ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ronapreve 300 mg + 300 mg soluţie injectabilă/perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Flacoane a câte 300 mg pentru utilizare unică, în ambalaj comun Fiecare flacon de casirivimab conţine casirivimab 300 mg per 2,5 ml (120 mg/ml). Fiecare flacon de imdevimab conţine imdevimab 300 mg per 2,5 ml (120 mg/ml). Casirivimab şi imdevimab sunt doi anticorpi monoclonali umani recombinanți tip IgG1 produşi prin tehnologia ADN recombinant în celule ovariene de hamster chinezesc. Excipient (excipienţi) cu efect cunoscut Fiecare flacon de casirivimab conține 2,5 mg de polisorbat 80. Fiecare flacon de imdevimab conține 2,5 mg de polisorbat 80. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă/perfuzabilă. Soluţie limpede până la uşor opalescentă şi incoloră până la galben pal, cu un pH de aproximativ 6,0 și cu o osmolalitate cuprinsă între 279–418 mmol/kg pentru casirivimab și între 283–425 mmol/kg pentru imdevimab. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Ronapreve este indicat pentru: ● Tratamentul bolii COVID-19 la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani şi peste, cu o greutate corporală de minimum 10 kg, care nu necesită administrare suplimentară de oxigen şi care prezintă risc crescut de progresie la o formă severă de COVID-19. Tratamentul bolii COVID-19 la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani şi peste, cu o greutate corporală de minimum 40 kg care necesită administrare suplimentară de oxigen și prezintă rezultat negativ la testul de anticorpi anti-SARS-CoV-2. Prevenirea bolii COVID-19 la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani şi peste, cu o greutate corporală de minimum 40 kg. ● ● Ronapreve trebuie utilizat în conformitate cu recomandările oficiale, atunci când acestea sunt disponibile și pe baza informațiilor privind acțiunea casirivimab și a imdevimab împotriva variantelor virale circulante prezente (vezi pct. 4.4 și 5.1). 2 4.2 Doze şi mod de administrare Administrarea trebuie efectuată în condiţii care permit abordarea terapeutică a reacţiilor de hipersensibilitate severe, precum anafilaxia. După administrare, pacienţii trebuie monitorizaţi conform practicilor medicale locale. Doze Ronapreve poate fi administrat intravenos sau subcutanat, în funcție de vârsta și greutatea pacientului, precum și în funcție de indicație (de exemplu, tratament sau prevenire a bolii COVID-19). Tratamentul COVID-19 la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 10 kg, care nu necesită administrare suplimentară de oxigen Recomandările privind dozele sunt prezentate în Tabelul 1. La acești pacienți, tratamentul cu casirivimab și imdevimab trebuie inițiat în decurs de 7 zile de la instalarea simptomelor de COVID-19. Tabelul 1: Recomandări privind dozele de casirivimab și imdevimab pentru tratamentul adulților, adolescenților și copiilor cu vârsta de 2 ani și peste care nu necesită administrarea suplimentară de oxigen Greutatea corporală a pacienților Doza de anticorpi între 10 kg și 20 kg între 20 kg și 40 kg 155 mg de casirivimab 155 mg de imdevimab. 270 mg de casirivimab 270 mg de imdevimab. Volumul pungii de perfuzie preumplute cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau glucoză 50 mg/ml (5%) 50 ml, 100 ml, 150 ml 50 ml, 100 ml, 150 ml, 250 ml Cel puțin 40 kg 600 mg de casirivimab 600 mg de imdevimab. 50 ml, 100 ml, 150 ml, 250 ml Volumul care trebuie extras din fiecare flacon corespunzător și diluat suplimentar înainte de administrare (vezi pct. 6.6) 1,3 ml dintr-un flacon de casirivimab 300 mg 1,3 ml dintr-un flacon de imdevimab 300 mg 2,3 ml în total de casirivimab din flacoane de 300 mg pentru utilizare unică 2,3 ml în total de imdevimab din flacoane de 300 mg pentru utilizare unică 2,5 ml din două flacoane de casirivimab 300 mg 2,5 ml din două flacoane de imdevimab 300 mg Volum total pentru 1 doză Durata perfuziei intravenoase 2,6 ml 2 ore 4,6 ml 2 ore 10 ml 20 sau 30 minute în funcție de volumul perfuziei, vezi pct. 6.6 La copii cu vârsta cuprinsă între 2 ani și 11 ani și la toți pacienții cu greutatea corporală sub 40 kg, administrarea concomitentă de casirivimab și imdevimab se face sub forma unei perfuzii intravenoase unice, exclusiv prin pompă sau prin perfuzie gravitațională (vezi Tabelul 1). La adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, cu o greutate corporală de minimum 40 kg, casirivimab şi imdevimab se administrează într-o singură perfuzie intravenoasă sau prin injectare 3 subcutanată (vezi Tabelele 1 și 4). Vezi pct. 4.4. Tratamentul COVID-19 la pacienți adulți și adolescenți cu greutatea de cel puțin 40 kg, care necesită administrare suplimentară de oxigen Doza recomandată este de 4000 mg de casirivimab şi 4000 mg de imdevimab, administrate într-o singură perfuzie intravenoasă (vezi Tabelul 2 din Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru Ronapreve). Tabelul 2: Recomandări privind dozele de casirivimab și imdevimab pentru tratamentul adulților și adolescenților cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg care necesită administrarea suplimentară de oxigen Indicație Doza de anticorpi Volumul care trebuie extras din fiecare flacon corespunzător și diluat suplimentar înainte de administrare (vezi pct. 6.6) Volum total pentru 1 doză Durata perfuziei intravenoase Volumul pungii de perfuzie preumplute cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau glucoză 50 mg/ml (5%) 250 ml* Tratament (pacienți care necesită administrare suplimentară de oxigen) 4000 mg casirivimab și 4000 mg imdevimab 33,3 ml în total de casirivimab din flacoanele de 300 mg pentru utilizare unică 33,3 ml în total de imdevimab din flacoanele de 300 mg pentru utilizare unică De asemenea, consultați și RCP-ul pentru Ronapreve 1332 mg + 1332 mg soluție injectabilă/perfuzabilă 1 oră 66,6 ml *Extrageți și eliminați 66,6 ml clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau glucoză 50 mg/ml (5%) din punga de perfuzie înainte de adăugarea casirivimab și imdevimab Prevenţia COVID-19 la pacienții adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg. Profilaxie post-expunere Doza recomandată este de 600 mg de casirivimab şi 600 mg de imdevimab, administrată într-o singură perfuzie intravenoasă sau prin injectare subcutanată (vezi Tabelele 3 și 4). Asocierea de casirivimab cu imdevimab trebuie administrată cât mai curând posibil după contactul cu un caz de COVID-19. Profilaxie pre-expunere Doza iniţială este de 600 mg de casirivimab şi 600 mg de imdevimab, administrată într-o singură perfuzie intravenoasă sau prin injectare subcutanată (vezi Tabelele 3 și 4). Ulterior, pot fi administrate doze de 300 mg de casirivimab şi 300 mg de imdevimab, într-o singură perfuzie intravenoasă sau prin injectare subcutanată, la interval de 4 săptămâni, până când profilaxia nu mai este necesară. Nu există date privind administrarea de doze repetate pe o perioadă mai lungă de 24 săptămâni (6 doze). 4 Tabelul 3: Recomandări privind dozele de casirivimab și imdevimab pentru prevenție la pacienții adulți și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg Volumul pungii de perfuzie preumplute cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau glucoză 50 mg/ml (5%) 50 ml, 100 ml, 150 ml 250 ml Indicație Doza de anticorpi Profilaxia post- expunere (doză unică) Profilaxia pre- expunere (doza inițială) Profilaxia pre- expunere (doze repetate) 600 mg casirivimab și 600 mg imdevimab 300 mg casirivimab și 300 mg imdevimab Volumul care trebuie extras din fiecare flacon corespunzător și diluat suplimentar înainte de administrare (vezi pct. 6.6) Volum total pentru 1 doză Durata perfuziei intravenoase 2,5 ml din două flacoane de casirivimab 300 mg 2,5 ml din două flacoane de imdevimab 300 mg 50 ml, 100 ml, 150 ml 250 ml 2,5 ml dintr-un flacon de casirivimab 300 mg 2,5 ml dintr-un flacon de imdevimab 300 mg 20 sau 30 minute (în funcție de volumul de diluare, vezi pct. 6.6) 20 sau 30 minute (în funcție de volumul de diluare, vezi pct. 6.6) 10 ml 5 ml Doze omise În cazul administrării de doze repetate pentru profilaxia pre-expunere, dacă se omite o doză de Ronapreve, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil. Ulterior, schema de administrare trebuie ajustată pentru menţinerea unui interval adecvat între doze. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienți cu vârsta peste 65 de ani (vezi pct. 5.2). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea casirivimab şi imdevimab nu au fost stabilite în următoarele grupuri, deoarece nu sunt disponibile date: ● ● ● copii cu vârsta <2 ani și cu greutatea <10 kg, care nu necesită administrare suplimentară de oxigen pentru tratamentul COVID-19 copii cu vârsta <12 ani și cu greutatea <40 kg, cărora li se administrează oxigen suplimentar pentru tratamentul COVID-19 copii cu vârsta <12 ani și cu greutatea <40 kg pentru prevenirea COVID-19 5 Mod de administrare Ronapreve este destinat exclusiv administrării pe cale intravenoasă sau subcutanată. Fiecare flacon este pentru o singură utilizare. Perfuzia intravenoasă Pentru instrucţiuni detaliate referitoare la pregătirea şi administrarea acestui medicament, vezi pct. 6.6. Perfuzia poate fi încetinită, întreruptă sau oprită dacă pacientul prezintă semne ale unor evenimente adverse legate de perfuzie sau alte reacţii adverse (vezi pct. 4.4). Injectarea subcutanată Pentru instrucţiuni detaliate referitoare la pregătirea şi administrarea acestui medicament, vezi pct. 6.6. Injecţiile subcutanate de casirivimab şi imdevimab se vor administra consecutiv în locuri diferite ale corpului (în partea superioară a coapselor, partea superioară exterioară a braţelor sau în abdomen, cu evitarea zonei de 5 cm din jurul ombilicului şi a regiunii taliei). Tabelul 4: 300 mg imdevimab pentru injectare subcutanată Pregătirea a 600 mg casirivimab şi 600 mg imdevimab sau 300 mg casirivimab şi Indicaţie terapeutică Doza de Ronapreve Volumul total pentru 1 doză Volumul care trebuie extras din fiecare flacon corespunzător pentru pregătirea a 4 seringi Tratament (pacienți cu vârsta de 12 ani şi peste, cu o greutate corporală de minimum 40 kg care nu necesită administrare suplimentară de oxigen), profilaxie post-expunere (doză unică), profilaxie pre-expunere (doză inițială) Indicaţie terapeutică Profilaxie pre-expunere (doze repetate) 4.3 Contraindicaţii 600 mg casirivimab şi 600 mg imdevimab Doza de Ronapreve 300 mg casirivimab şi 300 mg imdevimab 10 ml 2,5 ml din două flacoane de casirivimab 300 mg pentru utilizare unică 2,5 ml din două flacoane de imdevimab 300 mg pentru utilizare unică Volumul total pentru 1 doză 5 ml Volumul care trebuie extras din fiecare flacon corespunzător pentru pregătirea a 2 seringi 2,5 ml dintr-un flacon de casirivimab 300 mg pentru utilizare unică 2,5 ml dintr-un flacon de imdevimab 300 mg pentru utilizare unică Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Rezistența antivirală 6 Casirivimab și imdevimab au fost dezvoltate pentru a fi eficace împotriva SARS-CoV-2 înainte de apariția variantelor omicron. Din cauza reducerii acșiunii de neutralizare in vitro, nu este de așteptat ca administrarea de casirivimab și imdevimab să asigure protecție împotriva infecției cu variante virale care prezintă mutații ale proteinei Spike caracteristice pentru variantele omicron (vezi pct. 5.1). Deciziile privind administrarea Ronapreve pentru tratament sau profilaxie trebuie să ia în considerare ceea ce se cunoaște despre caracteristicile virusurilor SARS-CoV-2 circulante, inclusiv diferențele regionale sau geografice și informațiile disponibile despre modelele de susceptibilitate ale Ronapreve. Vezi pct. 5.1. Pacienții cărora li se administrează tratament profilactic cu Ronapreve trebuie informați cu privire la posibilitatea apariției infecțiilor noi. Dacă apar semne sau simptome de COVID-19 (cele mai frecvente simptome includ febră, frisoane, durere în gât, tuse, oboseală și pierderea recentă a gustului sau mirosului; cele mai grave simptome includ dificultate la respirație sau dispnee, afazie sau mișcării sau confuzie și durere toracică), pacienții trebuie să solicite imediat asistență medicală. Administrarea subcutanată pentru tratamentul COVID-19 Eficacitatea clinică a Ronapreve, atunci când este administrat pe cale subcutanată, nu a fost evaluată în studiile clinice (vezi pct. 5.1). Farmacocinetica casirivimab și imdevimab în primele 48 de ore după administrarea subcutanată a dozei de 600 mg din fiecare anticorp monoclonal indică expuneri serice mai scăzute, în comparație cu administrarea intravenoasă a aceleiași doze. Nu se cunoaște dacă diferențele în ceea ce privește expunerea sistemică inițială duc la diferențe ale eficacității clinice. Se recomandă ca administrarea subcutanată să fie utilizată numai dacă administrarea intravenoasă nu este fezabilă și ar putea duce la o întârziere a tratamentului. Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie, în asociere cu administrarea casirivimab şi imdevimab (vezi pct. 4.8). Dacă apar semne sau simptome ale unei reacţii de hipersensibilitate semnificativă clinic sau de anafilaxie, trebuie întreruptă imediat administrarea, cu instituirea tratamentului farmacologic şi/sau a măsurilor de susţinere adecvat(e). Au fost observate cazuri de sincopă convulsivă, după administrarea intravenoasă și subcutanată (vezi pct. 4.8). Sincopa convulsivă trebuie diferențiată de crizele convulsive și gestionată conform indicațiilor clinice. Reacții legate de perfuzie Au fost observate reacţii legate de perfuzie (RLP) în asociere cu administrarea intravenoasă a casirivimab şi imdevimab. RLP înregistrate în studiile clinice au fost, în majoritate, moderate ca severitate şi au fost observate de regulă în timpul perfuziei sau în interval de 24 de ore de la administrare. Semnele şi simptomele frecvent raportate pentru aceste reacţii au inclus greaţa, frisoanele, ameţeala (sau sincopa), erupţia cutanată tranzitorie, urticaria, pruritul, tahipneea şi congestia cutanată. Cu toate acestea, reacţiile legate de perfuzie pot fi severe sau pot pune în pericol viaţa şi pot include şi alte semne şi simptome. În cazul apariţiei unei RLP, perfuzia poate fi întreruptă, poate fi redusă viteza de perfuzare sau poate fi oprită administrarea. Polisorbat Acest medicament conține 2,5 mg de polisorbat 80 per fiecare flacon de casirivimab 300 mg/2,5 ml și imdevimab 300 mg/2,5 ml, echivalent cu 1 mg/ml. Polisorbații pot determina reacții alergice. Trebuie luate în considerare alergiile cunoscute ale pacienților. 7 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii oficiale privind interacţiunile cu alte medicamente. Casirivimab şi imdevimab sunt anticorpi monoclonali, care nu sunt excretaţi pe cale renală sau metabolizaţi de enzimele citocromului P450; prin urmare, este improbabil ca aceștia să interacţioneze cu medicamentele administrate concomitent, care sunt excretate pe cale renală sau sunt substraturi, inductori sau inhibitori ai/ale enzimelor citocromului P450. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea casirivimab şi imdevimab la femeile gravide sunt limitate. Datele provenite de la femeile gravide expuse la casirivimab și imdevimab în studiile clinice, cohorta bazată pe registru și supravegherea după punerea pe piață incluzând un total de 364 de femei gravide expuse, nu au identificat efecte adverse asociate cu utilizarea casirivimabului și imdevimabului asupra sarcinii sau asupra sănătății fătului în curs de dezvoltare. Nu s-au efectuat studii la animale cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere. Este cunoscut faptul că anticorpii tip imunoglobulină umană G1 (IgG1) pot traversa bariera placentară. Nu se cunoaşte dacă posibilul transfer al casirivimab şi imdevimab generează beneficii terapeutice sau riscuri pentru fătul în dezvoltare. Cu toate acestea, întrucât casirivimab şi imdevimab acţionează direct asupra proteinei spike specifice SARS-COV-2 şi având în vedere absenţa reactivităţii încrucişate cu ţesuturile implicare în funcția de reproducere sau fetale din studiile privind reactivitatea tisulară încrucişată, nu sunt anticipate efecte negative asupra fătului în dezvoltare. Ronapreve nu trebuie utilizat pe durata sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul posibil pentru mamă şi făt, luând în considerare toţi factorii asociaţi cu impact asupra sănătăţii. Dacă o femeie rămâne gravidă în timp ce i se administrează acest medicament, aceasta trebuie informată despre faptul că nu se cunosc riscurile potenţiale pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă imdevimab şi casirivimab se excretă în laptele uman, dar este ştiut faptul că IgG materne trec în lapte în primele câteva zile după naştere. Întrucât casirivimab şi imdevimab au acţiune ţintită, directă asupra proteinei spike a SARS-COV-2 şi având în vedere nivelul scăzut de absorbţie sistemică după administrarea orală a anticorpilor, se poate lua în considerare administrarea Ronapreve în perioada alăptării, atunci când este indicat din punct de vedere clinic. Fertilitatea Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Ronapreve nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă În total, în studiile clinice cu casirivimab şi imdevimab au fost trataţi aproximativ 8796 subiecţi (aproximativ 6373 prin administrare intravenoasă şi 2423 prin administrare subcutanată). Reacţiile adverse la medicament cel mai frecvent raportate sunt reacţiile de hipersensibilitate, care 8 includ reacţii legate de perfuzie (RLP) şi reacţii legate de injectare (RLI). Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel Reacţiile adverse din Tabelul 5 sunt enumerate pe clase pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 până la <1/100), rare (≥ 1/10 000 până la <1/1 000), foarte rare (<1/10 000). Tabelul 5: Rezumatul reacţiilor adverse identificate în studiile clinice și după punerea pe piață, sub formă de tabel: Aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă Categoria de frecvenţă Administrarea intravenoasă Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări ale sistemului nervos toracice şi respiratorii, Tulburări vasculare Tulburări mediastinale Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Anafilaxie Hipersensibilitate Ameţeală* Sincopă convulsivă Eritem facial* Tahipnee* Rare Rare Mai puţin frecvente Cu frecvență necunoscută Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Greaţă* Prurit* Mai puţin frecvente Erupţie cutanată tranzitorie* Mai puţin frecvente Urticarie* Frisoane* Rare Mai puţin frecvente Reacții legate perfuzie Mai puţin frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Limfadenopatie Mai puţin frecvente Administrarea subcutanată Amețeală Prurit1* Tulburări ale sistemului nervos Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare 1RLI includ eritem, prurit, echimoză, edeme, durere, sensibilitate, urticaria şi sincopă convulsivă * În unele cazuri, simptomele de RLP şi RLI au fost raportate ca RAM individuale. Reacţii la locul injectării1 Frecvente Mai puţin frecvente Rare Copii şi adolescenţi Administrarea intravenoasă În studiul COV-2067, 98 adolescenți cu vârsta ≥ 12 și < 18 ani și 102 copii cu vârsta ≥ 2 și < 12 ani au fost tratați cu casirivimab și imdevimab. În studiul RECOVERY, la 4 adolescenți cu vârsta ≥ 12 ani și < 18 ani s-a administrat tratament cu casirivimab și imdevimab. Profilul de siguranță observat în aceste studii a fost similar cu cel observat la pacienții adulți. 9 Administrarea subcutanată În studiul COV-2069, la 66 adolescenţi cu vârsta ≥ 12 ani şi < 18 ani s-a administrat tratament cu imdevimab şi casirivimab. Profilul de siguranţă observat a fost similar cu cel înregistrat la pacienţii adulţi. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În studiile clinice au fost administrate doze de până la 4000 mg din fiecare dintre medicamentele casirivimab şi imdevimab. Nu există date disponibile pentru doze mai mari decât aceasta. Nu se cunoaşte niciun antidot specific pentru cazurile de supradozaj cu imdevimab şi casirivimab. Tratamentul în caz de supradozaj trebuie să constea în măsuri de asistenţă generală, cum ar fi monitorizarea semnelor vitale şi ţinerea sub observaţie a stării clinice a pacientului. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Imunoseruri și imunoglobuline, anticorpi monoclonali antivirali. Cod ATC: J06BD07. Mecanism de acţiune Casirivimab (IgG1κ) şi imdevimab (IgG1λ) sunt doi anticorpi monoclonali umani recombinanţi, nemodificaţi în regiunile Fc. Casirivimab şi imdevimab se leagă de epitopi nesuprapuşi ai domeniului de legare a receptorului (receptor binding domain, RBD) proteinei spike specifice SARS-CoV-2. Acest lucru împiedică legarea RBD de receptorul ECA2 uman, prevenind astfel intrarea virusului în celule. Activitatea antivirală in vitro În cadrul unui test de neutralizare a virusului SARS-CoV-2 efectuat pe celule Vero E6, casirivimab, imdevimab şi casirivimab în asociere cu imdevimab au neutralizat SARS-CoV-2 (izolat USA-WA1/2020), valorile CE50 fiind de 37,4 pM (0,006 μg/ml), 42,1 pM (0,006 μg/ml) şi, respectiv, 31,0 pM (0,005 μg/ml). Rezistenţa Există un risc potenţial de eşec al tratamentului prin apariţia de variante virale rezistente la casirivimab şi imdevimab administrate în asociere. S-a evaluat activitatea de neutralizare a casirivimab, imdevimab şi casirivimab în asociere cu imdevimab împotriva variantelor proteinei S, inclusiv a variantelor alarmante/de interes cunoscute, variantelor identificate în studiile in vitro privind rezistenţa la neutralizare, şi împotriva variantelor din datele genomice disponibile public despre SARS-CoV-2, furnizate de Iniţiativa Globală privind accesul la totalitatea datelor despre virusurile gripale (Global Initiative on Sharing All Influenza Data, GISAID). Activitatea de neutralizare a casirivimab şi imdevimab împotriva tuturor variantelor alarmante/de interes este prezentată în Tabelul 6. 10 Tabelul 6: Date privind neutralizarea particulelor similare virusului pseudotipate pentru secvenţa completă sau substituţii esenţiale ale proteinei S SARS-CoV-2 din variantele alarmante/de interes*, de către casirivimab şi imdevimab, în asociere şi separat Linii cu substituţii la nivelul proteinei spike Substituţii esenţiale testate B.1.1.7 (Alfa) B.1.351 (Beta) P.1 (Gama) B.1.617.2 (Delta) B.1.617.2/ AY.3 (Delta) AY.1/AY.2 (Delta [+K417N]) AY 4.2 (Delta) B.1.427/B.1.429 (Epsilon) B.1.526 (Iota)f Secvenţa completă a proteinei Sa Secvenţa completă a proteinei Sb Secvenţa completă a proteinei Sc Secvenţa completă a proteinei Sg L452R+T478K K417N+L452R+ T478Kd Y145H+A222V+ L452R+T478K L452R E484K B.1.617.1/B.1.617.3 (Kappa) B.1.621/B.1.621.1 (Mu) L452R+E484Q R346K, E484K, N501Y C.37 (Lambda) L452Q+F490S B.1.1.529/BA.1 (Omicron) BA.1.1 (Omicron) BA.2 (Omicron) j BA.2.12.1 (Omicron)j BA.2.75 (Omicron)j BA.3 (Omicron) BA.4/BA.5 (Omicron)j BA.4.6 (Omicron)j BQ.1 (Omicron)j BQ.1.1 (Omicron)j XBB (Omicron)j Secvenţa completă a proteinei Sh Secvenţa completă a proteinei Si Secvenţa completă a proteinei Sk Secvenţa completă a proteinei Sl Secvenţa completă a proteinei Sm Secvenţa completă a proteinei Sn Secvenţa completă a proteinei So Secvenţa completă a proteinei Sp Secvenţa completă a proteinei Sq Secvenţa completă a proteinei Sr Secvenţa completă a proteinei Ss Sensibilitate redusă la casirivimab în asociere cu imdevimab nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree Sensibilitate redusă la casirivimab Sensibilitate redusă la imdevimab nicio modificaree de 45 ori de 418 ori nicio modificaree nicio modificaree de 9 ori nicio modificaree nicio modificaree de 25 ori de 7 ori de 23 ori nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree >1013 ori >1732 ori >754 ori >1461 ori >1336 ori >1109 ori de 325 ori >1369 ori de 264 ori de 275 ori >702 ori de 138 ori de 881 ori de 289 ori >1148 ori >1457 ori >1259 ori >900 ori de 201 ori >653 ori de 54 ori >1611 ori >687 ori >1148 ori >1913 ori >1329 ori >1615 ori >1368 ori >1171 ori >1377 ori >1368 ori >1171 ori >1377 ori 11 a A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike B.1.1.7 (Alfa). Varianta prezintă următoarele modificări faţă de proteina spike de tip sălbatic: del69-70, del145, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H. b A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike B.1.351 (Beta). Varianta prezintă următoarele modificări faţă de proteina spike de tip sălbatic: D80Y, D215Y, del241-243, K417N, E484K, N501Y, D614G, A701V. c A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike P.1 (Gamma). Varianta prezintă următoarele modificări faţă de proteina spike de tip sălbatic: L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, D614G, H655Y, T1027I, V1176F d Pentru AY.1: a fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike. Varianta prezintă următoarele modificări faţă de proteina spike de tip sălbatic: (T19R, G142D, E156G, F157-, F158-, K417N, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N). e Nicio modificare: reducere a sensibilităţii ≤ 5 ori. f Nu toate tulpinile izolate din linia Iota prezintă substituţia E484K (până în februarie 2021). g A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike B.1.617.2 (Delta). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19R, G142D, E156G, F157del, R158del, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N h A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike B.1.1.529/BA.1 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări faţă de proteina spike de tip sălbatic: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F. i A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BA.1.1 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I, ins214EPE, G339D, R346K, S371L, S373P, S375F, K417N, N 0K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N 856K, Q954H, N969K, L981F j Valorile indicate reprezintă media geometrică a cel puțin 3 teste duplicat k A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BA.2 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, del24-26, A27S, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K l A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BA.2.12.1 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440N K, L452Q, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, S704L, N764K, D796Y, Q954H, N 69K m A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BA.2.75 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K n A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BA.3 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: A67V, H69del, V70del, T95I, G142D, V143del, Y144del, Y145del, N211del, L212I, G339D, S371F, S373P, S375F, D405N, K417N, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K o A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BA.4/BA.5 (Omicron). BA.4 și BA.5 au secvențe identice de proteină S. Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K p A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BA.4.6 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K q A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BQ.1 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K r A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BQ.1.1 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K s A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike XBB (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144-, H146Q, Q183E, V213E, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K *Variante alarmante/de interes conform definiţiei Centrelor pentru controlul şi prevenirea bolilor (CDC, 2021) {https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant-info.html} 12 Vezi Tabelul 7 pentru o listă cuprinzătoare a variantelor SARS-CoV-2 originale clasificate ca alarmante/de interes, evaluate pentru sensibilitatea la casirivimab şi imdevimab, în asociere şi separat. Tabelul 7: Date privind neutralizarea variantelor SARS-CoV-2 alarmante/de interes de către casirivimab şi imdevimab, în asociere şi separat Linie cu substituţie la nivelul proteinei spike B.1.1.7 (alfa) B.1.351 (beta) P.1 (Gama) AY.1 (Delta) B.1.617.1 (Kappa) B.1.617.2 (Delta) C.37 (Lambda) B.1.621 (Mu) BA.2 (Omicron) BA.2.12.1 (Omicron) BA.4 (Omicron) Sensibilitate redusă la casirivimab în asociere cu imdevimab nicio modificarea nicio modificarea nicio modificarea nicio modificarea nicio modificarea nicio modificarea nicio modificarea nicio modificarea de 513 ori de 239 ori Sensibilitate redusă la casirivimab Sensibilitate redusă la imdevimab nicio modificarea de 5 ori > 371 ori nicio modificarea de 6 ori nicio modificarea nicio modificarea nicio modificarea >531 ori >531 ori nicio modificarea nicio modificarea nicio modificarea nicio modificarea nicio modificarea nicio modificarea nicio modificarea nicio modificarea de 1028 ori de 1081 ori de 617 ori >1191 ori de 473 ori a Nicio modificare: reducere a sensibilităţii ≤ 5 ori. Eficacitatea clinică Tratamentul bolii COVID-19 COV-2067 – Cohorta de adulți (≥ 18 ani) Studiul COV-2067 a fost un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a evaluat casirivimab şi imdevimab pentru tratamentul subiecţilor cu boală COVID-19 (cu infecţie cu SARS- COV-2 simptomatică, depistată prin reacţia cantitativă de polimerizare în lanţ cu reverstranscriptază [RT-qPCR], care nu au necesitat administrare suplimentară de oxigen şi care prezentau un risc crescut de progresie la o formă severă a bolii. În cohorta 1 din faza 3 a acestui studiu, subiecţii care nu au fost anterior vaccinați împotriva SARS- COV-2, au fost randomizaţi în interval de 7 zile de la instalarea simptomelor pentru a li se administra o singură perfuzie intravenoasă cu 600 mg de casirivimab şi 600 mg de imdevimab (n = 1347), 1200 mg de casirivimab şi 1200 mg de imdevimab (n = 2036) sau placebo (n = 2009). Subiecţii cohortei 1 din faza 3 a studiului prezentau cel puţin unul dintre factorii de risc specificaţi în protocol de a dezvolta o formă severă de COVID-19 (aceştia au inclus vârsta > 50 de ani, obezitate definită printr-un IMC ≥ 30 kg/m2, boli cardivasculare inclusiv hipertensiune arterială, boli pulmonare cronice inclusiv astm bronşic, diabet zaharat de tip 1 şi de tip 2, boli cronice renale inclusiv tratate prin dializă, boli hepatice cronice, sarcină şi imunosupresie). Vârsta mediană a fost de 50 de ani (cu 13,1% dintre subiecţi având vârsta de 65 de ani sau peste) şi 51,4% dintre subiecţi au fost de sex feminin. Caracteristicile demografice şi ale bolii la momentul iniţial au fost bine echilibrate între grupurile de tratament cu casirivimab şi imdevimab şi cu administrare de placebo. Principalul criteriu de evaluare a fost proporţia subiecţilor cu ≥ 1 spitalizare asociată cu COVID-19 13 sau deces de orice cauză până în ziua 29. Tabelul 8: Rezumatul rezultatelor pentru criteriul principal de evaluare din faza 3 a studiului COV-2067 1200 mg i.v. n = 1192 Placebo n = 1193 2400 mg i.v. n = 1812 Placebo n = 1790 Pacienţi în FASm cu ≥ 1 spitalizare pentru COVID-19 sau deces până în ziua 29 Reducerea riscului 72,5% (p < 0,0001) 70,9% (p < 0,0001) Număr de pacienţi cu evenimente 11 (0,9%) 40 (3,4%) 23 (1,3%) 78 (4,4%) FASm: setul complet pentru analiză, modificat, a inclus toţi subiecţii cu un rezultat pozitiv la testul RT-qPCR pentru SARS-COV-2 efectuat pe proba de exsudat nazofaringian la randomizare şi care prezentau cel puţin un factor de risc pentru forme severe de COVID-19. Timpul median până la rezoluţia simptomelor, conform înregistrărilor într-un jurnal de evidenţă zilnică a simptomelor specific studiului, a fost redus de la 13 zile în grupul cu administrare de placebo, la 10 zile în cazul grupului de tratament cu ambele doze de casirivimab şi imdevimab (p < 0,0001). COV-2067 - Cohorta de copii și adolescenți (< 18 ani) În cohorta 2 a acestui studiu, 206 subiecți cu vârsta sub 18 ani, care prezentau cel puțin unul dintre factorii de risc de a dezvolta o formă severă de COVID-19, au fost randomizați pentru a li se administra o perfuzie intravenoasă unică de casirivimab și imdevimab în doză de 1200 mg (sau doză echivalentă cu greutatea corporală; n=129), casirivimab și imdevimab în doză de 2400 mg (sau doză echivalentă cu greutatea corporală; n=75) sau placebo (n=2). În urma analizei interimare pre- specificate la pacienți adulți, brațul placebo a fost eliminat. Vârsta mediană a fost de 11 ani (cu 50% subiecți cu vârsta sub 12 ani). Criteriile de evaluare a eficacității au fost descriptive și evaluate la subiecți cu rezultat pozitiv la testul RT-qPCR pentru SARS CoV 2, obținut prin analiza probelor de tip exsudat nazofaringian la randomizare. Nu au existat decese sau spitalizări legate de COVID-19 în cohorta de copii și adolescenți. RECOVERY RECOVERY este un studiu clinic în desfășurare, de tip platformă, deschis, controlat, randomizat, multicentric, care evaluează eficacitatea şi siguranţa unor tratamente potenţiale la subiecţi spitalizaţi cu boală COVID-19. RECOVERY a înrolat subiecți spitalizaţi care nu necesitau oxigenoterapie, terapie cu flux scăzut sau crescut de oxigen, ventilaţie mecanică non-invazivă sau invazivă şi ECMO. În cadrul acestui studiu, 9785 de subiecţi din Marea Britanie (UK) au fost randomizaţi pentru a li se administra 4000 mg de casirivimab şi 4000 mg de imdevimab în perfuzie intravenoasă unică plus tratamentul standard (n=4839) sau doar tratamentul standard (n=4946; denumit în continuare tratament standard în monoterapie). Subiecții pot primi între 0 și 4 tratamente în plus față de standardul obișnuit de îngrijire. Subiecţii aveau infecţie cu SARS-CoV-2 suspectată clinic sau confirmată de laborator şi au fost înrolaţi în studiu indiferent de suportul respirator necesar. Rezultatele testului serologic iniţial au fost utilizate pentru definirea populaţiilor de analiză. La momentul iniţial, vârsta medie a fost de 62 de ani (30% dintre subiecţi au avut vârsta de 70 ani sau peste şi au fost incluşi 11 adolescenţi cu vârsta ≥ 12 şi < 18 ani) şi 63% dintre subiecţi erau de sex masculin. Caracteristicile demografice şi ale bolii la momentul iniţial au fost bine echilibrate între 14 grupurile de tratament cu asocierea casirivimab și imdevimab şi cu tratament standard în monoterapie. Subiecții au fost înrolați în studiu atunci când varianta B.1.1.7 (alfa) a fost varianta dominantă în UK. Din punct de vedere al suportului respirator utilizat, 7% dintre subiecţi nu necesitau administrare suplimentară de oxigen, 61% necesitau administrare de oxygen prin măşti simple, 26% necesitau ventilaţie non-invazivă şi 6% ventilaţie invazivă (inclusiv 17 pacienţi pe ECMO). Dintre subiecţii seronegativi la momentul iniţial, 10% nu necesitau administrare suplimentară de oxigen, 66% necesitau administrarea de oxigen prin măşti simple, 21% necesitau ventilaţie non-invazivă şi 2%, ventilaţie invazivă (inclusiv un subiect pe ECMO). La aproximativ 94% dintre subiecţi s-a administrat corticoterapie în cadrul tratamentului standard de bază. Criteriul principal de evaluare a fost mortalitatea de orice cauză la 28 de zile la toţi subiecţii randomizaţi care au fost seronegativi la testul iniţial. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 9. Tabelul 9: Rezumatul rezultatelor pentru criteriul principal de evaluare din studiul RECOVERY 4000 mg de casirivimab și 4000 mg de imdevimab (intravenos) plus tratamentul standard n=1633 Tratament standard în monoterapie n=1520 452 (30%) Mortalitatea de orice cauză la 28 de zile la subiecţii seronegativi Numărul subiecților cu decese de orice cauză (%) Raportul ratelor de risc (IÎ 95%) 396 (24%) 0,79 (0,69 – 0,91) (p=0,0009) La subiecţii seropozitivi, mortalitatea de orice cauză la 28 de zile a fost de 16% (410/2636) în braţul cu casirivimab+imdevimab şi de 15% (384/2636) în cel cu tratament standard în monoterapie (raport al ratelor de risc de 1,09 [IÎ 95%: 0,94, 1,25]). La subiecţii seronegativi cu vârsta ≥ 80 ani, mortalitatea de orice cauză la 28 de zile a fost de 54,5% (126/231) şi de 57,5% (134/233) în braţul cu casirivimab+imdevimab şi, respectiv, cu tratament standard în monoterapie (raport al ratelor de risc de 0,97 [IÎ 95%: 0,76, 1,25]). Testarea statistică a criteriului de evaluare secundar nu s-a efectuat ierarhic şi, prin urmare, este considerată de natură descriptivă. Cazurile de externare în viaţă din spital la 28 de zile, criteriul secundar de evaluare, au fost mai frecvente în rândul populaţiei totale de pacienţi seronegativi randomizaţi la care s-a administrat casirivimab şi imdevimab, decât în rândul celor la care s-a administrat doar tratamentul standard în monoterapie (64% comparativ cu 58%; raportul ratelor de risc 1,19 [IÎ 95%, 1,09 – 1,31]), durata mediană a spitalizării fiind mai scurtă cu 4 zile (13 zile comparativ cu 17 zile). În rândul populaţiei totale de pacienţi seronegativi randomizaţi care nu necesitau ventilaţie mecanică invazivă la momentul iniţial, tratamentul cu casirivimab şi imdevimab s-a asociat cu un risc mai mic de progresie către necesitatea ventilaţiei mecanice invazive sau deces, criteriul compus secundar de evaluare (31% comparativ cu 37%, raport al ratelor de risc de 0,83 [IÎ 95%, 0,75 – 0,92]). 15 COV-2066 COV-2066 a fost un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a evaluat administrarea de casirivimab cu imdevimab în tratamentul subiecţilor spitalizaţi cu boală COVID-19 care utilizau dispozitive cu flux scăzut de oxigen (de exemplu, administrat cu ajutorul măştii faciale sau canulei nazale) sau care nu necesitau oxigenoterapie. În acest studiu de fază 2/3, au fost randomizaţi 1197 subiecţi cu rezultat pozitiv la testul RT-qPCR pentru SARS CoV 2 iniţial într-un raport de 1:1:1 pentru a li se administra în perfuzie intravenoasă unică 1200 mg de casirivimab şi 1200 mg de imdevimab (n=406), 4000 mg de casirivimab şi 4000 mg de imdevimab (n=398) sau placebo (n=393), toţi subiecţii primind fie casirivimab şi imdevimab, fie placebo, pe lângă tratamentul standard pentru COVID-19. Dimensiunea totală a eşantionului de pacienţi a fost mai mică decât se anticipase din cauza sistării premature a studiului după mai multe luni în care ratele de recrutare au fost scăzute. În general, au fost observate efecte similare la pacienţii care nu necesitau oxigenoterapie sau aflaţi pe dispozitive cu flux de oxigen scăzut, atât la administrarea dozelor de 2400 mg de casirivimab şi imdevimab, cât şi a dozelor de 8000 mg de casirivimab şi imdevimab, ceea ce indică o absenţă a efectelor corelate cu doza la nivelul acestei populaţii. Aceste grupuri delimitate în funcţie de doză au fost combinate atunci când s-a realizat comparaţia cu grupul la care s-a administrat placebo în vederea analizei eficacităţii. La momentul iniţial, vârsta mediană a fost de 62 de ani (44% dintre subiecţi având vârsta de 65 de ani sau peste) și 54% dintre subiecţi erau de sex masculin, 43% dintre subiecţi erau seronegativi, 48% erau seropozitivi şi 9% aveau status serologic nedeterminat. Din punct de vedere al suportului respirator utilizat la momentul iniţial, 44% dintre subiecţi nu necesitau oxigenoterapie şi 56% erau pe dispozitive cu flux scăzut de oxigen. Anterior randomizării, aproximativ 33% dintre subiecţi au utilizat tratament cu remdesivir şi 50% utilizat corticosteroizi sistemici, ca parte a tratamentului standard de bază. Caracteristicile demografice şi ale bolii la momentul iniţial au fost bine echilibrate între grupurile de tratament cu casirivimab şi imdevimab şi, respectiv, cu placebo. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii virusologice a fost media ponderată în funcţie de timp (time weighted average, TWA) a modificării zilnice a încărcăturii virale faţă valorile iniţiale (log10 copii/ml) până în ziua 7, măsurată prin test RT-qPCR pe probe de tip exsudat nazofaringian, la subiecţi care erau seronegativi şi aveau rezultat pozitiv la testul RT-qPCR pentru SARS-CoV-2 la momentul înrolării. Tratamentul cu asocierea casirivimab și imdevimab în grupul cu doze combinate a generat o reducere semnificativă statistic a mediei LS a încărcăturii virale (log10 copii/ml) comparativ cu placebo (- 0,28 log10 copii/ml/zi pentru casirivimab și imdevimab; p=0,0172). Principalul criteriu clinic de evaluare a fost proporţia subiecţilor care au decedat sau care au fost trecuţi pe ventilaţie mecanică dintre cei cu rezultat pozitiv la testarea RT-qPCR pentru SARS-CoV-2. Tratamentul cu casirivimab şi imdevimab în grupul cu doze combinate s-a corelat cu o proporţie redusă a subiecţilor cu încărcătură virală mare care au decedat sau au fost trecuţi pe ventilaţie mecanică din ziua 6 până în ziua 29, dar criteriul nu a întrunit semnificaţia statistică (reducere a riscului relativ [RRR] de 25,5% [IÎ 95: -16,2%, 52,2%]; p=0,2048). Tratamentul cu casirivimab şi imdevimab în grupul cu doze combinate a generat o RRR de 47,1% (IÎ 95%: 10,2% - 68,8%) în proporţia subiecţilor seronegativi care au decedat sau au fost trecuţi pe ventilaţie mecanică din ziua 6 până în ziua 29. Într-o analiză post hoc corespondentă a tuturor subiecţilor seronegativi randomizaţi cu vârsta ≥ 80 ani, mortalitatea de orice cauză din ziua 1 până în ziua 29 a fost de 18,1% (19/105 subiecţi) şi de 30,0% (18/60 subiecţi) în braţele cu casirivimab şi imdevimab (doze combinate) şi, respectiv, placebo (raport al ratelor de risc de 0,60 [IÎ 95%: 0,34, 1,06]). 16 Prevenţia infecţiei COVID-19 COV-2069 a fost un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a comparat tratamentul cu doza de 600 mg casirivimab şi 600 mg imdevimab administrată pe cale subcutanată cu placebo, pentru prevenirea infecţiei COVID-19 la contacţii familiali asimptomatici ai persoanelor infectate cu SARS-CoV-2 simptomatice (cazurile de referinţă). Subiecţii nu au fost anterior vaccinați împotriva SARS-COV-2. Subiecţii au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 pentru a li se administra casirivimab şi imdevimab sau placebo în interval de 96 de ore de la recoltarea primei probe cu rezultat pozitiv la testul RT-qPCR pentru SARS-CoV-2 de la un caz de referinţă. Subiecţii randomizaţi cu rezultat negativ la testul RT-qPCR pentru SARS-CoV-2 la momentul iniţial au fost repartizaţi în Cohorta A, iar cei cu rezultat pozitiv la testul RT-qPCR pentru SARS-CoV-2 au fost repartizaţi în Cohorta B. Cohorta A Populaţia pentru analiza primară a inclus subiecţi cu rezultate RT-qPCR SARS-CoV-2 negative şi cu serologie negativă la evaluarea iniţială. Subiecţii seropozitivi sau cu status serologic nedeterminat/indisponibil la momentul iniţial au fost excluşi din analiza primară a eficacităţii. La nivelul populaţiei pentru analiza primară, la momentul iniţial, vârsta mediană a fost de 44 de ani (9% dintre subiecţi având vârsta de 65 de ani sau peste) şi 54% dintre subiecţi au fost de sex feminin. Caracteristicile demografice şi ale bolii la momentul iniţial au fost bine echilibrate între grupul de tratament cu casirivimab şi imdevimab şi grupul cu administrare de placebo. Criteriul principal de evaluare a fost proporţia subiecţilor care au dezvoltat infecţie COVID-19 simptomatică şi confirmată prin test RT qPCR până în ziua 29. S-a constatat o reducere a riscului semnificativă statistic cu 81% în dezvoltarea COVID-19 la administrarea tratamentului cu casirivimab și imdevimab, comparativ cu placebo. Într-o analiză de sensibilitate care a inclus toți subiecții negativi RT-qPCR la momentul inițial, indiferent de statusul serologic inițial, a existat o reducere a riscului semnificativă statistic cu 82% în dezvoltarea COVID-19 la administrarea tratamentului cu casirivimab și imdevimab, comparativ cu placebo. Tabelul 10: Analiza primară a rezultatelor obţinute în cohorta A a studiului COV-2069 Populaţia pentru analiza primară: subiecţi seronegativi la momentul iniţial Riscul de a dezvolta COVID-19 Până în ziua 29 (criteriu principal de evaluare) Reducerea riscului, neajustată (raportul ajustat al probabilităţilor, valoare p)1 Număr de persoane cu evenimente Casirivimab şi imdevimab (doză unică de 1200 mg) n= 753 placebo n= 752 81% (0,17; p < 0,0001) 11 (1,5%) 59 (7,8%) 1 Intervalul de încredere (IÎ) cu valoarea p aferentă se bazează pe raportul probabilităţilor (grupul de tratament cu casirivimab și imdevimab, comparativ cu grupul cu administrare de placebo) calculat cu ajutorul unui model de regresie logistică în care grupul de tratament, grupul de vârstă (vârsta în ani: ≥ 12 până la < 50 şi ≥ 50) şi regiunea (din SUA vs din afara SUA) au constituit efecte categorice fixe. Cohorta B Populaţia pentru analiza primară a inclus subiecţi asimptomatici cu rezultate pozitive la testul RT- qPCR pentru SARS-CoV-2 şi cu serologie negativă la evaluarea iniţială. La nivelul populaţiei pentru analiza primară, la momentul iniţial, vârsta mediană a fost de 40 de ani (11% dintre subiecţi având vârsta de 65 de ani sau peste) şi 55% dintre subiecţi au fost de sex feminin. Caracteristicile demografice şi ale bolii la momentul iniţial au fost bine echilibrate între grupul de 17 tratament cu casirivimab şi imdevimab şi grupul cu administrare de placebo. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost proporţia subiecţilor care au dezvoltat infecţie COVID-19 confirmată prin test RT qPCR până în ziua 29. A existat o reducere de 31% a riscului de a dezvolta COVID-19 la administrarea tratamentului cu asocierea casirivimab și imdevimab, comparativ cu placebo. În cadrul unei analize de sensibilitate care a inclus toţi subiecţii cu rezultate pozitive la testul RT-qPCR iniţial, indiferent de statusul serologic iniţial, s-a constatat o reducere de 35% a riscului de infecţie COVID-19 confirmată prin RT-qPCR la administrarea tratamentului cu casirivimab şi imdevimab, comparativ cu placebo. Tabelul 11: Analiza primară a rezultatelor obţinute în cohorta B a studiului COV-2069 Populaţia pentru analiza primară: subiecţi seronegativi la momentul iniţial Casirivimab şi imdevimab (doză unică de 1200 mg) n = 100 Placebo n = 104 Riscul de a dezvolta COVID-19 Reducerea totală a riscului până în ziua 29 (criteriu principal de evaluare) Reducerea riscului, neajustată (raportul ajustat al probabilităţilor, valoare p) Număr de persoane cu evenimente 31% (0,54; p = 0,0380) 29 (29%) 44 (42,3%) 1 Intervalul de încredere (IÎ) cu valoarea p aferentă se bazează pe raportul probabilităţilor (grupul de tratament cu casirivimab și imdevimab, comparativ cu grupul cu administrare de placebo) calculat cu ajutorul unui model de regresie logistică în care grupul de tratament, grupul de vârstă (vârsta în ani: ≥ 12 până la < 50 şi ≥ 50) şi regiunea (din SUA vs din afara SUA) au constituit efecte categorice fixe. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Atât casirivimab, cât şi imdevimab au prezentat FC liniară şi proporţională cu doza, la toate dozele administrate intravenos (150 până la 4000 mg din fiecare anticorp monoclonal) sau subcutanat (300 şi 600 mg din fiecare anticorp monoclonal) evaluate în studiile clinice. Valorile medii ale concentraţiei plasmatice maxime (Cmax), ariei de sub curba concentraţiei plasmatice de la momentul 0 până la 28 zile (ASC0-28) şi concentraţiei la 28 de zile după administrare (C28) au fost comparabile după administrarea fie a unei doze unice de 1200 mg (600 mg din fiecare anticorp monoclonal) pe cale intravenoasă (182,7 mg/l, 1754,9 mg x zi/l, 37,9 mg/l, respectiv pentru casirivimab și 181,7 mg/l, 1600,8 mg x zi/l, 27,3 mg/l, respectiv pentru imdevimab), fie a unei doze unice de 1200 mg (600 mg din fiecare anticorp monoclonal) pe cale subcutanată (52,5 mg/l, 1121,7 mg x zi/l, 30,5 mg/l, respectiv pentru casirivimab și 49,2 mg/l, 1016,9 mg x zi/l, 25,9 mg/l, respectiv pentru imdevimab). În cazul pacienţilor care necesită administrare suplimentară de oxigen, pentru schema cu administrare intravenoasă în doze de 8000 mg (4000 mg din fiecare anticorp monoclonal), valorile medii ale concentraţiei plasmatice maxime (Cmax), ariei de sub curba concentraţiei plasmatice de la momentul 0 până la 28 zile (ASC0-28) şi ale concentraţiei la 28 de zile după administrare (C28) pentru casirivimab şi imdevimab au fost de 1046 mg/l, 9280 mg x zi/l, şi, respectiv, 165,2 mg/l pentru casirivimab şi de 1132 mg/l, 8789 mg x zi/l şi, respectiv, 136,2 mg/l pentru imdevimab, după administrarea unei singure doze pe cale intravenoasă. Pentru profilaxia preexpunere prin schemele de administrare intravenoasă şi subcutanată, constând în administrarea lunară a câte 300 mg de casirivimab şi imdevimab după o doză iniţială (de încărcare) de 600 mg din fiecare medicament, valorile mediane prezise ale concentraţiilor plasmatice minime de casirivimab şi imdevimab la starea de echilibru sunt similare cu cele ale concentraţiilor plasmatice medii observate în ziua 29 în cazul administrării subcutanate a unei doze unice de casirivimab și imdevimab de 1200 mg (600 mg de casirivimab şi 600 mg de imdevimab). 18 Absorbţie Casirivimab şi imdevimab administrate intravenos în doză unică se corelează cu valorile maxime ale concentraţiei plasmatice la sfârşitul perfuziei. Timpul median (interval) până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime estimate de casirivimab şi imdevimab (Tmax) după administrarea subcutanată a unei doze unice a câte 600 mg din fiecare anticorp monoclonal este de 6,7 (interval 3,4 - 13,6) zile şi de 6,6 (interval 3,4 - 13,6) zile pentru casirivimab şi, respectiv, imdevimab. După administrarea subcutanată a unei doze unice a câte 600 mg din fiecare anticorp monoclonal, casirivimab şi imdevimab au prezentat o biodisponibilitate estimată de 71,8% şi, respectiv, 71,7%. Distribuţie Volumul total de distribuţie estimat pe baza analizei farmacocinetice populaţionale a fost de 7072 l pentru casirivimab şi de 7183 l pentru imdevimab. Metabolizare Întrucât casirivimab şi imdevimab sunt anticorpi monoclonali umani de tip IgG, se aşteaptă ca aceştia să fie descompuşi în peptide de dimensiuni mici şi aminoacizi prin mecanisme catabolice, în acelaşi mod ca IgG de tip endogen. Eliminare Timpul median de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (a 5-a, a 95-a percentilă) după administrarea unei doze de 600 mg din fiecare anticorp monoclonal a fost de 29,8 (16,4, 43,1) zile pentru casirivimab şi de 26,2 (16,9, 35,6) zile pentru imdevimab. Clearance-urile mediane (a 5-a, a 95-a percentilă) au fost de 0,188 (0,11, 0,30) și de 0,227 (0,15, 0,35), pentru casirivimab şi, respectiv, imdevimab. În cazul pacienţilor care necesită administrare suplimentară de oxigen, valorile medii (a 5-a, a 95-a percentilă) ale timpului de înjumătăţire serică prin eliminare după o doză de câte 4000 mg din fiecare anticorp monoclonal au fost de 21,9 (12,4, 36,9) zile și de 18,8 (11,7, 29,4) zile pentru casirivimab şi, respectiv, imdevimab. Clearance-urile mediane (a 5-a, a 95-a percentilă) au fost de 0,303 (0,156, 0,514) și de 0,347 (0,188, 0,566), pentru casirivimab şi, respectiv, imdevimab. Vârstnici În cadrul analizei FC populaţionale, vârsta (18 până la 96 de ani) nu a fost identificată drept covariabilă cu efect semnificativ asupra FC casirivimab şi imdevimab. Insuficienţă renală Nu este de aşteptat ca imdevimab şi casirivimab să fie eliminaţi în proporţie semnificativă pe cale renală, din cauza greutăţii lor moleculare (> 69 kDa). Insuficienţă hepatică Nu se aşteaptă ca imdevimab şi casirivimab să fie eliminaţi în proporţie semnificativă pe cale hepatică. Copii şi adolescenţi Farmacocinetica casirivimab și imdevimab după administrarea intravenoasă sau subcutanată a fost studiată la copii și adolescenți, începând de la naștere până la vârsta < 18 ani, la subiecții neinfectați, la pacienții nespitalizați, infectați cu SARS-CoV-2 sau cazuri de contact din familie, infectați cu SARS- CoV-2 și la pacienții spitalizați, infectați cu SARS-CoV-2, utilizând farmacocinetica populațională. Proprietățile farmacocinetice ale casirivimab și imdevimab la adolescenții și copiii care nu necesită administrarea suplimentară de oxigen sunt prezentate în Tabelul 12. 19 Tabelul 12: Proprietățile farmacocinetice ale casirivimab și imdevimab la adolescenți și copii care nu necesită administrarea suplimentară de oxigen. Parametru Biodisponibilitatea subcutanată (%) Timpul mediu de înjumătățire serică prin eliminare (zile) (IÎ 90%) Clearance-urile mediane (l/zi) (a 5-a, a 95-a percentilă) Casirivimab ~89 35,5 (14, 57) Imdevimab ~86 29,1 (16, 42.1) 0,125 (0,04, 0,23) 0,157 (0,06, 0,28) Dozele intravenoase în funcție de greutatea corporală recomandate în Tabelul 1 pentru pacienții care nu necesită administrarea suplimentară de oxigen sunt de așteptat să determine la adolescenți și copii expuneri comparabile cu cele de la adulții cărora li se administrează intravenos o doză de 1200 mg de Ronapreve (600 mg casirivimab și 600 mg imdevimab). Expunerea sistemică preconizată (C28, Cmax și ASCd28 ) după administrarea intravenoasă de casirivimab și imdevimab în dozele recomandate la adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și cu greutatea corporală de cel puțin 10 kg, care nu necesită administrare de oxigen suplimentar, este prezentată în Tabelul 13. Tabelul 13: Expunerea sistemică preconizată la administrarea de casirivimab și imdevimab la adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și peste și cu greutatea corporală ≥ 10 kg, care nu necesită administrare suplimentară de oxigen. Populația Adulți ≥ 40 kg Doza i.v. (per mAb) 600 mg i.v. Măsurători expunere Casirivimab ASCd28 (mg*zi/l) (media ± DS) 1664,0 ± 451,2 Imdevimab (media ± DS) 1518,7 ± 410,6 C28 (mg/l) 33,8 ± 12,2 27,5 ± 10,7 Cmax (mg/l) 166,2 ± 64,9 167,7 ± 64,5 Copii și adolescenți cu greutatea ≥ 20 și 40 kg Copii și adolescenți cu greutatea ≥ 10 și 20 kg 270 mg i.v. AUCd28 (mg*zi/l) 1657,5 ± 303,4 1512,5 ± 271,5 C28 (mg/l) 38,5 ± 8,2 31,6 ± 7,6 Cmax (mg/l) 151,4 ± 52,4 151,5 ± 51,8 155 mg i.v. ASCd28 (mg*zi/l) 1502,9 ± 251,3 1371,7 ± 224,4 C28 (mg/l) 37,0 ± 6,7 30,6 ± 6,3 Cmax (mg/l) 133,4 ± 44,4 132,8 ± 43,6 ASC0-28 = Aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp, pentru un interval de 28 zile după administrare; C28 = Concentrația plasmatică în Ziua 28 după administrarea unei doze unice; Cmax = Concentrația plasmatică maximă (concentrația plasmatică de vârf) pentru un interval de 28 zile după administrare; i.v. = Intravenos; mAb = anticorp monoclonal; DS = deviația standard. Farmacocinetica casirivimab şi imdevimab la pacienţii copii și adolescenți < 18 ani, care necesită administrare suplimentară de oxigen, nu a fost încă stabilită. 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu au fost derulate studii privind carcinogenitatea, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere cu imdevimab şi casirivimab. Nu este de aşteptat ca anticorpii monoclonali precum casirivimab şi imdevimab să prezinte potenţial genotoxic sau carcinogen. În studiile de reactivitate tisulară încrucişată efectuate cu imdevimab şi casirivimab în care s-au utilizat ţesuturi prelevate de la adulți şi maimuţe adulte precum şi ţesuturi fetale umane, nu a fost detectată nicio afinitate de legare. 20 Într-un studiu de toxicologie efectuat la maimuţe cynomolgus, au fost observate modificări hepatice non-adverse (creşteri minore, temporare ale valorilor AST şi ALT). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor L- histidină monoclorhidrat monohidrat de L- histidină polisorbat 80 (E 433) sucroză Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate Flacon nedeschis: 2 ani Flacoane de 300 mg pentru o singură utilizare, în ambalaj comun După perforarea iniţială: medicamentul trebuie utilizat imediat şi orice cantitate de medicament rămasă trebuie aruncată. Soluţia diluată pentru administrarea intravenoasă Soluţia din flacon trebuie diluată înainte de administrare. Soluţia perfuzabilă preparată este destinată utilizării imediate. Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei după diluare a fost demonstrată pentru un interval de 20 de ore la temperatura camerei (până la 25°C) şi pentru 72 de ore la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C. Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă preparată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, intervalele şi condiţiile de păstrare după diluare şi înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod obişnuit, nu trebuie să depăşească 24 ore în condiţiile păstrării la temperaturi de 2°C până la 8°C, cu excepţia cazurilor în care diluarea s-a efectuat în condiţii aseptice controlate şi validate. Dacă a fost păstrată la frigider, punga cu soluţie perfuzabilă intravenoasă trebuie lăsată să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 30 de minute, înainte de administrare. Păstrarea seringilor pentru administrare subcutanată Seringile pregătite trebuie utilizate imediat. Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei înainte de utilizare a fost demonstrată pentru un interval de 24 de ore la temperatura camerei (până la 25°C) şi pentru 72 de ore la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C. Dacă nu este utilizată imediat, intervalele şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod obişnuit, nu trebuie să depăşească 24 ore în condiţiile păstrării la temperaturi de 2°C până la 8°C, cu excepţia cazurilor în care pregătirea s-a efectuat în condiţii aseptice controlate şi validate. Dacă au fost păstrate la frigider, seringile trebuie lăsate să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 10-15 de minute, înainte de administrare. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A nu se agita. 21 A se păstra flacoanele în cutia originală pentru a fi protejate de lumină. Pentru condiţiile de păstrare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Ronapreve este furnizat în flacoane din sticlă de tip I transparentă, de 6 ml. Ronapreve 300 mg + 300 mg soluţie perfuzabilă/injectabilă, în flacoane pentru o singură utilizare Fiecare cutie conţine câte 1 flacon din fiecare anticorp. Ambalaj cu două flacoane de 6 ml, din sticlă de tip I transparentă, cu dop din cauciuc butilic, care conţine un flacon a 2,5 ml de soluţie cu 300 mg de casirivimab şi un flacon a 2,5 ml de soluţie cu 300 mg de imdevimab. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminare şi alte instrucţiuni de manipulare Pregătirea pentru administrarea în perfuzie intravenoasă Ronapreve trebuie pregătit de un profesionist din domeniul sănătăţii folosind o tehnică aseptică: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Se scot flacoanele de casirivimab şi imdevimab de la frigider şi se lasă să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 20 de minute, înainte de preparare. A nu se expune flacoanele la surse directe de căldură. - - A nu se agita flacoanele. Se verifică vizual flacoanele de casirivimab şi imdevimab înainte de administrare pentru detectarea eventualelor particule şi modificări de culoare. Dacă sunt observate oricare dintre acestea, flaconul trebuie aruncat şi înlocuit cu un nou flacon. - Soluţia din fiecare flacon trebuie să fie limpede până la uşor opalescentă, incoloră până la galben pal. Se procură o pungă preumplută pentru perfuzie intravenoasă (fabricată din policlorură de vinil [PVC] sau poliolefină [PO]) care conţine 50 ml, 100 ml, 150 ml sau 250 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau de soluţie injectabilă de glucoză 50 mg/ml ( 5%). Utilizând o seringă și un ac, ambele sterile, se extrage volumul adecvat de casirivimab şi imdevimab din fiecare flacon corespunzător şi se injectează într-o pungă de perfuzie preumplută cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) (vezi punctul 4.2, Tabelele 1, 2 și 3). Se amestecă uşor soluţia din pungă, prin rotirea pungii. A nu se agita. Ronapreve nu conţine conservanţi şi, prin urmare soluţia perfuzabilă diluată trebuie administrată imediat. Administrarea prin perfuzare intravenoasă ● ● ● ● ● Se colectează materialele recomandate pentru perfuzie: - Set de perfuzie din policlorură de vinil (PVC), PVC cu peliculă de polietilenă (PE) sau poliuretan (PU) Filtru interior sau adăugat de 0,2 μm până la 5 μm din polietersulfonă, polisulfonă sau poliamidă pentru linia de perfuzie intravenoasă. - Se ataşează setul de perfuzie la punga de perfuzie intravenoasă. Se pregătește setul de perfuzie pentru administrare. Se administrează întreaga cantitate de soluţie perfuzabilă din pungă cu ajutorul unei pompe de perfuzie sau prin curgere gravitaţională printr-o linie intravenoasă care conţine un filtru steril, interior sau adăugat, de 0,2 μm până la 5 μm, din polietersulfonă, polisulfonă sau poliamidă pentru administrare intravenoasă. Soluţia perfuzabilă preparată nu trebuie administrată simultan cu niciun alt medicament. Nu se cunoaşte gradul de compatibilitate al soluţiei injectabile de casirivimab şi imdevimab cu soluţii 22 şi medicamente administrabile intravenos altele decât soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) şi soluţia injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). După terminarea perfuziei, se clătește tubulatura cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru a se asigura faptul că s-a administrat doza necesară. După efectuarea perfuziei intravenoase, persoanele trebuie monitorizate conform practicii medicale locale. ● ● Pregătirea pentru injectarea subcutanată Se scoate flaconul/flacoanele de casirivimab şi imdevimab de la frigider şi se lasă să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 20 de minute, înainte de pregătire. A nu se expune flacoanele la surse directe de căldură. A nu se agita flacoanele. Se verifică vizual flaconul/flacoanele de casirivimab şi imdevimab înainte de administrare pentru detectarea eventualelor particule şi modificări de culoare. Dacă sunt observate oricare dintre acestea, flaconul trebuie aruncat şi înlocuit cu un nou flacon. Soluţia din fiecare flacon trebuie să fie limpede până la uşor opalescentă, incoloră până la galben pal. 1. 2. 3. 4. Ronapreve trebuie pregătit prin selectarea numărului adecvat de seringi (vezi pct. 4.2, Tabelul 4). Se procură seringi din polipropilenă de 3 ml sau 5 ml, prevăzute cu conector luer şi ace de calibrul 21 pentru transfer. Utilizând o seringă și un ac, ambele sterile, se extrage în fiecare seringă volumul adecvat de casirivimab şi imdevimab din fiecare flacon corespunzător (vezi pct. 4.2, Tabelul 4); în total sunt necesare 4 seringi pentru doza totală combinată de 1200 mg şi 2 seringi pentru doza totală combinată de 600 mg. Orice cantitate rămasă de medicament se păstrează conform indicaţiilor de la punctul 6.3. Se înlocuiește acul de calibru 21 utilizat pentru transfer cu un ac de calibrul 25 sau 27 pentru injectare subcutanată. Acest medicament nu conţine conservanţi şi, prin urmare, seringile pregătite trebuie utilizate imediat. Dacă nu este posibilă administrarea imediată, seringile pregătite cu soluţie de casirivimab şi imdevimab trebuie păstrate la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C timp de maximum 72 de ore şi la temperaturi ale camerei de până la 25ºC timp de cel mult 24 de ore. Dacă au fost păstrate la frigider, seringile trebuie lăsate să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 10 - 15 de minute, înainte de administrare. Administrarea prin injectare subcutanată ● ● ● Pentru administrarea dozei de Ronapreve de 1200 mg (600 mg de casirivimab şi 600 mg de imdevimab), se iau 4 seringi (vezi pct. 4.2, Tabelul 4) şi se pregătesc pentru injecţiile subcutanate. Pentru administrarea dozei de Ronapreve de 600 mg (300 mg de casirivimab şi 300 mg de imdevimab), se iau 2 seringi (vezi punctul 4.2, Tabelul 4) şi se pregătesc pentru injecţiile subcutanate. Din cauza volumului, se administrează injecţiile subcutanate consecutiv în locuri diferite ale corpului (în partea superioară a coapselor, partea superioară exterioară a braţelor sau în abdomen, cu evitarea unei zone de 5 cm în jurul ombilicului şi a regiunii taliei). Eliminare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Trebuie respectate cu stricteţe punctele următoare referitoare la utilizarea şi eliminarea seringilor şi altor obiecte medicale ascuţite: ● ● Acele şi seringile nu trebuie reutilizate în nicio circumstanţă. Toate acele şi seringile utilizate trebuie puse într-un recipient pentru obiecte ascuţite (recipient 23 de unică folosinţă rezistent la perforare). 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen, Germania 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/21/1601/001 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 12 Noiembrie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu/ 24 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ronapreve 1332 mg + 1332 mg soluţie injectabilă/perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Flacoane multidoză a câte 1332 mg, în ambalaj comun Fiecare flacon multidoză de casirivimab conţine casirivimab 1332 mg per 11,1 ml (120 mg/ml). Fiecare flacon multidoză de imdevimab conţine imdevimab 1332 mg per 11,1 ml (120 mg/ml). Casirivimab şi imdevimab sunt doi anticorpi monoclonali umani recombinanți tip IgG1 produşi prin tehnologia ADN recombinant în celule ovariene de hamster chinezesc. Excipient (excipienţi) cu efect cunoscut Fiecare flacon de casirivimab conține 11,1 mg de polisorbat 80. Fiecare flacon de imdevimab conține 11,1 mg de polisorbat 80. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă/perfuzabilă. Soluţie limpede până la uşor opalescentă şi incoloră până la galben pal, cu un pH de aproximativ 6,0 și cu o osmolalitate cuprinsă între 279–418 mmol/kg pentru casirivimab și între 283–425 mmol/kg pentru imdevimab. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Ronapreve este indicat pentru: ● Tratamentul bolii COVID-19 la adulți și adolescenți cu vârsta de 2 ani şi peste, cu o greutate corporală de minimum 10 kg, care nu necesită administrare suplimentară de oxigen şi care prezintă risc crescut de progresie la o formă severă de COVID-19. Tratamentul bolii COVID-19 la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani şi peste, cu o greutate corporală de minimum 40 kg care necesită administrare suplimentară de oxigen și prezintă rezultat negativ la testul de anticorpi anti-SARS-CoV-2. Prevenirea bolii COVID-19 la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani şi peste, cu o greutate corporală de minimum 40 kg. ● ● Ronapreve trebuie utilizat în conformitate cu recomandările oficiale, atunci când acestea sunt disponibile și pe baza informațiilor privind acțiunea casirivimab și a imdevimab împotriva variantelor virale circulante prezente (vezi pct. 4.4 și 5.1). 25 4.2 Doze şi mod de administrare Administrarea se va efectua în condiţii care permit abordarea terapeutică a reacţiilor de hipersensibilitate severe precum anafilaxia. După administrare, pacienţii trebuie monitorizaţi conform practicilor medicale locale. Doze Ronapreve poate fi administrat intravenos sau subcutanat, în funcție de vârsta și greutatea pacientului, precum și în funcție de indicație (de exemplu, tratament sau prevenire a bolii COVID-19). Tratamentul COVID-19 la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 10 kg, care nu necesită administrare suplimentară de oxigen Recomandările privind dozele sunt prezentate în Tabelul 1. La acești pacienți, tratamentul cu casirivimab și imdevimab trebuie inițiat în decurs de 7 zile de la instalarea simptomelor de COVID-19. Tabelul 1: Recomandări privind dozele de casirivimab și imdevimab pentru tratamentul adulților, adolescenților și copiilor cu vârsta de 2 ani și peste care nu necesită administrarea suplimentară de oxigen Greutatea corporală a pacienților Doza de anticorpi între 10 kg și 20 kg între 20 kg și 40 kg Cel puțin 40 kg 155 mg de casirivimab 155 mg de imdevimab. 270 mg de casirivimab 270 mg de imdevimab. 600 mg de casirivimab 600 mg de imdevimab. Volumul pungii de perfuzie preumplute cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau glucoză 50 mg/ml (5%) 50 ml, 100 ml, 150 ml 50 ml, 100 ml, 150 ml, 250 ml 50 ml, 100 ml, 150 ml, 250 ml Volumul care trebuie extras din fiecare flacon corespunzător și diluat suplimentar înainte de administrare (vezi pct. 6.6) Volum total pentru 1 doză Durata perfuziei intravenoase 1,3 ml dintr-un flacon multidoză de 1332 mg de casirivimab 1,3 ml dintr-un flacon multidoză de 1332 mg de imdevimab 300 mg 2,3 ml în total dintr-un flacon multidoză de 1332 mg de casirivimab 2,3 ml în total dintr-un flacon multidoză de 1332 mg de imdevimab 5 ml dintr-un flacon multidoză de 1332 mg de casirivimab 5 ml dintr-un flacon multidoză de 1332 mg de imdevimab 300 mg 2,6 ml 2 ore 4,6 ml 2 ore 10 ml 20 sau 30 minute în funcție de volumul perfuziei, vezi pct. 6.6 La copii cu vârsta cuprinsă între 2 ani și 11 ani și la toți pacienții cu greutatea corporală sub 40 kg, administrarea concomitentă de casirivimab și imdevimab se face sub forma unei perfuzii intravenoase unice, exclusiv prin pompă sau prin perfuzie gravitațională (vezi Tabelul 1). La adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, cu o greutate corporală de minimum 40 kg, casirivimab şi imdevimab se administrează într-o singură perfuzie intravenoasă sau prin injectare 26 subcutanată (vezi Tabelele 1 și 4). Vezi pct. 4.4. Tratamentul COVID-19 la pacienți adulți și adolescenți cu greutatea de cel puțin 40 kg, care necesită administrare suplimentară de oxigen Doza recomandată este de 4000 mg de casirivimab şi 4000 mg de imdevimab, administrate într-o singură perfuzie intravenoasă (vezi Tabelul 2 din Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP-ul) pentru Ronapreve). Tabelul 2: Recomandări privind dozele de casirivimab și imdevimab pentru tratamentul adulților și adolescenților cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg care necesită administrarea suplimentară de oxigen Indicație Doza de anticorpi Durata perfuziei intravenoase Volumul care trebuie extras din fiecare flacon corespunzător și diluat suplimentar înainte de administrare (vezi pct. 6.6) Volum total pentru 1 doză Volumul pungii de perfuzie preumplute cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau glucoză 50 mg/ml (5%) Tratament (pacienți care necesită administrare suplimentară de oxigen) 4000 mg casirivimab și 4000 mg imdevimab 33,3 ml în total din flacoane multidoză de 1332 mg de casirivimab 33,3 ml în total din flacoane multidoză de 1332 mg de imdevimab 250 ml* 66,6 ml 1 oră *Extrageți și eliminați 66,6 ml clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau glucoză 50 mg/ml (5%) din punga de perfuzie înainte de adăugarea casirivimab și imdevimab Prevenţia COVID-19 la pacienții adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg. Profilaxie post-expunere Doza recomandată este de 600 mg de casirivimab şi 600 mg de imdevimab, administrată într-o singură perfuzie intravenoasă sau prin injectare subcutanată (vezi Tabelele 3 și 4). Asocierea de casirivimab cu imdevimab trebuie administrată cât mai curând posibil după contactul cu un caz de COVID-19. Profilaxie pre-expunere Doza iniţială la pacienţii este de 600 mg de casirivimab şi 600 mg de imdevimab, administrată într-o singură perfuzie intravenoasă sau prin injectare subcutanată (vezi Tabelele 3 și 4). Ulterior, pot fi administrate doze de 300 mg de casirivimab şi 300 mg de imdevimab, într-o singură perfuzie intravenoasă sau prin injectare subcutanată, la interval de 4 săptămâni, până când profilaxia nu mai este necesară. Nu există date privind administrarea de doze repetate pe o perioadă mai lungă de 24 săptămâni (6 doze). 27 Tabelul 3: Recomandări privind dozele de casirivimab și imdevimab pentru prevenție la pacienții adulți și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg Volumul care trebuie extras din fiecare flacon corespunzător și diluat suplimentar înainte de administrare (vezi pct. 6.6) Volum total pentru 1 doză Durata perfuziei intravenoase Volumul pungii de perfuzie preumplute cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau glucoză 50 mg/ml (5%) 50 ml, 100 ml, 150 ml 250 ml Indicație Doza de anticorpi Profilaxia post- expunere (doză unică) Profilaxia pre- expunere (doza inițială) Profilaxia pre- expunere (doze repetate) 600 mg casirivimab și 600 mg imdevimab 300 mg casirivimab și 300 mg imdevimab 5 ml dintr-un flacon multidoză de 1332 mg de casirivimab 5 ml dintr-un flacon multidoză de 1332 mg de imdevimab 50 ml, 100 ml, 150 ml 250 ml 5 ml dintr-un flacon multidoză de 1332 mg de casirivimab 5 ml dintr-un flacon multidoză de 1332 mg de imdevimab 20 sau 30 minute (în funcție de volumul de diluare, vezi pct. 6.6) 20 sau 30 minute (în funcție de volumul de diluare, vezi pct. 6.6) 10 ml 5 ml Doze omise În cazul administrării de doze repetate pentru profilaxia pre-expunere, dacă se omite o doză de Ronapreve, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil. Ulterior, schema de administrare trebuie ajustată pentru menţinerea unui interval adecvat între doze. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienți cu vârsta peste 65 de ani (vezi pct. 5.2). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea casirivimab şi imdevimab nu au fost stabilite în următoarele grupuri, deoarece nu sunt disponibile date: ● copii cu vârsta <2 ani și cu greutatea <10 kg, care nu necesită administrare suplimentară de oxigen pentru tratamentul COVID-19 copii cu vârsta <12 ani și cu greutatea <40 kg, cărora li se administrează oxigen suplimentar pentru tratamentul COVID-19 copii cu vârsta <12 ani și cu greutatea <40 kg pentru prevenirea COVID-19 ● ● Mod de administrare Ronapreve este destinat exclusiv administrării pe cale intravenoasă sau subcutanată. Fiecare flacon este pentru doze multiple. Perfuzia intravenoasă 28 Pentru instrucţiuni detaliate referitoare la pregătirea şi administrarea Ronapreve, vezi pct. 6.6. Perfuzia poate fi încetinită, întreruptă sau oprită dacă pacientul prezintă semne ale unor evenimente adverse legate de perfuzie sau alte reacţii adverse (vezi pct. 4.4). Injectarea subcutanată Pentru instrucţiuni detaliate referitoare la pregătirea şi administrarea acestui medicament, vezi pct. 6.6. Injecţiile subcutanate de casirivimab şi imdevimab se vor administra consecutiv în locuri diferite ale corpului (în partea superioară a coapselor, partea superioară exterioară a braţelor sau în abdomen, cu evitarea zonei de 5 cm din jurul ombilicului şi a regiunii taliei). Tabelul 4: 300 mg imdevimab pentru injectare subcutanată Pregătirea a 600 mg casirivimab şi 600 mg imdevimab sau 300 mg casirivimab şi Indicaţie terapeutică Doza de Ronapreve Volumul total pentru 1 doză Volumul care trebuie extras din fiecare flacon corespunzător pentru pregătirea a 4 seringi Tratament (pacienți cu vârsta de 12 ani şi peste, cu o greutate corporală de minimum 40 kg care nu necesită administrare suplimentară de oxigen), profilaxie post-expunere (doză unică), profilaxie pre- expunere (doză inițială) 600 mg casirivimab şi 600 mg imdevimab 10 ml 2,5 ml (2x) dintr-un flacon multidoză 1332 mg de casirivimab 2,5 ml (2x) dintr-un flacon multidoză 1332 mg de imdevimab Indicaţie terapeutică Doza de Ronapreve Volumul total pentru 1 doză Volumul care trebuie extras din fiecare flacon corespunzător pentru pregătirea a 2 seringi Profilaxie pre- expunere (doze repetate) 300 mg casirivimab şi 300 mg imdevimab 4.3 Contraindicaţii 5 ml 2,5 ml dintr-un flacon multidoză 1332 mg de casirivimab 2,5 ml dintr-un flacon multidoză 1332 mg de imdevimab Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. 29 Rezistența antivirală Casirivimab și imdevimab au fost dezvoltate pentru a fi eficace împotriva SARS-CoV-2 înainte de apariția variantelor omicron. Din cauza reducerii acșiunii de neutralizare in vitro, nu este de așteptat ca administrarea de casirivimab și imdevimab să asigure protecție împotriva infecției cu variante virale care prezintă mutații ale proteinei Spike caracteristice pentru variantele omicron (vezi pct. 5.1). Deciziile privind administrarea Ronapreve pentru tratament sau profilaxie ar trebui să ia in considerare ceea ce se cunoaște despre caracteristicile virusurilor SARS-CoV-2 circulante, inclusiv diferențele regionale sau geografice și informațiile disponibile despre modelele de susceptibilitate ale Ronapreve. Vezi pct. 5.1. Pacienții cărora li se administrează tratament profilactic cu Ronapreve trebuie informați cu privire la posibilitatea apariției infecțiilor noi. Dacă apar semne sau simptome de COVID-19 (cele mai frecvente simptome includ febră, frisoane, durere în gât, tuse, oboseală și pierderea recentă a gustului sau mirosului; cele mai grave simptome includ dificultate la respirație sau dispnee, afazie sau mișcării sau confuzie și durere toracică), pacienții trebuie să solicite imediat asistență medicală. Administrarea subcutanată pentru tratamentul COVID-19 Eficacitatea clinică a Ronapreve, atunci când este administrat pe cale subcutanată, nu a fost evaluată în studiile clinice (vezi pct. 5.1). Farmacocinetica casirivimab și imdevimab în primele 48 de ore după administrarea subcutanată a dozei de 600 mg din fiecare anticorp monoclonal indică expuneri serice mai scăzute, în comparație cu administrarea intravenoasă a aceleiași doze. Nu se cunoaște dacă diferențele în ceea ce privește expunerea sistemică inițială duc la diferențe ale eficacității clinice. Se recomandă ca, administrarea subcutanată să fie utilizată numai dacă administrarea intravenoasă nu este fezabilă și ar putea duce la o întârziere a tratamentului. Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie, în asociere cu administrarea casirivimab şi imdevimab (vezi pct. 4.8). Dacă apar semne sau simptome ale unei reacţii de hipersensibilitate semnificativă clinic sau de anafilaxie, trebuie întreruptă imediat administrarea, cu instituirea tratamentului farmacologic şi/sau a măsurilor de susţinere adecvat(e). Au fost observate cazuri de sincopă convulsivă, după administrarea intravenoasă și subcutanată (vezi pct. 4.8). Sincopa convulsivă trebuie diferențiată de crizele convulsive și gestionată conform indicațiilor clinice. Reacții legate de perfuzie Au fost observate reacţii legate de perfuzie (RLP) în asociere cu administrarea intravenoasă a casirivimab şi imdevimab. RLP înregistrate în studiile clinice au fost, în majoritate, moderate ca severitate şi au fost observate de regulă în timpul perfuziei sau în interval de 24 de ore de la administrare. Semnele şi simptomele frecvent raportate pentru aceste reacţii au inclus greaţa, frisoanele, ameţeala (sau sincopa), erupţia cutanată tranzitorie, urticaria, pruritul, tahipneea şi congestia cutanată. Cu toate acestea, reacţiile legate de perfuzie pot fi severe sau pune în pericol viaţa şi pot include şi alte semne şi simptome. În cazul apariţiei unei RLP, perfuzia poate fi întreruptă, poate fi redusă viteza de perfuzare sau poate fi oprită administrarea. 30 Polisorbat Acest medicament conține 11,1 mg de polisorbat 80 per fiecare flacon de casirivimab 1332 mg/11,1 ml și imdevimab 1332 mg/11,1 ml, echivalent cu 1 mg/ml. Polisorbații pot determina reacții alergice. Trebuie luate în considerare alergiile cunoscute ale pacienților. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii oficiale privind interacţiunile cu alte medicamente. Casirivimab şi imdevimab sunt anticorpi monoclonali, care nu sunt excretaţi pe cale renală sau metabolizaţi de enzimele citocromului P450; prin urmare, este improbabil ca aceștia să interacţioneze cu medicamentele administrate concomitent, care sunt excretate pe cale renală sau sunt substraturi, inductori sau inhibitori ai/ale enzimelor citocromului P450. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea casirivimab şi imdevimab la femeile gravide sunt limitate. Datele provenite de la femeile gravide expuse la casirivimab și imdevimab în studiile clinice, cohorta bazată pe registru și supravegherea după punerea pe piață incluzând un total de 364 de femei gravide expuse, nu au identificat efecte adverse asociate cu utilizarea casirivimabului și imdevimabului asupra sarcinii sau asupra sănătății fătului în curs de dezvoltare. Nu s-au efectuat studii la animale cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere. Este cunoscut faptul că anticorpii tip imunoglobulină umană G1 (IgG1) pot traversa bariera placentară. Nu se cunoaşte dacă posibilul transfer al casirivimab şi imdevimab generează beneficii terapeutice sau riscuri pentru fătul în dezvoltare. Cu toate acestea, întrucât casirivimab şi imdevimab acţionează direct asupra proteinei spike specifice SARS-COV-2 şi având în vedere absenţa reactivităţii încrucişate cu ţesuturile implicare în funcția de reproducere sau fetale din studiile privind reactivitatea tisulară încrucişată, nu sunt anticipate efecte negative asupra fătului în dezvoltare. Ronapreve nu trebuie utilizat pe durata sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul posibil pentru mamă şi făt, luând în considerare toţi factorii asociaţi cu impact asupra sănătăţii. Dacă o femeie rămâne gravidă în timp ce i se administrează acest medicament, aceasta trebuie informată despre faptul că nu se cunosc riscurile potenţiale pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă imdevimab şi casirivimab se excretă în laptele uman, dar este ştiut faptul că IgG materne trec în lapte în primele câteva zile după naştere. Întrucât casirivimab şi imdevimab au acţiune ţintită, directă asupra proteinei spike a SARS-COV-2 şi având în vedere nivelul scăzut de absorbţie sistemică după administrarea orală a anticorpilor, se poate lua în considerare administrarea Ronapreve în perioada alăptării, atunci când este indicat din punct de vedere clinic. Fertilitatea Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Ronapreve nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă 31 În total, în studiile clinice cu casirivimab şi imdevimab au fost trataţi aproximativ 8796 subiecţi (aproximativ 6373 prin administrare intravenoasă şi 2423 prin administrare subcutanată). Reacţiile adverse la medicament cel mai frecvent raportate sunt reacţiile de hipersensibilitate, care includ reacţii legate de perfuzie (RLP) şi reacţii legate de injectare (RLI). Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel Reacţiile adverse din Tabelul 5 sunt enumerate pe clase pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 până la <1/100), rare (≥ 1/10 000 până la < 1/1 000), foarte rare (<1/10 000). Tabelul 5: Rezumatul reacţiilor adverse identificate în studiile clinice și după punerea pe piață, sub formă de tabel: Aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă Categoria de frecvenţă Tulburări ale sistemului imunitar Anafilaxie Administrarea intravenoasă Tulburări ale sistemului nervos Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Hipersensibilitate Ameţeală* Sincopă convulsivă Eritem facial* Tahipnee* Rare Rare Mai puţin frecvente Cu frecvență necunoscută Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Greaţă* Prurit* Mai puţin frecvente Erupţie cutanată tranzitorie* Mai puţin frecvente Urticarie* Frisoane* Rare Mai puţin frecvente Reacții legate perfuzie2 Mai puţin frecvente Administrarea subcutanată Limfadenopatie Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului nervos Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare 1 RLI includ eritem, prurit, echimoză, edeme, durere, sensibilitate, urticaria şi sincopă convulsivă. * În unele cazuri, simptomele de RLP şi RLI au fost raportate ca RAM individuale. Reacţii la locul injectării1 Amețeală Prurit1* Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Rare Copii şi adolescenţi Administrarea intravenoasă În studiul COV-2067, 98 adolescenți cu vârsta ≥ 12 și < 18 ani și 102 copii cu vârsta ≥ 2 și < 12 ani au fost tratați cu casirivimab și imdevimab. În studiul RECOVERY, la 4 adolescenți cu vârsta ≥ 12 ani și < 18 ani s-a administrat tratament cu casirivimab și imdevimab. Profilul de siguranță observat în aceste studii a fost similar cu cel observat la pacienții adulți. 32 Administrarea subcutanată În studiul COV-2069, la 66 adolescenţi cu vârsta ≥ 12 ani şi < 18 ani s-a administrat tratament cu imdevimab şi casirivimab. Profilul de siguranţă observat a fost similar cu cel înregistrat la pacienţii adulţi. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În studiile clinice au fost administrate doze de până la 4000 mg din fiecare dintre medicamentele casirivimab şi imdevimab. Nu există date disponibile pentru doze mai mari decât aceasta. Nu se cunoaşte niciun antidot specific pentru cazurile de supradozaj cu imdevimab şi casirivimab. Tratamentul în caz de supradozaj trebuie să constea în măsuri de asistenţă generală, cum ar fi monitorizarea semnelor vitale şi ţinerea sub observaţie a stării clinice a pacientului. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Imunoseruri și imunoglobuline, anticorpi monoclonali antivirali. Cod ATC: J06BD07. Mecanism de acţiune Casirivimab (IgG1κ) şi imdevimab (IgG1λ) sunt doi anticorpi monoclonali umani recombinanţi, nemodificaţi în regiunile Fc. Casirivimab şi imdevimab se leagă de epitopi nesuprapuşi ai domeniului de legare a receptorului (receptor binding domain, RBD) proteinei spike specifice SARS-CoV-2. Acest lucru împiedică legarea RBD de receptorul ECA2 uman, prevenind astfel intrarea virusului în celule. Activitatea antivirală in vitro În cadrul unui test de neutralizare a virusului SARS-CoV-2 efectuat pe celule Vero E6, casirivimab, imdevimab şi casirivimab în asociere cu imdevimab au neutralizat SARS-CoV-2 (izolat USA-WA1/2020), valorile CE50 fiind de 37,4 pM (0,006 μg/ml), 42,1 pM (0,006 μg/ml) şi, respectiv, 31,0 pM (0,005 μg/ml). Rezistenţa Există un risc potenţial de eşec al tratamentului prin apariţia de variante virale rezistente la casirivimab şi imdevimab administrate în asociere. S-a evaluat activitatea de neutralizare a casirivimab, imdevimab şi casirivimab în asociere cu imdevimab împotriva variantelor proteinei S, inclusiv a variantelor alarmante/de interes cunoscute, variantelor identificate în studiile in vitro privind rezistenţa la neutralizare, şi împotriva variantelor din datele genomice disponibile public despre SARS-CoV-2, furnizate de Iniţiativa Globală privind accesul la totalitatea datelor despre virusurile gripale (Global Initiative on Sharing All Influenza Data, GISAID). Activitatea de neutralizare a casirivimab și imdevimab împotriva tuturor variantelor alarmante/de interes este prezentată în Tabelul 6. 33 Tabelul 6: Date privind neutralizarea particulelor similare virusului pseudotipate pentru secvenţa completă sau substituţii esenţiale ale proteinei S SARS-CoV-2 din variantele alarmante/de interes*, de către casirivimab şi imdevimab, în asociere şi separat Linii cu substituţii la nivelul proteinei spike Substituţii esenţiale testate B.1.1.7 (Alfa) B.1.351 (Beta) P.1 (origine braziliană/Gama) B.1.617.2 (Delta) B.1.617.2/ AY.3 (Delta) AY.1/AY.2 (Delta [+K417N]) AY 4.2 (Delta) B.1.427/B.1.429 (Epsilon) B.1.526 (Iota)f Secvenţa completă a proteinei Sa Secvenţa completă a proteinei Sb Secvenţa completă a proteinei Sc Secvenţa completă a proteinei Sg L452R+T478K K417N+L452R+ T478Kd Y145H+A222V+ L452R+T478K L452R E484K B.1.617.1/B.1.617.3 (Kappa) B.1.621/B.1.621.1 (Mu) L452R+E484Q R346K, E484K, N501Y C.37 (Lambda) L452Q+F490S B.1.1.529/BA.1 (Omicron) BA.1.1 (Omicron) BA.2 (Omicron) j BA.2.12.1 (Omicron)j BA.2.75 (Omicron)j BA.3 (Omicron) BA.4/BA.5 (Omicron)j BA.4.6 (Omicron)j Secvenţa completă a proteinei Sh Secvenţa completă a proteinei Si Secvenţa completă a proteinei Sk Secvenţa completă a proteinei Sl Secvenţa completă a proteinei Sm Secvenţa completă a proteinei Sn Secvenţa completă a proteinei So Secvenţa completă a proteinei Sp Sensibilitate redusă la casirivimab în asociere cu imdevimab nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree Sensibilitate redusă la casirivimab Sensibilitate redusă la imdevimab nicio modificaree nicio modificaree de 45 ori nicio modificaree de 418 ori nicio modificaree nicio modificaree de 9 ori nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree de 25 ori nicio modificaree de 7 ori nicio modificaree de 23 ori nicio modificaree nicio modificaree nicio modificaree >1013 ori >1732 ori >754 ori >1461 ori >1336 ori >1109 ori de 325 ori >1369 ori de 264 ori de 275 ori >702 ori de 138 ori de 881 ori de 289 ori >1148 ori >1457 ori >1259 ori >900 ori de 201 ori >653 ori de 54 ori >1611 ori >687 ori >1148 ori 34 BQ.1 (Omicron)j BQ.1.1 (Omicron)j XBB (Omicron)j Secvenţa completă a proteinei Sq Secvenţa completă a proteinei Sr Secvenţa completă a proteinei Ss >1913 ori >1329 ori >1615 ori >1368 ori >1171 ori >1377 ori >1368 ori >1171 ori >1377 ori a A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike B.1.1.7 (Alfa). Varianta prezintă următoarele modificări faţă de proteina spike de tip sălbatic: del69-70, del145, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H. b A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike B.1.351 (Beta). Varianta prezintă următoarele modificări faţă de proteina spike de tip sălbatic: D80Y, D215Y, del241-243, K417N, E484K, N501Y, D614G, A701V. c A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike P.1 (Gamma). Varianta prezintă următoarele modificări faţă de proteina spike de tip sălbatic: L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, D614G, H655Y, T1027I, V1176F d Pentru AY.1: a fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike. Varianta prezintă următoarele modificări faţă de proteina spike de tip sălbatic: (T19R, G142D, E156G, F157-, F158-, K417N, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N). e Nicio modificare: reducere a sensibilităţii ≤ 5 ori. f Nu toate tulpinile izolate din linia Iota prezintă substituţia E484K (până în februarie 2021). g A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike B.1.617.2 (Delta). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19R, G142D, E156G, F157del, R158del, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N h A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike B.1.1.529/BA.1 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări faţă de proteina spike de tip sălbatic: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F. i A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BA.1.1 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I, ins214EPE, G339D, R346K, S371L, S373P, S375F, K417N, N 0K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N 856K, Q954H, N969K, L981F j Valorile indicate reprezintă media geometrică a cel puțin 3 teste duplicat k A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BA.2 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, del24-26, A27S, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K l A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BA.2.12.1 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440N K, L452Q, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, S704L, N764K, D796Y, Q954H, N 69K m A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BA.2.75 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K n A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BA.3 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: A67V, H69del, V70del, T95I, G142D, V143del, Y144del, Y145del, N211del, L212I, G339D, S371F, S373P, S375F, D405N, K417N, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K o A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BA.4/BA.5 (Omicron). BA.4 și BA.5 au secvențe identice de proteină S. Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K p A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BA.4.6 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K q A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BQ.1 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K r A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BQ.1.1 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K s A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike XBB (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144-, 35 H146Q, Q183E, V213E, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K *Variante alarmante/de interes conform definiţiei Centrelor pentru controlul şi prevenirea bolilor (CDC, 2021) {https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant-info.html} Vezi Tabelul 7 pentru o listă cuprinzătoare a variantelor SARS-CoV-2 originale clasificate ca alarmante/de interes, evaluate pentru sensibilitatea la casirivimab şi imdevimab, în asociere şi separat. Tabelul 7: Date privind neutralizarea variantelor SARS-CoV-2 alarmante/de interes de către casirivimab şi imdevimab, în asociere şi separat Linie cu substituţie la nivelul proteinei spike B.1.1.7 (alfa) B.1.351 (beta) P.1 (Gama) AY.1 (Delta) B.1.617.1 (Kappa) B.1.617.2 (Delta) C.37 (Lambda) B.1.621 (Mu) BA.2 (Omicron) BA.2.12.1 (Omicron) BA.4 (Omicron) Sensibilitate redusă la casirivimab în asociere cu imdevimab nicio modificarea nicio modificarea nicio modificarea nicio modificarea nicio modificarea nicio modificarea nicio modificarea nicio modificarea de 513 ori de 239 ori de 617 ori a Nicio modificare: reducere a sensibilităţii ≤ 5 ori. Sensibilitate redusă la casirivimab Sensibilitate redusă la imdevimab nicio modificarea de 5 ori > 371 ori nicio modificarea de 6 ori nicio modificarea nicio modificarea nicio modificarea >531 ori >531 ori nicio modificarea nicio modificarea nicio modificarea nicio modificarea nicio modificarea nicio modificarea nicio modificarea nicio modificarea de 1028 ori de 1081 ori >1191 ori de 473 ori Eficacitatea clinică Tratamentul bolii COVID-19 COV-2067– Cohorta de adulți (≥ 18 ani) Studiul COV-2067 a fost un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a evaluat casirivimab şi imdevimab pentru tratamentul subiecţilor cu boală COVID-19 (cu infecţie cu SARS- COV-2 simptomatică, depistată prin reacţia cantitativă de polimerizare în lanţ cu reverstranscriptază [RT-qPCR], care nu au necesitat administrare suplimentară de oxigen şi care prezentau un risc crescut de progresie la o formă severă a bolii. În cohorta 1 din faza 3 a acest studiu, subiecţii care nu au fost anterior vaccinați împotriva SARS- COV-2, au fost randomizaţi în interval de 7 zile de la instalarea simptomelor pentru a li se administra o singură perfuzie intravenoasă cu 600 mg de casirivimab şi 600 mg de imdevimab (n = 1347), 1200 mg de casirivimab şi 1200 mg de imdevimab (n = 2036) sau placebo (n = 2009). Subiecţii cohortei 1 din faza 3 a studiului prezentau cel puţin unul dintre factorii de risc specificaţi în protocol de a dezvolta o formă severă de COVID-19 (aceştia au inclus vârsta > 50 de ani, obezitate definită printr-un IMC ≥ 30 kg/m2, boli cardivasculare inclusiv hipertensiune arterială, boli pulmonare cronice inclusiv astm bronşic, diabet zaharat de tip 1 şi de tip 2, boli cronice renale inclusiv tratate prin dializă, boli hepatice cronice, sarcină şi imunosupresie). Vârsta mediană a fost de 50 de ani (13,1% dintre subiecţi având vârsta de 65 de ani sau peste) şi 51,4% dintre subiecţi au fost de sex feminin. Caracteristicile demografice şi ale bolii la momentul iniţial au fost bine echilibrate între grupurile de tratament cu casirivimab şi imdevimab şi cu 36 administrare de placebo. Principalul criteriu de evaluare a fost proporţia subiecţilor cu ≥ 1 spitalizare asociată cu COVID-19 sau deces de orice cauză până în ziua 29. Tabelul 8: Rezumatul rezultatelor pentru criteriul principal de evaluare din faza 3 a studiului COV-2067 1200 mg i.v. n = 1192 Placebo n = 1193 2400 mg i.v. n = 1812 Placebo n = 1790 Pacienţi în FASm cu ≥ 1 spitalizare pentru COVID-19 sau deces până în ziua 29 Reducerea riscului 72,5% (p < 0,0001) 70,9% (p < 0,0001) Număr de pacienţi cu evenimente 11 (0,9%) 40 (3,4%) 23 (1,3%) 78 (4,4%) FASm: setul complet pentru analiză, modificat, a inclus toţi subiecţii cu un rezultat pozitiv la testul RT-qPCR pentru SARS-COV-2 efectuat pe proba de exsudat nazofaringian la randomizare şi care prezentau cel puţin un factor de risc pentru forme severe de COVID-19. Timpul median până la rezoluţia simptomelor, conform înregistrărilor într-un jurnal de evidenţă zilnică a simptomelor specific studiului, a fost redus de la 13 zile în grupul cu administrare de placebo, la 10 zile în cazul grupului de tratament cu ambele doze de casirivimab şi imdevimab (p < 0,0001). COV-2067 - Cohorta de copii și adolescenți (< 18 ani) În cohorta 2 a acestui studiu, 206 subiecți cu vârsta sub 18 ani, care prezentau cel puțin unul dintre factorii de risc de a dezvolta o formă severă de COVID-19, au fost randomizați pentru a li se administra o perfuzie intravenoasă unică de casirivimab și imdevimab în doză de 1200 mg (sau doză echivalentă cu greutatea corporală; n=129), casirivimab și imdevimab în doză de 2400 mg (sau doză echivalentă cu greutatea corporală; n=75) sau placebo (n=2). În urma analizei interimare pre- specificate la pacienți adulți, brațul placebo a fost eliminat. Vârsta mediană a fost de 11 ani (cu 50% subiecți cu vârsta sub 12 ani). Criteriile de evaluare a eficacității au fost descriptive și evaluate la subiecți cu rezultat pozitiv la testul RT-qPCR pentru SARS CoV 2, obținut prin analiza probelor de tip exsudat nazofaringian la randomizare. Nu au existat decese sau spitalizări legate de COVID-19 în cohorta de copii și adolescenți. RECOVERY RECOVERY este un studiu clinic în desfășurare, de tip platformă, deschis, controlat, randomizat, multicentric, care evaluează eficacitatea şi siguranţa unor tratamente potenţiale la subiecţi spitalizaţi cu boală COVID-19. RECOVERY a înrolat subiecți spitalizaţi care nu necesitau oxigenoterapie, terapie cu flux scăzut sau crescut de oxigen, ventilaţie mecanică non-invazivă sau invazivă şi ECMO. În cadrul acestui studiu, 9785 de subiecţi din Marea Britanie (UK) au fost randomizaţi pentru a li se administra 4000 mg de casirivimab şi 4000 mg de imdevimab în perfuzie intravenoasă unică plus tratamentul standard (n=4839) sau doar tratamentul standard (n=4946; denumit în continuare tratament standard în monoterapie). Subiecții pot primi între 0 și 4 tratamente în plus față de standardul obișnuit de îngrijire. Subiecţii aveau infecţie cu SARS-CoV-2 suspectată clinic sau confirmată de laborator şi au fost înrolaţi în studiu indiferent de suportul respirator necesar. Rezultatele testului serologic iniţial au fost 37 utilizate pentru definirea populaţiilor de analiză. La momentul iniţial, vârsta medie a fost de 62 de ani (30% dintre subiecţi au avut vârsta de 70 ani sau peste şi au fost incluşi 11 adolescenţi cu vârsta ≥ 12 şi < 18 ani) şi 63% dintre subiecţi erau de sex masculin. Caracteristicile demografice şi ale bolii la momentul iniţial au fost bine echilibrate între grupurile de tratament cu asocierea casirivimab și imdevimab şi cu tratament standard în monoterapie. Subiecții au fost înrolați în studiu atunci când varianta B.1.1.7 (alfa) a fost varianta dominantă în UK. Din punct de vedere al suportului respirator utilizat, 7% dintre subiecţi nu necesitau administrare suplimentară de oxigen, 61% necesitau administrarea de oxigen prin măşti simple, 26% necesitau ventilaţie non-invazivă şi 6% ventilaţie invazivă (inclusiv 17 pacienţi pe ECMO). Dintre subiecţii seronegativi la momentul iniţial, 10% nu necesitau administrare suplimentară de oxigen, 66% necesitau administrarea de oxigen prin măşti simple, 21% necesitau ventilaţie non-invazivă şi 2%, ventilaţie invazivă (inclusiv un subiect pe ECMO). La aproximativ 94% dintre subiecţi s-a administrat corticoterapie în cadrul tratamentului standard de bază. Criteriul principal de evaluare a fost mortalitatea de orice cauză la 28 de zile la toţi subiecţii randomizaţi care au fost seronegativi la testul iniţial. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 9. Tabelul 9: Rezumatul rezultatelor pentru criteriul principal de evaluare din studiul RECOVERY 4000 mg de casirivimab și 4000 mg de imdevimab (intravenos) plus tratamentul standard n=1633 Tratament standard în monoterapie n=1520 452 (30%) Mortalitatea de orice cauză la 28 de zile la subiecţii seronegativi Numărul subiecților cu decese de orice cauză (%) Raportul ratelor de risc (IÎ 95%) 396 (24%) 0,79 (0,69 – 0,91) (p=0,0009) La subiecţii seropozitivi, mortalitatea de orice cauză la 28 de zile a fost de 16% (410/2636) în braţul cu casirivimab+imdevimab şi de 15% (384/2636) în cel cu tratament standard în monoterapie (raport al ratelor de risc de 1,09 [IÎ 95%: 0,94, 1,25]). La subiecţii seronegativi cu vârsta ≥ 80 ani, mortalitatea de orice cauză la 28 de zile a fost de 54,5% (126/231) şi de 57,5% (134/233) în braţul cu casirivimab+imdevimab şi, respectiv, cu tratament standard în monoterapie (raport al ratelor de risc de 0,97 [IÎ 95%: 0,76, 1,25]). Testarea statistică a criteriului de evaluare secundar nu s-a efectuat ierarhic şi, prin urmare, este considerată de natură descriptivă. Cazurile de externare în viaţă din spital la 28 de zile, criteriul secundar de evaluare, au fost mai frecvente în rândul populaţiei totale de pacienţi seronegativi randomizaţi la care s-a administrat casirivimab şi imdevimab, decât în rândul celor la care s-a administrat doar tratamentul standard în monoterapie (64% comparativ cu 58%; raportul ratelor de risc 1,19 [IÎ 95%, 1,09 – 1,31]), durata mediană a spitalizării fiind mai scurtă cu 4 zile (13 zile comparativ cu 17 zile). În rândul populaţiei totale de pacienţi seronegativi randomizaţi care nu necesitau ventilaţie mecanică invazivă la momentul iniţial, tratamentul cu casirivimab şi imdevimab s-a asociat cu un risc mai mic de progresie către necesitatea ventilaţiei mecanice invazive sau deces, criteriul compus secundar de evaluare (31% comparativ cu 37%, raport al ratelor de risc de 0,83 [IÎ 95%, 0,75 – 0,92]). 38 COV-2066 COV-2066 a fost un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a evaluat administrarea de casirivimab cu imdevimab în tratamentul subiecţilor spitalizaţi cu boală COVID-19 care utilizau dispozitive cu flux scăzut de oxigen (de exemplu, administrat cu ajutorul măştii faciale sau canulei nazale) sau care nu necesitau oxigenoterapie. În acest studiu de fază 2/3, au fost randomizaţi 1197 subiecţi cu rezultat pozitiv la testul RT-qPCR pentru SARS CoV 2 iniţial într-un raport de 1:1:1 pentru a li se administra în perfuzie intravenoasă unică 1200 mg de casirivimab şi 1200 mg de imdevimab (n=406), 4000 mg de casirivimab şi 4000 mg de imdevimab (n=398) sau placebo (n=393), toţi subiecţii primind fie casirivimab şi imdevimab, fie placebo, pe lângă tratamentul standard pentru COVID-19. Dimensiunea totală a eşantionului de pacienţi a fost mai mică decât se anticipase din cauza sistării premature a studiului după mai multe luni în care ratele de recrutare au fost scăzute. În general, au fost observate efecte similare la pacienţii care nu necesitau oxigenoterapie sau aflaţi pe dispozitive cu flux de oxigen scăzut, atât la administrarea dozelor de 2400 mg de casirivimab şi imdevimab, cât şi a dozelor de 8000 mg de casirivimab şi imdevimab, ceea ce indică o absenţă a efectelor corelate cu doza la nivelul acestei populaţii. Aceste grupuri delimitate în funcţie de doză au fost combinate atunci când s-a realizat comparaţia cu grupul la care s-a administrat placebo în vederea analizei eficacităţii. La momentul iniţial, vârsta mediană a fost de 62 de ani (44% dintre subiecţi având vârsta de 65 de ani sau peste) și 54% dintre subiecţi erau de sex masculin, 43% dintre subiecţi erau seronegativi, 48% erau seropozitivi şi 9% aveau status serologic nedeterminat. Din punct de vedere al suportului respirator utilizat la momentul iniţial, 44% dintre subiecţi nu necesitau oxigenoterapie şi 56% erau pe dispozitive cu flux scăzut de oxigen. Anterior randomizării, aproximativ 33% dintre subiecţi au utilizat tratament cu remdesivir şi 50% au utilizat corticosteroizi sistemici, ca parte a tratamentului standard de bază. Caracteristicile demografice şi ale bolii la momentul iniţial au fost bine echilibrate între grupurile de tratament cu casirivimab şi imdevimab şi, respectiv, cu placebo. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii virusologice a fost media ponderată în funcţie de timp (time weighted average, TWA) a modificării zilnice a încărcăturii virale faţă valorile iniţiale (log10 copii/ml) până în ziua 7, măsurată prin test RT-qPCR pe probe de tip exsudat nazofaringian, la subiecţi care erau seronegativi şi aveau rezultat pozitiv la testul RT-qPCR pentru SARS-CoV-2 la momentul înrolării. Tratamentul cu asocierea casirivimab și imdevimab în grupul cu doze combinate a generat o reducere semnificativă statistic a mediei LS a încărcăturii virale (log10 copii/ml) comparativ cu placebo (- 0,28 log10 copii/ml/zi pentru casirivimab și imdevimab; p=0,0172). Principalul criteriu clinic de evaluare a fost proporţia subiecţilor care au decedat sau care au fost trecuţi pe ventilaţie mecanică dintre cei cu rezultat pozitiv la testarea RT-qPCR pentru SARS-CoV-2. Tratamentul cu casirivimab şi imdevimab în grupul cu doze combinate s-a corelat cu o proporţie redusă a subiecţilor cu încărcătură virală mare care au decedat sau au fost trecuţi pe ventilaţie mecanică din ziua 6 până în ziua 29, dar criteriul nu a întrunit semnificaţia statistică (reducere a riscului relativ [RRR] de 25,5% [IÎ 95: -16,2%, 52,2%]; p=0,2048). Tratamentul cu casirivimab şi imdevimab în grupul cu doze combinate a generat o RRR de 47,1% (IÎ 95%: 10,2% - 68,8%) în proporţia subiecţilor seronegativi care au decedat sau au fost trecuţi pe ventilaţie mecanică din ziua 6 până în ziua 29. Într-o analiză post hoc corespondentă a tuturor subiecţilor seronegativi randomizaţi cu vârsta ≥ 80 ani, mortalitatea de orice cauză din ziua 1 până în ziua 29 a fost de 18,1% (19/105 subiecţi) şi de 30,0% (18/60 subiecţi) în braţele cu casirivimab şi imdevimab (doze combinate) şi, respectiv, placebo (raport al ratelor de risc de 0,60 [IÎ 95%: 0,34, 1,06]). 39 Prevenţia infecţiei COVID-19 COV-2069 a fost un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a comparat tratamentul cu doza de 600 mg casirivimab şi 600 mg imdevimab administrată pe cale subcutanată cu placebo, pentru prevenirea infecţiei COVID-19 la contacţii familiali asimptomatici ai persoanelor infectate cu SARS-CoV-2 simptomatice (cazurile de referinţă). Subiecţii nu au fost anterior vaccinați împotriva SARS-COV-2. Subiecţii au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 pentru a li se administra casirivimab şi imdevimab sau placebo în interval de 96 de ore de la recoltarea primei probe cu rezultat pozitiv la testul RT-qPCR pentru SARS-CoV-2 de la un caz de referinţă. Subiecţii randomizaţi cu rezultat negativ la testul RT-qPCR pentru SARS-CoV-2 la momentul iniţial au fost repartizaţi în Cohorta A, iar cei cu rezultat pozitiv la testul RT-qPCR pentru SARS-CoV-2 au fost repartizaţi în Cohorta B. Cohorta A Populaţia pentru analiza primară a inclus subiecţi cu rezultate RT-qPCR SARS-CoV-2 negative şi cu serologie negativă la evaluarea iniţială. Subiecţii seropozitivi sau cu status serologic nedeterminat/indisponibil la momentul iniţial au fost excluşi din analiza primară a eficacităţii. La nivelul populaţiei pentru analiza primară, la momentul iniţial, vârsta mediană a fost de 44 de ani (9% dintre subiecţi având vârsta de 65 de ani sau peste) şi 54% dintre subiecţi au fost de sex feminin. Caracteristicile demografice şi ale bolii la momentul iniţial au fost bine echilibrate între grupul de tratament cu casirivimab şi imdevimab şi grupul cu administrare de placebo. Criteriul principal de evaluare a fost proporţia subiecţilor care au dezvoltat infecţie COVID-19 simptomatică şi confirmată prin test RT qPCR până în ziua 29. S-a constatat o reducere a riscului semnificativă statistic cu 81% în dezvoltarea COVID-19 la administrarea tratamentului cu casirivimab și imdevimab, comparativ cu placebo. Într-o analiză de sensibilitate care a inclus toți subiecții negativi RT-qPCR la momentul inițial, indiferent de statusul serologic inițial, a existat o reducere a riscului semnificativă statistic cu 82% în dezvoltarea COVID-19 la administrarea tratamentului cu casirivimab și imdevimab, comparativ cu placebo. Tabelul 10: Analiza primară a rezultatelor obţinute în cohorta A a studiului COV-2069 Populaţia pentru analiza primară: subiecţi seronegativi la momentul iniţial Riscul de a dezvolta COVID-19 Până în ziua 29 (criteriu principal de evaluare) Reducerea riscului, neajustată (raportul ajustat al probabilităţilor, valoare p)1 Număr de persoane cu evenimente Casirivimab şi imdevimab (doză unică de 1200 mg) n= 753 placebo n= 752 81% (0,17; p < 0,0001) 11 (1,5%) 59 (7,8%) 1 Intervalul de încredere (IÎ) cu valoarea p aferentă se bazează pe raportul probabilităţilor (grupul de tratament cu casirivimab și imdevimab comparativ cu grupul cu administrare de placebo) calculat cu ajutorul unui model de regresie logistică în care grupul de tratament, grupul de vârstă (vârsta în ani: ≥ 12 până la < 50 şi ≥ 50) şi regiunea (din SUA vs din afara SUA) au constituit efecte categorice fixe. Cohorta B Populaţia pentru analiza primară a inclus subiecţi asimptomatici cu rezultate pozitive la testul RT- qPCR pentru SARS-CoV-2 şi cu serologie negativă la evaluarea iniţială. La nivelul populaţiei pentru analiza primară, la momentul iniţial, vârsta mediană a fost de 40 de ani (11% dintre subiecţi având vârsta de 65 de ani sau peste) şi 55% dintre subiecţi au fost de sex feminin. 40 Caracteristicile demografice şi ale bolii la momentul iniţial au fost bine echilibrate între grupul de tratament cu casirivimab şi imdevimab şi grupul cu administrare de placebo. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost proporţia subiecţilor care au dezvoltat infecţie COVID-19 confirmată prin test RT qPCR până în ziua 29. A existat o reducere de 31% a riscului de a dezvolta COVID-19 la administrarea tratamentului cu asocierea casirivimab și imdevimab, comparativ cu placebo. În cadrul unei analize de sensibilitate care a inclus toţi subiecţii cu rezultate pozitive la testul RT-qPCR iniţial, indiferent de statusul serologic iniţial, s-a constatat o reducere de 35% a riscului de infecţie COVID-19 confirmată prin RT-qPCR la administrarea tratamentului cu casirivimab şi imdevimab, comparativ cu placebo. Tabelul 11: Analiza primară a rezultatelor obţinute în cohorta B a studiului COV-2069 Populaţia pentru analiza primară: subiecţi seronegativi la momentul iniţial Casirivimab şi imdevimab (doză unică de 1200 mg) n = 100 Placebo n = 104 Riscul de a dezvolta COVID-19 Reducerea totală a riscului până în ziua 29 (criteriu principal de evaluare) Reducerea riscului, neajustată (raportul ajustat al probabilităţilor, valoare p) Număr de persoane cu evenimente 31% (0,54; p = 0,0380) 29 (29%) 44 (42,3%) 1 Intervalul de încredere (IÎ) cu valoarea p aferentă se bazează pe raportul probabilităţilor (grupul de tratament cu casirivimab și imdevimab, comparativ cu grupul cu administrare de placebo) calculat cu ajutorul unui model de regresie logistică în care grupul de tratament, grupul de vârstă (vârsta în ani: ≥ 12 până la < 50 şi ≥ 50) şi regiunea (din SUA vs din afara SUA) au constituit efecte categorice fixe. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Atât casirivimab, cât şi imdevimab au prezentat FC liniară şi proporţională cu doza, la toate dozele administrate intravenos (150 până la 4000 mg din fiecare anticorp monoclonal) sau subcutanat (300 şi 600 mg din fiecare anticorp monoclonal) evaluate în studiile clinice. Valorile medii ale concentraţiei plasmatice maxime (Cmax), ariei de sub curba concentraţiei plasmatice de la momentul 0 până la 28 zile (ASC0-28) şi concentraţiei la 28 de zile după administrare (C28) au fost comparabile după administrarea fie a unei doze unice de 1200 mg (600 mg din fiecare anticorp monoclonal) pe cale intravenoasă (182,7 mg/l, 1754,9 mg x zi/l, 37,9 mg/l, respectiv pentru casirivimab și 181,7 mg/l, 1600,8 mg x zi/l, 27,3 mg/l, respectiv pentru imdevimab), fie a unei doze unice de 1200 mg (600 mg din fiecare anticorp monoclonal) pe cale subcutanată (52,5 mg/l, 1121,7 mg x zi/l, 30,5 mg/l, respectiv pentru casirivimab și 49,2 mg/l, 1016,9 mg x zi/l, 25,9 mg/l, respectiv pentru imdevimab). În cazul pacienţilor care necesită administrare suplimentară de oxigen, pentru schema cu administrare intravenoasă în doze de 8000 mg (4000 mg din fiecare anticorp monoclonal), valorile medii ale concentraţiei plasmatice maxime (Cmax), ariei de sub curba concentraţiei plasmatice de la momentul 0 până la 28 zile (ASC0-28) şi ale concentraţiei la 28 de zile după administrare (C28) pentru casirivimab şi imdevimab au fost de 1046 mg/l, 9280 mg x zi/l, şi, respectiv, 165,2 mg/l pentru casirivimab şi de 1132 mg/l, 8789 mg x zi/l şi, respectiv, 136,2 mg/l pentru imdevimab, după administrarea unei singure doze pe cale intravenoasă. Pentru profilaxia preexpunere prin schemele de administrare intravenoasă şi subcutanată, constând în administrarea lunară a câte 300 mg de casirivimab şi imdevimab după o doză iniţială (de încărcare) de 600 mg din fiecare medicament, valorile mediane prezise ale concentraţiilor plasmatice minime de casirivimab şi imdevimab la starea de echilibru sunt similare cu cele ale concentraţiilor plasmatice medii observate în ziua 29 în cazul administrării subcutanate a unei doze unice de casirivimab și 41 imdevimab de 1200 mg (600 mg de casirivimab şi 600 mg de imdevimab). Absorbţie Casirivimab şi imdevimab administrate intravenos în doză unică se corelează cu valorile maxime ale concentraţiei plasmatice la sfârşitul perfuziei. Timpul median (interval) până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime estimate de casirivimab şi imdevimab (Tmax) după administrarea subcutanată a unei doze unice a câte 600 mg din fiecare anticorp monoclonal este de 6,7 (interval 3,4 - 13,6) zile şi de 6,6 (interval 3,4 - 13,6) zile pentru casirivimab şi, respectiv, imdevimab. După administrarea subcutanată a unei doze unice a câte 600 mg din fiecare anticorp monoclonal, casirivimab şi imdevimab au prezentat o biodisponibilitate estimată de 71,8% şi, respectiv, 71,7%. Distribuţie Volumul total de distribuţie estimat pe baza analizei farmacocinetice populaţionale a fost de 7072 l pentru casirivimab și de 7183 l pentru imdevimab. Metabolizare Întrucât casirivimab şi imdevimab sunt anticorpi monoclonali umani de tip IgG, se aşteaptă ca aceştia să fie descompuşi în peptide de dimensiuni mici şi aminoacizi prin mecanisme catabolice, în acelaşi mod ca IgG de tip endogen. Eliminare Timpul median de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (a 5-a, a 95-a percentilă) după administrarea unei doze de 600 mg din fiecare anticorp monoclonal a fost de 29,8 (16,4, 43,1) zile pentru casirivimab şi de 26,2 (16,9, 35,6) zile pentru imdevimab. Clearance-urile mediane (a 5-a, a 95-a percentilă) au fost de 0,188 (0,11, 0,30) și de 0,227 (0,15, 0,35), pentru casirivimab şi, respectiv, imdevimab. În cazul pacienţilor care necesită administrare suplimentară de oxigen, valorile medii (a 5-a, a 95-a percentilă) ale timpului de înjumătăţire serică prin eliminare după o doză de câte 4000 mg din fiecare anticorp monoclonal au fost de 21,9 (12,4, 36,9) zile și de 18,8 (11,7, 29,4) zile pentru casirivimab şi, respectiv, imdevimab. Clearance-urile mediane (a 5-a, a 95-a percentilă) au fost de 0,303 (0,156, 0,514) și de 0,347 (0,188, 0,566), pentru casirivimab şi, respectiv, imdevimab. Vârstnici În cadrul analizei FC populaţionale, vârsta (18 până la 96 de ani) nu a fost identificată drept covariabilă cu efect semnificativ asupra FC casirivimab şi imdevimab. Insuficienţă renală Nu este de aşteptat ca imdevimab şi casirivimab să fie eliminaţi în proporţie semnificativă pe cale renală, din cauza greutăţii lor moleculare (> 69 kDa). Insuficienţă hepatică Nu se aşteaptă ca imdevimab şi casirivimab să fie eliminaţi în proporţie semnificativă pe cale hepatică. Copii şi adolescenţi Farmacocinetica casirivimab și imdevimab după administrarea intravenoasă sau subcutanată a fost studiată la copii și adolescenți, începând de la naștere până la vârsta < 18 ani, la subiecții neinfectați, la pacienții nespitalizați, infectați cu SARS-CoV-2 sau cazuri de contact din familie, infectați cu SARS- CoV-2 și la pacienții spitalizați, infectați cu SARS-CoV-2, utilizând farmacocinetica populațională. Proprietățile farmacocinetice ale casirivimab și imdevimab la adolescenții și copiii care nu necesită 42 administrarea suplimentară de oxigen sunt prezentate în Tabelul 12. Tabelul 12: Proprietățile farmacocinetice ale casirivimab și imdevimab la adolescenți și copii care nu necesită administrarea suplimentară de oxigen. Parametru Biodisponibilitatea subcutanată (%) Timpul mediu de înjumătățire serică prin eliminare (zile) (IÎ 90%) Clearance-urile mediane (l/zi) (a 5-a, a 95-a percentilă) Casirivimab ~89 35,5 (14, 57) Imdevimab ~86 29,1 (16, 42.1) 0,125 (0,04, 0,23) 0,157 (0,06, 0,28) Dozele intravenoase în funcție de greutatea corporală recomandate în Tabelul 1 pentru pacienții care nu necesită administrarea suplimentară de oxigen sunt de așteptat să determine la adolescenți și copii expuneri comparabile cu cele de la adulții cărora li se administrează intravenos o doză de 1200 mg de Ronapreve (600 mg casirivimab și 600 mg imdevimab). Expunerea sistemică preconizată (C28, Cmax și ASCd28 ) după administrarea intravenoasă de casirivimab și imdevimab în dozele recomandate la adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și cu greutatea corporală de cel puțin 10 kg, care nu necesită administrare de oxigen suplimentar, este prezentată în Tabelul 13. Tabelul 13: Expunerea sistemică preconizată la administrarea de casirivimab și imdevimab la adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și peste și cu greutatea corporală ≥ 10 kg, care nu necesită administrare suplimentară de oxigen. Populația Adulți ≥ 40 kg Doza i.v. (per mAb) 600 mg i.v. Măsurători expunere Casirivimab ASCd28 (mg*zi/l) (media ± DS) 1664,0 ± 451,2 Imdevimab (media ± DS) 1518,7 ± 410,6 C28 (mg/l) 33,8 ± 12,2 27,5 ± 10,7 Cmax (mg/l) 166,2 ± 64,9 167,7 ± 64,5 270 mg i.v. AUCd28 (mg*zi/l) 1657,5 ± 303,4 1512,5 ± 271,5 C28 (mg/l) 38,5 ± 8,2 31,6 ± 7,6 Cmax (mg/l) 151,4 ± 52,4 151,5 ± 51,8 155 mg i.v. ASCd28 (mg*zi/l) 1502,9 ± 251,3 1371,7 ± 224,4 C28 (mg/l) 37,0 ± 6,7 30,6 ± 6,3 Cmax (mg/l) 133,4 ± 44,4 132,8 ± 43,6 Copii și adolescenți cu greutatea ≥ 20 și 40 kg Copii și adolescenți cu greutatea ≥ 10 și 20 kg ASC0-28 = Aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp, pentru un interval de 28 zile după administrare; C28 = Concentrația plasmatică în Ziua 28 după administrarea unei doze unice; Cmax = Concentrația plasmatică maximă (concentrația plasmatică de vârf) pentru un interval de 28 zile după administrare; i.v. = Intravenos; mAb = anticorp monoclonal; DS = deviația standard. Farmacocinetica casirivimab şi imdevimab la pacienţii copii și adolescenți < 18 ani, care necesită administrare suplimentară de oxigen, nu a fost încă stabilită. 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu au fost derulate studii privind carcinogenitatea, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere cu imdevimab şi casirivimab. Nu este de aşteptat ca anticorpii monoclonali precum casirivimab şi imdevimab să prezinte potenţial genotoxic sau carcinogen. În studiile de reactivitate tisulară încrucişată efectuate cu imdevimab şi casirivimab în care s-au utilizat ţesuturi prelevate de la 43 adulți şi maimuţe adulte precum şi ţesuturi fetale umane, nu a fost detectată nicio afinitate de legare. Într-un studiu de toxicologie efectuat la maimuţe cynomolgus, au fost observate modificări hepatice non-adverse (creşteri minore, temporare ale valorilor AST şi ALT). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor L- histidină monoclorhidrat monohidrat de L- histidină polisorbat 80 (E 433) sucroză Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate Flacon nedeschis: 2 ani Flacoane multidoză a câte 1332 mg, în ambalaj comun După perforarea iniţială: Dacă nu este utilizat imediat, medicamentul din flacon poate fi păstrat timp de 16 ore la o temperatură a camerei de maximum 25°C sau timp de cel mult 48 de ore la frigider (2°C - 8°C). Păstrarea medicamentului înainte de utilizare peste aceste intervale şi în alte condiţii este responsabilitatea utilizatorului. Soluţia diluată pentru administrarea intravenoasă Soluţia din flacon trebuie diluată înainte de administrare. Soluţia perfuzabilă preparată este destinată utilizării imediate. Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei după diluare a fost demonstrată pentru un interval de 20 de ore la temperatura camerei (până la 25°C) şi pentru 72 de ore la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C. Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă preparată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, intervalele şi condiţiile de păstrare după diluare şi înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod obişnuit, nu trebuie să depăşească 24 ore în condiţiile păstrării la temperaturi de 2°C până la 8°C, cu excepţia cazurilor în care diluarea s-a efectuat în condiţii aseptice controlate şi validate. Dacă a fost păstrată la frigider, punga cu soluţie perfuzabilă intravenoasă trebuie lăsată să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 30 de minute, înainte de administrare. Păstrarea seringilor pentru administrare subcutanată Seringile pregătite trebuie utilizate imediat. Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei înainte de utilizare a fost demonstrată pentru un interval de 24 de ore la temperatura camerei (până la 25°C) şi pentru 72 de ore la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C. Dacă nu este utilizată imediat, intervalele şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod obişnuit, nu trebuie să depăşească 24 ore în condiţiile păstrării la temperaturi de 2°C până la 8°C, cu excepţia cazurilor în care pregătirea s-a efectuat în condiţii aseptice controlate şi validate. Dacă au fost păstrate la frigider, seringile trebuie lăsate să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 10-15 de minute, înainte de administrare. 44 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A nu se agita. A se păstra flacoanele în cutia originală pentru a fi protejate de lumină. Pentru condiţiile de păstrare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Ronapreve este furnizat în flacoane din sticlă de tip I transparentă, de 20 ml. Ronapreve 1332 mg + 1332 mg soluţie perfuzabilă/injectabilă, în flacoane multidoză Fiecare cutie conţine câte 1 flacon din fiecare anticorp. Ambalaj cu două flacoane de 20 ml din sticlă de tip I transparentă, cu dop din cauciuc butilic, care conţine un flacon a 11,1 ml de soluţie cu 1332 mg de casirivimab şi un flacon a 11,1 ml de soluţie cu 1332 mg de imdevimab. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminare şi alte instrucţiuni de manipulare Pregătirea pentru administrarea în perfuzie intravenoasă Ronapreve trebuie pregătit de un profesionist din domeniul sănătăţii folosind o tehnică aseptică: 1. 2. 3. 4. 5. 6. A nu se expune flacoanele la surse directe de căldură. A nu se agita flacoanele. Se scot flacoanele de casirivimab şi imdevimab de la frigider şi se lasă să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 20 de minute înainte de preparare. - - Se verifică vizual flacoanele de casirivimab şi imdevimab înainte de administrare pentru detectarea eventualelor particule şi modificări de culoare. Dacă sunt observate oricare dintre acestea, flaconul trebuie aruncat şi înlocuit cu un nou flacon. - Soluţia din fiecare flacon trebuie să fie limpede până la uşor opalescentă, incoloră până la galben pal. Se procură o pungă preumplută pentru perfuzie intravenoasă (fabricată din policlorură de vinil [PVC] sau poliolefină [PO]), care conţine 50 ml, 100 ml, 150 ml sau 250 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau de soluţie injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). Utilizând o seringă și un ac, ambele sterile, se extrage volumul adecvat de casirivimab şi imdevimab din fiecare flacon corespunzător şi se injectează într-o pungă de perfuzie preumplută cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) (vezi punctul 4.2, Tabelele 1, 2 și 3). Se amestecă uşor soluţia din pungă prin rotirea pungii. A nu se agita. Ronapreve nu conţine conservanţi şi, prin urmare soluţia perfuzabilă diluată trebuie administrată imediat. Administrarea prin perfuzare intravenoasă ● ● ● ● Se colectează materialele recomandate pentru perfuzie: - set de perfuzie din policlorură de vinil (PVC), PVC cu peliculă de polietilenă (PE) sau poliuretan (PU) filtru interior sau adăugat de 0,2 μm până la 5 μm din polietersulfonă, polisulfonă sau poliamidă pentru linia de perfuzie intravenoasă. - Se ataşează setul de perfuzie la punga de perfuzie intravenoasă. Se pregătește setul de perfuzie pentru administrare. Se administrează întreaga cantitate de soluţie perfuzabilă din pungă cu ajutorul unei pompe de 45 perfuzie sau prin curgere gravitaţională printr-o linie intravenoasă care conţine un filtru steril, interior sau adăugat, de 0,2 μm până la 5 μm, din polietersulfonă, polisulfonă sau poliamidă pentru administrare intravenoasă. Soluţia perfuzabilă preparată nu trebuie administrată simultan cu niciun alt medicament. Nu se cunoaşte gradul de compatibilitate al soluţiei injectabile de casirivimab şi imdevimab cu soluţii şi medicamente administrabile intravenos altele decât soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) şi soluţia injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). După terminarea perfuziei, se clătește tubulatura cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru a se asigura faptul că s-a administrat doza necesară. După efectuarea perfuziei intravenoase, persoanele trebuie monitorizate conform practicii medicale locale. ● ● ● Pregătirea pentru injectarea subcutanată Se scoate flaconul/flacoanele de casirivimab şi imdevimab de la frigider şi se lasă să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 20 de minute înainte de pregătire. A nu se expune flacoanele la surse directe de căldură. A nu se agita flacoanele. Se verifică vizual flaconul/flacoanele de casirivimab şi imdevimab înainte de administrare pentru detectarea eventualelor particule şi modificări de culoare. Dacă sunt observate oricare dintre acestea, flaconul trebuie aruncat şi înlocuit cu un nou flacon. Soluţia din fiecare flacon trebuie să fie limpede până la uşor opalescentă, incoloră până la galben pal. 1. 2. 3. 4. Ronapreve trebuie pregătit prin selectarea numărului adecvat de seringi (vezi pct. 4.2, Tabelul 4). Se procură seringi din polipropilenă de 3 ml sau 5 ml, prevăzute cu conector luer şi ace de calibrul 21 pentru transfer. Utilizând o seringă și un ac, ambele sterile, se extrage în fiecare seringă volumul adecvat de casirivimab şi imdevimab din fiecare flacon corespunzător (vezi pct. 4.2, Tabelul 4); în total sunt necesare 4 seringi pentru doza totală combinată de 1200 mg şi 2 seringi pentru doza totală combinată de 600 mg. Orice cantitate rămasă de medicament se păstrează conform indicaţiilor de la punctul 6.3. Se înlocuiește acul de calibru 21 utilizat pentru transfer cu un ac de calibrul 25 sau 27 pentru injectare subcutanată. Acest medicament nu conţine conservanţi şi, prin urmare, seringile pregătite trebuie utilizate imediat. Dacă nu este posibilă administrarea imediată, seringile pregătite cu soluţie de casirivimab şi imdevimab trebuie păstrate la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C timp de maximum 72 de ore şi la temperaturi ale camerei de până la 25ºC timp de cel mult 24 de ore. Dacă au fost păstrate la frigider, seringile trebuie lăsate să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 10 - 15 de minute, înainte de administrare. Administrarea prin injectare subcutanată ● ● ● Pentru administrarea dozei de Ronapreve de 1200 mg (600 mg de casirivimab şi 600 mg de imdevimab), se iau 4 seringi (vezi pct. 4.2, Tabelul 4) şi se pregătesc pentru injecţiile subcutanate. Pentru administrarea dozei de Ronapreve de 600 mg (300 mg de casirivimab şi 300 mg de imdevimab), se iau 2 seringi (vezi punctul 4.2, Tabelul 4) şi se pregătesc pentru injecţiile subcutanate. Din cauza volumului, se administrează injecţiile subcutanate consecutiv în locuri diferite ale corpului (în partea superioară a coapselor, partea superioară exterioară a braţelor sau în abdomen, cu evitarea unei zone de 5 cm în jurul ombilicului şi a regiunii taliei). 46 Eliminare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Trebuie respectate cu stricteţe punctele următoare referitoare la utilizarea şi eliminarea seringilor şi altor obiecte medicale ascuţite: ● ● Acele şi seringile nu trebuie reutilizate în nicio circumstanţă. Toate acele şi seringile utilizate trebuie puse într-un recipient pentru obiecte ascuţite (recipient de unică folosinţă rezistent la perforare). 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen, Germania 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/21/1601/002 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 12 Noiembrie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 47 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL(FABRICANȚII) SUBSTANȚEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE ȘI FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 48 A. FABRICANTUL(FABRICANȚII) SUBSTANȚEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE ȘI FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului(fabricanților) substanței(lor) biologic active Genentech, Inc. 1000 New Horizons Way Vacaville CA 95688 Statele Unite Numele și adresa fabricantului(fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Roche Pharma AG Emil Barrell Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală. C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ ● Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) trebuie să depună primul RPAS pentru acest medicament în decurs de 6 luni după autorizare. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI ● Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: ● ● la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 49 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 50 A. ETICHETAREA 51 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE – Administrare unică 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ronapreve 300 mg + 300 mg soluție injectabilă/perfuzabilă casirivimab/imdevimab 2. DECLARAREA SUBSTANȚELOR ACTIVE Un flacon conține casirivimab 300 mg/2,5 ml (120 mg/ml). Un flacon conține imdevimab 300 mg/2,5 ml (120 mg/ml). 3. LISTA EXCIPIENȚILOR L-histidină, monoclorhidrat de L-histidină monohidrat, polisorbat 80, zahăr, apă pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluție injectabilă/perfuzabilă 300 mg/2,5 ml 2 flacoane a câte 2,5 ml 5. MODUL ȘI CĂILE DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare Pentru administrare intravenoasă sau subcutanată Pentru administrarea i.v., casirivimab și imdevimab trebuie administrate împreună Pentru administrarea s.c., casirivimab și imdevimab trebuie administrate consecutiv Doar pentru o singură administrare 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 52 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. Nu agitați flacoanele. A se păstra flacoanele în ambalajul original pentru a fi protejate de lumină. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania 12. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/21/1601/001 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMATION IN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informației în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 53 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA FLACONULUI DE CASIRIVIMAB – flacon pentru administrare unică 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CĂILE DE ADMINISTRARE Ronapreve 300 mg + 300 mg soluție injectabilă sau perfuzabilă casirivimab i.v./s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 300 mg/2,5 ml 6. ALTE INFORMAȚII Trebuie administrat în asociere cu imdevimab 54 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA FLACONULUI DE IMDEVIMAB – flacon pentru administrare unică 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CĂILE DE ADMINISTRARE Ronapreve 300 mg + 300 mg soluție injectabilă sau perfuzabilă imdevimab i.v./s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 300 mg/2,5 ml 6. ALTE INFORMAȚII Trebuie administrat în asociere cu casirivimab 55 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR CUTIE - Multidoză 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ronapreve 1332 mg + 1332 mg soluție injectabilă/perfuzabilă casirivimab/imdevimab 2. DECLARAREA SUBSTANȚELOR ACTIVE Un flacon conține casirivimab 1332 mg/11,1 ml (120 mg/ml). Un flacon conține imdevimab 1332 mg/11,1 ml (120 mg/ml). 3. LISTA EXCIPIENȚILOR L-histidină, monoclorhidrat de L-histidină monohidrat, Polisorbat 80, sucroză, apă pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluție injectabilă/perfuzabilă 1332 mg/11,1 ml 2 flacoane multidoză a câte 11,1 ml 5. MODUL ȘI CĂILE DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare Pentru administrare intravenoasă sau subcutanată Pentru administrarea i.v., casirivimab și imdevimab trebuie administrate împreună Pentru administrarea s.c., casirivimab și imdevimab trebuie administrate consecutiv 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 56 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. Nu agitați flacoanele. A se păstra flacoanele în ambalajul original pentru a fi protejate de lumină 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania 12. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/21/1601/002 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informației în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 57 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA FLACONULUI DE CASIRIVIMAB – flacon multidoză 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CĂILE DE ADMINISTRARE Ronapreve 1332 mg + 1332 mg soluție injectabilă sau perfuzabilă casirivimab i.v./s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1332 mg/11,1 ml 6. ALTE INFORMAȚII Trebuie administrat în asociere cu imdevimab. 58 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA FLACONULUI DE IMDEVIMAB – flacon multidoză 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CĂILE DE ADMINISTRARE Ronapreve 1332 mg + 1332 mg soluție injectabilă sau perfuzabilă imdevimab i.v./s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1332 mg/11,1 ml 6. ALTE INFORMAȚII Trebuie administrat în asociere cu casirivimab. 59 B. PROSPECTUL 60 Prospect: Instrucţiuni pentru pacient Ronapreve 300 mg + 300 mg soluţie injectabilă/perfuzabilă casirivimab şi imdevimab Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Puteţi să fiţi de ajutor raportând orice reacţii adverse pe care le puteţi avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a vi se administra acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. ● ● ● Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Ronapreve şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra Ronapreve Cum vi se administrează Ronapreve Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Ronapreve Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Ronapreve şi pentru ce se utilizează Ce este Ronapreve Ronapreve este compus din substanţele active „casirivimab” şi „imdevimab”. Casirivimab şi imdevimab sunt un tip de proteine denumite „anticorpi monoclonali”. Pentru ce se utilizează Ronapreve Ronapreve este utilizat pentru tratarea adulților, adolescenților și copiilor cu vârsta de 2 ani şi peste, cu o greutate corporală de minimum 10 kg cu COVID-19, care nu necesită oxigen pentru tratarea COVID-19 şi au risc crescut ca boala lor să evolueze spre o formă severă de COVID-19 conform evaluării medicului lor. Ronapreve este utilizat pentru tratamentul bolii COVID-19 la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani şi peste, cu o greutate corporală de minimum 40 kg, care au nevoie de oxigen pentru tratarea bolii COVID-19 şi care au rezultat negativ la testul pentru anticorpi (proteine ale sistemului de apărare al organismului) împotriva COVID-19. Ronapreve este utilizat pentru prevenirea COVID-19 la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani şi peste, cu o greutate corporală de minimum 40 kg. Cum acţionează Ronapreve Ronapreve se ataşează de o proteină de pe suprafaţa coronavirusului denumită „proteină spike”. Acest lucru împiedică virusul să intre în celule şi să se răspândească de la o celulă la alta. 61 2. Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra Ronapreve Nu trebuie să vi se administreze Ronapreve ● dacă sunteţi alergic la casirivimab, imdevimab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dacă această situaţie este valabilă în cazul dumneavoastră, discutaţi cu medicul dumneavoastră sau asistenta medicală cât mai curând posibil. Atenţionări şi precauţii ● ● Acest medicament poate determina reacţii alergice sau reacţii după perfuzare sau injectare. Semnele acestor reacţii sunt enumerate la punctul 4. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre aceste semne sau simptome. Acest medicament conține 2,5 mg de polisorbat 80 per fiecare flacon de casirivimab 300 mg/2,5 ml și imdevimab 300 mg/2,5 ml, echivalent cu 1 mg/ml. Polisorbații pot determina reacții alergice. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți sau copilul dumneavoastră are orice fel de alergii cunoscute. Copii şi adolescenţi ● Acest medicament nu trebuie administrat copiilor cu vârsta sub 2 ani sau cu greutatea mai mică de 10 kg. ● Acest medicament nu trebuie administrat copiilor cu vârsta sub 12 ani sau adolescenţilor cu o greutate mai mică de 40 kg, care necesită oxigen pentru tratarea COVID-19. ● Acest medicament nu trebuie administrat copiilor cu vârsta sub 12 ani sau adolescenților cu greutatea sub 40 kg pentru prevenirea COVID-19. Ronapreve împreună cu alte medicamente Înainte de a vi se administra Ronapreve, spuneţi medicului sau asistentei care vi-l administrează ce alte medicamente luaţi sau aţi luat recent. După ce vi s-a administrat Ronapreve: ● spuneţi medicului, asistentei medicale sau farmacistului că vi s-a administrat acest medicament pentru tratarea sau prevenirea COVID-19 spuneţi medicului, asistentei medicale sau farmacistului că vi s-a administrat acest medicament în cazul în care vi se efectuează un vaccin anti-COVID-19. ● Sarcina şi alăptarea Spuneţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă sunteţi gravidă sau este posibil să fiţi gravidă. ● Motivul este acela că nu există suficiente informaţii pentru a fi siguri că acest medicament poate ● fi utilizat în siguranţă în timpul sarcinii. Acest medicament va fi administrat numai dacă beneficiile posibile ale tratamentului depăşesc riscurile potenţiale pentru mamă şi făt. Spuneţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă alăptaţi. ● Motivul este acela că nu se cunoaşte încă dacă acest medicament trece în laptele matern la om - sau ce efecte ar putea avea asupra sugarului sau producerii de lapte. ● Medicul dumneavoastră vă va ajuta să decideţi dacă să continuaţi alăptarea sau să începeţi tratamentul cu acest medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu este de aşteptat ca acest medicament să aibă vreun efect asupra capacităţii dumneavoastră de a conduce vehicule. 62 3. Cum vi se administrează Ronapreve Cât de mult vi se administrează? Doza recomandată pentru tratamentul COVID-19 va depinde de greutatea dumneavoastră și de severitatea bolii dumneavoastră. Doza recomandată pentru tratamentul COVID-19 la adulții, adolescenții și copiii care nu au nevoie de oxigenoterapie este: ● ● ● 155 mg de casirivimab și 155 mg de imdevimab la pacienții cu greutatea cuprinsă între 10 kg și mai puțin de 20 kg. 270 mg de casirivimab și 270 mg de imdevimab la pacienții cu greutatea cuprinsă între 20 kg și mai puțin de 40 kg. 600 mg de casirivimab și 600 mg de imdevimab la pacienții cu greutatea de cel puțin 40 kg. Doza recomandată pentru tratamentul COVID-19 la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste şi greutatea corporală de cel puţin 40 kg, care au nevoie de oxigenoterapie, este de 4000 mg de casirivimab şi 4000 mg de imdevimab. Doza recomandată pentru prevenirea COVID-19 la adulţi şi la adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste, cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg este de 600 mg de casirivimab şi 600 mg de imdevimab. Doza recomandată pentru prevenirea continuă a COVID-19 la adulţi şi la adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste şi greutatea corporală de cel puţin 40 kg este de 600 mg de casirivimab şi 600 mg ca doză iniţială, iar dozele ulterioare sunt de 300 mg de casirivimab şi 300 mg de imdevimab, administrate o dată la interval de patru săptămâni. Cum se administrează acest medicament? Casirivimab şi imdevimab se pot administra împreună într-o singură perfuzie (prin picurare) în venă pe parcursul a 20 minute până la 2 ore. La pacienţii cu vârsta de 12 ani şi peste, cu greutatea de cel puțin 40 kg, care nu au nevoie de oxigenoterapie, acest medicament poate fi administrat de asemenea, ca injecţii, administrate imediat una dupa cealaltă, sub piele în locuri separate ale corpului, dacă administrarea unei perfuzii ar întârzia tratamentul. Medicul dumneavoastră sau asistenta vor decide cât timp veţi fi monitorizat după ce vi s-a administrat acest medicament. Această măsură este pentru eventualitatea în care aveţi reacţii adverse. Dacă aveţi întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. În cazul tratamentului cu Ronapreve, au fost raportate reacţiile adverse enumerate în continuare. Reacţii după administrarea perfuziei Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi oricare dintre aceste semne ale unei reacţii alergice sau ale unei reacţii enumerate mai jos în timpul perfuziei sau după aceasta. Este posibil să fie necesară reducerea vitezei de perfuzare, întreruperea temporară sau oprirea perfuziei şi puteţi avea nevoie de alte medicamente pentru tratarea simptomelor. Semnele sau simptomele unei reacţii alergice sau ale reacţiilor legate de perfuzie pot include: 63 greaţă (senzaţie de rău) frisoane amețeală înroșire a feței și gâtului Mai puţin frecvente: pot afecta până la 1 din 100 persoane ● ● ● ● ● mâncărimi ● ● respiraţie rapidă anormală erupţie trecătoare pe piele Rare: pot afecta până la 1 din 1000 de persoane. reacție alergică severă (anafilaxie) ● reacţii alergice ● erupţie însoțită de mâncărimi ● Alte reacții adverse care au fost raportate (frecvență necunoscută): leșin care poate fi însoțit de spasme musculare sau zvâcniri ● Reacţii după injectarea subcutanată (sub piele) Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă prezentaţi oricare dintre aceste semne ale unei reacţii după injectare. Frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane ● roşeaţă, vânătăi, umflare, durere sau erupţie însoțită de mâncărimi la locul de injectare Mai puţin frecvente: pot afecta până la 1 din 100 persoane ● ● ameţeală umflare a ganglionilor limfatici din apropierea locului de injectare Rare: pot afecta până la 1 din 1000 de persoane ● mâncărimi Alte reacții adverse care au fost raportate (frecvență necunoscută): leșin care poate fi însoțit de spasme musculare sau zvâcniri ● Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Ronapreve Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi eticheta flaconului după EXP. Data expirării se referă la ultima zi a lunii respective. Ronapreve va fi păstrat de personalul medical la spital sau la clinică în următoarele condiţii: ● Înainte de utilizare, flacoanele nedeschise cu soluţia concentrată de Ronapreve se păstrează la frigider până în ziua în care sunt necesare. Înainte de diluare, soluţia concentrată trebuie lăsată să ajungă la temperatura camerei. Odată diluat, Ronapreve trebuie utilizat imediat. Dacă este necesar, pungile cu soluţie diluată pot fi păstrate la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C timp de maximum 72 de ore şi la ● 64 ● temperaturi ale camerei de până la 25°C timp de cel mult 20 de ore. Dacă a fost păstrată la frigider, soluţia perfuzabilă trebuie lăsată să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 30 de minute, înainte de administrare. Seringile pregătite trebuie utilizate imediat. Dacă este necesar, seringile pregătite se păstrează la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C timp de maximum 72 de ore şi la temperaturi ale camerei de până la 25ºC timp de cel mult 24 de ore. Dacă au fost păstrate la frigider, seringile trebuie lăsate să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 10-15 de minute, înainte de administrare. Nu utilizaţi acest medicament dacă prezintă aglomerări de particule sau şi-a modificat culoarea. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Ronapreve ● ● Substanţele active sunt casirivimab și imdevimab. Fiecare 6 ml din flaconul pentru o singură utilizare conţine fie 300 mg de casirivimab, fie 300 mg de imdevimab. Celelalte componente sunt: L-histidină, monoclorhidrat monohidrat de L- histidină, polisorbat 80, sucroză şi apă pentru preparate injectabile. Cum arată Ronapreve şi conţinutul ambalajului Ronapreve este o soluţie injectabilă/perfuzabilă. Este o soluţie limpede până la uşor opalescentă şi incoloră până la galben pal şi este disponibilă în cutii care conţin 2 flacoane per ambalaj, câte un flacon pentru fiecare substanţă activă. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania Fabricantul: Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 България Рош България ЕООД Тел: +359 2 474 5444 Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111 Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799 Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 1 279 4500 65 Malta (vezi Irlanda) Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00 Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88. Portugalia Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00 România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00 Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201 Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf.: +45 - 36 39 99 99 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00 Franţa Roche Tél: +33 (0)1 47 61 40 00 Hrvatska Roche d.o.o. Tel: + 385 1 47 22 333 Irlanda Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Ísland Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000 Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471 Κύπρος Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu/ Acest prospect este disponibil în toate limbile UE/SEE pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente. 66 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Următoarele informații sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății. Citiți Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru informaţii suplimentare Instrucțiuni destinate profesioniștilor din domeniul sănătății Ronapreve 300 mg + 300 mg soluţie injectabilă/perfuzabilă Casirivimab și imdevimab trebuie administrate împreună în perfuzie intravenoasă (după diluare) sau consecutiv pentru injectare subcutanată Casirivimab: Fiecare flacon de casirivimab pentru o singură utilizare conţine 300 mg de casirivimab per 2,5 ml (120 mg/ml), ca o soluţie limpede până la uşor opalescentă şi incoloră până la galben pal. Imdevimab: Fiecare flacon de imdevimab pentru o singură utilizare conţine 300 mg de imdevimab per 2,5 ml (120 mg/ml), ca o soluţie limpede până la uşor opalescentă şi incoloră până la galben pal. Rezumatul tratamentului şi prevenţiei Ronapreve este indicat pentru: ● Tratamentul bolii COVID-19 la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani şi peste, cu o greutate corporală de minimum 10 kg, care nu necesită administrare suplimentară de oxigen pentru COVID-19 şi care prezintă risc crescut de progresie la o formă severă de COVID-19. Tratamentul bolii COVID-19 la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani şi peste, cu o greutate corporală de minimum 40 kg, care primesc oxigen suplimentar, care prezintă rezultat negativ la testul de anticorpi anti-SARS-CoV-2. Prevenirea bolii COVID-19 la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani şi peste, cu o greutate corporală de minimum 40 kg. ● ● În funcție de greutatea corporală și de indicația clinică, doza recomandată este de: ● ● ● ● ● 155 mg de casirivimab și 155 mg de imdevimab, sau 270 mg de casirivimab și 270 mg de imdevimab, sau 300 mg de casirivimab și 300 mg de imdevimab, sau 600 mg de casirivimab și 600 mg de imdevimab, sau 4000 mg de casirivimab și 4000 mg de imdevimab Pregătirea pentru administrarea în perfuzie intravenoasă Soluţia concentrată de Ronapreve trebuie diluată cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă/perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%), în condiții aseptice. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 1. 2. 3. Scoateţi flacoanele de casirivimab şi imdevimab de la frigider şi lăsaţi-le să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 20 de minute, înainte de preparare. Nu le expuneţi la surse directe de căldură. Nu agitaţi flacoanele Verificaţi vizual flacoanele de casirivimab şi imdevimab înainte de administrare pentru detectarea eventualelor particule şi modificări de culoare. Dacă sunt observate oricare dintre acestea, flaconul trebuie aruncat şi înlocuit cu un nou flacon. - Soluţia din fiecare flacon trebuie să fie limpede până la uşor opalescentă, incoloră până la galben pal. Procuraţi o pungă preumplută pentru perfuzie intravenoasă (fabricată din policlorură de vinil [PVC] sau poliolefină [PO]) care conţine 50 ml, 100 ml, 150 ml sau 250 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau de soluţie injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). 67 4. 5. 6. ● Utilizând o seringă și un ac, ambele sterile, extrageţi volumul adecvat de casirivimab şi imdevimab din fiecare flacon corespunzător şi injectaţi-l într-o pungă de perfuzie preumplută cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) (vezi Tabelele 1 și 2). Amestecaţi uşor soluţia din pungă, prin rotirea pungii. A nu se agita. Acest medicament nu conţine conservanţi şi, prin urmare, soluţia perfuzabilă diluată trebuie administrată imediat. Dacă nu este posibilă administrarea imediată, soluţia perfuzabilă diluată de casirivimab şi imdevimab trebuie păstrată la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C timp de maximum 72 de ore şi la temperaturi ale camerei de până la 25°C timp de cel mult 20 de ore. Dacă a fost păstrată la frigider, soluţia perfuzabilă trebuie lăsată să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 30 de minute înainte de administrare. 68 Tabelul 1: Instrucţiuni privind diluarea şi perfuzia intravenoasă recomandate pentru 155 mg casirivimab şi 155 mg imdevimab, 270 mg casirivimab şi 270 mg imdevimab, 600 mg casirivimab şi 600 mg imdevimab sau 300 mg carivimab şi 300 mg imdevimab Volumul pungii de perfuzie preumplute cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau glucoză 50 mg/ml (5%) Doza de Ronapreve Volumul total pentru 1 doză 50 ml, 100 ml, 150 ml 155 mg casirivimab și 155 mg imdevimab 2,6 ml 50 ml, 100 ml, 150 ml, 250 ml 270 mg casirivimab și 270 mg imdevimab 4,6 ml Volumul care trebuie extras din fiecare flacon corespunzător şi injectat într-o singură pungă de perfuzie preumplută cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie de glucoză 50 mg/ml ( 5%) de 50-250 ml pentru administrarea în asociere 1,3 ml dintr-un flacon de casirivimab 300 mg pentru utilizare unică 1,3 ml dintr-un flacon de imdevimab 300 mg pentru utilizare unică 2,3 ml în total, dintr-un flacon de casirivimab 300 mg pentru utilizare unică 2,3 ml în total, dintr-un flacon de imdevimab 300 mg pentru utilizare unică Durata minimă a perfuziei 2 ore 2 ore 50 ml, 100 ml, 150 ml 250 ml 50 ml, 100 ml, 150 ml 250 ml 600 mg casirivimab şi 600 mg imdevimab 10 ml 2,5 ml din două flacoane de casirivimab 300 mg pentru utilizare unică 2,5 ml din două flacoane de imdevimab 300 mg pentru utilizare unică 20 minute 30 minute 300 mg casirivimab şi 300 mg imdevimab 5 ml 2,5 ml dintr-un flacon de casirivimab 300 mg pentru utilizare unică 2,5 ml dintr-un flacon de imdevimab 300 mg pentru utilizare unică 20 minute 30 minute Indicaţie terapeutică Tratament (pacienți cu greutatea cuprinsă între 10 kg și mai puțin de 20 kg, care nu necesită administrare suplimentară de oxigen) Tratament (pacienți cu greutatea cuprinsă între 20 kg și mai puțin de 40 kg, care nu necesită administrare suplimentară de oxigen) Tratament (pacienți cu greutatea de minimum 40 kg și care nu necesită administrare suplimentară de oxigen), profilaxie post-expunere (doză unică), profilaxie pre- expunere (doză inițială) Profilaxie pre- expunere (doze repetate) 69 Tabelul 2: Instrucţiuni privind diluarea și perfuzia intravenoasă recomandate pentru 4000 mg casirivimab și 4000 mg imdevimab Indicaţie terapeutică Volumul pungii de perfuzie preumplute cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau glucoză 50 mg/ml (5%) Doza de Ronapreve Volumul total pentru 1 doză Tratament (pacienți care necesită administrare suplimentară de oxigen) 250 ml* 4000 mg casirivimab şi 4000 mg imdevimab Durata minimă a perfuziei Volumul care trebuie extras din fiecare flacon corespunzător şi injectat într-o singură pungă de perfuzie preumplută cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) de 50-250 ml pentru administrare în asociere 33,3 ml în total de casirivimab din flacoane de 300 mg pentru utilizare unică 66,6 ml 1 oră 33,3 ml în total de imdevimab din flacoane de 300 mg pentru utilizare unică * Extrageți și eliminați 66,6 ml clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau glucoză 50 mg/ml (5%) din punga de perfuzie înainte de adăugarea casirivimab și imdevimab Administrarea în perfuzie intravenoasă Ronapreve soluție perfuzabilă trebuie administrat de un cadru medical calificat, utilizându-se tehnica aseptică. ● Adunaţi materialele recomandate pentru perfuzie: - - Set de perfuzie din policlorură de vinil (PVC), PVC cu peliculă de polietilenă (PE) sau poliuretan (PU). Filtru interior sau adăugat de 0,2 μm până la 5 μm din polietersulfonă, polisulfonă sau poliamidă pentru linia de perfuzie intravenoasă Ataşaţi setul de perfuzie la punga de perfuzie intravenoasă. Pregătiţi setul de perfuzie pentru administrare. Administraţi întreaga soluţie perfuzabilă din pungă cu ajutorul unei pompe de perfuzie sau prin curgere gravitaţională printr-o linie intravenoasă care conţine un filtru steril, interior sau adăugat, de 0,2 μm până la 5 μm, din polietersulfonă, polisulfonă sau poliamidă pentru administrare intravenoasă. Perfuzia trebuie administrată pe parcursul a 20 minute până la 2 ore. Viteza de perfuzare poate fi redusă, sau perfuzia poate fi întreruptă sau oprită dacă pacientul prezintă semne ale unor evenimente adverse legate de perfuzie sau ale altor reacţii adverse. Soluţia perfuzabilă preparată nu trebuie administrată simultan cu niciun alt medicament. Nu se cunoaşte gradul de compatibilitate al soluţiei injectabile/perfuzabile de casirivimab şi imdevimab cu alte soluţii şi medicamente administrate intravenos, altele decât soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) şi soluţia injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). După terminarea perfuziei, clătiţi tubulatura cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru a vă asigura că aţi administrat doza necesară. ● ● ● ● ● ● 70 Pregătirea pentru injectarea subcutanată Scoateţi flaconul/flacoanele de casirivimab şi imdevimab de la frigider şi lăsaţi-le să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 20 de minute înainte de pregătire. Nu le expuneţi la surse directe de căldură. Nu agitaţi flacoanele. Verificaţi vizual flaconul/flacoanele de casirivimab şi imdevimab înainte de administrare pentru detectarea eventualelor particule şi modificări de culoare. Dacă sunt observate oricare dintre acestea, flaconul trebuie aruncat şi înlocuit cu un nou flacon. Soluţia din fiecare flacon trebuie să fie limpede până la uşor opalescentă, incoloră până la galben pal. 1. 2. 3. 4. Ronapreve trebuie pregătit prin selectarea numărului adecvat de seringi (vezi Tabelul 3). Procuraţi seringi din polipropilenă de 3 ml sau 5 ml, prevăzute cu conector luer şi ace de calibrul 21 pentru transfer. Utilizând o seringă și un ac, ambele sterile, extrageţi volumul adecvat de casirivimab şi imdevimab din fiecare flacon corespunzător în fiecare seringă (vezi Tabelul 3); aveţi nevoie, în total, de 4 seringi pentru doza totală combinată de 1200 mg şi de 2 seringi pentru doza totală combinată de 600 mg. Păstraţi orice cantitate rămasă de medicament conform indicaţiilor. Înlocuiţi acul de calibru 21 utilizat pentru transfer cu un ac de calibrul 25 sau 27 pentru injectare subcutanată. Acest medicament nu conţine conservanţi şi, prin urmare, seringile pregătite trebuie utilizate imediat. Dacă nu este posibilă administrarea imediată, seringile pregătite cu soluţie de casirivimab şi imdevimab trebuie păstrate la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8ºC timp de maximum 72 de ore şi la temperaturi ale camerei de până la 25ºC timp de cel mult 24 de ore. Dacă au fost păstrate la frigider, seringile trebuie lăsate să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 10-15 de minute înainte de administrare. Tabelul 3: 300 mg imdevimab pentru injectare subcutanată Pregătirea a 600 mg casirivimab şi 600 mg imdevimab sau 300 mg casirivimab şi Indicaţie terapeutică Doza de Ronapreve Volumul total pentru 1 doză Volumul care trebuie extras din fiecare flacon corespunzător pentru pregătirea a 4 seringi Tratament (pacienți cu vârsta de 12 ani sau peste și greutatea de minimum 40 kg și care nu necesită administrare suplimentară de oxigen), profilaxie post-expunere (doză unică), profilaxie pre-expunere (doză inițială) 600 mg casirivimab şi 600 mg imdevimab Indicaţie terapeutică Profilaxie pre-expunere (doze repetate) Doza de Ronapreve 300 mg casirivimab şi 300 mg imdevimab 10 ml 2,5 ml din două flacoane de casirivimab 300 mg pentru utilizare unică 2,5 ml din două flacoane de imdevimab 300 mg pentru utilizare unică Volumul total pentru 1 doză Volumul care trebuie extras din fiecare flacon corespunzător pentru pregătirea a 2 seringi 5 ml 2,5 ml dintr-un flacon de casirivimab 300 mg pentru utilizare unică 2,5 ml dintr-un flacon de imdevimab 300 mg pentru utilizare unică 71 Administrarea prin injectare subcutanată ● ● ● Pentru administrarea dozei de Ronapreve de 1200 mg (600 mg de casirivimab şi 600 mg de imdevimab), luaţi 4 seringi (vezi Tabelul 3) şi pregătiţi-le pentru injecţiile subcutanate. Pentru administrarea dozei de Ronapreve de 600 mg (300 mg de casirivimab şi 300 mg de imdevimab), luaţi 2 seringi (vezi Tabelul 3) şi pregătiţi-le pentru injecţiile subcutanate. Din cauza volumului, injecţiile subcutanate de casirivimab şi imdevimab trebuie administrate consecutiv în locuri separate ale corpului (în partea superioară a coapselor, partea superioară exterioară a braţelor sau în abdomen, cu evitarea unei zone de 5 cm în jurul ombilicului şi a regiunii taliei). Monitorizarea şi raportarea reacţiilor adverse ● ● Pacientul trebuie monitorizat pentru apariţia reacţiilor adverse pe durata sau după terminarea perfuziei sau injecţiei, conform practicii medicale uzuale. Viteza de perfuzare poate fi redusă sau perfuzia poate fi întreruptă dacă pacientul prezintă semne ale unor evenimente adverse legate de perfuzie sau ale altor evenimente adverse. Dacă apar semne sau simptome ale unei reacţii de hipersensibilitate semnificativă clinic sau de anafilaxie, trebuie întreruptă imediat administrarea, cu instituirea tratamentului farmacologic şi/sau măsurilor de susţinere adecvat(e). De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Păstrare ● ● ● ● ● Înainte de utilizare, flacoanele de casirivimab şi imdevimab trebuie păstrate la frigider la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C până atunci când sunt necesare. A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe flacoane/cutii după literele EXP. Concentratele de casirivimab şi imdevimab sunt soluţii limpezi până la uşor opalescente, incolore până la galben pal. Înainte de diluare, flacoanele de casirivimab şi imdevimab trebuie lăsate să se încălzească la temperatura camerei (până la 25°C). După perforarea iniţială a flaconului de 6 ml, medicamentul trebuie utilizat imediat şi orice cantitate de medicament rămasă trebuie aruncată. Odată diluat, Ronapreve trebuie utilizat imediat. Dacă este necesar, pungile cu soluţie diluată pot fi păstrate timp de până la 20 de ore la temperatura camerei (până la 25°C), iar la temperaturi de 2°C până la 8°C, nu mai mult de 72 de ore. Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă preparată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, intervalele şi condiţiile de păstrare după diluare şi înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi în mod obişnuit nu trebuie să depăşească 24 ore în condiţiile păstrării la temperaturi de 2°C până la 8°C, cu excepţia cazurilor în care diluarea s-a efectuat în condiţii aseptice controlate şi validate. 72 Prospect: Instrucţiuni pentru pacient Ronapreve 1332 mg + 1 332 mg soluţie injectabilă/perfuzabilă casirivimab şi imdevimab Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Puteţi să fiţi de ajutor raportând orice reacţii adverse pe care le puteţi avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a vi se administra acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. ● ● ● Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Ronapreve şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra Ronapreve Cum vi se administrează Ronapreve Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Ronapreve Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Ronapreve şi pentru ce se utilizează Ce este Ronapreve Ronapreve este compus din substanţele active „casirivimab” şi „imdevimab”. Casirivimab şi imdevimab sunt un tip de proteine denumite „anticorpi monoclonali”. Pentru ce se utilizează Ronapreve Ronapreve este utilizat pentru tratarea adulților, adolescenților și copiilor cu vârsta de 2 ani şi peste, cu o greutate corporală de minimum 10 kg cu COVID-19, care nu necesită oxigen pentru tratarea COVID-19 şi au risc crescut ca boala lor să evolueze spre o formă severă de COVID-19 conform evaluării medicului lor. Ronapreve este utilizat pentru tratamentul bolii COVID-19 la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani şi peste, cu o greutate corporală de minimum 40 kg, care au nevoie de oxigen pentru tratarea bolii COVID-19 şi care au rezultat negativ la testul pentru anticorpi (proteine ale sistemului de apărare al organismului) împotriva COVID-19. Ronapreve este utilizat pentru prevenirea COVID-19 la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani şi peste, cu o greutate corporală de minimum 40 kg. Cum acţionează Ronapreve Ronapreve se ataşează de o proteină de pe suprafaţa coronavirusului denumită „proteină spike”. Acest lucru împiedică virusul să intre în celule şi să se răspândească de la o celulă la alta. 73 2. Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra Ronapreve Nu trebuie să vi se administreze Ronapreve ● dacă sunteţi alergic la casirivimab, imdevimab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dacă această situaţie este valabilă în cazul dumneavoastră, discutaţi cu medicul dumneavoastră sau asistenta medicală cât mai curând posibil. Atenţionări şi precauţii ● ● Acest medicament poate determina reacţii alergice sau reacţii după perfuzare sau injectare. Semnele acestor reacţii sunt enumerate la punctul 4. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre aceste semne sau simptome. Acest medicament conține 11,1 mg de polisorbat 80 per fiecare flacon de casirivimab 1332 mg/11,1 ml și imdevimab 1332 mg/11,1 ml, echivalent cu 1 mg/ml. Polisorbații pot determina reacții alergice. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți sau copilul dumneavoastră are orice fel de alergii cunoscute. Copii şi adolescenţi ● Acest medicament nu trebuie administrat copiilor cu vârsta sub 2 ani sau cu greutatea mai mică de 10 kg. ● Acest medicament nu trebuie administrat copiilor cu vârsta sub 12 ani sau adolescenţilor cu o greutate mai mică de 40 kg, care necesită oxigen pentru tratarea COVID-19. ● Acest medicament nu trebuie administrat copiilor cu vârsta sub 12 ani sau adolescenților cu greutatea sub 40 kg pentru prevenirea COVID-19. Ronapreve împreună cu alte medicamente Înainte de a vi se administra Ronapreve, spuneţi medicului sau asistentei care vi-l administrează ce alte medicamente luaţi sau aţi luat recent. După ce vi s-a administrat Ronapreve: ● spuneţi medicului, asistentei medicale sau farmacistului că vi s-a administrat acest medicament pentru tratarea sau prevenirea COVID-19 spuneţi medicului, asistentei medicale sau farmacistului că vi s-a administrat acest medicament în cazul în care vi se efectuează un vaccin anti-COVID-19. ● Sarcina şi alăptarea Spuneţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă sunteţi gravidă sau este posibil să fiţi gravidă. ● Motivul este acela că nu există suficiente informaţii pentru a fi siguri că acest medicament poate ● fi utilizat în siguranţă în timpul sarcinii. Acest medicament va fi administrat numai dacă beneficiile posibile ale tratamentului depăşesc riscurile potenţiale pentru mamă şi făt. Spuneţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă alăptaţi. ● Motivul este acela că nu se cunoaşte încă dacă acest medicament trece în laptele matern la om - sau ce efecte ar putea avea asupra sugarului sau producerii de lapte. ● Medicul dumneavoastră vă va ajuta să decideţi dacă să continuaţi alăptarea sau să începeţi tratamentul cu acest medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu este de aşteptat ca acest medicament să aibă vreun efect asupra capacităţii dumneavoastră de a conduce vehicule. 74 3. Cum vi se administrează Ronapreve Cât de mult vi se administrează? Doza recomandată pentru tratamentul COVID-19 va depinde de greutatea dumneavoastră și de severitatea bolii dumneavoastră. Doza recomandată pentru tratamentul COVID-19 la adulții, adolescenții și copiii care nu au nevoie de oxigenoterapie este: ● ● ● 155 mg de casirivimab și 155 mg de imdevimab la pacienții cu greutatea cuprinsă între 10 kg și mai puțin de 20 kg. 270 mg de casirivimab și 270 mg de imdevimab la pacienții cu greutatea cuprinsă între 20 kg și mai puțin de 40 kg. 600 mg de casirivimab și 600 mg de imdevimab la pacienții cu greutatea de cel puțin 40 kg. Doza recomandată pentru tratamentul COVID-19 la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste şi greutatea corporală de cel puţin 40 kg, care au nevoie de oxigenoterapie, este de 4000 mg de casirivimab şi 4000 mg de imdevimab. Doza recomandată pentru prevenirea COVID-19 la adulţi şi la adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste, cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg este de 600 mg de casirivimab şi 600 mg de imdevimab. Doza recomandată pentru prevenirea continuă a COVID-19 la adulţi şi la adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste şi greutatea corporală de cel puţin 40 kg este de 600 mg de casirivimab şi 600 mg ca doză iniţială, iar dozele ulterioare sunt de 300 mg de casirivimab şi 300 mg de imdevimab, administrate o dată la interval de patru săptămâni. Cum se administrează acest medicament? Casirivimab şi imdevimab se pot administra împreună într-o singură perfuzie (prin picurare) în venă pe parcursul a 20 minute până la 2 ore. La pacienţii cu vârsta de 12 ani şi peste, cu greutatea de cel puțin 40 kg, care nu au nevoie de oxigenoterapie, acest medicament poate fi administrat de asemenea, ca injecţii, administrate imediat una dupa cealaltă, sub piele în locuri separate ale corpului, dacă administrarea unei perfuzii ar întârzia tratamentul. Medicul dumneavoastră sau asistenta vor decide cât timp veţi fi monitorizat după ce vi s-a administrat acest medicament. Această măsură este pentru eventualitatea în care aveţi reacţii adverse. Dacă aveţi întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. În cazul tratamentului cu Ronapreve, au fost raportate reacţiile adverse enumerate în continuare. Reacţii după administrarea perfuziei Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi oricare dintre aceste semne ale unei reacţii alergice sau ale unei reacţii enumerate mai jos în timpul perfuziei sau după aceasta. Este posibil să fie necesară reducerea vitezei de perfuzare, întreruperea temporară sau oprirea perfuziei şi puteţi avea nevoie de alte medicamente pentru tratarea simptomelor. Semnele sau simptomele unei reacţii alergice sau ale reacţiilor legate de perfuzie pot include: 75 greaţă (senzaţie de rău) frisoane amețeală înroșire a feței și gâtului Mai puţin frecvente: pot afecta până la 1 din 100 persoane ● ● ● ● ● mâncărimi ● ● respiraţie rapidă anormală erupţie trecătoare pe piele Rare: pot afecta până la 1 din 1000 de persoane. reacție alergică severă (anafilaxie) ● reacţii alergice ● erupţie însoțită de mâncărimi ● Alte reacții adverse care au fost raportate (frecvență necunoscută): leșin care poate fi însoțit de spasme musculare sau zvâcniri ● Reacţii după injectarea subcutanată (sub piele) Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă prezentaţi oricare dintre aceste semne ale unei reacţii după injectare. Frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane ● roşeaţă, vânătăi, umflare, durere sau erupţie însoțită de mâncărimi la locul de injectare Mai puţin frecvente: pot afecta până la 1 din 100 persoane ● ● ameţeală umflare a ganglionilor limfatici din apropierea locului de injectare Rare: pot afecta până la 1 din 1000 de persoane ● mâncărimi Alte reacții adverse care au fost raportate (frecvență necunoscută): leșin care poate fi însoțit de spasme musculare sau zvâcniri ● Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Ronapreve Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi eticheta flaconului după EXP. Data expirării se referă la ultima zi a lunii respective. Ronapreve va fi păstrat de personalul medical la spital sau la clinică în următoarele condiţii: ● Înainte de utilizare, flacoanele nedeschise cu soluţia concentrată de Ronapreve se păstrează la frigider până în ziua în care sunt necesare. Înainte de diluare, soluţia concentrată trebuie lăsată să ajungă la temperatura camerei. Odată diluat, Ronapreve trebuie utilizat imediat. Dacă este necesar, pungile cu soluţie diluată ● 76 ● pot fi păstrate la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C timp de maximum 72 de ore şi la temperaturi ale camerei de până la 25°C timp de cel mult 20 de ore. Dacă a fost păstrată la frigider, soluţia perfuzabilă trebuie lăsată să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 30 de minute, înainte de administrare. Seringile pregătite trebuie utilizate imediat. Dacă este necesar, seringile pregătite se păstrează la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C timp de maximum 72 de ore şi la temperaturi ale camerei de până la 25ºC timp de cel mult 24 de ore. Dacă au fost păstrate la frigider, seringile trebuie lăsate să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 10 - 15 minute, înainte de administrare. Nu utilizaţi acest medicament dacă prezintă aglomerări de particule sau şi-a modificat culoarea. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Ronapreve ● ● Substanţele active sunt casirivimab și imdevimab. Fiecare flacon multidoză de 20 ml conţine fie 1332 mg de casirivimab, fie 1332 mg de imdevimab. Celelalte componente sunt: L-histidină, monoclorhidrat monohidrat de L- histidină, polisorbat 80, sucroză şi apă pentru preparate injectabile. Cum arată Ronapreve şi conţinutul ambalajului Ronapreve este o soluţie injectabilă/perfuzabilă. Este o soluţie limpede până la uşor opalescentă şi incoloră până la galben pal şi este disponibilă în cutii care conţin 2 flacoane per ambalaj, câte un flacon pentru fiecare substanţă activă. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania Fabricantul: Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799 България Рош България ЕООД Тел: +359 2 474 5444 Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) 77 Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111 Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf.: +45 - 36 39 99 99 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00 Franţa Roche Tél: +33 (0)1 47 61 40 00 Hrvatska Roche d.o.o. Tel: + 385 1 47 22 333 Irlanda Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Ísland Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000 Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471 Κύπρος Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831 Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 1 279 4500 Malta (vezi Irlanda) Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00 Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88. Portugalia Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00 România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00 Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201 Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 78 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu/ Acest prospect este disponibil în toate limbile UE/SEE pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente 79 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Următoarele informații sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății. Citiți Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru informaţii suplimentare Instrucțiuni destinate profesioniștilor din domeniul sănătății Ronapreve 1332 mg + 1 332 mg soluţie injectabilă/ perfuzabilă Casirivimab și imdevimab trebuie administrate împreună în perfuzie intravenoasă (după diluare) sau, consecutiv pentru injectare subcutanată Casirivimab: Fiecare flacon multidoză de casirivimab conţine 1332 mg de casirivimab per 11,1 ml (120 mg/ml), ca o soluţie limpede până la uşor opalescentă şi incoloră până la galben pal. Imdevimab: Fiecare flacon multidoză de imdevimab conţine 1332 mg de imdevimab per11,1 ml (120 mg/ml), ca o soluţie limpede până la uşor opalescentă şi incoloră până la galben pal. Rezumatul tratamentului şi prevenţiei Ronapreve este indicat pentru: ● Tratamentul bolii COVID-19 la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani şi peste, cu o greutate corporală de minimum 10 kg, care nu necesită administrare suplimentară de oxigen pentru COVID-19 şi care prezintă risc crescut de progresie la o formă severă de COVID-19. Tratamentul bolii COVID-19 la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani şi peste, cu o greutate corporală de minimum 40 kg, care primesc oxigen suplimentar, care prezintă rezultat negativ la testul de anticorpi anti-SARS-CoV-2. Prevenirea bolii COVID-19 la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani şi peste, cu o greutate corporală de minimum 40 kg . ● ● În funcție de greutatea corporală și de indicația clinică, doza recomandată este de: ● ● ● ● ● ● 155 mg de casirivimab și 155 mg de imdevimab, sau 270 mg de casirivimab și 270 mg de imdevimab, sau 300 mg de casirivimab și 300 mg de imdevimab, sau 600 mg de casirivimab și 600 mg de imdevimab, sau 600 mg de casirivimab și 600 mg de imdevimab, sau 4000 mg de casirivimab și 4000 mg de imdevimab, sau Pregătirea pentru administrarea în perfuzie intravenoasă Soluţia concentrată de Ronapreve trebuie diluată cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă/perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%), în condiții aseptice. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 1. 2. Scoateţi flacoanele de casirivimab şi imdevimab de la frigider şi lăsaţi-le să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 20 de minute, înainte de preparare. Nu le expuneţi la surse directe de căldură. Nu agitaţi flacoanele Verificaţi vizual flacoanele de casirivimab şi imdevimab înainte de administrare pentru detectarea eventualelor particule şi modificări de culoare. Dacă sunt observate oricare dintre acestea, flaconul trebuie aruncat şi înlocuit cu un nou flacon. - Soluţia din fiecare flacon trebuie să fie limpede până la uşor opalescentă, incoloră până la galben pal. 3. Procuraţi o pungă preumplută pentru perfuzie intravenoasă (fabricată din policlorură de vinil [PVC] sau poliolefină [PO]) care conţine 50 ml, 100 ml, 150 ml sau 250 ml de soluţie 80 4. 5. 6. injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau de soluţie injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). Utilizând o seringă și un ac, ambele sterile, extrageţi volumul adecvat de casirivimab şi imdevimab din fiecare flacon corespunzător şi injectaţi-l într-o pungă de perfuzie preumplută cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) (vezi Tabelele 1 și 2). Amestecaţi uşor soluţia din pungă, prin rotirea pungii. A nu se agita. Acest medicament nu conţine conservanţi şi, prin urmare, soluţia perfuzabilă diluată trebuie administrată imediat. - Dacă nu este posibilă administrarea imediată, soluţia perfuzabilă diluată de casirivimab şi imdevimab trebuie păstrată la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C timp de maximum 72 de ore şi la temperaturi ale camerei de până la 25°C timp de cel mult 20 de ore. Dacă a fost păstrată la frigider, soluţia perfuzabilă trebuie lăsată să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 30 de minute înainte de administrare. Tabelul 1: Instrucţiuni privind diluarea şi perfuzia intravenoasă recomandate pentru 155 mg casirivimab şi 155 mg imdevimab, 270 mg casirivimab şi 270 mg imdevimab, 600 mg casirivimab şi 600 mg imdevimab sau 300 mg carivimab şi 300 mg imdevimab Volumul pungii de perfuzie preumplute cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau glucoză 50 mg/ml (5%) Doza de Ronapreve Volumul total pentru 1 doză 50 ml, 100 ml, 150 ml 155 mg casirivimab și 155 mg imdevimab 2,6 ml 50 ml, 100 ml, 150 ml, 250 ml 270 mg casirivimab și 270 mg imdevimab 4,6 ml Volumul care trebuie extras din fiecare flacon corespunzător şi injectat într-o singură pungă de perfuzie preumplută cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) de 50- 250 ml pentru administrare concomitentă 1,3 ml dintr-un flacon multidoză 1332 mg de casirivimab 1,3 ml dintr-un flacon multidoză 1332 mg de imdevimab 2,3 ml dintr-un flacon multidoză 1332 mg de casirivimab 2,3 ml dintr-un flacon multidoză 1332 mg de imdevimab Durata minimă a perfuziei 2 ore 2 ore 50 ml, 100 ml, 150 ml 250 ml 600 mg casirivimab şi 600 mg imdevimab 10 ml 5 ml dintr-un flacon multidoză 1332 mg de casirivimab 5 ml dintr-un flacon multidoză 1332 mg de imdevimab 20 minute 30 minute Indicaţie terapeutică Tratament (pacienți cu greutatea cuprinsă între 10 kg și mai puțin de 20 kg, care nu necesită administrare suplimentară de oxigen) Tratament (pacienți cu greutatea cuprinsă între 20 kg și mai puțin de 40 kg, care nu necesită administrare suplimentară de oxigen) Tratament (pacienți cu greutatea de minimum 40 kg și care nu necesită administrare suplimentară de oxigen), profilaxie post-expunere (doză unică), profilaxie pre- expunere (doză 81 inițială) Profilaxie pre- expunere (doze repetate) 50 ml, 100 ml, 150 ml 250 ml 300 mg casirivimab şi 300 mg imdevimab 5 ml 2,5 ml dintr-un flacon multidoză 1332 mg de casirivimab 2,5 ml dintr-un flacon multidoză 1332 mg de imdevimab 20 minute 30 minute Tabelul 2: Instrucţiuni privind diluarea și perfuzia intravenoasă recomandate pentru 4000 mg casirivimab și 4000 mg imdevimab Indicaţie terapeutică Volumul pungii de perfuzie preumplute cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau glucoză 50 mg/ml (5%) Doza de Ronapreve Volumul total pentru 1 doză Volumul care trebuie extras din fiecare flacon corespunzător şi injectat într-o singură pungă de perfuzie preumplută cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) de 50-250 ml pentru administrare în asociere Durata minimă a perfuziei Tratament (pacienți care necesită administrare suplimentară de oxigen) 250 ml* 4000 mg casirivimab şi 4000 mg imdevimab 66,6 ml 11,1 ml din trei flacoane multidoză 1332 mg de casirivimab 11,1 ml din trei flacoane multidoză 1332 mg de imdevimab 1 oră * Extrageți și eliminați 66,6 ml clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau glucoză 50 mg/ml (5%) din punga de perfuzie înainte de adăugarea casirivimab și imdevimab Administrarea în perfuzie intravenoasă Ronapreve soluție perfuzabilă trebuie administrat de un cadru medical calificat, utilizându-se tehnica aseptică. ● Adunaţi materialele recomandate pentru perfuzie: - - Set de perfuzie din policlorură de vinil (PVC), PVC cu peliculă de polietilenă (PE) sau poliuretan (PU). Filtru interior sau adăugat de 0,2 μm până la 5 μm din polietersulfonă, polisulfonă sau poliamidă pentru linia de perfuzie intravenoasă Ataşaţi setul de perfuzie la punga de perfuzie intravenoasă. Pregătiţi setul de perfuzie pentru administrare. Administraţi întreaga soluţie perfuzabilă din pungă cu ajutorul unei pompe de perfuzie sau prin curgere gravitaţională printr-o linie intravenoasă care conţine un filtru steril, interior sau adăugat, de 0,2 μm până la 5 μm, din polietersulfonă, polisulfonă sau poliamidă pentru administrare intravenoasă. Perfuzia trebuie administrată pe parcursul a 20 minute până la 2 ore. Viteza de perfuzare poate ● ● ● ● 82 ● ● fi redusă, sau perfuzia poate fi întreruptă sau oprită dacă pacientul prezintă semne ale unor evenimente adverse legate de perfuzie sau ale altor reacţii adverse. Soluţia perfuzabilă preparată nu trebuie administrată simultan cu niciun alt medicament. Nu se cunoaşte gradul de compatibilitate al soluţiei injectabile/perfuzabile de casirivimab şi imdevimab cu alte soluţii şi medicamente administrate intravenos, altele decât soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) şi soluţia injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). După terminarea perfuziei, clătiţi tubulatura cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru a vă asigura că aţi administrat doza necesară. Pregătirea pentru injectarea subcutanată Scoateţi flaconul/flacoanele de casirivimab şi imdevimab de la frigider şi lăsaţi-le să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 20 de minute înainte de pregătire. Nu le expuneţi la surse directe de căldură. Nu agitaţi flacoanele. Verificaţi vizual flaconul/flacoanele de casirivimab şi imdevimab înainte de administrare pentru detectarea eventualelor particule şi modificări de culoare. Dacă sunt observate oricare dintre acestea, flaconul trebuie aruncat şi înlocuit cu un nou flacon. Soluţia din fiecare flacon trebuie să fie limpede până la uşor opalescentă, incoloră până la galben pal. 1. 2. 3. 4. Ronapreve trebuie pregătit prin selectarea numărului adecvat de seringi (vezi Tabelul 3). Procuraţi seringi din polipropilenă de 3 ml sau 5 ml, prevăzute cu conector luer şi ace de calibrul 21 pentru transfer. Utilizând o seringă și un ac, ambele sterile, extrageţi volumul adecvat de casirivimab şi imdevimab din fiecare flacon corespunzător în fiecare seringă (vezi Tabelul 3); aveţi nevoie, în total, de 4 seringi pentru doza totală combinată de 1200 mg şi de 2 seringi pentru doza totală combinată de 600 mg. Păstraţi orice cantitate rămasă de medicament conform indicaţiilor. Înlocuiţi acul de calibru 21 utilizat pentru transfer cu un ac de calibrul 25 sau 27 pentru injectare subcutanată. Acest medicament nu conţine conservanţi şi, prin urmare, seringile pregătite trebuie utilizate imediat. Dacă nu este posibilă administrarea imediată, seringile pregătite cu soluţie de casirivimab şi imdevimab trebuie păstrate la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8ºC timp de maximum 72 de ore şi la temperaturi ale camerei de până la 25ºC timp de cel mult 24 de ore. Dacă au fost păstrate la frigider, seringile trebuie lăsate să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 10-15 de minute înainte de administrare. 83 Tabelul 3: 300 mg imdevimab pentru injectare subcutanată Pregătirea a 600 mg casirivimab şi 600 mg imdevimab sau 300 mg casirivimab şi Doza de Ronapreve Volumul total pentru 1 doză Volumul care trebuie extras din fiecare flacon corespunzător pentru pregătirea a 4 seringi 600 mg casirivimab şi 600 mg imdevimab 10 ml 2,5 ml (2x) dintr-un flacon multidoză 1332 mg de casirivimab 2,5 ml (2x) dintr-un flacon multidoză 1332 mg de imdevimab Indicaţie terapeutică Tratament (pacienți cu vârsta de 12 ani sau peste și greutatea de minimum 40 kg și care nu necesită administrare suplimentară de oxigen), profilaxie post-expunere (doză unică), profilaxie pre-expunere (doză inițială) Indicaţie terapeutică Doza de Ronapreve Volumul total pentru 1 doză Volumul care trebuie extras din fiecare flacon corespunzător pentru pregătirea a 2 seringi Profilaxie pre- expunere (doze repetate) 300 mg casirivimab şi 300 mg imdevimab 5 ml 2,5 ml dintr-un flacon multidoză 1332 mg de casirivimab 2,5 ml dintr-un flacon multidoză 1332 mg de imdevimab Administrarea prin injectare subcutanată ● ● ● Pentru administrarea dozei de Ronapreve de 1200 mg (600 mg de casirivimab şi 600 mg de imdevimab), luaţi 4 seringi (vezi Tabelul 3) şi pregătiţi-le pentru injecţiile subcutanate. Pentru administrarea dozei de Ronapreve de 600 mg (300 mg de casirivimab şi 300 mg de imdevimab), luaţi 2 seringi (vezi Tabelul ) şi pregătiţi-le pentru injecţiile subcutanate. Din cauza volumului, injecţiile subcutanate de casirivimab şi imdevimab trebue administrate consecutiv în locuri separate ale corpului (în partea superioară a coapselor, partea superioară exterioară a braţelor sau în abdomen, cu evitarea unei zone de 5 cm în jurul ombilicului şi a regiunii taliei). Monitorizarea şi raportarea reacţiilor adverse ● ● Pacientul trebuie monitorizat pentru apariţia reacţiilor adverse pe durata sau după terminarea perfuziei sau injecţiei, conform practicii medicale uzuale. Viteza de perfuzare poate fi redusă sau perfuzia poate fi întreruptă dacă pacientul prezintă semne ale unor evenimente adverse legate de perfuzie sau ale altor evenimente adverse. Dacă apar semne sau simptome ale unei reacţii de hipersensibilitate semnificativă clinic sau de anafilaxie, trebuie întreruptă imediat administrarea, cu instituirea tratamentului farmacologic şi/sau măsurilor de susţinere adecvat(e). De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Păstrare ● Înainte de utilizare, flacoanele de casirivimab şi imdevimab trebuie păstrate la frigider la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C până atunci când sunt necesare. A nu se utiliza după data 84 ● ● ● ● de expirare înscrisă pe flacoane/cutii după literele EXP. Concentratele de casirivimab şi imdevimab sunt soluţii limpezi până la uşor opalescente, incolore până la galben pal. Înainte de diluare, flacoanele de casirivimab şi imdevimab trebuie lăsate să se încălzească la temperatura camerei (până la 25°C). După perforarea iniţială a flaconului de 20 ml, dacă acesta nu este utilizat imediat, medicamentul din flacon poate fi păstrat timp de 16 ore la temperaturi ale camerei de până la 25°C sau timp de 48 ore la frigider (2°C - 8°C). Păstrarea după perforare pe alte intervale de timp şi în alte condiţii sunt responsabilitatea utilizatorului. Odată diluat, Ronapreve trebuie utilizat imediat. Dacă este necesar, pungile cu soluţie diluată pot fi păstrate timp de până la 20 de ore la temperatura camerei (până la 25°C), iar la temperaturi de 2°C până la 8°C, nu mai mult de 72 de ore. Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă preparată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, intervalele şi condiţiile de păstrare după diluare şi înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi în mod obişnuit nu trebuie să depăşească 24 ore în condiţiile păstrării la temperaturi de 2°C până la 8°C, cu excepţia cazurilor în care diluarea s-a efectuat în condiţii aseptice controlate şi validate. 85