ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vabysmo 120 mg/ml soluţie injectabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Faricimab este un anticorp monoclonal umanizat produs pe cultură de celule ovariene de hamster chinezesc (OHC) prin tehnologia ADN recombinant. Un ml de soluţie conţine faricimab 120 mg. Fiecare flacon conţine 28,8 mg de faricimab în 0,24 ml de soluţie. Acesta furnizează o cantitate utilizabilă pentru administrarea unei singure doze de 0,05 ml soluţie care conţine 6 mg de faricimab. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă Soluţie limpede până la opalescentă, incoloră până la galben-brun, cu un pH de 5,5 şi osmolalitate de 270-370 mOsm/kg. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Vabysmo este indicat pentru tratamentul adulţilor pacienţi cu: • • • degenerescenţă maculară legată de vârstă (DMLV), forma neovasculară (umedă) afectare a acuităţii vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD) afectare a acuităţii vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venoase retiniene (ocluzie de ram venos retinian [ORVR] sau ocluzie de venă centrală a retinei [OVCR]). 4.2 Doze şi mod de administrare Acest medicament trebuie administrat de un medic cu experienţă în efectuarea injecţiilor intravitreene. Fiecare flacon trebuie utilizat exclusiv pentru tratamentul unui singur ochi. Doze Degenerescenţă maculară legată de vârstă (DMLV), forma neovasculară (umedă) Doza recomandată este de 6 mg (0,05 ml soluţie), administrată prin injectare intravitreană, primele 3 doze administrându-se la interval de 4 săptămâni (lunar). Ulterior, se recomandă o evaluare a activității bolii, pe baza rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice la 16 și/sau 20 de săptămâni de la inițierea tratamentului, astfel încât tratamentul să poată fi personalizat. La pacienții fără activitate a bolii, trebuie luată în considerare 2 administrarea faricimab la interval de 16 săptămâni (4 luni). La pacienții cu activitate a bolii, trebuie luat în considerare tratamentul la interval de 8 săptămâni (2 luni) sau 12 săptămâni (3 luni). În cazul modificării rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice, intervalul dintre administrările tratamentului se va ajusta corespunzător şi trebuie implementată o reducere a intervalului, dacă rezultatele vizuale şi/sau anatomice se înrăutăţesc (vezi pct. 5.1). Nu au fost studiate intervalele de tratament mai scurte de 8 săptămâni între injecţii (vezi pct. 4.4). Vizitele pentru monitorizare în intervalul dintre administrări trebuie programate în funcţie de starea clinică a pacientului şi decizia medicului, dar nu există nicio cerință pentru monitorizarea lunară între injecții. Afectare a acuităţii vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD) și de edemul macular secundar ocluziei venoase retiniene (OVR) Doza recomandată este de 6 mg (0,05 ml soluție), administrată prin injectare intravitreană la fiecare 4 săptămâni (lunar); pot fi necesare 3 sau mai multe injecţii lunare consecutive. Ulterior, tratamentul este personalizat printr-o strategie de extindere progresivă a intervalelor dintre administrări. Pe baza evaluării de către medic a rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice ale fiecărui pacient, intervalul dintre administrări poate fi extins prin creşteri treptate de până la 4 săptămâni. În cazul modificării rezultatelor vizuale şi/sau anatomice, intervalul dintre administrările tratamentului se va ajusta corespunzător şi trebuie implementată o reducere a intervalului, dacă rezultatele vizuale şi/sau anatomice se înrăutăţesc (vezi pct. 5.1). Nu au fost studiate intervalele de tratament mai scurte de 4 săptămâni și nu mai mult de 4 luni între injecţii. Vizitele pentru monitorizare în intervalul dintre administrări trebuie programate în funcţie de starea clinică a pacientului şi decizia medicului, dar nu există nicio cerință pentru monitorizarea lunară între injecții. Durata tratamentului Acest medicament este indicat pentru tratamentul pe termen lung. Dacă rezultatele vizuale şi/sau anatomice indică faptul că pacientul nu obţine niciun beneficiu prin continuarea tratamentului, administrarea trebuie întreruptă. Omiterea sau întârzierea administrării dozelor În cazul omiterii sau administrării cu întârziere a unei doze, pacientul trebuie să fie reevaluat de medic la următoarea vizită disponibilă şi să continue administrarea în funcţie de decizia medicului. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu vârsta de 65 de ani sau peste (vezi pct. 5.2). Datele de siguranță la pacienții cu DMLV și OVR, forma neovasculară (umedă), la pacienţi cu vârsta ≥ 85 de ani sunt limitate (vezi pct. 4.4). Insuficienţa renală Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Insuficiența hepatică Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți Acest medicament nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de DMLV, forma neovasculară (umedă), EMD şi OVR. 3 Mod de administrare Doar pentru administrare intravitreană. Vabysmo trebuie verificat vizual înainte de administrare pentru detectarea eventualelor particule şi modificări de culoare şi dacă acestea sunt prezente, flaconul nu trebuie utilizat. Procedura de injectare intravitreană trebuie efectuată în condiţii de asepsie, implicând utilizarea unui dezinfectant chirurgical pentru mâini, a unor câmpuri sterile şi a unui blefarostat (sau echivalent) sterilizat. Antecedentele medicale ale pacientului privind reacţiile de hipersensibilitate trebuie evaluate cu atenţie înainte de efectuarea procedurii intravitreene (vezi pct. 4.8). Înainte de injectare trebuie administrat un anestezic adecvat şi un bactericid topic cu spectru larg pentru a dezinfecta tegumentul periocular, pleoapa şi suprafaţa oculară. Acul pentru injectare trebuie introdus la 3,5 - 4,0 mm în spatele limbului, în cavitatea vitroasă, în direcţia centrului globului ocular, evitându-se meridianul orizontal. Volumul de 0,05 ml se va injecta apoi lent; pentru injecţiile ulterioare se va utiliza o altă zonă sclerală. După injectare, orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. În perioada imediat ulterioară injectării intravitreene, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru o eventuală creştere a presiunii intraoculare. Monitorizarea adecvată poate consta în verificarea perfuzării nervului optic sau tonometrie. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil echipament steril pentru efectuarea paracentezei. După injectarea intravitreană, pacienţii trebuie instruiţi să raporteze fără întârziere orice simptome sugestive de endoftalmită (de exemplu, pierdere a vederii, durere oculară, roşeaţă oculară, fotofobie, vedere înceţoşată). Pentru instrucţiuni privind manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi punctul 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1. Infecţii oculare sau perioculare active sau suspectate. Inflamaţie intraoculară activă. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Reacții asociate cu injectarea intravitreană Injecţiile intravitreene, inclusiv cele cu faricimab, s-au asociat cu endoftalmită, inflamaţie intraoculară, dezlipire regmatogenă de retină, ruptură de retină şi cataractă traumatică iatrogenă (vezi pct. 4.8). La administrarea Vabysmo se vor utiliza întotdeauna tehnici de injectare aseptică adecvate. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze imediat orice simptome sugestive de endoftalmită, cum ar fi durere, pierdere a vederii, fotofobie, vedere înceţoşată, flocoane sau roşeaţă, sau oricare dintre reacțiile adverse anterior menţionate, pentru a permite intervenţia terapeutică promptă şi adecvată. Pacienții la care administrarea injecțiilor se efectuează cu frecvență crescută pot prezenta un risc crescut de apariție a complicațiilor legate de procedurile utilizate. 4 Creşteri ale presiunii intraoculare S-au observat creşteri temporare ale presiunii intraoculare (PIO) în primele 60 minute de la administrarea injecţiilor intravitreene, inclusiv cu faricimab (vezi pct. 4.8). Aceste constatări impun luarea unor măsuri speciale de precauţie în cazul pacienţilor cu glaucom insuficient controlat (Vabysmo nu trebuie injectat atât timp cât PIO este ≥ 30 mmHg). În toate cazurile, atât PIO, cât şi perfuzarea nervului optic trebuie monitorizate şi abordate terapeutic prin măsuri corespunzătoare. Efecte sistemice După injectarea intravitreană de inhibitori ai factorului de creştere a endoteliului vascular (vascular endothelial growth factor, VGEF) au fost raportate evenimente adverse sistemice, inclusiv evenimente arteriale tromboembolice, existând un risc teoretic ca acestea să fie corelate cu inhibarea VEGF. S-a observat o rată scăzută a incidenţei evenimentelor arteriale tromboembolice în studiile clinice efectuate cu faricimab la pacienţii cu DMLV, forma neovasculară (umedă), EMD şi OVR. Există date limitate referitoare la siguranța tratamentului cu faricimab la pacienții cu EMD cu hipertensiune arterială (≥ 140/90 mmHg) și boală vasculară și la pacienții cu vârsta ≥ 85 ani, cu DMLV, forma neovasculară (umedă) şi OVR. Imunogenitatea Întrucât este o proteină de uz terapeutic, există potenţialul ca faricimab să determine reacţii imunogene (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie instruiţi să informeze medicul dacă apar orice semne sau simptome de inflamaţie intraoculară, precum pierderi ale vederii, dureri oculare, creştere a sensibilităţii la lumină, flocoane în câmpul vizual sau agravare a eritemului ocular, semne clinice care pot fi atribuite hipersensibilităţii la faricimab (vezi pct. 4.8). Tratamentul bilateral Siguranţa şi eficacitatea administrării concomitente a faricimab la nivelul ambilor ochi nu au fost studiate. Tratamentul bilateral poate cauza reacții adverse la nivelul ambilor ochi şi/sau poate duce la o creştere a expunerii sistemice, ceea ce ar putea amplifica riscul de reacții adverse sistemice. Până când vor fi disponibile date referitoare la utilizarea bilaterală, teoretic, tratamentul bilateral cu faricimab reprezintă un risc. Utilizarea concomitentă a altor inhibitori ai VEGF Nu sunt disponibile date cu privire la administrarea faricimab concomitent cu alte medicamente anti- VEGF la nivelul aceluiaşi ochi. Faricimab nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente anti-VEGF (cu administrare sistemică sau oftalmică). Întreruperea tratamentului Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţi cu: • • • • • Dezlipire regmatogenă de retină, perforaţii maculare în stadiul 3 sau 4, ruptură de retină; tratamentul nu trebuie reluat decât după remedierea adecvată a acestora. Scădere corelată cu tratamentul a Acuităţii Vizuale Optim Corectate (AVOC) de ≥ 30 litere, comparativ cu ultima evaluare a acuităţii vizuale; tratamentul nu trebuie reluat mai devreme de momentul programat pentru administrarea dozei următoare. O presiune intraoculară de ≥ 30 mmHg. Hemoragie subretiniană implicând centrul foveei sau dacă dimensiunea hemoragiei este ≥ 50% din aria leziunii totale. Planificare sau efectuare a unei intervenţii chirurgicale intraoculare cu 28 de zile înainte sau în următoarele 28 de zile; tratamentul nu trebuie reluat mai devreme de momentul în care este programată administrarea următoarei doze. 5 Ruptură la nivelul epiteliului pigmentar Ruptura de epiteliu pigmentar retinian (EPR) este o complicaţie a desprinderii epiteliului pigmentar (DEP) la pacienţii cu DMLV, forma neovasculară (umedă). Factorii de risc asociaţi cu apariţia unei rupturi la nivelul epiteliului pigmentar retinian după terapia anti-VEGF pentru DMLV forma neovasculară (umedă) includ desprinderea pe suprafeţe mari şi/sau profundă a epiteliului pigmentar al retinei. Tratamentul cu faricimab trebuie iniţiat cu precauţie la pacienţii care prezintă aceşti factori de risc privind rupturile epiteliului pigmentar retinian. Rupturile de EPR sunt frecvente la pacienţii cu DMLV, forma neovasculară (umedă) la care apare DEP, trataţi cu medicamente anti-VEGF intravitreene, inclusiv faricimab. A existat o frecvenţă mai mare a rupturilor de EPR în grupul tratat cu faricimab (2,9%) comparativ cu cel în care s-a administrat aflibercept (1,5%). Cele mai multe evenimente au apărut în faza iniţială a tratamentului şi au fost uşoare până la moderate, fără impact asupra vederii. Grupe de pacienţi pentru care sunt disponibile date limitate Există doar o experienţă limitată în tratamentul pacienţilor cu vârsta ≥ 85 ani cu DMLV, forma neovasculară (umedă) și OVR și al pacienților cu EMD cu diabet tip 1, pacienților cu valori HbA1c de peste 10%, pacienţilor cu retinopatie diabetică (RD) proliferativă cu risc crescut, hipertensiune arterială (≥ 140/90 mmHg) și boală vasculară, la care se menţin intervale mai scurte de 8 săptămâni între administrări (Q8W) sau al pacienţilor cu DMLV forma neovasculară (umedă), EMD și OVR, cu infecţii sistemice active. Există informații de siguranță limitate în cazul în care se menţin intervale de 8 săptămâni sau mai scurte între administrări și acestea pot fi asociate cu un risc crescut de reacții adverse oculare și sistemice, inclusiv reacții adverse grave. De asemenea, nu există niciun fel de experienţă în ceea ce privește utilizarea tratamentului cu faricimab la pacienţi cu diabet zaharat sau OVR cu hipertensiune arterială necontrolată şi la pacienții cu OVR, care nu au răspuns la terapia anterioară. Această lipsă a informaţiilor trebuie luată în considerare de medic atunci când tratează aceste categorii de pacienţi. Conţinutul de sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per fiecare doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii de interacțiune. Pe baza biotransformării și eliminării faricimab (vezi pct. 5.2), nu se preconizează interacțiuni medicamentoase. Cu toate acestea, faricimab nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente anti-VEGF cu utilizare sistemică sau oftalmică (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului şi timp de cel puţin 3 luni după ultima injecţie intravitreană cu faricimab. Sarcina Datele clinice privind utilizarea faricimab la femeile gravide sunt limitate sau inexistente. Expunerea sistemică la faricimab este scăzută după administrarea oftalmică, dar din cauza mecanismului său de acțiune (de exemplu, inhibare VEGF), faricimab trebuie considerat ca potențial teratogen și embrio- /fetotoxic (vezi pct. 5.3). Faricimab nu trebuie utilizat pe perioada sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte posibilul risc pentru făt. 6 Alăptarea Nu se cunoaşte dacă faricimab se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţii/sugarii alăptaţi. Vabysmo nu trebuie utilizat în perioada alăptării. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/a se abţine de la tratamentul cu faricimab, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea În cadrul unui studiu de 6 luni efectuat cu faricimab la maimuţe cynomolgus nu au fost observate efecte asupra organelor de reproducere sau asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Vabysmo are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pot apărea tulburări de vedere temporare, asociate cu administrarea injecţiilor intravitreene sau cu examinarea oftalmologică aferentă. Pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje până când funcţia vizuală nu s-a restabilit suficient. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost cataracta (10%), hemoragia conjunctivală (7%), dezlipirea de corp vitros (4%), creşterea PIO (4%), flocoanele intravitreene (4%), durerea oculară (3%) și ruptura epiteliului pigmentar al retinei (doar DMLV forma neovasculară (umedă)) (3%). Cele mai grave reacţii adverse au fost uveita (0,5%), endoftalmita (0,4%), vitrita (0,4%), ruptura de retină (0,2%), desprinderea regmatogenă de retină (0,1%) şi cataracta traumatică (< 0,1%) (vezi pct. 4.4). 7 Lista reacțiilor adverse sub formă de tabeL Reacţiile adverse raportate în studiile clinice sau în timpul supravegherii după punerea pe piață sunt enumerate pe clase MedDRA de aparate, sisteme şi organe şi ierarhizate în funcţie de frecvenţă folosind convenţia următoare: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi <1/100), rare (≥ 1/10 000 şi <1/1 000) sau cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 1: Frecvenţele reacţiilor adverse Clase MedDRA de aparate, sisteme și organe Tulburări oculare Cataractă Hemoragie conjunctivală Dezlipirea de corp vitros Creştere a presiunii intraoculare Flocoane vitreene Ruptură a epiteliului pigmentar retinian (doar la pacienţi cu DMLV forma neovasculară (umedă)) Durere oculară Abraziune corneană Iritaţie oculară Creştere a secreţiei lacrimale Vedere înceţoşată Prurit ocular Disconfort ocular Hiperemie oculară Irită Reducere a acuității vizuale Uveită Endoftalmită Senzaţie de corp străin în ochi Hemoragie vitreană Vitrită Iridociclită Hiperemie conjunctivală Durere asociată procedurii Ruptură retiniană Dezlipire regmatogenă de retină Reducere tranzitorie a acuităţii vizuale Cataractă traumatică Vasculita retiniană* Vasculita ocluzivă retiniană* Categoria de frecvenţă Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Rare Rare Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Termenii marcați cu asterisc (*) sunt reacții adverse care au fost identificate pe baza rapoartelor spontane din perioada ulterioară punerii pe piață. Deoarece aceste reacții sunt raportate voluntar de la o populație de dimensiuni incerte, nu este întotdeauna posibil să se estimeze în mod fiabil frecvența acestora. Descrierea reacțiilor adverse selectate Vasculita retiniană și vasculita ocluzivă retiniană 8 Cazuri rare de vasculită retiniană și/sau vasculită ocluzivă retiniană au fost raportate spontan în perioada de după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.4). Vasculita retiniană și vasculita ocluzivă retiniană au fost, de asemenea, raportate la pacienții tratați cu terapii IVT. Reacții adverse legate de clasa de medicament Există un risc teoretic de evenimente tromboembolice arteriale, inclusiv accident vascular cerebral și infarct miocardic, în urma utilizării intravitreene a inhibitorilor VEGF. În studiile clinice efectuate cu faricimab la pacienții cu DMLV, EMD și OVR a fost observată o rată de incidență scăzută a evenimentelor tromboembolice arteriale (vezi pct. 4.4). În ceea ce privește indicațiile, nu s-a observat nicio diferență notabilă între grupul tratat cu faricimab și cel tratat cu comparator. Imunogenitatea Există potențialul de apariţie a unui răspuns imunitar la pacienții tratați cu faricimab (vezi pct. 4.4). După administrarea de faricimab timp de până la 112 săptămâni (în DMLV, forma neovasculară (umedă)), 100 săptămâni (în EMD) și 72 săptămâni (OVR), prezenţa anticorpilor anti-faricimab induși de tratament a fost detectată la aproximativ 13,8% dintre pacienții cu DMLV, forma neovasculară (umedă), la 9,6% dintre pacienții cu EMD și, respectiv, la 14,4% dintre pacienţii cu OVR, randomizați cu faricimab. Semnificația clinică a anticorpilor anti-faricimab din perspectiva siguranței nu este clară în acest moment. Incidența inflamaţiei intraoculare la pacienții care prezentau anticorpi anti-faricimab a fost de 12/98 (12,2%; DMLV, forma neovasculară), 15/128 (11,7%; EMD) și de 9/95 (9,5%; OVR), iar la pacienţi cu rezultate negative la testul pentru anticorpi anti-faricimab incidența a fost de 8/562 (1,4%; DMLV, forma neovasculară), 5/1124 (0,4%; EMD) și de 10/543 (1,8%; OVR). Incidența evenimentelor adverse oculare grave la pacienți care prezentau anticorpi anti-faricimab a fost de 6/98 (6,1%; DMLV, forma neovasculară), 14/128 (10,9%; EMD) și de 7/95 (7,4%; OVR), iar la pacienţi cu rezultate negative la testul pentru anticorpi anti-faricimab incidența a fost de 23/562 (4,1%; DMLV, forma neovasculară), 45/1124 (4,0%; EMD) și de 34/543 (6,3%; OVR). Anticorpii anti-faricimab nu au fost asociați cu un impact asupra eficacității clinice sau farmacocineticii sistemice. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Supradozajul cu un volum de soluţie injectabilă mai mare decât cel recomandat poate determina creşterea presiunii intraoculare. În eventualitatea unui supradozaj, PIO trebuie monitorizată şi trebuie iniţiat tratamentul corespunzător, dacă medicul curant consideră că acesta este necesar. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente oftalmologice, medicamente pentru tratamentul neovascularizării, cod ATC: S01LA09 Mecanism de acţiune Faricimab este un anticorp monoclonal umanizat bispecific, de tip imunoglobulina G1 (IgG1), care acţionează prin inhibarea a două căi distincte, prin neutralizare: cea a angiopoietinei-2 (Ang-2) şi cea a factorului A de creştere a endoteliului vascular (vascular endothelial growth factor A, VEGF-A). 9 Ang-2 cauzează instabilitate vasculară, promovând destabilizarea endoteliului, pierderea pericitelor şi angiogeneza patologică şi favorizând scurgerile de la nivel vascular şi inflamaţia vaselor de sânge. Totodată, aceasta creşte susceptibilitatea vaselor de sânge la acţiunea VEGF-A, determinând destabilizarea suplimentară a reţelei vasculare. Ang-2 şi VEGF-A au efecte sinergice de creştere a permeabilităţii vasculare şi stimulare a neovascularizaţiei. Prin dubla inhibare a Ang-2 şi VEGF-A, faricimab reduce gradul de permeabilitate şi inflamaţie vasculară, inhibă angiogeneza patologică şi restabileşte stabilitatea vasculară. Efecte farmacodinamice În cele șase studii de fază III, descrise în continuare, s-a constatat o supresie faţă de valorile iniţiale a concentraţiilor mediane libere de Ang-2 şi VEGF-A la nivel ocular, începând din ziua a 7-a. DMLV forma neovasculară (umedă) În studiile TENAYA şi LUCERNE au fost utilizate criterii vizuale şi anatomice obiective, prespecificate în protocol, precum şi evaluarea clinică a medicului curant, pentru orientarea deciziilor referitoare la tratament la momentele de referinţă de evaluare a activităţii bolii (săptămâna 20 şi săptămâna 24). În studiul TENAYA şi, respectiv, în studiul LUCERNE, reducerea medie a subcâmpului central retinian (SCR) de la momentul iniţial până la vizitele de evaluare conform criteriului principal (calculată ca medie pe parcursul săptămânilor 40-48) a fost comparabilă cu cea observată cu aflibercept, de -137 µm şi de -137 µm la pacienţii trataţi cu faricimab administrat la intervale de maximum 16 săptămâni (Q16W) comparativ cu -129 µm şi -131 µm în cazul tratamentului cu aflibercept, în studiul TENAYA şi, respectiv, LUCERNE. Aceste reduceri medii ale SCR s-au menţinut până în anul 2. În săptămâna 48, în ambele studii, au fost comparabile efectele faricimab şi aflibercept asupra reducerii lichidului intraretinian (LIR), lichidului subretinian (LSR) şi DEP. Aceste efecte asupra LIR, LSR şi DEP s-au menţinut în anul 2. De asemenea, la pacienţii din braţele de tratament cu faricimab şi cu aflibercept, au fost înregistrate modificări comparabile ale suprafeţei totale a leziunilor NVC şi reduceri comparabile ale suprafeţei scurgerilor de la nivelul NVC comparativ cu nivelul iniţial. EMD În studiile YOSEMITE şi RHINE, parametrii anatomici corelaţi cu formarea edemelor maculare au fost incluşi în evaluările activităţii bolii care au ghidat deciziile terapeutice. În studiul YOSEMITE, reducerea medie a SCR de la momentul iniţial la vizitele de evaluare conform criteriului principal (calculată ca medie pe parcursul săptămânilor 40-48) a fost superioară numeric celei observate cu aflibercept, mai exact de -207 µm şi -197 µm la pacienţii trataţi cu faricimab la interval de 8 săptămâni (Q8W) şi la intervale ajustabile de până la 16 săptămâni (Q16W), comparativ cu -170 µm la pacienţii trataţi cu aflibercept Q8W; rezultatele în studiul RHINE au fost de 196 µm, 188 µm şi, respectiv 170 µm. Au fost observate reduceri constante ale SCR până în anul 2. În ambele studii, la proporţii mai mari de pacienţi din ambele braţe de tratament cu faricimab s-a obţinut în timp absenţa LIR şi absenţa EMD (definită prin valori ale SCR sub 325 µm) până în anul 2, comparativ cu braţul de tratament cu aflibercept. OVR În studiile de fază III la pacienţi cu ocluzie de ram venos retinian (ORVR; BALATON) şi ocluzie a venei centrale retiniene/ocluzie venoasă hemiretiniană (OVCR/OVHR; COMINO), au fost observate reduceri ale SCR medii de la momentul iniţial până în săptămâna 24 cu faricimab administrat la fiecare 4 săptămâni (Q4W), iar acestea au fost comparabile cu cele observate cu aflibercept Q4W. Reducerea SCR medie între momentul iniţial şi săptămâna 24 a fost de 311,4 μm pentru faricimab 10 Q4W, comparativ cu 304,4 μm pentru aflibercept Q4W, în cadrul studiului BALATON, şi de 461,6 μm comparativ cu 448,8 μm pentru faricimab şi, respectiv, aflibercept, în cadrul studiului COMINO. Scăderile SCR s-au menținut până în săptămâna 72 atunci când pacienții au trecut la un regim ajustabil de administrare cu faricimab până la Q16W. În ambele studii, cu faricimab Q4W şi cu aflibercept Q4W, proporţii comparabile de pacienţi din ambele braţe au obţinut absenţa LIR, absenţa LSR şi absenţa edemului macular (definită prin valori ale SCR sub 325 µm) în timp, până în săptămâna 24. Aceste rezultate au fost menținute până în săptămâna 72 atunci atunci când pacienții au trecut la un regim ajustabil de administrare cu faricimab până la Q16W. 11 Siguranţa şi eficacitatea clinică DMLV forma neovasculară (umedă) Siguranţa şi eficacitatea faricimab au fost evaluate în cadrul a două studii de non-inferioritate, randomizate, multicentrice, dublu-orb, controlate cu comparator activ, cu durata de 2 ani, efectuate la pacienţi cu DMLV forma neovasculară (umedă), intitulate TENAYA şi LUCERNE. În aceste studii au fost înrolaţi, în total, 1329 de pacienţi, dintre care 1135 (85%) au finalizat studiile până în săptămâna 112. În total, la 1326 pacienți s-a administrat cel puţin o doză de medicament (664 trataţi cu faricimab). Pacienţii au avut vârste cuprinse între 50 şi 99 de ani [deviație standard; DS], vârsta medie fiind de 75,9 [8,6] ani. În ambele studii, pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 într-unul din cele două braţe de tratament: • • Faricimab 6 mg, la interval de până la 16 săptămâni (Q16W), după patru doze iniţiale administrate lunar Aflibercept 2 mg la interval de 8 săptămâni (Q8W), după trei doze iniţiale administrate lunar După primele patru doze administrate lunar (în săptămânile 0, 4, 8 şi 12), pacienţii randomizaţi în braţul de tratament cu faricimab au urmat o schemă de administrare la intervale de 16 (Q16W), 12 (Q12W) sau 8 săptămâni (Q8W), în funcţie de evaluarea activităţii bolii în săptămânile 20 şi 24. Activitatea bolii a fost evaluată pe baza unor criterii vizuale (AVOC) şi anatomice (SCR), obiective prespecificate, precum şi pe baza evaluării clinice a medicului curant a prezenței hemoragiei maculare sau a activității bolii DMLV forma neovasculară (umedă), care necesită tratament (doar săptămâna 24). Pacienţii au continuat tratamentul la aceste intervale fixe de administrare până în săptămâna 60, fără a li se administra terapie suplimentară. Începând din săptămâna 60, pacienţii din braţul de tratament cu faricimab au trecut la un regim ajustabil de administrare, în care intervalul dintre dozele administrate a putut fi modificat prin extinderi cu până la 4 săptămâni (până la Q16W) sau a putut fi redus cu intervale de până la 8 săptămâni (până la Q8W), pe baza unei evaluări obiective automatizate a criteriilor vizuale (AVOC) şi anatomice (SCR și hemoragia maculară) prespecificate de activitate a bolii. Pacienţii din braţul cu aflibercept au continuat să administreze tratamentul la intervale de Q8W pe parcursul întregii perioade a studiului. Ambele studii au avut o durată de 112 săptămâni. Rezultate Ambele studii au demonstrat eficacitatea tratamentului conform criteriului de evaluare principal, definit prin modificarea medie faţă de iniţial a AVOC, calculată ca medie a rezultatelor de la vizitele din săptămânile 40, 44 şi 48 şi măsurată pe baza scorului utilizat în Studiul Retinopatiei Diabetice Tratate Precoce (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS) (Tabelul 2 şi Tabelul 3). În ambele studii, pacienţii trataţi cu faricimab la intervale de până la Q16W au prezentat modificări non- inferioare ale AVOC faţă de valorile iniţiale, comparativ cu ale pacienţilor trataţi cu aflibercept Q8W în anul 1 și aceste îmbunătăţiri ale vederii au fost menținute până în săptămâna 112. Îmbunătăţirile faţă de AVOC iniţială în săptămâna 112 sunt prezentate în Figura 1. Proporţiile pacienţilor aflaţi sub tratament în săptămâna 112 în studiul TENAYA şi, respectiv, LUCERNA, în funcţie de diferitele intervale de administrare ale tratamentului, au fost următoarele: • • • Q16W: 59% şi 67% Q12W: 15% şi 14% Q8W: 26% şi 19% 12 Tabelul 2: Rezultate privind eficacitatea la vizitele de evaluare pe baza criteriului principala şi în anul 2b în studiul TENAYA Rezultate privind eficacitatea TENAYA Anul 1 Anul 2 Faricimab până la Q16W N = 334 Aflibercept Q8W N = 337 Faricimab până la Q16W N = 334 Aflibercept Q8W N = 337 5,8 (4,6, 7,1) 5,1 (3,9, 6,4) 3,7 (2,1, 5,4) 3,3 (1,7, 4,9) Modificarea medie a AVOC faţă de nivelul iniţial, măsurată prin scorul literelor ETDRS (IÎ 95%) Diferenţa în valoarea medie a LS (IÎ 95%) 0,7 (-1,1, 2,5) 0,4 (-1,9, 2,8) Proporţia pacienţilor cu o creştere a acuităţii vizuale de ≥ 15 litere faţă de nivelul iniţial (proporţie ponderată prin CMH, IÎ 95%) 20,0% (15,6%, 24,4%) 15,7% (11,9%, 19,6%) 22,5% (17,8%, 27,2%) 16,9% (12,7%, 21,1%) Diferenţa între proporţiile ponderate CMH (IÎ 95%) 4,3% (-1,6%, 10,1%) 5,6% (-0,7%,11,9%) 95,4% (93,0%, 97,7%) 94,1% (91,5%, 96,7 %) 92,1% (89,1%, 95,1%) 88,6% (85,1%, 92,2%) Proporţia pacienţilor care nu au prezentat o scădere a acuităţii vizuale de ≥ 15 litere faţă de nivelul iniţial (proporţie ponderată prin CMH, IÎ 95%) Diferenţa între proporţiile ponderate CMH (IÎ 95%) 1,3% (-2,2%, 4,8%) 3,4% (-1,2%, 8,1%) aMedia pe săptămânile 40, 44 şi 48; bMedia pe săptămânile 104, 108 şi 112 AVOC: Acuitate Vizuală Optim Corectată ETDRS: Studiul Retinopatiei Diabetice Tratate Precoce (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) IÎ: interval de încredere LS: cele mai mici pătrate (least squares) CMH: Metoda Cochran–Mantel–Haenszel; un test statistic prin care se generează o estimare a unei corelaţii cu rezultat binar, utilizat pentru evaluarea variabilelor categorice. 13 Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea la vizitele de evaluare pe baza criteriului principala şi în anul 2b în studiul LUCERNE Rezultate privind eficacitatea LUCERNE Anul 1 Anul 2 Faricimab până la Q16W N = 331 Aflibercept Q8W N = 327 Faricimab până la Q16W N = 331 Aflibercept Q8W N = 327 6,6 (5,3, 7,8) 6,6 (5,3, 7,8) 5,0 (3,4, 6,6) 5,2 (3,6, 6,8) Modificarea medie a AVOC faţă de nivelul iniţial, măsurată prin scorul literelor ETDRS (IÎ 95%) Diferenţa în valoarea medie a LS (IÎ 95%) 0,0 (-1,7, 1,8) -0,2 (-2,4, 2,1) Proporţia pacienţilor cu o creştere a acuităţii vizuale de ≥ 15 litere faţă de nivelul iniţial (proporţie ponderată prin CMH, IÎ 95%) 20,0% (15,9%, 24,6%) 22,2% (17,7%, 26,8%) 22,4% (17,8%, 27,1%) 21,3% (16,8%, 25,9%) Diferenţa între proporţiile ponderate CMH (IÎ 95%) -2,0% (-8,3%, 4,3%) 1,1% (-5,4%, 7,6%) 95,8% (93,6%, 98,0%) 97,3% (95,5%, 99,1 %) 92,9% (90,1%, 95,8%) 93,2% (90,2%, 96,2%) Proporţia pacienţilor care nu au prezentat o scădere a acuităţii vizuale de ≥ 15 litere faţă de nivelul iniţial (proporţie ponderată prin CMH, IÎ 95%) Diferenţa între proporţiile ponderate CMH (IÎ 95%) -1,5% (-4,4%, 1,3%) -0,2% (-4,4%, 3,9%) aMedia pe săptămânile 40, 44 şi 48; bMedia pe săptămânile 104, 108 şi 112 AVOC: Acuitate Vizuală Optim Corectată ETDRS: Studiul Retinopatiei Diabetice Tratate Precoce (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) IÎ: interval de încredere LS: cele mai mici pătrate (least squares) CMH: Metoda Cochran–Mantel–Haenszel; un test statistic prin care se generează o estimare a unei corelaţii cu rezultat binar, utilizat pentru evaluarea variabilelor categorice. 14 Figura 1: Modificarea medie a acuităţii vizuale de la momentul iniţial în anul 2 (săptămâna 112); date combinate din studiile TENAYA şi LUCERNE ) S R D T E e r e t i l ( C O V A a e i d e m a e r a c i f i d o M 8 6 4 2 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 104 108 112 Faricimab 6mg la intervale ajustabile până la Q16w (N=665) Aflibercept 2mg Q8W (N=664) Săptămâni În ambele studii TENAYA şi LUCERNE, îmbunătăţirile AVOC şi SCR faţă de valorile iniţiale în săptămâna 60 au fost comparabile între cele două braţe de tratament şi au corespuns cu cele observate în săptămâna 48. În săptămâna 60, 46% dintre pacienţii ambelor studii, TENAYA şi LUCERNE urmau un regim de administrare la intervale de Q16W. Dintre aceştia, 69% dintre pacienţi au continuat schema de administrare la interval de Q16W până în săptămâna 112, fără reducerea intervalului. În săptămâna 60, 80% şi 78% dintre pacienţii studiului TENAYA, respectiv LUCERNE, urmau un regim de administrare la intervale ≥ 12 săptămâni (Q16W sau Q12W). Dintre aceştia, 67% şi, respectiv, 75% dintre pacienţi au continuat schema de administrare la intervale ≥ Q12W până în săptămâna 112 fără reducerea intervalului sub Q12W. În săptămâna 60, 33% dintre pacienţii ambelor studii, TENAYA şi LUCERNE, urmau un regim de administrare la intervale de Q12W. Dintre aceştia, 3,2% din studiul TENAYA şi 0% dintre pacienţii din studiul LUCERNE au continuat schema de administrare la intervale de Q12W până în săptămâna 112. În săptămâna 60, 20% şi 22% dintre pacienţii studiului TENAYA, respectiv LUCERNE, urmau un regim de administrare la intervale de Q8W. Dintre aceştia, 34% şi, respectiv, 30% dintre pacienţii studiilor TENAYA şi LUCERNE au continuat schema de administrare la intervale de Q8W până în săptămâna 112. Rezultatele privind eficacitatea în toate subgrupurile evaluabile (de exemplu, în funcţie de vârstă, sex, rasă, acuitate vizuală inițială, tipul leziunii, dimensiunea leziunii) din fiecare studiu şi în cadrul analizei datelor cumulate din studii au fost consecvente cu rezultatele de la nivelul populaţiilor totale. 15 În cadrul studiilor, faricimab administrat până la Q16W a demonstrat îmbunătăţirea rezultatelor conform criteriului prespecificat de evaluare a eficacităţii, reprezentat de modificarea medie a scorului compus iniţial la Chestionarul de evaluare a funcţiei vizuale al Institutului oftalmologic naţional (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25) până în săptămâna 48, îmbunătăţire care a fost comparabilă cu cea obţinută în grupul cu aflibercept Q8W și a depășit pragul de 4 puncte. Amplitudinea acestor modificări corespunde unui câștig de 15 litere în AVOC. Incidența evenimentelor adverse oculare în ochiul studiat a fost de 53,9% și 52,1%, iar cea a evenimentelor adverse non-oculare a fost de 73,3% și 74,3%, până în săptămâna 112 în brațele tratate cu faricimab și, respectiv, aflibercept (vezi pct. 4.4 și 4.8). EMD Siguranţa şi eficacitatea faricimab au fost evaluate în cadrul a două studii de non-inferioritate, randomizate, multicentrice, dublu-orb, controlate cu comparator activ, cu durata de 2 ani (YOSEMITE şi RHINE), efectuate la pacienţi cu EMD. În total, în cele două studii au fost înrolaţi 1891 de pacienţi, dintre care 1622 (86%) pacienți au finalizat studiile până în săptămâna 100. Un număr total de 1887 pacienţi au fost trataţi cu cel puţin o doză până în săptămâna 56 (1262 au fost trataţi cu faricimab). Pacienţii au avut vârste cuprinse între 24 şi 91 de ani, vârsta medie [DS] fiind de 62,2 [9,9] ani. Populaţia totală a inclus atât pacienţi netrataţi anterior cu inhibitori ai VEGF (78%), cât şi pacienţi care fuseseră trataţi cu un inhibitor VEGF înainte de a participa la studiu (22%). În ambele studii, pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1:1 la una din următoarele trei scheme de tratament: • • • Faricimab 6 mg Q8W după primele 6 doze lunare. Faricimab 6 mg la intervale ajustabile de până la Q16W, şi anume la 4, 8, 12 sau 16 săptămâni, după primele 4 doze lunare. Aflibercept 2 mg Q8W după primele 5 doze lunare. În braţul cu administrare la intervale ajustabile de până la Q16W, administrarea s-a efectuat conform unei scheme standardizate de extindere progresivă a intervalelor. Intervalul a putut fi extins prin creşteri treptate de câte 4 săptămâni sau scăzut treptat cu câte 4 sau 8 săptămâni, pe baza criteriilor anatomice și/sau vizuale, utilizând datele obținute numai la vizitele de administrare a medicamentului de studiu. Rezultate Ambele studii au demonstrat eficacitatea tratamentului conform criteriului de evaluare principal, definit prin modificarea medie faţă de iniţial a AVOC în anul 1 (calculată ca medie a rezultatelor de la vizitele din săptămânile 48, 52 şi 56), măsurată pe baza scorului literelor ETDRS. În ambele studii, pacienţii trataţi cu faricimab la intervale de până la Q16W au prezentat o modificare medie a AVOC faţă de valorile iniţiale care a fost non-inferioară comparativ cu a pacienţilor trataţi cu aflibercept Q8W în anul 1 și aceste îmbunătăţiri ale vederii au fost menținute până în anul 2. După 4 doze inițiale administrate lunar, la pacienții din brațul cu schemă ajustabilă de administrare a faricimab de până la Q16W s-au putut administra între minimum 6 și maximum 21 de injecții, în total, până în săptămâna 96. În săptămâna 52, 74% şi 71% dintre pacienţii braţului tratat cu faricimab la intervale ajustabile de până la Q16W au reuşit să ajungă la intervale de administrare Q12W sau Q16W în studiul YOSEMITE şi, respectiv, studiul RHINE (53% şi 51% la intervale Q16W, 21% şi 20% la intervale Q12W). Dintre aceşti pacienţi, la 75% şi 84% s-a menţinut schema de administrare la intervale de minimum Q12W, fără reducerea intervalului sub Q12W, până în săptămâna 96; dintre pacienţii care urmau schema de administrare Q16W în săptămâna 52, 70% şi 82% dintre pacienţi au menţinut acest regim de administrare, fără reducerea intervalului dintre administrarea dozelor, până în săptămâna 96, în studiul YOSEMITE şi, respectiv, RHINE. În săptămâna 96, 78% dintre pacienţii din braţul de tratament cu faricimab cu administrare la intervale ajustabile de până la Q16W au reuşit să ajungă la intervale de Q16W sau Q12W între administrări în ambele studii (60% şi 64% la intervale Q16W, 18% şi 14% la intervale Q12W). La 4% şi 6% dintre pacienţi s-a extins intervalul la Q8W şi 16 s-au menţinut intervale de administrare ≤ Q8W până în săptămâna 96; 3% şi 5% au fost trataţi doar conform schemei Q4W, în studiul YOSEMITE şi, respectiv, studiul RHINE până în săptămâna 96. Rezultatele detaliate ale analizelor studiilor YOSEMITE şi RHINE sunt prezentate în Tabelul 4, Tabelul 5 şi figura 2 de mai jos. 17 Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea din anul 1a și anul 2b, la vizitele de evaluare pe baza criteriului principal în studiul YOSEMITE Rezultate privind eficacitatea YOSEMITE Faricimab Q8W N = 315 Anul 1 Faricimab la intervale ajustabile de până la Q16W N = 313 Aflibercept Q8W N = 312 Faricimab Q8W N = 262 Anul 2 Faricimab la intervale ajustabile de până la Q16W N = 270 Aflibercept Q8W N = 259 10,7 (9,4, 12,0) 11,6 (10,3, 12,9) 10,9 (9,6, 12,2) 10,7 (9,4, 12,1) 10,7 (9,4, 12,1) 11,4 (10,0, 12,7) -0.2 (-2,0, 1,6) 0,7 (-1,1, 2,5) -0,7 (-2,6, 1,2) -0,7 (-2,5, 1,2) 29,2% (23,9%, 34,5%) 35,5% (30,1%, 40,9%) 31,8% (26,6%, 37,0%) 37,2% (31,4%, 42,9%) 38,2% (32,8%, 43,7%) 37,4% (31,7%, 43,0%) -2,6% (-10,0%, 4,9%) 3,5% (-4,0%, 11,1%) -0,2% (-8,2%, 7,8%) 0,2% (-7,6%, 8,1%) 98,1% (96,5%, 99,7%) 98,6% (97,2%, 100,0%) 98,9% (97,6%, 100,0%) 97,6% (95,7%, 99,5%) 97,8% (96,1%, 99,5%) 98,0% (96,2%, 99,7%) -0,8% (-2,8%, 1,3%) -0,3% (-2,2%, 1,5%) -0,4% (-2,9%, 2,2%) -0,2% (-2,6%, 2,2%) Modificarea medie a AVOC faţă de nivelul iniţial, măsurată prin scorul literelor ETDRS (IÎ 97,5% în anul 1 şi IÎ 95% în anul 2) Diferenţa în valoarea medie a LS (IÎ 97,5% în anul 1, IÎ 95% în anul 2) Proporţia pacienţilor cu o creştere a AVOC de cel puţin 15 litere faţă de momentul iniţial (proporţie ponderată prin CMH, IÎ 95% în anul 1 şi anul 2) Diferenţa între proporţiile ponderate CMH (IÎ 95% în anul 1 şi anul 2) Proporţia pacienţilor care nu au prezentat o scădere a AVOC de cel puţin 15 litere faţă de nivelul iniţial (proporţie ponderată prin CMH, IÎ 95% în anul 1 şi anul 2) Diferenţa între proporţiile ponderate CMH (IÎ 95% în anul 1 şi anul 2) aMedia pe săptămânile 48, 52, 56; bMedia pe săptămânile 92, 96, 100 AVOC: Acuitate Vizuală Optim Corectată ETDRS: Studiul Retinopatiei Diabetice Tratate Precoce (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) LS: cele mai mici pătrate (least squares) IÎ: interval de încredere CMH: Metoda Cochran–Mantel–Haenszel; un test statistic prin care se generează o estimare a unei corelaţii cu rezultat binar, utilizat pentru evaluarea variabilelor categorice. Notă: Proporţie ponderată CMH pentru braţul cu aflibercept, prezentată pentru comparaţia dintre Faricimab la fiecare 8 săptămâni şi aflibercept; cu toate acestea, proporţia ponderată CMH pentru comparaţia dintre Faricimab la intervale ajustabile şi aflibercept este similară cu cea prezentată mai sus. 18 Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea din anul 1a și anul 2b, la vizitele de evaluare pe baza criteriului principal în studiul RHINE RHINE Aflibercept Q8W N = 315 Vabysmo Q8W N = 259 Vabysmo Q8W N = 317 Anul 1 Vabysmo la intervale ajustabile de până la Q16W N = 319 Anul 2 Vabysmo la intervale ajustabile de până la Q16W N = 282 Aflibercept Q8W N = 254 11,8 (10,6, 13,0) 10,8 (9,6, 11,9) 10,3 (9,1, 11,4) 10,9 (9,5, 12,3) 10,1 (8,7, 11,5) 9,4 (7,9, 10,8) 1,5 (-0,1, 3,2) 0,5 (-1,1, 2,1) 1,5 (-0,5, 3,6) 0,7 (-1,3, 2,7) 33,8% (28,4%, 39,2%) 28,5% (23,6%, 33,3%) 30,3% (25,0%, 35,5%) 39,8% (34,0%, 45,6%) 31,1% (26,1%, 36,1%) 39,0% (33,2%, 44,8%) 3,5% (-4,0%, 11,1%) 98,9% (97,6%, 100,0%) -2,0% (-9,1%, 5,2%) 98,7% (97,4%, 100,0%) 98,6% (97,2%, 99,9%) 0,8% (-7,4%, 9,0%) 96,6% (94,4%, 98,8%) -8% (-15,7%, - 0,3%) 96,8% (94,8%, 98,9%) 97,6% (95,7%, 99,5%) Rezultate privind eficacitatea Modificarea medie a AVOC faţă de nivelul iniţial, măsurată prin scorul literelor ETDRS (IÎ 97,5% în anul 1 şi IÎ 95% în anul 2) Diferenţa în valoarea medie a LS (IÎ 97,5% în anul 1, IÎ 95% în anul 2) Proporţia pacienţilor cu o creştere a AVOC de cel puţin 15 litere faţă de momentul iniţial (proporţie ponderată prin CMH, IÎ 95% în anul 1 şi anul 2) Diferenţa între proporţiile ponderate CMH (IÎ 95% în anul 1 şi anul 2) Proporţia pacienţilor care nu au prezentat o scădere a AVOC de cel puţin 15 litere faţă de nivelul iniţial (proporţie ponderată prin CMH, IÎ 95% în anul 1 şi anul 2) Diferenţa între proporţiile ponderate CMH (IÎ 95% în anul 1 şi anul 2) 0,3% (-1,6%, 2,1%) 0,0% (-1,8%, 1,9%) -1,0% (-3,9%, 1,9%) -0,7% (-3,5%, 2,0%) aMedia pe săptămânile 48, 52, 56; bMedia pe săptămânile 92, 96, 100 AVOC: Acuitate Vizuală Optim Corectată ETDRS: Studiul Retinopatiei Diabetice Tratate Precoce (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) LS: cele mai mici pătrate (least squares) IÎ: interval de încredere CMH: Metoda Cochran–Mantel–Haenszel; un test statistic prin care se generează o estimare a unei corelaţii cu rezultat binar, utilizat pentru evaluarea variabilelor categorice. Notă: Proporţie ponderată CMH pentru braţul cu aflibercept, prezentată pentru comparaţia dintre faricimab la fiecare 8 săptămâni şi aflibercept; cu toate acestea, proporţia ponderată CMH pentru comparaţia dintre faricimab la intervale ajustabile şi aflibercept este similară cu cea prezentată mai sus. 19 Figura 2: Modificarea medie a acuităţii vizuale de la momentul iniţial la anul 2 (săptămâna 100); date combinate din studiile YOSEMITE şi RHINE Rezultatele privind eficacitatea la pacienţii care nu au utilizat tratament cu inhibitori VEGF anterior participării la studiu şi la nivelul tuturor celorlalte subgrupuri evaluabile (de exemplu, în funcţie de vârstă, sex, rasă, valori HbA1c iniţiale, acuitate vizuală inițială) din fiecare studiu au fost consecvente cu rezultatele de la nivelul populaţiilor totale. În cadrul studiilor, faricimab administrat Q8W şi la intervale ajustabile de până la Q16W a demonstrat îmbunătăţiri conform criteriului prespecificat de evaluare a eficacităţii, reprezentat de modificarea medie de la momentul iniţial până în săptămâna 52 a scorulului compus NEI VFQ -25, scor care a fost comparabil cu cel obţinut cu aflibercept Q8W și a depășit pragul de 4 puncte. De asemenea, faricimab administrat Q8W şi la intervale ajustabile de până la Q16W a demonstrat îmbunătăţiri semnificative clinic conform criteriului prespecificat de evaluare a eficacităţii între momentul iniţial şi săptămâna 52 a scorurilor pentru activităţi implicând vederea de aproape, vederea la distanţă şi scorurilor pentru condus din cadrul chestionarului NEI VFQ -25, comparabile cu cele obţinute cu aflibercept Q8W. Amplitudinea acestor modificări corespunde unui câștig de 15 litere în AVOC. Proporţii comparabile de pacienţi trataţi cu faricimab administrat Q8W, faricimab la intervale ajustabile de până la Q16W şi cu aflibercept administrat Q8W au prezentat o îmbunătăţire semnificativă clinic, de ≥ 4 puncte, de la momentul iniţial la săptămâna 52, a scorului compus NEI VFQ -25, criteriul prespecificat de evaluare a eficacităţii. Aceste rezultate au fost menţinute până în săptămâna 100. Un alt parametru de eficacitate esenţial în studiile privind EMD a fost modificarea pe Scala severităţii retinopatiei diabetice din Studiul Retinopatiei Diabetice Tratate Precoce (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale, ETDRS-DRSS) de la momentul iniţial până în săptămâna 52. Dintre cei 1891 de pacienţi înrolaţi în studiile YOSEMITE şi RHINE, 708 şi, respectiv, 720 pacienţi au fost evaluabili pe baza criteriilor de retinopatie diabetică (RD). La momentul iniţial, scorurile ETDRS-DRSS variau între 10 şi 71. Majoritatea pacienţilor, aproximativ 60%, prezentau RD neproliferativă în forme moderate până la severe (DRSS 43/47/53). Proporţiile pacienţilor care au obţinut o îmbunătăţire cu ≥ 2 trepte şi ≥ 3 trepte faţă de scorul ETDRS- 20 DRSS iniţial în săptămâna 52 şi săptămâna 96 sunt prezentate în Tabelul 6 și Tabelul 7 de mai jos. Tabelul 6: Proporţiile pacienţilor care au obţinut o îmbunătăţire ≥ 2 trepte şi ≥ 3 trepte faţă de scorul ETDRS-DRSS iniţial în săptămâna 52 în studiul YOSEMITE (populaţia evaluabilă cu RD) Vabysmo Q8W n= 237 52 săptămâni Vabysmo la intervale ajustabile de până la Q16W n= 242 YOSEMITE Aflibercept Q8W n= 229 Vabysmo Q8W n = 220 96 săptămâni Vabysmo la intervale ajustabile de până la Q16W n = 234 Aflibercept Q8W n = 221 46,0% 42,5% 35,8% 51,4% 42,8% 42,2% Proporţia pacienţilor cu îmbunătăţire ≥ 2 trepte a scorului ETDRS-DRSS faţă de cel iniţial (proporţie ponderată CMH) Diferenţa ponderată (IÎ 97,5% în anul 1, IÎ 95% în anul 2) 10,2% (0,3%, 20,0%) 6,1% (-3.6%, 15,8%) 9,1% (0,0%, 18,2%) 0,0% (-8,9%, 8,9%) 16,8% 15,5% 14,7% 22,4% 14,6% 20,9% Proporţia pacienţilor cu îmbunătăţire ≥ 3 trepte a scorului ETDRS-DRSS faţă de cel iniţial (proporţie ponderată CMH) Diferenţa ponderată (IÎ 95% în anul 1 şi anul 2 ) 2,1% (-4,3%, 8,6%) 0,6% (-5,8%, 6,9%) 1,5% (-6,0%, 9,0%) -6,7% (-13,6%, 0,1%) ETDRS-DRSS: Scala severităţii retinopatiei diabetice din Studiul Retinopatiei Diabetice Tratate Precoce (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale) IÎ: interval de încredere CMH: Metoda Cochran–Mantel–Haenszel; un test statistic prin care se generează o estimare a unei corelaţii cu rezultat binar, utilizat pentru evaluarea variabilelor categorice. Notă: Proporţie ponderată CMH pentru braţul cu aflibercept prezentată pentru comparaţia dintre faricimab la fiecare 8 săptămâni şi aflibercept; cu toate acestea, proporţia ponderată CMH pentru comparaţia dintre faricimab la intervale ajustabile şi aflibercept este similară cu cea prezentată mai sus. 21 Tabelul 7: Proporţiile pacienţilor care au obţinut o îmbunătăţire ≥ 2 trepte şi ≥ 3 trepte faţă de scorul ETDRS-DRSS iniţial în săptămâna 52 în studiul RHINE (populaţia evaluabilă cu RD) Faricimab Q8W n = 231 52 săptămâni Faricimab la intervale ajustabile de până la Q16W n= 251 RHINE Aflibercept Q8W n = 238 Faricimab Q8W n = 214 96 săptămâni Faricimab la intervale ajustabile de până la Q16W n = 228 Aflibercept Q8W n = 203 44,2% 43,7% 46,8% 53,5% 44,3% 43,8% Proporţia pacienţilor cu îmbunătăţire ≥ 2 trepte a scorului ETDRS- DRSS faţă de cel iniţial (proporţie ponderată CMH) Diferenţa ponderată (IÎ 97,5% în anul 1, IÎ 95% în anul 2) -2,6% (-12,6%, 7,4%) -3,5% (-13,4%, 6,3%) 9,7% (0,4%, 19,1%) 0,3% (-8,9%, 9,5%) Proporţia pacienţilor cu îmbunătăţire ≥ 3 trepte a scorului ETDRS- DRSS faţă de cel iniţial (proporţie ponderată CMH) Diferenţa ponderată (IÎ 95% în anul 1 şi anul 2) 16,7% 18,9% 19,4% 25,1% 19,3% 21,8% -0,2% (-5,8%, 5,3%) -1,1% (-8,0%, 5,9%) 3,3% (-4,6%, 11,3%) -2,7% (-10,2%, 4,8%) ETDRS-DRSS: Scala severităţii retinopatiei diabetice din Studiul Retinopatiei Diabetice Tratate Precoce (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale) IÎ: interval de încredere CMH: Metoda Cochran–Mantel–Haenszel; un test statistic prin care se generează o estimare a unei corelaţii cu rezultat binar, utilizat pentru evaluarea variabilelor categorice. Notă: Proporţie ponderată CMH pentru braţul cu aflibercept prezentată pentru comparaţia dintre faricimab la fiecare 8 săptămâni şi aflibercept; cu toate acestea, proporţia ponderată CMH pentru comparaţia dintre faricimab la intervale ajustabile şi aflibercept este similară cu cea prezentată mai sus. Efectele tratamentului în subgrupurile evaluabile (de exemplu, în funcţie de tratamentul anterior cu inhibitori VEGF, vârstă, sex, rasă, valori HbA1c iniţiale şi acuitate vizuală iniţială) în fiecare studiu au fost în general concordante cu rezultatele de la nivelul populaţiei totale. Efectele tratamentului în subgrupurile delimitate în funcţie de severitatea RD la momentul iniţial au fost diferite, cele mai mari îmbunătăţiri ≥ 2 trepte ale scorului DRSS fiind observate în rândul pacienţilor cu DR neproliferativă moderat severă şi severă, aproximativ 90% dintre aceştia obţinând îmbunătăţiri în mod consecvent la nivelul tuturor braţelor de tratament din ambele studii. Incidența evenimentelor adverse oculare în ochiul studiat a fost de 49,7%, 49,% și 45,4% și cea a evenimentelor adverse non-oculare a fost de 73,0%, 74,2% și 75,7%, până în săptămâna 100, în brațele tratate cu faricimab Q8W, faricimab până la Q16W și, respectiv, aflibercept Q8W (vezi pct. 4.4 și 4.8). 22 OVR Siguranţa şi eficacitatea faricimab au fost evaluate în cadrul a două studii randomizate, multicentrice, dublu-orb, cu durata de 72 săptămâni, efectuate la pacienţi cu edem macular secundar ORVR (BALATON) sau OVCR/OVHR (COMINO). Sunt disponibile date până în luna a 6-a, cu privire la tratamentul controlat cu comparator activ. În cele două studii au fost înrolaţi în total, 1282 pacienţi (553 în studiul BALATON şi 729 în studiul COMINO), dintre care 1276 au fost trataţi cu cel puţin o doză până în săptămâna 24 (641 cu faricimab). Vârstele pacienţilor au variat de la 28 la 93 de ani, cu o medie [DS] de 64 [10,7] ani, şi de la 22 la 100, cu o medie [DS] de 65 [13,2] ani, în studiul BALATON şi respectiv, COMINO. Un total de 489 din 553 pacienți randomizați în studiul BALATON au finalizat studiul în săptămâna 72; 263 pacienți randomizați inițial la faricimab („anterior faricimab”) și 267 pacienți randomizați inițial la aflibercept („anterior aflibercept”) au primit cel puțin o doză de faricimab în timpul fazei de dozare cu faricimab la intervale ajustabile. Un total de 656 din 729 pacienți randomizați în studiul COMINO au finalizat studiul în săptămâna 72; 353 pacienți tratați anterior cu faricimab și 342 pacienți tratați anterior cu aflibercept au primit cel puțin o doză de faricimab în timpul fazei de dozare cu faricimab la intervale ajustabile. În ambele studii, pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 la unul din două braţe de tratament până în săptămâna 24: • • Faricimab 6 mg Q4W, până la un total de 6 doze lunare consecutive Aflibercept 2 mg Q4W, până la un total de 6 doze lunare consecutive După 6 doze lunare iniţiale, pacienţii randomizaţi la început în braţul cu aflibercept 2 mg au fost transferaţi la faricimab 6 mg şi au putut primi faricimab 6 mg la intervale ajustabile până la Q16W, în care acest interval putea fi crescut cu câte 4 săptămâni sau scăzut cu câte 4, 8 sau 12 săptămâni, în funcţie de evaluarea obiectivă automată a criteriilor prespecificate privind activitatea vizuală și anatomică a bolii. Rezultate Ambele studii au demonstrat eficacitatea tratamentului conform criteriului de evaluare principal, definit prin modificarea AVOC faţă de nivelul iniţial în săptămâna 24, măsurată prin scorul literelor ETDRS. În ambele studii, pacienţii trataţi cu faricimab Q4W au prezentat, faţă de valoarea inițială, o modificare medie a AVOC non-inferioară celei obţinute de pacienţii trataţi cu aflibercept Q4W iar aceste îmbunătăţiri ale vederii au fost menținute până în săptămâna 72, atunci când pacienții au trecut la un regim ajustabil de administrare cu faricimab până la Q16W. Între săptămâna 24 și săptămâna 68, 81,5% și 74,0% dintre pacienții cărora li se administrează un regim ajustabil de administrare cu faricimab până la Q16W au atins un interval de dozare ≥ Q12W (Q16W sau Q12W) în studiul BALATON și respectiv, studiul COMINO. Dintre acești pacienți, 72,1% și 61,6% au finalizat cel puțin un ciclu de Q12W și au menținut o doză ≥ Q12W, fără o reducere a intervalului sub Q12W până în săptămâna 68 a studiului BALATON și respectiv, a studiului COMINO; 1,2% și 2,5% dintre pacienți au primit doar doză Q4W până în săptămâna 68 a studiului BALATON și respectiv, a studiului COMINO. În cadrul studiilor, la săptămâna 24, pacienţii din braţul cu faricimab Q4W au prezentat îmbunătăţiri conform criteriului prespecificat de evaluare a eficacităţii, reprezentat de modificarea medie de la momentul iniţial până în săptămâna 24 a scorulului compus NEI VFQ -25, scor care a fost comparabil cu cel obţinut cu aflibercept Q4W. Faricimab administrat Q4W a demonstrat, de asemenea, îmbunătăţiri conform criteriului prespecificat de evaluare a eficacităţii între momentul iniţial şi săptămâna 24 ale scorurilor pentru activităţi implicând vederea de aproape şi vederea la distanţă din cadrul chestionarului NEI VFQ -25, comparabile cu cele obţinute cu aflibercept Q4W. Aceste rezultate au fost menținute până în săptămâna 72 atunci când pacienții au trecut la un regim ajustabil 23 de administrare cu faricimab până la Q16W. Tabelul 8: Rezultatele privind eficacitatea la vizita de evaluare și la finalul studiuluia, pe baza criteriului principal din săptămâna 24 în studiul BALATON Rezultatele privind eficacitatea BALATON 24 Săptămâni 72 Săptămânia Faricimab Q4W N = 276 Aflibercept Q4W N = 277 Faricimab Q4W până la Faricimab la intervale ajustabile N = 276 Aflibercept Q4W până la Faricimab la intervale ajustabile N = 277 16,9 (15,7, 18,1) 17,5 (16,3, 18,6) 18,1 (16,9, 19,4) 18,8 (17,5, 20,0) Modificarea medie a AVOC faţă de nivelul iniţial, măsurată prin scorul literelor ETDRS (IÎ 95%) Diferenţa în valoarea medie a LS (IÎ 95%) -0,6 (-2,2, 1,1) Proporţia pacienţilor cu o creştere a AVOC de cel puţin 15 litere faţă de momentul iniţial (proporţie ponderată prin CMH, IÎ 95%) 56,1% (50,4%, 61,9%) 60.4% (54,7%, 66,0%) 61,5% (56,0%, 67,0%) 65,8% (60,3%, 71,2%) Diferenţa între proporţiile ponderate CMH (IÎ 95%) -4,3% (-12,3%, 3,8%) aMedia pe săptămânile 64, 68, 72 AVOC: Acuitate Vizuală Optim Corectată ETDRS: Studiul Retinopatiei Diabetice Tratate Precoce (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) IÎ: interval de încredere LS: cele mai mici pătrate (least squares) CMH: Metoda Cochran–Mantel–Haenszel; un test statistic prin care se generează o estimare a unei corelaţii cu rezultat binar, utilizat pentru evaluarea variabilelor categorice. 24 Tabelul 9: Rezultatele privind eficacitatea la vizita de evaluare și la finalul studiuluia, pe baza criteriului principal din săptămâna 24 în studiul COMINO Rezultatele privind eficacitatea COMINO 24 Săptămâni 72 Săptămânia Faricimab Q4W N = 366 Aflibercept Q4W N = 363 Faricimab Q4W până la Faricimab la intervale ajustabile N = 366 Aflibercept Q4W până la Faricimab la intervale ajustabile N = 363 16,9 (15,4, 18,3) 17,3 (15,9, 18,8) 16,9 (15,2, 18,6) 17,1 (15,4, 18,8) Modificarea medie a AVOC faţă de nivelul iniţial, măsurată prin scorul literelor ETDRS (IÎ 95%) Diferenţa în valoarea medie a LS (IÎ 95%) -0,4 (-2,5, 1,6) Proporţia pacienţilor cu o creştere a AVOC de cel puţin 15 litere faţă de momentul iniţial (proporţie ponderată prin CMH, IÎ 95%) 56,6% (51,7%, 61,5%) 58,1% (53,3%, 62,9%) 57,6% (52,8%, 62,5%) 59,5% (54,7%, 64,3%) Diferenţa între proporţiile ponderate CMH (IÎ 95%) -1,5% (-8,4%, 5,3%) aMedia pe săptămânile 64, 68, 72 AVOC: Acuitate Vizuală Optim Corectată ETDRS: Studiul Retinopatiei Diabetice Tratate Precoce (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) IÎ: interval de încredere LS: cele mai mici pătrate (least squares) CMH: Metoda Cochran–Mantel–Haenszel; un test statistic prin care se generează o estimare a unei corelaţii cu rezultat binar, utilizat pentru evaluarea variabilelor categorice. 25 Figura 3: Modificarea medie a acuităţii vizuale de la momentul iniţial la săptămâna 72 în studiul BALATON Faricimab 6 mg la intervale ajustabile până la Q16W, inițiat la săptămâna 24 dar nu toți pacienții au primit faricimab în săptămâna 24. Figura 4: Modificarea medie a acuităţii vizuale de la momentul iniţial la săptămâna 72 în studiul COMINO Faricimab 6 mg la intervale ajustabile până la Q16W, inițiat la săptămâna 24 dar nu toți pacienții au primit faricimab în săptămâna 24. 26 Frecvenţa evenimentelor adverse oculare din studiu a fost de 20,1% şi 24,6%, iar cea a evenimentelor adverse non-oculare a fost de 32,9% şi 36,4%, până în săptămâna 24 în braţul de tratament cu faricimab Q4W şi, respectiv, aflibercept Q4W (vezi pct. 4.8). Copii și adolescenți Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu faricimab la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în DMLV forma neovasculară (umedă), EMD și OVR (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Faricimab se administrează intravitrean pentru a-şi exercita efectele locale la nivel ocular. Absorbţie şi distribuţie Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale (care a inclus 2246 de pacienţi cu DMLV forma neovasculară (umedă) şi EMD), se estimează că valorile maxime ale concentraţiilor plasmatice (Cmax) de faricimab liber (nelegat de VEGF-A şi Ang-2) sunt atinse la aproximativ 2 zile după administrarea dozei. Valorile Cmax plasmatice medii (±DS [deviaţie standard]) la pacienţii cu DMLV forma neovasculară (umedă) şi EMD sunt estimate la 0,23 (0,07) µg/ml şi, respectiv, 0,22 (0,07) µg/ml. După administrarea de doze repetate, se estimează că valorile medii ale concentraţiilor plasmatice minime de faricimab liber vor fi de 0,002-0,003 µg/ml pentru schema de administrare Q8W. Faricimab a prezentat o farmacocinetică proporţională cu doza (pe baza valorilor Cmax şi ASC) în intervalul dozelor administrate, de la 0,5 mg la 6 mg. Nu s-a observat nicio acumulare a faricimab la nivel vitrean sau plasmatic după administrarea lunară a dozelor. Se estimează că valorile concentraţiilor plasmatice de faricimab liber vor fi de aproximativ 600 şi 6000 ori mai scăzute decât cele de la nivelul umorii apoase şi, respectiv, umorii vitroase. Prin urmare, apariţia unor efecte farmacodinamice sistemice este improbabilă, fapt confirmat şi de absenţa oricăror modificări semnificative ale concentraţiilor fracţiunilor libere de VEGF şi Ang-2 în plasmă după tratamentul cu faricimab în cadrul studiilor clinice. Analiza farmacocinetică populaţională a evidenţiat un efect al vârstei şi greutăţii corporale asupra farmacocineticii faricimab la nivel ocular şi sistemic. Ambele efecte au fost considerate nesemnificative din punct de vedere clinic; nu sunt necesare ajustări ale dozei. Metabolizare şi eliminare Faricimab este un agent terapeutic de natură proteică, prin urmare metabolizarea şi eliminarea acestuia nu au fost pe deplin caracterizate. Este de aşteptat ca faricimab să fie catabolizat la nivelul lizozomilor la peptide de dimensiuni mici sau aminoacizi, care pot fi excretaţi pe cale renală, în manieră similară eliminării IgG endogene. Valorile concentraţiei plasmatice în funcţie de timp pentru faricimab au scăzut în paralel cu cele ale concentraţiei în timp la nivelul umorii vitroase şi apoase. Se estimează că timpul mediu de înjumătăţire la nivel ocular şi timpul aparent de înjumătăţire sistemică a concentraţiei de faricimab este de aproximativ 7,5 zile. Analiza farmacocinetică la pacienţii cu DMLV forma neovasculară (umedă), EMD şi OVR (N=2977) a evidenţiat faptul că farmacocinetica faricimib la pacienţii cu DMLV forma neovasculară (umedă), EMD şi OVR este similară. 27 Grupe speciale de pacienți Vârstnici În cele șase studii clinice de fază III, aproximativ 58% (1496/2571) dintre pacienţii randomizaţi la tratament cu faricimab au avut vârsta de ≥ 65 ani. Analiza farmacocinetică populaţională a evidenţiat un efect al vârstei asupra farmacocineticii faricimab la nivel ocular. Efectul nu a fost considerat semnificativ din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste (vezi pct. 4.2). Insuficienţă renală Nu au fost efectuate studii specifice cu faricimab la pacienţi cu insuficiență renală. Analiza farmacocinetică a populaţiei de pacienţi din toate studiile clinice, dintre care 63% prezentau insuficiență renală (38%, uşoară, 23%, moderată şi 2%, severă) nu a evidenţiat diferenţe legate de farmacocinetica faricimab la nivel sistemic după administrarea intravitreană a faricimab. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). Insuficiența hepatică Nu au fost efectuate studii specifice cu faricimab la pacienţi cu insuficiență hepatică. Cu toate acestea, nu se impun consideraţii speciale la această populaţie de pacienţi, deoarece metabolizarea este mediată de proteoliză şi nu depinde de funcţia hepatică. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatica (vezi pct. 4.2).. Alte grupe speciale de pacienți Farmacocinetica sistemică a faricimab nu este influenţată de rasă. Nu s-a demonstrat o influenţă relevantă clinic a sexului asupra farmacocineticii sistemice a faricimab. Nu este necesară ajustarea dozelor. 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu au fost efectuate studii pentru stabilirea potenţialului carcinogen sau mutagen al faricimab. La maimuţele cynomolgus gestante, injecţiile intravenoase cu faricimab, care au generat o expunere serică (Cmax) de peste 500 de ori mai mare decât expunerea la om nu au avut efecte toxice asupra dezvoltării sau efecte teratogene şi nici nu au afectat greutatea sau structura placentei, deşi, pe baza efectului farmacologic al faricimab, acesta trebuie considerat ca prezentând potenţial teratogen şi embrio-/fetotoxic. Nivelul de expunere sistemică după administrarea faricimab la nivel ocular este foarte scăzut. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor L- histidină Acid acetic 30% (pentru ajustarea pH-ului) (E 260) L-metionină Polisorbat 20 (E 432) Clorură de sodiu D-sucroză Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 28 6.3 Perioada de valabilitate 30 luni 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). A nu se congela. A se păstra flaconul în cutia de carton pentru a fi protejat de lumină. Înainte de utilizare, flaconul nedeschis poate fi păstrat la temperaturi ale camerei de 20 °C până la 25 °C, timp de maximum 24 de ore. Asigurați-vă că injecţia este administrată imediat după prepararea dozei. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 0,24 ml de soluţie sterilă, în flacon din sticlă cu dop din cauciuc filmat, sigilat cu capsă de aluminiu şi prevăzut cu un capac detaşabil din plastic de culoare galbenă. Ambalajul conţine 1 flacon şi 1 ac bont cu filtru pentru transfer (calibru de 18 x 1½ inci, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm). 6.6 Precauţii speciale pentru eliminare şi alte instrucţiuni de manipulare A nu se agita. Flaconul conţine o cantitate mai mare decât doza recomandată de 6 mg. Volumul de umplere al flaconului (0,24 ml) nu trebuie utilizat în totalitate. Înainte de injectare trebuie eliminat volumul suplimentar. Injectarea întregului volum duce la supradozaj. Volumul dozei injectabile trebuie reglat la marcajul de 0,05 ml, echivalent cu 6 mg de faricimab. Vabysmo trebuie verificat vizual după ce a fost scos de la frigider şi înainte de administrare. Dacă soluţia este vizibil tulbure sau prezintă aglomerări de particule, flaconul nu trebuie utilizat. Conţinutul flaconului şi acul cu filtru pentru transfer sunt sterilizate şi pentru o singură utilizare. A nu se utiliza dacă ambalajul, flaconul şi/sau acul cu filtru pentru transfer prezintă semne de deteriorare sau sunt expirate. Instrucţiunile detaliate de utilizare sunt furnizate în prospectul din ambalaj. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/22/1683/001 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 15 Septembrie 2022 29 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu/en. 30 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL(FABRICANȚII) SUBSTANȚEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE ȘI FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 31 A. FABRICANTUL(FABRICANȚII) SUBSTANȚEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE ȘI FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului(fabricanților) substanței(lor) biologic active Roche Diagnostics GmbH Nonnenwald 2 82377 Penzberg Germania Numele și adresa fabricantului(fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Roche Pharma AG Emil Barrell Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ ● Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) trebuie să depună primul RPAS pentru acest medicament în decurs de 6 luni după autorizare. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 32 • Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului Înaintea lansării Vabysmo în fiecare stat membru, deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) va conveni cu autoritatea naţională competentă asupra conţinutului şi formatului programului educaţional, inclusiv asupra canalelor de comunicare media, modului de diseminare şi asupra altor aspecte ale programului. Programul educaţional are ca scop informarea adecvată a pacienţilor/aparţinătorilor despre riscurile tratamentului cu Vabysmo, principalele semne şi simptome relevante pentru aceste riscuri şi despre situaţiile în care trebuie să se adreseze medicului, obiectivul fiind reducerea la minimum a riscurilor şi eventualelor complicaţii rezultate, prin încurajarea intervenţiei prompte. DAPP se va asigura că în fiecare Stat Membru în care se comercializează Vabysmo, toţi pacienţii/ persoanele care au grijă de pacienți care vor utiliza Vabysmo vor avea acces la/vor primi următorul pachet de materiale educaţionale: • Pachetul de materiale informative pentru pacient Pachetul de materiale informative destinate pacientului include prospectul cu informaţii pentru pacient şi un ghid pentru pacient/ persoana care are grijă de pacient. • Ghidul pacientului este furnizat în format tipărit și audio și va include următoarele elemente esenţiale: O descriere a degenerescenţei maculare legată de vârstă (DMLV), forma neovasculară, a • edemului macular diabetic (EMD) şi a ocluziei venoase retiniene (OVR) O descriere a Vabysmo, a modului în care acţionează şi a posibilelor efecte ale tratamentului cu Vabysmo O descriere semnelor şi simptomelor esenţiale ce semnalează principalele riscuri asociate cu Vabysmo, cum ar fi endoftalmita infecţioasă şi inflamaţia intraoculară. Specificarea situaţiilor în care pacientul trebuie să se adreseze medicului, în cazul în care prezintă semnele şi simptomele relevante pentru aceste riscuri Recomandări privind îngrijirea adecvată după administrarea injecţiei • • • 33 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 34 A. ETICHETAREA 35 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vabysmo 120 mg/ml soluţie injectabilă faricimab 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Un ml de soluție conține 120 mg faricimab. Fiecare flacon conţine 28,8 mg faricimab (120 mg/ml). 3. LISTA EXCIPIENȚILOR De asemenea conține: L-histidină, acid acetic, L-metionină, polisorbat 20, clorură de sodiu, sucroză, apă pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluţie injectabilă 1 flacon x 0,24 ml 1 ac cu filtru 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Doar pentru o singură utilizare A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare intravitreană Doză unică: 6 mg/0,05 ml 28,8 mg/0,24 ml 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 36 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider A nu se congela A se păstra flaconul în cutia de carton pentru a fi protejat de lumină 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/22/1683/001 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informației în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 37 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Vabysmo 120 mg/ml soluţie injectabilă faricimab Administrare intravitreană 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 28,8 mg/0,24 ml 6. ALTE INFORMAȚII 38 B. PROSPECTUL 39 Prospect: Instrucţiuni pentru pacient Vabysmo 120 mg/ml soluţie injectabilă Faricimab Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Puteţi să fiţi de ajutor raportând orice reacţii adverse pe care le puteţi avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. • • • Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. Ce este Vabysmo şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra Vabysmo 3. Cum se utilizează Vabysmo 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Vabysmo 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1 Ce este Vabysmo şi pentru ce se utilizează Ce este Vabysmo şi pentru ce se utilizează Vabysmo conţine substanţa activă faricimab, care aparţine unei clase denumite medicamente antineovascularizaţie. Vabysmo este injectat în ochi de către medicul dumneavoastră, la adulți, pentru a trata afecţiunile oculare, denumite: • • • degenerescenţă maculară legată de vârstă (DMLV), forma neovasculară (umedă), afectare a acuităţii vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD) afectare a acuităţii vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venoase retiniene (ocluzie de ram venos retinian [ORVR] sau ocluzie de venă centrală a retinei [OVCR]) Aceste afecțiuni afectează macula, partea centrală a retinei (stratul sensibil la lumină din partea posterioară a ochiului) care este responsabilă de vederea fină, centrală. DMLV forma neovasculară (umedă) este cauzată de creşterea unor vase de sânge anormale, ce prezintă scurgeri de sânge sau lichid la nivelul maculei, iar EMD este cauzat de scurgerile din vasele de sânge, care determină umflarea maculei. OVCR reprezintă obstrucția principalului vas de sânge (venă) care transportă sângele în afara retinei, iar ORVR reprezintă obstrucția uneia dintre ramificaţiile mai mici ale venei principale. Din cauza creşterii presiunii în interiorul acestor vase de sânge, se produc scurgeri de lichid de la nivelul acestora în retină, cauzând umflarea maculei (edem macular). Cum acţionează Vabysmo Vabysmo recunoaşte în mod specific şi blochează activitatea proteinelor denumite angiopoietina-2 şi factorul A de creștere a endoteliului vascular. Atunci când aceste proteine sunt prezente în cantităţi ce depăşesc valorile normale, acestea cauzează creşterea vaselor de sânge anormale şi/sau deteriorarea vaselor sanguine normale, însoţite de scurgeri de la nivelul acestora la nivelul maculei, determinând 40 umflarea sau deteriorarea acesteia, care pot afecta negativ vederea persoanei. Prin ataşarea la aceste proteine, Vabysmo poate bloca activitatea lor şi previne creşterea vaselor sanguine anormale, scurgerile de la nivelul acestora şi inflamaţia. Vabysmo vă poate ameliora boala şi/sau încetini procesul de agravare a bolii şi astfel, poate menţine sau chiar îmbunătăţi capacitatea dumneavoastră de a vedea. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra Vabysmo Nu trebuie să vi se administreze Vabysmo: • • • dacă sunteţi alergic la faricimab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă aveţi o infecţie activă sau suspectată în interiorul sau în jurul ochiului. dacă aveţi dureri sau roşeaţă la nivelul ochiului (inflamaţie oculară). Dacă oricare din aceste situaţii este valabilă în cazul dumneavoastră, informaţi-l pe medicul dumneavoastră. Nu trebuie să vi se administreze Vabysmo. Atenţionări şi precauţii Discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a vi se administra Vabysmo: • dacă aveţi glaucom (o afecţiune a ochiului cauzată, de obicei, de presiunea mare în interiorul ochiului). dacă aveți antecedente de percepere a unor imagini manifestate ca niște fulgere de lumină sau flocoane (pete negre care plutesc) și dacă aveți o creștere bruscă în dimensiune și număr a flocoanelor. dacă vi s-a efectuat o operație chirurgicală la ochi în ultimele 4 săptămâni sau dacă aveţi programată o intervenţie chirurgicală la ochi în următoarele 4 săptămâni. dacă aţi avut sau aveți orice boli ale ochilor sau utilizați tratamente oftalmice. • • • Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră: în cazul pierderii bruşte a vederii. • dacă manifestaţi semne ale unei posibile infecţii sau inflamaţii oculare, cum ar fi creșterea • roşeţii oculare, durere oculară, disconfort ocular crescut, înceţoşarea sau slăbirea vederii, creşterea numărului de mici particule percepute în câmpul vizual, creşterea sensibilităţii la lumină. Mai mult, este important să ştiţi că: • • • siguranţa şi eficacitatea Vabysmo atunci când este administrat în același timp în ambii ochi nu au fost studiate şi utilizarea în acest mod poate determina o creştere a riscului de reacţii adverse. la unii pacienţi injecţiile cu Vabysmo pot cauza o creştere temporară a presiunii din interiorul ochiului (presiune intraoculară) în primele 60 de minute de la administrarea injecţiei. Medicul dumneavoastră vă va monitoriza în această privinţă după fiecare injecţie. medicul dumneavoastră va verifica dacă nu prezentaţi alţi factori de risc care vă pot creşte probabilitatea de producere a unei rupturi sau desprinderi a unui strat din partea posterioară a ochiului (desprindere sau rupere de retină şi desprindere sau rupere a epiteliului pigmentar retinian), situaţie în care Vabysmo trebuie administrat cu precauţie. Atunci când se administrează unele substanţe care acționează în mod similar cu cele din compoziţia Vabysmo, atunci este un risc cunoscut de apariţie a unor cheaguri de sânge care blochează vasele de sânge (evenimente tromboembolice arteriale) şi pot provoca un infarct miocardic sau accident vascular cerebral. O cantitate mică din medicament ajunge în sânge, existând riscul teoretic de apariţie a acestor evenimente după injectarea Vabysmo la nivel ocular. Există doar o experiență limitată în tratamentul: • pacienţilor cu infecţii active. 41 • • • • • • pacienţilor cu DMLV și OVR, cu vârsta de 85 de ani sau mai mare. pacienţilor cu EMD, din cauza diabetului de tip I. pacienţilor diabetici cu valori medii mari ale glicemiei (Hb1Ac peste 10%). pacienţilor diabetici cu o afecțiune oculară cauzată de diabet, numită retinopatie diabetică proliferativă. pacienţilor diabetici cu hipertensiune arterială mai mare de 140/90 mmHg și afecțiuni ale vaselor de sânge. pacienţilor cu EMD la care injecţiile sunt administrate la intervale mai mici de 8 săptămâni, pe o perioadă lungă de timp. Există doar o experiență limitată în tratamentul pacienților cărora li se administrează injecții la intervale mai mici de 8 săptămâni, pe o perioadă lungă de timp și acești pacienți pot prezenta un risc mai mare de reacții adverse. Nu există experiență în tratamentul: • pacienţilor diabetici sau cu OVR cu hipertensiune arterială necontrolată. Dacă oricare dintre situațiile de mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră, medicul dumneavoastră va lua în considerare lipsa acestor informații, atunci când vă va trata cu Vabysmo. Copii şi adolescenţi Utilizarea Vabysmo la copii şi adolescenţi nu a fost studiată, deoarece DMLV forma neovasculară (umedă), EMD şi OVR apar preponderent la adulţi. Vabysmo împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră dacă utilizaţi, aţi utilizat recent sau este posibil să utilizaţi orice alte medicamente. Sarcina şi alăptarea Vabysmo nu a fost studiat la femeile gravide. Vabysmo nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiul posibil pentru pacientă depăşeşte riscul potenţial pentru făt. Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului pentru recomandări înainte de administrarea acestui medicament. Nu se recomandă alăptarea pe durata tratamentului cu Vabysmo, deoarece nu se cunoaşte dacă Vabysmo trece în laptele uman. Femeile care pot rămâne gravide trebuie să utilizeze o metodă eficientă de contracepţie pe durata tratamentului şi timp de minimum trei luni după întreruperea tratamentului cu Vabysmo. Dacă aţi rămas gravidă sau credeţi că aţi rămas gravidă în timpul tratamentului, informaţi imediat medicul. Conducerea şi folosirea utilajelor După injecţia cu Vabysmo este posibil să aveţi probleme temporare de vedere (spre exemplu, vedere înceţoşată). Nu conduceţi vehicule sau folosiţi utilaje atât timp cât persistă aceste probleme. Vabysmo conţine sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 42 3 Cum să utilizaţi Vabysmo Cât de mult Vabysmo vi se va administra şi cât de des Doza recomandată este de 6 mg de faricimab. Degenerescenţă maculară legată de vârstă (DMLV), forma neovasculară (umedă) • • Vi se va administra o injecţie în fiecare lună, în primele 3 luni. După aceea, injecţiile vi se pot administra la intervale de până la 4 luni. Medicul dumneavoastră va stabili frecvenţa de administrare a injecţiilor, în funcție de starea ochiului dumneavoastră. Afectare a acuităţii vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD) și de edemul macular secundar ocluziei venoase retiniene (ocluzie de ram venos retinian [ORVR] sau ocluzie de venă centrală a retinei [OVCR]) • • Vi se va administra o injecţie în fiecare lună, timp de minimum 3 luni. După aceea, injecţiile vi se pot administra mai rar. Medicul dumneavoastră va stabili frecvenţa de administrare a injecţiilor, în funcție de starea ochiului dumneavoastră. Mod de administrare Vabysmo se administrează sub forma unei injecţii în ochi (injecţie intravitreană) de către un medic cu experienţă în administrarea injecţiilor intraoculare. Înainte de a efectua injecţia, medicul dumneavoastră va folosi un dezinfectant ocular pentru a curăţa cu atenţie ochiul şi a preveni astfel infectarea. Medicul dumneavoastră vă va administra nişte picături oculare (un anestezic local) pentru a vă amorţi ochiul şi a reduce sau preveni durerea cauzată de injecţie. Cât durează tratamentul cu Vabysmo Acesta este un tratament pe termen lung, care poate fi continuat timp de mai multe luni sau ani. Medicul dumneavoastră vă va monitoriza în mod regulat starea, pentru a verifica dacă tratamentul funcționează. În funcţie de modul în care răspundeţi la tratamentul cu Vabysmo, medicul dumneavoastră vă poate solicita să veniţi mai des sau mai puţin frecvent pentru a vă administra doza. Dacă se omite o doză de Vabysmo Dacă omiteţi o doză, stabiliţi o nouă programare cu medicul dumneavoastră, cât mai curând posibil. Dacă încetaţi să utilizaţi Vabysmo Discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a întrerupe tratamentul. Întreruperea tratamentului vă poate creşte riscul de pierdere a vederii şi vederea dumneavoastră se poate înrăutăţi. Dacă aveţi întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacţiile adverse asociate cu injectarea Vabysmo sunt cauzate fie de medicament ca atare, fie de procedura de injectare, şi afectează preponderent ochiul. 43 Unele reacţii adverse pot fi grave Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră dacă prezentaţi oricare dintre următoarele, care sunt semne ale unor reacţii alergice, inflamaţii sau infecţii: • durere oculară, disconfort ocular crescut, creșterea roşeţii oculare, înceţoşare sau reducere a vederii, număr crescut de particule mici percepute în câmpul vizual sau creştere a sensibilităţii la lumină - acestea sunt semne ale unei posibile infecţii, inflamaţii oculare sau reacție alergică. reducere sau modificare bruscă a vederii. • Alte reacţii adverse posibile Alte reacţii adverse care pot apărea după tratamentul cu Vabysmo sunt cele enumerate în lista de mai jos. Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate şi vor dispărea, în general, în interval de o săptămână după fiecare injecţie. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă oricare dintre reacţiile adverse următoare devin severe. Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • Niciuna Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): Opacifiere a cristalinului (cataractă) • Ruptură a unuia din straturile din partea posterioară a ochiului (ruperea epiteliului pigmentar • retinian – doar în DMLV, forma neovasculară umedă) Detaşarea substanţei gelatinoase din interiorul ochiului (dezlipire de corp vitros) Creştere a presiunii în interiorul ochiului (creştere a presiunii intraoculare) Sângerare de la nivelul vaselor mici de sânge care irigă stratul exterior al ochiului (hemoragie conjunctivală) Pete sau forme întunecate care se mişcă în câmpul vizual (flocoane vitreene) Durere la nivelul ochilor • • • • • Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane): • • • • • • • • • • • • • • • Inflamaţie sau infecţie gravă în interiorul ochiului (endoftalmită) Inflamaţie a substanţei gelatinoase din interiorul ochiului/roşeaţă oculară (vitrită) Inflamaţie a irisului şi a ţesutului adiacent de la nivelul ochiului (irită, iridociclită, uveită) Sângerare în interiorul ochiului (hemoragie vitreană) Disconfort ocular Mâncărimi (prurit ocular) Ruptură a retinei (partea posterioară a ochiului care detectează lumina) Roşeaţă oculară/conjuctivală (hiperemie oculară) Senzaţie de corp străin în ochi Vedere încețoșată Scădere a clarităţii vederii (reducerea acuităţii vizuale) Durere în timpul procedurii (durere legată de procedură) Desprindere a retinei Creştere a secreţiei lacrimale (creştere a lacrimaţiei) Leziuni la nivelul corneei, deteriorare a stratului transparent al globului ocular care acoperă irisul (abraziune corneană) Iritație oculară • Rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane): • • Scădere temporară a clarităţii vederii (reducerea tranzitorie a acuităţii vizuale) Înceţoşarea lentilei ochiului din cauza lezării (cataractă traumatică) 44 Cu frecvenţă necunoscută • • Vasculita retiniană (inflamarea vaselor de sânge din spatele ochiului) Vasculita ocluzivă retiniană (blocaj al vaselor de sânge din spatele ochiului, de obicei în prezența inflamației) La administrarea unor medicamente care acționează în mod similar cu Vabysmo, este cunoscută existența unui risc ca cheaguri de sânge să blocheze vasele de sânge (evenimente tromboembolice arteriale), ceea ce poate duce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral. După injectarea Vabysmo în ochi, pe măsură ce cantități mici de medicament intră în sânge, există un risc teoretic de apariție a unor astfel de evenimente. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Vabysmo Medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală are responsabilitatea păstrării acestui medicament şi a eliminării corespunzătoare a oricărei cantităţi nefolosite de medicament. Informaţiile următoare sunt destinate profesioniştilor din domeniul sănătăţii. Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi etichetă după EXP. Data expirării se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). A nu se congela. A se păstra flaconul în cutia de carton pentru a fi protejat de lumină. Înainte de utilizare, flaconul nedeschis poate fi păstrat la temperatura camerei, între 20 °C şi 25 °C, timp de până la 24 de ore. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Vabysmo • • Substanţa activă este faricimab. Un ml de soluţie injectabilă conţine faricimab 120 mg. Fiecare flacon conţine 28,8 mg de faricimab în 0,24 ml de soluţie. Acesta furnizează o cantitate utilizabilă pentru administrarea unei singure doze de 0,05 ml de soluţie, care conţine 6 mg de faricimab. Celelalte componente sunt: L-histidină, acid acetic 30% (E 260), L-metionină, clorură de sodiu, sucroză, polisorbat 20 (E 432), apă pentru preparate injectabile. Cum arată Vabysmo şi conţinutul ambalajului Vabysmo este o soluţie limpede până la uşor opalescentă, incoloră până la galben-brun. 45 Ambalajul conţine un flacon din sticlă şi un ac steril bont cu filtru de 5 µm, pentru transfer (calibru de 18 x 1½ inci, 1,2 mm x 40 mm) pentru administrare unică. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania Fabricantul Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 България Рош България ЕООД Тел: +359 2 474 5444 Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111 Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00 France Roche Tél: +33 (0)1 47 61 40 00 Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799 Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500 Malta (See Ireland) Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00 Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88. Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00 46 Hrvatska Roche d.o.o. Tel: + 385 1 47 22 333 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Ísland Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000 Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471 Κύπρος Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831 Acest prospect a fost revizuit în România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00 Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201 Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 United Kingdom (Northern Ireland) Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu/en. -------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 47 Următoarele informații sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății: Instrucţiuni de utilizare a flaconului: Înainte de a începe: Citiţi toate instrucţiunile cu atenţie înainte de a utiliza Vabysmo. Trusa Vabysmo include un flacon din sticlă şi un ac cu filtru pentru transfer. Flaconul din sticlă este doar pentru o singură doză. Acul cu filtru este destinat unei singure utilizări. Vabysmo trebuie păstrat la frigider, la temperaturi cuprinse între 2 ºC şi 8 ºC. A nu se congela. A nu se agita. Lăsaţi Vabysmo să ajungă la temperatura camerei, de 20°C până la 25°C, înainte de începe administrarea. Păstraţi flaconul în cutia originală pentru a fi protejat de lumină. Flaconul cu Vabysmo poate fi păstrat la temperatura camerei timp de până la 24 de ore. Flaconul cu Vabysmo trebuie verificat vizual înainte de administrare. Vabysmo este o soluţie limpede până la opalescentă şi incoloră până la galben-brun. Nu o utilizaţi dacă prezintă particule, este tulbure sau şi-a modificat culoarea. Nu utilizaţi dacă ambalajul, flaconul şi/sau acul cu filtru pentru transfer sunt expirate, deteriorate sau prezintă semne de manipulare ilicită (vezi figura A). Utilizaţi o tehnică aseptică pentru a pregăti injecţia intravitreană. Figura A Adunați materialele 1 Adunaţi următoarele materiale: • Un flacon cu Vabysmo (inclus) • Un ac steril bont, cu filtru de 5 microni, pentru transfer, de calibrul 18 x 1½ inci, 1,2 mm x 40 mm (inclus) • O seringă sterilă de 1 ml prevăzută cu sistem Luer lock, cu marcaj pentru doza de 0,05 ml (neinclusă) • Un ac steril pentru injectare, de calibrul 30 x ½ inci (neinclus) Notă: este recomandată utilizarea unui ac de calibrul 30 pentru injectare pentru a se evita presiunile crescute de injectare ce ar putea fi generate de acele cu diametrul mai mic. • Tampon cu alcool (neinclus). 48 2 Pentru a vă asigura că întreaga cantitate de lichid se depune la fundul flaconului, puneţi flaconul în poziţie verticală pe o suprafaţă netedă (circa 1 minut) după ce l-aţi scos din ambalaj (vezi figura B). Loviţi uşor flaconul cu degetul (vezi figura C), deoarece lichidul poate adera de partea superioară a flaconului. Figura B Figura C 3 Scoateţi capacul detaşabil al flaconului (vezi figura D) şi ştergeţi sigiliul flaconului cu un tampon cu alcool (vezi figura E). Figura D Figura E Transferați medicamentul din flacon în seringă 4 Ataşaţi ferm şi în mod aseptic acul cu filtru pentru transfer, de calibrul 18 x 1½ inci, inclus în trusă, la seringa de 1 ml cu sistem Luer lock (vezi figura F). 5 Utilizând o tehnică aseptică, perforaţi centrul sigiliului flaconului cu acul de transfer (vezi Figura G), împingeţi-l până la capăt, apoi înclinaţi uşor flaconul astfel încât acul să atingă marginea inferioară a flaconului (vezi figura H). Figura F Figura G Figura H 49 6 Ţineţi flaconul înclinat uşor şi extrageţi lent tot lichidul din flacon (vezi figura I). Menţineţi vârful acului cu filtru pentru transfer cufundat în lichid, pentru a evita aspirarea aerului. Figura I Atașați acul pentru injectare 7 Asiguraţi-vă că tija pistonului este trasă suficient înapoi atunci când goliţi flaconul, pentru a goli complet acul cu filtru pentru transfer (vezi figura I). 8 Detaşaţi de seringă acul cu filtru pentru transfer şi eliminaţi-l în conformitate cu reglementările locale. Nu utilizaţi acul cu filtru pentru transfer pentru a administra injecţia intravitreană. 9 Ataşaţi ferm şi în mod aseptic acul pentru injectare, de calibrul 30 x 1½ inci, la seringa cu sistem Luer lock (vezi figura J). Figura J Dislocați bulele de aer și ajustați doza medicamentului 10 11 Îndepărtaţi cu grijă teaca din plastic a acului, trăgând drept, dintr-o singură mişcare. Pentru a verifica dacă sunt prezente bule de aer, ţineţi seringa cu acul îndreptat în sus. Dacă există bule de aer, loviţi uşor seringa cu degetul până când bulele se ridică spre vârful acesteia (vezi figura K). Figura K 50 12 Eliminaţi cu atenţie aerul din seringă şi ac şi apăsaţi încet pistonul pentru a alinia partea superioară a cap-pistonului din cauciuc cu marcajul dozei de 0,05 ml. Seringa este pregătită acum pentru injectare (vezi figura L). Injecţia trebuie administrată imediat după pregătirea dozei. Figura L 13 Pentru a administra volumul de 0,05 ml, injectaţi lent până când cap-pistonul ajunge la vârful seringii. Confirmaţi administrarea dozei complete verificând dacă acesta a ajuns la capătul rezervorului seringii. Înainte de injectare trebuie eliminat volumul suplimentar. Volumul dozei injectabile trebuie reglat la marcajul de 0,05 ml, pentru a evita supradozajul. Orice material rezidual sau medicament neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 51