1 ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 2 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lenalidomide Krka 2,5mg capsule Lenalidomide Krka 5mg capsule Lenalidomide Krka 7,5mg capsule Lenalidomide Krka 10mg capsule Lenalidomide Krka 15mg capsule Lenalidomide Krka 20mg capsule Lenalidomide Krka 25mg capsule 2.COMPOZIȚIACALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conține clorhidrat de lenalidomidă monohidrat echivalent la lenalidomidă 2,5mg, 5 mg, 7,5mg, 10mg, 15mg, 20mg sau 25mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3.FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă Lenalidomide Krka 2,5mg capsule Capsula are cap de culoare verde, corp de culoare verde și inscripția „2,5” de culoare neagră. Conținutul capsulei este de o pulbere de culoare albă până la alb gălbui sau alb brun. Dimensiunea capsulei: 4, lungimea 14 ± 1mm. Lenalidomide Krka 5mg capsule Capsula are cap de culoare albastră, corp de culoare albastră și inscripția „5” de culoare neagră. Conținutul capsulei este de o pulbere de culoare albă până la alb gălbui sau alb brun. Dimensiunea capsulei: 2, lungimea 18 ± 1mm. Lenalidomide Krka 7,5mg capsule Capsula are cap de culoare brună, corp de culoare brunăși inscripția „7,5” de culoare albă. Conținutul capsulei este de o pulbere de culoare albă până la alb gălbui sau alb brun. Dimensiunea capsulei: 1, lungimea 19 ± 1mm. Lenalidomide Krka 10mg capsule Capsula are cap de culoare verde, corp de culoare brună și inscripția „10” de culoare albă. Conținutul capsulei este de o pulbere de culoare albă până la alb gălbui sau alb brun. Dimensiunea capsulei: 0, lungimea 21 ± 1mm. Lenalidomide Krka 15mg capsule Capsula are cap de culoare brună, corp de culoare albastră și inscripția „15” de culoare neagră. Conținutul capsulei este de o pulbere de culoare albă până la alb gălbui sau alb brun. Dimensiunea capsulei: 2, lungimea 18 ± 1mm. Lenalidomide Krka 20mg capsule Capsula are cap de culoare verde, corp de culoare albastră și inscripția „20” de culoare neagră. Conținutul capsulei este de o pulbere de culoare albă până la alb gălbui sau alb brun. Dimensiunea 3 capsulei: 1, lungimea 19 ± 1mm. Lenalidomide Krka 25mg capsule Capsula are cap de culoare brună, corp de culoare brunăși inscripția „25” de culoare albă. Conținutul capsulei este de o pulbere de culoare albă până la alb gălbui sau alb brun. Dimensiunea capsulei: 0, lungimea 21 ± 1mm. 4.DATE CLINICE 4.1Indicații terapeutice Mielom multiplu Lenalidomide Krka, ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul de întreținere al pacienților adulți cu mielom multiplu nou-diagnosticat care au fost supuși transplantului autolog de celule stem. Lenalidomide Krka, ca tratament combinat cu dexametazonă, cu bortezomib și dexametazonă sau cu melfalan și prednison, (vezi pct. 4.2), este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu netratat anterior care nu sunt eligibili pentru transplant. Lenalidomide Krkaeste indicat, în asociere cu dexametazona, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puțin un tratament anterior. Sindroame mielodisplazice Lenalidomide Krka, ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu anemie dependentă de transfuzie din cauza sindroamelor mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar -1, asociate cu o anomalie citogenetică prin deleția 5q izolată, când alte opțiuni terapeutice sunt insuficiente sau inadecvate. Limfom cu celule de manta Lenalidomide Krka, ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom cu celule de manta recidivant sau refractar (vezi pct. 4.4 și 5.1). Limfom folicular În asociere cu rituximab (anticorp anti-CD20), Lenalidomide Krka este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom folicular tratat anterior (Gradul 1 – 3a). 4.2Doze și mod de administrare Tratamentul cu lenalidomidă trebuie supravegheat de către un medic cu experiență în administrarea tratamentelor citostatice. Pentru toate indicațiile descrise mai jos: -Acest regim de dozaj va fi modificat în funcție de datele clinice și de laborator (vezi pct.4.4). -Ajustărilede doze,în timpultratamentuluiși la reluareatratamentului,sunt recomandate pentru gestionarea trombocitopeniei de gradul 3 sau 4, neutropeniei sau a altor forme de toxicitate de gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate tratamentului culenalidomidă. -În cazulapariției neutropeniei,trebuiesă se considere posibilitatea utilizăriifactorilorde creștere pentru tratareapacienților. -Dacă au trecut mai puțin de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul poate lua doza respectivă. Dacă autrecutmai mult de 12 orede la omiterea unei doze,pacientulnu trebuiesă mai ia doza omisă și va lua doza următoare a doua zi, la oraobișnuită. 4 Doze Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND) Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) este < 1,0 x 10 9 /l și/sau numărul de trombocite < 50 x 10 9 /l. Doza recomandată Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Doza recomandată de dexametazonă este de 40mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 și 22 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienții pot continua tratamentul cu lenalidomidă și dexametazonă până la progresia bolii sau instalarea intoleranței. Etapele reducerii dozelor Lenalidomidă a Dexametazonă a Doza inițială25mg40mg Nivel de dozaj -120mg20mg Nivel de dozaj -215mg12mg Nivel de dozaj -310mg8mg Nivel de dozaj -45mg4mg Nivel de dozaj -52,5mgNu este cazul ª Reducerea dozelor pentru ambele medicamente poate fi gestionată separat Trombocitopenie Când numărul de trombociteAcțiune terapeutică recomandată Scade la valori< 25 x 10 9 /l Întreruperea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă pentru restul ciclului a Revine la valori≥ 50 x 10 9 /l Scăderea cu un nivel de dozaj la reluarea dozelor în ciclul următor ª În cazul apariției toxicității de limitare a dozei (TLD) > ziua 15 a unui ciclu, dozajul de lenalidomidă va fi întrerupt cel puțin pe durata rămasă a ciclului curent de 28 de zile. Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Când NAN Acțiune terapeutică recomandată a Scade pentru prima dată la valori< 0,5x 10 9 /l Revine la valori≥ 1 x 10 9 /l, când neutropenia este singura formă de toxicitate observată Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza inițială, o dată pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 10 9 /l, când se observă și alte forme de toxicitate hematologică, dependente de doză, în afara neutropeniei Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x 10 9 /l Revine la valori ≥ 0,5 x 10 9 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi a La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei. În cazul toxicității hematologice, doza de lenalidomidă poate fi reintrodusă la următorul nivel superior de dozaj (până la doza inițială) după ameliorarea funcției măduvei osoase (fără nicio toxicitate hematologică timp de cel puțin 2 cicluri consecutive: NAN ≥ 1,5 x 10 9 /l, cu un număr de trombocite ≥ 100 x 10 9 /l la începutul unui nou ciclu). 5 Lenalidomidăîn asociere cu bortezomib și dexametazonă urmat de lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresiabolii la pacienți neeligibili pentrutransplant Tratament inițial: Lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă Administrarea de lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă nu trebuie inițiată dacă NAN este < 1,0 x 10 9 /l și/sau numărul de trombocite este < 50 x 10 9 /l. Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele 1 până la 14 ale fiecărui ciclu de 21 zile în asociere cu bortezomib și dexametazonă. Bortezomib trebuie administrat prin injecție subcutanată (1,3mg/m 2 suprafață corporală), de două ori pe săptămână, în zilele 1, 4, 8 și 11 ale fiecărui ciclu de 21 zile. Pentru informații suplimentare cu privire la doză, schema de administrare și ajustările dozei pentru medicamentele administrate concomitent cu lenalidomida, vezi pct. 5.1 și Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător. Se recomandă până la opt cicluri de tratament de 21 zile (24 săptămâni de tratament inițial). Continuarea tratamentului: Lenalidomidă înasociere cu dexametazonă până la progresia bolii Se va continua administrarea de lenalidomidă 25 mg pe cale orală, o dată pe zi, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 zile, în asociere cu dexametazonă. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă. Etapele reduceriidozelor Lenalidomidă a Doza inițială25 mg Nivel de dozaj -120 mg Nivel de dozaj -215 mg Nivel de dozaj -310 mg Nivel de dozaj -45 mg Nivel de dozaj -52,5 mg ª Reducerea dozei pentru toate medicamentele poate fi gestionată independent Trombocitopenie Atunci când numărul de trombociteAcțiune terapeutică recomandată Scade la< 30x 10 9 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la≥ 50 x 10 9 /lReluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară sub30 x 10 9 /l Revine la≥ 50 x 10 9 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi Număr absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie Atunci când NAN Acțiune terapeutică recomandată a Scade prima dată la< 0,5x 10 9 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la ≥ 1 x 10 9 /l atunci când neutropenia este singura toxicitate observată Reluarea administrării de lenalidomidă o dată pe zi, la doza inițială Revine la ≥ 0,5 x 10 9 /l atunci când se observă alte toxicități hematologice dependente de doză, în afară de neutropenie Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară sub< 0,5 x 10 9 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la≥ 0,5 x 10 9 /l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi. a La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei. 6 Lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison, urmată de întreținere cu lenalidomidă, la pacienții care nu sunt eligibili pentrutransplant Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) < 1,5 x 10 9 /l și/sau numărul de trombocite < 75 x 10 9 /l. Doza recomandată Doza inițială recomandată este de 10mg de lenalidomidă o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, timp de până la 9 cicluri, 0,18mg/zi de melfalan, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, 2mg/zi de prednison, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienții care finalizează 9 cicluri sau care nu pot finaliza tratamentul asociat din cauza intoleranței vor fi tratați cu lenalidomidă în monoterapie, după cum urmează: 10mg o dată pe zi, pe care orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, până la progresia bolii. Etapele reduceriidozelor LenalidomidăMelfalanPrednison Doza inițială10mgª0,18mg/kg2mg/kg Nivel de dozaj -17,5 mg0,14mg/kg1 mg/kg Nivel de dozaj -25 mg0,10mg/kg0,5 mg/kg Nivel de dozaj -32,5 mgNu este cazul0,25mg/kg ª Dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adăuga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (FSC-G) și se va menține nivelul de dozaj al lenalidomidei Trombocitopenie Când numărul de trombociteAcțiune terapeutică recomandată Scade pentru prima dată la valori< 25x 10 9 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 25 x 10 9 /l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă și melfalan, la nivelul de dozaj -1 Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 30 x 10 9 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 30 x 10 9 /l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2 sau -3), o dată Număr absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie Când NANAcțiune terapeutică recomandată a Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 10 9 /lÎntreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 10 9 /l, când neutropenia este singura formă de toxicitate observată Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza inițială, o dată pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 10 9 /l , când se observă și alte forme de toxicitate hematologică, dependente de doză, în afara neutropeniei Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x 10 9 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 10 9 /l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi. a La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei. Întreținerea cu lenalidomidă la pacienții care au fost supuși transplantului autolog de celule stem (TACS) Întreținerea cu lenalidomidă trebuie inițiată după recuperarea hematologică adecvată ulterioară TACS la pacienții fără semne de progresie. Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN este< 1,0 x 10 9 /l, și/sau numărul de trombocite este < 75 x 10 9 /l. 7 Doza recomandată Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 10mg, o dată pe zi, pe cale orală, administrată continuu (în zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile), până la progresia bolii sau apariția intoleranței. După 3 cicluri de întreținere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată. Etapele reduceriidozelor Doza inițială (10mg)În cazul creșterii dozei (15mg) a Nivel de dozaj -15mg10mg Nivel de dozaj -25 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile)5 mg Nivel de dozaj -3Nu este cazul5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile) Nu administrați doze sub 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile) a După 3 cicluri de întreținere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată. Trombocitopenie Când numărul de trombociteAcțiune terapeutică recomandată Scade la valori < 30 x 10 9 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 30 x 10 9 /l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară sub30 x 10 9 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 30 x 10 9 /l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Când NAN Acțiune terapeutică recomandată a Scade la valori < 0,5 x10 9 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 10 9 /l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară sub < 0,5x 10 9 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 10 9 /l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi a La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei. Mielom multiplu cu cel puțin un tratament anterior Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN < 1,0 x 10 9 /l și/sau numărul de trombocite < 75 x 10 9 /l sau, dependent de infiltrarea măduvei osoase de către plasmocite, dacă numărul de trombocite < 30 x 10 9 /l. Doza recomandată Doza inițială recomandată este de 25mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Doza recomandată de dexametazonă este de 40mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 4, 9 până la 12 și 17 până la 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, pentru primele 4 cicluri de tratament și, ulterior, de 40mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 4, la fiecare 28 zile. Medicii prescriptori trebuie să evalueze cu atenție doza de dexametazonă care va fi utilizată, luând în considerareafecțiunea și starea boliipacientului. Etapele reduceriidozelor Doza inițială25 mg Nivel de dozaj -115 mg 8 Nivel de dozaj -210 mg Nivel de dozaj -35 mg Trombocitopenie Când numărul de trombociteAcțiune terapeutică recomandată Scade pentru prima dată până la valori < 30x 10 9 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 30 x 10 9 /l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la nivelul de dozaj -1 Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub 30 x10 9 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 30 x 10 9 /l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2 sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5mg pe zi. Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Când NANAcțiune terapeutică recomandată a Scade pentru prima dată la valori < 0,5x 10 9 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 10 9 /l, când neutropenia este singura formă de toxicitate observată Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza inițială, o dată pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 10 9 /l, când se observă și alte forme de toxicitate hematologică, dependente de doză, în afara neutropeniei Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x 10 9 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 10 9 /l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, -2 sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5mg pe zi. a La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei. Sindroame mielodisplazice (SMD) Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN < 0,5 x 109/l și/sau numărul de trombocite < 25 x 10 9 /l. Doza recomandată Doza inițială recomandată este de 10mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Etapele reduceriidozelor Doza inițială10 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 21, la intervale de 28 zile Nivel de dozaj -15mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 28, la intervale de 28 zile Nivel de dozaj -22,5mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 28, la intervale de 28 zile Nivel de dozaj -32,5 mg la fiecare două zile, în zilele 1 până la 28, la intervale de 28 zile Trombocitopenie Când numărul de trombociteAcțiune terapeutică recomandată Scade până la valori < 25 x 10 9 /lÎntreruperea tratamentului cu lenalidomidă 9 Revine la valori ≥ 25 x 10 9 /l - < 50 x 10 9 /l în cel puțin 2 ocazii timp de≥ 7 zile sau când numărul de trombocite revine la≥ 50 x 10 9 /l în orice moment Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, - 2 sau -3) Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Când NANAcțiune terapeutică recomandată Scade la valori < 0,5x 10 9 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori≥ 0,5 x 10 9 /l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, -2 sau - Întreruperea administrării lenalidomidei Pacienții care nu prezintă cel puțin un răspuns eritroid minor în decurs de 4 luni de la începerea tratamentului, demonstrat printr-o reducere cu cel puțin 50% a necesarului de transfuzii sau, în cazul în care nu s-au efectuat transfuzii, o creștere de 1g/dl a valorilor hemoglobinei, trebuie să întrerupă tratamentul cu lenalidomidă. Limfom cu celule de manta(LCM) Doza recomandată Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Etapele reduceriidozelor Doza inițială25 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile Nivel de dozaj -120mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile Nivel de dozaj -215mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile Nivel de dozaj -310 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile Nivel de dozaj -45 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile Nivel de dozaj -5 2,5 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile 1 5 mg o dată la două zile în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile 1 - În țările în care capsula de 2,5mg este disponibilă. Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade la valori < 50 x 10 9 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și efectuarea hemoleucogramei complete (HCG) cel puțin la fiecare 7 zile Revine la valori ≥ 60 x 10 9 /l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1) Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub 50 x 10 9 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și efectuarea HCG cel puțin la fiecare 7 zile Revine la valori ≥ 60 x 10 9 /l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2, -3, -4 sau -5). Nu se administrează doze sub nivelul de dozaj -5 Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Când NANAcțiune terapeutică recomandată Scade la valori < 1 x 10 9 /l for at least 7 days or Scade la valori < 1 x 10 9 /l with associated fever (body temperature ≥ 38,5°C) sau Scade la valori< 0,5 x 10 9 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și efectuarea HCG cel puțin la fiecare 7 zile Revine la valori ≥ 1 x 10 9 /l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1) 10 Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub 1 x 10 9 /l timp de cel puțin 7 zile sau sau scăderela valori< 1 x 10 9 /l cu febră asociară (temperatură corporală ≥ 38,5°C) sau scădere la valori < 0,5 x 10 9 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥1 x 10 9 /l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2, -3, -4 sau -5). Nu se administrează doze sub nivelul de dozaj -5 Limfom folicular (LF) Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN < 1 x 10 9 /l și/sau numărul de trombocite < 50 x 10 9 /l, cu excepția cazului în care este dependent de infiltrarea măduvei osoase de către limfom. Doza recomandată Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 20mg o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, pentru cel mult 12 cicluri de tratament. Doza inițială recomandată de rituximab este de 375mg/m 2 pe cale intravenoasă (i.v.) în fiecare săptămână, în ciclul 1 (zilele 1, 8, 15 și 22) și în ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 zile, de la ciclul 2 la ciclul5. Etapele reduceriidozelor Doza inițială20 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare28 zile Nivel de dozaj -115 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 zile Nivel de dozaj -210mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 zile Nivel de dozaj -35 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 zile Pentru ajustări ale dozei ca urmare a toxicității rituximabului, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului respectiv. Trombocitopenie Când numărul de trombociteAcțiune terapeutică recomandată Scade la valori < 50 x 10 9 /lÎntreruperea tratamentului cu lenalidomidă și efectuarea HCG cel puțin la fiecare 7 zile Revine la valori ≥ 50 x 10 9 /lReluarea tratamentului la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1) Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub 50 x 10 9 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și efectuarea HCG cel puțin la fiecare 7 zile Revine la valori ≥ 50 x 10 9 /l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2, -3). Nu se administrează doze sub nivelul de dozaj -3. Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Când NANAcțiune terapeutică recomandată a Scade la valori < 1,0 x 10 9 /l timp de cel puțin 7 zile sau Scade la valori < 1,0 x 10 9 /l cu febră asociată (temperatură corporală ≥ 38,5°C) sau Scade la valori< 0,5 x 10 9 /L Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și efectuarea HCG cel puțin la fiecare 7 zile Revine la valori ≥ 1,0x 10 9 /l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1) 11 Pentru fiecare scădereulterioară la valori sub 1,0 x 10 9 /l timp de cel puțin 7 zile sau scădere la valori< 1,0 x 10 9 /l cu febră asociată (temperatură corporală≥ 38,5°C) sau scădere la valori < 0,5 x 10 9 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și efectuarea HCG cel puțin la fiecare 7 zile Revine la valori ≥1,0x 10 9 /l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2, -3). Nu se administrează doze sub nivelul de dozaj - 3 ª La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se adaugă factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) Limfom cu celule de manta (LCM) sau limfom folicular (LF) Sindrom de liză tumorală (SLT) Tuturor pacienților trebuie să li se administreze profilaxie pentru SLT (alopurinol, rasburicază sau echivalent, conform liniilor directoare instituționale) și aceștia trebuie să fie bine hidratați (pe cale orală) în prima săptămână a primului ciclu sau pe o perioadă mai lungă, în funcție de indicațiile clinice. În vederea monitorizării pentru SLT, pacienților trebuie să li se recolteze sânge pentru analize de biochimie săptămânal în timpul primului ciclu și conform indicațiilor clinice. Tratamentul cu lenalidomidă poate fi continuat (în doză de întreținere) la pacienții cu SLT conform rezultatelor analizelor de laborator sau cu SLT clinic de gradul 1 sau, la latitudinea medicului, se va reduce doza cu un nivel de dozaj și se va continua administrarea lenalidomidei. Trebuie asigurată hidratarea viguroasă pe cale intravenoasă și se va acorda tratament medical corespunzător, conform standardului de asistență medicală local, până la corectarea anomaliilor electrolitice. Poate fi necesar tratamentul cu rasburicază pentru scăderea hiperuricemiei. Se va lua în considerare spitalizarea pacientului, în funcție de decizia medicului. La pacienții cu SLT clinic de gradul 2 – 4 se va întrerupe tratamentul cu lenalidomidă și se va recolta sânge pentru analize de biochimie săptămânal sau conform indicațiilor clinice. Trebuie asigurată hidratarea viguroasă pe cale intravenoasă și se va acorda tratament medical corespunzător, conform standardului de asistență medicală local, până la corectarea anomaliilor electrolitice. Tratamentul cu rasburicază și spitalizarea pacientului se vor efectua în funcție de decizia medicului. Când SLT se rezolvă la gradul 0, se va relua tratamentul cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj, în funcție de decizia medicului (vezi pct 4.4). Reacție de exacerbare tumorală La latitudinea medicului, tratamentul cu lenalidomidă poate fi continuat la pacienții cu reacție de exacerbare tumorală (RET) de gradul 1 sau 2 fără întrerupere sau modificare. La latitudinea medicului, se poate administra tratament cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), corticosteroizi cu durată limitată de acțiune și/sau analgezice narcotice. La pacienții cu RET de gradul 3 sau 4, se întrerupe tratamentul cu lenalidomidă și se începe tratamentul cu AINS, corticosteroizi și/sau analgezice narcotice. Când RET se rezolvă la ≤ gradul 1, se reia tratamentul cu lenalidomidă la același nivel de dozaj pentru tot restul ciclului. Pacienții pot fi tratați pentru gestionarea simptomelor conform ghidurilor de tratament pentru RET de gradul 1 și 2 (vezi pct. 4.4). Toate indicațiile În cazul altor forme de toxicitate de gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate cu administrarea lenalidomidei, tratamentul se întrerupe și se reîncepe doar la următorul nivel inferior de dozaj, când toxicitatea a revenit la gradul ≤ 2, în funcție de decizia medicului. Oprirea sau întreruperea administrării lenalidomidei trebuie avută în vedere în cazul erupțiilor cutanate de gradul 2 sau 3. Lenalidomida trebuie întreruptă în cazul angioedemului, reacției anafilactice, erupției cutanate de gradul 4, erupției cutanate exfoliative sau buloase sau dacă se suspectează sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) sau reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS); tratamentul nu trebuie reluat în urma întreruperii datorate acestor reacții. 12 Grupe speciale de pacienți Copii și adolescenți Lenalidomida nu trebuie utilizat la copii și adolescenți de la naștere și până la o vârstă mai mică de 18 ani, din motive legate de probleme referitoare la siguranță (vezi pct. 5.1). Vârstnici Datele farmacocinetice disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2. Lenalidomida a fost utilizată în studii clinice la pacienții cu mielom multiplu cu vârsta de până la 91 ani, la pacienți cu sindroame mielodisplazice cu vârsta de până la 95 ani și la pacienți cu limfom cu celule de manta cu vârsta de până la 88 de ani (vezi pct. 5.1). Deoarece pacienții vârstnici prezintă o probabilitate mai mare de a avea o funcție renală scăzută, alegerea dozei trebuie făcută cu prudență și se recomandă monitorizarea funcției renale. Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant Pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat cu vârsta de 75 ani și mai mare trebuie să fie evaluați prudent înainte de considerarea tratamentului (vezi pct. 4.4). În cazul pacienților cu vârsta mai mare de 75 ani tratați cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, doza inițială de dexametazonă este de 20mg/zi în zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile. Nu este propusă nicio ajustare a dozei pentru pacienții cu vârsta mai mare de 75 ani care sunt tratați cu lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison. La pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat cu vârsta de 75 ani și peste cărora li s-a administrat lenalidomidă, a existat o incidență mai mare a reacțiilor adverse grave și reacțiilor adverse care au determinat întreruperea tratamentului. Tratamentul asociat cu lenalidomidă a fost mai puțin tolerat de pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat și vârsta mai mare de 75 ani comparativ cu populația mai tânără. Acești pacienți au întrerupt într-o proporție mai mare tratamentul pe motiv de intoleranță (evenimente adverse de gradul 3 sau 4 și evenimente adverse grave), comparativ cu pacienții cu vârsta < 75 ani. Mielom multiplu: pacienți cu cel puțin un tratament anterior Procentul de pacienți cu mielom multiplu cu vârsta de 65 ani sau peste nu a fost semnificativ diferit pentru grupul lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu grupul placebo/dexametazonă. Nu a fost observată o diferență între acești pacienți și pacienții mai tineri, în ceea ce privește siguranța și eficacitatea tratamentului, dar nu se poate exclude o predispoziție mai mare la pacienții mai vârstnici. Sindroame mielodisplazice Pentru pacienții cu sindroame mielodisplazice cărora li s-a administrat tratament cu lenalidomidă nu a fost observată o diferență între pacienții cu vârsta de peste 65 ani și pacienții mai tineri, în ceea ce privește siguranța și eficacitatea tratamentului. Limfom cu celule de manta În cazul pacienților cu limfom cu celule de manta tratați cu lenalidomidă, nu s-a observat nicio diferență în ceea privește siguranța și eficacitatea între pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste și pacienții cu vârsta sub 65de ani. Limfom folicular Pentru pacienții cu limfom folicular cărora li se administrează tratament cu lenalidomidă în asociere cu rituximab, rata generală a evenimentelor adverse este similară la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste, comparativ cu pacienții sub vârsta de 65 ani. În general nu s-au observat diferențe în ceea privește eficacitatea între cele două grupe de vârstă. 13 Pacienți cu insuficiență renală Lenalidomida este excretată în principal pe cale renală; pacienții cu grade mai pronunțatede insuficiență renală pot avea o toleranță redusă la tratament (vezi pct. 4.4). Alegerea dozei trebuie făcută cu prudență și se recomandă monitorizarea funcției renale. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară și mielom multiplu, sindroame mielodisplazice, limfom cu celule de manta sau limfom folicular. Următoarele ajustări ale dozelor sunt recomandate în momentul inițierii terapiei și pe parcursul tratamentului, în cazul pacienților cu insuficiență renală moderată sau severă sau cu insuficiență renală în stadiu final. Nu există experiență cu studii de fază 3 privind insuficiența renală în stadiu final (IRSF) (Clcr < 30ml/minut, necesitând dializă). Mielom multiplu Funcția renală (Clcr)Ajustarea dozei Insuficiență renală moderată (30 ≤ Clcr < 50ml/minut) 10 mg, o dată pe zi 1 Insuficiență renală severă (Clcr < 30ml/minut, fără a necesita dializă) 7,5mg o dată pe zi 2 15 mg, la fiecare două zile Insuficiență renală în stadiu final (IRSF) (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă) 5mg, o dată pe zi. În zilele cu dializă, doza trebuie administrată după dializă. 1 Doza poate fi mărită la 15mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul nu răspunde la tratament, dar îl tolerează. 2 În țările în care capsula de 7,5mg este disponibilă. Sindroame mielodisplazice Funcția renală (Clcr)Ajustarea dozei Insuficiență renală moderată (30 ≤ Clcr < 50ml/minut) Doza inițială5 mg o dată pe zi (zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28zile) Nivel de dozaj - 1* 2,5 mg o dată pe zi (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Nivel de dozaj - 2* 2,5 mg la fiecare două zile (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Insuficiență renală severă (Clcr < 30 ml/minut, fără a necesita dializă) Doza inițială2,5mg o dată pe zi (zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Nivel de dozaj - 1* 2,5 mg la fiecare două zile (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Nivel de dozaj - 2* 2,5 mg de două ori pe săptămână (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Insuficiență renală în stadiu final (IRSF) (Clcr < 30ml/minut, necesitând dializă) În zilele cu dializă, doza trebuie administrată după efectuarea dializei. Doza inițială2,5 mg o dată pe zi (zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Nivel de dozaj - 1* 2,5mg la fiecare două zile (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Nivel de dozaj - 2* 2,5 mg de două ori pe săptămână (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) * Pașii recomandați pentru reducerea dozei pe durata tratamentului și reluarea tratamentului pentru gestionarea neutropeniei sau 14 trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 sau a altei toxicități de gradul 3 sau 4 considerată a fi asociată cu lenalidomida, după cum se descrie mai sus. Limfom cu celule de manta Funcția renală (Clcr)Ajustarea dozei (zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Insuficiență renală moderată (30 ≤ Clcr < 50 ml/minut) 10 mg, o dată pe zi 1 Insuficiență renală severă (Clcr < 30ml/minut, fără a necesita dializă) 7,5 mg o dată pe zi 2 15 mg, la fiecare două zile Insuficiență renală în stadiu final (IRSF) (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă) 5 mg, o datăpe zi. În zilele cu dializă, doza trebuie administrată după dializă. 1 Doza poate fi mărită la 15mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul nu răspunde la tratament, dar îltolerează. 2 În țările în care capsula de 7,5mg estedisponibilă. Limfom folicular Funcția renală (Clcr)Ajustarea dozei (zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Insuficiență renală moderată (30 ≤ Clcr < 50ml/minut) 10 mg, o dată pe zi 1,2 Insuficiență renală severă (Clcr < 30 ml/minut, fără a necesita dializă) 5 mg, o data pe zi Insuficiență renală în stadiu final (IRSF) (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă) 5 mg, o data pe zi. În zilele cu dializă, doza trebuie administrate după dializă. 1 Doza poate fi mărită la 15 mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul a tolerat tratamentul. 2 Pentru pacienții cu doză inițială de 10mg, în cazul scăderii dozei pentru tratamentul neutropeniei sau trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 sau pentru altă toxicitate de gradul 3 sau 4 considerată a fi asociată cu lenalidomida doza nu trebuie scăzută sub 5mg la fiecare două zile sau 2,5mg o dată pe zi. După inițierea terapiei cu lenalidomidă, modificarea ulterioară a dozei de lenalidomidă la pacienții cu insuficiență renală trebuie să se bazeze pe toleranța individuală a pacientului la tratament, după cum se descrie mai sus. Pacienți cu insuficiență hepatică Nu s-au efectuat studii specifice privind utilizarea lenalidomidei la pacienții cu insuficiență hepatică și nu există recomandări specifice privind regimul de dozaj. Mod de administrare Administrare orală. Lenalidomide Krkacapsule trebuie administrat pe cale orală aproximativ la aceeași oră în zilele programate. Capsulele nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate(vezi pct. 6.6). Ele trebuie înghițite întregi, de preferință cu apă, cu sau fără alimente. Capsulele de lenalidomidă nu trebuie împinse prin folia blisterului deoarece le puteți deteriora. Capsula trebuie scoasă din ambalaj prin dezlipirea foliei de pe celula blisterului. 4.3Contraindicații -Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct.6.1. -Femeigravide. -Femei aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazului în care sunt îndeplinite toate condițiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.4 și 4.6). 4.4Atenționări și precauții speciale pentru utilizare 15 La administrarea lenalidomidei în asociere cu alte medicamente, înainte de inițierea tratamentului trebuie consultat Rezumatulcaracteristicilor produsului corespunzător. Atenționări privind sarcina Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanță activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformații congenitale grave, cu risc vital. La maimuțe, lenalidomida a indus malformații similare celor descrise pentru talidomidă (vezi pct. 4.6 și 5.3). Dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii se prevede apariția unui efect teratogen al lenalidomidei la om. Condițiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu excepția cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu se mai află la vârsta fertilă. Criterii pentru femeile care nu se mai află la vârsta fertilă Se consideră că o pacientă sau partenera unui pacient de sex masculin se află la vârsta fertilă, cu excepția cazurilor în care îndeplinește cel puțin unul dintre următoarele criterii: -Vârsta peste 50 ani și amenoree instalată în mod natural de peste 1 an (Amenoreea instalată în urma tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie la vârstafertilă). -Insuficiență ovariană prematură confirmată de către un medic specialistginecolog. -Salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie înantecedente. -Genotip XY, sindrom Turner, agenezieuterină. Recomandări Lenalidomida este contraindicată femeilor aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazurilor în care sunt îndeplinite toate condițiile următoare: -Pacienta înțelege riscul teratogen prevăzut pentrufăt -Pacienta înțelege necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu, începând cu cel puțin 4 săptămâni înaintea inițierii tratamentului, pe toată durata tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă atratamentului -Pacientaaflatăla vârstafertilătrebuiesă urmezetoaterecomandărileprivindmăsurile contraceptive eficace, chiar dacă prezintăamenoree -Pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace -Pacienta este informată și înțelege posibilele consecințele ale unei sarcini, precum și necesitatea de a consulta imediat un medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă -Pacienta înțelege necesitatea de a începe tratamentul imediat după ce i se eliberează lenalidomida, în urma obținerii unui rezultat negativ la testul de sarcină -Pacienta înțelege necesitatea de a efectua teste de sarcină și acceptă efectuarea acestora cel puțin la fiecare 4 săptămâni, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată -Pacienta confirmă că înțelege riscurile și precauțiile necesare asociate cu utilizarea lenalidomidei. Pentru pacienții de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă, datele farmacocinetice au demonstrat că lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantități extrem de mici în cursul tratamentului și este nedetectabilă în sperma umană după 3 zile de la oprirea administrării substanței la subiecții sănătoși (vezi pct. 5.2). Ca măsură de precauție, și luând în considerare categoriile speciale de pacienți cu timp de eliminare prelungit, precum cei cu insuficiență renală, toți pacienții de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă trebuie să îndeplinească următoarele condiții: -Să înțeleagă risculteratogenprevăzut,în cazulîn care au raporturisexualecu femei gravidesau aflate la vârstafertilă. -Să înțeleagă necesitatea utilizării prezervativelor dacă au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate la vârsta fertilă și care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (chiar dacă pacientul este vasectomizat) pe parcursul tratamentului și timp de cel puțin 7 zile 16 după întreruperea administrării dozelor și/sau oprirea tratamentului. -Să înțeleagă faptul că, dacă partenera sa rămâne gravidă în timp ce pacientul se află sub tratament cu lenalidomidă, sau la scurt timp după ce acesta a încetat să ia lenalidomidă, pacientul trebuiesă își informezeimediatmediculcurantși să își trimită partenerala un medic specializat sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și recomandări. Pentru femeile aflate la vârsta fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure că: -Pacientaîndeplinește condițiile specificateîn Programul de prevenirea sarcinii,incluzând confirmarea faptului că pacienta are o capacitate adecvată deînțelegere. -Pacienta a luat cunoștință de condițiile menționate maisus. Contracepție Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze cel puțin o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a tratamentului, cu excepția cazului în care pacienta se angajează să mențină o abstinență totală și continuă, confirmată lunar. Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze personalului medical calificat, pentru recomandări privind inițierea contracepției. Următoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive adecvate: -Implantul -Dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel(DIU) -Acetatul de medroxiprogesteron, preparatretard -Sterilizareatubară -Rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize ale spermei cu rezultate negative -Anticoncepționale care inhibă ovulația care conțin numai progesteron(de exemplu, desogestrel) Datorită faptului că pacientele cu mielom multiplu, cărora li se administreazălenalidomidă în cadrul unui tratament combinat, și, în mai mică măsură, pacientele cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice și limfom cu celule de manta cărora li se administrează lenalidomidă în monoterapie, prezintă un risc crescut de tromboembolievenoasă, nu se recomandă administrarea de contraceptive orale combinate acestor paciente (vezi de asemenea pct. 4.5). Dacă o pacientă utilizează în mod obișnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus. Riscul tromboemboliei venoase se menține timp de 4-6 săptămâni după întreruperea administrării unui contraceptiv oral combinat. Eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi redusă în timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă (vezi pct. 4.5). Implanturile și dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de infecție în momentul inserției și de apariție a hemoragiilor vaginale neregulate. Trebuie evaluată necesitatea instituirii unui tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie. Dispozitivele intrauterine cu eliberare de cupru nu sunt în general recomandate, datorită riscului potențial de infecție în momentul inserției și de apariție a unor pierderi desânge semnificative la menstruație, care pot determina complicații la pacientele cu neutropenie sau trombocitopenie. Teste de sarcină Conform prevederilor locale, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală, teste desarcină având o sensibilitate de cel puțin 25mUI/ml, așa cum este descris în continuare. Această cerință include femeile aflate la vârsta fertilă, care practică o abstinență totală și continuă. În mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripției medicale și eliberarea medicamentului trebuie efectuate în aceeași zi. La femeile aflate la vârsta fertilă, lenalidomida trebuie eliberată într-un interval de 7 zile de la data emiterii prescripției medicale. Înaintea inițierii tratamentului 17 Testul de sarcină trebuie efectuat, sub supraveghere medicală, în timpul consultației medicale în care se prescrie lenalidomida sau într-un interval de 3 zile înaintea consultației, în condițiile în care pacienta a utilizat o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4săptămâni. Testul trebuie să confirme faptul că pacienta nu este gravidă în momentul inițierii tratamentului cu lenalidomidă. Monitorizarea pacientelor și încheierea tratamentului Testul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, cel puțin la fiecare 4 săptămâni, inclusiv cel puțin 4 săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată. Aceste teste de sarcină trebuie efectuate în ziua consultației medicale în care se prescrie medicamentul sau în interval de 3 zile înaintea acestei consultații. Precauții suplimentare Pacienții trebuie instruiți să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârșitul tratamentului să restituie farmacistului toate capsulele neutilizate pentru eliminarea sigură. Pacienții nu trebuie să doneze sânge sau spermă în timpul tratamentului (includiv pe durata întreruperii dozelor) și timp de cel puțin 7 zile după întreruperea tratamentului cu lenalidomidă. Profesioniștii din domeniul sănătății și persoanele care au grijă de pacienți trebuie să poarte mănuși de unică folosință la manipularea blisterului sau capsulei. Femeile gravide sau care suspectează că ar putea fi gravide nu trebuie să manipuleze blisterul sau capsula (vezi pct. 6.6). Materiale educative, restricții privind prescrierea și distribuția Pentru a ajuta pacienții să evite expunerea fătului la lenalidomidă, deținătorul Autorizației de Punere pe Piață va furniza personalului medical materiale educative care să accentueze atenționările privind efectul teratogen prevăzut al lenalidomidei și să ofere recomandări cu privire la utilizarea metodelor contraceptive înaintea începerii tratamentului, precum și la necesitatea efectuării testelor de sarcină. Medicul care prescrie tratamentul trebuie să informeze pacienții cu privire la riscul teratogen prevăzut și măsurile stricte de prevenire a sarcinii, specificate în Programul de Prevenire a Sarcinii și să pună la dispoziția pacienților o broșură cu material educativ adecvat pentru pacient, cardul pacientului și/sau un instrument echivalent, astfel cum s-a convenit cu fiecare Autoritate Națională Competentă. În colaborare cu fiecare Autoritate Națională Competentă, a fost implementat un program de acces careinclude utilizarea unui card al pacientului și/sau un instrument echivalent pentru controlul prescrierii și/sau eliberării medicamentelor, precum și colectarea de informații referitoare la indicații, în vederea monitorizării utilizării în afara indicațiilor de pe etichetă în cadrul teritoriului național. În mod ideal, testul de sarcină, eliberarea prescripției medicale și distribuția ar trebui să aibă loc în aceeași zi. Distribuția lenalidomidei la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să aibă loc în interval de 7 zile de la prescriere și după un rezultat negativ al unui test de sarcină, supravegheat medical. Prescrierile pentru femeile aflate la vârsta fertilă pot fi pentru o durată maximă a tratamentului de 4 săptămâni, conform schemelor de administrare pentru indicațiile aprobate (vezi pct. 4.2), iar prescrierile pentru toți ceilalți pacienți pot fi pentru o durată maximă a tratamentului de 12 săptămâni. Alte atenționări și precauții speciale pentru utilizare Infarctul miocardic Infarctul miocardic a fost raportat la pacienții sub tratament cu lenalidomidă, în special la cei cu factori de risc cunoscuți și în primele 12 luni de utilizare în asociere cu dexametazonă. Pacienții cu factori de risc cunoscuți – inclusiv antecedente de tromboză – trebuie să fie monitorizați îndeaproape și trebuie să se ia măsuri pentru a se încerca minimizarea tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arterială și hiperlipidemie). Evenimente de tromboembolie venoasă și arterială La pacienții cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și dexametazonă este asociat unui risc crescut de tromboembolie venoasă (predominant tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară). Riscul de tromboembolie venoasă a fost observat în măsură mai mică la 18 administrarea lenalidomidei în asociere cu melfalan și prednison. La pacienții cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice și limfom cu celule de manta, tratamentul cu lenalidomidă în monoterapie a fost asociat unui risc mai mic de tromboembolie venoasă (predominant tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară), față de pacienții cu mielom multiplu tratați cu lenalidomidă în asociere cu alt medicament (vezi pct. 4.5 și 4.8). La pacienții cu mielom multiplu, combinația de lenalidomidă și dexametazonă este asociată cu o creștere a riscului de tromboembolie arterială (predominant infarct miocardic și eveniment cerebrovascular), această creștere fiind observată într-o mai mică măsură în cazul administrării de lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison. Riscul de tromboembolie arterială este mai scăzut la pacienții cu mielom multiplu tratați cu lenalidomidă în monoterapie decât la pacienții cu mielom multiplu tratați cu lenalidomidă în combinație cu alt medicament. În consecință, pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru apariția tromboemboliei – inclusiv tromboză anterioară – trebuie să fie monitorizați îndeaproape. Trebuie să se ia măsuri pentru a se încerca minimizarea tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arterială și hiperlipidemie). Administrarea concomitentă a medicamentelor care stimulează eritropoieza sau antecedentele de evenimente de tromboembolie pot crește, de asemenea, riscul apariției unei tromboze la acești pacienți. În consecință, medicamentele care stimulează eritropoieza sau alte medicamente care pot crește riscul trombozei, cum sunt cele folosite în terapia de substituție hormonală, trebuie utilizate cu prudență la pacienții cu mielom multiplu cărora li se administrează lenalidomidă în asociere cu dexametazonă. Tratamentul cu medicamente care stimulează eritropoieza trebuie întrerupt când concentrația hemoglobinei depășește 12g/dl. Se recomandă ca pacienții și medicii să urmărească cu atenție apariția semnelor și simptomelor de tromboembolie. Pacienții trebuie instruiți să solicite asistență medicală dacă prezintă simptome cum sunt dispneea, durerea toracică, tumefierea membrelor superioare și inferioare. Se recomandă un tratament profilactic cu medicamente antitrombotice, în special la pacienții prezentând factori suplimentari de risc pentru apariția trombozei. Decizia administrării unui tratament antitrombotic profilactic trebuie luată după evaluarea atentă a factorilor de risc preexistenți în cazul fiecărui pacient. Dacă pacientul suferă orice eveniment tromboembolic, tratamentul trebuie întrerupt și trebuie să se înceapă terapia anticoagulantă standard. După stabilizarea stării pacientului cu tratamentul anticoagulant și tratarea oricăror complicații ale evenimentului tromboembolic, tratamentul cu lenalidomidă poate fi reluat la doza inițială, în funcție de analiza beneficiu-risc. Pacientul trebuie să continue terapia anticoagulantă pe parcursul tratamentului cu lenalidomidă. Hipertensiune pulmonară La pacienții tratați cu lenalidomidă au fost raportate cazuri de hipertensiune pulmonară, dintre care unele letale. Pacienții trebuie evaluați pentru depistarea semnelor și simptomelor unei boli cardiopulmonare subiacente înainte de inițierea și în timpul tratamentului cu lenalidomidă. Neutropenia și trombocitopenia Efectele toxice principale care limitează doza de lenalidomidă sunt reprezentate de neutropenie și trombocitopenie. Pentru monitorizarea citopeniilor, la inițierea tratamentului cu lenalidomidă, săptămânal, în decursul primelor 8 săptămâni de tratament și, ulterior, lunar, trebuie efectuată o hemoleucogramă completă, inclusiv determinarea numărului de leucocite și formula leucocitară, determinarea numărului de trombocite, a hemoglobinei și a hematocritului. La pacienții cu limfom cu celule de manta, schema de monitorizare trebuie să includă monitorizarea la fiecare 2 săptămâni în ciclurile 3 și 4 și la începutul fiecărui ciclu după aceea. La pacienții cu limfom folicular, schema de monitorizare trebuie să includă monitorizarea săptămânală în primele 3 săptămâni ale ciclului1 (28 zile), la fiecare 2 săptămâni în timpul ciclurilor 2 – 4 și la începutul fiecărui ciclu după aceea. Poate fi necesară întreruperea administrării și/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2). În cazul apariției neutropeniei, medicul trebuie să ia în considerare posibilitatea utilizării factorilor de creștere pentru tratarea pacienților. 19 Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat episoadele febrile. Se recomandă ca pacienții și medicii să urmărească cu atenție apariția semnelor și simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv peteșii și epistaxis, în special în cazul pacienților cărora li se administrează medicamente concomitente care pot produce hemoragie (vezi pct. 4.8, Tulburări hemoragice). Administrarea concomitentă a lenalidomidei cu alte medicamente mielosupresive trebuie efectuată cu prudență. Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienții care au fost supuși TACS și sunt tratați cu terapie de întreținere culenalidomidă Reacțiile adverse din CALGB 100104 au inclus evenimente raportate după administrarea de melfalan în doze crescute și TACS (HDM/TACS), precum și evenimente din perioada tratamentului de întreținere. O a doua analiză a identificat evenimente care au apărut după începerea tratamentului de întreținere. În IFM 2005-02, reacțiile adverse au fost numai cele din perioada tratamentului de întreținere. În ansamblu, neutropenia de gradul 4 a fost observată cu o frecvență mai mare în grupele cu terapie de întreținere cu lenalidomidă comparativ cu grupele cu terapie de întreținerecu placebo în cadrul a 2 studii care au evaluat întreținerea cu lenalidomidă la pacienții cu MMND care au fost supuși TACS (32,1% față de 26,7% [16,1% față de 1,8% după începerea tratamentului de întreținere] în CALGB 100104 și, respectiv, 16,4% față de 0,7% în IFM 2005-02). Reacțiile adverse asociate neutropeniei, apărute în urma tratamentului cu lenalidomidă, care au determinat întreruperea acestuia, au fost raportate la 2,2% dintre pacienții înrolați în studiul CALGB 100104 și, respectiv, la 2,4% dintre pacienții din cadrul studiului IFM 2005-02. Neutropenia febrilă de gradul 4 a fost raportată cu o frecvență similară în grupele cu terapie de întreținere cu lenalidomidă comparativ cu grupele cu terapie de întreținere cu placebo din cadrul ambelor studii(0,4% față de 0,5% [0,4% față de 0,5% după începerea tratamentului de întreținere] în CALGB 100104 și 0,3% față de 0% în IFM 2005-02). Pacienții trebuie consiliați să raporteze prompt episoadele febrile, putând fi necesară o întrerupere a tratamentului și/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2). Trombocitopenia de gradul 3 și 4 a fost observată cu o frecvență mai mare în grupele cu terapie de întreținere cu lenalidomidă comparativ cu grupele cu terapie de întreținere cu placebo în cadrul studiilor care au evaluat întreținerea cu lenalidomidă la pacienții cu MMND care au fost supuși TACS (37,5% față de 30,3% [17,9% față de 4,1% după începerea tratamentului de întreținere] în CALGB 100104 și, respectiv, 13,0% față de 2,9% în IFM 2005-02). Se recomandă ca pacienții și medicii să monitorizeze cu atenție apariția semnelor și simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv peteșii și epistaxis, în special în cazul pacienților cărora li se administrează medicamente concomitente care pot produce hemoragie (vezi pct. 4.8 Tulburări hemoragice). Mielommultiplunou diagnosticat:pacienți neeligibilipentrutransplant,tratați cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă Neutropenia de gradul 4 a fost observată cu o frecvență mai scăzută în grupul de tratament cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă (RVd) comparativ cu grupul de tratament comparator Rd (2,7% față de 5,9%) în cadrul studiului SWOG S0777. Neutropenia febrilă de gradul 4 a fost raportată cu frecvențe similare în grupele de tratament cu RVd și Rd (0,0% față de 0,4%). Pacienții trebuie instruiți să raporteze cu promptitudine episoadele febrile; poate fi necesară întreruperea tratamentului și/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2). Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 afost observată cu o frecvență mai crescută în grupul de tratament cu RVd comparativ cu grupul de tratament comparator Rd (17,2% față de 9,4%). Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă înasociere cu dexametazonă în dozămică Neutropenia de gradul 4 a fost observată în măsură mai mică în cadrul grupelor de tratament cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă decât în grupul comparator (8,5% din grupele Rd [tratament continuu] și Rd18 [tratament pe parcursul a 18 cicluri de patru săptămâni] comparativ cu 15% în grupul celor tratați cu melfalan/prednison/talidomidă, vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă 20 de gradul 4 au fost concordante cu grupul comparator (0,6% la pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă din grupele Rd și Rd18 comparativ cu 0,7% în grupul celor tratați cu melfalan/prednison/talidomidă, vezi pct. 4.8). Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 a fost observată în mai mică măsură în cadrul grupelor de tratament Rd și Rd18 decât în grupul comparator (8,1% comparativ cu, respectiv, 11,1%). Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison În studiile clinice la pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și melfalan și prednison este asociat cu o incidență crescută de apariție a neutropeniei de gradul 4 (34,1% în grupul de tratament cu melfalan, prednison și lenalidomidă, urmat de lenalidomidă [MPR+R] și la pacienții tratați cu melfalan, prednison și lenalidomidă, urmat de placebo [MPR+p] comparativ cu 7,8% la pacienții tratați cu MPp+p; vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate mai puțin frecvent(1,7% la pacienții tratați cu MPR+R/MPR+p comparativ cu 0,0% la pacienții tratați cu MPp+p; vezi pct. 4.8). La pacienții cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și melfalan și prednison este asociat cu o incidență crescută de apariție a trombocitopeniei de gradul 3 și gradul 4 (40,4% la pacienții tratați cu MPR+R/MPR+p comparativ cu 13,7% la pacienții tratați cu MPp+p; vezi pct. 4.8). Mielom multiplu: pacienți cu cel puțin un tratamentanterior La pacienții cu mielom multiplu cu cel puțin un tratament anterior, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și dexametazonă este asociat cu o incidență crescută de apariție a neutropeniei de gradul 4 (5,1% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate mai puțin frecvent (0,6% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8). La pacienții cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și dexametazonă este asociat cu o incidență crescută de apariție a trombocitopeniilor de gradul 3 și de gradul 4 (9,9% și, respectiv, 1,4% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 2,3% și 0,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8). Sindroamemielodisplazice La pacienții cu sindroame mielodisplazice, tratamentul cu lenalidomidă este asociat cu o incidență mai mare a neutropeniei de gradul 3 și 4 și trombocitopeniei, comparativ cu pacienții cărora li se administrează placebo (vezi pct. 4.8). Limfom cu celule de manta Tratamentul cu lenalidomidă la pacienții cu limfom cu celule de manta este asociat cu o mai mare incidență a neutropeniei de gradul 3 și 4, comparativ cu pacienții din grupul de control (vezi pct. 4.8). Limfom folicular Combinația de lenalidomidă și rituximab la pacienții cu limfom folicular este asociată cu o frecvență crescută a neutropeniei de gradul 3 și 4, comparativ cu pacienții din grupul cu placebo/rituximab. Episoadele de neutropenie febrilă și trombocitopenie de gradul 3 și 4 au fost observate mai frecvent în grupul cu lenalidomidă/rituximab (vezi pct. 4.8). Tulburări tiroidiene S-au raportat cazuri de hipotiroidism și cazuri de hipertiroidism. Se recomandă un control optim al comorbidităților înaintea inițierii tratamentului. Se recomandă monitorizarea inițială și continuă a funcției tiroidiene. Neuropatia periferică Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida, despre care se cunoaște 21 că determină o neuropatie periferică gravă. Nu s-a înregistrat o creștere în apariția neuropatiei periferice pentru lenalidomidă în asociere cu dexametazonă sau melfalan și prednison sau pentru lenalidomidă în monoterapie sau pentru utilizarea de lungă durată a lenalidomidei în tratamentul mielomului multiplu nou diagnosticat. Combinația de lenalidomidă cu bortezomib și dexametazonă administrate pe cale intravenoasă la pacienți cu mielom multiplu este asociată cu o frecvență crescută a neuropatiei periferice. Frecvența a fost mai scăzută în cazul administrării bortezomib pe cale subcutanată. Pentru mai multe informații, vezi pct. 4.8 și RCP pentru bortezomib. Reacția de exacerbare tumorală și sindromul de liză tumorală Deoarece lenalidomida are acțiune antineoplazică, administrarea sa poate determina apariția complicațiilor datorate sindromului de liză tumorală (SLT). Au fost raportate cazuri de SLT și reacție de exacerbare tumorală (RET), inclusiv cazuri fatale (vezi pct. 4.8).Pacienții care prezintă riscul de a dezvolta SLT și RET sunt cei care prezintă înainte de tratament o încărcătură tumorală mare. Trebuie să se acționeze cu prudență, atunci când lenalidomida este introdusă în tratamentul acestor pacienți. Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape, în special în timpul primului ciclu sau la creșterea dozei, și se impune adoptarea măsurilor de precauție corespunzătoare. Limfom cu celule de manta Se recomandă monitorizarea și evaluarea atentă pentru depistarea RET. Pacienții cu o valoare a Indicelui de prognostic internațional pentru limfom cu celule de manta (MIPI) mare în momentul diagnosticării sau cu tumori voluminoase (cel puțin o leziune cu diametrul cel mai lung ≥ 7 cm) înaintea începerii tratamentului pot fi expuși riscului de RET. Reacția de exacerbare tumorală poate imita progresia bolii (PB). Pacienții din studiile MCL-002 și MCL-001 care au manifestatRET de gradul 1 și 2 au fost tratați cu corticosteroizi, AINS și/sau analgezice narcotice pentru gestionarea simptomelor RET. Decizia de a adopta măsuri terapeutice pentru RET trebuie să se ia după evaluarea clinică atentă a fiecărui pacient în parte (vezi pct. 4.2 și pct. 4.8). Limfom folicular Se recomandă monitorizarea și evaluarea atentă pentru depistarea RET. Reacția de exacerbare tumorală poate imita PB. Pacienții care au manifestat RET de gradul 1 și 2 au fost tratați cu corticosteroizi, AINS și/sau analgezice narcotice pentru gestionarea simptomelor RET. Decizia de a adopta măsuri terapeutice pentru RET trebuie să se ia după evaluarea clinică atentă a fiecărui pacient în parte (vezi pct. 4.2 și 4.8). Se recomandă monitorizarea și evaluarea atentă pentru depistarea SLT. Pacienții trebuie să fie bine hidratați și să li se administreze profilaxie pentru SLT; în plus, li se va recolta săptămânal sânge pentru efectuarea analizelor de biochimie în timpul primului ciclu sau pentru mai mult timp, după cum este indicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2 și 4.8). Încărcătura tumorală Limfom cu celule de manta Lenalidomida nu este recomandată pentru tratamentul pacienților cu încărcătură tumorală mare, dacă sunt disponibile alte opțiuni de tratament. Deces prematur În cadrul studiului MCL-002, a existat o creștere generală evidentă a deceselor premature (în decurs de 20 săptămâni). Pacienții cu încărcătură tumorală mare la momentul inițial sunt supuși unui risc crescut de deces prematur, înregistrându-se 16/81 (20%) decese premature în grupul cu lenalidomidă și 2/28 (7%) decese premature în grupul de control. În decurs de 52 săptămâni, cifrele corespunzătoare au fost 32/81 (40%) și 6/28 (21%) (vezi pct. 5.1). Evenimente adverse În cadrul studiului MCL-002, în timpul ciclului de tratament 1, 11/81 (14%) pacienți cu încărcătură tumorală mare au fost retrași din tratament în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu 1/28 (4%) în grupul de control. Principalul motiv pentru retragerea tratamentuluipentru pacienții cu încărcătură 22 tumorală mare în timpul ciclului de tratament 1 în grupul cu lenalidomidă a fost constituit de evenimentele adverse, 7/11 (64%). Prin urmare, pacienții cu încărcătură tumorală mare trebuie atent monitorizați pentru a depista reacțiile adverse (vezi pct. 4.8), inclusiv semnele de apariție a reacției de exacerbare tumorală (RET). Consultați pct. 4.2 pentru ajustările dozelor în caz de RET. Încărcătura tumorală mare a fost definită ca fiind cel puțin o leziune cu diametrul ≥ 5 cm sau 3 leziuni cu diametrul ≥ 3 cm. Reacții alergice și reacții cutanate severe S-au raportat cazuri de reacții alergice, inclusiv angioedem, reacție anafilactică și reacții cutanate severe, inclusiv SSJ, TEN și DRESS, la pacienții tratați cu lenalidomidă (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele acestor reacții de către medicii lor prescriptori și trebuie să li se recomande să solicite imediat asistență medicală dacă dezvoltă aceste simptome. Tratamentul cu lenalidomidă trebuie oprit în cazul angioedemului, reacției anafilactice, erupțiilor cutanate exfoliative sau buloase sau dacă se suspectează SSJ, NET sau DRESS și nu trebuie reluat după ce a fost oprit din cauza apariției acestor reacții. Întreruperea sau oprirea tratamentului cu lenalidomidă trebuie luate în considerare în cazul altor forme de reacții cutanate, în funcție de severitate. Pacienții cu antecedente de reacții alergice în timpul tratamentului cu talidomidă, trebuie strict monitorizați, deoarece în literatura de specialitate s-a raportat o posibilă reacție încrucișată între lenalidomidă și talidomidă. Pacienților cu antecedente de erupție cutanată severă asociată cu tratamentul cu talidomidă nu trebuie să li se administreze lenalidomidă. Tumori maligne primare suplimentare În studiile clinice la pacienții cu mielom multiplu cărora li s-a administrat anterior lenalidomidă/dexametazonă (3,98 la 100 persoane-ani), s-a observat o creștere a incidenței tumorilor maligne primare suplimentare (TMPS) comparativ cu grupele de control (1,38 la 100 persoane-ani). TMPS neinvazive au fost reprezentate de carcinoame cutanate bazocelulare sau cu celule scuamoase. Majoritatea TMPS invazive au fost tumori maligne solide. În cadrul studiilor clinice la pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat neeligibili pentru transplant, s-a observat o incidență de 4,9 ori mai mare a TMPS hematologice (cazuri de LMA, SMD) la pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison până la progresia bolii (1,75 la 100 persoane-ani) comparativ cu melfalan în asociere cu prednison (0,36 la 100 persoane-ani). S-a observat o incidență de 2,12 ori mai mare a TMPS solide la pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă (9 cicluri) în asociere cu melfalan și prednison (1,57 la 100 persoane-ani) comparativ cu melfalan în asociere cu prednison (0,74 la 100 persoane-ani). La pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii sau timp de 18 luni, incidența TMPS hematologice (0,16 la 100 persoane-ani) nu a înregistrat niveluri crescute comparativ cu administrarea de talidomidă în asociere cu melfalan și prednison (0,79 la 100 persoane-ani). S-a observat o incidență de 1,3 ori mai mare a TMPS solide la pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii sau timp de 18 luni (1,58 la 100 persoane-ani) comparativ cu talidomidă în asociere cu melfalan și prednison (1,19 la 100 persoane- ani). La pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă, rata incidenței TMPS hematologice a fost de 0,00 – 0,16 per 100 persoane-ani, iar rata incidenței TMPS solide, de 0,21 – 1,04 per 100 persoane-ani. Riscul crescut de tumori maligne primare suplimentare asociat cu lenalidomida este relevant, de asemenea, în contextul NDMM după transplantul de celule stem. Deși acest risc nu este complet caracterizat, el trebuie avut în vedere atunci când se ia în considerare și se utilizează lenalidomidă pentru aceste cazuri. Rata incidenței afecțiunilor hematologice maligne, mai ales LMA, SMD și tumori maligne cu celule B 23 (inclusiv limfom Hodgkin), a fost de 1,31 per 100 persoane-ani pentru grupul cu tratament cu lenalidomidă și 0,58 per 100 persoane-ani pentru grupul cu tratament placebo (1,02 per 100 persoane- ani pentru pacienții expuși la lenalidomidă după TACS și 0,60 per 100 persoane-ani pentru pacienții care nu au fost expuși la lenalidomidă după TACS). Rata incidenței TMPS solide a fost de 1,36 per 100 persoane-ani pentru grupul cu tratament cu lenalidomidă și 1,05 per 100 persoane-ani pentru grupul cu tratament placebo (1,26 per 100 persoane-ani pentru pacienții expuși la lenalidomidă după TACS și 0,60 per 100 persoane-ani pentru pacienții care nu au fost expuși la lenalidomidă după TACS). Riscul apariției TMPS hematologice trebuie avut în vedere înaintea începerii tratamentului cu lenalidomidă, fie în asociere cu melfalan, fie imediat după administrarea de melfalan în doză mare și TACS. Medicii trebuie să evalueze atent pacienții înaintea și în timpul tratamentului, utilizând metodele standard de depistare a cazurilor de neoplazii pentru a monitoriza apariția TMPS și să instituie tratamentul după cum este indicat. Progresia către leucemie mieloidă acută în SMD cu risc scăzut și intermediar-1 Cariotip Variabilele inițiale, incluzând o citogenetică complexă, sunt asociate cu progresia către LMA la subiecții depedenți de transfuzii și cu anomalie Del (5q). În cadrul unei analize combinate a două studii clinice cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut și intermediar-1, subiecții cu citogenetică complexă au prezentat riscul cumulativ maxim de progresie către LMA estimat la 2 ani (38,6%). Frecvența estimată a progresiei către LMA la 2 ani la pacienții cu anomalie izolată Del (5q) a fost de 13,8% comparativ cu 17,3% pentru pacienții cu Del (5q) și o anomalie citogenetică suplimentară. În consecință, nu se cunoaște raportul beneficiu/risc al lenalidomidă când SMD este asociat cu Del (5q) și citogenetică complexă. StatusulTP53 O mutație TP53 este prezentă la 20-25% dintre pacienții cu SMD cu risc scăzut asociat cu Del 5q și este asociată cu un risc mai mare de progresie către leucemia mieloidă acută (LMA). Într-o analiză post-hoc a unui studiu clinic cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar-1 (MDS-004), frecvența estimată a progresiei către LMA la 2 ani a fost de 27,5% la pacienții cu pozitivitate IHC-p53 TP53(nivel de testare 1% a colorației nucleare intense, utilizând o evaluare imunohistochimică a proteinei p53 ca substituent pentru mutația TP53) și de 3,6% la pacienții cu negativitate IHC-p53 (p = 0,0038) (vezi pct. 4.8). Progresia în alte neoplasme în limfomul cu celule de manta În cazul limfomului cu celule de manta, LMA, tumorile maligne cu limfocite B și cancerul de piele nemelanomatos (CPNM) reprezintă riscuri identificate. Tumori maligne primare suplimentare în limfomul folicular În cadrul unui studiu clinic privind iNHL recidivant/refractar, care a inclus pacienți cu limfom folicular, nu s-a observat un risc crescut de apariție a TMPS în grupul cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu grupul placebo/rituximab. TMPS hematologice de LMA au avut o rată de incidență de 0,29 la 100 persoane-ani în grupul cu lenalidomidă/rituximab, comparativ cu 0,29 la 100 persoane-ani la pacienții cărora li s-a administrat placebo/rituximab. Rata de incidență a TMPS hematologice și solide (excluzând cancerul de piele nemelanomatos) a fost de 0,87 la 100 persoane-ani în grupul cu lenalidomidă/rituximab, comparativ cu 1,17 la 100 persoane-ani la pacienții cărora li s-a administrat placebo/rituximab, cu o perioadă mediană de urmărire de 30,59 luni (interval cuprins între 0,6 și 50,9 luni). Cancerele de piele nemelanomatoase reprezintă riscuri identificate și includ carcinoamele cutanate cu celule scuamoase sau carcinoamele cu celule bazale. Medicii trebuie să monitorizeze pacienții pentru a depista apariția TMPS. Atunci când se ia în considerare tratamentul cu lenalidomidă, trebuie avut în vedere atât beneficiul potențial al 24 tratamentului cu lenalidomidă, cât și riscul de TMPS. Tulburări hepatice Insuficiența hepatică, incluzând cazurile letale, a fost raportată la pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă în cadrul unui tratament combinat: s-au raportat insuficiență hepatică acută, hepatită toxică, hepatită citolitică, hepatită colestatică și hepatită mixtă citolitică/colestatică. Mecanismele hepatotoxicității severe induse medicamentos rămân necunoscute, deși, în unele cazuri, boala hepatică virală preexistentă, nivelurile inițiale ridicate ale enzimelor hepatice și, posibil, tratamentul cu antibiotice pot reprezenta factori de risc. S-au raportat frecvent valori anormale ale testelor funcției hepatice, în general asimptomatice și reversibile după întreruperea administrării dozelor. După ce parametrii revin la valorile inițiale se poate lua în considerare reluarea tratamentului cu doze mai mici. Lenalidomida este excretată prin rinichi. Ajustarea dozei este importantă la pacienții cu insuficiență renală pentru a se evita concentrațiile plasmatice crescute care pot determina un risc crescut de apariție a reacțiilor adverse hematologice și hepatotoxicității cu frecvență mai mare. Se recomandă monitorizarea funcției hepatice, în special în cazul în care există o infecție hepatică virală în antecedente sau concomitentă, sau când lenalidomida este asociată cu medicamente despre care se cunoaște faptul că provoacă disfuncție hepatică. Infecție cu sau fără neutropenie Pacienții cu mielom multiplu sunt predispuși la apariția infecțiilor, inclusiv pneumonie. S-a observat o rată mai mare de apariție a infecțiilorla administrareaconcomitentăde lenalidomidăcu dexametazonă, comparativ cu MPT la pacienții cu MMND care nu sunt eligibili pentru transplant și tratament de întreținere cu lenalidomidă în comparație cu placebo, la pacienții cu MMND care au fost supuși TACS. Infecțiile de gradul ≥ 3 au apărut în contextul neutropeniei la mai puțin de o treime din pacienți. Pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru infecții trebuie monitorizați cu atenție. Toți pacienții trebuie să fie consiliați să ceară asistență medicală cu promptitudine, la primul semn de infecție (de exemplu tuse, febră etc.), permițând astfel tratamentul precoce, în scopul reducerii severității. Reactivare virală La pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă au fost raportate cazuri de reactivare virală, inclusiv cazuri grave de reactivare a virusului varicelo-zosterian sau a virusului hepatitic B (VHB). Unele dintre cazurile de reactivare virală au avut rezultat letal. Unele dintre cazurile de reactivare a virusului varicelo-zosterian au determinat herpes zoster diseminat, meningită cu virusul varicelo-zosterian sau herpes zoster oftalmic, care au impus suspendarea temporară sau încetarea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă și administrarea tratamentului antiviral adecvat. Reactivarea hepatitei B a fost raportată cu frecvență rară la pacienții infectați anterior cu virusul hepatitic B cărora li s-a administrat lenalidomidă. Unele dintre aceste cazuri au progresat la insuficiență hepatică acută, determinând întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și administrarea tratamentului antiviral adecvat. Statusul infecției cu virus hepatitic B trebuie stabilit înainte de inițierea tratamentuluicu lenalidomidă.Pentrupacienții cu rezultatpozitivla testulprivindinfecția cu VHB,se recomandă consultarea unui medic cu experiență în tratamentul hepatitei B. Trebuie procedat cu precauție la utilizarea lenalidomidei la pacienți infectați anterior cu VHB, inclusiv pacienți cu status pozitiv anti-HBc, dar AgHBs negativ. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB pe parcursul tratamentului. Leucoencefalopatie multifocală progresivă Cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP), inclusiv decese, au fost raportate în asociere cu lenalidomida. Prezența LMP a fost raportată la interval de câteva luni până la câțiva ani după începerea tratamentului cu lenalidomidă. Cazurile au fost în general raportate la pacienții tratați 25 concomitent cu dexametazonă sau tratați anterior cu alt tip de chimioterapie imunosupresoare. Medicii trebuie să monitorizeze pacienții la intervale regulate și să ia în considerare prezența LMP în diagnosticul diferențial la pacienții cu simptome neurologice nou apărute sau agravate, cu semne sau simptome cognitive sau comportamentale. Pacienții trebuie de asemenea sfătuiți să informeze partenerul de viață sau persoanele care au grijă de pacienți cu privire la tratamentul urmat, deoarece este posibil ca aceștia să observe simptome pe care pacientul nu le observă singur. Evaluarea pentru LMP trebuie să se bazezepe consult neurologic, examinare prin rezonanță magnetică cerebrală și analiza lichidului cefalorahidian pentru depistarea ADN-ului virusului JC (JCV) prin amplificare genică a polimerazei (PCR) sau o biopsie cerebrală însoțită de un test pentru depistarea JCV. Un rezultat negativ al testării PCR pentru depistarea JCV nu exclude prezența LMP. Monitorizarea și evaluarea suplimentare pot fi necesare dacă nu se poate stabili un diagnostic alternativ. În cazul în care se suspectează prezența LMP, se va întrerupe administrarea altor doze până la excluderea prezenței LMP. În cazul în care se confirmă prezența LMP, administrarea de lenalidomidă trebuie oprită permanent. Pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat S-a înregistrat o rată mai mare a intoleranței (evenimente adverse de gradul 3 sau 4, evenimente adverse grave, întreruperea tratamentului) în cazul administrării lenalidomidei în cadrul unui tratament combinat la pacienții cu vârsta > 75 ani, stadiu ISS III, status de performanță ECOG ≥ 2 sau Clcr < 60 ml/minut. Pacienții trebuie să fie evaluați cu atenție privind capacitatea de toleranță a lenalidomidei în cadrul unui tratament combinat, luând în considerare vârsta, stadiul ISS III, statusul de performanță ECOG ≥ 2 sau Clcr < 60ml/minut (vezi pct. 4.2și 4.8). Cataractă Cataracta a fost raportată cu frecvență sporită la pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, în special în cazul utilizării de lungă durată. Se recomandă monitorizarea regulată a acuității vizuale. 4.5Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Medicamentele care stimulează eritropoieza sau alte medicamente care pot crește riscul trombozei, cum sunt cele folosite în terapia de substituție hormonală, trebuie utilizate cu prudență la pacienții cu mielom multiplu cărora li se administrează lenalidomidă în asociere cu dexametazonă (vezi pct. 4.4 și 4.8). Contraceptivele orale Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile cu contraceptivele orale. Lenalidomida nu este un inductor enzimatic. Într-un studiu in vitro cu hepatocite umane, lenalidomida, în diferite concentrații testate, nu a provocat inducția CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A4/5. În consecință nu se așteaptă o inducție care să ducă la scăderea eficacității medicamentelor, inclusiv a contraceptivelor hormonale, în cazul administrării lenalidomidei în monoterapie. Cu toate acestea, se cunoaște faptul că dexametazona este un inductor slab până la moderat al CYP3A4 și este posibil să afecteze și alte enzime și proteinede transport. Nu poate fi exclusă posibilitatea unei reduceri a eficacității contraceptivelor orale în timpul tratamentului cu lenalidomidă. Trebuie adoptate măsuri eficace pentru evitarea sarcinii (vezi pct. 4.4 și 4.6). Warfarin Administrarea unor doze multiple de lenalidomidă 10mg nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii unor doze unice de warfarin-R și -S. Administrarea unei doze unice de 25mg warfarin nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii lenalidomidei. Cu toate acestea, nu se cunoaște dacă există interacțiuni în condițiile utilizării clinice (tratament concomitent cu dexametazonă). Dexametazona este un inductor enzimatic slab până la moderat; nu se cunoaște efectul acesteia asupra 26 warfarinei. În timpul tratamentului, se recomandă monitorizarea atentă a concentrației dewarfarin. Digoxin Administrarea concomitentă de lenalidomidă, în doză de 10mg o dată pe zi, și de digoxin (0,5mg în doză unică) a determinat creșterea concentrației plasmatice a digoxinei cu 14%, cu un IÎ (intervalde încredere) de 90% [0,52%-28,2%]. Nu se cunoaște dacă efectul va fi diferit în utilizarea clincă (doze mai mari de lenalidomidă și tratament concomitent cu dexametazonă). De aceea, în timpul tratamentului cu lenalidomidă, se recomandă monitorizarea concentrației de digoxin. Statine Există un risc crescut de rabdomioliză când statinele sunt administrate împreună cu lenalidomidă, iar acesta poate avea efect aditiv. În primele săptămâni de tratament este necesară o monitorizare clinică și de laborator sporită. Dexametazona Administrarea concomitentă de doze unice sau multiple de dexametazonă (40 mg o dată pe zi) nu are niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii lenalidomidei administrată în doze multiple (25mg o dată pe zi). Interacțiuni cu inhibitorii glicoproteinei P (P-gp) In vitro, lenalidomida este un substrat al P-gp, dar nu este un inhibitor al P-gp. Administrarea concomitentă de doze multiple de chinidină (600mg, de două ori pe zi), un inhibitor puternic al P-gp, sau de temsirolimus (25mg), un inhibitor/substrat moderat al P-gp, nu are niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii lenalidomidei (25mg). Administrarea concomitentă de lenalidomidă nu modifică farmacocinetica temsirolimusului. 4.6Fertilitatea, sarcina și alăptarea Din cauza potențialului teratogen, lenalidomida trebuie prescrisă în cadrul unui Program de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.4), mai puțin dacă există dovezi sigure că pacientul sau pacienta nu are potențial fertil. Femei aflate la vârsta fertilă / Contracepția la bărbați și femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace. În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul tratamentului cu lenalidomidă, tratamentultrebuie întrerupt definitiv, iar pacienta trebuie să se adreseze unui medic specialist sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și recomandări. În cazul în care rămâne gravidă partenera unui pacient de sex masculin aflat în tratament cu lenalidomidă, se recomandă ca ea să se adreseze unui medic specialist sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și recomandări. Lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantități extrem de mici în cursul tratamentului și este nedetectabilă în sperma umană după 3 zile de la oprirea administrării substanței la subiecții sănătoși (vezi pct. 5.2). Ca măsură de precauție și luând în considerare categoriile speciale de pacienți cu timp prelungit de eliminare, cum sunt cei cu insuficiență renală, toți pacienții de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă trebuie să utilizeze prezervative pe întreaga durată a tratamentului, în timpul întreruperii temporare a tratamentului și timp de o săptămână după întreruperea definitivă a acestuia, dacă partenerele lor sunt gravide sau se află la vârsta fertilă și nu utilizează metode contraceptive. Sarcina Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o 27 substanță activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformații congenitale grave, cu risc vital. La maimuțe, lenalidomida a indus malformație similară celor descrise pentru talidomidă (vezi pct. 5.3). De aceea se prevede un efect teratogen al lenalidomidei și lenalidomida este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Alăptarea Nu se cunoaște dacă lenalidomida se excretă în laptele matern. În consecință, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu lenalidomidă. Fertilitatea Un studiu privind fertilitatea efectuat la șobolan la care s-a administrat lenalidomida în doze de până la 500 mg/kg (de aproximativ 200 până la 500 de ori dozele de 25mg și, respectiv, 10mg la om, pe baza suprafeței corporale) nu a evidențiat reacții adverse asupra fertilității și nici toxicitate parentală. 4.7Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Lenalidomida are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Au fost observate oboseală, ameţeli, somnolenţă, vertij şi vedere înceţoşată după utilizarea lenalidomidei. În consecinţă, se recomandă prudenţă în cazul conducerii vehiculelor sau a folosirii utilajelor. 4.8Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienții care au fost supuși TACS și sunt tratați cu terapie de întreținere cu lenalidomidă Pentru a determina reacțiile adverse din CALGB 100104, s-a aplicat o abordare conservativă. Reacțiile adverse descrise în Tabelul 1 au inclus evenimente raportate după HDM/TACS, precum și evenimente din perioada tratamentului de întreținere. O a doua analiză, care a identificat evenimente ce au apărut după începerea tratamentului de întreținere, sugerează că frecvențele descrise în Tabelul 1 ar putea fi mai mari decât cele observate întimpul tratamentului de întreținere. În IFM 2005-02, reacțiile adverse au fost numai cele din perioada tratamentului de întreținere. Reacții adverse grave observate mai frecvent (≥ 5%) în cazul întreținerii cu lenalidomidă comparativ cu placebo au fost: -pneumonie (10,6%; termen combinat) dinIFM2005-02 -infecție pulmonară (9,4% [9,4% după începerea tratamentului de întreținere]), dinCALGB 100104 În studiul IFM 2005-02, reacțiile adverse observate mai frecvent în timpul tratamentului de întreținere cu lenalidomidă versus placebo au fost neutropenie (60,8%), bronșită (47,4%), diaree (38,9%), nazofaringită (34,8%) spasme musculare (33,4%), leucopenie (31,7%), astenie (29,7%), tuse (27,3%), trombocitopenie (23,5%), gastroenterită (22,5%) și febră cu valori mari (20,5%). În studiul CALGB 100104 reacțiile adverse observate mai frecvent în timpul tratamentului de întreținere cu lenalidomidă versus placebo au fost neutropenie (79,0% [71,9% după începerea tratamentului de întreținere]), trombocitopenie (72,3% [61,6%]), diaree (54,5% [46,4%]), erupție cutanată (31,7% [25,0%]), infecția tractului respirator superior (26,8% [26,8%]), fatigabilitate (22,8% [17,9%]), leucopenie (22,8% [18,8%]) și anemie (21,0% [13,8%]). Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți neeligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă 28 În studiul SWOG S0777, reacțiile adverse grave observate mai frecvent (≥ 5%) pentru lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă administrate pe cale intravenoasă, comparativ cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, au fost: -hipotensiune arterială (6,5%), infecție pulmonară (5,7%), deshidratare(5,0%) Reacțiile adverse observate mai frecvent pentru lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă, comparativ cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, au fost: Fatigabilitate (73,7%), neuropatie periferică (71,8%), trombocitopenie (57,6%), constipație (56,1%), hipocalcemie (50,0%). Mielom multiplu nou diagnosticat:pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică Reacțiile adverse grave observate mai frecvent (≥ 5%) în cazul administrării de lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică (Rd și Rd18) comparativ cu melfalan, prednison și talidomidă (MPT) au fost: - pneumonie(9,8%) - insuficiență renală (inclusiv acută)(6,3%) Reacțiile adverse observate mai frecvent în cazul Rd sau Rd18 comparativ cu MPT au fost: diaree (45,5%), fatigabilitate (32,8%), dorsalgie (32,0%), astenie (28,2%), insomnie (27,6%), erupții cutanate tranzitorii (24,3%), inapetență (23,1%), tuse (22,7%), febră (21,4%) și spasme musculare (20,5%). Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison Reacțiile adverse grave observate mai frecvent (≥ 5%) în cazul administrării de melfalan, prednison și lenalidomidă, urmată de tratament de întreținere cu lenalidomidă (MPR+R) sau în cazul administrării de melfalan, prednison și lenalidomidă, urmată de placebo (MPR+p), comparativ cu administrarea de melfalan, prednison și placebo, urmată de placebo (MPp+p) au fost: - neutropenie febrilă(6,0%) - anemie(5,3%) Reacțiile adverse observate mai frecvent în cazul MPR+R sau MPR+p comparativ cu MPp+p au fost: neutropenie (83,3%), anemie (70,7%), trombocitopenie (70,0%), leucopenie (38,8%), constipație (34,0%), diaree (33,3%), erupții cutanate tranzitorii (28,9%), febră (27,0%), edem periferic (25,0%), tuse (24,0%), inapetență (23,7%) și astenie (22,0%). Mielom multiplu: pacienți cu cel puțin un tratament anterior În două studii de fază 3 controlate cu placebo, la 353 pacienți cu mielom multiplu s-a administrat asocierea lenalidomidă/dexametazonă și la 351 pacienți asocierea placebo/dexametazonă. Cele mai grave reacții adverse observate mai frecvent în cazul administrării de lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu placebo/dexametazonă au fost: - tromboembolia venoasă (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară) (vezi pct.4.4) - neutropenia de gradul 4 (vezi pct.4.4) Cele mai frecvent observate reacții adverse, care au apărut mai frecvent în cazul administrării lenalidomidei în asociere cu dexametazonă comparativ cu placebo și dexametazonă în cadrul studiilor clinicecumulate privind mielomul multiplu (MM-009 și MM-010) au fost fatigabilitatea (43,9%), neutropenia (42,2%), constipația (40,5%), diareea (38,5%), crampele musculare (33,4%), anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) și erupțiile cutanate tranzitorii (21,2%). Sindroame mielodisplazice Profilul general de siguranță al lenalidomidei la pacienții cu sindroame mielodisplazice se bazează pe datele de la un număr total de 286 pacienți, provenite dintr-un studiu de Fază 2 și un studiu de Fază 3 (vezi pct. 5.1). În studiul de Fază 2, toți cei 148 pacienți au primit tratament cu lenalidomidă. În studiul de Fază 3, la 69 pacienți s-a administrat lenalidomidă 5 mg, la 69 pacienți s-a administrat lenalidomidă 10mg și la 67 pacienți s-a administrat placebo pe parcursul fazei dublu-orb a studiului. 29 Majoritatea reacțiilor adverse au avut tendința de a apărea pe parcursul primelor 16 săptămâni de tratament cu lenalidomidă. Reacțiile adverse grave includ: - tromboembolie venoasă (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară) (vezi pct.4.4) - neutropenie de gradul 3 sau 4, neutropenie febrilă și trombocitopenie de gradul 3 sau 4 (vezi pct. 4.4). Cele mai frecvent observate reacții adverse, care au apărut mai frecvent în grupele la care s-a administrat lenalidomidă comparativ cugrupul de control în studiul de Fază 3, au fost neutropenia (76,8%), trombocitopenia (46,4%), diareea (34,8%), constipația (19,6%), greața (19,6%), pruritul (25,4%), erupțiile cutanate (18,1%), oboseala (18,1%) și spasmele musculare (16,7%). Limfom cu celule de manta Profilul general de siguranță al lenalidomidei la pacienții cu limfom cu celule de manta se bazează pe datele de la 254 de pacienți dintr-un studiu de fază 2 randomizat, controlat, intitulat MCL-002 (vezi pct. 5.1). În plus,reacțiile adverse la medicament provenitedin studiulde susținereMCL-001 au fost incluseîn tabelul3. Reacțiile adverse grave observate mai frecvent în cadrul studiului MCL-002 (cu o diferență de cel puțin 2 puncte procentuale) în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu grupul de control, au fost: -Neutropenie(3,6%) -Embolie pulmonară(3,6%) -Diaree(3,6%) Reacțiile adverse observate cel mai frecvent care au apărut mai frecvent în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu grupul de control, în studiul MCL-002 au fost neutropenie (50,9%), anemie (28,7%), diaree (22,8%), oboseală (21,0%), constipație (17,4%), pirexie (16,8%) și erupție cutanată (inclusiv dermatită alergică) (16,2%). În cadrul studiului MCL-002, a existat o creștere generală evidentă a deceselor premature (în decurs de 20 săptămâni). Pacienții cu încărcătură tumorală mare la momentul inițial sunt supuși unui risc crescut de deces prematur, cu 16/81 (20%) decese premature în grupul cu lenalidomidă și 2/28 (7%) decese premature în grupul de control. În decurs de 52 săptămâni, cifrele corespunzătoare au fost 32/81 (39,5%) și 6/28 (21%) (vezi pct. 5.1). În timpul ciclului de tratament 1, 11/81 (14%) pacienți cu încărcătură tumorală mare au fost retrași din tratament în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu 1/28 (4%) în grupul de control. Principalul motiv pentru retragerea tratamentului pentru pacienții cu încărcătură tumorală mare în timpul ciclului de tratament 1 în grupul cu lenalidomidă a fost constituit de evenimentele adverse, 7/11 (64%). Încărcătura tumorală mare a fost definită ca fiind cel puțin o leziune cu diametrul ≥ 5cm sau 3 leziuni cu diametrul ≥ 3 cm. Limfom folicular Profilul general de siguranță al lenalidomidei în asociere cu rituximab la pacienții cu limfom folicular tratați anterior se bazează pe datele de la 294 pacienți din studiul NHL-007, un studiu de Fază 3 randomizat, controlat. În plus, reacțiile adverse la medicament provenite din studiul de susținere NHL- 008 au fost incluse în tabelul 5. Reacțiile adverse grave observate cel mai frecvent (cu o diferență de cel puțin 1 punct procentual) în cadrul studiului NHL-007 în grupul cu lenalidomidă/rituximab, comparativ cu placebo/rituximab, au fost: - Neutropenie febrilă(2,7%) - Embolie pulmonară(2,7%) - Pneumonie(2,7%) 30 În cadrul studiului NHL-007,reacțiile adverse observate mai frecvent în grupul cu lenalidomidă/rituximab, comparativ cu grupul placebo/rituximab (cu o frecvență cu cel puțin 2% mai mare între grupe) au fost neutropenie (58,2%), diaree (30,8%), leucopenie (28,8%), constipație (21,9%), tuse (21,9%) și oboseală (21,9%). Reacțiile adverse prezentate sub formă de tabel În continuare sunt prezentate reacțiile adverse observate la pacienții tratați cu lenalidomidă, în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de frecvență. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacțiile adverse au fost incluse în categoria adecvată din tabelele de mai jos, conform celei mai mari frecvențe observate în oricare dintre studiile clinice principale. Rezumat sub formă de tabel pentru monoterapia în MM Tabelul următor este derivat din datele obținute în timpul studiilor privind MMND la pacienții care au fost supuși TACS tratați cu terapie de întreținere cu lenalidomidă. Datele nu au fost ajustate în funcție de durata mai lungă a tratamentului din grupele care au conținut lenalidomidă și au continuat până la progresia bolii față de grupele cu placebo în cadrul studiilor-pivot privind mielomul multiplu (vezi pct. 5.1). Tabelul 1. RAM raportate în studiile clinice la pacienții cu mielom multiplu în tratament cu terapie de întreținere cu lenalidomidă Aparate, sisteme și organe/Termen preferat Toate reacțiile adverse/Frecvență Reacțiile adverse de gradul 3- 4/Frecvență Infecții și infestări Foarte frecvente Pneumonie ◊, a , infecția tractului respirator superior, infecție neutropenică, bronșită ◊ , gripă ◊ , gastroenterită ◊ , sinuzită, rinofaringită, rinită Frecvente Infecție ◊ , infecție urinară ◊ , *, infecția tractului respirator inferior, infecție pulmonară ◊ Foarte frecvente Pneumonie ◊, a , infecție neutropenică Frecvente Septicemie ◊, b ,bacteriemie, infecție pulmonară ◊ , infecție bacteriană a tractului respirator inferior, bronșită ◊ , gripă ◊ , gastroenterită ◊ , herpes zoster ◊ , infecție ◊ Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi) Frecvente Sindrom mielodisplazic ◊ , * Tulburări hematologice și limfatice Foarte frecvente Neutropenie^ ,◊ , neutropenie febrilă^ ,◊ , trombocitopenie^ ,◊, , anemie, leucopenie ◊ , limfopenie Foarte frecvente Neutropenie^ ,◊ , neutropenie febrilă^ ,◊ , trombocitopenie^ ,◊ , anemie, leucopenie ◊ , limfopenie Frecvente Pancitopenie ◊ Tulburări metabolice și de nutriție Foarte frecvente Hipokaliemie Frecvente Hipokaliemie,deshidratare Tulburări ale sistemului nervos Foartefrecvente Parestezie Frecvente Neuropatie periferică c Frecvente Cefalee 31 Tulburări vasculare Frecvente Embolism pulmonar ◊, * Frecvente Tromboză venoasă profundă^ ,◊,d Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte frecvente Tuse Frecvente Dispnee ◊ , rinoree Frecvente Dispnee ◊ Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Diaree, constipație, durere abdominală, greață Frecvente Vărsături, durere în partea superioară a abdomenului Frecvente Diaree, vărsături, greață Tulburări hepatobiliare Foartefrecvente Valori anormale aletestelor funcției hepatice Frecvente Valori anormale ale testelor funcției hepatice Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Foarte frecvente Erupție cutanată, xerodermie Frecvente Erupție cutanată, prurit Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Foarte frecvente Spasme musculare Frecvente Mialgie, durere musculo- scheletală Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Fatigabilitate, astenie, pirexie Frecvente Fatigabilitate, astenie ◇ Reacțiile adverse raportate drept grave în studiile clinice la pacienții cu MMND care au fost supușiTSCA *Se aplică numai reacțiilor adverse grave lamedicament ^ Vezi pct. 4.8 Descrierea reacțiilor adverse selectate a Termenul EA combinat de „pneumonie” include următorii TP: bronhopneumonie, pneumonie lobară, pneumonie cu Pneumocystis jiroveci, pneumonie, pneumonie cu klebsiella, pneumonie cu legionella, pneumonie cu Mycoplasma,pneumonie pneumococică, pneumonie streptococică, pneumonie virală, tulburări pulmonare, pneumonită b Termenul EA combinat de „septicemie” include următorii TP: septicemie bacteriană, septicemie pneumococică, șoc septic, septicemie stafilococică c TermenulEA combinat de „neuropatie periferică” include următorii termeni preferați (TP): neuropatie periferică, neuropatie periferică senzorială, polineuropatie d Termenul EA combinat de „tromboză venoasă profundă” include următorii TP: tromboză venoasă profundă,tromboză, tromboză venoasă Rezumatul pentru tratamentul combinat, prezentat sub formă tabelară în MM Următorul tabel derivă din date colectate în cadrul studiilor clinice privind tratamentul combinat pentru mielomul multiplu. Datele nu au fost ajustate conform duratei mai lungi a tratamentului în grupele ce au cuprins tratament cu lenalidomidă continuat până la progresia bolii versus grupele de comparație din cadrul studiilor pivot privind mielomul multiplu (vezi pct. 5.1). Tabelul 2. Reacții adverse raportate în cadrul studiilor clinice la pacienții cu mielom multiplu tratați cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă sau cu melfalan și prednison Aparate, sisteme și organe / Termen preferat Toate reacțiile adverse/FrecvențăReacțiile adverse de gradul 3-4/Frecvență Infecții și infestări Foarte frecvente Pneumonie ◊ , ◊◊ , infecția tractului respirator superior ◊ , infecții bacteriene, virale și micotice (inclusiv infecții oportuniste) ◊ , rinofaringită, faringită, bronșită ◊ , rinită Frecvente Septicemie ◊,◊◊ , infecție pulmonară ◊◊ , infecție Frecvente Pneumonie ◊ , ◊◊ , infecții bacteriene, virale și micotice (inclusiv infecții oportuniste) ◊ , celulită ◊ , septicemie ◊,◊◊ , infecție pulmonară ◊◊ , bronșită ◊ , infecție de tract respirator ◊◊ , infecție de tract urinar ◊◊ , enterocolită infecțioasă 32 de tract urinar ◊◊ , sinuzită ◊ Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi) Mai puțin frecvente Carcinom bazocelular^ , ◊ , carcinom cutanat cu celule scuamoase^ , ◊* Frecvente Leucemie mieloidă acută ◊ , sindrom mielodisplazic ◊ , carcinom celular scuamos^ , ◊ ** Mai puțin frecvente Leucemie acută cu limfocite T ◊ , carcinom bazocelular^ , ◊ , sindrom de liză tumorală Tulburări hematologice și limfatice Foarte frecvente Neutropenie^ ,◊,◊◊ , trombocitopenie^ ,◊,◊◊ , anemie ◊ , tulburare hemoragică^, leucopenie, limfopenie Frecvente Neutropeniefebrilă^ ,◊ , pancitopenie ◊ Mai puțin frecvente Hemoliză, anemie hemolitică autoimună, anemiehemolitică Foarte frecvente Neutropenie^ ,◊,◊◊ , trombocitopenie^ ,◊,◊◊ , anemie ◊ , leucopenii, limfopenie Frecvente Neutropeniefebrilă^ ,◊ , pancitopenie ◊ , anemie hemolitică Mai puțin frecvente Hipercoagulare, coagulopatie Tulburări ale sistemului imunitar Mai puțin frecvente Hipersensibilitate^ Tulburări endocrine Frecvente Hipotiroidism Tulburări metabolice și de nutriție Foarte frecvente Hipokalemie ◊,◊◊ , hiperglicemie, hipoglicemie, hipocalcemie ◊ , hiponatremie ◊ , deshidratare ◊◊ , inapetență ◊◊ , scădere în greutate Frecvente Hipomagnezemie, hiperuricemie, hipercalcemie + Frecvente Hipokalemie ◊,◊◊ , hiperglicemie, hipocalcemie ◊ , diabet zaharat ◊ , hipofosfatemie, hiponatremie ◊ , hiperuricemie, gută, deshidratare ◊◊ , inapetență ◊◊ , scădere în greutate Tulburări psihice Foarte frecvente Depresie, insomnie Mai puțin frecvente Pierderea libidoului Frecvente Depresie, insomnie Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Neuropatii periferice ◊◊ , parestezie, amețeală ◊◊ , tremor, disgeuzie, cefalee Frecvente Ataxie, tulburări de echilibru, sincopă ◊◊ , nevralgie, disestezie Foarte frecvente Neuropatii periferice ◊◊ Frecvente Accident vascular cerebral ◊ , amețeală ◊◊ , sincopă ◊◊ , nevralgie Mai puțin frecvente Hemoragie intracraniană^,atac ischemic tranzitoriu,ischemie cerebrală 33 Tulburări oculare Foarte frecvente Cataractă, vedere încețoșată Frecvente Reducerea acuității vizuale Frecvente Cataractă Mai puțin frecvente Cecitate Tulburări acustice și vestibulare Frecvente Surditate (inclusiv hipoacuzie), tinitus Tulburări cardiace Frecvente Fibrilație atrială ◊,◊◊ , bradicardie Mai puțin frecvente Aritmie, prelungirea intervalului QT, flutter atrial, extrasistole ventriculare Frecvente Infarct miocardic (inclusiv acut)^ ◊ , fibrilație atrială ◊,◊◊ , insuficiență cardiacă congestivă ◊ , tahicardie, insuficiență cardiacă ◊,◊◊ , ischemie miocardică ◊ Tulburări vasculare Foarte frecvente Evenimente de tromboembolie venoasă^, predominant tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară^ ◊,◊◊ , hipotensiune arterială ◊◊ Frecvente Hipertensiune arterială, echimoză^ Foarte frecvente Evenimente de tromboembolie venoasă, predominant tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară^ ◊,◊◊ Frecvente Vasculită, hipotensiune arterială ◊◊ , hipertensiune arterială Mai puțin frecventeIschemie, ischemieperiferică, tromboză de sinus venos intracranian Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte frecvente Dispnee ◊,◊◊ , epistaxis^, tuse Frecvente Disfonie Frecvente Detresă respiratorie ◊ , dispnee ◊,◊◊ , durere pleuritică ◊◊ , hipoxie ◊◊ Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Diaree ◊,◊◊ , constipație ◊ , durere abdominală ◊◊ , greață, vărsături ◊◊ , dispepsie, xerostomie, stomatită Frecvente Hemoragie gastrointestinală (inclusiv hemoragie rectală, hemoragie hemoroidală, ulcer peptic hemoragic și gingivoragie)^ ,◊◊ , disfagie Mai puțin frecvente Colită, cecită Frecvente Hemoragie gastrointestinală^ ,◊,◊◊ , obstrucție a intestinului subțire ◊◊ , diaree ◊◊ , constipație ◊ , durere abdominală ◊◊ , greață, vărsături ◊◊ Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Valori crescute ale alanin aminotransferazei, valori crescute ale aspartat aminotransferazei Frecvente Leziune hepatocelulară ◊◊ , valori anormale ale testelor funcției hepatice ◊ , hiperbilirubinemie Mai puțin frecvente Insuficiență hepatică^ Frecvente Colestază ◊ , hepatotoxicitate, leziune hepatocelulară ◊◊ , valori crescute ale alanin aminotransferazei, valori anormale ale testelor funcției hepatice ◊ Mai puțin frecvente Insuficiență hepatică^ 34 Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Foarte frecvente Erupții cutanate ◊◊ , prurit Frecvente Urticarie, hiperhidroză, xerodermie, hiperpigmentare cutanată, eczemă, eritem Mai puțin frecvente Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice ◊◊ , modificarea culorii pielii, reacție de fotosensibilitate Frecvente Erupțiicutanate ◊◊ Mai puțin frecvente Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice ◊◊ Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv Foarte frecvente Hipotonie musculară ◊◊ , spasme musculare, durere osoasă ◊ , durere și disconfort musculo- scheletice și alețesutului conjunctiv (inclusiv dorsalgie ◊,◊◊ ), durere la nivelul extremităților, mialgie, artralgie ◊ Frecvente Tumefierearticulară Frecvente Hipotonie musculară ◊◊ , durere osoasă ◊ , durere și disconfort musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv (inclusiv dorsalgie ◊,◊◊ ) Mai puțin frecvente Tumefiere articulară Tulburări renale și ale căilor urinare Foarte frecvente Insuficiență renală (inclusiv acută) ◊,◊◊ Frecvente Hematurie^, retenție urinară, incontinență urinară Mai puțin frecvente Sindrom Fanconi dobândit Mai puțin frecvente Necroză tubulară renală Tulburări ale aparatului genital și sânului Frecvente Disfuncție erectilă Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Fatigabilitate ◊,◊◊ , edem (inclusiv edem periferic), pirexie ◊,◊◊ , astenie, sindrom pseudogripal (inclusiv pirexie, tuse, mialgie, durere musculo-scheletică, cefalee și frisoane) Frecvente Durere toracică ◊,◊◊ , letargie Foarte frecvente Fatigabilitate ◊,◊◊ Frecvente Edem periferic, pirexie ◊,◊◊ , astenie Investigații diagnostice Foarte frecvente Creșterea valorilor sangvine ale forsfatazei alcaline Frecvente Creșterea nivelurilor proteinei C-reactive Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate Frecvente Cădere, contuzie^ ◊◊ Reacții adverse raportate ca fiind grave în cadrul studiilor clinice la pacienții cu NDMM cărora li se administrase lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă ^Vezi pct. 4.8 Descrierea reacțiilor adverse selectate ◇ Reacții adverse raportate ca fiind grave în cadrul studiilor clinice la pacienții cu mielom multiplu tratați cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă sau cu melfalan și prednison 35 + Se aplică numai reacțiilor adverse grave la medicament *Carcinomul cutanat cu celule scuamoase a fost raportat în cadrul studiilor clinice la pacienții cu mielom multiplu tratat anterior, la grupul cu lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu grupul decontrol ** Carcinomul celular scuamos a fost raportat în cadrul unui studiu clinic la pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat, la grupul cu lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu grupul de control. Rezumatul pentru monoterapie, prezentat sub formă tabelară Următoarele tabele derivă din date colectate în cadrul studiilor clinice principale privind monoterapia pentru sindroame mielodisplazice și limfom cu celule de manta. Tabelul 3. Reacții adverse raportate în cadrul studiilor clinice la pacienții cu sindroame mielodisplazice tratați cu lenalidomidă # Aparate, sisteme și organe / Termen preferat Toate reacțiile adverse/FrecvențăReacțiile adverse de gradul 3-4/Frecvență Infecții și infestări Foarte frecvente Infecții bacteriene, virale și micotice (inclusiv infecții oportuniste) ◊ Foarte recventePneumonie ◊ Frecvente Infecții bacteriene, virale și micotice (inclusiv infecții oportuniste) ◊ , bronșită Tulburări hematologice și limfatice Foarte frecvente Trombocitopenie^ ◊ , neutropenie^ ◊ , Anemie, leucopenie Foarte frecvente Trombocitopenie^ ◊ , neutropenie^ ◊ , Anemie, leucopenie Frecvente Neutropenie febrilă^ , ◊ Tulburări endocrine Foarte frecventeHipotiroidism Tulburări metabolice și de nutriție Foarte frecventeInapetență Frecvente Supraîncărcare cu fier, scădere în greutate Frecvente Hiperglicemie ◊ , inapetență Tulburări psihice Frecvente Modificări ale dispoziției ◊~ Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecventeAmețeală, cefalee FrecventeParestezie Tulburări cardiace Frecvente Infarct miocardic acut^ , ◊ , fibrilație atrială ◊ , insuficiență cardiacă ◊ Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială, hematom Frecvente Evenimente de tromboembolie venoasă, predominant tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară^ , ◊ Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte frecventeEpistaxis^ Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Diaree ◊ , durere abdominală (inclusiv superioară), greață, vărsături, constipație Frecvente Xerostomie,dispepsie Frecvente Diaree ◊ , greață, dureri dentare Tulburări hepatobiliare Frecvente Valori anormale ale testelor funcției Frecvente Valori anormale ale testelor 36 hepaticefuncției hepatice Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Foarte frecvente Erupții cutanate, xerodermie, prurit Frecvente Erupții cutanate, prurit Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv Foarte frecvente Spasme musculare, durere musculo- scheletică (inclusiv dorsalgie ◊ și durere la nivelul extremităților), artralgie, mialgie Frecvente Dorsalgie ◊ Tulburări renale și ale căilor urinare Frecvente Insuficiență renală ◊ Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Fatigabilitate, edem periferic, sindrom pseudogripal (inclusiv pirexie, tuse, faringită, mialgie, durere musculo- scheletică, cefalee) FrecventePirexie Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate FrecventeCădere ^Vezi pct. 4.8 Descrierea reacțiilor adverse selectate ◊ Evenimente adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice cu privire la sindroamele mielodisplazice. ~ Modificarea dispoziției a fost raportată ca eveniment advers grav, frecvent în studiul de Fază 3 cu privire la sindroamele mielodisplazice; nu a fost raportată ca eveniment advers de gradul 3 sau 4 Algoritm aplicat pentru includerea în RCP: toate reacțiile adverse înregistrate conform algoritmului pentru studiul de fază 3 sunt incluse în RCP-ul pentru UE. Pentru aceste reacții adverse, s-a efectuat o verificare suplimentară a frecvenței reacțiilor adverse înregistrate conform algoritmului pentru studiul de fază 2 și, în cazul în care frecvența reacțiilor adverse din cadrul studiului de fază 2 a fost mai mare decât în cadrul studiului de fază 3, evenimentul a fost inclus în RCP-ul pentru UE la frecvența de apariție din studiul de fază 2. #Algoritm aplicat pentru sindroamele mielodisplazice: -Un studiu de Fază 3 privind sindroamele mielodisplazice (populația evaluată în regim dublu-orb în ceea ce privește siguranța, diferența dintre lenalidomidă 5/10mg și placebo în regimul inițial de dozare apărând la cel puțin 2 subiecți) oToate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecții tratați cu lenalidomidă și o diferență a proporției de cel puțin 2% între lenalidomidă și placebo. oToate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecții tratați cu lenalidomidă și o diferență a proporției de cel puțin 1% între lenalidomidă și placebo. oToate evenimentele adverse grave legate de tratament apărute la 1% dintre subiecții tratați cu lenalidomidă și o diferență a proporției de cel puțin 1% între lenalidomidă și placebo. -Studiu de Fază 2 cu privire la sindroamelemielodisplazice oToate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecții tratați culenalidomidă oToate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecții tratați cu lenalidomidă oToate evenimentele adverse grave legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecții tratați culenalidomidă Tabelul 4. Reacții adverse raportate în cadrul studiilor clinice la pacienții cusindroame mielodisplazice tratați cu lenalidomidă Aparate, sisteme și organe / Termen preferat Toate reacțiile adverse/FrecvențăReacțiile adverse de gradul 3-4/Frecvență Infecții și infestări Foarte frecvente Infecții bacteriene, virale și micotice (inclusiv infecții oportuniste) ◊ , rinofaringită, pneumonie ◊ Frecvente Sinuzită Frecvente Infecții bacteriene, virale și micotice (inclusiv infecții oportuniste) ◊ , pneumonie ◊ Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi) Frecvente Reacție de exacerbare tumorală Frecvente Reacție de exacerbare tumorală, cancer de piele cu celule scuamoase^ ,◊ , carcinom cu celule bazale^ , ◊ 37 Tulburări hematologice și limfatice Foarte frecvente Trombocitopenie^, neutropenie^ , ◊ , leucopenie ◊ , anemie ◊ Frecvente Neutropenie febrilă^ , ◊ Foarte frecvente Trombocitopenie^ ,◊ , neutropenie^ ,◊ , anemie ◊ Frecvente Neutropenie febrilă^ , ◊ , leucopenie ◊ Tulburări metabolice și de nutriție Foarte frecvente Inapetență, scădere în greutate, hipokaliemie Frecvente Deshidratare ◊ Frecvente Deshidratare ◊ , hiponatremie, hipocalcemie Tulburări psihice Frecvente Insomnie Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Disgeuzie, cefalee,neuropatie periferică Frecvente Neuropatie periferică senzorială, letargie Tulburări acustice și vestibulare Frecvente Vertij Tulburări cardiace Frecvente Infarct miocardic (inclusiv acut)^ , ◊ , insuficiență cardiacă ◊ Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială ◊ Frecvente Tromboză venoasă profundă ◊ , embolie pulmonară^ ◊ , hipotensiune Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte frecvente Dispnee ◊ Frecvente Dispnee ◊ Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Diaree ◊ , greață ◊ , vărsături ◊ , constipație Frecvente Durere abdominală ◊ Frecvente Diaree ◊ , durere abdominală ◊ , constipație Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Foarte frecvente Erupții cutanate (inclusiv dermatită alergică), prurit Frecvente Transpirații nocturne, xerodermie Frecvente Erupții cutanate Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv Foarte frecvente Spasme musculare, dorsalgie Frecvente Artralgie, durere la nivelul extremităților, slăbiciune musculară ◊ Frecvente Dorsalgie, slăbiciune musculară ◊ , artralgie, durere la nivelul extremităților Tulburări renale și alecăilor urinare Frecvente Insuficiență renală ◊ 38 Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Fatigabilitate, astenie ◊ , edem periferic, sindrom pseudogripal (inclusiv pirexie ◊ , tuse) Frecvente Frisoane Frecvente Pirexie ◊ , astenie ◊ , fatigabilitate ^Vezi pct. 4.8 Descrierea reacțiilor adverse selectate ◊ Evenimente adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice cu privire la limfomul cu celule de manta. Algoritm aplicat pentru limfomul cu celule de manta: -Studiu de fază2, controlat privind limfomul cu celule demanta oToate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecții tratați cu lenalidomidă și o diferență a proporției de cel puțin 2% între lenalidomidă și placebo oToate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, apărute la ≥ 1% dintre subiecții tratați cu lenalidomidă și o diferență a proporției de cel puțin 1,0% între lenalidomidă și placebo oToate evenimentele adverse grave legate de tratament apărute la ≥ 1% dintre subiecții tratați cu lenalidomidă și o diferență a proporției de cel puțin 1,0% între lenalidomidă și placebo -Studiu de fază 2, cu un singur grup, privind limfomul cu celule de manta oToate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintresubiecți oToate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament raportate la 2 sau mai mulți subiecți oToate evenimentele adverse grave legate de tratament raportate la 2 sau mai mulți subiecți Rezumatul pentru tratamentul combinat în LF, prezentat în formă tabelară Următorul tabel derivă din date colectate în cadrul studiilor principale (NHL-007 și NHL-008) la pacienții cu limfom folicular cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu rituximab. Tabelul 5. Reacții adverse raportate în cadrul studiilor clinice la pacienții cu iNHL 1 , inclusiv limfom folicular, tratați cu lenalidomidă în asociere cu rituximab Aparate, sisteme și organe / Termen preferat Toate reacțiile adverse/FrecvențăReacțiile adverse de gradul 3-4/Frecvență Infecții și infestări Foarte frecvente Infecția tractului respirator superior Frecvente Pneumonie ◊ , gripă, bronșită, sinuzită, infecție de tract urinar Frecvente Pneumonie ◊ , septicemie ◊ , infecție pulmonară, bronșită, gastroenterită, sinuzită, infecție de tract urinar, celulită ◊ Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi) Foarte frecvente Reacție de exacerbare tumorală^ Frecvente Cancer de piele cu celule scuamoase ◊, ^ ,+ Frecvente Carcinom cu celule bazale^ ,◊ Tulburări hematologice și limfatice Foarte frecvente Neutropenie^ , ◊ , anemie ◊ , trombocitopenie^, leucopenie ** , limfopenie *** Foarte frecvente Neutropenie^ ,◊ Frecvente Anemie ◊ , trombocitopenie^, pancitopenie, neutropenie febrilă ◊ , leucopenie ** , limfopenie *** Tulburări metabolice și de nutriție Foarte frecvente Inapetență, hipokaliemie Frecvente Hipoforsfatemie, deshidratare ◊ Frecvente Deshidratare ◊ ,hipercalcemie ◊ , hipokaliemie, hipofosfatemie, hiperuricemie Tulburări psihice Frecvente Depresie, insomnie 39 Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee, amețeli Frecvente Neuropatie periferică, disgeuzie Frecvente Sincopă Tulburări cardiace Mai puțin frecvente Aritmie ◊ Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială ◊ Frecvente Embolie pulmonară^ ◊ , hipotensiune arterială Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte frecvente Dispnee ◊ , tuse Frecvente Durere orofaringiană, disfonie Frecvente Dispnee ◊ Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Durere abdominală ◊ , diaree, constipație, greață, vărsături, dispepsie Frecvente Durere abdominală superioară, stomatită, xerostomie Frecvente Durere abdominală ◊ , diaree, constipație, stomatită Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Foarte frecvente Erupții cutanate * , prurit Frecvente Xerodermie, transpirații nocturne, eritem Frecvente Erupții cutanate * , prurit Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv Foarte frecvente Spasme musculare, dorsalgie, artralgie Frecvente Durere la nivelul extremităților, slăbiciune musculară, durere musculo-scheletică, mialgie, cervicalgie Frecvente Slăbiciune musculară, cervicalgie Tulburări renale și ale căilor urinare Frecvente Leziune renală acută ◊ Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Pirexie, fatigabilitate, astenie, edem periferic Frecvente Maleză, frisoane Frecvente Fatigabilitate, astenie Investigații diagnostice Foarte frecvente Valori crescute ale alanin aminotransferazei Frecvente Scădere în greutate, creștere a bilirubinemiei ^Vezi pct. 4.8 Descrierea reacțiilor adverse selectate ◇ Algoritm aplicat pentru limfomul folicular Studiu clinic controlat de Fază3: -NHL-007 RAM- ToateEA legatede tratamentapărutela ≥ 5,0%dintresubiecții din grupulcu lenalidomidă/rituximab și cu o frecvență (%) cu cel puțin 2,0% mai mare în grupul cu lenalidomidă (Len) comparativ cu grupul de control – (populația evaluată în ceea ce privește siguranța) -NHL-007 RAM de gradul ¾ – Toate EA de gradul 3 sau 4, legate de tratament, apărute la cel puțin 1,0% dintre subiecții din grupul cu lenalidomidă/rituximab și cu o frecvență cu cel puțin 1,0% mai mare în grupul Len comparativ cu grupul de control – (populația evaluată în ceea ce privește siguranța) -NHL-007 RAM grave- Toate EA grave legate de tratament, apărute la cel puțin 1,0% dintre subiecții din grupul cu lenalidomidă/rituximab și cu o frecvență cu cel puțin 1,0% mai mare în grupul lenalidomidă/rituximab comparativ cu grupul de 40 control - (populația evaluată în ceea ce privește siguranța) LF – Studiuclinic de Fază 3 cu un singur grup: -NHL-008 RAM- Toate evenimentele adverse legate de tratament, apărute la ≥ 5,0% dintresubiecți -NHL-008 RAM de gradul 3/4- Toate evenimentele adverse de gradul 3/4 legate de tratament, raportate la ≥ 1,0% dintresubiecți -NHL-008 RAM grave- Toate evenimentele adverse grave legate de tratament, raportate la ≥ 1,0% dintresubiecți ◊ Evenimente adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice cu privire la limfomul folicular + Se aplică numai reacțiilor adverse grave la medicament * Erupțiile cutanate includ următorii TP: erupții cutanate și erupții cutanate generalizate ** Leucopenia include următorii TP leucopenie și număr scăzut de leucocite ***Limfopenia include următorii TP limfopenie și număr scăzut de limfocite Rezumatul reacțiilor adverse raportate ulterior punerii pe piață, prezentat sub formă tabelară În plus față de reacțiile adverse de mai sus, identificate în cadrul studiilor clinice pivot, următorul tabel derivă din date colectate ulterior punerii pe piață. Tabelul 6. Reacții adverse raportate în utilizarea ulterioară punerii pe piață la pacienții tratați cu lenalidomidă Aparate, sisteme și organe / Termen preferat Toate reacțiile adverse/FrecvențăReacțiile adverse de gradul 3-4/Frecvență Infecții și infestări Cu frecvență necunoscută Infecții virale, inclusiv reactivarea virusului varicelo-zosterian și a virusului hepatitic B Cu frecvență necunoscută Infecții virale, inclusiv reactivarea virusului varicelo-zosterian și a virusului hepatitic B Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi) Rare Sindrom de liză tumorală Tulburări hematologice și limfatice Cu frecvență necunoscută Hemofilie dobândită Tulburări ale sistemului imunitar Rare Reacție anafilactică^ Cu frecvență necunoscută Respingere transplant de organ solid Rare Reacție anafilactică^ Tulburări endocrine Frecvente Hipotiroidism Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Mai puțin frecvente Hipertensiune pulmonară Rare Hipertensiune pulmonară Cu frecvență necunoscută Pneumonie interstițială Tulburări gastrointestinale Cu frecvență necunoscută Pancreatită, perforație gastrointestinală (inclusiv perforații ale diverticulului, intestinului subțire și gros)^ Tulburări hepatobiliare Cu frecvență necunoscută Insuficiență hepatică acută^, hepatită toxică^, hepatită citolitică^, hepatită colestatică^, hepatită mixtă citolitică/colestatică^ Cu frecvență necunoscută Insuficiență hepatică acută^, hepatită toxică^ 41 Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Mai puțin frecvente Angioedem Rare Sindrom Stevens-Johnson^, necroliză epidermică toxică^ Cu frecvență necunoscută Vasculită leucocitoclastică, reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice^ ^Vezi pct. 4.8 Descrierea reacțiilor adverse selectate Descrierea reacțiilor adverse selectate Teratogenitatea Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanță activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformații congenitale grave, cu risc vital. La maimuțe, lenalidomida a indus malformații similare celor descrise pentru talidomidă (vezi pct. 4.6 și 5.3). Dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii, se prevede apariția unui efect teratogen al lenalidomidei la om. Neutropenia și trombocitopenia Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienții care au fost supuşi TACS și sunt trataţi cu terapie de întreţinere culenalidomidă Terapia de întreținere cu lenalidomidă după TSCA este asociată cu o frecvență mai mare a neutropeniei de gradul 4 comparativ cu întreținerea cu placebo (32,1% față de 26,7% [16,1% față de 1,8% după începerea tratamentului de întreținere] în CALGB 100104 și, respectiv, 16,4% față de 0,7% în IFM 2005-02). EA legate de tratament de neutropenie care a dus la întreruperea tratamentului cu lenalidomidă au fost raportate la 2,2% dintre pacienții din CALGB 100104 și, respectiv, 2,4% dintre pacienții din IFM 2005-02. Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost raportate cu frecvențe similare în grupele cu terapie de întreținere cu lenalidomidă comparativ cu grupele cu terapie de întreținere cu placebo în cadrul ambelor studii (0,4% față de 0,5% [0,4% față de 0,5% după începerea tratamentului de întreținere] în CALGB 100104 și, respectiv, 0,3% față de 0% în IFM2005-02). Terapia de întreținere cu lenalidomidă după TSCA este asociată cu o frecvență mai mare a trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 comparativ cu întreținerea cu placebo (37,5% față de 30,3% [17,9% față de 4,1% după începerea tratamentului de întreținere] în CALGB 100104 și, respectiv, 13,0% față de 2,9% în IFM 2005-02). Mielommultiplunou diagnosticat:pacienți neeligibilipentrutransplant,tratați cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă Neutropenia de gradul 4 a fost observată cu o frecvență mai scăzută în grupul de tratament cu RVd comparativ cu grupul de tratament comparator Rd (2,7% față de 5,9%) în cadrul studiului SWOG S0777. Neutropenia febrilă de gradul 4 a fost raportată cu frecvențe similare în grupul de tratament cu RVd comparativ cu grupul de tratament cu Rd (0,0% față de 0,4%). Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 a fost observată cu o frecvență mai crescută în grupul de tratament cu RVd comparativ cu grupul de tratament comparator Rd (17,2% față de 9,4%). Mielommultiplunou diagnosticat:pacienți neeligibilipentrutransplant,tratați cu lenalidomidă în asociere cudexametazonă La pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și dexametazonă este asociat cu o frecvență mai mică de apariție a neutropeniei de gradul 4 (8,5% în cazul Rd și Rd18 comparativ cu MPT (15%)). Neutropenia febrilă de gradul 4 a fost observată mai puțin frecvent (0,6% în cazul Rd și Rd18 comparativ cu 0,7% în cazul MPT). 42 La pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și dexametazonă este asociat cu o frecvență mai mică de apariție a trombocitopeniei de gradul 3 și 4 (8,1% în cazul Rd și Rd18) comparativ cu MPT (11,1%). Pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat: care nu sunt eligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison La pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și melfalan și prednison este asociat cu o frecvență crescută de apariție a neutropeniei de gradul 4 (34,1% în cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu MPp+p (7,8%). S-a observat o frecvență mai mare a neutropeniei febrile de gradul 4 (1,7% în cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu 0,0% în cazul MPp+p). La pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și melfalan și prednison este asociat cu o frecvență crescută de apariție a trombocitopeniei de gradul 3 și gradul 4 (40,4% în cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu în cazul MPp+p (13,7%). Mielom multiplu: pacienți cu cel puțin un tratamentanterior La pacienții cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și dexametazonă este asociat cu o incidență crescută de apariție a neutropeniei de gradul 4 (5,1% dintre paciențiitratați cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate mai puțin frecvent (0,6% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă). La pacienții cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și dexametazonă este asociat cu o incidență crescută de apariție a trombocitopeniilorde gradul 3 și de gradul 4 (9,9% și, respectiv, 1,4% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 2,3% și 0,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă). Pacienți cu sindroamemielodisplazice La pacienții cusindroame mielodisplazice, lenalidomida este asociată cu o incidență mai mare a neutropeniei de gradul 3 sau 4 (74,6% la pacienții tratați cu lenalidomidă comparativ cu 14,9% la pacienții cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiului de Fază 3). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 3 sau 4 au fost observate la 2,2% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă comparativ cu 0,0% la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Lenalidomida este asociată cu o incidență mai mare a trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 (37% la pacienții tratați cu lenalidomidă comparativ cu 1,5% la pacienții cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiului de Fază 3). Pacienți cu limfom cu celule de manta La pacienții cu limfom cu celule de manta, lenalidomida esteasociată cu o mai mare incidență a neutropeniei de gradul 3 sau 4 (43,7% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă, comparativ cu 33,7% dintre pacienții din grupul de control în cadrul studiului de fază 2). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 3 sau4 au fost observate la 6,0% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă, comparativ cu 2,4% dintre pacienții din grupul de control. Pacienți cu limfomfolicular Combinația de lenalidomidă și rituximab în limfomul folicular este asociată cu o frecvență crescută a neutropeniei de gradul 3 sau 4 (50,7% la pacienții tratați cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu 12,2% la pacienții tratați cu placebo/rituximab). Toate cazurile de neutropenie de gradul 3 sau 4 au fost reversibile în urma întreruperii administrării sau scăderii dozei și/sau administrării tratamentului de susținere cu factori de creștere. În plus, neutropenia febrilă a fost observată mai puțin frecvent (2,7% la pacienții tratați cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu 0,7% la pacienții tratați cu placebo/rituximab). Tratamentul combinat cu lenalidomidă și rituximab este de asemenea asociat cu o frecvență mai mare a trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 (1,4% la pacienții tratați cu lenalidomidă/rituximab comparativ 43 cu 0% la pacienții tratați cu placebo/rituximab). Tromboembolia venoasă Un risc crescut de TVP și EP este asociat cu administrarea combinată a lenalidomidei împreună cu dexametazonă la pacienții cu mielom multiplu și, în măsură mai mică, la pacienții tratați cu lenalidomidă combinată cumelfalan și prednison sau la pacienții cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice și limfom cu celule de manta cărora li se administrează lenalidomidă în monoterapie (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă a medicamentelor care stimulează eritropoieza sau antecedentele de tromboză venoasă profundă pot crește, de asemenea, riscul apariției unei tromboze la acești pacienți. Infarctul miocardic Infarctul miocardic a fost raportat la pacienții sub tratament cu lenalidomidă, în special la cei cu factori de risc cunoscuți. Tulburări hemoragice Tulburările hemoragice sunt enumerate în funcție de mai multe aparate, sisteme și organe: Tulburări hematologice și limfatice; tulburări ale sistemului nervos (hemoragii intracraniale); tulburări respiratorii, toracice și mediastinale (epistaxis); tulburări gastrointestinale (gingivoragie, hemoragii hemoroidale, hemoragii rectale); afecțiuni renale și ale căilor urinare (hematurie); leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate (contuzii) și tulburări vasculare (echimoză). Reacții alergice și reacții cutanate severe S-au raportat cazuri de reacții alergice, inclusiv angioedem, reacție anafilactică și reacții cutanate severe, inclusiv SSJ, NET și DRESS asociate cu utilizarea lenalidomidei. În literatura de specialitate s-a raportat o posibilă reacție încrucișată între lenalidomidă și talidomidă. Pacienților cu antecedente de erupție cutanată severă asociată cu tratamentul cu talidomidă nu trebuie să li se administreze lenalidomidă (vezi pct. 4.4). Tumori maligne primare suplimentare În studii clinice la pacienți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat anterior lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu grupele de control, constând în principal din carcinoame cutanate bazocelulare sau cu celule scuamoase. Leucemie mieloidă acută Mielom multiplu S-au observat cazuri de LMA în studiile clinice cu mielom multiplu nou diagnosticat la pacienți la care s-a administrat tratament cu lenalidomidă în asociere cu melfalan sau imediat după administrarea unor HDM/TACS (vezi pct. 4.4). Această creștere nu a fost observată în studiile clinice la pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, comparativ cu talidomidă în asociere cu melfalan și prednison. Sindroamemielodisplazice Variabilele inițiale, incluzând o citogenetică complexă și mutația TP53, sunt asociate cu progresia către LMA la subiecții depedenți de transfuzii și care prezintă o anomalie Del (5q) (vezi pct. 4.4). Riscul cumulativ de progresie către LMA estimat la 2 ani a fost de 13,8% la pacienții cu anomalie Del (5q) izolată comparativ cu 17,3% pentru pacienții cu Del (5q) și o anomalie citogenetică suplimentară și de 38,6% la pacienții cu cariotip complex. Într-o analiză post-hoc a unui studiu clinic cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice, frecvența estimată a progresiei către LMA la 2 ani a fost de 27,5% la pacienții cu pozitivitate IHC-p53 și de 3,6% la pacienții cu negativitate IHC-p53 (p = 0,0038). La pacienții cu pozitivitate IHC-p53 s-a observat o frecvență mai redusă a progresiei către LMA la pacienții care au răspuns prin independență față de transfuzie (IT) (11,1%) comparativ cu cei la care nu s-a obținut acest răspuns (34,8%). Tulburări hepatice Ulterior puneriipe piață, s-au raportat următoarele reacții adverse (cu frecvență necunoscută): insuficiență hepatică acută și colestază (ambele potențial letale), hepatită toxică, hepatită citolitică și 44 hepatită mixtă citolitică/colestatică. Rabdomioliză S-au observatcazuri rare de rabdomioliză; unele dintre acestea au apărut când lenalidomida s-a administrat în asociere cu o statină. Tulburări tiroidiene S-au raportat cazuri de hipotiroidism și cazuri de hipertiroidism (vezi pct. 4.4 Tulburări tiroidiene). Reacție de exacerbare tumorală și sindrom de liză tumorală În cadrul studiului MCL-002, aproximativ 10% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă au manifestat RET, comparativ cu 0% în grupul de control. Majoritatea evenimentelor s-au produs în ciclul 1, toate au fost evaluate drept legate de tratament, și majoritatea cazurilor raportate au fost de gradul 1 sau 2. Pacienții cu o valoare MIPI mare în momentul diagnosticării sau cu tumori voluminoase (cel puțin o leziune cu diametrul cel mai lung ≥ 7 cm) înaintea inițierii tratamentului pot fi expuși riscului de RET. În cadrul studiului MCL-002, SLT a fost raportat la un pacient din fiecare dintre cele două grupe de tratament. În cadrul studiului de susținere MCL-001, aproximativ 10% dintre subiecți au manifestat RET;toate cazurile raportate au fost de gradul 1 sau 2 ca severitate și toate au fost evaluate ca legate de tratament. Majoritatea evenimentelor s-au produs în ciclul 1. Nu au existat raportări de SLT în cadrul studiului MCL-001 (vezi pct. 4.4). În cadrul studiului NHL-007, RET a fost raportată la 19/146 (13,0%) pacienți din grupul cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu 1/148 (0,7%) pacienți din grupul placebo/rituximab. Majoritatea RET (18 din 19) raportate în grupul cu lenalidomidă/rituximab au apărut în timpul primelor două cicluri de tratament. Un pacient cu LF din grupul lenalidomidă/rituximab a prezentat un eveniment de RET de gradul 3 comparativ cu niciun pacient în grupul cu placebo/rituximab. În cadrul studiului NHL-008, 7/177 (4,0%) din pacienții cuLF au manifestat RET; (3 raportări au avut o severitate de gradul 1 și 4 raportări au avut o severitate de gradul 2); în timp ce o raportare a fost considerată gravă. În cadrul studiului NHL-007, SLT a apărut la 2 pacienți cu LF (1,4%) din grupul cu lenalidomidă/rituximab și la niciun pacient cu LF din grupul cu placebo/rituximab; niciun pacient nu a avut un eveniment de gradul 3 sau 4. În cadrul studiului NHL-008, SLT a apărut la 1 pacient cu LF (0,6%). Acest eveniment unic a fost identificat ca reacție adverse gravă, de gradul 3. Pentru studiul NHL-007, niciun pacient nu a trebuit să înceteze tratamentul cu lenalidomidă/rituximab din cauza RET sauSLT. Tulburări gastrointestinale S-au raportat cazuri de perforații gastrointestinale în timpul tratamentului cu lenalidomidă. Perforațiile gastrointestinale pot determina complicații septice și pot fi asociate cu deces. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediulsistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9Supradozaj Nu există experiență specifică în tratamentul supradozajului cu lenalidomidă la pacienți, cu toate că, în studiile clinice efectuate pentru stabilirea regimului de dozaj, unii pacienți au fost expuși la doze de până la 150mg, iar în cadrul studiilor cu doză unică, unii pacienți au fost expuși la până la 400mg. În aceste studii, toxicitatea care a determinat limitarea dozei a fost, în principal, de tip hematologic. În caz de supradozaj, se recomandă instituirea terapiei desusținere. 5.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1Proprietăți farmacodinamice 45 Grupa farmacoterapeutică: alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX04. Mecanism de acțiune Lenalidomida se leagă direct de cereblon, o componentă a complexului enzimatic cullin RING E3 ubiquitin-ligază, care include proteina 1 de reparare a acidului dezoxiribonucleic (ADN) deteriorat (DDB1), proteina cullin 4 (CUL4) și reglatorul proteinelor cullin 1 (Roc1). În celulele hematopoietice, legarea lenalidomidei de cereblon recrutează proteinele de substrat Aiolos și Ikaros, factori de transcripție limfoidă, ducând la ubiquitația și degradarea ulterioară a acestora, care determină efecte citotoxice și imunomodulatoare directe. Lenalidomida inhibă, în mod specific, proliferarea și amplifică apoptoza anumitor celule tumorale hematopoietice (inclusiv plasmocitele tumorale ale MM, celulele tumorale din limfomul folicular și cele care prezintă deleții la nivelul cromozomului 5), amplifică răspunsul imun mediat celular al limfocitelor T și al celulelor NK (Natural Killer)și crește numărul celulelor NK, T și NKT. În SMD Del (5q), lenalidomida a demonstrat o inhibiție selectivă a clonei anormale prin creșterea apoptozei celulelor Del (5q). Tratamentul combinat cu lenalidomidă și rituximab crește citotoxicitatea anticorp-dependentă mediată celular (CADMC) și apoptoza directă a celulelor tumorale din limfomul folicular. Mecanismul de acțiune al lenalidomidei include, de asemenea, alte activități, cum sunt proprietăți antiangiogenice și proeritropoietice. Lenalidomida inhibă angiogeneza prin blocarea migrării și a adeziunii celulelor endoteliale și a formării microvascularizației, crește producția de hemoglobină fetală de către celulele stem hematopoietice CD34+ și inhibă producerea citokinelor pro-inflamatorii (cum sunt TNF-α și IL-6) de către monocite. Eficacitate și siguranță clinică Eficacitatea și siguranța lenalidomidei au fost evaluate în șase studii de fază 3 privind mielomul multiplu nou diagnosticat, două studii de fază 3 privind mielomul multiplu refractar recurent, un studiu de fază 3 și un studiu de fază 2 privind sindroamele mielodisplazice și un studiu de fază 2 privind limfomul cu celule de manta și un studiu de fază 3 și un studiu de fază 3b privind iNHL, conform descrierii de mai jos. Mielom multiplu nou diagnosticat Întreținerea cu lenalidomidă la pacienții care au fost supușiTACS Siguranța și eficacitatea terapiei de întreținere cu lenalidomidă a fost evaluată în cadrul a două studii de fază 3 multicentrice, randomizate, în regim dublu orb cu 2 braţe, cu grupe paralele și controlate cu placebo: CALGB 100104 și IFM 2005-02. CALGB 100104 Au fost eligibili pacienții cu vârsta cuprinsă între 18 și 70 de ani, cu MM activ care necesită tratament și fără progresie anterioară după tratamentul inițial. În decurs de 90-100 zile după TACS, pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra terapie de întreținere cu lenalidomidă sau placebo. Doza de întreținere a fost de 10mg, o dată pe zi, în zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile (crescută până la 15mg o dată pe zi după 3 luni de absență a unei toxicități de limitare a dozei) și tratamentul a fost continuat până la progresia bolii. Criteriul principal final de eficacitate în studiu a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB), definită de la randomizare până la data progresiei sau deces, oricare a survenit prima; studiul nu a fost efectuat pentru criteriul final de supraviețuire globală. Au fost randomizați în total 460 pacienți: 231 pacienți la lenalidomidă și 229 pacienți la placebo. Caracteristicile demografice și de boală au fost echilibrate în ambele grupe. 46 Studiul a fost desecretizat la recomandarea comitetului de monitorizare a datelor, după depășirea pragului pentru o analiză intermediară preprogramată SFPB. După desecretizare, pacienții din grupul placebo au fost lăsați să treacă în celălalt grup pentru a primi lenalidomidă până la progresia bolii. Rezultatele unei analize privind SFPB la desecretizarea studiului, după o analiză intermediară preplanificată, utilizând ca dată a întreruperii datelor 17 decembrie 2009 (perioadă de monitorizare de 15,5 luni) au demonstrat o reducere cu 62% a riscului de progresie a bolii sau deces în favoarea lenalidomidei (HR = 0,38; IÎ 95% 0,27, 0,54; p <0,001). SFPB mediană generală a fost de 33,9 luni (IÎ 95% NE, NE) în grupul cu tratament cu lenalidomidă, față de 19,0 luni (IÎ 95% 16,2, 25,6) în grupul cu tratament placebo. Beneficiul SFPB a fost observat atât în subgrupul de pacienți cu RC, cât și în subgrupul de pacienți care nu au atins un RC. Rezultatele studiului, folosind ca dată finală a datelor 1 februarie 2016, sunt prezentate în Tabelul 7. Tabelul 7: Sinteza datelor generale de eficacitate Lenalidomidă (N =231) Placebo (N =229) SFPB conform evaluării investigatorului Timpul SFPB median a , în luni (95% IÎ) b 56,9(41,9,71,7)29,4(20,7,35,5) RR [95% IÎ] c ; valoarea p d 0,61(0,48,0,76);<0,001 SFPB2 e Timpul SFPB median a , în luni (95% IÎ) b 80,2(63,3,101,8)52,8(41,3,64,0) RR [95% IÎ] c ; valoarea p d 0,61(0,48,0,78);< 0,001 Rata supraviețuirii generale Timpul SG median a , în luni (95% IÎ) b 111,0(101,8,NE)84,2(71,0,102,7) Rata supraviețuirii la 8 ani, % (ES)60,9(3,78)44,6(3,98) RR [95% IÎ] c ; valoarea p d 0,61(0,46,0,81);<0,001 Monitorizare Mediană f (min, max), în luni: toți pacienții supraviețuitori81,9(0,0,119,8)81,0(4,1,119,5) IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; max = maxim; min = minim; NE = care nu poate fi estimat; SG = supraviețuire generală; SFPB = supraviețuirea fără progresia bolii; a Mediana se bazează pe estimarea Kaplan-Meier. b 95% IÎ al medianei. c Pe baza modelului de risc proporțional Cox, de comparație a funcțiilor de risc asociate cu grupele de tratament indicate. d Valoarea p se bazează pe testul log-rank nestratificat al diferențelor pe curba Kaplan-Meier între grupele de tratament indicate. e Criteriu final de evaluare exploratorie (SFPB2). Lenalidomida primită de subiecți din grupul tratat cu placebo care au trecutînainte de PB la desecretizarea studiului nu a fost considerată ca terapie de a doua linie. f Monitorizarea mediană post-TSCA pentru toți subiecții supraviețuitori. Data finală a datelor: 17 decembrie 2009 și 01 februarie 2016 IFM 2005-02 Au fost eligibili pacienții cu vârsta < 65 anila momentul diagnosticării, care au fost supuși TSCA și au obținut cel puțin un răspuns la boală stabilă în momentul recuperării hematologice. Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra terapie de întreținere cu lenalidomidă sau placebo (10 mg, o dată pe zi, în zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile (crescută până la 15mg o dată pe zi după 3 luni de absență a unei toxicități de limitare a dozei) după 2 cure de consolidare cu lenalidomidă (25mg/zi, în zilele 1-21 ale unui ciclu de 28 zile). Tratamentul a fost continuat până la progresia bolii. Criteriul principal final a fost SFPB, definită de la randomizare până la data progresiei sau deces, oricare a survenit prima; studiul nu a fost efectuat pentru criteriul final de supraviețuire globală. Au fost randomizați în total 614 pacienți: 307 pacienți cu lenalidomidă și 307 pacienți cu placebo. Studiul a fost desecretizat la recomandarea comitetului de monitorizare a datelor, după depășirea pragului pentru o analiză intermediară a preprogramată SFPB. După desecretizare, pacienții din grupul placebo au fost lăsați să treacă în celălalt grup pentru a primi lenalidomidă până la progresia bolii. Grupul cu lenalidomidă a fost întrerupt, ca măsură de siguranță proactivă, după observarea unui 47 dezechilibru al TMPS (vezi pct. 4.4). Rezultatele unei analize privind SFPB la desecretizarea studiului, după o analiză intermediară preprogramată a SFPB, utilizând ca dată a întreruperii datelor 7 iulie 2010 (31,4 luni monitorizare) au arătat o reducere a riscului de progresie a bolii sau deces de 48% pentru lenalidomidă (RR = 0,52; IÎ 95% 0,41, 0,66; p <0,001). SFPB mediană globală a fost de 40,1 luni (IÎ 95% 35,7, 42,4) în grupul cu tratament cu lenalidomidă, față de 22,8 luni (IÎ 95% 20,7, 27,4) în grupul cu tratament cu placebo. Beneficiul SFPB a fost observat atât în subgrupul de pacienți cu RC, cât și în subgrupul de pacienți care nu au atins un RC. Rezultatele unei analize actualizate privind SFPB, utilizând ca dată a întreruperiidatelor 1 februarie 2016 (96,7 luni monitorizare) continuă să arate un avantaj al SFPB: RR = 0,57 (IÎ 95% 0,47, 0,68; p < 0,001). SFPB mediană globală a fost de 44,4 luni (39,6, 52,0) în grupul cu tratament cu lenalidomidă, față de 23,8 luni (IÎ 95% 21,2,27,3) în grupul cu tratament cu placebo. În ceea ce privește SFPB2, RR observat a fost de 0,80 (IÎ 95% 0,66, 0,98; p = 0,026) pentru lenalidomidă, față de placebo. SFPB2 mediană globală a fost de 69,9 luni (IÎ 95% 58,1, 80,0) în grupul cu tratament cu lenalidomidă, față de 58,4 luni (IÎ 95% 51,1, 65,0) în grupul cu tratament cu placebo. În ceea ce privește SG, RR observat a fost 0,90 (IÎ 95% 0,72, 1,13; p = 0,355) pentru lenalidomidă, față de placebo. Timpul de supraviețuire median global a fost de 105,9 luni (IÎ 95% 88,8, NE) în grupul de tratament cu lenalidomidă, față de 88,1 luni (IÎ 95% 80,7, 108,4) în grupul de tratament cu placebo. Lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă la pacienți neeligibili pentru transplant cu celulestem Studiul SWOG S0777 a evaluat adăugarea de bortezomib la tratamentul de fond cu lenalidomidă și dexametazonă, administrat ca tratament inițial, urmat de continuarea administrării Rd până la progresia bolii, la pacienți cu mielom multiplu netratat anterior care fie sunt ineligibili pentru transplant, fie sunt eligibili pentru transplant, dar nu intenționează să efectueze un transplant imediat. Pacienților din grupul de tratament cu lenalidomidă, bortezomib și dexametazonă (RVd) li s-a administrat lenalidomidă 25 mg/zi pe cale orală în zilele 1-14, bortezomib pe cale intravenoasă 1,3 mg/m 2 în zilele 1, 4, 8 și 11 și dexametazonă 20 mg/zi pe cale orală în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 ale ciclurilor repetate de 21 zile, timp de până la opt cicluri de 21 zile (24 săptămâni). Pacienților din grupul de tratament cu lenalidomidă și dexametazonă (Rd) li s-a administrat lenalidomidă 25mg/zi pe cale orală în zilele 1-21 și dexametazonă 40 mg/zi pe cale orală în zilele 1, 8, 15 și 22 ale ciclurilor repetate de 28 zile, timp de până la șase cicluri de 28 zile (24 săptămâni). Pacienții din ambele grupe de tratament au continuat administrarea Rd: lenalidomidă 25mg/zi pe cale orală în zilele 1-21 și dexametazonă 40mg/zi pe cale orală în zilele 1, 8, 15 și 22 ale ciclurilor repetate de 28zile. Tratamentul a trebuit continuat până la progresia bolii. Criteriul principal final de eficacitate din cadrul studiului a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB). În studiu au fost înrolați în total 523 pacienți, cu 263 pacienți randomizați la tratamentul cu RVd și 260 pacienți randomizați la tratamentul cu Rd. Datele demografice și caracteristicile inițiale ale pacienților legate de boală au fost bine echilibrate între grupele de tratament. Rezultatele privind SFPB, conform evaluării de către IRAC, la momentul analizei primare, folosind ca dată finală a datelor 05 noiembrie 2015 (50,6 luni de monitorizare), au evidențiat o reducere cu 24% a riscului de progresie a bolii sau deces, în favoarea RVd (RR = 0,76; IÎ 95% 0,61, 0,94; p = 0,010). SFPB generală mediană a fost de 42,5 luni (IÎ 95% 34,0, 54,8) în grupul de tratament cu RVd față de 29,9 luni (IÎ 95% 25,6, 38,2) în grupul de tratament cu Rd. Beneficiul a fost observat indiferent de eligibilitatea pentru transplantul de celule stem. Rezultatele pentru studiu, folosind ca dată finală a datelor 01 decembrie 2016, unde perioada mediană de urmărire pentru toți pacienții supraviețuitori a fost de 69,0 luni, sunt prezentate în Tabelul 8. Beneficiul în favoarea RVd a fost observat indiferent de eligibilitatea pentru transplantul de celule stem. I I 48 Tabelul 8. Rezumatul datelor generale privind eficacitatea Tratament inițial RVd (cicluri de 3 săptămâni x 8) (N = 263) Rd (cicluri de 4 săptămâni x 6) (N = 260) SFPB evaluată de IRAC(luni) Timpul SFPB median a , în luni (IÎ 95%)) b 41,7 (33,1, 51,5)29,7 (24,2, 37,8) RR [IÎ 95%] c ; valoarea p d 0,76 (0,62, 0,94); 0,010 Rata supraviețuirii generale (luni) Timpul SG median a , în luni (IÎ 95%) b 89,1(76,1, NE)67,2 (58,4, 90,8) RR[IÎ 95%] c ; valoarea p d 0,72 (0,56, 0,94); 0,013 Răspuns –n (%) Răspuns global: RC, RPFB sau RP199 (75,7)170 (65,4) ≥ RPFB153 (58,2)83 (31,9) Monitorizare (luni) Mediană e (min, max): toți pacienții61,6 (0,2, 99,4)59,4 (0,4, 99,1) IÎ = intervalde încredere; RR = risc relativ; max = maxim; min = minim; NE = Nu poate fi estimat; SG = supraviețuire generală; SFPB = supraviețuirea fără progresia bolii; Perioada mediană de monitorizare a fost calculată începând de la data randomizării. a Mediana se bazează pe estimarea Kaplan-Meier. b IÎ 95% bilateral privind timpul median. c Pe baza modelului Cox de risc proporțional nestratificat, prin compararea funcțiilor de risc asociate cu grupele de tratament(RVd:Rd). d Valoarea p se bazează pe testul log-rank nestratificat. e Urmărirea mediană a fost calculată de la data randomizării. Data finală a datelor = 01 decembrie 2016. Rezultatele actualizate privind SG, folosind ca dată finală a datelor 01 mai 2018 (perioadă mediană de urmărire de 84,2 luni pentru subiecții supraviețuitori) evidențiază în continuare un avantaj al RVd privind SG: RR = 0,73 (IÎ 95%: 0,57, 0,94; p = 0,014). Proporția subiecților aflați în viață după 7 ani a fost de 54,7% în grupul de tratament cu RVd față de 44,7% în grupul de tratament cu Rd. Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă la pacienții care nu sunt eligibili pentru un transplant de celulestem Siguranța și eficacitatea lenalidomidei au fost evaluate în cadrul unui studiu de fază 3, multicentric, randomizat, în regim deschis, cu trei grupe de tratament (MM-020) la pacienți cu vârsta de cel puțin 65 ani sau mai mare sau, în cazul celor cu vârste mai mici de 65 ani, care nu erau candidați pentru un transplant de celule stem pe motivul refuzului de a se supune unui transplant decelule stem sau indisponibilității transplantului de celule stem pentru pacient din cauza costului sau din altă cauză. Studiul (MM-020) a comparat tratamentul combinat cu lenalidomidă și dexametazonă (Rd) administrat pe parcursul a 2 perioade de timp diferite (adică, până la progresia bolii [grupul Rd] sau pentru maxim optsprezece cicluri de 28 zile [72 săptămâni, grupul Rd18]) cu tratamentul combinat cu melfalan, prednison și talidomidă (MPT) pentru maxim douăsprezece cicluri de 42 zile (72 săptămâni). Pacienții au fost randomizați (1:1:1) în unul din cele 3 grupe de tratament. Pacienții au fost stratificați la randomizare în funcție de vârstă (≤ 75 față de > 75 ani), stadiu (stadiile ISS I și II față de stadiul III) și țară. Pacienților din grupele Rd șiRd18 li s-a administrat lenalidomidă 25mg o dată pe zi în zilele 1 - 21 ale ciclurilor de 28 zile, în conformitate cu protocolul pentru grupul respectiv. Dexametazona 40mg a fost administrată într-un regim de o doză pe zi, în zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de 28 zile. Doza inițială și schema de administrare pentru Rd și Rd18 au fost ajustate în funcție de vârstă și de funcția renală (vezi pct. 4.2). Pacienților > 75 ani li s-a administrat o doză de dexametazonă de 20mg o dată pe zi, în zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de 28 zile. Tuturor pacienților li s-a administrat tratamentanticoagulantprofilactic(heparinăcu masă molecularămică,warfarin,heparin,aspirinăîn doză mică) pe parcursulstudiului. Criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea din cadrul studiului a fost reprezentat de durata supraviețuirii fără progresia bolii (SFPB). În studiu au fost înrolați în total 1623 pacienți, cu 49 535 pacienți randomizați în grupul Rd, 541 pacienți randomizați în grupul Rd18 și 547 pacienți randomizați în grupul MPT. Datele demografice și caracteristicile referitoare la afecțiunea studiată la momentul inițial ale pacienților au fost bine echilibrate în toate cele 3 grupe. În general, subiecții de studiu au avut o boală de stadiu avansat: din populația totală de studiu, 41% au avut stadiul ISS III, 9% au avut insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei [Clcr] < 30ml/minut). Vârsta mediană a fost de 73 ani în cele 3grupe. În cadrul unei analize actualizate a SFPB, SFBP2 și SG, folosind ca dată finală a datelor 3 martie 2014, unde timpul median de urmărire pentru toți subiecții supraviețuitori a fost de 45,5 luni; rezultatele studiului sunt prezentate în Tabelul 9. Tabelul 9. Sinteza datelor generale de eficacitate Rd (N= 535) Rd18 (N= 541) MPT (N= 547) SFPB conform evaluării investigatorului – (luni) Timpul SFPB median a , în luni (95% IÎ) b 26,0 (20,7,29,7)21,0 (19,7,22,4)21,9 (19,8,23,9) Risc relativ [95% IÎ] c ; valoarea p d Rd comparativ cu MPT0,69 (0,59,0,80);< 0,001 Rd comparativ cu Rd180,71 (0,61,0,83);<0,001 Rd18 comparativ cu MPT0,99 (0,86,1,14);0,866 SFPB2 e – (luni) Timpul SFPB2 median a , în luni (95% IÎ) b 42,9 (38,1,47,4)40,0 (36,2,44,2)35,0 (30,4,37,8) Risc relativ [95% IÎ] c ; valoarea p d Rd comparativ cu MPT0,74 (0,63,0,86);<0,001 Rd comparativ cu Rd180,92 (0,78,1,08);0,316 Rd18 comparativ cu MPT0,80 (0,69,0,93);0,004 Rata supraviețuirii generale (luni) Timpul SG median a , în luni (95% IÎ) b 58,9 (56,0,NE)56,7 (50,1,NE)48,5 (44,2,52,0) Risc relativ [95% IÎ] c ; valoarea p d Rd comparativ cu MPT0,75 (0,62,0,90);0,002 Rd comparativ cu Rd180,91 (0,75,1,09);0,305 Rd18 comparativ cu MPT0,83 (0,69,0,99);0,034 Urmărire (luni) Mediană f (min, max): toți pacienții40,8 (0,0,65,9)40,1 (0,4,65,7)38,7 (0,0,64,2) Răspunsul mielomului g n (%) RC81 (15,1)77 (14,2)51 (9,3) RPFB152 (28,4)154 (28,5)103 (18,8) RP169 (31,6)166 (30,7)187 (34,2) Răspuns general: RC, RPFB sau RP402 (75,1)397 (73,4)341 (62,3) Durata răspunsului – (luni) h Mediană a (95% IÎ) b 35,0 (27,9,43,4)22,1 (20,3,24,0)22,3 (20,2,24,9) TAM = tratament antimielom; IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet; d = dexametazonă în doză mică; IMWG =International Myeloma Working Group (Grupul de Lucru Internațional privind Mieloamele); IRAC = Independent Response Adjudication Committee (Comisia Independentă de Adjudecare a Răspunsului); M = melfalan; max = maxim; min = minim; NE = care nu poate fi estimat; SG = supraviețuire generală; P = prednison; SFPB = supraviețuire fără progresia bolii; RP = răspuns parțial; R = lenalidomidă; Rd = Rd administrat până la documentarea progresiei bolii; Rd18 = Rd administrat pentru ≤ 18 cicluri; ES = eroarea standard; T = talidomidă; RPFB = răspuns parțial foarte bun. a Mediana se bazează pe estimarea Kaplan-Meier. b 95% IÎ al medianei. c Pe baza modelului de risc proporțional Cox, de comparație a funcțiilor de risc asociate cu grupele de tratament indicate. d Valoarea p se bazează pe testul log-rank nestratificat al diferențelor pe curba Kaplan-Meier între grupele de tratament indicate. e Criteriu final de evaluare exploratorie (SFPB2) f Mediana este indicatorul statistic al analizei univariabile, fără ajustare pentru datele necunoscute. g Cea mai bună evaluare a răspunsului adjudecat în faza de tratament a studiului (pentru definițiile fiecărei categorii de răspuns, data finală a datelor = 24 mai 2013. h Data finală a datelor = 24 mai 2013. 50 Lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison, urmată de terapie de întreținere la pacienții care nu sunt eligibili pentrutransplant Siguranța și eficacitatea lenalidomidei au fost evaluate în cadrul unui studiu de fază 3 multicentric, randomizat, dublu-orb, cu 3 grupe de tratament (MM-015), efectuat la pacienți cu vârsta 65 de ani sau mai mare și valori ale creatininei serice < 2,5mg/dl. Studiul a comparat tratamentul cu lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison (MPR), cu sau fără terapie de întreținere cu lenalidomidă până la progresia bolii, cu tratamentul cu melfalan și prednison, timp de maxim 9 cicluri. Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1:1 în unul din cele 3 grupe de tratament. Pacienții au fost stratificați la randomizare după vârstă ( 75 comparativ cu > 75 ani) și stadiu (stadiile ISS I și II comparativ cu stadiul III). Acest studiu a investigat utilizarea tratamentului combinat cu MPR (melfalan 0,18mg/kg pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile; prednison 2mg/kg pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile; și lenalidomidă 10 mg/zi pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) pentru tratamentul de inducție, pentru până la 9 cicluri. Pacienții care au finalizat 9 cicluri sau care nu au putut finaliza 9 cicluri din cauza intoleranței au continuat cu terapie de întreținere începând cu o doză de 10mg lenalidomidă, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, până la progresia bolii. Criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea din cadrul studiului a fost reprezentat de durata supraviețuirii fără progresia bolii (SFPB). În total au fost înrolați în studiu 459 pacienți, cu 152 pacienți randomizați în grupul MPR+R, 153 pacienți randomizați în grupul MPR+p și 154pacienți randomizați în grupulMPp+p.Dateledemograficeși caracteristicilereferitoarela afecțiunea studiată la momentul inițial ale pacienților au fost bine echilibrate în toate cele 3 grupe; în mod notabil, aproximativ 50% dintre pacienții înrolați în fiecare grup au avut următoarele caracteristici: stadiu ISS III și clearance-ul creatininei < 60ml/minut. Vârsta mediană a fost de 71 ani în grupe MPR+R și MPR+p și de 72 ani în grupul MPp+p. În cadrul unei analize a SFPB, SFBP2, SG utilizând ca dată finală a datelor aprilie 2013, unde timpul median de urmărire pentru toți subiecții supraviețuitori a fost de 62,4 luni; rezultatele studiului sunt prezentate în Tabelul 10. Tabelul 10. Sinteza datelor generale de eficacitate MPR+R (N= 152) MPR+p (N= 153) MPp+p (N= 154) SFPB conform evaluării investigatorului (luni) Timpul SFPB median a , în luni (95% IÎ)27,4 (21,3,35,0)14,3 (13,2,15,7)13,1 (12,0,14,8) Risc relativ [95% IÎ]; valoarea p MPR+R comparativ cu MPp+p0,37 (0,27,0,50);< 0,001 MPR+R comparativ cu MPR+p0,47 (0,35,0,65);< 0,001 MPR+p comparativ cu MPp +p0,78 (0,60,1,01);0,059 SFPB2 (luni) Timpul SFPB2 median a , în luni (95% IÎ)39,7 (29,2,48,4)27,8 (23,1,33,1)28,8 (24,3,33,8) Risc relativ [95% IÎ]; valoarea p MPR+R comparativ cu MPp+p0,70 (0,54,0,92);0,009 MPR+R comparativ cu MPR+p0,77 (0,59,1,02);0,065 MPR+p comparativ cu MPp +p0,92 (0,71,1,19);0,051 Rata supraviețuirii generale (luni) Timpul SG median a , în luni (95% IÎ)55,9 (49,1,67,5)51,9 (43,1,60,6)53,9 (47,3,64,2) Risc relativ [95% IÎ]; valoarea p MPR+R comparativ cu MPp+p0,95 (0,70,1,29);0,736 MPR+R comparativ cu MPR+p0,88 (0,65,1,20);0,43 MPR+p comparativ cu MPp +p1,07 (0,79,1,45);0,67 51 Urmărire (luni) Mediană (min, max): toți pacienții48,4 (0,8,73,8)46,3 (0,5,71,9)50,4 (0,5,73,3) Răspunsul mielomului, conform evaluării investigatorului – n (%) RC30 (19,7)17 (11,1)9 (5,8) RPFB90 (59,2)99 (64,7)75 (48,7) Stare stabilă a bolii (SSB)24 (15,8)31 (20,3)63 (40,9) Răspuns neevaluabil8 (5,3)4 (2,6)7 (4,5) Durata răspunsului (RC+RP), conform evaluării investigatorului – (luni) Mediană a (95% IÎ) b 26,5 (19,4,35,8)12,4 (11,2,13,9)12,0 (9,4,14,5) IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet; M = melfalan; NE = care nu poate fi estimat; SG = supraviețuire generală; p = placebo; P = prednison; PB = progresia bolii; RP = răspuns parțial; R = lenalidomidă; SB = stabilizarea bolii;RPFB = răspuns parțial foarte bun. a Mediana se bazează pe estimarea Kaplan-Meier. ¤ SFPB2 (un criteriu de evaluare exploratorie) a fost definită pentru toți pacienții (ITT) ca timpul de la randomizare până la începerea tratamentului antimielom (TAM) de a 3-a linie sau până la deces, pentru toți pacienții randomizați Studii de susținere privind mielomul multiplu nou diagnosticat Un studiu deschis, randomizat, multicentric, de fază 3 (ECOG E4A03) a fost desfășurat la 445 pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat; 222 pacienți au fost randomizați în grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză mică și 223 au fost randomizați în grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză standard. Pacienților randomizați în grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză standard li s-a administrat lenalidomidă 25mg/zi în zilele 1 - 21 ale fiecărui ciclu de 28 zile plus dexametazonă 40mg/zi în zilele 1 - 4, 9 - 12 și 17 - 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, pe perioada primelor patru cicluri. Pacienților randomizați în grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză mică li s-a administrat lenalidomidă 25mg/zi în zilele 1 - 21 ale fiecărui ciclu de 28 zile plus dexametazonă în doză mică: 40mg/zi în zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de 28 zile. În cadrul grupului de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză mică, 20 pacienți (9,1%) au înregistrat cel puțin o întrerupere a dozei, comparativ cu 65 pacienți (29,3%) în cadrul grupului de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză standard. În cadrul unei analize post-hoc, s-a observat o mortalitate mai mică în cadrul grupului de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză mică, de 6,8% (15/220), comparativ cu grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză standard, respectiv 19,3% (43/223), la populația de pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat, cu o perioadă de urmărire mediană de 72,3 săptămâni. Cu toate acestea, în cazul unei perioade de urmărire mai lungi, diferența în favoarea tratamentului cu lenalidomidă/dexametazonă în doză mică privind rata supraviețuirii generale tinde să scadă. Mielom multiplu cu cel puțin un tratament anterior Eficacitatea și siguranța lenalidomidei au fost evaluate în două studii clinice de fază 3, multicentrice, randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo, cu grupe paralele (MM-009 și MM-010). Aceste studii au comparat tratamentul cu asocierea lenalidomidă/dexametazonă, față de dexametazona administrată în monoterapie, la pacienții cu mielom multiplu, cărora li s-a administrat deja tratament anterior. Dintre cei 353 pacienți incluși în studiile MM-009 și MM-010, cărora li s-au administrat lenalidomidă/dexametazonă, 45,6% au avut vârsta de 65 ani sau peste. Dintre cei 704 pacienți evaluați în studiile MM-009 și MM-010, 44,6% au avut vârsta de 65 ani sau peste. În ambele studii, pacienților din grupul lenalidomidă/dexametazonă (len/dex) li s-au administrat 25 mg lenalidomidă, pe cale orală, o dată pe zi, în zilele 1 - 21, și o capsulă similară de placebo, o dată pe zi, în zilele 22 - 28 ale fiecărui ciclu de 28 zile. Pacienților din grupul placebo/dexametazonă (placebo/dex) li s-a administrat o capsulă de placebo în zilele 1 – 28 ale fiecărui ciclu de 28 zile. Pacienților din ambele grupe de tratament li s-au administrat 40 mg dexametazonă, pe cale orală, o dată pe zi, în zilele 1 - 4, 9 - 12 și 17 - 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, în decursul primelor 4 cicluri de tratament. Doza de dexametazonă a fost redusă la 40 mg, pe cale orală, o dată pe zi, în zilele 1 - 4 ale 52 fiecărui ciclu de 28 zile, după primele 4 cicluri de tratament. În ambele studii, tratamentul a fost continuat până la progresia bolii. În ambele studii, a fost permisă ajustarea dozelor în funcție de datele clinice și de laborator. În ambele studii, criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea a fost reprezentat de intervalul de timp până la progresia bolii (ITPPB). În total, în studiul MM-009 au fost evaluați 353 pacienți, dintre care 177 din grupul len/dex și 176 din grupul placebo/dex;în studiul MM-010 au fost evaluați 351 pacienți, dintre care 176 din grupul len/dex și 175 din grupul placebo/dex. În ambele studii, la momentul inițial, caracteristicile demografice și cele referitoare la afecțiunea studiată au fost comparabile între grupul len/dex și grupul placebo/dex. Ambele grupe de pacienți au prezentat o vârstă mediană de 63 ani; distribuția pe sexe în cele două grupe a fost comparabilă. Indicele de performanță ECOG (European Cooperative Oncology Group), precum și numărul și tipul tratamentelor anterioare au fost comparabile între cele două grupe. Analizele interimare pre-planificate ale ambelor studii au evidențiat că tratamentul cu len/dex a fost superior, în mod semnificativ din punct de vedere statistic (p < 0,00001), comparativ cu dexametazona în monoterapie, în ceea ce privește criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea, ITPPB (durată mediană de urmărire de 98,0 săptămâni). În ambele studii, ratele de răspuns complet și răspuns global observate pentru grupul len/dex au fost de asemenea semnificativ mai mari, comparativ cu grupul placebo/dex. Rezultatele acestor analize au condus ulterior la revelarea datelor privind medicația în ambele studii, pentru a permite pacienților din grupul placebo/dex accesul la tratamentul cu asocierea len/dex. A fost efectuată o analiză extinsă de eficacitate, având o durată mediană de urmărire de 130,7 săptămâni. În Tabelul 11 sunt prezentate rezultatele studiilor MM-009 și MM-010, cuprinse în cadrul analizelor de urmărire cu privire la eficacitate. În această analiză extinsă globală de urmărire, ITPPB median a fost de 60,1 săptămâni (IÎ 95%: 44,3; 73,1) la pacienții tratați cu len/dex (N = 353), comparativ cu 20,1 săptămâni (IÎ 95%: 17,7; 20,3) la pacienții cărora li s-au administrat placebo/dex (N = 351). Valoarea mediană a supraviețuirii fără progresia bolii a fost de 48,1 săptămâni (IÎ 95%: 36,4; 62,1) pentru pacienții tratați cu len/dex, comparativ cu 20,0 săptămâni (IÎ 95%: 16,1; 20,1) pentru pacienții cărora li s-au administrat placebo/dex. Durata mediană a tratamentului a fost de 44,0 săptămâni (min: 0,1, max: 254,9) pentru len/dex și 23,1 săptămâni (min: 0,3, max: 238,1) pentru placebo/dex. În ambele studii, ratele de răspuns complet (RC), răspuns parțial (RP) și răspuns global (RC+RP) în grupul tratat cu len/dex rămân semnificativ mai mari, comparativ cu grupul la care s-au administrat placebo/dex. Supraviețuirea mediană globală în cadrul analizei extinse de urmărire asupra studiilor grupate este de 164,3 săptămâni (IÎ 95%: 145,1; 192,6) la pacienții tratați cu len/dex, comparativ cu 136,4 săptămâni (IÎ 95%:113,1;161,7)la pacienții cărorali s-au administratplacebo/dex.Cu toatecă la 170 dintre cei 351 pacienți randomizați să facă parte din grupul placebo/dex s-a administrat lenalidomidă după progresia bolii sau după revelarea datelor privind tratamentul, analiza globală a ratei globale de supraviețuire a evidențiat un beneficiu în ceea ce privește timpul de supraviețuire, semnificativ din punct de vedere statistic, pentru grupul len/dex, comparativ cu grupul placebo/dex (RR = 0,833, IÎ 95% = [0,687; 1,009], p = 0,045). Tabelul 11. Sinteza rezultatelor analizelor privind eficacitatea începând cu data de referință pentru studiile grupate extinse, de urmărire, MM-009și MM-010 (datele de referință au fost 23 iulie 2008 respectiv, 2 martie 2008) Criteriu final de evaluarelen/dex (N = 353) placebo/dex (N = 351) Intervalul de timp până la producerea evenimentului RR [IÎ 95%], valoarea p a Intervalul de timp până laprogresia bolii Valoare mediană [IÎ 95%], săptămâni 60,1 [44,3; 73,1] 20,1 [17,7; 20,3]0,350 [0,287; 0,426], p < 0,001 53 Timpul de supraviețuire în absența progresiei bolii Valoare mediană [IÎ 95%], săptămâni 48,1 [36,4; 62,1] 20,0 [16,1; 20,1]0,393 [0,326; 0,473], p < 0,001 Valoare mediană a supraviețuirii globale [IÎ 95%], săptămâni Rata de supraviețuire globală după 1 an 164,3 [145,1; 192,6] 82% 136,4 [113,1; 161,7] 75% 0,833 [0,687; 1,009], p = 0,045 Rata de răspunsBeneficiu relativ [IÎ 95%], valoarea p b Răspuns global [n, %] Răspuns complet [n, %] 212 (60,1) 58 (16,4) 75 (21,4) 11 (3,1) 5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001 6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001 a Test log rank bilateral care compară curbele de supraviețuire întregrupele de tratament. b Test hi-pătrat bilateral, corectat în funcție de continuitate. Sindroame mielodisplazice Eficacitatea și siguranța lenalidomidei au fost evaluate în două studii clinice principale, efectuate la pacienți cu anemie dependentă de transfuzie, datorată sindroamelor mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar-1, asociate cu o anomalie citogenetică de tip deleție 5q, cu sau fără anomalii citogenetice suplimentare: un studiu de Fază 3, multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, cu 3 grupe de tratament cu două doze de lenalidomidă administrată pe cale orală (10mg și 5 mg) comparativ cu placebo (MDS-004); și un studiu de Fază 2, multicentric, cu un singur grup de tratament, deschis, de tratament cu lenalidomidă (10mg) (MDS-003). Rezultatele prezentate mai jos se referă la populația cu intenție de tratament studiată în MDS-003 și MDS-004, rezultatele pentru sub-populația cu anomalie Del (5q) izolată fiind de asemenea prezentate separat. În studiul MDS-004, în care 205 pacienți au fost repartizați randomizat pentru a li se administra lenalidomidă 10mg, 5mg sau placebo, analiza privind eficacitatea primară a constat în compararea frecvențelor de răspuns privind independența față de transfuzie în grupe de tratamente cu lenalidomidă 10 mg și 5 mg comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (faza dublu-orb 16 - 52 săptămâni și faza în regim deschis până la un număr total de 156 săptămâni). Pacienții care nu au prezentat cel puțin un răspuns eritroid minor după 16 săptămâni au întrerupt tratamentul. Pacienții care au prezentat cel puțin un răspuns eritroid minor au putut continua tratamentul până la apariția recurenței eritroide, progresia bolii sau forme de toxicitate inacceptabile. Pacienții cărora li s-a administrat inițial placebo sau lenalidomidă 5mg și care nu au obținut cel puțin un răspuns eritroid minor după 16 săptămâni de tratament au putut trece de la placebo la lenalidomidă 5mg sau au putut continua tratamentul cu lenalidomidă în doză mai mare (5mg până la 10 mg). În cadrul studiului MDS-003, în care la 148 pacienți s-a administrat lenalidomidă în doză de 10mg, analiza de eficacitate primară a constat într-o evaluare a eficacității tratamentelor cu lenalidomidă în ceea ce privește obținerea ameliorării hematopoietice la subiecți cu sindroame mielodisplazice cu risc scăzut și intermediar-1. Tabelul 12. Sumarul rezultatelor privind eficacitatea – studiile MDS-004 (faza dublu-orb) și MDS-003, populația cu intenție de tratament EndpointMDS-004 N = 205 MDS-003 N = 148 10 mg † N = 69 5 mg †† N = 69 Placebo* N = 67 10 mg N = 148 Independența față de transfuzie (≥ 182 zile) # 38 (55,1%)24 (34,8%)4 (6,0%)86 (58,1%) Independența față de transfuzie (≥ 56 zile) # 42 (60,9%)33 (47,8%)5 (7,5%)97 (65,5%) 54 Timpul median până la transfuzie (săptămâni) 4,64,10,34,1 Durata mediană a independenței față de transfuzii (săptămâni) NR ∞ NRNR114,4 Creșterea mediană a valorii hemoglobinei Hgb, g/dl 6,45,32,65,6 † Subiecți tratați cu lenalidomidă 10 mg timp de 21 zile din cicluri de 28 zile †† Subiecți tratați cu lenalidomidă 5 mg timp de 28 zile din ciclurile de 28 zile *Majoritatea pacienților cărora li s-a administrat placebo au întrerupt tratamentul dublu-orb din cauza lipsei eficacității după 16 săptămânide tratament, înainte de a intra în faza în regimdeschis # Asociat cu o creștere a valorilor Hgb ≥ 1g/dl ∞ Neatinsă (valoarea mediană nu a fost atinsă) În studiul MDS-004, un procent semnificativ mai mare de pacienți cu sindroame mielodisplazice a atinscriteriul final primar de independență față de transfuzie (> 182 zile) în cazul administrării de lenalidomidă 10mg comparativ cu placebo (55,1% față de. 6,0%). Dintre cei 47 pacienți cu anomalie citogenetică izolată Del (5q) și cărora li s-a administrat lenalidomidă 10 mg, 27 pacienți (57,4%) au obținut independența față de transfuzia cu eritrocite. Valoarea mediană a timpului până la independența față de transfuzie în grupul de tratament cu lenalidomidă 10mg a fost de 4,6 săptămâni. Durata mediană a independenței față de transfuzie nu a fost atinsă în niciunul din grupele de tratament, dar ar trebui să depășească 2 ani pentru subiecții cărora li s-a administrat lenalidomidă. Creșterea mediană a valorii hemoglobinei (Hgb) față de momentul inițial în grupul de tratament cu 10mg a fost de 6,4g/dl. Criteriile finale suplimentare ale studiului au inclus răspunsul citogenetic (în grupul de tratament cu 10 mg răspunsurile citogenetice majore și minore au fost observate la 30,0% și, respectiv, 24,0% dintre subiecți), evaluarea calității vieții legate de starea de sănătate (Health Related Quality of Life (HRQoL)) și evoluția până la leucemia mieloidă acută. Rezultatele privind răspunsul citogenetic și HRQoL au fost compatibile cu datele criteriului final principal și au fost în favoarea tratamentului cu lenalidomidă comparativ cu placebo. În studiul MDS-003, un procent crescut de pacienți cu sindroame mielodisplazice a obținut independența față de transfuzie (> 182 zile) în cursul tratamentului cu lenalidomidă 10 mg (58,1%). Valoarea mediană a timpului până la independența față de transfuzie a fost de 4,1 săptămâni. Durata mediană a independenței față de transfuzii a fost de 114,4 săptămâni. Creșterea mediană a valorii hemoglobinei (Hgb) a fost de 5,6g/dl. Răspunsurile citogenetice majore și minore au fost observate la 40,9% și, respectiv, 30,7% dintre subiecți. Um procent mare de subiecți înrolați în studiile MDS-003 (72,9%) și MDS-004 (52,7%) au primit anterior medicamente care stimulează eritropoieza. Limfom cu celule de manta Eficacitatea și siguranța lenalidomidei au fost evaluate la pacienți cu limfom cu celule de manta în cadrul unui studiu de fază 2, multicentric, ranomizat, în regim deschis, comparativ cu un agent unic ales de investigatorla pacienții care au fost refractarila ultimaschemăterapetuticăsau au manifestat recidivă de una până la trei ori (studiulMCL-002). Au fost înrolați pacienți cu vârsta de cel puțin 18 ani, cu limfom cu celule de manta dovedit histologic și boală măsurabilă prin TC. Pacienților li s-a solicitat să fi primit tratament anterior adecvat cu cel puțin o schemă chimioterapică combinată. De asemenea, era necesar ca pacienții să nu fie eligibili pentru chimioterapie intensivă și/sau transplant la momentul includerii în studiu. Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 în grupul cu lenalidomidă sau grupul de control. Tratamentul ales de investigator a fost selectat înainte de randomizare și a constat dintr-o monoterapie cu clorambucil, citarabină, rituximab, fludarabină saugemcitabină. Lenalidomida a fost administrată pe cale orală, 25mg o dată pe zi în primele 21 de zile (Z1 până la Z21) ale ciclurilor repetitive de 28 zile până la progresia bolii sau la atingerea toxicității inacceptabile. 55 Pacienților cu insuficiență renală moderată li s-a administrat o doză inițială de lenalidomidă de 10mg pe zi, conform aceluiași program. Datele demografice la intrarea în studiu au fost comparabile între grupul cu lenalidomidă și grupul de control. Ambele populații de pacienți au avut o vârstă mediană de 68,5 ani, cu un raport comparabil între bărbați și femei. Statutul de performanță ECOG a fost comparabil între ambele grupe, la fel și numărul de terapii anterioare. Criteriul final primar de evaluare a eficacității din studiul MCL-002 a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP). Rezultatele de eficacitate pentru populația cu intenție de tratament (ITT) au fost evaluate de către Comitetul de revizuire independent (CRI) și sunt prezentate în Tabelul 13 de mai jos. Tabelul 13. Sumarul rezultatelor privind eficacitatea – studiul MCL-002, populația cu intenție de tratament Grupul cu lenalidomidă N = 170 Grupul de control N = 84 SFP SFP mediană a [IÎ 95%] b (săptămâni) RR secvențială [IÎ 95%] e Test log-rank secvențial, valoare p e 37,6 [24,0, 52,6]22,7 [15,9, 30,1] 0,61 [0,44, 0,84] 0,004 Răspuns a , n (%) Răspuns complet (RC) 8 (4,7)0 (0,0) Răspuns parțial (RP) Boală stabilă (BS) b Boală progresivă (BP) Neefectuat/lipsă 60 (35,3) 50 (29,4) 34 (20,0) 18 (10,6) 9 (10,7) 44 (52,4) 26 (31,0) 5 (6,0) RRG (RC, RCn, RP), n (%) [IÎ 95%] c Valoare p e 68 (40,0) [32,58, 47,78] 9 (10,7) d [5, 02, 19,37] < 0.001 RRC (RC, RCn), n (%) [IÎ 95%] c Valoare p e 8 (4,7) [2,05, 9,06]0 (0,0) [95,70, 100,00] 0,043 Durata de răspuns mediană a [IÎ 95%] (săptămâni)69,6 [41,1, 86,7]45,1 [36,3, 80,9] Supraviețuire globală RR [IÎ 95%] c Test log-rank secvențial, valoare p 0,89 [0,62, 1,28] 0,520 IÎ = interval de încredere; RRC = rată de răspuns complet; RC = răspuns complet; RCn = răspuns complet neconfirmat; CMD = Comitet de monitorizare a datelor; ITT = intenție de tratament; RR = rată de risc; KM = Kaplan-Meier; MIPI = Indexul internațional de prognostic în limfomul cu celule de manta; NA = neaplicabil; RRG = rată de răspuns global; BP = boală progresivă; SFP = supraviețuirea fără progresia bolii; RP = răspuns parțial; TCS = transplant de celule stem; BS: boală stabilă; ES = eroare standard. a Mediana s-a bazat pe estimarea KM. b Intervalul a fost calculat drept IÎ 95% în raport cu timpul de supraviețuire median. c Media și mediana sunt statistici univariate fără ajustare pentru cenzura datelor. d Variabilele de stratificare au inclus timpul de la diagnosticare la prima doză (< 3 ani și ≥ 3 ani), timpul de la ultima terapie anti-limfom anterioară la prima doză (< 6 luni și ≥ 6 luni), TCS anterior (da sau nu) și valoarea MIPI la intrarea în studiu (risc scăzut, intermediar și ridicat). e Testul secvențial s-a bazat pe o medie ponderată a unei statistici a testului log-rank, utilizând testul log-rank nestratificat pentru creșterea dimensiunii eșantionului și testul log-rank nestratificat al analizei primare. Ponderile s-au bazat pe evenimentele observate la momentul organizării celei de-a treia întruniri a CMD și s-au bazat pe diferența dintre evenimentele observate și cele preconizate la momentul analizei primare. Sunt prezentate RR secvențială asociată și IÎ 95% corespunzător. În cadrul studiului MCL-002, la populația cu intenție de tratament a existat o creștere generală evidentă a deceselor în decurs de 20 săptămâni la pacienții din grupul cu lenalidomidă, 22/170 (13%) comparativ cu 6/84 (7%) în grupul de control. La pacienții cu încărcătură tumorală mare, cifrele corespunzătoare au fost de 16/81 (20%) și 2/28 (7%) (vezi pct. 4.4). Limfom folicular AUGMENT – CC-5013-NHL-007 56 Eficacitateași siguranța lenalidomideiîn asocierecu rituximabcomparativcu rituximabplus placebo au fost evaluate la pacienți cu iNHL recidivant/refractar, inclusiv LF, în cadrul unui studiu de fază 3, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]). În total, 358 pacienți cu vârsta de cel puțin 18 ani și cu LZM confirmat histologic sau cu LF de gradul 1, 2 sau 3a (CD20+ prin citometrie în flux sau analize histochimice) conform evaluării efectuate de investigator sau de medicul specialist anatomopatolog la nivel local, au fost repartizați randomizat în raport de 1:1. Subiecților li se administrase anterior cel puțin un tratament chimioterapic, imunoterapic sau chimioimunoterapic sistemic. Lenalidomida a fost administrată pe cale orală, 20mg o dată pe zi în primele 21 zile ale ciclurilor repetitive de 28 zile timp de 12 cicluri sau până la atingerea toxicității inacceptabile. Doza de rituximab a fost de 375mg/m 2 în fiecare săptămână în Ciclul 1 (Zilele 1, 8, 15 și 22) și în Ziua 1 din fiecare ciclu de 28 zile din Ciclurile 2 – 5. Toate calculele de dozaj pentru rituximab s-au bazat pe suprafața corporală (SC) a pacientului, utilizându-se greutatea reală a pacientului. Caracteristicile demografice și cele asociate bolii la momentul inițial au fost similare între cele 2 grupe de tratament. Obiectivul primar al studiului a constat în compararea eficacității lenalidomidei în asociere cu rituximab față de rituximab plus placebo la subiecți cu LF de gradul 1, 2 sau 3a sau LZM recidivant/refractar. Determinarea eficacității s-a bazat pe SFP drept criteriu final primar, așa cum a fost evaluat de către CRI utilizându-se criteriile Grupului de lucru internațional 2007 (International Working Group, IWG), dar fără efectuarea tomografiei cu emisie de pozitroni (PET). Obiectivele secundare ale studiului au constat în compararea siguranței lenalidomidei în asociere cu rituximab față de rituximab plus placebo. Alte obiective secundare au constat în compararea eficacității rituximabului plus lenalidomidă față de rituximab plus placebo utilizându-se următorii alți parametri de eficacitate: Rata de răspuns general (RRG), rata RC, rata RC și durata răspunsului (DR) conform IWG 2007 fără PET și SG. Rezultatele la populația generală, inclusiv pacienții cu LF și LZM, au evidențiat faptul că, la o perioadă de urmărire mediană de 28,3 luni, studiul și-a atins criteriul final primar privind SFP, cu un risc relativ (RR) (interval de încredere [IÎ] de 95%) de 0,45 (0,33; 0,61), valoare p < 0,0001. Rezultatele privind eficacitatea la populația cu limfom folicular sunt prezentate în Tabelul 14. Tabelul 14: Sumarul datelor privind eficacitatea în limfomul folicular - Studiul CC-5013- NHL- 007 LF (N = 295) Lenalidomidă și Rituximab (N = 147) Placebo și Rituximab (N = 148) Supraviețuirea fără progresie (SFP) (Reglementări de cenzurare EMA) SFP mediană a (IÎ95%) (luni) 39,4 (25,1, NE) 13,8 (11,2, 16,0) RR [IÎ95%] 0,40 (0,29, 0,55) b Valoarep < 0,0001 c Răspuns obiectiv d (RC +RP), n (%) (CRI, 2007 IWGRC) IÎ95% f 118 (80,3) (72,9, 86,4) 82 (55,4) (47,0, 63,6) Răspuns complet d n (%) (IRC, 2007 IWGRC) IÎ95% f 51 (34,7) (27,0, 43,0) 29 (19,6) (13,5, 26,9) Durata răspunsului (median) d (luni) IÎ95% a 36,6 (24,9, NE) 15,5 (11,2, 25,0) Supraviețuire globală d,e (SG) 57 Rata SG la 5 ani, n (%) IÎ95% 126 (85,9) (78,6, 90,9) 114 (77,0) (68,9, 83,3) RR [IÎ95%] 0,49 (0,28, 0,85) b Urmărire Durata mediană (minimă, maximă) (luni)67,81 (0,5, 89,3) 65,72 (0,6, 90,9) ª Mediană estimată din analiza Kaplan-Meier b Rata de risc și intervalul de încredere al acestuia au fost estimate pe baza modelului de risc proporțional Cox nestratificat. c Valoarea p din testul log-rank. d Criteriile finale secundare și exploratorii nu sunt controlate prin prag de semnificație α. e Cu o urmărire mediană de 66,14 luni, au fost 19 decese în grupul R 2 și 38 decese în grupul de control. f Intervalul de încredere exact pentru distribuția binomială. Limfom folicular pentru pacienți refractari la rituximab MAGNIFY - CC-5013-NHL-008 Un număr total de 232 subiecți cu vârsta de cel puțin 18 ani și cu LF (de gradul 1, 2, 3a sau LZM) confirmat histologic, conform evaluării efectuate de investigator sau de medicul specialist anatomopatolog la nivel local, a fost înrolat în perioada de tratament inițială cu 12 cicluri de lenalidomidă plus rituximab. Subiecții care au obținut RC/RCn, RP sau BS la sfârșitul perioadei de tratament de inducție au fost randomizați pentru a intra în perioada de tratament de întreținere. Toți subiecții înrolați fuseseră tratați anterior cu cel puțin un tratament anterior pentru limfom. Spre deosebire de studiul NHL-007, studiul NHL-008 a inclus pacienți care erau refractari la rituximab (niciun răspuns sau recidive în interval de 6 luni cu rituximab sau care erau dublu refractari la rituximab și chimioterapie). În perioada de tratament de inducție, lenalidomida 20mg a fost administrată în Zilele 1 – 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile pentru cel mult 12 cicluri sau până la apariția toxicității inacceptabile, sau până la retragerea consimțământului, sau până la progresia bolii. Doza de rituximab a fost de 375 mg/m 2 în fiecare săptămână în Ciclul 1 (zilele 1, 8, 15 și 22) și în Ziua 1 a fiecărui al doileaciclu de 28 zile (Ciclurile 3, 5, 7, 9 și 11) timp de cel mult 12 cicluri de tratament. Toate calculele de dozaj pentru rituximab s-au bazat pe suprafața corporală (SC) și greutatea reală a pacientului. Datele prezentate sunt bazate pe o analiză intermediară a perioadei de tratament de inducție cu un singur grup. Determinările eficacității sunt bazate pe RRG în funcție de cel mai bun răspuns, drept criteriu final primar, utilizând o modificare a Criteriilor de răspuns ale Grupului de lucru internațional 1999 (International Working Group Response Criteria (IWGRC). Obiectivul secundar a constat în evaluarea altor parametri de eficacitate, cum este DR. Tabelul 15: Sumarul datelor privind eficacitatea generală (Perioada de tratament de inducție) - Studiul CC-5013-NHL-008 Toți subiecțiiSubiecții cu LF Total N = 187 a Refractar la rituximab: Da N = 77 Refractar la rituximab: Nu N = 110 Total N = 148 Refractar la rituximab: Da N = 60 Refractar la rituximab: Nu N = 88 RRG, n (%) (RC+RCn+R P) 127 (67,9)45 (58,4)82 (75,2)104 (70,3)35 (58,3)69 (79,3) RRC, n (%) (RC+RC n) 79 (42,2)27 (35,1)52 (47,7)62 (41,9)20 (33,3)42 (48,3) 58 Numărul de pacienți care au avut un răspuns N = 127N = 45N = 82N = 104N = 35N = 69 % de subiecți cu DRb ≥ 6 luni (IÎ95%) c 93,0 (85,1, 96,8) 90,4 (73,0, 96,8) 94,5 (83,9, 98,2) 94,3 (85,5, 97,9) 96,0 (74,8, 99,4) 93,5 (81,0, 97,9) % de subiecți cu DR b ≥ 12 luni (IÎ95%) c 79,1 (67,4, 87,0) 73,3 (51,2, 86,6) 82,4 (67,5, 90,9) 79,5 (65,5, 88,3) 73,9 (43,0, 89,8) 81,7 (64,8, 91,0) IÎ = interval de încredere; DR = durata răspunsului; LF = limfom folicular a Populația de analiză primară pentru acest studiu este populația evaluabilă pentru eficacitatea inducției (EEI) b Durata răspunsului este definită prin timpul (luni) de la răspunsul inițial (cel puțin un RP) până la progresia documentată a bolii sau la deces, oricare dintre acestea apare primul. c Date statistice obținute prin metoda Kaplan-Meier. IÎ95% se bazează pe formula Greenwood. Note: Analiza este efectuată numai pentru subiecții care au obținut cel puțin un RP după data primei doze de terapie de inducție și înaintea oricărui tratament din perioada de întreținere și orice terapie ulterioară pentru limfom în perioada de inducție. Procentul se bazeazăpe numărul total de pacienți care au avut un răspuns. Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare specifică medicamentului pentru medicamentul de referință ce conține lenalidomidă, care este valabilă pentru toate subgrupele de copii și adolescenți în neoplasme maligne cu celule B mature (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2Proprietăți farmacocinetice Lenalidomida conține un atom de carbon asimetric și, de aceea, poate exista în formele optic active S(-) și R(+). Lenalidomida este produsă sub forma unui amestec racemic. Lenalidomida are, în general, o solubilitate mai mare în solvenții organici; solubilitatea maximă se obține în soluția tampon de HCl 0,1 N. Absorbție Lenalidomida este absorbită rapid după administrarea pe cale orală la voluntarii sănătoși, în condiții de repaus alimentar, atingând concentrațiile plasmatice maxime într-un interval de 0,5 - 2 ore de la administrarea dozei. La pacienți, ca și la voluntarii sănătoși, concentrația plasmatică maximă (C max ) și aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) cresc proporțional cu creșterea dozei. Administrarea de doze multiple nu determină o acumulare semnificativă a medicamentului. Expunerile plasmatice relative pentru enantiomerii S și R ai lenalidomidei sunt de aproximativ 56% și, respectiv, 44%. Administrarea concomitentă cu o masă bogată în grăsimi și cu un conținut caloric ridicat la voluntarii sănătoși reduce gradul de absorbție, rezultând o diminuare cu aproximativ 20% a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) și o scădere de 50% a C max plasmatice. Cu toate acestea, în cadrul studiilor principale de înregistrare la pacienți cu mielom multiplu și sindroame mielodisplazice, în cadrul cărora au fost stabilite eficacitatea și siguranța lenalidomidei, medicamentul a fost administrat fără a ține cont de aportul de alimente. Astfel, lenalidomida poate fi administrată cu sau fără alimente. Analizele farmacocinetice populaționale indică faptul că rata de absorbție orală a lenalidomidei este similară în rândul pacienților cu MM, SMD și LCM. Distribuție In vitro, legarea lenalidomidei marcată cu C 14 de proteinele plasmatice a fost redusă. Valoarea medie a legării de proteinele plasmatice a fost de 23%, la pacienții cu mielom multiplu, și de 29%, la voluntarii 59 sănătoși. Lenalidomida este prezentă în sperma umană (< 0,01% din doză) după administrarea dozei de 25 mg/ziși este nedetectabilăîn sperma subiecților sănătoși după3 zile de la oprireaadministrării substanței (vezi pct.4.4). Metabolizare și eliminare Rezultatele studiilor in vitro privind metabolizarea la om indică faptul că lenalidomida nu este metabolizată de către enzimele citocromului P450, ceea ce sugerează faptul că este puțin probabil ca administrarea lenalidomidei în asociere cu medicamente care inhibă enzimele citocromului P450 să provoace interacțiuni medicamentoase metabolice la om. Studiile in vitro indică faptul că lenalidomida nu are un efect inhibitor asupra CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A sau UGT1A1. Prin urmare, este improbabil ca lenalidomida să provoace vreo interacțiune medicamentoasă relevantă din punct de vedere clinic, atunci când este administrată concomitent cu substraturi ale acestorenzime. Studiile in vitro indică faptul că lenalidomida nu este un substrat al proteinei umane rezistente la cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCPR), al transportorilor MRP1, MRP2 sau MRP3 ai proteinei multidrog-rezistente (multidrug resistance protein, MRP), al transportorilor anionici organici (TAO) TAO1 și TAO3, al polipeptidei anionice organice transportoare 1B1 (TAOP1B1), al transportorilor cationici organici (TCO) TCO1 și TCO2, al proteinei de respingere a mai multor medicamente și toxinelor MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein, MATE) și al transportorilor cationici organici noi (TCON) TCON1 și TCON2. Studiile in vitro indică faptul că lenalidomida nu are un efect inhibitor asupra pompei de export a sărurilor biliare umane (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 și OCT2. Majoritatea lenalidomidei este eliminată prin excreție renală. La persoanele cu funcție renală normală, excreția renală asigură 90% din clearance-ul total al medicamentului, 4% din lenalidomidă eliminându-se prin materiile fecale. Lenalidomida este slab metabolizată, 82% din doză fiind eliminată sub formă nemodificată prin urină. Hidroxi-lenalidomida și N-acetil-lenalidomida reprezintă 4,59% și, respectiv 1,83% din doza eliminată. Clearance-ul renal al lenalidomidei depășește rata de filtrare glomerulară și, prin urmare, aceasta este cel puțin secretată activ într-o oarecare măsură. La dozele de 5-25 mg/zi, timpul de înjumătățire plasmatică este de aproximativ 3 orela voluntarii sănătoși și este cuprins în intervalul 3-5 ore la pacienții cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice sau limfom cu celule de manta. Vârstnici Nu s-au efectuat studii clinice specifice pentru a evalua farmacocinetica lenalidomidei la vârstnici. Analizele farmacocinetice populaționale au inclus pacienți cu vârsta cuprinsă între 39 și 85 de ani și indică faptul că vârsta nu influențează clearance-ul lenalidomidei (expunerea plasmatică). Deoarece pacienții vârstnici prezintă o probabilitate mai mare de a avea o funcție renală scăzută, alegerea dozei trebuie făcută cu prudență și se recomandă monitorizarea funcției renale. Insuficiență renală Parametrii farmacocinetici ai lenalidomidei au fost studiați la subiecți cu insuficiență renală datorată unor afecțiuni, altele decât cele maligne. În acest studiu s-au utilizat două metode pentru clasificarea funcției renale: clearance-ul creatininei urinare, măsurat în decurs de 24 ore, și clearance-ul creatininei, estimat prin formula Cockcroft-Gault. Rezultatele indică o scădere a clearance-ului total al lenalidomidei, care survine odată cu reducerea funcției renale (< 50ml/minut), ceea ce determină o creștere a ASC. ASC a crescut de aproximativ 2,5 ori, 4 ori și 5 ori la subiecții cu insuficiență renală 60 moderată, insuficiență renală severă și, respectiv, cu boală renală în stadiul terminal, comparativ cu grupul de subiecți cu funcție renală normală și subiecți cu insuficiență renală ușoară. Timpul de înjumătățire plasmatică a lenalidomidei a crescut de la aproximativ 3,5 ore, la pacienții cu un clearance al creatininei > 50ml/minut, la peste 9 ore, la pacienții cu funcție renală redusă < 50ml/minut. Cu toate acestea, insuficiența renală nu modifică absorbția orală a lenalidomidei. Valorile C max au fost similare la indivizii sănătoși și la pacienții cu insuficiență renală. Aproximativ 30% din medicamentul prezent în organism a fost eliminat într-o singură ședință de dializă, cu durata de 4 ore. Recomandările privind ajustările de doze pentru pacienții cu insuficiență renală sunt descrise la pct. 4.2. Insuficiență hepatică Analizele farmacocinetice populaționale au inclus pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (N = 16, bilirubină totală între > 1 și ≤ 1,5 x LSN sau AST > LSN) și indică faptul că insuficiența hepatică ușoară nu influențează clearance-ul lenalidomidei (expunerea plasmatică). Nu sunt disponibile date privind pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă. Alți factori intrinseci Analizele farmacocinetice populaționale indică faptul că greutatea corporală (33 – 135 kg), sexul, rasa și tipul de malignități hematologice (MM, SMD sau LCM) nu au un efect relevant din punct de vedere clinic asupra clearance-ului lenalidomidei la pacienți adulți. 5.3Date preclinice de siguranță S-a efectuat un studiu privind dezvoltarea embriofetală la maimuță cărora li s-a administrat lenalidomidă în doze de 0,5 până la 4mg/kg și zi. Rezultatele acestui studiu indică faptul că lenalidomida a provocat malformații externe, incluzând anus imperforat și malformații ale extremităților superioare și inferioare (părți îndoite, scurtate, malformate, cu rotație anormală și/sau absențe ale unor părți ale extremităților, oligo - și/sau polidactilie) la descendenții femelelor de maimuță cărora li s-a administrat substanța activă în timpul gestației. De asemenea, la unii fetuși s-au observat diferite efecte viscerale (modificări de culoare, focare roșii în diferite organe, masă incoloră, de mici dimensiuni, situată deasupra valvei atrio-ventriculare, vezică biliară mică, diafragm malformat). Lenalidomida are potențialul de a determina o toxicitate acută; la rozătoare, doza minimă letală după administrarea orală a fost > 2000 mg/kg și zi. Administrarea repetată, pe cale orală, a 75, 150 și 300 mg/kg și zi la șobolan, pe o durată de până la 26 săptămâni, a determinat o creștere reversibilă a mineralizării calicelui renal, pentru toate cele 3 doze; creșterea cea mai pronunțată a fost observată la femele. Doza la care nu s-a observat nici o reacție adversă (no observed adverse effect level, NOAEL) se consideră a fi mai mică de 75 mg/kg și zi; această doză este de aproximativ 25 ori mai mare decât expunerea zilnică la om, calculată pe baza ASC. La maimuță, administrarea repetată, pe cale orală, a 4 și 6 mg/kg și zi, pe o durată de până la 20 săptămâni, a determinat mortalitate și toxicitate semnificativă (scădere ponderală marcată, scăderea numărului de eritrocite, leucocite și trombocite, hemoragii multiple de organ, inflamația tractului gastro-intestinal, atrofie limfoidă și atrofia măduvei osoase). La maimuță, administrarea repetată, pe cale orală, a 1 și 2 mg/kg și zi, pe o durată de până la un an, a determinat modificări reversibile ale celularității măduvei osoase, o scădere ușoară a raportului dintre celulele mieloide/eritroide și atrofie timică. La doza de 1 mg/kg și zi s-a observat o scădere ușoară a numărului de leucocite; această doză corespunde aproximativ aceleiași doze la om, calculată pe baza ASC. Studiile de mutageneză in vitro (mutații bacteriene, teste efectuate pe limfocite umane, testul limfomului, efectuat la șoarece, transformarea celulelor embrionare de hamster Syrian) și in vivo (testul micronucleilor, efectuat la șobolan) nu au demonstrat existența unur efecte asociate medicamentului, nici la nivel genic și nici la nivel cromozomial. Nu s-au efectuat studii de carcinogeneză cu lenalidomida. 61 Anterior s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra dezvoltării la iepure. În aceste studii, iepurilor li s-a administrat oral lenalidomidă în doze de 3, 10 și 20mg/kg și zi. La dozele de 10 și 20mg/kg și zi s-a observat absența lobului pulmonar intermediar, dependentă de doză, iar la doza de 20mg/kg și zi s- a observat apariția ectopiilor renale. Cu toate că aceste efecte au fost observate la doze toxice pentru mamă, ele pot fi atribuite unui efect direct. La dozele de 10 și 20mg/kg și zi s-au observat, de asemenea, modificări ale țesuturilor moi și modificări scheletice fetale. 6.PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1Lista excipienților Conținutului capsulei Manitol (E421) Celuloză microcristalină (E460) Amidon de porumb pregelatinizat Acid tartric (E334) Dibehenat de glicerol Învelișului capsulei Lenalidomide Krka 2,5mg capsule Hipromeloză Caragenan (E407) Clorură de potasiu (E508) Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Carmin indigo (E132) Cerneală pentru inscripționare: - șelac (E904) - oxid negru de fer (E172) Lenalidomide Krka 5mg capsule Hipromeloză Caragenan (E407) Clorură de potasiu (E508) Dioxid de titan (E171) Carmin indigo (E132) Cerneală pentru inscripționare: - șelac (E904) - oxid negru de fer (E172) Lenalidomide Krka 7,5mg capsule Hipromeloză Caragenan (E407) Clorură de potasiu (E508) Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Oxid roșu de fer (E172) Oxid negru de fer (E172) Cerneală pentru inscripționare: - șelac (E904) - povidonă - dioxid de titan (E171) 62 Lenalidomide Krka 10mg capsule Hipromeloză Caragenan (E407) Clorură de potasiu (E508) Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Oxid roșu de fer(E172) Oxid negru de fer (E172) Carmin indigo (E132) Cerneală pentru inscripționare: - șelac (E904) - povidonă - dioxid de titan (E171) Lenalidomide Krka 15mg capsule Hipromeloză Caragenan (E407) Clorură de potasiu (E508) Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Oxid roșu de fer (E172) Oxid negru de fer (E172) Carmin indigo (E132) Cerneală pentru inscripționare: - șelac (E904) - oxid negru de fer (E172) Lenalidomide Krka 20mg capsule Hipromeloză Caragenan (E407) Clorură de potasiu (E508) Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Carmin indigo (E132) Cerneală pentru inscripționare: - șelac (E904) - oxid negru de fer (E172) Lenalidomide Krka 25mg capsule Hipromeloză Caragenan (E407) Clorură de potasiu (E508) Dioxid de titan (E171) Oxidgalben de fer (E172) Oxid roșu de fer (E172) Oxid negru de fer (E172) Cerneală pentru inscripționare: - șelac (E904) - povidonă - dioxid de titan (E171) 6.2Incompatibilități Nu este cazul. 6.3Perioada de valabilitate 63 3 ani 6.4Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5Natura și conținutul ambalajului Cutie cu 7x 1 sau 21x 1 capsulă în blistere (OPA/Al/PVC-PET/Al) doză unitară, tip calendar, cu desfacere prin dezlipire. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Capsulele nu trebuie deschise sau zdrobite. Dacă pulberea de lenalidomidă vine în contact cu pielea, aceasta trebuie spălată imediat și riguros cu apă și săpun. Dacă lenalidomida vine în contact cu mucoasele, acestea trebuie riguros bine cu apă. Profesioniștii din domeniul sănătății și persoanele care au grijă de pacienți trebuie să poarte mănuși de unică folosință la manipularea blisterului sau capsulei. Mănușile trebuie scoase apoi cu grijă, pentru a preveni expunerea pielii, plasate într-o pungă sigilabilă din plastic polietilenic și eliminate în conformitate cu cerințele locale. Mâinile trebuie spălate apoi riguros, cu săpun și apă. Femeile gravide sau care suspectează că ar putea fi gravide nu trebuie să manipuleze blisterul sau capsula (vezi pct. 4.4). Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7.DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Lenalidomide Krka 2,5mg capsule 7 x 1 capsulă:EU/1/20/1519/001 21 x 1 capsulă:EU/1/20/1519/002 Lenalidomide Krka 5mg capsule 7 x 1 capsulă:EU/1/20/1519/003 21 x 1 capsulă:EU/1/20/1519/004 Lenalidomide Krka 7,5mg capsule 7 x 1 capsulă:EU/1/20/1519/005 21 x 1 capsulă:EU/1/20/1519/006 Lenalidomide Krka 10mg capsule 7 x 1 capsulă:EU/1/20/1519/007 21 x 1 capsulă:EU/1/20/1519/008 Lenalidomide Krka 15mg capsule 7 x 1 capsulă:EU/1/20/1519/009 21 x 1 capsulă:EU/1/20/1519/010 64 Lenalidomide Krka 20mg capsule 7 x 1 capsulă:EU/1/20/1519/011 21 x 1 capsulă:EU/1/20/1519/012 Lenalidomide Krka 25mg capsule 7 x 1 capsulă:EU/1/20/1519/013 21 x 1 capsulă:EU/1/20/1519/014 9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 11 Februarie 2021 10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Europene pentru Medicamentehttp://www.ema.europa.eu. 65 ANEXA II A.FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREASERIEI B.CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA C.ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ D.CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 66 A.FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului(fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Slovenia KRKA – FARMA d.o.o. V. Holjevca 20/E 10450 Jastrebarsko Croaţia TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Germania Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B.CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C.ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele D.CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: La cererea Agenției Europene pentru Medicamente; La modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului 67 1.Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) trebuie săadopte, de comun acord cu Autoritățile Competente Naționale, detaliile unui program de acces controlat și trebuie să implementeze acest program la nivel național, pentru a se asiguracă:  Înainte de a prescrie (dacă este cazul și, în acord cu Autoritatea Națională Competentă care eliberează) toți profesioniștii din domeniul sănătății care intenționează să prescrie (și să elibereze) Lenalidomide Krka, primesc o trusă educațională pentru profesioniștii din domeniul sănătății, incluzând următoarele elemente: o Materialul educativ pentru profesioniștii din domeniul medical o Broșuri educative pentrupacienți o Carnetulpacientului o Formulare de conștientizare a riscurilor o Informații despre unde se pot găsi cel mai recent Rezumat al caracteristicilor produsului (RCP) 2.DAPP trebuie să implementeze în fiecare Stat Membru un Program de prevenire a sarcinii (PPS). Detaliile PPS trebuie adoptate de comun acord cu Autoritățile Competente Naționale ale fiecărui Stat Membru; programul trebuie pus în aplicare în fiecare Stat Membru înaintea lansării pe piață a medicamentului. 3.DAPP trebuie să stabilească, de comun acord cu Autoritatea Competentă Națională a fiecărui Stat Membru, conținutului kitului educațional pentru profesioniștii din domeniul sănătății, înainte de lansarea medicamentului și să se asigure că materialele conțin elementele-cheie descrise mai jos. 4.DAPPse angajeazăsă implementeze,în fiecareStat Membru,program de acces controlat pentru pacienți. Elementele cheie care trebuie incluse Materialul educativ pentru personalul medical de specialitate Materialul educativ pentru personalul medical de specialitate trebuie să includă următoarele informații: Broșură educațională pentru profesioniștii din domeniul sănătății Scurtă introducere despre lenalidomidă Durata maximă a tratamentului prescris o 4 săptămâni de tratament pentru femeile aflate la vârstafertilă o 12 săptămâni de tratament pentru bărbați și femeile care nu se află la vârstafertilă Necesitatea de a evita expunerea fetală datorită teratogenității lenalidomidei la animale și efectului teratogen prevăzut al lenalidomidei la om Îndrumări privind manipularea blisterului sau capsulei de Lenalidomide Krkapentru profesioniștii din domeniul sănătății și persoanele care au grijă de pacienți Obligațiile profesioniștilor din domeniul sănătății care intenționează să prescrie sau să distribuie Lenalidomide Krka o Necesitatea de a furniza pacienților explicații și recomandări detaliate o Trebuiesă se asigurecă pacienții sunt în măsură să respectecondițiile necesarepentru utilizarea sigură aLenalidomide Krka o Necesitatea de a pune la dispoziția pacienților o broșură educativă adecvatăși un card de pacient și/sau un instrument echivalent Recomandări privind siguranța, aplicabile în cazul tuturorpacienților o Descrierea riscului de reacție de reapariție a tumorii la pacienții cu MCL și FL o Descrierea riscului de evoluție spre LMA la pacienții cu SMD, inclusiv ratele de incidență din studiile clinic o Descrierea riscului de SPM o Cerințele naționale specificeprivind eliberarea medicamentului Lenalidomide Krkape baza prescripției medicale o Că toate capsulele nefolosite trebuie să fie returnate farmacistului la finalul tratamentului o Că pacientul nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului (inclusiv în timpul întreruperilor de doză) și timp de cel puțin 7 zile după întreruperea tratamentului cu 68 Lenalidomide Krka Descrierea PPS și clasificarea pacienților în funcție de sex și de potențialulreproductiv o Algoritmul de aplicare aPPS o Criterii de definire a femeilor aflate la vârsta fertilă și măsurile care trebuie luate de către medicul prescriptor în caz deincertitudine Recomandări privind siguranța, aplicabile în cazul femeilor aflate la vârstafertilă o Necesitatea de a evita expunereafetală o DescriereaPPS o Necesitateade a utilizametode contraceptiveeficiente(inclusivîn cazulfemeilorcu amenoree) și definirea acestor metodeeficiente o Că, în cazul în care trebuie să schimbe sau să întrerupă utilizarea metodei de contracepție, trebuie să informeze:  Medicul care i-a prescris anticoncepționale că este sub tratament cu lenalidomidă  Medicul care i-a prescris lenalidomida că a întrerupt sau și-a schimbat metoda de contracepție o Informații referitoare la testele desarcină  Recomandări privind testele de sarcinăadecvate  Înainte de inițierea tratamentului  În cursul tratamentului, în funcție de metodacontraceptivă  După încheiereatratamentului o Necesitateade a întrerupeimediattratamentulcu Lenalidomide Krkaîn cazulîn care se suspicionează o sarcină o Necesitatea de a informa imediat medicul curant în cazul în care se suspicionează o sarcină Recomandări privind siguranța, aplicabile în cazul pacienților de sexmasculin o Necesitatea de a evita expunereafetală o Necesitatea de a utiliza prezervative, dacă partenera lor este gravidă sau se află la vârsta fertilă și nu utilizează contraceptiv eficient (chiar dacă pacientul este vasectomizat)  În cursul tratamentului cu Lenalidomide Krka  Timp de cel puțin 7 zile după administrarea ultimeidoze o Nu trebuie să doneze material seminal sau spermă în timpul tratamentului (inclusiv în timpul întreruperilor de doză) și timp de cel puțin 7 zile după întreruperea tratamentului cu Lenalidomide Krka o Dacă partenera sa rămâne gravidă în timp ce pacientul urmează tratamentul cu Lenalidomide Krkasau lascurttimpdupăîncheierea tratamentului cu Lenalidomide Krka, pacientultrebuiesă-și informeze imediat mediculcurant Cerințe în cazul în care survine o sarcină o Înstrucțiuni pentru ȋntreruperea imediată a tratamentului cu Lenalidomide Krkaîn cazul în care există suspiciunea de sarcină, dacă este vorba despre o pacientă de sex feminin o Necesitateade a trimite pacientul la un medicspecialistsau avândexperiență în teratologieși în diagnosticarea acesteia, pentru evaluare și recomandări o Detaliiprivindpersoanelede contactla nivellocalîn vederearaportăriiimmediate a oricărei sarcinisuspecte Datele de contact locale pentru raportarea reacțiilor adverse Broșurile educative pentru pacienți Broșurile educative pentru pacienți trebuie să fie de trei tipuri: Broșuri pentru pacientele aflate la vârstafertilă și pentru partenerul lor Broșuri pentru pacientele care nu se mai află la vârstafertilă Broșuri pentru pacienții de sexmasculin Toate broșurile educaționale pentru pacienți trebuie să conțină următoarele informații: Lenalidomida are efect teratogen la animale și se prevede un efect teratogen laom 69 Descrierea carnetului pentru pacient și a necesității sale Instrucțiuni privind manipularea Lenalidomide Krka pentru pacienți, persoanele care îi îngrijesc și membriifamiliei Cerințele naționale specifice sau alte cerințe privind eliberarea medicamentului Lenalidomide Krkape baza prescripției medicale Pacienții nu trebuie să dea medicamentul Lenalidomide Krkaaltorpersoane Pacienții nu trebuie să donezesângeîn cursultratamentului(inclusiv pedurataîntreruperii dozelor) și timp de cel puțin 7 zile după încheierea tratamentului cuLenalidomide Krka Pacienții trebuie să-și informeze medicul despre apariția oricărui evenimentadvers Toate capsulele nefolosite trebuie să fie returnate farmacistului la finalul tratamentului Următoarele informații trebuie, de asemenea, să figureze în broșurile corespunzătoare: Broșura pentru pacientele aflate la vârsta fertilă  Necesitatea de a evita expunereafetală  DescriereaPPS  Necesitatea de contracepție eficientă și definirea acestor metodeeficient  Dacă trebuie să schimbe sau să întrerupă utilizarea metodei de contracepție, trebuie să informeze: o Medicul care îi prescrie contracepția că este sub tratament cu lenalidomidă o Medicul care îi prescrie lenalidomida că a întrerupt sau și-a schimbat metoda de contracepție  Regimul testului de sarcină o Înainte de inițierea tratamentului o În cursul tratamentului(inclusiv întreruperi de doză), cel puțin la fiecare 4 săptămâni, cu excepția cazurilorde sterilizare tubarăconfirmată o După încheiereatratamentului Necesitatea de a întrerupe imediat tratamentul cu Lenalidomide Krkaîn cazul în care există suspiciunea desarcină Necesitatea de a contacta imediat medicul curant în cazul în care există suspiciunea desarcină Broșura pentru pacienții de sex masculin Necesitatea de a evita expunereafetală Necesitatea de a utiliza prezervative, dacă partenera lor este gravidă sau se află la vârsta fertilă și nu utilizează metodă contraceptivă eficace (chiar dacă pacientul estevasectomizat) o În cursul tratamentului cuLenalidomide Krka(inclusiv întreruperi de doză) o Timp de cel puțin 7 zile după administrarea ultimeidoze Dacă partenera sa rămâne gravidă, pacientul trebuie să-și informeze imediat mediculcurant Interdicția de a donaspermă în cursultratamentului(inclusivpe durataîntreruperiidozelor)și timp de cel puțin 7 zile după întreruperea tratamentului cuLenalidomide Krka Carnetul pacientuluisau un instrument echivalent Carnetul pacientului trebuie să conțină următoarele informații: Confirmare privind efectuarea recomandărilornecesare Documente privind statutul potențial al copilului Căsuță de bifat (sau similar) pe care medicul o bifează pentru a confirma că pacienta folosește metode contraceptive eficiente (dacă este femeie cu potențial fertil) Datele la care au fost efectuate testele de sarcină și rezultateleacestora Formulare de conștientizare a riscurilor Ar trebui să existe 3 tipuri de formulare de conștientizare a riscurilor:  Femei cu potențial fertile  Femei fără potențial fertil  Pacient de sex masculin 70 Toate formularele de conștientizare a riscurilor trebuie să conțină următoarele elemente: -avertisment privind teratogenitatea -pacienții să primească consilierea adecvată înainte de inițierea tratamentului -afirmarea înțelegerii de către pacienți a riscului reprezentat de lenalidomidă și a măsurilor PPP -data consilierii -datele pacientului, semnătura și data -numele, semnătura și data medicului prescriptor -scopul acestui document, și anume așa cum este menționat în PPP: "Scopul formularului de conștientizare a riscurilor este de a proteja pacienții și orice posibil făt prin asigurarea faptului că pacienții sunt pe deplin informați și înțeleg riscul de teratogenitate și alte reacții adverse asociate cu utilizarea lenalidomidei. Nu este un contract și nu absolvă pe nimeni de responsabilitățile sale în ceea ce privește utilizarea în siguranță a produsului și prevenirea expunerii fătului." Formularele de conștientizare a riscurilor pentru femeile aflate în perioada fertilă ar trebui să includă, de asemenea: -Confirmarea faptului că medicul a discutat următoarele:  necesitatea de a evita expunerea fetală  dacă este însărcinată sau intenționează să fie, nu trebuie să ia lenalidomidă  înțelege necesitatea de a evita administrarea lenalidomidei în timpul sarcinii și de a aplica măsuri contraceptive eficiente fără întrerupere, cu cel puțin 4 săptămâni înainte de începerea tratamentului, pe toată durata tratamentului și cel puțin 4 săptămâni după terminarea acestuia  în cazul în care trebuie să schimbe sau să întrerupă utilizarea metodei de contracepție, trebuie să informeze:  medicul care îi prescrie contracepția să știe că ia Lenalidomide Krka.  medicul care i-a prescris Lenalidomide Krka că a întrerupt sau și-a schimbat metoda de contracepție  necesitatea de a efectua teste de sarcină, adică înainte de tratament, cel puțin o dată la 4 săptămâni în timpul tratamentului și după tratament  de necesitatea de a întrerupe Lenalidomide Krka imediat ce se suspectează o sarcină  de necesitatea de a contacta imediat medicul lor la suspiciunea de sarcină  de faptul că nu trebuie să împartă medicamentul cu nicio altă persoană  că nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului (inclusiv în timpul întreruperii dozelor) și timp de cel puțin 7 zile după întreruperea tratamentului cu Lenalidomide Krka  că trebuie să returneze capsulele neutilizate farmacistului la sfârșitul tratamentului. Formularele de conștientizare a riscurilor pentru femeile fără potențial fertil trebuie să includă, de asemenea: -Confirmarea faptului că medicul a discutat următoarele:  nu trebuie să împartă medicamentul cu nicio altă persoană  nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului (inclusiv în timpul întreruperilor de doză) și timp de cel puțin 7 zile după întreruperea tratamentului cu Lenalidomide Krka  trebuie să returneze capsulele neutilizate farmacistului la sfârșitul tratamentului Formularele de conștientizare a riscurilor pentru pacienții de sex masculin ar trebui să includă, de asemenea: -Confirmarea faptului că medicul a discutat următoarele:  necesitatea de a evita expunerea fetală  faptul că lenalidomida se găsește în spermă și necesitatea de a utiliza prezervative dacă partenera sexuală este însărcinată sau este o persoană cu probleme de sănătate care nu folosește metode contraceptive eficiente (chiar dacă bărbatul a suferit o vasectomie).  în cazul în care partenera sa rămâne însărcinată, trebuie să informeze imediat medicul curant și să folosească întotdeauna prezervativul 71  că nu trebuie să împartă medicamentul cu nicio altă persoană  că nu trebuie să doneze sânge sau spermă în timpul tratamentului (inclusiv în timpul întreruperilor de doză) și timp de cel puțin 7 zile după întreruperea tratamentului cu Lenalidomide Krka  că trebuie să returneze capsulele neutilizate farmacistului la sfârșitul tratamentului 72 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 73 A. ETICHETAREA 74 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lenalidomide Krka 2,5mg capsule lenalidomidă 2.DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conține clorhidrat de lenalidomidă monohidrat echivalent la 2,5mg lenalidomidă. 3.LISTA EXCIPIENȚILOR 4.FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL capsulă 7 x 1 capsulă 21 x 1 capsulă 5.MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. 6.ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7.ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) ATENȚIONARE: Risc de defecte gravela naștere. A nu se utiliza în timpul sarcinii sau alăptării. Trebuie să urmați Programul de prevenire a sarcinii pentru lenalidomidă. 8.DATA DE EXPIRARE EXP 9.CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 10.PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 75 NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11.NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 7 x 1 capsulă:EU/1/20/1519/001 21 x 1 capsulă:EU/1/20/1519/002 13.SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14.CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15.INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16.INFORMAȚII ÎN BRAILLE LenalidomideKrka 2,5mg 17.IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18.IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 76 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAUPE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lenalidomide Krka 2,5mg capsule lenalidomidă 2.NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ KRKA 3.DATA DE EXPIRARE EXP 4.SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5.ALTE INFORMAȚII 1.Îndoiți și rupeți 2.Dezlipiți Lu. Ma. Mi. Jo. Vi. Sb. Du. 77 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lenalidomide Krka 5mg capsule lenalidomidă 2.DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conține clorhidrat de lenalidomidă monohidrat echivalent la 5mg lenalidomidă. 3.LISTA EXCIPIENȚILOR 4.FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL capsulă 7 x 1 capsulă 21 x 1 capsulă 5.MODUL ȘI CALEA(CĂILE)DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. 6.ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7.ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) ATENȚIONARE: Risc de defecte grave la naștere. A nu se utiliza în timpul sarcinii sau alăptării. Trebuie să urmați Programul de prevenire a sarcinii pentru lenalidomidă. 8.DATA DE EXPIRARE EXP 9.CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 10.PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 78 NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11.NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 7 x 1 capsulă:EU/1/20/1519/003 21 x 1 capsulă:EU/1/20/1519/004 13.SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14.CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15.INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16.INFORMAȚII ÎN BRAILLE Lenalidomide Krka 5mg 17.IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18.IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 79 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lenalidomide Krka 5mg capsule lenalidomidă 2.NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DEPUNERE PE PIAȚĂ KRKA 3.DATA DE EXPIRARE EXP 4.SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5.ALTE INFORMAȚII 1.Îndoiți și rupeți 2.Dezlipiți Lu. Ma. Mi. Jo. Vi. Sb. Du. 80 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1.DENUMIREA COMERCIALĂA MEDICAMENTULUI Lenalidomide Krka 7,5mg capsule lenalidomidă 2.DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conține clorhidrat de lenalidomidă monohidrat echivalent la 7,5mg lenalidomidă. 3.LISTA EXCIPIENȚILOR 4.FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL capsulă 7 x 1 capsulă 21 x 1 capsulă 5.MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. 6.ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7.ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) ATENȚIONARE: Risc de defecte grave la naștere. A nu se utiliza în timpul sarcinii sau alăptării. Trebuie să urmați Programul de prevenire a sarcinii pentru lenalidomidă. 8.DATA DE EXPIRARE EXP 9.CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 10.PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 81 NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11.NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 7 x 1 capsulă:EU/1/20/1519/005 21 x 1 capsulă:EU/1/20/1519/006 13.SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14.CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15.INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16.INFORMAȚII ÎN BRAILLE Lenalidomide Krka 7,5mg 17.IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18.IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 82 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lenalidomide Krka 7,5mg capsule lenalidomidă 2.NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ KRKA 3.DATA DE EXPIRARE EXP 4.SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5.ALTE INFORMAȚII 1.Îndoiți și rupeți 2.Dezlipiți Lu. Ma. Mi. Jo. Vi. Sb. Du. 83 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lenalidomide Krka 10mg hard capsule lenalidomidă 2.DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conține clorhidrat de lenalidomidă monohidrat echivalent la 10mg lenalidomidă. 3.LISTA EXCIPIENȚILOR 4.FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL capsulă 7 x 1 capsulă 21 x 1 capsulă 5.MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. 6.ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7.ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) ATENȚIONARE: Risc de defecte grave la naștere. A nu se utiliza în timpul sarcinii sau alăptării. Trebuie să urmați Programul de prevenire a sarcinii pentru lenalidomidă. 8.DATA DE EXPIRARE EXP 9.CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 10.PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 84 NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11.NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 7 x 1 capsulă:EU/1/20/1519/007 21 x 1 capsulă:EU/1/20/1519/008 13.SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14.CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15.INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16.INFORMAȚII ÎN BRAILLE Lenalidomide Krka 10mg 17.IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18.IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 85 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lenalidomide Krka 10mg capsule lenalidomidă 2.NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ KRKA 3.DATA DE EXPIRARE EXP 4.SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5.ALTE INFORMAȚII 1.Îndoiți și rupeți 2.Dezlipiți Lu. Ma. Mi. Jo. Vi. Sb. Du. 86 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lenalidomide Krka 15mg hard capsule lenalidomidă 2.DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conține clorhidrat de lenalidomidă monohidrat echivalent la 15mg lenalidomidă. 3.LISTA EXCIPIENȚILOR 4.FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL capsulă 7 x 1 capsulă 21 x 1 capsulă 5.MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. 6.ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7.ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) ATENȚIONARE: Risc de defecte grave la naștere. A nu se utiliza în timpul sarcinii sau alăptării. Trebuie să urmați Programul de prevenire a sarcinii pentru lenalidomidă. 8.DATA DE EXPIRARE EXP 9.CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 10.PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 87 NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11.NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 7 x 1 capsulă:EU/1/20/1519/009 21 x 1 capsulă:EU/1/20/1519/010 13.SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14.CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15.INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16.INFORMAȚII ÎN BRAILLE Lenalidomide Krka 15mg 17.IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18.IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 88 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lenalidomide Krka 15mg capsule lenalidomidă 2.NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ KRKA 3.DATA DE EXPIRARE EXP 4.SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5.ALTE INFORMAȚII 1.Îndoiți și rupeți 2.Dezlipiți Lu. Ma. Mi. Jo. Vi. Sb. Du. 89 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lenalidomide Krka 20mg capsule lenalidomidă 2.DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conține clorhidrat de lenalidomidă monohidrat echivalent la 20mg lenalidomidă. 3.LISTA EXCIPIENȚILOR 4.FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL capsulă 7 x 1 capsulă 21 x 1 capsulă 5.MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. 6.ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7.ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) ATENȚIONARE: Risc de defecte grave la naștere. A nu se utiliza în timpul sarcinii sau alăptării. Trebuie să urmați Programul de prevenire a sarcinii pentru lenalidomidă. 8.DATA DE EXPIRARE EXP 9.CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 10.PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 90 NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11.NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNEREPE PIAȚĂ 7 x 1 capsulă:EU/1/20/1519/011 21 x 1 capsulă:EU/1/20/1519/012 13.SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14.CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15.INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16.INFORMAȚII ÎN BRAILLE Lenalidomide Krka 20mg 17.IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18.IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 91 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lenalidomide Krka 20mg capsule lenalidomidă 2.NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ KRKA 3.DATA DE EXPIRARE EXP 4.SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5.ALTE INFORMAȚII 1.Îndoiți și rupeți 2.Dezlipiți Lu. Ma. Mi. Jo. Vi. Sb. Du. 92 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lenalidomide Krka 25mg capsule lenalidomidă 2.DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conține clorhidrat de lenalidomidă monohidrat echivalent la 25mg lenalidomidă. 3.LISTA EXCIPIENȚILOR 4.FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL capsulă 7 x 1 capsulă 21 x 1 capsulă 5.MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. 6.ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7.ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) ATENȚIONARE: Risc de defecte grave la naștere. A nu se utiliza în timpul sarcinii sau alăptării. Trebuie să urmați Programul de prevenire a sarcinii pentru lenalidomidă. 8.DATA DE EXPIRARE EXP 9.CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 10.PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 93 NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11.NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješkacesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 7 x 1 capsulă:EU/1/20/1519/013 21 x 1 capsulă:EU/1/20/1519/014 13.SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14.CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15.INSTRUCȚIUNIDE UTILIZARE 16.INFORMAȚII ÎN BRAILLE Lenalidomide Krka 25mg 17.IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18.IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 94 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lenalidomide Krka 25mg capsule lenalidomidă 2.NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ KRKA 3.DATA DE EXPIRARE EXP 4.SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5.ALTE INFORMAȚII 1.Îndoiți și rupeți 2.Dezlipiți Lu. Ma. Mi. Jo. Vi. Sb. Du. 95 B. PROSPECTUL 96 Prospect: Informații pentru pacient Lenalidomide Krka 2,5mg capsule Lenalidomide Krka 5mg capsule Lenalidomide Krka 7,5mg capsule Lenalidomide Krka 10mg capsule Lenalidomide Krka 15mg capsule Lenalidomide Krka 20mg capsule Lenalidomide Krka 25mg capsule lenalidomidă Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament, deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. -Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. -Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră saufarmacistului. -Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală cadumneavoastră. -Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră saufarmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiți în acest prospect 1.Ce este Lenalidomide Krka și pentru ce se utilizează 2.Ce trebuie să știți înainte să luați Lenalidomide Krka 3.Cum să luați Lenalidomide Krka 4.Reacții adverseposibile 5.Cum se păstreazăLenalidomide Krka 6.Conținutul ambalajului și alteinformații 1.Ce este Lenalidomide Krka și pentru ce se utilizează Ce este Lenalidomide Krka Lenalidomide Krkaconține substanța activă „lenalidomidă”. Acest medicament aparține unui grup de medicamente care pot afecta modul în care funcționează sistemul dumneavoastră imunitar. Pentru ce se utilizează Lenalidomide Krka Lenalidomide Krkaeste utilizat la adulți pentru: -Mielom multiplu -Sindroamemielodisplazice -Limfom cu celule demanta -Limfom folicular Mielomul multiplu Mielomul multiplu este un tip de cancer care afectează un anumit fel de globule albe sanguine, numite plasmocite. Aceste celule se adună în măduvaosoasă și se înmulțesc necontrolat. Acest lucru poate afecta oasele și rinichii. În general, nu există vindecare pentru mielomul multiplu. Cu toate acestea, semnele și simptomele pot fi reduse în mare măsură sau dispărea pentru o perioadă de timp. Aceasta se numește „răspuns”. Mielom multiplu nou diagnosticat – la pacienții la care s-a efectuat un transplant de măduvă osoasă Lenalidomide Krkaeste utilizat, singur, ca terapie de întreținere după ce pacienții s-au recuperat suficient în urma unui transplant de măduvă osoasă. Mielom multiplu nou diagnosticat – la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant de măduvă osoasă Lenalidomide Krkaeste luat cu alte medicamente. Acestea pot include: 97 -un medicament pentru chimioterapie numit„bortezomib” -un medicament antiinflamator numit„dexametazonă” -un medicament pentru chimioterapie numit „melfalan”și -un medicament imunosupresor numit„prednison”. Veți lua aceste alte medicamente la începutul tratamentului, iar apoi veți continua să luați numai Lenalidomide Krka. În cazul în care aveți vârsta de 75 de ani sau peste sau suferiți de probleme renale moderate până la severe - medicul dumneavoastră vă va verifica cu atenție înainte de începerea tratamentului. Mielom multiplu – la pacienții cărora li s-a administrat un tratament anterior Lenalidomide Krkase administrează în asociere cu un medicament antiinflamator numit „dexametazonă”. Lenalidomide Krkapoate opri agravarea semnelor și simptomelor mielomului multiplu. S-a arătat, de asemenea, că acesta întârzie reapariția mielomului multiplu în urma tratamentului. Sindroamele mielodisplazice (SMD) SMD reprezintă un grup de mai multe afecțiuni diferite ale sângelui și măduvei osoase. Globulele sanguine devin anormale și nu funcționează în mod corespunzător. Pacienții pot prezenta o varietate de semne și simptome, incluzând un număr scăzut de globule roșii sanguine (anemie), necesitatea efectuării unei transfuzii de sânge și riscul apariției unei infecții. Lenalidomide Krkaeste utilizat, singur, pentru tratamentul pacienților adulți care au fost diagnosticați cu SMD, în cazul în care sunt întrunite următoarele condiții: - aveți nevoie de transfuzii de sânge periodice pentru tratamentul numărului mic de globule roșii din sânge („anemie dependentă detransfuzie”) - aveți o anomalie a celulelor din măduva osoasă, numită „anomalie citogenetică prin deleție 5q izolată”. Aceasta înseamnă că organismul dumneavostră nu poate produce suficiente celule sanguinesănătoase. - alte tratamente au fost utilizate anterior, nu sunt adecvate sau nu acționează suficient debine. Lenalidomide Krkapoate crește numărul de globule sanguine roșii sănătoase pe care le produce organismul prin scăderea numărului de globule anormale: - acest lucrupoatereducenumărulde transfuziisanguinenecesare.Este posibilsă nu fie necesare transfuzii. Limfomul cu celule de manta (LCM) LCMeste un canceral unei componente a sistemului imunitar (țesutullimfatic),care afecteazăun tip de celulesanguine albe numite ”limfocite B” sau celule B. LCM este o boală în care limfocitele B cresc în mod necontrolat și se acumulează în țesutul limfatic, măduva spinării sau sânge. Lenalidomide Krkaeste utilizat, singur, pentru tratamentul pacienților adulți cărora li s-au administrat anterior alte medicamente. Limfomul folicular (LF) LF este un cancer cu creștere lentă, care afectează limfocitele B. Acestea sunt un tip de celule sanguine albe care ajută organismul să lupte împotriva infecțiilor. Când aveți LF, se pot aduna prea multe din aceste limfocite B însânge, măduva osoasă, ganglionii limfatici și splină. Lenalidomide Krkase administrează în asociere cu un alt medicament numit rituximab pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom folicular tratat anterior. Cum acționează Lenalidomide Krka Lenalidomide Krkaacționează prin afectarea sistemului imunitar al organismului dumneavoastră și prin atacarea directă a cancerului. Acțiunea sa are loc în câteva moduri diferite: -oprește dezvoltarea celulelor canceroase 98 -oprește creșterea vaselor de sânge din țesutul canceros -stimulează o parte a sistemului imunitar pentru a ataca celulele canceroase. 2.Ce trebuie să știți înainte să luați Lenalidomide Krka Înainte de a începe tratamentul cuLenalidomide Krka, trebuie să citiți prospectul tuturor medicamentelor care se administrează în asociere cuLenalidomide Krka. Nu luați Lenalidomide Krka -dacă sunteți gravidă, credeți că ați putea fi gravidă sau dacă planificați să rămâneți gravidă, deoarece se prevede că Lenalidomide Krkaare efecte dăunătoare asupra fătului (vezi pct. 2, „Sarcina, alăptarea și contracepția – informații pentru bărbați și femei”). -dacă este posibil să rămâneți gravidă, cu excepția cazului în care respectați toate măsurile necesare pentru a nu rămâne gravidă (vezi pct. 2 „Sarcina, alăptarea și contracepția– informații pentrubărbați și femei”).Dacăeste posibilsă rămâneți gravidă,cu ocazia fiecărei prescrieri a medicamentului, medicul dumneavoastră va consemna faptul că au fost luate măsurile necesare și vă va înmâna aceastăconfirmare. -dacă sunteți alergic la lenalidomidă sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dacă credeți că ați putea fi alergic, adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări. Dacă vreuna dintre aceste situații se aplică în cazul dumneavoastră, nu luați Lenalidomide Krka. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă nu sunteți sigur. Atenționări și precauții Înainte să luați Lenalidomide Krka, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă: -ați avut cheaguri de sânge în trecut – în timpul tratamentului aveți un risc crescut de formare a cheagurilor de sânge în vene și artere -aveți orice semne de infecție, de exemplu tuse saufebră -aveți sau ați avut vreodată în trecut o infecție virală, mai ales infecție cu virusul hepatitei B, varicela zoster, infecție cu HIV. Dacă nu sunteți sigur, discutați cu medicul dumneavoastră. Tratamentulcu Lenalidomide Krkapoatecauzaactivareadin nou a virusuluila pacienții care sunt purtători ai acestuia. Acest lucru determină recurența infecției. Medicul dumneavoastră trebuie să verifice dacă ați avut vreodată o infecție cu virusul hepatiteiB -aveți problemeale rinichilor– este posibilca mediculdumneavoastrăsă ajustezedozade Lenalidomide Krka -ați avut un infarct miocardic, ați avut vreodată un cheag de sânge, sau dacă fumați, aveți tensiunea arterială mare sau valori mari alecolesterolului -ați avut o reacție alergică în timp ce luați talidomidă (un alt medicament utilizat în tratamentul mielomului multiplu), cum sunt erupție pe piele, mâncărime, inflamații, amețeli sau dificultăți la respirație -ați avut în trecut o asociere dintre următoarele simptome: erupție întinsă pe piele, înroșirea pielii, temperatură crescută, simptome asemănătoare gripei, creșterea valorilor enzimelor ficatului, anomalii ale valorilor biologice sanguine (eozinofilie), ganglioni limfatici măriți – acestea sunt semne ale unei reacții severe a pielii, denumită reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice, cunoscută și sub numele de DRESS sau sindrom de hipersensibilitate la medicament. (veziși pct. 4 „Reacții adverse posibile”). Dacă vi se aplică oricare dintre cele de mai sus, spuneți-i medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte de începerea tratamentului. În orice moment pe durata tratamentului și după încheierea acestuia, spuneți imediat medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă: -vă confruntați cu vedere încețoșată, cu pierdereavederii sau cu vedere dublă,dificultăți de vorbire, slăbiciune la nivelul unui braț sau picior, modificarea modului în care mergeți sau 99 probleme de echilibru, senzație de amorțeală persistentă, scăderea sau pierderea capacității de percepție a senzațiilor, pierdere de memoriesau confuzie. Toate acestea pot fi simptomele unei afecțiuni cerebrale grave și care poate duce la deces cunoscută sub denumirea de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). Dacă ați avut aceste simptome înainte de tratamentul cu Lenalidomide Krka, spuneți medicului dumneavoastră despre orice modificare a acestorsimptome. -manifestați senzație de lipsăde aer, oboseală,amețeală, durere toracică,bătăimai rapideale inimii sauumflareapicioarelorsau gleznelor.Acesteapot fi simptomeale unei afecțiunigrave cunoscute sub denumirea de hipertensiune pulmonară (vezi pct.4). Analize și examinări Înaintea și în timpul tratamentului cu Lenalidomide Krkavi se vor face, în mod periodic, analize de sânge. Acest lucru este din cauză căLenalidomide Krka poate determina scăderea numărului de celule sanguine care luptă împotriva infecțiilor (globulele albe) și a numărului de celule sanguine care ajută la coagularea sângelui (trombocite). Medicul vă va solicita să faceți analize de sânge: -înainteatratamentului -în fiecare săptămână, în decursul primelor 8 săptămâni detratament -apoi cel puțin o dată pe lună, dupăaceea. Puteți fi evaluat(ă) pentru semne de probleme cardiopulmonare înainte și în timpul tratamentului cu lenalidomidă. Pentru pacienții cu SMD aflați în tratament cuLenalidomide Krka Dacă aveți SMD, puteți avea șanse mai mari de a dezvolta o afecțiune mai avansată, numită leucemie mieloidă acută (LMA). În plus, nu se cunoaște cum influențează Lenalidomide Krkaposibilitatea ca dumneavoastră să dezvoltați LMA. Prin urmare, este posibil ca medicul dumneavoastră să vă efectuezeanalizepentrua verificasemnelecare pot anticipamai bine probabilitateaca dumneavoastră să dezvoltați LMA în timpul tratamentului cu Lenalidomide Krka. Pentru pacienții cu LCM aflați în tratament cuLenalidomide Krka Medicul vă va solicita să faceți analize de sânge: - înainte detratament - în fiecare săptămână, în decursul primelor 8 săptămâni (2 cicluri) detratament - după aceea la fiecare 2 săptămâni în ciclurile 3 și 4 (pentru mai multe informații, vezi pct. 3 „Ciclul detratament”) - după aceea, la începutul fiecărui ciclu de tratamentși - cel puțin o dată pe lună. Pentru pacienții cu LF aflați în tratament cuLenalidomide Krka Medicul vă va solicita să faceți analize de sânge: -înainte detratament -în fiecare săptămână, în decursul primelor 3 săptămâni (1 ciclu) detratament -după aceea la fiecare 2 săptămâni în ciclurile 2 - 4 (pentru mai multe informații, vezi pct. 3 „Ciclul detratament”) -după aceea, la începutul fiecărui ciclu de tratamentși cel puțin o dată pe lună. Medicul dumneavoastră poate examina dacă aveți o cantitate totală crescută de țesut tumoral în organism, inclusiv în măduva osoasă. Aceasta poate cauza o afecțiune în care tumorile se descompun și provoacă apariția unor concentrații neobișnuite de substanțe chimice în sânge, care pot provoca insuficiență renală (această afecțiune este numită „Sindrom de liză tumorală”). Medicul dumneavoastră poate examina dacă prezentați modificări ale pielii, cum sunt pete roșii sau erupții pe piele. În funcție de rezultatele analizelor de sânge și de starea dumneavoastră generală, medicul vă poate modifica doza de Lenalidomide Krkasau vă poate întrerupe definitiv tratamentul. Dacă sunteți nou 100 diagnosticat, medicul dumneavoastră poate evalua tratamentul și în funcție de vârsta dumneavoastră sau de alte afecțiuni pe care le aveți. Donarea de sânge În timpul tratamentului și timp de cel puțin 7 zile după încheierea acestuia nu trebuie să donați sânge. Copii și adolescenți Lenalidomide Krkanu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani. Vârstnici și persoanele cu probleme de rinichi Dacă aveți vârsta de 75 de ani sau mai mare sau dacă aveți probleme moderate până la severe ale rinichilor- medicul dumneavoastră vă va evalua cu atenție înainte de începerea tratamentului. Lenalidomide Krkaîmpreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Acest lucru se datorează faptului căLenalidomide Krkapoate afecta modul în care acționează alte medicamente. De asemenea, alte medicamente pot afecta modul în care acționează Lenalidomide Krka. În mod special, spuneți medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă luați oricare dintre următoarele medicamente: -unele medicamente utilizate pentru a preveni sarcina, cum sunt contraceptivele orale, deoarece acestea pot să nu mai acționeze -unele medicamente utilizate pentru probleme ale inimii – cum este digoxin -unele medicamente utilizate pentru subțierea sângelui – cum este warfarin. Sarcina, alăptarea și contracepția – informații pentru bărbați șifemei Sarcina Pentru femeile care utilizează Lenalidomide Krka -Nu luați Lenalidomide Krkadacă sunteți gravidă, deoarece se prevede că medicamentul are efecte dăunătoare asuprafătului. -Nu rămâneți gravidă în timp ce luați Lenalidomide Krka. În consecință, trebuie să utilizați metode contraceptive eficace dacă vă aflați la vârsta fertilă (vezi„Contracepția”). -Dacă rămâneți gravidă în timpul tratamentului cu Lenalidomide Krka, întrerupeți definitiv tratamentul și să vă informați imediatmedicul. Pentru bărbații care utilizează Lenalidomide Krka -Dacă partenera dumneavoastră rămâne gravidă în timp ce dumneavoastră luați Lenalidomide Krka, informați-vă imediatmedicul.Se recomandăca partenera dumneavoastrăsă se adreseze mediculuipentruconsilieremedicală. -Trebuie, de asemenea, să utilizați metode contraceptive eficace (vezi„Contracepția”). Alăptarea Nu alăptați în timp ce luați Lenalidomide Krka, deoarece nu se știe dacă Lenalidomide Krkatrece în laptele matern. Contracepția Pentru femeile care utilizează Lenalidomide Krka Înainte de a începe tratamentul, discutați cu medicul dacă sunteți aptă să rămâneți gravidă, chiar dacă dumneavoastră credeți că acest lucru este improbabil. Dacă sunteți aptă să rămâneți gravidă -veți face teste de sarcinăsub supraveghereamediculuidumneavoastră(înainteafiecărui tratament, cel puțin o dată la 4 săptămâni în timpul tratamentului și cel puțin după 4 săptămâni de la terminarea tratamentului), cu excepția femeilor la care s-a confirmat că trompele uterine au fost secționate și ligaturate, pentru a împiedica ajungerea ovulelor în uter (sterilizaretubară) 101 ȘI -trebuie să utilizați metode contraceptive eficace timp de cel puțin 4 săptămâni înaintea începerii tratamentului, în timpul tratamentuluiși timp de cel puțin 4 săptămâni după terminarea tratamentului. Medicul dumneavoastră vă va recomanda o metodă contraceptivăadecvată. Pentru bărbații care utilizează Lenalidomide Krka Lenalidomide Krkatrece în sperma umană. Dacă partenera dumneavoastrăeste gravidă sau poate rămâne gravidă și nu utilizează metode contraceptive eficace, dumneavoastră trebuie să utilizați prezervative pe durata tratamentului și timp de cel puțin 7 zile după tratament, chiar dacă ați făcut vasectomie. În timpul tratamentului și timp de cel puțin 7zile după încheierea acestuia nu trebuie să donați spermă. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Nu conduceți vehicule și nu folosiți utilaje dacă sunteți amețit, obosit, somnolent, aveți vertij sau aveți vederea încețoșată după ce luați Lenalidomide Krka. 3.Cum să luați Lenalidomide Krka Lenalidomide Krka trebuie să vă fie administrat de către profesioniști din domeniul sănătății, cu experiență în tratamentul mielomului multiplu, SMD, LCM sau LF. -Când Lenalidomide Krkaeste utilizat pentru tratamentul mielomului multiplu la pacienți care nu pot suferi un transplant de măduvă osoasă sau au avut alte tratamente anterioare, medicamentul se administrează cu alte medicamente (vezi pct. 1 „Pentru ce se utilizează Lenalidomide Krka”). -Când Lenalidomide Krkaeste utilizat pentru tratamentul mielomului multiplu la pacienți care au avut un transplant de măduvă osoasă sau pentru tratamentul pacienților cu SMD sau LCM, medicamentul se administreazăsingur. -Când Lenalidomide Krkaeste utilizat pentru tratamentul limfomului folicular, medicamentul se administrează împreună cu un alt medicament numit„rituximab”. Luați întotdeauna Lenalidomide Krkaexact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Dacă luați Lenalidomide Krkaîn asociere cu alte medicamente, trebuie să consultați prospectele medicamentelor respective pentru informații suplimentare privind utilizarea și efectele acestora. Ciclul de tratament Lenalidomide Krkase administrează în anumite zile, pe parcursul a 3 săptămâni (21 zile). -Fiecare 21 de zile reprezintă un „ciclu detratament”. -În funcție de ziua din fiecareciclu,veți lua unul sau mai multe dintremedicamente.Cu toate acestea, în unele zile nu veți lua niciunmedicament. -După încheierea fiecărui ciclu de 21 de zile, trebuie să începeți un ciclu „nou”, pe perioada următoarelor 21 dezile. SAU Lenalidomide Krkase administrează în anumite zile, pe parcursul a 4 săptămâni (28 zile). -Fiecare 28 de zile reprezintă un „ciclu detratament”. -În funcție de ziua din fiecareciclu,veți lua unul sau mai multe dintremedicamente.Cu toate acestea, în unele zile nu veți lua niciun medicament. -După încheierea fiecărui ciclu de 28 de zile, trebuie să începeți un ciclu „nou”, pe perioada următoarelor 28 dezile. Cât de mult Lenalidomide Krkasă luați Înainte de începerea tratamentului, medicul dumneavoastră vă va spune: -cât de mult Lenalidomide Krkatrebuie săluați -cât de mult trebuiesă luați din celelaltemedicamente,administrateîn asocierecu Lenalidomide Krka, dacă estecazul -în ce zile ale ciclului de tratament să luați fiecaremedicament. 102 Cum și când să luați Lenalidomide Krka -Înghițiți capsulele întregi, de preferință cu apă. -Nu sfărâmați, nu deschideți și nu mestecați capsulele. Dacă pulberea dintr-o capsulă deteriorată de Lenalidomide Krkavine în contact cu pielea, spălați imediat și riguros pielea cu apă și săpun. -Profesioniștii din domeniul sănătății, persoanele care au grijă de pacienți și membrii familiei trebuie să poarte mănuși de unică folosință la manipularea blisterului sau capsulei. Mănușile trebuie scoase apoi cu grijă, pentru a preveni expunerea pielii, plasate într-o pungă sigilabilă din plastic polietilenic și eliminate în conformitate cu cerințele locale. Mâinile trebuie spălate apoi bine, cu săpun și apă. Femeile gravide sau care suspectează că ar putea fi gravide nu trebuie să manipuleze blisterul saucapsula. -Capsulele pot fi luate cu sau fărăalimente. -Trebuie să luați Lenalidomide Krkala aproximativ aceeași oră în zileleprogramate. Tratamentul cu acest medicament Pentru a scoate capsula dinblister: 1.Țineți blisterul de margini și separați o celulă de restul blisterului, rupând cu grijă de-a lungul liniei perforate din jurul celulei. 2.Trageți în sus de marginea foliei și dezlipiți folia complet. 3.Răsturnați capsula în palmă. 4.Înghițiți capsula întreagă, preferabil cu apă. Durata tratamentului cu Lenalidomide Krka Lenalidomide Krkase administrează în cicluri de tratament, fiecare ciclu având o durată de 21 sau 28 zile (vezi mai sus, „Ciclul de tratament”). Trebuie să continuați ciclurile de tratament, până când medicul dumneavoastră vă spune să opriți tratamentul. Dacă luați mai mult Lenalidomide Krkadecâttrebuie Dacă luați mai mult Lenalidomide Krkadecât v-a fost prescris, informați-vă imediat medicul. Dacă uitați să luați Lenalidomide Krka Dacă uitați să luați Lenalidomide Krkala ora obișnuită și: -au trecut mai puțin de 12 ore – luați-vă imediatcapsula -au trecut mai mult de 12 ore – nu luați capsula. Luați următoarea capsulă la ora obișnuită, în ziua următoare. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4.Reacții adverseposibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Nu mai luați Lenalidomide Krka și adresați-vă imediat medicului dacă observați vreuna dintre următoarele reacții adverse grave – este posibil să aveți nevoie de tratament medical de urgență: 103 -Urticarie,erupții trecătoarepe piele,umflarea ochilor,guriisau feței, dificultăți de respirație sau mâncărimi, care pot fi simptomele unor tipuri grave de reacții alergice, numite angioedem și reacție anafilactică. -Reacție alergică gravă, care poate apărea inițial sub forma unei erupții trecătoare pe piele într-o singurăzonă,dar se poaterăspândi,producânddescuamareaextinsăa pieliipe întreagasuprafață a corpului (sindrom Stevens-Johnson și/sau necroliză epidermicătoxică). -Erupție întinsă pe piele, temperatură corporală crescută, creșterea valorilor enzimelor ficatului, anomalii ale valorilor biologice ale sângelui (eozinofilie), ganglioni limfatici măriți și implicarea altororgane(reacție la medicamentcu eozinofilieși simptomesistemice,cunoscutși sub numele de DRESS sau sindrom de hipersensibilitate la medicament). Vezi și pct.2. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observați vreuna dintre următoarele reacții adverse grave: -Febră, frisoane, durere de gât, tuse, ulcerații la nivelul gurii sau orice alte simptome de infecție inclusiv cele ale sângelui(septicemie) -Sângerare sau contuzie (vânătaie) care a apărut în absența uneiloviri -Durere în piept sau la nivelulpiciorului -Dificultăți de respirație -Durereîn oase,slăbiciunemusculară,confuziesau oboseală,care pot fi cauzatede concentrațiile mari ale calciului însânge. Lenalidomide Krka poate determina scăderea numărului de globule albe din sânge care luptă împotriva infecțiilor, dar și a numărului de celule din sânge care ajută la coagularea acestuia (trombocite), ceea ce poate duce la tulburări hemoragice cum sunt sângerările din nas și apariția de vânătăi. Lenalidomide Krka poate, de asemenea, să determine formarea de cheaguri de sânge în vene (tromboze). Alte reacții adverse Este important de remarcat faptul că un număr mic de pacienți pot dezvolta tipuri suplimentare de cancer și este posibil ca acest risc să fie crescut în cazul tratamentului cu Lenalidomide Krka. Prin urmare, medicul dumneavoastră trebuie să evalueze cu atenție beneficiul și riscul când vi se prescrie Lenalidomide Krka. Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 persoană din 10) -scăderea numărului de globule roșii sanguine, ceea ce poate provoca anemie care determină oboseală și slăbiciune -erupții pe piele,mâncărime -crampe musculare, slăbiciune musculară, dureri musculare, durere osoasă, durere la nivelul articulațiilor, durere de spate, durere la nivelulextremităților -inflamație generalizată, inclusiv umflarea brațelor și apicioarelor -slăbiciune, oboseală -febră și simptome asemănătoare gripei, inclusiv febră, dureri musculare, dureri de cap, dureri de ureche, tuse și frisoane -amorțeală, furnicături sau senzație de arsură la nivelul pielii, dureri la nivelul mâinilor sau picioarelor,amețeală, tremurături -scăderea poftei de mâncare, modificări ale gustuluialimentelor -intensificarea durerii, mărirea dimensiunilor tumorii sau înroșire în jurultumorii -scădere în greutate -constipație, diaree, greață, vărsături, durere de stomac, senzație de arsură în capulpieptului -niveluri mici ale potasiului sau calciului și/sau sodiului însânge -funcție redusă a glandeitiroide -dureri ale piciorului (care pot fi un simptom de tromboză), durere în piept sau dificultăți de respirație (care pot fi simptome datorate unor cheaguri de sânge în plămâni, afecțiune numită emboliepulmonară) -infecții de orice tip, inclusiv infecția sinusurilor care înconjoară nasul, infecții ale plămânilor și tractului respiratorsuperior -dificultăți de respirație 104 -încețoșareavederii -opacifierea ochiului(cataractă) -problemeale rinichilor,care includfuncție inadecvatăa rinichilorsau incapacitateade a menține funcția normală -rezultate anormale ale testelor funcției ficatului -creșterea rezultatelor testelor funcțieificatului -modificări ale nivelurilor unei proteine din sânge care poate cauza inflamația arterelor (vasculită) -creșteri ale glicemiei(diabet) -scăderi aleglicemiei -dureri decap -sângerare din nas -uscare apielii -depresie, modificări ale dispoziției, dificultăți de somn -tuse -scăderea tensiuniiarteriale -o senzație vagă de disconfort corporal, senzație derău -inflamație la nivelul gurii însoțită de durere, uscareagurii -deshidratare Reacții adverse frecvente (pot afecta cel mult 1 persoană din 10) -distrugerea globulelor roșii din sânge (anemiehemolitică) -anumite tipuri de tumori alepielii -sângerări ale gingiilor, stomacului sauintestinelor -creșterea tensiunii arteriale, ritm al inimii lent, rapid sau neregulat -creșterea cantității unei substanțe produse prindezintegrarea normală și anormală a globulelor roșii din sânge -creșterea concentrațiilor unui tip de proteină care indică prezența unei inflamații încorp -închiderea culorii pielii, modificarea culorii pielii ca urmare a sângerării dedesubtul acesteia, de obicei provocată de vânătăi, umflare a pielii din cauza prezenței sângelui;vânătăi -creșterea cantității de acid uric însânge -erupții pe piele, înroșirea pielii, crăparea pielii, descuamarea sau cojirea pielii,urticarie transpirație accentuată, transpirații nocturne -dificultăți la înghițire, durere în gât, dificultăți privind calitatea vocii sau schimbări alevocii -curgereanasului -producereaunei cantități de urinămultmai mici sau mult mai mari decâtcea normală sau incapacitatea controluluiurinării -eliminare de sânge înurină -dificultăți de respirație, mai ales în poziție culcat (care pot fi un simptom de insuficiență cardiacă) -dificultate în obținerea uneierecții -atac vascular cerebral, leșin, vertij (probleme la nivelul urechii interne care determină senzația că totul se învârte), pierderea temporară acunoștinței -durere în piept care iradiază în brațe, gât, maxilar, spate sau stomac, transpirații abundente și respirație dificilă, stare de rău sau vărsături (care pot fi simptomele unui atac de cord/infarct miocardic) -slăbiciune musculară, lipsă deenergie -durere la nivelul cefei, durere la nivelulpieptului -frisoane -inflamația articulațiilor -fluxul bilei de la nivelul ficatului încetinit saublocat -niveluri mici de fosfat sau magneziu însânge -dificultăți de vorbire -leziune aficatului -tulburări de echilibru, dificultăți de mișcare -surditate, țiuituri în urechi(tinnitus) -durere a nervilor, senzație anormală neplăcută în special laatingere 105 -o cantitate excesivă de fier înorganism -sete -confuzie -dureridentare -cădere care poate cauzavătămări Reacții adverse mai puțin frecvente (pot afecta cel mult 1 persoană din 100) -sângerări în interiorulcraniului -problemecirculatorii -pierdereavederii -pierderea apetitului sexual(libidoului) -eliminarea uneicantități mari de urină, însoțită de durere osoasă și slăbiciune, care pot fi simptome ale unei tulburări a rinichilor (sindromulFanconi) -pigmentarea galbenă a pielii, membranelor mucoase sau ochilor (icter), scaune de culoare deschisă,urinăde culoareînchisă,mâncărimeapielii,erupție pe piele,durere sau umflarea stomacului – acestea pot fi simptomele unei afectări a ficatului (insuficiență hepatică) -dureri de stomac, balonare sau diaree, care pot fi simptome ale unei inflamări a intestinului gros (numită colită saucecită) -deteriorarea celulelor rinichilor (numită necroză tubularărenală) -modificări ale culorii pielii, sensibilitate la luminasoarelui -sindrom de liză tumorală – complicații metabolice care pot apărea în timpul tratamentului canceruluiși uneorichiarîn afaratratamentului.Acestecomplicații pot fi provocatede produșii de scindare ai celulelor canceroase pe cale de distrugere și pot include următoarele: modificări ale parametrilor chimici ai sângelui - concentrații crescute de potasiu, fosfor, acid uric și concentrații scăzute de calciu, care pot duce în continuare la modificări ale funcției renale, ale bătăilor inimii, la convulsii și uneori ladeces -creșterea tensiunii arteriale în vasele de sânge care alimentează plămânii (hipertensiune pulmonară). Reacții adverse cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) -durere apărutăbruscsau durereușoară care se agraveazăîn parteade sus a stomaculuiși/sau spate, care persistă timp de câteva zile, posibil însoțită de greață, vărsături, febră și puls rapid – aceste simptome se pot datora inflamăriipancreasului. -respirație șuierătoare,dificultăți de respirație sau tuse seacă,care pot reprezentasimptomeale inflamației țesuturilorpulmonare. -S-au observat cazuri rare de distrugere musculară (durere, slăbiciune sau inflamație la nivelul mușchiului)care poateducela problemecu rinichii(rabdomioliză);uneledintreacesteaau apărut când Lenalidomide Krkas-a administrat împreună cu o statină (un tip de medicamente pentru scăderea colesterolului). -O boală care afectează pielea cauzată de inflamația vaselor de sânge mici, însoțită de dureri articulare și febră (vasculităleucocitoclastică). -Perforația peretelui stomacului sau intestinului. Aceasta poate provoca infecții foarte grave. Spuneți-i medicului dumneavoastră dacă aveți durere de stomac severă, febră, greață, vărsături, sânge în scaun sau modificări ale tranzituluiintestinal. -Infecții virale, inclusiv infecție cu virusul herpes zoster (numită și „zonazoster”, o boală virală care cauzeazăo erupție dureroasăpe piele,cu bășici) și reapariția infecției cu virusulhepatiteiB (care poate cauza îngălbenirea pielii și a ochilor, colorație maro-închis a urinei, durere în partea dreaptă a abdomenului, febrăși senzație de greață sauvărsături). -Respingere a transplantului de organ solid (precum rinichi,cord). Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediulsistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 106 5.Cum se păstreazăLenalidomide Krka Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemânacopiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe blister și pe cutie după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a luniirespective. Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6.Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Lenalidomide Krka -Substanța activă este lenalidomida. Fiecare capsulă conține clorhidrat de lenalidomidă monohidrat echivalent la 2,5mg, 5mg, 7,5mg, 10mg, 15mg, 20mg sau 25mg lenalidomidă. -Celelalte ingrediente ale conținutului capsulei sunt manitol (E421), celuloză microcristalină (E460), amidon de porumb pregelatinizat, acid tartric (E334) și dibehenat de glicerol. -Celelalte ingrediente ale învelișului capsulei sunt: Lenalidomide Krka 2,5mg capsule: hipromeloză, caragenan (E407), clorură de potasiu (E508), dioxid de titan (E171), oxid galben de fer (E172), carmin indigo (E132), cerneală pentru inscripționare(șelac (E904), oxid negru de fer (E172)). Lenalidomide Krka 5mg capsule: hipromeloză, caragenan (E407), clorură de potasiu (E508), dioxid de titan (E171), carmin indigo (E132), cerneală pentru inscripționare(șelac (E904), oxid negru de fer (E172)). Lenalidomide Krka 7,5mg capsule: hipromeloză, caragenan (E407), clorură de potasiu (E508), dioxid de titan (E171), oxid galben de fer (E172), oxid roșu de fer (E172), oxid negru de fer (E172), cerneală pentru inscripționare (șelac (E904), povidonă, dioxid de titan (E171)). Lenalidomide Krka 10mg capsule: hipromeloză, caragenan (E407), clorură de potasiu (E508), dioxid de titan (E171), oxid galben de fer (E172), oxid roșu de fer (E172), oxid negru de fer (E172), carmin indigo (E132), cerneală pentru inscripționare(șelac (E904), povidonă, dioxid de titan (E171)). Lenalidomide Krka 15mg capsule: hipromeloză, caragenan (E407), clorură de potasiu (E508), dioxid de titan (E171), oxid galben de fer (E172), oxid roșu de fer (E172), oxid negru de fer (E172), carmin indigo (E132), cerneală pentru inscripționare(șelac (E904), oxid negru de fer (E172)). Lenalidomide Krka 20mg capsule: hipromeloză, caragenan (E407), clorură de potasiu (E508), dioxid de titan (E171), oxid galben de fer (E172), carmin indigo (E132), cerneală pentru inscripționare(șelac (E904), oxid negru de fer (E172)). Lenalidomide Krka 25 mg capsule: hipromeloză, caragenan (E407), clorură de potasiu (E508), dioxid de titan (E171), oxid galben de fer (E172), oxid roșu de fer (E172), oxid negru de fer (E172), cerneală pentru inscripționare (șelac (E904), povidonă, dioxid de titan (E171)). 107 Cum aratăLenalidomide Krka și conținutul ambalajului Lenalidomide Krka 2,5mg capsule: Capsula are cap de culoare verde, corp de culoare verde și inscripția „2,5” de culoare neagră. Conținutul capsulei este de o pulbere de culoare albă până la alb gălbuisau alb brun. Dimensiunea capsulei: 4, lungimea 14 ± 1mm. Lenalidomide Krka 5mg capsule: Capsula are cap de culoare albastră, corp de culoare albastră și inscripția „5” de culoare neagră. Conținutul capsulei este de o pulbere de culoare albă până la alb gălbui sau alb brun. Dimensiunea capsulei: 2, lungimea 18 ± 1mm. Lenalidomide Krka 7,5mg capsule: Capsula are cap de culoare brună, corp de culoare brunăși inscripția „7,5” de culoare albă. Conținutul capsulei este de o pulbere de culoare albă pânăla alb gălbui sau alb brun. Dimensiunea capsulei: 1, lungimea 19 ± 1mm. Lenalidomide Krka 10mg capsule: Capsula are cap de culoare verde, corp de culoare brună și inscripția „10” de culoare albă. Conținutul capsulei este de o pulbere de culoare albă până la alb gălbui sau alb brun. Dimensiunea capsulei: 0, lungimea 21 ± 1mm. Lenalidomide Krka 15mg capsule: Capsula are cap de culoare brună, corp de culoare albastră și inscripția „15” de culoare neagră. Conținutul capsulei este de o pulbere de culoare albă până la alb gălbui sau alb brun. Dimensiunea capsulei: 2, lungimea 18 ± 1mm. Lenalidomide Krka 20mg capsule: Capsula are cap de culoare verde, corp de culoare albastră și inscripția „20” de culoare neagră. Conținutul capsulei este de o pulbere de culoare albă până la alb gălbui sau alb brun. Dimensiunea capsulei: 1, lungimea 19 ± 1mm. Lenalidomide Krka 25mg capsule: Capsula are cap de culoare brună, corp de culoare brunăși inscripția „25” de culoare albă. Conținutul capsulei este de o pulbere de culoare albă până la alb gălbui sau alb brun. Dimensiunea capsulei: 0, lungimea 21 ± 1mm. Lenalidomide Krkaeste disponibil în cutii cu 7x 1 sau 21x 1 capsulă în blistere cu unități dozate care se desfac prin dezlipire. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deținătorul autorizației de punere pe piață și fabricanții Deținătorul autorizației de punere pe piață KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia Fabricanții KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia KRKA – FARMA d.o.o., V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croaţia TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Germania Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 Lietuva UAB KRKA Lietuva Tel: + 370 5 236 27 40 108 България КРКА България ЕООД Teл.: + 359 (02) 962 3450 Luxembourg/Luxemburg KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE) Česká republika KRKA ČR, s.r.o. Tel: + 420 (0) 221 115 150 Magyarország KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel.: + 36 (1) 355 8490 Danmark KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) Malta E. J. Busuttil Ltd. Tel: + 356 21 445 885 Deutschland TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 606-0 Nederland KRKA Belgium, SA. Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE) Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0) 6 671 658 Norge KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) Ελλάδα ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε. Τηλ: +30 210 8009111 Österreich KRKA Pharma GmbH, Wien Tel: + 43 (0)1 66 24 300 España KRKAFarmacéutica, S.L. Tel: + 34 911 61 03 81 Polska KRKA-POLSKA Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 573 7500 France KRKA France Eurl Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25 Portugal KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda. Tel: + 351 (0)21 46 43 650 Hrvatska KRKA - FARMAd.o.o. Tel: + 385 1 6312 101 România KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 4 021 310 66 05 Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 413 3710 Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100 Ísland LYFIS ehf. Sími: + 354 534 3500 Slovenská republika KRKA Slovensko, s.r.o. Tel: + 421 (0) 2 571 04 501 Italia KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. Tel: + 39 02 3300 8841 Suomi/Finland KRKA Finland Oy Puh/Tel: + 358 20 754 5330 Κύπρος KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED Τηλ: + 357 24 651 882 Sverige KRKA Sverige AB Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) Latvija KRKA Latvija SIA Tel: + 371 6 733 86 10 United Kingdom (Northern Ireland) KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 413 3710 109 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu.