrat numai pertuzumab, frecvenţa globală a reacţiilor asociate perfuziei a fost de 9,8% în grupul la care s-a administrat placebo şi de 13,2% în grupul tratat cu pertuzumab, majoritatea reacţiilor asociate perfuziei fiind de intensitate uşoară sau moderată. Cele mai frecvente reacţii asociate perfuziei (≥ 1%) în grupul tratat cu pertuzumab au fost febră, frisoane, fatigabilitate, cefalee, astenie, hipersensibilitate şi vărsături. În timpul celui de-al doilea ciclu, atunci când toate medicamentele au fost administrate în aceeaşi zi, cele mai frecvente reacţii asociate perfuziei în grupul tratat cu pertuzumab (≥ 1%) au fost fatigabilitate, hipersensibilitate la medicament, disgeuzie, mialgie şi vărsături (vezi pct. 4.4). În studiile cu tratament adjuvant și neoadjuvant, pertuzumab a fost administrat în aceeaşi zi cu celelalte medicamente din tratamentul studiului. Reacţiile asociate cu administrarea în perfuzie au apărut la 18,6%-25% dintre pacienţi în prima zi a administrării de pertuzumab (în asociere cu trastuzumab şi chimioterapie). Tipul şi severitatea evenimentelor au fost similare celor observate în studiul CLEOPATRA, majoritatea reacţiilor fiind uşoare sau moderate ca severitate. 18 Reacţii de hipersensibilitate/anafilaxie Phesgo În studiul clinic pivot FEDERICA, frecvenţa totală a evenimentelor de hipersensibilitate/anafilaxie raportate în asociere cu terapia ţintită anti-HER2 a fost de 1,2% la pacienţii trataţi cu Phesgo versus 0,8% la cei care au primit tratament intravenos cu pertuzumab şi trastuzumab. Niciunul dintre evenimente nu a avut gradul de severitate 3-4 conform NCI-CTCAE (versiunea 4.0) (vezi pct. 4.4). Un pacient a avut o reacţie de hipersensibilitate/anafilaxie în timpul şi imediat după administrarea Phesgo în primul ciclu de tratament, ceea ce a determinat întreruperea acestuia (vezi pct. 4.2. şi 4.4). În timpul fazei neoadjuvante, 0,4% dintre pacienţii trataţi cu Phesgo şi 0,4% dintre cei trataţi cu pertuzumab şi trastuzumab pe cale intravenoasă au prezentat hipersensibilitate la medicamente. Pe parcursul fazei adjuvante, 0,4% dintre pacienţii trataţi cu Phesgo au prezentat hipersensibilitate la medicament şi niciunul dintre pacienţii trataţi pe cale intravenoasă cu pertuzumab şi trastuzumab nu au prezentat reacţii de hipersensibilitate sau hipersensibilitate la medicamente. Pertuzumab intravenos în asociere cu trastuzumab și chimioterapie În studiul clinic pivot CLEOPATRA, privind cancerul mamar metastazat, frecvenţa globală a reacţiilor de hipersensibilitate/anafilaxie raportate de către investigator pe parcursul întregii perioade de tratament a fost de 9,3% în grupul la care s-a administrat placebo şi de 11,3% în grupul tratat cu pertuzumab, dintre care 2,5% şi 2,0% au fost de gradul 3, respectiv 4 conform NCI-CTCAE. În total, 2 pacienţi din grupul la care s-a administrat placebo şi 4 pacienţi din grupul tratat cu pertuzumab au prezentat reacţiile adverse descrise de investigator ca anafilaxie (vezi pct. 4.4). În general, majoritatea reacţiilor de hipersensibilitate au fost de severitate uşoară sau moderată şi au dispărut după întreruperea tratamentului. Pe baza modificărilor aduse schemei de tratament din studiu, majoritatea reacţiilor au fost evaluate ca secundare perfuziilor cu docetaxel. În studiile cu tratament adjuvant și neoadjuvant, evenimentele de hipersensibilitate/anafilaxie au fost similare celor observate în studiul CLEOPATRA. În studiul NEOSPHERE, doi pacienţi din grupul tratat cu pertuzumab şi docetaxel au prezentat anafilaxie. Atât în studiul TRYPHAENA, cât şi în studiul APHINITY, frecvenţa globală a reacţiilor de hipersensibilitate/anafilaxie a fost cea mai mare în grupul tratat cu pertuzumab şi TCH (13,2% şi, respectiv 7,6%), 2,6% şi, respectiv 1,3% dintre evenimente fiind de gradul 3-4 conform NCI-CTCAE. Neutropenia febrilă Phesgo În studiul clinic pivot FEDERICA, cazurile de neutropenie febrilă (cu grad de severitate 3 sau 4) au fost înregistrate la 6,6% dintre pacienţii trataţi cu Phesgo şi la 5,6% dintre pacienţii trataţi cu pertuzumab şi trastuzumab pe cale intravenoasă în timpul fazei neoadjuvante. În faza adjuvantă nu s- au înregistrat evenimente de neutropenie (de grad 3 sau 4). La fel ca în studiile clinice pivot asupra tratamentului intravenos cu pertuzumab şi trastuzumab, unde a fost observată o incidenţă mai mare a neutropeniei febrile (de grad 3 sau 4), în rândul pacienţilor asiatici trataţi cu pertuzumab și trastuzumab administrate intravenos (13%), similar, incidenţa neutropeniei febrile la pacienţii asiatici cărora li s-a administrat Phesgo a fost, de asemenea, mare (13,7%) în timpul fazei neoadjuvante. Pe parcursul fazei de tratament adjuvant, nu au fost observate evenimente de neutropenie febrilă (gradul 3 sau 4) în niciunul dintre braţele de tratament. Pertuzumab intravenos în asociere cu trastuzumab și chimioterapie În studiul clinic pivot CLEOPATRA, majoritatea pacienţilor din ambele grupuri de tratament a 19 prezentat cel puţin o reacţie leucopenică (63% dintre pacienţii din grupul tratat cu pertuzumab şi 58,3% dintre pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo), dintre care majoritatea au fost reacţii neutropenice (vezi pct. 4.4). Neutropenia febrilă a apărut la 13,7% dintre pacienţii trataţi cu pertuzumab şi la 7,6% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. În ambele grupuri de tratament, proporția pacienţilor care au prezentat neutropenie febrilă a fost mai mare în primul ciclu de tratament şi a scăzut ulterior în mod constant. O incidenţă crescută a neutropeniei febrile a fost observată la pacienţii asiatici din ambele grupuri de tratament, în comparaţie cu pacienţii de alte rase şi din alte regiuni geografice. În rândul pacienţilor asiatici, incidenţa neutropeniei febrile a fost mai mare în grupul tratat cu pertuzumab (25,8%), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (11,3%). În studiul clinic NEOSPHERE, 8,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu pertuzumab, trastuzumab şi docetaxel au prezentat neutropenie febrilă, comparativ cu 7,5% dintre pacienţii trataţi cu trastuzumab şi docetaxel. În studiul TRYPHAENA, neutropenia febrilă a apărut la 17,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu pertuzumab + TCH şi la 9,3% dintre cei cărora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu pertuzumab, trastuzumab şi docetaxel, după FEC. În studiul clinic TRYPHAENA, incidenţa neutropeniei febrile a fost mai mare la pacienţii cărora li s-au administrat şase cicluri de tratament cu pertuzumab, comparativ cu pacienţii cărora li s- au administrat trei cicluri de tratament cu pertuzumab, independent de chimioterapia administrată. Ca şi în studiul clinic CLEOPATRA, a fost observată o incidenţă mai mare a neutropeniei şi a neutropeniei febrile în rândul pacienţilor asiatici, comparativ cu alţi pacienţi, în ambele studii privind tratamentul neoadjuvant. În studiul clinic NEOSPHERE, 8,3% dintre pacienţii asiatici cărora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu pertuzumab, trastuzumab şi docetaxel, au prezentat neutropenie febrilă, comparativ cu 4% dintre pacienţii asiatici cărora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu trastuzumab şi docetaxel. În studiul APHINITY, neutropenia febrilă a apărut la 12,1% dintre pacienţii trataţi cu pertuzumab şi 11,1% dintre pacienţii trataţi cu placebo. La fel ca în cazul studiilor clinice CLEOPATRA, TRYPHAENA şi NEOSPHERE, s-a observat o incidenţă mai mare a neutropeniei febrile în rândul pacienţilor asiatici trataţi cu pertuzumab, comparativ cu alte rase din cadrul studiului APHINITY (15,9% dintre pacienţii trataţi cu pertuzumab şi 9,9% dintre pacienţii trataţi cu placebo). Diareea Phesgo În studiul clinic pivot FEDERICA, pe parcursul fazei de tratament neoadjuvant, diareea a apărut la 60,5% dintre pacienţii trataţi cu Phesgo şi la 54,8% dintre cei trataţi intravenos cu pertuzumab şi trastuzumab. Cazurile de diaree de grad ≥ 3 au fost raportate la 6,6% dintre pacienţii braţului de tratament cu Phesgo, comparativ cu 4% dintre pacienţii braţului de tratament intravenos cu pertuzumab şi trastuzumab (vezi pct. 4.4). În timpul fazei adjuvante, diareea a apărut la 17,7% dintre pacienţii trataţi cu Phesgo şi la 20,6% dintre cei trataţi cu pertuzumab şi trastuzumab pe cale intravenoasă. Cazurile de diaree de grad ≥ 3 au fost raportate la 0% dintre pacienţii braţului de tratament cu Phesgo, comparativ cu 1,2% dintre pacienţii braţului de tratament intravenos cu pertuzumab şi trastuzumab. Pertuzumab intravenos în asociere cu trastuzumab și chimioterapie În studiul clinic pivot CLEOPATRA, în cancerul mamar metastazat, diareea a apărut la 68,4% dintre pacienţii trataţi cu pertuzumab şi la 48,7% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4). Cele mai multe reacţii au fost de severitate uşoară până la moderată şi au apărut în cursul primelor cicluri de tratament. Incidenţa diareei de grad 3-4 conform NCI-CTCAE a fost de 9,3% la pacienţii trataţi cu pertuzumab comparativ cu 5,1% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Durata mediană a celui mai lung episod a fost de 18 zile la pacienţii trataţi cu pertuzumab şi de 8 zile la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Evenimentele diareice au răspuns bine la tratamentul proactiv cu medicamente anti-diareice. 20 În studiul clinic NEOSPHERE, diareea a apărut la 45,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu pertuzumab, trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu 33,6% dintre pacienţii trataţi cu trastuzumab şi docetaxel. În studiul TRYPHAENA, diareea a apărut la 72,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu pertuzumab + TCH şi la 61,4% dintre cei cărora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu pertuzumab, trastuzumab şi docetaxel, după FEC. În ambele studii, majoritatea evenimentelor au fost de severitate uşoară până la moderată. În studiul clinic APHINITY, s-a raportat o incidenţă mai mare a diareei în braţul tratat cu pertuzumab (71,2%) decât în braţul cu administrare de placebo (45,2%). Diareea de grad ≥ 3 a fost raportată la 9,8% dintre pacienţii din braţul tratat cu pertuzumab, comparativ cu 3,7% din braţul tratat cu placebo. Majoritatea evenimentelor raportate au fost de gradul 1 sau 2 ca severitate. Cea mai mare incidenţă a diareei (toate gradele) a fost raportată în perioada administrării terapiei ţintite + chimioterapie cu taxani (61,4% dintre pacienţii braţului tratat cu pertuzumab, comparativ cu 33,8% dintre pacienţii brațului cu administrare de placebo). Incidenţa diareei a fost mai scăzută după încetarea chimioterapiei, afectând 18,1% dintre pacienţii braţului cu pertuzumab, comparativ cu 9,2% dintre pacienţii braţului cu placebo după perioada de chimioterapie țintită. Erupţia cutanată tranzitorie Phesgo În studiul clinic pivot FEDERICA, erupţia cutanată tranzitorie a apărut la 10,7% dintre pacienţii trataţi cu Phesgo şi la 15,5% dintre cei trataţi cu pertuzumab şi trastuzumab pe cale intravenoasă în timpul fazei neoadjuvante. În faza de tratament adjuvant, erupţia cutanată tranzitorie a apărut la 8,2% dintre pacienţii trataţi cu Phesgo şi la 8,7% dintre pacienţii trataţi intravenos cu pertuzumab şi trastuzumab. Majoritatea erupţiilor cutanate tranzitorii au fost de gradul 1 sau 2. Pertuzumab intravenos în asociere cu trastuzumab și chimioterapie În studiul clinic pivot CLEOPATRA, în cancerul mamar metastazat, erupţia cutanată tranzitorie a apărut la 51,7% dintre pacienţii trataţi cu pertuzumab, comparativ cu 38,9% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Majoritatea reacţiilor au fost de severitate gradul 1 sau 2, au apărut în primele două cicluri de tratament şi au răspuns la tratamentele standard, cum sunt tratamentul topic sau oral pentru acnee. În studiul clinic NEOSPHERE, erupţia cutanată tranzitorie a apărut la 40,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu pertuzumab, trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu 29,0% dintre pacienţii trataţi cu trastuzumab şi docetaxel. În studiul clinic TRYPHAENA, erupţia cutanată tranzitorie a apărut la 36,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu pertuzumab + TCH şi la 20% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu pertuzumab, trastuzumab şi docetaxel, după tratamentul cu FEC. Incidenţa erupţiei cutanate tranzitorii a fost mai mare la pacienţii cărora li s-au administrat şase cicluri de tratament cu pertuzumab, comparativ cu pacienţii cărora li s-au administrat trei cicluri de tratament cu pertuzumab, independent de chimioterapia administrată. În studiul clinic APHINITY, evenimentul advers de erupţie cutanată tranzitorie a apărut la 25,8% dintre pacienţii brațului de tratament cu pertuzumab, comparativ cu 20,3% dintre pacienţii grupului cu placebo. Majoritatea evenimentelor de erupţie cutanată tranzitorie au fost de gradul 1 sau 2. Rezultate anormale ale testelor de laborator Phesgo În studiul clinic pivot FEDERICA, incidenţa neutropeniei de grad 3-4 conform NCI-CTCAE v.4 a avut o distribuţie echilibrată în cele două grupuri de tratament (13,6% la pacienţii trataţi cu Phesgo şi 13,9% la pacienţii trataţi cu pertuzumab şi trastuzumab pe cale intravenoasă) în timpul fazei 21 neoadjuvante şi a fost semnificativ mai scăzută în timpul fazei adjuvante (0,8% dintre pacienţii trataţi cu Phesgo şi 0% dintre cei trataţi cu pertuzumab şi trastuzumab pe cale intravenoasă). Pertuzumab intravenos în asociere cu trastuzumab și chimioterapie În studiul clinic pivot CLEOPATRA, în cancerul mamar metastazat, incidenţa de apariţie a neutropeniei de grad 3-4 conform NCI-CTCAE v.3 a fost echilibrată între cele două grupuri de tratament (86,3% la pacienţii trataţi cu pertuzumab şi 86,6% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo, incluzând neutropenie de grad 4 la 60,7%, respectiv 64,8% dintre pacienți). În studiul clinic NEOSPHERE, incidenţa neutropeniei de grad 3-4 conform NCI-CTCAE v.3 a fost de 74,5% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu pertuzumab, trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu 84,5% dintre pacienţii trataţi cu trastuzumab şi docetaxel, incluzând neutropenie de grad 4 la 50,9%, respectiv 60,2% dintre pacienți. În studiul clinic TRYPHAENA, incidenţa neutropeniei de grad 3-4 conform NCI-CTCAE v.3 a fost de 85,3% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu pertuzumab + TCH şi de 77% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu pertuzumab, trastuzumab şi docetaxel după tratamentul cu FEC, incluzând neutropenie de grad 4 la 66,7%, respectiv 59,5% dintre pacienți. În studiul clinic APHINITY, incidenţa neutropeniei de gradul 3-4 conform NCI-CTCAE v.4 a fost de 40,6% la pacienţii trataţi cu pertuzumab, trastuzumab şi chimioterapie, comparativ cu 39,1% la pacienţii trataţi cu placebo, trastuzumab şi chimioterapie, inclusiv 28,3%, respectiv 26,5%, în cazul neutropeniei de gradul 4. Imunogenitate Ca în cazul tuturor proteinelor de uz terapeutic, există posibilitatea de apariţie a unui răspuns imunitar la pertuzumab şi trastuzumab la pacienţii trataţi cu Phesgo. În cadrul studiului clinic FEDERICA, incidenţa cazurilor de apariţie a anticorpilor anti-pertuzumab şi anti-trastuzumab pe durata tratamentului a fost de 10,6% (26/245) şi, respectiv de 0,4% (1/245) la pacienţii trataţi intravenos cu pertuzumab şi trastuzumab. În rândul pacienţilor pozitivi la testul pentru anticorpi anti-pertuzumab, prezenţa anticorpilor neutralizanţi anti-pertuzumab a fost detectată la trei pacienți. Cazurile de apariţie a anticorpilor anti-pertuzumab, anti-trastuzumab şi anti-vorhialuronidază alfa pe durata tratamentului au avut o rată de incidenţă de 12,9% (31/241), 2,1% (5/241) şi, respectiv de 6,3% (15/238), în rândul pacienţilor trataţi cu Phesgo. În rândul acestor pacienţi, prezenţa anticorpilor neutralizanţi anti-pertuzumab a fost detectată la doi pacienți și prezenţa anticorpilor neutralizanţi anti- trastuzumab a fost detectată la un pacient. Relevanţa clinică a apariţiei anticorpilor anti-pertuzumab, anti-trastuzumab sau anti-vorhialuronidază alfa după tratamentul cu Phesgo nu este cunoscută. Trecerea de la tratamentul intravenos cu pertuzumab şi trastuzumab la Phesgo (sau invers) Studiul MO40628 a investigat siguranţa trecerii de la tratamentul cu pertuzumab şi trastuzumab administrate intravenos la Phesgo administrat subcutanat (brațul A) şi invers (brațul B) având ca obiectiv principal evaluarea preferinţei pacientului pentru Phesgo (vezi pct. 5.1 pentru detaliile design- ului studiului). În rândul pacienţilor din braţul A, incidenţa EA pe parcursul ciclurilor 1-3 (tratament intravenos) a fost de 77,5% (62/80 pacienţi) comparativ cu ciclurile 4-6 (tratament subcutanat), în care incidenţa a fost de 72,5% (58/80 pacienţi). În rândul pacienţilor din braţul B, incidenţa EA pe parcursul ciclurilor 1-3 (tratament subcutanat) a fost de 77,5% (62/80 pacienţi) comparativ cu ciclurile 4-6 (tratament intravenos), în care incidenţa a fost de 63,8% (51/80 pacienţi), în special din cauza incidenţei mai mari a reacţiilor la locul injectării (toate de gradul 1 sau 2) pe parcursul administrării Phesgo. În perioada 22 anterioară trecerii de la o formă la alta (Ciclurile 1-3), incidenţele reacţiilor adverse grave, reacţiilor adverse de gradul 3 şi ale întreruperilor de tratament din cauza reacţiilor adverse, au fost scăzute (< 6%), acest lucru fiind similar cu incidenţele din perioada ulterioară trecerii (Ciclurile 4-6). Nu s-au raportat reacţii adverse de grad 4 sau 5. Pacienţi vârstnici În studiul clinic FEDERICA nu au fost observate în general diferenţe din punct de vedere al siguranţei Phesgo între pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani şi cei cu vârsta < 65 ani. Cu toate acestea, în studiile clinice pivot cu pertuzumab în care acesta a fost administrat intravenos în asociere cu trastuzumab, cazurile de scădere a apetitului alimentar, anemie, scădere ponderală, astenie, disgeuzie, neuropatie periferică, hipomagneziemie şi diaree au apărut cu o frecvenţă cu ≥ 5% mai mare la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani (n= 418), comparativ cu pacienţii cu vârsta < 65 ani (n= 2 926). Sunt disponibile date clinice limitate de la pacienţii cu vârsta > 75 ani trataţi cu Phesgo sau cu pertuzumab şi trastuzumab pe cale intravenoasă. Datele colectate după punerea pe piaţă nu relevă existenţa unor diferenţe din punct de vedere al siguranţei tratamentului combinat cu pertuzumab şi trastuzumab între pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani şi cei cu vârsta < 65 ani. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Cea mai mare doză testată de Phesgo este de 1 200 mg pertuzumab/600 mg trastuzumab. În cazul supradozajului, pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru decelarea semnelor sau simptomelor reacţiilor adverse şi trebuie instituit tratament simptomatic adecvat. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, anticorpi monoclonali, codul ATC: L01FY01 Mecanism de acţiune Phesgo conţine pertuzumab şi trastuzumab, generând efectul terapeutic al acestui medicament şi vorhialuronidază alfa, o enzimă utilizată pentru a creşte gradul de dispersie şi absorbţie a substanţelor din compoziţia formulei la administrarea pe cale subcutanată. Pertuzumab și trastuzumab sunt anticorpi monoclonali umanizați recombinanți de tip IgG1, care acţionează asupra receptorului 2 al factorului de creştere epidermal uman (HER2). Ambele substanţe active se leagă de subdomenii distincte ale HER2 fără a concura pentru acestea şi au mecanisme complementare de întrerupere a semnalizării pe calea HER2: 23 • • Pertuzumab ţinteşte în mod specific domeniul extracelular de dimerizare (subdomeniul II) al HER2, blocând astfel heterodimerizarea dependentă de ligand a HER2 cu alţi membri ai familiei HER, printre care receptorul factorului de creştere epidermal uman (EGFR), HER3 şi HER4. Ca rezultat, pertuzumab inhibă semnalizarea intracelulară iniţiată de liganzi prin două căi de semnalizare importante, protein kinaza - activată de mitogeni (MAP) şi fosfoinozitol 3- kinaza (PI3K). Inhibarea acestor căi de semnalizare poate avea ca efect oprirea creşterii celulelor şi, respectiv apoptoza. Trastuzumab se leagă de subdomeniul IV al porţiunii extracelulare a proteinei HER2 pentru a inhiba proliferarea mediată de HER2 independent de ligand şi semnalele de supravieţuire de la nivelul celulelor tumorale umane care supraexprimă HER2. În plus, ambele substanțe influențează citotoxicitatea mediată celular, dependentă de anticorpi (ADCC). In vitro, ADCC mediată de pertuzumab şi trastuzumab se exercită preferenţial la nivelul celulelor canceroase care exprimă HER2-în exces, comparativ cu celulele canceroase care nu supraexprimă HER2. Eficacitate şi siguranţă clinică În cadrul acestei secţiuni este prezentată experienţa clinică a utilizării combinaţiei în doză fixă de pertuzumab şi trastuzumab, Phesgo, şi a utilizării pertuzumab în asociere cu trastuzumab, ambele administrate intravenos, la pacienţi cu cancer mamar incipient şi metastazat care supraexprimă HER2. Experienţa clinică a utilizării Phesgo la pacienţi cu cancer mamar incipient HER2 pozitiv Experienţa clinică cu Phesgo se bazează pe datele provenite dintr-un studiu clinic de fază III (FEDERICA WO40324) și un studiu clinic de fază II (PHRANCESCA MO40628), efectuat la pacienţi cu cancer mamar incipient care exprimă HER2 în exces. Supraexpresia HER2 a fost determinată de un laborator central şi definită printr-un scor de 3+ stabilit prin imunohistochimie (IHC) sau un raport de amplificare ISH (hibridizare in situ) ≥ 2 în cadrul studiului prezentat mai jos. FEDERICA (WO40324) FEDERICA a fost un studiu clinic randomizat, multicentric, deschis, derulat la 500 pacienţi cu cancer mamar incipient HER2-pozitiv, operabil sau avansat local (inclusiv de tip inflamator), cu o dimensiune a tumorii > 2 cm sau cu status ganglionar pozitivi, în contextul tratamentului neoadjuvant sau adjuvant. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra 8 cicluri de chimioterapie neoadjuvantă, concomitent cu 4 cicluri de tratament fie cu Phesgo, fie cu pertuzumab şi trastuzumab pe cale intravenoasă, pe parcursul ciclurilor 5-8. Investigatorii au selectat unul dintre următoarele regimuri de chimioterapie neoadjuvantă pentru fiecare dintre pacienţi: • • 4 cicluri de doxorubicină (60 mg/m2) şi ciclofosfamidă (600 mg/m2), administrate la intervale de 2 săptămâni şi urmate de paclitaxel (80 mg/m2) administrat săptămânal timp de 12 săptămâni 4 cicluri de doxorubicină (60 mg/m2) şi ciclofosfamidă (600 mg/m2), administrate la intervale de 3 săptămâni şi urmate de 4 cicluri de docetaxel (75 mg/m2 în primul ciclu şi apoi în doză de 100 mg/m2 pe parcursul ciclurilor ulterioare, la decizia investigatorului) administrat la intervale de 3 săptămâni După intervenţia chirurgicală, pacienţii au continuat tratamentul cu Phesgo sau pertuzumab şi trastuzumab pe cale intravenoasă, conform schemei de administrare aplicate anterior intervenţiei, timp de încă 14 cicluri pentru a finaliza 18 cicluri de terapie ţintită anti-HER2. Pacienţilor li s-a administrat de asemenea radioterapie adjuvantă şi terapie endocrină conform practicii clinice locale. În perioada de tratament adjuvant a fost permisă substituţia tratamentului intravenos cu trastuzumab prin forma cu administrare subcutanată, la decizia investigatorului. Terapia ţintită împotriva HER2 a fost administrată la intervale de 3 săptămâni după cum este specificat în Tabelul 3 de mai jos: 24 Tabelul 3: Dozele şi modul de administrare pentru Phesgo, pertuzumab intravenos, trastuzumab intravenos şi trastuzumab subcutanat Medicamente Administrare Phesgo Pertuzumab Trastuzumab Trastuzumab Injecţie subcutanată Perfuzie intravenoasă Perfuzie intravenoasă Injecţie subcutanată Doză de încărcare 1 200 mg/600 mg 840 mg 8 mg/kg de întreţinere 600 mg/600 mg 420 mg 6 mg/kg 600 mg Studiul clinic FEDERICA a fost planificat să demonstreze non-inferioritatea pertuzumab din componenţa Phesgo din punct de vedere al concentraţiilor plasmatice minime (Cmin) înregistrate în ciclul 7 (anterior administrării dozei din ciclul 8) faţă de pertuzumab administrat intravenos (criteriu de evaluare principal). Criterii cheie de evaluare secundare la momentul analizei primare au inclus non-inferioritatea trastuzumab din componenţa Phesbo din punct de vedere al Cmin plasmatice de trastuzumab în ciclul 7, comparativ cu trastuzumab administrat intravenos, rezultatele privind eficacitatea (răspuns complet patologic total [RCpt] determinat la nivel local) şi siguranţa. Alte criterii secundare de evaluare au inclus siguranţa pe termen lung şi rezultatele clinice (SFSBi şi SG). Caracteristicile demografice ale pacienţilor au fost bine echilibrate între cele două braţe de tatament, iar vârsta mediană a pacienţilor trataţi în cadrul studiului a fost de 51 de ani. Pacienţii au prezentat în majoritate tumori cu status pentru receptorul hormonal pozitive (61,2%), status ganglionar pozitiv (57,6%) şi au fost de rasă caucaziană (65,8%). Pentru date privind non-inferioritatea pertuzumab şi trastuzumab din componenţa Phesgo în ceea ce priveşte nivelurile de expunere, consultaţi punctul 5.2. Pentru informaţii referitoare la profilul de siguranţă, consultaţi punctul 4.8. Analiza rezultatelor conform criteriului secundar de evaluare a eficacităţii, RCpt (evaluat la nivel local), definit prin absenţa invaziei tumorale la nivelul sânului şi axilei (ypT0/is, ypN0), este prezentată în Tabelul 4. Rezultatele analizei finale pentru SFSBi şi SG colectate până la data limită de 2 iunie 2023 şi după o perioadă mediană de monitorizare de 51 de luni sunt, de asemenea, prezentate în Tabelul 4. Tabelul 4: Rezumatul datelor privind eficacitatea Phesgo (n= 248) Tratament intravenos cu pertuzumab + trastuzumab (n= 252) 252 248 148 (59,7%) (53,28; 65,84) 150 (59,5%) (53,18; 65,64) Răspuns complet patologic total (RCpt) n RCpt (ypT0/is, ypN0) IÎ 95%1 Supravieţuirea fără semne de boală invazivă (SFSBi) n Pacienţi cu evenimente (%) Risc relativ nestratificat (IÎ 95%) Supravieţuirea generală (SG) n Pacienţi cu evenimente (%) Risc relativ2 (IÎ 95%) 1 Interval de încredere pentru distribuţia binomială la nivelul unui eşantion utilizând metoda Pearson- Clopper 2 Analiză stratificată în funcţie de statusul pentru receptor hormonal, stadiul clinic şi tipul chimioterapiei administrate. 234 26 (11,1%) 252 12 (4,8%) 248 14 (5,6%) 239 23 (9,6%) 1,13 (0,64, 1,97) 1,26 (0,58, 2,72) 25 PHRANCESCA (MO40628) Studiul MO40628 a investigat siguranţa trecerii de la tratamentul cu pertuzumab şi trastuzumab administrate intravenos la Phesgo administrat subcutanat şi invers având ca obiectiv principal evaluarea preferinţei pacientului fie pentru calea de administrare intravenoasă sau subcutanată (85% dintre pacienți preferă calea de administrare subcutanată, în timp ce 13,8% preferă administrarea pe cale intravenoasă, iar 1,2% nu au o preferință). Un total de 160 pacienți au fost incluși în acest studiu încrucișat cu 2 brațe: 80 de pacienți au fost randomizați în brațul A (3 cicluri de pertuzumab și trastuzumab pe cale intravenoasă, urmat de 3 cicluri de Phesgo) și 80 de pacienți au fost randomizați în brațul B (3 cicluri de Phesgo urmate de 3 cicluri de pertuzumab și trastuzumab pe cale intravenoasă). La analiza primară, expunerea mediană în tratamentul adjuvant cu pertuzumab și trastuzumab (atât administrarea pe cale intravenoasă, cât și administrarea subcutanată) a fost de 11 cicluri (interval: 6 până la 15). Experienţa clinică cu pertuzumab administrat intravenos în asociere cu trastuzumab la pacienţii cu cancer mamar HER2 pozitiv Experienţa clinică cu pertuzumab administrat intravenos în asociere cu trastuzumab se bazează pe datele din două studii de fază II randomizate asupra tratamentului neoadjuvant în cancerul mamar incipient (cu un grup de control), un studiu de fază II non-randomizat asupra tratamentului neoadjuvant, un studiu de fază III randomizat în context adjuvant şi un studiu de fază III randomizat şi un studiu de fază II cu un singur braţ la pacienţi cu cancer mamar metastazat. Supraexperesia HER2 a fost determinată de un laborator central şi definită printr-un scor de 3+ stabilit prin imunohistochimie (IHC) sau un raport de amplificare ISH ≥ 2 în cadrul studiilor prezentate mai jos. Cancerul mamar incipient Tratament neoadjuvant În cazul tratamentului neoadjuvant, cancerul mamar avansat local şi cel inflamator sunt considerate cu risc crescut, indiferent de statusul receptorilor hormonali. În cancerul mamar în stadiu incipient, evaluarea riscului trebuie să ţină cont de dimensiunea tumorii, de grad, de statusul receptorilor hormonali şi de metastazele ganglionare. Indicaţia privind tratamentul neoadjuvant al cancerului mamar se bazează pe demonstrarea unei îmbunătăţiri a ratei de răspuns complet patologic şi pe tendinţele de creştere a supravieţuirii fără semne de boală (SFSB) care, însă, nu stabilesc sau determină în mod precis un beneficiu în privinţa rezultatelor pe termen lung, cum sunt supravieţuirea globală (SG) sau SFSB. NEOSPHERE (WO20697) NEOSPHERE este un studiu clinic de fază II cu pertuzumab, multicentric, multinaţional, randomizat, controlat, efectuat la 417 paciente adulte cu cancer mamar nou diagnosticat, în stadiu incipient, inflamator sau avansat local, HER2-pozitiv (T2-4d; tumora primară cu diametrul > 2 cm), care nu au fost tratate anterior cu trastuzumab, chimioterapie sau radioterapie. Nu au fost incluse pacientele cu metastaze, cancer mamar bilateral, factori de risc cardiac importanţi din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.4) sau FEVS < 55%. Majoritatea pacientelor au avut vârsta sub 65 de ani. Pacientele au fost randomizate pentru a li se administra una dintre următoarele scheme de tratament neoadjuvant timp de 4 cicluri terapeutice, înainte de intervenţia chirurgicală: • • • • Trastuzumab plus docetaxel Pertuzumab plus trastuzumab şi docetaxel Pertuzumab plus trastuzumab Pertuzumab plus docetaxel 26 Randomizarea a fost stratificată în funcţie de tipul de cancer mamar (operabil, avansat local sau inflamator) şi de pozitivitatea receptorului de estrogen (RE) sau receptorului de progesteron (RPg). Pertuzumab a fost administrat intravenos în doză iniţială de 840 mg, urmat de administrarea dozei de 420 mg la interval de trei săptămâni. Trastuzumab a fost administrat intravenos în doză iniţială de 8 mg/kg, urmat de administrarea dozei de 6 mg/kg la interval de trei săptămâni. Docetaxel a fost administrat intravenos în doză iniţială de 75 mg/m2, urmat de administrarea dozelor de 75 mg/m2 sau 100 mg/m2 (dacă este tolerată), la interval de trei săptămâni. După intervenţia chirurgicală, tuturor pacientelor li s-au administrat 3 cicluri de 5-fluorouracil (600 mg/m2), epirubicină (90 mg/m2), ciclofosfamidă (600 mg/m2) (FEC) pe cale intravenoasă la interval de trei săptămâni, şi trastuzumab intravenos la intervale de trei săptămâni, până la finalizarea unui an de terapie. Pacientelor cărora li s-a administrat numai pertuzumab plus trastuzumab înainte de intervenţia chirurgicală, li s-au administrat apoi atât FEC, cât şi docetaxel după intervenţia chirurgicală. Criteriul de evaluare principal al studiului a fost rata de răspuns complet patologic (RCp) la nivelul sânului (ypT0/is). Criteriile finale de evaluare secundare privind eficacitatea au fost rata de răspuns clinic, rata intervenţiilor chirurgicale de conservare a sânului (numai tumori T2-3), SFSB şi supravieţuirea fără progresia bolii (SFP). Ratele RCp suplimentare exploratorii au inclus statusul ganglionar (ypT0/isN0 şi ypT0N0). Caracteristicile demografice au fost bine echilibrate (vârsta mediană a pacientelor a fost de 49-50 ani, majoritatea au fost de rasă caucaziană (71%) şi toţi pacienţii au fost femei. În general, 7% dintre paciente au avut cancer mamar inflamator, 32% cancer mamar avansat local şi 61% cancer mamar operabil. Aproximativ jumătate dintre pacientele din fiecare grup de tratament au avut boală cu status pozitiv pentru receptor hormonal (definită ca RE pozitivă şi/sau RPg pozitivă). Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 5. O ameliorare semnificativă din punct de vedere statistic a ratei RCp (ypT0/is) a fost observată la pacientele cărora li s-au administrat pertuzumab plus trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu cele cărora li s-au administrat trastuzumab şi docetaxel (45,8% comparativ cu 29%, valoarea p = 0,0141). A fost remarcat un tipar constant de rezultate, indiferent de definiţia RCp. Se consideră că există probabilitatea ca diferenţa asociată ratei RCp să se transpună într-o diferenţă semnificativă clinic în ceea ce priveşte rezultatele pe termen lung şi aceasta este susţinută de tendinţa pozitivă a SFP (risc relativ [RR] = 0,69; IÎ 95% 0,34; 1,40) şi SFSB (RR = 0,60; IÎ 95% 0,28; 1,27). Ratele RCp, precum şi amplitudinea beneficiului tratamentului cu pertuzumab (pertuzumab plus trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu pacientele cărora li s-au administrat trastuzumab şi docetaxel) au fost mai scăzute în subgrupul de paciente cu tumori pozitive pentru receptor hormonal (diferenţă de 6% a RCp la nivelul sânului), decât la pacientele cu tumori negative pentru receptor hormonal (diferenţă de 26,4% a RCp la nivelul sânului). Ratele RCp au fost similare la pacientele cu boală operabilă, comparativ cu cele cu boală avansată local. Au existat prea puţine paciente cu cancer mamar inflamator pentru a formula concluzii ferme, însă rata RCp a fost mai mare la cele cărora li s-au administrat pertuzumab plus trastuzumab şi docetaxel. TRYPHAENA (BO22280) TRYPHAENA este un studiu clinic de fază II, multicentric, randomizat, efectuat la 225 de femei adulte cu cancer mamar HER2-pozitiv avansat local, operabil sau inflamator (T2-4d; tumora primară cu diametrul > 2 cm), cărora nu li s-a administrat anterior tratament cu trastuzumab, chimioterapie sau radioterapie. Nu au fost incluse paciente cu metastaze, cancer mamar bilateral, factori de risc cardiac importanţi din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.4) sau FEVS < 55%. Majoritatea pacientelor au avut vârsta sub 65 de ani. Pacientele au fost randomizate pentru a li se administra una dintre următoarele trei scheme de tratament neoadjuvant înainte de intervenţia chirurgicală, după cum urmează: • 3 cicluri de FEC, urmate de 3 cicluri de docetaxel, toate administrate simultan cu pertuzumab şi trastuzumab 27 • • 3 cicluri de FEC administrată separat, urmate de 3 cicluri de docetaxel administrate simultan cu trastuzumab şi pertuzumab 6 cicluri de TCH în asociere cu pertuzumab. Randomizarea a fost stratificată în funcţie de tipul de cancer mamar (operabil, avansat local sau inflamator) şi pozitivitatea tumorii pentru RE şi/sau RPg. Pertuzumab a fost administrat intravenos în doză iniţială de 840 mg, urmat de administrarea dozei de 420 mg, la interval de trei săptămâni. Trastuzumab a fost administrat intravenos în doză iniţială de 8 mg/kg, urmat de administrarea dozei de 6 mg/kg la interval de trei săptămâni. FEC (5-fluorouracil [500 mg/m2], epirubicină [100 mg/m2], ciclofosfamidă [600 mg/m2]) a fost administrată intravenos, la interval de trei săptămâni, timp de 3 cicluri. Docetaxel a fost administrat în doză iniţială de 75 mg/m2 în perfuzie i.v., la interval de trei săptămâni, cu posibilitatea creşterii dozei la 100 mg/m2 la alegerea investigatorului, dacă doza iniţială a fost bine tolerată. Cu toate acestea, în grupul tratat cu pertuzumab în asociere cu TCH, docetaxel a fost administrat intravenos în doză de 75 mg/m2 (nu a fost permisă creşterea dozei) şi carboplatina (ASC 6) a fost administrată intravenos, la interval de trei săptămâni. După efectuarea intervenţiei chirurgicale, tuturor pacientelor li s-a administrat trastuzumab, pentru a finaliza un an de tratament. Criteriul principal de evaluare în acest studiu a fost siguranţa la nivel cardiac pe durata tratamentului neoadjuvant din studiu. Criteriile secundare de evaluare a eficacităţii au fost rata RCp la nivelul sânului (ypT0/is), SFSB, SFP şi SG. Caracteristicile demografice au fost echilibrate între braţe (vârsta mediană a pacienţilor a fost de 49-50 ani, majoritatea au fost de rasă caucaziană [77%] şi toţi pacienţii au fost femei. În general, 6% dintre paciente au avut cancer mamar inflamator, 25% cancer mamar local avansat şi 69% cancer mamar operabil. Aproximativ jumătate din pacientele din fiecare grup de tratament au avut boală cu status RE pozitiv şi/sau RPg-pozitiv. Comparativ cu datele publicate pentru schemele similare de tratament fără pertuzumab, au fost observate rate mari de RCp în toate cele 3 braţe de tratament (vezi Tabelul 5). S-a observat un tipar consecvent al rezultatelor, indiferent de definiţia RCp utilizată. Ratele RCp au fost mai scăzute în subgrupul de paciente cu tumori pozitive pentru receptor hormonal (în intervalul 46,2% - 50%), comparativ cu pacientele cu tumori negative pentru receptor hormonal (rate în intervalul 65% - 83,8%). Ratele de RCp au fost similare la pacientele cu boală operabilă şi boală avansată local. Au existat prea puţine paciente cu cancer mamar inflamator pentru a formula concluzii ferme. 28 Tabelul 5 Studiile NEOSPHERE (WO20697) şi TRYPHAENA (BO22280): Rezultatele privind eficacitatea (Populaţia cu intenţie de tratament) NEOSPHERE (WO20697) TRYPHAENA (BO22280) Parametru Trastuzumab +docetaxel N= 107 Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel N= 107 Pertuzumab + trastuzumab N= 107 Pertuzumab + docetaxel N= 96 Pertuzumab + trastuzumab+ FEC pertuzumab + trastuzumab + docetaxel N= 73 FEC Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel N= 75 Pertuzumab +TCH N= 77 Rata RCp la nivelul sânului (ypT0/is) n (%) [IÎ 95%]1 Diferenţa între ratele RCp2 [IÎ 95%]3 Valoarea p (cu corecţie Simes pentru testul CMH)4 Rata RCp la nivelul sânului şi al ganglionilor limfatici (ypT0/is N0) n (%) [IÎ 95%] ypT0 N0 n (%) [IÎ 95%] Răspuns clinic5 31 (29%) 49 (45,8%) 18 (16,8%) 23 (24%) 45 (61,6%) 43 (57,3%) 51 (66,2%) [20,6; 38,5] [36,1; 55,7] [10,3; 25,3] [15,8; 33,7] [49,5; 72,8] [45,4; 68,7] [54,6; 76,6] +16,8% [3,5; 30,1] -12,2% [-23,8; -0,5] -21,8% [-35,1; -8,5] NA NA NA 0,0141 0,0198 (vs. trastuzumab+ docetaxel) (vs. trastuzumab+ docetaxel) 0,0030 (vs. pertuzumab + NA NA NA trastuzumab+ docetaxel) 23 (21,5%) [14,1; 30,5] 42 (39,3%) [30,3; 49,2] 12 (11,2%) [5,9; 18,8] 17 (17,7%) [10,7; 26,8] 41 (56,2%) 41 (54,7%) 49 (63,6%) [44,1; 67,8] [42,7; 66,2] [51,9; 74,3] 13 (12,1%) [6,6; 19,9] 35 (32,7%) [24; 42,5] 6 (5,6%) [2,1; 11,8] 13 (13,2%) [7,4; 22] 37 (50,7%) [38,7; 62,6] 34 (45,3%) [33,8; 57,3] 40 (51,9%) [40,3; 63,5] 79 (79,8%) 89 (88,1%) 69 (67,6%) 65 (71,4%) 67 (91,8%) 71 (94,7%) 69 (89,6%) FEC: 5-fluorouracil, epirubicină, ciclofosfamidă; TCH: docetaxel, carboplatină şi trastuzumab, CMH: Cochran–Mantel–Haenszel 1. IÎ 95% pentru distribuţia binomială la nivelul unui eşantion, un model binomial utilizând metoda Pearson- Clopper. 2.Tratamentele pertuzumab+trastuzumab+docetaxel şi pertuzumab+trastuzumab sunt comparate cu trastuzumab+docetaxel, iar cel cu pertuzumab+docetaxel este comparat cu pertuzumab+trastuzumab+docetaxel. 3. IÎ 95% aproximativ pentru diferenţa dintre cele două rate de răspuns utilizând metoda Hauck-Anderson. 4. Valoarea p din testul Cochran-Mantel-Haenszel, cu ajustarea multiplicităţii prin metoda Simes. 5. Răspunsul clinic reprezintă este reprezentat de pacientele cu cel mai bun răspuns al pacienţilor de tip RC sau RP pe durata perioadei de tratament neoadjuvant (la nivelul leziunii mamare primare). 29 BERENICE (WO29217) BERENICE este un studiu clinic de fază II non-randomizat, deschis, multicentric, multinaţional, în care au fost înrolaţi 401 de pacienţi cu cancer mamar HER2-pozitiv avansat local, inflamator sau în fază incipientă (tumori primare cu diametrul > 2 cm sau cu ganglioni pozitivi). Studiul clinic BERENICE a inclus două grupuri paralele de pacienţi. Pacienții consideraţi potriviți pentru tratamentul neoadjuvant cu trastuzumab plus chimioterapie pe bază de antraciclină/taxan au fost repartizaţi pentru a li se administra anterior intervenţiei chirurgicale una din următoarele două scheme de tratament: • • Cohorta A - 4 cicluri de tratament “dose dense” cu doxorubicină și ciclofosfamidă la interval de două săptămâni, urmate de 4 cicluri de pertuzumab în asociere cu trastuzumab şi paclitaxel Cohorta B - 4 cicluri de FEC, urmate de 4 cicluri de pertuzumab în asociere cu trastuzumab şi docetaxel. După efectuarea intervenţiei chirurgicale, tuturor pacientelor li s-au administrat intravenos pertuzumab și trastuzumab la interval de trei săptămâni, până la finalizarea unui an de tratament. Criteriul principal de evaluare din studiul clinic BERENICE a fost siguranţa la nivel cardiac pe durata tratamentului neoadjuvant din studiu. Rezultatele aferente criteriului principal de evaluare, siguranţa la nivel cardiac, şi anume scăderea incidenţei DVS şi FEVS din clasa NYHA III/IV, au fost concordante cu datele obţinute anterior în context neoadjuvant (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Tratament adjuvant În cazul tratamentului adjuvant, pe baza datelor provenite din studiul APHINITY, pacienţii cu cancer mamar incipient HER2-pozitiv sunt definiţi ca prezentând un risc crescut de recurență dacă au status ganglionar pozitiv sau status tumoral pentru receptorii hormonali negativ. APHINITY (BO25126) APHINITY este un studiu clinic de fază III multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, derulat la 4804 de pacienţi cu cancer mamar incipient HER2-pozitiv, cărora li s-a excizat tumora primară înainte de randomizare. Pacienţii au fost ulterior randomizaţi pentru a li se administra pertuzumab sau placebo, în asociere cu tratament adjuvant cu trastuzumab şi chimioterapie. Investigatorii au ales unul dintre următoarele regimuri de chimioterapie pe bază de antracicline sau care nu conţin antracicline pentru pacienţii individuali: • • • 3 sau 4 cicluri de FEC sau 5-fluorouracil, doxorubicină şi ciclofosfamidă (FAC), urmate de 3 sau 4 cicluri de docetaxel sau 12 cicluri de paclitaxel săptămânal 4 cicluri de AC sau epirubicină şi ciclofosfamidă (EC), urmate de 3 sau 4 cicluri de docetaxel sau 12 cicluri de paclitaxel săptămânal 6 cicluri de docetaxel în asociere cu carboplatină Pertuzumab şi trastuzumab au fost administrate intravenos (vezi pct. 4.2) la interval de 3 săptămâni, începând cu ziua 1 a primului ciclu conţinând taxani, până la un total de 52 de săptămâni (timp de până la 18 cicluri) sau până la recurenţa bolii, retragerea consimţământului sau apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au administrat doze standard de 5-fluorouracil, epirubicină, doxorubicină, ciclofosfamidă, docetaxel, paclitaxel şi carboplatină. După finalizarea chimioterapiei, pacienţii au urmat radioterapie şi/sau terapie hormonală conform standardelor clinice locale. Criteriul principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără semne de boală invazivă (SFSBI), definită prin intervalul de timp de la randomizare până la prima recurenţă a cancerului mamar invaziv la nivel local ipsilateral sau regional, recurenţă la distanţă, sau recurenţă contralaterală a cancerului mamar invaziv sau până la decesul de orice cauză. 30 Criteriile secundare de evaluare a eficacităţii au fost SFSBI, inclusiv fără apariţia unui alt cancer primar decât cel mamar, SG, SFSB, intervalul fără recurenţă (IFR) şi intervalul fără recurenţă la distanţă (IFRD). Caracteristicile demografice au fost echilibrate între cele două braţe de tratament. Vârsta mediană a fost de 51 de ani, iar peste 99% dintre pacienţi au fost femei. Majoritatea pacienţilor au avut status ganglionar pozitiv (63%) şi/sau boală cu status pozitiv pentru receptorii hormonali (64%) şi au fost de rasă caucaziană (71%). După o perioadă mediană de urmărire de 45,4 luni, studiul clinic APHINITY a evidenţiat o scădere cu 19% (RR = 0,81; IÎ 95% 0,66; 1,00 valoare p 0,0446) a riscului de recurenţă sau deces la pacienții randomizaţi pentru a li se administra pertuzumab, comparativ cu pacienţii randomizaţi pentru a li se administra placebo. Rezultatele privind eficacitatea din studiul APHINITY sunt rezumate în Tabelul 6 şi în Figura 1. Tabelul 6 Eficacitatea globală: Populaţia cu intenţie de tratament Pertuzumab + trastuzumab + chimioterapie N= 2 400 Placebo + trastuzumab + chimioterapie N= 2 404 210 (8,7%) 93,2 [92,2; 94,3] 189 (7,9%) 171 (7,1%) 94,1 [93,1; 95] 0,81 [0,66; 1,00] 0,0446 Criteriu principal de evaluare Supravieţuire fără semne de boală invazivă (SFSBI) Număr (%) pacienţi cu eveniment RR [IÎ 95%] Valoare-p (testul Log-Rank, stratificat1) Rata pacienților fără evenimente la 3 ani2 [IÎ 95%] Criterii secundare de evaluare 1 SFSBI, inclusiv fără apariţia unui alt cancer primar decât cel mamar Număr (%) pacienţi cu eveniment RR [IÎ 95%] Valoare-p (testul Log-Rank, stratificat1) Rata pacienţilor fără evenimente la 3 ani2 [IÎ 95%] Supravieţuire fără progresia bolii (SFP) Număr (%) pacienţi cu eveniment RR [IÎ 95%] Valoare-p (testul Log-Rank, stratificat1) Raport fără evenimente la 3 ani2 [IÎ 95%] Supravieţuire globală (SG)4 Număr (%) pacienţi cu eveniment RR [IÎ 95%] Valoare-p (testul Log-Rank, stratificat1) Rata pacienţilor fără evenimente la 3 ani2 [IÎ 95%] Legendă abrevieri (Tabelul 6): RR: Risc relativ; IÎ: Interval de Încredere; 1. Toate analizele stratificate în funcţie de status-ul ganglionilor, versiunea de protocol, status-ul receptorilor hormonali centrali şi schema de chimioterapie adjuvantă. 2. Rata pacienţilor fără evenimente la 3 ani derivată din estimările Kaplan-Meier. 3. Date din prima analiză intermediară. 0,89 [0,66; 1,21] 0,4673 0,81 [0,67; 0,98] 0,0327 0,82 [0,68; 0,99] 0,0430 93,4 [92,4; 94,4] 93,5 [92,5; 94,5] 97,7 [97; 98,3] 80 (3,3%) 192 (8%) 92,3 [91,2; 93,4] 89 (3,7%) 97,7 [97,1; 98,3] 92,5 [91,4; 93,6] 236 (9,8%) 230 (9,6%) 31 Figura 1 Curba Kaplan-Meier a supravieţuirii fără semne de boală invazivă SFSBI= supraviețuire fără semne de boală invazivă; IÎ = interval încredere, Pla = placebo, Ptz= pertuzumab, T=trastuzumab. Estimarea privind SFSBI la 4 ani a fost de 92,3% în grupul tratat cu pertuzumab, comparativ cu 90,6% în grupul tratat cu placebo. La momentul estimării, perioada mediană a urmăririi a fost de 45,4 luni. Rezultatele analizei pe subgrupuri La momentul analizei primare, beneficiile tratamentului cu pertuzumab au fost mai evidente în subgrupurile de pacienţi cu risc crescut de recurenţă: pacienţii cu status ganglionar limfatic pozitivi sau cei cu status tumoral pentru receptorii hormonali negativ (vezi tabelul 7). Tabelul 7 Rezultatele privind eficacitatea în subgrupuri clasificate în funcţie de status-ul ganglionilor limfatici şi al receptorilor hormonali1 Numărul de evenimente SFSBI/număr total (%) RR nestratificat (IÎ 95%) Populaţie Pertuzumab + trastuzumab + chimioterapie Placebo + trastuzumab + chimioterapie Status-ul ganglionilor limfatici Pozitiv Negativ Status-ul receptorilor hormonali Negativ Pozitiv 139/1 503 (9,2%) 32/897 (3,6%) 71/864 (8,2%) 100/1 536 (6,5%) 181/1 502 (12,1%) 29/902 (3,2%) 91/858 (10,6%) 119/1 546 (7,7%) 0,77 (0,62; 0,96) 1,13 (0,68; 1,86) 0,76 (0,56; 1,04) 0,86 (0,66; 1,13) 1 Analizele pre-specificate pe subgrupuri fără să fie ajustate pentru comparaţii multiple, prin urmare, rezultatele sunt considerate descriptive. Ratele SFSBI estimate în subgrupul cu status al ganglionilor limfatici pozitivi au fost de 92% comparativ cu 90,2% la 3 ani, respectiv de 89,9% comparativ cu 86,7% la 4 ani pentru pacienţii trataţi cu pertuzumab, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În subgrupul cu status al ganglionilor limfatici negativ, ratele SFSBI estimate au fost de 97,5%, comparativ cu 98,4% la 3 ani, 32 respectiv de 96,2% comparativ cu 96,7% la 4 ani în cazul pacienţilor trataţi cu pertuzumab, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În subgrupul cu status negativ pentru receptorii hormonali, ratele SFSBI estimate au fost de 92,8% comparativ cu 91,2% la 3 ani, respectiv de 91% comparativ cu 88,7% la 4 ani, la pacienţii trataţi cu pertuzumab, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo. În subgrupul cu status pozitiv al receptorilor hormonali, ratele SFSBI estimate au fost de 94,8% comparativ cu 94,4% la 3 ani, respectiv 93% comparativ cu 91,6% la 4 ani, la pacienţii trataţi cu pertuzumab, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Rezultate raportate de pacienţi (PRO) Criteriile secundare de evaluare au inclus evaluarea stării generale de sănătate raportată de pacient, a funcţiei de rol şi funcţiei fizice şi a simptomelor corelate cu tratamentul, utilizând chestionarele EORTC QLQ-C30 şi EORTC QLQ-BR23. În analizele rezultatelor raportate de pacienţi, diferenţa de 10 puncte a fost considerată semnificativă din punct de vedere clinic. Scorurile pentru funcţia fizică, starea generală de sănătate şi simptomul diaree au evidenţiat o schimbare semnificativă clinic în timpul chimioterapiei în ambele braţe de tratament. La data respectivă, scăderea medie faţă de scorul iniţial pentru funcţia fizică a fost de -10,7 (IÎ 95% - 11,4; -10) în braţul cu pertuzumab şi de -10,6 (IÎ 95% - 11,4; -9,9) în braţul cu placebo; în ceea ce priveşte starea generală de sănătate, aceasta a fost de -11,2 (IÎ 95% -12,2; -10,2) în braţul cu pertuzumab şi de -10,2 (IÎ 95% - 11,1; -9,2) în braţul cu placebo. Modificarea scorurilor pentru simptomele diareice a fost de +22,3 (IÎ 95%, 21; 23,6) în braţul pertuzumab, comparativ cu +9,2 (IÎ 95%, 8,2; 10,2) în braţul placebo. Ulterior, în ambele braţe de tratament, scorurile pentru funcţia fizică şi starea generală de sănătate au revenit la valorile iniţiale din perioada de tratament țintit. Scorurile pentru simptomele diareice au revenit la valorile iniţiale după terapia anti-HER2 în braţul pertuzumab. Adăugarea pertuzumab la trastuzumab plus chimioterapie nu a afectat în general funcţia de rol a pacienților pe parcursul studiului. Cancer mamar metastazat Pertuzumab în asociere cu trastuzumab si docetaxel CLEOPATRA (WO20698) este un studiu clinic de fază III, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 808 pacienţi cu cancerul mamar HER2-pozitiv metastazat sau recurent local inoperabil. Pacienţii care prezentau factori de risc cardiovascular importanţi clinic nu au fost incluşi în studiu (vezi pct. 4.4). Din cauza excluderii pacienţilor cu metastaze cerebrale, nu există date disponibile cu privire la activitatea pertuzumab asupra metastazelor cerebrale. Există foarte puţine date disponibile de la pacienţi cu boală recurentă local inoperabilă. Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 pentru a li se administra placebo + trastuzumab + docetaxel sau pertuzumab + trastuzumab + docetaxel. Pertuzumab şi trastuzumab au fost administrate la doze standard, conform unei scheme de administrare o dată la 3 săptămâni. Pacienţii au fost trataţi cu pertuzumab şi trastuzumab până la progresia bolii, retragerea consimţământului sau apariţia toxicităţii inacceptabile. Docetaxel a fost administrat în doză iniţială de 75 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni, pe o perioadă de cel puţin 6 cicluri. Doza de docetaxel a putut fi crescută la 100 mg/m2 la decizia investigatorului, dacă doza iniţială a fost bine tolerată. Criteriul de evaluare principal al studiului a fost SFP, evaluată de către o unitate de analiză independentă (independent review facility, IRF) şi definită ca intervalul de timp de la data randomizării până la data progresiei bolii sau până la deces (de orice cauză), în cazul în care decesul a suvenit în interval de 18 săptămâni de la ultima evaluare a tumorii. Criteriile de evaluare secundare a eficacităţii au fost SG, SFP (evaluată de investigator), rata de răspuns obiectiv (RRO), durata răspunsului şi timpul până la progresia simptomelor conform chestionarului FACT B referitor la calitatea vieţii. 33 Aproximativ jumătate dintre pacienţii fiecărui grup de tratament au avut boală cu status pozitiv pentru receptorii hormonali (definită ca pozitivă pentru RE şi/sau RPg) şi aproximativ jumătate dintre pacienţii fiecărui grup de tratament au urmat anterior tratament adjuvant sau neoadjuvant. Cei mai mulţi dintre aceşti pacienţi au fost trataţi anterior cu antracicline şi 11% din totalitatea pacienţilor au urmat anterior tratament cu trastuzumab. În total, 43% dintre pacienţii ambelor grupuri de tratament au fost trataţi anterior cu radioterapie. Valoarea mediană a FEVS a pacienţilor la momentul iniţial a fost de 65% (în intervalul 50% - 88%) în ambele grupuri. Rezultatele privind eficacitatea din studiul CLEOPATRA sunt rezumate în Tabelul 8. O îmbunătăţire semnificativă statistic a SFP evaluată de IRF a fost demonstrată în grupul tratat cu pertuzumab, comparativ cu grupul în care s-a administrat placebo. Rezultatele pentru SFP evaluată de investigator au fost similare cu cele obţinute prin evaluarea de către IRF. Tabelul 8: Rezultate privind eficacitatea provenite din studiul clinic CLEOPATRA Parametru Supravieţuirea fără progresia bolii (analiză independentă) - criteriu de evaluare principal* Număr de pacienţi cu un eveniment Valoare mediană în luni Supravieţuire generală – criteriu de evaluare secundar** Placebo+ trastuzumab + docetaxel n= 406 Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel n= 402 RR (IÎ 95%) Valoarea p 242 (59%) 12,4 191 (47,5%) 18,5 0,62 [0,51;0,75] < 0,0001 221 (54,4%) 40,8 Număr de pacienţi cu un eveniment Valoare mediană în luni Rata de răspuns obiectiv (RRO)^ - criteriu de evaluare secundar Număr de pacienţi cu boală cuantificabilă Pacienţi cu răspuns la tratament*** IÎ 95% pentru RRO Răspuns complet (RC) Răspuns parţial (RP) Boală stabilă (BS) Boală progresivă (BP) Durata răspunsului †^ n= Valoarea mediană în săptămâni IÎ 95% pentru valoarea mediană 336 233 (69,3%) [64,1; 74,2] 14 (4,2%) 219 (65,2%) 70 (20,8%) 28 (8,3%) 168 (41,8%) 56,5 0,68 [0,56;0,84] 0,0002 0,0011 Diferenţă în ORR: 10,8% [4,2; 17,5] 343 275 (80,2%) [75,6; 84,3] 19 (5,5%) 256 (74,6%) 50 (14,6%) 13 (3,8%) 233 54,1 [46; 64] * Analiza primară a supravieţuirii fără progresie a bolii, moment limită pentru colectarea datelor - 13 Mai 2011. ** Supravieţuire globală finală orientată de evenimente, moment limită pentru colectarea datelor - 11 Februarie 2014. *** Pacienţi cu cel mai bun răspuns general reprezentat de RC sau RP confirmat, pe baza criteriilor RECIST. †Evaluată la pacienţii cu cel mai bun răspuns general reprezentat de RC sau RP. ^ Rata de răspuns obiectiv şi durata răspunsului se bazează pe evaluările IRF ale tumorii. 275 87,6 [71; 106] Au fost observate rezultate consecvente la nivelul subgrupurilor prestabilite de pacienţi care au inclus subgrupurile bazate pe factorii de stratificare regiune geografică şi tratament adjuvant /neoadjuvant anterior sau cancer mamar metastatic de novo (vezi Figura 2). O analiză exploratorie post-hoc a relevat faptul că, în cazul pacienţilor trataţi anterior cu trastuzumab (n = 88), riscul relativ pentru SFP 34 evaluată de IRF a fost de 0,62 (IÎ 95% 0,35; 1,07), comparativ cu 0,60 (IÎ 95% 0,43; 0,83) în cazul pacienţilor trataţi anterior cu o terapie care nu a inclus trastuzumab (n= 288). Figura 2 SFP-evaluată de IRF pe subgrupuri de pacienţi Analiza finală a SG, bazată pe evenimente, a fost efectuată la acumularea unui număr de 389 de decese în rândul pacienţilor (221 din grupul la care s-a administrat placebo şi 168 din grupul tratat cu pertuzumab). Beneficiul semnificativ statistic în ceea ce priveşte SG, observat anterior la analiza intermediară a SG (efectuată la un an după analiza primară), s-a menţinut în favoarea grupului tratat cu pertuzumab (RR = 0,68; valoare p = 0,0002 determinată prin testul log-rank). Intervalul de timp median până la deces a fost de 40,8 luni în grupul căruia i s-a administrat placebo şi de 56,5 luni în grupul tratat cu pertuzumab (vezi Tabelul 8, Figura 3). O analiză descriptivă a SG efectuată la sfârșitul studiului după decesul a 515 pacienți (280 din grupul căruia i s-a administrat placebo și 235 din grupul tratat cu pertuzumab) a arătat că beneficiul de SG semnificativ statistic în favoarea grupului tratat cu pertuzumab s-a menţinut de-a lungul timpului după o perioadă mediană de urmărire de 99 de luni (RR = 0,69; p < 0,0001 prin testul log-rank; timp median până la deces de 40,8 luni [grupul tratat cu placebo] față de 57,1 luni [grupul tratat cu pertuzumab]). Ratele de supravieţuire estimate la 8 ani au fost de 37% în grupul tratat cu pertuzumab și de 23% în grupul în care s-a administrat placebo. 35 Figura 3 Curba Kaplan-Meier a supravieţuirii generale-bazată pe evenimente RR=risc relativ; IÎ=interval de încredere; Pla=placebo; Ptz=pertuzumab; T=trastuzumab (Herceptin); D=docetaxel Nu s-au identificat diferenţe semnificative statistic între cele două grupuri de tratament în ceea ce priveşte calitatea vieţii corelate stării de sănătate evaluată prin scorurile chestionarului FACT-B TOI- PFB. Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Phesgo la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în cancer mamar (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Rezultatele FC pentru criteriul de evaluare principal reprezentat de concentraţiile plasmatice minime (Cmin) de pertuzumab în ciclul 7 (mai exact, anterior administrării dozei din ciclul 8) au demonstrat non-inferioritatea pertuzumab din componenţa Phesgo (medie geometrică de 88,7 mcg/ml) faţă de pertuzumab administrat intravenos (medie geometrică de 72,4 mcg/ml), cu un raport al mediilor geometrice de 1,22 (IÎ 90%: 1,14-1,31). Limita inferioară a intervalului de încredere 90% bidirecţional pentru raportul dintre media geometrică a pertuzumab din componenţa Phesgo şi pertuzumab administrat intravenos a fost de 1,14, adică a depăşit limita predefinită de 0,8. Rezultatele FC pentru criteriul de evaluare secundar, reprezentat de Cmin de trastuzumab în ciclul 7 (mai exact, înainte de administrarea dozei din ciclul 8), au demonstrat non-inferioritatea trastuzumab din componenţa Phesgo (medie geometrică de 57,5 mcg/ml) faţă de trastuzumab administrat intravenos (medie geometrică de 43,2 mcg/ml), raportul mediilor geometrice fiind de 1,33 (IÎ 90%: 1,24-1,43). 36 Absorbţie Valorile mediane ale concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) pentru pertuzumab din componenţa Phesgo şi timpul până la atingerea concentraţiei maxime (Tmax) au fost de 157 mcg/ml şi, respectiv, de 3,82 zile. Pe baza analizei farmacocinetice populaţionale, biodisponibilitatea absolută a fost de 0,712 şi rata de absorbţie de prim ordin (Ka) este de 0,348 (1/zi). Valoarea mediană a Cmax pentru trastuzumab din componenţa Phesgo şi Tmax au fost de 114 µg/ml şi, respectiv, de 3,84 zile. Pe baza analizei FC populaţionale, biodisponibilitatea absolută a fost de 0,771 şi Ka a fost de 0,404 (1/zi). Distribuţie Pe baza analizei FC populaţionale, la un pacient tipic, volumul de distribuţie în compartimentul central (Vc) pentru pertuzumab din componenţa Phesgo a fost de 2,77 litri. Pe baza analizei FC populaţionale, la un pacient tipic, Vc pentru trastuzumab administrat subcutanat a fost de 2,91 litri. Metabolizare Metabolizarea Phesgo nu a fost studiată în mod direct. Anticorpii sunt eliminaţi în principal prin catabolizare. Eliminare Pe baza analizei FC populaţionale, clearance-ul plasmatic al pertuzumab din componenţa Phesgo a fost de 0,163 l/zi, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) a fost de aproximativ 24,3 zile. Pe baza analizei FC populaţionale, clearance-ul plasmatic al trastuzumab din componenţa Phesgo a fost de 0,111 l/zi. Se estimează că trastuzumab ajunge la concentraţii plasmatice <1 µg/ml (aproximativ 3 % din Cmin,se, prezisă la nivelul populaţiei sau eliminare de circa 97 %) la minimum 95 % dintre pacienţi la 7 luni după administrarea ultimei doze. Vârstnici Nu s-au efectuat studii pentru investigarea farmacocineticii Phesgo la pacienţi vârstnici. În cadrul analizelor FC populaţionale ale pertuzumab din componenţa Phesgo şi pertuzumab administrat intravenos, vârsta nu a avut o influenţă semnificativă asupra farmacocineticii pertuzumabului. În cadrul analizelor FC populaţionale efectuate pentru trastuzumab administrat subcutanat sau trastuzumab administrat intravenos, s-a demonstrat că vârsta nu are niciun efect asupra eliminării trastuzumabului. Insuficienţă renală Nu s-a efectuat niciun studiu clinic pentru a investiga farmacocinetica Phesgo la pacienţi cu insuficienţă renală. Analizele FC pentru pertuzumab din componența Phesgo şi a pertuzumab administrat intravenos la nivelul populaţiei au evidenţiat faptul că insuficienţa renală nu are niciun efect asupra expunerii la pertuzumab; cu toate acestea, în analizele farmacocinetice populaţionale au fost incluse puţine date provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă. 37 În cadrul unei analize FC populaţionale pentru trastuzumab administrat subcutanat şi intravenos, s-a demonstrat faptul că insuficienţa renală nu influenţează eliminarea trastuzumabului. Insuficienţă hepatică Nu s-au efectuat studii FC oficiale la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Conform analizelor FC populaţionale pentru pertuzumab din componenţa Phesgo, insuficienţa hepatică uşoară nu influenţează expunerea la pertuzumab. Cu toate acestea, în analizele FC populaţionale a fost inclus doar un volum limitat de date provenite de la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară. Moleculele IgG1, cum sunt pertuzumab și trastuzumab sunt catabolizate de enzime proteolitice larg distribuite care nu se limitează la țesutul hepatic. Prin urmare, este puțin probabil ca modificările funcției hepatice să aibă un efect asupra eliminării pertuzumab și trastuzumab. 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu s-au efectuat studii specifice asupra combinaţiei de pertuzumab, trastuzumab şi vorhialuronidază alfa, administrate subcutanat. Pertuzumab Nu au fost efectuate studii specifice pentru evaluarea efectului pertuzumab asupra fertilităţii la animale. Nu se pot formula concluzii ferme cu privire la efectele adverse asupra organelor de reproducere masculine ale maimuţelor cynomolgus după administrarea în doze toxice repetate. Au fost efectuate studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la maimuţe cynomolgus gestante (de la ziua de gestaţie (ZG) 19 până la ZG 50), cu doze iniţiale de 30 până la 150 mg/kg, urmate de, doze administrate de două ori pe săptămână de 10 până la 100 mg/kg. Aceste doze s-au corelat cu expuneri relevante clinic de 2,5 până la de 20 de ori mai mari decât cele obţinute în cazul administrării subcutanate a dozei recomandate la om, pe baza Cmax. Administrarea intravenoasă de pertuzumab din ZG19 până în ZG50, (perioada de organogeneză) a fost embriotoxică, cu creşteri dependente de doză ale numărului de decese embrio-fetale între ZG25 şi ZG70. Ratele de incidenţă a pierderii embriofetale au fost de 33, 50 şi 85% la maimuţele gestante tratate cu pertuzumab de două ori pe săptămână în doze de 10, 30 şi respectiv 100 mg/kg (doze de 4 până la 35 de ori mai mari decât doza recomandată la om, pe baza Cmax). La operaţia cezariană din ZG100 s-au identificat în toate grupurile de tratament şi la toate dozele de pertuzumab, oligohidramnioză, scăderi ale greutăţii relative a plămânilor şi rinichilor şi hipoplazie renală evidenţiată la analiza microscopică, corelată cu o dezvoltare renală întârziată. În plus, corelat cu restricţiile de creştere fetală, s-au observat, secundar oligohidramniozei, hipoplazie pulmonară (1 din 6 în grupul la care s-a administrat doza de 30 mg/kg şi 1 din 2 în grupul la care s-a administrat doza de 100 mg/kg), defecte de sept ventricular (1 din 6 în grupul la care s-a administrat doza de 30 mg/kg), perete ventricular subţire (1 din 2 în grupul la care s- a administrat doza de 100 mg/kg) şi defecte scheletice minore (externe - 3 din 6 în grupul la care s-a administrat doza de 30 mg/kg). În ZG100, expunerea la pertuzumab a fost raportată la puii provenind din toate grupurile de tratament, la valori cuprinse între 29% şi 40% din concentraţiile plasmatice materne. În cazul maimuţelor cynomolgus, administrarea subcutanată de pertuzumab (250 mg/kg/săptămână timp de 4 săptămâni) și administrarea intravenoasă de pertuzumab (o dată pe săptămână, în doze de până la 150 mg/kg per administrare, pentru o durată de până la 26 săptămâni), au fost în general bine tolerate (specie cu afinitate de legare a pertuzumab), cu excepția prezenței diareei. În cazul administrării intravenoase a unor doze de pertuzumab de 15 mg/kg şi mai mari s-a observat apariţia intermitentă a diareei uşoare asociate tratamentului. Într-un subgrup de maimuţe, administrarea pe termen lung (doze săptămânale timp de 26 săptămâni) a cauzat episoade de diaree secretorie severă. Diareea a fost abordată terapeutic (cu excepţia eutanasierii unui animal, 50 mg/kg şi doză) prin tratament de susţinere adecvat, inclusiv tratament intravenos de substituţie cu lichide. 38 Trastuzumab Au fost derulate studii privind efectele asupra funcţiei de reproducere la maimuţe cynomolgus, cărora li s-au administrat intravenos doze de până la 16 ori mai mari decât doza de întreţinere de trastuzumab la om, mai exact doza de Phesgo de 600 mg și nu au fost observate semne de afectare a fertilităţii sau efecte nocive asupra fetuşilor. S-a observat transferul placentar al trastuzumab în perioada iniţială (zilele 20-50 de gestaţie) şi avansată (zilele 120-150 de gestaţie) a dezvoltării fetale. Nu au fost observate dovezi de toxicitate acută sau după doze repetate în studii cu durata de până la 6 luni sau efecte toxice asupra funcţiei de reproducere în studiile care au evaluat potenţialul teratogen, efectele asupra fertilităţii feminine sau toxicitatea gestaţională tardivă/transferul placentar. Trastuzumab nu este genotoxic. Un studiu asupra trehalozei, unul dintre excipienţii importanţi ai formulei nu a evidenţiat efecte toxice. Nu s-au efectuat studii pe termen lung la animale pentru determinarea potenţialului carcinogen al trastuzumabului sau a efectelor acestuia supra fertilităţii masculine. Un studiu efectuat la femele de maimuţe cynomolgus în perioada de lactaţie, cărora li s-au administrat intravenos doze de până la 16 ori mai mari decât doza de întreţinere de 600 mg trastuzumab din Phesgo administrată la om a demonstrat că trastuzumab se secretă în laptele matern post partum. Expunerea intrauterină la trastuzumab şi prezenţa trastuzumabului în ser la puii de maimuţă nu s-a corelat cu efecte adverse asupra creşterii şi dezvoltării acestora de la naştere până în prima lună de viaţă. Hialuronidaza Hialuronidaza se regăseşte în majoritatea ţesuturilor din organismul uman. Datele non-clinice pentru hialuronidaza recombinantă umană nu relevă niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale de toxicitate după doze repetate care au inclus criterii farmacologice de evaluare a siguranţei. Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate cu vorhialuronidaza alfa au evidenţiat efecte toxice embriofetale la şoarece în cazul unor expuneri sistemice mari, dar nu au indicat că aceasta ar avea potenţial teratogen. Forma subcutanată de trastuzumab a fost testată într-un studiu cu administrare în doză unică la iepuri şi un studiu de evaluare a toxicităţii după doze repetate, cu durata de 13 săptămâni, la maimuţe cynomolgus. Studiul la iepuri a fost derulat pentru examinarea specifică a unor aspecte legate de toleranţa locală. Studiul de 13 săptămâni a fost efectuat pentru a se confirma că trecerea la forma de administrare subcutanată şi utilizarea excipientului vorhialuronidază alfa nu are niciun efect asupra profilului de siguranţă al trastuzumabalului. Forma subcutanată de trastuzumab a fost bine tolerată la nivel local şi sistemic. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Vorhialuronidază alfa L-histidină Clorhidrat de L-histidină monohidrat α, α- trehaloză dihidrat Zahăr L-metionină Polisorbat 20 (E432) Apă pentru preparate injectabile 39 6.2 Incompatibilităţi Phesgo este o soluţie gata preparată și nu trebuie amestecat sau diluat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 18 luni. După ce a fost transferat din flacon în seringă, medicamentul este stabil fizic şi chimic timp de 28 de zile, în condiţiile păstrării la temperaturi cuprinse între 2°C - 8°C, protejat de lumină, şi timp de 24 ore (perioadă cumulată a păstrării în flacon şi în seringă) la temperatura ambientală (maximum 30°C) şi expus la lumină difuză. Deoarece Phesgo nu conține niciun conservant antimicrobian, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile de păstrare înainte de folosire revine utilizatorului și acest timp nu trebuie să fie în mod normal mai lung de 24 ore, la temperaturi de 2oC - 8oC, cu excepţia cazului în care pregătirea seringii s-au efectuat în condiții de asepsie controlate și validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare după diluarea medicamentului, a se vedea pct.6.3 și 6.6. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Phesgo 600 mg/600 mg soluţie injectabilă Ambalaj cu un flacon de 15 ml din sticlă borosilicată de tip I, prevăzut cu dop conic din cauciuc laminat cu fluororezină, a 10 ml soluţie care conţine pertuzumab 600 mg şi trastuzumab 600 mg. Dopul este sigilat cu o capsă de aluminiu şi acoperit cu un capac detaşabil din plastic de culoare portocalie. Phesgo 1 200 mg/600 mg soluţie injectabilă Ambalaj cu un flacon de 20 ml din sticlă borosilicată de tip I, prevăzut cu dop conic din cauciuc laminat cu fluororezină, a 15 ml soluţie care conţine pertuzumab 1 200 mg şi trastuzumab 600 mg. Dopul este sigilat cu o capsă de aluminiu şi acoperit cu un capac detaşabil din plastic de culoare verde. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Phesgo trebuie examinat vizual înainte de administrare pentru a se asigura faptul că nu prezintă particule vizibile sau modificări de culoare. Dacă se observă particule în flacon sau modificări de culoare, flaconul trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. A nu se agita flaconul. Pentru extragerea Phesgo din flacon şi injectarea pe cale subcutanată sunt necesare o seringă, un ac de transfer şi un ac pentru injecţie. Pentru injectarea Phesgo se pot utiliza ace hipodermice cu un calibru de 25G-27G şi lungime între 3/8”(10 mm)-5/8”(16 mm). Phesgo este compatibil cu oţelul inoxidabil, polipropilena, policarbonatul, polietilena, poliuretanul, policlorura de vinil şi etilen-polipropilena fluorurată. 40 Întrucât Phesgo nu conţine conservanţi antimicrobieni, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, pregătirea medicamentului trebuie efectuată în condiţii de asepsie controlate şi validate. După transferarea soluţiei în seringă, se recomandă înlocuirea acului de transfer cu un capac de etanşare a seringii, pentru a evita uscarea soluţiei în seringă şi compromiterea calităţii medicamentului. Se aplică pe seringă o etichetă detaşabilă. Acul hipodermic se va ataşa la seringă imediat înainte de administrare şi se va regla volumul soluţiei la 15 ml dacă se administrează doza de 1200 mg/600 mg de Phesgo sau la 10 ml în cazul administrării dozei de 600 mg/600 mg de Phesgo. Phesgo este destinat pentru utilizare unică. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/20/1497/001 (1 200 mg/600 mg) EU/1/20/1497/002 (600 mg/600 mg) 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 21 Decembrie 2020 Data ultimei reautorizări: 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 41 ANEXA II A. FABRICANTUL(FABRICANȚII) SUBSTANȚEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE ȘI FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 42 A. FABRICANȚII SUBSTANȚELOR) BIOLOGIC ACTIVE ȘI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricanţilor substanţelor biologic active Pertuzumab Genentech, Inc. 1 Antibody Way Oceanside, CA 92056-5701 Statele Unite ale Americii Trastuzumab Roche Diagnostics GmbH Nonnenwald 2 82377 Penzberg Germania Roche Singapore Technical Operations Pte. Ltd. 10 Tuas Bay Link 637394 Singapore Singapore Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Whylen Germania B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul Caracteristicilor Produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web-european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. 43 O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 44 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 45 A. ETICHETAREA 46 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Phesgo 600 mg/600 mg soluţie injectabilă pertuzumab/trastuzumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Un flacon conţine pertuzumab 600 mg și trastuzumab 600 mg în 10 ml soluție. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Vorhialuronidază alfa L-histidină Clorhidrat de L-histidină monohidrat α, α- trehaloză dihidrat Zahăr L-metionină Polisorbat 20 Apă pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL soluţie injectabilă 600 mg/600 mg în 10 ml 1 flacon 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Numai pentru administrare subcutanată A nu se agita A se citi prospectul înainte de utilizare 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 47 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider A nu se congela A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/20/1497/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare pentru neincluderea informaţiei în Braille acceptată. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 48 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 49 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Phesgo 600 mg/600 mg soluţie injectabilă pertuzumab/trastuzumab Numai pentru administrare subcutanată 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 600 mg/600 mg în 10 ml 6. ALTE INFORMAŢII 50 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Phesgo 1 200 mg/600 mg soluţie injectabilă pertuzumab/trastuzumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Un flacon conţine pertuzumab 1200 mg și trastuzumab 600 mg în 15 ml soluție. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Vorhialuronidază alfa L-histidină Clorhidrat de L-histidină monohidrat α, α- trehaloză dihidrat Zahăr L-metionină Polisorbat 20 Apă pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL soluţie injectabilă 1 200 mg/600 mg în 15 ml 1 flacon 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Numai pentru administrare subcutanată A nu se agita A se citi prospectul înainte de utilizare 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 51 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider A nu se congela A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/20/1497/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare pentru neincluderea informaţiei în Braille acceptată. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 52 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 53 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Phesgo 1 200 mg/600 mg soluţie injectabilă pertuzumab/trastuzumab Numai pentru administrare subcutanată 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1 200 mg/600 mg în 15 ml 6. ALTE INFORMAŢII 54 B. PROSPECTUL 55 Prospect: Informaţii pentru utilizator Phesgo 600 mg/600 mg soluţie injectabilă Phesgo 1 200 mg/600 mg soluţie injectabilă pertuzumab/trastuzumab Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. • • • Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Phesgo şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să vi se administreze Phesgo Cum vi se administrează Phesgo Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Phesgo Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Phesgo şi pentru ce se utilizează Phesgo este un medicament pentru cancer, care conţine două substanţe active: pertuzumab and trastuzumab. • Pertuzumab şi trastuzumab sunt „anticorpi monoclonali”. Ei sunt concepuţi pentru a se ataşa de structura ţintă specifică de pe suprafaţa celulelor, denumită “receptorul 2 al factorului de creştere epidermal uman” (HER2). HER2 este prezent în cantităţi mari pe suprafaţa unor celule canceroase și stimulează creşterea lor. Prin atașarea de HER2 prezent pe celulele canceroase, pertuzumab şi trastuzumab pot încetini creşterea acestor celule sau le pot distruge. • • Phesgo este disponibil în două concentraţii diferite. Vezi pct. 6 pentru mai multe informaţii. Phesgo este utilizat în tratarea pacienţilor adulţi cu cancer de sân, care a fost identificat ca fiind de formă “HER2-pozitiv” – medicul dumneavoastră vă va face teste pentru a stabili aceasta. Se poate utiliza atunci când: • cancerul s-a răspândit în alte părţi ale corpului, de exemplu în plămâni sau ficat (a metastazat) sau cancerul a revenit la nivelul sânului și în zona din jurul sânului, dar nu poate fi operat şi nu a fost anterior tratat cu medicamente împotriva cancerului (chimioterapie) sau au fost administrate alte medicamente concepute pentru a se ataşa la HER2. cancerul nu s-a răspândit în alte părţi ale corpului și tratamentul urmează a fi administrat înainte de intervenţia chirurgicală (tratament neoadjuvant) sau după intervenţia chirurgicală (tratament adjuvant). • Ca parte a schemei de tratament cu Phesgo, vi se vor administra și medicamente sub denumirea de chimioterapie. Informaţiile despre aceste medicamente sunt descrise în prospectele separate ale acestora. Cereţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale informaţii referitoare la aceste medicamente. 56 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să vi se administreze Phesgo Nu utilizaţi Phesgo • Dacă sunteţi alergic la pertuzumab, trastuzumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct 6). Dacă nu sunteţi sigur, discutaţi cu medicul dumneavoastră, cu farmacistul sau cu asistenta medicală înainte să vi se administreze Phesgo. Atenţionări şi precauţii Probleme ale inimii Tratamentul cu Phesgo vă poate afecta inima. Discutaţi cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau cu asistenta medicală înainte să vi se administreze Phesgo: • dacă aţi avut vreodată probleme cu inima (precum insuficienţă cardiacă, tratament pentru bătăi neregulate grave ale inimii, tensiune arterială mare necontrolată, infarct miocardic recent). Medicul dumneavoastră vă va efectua teste pentru a verifica dacă inima dumneavoastră funcţionează normal înaintea şi în timpul tratamentului cu Phesgo. dacă aţi avut vreodată probleme cu inima pe durata tratamentului anterior cu un medicament care conține trastuzumab. dacă vi s-a administrat vreodată un medicament pentru chimioterapie din clasa de medicamente anticanceroase denumită antracicline, cum este doxorubicina sau epirubicina – aceste medicamente pot afecta muşchiul inimii şi pot creşte riscul de apariţie a problemelor la nivelul inimii în timpul tratamentului cu Phesgo. vi s-a administrat vreodată radioterapie în zona pieptului, deoarece aceasta vă poate creşte riscul de apariţie a problemelor de inimă. • • • Dacă oricare dintre atenţionările de mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră (sau nu sunteţi sigur), discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu asistenta medicală înainte de a vi se administra Phesgo. Pentru mai multe detalii referitoare la semnele care indică probleme la nivelul inimii, vezi pct. 4 "Reacţii adverse grave". Reacţiile legate de injecție Se poate întâmpla să apară reacţii legate de injecție. Acestea sunt reacții alergice și pot fi severe. Dacă aveţi vreo reacţie adversă gravă, medicul dumneavoastră vă poate întrerupe tratamentul cu Phesgo. Pentru mai multe detalii referitoare la reacţiile adverse legate de injecţie care pot apărea în timpul injecţiilor şi ulterior, vezi pct. 4 "Reacţii adverse grave". Medicul dumneavoastră sau asistenta medicală vă vor monitoriza pentru eventualitatea în care apar reacţii adverse pe durata perfuziei şi timp de: • • Dacă manifestaţi vreo reacţie adversă gravă, medicul dumneavoastră vă poate opri tratamentul cu Phesgo. 30 minute după prima injecție cu Phesgo. 15 minute după injecțiile următoare cu Phesgo. Număr scăzut de celule albe în sânge şi febră (Neutropenie febrilă) Atunci când Phesgo se administrează împreună cu medicamente chimioterapice, numărul celulelor albe din sânge poate scădea şi poate apărea febra. Dacă aveţi o inflamaţie a tractului digestiv (de exemplu, stomatită sau diaree) puteţi fi mai predispus să prezentaţi această reacţie adversă. Dacă febra persistă mai multe zile, acesta poate fi un semn al agravării stării dumneavoastră de sănătate și trebuie să îl contactați pe medicul dumneavoastră. 57 Diaree Tratamentul cu Phesgo poate determina apariţia diareei severe. Pacienții cu vârsta peste 65 ani prezintă un risc mai mare de apariție a diareei, comparativ cu pacienții cu vârsta mai mică de 65 ani. Dacă prezentaţi diaree severă în timp ce vi se administrează tratamentul pentru cancer, este posibil ca medicul dumneavoastră să înceapă să vă administreze medicamente pentru controlul diareei. Medicul dumneavoastră poate să vă oprească tratamentul cu Phesgo, până când diareea este sub control. Copii şi adolescenţi Phesgo nu trebuie administrat la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu există informaţii cu privire la modul în care acţionează la această categorie de vârstă. Utilizarea la pacienții vârstnici cu vârsta peste 65 ani Pacienții cu vârsta peste 65 ani sunt mai predispuși să prezinte reacții adverse cum ar fi poftă de mâncare scăzută, scădere a numărului de celule roșii din sânge, scăderea în greutate, oboseală, pierdere sau modificare a gustului, slăbiciuni, amorțeli, senzație de furnicături sau înțepături, în special la nivelul picioarelor şi gambelor, precum și diaree, comparativ cu pacienții cu vârsta mai mică de 65 ani. Phesgo împreună cu alte medicamente Spuneţi-i medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Sarcina, alăptarea și contracepția Înainte de începerea tratamentului, trebuie să spuneţi medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, sau dacă credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Ei vor discuta cu dumneavoastră beneficiile şi riscurile pentru dumneavoastră şi copilul dumneavoastră, dacă urmaţi tratament cu Phesgo în timp ce sunteţi gravidă. • • Spuneţi medicului dumneavoastră imediat, dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu Phesgo sau în următoarele 7 luni după întreruperea tratamentului. Phesgo poate afecta copilul nenăscut. Trebuie să utilizaţi metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Phesgo şi timp de 7 luni după întreruperea tratamentului. Întrebaţi-l pe medicul dumneavoastră dacă puteţi alăpta în timpul sau după terminarea tratamentului cu Phesgo. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Phesgo vă poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă pe durata tratamentului aveţi simptome precum amețeli, frisoane, febră sau orice reacţii alergice sau legate de injecţie, aşa cum sunt descrise la pct. 4, nu trebuie să conduceţi vehicule sau să folosiţi utilaje decât după ce aceste simptome au dispărut. Phesgo conține sodiu Phesgo conține sodiu mai puțin de 1 mmol per doză (23 mg), adică practic “nu conține sodiu”. Phesgo conține polisorbat 20 (E 432) Phesgo conține polisorbat 20. Fiecare flacon de 15 ml soluție conține 6 mg de polisorbat 20. Fiecare flacon de 10 ml soluție conține 4 mg de polisorbat 20. Polisorbații pot determina reacții alergice. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți orice fel de alergii cunoscute. 58 3. Cum vi se administrează Phesgo Phesgo vă va fi administrat de către un medic sau o asistentă medicală, sub formă de injecţie sub piele (injecţie subcutanată). Tratamentul va începe într-un spital sau o clinică. Dacă tolerați tratamentul, medicul dumneavoastră poate decide dacă vi se administrează Phesgo în afara spitalului sau a clinicii, de exemplu la domiciliu. • • • • Injecțiile se vor administra o dată la interval de trei săptămâni. Injecţia vi se va administra prima dată într-o coapsă şi ulterior în cealaltă. Injecţiile vi se vor administra în continuare alternativ, când într-o coapsă, când în cealaltă. Medicul dumneavoastră sau asistenta medicală se va asigura că, fiecare nouă injecţie se administrează într-un loc nou (la cel puţin 2,5 cm distanţă de locul de injectare anterior), și în zone în care pielea nu este înroşită, cu vânătăi, sensibilă sau întărită. Trebuie utilizate locuri diferite de administrare a injecţiei pentru alte medicamente. Începutul tratamentului (doza de încărcare) • • Phesgo 1 200 mg/600 mg vi se va administra sub piele în decursul a 8 minute. Medicul dumneavoastră sau asistenta medicală vor verifica să nu aveţi reacţii adverse pe durata injecţiei şi timp de 30 de minute după administrare. Vi se va administra, de asemenea, un medicament pentru chimioterapie Injecţiile ulterioare (doze de întreţinere), care vi se vor administra dacă prima injecţie nu a determinat reacții adverse grave: • Phesgo 600 mg/600 mg vi se va administra sub piele în decursul a 5 minute. Medicul dumneavoastră sau asistenta medicală vor verifica să nu aveţi reacţii adverse pe durata injecţiei şi timp de 15 de minute după administrare. Vi se va administra şi un alt medicament pentru chimioterapie, după cum v-a prescris medicul. Numărul injecţiilor care vi se vor administra depinde de: − − modul în care răspundeţi la tratament dacă tratamentul vi se administrează înainte de sau după intervenţia chirugicală sau pentru boala care s-a răspândit în organism. • • Pentru informaţii suplimentare referitoare la doza de încărcare și doza de întreținere, vezi pct. 6. Pentru informaţii suplimentare cu privire la dozele de chimioterapie (care pot, de asemenea, provoca reacţii adverse), vă rugăm să citiţi prospectele pentru aceste medicamente. Dacă aveţi întrebări cu privire la acestea, vă rugăm să vă adresaţi medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Administrarea în afara unui cadru clinic Informații pentru profesioniștii din domeniul sănătății referitoare la preparararea și administrarea Phesgo sunt menționate la sfârșitul acestui prospect. Dacă uitaţi să utilizaţi Phesgo Dacă omiteţi să vă prezentaţi la programarea pentru a vi se administra Phesgo, faceţi o altă programare cât mai curând posibil. În funcție de perioada care a trecut între cele două vizite, medicul dumneavoastră va decide ce doză de Phesgo vi se va administra. Dacă încetaţi să utilizaţi Phesgo Nu întrerupeţi tratamentul cu acest medicament fără să discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră. Este important să vi se administreze toate injecțiile la momentul stabilit, la interval de trei săptămâni. Acest lucru ajută medicamentul să acţioneze optim. 59 Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacţii adverse grave Spuneţi unui medic sau unei asistente medicale imediat, dacă observaţi oricare dintre următoarele reacţii adverse: • Probleme la nivelul inimii: bătăi ale inimii mai lente sau mai rapide decât în mod obişnuit sau palpitaţii și simptome care pot include tuse, dificultăţi la respiraţie şi umflături (retenție de lichide) la nivelul picioarelor sau braţelor. Reacţii cauzate de injecție: acestea pot fi uşoare sau mai severe şi pot include greață, febră, frisoane, stare de oboseală, dureri de cap, pierdere a poftei de mâncare, dureri la nivelul articulaţiilor şi muşchilor şi bufeuri. Diaree: aceasta poate fi ușoară sau moderată, dar poate fi foarte severă sau persistentă, cu 7 sau mai multe scaune pe zi. Scăderea numărului de celule albe din sânge, evidenţiată printr-un test de sânge. Aceasta poate fi însoțită sau nu de febră. Reacţii alergice: umflare a feţei şi gâtului, cu dificultate la respiraţie, care pot semnala o reacţie alergică gravă. • • • • Spuneţi unui medic sau unei asistente medicale imediat, dacă observaţi oricare dintre reacţiile adverse de mai sus. Alte reacţii adverse includ: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • • • • • • • • • • • • • • • • • • Cădere a părului Erupţie trecătoare pe piele Inflamaţie la nivelul tractului digestiv (de exemplu, stomatită) Scădere a numărului de celule roşii şi albe din sânge, evidenţiată printr-un test de sânge Slăbiciune musculară Constipaţie Pierdere sau modificare a gustului Incapacitate de a adormi Slăbiciune, amorţeală, senzaţie de furnicături sau înţepături, în special la nivelul picioarelor, gambelor şi mâinilor Sângerări nazale Senzație de arsură gastrică Piele uscată, cu mâncărimi sau cu aspect de acnee Durere la locul de injectare, înroşire (eritem) sau învineţire a locului de injectare Afecţiuni la nivelul unghiilor, precum modificări de aspect sub formă de dungi albe sau întunecate sau schimbare a culorii unghiilor Durere în gât, nas roşu, inflamat sau care curge, simptome asemănătoare gripei şi febră, care pot determina infecție a urechii, nasului sau gâtului Lăcrimare excesivă Dureri la nivelul corpului, braţelor, picioarelor şi abdomenului Durere ascuţită care dă senzaţia de înjunghiere, durere care pulsează, durere cu senzaţii de îngheţare sau arsură 60 • • Senzaţie de durere cauzată de ceva ce nu ar trebui să fie dureros, cum ar fi o atingere uşoară Pierdere a echilibrului sau coordonării Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): • • • • • • Dificultăţi de respiraţie Scădere a capacităţii de a simţi modificările de temperatură Inflamaţie a patului unghial, la locul de îmbinare a unghiei cu pielea Afecțiune în care partea stângă a inimii nu funcționează normal, însoţită sau nu de simptome Afecţiune caracterizată prin slăbirea muşchiului inimii care se poate manifesta prin dificultăţi de respiraţie Reacţie alergică ce cauzează o serie de simptome uşoare până la severe precum febră, frisoane, durere de cap şi dificultăţi de respiraţie Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane): • • Simptome la nivelul pieptului, cum este tusea uscată sau lipsa de aer (posibile semne de “boală pulmonară interstiţială”, o afecțiune care implică deteriorarea ţesuturilor din jurul sacilor cu aer din plămâni) Lichid în plămâni, producând dificultăţi de respiraţie Au fost observate reacţii adverse rare cum ar fi sindromul de liză tumorală (în care celulele canceroase sunt distruse rapid), la administrarea de pertuzumab pe cale intravenoasă, dar nu şi în cazul tratamentului cu Phesgo. Simptomele sindromului de liză tumorală pot include: probleme cu rinichii - (semnele includ slăbiciune, dificultăţi de respiraţie, oboseală şi confuzie), probleme cu inima (semnele includ palpitaţii sau bătăi ale inimii mai lente sau mai rapide, convulsii (crize), vărsături sau diaree şi furnicături la nivelul gurii, mâinilor sau picioarelor). Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Dacă aveţi oricare dintre simptomele de mai sus după ce tratamentul cu Phesgo s-a terminat, trebuie să vă prezentaţi imediat la medic şi să-i spuneţi că aţi fost tratat anterior cu Phesgo. Unele dintre reacţiile adverse care vă apar pot fi cauzate de cancerul de sân. Dacă în acelaşi timp cu Phesgo vi se administrează chimioterapie, unele reacţii adverse pot fi cauzate şi de aceste medicamente. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumeavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Phesgo Phesgo va fi păstrat de către profesioniştii din domeniul sănătăţii în spitale sau clinici. Vor fi respectate următoarele condiţii de păstrare: • • Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie, după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. • • 61 • • • A se ţine flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină. După deschiderea flaconului, soluţia trebuie utilizată imediat. Nu utilizaţi acest medicament dacă observaţi că lichidul conţine particule sau nu are culoarea adecvată (vezi pct. 6). Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Phesgo Substanțele active sunt pertuzumab și trastuzumab. • Un flacon cu 10 ml soluţie conţine 600 mg de pertuzumab şi 600 mg de trastuzumab. Fiecare ml conţine 60 mg de pertuzumab şi 60 mg de trastuzumab. Un flacon cu 15 ml soluţie conţine 1 200 mg de pertuzumab şi 600 mg de trastuzumab. Fiecare ml conţine 80 mg de pertuzumab şi 40 mg de trastuzumab. • Celelalte componente sunt: vorhialuronidază alfa, L-histidină, clorhidrat de L-histidină monohidrat, α,α-trehaloză dihidrat, zahăr, L-metionină, polisorbat 20 şi apă pentru preparate injectabile (vezi pct. 2 “Phesgo conține sodiu”, “Phesgo conține polisorbat”) Cum arată Phesgo şi conţinutul ambalajului Phesgo este o soluţie injectabilă. Este o soluţie limpede până la opalescentă, incoloră până la uşor maronie, furnizată în flacon din sticlă. Fiecare ambalaj conţine un flacon cu 10 ml sau 15 ml soluție. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania Fabricantul Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien, Luxembourg/Luxemburg N.V. Roche S.A. België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 България Рош България ЕООД Тел: +359 2 474 5444 Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 − 2 20382111 Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799 Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500 62 Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380 Ελλάδα, Kύπρος Roche (Hellas) A.E. Ελλάδα Τηλ: +30 210 61 66 100 España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00 France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00 Hrvatska Roche d.o.o. Tel: +385 1 4722 333 Ireland, Malta Roche Products (Ireland) Ltd. Ireland/L-Irlanda Tel: +353 (0) 1 469 0700 Ísland Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000 Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471 Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00 Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88 Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00 România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00 Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201 Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831 Acest prospect a fost revizuit în <{luna AAAA}>. Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 63 -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Următoarele informații sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății: Administrarea Phesgo 600/600 mg soluție injectabilă în afara unui cadru clinic. Orice profesionist din domeniul sănătății care tratează pacienți în afara mediului spitalicesc trebuie să fie bine informat atât cu privire la metoda de administrare, cât și cu privire la potențialele riscuri asociate cu administrarea Phesgo. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să se asigure că sunt disponibile pentru a fi utilizate imediat medicamente adecvate pentru abordarea terapeutică a reacțiilor de hipersensibilitate, în conformitate cu practica clinică standard locală (în funcție de severitate și tipul reacției, de exemplu, epinefrină, beta-agoniști, antihistaminice și corticosteroizi. Phesgo trebuie păstrat la temperaturi de 2°C - 8°C, în cutia originală, până la momentul utilizării. Instrucțiuni de utilizare Phesgo trebuie administrat numai sub formă de injecție subcutanată. Phesgo nu este destinat administrării intravenoase. În scopul prevenirii erorilor de medicaţie, este important să se verifice etichetele flaconului pentru a asigura că medicamentul care urmează să fie pregătit şi administrat este Phesgo 600/600 mg (flacon a 15 ml, care conține 10 ml soluție). Phesgo trebuie examinat vizual înainte de administrare pentru a se asigura faptul că nu prezintă particule vizibile sau modificări de culoare. Dacă se observă particule în flacon sau modificări de culoare, flaconul trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. A nu se agita flaconul. Înainte de utilizare, lăsați flaconul de Phesgo la temperatura camerei timp de aproximativ 15 minute înainte de a pregăti injecția. Pentru extragerea soluției Phesgo din flacon și injectarea pe cale subcutanată sunt necesare o seringă, un ac de transfer și un ac pentru injecție. Pentru injectarea Phesgo se pot utiliza ace hipodermice cu un calibru între 25G-27G și lungime între 3/8”(10 mm)-5/8”(16 mm). Phesgo este compatibil cu oțelul inoxidabil, polipropilena, policarbonatul, polietilena, poliuretanul, policlorura de vinil și etilen- polipropilena fluorurată. Întrucât Phesgo nu conţine conservanţi cu proprietăți antimicrobiene, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Acul hipodermic se va ataşa la seringă imediat înainte de administrare şi se va ajusta volumul soluţiei la 10 ml. Locul de injectare trebuie alternat între coapsa stângă şi cea dreaptă. Injecţiile ulterioare trebuie administrate la cel puţin 2,5 cm distanţă faţă de locul anterior şi niciodată în zone în care pielea este eritematoasă, cu echimoze, sensibilă sau cu indurații. Doza nu trebuie divizată în două seringi sau între două locuri diferite de administrare. Doza trebuie administrată în decurs de 5 minute. Injecția se poate administra mai lent sau poate fi întreruptă dacă pacientul manifestă simptome legate de administrarea injecției. Se recomandă ca pacientul să fie ţinut sub observaţie timp de 15 minute după terminarea injecției, pentru depistarea eventualelor reacţii legate de injectare și reacții de hipersensibilitate. Pacientului trebuie să i se ofere îndrumări privind recunoașterea simptomelor reacțiilor de hipersensibilitate sau ale altor reacții adverse grave posibile (așa cum sunt descrise la pct. 4 din prospect) și recomandări de a contacta un profesionist din domeniul sănătății dacă simptomele apar după ce profesionistul din domeniul sănătății a părăsit pacientul. 64 Phesgo este destinat pentru utilizare unică. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate în mod clar. 65