ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ultomiris 300 mg/3 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă Ultomiris 1100 mg/11 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă Ultomiris 300 mg/30 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Ultomiris este o formulă de ravulizumab, produsă în cultură celulară obținută din ovar de hamster chinezesc (OHC) prin tehnologie cu ADN recombinant. Ultomiris 300 mg/3 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă Fiecare flacon de 3 ml conține ravulizumab 300 mg (100 mg/ml). După diluare, concentrația finală a soluției perfuzabile este de 50 mg/ml. Excipient(ți) cu efect cunoscut: Sodiu (4,6 mg per flacon de 3 ml) Ultomiris 1100 mg/11 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă Fiecare flacon de 11 ml conține ravulizumab 1100 mg (100 mg/ml). După diluare, concentrația finală a soluției perfuzabile este de 50 mg/ml. Excipient(ți) cu efect cunoscut: Sodiu (16,8 mg per flacon de 11 ml) Ultomiris 300 mg/30 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă Fiecare flacon de 30 ml conține ravulizumab 300 mg (10 mg/ml). După diluare, concentrația finală a soluției perfuzabile este de 5 mg/ml. Excipient(ți) cu efect cunoscut: Sodiu (115 mg per flacon de 30 ml) Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluție perfuzabilă (concentrat steril) Ultomiris 300 mg/3 ml și 1100 mg/11 ml concentrate pentru soluție perfuzabilă Soluție transparentă, limpede până la ușor gălbuie, cu pH 7,4. Ultomiris 300 mg/30 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă Soluție limpede până la transparentă, de culoare ușor albicioasă, cu pH 7,0. 2 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN) Ultomiris este indicat pentru tratamentul pacienților adulți, copii și adolescenți cu o greutate corporală de 10 kg sau mai mult cu HPN: - - la pacienții cu hemoliză cu simptom(e) clinic(e) sugestiv(e) pentru activitatea crescută a bolii. la pacienții care sunt stabili clinic după ce au fost tratați cu eculizumab cel puțin în ultimele 6 luni. Sindrom hemolitic uremic atipic (SHUa) Ultomiris este indicat în tratamentul pacienților adulți, copii și adolescenți cu greutate corporală de 10 kg sau mai mult cu SHUa, care nu au fost tratați anterior cu inhibitori de complement sau au fost tratați cu eculizumab pe o perioadă de cel puțin 3 luni și prezintă dovezi de răspuns la eculizumab. Miastenia gravis generalizată (MGg) Ultomiris este indicat în asociere cu terapia standard pentru tratamentul pacienților adulți cu MGg cu test pozitiv pentru anticorpi anti-receptor acetilcolinic (RAC). Tulburare din spectrul neuromielitei optice (TSNMO) Ultomiris este indicat în tratamentul pacienților adulți cu TSNMO care prezintă status pozitiv pentru anticorpii anti-aquaporina-4 (AQP4) (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze și mod de administrare Ravulizumab trebuie administrat de către un profesionist din domeniul sănătății și sub supravegherea unui medic cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu afecțiuni hematologice, renale, neuromusculare sau neuroinflamatorii. Doze Pacienți adulți cu HPN, SHUa, MGg sau TSNMO Schema terapeutică recomandată constă într-o doză de încărcare, urmată de doze de întreținere, administrate sub formă de perfuzie intravenoasă. Dozele administrate se bazează pe greutatea corporală a pacientului, așa cum se arată în Tabelul 1. Pentru pacienții adulți (vârsta ≥ 18 ani), dozele de întreținere trebuie administrate la intervale de 8 săptămâni, începând de la 2 săptămâni după administrarea dozei de încărcare. În cadrul schemei terapeutice, este permisă o modificare a momentului administrării cu ± 7 zile față de ziua programată a perfuziei (cu excepția primei doze de întreținere cu ravulizumab), dar doza ulterioară trebuie administrată conform schemei originale. Tabelul 1: Schema de doze recomandate pentru ravulizumab, dozele fiind bazate pe greutate pentru pacienți adulți cu greutate corporală mai mare sau egală cu 40 kg Doză de încărcare (mg) Interval greutate corporală (kg) ≥ 40 până la < 60 ≥ 60 până la < 100 ≥ 100 2400 2700 3000 *Prima doză de întreținere este administrată la 2 săptămâni după doza de încărcare Doză de întreținere (mg)* 3000 3300 3600 Interval de dozare La interval de 8 săptămâni La interval de 8 săptămâni La interval de 8 săptămâni 3 Instrucțiunile privind începerea tratamentului la pacienții cărora nu li s-a administrat tratament cu inhibitor al complementului sau care efectuează conversia de la tratamentul cu eculizumab sunt prezentate în Tabelul 2. Tabelul 2: Instrucțiuni privind începerea tratamentului cu ravulizumab Grupă de pacienți Doza de încărcare de ravulizumab, bazată pe greutate În prezent, nu urmează tratament cu ravulizumab sau eculizumab La începutul tratamentului Timpul până la prima doză de întreținere de ravulizumab, bazată pe greutate 2 săptămâni după doza de încărcare de ravulizumab În prezent, urmează tratament cu eculizumab La momentul următoarei doze de eculizumab programate 2 săptămâni după doza de încărcare de ravulizumab Pacienți copii și adolescenți cu HPN sau SHUa Pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală ≥ 40 kg Acestor pacienți trebuie să li se administreze tratament în conformitate cu recomandările privind dozele la adulți (vezi Tabelul 1). Pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală ≥ 10 kg și < 40 kg. Dozele în funcție de greutate și intervalele de dozare la copii și adolescenți cu greutatea corporală ≥ 10 kg și < 40 kg sunt prezentate în Tabelul 3. Pentru pacienții care efectuează conversia de la administrarea de eculizumab la terapia cu ravulizumab, doza de încărcare de ravulizumab trebuie administrată la 2 săptămâni după ultima perfuzie cu eculizumab, iar apoi dozele de întreținere trebuie administrate conform schemei terapeutice în funcție de greutate așa cum se arată în Tabelul 3, începând de la 2 săptămâni după administrarea dozei de încărcare. Tabelul 3: Schema terapeutică pentru ravulizumab, în funcție de greutate, la copii și adolescenți cu HPN sau SHUa cu greutate corporală sub 40 kg Interval greutate corporală (kg) ≥ 10 până la < 20 ≥ 20 până la < 30 ≥ 30 până la < 40 Doză de încărcare (mg) Doză de întreținere (mg)* 600 900 1200 600 2100 2700 Interval de administrare a dozelor La interval de 4 săptămâni La interval de 8 săptămâni La interval de 8 săptămâni *Prima doză de întreținere este administrată la 2 săptămâni după doza de încărcare Administrarea ravulizumab nu a fost studiată la pacienții copii și adolescenți cu HPN care cântăresc mai puțin de 30 kg. Dozele recomandate pentru acești pacienți se bazează pe dozele utilizate la pacienții copii și adolescenți cu SHUa, pe baza datelor farmacocinetice/farmacodinamice (FC/FD) disponibile la pacienții cu SHUa și HPN tratați cu ravulizumab. HPN este o boală cronică și se recomandă continuarea tratamentului cu ravulizumab pe toată durata vieții pacientului, cu excepția cazului în care încetarea tratamentului cu ravulizumab este indicată clinic (vezi pct. 4.4). În SHUa, tratamentul cu ravulizumab pentru manifestările din microangiopatia trombotică (MAT) trebuie să dureze minimum 6 luni, după care durata tratamentului trebuie stabilită pentru fiecare pacient în parte. Pacienții care prezintă un risc mai mare de MAT recurentă, stabilit de către medicul curant (sau așa cum este indicat din punct de vedere clinic), pot necesita tratament cronic (vezi pct. 4.4). 4 La pacienții adulți cu MGg sau TSNMO, tratamentul cu ravulizumab a fost studiat numai în contextul administrării cronice (vezi pct. 4.4). Ravulizumab nu a fost studiat la pacienții cu MGg de clasă V MGFA. Dozajul suplimentar în urma tratamentului cu schimb de plasmă (SP), plasmafereză (PF) sau imunoglobulină intravenoasă (Ig i.v.) S-a demonstrat că tratamentul cu schimb de plasmă (SP), plasmafereză (PF) și imunoglobulină intravenoasă (Ig i.v.) scade concentrațiile serice de ravulizumab. Este necesară o doză suplimentară de ravulizumab în cazul tratamentului cu SP, PF sau Ig i.v. (Tabelul 4). Tabelul 4: Doza suplimentară de ravulizumab după SP, PF sau Ig i.v. Interval de greutate corporală (kg) Doza de ravulizumab cea mai recentă (mg) Doza suplimentară (mg) în urma fiecărei intervenții de SP sau PF Doza suplimentară (mg) în urma completării unui ciclu de Ig i.v. ≥ 40 până la < 60 ≥ 60 până la < 100 ≥ 100 2400 3000 2700 3300 3000 3600 Programarea administrării dozei suplimentare de ravulizumab 1200 1500 1500 1800 1500 1800 În decurs de 4 ore după fiecare intervenție de SP sau PF 600 600 600 În decurs de 4 ore în urma terminării unui ciclu de Ig .i.v. Abrevieri: Ig i.v. = imunoglobulină intravenoasă, kg = kilogram, SP = schimb de plasmă, PF = plasmafereză Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu HPN, SHUa, MGg sau TSNMO cu vârsta de 65 ani și peste. Nu există dovezi care să indice necesitatea precauțiilor speciale pentru tratamentul pacienților vârstnici – deși experiența privind utilizarea ravulizumab la pacienții vârstnici cu HPN, SHUa sau TSNMO în studiile clinice este limitată. Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2). Insuficiență hepatică Siguranța și eficacitatea ravulizumabului nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență hepatică, însă datele farmacocinetice sugerează că nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea ravulizumabului la copiii cu HPN sau SHUa cu greutatea corporală sub 10 kg nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Siguranța și eficacitatea ravulizumab la copiii și adolescenții cu MGg sau TSNMO nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Pentru administrare numai prin perfuzie intravenoasă. 5 Acest medicament trebuie administrat prin intermediul unui filtru de 0,2 µm și nu trebuie administrat sub formă de injecție intravenoasă rapidă sau în bolus. Ultomiris 300 mg/30 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie amestecat cu Ultomiris 300 mg/3 ml sau 1100 mg/11 ml concentrate pentru soluție perfuzabilă. Ultomiris 300 mg/3 ml și 1100 mg/11 ml concentrate pentru soluție perfuzabilă Ultomiris concentrat pentru soluție perfuzabilă se prezintă sub formă de flacoane de 3 ml și 11 ml (100 mg/ml) și trebuie diluat până la o concentrație finală de 50 mg/ml. După diluare, Ultomiris trebuie administrat intravenos cu pompă de tip seringă sau cu pompă de perfuzie pe o perioadă minimă cuprinsă între 0,17 și 1,3 ore (10 și 75 minute), în funcție de greutatea corporală (vezi Tabelul 5 și Tabelul 6 de mai jos). Tabelul 5: Rata de administrare a dozei în cazul Ultomiris 300 mg/3 ml și 1100 mg/11 ml Interval de greutate corporală (kg)a concentrate pentru soluție perfuzabilă Doza de încărcare (mg) Durata minimă a perfuziei minute (ore) ≥ 10 până la < 20b ≥ 20 până la < 30b ≥ 30 până la < 40b ≥ 40 până la < 60 ≥ 60 până la < 100 ≥ 100 600 900 1200 2400 2700 3000 45 (0,8) 35 (0,6) 31 (0,5) 45 (0,8) 35 (0,6) 25 (0,4) a Greutatea corporală la momentul tratamentului b Numai pentru indicațiile HPN și SHUa. Doza de întreținere (mg) Durata minimă a perfuziei minute (ore) 600 2100 2700 3000 3300 3600 45 (0,8) 75 (1,3) 65 (1,1) 55 (0,9) 40 (0,7) 30 (0,5) Tabelul 6: Rata de administrare a dozei pentru doze suplimentare de Ultomiris 300 mg/3 ml și 1100 mg/11 ml concentrate pentru soluție perfuzabilă Interval de greutate corporală (kg)a ≥ 40 până la < 60 ≥ 60 până la < 100 ≥ 100 Doză suplimentarăb (mg) 600 1200 1500 600 1500 1800 600 1500 1800 Durata minimă a perfuziei minute (ore) 15 (0,25) 25 (0,42) 30 (0,5) 12 (0,20) 22 (0,36) 25 (0,42) 10 (0,17) 15 (0,25) 17 (0,28) a Greutatea corporală la momentul tratamentului. b A se consulta Tabelul 4 pentru selectarea dozei suplimentare de ravulizumab Ultomiris 300 mg/30 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă Ultomiris concentrat pentru soluție perfuzabilă se prezintă sub formă de flacon de 30 ml (10 mg/ml) și trebuie diluat până la o concentrație finală de 5 mg/ml. După diluare, Ultomiris trebuie administrat intravenos cu pompă de tip seringă sau cu pompă de perfuzie pe o perioadă minimă cuprinsă între 0,4 și 3,3 ore (22 până la 194 minute), în funcție de greutatea corporală (vezi Tabelul 7 și Tabelul 8 de mai jos). 6 Tabelul 7: Rata de administrare a dozei în cazul Ultomiris 300 mg/30 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă Intervalul greutății corporale (kg)a Doza de încărcare (mg) Durata minimă a perfuziei minute (ore) Doza de întreținere (mg) Durata minimă a perfuziei minute (ore) ≥ 10 până la < 20b ≥ 20 până la < 30b ≥ 30 până la < 40b ≥ 40 până la < 60 ≥ 60 până la < 100 ≥ 100 600 900 1200 2400 2700 3000 113 (1,9) 86 (1,5) 77 (1,3) 114 (1,9) 102 (1,7) 108 (1,8) a Greutatea corporală la momentul tratamentului. b Numai pentru indicațiile HPN și SHUa. 600 2100 2700 3000 3300 3600 113 (1,9) 194 (3,3) 167 (2,8) 140 (2,3) 120 (2,0) 132 (2,2) Tabelul 8: Rata de administrare a dozei pentru doze suplimentare de Ultomiris 300 mg/30 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă Interval de greutate corporală (kg)a ≥ 40 până la < 60 ≥ 60 până la < 100 ≥ 100 Doză suplimentarăb (mg) 600 1200 1500 600 1500 1800 600 1500 1800 Durata minimă a perfuziei minute (ore) 30 (0,5) 60 (1,0) 72 (1,2) 23 (0,4) 60 (1,0) 65 (1,1) 22 (0,4) 60 (1,0) 65 (1,1) a Greutatea corporală la momentul tratamentului. b A se consulta Tabelul 4 pentru selectarea dozei suplimentare de ravulizumab Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicații - - - Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Pacienți cu infecție neremisă cu Neisseria meningitidis la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4). Pacienți care nu sunt vaccinați împotriva Neisseria meningitidis, cu excepția cazului în care urmează tratament profilactic cu antibiotice adecvate în decurs de 2 săptămâni după vaccinare (vezi pct. 4.4). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. 7 Infecție meningococică gravă Din cauza mecanismului său de acțiune, utilizarea ravulizumabului crește susceptibilitatea pacientului la infecție meningococică/sepsis cu meningococ (Neisseria meningitidis). Poate să apară boală meningococică cauzată de orice serogrup (vezi pct. 4.8). Pentru a reduce acest risc de infecție, toți pacienții trebuie vaccinați împotriva infecțiilor meningococice cu cel puțin două săptămâni înainte de începerea tratamentului cu ravulizumab, cu excepția cazului în care riscul de întârziere a terapiei cu ravulizumab depășește riscul de dezvoltare a unei infecții meningococice. Pacienții care încep tratamentul cu ravulizumab mai devreme de 2 săptămâni după administrarea unui vaccin meningococic trebuie să urmeze tratament profilactic antibiotic adecvat în decurs de 2 săptămâni după vaccinare. Vaccinurile împotriva serogrupurilor A, C, Y, W135 și B, dacă sunt disponibile, sunt recomandate pentru prevenirea infecțiilor cu cele mai frecvente serogrupuri meningococice patogene. Pacienții trebuie vaccinați sau revaccinați conform ghidurilor naționale actuale privind vaccinarea. Dacă un pacient trece de la tratamentul cu eculizumab, medicii trebuie să verifice dacă vaccinarea meningococică este la zi, conform ghidurilor naționale privind vaccinarea. Vaccinarea poate să nu fie suficientă pentru prevenirea infecției meningococice. Trebuie să se ia în considerare îndrumările oficiale cu privire la utilizarea corespunzătoare a medicamentelor antibacteriene. Au fost raportate cazuri grave sau letale de infecții meningococice/sepsis meningococic la pacienții tratați cu ravulizumab și la pacienții tratați cu alți inhibitori ai complementului terminal. Toți pacienții trebuie să fie monitorizați pentru semne precoce ale infecției meningococice și sepsisului cu meningococ, evaluați imediat ce infecția este suspectată și tratați cu antibiotice adecvate. Pacienții trebuie informați cu privire la aceste semne și simptome și trebuie luate măsuri pentru solicitarea imediată a asistenței medicale. Medicii trebuie să furnizeze pacienților o broșură de informare a pacientului și un card pentru pacient. Imunizare Înaintea începerii tratamentului cu ravulizumab, este recomandat ca pacienții să înceapă imunizările în conformitate cu ghidurile actuale privind imunizarea. Vaccinarea poate activa suplimentar complementul. Ca rezultat, pacienții cu boli mediate de complement pot manifesta o accentuare a semnelor și simptomelor bolii de fond. Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru simptome ale bolii după vaccinarea recomandată. Pacienții cu vârsta sub 18 ani trebuie vaccinați împotriva infecțiilor cu Haemophilus influenzae și pneumococi și trebuie să respecte strict recomandările naționale privind vaccinarea pentru această grupă de vârstă. Alte infecții sistemice Tratamentul cu ravulizumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu infecții sistemice active. Ravulizumabul blochează activarea complementului terminal; prin urmare, pacienții pot avea o susceptibilitate crescută la infecții cauzate de specia Neisseria și de bacteriile încapsulate. Au fost raportate infecții grave cu specia Neisseria (exceptând Neisseria meningitidis), inclusiv infecții gonococice diseminate. Pacienților trebuie să le fie furnizate informațiile din Prospect pentru a le spori gradul de conștientizare privind posibilele infecții grave și semnele și simptomele acestora. Medicii trebuie să sfătuiască pacienții cu privire la prevenirea gonoreei. Reacții asociate perfuziei Administrarea ravulizumabului poate cauza reacții sistemice asociate perfuziei și reacții alergice sau de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie (vezi pct. 4.8). 8 În cazul unei reacții sistemice asociate perfuziei, dacă apar semne de instabilitate cardiovasculară sau disfuncție respiratorie, se va întrerupe administrarea de ravulizumab și se vor iniția măsuri de susținere adecvate. Încetarea tratamentului pentru HPN Dacă încetează tratamentul cu ravulizumab, pacienții cu HPN trebuie monitorizați cu atenție pentru semne și simptome de hemoliză intravasculară gravă, identificată prin valorile crescute ale LDH (lactat dehidrogenazei), însoțite de scăderea bruscă a valorilor clonei de HPN sau a valorilor hemoglobinei sau de reapariția simptomelor cum sunt fatigabilitate, hemoglobinurie, durere abdominală, scurtare a respirației (dispnee), eveniment advers vascular major (inclusiv tromboză), disfagie sau disfuncție erectilă. Orice pacient care încetează tratamentul cu ravulizumab trebuie monitorizat timp de cel puțin 16 săptămâni, pentru a se decela hemoliza și alte reacții. Dacă apar semne și simptome după încetarea tratamentului, inclusiv valori crescute ale LDH, se va lua în considerare reluarea tratamentului cu ravulizumab. Încetarea tratamentului pentru SHUa Nu există date specifice privind încetarea tratamentului cu ravulizumab. În cadrul unui studiu prospectiv observațional pe termen lung, încetarea tratamentului cu un inhibitor de complement C5 (eculizumab) a determinat o creștere de 13,5 ori a recurenței MAT și a demonstrat o tendință de scădere a funcției renale comparativ cu pacienții care au continuat tratamentul. Dacă trebuie să înceteze tratamentul cu ravulizumab, pacienții trebuie monitorizați în mod constant pentru decelarea semnelor și simptomelor MAT. Cu toate acestea, monitorizarea poate să nu fie suficientă pentru a prevedea sau preveni complicațiile severe ale MAT. Complicațiile MAT după încetarea tratamentului pot fi identificate dacă se observă oricare dintre următoarele: - cel puțin 2 dintre următoarele rezultate ale analizelor de laborator observate concomitent: o scădere a numărului de trombocite cu 25% sau mai mult, comparativ cu numărul de trombocite de la momentul inițial sau cu numărul maxim de trombocite din timpul tratamentului cu ravulizumab; o creștere a creatininei serice cu 25% sau mai mult, comparativ cu momentul inițial sau cu limita inferioară din timpul tratamentului cu ravulizumab; sau o creștere a concentrațiilor serice ale LDH cu 25% sau mai mult, comparativ cu momentul inițial sau cu limita inferioară din timpul tratamentului cu ravulizumab (rezultatele trebuie confirmate printr-o repetare a măsurătorilor) sau - oricare dintre următoarele simptome de MAT: modificare a stării psihice sau convulsii sau orice manifestări extrarenale de MAT, inclusiv anomalii cardiovasculare, pericardită, simptome gastro-intestinale/diaree sau tromboză. Dacă apar complicații ale MAT după încetarea tratamentului cu ravulizumab, reînceperea tratamentului cu ravulizumab trebuie luată în considerare, pornind de la doza de încărcare și doza de întreținere (vezi pct. 4.2). Încetarea tratamentului pentru MGg Având în vedere faptul că MGg este o boală cronică, pacienții care beneficiază de tratamentul cu ravulizumab și care încetează tratamentul trebuie monitorizați pentru simptomele bolii de bază. Dacă simptomele de MGg apar după încetarea tratamentului, se va lua în considerare reînceperea tratamentului cu ravulizumab. Încetarea tratamentului pentru TSNMO Având în vedere faptul că TSNMO este o boală cronică, pacienții care beneficiază de tratamentul cu ravulizumab și care încetează tratamentul trebuie monitorizați pentru simptomele unei posibile recidive a TSNMO. Dacă simptomele unei recidive a TSNMO apar după încetarea tratamentului, se va lua în considerare reînceperea tratamentului cu ravulizumab. 9 Conversia de la eculizumab la ravulizumab Tratamentul cu ravulizumab nu este recomandat la pacienții cu MGg care nu răspund la schema de dozare aprobată cu eculizumab. Conținut de sodiu Ultomiris 300 mg/3 ml și 1100 mg/11 ml concentrate pentru soluție perfuzabilă Odată diluat cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă, acest medicament conține 0,18 g sodiu per 72 ml la doza maximă, echivalent cu 9,1% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Ultomiris 300 mg/30 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă Odată diluat cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă, acest medicament conține 2,65 g sodiu per 720 ml la doza maximă, echivalent cu 133% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Pe baza efectului inhibitor potențial al ravulizumab asupra citotoxicității dependente de complement a rituximabului, ravulizumab poate scădea efectele farmacodinamice preconizate ale rituximabului. Tratamentul intravenos cronic cu imunoglobulină umană (Ig i.v.) poate interfera cu mecanismul de reciclare a anticorpilor monoclonali (cum ar fi ravulizumab) dependent de receptorul Fc endozomal neonatal (FcRn), scăzând astfel concentrațiile serice de ravulizumab. Vezi pct. 4.2 pentru îndrumări în cazul tratamentului concomitent cu SP, PF sau Ig i.v. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul și până la 8 luni după tratament. Sarcina Datele clinice provenite din utilizarea ravulizumabului la femeile gravide sunt inexistente. Nu s-au efectuat studii non-clinice cu ravulizumab privind toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Au fost desfășurate studii privind toxicitatea asupra funcției de reproducere la șoareci, utilizând molecula surogat murină BB5.1, care au evaluat efectul blocadei C5 asupra aparatului reproducător. În aceste studii nu au fost identificate toxicități asupra funcției de reproducere specifice în asociere cu nicio substanță testată. Este cunoscut faptul că imunoglobulina G (IgG) umană traversează bariera placentară umană și, astfel, este posibil ca ravulizumab să cauzeze inhibarea complementului terminal la nivelul circulației fetale. Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). La femeile gravide, utilizarea ravulizumabului poate fi luată în considerare după evaluarea riscurilor și beneficiilor. 10 Alăptarea Nu se cunoaște dacă ravulizumab se excretă în laptele uman. Studiile non-clinice privind toxicitatea asupra funcției de reproducere desfășurate la șoareci cu molecula surogat murină BB5.1 nu au identificat nicio reacție adversă pentru pui, ca urmare a consumării laptelui provenit de la femelele tratate. Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Întrucât multe medicamente și imunoglobuline se excretă în laptele uman și din cauza posibilității apariției reacțiilor adverse grave la sugarii alăptați, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu ravulizumab și timp de până la 8 luni după tratament. Fertilitatea Nu s-au efectuat studii non-clinice specifice cu ravulizumab privind fertilitatea. Studiile non-clinice privind toxicitatea asupra funcției de reproducere desfășurate la șoareci cu molecula surogat murină (BB5.1) nu au identificat nicio reacție adversă asupra fertilității femelelor sau masculilor tratați. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Ultomiris nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Cele mai frecvente reacții adverse asociate cu ravulizumab sunt cefalee (30%), infecții ale tractului respirator superior (21,1%), rinofaringită (20,1%), diaree (18,1%), pirexie (17,6%), greață (14,6%), artralgie (14,1%), dorsalgie (13,5%), fatigabilitate (13,1%), durere abdominală (12,3%), amețeală (10,5%) și infecție de tract urinar (10,2%). Cele mai grave reacții adverse sunt infecția meningococică (0,7%), inclusiv sepsis cu meningococ, encefalita meningococică, infecția meningococică (vezi pct. 4.4) și infecția gonococică diseminată (0,2%). Lista reacțiilor adverse în format tabelar Tabelul 9 prezintă reacțiile adverse observate în cadrul studiilor clinice și din experiența după punerea pe piață. Reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe (ASO) și în funcție de frecvență, utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. 11 Tabelul 9: Reacții adverse la medicament din studiile clinice și din experiența după punerea pe piață Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe Infecții și infestări Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări ale sistemului nervos Cefalee, Amețeală Foarte frecvente (≥ 1/10) Frecvente (≥ 1/100 și < 1/10) Mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100) Infecție de tract urinara Infecție la nivelul tractului respirator superior, Rinofaringită Infecție meningococicăb, Infecție gonococică diseminatăc Reacție anafilacticăd Hipersensibilitatee Tulburări gastro-intestinale Diaree, Greață, Durere abdominală Vărsături, Dispepsie Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Artralgie, Dorsalgie Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Pirexie, Fatigabilitate Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate Urticarie, Prurit, Erupție cutanată tranzitorie Mialgie, Spasme musculare Boală pseudogripală, Frisoane, Astenie Reacție asociată perfuziei a Infecția de tract urinar este un termen de grup care include termenii preferați: infecție de tract urinar, infecție de tract urinar cu etiologie bacteriană, infecție de tract urinar cu etiologie enterococică și infecție de tract urinar cu Escherichia. b Infecția meningococică include termenii preferați infecție meningococică, sepsis cu meningococ și encefalită meningococică c Infecția gonococică diseminată include termenii preferați infecție gonococică diseminată și infecție gonococică d Estimată din experiența de după punerea pe piață e Hipersensibilitatea este un termen de grup pentru termenul preferat de hipersensibilitate la medicament cu cauzalitate asociată și termenul preferat de hipersensibilitate Descrierea reacțiilor adverse selectate Infecție meningococică/sepsis cu meningococ/encefalită meningococică Vaccinarea reduce, dar nu elimină riscul de infecții meningococice. În studiile clinice, < 1% dintre pacienți au dezvoltat infecții meningococice grave în timpul tratamentului cu ravulizumab; toți erau pacienți adulți cu HPN sau TSNMO care fuseseră vaccinați. Vă rugăm să consultați pct. 4.4 pentru informații cu privire la profilaxia și tratamentul infecției meningococice suspectate. La pacienții tratați cu ravulizumab, infecțiile meningococice s-au prezentat sub formă de sepsis cu meningococ și encefalită meningococică. Pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele infecției meningococice și sfătuiți să solicite imediat asistență medicală. Reacții asociate perfuziei În studiile clinice, reacțiile asociate perfuziei au fost frecvente (≥ 1%). Aceste evenimente, care au fost ușoare până la moderate ca severitate și tranzitorii, au inclus dorsalgie, durere abdominală, spasme musculare, scăderea tensiunii arteriale, creșterea tensiunii arteriale, frisoane intense, disconfort la 12 nivelul membrelor, hipersensibilitate (reacție alergică), disgeuzie (gust neplăcut) și somnolență. Aceste reacții nu au necesitat întreruperea tratamentului cu ravulizumab. Imunogenitate În studiile la pacienții adulți cu HPN (N = 475), un studiu la pacienții copii și adolescenți cu HPN (N = 13), studiile privind SHUa (N = 89), un studiu privind MGg (N = 86) și un studiu privind TSNMO (N = 58), au fost raportate 2 (0,3%) cazuri de dezvoltare a anticorpilor anti-medicament în urma tratamentului cu ravulizumab (1 pacient adult cu HPN și 1 pacient adult cu SHUa). Acești anticorpi anti-medicament au fost de natură tranzitorie, cu titru scăzut și nu au fost corelați cu răspunsul clinic sau cu evenimentele adverse. Copii și adolescenți Hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN) La pacienții copii și adolescenți cu HPN (N = 13, cu vârsta cuprinsă între 9 și 17 ani) înrolați în studiul la copii și adolescenți cu HPN (ALXN1210-PNH-304), profilul de siguranță a fost similar cu cel observat la pacienții adulți cu HPN. Cele mai frecvente reacții adverse raportate la pacienții copii și adolescenți cu HPN au fost durere abdominală, greață, rinofaringită și cefalee, care s-au produs la 3 pacienți (23,1%). Sindromul hemolitic uremic atipic (SHUa) La copiii și adolescenții cu dovezi de SHUa (N = 34, cu vârsta cuprinsă între 10 luni și sub 18 ani) incluși în studiul ALXN1210-aHUS-312, profilul de siguranță al ravulizumabului a fost similar cu cel observat la pacienții adulți cu dovezi de SHUa. Profilurile de siguranță la diferite subgrupe de vârstă la copii și adolescenți par a fi similare. Datele cu privire la siguranță la pacienții cu vârsta sub 2 ani sunt limitate la patru pacienți. Cele mai frecvente (> 20%) reacții adverse raportate la copii și adolescenți au fost febra cu valori mari, vărsăturile, diareea, cefaleea, rinofaringita, infecția de tract respirator superior și durerea abdominală. Miastenia gravis generalizată (MGg) Ravulizumab nu a fost studiat la pacienții copii și adolescenți cu MGg. Tulburare din spectrul neuromielitei optice (TSNMO) Ravulizumab nu a fost studiat la pacienții copii și adolescenți cu TSNMO. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj La pacienții care manifestă supradozaj trebuie să se întrerupă imediat perfuzia și să fie instituită monitorizarea atentă pentru a depista orice semne sau simptome ale reacțiilor adverse, și se va institui un tratament simptomatic adecvat. 13 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori ai complementului, codul ATC: L04A J02 Mecanism de acțiune Ravulizumab este un anticorp monoclonal de tip IgG2/4K care se leagă specific de proteina complementului C5, inhibând astfel clivajul acesteia în C5a (anafilatoxina proinflamatoare) și C5b (subunitatea inițiatoare a complexului de atac membranar [CAM sau C5b-9]) și prevenind generarea C5b-9. Ravulizumab conservă componentele progenitoare ale activării complementului, care sunt esențiale pentru opsonizarea microorganismelor și clearance-ul complexelor imune. Efecte farmacodinamice Ca urmare a tratamentului cu ravulizumab, atât la pacienții adulți, copii și adolescenți cu HPN neexpuși anterior la inhibitori de complement, cât și la cei expuși anterior la eculizumab, în studiile de fază 3 a fost observată inhibarea imediată, completă și susținută a C5 seric liber (concentrație < 0,5 µg/ml) până la finalul primei perfuzii și aceasta s-a menținut pe parcursul întregii perioade de tratament de 26 săptămâni la toți pacienții. Inhibarea imediată și completă a C5 seric liber a fost de asemenea observată la pacienții adulți, adolescenți și copii cu SHUa, la pacienții adulți cu MGg și la pacienții adulți cu TSNMO până la finalul primei perfuzii și de-a lungul întregii perioade de tratament principale. Intensitatea și durata răspunsului farmacodinamic pentru ravulizumab la pacienții cu HPN, SHUa, MGg sau TSNMO au fost dependente de expunere. Valorile C5 liber mai mici decât 0,5 μg/ml au fost corelate cu controlul maxim al hemolizei intravasculare și cu inhibarea completă a complementului terminal. În cazul MGg, activarea complementului terminal duce la depunerea CAM la nivelul joncțiunii neuromusculare și la afectarea transmisiei neuromusculare. În cazul TSNMO, activarea complementului terminal duce la formarea de CAM și inflamație dependentă de C5, la necroză astrocitară și la afectarea celulelor gliale și neuronilor din vecinătate. Eficacitate și siguranță clinică Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) Siguranța și eficacitatea ravulizumabului la pacienții adulți cu HPN au fost evaluate în două studii de fază 3, deschise, randomizate, controlate activ: - un studiu fără expunere anterioară la inhibitori de complement, efectuat la pacienți adulți cu HPN neexpuși anterior la tratamentul cu inhibitori de complement, un studiu cu expunere anterioară la eculizumab, efectuat la pacienți adulți cu HPN care erau stabili din punct de vedere clinic după ce au fost tratați anterior cu eculizumab timp de cel puțin 6 luni. - Ravulizumab a fost administrat conform dozelor recomandate descrise la pct. 4.2 (4 perfuzii cu ravulizumab într-o perioadă de 26 săptămâni), în timp ce eculizumab a fost administrat conform schemei terapeutice aprobate pentru eculizumab cu administrarea dozei de 600 mg la interval de o săptămână pentru primele 4 săptămâni și, ulterior, administrarea dozei de 900 mg la interval de 2 săptămâni (15 perfuzii în interval de 26 săptămâni). Pacienții au fost vaccinați împotriva infecției meningococice înainte de sau în momentul inițierii tratamentului cu ravulizumab sau eculizumab sau li s-a administrat tratament profilactic cu antibiotice adecvate în decurs de 2 săptămâni după vaccinare. În niciunul dintre studiile de fază 3 nu au existat diferențe notabile în ceea ce privește caracteristicile demografice sau inițiale între grupurile de tratament cu ravulizumab și eculizumab. Istoricul transfuzional pe 12 luni a fost similar între grupurile de tratament cu ravulizumab și eculizumab în cadrul fiecăruia dintre studiile de fază 3. 14 Studiu la pacienți adulți cu HPN neexpuși anterior la inhibitori de complement (ALXN1210-PNH-301) Studiul fără expunere anterioară la inhibitori de complement a fost un studiu de fază 3, de 26 săptămâni, multicentric, în regim deschis, randomizat, controlat activ, desfășurat la 246 pacienți neexpuși la tratamentul cu inhibitori de complement anterior intrării în studiu, și a fost urmat de o perioadă de extensie pe termen lung în care tuturor pacienților li s-a administrat ravulizumab. A fost necesar ca pacienții eligibili pentru participarea la acest studiu să prezinte o activitate crescută a bolii, definită ca valori ale LDH ≥ 1,5 × limita superioară a valorilor normale (LSN) la selecție, împreună cu unul sau mai multe dintre următoarele semne sau simptome legate de HPN în primele 3 luni după selecție: fatigabilitate, hemoglobinurie, durere abdominală, scurtare a respirației (dispnee), anemie (hemoglobină < 10 g/dl), antecedente de eveniment advers vascular major (inclusiv tromboză), disfagie sau disfuncție erectilă sau antecedente de transfuzie cu concentrat eritrocitar (pRBC) din cauza HPN. Mai mult de 80% dintre pacienții din ambele grupuri de tratament au avut antecedente de transfuzii în interval de 12 luni înainte de intrarea în studiu. Majoritatea populației studiului fără expunere anterioară la inhibitori de complement a prezentat activitate hemolitică marcată la momentul inițial; 86,2% dintre pacienții înrolați au prezentat valori crescute ale LDH ≥ 3 × LSN, ceea ce reprezintă o măsurătoare directă a hemolizei intravasculare în contextul HPN. Tabelul 10 prezintă caracteristicile la momentul inițial ale pacienților cu HPN înrolați în studiul fără expunere anterioară la inhibitori de complement, fără diferențe evidente semnificative clinic observate între brațele de tratament. Tabelul 10: Caracteristici la momentul inițial în studiul fără expunere anterioară la Eculizumab (N = 121) 39,6 (16,65) 36,5 13, 82 46,2 (16,24) 45,0 18, 86 69 (57,0) 52 (43,0) 1578,3 (727,06) 1445,0 100 (82,6) 861 8,6 (7,90) 6,0 34,2 92,4 Ravulizumab (N = 125) 37,9 (14,90) 34,0 15, 81 44,8 (15,16) 43,0 18, 83 65 (52,0) 60 (48,0) 1633,5 (778,75) 1513,5 103 (82,4) Parametru Vârstă (ani) la momentul diagnosticului HPN Vârstă (ani) la momentul primei perfuzii în cadrul studiului Sex (n, %) inhibitori de complement Date statistice Medie (AS) Mediană Min., max. Medie (AS) Mediană Min., max. Bărbați Femei Medie (AS) Mediană n (%) Valori LDH înainte de tratament Număr de pacienți cu transfuzii de concentrat eritrocitar (pRBC) în interval de 12 luni înainte de prima doză Unități de pRBC transfuzate în interval de 12 luni înainte de prima doză Dimensiunea totală a clonei eritrocitare HPN Valoarea totală a clonei granulocitare HPN Total Medie (AS) Mediană Mediană 925 9,0 (7,74) 6,0 33,6 Mediană 93,8 15 Parametru Pacienți cu orice afecțiuni HPNa anterior consimțământului informat Anemie Hematurie sau hemoglobinurie Anemie aplastică Insuficiență renală Sindrom mielodisplazic Complicații legate de sarcină Alteleb Date statistice n (%) Ravulizumab (N = 125) 121 (96,8) 103 (82,4) 81 (64,8) 41 (32,8) 19 (15,2) 7 (5,6) 3 (2,4) 27 (21,6) Eculizumab (N = 121) 120 (99,2) 105 (86,8) 75 (62,0) 38 (31,4) 11 (9,1) 6 (5,0) 4 (3,3) 13 (10,7) a Pe baza istoricului medical. b „Altele” conform specificării din formularul de raportare a cazului au inclus trombocitopenie, boală cronică de rinichi și pancitopenie, precum și un număr de alte afecțiuni. Criteriile de evaluare co-principale au fost evitarea necesității transfuziei și hemoliza, măsurată direct prin normalizarea valorilor LDH (valori LDH ≤1 × LSN; LSN pentru LDH este 246 U/l). Criteriile de evaluare secundare cheie au inclus modificarea procentuală a valorilor LDH față de valoarea inițială, modificarea calității vieții (FACIT-Fatigabilitate), proporția pacienților cu hemoliză depistată și proporția pacienților cu valori ale hemoglobinei stabilizate. Ravulizumabul a fost non-inferior față de eculizumab pentru ambele criterii de evaluare co-principale, evitarea necesității transfuziei de concentrat eritrocitar conform îndrumărilor specificate în protocol și normalizarea LDH din ziua 29 până în ziua 183 precum și pentru toate cele 4 criterii de evaluare secundare cheie (Figura 1). Figura 1: Analiza criteriilor de evaluare co-principale și secundare – set complet de analiză (studiu fără expunere anterioară la inhibitori de complement) Evitarea necesității transfuziei (%) Normalizarea LDH (Raportul cotelor – Odds ratio) Modificarea valorii LDH comparativ cu valoarea inițială (%) Modificarea scorului FACIT Fatigabilitate Episoade de hemoliză (%) Stabilizare a valorilor hemoglobinei (%) Ravulizumab (N=125) Eculizumab (N=121) Diferență (IÎ 95%) 73,6 66,1 6,8 (-4,7; 18,1) Raportul cotelor (IÎ 95%) 53,6 49,4 1,19 (0,80; 1,77) Diferență (IÎ 95%) -76,8 -76,0 0,8 (-3,6; 5,2) 7,1 4,0 68,0 6,4 10,7 64,5 0,7 (-1,2; 2,6) 6,7 (-0,2; 14,2) 2,9 (-8,8; 14,6) Favorizează eculizumab Favorizează ravulizumab Notă: Triunghiul negru indică marjele de non-inferioritate și punctele gri indică estimările punctuale Notă: LDH = lactat dehidrogenază, IÎ = interval de încredere. FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (Evaluarea funcțională a tratamentului bolilor cronice). Analiza finală a eficacității în studiu a inclus toți pacienții tratați vreodată cu ravulizumab (n=244) și a presupus o durată mediană a tratamentului de 1423 de zile. Analiza finală a confirmat că răspunsurile la tratamentul cu ravulizumab observate în timpul perioadei de evaluare primară s-au menținut pe toată durata studiului. Studiu la pacienți adulți cu HPN tratați anterior cu eculizumab (ALXN1210-PNH-302) Studiul cu expunere anterioară la eculizumab a fost un studiu de fază 3, de 26 săptămâni, multicentric, în regim deschis, randomizat, controlat activ, desfășurat la 195 pacienți cu HPN care erau stabili din punct de vedere clinic (LDH ≤ 1,5 × LSN) după ce au fost tratați cu eculizumab cel puțin pe parcursul 16 ultimelor 6 luni, și a fost urmat de o perioadă de extensie pe termen lung în care tuturor pacienților li s-a administrat ravulizumab. Istoricul medical al HPN a fost similar între grupurile de tratament cu ravulizumab și eculizumab. Istoricul privind transfuziile efectuate în interval de 12 luni a fost similar între grupurile de tratament cu ravulizumab și eculizumab și peste 87% dintre pacienții din cadrul ambelor grupuri de tratament nu au primit o transfuzie în interval de 12 luni înainte de intrarea în studiu. Valoarea medie totală a clonei eritrocitare HPN a fost de 60,05%, valoarea medie totală a clonei granulocitare HPN a fost de 83,30% și valoarea medie totală a clonei monocitare HPN a fost de 85,86%. Tabelul 11 prezintă caracteristicile la momentul inițial ale pacienților cu HPN înrolați în studiul cu expunere anterioară la eculizumab, fără diferențe evidente semnificative clinic observate între brațele de tratament. Tabelul 11: Caracteristici la momentul inițial în studiul cu expunere anterioară la eculizumab Parametru Date statistice Medie (AS) Mediană Min., max. Medie (AS) Mediană Min., max. Bărbați Femei Medie (AS) Mediană n (%) Total Medie (AS) Mediană n (%) Vârstă (ani) la momentul diagnosticului HPN Vârstă (ani) la momentul primei perfuzii în cadrul studiului Sex (n, %) Valori LDH înainte de tratament Număr de pacienți cu transfuzii de pRBC/sânge total în interval de 12 luni înainte de prima doză Unități de pRBC/sânge total transfuzate în interval de 12 luni înainte de prima doză Pacienți cu orice afecțiuni HPN a anterior consimțământului informat Anemie Hematurie sau hemoglobinurie Anemie aplastică Insuficiență renală Sindrom mielodisplazic Complicații legate de sarcină Alteleb Ravulizumab (N = 97) 34,1 (14,41) 32,0 6, 73 46,6 (14,41) 45,0 18, 79 50 (51,5) 47 (48,5) 228,0 (48,71) 224,0 13 (13,4) 103 7,9 (8,78) 4,0 90 (92,8) 64 (66,0) 47 (48,5) 34 (35,1) 11 (11,3) 3 (3,1) 4 (4,1) 14 (14,4) Eculizumab (N = 98) 36,8 (14,14) 35,0 11, 74 48,8 (13,97) 49,0 23, 77 48 (49,0) 50 (51,0) 235,2 (49,71) 234,0 12 (12,2) 50 4,2 (3,83) 2,5 96 (98,0) 67 (68,4) 48 (49,0) 39 (39,8) 7 (7,1) 6 (6,1) 9 (9,2) 14 (14,3) a Pe baza istoricului medical. b Categoria „Altele” a inclus neutropenie, disfuncție renală și trombocitopenie, precum și un număr de alte afecțiuni. Criteriul de evaluare principal a fost hemoliza măsurată prin modificarea procentuală a LDH față de valoarea inițială. Criteriile de evaluare secundare au inclus proporția de pacienți cu episoade de hemoliză, calitatea vieții (FACIT-Fatigabilitate), evitarea necesității transfuziei (TA) și proporția de pacienți cu valori ale hemoglobinei stabilizate. Ravulizumabul a fost non-inferior față de eculizumab pentru criteriul de evaluare principal, modificarea procentuală a LDH față de valoarea inițială până la ziua 183 și pentru toate cele 4 criterii de evaluare secundare cheie (Figura 2). 17 Figura 2: Analiza criteriilor de evaluare principale și secundare – set complet de analiză (studiu cu expunere anterioară la eculizumab) Modificarea LDH comparativ cu valoarea inițială (%) Episoade de hemoliză (%) Modificarea scorului FACIT Fatigabilitate Evitarea necesității transfuziei (%) Stabilizare a valorilor hemoglobinei (%) Ravulizumab (N=97) Eculizumab (N=98) Diferență (IÎ 95%) -0,8 8,4 9,2 (-0,4; 18,8) 0 2,0 87,6 76,3 5,1 0,5 5,1 (-8,9; 19,0) 1,5 (-0,2; 3,2) 82,7 5,5 (-4,3; 15,7) 75,5 1,4 (-10,4; 13,3) Notă: Triunghiul negru indică marjele non-inferioritate și punctul gri indică estimările punctuale Notă: LDH = lactat dehidrogenază, IÎ = interval de încredere. Favorizează eculizumab Favorizează ravulizumab Analiza finală a eficacității în studiu a inclus toți pacienții tratați vreodată cu ravulizumab (n=192) și a avut o durată mediană de tratament de 968 zile. Analiza finală a confirmat că răspunsurile la tratamentul cu ravulizumab observate în timpul perioadei de evaluare primară s-au menținut pe toată durata studiului. Sindromul hemolitic uremic atipic (SHUa) Studiul la pacienții adulți cu SHUa (ALXN1210-aHUS-311) Studiul la adulți a fost un studiu de fază 3, multicentric, cu un singur braț, efectuat la pacienți cu diagnostic documentat de SHUa, fără expunere la tratamentul cu inhibitori de complement înainte de intrarea în studiu și care prezentau dovezi de microangiopatie trombotică (MAT). Studiul a constat într-o perioadă de evaluare inițială de 26 săptămâni și pacienților li s-a permis intrarea în perioada de extensie pe o durată de până la 4,5 ani. A fost înrolat un număr total de 58 pacienți cu diagnostic documentat de SHUa. Criteriile de înrolare au exclus pacienții cu MAT, ca urmare a unui deficit de dizintegrină și metaloproteinază cu model de tip 1 al trombospondinei, membrul 13 (ADAMTS13), sindrom hemolitic uremic asociat cu Escherichia coli producătoare de toxină Shiga (SHU ECTS) și defect genetic în metabolizarea cobalaminei C. Doi pacienți au fost excluși din setul de analiză complet ca urmare a confirmării diagnosticului de SHU ECTS. Nouăzeci și trei la sută dintre pacienți au prezentat semne extrarenale (cardiovasculare, pulmonare, ale sistemului nervos central, gastro-intestinale, cutanate, ale mușchilor scheletici) sau simptome de SHUa la momentul inițial. Tabelul 12 prezintă caracteristicile demografice și cele de la momentul inițial pentru cei 56 pacienți adulți înrolați în studiul ALXN1210-aHUS-311 care au reprezentat setul de analiză complet. Tabelul 12: Caracteristicile de la momentul inițial în studiul la adulți Parametru Vârsta la momentul primei perfuzii (ani) Sex Masculin Date statistice Medie (AS) Min, max Ravulizumab (N = 56) 42,2 (14,98) 19,5, 76,6 n (%) 19 (33,9) 18 Parametru Rasă Asiatică Albă Necunoscută/alta Istoric de transplant Trombocite sanguine (109/l) Hemoglobină sanguină (g/l) LDH seric (U/l) RFGe (ml/minut/1,73 m2) Pacienți cu dializă Paciente post-partum Date statistice n (%) n (%) n Mediană (min, max) n Mediană (min, max) n Mediană (min, max) n (%) Mediană (min, max) N (%) N (%) Ravulizumab (N = 56) 15 (26,8) 29 (51,8) 12 (21,4) 8 (14,3) 56 95,25 (18, 473) 56 85,00 (60,5, 140) 56 508,00 (229,5, 3249) 55 10,00 (4, 80) 29 (51,8) 8 (14,3) Notă: Procentele se bazează pe numărul total de pacienți. Abrevieri: RFGe = rata filtrării glomerulare estimată; LDH = lactat dehidrogenază; max = maxim; min = minim. Criteriul de evaluare principal a fost răspunsul complet al MAT în perioada de evaluare inițială de 26 săptămâni, evidențiat prin revenirea la normal a parametrilor hematologici (număr de trombocite ≥ 150 x 109/l și LDH ≤ 246 U/l) și îmbunătățirea cu ≥ 25% a creatininei serice față de momentul inițial. Pacienții au trebuit să întrunească toate criteriile privind răspunsul complet al MAT în 2 evaluări diferite obținute la interval de cel puțin 4 săptămâni (28 zile) și la oricare dintre măsurătorile intermediare. Răspunsul complet al MAT a fost observat la 30 dintre cei 56 pacienți (53,6%) în timpul perioadei de evaluare inițială de 26 săptămâni, așa cum este prezentat în Tabelul 13. Tabelul 13: Răspunsul complet al MAT și analiza componentelor răspunsului complet al MAT pentru perioada de evaluare inițială de 26 săptămâni (ALXN1210-aHUS-311) Răspuns complet al MAT Componente ale răspunsului complet al MAT Normalizarea numărului de trombocite Normalizarea valorii LDH Îmbunătățire ≥ 25% a creatininei serice față de momentul inițial Normalizarea valorilor hematologice Total 56 56 56 56 56 n 30 47 43 33 41 Respondenți Procent (IÎ 95%)a 0,536 (0,396, 0,675) 0,839 (0,734, 0,944) 0,768 (0,648, 0,887) 0,589 (0,452, 0,727) 0,732 (0,607, 0,857) a IÎ 95% pentru procent a fost calculat prin metoda aproximării distribuției gaussiene asimptotice cu corecție de continuitate. Abrevieri: IÎ = interval de încredere; LDH = lactat dehidrogenază; MAT = microangiopatie trombotică. Răspunsul complet al MAT a fost observat la încă șase pacienți în timpul perioadei de extensie, în zilele 169, 302, 401, 407, 1247 și 1359, ceea ce a determinat per total un răspuns complet al MAT la 36 din cei 56 pacienți (64,3%; IÎ 95%: 50,8%, 77,7%) până la sfârșitul studiului. Răspunsul fiecărei componente individuale a crescut la 48 pacienți (85,7%; IÎ 95%: 75,7%, 95,8%) în ceea ce privește revenirea la normal a numărului de trombocite, 49 pacienți (87,5%; IÎ 95%: 77,9%, 97,1%) pentru normalizarea LDH și 37 pacienți (66,1%; IÎ 95%: 52,8%, 79,4%) în ceea ce privește îmbunătățirea funcției renale. Durata mediană până la răspunsul complet al MAT a fost de 86 zile (între 7 și 1359 zile). O creștere rapidă a numărului de trombocite mediu a fost observată după începerea tratamentului cu ravulizumab, crescând de la 118,52 × 109/l în momentul inițial la 243,54 × 109/L în ziua 8 și rămânând la valori peste 227 × 109/l la toate vizitele ulterioare din perioada de evaluare inițială (26 săptămâni). Analog, 19 valoarea medie a LDH a scăzut față de momentul inițial pe parcursul primelor 2 luni de tratament și s- a menținut pe durata perioadei de evaluare inițială (26 săptămâni). Peste două treimi din categoria de pacienți care aveau preponderent BCR stadiul 4 sau 5 la intrarea în studiu au prezentat ameliorare cu 1 sau mai multe stadii BCR până în ziua 743 a studiului. Ameliorarea funcției renale, măsurată prin RFGe, a rămas în continuare stabilă până la sfârșitul studiului. Statusul de boală renală cronică a continuat să se îmbunătățească la mulți pacienți (19/30) după obținerea răspunsului complet al MAT în timpul perioadei de evaluare inițială de 26 săptămâni. Dintre cei 27 pacienți care nu au necesitat dializă la intrarea în studiu, 19 pacienți au continuat să nu necesite dializă pe toată perioada studiului și 8 pacienți au început dializă în timpul studiului, 2 dintre acești pacienți întrerupând dializa în timpul studiului. Unul dintre pacienții care au întrerupt dializa în timpul perioadei de prelungire a studiului a reînceput dializa ulterior, și a continuat dializa până la finalizarea studiului. Tabelul 14: Rezultate secundare de eficacitate pentru perioada de evaluare inițială de 26 săptămâni a studiului ALXN1210-aHUS-311 Parametri Studiul ALXN1210-aHUS-311 (N = 56) Parametri hematologici MAT, ziua 183 Valoare observată (n=48) Trombocite sanguine (109/l) 237,96 (73,528) 232,00 194,46 (58,099) 176,50 Modificare față de momentul inițial (n=48) 114,79 (105,568) 125,00 -519,83 (572,467) -310,75 Medie (AS) Mediană LDH seric (U/l) Medie (AS) Mediană Creștere a hemoglobinei cu ≥ 20 g/l față de momentul inițial, cu rezultat de confirmare în perioada de evaluare inițială n/m procent (IÎ 95%)** Modificare a stadiului BCR față de momentul inițial, ziua 183 Îmbunătățita n/m Procent (IÎ 95%)* Agravatb n/m Procent (IÎ 95%)* 40/56 0,714 (0,587, 0,842) 32/47 0,681 (0,529, 0,809) 2/13 0,154 (0,019, 0,454) RFGe (ml/minut/1,73 m2), ziua 183 Valoare observată (n=48) Medie (AS) Mediană 51,83 (39,162) 40,00 Modificare față de momentul inițial (n=47) 34,80 (35,454) 29,00 Notă: n: numărul de pacienți cu date disponibile pentru evaluarea specifică la vizita din ziua 183. m: numărul de pacienți care au întrunit criteriul specific. Stadiul de boală cronică de rinichi (BCR) este clasificat pe baza National Kidney Foundation Chronic Kidney Disease Stage (Stadiul de boală cronică de rinichi conform Fundației naționale pentru studiul rinichiului). Stadiul 5 este considerat categoria cea mai gravă, în timp ce stadiul 1 este considerat categoria cea mai favorabilă. Momentul inițial este derivat pe baza ultimei valori disponibile a RFGe înainte de începerea tratamentului. Îmbunătățit/Agravat: comparativ cu BCR la momentul inițial. *Intervalele de încredere 95% (IÎ 95%) se bazează pe limitele de încredere exacte conform metodei Clopper-Pearson. aExclude pacienții cu BCR stadiul 1 la momentul inițial, deoarece stadiul acesta nu poate fi îmbunătățit. bExclude pacienții cu stadiul 5 la momentul inițial, deoarece stadiul acesta nu se poate agrava. Abrevieri: RFGe = rata de filtrare glomerulară estimată; LDH = lactat dehidrogenază; MAT = microangiopatie trombotică. 20 Analiza finală a eficacității din cadrul studiului efectuată la toți pacienții tratați cu ravulizumab pe o durată mediană a tratamentului de 130,36 săptămâni a confirmat că răspunsurile la tratamentul cu ravulizumab observate în timpul perioadei de evaluare primară s-au menținut pe toată durata studiului. Miastenia gravis generalizată (MGg) Studiu la pacienții adulți cu MGg Eficacitatea și siguranța ravulizumabului la pacienții adulți cu MGg au fost evaluate în cadrul unui studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric (ALXN1210-MG-306). Pacienții participanți în acest studiu au avut ulterior posibilitatea de a intra în perioada de extensie în regim deschis, în care s-a administrat ravulizumab tuturor pacienților. Pacienții cu MGg (diagnosticată de cel puțin 6 luni) cu un test serologic pozitiv pentru anticorpii anti- receptor acetilcolinic (RAC), clasificarea clinică MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) clasă II-IV și cu simptomatologie remanentă conform scorului total activitățile de evaluare a activităților vieții cotidiene în miastenia gravis (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living, MG-ADL) ≥ 6 au fost randomizați pentru a li se administra ravulizumab (N = 86) sau placebo (N = 89). Pacienții cu tratamente imunosupresoare (corticosteroizi, azatioprină, ciclofosfamidă, ciclosporină, metotrexat, micofenolat de mofetil sau tacrolimus) au avut posibilitatea de a continua tratamentul respectiv pe tot parcursul studiului. În plus, terapia de salvare (inclusiv corticosteroizi în doză crescută, SP/PF, sau Ig i.v.) a fost permisă dacă pacientul a prezentat deteriorare clinică, conform definiției protocolului de studiu. Un număr total de 162 (92,6%) pacienți a completat perioada controlată randomizată a studiului ALXN1210-MG-306. Caracteristicile pacienților la momentul inițial sunt prezentate în Tabelul 15. Majoritatea (97%) pacienților incluși în studiu a fost tratată cu cel puțin un tratament imunomodulator, inclusiv tratamente imunosupresoare, SP/PF sau Ig i.v. în ultimii doi ani înaintea înrolării în studiu. Tabelul 15: Caracteristici de bază ale bolii în studiul ALXN1210-MG-306 Parametru Sex Masculin Feminin Vârsta la prima doză din medicamentul studiului (ani) Vârstnici (≥ 65 ani) la intrarea în studiu Durata MG de la diagnostic (ani) Scorul inițial MG-ADL Scorul inițial QMG Clasificarea inițială MGFA Clasă II (slăbiciune ușoară) Clasă III (slăbiciune moderată) Clasă IV (slăbiciune severă) Orice intubație precedentă de la diagnostic (MGFA Clasă V) Numărul de pacienți cu criză de MG precedentă de la diagnostica Numărul de terapii imunosupresoare stabileb la intrarea în studiu 0 Statistici n (%) Medie (AS) (min, max) n (%) Medie (AS) (min, max) Mediană Medie (AS) (min, max) Mediană Medie (AS) (min, max) Mediană n (%) n (%) n (%) n (%) 21 Placebo (N = 89) Ravulizumab (N = 86) 44 (49,4) 45 (50,6) 53,3 (16,05) (20, 82) 24 (27,0) 10,0 (8,90) (0,5, 36,1) 7,6 8,9 (2,30) (6,0, 15,0) 9,0 14,5 (5,26) (2,0, 27,0) 14,0 39 (44) 45 (51) 5 (6) 9 (10,1) 42 (48,8) 44 (51,2) 58,0 (13,82) (19, 79) 30 (34,9) 9,8 (9,68) (0,5, 39,5) 5,7 9,1 (2,62) (6,0, 24,0) 9,0 14,8 (5,21) (6,0, 39,0) 15,0 39 (45) 41 (48) 6 (7) 8 (9,3) 17 (19,1) 21 (24,4) 8 (9,0) 10 (11,6) 1 ≥ 2 40 (46,5) 36 (41,9) a Informațiile privind criza de MG precedentă au fost colectate ca parte a anamnezei medicale și nu au fost 34 (38,2) 47 (52,8) evaluate conform definiției protocolului clinic. b Tratamentele imunosupresoare includ corticosteroizi, azatioprină, ciclofosfamidă, ciclosporină, metotrexat, micofenolat de mofetil sau tacrolimus. Abrevieri: Max = maxim; min = minim; MG = miastenia gravis; ADL = Scala de evaluare a activităților vieții cotidiene în miastenia gravis; MGFA = Myasthenia Gravis Foundation of America (Fundația americană pentru miastenia gravis); QMG = Scala de evaluare cantitativă în miastenia gravis; AD = abatere standard Criteriul de evaluare principal a fost modificarea scorului total MG-ADL de la momentul inițial până în săptămâna 26. Criteriile finale secundare, care evaluau de asemenea schimbările de la momentul inițial până în săptămâna 26, au inclus modificări ale scorului total, QMG, procentul pacienților cu ameliorări de cel puțin 5 și 3 puncte în scorurile totale QMG și, respectiv, MG-ADL, precum și modificări ale evaluărilor privind calitatea vieții. Ravulizumab a demonstrat o modificare semnificativă statistic a scorului total MG-ADL comparativ cu placebo. Rezultatele criteriilor finale principale și secundare sunt prezentate în Tabelul 16. Tabelul 16: Analiza criteriilor finale de eficacitate primare și secundare Criterii finale de eficacitate în săptămâna 26 MG-ADL Placebo (N = 89) Media CMMP (ESM) -1,4 (0,37) Ravulizumab (N = 86) Media CMMP (ESM) -3,1 (0,38) QMG -0,8 (0,45) -2,8 (0,46) MG-CV15r -1,6 (0,70) -3,3 (0,71) Neuro-CV-fatigabilitate -4,8 (1,87) -7,0 (1,92) Statistici pentru comparație Efectul tratamentului (IÎ 95%) -1,6 (-2,6, -0,7) Valoarea p (Utilizând măsurile repetate cu efect mixt) 0,0009 Diferența modificării față de momentul inițial Diferența modificării față de momentul inițial Diferența modificării față de momentul inițial Diferența modificării față de momentul inițial -2,0 (-3,2, -0,8) 0,0009 -1,7 (-3,4, 0,1) 0,0636 -2,2 (-6,9, 2,6) 0,3734 a a Criteriul final nu a fost testat în mod formal pentru semnificație statistică; s-a raportat o valoare p nominală. Abrevieri: IÎ = interval de încredere; CMMP = metoda celor mai mici pătrate; MG-ADL = Scala de evaluare a activităților vieții cotidiene în miastenia gravis; MG-CV15r = scala revizuită cu 15 itemi privind calitatea vieții în miastenia gravis; Neuro-CV-fatigabilitate = Oboseală neurologică privind calitatea vieții; QMG = Scala de evaluare cantitativă în miastenia gravis; EMS = eroare medie standard. În studiul ALXN1210-MG-306, un participant cu răspuns clinic la scorul total MG-ADL a fost definit ca având o ameliorare de cel puțin 3 puncte. Procentul participanților cu răspuns clinic în săptămâna 26 a fost de 56,7% pentru ravulizumab comparativ cu 34,1% pentru placebo (valoare p nominală =0,0049). Un participant cu răspuns clinic în scorul total QMG a fost definit ca având o ameliorare de cel puțin 5 puncte. Procentul participanților cu răspuns clinic în săptămâna 26 a fost de 30% pentru ravulizumab comparativ cu 11,3% pentru placebo (valoare p nominală =0,0052). Tabelul 17 prezintă o sinteză a pacienților cu deteriorare clinică și a pacienților care au necesitat terapie de salvare în perioada de randomizare controlată de 26 săptămâni. 22 Tabelul 17: Deteriorare clinică și terapie de salvare Variabilă Statistică Număr total de pacienți cu deteriorare clinică Număr total de pacienți care au necesitat terapie de salvare a n (%) n (%) Placebo (N = 89) 15 (16,9) 14 (15,7) Ravulizumab (N = 86) 8 (9,3) 8 (9,3) a Terapia de salvare a inclus corticosteroizi în doză crescută, schimb de plasmă/plasmafereză sau imunoglobulină administrată intravenos. La pacienții cărora li s-a administrat inițial ULTOMIRIS în timpul perioadei controlate randomizate și care au continuat să primească ULTOMIRIS până la 164 săptămâni din perioada de extensie în regim deschis, efectul terapeutic a fost menținut în continuare (Figura 3). La pacienții cărora li s-a administrat inițial placebo în timpul perioadei controlate randomizate de 26 săptămâni și care au început tratamentul cu ULTOMIRIS în timpul perioadei de extensie în regim deschis, s-a observat un răspuns terapeutic rapid și susținut în ceea ce privește toate criteriile finale de evaluare, inclusiv MG- ADL și QMG (Figura 3) pe parcursul duratei mediane a tratamentului de aproximativ 2 ani. Figura 3: Modificarea scorului total MG-ADL (A) de la momentul inițial al perioadei controlate randomizate și a scorului total QMG (B) până la săptămâna 164 (medie și IÎ 95%) Notă: Cifrele perioadei controlate randomizate se bazează pe date de la 175 pacienți. Cifrele perioadei de extensie în regim deschis se bazează pe date de la 161 pacienți. Abrevieri: IÎ = interval de încredere; MG-ADL = Scala de evaluare a activităților vieții cotidiene în miastenia gravis; QMG = Scala de evaluare cantitativă în miastenia gravis. În perioada de extensie în regim deschis a studiului, medicii au avut posibilitatea de a ajusta tratamentele imunosupresoare. La sfârșitul perioadei de extensie în regim deschis (durata mediană a tratamentului cu ULTOMIRIS, atât în perioada controlată randomizată, cât și în perioada de extensie 23 în regim deschis, a fost de 759 zile), 30,1% dintre pacienți au redus doza zilnică de tratament cu corticosteroizi și 12,4% dintre pacienți au încetat tratamentul cu corticosteroizi. Motivul cel mai frecvent de modificare a tratamentului cu corticosteroizi a fost reprezentat de ameliorarea simptomelor de MG în timpul tratamentului cu ravulizumab. Tulburare din spectrul neuromielitei optice (TSNMO) Studiu la pacienții adulți cu TSNMO Eficacitatea ravulizumab la pacienții adulți cu TSNMO cu status pozitiv pentru anticorpii anti-AQP4 a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic global, în regim deschis (ALXN1210-NMO-307). În studiul ALXN1210-NMO-307 au fost înrolați 58 pacienți adulți cu TSNMO, cu un test serologic pozitiv pentru anticorpii anti-AQP4, cel puțin 1 recidivă în ultimele 12 luni anterioare perioadei de selecție și un scor al Scalei extinse a dizabilității (EDSS) ≤ 7. Administrarea anterioară de tratamente imunosupresoare (TIS) nu a fost necesară pentru înrolare și la 51,7% dintre pacienți s-a administrat ravulizumab în monoterapie. Pacienții cu TIS selectate (corticosteroizi, azatioprină, micofenolat de mofetil, tacrolimus) au avut posibilitatea de a continua tratamentul respectiv în asociere cu ravulizumab, cu condiția menținerii unei doze stabile până la săptămâna 106 din cadrul studiului. În plus, tratamentul acut al recidivei (inclusiv corticosteroizi în doză crescută, SP/PF și Ig i.v.) a fost permis dacă pacientul a prezentat recidivă în timpul studiului. Pacienții incluși în studiu au avut o vârstă medie de 47,4 ani (variind între 18 și 74 ani) și majoritatea au fost de sex feminin (90%). Vârsta mediană la prezentarea clinică inițială cu TSNMO a fost de 42,5 ani, variind între 16 și 73 ani. Caracteristicile bolii la momentul inițial sunt prezentate în Tabelul 18. Tabelul 18: Istoricul bolii și caracteristicile la momentul inițial ale pacienților din studiul ALXN1210-NMO-307 Variabilă Statistică Timp de la prezentarea clinică inițială a TSNMO până la prima doză de medicament investigațional (ani) Medie (AS) Mediană Min, max RRA istorică în interval de 24 luni anterior selecției Medie (AS) ALXN1210-NMO-307 Ravulizumab (N = 58) 5,2 (6,38) 2,0 0,19, 24,49 1,87 (1,59) 1,44 0,5, 6,9 1,2 (1,42) 1,0 0, 7 3,30 (1,58) 3,25 0,0, 7,0 21 (36,2) 12 (20,7) Mediană Min, max Medie (AS) Mediană Min, max Medie (AS) Mediană Min, max n (%) n (%) Eventuale antecedente de utilizare de rituximab Număr de pacienți la care se administrau doar corticosteroizi în doză stabilă la intrarea în studiu Număr de pacienți la care nu se administra niciun TIS la intrarea în studiu Abrevieri: RRA = rata de recidivă anualizată; EDSS = Scala extinsă a dizabilității; HAI = Indexul Hauser privind ambulația; TIS = tratament imunosupresor; Max = maxim; Min = minim; TSNMO = tulburare din spectrul neuromielitei optice; AS = abatere standard. 30 (51,7) n (%) Criteriul de evaluare principal pentru studiul ALXN1210-NMO-307 a fost durata de timp până la prima recidivă adjudecată din timpul studiului, conform determinării de către o comisie independentă 24 Scor HAI inițial Scor EDSS inițial de adjudecare. Nu s-a observat nicio recidivă adjudecată în timpul studiului la pacienții tratați cu ravulizumab în perioada de tratament principală. Toți pacienții tratați cu ravulizumab au menținut absența recidivei pe parcursul perioadei de monitorizare mediane de 90,93 săptămâni. Pacienții tratați cu ravulizumab au prezentat un rezultat uniform privind criteriul de evaluare principal reprezentat de absența recidivei, cu sau fără tratament TSI concomitent. Ravulizumab nu a fost studiat pentru tratamentul acut al recidivei la pacienții cu TSNMO. Copii și adolescenți Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) Studiul la pacienții copii și adolescenți cu HPN (ALXN1210-PNH-304) Studiul la pacienții copii și adolescenți (ALXN1210-PNH-304) este un studiu de fază 3, multicentric, în regim deschis, efectuat la pacienții copii și adolescenți cu HPN expuși anterior la eculizumab și neexpuși anterior la inhibitori de complement. Pe baza rezultatelor intermediare, un număr total de 13 pacienți copii și adolescenți cu HPN au finalizat tratamentul cu ravulizumab în timpul perioadei de evaluare primare (26 săptămâni) a studiului ALXN1210-PNH-304. Cinci dintre cei 13 pacienți nu au fost expuși anterior la tratamentul cu inhibitori de complement și 8 pacienți au fost tratați cu eculizumab înainte de intrarea în studiu. Majoritatea pacienților au avut vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani la momentul primei perfuzii (medie: 14,4 ani), iar 2 pacienți au avut vârsta sub 12 ani (11 ani și 9 ani). Opt dintre cei 13 pacienți au fost de sex feminin. Greutatea corporală medie la momentul inițial a fost de 56 kg, variind între 37 și 72 kg. Tabelul 19 prezintă istoricul bolii și caracteristicile de la momentul inițial la pacienții copii și adolescenți înrolați în studiul ALXN1210-PNH-304. Tabelul 19: Parametru Istoricul bolii și caracteristicile la momentul inițial (set complet de analiză) Pacienți neexpuși anterior la inhibitori de complement (N = 5) (N = 4) 40,05 (6,9, 68,1) Pacienți expuși anterior la eculizumab (N = 8) (N = 6) 71,15 (21,2, 85,4) 78,30 (36,8, 99,0) 2 (40,0) 91,60 (20,3, 97,6) 2 (25,0) Dimensiunea totală a clonei eritrocitare HPN (%) Mediană (min, max) Valoarea totală a clonei granulocitare HPN (%) Mediană (Min, max) Număr de pacienți cu transfuzii de concentrat eritrocitar (pRBC) în interval de 12 luni înainte de prima doză, n (%) Număr de transfuzii de concentrat eritrocitar (pRBC) în interval de 12 luni înainte de prima doză Total Mediană (min, max) Unități de pRBC transfuzate în interval de 12 luni înainte de prima doză Total Mediană (min, max) Pacienți cu orice afecțiuni asociate HPN anterior consimțământului informat, n (%) Anemie Hematurie sau hemoglobinurie Anemie aplastică Insuficiență renală Altelea Valori LDH înainte de tratament (U/l) Mediană (min, max) 251,50 (140,5, 487) a Alte afecțiuni asociate HPN raportate au fost „infarctul renal și splenic” și „leziuni multiple care vizează un 2 (40,0) 2 (40,0) 3 (60,0) 2 (40,0) 0 5 (62,5) 5 (62,5) 1 (12,5) 2 (25,0) 1 (12,5) 14 7,0 (3, 11) 5 (100) 2 2,0 (2, 2) 8 (100) 588,50 (444, 2269,7) 2 1,0 (1, 1) 10 5,0 (4, 6) proces embolic” 25 Notă: Procentajele se bazează pe numărul total de pacienți din fiecare cohortă. Abrevieri: LDH = lactat dehidrogenază; max = maxim; min = minim; HPN = hemoglobinurie paroxistică nocturnă, pRBC = concentrat eritrocitar. În funcție de greutatea corporală, pacienților li s-a administrat o doză de încărcare de ravulizumab în ziua 1, urmată de un tratament de întreținere în ziua 15 și ulterior o dată la fiecare 8 săptămâni (q8w) la pacienții cu greutatea ≥ 20 kg sau o dată la fiecare 4 săptămâni (q4w) la pacienții cu greutatea < 20 kg. Pentru pacienții care au intrat în studiu în timpul tratamentului cu eculizumab, ziua 1 a tratamentului de studiu a fost planificată să aibă loc la 2 săptămâni de la ultima doză de eculizumab administrată pacientului. Schema terapeutică pentru ravulizumab în funcție de greutate a determinat inhibarea imediată, completă și susținută a complementului terminal pe parcursul perioadei de evaluare primară de 26 săptămâni, indiferent de expunerea anterioară la eculizumab. În urma începerii tratamentului cu ravulizumab, concentrațiile serice terapeutice la starea de echilibru ale ravulizumabului au fost atinse imediat după prima doză și menținute de-a lungul perioadei de evaluare primară de 26 săptămâni în ambele cohorte. Nu au existat episoade de hemoliză în cadrul studiului și niciun pacient nu a avut valorile C5 liber de după momentul inițial mai mari de 0,5 μg/ml. Modificarea procentuală medie a valorilor LDH față de valoarea inițială a fost de -47,91% în ziua 183 în cohorta fără expunere anterioară la inhibitori de complement și a rămas stabilă în cohorta cu expunere anterioară la eculizumab pe parcursul perioadei de evaluare primară de 26 săptămâni. Șaizeci la sută (3/5) dintre pacienții neexpuși anterior la inhibitori de complement și respectiv 75% (6/8) dintre pacienții expuși anterior la eculizumab au atins stabilizarea valorilor hemoglobinei până în săptămâna 26. Evitarea necesității transfuziei a fost atinsă de 84,6% (11/13) dintre pacienți pe parcursul perioadei de evaluare primară de 26 săptămâni. Aceste rezultate intermediare de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 20 de mai jos. Tabelul 20: Rezultate de eficacitate din studiul la pacienții copii și adolescenți cu HPN (ALXN1210-PNH-304) – perioadă de evaluare primară de 26 săptămâni Criteriu de evaluare LDH- Modificare procentuală față de valoarea inițială Medie (AS) Evitarea necesității transfuziei Ravulizumab (neexpuși anterior, N = 5) Ravulizumab (conversie, N = 8) -47,91 (52,716) 4,65 (44,702) Procentaj (ÎI 95%) 60,0 (14,66, 94,73) 100,0 (63,06, 100,00) Stabilizarea valorilor hemoglobinei Procentaj (ÎI 95%) Episoade de hemoliză (%) Abrevieri: LDH = lactat dehidrogenază 60,0 (14,66, 94,73) 0 75 (34,91, 96,81) 0 Rezultatele eficacității pe termen lung până la sfârșitul studiului, cu o durată mediană a tratamentului de 915 de zile, au relevat un răspuns susținut la tratament la pacienții copii și adolescenți cu HPN. Pe baza datelor din aceste rezultate intermediare, eficacitatea ravulizumabului la pacienții copii și adolescenți cu HPN pare a fi similară cu cea observată la pacienții adulți cu HPN. Sindromul hemolitic uremic atipic (SHUa) Utilizarea Ultomiris la pacienții copii și adolescenți pentru tratamentul SHUa este sprijinită de dovezi provenite dintr-un studiu clinic la copii și adolescenți (în total au fost înrolați 31 pacienți cu diagnostic documentat de SHUa. Douăzeci și opt de pacienți cu vârsta cuprinsă între 10 luni și 17 ani au fost incluși în setul de analiză complet). 26 Studiul la pacienții copii și adolescenți cu SHUa (ALXN1210 aHUS 312) Studiul efectuat la copii și adolescenți a fost un studiu de 26 săptămâni, multicentric, cu un singur braț, de fază 3, și pacienților li s-a permis să intre într-o perioadă de extensie cu durata de până la 4,5 ani. A fost înrolat un număr total de 24 pacienți care nu au fost expuși anterior la eculizumab, cu diagnostic documentat de SHUa și dovezi de MAT; dintre aceștia, 20 pacienți au fost incluși în setul de analiză complet. Criteriile de înrolare au exclus pacienții cu manifestări de MAT ca urmare a unui deficit de dizintegrină și metaloproteinază cu model de tip 1 al trombospondinei, membrul 13 (ADAMTS13), sindrom hemolitic uremic asociat cu Escherichia coli producătoare de toxină Shiga (SHU ECTS) și defect genetic în metabolizarea cobalaminei C. La patru pacienți s-au administrat 1 sau 2 doze, dar apoi aceștia au încetat tratamentul și au fost excluși din setul de analiză complet, întrucât eligibilitatea SHUa nu a fost confirmată. Greutatea corporală medie generală la momentul inițial a fost de 21,2 kg; la momentul inițial, majoritatea pacienților erau în categoria de greutate corporală ≥ 10 și < 20 kg. Majoritatea pacienților (70,0%) au prezentat semne extrarenale (cardiovasculare, pulmonare, la nivelul sistemului nervos central, gastro-intestinale, cutanate, la nivelul mușchilor scheletici) anterioare tratamentului sau simptome de SHUa la momentul inițial. La momentul inițial, 35,0% (n = 7) dintre pacienți aveau BCR stadiul 5. A fost înrolat un număr total de 10 pacienți, care au efectuat conversia de la tratamentul cu eculizumab la ravulizumab, cu diagnostic documentat de SHUa și manifestări de MAT. Pacienții trebuiau să aibă înrolare (adică LDH < 1,5 x LSN și număr de răspuns clinic trombocite ≥ 150000/μl, și RFGe > 30 ml/minut/1,73 m2). În consecință, nu există informații privind utilizarea ravulizumabului la pacienți refractari la eculizumab. la eculizumab înainte de Tabelul 21 prezintă caracteristicile de la momentul inițial la pacienții copii și adolescenți înrolați în studiul ALXN1210-aHUS-312. Tabelul 21: Caracteristici demografice și de la momentul inițial în studiul ALXN1210-aHUS-312 Parametru Vârsta la momentul primei perfuzii (ani) Categoria de vârstă < 2 ani 2 până la < 6 ani 6 până la < 12 ani 12 până la < 18 ani Sex Masculin Rasăa Amerindiană sau nativă din Alaska Asiatică Neagră sau afroamericană Albă Necunoscută Istoric de transplant Trombocite sanguine (109/l) Ravulizumab (neexpuși anterior, N = 20) Ravulizumab (conversie, N = 10) 4 (20,0) 9 (45,0) 5 (25,0) 2 (10,0) 1 (10,0) 1 (10,0) 1 (10,0) 7 (70,0) 8 (40,0) 9 (90,0) Statistici n (%) n (%) n (%) 1 (5,0) 5 (25,0) 3 (15,0) 11 (55,0) 1 (5,0) 1 (5,6) 51,25 (14, 125) n (%) Mediană (min, max) Hemoglobină (g/l) Mediană (min, max) 74,25 (32, 106) LDH (U/l) RFGe (ml/minut/1,73 m2) Mediană (min, max) Mediană (min, max) 1963,0 (772, 4985) 22,0 (10, 84) Necesitau dializă la momentul inițial n (%) 7 (35,0) Notă: Procentele se bazează pe numărul total de pacienți. 27 0 (0,0) 4 (40,0) 1 (10,0) 5 (50,0) 0 (0,0) 1 (10,0) 281,75 (207, 415,5) 132,0 (114,5, 148) 206,5 (138,5, 356) 99,75 (54, 136,5) 0 (0,0) a Pacienții pot avea mai multe rase selectate. Abrevieri: RFGe = rata de filtrare glomerurală estimată; LDH = lactat dehidrogenază; max = maxim; min = minim. Criteriul de evaluare principal a fost răspunsul complet al MAT în perioada de evaluare inițială de la normal a parametrilor hematologici (număr de 26 săptămâni, evidențiat prin revenirea trombocite ≥ 150 x 109/l și LDH ≤ 246 U/l) și îmbunătățirea cu ≥ 25% a creatininei serice față de momentul inițial la pacienții fără expunere anterioară la eculizumab. Pacienții au trebuit să întrunească toate criteriile privind răspunsul complet al MAT în 2 evaluări diferite obținute la interval de cel puțin 4 săptămâni (28 zile) și la oricare dintre măsurătorile intermediare. Răspunsul complet al MAT a fost observat la 15 dintre cei 20 pacienți fără expunere anterioară la tratament (75,0%) în timpul perioadei de evaluare inițială de 26 săptămâni, așa cum este prezentat în Tabelul 22. Tabelul 22: Răspunsul complet al MAT și analiza componentelor răspunsului complet al MAT în timpul perioadei de evaluare inițială de 26 săptămâni (ALXN1210-aHUS-312) Răspuns complet al MAT Componente ale răspunsului complet al MAT Normalizarea numărului de trombocite Normalizarea valorii LDH Îmbunătățire ≥ 25% a creatininei serice față de momentul inițial Normalizarea valorilor hematologice Total 20 20 20 20 20 n 15 19 18 16 18 Respondenți Procent (IÎ 95%)a 0,750 (0,509, 0,913) 0,950 (0,751, 0,999) 0,900 (0,683, 0,988) 0,800 (0,563, 0,943) 0,900 (0,683, 0,988) a IÎ 95% pentru procent au fost calculate prin metoda aproximării distribuției gaussiene asimptotice cu corecție de continuitate. Abrevieri: IÎ = interval de încredere; LDH = lactat dehidrogenază; MAT = microangiopatie trombotică. Răspunsul complet al MAT în timpul perioadei de evaluare inițială a fost obținut într-o perioadă de timp mediană de 30 zile (între 15 și 99 zile). Toți pacienții cu răspuns complet al MAT au menținut acest răspuns în timpul perioadei de evaluare inițială, fiind observate îmbunătățiri continue ale funcției renale. O creștere a numărului mediu de trombocite a fost observată rapid după începerea tratamentului cu ravulizumab, acesta crescând de la 71,70 × 109/l la momentul inițial la 302,41 × 109/l în ziua 8 și s-a menținut la peste 304 × 109/l la toate vizitele ulterioare după ziua 22 în perioada de evaluare inițială (26 săptămâni). Răspunsul complet al MAT a fost observat la încă trei pacienți în timpul perioadei de extensie în zilele 295 pentru 2 pacienți și ziua 351 pentru 1 pacient, ceea ce a condus la atingerea răspunsului MAT complet la 18 dintre cei 20 pacienți copii și adolescenți (90%; IÎ 95%: 68,3%, 98,8%) până la sfârșitul studiului. Răspunsul fiecărei componente individuale a crescut la 19 dintre cei 20 pacienți (95,0%; IÎ 95%: 75,1%, 99,9%) în ceea ce privește revenirea la normal a numărului de trombocite, la 19 dintre cei 20 pacienți (95,0%; IÎ 95%: 75,1%, 99,9%) în ceea ce privește revenirea la normal a valorilor LDH și la 18 dintre cei 20 pacienți (90,0%; IÎ 95%: 68,3%, 98,8%) în ceea ce privește îmbunătățirea funcției renale. Toți cei 7 pacienți care au necesitat dializă la intrarea în studiu au putut înceta dializa; 6 dintre aceștia au încetat deja dializa până în ziua 36. Niciun pacient nu a început sau reînceput dializa în timpul studiului. Pentru cei 16 pacienți cu date disponibile la momentul inițial și în săptămâna 52 (ziua 351), 16 pacienți au prezentat o ameliorare a stadiului bolii renale cronice (BRC), comparativ cu momentul inițial. Pacienții cu date disponibile până la sfârșitul studiului au continuat să prezinte ameliorări sau să nu aibă nicio schimbare a stadiului BRC. Îmbunătățirea funcției renale măsurată prin RFGe a continuat să fie stabilă până la sfârșitul studiului. Tabelul 23 rezumă rezultatele de eficacitate secundară pentru Studiul ALXN1210-aHUS-312. 28 Tabelul 23: Rezultate secundare de eficacitate pentru perioada de evaluare inițială de 26 săptămâni a studiului ALXN1210-aHUS-312 Parametri Studiul ALXN1210-aHUS-312 (N = 20) Parametri hematologici MAT, ziua 183 Valoare observată (n = 17) Modificare față de momentul inițial (n = 17) Trombocite sanguine (109/l) Medie (AS) Mediană LDH seric (U/l) Medie (AS) Mediană Creștere a hemoglobinei cu ≥ 20 g/l față de momentul inițial, cu rezultat de confirmare în perioada de evaluare inițială n/m procent (IÎ 95%)* Modificare a stadiului BCR față de momentul inițial, ziua 183 Îmbunătățita n/m Procent (IÎ 95%)* Agravatb n/m Procent (IÎ 95%)* 304,94 (75,711) 318,00 262,41 (59,995) 247,00 245,59 (91,827) 247,00 -2044,13 (1328,059) -1851,50 17/20 0,850 (0,621, 0,968) 15/17 0,882 (0,636, 0,985) 0/11 0,000 (0,000, 0,285) RFGe (ml/minut/1,73 m2), ziua 183 Valoarea observată (n = 17) Medie (AS) Mediană 108,5 (56,87) 108,0 Modificare față de momentul inițial (n = 17) 85,4 (54,33) 80,0 Notă: n: numărul de pacienți cu date disponibile pentru evaluarea specifică la vizita din ziua 183. m: numărul de pacienți care au întrunit criteriul specific. Stadiul de boală cronică de rinichi (BCR) este clasificat pe baza National Kidney Foundation Chronic Kidney Disease Stage (Stadiul de boală cronică de rinichi conform Fundației naționale pentru studiul rinichiului). Stadiul 1 este considerat categoria cea mai favorabilă, în timp ce stadiul 5 este considerat categoria cea mai gravă. Momentul inițial este derivat pe baza ultimei valori disponibile a RFGe înainte de începerea tratamentului. Îmbunătățit/Agravat: comparativ cu BCR la momentul inițial. *Intervalele de încredere 95% (IÎ 95%) se bazează pe limitele de încredere exacte conform metodei Clopper-Pearson. aExclude pacienții cu BCR stadiul 1 la momentul inițial, deoarece stadiul acesta nu poate fi îmbunătățit. bExclude pacienții cu stadiul 5 la momentul inițial, deoarece stadiul acesta nu se poate agrava. Abrevieri: RFGe = rata de filtrare glomerulară estimată; LDH = lactat dehidrogenază; MAT = microangiopatie trombotică. La pacienții expuși anterior la tratamentul cu eculizumab, conversia la ravulizumab a menținut controlul bolii, așa cum este evidențiat de stabilizarea parametrilor hematologici și renali, fără impact evident asupra siguranței. Eficacitatea ravulizumabului pentru tratamentul SHUa pare a fi similară la pacienții copii, adolescenți și adulți. Analiza finală a eficacității din cadrul studiului efectuată la toți pacienții copii și adolescenți tratați cu ravulizumab pe o durată mediană a tratamentului de 130,60 săptămâni a confirmat că răspunsurile la tratamentul cu ravulizumab observate în timpul perioadei de evaluare primară s-au menținut pe toată durata studiului. Miastenia gravis generalizată (MGg) Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Ultomiris la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul miasteniei gravis. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți. 29 Tulburare din spectrul neuromielitei optice (TSNMO) Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Ultomiris la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul TSNMO. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbție Deoarece calea de administrare este perfuzia intravenoasă și forma farmaceutică este soluție, 100% din doza de ravulizumab administrată este considerată biodisponibilă. Timpul până la atingerea concentrației plasmatice maxime observate (tmax) este prevăzut la finalul perfuziei (FP) sau imediat după FP. Concentrațiile terapeutice la starea de echilibru ale medicamentului sunt atinse după prima doză. Distribuție Valoarea medie (abaterea standard [AS]) a volumului central și a volumului de distribuție la starea de echilibru la pacienții adulți, adolescenți și copii cu HPN sau SHUa și la pacienții adulți cu MGg sau TSNMO este prezentată în Tabelul 24. Metabolizare și eliminare Fiind un anticorp monoclonal de tip imunoglobulină gama (IgG), se anticipează ca ravulizumabul să fie metabolizat în același fel ca orice IgG endogenă (degradat în peptide de mici dimensiuni și aminoacizi prin intermediul căilor catabolice) și este supus eliminării similare. Ravulizumabul conține doar aminoacizi care apar în mod natural și nu are metaboliți activi cunoscuți. Valorile medii (AS) ale timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare și clearance-ului ravulizumabului la pacienții adulți și copii și adolescenți cu HPN, la pacienții adulți, copii și adolescenți cu SHUa și la pacienții adulți cu MGg sau TSNMO sunt prezentate în Tabelul 24. Tabelul 24: Volumul central estimat, parametri de distribuție, metabolizare și eliminare după administrarea ravulizumabului Pacienți adulți, adolescenți și copii cu HPN Adulți: 3,44 (0,66) Copii și adolescenți: 2,87 (0,60) Pacienți adulți, adolescenți și copii cu SHUa Adulți: 3,25 (0,61) Copii și adolescenți: 1,14 (0,51) Pacienți adulți, cu MGg Pacienți adulți, cu TSNMO 3,42 (0,756) 2,91 (0,571) 5,30 (0,9) 5,22 (1,85) 5,74 (1,16) 4,77 (0,819) 49,6 (9.1) 51,8 (16,2) 56,6 (8,36) 64,3 (11,0) 0,08 (0,022) 0,08 (0,04) 0,08 (0,02) 0,05 (0,016) Volumul central estimat (litri) Medie (AS) Volumul de distribuție la starea de echilibru (litri) Medie (AS) Timpul de înjumătățire terminal prin eliminare (zile) Medie (AS) Clearance (litri/zi) Medie (AS) Abrevieri: SHUa = sindrom hemolitic uremic atipic; MGg = miastenia gravis generalizată; TSNMO = tulburare din spectrul neuromielitei optice; HPN = hemoglobinurie paroxistică nocturnă; AS = abatere standard. Liniaritate/Non-liniaritate Pe parcursul intervalului de doze și schemei de administrare studiate, ravulizumab a demonstrat o farmacocinetică (FC) proporțională cu doza și liniară în timp. 30 Grupe speciale de pacienți Greutate Greutatea corporală este o covariabilă semnificativă la pacienții cu HPN, SHUa, MGg sau TSNMO, ceea ce determină expuneri mai mici la pacienții cu greutate mai mare. Dozele în funcție de greutate sunt propuse la pct. 4.2, Tabelul 1, Tabelul 3 și Tabelul 4. Nu au fost desfășurate studii formale privind efectul sexului, rasei, vârstei (vârstnici), insuficienței hepatice sau renale asupra farmacocineticii ravulizumabului. Cu toate acestea, pe baza evaluării FC populaționale, nu a fost identificat niciun impact al sexului, vârstei, rasei sau funcției hepatice sau renale asupra farmacocineticii ravulizumabului la subiecții voluntari sănătoși studiați și la pacienții cu HPN, SHUa, MGg sau TSNMO și, ca rezultat, nu se consideră necesară ajustarea dozei. Farmacocinetica ravulizumabului a fost studiată la pacienți cu SHUa cu diferite grade de insuficiență renală, inclusiv la pacienți cărora li se efectua dializă. Nu s-au observat diferențe în ceea ce privește parametrii farmacocinetici observați la aceste subgrupe de pacienți, inclusiv la pacienții cu proteinurie. 5.3 Date preclinice de siguranță Nu s-au efectuat studii cu ravulizumab privind toxicitatea asupra funcției de reproducere la animale, dar au fost efectuate studii la șoareci cu anticorp inhibitor al complementului BB5.1 surogat murin. Nu au fost observate reacții sau reacții adverse clare legate de tratament în cadrul studiilor efectuate la șoareci cu surogat murin privind toxicitatea asupra funcției de reproducere. Atunci când expunerea maternă la anticorp a avut loc în timpul organogenezei, au fost observate două cazuri de displazie retiniană și un caz de hernie ombilicală în rândul celor 230 de pui născuți din mame expuse la dozele mai mari de anticorp (aproximativ de 4 ori mai mari decât doza maximă de ravulizumab recomandată la om, pe baza unei comparații a greutății corporale); cu toate acestea, expunerea nu a crescut avortul sau decesul neonatal. Nu s-au efectuat studii la animale pentru a evalua potențialul genotoxic și carcinogen al ravulizumabului. Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor non-clinice care au utilizat o moleculă surogat murină, BB5.1, la șoareci. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Ultomiris 300 mg/3 ml și 1100 mg/11 ml concentrate pentru soluție perfuzabilă Fosfat de sodiu dibazic heptahidrat Fosfat de sodiu monobazic monohidrat Polisorbat 80 Arginină Sucroză Apă pentru preparate injectabile Ultomiris 300 mg/30 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă Fosfat de sodiu dibazic heptahidrat Fosfat de sodiu monobazic monohidrat Clorură de sodiu Polisorbat 80 Apă pentru preparate injectabile 31 6.2 Incompatibilități Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6. Pentru diluare trebuie utilizată doar clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă, ca solvent. 6.3 Perioada de valabilitate Ultomiris 300 mg/3 ml și 1100 mg/11 ml concentrate pentru soluție perfuzabilă 18 luni. După diluare, medicamentul trebuie utilizat imediat. Cu toate acestea, stabilitatea chimică și fizică a medicamentului diluat au fost demonstrate până la 24 ore, la 2°C-8°C și până la 4 ore, la temperatura ambientală. Ultomiris 300 mg/30 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă 30 luni. După diluare, medicamentul trebuie utilizat imediat. Cu toate acestea, stabilitatea chimică și fizică a medicamentului diluat au fost demonstrate până la 24 ore, la 2°C-8°C și până la 6 ore, la temperatura ambientală. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C–8°C) A nu se congela. A se păstra flaconul în ambalajul exterior, pentru a fi protejat de lumină. Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Mărimea ambalajului este de un flacon. Ultomiris 300 mg/3 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă 3 ml de concentrat steril într-un flacon (sticlă de tip I) cu un dop și un sigiliu. Ultomiris 1100 mg/11 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă 11 ml de concentrat steril într-un flacon (sticlă de tip I) cu un dop și un sigiliu. Ultomiris 300 mg/30 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă 30 ml de concentrat steril într-un flacon (sticlă de tip I) cu un dop și un sigiliu. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Fiecare flacon este destinat strict pentru o singură utilizare. Ultomiris 300 mg/3 ml și 1100 mg/11 ml concentrate pentru soluție perfuzabilă Acest medicament necesită diluare până la o concentrație finală de 50 mg/ml. Trebuie să se utilizeze o tehnică aseptică. 32 Ultomiris concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie preparat după cum urmează: 1. Numărul de flacoane pentru diluare este determinat pe baza greutății individuale a pacientului și a dozei prescrise, vezi pct. 4.2 Înainte de diluare, soluția din flacoane trebuie inspectată vizual; soluția nu trebuie să prezinte particule sau precipitate. A nu se utiliza dacă se observă particule sau precipitate. Volumul de medicament calculat este extras din numărul corespunzător de flacoane și diluat într-o pungă de perfuzie utilizând clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă ca solvent. Vezi mai jos tabelele de referință pentru administrare. Medicamentul trebuie amestecat ușor. A nu se agita. După diluare, concentrația finală a soluției perfuzabile este de 50 mg/ml. Soluția preparată trebuie administrată imediat după preparare sau să fie păstrată la o temperatură de 2°C-8°C. Dacă se păstrează la 2°C-8°C, soluția diluată trebuie lăsată să se încălzească până la temperatura camerei înainte de administrare. A nu se administra sub formă de injecție intravenoasă rapidă sau în bolus. A se vedea Tabelul 5 și Tabelul 6 pentru durata minimă a perfuziei. Perfuzia trebuie administrată prin intermediul unui filtru de 0,2 µm. Dacă medicamentul nu este utilizat imediat după diluare, timpul de păstrare nu trebuie să depășească 24 ore la 2°C – 8°C sau 4 ore la temperatura camerei, luând în considerare timpul de perfuzie preconizat. 2. 3. 4. 5. 6. Tabelul 25: Tabel de referință pentru administrarea dozei de încărcare în cazul Ultomiris 300 mg/3 ml și 1100 mg/11 ml concentrate pentru soluție perfuzabilă Interval greutate corporală (kg)a Doza de încărcare (mg) Volum Ultomiris (ml) Volum solvent NaClb (ml) Volum total (ml) ≥ 10 până la < 20 ≥ 20 până la < 30 ≥ 30 până la < 40 ≥ 40 până la < 60 ≥ 60 până la < 100 ≥ 100 600 900 1200 2400 2700 3000 6 9 12 24 27 30 6 9 12 24 27 30 a Greutatea corporală la momentul tratamentului b Ultomiris trebuie diluat utilizând doar clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. 12 18 24 48 54 60 Tabelul 26: Tabel de referință pentru administrarea dozei de întreținere în cazul Ultomiris 300 mg/3 ml și 1100 mg/11 ml concentrate pentru soluție perfuzabilă Interval greutate corporală (kg)a Doza de întreținere (mg) Volum Ultomiris (ml) Volum solvent NaClb (ml) Volum total (ml) ≥ 10 până la < 20 ≥ 20 până la < 30 ≥ 30 până la < 40 ≥ 40 până la < 60 ≥ 60 până la < 100 ≥ 100 600 2100 2700 3000 3300 3600 6 21 27 30 33 36 6 21 27 30 33 36 a Greutatea corporală la momentul tratamentului. b Ultomiris trebuie diluat utilizând doar clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. 12 42 54 60 66 72 Tabel de referință pentru administrarea dozei suplimentare în cazul Ultomiris 300 mg/3 ml și 1100 mg/11 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă Volum Ultomiris (ml) Doza suplimentară (mg) Volum solvent NaClb (ml) Volum total (ml) 600 1200 1500 600 1500 6 12 15 6 15 33 6 12 15 6 15 12 24 30 12 30 Tabelul 27: Interval greutate corporală (kg)a ≥ 40 până la < 60 ≥ 60 până la < 100 ≥ 100 1800 600 1500 1800 18 6 15 18 18 6 15 18 36 12 30 36 a Greutatea corporală la momentul tratamentului. b Ultomiris trebuie diluat utilizând doar clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Ultomiris 300 mg/30 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă Acest medicament necesită diluare până la o concentrație finală de 5 mg/ml. Trebuie să se utilizeze o tehnică aseptică. Ultomiris concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie preparat după cum urmează: 1. Numărul de flacoane pentru diluare este determinat pe baza greutății individuale a pacientului și a dozei prescrise, vezi pct. 4.2. 2. Înainte de diluare, soluția din flacoane trebuie inspectată vizual; soluția nu trebuie să prezinte particule sau precipitate. A nu se utiliza dacă se observă particule sau precipitate. 3. Volumul de medicament calculat este extras din numărul corespunzător de flacoane și diluat într-o pungă de perfuzie utilizând clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă ca solvent. Vezi mai jos tabelele de referință pentru administrare. Medicamentul trebuie amestecat ușor. A nu se agita. 4. După diluare, concentrația finală a soluției perfuzabile este de 5 mg/ml. 5. Soluția preparată trebuie administrată imediat după preparare sau să fie păstrată la o temperatură de 2°C-8°C. Dacă se păstrează la 2°C-8°C, soluția diluată trebuie lăsată să se încălzească până la temperatura camerei înainte de administrare. A nu se administra sub formă de injecție intravenoasă rapidă sau în bolus. A se vedea Tabelul 7 și Tabelul 8 pentru durata minimă a perfuziei. Perfuzia trebuie administrată prin intermediul unui filtru de 0,2 µm. 6. Dacă medicamentul nu este utilizat imediat după diluare, timpul de păstrare nu trebuie să depășească 24 ore, la 2°C – 8°C sau 6 ore la temperatura camerei, luând în considerare timpul de perfuzie preconizat. Tabelul 28: Tabel de referință pentru administrarea dozei de încărcare în cazul Ultomiris 300 mg/30 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă Interval greutate corporală (kg)a Doză de încărcare (mg) Volum Ultomiris (ml) Volum solvent NaClb (ml) Volum total (ml) ≥ 10 până la < 20 ≥ 20 până la < 30 ≥ 30 până la < 40 ≥ 40 până la < 60 ≥ 60 până la < 100 ≥ 100 600 900 1200 2400 2700 3000 60 90 120 240 270 300 60 90 120 240 270 300 120 180 240 480 540 600 a Greutatea corporală la momentul tratamentului. b Ultomiris trebuie diluat utilizând doar clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. Tabelul 29: Tabel de referință pentru administrarea dozei de întreținere în cazul Ultomiris 300 mg/30 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă Interval greutate corporală (kg)a Doză de întreținere (mg) Volum Ultomiris (ml) Volum solvent NaClb (ml) Volum total (ml) ≥ 10 până la < 20 ≥ 20 până la < 30 ≥ 30 până la < 40 600 2100 2700 60 210 270 60 210 270 120 420 540 34 ≥ 40 până la < 60 ≥ 60 până la < 100 ≥ 100 3000 3300 3600 300 330 360 300 330 360 600 660 720 a Greutatea corporală la momentul tratamentului. b Ultomiris trebuie diluat utilizând doar clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. Tabelul 30: Tabel de referință pentru administrarea dozei suplimentare în cazul Ultomiris 300 mg/30 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă Interval greutate corporală (kg)a ≥ 40 până la < 60 ≥ 60 până la < 100 ≥ 100 Doza suplimentară (mg) 600 1200 1500 600 1500 1800 600 1500 1800 Volum Ultomiris (ml) Volum solvent NaClb (ml) Volum total (ml) 60 120 150 60 150 180 60 150 180 60 120 150 60 150 180 60 150 180 120 240 300 120 300 360 120 300 360 a Greutatea corporală la momentul tratamentului. b Ultomiris trebuie diluat utilizând doar clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Alexion Europe SAS 103-105, rue Anatole France 92300 Levallois-Perret FRANȚA 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/19/1371/001 EU/1/19/1371/002 EU/1/19/1371/003 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 02 iulie 2019 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 19 aprilie 2024 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/. 35 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL(FABRICANȚII) SUBSTANȚEI BIOLOGIC ACTIVE ȘI FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 36 A. FABRICANTUL(FABRICANȚII) SUBSTANȚEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE ȘI FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului(fabricanților) substanței(lor) biologic active FUJIFILM Diosynth Biotechnologies U.S.A., Inc. 6051 George Watts Hill Drive Research Triangle Park, North Carolina 27709 STATELE UNITE ALE AMERICII Patheon Biologics LLC 4766 La Guardia Drive St. Louis, Missouri 63134 STATELE UNITE ALE AMERICII Lonza Biologics Porriño, S.L. C/ La Relba, s/n. Porriño Pontevedra 36400 SPANIA Alexion Pharma International Operations Limited Alexion Dublin Manufacturing Facility (ADMF) College Business and Technology Park Blanchardstown Road North Dublin 15, D15 R925 IRLANDA Numele și adresa fabricantului(fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Alexion Pharma International Operations Limited Alexion Dublin Manufacturing Facility (ADMF) College Business and Technology Park Blanchardstown Road North Dublin 15, D15 R925 IRLANDA Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD IRLANDA Almac Pharma Services Limited 22 Seagoe Industrial Estate Craigavon, Armagh BT63 5QD MAREA BRITANIE Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). 37 C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. Deținătorul autorizației de punere pe piață trebuie să depună primul RPAS pentru acest medicament în decurs de 6 luni după autorizare. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). • Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului Înainte de lansarea pe piață/utilizarea Ultomiris în fiecare stat membru, deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) trebuie să stabilească, de comun acord cu autoritatea națională competentă, conținutul și formatul programului educativ și de distribuție controlată, inclusiv căile de comunicare, modalitățile de distribuție și orice alte aspecte ale programului. Programul educativ și cel de distribuție controlată au ca scop educarea și instruirea profesioniștilor din domeniul sănătății/pacienților cu privire la depistarea, monitorizarea atentă și/sau abordarea terapeutică adecvată a problemelor de siguranță selectate asociate cu Ultomiris. DAPP se va asigura că, în fiecare stat membru în care Ultomiris este pus pe piață, se va pune la dispoziția/se va furniza tuturor profesioniștilor din domeniul sănătății și pacienților care se așteaptă să prescrie, să elibereze sau să utilizeze Ultomiris următorul pachet educațional, care va fi distribuit prin intermediul organizațiilor profesionale: • Materialul educațional pentru medic • Setul de informare pentru pacient/părinte Materialul educațional pentru medic trebuie să conțină: o Rezumatul caracteristicilor produsului o Ghidul pentru profesioniștii din domeniul sănătății • Ghidul pentru profesioniștii din domeniul sănătății va conține următoarele elemente principale: o Abordarea riscurilor de infecție meningococică, hemoliză gravă după încetarea administrării tratamentului la pacienții cu HPN, complicații severe ale MAT la pacienții cu SHUa după încetarea administrării ravulizumabului, imunogenitate, infecții grave, neoplasme maligne și anomalii hematologice la pacienții cu HPN, utilizarea la femeile 38 gravide și care alăptează. o Tratamentul cu ravulizumab crește riscul de apariție a infecțiilor cu N. meningitidis. o Toți pacienții trebuie monitorizați pentru a se observa eventualele semne de meningită. o Necesitatea ca pacienții să fie vaccinați contra N. meningitidis cu două săptămâni înainte de administrarea ravulizumab și/sau să li se administreze tratament profilactic cu antibiotice. o Riscul de imunogenitate și sfaturi referitoare la monitorizarea post-perfuzare. o Riscul de dezvoltare a anticorpilor la ravulizumab. o Nu sunt disponibile date clinice cu privire la sarcinile expuse. Ravulizumab trebuie administrat la o femeie gravidă numai în caz de clară necesitate. Necesitatea ca femeile aflate la vârsta fertilă să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul și până la opt luni după tratament. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul și până la opt luni după tratament. o Riscul de hemoliză gravă ca urmare a încetării tratamentului cu ravulizumab și a amânării administrării, criteriile de administrare, monitorizarea post-tratament necesară și modul de abordare terapeutică propus (numai pentru HPN). o Riscul complicațiilor severe ale MAT ca urmare a încetării tratamentului cu ravulizumab și a amânării administrării, semnele, simptomele, monitorizarea și modul de abordare terapeutică propus (numai pentru SHUa). o Necesitatea de a explica pacienților și de a se asigura că aceștia au înțeles următoarele informații: o riscul tratamentului cu ravulizumab (inclusiv riscurile potențiale de neoplasme maligne și anomalii hematologice la pacienții cu HPN și infecții grave) o semnele și simptomele caracteristice pentru infecția meningococică și măsurile care trebuie luate o ghidurile pentru pacient/părinte și conținutul acestora o necesitatea de a purta asupra lor cardul pacientului și de a informa toate cadrele medicale cu privire la tratamentul cu ravulizumab o necesitatea vaccinărilor pre-tratament/profilaxiei cu antibiotice o înscrierea în registrele HPN și SHUa o Detaliile registrului HPN, registrului SHUa și modalitatea de introducere a pacienților Setul de informare pentru pacient/părinte trebuie să conțină: o Prospectul o Un ghid pentru pacient o Un ghid pentru părinte o Un card al pacientului • Ghidul pentru pacient va conține următoarele mesaje principale: o Abordarea riscurilor de infecție meningococică, hemoliză gravă după încetarea administrării tratamentului la pacienții cu HPN, complicațiile severe ale MAT la pacienții cu SHUa după încetarea administrării de ravulizumab, imunogenitate, infecții grave, neoplasme maligne și anomalii hematologice la pacienții cu HPN, utilizarea la femeile gravide și care alăptează. o Tratamentul cu ravulizumab crește riscul de apariție a infecțiilor cu N. meningitidis. o Semnele și simptomele infecțiilor meningococice și necesitatea de a obține asistență medicală de urgență. o Cardul pacientului și necesitatea de a-l avea asupra sa și de a informa toți profesioniștii din domeniul sănătății cu privire la faptul că se află în tratament cu ravulizumab. Importanța vaccinării antimeningococice înainte de începerea tratamentului și/sau de administrare a măsurilor profilactice cu antibiotice. o o Riscul de imunogenitate asociat cu ravulizumab, inclusiv anafilaxie, și necesitatea monitorizării clinice post-perfuzare. o Necesitatea ca femeile aflate la vârsta fertilă să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul și până la opt luni după tratament și ca alăptarea să fie întreruptă în timpul și până la opt luni după tratament. o Riscul de hemoliză severă în urma încetării/amânării administrărilor ravulizumab, semnele și simptomele acestora, precum și recomandarea de a solicita consultul cadrului medical care a prescris ravulizumab înainte de a înceta/amâna administrările ravulizumab 39 (numai pentru HPN). o Riscul complicațiilor severe ale MAT ca urmare a încetării/amânării administrării de ravulizumab, semnele și simptomele acestora, precum și recomandarea de a solicita consultul cadrului medical care a prescris ravulizumab înainte de a înceta/amâna administrarea de ravulizumab (numai pentru SHUa). o Riscurile potențiale de infecții grave, altele decât cele cu Neisseria, și de neoplasme maligne și anomalii hematologice la pacienții cu HPN tratați cu ravulizumab. Înscrierea în registrele HPN și SHUa. o • Ghidul pentru părinte (furnizat împreună cu ghidul pacientului) va conține următoarele mesaje principale: o Abordarea riscurilor de infecție meningococică și de infecții grave la sugari și copii. • Cardul pacientului va conține următoarele mesaje principale: o Semnele și simptomele infecției meningococice o Avertismentul de a se adresa imediat unui medic în cazul prezenței celor de mai sus o Precizarea că pacientul este tratat cu ravulizumab o Detalii de contact prin intermediul cărora un profesionist din domeniul sănătății poate obține mai multe informații o Cardul pacientului trebuie păstrat timp de 8 luni după administrarea ultimei doze de ravulizumab. DAPP trebuie să trimită anual medicilor prescriptori sau farmaciștilor care eliberează ravulizumab o atenționare, pentru ca medicul/farmacistul să verifice dacă (re)vaccinarea împotriva Neisseria meningitidis este necesară la pacienții săi tratați cu ravulizumab. DAPP trebuie să se asigure că, în fiecare stat membru în care este pus pe piață Ultomiris, este pus în aplicare un sistem de control al distribuției Ultomiris care cuprinde măsuri de reducere la minimum a riscului mai stricte decât cele de rutină. Următoarele cerințe trebuie îndeplinite înainte de eliberarea medicamentului: • Depunerea unei confirmări scrise a vaccinării pacientului împotriva tuturor serotipurilor disponibile de N. meningitidis care sunt implicate în infecția meningococică și/sau a tratamentului profilactic cu antibiotice, în conformitate cu ghidul de vaccinare la nivel național. 40 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 41 A. ETICHETAREA 42 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Cutie 300 mg/30 ml 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ultomiris 300 mg/30 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă ravulizumab 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Un flacon de 30 ml conține ravulizumab 300 mg. (10 mg/ml) După diluarea cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă, concentrația finală a soluției este de 5 mg/ml. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Fosfat de sodiu dibazic heptahidrat, fosfat de sodiu monobazic monohidrat, clorură de sodiu, polisorbat 80 și apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Concentrat pentru soluție perfuzabilă 1 flacon 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Pentru administrare intravenoasă, după diluare. A nu se amesteca cu Ultomiris 1100 mg/11 ml (100 mg/ml) sau Ultomiris 300 mg/3 ml (100 mg/ml). 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 43 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Alexion Europe SAS 103-105, rue Anatole France 92300 Levallois-Perret Franța 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/19/1371/001 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informației în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 44 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI Flacon pentru o singură utilizare din sticlă de tip I de 300 mg/30 ml 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Ultomiris 300 mg/30 ml concentrat steril ravulizumab (10 mg/ml) i.v. după diluare. 2. MODUL DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 6. ALTE INFORMAȚII 45 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Cutie 1100 mg/11 ml 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ultomiris 1100 mg/11 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă ravulizumab 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare flacon de 11 ml conține ravulizumab 1100 mg. (100 mg/ml) După diluarea cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă, concentrația finală a soluției este de 50 mg/ml. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Fosfat de sodiu dibazic heptahidrat, fosfat de sodiu monobazic monohidrat, polisorbat 80, arginină, sucroză și apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Concentrat pentru soluție perfuzabilă 1 flacon 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare intravenoasă, după diluare. A nu se amesteca cu Ultomiris 300 mg/30 ml (10 mg/ml). 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 46 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Alexion Europe SAS 103-105, rue Anatole France 92300 Levallois-Perret Franța 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/19/1371/003 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informației în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 47 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI Flacon pentru o singură utilizare din sticlă de tip I de 1100 mg/11 ml 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Ultomiris 1100 mg/11 ml concentrat steril ravulizumab (100 mg/ml) i.v. după diluare. 2. MODUL DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 6. ALTE INFORMAȚII 48 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Cutie 300 mg/3 ml 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ultomiris 300 mg/3 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă ravulizumab 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare flacon de 3 ml conține 300 mg de ravulizumab. (100 mg/ml) După diluarea cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă, concentrația finală a soluției este de 50 mg/ml. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Fosfat de sodiu dibazic heptahidrat, fosfat de sodiu monobazic monohidrat, polisorbat 80, arginină, sucroză și apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Concentrat pentru soluție perfuzabilă 1 flacon 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare intravenoasă, după diluare. A nu se amesteca cu Ultomiris 300 mg/30 ml (10 mg/ml). 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 49 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Alexion Europe SAS 103-105, rue Anatole France 92300 Levallois-Perret Franța 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/19/1371/002 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informației în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 50 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI Flacon pentru o singură utilizare din sticlă de tip I de 300 mg/3 ml 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Ultomiris 300 mg/3 ml concentrat steril ravulizumab (100 mg/ml) i.v. după diluare. 2. MODUL DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 6. ALTE INFORMAȚII 51 B. PROSPECTUL 52 Prospect: Informații pentru utilizator Ultomiris 300 mg/30 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă ravulizumab Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. - Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau - asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Ultomiris și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați Ultomiris 3. Cum să utilizați Ultomiris 4. Reacții adverse posibile 5. Cum se păstrează Ultomiris 6. Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Ultomiris și pentru ce se utilizează Ce este Ultomiris Ultomiris este un medicament care conține substanța activă ravulizumab și aparține unui grup de medicamente numite anticorpi monoclonali, care se leagă de o țintă specifică din organism. Ravulizumabul a fost conceput pentru a se lega de proteina complementului C5, care face parte din sistemul de apărare al organismului, denumit „sistemul complement”. Pentru ce se utilizează Ultomiris Ultomiris este utilizat pentru tratamentul pacienților adulți, adolescenți și copii cu greutatea de 10 kg și peste, cu o boală denumită hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN), inclusiv pacienți netratați cu inhibitor de complement și pacienți cărora li s-a administrat eculizumab cel puțin în timpul ultimelor 6 luni. La pacienții cu HPN, sistemul complement este hiperactiv și atacă celulele roșii din sânge, ceea ce poate duce la un număr scăzut de celule în sânge (anemie), oboseală, dificultăți în activitățile obișnuite, durere, durere abdominală, urină de culoare închisă, scurtare a respirației, dificultate la înghițire, disfuncție erectilă și cheaguri de sânge. Prin legarea de proteina complementului C5 și blocarea acesteia, acest medicament poate împiedica proteinele complementului să atace celulele roșii din sânge, controlând astfel simptomele bolii. De asemenea, Ultomiris este utilizat pentru tratamentul pacienților adulți, adolescenți și copii cu greutatea de 10 kg și peste, care au o boală ce afectează sistemul circulator al sângelui și rinichii, numită sindrom hemolitic uremic atipic (SHUa), inclusiv pacienți netratați cu inhibitor de complement și pacienți cărora li s-a administrat eculizumab cel puțin în timpul ultimelor 3 luni. La pacienții cu SHUa, rinichii și vasele de sânge, precum și trombocitele, se pot inflama, ceea ce duce la scăderea numărului de celule din sânge (trombocitopenie și anemie), scăderea sau pierderea funcției renale, cheaguri de sânge, oboseală și dificultăți în funcționarea organismului. Ultomiris poate bloca răspunsul inflamator al organismului și capacitatea acestuia de a ataca și a distruge propriile vase de sânge vulnerabile, controlând astfel simptomele bolii, inclusiv afectarea rinichilor. Ultomiris este de asemenea utilizat la pacienții adulți cu un anumit tip de boală care afectează mușchii, denumită miastenia gravis generalizată (MGg). La pacienții cu MGg, sistemul imunitar poate ataca și 53 produce leziuni la nivelul mușchilor, ceea ce poate duce la slăbiciune musculară profundă, tulburări de vedere și mobilitate, dificultate în respirație, oboseală extremă, risc de aspirație și incapacitate marcată de a efectua activitățile zilnice. Ultomiris poate bloca răspunsul inflamator al corpului și capacitatea acestuia de a ataca și distruge proprii mușchi, pentru a îmbunătăți contracția musculară, reducând astfel simptomele de boală și impactul bolii asupra activităților zilnice. Ultomiris este indicat în mod specific pentru pacienții care rămân simptomatici în pofida administrării altor tratamente. Ultomiris este de asemenea utilizat la pacienții adulți cu o boală a sistemului nervos central care afectează în principal nervii optici (ai ochilor) și măduva spinării, denumită tulburare din spectrul neuromielitei optice (TSNMO). La pacienții cu TSNMO, nervii optici și măduva spinării sunt atacate și lezate de sistemul imunitar care nu funcționează corespunzător, ceea ce poate duce la pierderea vederii la nivelul unuia sau ambilor ochi, slăbiciune sau pierderea capacității de mișcare a picioarelor sau a brațelor, spasme dureroase, pierderea sensibilității, probleme de funcționare a vezicii urinare și intestinelor și dificultăți marcate în activitățile zilnice. Ultomiris poate bloca răspunsul imun necorespunzător al corpului și capacitatea acestuia de a ataca și distruge proprii săi nervi optici și măduvă a spinării, ceea ce reduce riscul unei recidive sau al unei crize de TSNMO. 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați Ultomiris Nu utilizați Ultomiris - dacă sunteți alergic la ravulizumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă nu ați fost vaccinat împotriva infecției meningococice. dacă aveți o infecție meningococică. - - Atenționări și precauții Înainte să utilizați Ultomiris, adresați-vă medicului dumneavoastră. Simptomele infecțiilor meningococice și ale altor infecții cu Neisseria Deoarece medicamentul blochează sistemul complement, care face parte din apărarea organismului împotriva infecției, utilizarea Ultomiris crește riscul dumneavoastră de infecție meningococică cauzată de Neisseria meningitidis. Acestea sunt infecții severe ale membranelor de la nivelul creierului, care pot cauza inflamația creierului (encefalită) și se pot răspândi în tot sângele și în întregul organism (sepsis). Adresați-vă medicului dumneavoastră înainte de a începe tratamentul cu Ultomiris, pentru a vă asigura că vi se efectuează vaccinarea împotriva Neisseria meningitidis cu cel puțin 2 săptămâni înaintea începerii tratamentului. Dacă nu puteți fi vaccinat cu 2 săptămâni înainte, pentru a reduce riscul de infecție, medicul dumneavoastră vă va prescrie antibiotice până la 2 săptămâni după ce ați fost vaccinat. Asigurați-vă că schema dumneavoastră de vaccinare meningococică este la zi. De asemenea, trebuie să fiți conștient că vaccinarea poate să nu prevină întotdeauna acest tip de infecție. Conform recomandărilor naționale, medicul dumneavoastră poate considera că aveți nevoie de măsuri suplimentare pentru prevenirea infecției. Simptomele infecției meningococice Având în vedere importanța identificării rapide și tratării infecției meningococice la pacienții tratați cu Ultomiris, vi se va furniza un „Card al pacientului” pe care trebuie să îl purtați în permanență asupra dumneavoastră, care enumeră semnele și simptomele relevante ale infecției meningococice/sepsisului cu meningococ/encefalitei meningococice. Dacă manifestați oricare dintre următoarele simptome, trebuie să vă adresați imediat medicului dumneavoastră: - - - - durere de cap însoțită de greață sau vărsături durere de cap și febră durere de cap însoțită de rigiditatea gâtului sau a spatelui febră 54 - - - - febră și erupție trecătoare pe piele confuzie dureri musculare și simptome asemănătoare gripei sensibilitate a ochilor la lumină Tratamentul infecției meningococice în timpul călătoriilor În cazul în care călătoriți într-o regiune de unde nu puteți să îl contactați pe medicul dumneavoastră sau dacă veți fi în incapacitate temporară de a primi tratament medical, medicul dumneavoastră vă poate prescrie un antibiotic împotriva Neisseria meningitidis, pe care să îl aveți la dumneavoastră. Dacă manifestați oricare dintre simptomele descrise mai sus, trebuie să urmați cura de antibiotice, așa cum v-a fost prescrisă. Trebuie să țineți cont de faptul că trebuie, totuși, să vă prezentați la un consult la medic imediat ce acest lucru este posibil, chiar dacă vă simțiți mai bine după ce ați luat antibioticele. Infecții Înainte de a începe tratamentul cu Ultomiris, informați medicul dumneavoastră dacă aveți orice alte infecții. Reacții asociate perfuziei Atunci când se administrează Ultomiris, puteți manifesta reacții la perfuzie (picurare) (reacție asociată perfuziei), cum sunt durere de cap, durere la nivelul zonei inferioare a spatelui și durere asociată perfuziei. Unii pacienți pot manifesta reacții alergice sau de hipersensibilitate (inclusiv anafilaxie, o reacție alergică gravă care cauzează dificultăți de respirație sau amețeli). Copii și adolescenți Pacienții cu vârsta sub 18 ani trebuie vaccinați împotriva infecțiilor determinate de Haemophilus influenzae și pneumococi. Vârstnici Nu sunt necesare precauții speciale pentru tratamentul pacienților cu vârsta de 65 ani și peste, cu toate că experiența cu Ultomiris la pacienți vârstnici cu HPN, SHUa sau TSNMO în studiile clinice este limitată. Ultomiris împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă utilizați, ați utilizat recent sau s-ar putea să utilizați orice alte medicamente. Sarcina, alăptarea și fertilitatea Femeile aflate la vârsta fertilă Nu se cunosc efectele medicamentului asupra copilului nenăscut. Prin urmare, femeile care pot rămâne gravide trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 8 luni după tratament. Sarcina/Alăptarea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a utiliza acest medicament. Ultomiris nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Acest medicament nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 55 Ultomiris conține sodiu Odată diluat cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru soluție injectabilă, acest medicament conține 2,65 g sodiu (componentă principală stabilă/sare de masă) în 720 ml la doza maximă. Aceasta este echivalentă cu 133% din doza maximă zilnică de sodiu recomandată de OMS pentru un adult. Trebuie să luați în considerare acest lucru dacă urmați o dietă cu conținut controlat de sodiu. Ultomiris conține polisorbat Acest medicament conține polisorbat 80 6,0 mg în fiecare flacon, ceea ce este echivalent cu 0,2 mg/ml. Polisorbații pot provoca reacții alergice. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți orice alergii cunoscute. 3. Cum să utilizați Ultomiris Cu cel puțin 2 săptămâni înainte de a începe tratamentul cu Ultomiris, medicul dumneavoastră vă va administra un vaccin împotriva infecțiilor meningococice, dacă nu vi s-a administrat unul anterior sau dacă vaccinarea dumneavoastră este prea veche. Dacă nu puteți fi vaccinat cu cel puțin 2 săptămâni înainte de a începe tratamentul cu Ultomiris, medicul dumneavoastră vă va prescrie antibiotice pentru a reduce riscul de infecție până la 2 săptămâni după ce ați fost vaccinat. În cazul în care copilul dumneavoastră are vârsta sub 18 ani, medicul dumneavoastră îi va administra un vaccin (dacă nu i s-a efectuat deja vaccinarea) împotriva infecțiilor determinate de Haemophilus influenzae și pneumococi, conform recomandărilor naționale privind vaccinarea pentru fiecare grupă de vârstă. Instrucțiuni pentru o utilizare corespunzătoare Doza dumneavoastră de Ultomiris va fi calculată de către medicul dumneavoastră, în funcție de greutatea dumneavoastră corporală, așa cum se arată în Tabelul 1. Prima doză este doza de încărcare. La două săptămâni după administrarea dozei dumneavoastră de încărcare, vi se va administra o doză de întreținere de Ultomiris, iar aceasta va fi repetată la un interval de 8 săptămâni la pacienți cu greutatea peste 20 kg și la un interval de 4 săptămâni la pacienți cu greutatea sub 20 kg. Dacă în trecut vi s-a administrat un alt medicament pentru HPN, SHUa, MGg sau TSNMO, numit eculizumab, doza de încărcare trebuie administrată la 2 săptămâni după ultima perfuzie cu eculizumab. Tabelul 1: Schema de doze recomandate pentru Ultomiris, dozele fiind bazate pe greutate Interval greutate corporală (kg) de la 10 până la mai puțin de 20a de la 20 până la mai puțin de 30a de la 30 până la mai puțin de 40a de la 40 până la mai puțin de 60 de la 60 până la mai puțin de 100 peste 100 Doză de încărcare (mg) 600 900 1200 2400 2700 3000 Doză de întreținere (mg) 600 2100 2700 3000 3300 3600 a Numai pentru pacienții cu HPN și SHUa. Ultomiris se administrează prin perfuzie (picurare) în venă. Perfuzia va dura aproximativ 2 ore. Dacă vi se administrează mai mult Ultomiris decât trebuie Dacă bănuiți că vi s-a administrat accidental o doză mai mare de Ultomiris decât cea prescrisă, adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări. Dacă omiteți o programare pentru administrarea Ultomiris Dacă omiteți o programare, contactați imediat medicul dumneavoastră pentru recomandări și consultați secțiunea de mai jos „Dacă încetați să utilizați Ultomiris”. Dacă încetați să utilizați Ultomiris pentru HPN Întreruperea sau încetarea tratamentului cu Ultomiris poate cauza reapariția, cu o severitate mai mare, a simptomelor dumneavoastră de HPN. Medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastră despre 56 posibilele reacții adverse și vă va explica riscurile. Poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă monitorizeze îndeaproape timp de cel puțin 16 săptămâni. Riscurile încetării tratamentului cu Ultomiris includ o creștere a gradului de distrugere a celulelor roșii din sângele dumneavoastră, care poate cauza: - o creștere a concentrațiilor lactat-dehidrogenazei (LDH), un parametru de laborator care indică distrugerea celulelor roșii, o scădere semnificativă a numărului celulelor roșii din sângele dumneavoastră (anemie), urină închisă la culoare, oboseală, durere abdominală, dificultăți de respirație, dificultăți la înghițire, disfuncție erectilă (impotență), confuzie sau modificare a gradului dumneavoastră de vigilență, durere în piept sau angină pectorală, o creștere a concentrațiilor serice de creatinină (probleme cu rinichii dumneavoastră) sau tromboză (coagularea sângelui). - - - - - - - - - - - Dacă prezentați oricare dintre aceste simptome, adresați-vă medicului dumneavoastră. Dacă încetați să utilizați Ultomiris pentru SHUa Întreruperea sau terminarea tratamentului cu Ultomiris poate cauza reapariția simptomelor dumneavoastră de SHUa. Medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastră despre posibilele reacții adverse și vă va explica riscurile. Medicul dumneavoastră va dori să vă monitorizeze îndeaproape. Riscurile încetării tratamentului cu Ultomiris includ o creștere a gradului de deteriorare a vaselor mici de sânge, care poate cauza: - o scădere semnificativă a numărului de trombocite din sângele dumneavoastră (trombocitopenie), o creștere semnificativă a gradului de distrugere a celulelor roșii din sângele dumneavoastră, o creștere a concentrațiilor lactat-dehidrogenazei (LDH), un parametru de laborator care indică distrugerea celulelor roșii, urinare scăzută (probleme cu rinichii dumneavoastră), o creștere a concentrațiilor serice de creatinină (probleme cu rinichii dumneavoastră), confuzie sau modificare a gradului dumneavoastră de vigilență, modificare a vederii, durere în piept sau angină pectorală, dificultăți de respirație, durere abdominală, diaree, sau tromboză (coagularea sângelui). - - - - - - - - - - Dacă prezentați oricare dintre aceste simptome, adresați-vă medicului dumneavoastră. Dacă încetați să utilizați Ultomiris pentru MGg Întreruperea sau oprirea tratamentului cu Ultomiris poate cauza reapariția simptomelor dumneavoastră de MGg. Discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a înceta să utilizați Ultomiris. Medicul va discuta cu dumneavoastră despre posibilele reacții adverse și vă va explica riscurile. Medicul dumneavoastră va dori de asemenea să vă monitorizeze îndeaproape. Dacă încetați să utilizați Ultomiris pentru TSNMO Întreruperea sau oprirea tratamentului cu Ultomiris poate cauza apariția recidivei TSNMO. Discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a înceta să utilizați Ultomiris. Medicul va discuta cu dumneavoastră despre posibilele reacții adverse și vă va explica riscurile. Medicul dumneavoastră va dori de asemenea să vă monitorizeze îndeaproape. 57 Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastră despre posibilele reacții adverse și vă va explica riscurile și beneficiile tratamentului cu Ultomiris înainte de acesta. Reacții adverse grave Cea mai gravă reacție adversă este infecția meningococică, inclusiv sepsis cu meningococ și encefalită meningococică. Dacă manifestați oricare dintre simptomele infecției meningococice (vezi pct. 2 Simptomele infecției meningococice), trebuie să îl informați imediat pe medicul dumneavoastră. Alte reacții adverse Dacă nu sunteți sigur ce reprezintă reacțiile adverse de mai jos, rugați-l pe medicul dumneavoastră să vi le explice. Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 persoană din 10): - - - - - - - - Durere de cap Amețeli Diaree, greață, durere abdominală Febră, senzație de oboseală (fatigabilitate) Infecție la nivelul tractului respirator superior Răceală comună (rinofaringită) Durere de spate, durere de articulații (artralgie) Infecție la nivelul tractului urinar Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): - - - - - - Vărsături, disconfort la nivelul stomacului după mese (dispepsie) Urticarie, erupție trecătoare pe piele, mâncărimi ale pielii (prurit) Durere musculară (mialgie) și spasme musculare Boală asemănătoare gripei, frisoane, slăbiciune (astenie) Reacție asociată perfuziei Reacție alergică (hipersensibilitate) Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane): - - - Infecție meningococică Reacție alergică gravă care cauzează dificultăți de respirație sau amețeli (reacție anafilactică) Infecție gonococică diseminată Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 58 5. Cum se păstrează Ultomiris Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. După diluarea cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă, medicamentul trebuie utilizat imediat sau în interval de 24 ore dacă este păstrat la frigider sau în interval de 6 ore dacă este păstrat la temperatura camerei. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Ultomiris - - Substanța activă este ravulizumab. Fiecare flacon de soluție conține ravulizumab 300 mg. Celelalte componente sunt: fosfat de sodiu dibazic heptahidrat, fosfat de sodiu monobazic monohidrat, clorură de sodiu, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile. Acest medicament conține sodiu (vezi pct. 2 „Ultomiris conține sodiu”). Cum arată Ultomiris și conținutul ambalajului Ultomiris se prezintă sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă (30 ml într-un flacon – mărime a ambalajului de 1 flacon). Ultomiris este o soluție limpede până la translucidă, transparentă până la ușor albicioasă, lipsită practic de particule. Deținătorul autorizației de punere pe piață Alexion Europe SAS 103-105, rue Anatole France 92300 Levallois-Perret Franța Fabricantul Alexion Pharma International Operations Limited Alexion Dublin Manufacturing Facility College Business and Technology Park Blanchardstown Road North Dublin 15, D15 R925 Irlanda Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Alexion Pharma Belgium Tél/Tel: +32 0 800 200 31 България АстраЗенека България ЕООД Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550 Luxembourg/Luxemburg Alexion Pharma Belgium 59 Teл.: +359 24455000 Tél/Tel: +32 0 800 200 31 Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111 Danmark Alexion Pharma Nordics AB Tlf.: +46 0 8 557 727 50 Deutschland Alexion Pharma Germany GmbH Tel: +49 (0) 89 45 70 91 300 Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600 Ελλάδα AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 210 6871500 España Alexion Pharma Spain, S.L. Tel: +34 93 272 30 05 France Alexion Pharma France SAS Tél: +33 1 47 32 36 21 Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000 Ireland Alexion Europe SAS Tel: +353 1 800 882 840 Ísland Alexion Pharma Nordics AB Sími: +46 0 8 557 727 50 Italia Alexion Pharma Italy srl Tel: +39 02 7767 9211 Κύπρος Alexion Europe SAS Τηλ: +357 22490305 Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100 Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500 Malta Alexion Europe SAS Tel: +353 1 800 882 840 Nederland Alexion Pharma Netherlands B.V. Tel: +32 (0)2 548 36 67 Norge Alexion Pharma Nordics AB Tlf: +46 (0)8 557 727 50 Österreich Alexion Pharma Austria GmbH Tel: +41 44 457 40 00 Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00 Portugal Alexion Pharma Spain, S.L. - Sucursal em Portugal Tel: +34 93 272 30 05 România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41 Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600 Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777 Suomi/Finland Alexion Pharma Nordics AB Puh/Tel: +46 0 8 557 727 50 Sverige Alexion Pharma Nordics AB Tel: +46 0 8 557 727 50 60 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu/. 61 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Următoarele informații sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății: Instrucțiuni de utilizare pentru profesioniștii din domeniul sănătății Manipularea Ultomiris 300 mg/30 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă 1- Cum este furnizat Ultomiris? Fiecare flacon de Ultomiris conține 300 mg de substanță activă în 30 ml soluție de medicament. Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. 2- Înainte de administrare Diluarea trebuie efectuată în conformitate cu regulile bunelor practici, în special cu respectarea condițiilor de asepsie. În absența studiilor de compatibilitate, Ultomiris 300 mg/30 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie amestecat cu Ultomiris 300 mg/3 ml sau 1100 mg/11 ml concentrate pentru soluție perfuzabilă. Ultomiris trebuie preparat pentru administrare de către un profesionist calificat din domeniul sănătății, utilizând o tehnică aseptică. - - - - Inspectați vizual soluția de Ultomiris pentru depistarea particulelor și modificărilor de culoare. Extrageți cantitatea necesară de Ultomiris din flacon(oane), utilizând o seringă sterilă. Transferați doza recomandată într-o pungă de perfuzie. Diluați Ultomiris până la o concentrație finală de 5 mg/ml (concentrația inițială împărțită la 2) adăugând la perfuzie cantitatea corespunzătoare de soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile, conform instrucțiunilor furnizate în tabelul de mai jos. Tabelul 1: Tabel de referință pentru administrarea dozei de încărcare Interval greutate corporală (kg)a Doză de încărcare (mg) Volum Ultomiris (ml) Volum solvent NaClb (ml) Volum total (ml) ≥ 10 până la < 20c ≥ 20 până la < 30c ≥ 30 până la < 40c ≥ 40 până la < 60 ≥ 60 până la < 100 ≥ 100 600 900 1200 2400 2700 3000 60 90 120 240 270 300 60 90 120 240 270 300 120 180 240 480 540 600 a Greutatea corporală la momentul tratamentului b Ultomiris trebuie diluat utilizând doar clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. c Numai pentru indicațiile HPN și SHUa. Tabelul 2: Tabel de referință pentru administrarea dozei de întreținere Interval greutate corporală (kg)a ≥ 10 până la < 20c ≥ 20 până la < 30c ≥ 30 până la < 40c ≥ 40 până la < 60 ≥ 60 până la < 100 ≥ 100 Doză de întreținere (mg) 600 2100 2700 3000 3300 3600 Volum Ultomiris (ml) Volum solvent NaClb (ml) Volum total (ml) 60 210 270 300 330 360 60 210 270 300 330 360 120 420 540 600 660 720 a Greutatea corporală la momentul tratamentului b Ultomiris trebuie diluat utilizând doar clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. c Numai pentru indicațiile HPN și SHUa. Durata minimă a perfuziei minute (ore) 113 (1,9) 86 (1,5) 77 (1,3) 114 (1,9) 102 (1,7) 108 (1,8) Durata minimă a perfuziei minute (ore) 113 (1,9) 194 (3,3) 167 (2,8) 140 (2,3) 120 (2,0) 132 (2,2) 62 Tabelul 3: Tabel de referință pentru administrarea dozei suplimentare Doză suplimentară (mg) Volum ULTOMIRIS (ml) Volum solvent NaClb (ml) Volum total (ml) Durata minimă a perfuziei minute (ore) Interval greutate corporală (kg)a ≥ 40 până la < 60 ≥ 60 până la < 100 60 120 150 60 150 180 60 150 180 a Greutatea corporală la momentul tratamentului b Ultomiris trebuie diluat utilizând doar clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. 600 1200 1500 600 1500 1800 600 1500 1800 60 120 150 60 150 180 60 150 180 120 240 300 120 300 360 120 300 360 ≥ 100 30 (0,5) 60 (1,0) 72 (1,2) 23 (0,4) 60 (1,0) 65 (1,1) 22 (0,4) 60 (1.0) 65 (1,1) • Agitați ușor punga de perfuzie care conține soluția de Ultomiris diluată, pentru a asigura o amestecare riguroasă a medicamentului și solventului. Ultomiris nu trebuie agitat puternic. • Soluția diluată trebuie lăsată să se încălzească la temperatura ambientală (18°C–25°C) înainte de administrare, prin expunerea la aerul ambiental timp de aproximativ 30 minute. • Soluția diluată nu trebuie încălzită în cuptorul cu microunde sau utilizând orice altă sursă de căldură, alta decât temperatura ambientală existentă. • Aruncați orice parte neutilizată rămasă într-un flacon. • Soluția preparată trebuie administrată imediat după preparare. Perfuzia trebuie administrată prin intermediul unui filtru de 0,2 µm. • Dacă medicamentul nu este utilizat imediat după diluare, timpul de păstrare nu trebuie să depășească 24 ore la 2°C – 8°C sau 6 ore la temperatura camerei, luând în considerare și timpul de perfuzie preconizat. 3- Administrare • A nu se administra Ultomiris sub formă de injecție intravenoasă rapidă sau în bolus. • Ultomiris trebuie administrat doar sub formă de perfuzie intravenoasă. • Soluția diluată de Ultomiris trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă în interval de aproximativ 2 ore, utilizând o pompă de tip seringă sau o pompă de perfuzie. Nu este necesară protejarea soluției diluate de Ultomiris împotriva luminii în timpul administrării la pacient. Pacientul trebuie monitorizat timp de o oră după perfuzie. Dacă apare un eveniment advers în timpul administrării Ultomiris, perfuzia poate fi încetinită sau oprită conform deciziei medicului. 4- Precauții speciale de manipulare și păstrare A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 63 Prospect: Informații pentru utilizator Ultomiris 1100 mg/11 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă ravulizumab Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. - - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Ultomiris și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați Ultomiris 3. Cum să utilizați Ultomiris 4. Reacții adverse posibile 5. Cum se păstrează Ultomiris 6. Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Ultomiris și pentru ce se utilizează Ce este Ultomiris Ultomiris este un medicament care conține substanța activă ravulizumab și aparține unui grup de medicamente numite anticorpi monoclonali, care se leagă de o țintă specifică din organism. Ravulizumabul a fost conceput pentru a se lega de proteina complementului C5, care face parte din sistemul de apărare al organismului, denumit „sistemul complement”. Pentru ce se utilizează Ultomiris Ultomiris este utilizat pentru tratamentul pacienților adulți, adolescenți și copii cu greutatea de 10 kg și peste, cu o boală denumită hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN), inclusiv pacienți netratați cu inhibitor complementar și pacienți cărora li s-a administrat eculizumab pentru cel puțin ultimele 6 luni. La pacienții cu HPN, sistemul complement este hiperactiv și atacă celulele roșii din sânge, ceea ce poate duce la un număr scăzut de celule în sânge (anemie), oboseală, dificultăți în activitățile obișnuite, durere, durere abdominală, urină de culoare închisă, scurtare a respirației, dificultate la înghițire, disfuncție erectilă și cheaguri de sânge. Prin legarea de proteina complementului C5 și blocarea acesteia, acest medicament poate împiedica proteinele complementului să atace celulele roșii din sânge, controlând astfel simptomele bolii. De asemenea, Ultomiris este utilizat pentru tratamentul pacienților adulți, adolescenți și copii cu greutatea de 10 kg și peste, care au o boală ce afectează sistemul circulator al sângelui și rinichii, numită sindrom hemolitic uremic atipic (SHUa), inclusiv pacienți netratați cu inhibitor complementar și pacienți cărora li s-a administrat eculizumab pentru cel puțin ultimele 3 luni. La pacienții cu SHUa, rinichii și vasele de sânge, precum și trombocitele, se pot inflama, ceea ce duce la scăderea numărului de celule din sânge (trombocitopenie și anemie), scăderea sau pierderea funcției renale, cheaguri de sânge, oboseală și dificultăți în funcționarea organismului. Ultomiris poate bloca răspunsul inflamator al organismului și capacitatea acestuia de a ataca și a distruge propriile vase de sânge vulnerabile, controlând astfel simptomele bolii, inclusiv afectarea rinichilor. Ultomiris este de asemenea utilizat la pacienții adulți cu un anumit tip de boală care afectează mușchii, denumită miastenia gravis generalizată (MGg). La pacienții cu MGg, sistemul imunitar poate ataca și 64 produce leziuni la nivelul mușchilor, ceea ce poate duce la slăbiciune musculară profundă, tulburări de vedere și mobilitate, dificultate respiratorie, oboseală extremă, risc de aspirație și incapacitatea marcată de a efectua activitățile zilnice. Ultomiris poate bloca răspunsul inflamator al corpului și capacitatea acestuia de a ataca și distruge proprii mușchi, pentru a îmbunătăți contracția musculară, reducând astfel simptomele de boală și impactul bolii asupra activităților zilnice. Ultomiris este indicat în mod specific pentru pacienții care rămân simptomatici în pofida administrării altor tratamente. Ultomiris este de asemenea utilizat la pacienții adulți cu o boală a sistemului nervos central care afectează în principal nervii optici (ai ochilor) și măduva spinării, denumită tulburare din spectrul neuromielitei optice (TSNMO). La pacienții cu TSNMO, nervii optici și măduva spinării sunt atacate și lezate de sistemul imunitar care nu funcționează corespunzător, ceea ce poate duce la pierderea vederii la nivelul unuia sau ambilor ochi, slăbiciune sau pierderea capacității de mișcare a picioarelor sau brațelor, spasme dureroase, pierderea sensibilității, probleme de funcționare a vezicii urinare și intestinelor și dificultăți marcate în activitățile zilnice. Ultomiris poate bloca răspunsul imun necorespunzător al corpului și capacitatea acestuia de a ataca și distruge proprii săi nervi optici și măduvă a spinării, ceea ce reduce riscul unei recidive sau al unei crize de TSNMO. 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați Ultomiris Nu utilizați Ultomiris: - dacă sunteți alergic la ravulizumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă nu ați fost vaccinat împotriva infecției meningococice. dacă aveți o infecție meningococică. - - Atenționări și precauții Înainte să utilizați Ultomiris, adresați-vă medicului dumneavoastră. Simptomele infecțiilor meningococice și ale altor infecții cu Neisseria Deoarece medicamentul blochează sistemul complement, care face parte din apărarea organismului împotriva infecției, utilizarea Ultomiris crește riscul dumneavoastră de infecție meningococică cauzată de Neisseria meningitidis. Acestea sunt infecții severe ale membranelor de la nivelul creierului, care pot cauza inflamația creierului (encefalită) și se pot răspândi în tot sângele și în întregul organism (sepsis). Adresați-vă medicului dumneavoastră înainte de a începe tratamentul cu Ultomiris, pentru a vă asigura că vi se efectuează vaccinarea împotriva Neisseria meningitidis cu cel puțin 2 săptămâni înaintea începerii tratamentului. Dacă nu puteți fi vaccinat cu 2 săptămâni înainte, pentru a reduce riscul de infecție, medicul dumneavoastră vă va prescrie antibiotice până la 2 săptămâni după ce ați fost vaccinat. Asigurați-vă că schema dumneavoastră de vaccinare meningococică este la zi. De asemenea, trebuie să fiți conștient că vaccinarea poate să nu prevină întotdeauna acest tip de infecție. Conform recomandărilor naționale, medicul dumneavoastră poate considera că aveți nevoie de măsuri suplimentare pentru prevenirea infecției. Simptomele infecției meningococice Având în vedere importanța identificării rapide și tratării infecției meningococice la pacienții tratați cu Ultomiris, vi se va furniza un „Card al pacientului” pe care trebuie să îl purtați în permanență asupra dumneavoastră, care enumeră semnele și simptomele relevante ale infecției meningococice/sepsisului cu meningococ/encefalitei meningococice. Dacă manifestați oricare dintre următoarele simptome, trebuie să vă adresați imediat medicului dumneavoastră: - - - - durere de cap însoțită de greață sau vărsături durere de cap și febră durere de cap însoțită de rigiditatea gâtului sau a spatelui febră 65 - - - - febră și erupție trecătoare pe piele confuzie dureri musculare și simptome asemănătoare gripei sensibilitate a ochilor la lumină Tratamentul infecției meningococice în timpul călătoriilor În cazul în care călătoriți într-o regiune de unde nu puteți să îl contactați pe medicul dumneavoastră sau dacă veți fi în incapacitate temporară de a primi tratament medical, medicul dumneavoastră vă poate prescrie un antibiotic împotriva Neisseria meningitidis, pe care să îl aveți la dumneavoastră. Dacă manifestați oricare dintre simptomele descrise mai sus, trebuie să urmați cura de antibiotice, așa cum v-a fost prescrisă. Trebuie să țineți cont de faptul că trebuie, totuși, să vă prezentați la un consult la medic imediat ce acest lucru este posibil, chiar dacă vă simțiți mai bine după ce ați luat antibioticele. Infecții Înainte de a începe tratamentul cu Ultomiris, informați medicul dumneavoastră dacă aveți orice alte infecții. Reacții asociate perfuziei Atunci când se administrează Ultomiris, puteți manifesta reacții la perfuzie (picurare) (reacție asociată perfuziei), cum sunt durere de cap, durere la nivelul zonei inferioare a spatelui și durere asociată perfuziei. Unii pacienți pot manifesta reacții alergice sau de hipersensibilitate (inclusiv anafilaxie, o reacție alergică gravă care cauzează dificultăți de respirație sau amețeli). Copii și adolescenți Pacienții cu vârsta sub 18 ani trebuie vaccinați împotriva infecțiilor determinate de Haemophilus influenzae și pneumococi. Vârstnici Nu sunt necesare precauții speciale pentru tratamentul pacienților cu vârsta de 65 ani și peste, cu toate că experiența cu Ultomiris la pacienți vârstnici cu HPN, SHUa sau TSNMO în studiile clinice este limitată. Ultomiris împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă utilizați, ați utilizat recent sau s-ar putea să utilizați orice alte medicamente. Sarcina, alăptarea și fertilitatea Femeile aflate la vârsta fertilă Nu se cunosc efectele medicamentului asupra copilului nenăscut. Prin urmare, femeile care pot rămâne gravide trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 8 luni după tratament. Sarcina/Alăptarea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a utiliza acest medicament. Ultomiris nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Acest medicament nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 66 Ultomiris conține sodiu Odată diluat cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru soluție injectabilă, acest medicament conține 0,18 g sodiu (componentă principală stabilă/sare de masă) în 72 ml la doza maximă. Aceasta este echivalentă cu 9,1% din doza maximă zilnică de sodiu recomandată de OMS pentru un adult. Trebuie să luați în considerare acest lucru dacă urmați o dietă cu conținut controlat de sodiu. Ultomiris conține polisorbat Acest medicament conține polisorbat 80 5,5 mg în fiecare flacon, ceea ce este echivalent cu 0,5 mg/ml. Polisorbații pot provoca reacții alergice. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți orice alergii cunoscute. 3. Cum să utilizați Ultomiris Cu cel puțin 2 săptămâni înainte de a începe tratamentul cu Ultomiris, medicul dumneavoastră vă va administra un vaccin împotriva infecțiilor meningococice, dacă nu vi s-a administrat unul anterior sau dacă vaccinarea dumneavoastră este prea veche. Dacă nu puteți fi vaccinat cu cel puțin 2 săptămâni înainte de a începe tratamentul cu Ultomiris, medicul dumneavoastră vă va prescrie antibiotice pentru a reduce riscul de infecție până la 2 săptămâni după ce ați fost vaccinat. În cazul în care copilul dumneavoastră are vârsta sub 18 ani, medicul dumneavoastră îi va administra un vaccin (dacă nu i s-a efectuat deja vaccinarea) împotriva infecțiilor determinate de Haemophilus influenzae și pneumococi, conform recomandărilor naționale privind vaccinarea pentru fiecare grupă de vârstă. Instrucțiuni pentru o utilizare corespunzătoare Doza dumneavoastră de Ultomiris va fi calculată de către medicul dumneavoastră, în funcție de greutatea dumneavoastră corporală, așa cum se arată în Tabelul 1. Prima doză este doza de încărcare. La două săptămâni după administrarea dozei dumneavoastră de încărcare, vi se va administra o doză de întreținere de Ultomiris, iar aceasta va fi repetată la un interval de 8 săptămâni la pacienți cu greutatea peste 20 kg și la un interval de 4 săptămâni la pacienți cu greutatea sub 20 kg. Dacă în trecut vi s-a administrat un alt medicament pentru HPN, SHUa, MGg sau TSNMO, numit eculizumab, doza de încărcare trebuie administrată la 2 săptămâni după ultima perfuzie cu eculizumab. Tabelul 1: Schema de doze recomandate pentru Ultomiris, dozele fiind bazate pe greutate Doză de întreținere (mg) 600 2100 2700 3000 3300 3600 Interval greutate corporală (kg) de la 10 până la mai puțin de 20a de la 20 până la mai puțin de 30a de la 30 până la mai puțin de 40a de la 40 până la mai puțin de 60 de la 60 până la mai puțin de 100 peste 100 a Numai pentru pacienții cu HPN și SHUa. Doză de încărcare (mg) 600 900 1200 2400 2700 3000 Ultomiris se administrează prin perfuzie (picurare) în venă. Perfuzia va dura aproximativ 45 minute. Dacă vi se administrează mai mult Ultomiris decât trebuie Dacă bănuiți că vi s-a administrat accidental o doză mai mare de Ultomiris decât cea prescrisă, adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări. Dacă omiteți o programare pentru administrarea Ultomiris Dacă omiteți o programare, contactați imediat medicul dumneavoastră pentru recomandări și consultați secțiunea de mai jos, „Dacă încetați să utilizați Ultomiris”. Dacă încetați să utilizați Ultomiris pentru HPN Întreruperea sau încetarea tratamentului cu Ultomiris poate cauza reapariția, cu o severitate mai mare, a simptomelor dumneavoastră de HPN. Medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastră despre 67 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - posibilele reacții adverse și vă va explica riscurile. Poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă monitorizeze îndeaproape timp de cel puțin 16 săptămâni. Riscurile încetării tratamentului cu Ultomiris includ o creștere a gradului de distrugere a celulelor roșii din sângele dumneavoastră, care poate cauza: - o creștere a concentrațiilor lactat-dehidrogenazei (LDH), un marker de laborator care indică distrugerea celulelor roșii, o scădere semnificativă a numărului celulelor roșii din sângele dumneavoastră (anemie), urină închisă la culoare, oboseală, durere abdominală, dificultăți de respirație, dificultăți la înghițire, disfuncție erectilă (impotență), confuzie sau modificare a gradului dumneavoastră de vigilență, durere în piept sau angină pectorală, o creștere a concentrațiilor serice de creatinină (probleme cu rinichii dumneavoastră) sau tromboză (coagularea sângelui). Dacă prezentați oricare dintre aceste simptome, adresați-vă medicului dumneavoastră. Dacă încetați să utilizați Ultomiris pentru SHUa Întreruperea sau terminarea tratamentului cu Ultomiris poate cauza reapariția simptomelor dumneavoastră de SHUa. Medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastră despre posibilele reacții adverse și vă va explica riscurile. Medicul dumneavoastră va dori să vă monitorizeze îndeaproape. Riscurile încetării tratamentului cu Ultomiris includ o creștere a gradului de deteriorare a vaselor mici de sânge, care poate cauza: - o scădere semnificativă a numărului de trombocite din sângele dumneavoastră (trombocitopenie), o creștere semnificativă a gradului de distrugere a celulelor roșii din sângele dumneavoastră, o creștere a concentrațiilor lactat-dehidrogenazei (LDH), un marker de laborator care indică distrugerea celulelor roșii, urinare scăzută (probleme cu rinichii dumneavoastră), o creștere a concentrațiilor serice de creatinină (probleme cu rinichii dumneavoastră), confuzie sau modificare a gradului dumneavoastră de vigilență, modificare a vederii, durere în piept sau angină pectorală, dificultăți de respirație, durere abdominală, diaree, sau tromboză (coagularea sângelui). Dacă prezentați oricare dintre aceste simptome, adresați-vă medicului dumneavoastră. Dacă încetați să utilizați Ultomiris pentru MGg Întreruperea sau terminarea tratamentului cu Ultomiris poate cauza reapariția simptomelor dumneavoastră de MGg. Discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a înceta să utilizați Ultomiris. Medicul va discuta cu dumneavoastră despre posibilele reacții adverse și vă va explica riscurile. Medicul dumneavoastră va dori de asemenea să vă monitorizeze îndeaproape. Dacă încetați să utilizați Ultomiris pentru TSNMO Întreruperea sau terminarea tratamentului cu Ultomiris poate cauza apariția recidivei TSNMO. Discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a înceta să utilizați Ultomiris. Medicul va discuta cu dumneavoastră despre posibilele reacții adverse și vă va explica riscurile. Medicul dumneavoastră va dori de asemenea să vă monitorizeze îndeaproape. 68 Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastră despre posibilele reacții adverse și vă va explica riscurile și beneficiile tratamentului cu Ultomiris înainte de acesta. Reacții adverse grave Cea mai gravă reacție adversă este infecția meningococică, inclusiv sepsis cu meningococ și encefalită meningococică. Dacă manifestați oricare dintre simptomele infecției meningococice (vezi pct. 2 Simptomele infecției meningococice), trebuie să îl informați imediat pe medicul dumneavoastră. Alte reacții adverse Dacă nu sunteți sigur ce reprezintă reacțiile adverse de mai jos, rugați-l pe medicul dumneavoastră să vi le explice. Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 persoană din 10): - - - - - - - - Durere de cap Amețeli Diaree, greață, durere abdominală Febră, senzație de oboseală (fatigabilitate) Infecție la nivelul tractului respirator superior Răceală comună (rinofaringită) Durere de spate, durere de articulații (artralgie) Infecție la nivelul tractului urinar Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): - - - - - - Vărsături, disconfort la nivelul stomacului după mese (dispepsie) Urticarie, erupție trecătoare pe piele, mâncărimi ale pielii (prurit) Durere musculară (mialgie) și spasme musculare Boală asemănătoare gripei, frisoane, slăbiciune (astenie) Reacție asociată perfuziei Reacție alergică (hipersensibilitate) Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane): - - - Infecție meningococică Reacție alergică gravă care cauzează dificultăți de respirație sau amețeli (reacție anafilactică) Infecție gonococică diseminată Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Ultomiris 69 Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. După diluarea cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă, medicamentul trebuie utilizat imediat sau în interval de 24 ore dacă este păstrat la frigider sau în interval de 4 ore dacă este păstrat la temperatura camerei. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Ultomiris - - Substanța activă este ravulizumab. Fiecare flacon de soluție conține ravulizumab 1100 mg. Celelalte componente sunt: fosfat de sodiu dibazic heptahidrat, fosfat de sodiu monobazic monohidrat, polisorbat 80, arginină, sucroză, apă pentru preparate injectabile. Acest medicament conține sodiu (vezi pct. 2 „Ultomiris conține sodiu”). Cum arată Ultomiris și conținutul ambalajului Ultomiris se prezintă sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă (11 ml într-un flacon – mărime a ambalajului de 1 flacon). Ultomiris este o soluție transparentă, limpede până la ușor gălbuie, lipsită practic de particule. Deținătorul autorizației de punere pe piață Alexion Europe SAS 103-105, rue Anatole France 92300 Levallois-Perret Franța Fabricantul Alexion Pharma International Operations Limited Alexion Dublin Manufacturing Facility College Business and Technology Park Blanchardstown Road North Dublin 15, D15 R925 Irlanda Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Irlanda Almac Pharma Services Limited 22 Seagoe Industrial Estate Craigavon, Armagh BT63 5QD Marea Britanie 70 Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Alexion Pharma Belgium Tél/Tel: +32 0 800 200 31 България АстраЗенека България ЕООД Teл.: +359 24455000 Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111 Danmark Alexion Pharma Nordics AB Tlf.: +46 0 8 557 727 50 Deutschland Alexion Pharma Germany GmbH Tel: +49 (0) 89 45 70 91 300 Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600 Ελλάδα AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 210 6871500 España Alexion Pharma Spain, S.L. Tel: +34 93 272 30 05 France Alexion Pharma France SAS Tél: +33 1 47 32 36 21 Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000 Ireland Alexion Europe SAS Tel: +353 1 800 882 840 Ísland Alexion Pharma Nordics AB Sími: +46 0 8 557 727 50 Italia Alexion Pharma Italy srl Tel: +39 02 7767 9211 Κύπρος Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550 Luxembourg/Luxemburg Alexion Pharma Belgium Tél/Tel: +32 0 800 200 31 Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500 Malta Alexion Europe SAS Tel: +353 1 800 882 840 Nederland Alexion Pharma Netherlands B.V. Tel: +32 (0)2 548 36 67 Norge Alexion Pharma Nordics AB Tlf: +46 (0)8 557 727 50 Österreich Alexion Pharma Austria GmbH Tel: +41 44 457 40 00 Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00 Portugal Alexion Pharma Spain, S.L. - Sucursal em Portugal Tel: +34 93 272 30 05 România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41 Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600 Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777 Suomi/Finland Alexion Pharma Nordics AB Puh/Tel: +46 0 8 557 727 50 Sverige 71 Alexion Pharma Nordics AB Tel: +46 0 8 557 727 50 Alexion Europe SAS Τηλ: +357 22490305 Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu/. 72 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Următoarele informații sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății: Instrucțiuni de utilizare pentru profesioniștii din domeniul sănătății Manipularea Ultomiris 1100 mg/11 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă 1- Cum este furnizat Ultomiris? Fiecare flacon de Ultomiris conține 1100 mg de substanță activă în 11 ml soluție de medicament. Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. 2- Înainte de administrare Diluarea trebuie efectuată în conformitate cu regulile bunelor practici, în special cu respectarea condițiilor de asepsie. În absența studiilor de compatibilitate, Ultomiris 1100 mg/11 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie amestecat cu Ultomiris 300 mg/30 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă. Ultomiris trebuie preparat pentru administrare de către un profesionist calificat din domeniul sănătății, utilizând o tehnică aseptică. - - - - Inspectați vizual soluția de Ultomiris pentru depistarea particulelor și modificărilor de culoare. Extrageți cantitatea necesară de Ultomiris din flacon(oane), utilizând o seringă sterilă. Transferați doza recomandată într-o pungă de perfuzie. Diluați Ultomiris până la o concentrație finală de 50 mg/ml (concentrația inițială împărțită la 2) adăugând la perfuzie cantitatea corespunzătoare de soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile, conform instrucțiunilor furnizate în tabelul de mai jos. Tabelul 1: Tabel de referință pentru administrarea dozei de încărcare Volum solvent NaClb (ml) Interval greutate corporală (kg)a Doză de încărcare (mg) Volum Ultomiris (ml) ≥ 10 până la < 20c ≥ 20 până la < 30c ≥ 30 până la < 40c ≥ 40 până la < 60 ≥ 60 până la < 100 ≥ 100 600 900 1200 2400 2700 3000 6 9 12 24 27 30 6 9 12 24 27 30 a Greutatea corporală la momentul tratamentului b Ultomiris trebuie diluat utilizând doar clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. c Numai pentru indicațiile HPN și SHUa. Tabelul 2: Tabel de referință pentru administrarea dozei de întreținere Volum total (ml) 12 18 24 48 54 60 Durata minimă a perfuziei minute (ore) 45 (0,8) 35 (0,6) 31 (0,5) 45 (0,8) 35 (0,6) 25 (0,4) Interval greutate corporală (kg)a ≥ 10 până la < 20c ≥ 20 până la < 30c ≥ 30 până la < 40c ≥ 40 până la < 60 ≥ 60 până la < 100 ≥ 100 Doză de întreținere (mg) 600 2100 2700 3000 3300 3600 Volum Ultomiris (ml) Volum solvent NaClb (ml) Volum total (ml) 6 21 27 30 33 36 6 21 27 30 33 36 12 42 54 60 66 72 Durata minimă a perfuziei minute (ore) 45 (0,8) 75 (1,3) 65 (1,1) 55 (0,9) 40 (0,7) 30 (0,5) a Greutatea corporală la momentul tratamentului b Ultomiris trebuie diluat utilizând doar clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. c Numai pentru indicațiile HPN și SHUa. 73 Tabelul 3: Tabel de referință pentru administrarea dozei suplimentare Interval greutate corporală (kg)a ≥ 40 până la < 60 ≥ 60 până la < 100 ≥ 100 Doză suplimentară (mg) Volum Ultomiris (ml) Volum solvent NaClb (ml) Volum total (ml) Durata minimă a perfuziei minute (ore) 600 1200 1500 600 1500 1800 600 1500 1800 6 12 15 6 15 18 6 15 18 6 12 15 6 15 18 6 15 18 12 24 30 12 30 36 12 30 36 15 (0,25) 25 (0,42) 30 (0,5) 12 (0,20) 22 (0,36) 25 (0,42) 10 (0,17) 15 (0,25) 17 (0,28) a Greutatea corporală la momentul tratamentului b Ultomiris trebuie diluat utilizând doar clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. - - - - - - Agitați ușor punga de perfuzie care conține soluția de Ultomiris diluată, pentru a asigura o amestecare riguroasă a medicamentului și solventului. Ultomiris nu trebuie agitat puternic. Soluția diluată trebuie lăsată să se încălzească la temperatura ambientală (18°C–25°C) înainte de administrare, prin expunerea la aerul ambiental timp de aproximativ 30 minute. Soluția diluată nu trebuie încălzită în cuptorul cu microunde sau utilizând orice altă sursă de căldură, alta decât temperatura ambientală existentă. Aruncați orice parte neutilizată rămasă într-un flacon. Soluția preparată trebuie administrată imediat după preparare. Perfuzia trebuie administrată prin intermediul unui filtru de 0,2 µm. Dacă medicamentul nu este utilizat imediat după diluare, timpul de păstrare nu trebuie să depășească 24 ore la 2°C-8°C sau 4 ore la temperatura camerei, luând în considerare și timpul de perfuzie preconizat. 3- Administrare - - - A nu se administra Ultomiris sub formă de injecție intravenoasă rapidă sau în bolus. Ultomiris trebuie administrat doar sub formă de perfuzie intravenoasă. Soluția diluată de Ultomiris trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă în interval de aproximativ 45 minute, utilizând o pompă de tip seringă sau o pompă de perfuzie. Nu este necesară protejarea soluției diluate de Ultomiris împotriva luminii în timpul administrării la pacient. Pacientul trebuie monitorizat timp de o oră după perfuzie. Dacă apare un eveniment advers în timpul administrării Ultomiris, perfuzia poate fi încetinită sau oprită conform deciziei medicului. 4- Precauții speciale de manipulare și păstrare A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 74 Prospect: Informații pentru utilizator Ultomiris 300 mg/3 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă ravulizumab Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. - - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Ultomiris și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați Ultomiris 3. Cum să utilizați Ultomiris 4. Reacții adverse posibile 5. Cum se păstrează Ultomiris 6. Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Ultomiris și pentru ce se utilizează Ce este Ultomiris Ultomiris este un medicament care conține substanța activă ravulizumab și aparține unui grup de medicamente numite anticorpi monoclonali, care se leagă de o țintă specifică din organism. Ravulizumabul a fost conceput pentru a se lega de proteina complementului C5, care face parte din sistemul de apărare al organismului, denumit „sistemul complement”. Pentru ce se utilizează Ultomiris Ultomiris este utilizat pentru tratamentul pacienților adulți, adolescenți și copii cu greutatea de 10 kg și peste, cu o boală denumită hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN), inclusiv pacienți netratați cu inhibitor complementar și pacienți cărora li s-a administrat eculizumab pentru cel puțin ultimele 6 luni. La pacienții cu HPN, sistemul complement este hiperactiv și atacă celulele roșii din sânge, ceea ce poate duce la un număr scăzut de celule în sânge (anemie), oboseală, dificultăți în activitățile obișnuite, durere, durere abdominală, urină de culoare închisă, scurtare a respirației, dificultate la înghițire, disfuncție erectilă și cheaguri de sânge. Prin legarea de proteina complementului C5 și blocarea acesteia, acest medicament poate împiedica proteinele complementului să atace celulele roșii din sânge, controlând astfel simptomele bolii. De asemenea, Ultomiris este utilizat pentru tratamentul pacienților adulți, adolescenți și copii cu greutatea de 10 kg și peste, care au o boală ce afectează sistemul circulator al sângelui și rinichii, numită sindrom hemolitic uremic atipic (SHUa), inclusiv pacienți netratați cu inhibitor complementar și pacienți cărora li s-a administrat eculizumab pentru cel puțin ultimele 3 luni. La pacienții cu SHUa, rinichii și vasele de sânge, precum și trombocitele, se pot inflama, ceea ce duce la scăderea numărului de celule din sânge (trombocitopenie și anemie), scăderea sau pierderea funcției renale, cheaguri de sânge, oboseală și dificultăți în funcționarea organismului. Ultomiris poate bloca răspunsul inflamator al organismului și capacitatea acestuia de a ataca și a distruge propriile vase de sânge vulnerabile, controlând astfel simptomele bolii, inclusiv afectarea rinichilor. Ultomiris este de asemenea utilizat la pacienții adulți cu un anumit tip de boală care afectează mușchii, denumită miastenia gravis generalizată (MGg). La pacienții cu MGg, sistemul imunitar poate ataca și 75 produce leziuni la nivelul mușchilor, ceea ce poate duce la slăbiciune musculară profundă, tulburări de vedere și mobilitate, dificultate respiratorie, oboseală extremă, risc de aspirație și incapacitatea marcată de a efectua activitățile zilnice. Ultomiris poate bloca răspunsul inflamator al corpului și capacitatea acestuia de a ataca și distruge proprii mușchi, pentru a îmbunătăți contracția musculară, reducând astfel simptomele de boală și impactul bolii asupra activităților zilnice. Ultomiris este indicat în mod specific pentru pacienții care rămân simptomatici în pofida administrării altor tratamente. Ultomiris este de asemenea utilizat la pacienții adulți cu o boală a sistemului nervos central care afectează în principal nervii optici (ai ochilor) și măduva spinării, denumită tulburare din spectrul neuromielitei optice (TSNMO). La pacienții cu TSNMO, nervii optici și măduva spinării sunt atacate și lezate de sistemul imunitar care nu funcționează corespunzător, ceea ce poate duce la pierderea vederii la nivelul unuia sau ambilor ochi, slăbiciune sau pierderea capacității de mișcare a picioarelor sau brațelor, spasme dureroase, pierderea sensibilității, probleme de funcționare a vezicii urinare și intestinelor și dificultăți marcate în activitățile zilnice. Ultomiris poate bloca răspunsul imun necorespunzător al corpului și capacitatea acestuia de a ataca și distruge proprii săi nervi optici și măduvă a spinării, ceea ce reduce riscul unei recidive sau al unei crize de TSNMO. 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați Ultomiris Nu utilizați Ultomiris: - dacă sunteți alergic la ravulizumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă nu ați fost vaccinat împotriva infecției meningococice. dacă aveți o infecție meningococică. - - Atenționări și precauții Înainte să utilizați Ultomiris, adresați-vă medicului dumneavoastră. Simptomele infecțiilor meningococice și ale altor infecții cu Neisseria Deoarece medicamentul blochează sistemul complement, care face parte din apărarea organismului împotriva infecției, utilizarea Ultomiris crește riscul dumneavoastră de infecție meningococică cauzată de Neisseria meningitidis. Acestea sunt infecții severe ale membranelor de la nivelul creierului, care pot cauza inflamația creierului (encefalită) și se pot răspândi în tot sângele și în întregul organism (sepsis). Adresați-vă medicului dumneavoastră înainte de a începe tratamentul cu Ultomiris, pentru a vă asigura că vi se efectuează vaccinarea împotriva Neisseria meningitidis cu cel puțin 2 săptămâni înaintea începerii tratamentului. Dacă nu puteți fi vaccinat cu 2 săptămâni înainte, pentru a reduce riscul de infecție, medicul dumneavoastră vă va prescrie antibiotice până la 2 săptămâni după ce ați fost vaccinat. Asigurați-vă că schema dumneavoastră de vaccinare meningococică este la zi. De asemenea, trebuie să fiți conștient că vaccinarea poate să nu prevină întotdeauna acest tip de infecție. Conform recomandărilor naționale, medicul dumneavoastră poate considera că aveți nevoie de măsuri suplimentare pentru prevenirea infecției. Simptomele infecției meningococice Având în vedere importanța identificării rapide și tratării infecției meningococice la pacienții tratați cu Ultomiris, vi se va furniza un „Card al pacientului” pe care trebuie să îl purtați în permanență asupra dumneavoastră, care enumeră semnele și simptomele relevante ale infecției meningococice/sepsisului cu meningococ/encefalitei meningococice. Dacă manifestați oricare dintre următoarele simptome, trebuie să vă adresați imediat medicului dumneavoastră: - - - - durere de cap însoțită de greață sau vărsături durere de cap și febră durere de cap însoțită de rigiditatea gâtului sau a spatelui febră 76 - - - - febră și erupție trecătoare pe piele confuzie dureri musculare și simptome asemănătoare gripei sensibilitate a ochilor la lumină Tratamentul infecției meningococice în timpul călătoriilor În cazul în care călătoriți într-o regiune de unde nu puteți să îl contactați pe medicul dumneavoastră sau dacă veți fi în incapacitate temporară de a primi tratament medical, medicul dumneavoastră vă poate prescrie un antibiotic împotriva Neisseria meningitidis, pe care să îl aveți la dumneavoastră. Dacă manifestați oricare dintre simptomele descrise mai sus, trebuie să urmați cura de antibiotice, așa cum v-a fost prescrisă. Trebuie să țineți cont de faptul că trebuie, totuși, să vă prezentați la un consult la medic imediat ce acest lucru este posibil, chiar dacă vă simțiți mai bine după ce ați luat antibioticele. Infecții Înainte de a începe tratamentul cu Ultomiris, informați medicul dumneavoastră dacă aveți orice alte infecții. Reacții asociate perfuziei Atunci când se administrează Ultomiris, puteți manifesta reacții la perfuzie (picurare) (reacție asociată perfuziei), cum sunt durere de cap, durere la nivelul zonei inferioare a spatelui și durere asociată perfuziei. Unii pacienți pot manifesta reacții alergice sau de hipersensibilitate (inclusiv anafilaxie, o reacție alergică gravă care cauzează dificultăți de respirație sau amețeli). Copii și adolescenți Pacienții cu vârsta sub 18 ani trebuie vaccinați împotriva infecțiilor determinate de Haemophilus influenzae și pneumococi. Vârstnici Nu sunt necesare precauții speciale pentru tratamentul pacienților cu vârsta de 65 ani și peste, cu toate că experiența cu Ultomiris la pacienți vârstnici cu HPN, SHUa sau TSNMO în studiile clinice este limitată. Ultomiris împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă utilizați, ați utilizat recent sau s-ar putea să utilizați orice alte medicamente. Sarcina, alăptarea și fertilitatea Femeile aflate la vârsta fertilă Nu se cunosc efectele medicamentului asupra copilului nenăscut. Prin urmare, femeile care pot rămâne gravide trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 8 luni după tratament. Sarcina/Alăptarea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a utiliza acest medicament. Ultomiris nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Acest medicament nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 77 Ultomiris conține sodiu Odată diluat cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru soluție injectabilă, acest medicament conține 0,18 g sodiu (componentă principală stabilă/sare de masă) în 72 ml la doza maximă. Aceasta este echivalentă cu 9,1% din doza maximă zilnică de sodiu recomandată de OMS pentru un adult. Trebuie să luați în considerare acest lucru dacă urmați o dietă cu conținut controlat de sodiu. Ultomiris conține polisorbat Acest medicament conține polisorbat 80 1,5 mg în fiecare flacon, ceea ce este echivalent cu 0,5 mg/ml. Polisorbații pot provoca reacții alergice. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți orice alergii cunoscute. 3. Cum să utilizați Ultomiris Cu cel puțin 2 săptămâni înainte de a începe tratamentul cu Ultomiris, medicul dumneavoastră vă va administra un vaccin împotriva infecțiilor meningococice, dacă nu vi s-a administrat unul anterior sau dacă vaccinarea dumneavoastră este prea veche. Dacă nu puteți fi vaccinat cu cel puțin 2 săptămâni înainte de a începe tratamentul cu Ultomiris, medicul dumneavoastră vă va prescrie antibiotice pentru a reduce riscul de infecție până la 2 săptămâni după ce ați fost vaccinat. În cazul în care copilul dumneavoastră are vârsta sub 18 ani, medicul dumneavoastră îi va administra un vaccin (dacă nu i s-a efectuat deja vaccinarea) împotriva infecțiilor determinate de Haemophilus influenzae și pneumococi, conform recomandărilor naționale privind vaccinarea pentru fiecare grupă de vârstă. Instrucțiuni pentru o utilizare corespunzătoare Doza dumneavoastră de Ultomiris va fi determinată de către medicul dumneavoastră, în funcție de greutatea dumneavoastră corporală, așa cum se arată în Tabelul 1. Prima doză este doza de încărcare. La două săptămâni după administrarea dozei dumneavoastră de încărcare, vi se va administra o doză de întreținere de Ultomiris, iar aceasta va fi repetată la un interval de 8 săptămâni la pacienți cu greutatea peste 20 kg și la un interval de 4 săptămâni la pacienți cu greutatea sub 20 kg. Dacă în trecut vi s-a administrat un alt medicament pentru HPN, SHUa, MGg sau TSNMO, numit eculizumab, doza de încărcare trebuie administrată la 2 săptămâni după ultima perfuzie cu eculizumab. Tabelul 1: Schema de doze recomandate pentru Ultomiris, dozele fiind bazate pe greutate Doză de întreținere (mg) 600 2100 2700 3000 3300 3600 Interval greutate corporală (kg) de la 10 până la mai puțin de 20a de la 20 până la mai puțin de 30a de la 30 până la mai puțin de 40a de la 40 până la mai puțin de 60 de la 60 până la mai puțin de 100 peste 100 Doză de încărcare (mg) 600 900 1200 2400 2700 3000 c Numai pentru indicațiile HPN și SHUa Ultomiris se administrează prin perfuzie (picurare) în venă. Perfuzia va dura aproximativ 45 minute. Dacă vi se administrează mai mult Ultomiris decât trebuie Dacă bănuiți că vi s-a administrat accidental o doză mai mare de Ultomiris decât cea prescrisă, adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări. Dacă omiteți o programare pentru administrarea Ultomiris Dacă omiteți o programare, contactați imediat medicul dumneavoastră pentru recomandări și consultați secțiunea de mai jos, „Dacă încetați să utilizați Ultomiris”. Dacă încetați să utilizați Ultomiris pentru HPN Întreruperea sau încetarea tratamentului cu Ultomiris poate cauza reapariția, cu o severitate mai mare, a simptomelor dumneavoastră de HPN. Medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastră despre 78 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - posibilele reacții adverse și vă va explica riscurile. Poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă monitorizeze îndeaproape timp de cel puțin 16 săptămâni. Riscurile încetării tratamentului cu Ultomiris includ o creștere a gradului de distrugere a celulelor roșii din sângele dumneavoastră, care poate cauza: - o creștere a concentrațiilor lactat-dehidrogenazei (LDH), un marker de laborator care indică distrugerea celulelor roșii, o scădere semnificativă a numărului celulelor roșii din sângele dumneavoastră (anemie), urină închisă la culoare, oboseală, durere abdominală, dificultăți de respirație, dificultăți la înghițire, disfuncție erectilă (impotență), confuzie sau modificare a gradului dumneavoastră de vigilență, durere în piept sau angină pectorală, o creștere a concentrațiilor serice de creatinină (probleme cu rinichii dumneavoastră) sau tromboză (coagularea sângelui). Dacă prezentați oricare dintre aceste simptome, adresați-vă medicului dumneavoastră. Dacă încetați să utilizați Ultomiris pentru SHUa Întreruperea sau terminarea tratamentului cu Ultomiris poate cauza reapariția simptomelor dumneavoastră de SHUa. Medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastră despre posibilele reacții adverse și vă va explica riscurile. Medicul dumneavoastră va dori să vă monitorizeze îndeaproape. Riscurile încetării tratamentului cu Ultomiris includ o creștere a gradului de deteriorare a vaselor mici de sânge, care poate cauza: - o scădere semnificativă a numărului de trombocite din sângele dumneavoastră (trombocitopenie), o creștere semnificativă a gradului de distrugere a celulelor roșii din sângele dumneavoastră, o creștere a concentrațiilor lactat-dehidrogenazei (LDH), un marker de laborator care indică distrugerea celulelor roșii, urinare scăzută (probleme cu rinichii dumneavoastră), o creștere a concentrațiilor serice de creatinină (probleme cu rinichii dumneavoastră), confuzie sau modificare a gradului dumneavoastră de vigilență, modificare a vederii, durere în piept sau angină pectorală, dificultăți de respirație, durere abdominală, diaree, sau tromboză (coagularea sângelui). Dacă prezentați oricare dintre aceste simptome, adresați-vă medicului dumneavoastră. Dacă încetați să utilizați Ultomiris pentru MGg Întreruperea sau terminarea tratamentului cu Ultomiris poate cauza reapariția simptomelor dumneavoastră de MGg. Discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a înceta să utilizați Ultomiris. Medicul va discuta cu dumneavoastră despre posibilele reacții adverse și vă va explica riscurile. Medicul dumneavoastră va dori de asemenea să vă monitorizeze îndeaproape. Dacă încetați să utilizați Ultomiris pentru TSNMO Întreruperea sau terminarea tratamentului cu Ultomiris poate cauza apariția recidivei TSNMO. Discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a înceta să utilizați Ultomiris. Medicul va discuta cu dumneavoastră despre posibilele reacții adverse și vă va explica riscurile. Medicul dumneavoastră va dori de asemenea să vă monitorizeze îndeaproape. 79 Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastră despre posibilele reacții adverse și vă va explica riscurile și beneficiile tratamentului cu Ultomiris înainte de acesta. Reacții adverse grave Cea mai gravă reacție adversă este infecția meningococică, inclusiv sepsis cu meningococ și encefalită meningococică. Dacă manifestați oricare dintre simptomele infecției meningococice (vezi pct. 2 Simptomele infecției meningococice), trebuie să îl informați imediat pe medicul dumneavoastră. Alte reacții adverse Dacă nu sunteți sigur ce reprezintă reacțiile adverse de mai jos, rugați-l pe medicul dumneavoastră să vi le explice. Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 persoană din 10): - - - - - - - - Durere de cap Amețeli Diaree, greață, durere abdominală Febră, senzație de oboseală (fatigabilitate) Infecție la nivelul tractului respirator superior Răceală comună (rinofaringită) Durere de spate, durere de articulații (artralgie) Infecție la nivelul tractului urinar Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): - - - - - - Vărsături, disconfort la nivelul stomacului după mese (dispepsie) Urticarie, erupție trecătoare pe piele, mâncărimi ale pielii (prurit) Durere musculară (mialgie) și spasme musculare Boală asemănătoare gripei, frisoane, slăbiciune (astenie) Reacție asociată perfuziei Reacție alergică (hipersensibilitate) Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane): - - - Infecție meningococică Reacție alergică gravă care cauzează dificultăți de respirație sau amețeli (reacție anafilactică) Infecție gonococică diseminată Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 80 5. Cum se păstrează Ultomiris Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. După diluarea cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă, medicamentul trebuie utilizat imediat sau în interval de 24 ore dacă este păstrat la frigider sau în interval de 4 ore dacă este păstrat la temperatura camerei. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Ultomiris - - Substanța activă este ravulizumab. Fiecare flacon de soluție conține ravulizumab 300 mg. Celelalte componente sunt: fosfat de sodiu dibazic heptahidrat, fosfat de sodiu monobazic monohidrat, polisorbat 80, arginină, sucroză, apă pentru preparate injectabile. Acest medicament conține sodiu (vezi pct. 2 „Ultomiris conține sodiu”). Cum arată Ultomiris și conținutul ambalajului Ultomiris se prezintă sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă (3 ml într-un flacon – mărime a ambalajului de 1 flacon). Ultomiris este o soluție transparentă, limpede până la ușor gălbuie, lipsită practic de particule. Deținătorul autorizației de punere pe piață Alexion Europe SAS 103-105, rue Anatole France 92300 Levallois-Perret Franța Fabricantul Alexion Pharma International Operations Limited Alexion Dublin Manufacturing Facility College Business and Technology Park Blanchardstown Road North Dublin 15, D15 R925 Irlanda Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Irlanda Almac Pharma Services Limited 22 Seagoe Industrial Estate Craigavon, Armagh BT63 5QD Marea Britanie 81 Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Alexion Pharma Belgium Tél/Tel: +32 0 800 200 31 България АстраЗенека България ЕООД Teл.: +359 24455000 Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111 Danmark Alexion Pharma Nordics AB Tlf.: +46 0 8 557 727 50 Deutschland Alexion Pharma Germany GmbH Tel: +49 (0) 89 45 70 91 300 Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600 Ελλάδα AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 210 6871500 España Alexion Pharma Spain, S.L. Tel: +34 93 272 30 05 France Alexion Pharma France SAS Tél: +33 1 47 32 36 21 Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000 Ireland Alexion Europe SAS Tel: +353 1 800 882 840 Ísland Alexion Pharma Nordics AB Sími: +46 0 8 557 727 50 Italia Alexion Pharma Italy srl Tel: +39 02 7767 9211 Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550 Luxembourg/Luxemburg Alexion Pharma Belgium Tél/Tel: +32 0 800 200 31 Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500 Malta Alexion Europe SAS Tel: +353 1 800 882 840 Nederland Alexion Pharma Netherlands B.V. Tel: +32 (0)2 548 36 67 Norge Alexion Pharma Nordics AB Tlf: +46 (0)8 557 727 50 Österreich Alexion Pharma Austria GmbH Tel: +41 44 457 40 00 Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00 Portugal Alexion Pharma Spain, S.L. - Sucursal em Portugal Tel: +34 93 272 30 05 România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41 Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600 Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777 Suomi/Finland Alexion Pharma Nordics AB Puh/Tel: +46 0 8 557 727 50 82 Κύπρος Alexion Europe SAS Τηλ: +357 22490305 Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100 Sverige Alexion Pharma Nordics AB Tel: +46 0 8 557 727 50 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu/. 83 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Următoarele informații sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății: Instrucțiuni de utilizare pentru profesioniștii din domeniul sănătății Manipularea Ultomiris 300 mg/3 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă 1- Cum este furnizat Ultomiris? Fiecare flacon de Ultomiris conține 300 mg de substanță activă în 3 ml soluție de medicament. Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. 2- Înainte de administrare Diluarea trebuie efectuată în conformitate cu regulile bunelor practici, în special cu respectarea condițiilor de asepsie. În absența studiilor de compatibilitate, Ultomiris 300 mg/3 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie amestecat cu Ultomiris 300 mg/30 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă. Ultomiris trebuie preparat pentru administrare de către un profesionist calificat din domeniul sănătății, utilizând o tehnică aseptică. - - - - Inspectați vizual soluția de Ultomiris pentru depistarea particulelor și modificărilor de culoare. Extrageți cantitatea necesară de Ultomiris din flacon(oane), utilizând o seringă sterilă. Transferați doza recomandată într-o pungă de perfuzie. Diluați Ultomiris până la o concentrație finală de 50 mg/ml (concentrația inițială împărțită la 2) adăugând la perfuzie cantitatea corespunzătoare de soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile, conform instrucțiunilor furnizate în tabelul de mai jos. Tabelul 1: Tabel de referință pentru administrarea dozei de încărcare Volum solvent NaClb (ml) Interval greutate corporală (kg)a Doză de încărcare (mg) Volum Ultomiris (ml) ≥ 10 până la < 20c ≥ 20 până la < 30c ≥ 30 până la < 40c ≥ 40 până la < 60 ≥ 60 până la < 100 ≥ 100 600 900 1200 2400 2700 3000 6 9 12 24 27 30 6 9 12 24 27 30 a Greutatea corporală la momentul tratamentului b Ultomiris trebuie diluat utilizând doar clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. c Numai pentru indicațiile HPN și SHUa. Volum total (ml) 12 18 24 48 54 60 Durata minimă a perfuziei minute (ore) 45 (0,8) 35 (0,6) 31 (0,5) 45 (0,8) 35 (0,6) 25 (0,4) Tabelul 2: Tabel de referință pentru administrarea dozei de întreținere Interval greutate corporală (kg)a Doză de întreținere (mg) Volum Ultomiris (ml) Volum solvent NaClb (ml) Volum total (ml) ≥ 10 până la < 20c ≥ 20 până la < 30c ≥ 30 până la < 40c ≥ 40 până la < 60 ≥ 60 până la < 100 ≥ 100 600 2100 2700 3000 3300 3600 6 21 27 30 33 36 6 21 27 30 33 36 12 42 54 60 66 72 a Greutatea corporală la momentul tratamentului b Ultomiris trebuie diluat utilizând doar clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. c Numai pentru indicațiile HPN și SHUa. Durata minimă a perfuziei minute (ore) 45 (0,8) 75 (1,3) 65 (1,1) 55 (0,9) 40 (0,7) 30 (0,5) 84 Tabelul 3: Tabel de referință pentru administrarea dozei suplimentare Interval greutate corporală (kg)a ≥ 40 până la < 60 ≥ 60 până la < 100 ≥ 100 Doză suplimentară (mg) Volum Ultomiris (ml) Volum solvent NaClb (ml) Volum total (ml) Durata minimă a perfuziei minute (ore) 600 1200 1500 600 1500 1800 600 1500 1800 6 12 15 6 15 18 6 15 18 6 12 15 6 15 18 6 15 18 12 24 30 12 30 36 12 30 36 15 (0,25) 25 (0,42) 30 (0,5) 12 (0,20) 22 (0,36) 25 (0,42) 10 (0,17) 15 (0,25) 17 (0,28) a Greutatea corporală la momentul tratamentului b Ultomiris trebuie diluat utilizând doar clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. - - - - - - Agitați ușor punga de perfuzie care conține soluția de Ultomiris diluată, pentru a asigura o amestecare riguroasă a medicamentului și solventului. Ultomiris nu trebuie agitat puternic. Soluția diluată trebuie lăsată să se încălzească la temperatura ambientală (18°C-25°C) înainte de administrare, prin expunerea la aerul ambiental timp de aproximativ 30 minute. Soluția diluată nu trebuie încălzită în cuptorul cu microunde sau utilizând orice altă sursă de căldură, alta decât temperatura ambientală existentă. Aruncați orice parte neutilizată rămasă într-un flacon. Soluția preparată trebuie administrată imediat după preparare. Perfuzia trebuie administrată prin intermediul unui filtru de 0,2 µm. Dacă medicamentul nu este utilizat imediat după diluare, timpul de păstrare nu trebuie să depășească 24 ore la 2°C–8°C sau 4 ore la temperatura camerei, luând în considerare și timpul de perfuzie preconizat. 3- Administrare - - - A nu se administra Ultomiris sub formă de injecție intravenoasă rapidă sau în bolus. Ultomiris trebuie administrat doar sub formă de perfuzie intravenoasă. Soluția diluată de Ultomiris trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă în interval de aproximativ 45 minute, utilizând o pompă de tip seringă sau o pompă de perfuzie. Nu este necesară protejarea soluției diluate de Ultomiris împotriva luminii în timpul administrării la pacient. Pacientul trebuie monitorizat timp de o oră după perfuzie. Dacă apare un eveniment advers în timpul administrării Ultomiris, perfuzia poate fi încetinită sau oprită conform deciziei medicului. 4- Precauții speciale de manipulare și păstrare A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 85