ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Bosulif 100 mg comprimate filmate Bosulif 400 mg comprimate filmate Bosulif 500 mg comprimate filmate Bosulif 50 mg capsule Bosulif 100 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Bosulif 100 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine bosutinib (sub formă de monohidrat) 100 mg. Bosulif 400 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine bosutinib (sub formă de monohidrat) 400 mg. Bosulif 500 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine bosutinib (sub formă de monohidrat) 500 mg. Bosulif 50 mg capsule Fiecare capsulă conţine bosutinib (sub formă de monohidrat) 50 mg. Bosulif 100 mg capsule Fiecare capsulă conţine bosutinib (sub formă de monohidrat) 100 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Bosulif 100 mg comprimate filmate Comprimat filmat oval (lățime: 5,6 mm; lungime: 10,7 mm), biconvex, de culoare galbenă, marcat cu “Pfizer” pe o faţă şi cu “100” pe cealaltă faţă. Bosulif 400 mg comprimate filmate Comprimat filmat oval (lățime: 8,8 mm; lungime: 16,9 mm), biconvex, de culoare portocalie, marcat cu “Pfizer” pe o faţă şi cu “400” pe cealaltă faţă. Bosulif 500 mg comprimate filmate Comprimat filmat oval (lățime: 9,5 mm; lungime: 18,3 mm), biconvex, de culoare roşie, marcat cu “Pfizer” pe o faţă şi cu “500” pe cealaltă faţă. Capsulă. 2 Bosulif 50 mg capsule Corp alb/capac portocaliu (lungime aproximativă: 18 mm), imprimate cu „BOS 50” pe corp şi imprimate cu „Pfizer” pe capac, cu cerneală neagră. Bosulif 100 mg capsule Corp alb/capac roşu-maroniu (lungime aproximativă: 22 mm), imprimate cu „BOS 100” pe corp şi imprimate cu „Pfizer” pe capac, cu cerneală neagră. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Bosulif este indicat pentru tratamentul:  Pacienţilor adulţi şi copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani sau peste cu leucemie mieloidă cronică cu cromozom Philadelphia pozitiv (LMC Ph+) în fază cronică (FC) nou diagnosticată (ND).  Pacienţilor adulţi şi copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani sau peste cu LMC Ph+ în FC tratată anterior cu unul sau mai mulţi inhibitori de tirozinkinază [ITK] şi la care administrarea de imatinib, nilotinib şi dasatinib nu este considerată o opţiune terapeutică adecvată.  Pacienţilor adulţi cu LMC Ph+, fază accelerată (FA) sau fază blastică (FB), trataţi anterior cu unul sau mai mulţi inhibitori de tirozinkinază [ITK] şi la care administrarea de imatinib, nilotinib şi dasatinib nu este considerată o opţiune terapeutică adecvată. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Pacienţi adulţi cu LMC Ph+ în FC nou diagnosticată Doza recomandată este de 400 mg bosutinib, o dată pe zi. Pacienţi adulţi cu LMC Ph+ în FC, FA sau FB cu rezistenţă sau intoleranţă la tratamentul anterior Doza recomandată este de 500 mg bosutinib, o dată pe zi. În studiile clinice pentru ambele indicaţii, tratamentul cu bosutinib a fost continuat până la progresia bolii sau până la intoleranţa la tratament. Pacienţii copii şi adolescenţi cu LMC Ph+ în FC nou diagnosticată sau cu LMC Ph+ în FC cu rezistenţă sau intoleranţă la tratamentul anterior Doza recomandată de bosutinib pentru pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi este de 300 mg/m2 suprafață corporală (SC) administrată oral, o dată pe zi, şi doza recomandată pentru pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă (R/I) la tratamentele anterioare este de 400 mg/m2 SC administrată oral, o dată pe zi; recomandările privind dozele sunt furnizate în Tabelul 1. După caz, doza dorită poate fi atinsă prin asocierea diferitelor concentraţii de comprimate filmate şi/sau capsule de bosutinib. 3 Tabelul 1 – Dozele de bosutinib pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu LMC Ph+ în FC nou diagnosticată sau cu LMC Ph+ în FC cu rezistenţă sau intoleranţă la tratamentul anterior SC Doza recomandată ND Doza recomandată R/I 0,55 – <0,63 m2 0,63 – <0,75 m2 0,75 – <0,9 m2 0,9 – <1,1 m2 ≥1,1 m2 200 mg 200 mg 250 mg 300 mg 400 mg* 250 mg 300 mg 350 mg 400 mg 500 mg* * doza maximă iniţială (corespunzătoare dozei maxime iniţiale la indicaţia pentru adulţi) Abrevieri: FA=fază accelerată; FB=fază blastică; SC=suprafaţă corporală; LMC=leucemie mieloidă cronică; FC=fază cronică; ND=nou diagnosticată; Ph+= cromozom Philadelphia pozitiv; R/I=rezistenţă sau intoleranţă. Ajustări ale dozei La pacienţii adulţi cu LMC cu rezistenţă sau intoleranţă la tratamentul anterior, dozele pot fi crescute până la 600 mg la cei cu răspuns nesatisfăcător sau cu semne de progresie şi în absenţa oricăror evenimente adverse de gradul 3 sau 4 sau de gradul 2 persistente. La pacienții adulți cu LMC în FC nou diagnosticată, dozele pot fi crescute în trepte de 100 mg până la un maxim de 600 mg o dată pe zi dacă pacienții nu au demonstrat transcripturi ale genelor din regiunea de aglomerare a punctelor de ruptură-Abelson (BCR ABL) ≤ 10% în luna 3 și nu au reacţii adverse de gradul 3 sau 4 în momentul creşterii dozei, şi toate toxicităţile non-hematologice de gradul 2 s-au rezolvat până cel puţin la gradul 1. La pacienţii copii și adolescenţi cu SC <1,1 m2 şi un răspuns insuficient după 3 luni, luaţi în considerare creşterea dozei în trepte de 50 mg, până la maximum 100 mg, peste doza recomandată ajustată la SC. La pacienţii copii şi adolescenți cu SC ≥1,1 m2 şi un răspuns insuficient după 3 luni, luaţi în considerare creşterea dozei în mod similar cu recomandările pentru adulţi, în trepte de 100 mg. Dacă există un răspuns clinic inadecvat şi nu mai pot fi realizate creşteri ulterioare ale dozei la pacienţii copii şi adolescenţi, tratamentul va fi oprit. Doza maximă la pacienţii copii şi adolescenţi este de 600 mg o dată pe zi pentru LMC tratată anterior și de 500 mg o dată pe zi pentru LMC nou diagnosticată. Nu s-au efectuat studii cu doze mai mari de 600 mg/zi şi, prin urmare, aceste doze nu trebuie administrate. Ajustări ale dozei în cazul apariţiei reacţiilor adverse În cazul apariţiei unei toxicităţi non-hematologice semnificativă din punct de vedere clinic, de intensitate moderată sau severă, tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt şi acesta poate fi reluat cu o doză redusă cu 100 mg, administrată o dată pe zi, după dispariţia toxicităţii. Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, trebuie luată în considerare creşterea la doza anterioară reducerii dozei, administrată o dată pe zi (vezi pct. 4.4). Au fost utilizate la pacienţi doze mai mici de 300 mg/zi; cu toate acestea, eficacitatea nu a fost stabilită. Concentraţii plasmatice crescute ale transaminazelor hepatice Dacă apar creşteri ale concentraţiei plasmatice a transaminazelor hepatice > 5 x limita superioară a valorilor normale a laboratorului (LSVN), tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt, până când concentraţiile plasmatice revin la valori ≤ 2,5 x LSVN şi, ulterior, poate fi reluat cu doza de 400 mg o dată pe zi. În cazul în care revenirea la aceste concentraţii plasmatice necesită mai mult de 4 săptămâni, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bosutinib. În cazul în care apar creşteri ale concentraţiei plasmatice a transaminazelor hepatice ≥ 3 x LSVN concomitent cu creşteri ale concentraţiei plasmatice a bilirubinei > 2 x LSVN şi concentraţia plasmatică a fosfatazei alcaline <2 x LSVN, tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4). 4 Diaree În cazul diareei de gradul 3-4 conform Criteriilor de terminologie comună pentru reacţiile adverse ale Institutului Naţional de Cancer (NCI CTCAE), tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt şi poate fi reluat cu doza de 400 mg o dată pe zi, după revenirea la grad ≤ 1 (vezi pct. 4.4). La pacienţii copii şi adolescenţi, ajustările dozei în cazul toxicităţii non-hematologice pot fi efectuate în mod similar cu cele pentru adulţi, cu toate acestea, treptele de reducere a dozei pot să difere. Pentru pacienţii copii și adolescenţi cu SC <1,1 m2, luaţi în considerare reducerea dozei cu 50 mg iniţial, urmată de reduceri suplimentare de câte 50 mg, dacă reacţia adversă la medicament (RAM) persistă, în concordanță cu recomandările din Tabelul 2. Pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu SC ≥1,1 m2, reduceţi doza în mod similar cu adulţii. Reacţii adverse hematologice Reduceri ale dozei sunt recomandate pentru neutropenie şi trombocitopenie severă sau persistentă, conform recomandărilor din Tabelul 2: Tabelul 2 – Ajustări ale dozei pentru neutropenie şi trombocitopenie la pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi NANa < 1,0 x 109/l şi/sau Număr de trombocite <50 x 109/l Întrerupeți tratamentul cu bosutinib până când NAN ≥ 1,0 x 109/l şi numărul trombocitelor ≥ 50 x 109/l. Se reia tratamentul cu aceeaşi doză de bosutinib, dacă recuperarea are loc în decurs de 2 săptămâni. Dacă valorile parametrilor hemogramei rămân scăzute pentru > 2 săptămâni, după recuperare se reduce doza cu 100 mg la pacienţii adulţi şi pacienţii copii şi adolescenţi cu SC <1,1 m2 sau cu 50 mg la pacienţii copii şi adolescenţi cu SC <1,1 m2 şi se reia tratamentul. În cazul în care citopenia reapare, după recuperare se reia tratamentul şi se reduce doza suplimentar cu 100 mg la pacienţii adulţi şi la pacienţii copii şi adolescenţi cu SC ≥1,1 m2, sau suplimentar cu 50 mg la pacienţii copii şi adolescenţi cu SC <1,1 m2 şi se reia tratamentul. Dozele mai mici de 300 mg/zi au fost utilizate la pacienţii adulţi și la pacienţii copii şi adolescenţi cu SC ≥1,1 m2; cu toate acestea, eficacitatea nu a fost stabilită. Dozele mai mici de 300 mg/m2 au fost utilizate la pacienţi copii şi adolescenţi, cu toate acestea, eficacitatea nu a fost stabilită. a NAN = număr absolut de neutrofile, SC = suprafaţă corporală Doze omise Dacă o doză este omisă cu mai mult de 12 ore, pacientului nu trebuie să i se administreze o doză suplimentară. În ziua următoare, pacientul trebuie să utilizeze doza uzuală prescrisă. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici (≥ 65 ani) Nu este necesară o recomandare specifică privind doza la vârstnici. Deoarece la vârstnici există informaţii limitate trebuie manifestată precauţie la aceşti pacienţi. Insuficienţă renală Pacienţii cu concentraţii plasmatice ale creatininei > 1,5 x LSVN au fost excluşi din studiile clinice privind LMC. În timpul studiilor a fost observată o creştere a expunerii (aria de sub curbă [ASC]) la 5 pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă. LMC Ph+ în FC nou diagnosticată La pacienţii adulţi cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei [CLCr] între 30 şi 50 ml/min, calculat pe baza formulei Cockcroft-Gault), doza recomandată de bosutinib este de 300 mg zilnic administrată cu alimente (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii adulţi cu insuficienţă renală severă (CLCr <30 ml/min, calculat pe baza formulei Cockcroft-Gault), doza recomandată de bosutinib este de 200 mg zilnic, administrată cu alimente (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Creşterea dozei la 400 mg o dată pe zi, administrată cu alimente, la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală moderată sau la 300 mg o dată pe zi, la pacienţii cu insuficienţă renală severă, poate fi luată în considerare în cazul pacienţilor care nu au prezentat reacţii adverse severe sau de intensitate moderată, persistente şi dacă nu au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic sau molecular adecvat. LMC Ph+ în FC, FA sau FB cu rezistenţă sau intoleranţă la tratamentul anterior La pacienţii adulţi cu insuficienţă renală moderată (CLCr între 30 şi 50 ml/min, calculat pe baza formulei Cockcroft-Gault), doza recomandată de bosutinib este de 400 mg zilnic (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă renală severă (valoarea CLCr <30 ml/min, calculată pe baza formulei Cockcroft-Gault), doza recomandată de bosutinib este de 300 mg zilnic (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Creşterea dozei la 500 mg o dată pe zi, la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală moderată sau la 400 mg o dată pe zi, la pacienţii cu insuficienţă renală severă, poate fi luată în considerare în cazul pacienţilor care nu au prezentat reacţii adverse severe sau de intensitate moderată, persistente, şi dacă nu au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic sau molecular adecvat. Tulburări cardiace Pacienţii cu afecţiuni cardiace necontrolate terapeutic sau semnificative din punct de vedere clinic (de exemplu infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă congestivă sau angină instabilă) au fost excluşi din studiile clinice. Trebuie manifestată precauţie la pacienţii cu tulburări cardiace relevante (vezi pct. 4.4). Tulburare gastro-intestinală recentă sau în curs de desfăşurare, semnificativă din punct de vedere clinic Pacienţii cu tulburări gastro-intestinale recente sau în curs de desfăşurare, semnificative din punct de vedere clinic (de exemplu vărsături severe şi/sau diaree) au fost excluşi din studiile clinice. Trebuie manifestată precauţie la pacienţii cu tulburări gastro-intestinale recente sau în curs de desfăşurare, semnificative din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Siguranța și eficacitatea bosutinib la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 1 an cu LMC Ph+ în FC nou diagnosticată, sau cu rezistenţă sau intoleranţă nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Informațiile de la copii și adolescenți cu vârsta sub 6 ani sunt prea limitate, astfel încât nu se pot face recomandări privind dozele (vezi pct. 5.1). Mod de administrare Bosulif trebuie administrat oral, o dată pe zi, cu alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele filmate trebuie înghiţite întregi. Nu tăiaţi, sfărâmaţi, rupeţi sau mestecaţi comprimatele filmate. Capsulele pot fi înghiţite întregi. Pentru pacienţii care nu pot înghiţi capsula(e) întreagă(i), fiecare capsulă poate fi deschisă şi conţinutul amestecat cu piure de mere sau iaurt. Amestecarea conţinutului 6 capsulei cu piure de mere sau iaurt nu poate fi considerată un substitut al unei mese adecvate, doza trebuie luată cu alimente pentru a creşte toleranţa gastro-intestinală. Dacă se face un amestec cu piure de mere sau iaurt, pacienţii trebuie să consume imediat tot amestecul, în întregime, fără a mesteca. Amestecul nu trebuie păstrat pentru utilizare ulterioară. Dacă nu este înghițit întregul preparat, nu trebuie administrată o doză suplimentară, și se recomandă să se aștepte până a doua zi pentru a relua administrarea. Pentru a uşura administrarea, volumele recomandate de piure de mere sau iaurt sunt furnizate în Tabelul 3. Tabelul 3 – Doza de bosutinib folosind capsule şi volume de alimente moi Doză 200 mg 250 mg 300 mg 350 mg 400 mg 500 mg Volum de piure de mere sau iaurt 20 ml (4 linguriţe) 25 ml (5 linguriţe) 30 ml (6 linguriţe) 30 ml (6 linguriţe) 35 ml (7 linguriţe) 45 ml (9 linguriţe) 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.1 şi 5.2). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Anomalii ale funcţiei hepatice Tratamentul cu bosutinib la pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi se asociază cu creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor (alanin aminotransferaza [ALT], aspartat aminotransferaza [AST]). Creşterile concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor au apărut, în general, devreme în cursul tratamentului (dintre pacienţii care au prezentat creşteri de orice grad ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor, la > 80% primul eveniment de acest tip a survenit în primele 3 luni). Pacienţilor cărora li se administrează bosutinib trebuie să li se efectueze teste ale funcţiei hepatice înainte de iniţierea tratamentului şi lunar, în primele 3 luni de tratament şi ori de câte ori este indicat clinic. La pacienţii cu creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor trebuie întreruptă temporar administrarea bosutinib (luând în considerare scăderea dozei după recuperarea până la gradul 1 sau revenirea la valoarea iniţială) şi/sau oprită administrarea bosutinib. Creşterile transaminazelor, în special în contextul creşterilor concomitente ale bilirubinei pot fi un prim indiciu al afectării hepatice indusă de medicament, iar aceşti pacienţi trebuie trataţi adecvat (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Diaree şi vărsături Tratamentul cu bosutinib la pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi se asociază cu diaree şi vărsături; prin urmare, pacienţii cu tulburare gastro-intestinală semnificativă clinic, recentă sau în curs de desfăşurare trebuie să utilizeze acest medicament cu precauţie şi numai după o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc, deoarece pacienţii respectivi au fost excluşi din studiile clinice. Pacienţii cu diaree şi vărsături trebuie trataţi utilizând tratamentul standard, incluzând un medicament antidiareic sau antiemetic şi/sau reechilibrare hidrică. În plus, diareea și vărsăturile pot fi gestionate, de asemenea, prin întreruperea temporară a administrării bosutinib, scăderea dozei şi/sau întreruperea administrării bosutinib (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Medicamentul antiemetic domperidonă are potenţialul de a favoriza 7 prelungirea intervalului QT (QTc) şi de a induce “torsada vârfurilor” - aritmie; prin urmare, administrarea asociată cu domperidonă trebuie evitată. El trebuie utilizat numai dacă alte medicamente nu sunt eficace. În aceste situaţii, evaluarea individuală a raportului beneficiu-risc este obligatorie, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia prelungirii intervalului QTc. Mielosupresie Tratamentul cu bosutinib la pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi se asociază cu mielosupresie, definită ca anemie, neutropenie şi trombocitopenie. Hemograma completă trebuie efectuată săptămânal în prima lună şi apoi lunar, sau ori de câte ori starea clinică o impune. Mielosupresia trebuie/poate fi gestionată prin întreruperea temporară a administrării bosutinib, scăderea dozei şi/sau întreruperea administrării bosutinib (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Retenţie de lichide Tratamentul cu bosutinib la pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi poate fi asociat cu retenţie de lichide, incluzând efuziune pericardică, efuziune pleurală, edem pulmonar şi/sau edem periferic. Tratamentul cu bosutinib la pacienţii copii şi adolescenţi poate fi asociat cu efuziune pericardică de grad redus şi edem periferic. Pacienţii trebuie monitorizaţi şi trataţi conform standardului terapeutic. În plus, retenţia de lichide poate fi gestionată, de asemenea, prin întreruperea temporară a administrării bosutinib, scăderea dozei şi/sau întreruperea administrării bosutinib (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Concentraţia plasmatică a lipazei Au fost observate creşteri ale concentraţiei plasmatice a lipazei. Se recomandă precauţie la pacienţii cu antecedente de pancreatită. În cazul în care concentraţiile plasmatice crescute ale lipazei sunt însoţite de simptome abdominale, administrarea bosutinib trebuie întreruptă şi vor fi luate în considerare măsuri adecvate de diagnostic, pentru a exclude pancreatita (vezi pct. 4.2). Infecţii Administrarea bosutinib poate predispune pacienţii la infecţii bacteriene, fungice, virale sau cu protozoare. Toxicitate cardiovasculară Bosulif poate provoca toxicitate cardiovasculară, inclusiv insuficienţă cardiacă şi evenimente ischemice cardiace. Evenimentele de insuficienţă cardiacă au apărut mai des la pacienţii trataţi anterior faţă de pacienţii cu LMC nou diagnosticată şi au fost mai frecvente în cazul pacienţilor cu vârstă înaintată sau factori de risc, inclusiv insuficienţă cardiacă în antecedente. Evenimentele ischemice cardiace au apărut atât în cazul pacienţilor trataţi anterior, cât şi în cazul pacienţilor cu LMC nou diagnosticată şi au fost mai frecvente în rândul pacienţilor cu factori de risc de boală arterială coronariană, inclusiv diabet zaharat, indice de masă corporală peste 30, hipertensiune arterială şi afecţiuni vasculare în antecedente. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome sugestive de insuficienţă cardiacă şi ischemie cardiacă şi trataţi conform indicaţiilor clinice. Toxicitatea cardiovasculară poate fi gestionată, de asemenea, prin întreruperea dozelor, reducerea dozelor şi/sau întreruperea administrării bosutinib. Potenţialul proaritmic S-a observat prelungirea intevalului QTc neînsoţită de aritmii, conform interpretării automate a dispozitivului de înregistrare. Bosutinib trebuie administrat cu prudență la pacienţii care au 8 antecedente de sau predispoziţie la prelungirea intervalului QTc, la cei cu afecţiuni cardiace necontrolate terapeutic sau semnificative din punct de vedere clinic, incluzând infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă congestivă, angină instabilă sau bradicardie semnificativă din punct de vedere clinic sau care utilizează medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc (de exemplu medicamente antiaritmice şi alte medicamente care pot prelungi intervalul QTc [pct. 4.5]). Prezenţa hipopotasemiei şi hipomagnezemiei poate favoriza suplimentar acest efect. Se recomandă monitorizarea pentru depistarea efectului asupra intervalului QTc şi efectuarea unei electrocardiograme (ECG) în momentul iniţial, înainte de începerea tratamentului cu bosutinib şi ori de câte ori este indicat clinic. Hipopotasemia sau hipomagnezemia trebuie corectate înainte de administrarea bosutinib şi trebuie să fie monitorizate periodic în timpul tratamentului. Insuficienţă renală La pacienţii adulţi și copii și adolescenți cu LMC, tratamentul cu bosutinib poate duce la un declin clinic semnificativ al funcţiei renale. La pacienţii trataţi cu bosutinib în studiile clinice s-a observat scăderea în timp a ratei de filtrare glomerulară estimate (RFGe) (vezi pct. 4.8). Este important ca funcţia renală să fie evaluată anterior iniţierii tratamentului şi să fie monitorizată atent pe parcursul tratamentului cu bosutinib, cu o atenţie particulară acordată acelor pacienţi cu funcţie renală compromisă preexistentă sau acelor pacienţi care prezintă factori de risc pentru tulburări renale, inclusiv acelora care utilizează concomitent medicamente cu potenţial de nefrotoxicitate, cum sunt diureticele, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), antagoniştii receptorilor angiotensinei şi medicamentele antiinflamatorii nesteroidiene (AINS). Într-un studiu privind insuficienţa renală, expunerile la bosutinib au fost crescute la subiecţii cu funcţie renală moderat sau sever afectată. Reducerea dozei este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Pacienţii cu concentraţii plasmatice ale creatininei > 1,5 x LSVN au fost excluşi din studiile privind LMC (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Datele clinice sunt foarte limitate (n=3) în cazul pacienţilor cu LMC, cu insuficienţă renală moderată, cărora li se administrează o doză crescută de 600 mg bosutinib. Rasa asiatică Analizele de farmacocinetică populaţională au demonstrat că asiaticii au avut un clearance mai scăzut, având ca rezultat o creştere a expunerii. De aceea, acești pacienți trebuie atent monitorizați pentru a depista reacțiile adverse, în special în cazul creşterii dozei. Reacţii cutanate severe Bosutinib poate induce reacţii cutanate severe, cum sunt sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Administrarea bosutinib trebuie întreruptă permanent în cazul pacienţilor care prezintă o reacţie cutanată severă în timpul tratamentului. Sindrom de liză tumorală Având în vedere posibila apariţie a sindromului de liză tumorală (SLT), se recomandă corecţia deshidratării semnificative din punct de vedere clinic şi tratarea concentraţiilor mari de acid uric, înainte de a se administra bosutinib (vezi pct. 4.8). Reactivarea hepatitei B Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B (VHB) la pacienții purtători cronici ai acestui virus 9 după ce li s-au administrat ITK BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale. Înainte de inițierea tratamentului cu bosutinib, pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB. Este necesară consultarea unor specialiști în boli hepatice și în tratarea VHB înainte de inițierea tratamentului la pacienții la care s-a depistat serologie pozitivă pentru VHB (inclusiv la cei cu boală activă) și la pacienții care prezintă test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului. Purtătorii de VHB care necesită tratament cu bosutinib trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8). Fotosensibilitate Expunerea la lumina directă a soarelui sau radiații ultraviolete (UV) trebuie evitată sau redusă la minimum din cauza riscului de apariție a fotosensibilității asociate cu tratamentul cu bosutinib. Pacienții trebuie instruiți să utilizeze măsuri cum sunt îmbrăcăminte de protecție și protecție solară cu factor de protecție solară ridicat (SPF). Inhibitori ai izoenzimei citocromului P-450 (CYP)3A Utilizarea concomitentă a bosutinib cu inhibitori puternici sau moderaţi ai izoenzimei CYP3A trebuie evitată, deoarece va apărea o creştere a concentraţiei plasmatice a bosutinib (vezi pct. 4.5). Dacă este posibil, în cazul administrării concomitente se recomandă selectarea unui medicament alternativ, fără efect inhibitor sau cu efect inhibitor minim asupra izoenzimei CYP3A. Dacă un inhibitor puternic sau moderat al izoenzimei CYP3A trebuie administrat în timpul tratamentului cu bosutinib, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bosutinib sau o scădere a dozei de bosutinib. Inductori ai izoenzimei CYP3A Trebuie evitată utilizarea concomitentă a bosutinib cu inductori puternici sau moderaţi ai izoenzimei CYP3A, deoarece va apărea o scădere a concentraţiei plasmatice a bosutinib (vezi pct. 4.5). Efectul alimentelor Trebuie evitate produsele din grepfrut, inclusiv suc de grepfrut şi alte alimente cunoscute că inhibă izoenzima CYP3A (vezi pct. 4.5). Sodiul Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat de 100 mg, 400 mg sau 500 mg şi per capsulă de 50 mg sau 100 mg. Pacienţii care urmează o dietă cu conţinut scăzut de sodiu trebuie informaţi că acest medicament practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectele altor medicamente asupra bosutinib Inhibitori ai izoenzimei CYP3A Trebuie evitată utilizarea concomitentă a bosutinib cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A (printre altele, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină, nefazodonă, mibefradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, boceprevir, telaprevir, produse din grepfrut, inclusiv suc de grepfrut) sau inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A (printre altele, fluconazol, ciprofloxacină, eritromicină, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir, 10 darunavir/ritonavir, fosamprenavir, aprepitant, crizotinib, imatinib), deoarece va apărea o creştere a concentraţiei plasmatice a bosutinib. Trebuie manifestată precauţie dacă inhibitori slabi ai izoenzimei CYP3A sunt utilizaţi concomitent cu bosutinib. Dacă este posibil se recomandă alegerea unui medicament alternativ administrat concomitent, fără efect inhibitor sau cu potenţial inhibitor minim asupra izoenzimei CYP3A. Dacă în timpul tratamentului cu bosutinib trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic sau moderat al izoenzimei CYP3A, trebuie luată în considerare o întrerupere a tratamentului cu bosutinib sau o scădere a dozei de bosutinib. Într-un studiu care a inclus 24 de subiecţi sănătoşi cărora li s-au administrat 5 doze zilnice de 400 mg ketoconazol (un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A), concomitent cu o doză unică de 100 mg bosutinib, în condiţii de repaus alimentar, ketoconazolul a crescut Cmax plasmatică a bosutinib de 5,2 ori şi valoarea ASC plasmatică a bosutinib de 8,6 ori, comparativ cu bosutinib administrat în monoterapie. Într-un studiu care a inclus 20 de subiecţi sănătoşi cărora li s-a administrat o doză unică de 125 mg aprepitant (un inhibitor moderat al izoenzimei CYP3A), concomitent cu o doză unică de 500 mg bosutinib, în condiţii de consum alimentar, aprepitantul a crescut Cmax plasmatică a bosutinib de 1,5 ori şi valoarea ASC plasmatică a bosutinib de 2,0 ori, comparativ cu bosutinib administrat în monoterapie. Inductori ai izoenzimei CYP3A Trebuie evitată utilizarea concomitentă a bosutinib cu inductori puternici ai izoenzimei CYP3A (printre altele, carbamazepină, fenitoină, rifampicină, sunătoare) sau inductori moderaţi ai izoenzimei CYP3A (printre altele, bosentan, efavirenz, etravirină, modafinil, nafcilină), deoarece va apărea o scădere a concentraţiei plasmatice a bosutinib. Ţinând cont de scăderea importantă a expunerii la bosutinib care a apărut în condiţiile administrării concomitente a bosutinib cu rifampicină, creşterea dozei de bosutinib atunci când se administrează concomitent cu inductori puternici sau moderaţi ai izoenzimei CYP3A este puţin probabil să compenseze suficient scăderea expunerii. Este necesară precauţie dacă inhibitorii slabi ai izoenzimei CYP3A sunt utilizaţi concomitent cu bosutinib. După administrarea unei doze unice de bosutinib concomitent cu 6 doze zilnice de 600 mg rifampicină, la 24 de voluntari sănătoşi, după ingestia de alimente, expunerea la bosutinib (Cmax şi ASC plasmatice) a scăzut la 14% şi, respectiv, 6% din valorile atinse atunci când bosutinib 500 mg a fost administrat în monoterapie. Inhibitori ai pompei de protoni (IPP) Trebuie manifestată precauţie în cazul administrării concomitente a bosutinib cu IPP. Antiacidele cu durată scurtă de acţiune trebuie luate în considerare ca alternativă la IPP, iar timpii de administrare a bosutinib şi a antiacidelor trebuie să fie diferiţi (adică bosutinib se administrează dimineaţa, iar antiacidele seara), ori de câte ori este posibil. In vitro, bosutinib demonstrează hidrosolubilitate dependentă de pH. Într-un studiu efectuat la 24 de voluntari sănătoşi, în condiţii de repaus alimentar, administrarea orală a unei doze unice de bosutinib (400 mg) concomitent cu doze multiple, administrate oral de lansoprazol (60 mg) a scăzut Cmax şi ASC ale bosutinib la 54% şi, respectiv, 74% din valorile atinse atunci când bosutinib (400 mg) a fost administrat în monoterapie. Efectele bosutinib asupra altor medicamente Într-un studiu care a inclus 27 de subiecţi sănătoşi cărora li s-a administrat o doză unică de 500 mg bosutinib concomitent cu o doză unică de 150 mg dabigatran etexilat mesilat (un substrat al glicoproteinei P [gp-P]), în condiţii de consum alimentar, bosutinib nu a crescut Cmax plasmatică sau ASC plasmatică a dabigatranului, comparativ cu dabigatran etexilat mesilat administrat în 11 monoterapie. Rezultatele studiului indică faptul că bosutinib nu prezintă efecte inhibitorii ale gp-P relevante din punct de vedere clinic. Un studiu in vitro indică faptul că interacţiunile medicamentoase sunt puţin probabile să apară la doze terapeutice, ca rezultat al inducerii de către bosutinib a metabolizării medicamentelor care sunt substraturi ale izoenzimelor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4. Studiile in vitro indică faptul că interacţiunile medicamentoase sunt puţin probabile să apară la doze terapeutice ca rezultat al inhibării de către bosutinib a metabolizării medicamentelor care sunt substraturi ale izoenzimelor CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4/5. Studiile in vitro indică faptul că bosutinib are un potenţial scăzut de a inhiba proteina rezistenţei în cancerul mamar (BCRP, la nivel sistemic), polipeptidul transportor al anionilor organici (PTAO)1B1, PTAO 1B3, transportorul anionilor organici (TAO)1, TAO3, transportorul cationilor organici (TCO)2 la concentraţii relevante clinic, dar poate avea potenţial de a inhiba BCRP la nivelul tractului gastrointestinal şi TCO1. Medicamentele antiaritmice şi alte medicamente care pot prelungi intervalul QT Bosutinib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care prezintă sau care pot dezvolta prelungirea intervalului QT, inclusiv la pacienţii care utilizează medicamente antiaritmice cum sunt amiodaronă, disopiramidă, procainamidă, chinidină şi sotalol sau alte medicamente care pot cauza prelungirea intervalului QT, cum sunt clorochină, halofantrină, claritromicină, domperidonă, haloperidol, metadonă şi moxifloxacină (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepție Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu bosutinib şi timp de cel puţin 1 lună după ultima doză şi să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu bosutinib. În plus, pacienta trebuie informată că vărsăturile sau diareea pot reduce eficacitatea contraceptivelor orale, prin împiedicarea absorbţiei complete. Sarcina Datele provenite din utilizarea bosutinib la femeile gravide sunt limitate. Studiile efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Bosutinib nu este recomandat pentru utilizare în timpul sarcinii sau la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Dacă bosutinib se utilizează în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul administrării bosutinib, ea trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă bosutinib şi metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Un studiu efectuat cu bosutinib marcat radioactiv [14C] la şobolani a demonstrat excreţia radioactivităţii derivate din bosutinib în laptele matern (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc potenţial pentru sugarul alăptat. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu bosutinib. Fertilitatea Pe baza dovezilor non-clinice, bosutinib are potenţial de afectare a funcţiei de reproducere şi a fertilităţii la om (vezi pct. 5.3). Bărbaţii trataţi cu bosutinib sunt sfătuiţi să ceară consiliere privind conservarea spermei înainte de tratament din cauza posibilității scăderii fertilității în urma tratamentului cu bosutinib. 12 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Bosutinib nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, dacă un pacient căruia i se administrează bosutinib prezintă ameţeli, fatigabilitate, tulburări de vedere sau alte reacţii adverse cu un potenţial impact asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje în condiţii de siguranţă, pacientul trebuie să nu efectueze aceste activităţi cât timp persistă reacţiile adverse. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă În total la 1 372 pacienţi adulţi cu leucemie s-a administrat cel puţin 1 doză de bosutinib în monoterapie. Durata mediană a tratamentului a fost de 26,30 luni (interval: 0,03 – 170,49 luni). Aceşti pacienţi au fost fie nou diagnosticaţi, cu LMC în FC, fie rezistenţi sau intoleranţi la tratamentul anterior, cu LMC în fază cronică, accelerată sau în fază blastică sau cu leucemie limfoblastică acută Ph+ (LLA). Analiza de siguranţă a inclus date dintr-un studiu de extensie încheiat. A fost raportată cel puţin 1 reacţie adversă de orice grad de toxicitate la 1349 (98,3%) pacienţi. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la ≥ 20% dintre pacienţi au fost diaree (80,4%), greaţă (41,5%), durere abdominală (35,6%), trombocitopenie (34,4%), vărsături (33,7%), erupţii cutanate tranzitorii (32,8%), creştere a ALT (28,0%), anemie (27,2%), pirexie (23,4%), creştere a AST (22,5%), fatigabilitate (32,0%) şi cefalee (20,3%). A fost raportată cel puţin 1 reacţie adversă de grad 3 sau grad 4 la 943 (68,7%) pacienţi. Reacţiile adverse de grad 3 sau grad 4 raportate la ≥ 5% pacienţi au fost trombocitopenie (19,7%), creştere a ALT (14,6%), neutropenie (10,6%), diaree (10,6%), anemie (10,3%), creştere a lipazei (10,1%), creştere a AST (6,7%) și erupţii cutanate tranzitorii (5,0%). Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Aceste reacţii adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi <1/100), rare (≥ 1/10 000 şi <1/1 000), foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 4 - Reacţiile adverse pentru bosutinib Infecţii şi infestări Foarte frecvente Rinofaringită Frecvente Infecţie a tractului respiratora Gripăb Pneumoniec Bronşită Sindrom de liză tumorală** Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Mai puţin frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Trombocitopenied Foarte frecvente Anemiee Neutropenief Leucopenieg Neutropenie febrilă Granulocitopenie Frecvente Mai puţin frecvente 13 Hipersensibilitate la medicament Şoc anafilactic Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Apetit alimentar scăzut Frecvente Hipofosfatemieh Deshidratare Hiperpotasemiei Efuziune pericardică, Insuficiență cardiacăj, Ischemie cardiacăk Pericardită Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee Ameţeli Disgeuzie Tinitus Hipertensiune arterialăl Frecvente Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente Tulburări cardiace Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări vasculare Frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte frecvente Tuse Dispnee Efuziune pleurală Hipertensiune pulmonarăm Insuficienţă respiratorie Edem pulmonar acutn Boală pulmonară interstițială Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Diaree Greaţă Dureri abdominaleo Vărsături Gastrită Hemoragie gastro-intestinalăp Pancreatită acutăq Frecvente Tulburări hepatobiliare Frecvente Funcţie hepatică anormalăr Hepatotoxicitates Afecțiune hepaticăt Mai puţin frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţii cutanate tranzitoriiu Foarte frecvente Prurit Frecvente Acnee Urticarie Reacţie de fotosensibilitatev Erupţii cutanate la medicament Erupţii cutanate exfoliative Eritem polimorf Sindrom Stevens-Johnson**, Necroliză epidermică toxică** Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută 14 Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente Artralgie, Dureri de spate Frecvente Mialgie Tulburări renale şi ale căilor urinare Leziune renală acută Frecvente Insuficienţă renală Disfuncţie renală Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Frecvente Fatigabilitatew Pirexie Edemx Dureri toracicey Durere Investigaţii diagnostice Foarte frecvente Creştere a concentraţiei plasmatice a alanin aminotransferazeiz Creştere a concentraţiei plasmatice a aspartat aminotransferazei Creştere a lipazeiaa Creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei Creştere a concentraţiei plasmatice a amilazeibb Creştere a concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei Creştere a concentraţiei plasmatice a bilirubineicc Creştere a concentraţiei plasmatice a gama-glutamiltransferazei Interval QT prelungit pe electrocardiogramădd Frecvente a Infecţii ale tractului respirator includ Infecţie a tractului respirator inferior, Infecţie a tractului respirator, Infecţie virală a tractului respirator, Infecţie a tractului respirator superior, Infecţie virală a tractului respirator superior b Gripă include Gripă H1N1, Gripă c Neutropenie include Neutropenie, Scăderea numărului de neutrofile Leucopenie include Leucopenie, Scăderea numărului de leucocite Pneumonie include Pneumonie atipică, Pneumonie, Pneumonie bacteriană, Pneumonie fungică, Pneumonie necrozantă, Pneumonie streptococică Trombocitopenie include Scăderea numărului de trombocite, Trombocitopenie d e Anemie include Anemie, Scăderea hemoglobinei, Scăderea numărului de eritrocite f g h Hipofosfatemie include Scădere a fosfatemiei, Hipofosfatemie Hiperpotasemie include Creștere a potasemiei, Hiperpotasemie i Insuficiența cardiacă include Insuficiență cardiacă, Insuficiență cardiacă acută, Insuficiență cardiacă j cronică, Insuficiență cardiacă congestivă, Șoc cardiogen, Sindromul cardiorenal, Scăderea fracției de ejecție, Insuficiență ventriculară stângă Ischemia cardiacă include Sindrom coronarian acut, Infarct miocardic acut, Angină pectorală, Angină pectorală, Angină instabilă, Arterioscleroză coronariană, Boală coronariană, Ocluzie coronariană, Stenoză coronariană, Infarct miocardic, Ischemie miocardică, Troponină crescută Hipertensiune arterială include Tensiune arterială crescută, Tensiune arterială sistolică crescută, Hipertensiune esenţială, Hipertensiune arterială, Criză hipertensivă k l m Hipertensiune pulmonară include Hipertensiune pulmonară arterială, Presiune arterială pulmonară crescută, Hipertensiune pulmonară Edem pulmonar acut include Edem pulmonar acut, Edem pulmonar n o Dureri abdominale include Disconfort abdominal, Dureri abdominale, Dureri în abdomenul inferior, Dureri în abdomenul superior, Sensibilitate abdominală, Dureri gastro-intestinale p Hemoragie gastro-intestinală include Hemoragie anală, Hemoragie gastrică, Hemoragie gastro- intestinală, Hemoragie intestinală, Hemoragie gastro-intestinală inferioară, Hemoragie rectală, Hemoragie gastro-intestinală superioară Pancreatită include Pancreatită, Pancreatită acută Funcţie hepatică anormală include Enzime hepatice crescute, Funcţie hepatică anormală, Rezultate anormale ale testelor pentru funcţia hepatică, Rezultate crescute ale testelor pentru funcţia hepatică, Transaminaze crescute q r s Hepatotoxicitate include Hepatită, Hepatită toxică, Hepatotoxicitate, Afecţiune a ficatului t Afecţiune hepatică include Afecţiune hepatică indusă de medicament, Afecţiune hepatocelulară, Afecţiune hepatică Erupţii cutanate tranzitorii include Erupţii cutanate tranzitorii, Erupţii cutanate maculare, Erupţii cutanate maculo-papulare, Erupţii cutanate papulare, Erupţii cutanate pruriginoase u 15 v Reacţie de fotosensibilitate include Reacţie de fotosensibilitate, Erupţie polimorfă la lumină w Fatigabilitate include Astenie, Fatigabilitate, Stare generală de rău x Edem include Edem palpebral, Edem facial, Edem generalizat, Edem localizat, Edem, Edem periferic, Edem periorbital, Umflare periorbitală, Umflare periferică, Umflare, Umflare a pleoapelor y Dureri toracice include Disconfort toracic, Dureri toracice z Creştere a concentraţiei plasmatice a alanin aminotransferazei include Anomalii ale alanin aminotransferazei, Creştere a concentraţiei plasmatice a alanin aminotransferazei aa Creştere a lipazei include Hiperlipazemie, Creştere a lipazei bb Creştere a concentraţiei plasmatice a amilazei include Creştere a concentraţiei plasmatice a amilazei, Hiperamilazemie cc Creştere a concentraţiei plasmatice a bilirubinei include Creştere a concentraţiei plasmatice a bilirubinei conjugate, Creştere a concentraţiei plasmatice a bilirubinei, Creştere a concentraţiei plasmatice a bilirubinei neconjugate, Hiperbilirubinemie dd Interval QT prelungit pe electrocardiogramă include Interval QT prelungit pe electrocardiogramă, Sindrom QT prelungit ** Reacţie adversă la adulţi identificată ulterior punerii pe piaţă. Copii şi adolescenţi În total la 55 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta ≥1 an s-a administrat cel puţin 1 doză de bosutinib în studiul BCHILD de Fază I/II, multicentric, internaţional, cu un singur braţ de tratament, deschis. Durata mediană a tratamentului a fost de 13,5 luni (interval: 0,2 – 60,9 luni). Aceşti pacienţi au fost fie nou diagnosticaţi cu LMC Ph+ în FC, fie rezistenţi sau intoleranţi cu LMC Ph+ în FC şi LMC în FA. A fost raportată cel puţin 1 reacţie adversă de orice grad de toxicitate la 54 (98,2%) pacienţi copii şi adolescenţi. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost diaree (82%), dureri abdominale (65%), vărsături (56%), greaţă (51%), erupţii cutanate tranzitorii (36%), fatigabilitate (35%), trombocitopenie (35%), cefalee (33%), pirexie (33%), creştere a valorilor ALT (29%) şi apetit alimentar scăzut (24%). Cele mai frecvente reacţii adverse de grad 3 sau grad 4 raportate au fost trombocitopenie (18%), creştere a valorilor ALT (15%) şi diaree (13%). Tulburări hematologice şi limfatice Tulburările hematologice şi limfatice la 55 de pacienţi copii şi adolescenţi din studiul BCHILD includ trombocitopenie la 19 pacienţi (34,5%), anemie la 10 pacienţi (18,2%) şi neutropenie la 7 pacienţi (12,7%). Un pacient a întrerupt tratamentul din cauza neutropeniei de gradul 4. Dintre pacienţii cu tulburări hematologice şi limfatice, 37,5% au întrerupt tratamentul şi 16,7% au necesitat reducerea dozei. Dintre pacienţii cu întreruperi ale dozei, niciunul nu a prezentat aceste reacții la reluarea tratamentul cu bosutinib. Durata mediană până la primul eveniment a fost de 13 zile (interval: 1 până la 757 zile), iar durata mediană cumulată a evenimentelor de gradul 3/4 a fost de 16,0 (interval: 4 până la 47) zile. Tulburări hepatobiliare Din cei 55 participanţi, incidenţa bazată pe datele de laborator ale creşterilor valorilor ALT şi AST a fost de 67,3% şi, respectiv, de 63,6% şi 43 (78,2% participanţi au prezentat o creştere fie a ALT, fie a AST) . Majoritatea cazurilor de creştere a valorilor transaminazelor au apărut la începutul tratamentului; dintre participanţii care au prezentat creşteri ale transaminazelor de orice grad, 83,7% au înregistrat primul eveniment în decurs de 3 luni. Durata mediană până la debutul efectelor adverse de creştere a valorilor ALT şi AST a fost de 22,0 zile (interval: 9 până la 847 zile) şi, respectiv, 18,5 zile (interval: 9 până la 169 zile). Durata mediană a evenimentelor de gradul 3/4 a fost de 18,0 zile (interval: 2 până la 132 zile) şi 12 zile (interval: 5 până la 19 zile) pentru creşterea valorilor ALT şi, respectiv, AST. Tulburări gastro-intestinale Tulburări gastro-intestinale precum diaree, vărsături şi greaţă au apărut la 81,8%, 56,4% şi, respectiv, 50,9% dintre cei 55 pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu bosutinib în studiul BCHILD. Trei (5,5%) 16 pacienţi au întrerupt tratamentul cu bosutinib din cauza diareii (n=3), durerii abdominale (n=2), greţii (n=1) şi/sau vărsăturilor (n=1). Dintre pacienţii copii şi adolescenţi cu tulburări gastro-intestinale, 9 (19%) au întrerupt tratamentul şi 4 (8,3%) au necesitat reducerea dozei. Dintre cei 9 pacienţi care au necesitat o întrerupere a dozei, 8 (88,9%) au reluat tratamentul. Dintre aceștia, 55,6% au reluat tratamentul cu succes. Durata mediană până la debut pentru diaree a fost de 2 zile şi durata mediană pentru diareea de orice grad a fost de 2 zile. Tulburări renale În studiul la copii şi adolescenţi, 45 (82%) din totalul de 55 de pacienţi au avut RFGe normală (≥ 90 ml/minut/1,73 m2 estimat prin ecuația Bedside Schwartz) la momentul iniţial. Dintre aceşti 45 de pacienți, 19 (34,5%) au prezentat o scădere a RFGe la gradul 1 (60 < 90 ml/minut/1,73 m2) și 1 (1,8%) pacient la gradul 2 (30 < 60 ml/minut/1,73 m2) la 13,47 luni. Niciun participant nu a avut o RFGe după momentul iniţial < 45 ml/minut/1,73 m2, indiferent de valorile iniţiale. Descrierea reacţiilor adverse selectate Tulburări hematologice şi limfatice Dintre cei 372 (27,1%) pacienţi adulţi cu raportări de reacţii adverse de anemie, 6 pacienţi au întrerupt administrarea bosutinib din cauza anemiei. Toxicitatea maximă de gradul 1 a apărut la 95 (25,5%) pacienţi, de gradul 2 la 135 (36,3%) pacienţi, de gradul 3 la 113 (30,4%) pacienţi, iar de gradul 4 la 29 (7,8%) pacienţi. La aceşti pacienţi, intervalul median de timp până la primul eveniment a fost de 29 zile (interval: 1 - 3 999 zile), iar durata mediană per eveniment a fost de 22 zile (interval: 1 - 3 682 zile). Dintre cei 209 (15,2%) pacienţi adulţi cu raportări de reacţii adverse de neutropenie, 19 pacienţi au întrerupt administrarea bosutinib din cauza neutropeniei. Reacţiile adverse având toxicitate maximă de gradul 1 au apărut la 19 pacienţi (9,1%), gradul 2 la 45 (21,5%) pacienţi, gradul 3 la 95 (45,5%) pacienţi și gradul 4 la 50 (23,9%) pacienţi. În rândul acestor pacienţi, intervalul median de timp până la primul eveniment a fost de 56 zile (interval: 1 - 1 769 zile), iar durata mediană per eveniment a fost de 15 zile (interval: 1 - 913 zile). Dintre cei 472 (34,4%) pacienţi adulţi cu raportări de reacţii adverse de trombocitopenie, 42 pacienţi au întrerupt bosutinib din cauza trombocitopeniei. Evenimentele cu toxicitate maximă de gradul 1 au apărut la 114 (24,2%) pacienţi, gradul 2 la 88 (18,6%) pacienţi, gradul 3 la 172 (36,4%) pacienţi, iar gradul 4 la 98 (20,8%) pacienţi. La aceşti pacienţii, intervalul median de timp până la primul eveniment a fost de 28 zile (interval: 1 - 1 688 zile), iar durata mediană per eveniment a fost de 15 zile (interval: 1 - 3 921 zile). Tulburări hepatobiliare La pacienţii adulţi cu raportări de reacţii adverse de creşteri fie ale ALT, fie ale AST (toate gradele), intervalul median de timp observat până la debut a fost de 29 zile, cu un interval până la debut cuprins între 1 şi 3 995 zile pentru ALT şi AST. Durata mediană a unui eveniment a fost de 17 zile (interval: 1 - 1 148 zile) pentru ALT şi, respectiv, 15 zile (interval: 1 - 803 zile) pentru AST. Au apărut două cazuri care corespund cu afectarea hepatică indusă de medicament (definită drept creşteri concomitente ale valorilor ALT sau AST ≥ 3 x LSVN cu bilirubina totală > 2 x LSVN şi însoţite de valori ale fosfatazei alcaline < 2 x LSVN) fără cauze alternative la 2/1 711 (0,1%) subiecţi adulţi trataţi cu bosutinib. Reactivarea hepatitei B A fost raportată reactivarea hepatitei B în asociere cu utilizarea de inhibitori ai tirozin kinazei BCR- ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale (vezi pct. 4.4). Tulburări gastro-intestinale Dintre cei 1 103 (80,4%) pacienţi care au prezentat diaree, 14 pacienţi au întrerupt tratamentul cu 17 bosutinib din cauza acestei reacţii adverse. Au fost administrate concomitent medicamente pentru tratamentul diareei la 756 (68,5%) pacienţi. Toxicitatea maximă de gradul 1 a apărut la 575 (52,1%) pacienţi, gradul 2 la 383 (34,7%) pacienţi, gradul 3 la 144 (13,1%) pacienţi; 1 pacient (0,1%) a prezentat un eveniment de gradul 4. La pacienţii cu diaree, intervalul median de timp până la primul eveniment a fost de 2 zile (interval: 1 - 2 702 zile), iar durata mediană a diareei de orice grad a fost de 2 zile (interval: 1 - 4 247 zile). Dintre cei 1 103 pacienţi cu diaree, la 218 (19,8%) pacienţi a fost întrerupt tratamentul şi, dintre aceştia, 208 (95,4%) au reluat tratamentul cu bosutinib. Dintre cei care au reluat tratamentul, 201 (96,6%) nu au prezentat un eveniment ulterior sau nu au întrerupt administrarea bosutinib din cauza unui eveniment ulterior de diaree. Tulburări cardiace Dintre cei 1 372 de pacienţi, insuficienţa cardiacă a avut loc la 50 (3,6%) pacienţi, iar evenimentele ischemice cardiace la 57 (4,2%) pacienţi. Şapte pacienţi (0,5%) au prezentat prelungirea QTcF (mai mare de 500 ms). Unsprezece (0,8%) pacienţi au prezentat o creştere > 60 ms a intervalului QTcF de la momentul iniţial. Pacienţii cu afecţiune cardiovasculară necontrolată terapeutic sau semnificativă din punct de vedere clinic, incluzând prelungirea intervalului QTc la momentul iniţial nu au fost incluşi în studiile clinice (vezi pct. 5.1 şi 5.3). Tulburări renale La pacienţii cu LMC în FC nou diagnosticată trataţi cu 400 mg, scăderea mediană a RFGe, comparativ cu valorile iniţiale (estimat prin ecuația MDRD), a fost de 11,1 ml/minut/1,73 m2 la 1 an şi 14,1 ml/minut/1,73 m2 la 5 ani pentru pacienţii în tratament. Pacienţii cu LMC netrataţi anterior, trataţi cu 500 mg, au prezentat o scădere mediană a RFGe de 9,2 ml/minut/1,73 m2 la 1 an, 12,0 ml/min/1,73 m2 la 5 ani şi 16,6 ml/minut/1,73 m2 la 10 ani pentru pacienţii în tratament. La pacienţii cu LMC în FC tratată anterior şi aflată în stadiu avansat, trataţi cu 500 mg, scăderea mediană a RFGe a fost de 7,6 ml/minut/1,73 m2 la 1 an, 12,3 ml/minut/1,73 m2 la 5 ani şi de 15,9 ml/minut/1,73 m2 la 10 ani pentru pacienţii în tratament. La pacienţii cu LMC Ph+ trataţi anterior cu 1 sau mai mulţi ITK, trataţi cu 500 mg, scăderea mediană a RFGe faţă de momentul iniţial a fost de 9,2 ml/minut/1,73 m2 la 1 an şi 14,5 ml/minut/1,73 m2 la 4 ani pentru pacienţii aflaţi în tratament. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Experienţa referitoare la supradozajul cu bosutinib în studiile clinice este limitată la cazuri izolate. Pacienţii cu supradozaj de bosutinib trebuie ţinuţi sub observaţie şi trebuie să li se administreze tratament suportiv adecvat. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, inhibitori de protein kinază, codul ATC: L01EA04. 18 Mecanism de acţiune Bosutinib aparţine unei clase farmacologice de medicamente cunoscute ca inhibitori de kinază. Bosutinib inhibă kinaza BCR-ABL anormală care determină LMC. Studiile de modelare indică faptul că bosutinib se leagă de domeniul kinazic al BCR-ABL. De asemenea, bosutinib este un inhibitor al kinazelor din familia Src, incluzând Src, Lyn şi Hck. Bosutinib are efect de inhibare minimă asupra receptorului factorului de creştere derivat din trombocite (PDGF) şi c-Kit. În studiile in vitro, bosutinib inhibă proliferarea şi supravieţuirea liniilor celulare stabilizate din LMC, a liniilor celulare din LLA Ph+ şi a celulelor LMC primitive prelevate de la pacienţi. Bosutinib a inhibat 16 din 18 forme de BCR-ABL rezistente la imatinib exprimate în liniile celulare mieloide murine. Tratamentul cu bosutinib a redus dimensiunea tumorilor LMC la şoareci atimici şi a inhibat creşterea tumorilor mieloide murine care exprimă forme de BCR-ABL rezistente la imatinib. Bosutinib inhibă, de asemenea, receptorii tirozin kinazici c-FMS, receptorii EphA şi B, familia de kinaze Trk, familia de kinaze Axl, familia de kinaze Tec, unii membri ai familiei ErbB, tirozin kinaza fără rol de receptor Csk, serin/treonin kinazele din familia Ste20 şi 2 proteinkinaze dependente de calmodulină. Efecte farmacodinamice Efectul administrării bosutinib 500 mg asupra intervalului QTc a fost evaluat într-un studiu randomizat, cu doză unică, dublu-orb (cu privire la bosutinib), încrucişat, controlat placebo şi deschis, controlat cu moxifloxacină, efectuat la voluntari sănătoşi. Datele din acest studiu indică faptul că bosutinib nu prelungeşte intervalul QTc la voluntari sănătoşi la doza de 500 mg pe zi, administrat cu alimente şi nici în condiţii care determină concentraţii plasmatice supraterapeutice. După administrarea orală a unei doze unice de bosutinib 500 mg (doza terapeutică) şi bosutinib 500 mg cu ketoconazol 400 mg (pentru a atinge concentraţii plasmatice supraterapeutice de bosutinib) la voluntari sănătoşi, limita superioară a intervalului de încredere (IÎ) 95% unidirecţional pentru modificarea medie a QTc a fost mai mică de 10 ms în toate momentele post-administrare şi nu au fost observate reacţii adverse sugestive pentru prelungirea intervalului QTc. Într-un studiu efectuat la subiecţi cu afectare hepatică a fost observată o frecvenţă crescătoare a prelungirii intervalului QTc > 450 ms asociată unor grade diferite de disfuncţie hepatică. În studiul clinic de fază 1/2 efectuat la pacienţi cu leucemie Ph+, trataţi anterior, trataţi cu bosutinib 500 mg, a fost observată creşterea QTcF > 60 ms faţă de valoarea iniţială, la 9 (1,6%) din 570 pacienţi. În studiul clinic de fază 3 efectuat la pacienţi cu LMC în FC nou diagnosticaţi, trataţi cu bosutinib 400 mg, nu au existat pacienţi în grupul de tratament cu bosutinib (N=268) cu o creştere a QTcF de > 60 ms faţă de valoarea iniţială. În studiul clinic de fază 3 efectuat la pacienţi cu LMC Ph+ în FC nou diagnosticaţi trataţi cu bosutinib 500 mg, a fost observată creşterea QTcF > 60 ms faţă de valoarea iniţială la 2 (0,8%) dintre cei 248 pacienţi cărora li s-a administrat bosutinib. În studiul clinic de fază 4 efectuat la pacienţi cu LMC Ph+, trataţi anterior cu 1 sau mai mulţi ITK, trataţi cu bosutinib 500 mg (N=163), nu au existat pacienţi cu o creştere a QTcF > 60 ms faţă de valoarea iniţială. Nu se poate exclude un potenţial proaritmic al bosutinib. Eficacitate clinică Studiu clinic la pacienţi adulţi cu LMC în FC netrataţi anterior Studiul Bosutinib 400 mg Un studiu de fază 3, deschis, cu 2 braţe de tratament, multicentric de superioritate a fost efectuat pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei bosutinib 400 mg, administrat o dată pe zi în monoterapie, comparativ cu imatinib 400 mg administrat o dată pe zi în monoterapie la pacienţi adulţi cu LMC Ph+ în FC nou diagnosticată. Studiul a randomizat 536 pacienţi (268 în fiecare grupă de tratament) cu LMC Ph+ sau Ph- în FC nou diagnosticată (populaţia cu intenţie de tratament [ITT]) incluzând 19 487 pacienţi cu LMC Ph+ prezentând transcripturi b2a2 şi/sau b3a2 şi copii BCR-ABL > 0 la momentul iniţial (populaţia cu intenţie de tratament modificată [ITTm]). Obiectivul primar de evaluare a eficacităţii a fost proporţia care a demonstrat un răspuns molecular major (RMM) la 12 luni (48 săptămâni) din grupul de tratament cu bosutinib comparativ cu grupul de tratament cu imatinib din populaţia ITTm. RMM a fost definit ca un raport al BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% pe scala internaţională (corespunzând unei reduceri înregistrate de ≥ 3 log faţă de valoarea iniţială standardizată) cu un minim de 3 000 transcripturi ABL, conform evaluării laboratorului central. Obiectivele secundare cheie au inclus răspunsul citogenetic complet (RCyC) la 12 luni, durata RcyC, durata RMM, supravieţuirea fără evenimente (SFE) şi supravieţuirea globală (SG). RCyC în luna 12, a fost definit ca absenţa metafazelor Ph+ la analiza bandării cromozomilor de ≥ 20 metafaze, derivate din aspiratul de măduvă osoasă sau RMM dacă nu a fost disponibilă o evaluare citogenetică adecvată. Valorile p pentru criteriile finale altele decât RMM la 12 luni şi RCyC la 12 luni nu au fost ajustate pentru comparaţii multiple. Caracteristicile în momentul iniţial pentru populaţia ITTm au fost bine echilibrate între cele 2 grupe de tratament cu privire la vârstă (vârsta mediană a fost de 52 ani pentru grupa cu bosutinib şi de 53 ani pentru grupa cu imatinib cu 19,5% şi respectiv 17,4% din pacienţi cu vârsta de 65 ani sau mai în vârstă); sex (femei 42,3% şi respectiv 44,0%); rasă (caucaziană 78,0% şi respectiv 77,6%, asiatică 12,2% şi respectiv 12,4%, neagră sau afro-americană 4,1% şi respectiv 4,1%, şi altele 5,7% şi respectiv 5,4%, şi 1 necunoscut în grupa cu imatinib); şi scorul de risc Sokal (risc redus 35,0% şi 39,4%, risc intermediar 43,5% şi 38,2%, risc ridicat 21,5% şi respectiv 22,4%). După o perioadă de monitorizare de 60 luni pentru populaţia ITTm, 60,2% din pacienţii trataţi cu bosutinib (N=246) şi 59,8% din pacienţii trataţi cu imatinib (N=239) încă mai primeau tratamentul de prima linie. După o perioadă de monitorizare de 60 luni pentru populaţia ITTm, întreruperile datorită progresiei bolii la LMC în FA sau FB pentru pacienţii trataţi cu bosutinib au fost de 0,8% comparativ cu 1,7% pentru pacienţii trataţi cu imatinib. Şase pacienţi (2,4%) cu bosutinib şi 7 pacienţi (2,9%) cu imatinib au prezentat transformare la LMC în FA sau LMC în FB. Întreruperile datorită răspunsului suboptimal sau eşecului tratamentului, aşa cum au fost evaluate de investigator, au avut loc la 5,3% din pacienţii din grupul de tratament cu bosutinib comparativ cu 15,5% din pacienţii din grupul de tratament cu imatinib. Doisprezece pacienţi (4,9%) cu bosutinib şi 14 pacienţi (5,8%) cu imatinib au decedat în timp ce se aflau în studiu. Nu s-au înregistrat modificări suplimentare în populaţia ITT, au existat 2 decese suplimentare în braţul de tratament cu bosutinib din populaţia ITT. Rezultatele de eficacitate pentru RMM și RCyC sunt sintetizate în Tabelul 5. 20 Tabelul 5 – Rezumatul RMM în lunile 12 şi 18 şi RCyC în luna 12, pe grupe de tratament în populaţia ITTm Răspuns Răspuns molecular major RMM în luna 12, n (%) (IÎ 95%) Valoarea p unilaterală RMM în luna 18, n (%) (IÎ 95%) Valoarea p unilaterală Răspuns citogenetic complet RCyC în luna 12, n (%) (IÎ 95%) Valoarea p unilaterală Bosutinib (N=246) 116 (47,2)b (40,9; 53,4) 140 (56,9) (50,7; 63,1) 190 (77,2)b (72,0; 82,5) Imatinib (N=241) Raportul cotelor (IÎ 95%)a 89 (36,9) (30,8; 43,0) 0,0100b 115 (47,7) (41,4; 54,0) 0,0208c 160 (66,4) (60,4; 72,4) 0,0037b 1,55 (1,07; 2,23) 1,45 (1,02; 2,07) 1,74 (1,16; 2,61) Notă: RMM a fost definit ca un raport al BCR ABL/ABL ≤ 0,1% pe scala internaţională (corespunzând unei reduceri înregistrate de ≥ 3 log faţă de valoarea iniţială standardizată) cu un minim de 3 000 transcripturi ABL, evaluate de laboratorul central. Răspunsul citogenetic complet a fost definit ca absenţa metafazelor Ph+ la analiza bandării cromozomilor de ≥ 20 metafaze, derivate din aspiratul de măduvă osoasă sau RMM dacă nu a fost disponibilă o evaluare citogenetică adecvată. Abrevieri: BCR-ABL= regiunea de aglomerare a punctelor de ruptură-Abelson; IÎ = interval de încredere, CMH=Cochran-Mantel-Haenszel; RCyC = răspuns citogenetic complet, ITTm=intenţia de tratament modificată; RMM = răspuns molecular major; N/n=număr de pacienţi, Ph+=cromozom Philadelphia pozitiv. a Ajustat după regiunea geografică şi scorul Sokal la randomizare. b Comparaţie semnificativă statistic la nivelul de semnificaţie prespecificat; pe baza testului CMH stratificat pe regiuni geografice şi a scorului Sokal la randomizare. c Pe baza testului CMH stratificat pe regiuni geografice şi scorul Sokal la randomizare. În luna 12, rata RM4 (definită ca BCR-ABL ≤ 0,01% [corespunzând unei reduceri înregistrate de ≥ 4 log faţă de valoarea iniţială standardizată] cu o valoare minimă de 9800 transcripturi ABL) a fost mai mare în grupul de tratament cu bosutinib comparativ cu în grupul de tratament cu imatinib pentru populaţia ITTm (20,7% [IÎ 95%: 15,7%; 25,8%] faţă de 12,0% [IÎ 95%: 7,9%; 16,1%], raportul cotelor (RC) 1,88 [IÎ 95%: 1,15%; 3,8%], valoarea p unilaterală =0,0052). În lunile 3, 6, şi 9, proporţia de pacienţi cu RMM a fost mai mare în grupul de tratament cu bosutinib comparativ cu grupul de tratament cu imatinib (Tabelul 6). 21 Tabelul 6 - Compararea RMM în lunile 3, 6, şi 9 in funcţie de tratament în populaţia ITTm Moment Luna 3 (IÎ 95%) Valoarea p unilateralăb Luna 6 (IÎ 95%) Număr (%) de subiecţi cu RMM Bosutinib (N=246) 10 (4,1) (1,6; 6,5) Imatinib (N=241) 4 (1,7) (0,0; 3,3) 0,0578 Raportul cotelor (IÎ 95%)a 2,48 (0,77; 7,98) 86 (35,0) 44 (18,3) 2,42 (1,59; 3,69) (29,0; 40,9) (13,4; 23,1) Valoarea p unilateralăb < 0,0001 Luna 9 104 (42,3) 71 (29,5) 1,78 (1,22; 2,60) (36,1; 48,4) (23,7; 35,2) 0,0015 (IÎ 95%) Valoarea p unilateralăb Notă: Procentele se bazează pe numărul de pacienţi din fiecare grupă de tratament. RMM a fost definit ca un raport al BCR ABL/ABL ≤ 0.1% pe scala internaţională (corespunzând unei reduceri înregistrate de ≥ 3 log faţă de valoarea iniţială standardizată) cu un minim de 3 000 transcripturi ABL, evaluate de laboratorul central. Abrevieri: BCR-ABL= regiunea de aglomerare a punctelor de ruptură-Abelson; IÎ = interval de încredere, CMH=Cochran-Mantel-Haenszel; ITTm=intenţia de tratament modificată; RMM = răspuns molecular major; N=număr de pacienţi. a Ajustat după regiunea geografică şi scorul Sokal la randomizare. b Bazat pe testul CMH stratificat pe regiuni geografice şi scorul Sokal la randomizare. În populaţia ITTm, până în luna 60, proporţia de pacienţi cu RMM, RM4 şi RM4,5 a fost mai mare în grupul de tratament cu bosutinib, comparativ cu grupul de tratament cu imatinib (Tabelul 7). Ratele RMM până în luna 60 în cadrul subgrupurilor de risc Sokal sunt sintetizate în Tabelul 8. Tabelul 7 - Rezumatul răspunsului molecular în luna 60 pentru populaţia ITTm Răspuns Răspuns molecular până în luna 60, n (%) (IÎ 95%) RMM RM4 RM4,5 Bosutinib (N=246) Imatinib (N=241) Raport cote (IÎ 95%)a 182 (74,0) (68,5; 79,5) 145 (58,9) (52,8; 65,1) 119 (48,4) (42,1; 54,6) 158 (65,6) (59,6; 71,6) 120 (49,8) (43,5; 56,1) 93 (38,6) (32,4; 44,7) 1,52 (1,02; 2,25) 1,46 (1,02; 2,09) 1,50 (1,05; 2,16) Notă: RMM/RM4/RM4,5 au fost definite ca un raport al BCR ABL/ABL ≤ 0,1/0,01/0,0032% pe scala internaţională (corespunzând unei reduceri înregistrate de ≥ 3/4/4,5 log faţă de valoarea iniţială standardizată) cu un minim de 3 000/9 800/30 990 transcripturi ABL, evaluate de laboratorul central. Abrevieri: BCR-ABL= regiunea de aglomerare a punctelor de ruptură-Abelson; IÎ = interval de încredere, ITTm=intenţia de tratament modificată; RMM = răspuns molecular major; RM= răspuns molecular; N/n= număr de pacienţi. a Ajustat după regiunea geografică şi scorul Sokal la randomizare. 22 Tabelul 8 - Rezumatul RMM în luna 60 în funcţie de scorul de risc Sokal în populaţia ITTm Răspuns Bosutinib Imatinib Risc Sokal scăzut RMM, n (%) (IÎ 95%) Risc Sokal intermediar RMM, n (%) (IÎ 95%) Risc Sokal ridicat RMM, n (%) (IÎ 95%) N=86 67 (77,9) (69,1; 86,7) N=107 79 (73,8) (65,5; 82,2) N=53 36 (67,9) (55,4; 80,5) N=95 68 (71,6) (62,5; 80,6) N=92 62 (67,4) (57,8; 77,0) N=54 28 (51,9) (38,5; 65,2) Raport cumulat (IÎ 95%) 1,40 (0,71; 2,76) 1,37 (0,74; 2,52) 1,97 (0,90; 4,32) Notă: Procentele s-au bazat pe numărul de pacienţi din fiecare grup de tratament. RMM a fost definit ca un raport al BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% pe scala internaţională (corespunzând unei reduceri înregistrate de ≥ 3 log faţă de valoarea iniţială standardizată) cu un minim de 3 000 transcripturi ABL, evaluate de laboratorul central. Abrevieri: BCR-ABL= regiunea de aglomerare a punctelor de ruptură-Abelson; IÎ = interval de încredere, ITTm=intenţia de tratament modificată; RMM = răspuns molecular major; N/n= număr de pacienţi. Incidenţa cumulată a RCyC ajustat pentru riscul competitiv al întreruperii tratamentului fără RCyC a fost mai mare în grupul de tratament cu bosutinib comparativ cu grupul de tratament cu imatinib în populaţia ITTm (83,3% [IÎ 95%: 78,1%; 87,4%] faţă de 76,8% [IÎ 95%: 70,9%; 81,6%] în luna 60; rata de risc [RR] dintr-un model de risc stratificat proporţional subdistribuţional: 1,35, [IÎ 95%: 1,11; 1,64]); Timpul median până la RCyC (numai pentru pacienţii cu răspuns) a fost de 24,0 săptămâni (interval: 11,4 - 120,7) în grupul de tratament cu bosutinib comparativ cu 24,3 săptămâni (interval: 11,4 - 96,6) în grupul de tratament cu imatinib. Timpul medial până la RMM, RM4 şi RM4,5 (numai pentru pacienţii cu răspuns) a fost de 36,1 săptămâni (interval: 11,9 - 241,9), 83,7 săptămâni (interval: 12,4 – 244,3), şi respectiv 108,0 săptămâni (interval: 24,1 – 242,1) pentru grupul de tratament cu bosutinib faţă de 47,7 săptămâni (interval: 12,1 – 216,1), 84,4 săptămâni (interval: 23,6 – 241,9), şi respectiv 120,4 săptămâni (interval: 24,6 – 240,7) pentru grupul de tratament cu imatinib la populaţia ITTm. Incidenţa cumulată a RMM, RM4 şi RM4,5 ajustate pentru riscul competitiv al întreruperii tratamentului fără evenimente a fost mai mare în grupul de tratament cu bosutinib, comparativ cu grupul de tratament cu imatinib, aşa cum este prezentat în Figurile de la 1 la 3. 23 Figura 1 - Incidenţa cumulată a RMM (populaţia ITTm) Figura 2 - Incidenţa cumulată a RM4 (populaţia ITTm) 24 Figura 3 – Incidenţa cumulată a RM4,5 (populaţia ITTm) La populaţia ITTm, în rândul pacienţilor care au atins RCyC, estimarea Kaplan-Meier de menţinere a răspunsului în Anul 4 a fost de 97,4% (IÎ 95%: 93,9%, 98,9%) şi respectiv 93,7% (IÎ 95%: 88,9%, 96,5%) în grupele de tratament cu bosutinib şi imatinib (RR 0,39 [IÎ 95%: 0,14, 1,13]). În rândul pacienţilor care au atins RMM, estimarea Kaplan-Meier de menţinere a răspunsului în Anul 4 a fost de 92,2% (IÎ 95%: 86,8%, 95,4%) şi respectiv de 92,0% (IÎ 95%: 85,9%, 95,5%) în grupele de tratament cu bosutinib şi imatinib (RR 1,09 [IÎ 95%: 0,49, 2,44]). Până în luna 60, 43,9% (IÎ 95%: 37,7%, 50,1%) şi 38,6% (IÎ 95%: 32,4%, 44,7%) dintre pacienţii trataţi cu bosutinib şi respectiv imatinib (RC 1,24 [IÎ 95%: 0,87, 1,78]) la populaţia ITTm menţinuseră RM4 definit de următoarele criterii: tratament timp de cel puţin 3 ani cu cel puţin RM4 la toate evaluările pe parcursul unei perioade de 1 an. Incidenţa cumulată a evenimentelor SFE în timpul tratamentului în luna 60 la populaţia ITTm a fost de 6,9% (IÎ 95%: 4,2%, 10,5%) în grupul de tratament cu bosutinib şi de 10,4% (IÎ 95%: 6,9%, 14,6%) în grupul de tratament cu imatinib (RR 0,64, IÎ 95%: 0,35, 1,17). Estimarea Kaplan-Meier a SG la luna 60 pentru pacienţii cu bosutinib şi imatinib în populaţia ITTm a fost de 94,9% (IÎ 95%: 91,1%; 97,0%) şi respectiv 94,0% (IÎ 95%: 90,1%; 96,4%) (RR 0,80, IÎ 95%: 0,37, 1,73). Într-o analiză retrospectivă, în rândul pacienţilor evaluabili din populaţia ITT, mai mulţi pacienţi din grupul de tratament cu bosutinib 200/248 (80,6%) au atins răspunsul molecular precoce (transcripturi BCR-ABL ≤ 10% la 3 luni), comparativ cu pacienţii din grupul de tratament cu imatinib 153/253 (60,5%), RC 2,72 (IÎ 95%: 1,82, 4,08). RMM şi SFE în luna 60 la pacienţii cu bosutinib cu sau fără răspuns molecular precoce sunt sintetizate în Tabelul 9. 25 Tabelul 9 - Rezultatele în luna 60 la pacienţii trataţi cu bosutinib cu BCR-ABL ≤ 10% faţă de > 10% în luna 3 la populaţia ITT Bosutinib (N=248) Incidenţa cumulată a RMM, % (IÎ 95%) Incidenţa cumulată a evenimentelor SFE, % (IÎ 95%) Pacienţi cu BCR-ABL ≤ 10% la 3 luni (N=200) 84,0 (78,1; 88,4) Pacienţi cu BCR-ABL > 10% la 3 luni (N=48) 56,5 (41,1; 69,4) Rata de risc (IÎ 95%)a 2,67 (1,90; 3,75) 5,5 (2,9; 9,3) 12,5 (5,1; 23,4) 0,40 (0,14; 1,17) Abrevieri: BCR-ABL= regiunea de aglomerare a punctelor de ruptură-Abelson; IÎ = interval de încredere, ITT=intenţia de tratament; RMM = răspuns molecular major; SFE=supravieţuirea fără evenimente, N= număr de pacienţi cu ≥ 3 000 copii ABL în luna 3. a Ajustat după regiunea geografică şi scorul Sokal la randomizare. Mai puţini pacienţi din grupul de tratament cu bosutinib [6 (2,4%) bosutinib şi 12 (5,0%) imatinib] au prezentat mutaţii nou detectabile în luna 60 în populaţia ITTm. Studiu clinic de fază 1/2 la pacienţi cu LMC în FC, FA şi FB, cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib Un studiu de fază 1/2, deschis, cu un singur braţ de tratament, multicentric a fost efectuat pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei bosutinib 500 mg, administrat o dată pe zi la pacienţii cu LMC cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib, incluzând cohorte separate pentru pacienţii cu boală în fază cronică, accelerată sau blastică, trataţi anterior cu 1 ITK (imatinib) sau cu mai mult de 1 ITK (imatinib, urmat de dasatinib şi/sau nilotinib). În acest studiu clinic au fost 570 de pacienţi trataţi cu bosutinib, incluzând pacienţi cu LMC FC care au fost trataţi anterior cu 1 singur ITK (imatinib), pacienţi cu LMC FC trataţi anterior cu imatinib şi cel puţin încă 1 ITK (dasatinib şi/sau nilotinib), pacienţi cu LMC în fază accelerată sau în fază blastică trataţi anterior cu cel puţin 1 ITK (imatinib) şi pacienţi cu LLA Ph+ trataţi anterior cu cel puţin 1 ITK (imatinib). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii studiului a fost rata de răspuns citogenic major (RCyM) la 24 de săptămâni la pacienţii cu LMC FC şi rezistenţă la imatinib, trataţi anterior cu 1 singur ITK (imatinib). Alte criterii finale de eficacitate includ ratele de răspuns cumulativ citogenetic şi molecular, timpul până la şi durata răspunsurilor citogenetic şi molecular, răspunsul la mutaţiile din momentul iniţial, transformarea la FA/FB, supravieţuirea fără progresia bolii şi SG pentru toate cohortele. Pacienţii cărora încă li se administra bosutinib la sfârşitul studiului de fază 1/2 şi care aveau beneficii în urma tratamentului cu bosutinib, după aprecierea investigatorului, precum şi acei pacienţi care deja întrerupseseră bosutinib ca parte a studiului de fază 1/2 şi se aflau în urmărirea pe termen lung pentru supravieţuire, sau încheiaseră studiul de fază 1/2, au fost eligibili pentru înrolare în studiul de extensie. Fiecare pacient a rămas în studiul de extensie, fie în tratament cu bosutinib, fie într-o urmărire a supravieţuirii pe termen lung, până când ultimul pacient a atins 10 ani de urmărire, calculată de la data primei sale doze de bosutinib administrat în studiul de fază 1/2. Criteriile finale de eficacitate ale studiului de extensie au inclus durata răspunsurilor citogenetic şi molecular, transformarea la FA/FB, supravieţuirea fără progresia bolii şi SG. Analizele de eficacitate au inclus datele din acest studiu de extensie încheiat. Pacienţi cu LMC în FC Rezultatele eficacităţii pentru pacienţii cu LMC Ph+ în FC trataţi anterior cu imatinib şi cel puţin încă 1 ITK (perioadă minimă de urmărire de 120 luni şi durata mediană a tratamentului 9 luni (interval: 0,23 până la 164,28 luni) şi 20,2% şi 7,6% încă în tratament la 60 şi respectiv 120 luni) şi rezultatele 26 pentru pacienţii cu LMC Ph+ în FC trataţi anterior numai cu imatinib (perioadă minimă de urmărire de 120 luni, durata mediană a tratamentului 26 luni (interval: 0,16 până la 170,49 luni) şi 40,5% şi 19,4% încă în tratament la 60 şi respectiv 120 luni) sunt prezentate în Tabelul 9. Pacienţii cu LMC în FA şi FB Rezultatele eficacităţii la pacienţii cu LMC Ph+ în FA (durata minimă de urmărire 120 luni, durata mediană a tratamentului 10 luni (interval: 0,10 până la 156,15 luni) şi 12,7% şi 7,6% încă în tratament la 60 şi respectiv 120 luni) şi FB (durata minimă de urmărire 120 luni, durata mediană a tratamentului 2,8 luni (interval: 0,03 până la 71,38 luni) şi 3,1% şi 0% încă în tratament la 60 şi respectiv 120 luni) sunt prezentate în Tabelul 10. Tabelul 10 – Rezultatele de eficacitate la pacienţii cu LMC în fază cronică şi accelerată, trataţi anterior* LMC Ph+ FC cu tratament anterior numai cu imatinib N=262 59,9 (53,7; 65,9) 49,6 (43,4; 55,8) N=197 LMC Ph+ FC cu tratament anterior cu imatinib şi dasatinib sau nilotinib N=112 42,0 (32,7; 51,7) 32,1 (23,6; 41,6) N=107 Fază accelerată cu tratament anterior cel puţin cu imatinib Fază blastică cu tratament anterior cel puţin cu imatinib N=72 N=54 40,3 (28,9; 52,5) 30,6 (20,2; 42,5) N=54 37,0 (24,3; 51,3) 27,8 (16,5; 41,6) N=48 42,1 (35,1; 49,4) 37,1 (30,3; 44,2) 12,3 (4,0; 346,0) 17,8 (11,0; 26,3) 15,0 (8,8; 23,1) 12,3 (3,9; 550,6) 16,7 (7,9; 29,3) 13,0 (5,4; 24,9) 12,0 (3,9; 144,7) 10,4 (3,5; 22,7) 10,4 (3,5; 22,7) 8,2 (3,9; 25,1) N=157 70,7 (63,1; 78,3) 65,3 (56,6; 74,0) N/R 24,0 (7,7; 240,6) N=47 66,6 (51,5; 81,7) 55,3 (36,3; 74,4) N/R 24,0 (11,6; 216,0) N=29 40,8 (20,9; 60,7) 40,8 (20,9; 60,7) 84,0 (24,0; N/E) 23,8 (4,1; 120,0) N=20 21,2 (0,1; 42,3) N/E 29,1 (11,9; 38,3) 8,4 (3,9; 25,1) N=130 69,7 (61,3; 78,2) N=36 54,4 (36,7; 72,1) N=22 40,0 (18,5; 61,5) N=15 24,9 (0,9; 48,9) 63,4 (54,0; 72,8) 40,8 (22,0; 59,6) 40,0 (18,5; 61,5) N/E N/R 252,0 (24,0; N/E) 72,0 (36,1; N/E) 20,0 (9,1; 29,6) Răspuns citogenetic cumulata RCyM, % (IÎ 95%) RCyC, % (IÎ 95%) Răspuns molecular cumulata RMM, % (IÎ 95%) RM4, % (IÎ 95%) Timpul până la RCyM, numai pentru pacienţii cu răspunsb, mediana (interval), săptămâni Durata RCyMb K-M la 5 ani, % (IÎ 95%) K-M la 10 ani, % (IÎ 95%) Mediană, săptămâni (IÎ 95%) Timpul pînă la RCyC numai pentru pacienții cu răspunsb, mediana (interval), săptămâni Durata RCyCb K-M la 5 ani, % (IÎ 95%) K-M la 10 ani, % (IÎ 95%) Mediană, săptămâni (IÎ 95%) 27 LMC Ph+ FC cu tratament anterior numai cu imatinib 35,6 (3,1; 367,1) LMC Ph+ FC cu tratament anterior cu imatinib şi dasatinib sau nilotinib 12,4 (4,0; 171,7) Fază accelerată cu tratament anterior cel puţin cu imatinib Fază blastică cu tratament anterior cel puţin cu imatinib 36,1 (12,1; 144,1) 4,7 (3,9; 168,9) N=83 74,1 (64,2; 83,9) N=19 70,0 (47,5; 92,5) N=9 66,7 (35,9; 97,5) 63,4 (50,2; 76,6) 70,0 (47,5; 92,5) 66,7 (35,9; 97,5) N/R N/R N/R 28,0 (3,1; 583,1) 23,8 (4,0; 240,1) 24,1 (22,9; 96,0) N=5 60,0 (17,1; 100,0) N/E N/R 4,7 (3,9; 284,9) N/A N/A N/A N=73 74,7 (64,2; 85,2) 60,8 (46,1; 75,4) N/R N=284 15 N=284 N=119 5 N=119 N=79 3 N=79 N/A N=64 67,2 (56,6; 79,7) N/E 19,7 (15,6; 24,9) 23,9 (19,5; 29,5) 24,4 (17,8; 33,4) 26,9 (20,0; 36,2) 41,8 (32,2; 54,2) 41,8 (32,2; 54,2) N=284 N=119 N=79 N=64 83,5 (78,7; 88,3) 74,1 (64,8; 83,4) 58,5 (46,9; 70,2) 22,5 (7,1; 37,9) 71,5 (64,4; 78,7) 60,4 (47,2; 73,7) 50,7 (36,5; 65,0) 22,5 (7,1; 37,9) N/R N/R N/R 10,9 (8,7; 19,7) Timpul pînă la RMM numai pentru pacienții cu răspunsb, mediana (interval), săptămâni Durata RMMb K-M la 5 ani, % (IÎ 95%) K-M la 10 ani, % (IÎ 95%) Mediană, săptămâni (IÎ 95%) Timpul pînă la RM4 numai pentru pacienții cu răspunsb, mediana (interval), săptămâni Durata RM4b,e K-M la 5 ani, % (IÎ 95%) K-M la 10 ani, % (IÎ 95%) Mediană, săptămâni (IÎ 95%) Transformare la FA/FBc Transformare sub tratament, n Supravieţuire fără progresia boliic IncCum la 5 ani, % (IÎ 95%)c IncCum la 10 ani, % (IÎ 95%)d Supravieţuirea generalăc K-M la 5 ani, % (IÎ 95%) K-M la 10 ani, % (IÎ 95%) Mediană, luni (IÎ 95%) Data colectării informaţiilor: studiul de fază 1/2 2 octombrie 2015; studiul de extensie 2 septembrie 2020. Criteriile pentru răspunsul citogenetic: RCyM a inclus răspuns citogenetic complet [0% metafaze Ph+ în măduva oasoasă sau <1% celule pozitive la hibridizare in situ cu fluorescenţă (FISH)] sau parţial (1%-35%). Răspunsurile citogenetice s-au bazat pe procentul de metafaze Ph+ din ≥ 20 celule în metafază pentru fiecare probă de măduvă osoasă. Analiza FISH (≥ 200 celule) a putut fi utilizată pentru evaluarea citogenetică după momentul iniţial, în cazul în care nu au fost disponibile ≥ 20 metafaze. În studiul de extensie, RCyC a fost imputat de la RMM dacă o evaluare citogenetică validă nu a fost disponibilă la o dată specifică. 28 Criterii de răspuns molecular: în studiul de fază 1/2, RMM/RM4 a fost definită ca ≤ 0,1/0,01% transcripturi BCR-ABL aşa cum a fost evaluat de un laborator central (nu pe scala internaţională). În studiul de extensie, pacienţii care au răspuns la tratament au avut RMM/RM4 notat în formularul de raportare a cazului aşa cum a fost evaluat de către un laborator local. Abrevieri: FA=faza accelerată, FB=faza blastică, Ph+=cromozom Philadelphia pozitiv, FC=faza cronică, LMC=leucemie mieloidă cronică, K-M=Kaplan-Meier, N/n=număr de pacienţi, N/A=Nu este cazul, N/R=Nu a fost atins în perioada minimă de monitorizare, N/E=Nu poate fi estimat, IÎ=interval de încredere, RCyM=răspuns citogenetic major, RCyC=răspuns citogenetic complet, IncCum=incidenţa cumulată; RMM=răspuns molecular major; BCR-ABL=regiunea de aglomerare a punctelor de ruptură-Abelson. a Include pacienţi (N) cu o evaluare iniţială validă pentru citogenetică şi pacienţi care nu erau din China, Africa de Sud, India sau Rusia pentru moleculară, deoarece probele nu au putut să fie exportate pentru evaluarea moleculară în acele ţări. Analizele permit ca pacienţii cu răspuns la momentul iniţial la care acesta s-a menţinut după momentul iniţial să fie consideraţi pacienţi cu răspuns. Durata minimă a urmăririi (timpul de la prima doză a ultimului pacient şi data colectării informaţiilor) a fost de 120 luni. b Include pacienţi (N) care au obţinut sau au menţinut răspunsul. c Include pacienţi (N) care au primit cel puţin 1 doză de bosutinib. d Analiza incidenţei cumulate ajustată pentru riscul competitiv al întreruperii tratamentului fără evenimente. e Nu s-a analizat pentru grupurile cu numere limitate. Supravieţuirea globală în cadrul cohortelor FC, FA şi FB sunt reprezentate grafic în Figura 4. Figura 4 - Estimarea Kaplan-Meier a supravieţuirii globale (SG) la FC2L, FC3L, FA şi FB Pe baza informaţiilor clinice limitate din studiul de fază 1/2, unele dovezi de activitate clinică au fost observate la pacienţii cu mutaţii BCR-ABL (vezi Tabelul 11). 29 Tabelul 11 – Răspunsul prin statusul mutaţiei BCR-ABL la momentul iniţial la grupe de pacienţi cu LMC FC, evaluabili: anterior imatinib şi dasatinib şi/sau nilotinib (linia a treia) Statusul mutaţiei BCR-ABL la momentul iniţial Mutaţie evaluată Nicio mutaţie Cel puţin 1 mutaţie Frecvenţa la momentul iniţial n (%)a 98 (100,0) 59 (60,2) RCyM atins sau menţinut Resp/Evalb (%) N=112 36/92 (39,1) 23/55 (41,8) 39 (39,8) 10 (10,2) 2 (2,0) 8 (8,2) 13 (13,3) 6 (6,1) 2 (2,0) 7 (7,1) Mutaţii rezistente la dasatinib E255K/V F317L Mutaţii rezistente la nilotinibc Y253H E255K/V F359C/I/V Data colectării informaţiilor: studiul de fază 1/2 2 octombrie 2015; studiul de extensie 2 septembrie 2020. Notă: Mutaţiile la momentul iniţial au fost identificate înainte de prima doză din medicamentul de studiu a pacientului. Abrevieri: BCR–ABL= regiunea de aglomerare a punctelor de ruptură-Abelson; FC=faza cronică, LMC=leucemie mieloidă cronică; RCyM = răspuns citogenetic major; N/n=număr de pacienţi; Resp = cu răspuns; Eval = evaluabil. a Procentajul se bazează pe numărul de pacienţi cu evaluare a mutaţiei la momentul iniţial. b Grupa de pacienţi evaluabili include pacienţi care au avut o evaluare a bolii validă la momentul iniţial c 2 pacienţi au avut mai mult de 1 mutaţie în această categorie. 13/37 (35,1) 1/9 (11,1) 0/2 1/7 (14,3) 8/13 (61,5) 5/6 (83,3) 0/2 5/7 (71,4) Un pacient cu mutaţie E255V, tratat anterior cu nilotinib a obţinut RHC ca cel mai bun răspuns. Testarea in vitro a indicat faptul că bosutinib a avut activitate limitată împotriva mutaţiei T315I sau V299L. Prin urmare, nu se aşteaptă activitate clinică la pacienţii cu aceste mutaţii. Studiul clinic de fază 4 cu LMC Ph+ tratată anterior cu 1 sau mai mulţi ITK A fost efectuat un studiu multicentric nerandomizat, de fază 4 cu un singur braţ, în regim deschis, pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa bosutinib 500 mg o dată pe zi la pacienţii cu LMC rezistentă la ITK sau intoleranţi la ITK cu cohorte separate pentru boală în FC, FA sau FB, tratată anterior cu 1 sau mai mulţi ITK. Au existat 163 de pacienţi trataţi cu bosutinib în acest studiu, inclusiv 46 pacienţi cu LMC Ph+ în FC şi trataţi anterior cu 1 ITK (imatinib sau dasatinib sau nilotinib), 61 pacienţi cu LMC Ph+ în FC şi trataţi anterior cu 2 ITK (imatinib şi/sau dasatinib şi/sau nilotinib), 49 pacienţi cu LMC Ph+ în FC şi trataţi anterior cu 3 ITK (imatinib şi dasatinib şi nilotinib), 4 pacienţi cu LMC Ph+ în FA şi trataţi anterior cu cel puţin 1 ITK (2 pacienţi trataţi anterior cu 2 ITK şi 2 pacienţi trataţi anterior cu 3 ITK) şi 3 pacienţi cu LMC Ph- trataţi anterior cu cel puţin 1 ITK. Criteriul final principal de eficacitate a fost RCyM cumulat confirmat la 1 an (săptămâna 52) la pacienţi cu LMC Ph+ în FC trataţi anterior cu 1 sau 2 ITK şi pacienţi cu LMC Ph+ în FC trataţi anterior cu 3 ITK. Pentru pacienţii cu LMC Ph+ în FA şi FB cu orice tratament anterior cu ITK, criteriul final principal de eficacitate a fost răspunsul hematologic global cumulat confirmat (RHG) la 1 an (săptămâna 52). Alte criterii finale de eficacitate la pacienţii cu LMC Ph+ în FC includ răspunsurile cumulate citogenetic şi molecular, durata răspunsurilor citogenetic şi molecular, răspunsul la mutaţiile de la momentul iniţial, transformarea către FA/FB, SFB şi SG. Criteriile finale suplimentare în cohorta FA/FB Ph+ includ ratele răspunsurilor cumulate citogenetic şi molecular, SFB şi SG. 30 Pacienţii cu LMC în FC Criteriul final principal al ratei RCyM cumulat confirmat (IÎ 95%) până în anul 1 (52 săptămâni) a fost 76,5% (66,9; 84,5) la pacienţi trataţi anterior cu 1 sau 2 ITK şi 62,2% (46,5; 76,2) la pacienţi trataţi anterior cu 3 ITK. Rezultate suplimentare de eficacitate la închiderea studiului, după o urmărire minimă de până la 3 ani, la pacienţii cu LMC Ph+ în FC trataţi anterior cu 1 (durata mediană a tratamentului 47,5 luni (interval: 0,9 până la 50,1 luni) şi 60,9% încă în tratament), 2 (durata mediană a tratamentului 41,9 luni (interval: 0,4 până la 48,9 luni) şi 45,9% încă în tratament) şi 3 (durata mediană a tratamentului 20,0 luni (interval: 0,2 până la 48,9 luni) şi 38,8% încă în tratament) ITK sunt prezentate în Tabelul 12. Tabelul 12 – Rezultatele de eficacitate la pacienţii trataţi anterior cu LMC Ph+ în faza cronică LMC FC Ph+ t ratată anterior cu 1 ITK N=43 LMC FC Ph+ tratată anterior cu 2 ITK N=55 LMC FC Ph+ t ratată anterior cu 3 ITK Cohorta totală LMC FC Ph+ N=45 N=143 83,7 (69,3; 93,2) 70,9 (57,1; 82,4) 62,2 (46,5; 76,2) 72,0 (63,9; 79,2) N=43 N=55 N=45 N=143 RCyMa cumulat confirmat până în anul 1, % (IÎ 95%) Răspuns citogenetic cumulata,b RCyM, % (IÎ 95%) 88,4 (74,9; 96,1) 85,5 (73,3; 93,5) 77,8 (62,9; 88,8) 83,9 (76,9; 89,5) RCyC, % (IÎ 95%) 86,0 (72,1; 94,7) 83,6 (71,2; 92,2) 73,3 (58,1; 85,4) 81,1 (73,7; 87,2) Răspuns molecular cumulata,b N=46 N=55 N=48 N=149 RMM, % (IÎ 95%) 82,6 (68,6; 92,2) 76,4 (63,0; 86,8) 56,3 (41,2; 70,5) 71,8 (63,9; 78,9) RM4, % (IÎ 95%) 73,9 (58,9; 85,7) 63,6 (49,6; 76,2) 41,7 (27,6; 56,8) 59,7 (51,4; 67,7) 58,7 (43,2; 73,0) 50,9 (37,1; 64,6) 35,4 (22,2; 50,5) 48,3 (40,1; 56,6) RM4,5, % (IÎ 95%) Timpul până la răspunsul citogenetic numai pentru pacienţii care au răspuns la tratamentb, mediana (interval), luni MCyR 3,0 (1,0; 11,8) 2,9 (0,3; 6,4) 3,0 (1,8; 8,8) 3,0 (0,3; 11,8) CCyR Durata răspunsului citogeneticb RCyM, K-M în anul 3, % (IÎ 95%) RCyC, K-M în anul 3, % (IÎ 95%) 3,0 (1,0; 17,6) 2,9 (0,3; 6,4) 3,0 (1,8; 8,8) 3,0 (0,3; 17,6) 96,6 (77,9; 99,5) 94,4 (79,2; 98,6) 96,9 (79,8; 99,6) 95,6 (88,7; 98,4) 96,4 (77,2; 99,5) 94,4 (79,2; 98,6) 100,0 (100,0; 100,0) 96,5 (89,5; 98,9) 31 LMC FC Ph+ t ratată anterior cu 1 ITK LMC FC Ph+ tratată anterior cu 2 ITK LMC FC Ph+ t ratată anterior cu 3 ITK Cohorta totală LMC FC Ph+ 3,0 (2,8; 23,3) 3,0 (1,0; 35,9) 3,1 (1,8; 9,3) 3,0 (1,0; 35,9) 6,0 (2,8; 47,4) 3,1 (1,0; 36,1) 3,2 (1,8; 47,9) 5,5 (1,0; 47,9) 9,2 (2,8; 47,6) 6,0 (2,8; 36,2) 5,8 (1,8; 18,0) 6,0 (1,8; 47,6) 90,7 (73,9; 96,9) 81,5 (63,2; 91,3) 90,2 (65,9; 97,5) 87,2 (78,0; 92,7) Timpul până la răspunsul molecular numai pentru pacienţii care au răspuns la tratament, mediana (interval), luni RMM RM4 RM4,5 Durata răspunsului molecularb RMM, K-M în anul 3, % (IÎ 95%) 89,5 (70,9; 96,5) 85,2 (51,9; 96,2) 68,7 (48,0; 82,5) 80,7 (69,4; 88,1) RM4, K-M în anul 3, % (IÎ 95%) Data colectării informaţiilor: 23 noiembrie 2020. Abrevieri: Ph+=cromozom Philadelphia pozitiv, FC=faza cronică, LMC=leucemie mieloidă cronică, K-M=Kaplan- Meier, N=număr de pacienţi, IÎ=interval de încredere, RCyM=răspuns citogenetic major, RCyC=răspuns citogenetic complet, RMM=răspuns molecular major; RM4=reducere de ≥ 4 log a transcripturilor BCR-ABL faţă de momentul iniţial standardizat; RM4,5=reducere de ≥ 4,5 log a transcripturilor BCR-ABL faţă de momentul iniţial standardizat. Criterii cumulate confirmate RCyM: Răspunsul este confirmat cu 2 evaluări consecutive separate de cel puţin 28 de zile. Pentru a fi considerat un pacient care a răspuns la tratament, acesta trebuie să fi menţinut un răspuns faţă de momentul iniţial timp de cel puţin 52 de săptămâni sau să se fi îmbunătăţit faţă de momentul iniţial. Pacienţii cu răspuns citogenetic parţial (RCyP) la momentul iniţial trebuie să atingă RCyC în timpul tratamentului pentru a fi consideraţi pacienţi cu răspuns citogenetic la tratament. Pacienţii cu cel puţin RMM şi un răspuns molecular mai profund decât la momentul iniţial sunt socotiţi ca RCyC confirmaţi. Criterii cumulate ale răspunsului citogenetic: răspunsul citogenetic major a inclus răspunsuri citogenetice complete [0% Ph+ metafaze faţă de măduva osoasă sau < 1% celule pozitive la hibridizarea fluorescentă in situ (FISH)] sau parţiale (1%-35%). Răspunsurile citogenetice au fost bazate pe procentul de metafaze Ph+ în cadrul a ≥ 20 celule în metafază în fiecare probă de măduvă osoasă. Analiza FISH (≥ 200 celule) a putut să fie utilizată pentru a evalua RCyC dacă nu erau disponibile ≥ 20 metafaze. Pacienţii fără o evaluare validă a măduvei osoase sau FISH şi fără cel puţin RMM sunt socotiţi ca RCyC. Criterii cumulate ale răspunsului molecular: RMM, RM4, şi RM4,5 au fost definite ca rate BCR-ABL/ABL ≤ 0,1%, ≤ 0,01%, şi respectiv≤ 0,0032% pe scala internaţională (corespunzând la o reducere de ≥ 3, ≥ 4, şi ≥ 4,5 log faţă de momentul iniţial standardizat) cu un minim de 10 000, 10 000, şi respectiv 32 000 transcripturi ABL evaluate de laboratorul central. a Include pacienţii (N) cu o evaluare validă la momentul iniţial. Timpul minim de urmărire (timpul de la prima doză a ultimului pacient până la data colectării informaţiilor) de 36 de luni. b Include pacienţii (N) care au atins sau au menţinut răspunsul 32 Incidenţele cumulate ale RMM, RM4 şi RM4,5 ajustate pentru riscurile concurente ale întreruperii tratamentului fără evenimente sunt prezentate în Figura 5. Figura 5 – Incidenţa cumulată a răspunsului molecular (Populaţia evaluabilă în FC) Răspunsurile moleculare atinse de către linia de tratament sunt prezentate în Tabelul 13. Tabelul 13 – Răspunsurile moleculare atinse LMC FC Ph+ tratată anterior cu 1 ITK N=25 LMC FC Ph+ tratată anterior cu 2 ITK N=28 LMC FC Ph+ t ratată anterior cu 3 ITK N=26 Cohorta totală LMC FC Ph+ N=79 Pacienţi fără RMM la momentul iniţiala RMM, % (IÎ 95%) 76,0 (54,9; 90,6) 64,3 (44,1; 81,4) 38,5 (20,2; 59,4) 59,5 (47,9; 70,4) Pacienţi fără RM4 la momentul iniţiala N=37 N=38 N=37 N=112 RM4, % (IÎ 95%) 70,3 (53,0; 84,1) 55,3 (38,3; 71,4) 32,4 (18,0; 49,8) 52,7 (43,0; 62,2) Pacienţi fără RM4,5 la momentul iniţiala N=42 N=46 N=43 N=131 RM4,5, % (IÎ 95%) 54,8 (38,7; 70,2) 43,5 (28,9; 58,9) 30,2 (17,2; 46,1) 42,7 (34,1; 51,7) Pacienţi cu RMM la momentul iniţiala RM mai profund, % (IÎ 95%) N=21 N=27 N=22 N=70 85,7 (63,7; 97,0) 66,7 (46,0; 83,5) 63,6 (40,7; 82,8) 71,4 (59,4; 81,6) Data colectării informaţiilor: 23 noiembrie 2020. Abrevieri: Ph+=cromozom Philadelphia pozitiv, FC=faza cronică, LMC=leucemie mieloidă cronică, N=număr de pacienţi, IÎ=interval de încredere, RMM=răspuns molecular major; RM=răspuns molecular; RM4=reducere de ≥4 log a transcripturilor BCR-ABL faţă de momentul iniţial standardizat; RM4,5=reducere de ≥ 4,5 log a transcripturilor BCR-ABL faţă de momentul iniţial standardizat. 33 a Include pacienţii (N) cu o evaluare validă la momentul iniţial. Pentru a fi considerat un pacient care a răspuns la tratament, acesta trebuie să fi obţinut un răspuns îmbunătăţit faţă de momentul iniţial. Criterii de răspuns molecular: RMM, RM4, şi RM4,5 au fost definite ca rate BCR-ABL/ABL ≤ 0,1%, ≤ 0,01%, şi respectiv≤ 0,0032% pe scala internaţională (corespunzând la o reducere de ≥ 3, ≥ 4, şi ≥ 4,5 log faţă de momentul iniţial standardizat) cu un minim de 10 000, 10 000, şi respectiv 32 000 transcripturi ABL evaluate de laboratorul central. La pacienţii în FC, nu au existat progresii în timpul tratamentului la LMC în FA sau FB. Pacienţii cu LMC în FA La pacienţii cu LMC Ph+ în FA, durata mediană a tratamentului a fost de 22,1 luni (interval: 1,6 până la 50,1 luni), RHG cumulat confirmat până la 1 an (52 săptămâni) a fost 75,0% (IÎ 95%: 19,4, 99,4), aşa cum a fost şi rata RCyC cumulat, toţi 3 pacienţii şi-au menţinut RCyC în timpul tratamentului. Răspunsul în funcţie de mutaţiile BCR-ABL la momentul iniţial Zece pacienţi din cohorta FC au avut mutaţii la momentul iniţial (A365V, E453K, E255K, E255V, Q252H, L298V [n=1 fiecare], Y253F şi G250E [n=2 fiecare]). Un pacient din cohorta FC a avut o mutaţie F359I identificată în ziua 8 a studiului. Un pacient din cohorta FA a avut 2 mutaţii (F311L şi L387F) la momentul iniţial. În cohorta FC, în rândul pacienţilor cu mutaţii, răspunsurile moleculare au fost observate la 4/11 (36,4%) pacienţi, 1 pacient cu o mutaţie E255V a atins RMM şi 3 pacienţi cu F359I, Y253F şi respectiv A365V au atins RM4,5. Pacientul cu mutaţii din cohorta FA nu a obţinut niciun răspuns. Copii şi adolescenţi Eficacitatea Bosulif la pacienţii copii şi adolescenţi a fost evaluată în studiul BCHILD „Un studiu de Fază I/II pentru bosutinib la pacienţii copii şi adolescenţi cu LMC Ph+ în fază cronică nou diagnosticată sau cu rezistenţă/intoleranţă”. Studiul BCHILD este un studiu de Fază I/II, multicentric, internaţional, cu un singur braţ de tratament, deschis, efectuat pentru a identifica doza recomandată de bosutinib administrată pe cale orală o dată pe zi la pacienţii copii şi adolescenţi (cu vârsta de la 1 până la < 18 ani) cu LMC Ph+ în fază cronică nou diagnosticată (LMC ND) sau cu LMC Ph+ cărora li s-a administrat anterior cel puţin un tratament cu ITK (LMC R/I), pentru a evalua estimarea preliminară a siguranţei, tolerabilitatății şi eficacităţii şi pentru a evalua farmacocinetica bosutinib la această grupă de pacienţi. Pacienţi copii şi adolescenţi cu LMC Ph+ în FC nou diagnosticată Eficacitatea Bosulif la pacienţi copii şi adolescenţi cu LMC Ph+ în FC nou diagnosticată (CP1L) a fost evaluată ca parte din studiul BCHILD. În Faza II de extindere a intervalului dozei, 30 de pacienţi cu LMC ND au primit bosutinib în doza de 300 mg/m2 o dată pe zi. Durata mediană a monitorizării pentru supravieţuirea globală în toată cohorta (N=30) a fost de 21,91 luni (1,08, 45,11) la pacienţii cu LMC ND iar durata mediană a tratamentului a fost de 13,68 luni (0,20, 43,70). Un rezumat al răspunsurilor cumulate citogenetice şi moleculare la orice moment la pacienţii cu LMC ND este prezentat în Tabelul 15. Dintre cei care au răspuns la tratament, un pacient a pierdut RCyC şi RCyM. Printre pacienţii evaluabili ND (copii ABL≥10 000), 81,08% (IÎ 95%: 64,2, 97,7) au avut un raport al BCR-ABL ≤10% la 3 luni, şi 62,5% (IÎ 95%: 38,8; 86,2) au avut un raport al BCR-ABL ≤1% la 6 luni. Nu a fost niciun deces în cohorta ND şi nicio progresie la FA sau FB. Pacienţi copii şi adolescenţi cu LMC Ph+ în FC cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib Eficacitatea Bosulif la pacienţi copii şi adolescenţi cu LMC Ph+ cu rezistenţă sau intoleranţă a fost evaluată ca parte din studiul BCHILD. În Faza I de escaladare a intervalului dozei, 28 de pacienţi cu LMC R/I au primit bosutinib în doze variind de la 300 la 400 mg/m2 o dată pe zi. 6 pacienți au fost înrolaţi în secţiunea de Fază II (400 mg/m2). 34 Tabelul 14 – Caracteristicile demografice ale pacienţilor cu LMC Faza 1 (300 mg/m2) (N=6) Faza 1 (350 mg/m2) (N=11) Faza 1 (400 mg/m2) (N=11) Faza 2 CP1L (300 mg/m2) (N=30) Faza 2 R/I (400 mg/m2) (N=6) Vârsta (ani), n (%) ≥1-<6 ≥6-<12 ≥12-<18 2 (33,3) 3 (50,0) 1 (16,7) 2 (18,2) 4 (36,4) 5 (45,5) 0 3 (27,3) 8 (72,7) 2 (6,7) 10 (33,3) 18 (60,0) 0 1 (16,7) 5 (83,3) 8,50 (1, 17) 11,00 (4, 17) 15,00 (6, 17) 12,50 (5,17) 14,50 (11, 16) Mediana (interval) Sex, n (%) Masculin Feminin Rasa, n (%) Albă Neagră sau afro- americană Asiatică Indieni americani sau nativi din Alaska Nativi din Hawaii sau alte insule din Pacific 0 0 0 0 0 Necunoscută 6 (100,0) Etnie, n (%) Hispanică sau latino Non 0 0 5 (83,3) 1 (16,7) 4 (36,4) 7 (63,6) 7 (63,6) 4 (36,4) 7 (63,6) 1 (9,1) 3 (27,3) 0 0 0 2 (18,2) 9 (81,8) 18 (60,0) 12 (40,0) 22 (73,3) 5 (16,7) 1 (3,3) 0 2 (6,7) 0 7 (23,3) 4 (66,7) 2 (33,3) 4 (66,7) 1 (16,7) 1 (16,7) 0 0 0 0 23 (76,7) 6 (100,0) 5 (45,5) 1 (9,1) 1 (9,1) 0 0 4 (36,4) 0 8 (72,7) Hispanică sau latino Necunoscută 6 (100,0) 3 (27,3) 0 0 0 Durata mediană a monitorizării pentru supravieţuirea globală în toată porţiunea de fază 1 (N=28) a fost de 29,27 luni (15,21, 85,88) şi în porţiunea de fază 2 (N=6) a fost de 9,66 luni (2,00, 15,54). Durata mediană a tratamentului în porţiunea de fază 1 a fost de 17,26 luni (interval 0,30 până la 60,85) şi de 9,64 luni (1,97, 15,54) în porţiunea de fază 2. Un rezumat al răspunsurilor cumulate citogenetice şi moleculare la orice moment la pacienţii cu LMC este prezentat în Tabelul 15. În faza 1, dintre cei care au răspuns la tratament, trei pacienţi au pierdut RCyC şi doi pacienţi au pierdut RCyM. În partea de fază 1, probabilitatea de a menține RMM la 18 luni a fost de 92,3% (IÎ 95%: 56,6, 98,8). Nu a fost nicio progresie la FA sau FB. 35 Tabelul 15 – Rezultatele privind eficacitatea la pacienţii copii şi adolescenţi cu LMC Ph+ cu rezistenţă sau intoleranţă RCyM cumulat, n% (IÎ 95%) RCyC cumulat, n% (IÎ 95%) Pacienţi fără RCyM la momentul iniţial, N RCyM, n% (IÎ 95%) Pacienţi fără RCyC la momentul iniţial, N RCyC, n% (IÎ 95%) Faza 2 CP1L (300 mg/m2) (N=30) 26 (86,7) (69,3, 96,2) 25 (83,3) (65,3, 94,4) N/A 3 (75,0) (19,4, 99,4) N/A N/A Faza 1 Total (R/I) (N=28) 24 (85,7) (67,3, 96,0) 23 (82,1) (63,1, 93,9) 4 3 (75,0) (19,4, 99,4) 9 7 (77,8) (40,0, 97,2) 16 (57,1) (37,2, 75,5) 6 (21,4) (8,3, 41,0) 5 (17,9) (6,1, 36,9) Faza 2 R/I (400 mg/m2) (N=6) 6 (100,0) (54,1, 100,0) 6 (100,0) (54,1, 100,0) 1 1 (100,0) (2,5, 100,0) 2 2 (100,0) (15,8, 100,0) 4 (66,7) (22,3, 95,7) 1 (16,7) (0,4, 64,1) 0 (0,0) (0,0, 45,9) RMM cumulat, n% (IÎ 95%) RM4 cumulat, n% (IÎ 95%) RM4,5 cumulat, n% (IÎ 95%) Abrevieri: RCyC=răspuns citogenetic complet; IÎ=interval de încredere; LMC=leucemie mieloidă cronică; FC=fază cronică; RCyM=răspuns citogenetic major; RMM=răspuns molecular major; RM=răspuns molecular; N=număr de pacienţi; n=număr de evenimente; Ph=cromozom Philadelphia pozitiv; R/I=rezistenţă sau intoleranţă. 13 (43,3) (25,5, 62,6) 5 (16,7) (5,6, 34,7) 0 (0,0) (0,0, 11,6) 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Farmacocinetica bosutinibului a fost evaluată după administrarea orală cu alimente la pacienţii adulţi cu LMC şi a fost prezentată ca medie geometrică (CV%), cu excepţia cazului în care se specifică altfel. Absorbţie După administrarea unei doze unice de bosutinib (500 mg), cu alimente, la voluntari sănătoşi, biodisponibilitatea absolută a fost 34%. Absorbţia a fost relativ lentă, cu un interval median de atingere a concentraţiei maxime (tmax) obţinut după 6 ore. Bosutinib prezintă creşteri ale ASC proporţionale cu doza, în intervalul de doze cuprins între 100 şi 600 mg. Parametrii FC ai bosutinib la adulţi au fost derivaţi dintr-o analiză de farmacocinetică populaţională, folosind date combinate din mai multe studii. La starea de echilibru Cmax a bosutinib a fost de 127 ng/ml (31%), Ctrough a fost de 68 ng/ml (39%) şi ASC a fost de 2 370 ng•h/ml (34%), după administrarea orală repetată de Bosulif 400 mg; la starea de echilibru Cmax a bosutinib a fost de 171 ng/ml (38%), Ctrough a fost de 91 ng/ml (42%) şi ASC a fost de 3 150 ng•h/ml (38%), după administrarea orală repetată de Bosulif 500 mg. Nu au fost observate diferenţe clinice semnificative în farmacocinetica bosutinib după administrarea fie a formei farmaceutice de comprimat, fie a formei farmaceutice de capsule intacte, la aceeași doză, în condiţii de consum alimentar. Conţinutul capsulelor de bosutinib amestecat cu piure de mere sau iaurt a prezentat FC comparabilă cu capsulele intacte de bosutinib în condiţii de consum alimentar la participanţii adulţi sănătoşi. Solubilitatea bosutinibului este dependentă de pH, iar absorbţia este redusă când pH-ul gastric este 36 crescut (vezi pct. 4.5). Efectul alimentelor La administrarea bosutinib comprimate împreună cu o masă bogată în grăsimi la subiecţi sănătoşi, Cmax a bosutinib a crescut de 1,8 ori şi ASC a crescut de 1,7 ori, comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Într-un studiu separat, administrarea de bosutinib capsule în condiţii de consum alimentar a dus la expuneri de aproximativ 1,5 – 1,6 ori mai mari comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Distribuţie După administrarea intravenoasă a unei doze unice de bosutinib 120 mg la voluntari sănătoși, bosutinib a avut o valoare medie (coeficient de variație [CV]%) a volumului de distribuţie de 2331 (32) l, sugerând că bosutinib este distribuit extensiv în ţesutul extravascular. Bosutinib a fost legat în proporţie crescută de proteinele plasmatice umane in vitro (94%) şi ex vivo, la voluntari sănătoşi (96%), iar legarea nu a fost dependentă de concentraţie. Metabolizare Studiile in vitro şi in vivo au indicat faptul că bosutinib (compusul principal) este metabolizat la om predominant hepatic. La om, după administrarea dozelor unice sau multiple de bosutinib (400 sau 500 mg), metaboliţii circulanţi majori identificaţi au fost bosutinib oxideclorinat (M2) şi bosutinib N- demetilat (M5), cu bosutinib N-oxid (M6) ca metabolit circulant minor. Expunerea sistemică la metabolitul N-demetilat a fost 25% comparativ cu compusul principal, în timp ce în cazul metabolitului oxideclorinat expunerea a fost 19% comparativ cu compusul principal. Toţi cei 3 metaboliţi au prezentat activitate care a fost ≤ 5% din cea a bosutinib la testul de evaluare a creşterii independente de ancoraj a fibroblaştilor transformaţi de Src. În materiile fecale, bosutinib şi bosutinib N-demetil au fost cei mai importanţi compuşi. Studiile efectuate in vitro cu microzomi hepatici umani au arătat că izoenzima majoră P450 implicată în metabolizarea bosutinib este CYP3A4, iar studiile de interacţiune medicamentoasă au arătat că, ketoconazolul şi rifampicina au avut efect marcat asupra farmacocineticii bosutinibului (vezi pct. 4.5). Nu a fost observată metabolizarea bosutinib pe calea izoenzimelor CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A5. Eliminare La voluntari sănătoși, după administrarea intravenoasă a unei doze unice de bosutinib 120 mg, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (CV%) a fost de 35,5 (24) ore, iar valoarea medie a clearance-ului (CV%) a fost de 61,9 (26) l/h. Într-un studiu de evaluare a cantităţii, efectuat cu bosutinib administrat pe cale orală, o medie de 94,6% din doza totală a fost regăsită în 9 zile; calea principală de excreţie a fost prin materiile fecale (91,3%), cu 3,29% din doză regăsită în urină. Şaptezeci şi cinci la sută din doză a fost regăsită în 96 de ore. Excreţia bosutinib nemodificat în urină a fost scăzută, cu aproximativ 1% din doză, atât la subiecţii sănătoşi cât şi la cei cu tumori maligne solide în stadii avansate. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă hepatică O doză de 200 mg bosutinib administrat cu alimente a fost evaluată la un grup de 18 subiecţi cu insuficienţă hepatică (clasele Child-Pugh A, B, şi C) şi la 9 voluntari sănătoşi. Cmax plasmatică a bosutinib a crescut de 2,4 ori, de 2 ori şi, respectiv, de 1,5 ori pentru clasele Child- Pugh A, B, şi C, iar ASC plasmatică a bosutinib a crescut de 2,3 ori, de 2 ori şi, respectiv, de 1,9 ori. T1/2 al bosutinib a crescut la pacienţii cu insuficienţă hepatică, comparativ cu voluntarii sănătoşi. 37 Insuficienţă renală Într-un studiu privind insuficienţa renală, o doză unică de bosutinib 200 mg a fost administrată cu alimente, la 26 de pacienți cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă şi la 8 voluntari sănătoşi corespunzători. Insuficienţa renală a fost bazată pe o valoare a CLCr (calculată pe baza formulei Cockcroft-Gault) <30 ml/min (insuficienţă renală severă), 30 CLCr 50 ml/min (insuficienţă renală moderată) sau 50