ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vumerity 231mg capsule gastrorezistente 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă gastrorezistentă conține diroximel fumarat 231 mg Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă gastrorezistentă Capsulă albă, dimensiunea 0 (aproximativ 22 mm lungime), inscripționată cu „DRF 231 mg” cu cerneală neagră. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Vumerity este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu scleroză multiplă forma recurent- remisivă (vezi pct. 5.1 pentru informații importante cu privire la grupele de pacienți pentru care eficacitatea a fost stabilită). 4.2 Doze și mod de administrare Inițierea tratamentului trebuie să se facă sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul sclerozei multiple. Doze Doza inițială este de 231 mgde două ori pe zi. După 7 zile, doza trebuie crescută până la doza de întreținere recomandată, de 462 mgde două ori pe zi (vezi pct. 4.4). Reducerea temporară a dozei la 231 mgde două ori pe zi poate determina scăderea incidenței hiperemiei faciale și a reacțiilor adverse gastrointestinale. În decurs de 1 lună trebuie reluată administrarea dozei de întreținere recomandate, de 462 mgde două ori pe zi. Dacă un pacient omite o doză, nu trebuie administrată o doză dublă. Pacientul poate lua doza omisă numai dacă se lasă un interval de 4 ore între doze. În caz contrar, pacientul trebuie să aștepte până la următoarea doză programată. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Pe baza datelor provenite din studii necontrolate, profilul de siguranță al diroximel fumaratului la pacienți cu vârsta ≥55 ani pare a fi comparabil cu cel al pacienților cu vârsta <55 ani. Studiile clinice efectuate cu diroximel fumarat au avut o expunere limitată la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste și nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 ani și peste pentru a stabili dacă răspunsul acestora este diferit față de cel al pacienților mai tineri (vezi pct. 5.2). Având în vedere mecanismul de acțiune al substanței active, teoretic nu există motive pentru introducerea unor ajustări ale dozei la vârstnici. 2 Insuficiență renală Nu este necesară nicio ajustare a dozei pentru pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2). Siguranța diroximel fumaratului pe termen lung la pacienții cu insuficiență renală moderată sau gravă nu a fost studiată (vezi pct. 4.4 și 5.2). Insuficiență hepatică Nu este necesară nicio ajustare a dozei pentru pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2). Utilizarea diroximel fumaratului la pacienții cu insuficiență hepatică nu a fost studiată. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea utilizării Vumerity la copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 10 și 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date relevante privind utilizarea Vumerity la copiii cu vârsta sub 10 ani, pentru tratamentul sclerozei multiple recurent-remisivă. Mod de administrare Administrare orală. Capsula Vumerity trebuie înghițită întreagă. Capsulele nu trebuie zdrobite sau mestecate, iar conținutul acestora nu trebuie presărat peste alimente, întrucât filmul enteric al capsulei previne efectele iritante asupra intestinului. Vumerity poate fi luat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). În cazul acelor pacienți care ar putea prezenta hiperemie facială tranzitorie sau reacții adverse gastrointestinale, administrarea împreună cu alimente poate îmbunătăți tolerabilitatea (vezi pct. 4.4 și 4.8). 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 sau alți esteri de acid fumaric (vezi pct. 4.5). Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) suspectată sau confirmată. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Diroximel fumaratul și dimetil fumaratul sunt metabolizați la monometil fumarat după administrarea orală (vezi. pct. 5.2). Riscurile asociate cu diroximel fumaratul ar trebui să fie similare cu cele raportate pentru dimetil fumarat, însă la diroximel fumarat nu au fost observate toate riscurile prezentate mai jos. Teste sanguine/de laborator S-au observat modificări în testele de laborator renale în cadrul studiilor clinice, la pacienții tratați cu dimetil fumarat (vezi pct. 4.8). Nu se cunosc implicațiile clinice ale acestor modificări. Evaluările funcției renale (de exemplu, creatinina, azotul ureic în sânge și sumarul de urină) sunt recomandate înainte de începerea tratamentului cu Vumerity, după 3 și 6 luni de tratament, la fiecare 6 până la 12 luni ulterior, și când este indicat din punct de vedere clinic. În urma tratamentului cu dimetil fumarat poate să apară afectare hepatică indusă medicamentos, incluzând creșterea concentrațiilor enzimelor hepatice (≥3 ori valoarea limitei superioare a normalului [LSN]) și creșterea concentrațiilor bilirubinei totale (≥2 ori valoarea LSN). Timpul până la debut poate fi imediat, de câteva săptămâni sau mai lung. După întreruperea tratamentului a fost observată dispariția reacțiilor adverse. Evaluarea aminotransferazelor serice (de exemplu, alanin aminotransferază [ALT], aspartat aminotransferază [AST]) și a concentrațiilor bilirubinei totale este recomandată înainte de inițierea tratamentului și pe durata tratamentului, și când este indicat din punct de vedere clinic. 3 Pacienții tratați cu diroximel fumarat pot dezvolta limfopenie (vezi pct. 4.8). Înainte de a iniția tratamentul, trebuie efectuată o hemoleucogramă completă care să includă numărul de limfocite. Dacă numărul de limfocite este mai redus decât valorile normale, trebuie efectuată o evaluare completă a tuturor cauzelor posibile înainte de inițierea tratamentului. Vumerity nu a fost studiat la pacienți cu scădere preexistentă a numărului limfocitelor, fiind nevoie să se adopte o atitudine precaută în cazul tratării acestor pacienți. Tratamentul nu trebuie inițiat la pacienți cu limfopenie severă (număr de limfocite <0,5 × 109/l). După începerea tratamentului, la fiecare 3 luni trebuie efectuată hemoleucograma completă, inclusiv determinarea numărului de limfocite. La pacienții cu limfopenie se recomandă atenție sporită din cauza riscului crescut de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP), după cum urmează:  Tratamentul trebuie oprit la pacienții cu limfopenie severă prelungită (număr de limfocite <0,5 × 109/l) care persistă mai mult de 6 luni. La pacienții cu reduceri moderate susținute ale numărului absolut de limfocite, ≥0,5 × 109/l și <0,8 × 109/l, timp de mai mult de șase luni, raportul beneficiu/risc al tratamentului trebuie reevaluat. La pacienții cu număr de limfocite sub LNI, așa cum este definită de intervalul de referință al laboratorului local, se recomandă monitorizarea regulată a numărului absolut de limfocite. Trebuie luați în considerare factori suplimentari care ar putea spori și mai mult riscul individual de LMP (vezi subpunctul despre LMP de mai jos).   Numărul limfocitelor trebuie urmărit până la revenirea la valorile normale (vezi pct. 5.1). După revenirea la valorile normale și în absența unor opțiuni alternative de tratament, decizia privind reluarea administrării Vumerity după întreruperea tratamentului trebuie să aibă la bază argumente clinice. Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) Înainte de începerea tratamentului, trebuie să fie disponibil un examen IRM inițial de referință (de obicei, într-un interval de 3 luni). Necesitatea unei scanări IRM ulterioare trebuie analizată în conformitate cu recomandările naționale și locale. Imagistica prin RM poate fi considerată drept parte integrantă din monitorizarea mai atentă a pacienților pentru care riscul de LMP este considerat a fi crescut. În cazul unei suspiciuni clinice de LMP, trebuie realizat imediat un IRM pentru diagnostic. Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) LMP a fost raportată la pacienții cărora li s-a administrat dimetil fumarat (vezi pct. 4.8). LMP este o infecție oportunistă cauzată de virusul John Cunningham (JCV), care poate fi letală sau poate cauza dizabilități severe. Cazurile de LMP au apărut la administrarea de dimetil fumarat și de alte medicamente care conțin fumarați în contextul limfopeniei (număr de limfocite sub limita normală [LNI]). Limfopenia moderată până la severă prelungită pare să crească riscul de LMP cu dimetil fumarat; cu toate acestea, riscul nu poate fi exclus la pacienții cu limfopenie ușoară. Factorii suplimentari care pot contribui la un risc crescut de LMP în contextul limfopeniei sunt:  durata tratamentului cu Vumerity. Cazurile de LMP au apărut după aproximativ 1 până la 5 ani de tratament cu dimetil fumarat, deși relația exactă cu durata tratamentului este necunoscută. scăderi profunde ale numărului de celule T CD4+ și, în special, CD8+, care sunt importante pentru apărarea imunologică (vezi pct. 4.8) și tratament imunosupresor sau imunomodulator anterior (vezi mai jos).   4 Medicii trebuie să își evalueze pacienții pentru a determina dacă simptomele indică o disfuncție neurologică și, dacă da, dacă aceste simptome sunt sau nu tipice pentru SM sau pot sugera LMP. La primul semn sau simptom care sugerează LMP, administrarea Vumerity trebuie întreruptă și trebuie efectuate evaluările diagnostice adecvate, inclusiv determinarea ADN-ului JCV în lichidul cefalorahidian (LCR) prin metodologia cantitativă a reacției în lanț a polimerazei (RLP). Simptomele LMP pot fi similare cu un episod de recădere a sclerozei multiple. Simptomele tipice asociate cu LMP sunt diverse, progresează în decursul unor perioade de câteva zile până la săptămâni și includ slăbiciune progresivă pe o parte a corpului sau stângăcie a membrelor, tulburări ale vederii și modificări ale gândirii, memoriei și orientării, care determină confuzie și modificări de personalitate. Medicii trebuie să fie deosebit de atenți la simptomele care sugerează LMP și pe care pacientul este posibil să nu le observe. De asemenea, pacienții trebuie sfătuiți să își informeze partenerul sau persoanele care îi îngrijesc despre tratamentul lor, deoarece aceștia pot observa simptome de care pacientul nu are cunoștință. LMP poate apărea numai în prezența unei infecții cu JCV. Trebuie luat în considerare faptul că influența limfopeniei asupra preciziei testului pentru anticorpii anti-JCV nu a fost studiată la pacienții tratați cu dimetil fumarat sau Vumerity. De asemenea, trebuie reținut că un rezultat negativ la testul de determinare a titrului de anticorpi anti-JCV (în prezența unor valori normale ale limfocitelor) nu exclude posibilitatea unei infecții JCV ulterioare. Dacă un pacient dezvoltă LMP, tratamentul cu Vumerity trebuie oprit definitiv. Tratamentul anterior cu medicamente imunosupresive sau imunomodulatoare Nu a fost efectuat niciun studiu pentru evaluarea eficienței și siguranței tratamentului cu diroximel fumarat la trecerea pacienților de la alte terapii modificatoare de boală. Este posibilă contribuția medicamentelor imunosupresive administrate anterior la dezvoltarea LMP. Cazurile de LMP au apărut la pacienții care au fost tratați anterior cu natalizumab, pentru care LMP este un risc stabilit. Medicii trebuie să fie conștienți de faptul că, în cazurile de LMP care apar după întreruperea recentă a tratamentului cu natalizumab, este posibil ca pacienții să nu aibă limfopenie. În plus, majoritatea cazurilor confirmate de LMP cu Vumerity au apărut la pacienții cu tratament imunomodulator anterior. La trecerea pacienților de la alte terapii modificatoare de boală la tratamentul cu Vumerity, timpul de înjumătățire și modul de acțiune al celuilalt medicament trebuie luate în considerare pentru evitarea unui efect cumulativ asupra sistemului imun și în același timp, pentru reducerea riscului de reactivare a SM. Se recomandă efectuarea unei hemoleucograme complete înainte de începerea tratamentului și periodic în timpul tratamentului (vezi detaliile de mai sus despre testele de sânge/de laborator). Insuficiență renală severă Siguranța pe termen lung a diroximel fumaratului nu a fost studiată la pacienți cu insuficiență renală moderată sau severă. Prin urmare, atunci când se ia în considerare tratamentul acestor pacienți trebuie adoptată o atitudine precaută (vezi pct 4.2 şi 5.2). Insuficiență hepatică severă Diroximel fumaratul nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă. Prin urmare, atunci când se ia în considerare tratamentul acestor pacienți trebuie adoptată o atitudine precaută (vezi pct. 4.2 și 5.2). 5 Boala gastrointestinală severă activă Diroximel fumaratul nu a fost studiat la pacienți cu boală gastrointestinală severă activă. Prin urmare, atunci când se ia în considerare tratamentul acestor pacienți trebuie adoptată o atitudine precaută. Hiperemia facială tranzitorie În studiile clinice pivotale cu dimetil fumarat, 3 pacienți dintr-un total de 2560 de pacienți tratați cu dimetil fumarat au prezentat simptome grave de hiperemie facială tranzitorie, care au fost probabil reacții de hipersensibilitate sau anafilactoide. Aceste reacții adverse nu au prezentat risc vital, dar au necesitat spitalizare. Medicii care prescriu acest medicament și pacienții trebuie să fie atenți la această posibilitate în cazul apariției unor reacții adverse severe de hiperemie facială tranzitorie cu Vumerity (vezi pct. 4.2, 4.5 și 4.8). Datele provenite din studiile desfăşurate la voluntari sănătoşi sugerează probabilitatea ca hiperemia facială tranzitorie asociată cu administrarea de dimetil fumarat să fie mediată de prostaglandine. O cură de tratament de scurtă durată cu acid acetilsalicilic 75 mgîn formă non-gastrorezistentă poate fi benefică la pacienţii cu hiperemie facială tranzitorie intolerabilă (vezi pct. 4.5). În două studii desfășurate la voluntari sănătoși, incidenţa şi severitatea hiperemiei faciale tranzitorii au fost reduse pe durata tratamentului. Reacții anafilactice Au fost raportate cazuri de anafilaxie/reacție anafilactoidă după administrarea de dimetil fumarat după punerea pe piață a medicamentului. Simptomele pot include dispnee, hipoxie, hipotensiune arterială, angioedem, erupție cutanată sau urticarie. Mecanismul anafilaxiei indusă de dimetil fumarat este necunoscut. Aceste reacții apar, în general, după prima doză, dar pot apărea, de asemenea, oricând în timpul tratamentului, și pot fi grave și pot pune în pericol viața. Pacienților trebuie să li se recomande să întrerupă administrarea Vumerity și să solicite asistență medicală imediată dacă manifestă semne sau simptome ale anafilaxiei. Tratamentul nu trebuie reluat (vezi pct. 4.8). Infecții În studiile clinice de fază 3 controlate cu placebo cu dimetil fumarat, incidența infecțiilor (60% față de 58%) și a infecțiilor grave (2% față de 2%) a fost similară la pacienții tratați cu dimetil fumarat, respectiv cu placebo. Diroximel fumaratul prezintă proprietăți imunomodulatorii (vezi pct. 5.1). Pacienții tratați cu Vumerity trebuie instruiți să raporteze medicului simptomele de infecție. Dacă un pacient dezvoltă o infecție gravă, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului, iar înainte de reluarea tratamentului trebuie să se facă o reevaluare a beneficiilor și riscurilor. Pacienții cu infecții grave nu trebuie să înceapă tratamentul decât după remiterea infecției/infecțiilor. Nu a fost observată o creștere a incidenței infecțiilor grave la pacienții tratați cu dimetil fumarat având numărul limfocitelor <0,8 x 109/l sau <0,5 x 109/l. Dacă terapia cu Vumerity este continuată în prezența limfopeniei moderate până la severe prelungite, nu poate fi exclus riscul unei infecții oportuniste, inclusiv al LMP (vezi subsecțiunea despre LMP). Infecții cu herpes zoster Au fost raportate cazuri de herpes zoster asociate cu administrarea de diroximel fumarat și dimetil fumarat. Majoritatea cazurilor cu dimetil fumarat au fost non-grave, însă au fost raportate și cazuri grave, inclusiv herpes zoster diseminat, herpes zoster oftalmic, herpes zoster auricular, infecție neurologică cu herpes zoster, meningoencefalită cu herpes zoster și meningomielită cu herpes zoster. Aceste evenimente pot apărea în orice moment al tratamentului. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de herpes zoster, mai ales dacă este raportată limfocitopenie concomitentă. Dacă 6 apare herpes zoster, trebuie administrat un tratament adecvat pentru herpes zoster. Se va lua în considerare suspendarea tratamentului la pacienții cu infecții grave, până la rezolvarea infecției (vezi pct. 4.8). Inițierea tratamentului Tratamentul trebuie inițiat treptat, pentru a se reduce apariția hiperemiei faciale și a reacțiilor adverse gastrointestinale (vezi pct. 4.2). Sindrom Fanconi Au fost raportate cazuri de sindrom Fanconi pentru un medicament care conține dimetil fumarat în asociere cu alți esteri ai acidului fumaric. Diagnosticul precoce al sindromului Fanconi și întreruperea tratamentului cu Vumerity sunt importante pentru prevenirea apariției insuficienței renale și a osteomalaciei, deoarece sindromul este, de obicei, reversibil. Cele mai importante semne sunt proteinurie, glucozurie (cu valori normale ale glicemiei), hiperaminoacidurie și fosfaturie (posibil concomitent cu hipofosfatemie). Progresia poate implica simptome precum poliuria, polidipsia și slăbiciunea musculară proximală. În cazuri rare pot apărea osteomalacie hipofosfatemică cu dureri osoase nelocalizate, fosfatază alcalină crescută în ser și fracturi de stres. Este important de menționat că sindromul Fanconi poate apărea fără valori crescute ale creatininei sau rată scăzută de filtrare glomerulară. În caz de simptome neclare, sindromul Fanconi trebuie luat în considerare și trebuie efectuate examinări adecvate. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune În cursul tratamentului, trebuie evitată utilizarea simultană a altor esteri de acid fumaric (cu administrare topică sau sistemică). Vumerity nu trebuie administrat concomitent cu dimetil fumarat. Nu au fost identificate riscuri potențiale date de interacțiunile medicamentoase în urma desfășurării studiilor in vitro și/sau in vivo de inhibare a transportorilor, a studiilor in vitro de inhibare sau inducere a CYP sau a studiilor privind legarea de proteine a diroximel fumaratului și metaboliților săi majori, a metabolitului monometil fumarat (MMF) și a metabolitului 2-hidroxietil succinimidă (HES). Cu toate că nu au fost studiate în asociere cu diroximel fumarat, studiile in vitro de inducere a CYP nu au demonstrat existența unei interacțiuni între dimetil fumarat și contraceptivele orale. În cadrul unui studiu in vivo, administrarea concomitentă de dimetil fumarat cu un contraceptiv oral combinat (norgestimat și etinil estradiol) nu a generat nicio modificare relevantă a expunerii la contraceptivul oral. Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile cu contraceptive orale care conțin alți progestogeni; cu toate acestea, nu este de așteptat un efect al diroximel fumaratului asupra expunerii la acestea. Diroximel fumaratul nu a fost studiat în administrare concomitentă cu medicamente anti-neoplazice și imunosupresoare, prin urmare în cazul administrării concomitente trebuie adoptată o atitudine precaută. În mai multe studii privind SM, tratamentul concomitent al recăderilor cu o cură scurtă de corticoizi administrați intravenos nu a fost asociat cu o creștere relevantă clinic a incidenței infecțiilor. În timpul tratamentului cu Vumerity poate fi luată în considerare administrarea concomitentă a vaccinurilor inactivate, în conformitate cu schemele de vaccinare la nivel naţional. Într-un studiu clinic care a inclus în total 71 de pacienţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR), pacienţii trataţi cu dimetil fumarat 240 mgde două ori pe zi timp de cel puţin 6 luni (n=38) sau cu interferon non- polietilenglicat timp de cel puţin 3 luni (n=33) au prezentat un răspuns imun comparabil (definit ca o creştere de ≥ 2 ori de la titrul de anticorpi pre-vaccinare la cel post-vaccinare) la anatoxina tetanică (antigen de rapel) şi la un vaccin meningococic polizaharidic C conjugat (neoantigen), în timp ce răspunsul imun la diferitele serotipuri ale unui vaccin pneumococic polizaharidic cu 23 de valenţe neconjugat (antigen T-independent) a variat în ambele grupuri de tratament. Un răspuns imun pozitiv, definit drept o creştere de ≥ 4 ori a titrului de anticorpi la cele trei vaccinuri, a fost obţinut de un număr 7 mai mic de pacienți în ambele grupuri de tratament. Au fost observate mici diferenţe numerice în răspunsul la anatoxina tetanică şi la polizaharida pneumococică serotip 3 în favoarea interferonului non-polietilenglicat. Nu sunt disponibile date clinice cu privire la eficacitatea şi siguranţa vaccinurilor vii atenuate la pacienţii care utilizează Vumerity. Vaccinurile vii pot prezenta un risc crescut de infecție clinică și nu trebuie administrate la pacienți decât în cazurile excepționale în care se consideră că acest risc potențial este depășit de riscul pe care îl reprezintă lipsa vaccinării pentru persoana respectivă. Datele provenite din studiile clinice desfăşurate la voluntari sănătoşi sugerează probabilitatea ca hiperemia facială tranzitorie asociată cu administrarea de dimetil fumarat să fie mediată de prostaglandine. În două studii desfăşurate la voluntari sănătoşi cu dimetil fumarat, administrarea a 325 mg(sau echivalent) de acid acetilsalicilic în formă non-gastrorezistentă, cu 30 minute înainte de administrarea de dimetil fumarat, pe durata a 4 zile şi, respectiv, 4 săptămâni de tratament, nu a alterat profilul farmacocinetic al dimetil fumaratului. Înainte de administrarea concomitentă cu Vumerity la pacienţi cu SM recurent-remisivă, trebuie luate în considerare riscurile potenţiale asociate tratamentului cu acid acetilsalicilic. Utilizarea continuă pe termen lung (> 4 săptămâni) a acidului acetilsalicilic nu a fost studiată (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Tratamentul concomitent cu medicamente nefrotoxice (de exemplu aminoglicozide, diuretice, antiinflamatoare nesteroidiene sau litiu) poate crește potențialul de apariție a reacțiilor adverse renale (de exemplu proteinurie, vezi pct. 4.8) la pacienții care iau Vumerity (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenți Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea diroximel fumarat la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Vumerity nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.5). Vumerity nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar și dacă se consideră că beneficiul potențial justifică riscul potențial pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaște dacă diroximel fumarat/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Vumerity având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu există date privind efectele Vumerity asupra fertilității la om. Datele provenite din studiile pe animale cu diroximel fumarat nu au evidențiat afectarea fertilității la masculi sau femele (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Vumerity nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 8 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță După administrarea orală, diroximel fumaratul și dimetil fumaratul sunt metabolizați rapid la monometil fumarat înainte de a ajunge în circulația sistemică, reacțiile adverse fiind similare după metabolizare. Cele mai frecvente reacții adverse apărute la pacienții tratați cu dimetil fumarat au fost hiperemia facială tranzitorie (35%) și reacțiile gastrointestinale (de exemplu diaree 14%, greață 12%, durere abdominală 10%, durere în etajul abdominal superior 10%). Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate care au dus la întreruperea tratamentului la pacienții tratați cu dimetil fumarat au fost hiperemia facială tranzitorie (3%) și reacțiile gastrointestinale (4%). Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Reacțiile adverse, care au fost raportate mai frecvent la pacienții tratați cu dimetil fumarat comparativ cu cei tratați cu palcebo din cele două studii clinice pivotale de fază 3 controlate cu placebo și experiența după punerea pe piață sunt prezentate în Tabelul 1. Reacțiile adverse sunt prezentate folosind termenii agreați MedDRA și clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe. Incidența reacțiilor adverse prezentate mai jos este exprimată conform următoarelor categorii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100),rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul 1: Reacții adverse Reacție adversă Categorie de frecvență Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe Infecții și infestări Gastroenterită Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)1 Herpes zoster1 Limfopenie1, 2 Leucopenie Trombocitopenie Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate Tulburări hematologice și limfatice Anafilaxie Dispnee Hipoxie Hipotensiune arterială Angioedem Senzație de arsură Hiperemie facială tranzitorie1 Bufeuri Tulburări ale sistemului nervos Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Frecvente Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Frecvente Foarte frecvente Frecvente Rinoree Cu frecvență necunoscută Diaree Greață Durere în etajul abdominal superior Durere abdominală Vărsături 9 Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe Reacție adversă Categorie de frecvență Tulburări hepatobiliare Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Tulburări renale și ale căilor urinare Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice Dispepsie Gastrită Tulburări gastro- intestinale Creștere a aspartat- aminotransferazei1 Creștere a alanin- aminotransferazei1 Afectare hepatică indusă medicamentos Prurit Erupții cutanate tranzitorii Eritem Alopecie Proteinurie Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Rare Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Senzație de căldură Frecvente Nivel detectabil al cetonelor în urină Albumină prezentă în urină Scădere a numărului celulelor albe sanguine Foarte frecvente Frecvente Frecvente 1 Consultați „Descrierea reacțiilor adverse selectate” pentru informații suplimentare 2 Limfopenia a fost raportată cu categoria de frecvență „foarte frecvente” într-un studiu de fază 3, în regim deschis, necontrolat, cu diroximel fumarat Descrierea reacțiilor adverse selectate Hiperemie facială tranzitorie În cadrul studiilor cu dimetil fumarat controlate cu placebo, incidența hiperemiei faciale tranzitorii (34% față de 5%) și a bufeurilor (7% față de 2%) a fost crescută la pacienții tratați cu dimetil fumarat 240 mg, comparativ cu cei tratați cu placebo. Hiperemia facială tranzitorie este adeseori descrisă ca hiperemie sau bufeuri, dar poate include și alte reacții (de exemplu senzație de căldură, înroșire, prurit și senzație de arsură). Hiperemia facială tranzitorie are tendința de a apărea în perioada de început a tratamentului (în principal în prima lună) și, la pacienții care prezintă hiperemie facială tranzitorie, aceste reacții pot continua să apară intermitent pe toată durata tratamentului cu dimetil fumarat. La pacienții care prezintă hiperemie facială tranzitorie, majoritatea acestor reacții au fost de severitate ușoară sau moderată. Per total, 3% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat au întrerupt tratamentul din cauza hiperemiei faciale tranzitorii. Manifestări de hiperemie facială tranzitorie gravă, care pot fi caracterizate prin eritem generalizat, erupții cutanate și/sau prurit, au fost observate la mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5). În cadrul studiului de fază 3, în regim dublu-orb, efectuat cu diroximel fumarat (vezi pct. 5.1), au fost raportate hiperemie facială tranzitorie și bufeuri la 32,8% și 1,6% dintre pacienții tratați cu diroximel fumarat și la 40,6% și 0,8% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat. Nu au existat evenimente grave de hiperemie facială tranzitorie sau întreruperi ale tratamentului din cauza hiperemiei faciale tranzitorii. 10 Tulburări gastrointestinale Incidența reacțiilor adverse gastrointestinale (de exemplu diaree [14% față de 10%], greață [12% față de 9%], durere în etajul abdominal superior [10% față de 6%], durere abdominală [9% față de 4%], vărsături [8% față de 5%] și dispepsie [5% față de 3%]) a fost crescută la pacienții tratați cu dimetil fumarat comparativ cu cei tratați cu placebo. Reacțiile gastrointestinale au tendința de a apărea în perioada de început a tratamentului (în principal în prima lună) și, la pacienții care prezintă reacții gastrointestinale, aceste reacții pot continua să apară intermitent pe toată durata tratamentului cu dimetil fumarat. La majoritatea pacienților care au prezentat reacții gastrointestinale, acestea au fost de severitate ușoară sau moderată. Patru procente (4%) dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor gastrointestinale. Reacții gastrointestinale grave, incluzând gastroenterită și gastrită, au fost observate la 1% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat (vezi pct. 4.4). Reacțiile adverse gastrointestinale raportate în studiul clinic cu diroximel fumarat și dimetil fumarat sunt prezentate la pct. 5.1. Funcție hepatică Pe baza datelor provenite din studiile cu dimetil fumarat controlate cu placebo, majoritatea pacienților care au prezentat creșteri au avut valori ale transaminazelor hepatice <3 ori limita superioară a valorilor normale (LSN). Incidența mărită a cazurilor de creștere a transaminazelor hepatice la pacienții tratați cu dimetil fumarat, comparativ cu placebo, a fost observată în principal în primele 6 luni de tratament. Creșteri ale alanin aminotransferazei și aspartat aminotransferazei cu ≥3 ori valoarea LSN au fost observate la 5%, respectiv 2% dintre pacienții tratați cu placebo și la 6%, respectiv 2% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat. Întreruperile de tratament datorate creșterii transaminazelor hepatice au fost <1% și au fost similare la pacienții tratați cu dimetil fumarat și cei cu placebo. În cadrul studiilor controlate cu placebo nu au fost observate creșteri ale transaminazelor ≥3 ori valoarea LSN concomitent cu creșteri ale bilirubinei totale >2 ori valoarea LSN, care să indice insuficiență hepatică indusă de medicament, însă acestea au fost raportate în experiența de după punerea pe piață, după administrarea dimetil fumaratului, care au fost rezolvate după întreruperea tratamentului. Limfopenie În studiul necontrolat, de fază 3, în regim deschis cu diroximel fumarat, tratamentul a fost întrerupt pentru pacienții cu un număr de limfocite confirmat <0,5 x 109/l, care a persistat ≥ 4 săptămâni. În studiile cu dimetil fumarat controlate cu placebo, majoritatea pacienților (>98%) au avut valori normale ale limfocitelor înainte de inițierea tratamentului. În urma inițierii tratamentului cu dimetil fumarat, numărul mediu al limfocitelor a scăzut în primul an, apoi s-a stabilizat. În medie, scăderea numărului de limfocite a fost de aproximativ 30% față de valoarea de la momentul inițial. Valoarea medie și cea mediană a numărului de limfocite au rămas în limite normale. Situații în care numărul de limfocite a fost <0,5 × 109/l au fost observate la <1% dintre pacienții tratați cu placebo și la 6% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat. Un nivel al numărului de limfocite <0,2 × 109/l a fost observat la 1 pacient tratat cu dimetil fumarat și la niciunul dintre pacienții tratați cu placebo. În studiile clinice (atât controlate, cât și necontrolate), 41% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat au avut limfopenie (definită în aceste studii ca <0,91 x 109/l).Limfopenie ușoară (număr ≥0,8 × 109/l și <0,91 × 109/l) a fost observată la 28% dintre pacienți; limfopenie moderată (număr ≥0,5 × 109/l și <0,8 × 109/l) persistentă timp de cel puțin șase luni a fost observată la 11% dintre pacienți; limfopenie severă (număr <0,5 × 109/l) persistentă timp de cel puțin șase luni a fost observată la 2% dintre pacienți. În grupul cu limfopenie severă, majoritatea numerelor de limfocite au rămas <0,5 × 109/l cu continuarea tratamentului. În plus, într-un studiu necontrolat, prospectiv, după punerea pe piață, în săptămâna 48 de tratament cu dimetil fumarat (n = 185), numărul de celule T CD4+ au fost moderat (între ≥0,2 x 109/l și <0,4 × 109/l) 11 sau sever redus (<0,2 × 109/l) la până la 37% sau, respectiv, 6% dintre pacienți, în timp ce numărul de celule T CD8 + a fost mai frecvent reduse, cu până la 59% dintre pacienți cu valori <0,2 × 109/l și 25% dintre pacienți la valori <0,1 × 109/l. În cadrul studiilor clinice controlate și necontrolate, pacienții care au întrerupt tratamentul cu dimetil fumarat cu număr de limfocite sub limita inferioară a normalului (LIN) au fost monitorizați în ceea ce privește recuperarea numărului de limfocite la LIN (vezi pct. 5.1). Infecții, inclusiv LMP și infecții oportuniste Cu dimetil fumarat au fost raportate cazuri de infecții cu virusul John Cunningham (JCV) care cauzează leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) (vezi pct. 4.4). LMP poate fi letală sau poate cauza dizabilități severe. Într-unul dintre studiile clinice, un pacient care a luat dimetil fumarat a dezvoltat LMP în contextul limfopeniei severe prelungite (număr de limfocite predominant <0,5 × 109/l timp de 3,5 ani), cu un rezultat fatal. După punerea pe piață, LMP a apărut și în prezența limfopeniei moderate și ușoare (>0,5 × 109/l până la 50 de ani. Au fost raportate infecții cu herpes zoster la utilizarea dimetil fumaratului. Într-o extensie a unui studiu, pe termen lung, în care 1736 de pacienți cu scleroză multiplă au fost tratați cu dimetil fumarat, 5% au prezentat unul sau mai multe evenimente de herpes zoster, majoritatea fiind de gravitate redusă până la moderată. Majoritatea pacienților, inclusiv cei care au prezentat o infecție gravă cu herpes zoster au avut un număr de limfocite peste limita inferioară a valorilor normale. La majoritatea pacienților cu un număr de limfocite sub LNI, limfopenia a fost evaluată ca fiind moderată sau severă. După punerea pe piață, majoritatea cazurilor de infecție cu herpes zoster nu au fost grave și au fost rezolvate cu tratament. Sunt disponibile date limitate despre numărul absolut de limfocite (NAL) la pacienți cu infecție cu herpes zoster după punerea pe piață. Cu toate acestea, atunci când a fost raportat, majoritatea pacienților au prezentat limfopenie moderată (de la ≥ 0,5 × 109/l până la < 0,8 × 109/l) sau severă (de la <0,5 × 109/l până la 0,2 × 109/l) (vezi pct. 4.4). Valori anormale ale testelor de laborator În studiile pentru dimetil fumarat controlate față de placebo, incidența detectării cetonelor în urină (1+ sau mai mare) a fost mai mare la pacienții tratați cu dimetil fumarat (45%) decât la cei tratați cu placebo (10%). Nu au fost observate consecințe clinice nedorite în cadrul studiilor clinice. Valorile 1,25-dihidroxivitaminei D au scăzut la pacienții tratați cu dimetil fumarat față de cei tratați cu placebo (valoarea mediană a procentului de scădere de la momentul inițial la 2 ani a fost de 25% față de 15%, respectiv), iar valorile nivelurile hormonului paratiroidian (PTH) au crescut la pacienții tratați cu dimetil fumarat față de cei tratați cu placebo (valoarea mediană a procentului de creștere de la momentul inițial la 2 ani a fost de 29% față de 15%, respectiv). Valorile medii pentru ambii parametri au rămas în limite normale. A fost observată o creștere tranzitorie a numărului mediu de eozinofile în primele 2 luni de tratament cu dimetil fumarat. 12 Copii și adolescenți Siguranţa utilizării Vumerity la copii şi adolescenţi nu a fost încă stabilită. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În cazurile raportate de supradoză, simptomele descrise în aceste cazuri au fost concordante cu profilul de reacții adverse cunoscut al produsului. Nu se cunosc intervenții terapeutice care ar putea accelera eliminarea diroximel fumaratului, nici nu există un antidot cunoscut. În caz de supradozaj, se recomandă să fie inițiat tratament simptomatic de susținere după cum este clinic indicat. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, alte imunosupresoare. codul ATC: L04AX09 Mecanism de acțiune Mecanismul prin care diroximel fumarat exercită efecte terapeutice în SM nu este pe deplin înțeles. Diroximel fumaratul acționează prin metabolitul activ principal, monometil fumaratul. Studiile preclinice indică faptul că răspunsurile farmacodinamice ale monometil fumaratului par să fie mediate, cel puțin parțial, prin activarea căii transcripționale a factorului de tip nuclear 2 (derivat eritroidal 2) (Nrf2). S-a constatat că dimetil fumarat este un regulator în sens crescător al genelor antioxidante Nrf2-dependente la pacienți. Efecte farmacodinamice Efecte asupra sistemului imunitar În cadrul studiilor clinice, dimetil fumarat a demonstrat proprietăți anti-inflamatorii și imunomodulatoare. Dimetil fumarat și monometil fumarat, principalul metabolit al diroximel fumarat și al dimetil fumarat, au redus semnificativ activarea celulelor imune și eliberarea consecutivă a citokinelor pro-inflamatorii, ca răspuns la stimuli inflamatori a afectat fenotipul limfocitar printr-o diminuare a profilului pro-inflamator al citokinelor (TH1, TH17) și a favorizat producerea factorului anti-inflamator (TH2). În studiile de fază 3 efectuate la pacienți cu SM (DEFINE, CONFIRM și ENDORSE), sub tratament cu dimetil fumarat, valoarea medie a numărului de limfocite a scăzut în primul an, în medie, cu aproximativ 30% față de valoarea de la momentul inițial, ulterior stabilizându-se. În aceste studii, pacienții care au întrerupt tratamentul cu Tecfidera cu un număr de limfocite sub limita inferioară a normalului (LIN, 910 celule/mm3) au fost monitorizați în ceea ce privește recuperarea numărului de limfocite la LIN. Figura 1 arată proporția de pacienți estimați a atinge LIN pe baza metodei Kaplan-Meier fără limfopenie severă prelungită. Valoarea de bază de recuperare (VBR) a fost definită drept ultima valoare NAL în timpul tratamentului înainte de întreruperea tratamentului cu Tecfidera. Proporția estimată de pacienți care se recuperează la LIN (NAL ≥0,9 x 109/l) în săptămâna 12 și 24 cu limfopenie ușoară, moderată sau severă la VBR este prezentată în Tabelul 2, Tabelul 3 și Tabelul 4 cu intervalele de încredere 95% corespunzătoare. Eroarea standard a estimatorului Kaplan-Meier privind funcția de supraviețuire este calculată folosind formula Greenwood. 13 Figura 1: Metoda Kaplan-Meier; proporția de pacienți cu recuperare la ≥910 celule/mm3 LIN față de valoarea de bază de recuperare (VBR) Tabelul 2: Metoda Kaplan-Meier; proporția de pacienți care se estimează să atingă LIN, limfopenie ușoară la valoarea de bază de recuperare (VBR), excluzând pacienții cu limfopenie severă prelungită Numărul de pacienți cu limfopenie ușoară aflați la risc Proporția care atinge LIN (IÎ 95%) Momentul inițial N=86 Săptămâna 12 N=12 0,81 (0,71, 0,89) Săptămâna 24 N=4 0,90 (0,81, 0,96) a Pacienții cu NAL < 910 și ≥ 800 celule/mm3 la VBR, excluzând pacienții cu limfopenie severă prelungită. Tabelul 3: Metoda Kaplan-Meier; proporția de pacienți care se estimează să atingă LIN, limfopenie moderată la valoarea de bază de recuperare (VBR), excluzând pacienții cu limfopenie severă prelungită Numărul de pacienți cu limfopenie moderată aflați la risc Proporția care atinge LIN (IÎ 95%) Momentul inițial N=124 Săptămâna 12 N=33 0,57 (0,46, 0,67) Săptămâna 24 N=17 0,70 (0,60, 0,80) a Pacienții cu NAL < 800 și ≥ 500 celule/mm3 la VBR, excluzând pacienții cu limfopenie severă prelungită. Tabelul 4: Metoda Kaplan-Meier; proporția de pacienți care se estimează să atingă LIN, limfopenie severă la valoarea de bază de recuperare (VBR), excluzând pacienții cu limfopenie severă prelungită Numărul de pacienți cu limfopenie severă aflați la risc Proporția care atinge LIN (IÎ 95%) Momentul inițial N=18 Săptămâna 12 N=6 Săptămâna 24 N=4 0,43 (0,20, 0,75) 0,62 (0,35, 0,88) a Pacienții cu NAL < 500 celule/mm3 la VBR, excluzând pacienții cu limfopenie severă prelungită. 14 Eficacitate și siguranță clinică Diroximel fumaratul și dimetil fumaratul sunt metabolizați rapid de esteraze înainte de a ajunge în circulația sistemică, la același metabolit activ, monometil fumarat, după administrarea orală. Comparabilitatea PK a diroximel fumaratului cu dimetil fumarat prin analiza expunerii la monometil fumarat a fost demonstrată (vezi pct. 5.2) și se presupune că profilurile de eficiență vor fi similare. Studii clinice cu dimetil fumarat Au fost efectuate două studii randomizate, controlate față de placebo, desfășurate în regim dublu-orb, cu durata de 2 ani, (DEFINE, cu 1234 subiecți și CONFIRM, cu 1417 subiecți), la subiecți cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR). Pacienții cu forme progresive de SM nu au fost incluși în aceste studii. Eficacitatea (vezi tabelul de mai jos) și siguranța au fost demonstrate la pacienți având scoruri cuprinse între 0 și 5 (inclusiv) pe Scala Extinsă a Stării de Incapacitate (Expanded Disability Status Scale, EDSS), care au suferit cel puțin 1 recădere în anul dinaintea momentului randomizării sau în intervalul de 6 săptămâni înainte de randomizare au fost supuși unei examinări cerebrale prin imagistică cu rezonanță magnetică (IRM) ce a indicat prezența a cel puțin a unei leziuni cu acumulare de gadoliniu (Gd+). Studiul CONFIRM a conținut un comparator de referință, reprezentat de glatiramer acetat, utilizat în regim orb pentru evaluator (adică, medicul din studiu/investigatorul care evaluează răspunsul la tratamentul de studiu a lucrat în regim orb). În studiul DEFINE, pacienții au prezentat următoarele valori mediane la momentul inițial: vârsta 39 de ani, durata bolii 7,0 ani, scorul EDSS 2,0. În plus, 16% dintre pacienți au avut un scor EDSS >3,5, 28% au avut ≥2 recăderi în anul precedent și 42% au primit anterior alte tratamente aprobate pentru SM. În cohorta IRM, 36% dintre pacienții care au fost înrolați în studiu au prezentat leziuni Gd+ la momentul inițial (numărul mediu de leziuni Gd+ 1,4). În studiul CONFIRM, pacienții au prezentat următoarele valori mediane la momentul inițial: vârsta 37 de ani, durata bolii 6,0 ani, scorul EDSS 2,5. În plus, 17% dintre pacienți au avut un scor EDSS >3,5, 32% au avut ≥2 recăderi în anul precedent și 30% au primit anterior alte tratamente aprobate pentru SM. În cohorta IRM, 45% dintre pacienții care au fost înrolați în studiu au prezentat leziuni Gd+ la momentul inițial (numărul mediu de leziuni Gd+ 2,4). Comparativ cu placebo, pacienții tratați cu dimetil fumarat au prezentat o reducere semnificativă clinic și statistic în ceea ce privește obiectivul final principal de evaluare al studiului DEFINE, și anume proporția pacienților cu recădere la 2 ani; și obiectivul final principal de evaluare al studiului CONFIRM, și anume rata anualizată a recăderilor (RAR) la 2 ani. RAR pentru glatiramer acetat și placebo a fost de 0,286 și 0,401 respectiv în studiul CONFIRM, corespunzând unei reduceri de 29% (p=0,013). Obiective finale de evaluare clinicăa Nr. pacienți Rata anualizată a recăderilor Raportul ratelor (IÎ 95%) Placebo DEFINE dimetil fumarat 240 mg de două ori pe zi CONFIRM 240 mg de două ori pe zi Placebo dimetil fumarat Glatiramer acetat 408 0,364 410 0,172*** 363 0,401 359 0,224*** 350 0,286* 0,47 (0,37, 0,61) 15 0,56 (0,42, 0,74) 0,71 (0,55, 0,93) CONFIRM 240 mg de două ori pe Placebo 0,461 0,271 0,169 DEFINE dimetil fumarat 240 mg de două ori pe zi 0,270*** 0,51 (0,40, 0,66) 0,164** 0,62 (0,44, 0,87) 0,128# 0,77 (0,52, 1,14) 0,410 0,169 0,125 zi Placebo dimetil fumarat 0,291** Glatiramer acetat 0,321** 0,66 (0,51, 0,86) 0,078# 0,71 (0,55, 0,92) 0,156# 0,79 (0,52, 1,19) 0,078# 0,93 (0,63, 1,37) 0,108# 0,62 (0,37, 1,03) 0,87 (0,55, 1,38) 165 16,5 (7,0) 152 3,2 (1,0)** 144 19,9 (11,0) 147 5,7 (2,0)*** 161 9,6 (3,0)*** 1,8 (0) 5,7 (2,0) 0,15 (0,10, 0,23) 0,1 (0)*** 0,10 (0,05, 0,22) 2,0 (1,0)** 0,28 (0,20, 0,39) 2,0 (0,0) 8,1 (4,0) 0,29 (0,21, 0,41) 0,46 (0,33, 0,63) 0,5 (0,0)*** 0,26 (0,15, 0,46) 3,8 (1,0)** 0,7 (0,0)** 0,39 (0,24, 0,65) 4,5 (2,0)** 0,43 (0,30, 0,61) 0,59 (0,42, 0,82) Proporția subiecților cu recăderi Raportul de risc (IÎ 95%) Proporția subiecților cu progresie confirmată a afecțiunii pe 12 săptămâni Raportul de risc (IÎ 95%) Proporția subiecților cu progresie confirmată a afecțiunii pe 24 săptămâni Raportul de risc (IÎ 95%) Obiective finale de evaluare prin IRMb Nr. pacienți Numărul mediu (median) al leziunilor T2 noi sau nou intrate în proces de mărire, la 2 ani Raportul mediei leziunilor (IÎ 95%) Numărul mediu (median) al leziunilor Gd la 2 ani Raportul șanselor (IÎ 95%) Numărul mediu (median) al leziunilor T1 noi hipointense, la 2 ani Raportul mediei leziunilor (IÎ 95%) aToate analizele obiectivelor clinice au fost de tipul intenție de tratament; banaliza IRM a utilizat cohorta IRM *valoarea p <0,05; **valoarea p <0,01; ***valoarea p <0,0001; #nu este semnificativ statistic O extensie de studiu în regim deschis, de 8 ani, necontrolat (ENDORSE) desfășurat pentru 1.735 de pacienți cu SMRR eligibili din studiile pivotale (DEFINE și CONFIRM). Obiectivul principal al studiului a fost evaluarea siguranței pe termen lung a dimetil fumaratului la pacienții cu SMRR. Din cei 1736 de pacienți, aproximativ jumătate (909, 52%) au fost tratați timp de 6 ani sau mai mult. 501 pacienți au fost tratați în continuu cu dimetil fumarat 240 mgde două ori pe zi în cadrul celor 3 studii și 249 care au fost tratați înainte cu placebo în studiile DEFINE și CONFIRM au primit tratamentul cu 240 mgde două ori pe zi în cadrul studiului ENDORSE. Pacienții care au primit tratamentul de două ori pe zi au fost tratați timp de până la 12 ani. În timpul studiului ENDORSE, peste jumătate dintre toți pacienții tratați cu dimetil fumarat 240 mgde două ori pe zi nu au suferit recăderi. Pentru pacienții tratați în continuu de două ori pe zi pe parcursul tuturor celor 3 studii, valoarea RAR ajustată a fost de 0,187 (IÎ 95%: 0,156, 0,224) în studiile DEFINE și CONFIRM și 0,141 (IÎ 95%: 0,119, 0,167) în studiul ENDORSE. Pentru pacienții tratați anterior cu placebo, valoarea RAR ajustată a scăzut de la 0,330 (IÎ 95%: 0,266, 0,408) în studiile DEFINE și 16 CONFIRM la 0,149 (IÎ 95%: 0,116, 0,190) în studiul ENDORSE. În studiul ENDORSE, majoritatea paciențior (>75%) nu au confirmat progresia afecțiunii (măsurată ca progresie a afecțiunii susținută timp de 6 luni). Rezultatele colectate din cele trei studii au demonstrat că pacienții tratați cu dimetil fumarat aveau rate reduse și consistente ale progresiei afecțiunii confirmate cu o creștere ușoară a scorurilor EDSS în cadrul studiului ENDORSE. Evaluările IRM (până în anul 6), care au includ 752 de pacienți care au fost incluși anterior în cohorta IRM a studiilor DEFINE și CONFIRM a indicat faptul că majoritatea pacienților (aproximativ 90%) nu aveau leziuni care să agraveze Gd. Pe parcursul a 6 ani, numărul mediu anual ajustat al leziunilor T2 sau T1 noi sau nou intrate în proces de mărire a rămas redus. Eficacitatea la pacienții cu nivel înalt de activitate a bolii: În studiile DEFINE și CONFIRM fost observat un efect consistent al tratamentului asupra recăderilor într-un subgrup de pacienți cu nivel înalt de activitate a bolii, în timp ce efectul asupra perioadei de progresie susținută a dizabilității la 3 luni nu a fost stabilit cu exactitate. Datorită design-ului studiilor, nivelul înalt de activitate a bolii a fost definit după cum urmează: - Pacienți cu 2 sau mai multe recăderi într-un an și cu una sau mai multe leziuni cu acumulare de Gd pe IRM cerebrală (n=42 în DEFINE; n=51 în CONFIRM) sau, Pacienți care nu au răspuns la o cură completă și adecvată (cel puțin un an de tratament) cu beta- interferon, având cel puțin 1 recădere sub tratament în anul anterior și cel puțin 9 leziuni T2- hiperintense pe IRM craniană sau cel puțin 1 leziune cu acumulare de Gd, sau pacienți care au avut o rată nemodificată sau crescută a recăderilor în anul anterior, comparativ cu cei 2 ani precedenți (n=177 în DEFINE; n=141 în CONFIRM). - Studii clinice cu Vumerity Toleranța gastrointestinală a diroximel fumaratului a fost evaluată într-un studiu randomizat, multicentric, de fază 3 (EVOLVE-MS-2) cu 504 pacienți adulți cu SMRR. Studiul a inclus o perioadă de tratament în regim dublu orb, de 5 săptămâni, cu două brațe de tratament. Pacienții treceau printr-o perioadă de titrare de 1 săptămână și erau randomizați (1:1) pentru a primi diroximel fumarat 462 mgde două ori pe zi (n=253) sau dimetil fumarat 240 mgde două ori pe zi (n=251). Pacienții au prezentat următoarele valori mediane la momentul inițial: vârsta 44 de ani, durata bolii 6,0 ani, scorul EDSS 2,5. În cadrul acestui studiu, tolerabilitatea gastro-intestinală a fost investigată utilizând Scala de evaluare a simptomelor gastro-intestinale individuale și a impactului (IGISIS), care a evaluat incidența, intensitatea, debutul, durata și impactul funcțional a cinci simptome gastro-intestinale individuale: greață, vărsături, durere în etajul abdominal superior, durere în etajul abdominal inferior și diaree. Reacțiile adverse gastrointestinale generale au fost observate la 34,8% dintre pacienții tratați cu diroximel fumarat și respectiv 49,0% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat. Întreruperile tratamentului au fost de 1,6% și 6,0% în total pentru diroximel fumarat și respectiv dimetil fumarat. Întreruperile din motive de toleranță gastrointestinală au fost de 0,8% și 4,8% pentru diroximel fumarat și respectiv dimetil fumarat. Reacțiile adverse gastrointestinale apărute după tratament ≥5% pentru diroximel fumarat și respectiv dimetil fumarat au fost diaree (15,4% și 22,3%), greață (14,6% și 20,7%), durere în etajul abdominal superior (6,7% și 15,5%), durere abdominală (6,3% și 9,6%), durere în etajul abdominal inferior (5,9% și 6,8%) și vărsături (3,6% și 8,8%). Copii și adolescenți Eficacitatea utilizării Vumerity la copii şi adolescenţi nu a fost încă stabilită. Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Vumerity la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul SM (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 17 5.2 Proprietăți farmacocinetice Diroximel fumarat administrat oral suferă un proces de hidroliză presistemică rapidă sub acțiunea esterazelor și este convertit în principal la metabolitul activ, monometil fumarat, și la metabolitul principal inactiv HES. Diroximel fumarat nu este cuantificabil în plasmă în urma administrării orale. Prin urmare, toate analizele farmacocinetice legate de diroximel fumarat au fost efectuate folosind concentrațiile plasmatice ale monometil fumarat. Datele farmacocinetice au fost obținute din 10 studii clinice cu voluntari sănătoși, 2 studii cu pacienți SM și analizele PK ale populației. Evaluarea farmacocinetică a demonstrat faptul că expunerea la monometil fumarat după administrarea orală a diroximel fumarat 462 mgși dimetil fumarat 240 mgla adulți este bioechivalentă; prin urmare, se prespune că diroximel fumaratul va oferi aceeași eficiență generală și același profil de siguranță ca dimetil fumarat. Absorbție Valoarea mediană Tmax pentru monometil fumarat este de 2,5 - 3 ore. Global, valorile Cmax și ASC au crescut în mod aproximativ proporțional cu doza în intervalul de doze studiat (între 49 mgși 980 mg). După administrarea de diroximel fumarat 462 mgde două ori pe zi la pacienții cu SM din EVOLVE- MS-1, valoarea medie Cmax pentru monometil fumarat a fost de 2,11 mg/l. Valoarea medie ASClast după doza de dimineață a fost de 4,15 mg.h/l. Valoarea zilnică stabilă ASC (ASCss) pentru monometil fumarat a fost estimată la 8,32 mg.h/l la pacienții cu SM. Coadministrarea de diroximel fumarat cu o masă bogată în grăsimi și calorii nu afectează valoarea ASC pentru monometil fumarat, dar cauzează o reducere de aproximativ 44% a valorii Cmax comparativ cu administrarea fără alimente. Valoarea Cmax pentru monometil fumarat administrat în cadrul unei mese cu conținut în grăsimi redus și mediu a fost redusă cu aproximativ 12% și 25%. Alimentele nu au un efect clinic semnificativ asupra expunerii la monometil fumarat. Prin urmare, Vumerity poate fi administrat împreună cu alimente (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). Distribuție Volumul de distribuție (Vd) aparent pentru monometil fumarat este între 72 l și 83 l la subiecții sănătoși după administrarea de diroximel fumarat. Legarea de proteinele plasmatice la om, pentru monometil fumarat a fost mai mică de 25% și nu a depins de concentrație. Metabolizare La om, diroximel fumarat este metabolizat în mod extensiv sub acțiunea esterazelor, care sunt ubicuitare în tractul gastrointestinal, sânge și țesuturi, înainte de a ajunge în circulația sistemică. Metabolizarea cu esteraze al diroximel fumarat produce predominant atât monometil fumarat, metabolitul activ, cât și HES, un metabolit inactiv. Metabolizarea ulterioară a monometil fumarat are loc prin ciclul acidului tricarboxilic (TCA), fără implicarea sistemului citocromului P450 (CYP). Acidul fumaric și citric și glucoza sunt metaboliții rezultați din monometil fumarat în plasmă. Eliminare Monometil fumarat este eliminat în principal ca dioxid de carbon în aerul expirat, cu urme nesemnificative descoperite în urină. Timpul de înjumătățire terminal (t1/2) pentru monometil fumarat este de aproximativ 1 oră și nu a apărut nicio acumulare în expunerile de plasmă la monometil fumarat după mai multe doze de diroximel fumarat. Într-un studiu cu dimetil fumarat, s-a determinat că CO2 expirat reprezintă principala cale de eliminare a fumaratului de dimetil, fiind responsabilă pentru 18 aproximativ 60% din doză. Calea renală și fecală reprezintă căi secundare de eliminare, fiind responsabile pentru 15,5%, respectiv 0,9% din doză. HES este eliminat din plasmă cu un t1/2 de 10,7 ore și 14,8 ore. HES este eliminat în principal prin urină. Liniaritate Expunerea la monometil fumarat crește într-un mod aproximativ proporțional cu doza, în condițiile administrării de doze unice și multiple în intervalul de dozare studiat, dintre 49 mgși 980 mg. Farmacocinetica la grupe speciale de pacienți Greutatea corporală este principala covariantă a expunerii la monometil fumarat care crește valorile Cmax și ASC la participanții cu o greutate corporală mai scăzută după administrarea de diroximel fumarat. Nu a fost observat niciun efect asupra parametrilor de siguranță și eficacitate evaluați în cadrul studiilor clinice. Prin urmare, nu este necesară nicio reglare a dozei în funcție de greutatea corporală. Sexul și vârsta nu au avut un impact clinic semnificativ asupra valorilor Cmax și ASC pentru dimetil fumarat. Aspectele de farmacocinetică la pacienții cu vârsta peste 65 de ani inclusiv nu au fost studiate. Copii și adolescenți Profilul farmacocinetic pentru monometil fumarat după administrarea de diroximel fumarat nu a fost studiat. Parametrii farmacocinetici pentru monometil fumarat după administrarea de diroximel fumarat se corelează cu greutatea corporală. Prin urmare, se presupune că aceeași doză cauzează o expunere mai mare la pacienții copii și adolescenți cu o greutate corporală mai mică față de adulți. Profilul farmacocinetic al dimetil fumarat administrat în doză de 240 mgde două ori pe zi a fost evaluat în cadrul unui studiu necontrolat, deschis, de mici dimensiuni, efectuat la pacienţi cu SMRR şi vârste cuprinse între 13 şi 17 ani (n=21). Farmacocinetica pentru dimenit fumarat la aceşti pacienţi adolescenţi a fost similară cu cea observată anterior la pacienţii adulţi. Rasă și etnie Rasa și etnia nu au niciun efect asupra profilului farmacocinetic al monometil fumarat sau HES după administrarea diroximel fumarat. Insuficiență renală Într-un studiu de investigare a efectului insuficienței renale asupra profilului farmacocinetic al diroximel fumaratului, participanții cu insuficiență renală ușoară (eGFR 60-89 ml/minut/1,73 m2), moderată (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) sau gravă (eGFR <30 ml/minut/1,73 m2) nu au prezentat schimbări relevante clinic ale expunerii MMF. Cu toate acestea, expunerea la HES a crescut de 1,3, 1,8 și 2,7 ori în cazul insuficienței renale ușoare, moderate și grave (vezi pct. 4.8). Nu există date disponibile pentru utilizarea pe termen lung a diroximel fumaratului la pacienți cu insuficiență renală moderată sau gravă (vezi pct. 4.2 și 4.4). Insuficiență hepatică Întrucât diroximel fumarat și monometil fumarat sunt metabolizați de către esteraze, fără implicarea sistemului CYP450, nu a fost realizată o evaluare a aspectelor farmacocinetice la persoanele cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.2 și 4.4). 19 5.3 Date preclinice de siguranță Toxicologie Toxicitatea renală la șobolan și maimuță a inclus degenerare tubulară/necroză cu regenerare, hipertrofie tubulară și/sau fibroză interstițială, creșterea greutății rinichilor și schimbări ale parametrilor de patologie clinică (volumul urinei, gravitate specifică și biomarkeri ai leziunilor renale). În studiile toxicologice cronice au fost descoperite reacții renale adverse în cazul expunerii la monometil fumarat egală cu ASC la doza umană maximă recomandată (DUMR) de diroximel fumarat. Toxicitatea gastrointestinală la șoarece și șobolan a constat în hiperplazie mucozală și hiperkeratoză în stomacul non-glandular (prestomac) și duoden. În studiile de toxicitate la maimuțe, toleranța gastrointestinală slabă a fost caracterizată prin emeză/vărsături dependente de doză, iritarea stomacului, hemoragii și inflamare, precum și diaree. Aceste descoperiri au apărut după expunerea la monometil fumarat cu valoare cel puțin dublă de ASC la DUMR de diroximel fumarat. Inflamarea cardiacă și necroza au fost observate la trei șobolani masculi în studiul de toxicitate de 91 zile după expunerea la monometil fumarat cu valoare de 4 ori mai mare a ASC la DUMR de diroximel fumarat. Aceste descoperiri cardiace au fost de asemenea detectate în alte studii de toxicitate la șobolani, inclusiv la animale netratate din grupul martor, dar nu la maimuță. Prin urmare, aceste inflamări cardiace reprezintă probabil exacerbarea leziunilor de fond frecvente la șobolan, fără relevanță la om. Displazia fizeală parțial reversibilă a femurului proximal și distal și a tibiei proximale a fost observată la maimuțe în studiul de toxicitate de 91 de zile după expunerea la monometil fumarat cu valoare de 15 ori mai mare a ASC la DUMR de diroximel fumarat. Toxicitatea osoasă poate fi asociată cu vârsta înainte de pubertate a maimuțelor, deoarece și dezvoltarea osoasă a fost afectată la șobolanii tineri (vezi mai jos), dar nu și la doze reduse în studiul cronic pe maimuțe sau șobolani adulți maturi. Descoperirile osoase prezintă o relevanță limitată la pacienții adulți la doza terapeutică. A fost observată o toxicitate testiculară constând în degenerare epitelială germinală minimă, incidență crescută a spermatidelor gigante, o scădere ușoară a spermatidelor în epiteliul tubular și o scădere a greutății testiculelor la șoarecii rasH2 sălbatici crescuți la un loc. Aceste descoperiri au apărut în cazul expunerii la monometil fumarat cu expuneri de 15 ori mai mari decât ASC la DUMR de diroximel fumarat, indicând o relevanță limitată la om la doza terapeutică. Genotoxicitate Studiile in vitro și in vivo cu diroximel fumarat nu au oferit dovezi pentru un potențial genotoxic relevant clinic. Carcinogeneză Diroximel fumarat a fost testat într-o bioanaliză transgenică asupra șoarecilor rasH2 transgenici și o bioanaliză de 2 ani la șobolani. Diroximel fumarat nu a fost carcinogenic la șoarecii transgenici și la femelele de șobolani, dar a crescut incidența adenoamelor celulare Leydig testiculare la 150 mg/kg/zi la șobolanii masculi (expunerea la monometil fumarat a fost de aproximativ 2 ori mai mare decât ASC la DUMR). Nu se cunoaște relevanța acestor observații din punct de vedere al riscurilor pentru om. Toxicitate asupra funcției de reproducere și dezvoltării Diroximel fumarat nu a afectat fertilitatea masculilor sau a femelelor de șobolani după expunerea la monometil fumarat cu valoare de 7 ori mai mare decât ASC la DUMR de diroximel fumarat. La șobolanii cărora li s-a administrat diroximel fumarat pe cale orală în timpul perioadei de organogeneză la doze de 40, 100 și 400 mg/kg/zi, au fost observate greutăți corporale fetale scăzute și variații ale osificării scheletice la doze materne toxice cu diroximel fumarat de 400 mg/kg/zi. 20 Expunerea la valorile la care nu s-au observat efecte adverse (NOAEL) a fost de aproximativ 2 ori mai mare decât ASC pentru monometil fumarat la DUMR de diroximel fumarat. La iepurii cărora li s-a administrat diroximel fumarat pe cale orală pe parcursul organogenezei la doze de 50, 150 și 350 mg/kg/zi, au fost observate creșteri ale variațiilor scheletice (anomalii ale centrelor vertebrale, stermenbră[e] sever malaliniată[e] și anomalie vertebrală cu anomalie costală asociată) la doze de ≥ 150 mg/kg/zi. La doze de 350 mg/kg/zi au apărut de asemenea creșteri ale variațiilor scheletice, avorturi, pierderi mai mari post implantare și scăderi corespunzătoare ale viabilității fetale, posibil asociate cu toxicitatea maternă. Expunerea la valorile la care nu s-au observat efecte adverse (NOAEL) a fost de aproximativ 2 ori mai mare decât ASC pentru monometil fumarat la DUMR de diroximel fumarat. Relevanța malformațiilor scheletice pentru om este în prezent necunoscută. În cadrul unui studiu asupra dezvoltării pre și postnatale la șobolani gestanți la care s-a administrat diroximel fumarat cu doze orale de 40, 100 sau 400 mg/kg/zi în timpul gestației până la momentul nașterii și în timpul alăptării au fost observate reducerea greutății corporale materne/creșterii în greutate materne și a consumului alimentar asociat, cu reducerea greutăților puilor la naștere și a greutății corporate/creșterilor în greutate la pui. Expunerea la valorile la care nu s-au observat efecte adverse (NOAEL) a fost de aproximativ 3 ori mai mare decât ASC pentru monometil fumarat la DUMR de diroximel fumarat. Toxicitatea la animale tinere Într-un studiu privind toxicitatea la șobolani tineri, diroximel fumaratul a fost administrat pe cale orală din ziua postnatală (ZPN) 25 până în ZPN 63, echivalent cu vârsta de aproximativ 2-3 ani până la pubertate la om. În plus față de toxicități asupra organelor țintă și a stomacului non-glandular, au fost observate efecte adverse asupra oaselor, inclusiv scăderea dimensiunii, a masei și a densității femurului și modificări ale geometriei oaselor. Este posibilă o relație între efectele osoase și greutatea corporală scăzută, dar implicarea unui efect direct nu poate fi exclusă. Expunerea la NOAEL a fost de aproximativ 1,4 ori mai mare decât ASC pentru monometil fumarat la DUMR de diroximel fumarat. Descoperirile osoase prezintă relevanță limitată la pacienții adulți. Relevanța la copii și adolescenți este necunoscută. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Conținutul capsulei Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1:1) de tip A Crospovidonă de tip A Celuloză microcristalină Dioxid de siliciu coloidal anhidru Trietil citrat Talc Stearat de magneziu Învelișul capsulei Hipermeloză Dioxid de titan (E171) Clorură de potasiu Caragenan 21 Textul inscripționat pe capsulă (cerneală neagră) Shellac Hidroxid de potasiu Oxid negru de fer (E172) 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 32 luni 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C. A se păstra în flaconul original, pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Flacon HDPE cu sistem de închidere securizat pentru copii din polipropilenă și desicant cu gel de siliciu. Mărime de ambalaj: Ambalaje cu 120 (1 flacon) sau 360 (3 flacoane) de capsule gastrorezistente. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/21/1585/001 EU/1/21/1585/002 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 15 noiembrie 2021 22 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 23 ANEXA II A. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 24 A. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului (fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Alkermes Pharma Ireland Limited Connaught House 1 Burlington Road Dublin 4 Irlanda D04 C5Y6 Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Olanda Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ  Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicate pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI  Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:   la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 25 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 26 A. ETICHETAREA 27 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ȘI AMBALAJUL PRIMAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vumerity 231 mg capsule gastrorezistente diroximel fumarat 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă gastrorezistentă conține dimetil fumarat 231 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 120 capsule gastrorezistente 360 capsule gastrorezistente (3x120) 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. Nu le zdrobiți și nu le mestecați. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Nu înghițiți desicantul. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la temperaturi sub 25°C. A se păstra în flaconul original, pentru a fi protejat de umiditate. 28 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/21/1585/001 120 capsule gastrorezistente EU/1/21/1585/002 360 capsule gastrorezistente 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Vumerity 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 29 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ȘI AMBALAJUL PRIMAR ETICHETĂ FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vumerity 231 mg capsule gastrorezistente diroximel fumarat 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conține 231 mg de diroximel fumarat. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 120 capsule gastrorezistente 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. Nu le zdrobiți și nu le mestecați. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Nu înghițiți desicantul. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la temperaturi sub 25°C. A se păstra în flaconul original, pentru a fi protejat de umiditate. 30 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/21/1585/001 120 capsule gastrorezistente EU/1/21/1585/002 360 capsule gastrorezistente 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 31 B. PROSPECTUL 32 Prospect: Informații pentru pacient Vumerity 231 mg capsule gastrorezistente diroximel fumarat Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. - - - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Vumerity și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să luați Vumerity Cum să luați Vumerity Reacții adverse posibile Cum se păstrează Vumerity Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Vumerity și pentru ce se utilizează Ce este Vumerity Vumerity conține substanța activă diroximel fumarat. Pentru ce se utilizează Vumerity Vumerity se utilizează pentru tratarea sclerozei multiple (SM) de tip recurent-remisiv la pacienții adulți. SM este o afecțiune pe termen lung, în care sistemul imunitar (sistemul de apărare natural al organismului) funcționează defectuos și atacă părți ale sistemului nervos central (creierul, măduva spinării și nervul optic, situat la nivelul ochiului), cauzând inflamare care lezează nervii și stratul care îi acoperă și îi izolează. SM recurent-remisivă se caracterizează prin atacuri repetate (recăderi) la nivelul sistemului nervos central. Simptomele variază de la un pacient la altul dar includ, de obicei, dificultăți de mers, pierderea echilibrului și tulburări de vedere (de exemplu vedere neclară sau vedere dublă). Aceste simptome pot dispărea complet la încheierea episodului de recădere, dar unele probleme pot persista. Cum acționează Vumerity Se consideră că medicamentul acționează prin intensificarea acțiunii unei proteine numită „Nrf2”, care reglează anumite gene care produc „antioxidanți”, implicați în protejarea celulelor de deteriorări. Aceasta ajută la controlarea activității sistemului imunitar și reducerea leziunilor la nivelul creierului și măduvei spinării. 33 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Vumerity Nu luați Vumerity - - dacă sunteți alergic la diroximel fumarat, la substanțele înrudite (numite fumarați sau esteri de acid fumaric) sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă sunteți suspectat că suferiți de o infecție cerebrală rară numită leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) sau dacă LMP a fost confirmată. Atenționări și precauții Vumerity vă poate afecta numărul celulelor albe sanguine, rinichii și ficatul. Înainte de a începe să luați Vumerity, medicul dumneavoastră vă va face teste de sânge pentru a determina numărul de celule albe sanguine și va verifica dacă rinichii și ficatul funcționează corect. Medicul dumneavoastră vă va face aceste teste în mod periodic pe durata tratamentului. Dacă numărul celulelor albe sanguine scade în timpul tratamentului, este posibil ca medicul dumneavoastră să ia în considerare analize suplimentare sau oprirea tratamentului. Dacă credeți că SM dumneavoastră se înrăutățește (de exemplu, slăbiciune sau modificări ale vederii) sau dacă observați orice simptome noi, discutați imediat cu medicul dumneavoastră, deoarece acestea pot fi simptomele unei infecții cerebrale rare numită leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). LMP este o afecțiune gravă care poate duce la dizabilități severe sau deces. Citiți informațiile despre „LMP și numărul mic de limfocite” la pct. 4 din acest prospect. Discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a lua Vumerity dacă aveți: - - - - o infecție gravă (de exemplu pneumonie) boală severă de rinichi boală severă de ficat o boală de stomac sau de intestine Hiperemia facială tranzitorie (înroșirea feței și a corpului) este un efect secundar frecvent. Hiperemia facială tranzitorie gravă împreună cu alte simptome poate fi indiciul unei reacții alergice severe și a fost observată la un număr mic de pacienți. Vezi „Reacții alergice severe” de la pct. 4 din acest prospect. Discutați cu medicul dumneavoastră. dacă hiperemia facială tranzitorie vă cauzează probleme, deoarece medicul dumneavoastră vă poate prescrie medicamente pentru aceasta. Vumerity poate cauza o reacție alergică gravă, cunoscută ca reacție de hipersensibilitate. Trebuie să cunoașteți toate semnele și simptomele importante în timp ce luați Vumerity. Citiți informațiile despre „Reacțiile alergice grave” la pct. 4 din acest prospect. În timpul tratamentului cu Vumerity poate apărea herpes zoster (zona zoster). În unele cazuri au apărut complicații grave. Trebuie să informați medicul dumneavoastră imediat dacă suspectați că aveți orice simptome de zona zoster. Acestea sunt prezentate la pct. 4 din acest prospect. A fost raportată o afecțiune renală rară, însă gravă (sindromul Fanconi) pentru un medicament care conține substanțe active înrudite (dimetil fumarat în asociere cu alți esteri ai acidului fumaric). Dacă observați că urinați mai des, vă este mai sete și beți mai mult decât în mod normal sau dacă mușchii dumneavoastră par mai slabi, vă fracturați un os sau, pur și simplu aveți dureri, discutați cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil, pentru a putea fi investigat în continuare. Copii și adolescenți Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți, deoarece există o experiență limitată care nu permite să se cunoască cât de sigur și eficace este Vumerity la această grupă de pacienți. 34 Vumerity împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente, în special: - - medicamente care conțin esteri de acid fumaric (fumarați) medicamente care afectează sistemul imun al organismului, inclusiv chimioterapie, imunosupresanți sau alte medicamente utilizate pentru tratarea SM medicamente care afectează rinichii, incluzând unele antibiotice (precum aminoglicozidele, utilizate pentru tratarea infecțiilor), „comprimate pentru eliminarea apei“ (diuretice), anumite tipuri de medicamente împotriva durerii (de exemplu ibuprofen și alte medicamente anti-inflamatorii similare și medicamente care se eliberează fără prescripție medicală) și medicamente care conțin litiu Administrarea Vumerity împreună cu anumite tipuri de vaccinuri (vaccinuri vii) vă poate cauza declanşarea unei infecţii şi, prin urmare, acest lucru trebuie evitat. Medicul dumneavoastră vă va spune dacă trebuie administrate alte tipuri de vaccinuri (vaccinuri inactivate). - - Sarcina și alăptarea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Sarcina Nu utilizați Vumerity când sunteți gravidă decât dacă ați discutat despre acest lucru cu medicul dumneavoastră. Motivul este acela că Vumerity ar putea dăuna copilului dumneavoastră nenăscut. Dacă puteți rămâne gravidă, trebuie să utilizați o metodă contraceptivă fiabilă. Alăptarea Nu se cunoaște dacă diroximel fumarat sau metaboliții acestuia se excretă în laptele matern. Medicul dumneavoastră vă va ajuta să decideți dacă să întrerupeți alăptarea sau tratamentul cu Vumerity. Aceasta implică compararea beneficiului pe care-l aduce alăptarea pentru copilul dumneavoastră cu beneficiul pe care îl aduce tratamentul pentru dumneavoastră. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Nu se așteaptă ca Vumerity să vă afecteze capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. 3. Cum să luați Vumerity Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteți sigur. Doza inițială Doza inițială recomandată este de 231 mg(o capsulă) de două ori pe zi. Luați această doză inițială în primele 7 zile, apoi luați doza obișnuită. Doza obișnuită Doza de întreținere recomandată este de 462 mg(două capsule) de două ori pe zi. Vumerity este pentru administrare orală. Înghițiți fiecare capsulă întreagă, cu puțină apă. Nu zdrobiți, nu mestecați și nu presărați conținutul 35 capsulei pe alimente întrucât aceasta poate spori unele reacții adverse. Puteți lua Vumerity cu alimente sau pe stomacul gol. Dacă aveți reacții secundare, precum hiperemia facială tranzitorie sau probleme la stomac, luarea medicamentului cu alimente poate reduce aceste simptome. Dacă luați mai mult Vumerity decât trebuie Dacă ați luat prea multe capsule, discutați imediat cu medicul dumneavoastră. Este posibil să aveți reacții adverse similare cu cele descrise la punctul 4 de mai jos. Dacă uitați să luați Vumerity Nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă rămân cel puțin 4 ore până la următoarea doză planificată, puteți să luați doza uitată. În caz contrar, omiteți doza uitată și luați următoarea doză conform programării, la ora normală. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții adverse grave LMP și numărul mic de limfocite Frecvența LMP nu poate fi estimată din datele disponibile (cu frecvență necunoscută). Vumerity poate reduce numărul limfocitelor (un tip de celulă albă sanguină). Prezența unui număr redus de limfocite pe durata unei perioade lungi de timp poate crește riscul de infecție, inclusiv riscul unei infecții rare la nivelul creierului numită leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). LMP poate duce la dizabilități severe sau deces. LMP a apărut după 1 până la 5 ani de tratament cu medicamentul înrudit dimetil fumarat și, prin urmare, medicul dumneavoastră trebuie să monitorizeze în continuare celulele dumneavoastră albe din sânge pe tot parcursul tratamentului și trebuie să rămâneți atent la orice potențiale simptome de LMP, așa cum este descris mai jos. Riscul de LMP poate fi mai mare dacă ați luat anterior un medicament care suprimă sistemul imunitar al organismului dumneavoastră. Simptomele LMP pot fi similare cu un episod de recădere a sclerozei multiple. Printre simptome se numără apariția sau agravarea stării de slăbiciune pe o parte a corpului, stângăcie în mișcări, modificări de vedere, modificări ale funcției cognitive sau memoriei, o stare de confuzie sau modificări de personalitate ori dificultăți de vorbire și de comunicare cu durata de mai multe zile. Prin urmare, dacă credeți că scleroza dumneavoastră multiplă se înrăutățește sau dacă observați orice simptome noi în timpul tratamentului cu Vumerity, este foarte important să discutați cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. De asemenea, vorbiți cu partenerul dumneavoastră sau cu persoanele de îngrijire și spuneți-le despre tratamentul dumneavoastră. S-ar putea să apară simptome pe care dumneavoastră nu le observați singur.  Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă prezentați oricare dintre aceste simptome 36 Reacții alergice severe Frecvența reacțiilor alergice severe nu poate fi estimată din datele disponibile (cu frecvență necunoscută). Hiperemia facială tranzitorie este o reacție adversă foarte frecventă. Totuși, dacă hiperemia facială tranzitorie este însoțită de erupții roșiatice pe piele sau urticarie și prezentați oricare dintre următoarele simptome: - - - umflare a feței, buzelor, gurii sau limbii (angioedem) respirație șuierătoare, respirație dificilă sau dificultăți de respirație (dispnee, hipoxie) amețeală sau pierderea conștienței (hipotensiune arterială) atunci aceasta poate fi o reacție alergică severă (anafilaxie).  Încetați să mai luați Vumerity și adresați-vă imediat medicului Alte reacții adverse Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) - înroșire a feței sau a corpului, senzație de căldură, fierbințeală, arsură sau mâncărime (hiperemie) scaune moi (diaree) senzație de rău (greață) durere la stomac sau crampe stomacale - - - Reacții adverse care ar putea să se vadă în rezultatele testelor de sânge sau urină - substanțele numite cetone, care sunt produse în mod natural în organism, apar foarte des în testele de urină în timpul tratamentului cu Vumerity. niveluri scăzute ale celulelor albe sanguine (limfopenie, leucopenie). Scăderea numărului de celule albe sanguine poate însemna reducerea capacității organismului dumneavoastră de a lupta cu infecțiile. Dacă aveți o infecție gravă (de exemplu pneumonie), discutați imediat cu medicul dumneavoastră - Discutați cu medicul dumneavoastră despre modul cum să gestionați aceste reacții adverse. Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă reducă doza. Nu vă reduceți doza decât dacă medicul dumneavoastră vă spune să faceți acest lucru. Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) - - - - - - - - - - - inflamație a țesutului care tapetează intestinul (gastroenterită) stare de rău (vărsături) indigestie (dispepsie) inflamație a țesutului care tapetează stomacul (gastrită) probleme ale sistemului digestiv (tulburări gastrointestinale) senzație de arsură înroșirea pielii, senzație de căldură mâncărimi pe piele (prurit) erupții trecătoare pe piele pete de culoare roșie sau roz pe piele (eritem) cădere a părului (alopecie) Reacții adverse care ar putea să se vadă în rezultatele testelor de sânge sau urină - - proteine (albumine) în urină (proteinurie) creștere a nivelurilor enzimelor hepatice (ALT, AST) în sânge 37 Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane) - - reacții alergice (hipersensibilitate) reducere a numărului de trombocite Rare (pot afecta până la 1 din 1 000 de persoane) - inflamație hepatică cauzată de medicament și creștere a nivelurilor enzimelor ficatului măsurată prin analize de sânge (ALT sau AST în asociere cu bilirubina) Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) - zona zoster (herpes zoster) cu simptome precum apariția de vezicule, senzație de arsură, mâncărime sau durere la nivelul pielii, de obicei pe o parte a zonei superioare a corpului sau a feței, și alte simptome, cum sunt febră și slăbiciune în primele etape ale infecției, urmate de amorțeală, mâncărime sau pete roșii, cu durere severă curgerea nasului (rinoree) - Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Vumerity Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe flacon și pe cutie după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la temperaturi sub 25°C. A se păstra în flaconul original, pentru a fi protejat de umiditate. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Vumerity Substanța activă este diroximel fumarat. Fiecare capsulă conține 231 mg de diroximel fumarat. Celelalte componente sunt: ingrediente capsulă: copolimer acrilat acid-etil metacrilic (1:1) de tip A, crospovidonă de tip A, celuloză microcristalină, siliciu coloidal anhidru, trietil citrat, talc, stearat de magneziu; înveliș capsulă: hipromeloză, dioxid de titan (E171), clorură de potasiu, caragenan; cerneală de inscripționare capsulă: oxid negru de fier (E172), shellac, hidroxid de potasiu. Cum arată Vumerity și conținutul ambalajului Vumerity 231 mg capsule gastrorezistente sunt de culoare albă, având inscripționat cu negru textul „DRF 231 mg“ Vumerity sunt disponibile în ambalaje conținând 120 sau 360 (3x120) de capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 38 Deținătorul autorizației de punere pe piață și fabricantul Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Olanda Fabricantul Alkermes Pharma Ireland Limited Connaught House 1 Burlington Raod Dublin 4 Irlanda D04 C5Y6 Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Biogen Belgium NV/SA Tél/Tel: +32 2 2191218 България ЕВОФАРМА ЕООД Teл: +359 2 962 12 00 Česká republika Biogen (Czech Republic) s.r.o. Tel: +420 255 706 200 Danmark Biogen (Denmark) A/S Tlf.: +45 77 41 57 57 Deutschland Biogen GmbH Tel: +49 (0) 89 99 6170 Eesti Biogen Estonia OÜ Tel: +372 618 9551 Ελλάδα Genesis Pharma SA Tηλ: +30 210 8771500 España Biogen Spain, S.L. Tel: +34 91 310 7110 France Biogen France SAS Tél: +33 (0)1 41 37 95 95 Lietuva Biogen Lithuania UAB Tel: +370 5 259 6176 Luxembourg/Luxemburg Biogen Belgium NV/SA Tél/Tel: +32 2 2191218 Magyarország Biogen Hungary Kft. Tel: + 36 1 899 9883 Malta Pharma. MT Ltd. Tel: +356 21337008 Nederland Biogen Netherlands B.V. Tel: +31 20 542 2000 Norge Biogen Norway AS Tlf: +47 23 40 01 00 Österreich Biogen Austria GmbH Tel: +43 1 484 46 13 Polska Biogen Poland Sp. z o.o. Tel: +48 22 351 51 00 Portugal Biogen Portugal Sociedade Farmacêutica, Unipessoal, Lda. Tel: +351 21 318 8450 39 România Johnson & Johnson Romania S.R.L. Tel: +40 21 207 18 00 Slovenija Biogen Pharma d.o.o. Tel: +386 1 511 02 90 Slovenská republika Biogen Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 323 340 08 Suomi/Finland Biogen Finland Oy Puh/Tel: +358 207 401 200 Sverige Biogen Sweden AB Tel: +46 8 594 113 60 Hrvatska Biogen Pharma d.o.o. Tel: +385 (0) 1 775 73 22 Ireland Biogen Idec (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0)1 463 7799 Ísland Icepharma hf Sími: +354 540 8000 Italia Biogen Italia s.r.l. Tel: +39 02 5849901 Κύπρος Genesis Pharma Cyprus Ltd Τηλ: +357 22765715 Latvija Biogen Latvia SIA Tel: +371 68 688 158 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 40