ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/ml concentrat pentru dispersie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un ml ZOLSKETIL pegylated liposomal conţine clorhidrat de doxorubicină 2 mg într-o formulare lipozomală polietilenglicată. ZOLSKETIL pegylated liposomal, o formulare lipozomală, conţine clorhidrat de doxorubicină încapsulat în lipozomi legaţi la suprafaţa lor cu metoxipolietilenglicol (MPEG). Acest proces este cunoscut ca polietilenglicare şi protejează detectarea lipozomilor de către sistemul mononuclear fagocitar (SMF), crescând astfel timpul acestora de circulaţie în sânge. Excipienţi cu efect cunoscut Conţine fosfatidilcolină total hidrogenată din soia (din boabe de soia) – vezi pct. 4.3. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru dispersie perfuzabilă O dispersie de culoare roșie, translucidă conținută într-un flacon din sticlă transparentă. Când este examinată în condiții adecvate de vizibilitate, trebuie să fie practic lipsită de particule. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice ZOLSKETIL pegylated liposomal este indicat: - Ca monoterapie, în tratamentul cancerului mamar metastazat, la paciente cu risc cardiac crescut. În tratamentul cancerului ovarian în stadiu avansat, la paciente cu eşec terapeutic la regimul chimioterapic de primă linie, cu compuşi de platină. În asociere cu bortezomib pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv, la pacienţi cărora li s-a administrat anterior cel puţin un tratament şi care au fost deja supuşi unui transplant de măduvă osoasă sau care nu au indicaţie de transplant de măduvă osoasă. În tratamentul sarcomului Kaposi (SK) asociat cu SIDA, la pacienţii cu un număr mic de limfocite CD4 (< 200 limfocite CD4/mm3) şi cu afectare mucocutanată sau viscerală extinsă. - - - ZOLSKETIL pegylated liposomal poate fi utilizat în chimioterapia sistemică de primă linie sau în chimioterapia de linia a doua la pacienţii cu SK-SIDA la care boala a avansat sau la pacienţii cu intoleranţă la tratament, la care s-a administrat anterior chimioterapie sistemică asociată, cuprinzând cel puţin două dintre următoarele chimioterapice: alcaloid de vinca, bleomicină şi doxorubicină standard (sau altă antraciclină). ZOLSKETIL pegylated liposomal este indicat la adulți. 4.2 Doze şi mod de administrare ZOLSKETIL pegylated liposomal trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic oncolog, specializat în administrarea de citotoxice. 2 ZOLSKETIL pegylated liposomal are proprietăţi farmacocinetice unice şi nu trebuie înlocuit cu alte forme farmaceutice de clorhidrat de doxorubicină. Doze Cancer mamar/Cancer ovarian ZOLSKETIL pegylated liposomal se administrează intravenos, în doză de 50 mg/m2, o dată la 4 săptămâni, atât timp cât boala nu progresează şi pacientul continuă să tolereze tratamentul. Mielom multiplu ZOLSKETIL pegylated liposomal se administrează în doză de 30 mg/m2 în ziua a 4-a a regimului de 3 săptămâni de bortezomib, sub forma unei perfuzii cu durată de 1 oră, administrată imediat după perfuzia cu bortezomib. Regimul cu bortezomib constă în 1,3 mg/m2 în zilele 1, 4, 8 şi 11, la fiecare 3 săptămâni. Doza se repetă atât timp cât pacientul are un răspuns satisfăcător şi tolerează tratamentul. În ziua 4 administrarea ambelor medicamente poate fi amânată cu maximum 48 ore, dacă este necesar din punct de vedere medical. Dozele de bortezomib trebuie administrate la un interval de cel puţin 72 ore între doze. SK corelat cu SIDA ZOLSKETIL pegylated liposomal se administrează intravenos, 20 mg/m2, o dată la două- trei săptămâni. Trebuie evitate intervalele mai scurte de 10 zile, deoarece nu pot fi excluse acumularea şi creşterea toxicităţii medicamentului. Pentru obţinerea unui răspuns terapeutic, pacienţilor li se recomandă tratamentul timp de două până la trei luni. Se continuă tratamentul atât timp cât se consideră necesar pentru menţinerea răspunsului terapeutic. Pentru toţi pacienţii Dacă pacientul prezintă simptome sau semne precoce de reacţie la perfuzie (vezi pct. 4.4 şi 4.8), se întrerupe imediat perfuzia, se administrează premedicaţie adecvată (antihistaminice şi/sau glucocorticoizi cu acţiune de scurtă durată) şi se reia administrarea perfuziei cu o viteză mai mică. Recomandări de ajustare a dozei de ZOLSKETIL pegylated liposomal Pentru evitarea reacțiilor adverse, cum sunt eritrodisestezia palmo-plantară (EPP), stomatita sau toxicitatea hematologică, doza poate fi redusă sau întârziată. Tabelele de mai jos prezintă recomandările de ajustare a dozelor de ZOLSKETIL pegylated liposomal, în funcţie de aceste reacţii adverse. Clasificarea manifestărilor toxice din aceste tabele se bazează pe Criteriile privind manifestările toxice frecvente formulate de Institutul Naţional al Cancerului (NCI-CTC). Tabelele pentru EPP (Tabel 1) şi stomatită (Tabel 2) prezintă schema de ajustare a dozelor utilizate în studiile clinice, în tratamentul pacientelor cu cancer mamar sau ovarian (modificarea ciclului terapeutic recomandat de 4 săptămâni); dacă aceste manifestări toxice apar la pacienţii cu SK corelat cu SIDA, ciclul terapeutic recomandat de 2-3 săptămâni poate fi modificat într-o manieră similară. Tabelul pentru toxicitatea hematologică (Tabel 3) prezintă schema de ajustare a dozelor utilizată în studiile clinice, în tratamentul pacientelor numai cu cancer mamar sau ovarian. Ajustarea dozelor la pacienţii cu SK asociat cu SIDA este prezentată în Tabelul 4. Tabel 1. Eritrodisestezia palmo-plantară Gradul de toxicitate la estimarea curentă Săptămâni după doza anterioară de doxorubicină lipozomală pegilată Săptămâna 4 Săptămâna 5 Săptămâna 6 3 Gradul 1 (eritem uşor, tumefacţie sau descuamare care nu afectează activităţile zilnice) Se readministrează doza numai dacă pacientul nu a prezentat anterior o manifestare toxică cutanată de Gradul 3 sau 4; în caz contrar, se aşteaptă încă o săptămână Se readministrează doza numai dacă pacientul nu a prezentat anterior o manifestare toxică cutanată de Gradul 3 sau 4; în caz contrar, se aşteaptă încă o săptămână Se reduce doza cu 25 %; se revine la intervalul de 4 săptămâni 4 Gradul 2 (eritem, descuamare sau tumefacţie care afectează, dar nu împiedică desfăşurarea normală a activităţilor fizice; prezenţa unor mici vezicule sau ulceraţii cu diametru mai mic de 2 cm) Gradul 3 (vezicule, ulceraţii sau tumefacţie care afectează mersul sau desfăşurarea normală a activităţilor zilnice; pacientul nu poate îmbrăca haine obişnuite) Gradul 4 (proces difuz sau local care produce complicaţii infecţioase sau necesită repaus la pat sau spitalizare) Tabel 2. Stomatită Gradul de toxicitate la estimarea curentă Gradul 1 (ulcere nedureroase, eritem sau durere uşoară) Gradul 2 (eritem dureros, edem sau ulceraţii, dar pacientul poate să se alimenteze) Gradul 3 (eritem dureros, edem sau ulceraţii, dar pacientul nu poate să se alimenteze) Gradul 4 (necesită alimentare parenterală sau enterală) Se aşteaptă încă o săptămână Se aşteaptă încă o săptămână Se reduce doza cu 25 %; se revine la intervalul de 4 săptămâni Se aşteaptă încă o săptămână Se aşteaptă încă o săptămână Se întrerupe tratamentul Se aşteaptă încă o săptămână Se aşteaptă încă o săptămână Se întrerupe tratamentul Săptămâni după doza anterioară de doxorubicină lipozomală pegilată Săptămâna 4 Săptămâna 5 Săptămâna 6 Se readministrează doza numai dacă pacientul nu a prezentat anterior stomatită de Gradul 3 sau 4; în caz contrar, se aşteaptă încă o săptămână Se aşteaptă încă o săptămână Se readministrează doza numai dacă pacientul nu a prezentat anterior stomatită de Gradul 3 sau 4; în caz contrar, se aşteaptă încă o săptămână Se aşteaptă încă o săptămână Se aşteaptă încă o săptămână Se aşteaptă încă o săptămână Se reduce doza cu 25 %; se revine la intervalul de 4 săptămâni sau se întrerupe tratamentul la recomandarea medicului Se reduce doza cu 25 %; se revine la intervalul de 4 săptămâni sau se întrerupe tratamentul la recomandarea medicului Se întrerupe tratamentul Se aşteaptă încă o săptămână Se aşteaptă încă o săptămână Se întrerupe tratamentul 5 Tabel 3. Toxicitate hematologică (NAN sau trombocite) – Tratamentul pacientelor cu cancer mamar sau ovarian GRADUL Gradul 1 NAN 1500 – 1900 TROMBOCITE 75000 – 150000 Gradul 2 1000 – < 1500 50000 – < 75000 Gradul 3 500 – < 1000 25000 – < 50000 Gradul 4 < 500 < 25000 MODIFICARE Se reia tratamentul fără reducerea dozei. Se aşteaptă până când NAN ≥ 1500, iar trombocitele ≥ 75000; se reia tratamentul fără reducerea dozei. Se aşteaptă până când NAN ≥ 1500, iar trombocitele ≥ 75000; se reia tratamentul fără reducerea dozei. Se aşteaptă până când NAN ≥ 1500, iar trombocitele ≥ 75000; se reduce doza cu 25 % sau se continuă administrarea dozei complete asociat cu factor de creştere. La pacienţii cu mielom multiplu cărora li se administrează doxorubicină lipozomală pegilată în asociere cu bortezomib, care prezintă EPP sau stomatită, doza de doxorubicină lipozomală pegilată trebuie modificată în modul descris în Tabelul 1 şi, respectiv, în Tabelul 2 de mai sus. Tabelul 4 de mai jos furnizează schema terapeutică utilizată în cazul altor modificări de doze în studiile clinice în tratamentul pacienţilor cu mielom multiplu cărora li se adminsitrează tratament în asociere cu doxorubicină lipozomală pegilată şi bortezomib. Pentru mai multe informaţii detaliate referitoare la regimul de dozare şi la ajustarea dozelor de bortezomib, a se vedea RCP-ul pentru bortezomib. Tabel 4. Ajustarea dozelor lipozomală pegilată + bortezomib – pacienți cu mielom multiplu în tratamentul combinat cu doxorubicină Statusul pacienţilor Febră ≥ 38○C şi Număr absolut de neutrofile < 1000/mm3 În orice zi a administrării medicamentului după ziua 1 a fiecărui ciclu: Număr trombocite < 25000/mm3 Hemoglobină < 8 g/dl Număr absolut de neutrofile < 500/mm3 Doxorubicină lipozomală pegilată Nu administraţi acest ciclu dacă modificările au survenit înainte de ziua 4; dacă modificările sunt înregistrate după ziua 4, reduceţi doza următoare cu 25 %. Nu administraţi acest ciclu dacă modificările au survenit înainte de ziua 4; dacă modificările sunt înregistrate după ziua 4, reduceţi doza următoare cu 25 % în următoarele cicluri, dacă doza de bortezomib este redusă datorită toxicităţii hematologice.* Toxicitate non-hematologică grad 3 sau 4 legată de medicament Nu administraţi doza până la recuperare la grad < 2 şi reduceţi doza cu 25 % la toate administrările ulterioare. Durere neuropată sau neuropatie periferică Nu este necesară ajustarea dozei. Bortezomib Reduceţi doza următoare cu 25 %. Nu administraţi doza; dacă într-un ciclu sunt administrate 2 sau mai multe doze, la următoarele cicluri reduceţi doza cu 25 %. Nu administraţi doza până la recuperare la grad < 2 şi reduceţi doza cu 25 % la toate administrările ulterioare. A se vedea RCP- ul pentru bortezomib. * pentru mai multe informaţii referitoare la administrare şi ajustarea dozelor de bortezomib, a se vedea RCP-ul pentru bortezomib. În cazul pacienților cu SK corelat cu SIDA tratați cu ZOLSKETIL pegylated liposomal, toxicitatea 6 hematologică poate impune reducerea dozei, întreruperea sau amânarea terapiei. Întrerupeți temporar tratamentul cu ZOLSKETIL pegylated liposomal la pacienții la care NAN este < 1.000/mm3 și/sau numărul de trombocite este < 50.000/mm3. Se pot administra concomitent G-CSF (sau GM-CSF) ca terapie de susținere a hemoleucogramei în ciclurile următoare în cazul în care NAN este < 1.000/mm3 . Grupe speciale de pacienți Insuficienţă hepatică Farmacocinetica doxorubicinei lipozomale pegilate determinată la un număr mic de pacienţi cu bilirubinemie totală crescută nu diferă de cea a pacienţilor cu bilirubinemie totală normală; cu toate acestea, până în momentul acumulării experienţei suplimentare, la pacienţii cu insuficienţă hepatică doza de doxorubicină lipozomală pegilată trebuie redusă pe baza rezultatelor obţinute în studiile clinice privind cancerul mamar şi ovarian, după cum urmează: la începutul tratamentului, dacă bilirubina este cuprinsă între 1,2 - 3,0 mg/dl, prima doză se reduce cu 25 %. Dacă bilirubina este > 3,0 mg/dl, prima doză se reduce cu 50 %. Dacă pacientul tolerează prima doză, fără creşterea bilirubinemiei sau a enzimelor hepatice, doza pentru ciclul al 2-lea poate fi crescută până la nivelul dozei următoare, de exemplu dacă prima doză este redusă cu 25 %, în ciclul al 2-lea se creşte până la doza completă; dacă prima doză este redusă cu 50 %, pentru ciclul al 2-lea se creşte la 75 % din doza completă. Dacă este tolerat, doza poate fi crescută pentru următoarele cicluri la doza completă. Doxorubicina lipozomală pegilată poate fi administrată la pacienţi cu metastaze hepatice care prezintă concomitent creşteri ale bilirubinei şi enzimelor hepatice la valori de până la 4 ori mai mari decât limita superioară a valorii normale. Înaintea administrării doxorubicinei lipozomale pegilate, trebuie evaluată funcţia hepatică utilizând teste convenţionale de laborator clinic, cum sunt ALT/AST, fosfataza alcalină şi bilirubina. Insuficienţă renală Deoarece doxorubicina se metabolizează în ficat şi se excretă pe cale biliară, nu este necesară modificarea dozei. Datele de farmacocinetică la nivel populaţional (cu clearance-ul creatininei între 30 – 156 ml/min) demonstrează faptul că funcţia renală nu influenţează clearance-ul doxorubicinei. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacienţi cu clearance al creatininei sub 30 ml/min. Pacienţi cu SK asociat cu SIDA cu splenectomie Deoarece nu există experienţă privind administrarea ZOLSKETIL pegylated liposomal la pacienţii cu splenectomie, la acest grup de pacienţi nu se recomandă tratamentul cu doxorubicină. Copii şi adolescenţi Experienţa privind administrarea la copii este limitată; ZOLSKETIL pegylated liposomal nu este recomandat la pacienţii cu vârsta sub 18 ani. Vârstnici Analizele populaționale efectuate la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 21 – 75 ani au demonstrat că farmacocinetica doxorubicinei nu suferă modificări semnificative în funcţie de vârsta pacienţilor. Mod de administrare ZOLSKETIL pegylated liposomal se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă. Pentru instrucţiuni suplimentare referitoare la preparare şi precauţii speciale de manipulare (vezi pct. 6.6). Doxorubicina lipozomală pegilată nu trebuie să se administreze în bolus sau sub formă de soluție nediluată. Se recomandă ca perfuzia de doxorubicină lipozomală pegilată să fie 7 conectată printr-un cateter periferic la o perfuzie cu soluție de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru a obţine o diluţie mai mare şi pentru a diminua riscul de tromboză şi extravazare. Perfuzia poate fi administrată într-o venă periferică. Nu se vor utiliza linii perfuzoare cu filtre incluse. Doxorubicina lipozomală pegilată nu trebuie administrată intramuscular sau subcutanat (vezi pct. 6.6). Pentru doze < 90 mg: doxorubicina lipozomală pegilată se diluează în 250 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). Pentru doze ≥ 90 mg: doxorubicina lipozomală pegilată se diluează în 500 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). Cancer mamar/Cancer ovarian/Mielom multiplu Pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor la perfuzie, doza iniţială se administrează cu o viteză de cel mult 1 mg/minut. Dacă nu se observă nici o reacţie la perfuzie, perfuziile ulterioare de doxorubicină lipozomală pegilată pot fi administrate pe o perioadă de 60 minute. În cazul pacienţilor care prezintă o reacţie la perfuzie, metoda de perfuzare trebuie modificată, după cum urmează: 5 % din doza totală trebuie perfuzată lent, în primele 15 minute. Dacă perfuzia este tolerată fără reacţie, viteza perfuziei se poate dubla pentru următoarele 15 minute. Dacă este tolerată, perfuzia poate fi terminată în decursul următoarei ore, cu o durată totală de perfuzare de 90 minute. SK asociat cu SIDA Doza de doxorubicină lipozomală pegilată se diluează în 250 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) şi se administrează în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă, arahide sau soia sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Doxorubicina lipozomală pegilată nu trebuie administrată la pacienţii cu SK-SIDA care pot fi trataţi eficace prin administrarea locală sau sistemică de interferon alfa. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Având în vedere diferenţa între profilele farmacocinetice şi schema de tratament, doxorubicina lipozomală pegilată nu trebuie înlocuită cu alte forme farmaceutice de clorhidrat de doxorubicină. Toxicitate cardiacă Se recomandă ca toţi pacienţii care utilizează regulat doxorubicină lipozomală pegilată să fie monitorizaţi frecvent ECG. Modificările tranzitorii ale ECG, cum sunt aplatizarea undei T, subdenivelarea segmentului S-T şi aritmiile benigne, nu sunt considerate a reprezenta indicaţii obligatorii de întrerupere a tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată. Cu toate acestea, se consideră că scurtarea complexului QRS este mai sugestivă pentru manifestări toxice cardiace. Dacă apar astfel de modificări, trebuie avută în vedere efectuarea testului de referință pentru o afectare miocardică provocată de antraciclină şi anume, biopsia endomiocardică. Metodele mai specifice decât ECG-ul pentru evaluarea şi monitorizarea funcţiilor cardiace sunt măsurarea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng prin ecocardiografie sau, de preferat, 8 prin Angiografie Multiplă (AGMU). Aceste metode trebuie aplicate înaintea iniţierii terapiei cu doxorubicină lipozomală pegilată şi repetate periodic în timpul tratamentului. Evaluarea funcţiei ventriculului stâng este obligatorie înaintea fiecărei administrări de doxorubicină lipozomală pegilată care depăşeşte doza terapeutică cumulativă de antraciclină de 450 mg/m2 pe viaţă. Testele şi metodele de evaluare menţionate mai sus privind monitorizarea funcţiei cardiace în timpul tratamentului cu antraciclină se efectuează în următoarea ordine: monitorizarea ECG, măsurarea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng, biopsia endomiocardică. În cazul în care rezultatul unui test indică o posibilă afectare miocardică asociată tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată, trebuie evaluat cu atenţie raportul dintre beneficiul continuării terapiei şi riscul producerii unei leziuni miocardice. La pacienţii cu afecţiuni cardiace care necesită tratament se va administra doxorubicină lipozomală pegilată numai dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu doxorubicină lipozomală pegilată sunt necesare precauţii. În caz de suspiciune de cardiomiopatie, de exemplu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng a scăzut semnificativ faţă de valorile înregistrate înainte de tratament şi/sau fracţia de ejecţie a ventriculului stâng este mai mică decât valoarea relevantă din punct de vedere al prognosticului (de exemplu < 45%), se poate avea în vedere efectuarea unei biopsii endomiocardice, iar beneficiul continuării terapiei trebuie evaluat cu atenţie, comparativ cu riscul producerii unei afectări cardiace ireversibile. Insuficienţa cardiacă congestivă provocată de cardiomiopatie poate să apară brusc, fără a se înregistra anterior modificări ECG şi, de asemenea, poate fi observată şi după câteva săptămâni de la întreruperea tratamentului. Sunt necesare precauţii la pacienţii care au fost trataţi cu alte antracicline. La stabilirea dozei totale de clorhidrat de doxorubicină este necesar să se ia în considerare orice tratament anterior (sau concomitent) cu cardiotoxice cum sunt alte antracicline/antrachinone sau de exemplu 5-fluorouracil. Toxicitatea cardiacă poate să apară şi în cazul administrării unor doze cumulative de antraciclină mai mici de 450 mg/m2, la pacienţii la care s-a efectuat anterior iradiere mediastinală sau care au utilizat terapie concomitentă cu ciclofosfamidă. Profilul de siguranţă pentru cord în cazul schemei terapeutice recomandate atât pentru cancerul mamar cât şi pentru cel ovarian (50 mg/m2) este similar cu cel de la doza de 20 mg/m2 la pacienţii cu SK- SIDA (vezi pct. 4.8). Mielosupresie Mulţi pacienţi trataţi cu doxorubicină lipozomală pegilată prezintă o mielosupresie iniţială provocată de anumiţi factori, cum sunt infecţie preexistentă cu HIV sau administrarea concomitent sau anterior a numeroase medicamente sau tumori la nivelul măduvei hematopoietice. Într-un studiu pivot efectuat la paciente cu cancer ovarian tratate cu doze de 50 mg/m2, mielosupresia a fost, în general, uşoară până la moderată, reversibilă şi nu a fost asociată cu episoade de infecţie neutropenică sau sepsis. În plus, într-un studiu clinic controlat cu doxorubicină lipozomală pegilată comparativ topotecan, incidenţa sepsisului asociat tratamentului a fost semnificativ mai mică la pacientele cu cancer ovarian tratate cu doxorubicină lipozomală pegilată comparativ cu grupul tratat cu topotecan. În mod similar, o incidenţă mică a mielosupresiei a fost constatată într-un studiu clinic efectuat la paciente cu cancer mamar metastatic, cărora li s-a administrat doxorubicină lipozomală pegilată ca primă linie. În contrast cu experienţa la pacientele cu cancer mamar sau cancer ovarian, la pacienţii cu SK-SIDA, mielosupresia pare să constituie reacția adversă care impune limitarea dozei (vezi pct. 4.8). Datorită potenţialului de a provoca supresia măduvei hematopoietice, în timpul 9 tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată şi, cel puţin, înaintea administrării fiecărei doze de doxorubicină lipozomală pegilată trebuie să se verifice frecvent hemoleucograma. Mielosupresia severă persistentă poate provoca suprainfecţie sau hemoragie. În cadrul unor studii clinice controlate la pacienţi cu SK-SIDA s-a constatat că, în comparaţie cu terapia cu bleomicină/vincristină, infecţiile oportuniste au fost aparent mai frecvente în timpul tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată. Pacienţii şi medicii trebuie informați cu privire la existenţa acestei incidenţe mai mari şi să ia măsurile adecvate. Neoplasme hematologice secundare Ca şi în cazul altor antineoplazice care afectează sinteza de ADN, la pacienţi care au utilizat tratament asociat cu doxorubicină lipozomală pegilată s-au raportat leucemie mieloidă acută secundară şi mielodisplazie. De aceea, pacienţii trataţi cu doxorubicină trebuie supravegheaţi hematologic. Neoplasme orale secundare Au fost raportate cazuri foarte rare de cancere orale secundare la pacienţii cu expunere pe o perioadă lungă de timp la doxorubicină lipozomală pegilată (mai mult de un an) sau la cei care au utilizat o doză cumulată de doxorubicină lipozomală pegilată mai mare de 720 mg/m2. Cazurile de cancere orale secundare au fost diagnosticate atât în timpul tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată, cât şi până la 6 ani după ultima administrare. Pacienţii trebuie examinaţi la intervale regulate de timp pentru prezenţa ulceraţiilor orale sau orice alte manifestări de disconfort la nivelul cavităţii bucale care ar putea fi un indicator de cancer oral secundar. Reacţii asociate perfuziei În interval de câteva minute după iniţierea perfuziei cu doxorubicină lipozomală pegilată pot să apară uneori reacţii grave legate de perfuzie care pun viaţa în pericol, caracterizate prin reacţii de tip alergic sau anafilactoid, cu manifestări incluzând astm bronşic, înroşirea feţei, erupţie cutanată urticariană, dureri în piept, febră, hipertensiune arterială, tahicardie, prurit, transpiraţii, dispnee, edem facial, frisoane, dureri lombare, senzaţie de constricţie la nivelul toracelui şi faringelui şi/sau hipotensiune arterială. Foarte rar, s-au observat convulsii, ca şi reacţii legate de perfuzie (vezi pct. 4.8). De obicei, întreruperea temporară a perfuziei determină, remiterea acestor simptome fără a necesita alte tratamente. Cu toate acestea, trebuie să fie disponibile pentru utilizare imediată medicamente corespunzătoare tratamentului acestor simptome (de exemplu, antihistaminice, glucocorticoizi, adrenalină şi anticonvulsivante), precum şi echipament medical pentru cazuri de urgenţă. La majoritatea pacienţilor, tratamentul poate fi reluat după remiterea simptomatologiei, fără recidiva lor. Reacţiile asociate perfuziei au reapărut rareori după primul ciclu de tratament. Pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor la perfuzie, doza iniţială trebuie administrată cu o viteză care să nu depăşească 1 mg/minut (vezi pct. 4.2). Sindromul eritrodisesteziei palmo-plantare (EPP) EPP se caracterizează prin erupții cutanate eritematoase maculare dureroase. La pacienții care prezintă un astfel de eveniment, în general acesta este observat după două sau trei cicluri de tratament. Ameliorarea apare de obicei în 1 – 2 săptămâni și în unele cazuri poate dura până la 4 săptămâni sau mai mult până la remisia completă. Piridoxina în doze de 50 – 150 mg pe zi și glucocorticoizii au fost folosiți pentru profilaxia și tratamentul EPP; cu toate acestea, aceste terapii nu au fost evaluate în studii clinice de fază III. Alte strategii pentru prevenirea și tratamentul EPP includ menținerea mâinilor și picioarelor la temperaturi scăzute prin expunerea la apă rece (umeziri, băi sau înot), evitarea căldurii excesive/apei fierbinți și evitarea menținerii lor acoperite (fără șosete, mănuși sau încălțăminte prea strâmtă). EPP pare a fi legată în principal de schema de administrare a dozelor și poate fi redusă prin prelungirea cu 1 – 2 săptămâni a intervalului dintre doze (vezi pct. 4.2). Cu toate 10 acestea, această reacție poate fi severă şi debilitantă la unii pacienți și poate necesita întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8). Boala pulmonară interstițială (BPI) Boala pulmonară interstițială (BPI), care poate avea un debut acut, a fost observată la pacienți care au primit doxorubicină polietilenglicată lipozomală, incluzând cazuri de deces (vezi pct. 4.8). În cazul în care pacienții prezintă o înrăutățire a simptomelor respiratorii precum dispnee, tuse seacă și febră, administrarea de ZOLSKETIL pegylated liposomal trebuie întreruptă și pacientului trebuie să i se efectueze imediat investigații. Dacă se confirmă prezența BPI, administrarea de ZOLSKETIL pegylated liposomal trebuie întreruptă, iar pacientul trebuie tratat în mod corespunzător. Extravazare Cu toate că necroza locală ulterioară extravazării a fost raportată foarte rar, doxorubicina lipozomală pegilată este considerată un medicament iritant. Studiile la animale indică faptul că administrarea de clorhidrat de doxorubicină sub formă lipozomală reduce potențialul de leziuni prin extravazare. Dacă apare orice semn sau simptom de extravazare (de exemplu, înțepături, eritem), opriți perfuzia imediat şi reluați-o într-o altă venă. Aplicarea de gheață la nivelul locului de extravazare timp de aproximativ 30 de minute poate ajuta la ameliorarea reacţiei locale. Doxorubicina lipozomală pegilată nu trebuie administrată intramuscular sau subcutanat. Pacienţi cu diabet zaharat Doxorubicina lipozomală pegilată conţine zahăr şi doza se administrează în soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). Excipienți Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. Pentru reacţiile adverse frecvente care impun modificarea dozelor sau întreruperea administrării, vezi pct. 4.8. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii privind interacţiunea doxorubicinei lipozomale pegilate cu alte medicamente, deşi s- au efectuat studii combinate de fază II privind administrarea chimioterapicelor convenţionale la paciente cu afecţiuni ginecologice maligne. Sunt necesare precauţii în cazul asocierii medicamentelor despre care se cunoaşte că interacţionează cu clorhidratul de doxorubicină standard. Doxorubicina lipozomală pegilată, ca şi alte medicamente care conţin clorhidrat de doxorubicină, poate potenţa toxicitatea altor terapii antineoplazice. În timpul studiilor clinice efectuate la pacientele cu tumori solide (inclusiv cancer mamar şi ovarian), cărora li s-au administrat concomitent ciclofosfamidă sau taxani, nu s-au observat manifestări toxice suplimentare. La pacienţii cu SIDA care au utilizat clorhidrat de doxorubicină standard s-au raportat exacerbarea cistitei hemoragice indusă de ciclofosfamidă şi creşterea hepatotoxicităţii produse de 6- mercaptopurină. În acelaşi timp, sunt necesare precauţii în cazul administrării concomitente a oricăror altor citotoxice, în special a mielotoxicelor. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile cu potenţial fertil/contracepția la bărbați și femei Din cauza potențialului genotoxic al clorhidratului de doxorubicină (vezi pct. 5.3), femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată și timp de 8 luni după terminarea tratamentului. Bărbaților li se recomandă să utilizeze măsuri contraceptive eficiente și să nu aibă un copil în timpul 11 administrării doxorubicină lipozomală pegilată și timp de 6 luni după terminarea tratamentului. Sarcina Clorhidratul de doxorubicină este suspectat că determină malformații congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. De aceea, doxorubicina lipozomală pegilată nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă medicamentul doxorubicină lipozomală pegilată se excretă în laptele matern. Deoarece numeroase medicamente, incluzând antracicline, se excretă în laptele matern şi datorită potenţialului de a provoca reacţii adverse grave la sugari și, prin urmare, mamele trebuie să întrerupă alăptarea înaintea iniţierii tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată. Specialiştii recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu alăpteze în nici o circumstanţă pentru a evita transmiterea HIV. Fertilitatea Nu a fost evaluat efectul clorhidratului de doxorubicină asupra fertilităţii umane (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Doxorubicina lipozomală pegilată nu influenţează sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în studiile clinice efectuate până în prezent, rareori (< 5%) administrarea doxorubicinei lipozomale pegilate s- a asociat cu ameţeli şi somnolenţă. Pacienţii la care apar astfel de reacţii trebuie să evite conducerea vehiculelor şi utilizarea utilajelor. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 20%) au fost neutropenia, greața, leucopenia, anemia și oboseala. Reacțiile adverse severe (reacții adverse de grad 3/4 care apar la ≥ 2% dintre pacienți) au fost neutropenia, EPP, leucopenia, limfopenia, anemia, trombocitopenia, stomatita, oboseala, diareea, vărsăturile, greața, febra, dispneea și pneumonia. Reacțiile adverse severe raportate mai puțin frecvent au inclus pneumonia cu Pneumocystis jirovecii, durerea abdominală, infecția cu citomegalovirus, inclusiv corioretinită determinată de citomegalovirus, astenia, stop cardiac, insuficiență cardiacă, insuficiență cardiacă congestivă, embolie pulmonară, tromboflebită, tromboză venoasă, reacție anafilactică, reacție anafilactoidă, necroliză epidermică toxică și sindrom Stevens-Johnson. Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel În Tabelul 5 sunt rezumate reacțiile adverse la medicament care au fost prezentate de pacienții cărora li s-a administrat doxorubicină lipozomală pegilată, la 4.231 de pacienți pentru tratamentul cancerului mamar, cancerului ovarian, mielomului multiplu și SK asociat cu SIDA. Sunt incluse și reacțiile adverse de după punerea pe piață, indicate prin „b”. Ratele de incidență sunt definite sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1.000 până la < 1/100), rare (≥ 1/10.000 până la < 1/1.000), foarte rare (< 1/10.000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, acolo unde este relevant, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Tabelul 5. lipozomală pegilată Reacții adverse asociate tratamentului ale pacienților tratați cu doxorubicină 12 Frecvență toate nivelurile Reacții adverse la medicament Aparate, sisteme și organe Infecții și infestări Frecvente Sepsis Pneumonie Pneumonie cu Pneumocystis jirovecii Infecție cu citomegalovirus, inclusiv corioretinită determinată de citomegalovirus Infecții cu complexul Mycobacterium avium Candidoză Herpes zoster Infecții ale tractului urinar Infecții Infecții ale tractului respirator superior Candidoză orală Foliculită Faringită Nazofaringită Herpes simplex Infecții fungice Infecții oportuniste (inclusiv Aspergillus, Histoplasma, Isospora, Legionella, Microsporidium, Salmonella, Staphylococcus, Toxoplasma, Tuberculosis)a Leucemie mieloidă acutăb Sindrom mielodisplasticb Neoplasm oralb Leucopenie Neutropenie Limfopenie Anemie (inclusiv hipocromă) Trombocitopenie Neutropenie febrilă Pancitopenie Trombocitoză Insuficiență medulară Hipersensibilitate Reacție anafilactică Reacție anafilactoidă Apetit scăzut Cașexie Deshidratare Hipopotasemie Hiponatremie Hipocalcemie Hiperpotasemie Hipomagneziemie Confuzie Anxietate Depresie Insomnie Neuropatie periferică Neuropatie periferică senzitivă Mai puțin frecvente Rare Cu frecvență necunoscută Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare Mai puțin frecvente Rare Foarte frecvente Frecvente Tumori benigne, maligne și nespecificate (inclusiv chisturi și polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice și de nutriție Mai puțin frecvente Tulburări psihice Frecvente Tulburări ale sistemului nervos Frecvente 13 Nevralgie Parestezie Hipoestezie Disgeuzie Cefalee Letargie Amețeală Polineuropatie Convulsii Sincopă Disestezie Somnolență Conjunctivită Vedere încețoșată Lăcrimare excesivă Retinită Tahicardie Palpitații Stop cardiac Insuficiență cardiacă Insuficiență cardiacă congestivă Cardiomiopatie Cardiotoxicitate Aritmie ventriculară Bloc de ramură dreaptă Tulburare de conducere Bloc atrioventricular Cianoză Hipertensiune arterială Hipotensiune arterială Eritem facial tranzitoriu Embolie pulmonară Mai puțin frecvente Tulburări oculare Frecvente Mai puțin frecvente Rare Frecvente Mai puțin frecvente Tulburări cardiacea Rare Tulburări vasculare Frecvente Mai puțin frecvente Rare Frecvente Mai puțin frecvente Rare Cu frecvență necunoscută Foarte frecvente Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Tulburări Necrozarea locului perfuziei (inclusiv necrozarea țesutului moale și necrozarea pielii) Flebită Hipotensiune arterială ortostatică Tromboflebită Tromboză venoasă Vasodilatație Dispnee Dispnee expiratorie Epistaxis Tuse Astm Disconfort la nivelul pieptului Senzație de nod în gât Boală pulmonară interstițială Stomatită 14 gastrointestinale Frecvente Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Mai puțin frecvente Rare Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv Cu frecvență necunoscută Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente 15 Greață Vărsături Diaree Constipație Gastrită Stomatită aftoasă Ulcerații bucale Dispepsie Disfagie Esofagită Durere abdominală Durere abdominală superioară Durere orală Xerostomie Flatulență Gingivită Glosită Ulcerații la nivelul buzelor Sindromul eritrodisestesiei palmo-plantarea Erupții cutanate tranzitorii (inclusiv eritematoase, maculo-papulare și papulare) Alopecie Exfolierea pielii Pustule Uscăciunea pielii Eritem Prurit Hiperhidroză Hiperpigmentarea pielii Dermatită Dermatită exfoliativă Acnee Ulcerații la nivelul pielii Dermatită alergică Urticarie Depigmentarea pielii Peteșii Tulburări de pigmentare Afecțiuni ale unghiilor Necroliză epidermică toxică Eritem multiform Dermatită buloasă Keratoză lichenoidă Sindrom Stevens-Johnsonb Dureri musculo-scheletice (inclusiv durere toracică musculo-scheletică, durere de spate, dureri la nivelul extremităților) Spasme musculare Mialgie Artralgie Durere a oaselor Slăbiciune musculară Frecvente Disurie Mai puțin frecvente Mastodinie Tulburări renale și ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital și sânului Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Rare Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Investigații diagnostice Rare Frecvente Mai puțin frecvente Rare Mai puțin frecvente Leziuni, intoxicații şi complicații legate de procedurile utilizate a Vezi Descrierea reacțiilor adverse selectate b Reacție adversă după punerea pe piață Vaginită Eritem scrotal Febră Fatigabilitate Reacție asociată cu perfuzia Durere Durere în piept Simptome asemănătoare gripei Frisoane Inflamația mucoaselor Astenie Stare de rău Edem Edem periferic Extravazare la nivelul locului de administrare Reacții ale locului injectat Edem facial Hipertermie Afecțiuni ale membranelor mucoase Scădere ponderală Scăderea fracției de ejecție Anomalii de funcționare a ficatului (inclusiv creșterea bilirubinei serice, creșterea alanin aminotransferazei și creșterea aspartat aminotransferazei) Creșterea creatininei serice Fenomen de reapariție a leziunilor după iradierea Descrierea reacțiilor adverse selectate Eritrodisestesia palmo-plantară Cea mai frecventă reacție adversă raportată în studiile clinice efectuate pentru cancerul mamar/ovarian a fost eritrodisestesia palmo-plantară (EPP). Incidenţa globală a EPP raportată a fost de 41,3% și respectiv 51,1% în studiile clinice pentru cancer ovarian și, respectiv, cancer mamar. Aceste reacții au fost în majoritatea cazurilor ușoare, cazuri severe (gradul 3) fiind raportate la 16,3% și 19,6% dintre pacienți. Incidenţa raportată a cazurilor care pun viața în pericol (gradul 4) a fost < 1%. Rareori, EPP a determinat întreruperea permanentă a tratamentului (1,9% și 10,8%). EPP a fost raportat la 16% dintre pacienții cu mielom multiplu tratați cu doxorubicină lipozomală pegilată în combinație cu terapia cu bortezomib. EPP de gradul 3 a fost raportat la 5% dintre pacienți. Nu a fost raportat niciun caz de EPP gradul 4. Incidența EPP a fost semnificativ mai mică în cazul populației cu SK asociat cu SIDA (1,3% toate gradele, 0,4% EPP gradul 3, niciun pacient cu EPP gradul 4). Vezi pct. 16 4.4. Infecțiile oportuniste În studiile clinice cu doxorubicină lipozomală pegilată au apărut frecvent reacțiile adverse respiratorii care pot avea legătură cu infecțiile oportuniste (IO) care apar la populația de pacienți cu SIDA. Infecțiile oportuniste s-au observat la pacienții cu SK după administrarea doxorubicinei lipozomale pegilate şi apar frecvent la pacienții cu imunodeficiență indusă de HIV. Cele mai frecvente IO observate în studiile clinice au fost candidozele, infecțiile cu citomegalovirus, cu herpes simplex, pneumonia cu Pneumocystis jirovecii şi infecțiile cu complexul mycobacterium avium. Toxicitatea hematologică pentru pacientele cu cancer ovarian este mai puțin gravă decât în contextul SK-SIDA (vezi punctul referitor la pacientele cu cancer ovarian de mai sus). Toxicitate cardiacă O creştere a incidenţei insuficienţei cardiace congestive este asociată cu terapia cu doxorubicină la doze cumulative pe toată durata vieţii >450 mg/m2 sau la doze mai mici în cazul pacienţilor cu factori de risc cardiac. Biopsiile endomiocardice efectuate la nouă din zece pacienţi cu SK-SIDA cărora li s- au administrat doze cumulative de doxorubicină lipozomală pegilată mai mari de 460 mg/m2 nu au evidenţiat prezenţa cardiomiopatiei indusă de antracicline. Doza de doxorubicină lipozomală pegilată recomandată la pacienţii cu SK-SIDA este de 20 mg/m2 o dată la două- trei săptămâni. Doza cumulativă (>400 mg/m2) la care cardiotoxicitatea devine o preocupare pentru pacienţii cu SK-SIDA necesită mai mult de 20 cure terapeutice cu doxorubicină lipozomală pegilată, într-o perioadă de timp cuprinsă între 40 şi 60 săptămâni. În plus, s-au efectuat biopsii endomiocardice la 8 pacienţi cu tumori solide cu doze cumulative de antraciclină cuprinse între 509 mg/m2 – 1.680 mg/m2. Scorurile de cardiotoxicitate Billingham au fost cuprinse între gradele 0 - 1,5. Aceste scoruri semnifică o cardiotoxicitate uşoară sau absenţa cardiotoxicităţii. În studiul pivot de fază III comparativ cu doxorubicină, 58/509 (11,4 %) dintre subiecţii randomizaţi (10 trataţi cu doxorubicină lipozomală pegilată în doză de 50 mg/m2 la intervale de 4 săptămâni comparativ cu 48 trataţi cu doxorubicină în doză de 60 mg/m2 la intervale de 3 săptămâni) au îndeplinit criteriile definite de protocolul pentru cardiotoxicitate în timpul tratamentului şi/sau al monitorizării. Cardiotoxicitatea a fost definită ca o scădere de 20 puncte sau mai mult faţă de momentul iniţial dacă FEVS de repaus s-a menţinut în limitele normale sau o scădere de 10 puncte sau mai mult dacă FEVS a scăzut (sub limita inferioară a normalului). Nici unul dintre cei 10 subiecţi trataţi cu doxorubicină lipozomală pegilată la care s-a înregistrat cardiotoxicitate conform criteriilor bazate pe FEVS nu a prezentat semne şi simptome de ICC. În schimb, 10 din cei 48 subiecţi trataţi cu doxorubicină la care s-a înregistrat cardiotoxicitate conform criteriilor bazate pe FEVS au prezentat şi semne şi simptome de ICC. La pacienţii cu tumori solide, incluzând un subgrup de paciente cu cancer mamar şi ovarian, trataţi cu o doză de 50 mg/m2şi ciclu cu doze cumulative de antraciclină pe toată durata vieţii de până la 1532 mg/m2, incidenţa disfuncţiilor cardiace semnificative clinic a fost mică. Din cei 418 pacienţi trataţi cu doxorubicină lipozomală pegilată în doză de 50 mg/m2 şi ciclu şi având o determinare la momentul iniţial a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) şi cel puţin o determinare în perioada de monitorizare, prin Arteriografie Multiplă (MUGA), 88 pacienţi au prezentat o doză cumulativă de antraciclină >400 mg/m2, un nivel de expunere asociat cu risc crescut de toxicitate cardiovasculară cu doxorubicina convenţională. Doar 13 dintre aceşti 88 pacienţi (15 %) au prezentat cel puţin o modificare semnificativă clinic a FEVS, definită ca o valoare a FEVS mai mică de 45 % sau o scădere de cel puţin 20 puncte faţă de momentul iniţial. În plus, doar 1 pacient (cu doza cumulativă de antraciclină de 944 mg/m2) a întrerupt tratamentul în timpul studiului din cauza 17 simptomelor clinice de insuficienţă cardiacă congestivă. Fenomenul de reapariție a leziunilor după iradiere În cazuri mai puțin frecvente, administrarea doxorubicinei lipozomale pegilate a produs reactivarea unor reacţii cutanate, produse de radioterapia anterioară. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Supradozajul acut cu clorhidrat de doxorubicină agravează reacţiile toxice cum sunt mucozita, leucopenia şi trombocitopenia. Tratamentul supradozajului acut la pacienţii cu mielosupresie severă constă în spitalizare, administrare de antibiotice, transfuzii de masă trombocitară şi granulocitară şi tratament simptomatic al mucozitelor. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antibiotice citotoxice şi substanţe înrudite, antracicline, codul ATC: L01DB01. Mecanism de acţiune Substanţa activă a este clorhidratul de doxorubicină, un antibiotic antraciclinic citotoxic, obţinut din Streptomyces peucetius var. caesius. Nu se cunoaşte cu exactitate mecanismul acţiunii antitumorale a doxorubicinei. În general, se crede că inhibarea ADN-ului, a ARN- ului şi a sintezei de proteine este responsabilă de majoritatea efectelor citotoxice. Acesta este probabil rezultatul intercalării antraciclinei între perechile de baze adiacente ale ADN-ului dublu catenar, împiedicând desfacerea acestora pentru replicare. Eficacitate şi siguranţă clinică S-a efectuat un studiu randomizat de fază III cu doxorubicină lipozomală pegilată comparat cu doxorubicină care a inclus 509 paciente cu cancer mamar metastatic. Obiectivul studiului de a demonstra că medicamentul doxorubicină lipozomală pegilată este non-inferior doxorubicinei a fost atins, rata de hazard (RH) pentru supravieţuire fără progresia bolii (SFP) fiind de 1,00 [interval de încredere (IÎ) 95 % pentru RH = 0,82 – 1,22]. RH a tratamentului pentru SFP ajustată pentru variabilele de prognostic a fost în concordanţă la grupa de populaţie pentru intenţie de tratament (ITT). Analiza primară a toxicităţii cardiace a arătat că riscul de apariţie a evenimentelor cardiace ca rezultat al dozei cumulative de antraciclină a fost semnificativ mai mic pentru doxorubicină lipozomală pegilată decât pentru doxorubicină (HR = 3,16, p < 0,001). La doze cumulative peste 450 mg/m2 nu au existat evenimente cardiace cu doxorubicină lipozomală pegilată. Un studiu comparativ de fază III cu doxorubicină lipozomală pegilată comparat cu topotecan la paciente cu cancer epitelial ovarian după eşecul terapiei de primă linie prin chimioterapie pe bază de platină, a fost finalizat la 474 paciente. S-a observat un beneficiu al supravieţuirii totale (ST) la pacientele tratate cu doxorubicină lipozomală pegilată comparativ cu cele tratate cu topotecan, indicat de RH de 18 1,216 (95 % IÎ: 1,000 -1,478), p=0,050. Rata supravieţuirii la 1, 2 şi 3 ani a fost de 56,3 %, 34,7 % şi respectiv, 20,2 % pentru doxorubicină lipozomală pegilată comparativ cu 54,0 %, 23,6 % şi respectiv, 13,2 % pentru topotecan. Pentru subgrupul de paciente sensibile la compuşii de platină diferența a fost mai mare: RH de 1,432 (95 % IÎ: 1,066 -1,923), p=0,017. Rata supravieţuirii la 1, 2 şi 3 ani a fost de 74,1 %, 51,2 % şi respectiv 28,4 % pentru doxorubicină lipozomală pegilată comparativ cu 66,2 %, 31,0 % şi respectiv, 17,5 % pentru topotecan. Tratamentul a fost similar în subgrupul de paciente refractare la compuşii de platină: RH de 1,069 (95 % IÎ: 0,823 % - 1,387 %), p=0,618. Rata supravieţuirii la 1, 2, şi 3 ani a fost de 41,5 %, 21,1 % şi respectiv, 13,8 % pentru doxorubicină lipozomală pegilată comparativ cu 43,2 %, 17,2 % şi respectiv, 9,5 % pentru topotecan. A fost efectuat un studiu de fază III, randomizat, pe grupuri paralele, deschis, multicentric, care a comparat siguranţa şi eficacitatea tratamentului combinat cu doxorubicină lipozomală pegilată şi bortezomib cu monoterapia cu bortezomib la 646 pacienţi cu mielom multiplu care au primit cel puţin un tratament anterior şi care nu au avut progresie sub tratamentul pe bază de antracicline. S-a înregistrat o îmbunătăţire semnificativă a obiectivului primar – timpul până la progresia bolii (TTP), la pacienţii care au primit tratament combinat cu doxorubicină lipozomală pegilată plus bortezomib în comparaţie cu pacienţii trataţi cu bortezomib în monoterapie, fapt indicat de reducerea riscului (RR) cu 35 % (95 % CI: 21-47 %), p < 0,0001, pe baza a 407 evenimente TTP. Valoarea mediană a TTP a fost de 6,9 luni pentru pacienţii care au primit monoterapie cu bortezomib, comparativ cu 8,9 luni la pacienţii care au primit tratament combinat cu doxorubicină lipozomală pegilată plus bortezomib. O analiză interimară definită în protocol (bazată pe 249 evenimente TTP) a declanşat întreruperea precoce a studiului datorită diferenţei de eficacitate. Această analiză primară a indicat o reducere cu 45 % a riscului de TTP (95 % CI: 29-57 %), p < 0,0001. Valoarea mediană a TTP a fost de 6,5 luni pentru pacienţii care au primit monoterapie cu bortezomib, comparativ cu 9,3 luni la pacienţii care au primit tratament combinat cu doxorubicină lipozomală pegilată plus bortezomib. Aceste rezultate, deşi nu au fost mature, au constituit analiza finală definită în protocol. Analiza finală referitoare la supraviețuirea totală (ST) realizată după o perioadă mediană de urmărie de 8,6 ani, nu a înregistrat diferenţe semnificative a ST între cele două brațe de tratament. Valoarea mediană a ST a fost de 30,8 luni (95% IÎ; 25,2 – 36,5 luni) pentru pacienții cărora li s-a administrat bortezomib ca monoterapie şi 33,0 luni (95% IÎ; 28,9 37.1 luni) pentru pacienţii cărora li s-a administrat tratamentul combinat cu doxorubicină lipozomală pegilată şi bortezomib. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Doxorubicina lipozomală pegilată este o formulare polietilenglicată lipozomală de clorhidrat de doxorubicină. Lipozomii polietilenglicaţi conţin pe suprafaţa lor segmente ale polimerului hidrofilic metoxipolietilenglicol (MPEG). Aceste grupuri liniare de MPEG se extind de pe suprafaţa lipozomului, formând un înveliş protector care diminuă interacţiunile dintre membrana lipidică bistratificată şi componentele plasmatice. Aceasta permite lipozomilor de doxorubicină lipozomală pegilată să circule în sânge perioade îndelungate de timp. Lipozomii polietilenglicaţi sunt suficient de mici (având un diametru de aproximativ 100 nm) pentru a putea trece intacţi (prin extravazare) prin vasele sanguine lezate care irigă tumorile. Au existat dovezi privind extravazarea lipozomilor polietilenglicaţi din vasele sanguine, cu pătrunderea şi acumularea lor în tumori la şoarece cu carcinom de colon C-26 şi la şoarece transgenic cu leziuni asemănătoare SK. Lipozomii polietilenglicaţi au şi o matrice lipidică cu o permeabilitate mică şi un sistem tampon apos intern care se combină pentru a păstra clorhidratul de doxorubicină încapsulat pe parcursul menţinerii lipozomului în circulaţia sanguină. La om, farmacocinetica plasmatică a doxorubicinei lipozomale pegilate diferă semnificativ 19 de cea raportată în literatura de specialitate pentru preparatele de clorhidrat de doxorubicină standard. La doze mai mici (10 mg/m2 – 20 mg/m2), doxorubicina lipozomală pegilată a prezentat o farmacocinetică lineară. La doze cuprinse între 10 mg/m2 – 60 mg/m2, doxorubicina lipozomală pegilată a prezentat o farmacocinetică nelineară. Clorhidratul de doxorubicină standard prezintă o distribuţie extinsă în ţesut (volum de distribuţie: 700 – 1100 l/m2) şi un clearance de eliminare rapid (24 – 73 l/oră şi m2). În contrast, profilul farmacocinetic al doxorubicinei lipozomale pegilate indică faptul că doxorubicina lipozomală pegilată se limitează în special la volumul circulant vascular, iar clearance-ul plasmatic al doxorubicinei depinde de purtătorul lipozomal. Doxorubicina devine disponibilă după ce lipozomii sunt extravazaţi şi pătrund în compartimentul tisular. La doze echivalente, concentraţiile plasmatice şi valorile ASC ale doxorubicinei lipozomale pegilate, care reprezintă în mare parte clorhidrat de doxorubicină polietilenglicată lipozomală (conţinând 90 % - 95 % din doxorubicina măsurată), sunt semnificativ mai mari decât cele care se obţin în cazul preparatelor de clorhidrat de doxorubicină standard. Doxorubicina lipozomală pegilată nu trebuie înlocuită cu alte forme farmaceutice de clorhidrat de doxorubicină. Farmacocinetica la grupe populaţionale Farmacocinetica doxorubicinei lipozomale pegilate a fost evaluată la 120 pacienţi incluşi în 10 studii clinice diferite folosind metoda de farmacocinetică populaţională. La doze cuprinse între 10 mg/m2 şi 60 mg/m2, farmacocinetica doxorubicinei lipozomale pegilate a fost cel mai bine descrisă de un model nelinear bicompartimental, de ordin zero şi eliminare Michaelis-Menten. Clearance-ul mediu intrinsec al doxorubicinei lipozomale pegilate a fost de 0,030 l/oră şi m2 (variind între 0,008 – 0,152 l/oră şi m2), iar volumul central mediu de distribuţie a fost de 1,93 l/m2 (variind între 0,96 – 3,85 l/m2), aproximând volumul plasmatic. Timpul de înjumătăţire plasmatică aparent a fost cuprins între 24 – 231 ore, cu o medie de 73,9 ore. Paciente cu cancer mamar Farmacocinetica pentru doxorubicină lipozomală pegilată determinată la 18 paciente cu carcinom mamar a fost similară cu farmacocinetica determinată la o populaţie mai mare de 120 pacienţi cu diferite tipuri de cancer. Clearance-ul mediu intrinsec a fost de 0,016 l/oră şi m2 (variind între 0,008 – 0,027 l/oră şi m2), volumul central mediu de distribuţie a fost de 1,46 l/m2 (variind între 1,10 – 1,64 l/m2). Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică aparent a fost de 71,5 ore (variind între 45,2 – 98,5 ore). Paciente cu cancer ovarian Farmacocinetica pentru doxorubicină lipozomală pegilată, evaluată la 11 paciente cu carcinom ovarian, a fost similară cu farmacocinetica determinată la o populaţie mai mare de 120 pacienţi cu diferite tipuri de cancer. Clearance-ul mediu intrinsec a fost de 0,021 l/oră şi m2 (variind între 0,009 – 0,041 l/oră şi m2), volumul central mediu de distribuţie a fost de 1,95 l/m2 (variind între 1,67 – 2,40 l/m2). Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a fost de 75,0 ore (variind între 36,1 – 125 ore). Pacienţi cu SK asociat cu SIDA Farmacocinetica plasmatică a doxorubicinei lipozomale pegilate a fost evaluată la un număr de 23 pacienţi cu SK, care au utilizat doze unice de 20 mg/m2 , într-o perfuzie cu o durata de 30 minute. Parametrii farmacocinetici ai doxorubicinei lipozomale pegilate (reprezentând în principal clorhidrat de doxorubicină polietilenglicată lipozomală şi concentraţii mici de clorhidrat de doxorubicină neîncapsulată), observaţi după administrarea unor doze de 20 mg/m2, sunt prezentaţi în Tabelul 10. 20 Tabel 106. Parametrii farmacocinetici la pacienţii cu SK-SIDA trataţi cu doxorubicină lipozomală pegilată Parametru Concentraţia plasmatică maximă* (µg/ml) Clearance plasmatic (l/oră şi m2) Volumul aparent de distribuţie (l/m2) ASC (µg/ml⋅oră) Timp de înjumătăţire plasmatică λ1 (ore) Timp de înjumătăţire plasmatică λ2 (ore) *Măsurată după terminarea administrării perfuziei, cu o durată de 30 minute 5.3 Date preclinice de siguranţă Medie + eroare standard 20 mg/m2 (n=23) 8,34 ± 0,49 0,041 ± 0,004 2,72 ± 0,120 590,00 ± 58,7 5,2 ± 1,4 55,0 ± 4,8 În studiile efectuate la animale privind administrarea de doze repetate, profilul de toxicitate al doxorubicinei lipozomale pegilate pare să fie foarte asemănător cu cel raportat la pacienţii cărora li se administrează timp îndelungat perfuzii cu clorhidrat de doxorubicină standard. În cazul doxorubicinei lipozomale pegilate, încapsularea clorhidratului de doxorubicină în lipozomi polietilenglicaţi determină următoarele efecte de gravitate diferită. Cardiotoxicitate Studiile efectuate la iepure au arătat că, în comparaţie cu preparatele convenţionale de clorhidrat de doxorubicină, cardiotoxicitatea doxorubicinei lipozomale pegilate este mai mică. Toxicitate cutanată În studiile efectuate după administrarea repetată a doxorubicinei lipozomale pegilate la şobolan şi câine în doze cu relevanţă clinică s-au observat inflamaţii cutanate grave şi ulceraţii. În studiul efectuat la câine, apariţia şi severitatea acestor leziuni au fost diminuate prin scăderea dozelor şi prelungirea intervalelor dintre doze. Leziuni cutanate similare care au fost descrise ca eritrodisestezie palmo- plantară, au fost observate şi la pacienţi după administrarea îndelungată a perfuziilor (vezi pct. 4.8). Reacţii anafilactoide În studiile de toxicitate privind administrarea unor doze repetate la câine, după administrarea lipozomilor polietilenglicaţi (placebo) s-a observat un răspuns acut manifestat prin hipotensiune arterială, mucoase palide, salivaţie, vărsături şi perioade de hiperactivitate, urmate de hipoactivitate şi letargie. Un răspuns similar, dar mai puţin sever, s-a observat şi la câinii cărora li s-au administrat doxorubicină lipozomală pegilată şi doxorubicină standard. Gravitatea răspunsului hipotensor a fost redusă printr-un pretratament cu antihistaminice. Cu toate acestea, răspunsul nu a pus în pericol viaţa câinilor, aceştia revenindu-şi rapid după întreruperea tratamentului. Toxicitate locală Studiile privind toleranţa subcutanată au evidenţiat că, spre deosebire de clorhidratul de doxorubicină standard, doxorubicina lipozomală pegilată provoacă iritaţii locale mai uşoare sau leziuni ale ţesutului după o eventuală extravazare. Mutagenitate şi carcinogenitate Deşi nu s-au efectuat studii cu doxorubicină lipozomală pegilată, clorhidratul de doxorubicină, substanţa activă farmacologic din doxorubicină lipozomală pegilată este mutagenă şi carcinogenă. Lipozomii polietilenglicaţi placebo nu sunt mutageni sau 21 genotoxici. Toxicitate asupra funcţiei de reproducere La şoarece, după administrarea unei doze unice de 36 mg/kg, doxorubicina lipozomală pegilată a provocat o atrofie ovariană şi testiculară uşoară spre moderată. Scăderi ale greutăţii testiculare şi hipospermie s-au observat la şobolan după administrarea de doze repetate ≥ 0,25 mg/kg şi zi, iar la câine, după doze repetate de 1 mg/kg şi zi s-a constatat o degenerare difuză a tubilor seminiferi şi scăderea semnificativă a spermatogenezei (vezi pct. 4.6). Nefrotoxicitate Un studiu a arătat că, administrată într-o doză unică intravenoasă de peste două ori mai mare faţă de doza clinică, doxorubicina lipozomală pegilată produce toxicitate renală la maimuţe. Toxicitatea renală a fost observată la doze unice încă şi mai mici de doxorubicină HCl la şobolani şi iepuri. Ţinând cont că evaluarea bazei de date post autorizare de punere pe piaţă privind siguranţa administrării doxorubicinei lipozomale pegilate la pacienţi nu a sugerat un risc semnificativ de nefrotoxicitate asociat cu doxorubicina lipozomală pegilată, aceste rezultate obţinute pe maimuţe ar putea fi lipsite de relevanţă pentru evaluarea riscului la pacienţi. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor - [N-(carbonil-metoxipolietilenglicol-2000)-1,2-distearoil-sn-glicero3-fosfoetanolamină], sare de sodiu (MPEG 2000-DSPE) - fosfatidilcolină din soia hidrogenată (HSPC) - colesterol - sulfat de amoniu (E 517) - zaharoză (E473) - histidină - acid clorhidric, concentrat (E 507) (pentru ajustarea pH-ului) - hidroxid de sodiu (E 524) (pentru ajustarea pH-ului) - apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Flacon nedeschis 18 luni. După diluare: - - S-a demonstrat stabilitate chimică şi fizică timp de 24 ore la 2ºC – 8ºC. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se administrează imediat, durata şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării rămân în responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la 2ºC – 8ºC. Flacoanele parţial utilizate se aruncă. - 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare 22 A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din sticlă tip I, cu dop de bromobutil siliconat gri şi sigiliu de aluminiu, care conține un volum de 10 ml (20 mg) sau 25 ml (50 mg). ZOLSKETIL pegylated liposomal este furnizat în cutii individuale a 1 flacon sau cutii a 10 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare A nu se utiliza flacoanele dacă prezintă precipitat sau orice alt fel de particule. Manipularea dispersiei de ZOLSKETIL pegylated liposomal trebuie făcută cu precauţie. Este necesară utilizarea mănuşilor. În cazul în care ZOLSKETIL pegylated liposomal vine în contact cu pielea sau mucoasele, spălaţi-vă imediat şi abundent cu apă şi săpun. ZOLSKETIL pegylated liposomal trebuie manipulat şi îndepărtat după utilizare în conformitate cu standardele locale prevăzute pentru medicamentele antineoplazice. Se determină doza de ZOLSKETIL pegylated liposomal care urmează a fi administrată (în funcţie de doza recomandată şi suprafaţa corporală a pacientului). Într-o seringă sterilă se introduce o cantitate corespunzătoare de ZOLSKETIL pegylated liposomal. Trebuie să se aplice cu stricteţe tehnici aseptice, deoarece ZOLSKETIL pegylated liposomal nu conţine conservanţi sau substanţe bacteriostatice. Înaintea administrării, doza corespunzătoare de ZOLSKETIL pegylated liposomal trebuie diluată în soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). În cazul dozelor < 90 mg, ZOLSKETIL pegylated liposomal se diluează în 250 ml, iar pentru doze ≥ 90 mg, ZOLSKETIL pegylated liposomal se diluează în 500 ml. Soluţia obţinută poate fi perfuzată timp de 60 sau 90 minute aşa cum este descris la pct. 4.2. Utilizarea oricărui alt diluant în afara soluţiei perfuzabile de glucoză 50 mg/ml (5%) sau prezenţa oricărei substanţe bacteriostatice, cum este alcoolul benzilic, pot provoca precipitarea ZOLSKETIL pegylated liposomal. Se recomandă ca perfuzia cu ZOLSKETIL pegylated liposomal să fie conectată, printr- un cateter periferic, la o altă perfuzie cu glucoză 50 mg/ml (5%). Perfuzia poate fi administrată într-o venă periferică. A nu se utiliza linii perfuzoare cu filtre incluse. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039, Barcelona, Spania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/22/1629/001 23 EU/1/22/1629/002 EU/1/22/1629/003 EU/1/22/1629/004 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizații: 31 mai 2022. 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu. 24 ANEXA II A. B. FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 25 A. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa producătorului(ilor) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Accord Healthcare Polska Sp. z o.o., ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200, Utrecht, 3526 KV, Olanda B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).. C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța Cerințele pentru depunerea rapoartelor periodice actualizate privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) DAPP se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR-ul aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). Dacă data pentru depunerea RPAS-ului coincide cu data pentru actualizarea PMR-ului, acestea trebuie depuse în același timp. 26 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 27 A. ETICHETAREA 28 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON 20 mg/10 ml 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/ml concentrat pentru dispersie perfuzabilă clorhidrat de doxorubicină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E) Un ml de ZOLSKETIL pegylated liposomal conţine 2 mg de clorhidrat de doxorubicină lipozomală pegilată. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: fosfatidilcolină din soia hidrogenată, [N-(carbonil-metoxipolietilenglicol-2000)- 1,2-distearoil-sn-glicero3-fosfoetanolamină], sare de sodiu (MPEG 2000-DSPE), colesterol, sulfat de amoniu, histidină, zaharoză, apă pentru preparate injectabile, acid clorhidric concentrat, hidroxid de sodiu. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 1 flacon 10 flacoane 20 mg/10 ml 5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare intravenoasă după diluare. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Nu trebuie înlocuit cu alte forme farmaceutice de clorhidrat de doxorubicină. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 29 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Citotoxic Flacoanele utilizate parțial trebuie aruncate. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spania 12. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/22/1629/001 (1 flacon) EU/1/22/1629/002 (10 flacoane) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE A fost acceptată justificarea pentru neincluderea informațiilor în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: SN: NN: 30 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR – CUTIE DE CARTON 50mg/25 ml 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/ml concentrat pentru dispersie perfuzabilă clorhidrat de doxorubicină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E) Un ml de ZOLSKETIL pegylated liposomal conţine 2 mg de clorhidrat de doxorubicină lipozomală pegilată. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: fosfatidilcolină din soia hidrogenată, [N-(carbonil-metoxipolietilenglicol-2000)- 1,2-distearoil-sn-glicero3-fosfoetanolamină], sare de sodiu (MPEG 2000-DSPE), colesterol, sulfat de amoniu, histidină, zaharoză, apă pentru preparate injectabile, acid clorhidric concentrat, hidroxid de sodiu. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 1 flacon 10 flacoane 50 mg/25 ml 5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare intravenoasă după diluare. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Nu trebuie înlocuit cu alte forme farmaceutice de clorhidrat de doxorubicină. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 31 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Citotoxic Flacoanele utilizate parțial trebuie aruncate. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spania 12. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/22/1629/003 (1 flacon) EU/1/22/1629/004 (10 flacoane) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE A fost acceptată justificarea pentru neincluderea informațiilor în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: SN: NN 32 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETĂ FLACON 20 mg/10 ml 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/ml concentrat steril clorhidrat de doxorubicină i.v. după diluare 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 20 mg/10 ml 6. ALTE INFORMAŢII 33 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETĂ FLACON 50 mg/25 ml 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/ml concentrat steril clorhidrat de doxorubicină i.v. după diluare 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 50 mg/25 ml 6. ALTE INFORMAŢII 34 B. PROSPECTUL 35 Prospect: Informaţii pentru utilizator ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/ml concentrat pentru dispersie perfuzabilă clorhidrat de doxorubicină Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală cu ale dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - - Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. În acest prospect găsiţi: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este ZOLSKETIL pegylated liposomal şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi ZOLSKETIL pegylated liposomal Cum să utilizaţi ZOLSKETIL pegylated liposomal Reacţii adverse posibile Cum se păstrează ZOLSKETIL pegylated liposomal Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este ZOLSKETIL pegylated liposomal şi pentru ce se utilizează ZOLSKETIL pegylated liposomal este un antitumoral. ZOLSKETIL pegylated liposomal este utilizat în tratamentul cancerului mamar la paciente cu risc cardiac. De asemenea, ZOLSKETIL pegylated liposomal este utilizat în tratamentul cancerului ovarian. Se utilizează pentru distrugerea celulelor canceroase, micşorarea dimensiunii tumorii, întârzierea creşterii tumorale şi prelungirea duratei de supravieţuire. ZOLSKETIL pegylated liposomal este utilizat, de asemenea, în asociere cu un alt medicament denumit bortezomib, pentru tratamentul mielomului multiplu (un tip de cancer al sângelui) la pacienţi care au primit cel puţin un tratament anterior. De asemenea, ZOLSKETIL pegylated liposomal este utilizat pentru ameliorarea sarcomului Kaposi, inclusiv aplatizarea, decolorarea şi chiar micşorarea tumorii. Alte simptome ale sarcomului Kaposi, cum sunt umflarea zonei din jurul tumorii, pot şi ele să se amelioreze sau să dispară. ZOLSKETIL pegylated liposomal conţine un medicament capabil să interacţioneze cu celulele astfel încât să distrugă selectiv celulele canceroase. Clorhidratul de doxorubicină din ZOLSKETIL pegylated liposomal este inclus în mici sfere, numite lipozomi polietilenglicaţi, care ajută la transportul cu predilecţie al medicamentului din circuitul sanguin în ţesutul canceros şi nu în ţesutul normal sănătos. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi ZOLSKETIL pegylated liposomal Nu utilizaţi ZOLSKETIL pegylated liposomal - dacă sunteţi alergic la clorhidrat de doxorubicină, arahide sau soia sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). 36 - - - - - - - - - - - - - Atenţionări şi precauţii Trebuie să spuneţi medicului despre oricare dintre următoarele: - - dacă urmaţi orice tratament pentru o boală cardiacă sau hepatică; dacă aveţi diabet zaharat, deoarece ZOLSKETIL pegylated liposomal conţine zahăr şi poate fi nevoie de o ajustare a tratamentului pentru diabet zaharat; dacă aveţi sarcom Kaposi şi vi s-a îndepărtat splina; dacă observaţi orice răni, modificări de culoare sau disconfort în gura dumneavoastră. dacă suferiți de insuficiență medulară - măduva osoasă nu produce suficiente celule sanguine dacă suferiți de cancer în care măduva osoasă produce celule sanguine anormale dacă suferiți de erupții cutanate tranzitorii maculare dureroase care se manifestă prin înroșirea pielii dacă prezentați o scurgere de fluide sau medicamente vezicante din venă în țesutul înconjurător dacă suferiți de sindromul mână – picior [înroșirea, umflarea și formarea veziculelor (o acumulare de lichid între straturile superioare ale pielii) la nivelul palmelor și tălpilor] Strategiile de prevenire şi tratare a sindromului mână-picior includ: - cufundarea mâinilor şi/sau picioarelor în vase cu apă rece, ori de câte ori aveţi posibilitatea (de exemplu, în timp ce priviți la televizor, citiţi sau ascultați radioul); menținerea mâinilor şi picioarelor neacoperite (nu purtați mănuși, șosete etc.); șederea în locuri răcoroase; îmbăierea cu apă rece dacă este foarte cald; evitarea exercițiilor fizice intense care pot produce traumatisme la nivelul labei piciorului (de exemplu, alergare); evitarea expunerii pielii la apă foarte fierbinte (de exemplu, jacuzzi, saună); evitarea purtării de încălțăminte strâmtă sau cu toc înalt. Piridoxina (Vitamina B6): - - vitamina B6 se poate cumpăra fără prescripție medicală; folosiţi 50-150 mg zilnic, imediat după apariția primelor semne de înroșire sau furnicături. La pacienții care au primit doxorubicină polietilenglicată lipozomală, au fost observate cazuri de boli pulmonare interstițiale, inclusiv cazuri de deces (vezi pct. 4.8). Simptomele bolii pulmonare interstițiale sunt tusea și dificultățile de respirație, însoțite uneori de febră, care nu sunt cauzate de o activitate fizică. Solicitați imediat asistență medicală dacă prezentați simptome care pot reprezenta semne de boală pulmonară interstițială. Copii şi adolescenţi ZOLSKETIL pegylated liposomal nu trebuie administrat la copii şi adolescenţi, deoarece nu se ştie cum îi poate afecta medicamentul. - ZOLSKETIL pegylated liposomal împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului - dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală ; despre orice alte tratamente pentru cancer pe care le urmaţi sau le-aţi urmat, deoarece trebuie să să fiţi deosebit de atent în cazul tratamentelor care scad numărul de celule albe, acest lucru putând determina o scădere suplimentară a numărului de celule albe. Dacă nu sunteţi sigur ce tratamente aţi urmat sau ce afecţiuni aţi prezentat, discutaţi aceste aspecte cu medicul dumneavoastră. Sarcina şi alăptarea Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. 37 Deoarece clorhidratul de doxorubicină, substanţa activă din ZOLSKETIL pegylated liposomal, poate provoca malformaţii congenitale, este important să informaţi medicul dumneavoastră în cazul în care credeţi că sunteţi gravidă. Femeile trebuie să evite sarcina și să utilizeze mijloace de contracepție în timpul tratamentului cu ZOLSKETIL pegylated liposomal și timp de 8 luni după întreruperea tratamentului cu ZOLSKETIL pegylated liposomal. Bărbații trebuie să utilizeze mijloace de contracepție în timpul tratamentului cu ZOLSKETIL pegylated liposomal, precum şi timp de şase luni după întreruperea tratamentului cu ZOLSKETIL pegylated liposomal, pentru ca partenera lor să nu rămână gravidă. Deoarece clorhidratul de doxorubicină poate fi periculos la sugari, femeile trebuie să întrerupă alăptarea înainte de a începe tratamentul cu ZOLSKETIL pegylated liposomal. Specialiştii recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu alăpteze în nicio circumstanţă pentru a evita transmiterea HIV. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje dacă tratamentul cu ZOLSKETIL pegylated liposomal vă provoacă oboseală sau somnolenţă. ZOLSKETIL pegylated liposomal conţine ulei de soia şi sodiu ZOLSKETIL pegylated liposomal conţine ulei de soia. Dacă sunteţi alergic la arahide sau soia, nu utilizaţi acest medicament. ZOLSKETIL pegylated liposomal conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum să utilizaţi ZOLSKETIL pegylated liposomal ZOLSKETIL pegylated liposomal reprezintă o formulare unică. Nu trebuie înlocuit cu alte forme farmaceutice de clorhidrat de doxorubicină. Cât de mult ZOLSKETIL pegylated liposomal se administrează Dacă urmaţi tratament pentru cancer mamar sau cancer ovarian, ZOLSKETIL pegylated liposomal vi se administrează în doză de 50 mg pe metru pătrat de suprafaţă corporală (în funcţie de înălţime şi greutate). Doza se repetă o dată la 4 săptămâni, atât timp cât boala nu progresează şi puteţi tolera tratamentul. Dacă sunteţi tratat pentru mielom multiplu şi aţi primit deja cel puţin un tratament anterior, ZOLSKETIL pegylated liposomal va fi administrat într-o doză de 30 mg pe metru pătrat de suprafaţă corporală (calculată în funcţie de înălţimea şi greutatea dumneavoastră), în perfuzie intravenoasă cu durată de 1 oră, în ziua a 4-a de administrare a bortezomib, în regimul de administrare de 3 săptămâni, imediat după perfuzia cu bortezomib. Doza se va repeta atâta timp cât aveţi un răspuns satisfăcător şi o toleranţă bună a tratamentului. Dacă urmaţi tratament pentru sarcomul Kaposi, ZOLSKETIL pegylated liposomal vi se va administra în doză de 20 mg pe metru pătrat de suprafaţă corporală (în funcţie de înălţime şi greutate). Doza se repetă o dată la 2-3 săptămâni, timp de 2-3 luni, iar apoi la intervalele de timp necesare pentru menţinerea ameliorării afecţiunii pe care o aveți. Cum se administrează ZOLSKETIL pegylated liposomal ZOLSKETIL pegylated liposomal vi se administrează de către medicul dumneavoastră în picătură (perfuzie) în venă. În funcţie de doză şi de indicaţie, perfuzia poate dura între 30 minute şi peste o oră (de exemplu, 90 minute). Dacă utilizaţi mai mult ZOLSKETIL pegylated liposomal decât trebuie 38 Supradozajul după doză unică agravează reacţiile adverse, cum sunt durere la nivelul gurii sau reducerea numărului de celule albe şi de trombocite. Tratamentul include administrarea de antibiotice, transfuzii de masă trombocitară, administrarea de factori care stimulează producţia de celule albe sanguine şi tratament simptomatic pentru durerea de la nivelul gurii. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare privind utilizarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. În timpul perfuziei cu ZOLSKETIL pegylated liposomal, pot să apară următoarele reacţii: - reacții alergice severe, care pot include umflare a feței, a buzelor, a gurii, a limbii sau a gâtului; dificultăți de înghițire sau respirație; erupții trecătoare pe piele însoţite de mâncărimi (urticarie) căi respiratorii pulmonare inflamate sau îngustate, care provoacă tuse, respirație șuierătoare și dificultăți de respirație (astm) înroșire a feței, transpirații, frisoane sau febră durere sau disconfort la nivelul pieptului durere de spate tensiune arterială mică sau tensiune arterială mare bătăi rapide ale inimii crize convulsive (crize epileptice) - - - - - - - Poate apărea scurgerea lichidului de injecție din vene în țesuturile de sub piele. Dacă perfuzia înțeapă sau doare în timp ce vi se administrează o doză de ZOLSKETIL pegylated liposomal, spuneți imediat medicului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră trebuie contactat imediat dacă se observă oricare dintre următoarele reacții adverse grave: - - - - - - - - - - - prezentați febră, oboseală sau prezentați semne de contuzii sau sângerări (foarte frecvent) roşeaţă, umflături, exfoliere sau moliciune, în special la nivelul palmelor şi tălpilor (sindromul „mână-picior”). Aceste reacţii au fost observate frecvent şi sunt uneori severe. În cazuri grave, aceste reacţii pot afecta anumite activităţi zilnice şi pot dura 4 săptămâni sau mai mult înainte să dispară complet. Este posibil ca medicul să amâne iniţierea şi/sau să reducă următoarea doză a tratamentului (vezi mai jos Strategii de prevenire şi tratare a sindromului mână - picior); răni la nivelul gurii, diaree severă sau vărsături sau greaţă (foarte frecvent) infecții (frecvent), inclusiv infecții ale plămânilor (pneumonie) sau infecții care vă pot afecta vederea dificultăţi de respiraţie (frecvent) durere severă de stomac (frecvent) slăbiciune severă (frecvent) reacții alergice severe, care pot include umflare a feței, a buzelor, a gurii, a limbii sau a gâtului; dificultăți de înghițire sau respirație; erupții trecătoare pe piele însoţite de mâncărimi (urticarie) (mai puțin frecvent) stop cardiac (inima încetează să mai bată); insuficiență cardiacă, în care inima nu pompează suficient sânge spre restul corpului, ceea ce determină dificultăţi de respiraţie și poate duce la umflarea picioarelor (mai puțin frecvent) cheag de sânge care se deplasează spre plămâni, provoacă durere în piept și aveți dificultăţi de respiraţie (mai puțin frecvent) ţesuturile moi de la nivelul picioarelor devin umflate, calde sau dureroase, durerea 39 - putându-se înrăutăţi atunci când staţi în picioare sau când mergeţi (rar) erupție severă la nivelul pielii sau care poate pune viața în pericol, cu bășici și piele scuamoasă, în special în jurul gurii, nasului, ochilor și organelor genitale (sindrom Stevens-Johnson) sau pe aproape tot corpul (necroliză toxică epidermică) (rar) Alte reacţii adverse Între perfuzii, pot să apară următoarele: Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): - scăderea numărului de celule sanguine albe (din sânge), care poate creşte riscul de apariţie a infecţiilor. Rareori, numărul mic de celule sanguine albe poate conduce la apariţia unor infecţii severe. Anemia (scăderea numărului de celule sanguine roşii) poate provoca oboseală, iar scăderea numărului de trombocite poate creşte riscul de sângerare. Având în vedere posibilitatea apariţiei unor modificări la nivelul celulelor sanguine, vi se vor face periodic teste sanguine. apetit scăzut; constipație; erupții trecătoare pe piele, inclusiv înroșirea pielii, erupții alergice, erupții înroșite sau proeminente căderea părului durere, inclusiv a mușchilor și a musculaturii toracale, încheieturilor, brațelor sau picioarelor; senzaţie de oboseală accentuată; Reacţii adverse frecvente (pot afecta 1 până la 10 persoane) - infecții, inclusiv o infecție gravă în corp (sepsis), infecții ale plămânilor, infecții cu virusul herpes zoster (zona zoster), un tip de infecție bacteriană (infecție cu complexul mycobacterium avium), infecții ale tractului urinar, infecții fungice (inclusiv candidoză și candidoză orală), infecții ale rădăcinilor firelor de păr, gât infectat sau iritat, nas, sinusuri sau gât infectat (răceală) număr scăzut al unui tip de celule albe din sânge (neutrofile), asociat cu febră pierdere severă în greutate și musculară, cantitate de apă insuficientă în corp (deshidratare), nivel scăzut de potasiu, sodiu sau calciu în sânge senzație de confuzie, senzație de anxietate, depresie, tulburări de somn afectarea nervilor poate provoca furnicături, amorțeală, durere sau pierderea senzației de durere, durere a nervilor, senzații neobișnuite pe piele (cum sunt furnicături sau zgârieturi), senzitivitatea sau sensibilitatea scăzute, în special pe piele modificarea gustului, dureri de cap, senzație de somnolență accentuate, cu energie scăzută, senzație de amețeală; ochi inflamați (conjunctivită) bătăi rapide ale inimii tensiune arterială mare sau tensiune arterială mică, înroșirea trecătoare a feței dificultăţi de respirație care poate apărea după activitate fizică, sângerare nazală, tuse inflamarea mucoasei stomacale sau a tractului digestiv, ulcerații (răni) în gură, indigestie, dificultăți de înghițire, durere bucală, senzație de gură uscată probleme ale pielii, inclusiv piele descuamată sau uscată, înroșirea pielii, bășici sau ulcerații pe piele prurit, pete închise la culoare pe piele transpirație excesivă spasme sau dureri musculare dureri, inclusiv ale mușchilor, oaselor sau spatelui dureri la urinare reacție alergică la perfuzia cu medicament, simptome similare gripei, frisoane, mucoase inflamate ale cavităților și tracturilor din corp, cum sunt nasul, gura sau traheea, senzație de slăbiciune, stare general de rău, umflături provocate de acumularea de fluide în corp, umflături ale mâinilor, gleznelor sau labelor picioarelor scădere în greutate 40 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Atunci când ZOLSKETIL pegylated liposomal este utilizat singur, este mai puţin probabil ca unele dintre aceste reacții să apară, iar unele nu au apărut de loc. Reacţii adverse mai puţin frecvente (afectează până la 1 din 100 de persoane) - - infecții cu virusul herpes simplex (răni la rece sau herpes genital), infecții fungice număr scăzut al tuturor celulelor din sânge, număr crescut de „trombocite” (celule care ajută la coagularea sângelui) reacție alergică nivel crescut de potasiu seric, nivel scăzut de magneziu seric afecțiune nervoasă care afectează mai mult de o zonă a corpului convulsii (convulsii epileptice), leșin senzație neplăcută sau dureroasă, în special la atingere, senzație de somnolență tulburări de vedere, lăcrimare bătăi ale inimii rapide sau neregulate (palpitații), durerea mușchiului cardiac, leziuni cardiace afectarea țesutului (necroza) la locul de administrarea a injecției, vene inflamate care pot provoca umflături și durere, senzație de amețeală la ridicarea de pe scaun sau la statul în picioare disconfort la nivelul pieptului flatulență, gingii inflamate (gingivită) probleme sau erupții ale pielii, inclusiv piele descuamată sau exfoliate, erupție cutanată alergică, ulcerații sau urticarie pe piele, piele decolorată, modificare a culorii naturale a (pigmentului) pielii, pete mici roșii sau vineții provocate de sângerarea sub piele, probleme ale unghiilor, acnee slăbiciune musculară dureri de sâni iritație sau durere la locul de administrare a injecției umflarea feței, temperatură corporală ridicată simptomele (precum inflamația, înroșirea sau durerea) revin la o parte a corpului care a fost iradiată anteriorsau care a fost anterior deteriorată printr-o perfuzie cu chimioterapie într-o venă. - - - - - - - - - - - - - - - - Reacții adverse rare (afectează până la 1 din 1000 de persoane) - - - - infecții care apar la persoanele cu un sistem imun slăbit număr scăzut de celule ale sângelui produse în măduva osoasă inflamația retinei, care poate provoca modificări de vedere sau orbire ritm cardiac anormal, detectare cardiacă anormală la ECG (electrocardiogramă) și care poate fi însoțită de bătăi încete ale inimii, probleme cu inima care afectează bătăile și ritmul inimii, culoare albastră a pielii și mucoaselor provocate de nivelul scăzut al oxigenului din sânge lărgirea vaselor sanguine senzație de nod în gât limbă dureroasă și umflată, ulcerații (disconfort) la nivelul buzei erupție cutanată cu bășici umplute cu lichid infecție vaginală, înroșirea scrotului probleme cu mucoasele cavităților și tracturilor din corp, cum sunt nasul, gura - - - - - - sau traheea rezultate anormale ale testelor ficatului, nivel crescut al „creatininei” serice Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) - cancer de sânge care se dezvoltă rapid și care afectează celulele sângelui (leucemie mieloidă acută), afecțiuni ale măduvei osoase care afectează celulele sângelui (sindrom mielodisplastic), cancer al gurii sau buzelor tuse și dificultăți de respirație, posibil însoțite de febră, care nu apar ca urmare a unei activități fizice (boală pulmonară interstițială) - Raportarea reacţiilor adverse 41 Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează ZOLSKETIL pegylated liposomal Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe eticheta flaconului şi cutie. A se păstra la frigider. A nu se congela. După diluare: S-a demonstrat stabilitate chimică şi fizică timp de 24 ore la 2ºC - 8ºC. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se administrează imediat, durata şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării rămân în responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la 2ºC - 8ºC. Flacoanele parţial utilizate trebuie înlăturate. Nu utilizaţi acest medicament dacă observaţi precipitat sau oricare alte particule. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine ZOLSKETIL pegylated liposomal - - Substanţa activă este clorhidratul de doxorubicină. Un ml de ZOLSKETIL pegylated liposomal conţine clorhidrat de doxorubicină 2 mg într-o formulare lipozomală polietilenglicată. Celelalte componente sunt fosfatidilcolină din soia hidrogenată, [N-(carbonil- metoxipolietilenglicol-2000)-1,2-distearoil-sn-glicero3-fosfoetanolamină], sare de sodiu (MPEG-2000-DSPE), colesterol, sulfat de amoniu, histidină, zaharoză, apă pentru preparate injectabile, acid clorhidric concentrat (pentru ajustarea pH-ului), hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului). Vezi pct. 2. ZOLSKETIL pegylated liposomal:flacoane a 10 ml (20 mg) sau 25 ml (50 mg). Cum arată ZOLSKETIL pegylated liposomal şi conţinutul ambalajului Acest medicament este o dispersie translucidă, de culoare roşie cu care este umplut un flacon din sticlă transparentă. ZOLSKETIL pegylated liposomal este furnizat în cutii individuale a 1 flacon sau cutii a 10 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 42 08039, Barcelona, Spania Fabricantul Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200 Polonia Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200, Utrecht, 3526KV, Olanda Acest prospect a fost aprobat în {LL/AAAA}. Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu. Următoarele informaţii sunt destinate numai medicilor şi personalului medical (vezi pct. 3): Manipularea soluţiei de ZOLSKETIL pegylated liposomal trebuie făcută cu prudenţă. Este necesară utilizarea mănuşilor. În cazul în care ZOLSKETIL pegylated liposomal vine în contact cu pielea sau mucoasele, spălaţi-vă imediat şi abundent cu apă şi săpun. ZOLSKETIL pegylated liposomal trebuie manipulat şi îndepărtat după utilizare în conformitate cu standardele prevăzute pentru medicamentele antineoplazice. Se determină doza de ZOLSKETIL pegylated liposomal care urmează a fi administrată (în funcţie de doza recomandată şi de suprafaţa corporală a pacientului). Într-o seringă sterilă se introduce o cantitate corespunzătoare de ZOLSKETIL pegylated liposomal. Trebuie să se aplice cu stricteţe tehnici aseptice, deoarece ZOLSKETIL pegylated liposomal nu conţine conservanţi sau substanţe bacteriostatice. Înaintea administrării, doza corespunzătoare de ZOLSKETIL pegylated liposomal trebuie diluată în soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). În cazul dozelor < 90 mg, ZOLSKETIL pegylated liposomal se diluează în 250 ml, iar pentru doze ≥ 90 mg, ZOLSKETIL pegylated liposomal se diluează în 500 ml. Pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor la perfuzie, doza iniţială trebuie administrată cu o viteză care să nu depăşească 1 mg/min. Dacă nu se observă nici o reacţie la perfuzie, perfuziile ulterioare de ZOLSKETIL pegylated liposomal pot fi administrate pe o perioadă de 60 minute. În programul studiului privind cancerul mamar, modificarea perfuzării a fost permisă la pacientele care au prezentat reacţie la perfuzie după cum urmează: 5 % din doza totală a fost perfuzată lent, în primele 15 minute. Dacă perfuzia a fost tolerată fără reacţie, viteza de perfuzare s-a dublat pentru următoarele 15 minute. Dacă a fost tolerată, perfuzia a fost finalizată în decursul următoarei ore, cu o durată totală de perfuzare de 90 minute. Dacă pacientul prezintă simptome sau semne precoce de reacţie la perfuzie, se întrerupe imediat perfuzia, se administrează premedicaţie adecvată (antihistaminice şi/sau glucocorticoizi cu acţiune de scurtă durată) şi se reia perfuzia cu o viteză mai mică. Utilizarea oricărui alt diluant cu excepţia soluţiei perfuzabile de glucoză 50 mg/ml (5%) sau prezenţa oricărei substanţe bacteriostatice, cum este alcoolul benzilic, poate provoca precipitarea ZOLSKETIL pegylated liposomal. Se recomandă ca perfuzia cu ZOLSKETIL pegylated liposomal să fie conectată printr-un cateter periferic la o perfuzie cu glucoză 50 mg/ml (5%). Perfuzia poate fi administrată într- 43 o venă periferică. A nu se utiliza linii perfuzoare cu filtre incluse. 44 CONCLUZII ȘTIINȚIFICE ȘI MOTIVE PENTRU MODIFICAREA CONDIȚIILOR AUTORIZAȚIEI/AUTORIZAȚIILOR DE PUNERE PE PIAȚĂ ANEXA IV 45 Concluzii științifice Având în vedere raportul de evaluare al PRAC cu privire la RPAS(-uri) pentru doxorubicină, concluziile științifice ale CHMP sunt următoarele: Având în vedere datele disponibile privind boala pulmonară interstițială furnizate de rapoartele spontane ce includ, în unele cazuri, o asociere temporară strânsă, PRAC consideră că o relație cauzală între doxorubicina polietilenglicată lipozomală și boala pulmonară interstițială reprezintă cel puțin o posibilitate rațională. PRAC a concluzionat că informațiile produselor ce conțin doxorubicină polietilenglicată lipozomală trebuie rectificate în consecință. CHMP este de acord cu concluziile științifice formulate de PRAC. Motive pentru modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață Pe baza concluziilor științifice pentru doxorubicină, CHMP consideră că raportul beneficiu-risc pentru medicamentul/medicamentele care conțin doxorubicină este neschimbat, sub rezerva modificărilor propuse pentru informațiile referitoare la medicament. CHMP recomandă modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață. 46