ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Amvuttra 25 mg soluție injectabilă în seringă preumplută 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare seringă preumplută conține vutrisiran sodic, echivalent cu vutrisiran 25 mg în 0,5 ml de soluție. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluție injectabilă (injecție). Soluție limpede, incoloră până la galbenă (pH de aproximativ 7; osmolalitate 210 până la 390 mOsm/kg). 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Amvuttra este indicat pentru tratamentul amiloidozei ereditare cu transtiretină la pacienții adulți cu polineuropatie stadiul 1 sau 2 (hATTR-PN). Amvuttra este indicat pentru tratamentul amiloidozei cu transtiretină de tip sălbatic sau ereditară la pacienții adulți cu cardiomiopatie (ATTR-CM). 4.2 Doze și mod de administrare Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în abordarea terapeutică a amiloidozei. Tratamentul trebuie început cât mai curând posibil pe parcursul bolii, pentru a preveni agravarea dizabilității. Doze Doza recomandată de Amvuttra este de 25 mg, administrată sub forma unei injecții subcutanate la interval de 3 luni. La pacienții tratați cu Amvuttra se recomandă suplimentarea vitaminei A cu aproximativ, dar nu mai mult de 2500 UI până la 3000 UI vitamina A pe zi (vezi pct. 4.4). Decizia de a continua tratamentul la pacienții a căror boală progresează la neuropatie stadiul 3 trebuie luată exclusiv de medic, în funcție de evaluarea privind beneficiile și riscurile generale. Există date limitate privind administrarea de vutrisiran la pacienții încadrați în clasa IV clasificarea NYHA (New York Heart Association) și la pacienții care au ambele încadrări, respectiv în clasa III clasificarea NYHA și în stadiul III clasificarea NAC (National Amyloidosis Centre). 2 Cu toate acestea, dacă la pacienții aflați în tratament cu vutrisiran boala evoluează către aceste stadii, aceste date sugerează că pacienții pot continua tratamentul. Doză omisă În cazul în care se omite o doză, Amvuttra trebuie administrat imediat ce este posibil. Dozele trebuie administrate la interval de 3 luni, luând în calcul doza utilizată cel mai recent. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani (vezi pct. 5.2). Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubinemie ≤ 1 x limita superioară a valorilor normale (LSN) și aspartat-aminotransferază (AST) > 1 x LSN, sau bilirubinemie totală > 1,0 până la 1,5 x LSN și orice valoare a AST) sau moderată (bilirubinemie totală > 1,5 până la 3 x LSN și orice valoare a AST). Vutrisiran nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă și nu trebuie utilizat la acești pacienți, cu excepția cazului în care beneficiul clinic anticipat depășește riscul potențial (vezi pct. 5.2). Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (rată de filtrare glomerulară estimată [RFGe] ≥ 30 până la < 90 ml/minut/1,73 m2). Vutrisiran nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal și nu trebuie utilizat la acești pacienți, cu excepția cazului în care beneficiul clinic anticipat depășește riscul potențial (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Amvuttra la copii și adolescenți cu vârsta < 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Amvuttra este destinat exclusiv administrării subcutanate. Amvuttra poate fi administrat de către un profesionist din domeniul sănătății, pacient sau îngrijitor. Pacienții sau îngrijitorii pot injecta Amvuttra după ce un profesionist din domeniul sănătății i-a instruit cu privire la tehnica adecvată de injectare subcutanată. Acest medicament este gata de utilizare și exclusiv pentru o singură utilizare. Inspectați vizual soluția pentru a vedea dacă prezintă particule în suspensie și modificări de culoare. A nu se utiliza dacă prezintă modificări de culoare sau particule. Înainte de administrare, dacă a fost depozitată la rece, seringa preumplută trebuie lăsată să se încălzească, lăsând cutia la temperatura camerei, timp de aproximativ 30 de minute. • Injecția subcutanată trebuie administrată în unul din următoarele locuri: abdomen, coapse sau partea superioară a brațului. Dacă se efectuează în partea superioară a brațului, injecția trebuie administrată de către un profesionist din domeniul sănătății sau de către un îngrijitor. Amvuttra nu trebuie injectat în țesut cicatricial sau în zone înroșite, inflamate sau tumefiate. Dacă se injectează în abdomen, zona din jurul ombilicului trebuie evitată. • 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate severă (de exemplu, anafilaxie) la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. 3 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Deficit de vitamina A Reducând concentrațiile serice de proteină transtiretină (TTR), tratamentul cu Amvuttra determină o scădere a valorilor serice de vitamina A (retinol) (vezi pct. 5.1). Valorile serice de vitamina A sub limita inferioară a valorilor normale trebuie corectate și orice semne sau simptome oculare determinate de deficitul de vitamina A trebuie evaluate înainte de inițierea tratamentului cu Amvuttra. Pacienților cărora li se administrează Amvuttra trebuie să li se administreze oral doze suplimentare de vitamina A, de aproximativ, dar nu mai mult de 2500 UI până la 3000 UI vitamina A pe zi, pentru a reduce riscul potențial de simptome oculare determinate de deficitul de vitamina A. Se recomandă evaluarea oftalmologică dacă pacienții dezvoltă simptome oculare care sugerează un deficit de vitamina A, inclusiv reducerea vederii nocturne sau cecitate nocturnă, xeroftalmie persistentă, inflamație a ochilor, inflamație sau ulcerație corneană, îngroșare a corneei sau perforație corneană. În timpul primelor 60 de zile de sarcină, atât valorile prea mari cât și cele prea mici de vitamina A pot fi asociate cu un risc crescut de malformații fetale. Prin urmare, trebuie exclusă sarcina înainte de a iniția terapia cu Amvuttra, iar femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.6). Dacă o femeie are intenția de a rămâne gravidă, administrarea Amvuttra și suplimentarea vitaminei A trebuie întrerupte și valorile serice de vitamina A trebuie monitorizate și readuse la valorile normale, înainte de a se încerca conceperea. Valorile serice de vitamina A pot rămâne reduse timp de peste 12 luni de la administrarea ultimei doze de Amvuttra. În eventualitatea unei sarcini neplanificate, terapia cu Amvuttra trebuie întreruptă (vezi pct. 4.6). Nu se pot face recomandări privind continuarea sau întreruperea suplimentării vitaminei A în timpul primului trimestru al unei sarcini neplanificate. Dacă se continuă suplimentarea vitaminei A, doza zilnică nu trebuie să depășească 3000 UI pe zi, din cauza lipsei de date care să justifice dozele mai mari. Prin urmare, suplimentarea vitaminei A cu doze de 2500 UI până la 3000 UI pe zi trebuie reluată în al doilea și al treilea trimestru, dacă valorile serice ale vitaminei A nu au revenit încă la normal, din cauza riscului crescut de deficit de vitamina A în trimestrul al treilea. Dacă gravida continuă terapia cu Amvuttra, nu se cunoaște dacă suplimentarea vitaminei A în cursul sarcinii este suficientă pentru a contracara deficitul de vitamina A. Cu toate acestea, este puțin probabil ca creșterea suplimentării vitaminei A cu doze de peste 3000 UI pe zi în timpul sarcinii să corecteze concentrațiile plasmatice de retinol, din cauza mecanismului de acțiune al Amvuttra și poate fi nocivă pentru mamă și făt. Conținutul de sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg), adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Nu s-au efectuat studii clinice privind interacțiunile. Nu se preconizează ca vutrisiran să genereze interacțiuni sau să fie influențat de inhibitorii sau inductorii enzimelor citocromului P450 sau să moduleze activitatea transportorilor. Prin urmare, nu se preconizează ca vutrisiran să aibă interacțiuni semnificative clinic cu alte medicamente. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă Tratamentul cu Amvuttra reduce valorile serice ale vitaminei A. Atât valorile serice prea mari, cât și cele prea mici, ale vitaminei A pot fi asociate cu un risc crescut de malformații fetale. Prin urmare, sarcina trebuie exclusă înainte de inițierea tratamentului și femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să 4 utilizeze metode contraceptive eficace. Dacă o femeie are intenția de a rămâne gravidă, terapia cu Amvuttra și suplimentarea de vitamina A trebuie întrerupte și valorile serice de vitamina A trebuie monitorizate și readuse la normal, înainte de a se încerca conceperea (vezi pct. 4.4). Valorile serice de vitamina A pot rămâne reduse timp de peste 12 luni de la administrarea ultimei doze a tratamentului. Sarcina Nu există date privind utilizarea Amvuttra la femeile gravide. Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza riscului teratogen potențial, care decurge din valorile serice dezechilibrate de vitamina A, Amvuttra nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Ca o măsură de precauție, o măsurare a valorilor serice ale vitaminei A (vezi pct. 4.4) și ale hormonului de stimulare tiroidiană (TSH) trebuie efectuată la începutul sarcinii. Trebuie efectuată monitorizarea atentă a fătului, în special în timpul primului trimestru. Alăptarea Nu se cunoaște dacă vutrisiran se excretă în laptele matern. Nu există suficiente informații privind excretarea vutrisiran în lapte la animale (vezi pct. 5.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Amvuttra, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectele Amvuttra asupra fertilității la om. În studiile la animale nu s-a observat nicio influență asupra fertilității la masculi sau femele (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Amvuttra nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse Profilul de siguranță al Amvuttra a fost caracterizat pe baza datelor din studiile clinice de fază 3 randomizate și controlate. Reacțiile adverse raportate în setul de date cumulate ale studiilor HELIOS- A și HELIOS-B sunt prezentate în Tabelul 1. Reacțiile adverse sunt prezentate pe baza terminologiei MedDRA, pe baza clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe (ASO). Frecvența reacțiilor adverse este exprimată conform următoarei categorii: Frecvente (≥ 1/100 și < 1/10) Tabelul 1: Reacții adverse raportate pentru Amvuttra Aparate, sisteme și organe Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice Reacție adversă Reacții la locul injectăriia Frecvența Frecvente Concentrații crescute ale alanin- aminotransferazei Concentrații serice crescute ale fosfatazei alcaline a Simptomele raportate includ echimoză, eritem, durere, prurit și căldură locală. Reacțiile la locul de injectare au fost moderate, tranzitorii și nu au dus la întreruperea tratamentului Frecvente Frecvente 5 Descrierea reacțiilor adverse selectate Testele funcției hepatice În studiul HELIOS-B, 97 (30%) dintre pacienții tratați cu Amvuttra și 78 (24%) dintre pacienții tratați cu placebo au prezentat concentrații ușor crescute ale alanin-aminotransferazei (ALT), situate peste LSN și mai mici sau egale cu 3×LSN. Toți pacienții tratați cu Amvuttra cu creșteri ușoare ale ALT au fost asimptomatici și majoritatea au înregistrat o normalizare a concentrațiilor ALT în condițiile continuării administrării. Imunogenitate În studiile HELIOS-A și HELIOS-B, 4 (3,3%) și, respectiv, 1 (0,3%) dintre pacienții tratați cu Amvuttra au dezvoltat anticorpi anti-medicament (AAM). În ambele studii, titrurile AAM au fost scăzute și tranzitorii, fără niciun efect asupra eficacității clinice, siguranței sau profilurilor farmacocinetic sau farmacodinamic ale vutrisiran. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În cazul unui supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru depistarea oricăror semne sau simptome de reacții adverse și să se instituie un tratament simptomatic adecvat. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru sistemul nervos; codul ATC: N07XX18 Mecanism de acțiune Amvuttra conține vutrisiran, un acid ribonucleic dublu catenar cu interferență redusă (siRNA) stabilizat chimic, care țintește în mod specific ARN-ul mesager (ARNm) al transtiretinei variante și/sau de tip sălbatic (TTR) și care este legat covalent de un ligand care conține trei resturi de N- acetilgalactozamină (GalNAc), pentru a permite livrarea siRNA către hepatocite. Printr-un proces natural, numit interferența ARN (ARNi), vutrisiran provoacă degradarea catalitică a ARNm al TTR la nivelul ficatului, ducând la reducerea concentrațiilor serice ale proteinei TTR variante și de tip sălbatic amiloidogenice, reducând depunerea de amiloid TTR în țesuturi. Efecte farmacodinamice În HELIOS-A, concentrația serică medie a TTR a fost redusă rapid începând cu Ziua 22, iar după atingerea stării de echilibru, s-a observat o reducere medie a TTR cu 73%, până în Săptămâna 6. După administrarea repetată de doze de 25 mg la interval de 3 luni, reducerile medii ale concentrațiilor serice de TTR după 9 și 18 luni de tratament au fost de 83% și, respectiv, de 88%. Reduceri similare ale TTR au fost observate indiferent de genotip (V30M sau non-V30M), înainte de utilizarea stabilizatorului TTR, de greutate, sex, vârstă sau rasă. În HELIOS-B, profilul reducerii medii a TTR serice a fost în concordanță cu cel observat în HELIOS-A și similar la toate subgrupele studiate (vârstă, sex, rasă, greutate corporală, statusul 6 anticorpilor antimedicament [AAM], tipul de boală ATTR [de tip sălbatic sau ereditară], clasa NYHA și utilizarea inițială de tafamidis). TTR serică este un transportor al proteinei de legare a retinolului 4, care este principalul transportator al vitaminei A în sânge. În HELIOS-A, la starea de echilibru, Amvuttra a redus valorile serice ale vitaminei A, cu o reducere medie maximă de 70%, reducerea minimă fiind de 63% (vezi pct. 4.4 și 4.5). În HELIOS-B, reducerile valorilor serice ale vitaminei A au fost în concordanță cu cele observate în HELIOS-A. În HELIOS-B, NT-proBNP și troponina I, biomarkeri cardiaci asociați cu insuficiența cardiacă, au demonstrat o stabilitate relativă la pacienții tratați cu Amvuttra în ceea ce privește modificarea mediană de la momentul inițial până la luna 30 la populația globală (NT-proBNP: creștere cu 9%; troponina I: scădere de 10%), în timp ce valorile la pacienții tratați cu placebo s-au agravat (NT-proBNP: creștere cu 52%; troponina I: creștere cu 22%). S-au observat tendințe consecvente și la populația cu administrare în monoterapie. În HELIOS-B, ecocardiogramele evaluate la nivel central au arătat o reducere față de placebo în favoarea Amvuttra a grosimii peretelui VS (diferență medie CMMP: -0,4 mm [IÎ 95% -0,8, -0,0]) și a deformării longitudinale (diferență medie CMMP: -1,23% [IÎ 95% -1,73, -0,73]) la populația globală. Rezultatele la populația cu administrare în monoterapie au fost consecvente. Eficacitate și siguranță clinică Amiloidoză hATTR cu polineuropatie Eficacitatea Amvuttra a fost studiată în cadrul unui studiu clinic global, randomizat, în regim deschis (HELIOS-A), efectuat la pacienți adulți cu hATTR-PN. Pacienții au fost randomizați în raport de 3:1 pentru a li se administra subcutanat o doză de Amvuttra 25 mg (N=122) la interval de 3 luni sau intravenos o doză de patisiran 0,3 mg/kg (N=42) la interval de 3 săptămâni. Perioada de tratament a studiului a fost de peste 18 luni, cu două analize în Luna 9 și în Luna 18. Nouăzeci și șapte de procente (97%) dintre pacienții tratați cu Amvuttra au finalizat o perioadă de cel puțin 18 luni cu tratamentele alocate (vutrisiran sau patisiran). Evaluările eficacității s-au bazat pe compararea rezultatelor din brațul de tratament cu vutrisiran al studiului cu cele obținute la un grup extern cu administrare de placebo (brațul cu administrare de placebo al studiului de fază 3 APOLLO) care a inclus o populație similară de pacienți cu hATTR-PN. Evaluarea non-inferiorității reducerii TTR serice s-a bazat pe compararea brațului de tratament cu vutrisiran cu brațul de tratament cu patisiran din cadrul studiului. Dintre pacienții cărora li s-a administrat Amvuttra, vârsta mediană a pacienților la momentul inițial a fost de 60 ani (interval 34 până la 80 ani), 38% aveau ≥ 65 ani și 65% dintre pacienți erau bărbați. Au fost reprezentate douăzeci și două (22) de mutații diferite ale TTR: V30M (44%), T60A (13%), E89Q (8%), A97S (6%), S50R (4%), V122I (3%), L58H (3%) și altele (18%). Douăzeci de procente (20%) dintre pacienți prezentau un genotip V30M și debut precoce al simptomelor (vârsta < 50 ani). La momentul inițial, 69% dintre pacienți erau în stadiul 1 al bolii (capacitate de deplasare neafectată, neuropatie senzorială, motorie și a sistemului autonom la nivelul membrelor inferioare, în majoritate ușoară), iar 31% dintre pacienți erau în stadiul 2 al bolii (necesitate a asistenței pentru deplasare; afectare moderată la nivelul membrelor inferioare, membrelor superioare și trunchiului). Nu au existat pacienți cu boală în stadiul 3. La șaizeci și unu de procente (61%) dintre pacienți se administrase anterior tratament cu stabilizatori de tetramer TTR. Conform clasificării insuficienței cardiace de către Asociația de Cardiologie din New York (NYHA), 9% dintre pacienți prezentau insuficiență cardiacă clasa I și 35% insuficiență cardiacă clasa II. Treizeci și trei de procente (33%) dintre pacienți au întrunit criteriile predefinite pentru implicarea cardiacă (valoare inițială a grosimii peretelui VS ≥ 13 mm, fără antecedente de hipertensiune arterială sau boală a valvei aortice). Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost reprezentat de modificarea Scorului de afectare neuropată la momentul de evaluare din luna 18, cu o valoare de +7, față de valoarea inițială (mNIS+7). Acest criteriu final este compus din polineuropatie motorie, senzorială și cea aferentă sistemului autonom, incluzând evaluări ale forței motorii și ale reflexelor, testarea senzorială cantitativă, studii de 7 conducere nervoasă și valorile tensiunii arteriale posturală, scorul variind de la 0 la 304 puncte, un scor mai crescut indicând agravarea afectării. Criteriul final secundar a fost reprezentat de modificarea scorului total Norfolk privind calitatea vieții cu neuropatie diabetică (QoL-DN) la momentul de evaluare din luna 18, față de momentul inițial. Chestionarul QoL DN Norfolk (raportat de pacient) include domenii aferente funcției nervilor cu fibre mici, cu fibre mari și ai sistemului autonom, simptomelor de polineuropatie și activităților traiului cotidian, scorul total variind de la -4 la 136, un scor crescut indicând o calitate a vieții agravată. Alte criterii finale secundare au inclus viteza mersului (testul de mers pe o distanță de 10 metri), statusul nutrițional (IMCm) și capacitatea raportată de pacient de a efectua activitățile traiului zilnic și participării sociale (Scala Rasch-Built a dizabilității generale [R-ODS]). Tratamentul cu Amvuttra din studiul HELIOS-A a demonstrat îmbunătățiri semnificative statistic în ceea ce privește toate criteriile finale (Tabelul 2 și Figura 1), măsurate de la valoarea inițială până la momentele de evaluare din Luna 9 și 18, comparativ cu grupul extern cu administrare de placebo din cadrul studiului APOLLO (toate p<0,0001). Media de timp prin reducerea procentuală a TTR până în Luna 18 a fost de 84,7% pentru vutrisiran și de 80,6% pentru patisiran. Până la momentul de evaluare din luna 18, reducerea procentuală a valorilor serice ale TTR în brațul de tratament cu vutrisiran nu a fost inferioară (conform criteriilor predefinite) celei din brațul de tratament cu patisiran din cadrul studiului, cu o diferență medie de 5,3% (IÎ 95% 1,2%, 9,3%). Tabelul 2: Rezumatul rezultatelor privind eficacitatea clinică din studiul HELIOS-A Criteriu finala Valoarea inițială, media (AS) Amvuttra N=122 Placebob N=77 Modificarea față de momentul inițial, media CMP (SEM) Amvuttra Placebob Amvuttra - Placebob Diferența între tratamente, Media CMP (IÎ 95%) Luna 9 mNIS+7c 60,6 (36,0) Norfolk QoL-DNc Testul de mers pe o distanță de 10 metri (m/sec)d Luna 18 47,1 (26,3) 1,01 (0,39) mNIS+7c 60,6 (36,0) Norfolk QoL-DNc Testul de mers pe o distanță de 10 metri (m/sec)d IMCme 47,1 (26,3) 1,01 (0,39) 1057,5 (233,8) R-ODSf 34,1 (11,0) 74,6 (37,0) 55,5 (24,3) 0,79 (0,32) 74,6 (37,0) 55,5 (24,3) 0,79 (0,32) 989,9 (214,2) 29,8 (10,8) -2,2 (1,4) 14,8 (2,0) -3,3 (1,7) 12,9 (2,2) 0 (0,02) -0,13 (0,03) -0,5 (1,6) 28,1 (2,3) -1,2 (1,8) 19,8 (2,6) -0,02 (0,03) -0,26 (0,04) 25,0 (9,5) -115,7 (13,4) -1,5 (0,6) -9,9 (0,8) -17,0 (-21,8, -12,2) -16,2 (-21,7, -10,8) 0,13 (0,07, 0,19) -28,5 (-34,0, -23,1) -21,0 (-27,1, -14,9) 0,24 (0,15, 0,33) 140,7 (108,4, 172,9) 8,4 (6,5, 10,4) Valoarea p p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 Abrevieri: IÎ=interval de încredere; medie CMP=media celor mai mici pătrate; IMCm=indicele de masă corporală modificat; mNIS=scorul afectării neuropate modificat; QoL-DN=Calitatea vieții - neuropatia diabetică; AS=abatere standard; SEM=eroarea standard a mediei a Toate criteriile finale din Luna 9 analizate cu analiza covarianței (ANCOVA) cu metoda de imputare multiplă (IM) și toate criteriile finale din Luna 18 analizate cu metoda determinărilor repetate a modelului cu efecte mixte (MMRM). b Grupul extern cu administrare de placebo din studiul controlat randomizat APOLLO c Un număr mai scăzut indică afectare mai redusă/simptome mai puține d Un număr mai crescut indică dizabilitate mai redusă/afectare mai redusă 8 e IMCm: indicele de masă corporală (IMC; kg/m2) multiplicat cu valoarea albuminei serice (g/l); un număr mai crescut indică un status nutrițional mai bun. f Un număr mai crescut indică dizabilitate mai redusă/afectare mai redusă. Figura 1: Modificarea față de valoarea inițială în mNIS+7 (Luna 9 și Luna 18) 28,1 2, Placeboa - -34,0, - 6,5x10-20 IÎ 95% p Amvuttra -0,5 1, 14,8 2, 17,0 -21,8, - 3,5x10-12 IÎ 95% p -2,2 1,4 Valoare inițială Luna 9 Luna 18 I 7 + S N m n î ) E S ( P M C e i d e m e r a c i f i d o M N evaluabil Placeboa Amvuttr O scădere a mNIS+7 indică îmbunătățire ∆ indică diferența între tratamentele grupurilor, afișată ca medie CMP (IÎ 95%) pentru grupul de tratament cu AMVUTTRA – grupul extern cu administrare de placebo Toate criteriile finale analizate în Luna 9 cu analiza covarianței (ANCOVA) cu metoda de imputare multiplă (IM) și toate criteriile finale analizate în Luna 18 cu metoda determinărilor repetate a modelului cu efecte mixte (MMRM) a Grupul extern cu administrare de placebo din studiul controlat randomizat APOLLO Pacienții cărora li s-a administrat Amvuttra au prezentat beneficii similare, în comparație cu placebo, pentru scorul mNIS+7 și scorul total QoL-DN Norfolk în Luna 9 și Luna 18 în toate subgrupurile, incluzând vârsta, sexul, rasa, regiunea, scorul NIS, statusul privind genotipul V30M, utilizarea anterioară de stabilizator TTR, stadiul bolii și prezentarea sau nu a criteriilor predefinite de implicare cardiacă de către pacienți. Peptida natriuretică de tip B prohormon N-terminal (NT-proBNP) este un marker biologic de prognostic al disfuncției cardiace. Valorile inițiale ale NT-proBNP (media geometrică) au fost de 273 ng/l la pacienții tratați cu Amvuttra și de 531 ng/l la cei la care s-a administrat placebo. În Luna 18, media geometrică pentru valorile NT-proBNP a scăzut cu 6% la pacienții tratați cu Amvuttra, în timp ce la pacienții la care s-a administrat placebo a crescut cu 96%. Ecocardiogramele evaluate la nivel central au indicat modificări ale grosimii peretelui VS (diferența între mediile CMP: -0,18 mm [IÎ 95% -0,74, 0,38]) și deformare longitudinală (diferența între mediile CMP: -0,4% [IÎ 95% -1,2, 0,4]) în cazul tratamentului cu Amvuttra, comparativ cu placebo. Amiloidoză wtATTR sau hATTR cu cardiomiopatie Eficacitatea Amvuttra a fost demonstrată într-un studiu clinic global, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (HELIOS-B) la pacienții adulți cu ATTR-CM. Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra Amvuttra 25 mg subcutanat o dată la 3 luni, sau placebo corespunzător. La momentul inițial, 40% dintre pacienți erau în tratament cu tafamidis. Atribuirea tratamentului a fost stratificată în funcție de utilizarea inițială de tafamidis, tipul bolii ATTR 9 (amiloidoză wtATTR sau hATTR), și în funcție de severitatea inițială a bolii și vârstă (clasa I sau II clasificarea NYHA și vârsta < 75 de ani comparativ cu toate celelalte). Dintre pacienții cărora li s-a administrat Amvuttra, la momentul inițial, vârsta mediană a pacienților a fost de 77 de ani (interval: 45 până la 85 de ani) și 92% erau bărbați. Optzeci și cinci la sută (85%) dintre pacienți erau de rasă albă (caucazieni), 7% erau de rasă neagră (afro-americani), 6% erau de rasă galbenă (asiatici). Optzeci și nouă la sută (89%) dintre pacienți aveau amiloidoză wtATTR și 11% aveau amiloidoză hATTR. Conform clasificării NYHA pentru insuficiență cardiacă (IC), 15% dintre pacienți erau în clasa I, 77% erau în clasa II și 8% erau în clasa III și în stadiul 1 sau 2 de boală ATTR, conform clasificării NAC. Datele demografice ale pacienților și caracteristicile inițiale ale bolii au fost similare între grupurile de tratament. Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost rezultatul compus al mortalității de orice cauză și al evenimentelor CV recurente (spitalizări CV și vizite de urgență din cauza insuficienței cardiace [ICU]) în timpul perioadei de tratament în regim dublu-orb de până la 36 de luni, evaluate la populația globală și la populația cu administrare în monoterapie (definită ca pacienți cărora nu li s-a administrat tafamidis la momentul inițial al studiului). Amvuttra a condus la reduceri semnificative ale riscului de mortalitate de orice cauză și de evenimente CV recurente comparativ cu placebo la populația globală și la populația cu administrare în monoterapie de 28,2% și, respectiv, 32,8% (Tabelul 3). Aproximativ 77% din toate decesele survenite în studiul HELIOS-B au fost de cauză CV. Rata atât a deceselor CV, cât și a deceselor non-CV a fost mai mică la pacienții tratați cu Amvuttra, comparativ cu placebo. Din numărul total de evenimente CV, 87,9% au fost spitalizări CV, iar 12,1% au fost vizite asociate cu ICU. O curbă Kaplan-Meier care ilustrează timpul până la apariția primului eveniment CV sau mortalitatea de orice cauză este prezentată în Figura 2. Ambele componente ale criteriului final de evaluare principal compus au contribuit individual la efectul tratamentului la populația generală și populația cu administrare în monoterapie (Tabelul 3). În analiza criteriului final secundar de evaluare a mortalității de orice cauză, care include date până în luna 42, încorporând perioada în regim dublu-orb și date privind supraviețuirea pentru toți pacienții pe o perioadă suplimentară de până la 6 luni, Amvuttra a condus la o reducere cu 35,5% a riscului de deces comparativ cu placebo la populația globală (rată de risc: 0,645; IÎ 95%: 0,463, 0,898; p=0,0098), și la o reducere cu 34,5% la populația cu administrare în monoterapie (rată de risc: 0,655; IÎ 95%: 0,440, 0,973; p=0,0454). 10 Tabelul 3: Criteriul final de evaluare principal compus și componentele sale individuale în cadrul HELIOS-B Criteriul final de evaluare Populația globală Populația cu administrare în monoterapie Amvuttra  (N=326)  Placebo (N=328)  Amvuttra (N=196)  Placebo (N=199)  Criteriul final de evaluare principal compusa Rată de risc (IÎ 95%)b Valoare pb 0,718 (0,555, 0,929)  0,0118  0,672 (0,487, 0,929)  0,0162 Componentele criteriului final de evaluare principal compus Mortalitate de orice cauză Rată de risc (IÎ 95%)c 0,694 (0,490, 0,982)  0,705 (0,467, 1,064)  Rată de risc relativă (IÎ 95%)d  Spitalizări CV și vizite asociate cu ICU Abrevieri: IÎ=interval de încredere; CV=cardiovascular; ICU = insuficiență cardiacă urgentă Transplantul de inimă și plasarea dispozitivului de asistență ventriculară stângă sunt tratate ca deces. Decesele după întreruperea studiului sunt incluse în analiza componentei mortalității de orice cauză. 0,676 (0,533, 0,857)  0,733 (0,610, 0,882)  a Criteriul final de evaluare principal compus definit ca: rezultatul compus al mortalității de orice cauză și al evenimentelor CV recurente. Analiza primară a inclus o urmărire de cel puțin 33 de luni (și până la 36 de luni) pentru toți pacienții. b Rata de risc (IÎ 95%) și valoarea p se bazează pe un model Andersen-Gill modificat. c Rata de risc (IÎ 95%) se bazează pe modelul Cox al riscurilor proporționale. d Rata de risc relativă (IÎ 95%) se bazează pe un model de regresie Poisson. Figura 2: Timpul până la prima apariție a evenimentului CV sau mortalitatea de orice cauză (populația globală) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ) % V C ( e r e o r l F e t y n t e i l m a t r i n o e M v e r o a s ă t n ț n e e v s E b V a C e d f o a y e t t i a l i t b i l a i b b a o b r P o r P ) % ( i i ț ă t i l a t r o m a u a s AMVUTTRA AMVUTTRA Placebo Placebo 0 RR:0,716 (0,566, 0,905), valoare p:0,0062 HR:0.716 (0.566, 0.905), p-value:0.0062 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Placebo Placebo AMVUTTRA AMVUTTRA Nr. la risc (nr. cumulat de evenimente) No. at Risk (Cumulative No. of Events) 328 (0) 326 (0) 317 (11) 295 (31) 270 (53) 253 (70) 237 (84) 221 (96) 210 (105) 199 (115) 183 (131) 172 (142) 155 (154) 52 (159) 306 (19) 294 (30) 284 (39) 271 (50) 254 (65) 247 (72) 237 (81) 227 (90) 216 (101) 206 (110) 185 (118) 62 (125) 0 (159) 0 (125) Luna Month Abreviere: IÎ=interval de încredere; CV=cardiovascular; RR = rată de risc. Transplantul de inimă și plasarea dispozitivului de asistență ventriculară stângă sunt tratate ca deces. Curbele Kaplan-Meier sunt ajustate 11 pentru caracteristicile inițiale ale bolii utilizând metoda de ponderare a probabilității inverse a tratamentului. RR și IÎ 95% se bazează pe un model Cox al riscurilor proporționale, iar valoarea p se bazează pe testul log-rank. Rezultatele analizei de subgrup pentru criteriul final de evaluare principal compus au favorizat Amvuttra în toate subgrupurile prespecificate din populația globală și populația cu administrare în monoterapie. În subgrupul de pacienți tratați cu tafamidis la momentul inițial, Amvuttra a condus la o reducere numerică cu 21,5% a riscului de mortalitate de orice cauză și a evenimentelor CV recurente, comparativ cu placebo (rată de risc: 0,785; IÎ 95%: 0,511, 1,207) (Figura 3). Figura 3: Analiza de subgrup pentru criteriul final de evaluare principal compus (populația globală) Yes (N=259) Global (N=654) Overall (N=654) Administrare de tafamidis Tafamidis use at baseline la momentul inițial No (N=395) Nu (N=395) Da (N=259) Vârsta la momentul inițial Age at baseline <75 (N=257) <75 (N=257) ≥75 (N=397) ≥75 (N=397) Tipul bolii ATTR ATTR disease type hATTR (N=76) hATTR (N=76) wATTR (N=578) Clasa NYHA la momentul NYHA class at baseline inițial I/II (N=592) III (N=62) III (N=62) NT-pro-BNP at baseline NT-pro BNP la momentul inițial ≤2000 (N=342) >2000 (N=312) wtATTR (N=578) >2000 (N=312) ≤2000 (N=342) I/II (N=592) HR RR 95% CI IÎ 95% 0,718 0.718 (0,555, 0,929) (0.555, 0.929) 0.672 0,672 0,785 0.785 0.545 0,545 0,806 0.806 0,922 0.922 0,674 0.674 0,727 0.727 0,681 0.681 0,525 0.525 0,798 0.798 (0.487, 0.929) (0,487, 0,929) (0,511, 1,207) (0.511, 1.207) (0.348, 0.854) (0,348, 0,854) (0584, 1,114) (0.584, 1.114) (0494, 1,724) (0.494, 1.724) (0,506, 0,898) (0.506, 0.898) (0,552, 0,958) (0.552, 0.958) (0,330, 1,406) (0.330, 1.406) (0,349, 0,788) (0.349, 0.788) (0,562, 1,133) (0.562, 1.133) 0,5 0.5 1 2 Favours Amvuttra Favorizează Amvuttra Favours Placebo Favorizează placebo Abrevieri: ATTR = amiloidoză cu transtiretină; IÎ = interval de încredere; hATTR = amiloidoză cu transtiretină ereditara; RR = rată de risc; NT-proBNP = peptida natriuretică de tip B prohormon N-terminal; NYHA = New York Heart Association; wtATTR = amiloidoză cu transtiretină de tip sălbatic. RR și IÎ 95% se bazează pe analizele modelului Andersen-Gill modificat. Efectele tratamentului cu Amvuttra asupra capacității funcționale, a stării de sănătate și a calității vieții raportate de pacient și a severității simptomelor insuficienței cardiace au fost evaluate prin modificarea de la momentul inițial la luna 30 a rezultatului testului de mers de 6 minute (6-MWT), scorului la Chestionarul Kansas City privind cardiomiopatia – rezumatul global (KCCQ-OS) și, respectiv, clasa NYHA. KCCQ-OS este compus din patru domenii: simptome globale (frecvența simptomelor și povara simptomelor), limitarea fizică, calitatea vieții și limitarea socială. Scorul general al rezumatului și scorurile de domeniu variază de la 0 la 100, scorurile mai mari reprezentând o stare de sănătate mai bună. Un efect al tratamentului semnificativ statistic, care favorizează Amvuttra, a fost observat pentru distanța parcursă la 6-MWT, scorul KCCQ-OS și clasa NYHA stabilă sau îmbunătățită, atât la populația globală, cât și la populația cu administrare în monoterapie (Tabelul 4), rezultatele fiind consecvente în toate subgrupurile studiate. Efectul tratamentului asupra scorului KCCQ-OS a fost consecvent în toate cele patru scoruri de domeniu. 12 Tabelul 4. Modificarea față de momentul inițial al distanței parcurse la 6-MWT, scorului KCCQ-OS și clasei NYHA în luna 30 Populația globală Populația cu administrare în monoterapie Amvuttra (N=326)  Placebo (N=328)  Amvuttra (N=196)  372 (104) 377 (96) 363 (103) -45 (5) -72 (5) -60 (7) Placebo (N=199)  373 (98) -92 (6) 26 (13, 40) <0,0001 32 (14, 50) 0,0005 6-MWT (metri) Medie la momentul inițial (AS) Modificarea de la momentul inițial la luna 30, media CMMP (ES)a Diferența de tratament față de placebo, media CMMP (IÎ 95%) Valoarea pa,b KCCQ-OS (puncte) -15 (1) -11 (2) -10 (1) 70 (20) 70 (21) 73 (19) 6 (2, 9) 72 (20) Medie la momentul inițial (AS) Modificarea de la momentul inițial la luna 30, media CMMP (ES)a Diferența de tratament față de placebo, media CMMP (IÎ 95%) Valoarea pa,b Clasa NYHA % de pacienți cu clasa NYHA stabilă sau îmbunătățită la luna 30 Diferența față de placebo, (%) (IÎ 95%)c   Valoarea pc Abrevieri: 6-MWT = testul de mers în 6 minute; KCCQ-OS = Chestionarul Kansas City privind cardiomiopatia, CMMP = cele mai mici pătrate; IÎ = interval de încredere; AS = abatere standard; ES = eroare standard; NYHA = New York Health Association 13 (3, 22) 9 (1, 16) 9 (4, 13) 0,0008 0,0217 0,0121 0,0003 -19 (2) 68 66 61 56 a Pentru evaluarea lipsă din cauza decesului (inclusiv transplantul de inimă și plasarea dispozitivului de asistență ventriculară stângă) și incapacitatea de a merge ca urmare a progresiei bolii ATTR (aplicabil numai la 6-MWT), datele au fost calculate din reeșantionarea celor mai grave 10% dintre modificările observate. b Estimată din modelul efectelor mixte cu măsurători repetate (MMMR). c Pe baza metodei Cochran-Mantel-Haenszel. Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu vutrisiran la toate subgrupele de copii și adolescenți cu amiloidoză hATTR (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Proprietățile farmacocinetice ale Amvuttra au fost caracterizate prin măsurarea concentrațiilor plasmatice și urinare de vutrisiran. Absorbție În urma administrării subcutanate, vutrisiran se absoarbe rapid, cu un timp până la obținerea concentrației plasmatice maxime (tmax) de 3,0 ore (interval: 2,0 până la 6,5). La doza recomandată de 25 mg administrată subcutanat la interval de 3 luni, valoarea medie (coeficient de variație % [%CV]) estimată a concentrației plasmatice maxime la starea de echilibru (Cmax) și aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp de la 0 la 24 ore (ASC0-24) au fost de 0,12 μg/ml (64,3%) și, respectiv, de 0,80 μg x oră/ml (35,0%). Nu a existat nicio acumulare de vutrisiran în plasmă după administrarea repetată trimestrial. 13 Distribuție Vutrisiran se leagă de proteinele plasmatice în procent mai mare de 80%, după atingerea intervalelor de concentrații terapeutice observate în cazul administrării subcutanate la om a dozei de 25 mg la interval de 3 luni. Legarea vutrisiran de proteinele plasmatice a depins de concentrația plasmatică și a scăzut odată cu creșterea concentrațiilor plasmatice de vutrisiran (de la 78% la 0,5 µg/ml la 19% la 50 µg/ml). Estimarea populațională pentru volumul aparent de distribuție al vutrisiran (Vd/F) la nivelul compartimentului central la oameni a fost de 10,2 l (% din eroarea standard [RSE]=5,71%). Vutrisiran se distribuie în principal la nivel hepatic, după administrarea subcutanată. Metabolizare Vutrisiran este metabolizat la nivel hepatic de către endonucleaze și exonucleaze în fragmente de nucleotide scurte, cu dimensiuni variabile. Nu a existat niciun metabolit circulant major la oameni. Studiile in vitro indică faptul că vutrisiran nu este metabolizat de enzimele CYP450. Eliminare După o doză unică de 25 mg administrată subcutanat, valoarea medie a clearance-ului plasmatic aparent a fost de 21,4 (interval: 19,8, 30,0) l/oră. Valoarea medie a timpului terminal de eliminare prin înjumătățire plasmatică (t1/2β) al vutrisiran a fost de 5,23 (interval: 2,24, 6,36) ore. După o singură doză de 5 până la 300 mg administrată subcutanat, valoarea medie a fracției substanței active nemodificate eliminată în urină a variat între 15,4 și 25,4% și valoarea medie a clearance-ului renal a variat între 4,45 și 5,74 l/ore pentru vutrisiran. Liniaritate/Non-liniaritate După doze unice de 5 până la 300 mg administrate subcutanat, s-a stabilit că Cmax pentru vutrisiran a fost proporțională cu doza, în timp ce aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp, de la momentul administrării dozei extrapolată la infinit (ASCinf) și aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp de la momentul administrării dozei până la ultima concentrație cuantificabilă (ASClast) au fost ușor mai mult decât proporționale cu doza. Relație(i) farmacocinetică(e)/farmacodinamică(e) Analizele de farmacocinetică și farmacodinamică populațională la subiecți sănătoși și pacienți cu amiloidoză hATTR (n=202) au arătat o relație dependentă de doză între concentrațiile hepatice preconizate de vutrisiran și reducerea TTR serică. Reducerile mediane ale concentrațiilor plasmatice maxime, concentrațiilor plasmatice minime și concentrațiilor plasmatice medii ale TTR la starea de echilibru preconizată de model au fost de 88%, 86% și, respectiv, 87%, confirmând variabilitatea valoare maximă-minimă în intervalul de administrare a dozelor o dată la 3 luni. Analiza covariabilă a indicat o reducere a TTR similară la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată sau insuficiență hepatică ușoară, precum și în funcție de sex, rasă, utilizare anterioară a stabilizatorilor TTR, genotip (V30M sau npn-V30M), vârstă și greutate. Grupe speciale de pacienți Sex și rasă Studiile clinice nu au identificat diferențe semnificative între parametrii farmacocinetici la starea de echilibru sau reducerile TTR în funcție de sex sau rasă. Pacienți vârstnici În studiul HELIOS-A, 46 (38%) pacienți tratați cu vutrisiran aveau vârsta ≥ 65 ani, iar dintre aceștia 7 (5,7%) pacienți aveau vârsta ≥ 75 ani. În studiul HELIOS-B, 299 (91,7%) din pacienții tratați cu vutrisiran aveau vârsta ≥ 65 de ani, cu o vârstă mediană de 77,0 ani și, dintre aceștia, 203 (62,3%) 14 aveau vârsta ≥ 75 de ani. Nu au existat diferențe semnificative cu privire la parametrii farmacocinetici la starea de echilibru sau reducerile TTR. Insuficiență hepatică Studiile clinice nu au indicat niciun impact al insuficienței hepatice ușoare (bilirubinemie totală ≤ 1 x LSN și AST > 1 x LSN, sau bilirubinemie totală > 1,0 până la 1,5 x LSN și orice valoare a AST) sau moderate (bilirubinemie totală > 1,5 până la 3 x LSN și orice valoare a AST) asupra expunerii la vutrisiran sau reducerii TTR, în comparație cu pacienții cu funcție hepatică normală. Vutrisiran nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă. Insuficiență renală Studiile clinice nu au indicat niciun impact al insuficienței renale ușoare sau moderate (RFGe ≥ 30 până la < 90 ml/minut/1,73 m2) asupra expunerii la vutrisiran sau reducerii TTR, în comparație cu subiecții cu funcție renală normală. Vutrisiran nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal. 5.3 Date preclinice de siguranță Toxicologie generală Administrarea subcutanată repetată o dată pe lună de vutrisiran ≥ 30 mg/kg la maimuțe a produs reducerile susținute preconizate ale valorilor de TTR circulantă (până la 99%) și vitamina A (până la 89%), fără niciun rezultat toxicologic vizibil. În urma administrării repetate lunar, timp de până la 6 luni la șobolani și 9 luni la maimuțe, modificările histologice non-adverse ușoare și constante la nivelul ficatului (hepatocite, celule Kupffer), rinichilor (tubulii renali), ganglionilor limfatici și locurilor de injectare (macrofage) au reflectat principala distribuire și acumulare de vutrisiran. Cu toate acestea, nu s-a identificat nicio toxicitate la valori care au determinat expuneri de până la mai mult de 1000 și 3000 de ori ASC plasmatică, atunci când s-a normalizat la administrarea trimestrială și s-a comparat cu expunerea anticipată la în cazul adminstrării dozei maxime recomandate la om [DMRO]. Genotoxicitate/Carcinogenitate Vutrisiranul nu a prezentat potențial genotoxic in vitro și in vivo. Vutrisiranul nu a fost carcinogen la masculii de șobolan și șoarece. La femelele de șoarece cărora li s-a administrat vutrisiran o dată pe lună, în doze de 3, 9 sau 18 mg/kg, a fost observată o tendință dependentă de doză, semnificativă statistic, de a dezvolta adenoame și carcinoame hepatocelulare combinate, cu relevanță necunoscută pentru om. Potențialul carcinogen al vutrisiranului este considerat scăzut atunci când se iau în considerare toate datele privind toxicitatea. Toxicitate asupra funcției de reproducere Vutrisiran nu este farmacologic activ la șobolani și iepuri, ceea ce limitează predictibilitatea acestor investigații. Cu toate acestea, într-un studiu combinat efectuat la șobolani, administrarea unei doze unice de vutrisiran ortolog specific șobolanilor nu a avut niciun efect asupra fertilității și dezvoltării inițiale a embrionului. Administrarea subcutanată săptămânală de vutrisiran nu a afectat fertilitatea și dezvoltarea timpurie a embrionului la doze de peste 300 de ori DMRO normalizată. Într-un studiu embrio-fetal cu administrare zilnică subcutanată de vutrisiran la femele șobolan gestante, efectele adverse asupra greutății corporale materne, consumului de alimente, fătarea prematură sporită și pierderile post- implantare au fost observate la doze materne NOAEL (nicio reacție adversă - no-observed-adverse- effect-level, NOAEL) de 10 mg/kg/zi, corespunzătoare la peste 300 de ori valoarea normalizată a DMRO de 0,005 mg/kg/zi. În funcție de reducerea deficitară a greutăților corporale fetale și de variațiile scheletice crescute la doze ≥ 10 mg/kg/zi, dozele NOAEL fetale pentru vutrisiran au fost de 3 mg/kg/zi, corespunzătoare la peste 97 de ori DMRO normalizată. 15 Într-un studiu de dezvoltare embriofetală efectuat la femele de iepuri gestante, nu s-a observat niciun efect advers asupra dezvoltării embriofetale la doze de vutrisiran ≤ 30 mg/kg/zi, corespunzătoare la peste 1 900 de ori DMRO normalizată. Într-un studiu de dezvoltare pre/postnatal, administrarea subcutanată de vutrisiran la interval de 6 zile nu a avut niciun efect asupra creșterii și dezvoltării puilor la doze NOAEL de 20 mg/kg, corespunzătoare la peste 90 de ori DMRO normalizată. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat Fosfat disodic dihidrat Clorură de sodiu Apă pentru preparate injectabile. Hidroxid de sodiu (pentru reglarea pH-ului) Acid fosforic (pentru reglarea pH-ului). 6.2 Incompatibilități În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A nu se congela. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Seringă preumplută (sticlă tip I), cu ac 29G din oțel inoxidabil cu teacă de protecție. Amvuttra este disponibil în ambalaje care conțin o seringă preumplută pentru o singură utilizare. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Țările de Jos 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/22/1681/001 16 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 15 septembrie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate referitoare la acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu 17 ANEXA II A. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 18 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Țările de Jos B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) trebuie să depună primul RPAS pentru acest medicament în decurs de 6 luni după autorizare. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 19 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 20 A. ETICHETAREA 21 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Amvuttra 25 mg soluție injectabilă în seringă preumplută vutrisiran 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare seringă preumplută conține vutrisiran sodic, echivalent cu vutrisiran 25 mg în 0,5 ml de soluție. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, fosfat disodic dihidrat, clorură de sodiu, hidroxid de sodiu, acid fosforic, apă pentru preparate injectabile Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluție injectabilă 25 mg/0,5 ml 1 seringă preumplută 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. Exclusiv pentru o singură utilizare. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 22 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A nu se congela. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Țările de Jos 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/22/1681/001 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Amvuttra 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 23 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ CAPACUL TĂVII PENTRU SERINGĂ PREUMPLUTĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Amvuttra 25 mg soluție injectabilă în seringă preumplută vutrisiran 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Alnylam Netherlands B.V. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII Administrare subcutanată 25 mg/0,5 ml Exclusiv pentru o singură utilizare 24 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA SERINGII PREUMPLUTE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Soluție injectabilă Amvuttra 25 mg vutrisiran s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 25 mg/0,5 ml 6. ALTE INFORMAȚII 25 B. PROSPECTUL 26 Prospectul: Informații pentru utilizator Amvuttra 25 mg soluție injectabilă în seringă preumplută vutrisiran Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Puteți să fiți de ajutor raportând orice reacții adverse pe care le puteți avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament, deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. • • • • Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiți în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Amvuttra și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să utilizați Amvuttra Cum să utilizați Amvuttra Reacții adverse posibile Cum se păstrează Amvuttra Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Amvuttra și pentru ce se utilizează Substanța activă din Amvuttra este vutrisiran. Pentru ce se utilizează Amvuttra Amvuttra se utilizează în tratamentul unei boli denumite „amiloidoză ATTR”. Această boală poate fi transmisă în familie sau poate fi cauzată de îmbătrânire. Amiloidoza ATTR este provocată de existența unor probleme legate de o proteină din organism numită „transtiretină” (TTR). Această proteină este produsă în principal în ficat și transportă vitamina A și alte substanțe în organism. La persoanele cu această boală, fibrele mici de proteină TTR se adună formând depozite numite „amiloide”. Amiloidul se poate acumula în jurul nervilor, la nivelul inimii și în alte locuri din organism, împiedicând funcționarea normală a acestora. Acest lucru provoacă simptomele bolii. Cum funcționează Amvuttra Amvuttra acționează prin reducerea cantității de proteină TTR pe care o produce ficatul, ceea ce înseamnă ca va exista o cantitate mai mică de proteină TTR în sânge care să formeze depozite de amiloid. Acest lucru poate contribui la reducerea efectelor acestei boli. Amvuttra se utilizează numai la adulți. 27 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați Amvuttra Nu utilizați Amvuttra • dacă ați avut vreodată o reacție alergică severă la vutrisiran sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dacă nu sunteți sigur, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale, înainte să utilizați acest medicament. Atenționări și precauții Valori scăzute de vitamina A în sânge și suplimentele de vitamine Amvuttra determină scăderea cantității de vitamina A din sângele dumneavoastră. Medicul dumneavoastră vă va solicita să luați zilnic un supliment cu vitamina A. Vă rugăm să respectați doza de vitamina A recomandată de medicul dumneavoastră. Simptomele deficitului de vitamina A pot include: scăderea vederii, în special pe timpul nopții, ochi uscați, vedere neclară sau încețoșată. • Dacă observați o schimbare privind vederea sau orice alte probleme cu ochii în timp ce utilizați Amvuttra, adresați-vă medicului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră vă poate trimite la un specialist oftalmolog, pentru o consultație. Atât valorile prea mari, cât și valorile prea mici de vitamina A pot afecta dezvoltarea copilului nenăscut. Prin urmare, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să excludă orice sarcină înainte de a începe tratamentul cu Amvuttra și să utilizeze măsuri contraceptive eficace (vezi pct. „Sarcina, alăptarea și contracepția” de mai jos). • Concentrațiile vitaminei A pot rămâne reduse timp de peste 12 luni de la ultima doză de Amvuttra. Spuneți medicului dumneavoastră dacă intenționați să rămâneți gravidă. Medicul dumneavoastră vă va spune să încetați să mai luați Amvuttra și suplimente de vitamina A. De asemenea, medicul dumneavoastră se va asigura că valorile de vitamina A au revenit la normal, înainte să se încerce conceperea. Spuneți medicului dumneavoastră dacă ați rămas gravidă și nu ați planificat acest lucru. Medicul dumneavoastră vă va spune să încetați să mai luați Amvuttra. În timpul primelor 3 luni de sarcină, este posibil ca medicul dumneavoastră să vă spună să opriți administrarea suplimentului de vitamina A. În ultimele 6 luni de sarcină, este posibil ca medicul dumneavoastră să vă spună să reluați administrarea suplimentului de vitamina A, dacă valorile concentrației vitaminei A în sângele dumneavoastră nu au revenit încă la normal, din cauza unui risc crescut de deficit de vitamina A în timpul ultimelor 3 luni de sarcină. • • Copii și adolescenți Amvuttra nu este recomandat la copiii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani. Amvuttra împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Sarcina, alăptarea și contracepția Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a începe să luați acest medicament. 28 Sarcina Nu trebuie să utilizați Amvuttra dacă sunteți gravidă. Femei aflate la vârsta fertilă • Amvuttra va reduce cantitatea de vitamina A din sânge, iar vitamina A este importantă pentru dezvoltarea normală a copilului dumneavoastră nenăscut (vezi „Atenționări și precauții” de mai sus). • Dacă sunteți femeie care poate rămâne gravidă trebuie să utilizați metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Amvuttra. Discutați cu medicul dumneavoastră sau asistenta medicală despre metodele eficace de contracepție. Trebuie exclusă sarcina înainte de începerea tratamentului cu Amvuttra. Spuneți medicului dumneavoastră dacă intenționați să rămâneți gravidă sau dacă ați rămas gravidă și nu ați planificat acest lucru. Medicul dumneavoastră vă va spune să încetați să mai luați Amvuttra. • • • Alăptarea Nu se cunoaște dacă vutrisiran trece în laptele uman. Medicul dumneavoastră va analiza posibilele beneficii ale tratamentului pentru dumneavoastră - comparativ cu riscurile alăptării copilului. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Este foarte puțin probabil ca Amvuttra să vă afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Medicul dumneavoastră vă va spune dacă boala dumneavoastră vă permite să conduceți vehicule și să folosiți utilaje în condiții de siguranță. Amvuttra conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per ml, adică că practic „nu conține sodiu”. 3. Cum să utilizați Amvuttra Amvuttra poate fi autoadministrat sau administrat de către un îngrijitor sau un profesionist din domeniul sănătății. Medicul dumneavoastră sau furnizorul dumneavoastră de asistență medicală vă va arăta dumneavoastră și/sau îngrijitorului dumneavoastră cum să pregătiți și să vă injectați o doză de Amvuttra înainte de a face injecția pe cont propriu. Pentru instrucțiuni despre cum să utilizați Amvuttra, vă rugăm să citiți „Instrucțiuni de utilizare” de la sfârșitul acestui prospect. Ce cantitate de Amvuttra trebuie să utilizați Doza recomandată este de 25 mg, o dată la 3 luni. Unde se administrează injecția Amvuttra se administrează injectabil sub piele („injecție subcutanată”) în zona stomacului (abdomenului), în partea superioară a brațului (dacă injecția este administrată de altcineva) sau în coapsă. 29 Cât timp să utilizați Amvuttra Medicul dumneavoastră vă va spune cât timp va trebui să utilizați Amvuttra. Nu încetați tratamentul cu Amvuttra cu excepția cazului în care medicul vă solicită acest lucru. Dacă utilizați mai mult Amvuttra decât trebuie În cazul puțin probabil în care utilizați prea mult (supradozaj), adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului, chiar dacă nu aveți simptome. Medicul dumneavoastră vă va monitoriza pentru a depista apariția de reacții adverse. Dacă uitați să utilizați Amvuttra Dacă omiteți o doză, administrați Amvuttra cât mai curând posibil. După aceea, reluați administrarea dozelor o dată la 3 luni de la cea mai recentă doză administrată. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă observați oricare dintre următoarele reacții adverse: Frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane • • Înroșire, durere, mâncărimi, vânătaie sau încălzire la nivelul locului de administrare a injecției Analize de sânge care arată creșteri ale enzimelor hepatice numite fosfatază alcalină și alanin- aminotransferază Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Amvuttra Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe etichetă, pe capacul tăvii și pe cutie după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A nu se congela. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 30 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Amvuttra • • Substanța activă este vutrisiran. Fiecare seringă preumplută conține vutrisiran sodic, echivalent cu 25 mg vutrisiran în 0,5 ml de soluție. Celelalte componente sunt: dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, fosfat disodic dihidrat, clorură de sodiu și apă pentru preparate injectabile. Pentru ajustarea pH-ului se pot utiliza hidroxid de sodiu și acid fosforic (vezi „Amvuttra conține sodiu” din secțiunea 2). Cum arată Amvuttra și conținutul ambalajului Acest medicament este o soluție injectabilă (injecție) limpede, incoloră până la galbenă. Fiecare cutie conține o seringă preumplută pentru o singură utilizare. Deținătorul autorizației de punere pe piață și fabricantul Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Țările de Jos Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Alnylam Netherlands B.V. Tél/Tel: 0800 81 443 (+32 234 208 71) medinfo@alnylam.com Luxembourg/Luxemburg Alnylam Netherlands B.V. Tél/Tel: 80085235 (+352 203 014 48) medinfo@alnylam.com България Genesis Pharma Bulgaria EOOD Teл.: +359 2 969 3227 medinfo@genesispharmagroup.com Lietuva Medison Pharma Lithuania UAB Tel: +370 37 213824 medinfo.lithuania@medisonpharma.com Česká republika Medison Pharma s.r.o. Tel: +420 221 343 336 medinfo.czechia@medisonpharma.com Magyarország Medison Pharma Hungary Kft Tel.: +36 1 293 0955 medinfo.hungary@medisonpharma.com Danmark Alnylam Sweden AB Tlf.: 433 105 15 (+45 787 453 01) medinfo@alnylam.com Malta Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Tel: +357 22765715 medinfo@genesispharmagroup.com Deutschland Alnylam Germany GmbH Tel: 0800 2569526 (+49 89 20190112) medinfo@alnylam.com Nederland Alnylam Netherlands B.V. Tel: 0800 282 0025 (+31 20 369 7861) medinfo@alnylam.com Eesti Medison Pharma Estonia OÜ Tel: +372 679 5085 medinfo.estonia@medisonpharma.com Norge Alnylam Sweden AB Tlf: 800 544 00 (+472 1405 657) medinfo@alnylam.com 31 Ελλάδα ΓΕΝΕΣΙΣ ΦΑΡΜΑ Α.Ε Τηλ: +30 210 87 71 500 medinfo@genesispharmagroup.com España Alnylam Pharmaceuticals Spain SL Tel: 900810212 (+34 910603753) medinfo@alnylam.com France Alnylam France SAS Tél: 0805 542 656 (+33 187650921) medinfo@alnylam.com Hrvatska Genesis Pharma Adriatic d.o.o Tel: +385 1 5530 011 medinfo@genesispharmagroup.com Ireland Alnylam Netherlands B.V. Tel: 1800 924260 (+353 818 882213) medinfo@alnylam.com Ísland Alnylam Netherlands B.V. Sími: +31 20 369 7861 medinfo@alnylam.com Österreich Alnylam Austria GmbH Tel: 0800 070 339 (+43 720 778 072) medinfo@alnylam.com Polska Medison Pharma Sp. z o.o. Tel.: +48 22 152 49 42 medinfo.poland@medisonpharma.com Portugal Alnylam Portugal Tel: 707201512 (+351 21 269 8539) medinfo@alnylam.com România Genesis Biopharma Romania SRL Tel: +40 21 403 4074 medinfo@genesispharmagroup.com Slovenija Genesis Biopharma SL d.o.o Tel: +386 1 292 70 90 medinfo@genesispharmagroup.com Slovenská republika Medison Pharma s.r.o. Tel: +421 2 201 109 65 medinfo.slovakia@medisonpharma.com Italia Alnylam Italy S.r.l. Tel: 800 90 25 37 (+39 02 89 73 22 91) medinfo@alnylam.com Suomi/Finland Alnylam Sweden AB Puh/Tel: 0800 417 452 (+358 942 727 020) medinfo@alnylam.com Sverige Alnylam Sweden AB Tel: 020109162 (+46 842002641) medinfo@alnylam.com Κύπρος Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Τηλ: +357 22765715 medinfo@genesispharmagroup.com Latvija Medison Pharma Latvia SIA Tel: +371 67 717 847 medinfo.latvia@medisonpharma.com Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ 32 INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE Amvuttra 25 mg soluție injectabilă în seringă preumplută vutrisiran Seringă preumplută unidoză cu protecție pentru ac Citiți aceste instrucțiuni înainte de a utiliza această seringă preumplută. Înțelegerea seringii preumplute Seringa preumplută (denumită „seringă”) este jetabilă și exclusiv de unică folosință. Calea și modul de administrare Fiecare cutie conține o seringă de unică folosință Amvuttra. Fiecare seringă Amvuttra conține vutrisiran 25 mg pentru injectarea sub piele (injecție subcutanată) o dată la 3 luni. Medicul dumneavoastră sau furnizorul dumneavoastră de asistență medicală vă va arăta dumneavoastră și/sau îngrijitorului dumneavoastră cum să pregătiți și să vă injectați o doză de Amvuttra înainte de a face injecția pe cont propriu. Adresați-vă profesionistului din domeniul sănătății sau medicului dumneavoastră pentru îndrumări și asistență suplimentară, dacă este necesar. Păstrați aceste instrucțiuni până când seringa a fost folosită. Cum se păstrează Amvuttra A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A nu se congela. A nu se lăsa acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Atenționări importante Nu utilizați dacă cutia este deteriorată sau prezintă semne de manipulare. Nu utilizați seringa dacă a fost scăpată pe o suprafață tare. Nu atingeți tija pistonului înainte de a fi gata de injectare. Nu scoateți capacul acului decât imediat înainte de injectare. Nu puneți capacul din nou pe seringă în niciun moment. 33 Cum arată seringa înainte și după utilizare: Înainte de utilizare După utilizare Capacul acului Ac Corpul seringii Soluție de medicamen t Protecția acului (blocată) Eticheta seringii Capătul dinspre utilizator Flanșă pentru deget Tija pistonului Tampon cu alcool Disc de tifon sau vată de bumbac Recipient pentru obiecte ascuțite Bandaj adeziv Pasul 1: Adunați materialele Adunați și puneți următoarele consumabile (nefurnizate) pe o suprafață plană curată: • Tampon cu alcool • Disc de tifon sau vată de bumbac • Bandaj adeziv • Recipient pentru obiecte ascuțite Pasul 2: Pregătiți seringa Dacă este păstrată la rece, lăsați seringa să se încălzească la temperatura camerei, timp de cel puțin 30 de minute, înainte de utilizare. Nu încălziți seringa în niciun alt mod, de exemplu, în cuptorul cu microunde, cu apă fierbinte sau în apropierea altor surse de căldură. Scoateți seringa din ambalaj prinzând corpul seringii. 34 Nu atingeți tija pistonului până când nu sunteți gata să injectați. Nu utilizați seringa dacă a fost scăpată pe o suprafață tare. Nu scoateți capacul acului decât imediat înainte de injectare. Pasul 3: Inspectați seringa Verificați:  Seringa să nu fie deteriorată, de exemplu să nu prezinte fisuri sau scurgeri.  Capacul acului să fie intact și fixat pe seringă.  Soluția de medicament din seringă să fie limpede și incoloră până la galbenă.  „Amvuttra 25 mg” să apară pe eticheta seringii.  Data de expirare de pe eticheta seringii. Este normal să observați bule de aer în interiorul seringii. Nu utilizați seringa dacă identificați orice problemă în timpul verificării seringii și soluției de medicament. Nu utilizați dacă data de expirare a fost depășită. Nu utilizați dacă soluția de medicament conține particule sau dacă este tulbure sau decolorată. Contactați furnizorul de asistență medicală dacă identificați probleme. Pasul 4: Alegeți locul de injectare Alegeți locul de injectare din una din următoarele zone: • Abdomen, cu excepția zonei de 5 cm (2 inchi) din jurul ombilicului (buric). • Partea din față a coapselor. • Dacă altcineva administrează injecția, atunci poate fi folosită și partea din spate a brațelor. Nu injectați în zonele cu piele sensibilă, înroșită, umflată, învinețită sau dureroasă sau la o distanță de 5 cm (2 inchi) de ombilic (buric). 35 Doar pentru îngrijitori Pasul 5: Pregătiți-vă pentru injectare Spălați-vă mâinile cu apă și săpun și uscați bine cu un prosop curat. Curățați locul de injectare ales folosind un tampon cu alcool. Lăsați pielea să se usuce la aer înainte de injectare. Evitați să atingeți sau să suflați peste locul de injectare după curățare. Pasul 6: Scoateți capacul acului Țineți corpul seringii cu o mână. Scoateți capacul acului dintr-o mișcare cu cealaltă mână și eliminați imediat capacul. Este normal să apară o picătură de lichid în vârful acului. Nu atingeți acul și nu îl lăsați să atingă nicio suprafață. Nu puneți capacul din nou pe seringă. Nu trageți de tija pistonului. Nu utilizați seringa dacă a fost scăpată pe o suprafață tare. Pasul 7: Introduceți acul Cu mâna liberă, prindeți ușor pielea curățată în jurul locului de injectare pentru a crea un pliu pentru injecție. Introduceți complet acul în pliul de piele, la un unghi de 45-90°. Pasul 8: Injectați medicația Folosind capătul dinspre utilizator, împingeți tija pistonului, ținând cu degetele flanșa pentru deget. 36 Apăsați tija pistonului până la capăt, pentru a administra toată soluția de medicament. Tija pistonului trebuie apăsată până la capăt pentru a administra doza. Pasul 9: Eliberați tija pistonului Eliberați tija pistonului pentru a acoperi acul. Scoateți seringa din piele. Nu blocați mișcarea tijei pistonului. Nu trageți de protecția pentru ac. Aceasta acoperă automat acul. Pasul 10: Verificați locul injecției La locul injecției poate apărea o cantitate mică de sânge sau lichid. Dacă se întâmplă acest lucru, aplicați presiune asupra locului injecției cu un disc de tifon sau vată până când sângerarea se oprește. Evitați să frecați locul injecției. Pasul 11: Eliminați seringa Aruncați imediat seringa folosită într-un recipient pentru obiecte ascuțite. Folosiți doar un recipient pentru obiecte ascuțite pentru a elimina seringile. 37