ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Koselugo 10 mg capsule Koselugo 25 mg capsule 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Koselugo 10 mg capsule Fiecare capsulă conține selumetinib 10 mg (sub formă de hidrogen sulfat). Koselugo 25 mg capsule Fiecare capsulă conține selumetinib 25 mg (sub formă de hidrogen sulfat). Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsule Koselugo 10 mg capsule Capsulă de culoare albă până la aproape albă, opacă, mărimea 4 (aproximativ 14 mm x 5 mm), care are o bandă pe centru și este marcată cu „SEL 10" cu cerneală neagră. Koselugo 25 mg capsule Capsulă de culoare albastră, opacă, mărimea 4 (aproximativ 14 mm x 5 mm), care are o bandă pe centru și este marcată cu „SEL 25" cu cerneală neagră. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Koselugo în monoterapie este indicat la adulți și la copii și adolescenți cu vârsta de 3 ani și peste, pentru tratamentul neurofibroamelor plexiforme (NP) simptomatice inoperabile din neurofibromatoza de tip 1 (NF1). 4.2 Doze și mod de administrare Tratamentul cu Koselugo trebuie inițiat de un medic cu experiență în diagnosticul și îngrijirea pacienților cu tumori asociate NF1. Doze Doza recomandată de Koselugo este de 25 mg/m2 din aria suprafeței corporale, administrată oral de două ori pe zi (aproximativ la 12 ore). Administrarea la adulți și la copii și adolescenți este individualizată în funcție de suprafața corporală (mg/m2) și este rotunjită la cea mai apropiată doză de 5 mg sau 10 mg, care se poate obține (până la doza maximă de 50 mg administrată o dată). Capsulele de Koselugo de concentrații diferite pot fi combinate pentru a obține doza corespunzătoare (Tabelul 1). 2 Tabelul 1. Doza recomandată în funcție de aria suprafeței corporale Aria suprafeței corporale a 0,55 – 0,69 m2 Doza recomandată 20 mg dimineața și 10 mg seara 0,70 – 0,89 m2 0,90 – 1,09 m2 1,10 – 1,29 m2 1,30 – 1,49 m2 1,50 – 1,69 m2 1,70 – 1,89 m2 ≥ 1,90 m2 20 mg de două ori/zi 25 mg de două ori/zi 30 mg de două ori/zi 35 mg de două ori/zi 40 mg de două ori/zi 45 mg de două ori/zi 50 mg de două ori/zi a Doza recomandată pentru pacienții cu suprafață corporală mai mică de 0,55 m2 nu a fost stabilită. Tratamentul cu Koselugo trebuie continuat atât timp cât este observat beneficiul clinic sau până la progresia NP sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. Doză omisă Dacă este omisă o doză de Koselugo, aceasta trebuie administrată numai dacă au rămas mai mult de 6 ore până la următoarea doză stabilită. Vărsături Dacă apar vărsături după administrarea Koselugo, nu trebuie să se utilizeze o doză suplimentară. Pacientul trebuie să continue cu următoarea doză stabilită. Ajustarea dozei Întreruperea și/sau reducerea dozei sau oprirea permanentă a administrării selumetinib pot fi necesare pe baza siguranței și a tolerabilității individuale (vezi pct. 4.4 și 4.8). Recomandările privind reducerea dozelor sunt prezentate în Tabelul 2 și pot necesita divizarea dozei zilnice în două administrări de concentrații diferite sau administrarea tratamentului ca doză zilnică unică. Tabelul 2. Recomandările privind reducerea dozelor în cazul reacțiilor adverse Aria suprafeței corporale 0,55 – 0,69 m2 0,70 – 0,89 m2 0,90 – 1,09 m2 1,10 – 1,29 m2 1,30 – 1,49 m2 1,50 – 1,69 m2 1,70 – 1,89 m2 ≥ 1,90 m2 Doza inițială de Koselugoa (mg/de două ori pe zi) 20 mg dimineața și 10 mg seara 20 25 30 35 40 45 50 Prima reducere a dozei (mg/doză) A doua reducere a dozei (mg/doză)b Dimineața Seara Dimineața Seara 10 20 25 25 25 30 35 35 10 10 10 20 25 30 30 35 10 mg o dată/zi 10 10 20 25 25 25 25 10 10 10 10 20 20 25 a În funcție de suprafața corporală, conform Tabelului 1. b Se întrerupe permanent tratamentul la pacienții care nu pot tolera Koselugo după două reduceri de doză. 3 Modificările dozei pentru controlul reacțiilor adverse asociate cu acest medicament sunt prezentate în Tabelul 3. Tabelul 3. Recomandări privind modificarea dozelor în cazul reacțiilor adverse Grad CTCAE* Grad 1 sau 2 (tolerabile – pot fi controlate cu tratament de suport) Modificarea recomandată a dozei Se continuă tratamentul și se monitorizează conform indicațiilor clinice Grad 2 (intolerabile – nu pot fi controlate cu tratament de suport) sau Grad 3 Grad 4 Se întrerupe tratamentul până toxicitatea este de grad 0 sau 1 și se reduce doza cu un nivel la reluarea tratamentului (vezi Tabelul 2) Se întrerupe tratamentul până toxicitatea este de grad 0 sau 1 și se reduce doza cu un nivel la reluarea tratamentului (vezi Tabelul 2). Se ia în considerare oprirea tratamentului *Criterii de terminologie comună pentru evenimente adverse (CTCAE) Recomandări de modificare a dozei în cazul reducerii fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) În situațiile asimptomatice cu reducerea FEVS cu ≥10 puncte procentuale față de momentul inițial și sub limita inferioară acceptată a valorilor normale (LIN), tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt până la rezolvare. După rezolvare, doza de selumetinib trebuie redusă cu un nivel la reluarea tratamentului (vezi Tabelul 2). La pacienții cu reducere FEVS simptomatică sau reducere FEVS de grad 3 sau 4, tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt și trebuie efectuat imediat un consult cardiologic (vezi pct. 4.4). Recomandări de modificare a dozei în cazul toxicității oculare Tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt la pacienții diagnosticați cu detașare a epiteliului pigmentar retinian (DEPR) sau retinopatie seroasă centrală (RSC) cu acuitate vizuală redusă, până la rezolvare; se reduce doza de selumetinib cu un nivel la reluarea terapiei (vezi Tabelul 2). La pacienții diagnosticați cu DEPR sau RSC fără acuitate vizuală redusă, evaluarea oftalmologică trebuie făcută la interval de 3 săptămâni până la rezolvare. La pacienții diagnosticați cu ocluzie venoasă retiniană (OVR), tratamentul cu selumetinib trebuie oprit permanent (vezi pct. 4.4). Ajustarea dozei pentru administrarea concomitentă cu inhibitori CYP3A4 sau CYP2C19 Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderați ai CYP3A4 sau CYP2C19 nu este recomandată și trebuie luați în considerare agenți alternativi. Dacă un inhibitor puternic sau moderat al CYP3A4 sau CYP2C19 trebuie administrat concomitent, reducerea recomandată a dozei de Koselugo este după cum urmează: • Dacă un pacient utilizează în prezent 25 mg/m2 de două ori/zi, doza se reduce la 20 mg/m2 de două ori/zi. • Dacă un pacient utilizează în prezent 20 mg/m2 de două ori/zi, doza se reduce la 15 mg/m2 de două ori/zi (vezi Tabelul 4 și pct. 4.5). Tabelul 3. Doza recomandată pentru a obține un nivel de 20 mg/m2 sau 15 mg/m2 de două ori/zi Aria suprafeței corporale 0,55 – 0,69 m2 0,70 – 0,89 m2 0,90 – 1,09 m2 1,10 – 1,29 m2 20 mg/m2 de două ori pe zi (mg/doză) 15 mg/m2 de două ori pe zi (mg/doză) Dimineața Seara Dimineața Seara 10 20 20 25 10 10 20 25 4 10 mg o dată/zi 10 20 25 10 10 10 Tabelul 3. Doza recomandată pentru a obține un nivel de 20 mg/m2 sau 15 mg/m2 de două ori/zi Aria suprafeței corporale 1,30 – 1,49 m2 1,50 – 1,69 m2 1,70 – 1,89 m2 ≥ 1,90 m2 20 mg/m2 de două ori pe zi (mg/doză) 15 mg/m2 de două ori pe zi (mg/doză) Dimineața Seara Dimineața Seara 30 35 35 40 25 30 35 40 25 25 30 30 20 25 25 30 Grupe speciale de pacienți Insuficiență renală Pe baza studiilor clinice nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă sau la pacienții cu afecțiune renală în stadiu terminal (ARST) (vezi pct. 5.2). Insuficiență hepatică Pe baza studiilor clinice nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Doza de inițiere trebuie redusă la 20 mg/m2 suprafață corporală, de două ori pe zi la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (vezi Tabelul 4). Administrarea Koselugo este contraindicată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3 și 5.2). Rasa Expunerea sistemică crescută a fost observată la subiecții adulți de rasă asiatică, deși există suprapunerea considerabilă cu subiecții din Vest, după corecția pentru greutatea corporală. Nu este recomandată nicio modificare a dozei de inițiere pentru pacienții de rasă asiatică, totuși acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru apariția evenimentelor adverse (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Koselugo la copiii cu vârsta mai mică de 3 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Vârstnici Siguranța și eficacitatea Koselugo la adulții cu NF1-NP cu vârsta mai mare de 65 de ani nu au fost stabilite. În prezent, nu sunt disponibile date la pacienții cu NF1-NP cu vârsta de 65 de ani și peste. Mod de administrare Koselugo se administrează oral. Poate fi administrat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Capsulele trebuie înghițite întreagi, cu apă. Capsulele nu trebuie mestecate, dizolvate sau desfăcute deoarece acest lucru poate afecta eliberarea medicamentului și influența absorbția selumetinib. Koselugo nu trebuie administrat pacienților care nu pot sau nu vor să înghită capsula întreagă. Pacienții trebuie evaluați pentru abilitatea acestora de a înghiți o capsulă înainte de a iniția tratamentul. Este de așteptat ca tehnicile standard de înghițire a medicamentelor să fie suficiente pentru înghițirea capsulelor de selumetinib. Pentru pacienții cu dificultăți la înghițirea capsulelor, trimiterea către un profesionist din domeniul sănătății corespunzător, precum un logoped, ar putea fi luată în considerare pentru a identifica metodele potrivite care pot fi adaptate fiecărui pacient. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2 și 5.2). 5 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Reducerea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) Reducerea FEVS a fost observată atât la pacienții copii și adolescenți, cât și la pacienții adulți. A fost raportat un număr redus de evenimente grave de FEVS asociate cu selumetinib la pacienții copii și adolescenți care au participat la un program de acces prelungit (vezi pct. 4.8). Pacienții cu istoric de afectare a funcției ventriculului stâng sau valoare FEVS sub LIN acceptată nu au fost studiați. FEVS trebuie evaluată prin ecocardiografie înainte de inițierea tratamentului pentru a stabili valorile de la momentul inițial. Înainte de inițierea tratamentului cu selumetinib, pacienții trebuie să aibă fracția de ejecție peste LIN acceptată. FEVS trebuie evaluat la intervale de aproximativ 3 luni sau mai frecvent, conform indicațiilor clinice, în timpul tratamentului. Scăderea FEVS poate fi controlată prin întreruperea tratamentului, reducerea dozei sau oprierea permanentă a tratamentului (vezi pct. 4.2). Toxicitate oculară Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze orice tulburări vizuale nou apărute. Reacții adverse precum vedere încețoșată au fost raportate la pacienții care utilizau selumetinib. Au fost observate cazuri izolate de DEPR, RSC și OVR la pacienții adulți cu multiple tipuri de tumori, care primeau tratament cu selumetinib în monoterapie și în combinație cu alte medicamente antineoplazice și la un singur pacient din populația pediatrică cu astrocitom pilocitic în monoterapie cu selumetinib (vezi pct. 4.8). În acord cu practica clinică, se recomandă o evaluare oftalmologică înainte de inițierea tratamentului și la orice moment dacă pacientul raportează tulburări de vedere nou apărute. La pacienții diagnosticați cu DEPR sau RSC fără acuitate vizuală redusă, evaluarea oftalmologică trebuie efectuată la intervale de 3 săptămâni, până la rezolvare. Dacă se stabilește diagnosticul de DEPR sau RSC și este afectată acuitatea vizuală, tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt și doza trebuie redusă la reluarea tratamentului (vezi pct. 4.2). Dacă se stabilește diagnosticul de OVR, tratamentul cu selumetinib trebuie oprit permanent (vezi pct. 4.2). Valori anormale ale analizelor de laborator pentru funcția hepatică În timpul tratamentului cu selumetinib pot să apară valori anormale ale analizelor de laborator pentru funcția hepatică, mai ales creșteri ale AST și ALT (vezi pct. 4.8). Valorile analizelor de laborator pentru evaluarea funcției hepatice trebuie monitorizate înainte de inițierea selumetinib și cel puțin lunar în primele 6 luni de tratament și ulterior conform indicațiilor clinice. Apariția valorilor anormale ale analizelor de laborator pentru funcția hepatică trebuie controlată prin întreruperea sau reducerea dozei sau oprirea tratamentului (vezi Tabelul 2 la pct. 4.2). Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Erupția cutanată tranzitorie (inclusiv maculopapulară și acneiformă), paronichia (panarițiu) și modificări ale firului de păr au fost raportate foarte frecvent în studiul clinic pivot (vezi pct. 4.8). Xerodermie, modificări ale culorii părului, paronichie și erupție cutanată tranzitorie maculo-papulară au fost mai frecvent observate la copiii mai mici (vârsta cuprinsă între 3-11 ani), iar erupția cutanată tranzitorie acneiformă a fost observată mai frecvent la copii după instalarea pubertății (vârsta cuprinsă între 12-16 ani). Administrare suplimentară de vitamina E Pacienții trebuie sfătuiți să nu utilizeze niciun supliment cu vitamina E. Koselugo capsule 10 mg conține 32 mg de vitamina E sub forma excipientului D-alfa tocoferil polietilenglicol 1000 succinat (TPGS). Koselugo capsule 25 mg conține 36 mg de vitamina E sub formă de TPGS. Dozele mari de vitamina E pot crește riscul de hemoragie la pacienții care utilizează concomitent anticoagulante sau antiagregante plachetare (de exemplu, warfarină sau acid acetilsalicilic). Evaluările tratamentului cu anticoagulante, inclusiv raportul internațional normalizat sau timpul de protrombină, trebuie efectuate mai frecvent pentru a detecta momentul în care sunt necesare modificările dozei de anticoagulant sau antiagregant plachetar (vezi pct. 4.5). 6 Risc de sufocare Selumetinib este disponibil sub formă de capsule care trebuie înghițite întregi. Unii pacienți, mai ales copiii cu vârsta <6 ani, pot prezenta risc de sufocare cu capsula, din motive de dezvoltare, anatomice sau psihologice. Prin urmare, capsulele de selumetinib nu trebuie administrate pacienților care nu pot sau nu vor să înghită capsula întreagă (vezi pct. 4.2). Femei aflate la vârsta fertilă Koselugo nu este recomandat femeilor aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive (vezi pct. 4.6). 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulții sănătoși (vârsta ≥ 18 ani). Substanțe active care pot crește concentrația plasmatică de selumetinib Administrarea concomitentă cu un inhibitor puternic al CYP3A4 (itraconazol 200 mg de două ori pe zi, timp de 4 zile) a crescut Cmax a selumetinib cu 19% (90% IÎ 4, 35) și ASC cu 49% (90% IÎ 40, 59) la subiecții adulți sănătoși. Administrarea concomitentă cu un inhibitor puternic al CYP2C19/moderat al CYP3A4 (fluconazol 200 mg o dată pe zi timp de 4 zile) a crescut Cmax a selumetinib cu 26% (90% IÎ 10, 43) și ASC cu 53% (90% IÎ 44, 63) la subiecții adulți sănătoși. Se anticipează că utilizarea concomitentă de eritromicină (inhibitor moderat al CYP3A4) sau fluoxetină (inhibitor puternic al CYP2C19/CYP2D6) va crește ASC a selumetinib cu aproximativ 30- 40% și Cmax cu aproximativ 20%. Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, claritromicină, suc de grapefruit, ketoconazol pe cale orală) sau CYP2C19 (de exemplu, ticlopidină) trebuie evitată. Administrarea concomitentă cu inhibitori moderați ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină și fluconazol) și CYP2C19 (de exemplu, omeprazol) trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienții trebuie monitorizați atent pentru evenimente adverse și doza de selumetinib trebuie redusă (vezi pct. 4.2 și Tabelul 4). Substanțe active care pot reduce concentrația plasmatică de selumetinib Administrarea concomitentă cu un inductor puternic al CYP3A4 (rifampicină 600 mg zilnic, timp de 8 zile) a scăzut Cmax a selumetinib cu -26% (90% IÎ -17, -34) și ASC cu 51% (90% IÎ -47, -54). Administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, rifampicină, carbamazepină, sunătoare) sau inductori moderați ai CYP3A4 cu Koselugo trebuie evitată. Substanțe active ale căror concentrații plasmatice pot fi modificate de selumetinib In vitro, selumetinib este un inhibitor al OAT3. Potențialul unui efect relevant clinic asupra farmacocineticii administrării concomitente a substraturilor OAT3 (de exemplu, metotrexat și furosemid) nu poate fi exclus (vezi pct. 5.2). TPGS este un inhibitor in vitro al gp-P și nu poate fi exclusă o interacțiune relevantă clinic cu substaturile gp-P (de exemplu, digoxină sau fexofenadină). Efectul selumetinib asupra expunerii la contraceptive orale nu a fost evaluat. Prin urmare, utilizarea unei metode contraceptive suplimentare trebuie recomandată femeilor care utilizează contraceptive hormonale (vezi pct. 4.6). Efectul substanțelor care reduc aciditatea gastrică asupra selumetinib Dizolvarea selumetinib capsule nu este dependentă de pH. Koselugo poate fi utilizat concomitent cu substanțele care modifică pH-ul gastric (de exemplu, antagoniști ai receptorilor H2 și inhibitori ai pompei de protoni) fără restricții, cu excepția omeprazol, care este un inhibitor CYP2C19. 7 Vitamina E Koselugo capsule conține vitamina E sub forma excipientului TPGS. Prin urmare, pacienții trebuie să evite utilizarea suplimentară de vitamina E, iar evaluările tratamentului anticoagulant trebuie efectuate mai frecvent la pacienții care utilizează concomitent medicamente anticoagulante sau antiagregante plachetare (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite o eventuală sarcină în timpul tratamentului cu Koselugo. Înainte de inițierea tratamentului este recomandată efectuarea unui test de sarcină la femeile aflate la vârstă fertilă. Atât pacienții de sex masculin, cât și de sex feminin (aflați la vârstă fertilă) trebuie sfătuiți să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și cel puțin o săptămână după finalizarea tratamentului cu Koselugo. Nu poate fi exclus ca selumetinib să reducă eficacitatea contraceptivelor orale, prin urmare femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie sfătuite să folosească o metodă suplimentară de contracepție (vezi pct. 4.5). Sarcina Nu există date privind utilizarea selumetinib la femeile gravide. Studiile efectuate la animal au arătat toxicitate reproductivă, inclusiv deces embriofetal, defecte structurale și greutate fetală redusă (vezi pct. 5.3). Koselugo nu este recomandat în timpul sarcinii și nici femeilor aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive (vezi pct. 4.4). Dacă o pacientă sau partenera unui pacient care utilizeză Koselugo rămȃne gravidă, aceasta trebuie informată despre riscul potențial pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaște dacă selumetinib sau metaboliții săi sunt excretați în laptele uman. Selumetinib și metaboliții săi activi sunt excretați în laptele matern al șoarecilor (vezi pct. 5.3). Riscul asupra sugarului alăptat nu poate fi exclus, așadar alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Koselugo. Fertilitatea Nu există date privind efectului Koselugo asupra fertilității la om. Selumetinib nu a avut niciun impact asupra fertilității și performanței de împerechere la șoarecii masculi și femele, deși a fost observată reducerea supraviețuirii embrionare la femelele de șoarece (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Koselugo ar putea avea o influență scăzută asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Fatigabilitatea, astenia și tulburările vizuale au fost raportate în timpul tratamentului cu selumetinib și pacienții care prezintă aceste simptome trebuie să fie prudenți când conduc vehicule sau folosesc utilaje. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Profilul de siguranță al selumetinib în monoterapie la pacienții pediatrici cu NF1-NP inoperabile a fost determinat în urma evaluării unei populații combinate de siguranță care a inclus 74 de pacienți copii și adolescenți (20-30 mg/m2 de două ori pe zi). Acest grup de pacienți de vârstă pediatrică a inclus 50 de pacienți din studiul SPRINT de fază II, grupul 1, tratați cu selumetinib 25 mg/m2 de două ori pe zi (setul de date de înregistrare) și 24 de pacienți din studiul SPRINT de fază I tratați cu selumetinib 20 până la 30 mg/m2 de două ori pe zi (studiul de determinare a dozei). Nu au existat diferențe relevante 8 clinic privind profilul de siguranță din studiul SPRINT de fază I și studiul SPRINT de fază II, grupul 1. A fost evaluat profilul de siguranță al selumetinib în monoterapie la pacienții adulți în cadrul studiului KOMET de fază III care a inclus 137 de pacienți adulți cu NF1-NP inoperabile (25 mg/m2 de două ori pe zi, capsule). În grupul de copii și adolescenți, durata totală mediană a tratamentului cu selumetinib la pacienții cu NF1 și NP a fost de 55 de luni (interval: <1 până la 97 de luni), 61% dintre pacienți au fost expuși la tratamentul cu selumetinib >48 de luni și 16% pentru >72 luni. Pacienții cu vârsta ≥2 ani până la 11 ani (N=45) au avut o incidență mai mare a următoarelor reacții adverse la medicament (RAM) în comparație cu pacienții cu vârsta de la 12 până la 18 ani (N= 29): hipoalbuminemie, xerodermie, febră, modificări ale culorii părului, erupție cutanată tranzitorie maculo-papulară și paronichie. Durata totală mediană a tratamentului cu selumetinib la pacienții adulți cu NF1-NP a fost aproximativ 12 luni (interval: < 1 - 32 de luni). 50,4% dintre acești pacienți au fost expuși la tratamentul cu selumetinib < 12 luni și restul de 49,6% pacienți au fost expuși la tratamentul cu selumetinib > 12 luni. În grupul cumulat de copii și adolescenți (N=74; inclusiv datele de la 50 de pacienți din studiul înregistrare SPRINT de fază II, grupul 1 și 24 de pacienți din setul de date din studiul de suport SPRINT de fază I), cele mai frecvente reacții adverse de orice grad (incidență ≥45%) au fost vărsăturile (86%), diaree (81%) creșterea nivelului creatin-fosfokinazei sangvine (77%), greața (77%), xerodermia (65%), febra (61%), dermatită acneiformă (61%), astenie (59%), paronichie (57%), stomatită (55%), scăderea nivelului seric de hemoglobină (54%), erupția cutanată tranzitorie non acneiformă (53%), hipoalbuminemia (51%) și creșterea nivelului de aspartat-aminotransferază (51%). Întreruperile și reducerile dozei din cauza evenimentelor adverse au fost raportate la 82% și, respectiv, 39% dintre pacienți. Cele mai frecvent raportate RAM care au condus la modificarea dozei (întreruperea sau reducerea dozei) de selumetinib au fost vărsăturile (32%), paronichia (23%), greața (19%), diareea (15%) și febră (11%). Oprirea permanentă din cauza evenimentelor adverse a fost raportată la 12% dintre pacienți. Următoarele reacții adverse grave au fost raportate: diaree (3%), anemie (3%), febră (3%), creatin-fosfokinază (CPK) sangvină crescută (3%), creatinină sangvină crescută (1%), edeme periferice (1%) și vărsături (1%). La pacienții adulți cu NF1-NP, cele mai frecvente reacții adverse de orice grad (incidență ≥20%) au fost erupții cutanate tranzitorii acneiforme (55%), creșterea nivelului creatinfosfokinazei sangvine (37%), diaree (30%), erupții cutanate tranzitorii non-acneiforme (27%) și vărsături (20%). În total, 25,5% dintre pacienți au prezentat reacții adverse care au determinat modificarea dozei de selumetinib (fie întreruperi, fie reduceri ale dozei). Reacția adversă la medicament (RAM) care a determinat modificarea dozei (incidență ≥5%) de selumetinib a fost creșterea nivelului creatinfosfokinazei sangvine (5,8%). Reacțiile adverse care au determinat întreruperea administrării au fost raportate la 1,5% dintre pacienți. Profilul de siguranță a fost completat și de analiza datelor privind siguranța cumulate din 7 studii clinice la pacienți adulți cu multiple tipuri de tumori (N = 347) cărora li s-a administrat selumetinib 75 până la 100 mg de două ori pe zi. Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Tabelul 5 prezintă reacțiile adverse identificate la pacienții copii, adolescenți și adulți cu NF1 care prezintă NP inoperabile și de asemenea, la pacienții adulți cu multiple tipuri de tumori (vezi nota de sub Tabelul 5). Frecvența este determinată din setul de date din grupul cumulat de copii, adolescenți și pacienți adulți (N=74 și respectiv, N = 137) definite mai sus. Reacțiile adverse la medicament (RAM) sunt organizate conform MedDRA, pe aparate, sisteme și organe. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme și organe, termenii preferați sunt prezentați în ordinea descrescătoare a frecvenței și apoi în ordinea descrescătoare a severității. Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile), inclusiv raportări izolate. 9 Tabelul 5. Reacții adverse la medicament raportate în studiile cu selumetinib pentru tratamentul NF1-NP și în alte studii clinice identificate la pacienții adulți cu multiple tipuri de tumori Clasificare MedDRA pe aparate, sisteme și organe Grupul cumulat de copii și adolescenți a (N = 74) Studiul KOMET b (N = 137) Frecvența generală (orice grad CTCAE) c Frecvența reacțiilor de grad 3 CTCAE și mai mare d Frecvența generală (orice grad CTCAE) c Frecvența reacțiilor de grad 3 CTCAE și mai mare e Tulburări oculare Vedere încețoșată ^ Dezlipire a epiteliului pigmentar retinian (DEPR)/ retinopatie seroasă centrală (RSC) * †† Ocluzie venoasă retiniană (OVR) * †† Foarte frecvente (15%) - - Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Dispnee * Frecvente (8%) Tulburări gastrointestinale Vărsături ^ Diaree ^ Greață ^ Stomatită ^* Constipație Foarte frecvente (86%) Foarte frecvente (81%) Foarte frecvente (77%) Foarte frecvente (55%) $ - Xerostomie Frecvente (5%) Tulburări cutanate și ale țesutului subcutanat - - - - Frecvente (4%) Mai puțin frecvente (0,6%) Mai puțin frecvente (0,3%) - - - Frecvente (3%) Frecvente (1%) Frecvente (9%) Foarte frecvente (15%) Frecvente (3%) Foarte frecvente (20%) Foarte frecvente (30%) Foarte frecvente (17%) - - - Frecvente (1%) $ Foarte frecvente Frecvente (1%) ₤ (14%) ₤ Foarte frecvente (10%) Frecvente (6%) - - Xerodermie Dermatită acneiformă Erupții cutanate tranzitorii (acneiforme) ^* Paronichie^ Erupții cutanate tranzitorii (non-acneiforme) ^* Modificări ale părului ^* Tulburări generale Febră Foarte frecvente (65%) Foarte frecvente (61%) Frecvente (1%) Foarte frecvente (13%) Frecvente (4%) - - - Foarte frecvente (57%) Foarte frecvente (53%) Foarte frecvente (39%) Foarte frecvente (61%) Foarte frecvente (14%) Frecvente (3%) - Foarte frecvente (55%) Foarte frecvente (17%) Foarte frecvente (27%) Foarte frecvente (18%) Frecvente (2%) Frecvente (3%) Frecvente (1%) - Frecvente (8%) Frecvente (5%) Frecvente (1%) 10 - - - - Clasificare MedDRA pe aparate, sisteme și organe Grupul cumulat de copii și adolescenți a (N = 74) Studiul KOMET b (N = 137) Evenimente asociate cu astenia * Edeme periferice * Edeme faciale * Investigații diagnostice f CPK sangvină crescută ^ Hemoglobină scăzută * AST crescută Hipoalbuminemie * ALT crescută Creatinină sangvină crescută Scăderea fracției de ejecție ^ Tensiune arterială crescută * Frecvența generală (orice grad CTCAE) c Foarte frecvente (59%) Foarte frecvente (31%) Frecvente (8%) $ Foarte frecvente (77%) Foarte frecvente (54%) Foarte frecvente (51%) Foarte frecvente (51%) Foarte frecvente (39%) Foarte frecvente (32%) Foarte frecvente (28%) Foarte frecvente (18%) Frecvența reacțiilor de grad 3 CTCAE și mai mare d - - - Frecvența generală (orice grad CTCAE) c Foarte frecvente (15%) Foarte frecvente (16%) Frecvente (4%) ₤ Frecvența reacțiilor de grad 3 CTCAE și mai mare e - - - Frecvente (9%) Frecvente (3%) Frecvente (1%) - Foarte frecvente (37%) Foarte frecvente (11%) Foarte frecvente (12%) Frecvente (2%) Frecvente (3%) Frecvente (1%) Foarte frecvente (11%) Frecvente (2%) Frecvente (7%) Frecvente (2%) Frecvente (1%) - Frecvente (1%) - Frecvente (1%) Frecvente (7%) Frecvente (1%) - Frecvente (4%) Frecvente (2%) a Datele din grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP (N = 74) provin din studiul SPRINT de fază I (N = 24), SPRINT de fază II, grupul 1 (N = 50). Procentele care indică frecvența sunt rotunjite la cel mai apropiat număr întreg. b Datele privind pacienții adulți cu NF1-NP provin din studiul KOMET (N = 137). Procentele care indică frecvența sunt rotunjite la cel mai apropiat număr întreg. c Conform Criteriilor de Terminologie Comună privind Evenimentele Adverse (CTCAE) ale Institutului Oncologic Național, toate studiile au folosit versiunea 5.0, cu excepția studiului SPRINT la pacienți copii și adolescenți, în care s-a folosit versiunea 4.03. d Toate evenimentele au fost de grad CTCAE 3, cu excepția unui eveniment de grad CTCAE 4 de creștere a CPK sangvine și unui eveniment de grad CTCAE 4 de creștere a cretininei sangvine. Nu au fost raportate decese. e Toate evenimentele au fost de grad CTCAE 3, cu excepția unui eveniment de grad CTCAE 4 de febră și patru f evenimente de grad CTCAE 4 de creștere a CPK sangvine. Nu au fost raportate decese. În studiul SPRINT, toate modificările testelor de laborator au fost raportate ca EA. În alte studii cu pacienți copii, adolescenți și adulți cu NF1-NP, modificările de laborator au fost raportate ca EA doar dacă erau îndeplinite criteriile pentru EAG, dacă determinau oprirea tratamentului sau dacă erau relevante clinic conform medicului investigator. CPK=creatinfosfokinază; AST= aspartat aminotransferază; ALT=alanin aminotransferază ˄ Vezi descrierea reacțiilor adverse selectate †† RAM identificate în alte studii clinice la pacienți adulți (N = 347), cu multiple tipuri de tumori, în tratament cu selumetinib (75 mg de două ori pe zi). Aceste RAM nu au fost raportate la pacienții copii și adolescenți sau adulți cu NF1-NP inoperabile. * RAM pe baza grupării în funcție de termenii preferați (TP) individuali: Evenimente asociate cu astenie: fatigabilitate, astenie Nivel scăzut de albumină sangvină: hipoalbuminemie, scăderea nivelului de albumină sangvină RSC/DEPR: detașarea epiteliului pigmentar retinian macular, corioretinopatie Dispnee: dispnee de efort, dispnee, dispnee de repaus 11 Edeme faciale: edeme periorbitale, edeme faciale ($ grupare doar pentru grupul culmulat de copii și adolescenți) Edeme faciale: edeme periorbitale, edeme faciale, edeme ale buzelor, edeme ale pleoapelor, umflarea feței (₤ grupare doar pentru studiul KOMET) Hemoglobină scăzută: anemie, scăderea nivelului de hemoglobină Modificări ale părului: alopecie, modificarea culorii părului Tensiune arterială crescută: tensiune arterială crescută, hipertensiune arterială Edeme periferice: edeme periferice, edeme, edeme localizate, umflarea extremităților Erupții cutanate tranzitorii (acneiforme): dermatită acneiformă, acnee, foliculită Erupții cutanate tranzitorii (non-acneiforme): erupție cutanată tranzitorie pruriginoasă, erupție cutanată tranzitorie maculo-papulară, erupție cutanată tranzitorie papulară, erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată tranzitorie eritematoasă, erupție cutanată tranzitorie maculară OVR: tulburare vasculară retiniană, ocluzie venoasă retiniană, tromboză venoasă retiniană Stomatită: stomatită, ulcerație bucală ($ grupare doar pentru grupul culmulat de copii și adolescenți) Stomatită: stomatită, ulcerație bucală, ulcer aftos, umflarea gingiilor (₤ grupare doar pentru studiul KOMET) Descrierea reacțiilor adverse selectate Reducerea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) În studiul SPRINT, de fază II, grupul 1, reducerea FEVS (TP: scăderea fracției de ejecție) a fost raportată la 13 (26%) pacienți; toate cazurile au fost de grad 2, asimptomatice și nu au condus la oprirea administrării, un caz (2%) a condus la întreruperea tratamentului urmat de reducerea dozei. Dintre cei 13 pacienți, 11 pacienți s-au recuperat și pentru 2 pacienți evoluția nu a fost raportată. Perioada de timp mediană până la primul eveniment de reducere a FEVS a fost de 232 de zile (durata mediană de 252 de zile). Majoritatea reacțiilor adverse asociate reducerii FEVS au fost raportate ca reducere față de momentul inițial (reducere ≥10%) dar au fost considerate ca fiind în intervalul valorilor normale. La pacienții adulți cu NF1-NP (N = 137), reducerea FEVS (TP: scăderea fracției de ejecție) a fost raportată la 10 (7%) pacienți; la 1 pacient (0,7%) dintre aceștia, RAM raportată a fost de grad 3 CTCAE. La 2 (1,5%) pacienți, reducerea FEVS a determinat întreruperea administrării. La momentul analizei, 7 dintre cei 10 pacienți s-au recuperat. Perioada de timp mediană până la primul eveniment de reducere a FEVS a fost 342 de zile (aproximativ 11 luni) [durata mediană de 112,5 zile (aproximativ 4 luni)]. Pacienții cu FEVS sub LIN acceptată la momentul inițial nu au fost incluși în studiile de înregistrare. În plus, un număr mic de cazuri grave de reducere a FEVS asociate cu selumetinib au fost raportate la pacienții copii și adolescenți care au participat într-un program cu acces extins. Pentru strategia clinică în cazul reducerii FEVS (vezi pct. 4.2 și 4.4). Toxicitate oculară În studiul SPRINT, de fază II, grupul 1, reacții adverse de vedere încețoșată de grad 1 și 2 au fost raportate la 7 (14%) pacienți. Doi pacienți au necesitat întreruperea administrării. Toate reacțiile adverse au fost controlate fără reducerea dozei. La pacienții adulți cu NF1-NP (N = 137), evenimentele de vedere încețoșată de grad 1 CTCAE au fost raportate la 5 (4%) pacienți. A fost necesară întreruperea administrării pentru un pacient (0,7%). Toate evenimentele adverse au fost controlate fără reducerea dozei și la momentul analizei, toți cei 5 pacienți s-au recuperat. Pentru strategia clinică în cazul tulburărilor de vedere nou apărute (vezi pct. 4.2 și 4.4). În plus, un singur eveniment de tip DEPR a fost raportat la un pacient din grupul de copii și adolescenți în tratament cu selumetinib în monoterapie (25 mg/m2 de două ori pe zi) pentru astrocitiom pilocitic cu afectare a nervului optic, într-un studiu sponsorizat extern la pacienți copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 și 4.4). 12 Paronichie În studiul SPRINT, de fază II, grupul 1, paronichia a fost raportată la 28 (56%) de pacienți, perioada de timp mediană până la apariția primei reacții adverse de paronichie de grad maxim a fost de 423 zile și durata medie a reacțiilor adverse a fost de 51 de zile. Majoritatea acestor reacții adverse au fost de grad 1 sau 2 și au fost tratate cu tratament de susținere sau simptomatic și/sau modificarea dozei. Evenimentele de grad ≥3 au avut loc la 4 (8%) pacienți. La 10 pacienți (3 cu reacție adversă de grad maxim 3 și 7 cu reacție adversă de grad maxim 2) a fost întreruptă administrarea de selumetinib din cauza reacțiilor adverse de paronichie, iar la 5 dintre ei, întreruperea administrării a fost urmată de reducerea dozei (2 pacienți au necesitat o a doua reducere a dozei). La un pacient (2%) evenimentul a determinat oprirea tratamentului. La pacienții adulți cu NF1-NP (N = 137), paronichia a fost raportată la 23 (17%) de pacienți. Perioada de timp mediană până la apariția primului eveniment de paronichie de grad maxim a fost 390 de zile (aproximativ 13 luni) și durata mediană a evenimentului de grad maxim a fost 63 de zile (aproximativ 2 luni). Nouăsprezece (13,9%) pacienți au prezentat evenimente de grad maxim 1 sau 2 CTCAE. Evenimentele de grad 3 au apărut la 4 (3%) pacienți. Un pacient (0,7%) a necesitat întreruperea administrării din cauza evenimentelor adverse de paronichie și 3 (2,2%) pacienți au prezentat un eveniment de paronichie care a determinat reducerea dozei. Paronichia nu a determinat oprirea tratamentului la niciunul dintre pacienți. La momentul analizei, 11 din 23 de pacienți s-au recuperat. Creșterea nivelului sangvin de creatinfosfokinază (CPK) Reacțiile adverse asociate creșterii nivelului de CPK au apărut la 39 (78%) dintre pacienții din studiul SPRINT de fază II, grupul 1. Perioada de timp mediană până la primul eveniment de grad maxim de creștere a CPK a fost de 112 zile și durata mediană a reacțiilor adverse a fost de 153 de zile. Majoritatea reacțiilor adverse au fost de grad 1 sau 2 și au fost rezolvate fără modificarea dozei de selumetinib. Reacții adverse de grad ≥3 au apărut la 3 (6%) pacienți. O reacție adversă de grad 4 a determinat întreruperea administrării urmată de reducerea dozei. La pacienții adulți cu NF1-NP (N = 137), RAM asociate creșterii nivelului sangvin de CPK au fost raportate la 51 (37%) de pacienți. Perioada de timp mediană până la apariția primului eveniment de creștere a nivelului sangvin de CPK de grad CTCAE maxim a fost de 167 de zile (aproximativ 6 luni) și durata mediană a evenimentului de grad maxim a fost 122 de zile (aproximativ 4 luni). Patruzeci și doi (30,7%) de pacienți au prezentat evenimente de grad maxim 1 sau 2 CTCAE. Evenimente de grad maxim 3 CTCAE au apărut la 5 (3,6%) pacienți și evenimentele de grad 4 CTCAE au apărut la 4 (2,9%) pacienți. Șase pacienți au prezentat evenimente de creștere a nivelului sangvin de CPK care au determinat întreruperea administrării și reducerea dozei a fost necesară la 3 pacienți. La momentul analizei, 21 din 51 de pacienți s-au recuperat. Toxicități gastrointestinale În studiul SPRINT, de fază II, grupul 1, vărsăturile (43 de pacienți, 86%, durata mediană de 3 zile), diareea (37 de pacienți, 74%, durata mediană de 6 zile), greața (36 de pacienți, 72%, durata mediană de 15 zile) și stomatita (26 de pacienți, 52%, durata mediană de 27 zile) au fost cele mai frecvent raportate reacții gastrointestinale (GI). Majoritatea acestor cazuri au fost de grad 1 sau 2 și nu au necesitat nicio întrerupere sau reducere a dozei. Reacții adverse de grad 3 au fost raportate pentru diaree (8 pacienți, 16%), greață (2 pacienți, 4%) și vărsături (4 pacienți, 8%). La un pacient, diareea a determinat reducerea dozei și oprirea ulterioară a tratamentului. Nu a fost necesară reducerea sau întreruperea dozei pentru reacțiile adverse de greață, vărsături sau stomatită. La pacienții adulți cu NF1-NP (N = 137), cele mai frecvent raportate evenimente gastrointestinale (GI) au fost diaree (41 pacienți, 30%), vărsături (27 pacienți, 20%), greață (23 pacienți, 17%), stomatită (19 pacienți, 14%) și constipație (13 pacienți, 10%). Majoritatea acestora au fost evenimente de grad 1 sau 2 CTCAE. La 1 pacient (0,7%) a fost raportat un eveniment de grad 3 CTCAE de stomatită. Întreruperea administrării a fost necesară la 2 (1,5%) pacienți, fiecare cu greață și vărsături și la 1 pacient (0,7%) cu diaree și stomatită. Reducerea dozei a fost necesară la 1 (0,7%) pacient cu RAM 13 de greață și stomatită. La un pacient a fost raportat un eveniment de greață care a determinat oprirea tratamentului. Toxicitate cutanată În studiul SPRINT, de fază II, grupul 1, dermatita acneiformă a fost observată la 28 (56%) de pacienți (perioada de timp mediană până la debut a fost de 43 zile; durata mediană a fost de 202 de zile pentru evenimentul de grad maxim CTCAE). Majoritatea acestor cazuri au fost de grad 1 sau 2, au fost observate după pubertate (>12 ani) și nu au necesitat nicio întrerupere sau reducere a dozei. Reacțiile adverse de grad 3 au fost raportate la 3 (6%) dintre pacienți. Alte erupții cutanate tranzitorii (non-acneiforme) au fost observate la 27 (54%) de pacienți în studiul de înregistrare și au fost predominant de grad 1 sau 2. La pacienții adulți cu NF1-NP (N = 137), erupțiile cutanate tranzitorii acneiforme au fost raportate la 75 (55%) de pacienți [perioada mediană până la debut de 19 zile; durata mediană a evenimentului de grad CTCAE maxim a fost 124 de zile (aproximativ 4 luni)]. Șaptezeci și doi (53%) de pacienți au raportat RAM de grad maxim 1 sau 2 CTCAE. Evenimentele de grad 3 CTCAE au fost raportate la 3 (2,2%) pacienți. La 3 pacienți (2,2%) erupțiile cutanate tranzitorii acneiforme au determinat întreruperea administrării și la 2 (1,5%) pacienți, erupțiile cutanate tranzitorii acneiforme au determinat reducerea dozei și oprirea tratamentului. Erupțiile cutanate tranzitorii (non-acneiforme) au fost observate la 37 (27%) de pacienți și au fost, predominant (36 pacienți, 26,3%), de grad 1 sau 2 CTCAE. Modificări ale părului În studiul SPRINT, de fază II, grupul 1, 16 (32%) dintre pacienții care au avut modificări ale părului (au raportat deschiderea culorii părului [TP: modificări ale culorii părului] la 12 pacienți (24%) și subțierea părului [TP: alopecie] la 12 pacienți (24%); la 8 pacienți (16%) atât alopecia, cât și modificarea culorii părului au fost raportate în timpul tratamentului. Toate cazurile au fost de grad 1 și nu au necesitat întreruperea sau reducerea dozei. La pacienții adulți cu NF1-NP (N = 137), 24 (18%) pacienți au prezentat reacția adversă privind modificări ale părului [raportate ca (TP: modificări ale culorii părului) la 6 (4,4%) pacienți și rărirea părului (TP: alopecie) la 20 (14,6%) de pacienți]. Toate reacțiile adverse au fost de grad 1 sau 2 CTCAE. Întreruperea administrării a fost raportată la 1 pacient (0,7%) și reducerea dozei la 2 (1,5%) pacienți. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Nu există un tratament specific pentru supradozaj. În caz de supradozaj, pacienții trebuie să fie monitorizați cu atenție pentru a identifica semnele și simptomele reacțiilor adverse și să primească tratament de susținere cu monitorizare corespunzătoare, după cum este necesar. Dializa este ineficientă în tratamentul supradozajului. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, inhibitori de proteinkinază, codul ATC: L01EE04 14 Mecanism de acțiune Selumetinib este un inhibitor selectiv al proteinkinazei kinazelor 1 și 2 activate de mitogen (MEK 1/2). Selumetinib inhibă activitatea MEK și calea RAF-MEK-ERK. Prin urmare, inhibarea MEK poate opri proliferarea și supraviețuirea celulelor tumorale pentru care calea RAF-MEK-ERK este activată. Eficacitate și siguranță clinică Eficacitatea selumetinib la pacienții copii, adolescenți și adulți cu NF1-NP a fost evaluată în studiile clinice prezentate mai jos. SPRINT Eficacitatea Koselugo a fost evaluată într-un studiu clinic (SPRINT) multicentric, cu un singur braț de tratament, cu design deschis, de fază II, grupul 1, la 50 de pacienți copii și adolescenți cu NF1 având NP inoperabile. NP inoperabile au fost definite ca NP care nu pot fi îndepărtate complet prin intervenție chirurgicală fără riscul de afectare semnificativă din cauza încorporării sau a proximității structurilor vitale, invazivității sau vascularizării înalte a NP. Pacienții au fost excluși pentru următoarele toxicități oculare: orice eveniment de tip RSC în prezent sau în istoric, OVR în prezent sau în istoric, presiune intraoculară crescută >21 mmHg cunoscută (sau limita superioară normală ajustată în funcție de vârstă) sau glaucom necontrolat. Pacienții au primit 25 mg/m2 (suprafață corporală) de două ori pe zi, timp de 28 de zile (1 ciclu de tratament), în administrare continuă. Tratamentul a fost întrerupt dacă pacientul nu mai avea beneficiu clinic, prezenta toxicitate inacceptabilă sau progresia NP sau conform deciziei investigatorului. Leziunile NP țintă, acele NP care au cauzat simptome sau complicații relevante clinic (morbidități asociate NP), au fost evaluate pentru rata de răspuns utilizând analiza volumetrică a imaginii prin rezonanță magnetică (RMN) interpretată la nivel central conform criteriilor de evaluare a răspunsului în neurofibromatoză și schwanomatoză (REiNS). Răspunsul tumoral a fost evaluat la momentul inițial și în timpul tratamentului la interval de 4 cicluri timp de 2 ani, apoi la interval de 6 cicluri. Pacienții au avut evaluări volumetrice prin RMN ale NP țintă și evaluări ale evoluției clinice, care au inclus estimări funcționale și rezultate raportate de pacienți. La momentul înrolării, vârsta mediană a pacienților a fost 10,2 ani (interval: 3,5 până la 17,4 ani), 60% au fost de sex masculin și 84% au fost caucazieni. Volumul median al NP țintă la momentul inițial a fost 487,5 ml (interval: 5,6 - 3820 ml). Morbiditățile asociate NP care au fost prezente la ≥20% dintre pacienți au inclus deformări ale feței, tulburări motorii, durere, afecțiuni ale căilor respiratorii, afectarea vederii și tulburări ale vezicii urinare/intestinale. Obiectivul primar de eficacitate a fost rata de răspuns obiectiv (RRO), definită ca procentul de pacienți cu răspuns complet (definit ca dispariția leziunilor NP țintă) sau răspuns parțial confirmat (definit ca reducerea ≥20% a volumului NP, confirmată la evaluarea tumorală ulterioară în termen de 3-6 luni), pe baza evaluării centralizate a Institutului Național de Oncologie (NCI). De asemenea, a fost evaluată durata răspunsului (DR). Rezultatele de eficacitate sunt furnizate pe baza unei date limită de colectare din martie 2021, cu excepția cazului în care se specifică altfel. Tabelul 6. Rezultatele de eficacitate din studiul SPRINT de fază II grupul 1 Parametru de eficacitate SPRINT (N = 50) Rata de răspuns obiectiv a, b Rata de răspuns obiectiv, n (%) (95% IÎ) Răspuns complet Răspuns parțial confirmat, n (%)b Durata răspunsului 15 34 (68%) (53,3 – 80,5) 0 34 (68%) Tabelul 6. Rezultatele de eficacitate din studiul SPRINT de fază II grupul 1 Parametru de eficacitate SPRINT (N = 50) 31 (91,2%) 26 (76,5%) 21 (61,8%) DR ≥ 12 luni, n (%) DR ≥ 24 luni, n (%) DR ≥ 36 luni, n (%) IÎ - interval de încredere, DR - durata răspunsului a Răspunsurile au necesitat confirmarea la cel puțin 3 luni după îndeplinirea criteriilor pentru primul răspuns parțial. b Răspuns complet: dispariția leziunii țintă; răspuns parțial: reducerea ≥20% a volumului leziunii NP țintă față de momentul inițial. O evaluare independentă centralizată a răspunsului tumoral conform criteriilor REiNS (data limită de colectare a datelor iunie 2018) a obținut RRO de 44% (95% IÎ: 30,0, 58,7). Perioada de timp mediană până la apariția răspunsului a fost de 7,2 luni (interval: 3,3 luni până la 3,2 ani). Perioada de timp mediană (min-max) de la momentul inițial până la reducerea NP maximă a fost 15,1 luni (interval: 3,3 luni până la 5,2 ani). DR mediană de la debutul răspunsului nu a fost atinsă; la data limită de colectare a datelor, perioada de timp mediană de monitorizare a fost de 41,3 luni. Perioada mediană de timp de la inițierea tratamentului până la progresia bolii în timpul tratamentului nu a fost atinsă. La data limită de colectare a datelor sau ultimul control în timpul tratamentului pentru pacienții care au întrerupt tratamentul, 25 (50%) pacienți au rămas cu răspuns parțial confirmat, 1 (2%) a avut răspunsuri parțiale neconfirmate, 12 (24%) au avut boală stabilă și 10 (20%) au avut boală progresivă. KOMET Eficacitatea tratamentului cu Koselugo la pacienții adulți a fost evaluată într-un studiu internațional, de fază III, multicentric, dublu-orb, randomizat în raport 1:1, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, cu 2 brațe de tratament. În total, 145 de pacienți adulți au fost randomizați pentru a li se administra selumetinib 25 mg/m2 (aria suprafeței corporale) sau placebo, de două ori pe zi, pentru 12 cicluri (cicluri de 28 de zile). La finalul ciclului 12, pacienții din grupul cu administrare de placebo au făcut trecerea la tratamentul cu selumetinib, în regim deschis sau mai devreme dacă progresia bolii a fost confirmată de Comitetul central independent de evaluare (ICR). Tratamentul a fost oprit dacă un pacient nu a mai prezentat beneficiu clinic, dacă a prezentat toxicitate inacceptabilă, dacă aceasta a fost decizia pacientului, dacă NP a prezentat progresie sau dacă așa a considerat medicul investigator. În studiul KOMET au fost înrolați pacienți adulți (vârsta la înrolare ≥ 18 ani) de sex feminin și masculin, cu diagnostic de NF1-NP simptomatice și inoperabile; cel puțin un NP țintă măsurabil prin analiză volumetrică RMN; scor de evaluare a durerii cronice la nivelul NP țintă documentat în timp pentru o perioadă minimă (cel puțin 4 zile din 7, timp de cel puțin 2 săptămâni în timpul perioadei de selecție); administrarea stabilă de tratament pentru durere cronică la nivelul NP, la momentul înrolării în studiu. NP țintă, cel mai relevant NP din punct de vedere clinic, măsurat prin analiză volumetrică RMN și dacă era relevant, un alt NP non-țintă a fost evaluat pentru rata de răspuns, utilizând analiza volumetrică RMN interpretată central, conform criteriilor REiNS. Răspunsul tumoral a fost evaluat la momentul inițial și în timpul administrării tratamentului, după fiecare 4 cicluri timp de 2 ani și ulterior după fiecare 6 cicluri. Au fost evaluate răspunsurile analizei volumetrice RMN ale NP țintă și non- țintă, împreună cu rezultatele clinice ale pacienților. Caracteristicile demografice și clinice inițiale au fost, în general, bine echilibrate între brațul cu administrare de selumetinib și cel cu placebo. Caracteristicile demografice inițiale în grupurile cu administrare de selumetinib și placebo au fost următoarele: vârsta mediană la înrolare a fost 29 de ani (interval: 18-60 de ani), sex masculin (51,7%), rasă caucaziană (55,9%) și rasă asiatică (31%). Volumul median al NP țintă a fost 110,18 ml în grupul cu selumetinib și 221,85 ml în grupul cu placebo. Cele mai frecvente morbidități legate de NP au fost durere, disfuncție motorie și desfigurare, care au fost raportate la 23% sau mai mult dintre pacienții din ambele grupuri. Morbiditățile care 16 implică căile respiratorii, vederea și intestinele/vezica urinară au fost mai puțin frecvente, fiind raportate la 4,2% sau mai puțin dintre pacienții din grupurile cu selumetinib și placebo. Obiectivul de eficacitate principal a fost RRO pentru selumetinib la finalul ciclului 16. RRO a fost definită ca procentul de pacienți care au obținut răspuns complet confirmat (dispariția NP țintă, confirmată prin evaluări imagistice consecutive în decursul a 3-6 luni de la primul răspuns) sau răspuns parțial confirmat (reducerea volumului NP țintă cu ≥ 20% comparativ cu momentul inițial și confirmată prin evaluări imagistice consecutive în decursul a 3-6 luni de la primul răspuns) până la finalul ciclului 16, evaluat de ICR conform criteriilor REiNS. La analiza primară planificată au fost îndeplinite obiectivele principale, demonstrând o RRO semnificativă statistic versus placebo. La data limită de colectare finală a datelor, durata mediană totală de expunere a fost 749 de zile (aproximativ 25 de luni) la pacienții randomizați pentru a li se administra selumetinib; DR mediană de la debutul răspunsului nu a fost atinsă. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate mai jos în Tabelul 7. Tabelul 7. Rezultatele de eficacitate din studiul KOMET Parametru de eficacitate Selumetinib (N = 71) Placebo (N = 74) Rata de răspuns obiectiv la finalul ciclului 16 (RRO) a, b, c RRO % (IÎ 95%) Valoarea p d 19,7 (11,2, 30,9) 5,4 (1,5, 13,3) 0,0112 Cel mai bun răspuns obiectiv (BOR) la finalul ciclului 16, n (%)a, b, c, e Răspuns complet confirmat Răspuns parțial confirmat Timpul până la răspuns (TTR) a Mediana (IÎ 95%) în luni g Durata răspunsului (DR) f, g, h Mediana (IÎ 95%) în luni 0 14 (19,7%) 0 4 (5,4%) 3,7 (3,61, 11,07) NR (11,5, NE) Numărul și procentul de pacienți care și-au menținut răspunsul ≥6 luni, n (%) ≥12 luni n (%) 14 (100%) 9 (64,3%) IÎ – interval de încredere, NE – nu a fost estimat; NR – nu a fost atins; ND – nu a fost determinat pentru brațul cu administrare de placebo.a Rezultatele sunt bazate pe analiza primară planificată (data limită de colectare a datelor: 05 august 2024) care a fost efectuată atunci când toți pacienții au avut oportunitatea de a finaliza ciclul 16. Fiecare ciclu de tratament din studiu durează 28 de zile calendaristice (ciclul 16 corespunde la aproximativ 15 luni). Pacienți cu răspuns complet confirmat sau cu răspuns parțial confirmat, evaluat de ICR conform criteriilor REiNS. Răspunsul a fost confirmat pe baza unei evaluări imagistice consecutive în decursul a 3 până la 6 luni după obținerea primului răspuns, evaluat de ICR, conform criteriilor REiNS. b c d Valoarea p bilaterală a fost calculată folosind metoda exactă Fischer (alfa din 0,047), prin comparația selumetinib versus placebo. e Răspuns complet: dispariția leziunii țintă; răspuns parțial: reducerea volumului NP cu ≥20% comparativ cu momentul inițial; boală stabilă: modificare insuficientă a volumului tumoral de la momentul inițial pentru a fi clasificat ca răspuns parțial sau ca progresie a bolii; progresia bolii: creșterea volumului NP țintă cu ≥20% comparativ cu momentul inițial sau timpul documentat pentru obținerea celui mai bun răspuns. f Durata răspunsului de la data primului răspuns documentat (și, implicit, confirmat) și până la data progresiei bolii documentate de ICR, conform criteriilor REiNS. g Calculat folosind metoda Kaplan-Meier. 17 ND ND ND ND h Calculat la pacienții care au fost randomizați pentru a li se administra selumetinib și care au obținut răspuns parțial confirmat (cPR) la finalul ciclului 16, inclusiv date obținute până la data finală, limită de colectare a datelor (17 martie 2025, atunci când toți pacienții au avut oportunitatea de a finaliza ciclul 24). Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite „aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Parametrii farmacocinetici (FC) la pacienții copii și adolescenți (3 până la ≤ 18 ani) cu NF1-NP și la pacienții adulți (≥ 18 ani) cu NF1-NP sunt comparabili. În studiul SPRINT, de fază II, grupul 1, pentru doza recomandată de 25 mg/m2 de două ori pe zi la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta de la 3 până la ≤18 ani), media geometrică (coeficient de variație [CV%]) a concentrației plasmatice maxime (Cmax) a fost 731 (62%) ng/ml și aria de sub curba concentrației plasmatice a medicamentului (ASC0-12) după prima doză a fost 2009 (35%) ng·h/ml. Acumularea minimă de ~1,1 ori a fost observată în starea de echilibru după administrarea de două ori pe zi. În studiul KOMET, pentru doza recomandată de 25 mg/m2 de două ori pe zi la pacienții adulți (vârsta ≥18 ani), media geometrică (coeficientul geometric de variație [gCV%] a concentrației plasmatice maxime (Cmax) a fost 789 (47%) ng/ml și aria de sub curba concentrației plasmatice (ASC0-12) a fost 2986 (43%) ng·h/ml, în starea de echilibru. La toate grupele de vârstă, intervalul minim de acumulare a fost de la 1,2 la 1,5, în urma administrării selumetinib. La pacienții copii și adolescenți (vârsta de la 3 până la ≤18 ani), la un nivel al dozei de 25 mg/m2, selumetinib are un clearance oral aparent de 8,8 l/h, volumul mediu aparent de distribuție în starea de echilibru de 78 l și timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare de ~6,2 ore. La pacienții adulți (vârsta ≥18 ani), la un nivel al dozei de 25 mg/m2, selumetinib prezintă un clearance oral aparent de 14,1 l/h, un volum mediu aparent de distribuție în starea de echilibru de 126,1 l și un timp mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare de ~9,0 ore. Absorbție La subiecții adulți sănătoși, biodisponibilitatea absolută orală medie a selumetinib a fost 62%. După administrarea orală, selumetinib se absoarbe rapid, producând concentrații plasmatice maxime în starea de echilibru (tmax) între 1-1,5 ore de la administrarea dozei. Efectul alimentelor În studii clinice diferite, la subiecții adulți sănătoși și la pacienții adulți cu tumori maligne solide în stadiu avansat, la doza de 75 mg, administrarea concomitentă de selumetinib cu o masă bogată în lipide a avut ca rezultat scăderea medie a Cmax cu 50% și, respectiv, 62%, în comparație cu administrarea în condiții de post alimentar. ASC medie pentru selumetinib a fost redusă cu 16% și, respectiv, 19%, iar perioada de timp până la atingerea concentrației maxime (tmax) a fost întârziată cu aproximativ 1,5 până la 3 ore (vezi pct. 4.2). La subiecții adulți sănătoși, la doza de 50 mg, administrarea concomitentă de selumetinib cu o masă săracă în lipide a avut ca rezultat scăderea Cmax cu 60% în comparație cu administrarea în condiții de post alimentar. ASC pentru selumetinib a fost redusă cu 38% și perioada de timp până la atingerea concentrației maxime (tmax) a fost întârziată cu aproximativ 0,9 ore (vezi pct. 4.2). La pacienții adolescenți cu NF1-NP inoperabile tratați cu doze multiple de 25 mg/m2 de două ori pe zi, administrarea concomitentă de selumetinib cu o masă cu conținut scăzut în lipide a dus la o Cmax cu 18 24% mai mică comparativ cu administrarea a jeun. ASC pentru selumetinib a fost redusă cu 8%, iar tmax a fost întârziat cu aproximativ 0,57 ore (vezi pct. 4.2). O analiză FC populațională, incluzând pacienți copii și adolescenți cu NF1-NP inoperabile, pacienți adulți cu tumori maligne solide avansate și subiecți adulți sănătoși, selectați din 15 studii, a arătat că administrarea concomitentă a unei mese cu conținut scăzut sau bogat în lipide a dus la o scădere medie a expunerii (ASC) de selumetinib comparativ cu administrarea a jeun (23,1% și, respectiv, 20,7%), care nu a fost considerată relevantă clinic. Distribuție Volumul aparent de distribuție mediu în starea de echilibru pentru selumetinib de la 20 până la 30 mg/m2 a variat de la 78 până la 171 l la pacienții copii și adolescenți. Au fost observate valori comparabile la pacienții adulți cu selumetinib 25 mg/m2 și au variat de la 40 la 3710 l. Aceste valori indică o distribuție moderată la nivel tisular. Legarea in vitro de proteinele plasmatice la om este de 98,4%. Selumetinib se leagă în principal de albumina serică (96,1%) față de α-1 glicoproteina acidă (<35%). Metabolizare In vitro selumetinib trece prin reacții metabolice de fază 1, inclusiv oxidarea lanțului lateral, N- demetilare și pierderea lanțului lateral pentru a forma metaboliți amidici și acizi. CYP3A4 este izoforma predominantă responsabilă pentru metabolizarea oxidativă a selumetinib cu implicare mai redusă a CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 și CYP3A5. Studiile in vitro arată că selumetinib trece, de asemenea, prin reacții metabolice directe de fază 2 pentru a forma conjugați glucuronici, implicând în principal enzimele UGT1A1 și UGT1A3. Glucuronidarea este o cale semnificativă de eliminare pentru metaboliții de fază 1 ai selumetinib, implicând multiple izoforme UGT. După administrarea orală de selumetinib-C14 la subiecții sănătoși de sex masculin, selumetinib nemetabolizat (~40% din radioactivitate) împreună cu alți metaboliți, inclusiv glucuronida metabolitului imidazolindazol (M2; 22%), glucuronida selumetinib (M4; 7%), N-desmetil selumetinib, (M8; 3%) și acid N-desmetil carboxilic (M11; 4%) au reprezentat majoritatea radioactivității circulante plasmatice la om. Compusul N-desmetil selumetinib reprezintă mai puțin de 10% din nivelul plasmatic de selumetinib la om, dar este de aproximativ 3 până la 5 ori mai potent decât compusul părinte, contribuind la aproximativ 21% până la 35% din activitatea farmacologică generală. Interacțiuni In vitro, selumetinib nu este un inhibitor al CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 și CYP2E1. In vitro, selumetinib nu este un inductor al CYP1A2 și CYP2B6. Selumetinib este un inductor al CYP3A4 in vitro, totuși nu este de așteptat ca acest efect să fie relevant clinic. In vitro, selumetinib inhibă UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 și UGT1A9, totuși nu este de așteptat ca aceste efecte să fie relevante clinic. Interacțiuni cu proteinele de transport Pe baza studiilor in vitro, selumetinib este un substrat pentru transportorii BCRP și gp-P, dar este puțin probabil să fie supus unor interacțiuni relevante clinic. Studiile in vitro sugerează că selumetinib nu inhibă proteina de rezistență a neoplasmului mamar (BCRP), glicoproteina-P (gp-P), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 și MATE2K la doza recomandată la copii și adolescenți. Un efect relevant clinic asupra farmacocineticii substraturilor OAT3 administrate concomitent nu poate fi exclus. Eliminare La subiecții adulți sănătoși, după o singură doză orală de selumetinib 75 mg marcat radioactiv, 59% din doză a fost recuperată din fecale (19% nemetabolizată), în timp ce 33% din doza administrată (<1% sub forma compusului părinte) a fost găsită în urină prin prelevarea de mostre timp de 9 zile. 19 Grupe speciale de pacienți Insuficiență renală Expunerea la selumetinib 50 mg administrat oral a fost investigată la subiecții adulți cu funcție renală normală (N = 11) și pacienți cu BRST (N = 12). În grupul cu BRST, Cmax și ASC au fost mai scăzute cu 16% și, respectiv, 28%, iar fracția de selumetinib nelegat a fost mai mare cu 35% la pacienții cu BRST. Prin urmare, rapoartele Cmax și ASC pentru fracția nelegată au fost 0,97 și 1,13 în grupul cu BRST în comparație cu grupul cu funcție renală normală. O creștere ușoară a ASC, de aproximativ 20%, a raportului dintre metabolitul N-desmetilat și compusul părinte a fost detectată în grupul cu BRST în comparație cu grupul cu funcție renală normală. Deoarece expunerea subiecților cu BRST a fost similară cu a celor cu funcție renală normală, nu au fost efectuate investigații la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Se anticipează că insuficiența renală nu va avea o influență importantă asupra expunerii la selumetinib (vezi pct. 4.2). Insuficiență hepatică Subiecții adulți cu funcție hepatică normală (N = 8) și pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child- Pugh A, N = 8) au primit selumetinib 50 mg, pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child- Pugh B, N = 8) au primit o doză de 50 sau 25 mg și pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child- Pugh C, N = 8) au primit o doză de 20 mg. ASC normalizată pentru doza totală de selumetinib și ASC pentru fracția nelegată au fost 86% și, respectiv, 69% la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară în comparație cu valorile ASC pentru subiecții cu funcție hepatică normală. Expunerea selumetinib (ASC) a fost mai mare la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B) și severă (Child- Pugh C); ASC totală și ASC pentru fracția nelegată au fost 159% și 141% (Child-Pugh B) și 157% și, respectiv, 317% (Child-Pugh C) față de valorile de la subiecții cu funcție hepatică normală (vezi pct. 4.2). A fost observată o tendință de legare mai mică a proteinelor la pacienții cu insuficiență hepatică severă, deși legarea de proteine s-a menținut >99% (vezi pct. 4.3). Rasă După o singură doză, expunerea la selumetinib pare să fie mai mare la subiecții adulți sănătoși japonezi, asiatici non-japonezi și indieni în comparație cu subiecții adulți din Vest, totuși, există o suprapunere importantă cu subiecții din Vest după corecția pentru greutate corporală și suprafață corporală (vezi pct. 4.2). Alți pacienți adulți (vârstă >18 ani) Parametrii FC la subiecții adulți sănătoși și pacienții adulți cu tumori maligne solide în stadiu avansat sunt similari cu ai pacienților copii și adolescenți (vârstă de la 3 până la ≤18 ani) cu NF1. La pacienții adulți, Cmax și ASC au crescut proporțional cu doza, în intervalul de doze de la 25 mg până la 100 mg. 5.3 Date preclinice de siguranță Genotoxicitate Testul cu selumetinib a fost pozitiv în studiul micronucleului la șoarece printr-un mecanism aneugenic. Expunerea liberă medie (Cmax) la valoarea la care nu se observă niciun efect (NOEL) a fost de aproximativ 27 de ori mai mare față de expunerea liberă clinică la doza maximă recomandată la om (MRHD) de 25 mg/m2. Carcinogenitate Selumetinib nu a prezentat carcinogenitate la șobolan sau șoarece transgenic. Toxicitate după doze repetate În studiie privind toxicitatea după doze repetate la șoarece, șobolan și maimuță, efectele principale observate după expunerea la selumetinib au fost la nivel cutanat, tractul GI și osos. La șobolan au fost observate cruste asociate cu eroziuni și ulcerații microscopice la o expunere liberă similară expunerii clinice (ASC liberă) la MRHD. La șoareci au fost observate evenimente inflamatorii și ulcerative la nivelul tractului GI asociate cu modificări secundare la nivelul ficatului și sistemului limforeticular, la expunerea liberă de aproximativ 28 de ori mai mare față de expunerea clinică liberă, la MRHD. 20 Displazia cartilajului de creștere (epifizar) a fost observată la șobolanii masculi după administrarea selumetinib până la 3 luni, la o expunere liberă de 11 ori mai mare față de expunerea clinică liberă, la MRHD. Evenimentele GI au fost reversibile după perioada de recuperare. Reversibilitatea pentru toxicitatea cutanată și displazia epifizară nu a fost evaluată. Congestionarea vasculară a corpului cavernos al mușchiului bulbocavernos a fost observată la șoareci masculi într-un studiu de 26 de săptămâni, la o doză de 40 mg/kg/zi (de 28 ori ASC liberă la om la MRHD), ducând la obstrucție semnificativă a tractului urinar, cât și la inflamație și hemoragie luminală a uretrei care a dus la moarte timpurie la șoareci masculi. Toxicitate asupra funcției de reproducere Studii privind toxicitatea asupra dezvoltării și funcției de reproducere au fost efectuate la șoarece. Fertilitatea nu a fost afectată la șoarecii masculi la doze de până la 40 mg/kg/zi (corespunzător cu de 22 de ori ASC liberă la om, la MRHD). La femele, performanța de împerechere și fertilitatea nu au fost afectate în doze de până la 75 mg/kg/zi, dar o scădere reversibilă a numărului fetușilor vii a fost observată la acest nivel de doză; valoarea NOAEL pentru efectele asupra performanței de împerechere a fost 5 mg/kg/zi (de aproximativ 3,5 ori ASC liberă la om, la MRHD). Creșterea incidenței malformațiilor externe în legătură cu tratamentul (ochi deschis, palat despicat) a fost raportată în absența toxicității materne în studiile de dezvoltare embrio-fetală la >5 mg/kg/zi și în studiul de dezvoltare pre- și post-natală la ≥1 mg/kg/zi (corespunzător cu de 0,4 ori Cmax liberă la om, la MRHD). În aceste studii, celelalte efecte asociate tratamentului observate la valori ale dozei considerate non- toxice pentru mamă au constat în mortalitate embrionară și greutate fetală scăzută la doze ≥25 mg/kg/zi (corespunzător cu de 22 ori ASC liberă la om, la MRHD), reducerea creșterii post-natale a puilor și un număr mai mic de pui care au îndeplinit criteriul constricției pupilei la înțărcare, la o doză de 15 mg/kg/zi (corespunzător cu de 3,6 ori Cmax liberă la om, la MRHD). Selumetinib și metaboliții săi activi au fost excretați în laptele femelelor de șoarece în perioada de lactație cu concentrații aproximativ egale cu cele plasmatice. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Conținutul capsulei Tocofersolan (Vitamina E polietilenglicol succinat /D α-tocoferil polietilenglicol succinat). Învelișul capsulei Koselugo 10 mg capsule Hipromeloză (E464) Caragenan (E407) Clorură de potasiu (E508) Dioxid de titan (E171) Ceară carnauba (E903) Koselugo 25 mg capsule Hipromeloză (E464) Caragenan (E407) Clorură de potasiu (E508) Dioxid de titan (E171) Lac de aluminiu indigo carmin (E132) Oxid galben de fer (E172) Ceară carnauba (E903) Amidon de porumb Cerneală de inscripționare Koselugo 10 mg capsule Shellac, standard (E904) Oxid negru de fer (E172) 21 Propilenglicol (E1520) Hidroxid de amoniu (E527) Koselugo 25 mg capsule Oxid roșu de fer (E172) Oxid galben de fer (E172) Lac de aluminiu indigo carmin (E132) Ceară carnauba (E903) Shellac, standard (E904) Monooleat de gliceril 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi mai mari de 30°C. A se păstra în flaconul original pentru a fi protejat de umiditate și lumină. A se păstra flaconul bine închis. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Koselugo 10 mg capsule Flacon din plastic din polietilenă cu densitate înaltă (HDPE) cu capac alb din polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii. Koselugo 25 mg capsule Flacon din plastic din polietilenă cu densitate înaltă (HDPE) cu capac albastru din polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii. Fiecare flacon conține 60 capsule și un desicant cu silicagel. Fiecare cutie conține un flacon. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Pacienții vor fi instruiți să nu înlăture gelul desicant din flacon. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suedia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/21/1552/001 capsule 10 mg EU/1/21/1552/002 capsule 25 mg 22 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 17 iunie 2021 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 25 aprilie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu/. 23 ANEXA II A. B. C. D. E. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI OBLIGAȚII SPECIFICE PENTRU ÎNDEPLINIREA MĂSURILOR POST-AUTORIZARE ÎN CAZUL AUTORIZĂRII PRIN APROBARE CONDIȚIONATĂ 24 A. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului(fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei AstraZeneca AB Karlebyhusentrén Astraallén SE-152 57, Södertälje Suedia B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul Caracteristicilor Produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele de depunere a RPAS pentru acest medicament sunt stabilite la articolul 9 din Regulamentul (CE) nr. 507/2006 și, în consecință, deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) trebuie să depună RPAS la fiecare 6 luni. Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) trebuie să depună primul RPAS pentru acest medicament în decurs de 6 luni după autorizare. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; • la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). E. OBLIGAȚII SPECIFICE PENTRU ÎNDEPLINIREA MĂSURILOR POST- AUTORIZARE ÎN CAZUL AUTORIZĂRII PRIN APROBARE CONDIȚIONATĂ Aceasta fiind o autorizare prin aprobare condiționată și în conformitate cu articolul 14-a din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, DAPP trebuie să finalizeze, în intervalul de timp specificat, următoarele măsuri: 25 Descrierea Studiu de siguranță post-autorizare non-intervențional (SSPA): pentru a confirma siguranța selumetinib pe termen lung în tratamentul neurofibroamelor plexiforme (NP) simptomatice inoperabile la copii și adolescenți cu vârsta de 3 ani și peste, cu neurofibromatoză de tip 1 (NF1), aplicantul va desfășura și depune rezultatele unui SSPA non-intervențional la pacienți cu NF1 cărora le-a fost prescrisă cel puțin o doză de selumetinb, cu vârsta între 3 ani și ≤18 ani la inițierea tratamentului cu selumetinib. O cohortă de pacienți cu vârsta ≥8 ani (și înainte de atingerea Stadiului Tanner V [evaluarea maturității sexuale]) va fi monitorizată prospectiv. Raportul studiului clinic va fi depus până la data: Data de finalizare 31/03/2028 26 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 27 A. ETICHETAREA 28 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Koselugo 10 mg capsule selumetinib 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conține selumetinib 10 mg (sub formă de hidrogen sulfat). 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Capsule 60 capsule 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) A nu se înlătura agentul desicant. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi mai mari de 30°C. A se păstra în flaconul original pentru a fi protejat de umiditate și lumină. 29 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suedia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/21/1552/001 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE koselugo 10 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 30 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA FLACONULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Koselugo 10 mg capsule selumetinib 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conține selumetinib 10 mg (sub formă de hidrogen sulfat). 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Capsule 60 capsule 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) A nu se înlătura agentul desicant. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi mai mari de 30°C. A se păstra în flaconul original pentru a fi protejat de umiditate și lumină. 31 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suedia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/21/1552/001 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 32 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Koselugo 25 mg capsule selumetinib 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conține selumetinib 25 mg (sub formă de hidrogen sulfat). 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Capsule 60 capsule 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) A nu se înlătura agentul desicant. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi mai mari de 30°C. A se păstra în flaconul original pentru a fi protejat de umiditate și lumină. 33 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suedia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/21/1552/002 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE koselugo 25 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 34 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA FLACONULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Koselugo 25 mg capsule selumetinib 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conține selumetinib 25 mg (sub formă de hidrogen sulfat). 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Capsule 60 capsule 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) A nu se înlătura agentul desicant. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi mai mari de 30°C. A se păstra în flaconul original pentru a fi protejat de umiditate și lumină. 35 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suedia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/21/1552/002 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 36 B. PROSPECTUL 37 Prospect: Informații pentru pacient Koselugo 10 mg capsule Koselugo 25 mg capsule selumetinib Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Puteți să fiți de ajutor raportând orice reacții adverse pe care le puteți avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. • • Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. • • Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Koselugo și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Koselugo 3. Cum să luați Koselugo 4. Reacții adverse posibile 5. Cum se păstrează Koselugo 6. Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Koselugo și pentru ce se utilizează Ce este Koselugo și cum acționează Koselugo conține substanța activă selumetinib. Selumetinib este un tip de medicament denumit inhibitor MEK. Acționează prin blocarea anumitor proteine implicate în creșterea celulelor tumorale. Se anticipează că tratamentul cu Koselugo va reduce dimensiunea tumorilor care cresc de-a lungul nervilor, denumite neurofibroame plexiforme. Aceste tumori sunt cauzate de o afecțiune genetică denumită neurofibromatoză de tip 1 (NF1). Pentru ce se utilizează Koselugo Koselugo se utilizează în tratamentul adulților și copiilor cu vârsta de 3 ani și peste cu neurofibroame plexiforme care nu pot fi înlăturate complet prin intervenție chirurgicală. Dacă aveți orice întrebări despre cum acționează Koselugo sau motivul pentru care v-a fost prescris acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră. 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Koselugo Nu luați Koselugo: • dacă sunteți alergic la selumetinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6) 38 • dacă aveți insuficiență hepatică severă Dacă nu sunteți sigur, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte să luați Koselugo. Atenționări și precauții Înainte și în timpul tratamentului cu Koselugo, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale: • • • • • dacă aveți probleme ale ochilor dacă aveți probleme cu inima dacă aveți probleme cu ficatul dacă luați suplimente care conțin vitamina E dacă nu puteți înghiți capsula întreagă Dacă vi se aplică oricare dintre cele de mai sus (sau dacă nu sunteți sigur) adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte să luați acest medicament. Probleme ale ochilor Koselugo poate cauza probleme ale ochilor (vezi pct. 4 „Reacții adverse posibile”). Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă aveți vedere încețoșată sau orice altă modificare a vederii în timpul tratamentului. Medicul dumneavoastră ar trebui să vă facă un examen al ochilor dacă aveți orice problemă nouă sau dacă tulburările de vedere se agravează în timpul utilizării acestui medicament. Probleme cu inima Koselugo poate scădea cantitatea de sânge pompată de inimă (vezi pct. 4 „Reacții adverse posibile”). Medicul dumneavoastră va verifica cât de bine funcționează inima dumneavoastră înainte și în timpul tratamentului cu Koselugo. Probleme cu ficatul Koselugo poate crește nivelul anumitor enzime hepatice din sânge (vezi pct. 4 „Reacții adverse posibile”). Medicul dumneavoastră vă va face analize de sânge înainte și în timpul tratamentului cu Koselugo pentru a verifica cât de bine funcționează ficatul dumneavoastră. Suplimente cu vitamina E Koselugo capsule conține vitamina E care poate crește riscul de sângerare. Acest lucru înseamnă că trebuie să îi spuneți medicului dumneavoastră dacă luați alte medicamente care cresc riscul de sângerare, ca: • • acid acetilsalicilic (cunoscut și cu denumirea aspirină) pentru durere sau inflamație medicamente anticoagulante (care subțiază sângele), ca warfarina sau alte medicamente utilizate pentru a preveni formarea de cheaguri din sânge suplimente care pot crește riscul de sângerare, ca vitamina E • Dificultăți la înghițirea capsulelor Discutați cu medicul dumneavoastră dacă credeți că ați putea avea dificultăți la înghițirea capsulelor întregi (vezi pct. 3 „Cum să luați Koselugo”). Probleme ale pielii, unghiilor și părului Koselugo poate cauza erupție tranzitorie pe piele, infecții ale unghiilor sau subțierea părului sau modificarea culorii părului (vezi pct. 4 „Reacții adverse posibile”). Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți oricare dintre aceste simptome în timpul tratamentului. Copii cu vârsta sub 3 ani Nu administrați Koselugo capsule la copiii cu vârsta sub 3 ani. Acest lucru se datorează faptului că nu a fost studiat la această grupă de vârstă. 39 Alte medicamente și Koselugo Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Acestea includ medicamente pe bază de plante, suplimente și medicamente eliberate fără rețetă. Koselugo poate afecta modul în care acționează alte medicamente. De asemenea, alte medicamente pot afecta modul în care acționează Koselugo. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă luați oricare dintre următoarele medicamente: • • • • • • • claritromicină sau eritromicină (utilizate pentru a trata infecții bacteriene) carbamazepină sau fenitoină (utilizate pentu a trata convulsiile și epilepsia) digoxină (utilizată pentru a trata insuficiența cardiacă) fexofenadină (utilizată pentru a trata simptome de alergie) fluconazol sau itraconazol (utilizate pentru a trata infecții fungice) ketoconazol (utilizat pentru a trata sindromul Cushing) furosemid (utilizat pentru a trata retenția de lichide prin creșterea cantității de urină pe care o eliminați) metotrexat (utilizat pentru a trata unele tipuri de cancer, psoriazis sau poliartrita reumatoidă) omeprazol (utilizat pentru a trata refluxul gastric acid sau ulcerul gastric) rifampicină (utilizată pentru a trata tuberculoza (TBC) și alte infecții bacteriene) sunătoare (Hypericum perforatum), un medicament pe bază de plante (utilizat pentru a trata depresia ușoară și alte afecțiuni) ticlopidină (utilizată pentru prevenirea formării cheagurilor în sânge) • • • • • Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați sau ați luat recent orice alte medicamente, chiar și din categoria celor fără prescripție. Koselugo împreună cu alimente și băuturi Nu consumați suc de grapefruit în timpul tratamentului cu Koselugo, deoarece poate afecta modul în care acționează medicamentul. Sarcina - informații pentru femei Koselugo nu este recomandat în timpul sarcinii. Poate dăuna fătului. Dacă credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă solicite să faceți un test de sarcină înainte de începerea tratamentului. Nu trebuie să rămâneți gravidă în timp ce luați acest medicament. Dacă sunteți la vârstă fertilă, trebuie să utilizați metode contraceptive eficiente. Vezi „Contracepție - informații pentru femei și bărbați” de mai jos. Dacă rămâneți gravidă în timpul tratamentului, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră. Sarcina - informații pentru bărbați Dacă partenera dumneavoastră rămâne gravidă în timp ce luați acest medicament, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră. Contracepție - informații pentru femei și bărbați Dacă sunteți activi sexual, trebuie să utilizați metode contraceptive eficiente în timp ce luați acest medicament și cel puțin 1 săptămână după ultima doză. Nu se cunoaște dacă Koselugo interferează cu modul de funcționare a contraceptivelor hormonale. Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați un contraceptiv hormonal deoarece acesta vă poate recomanda o metodă suplimentară non-hormonală de protecție. Alăptarea Nu alăptați în timp ce luați Koselugo. Nu se știe dacă Koselugo trece în laptele matern. 40 Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Koselugo poate cauza reacții adverse care afectează capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Nu conduceți vehicule și nu folosiți utilaje dacă vă simțiți obosit sau aveți probleme de vedere (vedere încețoșată). 3. Cum să luați Koselugo Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Cât de mult să luați Medicul dumneavoastră va calcula doza corectă pentru dumneavoastră pe baza înălțimii și a greutății. Medicul dumneavoastră vă va spune câte capsule de Koselugo să luați. Medicul dumneavoastră poate recomanda o doză mai mică dacă aveți probleme ale ficatului (insuficiență hepatică). Medicul dumneavoastră poate să vă scadă doza dacă aveți anumite reacții adverse în timp ce luați Koselugo (vezi pct. 4 „Reacții adverse posibile") sau medicul poate să întrerupă tratamentul sau să îl oprească permanent. Cum să luați • • • • Luați Koselugo de două ori pe zi, la distanță de aproximativ 12 ore, cu sau fără alimente. Înghițiți capsulele întregi cu apă. Nu mestecați, dizolvați sau deschideți capsulele. Dacă aveți sau credeți că puteți avea dificultăți la înghițirea capsulelor întregi, adresați-vă medicului dumneavoastră înainte de începerea tratamentului. Dacă aveți vărsături Dacă aveți stare de rău (vărsături) la orice moment după ce ați luat Koselugo, nu luați o doză suplimentară. Luați următoarea doză la ora planificată. Dacă luați mai mult Koselugo decât trebuie Dacă ați luat mai mult Koselugo decât trebuia, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră sau farmacistului. Dacă uitați să luați Koselugo Ce trebuie să faceți dacă uitați să luați o doză de Koselugo depinde de timpul rămas până la următoarea doză. • Dacă au rămas mai mult de 6 ore până la următoarea doză, luați doza uitată. Apoi luați următoarea doză la ora planificată. Dacă au rămas mai puțin de 6 ore până la următoarea doză, nu luați doza uitată. Apoi luați următoarea doză la ora planificată. • Nu luați o doză dublă (două doze în același timp) pentru a compensa doza uitată. Dacă încetați să luați Koselugo Nu încetați să luați Koselugo decât dacă vă spune medicul dumneavoastră. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 41 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții adverse grave posibile Probleme ale ochilor (probleme de vedere) Koselugo poate cauza probleme ale ochilor. Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă aveți vedere încețoșată (o reacție adversă foarte frecventă care poate afecta mai mult de 1 din 10 persoane) sau dacă apare orice altă modificare a vederii în timpul tratamentului. Medicul dumneavoastră vă poate spune să nu mai luați acest tratament sau vă va trimite la un medic specialist, dacă aveți simptome cum sunt: • • • • vedere încețoșată pierderea vederii pete negre în câmpul vizual (pete plutitoare) alte modificări ale vederii (scăderea vederii) Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă observați oricare dintre reacțiile adverse grave de mai sus. Alte reacții adverse Următoarele reacții adverse au fost raportate în studiile clinice care au inclus copii și care au primit tratament cu Koselugo, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă observați oricare dintre următoarele reacții adverse: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) • • • • stare de rău (vărsături), senzație de rău (greață) diaree inflamația gurii (stomatită) probleme ale pielii și unghiilor - semnele pot include piele uscată, erupție tranzitorie pe piele, roșeață în jurul unghiilor subțierea părului (alopecie), modificarea culorii părului stare de oboseală, slăbiciune sau lipsă de energie febră (pirexie) umflarea mâinilor sau picioarelor (edeme periferice) scădere ușoară a cantității de sânge pe care o pompează inima (reducerea fracției de ejecție) – semnele pot include dificultăți la respirație sau umflarea membrelor inferioare, gleznelor sau labelor picioarelor tensiune arterială crescută (hipertensiune arterială) nivel redus de albumină, o proteină esențială din sânge (indicată în analizele de sânge) nivel redus de hemoglobină, proteina din celulele roșii ale sângelui care transportă oxigenul (indicată în analizele de sânge) nivel ridicat al enzimelor (indicate în analizele de sânge) sugestive pentru afectarea ficatului, rinichilor sau mușchilor • • • • • • • • • Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • • • uscăciunea gurii umflarea feței (edem facial) dificultăți la respirație (dispnee) Următoarele reacții adverse au fost raportate într-un studiu clinic la pacienți adulți care au primit tratament cu Koselugo, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă observați oricare din următoarele reacții adverse: 42 Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) • • • • • stare de rău (vărsături), senzație de rău (greață) diaree inflamația gurii (stomatită) constipație probleme ale pielii și unghiilor – semnele pot include piele uscată, erupție tranzitorie pe piele, roșeață în jurul unghiilor, erupție tranzitorie pe piele similară cu acneea și inflamația foliculilor piloși la nivelul pielii rărirea părului (alopecie), modificarea culorii părului stare de oboseală, slăbiciune sau lipsă de energie umflarea mâinilor sau picioarelor (edeme periferice) nivel redus de hemoglobină, proteina din celulele roșii ale sângelui care transportă oxigenul (observat în analizele de sânge) nivel crescut al enzimelor (observat în analizele de sânge) indicând afectarea ficatului sau rinichilor • • • • • Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • • • • • • uscăciunea gurii febră (pirexie) umflarea feței (edem facial) dificultăți la respirație (dispnee) nivel redus de albumină, o proteină esențială din sânge (observat în analizele de sânge) o reducere ușoară a cantității de sânge pe care inima o pompează (reducerea fracției de ejecție) – semnele pot include dificultăți la respirație sau umflarea membrelor inferioare, a gleznelor sau a labelor picioarelor tensiune arterială crescută (hipertensiune) nivel crescut al enzimelor (observat în analizele de sânge) indicând afectarea mușchilor • • Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Koselugo Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe flacon și cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A nu se păstra la temperaturi mai mari de 30 °C. A se păstra în flaconul original pentru a fi protejat de umiditate și lumină. A se păstra flaconul bine închis. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 43 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Koselugo Substanța activă este selumetinib. Fiecare capsulă Koselugo 10 mg conține selumetinib 10 mg (sub formă de hidrogen sulfat). Fiecare capsulă Koselugo 25 mg conține selumetinib 25 mg (sub formă de hidrogen sulfat). Celelalte componente din Koselugo 10 mg capsule sunt: • • • conținutul capsulei: vitamina E polietilenglicol succinat (D α-tocoferil polietilenglicol succinat). învelișul capsulei: hipromeloză (E464), caragenan (E407), clorură de potasiu (E508), dioxid de titan (E171), ceară carnauba (E903). cerneală tipografică: shellac, standard (E904), oxid negru de fer (E172), propilenglicol (E1520), hidroxid de amoniu (E527). Celelalte componente din Koselugo 25 mg capsule sunt: • • • conținutul capsulei: vitamina E polietilenglicol succinat (D α-tocoferil polietilenglicol succinat). învelișul capsulei: hipromeloză (E464), caragenan (E407), clorură de potasiu (E508), dioxid de titan (E171), lac de aluminiu indigo carmin (E132), oxid galben de fer (E172), ceară carnauba (E903), amidon de porumb. cerneală tipografică: oxid roșu de fer (E172), oxid galben de fer (E172), lac de aluminiu indigo carmin (E132), ceară carnauba (E903), shellac, standard (E904), monooleat de gliceril. Cum arată Koselugo și conținutul ambalajului Koselugo 10 mg capsulă de culoare albă până la aproape albă, opacă, care are o bandă pe centru și este marcată „SEL 10” cu cerneală neagră. Koselugo 25 mg capsulă de culoare albastră, opacă, care are o bandă pe centru și este marcată „SEL 25” cu cerneală neagră. Koselugo este furnizat în flacoane din plastic de culoare albă, cu capac alb (10 mg) sau capac albastru (25 mg) cu sistem de închidere securizat pentru copii, care conțin 60 de capsule și un agent desicant cu silicagel. Nu înlăturați agentul desicant din flacon și nu îl înghițiți. Deținătorul autorizației de punere pe piață AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suedia Fabricantul AstraZeneca AB Karlebyhusentrén Astraallén SE-152 57 Södertälje Suedia Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Alexion Pharma Belgium Tel: +32 800 200 31 Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550 44 България АстраЗенека България ЕООД Тел.: +359 24455000 Luxembourg/Luxemburg Alexion Pharma Belgium Tél/Tel: +32 800 200 31 Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111 Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500 Danmark AstraZeneca A/S Tlf.: +45 43 66 64 62 Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 40 809034100 Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600 Ελλάδα AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 210 6871500 Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000 Nederland AstraZeneca BV Tel: +31 85 808 9900 Norge AstraZeneca AS Tlf: +47 21 00 64 00 Österreich AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0 España Alexion Pharma Spain, S.L.U. Tel: +34 93 272 30 05 Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00 France Alexion Pharma France SAS Tél: +33 1 47 32 36 21 Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000 Ireland AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC Tel: +353 1609 7100 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Alexion Pharma Italy srl Tel: +39 02 7767 9211 Portugal Alexion Pharma Spain, S.L. - Sucursal em Portugal Tel: +34 93 272 30 05 România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41 Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600 Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777 Suomi/Finland AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010 Κύπρος Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305 Sverige AstraZeneca AB Tel: +46 8 553 26 000 Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100 45 Acest prospect a fost revizuit în Acest medicament a primit „aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui cel puțin o dată pe an informațiile noi privind acest medicament și acest prospect va fi actualizat, după cum va fi necesar. Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu/ 46