ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ilaris 150 mg/ml soluţie injectabilă Ilaris 150 mg/ml soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Ilaris 150 mg/ml soluţie injectabilă în flacon Fiecare flacon conţine canakinumab 150 mg în 1 ml. Ilaris 150 mg/ml soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine canakinumab 150 mg în 1 ml. Canakinumab este un anticorp monoclonal 100% uman produs în celulele de tip mieloma Sp2/0 la şoarece prin tehnologie ADN recombinant. Excipient cu efect cunoscut Soluția injectabilă conține 0,4 mg/ml polisorbat 80. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă (injecție). Soluţie injectabilă (injecție) în stilou injector (pen) preumplut (SensoReady Pen). Soluţia este limpede până la opalescentă şi incoloră până la uşor galben-maronie, cu pH de aproximativ 6,5 și osmolalitate între 350 și 450 mOsm/kg. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Sindroame febrile periodice Ilaris este indicat pentru tratamentul sindroamelor febrile autoinflamatorii periodice, la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și peste această vârstă: Sindroame periodice asociate cu criopirină Ilaris este indicat pentru tratamentul sindroamelor periodice asociate cu criopirină (CAPS), incluzând: • • Sindromul Muckle-Wells (MWS) Boala inflamatorie multisistemică cu debut neonatal (NOMID)/sindromul infantil neurologic, cutanat şi articular cronic (CINCA) Forme severe ale sindromului familial autoimun inflamator la rece (FCAS)/sindromului familial al urticariei la rece (FCU), care se manifestă prin alte semne şi simptome, în afară de urticaria indusă de frig. • Sindrom periodic asociat cu receptorul factorului de necroză tumorală (TRAPS) Ilaris este indicat pentru tratamentul sindromului periodic asociat cu receptorul factorului de necroză tumorală (TNF) (TRAPS). 2 Sindromul hiperimunoglobulinemiei D (HIDS)/deficitului de mevalonat kinază (MKD) Ilaris este indicat pentru tratamentul sindromului hiperimunoglobulinemiei D (HIDS)/deficitului de mevalonat kinază (MKD). Febră familială mediteraneană (FMF) Ilaris este indicat pentru tratamentul febrei familiale mediteraneene (FMF). Se recomandă ca Ilaris să fie administrat în asociere cu colchicina, dacă este cazul. De asemenea, Ilaris este indicat pentru tratamentul: Boala Still Ilaris este indicat pentru tratamentul bolii Still active, inclusiv boala Still cu debut la vârsta adultă (BSDA) și artritei idiopatice juvenile sistemice (SJIA) la pacienţii cu vârsta de 2 ani şi peste, care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul anterior cu medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS) şi cu corticosteroizi sistemici. Ilaris poate fi administrat în monoterapie sau în combinaţie cu metotrexat. Artrită gutoasă Ilaris este indicat pentru tratamentul simptomatic al pacienţilor adulţi cu episoade frecvente de artrită gutoasă (cel puţin 3 episoade în 12 luni anterioare) la care medicamentele antiinflamatorii nestroidiene (AINS) şi colchicinele sunt contraindicate, nu sunt tolerate sau nu asigură un răspuns adecvat şi la care nu sunt adecvate ciclurile repetate de corticosteroizi (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Pentru CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF şi boala Still, tratamentul trebuie iniţiat şi supervizat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul indicaţiei relevante. Pentru artrita gutoasă, medicul trebuie să aibă experienţă în utilizarea produselor biologice, iar Ilaris trebuie administrat de către un profesionist din domeniul sănătăţii. Doze CAPS: Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste Doza iniţială recomandată de canakinumab pentru pacienţii cu CAPS este: Adulţi, adolescenţi şi copii ≥ 4 ani: • • • Copii cu vârsta de 2 până la < 4 ani: 4 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală ≥ 7,5 kg 150 mg pentru pacienţii cu greutate corporală > 40 kg 2 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală ≥ 15 kg şi ≤ 40 kg 4 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală ≥ 7,5 kg şi < 15 kg Această doză se administrează la intervale de opt săptămâni, prin injectare subcutanată. La pacienţii cărora li se administrează o doză iniţială 150 mg sau 2 mg/kg, dacă nu se obţine niciun răspuns clinic satisfăcător (vindecarea erupţiilor cutanate şi a altor simptome inflamatorii generalizate) după 7 zile de la începerea tratamentului, poate fi luată în considerare administrarea unei a doua doze de canakinumab de 150 mg sau 2 mg/kg. Dacă ulterior se obţine un răspuns complet la tratament, trebuie menţinută schema terapeutică intensivă cu doze de 300 mg sau 4 mg/kg administrate la intervale de 8 săptămâni. Dacă nu a fost obţinut un răspuns satisfăcător după 7 zile de la administrarea acestei doze crescute, poate fi avută în vedere o a treia doză de canakinumab de 300 mg sau 4 mg/kg. Dacă ulterior se obţine un răspuns complet la tratament, trebuie avută în vedere menţinerea schemei de 3 tratament cu doze crescute de 600 mg sau 8 mg/kg la intervale de 8 săptămâni în funcţie de evaluarea clinică individuală. La pacienţii cu o doză iniţială de 4 mg/kg, dacă nu s-a obţinut un răspuns satisfăcător după 7 zile de la începerea tratamentului, poate fi avută în vedere o a doua doză de canakinumab 4 mg/kg. Dacă ulterior se obţine un răspuns complet la tratament, trebuie avută în vedere menţinerea schemei de tratament cu doze crescute de 8 mg/kg la intervale de 8 săptămâni în funcţie de evaluarea clinică individuală. Experienţa clinică cu privire la administrarea dozelor la intervale de mai puţin de 4 săptămâni sau la doze peste 600 mg sau 8 mg/kg este limitată. CAPS la adulţi şi copii  4 ani  15 kg CAPS la copii 2-< 4 ani sau copii  4 ani  7,5 kg şi < 15 kg 150 mg or 2 mg/kg 4 mg/kg Răspuns clinic satisfacător după 7 zile? Da Nu Răspuns clinic satisfacător după 7 zile? Da Nu Doză de întreţinere: 150 mg sau 2 mg/kg la interval de 8 săptămâni Se poate avea în vedere o doza suplimentară de 150 mg sau2 mg/kg Doză de întreţinere 4 mg/kg la interval de 8 săptămâni Se poate avea în vedere o doză suplimentară de 4 mg/kg Răspuns clinic satisfacător după 7 zile? Da Nu Doză de întreţinere: 300 mg or 4 mg/kg la interval de 8 săptămâni Se poate avea în vedere o doza suplimentară de 300 mg sau 4 mg/kg Dacă există un răspuns complet la tratament după 7 zile, doza de întreţinere: 8 mg/kg la interval de 8 săptămâni Dacă există un răspuns complet la tratament după 7 zile, doza de întreţinere: 600 mg or 8 mg/kg la interval de 8 săptămâni 4 TRAPS, HIDS/MKD și FMF: Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 și peste această vârstă Doza iniţială recomandată de canakinumab pentru pacienţii cu TRAPS, HIDS/MKD și FMF este: • • 150 mg pentru pacienţii cu greutate corporală > 40 kg 2 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală între ≥ 7,5 kg şi ≤ 40 kg Această doză se administrează la interval de patru săptămâni, ca doză unică, prin injectare subcutanată. Dacă nu a fost obținut un răspuns clinic satisfăcător la 7 zile de la începerea tratamentului, poate fi avută în vedere administrarea unei a doua doze de canakinumab de 150 mg sau 2 mg/kg. Dacă ulterior se obţine un răspuns complet la tratament, trebuie menţinută schema de tratament cu doze crescute de 300 mg (sau 4 mg/kg pentru pacienții cu greutate corporală ≤ 40 kg), administrate la interval de 4 săptămâni. La pacienții care nu prezintă ameliorări clinice, se recomandă ca medicul curant să reevalueze administrarea în continuare a tratamentului cu canakinumab. Pacienți cu TRAPS, HIDS/MKD și FMF cu greutate corporală > 40 kg Pacienți cu TRAPS, HIDS/MKD și FMF cu greutate corporală  7,5 kgși ≤ 40 kg 150 mg 2 mg/kg Răspuns clinic satisfăcător după 7 zile? Răspuns clinic satisfăcător după 7 zile? Da Nu Da Nu Doză de întreținere: 150 mg la interval de 4 săptămâni Se poate avea în vedere o doză suplimentară de 150 mg. Doză de întreținere: 2 mg/kg la interval de 4 săptămâni Se poate avea în vedere o doză suplimentară de 2 mg/kg. Dacă se obține un răspuns complet la tratament, doză de întreținere: 300 mg la interval de 4 săptămâni Dacă se obține un răspuns complet la tratament, doză de întreținere: 4 mg/kg la interval de 4 săptămâni Boala Still (SJIA și BSDA) Doza recomandată de canakinumab la pacienţii cu boala Still, cu o greutate corporală de ≥ 7,5 kg, este de 4 mg/kg (până la maximum 300 mg) administrată la interval de patru săptămâni prin injecţie subcutanată. La pacienții care nu prezintă ameliorări clinice, se recomandă ca medicul curant să reevalueze tratamentul continuu cu canakinumab. Artrita gutoasă Tratamentul hiperuricemiei cu terapie adecvata de reducere a uraților trebuie instituit sau optimizat (TRU). Canakinumab trebuie utilizat ca terapie la cerere pentru tratarea episoadelor de artrită gutoasă. 5 Doza recomandată de canakinumab la pacienţii adulţi cu artrită gutoasă este de 150 mg administrată subcutanat în doză unică în timpul unui episod. Pentru un efect maxim, se recomandă administrarea canakinumab cât mai curând posibil după instalarea unui episod de artrită gutoasă. Se recomandă ca pacienţii care nu răspund la tratamentul iniţial să nu fie trataţi din nou cu canakinumab. La pacienţii care răspund la tratament şi necesită repetarea tratamentului, trebuie să existe un interval de cel puţin 12 săptămâni înainte de administrarea unei noi doze de canakinumab (vezi pct. 5.2). Doze omise Dacă este omisă odoză la pacienții cu CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF sau boala Still (AOSD sau SJIA), aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil, fără a aştepta până la următoarea doză programată. Dozele ulterioare trebuie administrate la intervalele recomandate. Grupe speciale de populaţie Copii şi adolescenţi CAPS, TRAPS, HIDS/MKD și FMF Siguranţa şi eficacitatea canakinumab la pacienţii cu CAPS, TRAPS, HIDS/MKD și FMF, cu vârsta de 2 ani şi peste nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. SJIA Siguranţa şi eficacitatea canakinumab la pacienții cu SJIA cu vârsta sub 2 ani nu au fost stablite. Nu sunt disponibile date. Artrita gutoasă Canakinumab nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în tratamentul artritei gutoase. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă hepatică Canakinumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Totuşi, experienţa clinică la astfel de pacienţi este limitată. Cardul Pacientului Toți medicii care prescriu Ilaris trebuie să cunoască RCP-ul și să informeze pacienții/aparținătorii cu privire la Cardul pacientului, care explică ce trebuie să facă aceștia în cazul în care prezintă orice simptom de infecție sau sindrom de activare macrofagică (SAM) sau în cazul vaccinărilor anterioare tratamentului. Medicul va furniza Cardul pacientului fiecărui pacient/aparținător. Mod de administrare Pentru administrarea subcutanată. Locurile adecvate pentru injectare sunt următoarele: în partea superioară a coapsei, abdomen, în partea superioară a brațului sau fese. Se recomandă să se selecteze un alt loc de injectare, de fiecare dată când se administrează o injecție, pentru a evita apariția durerii. Trebuie evitate zonele cu leziuni cutanate și zonele cu echimoze sau acoperite de erupții cutanate tranzitorii. Trebuie evitată injectarea în țesut cicatrizat, deoarece aceasta poate duce la o expunere insuficientă la canakinumab. 6 Flacon Fiecare flacon este pentru administrare unică, la un singur pacient, pentru administrarea unei doze unice. CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF și boala Still (AOSD și SJIA) După o instruire adecvată privind tehnica corectă de injectare, pacienţii sau persoanele care au grijă de aceștia lor pot administra singuri canakinumab, dacă medicul stabileşte că acest lucru este adecvat, împreună cu monitorizare medicală, după cum este necesar (vezi pct. 6.6). Pentru instrucţiuni privind administrarea medicamentului, vezi pct. 6.6. Stilou injector (pen) preumplut Stiloul nu trebuie agitat. Fiecare stilou injector (pen) preumplut este destinat unei singure utilizări, la un singur pacient, pentru o singură doză. CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF și boala Still (AOSD și SJIA) După o instruire adecvată în tehnica corectă de injectare, pacienţii adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani sau peste şi cu greutatea peste 40 kg sau persoanele care au grijă de aceștia pot injecta canakinumab, dacă medicul stabilește că este adecvat și cu urmărire medicală, după cum este necesar. Pacienţii adolescenţi pot necesita supravegherea unui persoane adulte pentru autoinjectare (vezi pct. 6.6). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Infecţii active severe (vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Infecţii Canakinumab este asociat cu o incidenţă crescută a infecţiilor grave. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent, pentru detectarea semnelor şi simptomelor infecţiilor în timpul şi după tratamentul cu canakinumab (vezi pct. 4.8). Medicii trebuie să fie precauţi în cazul administrării canakinumab la pacienţi cu infecţii, antecedente de infecţii recurente sau cu boli preexistente care îi pot predispune la infecţii. Tratamentul CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF şi bolii Still (SJIA și BSDA) Tratamentul cu canakinumab nu trebuie iniţiat sau continuat la pacienţii cu infecţii active care necesită intervenţie medicală. Tratamentul artritei gutoase Canakinumab nu trebuie administrat în timpul unei infecţii active. Utilizarea concomitentă de canakinumab cu inhibitori ai factorului de necroză tumorală (FNT) nu este recomandată, din cauză că poate creşte riscul de infecţii grave (vezi pct. 4.5). 7 Au fost raportate cazuri izolate de infecţii neobişnuite sau oportuniste (inclusiv aspergiloză, infecţii micobacteriene atipice, herpes zoster) pe durata tratamentului cu canakinumab. Relaţia cauzală dintre canakinumab şi aceste evenimente nu poate fi exclusă. Screening pentru tuberculoză La aproximativ 12% dintre pacienţii cu CAPS la care s-a efectuat testul cutanat PPD (derivat proteic purificat) în cadrul studiilor clinice, testarea ulterioară a dus la un rezultat pozitiv în timpul tratamentului cu canakinumab, fără a exista dovezi clinice de infecţie latentă sau activă cu tuberculoză. Nu se cunoaşte dacă administrarea inhibitorilor interleukinei-1 (IL-1), cum este canakinumab, creşte riscul de reactivare a tuberculozei. Înainte de începerea tratamentului, toţi pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de infecţie activă şi latentă cu tuberculoză. Mai ales la pacienţii adulţi, se recomandă ca această evaluare să includă o anamneză detaliată. Se recomandă efectuarea unor teste de screening adecvate (de exemplu, test cutanat la tuberculină, test de eliberare de interferon gamma sau radiografie toracică) la toţi pacienţii (pot fi aplicabile recomandările locale). Pacienţii trebuie monitorizaţi strict pentru depistarea semnelor şi simptomelor de tuberculoză în timpul tratamentului cu canakinumab şi după oprirea acestuia. Toţi pacienţii trebuie instruiţi să solicite asistenţă medicală dacă apar semnele sau simptomele de tuberculoză (de exemplu, tuse persistentă, pierdere în greutate, temperatură subfebrilă) în timpul tratamentului cu canakinumab. În cazul conversiei de la un rezultat negativ la unul pozitiv al testului PPD, mai ales la pacienţii cu risc mare, pot fi luate în considerare testele alternative de screening pentru infecţia cu tuberculoză. Neutropenie şi leucopenie Frecvent, s-au observat apariţia neutropeniei (număr absolut de neutrofile [NAN] < 1,5 x 109/l) şi leucopeniei la administrarea de medicamente care inhibă IL-1, inclusiv canakinumab. Tratamentul cu canakinumab nu trebuie iniţiat la pacienţii cu neutropenie sau leucopenie. Se recomandă ca numărul de leucocite (WBC), inclusiv numărul de neutrofile, să fie evaluat înainte de iniţierea tratamentului şi, ulterior, la intervale de 1 până la 2 luni. În cazul terapiei cronice sau repetate, se recomandă, de asemenea, evaluarea periodică a numărului de leucocite în timpul tratamentului. Dacă la un pacient apare neutropenie sau leucopenie, numărul de leucocite trebuie strict monitorizat şi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Neoplazii Au fost raportate neoplazii la pacienţii trataţi cu canakinumab. Nu se cunoaşte riscul dezvoltării de neoplazii în timpul terapiei cu anti-interleukină (IL)-1. Reacţii de hipersensibilitate Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate la terapia cu canakinumab. Majoritatea acestor evenimente a fost de intensitate uşoară. În timpul programului de dezvoltare clinică a canakinumab nu au fost raportate reacţii anafilactoide sau anafilactice, care pot fi atribuite tratamentului cu canakinumab, la peste 2 600 pacienţi. Totuşi, riscul de apariţie a reacţiilor de hipersensibilitate severe, care nu este neobişnuit în cazul administrării injectabile de proteine, nu poate fi exclus (vezi pct. 4.3). Funcţie hepatică În cadrul studiilor clinice au fost raportate cazuri tranzitorii şi asimptomatice de creştere a valorilor serice ale transaminazelor sau ale bilirubinemiei (vezi pct. 4.8). 8 Vaccinări Nu există date disponibile privind riscul transmisiei secundare a infecţiei prin vaccinuri vii (atenuate) la pacienţi cărora li se administrează canakinumab. Ca urmare, vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu canakinumab, cu excepţia cazului în care beneficiile depăşesc clar riscurile (vezi pct. 4.5). Înainte de iniţierea terapiei cu canakinumab, se recomandă ca pacienţilor adulţi, copii şi adolescenţi să li se administreze toate vaccinurile, după caz, incluzând vaccinul pneumococic şi vaccinul antigripal inactivat (vezi pct. 4.5). Mutaţie a genei NLRP3 la pacienţii cu CAPS Experienţa clinică la pacienţii cu CAPS fărămutaţie confirmată la nivelul genei NLRP3 este limitată. Sindrom de activare macrofagică la pacienţii cu boala Still (SJIA și BSDA) Sindromul de activare macrofagică (MAS) este o tulburare cunoscută, cu potenţial letal, care poate apărea la pacienţii cu afecţiuni reumatice, mai ales boala Still. Dacă apare sau este suspectată MAS, evaluarea şi tratamentul trebuie începute cât mai repede posibil. Medicii trebuie să fie atenţi la simptome ale infecţiei sau agravarea bolii Still, deoarece acestea sunt factori cunoscuţi care declanşează MAS. Pe baza experienţei provenite din studii clinice, canakinumab nu pare să crească incidenţa MAS la pacienţi cu boala Still, cu toate acestea, nu se poate ajunge la o concluzie definitivă. Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (sindrom DRESS) Reacția la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (sindrom DRESS) a fost rareori raportată la pacienții tratați cu Ilaris, apărând în special la pacienți cu artrită juvenilă idiopatică sistemică (AJIs). Pacienții cu sindrom DRESS pot necesita spitalizare, întrucât această afecțiune poate fi letală. Dacă sunt prezente semne și simptome de sindrom DRESS și nu poate fi stabilită o altă etiologie, administrarea Ilaris nu trebuie reluată și trebuie luat în considerare un alt tratament. Conținutul de polisorbat 80 Acest medicament conţine 0,4 mg de polisorbat 80 în fiecare 1 ml de soluţie injectabilă. Polisorbații pot provoca reacții alergice. Pacientul/aparținătorul trebuie să fie instruit să informeze medicul dacă prezintă alergii cunoscute sau în cazul în care copilul său are alergii cunoscute. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiunile dintre canakinumab şi alte medicamente nu au fost investigate în studii formale. O incidenţă crescută a infecţiilor grave a fost asociată cu administrarea unui alt blocant IL-1 în asociere cu inhibitori ai FNT. Utilizarea canakinumab cu inhibitori ai FNT nu este recomandată, pentru că acest lucru poate creşte riscul de infecţii grave. Acţiunea enzimelor hepatice CYP450 poate fi suprimată de citokinele care stimulează inflamaţia cronică, cum este interleukină-1-beta (beta IL-1). Astfel, acţiunea CYP450 poate fi inversată atunci când se introduce terapia care inhibă puternic citokinele, cum este tratamentul cu canakinumab. Acest lucru are relevanţă clinică pentru substraturile CYP450, cu indice terapeutic îngust; în aceste cazuri doza este ajustată individual. La iniţierea administrării de canakinumab, la pacienţii trataţi cu acest tip de medicament se recomandă monitorizarea efectului terapeutic sau a concentraţiei plasmatice a substanţei active, iar doza individuală de medicament trebuie ajustată, după cum este necesar. 9 Nu sunt disponibile date privind efectele vaccinării cu vaccin viu sau ale transmisiei secundare a infecţiei prin vaccinuri vii la pacienţii trataţi cu canakinumab. Ca urmare, vaccinurile vii nu trebuie administrare concomitent cu canakinumab, cu excepţia cazului în care beneficiile depăşesc clar riscurile. În cazul în care este indicată vaccinarea cu vaccinuri vii după iniţierea tratamentului cu canakinumab, se recomandă păstrarea unui interval de timp de cel puţin 3 luni între ultima administrare de canakinumab şi utilizarea următoarei doze (vezi pct. 4.4). Rezultatele unui studiu la subiecți adulți sănătoși au demonstrat faptul că o doză unică de canakinumab 300 mg nu a afectat inducerea și persistența răspunsurilor anticorpilor după vaccinarea cu vaccinul antigripal sau antimeningococic pe bază de proteine glicozilate. Rezultatele unui studiu deschis, cu durata de 56 săptămâni, la pacienții cu CAPS, cu vârsta de 4 ani și sub această vârstă, au demonstrat faptul că toți pacienții cărora li s-au administrat vaccinurile non-vii, standard ale copilărie, au dezvoltat niveluri de protecție ale anticorpilor. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă / Contracepţia la bărbaţi şi femei Se recomandă femeilor să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu canakinumab şi timp de până la 3 luni după administrarea ultimei doze. Sarcina Există un număr limitat de date cu privire la utilizarea canakinumabului la gravide. Studiile la animale nu indică efecte nocive, directe sau indirecte, cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul pentru făt/mamă. Ca urmare, se recomandă ca gravidele sau femeile care vor să rămână gravide să fie tratate numai după o evaluare detaliată a raportului beneficiu/risc. Studiile la animale indică faptul că substanţa activă canakinumab traversează placenta și poate fi detectată la fetus. Nu sunt disponibile date la om, dar canakinumab este o imunoglobulină din clasa G (IgG1), prin urmare, este de așteptat să aibă loc transferul transplacentar la om. Nu se cunoaște impactul clinic al acestui fapt. Cu toate acestea, nu este recomandată administrarea vaccinurilor vii la nou-născuții expuși la canakinumab in utero timp de 16 săptămâni de la ultima doză de canakinumab administrată mamei înainte de parturiție. Se recomandă ca femeile cărora li s-a administrat canakinumab în timpul sarcinii să fie instruite să informeze profesionistul din domeniul sănătății înainte de administrarea oricăror vaccinuri la nou-născut. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă canakinumab este excretat în laptele matern. Ca urmare, se recomandă ca decizia privind alăptarea în timpul terapiei cu canakinumab să fie luată numai după o evaluare detaliată a raportului beneficiu/risc. Studiile la animale au arătat că un anticorp murin anti-murin beta IL-1 nu determină efecte adverse asupra dezvoltării puilor de şoarece alăptaţi şi că acest anticorp le-a fost transferat prin lapte (vezi pct. 5.3). Fertilitatea Nu au fost efectuate studii formale privind potenţialul efect al canakinumab asupra fertilităţii la om. Canakinumab nu a avut niciun efect asupra parametrilor fertilităţii masculine la maimuţele C. jacchus. Un anticorp murin anti-murin beta IL-1 nu a avut efecte adverse asupra fertilităţii şoarecilor masculi şi femele (vezi pct. 5.3). 10 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Ilaris are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Tratamentul cu Ilaris poate duce la ameţeli/vertij sau astenie (vezi pct. 4.8) Pacienţii care prezintă astfel de simptome în timpul tratamentului cu Ilaris trebuie să aştepte vindecarea completă a acestuia, înainte de a efectua activități care necesită judecată sau abilități motorii. 4.8 Reacţii adverse Rezumat al profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacţii adverse au fost infecţii, predominant la nivelul căilor respiratorii superioare. Nu s-a observat niciun impact asupra tipului sau frecvenţei reacţiilor adverse la administrarea tratamentului pe termen lung. Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate la Ilaris la pacienţii trataţi cu canakinumab (vezi pct. 4.3 şi 4.4). La pacienţii trataţi cu canakinumab au fost raportate infecţii oportuniste (vezi pct. 4.4). Listă tabelară a reacţiilor adverse Reacţiile adverse sunt clasificate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt grupate după categoria de frecvenţă, cele mai frecvente fiind menţionate primele. Categoriile de frecvenţă sunt definite folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt clasificate în ordinea descrescătoare a gravităţii. 11 Tabelul 1 Listă tabelară a reacţiilor adverse Indicaţii: CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, artrită gutoasă Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Foarte frecvente Infecţii ale căilor respiratorii (inclusiv pneumonie, bronşită, gripă, infecţie virală, sinuzită, rinită, faringită, amigdalită, rinofaringită, infecţie a căilor respiratorii superioare) Infecţie auriculară Celulită Gastroenterită Infecţie a căilor urinare Candidoză vulvovaginală Ameţeală/vertij Frecvente Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Durere în partea superioară a abdomenului 1 Mai puţin frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente Reacţie la locul de injectare Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente Artralgie 1 Frecvente Boală de reflux gastro-esofagian 2 Durere musculo-scheletică 1 Dorsalgie 2 Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Fatigabilitate/astenie 2 Frecvente Investigaţii diagnostice Foarte frecvente Scădere a valorilor clearance-ului creatininei 1,3 Proteinurie 1,4 Leucopenie 1,5 Neutropenie 5 Număr scăzut de plachete 5 Frecvente Mai puţin frecvente 1 În SJIA 2 În artrita gutoasă 3 Pe baza estimării clearance-ului creatininei, cele mai multe au fost tranzitorii. 4 Cele mai multe au reprezentat urme tranzitorii până la 1+ rezultat pozitiv la testul de prezenţă a proteinelor în urină efectuat cu bandă reactivă. 5 A se vedea alte informaţii de mai jos. Boala Still (SJIA și BSDA) Analiză centralizată SJIA și BSDA Un total de 445 pacienți cu SJIA, cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 20 ani, au utilizat canakinumab în studii clinice, inclusiv 321 pacienți, cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 12 ani, 88 pacienți, cu vârsta cuprinsă între 12 și sub 16 ani și 36 pacienți, cu vârsta cuprinsă între 16 și sub 20 ani. O analiză centralizată a tuturor pacienților cu SJIA a evidențiat faptul că, în subgrupa de pacienți adolescenți și adulți tineri, diagnosticaţi cu SJIA, cu vârsta cuprinsă între 16 și sub 20 ani, profilul de siguranță al canakinumab a corespuns cu observațiile provenite de la pacienții cu SJIA cu vârsta sub 16 ani. Profilul de siguranță al canakinumab la pacienții cu BSDA într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (GDE01T) la 36 pacienți adulți (cu vârsta cuprinsă între 22 și 70 ani) a fost similar celui observat la pacienții cu SJIA. 12 Descrierea reacţii adverse selectate Date obţinute pe termen lung şi anomalii ale rezultatelor analizelor de laborator la pacienţii cu CAPS În timpul studiilor clinice cu canakinumab la pacienţii cu CAPS, valorile medii ale hemoglobinei au crescut, iar numărul de leucocite, neutrofile şi trombocite a scăzut. La pacienţii cu CAPS au fost observate rar creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor. La pacienţii cu CAPS trataţi cu canakinumab, au fost observate creşteri asimptomatice şi uşoare ale bilirubinemiei, fără creşteri concomitente ale valorilor serice ale transaminazelor. În cadrul studiilor deschise, pe termen lung, cu creştere a dozei, reacţii ca infecţiile (gastroenterită, infecţie a căilor respiratorii, infecţie a căilor respiratorii superioare), vărsături şi ameţeli au fost mai frecvent raportate în cadrului grupului în care s-au administrat doze de 600 mg sau 8 mg/kg decât în alte grupuri. Valori anormale ale rezultatelor analizelor de laborator la pacienţii cu TRAPS, HIDS/MKD şi FMF Neutrofile Deşi scăderi ≥ grad 2 ale numărului de neutrofile au apărut la 6,5% dintre pacienţi (frecvente) şi scăderi de grad 1 au apărut la 9,5% dintre pacienţi, scăderile au fost, în general, tranzitorii şi infecţia asociată cu neutropenie nu a fost identificată ca reacţie adversă. Plachete Deşi scăderi ale numărului de plachete (≥ grad 2) au apărut la 0,6% dintre pacienţi, hemoragia nu a fost identificată ca reacţie adversă. Scăderea uşoară şi trecătoare de grad 1 a numărului de plachete a avut loc la 15,9% dintre pacienţi, fără evenimente adverse asociate de tip hemoragie. Anomalii ale rezultatelor analizelor de laborator la pacienţii cu SJIA Hematologie Per total, în cadrul programului SJIA, scăderi tranzitorii ale numărului de leucocite (WBC) ≤ 0,8 x LNI au fost raportate la 33 pacienţi (16,5%). Per total, în cadrul programului SJIA, scăderile tranzitorii ale numărului absolut de neutrofile (NAN) la sub 1 x 109/l au fost raportate la 12 pacienţi (6,0%). Per total, în cadrul programului SJIA, au fost observate scăderi tranzitorii ale numărului de trombocite (< LNI) la 19 pacienţi (9,5%). ALT/AST Per total, în cadrul programului SJIA, s-au raportat valori mari ale ALT şi/sau AST > 3 x limita normală superioară (LNS) la 19 pacienţi (9,5%). Anomalii ale rezultatelor analizelor de laborator la pacienţii cu artrită gutoasă Hematologie A fost raportat un număr scăzut de leucocite (WBC) ≤ 0,8x limita normală inferioară (LNI) la 6,7% dintre pacienţii trataţi cu canakinumab comparativ cu 1,4% trataţi cu triamcinolon acetonid. Scăderea numărului absolut de neutrofile (NAN) la sub 1 x 109/l a fost raportată la 2% dintre pacienţii din studiile comparative. De asemenea, au fost observate cazuri izolate de număr absolut de neutrofile sub 0,5 x 109/l (vezi pct. 4.4). Au fost observate scăderi uşoare (< LNI şi > 75 x 109/l) şi tranzitorii ale numărului de trombocite cu o incidenţă mai mare (12,7%) la administrarea canakinumab în cadrul studiilor clinice activ-controlate faţă de comparator (7,7%) la pacienţii cu artrită gutoasă. 13 Acid uric Au fost observate creşteri tranzitorii ale concentrațiilor de acid uric (0,7 mg/dl la 12 săptămâni şi 0,5 mg/dl la 24 săptămâni) după administrarea tratamentului cu canakinumab în cadrul studiilor comparative privind artrita gutoasă. În cadrul unui alt studiu, nu au fost observate creşteri ale concentrațiilor de acid uric în rândul pacienţilor care au început terapia cu TRU. Nu au fost observate creşteri ale concentrațiilor acidului uric în cadrul studiilor clinice la grupele de pacienți fără artrită gutoasă (vezi pct. 5.1). ALT/AST Au fost observate creşteri reduse medii şi mediane ale alanin transaminazelor (ALT) de 3,0 U/l, respectiv 2,0 U/l şi ale aspartat transaminazelor (AST) de 2,7 U/l, respectiv 2,0 U/l faţă de valoarea iniţială până la sfârşitul studiului la grupurile în care s-a administrat canakinumab comparativ cu grupul(urile) în care s-a administrat triamcinolon acetonid. Cu toate acestea, incidenţa modificărilor semnificative din punct de vedere clinic (≥ 3x limita normală superioară) a fost mai mare pentru pacienţii trataţi cu triamcinolon acetonid (2,5% atât pentru AST, cât şi pentru ALT) comparativ cu pacienţii trataţi cu canakinumab (1,6% pentru ALT şi 0,8% pentru AST). Trigliceride În studiile activ-controlate, privind artrita gutoasă, a existat o creştere medie a concentrațiilor trigliceridelor de 33,5 mg/dl la pacienţii trataţi cu canakinumab comparativ cu o scădere modestă de -3,1 mg/dl la administrarea triamcinolon acetonidei. Incidenţa pacienţilor care au prezentat creşteri ale valorilor trigliceridelor > 5x limita normală superioară (LNS) a fost de 2,4% la administrarea canakinumab şi de 0,7% la administrarea triamcinolon acetonidei. Semnificaţia clinică a acestei observaţii este necunoscută. Date pe termen lung din studiul observațional Un număr total de 243 pacienți cu CAPS (85 pacienți copii și adolescenți cu vârsta ≥ 2 până la ≤ 17 ani și 158 pacienți adulți cu vârsta ≥ 18 ani) au fost tratați cu canakinumab în practica clinică de rutină, aceștia fiind incluși într-un studiu tip registru pe termen lung (medie de 3,8 ani de expunere la canakinumab). Profilul de siguranță al canakinumab observat după tratamentul pe termen lung, în acest cadru, a corespuns celui observat în studiile intervenționale efectuate la pacienții cu CAPS. Copii şi adolescenţi În studiile intervenționale au fost incluşi 80 pacienţi copii şi adolescenţi cu CAPS (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani) cărora li s-a administrat canakinumab. Per total, nu au existat diferenţe semnificative din punct de vedere clinic în ce priveşte profilul de siguranţă şi tolerabilitate al canakinumab la pacienţi copii şi adolescenţi comparativ cu populaţia generală cu CAPS (care a inclus pacienţi adulţi şi copii, N=211), inclusiv frecvenţa şi severitatea generale ale episoadelor infecţioase. Infecţiile căilor respiratorii superioare au fost infecţiile cel mai frecvent raportate. Suplimentar, 6 pacienți copii cu vârsta sub 2 ani au fost evaluați în cadrul unul studiu clinic deschis, de mici dimensiuni. Profilul de siguranță al canakinumab a părut similar celui al pacienților cu vârsta de 2 ani și peste această vârstă. La 102 pacienţi cu TRAPS, HIDS/MKD şi FMF (cu vârsta cuprinsă între 2-17 ani) li s-a administrat canakinumab într-un studiu cu durata de 16 săptămâni. Per total, nu au existat diferenţe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte profilul de siguranţă şi tolerabilitate al canakinumab la pacienţii copii şi adolescenţi, comparativ cu populaţia generală. Pacienți vârstnici Nu există nicio diferenţă semnificativă în cadrul profilului de siguranţă, observată la pacienţii cu vârsta de 65 de ani și peste. 14 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Experienţa raportată privind supradozajul este limitată. În primele studii clinice, la pacienţii şi voluntarii sănătoşi s-au administrat doze de 10 mg/kg, intravenos sau subcutanat, fără dovezi de toxicitate acută. În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru depistarea oricăror semne sau simptome ale reacţiilor adverse şi trebuie instituit imediat tratamentul simptomatic adecvat. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori de interleukină, codul ATC: L04AC08 Mecanism de acţiune Canakinumabul este un anticorp monoclonal 100% uman anti-interleukină-1 beta (beta IL-1) al izotopului IgG1/κ. Canakinumabul se leagă cu afinitate mare şi specifică de beta IL-1 umană şi neutralizează activitatea biologică a beta IL-1 umane prin blocarea interacţiunii acesteia cu receptorii IL-1, împiedicând astfel activarea genei induse de beta IL-1 şi producerea mediatorilor inflamaţiei. Efecte farmacodinamice CAPS, TRAPS, HIDS/MKD şi FMF În studiile clinice, la pacienţii cu CAPS, TRAPS, HIDS/MKD şi FMF care prezintă o supraproducţie necontrolată de beta IL-1 s-a demonstrat un răspuns rapid și susținut la terapia cu canakinumab, adică parametri de laborator, cum sunt concentraţiile plasmatice mari de proteină C-reactivă (PCR) şi amiloid plasmatic A (APA), numărul mare de neutrofile şi trombocite şi leucocitoza, revin rapid în limita valorilor normale. Boala Still (SJIA și BSDA) Boala Still cu debut la vârsta adultă și artrita idiopatică juvenilă sistemică sunt afecţiuni autoinflamatorii grave, cauzate de imunitatea înnăscută prin intermediul citokinelor pro-inflamatorii, dintre care esenţială este IL-1-beta. Caracteristicile frecvente ale SJIA și BSDA includ febră, erupţii cutanate tranzitorii, hepatosplenomegalie, limfadenopatie, poliserozită şi artrită. Tratamentul cu canakinumab a determinat îmbunătăţirea rapidă şi susţinută a caracteristicilor atât articulare, cât şi sistemice ale SJIA, cu scăderea semnificativă a numărului de articulaţii inflamate, dispariţia imediată a febrei şi reducerea reactanţilor fazei acute la majoritatea pacienţilor (vezi Eficacitate şi siguranţa clinică). Artrită gutoasă Un episod de artrită gutoasă este cauzat de cristalele de urat (urat monosodic monohidrat) la nivelul articulaţiilor şi ţesuturilor adiacente care activează celulele macrofage rezidente pentru a produce IL-1 beta prin intermediul complexului “NALP3 inflammasome”. Activarea macrofagelor şi supraproducţia concomitentă de IL-1 beta conduce la un răspuns inflamator dureros acut. Alţi activatori ai sistemului 15 imunitar înnăscut, cum sunt agoniştii endogeni ai receptorilor toll-like, pot contribui la activarea transcripţională a genei IL-1 beta, declanşând episodul de artrită gutoasă. În urma tratamentului cu canakinumab, markerii inflamatorii PCR sau SAA şi semnele inflamaţiei acute (de exemplu, durere, edem, eritem) de la nivelul articulaţiei afectate dispar rapid. Eficacitate şi siguranţă clinică CAPS Eficacitatea şi siguranţa canakinumab au fost demonstrate la un total de 211 pacienţi adulți și copii și adolescenți, cu diverse grade de severitate a bolii şi fenotipuri de CAPS diferite (incluzând FCAS/FCU, MWS şi NOMID/CINCA). Numai pacienţii cu mutaţie NLRP3 confirmată au fost incluşi în studiul pivot. În studiul faza I/II, tratamentul cu canakinumab a avut o acţiune cu debut rapid, cu dispariţia sau ameliorarea semnificativă din punct de vedere clinic a simptomelor în decurs de o zi de la administrare. Parametri de laborator, cum sunt concentraţiile plasmatice mari de PCR şi APA, numărul mare de neutrofile şi trombocite, au revenit rapid în limita valorilor normale, în decurs de câteva zile de la administrarea injectabilă de canakinumab. Studiul pivot a constat într-un studiu multi-centric cu durata de 48 de săptămâni, constituit din trei părţi, adică o perioadă de studiu deschis cu durata de 8 săptămâni (Partea I), o perioadă de studiu randomizat, dublu-orb şi controlat placebo, cu durata de 24 săptămâni şi posibilitate de retragere din studiu (Partea II), urmată de o perioadă de studiu deschis cu durata de 16 săptămâni (Partea III). Scopul studiului a fost de a evalua eficacitatea, siguranţa şi tolerabilitatea canakinumab (150 mg sau 2 mg/kg la intervale de 8 săptămâni) la pacienţii cu CAPS. − − − Partea I: la 97% dintre pacienţi a fost observat un răspuns clinic şi serologic complet la canakinumab (definit ca şi combinaţie între evaluarea globală a medicului privind boala autoimună inflamatorie şi bolile cutanate ≤ minim şi valorile PCR sau APA < 10 mg/litru), care a apărut în decurs de 7 zile de la începerea tratamentului. În evaluarea medicului, au fost observate îmbunătăţiri semnificative cu privire la evoluţia afecţiunii autoimune inflamatorii: evaluarea globală privind evoluţia afecţiunii autoimune inflamatorii, evaluarea bolii cutanate (erupţii cutanate de tip urticarian), artralgie, mialgie, cefalee/migrenă, conjunctivită, oboseală/stare generală de rău, evaluarea altor simptome aferente şi evaluarea simptomelor de către pacient. Partea II: în perioada cu posibilitate de retragere din studiul pivot, criteriul principal final de evaluare a fost definit ca fiind proporţia de pacienţi cu o revenire/acutizare a bolii; niciunul (0%) dintre pacienţii cărora li s-a administrat randomizat canakinumab nu au prezentat o acutizare a bolii, comparativ cu 81% dintre pacienţi cărora li s-a administrat randomizat placebo. Partea III: pacienţi cărora li s-a administrat placebo în Partea II care au prezentat o acutizare a bolii, au revenit în studiu, iar după ce au fost introduşi în studiul deschis cu canakinumab răspunsul clinic şi serologic s-a menţinut. 16 Tabelul 2 Rezumat privind eficacitatea în cadrul studiului pivot de fază III, perioada placebo controlată cu posibilitate de retragere din studiu (Partea II) Studiul pivot de fază III, perioada placebo controlată cu posibilitate de retragere din studiu (Partea II) Criteriul principal final de evaluare (acutizare) Proporţia de pacienţi cu acutizare a bolii în Partea II Markeri ai inflamaţiei* Proteină C reactivă, mg/l Amiloid plasmatic A, mg/l * modificare medie (mediană) de la începutul Părţii II Canakinumab N=15 n (%) Placebo N=16 n (%) Valoare p 0 (0%) 13 (81%) < 0,001 1,10 (0,40) 2,27 (-0,20) 19,93 (10,50) 71,09 (14,35) < 0,001 0;002 Au fost efectuate două studii deschise, pe termen lung, de fază III. Unul a fost un studiu privind siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea canakinumab la pacienţii cu CAPS. Durata totală a tratamentului a variat între 6 luni şi 2 ani. Celălalt studiu a fost un studiu deschis privind canakinumab pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa la pacienţii japonezi cu CAPS, timp de 24 de săptămâni, cu o extensie de până la 48 de săptămâni. Obiectivul principal a fost evaluarea proporţiei de pacienţi care nu a prezentat recidiva bolii în săptămâna 24, inclusiv pacienţii a căror doză a fost mărită. În cadrul analizei centralizate privind eficacitatea pentru aceste două studii, 65,6% dintre pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu canakinumab au obţinut un răspuns complet la administrarea unei doze de 150 mg sau 2 mg/kg, în timp ce 85,2% dintre pacienţi au obţinut un răspuns complet indiferent de doză. Dintre pacienţii trataţi cu 600 mg sau 8 mg/kg (sau chiar cu doze mai mari), 43,8% au obţinut un răspuns complet. Mai puţini pacienţi cu vârsta de 2 până la < 4 ani au obţinut un răspuns complet (57,1%) comparativ cu pacienţi copii şi adolescenţi cu vârste mai mari sau cu pacienţi adulţi. Dintre pacienţii care au obţinut un răspuns complet, 89.3% au menţinut răspunsul, fără recidivă. Experienţa provenită de la pacienţii individuali care au obţinut un răspuns complet în urma creşterii dozei la 600 mg (8 mg/kg), la intervale de 8 săptămâni, sugerează că o doză mai mare poate fi benefică la pacienţii care nu obţin un răspuns complet sau care nu menţin un răspuns complet la administrarea dozelor recomandate (150 mg sau 2 mg/kg pentru pacienţii cu greutatea corporală ≥ 15 kg şi ≤ 40 kg). A fost administrată mai frecvent o doză crescută la pacienţii cu vârsta 2 la < 4 ani şi la pacienţii cu simptome NOMID/CINCA comparativ cu FCAS sau MWS. A fost efectuat un studiu observațional de tip registru, cu durata de 6 ani, pentru a furniza date privind siguranța și eficacitatea pe termen lung ale tratamentului cu canakinumab la pacienții copii, adolescenți și adulți cu CAPS în practica clinică de rutină. Studiul a inclus 243 pacienți cu CAPS (inclusiv 85 pacienți cu vârsta sub 18 ani). Activitatea bolii a fost estimată ca fiind absentă sau uşoară/moderată la mai mult de 90% dintre pacienţii, la toate momentele din timp din studiu de după momentul iniţial. Valorile mediane ale marker-ilor serologici ai inflamaţiei (PCR şi SAA) au fost normale (< 10 mg/litru) la toate momentele din timp de după momentul iniţial. Deşi aproximativ 22% dintre pacienţii cărora li s-a administrat canakinumab au necesitat ajustarea dozei, numai un procent mic de pacienţi (1,2%) a întrerupt definitiv administrarea canakinumab din cauza absenţei efectului terapeutic. Copii şi adolescenţi Studiile intervenționale cu privire la CAPS în cadrul cărora s-a administrat canakinumab au inclus un total de 80 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani (la aproximativ jumătate dintre ei s-au administrat doze exprimate în mg/kg). Per total, la copii şi adolescenţi, nu au existat diferenţe 17 semnificative în ce priveşte profilul de eficacitate, siguranţă şi tolerabilitate al canakinumab comparativ cu populaţia generală cu CAPS. Majoritatea pacienţilor copii şi adolescenţi au prezentat o îmbunătăţire a simptomelor clinice şi a markerilor obiectivi ai inflamaţiei (de exemplu, SAA şi PCR). A fost efectuat un studiu deschis, cu durata de 56 săptămâni, pentru a evalua eficacitatea, siguranța și tolerabilitatea canakinumab la pacienții copii și adolescenți cu CAPS cu vârsta ≤4 ani. Au fost evaluați șaptesprezece pacienți (inclusiv 6 pacienți cu vârsta sub 2 ani), utilizând doze inițiale de 2-8 mg/kg, stabilite în funcție de greutate. De asemenea, studiul a evaluat efectul canakinumab asupra dezvoltării anticorpilor la vaccinarea standard din copilărie. Nu au fost observate diferențe în ce privește siguranța sau eficacitatea, la pacienții cu vârsta sub 2 ani comparativ cu pacienții cu vârsta de 2 ani și peste această vârstă. Toți pacienții cărora li s-au administrat vaccinurile non-vii, standard ale copilăriei (N=7) au dezvoltat niveluri de protecție ale anticorpilor. TRAPS, HIDS/MKD şi FMF Eficacitatea şi siguranţa canakinumab în tratarea TRAPS, HIDS/MKD şi FMF au fost demonstrate într-un singur studiu pivot, de fază III, cu desfăşurare în 4 părți (N2301), care a inclus trei cohorte, separate în funcție de boală. - Partea I: pacienții din fiecare cohortă, cu vârsta de 2 ani și peste această vârstă, au început o perioadă de screening, de 12 săptămâni, în care au fost evaluaţi cu privire la debutul acutizării bolii. Partea II: pacienţii aflaţi la debutul acutizării bolii au fost randomizaţi pentru o perioadă de tratament, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, de 16 săptămâni, în care li s-au administrat fie canakinumab 150 mg (2 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală ≤ 40 kg) subcutanat (s.c.), fie placebo, la interval de 4 săptămâni. Pacienţilor cu vârsta de > 28 zile, dar < 2 ani, li s-a permis participarea la studiu direct într-un braţ de tratament în regim deschis, din Partea II, ca pacienţi ne-randomizaţi (şi au fost excluşi din analiza primară a eficacităţii). Partea III: pacienţii care au finalizat 16 săptămâni de tratament şi au fost clasificaţi ca respondenţi au fost randomizaţi din nou pentru o perioadă de tratament dublu-orb, de 24 săptămâni, de retragere, în care li s-a administrat canakinumab 150 mg (2 mg/kg pentru pacienţii ≤ 40 kg) s.c. sau placebo, la interval de 8 săptămâni. Partea IV: toţi pacienţii din Partea III trataţi cu canakinumab au fost eligibili pentru a intra într-o perioadă de extensie în care s-a administrat tratament în regim deschis, de 72 săptămâni. - - - Au fost înrolaţi un total de 185 pacienţi, cu vârsta de 28 zile şi peste această vârstă, şi un total de 181 pacienţi, cu vârsta de 28 zile şi peste au fost randomizaţi în partea II a studiului. Criteriul final principal de eficacitate al perioadei în care s-a administrat tratament randomizat (Partea II) a fost procentajul de respondenţi din cadrul fiecărei cohorte la care s-a rezolvat acutizarea bolii în ziua 15 şi care nu au prezentat o nouă acutizare în restul perioadei de tratament de 16 săptămâni (definită ca răspuns complet). Rezolvarea acutizării bolii a fost definită ca având un scor al evaluării globale a medicului/Physician’s Global Assessment (PGA) privind activitatea bolii < 2 („cu boală minimă sau fără boală”) şi o valoare PCR în intervalul normal (≤ 10 mg/l) sau o scădere a acesteia ≥ 70% faţă de momentul iniţial. O nouă acutizare a fost definită ca un scor PGA ≥ 2 („boală uşoară, moderată sau severă”) sau o valoare a PCR ≥ 30 mg/l. Criteriile finale secundare, toate bazate pe rezultate la săptămâna 16 (sfârşitul Părţii II), au inclus procentajul de pacienţi care au obţinut un scor PGA < 2, procentajul de pacienţi cu remisie demonstrată serologic (definită ca PCR ≤ 10 mg/l) şi procentajul de pacienţi cu valoare SAA normalizată (definit ca SAA ≤ 10 mg/l). În ceea ce priveşte criteriul final principal privind eficacitatea, canakinumab a fost superior placebo în toate cele trei cohorte clasificate în funcţie de afecţiuni. De asemenea, canakinumab a demonstrat o eficacitate superioară comparativ cu placebo în ceea ce priveşte criteriile finale secundare PGA < 2 şi PCR ≤ 10 mg/l în toate cele trei cohorte. Procentaje mai mari de pacienţi au avut o valoare normalizată a SAA (≤ 10 mg/l) în săptămâna 16 la administrarea tratamentului cu canakinumab, comparativ cu placebo, în toate cele trei cohorte, cu o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic observată la pacienţii cu TRAPS (vezi Tabelul 3 de mai jos, cu rezultatele studiului). 18 Tabelul 3 Rezumat sub formă de tabel privind eficacitatea în studiulde fază III, perioada de tratament pivot, randomizat, controlat cu placebo (Partea II) p-value Placebo n/N (%) < 0,0001* 0,0020* 0,0050* 2/32 (6,25) 2/35 (5,71) 2/24 (8,33) 19/31 (61,29) 13/37 (35,14) 10/22 (45,45) Studiu de fază III, perioada de tratament randomizat, controlat cu placebo (Partea II) Canakinumab n/N (%) Criteriu final principal (acutizarea bolii) – Procentaj de pacienţi la care s-a rezolvat acutizarea bolii în ziua 15 şi care nu au prezentat o nouă acutizare în restul perioadei de tratament de 16 săptămâni FMF HIDS/MKD TRAPS Criterii finale secundare (markeri ai bolii şi inflamatori) Evaluarea globală a pacientului < 2 FMF HIDS/MKD TRAPS Proteina reactivă C ≤ 10 mg/l FMF HIDS/MKD TRAPS Amiloid A în ser ≤ 10 mg/l FMF HIDS/MKD TRAPS n=număr de respondenţi; N=număr de pacienţi care pot fi evaluaţi * indică semnificaţia statistică (unilaterală) la nivelul de 0,025 pe baza testului exact Fisher ** indică semnificaţia statistică (unilaterală) la nivelul de 0,025 pe baza modelului de regresie logistic cu grup de tratament, respectiv PGA, PCR sau SAA, ca variabile explanatorii pentru fiecare cohortă 21/31 (67,74) 15/37 (40,54) 8/22 (36,36) 20/31 (64,52) 17/37 (45,95) 10/22 (45,45) 8/31 (25,81) 5/37 (13,51) 6/22 (27,27) < 0,0001** 0,0010** 0,0149** < 0,0001** 0,0006** 0,0028** 0/32 (0,00) 1/35 (2,86) 0/24 (0,00) 2/32 (6,25) 2/35 (5,71) 2/24 (8,33) 3/32 (9,38) 2/35 (5,71) 1/24 (4,17) 0,0286 0,0778 0,0235** Creştere a dozei În Partea II a studiului, la pacienţii trataţi cu canakinumab care au avut o activitate persistentă a bolii s-a administrat o doză suplimentară de 150 mg (sau 2 mg/kg pentru pacienţii ≤ 40 kg) în prima lună. Această doză suplimentară poate fi administrată la numai 7 zile de la prima doză de tratament. Toţi pacienţii cărora li s-a crescut doza au fost trataţi în continuare cu doza mărită de 300 mg (sau 4 mg/kg pentru pacienţii ≤ 40 kg), la interval de 4 săptămâni. Într-o analiză exploratorie a criteriului final principal, s-a observat că, la pacienţii cu răspuns inadecvat după prima doză, creşterea dozei după prima lună la o doză de 300 mg (sau 4 mg/kg), la interval de 4 săptămâni, a îmbunătăţit în continuare controlul acutizării, a scăzut activitatea bolii şi a normalizat valorile PCR şi SAA. Pacienţi copii şi adolescenţi: Doi pacienţi nerandomizaţi, cu HIDS/MKD, cu vârsta cuprinsă între > 28 zile, dar < 2 ani, au fost incluşi în studiu şi li s-a administrat canakinumab. La un pacient s-a rezolvat acutizarea până în ziua 15, după ce i s-a administrat o singură doză de canakinumab 2 mg/kg, dar acesta a întrerupt tratamentul după această primă doză din cauza unor evenimente adverse grave (pancitopenie şi insuficienţă hepatică). Acest pacient s-a prezentat la înrolarea în studiu cu antecedente de purpură imună trombocitopenică şi o afecţiune medicală activă asociată disfuncţiei hepatice. Celui de-al doilea pacient i s-a administrat o doză iniţială de canakinumab 2 mg/kg şi o doză suplimentară de 2 mg/kg în săptămâna 3, şi i s-a crescut doza în săptămâna 5 pentru a i se administra o doză de 4 mg/kg la interval de 4 săptămâni, până la sfârşitul Părţii II a studiului. Rezolvarea episodului acut avut loc până în săptămâna 5 şi pacientul nu a prezentat o nouă acutizare la sfârşitul Părţii II a studiului (săptămâna 16). 19 Boala Still (SJIA și BSDA) SJIA Eficacitatea canakinumab pentru tratamentul SJIA active a fost evaluată în cadrul a două studii pivot de fază 3 (G2305 şi G2301). Pacienţii înrolați aveau vârste cuprinse între 2 până la < 20 ani (vârsta medie de 8,5 ani şi durata medie a bolii de 3,5 ani la momentul iniţial) şi aveau boală activă definită ca ≥ 2 articulaţii cu artrită activă, febră şi valori mari ale PCR. Studiul G2305 Studiul G2305 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 4 săptămâni, care a evaluat eficacitatea pe termen scurt a canakinumab la 84 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra o doză unică de 4 mg/kg (până la 300 mg) de canakinumab sau placebo. Criteriul primar a fost procentul de pacienţi în ziua 15 care au obținut un nivel de ameliorare de minimum 30% conform criteriului de răspuns la copii şi adolescenţi al Colegiului American de Reumatologie (American College of Rheumatology (ACR)), adaptat pentru a include absenţa febrei. Tratamentul cu canakinumab a îmbunătăţit scorurile aferente răspunsului ACR la toţi pacienţii copii şi adolescenţi comparativ cu placebo în zilele 15 şi 29 (Tabelul 4). Tabelul 4 Răspunsul ACR la copii şi adolescenţi şi stadiul bolii în zilele 15 şi 29 Ziua 15 Ziua 29 ACR30 ACR50 ACR70 ACR90 ACR100 Boală inactivă Diferenţe aferente tratamentului pentru toate scorurile ACR au fost semnificative (p ≤ 0,0001) Canakinumab N=43 81% 79% 67% 47% 33% 30% Placebo N=41 10% 5% 2% 2% 2% 0% Canakinumab N=43 84% 67% 61% 42% 33% 33% Placebo N=41 10% 5% 2% 0% 0% 0% Rezultatele pentru componentele ACR, adaptate, pediatrice, care au inclus componente sistemice şi artritice, au fost conforme cu rezultatele generale ale răspunsului ACR. În ziua 15, modificarea mediană faţă de momentul iniţial privind numărul de articulaţii cu artrită activă şi interval limitat de mişcare a fost de -67%, respectiv -73% pentru canakinumab (N=43) comparativ cu o modificare mediană de 0% respectiv 0% pentru placebo (N=41). Modificarea mediană privind scorul de durere al pacientului (scara analogă vizuală 0-100 mm) în ziua 15 a fost -50,0 mm pentru canakinumab (N=43) comparativ cu +4,5 mm pentru placebo (N=25). Modificarea medie privind scorul durerii în rândul pacienţilor trataţi cu canakinumab a fost conformă în ziua 29. Studiul G2301 Studiul G2301 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu încetarea administrării medicamentului, privind prevenirea acutizării cauzate de canakinumab. Studiul a constat în două părţi cu criterii finale primare independente (reducerea treptată, reuşită, a dozei de corticosteroizi şi timpul până la acutizare). În Partea I (deschisă) au fost înscrişi 177 pacienţi şi li s-au administrat 4 mg/kg (până la 300 mg) canakinumab la intervale de 4 săptămâni, timp de până la 32 săptămâni. Pacienţilor din Partea II a studiului (dublu-orb) li s-a administrat fie canakinumab 4 mg/kg, fie placebo la intervale de 4 săptămâni până la apariţia a 37 evenimente constând în acutizare. Reducerea treptată, reuşită, a dozei de corticosteroizi: Dintr-un total de 128 pacienţi care au intrat în Partea I a studiului luând corticosteroizi, 92 au încercat reducerea treptată a dozei de corticosteroizi. La cincizeci şi şapte (62%) dintre cei 92 pacienţi care au încercat reducerea treptată a dozei a putut fi redusă cu succes doza de corticosteroizi, iar 42 (46%) pacienţi au întrerupt administrarea corticosteroizilor. 20 Timpul până la acutizare: Pacienţilor cărora li s-a administrat canakinumab în Partea II a studiului au prezentat un risc redus de 64% de apariţie a unui eveniment costând în acutizare comparativ cu grupul placebo (risc relativ de 0,36; IÎ 95%: 0,17 până la 0,75; p=0,0032). Şaizeci şi trei dintre cei 100 pacienţi care au intrat în Partea II, indiferent dacă li s-a administrat placebo sau canakinumab, nu au prezentat acutizare pe perioada de observaţie (până la maximum 80 săptămâni). Rezultate privind starea de sănătate şi calitatea vieţii în cadrul studiilor G2305 şi G2301 Tratamentul cu canakinumab a dus la îmbunătăţiri relevante din punct de vedere clinic ale funcţiei fizice ale pacienţilor şi ale calităţii vieţii acestora. În studiul G2305, îmbunătăţirea mediilor celor mai mici pătrate din cadrul Chestionarului pentru evaluarea sănătăţii copilului (Childhood Health Assessment Questionnaire) a fost de 0,69 pentru canakinumab comparativ cu placebo reprezentând 3,6 ori diferenţa minimă importantă din punct de vedere clinic de 0,19 (p=0,0002). Îmbunătăţirea mediană faţă de valoarea iniţială până la sfârşitul Părţii I a studiului G2301 a fost de 0,88 (79%). Au fost raportate îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic pentru canakinumab ale scorurilor din cadrul Chestionarului pentru evaluarea sănătăţii copilului PF50 comparativ cu placebo în cadrul studiului G2305 (fizic p=0,0012; bunăstare psiho-socială p=0,0017). Analiza centralizată a eficacităţii Au fost centralizate date provenite din primele 12 săptămâni de administrare a tratamentului cu canakinumab din cadrul studiilor G2305, G2301 şi extensie pentru a se evalua menţinerea eficacităţii. Aceste date au indicat îmbunătăţiri similare faţă de valoarea iniţială până în săptămâna 12 în cadrul răspunsurilor ACR adaptate, pediatrice, şi componentele sale la pacienţii observaţi în cadrul studiului controlat cu placebo (G2305). În săptămâna 12, răspunsurile adaptate pediatrice ACR30, 50, 70, 90 şi 100 au fost: 70%, 69%, 61%, 49%, respectiv 30%, iar 28% dintre pacienţi aveau boala inactivă (N=178). Deşi limitate, dovezile provenite din studiile clinice sugerează faptul că pacienţii care nu răspund la tocilizumab sau anakinra pot răspunde la canakinumab. Studiul G2301E1 Eficacitatea observată în studiile G2305 şi G2301 a fost menţinută în cadrul unui studiu de tip extensie, deschis, pe termen lung G2301E1. Dintre cei 270 pacienți cu SJIA din studiu, la 147 pacienți s-a administrat tratament cu canakinumab în studiile G2305 sau G2301 (Cohorta I) iar la 123 pacienți nu s-a administrat deloc tratament cu canakinumab (Cohorta II). Pacienții din Cohorta I au fost tratați pe o perioadă mediană de 3,2 ani (până la 5,2 ani) și pacienții din Cohorta II au fost tratați pe o perioadă mediană de 1,8 ani (până la 2,8 ani). În extensia studiului, toți pacienții au utilizat canakinumab 4 mg/kg (până la maximum 300 mg) la interval de 4 săptămâni. În ambele cohorte, pacienților care au prezentat un răspuns bine-controlat (retrospectiv definit ca ACR adaptat, pediatric ≥ 90) și nu au necesitat un tratament concomitent cu corticosteroizi li s-a permis reducerea dozei de canakinumab până la 2 mg/kg, la interval de 4 săptămâni (62/270; 23%). Studiul G2306 Studiul G2306 a fost un studiu deschis efectuat pentru a evalua menținerea răspunsului la tratament la scăderea dozei de canakinumab (2 mg/kg la interval de 4 săptămâni) sau la prelungirea intervalului de administrare a dozelor (4 mg/kg la interval de 8 săptămâni) la pacienții cu SJIA la care a fost administrat canakinumab 4 mg/kg la interval de 4 săptămâni. Șaptezeci și cinci pacienți, cu vârsta cuprinsă între 2 și 22 ani, care au menținut status-ul de boală inactivă timp de minimum 6 luni consecutive (remisie clinică) la administrarea canakinumab în monoterapie, inclusiv pacienți care au putut menține status-ul de boală inactivă la întreruperea definitivă a utilizării concomitente de corticosteroizi și/sau metotrexat timp de minimum 4 săptămâni, au fost randomizați pentru a li se administra canakinumab 2 mg/kg la interval de 4 săptămâni (N=38) sau canakinumab 4 mg/kg la interval de 8 săptămâni (N=37). După 24 săptămâni, 71% (27/38) dintre pacienții la care s-a administrat doza redusă (2 mg/kg la interval de 4 săptămâni) și 84% (31/37) dintre pacienții la care s-a administrat tratamentul pentru o perioadă prelungită (4 mg/kg la interval de 8 săptămâni) au putut să mențină status-ul de boală inactivă timp de 6 luni. Dintre pacienții în remisie clinică la care s-a 21 continuat scăderea ulterioară a dozei (1 mg/kg la interval de 4 săptămâni) sau prelungirea intervalului de administrare a dozelor (4 mg/kg la interval de 12 săptămâni), 93% (26/28), respectiv 91% (30/33 pacienți au putut menține status-ul de boală inactivă timp de 6 luni. Pacienții care au menținut status-ul de boală inactivă timp de alte 6 luni, cu administrarea celei mai scăzute scheme de dozare, au putut să întrerupă definitiv administrarea canakinumab. Per total, 33% (25/75) dintre pacienții care au fost randomizați în brațele de tratament cu scăderea dozei sau cu prelungirea intervalului de administrare a dozelor au putut să întrerupă definitiv tratamentul cu canakinumab și să mențină status- ul de boală inactivă timp de 6 luni. Incidența reacțiilor adverse în ambele brațe de tratament a fost similară celei observate la pacienții tratați cu canakinumab 4 mg/kg la interval de 4 săptămâni. BSDA Eficacitatea dozei de canakinumab 4 mg/kg (până la maximum 300 mg), administrată la interval de 4 săptămâni la pacienții cu BSDA, într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 36 pacienți (cu vârsta cuprinsă între 22 și 70 ani) a fost comparabilă cu cea observată la pacienții cu SJIA. În studiul GDE01T, un procentaj mai mare de pacienți (12/18, 66,7%) din grupa în care s-a administrat canakinumab, comparativ cu grupa în care s-a administrat placebo (7/17, 41,2%), a demonstrat o ameliorare față de valoarea inițială a vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH), în funcție de Scorul 28 al activității bolii (Disease Activity Score 28 Erythrocyte Sedimentation Rate (DAS28-ESR)) de peste 1,2 ori în săptămâna 12, ceea ce nu a atins o semnificație statistică (risc relativ 2,86, diferență de tratament [%] 25,49 [IÎ 95%: 9,43, 55,80]). Până în săptămâna 4, 7 din 18 pacienți (38,9%) tratați cu canakinumab obținuseră deja o remisie a DAS28-ESR, comparativ cu 2 din 17 pacienți (11,8%) la care s-a administrat placebo. Aceste date au corespuns rezultatelor unei analize centralizate privind eficacitatea la 418 pacienți cu SJIA, ceea ce a evidențiat faptul că eficacitatea canakinumab într-un subset de pacienți cu SJIA, cu vârsta cuprinsă între 16 și sub 20 ani (n=34), a corespuns eficacității observate la pacienții cu vârsta sub 16 ani (n=384). Artrita gutoasă Eficacitatea canakinumab pentru tratarea episoadelor de artrită gutoasă acută a fost demonstrată în două studii multicentrice, randomizate, dublu-oarbe, activ-controlate, la pacieţii cu artrită gutoasă frecventă (≥ 3 episoade în 12 luni anterioare) la care nu s-a putut administra AINS sau colchicine (din cauza contraindicaţiei, intoleranţe sau lipsei eficacităţii). Studiile au avut o durată de 12 săptămâni, urmate de o prelungire dublu-oarbă de 12 săptămâni. A fost tratat un total de 225 pacienţi cu canakinumab 150 mg administrat subcutanat, iar 229 pacienţi au fost trataţi cu triamcinolon acetonid (TA) 40 mg administrat intramuscular la intrarea în studiu şi ulterior, când au prezentat un nou episod. Numărul mediu de episoade de artrită gutoasă în cele 12 luni anterioare a fost de 6,5. Peste 85% dintre pacienţi au prezentat comorbiditate, inclusiv hipertensiune arterială (60%), diabet (15%), boală cardiacă ischemică (12%) şi boală renală cronică, nivel ≥ 3 (25%). Aproximativ o treime dintr pacienţii înrolaţi (76 [33,8%] din grupul în cadrul căruia s-a administrat canakinumab şi 84 [36,7%] din grupul în cadrul căruia s-a administrat triamcinolon acetonid) a prezentat o imposibilitate documentată (intoleranţă, contraindicaţie sau lipsa răspunsului) de a utiliza concomitent AINS şi colchicine. Tratamentul concomitent cu TRU a fost raportat de 42% dintre pacienţi la intrarea în studiu. Obiectivele finale co-principale au fost: (i) intensitatea durerii cauzate de artrita gutoasă (scală vizuală analogă, SVA) la 72 de ore de la administrarea dozei, şi (ii) timpul până la un nou episod de artrită gutoasă. Pentru întreaga populaţie generală a studiului, intensitatea durerii a fost semnificativ mai mică din punct de vedere statistic pentru canakinumab 150 mg comparativ cu triamcinolon acetonid la 72 de ore. De asemenea, canakinumab a redus riscul apariţiei episoadelor ulterioare (vezi Tabelul 5). Rezultatele eficacităţii la pacienţii care nu pot utiliza AINS şi colchicine şi care erau sub tratament cu TRU, la care tratamentul cu TRU a eşuat sau pentru care TRU erau contraindicate (N=101) au fost consecvente la întreaga populaţie generală a studiului, cu o diferenţă semnificativă din punct de vedere 22 comparativ cu triamcinolon acetonid în ce priveşte intensitatea durerii la 72 ore (-10,2 mm, p=0,0208) şi reducerea riscului de apariţie a episoadelor ulterioare (risc relativ 0,39, p=0,0047 la 24 săptămâni). Rezultatele privind eficacitatea pentru o subgrupă mai stringentă, limitată la utilizarea curentă a TRU (N=62), sunt prezentate în Tabelul 5. Tratamentul cu canakinumab a determinat o scădere a durerii şi o scădere a riscului de apariţie a episoadelor ulterioare la pacienţii care utilizează TRU şi care nu pot utiliza concomitent AINS şi colchicine, deşi diferenţa observată comparativ cu triamcinolon acetonid a fost mai pronunţată decât la populaţia generală a studiului. Tabelul 5 Eficacitatea la populaţia generală a studiului şi la o subgrupă de pacienţi care utilizează TRU în prezent şi care nu pot utiliza şi AINS şi colchicine Criteriu final de eficacitate Populaţia generală a studiului; N=454 Pacienţi care nu pot utiliza AINS şi colchicine; trataţi cu TRU N=62 Tratamentul episoadelor de artrită gutoasă, evaluate după intensitatea durerii (VAS) la 72 h Diferenţa estimată a mediei celor mai mici pătrate comparativ cu triamcinolon acetonid IÎ valoare p, unilaterală Reducerea riscului apariţiei episoadelor ulterioare de artrită gutoasă, evaluată după timpul până la un prim nou episod brusc (24 săptămâni) (-15,4, -6,0) p < 0,0001* (-16,7, 9,1) p=0,2798 -10,7 -3,8 Risc relativ la triamcinolon acetonid IÎ valoare p, unilaterală * Denotă o valoare p semnificativă ≤ 0,025 0,44 (0,32, 0,60) p < 0,0001* 0,71 (0,29, 1,77) p=0,2337 Rezultatele privind siguranţa au evidenţiat o incidenţă crescută a reacţiilor adverse la administrarea canakinumab comparativ cu triamcinolon acetonid, 66% comparativ cu 53% dintre pacienţi raportând orice reacţie adversă şi 20% comparativ cu 10% dintre pacienţi raportând o reacţie adversă, infecţie, în decurs de 24 săptămâni. Pacienţi vârstnici Per total, profilul de eficacitate, siguranţă şi tolerabilitate al canakinumab la pacienţi vârstnici cu vârsta de 65 ani și peste a fost comparabil cu cel al pacienţilor cu vârsta sub 65 de ani. Pacienţi trataţi cu terapie de reducere a uraţilor (TRU) În cadrul studiilor clinice, canakinumab a fost administrat în siguranţă concomitent cu TRU. În cadrul întregii populaţii generale a studiului, pacienţii cu TRU au prezentat o diferenţă mai puţin pronunţată în cadrul tratamentului atât în ce priveşte reducerea nivelului de durere, cât şi în ce epriveşte reducerea riscului de apariţie a atacurilor ulterioare de artrită gutoasă comparativ cu pacienţii care nu sunt trataţi cu TRU. Imunogenicitate Au fost observaţi anticorpi împotriva canakinumab la aproximativ 1,5%, 3% şi 2% dintre pacienţii trataţi cu canakinumab pentru CAPS, SJIA, respectiv artrită gutoasă. Nu au fost identificaţi anticorpi de neutralizare. Nu s-a observat nicio corelaţie evidentă între dezvoltarea de anticorpi la răspunsul clinic sau reacţiile adverse. Nu a fost observată prezenţa anticorpilor împotriva canakinumab la pacienţii cu TRAPS, HIDS/MKD şi FMF, trataţi cu doze de 150 mg şi 300 mg, pe o perioadă de peste 16 săptămâni de tratament. De asemenea, în AOSD nu au fost observați anticorpi împotriva canakinumab. 23 Detectarea unui răspuns imun depinde în mare măsură de sensibilitatea și specificitatea testului utilizat și a condițiilor de testare. Din aceste motive, compararea incidenţei anticorpilor împotriva canakinumab cu incidenţa anticorpilor împotriva altor medicamente poate fi înşelătoare. Copii şi adolescenţi Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă a finalizat patru planuri de investigaţie cu canakinumab la copii şi adolescenţi (pentru indicaţiile CAPS, SJIA, FMF – HIDS/MKD, respectiv TRAPS). Aceste informaţii privind medicamentul au fost actualizate pentru a include rezultatele studiilor cu canakinumab efectuate la copii şi adolescenţi. Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu canakinumab la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în artrita gutoasă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice CAPS Absorbţie La pacienţii adulţi cu CAPS, concentraţia plasmatică maximă de canakinumab (Cmax) a apărut în aproximativ 7 zile de la prima administrare subcutanată a dozei unice de 150 mg. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 26 de zile. Valorile medii ale Cmax şi ale curbei concentrației plasmatice în funcție de timp extrapolate la infinit (ASCinf) după administrarea subcutanată a unei doze unice de 150 mg la un pacient adult tipic cu CAPS (70 kg) au fost de 15,9 µg/ml şi 708 µg*d/ml. Biodisponibilitatea absolută a canakinumab administrat subcutanat a fost estimată la 66%. Parametrii expunerii (cum sunt ASC şi Cmax) au crescut proporţional cu doza, în intervalul de doze de 0,30 până la 10,0 mg/kg, cu administrare prin perfuzie intravenoasă, sau de 150 până la 600 mg, cu administrare prin injectare subcutanată. Valorile anticipate ale expunerii (Cmin,se, Cmax,se, ASC,se,8w) după administrarea subcutanată a 150 mg (sau respectiv 2 mg/kg) la intervale de 8 săptămâni au fost uşor mai mari în categoria de greutate 40-70 kg (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml) comparativ cu categoriile de greutate < 40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*d/ml) şi > 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*d/ml). Raportul anticipat al acumulării a fost de 1,3 ori mai mare după un interval de 6 luni de administrare subcutanată a 150 mg canakinumab la intervale de 8 săptămâni. Distribuţie Canakinumab se leagă la IL-1 beta din ser. Volumul de distibuţie (Vss) al canakinumab a variat în funcţie de greutatea corporală. Acesta a fost estimat la 6,2 litri, la un pacient cu CAPS, cu greutatea de 70 kg. Eliminare Clearance-ul aparent (Cl/F) al canakinumab creşte odată cu masa corporală. Acesta este estimat la 0,17 l/zi la un pacient cu CAPS, cu o masă corporală de 70 kg, şi la 0,11 l/zi la un pacient cu SJIA, cu o masă corporală de 33 kg. După luarea în considerare a diferenţelor de masă corporală, nu au fost observate diferenţe semnificative din punct de vedere clinic în ce priveşte proprietăţile farmacocinetice ale canakinumab între pacienţii cu CAPS şi SJIA. Nu a existat niciun indiciu al clearance-ului accelerat sau al modificării în funcţie de timp a proprietăţilor farmacocinetice ale canakinumab după administrarea de doze repetate. Nu au fost observate diferenţe legate de sex sau vârstă, după efectuarea corecţiei cu privire la greutate. 24 TRAPS, HIDS/MKD şi FMF Biodisponibilitatea la pacienţii cu TRAPS, HIDS/MKD şi FMF nu a fost determinată în mod specific. Clearance-ul aparent (Cl/F) la populaţia cu TRAPS, HIDS/MKD şi FMF, cu o greutate corporală de 55 kg (0,14 l/d), a fost comparabil cu cel al populaţiei cu CAPS cu o greutate corporală de 70 kg (0,17 l/d). Volumul aparent de distribuţie (V/F) a fost de 4,96 l, la persoane cu o greutate corporală de 55 kg. După administrarea subcutanată repetată a dozei de 150 mg, la interval de 4 săptămâni, concentraţia plasmatică minimă de canakinumab în săptămâna 16 (Cmin) a fost estimată la 15,4 ± 6,6 g/ml. ASCtau estimată la starea de echilibru a fost de 636,7 ± 260,2 μg*d/ml. Boala Still (SJIA și BSDA) Biodisponibilitatea la pacienţii SJIA nu a fost determinată în mod independent. Clearance-ul aparent per kg corp (Cl/F per kg) a fost comparabil între pacienţii cu SJIA şi cei cu CAPS (0,004 l/d per kg). Volumul aparent de distribuţie per kg (V/F per kg) a fost de 0,14 l/kg. Date limitate privind profilul farmacocinetic la pacienții cu BSDA sugerează un profil farmacocinetic similar al canakinumab, comparativ cu cel observat la pacienții cu SJIA și la alte populații de pacienți. După administrarea repetată a 4 mg/kg la intervale de 4 săptămâni, raportul de acumulare a fost de 1,6 ori mai mare la pacienţii cu SJIA. Starea de echilibru a fost atinsă după 110 zile. Media totală anticipată (±DS) pentru Cmin,ss, Cmax,ss şi ASC,ss4w a fost de 14,7±8,8 μg/ml, 36,5±14,9 μg/ml, respectiv 696,1±326,5 μg*d/ml. ASCss aferentă fiecărei grupe de vârstă a fost de 692, 615, 707 şi 742 µg*d/ml la pacienţii cu vârste de 2-3, 4-5, 6-11, respectiv 12-19 ani. Când este stratificată pe categorii, s-a observat o medie mai mică (30-40%) a expunerii pentru Cmin,ss (11,4 comparativ cu 19 µg/ml) şi ASCss (594 comparativ cu 880 µg*d/ml) pentru o categorie mai mică a masei corporale (≤ 40 kg) comparativ cu o categorie mai mare a masei corporale (> 40 kg). Pe baza analizei modelului farmacocinetic populațional, farmacocinetica substanţei active canakinumab la pacienții adulți tineri cu SJIA, cu vârsta cuprinsă între 16 și 20 ani, a fost similară cu cea observată la pacienții cu vârsta sub 16 ani. Expunerile anticipate la canakinumab la starea de echilibru, în cazul administrării unei doze de 4 mg/kg (maximum 300 mg) la pacienții cu vârsta peste 20 ani, au fost comparabile cu cele observate la pacienții cu SJIA cu vârsta sub 20 ani. Populaţia cu artrită gutoasă Biodisponibiliatea la pacienţii cu artrită gutoasă nu a fost determinată în mod independent. Clearance- ul aparent per kg corp (Cl/F pe kg) a fost comparabil între populaţia cu gută şi cea cu CAPS (0,004 l/d/kg). Expunerea media la un pacient tipic cu artrită gutoasă (93 kg) după administrarea subcutanată a unei singure doze de 150 mg (Cmax: 10,8 µg/ml şi ASCinf: 495 µg*d/ml) a fost mai mică decât la un pacient tipic cu CAPS, cu o greutate corporală de 70 kg (15,9 µg/ml şi 708 µg*d/ml). Acest lucru corespunde creşterii observate a Cl/F odată cu greutatea corporală. Raportul anticipat al acumulării a fost de 1,1 ori mai mare după administrarea subcutanată a 150 mg canakinumab la intervale de 12 săptămâni. Copii şi adolescenţi La copii şi adolescenţi cu vârsta de 4 ani și peste această vârstă, concentraţiile plasmatice maxime ale canakinumab au apărut între zilele 2 şi 7 după administrarea subcutanată de canakinumab în doză unică de 150 mg sau de 2 mg/kg. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a variat între 22,9 şi 25,7 zile, similar cu proprietăţile farmacocinetice observate la adulţi. Pe baza analizei populaţionale farmacocinetice, farmacocinetica canakinumab la copii cu vârsta de la 2 şi până la 4 ani 25 a fost similară celei a pacienţilor cu vârsta de 4 ani şi peste. S-a estimat că rata de absorbţie subcutanată a scăzut odată cu vârsta şi a părut mai rapidă la cei mai tineri pacienţi. Ca urmare, Tmax a fost mai mic (3,6 zile) la pacienţii mai tineri cu SJIA (2-3 ani) comparativ cu pacienţii mai vârstnici cu SJIA (12-19 ani; Tmax 6 zile). Biodisponibilitatea (ASCss) nu a fost afectată. O analiză farmacocinetică suplimentară a evidențiat faptul că farmacocinetica canakinumab la 6 pacienți copii și adolescenți cu CAPS, cu vârsta sub 2 ani, a fost similară farmacocineticii la pacienții copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 4 ani. Pe baza analizei modelului farmacocinetic populațional, expunerile anticipate după administrarea unei doze de 2 mg/kg au fost comparabile între categoriile de vârstă de copii și adolescenți cu CAPS, dar au fost cu aproximativ 40% mai mici la pacienții copii cu masă corporală foarte scăzută (de exemplu, 10 kg) decât la pacienții adulți (doza de 150 mg). Aceasta corespunde observațiilor privind expunerea mai mare la categoriile de pacienți cu CAPS cu masă corporală mai mare. În TRAPS, HIDS/MKD şi FMF, parametrii expunerii (concentraţii plasmatice) au fost comparabili la categoriile de vârstă cuprinse între 2 până la < 20 ani, după administrarea subcutanată de canakinumab 2 mg/kg, la interval de 4 săptămâni. Proprietăţile farmacocinetice sunt similare la pacienţii copii şi adolescenţi cu CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF şi SJIA. Pacienți vârstnici Nu s-a observat nicio modificare a parametrilor farmacocinetici privind clearance-ul sau volumul de distribuţie între pacienţii vârstnici şi pacienţii adulţi cu vârsta sub 65 de ani. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale de reactivitate încrucişată, toxicitate după administrarea de doze repetate, imunotoxicitate, toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu canakinumab. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol (E 421) Histidină Clorură de histidină monohidrat Polisorbat 80 (E 433) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate Flacon 3 ani. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după prima deschidere 26 Stilou injector (pen) preumplut 3 ani. După scoaterea din frigider, a se utiliza în decurs de 14 zile (dar nu mai târziu de data de expirare înscrisă pe cutie după EXP). A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Flacon A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Stilou injector (pen) preumplut A se păstra la frigider (2°C - 8°C). După scoaterea din frigider, a se utiliza în decurs de 14 zile (dar nu mai târziu de data de expirare înscrisă pe cutie după EXP). A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon Soluţie injectabilă într-un flacon (din sticlă tip I), cu dop etanş (cauciuc clorobutilic laminat) şi capac (aluminiu). Cutii care conţin 1 flacon. Stilou injector (pen) preumplut Soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut, furnizat într-o seringă preumplută pentru o singură utilizare, asamblată într-un stilou injector triunghiular, cu fereastră transparentă şi etichetă. Seringa preumplută din interiorul stiloului injector este o seringă din sticlă de 1 ml, cu un ac ascuțit (27 G x 0,5 inci) şi o protecție rigidă pentru ac, care conţine un compus din cauciuc butadienic din stiren, prevăzut cu un opritor pentru piston din cauciuc acoperit cu silicon, laminat cu o peliculă de barieră. Ambalaje conţinând 1 stilou injector (pen) preumplut. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Flacon Ilaris 150 mg/ml soluţie injectabilă este disponibil în flacon de unică folosinţă, pentru uz individual. Instrucţiuni de administrare Se va lăsa flaconul să ajungă la temperatura camerei înainte de injectare. Soluţia nu trebuie să conţină particule vizibile şi trebuie să fie limpede până la opalescentă. Soluţia trebuie să fie incoloră sau poate avea o nuanţă uşor galben-maronie. Cu ajutorul unui ac de 18 G sau 21 G x 2 inci (sau similar, după cum este disponibil pe piaţă) şi o seringă de 1 ml, se extrage cu atenţie volumul necesar, în funcţie de doza care va fi administrată. Odată extras volumul necesar, se pune capacul la loc şi se îndepărtează de 27 pe seringă acul cu care s-a extras soluţia şi se ataşează un ac de 27 G x 0,5 inci (sau similar, după cum este disponibil pe piaţă) pentru a injecta imediat subcutanat soluţia. Instrucțiuni detaliate suntfurnizate în prospect. Eliminare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Stilou injector (pen) preumplut Ilaris 150 mg soluţie injectabilă este furnizat într-un stilou injector (pen) preumplut, pentru o singură utilizare. Instrucțiuni de administrare După scoaterea cutiei din frigider, stiloul injector (pen) preumplut trebuie lăsat să ajungă la temperatura camerei (nu peste 30°C) timp de 30 de minute. Înainte de utilizare, se recomandă o inspecţie vizuală a stiloului injector (pen) preumplut. Lichidul trebuie să fie limpede până la opalescent. Culoarea sa poate varia de la incolor la galben ușor maroniu. O mică bulă de aer poate fi vizibilă, ceea ce este normal. A nu se utiliza dacă lichidul conţine particule vizibile sau este de culoare distinct maronie. Instrucţiuni detaliate de utilizare sunt furnizate în prospect. Eliminare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Flacon EU/1/09/564/004 Stilou injector (pen) preumplut EU/1/09/564/005 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 23 octombrie 2009 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 06 iunie 2019 28 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 29 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ilaris 150 mg pulbere pentru soluţie injectabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conţine canakinumab* 150 mg. După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine canakinumab 150 mg. Canakinumab este un anticorp monoclonal 100% uman produs în celulele de tip mieloma Sp2/0 la şoarece prin tehnologie ADN recombinant. Excipient cu efect cunoscut Fiecare flacon conține 0,6 mg polisorbat 80. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie injectabilă. Pulberea este de culoare albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Sindroame febrile periodice Ilaris este indicat pentru tratamentul sindroamelor febrile autoinflamatorii periodice, la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și peste această vârstă: Sindroame periodice asociate cu criopirină Ilaris este indicat pentru tratamentul sindroamelor periodice asociate cu criopirină (CAPS), incluzând: • • Sindromul Muckle-Wells (MWS) Boala inflamatorie multisistemică cu debut neonatal (NOMID)/sindromul infantil neurologic, cutanat şi articular cronic (CINCA) Forme severe ale sindromului familial autoimun inflamator la rece (FCAS)/sindromului familial al urticariei la rece (FCU), care se manifestă prin alte semne şi simptome, în afară de urticaria indusă de frig. • Sindrom periodic asociat cu receptorul factorului de necroză tumorală (TRAPS) Ilaris este indicat pentru tratamentul sindromului periodic asociat cu receptorul factorului de necroză tumorală (TNF) (TRAPS). Sindromul hiperimunoglobulinemiei D (HIDS)/deficitului de mevalonat kinază (MKD) Ilaris este indicat pentru tratamentul sindromului hiperimunoglobulinemiei D (HIDS)/deficitului de mevalonat kinază (MKD). 30 Febră familială mediteraneană (FMF) Ilaris este indicat pentru tratamentul febrei familiale mediteraneene (FMF). Se recomandă ca Ilaris să fie administrat în în asociere cu colchicina, dacă este cazul. De asemenea, Ilaris este indicat pentru tratamentul: Boala Still Ilaris este indicat pentru tratamentul bolii Still active, inclusiv boala Still cu debut la vârsta adultă (BSDA) și artritei idiopatice juvenile sistemice (SJIA) la pacienţii cu vârsta de 2 ani şi peste, care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul anterior cu medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS) şi cu corticosteroizi sistemici. Ilaris poate fi administrat în monoterapie sau în combinaţie cu metotrexat. Artrită gutoasă Ilaris este indicat pentru tratamentul simptomatic al pacienţilor adulţi cu episoade frecvente de artrită gutoasă (cel puţin 3 episoade în 12 luni anterioare) la care medicamentele antiinflamatorii nestroidiene (AINS) şi colchicinele sunt contraindicate, nu sunt tolerate sau nu asigură un răspuns adecvat şi la care nu sunt adecvate ciclurile repetate de corticosteroizi (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Pentru CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF şi boala Still, tratamentul trebuie iniţiat şi supervizat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul indicaţiei relevante. Pentru artrita gutoasă, medicul trebuie să aibă experienţă în utilizarea produselor biologice, iar Ilaris trebuie administrat de către un profesionist din domeniul sănătăţii. Doze CAPS: Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste Doza iniţială recomandată de canakinumab pentru pacienţii cu CAPS este: Adulţi, adolescenţi şi copii ≥ 4 ani: • • • Copii cu vârsta de 2 până la < 4 ani: 4 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală ≥ 7,5 kg 150 mg pentru pacienţii cu greutate corporală > 40 kg 2 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală ≥ 15 kg şi ≤ 40 kg 4 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală ≥ 7,5 kg şi < 15 kg Această doză se administrează la intervale de opt săptămâni, prin injectare subcutanată. La pacienţii cărora li se administrează o doză iniţială 150 mg sau 2 mg/kg, dacă nu se obţine niciun răspuns clinic satisfăcător (vindecarea erupţiilor cutanate şi a altor simptome inflamatorii generalizate) după 7 zile de la începerea tratamentului, poate fi luată în considerare administrarea unei a doua doze de canakinumab de 150 mg sau 2 mg/kg. Dacă ulterior se obţine un răspuns complet la tratament, trebuie menţinută schema terapeutică intensivă cu doze de 300 mg sau 4 mg/kg administrate la intervale de 8 săptămâni. Dacă nu a fost obţinut un răspuns satisfăcător după 7 zile de la administrarea acestei doze crescute, poate fi avută în vedere o a treia doză de canakinumab de 300 mg sau 4 mg/kg. Dacă ulterior se obţine un răspuns complet la tratament, trebuie avută în vedere menţinerea schemei de tratament cu doze crescute de 600 mg sau 8 mg/kg la intervale de 8 săptămâni în funcţie de evaluarea clinică individuală. La pacienţii cu o doză iniţială de 4 mg/kg, dacă nu s-a obţinut un răspuns satisfăcător după 7 zile de la începerea tratamentului, poate fi avută în vedere o a doua doză de canakinumab 4 mg/kg. Dacă ulterior 31 se obţine un răspuns complet la tratament, trebuie avută în vedere menţinerea schemei de tratament cu doze crescute de 8 mg/kg la intervale de 8 săptămâni în funcţie de evaluarea clinică individuală. Experienţa clinică cu privire la administrarea dozelor la intervale de mai puţin de 4 săptămâni sau la doze peste 600 mg sau 8 mg/kg este limitată. CAPS la adulţi şi copii  4 ani  15 kg CAPS la copii 2-< 4 ani sau copii  4 ani  7,5 kg şi < 15 kg 150 mg or 2 mg/kg 4 mg/kg Răspuns clinic satisfacător după 7 zile? Da Nu Răspuns clinic satisfacător după 7 zile? Da Nu Doză de întreţinere: 150 mg sau 2 mg/kg la interval de 8 săptămâni Se poate avea în vedere o doza suplimentară de 150 mg sau2 mg/kg Doză de întreţinere 4 mg/kg la interval de 8 săptămâni Se poate avea în vedere o doză suplimentară de 4 mg/kg Răspuns clinic satisfacător după 7 zile? Da Nu Doză de întreţinere: 300 mg or 4 mg/kg la interval de 8 săptămâni Se poate avea în vedere o doza suplimentară de 300 mg sau 4 mg/kg Dacă există un răspuns complet la tratament după 7 zile, doza de întreţinere: 8 mg/kg la interval de 8 săptămâni Dacă există un răspuns complet la tratament după 7 zile, doza de întreţinere: 600 mg or 8 mg/kg la interval de 8 săptămâni TRAPS, HIDS/MKD și FMF: Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 și peste această vârstă Doza iniţială recomandată de canakinumab pentru pacienţii cu TRAPS, HIDS/MKD și FMF este: • • 150 mg pentru pacienţii cu greutate corporală > 40 kg 2 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală între ≥ 7,5 kg şi ≤ 40 kg Această doză se administrează la interval de patru săptămâni, ca doză unică, prin injectare subcutanată. Dacă nu a fost obținut un răspuns clinic satisfăcător la 7 zile de la începerea tratamentului, poate fi avută în vedere administrarea unei a doua doze de canakinumab de 150 mg sau 2 mg/kg. Dacă ulterior se obţine un răspuns complet la tratament, trebuie menţinută schema de tratament cu doze 32 crescute de 300 mg (sau 4 mg/kg pentru pacienții cu greutate corporală ≤ 40 kg), administrate la interval de 4 săptămâni. La pacienții care nu prezintă ameliorări clinice, se recomandă ca medicul curant să reevalueze administrarea în continuare a tratamentului cu canakinumab. Pacienți cu TRAPS, HIDS/MKD și FMF cu greutate corporală > 40 kg Pacienți cu TRAPS, HIDS/MKD și FMF cu greutate corporală  7,5 kgși ≤ 40 kg 150 mg 2 mg/kg Răspuns clinic satisfăcător după 7 zile? Răspuns clinic satisfăcător după 7 zile? Da Nu Da Nu Doză de întreținere: 150 mg la interval de 4 săptămâni Se poate avea în vedere o doză suplimentară de 150 mg. Doză de întreținere: 2 mg/kg la interval de 4 săptămâni Se poate avea în vedere o doză suplimentară de 2 mg/kg. Dacă se obține un răspuns complet la tratament, doză de întreținere: 300 mg la interval de 4 săptămâni Dacă se obține un răspuns complet la tratament, doză de întreținere: 4 mg/kg la interval de 4 săptămâni Boala Still (SJIA și BSDA) Doza recomandată de canakinumab la pacienţii cu boala Still, cu o greutate corporală de ≥ 7,5 kg, este de 4 mg/kg (până la maximum 300 mg) administrată la interval de patru săptămâni prin injecţie subcutanată. La pacienții care nu prezintă ameliorări clinice, se recomandă ca medicul curant să reevalueze tratamentul continuu cu canakinumab. Artrita gutoasă Trebuie instituit sau optimizat tratamentul hiperuricemiei cu terapie adecvată de reducere a uraţilor (TRU). Canakinumab trebuie utilizat ca terapie la cerere pentru tratarea episoadelor de artrită gutoasă. Doza recomandată de canakinumab la pacienţii adulţi cu artrită gutoasă este de 150 mg administrată subcutanat în doză unică în timpul unui episod. Pentru un efect maxim, se recomandă administrarea canakinumab cât mai curând posibil după instalarea unui episod de artrită gutoasă. Se recomandă ca pacienţii care nu răspund la tratamentul iniţial să nu fie trataţi din nou cu canakinumab. La pacienţii care răspund la tratament şi necesită repetarea tratamentului, trebuie să existe un interval de cel puţin 12 săptămâni înainte de administrarea unei noi doze de canakinumab (vezi pct. 5.2). 33 Doze omise Dacă este omisă o doză la pacienții cu CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF sau boala Still (AOSD sau SJIA), aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil, fără a aştepta până la următoarea doză programată. Dozele ulterioare trebuie administrate la intervalele recomandate. Grupe speciale de populaţie Copii şi adolescenţi CAPS, TRAPS, HIDS/MKD și FMF Siguranţa şi eficacitatea canakinumab la pacienţii cu CAPS, TRAPS, HIDS/MKD și FMF, cu vârsta de 2 ani şi peste nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. SJIA Siguranţa şi eficacitatea canakinumab la pacienții cu SJIA cu vârsta sub 2 ani nu au fost stablite. Nu sunt disponibile date. Artrita gutoasă Canakinumab nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în tratamentul artritei gutoase. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă hepatică Canakinumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Totuşi, experienţa clinică la astfel de pacienţi este limitată. Cardul Pacientului Toți medicii care prescriu Ilaris trebuie să cunoască RCP-ul și să informeze pacienții/aparținătorii cu privire la Cardul pacientului, care explică ce trebuie să facă aceștia în cazul în care prezintă orice simptom de infecție sau sindrom de activare macrofagică (SAM) sau în cazul vaccinărilor anterioare tratamentului. Medicul va furniza Cardul pacientului fiecărui pacient/aparținător Mod de administrare Pentru administrarea subcutanată. Locurile adecvate pentru injectare sunt următoarele: în partea superioară a coapsei, abdomen, în partea superioară a brațului sau fese. Se recomandă să se selecteze un alt loc de injectare, de fiecare dată când se administrează o injecție, pentru a evita apariția durerii. Trebuie evitate zonele cu leziuni cutanate și zonele cu echimoze sau acoperite de erupții cutanate tranzitorii. Trebuie evitată injectarea în țesut cicatrizat, deoarece aceasta poate duce la o expunere insuficientă la canakinumab. Fiecare flacon este pentru administrare unică, la un singur pacient, pentru administrarea unei doze unice. CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF și boala Still (AOSD și SJIA) După o instruire adecvată privind tehnica corectă de injectare, pacienţii sau persoanele care au grijă de aceștia pot administra singuri canakinumab, dacă medicul stabileşte că acest lucru este adecvat, împreună cu monitorizare medicală, după cum este necesar (vezi pct. 6.6). Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 34 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Infecţii active severe (vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Infecţii Canakinumab este asociat cu o incidenţă crescută a infecţiilor grave. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent, pentru a detectarea semnelor şi simptomelor infecţiilor în timpul şi după tratamentul cu canakinumab (vezi pct. 4.8). Medicii trebuie să fie precauţi în cazul administrării canakinumab la pacienţi cu infecţii, antecedente de infecţii recurente sau cu boli preexistente care îi pot predispune la infecţii. Tratamentul CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF şi bolii Still (SJIA și BSDA) Tratamentul cu canakinumab nu trebuie iniţiat sau continuat la pacienţii cu infecţii active, care necesită intervenţie medicală. Tratamentul artritei gutoase Canakinumab nu trebuie administrat în timpul unei infecţii active. Utilizarea concomitentă de canakinumab cu inhibitori ai factorului de necroză tumorală (FNT) nu este recomandată, din cauză că poate creşte riscul de infecţii grave (vezi pct. 4.5). Au fost raportate cazuri izolate de infecţii neobişnuite sau oportuniste (inclusiv aspergiloză, infecţii micobacteriene atipice, herpes zoster) pe durata tratamentului cu canakinumab. Relaţia cauzală dintre canakinumab şi aceste evenimente nu poate fi exclusă. Screening pentru tuberculoză La aproximativ 12% dintre pacienţii cu CAPS la care s-a efectuat testul cutanat PPD (derivat proteic purificat) în cadrul studiilor clinice, testarea ulterioară a dus la un rezultat pozitiv în timpul tratamentului cu canakinumab, fără a exista dovezi clinice de infecţie latentă sau activă cu tuberculoză. Nu se cunoaşte dacă administrarea inhibitorilor interleukinei-1 (IL-1), cum este canakinumab, creşte riscul de reactivare a tuberculozei. Înainte de începerea tratamentului, toţi pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de infecţie activă şi latentă cu tuberculoză. Mai ales la pacienţii adulţi, se recomandă ca această evaluare să includă o anamneză detaliată. Se recomandă efectuarea unor teste de screening adecvate (de exemplu, test cutanat la tuberculină, test de eliberare de interferon gamma sau radiografie toracică) la toţi pacienţii (pot fi aplicabile recomandările locale). Pacienţii trebuie monitorizaţi strict pentru depistarea semnelor şi simptomelor de tuberculoză în timpul tratamentului cu canakinumab şi după oprirea acestuia. Toţi pacienţii trebuie instruiţi să solicite asistenţă medicală dacă apar semnele sau simptomele de tuberculoză (de exemplu, tuse persistentă, pierdere în greutate, temperatură subfebrilă) în timpul tratamentului cu canakinumab. În cazul conversiei de la un rezultat negativ la unul pozitiv al testului PPD, mai ales la pacienţii cu risc mare, pot fi luate în considerare testele alternative de screening pentru infecţia cu tuberculoză. 35 Neutropenie şi leucopenie Frecvent, s-au observat apariţia neutropeniei (număr absolut de neutrofile [NAN] < 1,5 x 109/l) şi leucopeniei la administrarea de medicamente care inhibă IL-1, inclusiv canakinumab. Tratamentul cu canakinumab nu trebuie iniţiat la pacienţii cu neutropenie sau leucopenie. Se recomandă ca numărul de leucocite (WBC), inclusiv numărul de neutrofile, să fie evaluat înainte de iniţierea tratamentului şi, ulterior, la intervale de 1 până la 2 luni. În cazul terapiei cronice sau repetate, se recomandă, de asemenea, evaluarea periodică a numărului de leucocite în timpul tratamentului. Dacă la un pacient apare neutropenie sau leucopenie, numărul de leucocite trebuie strict monitorizat şi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Neoplazii Au fost raportate neoplazii la pacienţii trataţi cu canakinumab. Nu se cunoaşte riscul dezvoltării de neoplazii în timpul terapiei cu anti-interleukină (IL)-1. Reacţii de hipersensibilitate Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate la terapia cu canakinumab. Majoritatea acestor evenimente a fost de intensitate uşoară. În timpul programului de dezvoltare clinică a canakinumab nu au fost raportate reacţii anafilactoide sau anafilactice, care pot fi atribuite tratamentului cu canakinumab, la peste 2 600 pacienţi. Totuşi, riscul de apariţie a reacţiilor de hipersensibilitate severe, care nu este neobişnuit în cazul administrării injectabile de proteine, nu poate fi exclus (vezi pct. 4.3). Funcţie hepatică În cadrul studiilor clinice au fost raportate cazuri tranzitorii şi asimptomatice de creştere a valorilor serice ale transaminazelor sau ale bilirubinemiei (vezi pct. 4.8). Vaccinări Nu există date disponibile privind riscul transmisiei secundare a infecţiei prin vaccinuri vii (atenuate) la pacienţi cărora li se administrează canakinumab. Ca urmare, vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu canakinumab, cu excepţia cazului în care beneficiile depăşesc clar riscurile (vezi pct. 4.5). Înainte de iniţierea terapiei cu canakinumab, se recomandă ca pacienţilor adulţi, copii şi adolescenţi să li se administreze toate vaccinurile, după caz, incluzând vaccinul pneumococic şi vaccinul antigripal inactivat (vezi pct. 4.5). Mutaţie a genei NLRP3 la pacienţii cu CAPS Experienţa clinică la pacienţii cu CAPS fără mutaţie confirmată la nivelul genei NLRP3 este limitată. Sindrom de activare macrofagică la pacienţii cu boala Still (SJIA și BSDA) Sindromul de activare macrofagică (MAS) este o tulburare cunoscută, cu potenţial letal, care poate apărea la pacienţii cu afecţiuni reumatice, mai ales boala Still. Dacă apare sau este suspectată MAS, evaluarea şi tratamentul trebuie începute cât mai repede posibil. Medicii trebuie să fie atenţi la simptome ale infecţiei sau agravarea bolii Still, deoarece acestea sunt factori cunoscuţi care declanşează MAS. Pe baza experienţei provenite din studii clinice, canakinumab nu pare să crească incidenţa MAS la pacienţi cu boala Still, cu toate acestea, nu se poate ajunge la o concluzie definitivă. 36 Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (sindrom DRESS) Reacția la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (sindrom DRESS) a fost rareori raportată la pacienții tratați cu Ilaris, apărând în special la pacienți cu artrită juvenilă idiopatică sistemică (AJIs). Pacienții cu sindrom DRESS pot necesita spitalizare, întrucât această afecțiune poate fi letală. Dacă sunt prezente semne și simptome de sindrom DRESS și nu poate fi stabilită o altă etiologie, administrarea Ilaris nu trebuie reluată și trebuie luat în considerare un alt tratament. Conținutul de polisorbat 80 Acest medicament conţine 0,4 mg de polisorbat 80 în fiecare 1 ml de soluţie injectabilă. Polisorbații pot provoca reacții alergice. Pacientul/aparținătorul trebuie să fie instruit să informeze medicul dacă prezintă alergii cunoscute sau în cazul în care copilul său are alergii cunoscute. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiunile dintre canakinumab şi alte medicamente nu au fost investigate în studii formale. O incidenţă crescută a infecţiilor grave a fost asociată cu administrarea unui alt blocant IL-1 în asociere cu inhibitori ai FNT. Utilizarea canakinumab cu inhibitori ai FNT nu este recomandată, pentru că acest lucru poate creşte riscul de infecţii grave. Acţiunea enzimelor hepatice CYP450 poate fi suprimată de citokinele care stimulează inflamaţia cronică, cum este interleukină-1-beta (beta IL-1). Astfel, acţiunea CYP450 poate fi inversată atunci când se introduce terapia care inhibă puternic citokinele, cum este tratamentul cu canakinumab. Acest lucru are relevanţă clinică pentru substraturile CYP450, cu indice terapeutic îngust; în aceste cazuri doza este ajustată individual. La iniţierea administrării de canakinumab, la pacienţii trataţi cu acest tip de medicament se recomandă monitorizarea efectului terapeutic sau a concentraţiei plasmatice a substanţei active, iar doza individuală de medicament trebuie ajustată, după cum este necesar. Nu sunt disponibile date privind efectele vaccinării cu vaccin viu sau ale transmisiei secundare a infecţiei prin vaccinuri vii la pacienţii trataţi cu canakinumab. Ca urmare, vaccinurile vii nu trebuie administrare concomitent cu canakinumab, cu excepţia cazului în care beneficiile depăşesc clar riscurile. În cazul în care este indicată vaccinarea cu vaccinuri vii după iniţierea tratamentului cu canakinumab, se recomandă păstrarea unui interval de timp de cel puţin 3 luni între ultima administrare de canakinumab şi utilizarea următoarei doze (vezi pct. 4.4). Rezultatele unui studiu la subiecți adulți sănătoși au demonstrat faptul că o doză unică de canakinumab 300 mg nu a afectat inducerea și persistența răspunsurilor anticorpilor după vaccinarea cu vaccinul antigripal sau antimeningococic pe bază de proteine glicozilate. Rezultatele unui studiu deschis, cu durata de 56 săptămâni, la pacienții cu CAPS, cu vârsta de 4 ani și sub această vârstă, au demonstrat faptul că toți pacienții cărora li s-au administrat vaccinurile non-vii, standard ale copilărie, au dezvoltat niveluri de protecție ale anticorpilor. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă / Contracepţia la bărbaţi şi femei Se recomandă femeilor să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu canakinumab şi timp de până la 3 luni după administrarea ultimei doze. Sarcina Există un număr limitat de date cu privire la utilizarea canakinumabului la gravide. Studiile la animale nu indică efecte nocive, directe sau indirecte, cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere 37 (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul pentru făt/mamă. Ca urmare, se recomandă ca gravidele sau femeile care vor să rămână gravide să fie tratate numai după o evaluare detaliată a raportului beneficiu/risc. Studiile la animale indică faptul că substanţa activă canakinumab traversează placenta și poate fi detectată la fetus. Nu sunt disponibile date la om, dar canakinumab este o imunoglobulină din clasa G (IgG1), prin urmare, este de așteptat să aibă loc transferul transplacentar la om. Nu se cunoaște impactul clinic al acestui fapt. Cu toate acestea, nu este recomandată administrarea vaccinurilor vii la nou-născuții expuși la canakinumab in utero timp de 16 săptămâni de la ultima doză de canakinumab administrată mamei înainte de parturiție. Se recomandă ca femeile cărora li s-a administrat canakinumab în timpul sarcinii să fie instruite săinformeze profesionistul din domeniul sănătății înainte de administrarea oricăror vaccinuri la nou-născut. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă canakinumab este excretat în laptele matern. Ca urmare, se recomandă ca decizia privind alăptarea în timpul terapiei cu canakinumab să fie luată numai după o evaluare detaliată a raportului beneficiu/risc. Studiile la animale au arătat că un anticorp murin anti-murin beta IL-1 nu determină efecte adverse asupra dezvoltării puilor de şoarece alăptaţi şi că acest anticorp le-a fost transferat prin lapte (vezi pct. 5.3). Fertilitatea Nu au fost efectuate studii formale privind potenţialul efect al canakinumab asupra fertilităţii la om. Canakinumab nu a avut niciun efect asupra parametrilor fertilităţii masculine la maimuţele C. jacchus. Un anticorp murin anti-murin beta IL-1 nu a avut efecte adverse asupra fertilităţii şoarecilor masculi şi femele (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Ilaris are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Tratamentul cu Ilaris poate duce la ameţeli/vertij sau astenie (vezi pct. 4.8) Pacienţii care prezintă astfel de simptome în timpul tratamentului cu Ilaris trebuie să aştepte vindecarea completă a acestuia, înainte de a de a efectua activități care necesită judecată sau abilități motorii. 4.8 Reacţii adverse Rezumat al profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacţii adverse au fost infecţii, predominant la nivelul căilor respiratorii superioare. Nu s-a observat niciun impact asupra tipului sau frecvenţei reacţiilor adverse la administrarea tratamentului pe termen lung. Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate la Ilaris la pacienţii trataţi cu canakinumab (vezi pct. 4.3 şi 4.4). La pacienţii trataţi cu canakinumab au fost raportate infecţii oportuniste (vezi pct. 4.4). Listă tabelară a reacţiilor adverse Reacţiile adverse sunt clasificate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt grupate după categoria de frecvenţă, cele mai frecvente fiind menţionate primele. Categoriile de frecvenţă sunt definite folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente 38 (≥ 1/1 000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt clasificate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 1 Listă tabelară a reacţiilor adverse Indicaţii: CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, artrită gutoasă Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Foarte frecvente Infecţii ale căilor respiratorii (inclusiv pneumonie, bronşită, gripă, infecţie virală, sinuzită, rinită, faringită, amigdalită, rinofaringită, infecţie a căilor respiratorii superioare) Infecţie auriculară Celulită Gastroenterită Infecţie a căilor urinare Candidoză vulvovaginală Ameţeală/vertij Frecvente Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Durere în partea superioară a abdomenului 1 Mai puţin frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente Reacţie la locul de injectare Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente Artralgie 1 Frecvente Boală de reflux gastro-esofagian 2 Durere musculo-scheletică 1 Dorsalgie 2 Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Fatigabilitate/astenie 2 Frecvente Investigaţii diagnostice Foarte frecvente Scădere a valorilor clearance-ului creatininei 1,3 Proteinurie 1,4 Leucopenie 1,5 Neutropenie 5 Număr scăzut de plachete 5 Frecvente Mai puţin frecvente 1 În SJIA 2 În artrita gutoasă 3 Pe baza estimării clearance-ului creatininei, cele mai multe au fost tranzitorii. 4 Cele mai multe au reprezentat urme tranzitorii până la 1+ rezultat pozitiv la testul de prezenţă a proteinelor în urină efectuat cu bandă reactivă. 5 A se vedea alte informaţii de mai jos. Boala Still (SJIA și BSDA) Analiză centralizată SJIA și BSDA Un total de 445 pacienți cu SJIA, cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 20 ani, au utilizat canakinumab în studii clinice, inclusiv 321 pacienți, cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 12 ani, 88 pacienți, cu vârsta cuprinsă între 12 și sub 16 ani și 36 pacienți, cu vârsta cuprinsă între 16 și sub 20 ani. O analiză centralizată a tuturor pacienților cu SJIA a evidențiat faptul că, în subgrupa de pacienți adolescenți și adulți tineri, diagnosticaţi cu SJIA, cu vârsta cuprinsă între 16 și sub 20 ani, profilul de siguranță al 39 canakinumab a corespuns cu observațiile provenite de la pacienții cu SJIA cu vârsta sub 16 ani. Profilul de siguranță al canakinumab la pacienții cu BSDA într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (GDE01T) la 36 pacienți adulți (cu vârsta cuprinsă între 22 și 70 ani) a fost similar celui observat la pacienții cu SJIA. Descrierea reacţii adverse selectate Date obţinute pe termen lung şi anomalii ale rezultatelor analizelor de laborator la pacienţii cu CAPS În timpul studiilor clinice cu canakinumab la pacienţii cu CAPS, valorile medii ale hemoglobinei au crescut, iar numărul de leucocite, neutrofile şi trombocite a scăzut. La pacienţii cu CAPS au fost observate rar creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor. La pacienţii cu CAPS trataţi cu canakinumab, au fost observate creşteri asimptomatice şi uşoare ale bilirubinemiei, fără creşteri concomitente ale valorilor serice ale transaminazelor. În cadrul studiilor deschise, pe termen lung, cu creştere a dozei, reacţii ca infecţiile (gastroenterită, infecţie a căilor respiratorii, infecţie a căilor respiratorii superioare), vărsături şi ameţeli au fost mai frecvent raportate în cadrului grupului în care s-au administrat doze de 600 mg sau 8 mg/kg decât în alte grupuri. Valori anormale ale rezultatelor analizelor de laborator la pacienţii cu TRAPS, HIDS/MKD şi FMF Neutrofile Deşi scăderi ≥ grad 2 ale numărului de neutrofile au apărut la 6,5% dintre pacienţi (frecvente) şi scăderi de grad 1 au apărut la 9,5% dintre pacienţi, scăderile au fost, în general, tranzitorii şi infecţia asociată cu neutropenie nu a fost identificată ca reacţie adversă. Plachete Deşi scăderi ale numărului de plachete (≥ grad 2) au apărut la 0,6% dintre pacienţi, hemoragia nu a fost identificată ca reacţie adversă. Scăderea uşoară şi trecătoare de grad 1 a numărului de plachete a avut loc la 15,9% dintre pacienţi, fără evenimente adverse asociate de tip hemoragie. Anomalii ale rezultatelor analizelor de laborator la pacienţii cu SJIA Hematologie Per total, în cadrul programului SJIA, scăderi tranzitorii ale numărului de leucocite (WBC) ≤ 0,8 x LNI au fost raportate la 33 pacienţi (16,5%). Per total, în cadrul programului SJIA, scăderile tranzitorii ale numărului absolut de neutrofile (NAN) la sub 1 x 109/l au fost raportate la 12 pacienţi (6,0%). Per total, în cadrul programului SJIA, au fost observate scăderi tranzitorii ale numărului de trombocite (< LNI) la 19 pacienţi (9,5%). ALT/AST Per total, în cadrul programului SJIA, s-au raportat valori mari ale ALT şi/sau AST > 3 x limita normală superioară (LNS) la 19 pacienţi (9,5%). Anomalii ale rezultatelor analizelor de laborator la pacienţii cu artrită gutoasă Hematologie A fost raportat un număr scăzut de leucocite (WBC) ≤ 0,8x limita normală inferioară (LNI) la 6,7% dintre pacienţii trataţi cu canakinumab comparativ cu 1,4% trataţi cu triamcinolon acetonid. Scăderea numărului absolut de neutrofile (NAN) la sub 1 x 109/l a fost raportată la 2% dintre pacienţii din studiile comparative. De asemenea, au fost observate cazuri izolate de număr absolut de neutrofile sub 0,5 x 109/l (vezi pct. 4.4). 40 Au fost observate scăderi uşoare (< LNI şi > 75 x 109/l) şi tranzitorii ale numărului de trombocite cu o incidenţă mai mare (12,7%) la administrarea canakinumab în cadrul studiilor clinice activ-controlate faţă de comparator (7,7%) la pacienţii cu artrită gutoasă. Acid uric Au fost observate creşteri tranzitorii ale concentrațiilor de acid uric (0,7 mg/dl la 12 săptămâni şi 0,5 mg/dl la 24 săptămâni) după administrarea tratamentului cu canakinumab în cadrul studiilor comparative privind artrita gutoasă. În cadrul unui alt studiu, nu au fost observate creşteri ale concentrațiilor de acid uric în rândul pacienţilor care au început terapia cu TRU. Nu au fost observate creşteri ale concentrațiilor acidului uric în cadrul studiilor clinice la grupele de pacienți fără artrită gutoasă (vezi pct. 5.1). ALT/AST Au fost observate creşteri reduse medii şi mediane ale alanin transaminazelor (ALT) de 3,0 U/l, respectiv 2,0 U/l şi ale aspartat transaminazelor (AST) de 2,7 U/l, respectiv 2,0 U/l faţă de valoarea iniţială până la sfârşitul studiului la grupurile în care s-a administrat canakinumab comparativ cu grupul(urile) în care s-a administrat triamcinolon acetonid. Cu toate acestea, incidenţa modificărilor semnificative din punct de vedere clinic (≥ 3x limita normală superioară) a fost mai mare pentru pacienţii trataţi cu triamcinolon acetonid (2,5% atât pentru AST, cât şi pentru ALT) comparativ cu pacienţii trataţi cu canakinumab (1,6% pentru ALT şi 0,8% pentru AST). Trigliceride În studiile activ-controlate, privind artrita gutoasă, a existat o creştere medie a concentrațiilor trigliceridelor de 33,5 mg/dl la pacienţii trataţi cu canakinumab comparativ cu o scădere modestă de -3,1 mg/dl la administrarea triamcinolon acetonidei. Incidenţa pacienţilor care au prezentat creşteri ale valorilor trigliceridelor > 5x limita normală superioară (LNS) a fost de 2,4% la administrarea canakinumab şi de 0,7% la administrarea triamcinolon acetonidei. Semnificaţia clinică a acestei observaţii este necunoscută. Date pe termen lung din studiul observațional Un număr total de 243 pacienți cu CAPS (85 pacienți copii și adolescenți cu vârsta ≥ 2 până la ≤ 17 ani și 158 pacienți adulți cu vârsta ≥ 18 ani) au fost tratați cu canakinumab în practica clinică de rutină, aceștia fiind incluși într-un studiu tip registru pe termen lung (medie de 3,8 ani de expunere la canakinumab). Profilul de siguranță al canakinumab observat după tratamentul pe termen lung, în acest cadru, a corespuns celui observat în studiile intervenționale efectuate la pacienții cu CAPS. Copii şi adolescenţi În studiile intervenționale au fost incluşi 80 pacienţi copii şi adolescenţi cu CAPS (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani) cărora li s-a administrat canakinumab. Per total, nu au existat diferenţe semnificative din punct de vedere clinic în ce priveşte profilul de siguranţă şi tolerabilitate al canakinumab la pacienţi copii şi adolescenţi comparativ cu populaţia generală cu CAPS (care a inclus pacienţi adulţi şi copii, N=211), inclusiv frecvenţa şi severitatea generale ale episoadelor infecţioase. Infecţiile căilor respiratorii superioare au fost infecţiile cel mai frecvent raportate. Suplimentar, 6 pacienți copii cu vârsta sub 2 ani au fost evaluați în cadrul unul studiu clinic deschis, de mici dimensiuni. Profilul de siguranță al canakinumab a părut similar celui al pacienților cu vârsta de 2 ani și peste această vârstă. La 102 pacienţi cu TRAPS, HIDS/MKD şi FMF (cu vârsta cuprinsă între 2-17 ani) li s-a administrat canakinumab într-un studiu cu durata de 16 săptămâni. Per total, nu au existat diferenţe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte profilul de siguranţă şi tolerabilitate al canakinumab la pacienţii copii şi adolescenţi, comparativ cu populaţia generală. 41 Pacienți vârstnici Nu există nicio diferenţă semnificativă în cadrul profilului de siguranţă, observată la pacienţii cu vârsta de 65 de ani și peste. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Experienţa raportată privind supradozajul este limitată. În primele studii clinice, la pacienţii şi voluntarii sănătoşi s-au administrat doze de 10 mg/kg, intravenos sau subcutanat, fără dovezi de toxicitate acută. În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru depistarea oricăror semne sau simptome ale reacţiilor adverse şi trebuie instituit imediat tratamentul simptomatic adecvat. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori de interleukină, codul ATC: L04AC08 Mecanism de acţiune Canakinumabul este un anticorp monoclonal 100% uman anti-interleukină-1 beta (beta IL-1) al izotopului IgG1/κ. Canakinumabul se leagă cu afinitate mare şi specifică de beta IL-1 umană şi neutralizează activitatea biologică a beta IL-1 umane prin blocarea interacţiunii acesteia cu receptorii IL-1, împiedicând astfel activarea genei induse de beta IL-1 şi producerea mediatorilor inflamaţiei. Efecte farmacodinamice CAPS, TRAPS, HIDS/MKD şi FMF În studiile clinice, la pacienţii cu CAPS, TRAPS, HIDS/MKD şi FMF care prezintă o supraproducţie necontrolată de beta IL-1 s-a demonstrat un răspuns rapid și susținut la terapia cu canakinumab, adică parametri de laborator, cum sunt concentraţiile plasmatice mari de proteină C-reactivă (PCR) şi amiloid plasmatic A (APA), numărul mare de neutrofile şi trombocite şi leucocitoza, revin rapid în limita valorilor normale. Boala Still (SJIA și BSDA) Boala Still cu debut la vârsta adultă și artrita idiopatică juvenilă sistemică sunt afecţiuni autoinflamatorii grave, cauzate de imunitatea înnăscută prin intermediul citokinelor pro-inflamatorii, dintre care esenţială este IL-1-beta. Caracteristicile frecvente ale SJIA și BSDA includ febră, erupţii cutanate tranzitorii, hepatosplenomegalie, limfadenopatie, poliserozită şi artrită. Tratamentul cu canakinumab a determinat îmbunătăţirea rapidă şi susţinută a caracteristicilor atât articulare, cât şi sistemice ale SJIA, cu scăderea semnificativă a numărului de articulaţii inflamate, dispariţia imediată a febrei şi reducerea reactanţilor fazei acute la majoritatea pacienţilor (vezi Eficacitate şi siguranţa clinică). 42 Artrită gutoasă Un episod de artrită gutoasă este cauzat de cristalele de urat (urat monosodic monohidrat) la nivelul articulaţiilor şi ţesuturilor adiacente care activează celulele macrofage rezidente pentru a produce IL-1 beta prin intermediul complexului “NALP3 inflammasome”. Activarea macrofagelor şi supraproducţia concomitentă de IL-1 beta conduce la un răspuns inflamator dureros acut. Alţi activatori ai sistemului imunitar înnăscut, cum sunt agoniştii endogeni ai receptorilor toll-like, pot contribui la activarea transcripţională a genei IL-1 beta, declanşând episodul de artrită gutoasă. În urma tratamentului cu canakinumab, markerii inflamatorii PCR sau SAA şi semnele inflamaţiei acute (de exemplu, durere, edem, eritem) de la nivelul articulaţiei afectate dispar rapid. Eficacitate şi siguranţă clinică CAPS Eficacitatea şi siguranţa canakinumab au fost demonstrate la un total de 211 pacienţi adulți și copii și adolescenți, cu diverse grade de severitate a bolii şi fenotipuri de CAPS diferite (incluzând FCAS/FCU, MWS şi NOMID/CINCA). Numai pacienţii cu mutaţie NLRP3 confirmată au fost incluşi în studiul pivot. În studiul faza I/II, tratamentul cu canakinumab a avut o acţiune cu debut rapid, cu dispariţia sau ameliorarea semnificativă din punct de vedere clinic a simptomelor în decurs de o zi de la administrare. Parametri de laborator, cum sunt concentraţiile plasmatice mari de PCR şi APA, numărul mare de neutrofile şi trombocite, au revenit rapid în limita valorilor normale, în decurs de câteva zile de la administrarea injectabilă de canakinumab. Studiul pivot a constat într-un studiu multi-centric cu durata de 48 de săptămâni, constituit din trei părţi, adică o perioadă de studiu deschis cu durata de 8 săptămâni (Partea I), o perioadă de studiu randomizat, dublu-orb şi controlat placebo, cu durata de 24 săptămâni şi posibilitate de retragere din studiu (Partea II), urmată de o perioadă de studiu deschis cu durata de 16 săptămâni (Partea III). Scopul studiului a fost de a evalua eficacitatea, siguranţa şi tolerabilitatea canakinumab (150 mg sau 2 mg/kg la intervale de 8 săptămâni) la pacienţii cu CAPS. − − − Partea I: la 97% dintre pacienţi a fost observat un răspuns clinic şi serologic complet la canakinumab (definit ca şi combinaţie între evaluarea globală a medicului privind boala autoimună inflamatorie şi bolile cutanate ≤ minim şi valorile PCR sau APA < 10 mg/litru), care a apărut în decurs de 7 zile de la începerea tratamentului. În evaluarea medicului, au fost observate îmbunătăţiri semnificative cu privire la evoluţia afecţiunii autoimune inflamatorii: evaluarea globală privind evoluţia afecţiunii autoimune inflamatorii, evaluarea bolii cutanate (erupţii cutanate de tip urticarian), artralgie, mialgie, cefalee/migrenă, conjunctivită, oboseală/stare generală de rău, evaluarea altor simptome aferente şi evaluarea simptomelor de către pacient. Partea II: în perioada cu posibilitate de retragere din studiul pivot, criteriul principal final de evaluare a fost definit ca fiind proporţia de pacienţi cu o revenire/acutizare a bolii; niciunul (0%) dintre pacienţii cărora li s-a administrat randomizat canakinumab nu au prezentat o acutizare a bolii, comparativ cu 81% dintre pacienţi cărora li s-a administrat randomizat placebo. Partea III: pacienţi cărora li s-a administrat placebo în Partea II care au prezentat o acutizare a bolii, au revenit în studiu, iar după ce au fost introduşi în studiul deschis cu canakinumab răspunsul clinic şi serologic s-a menţinut. 43 Tabelul 2 Rezumat privind eficacitatea în cadrul studiului pivot de fază III, perioada placebo controlată cu posibilitate de retragere din studiu (Partea II) Studiul pivot de fază III, perioada placebo controlată cu posibilitate de retragere din studiu (Partea II) Criteriul principal final de evaluare (acutizare) Proporţia de pacienţi cu acutizare a bolii în Partea II Markeri ai inflamaţiei* Proteină C reactivă, mg/l Amiloid plasmatic A, mg/l * modificare medie (mediană) de la începutul Părţii II Canakinumab N=15 n (%) Placebo N=16 n (%) Valoare p 0 (0%) 13 (81%) < 0,001 1,10 (0,40) 2,27 (-0,20) 19,93 (10,50) 71,09 (14,35) < 0,001 0;002 Au fost efectuate două studii deschise, pe termen lung, de fază III. Unul a fost un studiu privind siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea canakinumab la pacienţii cu CAPS. Durata totală a tratamentului a variat între 6 luni şi 2 ani. Celălalt studiu a fost un studiu deschis privind canakinumab pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa la pacienţii japonezi cu CAPS, timp de 24 de săptămâni, cu o extensie de până la 48 de săptămâni. Obiectivul principal a fost evaluarea proporţiei de pacienţi care nu a prezentat recidiva bolii în săptămâna 24, inclusiv pacienţii a căror doză a fost mărită. În cadrul analizei centralizate privind eficacitatea pentru aceste două studii, 65,6% dintre pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu canakinumab au obţinut un răspuns complet la administrarea unei doze de 150 mg sau 2 mg/kg, în timp ce 85,2% dintre pacienţi au obţinut un răspuns complet indiferent de doză. Dintre pacienţii trataţi cu 600 mg sau 8 mg/kg (sau chiar cu doze mai mari), 43,8% au obţinut un răspuns complet. Mai puţini pacienţi cu vârsta de 2 până la < 4 ani au obţinut un răspuns complet (57,1%) comparativ cu pacienţi copii şi adolescenţi cu vârste mai mari sau cu pacienţi adulţi. Dintre pacienţii care au obţinut un răspuns complet, 89.3% au menţinut răspunsul, fără recidivă. Experienţa provenită de la pacienţii individuali care au obţinut un răspuns complet în urma creşterii dozei la 600 mg (8 mg/kg), la intervale de 8 săptămâni, sugerează că o doză mai mare poate fi benefică la pacienţii care nu obţin un răspuns complet sau care nu menţin un răspuns complet la administrarea dozelor recomandate (150 mg sau 2 mg/kg pentru pacienţii cu greutatea corporală ≥ 15 kg şi ≤ 40 kg). A fost administrată mai frecvent o doză crescută la pacienţii cu vârsta 2 la < 4 ani şi la pacienţii cu simptome NOMID/CINCA comparativ cu FCAS sau MWS. A fost efectuat un studiu observațional de tip registru, cu durata de 6 ani, pentru a furniza date privind siguranța și eficacitatea pe termen lung ale tratamentului cu canakinumab la pacienții copii, adolescenți și adulți cu CAPS în practica clinică de rutină. Studiul a inclus 243 pacienți cu CAPS (inclusiv 85 pacienți cu vârsta sub 18 ani). Activitatea bolii a fost estimată ca fiind absentă sau uşoară/moderată la mai mult de 90% dintre pacienţii, la toate momentele din timp din studiu de după momentul iniţial. Valorile mediane ale marker-ilor serologici ai inflamaţiei (PCR şi SAA) au fost normale (< 10 mg/litru) la toate momentele din timp de după momentul iniţial. Deşi aproximativ 22% dintre pacienţii cărora li s-a administrat canakinumab au necesitat ajustarea dozei, numai un procent mic de pacienţi (1,2%) a întrerupt definitiv administrarea canakinumab din cauza absenţei efectului terapeutic. Copii şi adolescenţi Studiile intervenționale cu privire la CAPS în cadrul cărora s-a administrat canakinumab au inclus un total de 80 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani (la aproximativ jumătate dintre ei s-au administrat doze exprimate în mg/kg). Per total, la copii şi adolescenţi, nu au existat diferenţe 44 semnificative în ce priveşte profilul de eficacitate, siguranţă şi tolerabilitate al canakinumab comparativ cu populaţia generală cu CAPS. Majoritatea pacienţilor copii şi adolescenţi au prezentat o îmbunătăţire a simptomelor clinice şi a markerilor obiectivi ai inflamaţiei (de exemplu, SAA şi PCR). A fost efectuat un studiu deschis, cu durata de 56 săptămâni, pentru a evalua eficacitatea, siguranța și tolerabilitatea canakinumab la pacienții copii și adolescenți cu CAPS cu vârsta ≤4 ani. Au fost evaluați șaptesprezece pacienți (inclusiv 6 pacienți cu vârsta sub 2 ani), utilizând doze inițiale de 2-8 mg/kg, stabilite în funcție de greutate. De asemenea, studiul a evaluat efectul canakinumab asupra dezvoltării anticorpilor la vaccinarea standard din copilărie. Nu au fost observate diferențe în ce privește siguranța sau eficacitatea, la pacienții cu vârsta sub 2 ani comparativ cu pacienții cu vârsta de 2 ani și peste această vârstă. Toți pacienții cărora li s-au administrat vaccinurile non-vii, standard ale copilăriei (N=7) au dezvoltat niveluri de protecție ale anticorpilor. TRAPS, HIDS/MKD şi FMF Eficacitatea şi siguranţa canakinumab în tratarea TRAPS, HIDS/MKD şi FMF au fost demonstrate într-un singur studiu pivot, de fază III, cu desfăşurare în 4 părți (N2301), care a inclus trei cohorte, separate în funcție de boală. - Partea I: pacienții din fiecare cohortă, cu vârsta de 2 ani și peste această vârstă, au început o perioadă de screening, de 12 săptămâni, în care au fost evaluaţi cu privire la debutul acutizării bolii. Partea II: pacienţii aflaţi la debutul acutizării bolii au fost randomizaţi pentru o perioadă de tratament, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, de 16 săptămâni, în care li s-au administrat fie canakinumab 150 mg (2 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală ≤ 40 kg) subcutanat (s.c.), fie placebo, la interval de 4 săptămâni. Pacienţilor cu vârsta de > 28 zile, dar < 2 ani, li s-a permis participarea la studiu direct într-un braţ de tratament în regim deschis, din Partea II, ca pacienţi ne-randomizaţi (şi au fost excluşi din analiza primară a eficacităţii). Partea III: pacienţii care au finalizat 16 săptămâni de tratament şi au fost clasificaţi ca respondenţi au fost randomizaţi din nou pentru o perioadă de tratament dublu-orb, de 24 săptămâni, de retragere, în care li s-a administrat canakinumab 150 mg (2 mg/kg pentru pacienţii ≤ 40 kg) s.c. sau placebo, la interval de 8 săptămâni. Partea IV: toţi pacienţii din Partea III trataţi cu canakinumab au fost eligibili pentru a intra într-o perioadă de extensie în care s-a administrat tratament în regim deschis, de 72 săptămâni. - - - Au fost înrolaţi un total de 185 pacienţi, cu vârsta de 28 zile şi peste această vârstă, şi un total de 181 pacienţi, cu vârsta de 28 zile şi peste au fost randomizaţi în partea II a studiului. Criteriul final principal de eficacitate al perioadei în care s-a administrat tratament randomizat (Partea II) a fost procentajul de respondenţi din cadrul fiecărei cohorte la care s-a rezolvat acutizarea bolii în ziua 15 şi care nu au prezentat o nouă acutizare în restul perioadei de tratament de 16 săptămâni (definită ca răspuns complet). Rezolvarea acutizării bolii a fost definită ca având un scor al evaluării globale a medicului/Physician’s Global Assessment (PGA) privind activitatea bolii < 2 („cu boală minimă sau fără boală”) şi o valoare PCR în intervalul normal (≤ 10 mg/l) sau o scădere a acesteia ≥ 70% faţă de momentul iniţial. O nouă acutizare a fost definită ca un scor PGA ≥ 2 („boală uşoară, moderată sau severă”) sau o valoare a PCR ≥ 30 mg/l. Criteriile finale secundare, toate bazate pe rezultate la săptămâna 16 (sfârşitul Părţii II), au inclus procentajul de pacienţi care au obţinut un scor PGA < 2, procentajul de pacienţi cu remisie demonstrată serologic (definită ca PCR ≤ 10 mg/l) şi procentajul de pacienţi cu valoare SAA normalizată (definit ca SAA ≤ 10 mg/l). În ceea ce priveşte criteriul final principal privind eficacitatea, canakinumab a fost superior placebo în toate cele trei cohorte clasificate în funcţie de afecţiuni. De asemenea, canakinumab a demonstrat o eficacitate superioară comparativ cu placebo în ceea ce priveşte criteriile finale secundare PGA < 2 şi PCR ≤ 10 mg/l în toate cele trei cohorte. Procentaje mai mari de pacienţi au avut o valoare normalizată a SAA (≤ 10 mg/l) în săptămâna 16 la administrarea tratamentului cu canakinumab, comparativ cu placebo, în toate cele trei cohorte, cu o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic observată la pacienţii cu TRAPS (vezi Tabelul 3 de mai jos, cu rezultatele studiului). 45 Tabelul 3 Rezumat sub formă de tabel privind eficacitatea în studiulde fază III, perioada de tratament pivot, randomizat, controlat cu placebo (Partea II) p-value Placebo n/N (%) < 0,0001* 0,0020* 0,0050* 2/32 (6,25) 2/35 (5,71) 2/24 (8,33) 19/31 (61,29) 13/37 (35,14) 10/22 (45,45) Studiu de fază III, perioada de tratament randomizat, controlat cu placebo (Partea II) Canakinumab n/N (%) Criteriu final principal (acutizarea bolii) – Procentaj de pacienţi la care s-a rezolvat acutizarea bolii în ziua 15 şi care nu au prezentat o nouă acutizare în restul perioadei de tratament de 16 săptămâni FMF HIDS/MKD TRAPS Criterii finale secundare (markeri ai bolii şi inflamatori) Evaluarea globală a pacientului < 2 FMF HIDS/MKD TRAPS Proteina reactivă C ≤ 10 mg/l FMF HIDS/MKD TRAPS Amiloid A în ser ≤ 10 mg/l FMF HIDS/MKD TRAPS n=număr de respondenţi; N=număr de pacienţi care pot fi evaluaţi * indică semnificaţia statistică (unilaterală) la nivelul de 0,025 pe baza testului exact Fisher ** indică semnificaţia statistică (unilaterală) la nivelul de 0,025 pe baza modelului de regresie logistic cu grup de tratament, respectiv PGA, PCR sau SAA, ca variabile explanatorii pentru fiecare cohortă 21/31 (67,74) 15/37 (40,54) 8/22 (36,36) 20/31 (64,52) 17/37 (45,95) 10/22 (45,45) 8/31 (25,81) 5/37 (13,51) 6/22 (27,27) < 0,0001** 0,0010** 0,0149** < 0,0001** 0,0006** 0,0028** 0/32 (0,00) 1/35 (2,86) 0/24 (0,00) 2/32 (6,25) 2/35 (5,71) 2/24 (8,33) 3/32 (9,38) 2/35 (5,71) 1/24 (4,17) 0,0286 0,0778 0,0235** Creştere a dozei În Partea II a studiului, la pacienţii trataţi cu canakinumab care au avut o activitate persistentă a bolii s-a administrat o doză suplimentară de 150 mg (sau 2 mg/kg pentru pacienţii ≤ 40 kg) în prima lună. Această doză suplimentară poate fi administrată la numai 7 zile de la prima doză de tratament. Toţi pacienţii cărora li s-a crescut doza au fost trataţi în continuare cu doza mărită de 300 mg (sau 4 mg/kg pentru pacienţii ≤ 40 kg), la interval de 4 săptămâni. Într-o analiză exploratorie a criteriului final principal, s-a observat că, la pacienţii cu răspuns inadecvat după prima doză, creşterea dozei după prima lună la o doză de 300 mg (sau 4 mg/kg), la interval de 4 săptămâni, a îmbunătăţit în continuare controlul acutizării, a scăzut activitatea bolii şi a normalizat valorile PCR şi SAA. Pacienţi copii şi adolescenţi: Doi pacienţi nerandomizaţi, cu HIDS/MKD, cu vârsta cuprinsă între > 28 zile, dar < 2 ani, au fost incluşi în studiu şi li s-a administrat canakinumab. La un pacient s-a rezolvat acutizarea până în ziua 15, după ce i s-a administrat o singură doză de canakinumab 2 mg/kg, dar acesta a întrerupt tratamentul după această primă doză din cauza unor evenimente adverse grave (pancitopenie şi insuficienţă hepatică). Acest pacient s-a prezentat la înrolarea în studiu cu antecedente de purpură imună trombocitopenică şi o afecţiune medicală activă asociată disfuncţiei hepatice. Celui de-al doilea pacient i s-a administrat o doză iniţială de canakinumab 2 mg/kg şi o doză suplimentară de 2 mg/kg în săptămâna 3, şi i s-a crescut doza în săptămâna 5 pentru a i se administra o doză de 4 mg/kg la interval de 4 săptămâni, până la sfârşitul Părţii II a studiului. Rezolvarea episodului acut avut loc până în săptămâna 5 şi pacientul nu a prezentat o nouă acutizare la sfârşitul Părţii II a studiului (săptămâna 16). 46 Boala Still (SJIA și BSDA) SJIA Eficacitatea canakinumab pentru tratamentul SJIA active a fost evaluată în cadrul a două studii pivot de fază 3 (G2305 şi G2301). Pacienţii înrolați aveau vârste cuprinse între 2 până la < 20 ani (vârsta medie de 8,5 ani şi durata medie a bolii de 3,5 ani la momentul iniţial) şi aveau boală activă definită ca ≥ 2 articulaţii cu artrită activă, febră şi valori mari ale PCR. Studiul G2305 Studiul G2305 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 4 săptămâni, care a evaluat eficacitatea pe termen scurt a canakinumab la 84 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra o doză unică de 4 mg/kg (până la 300 mg) de canakinumab sau placebo. Criteriul primar a fost procentul de pacienţi în ziua 15 care au obținut un nivel de ameliorare de minimum 30% conform criteriului de răspuns la copii şi adolescenţi al Colegiului American de Reumatologie (American College of Rheumatology (ACR)), adaptat pentru a include absenţa febrei. Tratamentul cu canakinumab a îmbunătăţit scorurile aferente răspunsului ACR la toţi pacienţii copii şi adolescenţi comparativ cu placebo în zilele 15 şi 29 (Tabelul 4). Tabelul 4 Răspunsul ACR la copii şi adolescenţi şi stadiul bolii în zilele 15 şi 29 1) 4) 2) Ziua 15 3) Ziua 29 7) Placebo 8) N=41 11) Placebo 12) N=41 13) ACR30 17) 10% 18) ACR50 22) 5% 23) ACR70 27) 2% 28) ACR90 32) 2% 33) ACR100 37) 2% 42) 0% 38) Boală inactivă 43) Diferenţe aferente tratamentului pentru toate scorurile ACR au fost semnificative (p ≤ 0,0001) 15) 10% 20) 5% 25) 2% 30) 0% 35) 0% 40) 0% 5) Canakinuma b 6) N=43 14) 84% 19) 67% 24) 61% 29) 42% 34) 33% 39) 33% 9) Canakinum ab 10) N=43 16) 81% 21) 79% 26) 67% 31) 47% 36) 33% 41) 30% Rezultatele pentru componentele ACR, adaptate, pediatrice, care au inclus componente sistemice şi artritice, au fost conforme cu rezultatele generale ale răspunsului ACR. În ziua 15, modificarea mediană faţă de momentul iniţial privind numărul de articulaţii cu artrită activă şi interval limitat de mişcare a fost de -67%, respectiv -73% pentru canakinumab (N=43) comparativ cu o modificare mediană de 0% respectiv 0% pentru placebo (N=41). Modificarea mediană privind scorul de durere al pacientului (scara analogă vizuală 0-100 mm) în ziua 15 a fost -50,0 mm pentru canakinumab (N=43) comparativ cu +4,5 mm pentru placebo (N=25). Modificarea medie privind scorul durerii în rândul pacienţilor trataţi cu canakinumab a fost conformă în ziua 29. Studiul G2301 Studiul G2301 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu încetarea administrării medicamentului, privind prevenirea acutizării cauzate de canakinumab. Studiul a constat în două părţi cu criterii finale primare independente (reducerea treptată, reuşită, a dozei de corticosteroizi şi timpul până la acutizare). În Partea I (deschisă) au fost înscrişi 177 pacienţi şi li s-au administrat 4 mg/kg (până la 300 mg) canakinumab la intervale de 4 săptămâni, timp de până la 32 săptămâni. Pacienţilor din Partea II a studiului (dublu-orb) li s-a administrat fie canakinumab 4 mg/kg, fie placebo la intervale de 4 săptămâni până la apariţia a 37 evenimente constând în acutizare. Reducerea treptată, reuşită, a dozei de corticosteroizi: Dintr-un total de 128 pacienţi care au intrat în Partea I a studiului luând corticosteroizi, 92 au încercat reducerea treptată a dozei de corticosteroizi. La cincizeci şi şapte (62%) dintre cei 92 pacienţi care au încercat reducerea treptată a dozei a putut fi redusă cu succes doza de corticosteroizi, iar 42 (46%) pacienţi au întrerupt administrarea corticosteroizilor. 47 Timpul până la acutizare: Pacienţilor cărora li s-a administrat canakinumab în Partea II a studiului au prezentat un risc redus de 64% de apariţie a unui eveniment costând în acutizare comparativ cu grupul placebo (risc relativ de 0,36; IÎ 95%: 0,17 până la 0,75; p=0,0032). Şaizeci şi trei dintre cei 100 pacienţi care au intrat în Partea II, indiferent dacă li s-a administrat placebo sau canakinumab, nu au prezentat acutizare pe perioada de observaţie (până la maximum 80 săptămâni). Rezultate privind starea de sănătate şi calitatea vieţii în cadrul studiilor G2305 şi G2301 Tratamentul cu canakinumab a dus la îmbunătăţiri relevante din punct de vedere clinic ale funcţiei fizice ale pacienţilor şi ale calităţii vieţii acestora. În studiul G2305, îmbunătăţirea mediilor celor mai mici pătrate din cadrul Chestionarului pentru evaluarea sănătăţii copilului (Childhood Health Assessment Questionnaire) a fost de 0,69 pentru canakinumab comparativ cu placebo reprezentând 3,6 ori diferenţa minimă importantă din punct de vedere clinic de 0,19 (p=0,0002). Îmbunătăţirea mediană faţă de valoarea iniţială până la sfârşitul Părţii I a studiului G2301 a fost de 0,88 (79%). Au fost raportate îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic pentru Ilaris ale scorurilor din cadrul Chestionarului pentru evaluarea sănătăţii copilului PF50 comparativ cu canakinumab în cadrul studiului G2305 (fizic p=0,0012; bunăstare psiho-socială p=0,0017). Analiza centralizată a eficacităţii Au fost centralizate date provenite din primele 12 săptămâni de administrare a tratamentului cu canakinumab din cadrul studiilor G2305, G2301 şi extensie pentru a se evalua menţinerea eficacităţii. Aceste date au indicat îmbunătăţiri similare faţă de valoarea iniţială până în săptămâna 12 în cadrul răspunsurilor ACR adaptate, pediatrice, şi componentele sale la pacienţii observaţi în cadrul studiului controlat cu placebo (G2305). În săptămâna 12, răspunsurile adaptate pediatrice ACR30, 50, 70, 90 şi 100 au fost: 70%, 69%, 61%, 49%, respectiv 30%, iar 28% dintre pacienţi aveau boala inactivă (N=178). Deşi limitate, dovezile provenite din studiile clinice sugerează faptul că pacienţii care nu răspund la tocilizumab sau anakinra pot răspunde la canakinumab. Studiul G2301E1 Eficacitatea observată în studiile G2305 şi G2301 a fost menţinută în cadrul unui studiu de tip extensie, deschis, pe termen lung G2301E1. Dintre cei 270 pacienți cu SJIA din studiu, la 147 pacienți s-a administrat tratament cu canakinumab în studiile G2305 sau G2301 (Cohorta I) iar la 123 pacienți nu s-a administrat deloc tratament cu canakinumab (Cohorta II). Pacienții din Cohorta I au fost tratați pe o perioadă mediană de 3,2 ani (până la 5,2 ani) și pacienții din Cohorta II au fost tratați pe o perioadă mediană de 1,8 ani (până la 2,8 ani). În extensia studiului, toți pacienții au utilizat canakinumab 4 mg/kg (până la maximum 300 mg) la interval de 4 săptămâni. În ambele cohorte, pacienților care au prezentat un răspuns bine-controlat (retrospectiv definit ca ACR adaptat, pediatric ≥ 90) și nu au necesitat un tratament concomitent cu corticosteroizi li s-a permis reducerea dozei de canakinumab până la 2 mg/kg, la interval de 4 săptămâni (62/270; 23%). Studiul G2306 Studiul G2306 a fost un studiu deschis efectuat pentru a evalua menținerea răspunsului la tratament la scăderea dozei de canakinumab (2 mg/kg la interval de 4 săptămâni) sau la prelungirea intervalului de administrare a dozelor (4 mg/kg la interval de 8 săptămâni) la pacienții cu SJIA la care a fost administrat canakinumab 4 mg/kg la interval de 4 săptămâni. Șaptezeci și cinci pacienți, cu vârsta cuprinsă între 2 și 22 ani, care au menținut status-ul de boală inactivă timp de minimum 6 luni consecutive (remisie clinică) la administrarea canakinumab în monoterapie, inclusiv pacienți care au putut menține status-ul de boală inactivă la întreruperea definitivă a utilizării concomitente de corticosteroizi și/sau metotrexat timp de minimum 4 săptămâni, au fost randomizați pentru a li se administra canakinumab 2 mg/kg la interval de 4 săptămâni (N=38) sau canakinumab 4 mg/kg la interval de 8 săptămâni (N=37). După 24 săptămâni, 71% (27/38) dintre pacienții la care s-a administrat doza redusă (2 mg/kg la interval de 4 săptămâni) și 84% (31/37) dintre pacienții la care s-a administrat tratamentul pentru o perioadă prelungită (4 mg/kg la interval de 8 săptămâni) au putut să mențină status-ul de boală inactivă timp de 6 luni. Dintre pacienții în remisie clinică la care s-a 48 continuat scăderea ulterioară a dozei (1 mg/kg la interval de 4 săptămâni) sau prelungirea intervalului de administrare a dozelor (4 mg/kg la interval de 12 săptămâni), 93% (26/28), respectiv 91% (30/33 pacienți au putut menține status-ul de boală inactivă timp de 6 luni. Pacienții care au menținut status-ul de boală inactivă timp de alte 6 luni, cu administrarea celei mai scăzute scheme de dozare, au putut să întrerupă definitiv administrarea canakinumab. Per total, 33% (25/75) dintre pacienții care au fost randomizați în brațele de tratament cu scăderea dozei sau cu prelungirea intervalului de administrare a dozelor au putut să întrerupă definitiv tratamentul cu canakinumab și să mențină status- ul de boală inactivă timp de 6 luni. Incidența reacțiilor adverse în ambele brațe de tratament a fost similară celei observate la pacienții tratați cu canakinumab 4 mg/kg la interval de 4 săptămâni. BSDA Eficacitatea dozei de canakinumab 4 mg/kg (până la maximum 300 mg), administrată la interval de 4 săptămâni la pacienții cu BSDA, într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 36 pacienți (cu vârsta cuprinsă între 22 și 70 ani) a fost comparabilă cu cea observată la pacienții cu SJIA. În studiul GDE01T, un procentaj mai mare de pacienți (12/18, 66,7%) din grupa în care s-a administrat canakinumab, comparativ cu grupa în care s-a administrat placebo (7/17, 41,2%), a demonstrat o ameliorare față de valoarea inițială a vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH), în funcție de Scorul 28 al activității bolii (Disease Activity Score 28 Erythrocyte Sedimentation Rate (DAS28-ESR)) de peste 1,2 ori în săptămâna 12, ceea ce nu a atins o semnificație statistică (risc relativ 2,86, diferență de tratament [%] 25,49 [IÎ 95%: 9,43, 55,80]). Până în săptămâna 4, 7 din 18 pacienți (38,9%) tratați cu canakinumab obținuseră deja o remisie a DAS28-ESR, comparativ cu 2 din 17 pacienți (11,8%) la care s-a administrat placebo. Aceste date au corespuns rezultatelor unei analize centralizate privind eficacitatea la 418 pacienți cu SJIA, ceea ce a evidențiat faptul că eficacitatea canakinumab într-un subset de pacienți cu SJIA, cu vârsta cuprinsă între 16 și sub 20 ani (n=34), a corespuns eficacității observate la pacienții cu vârsta sub 16 ani (n=384). Artrita gutoasă Eficacitatea canakinumab pentru tratarea episoadelor de artrită gutoasă acută a fost demonstrată în două studii multicentrice, randomizate, dublu-oarbe, activ-controlate, la pacieţii cu artrită gutoasă frecventă (≥ 3 episoade în 12 luni anterioare) la care nu s-a putut administra AINS sau colchicine (din cauza contraindicaţiei, intoleranţe sau lipsei eficacităţii). Studiile au avut o durată de 12 săptămâni, urmate de o prelungire dublu-oarbă de 12 săptămâni. A fost tratat un total de 225 pacienţi cu canakinumab 150 mg administrat subcutanat, iar 229 pacienţi au fost trataţi cu triamcinolon acetonid (TA) 40 mg administrat intramuscular la intrarea în studiu şi ulterior, când au prezentat un nou episod. Numărul mediu de episoade de artrită gutoasă în cele 12 luni anterioare a fost de 6,5. Peste 85% dintre pacienţi au prezentat comorbiditate, inclusiv hipertensiune arterială (60%), diabet (15%), boală cardiacă ischemică (12%) şi boală renală cronică, nivel ≥ 3 (25%). Aproximativ o treime dintr pacienţii înrolaţi (76 [33,8%] din grupul în cadrul căruia s-a administrat canakinumab şi 84 [36,7%] din grupul în cadrul căruia s-a administrat triamcinolon acetonid) a prezentat o imposibilitate documentată (intoleranţă, contraindicaţie sau lipsa răspunsului) de a utiliza concomitent AINS şi colchicine. Tratamentul concomitent cu TRU a fost raportat de 42% dintre pacienţi la intrarea în studiu. Obiectivele finale co-principale au fost: (i) intensitatea durerii cauzate de artrita gutoasă (scală vizuală analogă, SVA) la 72 de ore de la administrarea dozei, şi (ii) timpul până la un nou episod de artrită gutoasă. Pentru întreaga populaţie generală a studiului, intensitatea durerii a fost semnificativ mai mică din punct de vedere statistic pentru canakinumab 150 mg comparativ cu triamcinolon acetonid la 72 de ore. De asemenea, canakinumab a redus riscul apariţiei episoadelor ulterioare (vezi Tabelul 5). Rezultatele eficacităţii la pacienţii care nu pot utiliza AINS şi colchicine şi care erau sub tratament cu TRU, la care tratamentul cu TRU a eşuat sau pentru care TRU erau contraindicate (N=101) au fost consecvente la întreaga populaţie generală a studiului, cu o diferenţă semnificativă din punct de vedere 49 comparativ cu triamcinolon acetonid în ce priveşte intensitatea durerii la 72 ore (-10,2 mm, p=0,0208) şi reducerea riscului de apariţie a episoadelor ulterioare (risc relativ 0,39, p=0,0047 la 24 săptămâni). Rezultatele privind eficacitatea pentru o subgrupă mai stringentă, limitată la utilizarea curentă a TRU (N=62), sunt prezentate în Tabelul 5. Tratamentul cu canakinumab a determinat o scădere a durerii şi o scădere a riscului de apariţie a episoadelor ulterioare la pacienţii care utilizează TRU şi care nu pot utiliza concomitent AINS şi colchicine, deşi diferenţa observată comparativ cu triamcinolon acetonid a fost mai pronunţată decât la populaţia generală a studiului. Tabelul 5 Eficacitatea la populaţia generală a studiului şi la o subgrupă de pacienţi care utilizează TRU în prezent şi care nu pot utiliza şi AINS şi colchicine Criteriu final de eficacitate Populaţia generală a studiului; N=454 Pacienţi care nu pot utiliza AINS şi colchicine; trataţi cu TRU N=62 Tratamentul episoadelor de artrită gutoasă, evaluate după intensitatea durerii (VAS) la 72 h Diferenţa estimată a mediei celor mai mici pătrate comparativ cu triamcinolon acetonid IÎ valoare p, unilaterală Reducerea riscului apariţiei episoadelor ulterioare de artrită gutoasă, evaluată după timpul până la un prim nou episod brusc (24 săptămâni) (-15,4, -6,0) p < 0,0001* (-16,7, 9,1) p=0,2798 -10,7 -3,8 Risc relativ la triamcinolon acetonid IÎ valoare p, unilaterală * Denotă o valoare p semnificativă ≤ 0,025 0,44 (0,32, 0,60) p < 0,0001* 0,71 (0,29, 1,77) p=0,2337 Rezultatele privind siguranţa au evidenţiat o incidenţă crescută a reacţiilor adverse la administrarea canakinumab comparativ cu triamcinolon acetonid, 66% comparativ cu 53% dintre pacienţi raportând orice reacţie adversă şi 20% comparativ cu 10% dintre pacienţi raportând o reacţie adversă, infecţie, în decurs de 24 săptămâni. Pacienţi vârstnici Per total, profilul de eficacitate, siguranţă şi tolerabilitate al canakinumab la pacienţi vârstnici cu vârsta de 65 ani și peste a fost comparabil cu cel al pacienţilor cu vârsta sub 65 de ani. Pacienţi trataţi cu terapie de reducere a uraţilor (TRU) În cadrul studiilor clinice, canakinumab a fost administrat în siguranţă concomitent cu TRU. În cadrul întregii populaţii generale a studiului, pacienţii cu TRU au prezentat o diferenţă mai puţin pronunţată în cadrul tratamentului atât în ce priveşte reducerea nivelului de durere, cât şi în ce epriveşte reducerea riscului de apariţie a atacurilor ulterioare de artrită gutoasă comparativ cu pacienţii care nu sunt trataţi cu TRU. Imunogenicitate Au fost observaţi anticorpi împotriva canakinumab la aproximativ 1,5%, 3% şi 2% dintre pacienţii trataţi cu canakinumab pentru CAPS, SJIA, respectiv artrită gutoasă. Nu au fost identificaţi anticorpi de neutralizare. Nu s-a observat nicio corelaţie evidentă între dezvoltarea de anticorpi la răspunsul clinic sau reacţiile adverse. Nu a fost observată prezenţa anticorpilor împotriva canakinumab la pacienţii cu TRAPS, HIDS/MKD şi FMF, trataţi cu doze de 150 mg şi 300 mg, pe o perioadă de peste 16 săptămâni de tratament. De asemenea, în AOSD nu au fost observați anticorpi împotriva canakinumab. 50 Detectarea unui răspuns imun depinde în mare măsură de sensibilitatea și specificitatea testului utilizat și a condițiilor de testare. Din aceste motive, compararea incidenţei anticorpilor împotriva canakinumab cu incidenţa anticorpilor împotriva altor medicamente poate fi înşelătoare. Copii şi adolescenţi Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă a finalizat patru planuri de investigaţie cu canakinumab la copii şi adolescenţi (pentru indicaţiile CAPS, SJIA, FMF – HIDS/MKD, respectiv TRAPS). Aceste informaţii privind medicamentul au fost actualizate pentru a include rezultatele studiilor cu canakinumab efectuate la copii şi adolescenţi. Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu canakinumab la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în artrita gutoasă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice CAPS Absorbţie La pacienţii adulţi cu CAPS, concentraţia plasmatică maximă de canakinumab (Cmax) a apărut în aproximativ 7 zile de la prima administrare subcutanată a dozei unice de 150 mg. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 26 de zile. Valorile medii ale Cmax şi ale curbei concentrației plasmatice în funcție de timp extrapolate la infinit (ASCinf) după administrarea subcutanată a unei doze unice de 150 mg la un pacient adult tipic cu CAPS (70 kg) au fost de 15,9 µg/ml şi 708 µg*d/ml. Biodisponibilitatea absolută a canakinumab administrat subcutanat a fost estimată la 66%. Parametrii expunerii (cum sunt ASC şi Cmax) au crescut proporţional cu doza, în intervalul de doze de 0,30 până la 10,0 mg/kg, cu administrare prin perfuzie intravenoasă, sau de 150 până la 600 mg, cu administrare prin injectare subcutanată. Valorile anticipate ale expunerii (Cmin,se, Cmax,se, ASC,se,8w) după administrarea subcutanată a 150 mg (sau respectiv 2 mg/kg) la intervale de 8 săptămâni au fost uşor mai mari în categoria de greutate 40-70 kg (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml) comparativ cu categoriile de greutate < 40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*d/ml) şi > 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*d/ml). Raportul anticipat al acumulării a fost de 1,3 ori mai mare după un interval de 6 luni de administrare subcutanată a 150 mg canakinumab la intervale de 8 săptămâni. Distribuţie Canakinumab se leagă la IL-1 beta din ser. Volumul de distibuţie (Vss) al canakinumab a variat în funcţie de greutatea corporală. Acesta a fost estimat la 6,2 litri, la un pacient cu CAPS, cu greutatea de 70 kg. Eliminare Clearance-ul aparent (Cl/F) al canakinumab creşte odată cu masa corporală. Acesta este estimat la 0,17 l/zi la un pacient cu CAPS, cu o masă corporală de 70 kg, şi la 0,11 l/zi la un pacient cu SJIA, cu o masă corporală de 33 kg. După luarea în considerare a diferenţelor de masă corporală, nu au fost observate diferenţe semnificative din punct de vedere clinic în ce priveşte proprietăţile farmacocinetice ale canakinumab între pacienţii cu CAPS şi SJIA. Nu a existat niciun indiciu al clearance-ului accelerat sau al modificării în funcţie de timp a proprietăţilor farmacocinetice ale canakinumab după administrarea de doze repetate. Nu au fost observate diferenţe legate de sex sau vârstă, după efectuarea corecţiei cu privire la greutate. 51 TRAPS, HIDS/MKD şi FMF Biodisponibilitatea la pacienţii cu TRAPS, HIDS/MKD şi FMF nu a fost determinată în mod specific. Clearance-ul aparent (Cl/F) la populaţia cu TRAPS, HIDS/MKD şi FMF, cu o greutate corporală de 55 kg (0,14 l/d), a fost comparabil cu cel al populaţiei cu CAPS cu o greutate corporală de 70 kg (0,17 l/d). Volumul aparent de distribuţie (V/F) a fost de 4,96 l, la persoane cu o greutate corporală de 55 kg. După administrarea subcutanată repetată a dozei de 150 mg, la interval de 4 săptămâni, concentraţia plasmatică minimă de canakinumab în săptămâna 16 (Cmin) a fost estimată la 15,4 ± 6,6 g/ml. ASCtau estimată la starea de echilibru a fost de 636,7 ± 260,2 μg*d/ml. Boala Still (SJIA și BSDA) Biodisponibilitatea la pacienţii SJIA nu a fost determinată în mod independent. Clearance-ul aparent per kg corp (Cl/F per kg) a fost comparabil între pacienţii cu SJIA şi cei cu CAPS (0,004 l/d per kg). Volumul aparent de distribuţie per kg (V/F per kg) a fost de 0,14 l/kg. Date limitate privind profilul farmacocinetic la pacienții cu BSDA sugerează un profil farmacocinetic similar al canakinumab, comparativ cu cel observat la pacienții cu SJIA și la alte populații de pacienți. După administrarea repetată a 4 mg/kg la intervale de 4 săptămâni, raportul de acumulare a fost de 1,6 ori mai mare la pacienţii cu SJIA. Starea de echilibru a fost atinsă după 110 zile. Media totală anticipată (±DS) pentru Cmin,ss, Cmax,ss şi ASC,ss4w a fost de 14,7±8,8 μg/ml, 36,5±14,9 μg/ml, respectiv 696,1±326,5 μg*d/ml. ASCss aferentă fiecărei grupe de vârstă a fost de 692, 615, 707 şi 742 µg*d/ml la pacienţii cu vârste de 2-3, 4-5, 6-11, respectiv 12-19 ani. Când este stratificată pe categorii, s-a observat o medie mai mică (30-40%) a expunerii pentru Cmin,ss (11,4 comparativ cu 19 µg/ml) şi ASCss (594 comparativ cu 880 µg*d/ml) pentru o categorie mai mică a masei corporale (≤ 40 kg) comparativ cu o categorie mai mare a masei corporale (> 40 kg). Pe baza analizei modelului farmacocinetic populațional, farmacocinetica substanţei active canakinumab la pacienții adulți tineri cu SJIA, cu vârsta cuprinsă între 16 și 20 ani, a fost similară cu cea observată la pacienții cu vârsta sub 16 ani. Expunerile anticipate la canakinumab la starea de echilibru, în cazul administrării unei doze de 4 mg/kg (maximum 300 mg) la pacienții cu vârsta peste 20 ani, au fost comparabile cu cele observate la pacienții cu SJIA cu vârsta sub 20 ani. Populaţia cu artrită gutoasă Biodisponibiliatea la pacienţii cu artrită gutoasă nu a fost determinată în mod independent. Clearance- ul aparent per kg corp (Cl/F pe kg) a fost comparabil între populaţia cu gută şi cea cu CAPS (0,004 l/d/kg). Expunerea media la un pacient tipic cu artrită gutoasă (93 kg) după administrarea subcutanată a unei singure doze de 150 mg (Cmax: 10,8 µg/ml şi ASCinf: 495 µg*d/ml) a fost mai mică decât la un pacient tipic cu CAPS, cu o greutate corporală de 70 kg (15,9 µg/ml şi 708 µg*d/ml). Acest lucru corespunde creşterii observate a Cl/F odată cu greutatea corporală. Raportul anticipat al acumulării a fost de 1,1 ori mai mare după administrarea subcutanată a 150 mg canakinumab la intervale de 12 săptămâni. Copii şi adolescenţi La copii şi adolescenţi cu vârsta de 4 ani și peste această vârstă, concentraţiile plasmatice maxime ale canakinumab au apărut între zilele 2 şi 7 după administrarea subcutanată de canakinumab în doză unică de 150 mg sau de 2 mg/kg. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a variat între 22,9 şi 25,7 zile, similar cu proprietăţile farmacocinetice observate la adulţi. Pe baza analizei populaţionale farmacocinetice, farmacocinetica canakinumab la copii cu vârsta de la 2 şi până la 4 ani 52 a fost similară celei a pacienţilor cu vârsta de 4 ani şi peste. S-a estimat că rata de absorbţie subcutanată a scăzut odată cu vârsta şi a părut mai rapidă la cei mai tineri pacienţi. Ca urmare, Tmax a fost mai mic (3,6 zile) la pacienţii mai tineri cu SJIA (2-3 ani) comparativ cu pacienţii mai vârstnici cu SJIA (12-19 ani; Tmax 6 zile). Biodisponibilitatea (ASCss) nu a fost afectată. O analiză farmacocinetică suplimentară a evidențiat faptul că farmacocinetica canakinumab la 6 pacienți copii și adolescenți cu CAPS, cu vârsta sub 2 ani, a fost similară farmacocineticii la pacienții copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 4 ani. Pe baza analizei modelului farmacocinetic populațional, expunerile anticipate după administrarea unei doze de 2 mg/kg au fost comparabile între categoriile de vârstă de copii și adolescenți cu CAPS, dar au fost cu aproximativ 40% mai mici la pacienții copii cu masă corporală foarte scăzută (de exemplu, 10 kg) decât la pacienții adulți (doza de 150 mg). Aceasta corespunde observațiilor privind expunerea mai mare la categoriile de pacienți cu CAPS cu masă corporală mai mare. În TRAPS, HIDS/MKD şi FMF, parametrii expunerii (concentraţii plasmatice) au fost comparabili la categoriile de vârstă cuprinse între 2 până la < 20 ani, după administrarea subcutanată de canakinumab 2 mg/kg, la interval de 4 săptămâni. Proprietăţile farmacocinetice sunt similare la pacienţii copii şi adolescenţi cu CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF şi SJIA. Pacienți vârstnici Nu s-a observat nicio modificare a parametrilor farmacocinetici privind clearance-ul sau volumul de distribuţie între pacienţii vârstnici şi pacienţii adulţi cu vârsta sub 65 de ani. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale de reactivitate încrucişată, toxicitate după administrarea de doze repetate, imunotoxicitate, toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu canakinumab. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Zahăr Histidină Clorură de histidină monohidrat Polisorbat 80 (E 433) 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. După reconstituire, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu a fost utilizat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare anterioare utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să fie de peste 24 ore la 2°C - 8°C. 53 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Pulbere pentru soluţie injectabilă într-un flacon (din sticlă tip I), cu dop etanş (cauciuc clorobutilic) şi capac (aluminiu). Cutii care conţin 1 flacon sau ambalaje colective care conţin 4 (4x1) flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Ilaris 150 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este disponibil în flacon de unică folosinţă, pentru uz individual. Instrucţiuni pentru reconstituire Utilizând o tehnică aseptică, pulberea din fiecare flacon canakinumab se reconstituie la temperatura camerei (de regulă, 15°C până la 25°C), prin injectarea lentă a 1 ml de apă pentru preparate injectabile, cu ajutorul unei seringi cu capacitatea de 1 ml, prevăzută cu ac de 18 G x 2 inci (50 mm). Se roteşte încet flaconul timp de aproximativ 1 minut, la un unghi de aproximativ 45, după care se aşteaptă timp de aproximativ 5 minute. Ulterior, se întoarce încet flaconul cu susul în jos şi invers de zece ori. Dacă este posibil, se va evita atingerea dopului din cauciuc cu degetele. Pentru a se obţine o soluţie limpede până la opalescentă, se aşteaptă timp de aproximativ 15 minute, la temperatura camerei. Nu se agită. Dacă prezintă particule, soluţia nu se utilizează. Se loveşte lateral flaconul, pentru a îndepărta orice cantitate de soluţie rămasă pe dop. Soluţia nu trebuie să conţină particule vizibile şi trebuie să fie limpede până la opalescentă. Soluţia trebuie să fie incoloră sau poate avea o uşoară nuanţă maro-gălbuie. Dacă soluţia prezintă o modificare de culoare, clar maronie, nu trebuie utilizată. Dacă nu este utilizată imediat după reconstituire, soluţia trebuie păstrată la temperaturi de 2°C până la 8°C şi administrată în decurs de 24 de ore. Instrucţiuni de administrare Se extrage cu atenţie volumul necesar, în funcţie de doza care va fi administrată (0,1 ml până la 1 ml) şi se injectează subcutanat, utilizând un ac de 27 G x 0,5 inci (13 mm). Eliminare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 54 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/09/564/001-002 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 23 octombrie 2009 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 06 iunie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 55 ANEXA II A. FABRICANTUL SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANȚII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 56 A. FABRICANTUL SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANȚII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului substanţei biologic active Novartis Pharma S.A.S. Centre de Biotechnologie 8, rue de l’Industrie 68330 Huningue Franţa Numele şi adresa fabricanților responsabili pentru eliberarea seriei Pulbere pentru soluţie injectabilă Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nuremberg Germania Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Germania Soluţie injectabilă Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Spania Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nuremberg Germania Lek Pharmaceuticals d.d. Verovskova Ulica 57 1526 Ljubljana Slovenia Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Germania Soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Spania Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nuremberg Germania 57 Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Germania Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD) menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). • Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) se va asigura că, anterior lansării, toţi medicii despre care se anticipează că vor prescrie/utiliza Ilaris primesc un pachet de informaţii pentru medici care conţine următoarele: • • Rezumatul caracteristicilor produsului Cardul pacientului Cardul pacientului Mesajele-cheie ale măsurii suplimentare de reducere la minimum a riscurilor: Pacienţilor li se va furniza un card al pacientului, care îi va avertiza cu privire la riscurile asociate cu utilizarea canakinumab, cum este riscul de infecţii. 58 Materiale educaționale pentru pacienți Pentru a înţelege mai bine utilizarea sigură şi eficientă a Ilaris, medicii trebuie să pună la dispoziţia pacientului sau aparținătorului acestuia un card al pacientului, care să evidenţieze următoarele aspecte: Conținut: Cardul pacientului Infecție • • Riscul crescut de infecţii, inclusiv infecţii grave, asociate cu tratamentul cu canakinumab. Necesitatea de a informa furnizorul de servicii medicale și de a solicita asistență medicală imediată în cazul în care pacientul prezintă febră care durează mai mult de 3 zile sau alte simptome care ar putea fi cauzate de o infecție, cum sunt: (A) febră prelungită, tuse sau cefalee; (B) înroşire localizată, căldură sau umflare la nivelul pielii; sau (C) tuse persistentă, scădere în greutate şi febră de grad scăzut. În cazul sindroamelor de febră periodică și al bolii Still: nu se recomandă tratamentul cu canakinumab dacă pacientul are o infecție activă care necesită intervenție medicală. În cazul artritei gutoase: nu se recomandă tratamentul cu canakinumab dacă pacientul are o infecție activă. • • Vaccinări • necesitatea ca pacienții să discute cu medicul lor despre orice vaccinări de care ar putea avea nevoie înainte de începerea tratamentului cu canakinumab. Sarcină • În cazul în care vi s-a administrat canakinumab în timp ce eraţi gravidă, este important să informaţi medicul sau asistenta medicală înainte de administrarea oricăror vaccinări copilului dumneavoastră. Copilului dumneavoastră nu trebuie să i se administreze vaccinuri vii timp de cel puţin 16 săptămâni după ce vi s-a administrat ultima doză de canakinumab înainte de naştere. Sindromul de activare macrofagică (numai boala Still) • Pacienții cu boala Still pot dezvolta o afecțiune numită sindrom de activare macrofagică (un tip de celule albe din sânge) (MAS), care poate pune viața în pericol. Pacienții sunt monitorizați pentru factorii declanșatori cunoscuți ai MAS, care includ infecții și agravarea bolii de Still. În plus, se asigură un spațiu astfel încât personalul medical să introducă detalii privind pacienții și tratamentul cu canakinumab (doza, data administrării primei doze de canakinumab etc.) și spațiu pentru detalii privind prescriptorul. 59 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 60 A. ETICHETAREA 61 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ilaris 150 mg/ml soluţie injectabilă canakinumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢELOR ACTIVE Fiecare flacon conţine 150 mg canakinumab în 1 ml soluție. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine, de asemenea: manitol, histidină, clorură de histidină monohidrat, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluție injectabilă 1 flacon 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. Pentru o singură utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP A se utiliza imediat după prima deschidere. 62 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/09/564/004 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Ilaris 150 mg/ml 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 63 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA FLACONULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Ilaris 150 mg/ml injecţie canakinumab s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1 ml 6. ALTE INFORMAŢII 64 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE – stilou injector (pen) preumplut 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ilaris 150 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut canakinumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine canakinumab 150 mg în 1 ml de soluție. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine, de asemenea: manitol, histidină, clorură de histidină monohidrat, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă 1 stilou injector (pen) preumplut SensoReady 5. MODUL ŞI CĂILE DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. Pentru o singură utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 65 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Data scoaterii din frigider: …/…/… După scoaterea stiloului de la frigider, a se utiliza în maximum 14 zile (dar nu mai târziu de data de expirare înscrisă pe cutie după EXP). A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/09/564/005 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Ilaris 150 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 66 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 67 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA STILOULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Ilaris 150 mg injecție canakinumab s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 6. ALTE INFORMAŢII Stilou SensoReady 68 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ilaris 150 mg pulbere pentru soluţie injectabilă canakinumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare flacon conţine canakinumab 150 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine, de asemenea: zahăr, histidină, clorură de histidină monohidrat, polisorbat 80. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Pulbere pentru soluţie injectabilă 1 flacon. 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. Pentru o singură utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP Soluția reconstituită trebuie utilizată imediat, dar, dacă este păstrată la frigider, aceasta poate fi utilizată în decurs de până la 24 ore. 69 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/09/564/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Ilaris 150 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 70 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PENTRU AMBALAJ COLECTIV (INCLUZÂND CHENAR ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ilaris 150 mg pulbere pentru soluţie injectabilă canakinumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare flacon conţine canakinumab 150 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine, de asemenea: zahăr, histidină, clorură de histidină monohidrat, polisorbat 80. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Pulbere pentru soluţie injectabilă Ambalaj colectiv: 4 (4x1) flacoane. 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. Pentru o singură utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP Soluția reconstituită trebuie utilizată imediat, dar, dacă este păstrată la frigider, aceasta poate fi utilizată în decurs de până la 24 ore. 71 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/09/564/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Ilaris 150 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 72 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR AMBALAJ SECUNDAR AL AMBALAJELOR COLECTIVE (FĂRĂ CHENAR ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ilaris 150 mg pulbere pentru soluţie injectabilă canakinumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare flacon conţine canakinumab 150 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine, de asemenea: zahăr, histidină, clorură de histidină monohidrat, polisorbat 80. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Pulbere pentru soluţie injectabilă 1 flacon. Component al unui ambalaj colectiv. A nu se comercializa separat. 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. Pentru o singură utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP Soluția reconstituită trebuie utilizată imediat, dar, dacă este păstrată la frigider, aceasta poate fi utilizată în decurs de până la 24 ore. 73 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/09/564/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Ilaris 150 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 74 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA DE FLACONULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Ilaris 150 mg pulbere pentru soluţie injectabilă canakinumab s.c., după reconstituire 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 150 mg 6. ALTE INFORMAŢII 75 B. PROSPECTUL 76 Prospect: Informaţii pentru utilizator Ilaris 150 mg/ml soluţie injectabilă canakinumab Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Pe lângă acest prospect, vi se va da un card pentru pacient, care conţine informaţii importante privind siguranţa, de care aveţi nevoie înainte şi în timpul tratamentului cu Ilaris. Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Ilaris şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Ilaris Cum să utilizaţi Ilaris Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Ilaris Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Ilaris şi pentru ce se utilizează Ce este Ilaris Ilaris conţine substanţa activă, canakinumab, un anticorp monoclonal care aparţine unei grupe de medicamente numite inhibitori de interleukină. Acesta blochează activitatea unei substanţe denumite beta interleukină-1 (beta IL-1) din organism, care este prezentă în concentrații crescute în bolile inflamatorii. Pentru ce este utilizat Ilaris Ilaris este utilizat pentru tratamentul următoarelor boli inflamatorii: - Sindroame periodice asociate cu criopirină (CAPS), Sindrom periodic asociat cu receptorul factorului de necroză tumorală (TRAPS), Sindromul hiperimunoglobulinemiei D (HIDS)/deficitului de mevalonat kinază (MKD), Febră familială mediteraneană (FMF). Sindroame febrile periodice: • • • • Boala Still, inclusiv boala Still cu debut la vârsta adultă (BSDA) şi artrită idiopatică juvenilă sistemică (SJIA) Artrită gutoasă - - Mai multe informaţii privind fiecare dintre aceste boli sunt furnizate mai jos. Sindroame periodice asociate febrei Ilaris este utilizat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de cel puţin 2 ani pentru tratamentul următoarelor: - Sindroame periodice asociate cu criopirină (CAPS) – acesta este un grup de boli autoinflamatorii, care includ: • • Sindromul Muckle-Wells (MWS), Boala inflamatorie multisistemică cu debut neonatal (NOMID), denumită şi Sindromul infantil neurologic, articular şi cutanat cronic (CINCA), 77 • Forme severe ale sindromului familial autoimun inflamator la rece (FCAS) / sindromului familial al urticariei la rece (FCU), care se manifestă prin alte semne şi simptome, în afară de urticaria indusă de frig. Sindrom periodic asociat cu receptorul factorului de necroză tumorală (TRAPS) Sindromul hiperimunoglobulinemiei D (HIDS), cunoscut şi sub denumirea de deficit de mevalonat kinază (MKD) Febră familială mediteraneană (FMF): Ilaris este utilizat pentru tratamentul FMF. Ilaris poate fi utilizat împreună cu colchicina, dacă este cazul. - - - La pacienţii cu sindroame febrile periodice (CAPS, TRAPS, HIDS/MKD şi FMF), organismul produce prea multă beta IL-1. Acest lucru poate cauza febră, dureri de cap, oboseală, erupţii trecătoare pe piele sau dureri ale articulaţiilor şi muşchilor. Prin blocarea activităţii beta IL-1, Ilaris poate ameliora aceste simptome. Boala Still Ilaris este utilizat la adulți, adolescenți și copii în tratamentul bolii Still, inclusiv boala Still cu debut la vârsta adultă (BSDA) și artrita idiopatică juvenilă sistemică (SJIA), la pacienţii cu vârsta de 2 ani şi peste în cazul în care alte tratamente nu au funcţionat suficient de bine. Ilaris poate fi utilizat singur sau împreună cu metotrexat. Boala Still, inclusiv SJIA și BSDA, este o boală inflamatorie care poate cauza durere, umflare şi inflamaţie a uneia sau mai multor articulaţii, precum şi erupţii trecătoare pe piele şi febră. O proteină pro-inflamatorie, numită beta IL-1, joacă un rol important în procesele inflamatorii asociate cu boala Still. Ilaris blochează activitatea beta IL-1, ameliorând astfel semnele şi simptomele bolii Still. Artrita gutoasă Ilaris este utilizat la adulţi pentru a trata simptomele episoadelor frecvente de artrită gutoasă, dacă alte tratamente nu au funcţionat suficient de bine. Artrita gutoasă este cauzată de formarea de urat sub formă de cristale. Aceste cristale cauzează producerea excesivă de beta IL-1, care, la rândul său, poate duce la durere bruscă, severă, înroşire, senzaţie de căldură şi umflare la nivelul articulaţiilor (simptome cunoscute ca un episod de gută). Blocând activitatea beta IL-1, Ilaris poate duce la ameliorarea acestor simptome. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Ilaris Nu utilizaţi Ilaris - dacă sunteţi alergic la canakinumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă aveţi sau sunteţi suspectat că aveţi o infecţie activă şi severă. - Atenţionări şi precauţii Înainte să utilizaţi Ilaris, adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă oricare dintre situaţiile următoarele este valabilă în cazul dumneavoastră: - dacă aveţi o infecţie, aţi avut infecţii care reapar sau o afecţiune, cum este un număr redus cunoscut de celule sanguine albe, care vă face mai susceptibil la infecţii. dacă aveţi sau aţi avut vreodată tuberculoză sau contact direct cu o persoană cu infecţie activă de tuberculoză. Medicul dumneavoastră poate să verifice dacă aveţi tuberculoză, utilizând un test specific. dacă prezentaţi semne ale unei tulburări a ficatului, cum sunt îngălbenire a pielii şi ochilor, greaţă, pierdere a poftei de mâncare, urină închisă la culoare şi scaune de culoare deschisă. dacă aveţi nevoie de orice vaccinări. Vi se recomandă să evitaţi să fiţi vaccinat cu anumite tipuri de vaccinuri denumite „vaccinuri cu virusuri vii” în timpul tratamentului cu Ilaris (vezi şi „Ilaris împreună cu alte medicamente”). - - - 78 - Acest medicament conţine 0,4 mg de polisorbat 80 în fiecare 1 ml de soluţie injectabilă. Polisorbații pot provoca reacții alergice. Spuneți medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră aveți orice alergii cunoscute. Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră - - dacă vă apare vreodată o erupție extinsă pe piele, atipică sau o descuamare a pielii, după ce ați luat Ilaris. Această reacție gravă la nivelul pielii, sindromul DRESS (reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice), a fost rareori raportată în asociere cu tratamentul cu Ilaris, apărând în special la pacienți cu artrită juvenilă idiopatică sistemică (AJIs). Solicitați imediat asistență medicală dacă observați o erupție extinsă pe piele, atipică, care poate fi însoțită de temperatură mare a corpului și de ganglioni limfatici măriți. Boala Still - Pacienţii cu boala Still pot manifesta o afecţiune numită sindromul activării macrofagice (MAS), care poate pune viaţa în pericol. Medicul dumneavoastră vă va monitoriza pentru a identica posibilii factori care declanşează MAS, care includ infecţii şi reactivarea bolii Still existente (pusee). Trasabilitate De fiecare dată când dumneavoastră/copilului dumneavoastră vi se pune la dispoziție un nou ambalaj de Ilaris, este important să notați numele medicamentului și data administrării împreună cu numărul lotului și să păstrați aceste informații într-un loc sigur. Copii şi adolescenţi - CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF şi SJIA: Ilaris poate fi utilizat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. Artrită gutoasă: Ilaris nu este recomandat la copii sau adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. - Ilaris împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă utilizaţi, aţi utilizat recent sau s-ar putea să utilizaţi orice alte medicamente. - Vaccinuri cu virusuri vii: vi se recomandă să evitaţi vaccinarea cu un tip de vaccinuri denumite „vaccinuri cu virusuri vii”, în timp ce sunteţi tratat cu Ilaris. Este posibil să fie necesar ca medicul dumneavoastră să vă verifice fişa de vaccinări şi să vă administreze orice vaccinuri pe care nu le-aţi făcut, înainte de a începe tratamentul cu Ilaris. Dacă, după începerea tratamentului cu Ilaris, este necesară vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii, discutaţi acest lucru cu medicul dumneavoastră. Un vaccin viu trebuie administrat, în mod normal, la un interval de 3 luni după administrarea ultimei injecţii cu Ilaris şi cu 3 luni înainte de utilizarea următoarei injecţii. Medicamentele numite inhibitori ai factorului de necroză tumorală (FNT), cum sunt etanercept, adalimumab sau infliximab. Acestea sunt utilizate, în principal, în tratarea bolilor reumatice şi autoimune. Acestea nu trebuie utilizate concomitent cu Ilaris, pentru că pot creşte riscul de infecţii. - Sarcina şi alăptarea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. - Vi se recomandă să evitaţi să rămâneţi gravidă şi să utilizaţi metode contraceptive adecvate în timpul tratamentului cu Ilaris şi timp de cel puţin 3 luni de la ultima administrare a medicamentului. Este important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă, credeţi că sunteţi gravidă sau dacă intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Medicul va discuta cu dumneavoastră despre riscul potenţial al utilizării Ilaris în timpul sarcinii. Dacă vi s-a administrat canakinumab în timpul sarcinii, este important să informați medicul sau asistenta medicală a nou-născutului înainte de a i se administra acestuia orice vaccinuri. Copilului dumneavoastră nu trebuie să i se administreze vaccinuri vii decât după minimum 16 săptămâni de la ultima doză de canakinumab care v-a fost administrată înainte de naștere. - 79 - Nu se cunoaşte dacă Ilaris trece în laptele matern la om. Medicul va discuta cu dumneavoastră despre riscurile potenţiale ale utilizării Ilaris înainte de alăptare. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Tratamentul cu Ilaris vă poate da senzaţia de învârtire (ameţeli sau vertij) sau o stare de oboseală accentuată (astenie). Aceasta trebuie avută în vedere atunci când vă evaluați capacitatea de a efectua activități care necesită judecată sau abilități motorii. Dacă aveţi vertij sau vă simţiţi obosit, nu conduceţi vehicule sau nu folosiţi unelte sau utilaje, până când nu reveniţi la o stare normală. 3. Cum să utilizaţi Ilaris Utilizaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală dacă nu sunteţi sigur. Informaţi-l în permanenţă pe medicul dumneavoastră cu privire la starea dumneavoastră şi la orice simptome, înainte de a utiliza sau de a vi se administra Ilaris (vezi pct. 2). Medicul dumneavoastră poate decide să întârzie sau să vă întrerupă tratamentul, dar numai dacă acest lucru este necesar. Ilaris este destinat administrării subcutanate. Aceasta înseamnă că se innjectează printr-un ac scurt în ţesutul adipos, chiar sub piele. Dacă aveţi artrită gutoasă, tratamentul dumneavoastră va fi supravegheat de un medic care a beneficiat de instruire specializată. Ilaris trebuie injectat numai de un profesionist în domeniul sănătăţii. Dacă aveţi CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF sau boala Still (BSDA or SJIA), vă puteţi injecta singur Ilaris după ce aţi fost instruit(ă) în mod corespunzător sau o persoană care are grijă de dumneavoastră vă poate administra injecţia. Cât Ilaris trebuie să utilizaţi Sindroame periodice asociate cu criopirină (CAPS) Doza iniţială recomandată de Ilaris este în funcție de greutatea corporală: - 150 mg pentru pacienţii cu greutate corporală de peste 40 kg 2 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală între 15 kg și 40 kg 4 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală între 7,5 kg și 15 kg Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 4 ani sau peste • • • Copii cu vârsta de 2 sau 3 ani • 4 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală de 7,5 kg sau peste - Ilaris este injectat ca doză unică, la intervale de 8 săptămâni. - - - - Dacă după 7 zile nu aţi răspuns suficient de bine la tratament, medicul dumneavoastră vă poate administra o doză repetate de 150 mg sau de 2 mg/kg. Dacă aveţi un răspuns suficient de bun la această a doua doză, veţi continua tratamentul cu doza de 300 mg sau 4 mg/kg, la interval de 8 săptămâni. Dacă nu aveţi un răspuns suficient de bun la a doua doză, poate fi administratăo a treia doză de Ilaris de 300 mg sau 4 mg/kg. Dacă aveţi un răspuns suficient de bun la a treia doză, puteţi continua tratamentul cu doza de 600 mg sau 8 mg/kg, la interval de 8 săptămâni. În cazul copiilor cărora le este administrată o doză iniţială de 4 mg/kg și care nu au avut un răspuns suficient de bun după 7 zile, medicul poate administra o a doua doză de 4 mg/kg. În cazul în care copilul are un răspuns suficient de bun la această doză, tratamentul poate fi continuat cu o doză de 8 mg/kg, la interval de 8 săptămâni. 80 Sindromul periodic asociat cu receptorul factorului de necroză tumorală (TRAPS), sindromul hiperimunoglobulinemiei D (HIDS)/deficitului de mevalonat kinază (MKD) şi febră familială mediteraneană (FMF) Doza iniţială recomandată de Ilaris este în funcție de greutatea corporală: - Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani sau peste această vârstă • • 150 mg la pacienţi cu greutate corporală de peste 40 kg 2 mg/kg la pacienţi cu greutate corporală între 7,5 kg şi 40 kg Ilaris se injectează la interval de 4 săptămâni, ca doză unică. - - Dacă nu aţi răspuns suficient de bine la tratament după 7 zile, medicul dumneavoastră vă poate administra o altă doză de 150 mg sau 2 mg/kg. Dacă răspundeţi suficient de bine la această doză, vi se va administra în continuare tratamentul, cu o doză de 300 mg sau 4 mg/kg, la interval de 4 săptămâni. Boala Still (SJIA și BSDA) Doza recomandată de Ilaris la pacienţii cu boala Still, cu greutate corporală de 7,5 kg şi peste, este de 4 mg/kg (până la maximum 300 mg). Ilaris este injectat sub piele, la interval de 4 săptămâni ca doză unică. Artrită gutoasă Medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastră despre nevoia de a începe sau de a modifica terapia de reducere a concentrației de urat în vederea scăderii concentrației de acid uric din sângele dumneavoastră. Doza recomandată de Ilaris la pacienţii adulţi cu gută este de 150 mg, administrată în doză unică în timpul episodului de artrită gutoasă. Dacă aveţi nevoie de un alt tratament cu Ilaris şi ultima doza v-a ameliorat starea, trebuie să aşteptaţi cel puţin 12 săptămâni înainte de doza următoare. Cum să vă injectaţi singur Ilaris sau cum să injectaţi Ilaris copilului dumneavoastră Dacă sunteţi pacient cu CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF sau boala Still (BSDA sau SJIA) sau aveţi grijă de un pacient cu una dintre aceste boli, puteți administra singur injecţiile cu Ilaris, după un instructaj corespunzător despre tehnica corectă de injectare. - Pacientul sau persoana care are grijă de pacient şi medicul trebuie să decidă împreună cine va administra injecţiile cu Ilaris. Medicul sau asistenta medicală vă vor arăta cum să administraţi injecţiile cu Ilaris. Nu încercaţi să administraţi o injecţie singur dacă nu aţi fost instruit corespunzător sau dacă nu sunteţi sigur cum trebuie să procedaţi. Ilaris 150 mg/ml soluţie injectabilă este disponibil într-un flacon de unică folosinţă, pentru uz individual. Nu reutilizați niciodată soluţia rămasă. - - - - Pentru instrucţiuni despre cum să administraţi injecţiile cu Ilaris, vă rugăm să citiţi pct. ”Instrucţiuni de utilizare” de la sfârşitul acestui prospect. Dacă aveţi orice alte întrebări, discutaţi cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală. Cât timp trebuie să utilizaţi Ilaris - - CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF sau boala Still (BSDA sau SJIA): Trebuie să continuaţi tratamentul cu Ilaris cât timp vă recomandă medicul. Artrită gutoasă: Dacă aveţi un episod de artrită gutoasă, vi se va administra o doză unică de Ilaris. Dacă aveţi un alt episod, medicul dumneavoastră poate avea în vedere administrarea unei noi doze de Ilaris, dar nu mai devreme de 12 săptămâni de la doza anterioară. 81 Dacă utilizaţi mai mult Ilaris decât trebuie Dacă vă injectaţi din greşeală mai mult Ilaris decât doza recomandată, este foarte puţin probabil ca acest lucru să fie grav, dar trebuie să vă adresaţi cât mai curând posibil medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Dacă uitaţi să utilizaţi Ilaris Dacă aveţi CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF sau boala Still (BSDA sau SJIA) şi aţi uitat să injectaţi o doză de Ilaris, injectaţi doza următoare imediat ce vă amintiţi. Discutaţi cu medicul pentru a vă spune când trebuie să vă injectaţi doza următoare. Ulterior, continuaţi cu injecţiile la intervalele recomandate, ca de obicei. Dacă încetați să utilizați Ilaris Oprirea tratamentului cu Ilaris poate duce la agravarea bolii dumneavoastră. Nu opriți administrarea Ilaris dacă medicul nu vă spune acest lucru. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Unele reacţii adverse pot fi grave. Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre reacţiile adverse de mai jos: - Febră care durează mai mult de 3 zile sau orice alte simptome care pot sugera o infecţie. Acestea includ tremurat, frisoane, pierdere a poftei de mâncare, dureri asociate în mod obişnuit cu instalarea bruscă a bolii, durere în gât sau ulceraţii la nivelul gurii, tuse, flegmă, durere în piept, dificultate la respiraţie, durere la nivelul urechilor, durere de cap prelungită sau înroşire, încălzire sau umflare localizată a pielii sau inflamaţie a ţesutului de sub piele (celulită). Aceste simptome pot fi cauzate de o infecţie severă, o infecţie neobişnuită (infecţie oportunistă) sau pot fi legate de un număr redus al globulelor albe (afecţiune numită leucopenie sau neutropenie). Medicul dumneavoastră vă poate verifica sângele în mod regulat, în cazul în care consideră necesar acest lucru. Reacţii alergice însoţite de erupţii trecătoare pe piele şi mâncărime şi, posibil, urticarie, dificultate la respiraţie sau înghiţire, ameţeli, conştientizarea neobişnuită a bătăilor inimii (palpitaţii) sau tensiune arterială mică. - Alte reacţii adverse ale Ilaris includ: Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): - Infecţii de orice fel. Acestea pot include: • • Infecţii respiratorii, cum sunt infecţie în piept, gripă, durere în gât, secreţii nazale, nas înfundat, strănut, senzaţie de presiune sau durere la nivelul obrajilor sau frunţii, cu sau fără febră (pneumonie, bronşită, gripă, sinuzită, rinită, faringită, amigdalită, rinofaringită, infecţie a căilor respiratorii superioare). Alte infecţii, cum sunt infecţie la nivelul urechii, infecţie a pielii (celulită), durere de stomac şi vărsături (gastroenterită) şi urinare dureroasă şi frecventă, însoțită sau nu de febră (infecţie a căilor urinare). Durere în partea superioară a abdomenului. Durere la nivelul articulaţiilor (artralgie). Scădere a numărului de leucocite (leucopenie). Valori anormale ale testelor funcţiei rinichilor (valoare scăzută a clearance-lui creatininei renale, proteinurie). Reacţie la locul injectării (cum sunt înroşire, umflare, senzaţie de căldură şi mâncărimi). - - - - - 82 Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): - - - - - Candida – infecţie vaginală fungică (candidoză vulvovaginală). Ameţeală, senzaţie de învârtire (ameţeli sau vertij). Durere la nivelul spatelui sau muşchilor. Slăbiciune sau stare de oboseală accentuată (oboseală, astenie). Scădere a numărului de leucocite (celulele care contribuie la prevenirea infecţiei) din sânge (neutropenie). Valori anormale ale trigliceridelor din sângele dumneavoastră (tulburare a metabolizării grăsimilor). Valori anormale ale testelor funcţiei ficatului (valori crescute ale transaminazelor) sau valori crescute ale bilirubinei din sânge, cu sau fără îngălbenire a pielii şi ochilor (hiperbilirubinemie). - - Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane): - - Senzaţie de arsură la nivelul stomacului (reflux gastro-esofagian). Scădere a numărului de celule din sânge care ajută la prevenirea sângerării (plachete). Spuneţi imediat doctorului dumneavoastră sau doctorului care vă tratează copilul dacă observaţi oricare dintre aceste simptome. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Ilaris - - - - - - - - Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe etichetă şi cutie după „EXPˮ. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2C – 8C). A nu se congela. A se păstra flaconul în cutia exterioară, pentru a fi protejat de lumină. Soluţia trebuie utilizată imediat după prima introducere a acului în dopul flaconului pentru a pregăti injecţia. Nu utilizaţi acest medicament dacă observaţi că soluţia nu este limpede până la opalescentă sau conţine particule. Orice medicament neutilizat trebuie eliminat după injectarea dozei. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Ilaris - Substanţa activă este canakinumabul. Fiecare flacon conţine canakinumab 150 mg în 1 ml de soluţie. 83 - Celelalte componente sunt manitol, histidină, clorură de histidină monohidrat, polisorbat 80 (vezi pct. 2), apă pentru preparate injectabile. Cum arată Ilaris şi conţinutul ambalajului - - Ilaris este furnizat sub formă de soluţie injectabilă, într-un flacon din sticlă de 2 ml. Soluţia este un lichid limpede până la opalescent. Este incoloră până la uşor galnbe-maronie. Nu utilizaţi soluţia dacă lichidul conţine particule uşor vizibile, dacă este tulbure sau clar maroniu. Ilaris este disponibil în ambalaje care conţin un flacon. - Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda Fabricantul Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Spania Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nuremberg Germania Lek Pharmaceuticals d.d. Verovskova Ulica 57 1526 Ljubljana Slovenia Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Germania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 България Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 489 98 28 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf.: +45 39 16 84 00 Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50 Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00 Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872 84 Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 111 Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00 Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570 Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888 Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600 România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01 Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50 Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200 Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0 Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810 Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12 España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00 France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00 Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1 Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690 Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 85 - - - - - - - - Intrucţiuni de utilizare Ilaris soluţie injectabilă Citiți în întregime aceste instrucțiuni înainte de injectare. - Este important să nu încercați să vă administrați singur medicamentul prin injectare până când nu ați fost instruit de un profesionist din domeniul sănătății. Vezi şi pct. 3, ”Cum să-ţi injectezi Ilaris singur sau cum să injectaţi Ilaris unui pacient”. Pregătire - - - Găsiţi un loc curat, unde să pregătiţi şi să vă administraţi singur injecţia. Spălaţi-vă pe mâini cu apă şi săpun, apoi uscaţi-le cu un prosop curat. După ce aţi scos flaconul din frigider, verificaţi data de expirare înscrisă pe flacon. Nu le utilizaţi după data de expirare înscrisă pe etichetă şi cutie. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Lăsaţi flaconul nedeschis timp de 10 minute pentru ca soluţia să ajungă la temperatura camerei. Nu încercaţi să încălziţi flaconul. Lăsaţi-l să se încălzească singur. Folosiţi întotdeauna ace şi seringi noi, sigilate. Nu atingeţi acele sau partea superioară a flacoanului. Trebuie să aveţi la îndemână articolele necesare Incluse în ambalaj - un flacon Ilaris pulbere pentru soluţie injectabilă (a se păstra la frigider). Neincluse în ambalaj - - o seringă cu capacitatea de 1,0 ml un ac (de exemplu, un ac de 18 G sau 21 G x 2 inci sau similar, după cum sunt disponibile pe piaţă), pentru a extrage soluţia din flacon („ac de extragere a soluţiei”) un ac de 27 G x 0,5 inci (sau similar, după cum sunt disponibile pe piaţă) pentru injectare („ac de injectare”) tampoane cu spirt medicinal tampoane curate, uscate, din vată un plasture un recipient adecvat pentru îndepărtarea acelor, seringii şi flaconului utilizate (recipient pentru obiecte contaminate) Pregătirea injecţiei 1. Scoateți capacul de protecție de pe flaconul Ilaris. Nu atingeți dopul flaconului. Curăţaţi cu un tampon cu spirt medicinal dopul din cauciuc al flaconului. Scoateți seringa și acul de extragere a soluției din ambalaj. - Atașați la seringă acul de extragere a soluţiei. - Scoateți capacul de pe acul de extragere a - soluţiei. Împingeți acul de extragere a soluţiei în flaconul cu soluţie Ilaris, prin centrul dopului din cauciuc. 86 Administrarea injecţiei 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Înclinaţi flaconul pentru a vă asigura că poate fi extras în seringă volumul necesar de soluţie. NOTĂ: Volumul necesar depinde de doza ce va fi administrată. Personalul medical vă va instrui cu privire la cantitatea adecvată pentru dumneavoastră. Trageţi încet pistonul până la semnul corect (cantitatea ce va fi administrată conform instrucţiunilor personalului medical), umplând seringa cu soluţie Ilaris. Dacă există bule de aer în seringă, scoateţi-le aşa cum v-a instruit personalul medical. Asiguraţi-vă că în seringă este cantitatea corectă de soluţie. Îndepărtaţi seringa împreună cu acul de extragere a soluţiei din flacon. (Este posibil să mai rămână soluţie în flacon.) Puneţi la loc acului de extragere a soluţiei, cum v-a instruit personalul medical sau farmacistul. Îndepărtaţi acul de extragere a soluţieide la nivelul seringii şi puneţi-l în recipientul pentru materiale contaminate. Desfaceţi ambalajul care conţine acul de injectare şi ataşaţi-l la seringă. Administraţi imediat injecţia. Alegeţi un loc de injectare la nivelul părţii superioare a piciorului, abdomenului, părţii superioare a braţului sau feselor. Nu injectaţi la nivelul unei porţiuni de piele care prezintă erupţii, leziuni, vânătăi sau umflături. Nu injectaţi în ţesut cicatrizat, deoarece acest lucru poate însemna că nu administraţi tot medicamentul. Evitaţi injectarea într-o venă. Curăţaţi locul de injectare cu un tampon nou cu spirt medicinal. Lăsaţi zona să se usuce. Scoateţi capacul acului de injectare. Ridicaţi uşor pielea la nivelul locului de injectare. Ţineţi seringa la un unghi de 90 de grade şi, cu o singură mişcare uniformă, împingeţi acul direct şi complet în piele. Ţineţi acul complet în piele în timp ce împingeţi uşor pistonul seringii, până când seringa se goleşte. Lăsaţi pielea liberă şi scoateţi acul. Aruncaţi acul şi seringa în recipientul pentru materiale contaminate, fără a pune la loc capacul pe ac şi fără a scoate acul de la seringă. 87 După injecţie 10. Nu frecaţi locul de injectare. Dacă sângeraţi, aplicaţi un tampon curat şi uscat din vată pe zona respectivă şi ţineţi apăsat uşor timp de 1 până la 2 minute sau până când se opreşte sângerarea. Apoi aplicaţi un plasture. 11. Aruncaţi în siguranţă acele şi seringa în recipientul pentru materiale contaminate sau conform recomandărilor personalului medical sau farmacistului. Niciodată nu refolosiţi seringile sau acele. 12. Aruncaţi corespunzător flacoanele care conţin soluţia Ilaris rămasă (dacă a mai rămas) conform instrucţiunilor personalului medical sau farmacistului. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Nu reutilizaţi niciodată soluţia rămasă. Nu lăsaţi recipientul cu materiale contaminate la vederea și îndemâna copiilor. Aruncaţi-le conform instrucţiunilor personalului medical sau farmacistului. 88 Prospect: Informaţii pentru utilizator Ilaris 150 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut canakinumab Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Pe lângă acest prospect, vi se va da un card pentru pacient, care conţine informaţii importante privind siguranţa, de care aveţi nevoie înainte şi în timpul tratamentului cu Ilaris. Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Ilaris şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Ilaris Cum să utilizaţi Ilaris Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Ilaris Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Ilaris şi pentru ce se utilizează Ce este Ilaris Ilaris conţine substanţa activă, canakinumab, un anticorp monoclonal care aparţine unei grupe de medicamente numite inhibitori de interleukină. Acesta blochează activitatea unei substanţe denumite beta interleukină-1 (beta IL-1) din organism, care este prezentă în concentrații crescute în bolile inflamatorii. Pentru ce este utilizat Ilaris Ilaris este utilizat pentru tratamentul următoarelor boli inflamatorii: - Sindroame periodice asociate cu criopirină (CAPS), Sindrom periodic asociat cu receptorul factorului de necroză tumorală (TRAPS), Sindromul hiperimunoglobulinemiei D (HIDS)/deficitului de mevalonat kinază (MKD), Febră familială mediteraneană (FMF). Sindroame febrile periodice: • • • • Boala Still, inclusiv boala Still cu debut la vârsta adultă (BSDA) şi artrită idiopatică juvenilă sistemică (SJIA) Artrită gutoasă - - Mai multe informaţii privind fiecare dintre aceste boli sunt furnizate mai jos. Sindroame periodice asociate febrei Ilaris este utilizat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de cel puţin 2 ani pentru tratamentul următoarelor: - Sindroame periodice asociate cu criopirină (CAPS) – acesta este un grup de boli autoinflamatorii, care includ: • • Sindromul Muckle-Wells (MWS), Boala inflamatorie multisistemică cu debut neonatal (NOMID), denumită şi Sindromul infantil neurologic, articular şi cutanat cronic (CINCA), 89 • Forme severe ale sindromului familial autoimun inflamator la rece (FCAS) / sindromului familial al urticariei la rece (FCU), care se manifestă prin alte semne şi simptome, în afară de urticaria indusă de frig. Sindrom periodic asociat cu receptorul factorului de necroză tumorală (TRAPS) Sindromul hiperimunoglobulinemiei D (HIDS), cunoscut şi sub denumirea de deficit de mevalonat kinază (MKD) Febră familială mediteraneană (FMF): Ilaris este utilizat pentru tratamentul FMF. Ilaris poate fi utilizat împreună cu colchicina, dacă este cazul. - - - La pacienţii cu sindroame febrile periodice (CAPS, TRAPS, HIDS/MKD şi FMF), organismul produce prea multă beta IL-1. Acest lucru poate cauza febră, dureri de cap, oboseală, erupţii trecătoare pe piele sau dureri ale articulaţiilor şi muşchilor. Prin blocarea activităţii beta IL-1, Ilaris poate ameliora aceste simptome. Boala Still Ilaris este utilizat la adulți, adolescenți și copii în tratamentul bolii Still, inclusiv boala Still cu debut la vârsta adultă (BSDA) și artrita idiopatică juvenilă sistemică (SJIA), la pacienţii cu vârsta de 2 ani şi peste în cazul în care alte tratamente nu au funcţionat suficient de bine. Ilaris poate fi utilizat singur sau împreună cu metotrexat. Boala Still, inclusiv SJIA și BSDA, este o boală inflamatorie care poate cauza durere, umflare şi inflamaţie a uneia sau mai multor articulaţii, precum şi erupţii trecătoare pe piele şi febră. O proteină pro-inflamatorie, numită beta IL-1, joacă un rol important în procesele inflamatorii asociate cu boala Still. Ilaris blochează activitatea beta IL-1, ameliorând astfel semnele şi simptomele bolii Still. Artrita gutoasă Ilaris este utilizat la adulţi pentru a trata simptomele episoadelor frecvente de artrită gutoasă, dacă alte tratamente nu au funcţionat suficient de bine. Artrita gutoasă este cauzată de formarea de urat sub formă de cristale. Aceste cristale cauzează producerea excesivă de beta IL-1, care, la rândul său, poate duce la durere bruscă, severă, înroşire, senzaţie de căldură şi umflare la nivelul articulaţiilor (simptome cunoscute ca un episod de gută). Blocând activitatea beta IL-1, Ilaris poate duce la ameliorarea acestor simptome. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Ilaris Nu utilizaţi Ilaris - dacă sunteţi alergic la canakinumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă aveţi sau sunteţi suspectat că aveţi o infecţie activă şi severă. - Atenţionări şi precauţii Înainte să utilizaţi Ilaris, adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă oricare dintre situaţiile următoarele este valabilă în cazul dumneavoastră: - dacă aveţi o infecţie, aţi avut infecţii care reapar sau o afecţiune, cum este un număr redus cunoscut de celule sanguine albe, care vă face mai susceptibil la infecţii. dacă aveţi sau aţi avut vreodată tuberculoză sau contact direct cu o persoană cu infecţie activă de tuberculoză. Medicul dumneavoastră poate să verifice dacă aveţi tuberculoză, utilizând un test specific. dacă prezentaţi semne ale unei tulburări a ficatului, cum sunt îngălbenire a pielii şi ochilor, greaţă, pierdere a poftei de mâncare, urină închisă la culoare şi scaune de culoare deschisă. dacă aveţi nevoie de orice vaccinări. Vi se recomandă să evitaţi să fiţi vaccinat cu anumite tipuri de vaccinuri denumite „vaccinuri cu virusuri vii” în timpul tratamentului cu Ilaris (vezi şi „Ilaris împreună cu alte medicamente”). - - - 90 - Acest medicament conţine 0,4 mg de polisorbat 80 în fiecare 1 ml de soluţie injectabilă. Polisorbații pot provoca reacții alergice. Spuneți medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră aveți orice alergii cunoscute. Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră − dacă vă apare vreodată o erupție extinsă pe piele, atipică sau o descuamare a pielii, după ce ați luat Ilaris. Această reacție gravă la nivelul pielii, sindromul DRESS (reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice), a fost rareori raportată în asociere cu tratamentul cu Ilaris, apărând în special la pacienți cu artrită juvenilă idiopatică sistemică (AJIs). Solicitați imediat asistență medicală dacă observați o erupție extinsă pe piele, atipică, care poate fi însoțită de temperatură mare a corpului și de ganglioni limfatici măriți. Boala Still - Pacienţii cu boala Still pot manifesta o afecţiune numită sindromul activării macrofagice (MAS), care poate pune viaţa în pericol. Medicul dumneavoastră vă va monitoriza pentru a identica posibilii factori care declanşează MAS, care includ infecţii şi reactivarea bolii Still existente (pusee). Trasabilitate De fiecare dată când dumneavoastră/copilului dumneavoastră vi se pune la dispoziție un nou ambalaj de Ilaris, este important să notați numele medicamentului și data administrării împreună cu numărul lotului și să păstrați aceste informații într-un loc sigur. Copii şi adolescenţi − CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF şi SJIA: Ilaris poate fi utilizat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. Artrită gutoasă: Ilaris nu este recomandat la copii sau adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. − Ilaris împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă utilizaţi, aţi utilizat recent sau s-ar putea să utilizaţi orice alte medicamente. - Vaccinuri cu virusuri vii: vi se recomandă să evitaţi vaccinarea cu un tip de vaccinuri denumite „vaccinuri cu virusuri vii”, în timp ce sunteţi tratat cu Ilaris. Este posibil să fie necesar ca medicul dumneavoastră să vă verifice fişa de vaccinări şi să vă administreze orice vaccinuri pe care nu le-aţi făcut, înainte de a începe tratamentul cu Ilaris. Dacă, după începerea tratamentului cu Ilaris, este necesară vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii, discutaţi acest lucru cu medicul dumneavoastră. Un vaccin viu trebuie administrat, în mod normal, la un interval de 3 luni după administrarea ultimei injecţii cu Ilaris şi cu 3 luni înainte de utilizarea următoarei injecţii. Medicamentele numite inhibitori ai factorului de necroză tumorală (FNT), cum sunt etanercept, adalimumab sau infliximab. Acestea sunt utilizate, în principal, în tratarea bolilor reumatice şi autoimune. Acestea nu trebuie utilizate concomitent cu Ilaris, pentru că pot creşte riscul de infecţii. - Sarcina şi alăptarea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. - Vi se recomandă să evitaţi să rămâneţi gravidă şi să utilizaţi metode contraceptive adecvate în timpul tratamentului cu Ilaris şi timp de cel puţin 3 luni de la ultima administrare a medicamentului. Este important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă, credeţi că sunteţi gravidă sau dacă intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Medicul va discuta cu dumneavoastră despre riscul potenţial al utilizării Ilaris în timpul sarcinii. Dacă vi s-a administrat canakinumab în timpul sarcinii, este important să informați medicul sau asistenta medicală a nou-născutului înainte de a i se administra acestuia orice vaccinuri. Copilului dumneavoastră nu trebuie să i se administreze vaccinuri vii decât după minimum 16 săptămâni de la ultima doză de canakinumab care v-a fost administrată înainte de naștere. - 91 - Nu se cunoaşte dacă Ilaris trece în laptele matern la om. Medicul va discuta cu dumneavoastră despre riscurile potenţiale ale utilizării Ilaris înainte de alăptare. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Tratamentul cu Ilaris vă poate da senzaţia de învârtire (ameţeli sau vertij) sau o stare de oboseală accentuată (astenie). Aceasta trebuie avută în vedere atunci când vă evaluați capacitatea de a efectua activități care necesită judecată sau abilități motorii. Dacă aveţi vertij sau vă simţiţi obosit, nu conduceţi vehicule sau nu folosiţi unelte sau utilaje, până când nu reveniţi la o stare normală. 3. Cum să utilizaţi Ilaris Utilizaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală dacă nu sunteţi sigur. Informaţi-l în permanenţă pe medicul dumneavoastră cu privire la starea dumneavoastră şi la orice simptome, înainte de a utiliza sau de a vi se administra Ilaris (vezi pct. 2). Medicul dumneavoastră poate decide să întârzie sau să vă întrerupă tratamentul, dar numai dacă acest lucru este necesar. Ilaris este destinat administrării subcutanate. Aceasta înseamnă că se innjectează printr-un ac scurt în ţesutul adipos, chiar sub piele. Dacă aveţi artrită gutoasă, tratamentul dumneavoastră va fi supravegheat de un medic care a beneficiat de instruire specializată. Ilaris trebuie injectat numai de un profesionist în domeniul sănătăţii. Dacă aveţi CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF sau boala Still (BSDA or SJIA) și vârsta de 12 ani sau peste această vârstă și o greutate corporală de peste 40 kg, vă puteţi injecta singur Ilaris după ce aţi fost instruit(ă) în mod corespunzător sau o persoană care are grijă de dumneavoastră vă poate administra injecţia. Cât Ilaris trebuie să utilizaţi Sindroame periodice asociate cu criopirină (CAPS) Doza iniţială recomandată de Ilaris este: - 150 mg pentru pacienţii cu greutate corporală de peste 40 kg 2 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală între 15 kg și 40 kg 4 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală între 7,5 kg și 15 kg Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 4 ani sau peste • • • Copii cu vârsta de 2 sau 3 ani • 4 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală de 7,5 kg sau peste - Ilaris este injectat ca doză unică, la intervale de 8 săptămâni. - - - - Dacă după 7 zile nu aţi răspuns suficient de bine la tratament, medicul dumneavoastră vă poate administra o doză repetate de 150 mg sau de 2 mg/kg. Dacă aveţi un răspuns suficient de bun la această a doua doză, veţi continua tratamentul cu doza de 300 mg sau 4 mg/kg, la interval de 8 săptămâni. Dacă nu aveţi un răspuns suficient de bun la a doua doză, poate fi administratăo a treia doză de Ilaris de 300 mg sau 4 mg/kg. Dacă aveţi un răspuns suficient de bun la a treia doză, puteţi continua tratamentul cu doza de 600 mg sau 8 mg/kg, la interval de 8 săptămâni. În cazul copiilor cărora le este administrată o doză iniţială de 4 mg/kg și care nu au avut un răspuns suficient de bun după 7 zile, medicul poate administra o a doua doză de 4 mg/kg. În cazul în care copilul are un răspuns suficient de bun la această doză, tratamentul poate fi continuat cu o doză de 8 mg/kg, la interval de 8 săptămâni. 92 Sindromul periodic asociat cu receptorul factorului de necroză tumorală (TRAPS), sindromul hiperimunoglobulinemiei D (HIDS)/deficitului de mevalonat kinază (MKD) şi febră familială mediteraneană (FMF) Doza iniţială recomandată de Ilaris este: - Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani sau peste această vârstă • • 150 mg la pacienţi cu greutate corporală de peste 40 kg 2 mg/kg la pacienţi cu greutate corporală între 7,5 kg şi 40 kg Ilaris se injectează la interval de 4 săptămâni, ca doză unică. - - Dacă nu aţi răspuns suficient de bine la tratament după 7 zile, medicul dumneavoastră vă poate administra o altă doză de 150 mg sau 2 mg/kg. Dacă răspundeţi suficient de bine la această doză, vi se va administra în continuare tratamentul, cu o doză de 300 mg sau 4 mg/kg, la interval de 4 săptămâni. Boala Still (SJIA și BSDA) Doza recomandată de Ilaris la pacienţii cu boala Still, cu greutate corporală de 7,5 kg şi peste, este de 4 mg/kg (până la maximum 300 mg). Ilaris este injectat sub piele, la interval de 4 săptămâni ca doză unică. Artrită gutoasă Medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastră despre nevoia de a începe sau de a modifica terapia de reducere a concentrației de urat în vederea scăderii concentrației de acid uric din sângele dumneavoastră. Doza recomandată de Ilaris la pacienţii adulţi cu gută este de 150 mg, administrată în doză unică în timpul episodului de artrită gutoasă. Dacă aveţi nevoie de un alt tratament cu Ilaris şi ultima doza v-a ameliorat starea, trebuie să aşteptaţi cel puţin 12 săptămâni înainte de doza următoare. Cum să vă injectaţi singur Ilaris sau cum să injectaţi Ilaris copilului dumneavoastră Dacă sunteţi pacient cu vârsta de 12 ani sau peste această vârstă și o greutate corporală de peste 40 kg, cu CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF sau boala Still (BSDA sau SJIA) sau aveţi grijă de un pacient cu una dintre aceste boli, puteți administra singur injecţiile cu Ilaris, după un instructaj corespunzător despre tehnica corectă de injectare. Pacienţii adolescenţi pot necesita supravegherea unei persoane adulte pentru a efectua auto-injectarea. - Pacientul sau persoana care are grijă de pacient şi medicul trebuie să decidă împreună cine va administra injecţiile cu Ilaris. Medicul sau asistenta medicală vă vor arăta cum să administraţi injecţiile cu Ilaris. Nu încercaţi să administraţi o injecţie singur dacă nu aţi fost instruit corespunzător sau dacă nu sunteţi sigur cum trebuie să procedaţi. Ilaris 150 mg soluţie injectabilă este disponibil într-un stilou injector (pen) preumplut de unică folosinţă, pentru uz individual. - - - Pentru instrucţiuni despre cum să administraţi injecţiile cu Ilaris, vă rugăm să citiţi pct. ”Instrucţiuni de utilizare a Ilaris 150 mg stilou SensoReady” de la sfârşitul acestui prospect. Dacă aveţi orice alte întrebări, discutaţi cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală. Cât timp trebuie să utilizaţi Ilaris - - CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF sau boala Still (BSDA sau SJIA): Trebuie să continuaţi tratamentul cu Ilaris cât timp vă recomandă medicul. Artrită gutoasă: Dacă aveţi un episod de artrită gutoasă, vi se va administra o doză unică de Ilaris. Dacă aveţi un alt episod, medicul dumneavoastră poate avea în vedere administrarea unei noi doze de Ilaris, dar nu mai devreme de 12 săptămâni de la doza anterioară. 93 Dacă utilizaţi mai mult Ilaris decât trebuie Dacă vă injectaţi din greşeală mai mult Ilaris decât doza recomandată, este foarte puţin probabil ca acest lucru să fie grav, dar trebuie să vă adresaţi cât mai curând posibil medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Dacă uitaţi să utilizaţi Ilaris Dacă aveţi CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF sau boala Still (BSDA sau SJIA) şi aţi uitat să injectaţi o doză de Ilaris, injectaţi doza următoare imediat ce vă amintiţi. Discutaţi cu medicul pentru a vă spune când trebuie să vă injectaţi doza următoare. Ulterior, continuaţi cu injecţiile la intervalele recomandate, ca de obicei. Dacă încetați să utilizați Ilaris Oprirea tratamentului cu Ilaris poate duce la agravarea bolii dumneavoastră. Nu opriți administrarea Ilaris dacă medicul nu vă spune acest lucru. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Unele reacţii adverse pot fi grave. Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre reacţiile adverse de mai jos: - Febră care durează mai mult de 3 zile sau orice alte simptome care pot sugera o infecţie. Acestea includ tremurat, frisoane, pierdere a poftei de mâncare, dureri asociate în mod obişnuit cu instalarea bruscă a bolii, durere în gât sau ulceraţii la nivelul gurii, tuse, flegmă, durere în piept, dificultate la respiraţie, durere la nivelul urechilor, durere de cap prelungită sau înroşire, încălzire sau umflare localizată a pielii sau inflamaţie a ţesutului de sub piele (celulită). Aceste simptome pot fi cauzate de o infecţie severă, o infecţie neobişnuită (infecţie oportunistă) sau pot fi legate de un număr redus al globulelor albe (afecţiune numită leucopenie sau neutropenie). Medicul dumneavoastră vă poate verifica sângele în mod regulat, în cazul în care consideră necesar acest lucru. Reacţii alergice însoţite de erupţii trecătoare pe piele şi mâncărime şi, posibil, urticarie, dificultate la respiraţie sau înghiţire, ameţeli, conştientizarea neobişnuită a bătăilor inimii (palpitaţii) sau tensiune arterială mică. - Alte reacţii adverse ale Ilaris includ: Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): - Infecţii de orice fel. Acestea pot include: • • Infecţii respiratorii, cum sunt infecţie în piept, gripă, durere în gât, secreţii nazale, nas înfundat, strănut, senzaţie de presiune sau durere la nivelul obrajilor sau frunţii, cu sau fără febră (pneumonie, bronşită, gripă, sinuzită, rinită, faringită, amigdalită, rinofaringită, infecţie a căilor respiratorii superioare). Alte infecţii, cum sunt infecţie la nivelul urechii, infecţie a pielii (celulită), durere de stomac şi vărsături (gastroenterită) şi urinare dureroasă şi frecventă, însoțită sau nu de febră (infecţie a căilor urinare). Durere în partea superioară a abdomenului. Durere la nivelul articulaţiilor (artralgie). Scădere a numărului de leucocite (leucopenie). Valori anormale ale testelor funcţiei rinichilor (valoare scăzută a clearance-lui creatininei renale, proteinurie). Reacţie la locul injectării (cum sunt înroşire, umflare, senzaţie de căldură şi mâncărimi). - - - - - 94 Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): - - - - - Candida – infecţie vaginală fungică (candidoză vulvovaginală). Ameţeală, senzaţie de învârtire (ameţeli sau vertij). Durere la nivelul spatelui sau muşchilor. Slăbiciune sau stare de oboseală accentuată (oboseală, astenie). Scădere a numărului de leucocite (celulele care contribuie la prevenirea infecţiei) din sânge (neutropenie). Valori anormale ale trigliceridelor din sângele dumneavoastră (tulburare a metabolizării grăsimilor). Valori anormale ale testelor funcţiei ficatului (valori crescute ale transaminazelor) sau valori crescute ale bilirubinei din sânge, cu sau fără îngălbenire a pielii şi ochilor (hiperbilirubinemie). - - Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane): - - Senzaţie de arsură la nivelul stomacului (reflux gastro-esofagian). Scădere a numărului de celule din sânge care ajută la prevenirea sângerării (plachete). Spuneţi imediat doctorului dumneavoastră sau doctorului care vă tratează copilul dacă observaţi oricare dintre aceste simptome. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Ilaris Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament: - - dacă lichidul conține particule vizibile sau are o culoare în mod distinctiv maronie. după data de expirare înscrisă pe cutie sau pe eticheta stiloului după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. o dacă medicamentul a fost scos din frigider (la temperaturi sub 30°C) timp de peste 14 zile. - - - dacă sigiliul de siguranţă este rupt. dacă stiloul arată deteriorat. dacă stiloul a fost scăpat pe jos, cu capacul scos. A se păstra stiloul în ambalajul original până când este gata de utilizare pentru a fi protejat de lumină. A se păstra la frigider (2C – 8C). A nu se congela. A nu se agita. Dacă este necesar, stiloul Ilaris în cutie poate fi păstrat la temperaturi sub 30°C timp de până la 14 zile. Acest medicament este numai pentru o singură utilizare. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 95 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Ilaris - Substanţa activă este canakinumabul. Un stilou injector (pen) preumplut conţine canakinumab 150 mg în 1 ml de soluţie. Celelalte componente sunt manitol, histidină, clorură de histidină monohidrat, polisorbat 80 (vezi pct. 2), apă pentru preparate injectabile. - Cum arată Ilaris şi conţinutul ambalajului - - Ilaris este furnizat sub formă de soluţie injectabilă, într-un stilou injector (pen) preumplut. Soluţia este un lichid limpede până la opalescent. Este incoloră până la uşor galben-maronie. Nu utilizaţi soluţia dacă lichidul conţine particule vizibile sau dacă este clar maroniu. Ilaris este disponibil în ambalaje care 1 stilou injector (pen) preumplut. - Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda Fabricantul Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Spania Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nuremberg Germania Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Germania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 България Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 489 98 28 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00 Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50 Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00 Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872 96 Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 111 Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00 Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570 Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888 Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600 România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01 Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50 Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200 Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0 Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810 Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12 España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00 France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00 Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1 Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690 Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 97 Instrucţiuni de utilizare a stiloului Ilaris 150 mg SensoReady canakinumab Citiţi INTEGRAL aceste instrucţiuni înainte de injectare. Aceste instrucţiuni sunt menite să vă ajute să injectaţi corect medicamentul cu ajutorul stiloului injector (pen) preumplut Ilaris 150 mg SensoReady. Este important să nu încercaţi să vă administraţi singur înainte de a fi instruit de medicul dumneavoastră, asistenta medicală sau farmacist. Stiloul Ilaris 150 mg SensoReady: Păstrați stiloul în cutie, la frigider, între 2°C și 8°C și nu lăsați la vederea și îndemâna copiilor. Ac Protecție ac Capac Fereastră verificare Capac ac intern Stiloul Ilaris 150 mg SensoReady , cu capacul scos. Nu scoateţi capacul înainte să fiţi gata să administraţi injecţia. De ce aveţi nevoie pentru injectare: Incluse în ambalaj: • Un stilou nou şi neutilizat Ilaris 150 mg SensoReady După scoaterea stiloului Ilaris din frigider, utilizați-l în decurs de 14 zile (dar nu mai târziu de data de expirare înscrisă pe cutie) și nu-l păstrați la temperaturi de peste 30°C. Scrieţi data la care stiloul Ilaris este scos din frigider în câmpul pentru dată de pe cutie. • Nu utilizați stiloul dacă medicamentul a fost scos din frigider (sub 30°C) mai mult de 14 zile. • Nu utilizați dacă medicamentul a fost păstrat la temperaturi de peste 30°C. • Nu congelaţi stiloul. • Ţineţi stiloul în cutia originală până când este gata de utilizare pentru a fi protejat de lumină. • Nu agitați stiloul. • Nu utilizaţi stiloul dacă a fost scăpat pe jos cu capacul scos. • Nu utilizați stiloul dacă aveți alergie la latex. Scoateţi cutia conținând stiloul din frigider și apoi stiloul din cutie și lăsați-l nedeschis, timp de 30 minute să ajungă la temperatura camerei (sub 30°C). Neincluse în ambalaj: • Tampon cu alcool medicinal. • Vată sau pansament. • Recipient de eliminare a deşeurilor medicale. 98 Înainte de injectare 1. Verificări importante de siguranţă înainte de injectare: • Soluţia trebuie să fie limpede până la opalescentă. Culoarea acesteia poate varia de la incoloră până la uşor gălbuie. • Nu utilizaţi stiloul dacă soluţia conţine particule, este tulbure sau are o culoare maronie distinctă. Este posibil să fie vizibilă o bulă mică de aer, ceea ce este normal. • Nu utilizaţi stiloul dacă data de expirare a trecut. • Nu utilizați stiloul dacă a fost scos din frigider pe o perioadă mai lungă de 14 zile. • Nu utilizaţi dacă sigiliul de siguranţă este rupt. • Nu utilizați stiloul dacă pare deteriorat. Contactaţi farmacistul dacă stiloul nu îndeplineşte cerinţele acestor verificări. 2a. Alegeţi locul de administrare a injecţiei: • Locul recomandat este în partea din faţă a coapselor. De asemenea, puteţi administra injecţia în partea inferioară a abdomenului, dar nu în zona de 5 centimetri din jurul ombilicului (buricului). • De fiecare dată alegeţi un alt loc pentru administrarea injecţiei. • Nu injectaţi în zonele unde pielea este sensibilă, învineţită, înroşită, descuamată sau dură. Evitaţi zonele cu cicatrice sau vergeturi. 2b. Numai pentru aparţinători şi profesionişti din domeniul sănătăţii: • Dacă injecţia vă este administrată de un aparţinător sau un profesionist din domeniul sănătăţii, administrarea se poate face şi în partea superioară, exterioară, a braţelor. 99 Injectarea 3. Curăţarea locului de administrare: • Spălaţi-vă pe mâini cu apă fierbinte şi săpun. • Curăţaţi locul de administrare a injecţiei cu mişcări circulare şi un tampon cu alcool. Lăsaţi să se usuce înainte de a administra injecţia. • Nu suflați sau nu atingeţi zona curăţată înainte de a administra injecţia. 4. Scoaterea capacului: • Scoateţi capacul numai când sunteţi gata să utilizaţi stiloul. • Răsuciţi capacul în direcţia indicată de săgeţi. • Odată scos, aruncaţi capacul. Nu îl puneţi la loc. • Utilizaţi stiloul în interval de 5 minute de la scoaterea capacului. • Este posibil să vedeți câteva picături de soluție ieșind din ac. Acest lucru este normal. 5. Ţinerea stiloului: • Ţineţi stiloul la 90 de grade faţă de locul de administrate curăţat. Corect Incorect TREBUIE SĂ CITIŢI ACESTE INSTRUCŢIUNI ÎNAINTE DE ADMINISTRAREA INJECŢIEI. În timpul administrării injecţiei, veţi auzi 2 clicuri sonore. Primul clic indică faptul că injectarea a început. Câteva secunde mai târziu, al doilea clic va indica faptul că injectarea este aproape finalizată. Trebuie să ţineţi stiloul ferm apăsat pe piele, până când vedeţi că indicatorul verde a umplut fereastra şi s-a oprit. 100 După injectare 6. Începerea administrării: • Apăsaţi stiloul ferm pe piele pentru a începe injectarea. • Primul clic indică faptul că injectarea a început. • Continuaţi să ţineţi stiloul ferm apăsat pe piele. • Indicatorul verde arată administrarea injecţiei. 7. Finalizarea injecţiei: • Aşteptaţi cel de-al doilea clic. Acesta indică faptul că injectarea este aproape finalizată. • Verificaţi că indicatorul verde a umplut fereastra şi s-a oprit. • Stiloul poate fi acum îndepărtat. 8. Verificaţi dacă indicatorul verde a umplut fereastra: • Acest lucru înseamnă că medicamentul a fost administrat. Contactaţi-l pe medicul dumneavoastră dacă indicatorul verde nu este vizibil. • Este posibil să apară o cantitate mică de sânge la locul de administrare. Puteţi apăsa un tampon de vată sau pansament pe locul de administrare timp de 10 secunde. Nu frecaţi locul de administrare. Puteţi acoperi locul de administrare cu un mic bandaj adeziv, dacă este necesar. 9. Eliminarea stiloului injector (pen) preumplut Ilaris 150 mg: • Eliminaţi stiloul utilizat în recipientul pentru deşeuri medicale (şi anume recipient rezistent la perforare, sigilabil sau similar). • Nu încercaţi niciodată să reutilizaţi stiloul. 101 Prospect: Informaţii pentru utilizator Ilaris 150 mg pulbere pentru soluţie injectabilă canakinumab Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Pe lângă acest prospect, vi se va da un card pentru pacient, care conţine informaţii importante privind siguranţa, de care aveţi nevoie înainte şi în timpul tratamentului cu Ilaris. Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Ilaris şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Ilaris Cum să utilizaţi Ilaris Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Ilaris Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Ilaris şi pentru ce se utilizează Ce este Ilaris Ilaris conţine substanţa activă, canakinumab, un anticorp monoclonal care aparţine unei grupe de medicamente numite inhibitori de interleukină. Acesta blochează activitatea unei substanţe denumite beta interleukină-1 (beta IL-1) din organism, care este prezentă în concentrații crescute în bolile inflamatorii. Pentru ce este utilizat Ilaris Ilaris este utilizat pentru tratamentul următoarelor boli inflamatorii: - Sindroame periodice asociate cu criopirină (CAPS), Sindrom periodic asociat cu receptorul factorului de necroză tumorală (TRAPS), Sindromul hiperimunoglobulinemiei D (HIDS)/deficitului de mevalonat kinază (MKD), Febră familială mediteraneană (FMF). Sindroame febrile periodice: • • • • Boala Still, inclusiv boala Still cu debut la vârsta adultă (BSDA) şi artrită idiopatică juvenilă sistemică (SJIA) Artrită gutoasă - - Mai multe informaţii privind fiecare dintre aceste boli sunt furnizate mai jos. Sindroame periodice asociate febrei Ilaris este utilizat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de cel puţin 2 ani pentru tratamentul următoarelor: − Sindroame periodice asociate cu criopirină (CAPS) – acesta este un grup de boli autoinflamatorii, care includ: • • Sindromul Muckle-Wells (MWS), Boala inflamatorie multisistemică cu debut neonatal (NOMID), denumită şi Sindromul infantil neurologic, articular şi cutanat cronic (CINCA), 102 • Forme severe ale sindromului familial autoimun inflamator la rece (FCAS) / sindromului familial al urticariei la rece (FCU), care se manifestă prin alte semne şi simptome, în afară de urticaria indusă de frig. Sindrom periodic asociat cu receptorul factorului de necroză tumorală (TRAPS) Sindromul hiperimunoglobulinemiei D (HIDS), cunoscut şi sub denumirea de deficit de mevalonat kinază (MKD) Febră familială mediteraneană (FMF): Ilaris este utilizat pentru tratamentul FMF. Ilaris poate fi utilizat împreună cu colchicina, dacă este cazul. - - - La pacienţii cu sindroame febrile periodice (CAPS, TRAPS, HIDS/MKD şi FMF), organismul produce prea multă beta IL-1. Acest lucru poate cauza febră, dureri de cap, oboseală, erupţii trecătoare pe piele sau dureri ale articulaţiilor şi muşchilor. Prin blocarea activităţii beta IL-1, Ilaris poate ameliora aceste simptome. Boala Still Ilaris este utilizat la adulți, adolescenți și copii în tratamentul bolii Still, inclusiv boala Still cu debut la vârsta adultă (BSDA) și artrita idiopatică juvenilă sistemică (SJIA), la pacienţii cu vârsta de 2 ani şi peste în cazul în care alte tratamente nu au funcţionat suficient de bine. Ilaris poate fi utilizat singur sau împreună cu metotrexat. Boala Still, inclusiv SJIA și BSDA, este o boală inflamatorie care poate cauza durere, umflare şi inflamaţie a uneia sau mai multor articulaţii, precum şi erupţii trecătoare pe piele şi febră. O proteină pro-inflamatorie, numită beta IL-1, joacă un rol important în procesele inflamatorii asociate cu boala Still. Ilaris blochează activitatea beta IL-1, ameliorând astfel semnele şi simptomele bolii Still. Artrita gutoasă Ilaris este utilizat la adulţi pentru a trata simptomele episoadelor frecvente de artrită gutoasă, dacă alte tratamente nu au funcţionat suficient de bine. Artrita gutoasă este cauzată de formarea de urat sub formă de cristale. Aceste cristale cauzează producerea excesivă de beta IL-1, care, la rândul său, poate duce la durere bruscă, severă, înroşire, senzaţie de căldură şi umflare la nivelul articulaţiilor (simptome cunoscute ca un episod de gută). Blocând activitatea beta IL-1, Ilaris poate duce la ameliorarea acestor simptome. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Ilaris Nu utilizaţi Ilaris - dacă sunteţi alergic la canakinumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă aveţi sau sunteţi suspectat că aveţi o infecţie activă şi severă. - Atenţionări şi precauţii Înainte să utilizaţi Ilaris, adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă oricare dintre situaţiile următoarele este valabilă în cazul dumneavoastră: - dacă aveţi o infecţie, aţi avut infecţii care reapar sau o afecţiune, cum este un număr redus cunoscut de celule sanguine albe, care vă face mai susceptibil la infecţii. dacă aveţi sau aţi avut vreodată tuberculoză sau contact direct cu o persoană cu infecţie activă de tuberculoză. Medicul dumneavoastră poate să verifice dacă aveţi tuberculoză, utilizând un test specific. dacă prezentaţi semne ale unei tulburări a ficatului, cum sunt îngălbenire a pielii şi ochilor, greaţă, pierdere a poftei de mâncare, urină închisă la culoare şi scaune de culoare deschisă. dacă aveţi nevoie de orice vaccinări. Vi se recomandă să evitaţi să fiţi vaccinat cu anumite tipuri de vaccinuri denumite „vaccinuri cu virusuri vii” în timpul tratamentului cu Ilaris (vezi şi „Ilaris împreună cu alte medicamente”). - - - 103 - Acest medicament conţine 0,6 mg de polisorbat 80 în fiecare flacon. Polisorbații pot provoca reacții alergice. Spuneți medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră aveți orice alergii cunoscute. Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră - dacă vă apare vreodată o erupție extinsă pe piele, atipică sau o descuamare a pielii, după ce ați luat Ilaris. Această reacție gravă la nivelul pielii, sindromul DRESS (reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice), a fost rareori raportată în asociere cu tratamentul cu Ilaris, apărând în special la pacienți cu artrită juvenilă idiopatică sistemică (AJIs). Solicitați imediat asistență medicală dacă observați o erupție extinsă pe piele, atipică, care poate fi însoțită de temperatură mare a corpului și de ganglioni limfatici măriți. Boala Still - Pacienţii cu boala Still pot manifesta o afecţiune numită sindromul activării macrofagice (MAS), care poate pune viaţa în pericol. Medicul dumneavoastră vă va monitoriza pentru a identica posibilii factori care declanşează MAS, care includ infecţii şi reactivarea bolii Still existente (pusee). Trasabilitate De fiecare dată când dumneavoastră/copilului dumneavoastră vi se va pune la dispoziție un nou ambalaj de Ilaris, este important să notați numele medicamentului și data administrării împreună cu numărul lotului și să păstrați aceste informații într-un loc sigur. Copii şi adolescenţi - CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF şi SJIA: Ilaris poate fi utilizat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. Artrită gutoasă: Ilaris nu este recomandat la copii sau adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. - Ilaris împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă utilizaţi, aţi utilizat recent sau s-ar putea să utilizaţi orice alte medicamente. - Vaccinuri cu virusuri vii: vi se recomandă să evitaţi vaccinarea cu un tip de vaccinuri denumite „vaccinuri cu virusuri vii”, în timp ce sunteţi tratat cu Ilaris. Este posibil să fie necesar ca medicul dumneavoastră să vă verifice fişa de vaccinări şi să vă administreze orice vaccinuri pe care nu le-aţi făcut, înainte de a începe tratamentul cu Ilaris. Dacă, după începerea tratamentului cu Ilaris, este necesară vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii, discutaţi acest lucru cu medicul dumneavoastră. Un vaccin viu trebuie administrat, în mod normal, la un interval de 3 luni după administrarea ultimei injecţii cu Ilaris şi cu 3 luni înainte de utilizarea următoarei injecţii. Medicamentele numite inhibitori ai factorului de necroză tumorală (FNT), cum sunt etanercept, adalimumab sau infliximab. Acestea sunt utilizate, în principal, în tratarea bolilor reumatice şi autoimune. Acestea nu trebuie utilizate concomitent cu Ilaris, pentru că pot creşte riscul de infecţii. - Sarcina şi alăptarea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. - Vi se recomandă să evitaţi să rămâneţi gravidă şi să utilizaţi metode contraceptive adecvate în timpul tratamentului cu Ilaris şi timp de cel puţin 3 luni de la ultima administrare a medicamentului. Este important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă, credeţi că sunteţi gravidă sau dacă intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Medicul va discuta cu dumneavoastră despre riscul potenţial al utilizării Ilaris în timpul sarcinii. Dacă vi s-a administrat canakinumab în timpul sarcinii, este important să informați medicul sau asistenta medicală a nou-născutului înainte de a i se administra acestuia orice vaccinuri. Copilului dumneavoastră nu trebuie să i se administreze vaccinuri vii decât după minimum 16 săptămâni de la ultima doză de canakinumab care v-a fost administrată înainte de naștere. - 104 - Nu se cunoaşte dacă Ilaris trece în laptele matern la om. Medicul va discuta cu dumneavoastră despre riscurile potenţiale ale utilizării Ilaris înainte de alăptare. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Tratamentul cu Ilaris vă poate da senzaţia de învârtire (ameţeli sau vertij) sau o stare de oboseală accentuată (astenie). Aceasta trebuie avută în vedere atunci când vă evaluați capacitatea de a efectua activități care necesită judecată sau abilități motorii. Dacă aveţi vertij sau vă simţiţi obosit, nu conduceţi vehicule sau nu folosiţi unelte sau utilaje, până când nu reveniţi la o stare normală. 3. Cum să utilizaţi Ilaris Utilizaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală dacă nu sunteţi sigur. Informaţi-l în permanenţă pe medicul dumneavoastră cu privire la starea dumneavoastră şi la orice simptome, înainte de a utiliza sau de a vi se administra Ilaris (vezi pct. 2). Medicul dumneavoastră poate decide să întârzie sau să vă întrerupă tratamentul, dar numai dacă acest lucru este necesar. Ilaris este destinat administrării subcutanate. Aceasta înseamnă că se innjectează printr-un ac scurt în ţesutul adipos, chiar sub piele. Dacă aveţi artrită gutoasă, tratamentul dumneavoastră va fi supravegheat de un medic care a beneficiat de instruire specializată. Ilaris trebuie injectat numai de un profesionist în domeniul sănătăţii. Dacă aveţi CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF sau boala Still (BSDA or SJIA), vă puteţi injecta singur Ilaris după ce aţi fost instruit(ă) în mod corespunzător sau o persoană care are grijă de dumneavoastră vă poate administra injecţia. Cât Ilaris trebuie să utilizaţi Sindroame periodice asociate cu criopirină (CAPS) Doza iniţială recomandată de Ilaris este: - 150 mg pentru pacienţii cu greutate corporală de peste 40 kg 2 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală între 15 kg şi 40 kg 4 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală între 7,5 kg şi sub 15 kg Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 4 ani sau peste • • • Copii cu vârsta de 2 sau 3 ani • 4 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală de 7,5 kg sau peste - Ilaris este injectat ca doză unică, la intervale de 8 săptămâni. - - - - Dacă după 7 zile nu aţi răspuns suficient de bine la tratament, medicul dumneavoastră vă poate administra o altă doză de 150 mg sau de 2 mg/kg. Dacă aveţi un răspuns suficient de bun la această a doua doză, veţi continua tratamentul cu doza de 300 mg sau 4 mg/kg, la interval de 8 săptămâni. Dacă nu aveţi un răspuns suficient de bun la a doua doză, poate fi administrată o a treia doză de Ilaris de 300 mg sau 4 mg/kg. Dacă aveţi un răspuns suficient de bun la a treia doză, puteţi continua tratamentul cu doza de 600 mg sau 8 mg/kg, la interval de 8 săptămâni. În cazul copiilor cărora le este administrată o doză iniţială de 4 mg/kg şi care nu au avut un răspuns suficient de bun după 7 zile, medicul poate administra o a doua doză de 4 mg/kg. În cazul în care copilul are un răspuns suficient de bun la această doză, tratamentul poate fi continuat cu o doză de 8 mg/kg, la interval de 8 săptămâni. 105 Sindromul periodic asociat cu receptorul factorului de necroză tumorală (TRAPS), sindromul hiperimunoglobulinemiei D (HIDS)/deficitului de mevalonat kinază (MKD) şi febră familială mediteraneană (FMF) Doza iniţială recomandată de Ilaris este: - Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani sau peste această vârstă • • 150 mg la pacienţi cu greutate corporală de peste 40 kg 2 mg/kg la pacienţi cu greutate corporală între 7,5 kg şi 40 kg Ilaris se injectează la interval de 4 săptămâni, ca doză unică. - - Dacă nu aţi răspuns suficient de bine la tratament după 7 zile, medicul dumneavoastră vă poate administra o altă doză de 150 mg sau 2 mg/kg. Dacă răspundeţi suficient de bine la această doză, vi se va administra în continuare tratamentul, cu o doză de 300 mg sau 4 mg/kg, la interval de 4 săptămâni. Boala Still (SJIA și BSDA ) Doza recomandată de Ilaris la pacienţii cu boala Still, cu greutate corporală de 7,5 kg şi peste, este de 4 mg/kg (până la maximum 300 mg). Ilaris este injectat la interval de 4 săptămâni ca doză unică. Artrită gutoasă Medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastră despre nevoia de a începe sau de a modifica terapia de reducere a concentrației de urat în vederea scăderii concentraţiei de acid uric din sângele dumneavoastră. Doza recomandată de Ilaris la pacienţii adulţi cu gută este de 150 mg, administrată în doză unică în timpul episodului de artrită gutoasă. Dacă aveţi nevoie de un alt tratament cu Ilaris şi ultima doza v-a ameliorat starea, trebuie să aşteptaţi cel puţin 12 săptămâni înainte de doza următoare. Cum să vă injectaţi singur Ilaris sau cum să injectaţi Ilaris copilului dumneavoastră Dacă sunteţi pacient cu CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF sau boala Still (BSDA sau SJIA) sau aveţi grijă de un pacient cu una dintre aceste boli, puteţi administra singur injecţiile cu Ilaris, după un instructaj corespunzător despre tehnica corectă de injectare. - Pacientul sau persoana care are grijă de pacient şi medicul trebuie să decidă împreună cine va administra injecţiile cu Ilaris. Medicul sau asistenta medicală vă vor arăta cum să administraţi injecţiile cu Ilaris. Nu încercaţi să administraţi o injecţie singur dacă nu aţi fost instruit corespunzător sau dacă nu sunteţi sigur cum trebuie să procedaţi. Ilaris 150 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este disponibil într-un flacon de unică folosinţă, pentru uz individual. Nu reutilizați niciodată soluţia rămasă. - - - - Pentru instrucţiuni despre cum să administraţi injecţiile cu Ilaris, vă rugăm să citiţi pct. ”Instrucţiuni de utilizare” de la sfârşitul acestui prospect. Dacă aveţi orice alte întrebări, discutaţi cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală. Cât timp trebuie să utilizaţi Ilaris - - CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF sau boala Still (BSDA sau SJIA): Trebuie să continuaţi tratamentul cu Ilaris cât timp vă recomandă medicul. Artrită gutoasă: Dacă aveţi un episod de artrită gutoasă, vi se va administra o doză unică de Ilaris. Dacă aveţi un alt episod, medicul dumneavoastră poate avea în vedere administrarea unei noi doze de Ilaris, dar nu mai devreme de 12 săptămâni de la doza anterioară. 106 Dacă utilizaţi mai mult Ilaris decât trebuie Dacă vă injectaţi din greşeală mai mult Ilaris decât doza recomandată, este foarte puţin probabil ca acest lucru să fie grav, dar trebuie să vă adresaţi cât mai curând posibil medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Dacă uitaţi să utilizaţi Ilaris Dacă aveţi CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF sau boala Still (BSDA sau SJIA) şi aţi uitat să injectaţi o doză de Ilaris, injectaţi doza următoare imediat ce vă amintiţi. Discutaţi cu medicul pentru a vă spune când trebuie să vă injectaţi doza următoare. Ulterior, continuaţi cu injecţiile la intervalele recomandate, ca de obicei. Dacă încetați să utilizați Ilaris Oprirea tratamentului cu Ilaris poate duce la agravarea bolii dumneavoastră. Nu opriți administrarea Ilaris dacă medicul nu vă spune acest lucru. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Unele reacţii adverse pot fi grave. Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre reacţiile adverse de mai jos: - Febră care durează mai mult de 3 zile sau orice alte simptome care pot sugera o infecţie. Acestea includ tremurat, frisoane, pierdere a poftei de mâncare, dureri asociate în mod obişnuit cu instalarea bruscă a bolii, durere în gât sau ulceraţii la nivelul gurii, tuse, flegmă, durere în piept, dificultate la respiraţie, durere la nivelul urechilor, durere de cap prelungită sau înroşire, încălzire sau umflare localizată a pielii sau inflamaţie a ţesutului de sub piele (celulită). Aceste simptome pot fi cauzate de o infecţie severă, o infecţie neobişnuită (infecţie oportunistă) sau pot fi legate de un număr redus al globulelor albe (afecţiune numită leucopenie sau neutropenie). Medicul dumneavoastră vă poate verifica sângele în mod regulat, în cazul în care consideră necesar acest lucru. Reacţii alergice însoţite de erupţii trecătoare pe piele şi mâncărime şi, posibil, urticarie, dificultate la respiraţie sau înghiţire, ameţeli, conştientizarea neobişnuită a bătăilor inimii (palpitaţii) sau tensiune arterială mică. - Alte reacţii adverse ale Ilaris includ: Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): - Infecţii de orice fel. Acestea pot include: • • Infecţii respiratorii, cum sunt infecţie în piept, gripă, durere în gât, secreţii nazale, nas înfundat, strănut, senzaţie de presiune sau durere la nivelul obrajilor sau frunţii, cu sau fără febră (pneumonie, bronşită, gripă, sinuzită, rinită, faringită, amigdalită, rinofaringită, infecţie a căilor respiratorii superioare). Alte infecţii, cum sunt infecţie la nivelul urechii, infecţie a pielii (celulită), durere de stomac şi vărsături (gastroenterită) şi urinare dureroasă şi frecventă, însoțită sau nu de febră (infecţie a căilor urinare). Durere în partea superioară a abdomenului. Durere la nivelul articulaţiilor (artralgie). Scădere a numărului de leucocite (leucopenie). Valori anormale ale testelor funcţiei rinichilor (valoare scăzută a clearance-lui creatininei renale, proteinurie). Reacţie la locul injectării (cum sunt înroşire, umflare, senzaţie de căldură şi mâncărimi). - - - - - 107 Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): - - - - - Candida – infecţie vaginală fungică (candidoză vulvovaginală). Ameţeală, senzaţie de învârtire (ameţeli sau vertij). Durere la nivelul spatelui sau muşchilor. Slăbiciune sau stare de oboseală accentuată (oboseală, astenie). Scădere a numărului de leucocite (celulele care contribuie la prevenirea infecţiei) din sânge (neutropenie). Valori anormale ale trigliceridelor din sângele dumneavoastră (tulburare a metabolizării grăsimilor). Valori anormale ale testelor funcţiei ficatului (valori crescute ale transaminazelor) sau valori crescute ale bilirubinei din sânge, cu sau fără îngălbenire a pielii şi ochilor (hiperbilirubinemie). - - Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane): - - Senzaţie de arsură la nivelul stomacului (reflux gastro-esofagian). Scădere a numărului de celule din sânge care ajută la prevenirea sângerării (plachete). Spuneţi imediat doctorului dumneavoastră sau doctorului care vă tratează copilul dacă observaţi oricare dintre aceste simptome. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Ilaris - - - - - - - - Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe etichetă şi cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2C – 8C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. După amestecare (reconstituire), medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizată imediat, soluţia trebuie păstrată la frigider (2°C - 8°C) şi utilizată în maximum 24 ore. Nu utilizaţi acest medicament dacă observaţi că soluţia nu este limpede până la opalescentă sau conţine particule. Orice medicament neutilizat trebuie eliminat după injectarea dozei. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Ilaris - Substanţa activă este canakinumabul. Fiecare flacon cu pulbere conţine canakinumab 150 mg. După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 150 mg canakinumab. 108 - Celelalte componente sunt: zahăr, histidină, clorură de histidină monohidrat, polisorbat 80 (vezi pct. 2). Cum arată Ilaris şi conţinutul ambalajului - - - Ilaris este furnizat sub formă de pulbere pentru soluţie injectabilă (150 mg într-un flacon din sticlă de 6 ml). Pulberea este de culoare albă. Ilaris este disponibil în ambalaje care conţin un flacon sau în ambalaje colective cu patru ambalaje intermediare, fiecare conţinând câte un flacon. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate în ţara dumneavoastră. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda Fabricantul Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nuremberg Germania Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Germania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 България Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 489 98 28 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf.: +45 39 16 84 00 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0 Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810 Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50 Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00 Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872 Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 111 Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00 109 Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570 Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888 Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600 România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01 Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50 Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200 Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12 España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00 France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00 Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1 Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690 Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 110 Instrucţiuni de utilizare Ilaris pulbere pentru soluţie injectabilă Vă rugăm să aveţi în vedere că prepararea injecţiei durează aproximativ 30 minute. Vezi şi pct. 3, ”Cum să-ţi injectezi Ilaris singur sau cum să injectaţi Ilaris unui pacient”. Citiţi aceste instrucţiuni integral, înainte de a începe administrarea. Pregătire - - - - Găsiţi un loc curat, unde să pregătiţi şi să administraţi injecţia. Spălaţi-vă pe mâini cu apă şi săpun. Verificaţi datele de expirare înscrise pe flacon şi pe seringi. Nu le utilizaţi după data de expirare înscrisă pe etichetă şi cutie. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Folosiţi întotdeauna ace şi seringi noi, sigilate. Evitaţi să atingeţi acele şi partea superioară a flacoanelor. Trebuie să aveţi la îndemână articolele necesare Incluse în ambalaj - un flacon Ilaris pulbere pentru soluţie injectabilă (a se păstra la frigider). Neincluse în ambalaj - - - - - - - - un flacon (sau fiolă) cu apă sterilă pentru preparate injectabile („apă”) (la temperatura camerei) o seringă cu capacitatea de 1,0 ml un ac de 18 G x 2 inci (50 mm) pentru reconstituirea pulberii („ac de transfer”) un ac de 27 G x 0,5 inci (13 mm) pentru injectare („ac de injectare”) tampoane cu spirt medicinal tampoane curate, uscate, din vată un plasture un recipient adecvat pentru îndepărtarea acelor, seringilor şi flacoanelor utilizate (recipient pentru obiecte contaminate) Cum se amestecă Ilaris 1. 2. 3. 4. Scoateţi capacele flacoanelor cu Ilaris şi apă. Nu atingeţi dopurile flacoanelor. Curăţaţi dopurile cu tampoanele cu spirt medicinal. Deschideţi ambalajul seringii şi al acului de transfer (acul de 50 mm) şi ataşaţi acul la seringă. Scoateţi cu grijă capacul de pe acul de transfer şi puneţi-l deoparte. Trageţi pistonul complet până la semnul de 1,0 ml, umplând seringa cu aer. Introduceţi acul în flaconul cu apă prin centrul dopului din cauciuc. Împingeţi uşor pistonul, complet, până când aerul intră în flacon. 111 5. 6. 7. 8. 9. Întoarceţi flaconul şi seringa cu susul în jos şi aduceţi-le în dreptul ochilor. Asiguraţi-vă că vârful acului de transfer este acoperit cu apă şi trageţi lent pistonul în jos până trece puţin de semnul 1,0 ml. Dacă vedeţi bule în seringă, scoateţi bulele aşa cum v-a instruit profesionistul din domeniul sănătăţii sau farmacistul. Asiguraţi-vă că aveţi în seringă 1,0 ml de apă, apoi scoateţi acul din flacon. (Va mai rămâne apă în flacon.) Introduceţi acul de transfer prin centrul dopului din cauciuc al flaconului cu Ilaris pulbere, având grijă să nu atingeţi acul sau dopul. Injectaţi lent apa în flaconul cu Ilaris pulbere. Îndepărtaţi cu atenţie acul de transfer din flacon şi puneţi la loc capacul acului, aşa cum v-a instruit personalul medical sau farmacistul. 10. Fără a atinge dopul din cauciuc, rotiţi încet (nu agitaţi) flaconul, la un unghi de aproximativ 45 de grade, timp de aproximativ 1 minut. Aşteptaţi 5 minute. 112 Pregătirea injecţiei 11. Acum, întoarceţi uşor flaconul cu susul în jos şi invers de zece ori, având grijă să nu atingeţi dopul din cauciuc. 12. Pentru a obţine o soluţie limpede până la opalescentă, lăsaţi să stea aproximativ 15 minute, la temperatura camerei. Nu agitaţi. Nu utilizaţi soluţia dacă prezintă particule. 13. Asiguraţi-vă că toată soluţia se află pe fundul flaconului. Dacă rămân picături pe dopul din cauciuc, loviţi flaconul pe lateral, ca să le faceţi să cadă. Soluţia trebuie să fie limpede până la opalescentă şi fără particule vizibile. Soluția trebuie să fie incoloră sau poate avea o nuanță maroniu-galben deschis. - Dacă nu este folosită imediat după amestecare, soluţia trebuie păstrată la frigider (2°C până la 8°C) şi utilizată în decurs de 24 de ore. 14. Curăţaţi cu un tampon nou cu spirt medicinal dopul etanş din cauciuc al flaconului care conţine Ilaris soluţie. 15. Scoateţi din nou capacul acului de transfer. Trageţi pistonul seringii în jos, până la semnul de 1,0 ml, umplând seringa cu aer. Introduceţi acul seringii în flaconul cu soluţie Ilaris, prin centrul dopului din cauciuc. În acest moment, acul nu trebuie să se afle în lichid. Împingeţi pistonul lent şi complet, până când tot aerul este injectat în flacon. Nu injectaţi aer în lichid. 16. Nu întoarceţi flaconul şi seringa cu susul în jos, flaconul trebuie să stea drept. Introduceţi acul complet în flacon, până ajunge la fundul acestuia. 113 Administrarea injecţiei 17. Înclinaţi flaconul pentru a vă asigura că poate fi extras în seringă volumul necesar de soluţie. 18. NOTĂ: Volumul necesar depinde de doza ce va fi administrată. Personalul medical vă va instrui cu privire la cantitatea adecvată pentru dumneavoastră. 19. Trageţi încet pistonul până la semnul corect 20. (cantitatea care trebuie administrată), umplând seringa cu soluţie Ilaris. Dacă există bule de aer în seringă, scoateţi-le aşa cum v-a instruit personalul medical. Asiguraţi-vă că în seringă este cantitatea corectă de soluţie. Îndepărtaţi seringa împreună cu acul din flacon. (Este posibil să mai rămână soluţie în flacon.) Puneţi la loc capacul acului de transfer, cum v-a instruit personalul medical sau farmacistul. Îndepărtaţi acul de transfer de la nivelul seringii. Puneţi acul de transfer în recipientul pentru materiale contaminate. 21. Desfaceţi ambalajul care conţine acul de injectare şi ataşaţi-l la seringă. Puneţi seringa deoparte. 22. Alegeţi un loc de injectare la nivelul părţii superioare a piciorului, abdomenului, părţii superioare a braţului sau feselor. Nu injectaţi la nivelul unei porţiuni de piele care prezintă erupţii, leziuni, vânătăi sau umflături. Nu injectaţi în ţesut cicatrizat, deoarece acest lucru poate însemna că nu administraţi tot medicamentul. Evitaţi injectarea într-o venă. 23. Curăţaţi locul de injectare cu un tampon nou cu spirt medicinal. Lăsaţi zona să se usuce. Scoateţi capacul acului de injectare. 24. Ridicaţi uşor pielea la nivelul locului de injectare. Ţineţi seringa la un unghi de 90 de grade şi, cu o singură mişcare uniformă, împingeţi acul direct şi complet în piele. 25. Ţineţi acul introdus complet în piele în timp ce împingeţi uşor pistonul seringii, până când seringa se goleşte. Lăsaţi pielea liberă şi scoateţi acul. Aruncaţi acul şi seringa în recipientul pentru materiale contaminate, fără a pune la loc capacul pe ac şi fără a scoate acul de la seringă. 114 După injecţie 26. Nu frecaţi locul de injectare. Dacă sângeraţi, aplicaţi un tampon curat şi uscat din vată pe zona respectivă şi ţineţi apăsat uşor timp de 1 până la 2 minute sau până când se opreşte sângerarea. Apoi aplicaţi un plasture. 27. Aruncaţi în siguranţă acele şi seringa în recipientul pentru materiale contaminate sau conform recomandărilor personalului medical sau farmacistului. Niciodată nu refolosiţi seringile sau acele. 28. Aruncaţi corespunzător flacoanele care conţin apa şi soluţie Ilaris rămase (dacă a mai rămas) conform instrucţiunilor personalului medical sau farmacistului. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Nu lăsaţi recipientul cu materiale contaminate la îndemâna copiilor. Aruncaţi-le conform instrucţiunilor personalului medical sau farmacistului. 115