1 ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 2 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI EVUSHELD 150 mg + 150 mg soluție injectabilă 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare cutie conține două flacoane: Fiecare flacon cu tixagevimab conține tixagevimab 150 mg în 1,5 ml (100 mg/ml). Fiecare flacon cu cilgavimab conține cilgavimab 150 mg în 1,5 ml (100 mg/ml). Tixagevimab și cilgavimab sunt produse pe celule ovariene de hamster chinezesc (COH) prin tehnologia ADN recombinant. Excipient cu efect cunoscut Fiecare flacon cu tixagevimab conține 0,6 mg polisorbat 80. Fiecare flacon cu cilgavimab conține 0,6 mg polisorbat 80. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluție injectabilă (injecție). Soluție limpede până la opalescentă, incoloră până la galben pal, cu pH 6,0. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Profilaxia înainte de expunere EVUSHELD este indicat pentru profilaxia COVID-19 înainte de expunere la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutate corporală de cel puțin 40 kg (vezi pct. 4.2, 5.1 și 5.2). Tratament EVUSHELD este indicat pentru tratament la adulți și adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg) cu COVID-19, care nu necesită administrare suplimentară de oxigen și care prezintă un risc crescut de progresie la COVID-19 severă (vezi pct. 4.2, 5.1 și 5.2). 4.2 Doze și mod de administrare EVUSHELD trebuie administrat de către un profesionist din domeniul sănătății. Administrarea trebuie să se facă în condiții în care este posibil tratamentul reacțiilor de hipersensibilitate severe, cum este anafilaxia. Persoanele trebuie să fie observate după administrare în conformitate cu practica medicală locală. 3 Doze Profilaxia înainte de expunere Doza recomandată la adulții și adolescenții cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg, este 150 mg tixagevimab și 150 mg cilgavimab (Tabelul 1), administrată ca două injecții intramusculare, secvențiale, separate. Nu sunt disponibile date privind siguranța și eficacitatea în cazul administrării repetate. Din cauza reducerii observate în activitatea de neutralizare in vitro, durata protecției EVUSHELD pentru unele variante este incertă (vezi pct. 4.4 și 5.1). Tratament Doza recomandată la adulții și adolescenții cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutate corporală de cel puțin 40 kg, este 300 mg tixagevimab și 300 mg cilgavimab (Tabelul 1), administrată ca două injecții intramusculare, secvențiale, separate. EVUSHELD trebuie administrat cât mai curând posibil după un test viral pozitiv pentru SARS-CoV-2 și în primele 7 zile de la debutul simptomelor de COVID 19 (vezi pct. 5.1). Tabelul 1 Doza recomandată a Fiecare flacon conține un exces pentru a permite prelevarea a 150 mg (1,5 ml). Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți Nu este necesară ajustarea dozei la adolescenții cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg (vezi pct. 5.2). Siguranța și eficacitatea EVUSHELD la copiii cu vârsta sub 12 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Pentru injecție intramusculară. Tixagevimab și cilgavimab trebuie administrate sub formă de două injecții intramusculare, secvențiale, separate, în locuri de injectare diferite, în doi mușchi diferiți, de preferat în mușchii gluteali. Indicație Doza de EVUSHELD tixagevimab + cilgavimab Doza de anticorpi Numărul necesar de flacoane a Volumul de extras din flacon Profilaxie înainte de expunere 150 mg + 150 mg (1 cutie de EVUSHELD) tixagevimab 150 mg 1 flacon (capac gri închis) 1,5 ml cilgavimab 150 mg 1 flacon (capac alb) 1,5 ml Tratament 300 mg + 300 mg (2 cutii de EVUSHELD) tixagevimab 300 mg 2 flacoane (capac gri închis) 3,0 ml cilgavimab 300 mg 2 flacoane (capac alb) 3,0 ml 4 Fiecare cutie conține două flacoane: • tixagevimab soluție injectabilă (capac gri închis); • cilgavimab soluție injectabilă (capac alb). Pentru instrucţiuni privind manipularea medicamentului înainte de administrare vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie Reacții de hipersensibilitate grave, inclusiv anafilaxie, au fost raportate în urma administrării EVUSHELD (vezi pct. 4.8). Dacă apar semne și simptome ale unei reacții de hipersensibilitate semnificative clinic sau anafilaxie, se întrerupe imediat administrarea și se inițiază tratament medicamentos adecvat și/sau terapie de susținere. Evenimente cardiovasculare și/sau tromboembolice În studiul PROVENT, mai mulți participanți din brațul de tratament cu EVUSHELD au prezentat evenimente adverse cardiovasculare sau tromboembolice grave, în comparație cu cei din brațul cu administrare de placebo (1,6% față de 0,9%). Majoritatea participanților au avut factori de risc cardiovascular și/sau istoric de boală cardiovasculară, care ar putea explica apariția unor astfel de evenimente. Nu a fost stabilită o relație cauzală între EVUSHELD și aceste evenimente. Riscurile și beneficiile trebuie luate în considerare înainte de a iniția administrarea EVUSHELD la persoanele cu risc crescut de evenimente cardiovasculare sau tromboembolice. Pacienții trebuie informați cu privire la semnele sau simptomele care sugerează un eveniment cardiovascular (în special dureri toracice, dispnee, stare generală de rău, stare confuzională sau leșin) și să solicite imediat asistență medicală dacă apar astfel de simptome. Tulburări de coagulare cu sângerare semnificativă clinic Ca în cazul oricăror alte injecții intramusculare, EVUSHELD trebuie administrat cu prudență la pacienții cu trombocitopenie sau cu orice tulburare de coagulare. Rezistența antivirală Studiile clinice cu EVUSHELD au fost efectuate când variantele Alpha, Beta, Gamma și Delta erau predominante. Variantele virale SARS-CoV-2 circulante pot fi asociate cu rezistența la anticorpi monoclonali, cum sunt tixagevimab și cilgavimab. Activitatea de neutralizare in vitro a EVUSHELD împotriva variantelor virale SARS-CoV-2 este prezentată în Tabelul 3 (vezi pct. 5.1). Pacienții cărora li s-a administrat profilactic EVUSHELD trebuie informați cu privire la potențialul de apariție a infecțiilor post-vaccinare. 5 Durata protecției pentru variantele la care s-a observat o reducere a activității de neutralizare in vitro este incertă. Pacienții trebuie instruiți să solicite imediat sfatul medicului dacă apar semne sau simptome ale COVID-19 (cele mai frecvente simptome includ febră, tuse, oboseală și pierderea gustului sau a mirosului; cele mai grave simptome includ dificultăți la respirație sau scurtare a respirației, pierderea vorbirii sau mobilității, sau confuzie și durere în piept). Deciziile privind utilizarea EVUSHELD pentru tratamentul COVID-19 trebuie să ia în considerare ce se cunoaște despre caracteristicile variantelor virale SARS-CoV-2 circulante, inclusiv prevalența geografică. Vaccinuri COVID-19 Profilaxia pre-expunere cu EVUSHELD nu este un substitut pentru vaccinarea persoanelor pentru care se recomandă vaccinarea COVID-19. Excipient cu efect cunoscut Acest medicament conține 0,6 mg polisorbat 80 în fiecare flacon de tixagevimab și în fiecare flacon de cilgavimab. Polisorbații pot provoca reacții alergice. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Interacțiuni farmacocinetice Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile la om. Nu este de așteptat ca EVUSHELD să fie metabolizat prin intermediul enzimelor hepatice sau să fie eliminat renal. Tixagevimab și cilgavimab nu sunt excretate renal sau metabolizate de enzimele citocromului P450 (CYP); prin urmare, interacțiunile cu medicamente care sunt excretate renal sau care sunt substraturi, inductori sau inhibitori ai enzimelor CYP sunt puțin probabile. Pe baza modelului farmacocinetic (FC), vaccinarea pentru COVID-19 după administrarea EVUSHELD nu a avut niciun impact relevant clinic asupra clearance-ului EVUSHELD. Pe baza modelului FC, statusul de imunitate compromisă nu a avut niciun impact clinic relevant asupra clearance-ului EVUSHELD. Interacțiuni farmacodinamice Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile la om. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu există date sau există date limitate cu privire la utilizarea tixagevimab și cilgavimab la femeile gravide. Nu au fost efectuate studii non-clinice de toxicitate asupra funcției de reproducere cu tixagevimab și cilgavimab (vezi pct. 5.3). În studiile de reactivitate tisulară încrucișată efectuate cu tixagevimab și cilgavimab folosind țesuturi fetale umane nu a fost detectată nicio legătură de interes clinic. Se știe că anticorpii umani de tip imunoglobulina G1 (IgG1) traversează placenta, prin urmare tixagevimab și cilgavimab au potențialul de a fi transferați de la mamă la făt. Nu se cunoaște beneficiul sau riscul potențial al tratamentului pentru făt, în legătură cu transferul placentar al tixagevimab și cilgavimab. 6 EVUSHELD trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial pentru mamă justifică riscul potențial pentru făt. Alăptarea Nu se știe dacă tixagevimab și cilgavimab sunt excretate în laptele uman, dar se știe că IgG maternă este transferată în lapte în primele zile după naștere. Deoarece tixagevimab și cilgavimab țintesc direct proteina Spike a SARS-CoV-2 și având în vedere absorbția sistemică redusă după ingestia orală a anticorpilor, administrarea EVUSHELD în timpul alăptării poate fi luată în considerare, atunci când este indicată clinic. Fertilitatea Nu există date privind efectele tixagevimab și cilgavimab asupra fertilității la om. Efectele asupra fertilității la masculi sau femele nu au fost evaluate în studiile la animale. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje EVUSHELD nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță În total, la 4210 participanți adulți s-au administrat tixagevimab 150 mg și cilgavimab 150 mg, prin injecție intramusculară, în cadrul programului de dezvoltare a profilaxiei, de fază III (inclusiv PROVENT). Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 1%) au fost reacțiile la nivelul locului de injectare (1,6%) și de hipersensibilitate (1,0%). În total, la 452 pacienți adulți nespitalizați cu COVID-19 ușoară până la moderată s-au administrat tixagevimab 300 mg și cilgavimab 300 mg, prin injecție intramusculară, în cadrul TACKLE. Profilul general de siguranță a fost similar cu cel raportat la participanții cărora li s-au administrat tixagevimab 150 mg și cilgavimab 150 mg în studiile de profilaxie. Cea mai frecventă reacție adversă (≥ 1%) a fost reacția la locul injectării (2,4%). Lista tabelară a reacțiilor adverse Reacțiile adverse din Tabelul 2 sunt prezentate în conformitate cu sistemul de clasificare MedDRA pe aparate, sisteme și organe. Categoriile de frecvență sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). 7 Tabelul 2 Lista tabelară a reacțiilor adverse Sistemul MedDRA de clasificare pe aparate, sisteme și organe Reacție adversă Frecvență a Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate b Frecvente Anafilaxie c Rare Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Reacție în legătură cu injectarea d Mai puțin frecvente Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate Reacție la nivelul locului de injectare e Frecvente a Frecvențele se bazează pe expunerea la tixagevimab 150 mg și cilgavimab 150 mg în datele cumulate din studiile de profilaxie. b Include termenii preferați erupție cutanată tranzitorie și urticarie. c Identificate din raportările după punerea pe piață/ după autorizare (vezi pct. 4.4). d Descrierea evenimentelor raportate sub termenul preferat de reacție în legătură cu injectarea include cefalee, frisoane și roșeață, disconfort sau durere în apropierea locului unde a fost administrată injecția. e Include termenii preferați durere la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, reacție la nivelul locului de injectare și indurație la nivelul locului de injectare. Copii și adolescenți Nu sunt disponibile date pentru copii și adolescenți cu vârsta <18 ani (vezi pct. 4.2 și 5.2). Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Nu există un tratament specific în cazul de supradozaj cu tixagevimab și cilgavimab. Tratamentul supradozajului trebuie să includă măsuri generale de susținere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale și observarea stării clinice a pacientului. În cadrul studiilor clinice, au fost administrate intramuscular doze de până la 300 mg tixagevimab și 300 mg cilgavimab și intravenos doze de până la 1500 mg de tixagevimab și 1500 mg cilgavimab, fără toxicitate limitativă pentru doză. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: ser imun și imunoglobuline, anticorpi monoclonali antivirali, codul ATC: J06BD03 Mecanism de acțiune Tixagevimab și cilgavimab sunt doi anticorpi monoclonali IgG1 umani recombinanți, cu substituții de aminoacizi în regiunile Fc efectuate pentru a prelungi timpul de înjumătățire plasmatică al anticorpilor și pentru a reduce funcția efectoare a anticorpilor și riscul potențial de intensificare a bolii dependentă de anticorpi (vezi pct. 5.3). Tixagevimab și cilgavimab se pot lega simultan de regiuni care nu se suprapun din domeniul de legare al receptorului glicoproteinei Spike (RBD) al SARS-CoV-2. Tixagevimab, cilgavimab și combinația acestora se leagă de glicoproteina Spike cu constante de 8 disociere la echilibru K D = 2,76 pM, 13,0 pM și, respectiv, 13,7 pM, blocând interacțiunea acesteia cu receptorul ECA2 uman, ceea ce duce la blocarea pătrunderii virusului. Tixagevimab, cilgavimab și combinația acestora au blocat legarea RBD la receptorul ECA2 uman cu valori CI 50 de 0,32 nM (48 ng/ml), 0,53 nM (80 ng/ml) și, respectiv, 0,43 nM (65 ng/ml). Activitate antivirală Într-un test de neutralizare a virusului SARS-CoV-2 efectuat pe celule Vero E6, tixagevimab, cilgavimab și combinația acestora au neutralizat SARS-CoV-2 (cultură USA-WA1/2020) cu valori EC 50 de 60,7 pM (9 ng/ml), 211,5 pM (32 ng/ml) și, respectiv, 65,9 pM (10 ng/m). Aceste valori in vitro se corelează cu concentrații plasmatice eficiente clinic in vivo de EVUSHELD de 2,2 μg/ml . Rezistența antivirală SARS-CoV-2 sau virusul stomatitei veziculare recombinant care codifică glicoproteina Spike a SARS- CoV-2 (pseudovirus) au fost incubate pe culturi celulare în serie în prezența tixagevimab sau cilgavimab separat sau tixagevimab și cilgavimab în combinație. Au fost identificate variante de scăpare în urma incubării cu cilgavimab, dar nu și cu tixagevimab sau cu tixagevimab și cilgavimab în combinație. În analizele de neutralizare care utilizează pseudovirusuri recombinante SARS-CoV-2 cu substituții individuale ale glicoproteinei Spike identificate în SARS-CoV-2 circulant, variantele cu sensibilitate redusă la tixagevimab în monoterapie au inclus cele cu F486S (>600 ori) și F486V (121- până la 149 ori) iar variantele cu sensibilitate redusă la cilgavimab în monoterapie le-au inclus pe cele cu R346I (>200 ori), K444E (>200 ori), K444Q (>200 ori) și K444R (>200 ori). Activitatea de neutralizare a EVUSHELD împotriva pseudovirusului și/sau a tulpinilor variantei virusului viu SARS-CoV-2 este prezentată în Tabelul 3. Este în curs de desfășurare colectarea datelor pentru a înțelege mai bine modul în care reducerile mici de activitate observate în testele cu SARS-CoV-2 autentic sau în testele cu VLP pseudotipat pot fi corelate cu rezultatele clinice. Tabelul 3 Date privind neutralizarea pseudovirusului și a virusului autentic SARS-CoV- 2 pentru substituții ale variantei SARS-CoV-2 cu tixagevimab și cilgavimab administrate în combinație Linia celulară Pango cu substituții ale glicoproteinei spike Substituțiile RBD caracteristice testate Reducerea susceptibilității a CI 50 (ng/ml) Pseudovirus b Virus viu c Pseudovirus b Virus viu c Variante care au provocat îngrijorare B.1.1.7 (Alfa, Marea Britanie) N501Y 1,0-5,2 0,5-1,4 1,1-9,0 4-39,5 B.1.351 (Beta, Africa de Sud) K417N:E484K:N501Y 2,5-5,5 0,9-3,8 5,6-11,4 6,5-256 P.1 (Gamma, Brazilia) K417T:E484K:N501Y 0,8-1,7 0,4-2,0 1,8-2,7 3,2-8 B.1.617.2 (Delta, India) L452R:T478K 1-1,2 0,6-1,0 1,9-2,2 3-7,5 9 AY.1/AY.2 (Delta [+K417N], India) K417N:L452R:T478K 1,0 ND 1,9 ND B.1.1.529 Omicron, BA.1 (Botswana) G339D:S371L:S373P: S375F:K417N:N440K: G446S:S477N:T478K: E484A:Q493R:G496S: Q489R:N501Y:Y505H 132-183 d 12-30 d 51-277 d 147-278 d Omicron BA.1.1 (în mai multe țări) G339D:R346K:S371L: S373P: S375F:K417N: N440K:G446S:S477N: T478K:E484A:Q493R: G496S:Q489R:N501Y: Y505H 424 d 176 d 466 d 1147 d Omicron BA.2 (în mai multe țări) G339D:S371F:S373P: S375F:T376A:D405N: R408S:K417N:N440K: S477N: T478K:E484A: Q493R:Q498R:N501Y: Y505H:H655Y:N679K :P681H:N764K 3,2 5,4 9,8 35 Omicron BA.2.12.1 (Statele Unite ale Americii) G339D:S371F:S373P: S375F:T376A:D405N: R408S:K417N:N440K: L452Q:S477N:T478K: E484A:Q493R:Q498R: N501Y: Y505H 5 ND 10,7 ND Omicron BA.2.75 (India) G339H:S371F:S373P: S375F:T376A:D405N: R408S:K417N:N440K: G446S:N460K:S477N: T478K:E484A:Q498R: N501Y:Y505H 2,4-15 ND 1,2-14 ND Omicron BA.2.75.2 (India) BA.2.75:R346T:F486S >5000 e ND >10000 e ND Omicron BA.3 (în mai multe țări) G339D:S371F:S373P: S375F:D405N:K417N: N440K:G446S:S477N: T478K:E484A:Q493R: Q498R:N501Y:Y505H 16 ND 34,5 ND Omicron BA.4 (în mai multe țări) G339D:S371F:S373P: S375F:T376A:D405N: R408S:K417N:N440K: L452R:S477N:T478K: E484A:F486V:Q498R: N501Y:Y505H 33-65 d ND 65-69,4 d ND Omicron BA.4.6 (Statele Unite ale Americii) G339D:R346T:S371F: S373P:S375F:T376A: D405N:R408S:K417N: N440K:L452R:S477N: T478K:E484A:F486V: Q498R:N501Y:Y505H >1000 e ND >1000 e ND 10 Omicron BA.5 (în mai multe țări) G339D:S371F:S373P: S375F:T376A:D405N: R408S:K417N:N440K: L452R:S477N:T478K: E484A:F486V:Q498R: N501Y:Y505H 33-65 d 2,8-16 d 65-69,4 d 56,6-229 d Omicron BF.7 (Statele Unite ale Americii/Belgia) BA.4:R346T >5000 e ND >10000 e ND Omicron BJ.1 (în mai multe țări) G339H:R346T:L368I: S371F:S373P:S375F: T376A:D405N:R408S: K417N:N440K:V445P: G446S:S477N:T478K: V483A:E484A:F490V: Q493R:Q498R:N501Y: Y505H 228-424 ND 228-848 ND Omicron BQ.1 (Nigeria) BA.5:K444T:N460K >2000 e ND >10000 e ND Omicron BQ.1.1 (în mai multe țări) BA.5:R346T:K444T:N 460K >2000 e ND >10000 e ND Omicron BN.1 (în mai multe țări) G339D:R346T:K356T: S371F:S373P:S375F:D 405N:R408S:K417N:N 440K:G446S: N460K:S477N:T478K: E484A:F490S:Q493R: Q498R:Y505H 68 ND 61-68 ND Omicron XBB (în mai multe țări) G339H:R346T:L368I:S 371F:S373P:S375F:T3 76A:D405N:R408S:K4 17N:N440K: V445P:G446S:N460K: S477N:T478K:E484A: F486S:F490S:Q498R: N501Y:Y505H >1400 e ND >1600 e ND XBB.1 (în mai multe țări) T19I:del24-26:A27S:V 83A: G142D:Y144-:H146Q: Q183E:V213E:G252V: G339H: R346T:L368I:S371F:S 373P: S375F:T376A:D405N: R408S:K417N:N440K: V445P: G446S:N460K:S477N: T478K:E484A:F486S: F490S:Q498R:N501Y: Y505H:D614G: H655Y:N679K:P681H: N764K:D796Y:Q954H : N969K >5000 e ND >10000 e ND 11 Omicron XBB.1.5 (în mai multe țări) G339H:R346T:L368I: S371F:S373P:S375F: T376A:D405N:R408S: K417N:N440K:V445P: G446S:N460K:S477N: T478K:E484A:F486S: F490S:Q498R:N501Y: Y505H >5000 e ND >10000 e ND Omicron XBB.1.16 (India) T19I:del24-26:A27S:V 83A: G142D:Y144-:H146Q: E180V:Q183E:V213E: G252V: G339H:R346T:L368I:S 371F:S373P:S375F:T3 76A:D405N:R408S:K4 17N:N440K: V445P:G446S:N460K: S477N:T478R:E484A: F486P:F490S:Q498R: N501Y:Y505H: D614G:H655Y:N679K :P681H:N764K:D796Y :Q954H: N969K >5000 e ND >10000 e ND Omicron XBB.1.5.10/EG.5 (în mai multe țări) XBB.1.5:F456L >5000 e ND >10000 e ND Omicron EG.5.1 (în mai multe țări) XBB.1.5:Q52H:F456L >5000 e ND >10000 e ND Omicron BA.2.86 (în mai multe țări) T19I:R21T:L24-:P25-: P26-:A27S:S50L:H69- :V70-:V127F:G142D: Y144-:F157S:R158G: N211- :L212I:V213G:L216F: H245N:A264D:I332V: G339H: K356T:S371F:S373P:S 375F:T376A:R403K:D 405N: R408S:K417N:N440K: V445H:G446S:N450D: L452W:N460K:S477N : T478K:N481K:V483-: E484K:F486P:Q498R: N501Y: Y505H:E554K:A570V: D614G:P621S:H655Y: I670V:N679K:P681R: N764K: D796Y:S939F:Q954H: N969K:P1143L >5000 e ND >10000 e ND 12 a Intervalul de potență redusă in vitro pentru mai multe seturi de substituții concomitente și/sau laboratoare de testare care realizează analize în scop de cercetare; modificarea variației medii a concentrației inhibitorii maxime de înjumătățire (CI 50 ) a anticorpului monoclonal necesară pentru reducerea cu 50% a infecției, comparativ cu tulpina de referință de tip sălbatic. b Au fost testate pseudovirusuri care exprimă o variantă completă a glicoproteinei Spike specifice SARS- CoV-2 și substituții individuale caracteristice glicoproteinei Spike, cu excepția L452Q, inclusiv Alfa (+L455F, E484K, F490S, Q493R și/sau S494P) și Delta (+K417N), care conțin substituții RBD suplimentare indicate, care nu mai sunt detectate sau sunt detectate la niveluri extrem de reduse în cadrul acestor linii celulare. c A fost testat SARS-CoV-2 autentic care exprimă varianta completă a glicoproteinei Spike, inclusiv Alfa (+E484K sau S494P) care prezintă substituții RBD suplimentare indicate, care nu mai sunt detectate sau sunt detectate la niveluri extrem de reduse în cadrul acestor linii celulare. d Durata protecției împotriva acestei variante este incertă. e Împreună, tixagevimab și cilgavimab, este puțin probabil să fie activi împotriva acestei variante. ND, nedeterminat; RBD, domeniul de legare a receptorilor. Nu se cunoaște modul în care datele de sensibilitate privind neutralizarea pseudovirusului sau SARS- CoV-2 autentic se corelează cu rezultatele clinice. În studiul PROVENT, datele de secvențiere colectate la vizitele în legătură cu boala au fost disponibile pentru 21 de participanți cu COVID-19 simptomatic (7 tratați cu tixagevimab și cilgavimab și 14 la care s-a administrat placebo). La o fracție de alele ≥25%, cele mai frecvent observate variante de îngrijorare sau variante de interes au fost Alfa (5 evenimente în total; toate în grupul la care s-a administrat placebo) și Delta (7 evenimente în total; 6 în grupul la care s-a administrat placebo și 1 în grupul de tratament cu EVUSHELD), fiind observate, de asemenea, 7 secvențe de tulpini ancestrale (3 în grupul la care s-a administrat placebo și 4 în grupul de tratament cu EVUSHELD). Este posibil ca variantele asociate rezistenței la tixagevimab și cilgavimab administrate în combinație să prezinte rezistență încrucișată la alți anticorpi monoclonali care vizează RBD al SARS-CoV-2. Administrarea de tixagevimab și cilgavimab în combinație a păstrat activitatea împotriva pseudovirusurilor care conțin substituții individuale ale glicoproteinei Spike a SARS-CoV-2 (E484D/K/Q, F490S, Q493R, S494P, K417E/N, D420N, K444Q, V445A, Y453F, L455F, Omicron JN.1 (în mai multe țări) T19I:R21T:L24-:P25-: P26-: A27S:S50L:H69-:V70- : V127F:G142D:Y144-: F157S:R158G:N211-:L 212I:V213G:L216F:H2 45N:A264D:I332V:G3 39H:K356T:S371F:S37 3P:S375F:T376A:R403 K: D405N:R408S:K417N: N440K:V445H:G446S: N450D:L452W:L455S: N460K:S477N:T478K: N481K:V483-:E484K: F486P:Q498R:N501Y: Y505H: E554K:A570V:D614G: P621S:H655Y:I670V: N679K: P681R:N764K:D796Y: S939F:Q954H:N969K: P1143L >5000 e ND >10000 e ND 13 N460K/S/T, F486V și Q493K) identificate în variantele de evitare a neutralizării ale altor anticorpi monoclonali împotriva RBD a glicoproteinei Spike a SARS-CoV-2. În studiul TACKLE au fost disponibile date de secvențiere la vizitele inițiale pentru 749 participanți (382 tratați cu tixagevimab și cilgavimab și 367 la care s-a administrat placebo). La o fracție de alele ≥25%, proporția participanților infectați cu variante de îngrijorare sau variante de interes a fost echilibrată în grupurile de studiu, incluzând participanții cu variante Alfa, Beta, Gama, Delta, Lambda și Mu. Efecte farmacodinamice În studiul PROVENT, în urma administrării intramusculare a unei doze de 150 mg tixagevimab și 150 mg cilgavimab, în ziua 8, 29, 58, 92, 183 și 366, GMT ale anticorpilor neutralizanți au fost de 19, 23, 18, 14, 6 și, respectiv, 3 ori mai mari decât GMT măsurate în plasma pacienților cu COVID-19 aflați în convalescență (GMT= 30,8). În studiul TACKLE, în urma administrării intramusculare a unei singure doze de 300 mg tixagevimab și 300 mg cilgavimab, a fost observată o creștere de peste 5 ori a GMT a anticorpilor neutralizanți în grupul de tratament cu EVUSHELD până în ziua 169 comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo: creștere de 16, 14, 22, 18 și 5,3 ori comparativ cu placebo în ziua 6, 15, 29, 85 și, respectiv, 169. Imunogenitate În studiul PROVENT, după administrarea unei singure doze de EVUSHELD (150 mg tixagevimab și 150 mg cilgavimab) au fost detectați anticorpi determinați de administrarea tratamentului anti- tixagevimab, anti-cilgavimab și anti-EVUSHELD la 7,6% (234/3085), 11,3% (341/3024) și 13,1% (403/3086) dintre participanții la care s-a administrat EVUSHELD și care au putut fi evaluați pentru ADA. În studiul TACKLE, după o singură doză EVUSHELD (300 mg tixagevimab și 300 mg cilgavimab), au fost detectați anticorpi anti-tixagevimab, anti-cilgavimab și anti-EVUSHELD apăruți în legătură cu tratamentul la 7,3% (27/372), 12,7% (46/363) și 14,5% (54/373) dintre participanții evaluabili cu ADA. Nu au fost observate dovezi ale asocierii ADA cu vreun impact asupra FC sau siguranței. Eficacitate clinică Profilaxia COVID-19 PROVENT a fost un studiu clinic de fază III, randomizat (2:1), dublu-orb, controlat cu placebo, care a evaluat EVUSHELD în profilaxia COVID-19 pre-expunere la persoane adulte cu vârsta ≥18 ani. Participanții înrolați au fost considerați ca având un risc crescut de răspuns inadecvat la imunizarea activă (din cauza vârstei ≥60 de ani, comorbidităților, bolilor cronice preexistente, statusului de imunitate compromisă sau intoleranței la vaccinare) sau un risc crescut de infectare cu SARS-CoV-2 (din cauza locului sau a circumstanțelor în care se aflau la momentul înrolării, de exemplu, personal din domeniul sănătății, inclusiv personalul din centrele de îngrijire pe termen lung, cei care lucrează în medii industriale cu risc crescut sau cei care locuiesc în zone cu densitate ridicată a populației, inclusiv studenții din cămine și personalul din unitățile militare). Participanților li s-au administrat dozele de 150 mg tixagevimab și 150 mg cilgavimab sau placebo, sub forma a două injecții intramusculare. Din studiu au fost excluși participanții cu antecedente de infecție cu SARS-CoV-2 confirmată în laborator sau cu titru pozitiv al anticorpilor anti-SARS-CoV-2 la screening. Datele demografice inițiale au fost bine echilibrate între brațele de tratament cu EVUSHELD și cel cu administrare de placebo. Vârsta mediană a fost 57 de ani (cu 24% dintre participanți cu vârsta de 65 de ani sau peste și 4% dintre participanți cu vârsta de 75 de ani sau peste), 46% dintre participanți au fost femei, 73% au fost caucazieni, 3% au fost asiatici, 17% au fost negri/afro-americani și 15% au fost 14 hispanici/latino. Dintre cei 5197 de participanți, 78% aveau comorbidități sau caracteristici inițiale asociate cu un risc crescut de COVID-19 severă, inclusiv obezitate (42%), diabet zaharat (14%), boală cardiovasculară (8%), cancer, inclusiv istoric de cancer (7%), boală pulmonară obstructivă cronică (5%), boală renală cronică (5%), boală hepatică cronică (5%), utilizarea de medicamente imunosupresoare (3%) și boală imunosupresoare (<1%). Analiza primară a inclus 5172 de participanți cu rezultat negativ la testul RT-PCR pentru SARS-CoV- 2 la momentul inițial, dintre care la 3441 s-a administrat EVUSHELD și la 1731 s-a administrat placebo. EVUSHELD a redus semnificativ (valoare p <0,001) riscul de boală simptomatică cu rezultat pozitiv la testul RT-PCR pentru SARS-CoV-2 (COVID-19), în comparație cu placebo (Tabelul 4). Durata mediană de urmărire după administrare a fost de 83 de zile. Tabelul 4 Incidența COVID-19 N Număr de evenimente a , n (%) Reducerea riscului relativ, % (IÎ 95%) EVUSHELD b 3441 8 (0,2%) 77% (46, 90) Placebo 1731 17 (1,0%) IÎ = interval de încredere, N = numărul de pacienți care au participat la analiză. a Criteriul principal de evaluare, un participant a fost definit ca fiind un caz de COVID-19 dacă primele simptome cu rezultat pozitiv la textul RT-PCR pentru SARS-CoV-2 au apărut după administrare și înainte de ziua 183. b 150 mg tixagevimab și 150 mg cilgavimab. Eficacitatea a fost consecventă în subgrupurile predefinite, inclusiv în ceea ce privește vârsta, sexul, etnia și comorbiditățile inițiale sau caracteristicile asociate cu un risc crescut de boală COVID-19 severă. În rândul participanților la care s-a administrat EVUSHELD nu au existat evenimente severe/critice asociate COVID-19 (definite ca boală simptomatică cu rezultat pozitiv la testul RT-PCR pentru SARS-CoV-2, cel puțin cu pneumonie [febră, tuse, tahipnee sau dispnee și infiltrate pulmonare] sau hipoxie [SpO 2 <90% în aerul respirat și/sau detresă respiratorie severă] și un scor de 5 sau mai mare pe Scala OMS a progresiei clinice), față de un eveniment (0,1%) apărut în grupul la care s-a administrat placebo. A fost stabilit un moment suplimentar limită pentru colectarea datelor pentru a furniza analize post- hoc actualizate privind siguranța și eficacitatea; durata mediană de urmărire a fost de 6,5 luni pentru participanții din ambele brațe, de tratament cu EVUSHELD și administrare de placebo. Reducerea riscului relativ de boală simptomatică cu rezultat pozitiv la testul RT-PCR pentru SARS-CoV-2 a fost de 83% (IÎ 95% 66, 91), cu 11/3 441 (0,3%) evenimente în brațul de tratament cu EVUSHELD și 31/1 731 (1,8%) evenimente în brațul cu administrare de placebo, a se vedea Figura 1). În rândul participanților tratați cu EVUSHELD nu au existat evenimente severe/critice de COVID-19, comparativ cu cinci evenimente în rândul participanților la care s-a administrat placebo. În analizele exploratorii ale tuturor participanților cărora li s-a administrat EVUSHELD sau placebo, inclusiv a celor 25 participanți care ulterior că au fost depistați ca aveau test SARS-CoV-2 RT-PCR pozitiv la momentul inițial, reducerea riscului relativ de boală simptomatică cu test SARS CoV 2 RT PCR pozitiv a fost de 78% (IÎ 95% 59, 88), cu 14/3 460 (0,4%) evenimente în brațul de tratament cu EVUSHELD și 31/1 737 (1,8%) evenimente în brațul cu administrare de placebo, la o urmărire mediană de 6,5 luni. 15 Figura 1 Kaplan Meier: Incidența cumulativă a bolii COVID-19 simptomatice Variantele predominante ale SARS-CoV-2 aflate în circulație în perioada de timp reprezentată în figura 1 au fost Alfa, Beta, Gama, Epsilon și Delta. Pe baza incidenței evenimentelor care fac parte din criteriul principal de evaluare, durata eficacității a fost de 6 luni. Tratamentul COVID-19 ușoară până la moderată TACKLE a fost un studiu clinic de fază III, randomizat (1:1), dublu-orb, controlat cu placebo, care a studiat EVUSHELD pentru tratamentul pacienților adulți cu COVID-19 ușoară până la moderată. În studiu au fost înrolate persoane care nu au fost vaccinate pentru COVID-19, care nu au fost spitalizate pentru efectuarea tratamentului COVID-19 și care prezentau cel puțin 1 sau mai multe simptome de COVID-19, cu severitate cel puțin ușoară. Tratamentul a fost inițiat în decurs de 3 zile de la obținerea rezultatului pozitiv pentru infecție virală cu SARS-CoV-2 și în ≤7 zile de la debutul simptomelor de COVID-19. Pacienților li s-a administrat tratamentul standard împreună cu tixagevimab 300 mg și cilgavimab 300 mg (N = 413) sau placebo (N = 421), utilizate sub forma a două injecții intramusculare separate. Participanții au fost stratificați în funcție de timpul de la debutul simptomelor (≤5 zile versus >5 zile) și de riscul de evoluție la COVID-19 severă (risc crescut versus risc scăzut). Caracteristicile demografice și caracteristicile bolii au fost bine echilibrate între grupurile cu tratament și administrare de placebo. La momentul inițial, vârsta mediană a fost de 46 de ani (cu 13% dintre subiecți în vârstă de 65 de ani sau peste), 50% dintre participanți erau de sex feminin, 62% erau caucazieni, 5,6% erau asiatici, 4,0% erau afro-americani și 52% erau hispanici/latino. Majoritatea participanților (84%) au fost sero-negativi la momentul inițial, iar 90% au fost considerați ca având risc mai mare de progresie la COVID-19 severă, definit prin vârsta de 65 de ani sau peste la momentul randomizării sau vârsta <65 de ani și cel puțin o afecțiune medicală sau alt factor care îi clasifica ca fiind cu risc mai mare de progresie la COVID-19 severă. Comorbiditățile cu risc crescut au inclus: obezitate (IMC ≥ 30) (43%), fumător (actual sau anterior) (40%), hipertensiune arterială (28%), boli pulmonare cronice sau astm bronșic moderat sau sever (12%), diabet zaharat (12%), boli cardiovasculare (inclusiv antecedente de accident vascular cerebral) (9%), status de imunocompromis (din cauza transplantului de organ solid, transfuziilor de sânge sau transplantului de măduvă osoasă, imunodeficiențelor, infecției cu HIV, utilizării de corticosteroizi sau altor medicamente imunosupresoare) (5%), cancer (4%), boală cronică de rinichi (2%) sau afectare hepatică cronică (2%). La momentul inițial, 88% dintre pacienți aveau scor 2 și 12% aveau scor 3 pe scala OMS de progresie clinică a COVID-19, durata mediană a simptomelor înainte de tratament fiind de 5 zile. Număr de participanți la risc EVUSHELD Placebo 150 mg tixagevimab + 150 mg cilgavimab Placebo Timp (zile) Incidență cumulativă (%) 16 Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost un criteriu compus din progresia la COVID-19 severă sau deces de orice cauză până în Ziua 29 la participanții care au utilizat tratament în decurs de 7 zile de la debutul simptomelor și care nu au fost spitalizați la momentul inițial. COVID-19 severă a fost caracterizată fie prin pneumonie (febră, tuse, tahipnee sau dispnee și infiltrate pulmonare observate la radiografia toracică sau la tomografia computerizată pulmonară), fie prin hipoxemie (SpO 2 <90% în aerul respirat și/sau detresă respiratorie severă) și scor egal cu 5 sau mai mare pe scala OMS de progresie clinică a COVID-19. EVUSHELD a demonstrat reducerea semnificativă statistic a numărului de cazuri de COVID-19 severă sau de deces de orice cauză, comparativ cu placebo (Tabelul 5). Având în vedere dimensiunea mică a eșantionului, nu se poate trage nicio concluzie cu privire la eficacitatea la pacienții seropozitivi. Tabelul 5 Incidența COVID-19 severă sau a decesului de orice cauză până în Ziua 29 Populație Tratament N Număr de evenimente, n (%) Reducerea riscului relativ, % (IÎ 95% ) Valorea p a Pacienți nespitalizați cărora li s-a administrat doza la ≤7 zile de la debutul simptomelor (FASm) EVUSHELD b 407 18 (4,4%) 50% (15, 71) p = 0,010 Placebo 415 37 (8,9%) Toți participanții randomizați, inclusiv pacienții spitalizați și nespitalizați (FAS) EVUSHELD b 446 24 (5,4%) 42% (5, 64) p = 0,028 Placebo 444 41 (9,2%) IÎ = interval de încredere, N = număr de participanți incluși în analiză, FASm = set complet de analiză modificat, FAS = set complet de analiză. a. Rezultatele unui test CMH stratificate în funcție de timpul de la debutul simptomelor (≤ 5 vs. > 5 zile) și de riscul de progresie la COVID-19 severă (ridicat sau scăzut). b. 300 mg tixagevimab și 300 mg cilgavimab. Datele de răspuns lipsă nu au fost imputate. Reducerea riscului relativ a fost de 67% (IÎ 95% 31, 84) la pacienții nespitalizați cărora li s-a administrat doza în decurs de 5 zile de la debutul simptomelor (p= 0,002). Rezultatele cu privire la criteriul compus au fost determinate de incidența COVID-19 severă. Până în Ziua 29 au fost raportate 7 decese, 3 în brațul de tratament cu EVUSHELD și 4 în brațul cu administrare de placebo. Din cele 7 cazuri de deces, 2 nu au fost legate de COVID-19. Ambele au fost în grupul de tratament cu EVUSHELD și au fost luate în calcul pentru criteriul principal compus. Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu EVUSHELD la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în profilaxia și tratamentul bolii COVID-19 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Farmacocinetica tixagevimab și a cilgavimab este comparabilă, liniară și proporțională cu doza în intervalul de valori de doze cuprinse între 150 mg tixagevimab și 150 mg cilgavimab și 1500 mg tixagevimab și 1500 mg cilgavimab, după o singură administrare intravenoasă. Analiza datelor de FC populațională de la voluntarii sănătoși și pacienții înrolați în trei studii de fază III, care au evaluat tixagevimab și cilgavimab ca profilaxie pre-expunere (PROVENT), profilaxie post-expunere (STORMCHASER) și tratamentul pacienților adulți cu infecție COVID-19 ușoară sau moderată 17 (TACKLE), precum și datele din alte cinci studii suplimentare de fază I și II în care s-au administrat intramuscular doze cuprinse între 300 mg (150 mg tixagevimab și 150 mg cilgavimab) și 600 mg (300 mg tixagevimab și 300 mg cilgavimab) și intravenos doze cuprinse între 300 mg (150 mg tixagevimab și 150 mg cilgavimab) și 3000 mg (1500 mg tixagevimab și 1500 mg cilgavimab) susține acțiunea tratamentului cu tixagevimab, cilgavimab și EVUSHELD proporțională cu doza. Absorbție Pe baza modelului de FC populațională, după administrarea intramusculară a unei singure doze de 150 mg tixagevimab și 150 mg cilgavimab, valoarea mediană predictibilă (interval de predictibilitate [IP] 90%) a concentrației plasmatice maxime (C max ) pentru EVUSHELD a fost 26,9 μg/ml (IP 90%: 12,6-53,7), timpul median în care a fost atins C max (T max ) fiind de 19 zile (IP 90%: 5-45). După o singură doză de 300 mg tixagevimab și 300 mg cilgavimab administrată intramuscular, C max predictibilă pentru EVUSHELD a fost 53,9 μg/ml (IP 90%: 25,2-107,3), care a fost atinsă după un T max median de 19 zile (IP 90%: 5-46). Biodisponibilitatea absolută estimată a fost 67,1% pentru EVUSHELD, 61,5% pentru tixagevimab și 65,8% pentru cilgavimab. Distribuție Pe baza modelului FC, volumul central de distribuție a fost 3,17 l pentru tixagevimab și 3,52 l pentru cilgavimab. Volumul periferic de distribuție a fost 1,77 l pentru tixagevimab și 1,82 l pentru cilgavimab. Metabolizare Se așteaptă ca tixagevimab și cilgavimab să fie degradate în peptide de dimensiuni mici și aminoacizii componenți, prin căi catabolice, similar anticorpilor IgG endogeni. Eliminare Clearance-ul (Cl) median (IÎ 95%) a fost de 0,050 (0,049-0,052) l/zi pentru EVUSHELD, 0,046 (0,044-0,047) l/zi pentru tixagevimab și de 0,052 (0,049-0,054) l/zi pentru cilgavimab, cu variabilitate interindividuală de 43%, 41% și, respectiv, 44%. Valoarea mediană estimată (a 5-a și a 95-a percentilă) a timpului de înjumătățire plasmatică terminal prin eliminare a fost de 79 (46-101) de zile pentru EVUSHELD, 81 (49-106) de zile pentru tixagevimab și de 78 (49-97) de zile pentru cilgavimab. În urma administrării intramusculare a unei singure doze de 150 mg tixagevimab și 150 mg cilgavimab, concentrația plasmatică mediană predictibilă de EVUSHELD a fost de 24,5 μg/ml (IP 90%: 11,8-44,8) în ziua 29 și 6,2 μg/ml (IP 90%: 1,8-14,7) în ziua 183. În urma administrării intramusculare a unei singure doze de 300 mg tixagevimab și 300 mg cilgavimab, concentrația plasmatică mediană prezisă de EVUSHELD a fost de 49,1 μg/ml (IP 90%: 23,6-89,5) în ziua 29 și 12,5 μg/ml (IP 90%: 3,6-29,3) în ziua 183. Nu a existat nicio diferență relevantă clinic privind clearance-ul tixagevimab sau cilgavimab între participanții cu COVID-19 înrolați în studiul TACKLE și cei înrolați în studiile de profilaxie. Grupe speciale de pacienți Insuficiență renală Nu au fost efectuate studii specifice pentru a evalua efectele insuficienței renale asupra farmacocineticii tixagevimab și cilgavimab. 18 Tixagevimab și cilgavimab nu sunt eliminate intacte în urină, astfel că nu se așteaptă ca insuficiența renală să afecteze semnificativ expunerea la tixagevimab și cilgavimab. În mod similar, nu se așteaptă ca dializa să aibă un impact asupra proprietățiilor farmacocinetice ale tixagevimab și cilgavimab. Pe baza analizei FC populaționale, nu există nicio diferență în ceea ce privește clearance-ul tixagevimab și cilgavimab la pacienții cu insuficiență renală (evaluată prin valorile inițiale ale RFG estimată și ale clearance-ului creatininei), comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. În modelul de FC populațională nu a fost inclus un număr suficient de participanți cu insuficiență renală severă pentru a putea stabili concluzii. Insuficiență hepatică Nu au fost efectuate studii specifice pentru a examina efectele insuficienței hepatice asupra proprietăților farmacocinetice ale tixagevimab și cilgavimab. Se așteaptă ca impactul insuficienței hepatice asupra FC tixagevimab și cilgavimab să fie scăzut. Se așteaptă ca tixagevimab și cilgavimab să fie catabolizate de mai multe țesuturi prin degradare proteolitică în aminoacizi și reciclare în alte proteine, prin urmare nu se așteaptă ca insuficiența hepatică să afecteze expunerea la tixagevimab și cilgavimab. Vârstnici Dintre participanții incluși în analiza datelor cumulate de FC, 17,6% (N= 871) aveau vârsta de 65 de ani și peste și 3,2% (N= 156) aveau vârsta de 75 de ani și peste. Nu există nicio diferență semnificativă clinic în ceea ce privește FC tixagevimab și cilgavimab la subiecții geriatrici (≥65 de ani), în comparație cu indivizii mai tineri. Copii și adolescenți Nu a fost evaluată FC tixagevimab și cilgavimab la persoanele cu vârsta <18 ani. Utilizând modelul și simularea FC populațională, se preconizează că schema terapeutică recomandată va avea ca rezultat expuneri serice comparabile la tixagevimab și cilgavimab la adolescenți cu vârsta de 12 ani sau peste cu greutatea de cel puțin 40 kg, similare cu cele observate la adulți, deoarece în studiile clinice care au evaluat profilaxia și tratamentul au fost incluși adulți cu greutate corporală similară. Persoane cu greutate mare Pe baza analizei FC populaționale, s-a observat o scădere a concentrației plasmatice maxime și a concentrației la 6 luni de EVUSHELD odată cu creșterea greutății corporale. Concentrația plasmatică maximă și concentrația plasmatică la 6 luni la un adult cu greutatea >108 kg (percentila 87,5) au fost estimate a fi cu aproximativ 24% mai mici, comparativ cu cele obținute la un adult cu o greutate de 81 kg (mediana). Alte grupe speciale Pe baza unei analize FC populaționale, sexul, vârsta, rasa, etnia, bolile cardiovasculare, diabetul și statusul de imunitate compromisă nu au avut niciun efect clinic relevant asupra FC tixagevimab și cilgavimab. 5.3 Date preclinice de siguranță Nu au fost efectuate studii care să evalueze carcinogeneza sau apariția mutațiilor și nici studii de toxicitate asupra funcției de reproducere cu tixagevimab și cilgavimab. Datele non-clinice nu au evidențiat niciun pericol special pentru om pe baza studiilor de legare tisulară și a unui studiu de toxicitate cu doză unică la maimuțele cynomolgus, inclusiv evaluarea datelor farmacologice de siguranță și a tolerabilității locale. Accentuarea infecției dependentă de anticorpi 19 Potențialul tixagevimab și al cilgavimab de a media pătrunderea virală dependentă de anticorpi a fost evaluat în celule Raji care exprimă FcγRII, incubate împreună cu virus recombinant pseudotipat cu glicoproteina Spike SARS-CoV-2, cu concentrații de anticorpi la un interval de 6,6 nM (1 μg/ml) până la 824 pM (125 ng/ml). Tixagevimab, cilgavimab și combinația acestora nu au mediat pătrunderea pseudovirusului în aceste celule. Potențialul de accentuare a infecției a fost evaluat, de asemenea, pe un model de SARS-CoV-2 la primate non-umanoide, prin utilizarea EVUSHELD. Administrarea intravasculară înainte de inocularea virusului a determinat ameliorarea dependentă de doză a tuturor rezultatelor măsurate (ARN viral total în plămâni sau în mucoasa nazală, niveluri virale infecțioase în plămâni pe baza măsurătorilor TCID 50 , precum și apariția leziunilor și patologiei pulmonare pe baza analizelor histologice). Nu s-a observat nicio dovadă de intensificare a bolii, la nicio doză evaluată, inclusiv la doze sub-neutralizatoare de până la 0,04 mg/kg. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Histidină Clorhidrat de histidină monohidrat Sucroză Polisorbat 80 (E 433) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilități În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate Flacon sigilat 3 ani Seringi pregătite Seringile pregătite trebuie administrate imediat. Dacă administrarea imediată nu este posibilă, timpul și condițiile de păstrare în timpul utilizării și înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească 4 ore, la 2ºC până la 25ºC. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C-8°C). A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. A nu se congela. A nu se agita. Pentru condițiile de păstrare după deschiderea flaconului și pregătirea seringilor, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Flacon cu tixagevimab 1,5 ml de soluție injectabilă într-un flacon din sticlă transparentă, închis cu un dop elastomeric din clorobutil, sigilat cu un capac rabatabil din aluminiu, de culoare gri închis. 20 Flacon cu cilgavimab 1,5 ml de soluție injectabilă într-un flacon din sticlă transparentă, închis cu un dop elastomeric din clorobutil, sigilat cu un capac rabatabil din aluminiu, de culoare albă. Mărimi de ambalaj: fiecare cutie conține 2 flacoane - 1 flacon cu tixagevimab și 1 flacon cu cilgavimab. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Instrucțiuni de manipulare Acest medicament trebuie manipulat de către un profesionist din domeniul sănătății, folosind o tehnică aseptică, pentru a asigura sterilitatea fiecărei doze. Se inspectează vizual flacoanele pentru detectarea particulelor și a modificărilor de culoare. Atât tixagevimab, cât și cilgavimab sunt soluții transparente până la opalescente, incolore până la galben pal. Se elimină flacoanele dacă soluția este tulbure, prezintă modificări de culoare sau dacă se observă particule vizibile. A nu se agita flacoanele. Fiecare doză de tixagevimab și cilgavimab trebuie extrasă separat, în două seringi, urmând a fi administrate intramuscular în doi mușchi diferiți, de preferat în mușchii gluteali. Pentru condițiile de păstrare a seringilor pregătite, vezi pct. 6.3. Orice soluție neutilizată trebuie eliminată. Eliminare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suedia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/22/1651/001 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 25 martie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe pagina de internet a Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 21 22 ANEXA II A. FABRICANTUL (FABRICANȚII) SUBSTANȚEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE ȘI FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 23 A. FABRICANTUL (FABRICANȚII) SUBSTANȚEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE ȘI FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricanților substanțelor biologic active Samsung Biologics 300, Songdo bio-daero, Yeonsu-gu, Incheon 21987, Republica Coreea Lonza Biologics 101 International Drive Portsmouth, NH 03801, SUA WuXi Biologics Co., Ltd. 108 Meiliang Road, Mashan, Binhu District, Wuxi, Jiangsu 214092, Republica Populară Chineză Numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei AstraZeneca AB Gärtunavägen, SE-152 57 Södertälje, Suedia B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală. C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) trebuie să depună primul RPAS pentru acest medicament în decurs de 6 luni după autorizare. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; 24 • la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 25 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 26 A. ETICHETAREA 27 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI EVUSHELD 150 mg + 150 mg soluție injectabilă tixagevimab + cilgavimab 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare flacon cu tixagevimab conține tixagevimab 150 mg în 1,5 ml (100 mg/ml). Fiecare flacon cu cilgavimab conține cilgavimab 150 mg în 1,5 ml (100 mg/ml). 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienți: histidină, clorhidrat de histidină monohidrat, sucroză, polisorbat 80 (E 433), apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluție injectabilă 1 flacon cu tixagevimab 1 flacon cu cilgavimab tixagevimab 150 mg/1,5 ml cilgavimab 150 mg/1,5 ml 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare intramusculară A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. 28 A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. A nu se congela. A nu se agita. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suedia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/22/1651/001 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informației în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 29 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA FLACONULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE EVUSHELD 150 mg injecție tixagevimab i.m. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 150 mg/1,5 ml 6. ALTE INFORMAȚII AstraZeneca 30 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA FLACONULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE EVUSHELD 150 mg injecție cilgavimab i.m. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 150 mg/1,5 ml 6. ALTE INFORMAȚII AstraZeneca 31 B. PROSPECTUL 32 Prospect: Informații pentru utilizator EVUSHELD 150 mg + 150 mg soluție injectabilă tixagevimab + cilgavimab Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Puteți să fiți de ajutor raportând orice reacții adverse pe care le puteți avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să vi se administreze acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. • Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. • Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. • Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este EVUSHELD și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să vi se administreze EVUSHELD 3. Cum se administrează EVUSHELD 4. Reacții adverse posibile 5. Cum se păstrează EVUSHELD 6. Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este EVUSHELD și pentru ce se utilizează EVUSHELD este compus din două substanțe active: tixagevimab și cilgavimab. Ambele sunt medicamente numite anticorpi monoclonali. Acești anticorpi sunt proteine, care se leagă de o proteină specifică SARS-CoV-2, virusul care provoacă COVID-19. Prin legarea la această proteină, aceștia împiedică virusul să pătrundă în celulele umane. EVUSHELD este utilizat pentru profilaxia (prevenția) COVID-19 la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, cu o greutate corporală de cel puțin 40 kg. EVUSHELD este utilizat pentru tratamentul adulților și adolescenților cu vârsta de 12 ani și peste, cu o greutate corporală de cel puțin 40 kg, cu COVID-19 și care: • nu au nevoie de oxigen suplimentar pentru tratamentul COVID-19 și • prezintă risc crescut ca boala să devină severă, pe baza evaluării medicului dumneavoastră. 2. Ce trebuie să știți înainte să vi se administreze EVUSHELD Nu trebuie să vi se administreze acest medicament • dacă sunteți alergic la tixagevimab, cilgavimab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Atenționări și precauții Înainte să vi se administreze EVUSHELD, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale: 33 • dacă aveți un număr scăzut de plachete sanguine (care ajută la coagularea sângelui), orice problemă de coagulare a sângelui sau luați un medicament pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge (un anticoagulant). • dacă ați avut vreodată o reacție alergică severă sau dificultăți la respirație după ce vi s-a administrat Evusheld în trecut. COVID-19 este cauzat de diferite variante ale virusului SARS-CoV-2 care se modifică în timp. EVUSHELD poate fi mai puțin eficient în prevenirea COVID-19 cauzat de unele variante decât altele. Contactați imediat medicul dumneavoastră dacă aveți simptome de COVID-19. COVID-19 afectează diferite persoane în moduri diferite: • cele mai frecvente simptome includ febră, tuse, oboseală și pierderea gustului sau a mirosului; • cele mai grave simptome includ dificultăți la respirație sau scurtare a respirației, pierderea vorbirii sau a mobilității, sau confuzie și durere în piept. Adresați-vă medicului, farmacistului sau asistentei medicale sau solicitați imediat ajutor medical: • dacă observați orice simptom al unui eveniment cardiac, cum ar fi: - durere în piept; - scurtare a respirației; - o stare generală de disconfort, stare de rău sau lipsa unei stări de bine; - stare de confuzie sau leșin. • dacă observați orice semne de reacție alergică severă, cum ar fi: - dificultăți la respirație sau la înghițire; - umflare a feței, buzelor, limbii sau gâtului; - mâncărime severă la nivelul pielii, cu erupție și înroșire a pielii sau apariția unor umflături pe piele. Copii și adolescenți EVUSHELD nu trebuie administrat copiilor cu vârsta sub 12 ani sau adolescenților cu greutatea mai mică de 40 kg. EVUSHELD împreună cu alte medicamente Adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă utilizați, ați utilizat recent sau s-ar putea să utilizați orice alte medicamente. Acest lucru este necesar deoarece nu se știe încă dacă acest medicament influențează alte medicamente sau dacă este influențat de acestea. Sarcina și alăptarea Adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă sunteți gravidă sau dacă ați putea fi gravidă. • Acest lucru este necesar deoarece nu există suficiente informații pentru a fi siguri că acest medicament poate fi utilizat în siguranță în timpul sarcinii. • Acest medicament va fi administrat numai dacă beneficiile potențiale ale tratamentului depășesc riscurile potențiale pentru mamă și copilul care nu s-a născut. Adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă alăptați. • Acest lucru este necesar deoarece nu se știe încă dacă acest medicament trece în laptele matern uman sau care ar putea fi efectele asupra copilului sau asupra producerii de lapte. • Medicul dumneavoastră vă va ajuta să decideți dacă doriți să continuați să alăptați sau să începeți tratamentul cu acest medicament. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Este puțin probabil ca EVUSHELD să vă afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 34 EVUSHELD conține polisorbat 80 Acest medicament conține 0,6 mg polisorbat 80 în fiecare flacon de tixagevimab și în fiecare flacon de cilgavimab. Polisorbații pot provoca reacții alergice. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți orice alergii cunoscute. 3. Cum se administrează EVUSHELD Doza recomandată pentru profilaxia (prevenția) înainte de expunere este de 300 de miligrame (mg), administrată sub forma a două injecții: • 150 mg de tixagevimab • 150 mg de cilgavimab Doza recomandată pentru tratamentul infecției COVID-19 ușoară până la moderată este de 600 de miligrame (mg), administrată sub forma a două injecții: • 300 mg de tixagevimab • 300 mg de cilgavimab EVUSHELD este format din două soluții separate, una conține tixagevimab și cealaltă conține cilgavimab. Acestea vă vor fi administrate de către medicul dumneavoastră sau asistenta medicală, care le va injecta pe fiecare într-un mușchi separat, de obicei câte una în mușchiul fiecărei fese. Cele 2 injecții vor fi administrate una după alta. Medicul dumneavoastră sau asistenta medicală va decide cât timp veți fi monitorizat după ce vi se administrează medicamentul. Aceasta este o măsură necesară în cazul în care veți avea orice reacții adverse. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții adverse Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • reacție de hipersensibilitate (erupție pe piele sau erupție cu înroșire și mâncărime la nivelul pielii sau apariția unor umflături pe piele) • reacție la locul injecției (durere, roșeață, mâncărime, umflături în apropierea locului unde a fost administrată injecția) Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane) • reacție legată de injecție (inclusiv durere de cap, frisoane și roșeață, disconfort sau durere în apropierea locului unde a fost administrată injecția) Rare (pot afecta până la 1 din 1000 de persoane) • reacție alergică bruscă, severă, cu dificultăți de respirație, umflătură, stări de confuzie, bătăi rapide ale inimii, transpirație și pierderea conștienței (anafilaxie) Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V*. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 35 5. Cum se păstrează EVUSHELD Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală sunt responsabili pentru păstrarea acestui medicament și eliminarea corectă a oricărui medicament neutilizat. Următoarele informații sunt destinate profesioniștilor din domeniul sănătății. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe eticheta cutiei și flaconului după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Flacoanele sigilate: • A se păstra la frigider (2°C-8°C). • A nu se congela. • A nu se agita. • Păstrați flacoanele în ambalajul original pentru a fi protejate de lumină. Seringile pregătite trebuie utilizate imediat. Dacă este necesar, păstrați seringile pregătite pentru cel mult 4 ore, la o temperatură cuprinsă între 2°C și 25°C. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține EVUSHELD Substanțele active sunt: • tixagevimab - 150 mg în 1,5 ml de soluție. • cilgavimab - 150 mg în 1,5 ml de soluție. Celelalte componente sunt histidină, clorhidrat de histidină monohidrat, sucroză, polisorbat 80 (E 433) și apă pentru preparate injectabile. Cum arată EVUSHELD și conținutul ambalajului EVUSHELD conține două flacoane din sticlă transparentă cu soluție injectabilă: • Tixagevimab soluție injectabilă (capac gri închis) este o soluție limpede până la opalescentă, incoloră până la galben pal. • Cilgavimab soluție injectabilă (capac alb) este o soluție injectabilă limpede până la opalescentă, incoloră până la galben pal. Fiecare cutie conține 2 flacoane: 1 flacon cu tixagevimab și 1 flacon cu cilgavimab. Deținătorul autorizației de punere pe piață AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suedia Fabricantul AstraZeneca AB Gärtunavägen, SE-152 57 Södertälje, Suedia Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: 36 België/Belgique/Belgien AstraZeneca S.A./N.V. Tel: +32 2 370 48 11 Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550 България АстраЗенека България ЕООД Тел.: +359 24455000 Luxembourg/Luxemburg AstraZeneca S.A./N.V. Tél/Tel: +32 2 370 48 11 Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111 Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500 Danmark AstraZeneca A/S Tlf.: +45 43 66 64 62 Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000 Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 40 809034100 Nederland AstraZeneca BV Tel: +31 85 808 9900 Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600 Norge AstraZeneca AS Tlf: +47 21 00 64 00 Ελλάδα AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 210 6871500 Österreich AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0 España AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. Tel: +34 91 301 91 00 Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. Z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00 France AstraZeneca Tél: +33 1 41 29 40 00 Portugal AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 434 61 00 Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000 România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41 Ireland AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC Tel: +353 1609 7100 Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777 Italia AstraZeneca S.p.A. Tel: +39 02 00704500 Suomi/Finland AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010 Κύπρος Αλέκτωρ Φαρμακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305 Sverige AstraZeneca AB Tel: +46 8 553 26 000 37 Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu/ ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Următoarele informații sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății: Administrare • Acest medicament trebuie manipulat de către un profesionist din domeniul sănătății, folosind o tehnică aseptică, pentru a asigura sterilitatea fiecărei doze. • Tixagevimab și cilgavimab trebuie să fie inspectate vizual pentru detectarea particulelor și a modificărilor de culoare, înainte de administrare. Atât tixagevimab, cât și cilgavimab sunt soluții transparente până la opalescente, incolore până la galben pal. Eliminați flacoanele dacă soluția este tulbure, prezintă modificări de culoare sau dacă se observă particule vizibile. • Nu agitați flacoanele. • După puncţionarea iniţială a flacoanelor, dacă nu este utilizat imediat, medicamentul din flacon poate fi păstrat timp de 4 ore, la 2°C până la 25°C. Timpul și condițiile de păstrare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului. • Extrageți doza necesară de tixagevimab într-o seringă și într-o seringă separată extrageți doza necesară de cilgavimab. Cele două seringi separate trebuie administrate intramuscular în doi mușchi diferiți, de preferat în mușchii gluteali. • În fiecare flacon este inclusă o cantitate suplimentară de medicament, pentru a permite extragerea a 1,5 ml. Aruncați orice cantitate de medicament neutilizat rămasă în flacon. • Seringile pregătite trebuie administrate imediat. • Dacă administrarea imediată nu este posibilă, timpul și condițiile de păstrare în timpul utilizării și înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească 4 ore, la 2ºC până la 25ºC. Orice soluție neutilizată sau material rezidual trebuie eliminate în conformitate cu cerințele locale.