ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI AUBAGIO 7 mg comprimate filmate AUBAGIO 14 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ AUBAGIO 7 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine teriflunomidă 7 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat conţine lactoză 77 mg (sub formă de monohidrat). AUBAGIO 14 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine teriflunomidă 14 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat conţine lactoză 72 mg (sub formă de monohidrat). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat) AUBAGIO 7 mg comprimate filmate Comprimat filmat hexagonal, cu dimensiunea de 7,5 mm, de culoare verzui-albăstrui foarte deschisă până la verzui-albastru pal, marcat pe o faţă cu („7”) şi cu sigla companiei pe cealaltă faţă. AUBAGIO 14 mg comprimate filmate Comprimat filmat pentagonal, cu dimensiunea de 7,5 mm, de culoare albastru deschis până la albastru pastel, marcat pe o faţă cu („14”) şi cu sigla companiei pe cealaltă faţă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice AUBAGIO este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 10 ani și peste, cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SM) (vă rugăm să citiţi la pct. 5.1 informaţii importante privind grupele de pacienţi la care a fost stabilită eficacitatea.) 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic cu experienţă în tratamentul sclerozei multiple. Doze Adulți La adulți, doza recomandată pentru teriflunomidă este de 14 mg, o dată pe zi. 2 Copii și adolescenți (cu vârsta de 10 ani și peste) La copii și adolescenți (cu vârsta de 10 ani și peste), doza recomandată depinde de greutatea corporală: - - Copii și adolescenți cu greutatea >40 kg: 14 mg o dată pe zi. Copii și adolescenți cu greutatea ≤40 kg: 7 mg o dată pe zi. Copiii și adolescenții care ating o greutate corporală stabilă de peste 40 kg trebuie trecuți la doza de 14 mg o dată pe zi. Comprimatele filmate pot fi administrate împreună cu sau fără alimente. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici AUBAGIO trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste, din cauza datelor insuficiente referitoare la siguranţă şi eficacitate. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, care nu efectuează şedinţe de dializă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă, care efectuează şedinţe de dializă, nu au fost evaluaţi. Teriflunomida este contraindicată la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.3). Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată. Teriflunomida este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Copii (cu vârsta sub 10 ani) Siguranţa şi eficacitatea teriflunomidei la copii cu vârsta sub 10 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Comprimatele filmate sunt destinate administrării orale. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh). Femei gravide sau femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu teriflunomidă şi după acesta, atât timp cât concentraţiile plasmatice sunt mai mari de 0,02 mg/l (vezi pct. 4.6). Trebuie exclusă existenţa sarcinii înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.6). Femei care alăptează (vezi pct. 4.6). Pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă, de exemplu sindromul de imunodeficiență dobândită (SIDA). Pacienţi cu funcţie medulară semnificativ deprimată sau cu anemie, leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie semnificative. Pacienţi cu infecţie activă severă, până la vindecarea acesteia (vezi pct. 4.4). Pacienţi cu insuficienţă renală severă, care efectuează şedinţe de dializă, deoarece experienţa clinică disponibilă la acest grup de pacienţi este insuficientă. 3 Pacienţi cu hipoproteinemie severă, de exemplu în cazul sindromului nefrotic. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Monitorizare Înainte de tratament Înainte de începerea tratamentului cu teriflunomidă, trebuie evaluate următoarele: • • • Tensiunea arterială Alanin aminotransferaza/glutamopiruvat transferaza serică (ALT/GPTS) Hemoleucograma completă, inclusiv formula leucocitară şi numărul de trombocite. În timpul tratamentului În timpul tratamentului cu teriflunomidă, trebuie monitorizate următoarele: • Tensiunea arterială o Se verifică periodic Alanin aminotransferaza/glutamopiruvat transferaza serică (ALT/GPTS) • o Enzimele hepatice trebuie evaluate la interval de cel puțin patru săptămâni pe parcursul primelor 6 luni de tratament și la intervale regulate ulterior. o Trebuie luată în considerare o monitorizare suplimentară atunci când AUBAGIO este administrat pacienților cu afecțiuni hepatice pre-existente, în asociere cu alte medicamente cu potential hepatotoxic sau așa cum este indicat de semnele și simptomele clinice, precum greață, vărsături, dureri abdominale, fatigabilitate, anorexie sau icter și/sau urină de culoare închisă inexplicabile. Enzimele hepatice trebuie evaluate la interval de două săptămâni în timpul primelor 6 luni de tratament și la interval de cel puțin 8 săptămâni ulterior, timp de cel puțin 2 ani de la inițierea tratamentului. În cazul în care creșterile valorilor ALT (GPTS) sunt cuprinse între de 2 și până la 3 ori limita superioară a valorilor normale, monitorizarea trebuie efectuată săptămânal. o • Hemoleucograme complete trebuie efectuate pe baza semnelor şi simptomelor clinice (de exemplu infecţii) din timpul tratamentului. Procedura de eliminare accelerată Teriflunomida este eliminată lent din plasmă. În absenţa unei proceduri de eliminare accelerată, durează în medie 8 luni până când se ating concentraţii plasmatice mai mici de 0,02 mg/l, cu toate că, din cauza variabilităţii individuale a clearance-ului substanţei, poate dura până la 2 ani. După întreruperea tratamentului cu teriflunomidă, se poate utiliza oricând o procedură de eliminare accelerată (vezi pct. 4.6 şi 5.2 pentru detalii referitoare la procedură). Reacţii hepatice La pacienţii trataţi cu teriflunomidă, s-a observat creşterea valorilor enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8). Aceste creşteri au apărut, mai ales, în primele 6 luni de tratament. În timpul tratamentului cu teriflunomidă, au fost observate cazuri de afectare hepatică indusă medicamentos (AHIM), care uneori au pus în pericol viața. Cele mai multe cazuri de AHIM au apărut cu o perioadă de timp până la debut de câteva săptămâni sau câteva luni de la inițierea tratamentului cu teriflunomidă, însă AHIM poate apărea și în cazul utilizării prelungite. Riscul de creștere a valorilor enzimelor hepatice și de apariție a AHIM la administrarea teriflunomidei poate fi mai mare la pacienţii cu afecţiuni hepatice pre-existente, tratament concomitent cu alte medicamente hepatotoxice și/sau în cazul consumului de cantități crescute de alcool etilic. Prin urmare, pacienții trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semnale și simptomele de afectare hepatică. 4 Dacă este suspectată afectarea hepatică, trebuie întrerupt tratamentul cu teriflunomidă și luată în considerare procedura de eliminare accelerată. În cazul în care se confirmă valorile crescute ale enzimelor hepatice (mai mari decât 3 ori LSVN), trebuie întrerupt tratamentul cu teriflunomidă. În cazul întreruperii tratamentului, testele pentru funcția hepatică trebuie monitorizate până la normalizarea valorilor transaminazelor. Hipoproteinemie Deoarece teriflunomida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, iar această legare este dependentă de concentraţia de albumină, este de aşteptat ca valorile concentraţiei plasmatice a teriflunomidei libere să fie crescute la pacienţii cu hipoproteinemie, de exemplu în cazul sindromului nefrotic. Teriflunomida nu trebuie utilizată la pacienţii cu stări de hipoproteinemie severă. Tensiune arterială În timpul tratamentului cu teriflunomidă poate apărea creşterea tensiunii arteriale (vezi pct. 4.8). Tensiunea arterială trebuie controlată înainte de inițierea tratamentului cu teriflunomidă şi, periodic, ulterior. Creșterea tensiunii arteriale trebuie tratată în mod adecvat înainte de şi în timpul tratamentului cu teriflunomidă. Infecţii La pacienţii cu o infecţie activă severă, iniţierea tratamentului cu teriflunomidă trebuie amânată până la vindecarea acesteia. În studiile placebo–controlate, nu a fost observată creşterea incidenței infecţiilor grave la administrarea teriflunomidei (vezi pct. 4.8). Au fost raportate cazuri de infecție cu virusul herpetic, inclusiv herpes oral și herpes zoster, în asociere cu tratamentul cu teriflunomidă (vezi pct. 4.8), unele dintre acestea fiind grave, inclusiv meningoencefalita herpetică și herpes diseminat. Acestea pot apărea oricând în timpul tratamentului. Din cauza efectului imunomodulator al teriflunomidei, dacă un pacient dezvoltă orice infecţie gravă, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu AUBAGIO, iar înainte de reiniţierea tratamentului trebuie reevaluate beneficiile şi riscurile acestuia. Din cauza timpului de înjumătăţire prelungit, poate fi avută în vedere eliminarea accelerată prin administrarea de colestiramină sau cărbune activat. Pacienţii trataţi cu AUBAGIO trebuie instruiţi să raporteze unui medic simptomele unor infecţii. Pacienţii cu infecţii active acute sau cronice nu trebuie să înceapă tratamentul cu AUBAGIO până când infecţia(infecţiile) nu se vindecă. Nu este cunoscută siguranţa administrării teriflunomidei la pacienţi cu tuberculoză latentă, deoarece testele de depistare a tuberculozei nu au fost efectuate sistematic în cadrul studiilor clinice. Pacienţii cu rezultate pozitive la testele de depistare a tuberculozei trebuie trataţi conform practicii medicale standard înainte de tratament. Reacţii respiratorii După punerea pe piață, la administrarea teriflunomidei au fost raportate boală pulmonară interstițială (BPI), precum și cazuri de hipertensiune pulmonară. Riscul poate fi crescut la pacienţii care au avut BPI în antecedentele personale. Este posibil ca boala pulmonară interstițială să prezinte un debut acut în orice moment pe parcursul tratamentului și un tablou clinic variabil. Boala pulmonară interstițială poate fi letală. Debutul recent sau agravarea simptomelor pulmonare, cum sunt tusea persistentă şi dispneea, pot fi un motiv de întrerupere a tratamentului şi de efectuare a unor investigaţii suplimentare, după cum este necesar. Dacă este necesară întreruperea tratamentului, trebuie avută în vedere inițierea unei proceduri de eliminare accelerată. 5 Reacţii hematologice A fost observată o scădere medie a numărului de leucocite cu mai puţin de 15% faţă de valorile de la momentul iniţial (vezi pct. 4.8). Ca măsură de precauţie, înainte de iniţierea tratamentului trebuie să fie disponibilă o hemoleucogramă completă, efectuată recent, inclusiv formula leucocitară şi numărul de trombocite, iar în timpul tratamentului trebuie efectuată hemoleucograma completă în funcţie de semnele şi simptomele clinice (de exemplu infecţii). La pacienţii cu anemie, leucopenie şi/sau trombocitopenie pre-existente, precum şi la pacienţii cu funcție medulară deprimată sau la cei cu risc de mielosupresie, riscul de tulburări hematologice este crescut. Dacă apar astfel de reacţii, trebuie avută în vedere efectuarea procedurii de eliminare accelerată (vezi mai sus) pentru scăderea valorilor plasmatice ale teriflunomidei. În cazurile cu reacţii hematologice severe, inclusiv pancitopenie, trebuie întrerupt tratamentul cu AUBAGIO şi orice tratament mielosupresor concomitent şi trebuie avută în vedere efectuarea procedurii de eliminare accelerată a teriflunomidei. Reacţii cutanate La administrarea AUBAGIO, au fost raportate cazuri de reacţii cutanate grave, uneori letale, inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET) şi reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS). Dacă se observă reacţii cutanate şi/sau la nivelul mucoaselor (stomatită ulcerativă) care ridică suspiciunea unor reacţii cutanate generalizate importante şi severe (sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică - sindromul Lyell sau reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice), trebuie întrerupt tratamentul cu teriflunomidă şi orice alt tratament asociat, posibil implicat, şi trebuie iniţiată imediat procedura de eliminare accelerată. În astfel de cazuri, pacienţii nu trebuie expuşi din nou la teriflunomidă (vezi pct. 4.3). În timpul utilizării teriflunomidei, au fost raportate cazuri de psoriazis nou apărut (inclusiv psoriazis pustular) și cazuri de agravare a psoriazisului preexistent. Pot fi luate în considerare întreruperea tratamentului și inițierea unei proceduri de eliminare accelerată, ținându-se cont de boala pacientului și de antecedentele medicale ale acestuia. Neuropatie periferică La pacienţii trataţi cu AUBAGIO, au fost raportate cazuri de neuropatie periferică (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacienţilor, aceasta s-a ameliorat după întreruperea tratamentului cu AUBAGIO. Cu toate acestea, a existat o variabilitate mare în ceea ce privește rezultatul final; de exemplu, la anumiţi pacienţi neuropatia s-a remis, iar la alţi pacienţi simptomele au persistat. Dacă un pacient tratat cu AUBAGIO dezvoltă o neuropatie periferică confirmată, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu AUBAGIO şi efectuarea procedurii de eliminare accelerată. Vaccinare Două studii clinice au evidenţiat că vaccinările cu neoantigen inactivat (prima vaccinare) sau cu antigen de rapel (reexpunere) au fost sigure şi eficace în timpul tratamentului cu AUBAGIO. Vaccinarea cu virusuri vii atenuate poate prezenta un risc de infecţii şi, prin urmare, trebuie evitată. Terapii imunosupresoare sau imunomodulatoare Deoarece leflunomida este precursorul teriflunomidei, nu este recomandată administrarea teriflunomidei în asociere cu leflunomida. Nu a fost evaluată asocierea cu terapii antineoplazice sau imunosupresoare, utilizate în tratamentul SM. Studiile de evaluare a siguranţei, în cadrul cărora teriflunomida a fost administrată în asociere cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer timp de până la un an, nu au evidenţiat probleme specifice legate de siguranţă, dar a fost observată o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, comparativ cu 6 administrarea de teriflunomidă în monoterapie. Siguranţa pe termen lung a acestor asocieri în tratamentul sclerozei multiple nu a fost stabilită. Schimbarea tratamentului la sau de la AUBAGIO Pe baza datelor clinice legate de administrarea teriflunomidei în asociere cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer, nu este necesară o perioadă de aşteptare atunci când se iniţiază tratamentul cu teriflunomidă după administrarea de interferon beta sau acetat de glatiramer sau atunci când se începe tratamentul cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer după cel cu teriflunomidă. Din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit al natalizumabului, dacă administrarea de AUBAGIO este iniţiată imediat, expunerea concomitentă şi, prin urmare, efectele imune concomitente pot persista timp de până la 2-3 luni după întreruperea tratamentului cu natalizumab. De aceea, este necesară precauţie atunci când se efectuează schimbarea de la tratamentul cu natalizumab la tratamentul cu AUBAGIO. Pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică al fingolimodului, după întreruperea acestuia sunt necesare un interval de 6 săptămâni fără tratament, pentru eliminarea din circulaţie, şi o perioadă de 1 până la 2 luni pentru ca numărul de limfocite să revină în limitele valorilor normale. Inițierea administrării AUBAGIO în timpul acestui interval va determina expunerea concomitentă la fingolimod. Aceasta poate duce la un efect cumulativ asupra sistemului imunitar şi, prin urmare, se recomandă precauţie. La pacienţii cu SM, t1/2z median a fost de aproximativ 19 zile după administrarea repetată a unor doze de 14 mg. Dacă se ia decizia de a opri tratamentul cu AUBAGIO, inițierea altor tratamente pe perioada reprezentată de timpul de înjumătăţire multiplicat cu 5 (de aproximativ 3,5 luni, deşi poate fi o perioadă mai lungă la anumiţi pacienţi) va determina expunerea concomitentă la AUBAGIO. Aceasta poate duce la un efect cumulativ asupra sistemului imunitar şi, prin urmare, se recomandă precauţie. Interferență cu determinarea valorilor serice de calciu ionic Măsurarea valorilor serice de calciu ionic poate indica valori fals reduse în timpul tratamentului cu leflunomidă și/sau teriflunomidă (metabolitul activ al leflunomidei), în funcție de tipul de analizor al calciului ionic utilizat (de exemplu analizor pentru gazele sanguine). Prin urmare, plauzibilitatea valorilor serice reduse de calciu ionic observate trebuie pusă sub semnul întrebării la pacienții tratați cu leflunomidă sau teriflunomidă. În cazul unor măsurători nesigure, se recomandă determinarea concentrației totale de calciu seric corectate în funcție de albumină. Copii și adolescenți Pancreatită În studiul clinic pediatric, la pacienții cărora li s-a administrat teriflunomidă au fost observate cazuri de pancreatită, unele acute (vezi pct. 4.8). Simptomele clinice au inclus dureri abdominale, greață și/sau vărsături. La acești pacienți, valorile amilazei și lipazei serice au fost crescute. Timpul până la debut a variat de la câteva luni până la trei ani. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomele caracteristice ale pancreatitei. Dacă se suspectează pancreatită, trebuie determinate valorile enzimelor pancreatice și ale parametrilor de laborator aferenți. Dacă pancreatita este confirmată, administrarea teriflunomidei trebuie întreruptă și trebuie inițiată procedura de eliminare accelerată (vezi pct. 5.2). Lactoza Deoarece comprimatele de AUBAGIO conţin lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 7 Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni farmacocinetice ale altor substanţe cu teriflunomida Calea principală de metabolizare a teriflunomidei este hidroliza, oxidarea fiind o cale secundară. Inductori puternici ai citocromului P450 (CYP) şi ai transportorului Administrarea concomitentă a teriflunomidei (în doză unică a 70 mg) cu doze repetate (600 mg o dată pe zi, timp de 22 de zile) de rifampicină (un inductor al CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), precum şi cu un inductor al transportorilor de eflux glicoproteina P [gp-P] şi proteina care determină rezistenţă la tratament în neoplasmul mamar [Breast-Cancer-Resistance-Protein BCRP] a determinat o scădere cu aproximativ 40% a expunerii la teriflunomidă. Rifampicina şi alţi inductori puternici cunoscuţi ai CYP şi ai transportorului, cum sunt carbamazepină, fenobarbital, fenitoină şi sunătoare trebuie utilizaţi cu precauţie în timpul tratamentului cu teriflunomidă. Colestiramină sau cărbune activat La pacienţii trataţi cu teriflunomidă, se recomandă să nu se administreze colestiramină sau cărbune activat, cu excepţia cazului în care se doreşte o eliminare accelerată, deoarece acestea determină o scădere rapidă şi semnificativă a concentraţiilor plasmatice de teriflunomidă. Mecanismul se consideră a fi întreruperea circuitului enterohepatic şi/sau dializa gastro-intestinală a teriflunomidei. Interacţiuni farmacocinetice ale teriflunomidei cu alte substanţe Efectul teriflunomidei asupra substratului CYP2C8: repaglinidă După administrarea unor doze repetate de teriflunomidă, a existat o creştere a valorilor medii ale Cmax şi ASC pentru repaglinidă (de 1,7 ori şi, respectiv, de 2,4 ori), ceea ce sugerează că teriflunomida este un inhibitor al CYP2C8 in vivo. Prin urmare, medicamentele metabolizate de CYP2C8, cum sunt repaglinidă, paclitaxel, pioglitazonă sau rosiglitazonă trebuie utilizate cu precauţie în timpul tratamentului cu teriflunomidă. Efectul teriflunomidei asupra contraceptivelor orale: etinilestradiol 0,03 mg şi levonorgestrel 0,15 mg După administrarea repetată a unor doze de teriflunomidă, a existat o creştere a valorilor medii ale Cmax şi ASC0-24 pentru etinilestradiol (de 1,58 ori şi, respectiv, de 1,54 ori) şi ale Cmax şi ASC0-24 pentru levonorgestrel (de 1,33 ori şi, respectiv, de 1,41 ori). Deși nu se anticipează ca această interacţiune a teriflunomidei să influenţeze negativ eficacitatea contraceptivelor orale, trebuie avută în vedere la momentul selectării sau ajustării tratamentului contraceptiv oral utilizat concomitent cu teriflunomida. Efectul teriflunomidei asupra substratului CYP1A2: cafeină Dozele de teriflunomidă administrate repetat au scăzut valorile medii ale Cmax şi ASC pentru cafeină (substrat al CYP1A2) cu 18% şi, respectiv, cu 55%, ceea ce sugerează că teriflunomida poate fi un inductor slab al CYP1A2 in vivo. Prin urmare, medicamentele metabolizate de CYP1A2 (cum sunt duloxetină, alosetron, teofilină şi tizanidină) trebuie utilizate cu precauţie în timpul tratamentului cu teriflunomidă, deoarece teriflunomida poate determina diminuarea eficacităţii acestor medicamente. Efectul teriflunomidei asupra warfarinei Dozele de teriflunomidă administrate repetat nu au avut niciun efect asupra farmacocineticii S-warfarinei, ceea ce indică faptul că teriflunomida nu este inhibitor sau inductor al CYP2C9. Cu toate acestea, în cazul administrării teriflunomidei concomitent cu warfarina, s-a observat o scădere cu 25% a valorilor maxime ale international normalised ratio (INR), comparativ cu administrarea de warfarină în monoterapie. Prin urmare, în cazul administrării warfarinei concomitent cu teriflunomida, se recomandă monitorizarea atentă şi în dinamică a valorilor INR. 8 Efectul teriflunomidei asupra substraturilor transportorului de anioni organici 3 (OAT3): După administrarea repetată a unor doze de teriflunomidă, a existat o creştere a valorilor medii ale Cmax şi ASC pentru cefaclor (de 1,43 ori şi, respectiv, de 1,54 ori), ceea ce sugerează că teriflunomida este un inhibitor al OAT3 in vivo. Prin urmare, se recomandă precauţie atunci când teriflunomida este administrată concomitent cu substraturi ale OAT3, cum sunt cefaclor, benzilpenicilină, ciprofloxacină, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidină, metotrexat, zidovudină. Efectul teriflunomidei asupra substraturilor BCRP şi/sau a polipeptidelor transportoare de anioni organici B1 şi B3 (OATP1B1/B3): După administrarea repetată a unor doze de teriflunomidă, a existat o creştere a valorilor medii ale Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (de 2,65 ori şi, respectiv, de 2,51 ori). Cu toate acestea, nu a existat, aparent, nicio influenţă a acestei creşteri a expunerii plasmatice la rosuvastatină asupra activităţii hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductazei. În cazul administrării concomitente cu teriflunomida, se recomandă o scădere cu 50% a dozei de rosuvastatină. De asemenea, în cazul altor substraturi ale BCRP (de exemplu metotrexat, topotecan, sulfasalazină, daunorubicină, doxorubicină) şi ale familiei OATP, în special al inhibitorilor HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină, atorvastatină, pravastatină, metotrexat, nateglinidă, repaglinidă, rifampicină), administrarea concomitentă cu teriflunomida trebuie efectuată cu precauţie. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia semnelor şi simptomelor expunerii excesive la medicamente şi trebuie avută în vedere reducerea dozelor acestor medicamente. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Utilizarea la bărbați Riscul toxicităţii embrio-fetale mediate de bărbat, din cauza tratamentului cu teriflunomidă, este considerat a fi scăzut (vezi pct. 5.3). Sarcina Datele provenite din utilizarea teriflunomidei la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Teriflunomida poate determina malformaţii congenitale grave atunci când este administrată în timpul sarcinii. Teriflunomida este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu teriflunomidă şi după tratament, atât timp cât concentraţia plasmatică a teriflunomidei este mai mare de 0,02 mg/l. În această perioadă, pacientele trebuie să discute cu medicul curant despre orice intenţie de a opri sau de a modifica măsurile contraceptive. Pacientele copii și adolescentele și/sau părinții/persoanele care îngrijesc paciente copii și adolescente trebuie informate cu privire la necesitatea de a se adresa medicului curant atunci când copilul de sex feminin sau adolescenta tratată cu AUBAGIO prezintă menarhă. Trebuie oferită consiliere noilor paciente cu potențial fertil cu privire la contracepție și la riscul potențial pentru făt. Trebuie avută în vedere recomandarea unui consult ginecologic. Pacienta trebuie sfătuită ca, în cazul oricărei întârzieri a menstruaţiei sau al oricărui alt motiv pentru a suspecta o sarcină, să întrerupă administrarea AUBAGIO și să informeze imediat medicul pentru a efectua un test de sarcină, iar dacă testul este pozitiv, medicul şi pacienta trebuie să discute despre riscul la care este expusă sarcina. Este posibil ca, la prima întârziere a menstruației, scăderea rapidă a concentraţiei sanguine de teriflunomidă prin iniţierea procedurii de eliminare accelerată, descrisă mai jos, să scadă riscul pentru făt. În cazul femeilor tratate cu teriflunomidă care intenționează să rămână gravide, administrarea medicamentului trebuie oprită şi este recomandată efectuarea procedurii de eliminare accelerată, pentru a atinge mai repede o concentraţie mai mică de 0,02 mg/l (vezi mai jos). Dacă nu se utilizează o procedură de eliminare accelerată, este de aşteptat ca valorile concentraţiei plasmatice a teriflunomidei să fie mai mari de 0,02 mg/l o perioadă medie de 8 luni; cu toate acestea, 9 la anumiţi pacienţi, este posibil ca atingerea unei concentrații plasmatice mai mici de 0,02 mg/l să dureze până la 2 ani. Prin urmare, înainte ca o femeie să încerce să rămână gravidă, trebuie determinată concentraţia plasmatică a teriflunomidei. După ce se constată că valoarea determinată a concentraţiei plasmatice a teriflunomidei este mai mică de 0,02 mg/l, aceasta trebuie determinată din nou, după un interval de cel puţin 14 zile. Dacă ambele valori ale concentraţiei plasmatice sunt mai mici de 0,02 mg/l, nu este de aşteptat un risc pentru făt. Pentru informaţii suplimentare referitoare la testarea probelor, vă rugăm să contactaţi deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă sau reprezentanţa locală a acestuia (vezi pct. 7). Procedura de eliminare accelerată După oprirea tratamentului cu teriflunomidă: • se administrează doza de colestiramină 8 g, de 3 ori pe zi, timp de 11 zile sau se poate utiliza doza de colestiramină 4 g de trei ori pe zi, în cazul în care doza de colestiramină 8 g, administrată de trei ori pe zi, nu este bine tolerată, alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat 50 g la interval de 12 ore, timp de 11 zile. • Cu toate acestea, după oricare dintre procedurile de eliminare accelerată este necesară și verificarea concentraţiilor plasmatice prin 2 teste separate, efectuate la interval de cel puţin 14 zile, şi respectarea unei perioade de aşteptare de o lună şi jumătate între prima apariție a unei concentraţii plasmatice cu valori mai mici de 0,02 mg/l şi momentul concepţiei. Atât colestiramina, cât şi pulberea de cărbune activat pot influenţa absorbţia estrogenilor şi progestativelor, astfel încât utilizarea contraceptivelor orale nu poate garanta o contracepţie sigură în cursul procedurii de eliminare accelerată prin administrarea colestiraminei sau a cărbunelui activat pulbere. Se recomandă utilizarea unor metode alternative de contracepţie. Alăptarea Studiile la animale au evidenţiat excreţia teriflunomidei în lapte. Teriflunomida este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Rezultatele studiilor la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Deşi nu există date la om, nu este anticipat niciun efect asupra fertilităţii la bărbat şi la femeie. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje AUBAGIO nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. În cazul apariţiei unor reacţii adverse, cum este ameţeala, care a fost raportată pentru leflunomidă, precursorul acestui medicament, poate fi afectată capacitatea pacientului de a se concentra şi de a reacţiona corespunzător. În astfel de situaţii, pacienţii trebuie să evite conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la pacienţii trataţi cu teriflunomidă (7 mg și 14 mg) au fost: cefalee (17,8%, 15,7%), diaree (13,1%, 13,6%), valori serice crescute ale ALT (13%, 15%), greaţă (8%, 10,7%) şi alopecie (9,8%, 13,5%). În general, cefaleea, diareea, greaţa şi alopecia au fost uşoare sau moderate, tranzitorii şi, rareori, au determinat întreruperea tratamentului. Teriflunomida este metabolitul principal al leflunomidei. Profilul de siguranță al leflunomidei la pacienții cu poliartrită reumatoidă sau artrită psoriazică poate fi pertinent atunci când se prescrie teriflunomidă la pacienții cu SM. 10 Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Teriflunomida a fost evaluată la un total de 2267 pacienți expuși la teriflunomidă (1155 la teriflunomidă în doză de 7 mg și 1112 teriflunomidă în doză de 14 mg), administrată o dată pe zi, pentru o durată mediană de aproximativ 672 zile în cadrul a patru studii placebo-controlate (1045 cu teriflunomidă în doză de 7 mg și 1002 pacienți cu teriflunomidă în doză de 14 mg) și a unui studiu cu comparator activ (110 pacienți în fiecare dintre grupurile de tratament cu teriflunomidă) efectuat la pacienți adulți cu forme recurente de SM (scleroză multiplă recurentă, SMR). Mai jos sunt prezentate reacţiile adverse raportate pentru AUBAGIO în studiile placebo-controlate efectuate la pacienți adulți, raportate pentru doza de 7 mg sau de 14 mg teriflunomidă, provenite din studii clinice efectuate la pacienți adulți. Frecvenţele au fost definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Gripă, Infecţii ale tractului respirator superior, Infecţii ale tractului urinar, Bronşită, Sinuzită, Faringită, Cistită, Gastroenterită virală, Infecții cu virus herpeticb, Infecţii dentare, Laringită, Micoza piciorului Neutropenieb, Anemie Reacţii alergice uşoare Infecţii severe, inclusiv sepsisa Trombocito- penie uşoară (număr de trombocite sub 100 G/l) Reacţii de hipersensibi- litate (imediată sau întârziată), inclusiv anafilaxie şi angioedem 11 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Tulburări metabolice și de nutriție Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Anxietate Cefalee Parestezie, Sciatică, Sindrom de tunel carpian Hiperestezie, Nevralgie, Neuropatie periferică Palpitaţii Hipertensiune arterialăb Pancreatităb,c, Dureri abdominale superioare, Vărsături, Dureri dentare Creştereb a concentrațiilor plasmatice ale gama- glutamiltrans- ferazei (GGT), Creştereb a valorilor serice ale aspartat aminotransfe- razei Diaree, Greaţă Creştere a valorilor serice ale alanin aminotrans- ferazei (ALT) Alopecie Erupţii cutanate, Acnee Boală pulmonară interstiţială Stomatită Colită Hipertensiune pulmonară Hepatită acută Afectare hepatică indusă medicamentos (AHIM) Dislipidemie Modificări la nivelul unghiilor, Psoriazis (inclusiv psoriazis pustular)a,b, Reacţii cutanate severea Dureri musculo- scheletice, Mialgii, Artralgii 12 Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Polakiurie Menoragii Durere, Asteniea Scădere ponderală, Scădere a numărului de neutrofileb , Scădere a numărului de leucociteb , Creştere a valorilor plasmatice ale creatin fosfokinazei Durere post- traumatică Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate a: vă rugăm să citiţi paragraful cu descrierea detaliată b: vezi pct. 4.4 c: la copii și adolescenți, frecvența este „frecvente” pe baza unui studiu clinic controlat, efectuat la copii și adolescenți; la adulți, frecvența este „mai puțin frecvente” Descrierea reacţiilor adverse selectate Alopecie Alopecia, manifestată sub formă de subţiere a firului de păr, scădere a densităţii părului, cădere a părului, asociate sau nu cu modificarea texturii părului, a fost raportată la 13,9% din pacienţii trataţi cu teriflunomidă în doză de 14 mg, comparativ cu 5,1% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Cele mai multe cazuri au descris căderea difuză sau generalizată pe tot scalpul (nu a fost raportată căderea completă a părului), au apărut cel mai frecvent în primele 6 luni de tratament şi s-au remis la 121 din 139 de pacienţi (87,1%) trataţi cu teriflunomidă în doză de 14 mg. Întreruperea tratamentului din cauza alopeciei a fost de 1,3% în grupul tratat cu teriflunomidă în doză de 14 mg, comparativ cu 0,1% în grupul la care s-a administrat placebo. Reacţii hepatice În cadrul studiilor placebo-controlate efectuate la pacienți adulți, au fost depistate următoarele: 13 Creştere a valorilor serice ale ALT (pe baza datelor de laborator), faţă de valorile de la momentul iniţial – Populaţie de evaluare a siguranţei din studiile placebo-controlate >3 LSVN >5 LSVN >10 LSVN >20 LSVN ALT >3 LSVN şi bilirubinemia totală >2 LSVN Placebo (N=997) 66/994 (6,6%) 37/994 (3,7%) 16/994 (1,6%) 4/994 (0,4%) Teriflunomidă 14 mg (N=1002) 80/999 (8,0%) 31/999 (3,1%) 9/999 (0,9%) 3/999 (0,3%) 5/994 (0,5%) 3/999 (0,3%) Creşteri uşoare ale valorilor serice ale transaminazelor, valori serice ale ale ALT mai mici sau egale cu de 3 ori LSVN au fost mai frecvent observate în grupurile de tratament cu teriflunomidă, comparativ cu placebo. Frecvenţa creşterilor de peste 3 ori LSVN sau mai mari a fost echilibrată în cadrul grupurilor de tratament. Aceste creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut, mai ales, în primele 6 luni de tratament şi au fost reversibile după oprirea acestuia. Timpul de remitere a variat între luni şi ani. Reacţii asupra tensiunii arteriale În studiile placebo-controlate efectuate la pacienți adulți, au fost stabilite următoarele: - tensiunea arterială sistolică a fost mai mare de 140 mmHg la 19,9% din pacienţii trataţi cu teriflunomidă 14 mg/zi, comparativ cu 15,5% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo; tensiunea arterială sistolică a fost mai mare de 160 mmHg la 3,8% din pacienţii trataţi cu teriflunomidă 14 mg/zi, comparativ cu 2,0% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo; tensiunea arterială diastolică a fost mai mare de 90 mmHg la 21,4% din pacienţii trataţi cu teriflunomidă 14 mg/zi, comparativ cu 13,6% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo. - - Infecţii În studiile placebo-controlate efectuate la pacienți adulți, nu a fost observată creşterea incidenței infecţiilor grave la administrarea teriflunomidei în doză de 14 mg (2,7%), comparativ cu placebo (2,2%). Infecţii oportuniste grave au apărut la 0,2% din subiecţii fiecărui grup. După punerea pe piaţă, au fost raportate infecţii severe, inclusiv sepsis, uneori letale. Reacţii hematologice În studiile placebo-controlate efectuate cu AUBAGIO la pacienți adulți, a fost observată o scădere medie a numărului de leucocite (WBC) (sub 15% faţă de valorile la momentul iniţial, în principal scăderea neutrofilelor şi limfocitelor), cu toate că la anumiţi pacienţi a fost observată o scădere mai mare. Această scădere a numărului mediu faţă de momentul iniţial a apărut în timpul primelor 6 săptămâni, apoi s-a stabilizat în timp, pe parcursul tratamentului, dar la valori scăzute (o scădere cu mai puţin de 15% faţă de momentul iniţial). Efectul asupra numărului eritrocitelor (RBC) (sub 2%) şi trombocitelor (sub 10%) a fost mai puţin pronunţat. Neuropatie periferică În studiile placebo-controlate efectuate la pacienți adulți, neuropatia periferică, incluzând atât polineuropatia, cât şi mononeuropatia (de exemplu sindrom de tunel carpian), a fost raportată mai frecvent la pacienţii trataţi cu teriflunomidă, decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În studiile placebo-controlate tip pivot, incidenţa neuropatiei periferice diagnosticată prin teste de determinare a vitezei de conducere nervoasă a fost de 1,9% (17 pacienţi din 898) pentru teriflunomidă în doză de 14 mg, comparativ cu 0,4% (4 pacienţi din 898) pentru placebo. Tratamentul a fost întrerupt la 5 pacienţi cu neuropatie periferică, trataţi cu teriflunomidă în doză de 14 mg. Recuperarea a fost raportată la 4 dintre aceşti pacienţi, după întreruperea tratamentului. Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) În experienţa din studiile clinice nu pare să existe un risc crescut de afecţiuni maligne la administrarea teriflunomidei. Riscul afecţiunilor maligne, în special al afecţiunilor limfoproliferative, este crescut la utilizarea unor alte medicamente care influenţează sistemul imunitar (efect de clasă). 14 Reacţii cutanate severe După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de reacţii cutanate severe la administrarea teriflunomidei (vezi pct. 4.4). Astenie În studiile controlate cu placebo efectuate la pacienți adulți, frecvența asteniei a fost 2,0%, 1,6% și 2,2% în cazul grupurilor de studiu cărora li s-a administrat placebo, teriflunomidă 7 mg și respectiv teriflunomidă 14 mg. Psoriazis În studiile controlate cu placebo, frecvența psoriazisului a fost de 0,3%, 0,3% și 0,4% în grupurile cu placebo, teriflunomidă 7 mg și, respectiv, teriflunomidă 14 mg. Tulburări gastro-intestinale În cadrul utilizării după punerea pe piață a teriflunomidei la adulți, a fost raportată rareori pancreatită, inclusiv cazuri de pancreatită necrozantă și pseudochist pancreatic. Evenimentele pancreatice pot apărea în orice moment în timpul tratamentului cu teriflunomidă, ceea ce poate duce la spitalizare și/sau poate necesita tratament corectiv. Copii și adolescenţi Profilul de siguranță observat la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 ani și 17 ani) cărora li s-a administrat teriflunomidă zilnic a fost, în general, similar cu cel observat la pacienții adulți. Cu toate acestea, în studiul pediatric (166 pacienți: 109 în grupul cu teriflunomidă și 57 în grupul cu placebo), au fost raportate cazuri de pancreatită la 1,8% (2/109) dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, comparativ cu niciunul din grupul cu placebo, în faza dublu-orb. Unul dintre aceste evenimente a dus la spitalizare și a necesitat tratament corectiv. La copii și adolescenți tratați cu teriflunomidă în faza deschisă a studiului, au fost raportate 2 cazuri suplimentare de pancreatită (unul a fost raportat ca eveniment grav, celălalt a fost un eveniment non-grav, de intensitate ușoară) și un caz de pancreatită acută gravă (cu pseudo-papilom). La doi dintre acești 3 pacienți, pancreatita a dus la spitalizare. Simptomele clinice au inclus dureri abdominale, greață și/sau vărsături, iar valorile amilazei și lipazei serice au fost crescute la acești pacienți. Toți pacienții și-au revenit după întreruperea tratamentului și efectuarea procedurii de eliminare accelerată (vezi pct. 4.4) și instituirea tratamentului corectiv. Următoarele reacții adverse au fost raportate mai frecvent la copii și adolescenți decât la populația adultă: • Alopecia a fost raportată la 22,0% dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, față de 12,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Infecțiile au fost raportate la 66,1% dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, față de 45,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Dintre acestea, rinofaringita și infecțiile tractului respirator superior au fost raportate mai frecvent pentru teriflunomidă. Creșterea valorilor creatinfosfochinazei a fost raportată la 5,5% dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, față de 0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Majoritatea cazurilor au fost asociate cu exerciții fizice documentate. Parestezia a fost raportată la 11,0% dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, față de 1,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Durerea abdominală a fost raportată la 11,0% dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, față de 1,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. • • • • Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 15 4.9 Supradozaj Simptome Nu există experienţă referitoare la supradozajul sau intoxicaţia cu teriflunomidă la om. La subiecţi sănătoşi s-a administrat teriflunomidă în doză de 70 mg pe zi, timp de până la 14 zile. Reacţiile adverse au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al teriflunomidei la pacienţii cu SM. Abordare terapeutică În cazul unui supradozaj sau al unei toxicităţi semnificative, se recomandă administrarea colestiraminei sau a cărbunelui activat pentru a accelera eliminarea. Procedura de eliminare recomandată este administrarea de colestiramină în doză de 8 g, de trei ori pe zi, timp de 11 zile. Dacă această doză nu este bine tolerată, se poate administra colestiramină în doză de 4 g, de trei ori pe zi, timp de 11 zile. Alternativ, atunci când colestiramina nu este disponibilă, se poate administra, de asemenea, cărbune activat 50 g de două ori pe zi, timp de 11 zile. În plus, dacă este necesar din motive de tolerabilitate, nu este nevoie ca administrarea de colestiramină sau cărbune activat să se efectueze în zile consecutive (vezi pct. 5.2). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, Inhibitori ai dihidroorotat dehidrogenazei (DHODH), codul ATC: L04AK02 Mecanism de acţiune Teriflunomida este un medicament imunomodulator, cu proprietăţi antiinflamatorii, care inhibă selectiv şi reversibil enzima mitocondrială dihidroorotat dehidrogenaza (DHO-DH), care este legată funcțional de lanțul respirator. Ca o consecinţă a inhibării, teriflunomida scade, în general, proliferarea celulelor care se divid rapid şi care depind de sinteza de novo a pirimidinei pentru a se dezvolta. Mecanismul exact prin care teriflunomida îşi exercită efectul terapeutic în SM nu este complet înţeles, dar este mediat de scăderea numărului de limfocite. Efecte farmacodinamice Sistemul imunitar Efecte asupra numărului de celule ale sistemului imunitar din sânge: în studiile placebo-controlate, administrarea de teriflunomidă în doză de 14 mg o dată pe zi a determinat o scădere medie uşoară a numărului de limfocite, cu mai puţin de 0,3 x 109/l, care a apărut în primele 3 luni de tratament, iar valorile s-au menţinut până la încheierea tratamentului. Potenţial de prelungire a intervalului QT Într-un studiu placebo-controlat de evaluare aprofundată a efectului asupra intervalului QT, efectuat la subiecţi sănătoşi, teriflunomida nu a demonstrat niciun potenţial de prelungire a intervalului QTcF la concentraţiile plasmatice medii de la starea de echilibru, comparativ cu placebo: cea mai mare diferenţă dintre timpii medii comparaţi pentru teriflunomidă şi placebo a fost de 3,45 ms, limita superioară a IÎ 90% fiind de 6,45 ms. Efect asupra funcţiilor tubulare renale În studiile placebo-controlate, la pacienţii trataţi cu teriflunomidă au fost observate scăderi medii ale valorilor acidului uric seric într-un interval cuprins între 20% şi 30%, comparativ cu placebo. Scăderea medie a valorilor fosforului seric a fost de aproximativ 10% în grupul de tratament cu teriflunomidă, comparativ cu placebo. Se consideră că aceste efecte sunt legate de creşterea excreţiei tubulare renale şi nu de modificări ale funcţiilor glomerulare. 16 Eficacitate şi siguranţă clinică Eficacitatea AUBAGIO a fost demonstrată în două studii placebo-controlate, studiile TEMSO şi TOWER, care au evaluat dozele de teriflunomidă de 7 mg şi 14 mg, administrate o dată pe zi, la pacienţii adulți cu SMR. Rezultatele obținute la monitorizarea pe o perioadă îndelungată în studiul de extensie TEMSO privind siguranța pe termen lung (durata mediană totală a tratamentului de aproximativ 5 ani, durata maximă a tratamentului de aproximativ 8,5 ani) nu au prezentat date noi sau neașteptate privind siguranța. Un total de 1088 de pacienţi cu SMR au fost randomizaţi în studiul TEMSO pentru a li se administra teriflunomidă în doză de 7 mg (n=366) sau de 14 mg (n=359) sau placebo (n=363), timp de 108 săptămâni. Toţi pacienţii au avut un diagnostic cert de SM (bazat pe criteriile McDonald (2001)), au prezentat o evoluţie clinică însoțită de recăderi, cu sau fără progresie, şi au prezentat cel puţin o recădere în anul precedent studiului sau cel puţin două recăderi în timpul celor 2 ani anteriori studiului. La includerea în studiu, pacienţii au avut un scor ≤5,5 pe Scala extinsă de evaluare a gradului de dizabilitate (Expanded Disability Status Scale - EDSS). Vârsta medie a populaţiei din studiu a fost de 37,9 ani. Majoritatea pacienţilor au avut scleroză multiplă recurent-remisivă (91,5%), dar un subgrup de pacienţi au avut scleroză multiplă secundar progresivă (4,7%) sau scleroză multiplă progresivă în pusee (3,9%). Numărul mediu de recăderi din timpul anului dinaintea includerii în studiu a fost de 1,4, iar 36,2% din pacienţi au avut leziuni evidenţiate cu gadolinium la momentul iniţial. Scorul EDSS median la momentul iniţial a fost 2,50; 249 de pacienţi (22,9%) au avut un scor EDSS peste 3,5 la momentul iniţial. Durata medie a bolii, de la apariţia primelor simptome, a fost de 8,7 ani. Majorităţii pacienţilor (73%) nu li s-a administrat terapie modulatoare în timpul celor 2 ani anteriori includerii în studiu. Rezultatele studiului sunt prezentate în Tabelul 1. Un total de 1169 de pacienţi cu SMR au fost randomizaţi în studiul TOWER, pentru a li se administra teriflunomidă în doză de 7 mg (n=408) sau de 14 mg (n=372) sau placebo (n=389), pe o perioadă variabilă de tratament, care se încheia la 48 de săptămâni după randomizarea ultimului pacient. Toţi pacienţii au avut un diagnostic cert de SM (bazat pe criteriile McDonald (2005)), au prezentat o evoluţie clinică însoțită de recăderi, cu sau fără progresie, şi au manifestat cel puţin o recădere în anul precedent studiului sau cel puţin două recăderi în timpul celor 2 ani anteriori studiului. La includerea în studiu, pacienţii au avut un scor ≤5,5 pe scala extinsă de evaluare a gradului de dizabilitate (EDSS). Vârsta medie a populaţiei din studiu a fost de 37,9 ani. Majoritatea pacienţilor au avut scleroză multiplă recurent-remisivă (97,5%), dar un subgrup de pacienţi au avut scleroză multiplă secundar progresivă (0,8%) sau scleroză multiplă progresivă în pusee (1,7%). Numărul mediu de recăderi apărute pe parcursul anului anterior includerii în studiu a fost de 1,4. Leziuni evidenţiate cu gadolinium la momentul iniţial: nu există date. Scorul EDSS median la momentul iniţial a fost 2,50; 298 de pacienţi (25,5%) au avut un scor EDSS peste 3,5 la momentul iniţial. Durata medie a bolii, de la apariţia primelor simptome, a fost de 8,0 ani. La majoritatea pacienţilor (67,2%) nu s-a administrat terapie modificatoare a evoluției bolii în timpul celor 2 ani anteriori includerii în studiu. Rezultatele studiului sunt prezentate în Tabelul 1. 17 Tabelul 1 - Rezultate principale (pentru doza aprobată, populaţie în intenţie de tratament) Studiul TEMSO Studiul TOWER Teriflunomidă 14 mg 358 0,37 Placebo 363 0,54 Teriflunomidă 14 mg 370 0,32 Placebo 388 0,50 -0,17 (-0,26, -0,08)∗∗∗ 56,5% 45,6% 0,72, (0,58, 0,89)∗∗ -0,18 (-0,27, -0,09)∗∗∗∗ 57,1% 46,8% 0,63, (0,50, 0,79)∗∗∗∗ 20,2% 27,3% 15,8% 19,7% N Rezultate clinice Frecvenţa recăderilor ajustată în funcţie de ani Diferenţa riscului (IÎ 95%) Fără recăderi săptămâna 108 Risc relativ (IÎ 95%) Progresie susţinută a dizabilităţii la 3 luni săptămâna 108 Risc relativ (IÎ 95%) 0,70 (0,51, 0,97)∗ 0,68 (0,47, 1,00)∗ Progresie susţinută a dizabilităţii la 6 luni săptămâna 108 13,8% 18,7% 11,7% 11,9% Risc relativ (IÎ 95%) 0,75 (0,50, 1,11) 0,84 (0,53, 1,33) Criterii finale de evaluare IRM Modificare a ÎL săptămâna 108 (1) Modificare faţă de placebo Număr mediu de leziuni evidenţiate cu gadolinium la săptămâna 108 Modificare faţă de placebo (IÎ 95%) Număr de leziuni unice active/investigaţie Modificare faţă de placebo (IÎ 95%) 0,72 2,21 67%∗∗∗ 0,38 1,18 -0,80 (-1,20, -0,39)∗∗∗∗ 0,75 2,46 69%, (59%; 77%)∗∗∗∗ Nu a fost determinată ∗∗∗∗ p<0,0001 ∗∗∗ p<0,001 ∗∗ p<0,01 ∗ p<0,05 comparativ cu placebo (1) ÎL: „încărcătură” lezională: volumul total al leziunilor (hipointense în secvenţele T2 şi T1), exprimat în ml Eficacitate la pacienţi cu activitate crescută a bolii: În studiul TEMSO, la un subgrup de pacienţi (n=127) a fost observat un efect terapeutic constant asupra recăderilor şi a timpului până la progresia susţinută a dizabilității la 3 luni. Datorită protocolului studiului, activitatea crescută a bolii a fost definită ca două sau mai multe recăderi într-un an şi asociate cu una sau mai multe leziuni evidenţiate cu gadolinium la IRM cerebral. În studiul TOWER, nu a fost efectuată o analiză similară pe subgrupe de pacienţi, deoarece nu au fost obţinute date IRM. Nu sunt disponibile date la pacienţii care nu au răspuns la un ciclu de tratament complet şi adecvat (în mod obişnuit, cel puţin un an de tratament) cu interferon beta, care au avut cel puţin o recădere în anul anterior în timp ce se aflau în tratament şi cel puţin 9 leziuni hiperintense în secvenţa T2 la IRM cerebral sau cel puţin o leziune evidenţiată cu gadolinium, sau la pacienţii cu o frecvenţă nemodificată a recăderilor sau crescută în anul anterior, comparativ cu cei 2 ani anteriori. TOPIC a fost un studiu placebo-controlat, dublu-orb, care a evaluat dozele de teriflunomidă de 7 mg şi 14 mg, administrate o dată pe zi, timp de până la 108 săptămâni, la pacienţi cu un prim episod clinic de demielinizare (vârsta medie de 32,1 ani). Criteriul final principal de evaluare a fost intervalul de timp până la al doilea episod clinic (recădere). În total, 618 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra teriflunomidă în doză de 7 mg (n=205) sau 14 mg (n=216) sau placebo (n=197). Riscul unui al doilea episod clinic pe parcursul a 2 ani a fost de 35,9% în grupul cu administrare de placebo şi 18 de 24,0% în grupul de tratament cu teriflunomidă în doză de 14 mg (risc relativ: 0,57, interval de încredere 95%: între 0,38 şi 0,87, p=0,0087). Rezultatele din studiul TOPIC au confirmat eficacitatea teriflunomidei în SMRR (inclusiv în SMRR incipientă, cu un prim eveniment clinic de demielinizare şi leziuni diseminate în timp şi spaţiu la IRM). Eficacitatea teriflunomidei a fost comparată cu cea a interferonului beta-1a administrat subcutanat (în doza recomandată de 44 µg de trei ori pe săptămână) la 324 de pacienţi randomizaţi într-un studiu (TENERE), cu o durată minimă a tratamentului de 48 de săptămâni (maximum 114 săptămâni). Criteriul final principal de evaluare a fost riscul de eşec al tratamentului (recădere confirmată sau întreruperea definitivă a tratamentului, oricare dintre acestea a survenit prima). Numărul de pacienţi din grupul tratat cu teriflunomidă în doză de 14 mg la care s-a oprit tratamentul a fost de 22 din 111 (19,8%), motivele fiind reacţiile adverse (10,8%), absenţa eficacităţii (3,6%), alt motiv (4,5%) şi pierderea din urmărire (0,9%). Numărul de pacienţi din grupul tratat cu interferon beta-1a administrat subcutanat la care s-a întrerupt definitiv tratamentul a fost de 30 din 104 (28,8%), motivele fiind reacţiile adverse (21,2%), absenţa eficacităţii (1,9%), alt motiv (4,8%) şi complianţa scăzută la protocol (1%). Teriflunomida în doză de 14 mg/zi nu a fost superioară faţă de interferonul beta-1a în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare: procentul estimat de pacienţi cu eşec al tratamentului la 96 de săptămâni, utilizând metoda Kaplan-Meier, a fost de 41,1%, comparativ cu 44,4% (grupul de tratament cu teriflunomidă în doză de 14 mg, comparativ cu grupul de tratament cu interferon beta-1a, p=0,595). Copii şi adolescenţi Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 ani și 17 ani) Studiul EFC11759/TERIKIDS a fost un studiu internațional, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 10 ani și 17 ani, cu SM recurent-remisivă, care a evaluat dozele de teriflunomidă administrate o dată pe zi (ajustate pentru a ajunge la o expunere echivalentă cu doza de 14 mg la adulți), timp de până la 96 săptămâni, urmat de o extensie deschisă. Toți pacienții au prezentat cel puțin 1 recădere pe parcursul a 1 an sau cel puțin 2 recăderi pe parcursul a 2 ani anterior studiului. Au fost efectuate evaluări neurologice la screening și la fiecare 24 săptămâni, până la finalizare, și la vizite neprogramate în cazul suspectării unei recăderi. Pacienții cu recădere clinică sau cu activitate IRM crescută, de cel puțin 5 leziuni T2 noi sau mărite la două examene consecutive, au fost trecuți înainte de 96 săptămâni la extensia deschisă, pentru a se asigura tratament activ. Criteriul final principal de evaluare a fost timpul până la prima recădere clinică după randomizare. Timpul până la prima recădere clinică confirmată sau activitatea IRM crescută, oricare dintre acestea a survenit prima, a fost predefinit ca analiză de sensibilitate, deoarece include atât condiția clinică, cât și cea IRM care califică pentru trecerea la perioada deschisă. Un total de 166 pacienți au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra teriflunomidă (n=109) sau placebo (n=57). La înrolare, pacienții din studiu au avut un scor EDSS ≤5,5; vârsta medie a fost de 14,6 ani; greutatea medie a fost de 58,1 kg; durata medie a bolii de la diagnosticare a fost de 1,4 ani; și leziunile medii evidențiate cu gadolinium per examen IRM în secvența T1 au fost de 3,9 leziuni la momentul inițial. Toți pacienții au avut SM recurent-remisivă, cu un scor EDSS median de 1,5 la momentul inițial. Durata medie a tratamentului a fost de 362 zile pentru placebo și 488 zile pentru teriflunomidă. Trecerea de la perioada dublu-orb la tratamentul deschis din cauza activității IRM crescute a fost mai frecventă decât se anticipase și mai frecventă și instalată mai devreme în grupul cu placebo decât în grupul cu teriflunomidă (26% pentru placebo, 13% pentru teriflunomidă). Teriflunomida a scăzut riscul de recădere clinică cu 34% în raport cu placebo, fără a atinge semnificația statistică (p = 0,29) (Tabelul 2). În analiza de sensibilitate predefinită, teriflunomida a obținut o scădere semnificativă statistic a riscului compus din recidiva clinică sau activitate IRM crescută cu 43% comparativ cu placebo (p = 0,04) (tabelul 2). Teriflunomida a scăzut semnificativ numărul de leziuni în secvența T2 noi și mărite per examen, cu 55% (p=0,0006) (analiză post-hoc ajustată și pentru numărul inițial în secvența T2: 34%, p=0,0446), și numărul de leziuni evidențiate cu gadolinium în secvența T1 per examen, cu 75% (p <0,0001) (tabelul 2). 19 Tabelul 2 – Rezultate clinice și IRM provenite din EFC11759/TERIKIDS Populația ITT din EFC11759 Teriflunomidă (N=109) Placebo (N=57) Criterii clinice finale de evaluare 0,53 (0,36, 0,68) 0,72 (0,58, 0,82) 0,39 (0,30, 0,52) 0,51 (0,41, 0,60) 0,56 (0,42, 0,68) 0,38 (0,29, 0,47) 0,66 (0,39, 1,11)^ 0,39 (0,29, 0,48) 0,30 (0,21, 0,39) Perioada de timp până la prima recădere clinică confirmată, Probabilitatea (IÎ 95%) de recădere confirmată în săptămâna 96 Probabilitatea (IÎ 95%) de recădere confirmată în săptămâna 48 Rata de risc (IÎ 95%) Perioada de timp până la prima recădere clinică confirmată sau activitate IRM crescută, Probabilitatea (IÎ 95%) de recădere confirmată sau activitate IRM crescută în săptămâna 96 Probabilitatea (IÎ 95%) de recădere confirmată sau activitate IRM crescută în săptămâna 48 Rata de risc (IÎ 95%) Criterii finale de evaluare IRM cheie Număr ajustat de leziuni noi sau mărite în secvența T2, Estimare (IÎ 95%) Estimare (IÎ 95%), analiză post-hoc ajustată, de asemenea, pentru numărul în secvența T2 de la momentul inițial Risc relativ (IÎ 95%) Risc relativ (IÎ 95%), analiză post-hoc ajustată, de asemenea, pentru numărul în secvența T2 de la momentul inițial Număr ajustat de leziuni evidențiate cu gadolinium în secvența T1, Estimare (IÎ 95%) Risc relativ (IÎ 95%) ^p≥0,05 comparativ cu placebo, * p<0,05, ** p<0,001, *** p<0,0001 Probabilitatea s-a bazat pe estimarea Kaplan-Meier, iar săptămâna 96 a fost sfârșitul perioadei de tratament din studiu (end of treatment - EOT). 0,45 (0,29, 0,71)** 0,67 (0,45, 0,99)* 4,74 (2,12, 10,57) 3,57 (1,97, 6,46) 0,25 (0,13, 0,51)*** 0,57 (0,37, 0,87)* 1,90 (0,66, 5,49) 10,52 (4,71, 23,50) 5,37 (2,84, 10,16) 7,51 (2,48, 22,70) Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu AUBAGIO la copii, începând de la naştere şi până la vârsta de sub 10 ani, în tratamentul sclerozei multiple (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Valoarea mediană a intervalului de timp până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime este cuprinsă între 1 oră şi 4 ore de la administrarea dozei, în cazul administrării orale repetate de doze de teriflunomidă, cu o biodisponibilitate mare (aproximativ 100%). Alimentele nu au un efect relevant clinic asupra farmacocineticii teriflunomidei. Valorile medii prezise ale parametrilor farmacocinetici, calculate pe baza analizei farmacocinetice populaţionale (PopPK), utilizând date obţinute la voluntari sănătoşi şi pacienţi cu SM, arată că există o creştere lentă până la concentraţia plasmatică de la starea de echilibru (adică aproximativ 100 de zile (3,5 luni) pentru a atinge o valoare de 95% din concentraţiile plasmatice de la starea de echilibru), iar coeficientul de acumulare ASC estimat este de aproximativ 34 ori. Distribuţie Teriflunomida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (>99%), probabil de albumină, şi este distribuită, în principal, în plasmă. Volumul de distribuţie după o singură administrare 20 intravenoasă (i.v.) este de 11 l. Cu toate acestea, cel mai probabil, acest volum este subestimat, deoarece la şobolan a fost observată o distribuţie largă în organe. Metabolizare Teriflunomida este metabolizată moderat şi este singura substanţă depistată în plasmă. Calea principală de metabolizare a teriflunomidei este hidroliza, oxidarea fiind o cale secundară. Căile secundare implică oxidarea, N-acetilarea şi conjugarea cu sulfat. Eliminare Teriflunomida se excretă în tractul gastro-intestinal, în principal prin bilă, sub formă de substanță activă nemodificată, şi cel mai probabil prin secreţie directă. Teriflunomida este un substrat al transportorului de eflux BCRP, care poate fi implicat în secreţia directă. După 21 de zile, 60,1% din doza administrată este eliminată prin materiile fecale (37,5%) şi urină (22,6%). După procedura de eliminare rapidă cu colestiramină, s-a recuperat o cantitate suplimentară de 23,1% (cea mai mare parte în materiile fecale). Pe baza predicţiei individuale a parametrilor farmacocinetici, utilizând modelul PopPK al teriflunomidei la voluntarii sănătoşi şi pacienţii cu SM, t1/2z median a fost de aproximativ 19 zile după administrarea repetată a unor doze de 14 mg. După o singură administrare intravenoasă, clearance-ul total al teriflunomidei din organism este de 30,5 ml/oră. Procedura de eliminare accelerată: colestiramină şi cărbune activat Eliminarea teriflunomidei din circulaţie poate fi accelerată prin administrarea de colestiramină sau cărbune activat, probabil prin întreruperea proceselor de reabsorbţie de la nivel intestinal. Concentraţiile de teriflunomidă determinate în timpul unei proceduri de eliminare accelerată a teriflunomidei, cu durata de 11 zile, efectuată după oprirea tratamentului cu teriflunomidă, fie cu colestiramină în doză de 8 g, administrată de trei ori pe zi, fie cu colestiramină în doză de 4 g, administrată de trei ori pe zi, fie cu cărbune activat în doză de 50 g, administrat de două ori pe zi, au demonstrat că aceste scheme de tratament au fost eficace în accelerarea eliminării teriflunomidei, determinând o scădere cu peste 98% a concentraţiilor plasmatice ale teriflunomidei, efectul colestiraminei fiind mai rapid decât cel al cărbunelui activat. După întreruperea tratamentului cu teriflunomidă şi administrarea de colestiramină în doză de 8 g de trei ori pe zi, concentraţia plasmatică de teriflunomidă a scăzut cu 52% la sfârşitul primei zile, cu 91% la sfârşitul zilei a 3-a, cu 99,2% la sfârşitul zilei a 7-a şi cu 99,9% la sfârşitul zilei a 11-a. Alegerea uneia dintre cele trei proceduri de eliminare trebuie să depindă de tolerabilitatea pacientului. În cazul în care colestiramina în doză de 8 g, administrată de trei ori pe zi, nu este bine tolerată, se poate utiliza colestiramină în doză de 4 g, administrată de trei ori pe zi. Alternativ, se poate administra, de asemenea, cărbune activat (nu este necesar ca cele 11 zile să fie consecutive, cu excepția cazului în care este nevoie să se scadă rapid concentraţia plasmatică a teriflunomidei). Liniaritate/Non-liniaritate Expunerea sistemică se mărește în mod dependent de doză, după administrarea orală de teriflunomidă în doze de la 7 mg la 14 mg. Caracteristici la grupe speciale de pacienţi Sex și vârstnici La subiecţii sănătoşi şi la pacienţii cu SM, pe baza analizei PopPK, au fost identificate câteva surse de variabilitate intrinsecă: vârsta, greutatea corporală, sexul, rasa şi valorile albuminemiei şi bilirubinemiei. Cu toate acestea, influenţa acestora rămâne limitată (≤31%). Insuficienţă hepatică Insuficienţa hepatică uşoară şi moderată nu au avut nicio influenţă asupra farmacocineticii teriflunomidei. Prin urmare, nu se anticipează necesitatea ajustării dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată. Cu toate acestea, teriflunomida este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi 4.3). 21 Insuficienţă renală Insuficienţa renală severă nu a avut nicio influenţă asupra farmacocineticii teriflunomidei. Prin urmare, nu se anticipează necesitatea ajustării dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă. Copii și adolescenți La copii și adolescenți cu greutate corporală > 40 kg tratați cu 14 mg o dată pe zi, expunerile la starea de echilibru au fost în intervalul observat la pacienții adulți tratați cu aceeași schemă de tratament. La copii și adolescenți cu greutate corporală ≤40 kg, tratamentul cu 7 mg o dată pe zi (pe baza datelor clinice limitate și a simulărilor) a condus la expuneri la starea de echilibru în intervalul observat la pacienții adulți tratați cu 14 mg o dată pe zi. Concentrațiile minime observate la starea de echilibru au fost foarte variabile între indivizi, așa cum s-a observat la pacienții adulți cu SM. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate după doze repetate Administrarea orală repetată de teriflunomidă la şoarece, şobolan şi câine, timp de până la 3 luni, 6 luni şi, respectiv, 12 luni a evidenţiat faptul că ţintele majore ale toxicităţii sunt măduva osoasă, organele limfoide, cavitatea bucală/tractul gastro-intestinal, aparatul reproducător şi pancreasul. De asemenea, a fost evidenţiat un efect oxidativ asupra eritrocitelor. Anemia, scăderea numărului de trombocite şi efectele asupra sistemului imunitar, inclusiv leucopenia, limfopenia şi infecţiile secundare au fost asociate cu efectele asupra măduvei osoase şi/sau a organelor limfoide. Majoritatea efectelor reflectă modul principal de acţiune a medicamentului (inhibarea celulelor care se divid). Animalele sunt mai sensibile decât oamenii la efectele farmacologice ale teriflunomidei şi, prin urmare, la toxicitatea acesteia. În consecinţă, toxicitatea la animale a fost evidenţiată la expuneri echivalente sau mai mici decât valorile terapeutice la om. Potențial genotoxic și carcinogen Teriflunomida nu a fost mutagenă in vitro sau clastogenă in vivo. Efectul clastogen observat in vitro a fost considerat a fi un efect indirect legat de dezechilibrul nucleotidic determinat de efectul farmacologic de inhibare a DHO-DH. Metabolitul secundar TFMA (4-trifluorometilanilină) a determinat efecte mutagene şi clastogene in vitro, dar nu in vivo. Nu au fost evidenţiate efecte carcinogene la şobolan şi şoarece. Toxicitate asupra funcției de reproducere Fertilitatea nu a fost afectată la şobolan, în ciuda reacţiilor adverse ale teriflunomidei asupra aparatului reproducător la masculi, inclusiv scăderea numărului spermatozoizilor. Nu au existat malformaţii externe la puii de şobolan obţinuţi din masculi la care s-a administrat teriflunomidă înainte de împerecherea cu femele de şobolan netratate. Teriflunomida a fost embriotoxică şi teratogenă la şobolan şi iepure la doze situate în intervalul terapeutic la om. Reacţiile adverse asupra puilor au fost observate, de asemenea, atunci când teriflunomida a fost administrată la femele gestante, în timpul perioadei de gestaţie şi al alăptării. Riscul toxicităţii embrio-fetale mediate de bărbat, din cauza tratamentului cu teriflunomidă, este considerat a fi scăzut. La femeie, este de aşteptat ca expunerea plasmatică estimată, după contactul cu sperma unui pacient aflat în tratament, să fie de 100 de ori mai mică decât expunerea plasmatică după administrarea orală a dozei de teriflunomidă 14 mg. Toxicitate juvenilă Progeniturile tinere de șobolan cărora li s-a administrat teriflunomidă timp de 7 săptămâni, de la înțărcare până la maturitate sexuală, nu au manifestat reacții adverse asupra creșterii, dezvoltării fizice sau neurologice, capacității de învățare și memoriei, activității locomotorii, dezvoltării sexuale sau 22 fertilității. Reacțiile adverse au cuprins anemie, scăderea responsivității sistemului limfoid, scăderea răspunsului prin formare de anticorpi dependent de limfocitele T, în funcție de doză, și scăderea considerabilă a concentrațiilor de IgM și IgG, care au coincis în general cu observațiile din studiile de toxicitate la doze repetate, efectuate la șobolani adulți. Cu toate acestea, creșterea numărului de limfocite B observată la șobolanii tineri nu a fost observată la șobolanii adulți. Semnificația acestei diferențe nu este cunoscută dar, ca pentru majoritatea celorlalte constatări, a fost demonstrată reversibilitatea completă. Ca urmare a sensibilității crescute a animalelor la teriflunomidă, șobolanii tineri au fost expuși la concentrații mai scăzute decât cele la copii și adolescenți pentru doza maximă recomandată la om (maximum recommended human dose MRHD). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu lactoză monohidrat amidon de porumb celuloză microcristalină amidonglicolat de sodiu (Tip A) hidroxipropilceluloză stearat de magneziu Film Comprimate filmate a 7 mg hipromeloză dioxid de titaniu (E171) talc macrogol 8000 indigotină (E132) oxid galben de fer (E172) Comprimate filmate a 14 mg hipromeloză dioxid de titaniu (E171) talc macrogol 8000 indigotină (E132) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 23 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului AUBAGIO 7 mg comprimate filmate Blistere din aluminiu-poliamidă/aluminiu-policlorură de vinil introduse în pliante (28 comprimate filmate) şi ambalate în cutii a câte 28 comprimate filmate. AUBAGIO 14 mg comprimate filmate Blistere din aluminiu-poliamidă/aluminiu-policlorură de vinil introduse în pliante (14 şi 28 comprimate filmate) şi ambalate în cutii a câte 14, 28, 84 (3 pliante a câte 28) şi 98 (7 pliante a câte 14) comprimate filmate. Blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate, din aluminiu-poliamidă/aluminiu-policlorură de vinil, în cutii cu 10x1 comprimat filmat. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Franţa 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ AUBAGIO 7 mg comprimate filmate EU/1/13/838/006 28 comprimate AUBAGIO 14 mg comprimate filmate EU/1/13/838/001 14 comprimate EU/1/13/838/002 28 comprimate EU/1/13/838/003 84 comprimate EU/1/13/838/004 98 comprimate EU/1/13/838/005 10x1 comprimat 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 26 august 2013 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 28 mai 2018 24 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 25 ANEXA II A. FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 26 A. FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului(fabricanţilor) responsabil(i) pentru eliberarea seriei AUBAGIO 7 mg comprimate filmate Opella Healthcare International SAS 56, Route de Choisy 60200 Compiègne Franţa AUBAGIO 14 mg comprimate filmate Opella Healthcare International SAS 56, Route de Choisy 60200 Compiègne Franţa Sanofi Winthrop Industrie 30-36, avenue Gustave Eiffel 37100 Tours Franța Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) trebuie să depună primul RPAS pentru acest medicament în decurs de 6 luni după autorizare. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. 27 O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). Dacă depunerea RPAS coincide cu actualizarea PMR, acestea pot fi depuse în acelaşi timp. • Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului În fiecare Stat Membru, înainte de punerea pe piaţă, Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) trebuie să convină împreună cu Autoritatea Naţională Competentă asupra unui program educaţional. DAPP trebuie să se asigure că, după dezbaterea împreună cu Autoritatea competentă din fiecare Stat Membru în care este comercializat AUBAGIO şi acordul Autorităţii, în momentul punerii pe piaţă şi după punerea pe piaţă, le vor fi furnizate următoarele materiale tuturor profesioniştilor din domeniul sănătăţii pentru care se estimează că vor utiliza AUBAGIO: • Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) • Material educaţional pentru profesioniştii din domeniul sănătăţii • Card educaţional pentru pacienţi Materialul educaţional pentru profesioniştii din domeniul sănătăţii (PDS) va include următoarele elemente cheie: 1. PDS trebuie să discute cu pacienţii lor despre problemele specifice referitoare la siguranţă ale AUBAGIO, detaliate mai jos, inclusiv analizele şi măsurile de precauţie necesare pentru utilizarea în condiţii de siguranţă, la prima prescripție și în mod regulat în timpul tratamentului, după cum urmează: • Risc de reacţii hepatice • • înainte de începerea tratamentului şi, periodic, în timpul tratamentului, sunt necesare analize ale funcţiei hepatice să educe pacientul referitor la semnele şi simptomele afectării hepatice şi la necesitatea raportării acestora PDS lor, în cazul în care prezintă oricare dintre ele • Risc potenţial teratogen • • • • • • să reamintească femeilor aflate la vârsta fertilă (FAVF), inclusiv adolescentelor/părinților-persoanelor care le îngrijesc, că AUBAGIO este contraindicat la femeile gravide și la FAVF care nu utilizează o metodă eficace de contracepție în timpul și după tratament. să evalueze regulat potențialul de apariție a sarcinii la paciente, inclusiv la pacientele cu vârsta sub 18 ani. să informeze adolescentele și copii de sex feminin și/sau părinții/persoanele care le îngrijesc despre necesitatea de a contacta medicul prescriptor odată ce adolescenta sau copilul de sex feminin tratate cu AUBAGIO prezintă menarhă. Trebuie oferită consiliere noilor paciente aflate la vârsta fertilă cu privire la contracepție și la riscul potențial pentru făt. să verifice prezenţa sarcinii înainte de începerea tratamentului să educe pacientele aflate la vârsta fertilă referitor la necesitatea utilizării de metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi după acesta să reamintească pacientelor să îşi informeze imediat medicul dacă opresc utilizarea metodelor contraceptive sau înainte de a schimba metodele contraceptive • dacă pacientele rămân gravide în ciuda utilizării metodelor contraceptive, trebuie să oprească tratamentul cu AUBAGIO şi să se adreseze imediat medicului, iar acesta trebuie: o să ia în considerare şi să discute cu pacienta despre efectuarea procedurii de eliminare accelerată, 28 o să raporteze orice caz de sarcină la , apelând sau vizitând , chiar dacă nu a fost observată o reacție adversă, o să contacteze pentru informații privind măsurarea concentrației plasmatice de teriflunomidă. • Risc de hipertensiune arterială • • să verifice existenţa unor antecedente personale de hipertensiune arterială, iar tensiunea arterială trebuie tratată în mod adecvat în timpul tratamentului înaintea tratamentului şi, periodic, în timpul tratamentului, sunt necesare verificări ale tensiunii arteriale • Risc de reacţii hematologice • să discute despre riscul scăderii numărului de elemente figurate sanguine (care afectează, în principal, leucocitele) și despre necesitatea efectuării unor hemoleucograme complete înaintea tratamentului și, periodic, în timpul tratamentului, în funcție de semne și simptome • Risc de infecţii/infecţii grave • să discute despre necesitatea de a se adresa medicului în cazul apariţiei de semne/simptome de infecţie sau în cazul în care pacientul utilizează alte medicamente care afectează sistemul imunitar. Dacă apare o infecție gravă, trebuie luată în considerare efectuarea procedurii de eliminare accelerată. 2. O atenţionare pentru a le reaminti că trebuie să furnizeze pacienţilor/tutorelui Cardul educaţional pentru pacient, inclusiv să completeze detaliile de contact şi să înlocuiască Cardul educaţional pentru pacient, atunci când este necesar; 3. O atenţionare pentru a le reaminti că trebuie să discute cu pacientul/tutorele conținutul Cardului educațional pentru pacient, în mod regulat, la fiecare consultație, cel puțin anual pe parcursul tratamentului; 4. Să încurajeze pacienţii să se adreseze medicului care îi tratează pentru SM şi/sau medicului de familie, dacă prezintă oricare dintre semnele şi simptomele prezentate în Cardul educaţional pentru pacient; 5. Informații despre serviciul opțional de transmitere a unor atenționări periodice pacienților de pe website-ul MS One to One, despre necesitatea permanentă de a utiliza metode contraceptive în timpul tratamentului. 6. La reînnoirea prescripției, este verificată apariția reacțiilor adverse, sunt discutate riscurile curente și prevenirea acestora și sunt efectuate verificări pentru a se asigura că se desfășoară o monitorizare adecvată. Cardul educaţional pentru pacienți este aliniat cu informațiile despre medicament și include următoarele elemente cheie: 1. O atenţionare pentru a le reaminti atât pacienţilor, cât şi tuturor PDS implicaţi în tratamentul acestora, despre faptul că pacientul este tratat cu teriflunomidă, un medicament care: • • • • • nu trebuie utilizat la femeile gravide necesită utilizarea concomitentă a unor măsuri contraceptive eficace de către femeile aflate la vârsta fertilă necesită verificarea prezenţei sarcinii înainte de începerea tratamentului afectează funcţia ficatului afectează numărul celulelor sanguine şi sistemul imunitar 2. Informaţii pentru educarea pacientului cu privire la reacțiile adverse importante: • • • să acorde atenţie anumitor semne şi simptome care pot indica afectarea ficatului sau o infecţie, iar dacă oricare dintre acestea apar, să se adreseze prompt medicului/PDS lor să reamintească pacientelor să spună medicului dacă alăptează un memento pentru femeile aflate la vârsta fertilă, inclusiv fete și părinții/persoanele care le îngrijesc: o să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și după tratamentul cu teriflunomidă faptul că medicul va oferi consiliere cu privire la riscurile potențiale pentru făt și la necesitatea unei contracepții eficace. o 29 o să oprească imediat tratamentul cu teriflunomidă dacă suspectează că ar putea fi gravide şi, de asemenea, să se adreseze imediat medicului • un memento pentru fete sau părinți/persoanele care le îngrijesc o să se adreseze medicului atunci când prezintă prima menstruație, pentru a primi sfaturi despre riscul potențial pentru făt și necesitatea de a utiliza metode contraceptive • dacă o femeie aflată la vârsta fertilă rămâne gravidă: o să reamintească atât pacientelor, cât şi PDS despre procedura de eliminare accelerată să reamintească pacienţilor să arate Cardul educaţional pentru pacient medicilor/PDS implicaţi în îngrijirea lor medicală (în special în cazul urgenţelor medicale şi/sau dacă este implicat un medic/PDS nou.) să înregistreze data primei prescrieri şi detaliile de contact ale medicului care a prescris • • 3. Să încurajeze pacienţii să citească cu atenţie prospectul 30 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 31 A. ETICHETAREA 32 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI AUBAGIO 7 mg comprimate filmate teriflunomidă 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine teriflunomidă 7 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine și: lactoză. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 28 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 33 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Franţa 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/13/838/006 28 comprimate 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE AUBAGIO 7 MG 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 34 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL INTERMEDIAR PLIANT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI AUBAGIO 7 mg comprimate filmate teriflunomidă 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine teriflunomidă 7 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine și: lactoză. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 28 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală Zile calendaristice Lu Ma Mi Jo Vi Sb Du Mai multe informații despre Aubagio Urmează să fie inclus un cod QR + www.qr-aubagio-sanofi.eu 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 35 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Franţa 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 36 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER PENTRU PLIANT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI AUBAGIO 7 mg 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 37 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI AUBAGIO 14 mg comprimate filmate teriflunomidă 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine teriflunomidă 14 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine și: lactoză. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 14 comprimate filmate 28 comprimate filmate 84 (3 pliante a câte 28) comprimate filmate 98 (7 pliante a câte 14) comprimate filmate 10x1 comprimat filmat 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 38 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Franţa 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/13/838/001 14 comprimate EU/1/13/838/002 28 comprimate EU/1/13/838/003 84 comprimate EU/1/13/838/004 98 comprimate EU/1/13/838/005 10x1 comprimat 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE AUBAGIO 14 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 39 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL INTERMEDIAR PLIANT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI AUBAGIO 14 mg comprimate filmate teriflunomidă 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine teriflunomidă 14 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine și: lactoză. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 14 comprimate filmate 28 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală Zile calendaristice Lu Ma Mi Jo Vi Sb Du Mai multe informații despre Aubagio Urmează să fie inclus un cod QR + www.qr-aubagio-sanofi.eu 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 40 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Franţa 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 41 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER PERFORAT PENTRU ELIBERAREA UNEI UNITĂŢI DOZATE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI AUBAGIO 14 mg comprimate teriflunomidă 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sanofi Winthrop Industrie 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 42 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER PENTRU PLIANT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI AUBAGIO 14 mg 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 43 B. PROSPECTUL 44 Prospect: Informaţii pentru pacient AUBAGIO 7 mg comprimate filmate AUBAGIO 14 mg comprimate filmate teriflunomidă Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor - persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este AUBAGIO şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi AUBAGIO 3. Cum să luaţi AUBAGIO 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează AUBAGIO 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este AUBAGIO şi pentru ce se utilizează Ce este AUBAGIO AUBAGIO conţine substanţa activă teriflunomidă, care este un agent imunomodulator și acționează asupra sistemului imunitar pentru a-i limita atacul asupra sistemului nervos. Pentru ce se utilizează AUBAGIO AUBAGIO este utilizat la adulţi, adolescenți și copii (cu vârsta de 10 ani și mai mare) pentru tratarea sclerozei multiple recurent-remisive (SM). Ce este scleroza multiplă SM este o boală de lungă durată, care afectează sistemul nervos central (SNC). SNC este format din creier şi măduva spinării. În scleroza multiplă, inflamaţia distruge învelişul protector (denumit mielină) din jurul nervilor din SNC. Această pierdere a mielinei este denumită demielinizare. Aceasta împiedică nervii să funcţioneze în mod adecvat. Persoanele cu forma recurentă de scleroză multiplă vor avea episoade repetate (recăderi) de simptome fizice, determinate de nervii care nu funcţionează în mod adecvat. Aceste simptome diferă de la un pacient la altul, dar implică, de obicei: • • • dificultate la mers probleme de vedere probleme de echilibru. Simptomele pot dispărea complet după ce episodul de recădere se încheie, dar cu trecerea timpului, anumite probleme pot persista între episoadele de recădere. Aceasta poate determina dizabilităţi fizice, care pot să influenţeze activităţile dumneavoastră zilnice. Cum acţionează AUBAGIO AUBAGIO ajută la protejarea sistemului nervos central de atacurile sistemului imunitar, prin limitarea creşterii numărului anumitor celule albe din sânge (limfocite). Această acțiune limitează inflamaţia care determină leziuni ale nervilor în SM. 45 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi AUBAGIO Nu luaţi AUBAGIO - - - - - - dacă sunteţi alergic la teriflunomidă sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6), dacă ați avut vreodată o erupție severă pe piele sau desprindere a pielii, vezicule și/sau afte în gură după ce ați luat teriflunomidă sau leflunomidă, dacă aveţi probleme severe cu ficatul, dacă sunteţi gravidă, credeţi că aţi putea fi gravidă sau alăptaţi, dacă aveţi o problemă gravă, care vă afectează sistemul imunitar (de exemplu sindromul de imunodeficiență dobândită (SIDA), dacă aveţi o problemă gravă cu măduva osoasă sau dacă aveţi un număr scăzut de celule roşii sau albe în sânge sau un număr scăzut de plachete în sânge, dacă aveţi o infecţie gravă, dacă aveţi probleme severe cu rinichii, pentru care este necesar să efectuaţi şedinţe de dializă, dacă aveţi valori foarte scăzute ale proteinelor în sânge (hipoproteinemie). - - - Dacă nu sunteţi sigur, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte să luaţi acest medicament. Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi AUBAGIO, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă: - aveţi probleme cu ficatul și/sau dacă dumneavoastră consumați cantități crescute de alcool etilic. Medicul dumneavoastră vă va efectua analize de sânge înaintea şi în timpul tratamentului, pentru a controla cât de bine funcţionează ficatul dumneavoastră. Dacă rezultatele analizelor arată o problemă cu ficatul, este posibil ca medicul dumneavoastră să oprească tratamentul cu AUBAGIO. Vă rugăm să citiţi punctul 4. aveţi tensiune arterială mare (hipertensiune arterială), indiferent dacă este ţinută sub control cu medicamente sau nu. AUBAGIO poate determina o creştere a tensiunii arteriale. Medicul dumneavoastră vă va verifica tensiunea arterială înainte de începerea tratamentului și în mod regulat după. Vă rugăm să citiţi punctul 4. aveţi o infecţie. Înainte să luaţi AUBAGIO, medicul dumneavoastră se va asigura că aveţi un număr suficient de celule albe şi plachete în sânge. Deoarece AUBAGIO scade numărul de celule albe din sânge, vă poate afecta capacitatea de a lupta împotriva infecţiei. În cazul în care credeţi că aveţi orice infecţie, medicul dumneavoastră vă poate efectua analize de sânge pentru a verifica numărul de celule albe din sânge. În cazul tratamentului cu teriflunomidă pot apărea infecții cu virusul herpetic, inclusiv herpes oral sau herpes zoster (zona zoster). În unele cazuri, au apărut complicații grave. Trebuie să vă informați imediat medicul dacă suspectați că aveți orice simptome de infecție cu virusul herpetic.Vă rugăm să citiţi punctul 4. aveți reacții severe la nivelul pielii. aveți simptome respiratorii. aveți o senzație de slăbiciune, amorțeală și durere la nivelul mâinilor și picioarelor. urmează să vă vaccinați. luați leflunomidă împreună cu AUBAGIO. schimbați tratamentul la sau de la AUBAGIO. urmează să faceți o analiză de sânge specifică (determinarea concentrației de calciu). Pot fi detectate valori fals reduse ale concentrațiilor de calciu. - - - - - - - - - Reacții respiratorii Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți tuse sau dispnee (senzație de lipsă de aer) fără o explicație. Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă efectueze investigații suplimentare. Copii şi adolescenţi AUBAGIO nu este destinat utilizătii la copii cu vârsta sub 10 ani, deoarece nu a fost studiat la pacienți cu SM din această grupă de vârstă. Atenționările și precauțiile enumerate mai sus se aplică și copiilor și adolescenților. Următoarele informații sunt importante pentru copii și adolescenți și persoanele care îi îngrijesc: 46 - la pacienții cărora li s-a administrat teriflunomidă, a fost observată inflamația pancreasului. Este posibil ca medicul copilului dumneavoastră să îi efectueze analize de sânge dacă suspectează inflamația pancreasului. AUBAGIO împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Acestea includ şi medicamente eliberate fără prescripţie medicală. În special, spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente: - leflunomidă, metotrexat şi alte medicamente care afectează sistemul imunitar (denumite adesea imunosupresoare sau imunomodulatoare) rifampicină (un medicament utilizat pentru tratamentul tuberculozei şi al altor infecţii) carbamazepină, fenobarbital, fenitoină pentru tratamentul epilepsiei sunătoare (un preparat din plante medicinale pentru tratamentul depresiei) repaglinidă, pioglitazonă, nateglinidă sau rosiglitazonă pentru tratamentul diabetului zaharat daunorubicină, doxorubicină, paclitaxel sau topotecan pentru tratamentul cancerului duloxetină pentru tratamentul depresiei, incontinenţei urinare sau al bolii de rinichi la pacienţii cu diabet zaharat alosetron pentru tratamentul diareei severe teofilină pentru tratamentul astmului bronșic tizanidină, un relaxant muscular warfarină, un medicament anticoagulant, utilizat pentru subţierea sângelui (adică pentru a fi mai fluid), pentru a evita formarea cheagurilor de sânge contraceptive orale (care conţin etinilestradiol şi levonorgestrel) cefaclor, benzilpenicilină (penicilină G), ciprofloxacină pentru tratamentul infecţiilor indometacin, ketoprofen pentru tratamentul durerilor sau inflamaţiei furosemid pentru tratamentul unor boli de inimă cimetidină pentru reducerea acidităţii din stomac zidovudină pentru tratamentul infecţiei cu HIV rosuvastatină, simvastatină, atorvastatină, pravastatină pentru tratamentul hipercolesterolemiei (valori mari ale colesterolului) sulfasalazină pentru tratamentul bolii inflamatorii intestinale sau al poliartritei reumatoide colestiramină pentru tratamentul valorilor mari ale colesterolului sau pentru ameliorarea mâncărimii în bolile de ficat cărbune activat pentru reducerea absorbţiei medicamentelor sau a altor substanţe. - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Sarcina şi alăptarea Nu luaţi AUBAGIO dacă sunteţi gravidă sau credeţi că aţi putea fi gravidă. Dacă sunteţi gravidă sau rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu AUBAGIO, riscul de a avea un copil cu malformaţii este crescut. Femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să ia acest medicament fără să utilizeze măsuri de contracepţie sigure. Dacă fiica dumneavoastră are prima menstruație în timp ce utilizează AUBAGIO, trebuie să informați medicul, care vă va oferi consiliere de specialitate cu privire la contracepție și riscurile potențiale în caz de sarcină. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă intenţionaţi să rămâneţi gravidă după ce aţi încetat tratamentul cu AUBAGIO, deoarece este nevoie să vă asiguraţi că cea mai mare parte din acest medicament a fost eliminată din organism înainte de a încerca să rămâneţi gravidă. Eliminarea substanței active, dacă se efectuează în mod natural, poate dura până la 2 ani. Perioada poate fi scăzută la câteva săptămâni prin utilizarea anumitor medicamente care accelerează îndepărtarea AUBAGIO din organismul dumneavoastră. În oricare dintre situaţii, trebuie confirmat printr-o analiză de sânge faptul că substanța activă a fost îndepărtată suficient din organismul dumneavoastră, iar dumneavoastră aveţi nevoie de confirmarea medicului curant că valoarea concentraţiei de AUBAGIO în sânge este suficient de scăzută pentru a vă permite să rămâneţi gravidă. 47 Pentru informaţii suplimentare referitoare la analizele de laborator, vă rugăm să vă adresaţi medicului dumneavoastră. În cazul în care credeţi că aţi rămas gravidă în timpul tratamentului cu AUBAGIO sau în următorii doi ani după ce aţi încetat tratamentul, trebuie să întrerupeți administrarea AUBAGIO și să vă adresați imediat medicului dumneavoastră, pentru a vă face un test de sarcină. Dacă testul confirmă că sunteţi gravidă, medicul dumneavoastră vă poate recomanda un tratament cu anumite medicamente pentru a elimina AUBAGIO rapid şi suficient din organismul dumneavoastră, deoarece acest tratament poate scădea riscul la care este expus copilul. Contracepţia Trebuie să utilizaţi o metodă de contracepţie eficace în timpul tratamentului cu AUBAGIO şi după acesta. Teriflunomida rămâne în sângele dumneavoastră o perioadă lungă de timp după ce aţi încetat administrarea sa. Continuaţi să utilizaţi metode de contracepţie eficace şi după ce aţi încetat tratamentul. - Procedaţi astfel până când valoarea concentraţiei de AUBAGIO în sânge este suficient de scăzută - medicul dumneavoastră va verifica aceasta. Discutaţi cu medicul dumneavoastră despre cea mai bună metodă de contracepţie pentru dumneavoastră şi despre orice posibilă nevoie de a schimba metoda de contracepţie. - Nu luaţi AUBAGIO dacă alăptaţi, deoarece teriflunomida trece în lapte. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor AUBAGIO vă poate face să vă simţiţi ameţit, ceea ce poate afecta capacitatea dumneavoastră de a vă concentra şi de a reacţiona. Dacă sunteţi afectat, nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje. AUBAGIO conţine lactoză AUBAGIO conţine lactoză (un tip de zahăr). Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, adresați-vă acestuia înainte de a lua acest medicament. AUBAGIO conţine sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum să luaţi AUBAGIO Tratamentul cu AUBAGIO va fi supravegheat de către un medic cu experienţă în tratamentul sclerozei multiple. Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. Adulți Doza recomandată este de un comprimat a 14 mg pe zi. Copii și adolescenți (cu vârsta de 10 ani și peste) Doza depinde de greutatea corporală: - Copii și adolescenți cu greutatea mai mare de 40 kg: un comprimat a 14 mg pe zi. - Copii și adolescenți cu greutatea mai mică sau egală cu 40 kg: un comprimat a 7 mg pe zi. Copiii și adolescenții care ating o greutate corporală stabilă de peste 40 kg vor fi instruiți de medicul acestora să treacă la administrarea a unui comprimat de 14 mg pe zi. Calea/modul de administrare AUBAGIO se administrează pe cale orală. AUBAGIO se administrează în fiecare zi, sub forma unei doze unice zilnice, în orice moment al zilei. 48 Trebuie să înghiţiţi comprimatul întreg, cu apă. AUBAGIO poate fi luat împreună cu sau fără alimente. Dacă luaţi mai mult AUBAGIO decât trebuie Dacă aţi luat prea mult AUBAGIO, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. Este posibil să prezentaţi reacţii adverse similare celor descrise la punctul 4, mai jos. Dacă uitaţi să luaţi AUBAGIO Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa comprimatul uitat. Luaţi următoarea doză la momentul programat. Dacă încetaţi să luaţi AUBAGIO Nu încetaţi să luaţi AUBAGIO şi nu modificaţi doza fără a discuta mai întâi cu medicul dumneavoastră. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Următoarele reacţii adverse pot apărea la administrarea acestui medicament. Reacţii adverse grave Unele reacții adverse pot fi sau pot deveni grave; dacă prezentați oricare dintre aceste reacții, spuneți imediat medicului dumneavoastră. Frecvente (pot apărea până la 1 din 10 persoane) - inflamație a pancreasului care poate include simptome de durere în zona abdominală, greață sau vărsături (la copii și adolescenți, frecvența este frecventă, iar la pacienții adulți este mai puțin frecventă). Mai puțin frecvente (pot apărea până la 1 din 100 persoane) - reacții alergice care pot include simptome de erupție trecătoare pe piele, urticarie, umflare a buzelor, limbii sau a feței sau dificultate la respirație apărută brusc reacții severe la nivelul pielii care pot include simptome de erupție pe piele, apariția unor vezicule cu lichid, febră sau ulcerații la nivelul gurii infecții severe sau septicemie (un tip de infecție care poate pune viața în pericol) care pot include simptome cum sunt febră mare, tremurături, frisoane, cantitate redusă de urină sau stare confuzională inflamație pulmonară care poate include simptome cum sunt dificultate la respirație sau tuse persistentă - - - Cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile): - boală gravă a ficatului, care poate include simptome cum sunt îngălbenire a pielii sau a zonei albe a ochilor, urină mai închisă la culoare decât în mod normal, greaţă şi vărsături fără explicaţie sau dureri abdominale Alte reacţii adverse pot apărea cu următoarele frecvențe: Foarte frecvente (pot apărea la mai mult de 1 din 10 persoane) - - - durere de cap diaree, senzaţie de rău creştere a valorii ALT (creştere a valorilor anumitor enzime ale ficatului în sânge), evidenţiată la analize 49 - rărire a părului. Frecvente (pot apărea până la 1 din 10 persoane) - gripă, infecţii ale tractului respirator superior, infecţii ale tractului urinar, bronşită, sinuzită, dureri în gât şi disconfort la înghiţire, cistită, gastroenterită virală, infecţii la nivelul dinţilor, laringită, infecţie cu ciuperca piciorului - - - - - infecții cu virusul herpetic, inclusiv herpes oral și herpes zoster (zona zoster), cu simptome cum ar fi pustule, senzație de arsură, mâncărime, amorțeală sau durere la nivelul pielii, de obicei pe o parte a părții superioare a corpului sau feței și alte simptome, cum ar fi febra și slăbiciunea valori ale analizelor de laborator: au fost observate scăderea numărului de globule roşii din sânge (anemie), modificări ale rezultatelor la analizele ficatului şi ale numărului de globule albe din sânge (vezi punctul 2), precum şi creşteri ale valorilor unei enzime (creatin fosfokinază) de la nivelul muşchilor. reacţii alergice uşoare stare de anxietate senzație de înțepături și furnicături, stare de slăbiciune, amorţeală, furnicături sau dureri în partea de jos a spatelui sau la nivelul piciorului (sciatică); senzaţie de amorţeală, arsuri, furnicături sau dureri la nivelul mâinilor şi degetelor (sindrom de tunel carpian) percepţia bătăilor inimii creştere a tensiunii arteriale vărsături (stare de rău), dureri de dinţi, durere în partea de sus a abdomenului erupţii trecătoare pe piele, acnee dureri la nivelul tendoanelor, articulaţiilor, oaselor, muşchilor (dureri musculo-scheletice) nevoia de a urina mai frecvent decât de obicei sângerări menstruale abundente durere lipsă de energie sau senzație de slăbiciune (astenie) scădere în greutate. - - - - - - - - - - Mai puţin frecvente (pot apărea până la 1 din 100 de persoane) - - scădere a numărului de plachete din sânge (trombocitopenie ușoară) senzaţie sau sensibilitate crescute, mai ales la nivelul pielii; dureri sub formă de junghi sau pulsatile de-a lungul unuia sau mai multor nervi, probleme ale nervilor de la nivelul braţelor sau picioarelor (neuropatie periferică) modificări la nivelul unghiilor, reacții severe la nivelul pielii durere post-traumatică psoriazis inflamație a gurii/buzelor valori anormale ale grăsimilor (lipidelor) din sânge inflamație a colonului (colită) - - - - - - Rare (pot apărea până la 1 din 1000 de persoane) - inflamație sau afectare a ficatului Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile) - Hipertensiune pulmonară Copii (cu vârsta de 10 ani și peste) și adolescenți Reacțiile adverse enumerate mai sus sunt valabile și în cazul copiilor și adolescenților. Următoarele informații suplimentare sunt importante pentru copii, adolescenți și persoanele care îi îngrijesc: Frecvente (pot apărea până la 1 din 10 persoane) - inflamație a pancreasului Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi 50 raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează AUBAGIO Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe pliant după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine AUBAGIO Substanţa activă este teriflunomidă. AUBAGIO 7 mg comprimate filmate - - Fiecare comprimat conţine teriflunomidă 7 mg. Celelalte componente sunt lactoză monohidrat, amidon de porumb, celuloză microcristalină, amidonglicolat de sodiu (Tip A), hidroxipropilceluloză, stearat de magneziu, hipromeloză, dioxid de titan (E171), talc, macrogol 8000, indigotină (E132) și oxid galben de fer (E172) (vezi pct. 2, „Aubagio conține lactoză”). AUBAGIO 14 mg comprimate filmate - - Fiecare comprimat conţine teriflunomidă 14 mg. Celelalte componente sunt lactoză monohidrat, amidon de porumb, celuloză microcristalină, amidonglicolat de sodiu (Tip A), hidroxipropilceluloză, stearat de magneziu, hipromeloză, dioxid de titan (E171), talc, macrogol 8000, indigotină (E132) (vezi pct. 2, „Aubagio conține lactoză”). Cum arată AUBAGIO şi conţinutul ambalajului AUBAGIO 7 mg comprimate filmate (comprimate) Comprimatele filmate sunt hexagonale, de culoare verzui-albăstrui foarte deschisă până la verzui-albastru pal, marcate pe o faţă cu („7”) şi cu sigla companiei pe cealaltă faţă. AUBAGIO 7 mg comprimate filmate este disponibil în cutii care conţin 28 comprimate în blistere integrate în pliante. AUBAGIO 14 mg comprimate filmate Comprimatele filmate sunt pentagonale, de culoare albastru deschis până la albastru pastel, marcate pe o faţă cu („14”) şi cu sigla companiei pe cealaltă faţă. AUBAGIO 14 mg comprimate filmate este disponibil în cutii care conţin: 14, 28, 84 şi 98 comprimate în blistere integrate în pliante; * 10x1 comprimat în blistere, perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate. * Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 51 Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Franţa Fabricantul Opella Healthcare International SAS 56, Route de Choisy 60200 Compiègne Franţa Sanofi Winthrop Industrie 30-36, avenue Gustave Eiffel 37100 Tours Franța Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Sanofi Belgium Tel/Tél/Tel : +32 (0)2 710 54 00 Lietuva Swixx Biopharma UAB Tel: +370 5 236 91 40 България Swixx Biopharma EOOD Тел.: +359 (0)2 4942 480 Česká republika Sanofi, s.r.o. Tel: +420 233 086 111 Danmark sanofi A/S Tlf: +45 45 16 70 00 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel.: 0800 04 36 996 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 70 13 Eesti Swixx Biopharma OÜ Tel: +372 640 10 30 Ελλάδα Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη ΑΕΒΕ Τηλ: +30 210 900 16 00 España sanofi-aventis S.A. Tel: +34 93 485 94 00 Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien) Magyarország SANOFI-AVENTIS Zrt. Tel: +36 1 505 0050 Malta Sanofi S.r.l. Tel: +39 02 39394275 Nederland Sanofi B.V. Tel: +31 20 245 4000 Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00 Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0 Polska Sanofi Sp. z o.o. Tel: +48 22 280 00 00 52 France Sanofi Winthrop Industrie Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23 Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 35 89 400 Hrvatska Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +385 1 2078 500 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Sanofi S.r.l. Tel: 800536389 Κύπρος C.A. Papaellinas Ltd. Τηλ: +357 22 741741 Latvia Swixx Biopharma SIA Tel: +371 6 616 47 50 Acest prospect a fost revizuit în . Alte surse de informații România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36 Slovenija Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +386 1 235 51 00 Slovenská republika Swixx Biopharma s.r.o. Tel: +421 2 208 33 600 Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300 Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0) 8 634 5000 United Kingdom (Northern Ireland) sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +44 (0) 800 035 2525 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu. Puteți, de asemenea, găsi o copie a prospectului și a cardului pentru pacienți cu informații de siguranță prin codul QR menționat mai jos. Urmează să fie inclus un cod QR + www.qr-aubagio-sanofi.eu 53