ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI DIFICLIR 200 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine fidaxomicină 200 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Comprimate sub formă de capsulă, cu dimensiunea de 14 mm, de culoare albă până la aproape albă, având inscripţionat pe una dintre feţe ”FDX” şi pe cealaltă ”200”. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice DIFICLIR este indicat pentru tratamentul infecţiilor cu Clostridioides difficile (CDI) cunoscute şi ca afecţiunea diareică asociată cu C. difficile (CDAD) la pacienții adulți și copii cu o greutate corporală de cel puțin 12,5 kg (vezi pct. 4.2. și 5.1). Se vor lua în considerare ghidurile oficiale asupra administrării corecte a medicamentelor antibacteriene. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulți Schema terapeutică standard Doza recomandată este de 200 mg (un comprimat) administrată de două ori pe zi (la interval de 12 ore), pe o perioadă de 10 zile (vezi pct. 5.1). DIFICLIR granule de 40 mg / ml pentru suspensie orală pot fi utilizate la pacienții adulți cu dificultăți în înghițirea tabletelor. Schemă terapeutică extinsă cu frecvență variabilă de administrare Comprimatele care conțin fidaxomicină 200 mg se administrează de două ori pe zi în zilele 1-5 (nu se administrează comprimate în ziua a 6-a), ulterior, în zilele 7-25 se administrează doza o dată pe zi, în zile alternative (o zi da, o zi nu) (vezi pct. 5.1). Dacă este omisă o doză, aceasta poate fi administrată cât mai curând posibil sau, dacă momentul administrării dozei următoare este foarte aproape, nu se mai utilizează comprimatul. 2 Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu este considerată necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Insuficienţă renală Nu se consideră necesară ajustarea dozelor. Din cauza datelor clinice limitate pentru această grupă de pacienţi, fidaxomicina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţă hepatică Nu se consideră necesară ajustarea dozelor. Din cauza datelor clinice limitate pentru această grupă de pacienţi, fidaxomicina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Copii şi adolescenţi Doza recomandată la copiii și adolescenții cu greutatea de cel puțin 12,5 kg este de 200 mg administrată de două ori pe zi (o dată la 12 ore) timp de 10 zile utilizând comprimatele filmate sau granulele pentru suspensie orală. Pentru pacienții cu o greutate corporală mai mică de 12,5 kg sunt recomandate doze reduse. Consultați RCP-ul DIFICLIR 40 mg/ml granule pentru suspensie orală. Mod de administrare DIFICLIR este indicat pentru utilizare orală. Comprimatele filmate trebuie administrate întregi, cu apă. Pot fi luate cu sau fără alimente. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii prezentaţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Reacții de hipersensibilitate Au fost raportate reacții de hipersensibilitate, inclusiv reacții severe de angioedem (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului cu fidaxomicină apare o reacție alergică severă, medicamentul trebuie întrerupt și trebuie luate măsuri adecvate. Unii pacienți cu reacții de hipersensibilitate au raportat antecedente de alergie la macrolide. Fidaxomicina trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu alergie cunoscută la macrolide. Insuficiență renală și hepatică Din cauza datelor clinice disponibile limitate, fidaxomicina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 5.2). Colită pseudomembranoasă sau infecţii cu C. difficile (CDI) fulminante sau ameninţătoare de viaţă Din cauza datelor clinice disponibile limitate, fidaxomicina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu colită pseudomembranoasă sau infecţii cu C. difficile (CDI) fulminante sau ameninţătoare de viaţă. Administrarea concomitentă de inhibitori potenţi de glicoproteină P 3 Nu este recomandată administrarea concomitentă de inhibitori potenţi de glicoproteină P cum sunt ciclosporina, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, verapamil, dronedarona şi amiodarona (vezi pct. 4.5 şi 5.2). În cazul administrării concomitente de fidaxomicină cu inhibitori potenți de glicoproteină P, se recomandă prudență. Copii și adolescenți Doar un pacient de vârstă sub 6 luni a fost expus la fidaxomicină în studiile clinice. Prin urmare, pacienții cu vârsta sub 6 luni trebuie tratați cu precauție. Testarea colonizării sau a toxinei C. difficile nu este recomandată la copiii cu vârsta mai mică de 1 an din cauza ratei mari de colonizare asimptomatică, cu excepția cazului în care este prezentă diaree severă la sugari cu factori de risc pentru stază, cum ar fi boala Hirschsprung, atrezie anală sau alte tulburări de motilitate severe. Trebuie mereu căutate etiologii alternative și dovedită enterocolita C. difficile. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectul inhibitorilor P-gp asupra fidaxomicinei Fidaxomicina este un substrat de P-gp. Administrarea concomitentă de doze unice de inhibitor al P-gp, ciclosporină A şi fidaxomicină la voluntari sănătoşi a dus la o creştere de 4 ori a Cmax și respectiv de 2 ori a ASC pentru fidaxomicină şi la o creştere de 9,5 ori a Cmax şi respectiv de 4 ori a ASC pentru principalul metabolit activ OP-1118. Deoarece relevanţa clinică a acestei creşteri a expunerii este neclară, nu este recomandată administrarea concomitentă a inhibitorilor potenţi de P-gp, cum sunt ciclosporină, ketoconazol, eritromicină, claritromicină, verapamil, dronedaronă şi amiodaronă (vezi pct. 4.4 și 5.2). Efectul fidaxomicinei asupra substraturilor P-gp Fidaxomicina poate fi un inhibitor uşor până la moderat pentru P-gp intestinală. Fidaxomicina (200 mg de două ori pe zi) a avut un oarecare efect, nu însă şi relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la digoxină. Un efect mai mare asupra substraturilor P-gp cu biodisponibilitate mai redusă, mai sensibile la inhibarea P-gp intestinală cum este dabigatranul etexilat nu poate fi exclus. Efectul fidaxomicinei asupra altor transportori Fidaxomicina nu are un efect semnificativ clinic asupra expunerii rosuvastatinei, un substrat pentru transportorii OATP2B1 şi BCRP. Administrarea concomitentă de 200 mg fidaxomicină de două ori pe zi cu o doză unică de 10 mg rosuvastatină la subiecţi sănătoşi nu a avut niciun efect semnificativ clinic asupra ASCinf a rosuvastatinei. Copii și adolescenți Studiile de interacțiune au fost efectuate doar la adulți. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea fidaxomicinei la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere. Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea de fidaxomicină în timpul sarcinii. Alăptarea 4 Nu este cunoscut dacă fidaxomicina şi metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman. Nu se anticipează apariţia de efecte asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi, deoarece expunerea sistemică la fidaxomicină a femeilor care alăptează este scăzută. Nu se poate exclude un risc pentru nou- născuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu fidaxomicină având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Fidaxomicina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii în studiile la şobolani (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje DIFICLIR nu are efect sau are un efect neglijabil asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Cele mai frecvente reacţii adverse sunt vărsături (1,2%), greaţă (2,7%) şi constipaţie (1,2%). Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse, clasificate pe aparate, sisteme şi organe, asociate cu administrarea de fidaxomicină de două ori pe zi pentru tratamentul infecţiei cu C. difficile, raportate la cel puţin 2 pacienţi. Frecvenţa reacţiilor adverse se defineşte astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), necunoscute (nu pot fi estimate pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse se prezintă în ordinea descrescătoare a severității. Frecvente Tabelul 1. Reacții adverse Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente Cu frecvență necunoscută erupție cutanată tranzitorie, prurit reacții de hipersensibilitate (angioedem, dispnee) Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări gastro- intestinale vărsături, greaţă, constipaţie apetit alimentar scăzut ameţeală, cefalee, disgeuzie distensie abdominală, flatulenţă, xerostomie Descrierea reacțiilor adverse selectate Reacțiile de hipersensibilitate acută, cum sunt angioedemul și dispnea, au fost raportate în timpul experienței de după punerea pe piață(vezi pct.4.3 și 4.4). Copii și adolescenți 5 Siguranța și eficacitatea fidaxomicinei au fost evaluate la 136 de pacienți de la naștere până la vârsta mai mică de 18 ani. Frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii sunt de așteptat să fie la fel ca la adulți. În plus față de reacțiile adverse prezentate în tabelul 1, au fost raportate două cazuri de urticarie. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Nu au fost raportate reacții adverse în caz de supradozaj acut pe perioada studiilor clinice sau în timpul experienței de după punerea pe piață.Cu toate acestea, potențialul pentru reacții adverse nu poate fi exclus și măsuri generale de susținere sunt recomandate. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antidiareice, agenţi antiinflamatori / antibacterieni intestinali Codul ATC: A07AA12 Mecanism de acţiune Fidaxomicina este un antibiotic ce aparţine clasei de antibiotice macrociclice. Fidaxomicina are activitate bactericidă, inhibând sinteza de ARN de către ARN-polimeraza bacteriană. Interferă cu ARN-polimeraza la un nivel diferit de rifampicină. Inhibarea ARN-polimerazei clostridiale se produce la o concentraţie de 20 de ori mai mică decât cea pentru enzima din E. coli (1 µM vs. 20 µM), explicând astfel parţial specificitatea semnificativă a activităţii fidaxomicinei. Fidaxomicina a dovedit că inhibă sporulaţia C. difficile in vitro. Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică (PK/PD) Fidaxomicina este un medicament cu acţiune locală. Fiind un agent cu acţiune locală, relaţia farmacocinetică/farmacodinamică nu a putut fi stabilită, cu toate acestea, datele in vitro arată că activitatea bactericidă a fidaxomicinei variază în timp şi sugerează că perioada de timp cât se menţine CMI ar putea fi parametrul cel mai predictiv pentru eficacitatea clinică. Valori critice Fidaxomicina este un medicament cu acţiune topică, care nu poate fi utilizat în tratamentul infecţiilor sistemice; aşadar, stabilirea unor valori critice clinice de inhibare nu este relevantă. Valoarea epidemiologică prag pentru fidaxomicină şi C. difficile, cu izolarea tulpinilor sălbatice din culturi cu caracteristici de rezistenţă dobândită este ≥ 1,0 mg/l. Spectru antimicrobian Fidaxomicina are un spectru antimicrobian îngust, cu activitate bactericidă împotriva C. difficile. Fidaxomicina are pentru C. difficile o valoare CMI90 de 0,25 mg/l, iar metabolitul său, OP-118, are o valoare a CMI90 de 8 mg/l. Bacteriile Gram negative sunt prin natura lor nesusceptibile la fidaxomicină. 6 Efect asupra florei intestinale Studiile au demonstrat că tratamentul cu fidaxomicină nu a afectat concentraţiile de tulpini Bacteroides sau alte componente majore ale florei microbiene din materiile fecale ale pacienţilor cu infecţie cu C. difficile (CDI). Mecanism de rezistenţă Nu se cunosc componentele transferabile care să confere rezistenţă la fidaxomicină. De asemenea, s-a observat rezistenţa încrucişată cu orice altă clasă de antibiotice, inclusiv cu β-lactami, macrolide, metronidazol, quinolone, rifampicină şi vancomicină. Mutaţiile specifice ale ARN-polimerazei sunt asociate cu reducerea sensibilităţii la fidaxomicină. Eficacitate clinică la adulți Eficacitatea fidaxomicinei a fost evaluată în două studii pivotale, randomizate, cu protocol dublu-orb, de Fază 3 (Studiile 003 și 004). Fidaxomicina a fost comparată cu vancomicina administrată oral. Criteriul principal final de evaluare a fost remisia clinică a bolii, evaluarea fiind efectuată după 12 zile. În ambele studii a fost demonstrată non-inferioritatea pentru fidaxomicină, comparativ cu vancomicina (vezi Tabelul 2) Tabelul 1 Rezultate combinate din studiile 003 și 004 Per Protocol (PP) Remisia clinică a bolii Intenție de tratament modificată (ITTm) Remisia clinică a bolii Fidaxomicină (200 mg de două ori pe zi, timp de 10 zile) 91,9% (442/481 pacienți) Fidaxomicină (200 mg de două ori pe zi) 87,9% (474/539 pacienți) Vancomicină (125 mg de patru ori pe zi, timp de 10 zile) 90,2% (467/518 pacienți) Vancomicină (125 mg de patru ori pe zi) 86,2% (488/566 pacienți) Interval de încredere 95%* (-1,8 , 5,3) Interval de încredere 95%* (-2,3 , 5,7) *pentru diferența de tratament Incidența recurenței în decurs de 30 de zile după tratament a fost evaluată ca un criteriu secundar. Incidența recurenței (incluzând recăderile) a fost semnificativ mai redusă în grupul de tratament cu fidaxomicină (14,1% comparativ cu 26,0%, cu un IÎ 95% de [-16,8%, -6,8%]), cu toate că aceste studii nu au avut protocol prospectiv pentru a demonstra prevenția sau reinfecția cu o tulpină nouă. Descrierea grupelor de pacienţi din studiile clinice pivotale la adulți În cele două studii clinice pivot privitoare la pacienţi cu CDI, 47,9% (479/999) dintre pacienţi (populaţie per protocol) aveau vârsta de ≥ 65 ani şi 27,5% (275/999) dintre pacienţi au fost trataţi cu antibiotice concomitente în cursul perioadei studiului. Douăzeci şi patru de procente dintre pacienţi întruneau cel puţin unul dintre următoarele trei criterii la momentul iniţial în ceea ce priveşte gradul de severitate: temperatura corpului > 38,5°C, număr leucocite > 15000 sau valoare creatinină ≥ 1,5 mg/dl. Pacienţii cu colită fulminantă şi pacienţii cu episoade multiple (definite ca mai mult de un episod anterior de CDI în ultimele 3 luni) au fost excluşi din studii. Studiu cu schema terapeutică extinsă cu fidaxomicină cu frecvență variabilă de administrare (EXTEND) EXTEND a fost un studiu randomizat, deschis care a comparat schema terapeutică extinsă cu fidaxomicină cu frecvență variabilă de administrare cu adminstrarea orală de vancomicină. Criteriul principal final de evaluare a fost remisia clinică susținută a bolii în decurs de 30 de zile după terminarea tratamentului (Ziua 55 pentru fidaxomicină, ziua 40 pentru vancomicină). Remisia clinică susținută a bolii în decurs de 30 de zile după terminarea tratamentului s-a obținut la un procent 7 semnificativ mai mare de pacienți din grupul de tratament cu fidaxomicină, comparativ cu grupul de tratament cu vancomicină (vezi Tabelul 3). Tabelul 2 Rezultate din studiul EXTEND Intenție de tratament modificată (ITTm) Fidaxomicină (200 mg de două ori pe zi timp de 5 zile, apoi 200 mg în zile alternative) Remisia clinică a bolii în decurs la 30 de zile după finalul tratamentului * pentru diferența de tratament 70,1% (124/177 pacienți) Vancomicină (125 mg de patru ori pe zi, timp de 10 zile) Interval de încredere 95%* 59,2% (106/179 pacienți) (1,0 , 20,7) Descrierea populației de pacienți din studiul cu schema terapeutică extinsă cu fidaxomicină cu frecvență variabilă de administrare Studiul a fost efectuat la adulți cu vârsta de 60 de ani și peste. Vârsta mediană a pacienților a fost de 75 ani. 72% (257/356) au utilizat alte antibiotice în decursul ultimelor 90 de zile. 36,5% au avut infecție severă. Copii şi adolescenţi Siguranța și eficacitatea fidaxomicinei la pacienții copii de la naștere până la vârsta mai mică de 18 ani a fost investigată într-un grup de studiu paralel multicentric, investigator-orb, randomizat, în care 148 pacienți au fost randomizați fie la fidaxomicină, fie la vancomicină într-un raport 2:1. Un total de 30, 49, 40 și 29 de pacienți au fost randomizați în grupele de vârstă de la naștere până la <2 ani, 2 până la <6 ani, 6 până la <12 ani și, respectiv, 12 până la <18 ani. Răspunsul clinic confirmat la 2 zile de la încheierea tratamentului a fost similar între grupul fidaxomicină și vancomicină (77,6% față de 70,5%, cu o diferență punctuală de 7,5% și IÎ 95% pentru diferența de [-7,4%, 23,9%]). Rata de recurență la 30 de zile de la încheierea tratamentului a fost numeric mai mică cu fidaxomicină (11,8% față de 29,0%), însă diferența de rată nu este semnificativă statistic (diferența de punct de -15,8% și IÎ 95% pentru diferența de [-34,5% , 0,5%]). Ambele tratamente au avut un profil de siguranță similar. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Nu este cunoscută biodisponibilitatea la om. La adulţii sănătoşi, Cmax este de aproximativ 9,88 ng/ml şi ASC0-t este de 69,5 ng-h/ml după administrarea a 200 mg de fidaxomicină, cu Tmax de 1,75 ore. La pacienţii cu infecţie cu C. difficile (CDI), valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime pentru fidaxomicină şi metabolitul său principal OP-1118 tinde să fie de 2 până la 6 ori mai mare decât la adulţii sănătoşi. S-a observat acumularea plasmatică foarte limitată de fidaxomicină sau OP-1118 după administrarea a 200 mg de fidaxomicină la 12 ore, timp de 10 zile. Cmax plasmatică pentru fidaxomicină şi OP-1118 a fost de 22% şi respectiv 33% mai mică după o masă bogată în grăsimi faţă de repaus alimentar, dar mărimea expunerii (ASC0-t) a fost echivalentă. Fidaxomicina şi metabolitul OP-1118 sunt substraturi ale P-gp. Studiile in vitro au arătat că fidaxomicina și metabolitul său OP-118 sunt inhibitori ai transportorilor BCRP, MRP2 și OATP2B1, dar nu au fost identificați ca substraturi. În condițiile utilizării clinice, fidaxomicina nu are niciun efect relevant clinic asupra expunerii rosuvastatinei, un substrat pentru OATP2B1 și BCRP (vezi pct. 4.5). Relevanța clinică a inhibării MRP2 nu este cunoscută încă. Distribuţie La om, volumul de distribuţie este necunoscut, datorită absorbţiei foarte limitate a fidaxomicinei. 8 Metabolizare Nu s-a realizat analiza extensivă a metaboliţilor în plasmă, datorită nivelului redus de absorbţie sistemică a fidaxomicinei. Un metabolit principal, OP-1118, se formează prin hidroliza esterului de izobutiril. Studiile metabolismului in vitro au arătat că formarea de OP-1118 nu este dependentă de enzimele CYP450. Acest metabolit are, de asemenea, activitate antimicrobiană (vezi pct. 5.1). Fidaxomicina nu induce sau inhibă enzimele CYP450 in vitro. Eliminare După o singură doză de 200 mg de fidaxomicină, cea mai mare parte din medicamentul administrat (peste 92%) s-a regăsit în materiile fecale sub formă de fidaxomicină sau metabolitul său OP-1118 (66%). Nu au fost descrise principalele căi de eliminare pentru fidaxomicina disponibilă la nivel sistemic. Eliminarea prin urină este neglijabilă (< 1%). S-au detectat numai cantităţi foarte mici de OP-1118 şi nu de fidaxomicină în urină, la om. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru fidaxomicină este de aproximativ 8-10 ore. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Concentraţia plasmatică pare să fie crescută la pacienţii vârstnici (vârsta ≥ de 65 de ani). Concentraţiile de fidaxomicină şi OP-1118 au fost de aproximativ 2 ori mai mari la pacienţii cu vârsta ≥ de 65 de ani comparativ cu pacienţii cu vârsta < de 65 de ani. Această diferenţă nu a fost considerată clinic relevantă. Copii și adolescenți După administrarea de comprimate filmate, nivelurile plasmatice medii (abatere standard) la pacienții copii de la 6 la mai puțin de 18 ani au fost 48,53 (69,85) ng/ml și 143,63 (286,31) ng/ml pentru fidaxomicină și principalul său metabolit OP-1118, respectiv, la 1 până la 5 ore după doză. Boală inflamatorie intestinală Datele dintr-un studiu deschis cu un singur braț la pacienții adulți cu CDI, cu boală inflamatorie intestinală concomitentă (IBD), nu au indicat diferențe majore în concentrațiile plasmatice ale fidaxomicinei sau ale principalului său metabolit OP-1118 la pacienții cu IBD comparativ cu pacienții fără IBD în alte studii. Concentrațiile plasmatice maxime ale fidaxomicinei și OP-1118 la pacienții cu CDI, cu IBD concomitent, s-au situat în intervalul de valori constatate la pacienții cu CDI fără IBD. Insuficiență hepatică Date limitate din studiile clinice de fază III de la pacienţi adulți cu istoric activ de ciroză hepatică cronică au arătat că valorile mediane ale concentraţiilor plasmatice pentru fidaxomicină şi OP-1118 ar putea fi de aproximativ 2 ori mai mari, respectiv de 3 ori mai mari, comparativ cu pacienţii fără ciroză. Insuficiență renală Datele limitate de la pacienții adulți sugerează că nu există nicio diferenţă majoră în concentraţia plasmatică de fidaxomicină sau OP-1118 între pacienţii cu funcţie renală redusă (clearance-ul creatininei < 50 ml/min) şi pacienţii cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei ≥ 50 ml/min). Sexul, greutatea corporală şi rasa Datele limitate sugerează că sexul, greutatea corporală şi rasa nu au influenţă majoră asupra concentraţiei plasmatice de fidaxomicină sau OP-1118. 5.3 Date preclinice de siguranţă 9 Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Parametrii de reproducere şi fertilitate nu au prezentat nicio modificare semnificativă statistic la şobolanii care au primit fidaxomicină în doze de până la 6,3 mg/kg/zi (intravenos). Nu au fost observate organe țintă pentru toxicitate la animalele tinere și nu au fost observate riscuri potențiale importante în studiile nonclinice care ar putea fi relevante pentru pacienții copii. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului: Celuloză microcristalină Amidon pregelatinizat (porumb) Hidroxipropil celuloză Hidroxitoluen butilat Amidon sodic glicozilat Stearat de magneziu Filmul: Polivinil alcool Dioxid de titan (E 171 ) Talc Polietilenglicol Lecitină (soia) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 100 x 1 blister Al/Al perforat pentru fiecare comprimat filmat. 20 x 1 blister Al/Al perforat pentru fiecare comprimat filmat. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10 Tillotts Pharma GmbH Warmbacher Strasse 80 79618 Rheinfelden Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/733/003-004 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 5 decembrie 2011 Data reînnoirii autorizației: 22 august 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 11 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI DIFICLIR 40 mg/ml granule pentru suspensie orală 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml de suspensie orală conține fidaxomicină 40 mg atunci când este reconstituită cu apă. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Granule pentru suspensie orală. Granule de culoare albă până la alb-gălbui. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice DIFICLIR granule pentru suspensie orală este indicat pentru tratamentul infecțiilor cu Clostridioides difficile (CDI) cunoscute şi ca afecţiunea diareică asociată cu C. difficile (CDAD) la adulți și copii de la naștere până la vârsta < 18 ani (vezi pct. 4.2 și 5.1). Se vor lua în considerare ghidurile oficiale asupra administrării corecte a medicamentelor antibacteriene. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulți Schema terapeutică standard Doza recomandată este de 200 mg (5 ml) administrată de două ori pe zi (o dată la 12 ore) timp de 10 zile (vezi pct. 5.1). Schemă terapeutică extinsă cu frecvență variabilă de administrare Fidaxomicină 40 mg/ml granule pentru suspensie orală (5 ml) se administrează de două ori pe zi în zilele 1-5 (nu se administrează suspensia în ziua 6) iar ulterior, în zilele 7-25 se administrează doza o dată pe zi, în zile alternative (o zi da, o zi nu) (vezi pct. 5.1). Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrate cât mai curând posibil sau, dacă este aproape momentul administrării dozei următoare, nu se mai utilizează doza omisă. Grupe speciale de pacienți Insuficienţă renală Nu se consideră necesară ajustarea dozelor. Din cauza datelor clinice limitate pentru această grupă de pacienţi, fidaxomicina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţă hepatică Nu se consideră necesară ajustarea dozelor. Din cauza datelor clinice limitate pentru această grupă de pacienţi, fidaxomicina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată pȃnă 12 la severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Copii și adolescenți Pentru dozarea adecvată la copii și adolescenți, se pot utiliza granule pentru suspensie orală sau comprimate filmate. Doza recomandată la copiii și adolescenții cu greutatea de cel puțin 12,5 kg este de 200 mg (5 ml suspensie orală) administrată de două ori pe zi (o dată la 12 ore) timp de 10 zile. Doza recomandată de suspensie orală la pacienții copii, în funcție de greutatea corporală, care trebuie administrată de două ori pe zi (o dată la 12 ore) timp de 10 zile, este prezentată în tabelul de mai jos. Tabelul 1: Instrucțiuni de dozare pentru suspensia orală Greutatea pacientului Mg per doză (la fiecare 12 ore) < 4,0 kg 4,0 - < 7,0 kg 7,0 - < 9,0 kg 9,0 - < 12,5 kg ≥ 12,5 kg Mod de administrare 40 mg 80 mg 120 mg 160 mg 200 mg Volumul de suspensie orală cu fidaxomicină (la fiecare 12 ore) 1 ml 2 ml 3 ml 4 ml 5 ml DIFICLIR este indicat pentru utilizare orală (prin ingestie sau printr-un tub de alimentare enterală utilizând o seringă, dacă este necesar). Granulele pentru suspensie orală pot fi luate cu sau fără alimente. Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare și administrarea printr-un tub de alimentare enterală, vezi pct. 6.6. Instrucțiuni de utilizare pentru suspensia orală: Flaconul trebuie luat din frigider cu 15 minute înainte de administrare și agitat ușor de aproximativ 10 ori. Odată reconstituită, suspensia orală trebuie administrată numai folosind seringa și adaptorul oral furnizate de profesionistul din domeniul sănătății. Flaconul trebuie păstrat la frigider după fiecare utilizare. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii prezentaţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Reacții de hipersensibilitate Au fost raportate reacții de hipersensibilitate, inclusiv reacții severe de angioedem (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului cu DIFICLIR apare o reacție alergică severă, medicamentul trebuie întrerupt și trebuie luate măsuri adecvate. Unii pacienți cu reacții de hipersensibilitate au raportat antecedente de alergie la macrolide.Fidaxomicina trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu alergie cunoscută la macrolide. Insuficiență renală și hepatică Din cauza datelor clinice disponibile limitate, fidaxomicina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 5.2). 13 Colită pseudomembranoasă sau infecţii cu C. difficile (CDI) fulminante sau ameninţătoare de viaţă Din cauza datelor clinice disponibile limitate, fidaxomicina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu colită pseudomembranoasă sau infecţii cu C. difficile (CDI) fulminante sau ameninţătoare de viaţă. Administrarea concomitentă de inhibitori potenţi de glicoproteină P Nu este recomandată administrarea concomitentă de inhibitori potenţi de glicoproteină P cum sunt ciclosporina, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, verapamil, dronedarona şi amiodarona (vezi pct. 4.5 şi 5.2). În cazul administrării concomitente de fidaxomicină cu inhibitori potenți de glicoproteină P, se recomandă prudență. DIFICLIR conține sodiu DIFICLIR conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per 5 ml suspensie, adică este în esență „fără sodiu”. Copii și adolescenți Doar un pacient de vârstă sub 6 luni și niciun pacient cu o greutate corporală sub 4 kg nu a fost expus la fidaxomicină în studiile clinice. De aceea, fidaxomicina trebuie utilizată cu precauție la acești pacienți. Testarea colonizării sau a toxinei C. difficile nu este recomandată la copiii cu vârsta mai mică de 1 an din cauza ratei mari de colonizare asimptomatică, cu excepția cazului în care este prezentă diaree severă la sugari cu factori de risc pentru stază, cum ar fi boala Hirschsprung, atrezie anală sau alte tulburări de motilitate severe. Trebuie mereu căutate etiologii alternative și dovedită enterocolita C. difficile. Conținut de benzoat de sodiu Acest medicament conține 2,5 mg benzoat de sodiu (E 211) în fiecare ml de suspensie orală. Benzoatul de sodiu (E 211) poate crește durata icterului la nou-născuți (cu vârsta de până la 4 săptămâni). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectul inhibitorilor P-gp asupra fidaxomicinei Fidaxomicina este un substrat de P-gp. Administrarea concomitentă de doze unice de inhibitor al P-gp, ciclosporină A şi fidaxomicină la voluntari sănătoşi a dus la o creştere de 4 ori a Cmax și respectiv de 2 ori a ASC pentru fidaxomicină şi la o creştere de 9,5 ori a Cmax şi respectiv de 4 ori a ASC pentru principalul metabolit activ OP-1118. Deoarece relevanţa clinică a acestei creşteri a expunerii este neclară, nu este recomandată administrarea concomitentă a inhibitorilor potenţi de P-gp, cum sunt ciclosporină, ketoconazol, eritromicină, claritromicină, verapamil, dronedaronă şi amiodaronă (vezi pct. 4.4 și 5.2). Efectul fidaxomicinei asupra substraturilor P-gp Fidaxomicina poate fi un inhibitor uşor până la moderat pentru P-gp intestinală. Fidaxomicina (200 mg de două ori pe zi) a avut un oarecare efect, nu însă şi relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la digoxină. Un efect mai mare asupra substraturilor P-gp cu biodisponibilitate mai redusă, mai sensibile la inhibarea P-gp intestinală cum este dabigatranul etexilat nu poate fi exclus. Efectul fidaxomicinei asupra altor transportori 14 Fidaxomicina nu are un efect semnificativ clinic asupra expunerii rosuvastatinei, un substrat pentru transportorii OATP2B1 şi BCRP. Administrarea concomitentă de 200 mg fidaxomicină de două ori pe zi cu o doză unică de 10 mg rosuvastatină la subiecţi sănătoşi nu a avut niciun efect semnificativ clinic asupra ASCinf a rosuvastatinei. Copii și adolescenți Studiile de interacțiune au fost efectuate doar la adulți. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea fidaxomicinei la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere. Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea de fidaxomicină în timpul sarcinii. Alăptarea Nu este cunoscut dacă fidaxomicina şi metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman. Nu se anticipează apariţia de efecte asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi, deoarece expunerea sistemică la fidaxomicină a femeilor care alăptează este scăzută. Nu se poate exclude un risc pentru nou- născuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu fidaxomicină având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Fidaxomicina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii în studiile la şobolani (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje DIFICLIR nu are efect sau are un efect neglijabil asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Cele mai frecvente reacţii adverse sunt vărsături (1,2%) , greaţă (2,7%) şi constipaţie (1,2%). Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Tabelul 2 prezintă reacțiile adverse, clasificate pe aparate, sisteme şi organe, asociate cu administrarea de fidaxomicină de două ori pe zi pentru tratamentul infecţiei cu C. difficile, raportate la cel puțin 2 pacienți. Frecvenţa reacţiilor adverse se defineşte astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), necunoscute (nu pot fi estimate pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse se prezintă în ordinea descrescătoare a severității. Tabelul 2 . Reacții adverse Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvență necunoscută 15 Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări gastro- intestinale Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvență necunoscută erupție cutanată tranzitorie, prurit reacții de hipersensibilitate (angioedem, dispnee) apetit alimentar scăzut ameţeală, cefalee, disgeuzie distensie abdominală, flatulenţă, xerostomie vărsături, greaţă, constipaţie Descrierea reacțiilor adverse selectate Reacțiile de hipersensibilitate acută, cum sunt angioedemul și dispneea, au fost raportate în timpul experienței de după punerea pe piață (vezi pct.4.3 și 4.4). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea fidaxomicinei au fost evaluate la 136 de pacienți de la naștere până la vârsta mai mică de 18 ani. Frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii sunt de așteptat să fie la fel ca la adulți. În plus față de reacțiile adverse prezentate în tabelul 1, au fost raportate două cazuri de urticarie. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Nu au fost raportate reacții adverse în caz de supradozaj acut pe perioada studiilor clinice sau în timpul experienței de după punerea pe piață.Cu toate acestea, potențialul pentru reacții adverse nu poate fi exclus și măsuri generale de susținere sunt recomandate. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antidiareice, agenţi antiinflamatori/antibacterieni intestinali Codul ATC: A07AA12 Mecanism de acţiune Fidaxomicina este un antibiotic ce aparţine clasei de antibiotice macrociclice. Fidaxomicina are activitate bactericidă, inhibând sinteza de ARN de către ARN-polimeraza bacteriană. Interferă cu ARN-polimeraza la un nivel diferit de rifampicină. Inhibarea ARN-polimerazei clostridiale se produce la o concentraţie de 20 de ori mai mică decât cea pentru enzima din E. coli (1 µM vs. 20 µM), explicând astfel parţial specificitatea semnificativă a activităţii fidaxomicinei. Fidaxomicina a dovedit că inhibă sporulaţia C. difficile in vitro. 16 Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică (PK/PD) Fidaxomicina este un medicament cu acţiune locală. Fiind un agent cu acţiune locală, relaţia farmacocinetică/farmacodinamică nu a putut fi stabilită, cu toate acestea, datele in vitro arată că activitatea bactericidă a fidaxomicinei variază în timp şi sugerează că perioada de timp cât se menţine CMI ar putea fi parametrul cel mai predictiv pentru eficacitatea clinică. Valori critice Fidaxomicina este un medicament cu acţiune topică, care nu poate fi utilizat în tratamentul infecţiilor sistemice; aşadar, stabilirea unor valori critice clinice de inhibare nu este relevantă. Valoarea epidemiologică prag pentru fidaxomicină şi C. difficile, cu izolarea tulpinilor sălbatice din culturi cu caracteristici de rezistenţă dobândită este ≥ 1,0 mg/l. Spectru antimicrobian Fidaxomicina are un spectru antimicrobian îngust, cu activitate bactericidă împotriva C. difficile. Fidaxomicina are pentru C. difficile o valoare CMI90 de 0,25 mg/l, iar metabolitul său, OP-118, are o valoare a CMI90 de 8 mg/l. Bacteriile Gram negative sunt prin natura lor nesusceptibile la fidaxomicină. Efect asupra florei intestinale Studiile au demonstrat că tratamentul cu fidaxomicină nu a afectat concentraţiile de tulpini Bacteroides sau alte componente majore ale florei microbiene din materiile fecale ale pacienţilor cu infecţie cu C. difficile (CDI). Mecanism de rezistenţă Nu se cunosc componentele transferabile care să confere rezistenţă la fidaxomicină. De asemenea, s-a observat rezistenţa încrucişată cu orice altă clasă de antibiotice, inclusiv cu β-lactami, macrolide, metronidazol, quinolone, rifampicină şi vancomicină. Mutaţiile specifice ale ARN-polimerazei sunt asociate cu reducerea sensibilităţii la fidaxomicină. Eficacitate clinică la adulți Eficacitatea fidaxomicinei a fost evaluată în două studii pivot de Fază 3, randomizate, în regim dublu- orb (Studile 003 și 004). Fidaxomicina a fost comparată cu vancomicina administrată oral. Obiectivul principal a fost vindecarea clinică evaluată după 12 zile. Non-inferioritatea fidaxomicinei, comparativ cu vancomicina a fost demonstrată în ambele studii (vezi Tabelul 3) Tabel 3 Rezultate combinate din studiile 003 și 004 Per Protocol (PP) Vindecare clinică Intenție de tratament cu modificări (ITTm) Vindecare clinică Fidaxomicină (200 mg de două ori pe zi, timp de 10 zile) 91,9% (442/481 pacienți) Fidaxomicină (200 mg de două ori pe zi) 87,9% (474/539 pacienți) *pentru diferența între tratamente Vancomicină (125 mg o dată pe zi, timp de 10 zile) 90,2% (467/518 pacienți) Interval de încredere 95% * (-1,8 – 5,3) Vancomicină (125 mg o dată pe zi) Interval de încredere 95% * 86,2% (488/566 pacienți) (-2,3 – 5,7) 17 Incidența recurenței în decurs de 30 zile după tratament a fost evaluată ca obiectiv secundar. Incidența recurenței (incluzând recăderile) a fost semnificativ redusă în cazul administrării de fidaxomicină (14,1% comparativ cu 26,0% cu IÎ 95% [-16,8%, -6,8%]), dar aceste studii nu au avut protocol prospectiv care să demonstreze prevenția reinfecției cu o tulpină nouă. Descrierea grupelor de pacienţi din studiile clinice pivot la adulți În cele două studii clinice pivot privitoare la pacienţi cu CDI, 47,9% (479/999) dintre pacienţi (populaţie per protocol) aveau vârsta de ≥ 65 ani şi 27,5% (275/999) dintre pacienţi au fost trataţi cu antibiotice concomitente în cursul perioadei studiului. Douăzeci şi patru de procente dintre pacienţi întruneau cel puţin unul dintre următoarele trei criterii la momentul iniţial în ceea ce priveşte gradul de severitate: temperatura corpului > 38,5°C, număr leucocite > 15000 sau valoare creatinină ≥ 1,5 mg/dl. Pacienţii cu colită fulminantă şi pacienţii cu episoade multiple (definite ca mai mult de un episod anterior de CDI în ultimele 3 luni) au fost excluşi din studii. Studiul cu schema terapeutică extinsă cu frecvență variabilă de administrare (EXTEND) EXTEND a fost un studiu randomizat, deschis care a comparat administrarea de fidaxomicină conform schemei terapeutice extinse cu frecvență variabilă de administrare cu utilizarea orală de vancomicină. Obiectivul principal a fost vindecarea clinică susținută evaluată la 30 de zile după terminarea tratamentului (Ziua 55 pentru fidaxomicină, ziua 40 pentru vancomicină). Incidența vindecării clinice susținute evaluate la 30 de zile după terminarea tratamentului a fost semnificativ mai mare pentru fidaxomicină, comparativ cu vancomicina (vezi Tabelul 4). Table 4 Resultatele studiului EXTEND Intenție de tratament cu modificări (ITTm) Fidaxomicină (200 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile apoi 200 mg în zile alternative – o zi da, o zi nu) Vindecare clinică la 30 de zile după terminarea tratamentului * pentru diferența între tratamente 70,1% (124/177 pacienți) Vancomicină (125 mg o dată pe zi, timp de 10 zile) Interval de încredere 95% * 59,2% (106/179 pacienți) (1,0 - 20,7) Descriere a populației de pacienți din studiul cu schema terapeutică extinsă cu frecvență variabilă de administrare Studiul a fost efectuat la adulți cu vârsta de 60 ani și peste. Vârsta mediană a fost 75 ani. 72% (257/356) au utilizat alte antibiotice în decursul ultimelor 90 zile. 36,5% au avut infecție severă. Copii şi adolescenţi Siguranța și eficacitatea fidaxomicinei la pacienții copii de la naștere până la vârsta mai mică de 18 ani a fost investigată într-un studiu de grup paralel multicentric, investigator-orb, randomizat, în care 148 pacienți au fost randomizați fie la fidaxomicină, fie la vancomicină într-un raport 2:1. Un total de 30, 49, 40 și 29 de pacienți au fost randomizați în grupele de vârstă de la naștere până la <2 ani, 2 până la <6 ani, 6 până la <12 ani și, respectiv, 12 până la <18 ani. Răspunsul clinic confirmat la 2 zile de la încheierea tratamentului a fost similar între grupul fidaxomicină și vancomicină (77,6% față de 70,5%, cu o diferență punctuală de 7,5% și IÎ 95% pentru diferența de [-7,4%, 23,9%]). Rata de recurență la 30 de zile de la încheierea tratamentului a fost numeric mai mică cu fidaxomicină (11,8% față de 29,0%), însă diferența de rată nu este semnificativă statistic (diferența de punct de -15,8% și 95% IÎ pentru diferența de [-34,5% , 0,5%]). Ambele tratamente au avut un profil de siguranță similar. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie 18 Nu este cunoscută biodisponibilitatea la om. După administrarea de fidaxomicină comprimate filmate, la adulţii sănătoşi, Cmax este de aproximativ 9,88 ng/ml şi ASC0-t este de 69,5 ng-h/ml după administrarea a 200 mg de fidaxomicină, cu Tmax de 1,75 ore. La pacienţii cu infecţie cu C. difficile (CDI), valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime pentru fidaxomicină şi metabolitul său principal OP-1118 tinde să fie de 2 până la 6 ori mai mare decât la adulţii sănătoşi. S-a observat acumularea plasmatică foarte limitată de fidaxomicină sau OP-1118 după administrarea a 200 mg de fidaxomicină la 12 ore, timp de 10 zile. Cmax plasmatică pentru fidaxomicină şi OP-1118 a fost de 22% şi respectiv 33% mai mică după o masă bogată în grăsimi faţă de repaus alimentar, dar mărimea expunerii (ASC0-t) a fost echivalentă. Fidaxomicina şi metabolitul OP-1118 sunt substraturi ale P-gp. Studiile in vitro au arătat că fidaxomicina și metabolitul său OP-118 sunt inhibitori ai transportorilor BCRP, MRP2 și OATP2B1, dar nu au fost identificați ca substraturi. În condițiile utilizării clinice, fidaxomicina nu are niciun efect relevant clinic asupra expunerii rosuvastatinei, un substrat pentru OATP2B1 și BCRP (vezi pct. 4.5). Relevanța clinică a inhibării MRP2 nu este cunoscută încă. Distribuţie La om, volumul de distribuţie este necunoscut, datorită absorbţiei foarte limitate a fidaxomicinei. Metabolizare Nu s-a realizat analiza extensivă a metaboliţilor în plasmă, datorită nivelului redus de absorbţie sistemică a fidaxomicinei. Un metabolit principal, OP-1118, se formează prin hidroliza esterului de izobutiril. Studiile metabolismului in vitro au arătat că formarea de OP-1118 nu este dependentă de enzimele CYP450. Acest metabolit are, de asemenea, activitate antimicrobiană (vezi pct. 5.1). Fidaxomicina nu induce sau inhibă enzimele CYP450 in vitro. Eliminare După o singură doză de 200 mg de fidaxomicină, cea mai mare parte din medicamentul administrat (peste 92%) s-a regăsit în materiile fecale sub formă de fidaxomicină sau metabolitul său OP-1118 (66%). Nu au fost descrise principalele căi de eliminare pentru fidaxomicina disponibilă la nivel sistemic. Eliminarea prin urină este neglijabilă (< 1%). S-au detectat numai cantităţi foarte mici de OP-1118 şi nu de fidaxomicină în urină, la om. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru fidaxomicină este de aproximativ 8-10 ore. Grupe speciale de pacienţi Copii și adolescenți După administrarea suspensiei orale, nivelurile plasmatice medii (abatere standard) la pacienții copii de la naștere la mai puțin de 18 ani au fost 34,60 (57,79) ng/ml și 102,38 (245,19) ng/ml pentru fidaxomicină și principalul său metabolit OP-1118, respectiv, la 1 până la 5 ore după doză. Vârstnici Concentraţia plasmatică pare să fie crescută la pacienţii vârstnici (vârsta ≥ de 65 de ani). Concentraţiile de fidaxomicină şi OP-1118 au fost de aproximativ 2 ori mai mari la pacienţii cu vârsta ≥ de 65 de ani comparativ cu pacienţii cu vârsta < de 65 de ani. Această diferenţă nu a fost considerată clinic relevantă. Boală inflamatorie intestinală Datele dintr-un studiu deschis cu un singur braț la pacienții adulți cu CDI, cu boală inflamatorie intestinală concomitentă (IBD) utilizând forma farmaceutică comprimate, nu au indicat diferențe majore în concentrațiile plasmatice ale fidaxomicinei sau ale principalului său metabolit OP-1118 la pacienții cu IBD comparativ cu pacienții fără IBD în alte studii. Concentrațiile plasmatice maxime ale 19 fidaxomicinei și OP 1118 la pacienții cu CDI, cu IBD concomitent, s-au situat în intervalul de valori constatate la pacienții cu CDI fără IBD. Insuficiență hepatică Date limitate din studiile clinice de fază III de la pacienţi adulți cu istoric activ de ciroză hepatică cronică utilizând formularea de comprimate au arătat că valorile mediane ale concentraţiilor plasmatice pentru fidaxomicină şi OP-1118 ar putea fi de aproximativ 2 ori mai mari, respectiv de 3 ori mai mari, comparativ cu pacienţii fără ciroză. Insuficiență renală Datele limitate de la pacienții adulți utilizând forma farmaceutică comprimate sugerează că nu există nicio diferenţă majoră în concentraţia plasmatică de fidaxomicină sau OP-1118 între pacienţii cu funcţie renală redusă (clearance-ul creatininei < 50 ml/min) şi pacienţii cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei ≥ 50 ml/min). Sexul, greutatea corporală şi rasa Datele limitate sugerează că sexul, greutatea corporală şi rasa nu au influenţă majoră asupra concentraţiei plasmatice de fidaxomicină sau OP-1118. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Parametrii de reproducere şi fertilitate nu au prezentat nicio modificare semnificativă statistic la şobolanii care au primit fidaxomicină în doze de până la 6,3 mg/kg/zi (intravenos). Nu au fost observate organe țintă pentru toxicitate la animalele tinere și nu au fost observate riscuri potențiale importante în studiile nonclinice care ar putea fi relevante pentru pacienții copii. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Celuloză, microcristalină Glicolat de amidon de sodiu Gumă xantan Acid citric Citrat de sodiu Benzoat de sodiu (E211) Sucraloză Aroma mixtă de fructe de pădure 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. Suspensia reconstituită este stabilă timp de 27 zile la frigider (2°C - 8°C). 20 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. Pentru condițiile de depozitare după reconstituire, vezi secțiunea 6.3. Păstrați în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon de sticlă brună cu capac din polipropilenă securizat pentru copii într-o pungă de aluminiu care conține 7,7 g de granule pentru suspensie orală. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare DIFICLIR granule pentru suspensie orală trebuie să fie reconstituit de către un farmacist sau un alt profesionist din domeniul sănătății înainte de a se elibera pacientului. Pacienții sau aparținătorii nu trebuie să pregătească suspensia orală acasă. Instrucțiuni de reconstituire: 1. Agitați flaconul de sticlă pentru a vă asigura că granulele se mișcă în mod liber și nu a avut loc nicio aglomerare a granulelor. 2. Măsurați 105 ml de apă purificată și adăugați în flaconul de sticlă. Rețineți că stabilitatea granulelor de fidaxomicină suspendate în apă minerală, apă de la robinet sau alte lichide nu a fost stabilită. 3. Închideți flaconul de sticlă și agitați puternic timp de cel puțin 1 minut. 4. Verificați dacă în lichidul rezultat nu au rămas granule aglomerate în partea de jos a sticlei sau niciun fel de bulgări. Dacă se observă granule aglomerate sau orice bulgări, se agită din nou flaconul de sticlă timp de cel puțin 1 minut. 5. Lăsați flaconul în picioare timp de 1 minut. 6. Verificați dacă se obține o suspensie omogenă. 7. Scrieți data expirării suspensiei reconstituite pe eticheta flaconului (termenul de valabilitate al suspensiei reconstituite este de 27 zile). 8. Depozitați flaconul la temperatura frigorifică (2-8° C) înainte și în timpul utilizării. 9. Selectați o seringă orală și un adaptor pentru flacon adecvate pentru administrarea medicamentelor lichide pentru a măsura doza corectă. După reconstituire, suspensia (110 ml) va apărea ca o suspensie albă până la alb-gălbui. O seringă orală și un adaptor adecvat disponibile în comerț, potrivite pentru administrarea medicamentelor lichide trebuie să fie selectate de către profesionistul în domeniul sănătății pentru a permite pacientului sau aparținătorului să măsoare doza corectă. Adaptorul trebuie să fie potrivit utilizării în combinație cu seringa orală selectată și să se potrivească dimensiunii gâtului flaconului, de exemplu, un adaptor press-in pentru sticle (27 mm) sau un adaptor universal pentru sticle. În cazul în care tratamentul cu fidaxomicină a a fost inițiat în spital și pacientul este externat înainte de încheierea tratamentului din spital, pacientului trebuie să i se asigure suspensia orală și o seringă și un adaptor oral adecvat. Pacienții sau aparținătorii nu trebuie să pregătească suspensia orală la acasă. Capacitatea de seringă orală recomandată pentru măsurarea dozei de suspensie orală este prezentată în tabelul de mai jos. Tabelul 5. Sugestii de capacitate seringă pentru administrare orală pentru dozare precisă Volumul de dozare prescris 1 ml 2 – 5 ml Capacitate recomandată pentru seringă orală Seringă orală 1 ml Seringă orală 5 ml Dacă este posibil, marcați sau evidențiați gradarea corespunzătoare dozei adecvate (conform tabelului de dozare din secțiunea 4.2) pe seringa orală. 21 Administrare prin tub de alimentare enteral: În cazul administrării folosind un tub de alimentare enterală, un profesionist din domeniul sănătății trebuie să selecteze un tub adecvat disponibil în comerț. S-au dovedit a fi compatibile tuburile de alimentare din policlorură de vinil (PVC) și poliuretan (PUR) compatibile cu suspensia orală. Mărimea recomandată a tubului de alimentare enterală și volumul de apă la scurs sunt furnizate în tabelul de mai jos. Tabelul 6: Dimensiunea recomandată a tubului de alimentare enterală și volumul de scurgere Dimensiunea recomandată a tubului (diametrul) 4 Fr 5 Fr 6 – 7 Fr 8 Fr * Bazat pe tuburi de 120 cm Volumul recomandat de scurgere* cel puțin 1 mL cel puțin 2 mL cel puțin 3 mL cel puțin 4 mL Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Tillotts Pharma GmbH Warmbacher Strasse 80 79618 Rheinfelden Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/733/005 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 5 decembrie 2011 Data reînnoirii autorizației: 22 august 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 22 ANEXA II A. FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 23 FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA A. SERIEI Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei DIFICLIR comprimate filmate Tillotts Pharma GmbH Warmbacher Strasse 80 79618 Rheinfelden Germania DIFICLIR granule pentru suspensie orală Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate, Portadown, Craigavon, BT63 5UA, Regatul Unit Tillotts Pharma GmbH Warmbacher Strasse 80 79618 Rheinfelden Germania Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS-uri) Cerinţele pentru depunerea RPAS-urilor pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR-ul aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 24 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 25 A. ETICHETAREA 26 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI DIFICLIR 200 mg comprimate filmate fidaxomicină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine 200 mg de fidaxomicină. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 100 x 1 comprimate filmate. 20 x 1 comprimate filmate. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 27 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Tillotts Pharma GmbH Warmbacher Strasse 80 79618 Rheinfelden Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/733/003 100 x 1 comprimate filmate EU/1/11/733/004 20 x 1 comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE dificlir 200 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: SN: NN: 28 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI DIFICLIR 200 mg comprimate filmate fidaxomicină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Tillotts 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 29 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI DIFICLIR 40 mg/ml granule pentru suspensie orală fidaxomicină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE 1 ml suspensie reconstituită conține fidaxomicină 40 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conține benzoat de sodiu (E211). A se vedea prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Granule pentru suspensie orală 1 flacon conține 7,7 g granule sau 110 ml suspensie orală după reconstituire 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Pentru utilizare orală după reconstituire. Agitați bine înainte de utilizare. Folosiți seringa și adaptorul oral furnizate de farmacistul dumneavoastră sau de profesionistul în domeniul sănătății. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP Suspensia reconstituită poate fi păstrată 12 zile. 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE Păstrați în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Suspensia reconstituită: a se păstra la frigider. 30 PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 10. NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Tillotts Pharma GmbH Warmbacher Strasse 80 79618 Rheinfelden Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/733/005 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE dificlir 40 mg/ml 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: SN: NN: 31 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR PLIC ȘI FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI DIFICLIR 40 mg/ml granule pentru suspensie orală fidaxomicină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE 1 ml suspensie reconstituită conține fidaxomicină 40 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conține benzoat de sodiu (E211). A se vedea prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Granule pentru suspensie orală 1 flacon conține 7,7 g granule sau 110 ml suspensie orală după reconstituire 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Pentru utilizare orală după reconstituire. Agitați bine înainte de utilizare. Folosiți seringa și adaptorul oral furnizate de farmacistul dumneavoastră sau de profesionistul în domeniul sănătății. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP Suspensia reconstituită poate fi păstrată 12 zile. Data de expirare a suspensiei reconstituite: 32 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE Păstrați în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Suspensia reconstituită: a se păstra la frigider. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Tillotts 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/733/005 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 33 B. PROSPECTUL 34 Prospect: Informaţii pentru utilizator DIFICLIR 200 mg comprimate filmate fidaxomicină Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea pot fi şi reacţii adverse care nu sunt menţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este DIFICLIR şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi DIFICLIR Cum să luaţi DIFICLIR Reacţii adverse posibile Cum se păstrează DIFICLIR Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este DIFICLIR şi pentru ce se utilizează DIFICLIR este un antibiotic care conţine substanţa activă fidaxomicină. DIFICLIR comprimate filmate se foloseşte la adulţi, adolescenți și copiii cu greutatea de cel puțin 12,5 kg pentru tratamentul infecţiilor mucoasei colonului (intestinul gros) cu o anumită bacterie denumită Clostridioides difficile. Această afecţiune gravă se poate manifesta cu diaree severă, dureroasă. DIFICLIR acţionează distrugând bacteriile care cauzează infecţia şi ajută la reducerea diareii asociate. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi DIFICLIR Nu luaţi DIFICLIR: - dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la fidaxomicină sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (prezentate la pct. 6). Atenționări și precauții Înainte să luaţi DIFICLIR, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Dacă credeți că ați putea avea o reacție alergică severă, cum sunt dificultăți la respirație (dispnee), umflare a feței sau gâtului (angioedem), erupție severă și trecătoare pe piele, mâncărime severă (prurit) sau urticarie severă, întrerupeți administrarea DIFICLIR și contactați de urgență medicul dumneavoastră, farmacistul sau departamentul de urgențe al spitalului din apropiere (vezi pct.4). Dacă sunteți alergic la macrolide (o clasă de antibiotice), cereți sfatul medicului dumneavoastră înainte de a utiliza acest medicament pentru a afla dacă acest medicament este potrivit pentru dumneavoastră. Dacă aveţi o afecţiune la rinichi sau la ficat, cereţi sfatul medicului dumneavoastră înainte de a utiliza acest medicament. Medicul dumneavoastră vă va spune dacă acest medicament este potrivit pentru dumneavoastră. 35 Există date limitate disponibile despre utilizarea fidaxomicinei în cazuri de afecţiuni severe (cum este colita pseudomembranoasă). Medicul dumneavoastră este în măsură să ştie dacă afecţiunea dumneavoastră se încadrează în categoria bolilor severe şi vă va spune dacă acest medicament este potrivit pentru dumneavoastră. Copii şi adolescenţi Nu administrați acest medicament copiilor cu o greutate corporală sub 12,5 kg, deoarece acești copii necesită o doză redusă. Pentru dozarea adecvată la acești pacienți, poate fi utilizat DIFICLIR granule pentru suspensie orală. DIFICLIR împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Concentrația din sânge a DIFICLIR poate fi influențată de alte medicamente pe care le luați, și concentrația din sânge a altor medicamente poate fi modificată de administrarea de DIFICLIR. Astfel de medicamente sunt, de exemplu: - ciclosporina (medicament folosit pentru atenuarea reacţiilor de imunitate ale corpului, folosit de exemplu după un transplant de organ sau de măduvă osoasă, în cazul psoriazisului sau eczemei, sau pentru artrită reumatoidă sau sindrom nefrotic). ketoconazol (medicament folosit pentru tratarea infecţiilor fungice) eritromicina (medicament folosit pentru tratarea infecţiilor de la nivelul urechilor, nasului, gâtului, toracelui şi de pe piele) claritromicina (medicament folosit pentru tratarea infecţiilor de la nivelul toracelui, infecţiilor din gât şi celor ale sinusurilor, infecţiilor pielii şi ale ţesuturilor şi infecţiei cu Helicobacter pylori asociată cu ulcer duodenal sau gastric) verapamil (medicament folosit pentru tratarea tensiunii arteriale mari sau prevenirii episoadelor de durere în piept sau folosit în urma unui infarct miocardic pentru prevenirea unui alt infarct miocardic) dronedarona şi amiodarona (medicamente folosite pentru controlul bătăilor inimii) dabigatran etoxilat (medicament folosit pentru prevenirea formării cheagurilor de sânge după chirurgie de înlocuire la şold sau genunchi) - - - - - - Nu trebuie să luaţi DIFICLIR în acelaşi timp cu unul dintre aceste medicamente, decât dacă medicul dumneavoastră vă sfătuieşte altfel. Dacă luaţi unul dintre aceste medicamente, vă rugăm să cereţi sfatul medicului dumneavoastră înainte de a lua acest medicament. Sarcina şi alăptarea Nu trebuie să luaţi DIFICLIR dacă sunteţi gravidă, decât dacă medicul dumneavoastră vă sfătuieşte altfel. Aceasta deoarece nu se ştie dacă fidaxomicina poate avea efecte nedorite pentru copilul dumneavoastră. Dacă sunteţi gravidă sau credeţi că sunteţi gravidă adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Nu se cunoaşte dacă fidaxomicina ajunge în laptele matern, dar acest lucru nu este de aşteptat. Dacă alăptaţi adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte să luaţi acest medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu se anticipează ca DIFICLIR să vă afecteze abilitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. DIFICLIR conține sodiu Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adică este în esență „fără sodiu”. 36 3. Cum să luaţi DIFICLIR Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Schema terapeutică standard pentru pacienți cu o greutate de cel puțin 12,5 kg este de un comprimat (200 mg) de două ori pe zi (un comprimat la interval de 12 ore) timp de 10 zile (vezi schema 1 de mai jos). Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă prescrie o schema alternativă de tratament. Recomandarea pentru schema alternativă de tratament este administrarea comprimatelor de două ori pe zi, în zilele 1-5. În ziua 6 nu luați comprimate, apoi în zilele 7-25 luați comprimatele o zi da, o zi nu (vezi și schema 2 de mai jos). 1 Schema 1 - Schema terapeutică standard 2 ZIUA 200 Dimineața 200 mg mg 200 200 mg mg 3 200 mg 200 mg 4 200 mg 200 mg Seara 1 Seara ZIUA 3 200 mg 200 mg 8 Schema 2 - Schema alternativă de tratament 2 ZIUA 200 Dimineața 200 mg mg 200 200 mg mg 7 6 200 mg 17 200 mg 200 mg - Dificlir 200 mg comprimate filmate 4 200 mg 200 mg 9 200 mg 19 200 mg ZIUA 16 18 - - - - 5 200 mg 200 mg 5 200 mg 200 mg 10 - 20 - 6 200 mg 200 mg 7 200 mg 200 mg 8 200 mg 200 mg 9 200 mg 200 mg 10 200 mg 200 mg 11 200 mg 21 200 mg 12 - 22 - 13 200 mg 23 200 mg 14 - 24 - 15 200 mg 25 200 mg - Fără comprimate Înghițiți comprimatele întregi, cu un pahar cu apă. Puteți lua DIFICLIR înainte de masă, în cursul mesei sau după masă. DIFICLIR granule pentru suspensie orală trebuie utilizat la pacienții cu o greutate corporală mai mică de 12,5 kg. Această formă farmaceutică a acestui medicament (suspensie orală) poate fi mai potrivită și pentru pacienții cu greutatea peste 12,5 kg; adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului Dacă luaţi mai mult DIFICLIR decât trebuie Dacă ați luat mai multe comprimate decât v-a fost recomandat, discutaţi cu medicul. Luaţi cutia medicamentului cu dumneavoastră, astfel încât medicul să ştie ce aţi luat. Dacă uitaţi să luaţi DIFICLIR Luaţi medicamentul imediat ce v-aţi amintit, cu excepţia cazului în care se apropie momentul administrării dozei următoare, situație în care nu mai luaţi doza uitată. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa o doză uitată. Dacă încetaţi să luaţi DIFICLIR Nu opriţi tratamentul cu DIFICLIR, decât dacă medicul dumneavoastră v-a recomandat acest lucru. Continuaţi să luaţi medicamentul până la terminarea perioadei de tratament, chiar dacă vă simţiţi mai bine. Dacă încetaţi să luaţi medicamentul prea devreme, infecţia ar putea să revină. 37 Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Poate apărea o reacție alergică severă, reprezentată prin dificultăți la respirație (dispnee), umflare a feței sau gâtului (angioedem), erupție severă și trecătoare pe piele sau mâncărime severă (prurit) (vezi pct.2). Dacă apar astfel de reacții, întrerupeți administrarea DIFICLIR și contactați de urgență medicul dumneavoastră, farmacistul sau departamentul de urgențe al spitalului din apropiere Cele mai frecvente reacţii adverse (pot afecta cel mult 1 din 10 persoane) sunt: − − − vărsăturile greaţa constipaţia. Alte reacţii adverse pot fi: Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane) − − − − − scăderea poftei de mâncare ameţeli, durere de cap uscăciunea gurii, alterarea gustului (disgeuzie) senzaţia de balonare, vânturi (flatulenţă) erupție trecătoare pe piele, mâncărimi (prurit) Reacții adverse cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile) - umflare a feței și gâtului (angioedem), dificultăți la respirație (dispnee) Reacții adverse suplimentare la copii și adolescenți - urticarie Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează DIFICLIR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie după ”EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine DIFICLIR − Substanţa activă este fidaxomicină. Fiecare comprimat filmat conţine 200 mg de fidaxomicină. 38 − Celelalte componente sunt: Nucleul comprimatului: celuloză microcristalină, amidon pregelatinizat, hidroxipropil celuloza, hidroxitoluen butilat, amidon sodic glicozilat şi stearat de magneziu Învelişul filmat: polivinil alcool, dioxid de titan (E 171), talc, polietilen glicol şi lecitină (soia) Cum arată DIFICLIR şi conţinutul ambalajului DIFICLIR 200 mg comprimate filmate sunt comprimate sub formă de capsulă, de culoare albă până la aproape-albă având inscripţionat pe una dintre feţe ”FDX” şi pe cealaltă ”200”. DIFICLIR este disponibil în: 100 x 1 blister Al/Al perforat pentru fiecare comprimat. 20 x 1 blister Al/Al perforat pentru fiecare comprimat. DIFICLIR este de asemenea disponibil sub formă de granule pentru suspensie orală. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă și fabricantul Tillotts Pharma GmbH Warmbacher Strasse 80 79618 Rheinfelden Germania Acest prospect a fost revizuit în Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu. 39 Prospect: Informaţii pentru utilizator DIFICLIR 40 mg/ml granule pentru suspensie orală fidaxomicină Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea pot fi şi reacţii adverse care nu sunt menţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este DIFICLIR şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi DIFICLIR Cum să luaţi DIFICLIR Reacţii adverse posibile Cum se păstrează DIFICLIR Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este DIFICLIR şi pentru ce se utilizează DIFICLIR este un antibiotic care conţine substanţa activă fidaxomicină. DIFICLIR suspensie orală se folosește la adulți, adolescenți și copii de la naștere până la vârsta de mai puțin de 18 ani pentru tratamentul infecțiilor mucoasei colonului (intestinul gros) cu o anumită bacterie denumită Clostridioides difficile. Această afecţiune gravă se poate manifesta cu diaree severă, dureroasă. DIFICLIR acţionează distrugând bacteriile care cauzează infecţia şi ajută la reducerea diareii asociate. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi DIFICLIR Nu luaţi DIFICLIR: - dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la fidaxomicină sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (prezentate la pct. 6). Atenționări și precauții Înainte să luaţi DIFICLIR, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Dacă credeți că ați putea avea o reacție alergică severă, cum sunt dificultăți la respirație (dispnee), umflare a feței sau gâtului (angioedem), erupție severă și trecătoare pe piele sau mâncărime severă (prurit) sau urticarie severă, întrerupeți administrarea DIFICLIR și contactați de urgență medicul dumneavoastră, farmacistul sau departamentul de urgențe al spitalului din apropiere (vezi pct.4). Dacă sunteți alergic la macrolide (o clasă de antibiotice), cereți sfatul medicului dumneavoastră înainte de a utiliza acest medicament pentru a afla dacă acest medicament este potrivit pentru dumneavoastră. Dacă aveţi o afecţiune la rinichi sau la ficat, cereţi sfatul medicului dumneavoastră înainte de a utiliza acest medicament. Medicul dumneavoastră vă va spune dacă acest medicament este potrivit pentru dumneavoastră. 40 Există date limitate disponibile despre utilizarea fidaxomicinei în cazuri de afecţiuni severe (cum este colita pseudomembranoasă). Medicul dumneavoastră este în măsură să ştie dacă afecţiunea dumneavoastră se încadrează în categoria bolilor severe şi vă va spune dacă acest medicament este potrivit pentru dumneavoastră. DIFICLIR împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Concentrația din sânge a DIFICLIR poate fi influențată de alte medicamente pe care le luați, și concentrația din sânge a altor medicamente poate fi modificată de administrarea de DIFICLIR. Astfel de medicamente sunt, de exemplu: - ciclosporina (medicament folosit pentru atenuarea reacţiilor de imunitate ale corpului, folosit de exemplu după un transplant de organ sau de măduvă osoasă, în cazul psoriazisului sau eczemei, sau pentru artrită reumatoidă sau sindrom nefrotic). ketoconazol (medicament folosit pentru tratarea infecţiilor fungice) eritromicina (medicament folosit pentru tratarea infecţiilor de la nivelul urechilor, nasului, gâtului, toracelui şi de pe piele) claritromicina (medicament folosit pentru tratarea infecţiilor de la nivelul toracelui, infecţiilor din gât şi celor ale sinusurilor, infecţiilor pielii şi ale ţesuturilor şi infecţiei cu Helicobacter pylori asociată cu ulcer duodenal sau gastric) verapamil (medicament folosit pentru tratarea tensiunii arteriale mari sau prevenirii episoadelor de durere în piept sau folosit în urma unui infarct miocardic pentru prevenirea unui alt infarct miocardic) dronedarona şi amiodarona (medicamente folosite pentru controlul bătăilor inimii) dabigatran etoxilat (medicament folosit pentru prevenirea formării cheagurilor de sânge după chirurgie de înlocuire la şold sau genunchi) - - - - - - Nu trebuie să luaţi DIFICLIR în acelaşi timp cu unul dintre aceste medicamente, decât dacă medicul dumneavoastră vă sfătuieşte altfel. Dacă luaţi unul dintre aceste medicamente, vă rugăm să cereţi sfatul medicului dumneavoastră înainte de a lua acest medicament. Sarcina şi alăptarea Nu trebuie să luaţi DIFICLIR dacă sunteţi gravidă, decât dacă medicul dumneavoastră vă sfătuieşte altfel. Aceasta deoarece nu se ştie dacă fidaxomicina poate avea efecte nedorite pentru copilul dumneavoastră. Dacă sunteţi gravidă sau credeţi că sunteţi gravidă adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Nu se cunoaşte dacă fidaxomicina ajunge în laptele matern, dar acest lucru nu este de aşteptat. Dacă alăptaţi adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte să luaţi acest medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu se anticipează ca DIFICLIR să vă afecteze abilitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. DIFICLIR conține benzoat de sodiu (E211) Acest medicament conține 2,5 mg benzoat de sodiu (E 211) în fiecare ml de suspensie orală. Benzoatul de sodiu (E 211) poate crește durata icterului (îngălbenirea pielii și a ochilor) la nou-născuți (cu vârsta de până la 4 săptămâni). DIFICLIR conține sodiu Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adică este în esență „fără sodiu”. 3. Cum să luaţi DIFICLIR 41 Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul sau farmacistul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Medicul dumneavoastră vă va determina doza în funcție de greutatea dumneavoastră. - Schema standard pentru administrarea dozei la pacienții cu o greutate de cel puțin 12,5 kg este de 200 mg (5 ml suspensie orală) administrată de două ori pe zi (o dată la 12 ore) timp de 10 zile. Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă recomande o schemă alternativă de tratament. Recomandarea pentru schema alternativă de tratament este administrarea dozei de două ori pe zi în zilele 1-5. În ziua a 6-a nu se administrează doza, apoi în zilele 7-25 se administrează doza o zi da, o zi nu (vezi și schema 2 de mai jos). Schema 1 - Schema standard ZIUA Dimineața 5 ml 5 ml Seara 2 5 ml 5 ml 1 3 5 ml 5 ml 4 5 ml 5 ml 5 5 ml 5 ml 6 5 ml 5 ml 7 5 ml 5 ml 8 5 ml 5 ml 9 5 ml 5 ml 10 5 ml 5 ml ZIUA Dimineața Seara ZIUA Schema 2 – Schema alternativă 1 5 ml 5 ml 6 - 16 - 5 5 ml 5 ml 10 - 20 - 5 ml - Dificlir 40 mg/ml granule pentru suspensie orală - Nu se administrează doza de medicament 4 5 ml 5 ml 9 5 ml 19 5 ml 3 5 ml 5 ml 8 - 18 - 2 5 ml 5 ml 7 5 ml 17 5 ml ZIUA 11 5 ml 21 5 ml 12 - 22 - 13 5 ml 23 5 ml 14 - 24 - 15 5 ml 25 5 ml O altă formă a acestui medicament (comprimate) poate fi mai potrivită pentru adulți și copii mai mari (de exemplu, adolescenți); întrebați medicul sau farmacistul. Doza recomandată pentru copii în funcție de greutatea corporală este următoarea: Greutatea pacientului Mg per doză (la fiecare 12 ore) < 4,0 kg 4,0 - < 7,0 kg 7,0 - < 9,0 kg 9,0 - < 12,5 kg ≥ 12,5 kg 40 mg 80 mg 120 mg 160 mg 200 mg Volumul de suspensie orală cu fidaxomicină (la fiecare 12 ore) 1 ml 2 ml 3 ml 4 ml 5 ml Puteţi să luaţi DIFICLIR înainte de masă, în timpul mesei sau după masă. Cum să luați doza de DIFICLIR folosind o seringă orală Farmacistul sau profesionistul în domeniul sănătății va pregăti DIFICLIR suspensie orală înainte de a vi-o oferi. Dacă medicamentul nu vă este furnizat sub formă de suspensie, vă rugăm să contactați farmacistul sau profesionistul în domeniul sănătății. Instrucțiuni de utilizare: 42 Folosiți seringa și adaptorul oral furnizate de farmacist sau profesionist în domeniul sănătății pentru a vă asigura că măsurați cantitatea corectă. Dacă nu vi s-a furnizat o seringă orală și un adaptor, vă rugăm să contactați farmacistul sau profesionistul în domeniul sănătății. Farmacistul vă va sfătui cum să măsurați medicamentul folosind seringa orală. Vă rugăm să consultați instrucțiunile de mai jos înainte de a utiliza suspensia DIFICLIR. 1. Luați flaconul din frigider cu 15 minute înainte de administrare. 2. După 15 minute, agitați flaconul ușor de 10 ori și lăsați sticla să stea dreaptă timp de 1 minut. 3. Verificați dacă lichidul este uniform și nu conține bulgări (adică omogen). 4. Scoateți capacul și atașați adaptorul conform instrucțiunilor farmacistului sau profesionistului în domeniul sănătății. 5. Introduceți vârful seringii orale în adaptor până când acesta este fixat. 6. Răsturnați flaconul de 3 ori și întoarceți flaconul cu susul în jos, astfel încât seringa să fie în partea de jos. 7. Trageți înapoi pistonul seringii orale pentru a retrage din sticla răsturnată cantitatea prescrisă de medicul dumneavoastră. 8. Lăsați seringa pe loc și rotiți sticla în poziție verticală, asigurându-vă că pistonul nu se mișcă. Scoateți ușor seringa din adaptor și confirmați că a fost măsurată doza corespunzătoare. 9. Distribuiți încet suspensia orală direct în gura pacientului până când este administrat tot medicamentul lichid. 10. Dacă vi s-a oferit un adaptor press-in, lăsați adaptorul flaconului în gâtul flaconului sau urmați instrucțiunile farmacistului sau profesionistului din domeniul sănătății.. 11. După administrare, păstrați suspensia rămasă într-un frigider. Pentru a permite reutilizarea seringii orale, spălați seringa cu apă potabilă caldă (minim de 3 ori) sau până când apa limpede iese din seringă. Uscați suprafețele externe și interne cât mai mult posibil. Se lasă la uscat până la utilizarea ulterioară. Dacă ați început să utilizați acest medicament într-un spital, farmacistul sau profesionistul în domeniul sănătății vă va oferi suspensia, seringa orală și adaptorul la externare. Dacă luaţi mai mult DIFICLIR decât trebuie Dacă ați luat mai mult din suspensia orală decât v-a fost recomandat, discutaţi cu medicul. Luaţi cutia medicamentului cu dumneavoastră, astfel încât medicul să ştie ce aţi luat. Dacă uitaţi să luaţi DIFICLIR Luaţi suspensia orală imediat ce v-aţi amintit, cu excepţia cazului în care se apropie momentul administrării dozei următoare, situație în care nu mai luaţi doza uitată. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa o doză uitată. Dacă încetaţi să luaţi DIFICLIR Nu opriţi tratamentul cu DIFICLIR, decât dacă medicul dumneavoastră v-a recomandat acest lucru. Continuaţi să luaţi medicamentul până la terminarea perioadei de tratament, chiar dacă vă simţiţi mai bine. Dacă încetaţi să luaţi medicamentul prea devreme, infecţia ar putea să revină. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Poate apărea o reacție alergică severă, reprezentată prin dificultăți la respirație (dispnee), umflare a feței sau gâtului (angioedem), erupție severă și trecătoare pe piele sau mâncărime severă (prurit) (vezi pct.2). Dacă apar astfel de reacții, întrerupeți administrarea DIFICLIR și contactați de urgență medicul dumneavoastră, farmacistul sau departamentul de urgențe al spitalului din apropiere. 43 Cele mai frecvente reacţii adverse (pot afecta cel mult 1 din 10 persoane) sunt: − − − vărsăturile greața constipația. Alte reacţii adverse pot fi: Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane) − − − − − scăderea poftei de mâncare ameţeli, durere de cap uscăciunea gurii, alterarea gustului (disgeuzie) senzaţia de balonare, vânturi (flatulenţă) erupție trecătoare pe piele, mâncărimi (prurit) Reacții adverse cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile) - umflare a feței și gâtului (angioedem), dificultăți la respirație (dispnee) Reacții adverse suplimentare la copii și adolescenți - urticarie Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează DIFICLIR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie după ”EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. DIFICLIR vă va fi furnizat sub formă de suspensie, care poate fi păstrată până la 27 zile la 2°C - 8°C (la frigider). Nu utilizați suspensia după data de expirare înscrisă pe eticheta flaconului. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine DIFICLIR − Substanţa activă este fidaxomicină. − Celelalte componente sunt: celuloză microcristalină, glicolat de amidon de sodiu, gumă de xantan, acid citric, citrat de sodiu, benzoat de sodiu (vezi pct. 2), sucraloză și aromă de fructe de pădure Cum arată DIFICLIR şi conţinutul ambalajului DIFICLIR se prezintă într-un flacon de sticlă brună sub formă de granule de culoare albă până la alb- gălbui pentru suspensie orală. DIFICLIR vă va fi furnizat sub formă de suspensie de către farmacistul sau profesionistul din domeniul sănătății, care va apărea ca o suspensie albă până la alb-gălbui. Ambalajul nu conține seringă orală și adaptor pentru utilizare cu acest medicament. Acestea vă vor fi furnizate de către farmacistul dumneavoastră sau de către un alt profesionist din domeniul sănătății. 44 DIFICLIR este de asemenea disponibil sub formă de comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Tillotts Pharma GmbH Warmbacher Strasse 80 79618 Rheinfelden Germania Fabricantul Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate, Portadown, Craigavon, BT63 5UA, Regatul Unit Tillotts Pharma GmbH Warmbacher Strasse 80 79618 Rheinfelden Germania Acest prospect a fost revizuit în Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Următoarele informații sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății: Instrucțiuni de reconstituire: 1. Agitați flaconul de sticlă pentru a vă asigura că granulele se mișcă în mod liber și nu a avut loc nicio aglomerare a granulelor. 2. Măsurați 105 ml de apă purificată și adăugați în flaconul de sticlă. Rețineți că stabilitatea granulelor de fidaxomicină suspendate în apă minerală, apă de la robinet sau alte lichide nu a fost stabilită. 3. Închideți flaconul de sticlă și agitați puternic timp de cel puțin 1 minut. 4. Verificați dacă în lichidul rezultat nu au rămas granule aglomerate în partea de jos a sticlei sau niciun fel de bulgări. Dacă se observă granule aglomerate sau orice bulgări, se agită din nou flaconul de sticlă timp de cel puțin 1 minut. 5. Lăsați flaconul în picioare timp de 1 minut. 6. Verificați dacă se obține o suspensie omogenă. 7. Scrieți data expirării suspensiei reconstituite pe eticheta flaconului (termenul de valabilitate al suspensiei reconstituite este de 27 zile). 8. Depozitați flaconul la temperatura frigorifică (2-8 ° C) înainte și în timpul utilizării. 9. Selectați o seringă orală și un adaptor pentru flacon adecvate pentru administrarea medicamentelor lichide pentru a măsura doza corectă. DIFICLIR granule pentru suspensie orală va apărea ca o suspensie albă până la alb-gălbui după reconstituire. O seringă orală și un adaptor adecvat disponibile în comerț, potrivite pentru administrarea medicamentelor lichide trebuie să fie selectate de către profesionistul în domeniul sănătății pentru a permite pacientului sau aparținătorului să măsoare doza corectă. Adaptorul trebuie să fie potrivit utilizării în combinație cu seringa orală selectată și să se potrivească dimensiunii gâtului flaconului, de exemplu, un adaptor press-in pentru sticle (27 mm) sau un adaptor universal pentru sticle. 45 În cazul în care tratamentul cu DIFICLIR a început într-un cadru clinic (în spital) și pacientul este externat înainte de încheierea tratamentului din spital, pacientului trebuie să i se asigure suspensia orală și o seringă și un adaptor oral adecvat. Pacienții sau aparținătorii nu trebuie să pregătească suspensia orală la acasă. Capacitatea de seringă orală recomandată pentru măsurarea dozei de suspensie orală DIFICLIR este prezentată în tabelul de mai jos. Tabelul 3. Sugestii de capacitate seringă pentru administrare orală pentru dozare precisă Volumul de dozare prescris 1 ml 2 – 5 ml Capacitate recomandată pentru seringă orală Seringă orală 1 ml Seringă orală 5 ml Dacă este posibil, marcați sau evidențiați gradarea corespunzătoare dozei adecvate (conform tabelului de dozare de la pct. 3) pe seringa orală. Administrare prin tub de alimentare enteral: În cazul administrării folosind un tub de alimentare enterală, un profesionist din domeniul sănătății trebuie să selecteze un tub adecvat disponibil în comerț. S-au dovedit a fi compatibile tuburile de alimentare din policlorură de vinil (PVC) și poliuretan (PUR) compatibile cu suspensia orală. Mărimea recomandată a tubului de alimentare enterală și volumul de apă la scurs sunt furnizate în tabelul de mai jos. Dimensiunea recomandată a tubului de alimentare enterală și volumul de scurgere Dimensiunea recomandată a tubului (diametrul) 4 Fr 5 Fr 6 – 7 Fr 8 Fr * Bazat pe tuburi de 120 cm Volumul recomandat de scurgere* cel puțin 1 ml cel puțin 2 ml cel puțin 3 ml cel puțin 4 ml 46