ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rukobia 600 mg comprimate cu eliberare prelungită 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine fostemsavir trometamină, echivalent cu fostemsavir 600 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat cu eliberare prelungită Comprimate de culoare bej, ovale, biconvexe, cu lungime de aproximativ 19 mm, lăţime de aproximativ 10 mm şi grosime de aproximativ 8 mm, marcate cu „SV 1V7” pe o față. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Rukobia, în asociere cu alte antiretrovirale, este indicat pentru tratamentul adulţilor cu infecţie cu HIV-1 multirezistentă la medicamente, pentru care nu este posibilă constituirea unui alt regim antiviral supresor (vezi pct. 4.4 și 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Rukobia trebuie prescris de către medici cu experiență în tratamentul infecției cu HIV. Doze Doza recomandată este de 600 mg fostemsavir de două ori pe zi. Doze omise Dacă pacientul omite să utilizeze o doză de fostemsavir, acesta trebuie să utilizeze doza omisă imediat ce își aduce aminte, cu excepția cazului în care este aproape timpul pentru următoarea doză. În acest caz, doza omisă trebuie ignorată, iar următoarea doză trebuie administrată conform programului obișnuit. Pacientul nu trebuie să ia o doză dublă, pentru a compensa doza omisă. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 și 5.2). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă renală sau la cei trataţi prin hemodializă (vezi pct. 5.2). Insuficiența hepatică Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți 2 Siguranţa şi eficacitatea fostemsavir la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt expuse la punctul 5.2, însă nu pot fi formulate recomandări privind dozele. Mod de administrare Administrare pe cale orală. Fostemsavir poate fi administrat împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatul cu eliberare prelungită trebuie înghiţit întreg, cu apă, fără a fi mestecat, zdrobit sau divizat. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1. Administrare concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A, care includ, dar în mod neexclusiv: carbamazepina, fenitoina, mitotanul, enzalutamida, rifampicina şi sunătoarea (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Sindromul inflamator de reconstituire imună Pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficiență imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale (TAR) pot prezenta o reacție inflamatorie la infecţii cu germeni oportuniști, asimptomatice sau reziduale, care poate să determine afecțiuni clinice grave sau agravare a simptomelor. De obicei, astfel de reacții au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TAR. Exemple relevante sunt retinita cu virus citomegalic, infecţiile micobacteriene generalizate și/sau localizate și pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (P. carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate imediat și trebuie instituit tratamentul, dacă acest lucru este necesar. De asemenea, în contextul reactivării imune a fost raportată apariţia bolilor autoimune (cum ar fi boala Graves, hepatita autoimună, polimiozita şi sindromul Guillain-Barré); cu toate acestea, timpul până la debut este variabil și aceste evenimente pot să apară la multe luni după inițierea tratamentului, iar tabloul clinic poate fi uneori atipic. Prelungirea intervalului QTc S-a demonstrat că administrarea unei doze supraterapeutice de fostemsavir (determinând o Cmax de aproximativ 4,2 ori mai mare decât cea obținută la doza terapeutică) prelungeşte semnificativ intervalul QTc pe electrocardiogramă (vezi pct. 5.1). Fostemsavir trebuie utilizat cu prudență la pacienţi cu antecedente de prelungire a intervalului QT, atunci când se administrează concomitent cu un medicament ce poate induce torsada vârfurilor (precum amiodarona, dizopiramida, ibutilida, procainamida, quinidina sau sotalolul) sau la pacienţi cu afecţiuni cardiace preexistente relevante. Pacienţii vârstnici pot fi mai susceptibili la medicamentele care prelungesc intervalul QT. Pacienţii infectaţi concomitent cu virus hepatitic B sau virus hepatitic C În cazul pacienților cu infecție concomitentă cu virusul hepatitic B și/sau C se recomandă monitorizarea parametrilor biochimici hepatici. Pacienţii cu hepatită B sau C cronică şi trataţi cu terapie antiretrovirală combinată sunt expuşi unui risc crescut de reacţii adverse hepatice severe şi posibil letale. În cazul administrării concomitente de tratament antiviral pentru hepatita B sau C, se vor consulta şi Rezumatele caracteristicilor produselor respective. Infecţii oportuniste Pacienții trebuie informați că terapia cu fostemsavir sau orice altă terapie antiretrovirală nu vindecă infecția cu HIV și că pot să dezvolte în continuare infecții cu germeni oportuniști și alte complicații ale infecției cu HIV. Prin urmare, pacienții trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a unor 3 medici cu experiență în tratarea acestor boli asociate infecției cu HIV. Osteonecroză Deşi etiologia este considerată plurifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, bifosfonaţi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză la pacienții cu boală HIV avansată și/sau expunere pe termen lung la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienții trebuie îndrumați să solicite sfatul medicului dacă prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mișcare. Interval limitat al activității antivirale Datele in vitro indică faptul că activitatea antivirală a temsavirului este limitată la tulpinile virale HIV- 1 din grupul M. Rukobia nu trebuie utilizat pentru tratamentul infecțiilor cauzate de tulpini virale HIV- 1, altele decât cele din grupul M (vezi pct. 5.1). În cadrul grupului M al HIV-1, activitatea antivirală împotriva virusului CRF01_AE este redusă considerabil. Datele disponibile indică faptul că acest subtip are o rezistență dobândită natural la temsavir (vezi pct. 5.1). Se recomandă ca Rukobia să nu fie utilizat pentru tratamentul infecțiilor cauzate de tulpinile virale de HIV-1 subtip CRF01_AE din grupul M. Interacţiuni cu alte medicamente Administrarea fostemsavirului concomitent cu elbasvir/grazoprevir nu este recomandată, deoarece concentraţiile plasmatice mari de grazoprevir pot accentua riscul de creştere a valorilor serice ale ALT (vezi pct. 4.5). Se recomandă modificarea şi/sau stabilirea treptată atentă a dozei în cazul anumitor statine care constituie substraturi pentru OATP1B1/3 sau BCRP (rosuvastatina, atorvastatina, pitavastatina, simvastatina şi fluvastatina) atunci când acestea sunt administrate concomitent cu fostemsavir (vezi pct. 4.5). La administrarea fostemsavirului concomitent cu contraceptive orale, temsavirul a crescut concentraţiile plasmatice de etinilestradiol. La pacientele tratate cu fostemsavir, dozele terapiilor pe bază de estrogen, inclusiv contraceptive orale, nu trebuie să includă mai mult de 30 µg de etinilestradiol pe zi (vezi pct. 4.5). De asemenea, se recomandă prudenţă, mai ales în cazul utilizării la paciente cu factori de risc suplimentari pentru apariţia evenimentelor tromboembolice. Atunci când fostemsavirul este administrat concomitent cu tenofovir alafenamidă (TAF), se preconizează că temsavirul va crește concentrațiile plasmatice de TAF prin inhibarea OATP1B1/3 și/sau BCRP. Doza recomandată de TAF este de 10 mg, atunci când este administrat concomitent cu fostemsavir (vezi pct. 4.5). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii temsavirului Temsavir este un substrat pentru glicoproteina P (gp-P) şi proteina de rezistență în cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCRP), dar nu şi pentru transportorii anionici organici OATP1B1 sau OATP1B3. Metabolizarea în cei doi metaboliţi circulanţi, BMS-646915 şi BMS-930644, este mediată de două esteraze neidentificate (36,1%) şi, respectiv, de izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) (21,2%). Atunci când fostemsavirul a fost administrat concomitent cu un inductor puternic al CYP3A, rifampicina, s-a observat o reducere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de temsavir. Concentraţiile plasmatice ale temsavir pot scădea semnificativ şi la administrarea fostemsavirului 4 concomitent cu alţi inductori potenţi ai CYP3A şi pot conduce la pierderea răspunsului virusologic (vezi pct. 4.3). Fostemsavir poate fi administrat concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4, BCRP şi/sau gp-P (de exemplu, claritromicina, itraconazolul, posaconazolul şi voriconazolul), fără a fi necesară ajustarea dozei, pe baza studiilor clinice privind interacţiunile medicamentoase efectuate cu cobicistat şi ritonavir. Efectul temsavirului asupra farmacocineticii altor medicamente In vitro, temsavirul a inhibat OATP1B1 şi OATP1B3 (CI50 = 32 şi, respectiv, 16 µm). În plus, temsavirul şi cei doi metaboliţi ai acestuia (BMS-646915 şi BMS-930644) au inhibat activitatea BCRP (CI50 = 12, 35 şi, respectiv 3,5 până la 6,3 µm). Pe baza acestor date, se anticipează o posibilă influenţă a temsavirului asupra substanțelor active care constituie substraturi pentru OATP1B1/3 sau BCRP (de exemplu, rosuvastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina şi fluvastatina). Din acest motiv, se recomandă modificarea şi/sau stabilirea treptată atentă a dozei pentru anumite statine. Tabelul interacţiunilor Interacţiunile medicamentoase selectate sunt prezentate în Tabelul 1. Recomandările sunt bazate fie pe studiile privind interacţiunile medicamentoase, fie pe interacţiunile preconizate pe baza magnitudinii anticipate a interacţiunii şi riscului de evenimente adverse grave sau pierdere a eficacităţii. (Abrevieri:  = creştere;  =scădere;  = nicio modificare semnificativă; ASC=aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp; Cmax=concentraţia plasmatică maximă observată, C=concentraţia plasmatică la sfârşitul intervalului dintre administrările dozelor; *= utilizând comparaţii încrucişate între datele din studii şi datele farmacocinetice anterioare). Tabelul 1: Interacţiuni Medicamente administrate concomitent, prezentate pe arii terapeutice Efectul asupra concentraţiei plasmatice de temsavir sau asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului administrat concomitent Medicamente antivirale împotriva HIV-1 Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei Efavirenz (EFV) Temsavir ↓ (inducere a enzimelor CYP3A)1 Etravirină (ETR) fără inhibitori de protează potențaţi Nevirapină (NVP) Temsavir ↓ ASC ↓  Cmax ↓  C↓  (inducere a enzimelor CYP3A)1 ETR Temsavir ↓ (inducere a enzimelor CYP3A)1 Inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei 5 Recomandări privind administrarea concomitentă Această interacţiune nu a fost studiată. Este de aşteptat ca efavirenz să scadă concentraţiile plasmatice de temsavir. Nu este necesară ajustarea dozei. Etravirina a scăzut concentraţiile plasmatice ale temsavirului. Nu este necesară ajustarea dozelor pentru niciunul dintre medicamente. Această interacţiune nu a fost studiată. Este de aşteptat ca nevirapina să scadă concentraţiile plasmatice de temsavir. Nu este necesară ajustarea dozei. Tenofovir disoproxil (TDF) Temsavir↔ Tenofovir alafenamidă (TAF) Inhibitori de protează Atazanavir (ATV)/ritonavir (RTV) ASC ↔ Cmax ↓  C ↑  Tenofovir ↑ ASC ↑  Cmax ↑  C ↑  TAF ↑ (inhibare a OATP1B1/3 și/sau BCRP) Temsavir ↑ ASC ↑  Cmax ↑  C ↑  (inhibare a enzimelor CYP3A și a P-gp)1 ATV↔ RTV↔ Darunavir (DRV)/cobicistat Temsavir ↑ Darunavir (DRV)/ritonavir Darunavir (DRV)/ritonavir + Etravirină ASC ↑  Cmax ↑  C ↑  (inhibare a enzimelor CYP3A, a P-gp și/sau BCRP)1 Temsavir ↑ ASC ↑  Cmax ↑  C ↑  (inhibare a enzimelor CYP3A și a P-gp)1 DRV ↔ ASC ↓  Cmax ↓  C ↓  RTV ↔ ASC ↑  Cmax ↔ C ↑  Temsavir ↑ ASC ↑  Cmax ↑  C ↑  Darunavir ↓ 6 Nu este necesară ajustarea dozelor pentru niciunul dintre medicamente. Această interacţiune nu a fost studiată. Este de aşteptat ca temsavir să crească concentraţiile plasmatice ale tenofovir alafenamidă. Doza recomandată de TAF este de 10 mg, atunci când este administrat concomitent cu fostemsavir. Atazanavir/ritonavir a crescut concentraţiile plasmatice de temsavir. Nu este necesară ajustarea dozelor pentru niciunul dintre medicamente. Darunavir/cobicistat a crescut concentraţiile plasmatice de temsavir. Nu este necesară ajustarea dozei. Darunavir/ritonavir a crescut concentraţiile plasmatice de temsavir. Nu este necesară ajustarea dozei pentru niciunul dintre medicamente, în cazul administrării concomitente. Darunavir/ritonavir administrat în asociere cu etravirină a crescut concentraţiile plasmatice de temsavir. Nu este necesară ajustarea dozei pentru niciunul dintre medicamente, în cazul administrării concomitente. ASC ↓  Cmax ↓  C ↓  Ritonavir ↑ ASC ↑  Cmax ↑  C ↑  Etravirină ↔ ASC ↑  Cmax ↑  C ↑  Temsavir ↑ ASC ↑  Cmax ↑  C ↑  (inhibare a enzimelor CYP3A, a P-gp și/sau BCRP)1 Temsavir ↑ ASC ↑  Cmax ↑  C ↑  (inhibare a enzimelor CYP3A și a P-gp)1 RTV ↔ Temsavir ↔ Cmax ↑  ASC ↑  C ↓  MVC  ASC  25% Cmax  1% C  37% Temsavir ↔* RAL ↔ Buprenorfină ↔ ASC ↑  Cmax ↑  Norbuprenorfină ↔ ASC ↑  Cmax ↑  Metadonă ↔ R-Metadonă ASC ↑  Cmax ↑  7 Potenţatori farmacocinetici Cobicistat (COBI) Ritonavir Altele Maraviroc (MVC) Raltegravir (RAL) Alte medicamente Buprenorfină/naloxonă Metadonă Cobicistatul a crescut concentraţiile plasmatice de temsavir. Nu este necesară ajustarea dozei. Ritonavirul a crescut concentraţiile plasmatice de temsavir. Nu este necesară ajustarea dozelor pentru niciunul dintre medicamente. Nu este necesară ajustarea dozelor pentru niciunul dintre medicamente. Nu este necesară ajustarea dozelor pentru niciunul dintre medicamente. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. Antagonişti ai receptorilor H2: Famotidină Contraceptive orale: Etinilestradiol (EE) Noretindronă acetat (NE) Rifabutină Rifabutină + Ritonavir Rifampicină S-Metadonă ASC ↑  Cmax ↑  Temsavir ↔ ASC ↑  Cmax ↑  C ↓  EE ↑ ASC ↑  Cmax ↑  (inhibare a enzimelor CYP3A și/sau BCRP)1 NE ↔ ASC ↑  Cmax ↑  Temsavir ↓ ASC ↓  Cmax ↓  C ↓  (inducere a enzimelor CYP3A)1 Temsavir ↑ ASC ↑  Cmax ↑  C ↑  Temsavir ↓ ASC ↓  Cmax ↓  (inducere a activităţii enzimelor CYP3A) Inhibitori ai HMG CO-A reductazei: Rosuvastatină Atorvastatină Pitavastatină Fluvastatină Simvastatină Rosuvastatină ↑ ASC ↑  Cmax ↑  (inhibare a OATP1B1/3 şi/sau BCRP) 8 Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării concomitente cu medicamente care cresc pH-ul gastric. Doza de EE nu trebuie să depăşească 30 µg pe zi. Se recomandă prudenţă, mai ales în cazul utilizării la paciente cu factori de risc suplimentari pentru apariţia evenimentelor tromboembolice (vezi pct. 4.4). Nu este necesară ajustarea dozei. Rifabutina a scăzut concentraţiile plasmatice de temsavir. Nu este necesară ajustarea dozei. Rifabutina utilizată în asociere cu ritonavir a crescut concentraţiile plasmatice de temsavir. Nu este necesară ajustarea dozei. Administrarea concomitentă cu rifampicină poate conduce la pierderea răspunsului virusologic la fostemsavir, din cauza scăderilor semnificative ale concentraţiei plasmatice, determinate de inducerea puternică a activităţii CYP3A4. Din acest motiv, utilizarea concomitentă a fostemsavirului şi rifampicinei este contraindicată. Deşi nu a fost studiată, utilizarea fostemsavirului concomitent cu alţi inductori puternici ai CYP3A4 este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă cu fostemsavir creşte concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, din cauza inhibării OATP1B1/3 şi/sau BCRP de către temsavir. Din acest motiv trebuie utilizată cea mai mică doză iniţială posibilă de rosuvastatină, cu monitorizarea atentă a pacientului. Deşi aceste administrări concomitente nu au fost studiate, se va utiliza cea mai mică doză iniţială posibilă şi în cazul altor statine care sunt Pravastatină Pravastatină ↑ Antivirale cu acţiune directă împotriva virusului hepatitic C (AAD-VHC): Elbasvir/Grazoprevir Grazoprevir  (inhibare a OATP1B1/3) substraturi ale OATP1B1/3 şi/sau BCRP, cu monitorizarea atentă a pacientului pentru apariţia reacțiilor adverse asociate cu inhibitorii de HMG-CoA reductază. Deşi acest aspect nu a fost studiat, nu se anticipează creşteri relevante clinic ale concentraţiilor plasmatice de pravastatină, deoarece aceasta nu este un substrat pentru BCRP. Nu este necesară ajustarea dozelor. Această interacţiune nu a fost studiată. Temsavir poate creşte concentraţiile plasmatice ale grazoprevirului, până la valori relevante clinic, din cauza inhibării OATP1B1/3 de către temsavir. Administrarea fostemsavirului concomitent cu elbasvir/grazoprevir nu este recomandată, deoarece concentraţiile plasmatice mari de grazoprevir pot accentua riscul de creştere a valorilor serice ale ALT. AAD-VHC  Sofosbuvir Ledipasvir Velpatasvir Voxilaprevir Ombitasvir Paritaprevir Dasabuvir Glecaprevir Pibrentasvir Daclatasvir 1Mecanismul (mecanismele) potențial(e) al(e) interacțiunilor medicamentoase Deşi aspectul nu a fost studiat, temsavir poate creşte concentraţiile plasmatice ale altor AAD-VHC. Nu este necesară ajustarea dozei. Medicamente care prelungesc intervalul QT Nu sunt disponibile informaţii cu privire la potenţialul unei interacţiuni farmacodinamice între fostemsavir şi medicamente care prelungesc intervalul QTc pe ECG. Cu toate acestea, pe baza unui studiu derulat la subiecţi sănătoşi, în care administrarea unei doze supraterapeutice a determinat prelungirea intervalului QTc, fostemsavir trebuie utilizat cu prudență în cazul administrării concomitente cu un medicament cu risc cunoscut de torsadă a vârfurilor (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea fostemsavir la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Studiile la animale nu evidenţiază efecte dăunătoare directe sau indirecte din punct de vedere al toxicităţii asupra funcţiei de reproducere la valori de expunere situate în intervalul dozelor recomandate la om (DRO) (vezi pct. 5.3). La femelele de şobolan gestante, fostemsavir şi/sau metaboliţii acestuia traversează bariera placentară şi sunt distribuiţi la nivelul tuturor ţesuturilor fetale. 9 Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Rukobia în timpul sarcinii. Alăptarea Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu îşi alăpteze copiii, pentru a evita transmiterea HIV. Nu se cunoaşte dacă fostemsavir/temsavir se excretă în laptele uman. Datele toxico-cinetice disponibile din studiile la şobolani indică faptul că fostemsavir/temsavir se excretă în lapte (vezi pct. 5.3). Fertilitatea Nu există date privind efectele fostemsavirului asupra fertilităţii la bărbaţi sau femei. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte ale fostemsavirului asupra fertilităţii la masculi sau femele, la administrarea în doze relevante clinic (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Fostemsavir are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi că s-au raportat cazuri de cefalee, ameţeli şi somnolență în timpul tratamentului cu fostemsavir (vezi pct. 4.8). Atunci când se evaluează capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau folosi utilaje, trebuie avută în vedere starea clinică a acestuia şi profilul reacțiilor adverse asociate cu fostemsavir. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cea mai gravă reacţie adversă a fost sindromul inflamator de reconstituire imună (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse observate cel mai frecvent au fost diareea (24%), cefaleea (17%), greaţa (15%), erupţia cutanată tranzitorie (12%), durerea abdominală (12%) şi vărsăturile (11%). Lista tabelară a reacțiilor adverse Reacţiile adverse identificate în studiile clinice sunt enumerate în Tabelul 2 clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 până la <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 până la <1/100), rare (1/10000 până la <1/1000), foarte rare (<1/10 000). 10 Tabelul 2: Lista tabelară a reacțiilor adverse Aparate, sisteme şi organe Frecvenţa1 Reacţii adverse Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Foarte frecvente Frecvente Tulburări cardiace Frecvente Afecţiuni gastro- intestinale Foarte frecvente Frecvente Sindromul inflamator de reconstituire imună2 (vezi pct. 4.4) Insomnie Cefalee Amețeală, somnolență, disgeuzie Prelungire a intervalului QT pe electrocardiogramă (vezi pct. 4.4) Diaree, greață, durere abdominală3, vărsături Dispepsie, flatulență Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Frecvente Valori serice crescute ale transaminazelor4 Foarte frecvente Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie5 Prurit6 Frecvente Mialgie Frecvente Fatigabilitate Frecvente Valori crescute ale creatininei serice, valori crescute ale creatinfosfokinazei serice 1 Calculată pe baza datelor referitoare la siguranță provenite de la 570 de subiecţi (n=370 din studiul [BRIGHTE] de fază III după 144 săptămâni de tratament şi n=200 dintr-un studiu de fază IIb cu durata medie de 174 săptămâni). 2Include răspunsul inflamator de reconstituire imună la nivelul sistemului nervos central şi sindromul inflamator de reconstituire imună. 3Include disconfort abdominal, durere abdominală şi durere la nivelul abdomenului superior. 4Include creşteri ale valorilor serice ale ALT, AST, enzimelor hepatice şi transaminazelor. 5Include erupţie cutanată tranzitorie, erupţie cutanată eritematoasă, erupţie cutanată generalizată, erupţie cutanată maculară, erupţie cutanată maculo-papulară, erupţie cutanată papulară, erupţie cutanată pruriginoasă şi erupție cutanată veziculară. 6Include prurit şi prurit generalizat. Descrierea reacțiilor adverse selectate Modificări ale valorilor parametrilor biochimici După tratamentul cu fostemsavir au fost observate creşteri ale valorilor creatinfosfokinazei (CPK), preponderent uşoare sau moderate. Aceste creşteri au fost rar corelate cu simptome musculo-scheletice şi nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic. Creşteri relevante clinic ale creatininei serice au fost raportate în special la pacienţi cu factori de risc identificabili pentru deprecierea funcţiei renale, inclusiv nefropatie în antecedente şi/sau tratament 11 concomitent cu medicamente al căror efect de creştere a creatininei este cunoscut. Nu a fost stabilită o relaţie cauzală între administrarea fostemsavir şi creşterea creatininei serice. Creşterile asimptomatice ale valorilor creatininei, creatinfosfokinazei şi enzimelor hepatice au fost preponderent de gradul 1 sau 2 şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. După tratamentul cu fostemsavir au fost observate creşteri ale valorilor bilirubinei directe (conjugate). Cazurile de creşteri semnificative clinic au fost mai puţin frecvente şi de etiologie echivocă, din cauza prezenţei unor evenimente comorbide intercurente grave, neasociate cu administrarea medicației din studiu (de exemplu, sepsis, colangiocarcinom sau alte complicaţii ale infecţiei concomitente cu virus hepatitic). În celelalte cazuri raportate, creşterile valorilor bilirubinei directe (fără icter clinic) au fost în general temporare, nu au fost însoţite de creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice şi s-au remis în contextul continuării tratamentului cu fostemsavir. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Nu există un tratament specific pentru supradozajul cu fostemsavir. În caz de supradozaj, se recomandă monitorizarea pacientului pentru apariţia semnelor şi simptomelor de reacţii adverse şi administrarea tratamentului simptomatic corespunzător. Măsurile standard de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi a stării clinice a pacientului, se vor implementa după cum este necesar. Întrucât temsavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este improbabil să fie eliminat într-o măsură semnificativă prin dializă. Abordarea terapeutică ulterioară se va stabili pe baza indicaţiilor clinice sau conform recomandărilor Agenţiei Naţionale pentru Substanţe şi Preparate Chimice Periculoase, dacă sunt disponibile. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, alte antivirale, codul ATC: J05AX29. Mecanism de acţiune Fostemsavir este un promedicament fără activitate antivirală semnificativă care este hidrolizat la fracţiunea activă temsavir, prin desprinderea unui grup de fosfono-oximetil in vivo (vezi pct. 5.2). Temsavir se leagă direct de subunitatea gp120 de la nivelul glicoproteinei de anvelopă gp160 a HIV-1 şi inhibă în mod selectiv interacţiunea virusului cu receptorul celular CD4, împiedicând astfel pătrunderea virusului în celulele gazdă şi infectarea acestora. Efecte farmacodinamice Activitatea antivirală în culturi celulare Temsavir a manifestat activitate antivirală variabilă pentru subtipuri HIV-1. Valorile CI50 de temsavir au fost de 0,01 până la >2000 nm împotriva izolatelor clinice ale subtipurilor A, B, B', C, D, F, G şi CRF01_AE în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC). Temsavir nu a prezentat activitate împotriva HIV-2. Din cauza frecvențelor ridicate ale polimorfismului S375H (98%) și S375M/M426L/M434I (100%) temsavirul nu este activ împotriva grupului O și împotriva grupului N (vezi pct. 4.4). 12 Împotriva unei serii de 1337 de izolate clinice testate cu PhenoSense Entry, valoarea medie a CI50 a fost de 1,73 nm (interval de la 0,018 la >5000 nm). Tulpinile izolate testate au inclus subtipurile B (n=881), C (n=156), F1 (n=48), A (n=43), BF1 (n=29), BF (n=19), A1 (n=17) şi CRF01_AE (n=5). Subtipul CRF01_AE a fost asociat cu valori mai mari ale CI50 (5/5 izolate cu valori ale CI50 >100 nm). Subtipul CRF01_AE este considerat rezistent în mod natural la temsavir pe baza datelor disponibile, din cauza prezenței polimorfismelor în pozițiile S375H și M475I (a se vedea mai jos). Activitatea antivirală în asociere cu alţi agenţi antivirali Atunci când au fost efectuate teste cu temsavir in vitro nu au fost observate efecte antagoniste față de abacavir, didanozină, emtricitabină, lamivudină, stavudină, tenofovir disoproxil, zidovudină, efavirenz, nevirapină, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, enfuvirtidă, maraviroc, ibalizumab, delavirdină, rilpivirină, darunavir, dolutegravir sau raltegravir. În plus, antiviralele fără activitate anti-HIV inerentă (entecavir, ribavirină) nu au avut niciun efect evident asupra activităţii temsavirului. Rezistenţa in vitro Pasajele succesive ale tulpinilor de laborator LAI, NL4-3 sau Bal, la concentraţii crescute de temsavir (TMR) pe parcursul a 14 până la 49 zile au determinat apariţia substituţiilor gp120 în poziţiile L116, A204, M426, M434 şi M475. Au fost investigate fenotipurile virusurilor LAI recombinante conţinând substituţiile selectate de TMR. De asemenea, au fost evaluate fenotipurile virale cu substituţii în poziţia S375, identificate în probele izolate anterior tratamentului în studiile clinice cu fostemsavir. Fenotipurile virale considerate relevante din punct de vedere clinic sunt prezentate în tabelul de mai jos (Tabelul 3). Tabelul 3: Fenotipurile virusurilor LAI recombinante care conţin substituţii gp120 relevante din punct de vedere clinic Substituţii Tip sălbatic S375H S375I S375M S375N S375T S375V S375Y M426L M426V M434I M434T M475I M475L M475V Coeficient de modificare comparativ cu CE50 din izolate de tip sălbatic 1 48 17 47 1 1 5,5 >10000 81 3,3 11 15 4,8 17 9,5 Frecvenţa apariţiei în baza de date LANL 2018 % - 10,71 1,32 1,17 1,96 8,86 - 0,04 5,33 0,31 10,19 0,55 8,84 0,09 0,12 Notă: Fenotipurile cu substituţii în poziţiile L116 şi A204 au fost excluse din tabel, deoarece nu sunt considerate relevante clinic. Temsavir a rămas activ împotriva virusurilor independente de CD4 derivate în laborator. Rezistență încrucișată Nu există dovezi care să ateste rezistenţa încrucişată cu agenți reprezentativi din alte clase de antiretrovirale (ARV). Temsavir a păstrat activitatea de tip sălbatic împotriva virusurilor rezistente la 13 INSTI raltegravir; INNRT rilpivirină şi efavirenz; INRT abacavir, lamivudină, tenofovir, zidovudină şi IP atazanavir și darunavir În plus, abacavir, tenofovir, efavirenz, rilpivirină, atazanavir, darunavir și raltegravir au continuat să fie active împotriva tulpinilor mutante ale virusurilor direcţionate pe situs care prezentau sensibilitate redusă la temsavir (S375M, M426L sau M426L şi M475I). Nu a fost observată rezistență încrucișată între temsavir și maraviroc sau enfuvirtidă. Temsavir a fost activ împotriva virusurilor cu rezistență la enfuvirtidă. Unele virusuri CCR5-tropice, rezistente la maraviroc, au prezentat o susceptibilitate redusă la temsavir, cu toate acestea, nu a existat o corelație absolută între rezistența la maraviroc și sensibilitatea redusă la temsavir. Maraviroc și enfuvirtida și-au păstrat activitatea împotriva izolatelor clinice din studiul de fază IIa (206267) care au avut sensibilitate redusă la temsavir și au conținut substituții S375H, M426L sau M426L şi M475I. Temsavir a fost activ împotriva mai multor virusuri rezistente la ibalizumab. Ibalizumab a păstrat activitatea împotriva virusurilor mutante direcționate la situs care au avut susceptibilitate redusă la temsavir (S375M, M426L sau M426L şi M475I). HIV-1 gp120 E202 a fost identificat ca o substituție rar întâlnită la tratament în BRIGHTE, care poate reduce susceptibilitatea la temsavir și, în funcție de contextul secvenței din anvelopă, poate duce, de asemenea, la o susceptibilitate redusă la ibalizumab. Răspunsul virusologic la ziua 8 în funcție de genotip și fenotip în studiul BRIGHTE Efectul polimorfismului asociat rezistenței (RAP) gp120 asupra răspunsului la monoterapia funcțională cu fostemsavir în ziua 8 a fost evaluat în cadrul studiului de fază III (BRIGHTE [205888]) derulat la subiecţi adulţi cu expunere anterioară intensă la antivirale. Prezența RAP gp120 în sitursurile cheie S375, M426, M434 sau M475 a fost asociată cu o scădere globală mai mică a ARN HIV-1 și cu faptul că mai puțini subiecți au realizat o scădere >0,5 log10 a ARN HIV-1 în comparație cu subiecții fără modificări în aceste situsuri (Tabelul 4). Modificarea procentuală a sensibilității la temsavir pentru izolatele subiecților la selecție a fost înalt variabilă, variind de la 0,06 la 6651. Efectul selecției fenotipului fostemsavirului asupra răspunsului scăderii >0,5 log10 în ziua 8 a fost evaluat la populația ITT-E (Tabelul 5). Prin urmare, deşi pare să existe o tendinţă de scădere a răspunsului clinic la valori CI50 TMR mai mari, această variabilă iniţială nu este un parametru fiabil de predicţie a rezultatelor privind eficacitatea la nivelul populaţiei ţintă. 14 Tabelul 4: Categoria de răspuns virusologic în ziua 8 (Cohorta Randomizată) în funcție de prezența polimorfismului asociat cu rezistența gp 120 (RAP) - populaţia ITT-E Cohorta Randomizată la FTR 600 mg BID (N=203) n (%) n Secvenţiate Fără RAP gp120 (în situsurile predefinite) n 203 194 106 >1,0 log10 93 Categoria de răspunsa >0,5 până la1,0 log10 38 0,5 log10 Valori lipsăb 64 8 54 (51) 25 (24) 24 (23) 3 (3) 88 3 (3) 12 (14) 36 (41) 37 (42) RAP gp120 predefinite (S375H/I/M/N/T, M426L, M434I, M475I) S375 S375H/I/M/N/T S375H S375M S375N M426L M434I M475I RAP gp120 1 RAP gp120 2 a. Modificare a valorilor ARN HIV-1 (log10 c/ml) din ziua 1 până în ziua 8, n (%) b. Subiecţi la care nu s-a putut evalua categoria răspunsului virusologic în ziua 8 din cauza lipsei valorilor 29 (45) 0 1 (20) 10 (45) 7 (32) 5 (56) 0 31 (39) 5 (63) 23 (36) 1 (100) 4 (80) 8 (36) 12 (55) 4 (44) 1 (100) 34 (43) 3 (38) 9 (14) 0 0 3 (14) 3 (14) 0 0 12 (15) 0 3 (5) 0 0 1 (5) 0 0 0 3 (4) 0 64 1 5 22 22 9 1 80 8 ARN-HIV-1 în ziua 1 sau în ziua 8, n (%) Notă: S375Y nu a fost inclusă în lista substituţiilor predefinite pentru analiză în cadrul studiului de fază III, deşi ulterior a fost identificată drept polimorfism nou şi s-a demonstrat că acesta scade substanţial sensibilitatea la TMR într-o anvelopă a tulpinii virale LAI in vitro. RAP=polimorfism asociat cu rezistența 15 Tabelul 5: Categoria de răspuns virusologic in ziua 8 (Cohorta Randomizată) în funcție de fenotip la momentul inițial - populaţia ITT-E Categoria în funcție de modificarea procentuală CI50 a temsavir față de momentul inițial Valoarea creșterii procentuale CI50 nu a fost raportată 0-3 >3-10 >10-200 >200 Răspuns virusologic în ziua 8 (scădere a ARN HIV-1 >0,5 log10 din ziua 1 până în ziua 8) n=203 5/9 (56%) 96/138 (70%) 11/13 (85%) 12/23 (52%) 7/20 (35%) Activitatea antivirală împotriva subtipului AE În cadrul grupului M al HIV-1, temsavirul a arătat o activitate antivirală considerabil redusă împotriva izolatelor de subtip AE. Se recomandă ca Rukobia să nu fie utilizat pentru tratamentul infecțiilor cauzate de tulpinile virale de HIV-1 subtip CRF01_AE din grupul M. Genotiparea virusurilor subtipului AE a identificat polimorfisme în pozițiile aminoacizilor S375H și M475I în gp120, care au fost asociate cu o sensibilitate redusă la fostemsavir. Subtipul AE este un subtip predominant în Asia de Sud-Est, dar nu se găsește frecvent în alte zone. Doi subiecți din Cohorta Randomizată au avut infecție cu virus din subtipul AE la selecție. Un subiect (creștere procentuală a CI50 > de 4747 de ori și substituțiile gp120 la S375H și M475I la momentul inițial) nu a răspuns la fostemsavir în ziua 8. Celui de al doilea subiect (creștere procentuală a CI50 de 298 de ori și substituțiile gp120 la S375N la momentul inițial) i s-a administrat placebo în timpul monoterapiei funcționale. Ambii subiecți au avut ARN HIV <40 copii/ml în săptămâna 96 în timpul tratamentului cu fostemsavir plus OBT care au inclus dolutegravir. Apariția rezistenței in vivo Procentul subiecților care au prezentat eșec virusologic în cadrul analizei din săptămâna 96, a fost de 25% (69/272) în Cohorta Randomizată (Tabelul 6). În general, 50% (26/52) dintre virusurile subiecților evaluabili cu eșec virusologic din Cohorta Randomizată au avut substituții genotipice ale gp120 apărute pe durata tratamentului, în patru puncte cheie de interes (S375, M426, M434 și M475). Rata mediană a modificării EC50 pentru temsavir în cazul eșecului la izolatele cu substituții gp120 de interes la pozițiile 375, 426, 434 sau 475 apărute pe durata tratamentului de la subiecții evaluabili randomizați (n = 26) a fost de 1775 de ori, comparativ cu de 3 ori pentru izolatele fără substituții gp120 apărute pe durata tratamentului în aceste poziții (n = 26). Din cei 25 de subiecți evaluabili din Cohorta Randomizată cu eșec virusologic și substituții apărute în timpul tratamentului S375N și M426L și (mai rar) S375H/M, M434I și M475I, 88% (22/25) au avut un raport al ratei mediane a modificării (FCR) a CI50 pentru temsavir >3 ori (FCR este FC a CI50 pentru temsavir în timpul tratamentului comparativ cu momentul inițial). În total, 21/69 (30%) dintre izolatele virale ale pacienților cu eșec virusologic în Cohorta Randomizată au avut rezistență genotipică sau fenotipică la cel puțin un medicament din TFO la selecție și la 48% (31/64) din eșecurile virusologice cu date post-inițiale, izolatele virale au avut rezistență apărută în timpul tratamentului la cel puțin un medicament din TFO. În Cohorta Nerandomizată, eșecurile virusologice au fost observate la 51% (50/99) până în Săptămâna 96 (Tabelul 6). În timp ce proporția de virusuri cu substituții asociate rezistenței gp120 la selecție a fost similară între pacienții din Cohortele Randomizate și Nerandomizate, proporția izolatelor virale cu substituții apărute în timpul tratamentului asociate rezistenței gp120, la momentul eșecului a fost mai mare în rândul pacienților nerandomizați (75% față de 50%). Modificarea mediană a CE50 pentru temsavir la momentul eșecului pentru izolatele subiecților evaluabili nerandomizați cu substituții 16 apărute în timpul tratamentului la pozițiile 375, 426, 434 sau 475 (n = 33) a fost de 4216 ori și comparată cu de 402 ori pentru izolatele fără substituții în aceste poziții (n = 11). Din cele 32 de eșecuri virusologice evaluabile din Cohorta Nerandomizată cu substituții apărute în timpul tratamentului în pozițiile S375N și M426L și (mai rar) S375H/M, M434I și M475I, 91% (29/32) au avut FCR CI50 pentru temsavir > de 3 ori. În total, 45/50 (90%) dintre virusurile pacienților cu eșec virusologic în Cohorta Nerandomizată au avut rezistență genotipică sau fenotipică la cel puțin un medicament din TFO la selecție și la 55% (27/49) din eșecurile virusologice cu date post-inițiale izolatele virale au avut rezistență apărută în timpul tratamentului la cel puțin un medicament din TFO. Tabelul 6: Eșecurile virusologice în studiul BRIGHTE Numărul de eșecuri virusologice Eșecuri virusologice cu date privind gp120 disponibile la momentul inițial Cu RAP AN la momentul inițial Eșecuri virusologice cu date privind gp120 după momentul inițial Cu orice RAS AN apărute în timpul tratamentuluia Cu RAS AN apărute în timpul tratamentuluib S375H S375M S375N M426L M434I M475I Cu RAS AN și cu FCR CI50 pentru temsavir > de 3 orib,c Fără RAS AN și cu FCR CI50 pentru temsavir > de 3 oric Total Cohortă Randomizată 69/272 (25%) 68/272 (25%) 42/68 (62%) 52 Total Cohortă Nerandomizată 50/99 (51%) 48/99 (48%) 26/48 (54%) 44 26/52 (50%) 33/44 (75%) 25/52 (48%) 1/52 (2%) 1/52 (2%) 13/52 (25%) 17/52 (33%) 5/52 (10%) 6/52 (12%) 22/52 (42%) 32/44 (73%) 2/44 (5%) 3/44 (7%) 17/44 (39%) 21/44 (48%) 4/44 (9%) 5/44 (11%) 29/44 (66%) 3/52 (6%) 2/44 (5%) RAP AN = polimorfism asociat cu rezistența la nivelul anvelopei; RAS AN = substituții asociate cu rezistența la nivelul anvelopei. c. Substituții la pozițiile: S375, M426, M434, M475. d. Substituții S375H, S375M, S375N, M426L, M434I, M475I. e. O FCR a CI50 pentru temsavir > de 3 ori este în afara variabilității obișnuite observate în testul PhenoSense Entry. Efectele asupra electrocardiogramei În cadrul unui studiu clinic aprofundat asupra intervalului QT, randomizat, controlat cu placebo şi comparator activ, dublu-orb, încrucişat, la 60 de subiecţi sănătoşi s-au administrat oral placebo, fostemsavir 1 în doză de 200 mg o dată pe zi, fostemsavir 2 în doză de 400 mg de două ori pe zi şi moxifloxacină 400 mg (control activ), în ordine aleatorie. Fostemsavir administrat în doza 1, de 200 mg o dată pe zi, nu a avut efecte relevante clinic asupra intervalului QTc, întrucât valoarea medie maximă a modificării corespunzătoare în timp a intervalului QTc (limita superioară a intervalului de încredere 90% bidirecţional), ajustate în funcție de placebo, comparativ cu valorile iniţiale, pe baza metodei de corecţie Fridericia (QTcF) a fost de 4,3 (6,3) milisecunde (sub limita de 10 milisecunde considerată importantă clinic). Cu toate acestea, administrarea de fostemsavir în doza 2, de 400 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile s-a corelat cu o prelungire semnificativă clinic a intervalului QTc, întrucât valoarea medie maximă corespunzătoare în timp a intervalului QTcF (limita superioară a intervalului de încredere 90% bidirecţional), pentru modificarea ajustată în funcție de placebo, a fost 17 de 11,2 (13,3) milisecunde. Administrarea fostemsavirului în doză de 600 mg de două ori pe zi, la starea de echilibru farmacocinetic, a generat valori medii ale Cmax de aproximativ 4,2 ori mai scăzute, comparativ cu concentraţia plasmatică de temsavir estimată să inducă creștere a intervalului QTcF la 10 milisecunde (vezi pct. 4.4). Eficacitate clinică Profilul de eficacitate al fostemsavirului la subiecţi adulţi infectaţi cu HIV, cu expunere anterioară intensă la antivirale, se bazează pe datele dintr-un studiu de fază III, parţial randomizat, internaţional, dublu-orb, controlat cu placebo – studiul BRIGHTE (205888), efectuat la 371 de subiecţi cu HIV-1 cu expunere anterioară intensă la tratamente antivirale şi rezistenţă la mai multe clase de medicamente. O condiţie preliminară a fost ca toţi subiecţii să aibă încărcătură virală mai mare sau egală cu 400 copii/ml şi ≤2 clase de antiretrovirale (ARV) rămase ca opţiuni de tratament la înrolare, din cauza rezistenţei, intoleranţei, contraindicaţiilor sau altor aspecte legate de siguranță. La selecţie, subiecţii din Cohorta Randomizată mai aveau ca opţiuni disponibile unul, dar nu mai mult de două ARV complet active, care ar putea fi administrate combinat în cadrul unui regim terapeutic de fond eficace. La un număr de 272 de subiecţi s-a administrat, în regim orb, fie fostemsavir în doză de 600 mg de două ori pe zi (n=203), fie placebo (n=69), în asociere cu regimul terapeutic curent eşuat, timp de 8 zile, ca monoterapie funcţională. După a 8-a zi, subiecţilor randomizaţi li s-a administrat fostemsavir 600 mg de două ori pe zi, în regim deschis, în asociere cu un tratament de fond optimizat (TFO). Cohorta Randomizată furnizează dovezile principale ale eficacităţii fostemsavirului. În cadrul Cohortei Nerandomizate, 99 de subiecţi care nu mai dispuneau la selecţie de niciun ARV aprobat, complet activ, au fost trataţi în regim deschis cu fostemsavir 600 mg de două ori pe zi în asociere cu TFO, începând din ziua 1. Utilizarea unui/unor medicament(e) experimental(e) în cadrul TFO a fost permisă. 18 Tabelul 7: Rezumatul caracteristicilor demografice şi iniţiale ale populaţiei ITT-E din studiul BRIGHTE Populaţie de pacienţi Cohorta Randomizată FTR 600 mg BID (N=203) Placeboa (N=69) Total (N=272) Cohorta Nerandomizată FTR 600 mg BID (N=99) TOTAL (N=371) Sex, n (%) Masculin Vârsta (anib) Mediană:  65, n (%) Rasa, n (%) Caucaziană 57 (83) 143 (70) 200 (74) 89 (90) 289 (78) 45,0 1 (1) 48,0 9 (4) 48,0 10 (4) 50,0 2 (2) 49,0 12 (3) 48 (70) 137 (67) 185 (68) 74 (75) 259 (70) Valoare ARN HIV-1 iniţială (log10 c/ml) Mediana: 4,6 Nivel CD4+ iniţial (celule/mm3) 100,0 Mediana: 4,7 99,0 4,7 99,5 4,3 41,0 4,6 80,0 Nivel CD4+ iniţial (celule/mm3), n (%) <20 <200 17 (25) 49 (71) 55 (27) 150 (73) 72 (26) 199 (72) 40 (40) 79 (79) 112 (30) 278 (75) Istoric de SIDA, n (%)c Da 61 (88) Număr de ani de tratament pentru infecţia cu HIV, n (%) 40 (58) 170 (84) 142 (69) >15 231 (85) 182 (67) 89 (90) 320 (86) 80 (81) 262 (70) Numărul schemelor ART anterioare (inclusiv tratamentul curent eşuat) n (%) 5 sau mai multe 57 (83) 169 (83) 226 (83) 90 (91) 316 (85) Numărul agenţilor complet activi din TFO iniţial, n (%) 0 1 2 1 (1) 34 (49) 34 (49) 15 (7) 108 (53) 80 (39) 16 (6) 142 (52) 114 (42) 80 (81) 19 (19)d 0 96 (26) 161 (43) 114 (31) Numărul pacienţilor cu istoric de co-infecţie cu virus hepatitic B şi/sau C n (%) 29 (8) a. Subiecţii randomizaţi la grupul cu administrare de placebo au fost trataţi cu fostemsavir 600 mg BID pe 15 (7) 21 (8) 6 (9) 8 (9) parcursul fazei de tratament deschis. b. Vârsta este atribuită în cazul în care nu este furnizată data completă a naşterii. c. Istoric de SIDA = Da în cazul în care subiectul prezintă un număr de celule CD4+ la nadir <200 celule/mm3, sau dacă răspunsul la întrebarea "Are subiectul SIDA?" pe FRC privind Istoricul Bolilor este Da. d. N=15 (15 %) au primit ibalizumab, care a fost un medicament pentru investigaţie clinică la începutul studiului BRIGHTE Analiza rezultatelor conform criteriului principal de evaluare, reprezentat de valoarea medie ajustată a scăderii concentraţiei de ARN HIV-1 din ziua 1 până în ziua 8 în Cohorta Randomizată, a demonstrat superioritatea fostemsavir faţă de placebo (scădere de 0,79 comparativ cu scădere respectiv de 0,17 log10; p<0,0001, populaţia expusă - cu intenţie de tratament [ITT-E]) (Tabelul 8). 19 Tabelul 8: Modificarea în Log10 a concentraţiilor plasmatice de ARN HIV-1 (copii/ml) din ziua 1 până în ziua 8 (Cohorta Randomizată) la nivelul populaţiei ITT-E din studiul BRIGHTE Tratament randomizat Placebo n 69 Diferenţăb (95% CI) Valoare pc - - 201d Fostemsavir 600 mg de 2 ori pe zi -0,625 (-0,810, -0,441) a. Valoarea medie ajustată în funcţie de valoarea log10 ARN HIV-1 în ziua 1. b. Diferenţă: Fostemsavir - Placebo. c. Valoarea medie a modificării viremiei faţă de iniţial (Fostemsavir = Placebo). Note: valoare p de 0,2082 din testul Levene de omogenitate a varianţei. <0,0001 Valoarea medie ajustatăa (IÎ 95%) -0,166 (-0,326, -0,007) -0,791 (-0,885, -0,698) d. Doi subiecţi (ambii din braţul cu fostemsavir) fără valori ARN HIV-1 disponibile în ziua 1 nu au fost incluşi în analiză. În ziua 8, 65% (131/203) şi 46% (93/203) dintre subiecţi au prezentat o reducere a încărcăturii virale  0,5 log10 c/ml şi, respectiv,  1 log10 c/ml, faţă de valorile iniţiale în grupul tratat cu fostemsavir, comparativ cu 19% (13/69) şi, respectiv, 10% (7/69) dintre subiecţi în grupul la care s-a administrat placebo. În analiza pe subgrupuri, subiecţii randomizaţi trataţi cu fostemsavir care prezentau valori ARN HIV-1 iniţiale >1, 000 c/ml au obţinut o scădere mediană a încărcăturii virale de 1,02 log10 c/ml în ziua 8, comparativ cu o scădere de 0,00 log10 c/ml în cazul subiecţilor cărora li s-a administrat placebo. Modificarea mediană a ARN HIV-1 log10 c/ml din ziua 1 până în ziua 8 a monoterapiei funcționale FTR a fost similară la subiecții cu subtipul B și subtipul non-B (F1, BF1 și C) al virusului. A existat un răspuns median redus în ziua 8 observat la subtipurile A1 (n=2) și AE (n=1), dar dimensiunea eșantionului a fost limitată (Tabelul 9). Tabelul 9: Modificarea ARN HIV-1 (log10 c/ml) din ziua 1 la ziua 8 în funcție de subtipul HIV la momentul inițial Cohorta Randomizată FTR 600 mg de două ori pe zile (N=203) Modificarea ARN HIV-1 (log10 c/ml) plasmatic din ziua 1 la ziua 8 n Media DS Median T1 T3 Min. Max. Subtip HIV la momentul inițial 199a 159a 14 10 6 2 1 7 0,7164 0,7173 0,6478 0,5515 0,6861 0,3155 -0,815 -0,836 -0,770 -0,780 -0,888 -0,095 0,473 -0,787 1,25 n 1,25 B 0,28 F1 -0,01 BF1 0,05 C 0,13 A1 0,47 AE Altulb 1,16 Notă: Monoterapia FTR se referă la monoterapia funcțională în care FTR este administrat pe fondul eșecului tratamentului cu ARV. f. Numărul de subiecți cu date disponibile atât în ziua 1, cât și in ziua 8 g. Altul include (n): non-evaluabil/ neraportat (1), G (2); virusuri recombinante/amestecuri (4). -0,877 -0,923 -0,760 -0,873 -0,823 -0,095 0,473 -1,082 -1,324 -1,360 -1,287 -1,074 -1,155 -0,318 0,473 -1,529 -0,317 -0,321 -0,417 -0,284 -0,558 0,128 0,473 -0,034 -2,70 -2,70 -1,61 -1,75 -2,02 -0,32 0,47 -2,11 1,0674 Rezultatele virusologice determinate prin analiză snaphot pe populaţia ITT-E în săptămânile 24, 48 şi 96 sunt prezentate în tabelele 10 şi 11 pentru Cohorta Randomizată, respectiv Cohorta Nerandomizată. 20 Tabelul 10: Rezultatele virusologice (ARN HIV-1 <40 copii/ml) în săptămânile 24, 48 şi 96 obţinute cu fostemsavir (600 mg de 2 ori pe zi) plus Tratamentul de Fond Optimizat (Cohorta Randomizată) în studiul BRIGHTE (populaţia ITT-E, algoritm snapshot) ARN HIV-1 <40 copii/ml ARN HIV-1 ≥40 copii/ml Date în timpul ferestrei indicând valori nesituate sub 40 copii/ml Întrerupere din cauza lipsei eficacităţii Întrerupere din alte motive fără se fi obţinut supresia virusologică Modificare a schemei de tratament ART Fără date virusologice Motive Întreruperea participării/medicaţiei din studiu din cauza evenimentelor adverse sau decesului Întreruperea participării/medicaţiei din studiu din alte motive Date lipsă în timpul ferestrei dar menţinere în studiu Fostemsavir 600 mg de 2 ori pe zi Săptămâna 48 (N = 272) 54% 38% 26% Săptămâna 24 (N = 272) 53% 40% 32% Săptămâna 96 (N = 272) 60% 30% 12% <1% 1% 6% 7% 4% 2% 1% 2% 3% 7% 8% 5% 3% <1% 4% 6% 8% 10% 6% 3% 2% ARN HIV-1 <40 copii/ml în funcţie de co-variabilele iniţiale, n/N (%) Încărcătura virală plasmatică la momentul iniţial (copii/ml) <100000 ≥100000 Număr CD4+ iniţial (celule/ mm3) <20 20 până la <50 50 până la <200 ≥200 Numărul claselor de antiretrovirale (ARV) disponibile şi complet active din cadrul TFO iniţial 0* 1 2 Răspunsul în funcție de DTG ca și componentă a TFO DTG DTG (administrat o dată pe zi) DTG (administrat de două ori pe zi) 116 / 192 (60%) 28 / 80 (35%) 118 / 192 (61%) 28 / 80 (35%) 124 / 192 (65%) 39 / 80 (49%) 23 / 72 (32%) 12 / 25 (48%) 59 / 102 (58%) 50 / 73 (68%) 25 / 72 (35%) 12 / 25 (48%) 59 / 102 (58%) 50 / 73 (68%) 33 / 72 (46%) 14 / 25 (56%) 62 / 102 (61%) 54 / 73 (74%) 5 / 16 (31%) 80 / 142 (56%) 59 / 114 (52%) 5 / 16 (31%) 82 / 142 (58%) 59 / 114 (52%) 3 / 16 (19%) 92 / 142 (65%) 68 / 114 (60%) 127/229 (55%) 129/229 (56%) 35/58 (60%) 34/58 (59%) 94/171 (55%) 93/171 (54%) 146/229 (64%) 40/58 (69%) 106/171 (62%) 21 Fără DTG Răspunsul în funcție de DTG și DRV ca și componente ale TFO DTG și DRV Cu DTG, fără DRV Fără DTG, cu DRV Fără DTG, fără DRV Sex Masculin Feminin Rasa Caucaziană 15/43 (35%) 19/43 (44%) 17/43 (40%) N = 68/117 (58%) 60/117 (51%) 75/117 (64%) 61/112 (54%) 67/112 (60%) 71/112 (63%) 8/17 (47%) 8/17 (47%) 5/17 (29%) 9/26 (35%) 11/26 (42%) 10/26 (38%) 104 / 200 (52%) 40 / 72 (56%) 102 / 200 (51%) 44 / 72 (61%) 118 / 200 (59%) 45 / 72 (63%) 90 / 185 (49%) 92 / 185 (50%) 103 / 185 (56%) Negroidă sau afro-americană 54 / 87 (62%) 54 / 87 (62%) 60 / 87 (69%) Vârstă (ani) <50 ≥50 81 / 162 (50%) 63 / 110 (57%) 81 / 162 (50%) 65 / 110 (59%) 96 / 162 (59%) 67 / 110 (61%) numărul de subiecţi din Cohorta Randomizată. TFO = tratamentul optimizat de fond; DRV = Darunavir; DTG = Dolutegravir * Include subiecţi la care nu s-a iniţiat niciodată TFO, care au fost repartizaţi incorect la Cohorta Randomizată sau care dispuneau de unul sau mai mulţi agenţi ARV la selecţie, dar care nu au fost utilizaţi în cadrul TFO iniţiale. În Cohorta Randomizată au fost atinse valori ale încărcăturii virale <200 copii/ml de ARN HIV-1 de către 68%, 69% şi 64% dintre subiecţi în săptămânile 24, 48 şi, respectiv, 96. La aceste momente de referinţă, proporţia subiecţilor cu încărcătură virală <400 copii/ml ARN HIV-1 a fost de 75%, 70% şi, respectiv, de 64% (populaţia ITT-E, algoritm snapshot). Modificările medii faţă de iniţial ale numărului de limfocite T CD4+ au continuat să crească în timp (mai exact, 90 celule/mm3 în săptămâna 24, 139 celule/mm3 în săptămâna 48 şi 205 celule/mm3 în săptămâna 96). Conform unei subanalize la nivelul Cohortei Randomizate, subiecţii cu cel mai scăzut număr de limfocite T CD4+ la momentul iniţial (<20 celule/mm3) au prezentat creşteri ale numărului de celule CD4+ în timp similare cu ale subiecţilor ce prezentau niveluri iniţiale mai mari de limfocite T CD4+ (>50, >100, >200 celule/mm3). 22 Tabelul 11: Rezultatele virusologice (ARN HIV-1 <40 copii/ml) în săptămânile 24, 48 şi 96 obţinute cu fostemsavir (600 mg de 2 ori pe zi) plus Tratamentul de Fond Optimizat (Cohorta Nerandomizată) în studiul BRIGHTE (populaţia ITT-E, algoritm snapshot) ARN HIV-1 <40 copii/ml ARN HIV-1 ≥40 copii/ml Date în timpul ferestrei indicând valori nesituate sub 40 copii/ml Întrerupere din cauza lipsei eficacităţii Întrerupere din alte motive fără se se fi obţinut supresia virusologică Modificare a schemei de tratament ART Fără date virusologice Motive Întreruperea participării/medicaţiei din studiu din cauza evenimentelor adverse sau decesului Întreruperea participării/medicaţiei din studiu din alte motive Date lipsă în timpul ferestrei dar menţinere în studiu Fostemsavir 600 mg de 2 ori pe zi Săptămâna 48 (N = 99) 38% 53% 33% Săptămâna 24 (N = 99) 37% 55% 44% Săptămâna 96 (N = 99) 37% 43% 15% 0% 2% 8% 8% 4% 0% 4% 2% 3% 14% 9% 7% 2% 0% 3% 6% 19% 19% 14% 4% 1% În Cohorta Nerandomizată (subiecţi fără ARV aprobaţi şi complet activi disponibili la selecţie), proporţia subiecţilor cu ARN HIV-1 <200 copii/ml a fost de 42%, 43% şi 39%, iar proporţia subiecţilor cu ARN HIV-1 <400 copii/ml a fost de 44%, 44% şi 40% în săptămânile 24, 48 şi respectiv 96 (populaţia ITT-E, algoritm snapshot). Modificările medii ale numărului de celule CD4+ faţă de valorile iniţiale au devenit mai pronunţate în timp: 41 celule/mm3 în săptămâna 24, 64 celule/mm3 în săptămâna 48 şi 119 celule/mm3 în săptămâna 96. Copii și adolescenți Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Rukobia la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în infecţia cu HIV (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Farmacocinetica temsavirului după administrarea de fostemsavir la subiecţi sănătoşi şi infectaţi cu HIV-1 este similară. La subiecţii infectaţi cu HIV-1, variabilitatea interindividuală (coeficient de variabilitate procentual [CV%]) a valorilor Cmax şi ASC plasmatice pentru temsavir s-a situat în intervalul 20,5 - 63% şi a valorilor C, în intervalul 20 -165%. Variabilitatea interindividuală a clearance-ului şi volumului de distribuţie în compartimentul central după administrarea pe cale orală, estimate pe baza analizei farmacocinetice la nivelul populaţiei de subiecţi sănătoşi din studiile de fază I selectate şi la nivelul pacienţilor infectaţi cu HIV-1 a fost de 43% şi, respectiv, 48%. Absorbție Fostemsavir este un promedicament metabolizat la temsavir de către fosfataza alcalină la suprafaţa lumenului intestinului subţire şi care este, în general, nedetectabil în plasmă după administrarea orală. Fracţiunea activă, temsavir, este absorbită rapid, timpul median până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime (Tmax) fiind de 2 ore după administrarea dozei (în condiţii de repaus alimentar). Temsavir este absorbit la nivelul intestinului subțire și al cecumului/colonului ascendent proximal. 23 Valorile parametrilor farmacocinetici după administrarea orală de doze repetate de fostemsavir 600 mg de două ori pe zi la subiecţi adulţi infectaţi cu HIV-1 sunt prezentate în Tabelul 12. Tabelul 12: Valorile parametrilor farmacocinetici pentru temsavir după administrarea orală de doze repetate de fostemsavir 600 mg de 2 ori pe zi Parametri farmacocinetici Media geometrică (CV%)a Cmax (g/ml) ASC (g*oră/ml) C12 (g/ml) 1,77 (39,9) 12,90 (46,4) 0,478 (81,5) a. Pe baza analizelor farmacocinetice populaţionale, în contextul administrării împreună cu sau fără alimente, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. CV = coeficient de variaţie. Biodisponibilitatea absolută a temsavir a fost de 26,9% după administrarea pe cale orală a unei doze unice de 600 mg de fostemsavir. Efectul alimentelor Biodisponibilitatea temsavirului (ASC) nu a fost influenţată în cazul administrării cu o masă standard (aproximativ 423 kcal, 36% lipide), dar a crescut cu 81% la administrarea cu o masă bogată în grăsimi (aproximativ 985 kcal, 60% lipide), aspect care nu este considerat semnificativ clinic. Indiferent de aportul caloric sau lipidic, alimentele nu au avut niciun efect asupra Cmax plasmatice de temsavir. Distribuție Temsavir se leagă în proporţie de aproximativ 88% de proteinele plasmatice umane, conform datelor din studiile in vivo. Albumina serică umană este principala proteină de legare plasmatică a temsavirului la om. Volumul de distribuţie a temsavirului la starea de echilibru (Vse) după administrarea pe cale intravenoasă este estimat la 29,5 l. Raportul total sânge-plasmă al Cmax de temsavir marcat cu radiocarbon a fost de aproximativ 0,74, ceea ce indică o asociere minimală a temsavirului sau metaboliţilor acestuia cu eritrocitele. Fracţiunea liberă de temsavir din plasmă a fost de aproximativ 12 până la 18% la subiecţii sănătoşi, de 23% la subiecţii cu insuficiență hepatică severă, de 19% la subiecţii cu insuficiență renală severă şi de 12% la pacienţi infectaţi cu HIV-1. Metabolizare In vivo, temsavir este metabolizat în primul rând prin hidroliză esterazică (36,1% din doza administrată) şi secundar, prin oxidare enzimatică mediată de CYP3A4 (21,2% din doza administrată). Alţi metaboliţi rezultaţi din reacţii nemediate de CYP3A4 reprezintă 7,2% din doza administrată. Glucuronoconjugarea reprezintă o cale de metabolizare minoră (<1% din doza administrată). Temsavir este metabolizat extensiv, ceea ce explică faptul că, la om, doar 3% din doza administrată este recuperată din urină şi materii fecale. Temsavir este biotransformat în doi metaboliţi circulanţi majori, inactivi farmacologic, BMS-646915 (produs al hidrolizei) şi BMS-930644 (produs al N- dezalchilării). Interacţiuni Nu sunt anticipate interacţiuni semnificative în cazul administrării fostemsavirului concomitent cu substraturi ale CYP, cu uridin difosfat glucuronozil transferaze (UGT), gp-P, proteina asociată cu rezistenţa la medicamente (MRP)2, pompa de export a sărurilor biliare (BSEP), polipeptida cotransportor al taurocolatului de sodiu (NTCP), OAT1, OAT3, transportorii cationici organici (OCT)1 şi OCT2, pe baza datelor in vitro şi clinice privind interacţiunile cu alte medicamente. Pe baza 24 datelor din studiile in vitro, temsavir şi cei doi metaboliţi ai săi (BMS-646915 şi BMS-930644) au inhibat transportorul polimedicament şi de extruziune a toxinelor (MATE)1/2K; este improbabil ca această interacţiune să fie semnificativă clinic. Eliminare Timpul de înjumătăţire terminal al temsavirului este de aproximativ 11 ore. Clearance-ul plasmatic al temsavirului după administrarea pe cale intravenoasă a fost de 17,9 l/oră şi clearance-ul aparent (Cl/F) după administrarea pe cale orală a fost de 66,4 l/oră. După administrarea orală a unei doze unice de 300 mg de fostemsavir marcat cu 14C, în cadrul unui studiu de echilibru al maselor, derulat la om, 51% şi 33% din radioactivitate a fost recuperată din urină, respectiv materii fecale. Pe baza colectării unei cantităţi limitate de lichid biliar în cadrul acestui studiu (la 3 până la 8 ore după administrarea dozei), proporţia eliminată pe cale biliară din doza marcată radioactiv a fost de 5%, ceea ce sugerează că o fracţiune din doza excretată în materiile fecale provine din excreţia biliară. Liniaritate/non-liniaritate După administrarea de doze unice şi repetate de fostemsavir sub formă de comprimate cu eliberare prelungită la subiecţi infectaţi cu HIV-1, creşterile expunerii plasmatice la temsavir (Cmax şi ASC) au fost proporţionale cu doza sau uşor mai mari decât proporţionale cu doza. Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Farmacocinetica temsavirului nu a fost evaluată la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani. Vârstnici Analiza farmacocineticii temsavirului la nivelul populaţiei, pe baza datelor obţinute de la adulţi infectaţi cu HIV-1, a indicat că nu există niciun efect clinic relevant al vârstei asupra expunerii la temsavir. Datele farmacocinetice pentru temsavir la subiecţii cu vârsta peste 65 ani sunt limitate. Pacienţii vârstnici pot fi mai susceptibili la medicamentele care prelungesc intervalul QT (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală Efectul insuficienţei renale asupra expunerii la temsavir după administrarea unei doze unice de 600 mg de fostemsavir a fost evaluat în cadrul unui studiu deschis, derulat la 30 de adulţi cu funcţie renală normală, cu insuficiență renală uşoară, moderată şi severă, şi la subiecţi cu boală renală în stadiul terminal (BRST) tratați prin hemodializă (n=6 per grup). Pe baza clasificării în funcție de clearance-ul creatininei (Clcr), după cum urmează: 60 ≤ Clcr ≤89 ml/min (insuficienţă renală uşoară), 30 ≤ Clcr <60 ml/min (insuficiență renală moderată), Clcr <30 ml/min (insuficienţă renală severă şi BRST tratată prin hemodializă), nu a existat niciun efect relevant din punct de vedere clinic al insuficienţei renale asupra parametrilor farmacocinetici (Cmax şi ASCs) ai temsavirului (concentraţia plasmatică totală şi concentraţia plasmatică a fracţiunii nelegate). Valoarea medie a fracției nelegate (fraction unbound=fu) TMR pentru grupul cu insuficiență renală severă a fost cu aproximativ 58% mai mare, comparativ cu grupul cu funcție renală normală. Creșterile medii prezise de modelul de regresie ale TMR plasmatic (fracție nelegată), Cmax și ASC au fost de ≤15% și pentru ASC ≤30% pentru grupurile cu IR ușoară, moderată și severă. Cmax (fracțiunile legată și nelegată) a fost mai mic față de valoarea limită a Cmax de aproximativ 4,2 ori creșterea procentuală (7500 ng/ml) stabilită pe baza relației expunere-răspuns la temsavir. Temsavir nu a fost eliminat rapid prin hemodializă, pe parcursul unei şedinţe de hemodializă de 4 ore fiind eliminat un procent de aproximativ 12,3% din doza administrată. Hemodializa iniţiată la 4 ore după administrarea de temsavir s-a corelat cu o creştere medie de 46% a Cmax totale de temsavir şi cu scădere medie de 11% a valorilor ASC, comparativ cu valorile farmacocinetice în absenţa hemodializei. 25 Insuficiența hepatică Efectul insuficienței hepatice asupra expunerii la temsavir după administrarea unei doze unice de 600 mg de fostemsavir a fost evaluat într-un studiu clinic deschis, efectuat la 30 de subiecţi adulţi cu funcţie hepatică în parametri normali (n=12), cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh A, n=6), moderată (scor Child-Pugh B, n=6) şi severă (scor Child-Pugh C, n=6). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la severă, s-a observat o creştere de 1,2 până la 2,2 ori, atât a expunerii la fracţiunea de medicament nelegat, cât şi a valorilor Cmax şi ASC totale. Cu toate acestea, limitele superioare ale IÎ 90% bidirecţional pentru impactul insuficienţei hepatice asupra Cmax plasmatice totale şi Cmax de temsavir nelegat se situează sub valoarea limită a Cmax de aproximativ 4,2 creșterea procentuală (7500 ng/ml) stabilită pe baza relaţiei expunere-răspuns la temsavir (vezi pct. 5.1- Efectele asupra electrocardiogramei). Sex Analizele farmacocinetice populaţionale nu indică niciun efect relevant din punct de vedere clinic al sexului subiecţilor asupra expunerii la temsavir. Dintre cei 764 de subiecţi incluşi în analiză, 216 (28%) au fost de sex feminin. Rasa Analizele farmacocinetice populaţionale nu indică niciun efect relevant din punct de vedere clinic al rasei subiecţilor asupra expunerii la temsavir. 5.3 Date preclinice de siguranţă Carcinogenitate şi mutagenitate Nici fostemsavir, nici temsavir nu s-au dovedit mutagene sau clastogene în cadrul testelor in vitro pe culturi de bacterii şi celule de mamifere şi în cadrul testului micronucleic in vivo efectuat la şobolani. Fostemsavir nu a fost carcinogen în studiile pe termen lung efectuate la şoarece şi şobolan, după administrarea prin gavaj oral, timp de până la 26 şi, respectiv, 100 de săptămâni. Efecte toxice asupra funcţiei de reproducere La şobolani, fertilitatea masculilor nu a fost afectată la expuneri la TMR de până la 125 ori mai mari decât expunerea la om la DRO, în pofida toxicităţii testiculare şi epididimale. Fertilitatea feminină şi stadiul incipient de gestaţie nu au fost, de asemenea, afectate advers de expuneri de până la 186 ori mai mari decât expunerea la om la DRO. Deşi expunerea embrio-fetală a fost demonstrată în cadrul unui studiu separat privind distribuţia, în care au fost administrate oral doze de FTR marcat 14C la femele de şobolan gestante, nu au fost observate efecte asupra dezvoltării embrio-fetale la această specie, la expuneri de până la 200 ori mai mari decât expunerea la om la DRO. Dezvoltarea embrio- fetală la iepuri nu a fost, de asemenea, afectată advers de expuneri de până la 30 ori mai mari decât expunerea la om la DRO. La şobolani, dezvoltarea prenatală şi postnatală până la vârsta pubertăţii, precum şi capacitățile de memorare și învăţare la pui nu au fost influenţate la expuneri de până la 50 de ori mai mari decât expunerea la om la DRO. La expuneri materne de până la 130 ori mai mari decât ASC la om la DRO, s-a observat o reducere a viabilităţii postnatale a puilor, probabil din cauza expunerii crescute la TMR prin alăptare. TMR este prezent în laptele femelelor de şobolan care alăptează şi în sângele puilor de şobolani expuşi prin alăptare. Toxicitatea după doze repetate Fostemsavir a fost evaluat în studii de toxicitate după doze repetate la şobolani (cu durata de până la 26 săptămâni) şi la câini (cu durata de până la 39 săptămâni). Studiile de telemetrie cardiovasculară au indicat faptul că FTR şi TMR prelungesc într-o măsură minimă intervalul QT la câini (aproximativ 8 până la 18 msec) la concentraţii plasmatice ale TMR de peste 2 ori mai mari decât Cmax la DRO. Principalele efecte constatate au fost toxicitatea testiculară (degenerescenţă a epiteliului seminifer, scăderi ale motilităţii şi modificări morfologice ale spermatozoizilor), toxicitatea renală (scăderi ale pH-ului urinei, dilatare a tubilor renali, creştere a greutăţii rinichilor şi a volumului urinar), toxicitate 26 suprarenală (angiectazie, creşterea în dimensiuni şi greutate a glandei) şi toxicitate hepatică (depozite canaliculare de pigment biliar la nivel hepatic şi depozite ale pigmentului lipofuscină în celulele Kupffer). Aceste efecte au fost observate doar la şobolani (la expuneri sistemice ≥ 30 ori mai mari decât expunerea la om la doza de 600 mg de două ori pe zi, pe baza ASC), cu excepţia toxicităţii hepatice raportate la câini (la valori de expunere ≥ 3 ori). Majoritatea acestor efecte au fost dependente de durata administrării şi reversibile în momentul încetării tratamentului. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Interiorul comprimatului: Hidroxipropilceluloză Hipromeloză Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Filmul comprimatului Alcool polivinilic Dioxid de titan (E171) Macrogol 3350 Talc Oxid galben de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) albe, prevăzute cu capace din polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii, care includ un sigiliu din folie termosudată cu o faţă de polietilenă. Fiecare ambalaj include unul sau trei flacoane, fiecare conţinând 60 de comprimate cu eliberare prelungită. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 27 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/20/1518/001 EU/1/20/1518/002 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 04 februarie 2021 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 28 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 29 A. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului(fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A Strada Provinciale Asolana, 90 San Polo di Torrile Parma, 43056 Italia B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; • la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 30 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 31 A. ETICHETAREA 32 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA EXTERIOARĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rukobia 600 mg comprimate cu eliberare prelungită fostemsavir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine fostemsavir trometamină, echivalent cu fostemsavir 600 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat cu eliberare prelungită 60 comprimate cu eliberare prelungită 180 (3 flacoane a 60) comprimate cu eliberare prelungită 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 33 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/20/1518/001 EU/1/20/1518/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE rukobia 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: NS: NN: 34 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA FLACONULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rukobia 600 mg comprimate cu eliberare prelungită fostemsavir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine fostemsavir trometamină, echivalent cu fostemsavir 600 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 60 comprimate cu eliberare prelungită 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 35 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ViiV Healthcare BV 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/20/1518/001 EU/1/20/1518/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 36 B. PROSPECTUL 37 Prospect: Instrucţiuni pentru pacient Rukobia 600 mg comprimate cu eliberare prelungită fostemsavir Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament - - - - deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. Ce este Rukobia şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Rukobia 3. Cum să luaţi Rukobia 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Rukobia 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Rukobia şi pentru ce se utilizează Rukobia conține fostemsavir și este un tip de medicament pentru HIV (antiretroviral), cunoscut ca inhibitor al ataşării (IA). Acţionează prin atașarea de virus, blocând astfel pătrunderea acestuia în celulele dumneavoastră sanguine. Rukobia este utilizat împreună cu alte medicamente antiretrovirale (terapie combinată) pentru tratarea infecţiei cu HIV la adulţi cu opțiuni terapeutice limitate (alte medicamente antiretrovirale nu sunt suficient de eficace sau nu sunt potrivite). Rukobia nu vindecă infecţia cu HIV; acesta reduce cantitatea de virus din organismul dumneavoastră şi o menţine la un nivel scăzut. Având în vedere că HIV determină o reducere a numărului celulelor CD4 din organismul dumneavoastră, menținerea virusului HIV la un nivel scăzut crește, de asemenea, numărul celulelor CD4 din sângele dumneavoastră. Celulele CD4 sunt un tip de celule albe sanguine, cu rol important în organism, deoarece îl ajută pe acesta să lupte împotriva infecţiilor. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Rukobia Nu luaţi Rukobia: • • dacă sunteţi alergic la fostemsavir sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă luaţi oricare dintre aceste medicamente: o carbamazepină sau fenitoină (utilizate în tratarea epilepsiei şi prevenirea crizelor convulsive (convulsiilor)) o mitotan (utilizat în tratamentul mai multor tipuri cancer) o enzalutamidă (pentru tratarea cancerului de prostată) 38 o rifampicină (pentru tratarea unor infecţii bacteriene precum tuberculoza) o medicamente care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) (o plantă medicinală pentru tratamentul depresiei). ➔ Dacă credeţi că oricare dintre acestea este valabilă în cazul dumneavoastră, nu luaţi Rukobia decât după discuția cu medicul dumneavoastră. Atenţionări şi precauţii Afecţiuni pe care trebuie să le aveţi în vedere La unele persoane tratate cu medicamente împotriva infecţiei cu HIV pot apărea alte afecţiuni, care pot fi grave. Acestea includ: • infecţie sau inflamaţie • dureri şi rigiditate la nivelul articulaţiilor şi probleme osoase Trebuie să ştiţi care sunt semnele şi simptomele importante pe care trebuie să le aveţi în vedere în timpul tratamentului cu Rukobia. ➔ Vezi punctul 4 din acest prospect. Înainte de a lua Rukobia, medicul dumneavoastră trebuie să ştie • dacă aveţi sau aţi avut vreo problemă cu inima, sau dacă aţi observat vreo schimbare neobişnuită a modului în care vă bate inima (cum ar fi bătăi prea rapide sau prea lente). Rukobia poate afecta ritmul bătăilor inimii. • dacă aveţi sau aţi avut vreo boală a ficatului, inclusiv hepatită B sau hepatită C. ➔ Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă sunteți în această situaţie. Poate fi necesar să vi se efectueze controale suplimentare, inclusiv analize de sânge, pe durata administrării medicamentelor. Va trebui să efectuaţi teste de sânge în mod regulat Atât timp cât luaţi Rukobia, medicul dumneavoastră va programa efectuarea regulată de teste de sânge, pentru a vă măsura cantitatea de HIV din sânge şi pentru a verifica dacă prezentaţi reacţii adverse. Mai multe informaţii despre aceste reacţii adverse sunt incluse la punctul 4 din acest prospect. Luaţi periodic legătura cu medicul dumneavoastră Rukobia ajută la controlul afecţiunii dumneavoastră, însă nu vindecă infecţia cu HIV. Trebuie să îl luaţi zilnic, pentru a împiedica agravarea afecţiunii dumneavoastră. Deoarece Rukobia nu vindecă infecţia cu HIV, este în continuare posibil să dezvoltaţi alte infecţii şi boli legate de infecţia cu HIV. ➔ Ţineţi legătura cu medicul dumneavoastră şi nu încetaţi să luaţi Rukobia fără recomandarea medicului dumneavoastră. Copii şi adolescenţi Utilizarea Rukobia nu este recomandată la persoane cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu a fost studiat la această categorie de vârstă. Rukobia împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente sau dacă începeţi să luaţi medicamente noi. Rukobia nu trebuie luat împreună cu anumite medicamente Nu luaţi Rukobia dacă luaţi oricare dintre aceste medicamente: 39 • carbamazepină sau fenitoină, utilizate în tratarea epilepsiei şi prevenirea crizelor convulsive • mitotan, utilizat în tratamentul mai multor tipuri cancer • • enzalutamidă, pentru tratarea cancerului de prostată rifampicină, pentru tratarea unor infecţii bacteriene precum tuberculoza • produse care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) (o plantă medicinală pentru tratamentul depresiei). Acest medicament nu este recomandat împreună cu Rukobia: • elbasvir/grazoprevir, pentru tratarea infecţiei cu virusul hepatitic C. ➔ Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă sunteţi tratat cu acest medicament. Unele medicamente pot afecta modul în care acţionează Rukobia Sau vă pot creşte probabilitatea de a avea reacţii adverse. De asemenea, Rukobia poate influenţa modul în care acţionează alte medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre medicamentele din lista următoare: • • • • amiodaronă, disopiramidă, ibutilidă, procainamidă, chinidină sau sotalol, utilizate pentru tratarea bolilor de inimă statine (atorvastatină, fluvastatină, pitavastatină, rosuvastatină sau simvastatină), utilizate pentru scăderea nivelurilor de colesterol etinilestradiol, utilizat pentru prevenirea sarcinii tenofovir alafenamidă, utilizat ca tratament antiviral. ➔ Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi oricare dintre acestea. Medicul dumneavoastră poate decide să vă ajusteze doza sau poate considera că aveţi nevoie de controale suplimentare. Sarcină Dacă sunteţi gravidă, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, nu luaţi Rukobia fără recomandarea medicului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastră beneficiile şi riscul la care este expus copilul dumneavoastră prin utilizarea Rukobia în timpul sarcinii. Alăptarea Alăptarea nu este recomandată la femeile care sunt în evidență cu HIV, deoarece infecția cu HIV se poate transmite la sugar prin laptele matern. Nu se cunoaşte dacă substanțele din compoziția Rukobia pot trece în laptele matern şi dăuna copilului. Dacă alăptați sau intenționați să alăptați, trebuie să discutați cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. Conducerea şi folosirea utilajelor Rukobia vă poate cauza stări de ameţeală sau poate determina alte reacții adverse care vă diminuează atenţia. Nu conduceţi vehicule sau folosiţi utilaje decât dacă sunteţi sigur că nu sunteţi afectat. 3. Cum să luaţi Rukobia 40 Luaţi întotdeauna Rukobia exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. • Doza uzuală de Rukobia este de un comprimat de 600 mg de două ori pe zi. • Comprimatul Rukobia trebuie înghiţit întreg, cu o cantitate suficientă de lichid. Nu mestecaţi, zdrobiţi sau divizaţi comprimatele — dacă faceţi acest lucru, există pericolul ca medicamentul să fie eliberat în organism prea rapid. • Rukobia poate fi administrat împreună cu sau fără alimente. Dacă luaţi mai mult Rukobia decât trebuie Dacă luaţi prea multe comprimate de Rukobia, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Dacă este posibil, arătaţi-le ambalajul Rukobia. Dacă uitaţi să luaţi Rukobia Luați doza omisă imediat ce vă amintiți. Cu toate acestea, dacă este timpul pentru următoarea doză, săriți peste doza omisă și reveniți la programul obișnuit. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă nu sunteţi sigur cum trebuie să procedaţi, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Dacă încetaţi să luaţi Rukobia Nu încetaţi să luaţi Rukobia fără recomandarea medicului dumneavoastră. Pentru a controla infecţia cu HIV şi a împiedica agravarea bolii dumneavoastră, trebuie să continuaţi să luaţi Rukobia atât timp cât vă recomandă medicul dumneavoastră. Nu opriţi tratamentul decât dacă vă spune medicul dumneavoastră. Dacă aveţi întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele, prin urmare este foarte important să discutați cu medicul dumneavoastră despre orice modificări survenite în starea dumneavoastră de sănătate. Simptomele de infecţie sau inflamaţie sunt frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) Persoanele cu infecţie cu HIV în stadiu avansat (SIDA) au sistemul imunitar slăbit şi sunt mai susceptibile să dezvolte infecţii grave (infecţii oportuniste). Atunci când încep tratamentul, sistemul lor imunitar devine mai puternic şi astfel organismul lor începe să lupte împotriva infecţiilor. Pot apărea simptome de infecţie sau inflamaţie, cauzate fie: • de infecţii vechi, ascunse, care devin din nou active, pe măsură ce organismul luptă împotriva lor • sistemul imunitar care atacă din greșeală ţesuturile sănătoase ale organismului (afecţiuni autoimune). Simptomele afecţiunilor autoimune pot apărea la multe luni după ce aţi început să luaţi medicamentul pentru tratarea infecţiei cu HIV. 41 Simptomele pot include: • slăbiciune şi/sau durere musculară • durere sau umflare a articulaţiilor • slăbiciune apărută mai întâi la nivelul mâinilor şi picioarelor, care avansează spre trunchi • palpitaţii sau tremurături • agitaţie şi mişcare excesivă (hiperactivitate). Dacă aveţi orice fel de simptome de infecţie şi inflamaţie sau observaţi oricare dintre simptomele de mai sus: ➔ Informaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră. Nu luaţi alte medicamente împotriva infecţiei fără să verificați cu medicul dumneavoastră. Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • • • • • • senzaţie de rău (greaţă) diaree stare de rău (vărsături) durere de stomac (durere abdominală) durere de cap erupție temporară pe piele ➔ Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă observaţi orice reacţii adverse. Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): • • • • • • • • • indigestie (dispepsie) lipsă de energie (fatigabilitate) tulburare a ritmului cardiac observată pe ECG (prelungirea intervalului QT) dureri musculare (mialgie) senzaţie de somn (somnolență) amețeli tulburare a gustului (disgeuzie) eliminare de gaze intestinale dificultate de a dormi (insomnie) • mâncărimi (prurit). ➔ Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă observaţi orice reacţii adverse. Unele reacţii adverse pot fi observate doar la analizele de sânge şi este posibil să nu apară imediat după ce începeţi să luaţi Rukobia. Reacţii adverse frecvente care pot apărea la analizele de sânge sunt: 42 • • • creştere a enzimelor produse la nivelul muşchilor (creatinfosfokinază, un indicator al leziunilor musculare) creştere a creatininei, care arată cât de bine vă funcţionează rinichii creştere a enzimelor produse de ficat (transaminaze, care indică prezenţa leziunilor hepatice). Alte reacţii adverse frecvente care pot apărea la analizele de sânge Alte reacţii adverse apărute la unele persoane, dar a căror frecvenţă exactă nu este cunoscută: • Creştere a valorilor bilirubinei (o substanţă produsă de ficat) din sânge. Dureri şi rigiditate la nivelul articulaţiilor şi probleme osoase Unele persoane care urmează tratament combinat pentru HIV dezvoltă o afecţiune denumită osteonecroză. În cazul acestei afecţiuni, o parte din țesutul osos moare, din cauza aportului redus de sânge la nivel osos. Riscul ca anumite persoane să dezvolte această afecţiune este mai mare: • dacă au urmat un tratament combinat o lungă perioadă de timp • dacă iau în acelaşi timp medicamente antiinflamatoare numite corticosteroizi • dacă sunt consumatoare de alcool etilic • dacă sistemul imunitar al acestora este foarte slăbit • dacă sunt supraponderale. Semnele de osteonecroză includ: • rigiditate a articulaţiilor • dureri la nivelul articulaţiilor (în special la nivelul șoldului, al genunchiului și al umărului) • dificultate la mișcare. Dacă prezentaţi oricare din aceste simptome: → Informaţi-l pe medicul dumneavoastră. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/. Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Rukobia A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. Nu luaţi Rukobia după data de expirare de pe ambalaj, înscrisă pe cutie şi flacon după literele EXP. 43 Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele de care nu mai aveţi nevoie. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Rukobia – Substanţa activă este fostemsavir. Fiecare comprimat conţine fostemsavir trometamină, echivalent cu fostemsavir 600 mg. – Celelalte componente sunt: hidroxipropilceluloză, hipromeloză, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu, alcool polivinilic, dioxid de titan (E171), macrogol 3350, talc, oxid galben de fer (E172), oxid roşu de fer (E172). Cum arată Rukobia şi conţinutul ambalajului Rukobia 600 mg comprimate cu eliberare prelungită sunt comprimate de culoare bej, ovale, biconvexe, cu lungime de aproximativ 19 mm, lăţime de aproximativ 10 mm şi grosime de aproximativ 8 mm, marcate cu codul „SV 1V7” pe o față. Fiecare ambalaj include unul sau trei flacoane, fiecare conţinând 60 de comprimate cu eliberare prelungită. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Olanda Fabricant GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A Strada Provinciale Asolana, 90 San Polo di Torrile Parma, 43056 Italia Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien ViiV Healthcare srl/bv Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00 България ViiV Healthcare BV Teл.: + 359 80018205 Česká republika GlaxoSmithKline, s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com Lietuva ViiV Healthcare BV Tel: + 370 80000334 Luxembourg/Luxemburg ViiV Healthcare srl/bv Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00 Magyarország ViiV Healthcare BV Tel.: + 36 80088309 44 Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com Deutschland ViiV Healthcare GmbH Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 viiv.med.info@viivhealthcare.com Eesti ViiV Healthcare BV Tel: + 372 8002640 Ελλάδα GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100 España Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. Tel: + 34 900 923 501 es-ci@viivhealthcare.com Franţa ViiV Healthcare SAS Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69 Infomed@viivhealthcare.com Hrvatska ViiV Healthcare BV Tel: + 385 800787089 Irlanda GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000 Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 Italia ViiV Healthcare S.r.l Tel: + 39 (0)45 7741600 Κύπρος ViiV Healthcare BV Τηλ: + 357 80070017 Latvija ViiV Healthcare BV Tel: + 371 80205045 Malta ViiV Healthcare BV Tel: + 356 80065004 Nederland ViiV Healthcare BV Tel: + 31 (0)33 2081199 Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000 Portugal VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA Tel: + 351 21 094 08 01 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com România ViiV Healthcare BV Tel: + 40800672524 Slovenija ViiV Healthcare BV Tel: + 386 80688869 Slovenská republika ViiV Healthcare BV Tel: + 421 800500589 Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com 45 Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA}. Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 46