ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Sunlenca 464 mg soluție injectabilă 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare flacon cu doză unică conține lenacapavir sodic echivalent cu lenacapavir 463,5 mg în 1,5 ml. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluție injectabilă (injecție). Soluție limpede de culoare galben spre maro. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Sunlenca, soluție injectabilă, în combinație cu alt antiretroviral/alte antiretrovirale, este indicat pentru tratarea adulților cu infecție cu HIV-1 multi-rezistentă la medicamente pentru care altfel nu este posibilă construirea unui regim anti-viral supresor (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1). 4.2 Doze și mod de administrare Terapia trebuie recomandată de către un medic cu experiență în tratamentul infecției cu HIV. Fiecare injecție trebuie administrată de un profesionist din domeniul sănătății. Înainte de a începe tratamentul cu lenacapavir, profesionistul din domeniul sănătății trebuie să selecteze cu atenție pacienții care sunt de acord cu programul de injecții necesar și să consilieze pacienții cu privire la importanța respectării vizitelor de administrare a dozelor programate, pentru a ajuta la menținerea supresiei virale și la reducerea riscului de recădere virală și de dezvoltare potențială a rezistenței asociate cu dozele omise. În plus, profesionistul din domeniul sănătății ar trebui să consilieze pacienții cu privire la importanța respectării unui regim terapeutic de fond optimizat (RTFO) pentru a reduce și mai mult riscul de recădere virală și de dezvoltare potențială a rezistenței. Dacă tratamentul cu Sunlenca este întrerupt, este esențială instituirea unei scheme de tratament antiretroviral alternativ, complet supresiv, acolo unde este posibil, la cel mult 28 de săptămâni de la ultima injecție cu Sunlenca (vezi pct. 4.4). Doze Inițiere În Ziua 1 și Ziua 2 de tratament, doza recomandată de Sunlenca este de 600 mg pe zi administrată pe cale orală. În Ziua 8 de tratament, doza recomandată este de 300 mg administrată pe cale orală. Apoi, în Ziua 15 de tratament, doza recomandată este de 927 mg administrată prin injecție subcutanată. 2 Comprimatele orale se pot administra cu sau fără alimente (vezi RCP pentru Sunlenca comprimate). Doze de întreținere Doza recomandată de Sunlenca este de 927 mg administrată prin injecție subcutanată o dată la 6 luni (26 de săptămâni) de la data ultimei injecții (+/- 2 săptămâni). Tabelul 1: Schema de tratament recomandată pentru Sunlenca: schemă de administrare de inițiere și de întreținere Durata tratamentului Ziua 1 Ziua 2 Ziua 8 Ziua 15 La fiecare 6 luni (26 de săptămâni)b +/- 2 săptămâni Doza de Sunlenca: Inițiere 600 mg pe cale orală (2 comprimate a câte 300 mg) 600 mg pe cale orală (2 comprimate a câte 300 mg) 300 mg pe cale orală (1 comprimat a câte 300 mg) 927 mg prin injecție subcutanată (2 injecții a câte 1,5 mla) Doza de Sunlenca: Doze de întreținere 927 mg prin injecție subcutanată (2 injecții a câte 1,5 mla) a Două injecții, fiecare într-un loc separat în abdomen. b De la data ultimei injecții. Doză omisă În timpul perioadei de întreținere, dacă au trecut mai mult de 28 de săptămâni de la ultima injecție și dacă este adecvat din punct de vedere clinic să se continue tratamentul cu Sunlenca, schema trebuie reluată din Ziua 1 (vezi tabelul 1). Populație specială Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de Sunlenca la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2). Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei de Sunlenca la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (clearance-ul creatininei [ClCr] ≥ 15 ml/minut). Sunlenca nu a fost studiat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (ClCr < 15 ml/minut sau aflați sub terapie de substituție renală) (vezi pct. 5.2), prin urmare Sunlenca trebuie utilizat cu prudență la acești pacienți. Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de Sunlenca la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (Clasa A sau Clasa B conform clasificării Child-Pugh). Sunlenca nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa C conform clasificării Child-Pugh) (vezi pct. 5.2), prin urmare Sunlenca trebuie utilizat cu prudență la acești pacienți. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Sunlenca la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Numai pentru administrare subcutanată. Injecțiile cu Sunlenca trebuie administrate numai subcutanat în abdomen (două injecții, fiecare într-un loc separat) de către un profesionist din domeniul sănătății (vezi pct. 6.6). Injecțiile cu Sunlenca NU trebuie administrate intradermic (vezi pct. 4.4). Pentru instrucțiuni privind prepararea și administrarea, consultați „Instrucțiuni de utilizare” din prospect. „Instrucțiuni de utilizare” sunt disponibile și sub formă de card în trusa pentru injecție. 3 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A, gp-P și UGT1A1, cum sunt: • • • (vezi pct. 4.5). antimicobacteriene: rifampicină anticonvulsivante: carbamazepină, fenitoină medicamente din plante: sunătoare (Hypericum perforatum) 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Riscul de rezistență după întreruperea tratamentului Dacă se întrerupe tratamentul cu Sunlenca, pentru a reduce la minimum riscul de a dezvolta rezistență virală, este esențială instituirea unei scheme de tratament antiretroviral alternativ, complet supresiv, acolo unde este posibil, la cel mult 28 de săptămâni de la ultima injecție cu Sunlenca. Dacă există suspiciunea unui eșec virusologic, trebuie instituită o schemă alternativă unde este posibil. Utilizarea altor medicamente după întreruperea tratamentului cu lenacapavir Dacă se întrerupe tratamentul cu Sunlenca, concentrațiile reziduale de lenacapavir pot rămâne în circulația sistemică a pacienților pentru perioade prelungite. Aceste concentrații pot afecta expunerea la alte medicamente (de exemplu, substraturi CYP3A sensibile) care sunt inițiate în decurs de 9 luni de la ultima doză subcutanată cu Sunlenca (vezi pct. 4.5). Nu este de așteptat ca aceste concentrații să afecteze expunerea la alți agenți antiretrovirali care sunt inițiați după întreruperea tratamentului cu Sunlenca. Sindromul inflamator de reactivare imună La pacienții cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacție inflamatorie în cadrul infecțiilor asimptomatice sau reziduale cu patogeni oportuniști, care poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacții au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la inițierea TARC. Exemplele relevante includ retinita determinată de citomegalovirus, infecțiile micobacteriene generalizate și/sau localizate și pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate și, dacă este necesar, trebuie inițiat tratamentul. S-au raportat, de asemenea, tulburări autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună) în contextul reactivării imune; totuși, timpul raportat până la debut este variabil, iar aceste evenimente pot apărea la mai multe luni de la inițierea tratamentului. Reacții la locul de injectare Reacții la locul de injectare din cauza administrării incorecte Administrarea incorectă (injecție intradermică) a fost asociată cu reacții grave la locul de injectare, care includ necroză și ulcer. Injecțiile cu Sunlenca trebuie administrate numai pe cale subcutanată (vezi pct. 4.2). Noduli și indurații la locul de injectare care se remit lent sau care nu se remit Administrarea Sunlenca poate determina reacții la locul de injectare (RLI), inclusiv noduli și indurații. Profesionistul din domeniul sănătății trebuie să informeze pacienții că nodulii și indurațiile la locul de injectare pot persista mai mult până la rezolvare decât alte RLI sau pot să nu se remită. În studiul CAPELLA (vezi pct. 5.1), nodulii asociați cu primele injecții de Sunlenca nu s-au remis la 10% dintre participanți după o perioadă mediană de monitorizare de 554 de zile, în timp ce toate indurațiile s-au 4 remis (vezi pct. 4.8). Mecanismul care determină persistența nodulilor la locul de injectare la unii participanți nu este pe deplin înțeles, dar poate fi legat de prezența depozitului subcutanat de medicament și de un răspuns asociat cu prezența unui corp străin la locul de injectare. RLI care nu se remit trebuie să facă obiectul unei monitorizări clinice. Infecții oportuniste Pacienților trebuie să li se aducă la cunoștință faptul că Sunlenca sau orice alt tratament antiretroviral nu vindecă infecția cu HIV și că este în continuare posibil să dezvolte infecții oportuniste și alte complicații ale infecției cu HIV. Prin urmare, pacienții trebuie să rămână sub stricta observație clinică a medicilor cu experiență în tratarea pacienților cu afecțiuni asociate infecției cu HIV. Administrarea concomitentă cu alte medicamente Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inductori moderați ai CYP3A și gp-P (de exemplu, efavirenz) nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori puternici ai CYP3A, gp-P și UGT1A1 împreună (adică toate cele 3 căi), cum sunt atazanavir/cobicistat, nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Excipienți Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per injecție, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Efecte ale altor medicamente asupra farmacocineticii lenacapavirului Lenacapavirul este un substrat al CYP3A, gp-P și UGT1A1. Inductorii puternici ai CYP3A, gp-P și UGT1A1, cum este rifampicina, pot scădea semnificativ concentrațiile plasmatice de lenacapavir, ducând la pierderea efectului terapeutic și apariția rezistenței, prin urmare administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Inductorii moderați ai CYP3A și gp-P, cum este efavirenz, pot, de asemenea, scădea semnificativ concentrațiile plasmatice de lenacapavir, prin urmare administrarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Inhibitorii puternici ai CYP3A, gp-P și UGT1A1 împreună (adică, toate cele 3 căi), cum sunt atazanavir/cobicistat, pot crește semnificativ concentrațiile plasmatice de lenacapavir, prin urmare, administrarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Inhibitorii puternici ai CYP3A4 singuri (de exemplu voriconazol) sau inhibitorii puternici ai CYP3A4 și gp-P împreună (de exemplu, cobicistat) nu duc la o creștere semnificativă din punct de vedere clinic a expunerii la lenacapavir. Efecte ale lenacapavirului asupra farmacocineticii altor medicamente Lenacapavirul este un inhibitor moderat al CYP3A și un inhibitor al gp-P. Se recomandă prudență dacă Sunlenca este administrat concomitent cu un substrat CYP3A și/sau gp-P sensibil cu un indice terapeutic îngust. Lenacapavirul nu este un inhibitor semnificativ din punct de vedere clinic al BCRP și nu inhibă OATP. 5 Tabelul 2: Interacțiunile dintre Sunlenca și alte medicamente Medicamentul în funcție de clasa terapeutică Efecte asupra concentrațiilor. Modificare procentuală medie a ASC, Cmax Recomandări privind administrarea concomitentă cu Sunlenca ANTIMICOBACTERIENE Rifampicinăa,b,c (600 mg o dată pe zi) Rifabutină ANTICONVULSIVANTE Carbamazepină Fenitoină Oxcarbazepină Fenobarbital MEDICAMENTE DIN PLANTE Sunătoare (Hypericum perforatum) Lenacapavir: ASC: ↓84% Cmax: ↓55% Interacțiunea nu a fost studiată. Administrarea concomitentă de rifabutină poate scădea concentrațiile plasmatice de lenacapavir, ceea ce poate determina pierderea efectului terapeutic și apariția rezistenței. Interacțiunea nu a fost studiată. Administrarea concomitentă de carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital sau fenitoină cu lenacapavir poate scădea concentrațiile plasmatice de lenacapavir, ceea ce poate determina pierderea efectului terapeutic și apariția rezistenței. Interacțiunea nu a fost studiată. Administrarea concomitentă de sunătoare poate scădea concentrațiile plasmatice de lenacapavir, ceea ce poate determina pierderea efectului terapeutic și apariția rezistenței. MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE Atazanavir/cobicistatb,d,e (300 mg/150 mg o dată pe zi) Efavirenzb,d,f (600 mg o dată pe zi) Etravirină Nevirapină Tipranavir/ritonavir Cobicistatb,d,g (150 mg o dată pe zi) Darunavir/cobicistatb,d,h (800 mg/150 mg o dată pe zi) Lenacapavir: ASC: ↑ 321% Cmax: ↑ 560% Lenacapavir: ASC:↓ 56% Cmax:↓ 36% Interacțiunea nu a fost studiată. Administrarea concomitentă de etravirină, nevirapină sau tipranavir/ritonavir poate scădea concentrațiile plasmatice de lenacapavir, ceea ce poate determina pierderea efectului terapeutic și apariția rezistenței. Lenacapavir: ASC: ↑ 128% Cmax: ↑ 110% Lenacapavir: ASC:↑ 94% Cmax: ↑ 130% 6 Administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Trebuie luat în considerare un tratament cu anticonvulsivante alternative. Administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Nu este necesară ajustarea dozei de lenacapavir. Medicamentul în funcție de clasa terapeutică Ritonavir Tenofovir alafenamidăd,i,j (25 mg) DERIVAȚI DE ERGOT Dihidroergotamină Ergotamină Recomandări privind administrarea concomitentă cu Sunlenca Nu este necesară ajustarea dozei de tenofovir alafenamidă. Efecte asupra concentrațiilor. Modificare procentuală medie a ASC, Cmax Interacțiunea nu a fost studiată. Administrarea concomitentă de ritonavir poate crește concentrațiile plasmatice ale lenacapavir. Tenofovir alafenamidă: ASC:↑ 32% Cmax: ↑ 24% Tenofovirk: ASC:↑ 47% Cmax: ↑ 23% Interacțiunea nu a fost studiată. Concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente pot fi crescute atunci când sunt administrate concomitent cu lenacapavir. Se impune prudență atunci când dihidroergotamina sau ergotamina este administrată concomitent cu Sunlenca. INHIBITORI DE FOSFODIESTERAZĂ DE TIP 5 (PDE-5) Sildenafil Tadalafil Vardenafil Interacțiunea nu a fost studiată. Concentrația plasmatică de inhibitori PDE-5 poate fi crescută atunci când sunt administrați concomitent cu lenacapavir. CORTICOSTEROIZI (sistemici) Cortizon/Hidrocortizon Dexametazonă Interacțiunea nu a fost studiată. Concentrațiile plasmatice de corticosteroizi pot fi crescute atunci când sunt administrați concomitent cu lenacapavir. Concentrațiile plasmatice de lenacapavir pot fi scăzute atunci când este administrat concomitent cu dexametazonă sistemică, ceea ce poate determina pierderea efectului terapeutic și apariția rezistenței. 7 Utilizarea inhibitorilor PDE-5 pentru hipertensiunea arterială pulmonară: Nu se recomandă administrarea concomitentă cu tadalafil. Utilizarea inhibitorilor PDE-5 pentru disfuncția erectilă: Sildenafil: Se recomandă o doză inițială de 25 mg. Vardenafil: Nu mai mult de 5 mg într-o perioadă de 24 de ore. Tadalafil: • Pentru utilizare la nevoie: nu mai mult de 10 mg la fiecare 72 de ore • Pentru utilizare o dată pe zi: doza să nu depășească 2,5 mg Administrarea concomitentă de Sunlenca cu corticosteroizi ale căror expuneri sunt crescute semnificativ de inhibitorii CYP3A poate crește riscul de sindrom Cushing și de supresie suprarenală. Inițiați cu cea mai mică doză inițială și titrați cu atenție în timp ce monitorizați siguranța. Se impune prudență când dexametazona sistemică este administrată concomitent cu Sunleca, în special la utilizarea pe termen lung. Trebuie luat în considerare un tratament alternativ cu corticosteroizi. Medicamentul în funcție de clasa terapeutică Efecte asupra concentrațiilor. Modificare procentuală medie a ASC, Cmax Recomandări privind administrarea concomitentă cu Sunlenca INHIBITORI DE HMG-CoA REDUCTAZĂ Lovastatină Simvastatină Interacțiunea nu a fost studiată. Concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente pot fi crescute atunci când sunt administrate concomitent cu lenacapavir. Pitavastatină: ASC:↔ Cmax:↔ Rosuvastatină: ASC:↑ 31% Cmax: ↑ 57% Atorvastatină Pitavastatinăd,i,l (2 mg în doză unică; simultan sau la 3 zile după lenacapavir) Rosuvastatinăd,i,m (5 mg doză unică) ANTIARITMICE Digoxin Inițiați lovastatina și simvastatina cu cea mai mică doză inițială și titrați cu atenție în timp ce monitorizați siguranța (de exemplu, miopatie). Nu este necesară ajustarea dozei de atorvastatină. Nu este necesară ajustarea dozei de pitavastatină și rosuvastatină. Interacțiunea nu a fost studiată. Concentrația plasmatică de digoxin poate fi crescută atunci când este administrată concomitent cu lenacapavir. Se impune prudență și se recomandă monitorizarea concentrației terapeutice de digoxin. SEDATIVE/HIPNOTICE Midazolamd,i,n (2,5 mg doză unică; pe cale orală; administrare simultană) Midazolam: ASC: ↑ 259% Cmax: ↑ 94% Se impune prudență atunci când midazolamul sau triazolamul este administrat concomitent cu Sunlenca. Midazolamd,i,n (2,5 mg doză unică; pe cale orală; la 1 zi după lenacapavir) Triazolam ANTICOAGULANTE Anticoagulante directe cu administrare pe cale orală (ACDAO) Rivaroxaban Dabigatran Edoxaban 1-hidroximidazolamo: ASC: ↓ 24% Cmax: ↓ 46% Midazolam: ASC: ↑ 308% Cmax: ↑ 116% 1-hidroximidazolamo: ASC: ↓ 16% Cmax: ↓ 48% Interacțiunea nu a fost studiată. Concentrația plasmatică de triazolam poate fi crescută atunci când este administrat concomitent cu lenacapavir. Interacțiunea nu a fost studiată. Concentrația plasmatică de ACDAO poate fi crescută atunci când este administrat concomitent cu lenacapavir. ANTIFUNGICE Voriconazola,b,p,q (400 mg de două ori pe zi/200 mg de două ori pe zi) Lenacapavir: ASC:↑ 41% Cmax:↔ 8 Datorită riscului potențial de sângerare, poate fi necesară ajustarea dozei de ACDAO. Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului al ACDAO pentru informații suplimentare despre utilizarea în combinație cu inhibitori moderați ai CYP3A și/sau gp-P. Nu este necesară ajustarea dozei de lenacapavir. Medicamentul în funcție de clasa terapeutică Itraconazol Ketoconazol Efecte asupra concentrațiilor. Modificare procentuală medie a ASC, Cmax Interacțiunea nu a fost studiată. Concentrația plasmatică de lenacapavir poate fi crescută atunci când este administrat concomitent cu itraconazol și ketoconazol. ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR H2 Famotidinăa,b (40 mg o dată pe zi, cu 2 ore înainte de lenacapavir) Famotidină: ASC:↑ 28% Cmax:↔ CONTRACEPTIVE ORALE Etinilestradiol Progestin Interacțiunea nu a fost studiată. Concentrația plasmatică de etinilestradiol și progestin poate fi crescută atunci când este administrat concomitent cu lenacapavir. HORMONI DE AFIRMARE A GENULUI 17β-estradiol Anti-androgeni Progestogen Testosteron Interacțiunea nu a fost studiată. Concentrația plasmatică de aceste medicamente poate fi crescută atunci când sunt administrate concomitent cu lenacapavir. Recomandări privind administrarea concomitentă cu Sunlenca Nu este necesară ajustarea dozei de famotidină. Nu este necesară ajustarea dozei de etinilestradiol și progestin. Nu este necesară ajustarea dozei de acești hormoni de afirmare a genului. În condiții de repaus alimentar. a b Acest studiu a fost efectuat folosind o doză unică de lenacapavir 300 mg administrată pe cale orală. c Evaluat ca un inductor puternic al CYP3A și un inductor al gp-P și UGT. d După consumul de alimente. e Evaluat ca un inhibitor puternic al CYP3A și un inhibitor al UGT1A1 și gp-P. f Evaluat ca un inductor moderat al CYP3A și un inductor al gp-P. g Evaluat ca un inhibitor puternic al CYP3A și un inhibitor al gp-P. h Evaluat ca un inhibitor puternic al CYP3A și un inhibitor și inductor al gp-P. i Acest studiu a fost efectuat utilizând o doză unică de lenacapavir 600 mg, după un regim de încărcare de 600 mg de două ori pe zi timp de 2 zile, s-au administrat doze unice de lenacapavir 600 mg cu fiecare medicament administrat concomitent. j Evaluat ca substrat gp-P. k Tenofovir alafenamida este transformată în tenofovir in vivo. l Evaluat ca substrat OATP. m Evaluat ca substrat BCRP. n Evaluat ca substrat CYP3A. o Principalul metabolit activ al midazolamului. p Evaluat ca un inhibitor puternic al CYP3A. q Acest studiu a fost efectuat utilizând o doză de încărcare de voriconazol 400 mg de două ori pe zi timp de o zi, urmată de o doză de întreținere de 200 mg de două ori pe zi. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea lenacapavirului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale nu au evidențiat existența unor efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce privește gestația, dezvoltarea fetală, nașterea sau dezvoltarea post-natală (vezi pct. 5.3). Ca măsură de siguranță, se recomandă evitarea utilizării Sunlenca în timpul sarcinii, cu excepția cazului când starea clinică a femeilor necesită tratamentul cu Sunlenca. 9 Alăptarea Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii. Nu se cunoaște dacă lenacapavirul se excretă în laptele uman. După administrarea la șobolan în timpul sarcinii și alăptării, lenacapavirul a fost depistat la niveluri scăzute în plasma puilor de șobolan alăptați, fără efecte asupra puilor alăptați. Fertilitatea Nu există date privind efectele lenacapavirului asupra fertilității bărbaților sau femeilor. Studiile la animale nu au evidențiat efecte ale lenacapavirului asupra fertilității masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Este de așteptat ca Sunlenca să nu aibă nicio influență sau să aibă o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Cele mai frecvente reacții adverse la participanții adulți cu HIV supuși anterior unui tratament intens au fost RLI (76%) și greața (6%). Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel O listă sub formă de tabel a reacțiilor adverse este prezentată în Tabelul 3. Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul 3: Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse Reacție adversă Frecvențaa Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvență necunoscută Tulburări gastro-intestinale Frecvente Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente a Frecvența bazată pe toți participanții (Cohortele 1 și 2) din CAPELLA (vezi pct. 5.1). b sindrom inflamator de reactivare imună reacții la locul injectăriib greață Include umflarea locului injectării, durere, nodul, eritem, indurație, prurit, extravazare, disconfort, masă întărită, hematom, edem și ulcer din CAPELLA; și necroză identificată în supravegherea după punerea pe piață. Descrierea reacțiilor adverse selectate Sindromul inflamator de reactivare imună La pacienții cu HIV, cu deficit imun sever la momentul inițierii TARC, poate să apară o reacție inflamatorie la infecțiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. S-au raportat, de asemenea, tulburări autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună); totuși, timpul raportat până la debut este mai variabil, iar aceste evenimente pot apărea la mai multe luni de la inițierea tratamentului (vezi pct. 4.4). 10 Reacții locale la locul injectării Până în săptămâna 156 de tratament, majoritatea participanților au avut RLI ușoare (Grad 1, 54%) sau moderate (Grad 2, 17%). Șase procente (4/72) dintre participanți au avut o RLI severă de Grad 3, cu un timp median până la rezoluție de 15 zile (interval 1-71). Niciun participant nu a avut o RLI de Gradul 4. Timpul median până la rezoluția tuturor RLI, cu excepția nodulilor și indurațiilor, a fost de 5 zile. Timpul median până la rezoluția nodulilor și a indurațiilor asociate cu primele injecții cu Sunlenca a fost de 191 (T1, T3: 71, 366) și, respectiv, 113 (T1, T3: 29, 224) zile. După o monitorizare mediană de 554 de zile, nodulii asociați cu primele injecții cu Sunlenca nu s-au remis la 10% (7/72) dintre participanți. Toate indurațiile asociate cu primele injecții cu Sunlenca s-au remis. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru semne sau simptome ale reacțiilor adverse (vezi pct. 4.8). Tratamentul supradozajului cu Sunlenca constă în măsuri generale de susținere, care includ monitorizarea semnelor vitale, precum și observarea stării clinice a pacientului. Deoarece lenacapavirul se leagă în grad înalt de proteine, este puțin probabil să fie eliminat semnificativ prin dializă. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru utilizare sistemică, alte antivirale, codul ATC: J05AX31 Mecanism de acțiune Lenacapavir este un inhibitor selectiv, în mai multe etape, al funcției capsidei HIV-1, care se leagă direct de interfața dintre subunitățile proteinei capsidei (CA). Lenacapavir inhibă replicarea HIV-1 prin interferarea cu pașii multipli, esențiali ai ciclului de viață viral, inclusiv absorbția nucleară mediată de capside a ADN-ului proviral HIV-1 (prin blocarea proteinelor de import nuclear care se leagă de capside), asamblarea și eliberarea virusului (prin interferarea cu funcționarea Gag/Gag-Pol, reducerea producției de subunități CA) și formarea miezului capsidei (prin perturbarea ratei de asociere a subunităților capsidelor, conducând la capside malformate). Activitate antivirală și selectivitate in vitro Activitatea antivirală a lenacapavirului împotriva tulpinilor de HIV-1 de laborator și izolate clinice a fost evaluată pe linii de celule limfoblastoide, pe CPSM, monocite/macrofage primare și pe limfocite T CD4+. Valorile CE50 și selectivității (CC50/CE50) au variat de la 30 la 190 pM și, respectiv, de la 140000 la > 1670000, pentru tulpina de tip sălbatic (WT) a virusului HIV-1. Valoarea CE95 ajustată pentru legarea de proteine a lenacapavirului a fost de 4 nM (3,87 ng per ml) în linia de celule T MT-4 pentru virusul HIV-1 WT. Într-un studiu privind lenacapavirul în combinație cu reprezentanți din principalele clase de agenți antiretrovirali (inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei [INRT], inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei [INNRT], inhibitori ai transferului catenar al integrazei [ITCI] și inhibitori de protează [IP]), s-au observat efecte antivirale sinergice. Nu a fost observat niciun antagonism pentru aceste combinații. 11 În culturi de celule, lenacapavirul a prezentat activitate antivirală împotriva tuturor grupărilor (M, N, O), inclusiv subtipurile A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H ale HIV-1. Lenacapavirul a fost de 15 până la 25 de ori mai puțin activ împotriva izolatelor de HIV-2 comparativ cu izolatele de HIV-1. Rezistența În culturile de celule În cultura de celule au fost selectate variante HIV-1 cu sensibilitate redusă la lenacapavir. Selecțiile de rezistență in vitro cu lenacapavir au identificat 7 mutații în CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S și T107N individual sau în combinație dublă. Sensibilitatea fenotipică la lenacapavir a fost redusă de 4 până la > 3,226 de ori, comparativ cu virusul WT. Variantele HIV-1 cu o reducere de > 10 ori a sensibilității la lenacapavir în comparație cu virusul WT au prezentat o capacitate de replicare redusă în limfocitele T CD4+ și macrofagele umane primare (0,03 – 28% și, respectiv, 1,9 – 72% din virusul WT). În GS-US-200-4625 („CAPELLA”), 39% (28/72) dintre participanții supuși anterior unui tratament intens au îndeplinit criteriile pentru analizele de rezistență până în Săptămâna 156 (ARN HIV-1 ≥ 50 copii/ml la eșecul virusologic confirmat [răspunsul virusologic suboptimal în Săptămâna 4, recădere virusologică sau viremie la ultima vizită]) și au fost analizați pentru apariția mutației asociate cu lenacapavir. Mutații ale capsidei asociate cu lenacapavir au fost găsite la 19,0% (n = 14) dintre acești participanți. Mutația M66I CA a fost observată la 8,3% (n = 6) dintre participanți, singură sau în combinație cu alte mutații ale capsidei asociate cu Sunlenca, inclusiv Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H, A105T și T107T/A/C. Patru participanți au prezentat apariția Q67H + K70R în CA cu sau fără A105T și/sau T107N. Un participant a prezentat apariția K70N + N74K + T107T/N, un participant a prezentat apariția doar a N74D, un participant a prezentat apariția doar a Q67Q/H și un participant a prezentat apariția Q67K + K70H. Opt participanți cu eșec virusologic au prezentat substituții de rezistență la componentele RTFO. Analizele fenotipice au indicat că modelele de mutații M66I și Q67K + K70H au fost asociate cu o scădere a sensibilității la lenacapavir de 234 de ori (mediană) și, respectiv, de 167 de ori, comparativ cu WT. Modelul de rezistență la Q67H + K70R + A105T sau T107N a fost asociat cu o scădere medie de 195 ori a sensibilității la lenacapavir comparativ cu WT și doar Q67H + K70R a fost asociat cu scădere de 15 ori a sensibilității la lenacapavir comparativ cu WT. Prezența mutațiilor K70N + N74K a fost asociată cu o scădere de 289 de ori a sensibilității la lenacapavir comparativ cu WT și mutația Q67Q/H a fost asociată cu o scădere de 5,9 ori a sensibilității lenacapavir comparativ cu WT. Rezistența încrucișată Activitatea antivirală in vitro a lenacapavirului a fost determinată împotriva unui spectru larg de mutații țintite ale HIV-1 și izolate HIV-1 derivate de la pacient, cu rezistență la cele 4 clase principale de agenți antiretrovirali (INRT, INNRT, ITCI și IP; n = 58), precum și la virusurile rezistente la inhibitorii de maturare (n = 24) și la virusurile rezistente la clasa inhibitorilor de intrare (II) (fostemsavir, ibalizumab, maraviroc și enfuvirtidă; n = 42). Aceste date au indicat că lenacapavirul a rămas integral activ împotriva tuturor variantelor testate, demonstrând astfel un profil de rezistență care nu se suprapune. În plus, activitatea antivirală a lenacapavirului la izolatele pacienților nu a fost afectată de prezența polimorfismelor Gag care apar în mod natural. Efecte asupra electrocardiogramei Într-un studiu amănunțit cu design paralel al QT/QTc, lenacapavirul nu a avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra intervalului QTcF. La expunerile supraterapeutice la lenacapavir (de 9 ori mai mari decât expunerile terapeutice ale Sunlenca), creșterea medie estimată (interval de încredere superior de 90%) a intervalului QTcF a fost de 2,6 (4,8) milisecunde și nu a existat nicio asociere (p = 0,36) între valorile observate ale concentrațiilor plasmatice de lenacapavir și modificarea QTcF. 12 Date clinice Eficacitatea și siguranța Sunlenca la participanții supuși anterior unui tratament intens, cu rezistență la mai multe medicamente pentru HIV-1 se bazează pe datele pe o perioadă de 156 de săptămâni dintr-un studiu parțial randomizat, controlat cu placebo, în regim dublu-orb, multicentric, GS-US-200-4625 („CAPELLA”). CAPELLA a fost efectuat la 72 de participanți supuși anterior unui tratament intens pentru HIV-1 rezistent la mai multe clase. Participanții trebuiau să prezinte o încărcătură virală ≥ 400 copii/ml, rezistență documentată la cel puțin două medicamente antiretrovirale din fiecare dintre cel puțin 3 din cele 4 clase de medicamente antiretrovirale (INRT, INNRT, IP și ITCI) și nu mai mult de 2 medicamente antiretrovirale complet active din cele 4 clase de medicamente antiretrovirale rămase la momentul inițial din cauza rezistenței, intolerabilității, accesului la medicamente, contraindicației sau altor preocupări legate de siguranță. Studiul a cuprins două cohorte. Participanții au fost înscriși în cohorta randomizată (Cohorta 1, n = 36) dacă au avut o scădere < 0,5 log10 a valorii ARN HIV-1 în comparație cu vizita de selecție. Participanții au fost înscriși în cohorta nerandomizată (Cohorta 2, n = 36) dacă au avut o scădere ≥ 0,5 log10 a valorii ARN HIV-1 în comparație cu vizita de selecție sau după ce Cohorta 1 a atins dimensiunea planificată a eșantionului. Participanților li s-a administrat lenacapavir 600 mg, 600 mg și 300 mg pe cale orală în Ziua 1, Ziua 2 și, respectiv, Ziua 8, urmat de 927 mg subcutanat în Ziua 15 și 927 mg subcutanat la fiecare 6 luni ulterior (vezi pct. 5.2). În perioada de 14 zile de monoterapie funcțională, participanții din Cohorta 1 au fost randomizați într- un raport de 2:1 într-un mod orb, pentru a li se administra fie Sunlenca, fie placebo, continuându-și în același timp regimul eșuat. După perioada de monoterapie funcțională, participanții cărora li s-a administrat Sunlenca au continuat să utilizeze Sunlenca împreună cu un RTFO; participanții cărora li s-a administrat placebo în această perioadă au inițiat Sunlenca împreună cu un RTFO. Majoritatea participanților din Cohorta 1 erau bărbați (72%), caucazieni (46%) sau de rasă negroidă (46%) și cu vârste cuprinse între 24 și 71 de ani (medie [DS]: 52 [11,2] ani). La momentul inițial, încărcătura virală mediană și numărul de celule CD4+ au fost de 4,5 log10 copii/ml (interval 2,33 - 5,40) și respectiv de 127 celule/mm3 (interval 6 - 827). Majoritatea (53%) participanților nu au avut agenți complet activi în cadrul regimului lor inițial eșuat. Pentru participanții din Cohorta 2 s-au inițiat Sunlenca și un RTFO în Ziua 1. Majoritatea participanților din Cohorta 1 erau bărbați (78%), caucazieni (36%), de rasă negroidă (31%) sau asiatici (33%) și cu vârste cuprinse între 23 și 78 de ani (medie [DS]: 48 [13,7] ani). La momentul inițial, încărcătura virală mediană și numărul de celule CD4+ au fost de 4,5 log10 copii/ml (interval 1,28 - 5,70) și respectiv de 195 celule/mm3 (interval 3 – 1 296). În Cohorta 2, 31% dintre participanți nu au avut agenți complet activi, 42% au avut 1 agent complet activ și 28% au avut 2 sau mai mulți agenți complet activi în cadrul regimului lor inițial eșuat. Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost proporția de participanți din Cohorta 1 care au obținut o reducere ≥ 0,5 log10 copii/ml față de valoarea la momentul inițial a ARN HIV-1 la sfârșitul perioadei de monoterapie funcțională. Rezultatele analizei criteriului final principal de evaluare au demonstrat superioritatea Sunlenca în comparație cu placebo, după cum se arată în Tabelul 4. 13 Tabelul 4: Proporția de participanți care obțin o scădere ≥ 0,5 log10 a încărcăturii virale (Cohorta 1) Proporția de participanți care obțin o scădere ≥ 0,5 log10 a încărcăturii virale Diferența între tratamente (IÎ 95%); valoarea p Sunlenca (n = 24) 87,5% Placebo (n = 12) 16,7% 70,8% (de la 34,9% la 90,0%); p < 0,0001 Rezultatele din Săptămânile 26, 52 și 156 sunt prezentate în Tabelul 5 și Tabelul 6. Tabelul 5: Rezultatele privind răspunsul virusologic (ARN HIV-1 < 50 copii/ml și < 200 copii/ml) în Săptămânile 26a, 52b și 156c cu Sunlenca plus RTFO în studiul CAPELLA (Cohorta 1) Săptămâna 26 n = 36 81% 89% 19% 11% Sunlenca plus RTFO Săptămâna 52 n = 36 83% 86% 14% 11% Săptămâna 156 n = 34d 65%e 68%f 18% 15% 0 ARN HIV‑1 < 50 copii/ml ARN HIV‑1 < 200 copii/ml ARN HIV-1 ≥ 50 copii/mlg ARN HIV-1 ≥ 200 copii/mlg Fără date virusologice în intervalul de evaluare pentru Săptămâna 26, Săptămâna 52 sau Săptămâna 156 Întreruperea medicamentului de studiu din cauza EA sau decesuluih Întreruperea medicamentului de studiu din alte motivei și ultima valoare disponibilă a ARN HIV‑1 < 50 copii/ml sau < 200 copii/ml Absența datelor în intervalul de evaluare, însă sub tratament cu medicamentul de studiu a b c d Doi participanți care au întrerupt studiul CAPELLA înainte de Săptămâna 156 au fost excluși din analiză. e Pe baza analizei lipsă = exclusă pentru imputarea valorilor lipsă, 82% (23/28) dintre participanți au avut Intervalul de evaluare pentru Săptămâna 26 a fost cuprins între Ziua 184 și Ziua 232 (inclusiv). Intervalul de evaluare pentru Săptămâna 52 a fost cuprins între Zilele 324 și 414 (inclusiv). Intervalul de evaluare pentru Săptămâna 156 a fost cuprins între Zilele 1052 și 1142 (inclusiv). 3% 3% 0 0 0 0 0 18% 3% 9% 6% ARN HIV-1 < 50 copii/ml în Săptămâna 156. f Pe baza analizei lipsă = exclusă pentru imputarea valorilor lipsă, 86% (24/28) dintre participanți au avut g h i ARN HIV-1 < 200 copii/ml în Săptămâna 156. Include participanții care au avut ≥ 50 copii/ml sau, respectiv, ≥ 200 copii/ml în intervalul de evaluare pentru Săptămâna 26, Săptămâna 52 sau Săptămâna 156; participanții care au întrerupt mai devreme din cauza absenței sau pierderii eficacității; participanții care au întrerupt din alte motive decât un eveniment advers (EA), deces sau absența sau pierderea eficacității și la momentul întreruperii au avut o valoare a încărcăturii virale de ≥ 50 copii/ml sau, respectiv ≥ 200 copii/ml. Include participanții care au întrerupt din cauza unui EA sau a decesului în orice moment, din Ziua 1 a studiului până la intervalul de evaluare, dacă acest lucru a condus la absența datelor virusologice cu privire la tratament în timpul intervalului de evaluare specificat. Include participanții care au întrerupt din alte motive decât un EA, deces sau absența sau pierderea eficacității, de exemplu retragerea consimțământului, pierduți din monitorizare etc. 14 Tabelul 6: Rezultatele privind răspunsul virusologic (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) în funcție de covariabilele la momentul inițial în Săptămânile 26a, 52b și 156c cu Sunlenca plus RTFO în studiul CAPELLA (Cohorta 1) Săptămâna 26 n = 36 Sunlenca plus RTFO Săptămâna 52 n = 36 Săptămâna 156 n = 34 Încărcătura virală plasmatică la momentul inițial (copii/ml) ≤ 100000 > 100000 CD4+ la momentul inițial (celule/mm3) < 200 ≥ 200 Profil de rezistență la ITCI la momentul inițial Cu rezistență la ITCI Fără rezistență la ITCI Număr de agenți ARV complet activi în RTFO 0 1 ≥ 2 Utilizarea DTG și/sau DRV în RTFO Cu DTG și DRV Cu DTG, fără DRV Fără DTG, cu DRV Fără DTG sau DRV 86% (25/29) 57% (4/7) 86% (25/29) 71% (5/7) 67% (18/27) 57% (4/7) 78% (21/27) 89% (8/9) 78% (21/27) 100% (9/9) 58% (15/26) 88% (7/8) 85% (23/27) 63% (5/8) 81% (22/27) 88% (7/8) 62% (16/26) 71% (5/7) 67% (4/6) 86% (12/14) 81% (13/16) 67% (4/6) 79% (11/14) 94% (15/16) 67% (4/6) 58% (7/12) 69% (11/16) 83% (10/12) 83% (5/6) 78% (7/9) 78% (7/9) 83% (10/12) 83% (5/6) 89% (8/9) 78% (7/9) 58% (7/12) 60% (3/5) 67% (6/9) 75% (6/8) ARV = antiretroviral; DRV = darunavir; DTG = dolutegravir; ITCI = inhibitor al transferului catenar al integrazei; RTFO = regim terapeutic de fond optimizat a b c Intervalul de evaluare pentru Săptămâna 26 a fost cuprins între Ziua 184 și Ziua 232 (inclusiv). Intervalul de evaluare pentru Săptămâna 52 a fost cuprins între Ziua 324 și Ziua 414 (inclusiv). Intervalul de evaluare pentru Săptămâna 156 a fost cuprins între Ziua 1052 și Ziua 1142 (inclusiv). În Cohorta 1, în Săptămânile 26, 52 și 156, modificarea medie față de valoarea la momentul inițial a numărului de celule CD4+ a fost de 81 de celule/mm3 (interval: -101 până la 522), 82 de celule/mm3 (interval: -194 până la 467) și respectiv 157 de celule/mm3 (interval: - 93 până la 659). În Cohorta 2, în Săptămânile 26, 52 și 156, 81% (29/36), 72% (26/36) și respectiv 58% (21/36) dintre participanți au obținut ARN HIV-1 < 50 copii/ml și modificarea medie față de valoarea la momentul inițial a numărului de celule CD4+ a fost de 98 celule/mm3 (interval: -103 până la 459), 113 de celule/mm3 (interval: -124 până la 405) și respectiv 173 de celule/mm3 (interval: -168 până la 455). Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Sunlenca la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul infecției cu HIV-1 la om (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Expunerea la lenacapavir (ASCtau, Cmax și Ctrough) a fost cu 29% până la 84% mai mare la participanții cu infecție HIV-1 supuși anterior unui tratament intens, comparativ cu participanții fără infecție cu HIV-1, pe baza analizei farmacocinetice populaționale. 15 Absorbție Administrare subcutanată Lenacapavirul este absorbit complet după administrarea subcutanată. Din cauza eliberării lente de la locul administrării subcutanate, profilul de absorbție al lenacapavirului administrat subcutanat este complex, concentrațiile plasmatice de vârf apărând la 84 de zile după administrare. Administrare pe cale orală Lenacapavir se absoarbe în urma administrării orale, concentrațiile plasmatice de vârf apărând la aproximativ 4 ore după administrarea Sunlenca. Biodisponibilitatea absolută după administrarea orală de lenacapavir este scăzută (aproximativ 6 până la 10%). Lenacapavir este un substrat al gp-P. ASC, Cmax și Tmax ale lenacapavirului au fost comparabile după administrarea unei mese cu conținut scăzut de grăsimi (~400 kcal, 25% grăsimi) sau cu conținut ridicat de grăsimi (~1000 kcal, 50% grăsimi) comparativ cu condițiile de repaus alimentar. Lenacapavirul poate fi administrat pe cale orală indiferent de consumul de alimente. Parametrii farmacocinetici Expunerile simulate la starea de echilibru pentru lenacapavir după schema de administrare recomandată la participanții cu HIV supuși anterior unui tratament intens sunt prezentate în Tabelul 7. Tabelul 7: Parametrii farmacocinetici ai lenacapavir după administrarea pe cale orală și subcutanată Ziua 1 și 2: 600 mg (pe cale orală), Ziua 8: 300 mg (pe cale orală), Ziua 15: 927 mg (SC) Ziua 15 până la finalul lunii 6 Ziua 1 până în Ziua 15 Stare de echilibru 69,6 (56) Parametru Medie (%CV)a Cmax (ng/ml) ASCtau (h•ng/ml) Ctrough (ng/ml) CV = coeficient de variație; SC = subcutanat a Expuneri simulate utilizând analiza farmacocinetică populațională. 15600 (52,9) 35,9 (56,8) 87 (71,8) 250000 (66,6) 32,7 (88) 97,2 (70,3) 300000 (68,5) 36,2 (90,6) Distribuție Volumul de distribuție la starea de echilibru pentru lenacapavir a fost de 976 litri la participanții cu infecție HIV-1 supuși anterior unui tratament intens, pe baza analizei farmacocinetice populaționale. Lenacapavirul se leagă în grad înalt de proteinele plasmatice (aproximativ 99,8%, pe baza datelor in vivo). Metabolizare În urma administrării unei doze intravenoase unice de lenacapavir marcat radioactiv la participanții sănătoși, 76% din radioactivitatea totală a fost recuperată din materii fecale și < 1% din urină. Lenacapavir nemodificat a fost forma predominantă în plasmă (69%) și în materii fecale (33%). Metabolismul a jucat un rol mai redus în eliminarea lenacapavirului. Lenacapavirul a fost metabolizat prin oxidare, Ndealchilare, hidrogenare, hidroliza amidelor, glucuronidare, conjugare cu hexoză, conjugare cu pentoză și conjugare cu glutation; în principal prin CYP3A și UGT1A1. Niciun metabolit circulant necombinat nu a reprezentat > 10% din expunerea plasmatică la medicament. Eliminare Timpul de înjumătățire median după administrarea pe cale orală și subcutanată a variat între 10 și 12 zile și, respectiv, între 8 și 12 săptămâni. Clearance-ul lenacapavirului a fost de 3,62 l/h la 16 participanții cu infecție HIV-1 supuși anterior unui tratament intens, pe baza analizei farmacocinetice populaționale. Liniaritate/Non-liniaritate Parametrii farmacocinetici ai lenacapavirului după administrarea pe cale orală a unei doze unice sunt neliniari și mai puțin proporționali cu doza în intervalul de doze de la 50 la 1800 mg. Parametrii farmacocinetici ai lenacapavirului după injectarea subcutanată (309 mg/ml) a unei doze unice sunt proporționali cu doza în intervalul de doze de la 309 la 927 mg. Alte grupe speciale de pacienți Vârstă, sex și rasă Analizele farmacocinetice populaționale folosind date din studiile efectuate la adulți, inclusiv un număr limitat de participanți vârstnici (n = 5, ≥ 65 până la 78 ani), nu au identificat nici un fel de diferențe relevante din punct de vedere clinic în expunerea la lenacapavir din cauza vârstei, sexului, rasei/etniei sau greutății. Insuficiență hepatică Parametrii farmacocinetici ai lenacapavirului după administrarea pe cale orală a unei doze unice de 300 mg de lenacapavir au fost evaluați într-un studiu de fază 1 dedicat participanților cu insuficiență hepatică moderată (Clasa B conform clasificării Child-Pugh). Expunerile medii la lenacapavir (total și nelegat) au fost de 1,47 la 2,84 ori și de 2,61 la 5,03 ori mai mari pentru ASCinf și, respectiv, Cmax, la participanții cu insuficiență hepatică moderată (Clasa B conform clasificării Child-Pugh), comparativ cu participanții cu funcție hepatică normală. Cu toate acestea, această creștere nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic pe baza răspunsului la expunerea la lenacapavir. Nu au fost studiați parametrii farmacocinetici la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa C conform clasificării Child-Pugh) (vezi pct. 4.2). Insuficiență renală Parametrii farmacocinetici ai lenacapavirului după administrarea pe cale orală a unei doze unice de 300 mg au fost evaluați într-un studiu dedicat la participanți cu insuficiență renală severă (clearance-ul estimat al creatininei ≥ 15 și < 30 ml/minut). Expunerea la lenacapavir a fost crescută (84% și, respectiv, 162% pentru ASCinf și, respectiv, Cmax) la participanții cu insuficiență renală severă, comparativ cu participanții cu funcție renală normală; cu toate acestea, creșterea nu a fost considerată relevantă din punct de vedere clinic. Parametrii farmacocinetici ai lenacapavirului nu au fost studiați la pacienții cu boală renală în stadiu terminal, inclusiv la cei aflați pe dializă (vezi pct. 4.2). Deoarece lenacapavirul se leagă de proteine în proporție de aproximativ 99,8%, nu este de așteptat ca dializa să modifice expunerea la lenacapavir. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. Lenacapavir nu a prezentat efecte mutagene sau clastogene la testele convenționale de genotoxicitate. Lenacapavirul nu a prezentat efecte carcinogene într-un studiu cu durata de 6 luni efectuat la șoareci transgenici rasH2, la doze de până la 300 mg/kg/doză o dată la 13 săptămâni, ceea ce a dus la expuneri de aproximativ 60 de ori mai mari decât expunerea la om la doza recomandată pentru uz uman (DRO). Într-un studiu privind carcinogenitatea cu durata de 2 ani efectuat la șobolani, sarcomul primar subcutanat indus de tratamentul cu lenacapavir, asociat cu fibroză și inflamație a fost prezent la locul injectării la animalele cărora li s-a administrat o doză de 927 mg/kg, la interval de 13 săptămâni. 11/110 animale au prezentat sarcom la doza mare, în cazul în care fiecare animal a avut până la 16 17 locuri de injectare – corespunzând unei incidențe <1% din locurile de injectare totale la toate animalele la doza mare. Concentrațiile de medicament din acumularea de la nivelul locurilor de injectare sunt greu de determinat, însă, administrată sistemic, doza de 927 mg/kg corespunde unei valori de 44 de ori mai mare decât expunerea la om la DRO. În ceea ce privește valoarea dozei la care nu se observă efecte adverse (NOAEL), doza de 309 mg/kg corespunde unei valori de 25 de ori mai mare decât expunerea la om la DRO. Șobolanii sunt predispuși la formarea de sarcoame la locul injectării subcutanate, dar nu se poate exclude o relevanță clinică, dacă se ia în calcul durata îndelungată a depozitului de medicament la om. Nu a existat niciun neoplasm asociat cu expunerea sistemică la lenacapavir la orice doză. La descendenții femelelor de șobolan și iepure tratate cu lenacapavir în timpul gestației, nu au existat efecte semnificative din punct de vedere toxicologic asupra criteriilor finale de evaluare a dezvoltării. Fertilitatea masculină și feminină la șobolan nu a fost afectată de expunerile la lenacapavir de până la 8 ori mai mari decât expunerea la DRO. Dezvoltarea embriofetală la șobolani și iepuri nu a fost afectată la expuneri de până la 21 și respectiv 172 de ori mai mari decât expunerea la om, la DRO. Dezvoltarea pre și postnatală la șobolani nu a fost afectată la expuneri de până la 7 ori mai mari decât expunerea la om, la DRO. Transferul de lenacapavir de la femelele de șobolan la pui a fost observat într-un studiu de dezvoltare prenatală și postnatală, dar nu se știe dacă transferul a avut loc prin placentă sau prin lapte; prin urmare, potențialul ca lenacapavir să traverseze placenta sau să fie excretat în lapte la om nu este cunoscut. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Macrogol (E1521) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul secundar original pentru a fi protejate de lumină. Din punct de vedere microbiologic, după ce soluția a fost aspirată în seringi, injecțiile trebuie utilizate imediat. Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 4 ore la 25 °C în afara ambalajului. Dacă soluțiile nu sunt utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce privește timpul și condițiile de păstrare în timpul folosirii revine utilizatorului. 18 6.5 Natura și conținutul ambalajului Injecția cu Sunlenca este ambalată într-un kit de administrare care conține: • 2 flacoane din sticlă transparentă, fiecare conținând 1,5 ml soluție injectabilă. Flacoanele sunt sigilate cu o închidere din cauciuc butilic elastomeric și un sigiliu din aluminiu cu capac detașabil; 2 dispozitive de acces la flacon, 2 seringi de unică folosință și 2 ace de siguranță pentru injecție subcutanată (calibru 22, 12,7 mm). • 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Utilizați tehnica aseptică. Înainte de administrare, inspectați vizual soluția din flacoane pentru a detecta particulele și decolorarea. Injecția cu Sunlenca este o soluție de culoare galben spre maro. Nu utilizați injecția cu Sunlenca dacă soluția este decolorată sau dacă conține particule. După ce soluția este extrasă din flacoane, injecțiile subcutanate trebuie administrate cât mai curând posibil. Componentele trusei de injecție sunt de unică folosință. Este necesară utilizarea dispozitivului de acces la flacon. Sunt necesare două injecții a câte 1,5 ml pentru o doză completă. Instrucțiuni complete pentru utilizarea și manipularea injecției cu Sunlenca sunt furnizate în prospect (vezi Instrucțiunile de utilizare). 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/22/1671/002 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 17 august 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 19 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Sunlenca 300 mg comprimate filmate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conține lenacapavir sodic, echivalent cu lenacapavir 300 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat) Comprimate filmate de culoare bej, în formă de capsulă, cu dimensiunile 10 mm x 21 mm, marcate cu „GSI” pe o parte a comprimatului și „62L” pe cealaltă parte a comprimatului. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Sunlenca comprimate, în combinație cu alt antiretroviral/alte antiretrovirale, este indicat pentru tratarea adulților cu infecție cu HIV-1 multirezistentă la medicamente pentru care nu este posibilă construirea unui regim antiviral supresor, pentru administrare pe cale orală anterioară administrării soluției injectabile lenacapavir cu acțiune prelungită (vezi pct. 4.2 și 5.1). 4.2 Doze și mod de administrare Terapia trebuie recomandată de către un medic cu experiență în tratamentul infecției cu HIV. Înainte de a începe tratamentul cu lenacapavir, profesionistul din domeniul sănătății trebuie să selecteze cu atenție pacienții care sunt de acord cu programul de injecții necesar și să consilieze pacienții cu privire la importanța respectării vizitelor de administrare a dozelor programate, pentru a ajuta la menținerea supresiei virale și la reducerea riscului de recădere virală și de dezvoltare potențială a rezistenței asociate cu dozele omise. În plus, profesionistul din domeniul sănătății ar trebui să consilieze pacienții cu privire la importanța respectării unui regim terapeutic de fond optimizat (RTFO) pentru a reduce și mai mult riscul de recădere virală și de dezvoltare potențială a rezistenței. Doze Inițierea tratamentului cu lenacapavir necesită administrarea comprimatelor filmate Sunlenca pe cale orală înainte de administrarea soluției injectabile Sunlenca. Inițiere În Ziua 1 și Ziua 2 de tratament, doza recomandată de Sunlenca este de 600 mg pe zi administrată pe cale orală. În Ziua 8 de tratament, doza recomandată este de 300 mg administrată pe cale orală. Apoi, în Ziua 15 de tratament, doza recomandată este de 927 mg administrată prin injecție subcutanată. 20 Tabelul 1: Schema de tratament recomandată pentru Sunlenca: inițiere Durata tratamentului Ziua 1 Ziua 2 Ziua 8 Ziua 15 Doza de Sunlenca: Inițiere 600 mg pe cale orală (2 comprimate a câte 300 mg) 600 mg pe cale orală (2 comprimate a câte 300 mg) 300 mg pe cale orală (1 comprimat a câte 300 mg) 927 mg prin injecție subcutanată (2 injecții a câte 1,5 mla) a. Două injecții, fiecare într-un loc separat în abdomen. Doză omisă Dacă doza pe cale orală din Ziua 2 (600 mg) este omisă de: • • mai puțin de 6 zile, pacientul trebuie să ia 600 mg cât mai curând posibil și 300 mg în Ziua 8. 6 zile sau mai mult, pacientul trebuie să ia doza de 600 mg cât mai curând posibil și 300 mg în Ziua 15. Dacă doza pe cale orală din Ziua 8 (300 mg) este omisă de: • • mai puțin de 6 zile, pacientul trebuie să ia 300 mg cât mai curând posibil. 6 zile sau mai mult, pacientul trebuie să ia 300 mg în Ziua 15. Indiferent când se ia doza pe cale orală din Ziua 2 sau Ziua 8, soluția injectabilă subcutanată trebuie administrată în Ziua 15, așa cum se descrie în Tabelul 1. Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de 3 ore de la administrarea Sunlenca, trebuie să ia un alt comprimat pe cale orală. Dacă pacientul prezintă vărsături la mai mult de 3 ore după administrarea unei doze pe cale orală de Sunlenca, nu este nevoie să ia o altă doză pe cale orală de Sunlenca, iar schema de administrare programată trebuie să continue. Populație specială Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de Sunlenca la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2). Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei de Sunlenca la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (clearance-ul creatininei [ClCr] ≥ 15 ml/minut). Sunlenca nu a fost studiat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (ClCr < 15 ml/minut sau aflați sub terapie de substituție renală) (vezi pct. 5.2), așadar Sunlenca trebuie utilizat cu prudență la acești pacienți. Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de Sunlenca la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (Clasa A sau Clasa B conform clasificării Child-Pugh). Sunlenca nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa C conform clasificării Child-Pugh) (vezi pct. 5.2), prin urmare Sunlenca trebuie utilizat cu prudență la acești pacienți. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Sunlenca la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Pentru administrare orală. Comprimatele de Sunlenca pot fi administrate cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatul filmat nu trebuie mestecat, zdrobit sau divizat, deoarece efectele acestora asupra absorbției lenacapavirului nu au fost studiate. 21 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A, gp-P și UGT1A1, cum sunt: • • • (vezi pct. 4.5). antimicobacteriene: rifampicină anticonvulsivante: carbamazepină, fenitoină medicamente din plante: Sunătoare (Hypericum perforatum) 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Sindromul inflamator de reactivare imună La pacienții cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacție inflamatorie în cadrul infecțiilor asimptomatice sau reziduale cu patogeni oportuniști, care poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacții au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la inițierea TARC. Exemplele relevante includ retinita determinată de citomegalovirus, infecțiile micobacteriene generalizate și/sau localizate și pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate și, dacă este necesar, trebuie inițiat tratamentul. S-au raportat, de asemenea, tulburări autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună) în contextul reactivării imune; totuși, timpul raportat până la debut este variabil, iar aceste evenimente pot apărea la mai multe luni de la inițierea tratamentului. Infecții oportuniste Pacienților trebuie să li se aducă la cunoștință faptul că Sunlenca sau orice alt tratament antiretroviral nu vindecă infecția cu HIV și că este în continuare posibil să dezvolte infecții oportuniste și alte complicații ale infecției cu HIV. Prin urmare, pacienții trebuie să rămână sub stricta observație clinică a medicilor cu experiență în tratarea pacienților cu afecțiuni asociate infecției cu HIV. Administrarea concomitentă cu alte medicamente Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inductori moderați ai CYP3A și gp-P (de exemplu, efavirenz) nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori puternici ai CYP3A, gp-P și UGT1A1 împreună (adică toate cele 3 căi), cum sunt atazanavir/cobicistat, nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Excipienți Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Efecte ale altor medicamente asupra farmacocineticii lenacapavirului Lenacapavirul este un substrat al CYP3A, gp-P și UGT1A1. Inductorii puternici ai CYP3A, gp-P și UGT1A1, cum este rifampicina, pot scădea semnificativ concentrațiile plasmatice de lenacapavir, ducând la pierderea efectului terapeutic și apariția rezistenței, prin urmare administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Inductorii moderați ai CYP3A și gp-P, cum este efavirenz, pot, de asemenea, scădea semnificativ concentrațiile plasmatice de lenacapavir, prin urmare administrarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4). 22 Inhibitorii puternici ai CYP3A, gp-P și UGT1A1 împreună (adică, toate cele 3 căi), cum sunt atazanavir/cobicistat, pot crește semnificativ concentrațiile plasmatice de lenacapavir, prin urmare administrarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Inhibitorii puternici ai CYP3A4 singuri (de exemplu voriconazol) sau inhibitorii puternici ai CYP3A4 și gp-P împreună (de exemplu, cobicistat) nu duc la o creștere semnificativă din punct de vedere clinic a expunerii la lenacapavir. Efecte ale lenacapavirului asupra farmacocineticii altor medicamente Lenacapavirul este un inhibitor moderat al CYP3A și un inhibitor al gp-P. Se recomandă prudență dacă Sunlenca este administrat concomitent cu un substrat CYP3A și/sau gp-P sensibil cu un indice terapeutic îngust. Lenacapavirul nu este un inhibitor semnificativ din punct de vedere clinic al BCRP și nu inhibă OATP. Tabelul 2: Interacțiunile dintre Sunlenca și alte medicamente Medicamentul în funcție de clasa terapeutică Efecte asupra concentrațiilor. Modificare procentuală medie a ASC, Cmax Recomandări privind administrarea concomitentă cu Sunlenca ANTIMICOBACTERIENE Rifampicinăa,b,c (600 mg o dată pe zi) Rifabutină ANTICONVULSIVANTE Carbamazepină Fenitoină Oxcarbazepină Fenobarbital Lenacapavir: ASC: ↓84% Cmax: ↓55% Interacțiunea nu a fost studiată. Administrarea concomitentă de rifabutină poate scădea concentrațiile plasmatice de lenacapavir, ceea ce poate determina pierderea efectului terapeutic și apariția rezistenței. Interacțiunea nu a fost studiată. Administrarea concomitentă de carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital sau fenitoină cu lenacapavir poate scădea concentrațiile plasmatice de lenacapavir, ceea ce poate determina pierderea efectului terapeutic și apariția rezistenței. MEDICAMENTE DIN PLANTE sunătoare (Hypericum perforatum) Interacțiunea nu a fost studiată. Administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3) Administrarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Trebuie luat în considerare un tratament cu anticonvulsivante alternative. Administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de sunătoare poate scădea concentrațiile plasmatice de lenacapavir, ceea ce poate duce la pierderea efectului terapeutic și la dezvoltarea rezistenței. 23 Medicamentul în funcție de clasa terapeutică Efecte asupra concentrațiilor. Modificare procentuală medie a ASC, Cmax Recomandări privind administrarea concomitentă cu Sunlenca MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE Atazanavir/cobicistatb,d,e (300 mg/150 mg o dată pe zi) Efavirenzb,d,f (600 mg o dată pe zi) Etravirină Nevirapină Tipranavir/ritonavir Cobicistatb,d,g (150 mg o dată pe zi) Darunavir/cobicistatb,d,h (800 mg/150 mg o dată pe zi) Ritonavir Tenofovir alafenamidăd,i,j (25 mg) DERIVAȚI DE ERGOT Dihidroergotamină Ergotamină Administrarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Nu este necesară ajustarea dozei de lenacapavir. Nu este necesară ajustarea dozei de tenofovir alafenamidă. Lenacapavir: ASC: ↑ 321% Cmax: ↑ 560% Lenacapavir: ASC:↓ 56% Cmax:↓ 36% Interacțiunea nu a fost studiată. Administrarea concomitentă de etravirină, nevirapină sau tipranavir/ritonavir poate scădea concentrațiile plasmatice de lenacapavir, ceea ce poate determina pierderea efectului terapeutic și apariția rezistenței. Lenacapavir: ASC: ↑ 128% Cmax: ↑ 110% Lenacapavir: ASC:↑ 94% Cmax: ↑ 130% Interacțiunea nu a fost studiată. Administrarea concomitentă de ritonavir poate crește concentrațiile plasmatice ale lenacapavir. Tenofovir alafenamidă: ASC:↑ 32% Cmax: ↑ 24% Tenofovirk: ASC:↑ 47% Cmax: ↑ 23% Interacțiunea nu a fost studiată. Concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente pot fi crescute atunci când sunt administrate concomitent cu lenacapavir. Se impune prudență atunci când dihidroergotamina sau ergotamina este administrată concomitent cu Sunlenca. 24 Medicamentul în funcție de clasa terapeutică Efecte asupra concentrațiilor. Modificare procentuală medie a ASC, Cmax INHIBITORI DE FOSFODIESTERAZĂ DE TIP 5 (PDE-5) Sildenafil Tadalafil Vardenafil Interacțiunea nu a fost studiată. Concentrația plasmatică de inhibitori PDE-5 poate fi crescută atunci când sunt administrați concomitent cu lenacapavir. CORTICOSTEROIZI (sistemici) Cortizon/Hidrocortizon Dexametazonă Interacțiunea nu a fost studiată. Concentrațiile plasmatice de corticosteroizi pot fi crescute atunci când sunt administrați concomitent cu lenacapavir. Concentrațiile plasmatice de lenacapavir pot fi scăzute atunci când este administrat concomitent cu dexametazonă sistemică, ceea ce poate determina pierderea efectului terapeutic și apariția rezistenței. INHIBITORI DE HMG-CoA REDUCTAZĂ Lovastatină Simvastatină Interacțiunea nu a fost studiată. Concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente pot fi crescute atunci când sunt administrate concomitent cu lenacapavir. Pitavastatină: ASC:↔ Cmax:↔ Rosuvastatină: ASC:↑ 31% Cmax: ↑ 57% Atorvastatină Pitavastatinăd,i,l (2 mg în doză unică; simultan sau la 3 zile după lenacapavir) Rosuvastatinăd,i,m (5 mg doză unică) ANTIARITMICE Digoxin Recomandări privind administrarea concomitentă cu Sunlenca Utilizarea inhibitorilor PDE-5 pentru hipertensiunea arterială pulmonară: Nu se recomandă administrarea concomitentă cu tadalafil. Utilizarea inhibitorilor PDE-5 pentru disfuncția erectilă: Sildenafil: Se recomandă o doză inițială de 25 mg. Vardenafil: Nu mai mult de 5 mg într-o perioadă de 24 de ore. Tadalafil: • Pentru utilizare la nevoie: nu mai mult de 10 mg la fiecare 72 de ore • Pentru utilizare o dată pe zi: doza să nu depășească 2,5 mg Administrarea concomitentă de Sunlenca cu corticosteroizi ale căror expuneri sunt crescute semnificativ de inhibitorii CYP3A poate crește riscul de sindrom Cushing și de supresie suprarenală. Inițiați cu cea mai mică doză inițială și titrați cu atenție în timp ce monitorizați siguranța. Se impune prudență când dexametazona sistemică este administrată concomitent cu Sunleca, în special la utilizarea pe termen lung. Trebuie luat în considerare un tratament alternativ cu corticosteroizi. Inițiați lovastatina și simvastatina cu cea mai mică doză inițială și titrați cu atenție în timp ce monitorizați siguranța (de exemplu, miopatie). Nu este necesară ajustarea dozei de atorvastatină. Nu este necesară ajustarea dozei de pitavistatină și rosuvastatină. Interacțiunea nu a fost studiată. Concentrația plasmatică de digoxin poate fi crescută atunci când este administrată concomitent cu lenacapavir. Se impune prudență și se recomandă monitorizarea concentrației terapeutice de digoxin. 25 Medicamentul în funcție de clasa terapeutică Efecte asupra concentrațiilor. Modificare procentuală medie a ASC, Cmax Recomandări privind administrarea concomitentă cu Sunlenca SEDATIVE/HIPNOTICE Midazolamd,i,n (2,5 mg doză unică; pe cale orală; administrare simultană) Midazolam: ASC: ↑ 259% Cmax: ↑ 94% Se impune prudență atunci când midazolamul sau triazolamul este administrat concomitent cu Sunlenca. Midazolamd,i,n (2,5 mg doză unică; pe cale orală; 1 zi după lenacapavir) Triazolam ANTICOAGULANTE Anticoagulante directe cu administrare pe cale orală (ACDAO) Rivaroxaban Dabigatran Edoxaban ANTIFUNGICE Voriconazola,b,p,q (400 mg de două ori pe zi/200 mg de două ori pe zi) Itraconazol Ketoconazol 1-hidroximidazolamo: ASC: ↓ 24% Cmax: ↓ 46% Midazolam: ASC: ↑ 308% Cmax: ↑ 116% 1-hidroximidazolamo: ASC: ↓ 16% Cmax: ↓ 48% Interacțiunea nu a fost studiată. Concentrația plasmatică de triazolam poate fi crescută atunci când este administrat concomitent cu lenacapavir. Interacțiunea nu a fost studiată. Concentrația plasmatică de ACDAO poate fi crescută atunci când este administrat concomitent cu lenacapavir. Lenacapavir: ASC:↑ 41% Cmax:↔ Interacțiunea nu a fost studiată. Concentrația plasmatică de lenacapavir poate fi crescută atunci când este administrat concomitent cu itraconazol și ketoconazol. Datorită riscului potențial de sângerare, poate fi necesară ajustarea dozei de ACDAO. Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului al ACDAO pentru informații suplimentare despre utilizarea în combinație cu inhibitori moderați ai CYP3A și/sau gp-P. Nu este necesară ajustarea dozei de lenacapavir. ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR H2 Famotidinăa,b (40 mg o dată pe zi, cu 2 ore înainte de lenacapavir) Famotidină: ASC:↑ 28% Cmax:↔ CONTRACEPTIVE ORALE Etinilestradiol Progestin Interacțiunea nu a fost studiată. Concentrația plasmatică de etinilestradiol și progestin poate fi crescută atunci când este administrat concomitent cu lenacapavir. Nu este necesară ajustarea dozei de famotidină. Nu este necesară ajustarea dozei de etinilestradiol și progestin. 26 Medicamentul în funcție de clasa terapeutică Efecte asupra concentrațiilor. Modificare procentuală medie a ASC, Cmax Recomandări privind administrarea concomitentă cu Sunlenca HORMONI DETERMINANȚI AI GENULUI 17β-estradiol Anti-androgeni Progestogen Testosteron Interacțiunea nu a fost studiată. Concentrația plasmatică de aceste medicamente poate fi crescută atunci când sunt administrate concomitent cu lenacapavir. Nu este necesară ajustarea dozei de acești hormoni determinanți ai genului. În condiții de repaus alimentar. a b Acest studiu a fost efectuat folosind o doză unică de lenacapavir 300 mg administrată pe cale orală. c Evaluat ca un inductor puternic al CYP3A și un inductor al gp-P și UGT. d După consumul de alimente. e Evaluat ca un inhibitor puternic al CYP3A și un inhibitor al UGT1A1 și gp-P. f Evaluat ca un inductor moderat al CYP3A și un inductor al gp-P. g Evaluat ca un inhibitor puternic al CYP3A și un inhibitor al gp-P. h Evaluat ca un inhibitor puternic al CYP3A și un inhibitor și inductor al gp-P. i Acest studiu a fost efectuat utilizând o doză unică de lenacapavir 600 mg, după un regim de încărcare de 600 mg de două ori pe zi timp de 2 zile, s-au administrat doze unice de lenacapavir 600 mg cu fiecare medicament administrat concomitent. j Evaluat ca substrat gp-P. k Tenofovir alafenamida este transformată în tenofovir in vivo. l Evaluat ca substrat OATP. m Evaluat ca substrat BCRP. n Evaluat ca substrat CYP3A. o Principalul metabolit activ al midazolamului. p Evaluat ca un inhibitor puternic al CYP3A. q Acest studiu a fost efectuat utilizând o doză de încărcare de voriconazol 400 mg de două ori pe zi timp de o zi, urmată de o doză de întreținere de 200 mg de două ori pe zi. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea lenacapavirului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale nu au evidențiat existența unor efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce privește gestația, dezvoltarea fetală, nașterea sau dezvoltarea post-natală (vezi pct. 5.3). Ca măsură de siguranță, se recomandă evitarea utilizării Sunlenca în timpul sarcinii, cu excepția cazului când starea clinică a femeilor necesită tratamentul cu Sunlenca. Alăptarea Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii. Nu se cunoaște dacă lenacapavir se excretă în laptele uman. După administrarea la șobolani în timpul sarcinii și alăptării, lenacapavirul a fost depistat la niveluri scăzute în plasma puilor de șobolan alăptați, fără efecte asupra puilor alăptați. Fertilitatea Nu există date privind efectele lenacapavirului asupra fertilității bărbaților sau femeilor. Studiile la animale nu au evidențiat efecte ale lenacapavirului asupra fertilității masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3). 27 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Este de așteptat ca Sunlenca să nu aibă nicio influență sau să aibă o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Cea mai frecventă reacție adversă la participanții adulți cu HIV supuși anterior unui tratament intens a fost greața (6%). Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel O listă sub formă de tabel a reacțiilor adverse este prezentată în Tabelul 3. Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul 3: Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse Reacție adversă Frecvențaa Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvență necunoscută Tulburări gastro-intestinale Frecvente a Frecvența bazată pe toți participanții (Cohortele 1 și 2) din CAPELLA (vezi pct. 5.1). sindrom inflamator de reactivare imună greață Descrierea reacțiilor adverse selectate Sindromul inflamator de reactivare imună La pacienții cu HIV, cu deficit imun sever la momentul inițierii TARC, poate să apară o reacție inflamatorie la infecțiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. S-au raportat, de asemenea, tulburări autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună); totuși, timpul raportat până la debut este mai variabil, iar aceste evenimente pot apărea la mai multe luni de la inițierea tratamentului (vezi pct. 4.4). Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru semne sau simptome ale reacțiilor adverse (vezi pct. 4.8). Tratamentul supradozajului cu Sunlenca constă în măsuri generale de susținere, care includ monitorizarea semnelor vitale, precum și observarea stării clinice a pacientului. Deoarece lenacapavirul se leagă în grad înalt de proteine, este puțin probabil să fie eliminat semnificativ prin dializă. 28 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru utilizare sistemică, alte antivirale, codul ATC: J05AX31 Mecanism de acțiune Lenacapavir este un inhibitor selectiv, în mai multe etape, al funcției capsidei HIV-1, care se leagă direct de interfața dintre subunitățile proteinei capsidei (CA). Lenacapavir inhibă replicarea HIV-1 prin interferarea cu pașii multipli, esențiali ai ciclului de viață viral, inclusiv absorbția nucleară mediată de capside a ADN-ului proviral HIV-1 (prin blocarea proteinelor de import nuclear care se leagă de capside), asamblarea și eliberarea virusului (prin interferarea cu funcționarea Gag/Gag-Pol, reducerea producției de subunități CA) și formarea miezului capsidei (prin perturbarea ratei de asociere a subunităților capsidelor, conducând la capside malformate). Activitate antivirală și selectivitate in vitro Activitatea antivirală a lenacapavirului împotriva tulpinilor de HIV-1 de laborator și izolate clinice a fost evaluată pe linii de celule limfoblastoide, pe CPSM, monocite/macrofage primare și pe limfocite T CD4+. Valorile CE50 și selectivității (CC50/CE50) au variat de la 30 la 190 pM și, respectiv, de la 140000 la > 1670000, pentru tulpina de tip sălbatic (WT) a virusului HIV-1. Valoarea CE95 ajustată pentru legarea de proteine a lenacapavirului a fost de 4 nM (3,87 ng per ml) în linia de celule T MT-4 pentru virusul HIV-1 WT. Într-un studiu privind lenacapavirul în combinație cu reprezentanți din principalele clase de agenți antiretrovirali (inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei [INRT], inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei [INNRT], inhibitori ai transferului catenar al integrazei [ITCI] și inhibitori de protează [IP]), s-au observat efecte antivirale sinergice. Nu a fost observat niciun antagonism pentru aceste combinații. În culturi de celule, lenacapavirul a prezentat activitate antivirală împotriva tuturor grupărilor(M, N, O), inclusiv subtipurile A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H ale HIV-1. Lenacapavirul a fost de 15 până la 25 de ori mai puțin activ împotriva izolatelor de HIV-2 comparativ cu izolatele de HIV-1. Rezistența În culturile de celule În cultura de celule au fost selectate variante HIV-1 cu sensibilitate redusă la lenacapavir. Selecțiile de rezistență in vitro cu lenacapavir au identificat 7 mutații în CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S și T107N individual sau în combinație dublă. Sensibilitatea fenotipică la lenacapavir a fost redusă de 4 până la >3,226 de ori, comparativ cu virusul WT. Variantele HIV-1 cu o reducere de >10 ori a sensibilității la lenacapavir în comparație cu virusul WT au prezentat o capacitate de replicare redusă în limfocitele T CD4+ și macrofagele umane primare (0,03 – 28% și, respectiv, 1,9 – 72% din virusul WT). În GS-US-200-4625 („CAPELLA”), 39% (28/72) dintre participanții supuși anterior unui tratament intens au îndeplinit criteriile pentru analizele de rezistență până în Săptămâna 156 (ARN HIV-1 ≥50 copii/ml la eșecul virusologic confirmat [răspunsul virusologic suboptimal în Săptămâna 4, recădere virusologică sau viremie la ultima vizită]) și au fost analizați pentru apariția mutației asociate cu lenacapavir. Mutații ale capsidei asociate cu lenacapavir au fost găsite la 19,0% (n = 14) dintre participanți. Mutația M66I CA a fost observată la 8,3% (n = 6) dintre participanți, singură sau în combinație cu alte mutații ale capsidei asociate cu Sunlenca, inclusiv Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H, A105T și T107T/A/C. Patru participanți au prezentat apariția Q67H + K70R în CA cu sau fără A105T și/sau T107N. Un participant a prezentat apariția K70N + N74K + T107/N, un participant 29 a prezentat apariția doar a N74D, un participant a prezentat apariția doar a Q67Q/H și un participant a prezentat apariția Q67K + K70H. Opt participanți cu eșec virusologic au prezentat substituții de rezistență la componentele RTFO. Analizele fenotipice au indicat că modelele de mutații M66I și Q67K + K70H au fost asociate cu o scădere a sensibilității la lenacapavir de 234 de ori (mediană) și, respectiv, de 167 de ori, în comparație cu WT. Modelul de rezistență la Q67H + K70R +A105T sau T107N a fost asociat cu o scădere medie de 195 de ori a sensibilității la lenacapavir în comparație cu WT, iar rezistența doar la Q67H + K70R a fost asociată cu o scădere de 15 ori a sensibilității la lenacapavir în comparație cu WT. Prezența mutațiilor K70N + N74K a fost asociată cu o scădere de 289 de ori a sensibilității la lenacapavir în comparație cu WT și mutația Q67Q/H a fost asociată cu o scădere de 5,9 ori a sensibilității lenacapavir în comparație cu WT. Rezistența încrucișată Activitatea antivirală in vitro a lenacapavirului a fost determinată împotriva unui spectru larg de mutații țintite ale HIV-1 și izolate HIV-1 derivate de la pacient, cu rezistență la cele 4 clase principale de agenți antiretrovirali (INRT, INNRT, ITCI și IP; n = 58), precum și la virusurile rezistente la inhibitorii de maturare (n = 24) și la virusurile rezistente la clasa inhibitorilor de intrare (II) (fostemsavir, ibalizumab, maraviroc și enfuvirtidă; n = 42). Aceste date au indicat că lenacapavirul a rămas integral activ împotriva tuturor variantelor testate, demonstrând astfel un profil de rezistență care nu se suprapune. În plus, activitatea antivirală a lenacapavirului la izolatele pacienților nu a fost afectată de prezența polimorfismelor Gag care apar în mod natural. Efecte asupra electrocardiogramei Într-un studiu amănunțit cu design paralel al QT/QTc, lenacapavirul nu a avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra intervalului QTcF. La expunerile supraterapeutice la lenacapavir (de 9 ori mai mari decât expunerile terapeutice ale Sunlenca), creșterea medie estimată (interval de încredere superior de 90%) a intervalului QTcF a fost de 2,6 (4,8) milisecunde și nu a existat nicio asociere (p = 0,36) între valorile observate ale concentrațiilor plasmatice de lenacapavir și modificarea QTcF. Date clinice Eficacitatea și siguranța Sunlenca la participanți, supuși anterior unui tratament intens, cu HIV-1 rezistent la mai multe medicamente, se bazează pe datele pe o perioadă de 156 de săptămâni dintr-un studiu parțial randomizat, controlat cu placebo, în regim dublu-orb, multicentric, GS-US-200-4625 („CAPELLA”). CAPELLA a fost efectuat la 72 de participanți supuși anterior unui tratament intens pentru HIV-1 rezistent la mai multe clase. Participanții trebuiau să prezinte o încărcătură virală ≥ 400 copii/ml, rezistență documentată la cel puțin două medicamente antiretrovirale din fiecare dintre cel puțin 3 din cele 4 clase de medicamente antiretrovirale (INRT, INNRT, IP și ITCI) și nu mai mult de 2 medicamente antiretrovirale complet active din cele 4 clase de medicamente antiretrovirale rămase la momentul inițial din cauza rezistenței, intolerabilității, accesului la medicamente, contraindicației sau altor preocupări legate de siguranță. Studiul a cuprins două cohorte. Participanții au fost înscriși în cohorta randomizată (Cohorta 1, n = 36) dacă au avut o scădere < 0,5 log10 a valorii ARN HIV-1 în comparație cu vizita de selecție. Participanții au fost înscriși în cohorta nerandomizată (Cohorta 2, n = 36) dacă au avut o scădere ≥ 0,5 log10 a valorii ARN HIV-1 în comparație cu vizita de selecție sau după ce Cohorta 1 a atins dimensiunea planificată a eșantionului. Participanților li s-a administrat lenacapavir 600 mg, 600 mg și 300 mg pe cale orală în Ziua 1, Ziua 2 și, respectiv, Ziua 8, urmat de 927 mg subcutanat în Ziua 15 și 927 mg subcutanat la fiecare 6 luni ulterior (vezi pct. 5.2). În perioada de 14 zile de monoterapie funcțională, participanții din Cohorta 1 au fost randomizați într- un raport de 2:1 într-un mod orb, pentru a primi fie lenacapavir, fie placebo, continuându-și în același 30 timp regimul eșuat. După perioada de monoterapie funcțională, participanții care au primit Sunlenca au continuat să utilizeze Sunlenca împreună cu un RTFO; participanții care au primit placebo în această perioadă au inițiat Sunlenca împreună cu un RTFO. Majoritatea participanților din Cohorta 1 erau bărbați (72%), caucazieni (46%) sau de rasă negroidă (46%) și cu vârste cuprinse între 24 și 71 de ani (medie [DS]: 52 [11,2] ani). La momentul inițial, încărcătura virală mediană și numărul de celule CD4+ au fost de 4,5 log10 copii/ml (interval 2,33 - 5,40) și respectiv de 127 celule/mm3 (interval 6 - 827). Majoritatea (53%) participanților nu au avut agenți complet activi în cadrul regimului lor inițial eșuat. Pentru participanții din Cohorta 2 s-au inițiat Sunlenca și un RTFO în Ziua 1. Majoritatea participanților din Cohorta 1 erau bărbați (78%), caucazieni (36%), de rasă negroidă (31%) sau asiatici (33%) și cu vârste cuprinse între 23 și 78 de ani (medie [DS]: 48 [13,7] ani). La momentul inițial, încărcătura virală mediană și numărul de celule CD4+ au fost de 4,5 log10 copii/ml (interval 1,28 - 5,70) și respectiv de 195 celule/mm3 (interval 3 – 1 296). În Cohorta 2, 31% dintre participanți nu au avut agenți complet activi, 42% au avut 1 agent complet activ și 28% au avut 2 sau mai mulți agenți complet activi în cadrul regimului lor inițial eșuat. Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost proporția de participanții din Cohorta 1 care au obținut o reducere ≥ 0,5 log10 copii/ml față de valoarea la momentul inițial a ARN HIV-1 la sfârșitul perioadei de monoterapie funcțională. Rezultatele analizei criteriului final principal de evaluare au demonstrat superioritatea Sunlenca în comparație cu placebo, după cum se arată în Tabelul 4. Tabelul 4: Proporția de participanți care obțin o scădere ≥ 0,5 log10 a încărcăturii virale (Cohorta 1) Proporția de participanți care obțin o scădere ≥ 0,5 log10 a încărcăturii virale Diferența între tratamente (IÎ 95%); valoarea p Sunlenca (n = 24) 87,5% Placebo (n = 12) 16,7% 70,8% (de la 34,9% la 90,0%); p < 0,0001 Rezultatele din Săptămânile 26, 52 și 156 sunt prezentate în Tabelul 5 și Tabelul 6. Tabelul 5: Rezultate privind răspunsul virusologic (ARN HIV-1 < 50 copii/ml și < 200 copii/ml) în Săptămânile 26a, 52b și 156c cu Sunlenca plus RTFO în studiul CAPELLA (Cohorta 1) Sunlenca plus RTFO Săptămâna 26 n = 36 81% 89% 19% 11% Săptămâna 52 n = 36 83% 86% 14% 11% ARN HIV‑1 < 50 copii/ml ARN HIV‑1 < 200 copii/ml ARN HIV-1 ≥ 50 copii/mlg ARN HIV-1 ≥ 200 copii/mlg Fără date virusologice în intervalul de evaluare pentru Săptămâna 26, Săptămâna 52 sau Săptămâna 156 Întreruperea medicamentului de studiu din cauza EA sau decesuluih Întreruperea medicamentului de studiu din alte motivei și ultima valoare disponibilă a ARN HIV‑1 < 50 copii/ml sau < 200 copii/ml Absența datelor în intervalul de evaluare, însă sub tratament cu medicamentul de studiu a b c d Doi participanți care au întrerupt studiul CAPELLA înainte de Săptămâna 156 au fost excluși din analiză. Intervalul de evaluare pentru Săptămâna 26 a fost cuprins între Ziua 184 și Ziua 232 (inclusiv). Intervalul de evaluare pentru Săptămâna 52 a fost cuprins între Zilele 324 și 414 (inclusiv). Intervalul de evaluare pentru Săptămâna 156 a fost cuprins între Zilele 1052 și 1142 (inclusiv). 3% 3% 0 0 0 0 0 0 Săptămân a 156 n = 34d 65%e 68%f 18% 15% 18% 3% 9% 6% 31 e Pe baza analizei lipsă = exclusă pentru imputarea valorilor lipsă, 82% (23/28) dintre participanți au avut ARN HIV-1 < 50 copii/ml în Săptămâna 156. f Pe baza analizei lipsă = exclusă pentru imputarea valorilor lipsă, 86% (24/28) dintre participanți au avut g h i ARN HIV-1 < 200 copii/ml în Săptămâna 156. Include participanții care au avut ≥ 50 copii/ml sau, respectiv, ≥ 200 copii/ml în intervalul de evaluare pentru Săptămâna 26 sau Săptămâna 52; participanții care au întrerupt mai devreme din cauza absenței sau pierderii eficacității; participanții care au întrerupt din alte motive decât un eveniment advers (EA), deces sau absența sau pierderea eficacității și la momentul întreruperii au avut o valoare a încărcăturii virale de ≥ 50 copii/ml sau, respectiv ≥ 200 copii/ml. Include participanții care au întrerupt din cauza unui EA sau a decesului în orice moment, din Ziua 1 a studiului până la intervalul de evaluare, dacă acest lucru a condus la absența datelor virusologice cu privire la tratament în timpul intervalului de evaluare specificat. Include participanții care au întrerupt din alte motive decât un EA, un deces sau absența sau pierderea eficacității, de exemplu retragerea consimțământului, pierduți din monitorizare etc. Tabelul 6: Rezultatele privind răspunsul virusologic (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) în funcție de covariabilele la momentul inițial în Săptămânile 26a, 52b și 156c cu Sunlenca plus RTFO în studiul CAPELLA (Cohorta 1) Încărcătura virală plasmatică la momentul inițial (copii/ml) ≤ 100000 > 100000 CD4+ la momentul inițial (celule/mm3) < 200 ≥ 200 Profil de rezistență la ITCI la momentul inițial Cu rezistență la ITCI Fără rezistență la ITCI Număr de agenți ARV complet activi în RTFO 0 1 ≥ 2 Utilizarea DTG și/sau DRV în RTFO Cu DTG și DRV Cu DTG, fără DRV Fără DTG, cu DRV Fără DTG sau DRV Săptămâna 26 n = 36 Sunlenca plus RTFO Săptămâna 52 n = 36 Săptămâna 156 n = 34 86% (25/29) 57% (4/7) 86% (25/29) 71% (5/7) 67% (18/27) 57% (4/7) 78% (21/27) 89% (8/9) 78% (21/27) 100% (9/9) 58% (15/26) 88% (7/8) 85% (23/27) 63% (5/8) 81% (22/27) 88% (7/8) 62% (16/26) 71% (5/7) 67% (4/6) 86% (12/14) 81% (13/16) 83% (10/12) 83% (5/6) 78% (7/9) 78% (7/9) 67% (4/6) 79% (11/14) 94% (15/16) 83% (10/12) 83% (5/6) 89% (8/9) 78% (7/9) 67% (4/6) 58% (7/12) 69% (11/16) 58% (7/12) 60% (3/5) 67% (6/9) 75% (6/8) ARV = antiretroviral; DRV = darunavir; DTG = dolutegravir; ITCI = inhibitor al transferului catenar al integrazei; RTFO = regim terapeutic de fond optimizat a b c Intervalul de evaluare pentru Săptămâna 26 a fost cuprins între Ziua 184 și Ziua 232 (inclusiv). Intervalul de evaluare pentru Săptămâna 52 a fost cuprins între Ziua 324 și Ziua 414 (inclusiv). Intervalul de evaluare pentru Săptămâna 156 a fost cuprins între Ziua 1052 și Ziua 1142 (inclusiv). În Cohorta 1, în Săptămânile 26, 52 și 156, modificarea medie față de valoarea la momentul inițial a numărului de celule CD4+ a fost de 81 de celule/mm3 (interval: -101 până la 522), 82 celule/mm3 (interval: -194 până la 467) și respectiv 157 celule/mm3 (interval: -93 până la 659). În Cohorta 2, în Săptămânile 26, 52 și 156, 81% (29/36), 72% (26/36) și respectiv 58% (21/36) dintre participanți au obținut ARN HIV-1 < 50 copii/ml și modificarea medie față de valoarea la momentul inițial a numărului de celule CD4+ a fost de 98 celule/mm3 (interval: -103 până la 459), 113 celule/mm3 (interval: -128 până la 405) și respectiv 173 celule/mm3 (interval: -168 până la 455). Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Sunlenca la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul infecției cu HIV-1 la om (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 32 5.2 Proprietăți farmacocinetice Expunerea la lenacapavir (ASCtau, Cmax și Ctrough) a fost cu 29% până la 84% mai mare la participanții cu infecție HIV-1 supuși anterior unui tratament intens, comparativ cu participanții fără infecție cu HIV-1, pe baza analizei farmacocinetice populaționale. Absorbție Administrare pe cale orală Lenacapavir se absoarbe în urma administrării orale, concentrațiile plasmatice de vârf apărând la aproximativ 4 ore după administrarea Sunlenca. Biodisponibilitatea absolută după administrarea orală de lenacapavir este scăzută (aproximativ 6 până la 10%). Lenacapavir este un substrat al gp-P. ASC, Cmax și Tmax ale lenacapavirului au fost comparabile după administrarea unei mese cu conținut scăzut de grăsimi (~400 kcal, 25% grăsimi) sau cu conținut ridicat de grăsimi (~1000 kcal, 50% grăsimi) comparativ cu condițiile de repaus alimentar. Lenacapavirul poate fi administrat pe cale orală indiferent de consumul de alimente. Administrare subcutanată Lenacapavirul este absorbit complet după administrarea subcutanată. Datorită eliberării lente de la locul administrării subcutanate, profilul de absorbție al lenacapavir administrat subcutanat este complex, concentrațiile plasmatice de vârf apărând la 84 de zile după administrare. Parametrii farmacocinetici Expunerile simulate la starea de echilibru pentru lenacapavir după schema de administrare recomandată la participanții cu HIV supuși anterior unui tratament intens sunt prezentate în Tabelul 7. Tabelul 7: Parametrii farmacocinetici ai lenacapavir după administrarea pe cale orală și subcutanată Ziua 1 și 2: 600 mg (pe cale orală), Ziua 8: 300 mg (pe cale orală), Ziua 15: 927 mg (SC) Ziua 15 până la finalul lunii 6 Stare de echilibru 69,6 (56) Ziua 1 până în Ziua 15 Parametru Medie (%CV)a Cmax (ng/ml) ASCtau (h•ng/ml) Ctrough (ng/ml) CV = coeficient de variație; SC = subcutanat a Expuneri simulate utilizând analiza farmacocinetică populațională. 15600 (52,9) 35,9 (56,8) 87 (71,8) 250000 (66,6) 32,7 (88) 97,2 (70,3) 300000 (68,5) 36,2 (90,6) Distribuție Volumul de distribuție la starea de echilibru pentru lenacapavir a fost de 976 litri la participanții cu infecție HIV-1 supuși anterior unui tratament intens, pe baza analizei farmacocinetice populaționale. Lenacapavir se leagă în grad înalt de proteinele plasmatice (aproximativ 99,8% pe baza datelor in vivo). Metabolizare În urma administrării unei doze intravenoase unice de lenacapavir marcat radioactiv la participanții sănătoși, 76% din radioactivitatea totală a fost recuperată din materii fecale și < 1% din urină. Lenacapavir nemodificat a fost forma predominantă în plasmă (69%) și în materii fecale (33%). Metabolismul a jucat un rol mai redus în eliminarea lenacapavirului. Lenacapavirul a fost metabolizat prin oxidare, Ndealchilare, hidrogenare, hidroliza amidelor, glucuronidare, conjugare cu hexoză, 33 conjugare cu pentoză și conjugare cu glutation; în principal prin CYP3A și UGT1A1. Niciun metabolit circulant necombinat nu a reprezentat > 10% din expunerea plasmatică la medicament. Eliminare Timpul de înjumătățire median după administrarea pe cale orală și subcutanată a variat între 10 și 12 zile și, respectiv, între 8 și 12 săptămâni. Clearance-ul lenacapavirului a fost de 3,62 l/h la participanții cu infecție HIV-1 supuși anterior unui tratament intens, pe baza analizei farmacocinetice populaționale. Liniaritate/Non-liniaritate Parametrii farmacocinetici ai lenacapavirului după administrarea pe cale orală a unei doze unice sunt neliniari și mai puțin proporționali cu doza în intervalul de doze de la 50 la 1800 mg. Parametrii farmacocinetici ai lenacapavirului după injectarea subcutanată a unei doze unice (309 mg/ml) este proporțională cu doza în intervalul de doze de la 309 la 927 mg. Alte grupe speciale de pacienți Vârstă, sex și rasă Analizele farmacocinetice populaționale folosind date din studiile efectuate la adulți, inclusiv un număr limitat de participanții vârstnici (n = 5, ≥ 65 până la 78 ani), nu au identificat nici un fel de diferențe relevante din punct de vedere clinic în expunerea la lenacapavir din cauza vârstei, sexului, rasei/etniei sau greutății. Insuficiență hepatică Parametrii farmacocinetici ai lenacapavirului după administrarea pe cale orală a unei doze unice de 300 mg de lenacapavir au fost evaluați într-un studiu de fază 1 dedicat participanților cu insuficiență hepatică moderată (Clasa B conform clasificării Child-Pugh). Expunerile medii la lenacapavir (total și nelegat) au fost de 1,47 la 2,84 ori și de 2,61 la 5,03 ori mai mari pentru ASCinf și, respectiv, Cmax, la participanții cu insuficiență hepatică moderată (Clasa B conform clasificării Child-Pugh), comparativ cu participanții cu funcție hepatică normală. Cu toate acestea, această creștere nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic pe baza răspunsului la expunerea la lenacapavir. Nu au fost studiați parametrii farmacocinetici la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa C conform clasificării Child-Pugh) (vezi pct. 4.2). Insuficiență renală Parametrii farmacocinetici ai lenacapavirului după administrarea pe cale orală a unei doze unice de 300 mg au fost evaluați într-un studiu dedicat la participanți cu insuficiență renală severă (clearance-ul estimat al creatininei ≥ 15 și < 30 ml/minut). Expunerea la lenacapavir a fost crescută (84% și, respectiv, 162% pentru ASCinf și, respectiv, Cmax) la participanții cu insuficiență renală severă, comparativ cu participanții cu funcție renală normală; cu toate acestea, creșterea nu a fost considerată relevantă din punct de vedere clinic. Parametrii farmacocinetici ai lenacapavirului nu au fost studiați la pacienții cu boală renală în stadiu terminal, inclusiv la cei aflați pe dializă (vezi pct. 4.2). Deoarece lenacapavirul se leagă de proteine în proporție de aproximativ 99,8%, nu este de așteptat ca dializa să modifice expunerea la lenacapavir. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. Lenacapavir nu a prezentat efecte mutagene sau clastogene la testele convenționale de genotoxicitate. 34 Lenacapavirul nu a prezentat efecte carcinogene într-un studiu cu durata de 6 luni efectuat la șoareci transgenici rasH2 la doze de până la 300 mg/kg/doză o dată la 13 săptămâni, ceea ce a dus la expuneri de aproximativ 60 de ori mai mari decât expunerea la om la doza recomandată pentru uz uman (DRO). Într-un studiu privind carcinogenitatea cu durata de 2 ani efectuat la șobolani, sarcomul primar subcutanat indus de tratamentul cu lenacapavir, asociat cu fibroză și inflamație a fost prezent la locul injectării la animalele cărora li s-a administrat o doză de 927 mg/kg, la interval de 13 săptămâni. 11/110 animale au prezentat sarcom la doza mare în cazul în care fiecare animal a avut până la 16 locuri de injectare – corespunzând unei incidențe <1% din locurile de injectare totale la toate animalele la doza mare. Concentrațiile de medicament din acumularea de la nivelul locurilor de injectare sunt greu de determinat, însă, administrată sistemic, doza de 927 mg/kg corespunde unei valori de 44 de ori mai mare decât expunerea la om la DRO. În ceea ce privește valoarea dozei la care nu se observă efecte adverse (NOAEL), doza de 309 mg/kg corespunde unei valori de 25 de ori mai mare decât expunerea la om la DRO. Șobolanii sunt predispuși la formarea de sarcoame la locul injectării subcutanate, dar nu se poate exclude o relevanță clinică, dacă se ia în calcul durata îndelungată a depozitului de medicament la om. Nu a existat niciun neoplasm asociat cu expunerea sistemică la lenacapavir la orice doză. La descendenții femelelor de șobolan și iepure tratate cu lenacapavir în timpul gestației, nu au existat efecte semnificative din punct de vedere toxicologic asupra criteriilor finale de evaluare a dezvoltării. Fertilitatea masculină și feminină la șobolan nu a fost afectată de expunerile la lenacapavir de până la 8 ori mai mari decât expunerea la DRO. Dezvoltarea embriofetală la șobolani și iepuri nu a fost afectată la expuneri de până la 21 și respectiv 172 de ori mai mari decât expunerea la om, la DRO. Dezvoltarea pre și postnatală la șobolani nu a fost afectată la expuneri de până la 7 ori mai mari decât expunerea la om, la DRO. Transferul de lenacapavir de la femelele de șobolan la pui a fost observat într-un studiu de dezvoltare prenatală și postnatală, dar nu se știe dacă transferul a avut loc prin placentă sau prin lapte; prin urmare, potențialul ca lenacapavirul să traverseze placenta sau să fie excretat în lapte la om nu este cunoscut. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Nucleul comprimatului Manitol (E421) Celuloză microcristalină (E460) Croscarmeloză sodică (E468) Copovidonă Stearat de magneziu (E572) Poloxamer Film Alcool polivinilic (E1203) Dioxid de titan (E171) Macrogol (E1521) Talc (E553b) Oxid galben de fer (E172) Oxid negru de fer (E172) Oxid roșu de fer (E172) 35 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Comprimatele de Sunlenca sunt ambalate în blistere transparente din PVC/aluminiu/carton, cu sistem de siguranță pentru copii. Blisterul este ambalat cu gel desicant de siliciu într-o pungă laminată flexibilă. Un ambalaj conține 5 comprimate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/22/1671/001 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 17 august 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 36 ANEXA II A. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 37 A. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului(fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Irlanda B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) trebuie să depună primul RPAS pentru acest medicament în decurs de 6 luni după autorizare. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 38 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 39 A. ETICHETAREA 40 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE (SOLUȚIE INJECTABILĂ) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Sunlenca 464 mg soluție injectabilă lenacapavir 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare flacon cu doză unică conține lenacapavir sodic echivalent cu lenacapavir 463,5 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR De asemenea, conține macrogol (E1521) și apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluție injectabilă 2 flacoane cu doză unică 2 dispozitive de acces la flacon 2 seringi 2 ace pentru injecție 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Pentru administrare subcutanată. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 41 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/22/1671/002 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informației în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 42 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA FLACONULUI (SOLUȚIE INJECTABILĂ) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Sunlenca 464 mg soluție injectabilă lenacapavir s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1,5 ml 6. ALTE INFORMAȚII 43 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE PE SPATELE CARDULUI – exclusiv pentru profesioniștii din domeniul sănătății (SOLUȚIE INJECTABILĂ) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Sunlenca 464 mg soluție injectabilă lenacapavir 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE 463,5 mg/1,5 ml 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL FLACON x 2 DISPOZITIV DE ACCES LA FLACON x 2 SERINGĂ x 2 22G, 13 mm AC PENTRU INJECȚIE x 2 NOTĂ: toate componentele sunt de unică folosință 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Numai pentru profesioniștii din domeniul sănătății INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE ATENȚIE! • • Sunt necesare DOUĂ injecții a câte 1,5 ml pentru a completa doza Este necesară utilizarea DISPOZITIVULUI DE ACCES LA FLACON Asigurați-vă că: • • • Flaconul și seringa preparată conțin o soluție de culoare galben spre maro fără particule Conținutul nu este modificat Medicamentul nu este expirat 44 Pregătiți flaconul Scoateți capacul Curățați dopul flaconului cu șervețel cu alcool Pregătiți dispozitivul de acces la flacon Apăsați în jos Răsuciți Atașați și umpleți seringa Atașați seringa și injectați 1,5 ml de aer în flacon Întoarceți cu susul în jos și extrageți tot conținutul 45 Atașați acul pentru injecție de 22G la seringă, eliminați bulele de aer și umpleți cu 1,5 ml Ambou gri Curățați un loc pentru injectare pe abdomenul pacientului Opțiuni pentru locul injectării (la cel puțin 5 cm de buric) Injectați subcutanat 1,5 ml de Sunlenca Introduceț i complet 90° preferat 45° acceptabil Administrați a doua injecție Repetați pașii pentru a doua injecție la cel puțin 5 cm față de primul loc de injectare 46 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE ȘI PUNGĂ (COMPRIMAT FILMAT) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Sunlenca 300 mg comprimate filmate lenacapavir 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conține lenacapavir sodic echivalent cu lenacapavir 300 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Comprimate filmate 5 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. Rupeți sau folosiți foarfeca pentru a tăia la linia punctată. [Numai punga] 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 47 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/22/1671/001 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Sunlenca [Numai ambalajul secundar] 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. [Numai ambalajul secundar] 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN [Numai ambalajul secundar] 48 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIA TERMOSUDATǍ BLISTER (ambalaj blister cu 5 comprimate) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Sunlenca 300 mg comprimate filmate lenacapavir 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Gilead Sciences Ireland UC 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII Ziua 1 Luați două comprimate Data:............ Ziua 2 Luați două comprimate Data:............ Ziua 8 Luați un comprimat Data:............ 49 B. PROSPECTUL 50 Prospect: Informații pentru pacient Sunlenca 464 mg soluție injectabilă lenacapavir Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Puteți să fiți de ajutor raportând orice reacții adverse pe care le puteți avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. - Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Acestea includ orice reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Sunlenca și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să luați Sunlenca Cum se administrează Sunlenca Reacții adverse posibile Cum se păstrează Sunlenca Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Sunlenca și pentru ce se utilizează Sunlenca conține substanța activă lenacapavir. Acesta este un medicament antiretroviral cunoscut sub numele de inhibitor al capsidei. Sunlenca este un medicament cu acțiune prelungită și este utilizat în combinație cu alte medicamente antiretrovirale pentru a trata infecția cu virusul imunodeficienței umane de tip 1 (HIV), virusul care determină sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA). Este utilizat pentru tratarea infecției cu HIV la adulții cu opțiuni de tratament limitate (de exemplu, atunci când alte medicamente antiretrovirale nu sunt suficient de eficiente sau nu sunt adecvate). Tratamentul cu Sunlenca, în asociere cu alte antiretrovirale, reduce cantitatea de HIV din organismul dumneavoastră. Acest lucru ajută la funcționarea sistemului imunitar (apărarea naturală a organismului) și reduce riscul de apariție a bolilor asociate cu infecția cu HIV. 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Sunlenca Nu primiți Sunlenca • • Dacă sunteți alergic(ă) la lenacapavir sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6) Dacă luați oricare din aceste medicamente: - - - rifampicină, utilizată pentru a trata unele infecții bacteriene, cum este tuberculoza carbamazepină, fenitoină, utilizate pentru prevenirea convulsiilor sunătoare (Hypericum perforatum), o plantă utilizată pentru tratarea depresiei și a anxietății 51  Nu primiți Sunlenca și spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă credeți că acest lucru este valabil în cazul dumneavoastră. Atenționări și precauții Înainte să utilizați Sunlenca, adresați-vă medicului dumneavoastră • Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă ați avut vreodată o boală severă de ficat sau dacă testele au arătat probleme cu ficatul dumneavoastră. Medicul dumneavoastră va analiza cu atenție dacă este cazul să vă trateze cu Sunlenca. În timp ce utilizați Sunlenca După ce începeți să utilizați Sunlenca, fiți atent(ă) la următoarele: • Semne de inflamație sau infecție.  Dacă observați vreunul dintre aceste simptome, spuneți imediat medicului dumneavoastră. Pentru mai multe informații, vezi pct. 4 Reacții adverse posibile. • Reacții la locul de injectare al Sunlenca.  O masă întărită sau o umflătură întărită poate apărea la locul de injectare. În anumite cazuri, asemenea umflături au persistat mai mult de un an și este posibil să nu dispară. Dacă nu a dispărut până la data următoarei injecții, semnalați medicului dumneavoastră. Pentru mai multe informații, vezi pct. 4, Reacții adverse posibile. Întâlnirile regulate sunt important Este important să vă prezentați la întâlnirile planificate pentru a vi se face injecția cu Sunlenca, pentru a vă ține sub control infecția HIV și pentru a împiedica boala să se agraveze. Discutați cu medicul dumneavoastră dacă intenționați să întrerupeți tratamentul. Dacă primiți cu întârziere injecția cu Sunlenca sau dacă întrerupeți administrarea Sunlenca, trebuie să luați alte medicamente pentru a trata infecția HIV și pentru a reduce riscul de a dezvolta o rezistență virală. Copii și adolescenți Nu administrați acest medicament la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani. Utilizarea Sunlenca la pacienți cu vârsta sub 18 ani nu a fost încă studiată, așadar nu se cunoaște cât de sigur și eficient este acest medicament pentru această grupă de vârstă. Sunlenca împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Sunlenca poate interacționa cu alte medicamente. Acest lucru poate împiedica Sunlenca sau alte medicamente administrate să acționeze corespunzător sau vă poate agrava reacțiile adverse. În unele cazuri, medicul dumneavoastră poate considera necesară ajustarea dozei sau monitorizarea concentrațiilor de medicamente din sânge. Medicamente care nu trebuie luate niciodată împreună cu Sunlenca: • • • rifampicină, utilizată pentru a trata unele infecții bacteriene, cum este tuberculoza carbamazepină, fenitoină, utilizate pentru prevenirea convulsiilor sunătoare (Hypericum perforatum), o plantă utilizată pentru tratarea depresiei și a anxietății  Dacă luați oricare dintre aceste medicamente, nu primiți o injecție cu Sunlenca și spuneți imediat medicului dumneavoastră. 52 Spuneți medicului dumneavoastră în special dacă luați: • • • • • • • • • • • sildenafil sau tadalafil oxcarbazepină sau fenobarbital dihidroergotamină sau ergotamină atazanavir/cobicistat, efavirenz, nevirapină, tipranavir/ritonavir sau etravirină antibiotice care conțin: - rifabutină anticonvulsivante utilizate pentru tratarea epilepsiei și pentru prevenirea convulsiilor (crize), care conțin: - medicamente utilizate pentru a tratarea infecției cu HIV, care conțin: - medicamente utilizate pentru tratarea migrenei, care conțin: - medicamente utilizate pentru tratarea impotenței și a hipertensiunii pulmonare, care conțin: - medicamente utilizate pentru tratarea impotenței, care conțin: - corticosteroizi (cunoscuți și ca „steroizi”) luați pe gură sau administrați prin injecție, utilizați pentru tratarea alergiilor, bolilor inflamatorii intestinale și a altor boli diferite care implică inflamații în corpul dumneavoastră, care conțin: - dexametazonă sau hidrocortizon/cortizon medicamente utilizate pentru scăderea colesterolului, care conțin: - antiaritmice utilizate pentru tratarea problemelor cardiace, care conțin: - medicamente utilizate pentru a vă ajuta să dormiți, care conțin: - anticoagulante utilizate pentru prevenirea și tratarea cheagurilor de sânge, care conțin: - rivaroxaban, dabigatran sau edoxaban lovastatină sau simvastatină midazolam sau triazolam. vardenafil digoxin  Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați oricare dintre aceste medicamente sau dacă începeți să luați oricare dintre aceste medicamente în timpul tratamentului cu Sunlenca. Nu întrerupeți tratamentul fără să luați legătura cu medicul dumneavoastră. Sunlenca este un medicament cu acțiune prelungită. Dacă, după ce ați discutat cu medicul dumneavoastră, decideți să vă opriți tratamentul sau să începeți altul, ar trebui să știți că nivelurile scăzute de lenacapavir (substanța activă din Sunlenca) pot rămâne în sistemul dumneavoastră timp de multe luni după ultima injecție. Aceste niveluri scăzute nu ar trebui să afecteze alte medicamente antiretrovirale pe care le luați ulterior pentru a vă trata infecția cu HIV. Cu toate acestea, alte medicamente pot fi afectate de nivelurile scăzute de lenacapavir din sistemul dumneavoastră dacă le luați în decurs de 9 luni de la ultima injecție cu Sunlenca. Verificați cu medicul dumneavoastră dacă aceste medicamente sunt sigure pentru dumneavoastră după ce opriți tratamentul cu Sunlenca. Sarcina și alăptarea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Ca măsură de precauție, evitați să utilizați Sunlenca în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care medicul dumneavoastră vă spune contrariul. Alăptarea nu este recomandată la femeile care sunt în evidență cu HIV deoarece infecția cu HIV se poate transmite la sugar prin laptele matern. Dacă alăptați sau intenționați să alăptați, trebuie să discutați cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. 53 Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Nu este de așteptat ca Sunlenca să aibă vreun efect asupra capacității dumneavoastră de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Sunlenca conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per injecție, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum se administrează Sunlenca Sunlenca este utilizat în combinație cu alte medicamente antiretrovirale pentru a trata infecția cu HIV. Medicul dumneavoastră vă va sfătui ce alte medicamente trebuie să luați pentru a vă trata infecția cu HIV și când trebuie să le luați. Tratamentul dumneavoastră cu Sunlenca începe cu comprimate pe care le luați pe cale orală, apoi continuă cu injecții administrate de medicul dumneavoastră sau de asistenta medicală, după cum se descrie mai jos. Discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a lua comprimatele. Vi se va comunica când să începeți administrarea comprimatelor și când este programată întâlnirea pentru primele injecții. Ziua 1 de tratament: • Două comprimate luate pe cale orală. Acestea pot fi luate cu sau fără alimente. Ziua 2 de tratament: • Două comprimate luate pe cale orală. Acestea pot fi luate cu sau fără alimente. Ziua 8 de tratament: • Un comprimat luat pe cale orală. Acesta poate fi luat cu sau fără alimente. Ziua 15 de tratament: • Două injecții în abdomen (burtă), făcute în același timp de medicul dumneavoastră sau de asistenta medicală. La fiecare 6 luni: • Două injecții în abdomen, făcute în același timp de medicul dumneavoastră sau de asistenta medicală. Dacă vi se administrează prea multă injecție cu Sunlenca Medicul dumneavoastră sau o asistentă vă va administra acest medicament, așa că este puțin probabil să vi se administreze prea mult. Dacă sunteți îngrijorat(ă), spuneți medicului sau unei asistente medicale. Dacă omiteți o injecție cu Sunlenca • • Este important să participați la întâlnirile planificate la fiecare 6 luni pentru a primi injecțiile cu Sunlenca. Acest lucru vă va ajuta să vă controlați infecția cu HIV și să împiedicați agravarea bolii. Dacă credeți că nu vă veți putea prezenta la programarea pentru injecții, sunați-vă medicul cât mai curând posibil pentru a discuta despre opțiunile de tratament pentru dumneavoastră. Dacă omiteți sau vomați comprimatele, consultați prospectul pentru comprimatele de Sunlenca. 54 Dacă încetați să luați Sunlenca Nu încetați să utilizați Sunlenca fără a discuta cu medicul dumneavoastră. Continuați să primiți injecții cu Sunlenca atât timp cât vă recomandă medicul dumneavoastră. Oprirea administrării Sunlenca poate afecta grav acțiunea tratamentelor viitoare pentru HIV.  Discutați cu medicul dumneavoastră dacă doriți să întrerupeți administrarea injecțiilor cu Sunlenca. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții adverse posibile: adresați-vă imediat medicului • • Orice semne de inflamație sau infecție. La unii pacienți cu infecție cu HIV în stadiu avansat (SIDA) și cu istoric de infecții cu germeni oportuniști (infecții care apar la persoanele cu un sistem imunitar slăbit), pot apărea semne și simptome de inflamație ca urmare a infecțiilor anterioare, curând după începerea tratamentului împotriva infecției cu HIV. Se consideră că aceste simptome se datorează unei îmbunătățiri a răspunsului imunitar al organismului, care permite acestuia să lupte împotriva infecțiilor care ar fi putut fi prezente fără simptome evidente. Pot apărea, de asemenea, boli autoimune, când sistemul imunitar atacă țesuturi sănătoase din organism, după ce începeți să luați medicamente pentru infecția cu HIV. Bolile autoimune pot apărea la mai multe luni de la începerea tratamentului. Monitorizați orice simptome de infecție sau alte simptome cum sunt: slăbiciune musculară - slăbiciune care începe la nivelul mâinilor și picioarelor și se deplasează spre trunchi - palpitații, tremor sau hiperactivitate -  Dacă observați aceste simptome sau orice simptome de inflamație sau infecție, adresați-vă imediat medicului. Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) • Reacții la injecția cu Sunlenca. Simptomele pot include: - - durere și disconfort o masă întărită sau o umflătură întărită, la locul de injectare, care necesită o perioadă mai lungă de timp să dispară decât alte reacții sau care este posibil să nu dispară reacție inflamatorie, cum sunt roșeața, mâncărimea și umflarea rană deschisă pe piele - - Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • Senzație de rău (greață) Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 55 5. Cum se păstrează Sunlenca Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe eticheta flaconului și pe cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a-l proteja împotriva luminii. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Sunlenca Substanța activă este lenacapavir. Fiecare flacon de unică folosință conține lenacapavir 4643,5 mg. Celelalte componente sunt Macrogol (E1521), apă pentru preparate injectabile. Cum arată Sunlenca și conținutul ambalajului Soluția injectabilă de Sunlenca (injecția) este o soluție injectabilă limpede, de culoare galben spre maro, fără particule vizibile. Sunlenca se prezintă în două flacoane din sticlă, fiecare conținând 1,5 ml de soluție injectabilă. Aceste flacoane sunt incluse într-un kit de administrare care conține, de asemenea, 2 dispozitive de acces la flacon (un dispozitiv care va permite medicului dumneavoastră sau unei asistente să extragă Sunlenca din flacon), 2 seringi de unică folosință și 2 ace pentru injecție. Deținătorul autorizației de punere pe piață Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlanda Fabricantul Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Irlanda Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SRL-BV Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50 Lietuva Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888 България Gilead Sciences Ireland UC Тел.: + 353 (0) 1 686 1888 Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SRL-BV Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50 56 Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 910 871 986 Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849 Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0 Eesti Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888 Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100 España Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30 France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00 Hrvatska Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888 Ireland Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 214 825 999 Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849 Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201 Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100 Latvija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888 Magyarország Gilead Sciences Ireland UC Tel.: + 353 (0) 1 686 1888 Malta Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888 Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98 Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849 Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830 Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 262 8702 Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790 România Gilead Sciences (GSR) S.R.L. Tel: + 40 31 631 18 00 Slovenija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888 Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 232 121 210 Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849 Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849 57 Acest prospect a fost revizuit în. Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ 58 Următoarele informații sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății: Instrucțiuni de utilizare-Sunlenca 464 mg soluție injectabilă Ambalajul primit de dumneavoastră conține 2 x flacoane 2 x dispozitive de acces la flacon 2 x seringi 2 x ace pentru injecție de 22G, 13 mm Toate componentele sunt de unică folosință. O doză completă necesită două injecții de 1,5 ml. Este necesară utilizarea dispozitivului de acces la flacon. Asigurați-vă că: • • • Flaconul și seringa preparată conțin o soluție de culoare galben spre maro fără particule Conținutul nu este modificat Medicamentul nu este expirat 1. Pregătiți flaconul Scoateți capacul. Curățați dopul flaconului cu un șervețel cu alcool. 2. Pregătiți dispozitivul de acces la flacon Împingeți în jos. Răsuciți. 59 3., 4. Atașați și umpleți seringa • • Atașați seringa și injectați 1,5 ml de aer în flacon. Întoarceți cu susul în jos și extrageți tot conținutul. 5. Atașați acul pentru injecție de 22G la seringă, eliminați bulele de aer și umpleți cu 1,5 ml Ambou gri 6. Curățați un loc pentru injectare pe abdomenul pacientului opțiuni pentru locul injectării (cel puțin 5 cm de buric) Opțiuni pentru locul injectării (la cel puțin 5 cm de buric) 7. Injectați subcutanat 1,5 ml de Sunlenca Introduceți complet 90° preferat 45° acceptabil 60 8. Administrați a doua injecție Repetați pașii pentru a doua injecție la cel puțin 5 cm față de primul loc de injectare. 61 Prospect: Informații pentru pacient Sunlenca 300 mg comprimate filmate lenacapavir Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Puteți să fiți de ajutor raportând orice reacții adverse pe care le puteți avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. - Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor - persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Sunlenca și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să luați Sunlenca Cum să luați Sunlenca Reacții adverse posibile Cum se păstrează Sunlenca Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Sunlenca și pentru ce se utilizează Sunlenca conține substanța activă lenacapavir. Acesta este un medicament antiretroviral cunoscut sub numele de inhibitor al capsidei. Sunlenca este utilizat în combinație cu alte medicamente antiretrovirale pentru a trata infecția cu virusul imunodeficienței umane de tip 1 (HIV), virusul care determină sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA). Este utilizat pentru tratarea infecției cu HIV la adulții cu opțiuni de tratament limitate (de exemplu, atunci când alte medicamente antiretrovirale nu sunt suficient de eficiente sau nu sunt adecvate). Tratamentul cu Sunlenca, în asociere cu alte antiretrovirale, reduce cantitatea de HIV din organismul dumneavoastră. Acest lucru ajută funcționarea sistemului imunitar (apărarea naturală a organismului) și reduce riscul de apariție a bolilor asociate cu infecția cu HIV. Medicul dumneavoastră vă va recomanda să luați comprimatele de Sunlenca înainte să vi se administreze injecțiile cu Sunlenca pentru prima dată. 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Sunlenca Nu luați Sunlenca • Dacă sunteți alergic(ă) la lenacapavir sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6) 62 • Dacă luați oricare din aceste medicamente: - - - rifampicină utilizată pentru a trata unele infecții bacteriene, cum este tuberculoza carbamazepină, fenitoină, utilizate pentru prevenirea convulsiilor sunătoare (Hypericum perforatum), o plantă utilizată pentru tratarea depresiei și a anxietății  Nu luați Sunlenca și spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă credeți că acest lucru este valabil în cazul dumneavoastră. Atenționări și precauții Înainte să luați Sunlenca adresați-vă medicului dumneavoastră • Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă ați avut vreodată o boală severă de ficat sau dacă testele au arătat probleme cu ficatul dumneavoastră. Medicul dumneavoastră va analiza cu atenție dacă este cazul să vă trateze cu Sunlenca. În timp ce utilizați Sunlenca După ce începeți să luați Sunlenca, fiți atent(ă) la următoarele: • Semne de inflamație sau infecție.  Dacă observați vreunul dintre aceste simptome, spuneți imediat medicului dumneavoastră. Pentru mai multe informații, vezi pct. 4 Reacții adverse posibile. Copii și adolescenți Nu administrați acest medicament la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani. Utilizarea Sunlenca la pacienți cu vârsta sub 18 ani nu a fost încă studiată, așadar nu se cunoaște cât de sigur și eficient este acest medicament pentru această grupă de vârstă. Sunlenca împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Sunlenca poate interacționa cu alte medicamente. Acest lucru poate împiedica Sunlenca sau alte medicamente administrate să acționeze corespunzător sau vă poate agrava reacțiile adverse. În unele cazuri, medicul dumneavoastră poate considera necesară ajustarea dozei sau monitorizarea concentrațiilor de medicamente din sânge. Medicamente care nu trebuie luate niciodată împreună cu Sunlenca: • • • rifampicină (utilizată pentru a trata unele infecții bacteriene, cum este tuberculoza) carbamazepină, fenitoină, utilizate pentru prevenirea convulsiilor sunătoare (Hypericum perforatum), o plantă utilizată pentru tratarea depresiei și anxietății  Dacă luați oricare dintre aceste medicamente, nu luați Sunlenca și spuneți imediat medicului dumneavoastră. Spuneți medicului dumneavoastră în special dacă luați: • • antibiotice care conțin: rifabutină - anticonvulsivante utilizate pentru tratarea epilepsiei și pentru prevenirea convulsiilor (crize), care conțin: - oxcarbazepină sau fenobarbital 63 • • • • • • • • • vardenafil sildenafil sau tadalafil dihidroergotamină sau ergotamină atazanavir/cobicistat, efavirenz, nevirapină, tipranavir/ritonavir sau etravirină medicamente utilizate pentru tratarea infecției cu HIV, care conțin: - medicamente utilizate pentru tratarea migrenei, care conțin: - medicamente utilizate pentru tratarea impotenței și hipertensiunii pulmonare, care conțin: - medicamente utilizate pentru tratarea impotenței, care conțin: - corticosteroizi (cunoscuți și ca „steroizi”) luați pe gură sau administrați prin injecție, utilizați pentru tratarea alergiilor, bolilor inflamatorii intestinale și a altor boli diferite care implică inflamații în corpul dumneavoastră, care conțin: - dexametazonă sau hidrocortizon/cortizon medicamente utilizate pentru scăderea colesterolului, care conțin: - antiaritmice utilizate pentru tratarea problemelor cardiace, care conțin: - medicamente utilizate pentru a vă ajuta să dormiți, care conțin: - anticoagulante utilizate pentru prevenirea și tratarea cheagurilor de sânge, care conțin: - rivaroxaban, dabigatran sau edoxaban lovastatină sau simvastatină midazolam sau triazolam. digoxin  Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați oricare dintre aceste medicamente sau dacă începeți să luați oricare dintre aceste medicamente în timpul tratamentului cu Sunlenca. Nu întrerupeți tratamentul fără să luați legătura cu medicul dumneavoastră. Sarcina și alăptarea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Ca măsură de precauție, evitați să utilizați Sunlenca în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care medicul dumneavoastră vă spune contrariul. Alăptarea nu este recomandată la femeile care sunt în evidență cu HIV deoarece infecția cu HIV se poate transmite la sugar prin laptele matern. Dacă alăptați sau intenționați să alăptați, trebuie să discutați cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Nu este de așteptat ca Sunlenca să aibă vreun efect asupra capacității dumneavoastră de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Sunlenca conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum să luați Sunlenca Sunlenca este utilizat în combinație cu alte medicamente antiretrovirale pentru a trata infecția cu HIV. Medicul dumneavoastră vă va sfătui ce alte medicamente trebuie să luați pentru a vă trata infecția cu HIV și când trebuie să le luați. Tratamentul dumneavoastră cu Sunlenca începe cu comprimate pe care le luați pe cale orală, apoi continuă cu injecții administrate de medicul dumneavoastră sau de asistenta medicală, după cum se descrie mai jos. 64 Discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a lua comprimatele. Vi se va comunica când să începeți administrarea comprimatelor și când este programată întâlnirea pentru primele injecții. Ziua 1 de tratament: • Două comprimate luate pe cale orală. Acestea pot fi luate cu sau fără alimente. Ziua 2 de tratament: • Două comprimate luate pe cale orală. Acestea pot fi luate cu sau fără alimente. Ziua 8 de tratament: • Un comprimat luat pe cale orală. Acesta poate fi luat cu sau fără alimente. Ziua 15 de tratament: • Două injecții în abdomen (burtă), făcute în același timp de medicul dumneavoastră sau de asistenta medicală. La fiecare 6 luni: • Două injecții în abdomen, făcute în același timp de medicul dumneavoastră sau de asistenta medicală. Dacă luați mai mult Sunlenca decât trebuie Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări. Dacă luați din greșeală mai mult decât doza recomandată de Sunlenca, puteți prezenta un risc crescut de apariție a reacțiilor adverse (vezi pct. 4, Reacții adverse posibile). Este important să nu omiteți nicio doză de Sunlenca comprimate. Dacă uitați să vă luați comprimatele, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră sau farmacistului. Dacă prezentați vărsături în decurs de 3 ore după ce ați luat comprimatele de Sunlenca, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră și luați alte două comprimate. Dacă prezentați vărsături după mai mult de 3 ore după ce ați luat Sunlenca nu trebuie să luați alte comprimate până la următoarele comprimate programate sau până la următoarea injecție programată. Dacă omiteți o injecție cu Sunlenca • • Este important să participați la întâlnirile planificate la fiecare 6 luni pentru a primi injecțiile cu Sunlenca. Acest lucru vă va ajuta să vă controlați infecția cu HIV și să împiedicați agravarea bolii. Dacă credeți că nu vă veți putea prezenta la programarea pentru injecții, sunați-vă medicul cât mai curând posibil pentru a discuta despre opțiunile de tratament pentru dumneavoastră. Nu încetați să luați Sunlenca Nu încetați să luați comprimatele de Sunlenca fără să discutați cu medicul dumneavoastră. Oprirea tratamentului cu Sunlenca poate afecta grav acțiunea tratamentelor viitoare pentru HIV. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. 65 Reacții adverse posibile: adresați-vă imediat medicului • • Orice semne de inflamație sau infecție. La unii pacienți cu infecție cu HIV în stadiu avansat (SIDA) și cu istoric de infecții cu germeni oportuniști (infecții care apar la persoanele cu un sistem imunitar slăbit), pot apărea semne și simptome de inflamație ca urmare a infecțiilor anterioare, curând după începerea tratamentului împotriva infecției cu HIV. Se consideră că aceste simptome se datorează unei îmbunătățiri a răspunsului imunitar al organismului, care permite acestuia să lupte împotriva infecțiilor care ar fi putut fi prezente fără simptome evidente. Pot apărea, de asemenea, boli autoimune, când sistemul imunitar atacă țesuturi sănătoase din organism, după ce începeți să luați medicamente pentru infecția cu HIV. Bolile autoimune pot apărea la mai multe luni de la începerea tratamentului. Monitorizați orice simptome de infecție sau alte simptome cum sunt: slăbiciune musculară - slăbiciune care începe la nivelul mâinilor și picioarelor și se deplasează spre trunchi - palpitații, tremor sau hiperactivitate -  Dacă observați aceste simptome sau orice simptome de inflamație sau infecție, adresați-vă imediat medicului. Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • Senzație de rău (greață) Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Sunlenca Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și blister după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Sunlenca Substanța activă este lenacapavir. Fiecare comprimat conține lenacapavir sodic, echivalent cu lenacapavir 300 mg. 66 Celelalte componente sunt Nucleul comprimatului Manitol (E421), celuloză microcristalină (E460), croscarmeloză sodică (E468), copovidonă, stearat de magneziu (E572), poloxamer (vezi pct. 2, Sunlenca conține sodiu). Film Alcool polivinilic (E1203), dioxid de titan (E171), macrogol (E1521), talc (E553b), oxid galben de fer (E172), oxid negru de fer (E172), oxid roșu de fer (E172). Cum arată Sunlenca și conținutul ambalajului Sunlenca comprimate filmate sunt comprimate filmate de culoare bej, în formă de capsulă, având „GSI” gravat pe o parte și „62L” pe cealaltă parte. Sunlenca este furnizat într-un blister cu 5 comprimate, înconjurat de un card pentru blister. Blisterul se află într-o pungă din folie. Punga din folie conține un gel desicant de siliciu care trebuie păstrat în punga din folie pentru a vă proteja comprimatele. Gelul desicant de siliciu este conținut într-un plic separat sau într-un recipient separat și nu trebuie înghițit. Deținătorul autorizației de punere pe piață Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlanda Fabricantul Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Irlanda Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SRL-BV Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50 Lietuva Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888 България Gilead Sciences Ireland UC Тел.: + 353 (0) 1 686 1888 Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 910 871 986 Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849 Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0 Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SRL-BV Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50 Magyarország Gilead Sciences Ireland UC Tel.: + 353 (0) 1 686 1888 Malta Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888 Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98 67 Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849 Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830 Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 262 8702 Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790 România Gilead Sciences (GSR) S.R.L. Tel: + 40 31 631 18 00 Slovenija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888 Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 232 121 210 Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849 Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849 Eesti Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888 Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100 España Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30 France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00 Hrvatska Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888 Ireland Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 214 825 999 Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849 Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201 Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100 Latvija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888 Acest prospect a fost revizuit în Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu. 68