ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Retsevmo 40 mg capsule Retsevmo 80 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Retsevmo 40 mg capsule Fiecare capsulă conţine selpercatinib 40 mg. Retsevmo 80 mg capsule Fiecare capsulă conţine selpercatinib 80 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsule. Retsevmo 40 mg capsule Capsulă opacă de culoare gri, de 6 x 18 mm (mărimea 2), inscripţionată cu „Lilly”, „3977” şi „40 mg” cu cerneală neagră. Retsevmo 80 mg capsule Capsulă opacă de culoare albastră, de 8 x 22 mm (mărimea 0), inscripţionată cu „Lilly”, „2980” şi „80 mg” cu cerneală neagră. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Retsevmo în monoterapie este indicat pentru tratamentul adulţilor cu: - - cancer pulmonar fără celule mici (non-small cell lung cancer, NSCLC) în stadiu avansat, cu fuziunea genei RET, netratat anterior cu un inhibitor RET tumori solide în stadiu avansat, cu fuziunea genei RET, atunci când opțiunile de tratament care nu vizează RET oferă beneficii clinice limitate sau au fost epuizate (vezi pct. 4.4 și 5.1) Retsevmo în monoterapie este indicat pentru tratamentul adulţilor şi adolescenţilor cu vârsta de 12 ani şi peste cu: - cancer tiroidian avansat, care prezintă fuziunea genei RET și este refractar la iod radioactiv (dacă iodul radioactiv este adecvat) 2 - cancer tiroidian medular (CTM) avansat cu mutaţii RET 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Retsevmo trebuie iniţiat şi supravegheat de medici cu experienţă în utilizarea terapiilor antineoplazice. Testul de determinare a statusului RET Prezenţa unei mutaţii (CTM) sau a unei fuziuni a genei RET (toate celelalte tipuri de tumori) trebuie confirmată printr-un test validat înainte de iniţierea tratamentului cu Retsevmo. Doze Doza recomandată de Retsevmo în funcţie de greutatea corporală este: - - mai puţin de 50 kg: 120 mg de două ori pe zi. 50 kg sau peste: 160 mg de două ori pe zi. Dacă pacientul are vărsături după administrarea dozei sau uită să ia o doză, trebuie instruit să administreze următoarea doză la ora programată; nu trebuie luată o doză suplimentară. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. Doza curentă de selpercatinib trebuie redusă cu 50% în cazul administrării concomitente cu un inhibitor puternic al CYP3A. Dacă se întrerupe tratamentul cu inhibitorul CYP3A, doza de selpercatinib trebuie crescută (după un interval echivalent cu 3-5 timpi de înjumătăţire plasmatică a inhibitorului) până la doza utilizată înainte de începerea administrării inhibitorului. Ajustarea dozelor Gestionarea anumitor reacţii adverse poate impune întreruperea administrării şi/sau reducerea dozelor. Modificările dozei de Retsevmo sunt prezentate rezumativ în tabelul 1 și în tabelul 2. Tabelul 1 Reduceri ale dozelor recomandate de Retsevmo în caz de apariţie a reacţiilor adverse, în funcție de greutatea corporală Modificarea dozei Doza iniţială Prima reducere a dozei A doua reducere a dozei A treia reducere a dozei Adulţi şi adolescenţi cu greutatea corporală ≥50 kg 160 mg pe cale orală de 2 ori pe zi 120 mg pe cale orală de 2 ori pe zi 80 mg pe cale orală de 2 ori pe zi 40 mg pe cale orală de 2 ori pe zi Adulţi şi adolescenţi cu greutatea corporală <50 kg 120 mg pe cale orală de 2 ori pe zi 80 mg pe cale orală de 2 ori pe zi 40 mg pe cale orală de 2 ori pe zi Nu se aplică 3 Tabelul 2 Reducerile recomandate ale dozelor în cazul apariţiei reacţiilor adverse Reacţie adversă asociată cu administrarea medicamentului Creşterea valorilor ALT sau AST Modificarea dozei Gradul 3 sau 4 de severitate • Se va întrerupe administrarea dozelor până la remiterea toxicităţii cu revenirea la valorile iniţiale (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Se va relua tratamentul la o doză redusă cu două trepte. • Dacă, după cel puţin 2 săptămâni, tratamentul cu selpercatinib este tolerat fără reapariţia creşterilor ALT sau AST, se va creşte doza cu 1 treaptă. • Dacă selpercatinib este tolerat fără recurenţe timp de minimum 4 săptămâni, se va creşte doza până la nivelul anterior creşterii AST sau ALT de gradul 3 sau 4. • În caz de recurenţă a creşterilor AST sau ALT de gradul 3 sau 4 în pofida modificărilor dozei, se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib. • Se va întrerupe administrarea dozelor până la remiterea toxicităţii şi se va iniţia tratamentul pe bază de corticosteroizi în doză de 1 mg/kg (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Se va relua tratamentul cu selpercatinib la o doză de 40 mg de două ori pe zi pe fondul continuării corticoterapiei. În caz de reapariţie a hipersensibilităţii, se va întrerupe tratamentul cu selpercatinib. • Dacă după minimum 7 zile, tratamentul cu selpercatinib este tolerat fără reapariţia hipersensibilităţii, se va creşte gradual doza de selpercatinib cu câte 1 treaptă săptămânal, până la doza administrată anterior instalării hipersensibilităţii. Dacă tratamentul cu selpercatinib în doza finală a fost tolerat minimum 7 zile, se va începe apoi reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi până la întreruperea corticoterapiei. • Pentru valori ale intervalului QTcF >500 ms, se va întrerupe administrarea dozelor până când QTcF scade sub 470 ms sau revine la valorile iniţiale (vezi pct. 4.4). • Se va relua tratamentul cu selpercatinib la doza imediat inferioară. Hipersensibilitate Toate gradele de severitate Prelungirea intervalului QT Gradul 3 de severitate 4 Gradul 4 de severitate • Dacă prelungirea intervalului QT nu Hipertensiune arterială Gradul 3 de severitate poate fi controlată după două reduceri ale dozei sau dacă pacientul prezintă semne sau simptome de aritmie gravă, se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib. • Tensiunea arterială a pacientului trebuie controlată înainte de începerea tratamentului. • Tratamentul cu selpercatinib va fi sistat temporar în caz de hipertensiune arterială semnificativă din punct de vedere medical, până când aceasta este controlată prin tratament antihipertensiv. Administrarea va fi reluată la doza imediat inferioară, dacă este indicat clinic (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Evenimente hemoragice Gradul 4 de severitate • În caz de hipertensiune arterială semnificativă medical care nu poate fi controlată, se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib. Gradul 3 de severitate • Tratamentul cu selpercatinib se va întrerupe până la revenirea la situaţia iniţială. Administrarea va fi reluată cu o doză redusă. Dacă evenimentele de gradul 3 reapar, în pofida modificării dozei,se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib. Gradul 4 de severitate • Se va opri definitiv tratamentul cu Boală pulmonară interstițială (BPI)/Pneumonită Gradul 2 de severitate Gradul 3 sau 4 de severitate selpercatinib. • Tratamentul cu selpercatinib se va întrerupe până la remisiune. • Administrarea va fi reluată cu o doză redusă. • Tratamentul cu selpercatinib se va opri definitiv pentru ILD/pneumonită recurentă • Tratamentul cu selpercatinib se va opri definitiv. Alte reacţii adverse Gradul 3 sau 4 de severitate • Tratamentul cu selpercatinib se va întrerupe până la revenirea la situaţia iniţială. Administrarea va fi reluată cu o doză redusă. • Dacă evenimentele de gradul 4 reapar, în pofida modificării dozei,se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor în funcţie de vârstă (vezi pct. 5.2). În general, nu au fost observate diferenţe între pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani şi pacienţii mai tineri din punct de vedere al incidenţei evenimentelor adverse apărute pe durata tratamentului sau al eficacităţii tratamentului cu selpercatinib. Datele disponibile de la pacienţi cu vârsta ≥ 75 ani sunt limitate. 5 Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă. Nu există date provenite de la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal sau de la pacienţii care efectuează ședințe de dializă (vezi pct. 5.2). Insuficiență hepatică Este important ca pacienţii cu insuficienţă hepatică să fie atent monitorizaţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu forme uşoare (scor Child-Pugh clasa A) sau moderate (scor Child-Pugh clasa B) de insuficiență hepatică. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh clasa C) trebuie trataţi cu doza de 80 mg de selpercatinib de două ori pe zi (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți Retsevmo nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 12 ani. Nu sunt disponibile date de la copii sau adolescenţi cu tumori care prezintă fuziunea genei RET, cu excepţia cancerului tiroidian cu fuziunea genei RET pozitivă. Retsevmo este destinat utilizării în tratamentul pacienţilor care prezintă CTM cu mutaţie RET și cancer tiroidian cu fuziunea genei RET, cu vârste începând de la 12 ani (vezi pct. 5.1). În CTM pozitiv pentru mutaţia RET și în cancer tiroidian cu fuziunea genei RET, există foarte puţine date disponibile de la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Pacienţii trebuie trataţi cu doze stabilite în funcţie de greutatea corporală (vezi pct. 4.2). Pe baza rezultatelor unui studiu preclinic (vezi pct. 5.3), cartilagiile de creștere deschise la pacienții adolescenți trebuie monitorizate. Întreruperea administrării dozelor sau oprirea tratamentului trebuie luate în considerare pe baza severității oricăror anomalii ale cartilagiilor de creștere și a unei evaluări individuale risc-beneficiu. Mod de administrare Retsevmo este indicat pentru administrare pe cale orală. Capsulele trebuie înghiţite întregi (pacienţii nu trebuie să deschidă, zdrobească sau mestece capsulele înainte de înghiţire) şi pot fi administrate împreună cu sau fără alimente. Pacienţii trebuie să administreze dozele la aproximativ aceeaşi oră zi de zi. Retsevmo trebuie administrat cu ocazia unei mese dacă este utilizat concomitent cu un inhibitor de pompă de protoni (vezi pct. 4.5). Retsevmo trebuie administrat cu 2 ore înainte sau cu 10 ore după administrarea unui antagonist ai receptorilor H2 (vezi pct. 4.5). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Eficacitatea pe tipuri de tumori Beneficiul selpercatinib a fost stabilit în studii cu un singur braț, care au cuprins un eșantion relativ mic de pacienți ale căror tumori prezintă fuziuni ale genei RET. Efectele favorabile ale selpercatinib au fost demonstrate pe baza ratei de răspuns obiectiv și a duratei de răspuns, la un număr limitat de tipuri de tumori. Efectul poate fi diferit cantitativ în funcție de tipul tumorii, precum și de modificările genomice concomitente (vezi pct. 5.1). Din aceste motive, selpercatinib trebuie utilizat numai dacă nu există opțiuni de tratament pentru care a fost stabilit beneficiul clinic sau dacă aceste opțiuni de tratament au fost epuizate (adică nu există opțiuni terapeutice satisfăcătoare). Boala pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită La pacienţii cărora li se administrează selpercatinib au fost raportate cazuri severe, care pun viaţa în pericol sau letale de BPI/pneumonită (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie atent monitorizați pentru 6 simptome pulmonare care indică BPI/pneumonită. Tratamentul cu selpercatinib trebuie întrerupt și pacienții trebuie prompt investigați pentru BPI dacă prezintă simptome respiratorii acute sau agravate care pot indica BPI (de exemplu, dispnee, tuse și febră) și tratați așa cum este adecvat din punct de vedere medical. Pe baza severității BPI/pneumonitei, administrarea dozei de selpercatinib trebuie întreruptă, doza trebuie redusă sau trebuie oprită definitiv administrarea (vezi pct. 4.2). Creşterea valorilor alanin aminotransferazei (ALT)/aspartat aminotransferazei (AST) La pacienţii trataţi cu selpercatinib au fost raportate creşteri de gradul ≥3 ale valorilor ALT şi creşteri de gradul ≥3 ale AST (vezi pct. 4.8). Valorile ALT şi AST trebuie monitorizate înainte de începerea terapiei cu selpercatinib, la intervale de 2 săptămâni pe parcursul primelor 3 luni de tratament, lunar în următoarele 3 luni de tratament şi în alte situaţii, după cum este indicat clinic. În funcţie de nivelul creşterii valorilor ALT sau AST, poate fi necesară modificarea dozei de selpercatinib (vezi pct. 4.2). Hipertensiune arterială La pacienţii trataţi cu selpercatinib au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială (vezi pct. 4.8). Tensiunea arterială a pacienţilor trebuie controlată înainte de a începe tratamentul cu selpercatinib, trebuie monitorizată pe durata tratamentului şi gestionată după cum este necesar prin terapie antihipertensivă standard. În funcţie de gradul de creştere al tensiunii arteriale, poate fi necesară modificarea dozei de selpercatinib (vezi pct. 4.2). În caz de hipertensiune arterială semnificativă medical şi care nu poate fi controlată prin tratament antihipertensiv, se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib. Prelungirea intervalului QT La pacienţii trataţi cu selpercatinib au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QT (vezi pct. 5.1). Selpercatinib trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni precum sindrom congenital de prelungire a intervalului QT sau sindrom QT lung dobândit sau alte afecţiuni clinice care predispun la apariţia aritmiilor. Pacienţii trebuie să prezinte valori ale intervalului QTcF ≤470 ms şi concentraţii serice de electroliţi în intervalul valorilor normale înainte de începerea tratamentului cu selpercatinib. Electrocardiogramele şi concentraţiile serice de electroliţi trebuie monitorizate la toţi pacienţii după 1 săptămână de tratament cu selpercatinib, cel puţin lunar în primele 6 luni şi în alte situaţii, după cum este indicat clinic, ajustând frecvenţa monitorizării în funcţie de factori de risc precum diareea, vărsăturile şi/sau greaţa. Hipopotasemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie corectate înainte de a se iniţia tratamentul cu selpercatinib şi pe parcursul tratamentului. În cazul pacienților care necesită tratament concomitent cu medicamente cunoscute a avea efect de prelungire a intervalului QT, este necesară monitorizarea mai frecventă a intervalului QT cu ajutorul ECG. Poate fi necesară întreruperea administrării sau modificarea dozelor de selpercatinib (vezi pct. 4.2). Hipotiroidism Hipotiroidismul a fost raportat la pacienții cărora li s-a administrat selpercatinib (vezi pct. 4.8). Se recomandă efectuarea testelor de evaluare a funcției tiroidiene înainte de administrarea tratamentului la toți pacienții. Pacienții cu hipotiroidism preexistent trebuie tratați conform protocoalelor terapeutice în vigoare, înainte de începerea tratamentului cu selpercatinib. Toți pacienții trebuie supravegheați cu atenție pentru semne și simptome de disfuncție tiroidiană în timpul tratamentului cu selpercatinib. Funcția tiroidiană trebuie monitorizată periodic pe tot parcursul tratamentului cu selpercatinib. Pacienții care dezvoltă disfuncție tiroidiană trebuie tratați conform protocoalelor terapeutice în vigoare, totuși, pacienții ar putea avea un răspuns insuficient la înlocuirea cu levotiroxină (T4), deoarece selpercatinib poate inhiba conversia levotiroxinei în triiodotironină (T3) și poate fi necesară suplimentarea cu liotironină (vezi pct. 4.5). 7 Inductorii puternici ai CYP3A4 Utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată din cauza riscului de diminuare a eficacităţii selpercatinib (vezi pct. 4.5). Femeile cu potenţial fertil/contracepţia la femei şi bărbaţi Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive cu grad înalt de eficacitate pe durata tratamentului şi timp de încă cel puţin o săptămână de la administrarea ultimei doze de selpercatinib. Bărbaţii ale căror partenere au potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului şi timp de încă cel puţin 1 săptămână de la administrarea ultimei doze de selpercatinib (vezi pct. 4.6). Fertilitatea Pe baza datelor non-clinice privind siguranţa, fertilitatea masculină şi fertilitatea feminină pot fi compromise de tratamentul cu Retsevmo (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Înainte de a începe tratamentul, atât femeile, cât şi bărbaţii trebuie să solicite consiliere cu privire la metodele de prezervare a fertilităţii. Hipersensibilitate La pacienţii trataţi cu selpercatinib au fost raportate cazuri de hipersensibilitate, mare parte a cazurilor fiind observate la pacienți cu NSCLC tratați anterior cu imunoterapie anti-PD-1/ PD-L1 (vezi pct. 4.8). Semnele şi simptomele de hipersensibilitate au inclus febra, erupţiile cutanate tranzitorii şi artralgiile sau mialgiile cu scăderea concomitentă a numărului de trombocite sau creşterea valorilor aminotransferazelor. Dacă apar reacţii de hipersensibilitate, întrerupeţi tratamentul cu selpercatinib şi începeţi corticoterapia. În funcţie de gradul severităţii reacţiilor de hipersensibilitate, poate fi necesară modificarea dozei de selpercatinib (vezi pct. 4.2). Corticoterapia trebuie continuată până când se ajunge la doza ţintă de selpercatinib, apoi trebuie întreruptă treptat. În caz de reapariţie a hipersensibilităţii, se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib. Hemoragii La pacienţii care primeau tratament cu selpercatinib au fost raportate evenimente hemoragice grave, inclusiv cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). La pacienţii cu hemoragii care pun în pericol viaţa sau hemoragii severe recurente, tratamentul cu selpercatinib trebuie oprit definitiv (vezi pct. 4.2). Sindromul de liză tumorală (TLS) Au fost observate cazuri de TLS la pacienții tratați cu selpercatinib. Factorii de risc pentru TLS includ sarcina tumorală mare, insuficiență renală cronică preexistentă, oligurie, deshidratare, hipotensiune arterială și urină acidă. Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape și tratați conform indicațiilor clinice și trebuie luată în considerare o profilaxie adecvată, inclusiv hidratarea. Epifizioliză a capului femural la copii și adolescenți Epifizioliza capului femural a fost raportată la copii și adolescenți (cu vârsta <18 ani) tratați cu selpercatinib (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru simptome sugestive de epifizioliză a capului femural și tratați adecvat medical și chirurgical. 8 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii selpercatinibului Selpercatinib este metabolizat pe calea CYP3A4. Prin urmare, medicamentele care pot influenţa activitatea enzimei CYP3A4 pot modifica farmacocinetica selpercatinibului. In vitro, selpercatinib este un substrat pentru glicoproteina P (gp-P) şi pentru proteina de rezistență în cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCRP), însă aceşti transportori nu par să limiteze absorbţia orală a selpercatinibului, întrucât biodisponibilitatea medicamentului administrat pe cale orală este de 73% şi expunerea acestuia a fost crescută minimal prin administrarea concomitentă a inhibitorului gp-P, rifampicina (creştere de aproximativ 6,5% şi 19% a valorii ASC0-24 şi, respectiv, a Cmax pentru selpercatinib). Agenţi terapeutici care pot creşte concentraţiile plasmatice de selpercatinib Administrarea unei singure doze de selpercatinib de 160 mg concomitent cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, a crescut Cmax şi ASC ale selpercatinibului cu 30% şi, respectiv, 130%, comparativ cu administrarea selpercatinib separat. Dacă este necesar tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A şi/sau ai gp-P, inclusiv, dar nu numai, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicină, posaconazol şi nefazodonă, doza de selpercatinib trebuie redusă (vezi pct. 4.2). Agenţi terapeutici care pot scădea concentraţiile plasmatice de selpercatinib Administrarea selpercatinib în asociere cu rifampicina, un inductor puternic al activităţii CYP3A4, a determinat scăderea valorilor ASC şi Cmax pentru selpercatinib cu aproximativ 87% şi, respectiv, 70%, comparativ cu administrarea selpercatinib în monoterapie, prin urmare utilizarea acestuia concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4, precum, dar nu exclusiv, carbamazepina, fenobarbitalul, fenitoina, rifabutina, rifampicina şi sunătoarea (Hypericum perforatum), trebuie evitată. Efectele selpercatinibului asupra farmacocineticii altor medicamente (creşterea concentraţiei plasmatice) Substraturi sensibile ale CYP2C8 Selpercatinib a crescut valorile Cmax şi ASC ale repaglinidei (un substrat al CYP2C8) cu aproximativ 91% şi, respectiv, 188%. Prin urmare, trebuie evitată administrarea concomitent cu substraturi sensibile ale CYP2C8 (de exemplu, odiaquină, cerivastatină, enzalutamidă, paclitaxel, repaglinidă, torasemidă, sorafenib, rosiglitazonă, buprenorfină, selexipag, dasabuvir şi montelukast). Substraturi sensibile ale CYP3A4 Selpercatinib a crescut valorile Cmax şi ASC ale midazolamului (un substrat pentru CYP3A4) cu aproximativ 39% şi, respectiv, 54%. Din acest motiv, utilizarea simultan cu substraturi sensibile ale CYP3A4 (de exemplu, alfentanil, avanafil, buspironă, conivaptan, darifenacin, darunavir, ebastină, lomitapidă, lovastatină, midazolam, naloxegol, nisoldipină, saquinavir, simvastatină, tipranavir, triazolam, vardenafil) trebuie evitată. Administrarea în asociere cu medicamente care modifică pH-ul gastric Solubilitatea selpercatinib este dependentă de pH, aceasta scăzând la creşterea nivelurilor pH-ului. Nu au fost observate diferenţe semnificative clinic în farmacocinetica selpercatinibului în contextul administrării concomitente de doze zilnice multiple de ranitidină (antagonist al receptorilor H2) la interval de 2 ore după administrarea dozei de selpercatinib. 9 Administrarea concomitentă cu medicamente din clasa inhibitorilor de pompă de protoni Administrarea concomitentă cu doze zilnice multiple de omeprazol (un inhibitor de pompă de protoni) a scăzut ASC0-INF şi Cmax pentru selpercatinib atunci când acesta din urmă a fost administrat în condiţii de repaus alimentar. Administrarea în asociere cu doze zilnice multiple de omeprazol nu a modificat semnificativ valorile ASC0-INF şi Cmax pentru Retsevmo atunci când acesta a fost administrat împreună cu alimente. Administrarea în asociere cu medicamente substrat pentru transportori Selpercatinib este un inhibitor al transportorului renal polimedicament şi de extruziune a toxinelor 1 (MATE1). Există posibilitatea apariţiei unor interacţiuni in vivo ale selpercatinibului cu substraturile MATE1 relevante clinic, cum este creatinina (vezi pct. 5.2). Selpercatinib este un inhibitor in vitro al gp-P şi BCRP. In vivo, selpercatinib a crescut Cmax și ASC ale dabigatranului, un substrat P-gp, cu 43% și, respectiv, 38%. Prin urmare, se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă cu un medicament substrat sensibil pentru gp-P (cum sunt fexofenadina, dabigatranul etexilat, colchicina, saxagliptinul) și în special cei cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, digoxină) (vezi pct. 5.2). Medicamente care pot fi mai puțin eficace atunci când sunt administrate în asociere cu selpercatinib Selpercatinib poate inhiba D2 deiodinaza și, prin urmare, poate scădea conversia levotiroxinei (T4) în triiodotironină (T3). Prin urmare, pacienții pot avea un răspuns insuficient la înlocuirea cu levotiroxină și poate fi necesară suplimentarea cu liotironină (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenți Studiile privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile cu potenţial fertil/contracepţia la femei şi bărbaţi Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive cu grad înalt de eficacitate pe durata tratamentului şi timp de încă cel puţin o săptămână după administrarea ultimei doze de selpercatinib. Bărbaţii ale căror partenere au potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului şi timp de cel puţin încă o săptămână după administrarea ultimei doze de selpercatinib. Sarcina Nu sunt disponibile date provenite din utilizarea selpercatinib la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Retsevmo nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive. Acesta nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul posibil pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă selpercatinib se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou- născuţi/sugarii alăptaţi. Alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu Retsevmo şi timp de încă minimum o săptămână după administrarea ultimei doze. 10 Fertilitatea Nu sunt disponibile date cu privire la efectul selpercatinibului asupra fertilităţii la om. Pe baza datelor din studiile la animale, fertilitatea masculină şi feminină pot fi compromise de tratamentul cu Retsevmo (vezi pct. 5.3). Înainte de a începe tratamentul, atât femeile, cât şi bărbaţii trebuie să solicite consiliere cu privire la metodele de prezervare a fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Retsevmo poate avea o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie sfătuiţi să fie prudenţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, în eventualitatea în care au stări de oboseală sau ameţeli pe durata tratamentului cu Retsevmo (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Frecvența integrată a RA raportate la pacienții tratați cu selpercatinib dintr-un studiu deschis, multicentric, de fază 1/2 de creștere a dozei (LIBRETTO-001) și din două studii comparative deschise, multicentrice, randomizate, de fază 3 (LIBRETTO-431şi LIBRETTO-531) sunt rezumate. Cele mai frecvente (≥ 1,0%) reacţii adverse grave asociate cu administrarea medicamentului (RA) sunt pneumonie (5,3%), hemoragie (2,4%), dureri abdominale (2,1%), scăderea sodiului seric (2,40%), diaree (1,5%), hipersensibilitate (1,4%), vărsături (1,3%), creșterea valorilor creatininei în sânge (1,3%), febră (1,3%), infecții ale tractului urinar (1,3%), creşterea valorilor alanin-aminotransferazei (ALT) (1,0%) şi creşterea valorilor aspartat-aminotransferazei (AST) (1,0%). Oprirea definitivă a administrării Retsevmo din cauza evenimentelor adverse survenite pe durata tratamentului, indiferent de cauza atribuită, a fost înregistrată la 8,8% dintre pacienţi. Cele mai frecvente RA soldate cu oprirea definitivă a tratamentului (3 sau mai mulţi pacienţi) au fost creşterea valorilor ALT (0,7%), fatigabilitate (0,5%), creşterea valorilor AST (0,4%), creșterea valorii bilirubinei din sânge (0,3%), pneumonie (0,3%), trombocitopenie (0,3%), hemoragie (0,3%) şi hipersensibilitate (0,3%). Lista reacţiilor adverse induse de medicament, prezentată sub formă de tabel Frecvența şi severitatea RA raportate la pacienţii trataţi cu selpercatinib în studiile LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 şi LIBRETTO-531 sunt prezentate în tabelul 3. RA sunt enumerate mai jos ca termen preferat MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe și frecvență. Categoriile de frecvenţă sunt definite pe baza convenţiei următoare: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Pentru studiul LIBRETTO-001 durata mediană a tratamentului cu selpercatinib a fost de 30,09 luni, pentru studiul LIBRETTO-431 a fost de 16,7 luni şi pentru studiul LIBRETTO-531 a fost de 14,9 luni. Tabelul 3 Reacţiile adverse induse de medicament la pacienţi trataţi cu selpercatinib (N=1188) Aparate, sisteme şi organe (MedDRA) Termeni preferați MedDRA Infecții și infestări Infecţii ale tractului Frecvența în toate gradele de toxicitate Foarte frecvente Frecvența în gradele de toxicitate ≥ 3 Frecvente urinara Pneumonieb Foarte frecvente Frecvente 11 Aparate, sisteme şi organe (MedDRA) Termeni preferați MedDRA Frecvența în toate gradele de toxicitate Frecvența în gradele de toxicitate ≥ 3 Tulburări ale sistemului Hipersensibilitated Frecvente Frecvente imunitarc Tulburări endocrine Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnosticev Hipotiroidism Apetit alimentar scăzut Foarte frecvente Foarte frecvente - Mai puțin frecvente Cefaleee Ameţealăf Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramăg Hipertensiune arterialăh Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Hemoragiei Boala pulmonară interstițială /pneumonităj Chilotorax Diareek Xerostomiel Durere abdominalăm Constipaţie Greață Vărsăturin Stomatităo Ascită chiloasăp Erupţie cutanată tranzitorieq Foarte frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Epifizioliză a capului Frecvente Frecvente femuralr Disfuncție erectilăs Foarte frecvente Mai puțin frecvente Edemt Foarte frecvente Frecvente Fatigabilitateu Febră Creşterea valorilor AST Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Creşterea valorilor ALT Scăderea calciului seric Foarte frecvente Foarte frecvente Scăderea numărului de limfocite Scăderea numărului de leucocite Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente 12 Aparate, sisteme şi organe (MedDRA) Termeni preferați MedDRA Scăderea valorilor albuminei Creşterea creatininei Frecvența în toate gradele de toxicitate Foarte frecvente Frecvența în gradele de toxicitate ≥ 3 Frecvente Foarte frecvente Frecvente Scăderea sodiului Foarte frecvente Foarte frecvente Creşterea fosfatazei alcaline Scăderea numărului de trombocite Creşterea bilirubinei totale Scăderea numărului de neutrofile Scăderea hemoglobinei Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Scăderea magneziului Foarte frecvente Frecvente Scăderea potasiului Foarte frecvente Frecvente a b c Infecții ale tractului urinar includ infecții ale tractului urinar, cistită, urosepsis, infecții ale tractului urinar cu Escherichia, pielonefrită dată de Escherichia, infecții renale, nitriți prezenți în urină, pielonefrită, uretrită, infecții bacteriene ale tractului urinar şi infecție fungică urogenitală. Pneumonia include pneumonie, infecție pulmonară, pneumonie de aspirație, empiem, condensare pulmonară, infecție pleurală, pneumonie bacteriană, pneumonie stafilococică, pneumonie atipică, abces pulmonar, pneumonie cu pneumocystis jirovecii, pneumonie pneumococică, pneumonie cu virus sincițial respirator, pleurezie infecţioasă şi pneumonie virală. Reacţiile de hipersensibilitate s-au manifestat prin erupţie cutanată maculopapulară, adesea precedată de febră asociată cu altralgii/mialgii, pe parcursul primului ciclu de tratament al pacientului (de regulă în zilele 7-21). Hipersensibilitatea include hipersensibilitatea la medicamente și hipersensibilitatea. d e Cefaleea include cefaleea, cefaleea sinusală și cefaleea tensională. f Amețelile includ amețeli, vertij, presincopă și amețeli posturale. g Prelungirea intervalului QT pe electrocardiograma include prelungirea intervalului QT pe electrocardiograma și intervalul QT anormal pe electrocardiogramă. h Hipertensiunea include hipertensiunea și creșterea tensiunii arteriale. i Hemoragia include epistaxis, hemoptizie, contuzie, hematurie, hemoragie rectală, hemoragie vaginală, hemoragie cerebrală, hematom traumatic, sânge în urină, hemoragie conjunctivală, echimoză, hemoragie gingivală, hematochezie, peteșii, vezicule de sânge, hematom spontan, hematom al peretelui abdominal, hemoragie anală, angină buloasă hemoragică, coagulare intravasculară diseminată, hemoragie oculară, hemoragie gastrică, hemoragie gastro-intestinală, hemoragie intracraniană, hemoragie subcutanată, hemoragii hemoroidale, hematom hepatic, hemoragie intra-abdominală, sângerări ale gurii, hemoragie esofagiană, hematom pelvin, hematom periorbital, hemoragie periorbitală, hemoragie faringiană, contuzie pulmonară, purpură, hematom retroperitoneal, hemoragie cutanată, hemoragie subarahnoidiană, diverticul hemoragic intestinal, hematom ocular, hematemeză, hemoragie, accidentului vascular cerebral hemoragic, hemoragie hepatică, hemoragie laringiană, hemoragie gastrointestinală inferioară, melenă, menoragie, sânge ocult pozitiv, hemoragie post-procedurală, hemoragie post-menopauză, hemoragie retiniană, hemoragie sclerală, hemoragie subdurală, hemotorax traumatic, hemoragie tumorală, hemoragie gastro-intestinală superioară, hemoragie uterină, hematom la locul de puncție vasculară, hemartroză şi hematom. 13 j Boala pulmonară interstițială/pneumonită include boala pulmonară interstițială, pneumonită, pneumonită radică, boală pulmonară restrictivă, sindrom de detresă respiratorie acută, alveolită, bronșiolită, histiocitoză cu celule Langerhans, injuria pulmonară postiradiere, boala pulmonară chistică, infiltraţie pulmonară şi opacitate pulmonară. k Diareea include diaree, incontinență anală, urgență la defecare, mișcări frecvente ale intestinului și hipermotilitate gastrointestinală. l Xerostomia include uscăciunea gurii și uscăciunea mucoasei. m Durerea abdominală include dureri abdominale, dureri abdominale superioare, disconfort abdominal, dureri n abdominale inferioare și dureri gastrointestinale. Vărsăturile includ vărsături, eructații și regurgitare. o Stomatita include stomatită, ulcerații la nivelul gurii, inflamație a mucoasei şi vezicule pe mucoasa orală. p q Ascita chiloasă include ascita chiloasă (MedDRA LLT). Erupția cutanată include erupție cutanată tranzitorie, erupție maculo-papulară, dermatită, exfoliere cutanată, erupție maculară, erupție cutanată eritematoasă, urticarie, dermatită alergică, erupție exfoliativă, erupție cutanată papulară, erupție cutanată morbiliformă, erupție cutanată pruriginoasă, erupție veziculară, erupție cutanată fluture, erupție cutanată foliculară, erupție cutanată generalizată, erupție cutanată pustuloasă şi erupţie cutanată. r Epifizioliză a capului femural observată frecvent (6,4%) la copii și adolescenți (cu vârsta <18 ani) tratați cu selpercatinib (n=47). s Disfuncția erectilă a fost observată foarte frecvent (12,4%) la pacienții de sex masculin tratați cu selpercatinib în studiile clinice (n = 986). t Edemul include edem periferic, edem facial, edem periorbital, tumefiere a feței, edem localizat, umflare periferică, edem generalizat, edem al pleoapelor, tumefiere a ochilor, limfedem, edem genital, tumefiere a scrotului, angioedem, edem ocular, edem, edem scrotal, edem cutanat, tumefiere, edem orbitar, tumefiere a testiculelor, tumefiere vulvovaginală, tumefiere orbitală, edem penian, tumefiere periorbitală și tumefiere a pleoapelor. u Oboseala include oboseala, astenia și starea generală de rău. v Pe baza evaluărilor de laborator. Procentul este calculat pe baza numărului de pacienți cu evaluare inițială și cel puțin o evaluare post inițială ca numitor comun. Descrierea reacțiilor adverse selectate la pacienţii care au primit selpercatinib Creşteri ale amino transaminazelor (valori AST/ALT crescute) Pe baza evaluărilor de laborator, creşterile ALT şi AST au fost raportate la 59,4% şi, respectiv, 61% dintre pacienţi. Creşterile ALT sau AST de grad 3 sau 4 au fost raportate la 14,1% şi, respectiv, 9,5% dintre pacienţi. Durata mediană până la prima apariţie a fost: de 4,7 săptămâni în cazul creşterii valorilor AST (interval: 0,7; 227,9), de 4,4 săptămâni în cazul creşterii valorilor ALT (interval: 0,9; 186,1) în studiul LIBRETTO-001, în studiul LIBRETTO-431 creşterea valorilor AST a fost de 5,1 săptămâni (interval 0,7; 88,1), 5,1 săptămâni în cazul creşterii valorilor ALT (interval 0,7; 110,9) şi în studiul LIBRETTO- 531 creşterea valorilor AST a fost de 6,1 săptămâni (interval 0,1; 85,1), 6,1 săptămâni în cazul creşterii valorilor ALT (interval 0,1; 85,1) . La pacienţi cu creşteri ale valorilor ALT sau AST de gradul 3 sau 4 se recomandă modificarea dozei (vezi pct. 4.2). Prelungirea intervalului QT În studiul LIBRETTO-001, la cei 837 de pacienți care au avut ECG, examinarea datelor ECG a relevat faptul că 8,1% dintre pacienţi au avut valori QTcF maxime >500 msec după înrolare şi 21,6% dintre pacienţi au prezentat o creştere maximă de > 60 msec a intervalelor QTcF faţă de valorile iniţiale. În studiul LIBRETTO-431, la cei 156 de pacienți care au avut ECG, 5,1% dintre pacienţi au avut valori QTcF maxime >500 msec după înrolare, şi 16,7% dintre pacienţi au prezentat o creştere maximă de > 60 msec a intervalelor QTcF faţă de valorile iniţiale. În studiul LIBRETTO-531, la cei 191 de pacienți care au avut ECG, 3,7% dintre pacienţi au avut valori QTcF maxime >500 msec după înrolare, şi 17,8% dintre pacienţi au prezentat o creştere maximă de > 60 msec a intervalelor QTcF faţă de valorile iniţiale. 14 În studiile LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 şi LIBRETTO-531, nu au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor, evenimente de grad ≥3 sau aritmii semnificative clinic apărute terapeutic, tahicardie ventriculară, fibrilație ventriculară sau flutter ventricular. Evenimente letale de moarte subită și stop cardiac au fost raportate la pacienți cu antecedente cardiace semnificative. În toate studiile, doi pacienți (0,2%) au întrerupt tratamentul din cauza prelungirii intervalului QT. Poate fi necesară întreruperea administrării sau modificarea dozelor de Retsevmo (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Hipertensiune arterială În studiul LIBRETTO-001, la cei 837 de pacienți care au avut măsurători ale tensiunii arteriale, creşterea mediană maximă faţă de valorile tensiunii arteriale sistolice iniţiale a fost de 32 mm Hg (interval: -15, +100). În ceea ce priveşte tensiunea arterială diastolică, rezultatele au fost similare, dar creşterile au fost de o magnitudine mai redusă. În studiul LIBRETTO-001, numai 10,3% dintre pacienţi au rămas la gradul de severitate iniţial pe parcursul tratamentului, 40,7% prezentând o creştere de 1 grad, 38,5%, de 2 grade şi 9,8%, de 3 grade. Un eveniment advers de hipertensiune arterială apărut în urma tratamentului a fost raportat la 44,8% dintre pacienţii cu istoric de hipertensiune arterială (de gradele 3 și 4 la 28,2%) şi la 41,7% dintre pacienţii fără hipertensiune arterială în antecedente (14,1% cu hipertensiune de gradele 3, 4). În studiul LIBRETTO-431, la cei 154 pacienţi trataţi cu selpercatinib care au avut măsurători ale tensiunii arteriale, 23,4% dintre pacienții tratați cu selpercatinib și-au păstrat nivelul inițial în timpul tratamentului, 49,4% au avut o creştere de 1 grad, 22,7% au avut o creştere de 2 grade, iar 3,3% au avut o creştere de 3 grade. În studiul LIBRETTO-531, la cei 192 pacienţi trataţi cu selpercatinib care au avut măsurători ale tensiunii arteriale, 20,8% dintre pacienții tratați cu selpercatinib și-au păstrat nivelul inițial în timpul tratamentului, 43,8% au avut o creştere de 1 grad, 27,6% au avut o creştere de 2 grade, iar 6,8% au avut o creştere de 3 grade. În total, 19,8% dintre pacienţi în studiul LIBRETTO-001, 20,3% în studiul LIBRETTO-431 şi 19,2% dintre pacienţi în studiul LIBRETTO-531, au prezentat hipertensiune arterială de gradul 3 (definită printr-o valoare maximă a tensiunii arteriale sistolice mai mare de 160 mm Hg) apărută pe durata tratamentului. În studiul LIBRETTO-001, hipertensiunea arterială de gradul 4 apărută în urma tratamentului a fost raportată la 0,1% dintre pacienți, în studiul LIBRETTO-431 şi LIBRETTO-531 nu au fost raportări. În studiul LIBRETTO-001, pentru doi pacienți (0.2%) tratamentul a fost oprit definitiv din cauza hipertensiunii arteriale, iar în studiile LIBRETTO-431 şi LIBRETTO-531 nu au fost pacienţi. Se recomandă modificarea dozei la pacienţii care dezvoltă hipertensiune arterială (vezi pct. 4.2). Tratamentul cu selpercatinib trebuie oprit definitiv în cazurile de hipertensiune arterială semnificativă din punct de vedere medical şi care nu poate fi controlată prin tratament antihipertensiv (vezi pct. 4.4). Hipersensibilitate Semnele şi simptomele de hipersensibilitate au inclus febra, erupţiile cutanate tranzitorii şi artralgiile sau mialgiile cu scăderea concomitentă a numărului de trombocite sau creşterea amino transaminazelor. În studiul LIBRETTO-001, 24,0% (201/837) din pacienții tratați cu selpercatinib au primit anterior imunoterapie cu anti-PD-1/PD-L1. Reacţiile de hipersensibilitate au apărut la 5,7% (48/837) dintre pacienţii trataţi cu selpercatinib, inclusiv hipersensibilitate de gradul 3 la 1,9% (16/837) dintre pacienţi. În studiul LIBRETTO-001, dintre cei 48 de pacienți cu hipersensibilitate, 54,2% (26/48) aveau NSCLC si primiseră anterior imunoterapie cu anti-PD-1/PD-L1. În studiul LIBRETTO-001, gradul 3 de hipersensibilitate a apărut la 3,5% (7/201) dintre pacienții care primiseră anterior imunoterapie cu anti-PD-1/PD-L1. În studiul LIBRETTO-001, durata mediană până la debut a fost de 1,9 săptămâni (interval: 0,7 până la 203,9 săptămâni): 1,7 săptămâni la pacienți care primiseră anterior imunoterapie cu anti-PD-1/PD-L1 și 4,4 săptămâni la pacienți naivi la imunoterapie anti PD-1/PD-L1. În studiul LIBRETTO-431 au fost înrolaţi pacienți cu NSCLC avansat sau metastatic. Un total de 1,9% (3/158) dintre pacienții tratați cu selpercatinib au prezentat hipersensibilitate, inclusiv hipersensibilitate de grad 3 la 0,6% (1/158) dintre pacienți. Într-o analiză integrată a pacienților cu NSCLC tratați cu selpercatinib care au fost tratați anterior cu terapie anti-PD-1/PD-L1 pe baza studiilor LIBRETTO-001 și LIBRETTO-431 (N=205), hipersensibilitatea a apărut la 16,6% dintre pacienți, inclusiv hipersensibilitate ≥ grad 3 la 5,9% dintre pacienți. 15 În studiul LIBRETTO-531 au fost înrolaţi pacienți cu NSCLC avansat sau metastatic. Hipersensibilitatea a apărut la 1 pacient (0,5% [1/193]) tratat cu selpercatinib. Acest pacient a prezentat hipersensibilitate de grad 3. Poate fi necesară întreruperea administrării sau modificarea dozelor de Retsevmo (vezi pct. 4.2). Hemoragii În studiile, LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 şi LIBRETTO-531, la 2,5% dintre pacienţii trataţi cu selpercatinib au apărut evenimente hemoragice de gradul ≥3. Studiul LIBRETTO-1 a inclus 4 (0,5%) pacienţi cu evenimente hemoragice letale, două cazuri de hemoragie cerebrală și un caz de hemoragie la locul traheostomiei şi, respectiv, hemoptizie. În studiul LIBRETTO-431 și LIBRETTO- 531 nu au fost raportate evenimente hemoragice letale la pacienţii trataţi cu selpercatinib. În studiul LIBRETTO-001, durata mediană până la debut a fost de 34,1 săptămâni (interval: 0,1 până la 234,6 săptămâni), în studiul LIBRETTO-431 a fost de 16,8 săptămâni (interval: 1,1 până la 94,1 săptămâni) şi în studiul LIBRETTO-531 a fost de 10,7 săptămâni (interval: 1,0 până la 124,1 săptămâni). La pacienţii cu hemoragii care pun în pericol viaţa sau hemoragii severe recurente, tratamentul cu selpercatinib trebuie oprit definitiv (vezi pct. 4.2). Informaţii suplimentare referitoare la grupele speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Studiul LIBRETTO-001 a inclus 3 pacienţi cu vârsta < 18 ani (interval 15-17) cu CTM cu mutaţie RET. Studiul LIBRETTO-121 a inclus 8 pacienţi cu vârsta < 18 ani (interval 12-17) cu cancer tiroidian cu fuziunea genei RET. Studiul LIBRETTO-531 a inclus 1 pacient cu vârsta de 12 ani cu CTM cu mutaţie RET. Au fost raportate cazuri de epifizioliză a capului femural la pacienţi cu vârsta < 18 ani trataţi cu selpercatinib (vezi pct. 4.4). Nu au fost identificate alte probleme privind siguranța la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Vârstnici În studiul LIBRETTO-001, dintre pacienţii trataţi cu selpercatinib, 24,7% au avut vârsta ≥ 65-74 de ani, 8,6% au avut vârsta între 75 şi 84 de ani şi 1,0%, vârsta ≥ 85 de ani. În studiul LIBRETTO-431, 26,6% dintre pacienţii trataţi cu selpercatinib au avut vârsta ≥ 65-74 de ani, 9,5% au avut vârsta între 75 şi 84 de ani şi 1,3%, vârsta ≥ 85 de ani. În studiul LIBRETTO-531, 20,2% dintre pacienţii trataţi cu selpercatinib au avut vârsta ≥ 65-74 de ani, 5,2% au avut vârsta între 75-84 de ani şi niciun pacient cu vârsta ≥ 85 de ani. Frecvenţa evenimentelor adverse grave raportate a fost mai mare în rândul pacienţilor cu vârsta ≥65-74 ani (58,0%), 75-84 ani (62,5%) şi ≥85 ani (100,0%) decât în rândul pacienţilor cu vârsta <65 ani (46, 7%) în studiul LIBRETTO-001, iar în studiul LIBRETTO-431 a fost ≥65-74 ani (38,1%), 75-84 ani (46,7%) şi ≥85 ani (50,0%), decât în rândul pacienţilor cu vârsta ≥65 ani (31,3%). În studiul LIBRETTO-531 frecvenţa evenimentelor adverse grave raportate a fost mai mare în rândul pacienţilor cu vârsta 75-84 ani (50%) decât în rândul pacienţilor cu vârsta <65 ani (20,8%) şi 65-74 ani (17,9%). În studiul LIBRETTO-001, frecvenţa evenimentelor adverse care au determinat întreruperea tratamentului cu selpercatinib a fost mai mare în rândul pacienţilor cu vârsta ≥ 65-74 ani (10,1%), 75-84 ani (19,4%) şi ≥ 85 ani (37,5%) decât în rândul pacienţilor cu vârsta < 65 ani (7,6%). În studiul LIBRETTO-431, frecvenţa evenimentelor adverse care au determinat întreruperea tratamentului cu selpercatinib a fost mai mare în rândul pacienţilor cu vârsta ≥ 65-74 ani (14,3%), 75-84 ani (20,0%) decât în rândul pacienţilor cu vârsta < 65 ani (7,1%). Niciun pacient cu vârsta ≥85 ani nu a întrerupt tratamentul cu selpercatinib din cauza evenimentelor adverse. În studiul LIBRETTO-531, frecvenţa evenimentelor adverse care au determinat întreruperea tratamentului cu selpercatinib a fost mai mare în rândul pacienţilor cu vârsta 75-84 ani (10%) şi ≥ 65-74 ani (7,7%), decât în rândul pacienţilor cu vârsta < 65 ani (3,5%). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din 16 domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Simptomele de supradozaj nu au fost stabilite. În eventualitatea suspectării unui supradozaj, se recomandă tratament de susţinere. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antineoplazici şi imunomodulatori, agenţi antineoplazici, inhibitori ai proteinkinazei, cod ATC: L01EX22 Mecanism de acţiune Selpercatinib este un inhibitor puternic şi înalt selectiv al receptorului tirozin kinazic codificat de gena RET (rearranged during transfection, rearanjată în timpul transfecţiei). Selpercatinib a inhibat RET de tip sălbatic şi numeroase izoforme RET cu mutaţii, precum şi VEGFR1 şi VEGFR3, concentraţiile inhibitorii 50% (CI50) variind între 0,92 nM şi 67,8 nM. În alte teste enzimatice, selpercatinib a inhibat, de asemenea, FGFR 1, 2 şi 3 la concentraţii mai mari, însă realizabile din punct de vedere clinic. În cadrul unui test de evaluare a afinităţii de legare la concentraţia de 1 µM de selpercatinib, a fost observată o activitate antagonică cu afinitate semnificativă (>50%) pentru transportorul 5-HT (de serotonină) (70,2% antagonism) şi pentru receptorul α2C adrenergic (51,7% antagonism). Concentraţia de 1 µM este de aproximativ 7 ori mai mare decât concentraţia plasmatică maximă a fracţiei nelegate la administrarea dozei eficace de selpercatinib. Anumite mutaţii punctiforme la nivelul genei RET sau rearanjări cromozomiale implicând fuziuni în cadru (in-frame) ale RET cu diverse alte gene pot avea ca rezultat proteine de fuziune RET chimerice activate constitutiv, care au potenţial oncogen prin stimularea proliferării liniilor celulare tumorale. În cadrul studiilor in vitro şi in vivo pe modele tumorale, selpercatinib a demonstrat activitate antitumorală la nivelul celulelor ce exprimă proteina RET activată constitutiv în urma fuziunilor şi mutaţiilor genice, printre care CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M şi RET M918T. În plus, selpercatinib a demonstrat activitate antitumorală la şoarecii cu xenogrefe intracraniene derivate din tumora cu fuziune RET a unui pacient. Proprietăţi farmacodinamice Electrofiziologia cardiacă În cadrul unui studiu clinic aprofundat asupra intervalului QT, controlat cu comparator activ, efectuat la 32 de subiecţi sănătoşi, nu a fost detectată nicio modificare majoră (de peste 20 ms) a QTcF la concentraţii de selpercatinib similare celor observate cu regimul de administrare în doze terapeutice. O analiză a relaţiei expunere-răspuns a indicat faptul că eventuale concentraţii supraterapeutice ar putea determina o creştere a intervalului QTc cu > 20 ms. La pacienţii trataţi cu selpercatinib au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QT. Din acest motiv, poate fi necesară întreruperea sau modificarea dozelor administrate pacienţilor (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Eficacitate și siguranță clinică Eficacitatea Retsevmo a fost evaluată la pacienţi adulţi cu NSCLC avansat şi cancer tiroidian pozitive pentru fuziunea RET, alte tumori solide pozitive pentru fuziunea genei RET, precum şi la pacienţi adulţi şi adolescenţi care prezintă CTM cu mutaţii RET, în cadrul unui studiu clinic de fază 1/2, multicentric, deschis, cu un singur braţ: studiul LIBRETTO-001. Eficacitatea Retsevmo în NSCLC pozitiv pentru fuziunea genei RET a fost confirmată în faza 3 a studiului LIBRETTO-431 (vezi 17 secţiunea Cancer pulmonar fără celule mici pozitiv pentru fuziunea RET- naiv la tratament). Eficacitatea Retsevmo în CTM cu mutații RET a fost confirmată studiul LIBRETTO-531 de fază 3 (vezi secţiunea Cancer tiroidian medular (CTM) cu mutații RET netratat anterior cu vandetanib și cabozantinib). Studiul LIBRETTO-001 a inclus două părţi: faza 1 (de creştere a dozei) şi faza 2 (de extindere a eşantionului de pacienţi). Obiectivul principal al porţiunii de fază 1 a fost determinarea dozei recomandate de selpercatinib pentru partea de faza 2 a studiului. Obiectivul principal al părţii de fază 2 a fost evaluarea activităţii antitumorale a selpercatinibului prin determinarea RRG (rata de răspuns general), conform evaluării unei comisii de examinare independente. Au fost înrolaţi pacienţi cu boală măsurabilă sau nemăsurabilă pe baza criteriilor RECIST 1.1, cu dovezi ale unei mutaţii a genei RET la nivel tumoral. Pacienţii cu metastaze la nivel SNC au fost eligibili dacă prezentau boală stabilă, în timp ce pacienţii simptomatici cu tumori SNC primare, metastaze, carcinomatoză leptomeningeală sau compresie medulară au fost excluşi. Pacienţii care prezentau alte mutaţii activatoare decât RET la nivelul tumorii primare, cu boli cardiovasculare active semnificative din punct de vedere clinic sau istoric de infarct miocardic, interval QTcF > 470 msec, au fost excluşi din studiu. Pacienţii incluşi în porţiunea de fază 2 a studiului au primit Retsevmo în doză de 160 mg de două ori pe zi, pe cale orală, până la apariţia toxicităţii inacceptabile sau progresia bolii. Identificarea mutaţiei genei RET s-a efectuat prospectiv în laboratoarele de la nivel local prin tehnologii de secvenţiere de nouă generaţie (next generation sequencing, NGS), prin reacţia de polimerizare în lanţ (polymerase chain reaction, PCR) sau hibridizarea fluorescentă in situ (fluorescence in situ hybridization, FISH). Principalul parametru de evaluare a eficacităţii a fost rata de răspuns obiectivă (RRG) determinat de o comisie independentă de evaluare (independent review committee, IRC) în regim orb, pe baza criteriilor RECIST v1.1). Rezultatele secundare de eficacitate au inclus durata răspunsului (DR), supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală (OS). Cancer pulmonar fără celule mici pozitiv pentru fuziunea RET- naiv la tratament LIBRETTO-431 Eficacitatea Retsevmo în NSCLC cu fuziune RET pozitivă a fost confirmată în LIBRETTO-431, un studiu de fază 3 multicentric, randomizat, deschis, comparator, care a comparat selpercatinib cu terapia pe bază de platină și pemetrexed cu sau fără pembrolizumab la pacienții cu NSCLC avansat sau metastatic pozitiv la fuziunea RET. Pacienții adulți cu NSCLC confirmat histologic, nerezecabil, avansat local sau metastazat, fără tratament sistemic anterior pentru boala metastatică, au fost eligibili. Pacienții cărora li s-a administrat tratament adjuvant sau neoadjuvant dacă ultima doză de tratament sistemic a fost finalizată cu cel puțin 6 luni înainte de randomizare au fost, de asemenea, eligibili. Pacienții au primit 160 mg selpercatinib de două ori pe zi (doză inițială) sau tratament pe bază de platină și pemetrexed, cu sau fără pembrolizumab. Pacienții au fost stratificați în funcție de regiunea geografică (Asia de Est comparativ cu altă zonă geografică), de statutul metastazelor cerebrale evaluate de investigator la momentul inițial (absente sau necunoscute față de prezente) și dacă investigatorul a intenţionat (înainte de randomizare) să trateze pacientul cu sau fără pembrolizumab. Principala măsură a rezultatului privind eficacitatea a fost SFP conform RECIST 1,1 de către BICR. Rezultatele secundare privind eficacitatea au inclus OS, RRG/DOR/DCR de către BICR, RRG/DOR intracraniană de către BICR și timpul până la deteriorarea simptomelor pulmonare de către NSCLC- SAQ. Dintre cei 261 de pacienți înrolați și randomizați în populația cu intenție de tratament (ITT) din Studiul LIBRETTO-431, 212 au fost stratificați în funcție de intenția investigatorului ca pacientul să primească pembrolizumab (înainte de randomizare), pentru a forma populația ITT-Pembrolizumab. La populația ITT-Pembrolizumab, 129 pacienți au primit selpercatinib, în timp ce 83 au primit chimioterapie cu pemetrexed pe bază de platină cu pembrolizumab. Vârsta mediană a pacienților din populația ITT-Pembrolizumab a fost de 61,5 ani (interval 31 până la 84 ani). 53,3% dintre pacienți au fost femei. 41,3% dintre pacienți au fost caucazieni, 56,3% asiatici, 1% au fost de culoare. 67,9% nu au fost niciodată fumători. La populația cu pembrolizumab ITT, 93% au avut boală metastatică și 20,3% dintre pacienți au avut metastaze SNC la momentul inițial. Statusul de performanță ECOG a fost raportat ca 0-1 (96,7%) sau 2 (3,3%). Cel mai frecvent partener de fuziune a fost KIF5B (44,8%), 18 urmat de CCDC6 (9,9%). Studiul și-a îndeplinit obiectivul principal de îmbunătățire a SFP atât la populațiile ITT-Pembrolizumab, cât și la ITT. Rezultatele primare privind eficacitatea la populația ITT-Pembrolizumab pentru pacienții netratați anterior cu NSCLC cu fuziune RET pozitivă sunt rezumate în Tabelul 4 și Figura 1. Tabelul 4 LIBRETTO-431: Rezumatul datelor de eficacitate (evaluarea BICR, populația ITT- Pembrolizumab) Supraviețuire fără progresie Mediana [luni] (IÎ 95%)) Risc relativ (IÎ 95%)) Valoarea p log rank stratificată Rata SFP la 24 luni (%) (IÎ 95%)) Răspuns obiectiv (RC + RP) % (IÎ 95%)) Răspuns complet n (%) Răspuns parțial n (%) Durata răspunsului * Mediana [luni] (IÎ 95%)) Procentul de pacienți (%) cu durata răspunsului 24 luni (IÎ 95%)) NE = nu se poate estima (not estimable) Selpercatinib N = 129 24,84 (16,89, NE) Control (chimioterapie pemetrexed pe bază de platină cu pembrolizumab) N = 83 11,17 (8,77, 16,76) 0,465 (0,309, 0,699) 0,0002 54,2 (43,6, 63,6) 31,6 (20,1, 43,7) 83,7 (76,2, 89,6) 9 (7,0) 99 (76,7) 65,1 (53,8, 75,2) 5 (6,0) 49 (59,0) 24,18 (17,94, NE) 11,47 (9,66, 23,26) 59,6 (47,5, 69,8) 22,8 (6,3, 45,5) * Durata mediană a monitorizării a fost de 17,97 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 12,32, 21,03) în brațul cu selpercatinib și 14,55 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 9,69, 20,73) în brațul de control. Data limită a datelor: 01 mai 2023. 19 Figura 1. LIBRETTO-431: Graficul Kaplan-Meier al supraviețuirii fără progresia bolii (evaluarea BICR, populația ITT-Pembrolizumab) Data limită a datelor: 01 mai 2023 SG nu era matură la momentul analizei primare a SFP. La momentul unei analize intermediare descriptive actualizate a SG (43% din evenimentele SG prespecificate necesare pentru analiza finală, cu o blocare a datelor de la 1 mai 2024), în populația ITT, au fost observate 75 de evenimente în cele două brațe, iar RR a fost de 1,259 ([IÎ 95%: 0,777, 2,040]; p = 0,3496). La 30 de luni, supraviețuirea globală estimată a fost de 71% (IÎ 95%: 63, 78) și 76% (IÎ 95%: 66, 84) în brațul de selpercatinib și, respectiv, în brațul de control. SG poate fi afectată de dezechilibrul terapiilor post-progresie. Din 68 de pacienți cu brațul de control care au avut progresie a bolii, 50 pacienți (74%) au primit selpercatinib la progresie. Din 71 de pacienți cu braț cu selpercatinib care au avut progresie a bolii, 16 (23%) au primit chimioterapie și/sau tratament cu inhibitori ai punctului de control imunitar, iar 44 (62%) au continuat să primească selpercatinib. La populația ITT-Pembrolizumab, selpercatinib a întârziat semnificativ timpul până la agravarea simptomelor NSCLC raportate de pacient, măsurat prin scorul total al chestionarului de evaluare a simptomelor NSCLC (creștere ≥ 2 puncte) comparativ cu grupul de control (RR: 0,34 [IÎ 95%: 0,20; 0,55]; timpul median nu a fost atins pentru brațul selpercatinib comparativ cu 1,9 luni [IÎ 95%: 0,7; 6,6]) pentru brațul de control. În plus, selpercatinib a întârziat semnificativ timpul până la deteriorarea confirmată a funcției fizice și a menținut calitatea generală a vieții în timp. LIBRETTO-001 Dintre cei 362 de pacienți cu NSCLC pozitiv pentru fuziunea RET înrolați în LIBRETTO-001, 69 nu au fost tratați anterior. Vârsta medie a fost de 63 de ani (interval între 23 și 92 de ani). 62,3% dintre pacienți au fost femei. 69,6% dintre pacienți au fost albi, 18,8% au fost asiatici, 5,8% au fost negri și 69,6% au fost niciodată fumători. Majoritatea pacienților (98,6%) au avut boală metastatică la înscriere și 23,2% au avut metastaze la nivelul SNC la momentul inițial, după cum a fost evaluat de 20 investigator. Starea de performanță ECOG a fost raportată ca 0-1 (94,2%) sau 2 (5,8%). Cel mai frecvent partener de fuziune a fost KIF5B (69,6%), urmat de CCDC6 (14,5%) și apoi NCOA4 (1,4%). Rezultatele de eficacitate pentru pacienții cu NSCLC pozitiv la fuziunea RET naivi la tratament sunt rezumate în Tabelul 5. Tabelul 5 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului N Răspuns obiectiv (RC + RP) % (IÎ 95%) Răspuns complet n (%) Răspuns parțial n (%) Durata răspunsului (luni)* Mediana, IÎ 95% Procentul de pacienți (%) cu durata răspunsului ≥ 6 luni (IÎ 95%) ≥ 12 luni (IÎ 95%) Pacienţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii Evaluarea IRC 69 82,6 (71,6, 90,7) 5 (7,2) 52 (75,4) 20,23 (15,4, 29,5) 87,5 (75,5, 93,8) 66,7 (52,4, 77,6) * Durata mediană a monitorizării a fost de 37,09 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 24,0, 45,1) Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023. Cancer pulmonar fără celule mici pozitiv pentru fuziunea RET - tratat anterior Un total de 247 de pacienți au primit anterior chimioterapie pe bază de platină in studiul LIBRETTO- 001. Vârsta medie a fost de 61 de ani (interval între 23 și 81 de ani). 56,7% dintre pacienți au fost femei. 43,7% dintre pacienți au fost albi, 47,8% au fost asiatici, 4,9% au fost negri și 66,8% au fost niciodată fumători. Majoritatea pacienților (98,8%) au avut boală metastatică la înscriere și 31,2% au avut metastaze la nivelul SNC la momentul inițial, după cum a fost evaluat de investigator. Starea de performanță ECOG a fost raportată ca 0-1 (97,1%) sau 2 (2,8%). Cel mai frecvent partener de fuziune a fost KIF5B (61,9%), urmat de CCDC6 (21,5%) și apoi NCOA4 (2,0%). Numărul mediu de terapii sistemice anterioare a fost de 2 (interval 1-15) și 43,3% (n = 107/247) au primit 3 sau mai multe regimuri sistemice anterioare; tratamentele anterioare au inclus terapia anti PD1/PD-L1 (58,3%), inhibitor de multi kinaze (MKI) (31,6%) și taxani (34,8%); 41,3% au avut altă terapie sistemică. Rezultatele cu privire la eficacitate pentru NSCLC cu fuziune RET, tratat anterior, sunt rezumate în tabelul 6. 21 Tabelul 6 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului N Răspuns obiectiv (RC + RP) % (IÎ 95%) Răspuns complet, n (%) Răspuns parţial, n (%) Durata răspunsului (luni)* Valoare mediană (IÎ 95%) Procentul de pacienți (%) cu durata răspunsului ≥ 6 luni (IÎ 95%) ≥ 12 luni (IÎ 95%) Pacienţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii Evaluarea IRC 247 61,5 (55,2, 67,6) 20 (8,1) 132 (53,4) 31,6 (20,4, 42,3) 87,0 (80,4, 91,5) 73,0 (65,0, 79,5) *Durata mediană a urmăririi a fost de 39,52 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 24,6, 45,0) Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023. Răspunsul la nivel SNC în NSCLC cu fuziune RET În studiul LIBRETTO-431, RRG a SNC evaluată de BICR a fost de 82,4% (IÎ 95% 14/17: 56,6; 96,2) la cei 17 pacienți cu metastaze cerebrale măsurabile la momentul inițial tratați cu selpercatinib, comparativ cu 58,3% (IÎ 95% 7/12: 27,7 până la 84,4) la cei 12 pacienți din brațul de control al populației ITT-Pembrolizumab. RC a fost observată la 6/17 (35,3%) dintre pacienții din brațul de tratament cu selpercatinib comparativ cu 2/12 (16,7%) dintre pacienții din brațul de control. Cu un timp median de urmărire pentru DR de 9,92 luni (IÎ 95%: 7,66; 18,10) în brațul de tratament cu selpercatinib și de 12,68 luni (IÎ 95%: 2,79, NE) în brațul de control, DR mediană nu a fost atinsă pentru selpercatinib (IÎ 95%: 7,62, NE) comparativ cu 13,4 luni (IÎ 95%: 3,45, NE) cu grupul de control. La 192 pacienți cu scanări inițiale intracraniene disponibile, riscul relativ specific cauzei pentru timpul până la progresia SNC, evaluat de BICR, a fost de 0,28; IÎ 95%: 0,12, 0,68 (RR de 0,17; IÎ 95%: 0,04, 0,69 pentru 150 pacienți fără metastaze intracraniene inițiale și RR de 0,61; IÎ 95%: 0,19, 1,92 pentru 42 pacienți cu metastaze intracraniene inițiale). 8 pacienți (6,7%) din brațul de tratament cu selpercatinib au avut un prim eveniment de progresie a SNC, comparativ cu 13 pacienți (18,1%) din brațul de control. În studiul LIBRETTO-001, ORR SNC evaluat de IRC a fost de 84,6% (22/26; IÎ 95%: 65,1, 95,6) la 26 de pacienți cu boală măsurabilă. CR a fost observată la 7 (26,9%) pacienți și PR la 15 (57,7%) pacienți. DR mediană pe SNC a fost de 9,36 luni (IÎ 95%: 7,4; 15,3). Cancer tiroidian cu fuziune RET pozitivă netratat anterior cu terapie sistemică Dintre pacienții cu cancer tiroidian cu fuziune RET pozitivă, netratați anterior cu terapie sistemică, alta decât iodul radioactiv și înrolați în LIBRETTO 001, 24 pacienți au avut posibilitatea de a fi urmăriți timp de minimum 6 luni și au fost considerați eligibili pentru evaluarea eficacității. Vârsta mediană a fost de 60,5 ani (interval de vârstă 20 până la 84 ani). 58,3% dintre pacienți au fost bărbați. 75% dintre pacienți au fost de rasă caucaziană. Statusul de performanță ECOG raportat a fost de 0-1 (95,8%) sau 2 (4,2%). 100% dintre pacienți au avut antecedente de boală metastazată. La 22 din cei 24 de pacienți (91,7%) s-a administrat iod radioactiv înainte de înrolare și, prin urmare, au fost considerați refractari la iod radioactiv. Diferitele histologii identificate la cei 24 de pacienți au inclus: cancerul tiroidian papilar (n=23) și cancerul tiroidian slab diferenţiat (n=1). Cea mai frecventă genă de fuziune a fost CCDC6 (62,5%), urmată de NCOA4 (29,2%). Rezultatele cu privire la eficacitate pentru pacienții cu cancer tiroidian de fuziune RET pozitiv netratați sistemic sunt rezumate în Tabelul 7. 22 Tabelul 7 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului N Răspuns obiectiv (RC + RP) % (IÎ 95% ) Răspuns complet, n (%) Răspuns parţial, n (%) Durata răspunsului (luni)* Valoare mediană (IÎ 95%) Procentul (%) de pacienți cu durata răspunsului ≥ 12 luni (IÎ 95%) ≥ 24 luni (IÎ 95%) Pacienţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii Evaluarea IRC 24 95,8 (78,9, 99,9) 5 (20,8) 18 (75,0) NE (42,8, NE) 100,0 (NE, NE) 90,9 (50,8, 98,7) NE = nu se poate estima (not estimable) *Durata mediană a urmăririi a fost de 17,81 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 9,2, 42,3) Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023. Cancer tiroidian cu fuziune RET tratat anterior Dintre pacienţii care prezentau cancer tiroidian cu fuziune RET, trataţi anterior cu alte terapii sistemice decât iod radioactiv şi înrolaţi în studiul LIBRETTO-001, 41 pacienţi au avut posibilitatea de a fi urmăriţi timp de minimum 6 luni şi au fost consideraţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii. Vârsta mediană a pacienţilor a fost de 58 de ani (interval de vârstă 25-88 de ani), 43,9% dintre pacienţi au fost de sex masculin, 58,5% dintre pacienţi au fost de rasă caucaziană, 29,3% de rasă mongoloidă, 7,3% de rasă negroidă. Statusul de performanţă ECOG raportat a fost de 0-1 (92,7%) sau 2 (7,3%). Toţi pacienţii (100%) prezentau boală metastatică. Pacienţii primiseră un număr median de 3 terapii sistemice anterioare (interval: 1-7). Terapiile anterioare au inclus iod radioactiv (73,2%) şi MKI (85,4%). La 9,8% se administraseră alte terapii sistemice. Printre diferitele histologii identificate la cei 41 pacienţi se numără: cancerul tiroidian papilar (n = 31), cancerul tiroidian slab diferenţiat (n = 5), cel anaplazic (n = 4) şi cel cu celule Hurthle (n = 1). Cea mai frecventă genă de fuziune a fost CCDC6 (61, 0%) urmată de NCOA4 (19,5%). Rezultatele cu privire la eficacitate pentru cancerul tiroidian cu fuziune RET, tratat anterior, sunt rezumate în tabelul 8. Tabelul 8 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului Pacienţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii Evaluarea IRC 41 85,4 (70,8, 94,4) 5 (12,2) 30 (73,2) 26,7 (12,1, NE) N Răspuns obiectiv (RC + RP) % (IÎ 95% ) Răspuns complet, n (%) Răspuns parţial, n (%) Durata răspunsului (luni)* Valoare mediană (IÎ 95%) Procentul (%) de pacienți cu durata răspunsului 23 N ≥ 12 luni (IÎ 95%) ≥ 24 luni (IÎ 95%) Pacienţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii Evaluarea IRC 41 71,7 (52,4, 84,2) 50,7 (30,4, 67,8) NE = nu se poate estima (not estimable) *Durata mediană a urmăririi a fost de 33,87 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 12,9, 44,8) Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023. Cancer tiroidian medular (CTM) cu mutații RET netratat anterior cu vandetanib și cabozantinib LIBRETTO-531 Eficacitatea Retsevmo în CTM cu mutații RET a fost confirmată în studiul LIBRETTO-531, un studiu de fază 3 multicentric, randomizat, deschis, comparator, care a comparat selpercatinib cu cabozantinib sau vandetanib la alegerea de către medic la pacienții cu CTM cu mutații RET progresiv, avansat, netratat anterior cu inhibitor de kinază. Au fost eligibili pacienții adulți sau adolescenți cu CTM confirmat histologic, inoperabil, avansat local sau metastatic, fără tratament anterior cu inhibitor de kinază. Pacienții au primit 160 mg selpercatinib de două ori pe zi (doza inițială) sau cabozantinib (140 mg o dată pe zi) sau vandetanib (300 mg o dată pe zi) la alegerea medicului. Pacienții au fost stratificați în funcție de mutația RET (M918T comparativ cu altele) și de tratamentul dorit, dacă au fost randomizați pentru a controla brațul (cabozantinib comparativ cu vandetanib). Principala măsură a rezultatului privind eficacitatea a fost SFP conform RECIST 1,1 de către BICR. Rezultatele secundare cheie privind eficacitatea au inclus supraviețuirea fără eșecul tratamentului (SFET) și tolerabilitatea comparativă, iar alte rezultate secundare privind eficacitatea au inclus OS și RRG/DOR de către BICR. Dintre cei 291 pacienți înrolați și randomizați pentru a forma populația ITT din studiul LIBRETTO- 531, 193 au fost randomizați în brațul de tratament cu selpercatinib și 98 au fost randomizați în brațul de control. Dintre cei 98 de pacienți randomizați în brațul de control, 73 au fost stratificați cu cabozantinib și 25 au fost stratificați cu vandetanib. Vârsta mediană a pacienților din populația ITT a fost de 55 ani (interval: 12 până la 84 ani). 37,1% dintre pacienți au fost femei. 69,4% dintre pacienți au fost caucazieni, 27,7% asiatici, 2,9% au fost de culoare. Majoritatea pacienților (77%) au avut boală metastatică la înrolare. Statusul de performanță ECOG a fost raportat ca 0-1 (98,3%) sau 2 (1%). Cea mai frecventă mutație a fost M918T (62,5%). Studiul și-a îndeplinit obiectivul principal de îmbunătățire a SFP la populația ITT. Rezultatele privind eficacitatea pentru populația ITT sunt prezentate pe scurt în Tabelul 9 și Figura 2. 24 NE (NE, NE) Selpercatinib 13.93 (11.27, 25.10) N = 193 NE (NE, NE) 24,8 (6,9, 48,3) N=98 76,4 (66,5, 83,8) N = 193 0,280 (0,165, 0,475) <0,0001 Tabelul 9 LIBRETTO-531: Rezumatul datelor de eficacitate (evaluarea BICR, populaţia ITT) Control (Cabozantinib sau Vandetanib) N = 98 16,76 (12,22, 25,10) Supravieţuire fără progresie Mediana [luni] (IÎ 95%) Risc relativ (IÎ 95%) Valoarea p log rank stratificată Rata SFP la 30 luni (%) IÎ 95% Supravieţuire fără eşecul tratamentului* Mediana [luni] (IÎ 95%) Risc relativ (IÎ 95%) Valoarea p log rank stratificată Rata SFET la 30 luni (%) IÎ 95% Raspuns obiectiv (RC + RP) % (IÎ 95%) Răspuns complet n (%) Răspuns parţial n (%) Durata răspunsului# Mediana [luni] (IÎ 95%) Procentul de pacienţi (%) cu durata răspunsului ≥24 luni (IÎ 95%) NE= nu se poate estima (not estimable) *Supraviețuirea fără eșecul tratamentului este definită ca timpul de la randomizare până la prima apariție a progresiei radiografice documentate a bolii conform RECIST 1.1 sau a toxicității inacceptabile care duce la întreruperea tratamentului, așa cum a fost evaluată de investigator, sau deces din orice cauză. #Durata mediană a monitorizării a fost de 11,14 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 5,62, 16,62) în brațul de tratament cu selpercatinib și de 12,81 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 6,34, 15,51) în brațul de control. Data limită a datelor: 22 mai 2023 38,8 (29,1, 49,2) 4 (4,1) 34 (34,7) 69,4 (62,4, 75,8) 23 (11,9) 111 (57,5) 0,254 (0,153, 0,423) <0,0001 16,56 (10,41, NE) 75,8 (65,9, 83,2) 79,1 (66,9, 87,2) 25,3 (7,2, 48,8) NE (NE, NE) NE (NE, NE) 25 Figura 2. LIBRETTO-531: Graficul Kaplan-Meier al supravieţuirii fără progresia bolii (evaluare BICR, populaţia ITT) La momentul analizei primare a SFP, au fost observate 18 evenimente SG în cele două brațe. La populația ITT, SG RR a fost de 0,374 ([IÎ 95%: 0,147; 0,949]). Rata de cenzură a fost de 95,9% în brațul cu selpercatinib și de 89,8% în brațul de control. Tolerabilitatea comparativă a fost evaluată la 242 pacienți (brațul selpercatinib, N=161; brațul de control, N=81). Brațul cu selpercatinib a avut o proporție semnificativ statistic mai mică de timp în timpul tratamentului în care pacienții au raportat "un efect secundar ridicat deranjant" (8%) decât brațul de control (24%) (IÎ 95%: -23%, -10%, p<0,0001), așa cum a fost evaluat prin evaluarea funcțională a terapiei împotriva cancerului la punctul GP5 răspuns 3 "Destul de puțin" sau 4 "Foarte mult". La o analiză ulterioară a SG, cu o blocare a datelor din 11 martie 2024, au fost observate 26 de evenimente în cele două brațe, iar RR a fost de 0,275 (IÎ 95%: 0,124; 0,608). SFP RR pentru această analiză a fost de 0,202 (IÎ 95%: 0,128; 0,320), iar RRG pentru selpercatinib a fost de 82,4% comparativ cu 43,9% pentru brațul de control. LIBRETTO-001 Din cei 324 de pacienți care prezentau CTM cu mutaţii RET înrolați în LIBRETTO-001, 143 nu au fost tratați anterior cu cabozantinib și vandetanib. Dintre aceștia, 116 nu au fost tratați anterior cu alt tratament sistemic și 27 au utilizat anterior alt tratament sistemic. În rândul pacienților care nu au fost tratați cu cabozantinib și vandetanib, vârsta mediană a fost de 57 de ani (interval între 15 și 87 de ani). 2 pacienţi (1,4%) aveau vârsta < 18 ani. 58 % dintre pacienți au fost de sex masculin. 86,7% dintre pacienți au fost de rasă caucaziană, 5,6% de rasă mongoloidă, 1,4% de rasă negroidă. Majoritatea pacienților (97,9%) au avut boală în stadiul metastazat la înrolare. Statusul de performanţă ECOG a fost raportat ca 0-1 (95,9%) sau 2 (4,2%). Cea mai frecventă mutație a fost M918T (60,1 %), urmată de mutaţii ale cisteinei din domeniul extracelular (23,8%). Rezultatele cu privire la eficacitate pentru 26 pacienții cu CTM cu mutații RET care nu au fost tratați anterior cu cabozantinib și vandetanib sunt rezumate în Tabelul 10. Tabelul 10 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului N Răspuns obiectiv (RC + RP) % (IÎ 95%) Răspuns complet n (%) Răspuns parțial n (%) Durata răspunsului (luni)* Valoarea mediană, IÎ 95% Procentul de pacienți (%) cu durata răspunsului 12 luni (IÎ 95%) 24 luni (IÎ 95%) Pacienţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii Evaluarea IRC 143 82,5 (75,3, 88,4) 34 (23,8) 84 (58,7) NE (51,3, NE) 91,4 (84,6, 95,3) 84,1 (75,9, 89,7) NE = nu se poate estima (not estimable) *Durata mediană a urmăririi a fost de 39,4 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 32,3; 45,4) Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023. Cancer tiroidian medular cu mutaţii RET - tratat anterior Dintre pacienţii care prezentau CTM cu mutaţii RET, înrolaţi în studiul LIBRETTO-001, 152 au fost trataţi anterior cu cabozantinib şi/sau vandetanib și au fost consideraţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii. Vârsta mediană a pacienţilor a fost de 58 de ani (interval de vârstă 17-90 de ani); 1 pacient (0,7%) a avut vârsta sub 18 ani, 63,8% dintre pacienţi au fost de sex masculin, 90,1% dintre pacienţi au fost de rasă caucaziană, 1,3 % de rasă mongoloidă, 1,3% de rasă negroidă. Statusul de performanţă ECOG raportat a fost de 0-1 (92,7%) sau 2 (7,2%). O proporţie de 98,0% dintre pacienţi prezentau boală metastatică. Cea mai frecventă mutaţie a fost M918T (65,1%), urmată de mutaţii ale cisteinei din domeniul extracelular (15,8%). Toţi pacienţii (n=152) fuseseră trataţi anterior cu un număr median de 2 regimuri de tratament sistemic şi 27,6% (n=42) au primit 3 sau mai multe regimuri anterioare de tratament sistemic. Rezultatele cu privire la eficacitate pentru CTM cu mutaţii RET, tratat anterior, sunt rezumate în tabelul 11. Tabelul 11 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului N Răspuns obiectiv (RC + RP) % (IÎ 95% ) Răspuns complet, n (%) Răspuns parţial, n (%) Durata răspunsului (luni)* Mediana (IÎ 95%) Pacienţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii Evaluarea IRC 152 77,6 (70,2; 84,0) 19 (12,5) 99 (65,1) 45,3 (33,6, NE) 27 Procentul de pacienți (%) cu durata răspunsului 12 luni (IÎ 95%) 24 luni (IÎ 95%) 83,0 (74,6, 88,8) 66,4 (56,3, 74,7) NE = nu se poate estima *Durata mediană a urmăririi a fost de 38,3 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 23,0, 46,1). Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023. Alte tumori solide positive pentru fuziunea RET Eficacitatea a fost evaluată la 52 de pacienți cu tumori pozitive la fuziune RET, altele decât NSCLC și cancer tiroidian, care prezentau progresia bolii la sau după tratament sistemic anterior, sau care nu aveau opțiuni alternative satisfăcătoare de tratament. Vârsta mediană a fost de 54 ani (interval 21 până la 85); 51,9% au fost femei; 67,3% erau albi, 25,0% erau asiatici și 5,8% erau negri; Statusul de performanță ECOG a fost 0-1 (92,3%) sau 2 (7,7%) și 96,2% dintre pacienți au avut boală metastatică. Patruzeci și șapte de pacienți (90,4%) au primit tratament sistemic anterior cu o mediană de 2 terapii sistemice anterioare (interval 0 până la 9) și 28,8% au primit 3 sau mai multe terapii sistemice anterioare. Niciun pacient nu a fost tratat anterior cu un inhibitor selectiv al RET. Cele mai frecvente tipuri de cancer au fost pancreatic (25%), de colon (25%) și glandă salivară (7,7%). Cei mai comuni parteneri de fuziune au fost NCOA4 (34,6%), CCDC6 (17,3%) și KIF5B (11,5%). Rezultatele privind eficacitatea pentru tumorile solide cu fuziune RET, altele decât NSCLC și cancerul tiroidian, sunt rezumate în Tabelul 12 și Tabelul 13. Tabelul 12 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv și durata răspunsului N Răspuns obiectiv (RC+RP) % (IÎ 95%) Răspuns complet n (%) Răspuns parțial n (%) Durata răspunsului (luni)* Mediana (IÎ 95%) Rata (%) duratei răspunsului ≥ 6 luni (IÎ 95%) ≥ 12 luni (IÎ 95%) Pacienți eligibili pentru obținerea eficacității Evaluarea IRC 52 44,2 (30,5, 58,7) 3 (5,8) 20 (38,5) 37,19 (13,3, NE) 84,7 (59,5, 94,8) 79 (53,1, 91,6) * Durata mediană a urmăririi a fost de 28,55 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 11,2, 40,9) NE = nu poate fi estimată Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023 Tabelul 13 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv și durata răspunsului în funcție de tipul tumorii Tipul tumourii Pancreatic Colorectal Salivar Colangiocarcinom Pacienți (N = 52) 13 13 4 3 RRO (evaluare IRC) DOR Interval (luni) IÎ 95% 25,1, 80,8 2,50, 52,14 9,1, 61,4 6,8, 93,2 0,8, 90,6 1,84+, 13,31 5,72, 37,19 14,82 n (%) 7 (53,8) 4 (30,8) 2 (50,0) 1 (33,3) 28 De tip primar, necunoscut Sarcom Sân Xantogranulom Carcinom cutanat Carcinoid Ovarian Carcinosarcom pulmonar Neuroendocrin rectal Intestin subțire Neuroendocrin Cancer pulmonar cu celule mici 3 3 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 (33,3) 1 (33,3) PR, CR NE, NE a NE, PR PR PR NE NE CR PR SD 0,8, 90,6 9,23 0,8, 90,6 31,44+ NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA 2,30+, 17,28 NA 14,82+ 40,94+ 28,55+ NA NA 24,54 3,54+ NA + denotă un răspuns continuu. a un pacient cu xantogranulom a avut o boală care nu a putut fi evaluată de IRC din cauza faptului că pielea este singurul loc al bolii. Pe baza evaluării investigatorului, acest pacient a avut RC. IÎ = interval de încredere, RC = răspuns complet, DR = durata răspunsului, NA = nu se aplică, NE = neevaluabil, RRG = rata de răspuns obiectiv, RP = răspuns parțial, DS = boală stabilă. Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023 Datorită rarității cancerului cu fuziune RET, studiile au fost efectuate pe mai multe tipuri de tumori, cu un număr limitat de pacienți în unele tipuri de tumori, cauzând incertitudine în estimarea RRG pe tip de tumoră. RRG în populația totală poate să nu reflecte răspunsul așteptat într-un anumit tip de tumoră. Copii și adolescenți Începând cu 13 ianuarie 2023, 10 pacienți cu cancer tiroidian de fuziune RET pozitiv cu vârsta cuprinsă între 12 și 21 ani au fost tratați în LIBRETTO 121, un studiu de fază 1/2 în curs de desfășurare la copii și adolescenți cu o tumoare SNC solidă sau primară avansată care prezintă o modificare activă a RET. Dintre acești 10 pacienți, 8 pacienți aveau vârsta sub 18 ani. Dintre cei 10 pacienți, 4 au fost tratați anterior numai cu iod radioactiv, 2 au primit anterior terapie sistemică care nu a inclus iod radioactiv și 4 nu au fost tratați anterior cu nicio terapie sistemică. Pentru toți cei 10 pacienți, conform IRC, rata de răspuns obiectiv a fost de 60,0% (IÎ 95%: 26,2; 87,8). 3 pacienți au confirmat răspunsul complet, în timp ce 3 pacienți au confirmat răspunsul parțial. Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu selpercatinib la pacienții cu vârsta de 6 luni sau mai mică, cu tumori solide (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). Agenția Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor cu selpercatinib în una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți cu tumori solide recidivante/ refractare, inclusiv tumori solide cu fuziunea genei RET, cancer tiroidian medular cu mutaţii RET și alte tumori cu alterare/activare RET (vezi pct. 4.2 pentru informații despre utilizarea la copii și adolescenți). Aprobare condiţionată Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite „aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament. Agenția Europeană 29 pentru Medicamente va revizui informaţiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Farmacocinetica selpercatinibului a fost evaluată la pacienţi cu tumori solide avansate local sau metastazate cărora li s-au administrat doze de 160 mg de două ori pe zi, în absenţa unor indicaţii contrare. Valorile ASC şi Cmax ale selpercatinib la starea de echilibru au crescut într-o manieră liniară spre supra proporțională cu doza administrată, la doze cuprinse între 20 mg o dată pe zi şi 240 mg de două ori pe zi. Starea de echilibru a fost atinsă la aproximativ 7 zile şi rata mediană de acumulare după administrarea a 160 mg de două ori pe zi a fost de 3,4 ori. Valoarea medie a Cmax de selpercatinib la starea de echilibru [coeficient de variaţie (CV%)] a fost de 2980 (53%) ng/ml şi ASC0-24ore a fost de 51600 (58%) ng*oră/ml. Studiile in vivo indică faptul că selpercatinib este un inhibitor ușor al gp- P. Studiile in vitro indică faptul că selpercatinib nu inhibă, nici nu induce activitatea CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP2D6 la concentraţii relevante clinic. Studiile in vitro indică faptul că selpercatinib este un inhibitor al MATE1 şi BCRP, dar nu şi al OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP şi MATE2-K la concentraţii relevante clinic. Selpercatinib poate creşte concentrațiile plasmatice ale creatininei, reducând secreţia tubulară renală de creatinină prin inhibiţia MATE1. Formele farmaceutice capsule și comprimate filmate de selpercatinib sunt bioechivalente. Absorbție După administrarea unei doze orale de 160 mg, Retsevmo a fost absorbit rapid, Tmax fiind de aproximativ 2 ore. Media geometrică a biodisponibilităţii absolute după administrarea pe cale orală a fost de 73,2% (interval: 60,2-81,5%). Efectul alimentelor Comparativ cu valorile ASC şi Cmax pentru selpercatinib administrat în condiţii de repaus alimentar, valoarea ASC a selpercatinibului a crescut cu 9% şi Cmax a scăzut cu 14% după administrarea pe cale orală a unei doze unice de 160 mg cu o masă bogată în grăsimi, la subiecţi sănătoşi. Aceste modificări nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic. Prin urmare, selpercatinib poate fi administrat împreună cu sau fără alimente. Distribuție Volumul mediu (CV%) de distribuţie (Vse/F) al selpercatinibului, estimat pe baza analizei farmacocinetice populaţionale, este de 203,1 (69%) L după administrarea acestuia pe cale orală la pacienți adulţi. Selpercatinib se leagă în proporţie de 96% de proteinele plasmatice umane in vitro şi legarea este independentă de concentraţie. Raportul dintre concentraţia sanguină şi cea plasmatică este de 0,7. Metabolizare Selpercatinib este metabolizat predominant pe calea CYP3A4. După administrarea pe cale orală a unei singure doze de selpercatinib de 160 mg, marcate radioactiv cu [14C], la subiecţi sănătoşi, selpercatinib nemodificat s-a regăsit în proporţie de 86% în componentele radioactive măsurate din plasmă. Eliminare După administrarea pe cale orală la pacienţi adulţi, clearance-ul (CL/F) mediu (CV%) al selpercatinibului este de 5,5 (45%) l/oră şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 30 26,5 ore. După administrarea pe cale orală a unei singure doze de selpercatinib de 160 mg, marcate radioactiv cu [14C], la subiecţi sănătoşi, 69% (14% în formă nemodificată) din doza radiomarcată administrată a fost recuperată din materiile fecale şi 24% (11,5% în formă nemodificată) a fost recuperată din urină. Grupe speciale de pacienți Vârsta, sexul şi greutatea corporală Vârsta (interval: 12 până la 92 de ani) sau sexul subiecților nu a avut niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii Retsevmo. Pacienţii cu o greutate corporală < 50 kg trebuie să înceapă tratamentul cu Retsevmo cu o doză de 120 mg de două ori pe zi, în timp ce pacienţii cu greutatea corporală ≥ 50 kg vor începe tratamentul cu Retsevmo la o doză de 160 mg de două ori pe zi. Insuficiența hepatică Valoarea ASC0-∞ pentru selpercatinib a crescut cu 7% la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cu 32% la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată conform clasificării Child-Pugh. Astfel, expunerea la selpercatinib (ASC) în cazul subiecţilor cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată (clasele Child-Pugh A şi B) este comparabilă cu expunerea observată la subiecţii sănătoşi în contextul administrării unei doze de 160 mg. Valoarea ASC0-∞ pentru selpercatinib a crescut cu 77% la subiecţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Datele clinice privind siguranţa selpercatinib la pacienţi cu insuficiență hepatică severă sunt limitate. Prin urmare, se recomandă modificarea dozei în cazul pacienţilor cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2). Insuficienţă renală În cadrul unui studiu de farmacologie clinică cu selpercatinib administrat în doză unică de 160 mg, expunerea (ASC) nu s-a modificat la subiecţii cu insuficiență renală uşoară, moderată sau severă. Pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (eGFR <15 ml/min) şi cei care efectuează ședințe de dializă nu au fost studiaţi. Copii și adolescenți Pe baza datelor de farmacocinetică limitate, Cmax şi ASC au fost similare la pacienţii adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani, şi adulţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Pentru caracterizarea toxicităţii au fost derulate studii cu doze repetate administrate la şobolani tineri și adolescenți/adulți şi porci miniaturali adolescenți/adulți. Organele ţintă ale toxicităţii atât la şobolani, cât şi la porcii miniaturali, au fost sistemul hematopoietic, ţesuturile limfoide, limba, pancreasul, tractul gastrointestinal, cartilajul de creştere diafizo-epifizar şi ţesuturile organelor de reproducere masculine. În general, toxicităţile de la nivelul acestor organe au fost reversibile; excepţiile au fost toxicitatea testiculară la animalele tinere și adolescente/adulte și modificările cartilajului de creștere la șobolanii tineri. Fenomene de toxicitate reversibilă au fost observate la nivelul ovarelor şi tractului gastrointestinal doar la porcii miniaturali. La administrarea de doze mari, toxicitatea gastrointestinală s-a corelat cu morbidităţi, la expuneri în general mai scăzute decât cele determinate la om prin administrarea dozei recomandate. Într-un studiu efectuat la porci miniaturali, femelele au prezentat o uşoară creştere reversibilă a intervalului QTc, de aproximativ 12% comparativ cu grupul de control şi de 7% comparativ cu valorile anterioare administrării dozei. Organele ţintă ale toxicităţii observate doar la şobolani au fost incisivii, ficatul, vaginul, plămânii, glandele Brunner şi mineralizarea mai multor ţesuturi asociată cu hiperfosfatemie. Aceste toxicităţi înregistrate la şobolani exclusiv la nivelul acestor organe au fost reversibile. Toxicitate juvenilă Expunerea la selpercatinib de aproximativ 0,5-2 ori mai mare decât expunerea la oamenii adulți a provocat mortalitate la șobolanii cu vârsta mai mică de 21 de zile. O expunere comparabilă a fost bine tolerată la șobolani cu vârsta de 21 de zile și mai mult. 31 Șobolanii tineri și adolescenți/adulți și purcelușii adolescenți/adulți cu cartilaje de creștere deschise cărora li s-a administrat selpercatinib au prezentat modificări microscopice de hipertrofie, hiperplazie și displazie a cartilajului de creștere (fizie). La șobolanii tineri, displazia de la cartilagiile de creștere a fost ireversibilă și asociată cu scăderea lungimii femurului și reduceri ale densității minerale osoase. Au fost observate modificări ale scheletului la o expunere echivalentă cu cea observată la pacienții adulți care au luat doza recomandată de 160 mg BID. Șobolanii masculi tineri cărora li s-a administrat selpercatinib și au atins vârsta reproductivă după încetarea administrării, au prezentat performanțe de reproducere scăzute atunci când s-au împerecheat cu femele de șobolan netratate. Scăderea indicilor de fertilitate și copulație, creșterea pierderilor pre și post-implantare și scăderea numărului de embrioni viabili au fost observate la o expunere de aproximativ 3,4 ori mai mare decât expunerea eficace la adulți. Genotoxicitate Selpercatinib nu este genotoxic la administrarea în doze terapeutice. În cadrul unui test micronucleic in vivo efectuat la şobolani, selpercatinib a generat rezultate pozitive la concentraţii de >7 ori mai mari decât Cmax obţinută cu doza de 160 mg administrată la om de două ori pe zi. În cadrul unui test micronucleic in vitro pe limfocite umane din sângele periferic, s-a observat un răspuns echivoc la o concentraţie de aproximativ 485 de ori mai mare decât Cmax cu doza administrată la om. Mutageneză Selpercatinib nu a cauzat mutaţii în cadrul unui test de mutagenitate pe bacterii. Carcinogeneză Nu au fost efectuate studii pe termen lung pentru evaluarea potenţialului carcinogen al selpercatinibului. Embriotoxicitate / teratogenitate Pe baza datelor din studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale şi pe baza mecanismului său de acţiune, selpercatinib poate avea efecte nocive asupra fătului atunci când este administrat la femeile gravide. Administrarea selpercatinib la femele de şobolan gestante în perioada de organogeneză, la expuneri maternale aproximativ egale cu cele observate cu doza recomandată la om de 160 mg de două ori pe zi, a avut efecte letale asupra embrionilor şi s-a soldat cu malformaţii congenitale. Efecte toxice asupra funcţiei de reproducere Rezultatele studiilor efectuate pe şobolani şi porci miniaturali sugerează faptul că selpercatinib ar putea afecta fertilitatea la masculi şi femele. Într-un studiu privind efectele asupra fertilităţii la şobolani masculi au fost observate fenomene dependente de doză de depleţie a celulelor germinale şi retenţie a spermatidelor la niveluri subclinice ale expunerii bazate pe ASC (0,2 ori expunerea clinică cu doza recomandată la om). Aceste efecte s-au corelat cu scăderea greutăţii organelor, scăderea motilităţii spermatozoizilor şi cu o creştere a numărului de spermatozoizi anormali, la niveluri de expunere bazate pe ASC de aproximativ două ori mai mari decât expunerea clinică cu doza recomandată la om. Modificările microscopice observate în studiile privind efectele asupra fertilităţii la şobolanii masculi au fost concordante cu efectele din studiile cu doze repetate administrate la şobolani şi porci miniaturali, în cadrul cărora degenerescenţa testiculară ireversibilă şi dependentă de doză s-a corelat cu reducerea numărului de spermatozoizi din lumenul epididimal la niveluri subclinice ale expunerii bazate pe ASC (0,1 până la 0,4 ori expunerea clinică cu doza recomandată la om). 32 Într-un studiu asupra fertilităţii şi dezvoltării embrionare timpurii efectuat pe femele de şobolan au fost observate o reducere a numărului de cicluri estrale, precum şi efecte embrioletale, la niveluri de expunere bazate pe ASC aproximativ egale cu expunerea clinică cu doza recomandată la om. În studii de evaluare a toxicităţii după doze repetate administrate la şobolani au fost observate mucificarea vaginală reversibilă cu cornificarea sporadică a celulelor şi modificarea ciclurilor estrale la niveluri de expunere bazate pe ASC relevante din punct de vedere clinic. La porcii miniaturali au fost observate scăderi ale numărului de corpi luteali şi/sau chisturi luteinice la niveluri subclinice ale expunerii bazate pe ASC (0,07 până la 0,3 ori expunerea clinică cu doza recomandată la om). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulei Celuloză microcristalină Dioxid de siliciu coloidal anhidru Învelişul capsulei Retsevmo 40 mg capsule Gelatină Dioxid de titan (E171) Oxid de fer (E172) Retsevmo 80 mg capsule Gelatină Dioxid de titan (E171) Albastru strălucitor FCF (E133) Compoziţia cernelii negre de inscripţionare Shellac Etanol (96%), Alcool izopropilic Butanol Propilenglicol Apă distilată Soluţie de amoniac, concentrată Hidroxid de potasiu Oxid negru de fer 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 33 6.5 Natura și conținutul ambalajului Flacon din plastic Fiecare ambalaj conţine 1 flacon din PEÎD cu un capac din plastic cu filet. Retsevmo 40 mg capsule Retsevmo 40 mg capsule este furnizat în flacon din PEÎD cu 60 de capsule. Retsevmo 80 mg capsule Retsevmo 80 mg capsule este furnizat în flacon din PEÎD cu 60 de capsule sau în flacon din PEÎD cu 120 de capsule. Cutii cu blistere Retsevmo 40 mg capsule Cutii cu 14, 42, 56, sau 168 capsule în blistere de tip card din PCTFE/PVC sigilate cu folie de aluminiu. Retsevmo 80 mg capsule Cutii cu 14, 28, 56, sau 112 capsule în blistere de tip card din PCTFE/PVC sigilate cu folie de aluminiu. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢÃ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83 3528BJ Utrecht Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/20/1527/001 EU/1/20/1527/002 EU/1/20/1527/003 EU/1/20/1527/004 EU/1/20/1527/005 EU/1/20/1527/006 EU/1/20/1527/007 EU/1/20/1527/008 EU/1/20/1527/009 EU/1/20/1527/010 EU/1/20/1527/011 34 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 11 februarie 2021 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 13 ianuarie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 35 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Retsevmo 40 mg comprimate filmate Retsevmo 80 mg comprimate filmate Retsevmo 120 mg comprimate filmate Retsevmo 160 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Retsevmo 40 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine selpercatinib 40 mg. Retsevmo 80 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine selpercatinib 80 mg. Retsevmo 120 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine selpercatinib 120 mg. Retsevmo 160 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine selpercatinib 160 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat). Retsevmo 40 mg comprimate filmate Comprimat rotund de culoare gri deschis, marcat pe o față cu "5340" și cu "Ret 40" pe cealaltă față. Diametrul comprimatului este de aproximativ 6 mm. Retsevmo 80 mg comprimate filmate Comprimat rotund de culoare roșu-mov închis, marcat pe o față cu "6082" și cu "Ret 80" pe cealaltă față. Diametrul comprimatului este de aproximativ 7,3 mm. Retsevmo 120 mg comprimate filmate Comprimat rotund de culoare mov deschis, marcat pe o față cu "6120" și cu "Ret 120" pe cealaltă față. Diametrul comprimatului este de aproximativ 8,75 mm. 36 Retsevmo 160 mg comprimate filmate Comprimat rotund de culoare roz deschis, marcat pe o față cu "5562" și cu "Ret 160" pe cealaltă față. Diametrul comprimatului este de aproximativ 9,75 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Retsevmo în monoterapie este indicat pentru tratamentul adulţilor cu: - - cancer pulmonar fără celule mici (non-small cell lung cancer (NSCLC) în stadiu avansat, cu fuziunea genei RET, netratat anterior cu un inhibitor RET tumori solide în stadiu avansat, cu fuziunea genei RET, atunci când opțiunile de tratament care nu vizează RET oferă beneficii clinice limitate sau au fost epuizate (vezi pct. 4.4 și 5.1) Retsevmo în monoterapie este indicat pentru tratamentul adulţilor şi adolescenţilor cu vârsta de 12 ani şi peste cu: - cancer tiroidian avansat, care prezintă fuziunea genei RET și este refractar la iod radioactiv (dacă iodul radioactiv este adecvat) - cancer tiroidian medular (CTM) avansat cu mutaţii RET 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Retsevmo trebuie iniţiat şi supravegheat de medici cu experienţă în utilizarea terapiilor antineoplazice. Testul de determinare a statusului RET Prezenţa unei mutaţii (CTM) sau a unei fuziuni a genei RET (toate celelalte tipuri de tumori) trebuie confirmată printr-un test validat înainte de iniţierea tratamentului cu Retsevmo. Doze Doza recomandată de Retsevmo în funcţie de greutatea corporală este: - - mai puţin de 50 kg: 120 mg de două ori pe zi. 50 kg sau peste: 160 mg de două ori pe zi. Dacă pacientul are vărsături după administrarea dozei sau uită să ia o doză, trebuie instruit să administreze următoarea doză la ora programată; nu trebuie luată o doză suplimentară. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. Doza curentă de selpercatinib trebuie redusă cu 50% în cazul administrării concomitente cu un inhibitor puternic al CYP3A. Dacă se întrerupe tratamentul cu inhibitorul CYP3A, doza de selpercatinib trebuie crescută (după un interval echivalent cu 3-5 timpi de înjumătăţire plasmatică a inhibitorului) până la doza utilizată înainte de începerea administrării inhibitorului. 37 Ajustarea dozelor Gestionarea anumitor reacţii adverse poate impune întreruperea administrării şi/sau reducerea dozelor. Modificările dozei de Retsevmo sunt prezentate rezumativ în tabelul 1 și în tabelul 2. Tabelul 2 Reduceri ale dozelor recomandate de Retsevmo în caz de apariţie a reacţiilor adverse, în funcție de greutatea corporală Modificarea dozei Doza iniţială Prima reducere a dozei A doua reducere a dozei A treia reducere a dozei Adulţi şi adolescenţi cu greutatea corporală ≥50 kg 160 mg pe cale orală de 2 ori pe zi 120 mg pe cale orală de 2 ori pe zi 80 mg pe cale orală de 2 ori pe zi 40 mg pe cale orală de 2 ori pe zi Adulţi şi adolescenţi cu greutatea corporală <50 kg 120 mg pe cale orală de 2 ori pe zi 80 mg pe cale orală de 2 ori pe zi 40 mg pe cale orală de 2 ori pe zi Nu se aplică 38 Tabelul 2 Reducerile recomandate ale dozelor în cazul apariţiei reacţiilor adverse Reacţie adversă asociată cu administrarea medicamentului Creşterea valorilor ALT sau AST Modificarea dozei Gradul 3 sau 4 de severitate • Se va întrerupe administrarea dozelor până la remiterea toxicităţii cu revenirea la valorile iniţiale (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Se va relua tratamentul la o doză redusă cu două trepte. • Dacă, după cel puţin 2 săptămâni, tratamentul cu selpercatinib este tolerat fără reapariţia creşterilor ALT sau AST, se va creşte doza cu 1 treaptă. • Dacă selpercatinib este tolerat fără recurenţe timp de minimum 4 săptămâni, se va creşte doza până la nivelul anterior creşterii AST sau ALT de gradul 3 sau 4. • În caz de recurenţă a creşterilor AST sau ALT de gradul 3 sau 4 în pofida modificărilor dozei, se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib. • Se va întrerupe administrarea dozelor până la remiterea toxicităţii şi se va iniţia tratamentul pe bază de corticosteroizi în doză de 1 mg/kg (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Se va relua tratamentul cu selpercatinib la o doză de 40 mg de două ori pe zi pe fondul continuării corticoterapiei. În caz de reapariţie a hipersensibilităţii, se va întrerupe tratamentul cu selpercatinib. • Dacă după minimum 7 zile, tratamentul cu selpercatinib este tolerat fără reapariţia hipersensibilităţii, se va creşte gradual doza de selpercatinib cu câte 1 treaptă săptămânal, până la doza administrată anterior instalării hipersensibilităţii. Dacă tratamentul cu selpercatinib în doza finală a fost tolerat minimum 7 zile, se va începe apoi reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi până la întreruperea corticoterapiei. • Pentru valori ale intervalului QTcF >500 ms, se va întrerupe administrarea dozelor până când QTcF scade sub 470 ms sau revine la valorile iniţiale (vezi pct. 4.4). • Se va relua tratamentul cu selpercatinib la doza imediat inferioară. Hipersensibilitate Toate gradele de severitate Prelungirea intervalului QT Gradul 3 de severitate 39 Gradul 4 de severitate • Dacă prelungirea intervalului QT nu Hipertensiune arterială Gradul 3 de severitate poate fi controlată după două reduceri ale dozei sau dacă pacientul prezintă semne sau simptome de aritmie gravă, se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib. • Tensiunea arterială a pacientului trebuie controlată înainte de începerea tratamentului. • Tratamentul cu selpercatinib va fi sistat temporar în caz de hipertensiune arterială semnificativă din punct de vedere medical, până când aceasta este controlată prin tratament antihipertensiv. Administrarea va fi reluată la doza imediat inferioară, dacă este indicat clinic (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Evenimente hemoragice Gradul 4 de severitate • În caz de hipertensiune arterială semnificativă medical care nu poate fi controlată, se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib. Gradul 3 de severitate • Tratamentul cu selpercatinib se va întrerupe până la revenirea la situaţia iniţială. Administrarea va fi reluată cu o doză redusă. Dacă evenimentele de gradul 3 reapar, în pofida modificării dozei,se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib. Gradul 4 de severitate • Se va opri definitiv tratamentul cu Boală pulmonară interstițială (BPI)/Pneumonită Gradul 2 de severitate Gradul 3 sau 4 de severitate selpercatinib. • Tratamentul cu selpercatinib se va întrerupe până la remisiune. • Administrarea va fi reluată cu o doză redusă. • Tratamentul cu selpercatinib se va opri definitiv pentru ILD/pneumonită recurentă • Tratamentul cu selpercatinib se va opri definitiv. Alte reacţii adverse Gradul 3 sau 4 de severitate • Tratamentul cu selpercatinib se va întrerupe până la revenirea la situaţia iniţială. Administrarea va fi reluată cu o doză redusă. • Dacă evenimentele de gradul 4 reapar, în pofida modificării dozei,se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor în funcţie de vârstă (vezi pct. 5.2). În general, nu au fost observate diferenţe între pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani şi pacienţii mai tineri din punct de vedere al incidenţei evenimentelor adverse apărute pe durata tratamentului sau al eficacităţii tratamentului cu selpercatinib. Datele disponibile de la pacienţi cu vârsta ≥ 75 ani sunt limitate. 40 Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă. Nu există date provenite de la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal sau de la pacienţii care efectuează ședințe de dializă (vezi pct. 5.2). Insuficiență hepatică Este important ca pacienţii cu insuficienţă hepatică să fie atent monitorizaţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu forme uşoare (scor Child-Pugh clasa A) sau moderate (scor Child-Pugh clasa B) de insuficiență hepatică. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh clasa C) trebuie trataţi cu doza de 80 mg de selpercatinib de două ori pe zi (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți Retsevmo nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 12 ani. Nu sunt disponibile date de la copii sau adolescenţi cu tumori care prezintă fuziunea genei RET, cu excepţia cancerului tiroidian cu fuziunea genei RET pozitivă. Retsevmo este destinat utilizării în tratamentul pacienţilor care prezintă CTM cu mutaţie RET și cancer tiroidian cu fuziunea genei RET, cu vârste începând de la 12 ani (vezi pct. 5.1). În CTM pozitiv pentru mutaţia RET și în cancer tiroidian cu fuziunea genei RET, există foarte puţine date disponibile de la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Pacienţii trebuie trataţi cu doze stabilite în funcţie de greutatea corporală (vezi pct. 4.2). Pe baza rezultatelor unui studiu preclinic (vezi pct. 5.3), cartilagiile de creștere deschise la pacienții adolescenți trebuie monitorizate. Întreruperea administrării dozelor sau oprirea tratamentului trebuie luate în considerare pe baza severității oricăror anomalii ale cartilagiilor de creștere și a unei evaluări individuale risc-beneficiu. Mod de administrare Retsevmo este indicat pentru administrare pe cale orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, pentru a asigura un efect constant (pacienţii nu trebuie să mestece, zdrobească sau să rupă comprimatele înainte de înghiţire) şi pot fi administrate împreună cu sau fără alimente. În caz de dificultăți la înghițirea comprimatelor mai mari întregi, pacienții pot lua în considerare administrarea mai multor comprimate cu concentrație mai mică pentru a obține doza necesară. Pacienţii trebuie să administreze dozele la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi. Retsevmo trebuie administrat în timpul unei mese dacă este utilizat concomitent cu un inhibitor de pompă de protoni (vezi pct. 4.5). Retsevmo trebuie administrat cu 2 ore înainte sau cu 10 ore după administrarea unui antagonist al receptorilor H2 (vezi pct. 4.5). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Eficacitatea pe tipuri de tumori Beneficiul selpercatinib a fost stabilit în studii cu un singur braț, care au cuprins un eșantion relativ mic de pacienți ale căror tumori prezintă fuziuni ale genei RET. Efectele favorabile ale selpercatinib au fost demonstrate pe baza ratei de răspuns obiectiv și a duratei de răspuns, la un număr limitat de tipuri de tumori. Efectul poate fi diferit cantitativ în funcție de tipul tumorii, precum și de modificările genomice concomitente (vezi pct. 5.1). Din aceste motive, selpercatinib trebuie utilizat numai dacă nu 41 există opțiuni de tratament pentru care a fost stabilit beneficiul clinic sau dacă aceste opțiuni de tratament au fost epuizate (adică nu există opțiuni terapeutice satisfăcătoare). Boala pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită La pacienţii cărora li se administrează selpercatinib au fost raportate cazuri severe, care pun viaţa în pericol sau letale de BPI/pneumonită (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie atent monitorizați pentru simptome pulmonare care indică BPI/pneumonită. Tratamentul cu selpercatinib trebuie întrerupt și pacienții trebuie prompt investigați pentru BPI dacă prezintă simptome respiratorii acute sau agravate care pot indica BPI (de exemplu, dispnee, tuse și febră) și tratați așa cum este adecvat din punct de vedere medical. Pe baza severității BPI/pneumonitei, administrarea dozei de selpercatinib trebuie întreruptă, doza trebuie redusă sau trebuie oprită definitiv administrarea (vezi pct. 4.2). Creşterea valorilor alanin aminotransferazei (ALT)/aspartat aminotransferazei (AST) La pacienţii trataţi cu selpercatinib au fost raportate creşteri de gradul ≥3 ale valorilor ALT şi creşteri de gradul ≥3 ale AST (vezi pct. 4.8). Valorile ALT şi AST trebuie monitorizate înainte de începerea terapiei cu selpercatinib, la intervale de 2 săptămâni pe parcursul primelor 3 luni de tratament, lunar în următoarele 3 luni de tratament şi în alte situaţii, după cum este indicat clinic. În funcţie de nivelul creşterii valorilor ALT sau AST, poate fi necesară modificarea dozei de selpercatinib (vezi pct. 4.2). Hipertensiune arterială La pacienţii trataţi cu selpercatinib au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială (vezi pct. 4.8). Tensiunea arterială a pacienţilor trebuie controlată înainte de a începe tratamentul cu selpercatinib, trebuie monitorizată pe durata tratamentului şi gestionată după cum este necesar prin terapie antihipertensivă standard. În funcţie de gradul de creştere al tensiunii arteriale, poate fi necesară modificarea dozei de selpercatinib (vezi pct. 4.2). În caz de hipertensiune arterială semnificativă medical şi care nu poate fi controlată prin tratament antihipertensiv, se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib. Prelungirea intervalului QT La pacienţii trataţi cu selpercatinib au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QT (vezi pct. 5.1). Selpercatinib trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni precum sindrom congenital de prelungire a intervalului QT sau sindrom QT lung dobândit sau alte afecţiuni clinice care predispun la apariţia aritmiilor. Pacienţii trebuie să prezinte valori ale intervalului QTcF ≤470 ms şi concentraţii serice de electroliţi în intervalul valorilor normale înainte de începerea tratamentului cu selpercatinib. Electrocardiogramele şi concentraţiile serice de electroliţi trebuie monitorizate la toţi pacienţii după 1 săptămână de tratament cu selpercatinib, cel puţin lunar în primele 6 luni şi în alte situaţii, după cum este indicat clinic, ajustând frecvenţa monitorizării în funcţie de factori de risc precum diareea, vărsăturile şi/sau greaţa. Hipopotasemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie corectate înainte de a se iniţia tratamentul cu selpercatinib şi pe parcursul tratamentului. În cazul pacienților care necesită tratament concomitent cu medicamente cunoscute a avea efect de prelungire a intervalului QT, este necesară monitorizarea mai frecventă a intervalului QT cu ajutorul ECG. Poate fi necesară întreruperea administrării sau modificarea dozelor de selpercatinib (vezi pct. 4.2). Hipotiroidism Hipotiroidismul a fost raportat la pacienții cărora li s-a administrat selpercatinib (vezi pct. 4.8). Se recomandă efectuarea testelor de evaluare a funcției tiroidiene înainte de administrarea tratamentului la toți pacienții. Pacienții cu hipotiroidism preexistent trebuie tratați conform protocoalelor terapeutice în vigoare, înainte de începerea tratamentului cu selpercatinib. Toți pacienții trebuie supravegheați cu atenție pentru semne și simptome de disfuncție tiroidiană în timpul tratamentului cu selpercatinib. Funcția tiroidiană trebuie monitorizată periodic pe tot parcursul tratamentului cu selpercatinib. Pacienții care dezvoltă disfuncție tiroidiană trebuie tratați conform protocoalelor terapeutice în 42 vigoare, totuși, pacienții ar putea avea un răspuns insuficient la înlocuirea cu levotiroxină (T4), deoarece selpercatinib poate inhiba conversia levotiroxinei în triiodotironină (T3) și poate fi necesară suplimentarea cu liotironină (vezi pct. 4.5). Inductorii puternici ai CYP3A4 Utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată din cauza riscului de diminuare a eficacităţii selpercatinib (vezi pct. 4.5). Femeile cu potenţial fertil/contracepţia la femei şi bărbaţi Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive cu grad înalt de eficacitate pe durata tratamentului şi timp de încă cel puţin o săptămână de la administrarea ultimei doze de selpercatinib. Bărbaţii ale căror partenere au potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului şi timp de încă cel puţin 1 săptămână de la administrarea ultimei doze de selpercatinib (vezi pct. 4.6). Fertilitatea Pe baza datelor non-clinice privind siguranţa, fertilitatea masculină şi fertilitatea feminină pot fi compromise de tratamentul cu Retsevmo (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Înainte de a începe tratamentul, atât femeile, cât şi bărbaţii trebuie să solicite consiliere cu privire la metodele de prezervare a fertilităţii. Hipersensibilitate La pacienţii trataţi cu selpercatinib au fost raportate cazuri de hipersensibilitate, mare parte a cazurilor fiind observate la pacienți cu NSCLC tratați anterior cu imunoterapie anti-PD-1/ PD-L1 (vezi pct. 4.8). Semnele şi simptomele de hipersensibilitate au inclus febra, erupţiile cutanate tranzitorii şi artralgiile sau mialgiile cu scăderea concomitentă a numărului de trombocite sau creşterea valorilor aminotransferazelor. Dacă apar reacţii de hipersensibilitate, întrerupeţi tratamentul cu selpercatinib şi începeţi corticoterapia. În funcţie de gradul severităţii reacţiilor de hipersensibilitate, poate fi necesară modificarea dozei de selpercatinib (vezi pct. 4.2). Corticoterapia trebuie continuată până când se ajunge la doza ţintă de selpercatinib, apoi trebuie întreruptă treptat. În caz de reapariţie a hipersensibilităţii, se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib. Hemoragii La pacienţii care primeau tratament cu selpercatinib au fost raportate evenimente hemoragice grave, inclusiv cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). La pacienţii cu hemoragii care pun în pericol viaţa sau hemoragii severe recurente, tratamentul cu selpercatinib trebuie oprit definitiv (vezi pct. 4.2). Sindromul de liză tumorală (TLS) Au fost observate cazuri de TLS la pacienții tratați cu selpercatinib. Factorii de risc pentru TLS includ sarcina tumorală mare, insuficiență renală cronică preexistentă, oligurie, deshidratare, hipotensiune arterială și urină acidă. Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape și tratați conform indicațiilor clinice și trebuie luată în considerare o profilaxie adecvată, inclusiv hidratarea. Epifizioliză a capului femural la copii și adolescenți Epifizioliza capului femural a fost raportată la copii și adolescenți (cu vârsta <18 ani) tratați cu selpercatinib (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru simptome sugestive de epifizioliză a capului femural și tratați adecvat medical și chirurgical. 43 Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii selpercatinibului Selpercatinib este metabolizat pe calea CYP3A4. Prin urmare, medicamentele care pot influenţa activitatea enzimei CYP3A4 pot modifica farmacocinetica selpercatinibului. In vitro, selpercatinib este un substrat pentru glicoproteina P (gp-P) şi pentru proteina de rezistență în cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCRP), însă aceşti transportori nu par să limiteze absorbţia orală a selpercatinibului, întrucât biodisponibilitatea medicamentului administrat pe cale orală este de 73% şi expunerea acestuia a fost crescută minimal prin administrarea concomitentă a inhibitorului gp-P, rifampicina (creştere de aproximativ 6,5% şi 19% a valorii ASC0-24 şi, respectiv, a Cmax pentru selpercatinib). Agenţi terapeutici care pot creşte concentraţiile plasmatice de selpercatinib Administrarea unei singure doze de selpercatinib de 160 mg concomitent cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, a crescut Cmax şi ASC ale selpercatinibului cu 30% şi, respectiv, 130%, comparativ cu administrarea selpercatinib separat. Dacă este necesar tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A şi/sau ai gp-P, inclusiv, dar nu numai, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicină, posaconazol şi nefazodonă, doza de selpercatinib trebuie redusă (vezi pct. 4.2). Agenţi terapeutici care pot scădea concentraţiile plasmatice de selpercatinib Administrarea selpercatinib în asociere cu rifampicina, un inductor puternic al activităţii CYP3A4, a determinat scăderea valorilor ASC şi Cmax pentru selpercatinib cu aproximativ 87% şi, respectiv, 70%, comparativ cu administrarea selpercatinib în monoterapie, prin urmare utilizarea acestuia concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4, precum, dar nu exclusiv, carbamazepina, fenobarbitalul, fenitoina, rifabutina, rifampicina şi sunătoarea (Hypericum perforatum), trebuie evitată. Efectele selpercatinibului asupra farmacocineticii altor medicamente (creşterea concentraţiei plasmatice) Substraturi sensibile ale CYP2C8 Selpercatinib a crescut valorile Cmax şi ASC ale repaglinidei (un substrat al CYP2C8) cu aproximativ 91% şi, respectiv, 188%. Prin urmare, trebuie evitată administrarea concomitent cu substraturi sensibile ale CYP2C8 (de exemplu, odiaquină, cerivastatină, enzalutamidă, paclitaxel, repaglinidă, torasemidă, sorafenib, rosiglitazonă, buprenorfină, selexipag, dasabuvir şi montelukast). Substraturi sensibile ale CYP3A4 Selpercatinib a crescut valorile Cmax şi ASC ale midazolamului (un substrat pentru CYP3A4) cu aproximativ 39% şi, respectiv, 54%. Din acest motiv, utilizarea simultan cu substraturi sensibile ale CYP3A4 (de exemplu, alfentanil, avanafil, buspironă, conivaptan, darifenacin, darunavir, ebastină, lomitapidă, lovastatină, midazolam, naloxegol, nisoldipină, saquinavir, simvastatină, tipranavir, triazolam, vardenafil) trebuie evitată. Administrarea în asociere cu medicamente care modifică pH-ul gastric Solubilitatea selpercatinib este dependentă de pH, aceasta scăzând la creşterea nivelurilor pH-ului. Nu au fost observate diferenţe semnificative clinic în farmacocinetica selpercatinibului în contextul administrării concomitente de doze zilnice multiple de ranitidină (antagonist al receptorilor H2) la interval de 2 ore după administrarea dozei de selpercatinib. 44 Administrarea concomitentă cu medicamente din clasa inhibitorilor de pompă de protoni Administrarea concomitentă cu doze zilnice multiple de omeprazol (un inhibitor de pompă de protoni) a scăzut ASC0-INF şi Cmax pentru selpercatinib atunci când acesta din urmă a fost administrat în condiţii de repaus alimentar. Administrarea în asociere cu doze zilnice multiple de omeprazol nu a modificat semnificativ valorile ASC0-INF şi Cmax pentru Retsevmo atunci când acesta a fost administrat împreună cu alimente. Administrarea în asociere cu medicamente substrat pentru transportori Selpercatinib este un inhibitor al transportorului renal polimedicament şi de extruziune a toxinelor 1 (MATE1). Există posibilitatea apariţiei unor interacţiuni in vivo ale selpercatinibului cu substraturile MATE1 relevante clinic, cum este creatinina (vezi pct. 5.2). Selpercatinib este un inhibitor in vitro al gp-P şi BCRP. In vivo, selpercatinib a crescut Cmax și ASC ale dabigatranului, un substrat P-gp, cu 43% și, respectiv, 38%. Prin urmare, se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă cu un medicament substrat sensibil pentru gp-P (cum sunt fexofenadina, dabigatranul etexilat, colchicina, saxagliptinul) și în special cei cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, digoxină) (vezi pct. 5.2). Medicamente care pot fi mai puțin eficace atunci când sunt administrate în asociere cu selpercatinib Selpercatinib poate inhiba D2 deiodinaza și, prin urmare, poate scădea conversia levotiroxinei (T4) în triiodotironină (T3). Prin urmare, pacienții pot avea un răspuns insuficient la înlocuirea cu levotiroxină și poate fi necesară suplimentarea cu liotironină (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenți Studiile privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile cu potenţial fertil/contracepţia la femei şi bărbaţi Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive cu grad înalt de eficacitate pe durata tratamentului şi timp de încă cel puţin o săptămână după administrarea ultimei doze de selpercatinib. Bărbaţii ale căror partenere au potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului şi timp de cel puţin încă o săptămână după administrarea ultimei doze de selpercatinib. Sarcina Nu sunt disponibile date provenite din utilizarea selpercatinib la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Retsevmo nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive. Acesta nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul posibil pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă selpercatinib se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou- născuţi/sugarii alăptaţi. Alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu Retsevmo şi timp de încă minimum o săptămână după administrarea ultimei doze. 45 Fertilitatea Nu sunt disponibile date cu privire la efectul selpercatinibului asupra fertilităţii la om. Pe baza datelor din studiile la animale, fertilitatea masculină şi feminină pot fi compromise de tratamentul cu Retsevmo (vezi pct. 5.3). Înainte de a începe tratamentul, atât femeile, cât şi bărbaţii trebuie să solicite consiliere cu privire la metodele de prezervare a fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Retsevmo poate avea o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie sfătuiţi să fie prudenţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, în eventualitatea în care au stări de oboseală sau ameţeli pe durata tratamentului cu Retsevmo (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Frecvența integrată a RA raportate la pacienții tratați cu selpercatinib dintr-un studiu deschis, multicentric, de fază 1/2 de creștere a dozei (LIBRETTO-001) și din două studii comparative deschise, multicentrice, randomizate, de fază 3 (LIBRETTO-431şi LIBRETTO-531) sunt rezumate. Cele mai frecvente (≥ 1,0%) reacţii adverse grave asociate cu administrarea medicamentului (RA) sunt pneumonie (5,3%), hemoragie (2,4%), dureri abdominale (2,1%), scăderea sodiului seric (2,0%), diaree (1,5%), hipersensibilitate (1,4%), vărsături (1,3%), creșterea valorilor creatininei în sânge (1,3%), febră (1,3%), infecții ale tractului urinar (1,3%), creşterea valorilor alanin-aminotransferazei (ALT) (1,0%) şi creşterea valorilor aspartat-aminotransferazei (AST) (1,0%). Oprirea definitivă a administrării Retsevmo din cauza evenimentelor adverse survenite pe durata tratamentului, indiferent de cauza atribuită, a fost înregistrată la 8,8% dintre pacienţi. Cele mai frecvente RA soldate cu oprirea definitivă a tratamentului (3 sau mai mulţi pacienţi) au fost creşterea valorilor ALT (0,7%), fatigabilitate (0,5%), creşterea valorilor AST (0,4%), creșterea valorii bilirubinei din sânge (0,3%), pneumonie (0,3%), trombocitopenie (0,3%), hemoragie (0,3%) şi hipersensibilitate (0,3%). Lista reacţiilor adverse induse de medicament, prezentată sub formă de tabel Frecvența şi severitatea RA raportate la pacienţii trataţi cu selpercatinib în studiile LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 şi LIBRETTO-531 sunt prezentate în tabelul 3. RA sunt enumerate mai jos ca termen preferat MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe și frecvență. Categoriile de frecvenţă sunt definite pe baza convenţiei următoare: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Pentru studiul LIBRETTO-001 durata mediană a tratamentului cu selpercatinib a fost de 30,09 luni, pentru studiul LIBRETTO-431 a fost de 16,7 luni şi pentru studiul LIBRETTO-531 a fost de 14,9 luni. Tabelul 3 Reacţiile adverse induse de medicament la pacienţi trataţi cu selpercatinib (N=1188) Aparate, sisteme şi organe (MedDRA) Termeni preferați MedDRA Infecții și infestări Infecţii ale tractului Frecvența în toate gradele de toxicitate Foarte frecvente Frecvența în gradele de toxicitate ≥ 3 Frecvente urinara Pneumonieb Foarte frecvente Frecvente 46 Aparate, sisteme şi organe (MedDRA) Termeni preferați MedDRA Frecvența în toate gradele de toxicitate Frecvența în gradele de toxicitate ≥ 3 Tulburări ale sistemului Hipersensibilitated Frecvente Frecvente imunitarc Tulburări endocrine Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnosticeu Hipotiroidism Apetit alimentar scăzut Foarte frecvente Foarte frecvente - Mai puțin frecvente Cefaleee Ameţealăf Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramăg Hipertensiune arterialăh Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Hemoragiei Boala pulmonară interstițială /pneumonităj Chilotorax Diareek Xerostomiel Durere abdominalăm Constipaţie Greață Vărsăturin Stomatităo Ascită chiloasăp Erupţie cutanată tranzitorieq Foarte frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Epifizioliză a capului Frecvente Frecvente femuralr Disfuncție erectilăs Foarte frecvente Mai puțin frecvente Edemt Foarte frecvente Frecvente Fatigabilitateu Febră Creşterea valorilor AST Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Creşterea valorilor ALT Scăderea calciului seric Foarte frecvente Foarte frecvente Scăderea numărului de limfocite Scăderea numărului de leucocite Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente 47 Aparate, sisteme şi organe (MedDRA) Termeni preferați MedDRA Scăderea valorilor albuminei Creşterea creatininei Frecvența în toate gradele de toxicitate Foarte frecvente Frecvența în gradele de toxicitate ≥ 3 Frecvente Foarte frecvente Frecvente Scăderea sodiului Foarte frecvente Foarte frecvente Creşterea fosfatazei alcaline Scăderea numărului de trombocite Creşterea bilirubinei totale Scăderea numărului de neutrofile Scăderea hemoglobinei Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Scăderea magneziului Foarte frecvente Frecvente Scăderea potasiului Foarte frecvente Frecvente a b c Infecții ale tractului urinar includ infecții ale tractului urinar, cistită, urosepsis, infecții ale tractului urinar cu Escherichia, pielonefrită dată de Escherichia, infecții renale, nitriți prezenți în urină, pielonefrită, uretrită, infecții bacteriene ale tractului urinar şi infecție fungică urogenitală. Pneumonia include pneumonie, infecție pulmonară, pneumonie de aspirație, empiem, condensare pulmonară, infecție pleurală, pneumonie bacteriană, pneumonie stafilococică, pneumonie atipică, abces pulmonar, pneumonie cu pneumocystis jirovecii, pneumonie pneumococică, pneumonie cu virus sincițial respirator, pleurezie infecţioasă şi pneumonie virală. Reacţiile de hipersensibilitate s-au manifestat prin erupţie cutanată maculopapulară, adesea precedată de febră asociată cu altralgii/mialgii, pe parcursul primului ciclu de tratament al pacientului (de regulă în zilele 7-21). Hipersensibilitatea include hipersensibilitatea la medicamente și hipersensibilitatea. d e Cefaleea include cefaleea, cefaleea sinusală și cefaleea tensională. f Amețelile includ amețeli, vertij, presincopă și amețeli posturale. g Prelungirea intervalului QT pe electrocardiograma include prelungirea intervalului QT pe electrocardiograma și intervalul QT anormal pe electrocardiogramă. h Hipertensiunea include hipertensiunea și creșterea tensiunii arteriale. i Hemoragia include epistaxis, hemoptizie, contuzie, hematurie, hemoragie rectală, hemoragie vaginală, hemoragie cerebrală, hematom traumatic, sânge în urină, hemoragie conjunctivală, echimoză, hemoragie gingivală, hematochezie, peteșii, vezicule de sânge, hematom spontan, hematom al peretelui abdominal, hemoragie anală, angină buloasă hemoragică, coagulare intravasculară diseminată, hemoragie oculară, hemoragie gastrică, hemoragie gastro-intestinală, hemoragie intracraniană, hemoragie subcutanată, hemoragii hemoroidale, hematom hepatic, hemoragie intra-abdominală, sângerări ale gurii, hemoragie esofagiană, hematom pelvin, hematom periorbital, hemoragie periorbitală, hemoragie faringiană, contuzie pulmonară, purpură, hematom retroperitoneal, hemoragie cutanată, hemoragie subarahnoidiană, diverticul hemoragic intestinal, hematom ocular, hematemeză, hemoragie, accidentului vascular cerebral hemoragic, hemoragie hepatică, hemoragie laringiană, hemoragie gastrointestinală inferioară, melenă, menoragie, sânge ocult pozitiv, hemoragie post-procedurală, hemoragie post-menopauză, hemoragie retiniană, hemoragie sclerală, hemoragie subdurală, hemotorax traumatic, hemoragie tumorală, hemoragie gastro-intestinală superioară, hemoragie uterină, hematom la locul de puncție vasculară, hemartroză şi hematom. 48 j Boala pulmonară interstițială/pneumonită include boala pulmonară interstițială, pneumonită, pneumonită radică, boală pulmonară restrictivă, sindrom de detresă respiratorie acută, alveolită, bronșiolită, histiocitoză cu celule Langerhans, injuria pulmonară postiradiere, boala pulmonară chistică, infiltraţie pulmonară şi opacitate pulmonară. k Diareea include diaree, incontinență anală, urgență la defecare, mișcări frecvente ale intestinului și hipermotilitate gastrointestinală. l Xerostomia include uscăciunea gurii și uscăciunea mucoasei. m Durerea abdominală include dureri abdominale, dureri abdominale superioare, disconfort abdominal, dureri n abdominale inferioare și dureri gastrointestinale. Vărsăturile includ vărsături, eructații și regurgitare. o Stomatita include stomatită, ulcerații la nivelul gurii, inflamație a mucoasei şi vezicule pe mucoasa orală. p q Ascita chiloasă include ascita chiloasă (MedDRA LLT). Erupția cutanată include erupție cutanată tranzitorie, erupție maculo-papulară, dermatită, exfoliere cutanată, erupție maculară, erupție cutanată eritematoasă, urticarie, dermatită alergică, erupție exfoliativă, erupție cutanată papulară, erupție cutanată morbiliformă, erupție cutanată pruriginoasă, erupție veziculară, erupție cutanată fluture, erupție cutanată foliculară, erupție cutanată generalizată, erupție cutanată pustuloasă şi erupţie cutanată. r Epifizioliză a capului femural observată frecvent (6,4%) la copii și adolescenți (cu vârsta <18 ani) tratați cu selpercatinib (n=47). s Disfuncția erectilă a fost observată foarte frecvent (12,4%) la pacienții de sex masculin tratați cu selpercatinib în studiile clinice (n = 986). t Edemul include edem periferic, edem facial, edem periorbital, tumefiere a feței, edem localizat, umflare periferică, edem generalizat, edem al pleoapelor, tumefiere a ochilor, limfedem, edem genital, tumefiere a scrotului, angioedem, edem ocular, edem, edem scrotal, edem cutanat, tumefiere, edem orbitar, tumefiere a testiculelor, tumefiere vulvovaginală, tumefiere orbitală, edem penian, tumefiere periorbitală și tumefiere a pleoapelor. u Oboseala include oboseala, astenia și starea generală de rău. v Pe baza evaluărilor de laborator. Procentul este calculat pe baza numărului de pacienți cu evaluare inițială și cel puțin o evaluare post inițială ca numitor comun. Descrierea reacțiilor adverse selectate la pacienţii care au primit selpercatinib Creşteri ale amino transaminazelor (valori AST/ALT crescute) Pe baza evaluărilor de laborator, creşterile ALT şi AST au fost raportate la 59,4% şi, respectiv, 61% dintre pacienţi. Creşterile ALT sau AST de grad 3 sau 4 au fost raportate la 14,1% şi, respectiv, 9,5% dintre pacienţi. Durata mediană până la prima apariţie a fost: de 4,7 săptămâni în cazul creşterii valorilor AST (interval: 0,7; 227,9), de 4,4 săptămâni în cazul creşterii valorilor ALT (interval: 0,9; 186,1) în studiul LIBRETTO-001, în studiul LIBRETTO-431 creşterea valorilor AST a fost de 5,1 săptămâni (interval 0,7; 88,1), 5,1 săptămâni în cazul creşterii valorilor ALT (interval 0,7; 110,9) şi în studiul LIBRETTO- 531 creşterea valorilor AST a fost de 6,1 săptămâni (interval 0,1; 85,1), 6,1 săptămâni în cazul creşterii valorilor ALT (interval 0,1; 85,1) . La pacienţi cu creşteri ale valorilor ALT sau AST de gradul 3 sau 4 se recomandă modificarea dozei (vezi pct. 4.2). Prelungirea intervalului QT În studiul LIBRETTO-001, la cei 837 de pacienți care au avut ECG, examinarea datelor ECG a relevat faptul că 8,1% dintre pacienţi au avut valori QTcF maxime >500 msec după înrolare şi 21,6% dintre pacienţi au prezentat o creştere maximă de > 60 msec a intervalelor QTcF faţă de valorile iniţiale. În studiul LIBRETTO-431, la cei 156 de pacienți care au avut ECG, 5,1% dintre pacienţi au avut valori QTcF maxime >500 msec după înrolare, şi 16,7% dintre pacienţi au prezentat o creştere maximă de > 60 msec a intervalelor QTcF faţă de valorile iniţiale. În studiul LIBRETTO-531, la cei 191 de pacienți care au avut ECG, 3,7% dintre pacienţi au avut valori QTcF maxime >500 msec după înrolare, şi 17,8% dintre pacienţi au prezentat o creştere maximă de > 60 msec a intervalelor QTcF faţă de valorile iniţiale. 49 În studiile LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 şi LIBRETTO-531, nu au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor, evenimente de grad ≥3 sau aritmii semnificative clinic apărute terapeutic, tahicardie ventriculară, fibrilație ventriculară sau flutter ventricular. Evenimente letale de moarte subită și stop cardiac au fost raportate la pacienți cu antecedente cardiace semnificative. În toate studiile, doi pacienți (0,2%) au întrerupt tratamentul din cauza prelungirii intervalului QT. Poate fi necesară întreruperea administrării sau modificarea dozelor de Retsevmo (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Hipertensiune arterială În studiul LIBRETTO-001, la cei 837 de pacienți care au avut măsurători ale tensiunii arteriale, creşterea mediană maximă faţă de valorile tensiunii arteriale sistolice iniţiale a fost de 32 mm Hg (interval: -15, +100). În ceea ce priveşte tensiunea arterială diastolică, rezultatele au fost similare, dar creşterile au fost de o magnitudine mai redusă. În studiul LIBRETTO-001, numai 10,3% dintre pacienţi au rămas la gradul de severitate iniţial pe parcursul tratamentului, 40,7% prezentând o creştere de 1 grad, 38,5%, de 2 grade şi 9,8%, de 3 grade. Un eveniment advers de hipertensiune arterială apărut în urma tratamentului a fost raportat la 44,8% dintre pacienţii cu istoric de hipertensiune arterială (de gradele 3 și 4 la 28,2%) şi la 41,7% dintre pacienţii fără hipertensiune arterială în antecedente (14,1% cu hipertensiune de gradele 3, 4). În studiul LIBRETTO-431, la cei 154 pacienţi trataţi cu selpercatinib care au avut măsurători ale tensiunii arteriale, 23,4% dintre pacienții tratați cu selpercatinib și-au păstrat nivelul inițial în timpul tratamentului, 49,4% au avut o creştere de 1 grad, 22,7% au avut o creştere de 2 grade, iar 3,3% au avut o creştere de 3 grade. În studiul LIBRETTO-531, la cei 192 pacienţi trataţi cu selpercatinib care au avut măsurători ale tensiunii arteriale, 20,8% dintre pacienții tratați cu selpercatinib și-au păstrat nivelul inițial în timpul tratamentului, 43,8% au avut o creştere de 1 grad, 27,6% au avut o creştere de 2 grade, iar 6,8% au avut o creştere de 3 grade. În total, 19,8% dintre pacienţi în studiul LIBRETTO-001, 20,3% în studiul LIBRETTO-431 şi 19,2% dintre pacienţi în studiul LIBRETTO-531, au prezentat hipertensiune arterială de gradul 3 (definită printr-o valoare maximă a tensiunii arteriale sistolice mai mare de 160 mm Hg) apărută pe durata tratamentului. În studiul LIBRETTO-001, hipertensiunea arterială de gradul 4 apărută în urma tratamentului a fost raportată la 0,1% dintre pacienți, în studiul LIBRETTO-431 şi LIBRETTO-531 nu au fost raportări. În studiul LIBRETTO-001, pentru doi pacienți (0.2%) tratamentul a fost oprit definitiv din cauza hipertensiunii arteriale, iar în studiile LIBRETTO-431 şi LIBRETTO-531 nu au fost pacienţi. Se recomandă modificarea dozei la pacienţii care dezvoltă hipertensiune arterială (vezi pct. 4.2). Tratamentul cu selpercatinib trebuie oprit definitiv în cazurile de hipertensiune arterială semnificativă din punct de vedere medical şi care nu poate fi controlată prin tratament antihipertensiv (vezi pct. 4.4). Hipersensibilitate Semnele şi simptomele de hipersensibilitate au inclus febra, erupţiile cutanate tranzitorii şi artralgiile sau mialgiile cu scăderea concomitentă a numărului de trombocite sau creşterea amino transaminazelor. În studiul LIBRETTO-001, 24,0% (201/837) din pacienții tratați cu selpercatinib au primit anterior imunoterapie cu anti-PD-1/PD-L1. Reacţiile de hipersensibilitate au apărut la 5,7% (48/837) dintre pacienţii trataţi cu selpercatinib, inclusiv hipersensibilitate de gradul 3 la 1,9% (16/837) dintre pacienţi. În studiul LIBRETTO-001, dintre cei 48 de pacienți cu hipersensibilitate, 54,2% (26/48) aveau NSCLC si primiseră anterior imunoterapie cu anti-PD-1/PD-L1. În studiul LIBRETTO-001, gradul 3 de hipersensibilitate a apărut la 3,5% (7/201) dintre pacienții care primiseră anterior imunoterapie cu anti-PD-1/PD-L1. În studiul LIBRETTO-001, durata mediană până la debut a fost de 1,9 săptămâni (interval: 0,7 până la 203,9 săptămâni): 1,7 săptămâni la pacienți care primiseră anterior imunoterapie cu anti-PD-1/PD-L1 și 4,4 săptămâni la pacienți naivi la imunoterapie anti PD-1/PD-L1. În studiul LIBRETTO-431 au fost înrolaţi pacienți cu NSCLC avansat sau metastatic. Un total de 1,9% (3/158) dintre pacienții tratați cu selpercatinib au prezentat hipersensibilitate, inclusiv hipersensibilitate de grad 3 la 0,6% (1/158) dintre pacienți. Într-o analiză integrată a pacienților cu NSCLC tratați cu selpercatinib care au fost tratați anterior cu terapie anti-PD-1/PD-L1 pe baza studiilor LIBRETTO-001 și LIBRETTO-431 (N=205), hipersensibilitatea a apărut la 16,6% dintre pacienți, inclusiv hipersensibilitate ≥ grad 3 la 5,9% dintre pacienți. 50 În studiul LIBRETTO-531 au fost înrolaţi pacienți cu NSCLC avansat sau metastatic. Hipersensibilitatea a apărut la 1 pacient (0,5% [1/193]) tratat cu selpercatinib. Acest pacient a prezentat hipersensibilitate de grad 3. Poate fi necesară întreruperea administrării sau modificarea dozelor de Retsevmo (vezi pct. 4.2). Hemoragii În studiile, LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 şi LIBRETTO-531, la 2,5% dintre pacienţii trataţi cu selpercatinib au apărut evenimente hemoragice de gradul ≥3. Studiul LIBRETTO-1 a inclus 4 (0,5%) pacienţi cu evenimente hemoragice letale, două cazuri de hemoragie cerebrală și un caz de hemoragie la locul traheostomiei şi, respectiv, hemoptizie. În studiul LIBRETTO-431 și LIBRETTO- 531 nu au fost raportate evenimente hemoragice letale la pacienţii trataţi cu selpercatinib. În studiul LIBRETTO-001, durata mediană până la debut a fost de 34,1 săptămâni (interval: 0,1 până la 234,6 săptămâni), în studiul LIBRETTO-431 a fost de 16,8 săptămâni (interval: 1,1 până la 94,1 săptămâni) şi în studiul LIBRETTO-531 a fost de 10,7 săptămâni (interval: 1,0 până la 124,1 săptămâni). La pacienţii cu hemoragii care pun în pericol viaţa sau hemoragii severe recurente, tratamentul cu selpercatinib trebuie oprit definitiv (vezi pct. 4.2). Informaţii suplimentare referitoare la grupele speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Studiul LIBRETTO-001 a inclus 3 pacienţi cu vârsta < 18 ani (interval 15-17) cu CTM cu mutaţie RET. Studiul LIBRETTO-121 a inclus 8 pacienţi cu vârsta < 18 ani (interval 12-17) cu cancer tiroidian cu fuziunea genei RET. Studiul LIBRETTO-531 a inclus 1 pacient cu vârsta de 12 ani cu CTM cu mutaţie RET. Au fost raportate cazuri de epifizioliză a capului femural la pacienţi cu vârsta < 18 ani trataţi cu selpercatinib (vezi pct. 4.4). Nu au fost identificate alte probleme privind siguranța la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Vârstnici În studiul LIBRETTO-001, dintre pacienţii trataţi cu selpercatinib, 24,7% au avut vârsta ≥ 65-74 de ani, 8,6% au avut vârsta între 75 şi 84 de ani şi 1,0%, vârsta ≥ 85 de ani. În studiul LIBRETTO-431, 26,6% dintre pacienţii trataţi cu selpercatinib au avut vârsta ≥ 65-74 de ani, 9,5% au avut vârsta între 75 şi 84 de ani şi 1,3%, vârsta ≥ 85 de ani. În studiul LIBRETTO-531, 20,2% dintre pacienţii trataţi cu selpercatinib au avut vârsta ≥ 65-74 de ani, 5,2% au avut vârsta între 75-84 de ani şi niciun pacient cu vârsta ≥ 85 de ani. Frecvenţa evenimentelor adverse grave raportate a fost mai mare în rândul pacienţilor cu vârsta ≥65-74 ani (58,0%), 75-84 ani (62,5%) şi ≥85 ani (100,0%) decât în rândul pacienţilor cu vârsta <65 ani (46, 7%) în studiul LIBRETTO-001, iar în studiul LIBRETTO-431 a fost ≥65-74 ani (38,1%), 75-84 ani (46,7%) şi ≥85 ani (50,0%), decât în rândul pacienţilor cu vârsta ≥65 ani (31,3%). În studiul LIBRETTO-531 frecvenţa evenimentelor adverse grave raportate a fost mai mare în rândul pacienţilor cu vârsta 75-84 ani (50%) decât în rândul pacienţilor cu vârsta <65 ani (20,8%) şi 65-74 ani (17,9%). În studiul LIBRETTO-001, frecvenţa evenimentelor adverse care au determinat întreruperea tratamentului cu selpercatinib a fost mai mare în rândul pacienţilor cu vârsta ≥ 65-74 ani (10,1%), 75-84 ani (19,4%) şi ≥ 85 ani (37,5%) decât în rândul pacienţilor cu vârsta < 65 ani (7,6%). În studiul LIBRETTO-431, frecvenţa evenimentelor adverse care au determinat întreruperea tratamentului cu selpercatinib a fost mai mare în rândul pacienţilor cu vârsta ≥ 65-74 ani (14,3%), 75-84 ani (20,0%) decât în rândul pacienţilor cu vârsta < 65 ani (7,1%). Niciun pacient cu vârsta ≥85 ani nu a întrerupt tratamentul cu selpercatinib din cauza evenimentelor adverse. În studiul LIBRETTO-531, frecvenţa evenimentelor adverse care au determinat întreruperea tratamentului cu selpercatinib a fost mai mare în rândul pacienţilor cu vârsta 75-84 ani (10%) şi ≥ 65-74 ani (7,7%), decât în rândul pacienţilor cu vârsta < 65 ani (3,5%). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din 51 domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Simptomele de supradozaj nu au fost stabilite. În eventualitatea suspectării unui supradozaj, se recomandă tratament de susţinere. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antineoplazici şi imunomodulatori, agenţi antineoplazici, inhibitori ai proteinkinazei, cod ATC: L01EX22 Mecanism de acţiune Selpercatinib este un inhibitor puternic şi înalt selectiv al receptorului tirozin kinazic codificat de gena RET (rearranged during transfection, rearanjată în timpul transfecţiei). Selpercatinib a inhibat RET de tip sălbatic şi numeroase izoforme RET cu mutaţii, precum şi VEGFR1 şi VEGFR3, concentraţiile inhibitorii 50% (CI50) variind între 0,92 nM şi 67,8 nM. În alte teste enzimatice, selpercatinib a inhibat, de asemenea, FGFR 1, 2 şi 3 la concentraţii mai mari, însă realizabile din punct de vedere clinic. În cadrul unui test de evaluare a afinităţii de legare la concentraţia de 1 µM de selpercatinib, a fost observată o activitate antagonică cu afinitate semnificativă (>50%) pentru transportorul 5-HT (de serotonină) (70,2% antagonism) şi pentru receptorul α2C adrenergic (51,7% antagonism). Concentraţia de 1 µM este de aproximativ 7 ori mai mare decât concentraţia plasmatică maximă a fracţiei nelegate la administrarea dozei eficace de selpercatinib. Anumite mutaţii punctiforme la nivelul genei RET sau rearanjări cromozomiale implicând fuziuni în cadru (in-frame) ale RET cu diverse alte gene pot avea ca rezultat proteine de fuziune RET chimerice activate constitutiv, care au potenţial oncogen prin stimularea proliferării liniilor celulare tumorale. În cadrul studiilor in vitro şi in vivo pe modele tumorale, selpercatinib a demonstrat activitate antitumorală la nivelul celulelor ce exprimă proteina RET activată constitutiv în urma fuziunilor şi mutaţiilor genice, printre care CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M şi RET M918T. În plus, selpercatinib a demonstrat activitate antitumorală la şoarecii cu xenogrefe intracraniene derivate din tumora cu fuziune RET a unui pacient. Proprietăţi farmacodinamice Electrofiziologia cardiacă În cadrul unui studiu clinic aprofundat asupra intervalului QT, controlat cu comparator activ, efectuat la 32 de subiecţi sănătoşi, nu a fost detectată nicio modificare majoră (de peste 20 ms) a QTcF la concentraţii de selpercatinib similare celor observate cu regimul de administrare în doze terapeutice. O analiză a relaţiei expunere-răspuns a indicat faptul că eventuale concentraţii supraterapeutice ar putea determina o creştere a intervalului QTc cu > 20 ms. La pacienţii trataţi cu selpercatinib au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QT. Din acest motiv, poate fi necesară întreruperea sau modificarea dozelor administrate pacienţilor (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Eficacitate și siguranță clinică Eficacitatea Retsevmo a fost evaluată la pacienţi adulţi cu NSCLC avansat şi cancer tiroidian pozitive pentru fuziunea RET, alte tumori solide pozitive pentru fuziunea genei RET, precum şi la pacienţi adulţi şi adolescenţi care prezintă CTM cu mutaţii RET, în cadrul unui studiu clinic de fază 1/2, multicentric, deschis, cu un singur braţ: studiul LIBRETTO-001. Eficacitatea Retsevmo în NSCLC pozitiv pentru fuziunea genei RET a fost confirmată în faza 3 a studiului LIBRETTO-431 (vezi 52 secţiunea Cancer pulmonar fără celule mici pozitiv pentru fuziunea RET- naiv la tratament). Eficacitatea Retsevmo în CTM cu mutații RET a fost confirmată studiul LIBRETTO-531 de fază 3 (vezi secţiunea Cancer tiroidian medular (CTM) cu mutații RET netratat anterior cu vandetanib și cabozantinib). Studiul LIBRETTO-001 a inclus două părţi: faza 1 (de creştere a dozei) şi faza 2 (de extindere a eşantionului de pacienţi). Obiectivul principal al porţiunii de fază 1 a fost determinarea dozei recomandate de selpercatinib pentru partea de faza 2 a studiului. Obiectivul principal al părţii de fază 2 a fost evaluarea activităţii antitumorale a selpercatinibului prin determinarea RRG (rata de răspuns general), conform evaluării unei comisii de examinare independente. Au fost înrolaţi pacienţi cu boală măsurabilă sau nemăsurabilă pe baza criteriilor RECIST 1.1, cu dovezi ale unei mutaţii a genei RET la nivel tumoral. Pacienţii cu metastaze la nivel SNC au fost eligibili dacă prezentau boală stabilă, în timp ce pacienţii simptomatici cu tumori SNC primare, metastaze, carcinomatoză leptomeningeală sau compresie medulară au fost excluşi. Pacienţii care prezentau alte mutaţii activatoare decât RET la nivelul tumorii primare, cu boli cardiovasculare active semnificative din punct de vedere clinic sau istoric de infarct miocardic, interval QTcF > 470 msec, au fost excluşi din studiu. Pacienţii incluşi în porţiunea de fază 2 a studiului au primit Retsevmo în doză de 160 mg de două ori pe zi, pe cale orală, până la apariţia toxicităţii inacceptabile sau progresia bolii. Identificarea mutaţiei genei RET s-a efectuat prospectiv în laboratoarele de la nivel local prin tehnologii de secvenţiere de nouă generaţie (next generation sequencing, NGS), prin reacţia de polimerizare în lanţ (polymerase chain reaction, PCR) sau hibridizarea fluorescentă in situ (fluorescence in situ hybridization, FISH). Principalul parametru de evaluare a eficacităţii a fost rata de răspuns obiectivă (RRG) determinat de o comisie independentă de evaluare (independent review committee, IRC) în regim orb, pe baza criteriilor RECIST v1.1). Rezultatele secundare de eficacitate au inclus durata răspunsului (DR), supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală (OS). Cancer pulmonar fără celule mici pozitiv pentru fuziunea RET- naiv la tratament LIBRETTO-431 Eficacitatea Retsevmo în NSCLC cu fuziune RET pozitivă a fost confirmată în LIBRETTO-431, un studiu de fază 3 multicentric, randomizat, deschis, comparator, care a comparat selpercatinib cu terapia pe bază de platină și pemetrexed cu sau fără pembrolizumab la pacienții cu NSCLC avansat sau metastatic pozitiv la fuziunea RET. Pacienții adulți cu NSCLC confirmat histologic, nerezecabil, avansat local sau metastazat, fără tratament sistemic anterior pentru boala metastatică, au fost eligibili. Pacienții cărora li s-a administrat tratament adjuvant sau neoadjuvant dacă ultima doză de tratament sistemic a fost finalizată cu cel puțin 6 luni înainte de randomizare au fost, de asemenea, eligibili. Pacienții au primit 160 mg selpercatinib de două ori pe zi (doză inițială) sau tratament pe bază de platină și pemetrexed, cu sau fără pembrolizumab. Pacienții au fost stratificați în funcție de regiunea geografică (Asia de Est comparativ cu altă zonă geografică), de statutul metastazelor cerebrale evaluate de investigator la momentul inițial (absente sau necunoscute față de prezente) și dacă investigatorul a intenţionat (înainte de randomizare) să trateze pacientul cu sau fără pembrolizumab. Principala măsură a rezultatului privind eficacitatea a fost SFP conform RECIST 1,1 de către BICR. Rezultatele secundare privind eficacitatea au inclus OS, RRG/DOR/DCR de către BICR, RRG/DOR intracraniană de către BICR și timpul până la deteriorarea simptomelor pulmonare de către NSCLC- SAQ. Dintre cei 261 de pacienți înrolați și randomizați în populația cu intenție de tratament (ITT) din Studiul LIBRETTO-431, 212 au fost stratificați în funcție de intenția investigatorului ca pacientul să primească pembrolizumab (înainte de randomizare), pentru a forma populația ITT-Pembrolizumab. La populația ITT-Pembrolizumab, 129 pacienți au primit selpercatinib, în timp ce 83 au primit chimioterapie cu pemetrexed pe bază de platină cu pembrolizumab. Vârsta mediană a pacienților din populația ITT-Pembrolizumab a fost de 61,5 ani (interval 31 până la 84 ani). 53,3% dintre pacienți au fost femei. 41,3% dintre pacienți au fost de rasă caucaziană, 56,3% asiatici, 1% au fost de culoare. 67,9% nu au fost niciodată fumători. La populația cu pembrolizumab ITT, 93% au avut boală metastatică și 20,3% dintre pacienți au avut metastaze SNC la momentul inițial. Statusul de performanță ECOG a fost raportat ca 0-1 (96,7%) sau 2 (3,3%). Cel mai frecvent partener de fuziune a 53 fost KIF5B (44,8%), urmat de CCDC6 (9,9%). Studiul și-a îndeplinit obiectivul principal de îmbunătățire a SFP atât la populațiile ITT-Pembrolizumab, cât și la ITT. Rezultatele primare privind eficacitatea la populația ITT-Pembrolizumab pentru pacienții netratați anterior cu NSCLC cu fuziune RET pozitivă sunt rezumate în Tabelul 4 și Figura 1. Tabelul 4 LIBRETTO-431: Rezumatul datelor de eficacitate (evaluarea BICR, populația ITT- Pembrolizumab) Supraviețuire fără progresie Mediana [luni] (IÎ 95%)) Risc relativ (IÎ 95%)) Valoarea p log rank stratificată Rata SFP la 24 luni (%) (IÎ 95%)) Răspuns obiectiv (RC + RP) % (IÎ 95%)) Răspuns complet n (%) Răspuns parțial n (%) Durata răspunsului * Mediana [luni] (IÎ 95%)) Procentul de pacienți (%) cu durata răspunsului 24 luni (IÎ 95%)) NE = nu se poate estima (not estimable) Selpercatinib N = 129 24,84 (16,89, NE) Control (chimioterapie pemetrexed pe bază de platină cu pembrolizumab) N = 83 11,17 (8,77, 16,76) 0,465 (0,309, 0,699) 0,0002 54,2 (43,6, 63,6) 31,6 (20,1, 43,7) 83,7 (76,2, 89,6) 9 (7,0) 99 (76,7) 65,1 (53,8, 75,2) 5 (6,0) 49 (59,0) 24,18 (17,94, NE) 11,47 (9,66, 23,26) 59,6 (47,5, 69,8) 22,8 (6,3, 45,5) * Durata mediană a monitorizării a fost de 17,97 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 12,32, 21,03) în brațul cu selpercatinib și 14,55 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 9,69, 20,73) în brațul de control. Data limită a datelor: 01 mai 2023. 54 Figura 1. LIBRETTO-431: Graficul Kaplan-Meier al supraviețuirii fără progresia bolii (evaluarea BICR, populația ITT-Pembrolizumab) Data limită a datelor: 01 mai 2023 SG nu era matură la momentul analizei primare a SFP. La momentul unei analize intermediare descriptive actualizate a SG (43% din evenimentele SG prespecificate necesare pentru analiza finală, cu o blocare a datelor de la 1 mai 2024), în populația ITT, au fost observate 75 de evenimente în cele două brațe, iar RR a fost de 1,259 ([IÎ 95%: 0,777, 2,040]; p = 0,3496). La 30 de luni, supraviețuirea globală estimată a fost de 71% (IÎ 95%: 63, 78) și 76% (IÎ 95%: 66, 84) în brațul de selpercatinib și, respectiv, în brațul de control. SG poate fi afectată de dezechilibrul terapiilor post-progresie. Din 68 de pacienți cu brațul de control care au avut progresie a bolii, 50 pacienți (74%) au primit selpercatinib la progresie. Din 71 de pacienți cu braț cu selpercatinib care au avut progresie a bolii, 16 (23%) au primit chimioterapie și/sau tratament cu inhibitori ai punctului de control imunitar, iar 44 (62%) au continuat să primească selpercatinib. La populația ITT-Pembrolizumab, selpercatinib a întârziat semnificativ timpul până la agravarea simptomelor NSCLC raportate de pacient, măsurat prin scorul total al chestionarului de evaluare a simptomelor NSCLC (creștere ≥ 2 puncte) comparativ cu grupul de control (RR: 0,34 [IÎ 95%: 0,20; 0,55]; timpul median nu a fost atins pentru brațul selpercatinib comparativ cu 1,9 luni [IÎ 95%: 0,7; 6,6]) pentru brațul de control. În plus, selpercatinib a întârziat semnificativ timpul până la deteriorarea confirmată a funcției fizice și a menținut calitatea generală a vieții în timp. LIBRETTO-001 Dintre cei 362 de pacienți cu NSCLC pozitiv pentru fuziunea RET înrolați în LIBRETTO-001, 69 nu au fost tratați anterior. Vârsta medie a fost de 63 de ani (interval între 23 și 92 de ani). 62,3% dintre pacienți au fost femei. 69,6% dintre pacienți au fost albi, 18,8% au fost asiatici, 5,8% au fost negri și 69,6% au fost niciodată fumători. Majoritatea pacienților (98,6%) au avut boală metastatică la înscriere și 23,2% au avut metastaze la nivelul SNC la momentul inițial, după cum a fost evaluat de 55 investigator. Starea de performanță ECOG a fost raportată ca 0-1 (94,2%) sau 2 (5,8%). Cel mai frecvent partener de fuziune a fost KIF5B (69,6%), urmat de CCDC6 (14,5%) și apoi NCOA4 (1,4%). Rezultatele de eficacitate pentru pacienții cu NSCLC pozitiv la fuziunea RET naivi la tratament sunt rezumate în Tabelul 5. Tabelul 5 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului N Răspuns obiectiv (RC + RP) % (IÎ 95%) Răspuns complet n (%) Răspuns parțial n (%) Durata răspunsului (luni)* Mediana, IÎ 95% Procentul de pacienți (%) cu durata răspunsului ≥ 6 luni (IÎ 95%) ≥ 12 luni (IÎ 95%) Pacienţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii Evaluarea IRC 69 82,6 (71,6, 90,7) 5 (7,2) 52 (75,4) 20,23 (15,4, 29,5) 87,5 (75,5, 93,8) 66,7 (52,4, 77,6) * Durata mediană a monitorizării a fost de 37,09 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 24,0, 45,1) Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023. Cancer pulmonar fără celule mici pozitiv pentru fuziunea RET - tratat anterior Un total de 247 de pacienți au primit anterior chimioterapie pe bază de platină in studiul LIBRETTO- 001. Vârsta medie a fost de 61 de ani (interval între 23 și 81 de ani). 56,7% dintre pacienți au fost femei. 43,7% dintre pacienți au fost albi, 47,8% au fost asiatici, 4,9% au fost negri și 66,8% au fost niciodată fumători. Majoritatea pacienților (98,8%) au avut boală metastatică la înscriere și 31,2% au avut metastaze la nivelul SNC la momentul inițial, după cum a fost evaluat de investigator. Starea de performanță ECOG a fost raportată ca 0-1 (97,1%) sau 2 (2,8%). Cel mai frecvent partener de fuziune a fost KIF5B (61,9%), urmat de CCDC6 (21,5%) și apoi NCOA4 (2,0%). Numărul mediu de terapii sistemice anterioare a fost de 2 (interval 1-15) și 43,3% (n = 107/247) au primit 3 sau mai multe regimuri sistemice anterioare; tratamentele anterioare au inclus terapia anti PD1/PD-L1 (58,3%), inhibitor de multi kinaze (MKI) (31,6%) și taxani (34,8%); 41,3% au avut altă terapie sistemică. Rezultatele cu privire la eficacitate pentru NSCLC cu fuziune RET, tratat anterior, sunt rezumate în tabelul 6. 56 Tabelul 6 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului N Răspuns obiectiv (RC + RP) % (IÎ 95%) Răspuns complet, n (%) Răspuns parţial, n (%) Durata răspunsului (luni)* Valoare mediană (IÎ 95%) Procentul de pacienți (%) cu durata răspunsului ≥ 6 luni (IÎ 95%) ≥ 12 luni (IÎ 95%) Pacienţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii Evaluarea IRC 247 61,5 (55,2, 67,6) 20 (8,1) 132 (53,4) 31,6 (20,4, 42,3) 87,0 (80,4, 91,5) 73,0 (65,0, 79,5) *Durata mediană a urmăririi a fost de 39,52 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 24,6, 45,0) Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023. Răspunsul la nivel SNC în NSCLC cu fuziune RET În studiul LIBRETTO-431, RRG a SNC evaluată de BICR a fost de 82,4% (IÎ 95% 14/17: 56,6; 96,2) la cei 17 pacienți cu metastaze cerebrale măsurabile la momentul inițial tratați cu selpercatinib, comparativ cu 58,3% (IÎ 95% 7/12: 27,7 până la 84,4) la cei 12 pacienți din brațul de control al populației ITT-Pembrolizumab. RC a fost observată la 6/17 (35,3%) dintre pacienții din brațul de tratament cu selpercatinib comparativ cu 2/12 (16,7%) dintre pacienții din brațul de control. Cu un timp median de urmărire pentru DR de 9,92 luni (IÎ 95%: 7,66; 18,10) în brațul de tratament cu selpercatinib și de 12,68 luni (IÎ 95%: 2,79, NE) în brațul de control, DR mediană nu a fost atinsă pentru selpercatinib (IÎ 95%: 7,62, NE) comparativ cu 13,4 luni (IÎ 95%: 3,45, NE) cu grupul de control. La 192 pacienți cu scanări inițiale intracraniene disponibile, riscul relativ specific cauzei pentru timpul până la progresia SNC, evaluat de BICR, a fost de 0,28; IÎ 95%: 0,12, 0,68 (RR de 0,17; IÎ 95%: 0,04, 0,69 pentru 150 pacienți fără metastaze intracraniene inițiale și RR de 0,61; IÎ 95%: 0,19, 1,92 pentru 42 pacienți cu metastaze intracraniene inițiale). 8 pacienți (6,7%) din brațul de tratament cu selpercatinib au avut un prim eveniment de progresie a SNC, comparativ cu 13 pacienți (18,1%) din brațul de control. În studiul LIBRETTO-001, ORR SNC evaluat de IRC a fost de 84,6% (22/26; IÎ 95%: 65,1, 95,6) la 26 de pacienți cu boală măsurabilă. CR a fost observată la 7 (26,9%) pacienți și PR la 15 (57,7%) pacienți. DR mediană pe SNC a fost de 9,36 luni (IÎ 95%: 7,4; 15,3). Cancer tiroidian cu fuziune RET pozitivă netratat anterior cu terapie sistemică Dintre pacienții cu cancer tiroidian cu fuziune RET pozitivă, netratați anterior cu terapie sistemică, alta decât iodul radioactiv și înrolați în LIBRETTO 001, 24 pacienți au avut posibilitatea de a fi urmăriți timp de minimum 6 luni și au fost considerați eligibili pentru evaluarea eficacității. Vârsta mediană a fost de 60,5 ani (interval de vârstă 20 până la 84 ani). 58,3% dintre pacienți au fost bărbați. 75% dintre pacienți au fost de rasă caucaziană. Statusul de performanță ECOG raportat a fost de 0-1 (95,8%) sau 2 (4,2%). 100% dintre pacienți au avut antecedente de boală metastazată. La 22 din cei 24 de pacienți (91,7%) s-a administrat iod radioactiv înainte de înrolare și, prin urmare, au fost considerați refractari la iod radioactiv. Diferitele histologii identificate la cei 24 de pacienți au inclus: cancerul tiroidian papilar (n=23) și cancerul tiroidian slab diferenţiat (n=1). Cea mai frecventă genă de fuziune a fost CCDC6 (62,5%), urmată de NCOA4 (29,2%). Rezultatele cu privire la eficacitate pentru pacienții cu cancer tiroidian de fuziune RET pozitiv netratați sistemic sunt rezumate în Tabelul 7. 57 Tabelul 7 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului N Răspuns obiectiv (RC + RP) % (IÎ 95% ) Răspuns complet, n (%) Răspuns parţial, n (%) Durata răspunsului (luni)* Valoare mediană (IÎ 95%) Procentul (%) de pacienți cu durata răspunsului ≥ 12 luni (IÎ 95%) ≥ 24 luni (IÎ 95%) Pacienţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii Evaluarea IRC 24 95,8 (78,9, 99,9) 5 (20,8) 18 (75,0) NE (42,8, NE) 100,0 (NE, NE) 90,9 (50,8, 98,7) NE = nu se poate estima (not estimable) *Durata mediană a urmăririi a fost de 17,81 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 9,2, 42,3) Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023. Cancer tiroidian cu fuziune RET tratat anterior Dintre pacienţii care prezentau cancer tiroidian cu fuziune RET, trataţi anterior cu alte terapii sistemice decât iod radioactiv şi înrolaţi în studiul LIBRETTO-001, 41 pacienţi au avut posibilitatea de a fi urmăriţi timp de minimum 6 luni şi au fost consideraţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii. Vârsta mediană a pacienţilor a fost de 58 de ani (interval de vârstă 25-88 de ani), 43,9% dintre pacienţi au fost de sex masculin, 58,5% dintre pacienţi au fost de rasă caucaziană, 29,3% de rasă mongoloidă, 7,3% de rasă negroidă. Statusul de performanţă ECOG raportat a fost de 0-1 (92,7%) sau 2 (7,3%). Toţi pacienţii (100%) prezentau boală metastatică. Pacienţii primiseră un număr median de 3 terapii sistemice anterioare (interval: 1-7). Terapiile anterioare au inclus iod radioactiv (73,2%) şi MKI (85,4%). La 9,8% se administraseră alte terapii sistemice. Printre diferitele histologii identificate la cei 41 pacienţi se numără: cancerul tiroidian papilar (n = 31), cancerul tiroidian slab diferenţiat (n = 5), cel anaplazic (n = 4) şi cel cu celule Hurthle (n = 1). Cea mai frecventă genă de fuziune a fost CCDC6 (61, 0%) urmată de NCOA4 (19,5%). Rezultatele cu privire la eficacitate pentru cancerul tiroidian cu fuziune RET, tratat anterior, sunt rezumate în tabelul 8. Tabelul 8 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului Pacienţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii Evaluarea IRC 41 85,4 (70,8, 94,4) 5 (12,2) 30 (73,2) 26,7 (12,1, NE) N Răspuns obiectiv (RC + RP) % (IÎ 95% ) Răspuns complet, n (%) Răspuns parţial, n (%) Durata răspunsului (luni)* Valoare mediană (IÎ 95%) Procentul (%) de pacienți cu durata răspunsului 58 N ≥ 12 luni (IÎ 95%) ≥ 24 luni (IÎ 95%) Pacienţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii Evaluarea IRC 41 71,7 (52,4, 84,2) 50,7 (30,4, 67,8) NE = nu se poate estima (not estimable) *Durata mediană a urmăririi a fost de 33,87 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 12,9, 44,8) Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023. Cancer tiroidian medular (CTM) cu mutații RET netratat anterior cu vandetanib și cabozantinib LIBRETTO-531 Eficacitatea Retsevmo în CTM cu mutații RET a fost confirmată în studiul LIBRETTO-531, un studiu de fază 3 multicentric, randomizat, deschis, comparator, care a comparat selpercatinib cu cabozantinib sau vandetanib la alegerea de către medic la pacienții cu CTM cu mutații RET progresiv, avansat, netratat anterior cu inhibitor de kinază. Au fost eligibili pacienții adulți sau adolescenți cu CTM confirmat histologic, inoperabil, avansat local sau metastatic, fără tratament anterior cu inhibitor de kinază. Pacienții au primit 160 mg selpercatinib de două ori pe zi (doza inițială) sau cabozantinib (140 mg o dată pe zi) sau vandetanib (300 mg o dată pe zi) la alegerea medicului. Pacienții au fost stratificați în funcție de mutația RET (M918T comparativ cu altele) și de tratamentul dorit, dacă au fost randomizați pentru a controla brațul (cabozantinib comparativ cu vandetanib). Principala măsură a rezultatului privind eficacitatea a fost SFP conform RECIST 1,1 de către BICR. Rezultatele secundare cheie privind eficacitatea au inclus supraviețuirea fără eșecul tratamentului (SFET) și tolerabilitatea comparativă, iar alte rezultate secundare privind eficacitatea au inclus OS și RRG/DOR de către BICR. Dintre cei 291 pacienți înrolați și randomizați pentru a forma populația ITT din studiul LIBRETTO- 531, 193 au fost randomizați în brațul de tratament cu selpercatinib și 98 au fost randomizați în brațul de control. Dintre cei 98 de pacienți randomizați în brațul de control, 73 au fost stratificați cu cabozantinib și 25 au fost stratificați cu vandetanib. Vârsta mediană a pacienților din populația ITT a fost de 55 ani (interval: 12 până la 84 ani). 37,1% dintre pacienți au fost femei. 69,4% dintre pacienți au fost caucazieni, 27,7% asiatici, 2,9% au fost de culoare. Majoritatea pacienților (77%) au avut boală metastatică la înrolare. Statusul de performanță ECOG a fost raportat ca 0-1 (98,3%) sau 2 (1%). Cea mai frecventă mutație a fost M918T (62,5%). Studiul și-a îndeplinit obiectivul principal de 59 îmbunătățire a SFP la populația ITT. Rezultatele privind eficacitatea pentru populația ITT sunt prezentate pe scurt în Tabelul 9 și Figura 2. NE (NE, NE) Selpercatinib 13.93 (11.27, 25.10) N = 193 NE (NE, NE) 24,8 (6,9, 48,3) N=98 76,4 (66,5, 83,8) N = 193 0,280 (0,165, 0,475) <0,0001 Tabelul 9 LIBRETTO-531: Rezumatul datelor de eficacitate (evaluarea BICR, populaţia ITT) Control (Cabozantinib sau Vandetanib) N = 98 16,76 (12,22, 25,10) Supravieţuire fără progresie Mediana [luni] (IÎ 95%) Risc relativ (IÎ 95%) Valoarea p log rank stratificată Rata SFP la 30 luni (%) IÎ 95% Supravieţuire fără eşecul tratamentului* Mediana [luni] (IÎ 95%) Risc relativ (IÎ 95%) Valoarea p log rank stratificată Rata SFET la 30 luni (%) IÎ 95% Raspuns obiectiv (RC + RP) % (IÎ 95%) Răspuns complet n (%) Răspuns parţial n (%) Durata răspunsului# Mediana [luni] (IÎ 95%) Procentul de pacienţi (%) cu durata răspunsului ≥24 luni (IÎ 95%) NE= nu se poate estima (not estimable) *Supraviețuirea fără eșecul tratamentului este definită ca timpul de la randomizare până la prima apariție a progresiei radiografice documentate a bolii conform RECIST 1.1 sau a toxicității inacceptabile care duce la întreruperea tratamentului, așa cum a fost evaluată de investigator, sau deces din orice cauză. #Durata mediană a monitorizării a fost de 11,14 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 5,62, 16,62) în brațul de tratament cu selpercatinib și de 12,81 luni ((a 25-a, a 75-a percentilă: 6,34, 15,51) în brațul de control. Data limită a datelor: 22 mai 2023 38,8 (29,1, 49,2) 4 (4,1) 34 (34,7) 69,4 (62,4, 75,8) 23 (11,9) 111 (57,5) 0,254 (0,153, 0,423) <0,0001 16,56 (10,41, NE) 79,1 (66,9, 87,2) 75,8 (65,9, 83,2) 25,3 (7,2, 48,8) NE (NE, NE) NE (NE, NE) 60 Figura 2. LIBRETTO-531: Graficul Kaplan-Meier al supravieţuirii fără progresia bolii (evaluare BICR, populaţia ITT) Data limită a datelor: 22 mai 2023 La momentul analizei primare a SFP, au fost observate 18 evenimente SG în cele două brațe. La populația ITT, SG RR a fost de 0,374 ([IÎ 95%: 0,147; 0,949]). Rata de cenzură a fost de 95,9% în brațul cu selpercatinib și de 89,8% în brațul de control. Tolerabilitatea comparativă a fost evaluată la 242 pacienți (brațul selpercatinib, N=161; brațul de control, N=81). Brațul cu selpercatinib a avut o proporție semnificativ statistic mai mică de timp în timpul tratamentului în care pacienții au raportat "un efect secundar ridicat deranjant" (8%) decât brațul de control (24%) (IÎ 95%: -23%, -10%, p<0,0001), așa cum a fost evaluat prin evaluarea funcțională a terapiei împotriva cancerului la punctul GP5 răspuns 3 "Destul de puțin" sau 4 "Foarte mult". La o analiză ulterioară a SG, cu o blocare a datelor din 11 martie 2024, au fost observate 26 de evenimente în cele două brațe, iar RR a fost de 0,275 (IÎ 95%: 0,124; 0,608). SFP RR pentru această analiză a fost de 0,202 (IÎ 95%: 0,128; 0,320), iar RRG pentru selpercatinib a fost de 82,4% comparativ cu 43,9% pentru brațul de control. LIBRETTO-001 Din cei 324 de pacienți care prezentau CTM cu mutaţii RET înrolați în LIBRETTO-001, 143 nu au fost tratați anterior cu cabozantinib și vandetanib. Dintre aceștia, 116 nu au fost tratați anterior cu alt tratament sistemic și 27 au utilizat anterior alt tratament sistemic. În rândul pacienților care nu au fost tratați cu cabozantinib și vandetanib, vârsta mediană a fost de 57 de ani (interval între 15 și 87 de ani). 2 pacienţi (1,4%) aveau vârsta < 18 ani. 58 % dintre pacienți au fost de sex masculin. 86,7% dintre pacienți au fost de rasă caucaziană, 5,6% de rasă mongoloidă, 1,4% de rasă negroidă. Majoritatea pacienților (97,9%) au avut boală în stadiul metastazat la înrolare. Statusul de performanţă ECOG a 61 fost raportat ca 0-1 (95,9%) sau 2 (4,2%). Cea mai frecventă mutație a fost M918T (60,1 %), urmată de mutaţii ale cisteinei din domeniul extracelular (23,8%). Rezultatele cu privire la eficacitate pentru pacienții cu CTM cu mutații RET care nu au fost tratați anterior cu cabozantinib și vandetanib sunt rezumate în Tabelul 10. Tabelul 10 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului N Răspuns obiectiv (RC + RP) % (IÎ 95%) Răspuns complet n (%) Răspuns parțial n (%) Durata răspunsului (luni)* Valoarea mediană, IÎ 95% Procentul de pacienți (%) cu durata răspunsului 12 luni (IÎ 95%) 24 luni (IÎ 95%) Pacienţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii Evaluarea IRC 143 82,5 (75,3, 88,4) 34 (23,8) 84 (58,7) NE (51,3, NE) 91,4 (84,6, 95,3) 84,1 (75,9, 89,7) NE = nu se poate estima (not estimable) *Durata mediană a urmăririi a fost de 39,4 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 32,3; 45,4) Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023. Cancer tiroidian medular cu mutaţii RET - tratat anterior Dintre pacienţii care prezentau CTM cu mutaţii RET, înrolaţi în studiul LIBRETTO-001, 152 au fost trataţi anterior cu cabozantinib şi/sau vandetanib și au fost consideraţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii. Vârsta mediană a pacienţilor a fost de 58 de ani (interval de vârstă 17-90 de ani); 1 pacient (0,7%) a avut vârsta sub 18 ani, 63,8% dintre pacienţi au fost de sex masculin, 90,1% dintre pacienţi au fost de rasă caucaziană, 1,3 % de rasă mongoloidă, 1,3% de rasă negroidă. Statusul de performanţă ECOG raportat a fost de 0-1 (92,7%) sau 2 (7,2%). O proporţie de 98,0% dintre pacienţi prezentau boală metastatică. Cea mai frecventă mutaţie a fost M918T (65,1%), urmată de mutaţii ale cisteinei din domeniul extracelular (15,8%). Toţi pacienţii (n=152) fuseseră trataţi anterior cu un număr median de 2 regimuri de tratament sistemic şi 27,6% (n = 42) au primit 3 sau mai multe regimuri anterioare de tratament sistemic. Rezultatele cu privire la eficacitate pentru CTM cu mutaţii RET, tratat anterior, sunt rezumate în tabelul 11. Tabelul 11 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului N Răspuns obiectiv (RC + RP) % (IÎ 95% ) Răspuns complet, n (%) Răspuns parţial, n (%) Durata răspunsului (luni)* Mediana (IÎ 95%) Pacienţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii Evaluarea IRC 152 77,6 (70,2; 84,0) 19 (12,5) 99 (65,1) 45,3 (33,6, NE) 62 Procentul de pacienți (%) cu durata răspunsului 12 luni (IÎ 95%) 24 luni (IÎ 95%) 83,0 (74,6, 88,8) 66,4 (56,3, 74,7) NE = nu se poate estima *Durata mediană a urmăririi a fost de 38,3 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 23,0, 46,1). Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023. Alte tumori solide positive pentru fuziunea RET Eficacitatea a fost evaluată la 52 de pacienți cu tumori pozitive la fuziune RET, altele decât NSCLC și cancer tiroidian, care prezentau progresia bolii la sau după tratament sistemic anterior, sau care nu aveau opțiuni alternative satisfăcătoare de tratament. Vârsta mediană a fost de 54 ani (interval 21 până la 85); 51,9% au fost femei; 67,3% erau albi, 25,0% erau asiatici și 5,8% erau negri; statusul de performanță ECOG a fost 0-1 (92,3%) sau 2 (7,7%) și 96,2% dintre pacienți au avut boală metastatică. Patruzeci și șapte de pacienți (90,4%) au primit tratament sistemic anterior cu o mediană de 2 terapii sistemice anterioare (interval 0 până la 9) și 28,8% au primit 3 sau mai multe terapii sistemice anterioare. Niciun pacient nu a fost tratat anterior cu un inhibitor selectiv al RET. Cele mai frecvente tipuri de cancer au fost pancreatic (25%), de colon (25%) și glandă salivară (7,7%). Cei mai comuni parteneri de fuziune au fost NCOA4 (34,6%), CCDC6 (17,3%) și KIF5B (11,5%). Rezultatele privind eficacitatea pentru tumorile solide cu fuziune RET, altele decât NSCLC și cancerul tiroidian, sunt rezumate în Tabelul 12 și Tabelul 13. Tabelul 12 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv și durata răspunsului N Răspuns obiectiv (RC+RP) % (IÎ 95%) Răspuns complet n (%) Răspuns parțial n (%) Durata răspunsului (luni)* Mediana (IÎ 95%) Rata (%) duratei răspunsului ≥ 6 luni (IÎ 95%) ≥ 12 luni (IÎ 95%) Pacienți eligibili pentru obținerea eficacității Evaluarea IRC 52 44,2 (30,5, 58,7) 3 (5,8) 20 (38,5) 37,19 (13,3, NE) 84,7 (59,5, 94,8) 79 (53,1, 91,6) * Durata mediană a urmăririi a fost de 28,55 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 11,2, 40,9) NE = nu poate fi estimată Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023 Tabelul 13 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv și durata răspunsului în funcție de tipul tumorii Tipul tumourii Pancreatic Colorectal Salivar Pacienți (N = 52) 13 13 4 RRO (evaluare IRC) DOR Interval (luni) IÎ 95% 25,1, 80,8 2,50, 52,14 9,1, 61,4 6,8, 93,2 1,84+, 13,31 5,72, 37,19 n (%) 7 (53,8) 4 (30,8) 2 (50,0) 63 Colangiocarcinom De tip primar, necunoscut Sarcom Sân Xantogranulom Carcinom cutanat Carcinoid Ovarian Carcinosarcom pulmonar Neuroendocrin rectal Intestin subțire Neuroendocrin Cancer pulmonar cu celule mici 3 3 3 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 (33,3) 1 (33,3) 1 (33,3) PR, CR NE, NE a NE, PR PR PR NE NE CR PR SD 0,8, 90,6 0,8, 90,6 14,82 9,23 0,8, 90,6 31,44+ NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA 2,30+, 17,28 NA 14,82+ 40,94+ 28,55+ NA NA 24,54 3,54+ NA + denotă un răspuns continuu. a un pacient cu xantogranulom a avut o boală care nu a putut fi evaluată de IRC din cauza faptului că pielea este singurul loc al bolii. Pe baza evaluării investigatorului, acest pacient a avut RC. IÎ = interval de încredere, RC = răspuns complet, DR = durata răspunsului, NA = nu se aplică, NE = neevaluabil, RRG = rata de răspuns obiectiv, RP = răspuns parțial, DS = boală stabilă. Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023 Datorită rarității cancerului cu fuziune RET, studiile au fost efectuate pe mai multe tipuri de tumori, cu un număr limitat de pacienți în unele tipuri de tumori, cauzând incertitudine în estimarea RRG pe tip de tumoră. RRG în populația totală poate să nu reflecte răspunsul așteptat într-un anumit tip de tumoră. Copii și adolescenți Începând cu 13 ianuarie 2023, 10 pacienți cu cancer tiroidian de fuziune RET pozitiv cu vârsta cuprinsă între 12 și 21 ani au fost tratați în LIBRETTO 121, un studiu de fază 1/2 în curs de desfășurare la copii și adolescenți cu o tumoare SNC solidă sau primară avansată care prezintă o modificare activă a RET. Dintre acești 10 pacienți, 8 pacienți aveau vârsta sub 18 ani. Dintre cei 10 pacienți, 4 au fost tratați anterior numai cu iod radioactiv, 2 au primit anterior terapie sistemică care nu a inclus iod radioactiv și 4 nu au fost tratați anterior cu nicio terapie sistemică. Pentru toți cei 10 pacienți, conform IRC, rata de răspuns obiectiv a fost de 60,0% (IÎ 95%: 26,2; 87,8). 3 pacienți au confirmat răspunsul complet, în timp ce 3 pacienți au confirmat răspunsul parțial. Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu selpercatinib la pacienții cu vârsta de 6 luni sau mai mică, cu tumori solide (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). Agenția Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor cu selpercatinib în una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți cu tumori solide recidivante/ refractare, inclusiv tumori solide cu fuziunea genei RET, cancer tiroidian medular cu mutaţii RET și alte tumori cu alterare/activare RET (vezi pct. 4.2 pentru informații despre utilizarea la copii și adolescenți). 64 Aprobare condiţionată Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite „aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informaţiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Farmacocinetica selpercatinibului a fost evaluată la pacienţi cu tumori solide avansate local sau metastazate cărora li s-au administrat doze de 160 mg de două ori pe zi, în absenţa unor indicaţii contrare. Valorile ASC şi Cmax ale selpercatinib la starea de echilibru au crescut într-o manieră liniară spre supra proporțională cu doza administrată, la doze cuprinse între 20 mg o dată pe zi şi 240 mg de două ori pe zi. Starea de echilibru a fost atinsă la aproximativ 7 zile şi rata mediană de acumulare după administrarea a 160 mg de două ori pe zi a fost de 3,4 ori. Valoarea medie a Cmax de selpercatinib la starea de echilibru [coeficient de variaţie (CV%)] a fost de 2980 (53%) ng/ml şi ASC0-24ore a fost de 51600 (58%) ng*oră/ml. Studiile in vivo indică faptul că selpercatinib este un inhibitor ușor al gp- P. Studiile in vitro indică faptul că selpercatinib nu inhibă, nici nu induce activitatea CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP2D6 la concentraţii relevante clinic. Studiile in vitro indică faptul că selpercatinib este un inhibitor al MATE1 şi BCRP, dar nu şi al OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP şi MATE2-K la concentraţii relevante clinic. Selpercatinib poate creşte concentrațiile plasmatice ale creatininei, reducând secreţia tubulară renală de creatinină prin inhibiţia MATE1. Formele farmaceutice capsule și comprimate de selpercatinib sunt bioechivalente. Absorbție După administrarea unei doze orale de 160 mg, Retsevmo a fost absorbit rapid, Tmax fiind de aproximativ 2 ore. Media geometrică a biodisponibilităţii absolute după administrarea pe cale orală a fost de 73,2% (interval: 60,2-81,5%). Efectul alimentelor Comparativ cu valorile ASC şi Cmax pentru selpercatinib administrat în condiţii de repaus alimentar, valoarea ASC a selpercatinibului a crescut cu 9% şi Cmax a scăzut cu 14% după administrarea pe cale orală a unei doze unice de 160 mg cu o masă bogată în grăsimi, la subiecţi sănătoşi. Aceste modificări nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic. Prin urmare, selpercatinib poate fi administrat împreună cu sau fără alimente. Distribuție Volumul mediu (CV%) de distribuţie (Vse/F) al selpercatinibului, estimat pe baza analizei farmacocinetice populaţionale, este de 203,1 (69%) L după administrarea acestuia pe cale orală la pacienți adulţi. Selpercatinib se leagă în proporţie de 96% de proteinele plasmatice umane in vitro şi legarea este independentă de concentraţie. Raportul dintre concentraţia sanguină şi cea plasmatică este de 0,7. 65 Metabolizare Selpercatinib este metabolizat predominant pe calea CYP3A4. După administrarea pe cale orală a unei singure doze de selpercatinib de 160 mg, marcate radioactiv cu [14C], la subiecţi sănătoşi, selpercatinib nemodificat s-a regăsit în proporţie de 86% în componentele radioactive măsurate din plasmă. Eliminare După administrarea pe cale orală la pacienţi adulţi, clearance-ul (CL/F) mediu (CV%) al selpercatinibului este de 5,5 (45%) l/oră şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 26,5 ore. După administrarea pe cale orală a unei singure doze de selpercatinib de 160 mg, marcate radioactiv cu [14C], la subiecţi sănătoşi, 69% (14% în formă nemodificată) din doza radiomarcată administrată a fost recuperată din materiile fecale şi 24% (11,5% în formă nemodificată) a fost recuperată din urină. Grupe speciale de pacienți Vârsta, sexul şi greutatea corporală Vârsta (interval: 12 până la 92 de ani) sau sexul subiecților nu a avut niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii Retsevmo. Pacienţii cu o greutate corporală < 50 kg trebuie să înceapă tratamentul cu Retsevmo cu o doză de 120 mg de două ori pe zi, în timp ce pacienţii cu greutatea corporală ≥ 50 kg vor începe tratamentul cu Retsevmo la o doză de 160 mg de două ori pe zi. Insuficiența hepatică Valoarea ASC0-∞ pentru selpercatinib a crescut cu 7% la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cu 32% la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată conform clasificării Child-Pugh. Astfel, expunerea la selpercatinib (ASC) în cazul subiecţilor cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată (clasele Child-Pugh A şi B) este comparabilă cu expunerea observată la subiecţii sănătoşi în contextul administrării unei doze de 160 mg. Valoarea ASC0-∞ pentru selpercatinib a crescut cu 77% la subiecţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Datele clinice privind siguranţa selpercatinib la pacienţi cu insuficiență hepatică severă sunt limitate. Prin urmare, se recomandă modificarea dozei în cazul pacienţilor cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2). Insuficienţă renală În cadrul unui studiu de farmacologie clinică cu selpercatinib administrat în doză unică de 160 mg, expunerea (ASC) nu s-a modificat la subiecţii cu insuficiență renală uşoară, moderată sau severă. Pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (eGFR <15 ml/min) şi cei care efectuează ședințe de dializă nu au fost studiaţi. Copii și adolescenți Pe baza datelor de farmacocinetică limitate, Cmax şi ASC au fost similare la pacienţii adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani, şi adulţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Pentru caracterizarea toxicităţii au fost derulate studii cu doze repetate administrate la şobolani tineri și adolescenți/adulți şi porci miniaturali adolescenți/adulți. Organele ţintă ale toxicităţii atât la şobolani, cât şi la porcii miniaturali, au fost sistemul hematopoietic, ţesuturile limfoide, limba, pancreasul, tractul gastrointestinal, cartilajul de creştere diafizo-epifizar şi ţesuturile organelor de reproducere masculine. În general, toxicităţile de la nivelul acestor organe au fost reversibile; excepţiile au fost toxicitatea testiculară la animalele tinere și adolescente/adulte și modificările cartilajului de creștere la șobolanii tineri. Fenomene de toxicitate reversibilă au fost observate la nivelul ovarelor şi tractului gastrointestinal doar la porcii miniaturali. La administrarea de doze mari, toxicitatea gastrointestinală s-a corelat cu morbidităţi, la expuneri în general mai scăzute decât cele determinate la om prin administrarea dozei recomandate. Într-un studiu efectuat la porci miniaturali, femelele au prezentat o uşoară creştere reversibilă a intervalului QTc, de aproximativ 12% comparativ cu grupul de control şi 66 de 7% comparativ cu valorile anterioare administrării dozei. Organele ţintă ale toxicităţii observate doar la şobolani au fost incisivii, ficatul, vaginul, plămânii, glandele Brunner şi mineralizarea mai multor ţesuturi asociată cu hiperfosfatemie. Aceste toxicităţi înregistrate la şobolani exclusiv la nivelul acestor organe au fost reversibile. Toxicitate juvenilă Expunerea la selpercatinib de aproximativ 0,5-2 ori mai mare decât expunerea la oamenii adulți a provocat mortalitate la șobolanii cu vârsta mai mică de 21 de zile. O expunere comparabilă a fost bine tolerată la șobolani cu vârsta de 21 de zile și mai mult. Șobolanii tineri și adolescenți/adulți și purcelușii adolescenți/adulți cu cartilaje de creștere deschise cărora li s-a administrat selpercatinib au prezentat modificări microscopice de hipertrofie, hiperplazie și displazie a cartilajului de creștere (fizie). La șobolanii tineri, displazia de la cartilagiile de creștere a fost ireversibilă și asociată cu scăderea lungimii femurului și reduceri ale densității minerale osoase. Au fost observate modificări ale scheletului la o expunere echivalentă cu cea observată la pacienții adulți care au luat doza recomandată de 160 mg BID. Șobolanii masculi tineri cărora li s-a administrat selpercatinib și au atins vârsta reproductivă după încetarea administrării, au prezentat performanțe de reproducere scăzute atunci când s-au împerecheat cu femele de șobolan netratate. Scăderea indicilor de fertilitate și copulație, creșterea pierderilor pre și post-implantare și scăderea numărului de embrioni viabili au fost observate la o expunere de aproximativ 3,4 ori mai mare decât expunerea eficace la adulți. Genotoxicitate Selpercatinib nu este genotoxic la administrarea în doze terapeutice. În cadrul unui test micronucleic in vivo efectuat la şobolani, selpercatinib a generat rezultate pozitive la concentraţii de >7 ori mai mari decât Cmax obţinută cu doza de 160 mg administrată la om de două ori pe zi. În cadrul unui test micronucleic in vitro pe limfocite umane din sângele periferic, s-a observat un răspuns echivoc la o concentraţie de aproximativ 485 de ori mai mare decât Cmax cu doza administrată la om. Mutageneză Selpercatinib nu a cauzat mutaţii în cadrul unui test de mutagenitate pe bacterii. Carcinogeneză Nu au fost efectuate studii pe termen lung pentru evaluarea potenţialului carcinogen al selpercatinibului. Embriotoxicitate / teratogenitate Pe baza datelor din studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale şi pe baza mecanismului său de acţiune, selpercatinib poate avea efecte nocive asupra fătului atunci când este administrat la femeile gravide. Administrarea selpercatinib la femele de şobolan gestante în perioada de organogeneză, la expuneri maternale aproximativ egale cu cele observate cu doza recomandată la om de 160 mg de două ori pe zi, a avut efecte letale asupra embrionilor şi s-a soldat cu malformaţii congenitale. Efecte toxice asupra funcţiei de reproducere Rezultatele studiilor efectuate pe şobolani şi porci miniaturali sugerează faptul că selpercatinib ar putea afecta fertilitatea la masculi şi femele. Într-un studiu privind efectele asupra fertilităţii la şobolani masculi au fost observate fenomene dependente de doză de depleţie a celulelor germinale şi retenţie a spermatidelor la niveluri subclinice ale expunerii bazate pe ASC (0,2 ori expunerea clinică cu doza recomandată la om). 67 Aceste efecte s-au corelat cu scăderea greutăţii organelor, scăderea motilităţii spermatozoizilor şi cu o creştere a numărului de spermatozoizi anormali, la niveluri de expunere bazate pe ASC de aproximativ două ori mai mari decât expunerea clinică cu doza recomandată la om. Modificările microscopice observate în studiile privind efectele asupra fertilităţii la şobolanii masculi au fost concordante cu efectele din studiile cu doze repetate administrate la şobolani şi porci miniaturali, în cadrul cărora degenerescenţa testiculară ireversibilă şi dependentă de doză s-a corelat cu reducerea numărului de spermatozoizi din lumenul epididimal la niveluri subclinice ale expunerii bazate pe ASC (0,1 până la 0,4 ori expunerea clinică cu doza recomandată la om). Într-un studiu asupra fertilităţii şi dezvoltării embrionare timpurii efectuat pe femele de şobolan au fost observate o reducere a numărului de cicluri estrale, precum şi efecte embrioletale, la niveluri de expunere bazate pe ASC aproximativ egale cu expunerea clinică cu doza recomandată la om. În studii de evaluare a toxicităţii după doze repetate administrate la şobolani au fost observate mucificarea vaginală reversibilă cu cornificarea sporadică a celulelor şi modificarea ciclurilor estrale la niveluri de expunere bazate pe ASC relevante din punct de vedere clinic. La porcii miniaturali au fost observate scăderi ale numărului de corpi luteali şi/sau chisturi luteinice la niveluri subclinice ale expunerii bazate pe ASC (0,07 până la 0,3 ori expunerea clinică cu doza recomandată la om). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul comprimatului Celuloză microcristalină Manitol Croscarmeloză sodică Hidroxipropil celuloză Stearilfumarat de sodiu Filmul comprimatului Retsevmo 40 mg comprimate filmate Alcool polivinilic Dioxid de titan (E171) Macrogol Talc Oxid negru de fer (E172) Retsevmo 80 mg comprimate filmate Alcool polivinilic Dioxid de titan (E171) Macrogol Talc Oxid roșu de fer (E172) Oxid negru de fer (E172) Retsevmo 120 mg comprimate filmate Alcool polivinilic Dioxid de titan (E171) Macrogol Talc Oxid negru de fer (E172) Oxid roșu de fer (E172) 68 Retsevmo 160 mg comprimate filmate Alcool polivinilic Dioxid de titan (E171) Macrogol Talc Oxid roșu de fer (E172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Blistere din folie de aluminiu cu formare la rece (CFF) sigilate cu strat din folie de aluminiu. Fiecare ambalaj conține 30, 56 sau 60 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢÃ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83 3528BJ Utrecht Țările de Jos 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/20/1527/012 EU/1/20/1527/013 EU/1/20/1527/014 EU/1/20/1527/015 EU/1/20/1527/016 EU/1/20/1527/017 EU/1/20/1527/018 EU/1/20/1527/019 EU/1/20/1527/020 EU/1/20/1527/021 EU/1/20/1527/022 EU/1/20/1527/023 69 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 11 februarie 2021 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 13 ianuarie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 70 ANEXA II A. B. C. D. E. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI OBLIGAȚII SPECIFICE PENTRU ÎNDEPLINIREA MĂSURILOR POST-AUTORIZARE ÎN CAZUL AUTORIZĂRII PRIN APROBARE CONDIȚIONATĂ 71 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Lilly, S.A. Avda. de la Industria, 30 28108 Alcobendas, Madrid Spania B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul Caracteristicilor Produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerințele de depunere RPAS pentru acest medicament sunt stabilite la articolul 9 din Regulamentul (CE) nr. 507/2006 și, în consecință, deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) trebuie să depună RPAS la fiecare 6 luni. Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 72 E. OBLIGAȚII SPECIFICE PENTRU ÎNDEPLINIREA MĂSURILOR POST- AUTORIZARE ÎN CAZUL AUTORIZĂRII PRIN APROBARE CONDIȚIONATĂ Aceasta fiind o autorizare prin aprobare condiționată și în conformitate cu articolul 14 alineatul (4) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, DAPP trebuie să finalizeze, în intervalul de timp specificat, următoarele măsuri: Descrierea Pentru a confirma, în continuare, eficacitatea și siguranța selpercatinib în tratamentul pacienților cu cancer tiroidian cu fuziunea genei RET, pozitiv la tratamentul sistemic, DAPP trebuie să prezinte datele finale pentru studiul LIBRETTO-121. Pentru a confirma, în continuare, eficacitatea și siguranța selpercatinib în tratamentul pacienților cu cancer tiroidian cu fuziunea genei RET, DAPP trebuie să prezinte datele finale din cohorta 2 a studiului pivotal LIBRETTO-001. Pentru a confirma, în continuare, eficacitatea și siguranța selpercatinib în tratamentul pacienților cu tumori solide cu fuziune RET, altele decât NSCLC și cancerul tiroidian, DAPP trebuie să prezinte datele finale de la pacienții cu tumori solide RET pozitive, altele decât NSCLC și cancer tiroidian, înrolați în studiul pivot LIBRETTO-001. Data de finalizare 30 iunie 2025 31 decembrie 2025 31 decembrie 2025 73 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 74 A. ETICHETAREA 75 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR FLACON DIN PLASTIC - CUTII PENTRU CAPSULE DE 40 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Retsevmo 40 mg capsule selpercatinib 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine selpercatinib 40 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 60 capsule 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL A se elimina în mod corespunzător conţinutul nefolosit. 76 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ Utrecht, Olanda. 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/20/1527/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Retsevmo 40 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 77 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR FLACON DIN PLASTIC - ETICHETA FLACONULUI PENTRU CAPSULE DE 40 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Retsevmo 40 mg capsule selpercatinib 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine selpercatinib 40 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 60 capsule 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) A nu se utiliza dacă sigiliul interior este rupt. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL A se elimina în mod corespunzător conţinutul nefolosit. 78 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Logo Lilly 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/20/1527/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 79 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE CU BLISTERE - CUTII PENTRU CAPSULE DE 40 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Retsevmo 40 mg capsule selpercatinib 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine selpercatinib 40 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 14 capsule 42 capsule 56 capsule 168 capsule 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 80 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL A se elimina în mod corespunzător conţinutul nefolosit. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ Utrecht, Olanda. 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/20/1527/004 (14 capsule) EU/1/20/1527/005 (42 capsule) EU/1/20/1527/006 (56 capsule) EU/1/20/1527/007 (168 capsule) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Retsevmo 40 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 81 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ CUTIE CU BLISTERE -BLISTER DE TIP CARD PENTRU CAPSULE DE 40 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Retsevmo 40 mg capsule selpercatinib 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Lilly 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII dimineața seara 82 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ CUTIE CU BLISTERE -BLISTER CARE VA FI INTRODUS ÎN INTERIORUL BLISTERULUI DE TIP CARD PENTRU CAPSULE DE 40 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Retsevmo 40 mg selpercatinib 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Lilly 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 83 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR FLACON DIN PLASTIC - CUTII PENTRU CAPSULE DE 80 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Retsevmo 80 mg capsule selpercatinib 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine selpercatinib 80 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 60 capsule 120 capsule 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL A se elimina în mod corespunzător conţinutul nefolosit. 84 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ Utrecht, Olanda. 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/20/1527/002 (60 capsule) EU/1/20/1527/003 (120 capsule) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Retsevmo 80 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 85 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR FLACON DIN PLASTIC - ETICHETA FLACONULUI PENTRU CAPSULE DE 80 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Retsevmo 80 mg capsule selpercatinib 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine selpercatinib 80 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 60 capsule 120 capsule 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) A nu se utiliza dacă sigiliul interior este rupt. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 86 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL A se elimina în mod corespunzător conţinutul nefolosit. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Logo Lilly 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/20/1527/002 (60 capsule) EU/1/20/1527/003 (120 capsule) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 87 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTII CU BLISTERE - CUTII PENTRU CAPSULE DE 80 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Retsevmo 80 mg capsule selpercatinib 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine selpercatinib 80 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 14 capsule 28 capsule 56 capsule 112 capsule 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 88 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL A se elimina în mod corespunzător conţinutul nefolosit. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ Utrecht, Olanda. 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/20/1527/008 (14 capsule) EU/1/20/1527/009 (28 capsule) EU/1/20/1527/010 (56 capsule) EU/1/20/1527/011 (112 capsule) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Retsevmo 80 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 89 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ CUTIE CU BLISTERE -BLISTER DE TIP CARD PENTRU CAPSULE DE 80 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Retsevmo 80 mg capsule selpercatinib 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Lilly 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII dimineața seara 90 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ CUTIE CU BLISTERE -BLISTER CARE VA FI INTRODUS ÎN INTERIORUL BLISTERULUI DE TIP CARD PENTRU CAPSULE DE 80 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Retsevmo 80 mg selpercatinib 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Lilly 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 91 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTII PENTRU COMPRIMATE FILMATE DE 40 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Retsevmo 40 mg comprimate filmate selpercatinib 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine selpercatinib 40 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 comprimate filmate 56 comprimate filmate 60 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 92 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL A se elimina în mod corespunzător conţinutul nefolosit. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ Utrecht, Țările de Jos. 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/20/1527/012 (30 comprimate filmate) EU/1/20/1527/013 (56 comprimate filmate) EU/1/20/1527/014 (60 comprimate filmate) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Retsevmo 40 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 93 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE PENTRU COMPRIMATE FILMATE DE 40 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Retsevmo 40 mg comprimate selpercatinib 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Lilly 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 94 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTII PENTRU COMPRIMATE FILMATE DE 80 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Retsevmo 80 mg comprimate filmate selpercatinib 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine selpercatinib 80 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 comprimate filmate 56 comprimate filmate 60 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 95 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL A se elimina în mod corespunzător conţinutul nefolosit. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ Utrecht, Țările de Jos. 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/20/1527/015 (30 comprimate filmate) EU/1/20/1527/016 (56 comprimate filmate) EU/1/20/1527/017 (60 comprimate filmate) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Retsevmo 80 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 96 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE PENTRU COMPRIMATE FILMATE DE 80 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Retsevmo 80 mg comprimate selpercatinib 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Lilly 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 97 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTII PENTRU COMPRIMATE FILMATE DE 120 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Retsevmo 120 mg comprimate filmate selpercatinib 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine selpercatinib 120 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 comprimate filmate 56 comprimate filmate 60 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 98 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL A se elimina în mod corespunzător conţinutul nefolosit. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ Utrecht, Țările de Jos. 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/20/1527/018 (30 comprimate filmate) EU/1/20/1527/019 (56 comprimate filmate) EU/1/20/1527/020 (60 comprimate filmate) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Retsevmo 120 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 99 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE PENTRU COMPRIMATE FILMATE DE 120 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Retsevmo 120 mg comprimate selpercatinib 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Lilly 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 100 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTII PENTRU COMPRIMATE FILMATE DE 160 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Retsevmo 160 mg comprimate filmate selpercatinib 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine selpercatinib 160 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 comprimate filmate 56 comprimate filmate 60 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 101 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL A se elimina în mod corespunzător conţinutul nefolosit. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ Utrecht, Țările de Jos. 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/20/1527/021 (30 comprimate filmate) EU/1/20/1527/022 (56 comprimate filmate) EU/1/20/1527/023 (60 comprimate filmate) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Retsevmo 160 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 102 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE PENTRU COMPRIMATE FILMATE DE 160 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Retsevmo 160 mg comprimate selpercatinib 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Lilly 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 103 B. PROSPECTUL 104 Prospect: Informații pentru pacient Retsevmo 40 mg capsule Retsevmo 80 mg capsule selpercatinib Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Puteţi să fiţi de ajutor raportând orice reacţii adverse pe care le puteţi avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. - Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Acest prospect a fost redactat ca şi când persoana care ia medicamentul ar citi prospectul. Dacă administraţi acest medicament copilului dumneavoastră, vă rugăm să înlocuiţi „dumneavoastră” cu „copilul dumneavoastră” pe parcursul întregului document. - - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Retsevmo şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Retsevmo Cum să luaţi Retsevmo Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Retsevmo Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Retsevmo şi pentru ce se utilizează Retsevmo este un medicament împotriva cancerului care conţine substanţa activă selpercatinib. Este utilizat pentru a trata următoarele tipuri de cancer care sunt cauzate de anumite modificări anormale la nivelul genei RET şi care s-au răspândit în organism şi/sau nu mai pot fi eliminate prin intervenție chirurgicală: - Un tip de cancer la plămâni, denumit cancer pulmonar fără celule mici, la adulţi care nu au fost tratați anterior cu un medicament inhibitor RET. Cancer tiroidian (de orice tip) la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste, dacă tratamentul cu iod radioactiv, dacă a fost administrat, nu a reușit să vă controleze cancerul. Un tip rar de cancer tiroidian denumit cancer tiroidian medular, la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste. Tumori solide (cancer) în alte părți ale corpului, la adulți, după ce terapiile anterioare nu au reușit să controleze cancerul. - - - Pentru a se asigura că Retsevmo este potrivit pentru dumneavoastră, medicul dumneavoastră va efectua un test prin care va verifica dacă tumora dumneavoastră conţine o mutaţie la nivelul genei RET. Cum funcţionează Retsevmo La pacienţii ale căror tumori conţin o variantă modificată a genei RET, modificarea la nivelul genei determină organismul să producă o proteină RET anormală, care poate conduce la creşterea 105 necontrolată a celulelor şi a cancerului. Retsevmo blochează activitatea proteinei RET anormale şi, astfel, poate încetini sau opri evoluţia cancerului. Poate, de asemenea, ajuta la reducerea tumorii. Dacă aveţi orice fel de întrebări legate de modul în care acţionează Retsevmo sau despre motivul din care este prescris acest medicament pentru dumneavoastră, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Retsevmo Nu luaţi Retsevmo - medicament (enumerate la pct. 6). dacă sunteţi alergic la selpercatinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui Atenţionări şi precauţii Discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a lua Retsevmo: - - - Dacă aveți probleme pulmonare sau de respirație, altele decât cancerul pulmonar. Dacă aveţi tensiune arterială mare. Dacă, în urma efectuării unei electrocardiograme (ECG), vi s-a spus că aveţi o anomalie a ritmului cardiac denumită prelungire a intervalului QT. Dacă aveți probleme cu tiroida sau cu valoarea din sânge a hormonilor tiroidieni. Retsevmo poate afecta fertilitatea la femei şi bărbaţi şi, prin urmare, capacitatea dumneavoastră de a avea copii. Discutaţi cu medicul dacă acest lucru reprezintă o problemă pentru dumneavoastră. Dacă aţi avut recent vreo sângerare semnificativă. - - - Retsevmo poate cauza reacţii de hipersensibilitate cum sunt febră, erupţii trecătoare pe piele şi durere. Dacă aveţi oricare dintre aceste reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. După ce vă va evalua simptomele, medicul dumneavoastră vă poate cere să luaţi corticosteroizi până când vi se ameliorează simptomele. O descompunere rapidă a celulelor canceroase (sindrom de liză tumorală, TLS) poate apărea atunci când luați Retsevmo. Acest lucru poate cauza bătăi neregulate ale inimii, insuficiență renală sau rezultate anormale ale testelor de sânge. Discutați cu medicul dumneavoastră dacă aveți antecedente de probleme cu rinichii sau tensiune arterială scăzută, deoarece acest lucru poate crește riscurile asociate cu TLS. Retsevmo poate cauza creșterea neregulată sau apariția de leziuni în articulația șoldului la copii și adolescenți (cu vârsta <18 ani). Dacă aveți durere la nivelul șoldului sau genunchiului, sau aveți un mers șchiopătat inexplicabil, discutați cu medicul dumneavoastră. Citiți pct. 4 „Reacţii adverse posibile” şi discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă aveţi orice fel de simptome. Ce va verifica medicul dumneavoastră înainte de începerea şi pe durata tratamentului - Retsevmo poate provoca inflamație severă, care pune viața în pericol sau letală, a plămânilor. Medicul dumneavoastră vă va monitoriza înainte și în timpul tratamentului cu Retsevmo pentru apariția simptomelor. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observați orice simptom de probleme pulmonare, inclusiv dificultăți în respirație, tuse și temperatură crescută. Retsevmo poate influenţa tensiunea arterială. Vi se va măsura tensiunea arterială înainte de a începe tratamentul cu Retsevmo şi pe parcursul acestuia. Retsevmo poate afecta modul de funcţionare a ficatului. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă începeţi să aveţi simptome ale unor probleme ale ficatului, cum sunt: icter (îngălbenirea pielii şi ochilor), pierderea poftei de mâncare, greaţă sau vărsături, sau durere în partea superioară dreaptă a regiunii stomacului. Retsevmo poate cauza anomalii vizibile pe ECG. Vi se va efectua o ECG înaintea începerii şi pe durata tratamentului cu Retsevmo. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi stări de leşin, deoarece acestea pot fi un simptom de anomalii ECG. - - - 106 - - - Retsevmo poate afecta modul în care vă funcționează tiroida. Medicul dumneavoastră vă va monitoriza funcția tiroidiană înainte și în timpul tratamentului cu Retsevmo. Vi se vor efectua în mod regulat teste de sânge anterior şi pe durata tratamentului cu Retsevmo pentru a vi se verifica funcţia ficatului şi nivelul electroliţilor (cum sunt sodiu, potasiu, magneziu și calciu) din sângele dumneavoastră. Dacă aveți vârsta sub 18 ani, medicul dumneavoastră v-ar putea monitoriza creșterea pe parcursul tratamentului. Dacă aveți durere la nivelul șoldului și genunchilor, sau altă durere la nivelul picioarelor, spuneţi medicului dumneavoastră. Copii şi adolescenţi Retsevmo nu este destinat utilizării la pacienţi cu vârsta sub 18 ani în cancerul pulmonar. Indicaţiile pentru cancer tiroidian (inclusiv cancerul tiroidian medular) nu acoperă utilizarea la copii cu vârsta sub 12 ani. Retsevmo împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau este posibil să luaţi alte medicamente. În mod deosebit, înainte de a începe tratamentul cu Retsevmo, spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi următoarele: - medicamente care pot creşte concentraţia de Retsevmo în sânge: o Claritromicină (antibiotic utilizat pentru tratarea infecţiilor bacteriene) o Itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol (utilizate pentru tratarea infecţiilor fungice) o Atazanavir, ritonavir, cobicistat (utilizate pentru tratarea infecţiei cu HIV/SIDA) - medicamente care pot diminua eficacitatea Retsevmo: o Carbamazepină (antiepileptic utilizat pentru tratarea convulsiilor sau crizelor epileptice, nevralgiilor, tulburării bipolare) o Rifampicină (utilizată pentru tratarea tuberculozei (TBC) și a altor infecții) o Sunătoare (plantă medicinală utilizată pentru tratarea formelor uşoare de depresie şi anxietate) o Omeprazol, lansoprazol sau alţi inhibitori de pompă de protoni utilizaţi pentru tratarea arsurilor gastrice, ulcerelor gastrice şi refluxului gastroesofagian. Dacă luaţi oricare dintre aceste medicamente, trebuie să administraţi Retsevmo cu ocazia unei mese principale o Ranitidină, famotidină sau alte blocante ale receptorului H2 care sunt utilizate pentru tratarea ulcerelor gastrice şi a refluxului gastroesofagian. Dacă luaţi oricare dintre aceste medicamente, trebuie să le administraţi la 2 ore după ce aţi luat Retsevmo - medicamente a căror concentrație în sânge poate fi crescută de Retsevmo: o Repaglinidă (utilizată pentru tratarea diabetului zaharat de tip 2 şi controlul valorii zahărului din sânge) o Dasabuvir (utilizat pentru tratarea hepatitei C) o Selexipag (utilizat pentru tratarea hipertensiunii arteriale pulmonare) o Digoxin (utilizat pentru tratarea tulburărilor cardiace) o Lovastatină și simvastatină (utilizate pentru a trata colesterolul crescut) o Dabigatran (utilizat pentru prevenirea și tratarea cheagurilor de sânge) - medicamente care pot fi mai puțin eficace atunci când sunt luate împreună cu Retsevmo: o Levotiroxină (utilizată pentru a trata hipotiroidismul) Sarcina, alăptarea şi fertilitatea Sarcina Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Nu trebuie să utilizaţi Retsevmo pe durata sarcinii, deoarece nu se cunoaşte efectul acestuia asupra fătului. 107 Alăptarea Nu trebuie să alăptaţi pe durata tratamentului cu Retsevmo, deoarece Retsevmo poate fi dăunător pentru sugarul alăptat. Nu se cunoaşte dacă Retsevmo se excretă în laptele matern. Nu trebuie să alăptaţi timp de minimum încă o săptămână după administrarea ultimei doze de Retsevmo. Contracepția Este recomandat ca femeile să evite să rămână gravide şi ca bărbaţii să nu procreeze pe durata tratamentului cu Retsevmo, deoarece acest medicament poate dăuna copilului. Dacă există orice posibilitate ca o persoană care ia acest medicament să poată rămâne gravidă sau procrea, aceasta trebuie să utilizeze metode adecvate de contracepţie pe durata tratamentului şi timp de cel puţin încă o săptămână după administrarea ultimei doze de Retsevmo. Fertilitatea Retsevmo vă poate afecta capacitatea de a avea copii. Discutați cu medicul dumneavoastră pentru a solicita sfaturi despre conservarea fertilității înainte de tratament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Trebuie să fiţi deosebit de atent(ă) atunci când conduceţi vehicule şi folosiţi utilaje deoarece este posibil să aveţi stări de oboseală sau ameţeală în timpul tratamentului cu Retsevmo. 3. Cum să luaţi Retsevmo Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a recomandat medicul sau farmacistul, în doza prescrisă pentru dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur(ă). Cât de mult să luați Medicul vă va prescrie doza care este cea mai potrivită pentru dumneavoastră. Doza maximă recomandată este după cum urmează: - - Mai puțin de 50 kg greutate corporală: 120 mg de două ori pe zi. 50 kg greutate corporală sau mai mult: 160 mg de două ori pe zi. Retsevmo se administrează de două ori pe zi, la aproximativ aceleaşi ore în fiecare zi, de preferat dimineaţa şi seara. Dacă aveţi anumite reacţii adverse în timpul tratamentului cu Retsevmo, medicul dumneavoastră vă poate reduce doza, vă poate întrerupe temporar tratamentul sau vă poate opri definitiv tratamentul. Puteţi să administraţi capsulele împreună cu sau fără alimente. Înghiţiţi capsula întreagă, cu un pahar de apă. Nu mestecaţi, zdrobiţi sau divizaţi capsula înainte de înghiţire. Retsevmo este disponibil în blistere și în flacoane. Flaconul este protejat printr-un capac din plastic cu filet: Pentru a deschide flaconul, apăsaţi pe capacul din plastic, răsucindu-l în acelaşi timp în sens contrar acelor de ceasornic, după cum este ilustrat în imagine. Pentru a închide flaconul, răsuciţi strâns capacul în sensul acelor de ceasornic. 108 Dacă luaţi mai mult Retsevmo decât trebuie Dacă luaţi prea multe capsule sau dacă o altă persoană ia medicamentul dumneavoastră, contactaţi un medic sau spital pentru recomandări. Poate fi necesar tratamentul medical. Dacă uitaţi să luaţi o doză de Retsevmo Dacă aveţi vărsături după ce aţi luat o doză sau uitaţi să luaţi o doză, luaţi doza următoare la momentul obişnuit. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată sau eliminată prin vărsături. Dacă încetaţi să luaţi Retsevmo Nu încetaţi să luaţi Retsevmo decât dacă medicul dumneavoastră vă recomandă astfel. Dacă aveţi întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, şi acest medicament poate cauza reacţii adverse, chiar dacă nu apar la toate persoanele. Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră în oricare din următoarele situaţii: - Probleme pulmonare sau respiratorii, altele decât cancerul pulmonar, cu simptome precum dificultăți de respirație, tuse și creșterea temperaturii (care pot afecta mai mult de 1 din 10 de persoane) Probleme ale ficatului (care pot afecta peste 1 din 10 persoane şi se pot corela cu rezultate anormale la testele de sânge cu privire la funcția ficatului, cum sunt creşterea valorilor enzimelor ficatului), inclusiv: îngălbenirea pielii şi ochilor (icter), urină închisă la culoare, pierderea poftei de mâncare, greaţă sau vărsături sau durere în partea superioară dreaptă a regiunii stomacului Reacţie alergică manifestată de obicei prin febră, durere musculară şi la nivelul articulaţiilor, urmată de apariţia unei erupţii trecătoare pe piele (care poate afecta până la 1 din 10 persoane) Tensiunea arterială mare (poate afecta mai mult de 1 din 10 persoane) Sângerare asociată cu simptome cum este tuse cu sânge - - - - Spuneţi medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă prezentaţi oricare dintre reacţiile adverse următoare: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) - - - - - - Nivel scăzut al calciului în sânge Scăderea numărului de celule albe în sânge (de exemplu, limfocite, neutrofile, etc) Nivel scăzut al albuminei în sânge Acumulare de lichide în corp care poate cauza umflarea mâinilor sau gleznelor (edeme) Diaree Teste care arată creșterea nivelului de creatinină în sânge, ceea ce poate indica faptul că rinichii nu lucrează normal (tulburări renale) Senzaţie de oboseală sau extenuare Uscăciunea gurii Nivel scăzut al sodiului în sânge Scăderea numărului de trombocite din sânge, care poate cauza sângerare şi învinețire - - - - 109 - - - - - - - - - - - - - - - - - - Erupţie trecătoare pe piele Durere la nivelul abdomenului Constipaţie Niveluri scăzute ale hemoglobinei, care pot cauza anemie Niveluri scăzute de magneziu în sânge Greaţă (senzaţie de rău) Durere de cap Vărsături Simptome de sângerare Impotență Scăderea poftei de mâncare Rezultate ECG anormale Niveluri scăzute ale potasiului în sânge Ameţeală Infecţii ale tractului urinar Febră sau temperatură crescută Inflamaţie a mucoasei gurii Scăderea activității glandei tiroidei Frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 100 de persoane) - Lichidul limfatic se poate acumula în mucoasa plămânilor sau în cavitatea abdominală, ceea ce poate cauza probleme la respirație sau mărirea abdomenului Creștere neregulată a articulației șoldului, sau leziuni care cauzează durere sau mers șchiopătat la pacienții cu vârsta < 18 ani - Raportarea reacţiilor adverse suspectate Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Retsevmo Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe eticheta flaconului sau blisterul de tip card și cutie după literele EXP. Data expirării se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Nu utilizaţi acest medicament dacă observaţi că sigiliul interior este rupt sau prezintă semne de manipulare frauduloasă. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Retsevmo Substanţa activă este selpercatinib. Fiecare capsulă conţine selpercatinib 40 mg sau 80 mg. 110 Celelalte componente sunt: - - - - Conţinutul capsulei: dioxid de siliciu coloidal anhidru, celuloză microcristalină Învelișul capsulei de 40 mg: gelatină, dioxid de titan (E171) şi oxid de fer (E172). Învelișul capsulei de 80 mg: gelatină, dioxid de titan (E171) şi albastru strălucitor FCF (E133). Cerneala neagră: Shellac, etanol (96%), alcool izopropilic, butanol, propilenglicol, apă distilată, soluţie de amoniac (concentrată), hidroxid de potasiu, oxid negru de fer. Cum arată Retsevmo şi conţinutul ambalajului Retsevmo 40 mg este furnizat sub formă de capsule opace, de culoare gri, inscripţionate cu „Lilly”, „3977” şi „40 mg” cu negru. Retsevmo 80 mg este furnizat sub formă de capsule opace, de culoare albastră, inscripţionate cu „Lilly”, „2980” şi „80 mg” cu negru. Retsevmo este disponibil în flacon din plastic, opac, de culoare albă, cu un capac de plastic cu filet, care conţine 60 capsule de 40 mg și flacon conţinând 60 sau 120 capsule de 80 mg. Fiecare cutie conţine un flacon. Retsevmo este disponibil în cutii cu blistere care conţin 14, 42, 56 sau 168 capsule de 40 mg și 14, 28, 56 sau 112 capsule de 80 mg. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ Utrecht, Olanda. Fabricant Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Lietuva Eli Lilly Lietuva Tel. +370 (5) 2649600 България ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България тел. + 359 2 491 41 40 Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Česká republika ELI LILLY ČR, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 60 00 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Eesti Eli Lilly Nederland B.V. Tel: +372 6 817 280 Magyarország Lilly Hungária Kft. Tel: + 36 1 328 5100 Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500 Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00 111 Ελλάδα ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε. Τηλ: +30 210 629 4600 España Lilly S.A. Tel: + 34-91 663 50 00 Franţa Lilly France Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34 Hrvatska Eli Lilly Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 2350 999 Österreich Eli Lilly Ges.m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 440 33 00 Portugalia Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600 România Eli Lilly România S.R.L. Tel: + 40 21 4023000 Irlanda Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377 Slovenija Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o. Tel: +386 (0)1 580 00 10 Slovenská republika Eli Lilly Slovakia s.r.o. Tel: + 421 220 663 111 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800 Ísland Icepharma hf. Sími + 354 540 8000 Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571 Κύπρος Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000 Latvija Eli Lilly (Suisse) S.A Pārstāvniecība Latvijā Tel: +371 67364000 Acest prospect a fost revizuit în Acest medicament a primit „aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui cel puțin o dată pe an informațiile noi privind acest medicament și acest prospect va fi actualizat, după cum va fi necesar. Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu 112 Prospect: Informații pentru pacient Retsevmo 40 mg comprimate filmate Retsevmo 80 mg comprimate filmate Retsevmo 120 mg comprimate filmate Retsevmo 160 mg comprimate filmate selpercatinib Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Puteţi să fiţi de ajutor raportând orice reacţii adverse pe care le puteţi avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. - Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Acest prospect a fost redactat ca şi când persoana care ia medicamentul ar citi prospectul. Dacă administraţi acest medicament copilului dumneavoastră, vă rugăm să înlocuiţi „dumneavoastră” cu „copilul dumneavoastră” pe parcursul întregului document. - - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Retsevmo şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Retsevmo Cum să luaţi Retsevmo Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Retsevmo Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Retsevmo şi pentru ce se utilizează Retsevmo este un medicament împotriva cancerului care conţine substanţa activă selpercatinib. Este utilizat pentru a trata următoarele tipuri de cancer care sunt cauzate de anumite modificări anormale la nivelul genei RET şi care s-au răspândit în organism şi/sau nu mai pot fi eliminate prin intervenție chirurgicală: - Un tip de cancer la plămâni, denumit cancer pulmonar fără celule mici, la adulţi care nu au fost tratați anterior cu un medicament inhibitor RET. Cancer tiroidian (de orice tip) la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste, dacă tratamentul cu iod radioactiv, dacă a fost administrat, nu a reușit să vă controleze cancerul. Un tip rar de cancer tiroidian denumit cancer tiroidian medular, la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste. Tumori solide (cancer) în alte părți ale corpului, la adulți, după ce terapiile anterioare nu au reușit să controleze cancerul. - - - Pentru a se asigura că Retsevmo este potrivit pentru dumneavoastră, medicul dumneavoastră va efectua un test prin care va verifica dacă tumora dumneavoastră conţine o mutaţie la nivelul genei RET. 113 Cum funcţionează Retsevmo La pacienţii ale căror tumori conţin o variantă modificată a genei RET, modificarea la nivelul genei determină organismul să producă o proteină RET anormală, care poate conduce la creşterea necontrolată a celulelor şi a cancerului. Retsevmo blochează activitatea proteinei RET anormale şi, astfel, poate încetini sau opri evoluţia cancerului. Poate, de asemenea, ajuta la reducerea tumorii. Dacă aveţi orice fel de întrebări legate de modul în care acţionează Retsevmo sau despre motivul din care este prescris acest medicament pentru dumneavoastră, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Retsevmo Nu luaţi Retsevmo - medicament (enumerate la pct. 6). dacă sunteţi alergic la selpercatinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui Atenţionări şi precauţii Discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a lua Retsevmo: - - - Dacă aveți probleme pulmonare sau de respirație, altele decât cancerul pulmonar. Dacă aveţi tensiune arterială mare. Dacă, în urma efectuării unei electrocardiograme (ECG), vi s-a spus că aveţi o anomalie a ritmului cardiac denumită prelungire a intervalului QT. Dacă aveți probleme cu tiroida sau cu valoarea din sânge a hormonilor tiroidieni. Retsevmo poate afecta fertilitatea la femei şi bărbaţi şi, prin urmare, capacitatea dumneavoastră de a avea copii. Discutaţi cu medicul dacă acest lucru reprezintă o problemă pentru dumneavoastră. Dacă aţi avut recent vreo sângerare semnificativă. - - - Retsevmo poate cauza reacţii de hipersensibilitate cum sunt febră, erupţii trecătoare pe piele şi durere. Dacă aveţi oricare dintre aceste reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. După ce vă va evalua simptomele, medicul dumneavoastră vă poate cere să luaţi corticosteroizi până când vi se ameliorează simptomele. O descompunere rapidă a celulelor canceroase (sindrom de liză tumorală, TLS) poate apărea atunci când luați Retsevmo. Acest lucru poate cauza bătăi neregulate ale inimii, insuficiență renală sau rezultate anormale ale testelor de sânge. Discutați cu medicul dumneavoastră dacă aveți antecedente de probleme cu rinichii sau tensiune arterială scăzută, deoarece acest lucru poate crește riscurile asociate cu TLS. Retsevmo poate cauza creșterea neregulată sau apariția de leziuni în articulația șoldului la copii și adolescenți (cu vârsta <18 ani). Dacă aveți durere la nivelul șoldului sau genunchiului, sau aveți un mers șchiopătat inexplicabil, discutați cu medicul dumneavoastră. Citiți pct. 4 „Reacţii adverse posibile” şi discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă aveţi orice fel de simptome. Ce va verifica medicul dumneavoastră înainte de începerea şi pe durata tratamentului - Retsevmo poate provoca inflamație severă, care pune viața în pericol sau letală, a plămânilor. Medicul dumneavoastră vă va monitoriza înainte și în timpul tratamentului cu Retsevmo pentru apariția simptomelor. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observați orice simptom de probleme pulmonare, inclusiv dificultăți în respirație, tuse și temperatură crescută. Retsevmo poate influenţa tensiunea arterială. Vi se va măsura tensiunea arterială înainte de a începe tratamentul cu Retsevmo şi pe parcursul acestuia. Retsevmo poate afecta modul de funcţionare a ficatului. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă începeţi să aveţi simptome ale unor probleme ale ficatului, cum sunt: icter (îngălbenirea pielii şi ochilor), pierderea poftei de mâncare, greaţă sau vărsături, sau durere în partea superioară dreaptă a regiunii stomacului. - - 114 - - - - Retsevmo poate cauza anomalii vizibile pe ECG. Vi se va efectua o ECG înaintea începerii şi pe durata tratamentului cu Retsevmo. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi stări de leşin, deoarece acestea pot fi un simptom de anomalii ECG. Retsevmo poate afecta modul în care vă funcționează tiroida. Medicul dumneavoastră vă va monitoriza funcția tiroidiană înainte și în timpul tratamentului cu Retsevmo. Vi se vor efectua în mod regulat teste de sânge anterior şi pe durata tratamentului cu Retsevmo pentru a vi se verifica funcţia ficatului şi nivelul electroliţilor (cum sunt sodiu, potasiu, magneziu și calciu) din sângele dumneavoastră. Dacă aveți vârsta sub 18 ani, medicul dumneavoastră v-ar putea monitoriza creșterea pe parcursul tratamentului. Dacă aveți durere la nivelul șoldului și genunchilor, sau altă durere la nivelul picioarelor, spuneţi medicului dumneavoastră. Copii şi adolescenţi Retsevmo nu este destinat utilizării la pacienţi cu vârsta sub 18 ani în cancerul pulmonar. Indicaţiile pentru cancer tiroidian (inclusiv cancerul tiroidian medular) nu acoperă utilizarea la copii cu vârsta sub 12 ani. Retsevmo împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau este posibil să luaţi alte medicamente. În mod deosebit, înainte de a începe tratamentul cu Retsevmo, spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi următoarele: - medicamente care pot creşte concentraţia de Retsevmo în sânge: o Claritromicină (antibiotic utilizat pentru tratarea infecţiilor bacteriene) o Itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol (utilizate pentru tratarea infecţiilor fungice) o Atazanavir, ritonavir, cobicistat (utilizate pentru tratarea infecţiei cu HIV/SIDA) - medicamente care pot diminua eficacitatea Retsevmo: o Carbamazepină (antiepileptic utilizat pentru tratarea convulsiilor sau crizelor epileptice, nevralgiilor, tulburării bipolare) o Rifampicină (utilizată pentru tratarea tuberculozei (TBC) și a altor infecții) o Sunătoare (plantă medicinală utilizată pentru tratarea formelor uşoare de depresie şi anxietate) o Omeprazol, lansoprazol sau alţi inhibitori de pompă de protoni utilizaţi pentru tratarea arsurilor gastrice, ulcerelor gastrice şi refluxului gastroesofagian. Dacă luaţi oricare dintre aceste medicamente, trebuie să administraţi Retsevmo cu ocazia unei mese principale o Ranitidină, famotidină sau alte blocante ale receptorului H2 care sunt utilizate pentru tratarea ulcerelor gastrice şi a refluxului gastroesofagian. Dacă luaţi oricare dintre aceste medicamente, trebuie să le administraţi la 2 ore după ce aţi luat Retsevmo - medicamente a căror concentrație în sânge poate fi crescută de Retsevmo: o Repaglinidă (utilizată pentru tratarea diabetului zaharat de tip 2 şi controlul valorii zahărului din sânge) o Dasabuvir (utilizat pentru tratarea hepatitei C) o Selexipag (utilizat pentru tratarea hipertensiunii arteriale pulmonare) o Digoxin (utilizat pentru tratarea tulburărilor cardiace) o Lovastatină și simvastatină (utilizate pentru a trata colesterolul crescut) o Dabigatran (utilizat pentru prevenirea și tratarea cheagurilor de sânge) - medicamente care pot fi mai puțin eficace atunci când sunt luate împreună cu Retsevmo: o Levotiroxină (utilizată pentru a trata hipotiroidismul) 115 Sarcina, alăptarea şi fertilitatea Sarcina Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Nu trebuie să utilizaţi Retsevmo pe durata sarcinii, deoarece nu se cunoaşte efectul acestuia asupra fătului. Alăptarea Nu trebuie să alăptaţi pe durata tratamentului cu Retsevmo, deoarece Retsevmo poate fi dăunător pentru sugarul alăptat. Nu se cunoaşte dacă Retsevmo se excretă în laptele matern. Nu trebuie să alăptaţi timp de minimum încă o săptămână după administrarea ultimei doze de Retsevmo. Contracepția Este recomandat ca femeile să evite să rămână gravide şi ca bărbaţii să nu procreeze pe durata tratamentului cu Retsevmo, deoarece acest medicament poate dăuna copilului. Dacă există orice posibilitate ca o persoană care ia acest medicament să poată rămâne gravidă sau procrea, aceasta trebuie să utilizeze metode adecvate de contracepţie pe durata tratamentului şi timp de cel puţin încă o săptămână după administrarea ultimei doze de Retsevmo. Fertilitatea Retsevmo vă poate afecta capacitatea de a avea copii. Discutați cu medicul dumneavoastră pentru a solicita sfaturi despre conservarea fertilității înainte de tratament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Trebuie să fiţi deosebit de atent(ă) atunci când conduceţi vehicule şi folosiţi utilaje deoarece este posibil să aveţi stări de oboseală sau ameţeală în timpul tratamentului cu Retsevmo. Retsevmo conţine sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) pe comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum să luaţi Retsevmo Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a recomandat medicul sau farmacistul, în doza prescrisă pentru dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur(ă). Cât de mult să luați Medicul vă va prescrie doza care este cea mai potrivită pentru dumneavoastră. Doza maximă recomandată este după cum urmează: - - Mai puțin de 50 kg greutate corporală: 120 mg de două ori pe zi. 50 kg greutate corporală sau mai mult: 160 mg de două ori pe zi. Retsevmo se administrează de două ori pe zi, la aproximativ aceleaşi ore în fiecare zi, de preferat dimineaţa şi seara. Dacă aveţi anumite reacţii adverse în timpul tratamentului cu Retsevmo, medicul dumneavoastră vă poate reduce doza, vă poate întrerupe temporar tratamentul sau vă poate opri definitiv tratamentul. Puteţi să administraţi comprimatele împreună cu sau fără alimente. Înghiţiţi comprimatul întreg, cu un pahar de apă. Nu mestecaţi, zdrobiţi sau divizaţi comprimatul înainte de înghiţire, pentru a vă asigura că luaţi doza corectă. 116 În cazul în care aveți dificultăți la înghițirea comprimatelor mai mari întregi, discutați cu medicul dumneavoastră despre administrarea mai multor comprimate mai mici pentru a obține doza prescrisă. Dacă luaţi mai mult Retsevmo decât trebuie Dacă luaţi prea multe comprimate sau dacă o altă persoană ia medicamentul dumneavoastră, contactaţi un medic sau spital pentru recomandări. Poate fi necesar tratamentul medical. Dacă uitaţi să luaţi o doză de Retsevmo Dacă aveţi vărsături după ce aţi luat o doză sau uitaţi să luaţi o doză, luaţi doza următoare la momentul obişnuit. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată sau eliminată prin vărsături. Dacă încetaţi să luaţi Retsevmo Nu încetaţi să luaţi Retsevmo decât dacă medicul dumneavoastră vă recomandă astfel. Dacă aveţi întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, şi acest medicament poate cauza reacţii adverse, chiar dacă nu apar la toate persoanele. Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră în oricare din următoarele situaţii: - Probleme pulmonare sau respiratorii, altele decât cancerul pulmonar, cu simptome precum dificultăți de respirație, tuse și creșterea temperaturii (care pot afecta mai mult de 1 din 10 de persoane) Probleme ale ficatului (care pot afecta peste 1 din 10 persoane şi se pot corela cu rezultate anormale la testele de sânge cu privire la funcția ficatului, cum sunt creşterea valorilor enzimelor ficatului), inclusiv: îngălbenirea pielii şi ochilor (icter), urină închisă la culoare, pierderea poftei de mâncare, greaţă sau vărsături sau durere în partea superioară dreaptă a regiunii stomacului Reacţie alergică manifestată de obicei prin febră, durere musculară şi la nivelul articulaţiilor, urmată de apariţia unei erupţii trecătoare pe piele (care poate afecta până la 1 din 10 persoane) Tensiunea arterială mare (poate afecta mai mult de 1 din 10 persoane) Sângerare asociată cu simptome cum este tuse cu sânge - - - - Spuneţi medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă prezentaţi oricare dintre reacţiile adverse următoare: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) - - - - - - Nivel scăzut al calciului în sânge Scăderea numărului de celule albe în sânge (de exemplu, limfocite, neutrofile, etc) Nivel scăzut al albuminei în sânge Acumulare de lichide în corp care poate cauza umflarea mâinilor sau gleznelor (edeme) Diaree Teste care arată creșterea nivelului de creatinină în sânge, ceea ce poate indica faptul că rinichii nu lucrează normal (tulburări renale) Senzaţie de oboseală sau extenuare Uscăciunea gurii Nivel scăzut al sodiului în sânge Scăderea numărului de trombocite din sânge, care poate cauza sângerare şi învinețire Erupţie trecătoare pe piele Durere la nivelul abdomenului Constipaţie Niveluri scăzute ale hemoglobinei, care pot cauza anemie Niveluri scăzute de magneziu în sânge - - - - - - - - - 117 - - - - - - - - - - - - - Greaţă (senzaţie de rău) Durere de cap Vărsături Simptome de sângerare Impotență Scăderea poftei de mâncare Rezultate ECG anormale Niveluri scăzute ale potasiului în sânge Ameţeală Infecţii ale tractului urinar Febră sau temperatură crescută Inflamaţie a mucoasei gurii Scăderea activității glandei tiroidei Frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 100 de persoane) - Lichidul limfatic se poate acumula în mucoasa plămânilor sau în cavitatea abdominală, ceea ce poate cauza probleme la respirație sau mărirea abdomenului Creștere neregulată a articulației șoldului, sau leziuni care cauzează durere sau mers șchiopătat la pacienții cu vârsta < 18 ani - Raportarea reacţiilor adverse suspectate Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Retsevmo Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe blister și cutie după EXP. Data expirării se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Nu utilizaţi acest medicament dacă observaţi că sigiliul interior este rupt sau prezintă semne de manipulare frauduloasă. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Retsevmo Substanţa activă este selpercatinib. Fiecare comprimat filmat conţine selpercatinib 40, 80, 120 sau 160 mg. 118 Celelalte componente sunt: - - Conţinutul comprimatului: celuloză microcristalină, manitol, croscarmeloză sodică, hidroxipropilceluloză, stearil fumarat de sodiu, Filmul comprimatului: alcool polivinilic, dioxid de titan (E171), macrogol, talc, oxid roşu de fer (E172) [doar pentru comprimate de 80 mg, 120 mg şi 160 mg] şi oxid negru de fer (E172) [doar pentru comprimate de 40 mg, 80 mg şi 120 mg]. Cum arată Retsevmo şi conţinutul ambalajului Retsevmo 40 mg este furnizat sub formă de comprimate filmate, de culoare gri deschis, rotunde, marcate cu „5340” pe o față şi cu „ Ret 40” pe cealaltă față. Retsevmo 80 mg este furnizat sub formă de comprimate filmate, de culoare roşu-mov închis, rotunde, marcate cu „6082” pe o față şi cu „Ret 80” pe cealaltă față. Retsevmo 120 mg este furnizat sub formă de comprimate filmate, de culoare mov deschis, rotunde, marcate cu „6120” pe o față şi cu „Ret 120” pe cealaltă față. Retsevmo 160 mg este furnizat sub formă de comprimate filmate, de culoare roz deschis, rotunde, marcate cu „5562” pe o față şi cu „Ret 160” pe cealaltă față. Retsevmo este disponibil în cutii cu blistere care conţin 30, 56 sau 60 comprimate filmate de 40 mg, 80 mg, 120 mg şi 160 mg. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ Utrecht, Olanda. Fabricant Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Lietuva Eli Lilly Lietuva Tel. +370 (5) 2649600 България ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България тел. + 359 2 491 41 40 Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Česká republika ELI LILLY ČR, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 60 00 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Magyarország Lilly Hungária Kft. Tel: + 36 1 328 5100 Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500 Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 119 Eesti Eli Lilly Nederland B.V. Tel: +372 6 817 280 Ελλάδα ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε. Τηλ: +30 210 629 4600 España Lilly S.A. Tel: + 34-91 663 50 00 Franţa Lilly France Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34 Hrvatska Eli Lilly Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 2350 999 Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00 Österreich Eli Lilly Ges.m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 440 33 00 Portugalia Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600 România Eli Lilly România S.R.L. Tel: + 40 21 4023000 Irlanda Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377 Slovenija Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o. Tel: +386 (0)1 580 00 10 Slovenská republika Eli Lilly Slovakia s.r.o. Tel: + 421 220 663 111 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800 Ísland Icepharma hf. Sími + 354 540 8000 Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571 Κύπρος Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000 Latvija Eli Lilly (Suisse) S.A Pārstāvniecība Latvijā Tel: +371 67364000 Acest prospect a fost revizuit în Acest medicament a primit „aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui cel puțin o dată pe an informațiile noi privind acest medicament și acest prospect va fi actualizat, după cum va fi necesar. Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu 120