ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Deferasirox Accord 90 mg comprimate filmate Deferasirox Accord 180 mg comprimate filmate Deferasirox Accord 360 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Deferasirox Accord 90 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține deferasirox 90 mg. Excipienți cu efect cunoscut Fiecare comprimat de 90 mg conține, de asemenea, lactoză 27 mg (monohidrat) și ulei de ricin 2,95 mg. Deferasirox Accord 180 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține deferasirox 180 mg. Excipienți cu efect cunoscut Fiecare comprimat de 180 mg conține, de asemenea, lactoză 54 mg (monohidrat) și ulei de ricin 5,9 mg. Deferasirox Accord 360 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține deferasirox 360 mg. Excipienți cu efect cunoscut Fiecare comprimat de 360 mg conține, de asemenea, lactoză 108 mg (monohidrat) și ulei de ricin 11,8 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat) Deferasirox Accord 90 mg comprimate filmate Comprimate filmate ovale, biconvexe, cu margini rotunjite, de culoare galbenă, marcate cu „D” pe o față și „90” pe cealaltă față. Dimensiunile aproximative ale comprimatelor 11,0 mm x 4,20 mm. Deferasirox Accord 180 mg comprimate filmate Comprimate filmate ovale, biconvexe, cu margini rotunjite, de culoare galbenă, marcate cu „D” pe o față și „180” pe cealaltă față. Dimensiunile aproximative ale comprimatelor 14,0 mm x 5,50 mm. Deferasirox Accord 360 mg comprimate filmate Comprimate filmate ovale, biconvexe, cu margini rotunjite, de culoare galbenă, marcate cu „D” pe o față și „360” pe cealaltă față. Dimensiunile aproximative ale comprimatelor 17,0 mm x 6,80 mm. 2 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Deferasirox Accord este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fer secundară transfuziilor de sânge frecvente (7 ml masă eritrocitară/kg şi lună) la pacienţii cu beta-talasemie majoră, cu vârsta de 6 ani sau mai mult. De asemenea, Deferasirox Accord este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fer secundară transfuziilor de sânge atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la următoarele grupe de pacienţi: - la pacienţii copii şi adolescenţi cu beta-talasemie majoră, cu supraîncărcare cronică cu fer secundară transfuziilor de sânge (7 ml masă eritrocitară /kg şi lună), cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, la pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi cu beta-talasemie majoră cu supraîncărcare cu fer secundară transfuziilor de sânge ocazionale (<7 ml masă eritrocitară/kg şi lună), cu vârsta de 2 ani sau mai mult, la pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi cu alte anemii, cu vârsta de 2 ani sau mai mult. - - De asemenea, Deferasirox Accord este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fer care necesită tratament de chelare atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat, la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii, cu vârsta de 10 ani şi peste această vârstă. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu deferasirox trebuie iniţiat şi continuat de medici cu experienţă în tratamentul supraîncărcării cronice cu fer. Deferasirox Accord este disponibil numai sub formă de comprimate filmate. Toate referirile la formularea comprimate pentru dispersie orală din acest RCP se referă la medicamentul de referință comprimate pentru dispersie orală. Doze Supraîncărcarea cronică cu fer secundară transfuziilor de sânge Se recomandă ca tratamentul să fie iniţiat după transfuzia a aproximativ 20 unităţi (aproximativ 100 ml/kg) de masă eritrocitară (ME) sau când, în urma monitorizării clinice, există dovezi ale supraîncărcării cronice cu fer (de exemplu concentraţia serică de feritină >1000 µg/l). Dozele (exprimate în mg/kg) trebuie calculate şi rotunjite la cea mai apropiată valoare a unui comprimat întreg. Obiectivele tratamentului de chelare a ferului sunt eliminarea cantităţii de fer administrate în transfuzii şi, dacă este cazul, reducerea încărcării cu fer existente. Trebuie procedat cu precauție în timpul terapiei de chelare pentru a reduce la minimum riscul de chelare excesivă la toți pacienții (vezi pct. 4.4). Deferasirox comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a deferasirox, formula comprimate pentru dispersie orală (vezi pct. 5.2). În cazul trecerii de la comprimate pentru dispersie orală la comprimate filmate, doza de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită la un comprimat întreg. 3 Dozele corespondente pentru formulele diferite sunt prezentate în tabelul de mai jos. Tabelul 1 Doze recomandate pentru supraîncărcarea cronică cu fer secundară transfuziilor de sânge Comprimate filmate Transfuzii După 20 unități (aprox. 100 ml/kg) de ME >14 ml/kg/lună de ME (aprox. >4 unități/lună pentru un adult) <7 ml/kg/lună de ME (aprox. <2 unități/lună pentru un adult) Doza inițială 14 mg/kg și zi Doze inițiale alternative 21 mg/kg și zi 7 mg/kg și zi Pentru pacienții bine controlați cu deferoxamină Monitorizare Interval-țintă Trepte de ajustare (la fiecare 3-6 luni) O treime din doza de deferoxamină Creștere 3,5-7 mg/kg și zi Până la 28 mg/kg și zi Scădere 3,5-7 mg/kg și zi La pacienții tratați cu doze >21 mg/kg și zi -Când se atinge valoarea-țintă Doza maximă 28 mg/kg și zi Se va avea în vedere întreruperea tratamentului Feritină plasmatică sau >1 000 µg/l Lunar 500-1 000 µg/l >2 500 µg/l ≤2 500 µg/l 500-1 000 µg/l <500 µg/l Doza iniţială Doza zilnică iniţială recomandată de deferasirox comprimate filmate este 14 mg/kg. Poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 21 mg/kg de deferasirox comprimate filmate la pacienţii care necesită reducerea nivelurilor ridicate de fer din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, peste 14 ml masă eritrocitară/kg şi lună (aproximativ >4 unităţi/lună pentru un adult). Poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 7 mg/kg de deferasirox comprimate filmate la pacienţii care nu necesită reducerea nivelurilor de fer din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, mai puţin de 7 ml masă eritrocitară/kg şi lună (aproximativ <2 unităţi/lună pentru un adult). Răspunsul pacientului trebuie monitorizat şi trebuie avută în vedere o creştere a dozei dacă nu se obţine o eficacitate suficientă (vezi pct. 5.1). La pacienţii aflaţi deja în tratament cu deferoxamină, controlaţi adecvat, trebuie avută în vedere administrarea unei doze iniţiale de deferasirox comprimate filmate care reprezintă, numeric, o treime din doza de deferoxamină (de exemplu un pacient căruia i se administrează 40 mg deferoxamină/kg şi 4 zi timp de 5 zile pe săptămână (sau o cantitate echivalentă) ar putea fi trecut la o doză zilnică iniţială de 14 mg deferasirox comprimate filmate/kg şi zi). Când acest lucru are ca rezultat administrarea unei doze zilnice mai mici de 14 mg/kg, trebuie monitorizat răspunsul terapeutic al pacientului şi trebuie avută în vedere o creştere a dozei dacă nu se obţine o eficacitate suficientă (vezi pct. 5.1). Ajustarea dozei Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a feritinei în fiecare lună şi ajustarea dozei de deferasirox comprimate filmate, dacă este necesar, la fiecare 3 până la 6 luni, pe baza tendinţei de evoluţie a concentraţiei plasmatice a feritinei. Ajustările dozei pot fi efectuate în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg şi vor fi adaptate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient şi obiectivelor terapeutice (menţinerea sau reducerea încărcării cu fier). La pacienţii care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu doze de 21 mg/kg (de exemplu concentraţia plasmatică a feritininei persistă la valori peste 2500 µg/l şi nu indică o tendinţă de scădere în timp), pot fi avute în vedere doze de până la 28 mg/kg. Disponibilitatea datelor privind eficacitatea şi siguranţa pe termen lung din studii clinice efectuate cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală utilizat la doze de peste 30 mg/kg este, în prezent, limitată (264 pacienţi urmăriţi pentru un interval mediu de 1 an după creşterea dozei). Dacă se realizează numai un control foarte redus al hemosiderozei prin administrarea de doze de până la 21 mg/kg, este posibil ca o creştere suplimentară (la o doză maximă de 28 mg/kg) să nu atingă un nivel satisfăcător de control şi pot fi avute în vedere opţiuni alternative de tratament. Dacă nu se realizează un control satisfăcător la administrarea de doze de peste 21 mg/kg, tratamentul cu astfel doze nu trebuie menţinut şi trebuie avute în vedere opţiuni alternative de tratament, oricând acest lucru este posibil. Nu se recomandă administrarea de doze mai mari de 28 mg/kg deoarece nu există decât experienţă limitată în ceea ce priveşte administrarea dozelor care depăşesc această valoare (vezi pct. 5.1). La pacienţii cărora li se administrează doze mai mari de 21 mg/kg, trebuie avute în vedere reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg după ce s-a realizat controlul (de exemplu concentraţia plasmatică a feritininei este constant ≤ 2500 µg/l şi indică o tendinţă de scădere în timp). La pacienţii la care concentraţia plasmatică de feritinină a atins valoarea ţintă (de regulă, între 500 şi 1000 µg/l), trebuie avute în vedere reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg pentru menţinerea nivelurilor de feritinină în intervalul ţintă și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă. În cazul în care concentraţia plasmatică a feritinei scade constant sub 500 µg/l, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). Sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge Tratamentul de chelare trebuie început numai atunci când există dovezi ale supraîncărcării cu fer (concentraţia hepatică de fer [CHF] ≥ 5 mg Fe/g masă uscată [ms] sau concentraţia plasmatică a feritinei în mod consecvent > 800 µg/l). CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării cu fier şi trebuie utilizată oricând este disponibilă. Trebuie avută grijă în timpul tratamentului de chelare pentru a se reduce la minimum chelarea excesivă la toţi pacienţii (vezi pct. 4.4). Deferasirox comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a deferasirox, formula comprimate pentru dispersie orală (vezi pct. 5.2). În cazul trecerii de la comprimate pentru dispersie orală la comprimate filmate, doza de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită la un comprimat întreg. Tabelul 2 Doze recomandate pentru sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge Comprimate filmate 7 mg/kg și zi Creștere 3,5-7 mg/kg și zi Concentrație hepatică de fer (CHF)* ≥5 mg Fe/g ms ≥7 mg Fe/g ms sau sau Feritină plasmatică >800 µg/l Lunar >2 000 µg/l Scădere <7 mg Fe/g ms sau ≤2 000 µg/l Doza inițială Monitorizare Trepte de ajustare (la fiecare 3-6 luni) 5 3,5-7 mg/ kg și zi 14 mg/kg și zi La pacienți adulți 7 mg/kg și zi La pacienți copii și adolescenți 7 mg/kg și zi Atât la pacienți adulți, cât și la pacienți copii și adolescenți Doza maximă Întreruperea tratamentului Readministrarea tratamentului neevaluat <3 mg Fe/g ms și sau ≤2 000 µg/l <300 µg/l Nerecomandată *CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării ferice Doza iniţială Doza zilnică iniţială recomandată de deferasirox comprimate filmate la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii este de 7 mg/kg corp. Ajustarea dozei Se recomandă ca feritina plasmatică să fie monitorizată lunar pentru a se evalua răspunsul pacientului la terapie și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă (vezi pct. 4.4). La fiecare 3 până la 6 luni de tratament, trebuie avută în vedere o creştere treptată a dozei cu câte 3,5 până la 7 mg/kg dacă CHF a pacientului este ≥ 7 mg Fe/g mu sau dacă feritina plasmatică este în mod consecvent > 2000 µg/l şi nu prezintă o tendinţă descendentă, iar pacientul tolerează bine medicamentul. Dozele de deferasirox comprimate filmate de peste 14 mg/kg nu sunt recomandate, deoarece nu există experienţă cu doze peste acest nivel la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii. La pacienţii cărora nu li s-a evaluat CHF, iar feritina plasmatică este ≤ 2000 µg/l, doza de deferasirox comprimate filmate nu trebuie să depăşească 7 mg/kg. La pacienţii la care doza a fost crescută la > 7 mg/kg, se recomandă reducerea dozei la 7 mg/kg sau mai puţin atunci când CHF este < 7 mg Fe/g mu sau feritina plasmatică este ≤ 2000 µg/l. Încetarea tratamentului Odată atinsă o concentraţie satisfăcătoare de fier în organism (CHF < 3 mg Fe/g mu sau feritină plasmatică < 300 µg/l), tratamentul trebuie oprit. Nu există date disponibile în ceea ce priveşte reluarea tratamentului la pacienţii care acumulează din nou fer după atingerea unei concentraţii satisfăcătoare de fer în organism şi, prin urmare, reluarea tratamentului nu poate fi recomandată. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici (≥65 ani) Recomandările privind dozele pentru vârstnici sunt identice cu cele descrise mai sus. În studii clinice, pacienţii vârstnici au prezentat o frecvenţă mai ridicată a reacţiilor adverse comparativ cu pacienţii mai tineri (în special diaree) şi trebuie monitorizaţi atent pentru decelarea reacţiilor adverse care pot necesita ajustarea dozei. Insuficiență renală Nu s-a studiat administrarea deferasirox la pacienţii cu insuficienţă renală şi aceasta este contraindicată la pacienţii cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei < 60 ml/minut (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Insuficiență hepatică Deferasirox nu este recomandat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasificarea Child-Pugh clasa C). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasificarea Child-Pugh clasa B), doza trebuie 6 redusă considerabil, urmată de o creştere progresivă până la limita de 50 % din doza de tratament recomandată pentru pacienții cu funcție hepatică normală (vezi pct. 4.4 şi 5.2), iar deferasirox trebuie utilizat cu precauţie la astfel de pacienţi. La toţi pacienţii trebuie monitorizată funcţia hepatică înaintea iniţierii tratamentului, la fiecare 2 săptămâni în timpul primei luni şi apoi în fiecare lună (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Supraîncărcarea cu fer secundară transfuziilor de sânge: Recomandările privind dozele pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani, cu supraîncărcare de fer secundară transfuziilor de sânge, sunt identice cu cele pentru pacienţi adulţi (vezi pct. 4.2). Se recomandă ca valorile feritinei serice să fie monitorizate în fiecare lună pentru a se evalua răspunsul pacientului și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă (vezi pct. 4.4). Trebuie avute în vedere modificările în timp ale greutăţii corporale a pacienţilor copii şi adolescenţi atunci când se calculează doza. La copii cu supraîncărcare de fer secundară transfuziilor de sânge, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, expunerea este mai redusă decât la adulţi (vezi pct. 5.2). Ca urmare, la această grupă de vârstă poate fi necesară administrarea unor doze mai mari decât dozele necesare pentru adulţi. Cu toate acestea, doza iniţială trebuie să fie aceeaşi ca la adulţi, urmată de o stabilire treptată individuală a dozei. Sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge: La pacienţii copii şi adolescenţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge, doza de deferasirox comprimate filmate nu trebuie să depăşească 7 mg/kg. La aceşti pacienţi, este esenţială monitorizarea valorii CHF şi feritinei pentru a evita chelarea excesivă (vezi pct. 4.4). Pe lângă evaluările lunare ale concentraţiei feritinei plasmatice, valoarea CHF trebuie monitorizată la fiecare trei luni, atunci când valoarea feritinei plasmatice este ≤800 µg/l. Copii de la naştere până la vârsta de 23 luni: Siguranţa şi eficacitatea deferasirox la copii începând de la naştere până la vârsta de 23 luni nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Pentru administrare orală. Comprimatele filmate trebuie înghițite cu puțină apă. Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele întregi, comprimatele filmate pot fi sfărâmate și administrate prin amestecarea dozei complete cu alimente moi, de exemplu, iaurt sau piure de mere. Doza trebuie administrată imediat și intregal și nu trebuie păstrată pentru utilizare ulterioară. Comprimatele filmate trebuie administrate o dată pe zi, de preferință, la aceeași oră în fiecare zi, și pot fi administrate à jeun sau cu o masă ușoară (vezi pct. 4.5și 5.2). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Asocierea cu alte tratamente de chelare a ferului, deoarece nu s-a stabilit siguranţa unor astfel de asocieri (vezi pct. 4.5). Pacienţi cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei < 60 ml/minut. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Funcţia renală S-a studiat administrarea deferasirox numai la pacienţii cu valoare iniţială a creatininemiei cuprinsă în intervalul normal corespunzător vârstei. 7 În timpul studiilor clinice, la aproximativ 36% din pacienţi, au apărut creşteri ale creatininemiei de >33% în ≥ 2 ocazii consecutive, uneori peste limita superioară a intervalului valorilor normale. Acestea au fost dependente de doză. La aproximativ două treimi dintre pacienţii care au prezentat creşteri ale creatininemiei, acestea au revenit sub 33% din valoare fără ajustarea dozei. La cealaltă treime, creşterea creatininemiei nu a răspuns de fiecare dată la reducerea dozei sau la întreruperea administrării. În unele cazuri, s-a observat numai o stabilizare a valorilor creatininei serice după scăderea dozei. În urma utilizării deferasirox după punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.8). În unele cazuri după punerea pe piaţă, deteriorarea funcţiei renale a condus la insuficienţă renală care a necesitat dializă temporară sau permanentă. Cauzele creşterii creatininemiei nu au fost elucidate. Ca urmare, trebuie acordată o atenţie deosebită monitorizării creatininemiei la pacienţii la care se administrează medicamente care deprimă funcţia renală şi la pacienţii cărora li se administrează doze mari de deferasirox şi/sau volume scăzute de transfuzie (<7 ml masă eritrocitară/kg şi lună sau <2 unităţi/lună pentru un adult). Deşi nu s-a observat o creştere a numărului evenimentelor adverse renale după creşterea dozei de deferasirox comprimate pentru dispersie orală la peste 30 mg/kg în cadrul studiilor clinice, nu poate fi exclus un risc mărit de evenimente adverse renale la administrarea de comprimate filmate în doze de peste 21 mg/kg. Se recomandă determinarea creatininemiei de două ori înainte de iniţierea tratamentului. Creatininemia, clearance-ul creatininei (estimat pe baza formulei Cockcroft-Gault sau MDRD la adulţi şi a formulei Schwartz la copii şi adolescenţi) şi/sau concentraţiile plasmatice ale cistatinei C trebuie monitorizate , anterior tratamentului, săptămânal în prima lună după iniţierea sau modificarea tratamentului cu deferasirox (inclusiv trecerea de la o formă la alta), şi după aceea, lunar. Pacienţii cu afecţiuni renale preexistente sau pacienţii cărora li se administrează medicamente care deprimă funcţia renală pot prezenta un risc crescut pentru complicaţii. Este necesară precauţie pentru a se menţine o hidratare adecvată a pacienţilor la care apar diaree sau vărsături. Au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia acidozei metabolice care a apărut în timpul tratamentului cu deferasirox. Majoritatea acestor pacienţi avea insuficienţă renală, tubulopatie renală (sindromul Fanconi) sau diaree, sau afecţiuni a căror complicaţie cunoscută este dezechilibrul acido- bazic. Dezechilibrul acido-bazic trebuie monitorizat după cum este indicat clinic la aceste categorii de pacienţi. Întreruperea tratamentului cu deferasirox trebuie avută în vedere la pacienţii care dezvoltă acidoza metabolică. La pacienții tratați cu deferasirox, în special copii, după punerea pe piață, au fost raportate cazuri cu forme severe de tubulopatie renală (cum este sindromul Fanconi) și insuficiență renală, asociate cu modificări ale conștienței în contextul encefalopatiei hiperamonemice. Se recomandă să se aibă în vedere encefalopatia hiperamonemică și să se măsoare valorile amoniului la pacienții care dezvoltă modificări inexplicabile ale statusului mental în decursul tratamentului cu deferasirox. 8 Tabelul 3 Ajustarea dozelor și întreruperea tratamentului pentru monitorizare renală Creatinină serică Înaintea începerii tratamentului De două ori (2x) Contraindicat Monitorizare - Prima lună după începerea Săptămânal și și tratamentului sau modificarea dozei (inclusiv trecerea de la o formă la alta) Clearance-ul creatininei O dată (1x) <60 ml/min Săptămânal - Ulterior Scăderea dozei zilnice cu 7 mg/kg și zi (formula comprimat filmat), dacă sunt observați următorii parametri renali la două vizite consecutive și nu pot fi atribuiți altor cauze Pacienți adulți Lunar Lunar și și >33% peste media anterioară tratamentului > LNS adecvată vârstei ** Scăderi 33% peste media anterioară tratamentului *LNI: limita normală inferioară **LNS: limita normală superioară Tratamentul poate fi reînceput în funcție de contextul clinic individual. Scăderea dozei sau întreruperea tratamentului pot fi, de asemenea, avute în vedere dacă apar anomalii ale valorilor marker-ilor funcției renale tubulare și/sau conform indicațiilor clinice: Proteinurie (trebuie efectuat un test înaintea tratamentului și, ulterior, lunar) • Glicozurie la pacienți nediabetici și valori scăzute ale potasiului, fosfatului, magneziului sau • uraților plasmatici, fosfaturie, aminoacidurie (se vor monitoriza, după cum este necesar). Tubulopatia renală a fost raportată, în principal, la copii și adolescenți cu beta-talasemie, tratați cu deferasirox. Pacienții trebuie trimiși la un specialist pe probleme renale și, ulterior, pot fi avute în vedere alte investigații de specialitate (cum este biopsie renală) dacă apar următoarele în ciuda scăderii dozei și întreruperii tratamentului: • • Creatinina plasmatică rămâne semnificativ crescută și Anomalii persistente ale valorii altui marker al funcției renale (de exemplu, proteinurie, sindromul Fanconi). Funcţia hepatică S-au observat creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice la pacienţii trataţi cu deferasirox. După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică, dintre care unele au fost letale. La pacienții tratați cu deferasirox, în special copii, pot apărea forme severe, asociate cu modificări ale conștienței în contextul encefalopatiei hiperamonemice. Se recomandă să se aibă în vedere encefalopatia hiperamonemică și să se măsoare valorile amoniului la pacienții care dezvoltă modificări inexplicabile ale statusului mental în decursul tratamentului cu deferasirox. Trebuie procedat cu precauție pentru a menține un nivel adecvat de hidratare la pacienții care prezintă evenimente de depleție de volum (cum sunt diareea sau vărsăturile), mai ales la copiii cu boală acută. Majoritatea 9 raportărilor de insuficienţă hepatică s-au referit la pacienţi cu comorbidități grave, incluzând afecțiuni hepatice cronice preexistente (inclusiv ciroză și hepatită C) și insuficiență multiorganică. Cu toate acestea, rolul deferasirox ca factor participant sau agravant nu poate fi exclus (vezi pct. 4.8). Se recomandă să se verifice concentraţiile plasmatice ale transaminazelor, bilirubinei şi fosfatazei alcaline înainte de iniţierea tratamentului, la intervale de 2 săptămâni în prima lună şi apoi lunar. Dacă există o creştere persistentă şi progresivă a concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor, care nu poate fi pusă pe seama altor cauze, tratamentul cu deferasirox trebuie întrerupt. Odată clarificată cauza anomaliilor testelor funcţionale hepatice sau după revenirea la valori normale, poate fi avută în vedere reiniţierea cu precauţie a tratamentului cu o doză mai mică, urmată de o creştere treptată a dozei. Nu se recomandă administrarea deferasirox la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 5.2). Tabelul 4 Rezumatul recomandărilor privind monitorizarea de siguranţă Test Creatinina serică Clearance al creatininei şi/sau cistatină C plasmatică Proteinurie Alţi markeri ai funcţiei renale (cum sunt glicozuria la pacienţii fără diabet zaharat şi concentraţiile plasmatice reduse ale potasiului, fosfatului, magneziului sau uraţilor, fosfaturia, aminoaciduria) Transaminaze plasmatice, bilirubină, fosfatază alcalină Testare auditivă şi oftalmologică Greutate corporală, înălţime şi dezvoltare sexuală Frecvenţă De două ori, anterior tratamentului. Săptămânal, în timpul primei luni de tratament sau după modificarea dozei (inclusiv trecerea de la o formă la alta). Ulterior, lunar. Anterior tratamentului. Săptămânal, în prima lună de tratament sau după ajustarea dozei (inclusiv trecerea de la o formă la alta). Ulterior, lunar. Anterior tratamentului Ulterior, lunar La nevoie. Anterior tratamentului. La intervale de 2 săptămâni în timpul primei luni de tratament. Ulterior, lunar. Anterior tratamentului. Ulterior, anual. Anterior tratamentului Anual, la pacienţi copii şi adolescenţi. La pacienţii cu speranţă de viaţă redusă (de exemplu risc ridicat de sindroame mielodisplastice), în special când afecţiunile concomitente pot creşte riscul apariţiei evenimentelor adverse, efectul benefic al deferasirox poate fi limitat şi inferior riscurilor. În consecinţă, tratamentul cu deferasirox nu este recomandat la aceşti pacienţi. Este necesară precauţie la administrarea la pacienţi vârstnici din cauza unei frecvenţe mai ridicate a reacţiilor adverse (mai ales diaree). Datele la copii şi adolescenţi privind talasemia independentă de transfuziile de sânge sunt foarte limitate (vezi pct. 5.1). Ca urmare, tratamentul cu deferasirox trebuie monitorizat atent pentru a se identifica reacţiile adverse şi a se urmări încărcarea cu fer la copii şi adolescenţii. În plus, înainte de a trata cu deferasirox copiii cu supraîncărcare cu fer diagnosticaţi cu talasemie independentă de 10 transfuziile de sânge, medicul trebuie să fie conştient de faptul că urmările pe termen lung ale expunerii la aceşti pacienţi nu sunt cunoscute în prezent. Tulburări gastrointestinale S-au raportat ulceraţii şi hemoragie la nivelul tractului gastrointestinal superior, la pacienţi cărora li s-a administrat deferasirox, inclusiv copii şi adolescenţi. La unii dintre pacienţi s-au observat ulcere multiple (vezi pct. 4.8). Au existat raportări privind apariţia ulcerelor, complicate de perforaţie la nivel digestiv. De asemenea,au fost raportate hemoragii gastrointestinale letale, în special la pacienţi vârstnici care sufereau de afecţiuni maligne hematologice şi/sau număr redus de trombocite. Medicii şi pacienţii trebuie să fie permanent atenţi la apariţia semnelor şi simptomelor de ulceraţie şi hemoragie gastrointestinală în timpul terapiei cu deferasirox. În cazul ulceraţiei sau hemoragiei gastrointestinale, terapia cu deferasirox trebuie întreruptă și trebuie inițiată prompt evaluarea și tratamentul suplimentar. Este necesară precauţie la pacienţii care utilizează deferasirox în asociere cu substanţe cu potenţial ulcerogen cunoscut, cum sunt AINS, corticosteroizi sau bifosfonaţi orali, la pacienţii cărora li se administrează anticoagulante şi la pacienţii al căror număr de trombocite se situează sub 50000/mm3 (50 x 109/l) (vezi pct. 4.5). Afecţiuni cutanate Pot să apară erupţii cutanate în timpul tratamentului cu deferasirox. Erupţiile cutanate tranzitorii se remit spontan în majoritatea cazurilor. Atunci când poate fi necesară întreruperea tratamentului, tratamentul poate fi reintrodus după dispariţia erupţiei cutanate tranzitorii, cu o doză mai scăzută urmată de o creştere treptată a dozei. În cazurile severe, această reintroducere poate fi realizată în asociere cu administrarea de glucocorticoizi pe cale orală pentru o perioadă scurtă de timp. Au fost raportate reacţii adverse cutanate severe (RACS), care includ sindromul Stevens-Johnson (SJS), necroliză toxică epidermică (TEN) şi reacţia la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), care pot ameninţa viaţa sau pot fi letale. Dacă se suspectează RACS, administrarea deferasirox trebuie întreruptă şi nu trebuie reluată. La momentul prescrierii, pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la semnele şi simptomele reacţiilor cutanate severe şi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Reacţii de hipersensibilitate S-au raportat cazuri de reacţii de hipersensibilitate grave (cum sunt anafilaxie şi angioedem) la pacienţii cărora li s-a administrat deferasirox, debutul reacţiilor apărând în majoritatea cazurilor în prima lună de tratament (vezi pct. 4.8). Dacă apar astfel de reacţii, tratamentul cu deferasirox trebuie întrerupt şi trebuie instituit tratament medical adecvat. Din cauza riscului de apariție a șocului anafilactic, administrarea deferasirox nu trebuie reîncepută la pacienții care au prezentat o reacție de hipersensibilitate (vezi pct. 4.3). Tulburări de vedere şi auditive S-au raportat tulburări auditive (diminuarea auzului) şi oculare (opacifieri ale cristalinului) (vezi pct. 4.8). Astfel, înainte de începerea tratamentului şi, după aceea, la intervale regulate (la fiecare 12 luni) se recomandă control auditiv şi oftalmologic (care include examenul fundului de ochi). Dacă se observă tulburări în timpul tratamentului, poate fi avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării. Tulburări hematologice După punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de leucopenie, trombocitopenie sau pancitopenie (sau agravarea acestor citopenii) şi anemie agravată la pacienţii cărora li s-a administrat deferasirox. Majoritatea acestor pacienţi aveau tulburări hematologice preexistente care sunt frecvent asociate cu probleme ale măduvei hematogene. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă contribuţia sau rolul agravant al medicamentului. Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienţii care dezvoltă o citopenie inexplicabilă. Alte consideraţii Se recomandă monitorizarea lunară a concentraţiei plasmatice a feritinei pentru a evalua răspunsul pacientului la tratament și pentru a evita chelarea excesivă (vezi pct. 4.2). Se recomandă scăderea dozei sau monitorizarea atentă a funcției renale și hepatice și a valorilor de feritină în perioadele de tratament cu doze mari și atunci când valorile de fetitină sunt aproape de intervalul țintă. În cazul în 11 care concentraţia plasmatică a feritinei scade constant sub 500 µg/l (în supraîncărcarea cu fer secundară transfuziilor de sânge) sau sub 300 µg/l (în sindroamele de talasemie independentă de transfuzii), trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului. Rezultatele determinărilor creatininemiei, concentraţiilor plasmatice ale feritinei şi transaminazelor trebuie înregistrate şi evaluate periodic pentru stabilirea tendinţelor de evoluţie. În cadrul a două studii clinice cu durata de până la 5 ani, creşterea şi dezvoltarea sexuală a pacienţilor copii şi adolescenţi trataţi cu deferasirox nu au fost afectate (vezi pct. 4.8). Cu toate acestea, ca măsură de precauţie generală în tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi cu supraîncărcare cu fer secundară transfuziilor, trebuie monitorizate, înaintea tratamentului și la intervale regulate (la fiecare 12 luni) greutatea corporală, înălţimea şi dezvoltarea sexuală. Disfuncţia cardiacă este o complicaţie cunoscută a supraîncărcării severe cu fer. Trebuie monitorizată funcţia cardiacă în timpul tratamentului de lungă durată cu deferasirox la pacienţii cu supraîncărcare severă cu fer. Excipienți Deferasirox Accord conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”. Deferasirox Accord conține ulei de ricin. Acest medicament poate provoca disconfort la nivelul stomacului şi diaree. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu a fost stabilită siguranţa administrării deferasirox în asociere cu alţi chelatori de fer. Prin urmare, acesta nu trebuie administrat în asociere cu alţi cu chelatori de fer (vezi pct. 4.3). Interacţiuni cu alimente Cmax a deferasirox comprimate filmate a crescut (cu 29%) atunci când a fost administrat împreună cu alimente cu conținut ridicat de grăsimi. Prin urmare, deferasirox comprimate filmate poate fi administrat fie în condiţii de repaus alimentar, fie cu o masă ușoară, preferabil la aceeaşi oră în fiecare zi (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Substanţe care pot scădea expunerea sistemică a deferasirox Metabolizarea deferasirox depinde de enzimele UGT. În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox (doză unică de 30 mg/kg, formula comprimate pentru dispersie orală) şi a unui inductor UGT puternic, rifampicină (doze repetate de 600 mg/zi) a determinat o scădere a expunerii la deferasirox cu 44% (IÎ 90%: 37% - 51%). Prin urmare, utilizarea concomitentă de deferasirox cu inductori UGT puternici (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, ritonavir) poate determina o scădere a eficacităţii deferasirox. Trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a feritinei pacientului în timpul şi după administrarea concomitentă, iar doza de deferasirox trebuie ajustată dacă este necesar. Colestiramina a redus semnificativ expunerea la deferasirox în cadrul unui studiu farmacologic pentru a stabili gradul de recirculare enterohepatică (vezi pct. 5.2). Interacţiune cu midazolam şi alte substanţe metabolizate de CYP3A4 Într-un studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox comprimate pentru dispersie orală şi midazolam (un substrat test al CYP3A4) a determinat scăderea expunerii la midazolam cu 17% (IÎ 90%: 8% - 26%). În clinică, acest efect ar putea fi mai pronunţat. Ca urmare, 12 din cauza unei posibile scăderi a eficacităţii, este necesară precauţie atunci când se asociază deferasirox cu substanţe metabolizate pe calea CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, simvastatină, contraceptive hormonale, bepridil, ergotamină). Interacţiune cu repaglinidă şi alte substanţe metabolizate de CYP2C8 În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox, ca inhibitor moderat al CYP2C8 (30 mg/kg zilnic, deferasirox, formula comprimate pentru dispersie orală), cu repaglinidă, un substrat al CYP2C8, administrată sub forma unei doze unice de 0,5 mg, a crescut ASC şi Cmax ale repaglinidei de aproximativ 2,3 ori (IÎ 90% [2,03-2,63]) şi, respectiv de 1,6 ori (IÎ 90% [1,42-1,84]). Întrucât nu a fost stabilită interacţiunea la doze de repaglinidă mai mari de 0,5 mg, utilizarea concomitentă de deferasirox şi repaglinidă trebuie evitată. Dacă această asociere se dovedeşte necesară, trebuie să se efectueze monitorizarea atentă clinică şi a glicemiei (vezi pct. 4.4). Nu se poate exclude o interacţiune între deferasirox şi alte substraturi ale CYP2C8, cum este paclitaxel. Interacţiune cu teofilină şi alte substanţe metabolizate de CYP1A2 În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox ca inhibitor al CYP1A2 (doză repetată de 30 mg/kg şi zi, formula comprimate pentru dispersie orală) şi teofilină substrat CYP1A2 (doză unică de 120 mg) a determinat o creştere a ASC a teofilinei cu 84% (IÎ 90%: 73% la 95%). Cmax la administrarea dozei unice nu a fost afectată, dar se anticipează să apară o creştere a Cmax a teofilinei în cazul administrării de lungă durată. Ca urmare, nu se recomandă utilizarea concomitentă de deferasirox cu teofilină. Dacă deferasirox şi teofilina se utilizează concomitent, trebuie avute în vedere monitorizarea concentraţiei de teofilină şi scăderea dozei de teofilină. Nu poate fi exclusă o interacţiune între deferasirox şi alte substraturi ale CYP1A2. Pentru substanţele care sunt metabolizate predominant pe calea CYP1A2 şi care au un indice terapeutic îngust (de exemplu clozapină, tizanidină), se aplică aceleaşi recomandări ca pentru teofilină. Alte informaţii Nu au fost efectuate studii specifice privind administrarea concomitentă a deferasirox cu medicamente antacide care conţin aluminiu. Deşi deferasirox are o afinitate mai scăzută pentru aluminiu decât pentru fer, nu se recomandă administrarea deferasirox comprimate în asociere cu medicamente antacide care conţin aluminiu. Administrarea concomitentă a deferasirox cu substanţe care sunt cunoscute că au potenţial ulcerogen, cum sunt AINS (incluzând acidul acetilsalicilic în doze mari), corticosteroizii sau bifosfonaţii orali, poate creşte riscul toxicităţii gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a deferasirox cu anticoagulante poate, de asemenea, să crească riscul apariţiei hemoragiei gastrointestinale. Este necesară monitorizare clinică atentă atunci când deferasirox este administrat concomitent cu aceste medicamente. Administrarea concomitentă de deferasirox și busulfan au determinat o creștere a expunerii la busulfan (ASC), dar mecanismul de interacțiune rămâne neclar. Dacă este posibil, trebuie efectuată o evaluare farmacocinetică (ASC, clearance) a unei doze de busulfan de testare pentru a permite ajustarea dozei. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Pentru deferasirox nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la gravide. Studiile la animale au evidenţiat unele efecte toxice asupra funcţiei de reproducere în cazul administrării de doze maternotoxice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Ca măsură de precauţie, se recomandă să nu se utilizeze Deferasirox Accord în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Deferasirox Accord poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). Femeilor cu potenţial fertil li se recomandă utilizarea unor metode non-hormonale suplimentare sau alternative de contracepţie atunci când utilizează Deferasirox Accord. 13 Alăptarea În studiile la animale, s-a observat că deferasirox este eliminat rapid şi în proporţie mare în lapte. Nu s-au observat efecte asupra puilor. La om, nu se cunoaşte dacă deferasirox se elimină în lapte. Nu se recomandă alăptarea în timpul utilizării Deferasirox Accord. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la om. La animale, nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Deferasirox Accord are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacienţii care prezintă reacţia adversă, mai puţin frecventă, de ameţeală trebuie să fie precauţi atunci când conduc vehicule și folosesc utilaje (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacţii adverse Rezumat al profilului de siguranţă Cele mai frecvent raportate reacţii adverse în timpul tratamentului cronic din studiile clinice efectuate cu deferasirox, comprimate pentru dispersie orală, la pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi includ tulburări gastrointestinale (în principal greaţă, vărsături, diaree sau durere abdominală) şi erupţii cutanate. Diareea a fost raportată mai frecvent la pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani şi la pacienţii vârstnici. Aceste reacţii sunt dependente de doză, majoritatea au intensitate uşoară până la moderată, sunt în general, tranzitorii şi, de regulă, se remit chiar dacă se continuă tratamentul. În timpul studiilor clinice, creşteri ale creatininemiei dependente de doză au apărut la aproximativ 36% dintre pacienţi, deşi, în cele mai multe cazuri, aceasta a rămas în intervalul normal. S-au observat scăderi ale valorilor medii ale clearance-ului creatininei atât la pacienţii copii şi adolescenţi, cât şi la pacienţii adulţi, cu beta-talasemie şi supraîncărcare cu fer, în timpul primului an de tratament, dar există dovezi conform cărora acestea nu au scăzut şi mai mult în anii ulteriori de tratament. Au fost raportate creşteri ale valorilor transaminazelor hepatice. Se recomandă scheme de monitorizare de siguranţă pentru parametrii renali şi hepatici. Sunt mai puţin frecvente tulburările auditive (diminuarea auzului) şi oculare (opacitatea cristalinului) şi, de asemenea, se recomandă examinări anuale (vezi pct. 4.4). În asociere cu utilizarea deferasirox, au fost raportate reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SJS), necroliză toxică epidermică (TEN) şi reacţie la medicament, însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) (vezi pct. 4.4). Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse Reacţiile adverse sunt ordonate mai jos utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 5: Reacții adverse Tulburări hematologice și limfatice Cu frecvență necunoscută: Pancitopenie1, trombocitopenie1, anemie agravată1, neutropenie1 Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvență necunoscută: Reacții de hipersensibilitate (incluzând reacții Tulburări metabolice și de nutriție Cu frecvență necunoscută: Acidoză metabolică1 anafilactice și angioedem)1 14 Tulburări psihice Mai puțin frecvente: Anxietate, tulburări ale somnului Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Cefalee Mai puțin frecvente: Amețeli Tulburări oculare Mai puțin frecvente: Cataractă, maculopatie Rare: Nevrită optică Tulburări acustice și vestibulare Mai puțin frecvente: Surditate Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Mai puțin frecvente: Durere laringiană Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Diaree, constipaţie, vărsături, greaţă, durere abdominală, distensie abdominală, dispepsie Mai puțin frecvente: Hemoragie gastrointestinală, ulcer gastric (inclusiv ulcere Rare: Cu frecvență necunoscută: Perforare gastrointestinală1, pancreatită acută1 multiple), ulcer duodenal, gastrită Esofagită Tulburări hepatobiliare Frecvente: transaminazelor Mai puțin frecvente: Hepatită, colelitiază Cu frecvență necunoscută: Insuficiență hepatică1,2 Valori crescute ale Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Erupție cutanată tranzitorie, Frecvente: prurit Mai puțin frecvente: Tulburări de pigmentare Rare: Reacţie la medicament, însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) Cu frecvență necunoscută: Sindrom Stevens-Johnson1, vasculită alergică1, urticarie1, eritema polimorf1, alopecie1, necroliză epidemică toxică (NET)1 Tulburări renale și ale căilor urinare Foarte frecvente: Valori crescute ale creatininemiei Proteinurie Frecvente: Mai puțin frecvente: Tulburare tubulară renală2 (sindrom Fanconi dobândit), glicozurie Cu frecvență necunoscută: Insuficiență renală acută1,2, nefrită tubulointerstițială1, nefrolitiază1, necroză tubulară renală1 Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Mai puțin frecvente: Febră, edeme, fatigabilitate 1 2 Reacţii adverse raportate în timpul experienţei după punerea pe piaţă. Acestea provin din raportări spontane, pentru care nu este întotdeauna posibil să se determine frecvenţa exactă sau relaţia de cauzalitate cu expunerea la medicament. Au fost raportate forme severe, asociate cu modificări ale conștienței în contextul encefalopatiei hiperamonemice. Descrierea reacțiilor adverse selectate La aproximativ 2% dintre pacienţi s-a raportat apariţia calculilor biliari şi a tulburărilor biliare asociate. Creşteri ale valorilor concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice au fost raportate ca reacţie adversă medicamentoasă la 2% din pacienţi. Creşteri ale valorilor concentraţiilor serice ale transaminazelor mai mari de peste 10 ori limita superioară a intervalului valorilor normale, sugerând apariţia hepatitei, au fost mai puţin frecvente (0,3%). În timpul experienţei după punerea pe piaţă, s-a 15 raportat insuficienţă hepatică, uneori letală, asociată cu deferasirox (vezi pct. 4.4). Au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia acidozei metabolice. Majoritatea acestor pacienţi avea insuficienţă renală, tubulopatie renală (sindromul Fanconi) sau diaree, sau afecţiuni a căror complicaţie cunoscută este dezechilibrul acido-bazic (vezi pct. 4.4). Au fost observate cazuri de pancreatită acută gravă, fără a fi documentate afecțiuni biliare existente.. Similar tratamentului cu alţi chelatori ai ferului, la pacienţii trataţi cu deferasirox s-a observat mai puţin frecvent pierderea auzului pentru sunetele cu frecvenţe înalte şi apariţia opacifierii cristalinului (cataractă incipientă) (vezi pct. 4.4). Clearance-ul creatininei în supraîncărcarea cronică cu fer secundară transfuziilor de sânge În cadrul unei metaanalize retrospective la 2102 pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi cu beta- talasemie, cu supraîncărcare cu fer secundară transfuziilor de sânge, trataţi cu deferasirox, comprimate pentru dispersie orală, în cadrul a două studii clinice randomizate şi a patru studii deschise cu durata de până la cinci ani, în timpul primului an de tratament s-a observat o scădere medie a clearance-ului creatininei de 13,2% la pacienţi adulţi (IÎ 95%: -14,4% la -12,1%; n=935) şi 9,9% (IÎ 95%: -11,1% la -8,6%; n=1142) la pacienţi copii şi adolescenţi. La 250 pacienţi urmăriţi timp de până la cinci ani, nu s-a observat nicio scădere ulterioară a valorilor medii ale clearance-ului creatininei. Studiu clinic la pacienţii cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge În cadrul unui studiu cu durata de 1 an, efectuat la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii şi supraîncărcare cu fer (comprimate pentru dispersie orală la o doză de 10 mg/kg şi zi), diareea (9,1%), erupţiile cutanate tranzitorii (9,1%) şi greaţa (7,3%) au fost cele mai frecvente evenimente adverse cauzate de medicament. Au fost raportate concentraţii plasmatice anormale ale creatininei şi valori anormale ale clearance-ului creatininei la 5,5%, respectiv 1,8% dintre pacienţi. Creşterile concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice mai mari de 2 ori față de valoarea iniţială şi de 5 ori limita normală superioară au fost raportate la 1,8% dintre pacienţi. Copii şi adolescenţi În cadrul a două studii clinice cu durata de până la 5 ani, creşterea şi dezvoltarea sexuală a pacienţilor copii şi adolescenţi trataţi cu deferasirox nu au fost afectate (vezi pct. 4.4). Diareea este raportată mai frecvent la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani decât la pacienţii mai în vârstă. Tubulopatia renală a fost raportată, în principal, la copii şi adolescenţi cu beta-talasemie tratată cu deferasirox. În raportările de după punerea pe piață, un procentaj mare de cazuri de acidoză metabolică a apărut la copii în contextul sindromului Fanconi. A fost raportată pancreatită acută, mai ales la copii și adolescenți. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Semnele timpurii de supradozaj acut sunt efecte digestive, cum sunt durere abdominală, diaree, greață și vărsături. Au fost raportate tulburări hepatice și renale, inclusiv cazuri de valori crescute ale enzimelor hepatice și creatininei, cu revenirea la normal după întreruperea definitivă a tratamentului. O doză unică, administrată în mod eronat, de 90 mg/kg a dus la apariția sindromului Fanconi, care s-a rezolvat după tratament. Nu există un antidot specific pentru deferasirox. Pot fi indicate proceduri standard pentru abordarea terapeutică a supradozajului și tratament simptomatic, după cum este clinic adecvat. 16 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: chelatori de fer, codul ATC: V03AC03. Mecanism de acţiune Deferasirox este un chelator activ cu administrare orală, foarte selectiv pentru fer (III). Este un ligand tridentat care leagă cu afinitate mare ferul, în proporţie de 2:1. Deferasirox favorizează eliminarea ferului, în principal în materiile fecale. Deferasirox are o afinitate scăzută pentru zinc şi cupru şi nu determină scăderea constantă a valorilor concentraţiilor plasmatice ale acestor metale. Efecte farmacodinamice Într-un studiu privind echilibrul metabolic al ferului la pacienţii adulţi cu talasemie cu supraîncărcare cu fer, administrarea deferasirox, în doze zilnice de 10, 20 şi 40 mg/kg (formula comprimate pentru dispersie orală), a determinat o valoare medie netă a excreţiei de 0,119, 0,329 şi, respectiv 0,445 mg Fe/kg şi zi. Eficacitate şi siguranţă clinică Au fost efectuate studii privind eficacitatea clinică a comprimatelor pentru dispersie orală cu deferasirox. S-a studiat administrarea deferasirox la 411 pacienţi adulţi şi adolescenţi (cu vârsta  16 ani) şi la 292 pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta de 2 până la < 16 ani) cu supraîncărcare cronică cu fer secundară transfuziilor de sânge. Dintre pacienţii copii şi adolescenţi, 52 aveau vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani. Afecţiunile subiacente care au necesitat transfuzii au inclus beta-talasemie, siclemie şi alte anemii congenitale şi dobândite (sindroame mielodisplazice [MDS], sindrom Diamond-Blackfan, anemie aplastică şi alte anemii foarte rare). Tratamentul zilnic deferasirox, formula comprimate pentru dispersie orală, cu doze de 20 şi 30 mg/kg efectuat timp de un an la pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi cu beta-talasemie cărora li s-au efectuat frecvent transfuzii a determinat reduceri ale parametrilor concentraţiei totale de fer din organism; concentraţia hepatică de fer a fost redusă, în medie, cu aproximativ -0,4 şi, respectiv -8,9 mg Fe/g ficat (masă uscată biopsie (mu)), iar concentraţia plasmatică a feritinei a fost redusă, în medie, cu aproximativ -36 şi, respectiv -926 µg/l. În cazul administrării acestor doze similare, valorile raportului dintre cantitatea de fer excretată: aport de fer au fost de 1,02 (indicând echilibrul net al ferului) şi, respectiv 1,67 (indicând eliminarea netă a ferului). Deferasirox a indus răspunsuri similare la pacienţii cu supraîncărcare cu fer având alte tipuri de anemie. Administrarea de doze zilnice de 10 mg/kg (formula comprimate pentru dispersie orală) timp de un an a menţinut concentraţiei hepatică de fer şi a concentraţiei plasmatice a feritinei şi a indus un echilibru net al ferului la pacienţii cărora li se efectuează transfuzii ocazionale sau exsanguino-transfuzii. Concentraţia plasmatică a feritinei, evaluată prin monitorizare lunară, a evidenţiat modificări ale concentraţiei hepatice de fer, indicând faptul că tendinţa de evoluţie a concentraţiei plasmatice a feritinei poate fi utilizată pentru a monitoriza răspunsul terapeutic. Date clinice limitate (29 pacienţi cu funcţie cardiacă normală la momentul iniţial) obţinute prin utilizarea IRM indică faptul că tratamentul cu deferasirox 10-30 mg/kg şi zi (formula comprimate pentru dispersie orală) timp de 1 an poate reduce, de asemenea, cantitatea de fer depozitată în inimă (în medie, valoarea T2* din cadrul IRM a crescut de la 18,3 la 23,0 milisecunde). Analiza principală a studiului pivot comparativ care a inclus 586 pacienţi cu beta-talasemie şi supraîncărcare cu fer secundară transfuziilor nu a demonstrat non-inferioritatea deferasirox comprimate pentru dispersie orală faţă de deferoxamină în cadrul analizei populaţiei totale de pacienţi. Într-o analiză post-hoc a acestui studiu, a rezultat că, în subgrupul de pacienţi care prezentau concentraţii hepatice ale ferului ≥7 mg Fe/g mu trataţi cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (20 şi 30 mg/kg) sau deferoxamină (35 până la ≥ 50 mg/kg), s-au obţinut criteriile de non- inferioritate. Cu toate acestea, la pacienţii cu concentraţii hepatice ale ferului < 7 mg Fe/g mu trataţi cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (5 şi 10 mg/kg) sau deferoxamină (20 până la 17 35 mg/kg), nu s-a putut stabili non-inferioritatea din cauza dezechilibrului de administrare a celor doi chelatori. Acest dezechilibru s-a produs deoarece pacienţilor trataţi cu deferoxamină li s-a permis să continue tratamentul cu doza utilizată înaintea studiului chiar dacă aceasta era mai mare decât doza specificată în protocol. Cincizeci şi şase de pacienţi cu vârstă sub 6 ani au fost incluşi în acest studiu pivot, iar la 28 dintre aceştia s-a administrat deferasirox comprimate pentru dispersie orală. Conform rezultatelor studiilor preclinice şi clinice, a rezultat că deferasirox comprimate pentru dispersie orală ar putea fi la fel de activ ca deferoxamina atunci când este utilizat într-un raport al dozelor de 2:1 (adică o doză de deferasirox comprimate pentru dispersie orală care reprezintă numeric jumătate din doza de deferoxamină). Pentru deferasirox comprimate filmate, poate fi avut în vedere un raport de dozare de 3:1 (și anume, o doză de deferasirox comprimate filmate care, numeric, reprezintă o treime din doza de deferoxamină). Cu toate acestea, această recomandare de dozaj nu a fost evaluată prospectiv în studii clinice. În plus, la pacienţii cu diverse tipuri rare de anemie sau cu siclemie, având concentraţii hepatice ale ferului ≥ 7 mg Fe/g mu, administrarea deferasirox comprimate pentru dispersie orală în doze de până la 20 şi 30 mg/kg a determinat o scădere a concentraţiei hepatice a ferului şi a concentraţiei plasmatice a feritinei comparabilă cu cea obţinută la pacienţii cu beta-talasemie. Un studiu randomizat controlat cu placebo a fost efectuat la 225 de pacienți cu MDS (risc scăzut/Int-1) și supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor de sânge. Rezultatele acestui studiu sugerează că există un impact pozitiv al deferasirox asupra supraviețuirii fără evenimente (EFS, un criteriu final compozit care include evenimente cardiace sau hepatice non-fatale) și asupra nivelului feritinei serice. Profilul de siguranță a fost în concordanță cu studiile anterioare la pacienții adulți cu MDS. Într-un studiu observațional, cu durata de 5 ani, în care s-a administrat deferasirox la 267 copii cu vârsta cuprinsă între 2 și <6 ani (la înrolare), cu hemosideroză transfuzională, nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere clinic privind profilul de siguranță și tolerabilitate al deferasirox la pacienții copii, cu vârsta cuprinsă între 2 și <6 ani, comparativ cu populația generală de pacienți adulți și pacienți copii și adolescenți cu vârsta mai mare, inclusiv creșteri ale valorilor creatininemiei de >33% și peste limita normală superioară, în ≥2 ocazii consecutive (3,1%), și creșterea valorilor alanin aminotransferazei (ALT) de peste 5 ori limita normală superioară (4,3%). Au fost raportate evenimente unice de creștere a valorilor ALT și aspartat aminotransferazei la 20,0%, respectiv 8,3%, dintre cei 145 pacienți care au finalizat studiul. Într-un studiu pentru evaluarea siguranței deferasirox comprimate filmate și comprimate pentru dispersie orală, 173 pacienți adulți, copii și adolescenți, cu talasemie dependentă de transfuziile de sânge sau sindrom mielodisplastic au fost tratați timp de 24 săptămâni. S-a observat un profil comparabil de siguranță pentru comprimate filmate și comprimate pentru dispersie orală. A fost efectuat un studiu randomizat, deschis 1:1, la 224 pacienți copii și adolescenți, cu vârsta cuprinsă între 2 și <18 ani, cu anemie dependentă de transfuzii și supraîncărcare cu fer, pentru a evalua complianța la tratament, eficacitatea acestuia și siguranța deferasirox formulă granulară, comparativ cu formula comprimate pentru dispersie orală. Majoritatea pacienților (142, 63,4%) din studiu au avut beta-talasemie majoră, 108 (48,2%) pacienți nu au fost supuși anterior terapiei de chelare cu fer (TCF) (vârsta medie de 2 ani, 92,6% cu vârsta cuprinsă între 2 și <10 ani) și 116 (51,8%) au fost supuși anterior TCF (vârsta medie de 7,5 ani, 71,6% cu vâsta cuprinsă între 2 și <10 ani) fiind administrat anterior deferasirox la 68,1% dintre aceștia. În analiza primară efectuată la pacienții care nu au fost supuși anterior la TCF, după 24 de săptămâni de tratament, rata complianței a fost de 84,26% și 86,84% în brațul pacienților care au primit comprimate pentru dispersie orală, respectiv în brațul pacienților care au primit deferasirox granule, fără diferențe statistice semnificative. În mod similar, nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește modificările valorilor medii față de cele inițiale ale feritinei serice (FS) între cele două brațe de tratament (-171,52 μg/l [IÎ 95%: -517,40, 174,36] pentru comprimate cu dispersie orală (DO) și 4,84 μg/l [IÎ 95%: - 333,58, 343,27] pentru formulele granulare, diferența dintre valorile medii [granule - DO] 176,36 μg/l [IÎ 95%: -129,00, 481,72], valoarea p=0,25 în ambele cazuri). Studiul a concluzionat că eficacitatea tratamentului și complianța la tratament nu au fost diferite între brațele de tratament în care s-au 18 administrat deferasirox granule și deferasirox comprimate pentru dispensie orală, la momente diferite în timp (24 și 48 săptămâni). Per total, profilul de siguranță a fost comparabil între formulele granulare și comprimate pentru dispersie orală. La pacienţii cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge şi supraîncărcare cu fer, tratamentul cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală a fost evaluat în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, randomizat, dublu orb, placebo controlat. Studiul a comparat eficacitatea a două scheme de tratament diferite cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (doze iniţiale de 5 şi 10 mg/kg şi zi, 55 pacienţi în fiecare braţ de tratament) şi eficacitatea placebo (56 de pacienţi). Studiul a inclus 145 de pacienţi adulţi şi 21 de pacienţi copii şi adolescenţi. Parametrul primar de eficacitate a fost modificarea concentraţiei hepatice de fer (CHF) de la valoarea iniţială la 12 luni de tratament. Unul dintre parametrii secundari de eficacitate a fost modificarea concentraţiei plasmatice de feritină de la valoarea iniţială la valoarea înregistrată în al patrulea trimestru. La doza iniţială de 10 mg/kg şi zi, deferasirox comprimate pentru dispersie orală a determinat reduceri ale parametrilor concentraţiei totale de fer din organism. În medie, concentraţia hepatică de fer a scăzut cu 3,80 mg Fe/g ms la pacienţii trataţi cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (doza iniţială 10 mg/kg şi zi) şi a crescut cu 0,38 mg Fe/g ms la pacienţii trataţi cu placebo (p<0,001). În medie, concentraţia plasmatică de feritină a scăzut cu 222,0 µg/l la pacienţii trataţi cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (doza iniţială 10 mg/kg şi zi) şi a crescut cu 115 µg/l la pacienţii trataţi cu placebo (p<0,001). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Deferasirox comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a deferasirox, formula comprimate pentru dispersie orală. După ajustarea concentrației, formula comprimate filmate (concentrație 360 mg) a fost echivalentă cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (concentrație 500 mg) în ce privește aria medie de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) în condiții de repaus alimentar. Cmax a crescut cu 30% (IÎ 90%: 20,3% - 40,0%); totuși, analiza expunerii clinice/răspuns nu a evidențiat dovezi ale efectelor relevante din punct de vedere clinic al unei astfel de creșteri. Absorbţie Deferasirox (formula comprimate pentru dispersie orală) este absorbit după administrare orală, cu o valoare a mediană a timpului până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (tmax) de aproximativ 1,5 până la 4 ore. Biodisponibilitatea absolută (ASC) pentru deferasirox (formula comprimate pentru dispersie orală) este de aproximativ 70% comparativ cu cea determinată de doza administrată intravenos. Nu a fost stabilită biodisponibilitatea absolută a formulei comprimate filmate. Biodisponibilitatea deferasirox comprimate filmate a fost cu 36% mai mare decât cea asociată comprimatelor pentru dispersie orală. Un studiu privind efectul alimentelor, care a implicat administrarea comprimatelor filmate la voluntari sănătoși în condiții de repaus alimentar și împreună cu alimente cu conținut scăzut de grăsimi (conținut de grăsimi <10% din calorii) sau conținut ridicat de grăsimi (conținut de grăsimi >50% din calorii) a evidențiat faptul că ASC și Cmax au înregistrat o scădere ușoară după o masă cu conținut scăzut de grăsimi (cu 11%, respectiv 16%). După o masă cu conținut crescut de grăsimi, ASC și Cmax au crescut (cu 18%, respectiv 29%). Creșterile Cmax determinate de modificarea formulei administrate și de efectul mesei cu conținut ridicat de grăsimi pot fi aditive, prin urmare, se recomandă administrarea comprimatelor filmate fie în condiții de repaus alimentar, fie cu o masă ușoară. Distribuţie Deferasirox se leagă în proporţie mare (99%) de proteinele plasmatice, aproape exclusiv de albuminele plasmatice, şi are un volum de distribuţie redus, de aproximativ 14 litri la adulţi. Metabolizare Glucuronoconjugarea este principala cale de metabolizare a deferasirox, urmată de excreţia biliară. Este probabil să aibă loc deconjugarea glucuronoconjugaţilor în intestin şi reabsorbţia ulterioară (ciclu enterohepatic): într-un studiu la voluntari sănătoşi, administrarea de colestiramină după o doză unică de deferasirox a determinat reducere cu 45% a expunerii la deferasirox (ASC). 19 Deferasirox este, în principal, glucuronoconjugat pe calea UGT1A1 şi, într-o mai mică măsură, pe calea UGT1A3. Metabolizarea (oxidativă) catalizată de CYP450 a deferasirox-ului pare să aibă importanţă minoră la om (aproximativ 8%). In vitro, nu s-a observat inhibarea metabolizării deferasirox de către hidroxiuree. Eliminare Deferasirox şi metaboliţii săi sunt excretaţi, în principal, în materiile fecale (84% din doză). Excreţia renală a deferasirox şi metaboliţilor săi este minimă (8% din doză). Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare (t1/2) a variat între 8 şi 16 ore. Transportorii MRP2 şi MXR (BCRP) sunt implicaţi în excreţia biliară a deferasirox. Liniaritate/Non-liniaritate La starea de echilibru, valorile Cmax şi ASC0-24ore ale deferasirox cresc aproximativ liniar cu doza administrată. După administrarea de doze multiple, expunerea a crescut cu un factor de acumulare de 1,3 până la 2,3. Caracteristici la pacienţi Pacienți vârstnici Nu s-a studiat profilul farmacocinetic al deferasirox la vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau mai mult). Insuficienţa renală sau hepatică Nu s-a studiat profilul farmacocinetic al deferasirox la pacienţii cu insuficienţă renală. Profilul farmacocinetic al deferasirox nu a fost influenţat de concentraţiile plasmatice ale transaminazelor hepatice de până la 5 ori mai mari decât limita superioară a intervalului valorilor normale. În cadrul unui studiu clinic care a utilizat doze unice de 20 mg/kg deferasirox comprimate pentru dispersie orală, expunerea medie a crescut cu 16% la subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară (Child- Pugh clasa A) şi cu 76% la subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh clasa B) comparativ cu funcţia hepatică normală. Cmax medie a deferasirox la subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată a crescut cu 22%. Expunerea a crescut de 2,8 ori la un subiect cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Sex Femeile prezintă o valoare mai redusă (cu 17,5%) a clearance-ului aparent al deferasirox faţă de bărbaţi. Deoarece doza este ajustată individual în funcţie de răspuns, nu se anticipează ca acest lucru să aibă consecinţe clinice. Pacienți copii și adolescenți Expunerea totală la deferasirox observată la adolescenţi (cu vârsta de 12 până la ≤ 17 ani) şi copii (2 până la <12 ani) după administrarea de doze unice şi repetate a fost mai mică decât la pacienţii adulţi. La copiii cu vârsta mai mică de 6 ani expunerea a fost cu aproximativ 50% mai scăzută decât la adulţi. Deoarece doza este ajustată individual în funcţie de răspuns, nu se anticipează ca acest lucru să aibă consecinţe clinice. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau carcinogenitatea. Principalele constatări au fost toxicitatea renală şi opacifierea cristalinului (cataractă). Rezultate similare s-au constatat la animalele nou-născute şi foarte tinere. Se consideră că toxicitatea renală apare, în principal, ca urmare a carenţei de fer la animalele care nu au avut anterior supraîncărcare cu fer. Rezultatele testelor de genotoxicitate in vitro au fost negative (testul Ames, testul aberaţiilor cromozomiale) în timp ce administrarea dozelor letale de deferasirox a determinat in vivo formarea de micronuclei la nivelul măduvei hematogene, dar nu şi la nivelul ficatului, la şobolanii fără 20 supraîncărcare cu fer. Nu s-au observat asemenea efecte la şobolanii cu supraîncărcare anterioară cu fer. Deferasirox nu a fost carcinogen atunci când a fost administrat la şobolani în cadrul unui studiu cu durata de 2 ani şi la şoareci heterozigoţi transgenici p53+/- în cadrul unui studiu cu durata de 6 luni. Potenţialul de toxicitate asupra funcţiei de reproducere a fost evaluat la şobolani şi iepuri. Deferasirox nu a fost teratogen, dar a determinat la şobolani o frecvenţă crescută a variaţiilor scheletice şi a puilor născuţi morţi în cazul administrării de doze mari, care au determinat toxicitate severă la femelele care nu prezentau supraîncărcare cu fer. Deferasirox nu a determinat alte efecte asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Hidroxipropilceluloză de joasă substituție Povidonă Poloxamer Lactoză monohidrat Siliciu coloidal anhidru Stearil fumarat de sodiu Ulei de ricin hidrogenat Înveliș Hipromeloză (E464) Propilenglicol (E1520) Talc (E553b) Oxid galben de fer (E172) Dioxid de titan (E171) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din PVC-PE-PVdC/Al. Deferasirox Accord 90 mg comprimate filmate și Deferasirox Accord 180 mg comprimate filmate Ambalaje pentru unitatea comercială conținând 28 x 1, 30 x 1 , 56 x 1 sau 90 x 1 comprimat filmat. 21 Deferasirox Accord 360 mg comprimate filmate Ambalaje pentru unitatea comercială conținând 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 90 x 1 sau 300 x 1 comprimat filmat. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta, Barcelona, 08039 Spania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Deferasirox Accord 90 mg comprimate filmate EU/1/19/1412/001 EU/1/19/1412/002 EU/1/19/1412/003 EU/1/19/1412/004 Deferasirox Accord 180 mg comprimate filmate EU/1/19/1412/005 EU/1/19/1412/006 EU/1/19/1412/007 EU/1/19/1412/008 Deferasirox Accord 360 mg comprimate filmate EU/1/19/1412/009 EU/1/19/1412/010 EU/1/19/1412/011 EU/1/19/1412/012 EU/1/19/1412/013 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 09 ianuarie 2020 Data ultimei reînnoiri: 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu 22 ANEXA II A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 23 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Accord Healthcare Polska Sp.z.o.o. Ul. Lutomierska 50, 96-200, Pabianice, Polonia Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000, Malta LABORATORI FUNDACIÓ DAU C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca, Barcelona, 08040 Barcelona, Spania Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI Planul de management al riscului (PMR)  Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR-ul aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:   la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului).  Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului Înainte de lansarea Deferasirox Accord în fiecare Stat Membru, Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) trebuie să convină asupra conținutului și formatului programului educațional, inclusiv medii de comunicare, modalități de distribuție și orice alte aspecte ale programului, împreună cu autoritatea națională competentă. 24 Programul educațional are ca scop informarea profesioniștilor din domeniul sănătății și a pacienților pentru a reduce la minimum riscurile de:   Nerespectare a posologiei și a monitorizării biologice Erori de medicație cauzate de trecerea de la o formulare la alta, între Deferasirox comprimate filmate/granule și versiunile generice de deferasirox comprimate pentru dispersie orală. Riscul de eroare de medicație este cauzat de trecerea de la o formulare la alta, între Deferasirox comprimate filmate/granule și formulările generice de deferasirox comprimate pentru dispersie orală puse pe piață de diferiți DAPP și, după caz, în funcție de coexistența acestor formulări la nivel național. DAPP se va asigura că, la lansare, în fiecare Stat Membru unde este pus pe piață Deferasirox Accord, tuturor profesioniștilor din domeniul sănătății și pacienților care vor prescrie, dispensa, respectiv utiliza Deferasirox Accord li se asigură accesul la/li se pune la dispoziție următorul pachet educațional pentru toate formele farmaceutice disponibile (de exemplu, comprimate pentru dispersie orală, Deferasirox comprimate filmate și Deferasirox granule) pentru toate indicațiile:  Material educațional destinat medicilor  Pachet informațional destinat pacienților Trebuie efectuate distribuiri periodice suplimentare, mai ales după ce sunt efectuate modificări substanțiale de siguranță ale informațiilor privind produsul care să justifice actualizări ale materialului educațional. Materialul educațional pentru medici trebuie să conțină:  Rezumatul caracteristicilor produsului  Ghidul pentru profesioniștii din domeniul sănătății (care include și o listă de verificare pentru prescriere) Ghidul pentru profesioniștii din domeniul sănătății va conține următoarele elemente cheie, după caz, în funcție de coexistența formulărilor de deferasirox la nivel național:  Descrirea formulelor disponibile ale deferasirox disponibile pe piață (Deferasirox comprimate pentru dispersie orală, comprimate filmate și granule) în UE o Scheme diferite de dozare o Condiții diferite de administrare o Tabel privind conversia dozelor pentru Deferasirox comprimate filmate/granule și Deferasirox comprimate pentru dispersie orală, ca referință la trecerea de la o formulare la alta, între Deferasirox comprimate filmate/granule și versiunile generice de deferasirox comprimate pentru dispersie orală  Dozele recomandate și reguli pentru începerea tratamentului  Necesitatea de a monitoriza lunar concentraţia plasmatică a feritinei  Faptul că deferasirox cauzează creşteri ale creatininemiei la unii pacienţi o Necesitatea de a monitoriza creatininemia  De două ori înainte de iniţierea tratamentului  În fiecare săptămână în prima lună după iniţierea tratamentului sau după modificarea acestuia  După aceea, lunar o Necesitatea de a reduce cu 7 mg/kg doza, în cazul în care creşte creatininemia:  Adulţi: > 33% peste nivelul iniţial şi clearance-ul creatininei < LIN (90 ml/minut)  Copii şi adolescenţi: fie > LSVN sau clearance-ul creatininei scade la < LIN la două vizite consecutive. o Necesitatea de a întrerupe tratamentul după reducerea dozei în cazul în care creatininemia creşte: 25  Adulţi şi copii şi adolescenţi: rămân la > 33% peste valoarea iniţială sau valoarea clearance-ului creatininei < ILN (90 ml/minut) o Necesitatea de a lua în calcul o biopsie renală:  Când creatininemia este crescută şi dacă a fost detectată o altă anomalie (de exemplu proteinurie, semne ale sindromului Fanconi). Importanţa determinării valorii clearance-ului creatininei   Prezentare pe scurt a metodelor de determinare a clearance-ului creatininei  Faptul că la pacienţii trataţi cu Deferasirox Accord poate apărea creşterea concentraţiei plasmatice a transaminazelor hepatice o Necesitatea efectuării unor teste funcţionale hepatice înainte de prescriere, apoi la intervale lunare sau mai des dacă este indicat din punct de vedere clinic o Să nu prescrie medicamentul pacienţilor cu afecţiuni hepatice severe preexistente o Necesitatea întreruperii tratamentului dacă se observă o creştere persistentă şi progresivă a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice.  Necesitatea unei examinări auditive şi oftalmologice anuale  Necesitatea redactării unui tabel îndrumător care evidenţiază determinările de dinaintea tratamentului ale creatininemiei, clearance-ului creatininei, proteinuriei, concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice, concentraţiei plasmatice a feritinei, de exemplu: Înainte de iniţierea tratamentului Creatininemia în Ziua - X Creatininemie în Ziua - Y X şi Y sunt zilele (a se stabili) în care trebuie efectuate determinările dinaintea tratamentului. Valoarea 1 Valoarea 2  Un avertisment privind riscul de chelare excesivă și necesitatea monitorizării atente a valorilor feritinei serice și a funcției renale și hepatice.  Reguli pentru ajustarea dozelor și întreruperea tratamentului când sunt atinse concentrația țintă de feritină +/− concentrația țintă de fer la nivel hepatic.  Recomandări privind tratamentul în sindroamele talasemiei independente de tranfuziile de sânge (NTDT): o Informații privind faptul că un singur ciclu de tratament este propus pentru pacienții NTDT o Un avertisment privind necesitatea unei monitorizări mai atente a concentrației de fer la nivel hepatic și a concentrației plasmatice de feritină la copii și adolescenți o Un avertisment privind consecințele necunoscute în prezent ale tratamentului cronic la copii și adolescenți Pachetul informațional pentru pacient trebuie să conțină:  Prospectul cu informații pentru pacient  Ghidul pacientului Ghidul pentru pacient trebuie să includă următoarele elemente cheie: o o Informaţii despre necesitatea unei monitorizări periodice şi momentele când trebuie efectuată aceasta, a creatininemiei, a clearance-ului creatininei, a proteinuriei, a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice, a concentraţiei plasmatice a feritinei Informaţii despre faptul că poate fi luată în calcul efectuarea unei biopsii renale dacă apar tulburări renale semnificative o Disponibilitatea câtorva formule orale (de exemplu, comprimate pentru dispersie orală, comprimate filmate și granule) și diferențele dintre aceste formule (și anume, scheme diferite de dozare, condiții diferite de administrare, mai ales cu alimente) 26 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 27 A. ETICHETAREA 28 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Cutie 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Deferasirox Accord 90 mg comprimate filmate deferasirox 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conține deferasirox 90 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conține, de asemenea, lactoză și ulei de ricin. A se vedea prospectul pentru mai multe informații. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimate filmate 28 x 1 comprimat filmat 30 x 1 comprimat filmat 56 x 1 comprimat filmat 90 x 1 comprimat filmat 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 29 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta, Barcelona, 08039 Spania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/19/1412/001 EU/1/19/1412/002 EU/1/19/1412/003 EU/1/19/1412/004 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Deferasirox Accord 90 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: SN: NN: 30 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ Eticheta blisterului 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Deferasirox Accord 90 mg comprimate filmate deferasirox 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII Utilizare orală 31 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Cutie 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Deferasirox Accord 180 mg comprimate filmate deferasirox 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conține deferasirox 180 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conține, de asemenea, lactoză și ulei de ricin. A se vedea prospectul pentru mai multe informații. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimate filmate 28 x 1 comprimat filmat 30 x 1 comprimat filmat 56 x 1 comprimat filmat 90 x 1 comprimat filmat 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 32 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta, Barcelona, 08039 Spania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/19/1412/005 EU/1/19/1412/006 EU/1/19/1412/007 EU/1/19/1412/008 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Deferasirox Accord 180 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: SN: NN: 33 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ Eticheta blisterului 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Deferasirox Accord 180 mg comprimate filmate deferasirox 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII Utilizare orală 34 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Cutie 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Deferasirox Accord 360 mg comprimate filmate deferasirox 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conține deferasirox 360 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conține, de asemenea, lactoză și ulei de ricin. A se vedea prospectul pentru mai multe informații. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimate filmate 28 x 1 comprimat filmat 30 x 1 comprimat filmat 56 x 1 comprimat filmat 90 x 1 comprimat filmat 300 x 1 comprimat filmat 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 35 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta, Barcelona, 08039 Spania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/19/1412/009 EU/1/19/1412/010 EU/1/19/1412/011 EU/1/19/1412/012 EU/1/19/1412/013 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Deferasirox Accord 360 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: SN: NN: 36 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ Eticheta blisterului 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Deferasirox Accord 360 mg comprimate filmate deferasirox 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII Utilizare orală 37 B. PROSPECTUL 38 Prospect: Informaţii pentru pacient Deferasirox Accord 90 mg comprimate filmate Deferasirox Accord 180 mg comprimate filmate Deferasirox Accord 360 mg comprimate filmate deferasirox Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Deferasirox Accord şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Deferasirox Accord Cum să luaţi Deferasirox Accord Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Deferasirox Accord Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Deferasirox Accord şi pentru ce se utilizează Ce este Deferasirox Accord Deferasirox Accord conţine o substanţă activă numită deferasirox. Acesta este un chelator de fier, care este un medicament utilizat pentru a elimina surplusul de fier din organism (numit şi supraîncărcare cu fier). Acesta captează şi elimină surplusul de fier, care este apoi excretat, în principal, în scaun. Pentru ce se utilizează Deferasirox Accord Transfuziile repetate de sânge pot fi necesare la pacienţii cu diverse tipuri de anemii (de exemplu talasemie, anemie cu celule în seceră sau sindroame mielodisplazice (MDS)). Cu toate acestea, transfuziile repetate de sânge pot determina o acumulare de fier în exces. Aceasta se produce deoarece sângele conţine fier şi organismul dumneavoastră nu dispune de un mod natural de a elimina surplusul de fier pe care îl obţineţi o dată cu transfuziile de sânge. La pacienţii cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii, încărcarea cu fer poate apărea, de asemenea, în timp, în principal, din cauza absorbţiei crescute a ferului din alimentaţie, ca răspuns la numărul redus de celule ale sângelui. În timp, surplusul de fier poate produce leziuni la nivelul organelor vitale, cum sunt ficatul şi inima. Medicamentele numite chelatori de fier sunt utilizate pentru a elimina surplusul de fier şi pentru a reduce riscul de producere a leziunilor organice. Deferasirox Accord este utilizat pentru tratarea supraîncărcării cronice cu fier apărută ca urmare a transfuziilor frecvente de sânge la pacienţii cu beta-talasemie majoră cu vârsta de 6 ani sau mai mari. De asemenea, Deferasirox Accord este utilizat pentru a trata supraîncărcarea cronică cu fer atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la pacienţii cu beta-talasemie majoră cu supraîncărcare cu fier apărută ca urmare a transfuziilor de sânge ocazionale la pacienţi cu alte tipuri de anemii şi la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani. Deferasirox Accord este utilizat, de asemenea, atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la pacienţi cu vârsta de 10 ani sau peste această vârstă, care au supraîncărcare cu fer asociată cu sindroamele de talasemie, dar care nu sunt dependenţi de transfuzii. 39 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Deferasirox Accord Nu luaţi Deferasirox Accord - dacă sunteţi alergic la deferasirox sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dacă este valabil în cazul dumneavoastră, spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a lua Deferasirox Accord. Dacă presupuneţi că puteţi fi alergic(ă), adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări. dacă aveţi afecţiuni moderate sau severe ale rinichilor. dacă utilizaţi în prezent orice alte medicamente pentru chelarea fierului. - - Deferasirox Accord nu este recomandat - dacă sunteţi într-un stadiu avansat de sindrom mielodisplazic (MDS; producţie scăzută de celule sanguine de către măduva osoasă) sau suferiţi de cancer în stadiu avansat. - - - - - - Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi Deferasirox Accord, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului - - - dacă aveţi probleme cu rinichii sau ficatul. dacă aveţi probleme cu inima din cauza supraîncărcării cu fier. dacă observaţi scăderea marcată a cantităţii de urină pe care o eliminaţi (semn al unei probleme a rinichilor). dacă aveţi o erupţie trecătoare severă pe piele sau dificultăţi în respiraţie şi ameţeli sau umflarea în principal a feţei şi gâtului (semne ale unei reacţii alergice severe, vezi şi punctul 4 „Reacţii adverse posibile”). dacă prezentaţi o combinaţie a oricărora dintre simptomele următoare: erupţii trecătoare pe piele, suferiţi de înroşirea pielii, prezentaţi vezicule la nivelul buzelor, ochilor sau gurii, suferiţi de descuamarea pielii, febră mare, simptome similare gripei, ganglioni limfatici măriţi (semne ale unei reacţii severe pe piele, vezi şi punctul 4 „Reacţii adverse posibile”). dacă prezentaţi o asociere de simptome precum somnolenţă, durere în regiunea abdominală superioară dreaptă, îngălbenirea sau accentuarea îngălbenirii pielii sau ochilor şi urină de culoare închisă (semne ale unor probleme ale ficatului). dacă prezentați dificultăți în a gândi, a vă aminti lucruri sau a rezolva probleme, a fi alert sau conștient sau dacă prezentați somnolență însoțită de o stare de lipsă de energie (semne ale unei concentrații mari de amoniac în sânge, care pot fi asociate cu probleme ale ficatului sau rinichilor, vedeți și secțiunea „Reacții adverse posibile”). dacă vărsaţi sânge şi/sau aveţi scaune de culoare neagră. dacă prezentaţi dureri abdominale frecvente, în special după masă sau după ce luaţi Deferasirox Accord. dacă prezentaţi arsuri frecvente în capul pieptului. dacă aveţi un număr redus de trombocite sau leucocite la analizele de sânge. dacă prezentaţi vedere înceţoşată. dacă aveţi diaree sau vărsături. - - - - Dacă oricare dintre acestea sunt valabile în cazul dumneavoastră, spuneţi-i imediat medicului dumneavoastră. Urmărirea tratamentului dumneavoastră cu Deferasirox Accord În timpul tratamentului vi se vor efectua periodic analize ale sângelui şi urinei. Acestea vor supraveghea cantitatea de fier din sângele dumneavoastră (concentraţie sanguină de feritină) pentru a vedea cât de bine acţionează Deferasirox Accord. De asemenea, analizele vă vor supraveghea funcţia rinichilor (concentraţia din sânge a creatininei, prezenţa proteinelor în urină) şi a ficatului (concentraţia sanguină a transaminazelor). Este posibil ca medicul dumneavoastră să solicite să vi se efectueze o biopsie a rinichiului dacă acesta suspectează deteriorarea semnificativă a rinichiului. De asemenea, vi se pot efectua teste RMN (de rezonanţă magnetică nucleară) pentru a stabili cantitatea de fier de la nivelul ficatului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră va ţine seama de aceste analize atunci când va decide ce doză de Deferasirox Accord este cea mai potrivită pentru dumneavoastră şi, de asemenea, va utiliza aceste teste pentru a decide când trebuie să întrerupeţi administrarea Deferasirox Accord. 40 Ca măsură de precauţie, vederea şi auzul dumneavoastră vor fi examinate în fiecare an în timpul tratamentului. Deferasirox Accord împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Este vorba în mod special de: - - alţi chelatori de fer, care nu trebuie administraţi împreună cu Deferasirox Accord, antiacide (medicamente utilizate pentru tratamentul arsurilor în capul pieptului) care conţin aluminiu, care nu trebuie administrate în acelaşi moment al zilei cu Deferasirox Accord, ciclosporină (utilizată pentru a preveni respingerea de către organism a unui organ transplantat sau în cazul altor boli, cum sunt poliartrita reumatoidă sau dermatita atopică), simvastatină (utilizată pentru a scădea nivelul colesterolului), anumite medicamente antialgice sau medicamente antiinflamatoare (de exemplu acid acetilsalicilic, ibuprofen, corticosteroizi), bifosfonaţi orali (utilizaţi pentru tratamentul osteoporozei), medicamente anticoagulante (utilizate pentru a preveni sau trata coagularea sângelui), contraceptive hormonale (medicamente pentru prevenirea sarcinii), bepridil, ergotamină (utilizate pentru probleme cu inima și migrene), replaniglidă (utilizat în tratamentul diabetului zaharat), rifampicină (utilizată în tratamentul tuberculozei), fenitoină, fenobarbital, carbamazepină (utilizate în tratamentul epilepsiei), ritonavir (utilizat în tratamentul infecţiei cu HIV), paclitaxel (utilizat în tratamentul cancerului), teofilină (utilizată în tratamentul afecţiunilor respiratorii, cum este astmul bronşic), clozapină (utilizată în tratamentul tulburărilor psihice, cum ar fi schizofrenia), tizanidină (utilizată ca relaxant al muşchilor), colestiramină (utilizată pentru reducerea nivelurilor de colesterol din sânge), busulfan (utilizat ca tratament înainte de transplant pentru a distruge măduva osoasă inițială înainte de transplant), midazolam (utilizat pentru ameliorarea anxietății și/sau insomniei). - Pot fi necesare analize suplimentare pentru a supraveghea concentraţiile din sânge ale unora dintre aceste medicamente. - - - - - - - - - - - - - - - - - Vârstnici (persoane cu vârsta de 65 ani sau mai mult) Deferasirox Accord poate fi utilizat de către persoane cu vârsta de 65 ani sau mai mult în aceeaşi doză ca şi pentru alţi adulţi. Pacienţii vârstnici pot prezenta mai multe reacţii adverse (în special diaree) decât pacienţii mai tineri. Aceştia trebuie urmăriţi cu atenţie de medicul lor pentru detectarea reacţiilor adverse care pot necesita modificarea tratamentului. Copii şi adolescenţi Deferasirox Accord poate fi utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta de 2 ani sau mai mult cărora li se administrează transfuzii regulate de sânge şi la copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 ani sau mai mult cărora nu li se administrează transfuzii regulate de sânge. Pe măsură ce pacientul creşte, medicul va modifica doza. Deferasirox Accord nu este recomandat la copiii cu vârsta sub 2 ani. Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Nu se recomandă administrarea Deferasirox Accord în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Dacă, în prezent, utilizaţi un contraceptiv hormonal pentru a evita apariţia sarcinii, trebuie să utilizaţi o metodă contraceptivă suplimentară sau alternativă (de exemplu, prezervativ), deoarece Deferasirox Accord poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale. 41 Nu se recomandă alăptarea în timpul tratamentului cu Deferasirox Accord. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Dacă vă simţiţi ameţit după ce aţi luat Deferasirox Accord, nu conduceţi vehicule și nu folosiţi unelte și utilaje până când nu vă simţiţi bine. Deferasirox Accord conține lactoză (un tip de zahăr) Dacă medicul dumneavoastră v-a atenționat că aveți intoleranță la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebați înainte de a lua acest medicament. Deferasirox Accord conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”. Deferasirox Accord conține ulei de ricin Acest medicament poate provoca disconfort la nivelul stomacului şi diaree. 3. Cum să luaţi Deferasirox Accord Tratamentul cu Deferasirox Accord va fi supravegheat de către un medic cu experienţă în tratamentul supraîncărcării cu fier apărută ca urmare a transfuziilor de sânge. Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Cât Deferasirox Accord trebuie să luaţi Pentru toţi pacienţii doza de Deferasirox Accord depinde de greutatea corpului. Medicul dumneavoastră va calcula doza de care aveţi nevoie şi vă va spune câte comprimate să luaţi în fiecare zi.  Doza zilnică uzuală de Deferasirox Accord comprimate filmate la începutul tratamentului pentru pacienţi cărora li se administrează transfuzii regulate de sânge este de 14 mg pe kilogram greutate corporală. Medicul vă poate recomanda o doză de început mai mare sau mai mică, în funcţie de necesităţile dumneavoastră de tratament. Doza zilnică obişnuită de Deferasirox Accord comprimate filmate la începutul tratamentului pentru pacienţi cărora nu li se administrează transfuzii regulate de sânge este de 7 mg pe kilogram greutate corporală. În funcţie de răspunsul dumneavoastră la tratament, medicul dumneavoastră vă poate modifica mai târziu tratamentul prin creşterea sau scăderea dozei. Doza zilnică maximă recomandată de Deferasirox Accord comprimate filmate este:  28 mg pe kilogram greutate corporală pentru pacienţi cărora li se administrează transfuzii regulate de sânge, 14 mg pe kilogram greutate corporală pentru pacienţi adulţi cărora nu li se administrează transfuzii regulate de sânge, 7 mg per kilogram greutate corporală pentru copii şi adolescenţi cărora nu li se administrează transfuzii regulate de sânge.      În unele țări, deferasirox poate fi disponibil și sub formă de comprimate pentru dispersie orală, fabricate de alți producători. Dacă treceți de la astfel de comprimate pentru dispersie orală la Deferasirox Accord comprimate filmate, doza dumneavoastră se va schimba. Medicul dumneavoastră va calcula doza de care aveți nevoie și vă va spune câte comprimate filmate să luați în fiecare zi. Când să luaţi Deferasirox Accord  Luaţi Deferasirox Accord o dată pe zi, zilnic, la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi, cu puțină apă.  Luați Deferasirox Accord comprimate filmate fie pe stomacul gol, fie cu o masă ușoară. 42 Administrarea Deferasirox Accord la aceeaşi oră în fiecare zi vă va ajuta, de asemenea, să ţineţi minte mai uşor când să administraţi comprimatele. Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele întregi, Deferasirox Accord comprimate filmate poate fi sfărâmat și administrat prin amestecarea dozei complete cu alimente moi, de exemplu, iaurt sau piure de mere. Cantitatea de alimente trebuie administrată imediat și intregal. Nu o păstrați pentru utilizare ulterioară. Cât timp se administrează Deferasirox Accord Continuaţi să luaţi Deferasirox Accord în fiecare zi atât timp cât vă spune medicul dumneavoastră. Acesta este un tratament de lungă durată, care poate să dureze luni sau ani. Medicul dumneavoastră vă va supraveghea periodic starea pentru a vedea dacă tratamentul are efectul dorit (de asemenea, vezi punctul 2: „Supravegherea tratamentului dumneavoastră cu Deferasirox Accord”). Dacă aveţi întrebări despre cât timp să administraţi Deferasirox Accord, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Dacă luaţi mai mult Deferasirox Accord decât trebuie Dacă aţi luat prea mult Deferasirox Accord sau dacă altcineva a luat din greşeală comprimatele, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră sau mergeţi la spital pentru asistenţă medicală. Arătaţi medicului ambalajul comprimatelor. Poate fi necesar tratament medical urgent. Este posibil să prezentați efecte cum sunt durere abdominală, diaree, greață și vărsături și probleme ale rinichilor sau ficatului care pot fi grave. Dacă uitaţi să luaţi Deferasirox Accord Dacă uitaţi să luaţi o doză, luaţi-o de îndată ce vă amintiţi, în aceeaşi zi. Administraţi următoarea doză conform programului de administrare. Nu luaţi o doză dublă a doua zi pentru a compensa comprimatul (comprimatele) uitat(e). Dacă încetaţi să luaţi Deferasirox Accord Nu încetaţi administrarea Deferasirox Accord decât dacă medicul dumneavoastră vă spune să faceţi acest lucru. Dacă încetaţi administrarea acestuia, surplusul de fier nu va mai fi eliminat din organismul dumneavoastră (de asemenea, vezi mai sus la punctul „Cât timp se administrează Deferasirox Accord”). 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate şi dispar, în general, după câteva zile până la câteva săptămâni de tratament. Unele reacţii adverse pot fi grave şi necesită asistenţă medicală imediată. Aceste reacţii adverse sunt mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 utilizator din 100 persoane) sau rare (pot afecta până la 1 utilizator din 1000 persoane).  Dacă aveţi o erupţie pe piele severă, dificultăţi la respiraţie şi ameţeală sau umflarea mai ales a feţei şi gâtului (semne ale unei reacţii alergice severe), Dacă prezentaţi o combinaţie a oricărora dintre simptomele următoare: erupţii trecătoare pe piele, vi se înroşeşte pielea, vă apar vezicule la nivelul buzelor, ochilor sau gurii, vi se cojeşte pielea, aveţi febră mare, simptome similare gripei, ganglioni limfatici măriţi (semne ale unor reacţii severe la nivelul pielii), Dacă observaţi o scădere marcată a eliminării de urină (semn al unei probleme a rinichiului), Dacă prezentaţi o asociere de simptome precum somnolenţă, durere în regiunea abdominală superioară dreaptă, îngălbenirea sau accentuarea îngălbenirii pielii sau ochilor şi urină de culoare închisă (semne ale unor probleme ale ficatului), Dacă prezentați dificultăți în a gândi, a vă aminti lucruri sau a rezolva probleme, a fi alert sau conștient sau dacă prezentați somnolență însoțită de o stare de lipsă de energie (semne ale unei     43   concentrații mari de amoniac în sânge, care pot fi asociate cu probleme ale ficatului sau rinichilor și care duc la o modificare a funcției creierului dumneavoastră), Dacă vărsaţi sânge şi/sau aveţi scaune de culoare neagră, Dacă prezentaţi dureri abdominale frecvente, în special după masă sau după ce luaţi Deferasirox Accord,  Dacă prezentaţi arsuri frecvente în capul pieptului,  Dacă prezentaţi pierderea parţială a vederii,  Dacă prezentați durere severă în partea superioară a stomacului (pancreatită). opriţi administrarea acestui medicament şi spuneţi imediat medicului dumneavoastră. Unele reacţii adverse pot deveni grave. Aceste reacţii adverse sunt mai puţin frecvente.   spuneţi medicului dumneavoastră cât mai repede posibil. Dacă vederea vi se înceţoşează sau devine tulbure, Dacă vi se reduce auzul, Alte reacţii adverse Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 utilizator din 10 persoane).  Tulburări ale testelor funcţiei rinichilor. Unele reacţii adverse sunt frecvente. Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane).  Tulburări gastrointestinale precum greaţă, vărsături, diaree, durere la nivelul abdomenului, balonare, constipaţie, indigestie Erupţie trecătoare pe piele Durere de cap Modificare a rezultatelor testelor funcţiei ficatului Mâncărime Modificare a rezultatelor testului urinei (proteine în urină)      Dacă oricare dintre aceste reacţii vă afectează sever, spuneţi medicului dumneavoastră. Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane).         Dacă oricare din aceste reacţii vă afectează sever, spuneţi medicului dumneavoastră. Ameţeli Febră Durere în gât Umflarea braţelor şi picioarelor Modificări de culoare a pielii Teamă fără motiv Tulburări ale somnului Oboseală Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).  O scădere a numărului celulelor implicate în coagularea sângelui (trombocitopenie), a numărului de globule roşii (anemie agravată), a numărului de celule albe (neutropenie) sau a numărului tuturor tipurilor de celule (pancitopenia) Căderea părului Pietre la rinichi Volum mic de urină Rupere la nivelul peretelui stomacului sau intestinului care poate cauza durere și greață Durere severă în partea superioară a stomacului (pancreatită) Valoare anormală a acidului din sânge       Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 44 Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Deferasirox Accord     Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe blister şi cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Nu utilizaţi dacă observaţi că ambalajul este deteriorat sau prezintă semne de deschidere anterioară. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Deferasirox Accord Substanţa activă este deferasirox. Fiecare comprimat filmat (comprimat) conţine deferasirox 90 mg. Fiecare comprimat filmat (comprimat) conţine deferasirox 180 mg. Fiecare comprimat filmat (comprimat) conţine deferasirox 360 mg. Celelalte componente sunt: celuloză microcristalină; croscarmeloză sodică, hidroxipropilceluloză de joasă substituție; povidonă; poloxamer, lactoză monohidrat, siliciu coloidal anhidru, stearil fumarat de sodiu, ulei de ricin hidrogenat (vezi pct. 2).. Înveliș: hipromeloză (E464), propilenglicol (E1520), talc (E553b), oxid galben de fer (E172), dioxid de titan (E171). Cum arată Deferasirox Accord şi conţinutul ambalajului Deferasirox Accord 90 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate ovale, biconvexe, cu margini rotunjite, de culoare galbenă, marcate cu „D” pe o față și „90”pe cealaltă față. Deferasirox Accord 180 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate ovale, biconvexe, cu margini rotunjite, de culoare galbenă, marcate cu „D” pe o față și „180”pe cealaltă față. Deferasirox Accord 360 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate ovale, biconvexe, cu margini rotunjite, de culoare galbenă, marcate cu „D” pe o față și „360”pe cealaltă față. Deferasirox Accord 90 mg comprimate filmate și Deferasirox Accord 180 mg comprimate filmate sunt disponibile în blistere din PVC-PE-PVdC/Al, în cutii cu 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1 sau 90 x 1 comprimat filmat. Deferasirox Accord 360 mg comprimate filmate sunt disponibile în blistere din PVC-PE-PVdC/Al, în cutii cu 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 90 x 1 sau 300 x 1 comprimat filmat. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta, Barcelona, 08039 Spania 45 Fabricantul Accord Healthcare Polska Sp.z.o.o. Ul. Lutomierska 50, 96-200, Pabianice, Polonia Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000, Malta LABORATORI FUNDACIÓ DAU C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca, Barcelona, 08040 Barcelona, Spania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LX / MT / NL / NO / PT / PL / RO / SE / SI / SK / UK(NI) / ES Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64 EL Win Medica Pharmaceutical S.A. Tel: +30 210 7488 821 Acest prospect a fost revizuit în <{LL/AAAA}> Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 46