ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI HALAVEN 0,44 mg/ml soluție injectabilă 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Un ml conține mesilat de eribulin, echivalent cu eribulin 0,44 mg. Fiecare flacon a 2 ml conține mesilat de eribulin, echivalent cu eribulin 0,88 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluție injectabilă (injecție) Soluție apoasă limpede, incoloră. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice HALAVEN este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm mamar local în stadiu avansat sau metastatic, la care boala a progresat după cel puțin un regim chimioterapic pentru boală în stadiu avansat (vezi pct. 5.1). Tratamentul anterior trebuia să includă o antraciclină și un taxan fie în context adjuvant, fie în context metastatic, cu excepția cazului în care pacienții nu îndeplineau criteriile pentru administrarea acestor medicamente. HALAVEN este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu liposarcom nerezecabil cărora li s-a administrat anterior terapie pe bază de antraciclină (cu excepția cazului în care aceasta este inadecvată) pentru boală avansată sau metastatică (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze și mod de administrare HALAVEN trebuie prescris numai de un medic calificat și cu experiență în utilizarea adecvată a tratamentului pentru cancer. Acesta trebuie administrat numai de un profesionist în domeniul sănătății care deține calificarea adecvată. Doze Doza recomandată de eribulin sub formă de soluție gata pentru utilizare este de 1,23 mg/m2; aceasta trebuie administrată intravenos, în decurs de 2 până la 5 minute, în zilele 1 și 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile. Observație: În UE, doza recomandată se referă la forma de bază a substanței active (eribulin). Calcularea dozei individuale care trebuie administrată unui pacient trebuie efectuată în funcție de concentrația soluției preparate pentru utilizare, care conține eribulin 0,44 mg/ml, și de doza recomandată, de 1,23 mg/m2. Recomandările de mai jos privind scăderea dozei sunt prezentate de asemenea ca doza de eribulin care trebuie administrată în funcție de concentrația soluției preparate pentru utilizare. În studiile pivot, în publicațiile privind acest studiu și în alte regiuni, de exemplu Statele Unite și Elveția, doza recomandată se bazează pe forma de sare a medicamentului (mesilat de eribulin). 2 Pacienții pot prezenta greață sau vărsături. Trebuie avută în vedere profilaxia antiemetică, incluzând corticosteroizi. Temporizarea administrării dozei în timpul tratamentului Administrarea HALAVEN trebuie temporizată în ziua 1 sau în ziua 8 în oricare dintre următoarele situații: - - - Număr absolut de neutrofile (NAN) < 1 x 109/l Număr de trombocite < 75 x 109/l Efecte toxice nehematologice de gradul 3 sau 4. Reducerea dozei în timpul tratamentului În tabelul următor sunt prezentate recomandările privind reducerea dozei în cazul repetării tratamentului. Recomandări privind reducerea dozei: Reacții adverse după administrarea precedentă a HALAVEN Doza recomandată de eribulin Hematologice: NAN < 0,5 x 109/l, care durează mai mult de 7 zile NAN < 1 x 109/l, neutropenie complicată cu febră sau infecție Număr de trombocite < 25 x 109/l, trombocitopenie Număr de trombocite < 50 x 109/l, trombocitopenie cu complicații hemoragice sau care necesită transfuzii de sânge sau de masă trombocitară Nehematologice: Orice reacție adversă de gradul 3 sau 4 în ciclul precedent Reapariția oricărei reacții adverse hematologice sau nehematologice, după cum se specifică mai sus În pofida reducerii dozei la 0,97 mg/m2 În pofida reducerii dozei la 0,62 mg/m2 După ce a fost redusă, doza de eribulin nu trebuie mărită din nou. Pacienți cu insuficiență hepatică 0,97 mg/m2 0,62 mg/m2 Se ia în considerare întreruperea administrării Afectarea funcției hepatice ca urmare a metastazelor Doza de eribulin recomandată la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (clasa Child-Pugh A) este de 0,97 mg/m2, administrată intravenos în decurs de 2 până la 5minute, în ziua 1 și în ziua 8 a unui ciclu de 21 zile. Doza de eribulin recomandată la pacienți cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) este de 0,62 mg/m2, administrată intravenos în decurs de 2 până la 5 minute în ziua 1 și în ziua 8 a unui ciclu de 21 zile. Nu s-a studiat administrarea medicamentului la pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C), dar se anticipează că este necesară o reducere mai marcată a dozei dacă se administrează eribulin la acești pacienți. Afectarea funcției hepatice ca urmare a cirozei hepatice Acest grup de pacienți nu a fost studiat. Dozele de mai sus pot fi utilizate la pacienți cu insuficiență ușoară și moderată, dar se recomandă monitorizarea atentă, deoarece poate fi necesară reajustarea dozei. 3 Pacienți cu insuficiență renală Reducerea dozei poate fi necesară la unii pacienți cu insuficiență renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei < 50 ml/min), care pot prezenta o expunere crescută la eribulin. Se recomandă prudență și monitorizarea atentă privind siguranța la toți pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2). Pacienți vârstnici Nu se recomandă ajustări specifice ale dozei în funcție de vârsta pacientului (vezi pct. 4.8). Copii și adolescenți HALAVEN nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicația de neoplasm mamar. HALAVEN nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicația de sarcom de țesuturi moi (vezi pct. 5.1). Mod de administrare HALAVEN este indicat pentru uz intravenos. Doza poate fi diluată cu până la 100 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Doza nu trebuie diluată în soluție perfuzabilă de glucoză 5%. Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. Înaintea administrării trebuie să se asigure un bun acces venos periferic sau o linie centrală accesibilă. Nu există dovezi care să indice faptul că mesilatul de eribulin determină efect vezicant sau iritativ. În cazul în care se produce extravazare, tratamentul trebuie să fie simptomatic. Pentru informații privind manipularea medicamentelor citotoxice, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicații - - Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 Alăptare 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Hematologie Mielosupresia este dependentă de doză și se manifestă în principal sub formă de neutropenie (vezi pct. 4.8). Înaintea administrării fiecărei doze de eribulin trebuie efectuată monitorizarea hemogramei complete la toți pacienții. Tratamentul cu eribulin trebuie inițiat numai la pacienți cu valori ale NAN ≥ 1,5 x 109/l și număr de trombocite > 100 x 109/l. Neutropenia febrilă a apărut la mai puțin de 5% din pacienții tratați cu eribulin. Tratamentul pacienților care prezintă neutropenie febrilă, neutropenie severă sau trombocitopenie trebuie efectuat în conformitate cu recomandările de la pct. 4.2. Pacienții cu valori ale alanin aminotransferazei (ALAT) sau aspartat aminotransferazei (ASAT) > 3 x limita superioară a valorilor normale (LSVN) au prezentat o frecvență mai mare a neutropeniei de gradul 4 sau a neutropeniei febrile. Cu toate că există date limitate, pacienții cu valori ale bilirubinei > 1,5 x LSVN prezintă, de asemenea, o frecvență mai mare a neutropeniei de gradul 4 și a neutropeniei febrile. Au fost raportate cazuri letale de neutropenie febrilă, sepsis neutropenic, sepsis și șoc septic. Neutropenia severă poate fi tratată prin administrarea factorului de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) sau a unor medicamente echivalente, potrivit deciziei medicului și în conformitate cu ghidurile terapeutice curente (vezi pct. 5.1). 4 Neuropatie periferică Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în vederea identificării semnelor de neuropatie periferică motorie și senzorială. Apariția neurotoxicității periferice severe necesită temporizarea administrării sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2). În studiile clinice nu au fost incluși pacienți cu neuropatie preexistentă de grad mai mare de 2. Cu toate acestea, posibilitatea apariției unor simptome noi sau agravarea simptomelor existente nu a fost mai mare la pacienții cu neuropatie de gradul 1 sau 2 preexistentă în comparație cu pacienții incluși în studiu fără această afecțiune. Prelungirea intervalului QT Într-un studiu ECG deschis, necontrolat, la 26 de pacienți, s-a observat prelungirea intervalului QT în ziua 8, independent de concentrația de eribulin și nu s-a observat nicio prelungire a intervalului QT în ziua 1. Se recomandă monitorizarea ECG dacă tratamentul este inițiat la pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă, bradiaritmii sau tratament concomitent cu medicamente despre care se cunoaște faptul că prelungesc intervalul QT, incluzând antiaritmicele de clasă Ia și III, și pacienți cu tulburări electrolitice. Hipokaliemia, hipocalcemia sau hipomagneziemia trebuie corectate înaintea inițierii tratamentului cu HALAVEN și acești electroliți trebuie monitorizați periodic în timpul tratamentului. Eribulin trebuie evitat la pacienții cu sindrom congenital de interval QT lung. Excipienți Acest medicament conține mici cantități de etanol (alcool etilic), mai puțin de 100 mg pe doză. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Eribulin este eliminat în principal (până la 70%) prin excreție biliară. Nu se cunoaște proteina transportoare implicată în acest proces. Eribulin nu este un substrat al proteinei transportoare de rezistență în cancerul mamar (PRCM), al proteinelor transportoare de anioni organici (PTAO1, PTAO3, PTAOP1B1, PTAOP1B3), al proteinelor transportoare asociate cu rezistența multiplă la medicamente (PRMM2, PRMM4) și al transportorilor pompei de eflux a sărurilor biliare (PESB). Nu se anticipează interacțiuni medicamentoase în cazul administrării inhibitorilor și inductorilor izoenzimei CYP3A4. Expunerea la eribulin (ASC și Cmax) nu a fost influențată de administrarea ketoconazolului, un inhibitor al izoenzimei CYP3A4 și al glicoproteinei P (gpP), și a rifampicinei, un inductor al izoenzimei CYP3A4. Efectele eribulinului asupra farmacocineticii altor medicamente Datele in vitro indică faptul că eribulin este un inhibitor ușor al enzimei cu rol important în metabolizarea medicamentelor, CYP3A4. Nu sunt disponibile date in vivo. Se recomandă prudență și monitorizarea în vederea depistării evenimentelor adverse atunci când se utilizează concomitent medicamente care au un interval terapeutic limitat și sunt eliminate în principal prin intermediul metabolismului mediat de izoenzima CYP3A4 (de exemplu, alfentanil, ciclosporină, ergotamină, fentanil, pimozidă, chinidină, sirolimus, tacrolimus). În concentrații relevante din punct de vedere clinic, eribulin nu inhibă izoenzimele CYP: CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 sau 2E1. În concentrații relevante din punct de vedere clinic, eribulin nu a inhibat activitatea mediată de transportorii PRCM, PTCO1, PTCO2, PTAO1, PTAO3, PTAOP1B1 și PTAOP1B3. 5 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea eribulin la femeile gravide sunt inexistente. Eribulin este embriotoxic, fetotoxic și teratogen la șobolani. HALAVEN nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care este absolut necesar și după o evaluare atentă a nevoilor materne și a riscului pentru făt. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite sarcina în timp ce se află sub tratament cu HALAVEN și trebuie să utilizeze măsuri contraceptive foarte eficace în timpul tratamentului cu HALAVEN și timp de 7 luni după tratament. Bărbații cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuiți să nu procreeze în timp ce se află sub tratament cu HALAVEN și trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu HALAVEN și timp de 4 luni după tratament. Alăptarea Nu se cunoaște dacă eribulin/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman sau în laptele animalelor. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari și, prin urmare HALAVEN nu trebuie utilizat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Fertilitatea La șobolani și câini s-a observat toxicitate testiculară (vezi pct. 5.3). Pacienților de sex masculin trebuie să li se recomande conservarea spermei înaintea tratamentului, deoarece există posibilitatea infertilității permanente ca urmare a tratamentului cu HALAVEN. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje HALAVEN poate provoca reacții adverse cum sunt fatigabilitate și amețeli, care pot avea influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienților trebuie să li se recomande să nu conducă și să nu folosească utilaje dacă prezintă simptome de fatigabilitate sau amețeli. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în legătură cu HALAVEN sunt supresia măduvei osoase, manifestată prin neutropenie, leucopenie, anemia, trombocitopenie cu infecțiile asociate. S-a raportat, de asemenea, declanșarea neuropatiei periferice sau agravarea neuropatiei periferice preexistente. Reacțiile toxice gastro-intestinale, manifestate prin anorexie, greață, vărsături, diaree, constipație și stomatită, s-au numărat printre reacțiile adverse raportate. Alte reacții adverse includ fatigabilitate, alopecie, creștere a enzimelor hepatice, sepsis și sindromul durerii musculo-scheletice. Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse Dacă nu se specifică altfel, tabelul prezintă frecvențele reacțiilor adverse observate la pacienți diagnosticați cu neoplasm mamar și sarcom al țesuturilor moi, cărora li s-a administrat doza recomandată în cadrul studiilor de fază 2 și de fază 3. Categoriile de frecvențe sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000) și foarte rare (< 1/10 000). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenței. În cazurile în care au apărut reacții de gradul 3 sau 4, sunt prezentate frecvența totală efectivă și frecvența reacțiilor de gradul 3 sau 4. 6 Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Infecții și infestări Reacții adverse – toate gradele Foarte frecvente (Frecvență %) Frecvente (Frecvență %) Rare sau cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente (Frecvență %) Sepsis (0,5%) (G3/4: 0,5%)a Sepsis neutropenic (0,2%) (G3/4: 0,2%)a Șoc septic (0,2%) (G3/4: 0,2%)a *Coagulare intravasculară diseminatăb Tromboză venoasă profundă Pneumopatie interstițială (0,2%) (G3/4: 0,1%) Infecții ale tractului urinar (8,5%) (G3/4: 0,7%) Pneumonie (1,6%) (G3/4: 1,0%) Candidoză orală Herpes oral Infecții ale tractului respirator superior Rinofaringită Rinită Herpes zoster Limfopenie (5,7%) (G3/4: 2,1%) Neutropenie febrilă (4,5%) (G3/4: 4,4%)a Trombocitopenie (4,2%) (G3/4: 0,7%) Hipopotasemie (6,8%) (G3/4: 2,0%) Hipomagneziemie (2,8%) (G3/4: 0,3%) Deshidratare (2,8 %) (G3/4: 0,5%)d Hiperglicemie Hipofosfatemie Hipocalcemie Insomnie Depresie Disgeuzie Amețeli (9,0%) (G3/4: 0,4%)d Hipoestezie Letargie Neurotoxicitate Creștere a secreției lacrimale (5,8%) (G3/4: 0,1%)d Conjunctivită Vertij Tinitus Tahicardie Bufeuri Embolie pulmonară (1,3%) (G3/4: 1,1%)a Durere orofaringiană Epistaxis Rinoree 7 Tulburări hematologice și limfatice Tulburări metabolice și de nutriție Neutropenie (53,6%) (G3/4: 46,0%) Leucopenie (27,9%) (G3/4: 17,0%) Anemie (21,8%) (G3/4: 3,0%) Scădere a apetitului alimentar (22,5%) (G3/4: 0,7%)d Neuropatie perifericăc (35,9%) (G3/4: 7,3%) Cefalee (17,5%) (G3/4: 0,7%) Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice și vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Dispnee (15,2%)a (G3/4: 3,5%)a Tuse (15,0%) (G3/4: 0,5%)d Reacții adverse – toate gradele Foarte frecvente (Frecvență %) Frecvente (Frecvență %) Greață (35,7%) (G3/4: 1,1%)d Constipație (22,3%) (G3/4: 0,7%)d Diaree (18,7%) (G3/4: 0,8%) Vărsături (18,1%) (G3/4: 1,0%) Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepatobiliare Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Alopecie Durere abdominală Stomatită (11,1%) (G3/4: 1,0%)d Xerostomie Dispepsie (6,5%) (G3/4: 0,3%)d Boală de reflux gastroesofagian Distensie abdominală Creștere a aspartataminotransferazei (7,7%) (G3/4: 1,4%)d Creștere a alaninaminotransferazei (7,6%) (G3/4: 1,9%)d Creștere a gamaglutamiltransferazei (1,7%) (G3/4: 0,9%)d Hiperbilirubinemie (1,4%) (G3/4: 0,4%) Erupții cutanate tranzitorii (4,9%) (G3/4: 0,1%) Prurit (3,9%) (G3/4: 0,1%)d Tulburări la nivelul unghiilor Transpirații nocturne Xerodermie Eritem Hiperhidroză Eritrodisestezie palmo- plantară (1,0%) (G3/4: 0,1%)d Durere osoasă (6,7%) (G3/4: 1,2%) Spasme musculare (5,3%) (G3/4: 0,1%)d Durere musculo- scheletică Durere toracică musculo- scheletică Slăbiciune musculară Disurie Mai puțin frecvente (Frecvență %) Ulcerații bucale Pancreatită Rare sau cu frecvență necunoscută Hepatotoxicitate (0,8%) (G3/4: 0,6%) Angioedem **Sindrom Stevens- Johnson/ necroliză toxică epidermicăb Hematurie Proteinurie Insuficiență renală Artralgie și mialgie (20,4%) (G3/4: 1,0%) Lombalgie (12,8%) (G3/4: 1,5%) Durere la nivelul extremităților (10,0%) (G3/4: 0,7%)d Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Tulburări renale și ale căilor urinare Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Fatigabilitate/Astenie (53,2%) (G3/4 : 7,7%) Febră (21,8%) (G3/4: 0,7%) Inflamație a mucoasei (6,4%) (G3/4: 0,9%)d Edeme periferice Durere Frisoane Durere toracică Simptome pseudogripale 8 Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Reacții adverse – toate gradele Foarte frecvente (Frecvență %) Frecvente (Frecvență %) Mai puțin frecvente (Frecvență %) Rare sau cu frecvență necunoscută Investigații diagnostice Scădere ponderală (11,4%) (G3/4: 0,4%)d a b c d * ** Include evenimente de gradul 5 Din raportări spontane Include termenii preferați de neuropatie periferică, neuropatie motorie periferică, polineuropatie, parestezie, neuropatie periferică senzitivă, neuropatie periferică motorie-senzitivă și polineuropatie demielinizantă Niciun eveniment de gradul 4 Rare Frecvență necunoscută În general, profilurile de siguranță la populațiile de pacienți cu neoplasm mamar și sarcom al țesuturilor moi au fost similare. Descrierea anumitor reacții adverse Neutropenie Neutropenia observată a fost reversibilă și necumulativă; timpul mediu până la apariția valorii limită inferioare a fost de 13 zile și timpul mediu până la remiterea neutropeniei severe (< 0,5 x 109/l) a fost de 8 zile. Menținerea numărului de neutrofile sub 0,5 x 109/l timp de mai mult de 7 zile a apărut la 13% dintre pacienții cu neoplasm mamar cărora li s-a administrat eribulin în studiul EMBRACE. Neutropenia a fost raportată ca eveniment advers apărut ca urmare a tratamentului (EAAT) cu o frecvență de 151/404 (37,4% pentru toate gradele) la populația cu sarcom, comparativ cu 902/1 559 (57,9% pentru toate gradele) la populația cu neoplasm mamar. Frecvențele grupate combinate ale EAAT și ale anomaliilor în valorile de laborator ale neutrofilelor au fost de 307/404 (76,0%) și respectiv 1314/1 559 (84,3%). Durata mediană a tratamentului a fost de 12,0 săptămâni pentru pacienții cu sarcom și de 15,9 săptămâni pentru pacientele cu neoplasm mamar. Au fost raportate cazuri letale de neutropenie febrilă, sepsis neutropenic, sepsis și șoc septic. Dintre cei 1 963 pacienți cu neoplasm mamar și sarcom al țesuturilor moi, cărora li s-a administrat eribulin în doza recomandată în cadrul studiilor clinice, a existat câte un eveniment letal de sepsis neutropenic (0,1%) și neutropenie febrilă (0,1%). În plus, au existat 3 evenimente letale de sepsis (0,2%) și unul de șoc septic (0,1%). Neutropenia severă poate fi tratată prin administrarea G-CSF sau a unor medicamente echivalente, potrivit deciziei medicului și în conformitate cu ghidurile curente. La 18% și 13% dintre pacienții tratați cu eribulin în cadrul a două studii de fază 3 privind neoplasmul mamar (Studiile 305 și respectiv 301) s-a administrat G-CSF. În studiul de fază 3 privind sarcomul (Studiul 309), la 26% dintre pacienții tratați cu eribulin s-a administrat G-CSF. Neutropenia a determinat întreruperea tratamentului la mai puțin de 1% dintre pacienții cărora li s-a administrat eribulin. Coagulare intravasculară diseminată Au fost raportate cazuri de coagulare intravasculară diseminată, de obicei în asociere cu neutropenie și/sau sepsis. Neuropatie periferică La cei 1 559 pacienți cu neoplasm mamar, cea mai frecventă reacție adversă care a determinat întreruperea tratamentului cu eribulin a fost neuropatia periferică (3,4%). Timpul median până la apariția neuropatiei periferice de gradul 2 a fost de 12,6 săptămâni (după 4 cicluri). Dintre cei 404 pacienți cu sarcom, 2 pacienți au întrerupt tratamentul cu eribulin din cauza apariției neuropatiei periferice. Durata mediană până la apariția neuropatiei periferice de gradul 2 a fost de 18,4 săptămâni. 9 Neuropatia periferică de gradul 3 sau 4 a apărut la 7,4% dintre pacienții cu neoplasm mamar și la 3,5% dintre pacienții cu sarcom. În studiile clinice, probabilitatea de apariție a unor simptome noi sau agravarea simptomelor existente a fost similară la pacienții cu neuropatie preexistentă și la pacienții incluși în studiu fără această afecțiune. La pacienții cu neoplasm mamar și neuropatie periferică preexistentă, de gradul 1 sau 2, frecvența neuropatiei periferice de gradul 3, apărută ca urmare a tratamentului, a fost de 14%. Hepatotoxicitate La unii pacienți cu valori normale/anormale ale enzimelor hepatice înainte de tratamentul cu eribulin, s-a raportat creșterea concentrațiilor enzimelor hepatice odată cu începerea tratamentului cu eribulin. La majoritatea acestor pacienți, respectivele creșteri au apărut la începutul tratamentului cu eribulin în ciclul 1 – 2 și, deși se consideră că la mare parte dintre pacienți acesta este probabil un fenomen de adaptare a ficatului la tratamentul cu eribulin și nu un semn de toxicitate hepatică semnificativă, s-a raportat și hepatotoxicitatea. Grupe speciale de pacienți Pacienți vârstnici Dintre cei 1 559 pacienți cu neoplasm mamar cărora li s-a administrat doza recomandată de eribulin, 283 pacienți (18,2%) au avut vârsta ≥ 65 ani. În cadrul populației de 404 pacienți cu sarcom, 90 pacienți (22,3%) tratați cu eribulin au avut vârsta ≥ 65 ani. Profilul de siguranță al eribulinului la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani) a fost similar cu cel observat la pacienții cu vârsta < 65 ani, cu excepția asteniei/fatigabilității, care a manifestat o tendință ascendentă în raport cu vârsta. Nu se recomandă ajustări ale dozei la pacienții vârstnici. Pacienți cu insuficiență hepatică Pacienții cu valori ale ALAT sau ASAT > 3 x LSVN (limita superioară a valorilor normale) prezintă o frecvență mai mare a neutropeniei de gradul 4 și a neutropeniei febrile. Cu toate că există date limitate, pacienții cu valori ale bilirubinei > 1,5 x LSVN prezintă, de asemenea, o frecvență mai mare a neutropeniei de gradul 4 și a neutropeniei febrile (vezi, de asemenea, pct. 4.2 și 5.2). Copii și adolescenți Au fost efectuate trei studii deschise, Studiile 113, 213 și 223, la copii și adolescenți cu tumori solide sau limfoame refractare sau recidivante, care au exclus însă tumorile la nivelul sistemului nervos central (SNC) (vezi pct. 5.1). Siguranța eribulinului administrat în monoterapie a fost evaluată la 43 de copii și adolescenți cărora li s-au administrat doze până la 1,58 mg/m2 în Zilele 1 și 8 dintr-un ciclu de 21 de zile (Studiile 113 și 223). Siguranța eribulinului administrat în asociere cu irinotecan a fost, de asemenea, evaluată la 40 de copii și adolescenți cărora li s-au administrat eribulin 1,23 mg/m2 în Zilele 1 și 8 și irinotecan 20 mg/m2 sau 40 mg/m2 în Zilele 1 până la 5 dintr-un ciclu de 21 de zile sau 100 mg/m2 sau 125 mg/m2 în Zilele 1 și 8 dintr-un ciclu de 21 de zile (Studiul 213). În Studiul 113 (fază 1), reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au fost număr scăzut de leucocite, număr scăzut de limfocite, anemie și număr scăzut de neutrofile. În Studiul 213 (fază 1/2), reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au fost neutropenie (în faza 1) și diaree și număr scăzut de neutrofile (în faza 2). În Studiul 223 (fază 2), reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au fost număr scăzut de neutrofile, anemie și număr scăzut de leucocite. Profilul de siguranță al eribulinului administrat în monoterapie sau în asociere cu clorhidrat de irinotecan la acești copii și adolescenți a corespuns profilului de siguranță cunoscut al oricăruia dintre cele două medicamentele administrat la adulți. 10 Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Într-un caz de supradozaj, pacientului i s-a administrat, în mod accidental, 7,6 mg eribulin (de aproximativ de 4 ori doza planificată) și a dezvoltat, consecutiv, o reacție de hipersensibilitate (de gradul 3) în ziua 3 și neutropenie (de gradul 3) în ziua 7. Ambele reacții adverse s-au remis în urma tratamentului suportiv. Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu eribulin. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat atent. Tratamentul supradozajului trebuie să includă intervenții medicale suportive pentru tratamentul manifestărilor clinice. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Alte antineoplazice, codul ATC: L01XX41 Mesilatul de eribulin este un inhibitor al dinamicii microtubulilor, aparținând medicamentelor antineoplazice din clasa halicondrinelor. Din punct de vedere structural, acesta este un analog simplificat al halicondrinei B, un produs natural izolat din buretele de mare Halichondria okadai. Eribulin inhibă faza de creștere a microtubulilor fără să influențeze faza de scurtare și sechestrează tubulina în agregate neproductive. Eribulin își exercită efectele prin intermediul unui mecanism antimitotic pe bază de tubulină, ducând la blocarea ciclului celular G2/M, ruperea fusurilor mitotice și, în cele din urmă, la apoptoză celulară, după blocajul mitotic prelungit și ireversibil. Eficacitate clinică Neoplasm mamar Eficacitatea HALAVEN în neoplasmul mamar este susținută în primul rând prin două studii comparative randomizate, de fază 3. Cei 762 de pacienți incluși în studiul pivot de fază 3 EMBRACE (Studiul 305) au avut neoplasm mamar local, recurent sau metastatic și li s-au administrat anterior cel puțin două până la maximum cinci regimuri chimioterapice, incluzând o antraciclină și un taxan (cu excepția cazului în care acestea erau contraindicate). Pacienții trebuiau să prezinte progresia bolii în decurs de 6 luni de la ultimul regim chimioterapeutic. Statusul HER2 al pacienților a fost: 16,1% pozitiv, 74,2% negativ și 9,7% necunoscut, în timp ce 18,9% dintre pacienți aveau un status triplu negativ. Aceștia au fost repartizați randomizat în raport de 2:1 pentru a li se administra fie HALAVEN, fie un tratament la alegerea medicului (TLAM), prin care la 97% dintre pacienții incluși în brațul de tratament TLAM s-a administrat chimioterapie (26% vinorelbină, 18% gemcitabină, 18% capecitabină, 16% taxan, 9% antraciclină, 10% alte chimioterapice) și la 3% dintre aceștia s-a administrat tratament hormonal. Studiul a întrunit criteriul de evaluare final principal, cu un rezultat de supraviețuire globală (SG) superior, semnificativ din punct de vedere statistic, în grupul de tratament cu eribulin, comparativ cu TLAM, la 55% dintre evenimente. Acest rezultat a fost confirmat printr-o analiză actualizată privind supraviețuirea globală, efectuată pentru 77% dintre evenimente. 11 Studiul 305 - Supraviețuirea globală actualizată (populația cu intenție de tratament) HALAVEN Parametru de eficacitate HALAVEN (n = 508) TLAM (n = 254) Tratamentul la alegerea medicului (TLAM) Supraviețuire globală Număr de evenimente Mediană (luni) 386 13,2 203 10,5 Rată de risc (IÎ 95%)a 0,805 (0,677, 0,958) Valoare p nominală (testul log-rank) 0,014b aRisc proporțional Cox bStratificare după regiune geografică, status HER2/neu și tratament anterior cu capecitabină. 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Ă Ț A I V N Î R O L E T N E I C A P L U T N E C O R P TIMP (luni) NUMĂRUL PACIENTELOR LA RISC HALAVEN TLAM 508 254 406 178 274 106 142 61 54 26 11 5 0 0 În cazul examinării independente, supraviețuirea mediană în absența progresiei bolii (SIAPB) a fost de 3,7 luni pentru eribulin, comparativ cu 2,2 luni pentru grupul cu TLAM (RR 0,865, IÎ 95%: 0,714, 1,048, p = 0,137). În ceea ce privește răspunsul, la evaluarea pacienților, rata de răspuns obiectiv conform criteriilor RECIST a fost de 12,2% (IÎ 95%: 9,4%, 15,5%) în cazul examinării independente pentru grupul cu eribulin comparativ cu 4,7% (IÎ 95%: 2,3%, 8,4%) pentru grupul cu TLAM. Efectul pozitiv asupra supraviețuirii globale (SG) a fost observat atât la grupele de pacienți cu boală refractară, cât și la cele cu boală nerefractară la tratamentul cu taxani. În actualizarea privind supraviețuirea globală (SG), riscul relativ (RR) pentru eribulin în comparație cu TLAM a fost de 0,90 (IÎ 95% 0,71, 1,14) în favoarea eribulin, pentru pacienții cu boală refractară la tratamentul cu taxani și de 0,73 (IÎ 95% 0,56, 0,96) pentru pacienții cu boală nerefractară la tratamentul cu taxani. Efectul pozitiv asupra SG a fost observat atât la grupa de pacienți cărora nu li s-a administrat anterior capecitabină, cât și la cea la care s-a administrat tratament anterior cu capecitabină. Analiza datelor actualizate privind SG a evidențiat un beneficiu asupra supraviețuirii pentru grupul de tratament cu eribulin în comparație cu grupul cu TLAM, atât la pacienții cărora li s-a administrat tratament anterior cu capecitabină, cu RR de 0,787 (IÎ 95%, 0,645, 0,961), cât și pentru pacienții cărora nu li s-a administrat tratament anterior cu capecitabină, cu un RR corespunzător de 0,865 (IÎ 95%, 0,606, 1,233). Al doilea studiu de fază 3, realizat la pacienți cu neoplasm mamar metastatic aflați într-un stadiu mai incipient al tratamentului, Studiul 301, a fost un studiu deschis, randomizat, la pacienți (n = 1 102) cu neoplasm mamar avansat local sau metastatic, pentru a investiga eficacitatea monoterapiei cu HALAVEN comparativ cu monoterapia cu capecitabină în ceea ce privește SG și SIAPB drept criteriu final de evaluare co-primar. Pacienților li se administraseră anterior până la trei regimuri chimioterapice, inclusiv o antraciclină și un taxan și maxim două pentru boală în stadiu avansat, procentajul de pacienți cărora li s-au administrat 0, 1 sau 2 tratamente chimioterapice anterioare pentru neoplasm mamar metastatic fiind de 20,0%, 52,0% sau, respectiv, 27,2%. Statusul HER2 al pacienților a fost: 15,3% pozitiv, 68,5% negativ și 16,2% necunoscut, în timp ce 25,8% dintre pacienți aveau un status triplu negativ. 12 Studiul 301 - Supraviețuirea globală (populația cu intenție de tratament) HALAVEN Capecitabină Parametru de eficacitate SG în populația cu intenție de tratament HALAVEN (n = 554) Capecitabină (n = 548) Număr de evenimente Mediană (luni) 446 15,9 459 14,5 Rată de risc (IÎ 95%)a 0,879 (0,770, 1,003) valoare P (testul log-rank) 0,056b aRisc proporțional Cox bStratificare după regiune geografică, status HER2/neu 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 E R I U Ț E I V A R P U S E D A E T A T I L I B A B O R P TIMP (luni) NUMĂRUL PACIENTELOR LA RISC HALAVEN 554 530 505 464 423 378 349 320 268 243 214 193 173 151 133 119 99 77 52 38 32 26 22 15 13 9 7 Capecitabină 548 513 466 426 391 352 308 277 242 214 191 175 155 135 122 108 81 62 42 33 27 23 17 13 12 10 2 2 2 2 1 0 0 Supraviețuirea în absența progresiei bolii evaluată printr-o examinare independentă a fost similară între eribulin și capecitabină, cu valori mediane de 4,1 luni comparativ cu 4,2 luni, respectiv (RR 1,08; [IÎ 95%: 0,932, 1,250]). Rata de răspuns obiectiv, conform evaluării printr-o examinare independentă, a fost de asemenea similară între eribulin și capecitabină; 11,0% (IÎ 95%: 8,5, 13,9) în grupul cu eribulin și 11,5% (IÎ 95%: 8,9, 14,5) în grupul cu capecitabină. Supraviețuirea globală la pacienții cu status HER2 negativ și cu status HER2 pozitiv în grupul cu eribulin și în grupul de control din Studiul 305 și Studiul 301 este prezentată mai jos: Parametru de eficacitate Studiul 305 - Supraviețuirea globală actualizată la populația cu intenție de tratament Număr de evenimente Luni, valoare mediană Rată de risc (IÎ 95%) valoarea-p (testul log-rank) Parametru de eficacitate HER2 negativ TLAM (n = 192) 151 10,5 HALAVEN (n = 373) 285 13,4 0,849 (0,695, 1,036) 0,106 HER2 pozitiv HALAVEN (n = 83) 66 11,8 TLAM (n = 40) 37 8,9 0,594 (0,389, 0,907) 0,015 Studiul 301 - Supraviețuirea globală la populația cu intenție de tratament HER2 negativ HER2 pozitiv Număr de evenimente Luni, valoare mediană Rată de risc (IÎ 95%) valoarea-p (testul log-rank) Notă: Tratamentul anti-HER2 concomitent nu a fost inclus în Studiul 305 și în Studiul 301. 0,965 (0,688, 1,355) 0,837 Capecitabină (n = 380) 316 13,5 HALAVEN (n = 375) 296 15,9 0,838 (0,715, 0,983) 0,030 HALAVEN (n = 86) 73 14,3 Capecitabină (n = 83) 73 17,1 13 Liposarcom În liposarcom, eficacitatea eribulinului este susținută de studiul pivot de fază 3 privind sarcomul (Studiul 309). Pacienții din cadrul acestui studiu (n = 452) au avut sarcom al țesuturilor moi local recurent, inoperabil și/sau metastatic de unul sau două subtipuri – leiomiosarcom sau liposarcom. Pacienților li se administraseră cel puțin două scheme anterioare de chimioterapie, una dintre acestea fiind în mod obligatoriu o antraciclină (cu excepția cazurilor în care aceasta a fost contraindicată). A fost obligatoriu ca pacienții să fi progresat în decurs de 6 luni de la administrarea ultimei scheme chimioterapeutice. Aceștia au fost randomizați 1:1 pentru a li se administra fie eribulin 1,23 mg/m2 în zilele 1 și 8 ale unui ciclu de 21 zile, fie dacarbazină 850 mg/m2, 1000 mg/m2 sau 1200 mg/m2 (doza fiind determinată de investigator anterior randomizării), o dată la 21 zile. În Studiul 309, o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a SG a fost observată la pacienții randomizați în brațul cu eribulin comparativ cu brațul de control. Aceasta s-a tradus într-o îmbunătățire de 2 luni a SG mediană (13,5 luni pentru pacienții tratați cu eribulin comparativ cu 11,5 luni pentru pacienții tratați cu dacarbazină). Nu au existat diferențe semnificative în supraviețuirea fără progresia bolii sau rata de răspuns generală între brațele de tratament în cadrul populației generale. Efectele tratamentului cu eribulin au fost limitate la pacienții cu liposarcom (45% dediferențiat, 37% mixoid/cu celule rotunde și 18% pleomorfic în Studiul 309) pe baza analizelor preplanificate pe subgrupuri privind SG și SFP. Nu au existat diferențe de eficacitate între eribulin și dacarbazină la pacienții cu leiomiosarcom avansat sau metastatic. Studiul 309 Subgrupul cu liposarcom Studiul 309 Subgrupul cu leiomiosarcom Studiul 309 Populația IdT HALAVEN (n = 71) Dacarbazină (n = 72) HALAVEN (n = 157) Dacarbazină (n = 152) HALAVEN (n = 228) Dacarbazină (n = 224) Supraviețuire generală Număr de evenimente Luni, valoare mediană Rată de risc (IÎ 95%) Valoarea p nominală 52 15,6 63 8,4 124 12,7 118 13,0 176 13,5 181 11,5 0,511 (0,346, 0,753) 0,927 (0,714, 1,203) 0,768 (0,618, 0,954) 0,0006 0,5730 0,0169 Supraviețuire fără progresia bolii Număr de evenimente Luni, valoare mediană Rată de risc (IÎ 95%) Valoarea p nominală 57 2,9 59 1,7 140 2,2 129 2,6 197 2,6 188 2,6 0,521 (0,346, 0,784) 1,072 (0,835, 1,375) 0,877 (0,710, 1,085) 0,0015 0,5848 0,2287 14 Studiul 309 – Supraviețuirea generală în subgrupul cu liposarcom HALAVEN Dacarbazină E R I U Ț E I V A R P U S E D A E T A T I L I B A B O R P Timp (luni) NUMĂRUL PACIENȚILOR LA RISC: HALAVEN Dacarbazină 71 72 63 59 51 42 43 33 39 22 34 17 30 12 20 11 15 6 12 3 7 2 4 0 2 0 0 0 Studiul 309 – Supraviețuirea fără progresia bolii în subgrupul cu liposarcom E R I U Ț E I V A R P U S E D A E T A T I L I B A B O R P HALAVEN Dacarbazină Timp (luni) NUMĂRUL PACIENȚILOR LA RISC: HALAVEN Dacarbazină 71 72 28 15 17 5 12 2 9 1 3 0 1 0 0 0 15 Copii și adolescenți Cancer mamar Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu eribulin la toate subgrupele de copii și adolescenți în indicația de neoplasm mamar (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). Sarcom de țesuturi moi Eficacitatea eribulinului a fost evaluată, fără a fi însă stabilită, în trei studii deschise: Studiul 113 a fost un studiu de fază 1, deschis, multicentru, de identificare a dozei, care a evaluat eribulin administrat la copii și adolescenți cu tumori solide și limfoame refractare sau recurente, excluzând tumorile de la nivelul SNC. Au fost înrolați și tratați în total 22 de copii și adolescenți (interval de vârstă: 3-17 ani). Pacienților li s-a administrat eribulin intravenos în Zilele 1 și 8 dintr-un ciclu de 21 de zile, la trei niveluri de doză (0.97, 1,23 și 1,58 mg/m2). Doza maximă tolerată (DMT)/doza recomandată în faza 2 (DRF2) de eribulin a fost determinată ca fiind cea de 1,23 mg/m2 în Zilele 1 și 8 dintr-un ciclu de 21 de zile. Studiul 223 a fost un studiu de fază 2, deschis, multicentru, care a evaluat siguranța și activitatea preliminară a eribulinului la copii și adolescenți cu rabdomiosarcom (RMS) refractar sau recurent, sarcom de țesuturi moi non-rabdomiosarcom (STMNR) sau sarcom Ewing (SEW). Un număr de 21 de copii și adolescenți (interval de vârstă: 2-17 ani) au fost înrolați și tratați cu eribulin în doză de 1,23 mg/m2 administrată intravenos în Zilele 1 și 8 dintr-un ciclu de 21 de zile (DRF2 din Studiul 113). Niciun pacient nu a obținut răspuns parțial (RP) confirmat sau răspuns complet (RC). Studiul 213 a fost un studiu de fază 1/2, deschis, multicentru, de evaluare a siguranței și a eficacității eribulinului în asociere cu clorhidrat de irinotecan la copii și adolescenți cu tumori solide și limfoame recidivate/refractare, excluzând tumorile de la nivelul SNC (faza 1) și de evaluare a eficacității tratamentului în asociere administrat copiilor și adolescenților cu RMS recidivat/refractar, STMNR și SEW (faza 2). În total, în acest studiu au fost înrolați și tratați 40 de copii și adolescenți. În faza 1, au fost înrolați și tratați 13 copii și adolescenți (interval de vârstă: 4-17 ani); DRF2 a fost determinată ca fiind eribulin 1,23 mg/m2 în Zilele 1 și 8 în asociere cu clorhidrat de irinotecan 40 mg/m2 în Zilele 1-5 dintr-un ciclu de 21 de zile. În faza 2, au fost înrolați și tratați 27 de copii (interval de vârstă: 4-17 ani) cu DRF2. Trei pacienți au avut RP confirmat (1 pacient în fiecare cohortă histologică RMS, STMNR și SEW). Rata răspunsului obiectiv (RRO) a fost de 11,1%. În cele trei studii la copii și adolescenți nu au fost observate semnale privind siguranța (vezi pct. 4.8); cu toate acestea, nu pot fi formulate concluzii clare din cauza dimensiunii mici a grupurilor de pacienți. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Distribuție Farmacocinetica eribulinului se caracterizează printr-o fază de distribuție rapidă, urmată de o fază de eliminare prelungită, cu o valoare medie a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 40 ore. Medicamentul prezintă un volum de distribuție mare (cu valori medii cuprinse între 43 și 114 l/m2). Eribulin este slab legat de proteinele plasmatice. La om legarea eribulin de proteinele plasmatice (100 - 1000 ng/ml) este cuprinsă între 49% și 65%. 16 Metabolizare În urma administrării 14C-eribulin la pacienți, eribulinul sub formă nemodificată a fost forma circulantă principală în plasmă. Concentrațiile metaboliților au reprezentat mai puțin de 0,6% din compusul inițial, confirmând faptul că nu există metaboliți principali ai eribulinului la om. Eliminare Eribulin are un clearance scăzut (valori medii cuprinse între 1,16 și 2,42 l/oră și m2). Nu s-a observat o acumulare semnificativă a eribulinului în urma administrării săptămânale. Proprietățile farmacocinetice nu sunt dependente de doză sau timp pentru doze de eribulin cuprinse între 0,22 și 3,53 mg/m2. Eribulin se elimină în principal prin excreție biliară. În prezent nu se cunoaște proteina de transport implicată în excreție. Studiile preclinice in vitro indică faptul că eribulinul este transportat prin intermediul glicoproteinei P (gpP). Cu toate acestea, s-a demonstrat că, la concentrații relevante din punct de vedere clinic, eribulinul nu se comportă ca inhibitor al gpP in vitro. De asemenea, in vivo, administrarea concomitentă de ketoconazol, un inhibitor al gpP, nu are niciun efect asupra expunerii la eribulin (ASC și Cmax). Studiile in vitro au indicat, de asemenea, că eribulinul nu este un substrat al transportorului TCO1. După administrarea 14C-eribulin la pacienți, aproximativ 82% din doză a fost eliminată în materiile fecale și 9% în urină, ceea ce indică faptul că clearance-ul renal nu constituie o cale semnificativă de eliminare a eribulinului. Eribulin sub formă nemodificată a prezentat cea mai mare parte din radioactivitatea totală în materiile fecale și urină. Insuficiență hepatică Un studiu a evaluat farmacocinetica eribulinului la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A; n = 7) și moderată (Child-Pugh A; n = 4) din cauza metastazelor hepatice. În comparație cu pacienții cu funcție hepatică normală (n = 6), expunerea la eribulin a crescut de 1,8 ori la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și, respectiv de 3 ori la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Administrarea HALAVEN în doză de 0,97 mg/m2 la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și de 0,62 mg/m2 la pacienții cu insuficiență hepatică moderată a determinat o expunere mai mare la eribulin decât în cazul administrării unei doze de 1,23 mg/m2 la pacienți cu funcție hepatică normală. HALAVEN nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C). Nu există studii la pacienți cu insuficiență hepatică din cauza cirozei hepatice. Vezi pct. 4.2 pentru recomandări privind dozele. Insuficiență renală S-a observat o expunere crescută la eribulin la unii pacienți cu afectare moderată sau severă a funcției renale, cu o variabilitate ridicată între-subiecți. Farmacocinetica eribulinului a fost evaluată într-un studiu de fază 1 la pacienți cu funcție renală normală (clearance-ul creatininei: ≥ 80 ml/min; n = 6), cu insuficiență renală moderată (30-50 ml/min; n = 7) sau severă (15-<30 ml/min; n = 6). Clearance-ul creatininei a fost estimat cu ajutorul formulei Cockcroft-Gault. S-a observat o valoare de 1,5 ori (IÎ 90%: 0,9-2,5) mai mare a ASC(0-inf) normalizată în funcție de doză la pacienții cu insuficiență renală moderată și severă. Vezi pct. 4.2 pentru recomandări privind tratamentul. Copii și adolescenți Concentrațiile plasmatice ale eribulinului au fost măsurate la 83 de copii și adolescenți (interval de vârstă: 2-17 ani) cu tumori solide și limfoame refractare/recidivate și recurente, cărora li s-a administrat eribulin în Studiile 113, 213 și 223. Farmacocinetica eribulinului la copii și adolescenți a fost comparabilă cu cea observată la adulții cu STM și la pacienți cu alte tipuri de tumori. Expunerea 17 la eribulin în rândul copii și adolescenți a fost similară cu expunerea la pacienții adulți. Administrarea concomitentă cu irinotecan nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii eribulinului la copiii și adolescenții cu tumori solide refractare/recidivate și recurente. 5.3 Date preclinice de siguranță În testul mutațiilor inverse bacteriene (testul Ames), eribulin nu a fost mutagen in vitro. Eribulin a fost pozitiv în testul privind mutagenitatea efectuat pe celule limfomatoase de șoarece și a fost clastogen în testul micronucleilor in vivo la șobolan. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu eribulin. Nu s-au efectuat studii privind efectul asupra fertilității cu eribulin, dar pe baza datelor non-clinice obținute din studiile cu doze repetate, la care s-a observat toxicitate testiculară la șobolani (hipocelularitatea epiteliului seminifer și hipospermie/aspermie) și câini, fertilitatea masculină poate fi compromisă prin tratamentul cu eribulin. Un studiu privind efectele asupra dezvoltării embriofetale la șobolani a confirmat toxicitatea asupra dezvoltării și potențialul teratogen al eribulinului. Femelelor gestante de șobolan li s-a administrat mesilat de eribulin echivalent cu eribulin 0,009 mg/kg, 0,027 mg/kg, 0,088 mg/kg și 0,133 mg/kg, în zilele de gestație 8, 10 și 12. La doze ≥ 0,088 mg/kg s-a observat un număr crescut de resorbții și scăderea greutății corporale la fetuși în funcție de doză, iar la doze de 0,133 mg/kg s-a înregistrat o frecvență crescută a malformațiilor (absența maxilarului inferior, limbii, stomacului și splinei). 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Alcool etilic anhidru Apă pentru preparate injectabile Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) 6.2 Incompatibilități În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Flacoanele nedeschise: 5 ani. Perioada de valabilitate în timpul utilizării Din punct de vedere microbiologic, medicamentul reconstituit trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, condițiile și perioada de păstrare în timpul utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu durează mai mult de 24 de ore la temperaturi de 2-8 °C, cu excepția cazului în care diluarea s-a efectuat în condiții aseptice controlate și validate. Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a HALAVEN sub formă de soluție nediluată în seringă a fost demonstrată timp de până la 4 ore la temperaturi de 15-25 °C și la lumina ambiantă sau timp de maximum 24 de ore la temperaturi de 2-8 °C. 18 Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a HALAVEN sub formă de soluție diluată [eribulin 0,018 mg/ml – 0,18 mg/ml în clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)] a fost demonstrată timp de până la 72 de ore la temperaturi de 2-8 °C. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere sau diluare, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Flacon a 5 ml din sticlă de tip I, acoperit cu teflon, cu dop din cauciuc butilic și sigiliu detașabil din aluminiu, conținând 2 ml de soluție. Mărimi de ambalaj: cutii cu 1 sau 6 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare HALAVEN este un medicament citotoxic antineoplazic și, similar altor compuși toxici, se impune prudență în manipularea sa. Se recomandă utilizare de mănuși, ochelari și îmbrăcăminte de protecție. Dacă tegumentele vin în contact cu soluția, trebuie spălate imediat cu apă și săpun din abundență. Dacă medicamentul vine în contact cu mucoasele, acestea trebuie spălate foarte bine cu apă. HALAVEN trebuie preparat și administrat numai de către personal instruit în mod corespunzător în manipularea medicamentelor citotoxice. Gravidele din cadrul personalului medical nu trebuie să manipuleze HALAVEN. Utilizând o tehnică aseptică, HALAVEN poate fi diluat cu până la 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). După administrare, se recomandă ca linia de perfuzie intravenoasă să fie spălată cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), pentru a se asigura administrarea în întregime a dozei. Nu trebuie amestecat cu alte medicamente și nu trebuie diluat cu soluție perfuzabilă de glucoză 5%. Dacă se utilizează un dispozitiv spike pentru administrarea medicamentului, trebuie consultate instrucțiunile producătorului dispozitivului. Flacoanele de HALAVEN au un dop cu grosimea de 13 mm. Dispozitivul ales trebuie să fie compatibil cu dopurile mici de flacon. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Germania e-mail: medinfo_de@eisai.net 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/11/678/001-002 19 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 17 martie 2011 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 19 noiembrie 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu/. 20 ANEXA II A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 21 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Germania B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) trebuie să depună primul RPAS pentru acest medicament în decurs de 6 luni după autorizare. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2. al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 22 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 23 A. ETICHETAREA 24 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Cutie, flacon a 2 ml 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI HALAVEN 0,44 mg/ml soluție injectabilă Eribulin 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare flacon a 2 ml conține mesilat de eribulin, echivalent cu eribulin 0,88 mg 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Alcool etilic anhidru, apă pentru preparate injectabile, acid clorhidric, hidroxid de sodiu A se citi prospectul pentru informații suplimentare 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluție injectabilă 1 flacon a 2 ml 6 flacoane a 2 ml 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare intravenoasă A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) CITOTOXIC 8. DATA DE EXPIRARE EXP: 25 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/11/678/001 1 flacon EU/1/11/678/002 6 flacoane 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot: 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informației în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 26 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI Flacon a 2 ml 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE HALAVEN 0,44 mg/ml injecție Eribulin i.v. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP: 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot: 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ Conține eribulin 0,88 mg în 2 ml 6. ALTE INFORMAȚII 27 B. PROSPECTUL 28 Prospect: Informații pentru utilizator HALAVEN 0,44 mg/ml soluție injectabilă eribulin Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. - Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentei - medicale. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este HALAVEN și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să utilizați HALAVEN Cum să utilizați HALAVEN Reacții adverse posibile Cum se păstrează HALAVEN Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este HALAVEN și pentru ce se utilizează HALAVEN conține substanța activă eribulin și este un medicament utilizat pentru tratamentul cancerului, care acționează prin oprirea creșterii și răspândirii celulelor canceroase. Este utilizat la adulți, în tratamentul cancerului de sân local în stadiu avansat sau metastatic (cancerul de sân care a depășit tumora inițială), după ce a fost încercat cel puțin un alt tratament pentru cancerul de sân, dar care și-a pierdut efectul. Este de asemenea utilizat la adulți în tratamentul liposarcomului (un tip de cancer care apare în țesutul adipos) avansat sau metastatic, în cazurile în care s-a încercat o terapie anterioară, dar aceasta și-a pierdut efectul. 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați HALAVEN Nu utilizați HALAVEN: - dacă sunteți alergic la mesilat de eribulin sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6) dacă alăptați - Atenționări și precauții Înainte să luați HALAVEN, adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale - - - dacă aveți probleme cu ficatul dacă aveți febră sau o infecție dacă prezentați amorțeală, senzații de furnicături, înțepături, sensibilitate la atingere sau slăbiciune musculară dacă aveți probleme cu inima - Dacă prezentați oricare dintre aceste simptome, spuneți medicului dumneavoastră; este posibil ca medicul să oprească tratamentul sau să reducă doza. 29 Copii și adolescenți Nu administrați acest medicament copiilor cu vârsta între 0 și 18 ani, întrucât nu acționează. HALAVEN împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră dacă utilizați, ați utilizat recent sau s-ar putea să utilizați orice alte medicamente. Sarcina, alăptarea și fertilitatea HALAVEN poate provoca defecte congenitale grave și nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care se consideră absolut necesar și după evaluarea atentă a tuturor riscurilor pentru dumneavoastră și copil. De asemenea, medicamentul poate provoca probleme viitoare permanente de fertilitate la bărbați și aceștia trebuie să discute cu medicul curant înaintea începerii tratamentului. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive foarte eficace în timpul tratamentului cu HALAVEN și timp de până la 7 luni după tratament. HALAVEN nu trebuie utilizat în timpul alăptării din cauza riscului posibil pentru copil. Bărbații cu partenere aflate la vârsta fertilă nu trebuie să procreeze în timp ce se află sub tratament cu HALAVEN. Bărbații trebuie să utilizeze o măsură contraceptivă eficace în timpul tratamentului cu HALAVEN și timp de 4 luni după tratament. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor HALAVEN poate provoca reacții adverse cum sunt oboseală (foarte frecvent) și amețeli (frecvent). Nu conduceți vehicule și nu folosiți utilaje dacă vă simțiți obosit sau amețit. HALAVEN conține etanol (alcool etilic) Acest medicament conține cantități mici de etanol (alcool etilic), mai puțin de 100 mg pe flacon. 3. Cum să utilizați HALAVEN HALAVEN vă va fi administrat de către un profesionist în domeniul sănătății calificat prin injectare într-o venă, în decurs de 2 până la 5 minute. Doza care vă va fi administrată este în funcție de suprafața dumneavoastră corporală (exprimată în metri pătrați, sau m2), calculată în funcție de greutatea și înălțimea dumneavoastră. Doza uzuală de HALAVEN este de 1,23 mg/m2, dar aceasta poate fi modificată de către medicul dumneavoastră în funcție de rezultatele analizelor de sânge sau de alți factori. Pentru a asigura administrarea în întregime a dozei de HALAVEN, se recomandă spălarea liniei de perfuzie intravenoasă cu o soluție salină după administrarea HALAVEN. Cât de des vi se va administra HALAVEN? HALAVEN este administrat de regulă în ziua 1 și 8 a fiecărui ciclu de 21 zile. Medicul dumneavoastră va stabili cât de multe cicluri de tratament trebuie să vi se administreze. În funcție de rezultatele analizelor dumneavoastră de sânge, poate fi necesar ca medicul să amâne administrarea medicamentului până când rezultatele analizelor de sânge revin la valorile normale. Medicul poate decide, de asemenea, să reducă doza care vă este administrată. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. 30 Dacă manifestați oricare dintre următoarele simptome grave, opriți administrarea HALAVEN și solicitați imediat asistență medicală: - - - Febră cu bătăi rapide ale inimii, respirație rapidă și superficială, piele rece, palidă, umed- lipicioasă sau marmorată și/sau confuzie. Acestea pot fi semnele unei afecțiuni numite sepsis – o reacție severă și gravă la o infecție. Sepsisul este mai puțin frecvent (poate afecta până la 1 din 100 persoane), poate pune în pericol viața și ar putea cauza decesul. Orice dificultăți de respirație sau umflare a feței, gurii, limbii sau gâtului. Acestea pot fi semne ale unei reacții alergice mai puțin frecvente (poate afecta până la 1 din 100 persoane). Erupții trecătoare pe piele grave, cu apariția de bășici pe piele, gură, ochi și organele genitale. Acestea pot fi semnele unei afecțiuni numite sindromul Stevens-Johnson/necroliză toxică epidermică. Frecvența acestei afecțiuni nu este cunoscută, dar aceasta poate pune în pericol viața. Alte reacții adverse: Reacțiile adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) sunt: - - - - - - - - - - Scădere a numărului de globule albe sau globule roșii din sânge Oboseală sau slăbiciune Greață, vărsături, constipație, diaree Senzații de amorțeală, furnicături sau înțepături Febră Pierdere a poftei de mâncare, scădere în greutate Dificultăți de respirație, tuse Dureri la nivelul articulațiilor, mușchilor și al spatelui Durere de cap Cădere a părului Reacțiile adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) sunt: - - - - - - - - - - - - - - - - - Scădere a numărului de trombocite (ceea ce poate determina apariția vânătăilor sau un timp mai lung de oprire a sângerărilor) Infecție însoțită de febră, pneumonie și frisoane Bătăi rapide ale inimii, înroșire a feței Vertij, amețeli Secreție lacrimală crescută, conjunctivită (înroșirea și sensibilitatea suprafeței ochiului), sângerare din nas Deshidratare, uscăciune a gurii, herpes la nivelul buzelor, candidoză la nivelul gurii, indigestie, arsuri în capul pieptului, durere abdominală sau umflare a abdomenului Umflare a țesuturilor moi, dureri (în special la nivelul toracelui, spatelui și durere osoasă), spasm muscular sau slăbiciune Infecții la nivelul gurii, tractului respirator sau urinar, durere la urinare Sensibilitate în gât, inflamație a nasului sau secreție din nas, simptome asemănătoare gripei, durere în gât Valori anormale ale testelor funcției ficatului, modificări ale concentrațiilor zahărului din sânge, bilirubină, fosfați, potasiu, magneziu sau calciu în sânge Incapacitate de a adormi, depresie, modificare a simțului gustativ Erupție trecătoare pe piele, mâncărime, tulburări la nivelul unghiilor, piele uscată sau roșie Transpirație în exces (incluzând transpirații în timpul nopții) Țiuituri în urechi Cheaguri de sânge în plămâni Herpes zoster Umflare a pielii și senzație de amorțeală la nivelul mâinilor și picioarelor 31 Reacțiile adverse mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) sunt: - - - - - - Cheaguri de sânge Rezultate anormale la testele funcției ficatului (hepatotoxicitate) Insuficiență renală, prezență de sânge sau proteine în urină Inflamație larg răspândită la nivelul plămânilor, care poate duce la cicatrici Inflamare a pancreasului Ulcere la nivelul gurii Reacțiile adverse rare (pot afecta până la 1 din 1 000 persoane) sunt: - O tulburare de coagulare gravă, care cauzează formarea larg răspândită de cheaguri de sânge și hemoragie internă. Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează HALAVEN Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și flacon după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. Dacă HALAVEN este diluat pentru perfuzie, soluția diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, soluția diluată trebuie păstrată la temperaturi de 2-8 °C timp de maximum 72 de ore. Dacă HALAVEN sub formă de soluție nediluată a fost transferat într-o seringă, aceasta trebuie păstrată la temperaturi de 15-25 °C și la lumina ambiantă timp de maximum 4 ore sau la temperaturi de 2-8 °C timp de maximum 24 de ore. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține HALAVEN - Substanța activă este eribulinul. Fiecare flacon de 2 ml conține eribulin mesilat, echivalent cu eribulin 0,88 mg. Celelalte componente sunt alcool etilic și apă pentru preparate injectabile; acidul clorhidric și hidroxidul de sodiu pot fi prezente în cantități foarte mici. - Cum arată HALAVEN și conținutul ambalajului HALAVEN este o soluție injectabilă apoasă limpede, incoloră, furnizată în flacoane din sticlă conținând 2 ml de soluție. Fiecare cutie conține 1 sau 6 flacoane. 32 Deținătorul autorizației de punere pe piață Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Germania e-mail: medinfo_de@eisai.net Fabricantul Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Germania Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Eisai SA/NV Tél/Tel: +32 (0)800 158 58 България Ewopharma AG Teл.: +359 2 962 12 00 Česká republika Eisai GesmbH organizační složka Tel.: + 420 242 485 839 Danmark Eisai AB Tlf.: + 46 (0) 8 501 01 600 (Sverige) Deutschland Eisai GmbH Tel.: + 49 (0) 69 66 58 50 Eesti Ewopharma AG Tel.. +370 5 248 73 50 Ελλάδα Eisai Ltd. Τηλ: + 44 (0)208 600 1400 (Ηνωµένο Βασίλειο) España Eisai Farmacéutica, S.A. Tel.: + (34) 91 455 94 55 France Eisai SAS Tél: + (33) 1 47 67 00 05 Lietuva Ewopharma AG Tel.: +370 5 248 73 50 Luxembourg/Luxemburg Eisai SA/NV Tél/Tel: + 32 (0)800 158 58 (Belgique/Belgien) Magyarország Ewopharma Hungary Ltd. Tel.: +36 1 200 46 50 Malta Cherubino LTD Tel.: +356 21343270 Nederland Eisai B.V. Tel.: + 31 (0) 900 575 3340 Norge Eisai AB Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600 (Sverige) Österreich Eisai GesmbH Tel.: + 43 (0) 1 535 1980-0 Polska Ewopharma AG Sp. z o.o. Tel.: +48 (22) 620 11 71 Portugal Eisai Farmacêutica, Unipessoal Lda Tel.: + 351 214 875 540 33 Hrvatska Ewopharma d.o.o. Tel.: +385 (0) 1 6646 563 Ireland Eisai GmbH Tel.: + 49 (0) 69 66 58 50 (Germany) Ísland Eisai AB Sími: + 46 (0)8 501 01 600 (Svíþjóð) Italia Eisai S.r.l. Tel.: + 39 02 5181401 Κύπρος Eisai Ltd. Τηλ: +44 (0)208 600 1400 (Ηνωµένο Βασίλειο) Latvija Ewopharma AG Tel: +371 677 04000 România Ewopharma AG Tel.: +40 21 260 13 44 Slovenija Ewopharma d.o.o. Tel.: +386 590 848 40 Slovenská republika Eisai GesmbH organizační složka Tel.: + 420 242 485 839 (Česká republika) Suomi/Finland Eisai AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 501 01 600 (Ruotsi) Sverige Eisai AB Tel.: + 46 (0) 8 501 01 600 United Kingdom (Northern Ireland) Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 (Germany) Acest prospect a fost revizuit în Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu/. 34