ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI SARCLISA 20 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Un ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă conține isatuximab 20 mg. Fiecare flacon conține isatuximab 100 mg în 5 ml concentrat (100 mg/5 ml). Fiecare flacon conține isatuximab 500 mg în 25 ml concentrat (500 mg/25 ml). SARCLISA este un anticorp monoclonal (ACm) de tip imunoglobulină G1 (IgG1) produs pe o linie de celule de mamifer (celule ovariene de hamster chinezesc, OHC). Excipient cu efect cunoscut Fiecare flacon cu 5 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă de isatuximab conține 1 mg polisorbat 80. Fiecare flacon cu 25 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă de isatuximab conține 5 mg polisorbat 80. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluție perfuzabilă. Soluție incoloră până la slab gălbuie, în esență fără particule vizibile (pH de 6,0; osmolalitate de 350 până la 400 mOsm/kg). 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice SARCLISA este indicat: - în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivant și refractar, care au beneficiat de minim două tratamente anterioare, inclusiv lenalidomidă și un inhibitor de proteazom și pentru care s-a demonstrat progresia bolii sub ultimul tratament administrat. - în asociere cu carfilzomib și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară (vezi pct. 5.1). - în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem. - în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă, pentru tratamentul de inducție al pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat, care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem. 4.2 Doze și mod de administrare SARCLISA trebuie administrat de către un profesionist din domeniul sănătății, într-un mediu clinic în care sunt disponibile echipamente de resuscitare. Premedicație Prevenția reacției la administrarea perfuziei 2 Înainte de administrarea SARCLISA în perfuzie, trebuie utilizată premedicație cu următoarele medicamente, în scopul de a reduce riscul și severitatea reacțiilor adverse la administrarea perfuziei: • Dexametazonă 40 mg cu administrare orală sau intravenoasă (sau 20 mg cu administrare orală sau intravenoasă la pacienți cu vârsta ≥75 ani): atunci când este administrată în asociere cu isatuximab și pomalidomidă. Dexametazonă 20 mg (cu administrare intravenoasă în zilele perfuziilor cu isatuximab și/sau carfilzomib și cu administrare orală în celelalte zile): atunci când este administrată în asociere cu isatuximab și carfilzomib. Dexametazonă 20 mg (cu administrare intravenoasă în zilele de perfuzie cu isatuximab și cu administrare orală în celelalte zile): când se administrează în asociere cu isatuximab, bortezomib și lenalidomidă. • Montelukast 10 mg cu administrare orală (sau echivalent), cel puțin în ciclul 1. • Paracetamol 650 mg până la 1000 mg cu administrare orală (sau echivalent). • Antagoniști ai H2 (ranitidină 50 mg i.v. sau echivalent [de exemplu, cimetidină]) sau inhibitori ai pompei de protoni cu administrare orală (de exemplu, omeprazol, esomeprazol). • Difenhidramină 25 mg până la 50 mg cu administrare intravenoasă sau orală (sau echivalent [de exemplu cetirizină, prometazină, dexclorfeniramină]). Administrarea intravenoasă este de preferat, cel puțin în cazul primelor patru perfuzii. Doza de dexametazonă recomandată mai sus (administrată oral sau intravenos) corespunde dozei totale care trebuie administrată doar o singură dată înainte de perfuzie, ca parte a premedicației și a tratamentului de bază, înainte de administrarea de isatuximab și pomalidomidă, înainte de administrarea de isatuximab și carfilzomib și înainte de administrarea de isatuximab, bortezomib și lenalidomidă. Premedicația recomandată trebuie administrată cu 15-60 de minute înainte de inițierea perfuziei cu SARCLISA. Este posibil ca pacienții care nu prezintă o reacție asociată cu administrarea perfuziei la primele 4 administrări de SARCLISA să necesite o abordare diferită a premedicației ulterioare. Abordarea terapeutică a neutropeniei În scopul de a diminua riscul de neutropenie, trebuie avută în vedere utilizarea factorilor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (de exemplu G-CSF). În caz de neutropenie de gradul 3 sau 4 sau neutropenie febrilă și/sau infecție neutropenică, administrarea SARCLISA trebuie temporizată sau amânată până la recuperare (vezi pct. 4.4). Prevenirea infecțiilor Profilaxia antibacteriană și antivirală (cum este profilaxia herpes zoster), în conformitate cu ghidurile de tratament, trebuie avută în vedere în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4). Doze Doza recomandată de SARCLISA este de 10 mg/kg greutate corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă (Isa-Pd) sau în asociere cu carfilzomib și dexametazonă (Isa-Kd) sau în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (Isa-VRd). Schemele de administrare a SARCLISA sunt prezentate în Tabelele 1, 2 și 3: Tabelul 1 – Schema de administrare pentru SARCLISA în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă sau în asociere cu carfilzomib și dexametazonă Cicluri de tratament Schemă de administrare Ciclul 1 (ciclu de 28 de zile) Zilele 1, 8, 15 și 22 (săptămânal) Ciclul 2 și ulterior (ciclu de 28 de zile) Zilele 1, 15 (la interval de 2 săptămâni) 3 Fiecare ciclu de tratament se desfășoară pe parcursul unei perioade de 28 zile. Tratamentul se repetă până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile. Tabelul 2: Schema de administrare a SARCLISA în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă la pacienții cu mielom multiplu (MMND) nou diagnosticat, care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS) (IMROZ) Cicluri de tratament Schemă de administrare Ciclul 1 (ciclu de 42 de zile) Zilele 1, 8, 15, 22, și 29 Ciclul 2 la 4 (ciclu de 42 de zile) Zilele 1, 15, și 29 (la interval de 2 săptămâni) Ciclul 5 la 17 (ciclu de 28 de zile) Zilele 1 și 15 (la interval de 2 săptămâni) Ciclul 18 și ulterior (ciclu de 28 de zile) Zilele 1 (la interval de 4 săptămâni) Fiecare ciclu de tratament constă dintr-o perioadă de 42 de zile de la ciclul 1 la 4 și o perioadă de 28 de zile de la ciclul 5. Tratamentul se repetă până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Tabelul 3: Schema de administrare a SARCLISA în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă pentru pacienții cu MMND care sunt eligibili pentru TACS (GMMG-HD7) Cicluri de tratament Schemă de administrare Tratament de inducție Ciclul 1 (ciclu de 42 de zile) Zilele 1, 8, 15, 22, și 29 Ciclul 2 la 3 (ciclu de 42 de zile) Zilele 1, 15, și 29 (la interval de 2 săptămâni) Oprirea tratamentului de intensificare (chimioterapie în doză mare și TACS) urmată de tratament standard (TS) de întreținere Fiecare ciclu de tratament constă dintr-o perioadă de 42 de zile. Pentru alte medicamente care sunt administrate în asociere cu SARCLISA, vezi pct. 5.1 și versiunile actualizate ale Rezumatului caracteristicilor produsului corespunzător. Doză omisă Schema de administrare trebuie respectată cu strictețe. Dacă o doză planificată de SARCLISA este omisă, se administrează doza cât mai curând posibil și se ajustează schema de tratament în consecință, menținând intervalul dintre doze. Ajustarea dozei Nu se recomandă scăderea dozei de SARCLISA. Dacă pacientul prezintă reacții asociate cu administrarea perfuziei, este necesară ajustarea administrării (vezi „Mod de administrare” mai jos) sau în caz de neutropenie de gradul 3 sau 4 sau neutropenie febrilă și/sau infecție neutropenică (vezi mai sus „Abordarea terapeutică a neutropeniei”). În cazul administrării altor medicamente în asociere cu SARCLISA, trebuie avute în vedere versiunile actualizate ale Rezumatului caracteristicilor produsului corespunzător. 4 Grupe speciale de pacienți Vârstnici Din perspectiva analizei farmacocinetice populaționale, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienți vârstnici. Pacienți cu insuficiență renală Pe baza analizei farmacocinetice populaționale și a datelor clinice, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară (RFG ≥ 60 - < 90 ml/min/1,73m2) până la severă (RFG < 30 ml/min/1,73m2), inclusiv boală renală în stadiu terminal (RFG < 15 ml/min/1,73m2) (vezi pct. 5.2). Pacienți cu insuficiență hepatică Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară ([bilirubinemie totală > 1 până la 1,5 ori limita superioară a valorilor normale (LSN) sau valori serice ale aspartat aminotransferazei (AST) > LSN). Datele disponibile la pacienți cu insuficiență hepatică moderată (bilirubinemie totală > 1,5 până la 3 ori LSN și orice valoare a AST) și severă (bilirubinemie totală > 3 ori LSN și orice valoare a AST) sunt limitate (vezi pct. 5.2), însă nu există dovezi care să sugereze că ajustarea dozei este necesară la acești pacienți. Copii și adolescenți În afara indicațiilor sale autorizate, SARCLISA a fost studiată la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și mai puțin de 18 ani cu leucemie limfoblastică sau mieloidă acută recidivantă sau refractară, dar eficacitatea nu a fost stabilită. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2. Mod de administrare SARCLISA se administrează intravenos. Pentru instrucțiuni privind diluarea acestui medicament înainte de administrare, vezi pct. 6.6. Vitezele de administrare a perfuziei După diluare, perfuzia cu SARCLISA trebuie administrată intravenos, cu o viteză de administrare a perfuziei prezentată în tabelul 4 de mai jos (vezi pct. 5.1). Creșterea progresivă a vitezei de administrare a perfuziei trebuie avută în vedere numai în absența reacțiilor asociate cu administrarea perfuziei (vezi pct. 4.8). Tabelul 4 – Vitezele de administrare a SARCLISA în perfuzie Volumul soluției diluate Viteză inițială Prima perfuzie 250 ml 25 ml/oră A doua perfuzie Perfuzii ulterioare 250 ml 50 ml/oră 250 ml 200 ml/oră Absența reacției asociate cu administrarea perfuziei Timp de 60 de minute Timp de 30 de minute Creștere progresivă a vitezei de administrare a perfuziei 25 ml/oră la interval de 30 minute 50 ml/oră timp de 30 minute, apoi creștere cu 100 ml/oră Viteză maximă 150 ml/oră 200 ml/oră 200 ml/oră Dacă pacienții prezintă reacții asociate cu administrarea perfuziei, sunt necesare ajustări ale modului de administrare (vezi pct. 4.4) • La pacienții care necesită intervenție (reacții moderate la administrarea perfuziei, de gradul 2), trebuie avută în vedere o întrerupere temporară a perfuziei și administrarea unui tratament simptomatic suplimentar. După ameliorarea simptomului până la gradul ≤1 (ușor), perfuzia cu SARCLISA poate fi reluată, în condițiile unei viteze de administrare reduse la jumătate din 5 viteza inițială, sub monitorizare atentă și tratament de susținere, după caz. Dacă simptomele nu reapar după 30 de minute, viteza de perfuzie poate fi mărită până la viteza inițială și apoi majorată progresiv, după cum se arată în tabelul 3. • Dacă simptomele nu se remit rapid sau nu se ameliorează până la gradul ≤1 după întreruperea perfuziei cu SARCLISA, persistă sau se agravează în pofida administrării de medicamente adecvate sau necesită spitalizare ori prezintă risc vital, tratamentul cu SARCLISA trebuie oprit definitiv și trebuie instituit tratamentul de susținere suplimentar, după caz. În caz de reacții de hipersensibilitate sau reacții asociate perfuziei de grad ≥ 3, tratamentul cu SARCLISA trebuie oprit definitiv. • 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Reacții la administrarea perfuziei Reacțiile la administrarea perfuziei, majoritatea ușoare sau moderate, au fost observate la 38,2% dintre pacienții tratați cu SARCLISA în ICARIA-MM, la 45,8% dintre pacienții tratați cu Isa-Kd în IKEMA, la 24,0% dintre pacienții tratați cu Isa-VRd în IMROZ și la 12,7% dintre pacienții tratați cu Isa-VRd în timpul perioadei de inducție în studiul GMMG-HD7 (vezi pct. 4.8). În ICARIA-MM, toate reacțiile la administrarea perfuziei au debutat la prima perfuzie cu SARCLISA și s-au remis în aceeași zi, în cazul a 98% din perfuziile administrate. Cele mai frecvente simptome ale unei reacții la administrarea perfuziei au inclus dispnee, tuse, frisoane și greață. Cele mai frecvente semne și simptome severe au inclus hipertensiune arterială, dispnee și bronhospasm. În IKEMA, reacțiile la administrarea perfuziei au apărut în ziua administrării perfuziei în 99,2% dintre episoade. La pacienții tratați cu Isa-Kd, 94,4% dintre cei care au prezentat o reacție la administrarea perfuziei, aceasta a apărut în timpul primului ciclu de tratament. Toate reacțiile asociate perfuziei s-au remis. Cele mai frecvente simptome ale unei reacții la administrarea perfuziei au inclus tuse, dispnee, congestie nazală, vărsături și greață. Cele mai frecvente semne și simptome severe au inclus hipertensiunea arterială și dispneea În IMROZ, RAP au început în ziua perfuziei la toți pacienții, în principal în timpul primei perfuzii cu SARCLISA și s-au remis în aceeași zi la 97,3% dintre pacienți. Toate RAP s-au remis. Cele mai frecvente simptome ale unei RAP au inclus dispnee și frisoane. Cel mai frecvent semn și simptom sever a fost hipertensiunea arterială. În studiul GMMG-HD7, în timpul perioadei de inducție, la pacienții tratați cu Isa-VRd, 88,1% dintre cei care au prezentat o RAP au prezentat această reacție la prima perfuzie și 21,4% la perfuziile ulterioare. Toate RAP s-au remis (vezi pct. 4.8). Cu toate acestea, după utilizarea SARCLISA, au fost observate și reacții grave la administrarea perfuziei, inclusiv reacții anafilactice severe (vezi pct. 4.8). Pentru a reduce riscul și severitatea reacțiilor asociate cu administrarea perfuziei, pacienților trebuie să li se administreze, înainte de perfuzia cu SARCLISA, pre-medicație cu montelukast (cel puțin în ciclul 1), paracetamol, difenhidramină sau echivalent; dexametazona trebuie utilizată atât ca pre- medicație, cât și ca tratament împotriva mielomului multiplu (vezi pct. 4.2). Semnele vitale trebuie monitorizate frecvent pe tot parcursul perfuziei cu SARCLISA. Atunci când este necesar, perfuzia cu SARCLISA trebuie întreruptă și trebuie asigurate măsuri medicale și de susținere adecvate (vezi pct. 4.2). Dacă ulterior întreruperii perfuziei cu SARCLISA simptomele nu se ameliorează până la un grad ≤1, persistă sau se agravează în pofida administrării de medicamente adecvate, necesită spitalizare sau prezintă risc vital, administrarea SARCLISA se oprește definitiv și se instituie o abordare terapeutică adecvată. Neutropenie La pacienții tratați cu Isa-Pd, neutropenia a fost raportată ca un rezultat anormal la analize la 96,1% dintre pacienți și ca reacție adversă(1) la 46,7% dintre pacienți, neutropenia de gradul 3-4 fiind 6 raportată ca un rezultat anormal la analize la 84,9% dintre pacienți și ca reacție adversă la 45,4% dintre pacienți. Complicațiile neutropenice au fost observate la 30,3% dintre pacienți, inclusiv 11,8% cu neutropenie febrilă și 25,0% cu infecții neutropenice. La pacienții tratați cu Isa-Kd, neutropenia a fost raportată ca un rezultat anormal la analize la 54,8% dintre pacienți și ca reacție adversă(1) la 4,5% dintre pacienți, neutropenia de gradul 3-4 fiind raportată ca un rezultat anormal la analize la 19,2% dintre pacienți (cu 17,5% grad 3 și 1,7% grad 4) și ca reacție adversă la 4,0% dintre pacienți. Complicațiile neutropenice au fost observate la 2,8% dintre pacienți, inclusiv 1,1% cu neutropenie febrilă și 1,7% cu infecții neutropenice. La pacienții tratați cu Isa-VRd în IMROZ, neutropenia a fost raportată ca anomalie de laborator la 87,5% dintre pacienți și ca reacție adversă la 30% dintre pacienți, cu neutropenie de grad 3-4 raportată ca anomalie de laborator la 54,4% dintre pacienți (cu 35,7% de grad 3 și 18,6% de grad 4) și ca reacție adversă la 30% dintre pacienți. Complicațiile neutropeniei au fost observate la 12,5% dintre pacienți, inclusiv la 2,3% dintre pacienții cu neutropenie febrilă și la 10,6% dintre pacienții cu infecție neutropenică. La pacienții tratați cu Isa-VRd în timpul perioadei de inducție în studiul GMMG-HD7, neutropenia a fost raportată ca valoare anormală la investigația de laborator la 30,9% dintre pacienți și ca reacție adversă la 16,1% dintre pacienți, cu neutropenie de gradul 3-4 raportată ca valoare anormală la investigația de laborator la 5,9% dintre pacienți (cu 3,1% de gradul 3 și 2,8% de gradul 4) și ca reacție adversă la 16,1% dintre pacienți (vezi pct. 4.8). Hemoleucograma completă trebuie monitorizată periodic pe parcursul tratamentului. Pacienții cu neutropenie trebuie monitorizați pentru apariția semnelor de infecție. Nu este recomandată scăderea dozei de SARCLISA. Pentru a diminua riscul de neutropenie, s-ar putea să fie necesare temporizarea administrării dozei de SARCLISA și utilizarea factorilor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (de exemplu G-CSF) (vezi pct. 4.2). (1) Valorile la analizele de hematologie au fost înregistrate ca reacții adverse numai dacă au condus la întreruperea tratamentului și/sau la modificarea dozei și/sau au întrunit un criteriu de gravitate. Infecții În cazul administrării SARCLISA a fost observată o incidență mai mare a infecțiilor, inclusiv a infecțiilor de gradul ≥ 3, în principal pneumonie, infecții ale tractului respirator superior și bronșită (vezi pct. 4.8). Pacienții cărora li se administrează SARCLISA trebuie monitorizați strict pentru apariția semnelor de infecție și trebuie să li se instituie tratamentul standard corespunzător. Profilaxia antibacteriană și antivirală (cum este profilaxia herpes zoster), în conformitate cu ghidurile de tratament, trebuie avută în vedere în timpul tratamentului (vezi pct. 4.2 și 4.8). A doua neoplazie malignă primară În ICARIA-MM, a doua neoplazie malignă primară (DNMP) a fost raportată la un timp median de urmărire de 52,44 luni la 10 pacienți (6,6%) tratați cu Isa-Pd și la 3 pacienți (2%) tratați cu Pd. DNMP a fost reprezentată de neoplasm cutanat la 6 pacienți tratați cu Isa-Pd și la 3 pacienți tratați cu Pd, tumori solide, altele decât neoplasmul cutanat, la 3 pacienți tratați cu Isa-Pd (un pacient a avut și neoplasm cutanat) și afecțiune malignă hematologică (sindrom mielodisplazic) la 1 pacient tratat cu Isa-Pd (vezi pct. 4.8). Pacienții au continuat tratamentul după rezecția noii tumori maligne, cu excepția a doi pacienți tratați cu Isa-Pd. Un pacient a dezvoltat melanom metastazat, iar celălalt a dezvoltat sindrom mielodisplazic. În studiul IKEMA , la un timp median de urmărire de 56,61 luni, a doua neoplazie malignă primară a fost raportată la 18 pacienți (10,2%) tratați cu Isa-Kd și la 10 pacienți (8,2%) tratați cu Kd. DNMP a fost reprezentată de neoplasm cutanat la 13 pacienți (7,3%) tratați cu Isa-Kd și la 4 pacienți (3,3%) tratați cu Kd, tumori solide, altele decât neoplasmul cutanat, la 7 pacienți (4,0%) tratați cu Isa-Kd și la 6 pacienți (4,9%) tratați cu Kd și afecțiune malignă hematologică (leucemie mieloidă acută) la 1 pacient (0,8%) din grupul tratat cu Kd. La 1 pacient (0,6%) din grupul tratat cu Isa-Kd, etiologia DNMP nu a fost cunoscută. Doi pacienți (1,1%) din grupul cu Isa-Kd și un pacient (0,8%) din grupul cu Kd au avut atât neoplasm cutanat, cât și tumori solide, altele decât neoplasmul cutanat (vezi pct. 4.8). Pacienții cu neoplasm cutanat au continuat tratamentul după rezecția neoplasmului cutanat. Tumorile solide, altele decât neoplasmul cutanat, au fost diagnosticate în decurs de 3 luni de la inițierea tratamentului la 3 pacienți (1,7%) tratați cu Isa-Kd și la 2 pacienți (1,6%) tratați cu Kd. În studiul IMROZ, la o perioadă mediană de monitorizare de 59,73 luni, au fost raportate DNMP la 42 pacienți (16,0%) tratați cu Isa-VRd (0,041 evenimente pe pacient-an) și la 16 pacienți (8,8%) tratați cu VRd (0,026 evenimente pe pacient-an). DNMP a fost reprezentată de neoplasm cutanat la 22 de pacienți (8,4%) tratați cu Isa-VRd și la 7 pacienți (3,9%) tratați cu VRd, 7 tumori solide, altele decât neoplasm cutanat la 17 pacienți (6,5%) tratați cu Isa-VRd și la 7 pacienți (3,9%) tratați cu VRd și afecțiune malignă hematologică la 3 pacienți (1,1%) tratați cu Isa-VRd și la 2 pacienți (1,1%) tratați cu VRd. Pacienții cu neoplasm cutanat ca DNMP au continuat tratamentul după rezecția neoplasmului cutanat, cu excepția unui pacient din fiecare grup de tratament. DNMP cu rezultat letal au fost raportate la 6 pacienți (2,3%) tratați cu Isa-VRd (carcinom cutanat neuroendocrin, melanom malign, carcinom cutanat scuamos, carcinom pulmonar scuamos, cancer colorectal și adenocarcinom rectal) și la 2 pacienți (1,1%) tratați cu VRd (metastaze peritoneale și adenocarcinom de colon). În studiul GMMG-HD7, în timpul perioadei de inducție, a intensificării și urmăririi pentru pacienții nerandomizați secundar, au fost raportate DNMP la 2 pacienți (0,6%) tratați cu Isa-VRd și la 4 pacienți (1,2%) tratați cu VRd. DNMP au fost cancer cutanat la 1 pacient (0,3%) tratat cu VRd, tumori solide, altele decât cancerul cutanat la 1 pacient (0,3%) tratat cu Isa-VRd și la 2 pacienți (0,6%) tratați cu VRd și malignități hematologice la 1 pacient (0,3%) tratat cu Isa-VRd și la 1 pacient (0,3%) tratat cu VRd. Incidența generală a DNMP la toți pacienții expuși la SARCLISA este 6,1%. Medicii trebuie să evalueze cu atenție pacienții înainte de tratament și pe parcursul tratamentului, în conformitate cu ghidul Grupului Internațional de Lucru pentru Mielom Multiplu (International Myeloma Working Group, IMWG) pentru apariția DNMP și să inițieze tratamentul, după cum este indicat. Sindrom de liză tumorală Au fost raportate cazuri de sindrom de liză tumorală (SLT) la pacienții cărora li s-a administrat isatuximab. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape și trebuie luate măsuri de precauție adecvate. Interferență cu testele serologice (testul indirect la antiglobulină) Isatuximab se fixează de glicoproteina CD38 pe suprafața eritrocitelor și poate determina un rezultat fals pozitiv la testul antiglobulinic indirect (test Coombs indirect). Această interferență cu testul Coombs indirect poate persista timp de cel puțin 6 luni după ultima perfuzie cu SARCLISA. Pentru a evita complicațiile posibile în cazul transfuziei de eritrocite, pacienților tratați cu SARCLISA trebuie să li se efectueze teste de determinare a grupului sanguin și teste de screening înainte de administrarea primei perfuzii. Înainte de inițierea tratamentului cu SARCLISA poate fi avută în vedere fenotiparea, în conformitate cu practica locală. Dacă tratamentul cu SARCLISA a fost deja inițiat, centrul de transfuzii trebuie să fie informat. Pacienții trebuie monitorizați din perspectiva riscului teoretic de hemoliză. Dacă este necesară o transfuzie de urgență, pot fi administrate eritrocite incompatibile ABO/compatibile RhD, în conformitate cu practica locală a centrului de transfuzii (vezi pct. 4.5). Interferență cu determinarea răspunsului complet Isatuximab este un anticorp monoclonal de tip IgG kappa, care poate fi depistat atât la electroforeza proteinelor serice (EPS), cât și la testele de imunofixare (TIF) utilizate pentru monitorizarea clinică a proteinei M endogene (vezi pct. 4.5). Această interferență poate influența acuratețea determinării răspunsului complet la unii pacienți cu proteină mielomatoasă de tip IgG kappa. Au fost testați pentru interferență 22 de pacienți din brațul de tratament cu Isa-Pd, care au îndeplinit criteriile de răspuns parțial foarte bun și au prezentat doar pozitivitate reziduală la testul de imunofixare. Eșantioanele din ser de la acești pacienți au fost testate prin spectrometrie de masă pentru a separa semnalul isatuximab de semnalul proteinei mielomatoase M. În brațul cu Isa-Kd, din cei 27 pacienți identificați cu o potențială interferență și testați prin spectrometrie de masă la nivelul de sensibilitate al testului de imunofixare (25 mg/dl), 15 pacienți cu răspuns incomplet (non-CR), conform Comitetului independent de evaluare a răspunsului (Independent Response Committee, IRC), nu au prezentat proteina mielomatoasă M reziduală detectabilă. Dintre acești 15 pacienți, 11 pacienți au avut celule plasmatice <5% în măduva osoasă. Acest lucru indică faptul că alți 11 pacienți din cei 179 pacienți tratați cu Isa- Kd (6,1%) ar putea avea un răspuns complet sub formă de cel mai bun răspuns care să conducă la o frecvență potențială a răspunsului complet de 45,8% (vezi pct. 4.5). Vârstnici Pentru pacienții cu vârsta ≥ 85 de ani datele sunt limitate (vezi pct. 4.2 și pct. 4.8). 8 Excipient cu efect cunoscut Acest medicament conține 0,2 mg polisorbat 80 în fiecare ml de isatuximab concentrat pentru soluție perfuzabilă, echivalent cu 0,1 mg/kg. Polisorbații pot provoca reacții alergice. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Isatuximab nu influențează farmacocinetica pomalidomidei sau carfilzomibului sau bortezomibului sau lenalidomidei sau viceversa. Interferență cu testele serologice Deoarece glicoproteina CD38 este exprimată pe suprafața eritrocitelor, isatuximab, un anticorp anti-CD38, poate interfera cu testele serologice efectuate la centrul de transfuzii, cu posibile reacții fals pozitive la testul antiglobulinic indirect (test Coombs indirect), testele de depistare a anticorpilor (screening), bateriile de teste de identificare a anticorpilor și reacțiile încrucișate ale globulinei anti-umane (GAU) la pacienții cărora li se administrează tratament cu isatuximab (vezi pct. 4.4). Metodele de diminuare a interferenței includ tratarea eritrocitelor reactive cu ditiotreitol (DTT) în scopul de a bloca fixarea isatuximab sau alte metode validate pe plan local. Întrucât și antigenele sistemului de grup sanguin Kell sunt sensibile la tratarea cu DTT, după excluderea sau identificarea aloanticorpilor cu ajutorul eritrocitelor tratate cu DTT se impune utilizarea unor unități Kell-negative. Interferență cu electroforeza proteinelor serice și testele de imunofixare Isatuximab poate fi depistat prin teste de electroforeză ale proteinelor serice (EPS) și teste de imunofixare (TIF) utilizate pentru a monitoriza imunoglobulina monoclonală (proteina M) și poate interfera cu clasificarea exactă a răspunsului pe baza criteriilor Grupului Internațional de Lucru pentru Mielom Multiplu (International Mieloma Working Group) (vezi pct. 4.4). La pacienții cu răspuns parțial persistent foarte bun, la care se suspectează interferența cu isatuximab, luați în considerare utilizarea unei analize IFE validate specifice isatuximabului pentru a distinge isatuximabul de orice proteină M endogenă rămasă în serul pacientului, pentru a facilita determinarea unui răspuns complet. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Femei cu potențial fertil/Contracepție Femeile cu potențial fertil tratate cu isatuximab trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de 5 luni după oprirea tratamentului. Sarcina Nu sunt disponibile date privind utilizarea isatuximab la gravide. Nu au fost efectuate studii de toxicitate asupra funcției de reproducere la animale cu isatuximab. Se cunoaște faptul că anticorpii monoclonali de tip imunoglobulină G1 traversează placenta după primul trimestru de sarcină. Utilizarea isatuximab la femei gravide nu este recomandată. Alăptarea Nu se cunoaște dacă isatuximab se excretă în laptele uman. Se cunoaște faptul că IgG umane se excretă în laptele uman în primele zile după naștere, concentrația acestora scăzând la valori mici curând după aceea; totuși, nu poate fi exclus un risc pentru sugarul alăptat în această perioadă scurtă imediat după naștere. Pentru această perioadă specifică trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a opri tratamentul cu isatuximab, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. După aceea, isatuximab poate fi utilizat în timpul alăptării, dacă acest lucru este necesar din punct de vedere clinic. Fertilitatea Nu sunt disponibile date la om și la animale pentru a determina efectele posibile ale isatuximab asupra fertilității la bărbați și la femei (vezi pct. 5.3). În cazul altor medicamente care se administrează concomitent cu isatuximab, vă rugăm să citiți versiunile actualizate ale Rezumatului caracteristicilor produsului pentru medicamentele respective. 9 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje SARCLISA nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Au fost raportate fatigabilitate și amețeli la pacienții tratați cu SARCLISA, iar acest lucru trebuie luat în considerare atunci când aceștia conduc vehicule sau folosesc utilaje. Pentru alte medicamente care sunt administrate împreună cu SARCLISA, consultați rezumatul actualizat al caracteristicilor produsului respectiv. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță În ICARIA-MM, cele mai frecvente reacții adverse (>20%) sunt neutropenie (46,7%), reacții la administrarea perfuziei (38,2%), pneumonie (30,9%), infecții ale tractului respirator superior (28,3%), diaree (25,7%) și bronșită (23,7%). Reacțiile adverse grave au apărut la 61,8% dintre pacienții tratați cu Isa-Pd. Cele mai frecvente reacții adverse grave sunt pneumonia (25,7%) și neutropenia febrilă (6,6%). Oprirea definitivă a tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost raportată la 7,2% dintre pacienții tratați cu Isa-Pd. Reacțiile adverse cu evoluție letală în timpul tratamentului au fost raportate la 7,9% dintre pacienții tratați cu Isa-Pd (acelea care au apărut la mai mult de 1% dintre pacienți au fost pneumonia, care a apărut la 1,3% dintre pacienți, și alte infecții, care au apărut la 2,0% dintre pacienți). În IKEMA, cele mai frecvente reacții adverse (≥20%) sunt reacții la administrarea perfuziei (45,8%), hipertensiune arterială (36,7%), diaree (36,2%), infecții ale tractului respirator superior (36,2%), pneumonie (28,8%), fatigabilitate (28,2%), dispnee (27,7%), insomnie (23,7%), bronșită (22,6%) și dureri de spate (22,0%). Reacțiile adverse grave au apărut la 59,3% dintre pacienții tratați cu Isa-Kd. Cea mai frecventă reacție adversă gravă este pneumonia (21,5%). Oprirea definitivă a tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost raportată la 8,5% dintre pacienții tratați cu Isa-Kd. Reacțiile adverse cu evoluție letală, apărute în timpul tratamentului, au fost raportate la 3,4% dintre pacienții tratați cu Isa-Kd (acelea care au apărut la mai mult de 1% dintre pacienți au fost pneumonie și insuficiență cardiacă, ambele apărând la 1,1% dintre pacienți). În cazul IMROZ, cele mai frecvente reacții adverse (≥20%) sunt diaree (54,8%), neuropatie senzorială periferică (54,4%), pneumonie (39,9%), cataractă (38,0%), constipație (35,7%), fatigabilitate (34,6%), infecții ale tractului respirator superior (34,2%), edem periferic (32,7%), neutropenie (30,0% ca reacție adversă), reacție la perfuzie (23,6%), insomnie (22,4%), Covid-19 (22,4%), dureri de spate (22,1%), bronșită (22,1%) și astenie (21,7%). Reacțiile adverse grave au apărut la 70,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat Isa-VRd. Cea mai frecventă reacție adversă gravă a fost pneumonia (29,7%, inclusiv pneumonia Covid-19). Reacțiile adverse cu rezultat letal în timpul tratamentului (EAET de gradul 5) au fost raportate la 11% dintre pacienții cu Isa-VRd, inclusiv EAET infecțioase de gradul 5 care au apărut la 6,5% dintre pacienți. Întreruperea permanentă a tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost raportată la 22,8% dintre pacienții tratați cu Isa-VRd. În studiul GMMG-HD7, în timpul perioadei de inducție, cele mai frecvente reacții adverse (≥10%) sunt polineuropatie (18,8%), neutropenie (16,1%) și reacții legate de perfuzie (12,4%). Reacțiile adverse grave au apărut la 35,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat Isa-VRd. Cele mai frecvente reacții adverse grave sunt pneumonie (3,6%), febră (3,3%) și diaree (2,1%). Reacțiile adverse cu rezultat letal în timpul tratamentului (EAET de gradul 5) au fost raportate la 1,2% dintre pacienții tratați cu Isa-VRd (din cauza COVID-19, pneumoniei gripale, șocului septic și hemoragiei intracraniene, fiecare raportată la 0,3% dintre pacienți). Oprirea permanentă a tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost raportată la 3% dintre pacienții tratați cu Isa-VRd. Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse Reacțiile adverse sunt descrise folosind criteriile comune de toxicitate ale Institutului Național de Oncologie din SUA (NCI Common Toxicity Criteria), precum și termenii COSTART și MedDRA. Frecvenţele au fost definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); 10 cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Reacțiile adverse au fost raportate în studiile clinice (vezi pct. 5.1) și în experiența după punerea pe piață. Tabelul 5 – Reacții adverse raportate la pacienți cu mielom multiplu tratați cu isatuximab în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă Termenul preferat pentru clasificarea pe aparate, sisteme și organe Infecții și infestări Reacție adversă Frecvență Incidență (N=244) Oricare grad Gradul ≥3 Tumori benigne, maligne şi nespecificate, (incluzând chisturi şi polipi)e Foarte frecvente Foarte frecvente Pneumoniea b Infecție a tractului respirator superior Foarte frecvente Bronșită Herpes zoster Frecvente Neoplasm cutanat Frecvente Tumoră solidă (neoplasm non- cutanat) Frecvente Afecțiune malignă hematologică Neutropenie Mai puțin frecvente Foarte frecvente Trombocitopenie Foarte frecvente 12,7% Tulburări hematologice și limfatice Neutropenie febrilă Frecvente Anemie Frecvente Limfopenied Tulburări ale sistemului imunitar Reacție anafilactică Tulburări metabolice și de nutriție Apetit alimentar diminuat Cu frecvenţă necunoscută Mai puțin frecvente Tulburări cardiace Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente 11,5% Fibrilație atrială Frecvente 5,7% Dispnee Foarte frecvente 25,8% Diaree Greață Vărsături Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente 34,8% 40,2% 20,9% 2,5% 4,9 2,9% 0,4% 52,5% 7,4% 6,1% - 0,3% 34% 22,1% 14,8% 4,9% 27,9% 3,3% 3,7% 0,4% 1,6% 1,6% 0,4% 51,6% 11,9% 7,4% 4,5% - 0,3% 1,2% 2,5% 5,7% 2,5% 0% 0,8% 0% Reacție la administrarea perfuzieid Investigaţii diagnostice Scădere ponderală Frecvente Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate a Termenul pneumonie grupează următorii termeni: pneumonie atipică, aspergiloză bronhopulmonară, pneumonie, pneumonie cu H. influenzae, pneumonie gripală, pneumonie pneumococică, pneumonie streptococică, pneumonie virală, pneumonie bacteriană, infecție cu H. influenzae, infecție pulmonară, pneumonie fungică și pneumonie cu Pneumocystis jirovecii. b Vezi „Descrierea reacțiilor adverse selectate”. Foarte frecvente 39,3% 2,0% 11 c Pe baza celei de-a doua neoplazii maligne primare raportate în timpul perioadei de tratament de studiu și în timpul perioadei post-tratament. d Pe baza studiilor după punerea pe piață. Tabelul 6a – Reacții adverse raportate la pacienți cu mielom multiplu tratați cu isatuximab în asociere cu carfilzomib și dexametazonă Reacție adversă Termenul preferat pentru clasificarea pe aparate, sisteme și organe Infecții și infestări Oricare grad Gradul ≥3 Incidență (N=177) Pneumonieb c Frecvență 28,8% 20,9% Infecție a tractului respirator superior Bronșită Herpes zoster Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Tumori benigne, maligne şi nespecificate, (incluzând chisturi şi polipi)d Tulburări hematologice și limfatice Neoplasm cutanat Frecvente Tumori solide, altele decât neoplasmul cutanat Frecvente Anemie Neutropenie Frecvente Frecvente Trombocitopenie Frecvente Limfopenie Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Foarte Reacție anafilacticăe Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Tulburări gastrointestinale Dispnee Tuse Diaree Vărsături 36,2% 22,6% 2,3% 7,3% 3,4% 2,3% 0,6% 1,7% 4,0 % 3,4% 5,1% 4,5% 2,8% - 4,5% 4,0% 2,3% - 0,3% 0,3% 36,7% 20,3% 27,7% 5,1% 19,8% 36,2% 15,3% 0% 2,8% 1,1% 3,4% 28,2% Fatigabilitate Reacții la administrarea perfuzieic Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate a Data limită este 07-Feb-2020. Durata mediană a perioadei de de urmărire = 20,73 luni. b Termenul pneumonie grupează următorii termeni: pneumonie atipică, pneumonie cu Pneumocystis jirovecii, pneumonie, pneumonie gripală, penumonie cu Legionella, pneumonie streptococică, pneumonie virală și sepsis pulmonar. c Vezi „Descrierea reacțiilor adverse selectate”. d Data limită este 07-Feb-2023. Durata mediană a perioadei de de urmărire = 56,61 luni. Pe baza celei de-a doua malignități primare raportate în timpul perioadei de tratament de studiu și în timpul perioadei post-tratament. e Pe baza reacțiilor adverse după punerea pe piață Foarte frecvente 45,8% 0,6% Cu frecvenţă necunoscută Mai puțin frecvente frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente 12 Tabelul 7: Reacții adverse raportate la pacienții nou diagnosticați cu mielom multiplu, care nu sunt eligibili pentru transplant, tratați cu isatuximab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă Termenul preferat pentru clasificarea pe aparate, sisteme și organe Reacție adversă Frecvență Incidență (N=336) Oricare grad Gradul ≥3 Infecții și infestări Pneumoniea Bronșită Covid-19 Tumori benigne, maligne şi nespecificate, (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări hematologice și limfatice Neoplasm cutanat Tumori solide, altele decât neoplasmul cutanat Afecțiune malignă hematologică Neutropenie Trombocitopenie Anemie Limfopenie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente 34,2% 22,6% 19,9% 8,0% Frecvente 5,7% 0,9% Mai puțin frecvente Foarte frecvente 28,0% Foarte frecvente 13,4% Frecvente 6,3% Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări oculare Cataractă Tulburări gastrointestinale Diaree 0,3% Reacție anafilactică Mai puțin frecvente Foarte frecvente 36,0% Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Vărsături Fatigabilitate 9,5% 32,7% 56,8% 24,1% 3,0% 1,2% 2,7% 3,6% 0,3% 27,1% 10,7% 2,7% 0,3% 13,1% 8,3% 0,3% 6,5% Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate a Pneumonia este o grupare a următorilor termeni: pneumonie atipică, aspergiloză bronhopulmonară, pneumonie COVID-19, pneumonie cu Pneumocystis jirovecii, pneumonie, pneumonie bacteriană, pneumonie cu Haemophilus, pneumonie cu Klebsiella, pneumonie cu Legionella, pneumonie pneumococică, pneumonie pseudomonală, pneumonie indusă de virusul sincițial respirator, pneumonie virală, sepsis pulmonar, tuberculoză. MedDRA 26.0 Reacții la administrarea perfuziei Foarte frecvente 27,4% 0,6% Tabelul 8: Reacții adverse raportate în timpul perioadei de inducție la pacienții cu mielom multiplu recent diagnosticat, eligibili pentru transplant, tratați cu isatuximab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă Termenul preferat pentru clasificarea pe aparate, sisteme și organe Reacție adversă Frecvență Incidență (N=330) Oricare grad Gradul ≥3 Infecții și infestări Pneumonie a b Frecvente 5.5% 4.8% 13 Termenul preferat pentru clasificarea pe aparate, sisteme și organe Tumori benigne, maligne şi nespecificate, (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări hematologice și limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Investigații diagnostice Reacție adversă Frecvență Tumori solide, altele decât neoplasmul cutanat Mai puțin frecvente Incidență (N=330) Oricare grad Gradul ≥3 0.3% 0.3% Foarte frecvente 16.1% Neutropenie Anemie Trombocitopenie Frecvente Frecvente Frecvente Limfopenie Reacție anafilactică Mai puțin frecvente Neutropenie Frecvente 3.6% 4.5% 3.3% 0.3% 7.3% 16.1% 3.6% 4.5% 3.3% 0.3% 7.3% Foarte frecvente 12.7% Reacții la administrarea perfuziei b Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate a Termenul pneumonie grupează următorii termeni: pneumonie, pneumonie influenza, pneumonie atipică, pneumonie fungica b Vezi „Descrierea reacțiilor adverse selectate”. 0.9% Descrierea reacțiilor adverse selectate Reacții asociate cu administrarea perfuziei În studiul ICARIA-MM, au fost raportate reacții asociate cu administrarea perfuziei la 58 de pacienți (38,2%) cărora li s-a administrat tratament cu SARCLISA. Toți pacienții la care s-au manifestat reacții asociate cu administrarea perfuziei au prezentat aceste reacții în timpul primei perfuzii cu SARCLISA, 3 pacienți (2,0%) având, de asemenea, reacții asociate cu administrarea la cea de a 2-a perfuzii și 2 pacienți (1,3%) la administrarea celei de a 4-a perfuzii. Reacțiile de gradul 1 asociate cu administrarea perfuziei au fost raportate la 3,9%, reacțiile de gradul 2 la 31,6%, reacțiile de gradul 3 la 1,3% și reacțiile de gradul 4 la 1,3% dintre pacienți. Toate reacțiile adverse asociate cu administrarea perfuziei au fost reversibile și s-au remis în aceeași zi în cazul a 98% din perfuziile administrate. Semnele și simptomele reacțiilor adverse de gradul 3 sau 4 asociate cu administrarea perfuziei au inclus dispnee, hipertensiune arterială și bronhospasm. Incidența cazurilor de întrerupere a perfuziei din cauza reacțiilor asociate cu administrarea perfuziei a fost 28,9%. Intervalul de timp median până la întreruperea perfuziei a fost de 55 de minute. Au fost raportate cazuri de întrerupere a tratamentului ca urmare a reacțiilor adverse asociate cu administrarea perfuziei la 2,6% dintre pacienții grupului de tratament cu Isa-Pd. În IKEMA, reacțiile la administrarea perfuziei au fost raportate la 81 pacienți (45,8%) tratați cu Isa-Kd. Reacțiile la administrarea perfuziei, de gradul 1, au fost raportate la 13,6%, de gradul 2 la 31,6% și de gradul 3 la 0,6% dintre pacienții tratați cu Isa-Kd. Toate reacțiile la administrarea perfuziei au fost reversibile și s-au remis în aceeași zi în 73,8% din episoadele la pacienții cu Isa-Kd și în mai mult de 2 zile în 2,5% din episoadele la pacienții cu Isa-Kd. Semnele și simptomele reacțiilor la administrarea perfuziei, de gradul 3, au inclus dispnee și hipertensiune arterială. Incidența pacienților cu întreruperi ale perfuziei cu isatuximab din cauza reacțiilor la administrarea perfuziei a fost de 29,9%. Intervalul de timp median până la întreruperea perfuziei cu isatuximab a fost de 63 minute. Isatuximab a fost întrerupt la 0,6% dintre pacienți din cauza reacțiilor la administrarea perfuziei 14 În IMROZ, reacțiile asociate perfuziei au fost raportate la 63 de pacienți (24,0%) tratați cu Isa-VRd. RAP de gradul 1 au fost raportate la 1,9%, gradul 2 la 21,3%, gradul 3 la 0,4% și gradul 4 la 0,4% dintre pacienții tratați cu Isa-VRd. RAP au început în ziua perfuziei la toți pacienții, în principal în timpul primei perfuzii cu SARCLISA și s-au remis în aceeași zi la 97,3% dintre pacienți. Toate RAP s-au remis. Semnele și simptomele RAP de gradul 3 sau 4 au inclus hipertensiune arterială, bronhospasm și hipoxie. Incidența întreruperilor perfuziei cu isatuximab din cauza reacțiilor la perfuzie a fost de 20,9%. Timpul median până la întreruperea perfuziei cu isatuximab a fost de 66,0 minute. Isatuximab a fost întrerupt la 0,8% dintre pacienți din cauza reacțiilor asociate perfuziei. În studiul GMMG-HD7, în timpul perioadei de inducție, reacțiile asociate perfuziei au fost raportate la 42 de pacienți (12,7%) tratați cu Isa-VRd. Reacțiile legate de perfuzie de gradul 1 nu au fost colectate în studiu. Reacțiile legate de perfuzie de gradul 2 au fost raportate la 11,8%, gradul 3 la 0,6% și gradul 4 la 0,3% dintre pacienții tratați cu Isa-VRd. Toate reacțiile la perfuzie s-au remis. Incidența întreruperilor perfuziei cu isatuximab din cauza reacțiilor la perfuzie a fost de 7,6%. Administrarea de isatuximab a fost întreruptă la 0,3% dintre pacienți din cauza reacțiilor la perfuzie (vezi pct. 4.2 și 4.4). Infecții În studiul ICARIA-MM, incidența infecțiilor de gradul 3 sau mai mare a fost de 42,8%. Pneumonia a fost cea mai frecvent raportată infecție severă de gradul 3, la 21,7% dintre pacienții incluși în grupul de tratament cu Isa-Pd față de 16,1% în grupul de tratament cu Pd și de gradul 4 la 3,3% dintre pacienții grupului de tratament cu Isa-Pd, comparativ cu 2,7% în grupul de tratament cu Pd. S-au raportat cazuri de întrerupere a tratamentului ca urmare a infecției la 2,6% dintre pacienții grupului de tratament cu Isa-Pd, comparativ cu 5,4% în grupul cu tratament cu Pd. Infecțiile letale au fost raportate la 3,3% dintre pacienții grupului de tratament cu Isa-Pd și la 4,0% în grupul cu tratament cu Pd. În IKEMA, incidența infecțiilor de gradul 3 sau mai mare a fost de 38,4%. Pneumonia a fost cea mai frecvent raportată infecție severă, cea de gradul 3 fiind raportată la 15,8% dintre pacienții din grupul cu Isa-Kd, comparativ cu 10,7% din grupul cu Kd, iar cea de gradul 4 la 3,4% dintre pacienții din grupul cu Isa- Kd, comparativ cu 2,5% din grupul cu Kd. Tratamentul a fost întrerupt din cauza infecției la 2,8% dintre pacienții din grupul cu Isa-Kd, comparativ cu 4,9% din grupul cu Kd. Infecțiile letale au fost raportate la 2,3% dintre pacienții din grupul cu Isa-Kd și la 0,8% din grupul cu Kd În IMROZ, incidența infecțiilor de grad 3 sau mai mare a fost de 44,9% în grupul tratat cu Isa-VRd și de 38,1% în grupul tratat cu VRd. Pneumonia a fost cea mai frecvent raportată infecție severă cu gradul 3 raportată la 25,1% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd, comparativ cu 15,5% în grupul tratat cu VRd, gradul 4 la 2,3% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd, comparativ cu 3,9% în grupul tratat cu VRd. Pneumonia de gradul 5, pe baza termenului preferat, a apărut la 1,5% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd, comparativ cu 1,1% dintre pacienții din grupul tratat cu VRd. Întreruperea tratamentului din cauza infecției a fost raportată la 8,4% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd, comparativ cu 9,4% din grupul tratat cu VRd. Infecțiile letale au fost raportate la 6,5% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd și la 4,4% dintre pacienții din grupul tratat cu VRd. În studiul GMMG-HD7, în timpul perioadei de inducție, incidența infecțiilor de grad 3 sau mai mare a fost de 13% în grupul tratat cu Isa-VRd și de 10,1% în grupul tratat cu VRd. Pneumonia a fost cea mai frecvent raportată infecție severă de grad ≥3 raportată la 3,9% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa- VRd, comparativ cu 2,1% în grupul tratat cu VRd. Întreruperea tratamentului din cauza infecției a fost raportată la 0,3% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd, comparativ cu 0,9% din grupul tratat cu VRd (vezi pct. 4.4). În studiile clinice privind mielomul multiplu recidivant și refractar, herpes zoster a fost raportat la 2,0% dintre pacienți. În ICARIA-MM, incidența herpesului zoster a fost de 4,6% în grupul cu Isa-Pd comparativ cu 0,7% în grupul cu Pd, iar în IKEMA, incidența a fost de 2,3% în grupul cu Isa-Kd, comparativ cu 1,6% în grupul cu Kd. În studiile clinice cu mielom multiplu recent diagnosticat, herpes zoster a fost raportat la 3,3% dintre pacienți. În IMROZ, incidența herpesului zoster a fost de 5,7% în grupul tratat cu Isa-VRd, comparativ cu 5,5% în grupul tratat cu VRd. În studiul GMMG-HD7, în timpul perioadei de inducție, incidența herpesului zoster a fost de 0,9% în grupul tratat cu Isa-VRd, comparativ cu 0,3% în grupul tratat cu VRd. 15 Insuficiență cardiacă În IKEMA, insuficiența cardiacă (inclusiv insuficiența cardiacă, insuficiența cardiacă congestivă, insuficiența cardiacă acută, insuficiența cardiacă cronică, insuficiența ventriculară stângă și edemul pulmonar) a fost raportată la 7,3% dintre pacienții din grupul cu Isa-Kd (4,0% cu gradul ≥3) și la 6,6% dintre pacienții din grupul cu Kd (4,1% cu gradul ≥3). Insuficiența cardiacă gravă a fost observată la 4,0% dintre pacienții din grupul cu Isa-Kd și la 3,3% dintre pacienții din grupul cu Kd. Insuficiența cardiacă cu evoluție letală în timpul tratamentului a fost raportată la 1,1% dintre pacienții din grupul cu Isa-Kd și nu a fost raportată în grupul cu Kd (vezi informațiile actuale de prescriere pentru carfilzomib). Valori ale testelor hematologice de laborator Tabelul 9 – Valori anormale ale testelor hematologice de laborator la pacienți tratați cu isatuximab în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă, comparativ cu pomalidomidă și dexametazonă (studiul ICARIA-MM) Parametru de laborator Pomalidomidă + dexametazonă n (%) (N=147) SARCLISA + pomalidomidă + dexametazonă n (%) (N=152) Toate gradele Anemie 151 (99,3) 48 (31,6) 0 Neutropenie 146 (96,1) 37 (24,3) 92 (60,5) 140 (92,1) 64 (42,1) 19 (12,5) Limfopenie Trombocitopenie 127 (83,6) 22 (14,5) 25 (16,4) Numitorul utilizat pentru calculul procentual este numărul de pacienți cu minim o evaluare a testului de laborator în perioada de examinare analizată. Toate gradele 145 (98,6) 41 (27,9) 137 (93,2) 57 (38,8) 137 (93,2) 52 (35,4) 118 (80,3) 14 (9,5) 0 46 (31,3) 12 (8,2) 22 (15,0) Gradul 3 Gradul 4 Gradul 3 Gradul 4 Tabelul 10 – Valori anormale ale testelor hematologice de laborator la pacienți tratați cu isatuximab în asociere cu carfilzomib și dexametazonă, comparativ cu carfilzomib și dexametazonă (IKEMA) Parametru de laborator SARCLISA + carfilzomib + dexametazonă % (N = 177) Gradul 3 Gradul 4 Carfilzomib + dexametazonă % (N = 122) Gradul 3 Gradul 4 0 Anemie 1,7 Neutropenie 16,9 Limfopenie Trombocitopenie 11,3 Numitorul utilizat pentru calculul procentual este numărul de pacienți cu cel puțin o evaluare a testului de laborator în perioada de observare analizată. 22,0 17,5 52,0 18,6 0 0,8 13,9 8,2 19,7 6,6 43,4 15,6 Toate gradele 99,2 43,4 95,1 87,7 Toate gradele 99,4 54,8 94,4 94,4 16 Tabelul 11: Valori anormale ale testelor de laborator hematologice la pacienții tratați cu isatuximab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă comparativ cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (IMROZ și TCD13983) Toate gradele 97,8% 92,3% 84,5% 80,1% Toate gradele 79,7% 22,9 67,4% 20,3% Toate gradele 99,1% 96,1% 94,6% 86,9% Toate gradele 80,0% 30,9% 54,4% 21,6% Parametru de laborator SARCLISA + Bortezomib + Lenalidomidă + Dexametazonă (N=336) Gradul 3 Gradul 4 Bortezomib + Lenalidomidă + Dexametazonă (N=181) Gradul 3 Gradul 4 Anemie 0% Limfopenie 15,5% Trombocitopenie 8,3% 8,8% Neutropenie Numitorul utilizat pentru calculul procentual este numărul de pacienți cu cel puțin 1 evaluare a testului de laborator în timpul perioadei de observație avute în vedere. Versiunea CTCAE: 4.03. 15,8% 45,5% 16,7% 35,4% 16,0% 37,6% 19,3% 28,2% 0% 18,5% 14,6% 17,3% Tabelul 12: Valori anormale ale testelor de laborator hematologice la pacienții cărora li se administrează isatuximab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă comparativ cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă în timpul perioadei de inducție (GMMG-HD7) Parametru de laborator SARCLISA + Bortezomib + Lenalidomidă + Dexametazonă (N=330) Gradul 3 Gradul 4 Bortezomib + Lenalidomidă + Dexametazonă (N=328) Gradul 3 Gradul 4 Anemie Neutropenie Limfopenie Trombocitopenie Numitorul utilizat pentru calcularea procentului este numărul de pacienți cu cel puțin 1 evaluare a testului de laborator în timpul perioadei de observație avute în vedere. 1,6% 3,1% 15,6% 0,6% 0,9% 2,5% 18,7% 0,3% 0% 1,9% 5,1% 0% 0% 2,8% 2,2% 0,9% Pacienți vârstnici Din numărul total de pacienți din studiile clinice cu SARCLISA, 42,7% (763 pacienți) au avut mai puțin de 65 ani, 43,2% (772 pacienți) au avut 65-74 ani și 14,1% (252 pacienți) au avut 75 ani sau peste. Au fost observate diferențe în ceea ce privește siguranța între grupele de vârstă mai mari și cele mai tinere. EAET de grad >3 au fost raportate la 64,7% dintre pacienții cu vârsta sub 65 ani, 79,7% dintre pacienții cu vârsta cuprinsă între 65-74 ani și 76,6% dintre pacienții cu vârsta de 75 ani sau peste, EAET de grad 5 au fost raportate la 5,6% dintre pacienții cu vârsta sub 65 ani, 7,5% dintre pacienții cu vârsta cuprinsă între 65-74 ani și 12,3% dintre pacienții cu vârsta de 75 ani sau peste. EAET grave au fost raportate la 46,7% dintre pacienții cu vârsta sub 65 ani, 59,3% dintre pacienții cu vârsta cuprinsă între 65 și 74 ani și 61,1% dintre pacienții cu vârsta de 75 ani sau peste. EAET care au dus la întreruperea definitivă a tratamentului au fost raportate la 6,4% dintre pacienții cu vârsta sub 65 ani, 14,4% dintre pacienții cu vârsta cuprinsă între 65 și 74 ani și 15,9% dintre pacienții cu vârsta de 75 ani sau peste. În studiul IMROZ, nu au fost raportate EAET de grad 5 la pacienți cu vârsta sub 65 de ani, acestea au fost raportate la 10,7% dintre pacienții cu vârsta cuprinsă între 65 și 74 de ani și la 13,2% dintre pacienții cu vârsta de 75 de ani sau peste. În studiul GMMG-HD7, au fost incluși numai pacienții până la vârsta de 70 de ani. În timpul perioadei de inducție, EAET de grad ≥3 au fost raportate la 59,7% dintre pacienții cu vârsta sub 65 ani și la 77,8% dintre pacienții cu vârsta de 65 ani sau peste, EAET care au dus la oprirea definitivă a tratamentului au fost raportate la 1,6% dintre pacienții cu vârsta sub 65 ani și la 8,3% dintre pacienții cu vârsta de 65 ani sau peste, iar EAET de grad 5 au fost raportate la 0,8% dintre pacienții cu vârsta sub 65 ani și la 2,8% dintre pacienții cu vârsta de 65 ani sau peste. 17 Imunogenitate Pe parcursul a 9 studii clinice (N=1023) efectuate la pacienți cu mielom multiplu recidivant și refractar (MMRR), cărora li s-a administrat isatuximab ca monoterapie, precum și în asocieri terapeutice, inclusiv ICARIA-MM și IKEMA, incidența anticorpilor anti-medicament (AAM) apăruți la tratament a fost <2%. Nu a fost observat niciun efect al anticorpilor anti-medicament asupra farmacocineticii, siguranței sau eficacității isatuximab. În cadrul a 3 studii clinice (N=383) pentru mielom multiplu (MMND) nou diagnosticat, inclusiv IMROZ și GMMG-HD7, incidența AAM a variat între 9,9% și 21,6% cu isatuximab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă. În studiul IMROZ și GMMG-HD7, 60% (15 din 25) și 50% (4 din 8) din AAM induși de tratament au fost neutralizanți. În NDMM, s-a observat o tendință de scădere a expunerii la pacienții cu AAM pozitivi. Nu s-a observat niciun efect al AAM asupra eficacității isatuximabului.Nu se pot trage concluzii privind siguranța din cauza subgrupului mic de pacienți cu AAM pozitivi. Copii și adolescenți Într-un studiu de fază 2, cu un singur braț, efectuat la 67 de pacienți copii și adolescenți cu leucemie limfoblastică acută recidivantă sau refractară sau leucemie mieloidă acută, toate reacțiile adverse apărute la administrarea tratamentului de grad ≥3, care au putut fi evaluate din punctul de vedere al siguranței, au fost raportate la 79,1% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse de grad ≥3 apărute la administrarea tratamentului care au apărut la >10% dintre pacienți au inclus neutropenie febrilă (41,8%), șoc septic (11,9%) și stomatită (10,4%). Adăugarea SARCLISA la chimioterapiile standard nu a modificat profilul de siguranță preconizat observat în cazul chimioterapiilor standard la această populație pediatrică și a fost în concordanță cu profilul de siguranță al isatuximabului pentru adulții cu mielom multiplu în studiile ICARIA și IKEMA (vezi pct. 4.2). Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Semne și simptome În studiile clinice nu există experiență privind supradozajul cu isatuximab. În studiile clinice au fost administrate intravenos doze de isatuximab de până la 20 mg/kg. Abordare terapeutică Nu se cunoaște un antidot specific în caz de supradozaj cu SARCLISA. În eventualitatea unui supradozaj cu SARCLISA, pacienții vor fi monitorizați pentru apariția semnelor sau simptomelor reacțiilor adverse și vor fi luate imediat toate măsurile adecvate. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici, anticorpi monoclonali, codul ATC: L01FC02. Mecanism de acțiune Isatuximab este un anticorp monoclonal derivat din IgG1, care se fixează pe un epitop extracelular specific al receptorului CD38. CD38 este o glicoproteină transmembranară, foarte bine exprimată la nivelul celulelor mielomatoase. In vitro, isatuximab acționează prin mecanisme dependente de fragmentul cristalizabil al IgG, incluzând: citotoxicitate mediată celular dependentă de anticorpi (CCDA), fagocitoză celulară dependentă de anticorpi (FCDA) și citotoxicitate dependentă de complement (CDC). În plus, 18 isatuximab poate declanșa, de asemenea, moartea celulelor tumorale prin inducerea apoptozei, pe baza unui mecanism independent de fragmentul cristalizabil (Fc). In vitro, isatuximab blochează activitatea enzimatică a CD38 care catalizează sinteza și hidroliza ADP-ribozei ciclice (ADPRc), un agent de mobilizare a calciului. Isatuximab inhibă producerea de ADPRc din nicotinamida adenin dinucleotida (NAD) extracelulară la nivelul celulelor de mielom multiplu. In vitro, isatuximab poate activa limfocitele Natural Killer (NK), în absența celulelor tumorale țintă CD38 pozitiv. In vivo a fost observată o scădere a numărului absolut de limfocite NK CD16+ și CD56+, limfocite B CD19+, limfocite T CD4+ și TREG (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) în sângele periferic al pacienților tratați cu isatuximab în monoterapie. La pacienți cu mielom multiplu, SARCLISA administrat în monoterapie a indus expansiunea clonală a repertoriului receptorilor de la nivelul limfocitelor T, indicând un răspuns imunologic adaptativ. Isatuximab în asociere cu pomalidomidă amplifică in vitro liza celulelor mielomatoase care exprimă glicoproteina CD38, prin intermediul celulelor efectoare (CCDA) și prin distrugerea directă a celulelor tumorale, comparativ cu isatuximab în monoterapie. Experimentele in vivo efectuate la animale, folosind un model de xenogrefă umană de mielom multiplu la șoareci, au demonstrat că isatuximab în asociere cu pomalidomidă are ca rezultat o activitate antitumorală crescută, comparativ cu isatuximab sau pomalidomidă în monoterapie. Eficacitate clinică și siguranță Mielom multiplu recidivant și/sau refractar Studiul ICARIA-MM (EFC14335) Eficacitatea și siguranța administrării SARCLISA în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă au fost evaluate în studiul ICARIA-MM (EFC14335), un studiu de fază III, multicentric, multinațional, randomizat, deschis, cu 2 brațe de tratament, la pacienți cu mielom multiplu recidivant și/sau refractar la tratament. Pacienților li s-au administrat minim două terapii anterioare, inclusiv lenalidomidă și un inhibitor de proteazom, prezentând progresia bolii la sau în decurs de 60 de zile de la încheierea terapiei anterioare. Au fost excluși pacienții cu boală refractară primară. În studiu au fost randomizați, în raport de 1:1, un număr total de 307 de pacienți, fie pentru a li se administra tratament cu SARCLISA în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă (Isa-Pd, 154 pacienți), fie tratament cu pomalidomidă și dexametazonă (Pd, 153 pacienți). În ambele grupuri de studiu, tratamentul a fost administrat în cicluri de 28 de zile până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile. SARCLISA 10 mg/kg a fost administrat în perfuzie i.v. săptămânal în primul ciclu de tratament și la interval de două săptămâni ulterior. Pomalidomida 4 mg a fost administrată oral o dată pe zi, din ziua 1 până în ziua 21 a fiecărui ciclu de tratament de 28 de zile. Dexametazona (oral/intravenos) în doză de 40 mg (20 mg pentru pacienții cu vârsta ≥75 ani) a fost administrată în zilele 1, 8, 15 și 22 pentru fiecare ciclu de tratament de 28 de zile. În general, caracteristicile demografice și caracteristicile bolii la momentul inițial au fost similare între cele două grupuri de tratament, cu unele discrepanțe minore. Vârsta mediană a pacientului a fost de 67 de ani (interval 36-86 ani), 19,9% dintre pacienți au avut vârsta ≥75 ani. Scorul de performanță ECOG a fost 0 la 35,7% dintre pacienții incluși în brațul de tratament cu isatuximab și la 45,1% dintre pacienții incluși în brațul de tratament comparator, 1 la 53,9% dintre pacienții incluși în brațul de tratament cu isatuximab și la 44,4% dintre pacienții incluși în brațul de tratament comparator și 2 la 10,4% dintre pacienții incluși în brațul de tratament cu isatuximab versus 10,5% dintre pacienții incluși în brațul de tratament comparator, 10,4% dintre pacienții incluși în brațul de tratament cu isatuximab versus 10,5% dintre pacienții incluși în brațul de tratament comparator au intrat în studiu având BPOC sau astm bronșic în antecedente, iar 38,6% versus 33,3% dintre pacienții cu insuficiență renală (Clearance al creatininei <60 ml/min/1,73 m²) au fost incluși în brațul de tratament cu isatuximab, 19 respectiv în brațul de tratament comparator. La intrarea în studiu, stadiul - în conformitate cu Sistemul Internațional de Stadializare (SIS) - a fost I la 37,5% (41,6% în brațul de tratament cu isatuximab și 33,3% în brațul de tratament comparator), II la 35,5% (34,4% în brațul de tratament cu isatuximab și 36,6% în brațul de tratament comparator și) și III la 25,1% (22,1% în brațul de tratament cu isatuximab și 28,1% în brațul de tratament comparator) dintre pacienți. În total, la intrarea în studiu, 19,5% dintre pacienți (15,6% în brațul de tratament cu isatuximab și 23,5% în brațul de tratament comparator) au prezentat anomalii cromozomiale cu risc ridicat; del(17p), t(4;14) și t(14;16) au fost prezente la 12,1% (9,1% în brațul de tratament cu isatuximab și 15,0% în brațul de tratament comparator), la 8,5% (7,8% în brațul de tratament cu isatuximab și 9,2% în brațul de tratament comparator) și respectiv la 1,6% (0,6% în brațul de tratament cu isatuximab și 2,6% în brațul de tratament comparator) dintre pacienți. Numărul median de linii anterioare de tratament a fost 3 (interval 2-11). Tuturor pacienților li s-a administrat un tratament anterior cu un inhibitor de proteazom, tuturor pacienților li s-a administrat anterior lenalidomidă și 56,4% dintre pacienți au beneficiat de transplant de celule stem în prealabil. Majoritatea pacienților (92,5%) au fost refractari la tratamentul cu lenalidomidă, 75,9% la tratamentul cu un inhibitor de proteazom și 72,6% atât la tratamentul cu un imunomodulator, cât și la tratamentul cu un inhibitor de proteazom, iar 59% dintre pacienți au fost refractari la lenalidomidă ca ultimă linie de tratament. Durata mediană a tratamentului a fost de 41,0 săptămâni pentru grupul de tratament cu Isa-Pd, comparativ cu 24,0 săptămâni pentru grupul cu Pd. Supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) a fost criteriul final principal de evaluare a eficacității în cadrul studiului ICARIA-MM. Îmbunătățirea SFP a reprezentat o reducere cu 40,4% a riscului de progresie a bolii sau deces la pacienții tratați cu Isa-Pd. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 13, iar curbele Kaplan-Meier pentru SFP și SG sunt prezentate în figurile 1 și 2: Tabelul 13 ­ Eficacitatea SARCLISA în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă versus pomalidomidă și dexametazonă în tratamentul mielomului multiplu (analiză în intenție-de- tratament) Criteriu final de evaluare Supraviețuire fără progresia boliia b Valoare mediană (luni) [IÎ 95%] Risc relativc [IÎ 95%] Valoare p (test log-rank stratificat) c Rată generală de răspunsd Responsivi (sCR+CR+VGPR+PR) n (%) [IÎ 95%] e Raportul cotelor versus comparator [IÎ exact 95%] Valoare p (test Cochran-Mantel-Haenszel stratificat)c Răspuns complet riguros (Stringent Complete Response, sCR) + Răspuns complet (Complete Response, CR) n (%) Răspuns parțial foarte bun (Very Good Partial Response, VGPR) n (%) Răspuns parțial (Partial Response, PR) n (%) SARCLISA + pomalidomidă + dexametazonă N =154 11,53 [8,936-13,897] Pomalidomidă + dexametazonă N = 153 6,47 [4,468-8,279] 0,596 [0,436-0,814] 0,0010 93 (60,4) [0,5220-0,6817] 54 (35,3) [0,2775-0,4342] 2,795 [1,715-4,562] <0,0001 7 (4,5) 3 (2,0) 42 (27,3) 44 (28,6) 20 10 (6,5) 41 (26,8) Criteriu final de evaluare VGPR sau superior n (%) [IÎ 95%]e Raportul cotelor versus comparator [IÎ exact 95%] Valoare p (test Cochran-Mantel Haenszel stratificat)c Durata răspunsuluif * Valoare mediană exprimată în luni [IÎ 95%]g SARCLISA + pomalidomidă + dexametazonă N =154 49 (31,8) [0,2455-0,3980] Pomalidomidă + dexametazonă N = 153 13 (8,5) [0,0460-0,1409] 5,026 [2,514-10,586] <0,0001 13,27 [10,612-NR] 11,07 [8,542-NR] a Rezultatele privind SFP au fost evaluate de un Comitet independent pentru evaluarea răspunsului la tratament, pe baza datelor colectate de laboratorul central pentru proteina M și a evaluării imagistice radiologice efectuate la nivel central, utilizând criteriile Grupului internațional de lucru pentru mielom multiplu (International Myeloma Working Group, IMWG). b Pacienții la care nu s-a observat boală progresivă sau deces înainte de data limită pentru analiza secțională sau data inițierii unui tratament ulterior împotriva mielomului multiplu au fost cenzurați la data ultimei evaluări valide a bolii care nu a relevat progresia bolii, evaluare efectuată înainte de inițierea unui tratament ulterior împotriva mielomului multiplu (dacă este cazul) sau la data limită pentru analiza secțională, oricare dintre acestea a survenit mai întâi. c Stratificată în funcție de vârstă (<75 ani vs >75 ani) și numărul de linii de tratament utilizate anterior (2 sau 3 vs >3), prin intermediul tehnologiei cu răspuns interactiv (Interactive Response Technology, IRT). d sCR, CR, VGPR și PR au fost evaluate de IRC utilizând criteriile de răspuns IMWG. e Estimat cu ajutorul metodei Clopper-Pearson. f Durata răspunsului a fost determinată la pacienții care au obținut un răspuns ≥PR (93 de pacienți în brațul de tratament cu isatuximab și 54 de pacienți în brațul de tratament comparator). Estimate Kaplan-Meier ale duratei răspunsului. g Intervalele de încredere IÎ pentru estimatele Kaplan-Meier sunt calculate prin transformarea log-log a funcției de supraviețuire și metodele Brookmeyer și Crowley. * Data limită este 11 octombrie 2018. Durata mediană a perioadei de urmărire =11,60 luni. Risc relativ (RR)<1 favorizează brațul cu Isa-Pd. NR: parametrul nu a fost atins La pacienții cu risc citogenetic ridicat (evaluare la nivelul laboratorului central), valoarea mediană a SFP a fost 7,49 (IÎ 95%: 2,628 până la NC) în grupul cu Isa-Pd și 3,745 (IÎ 95%: 2,793 până la 7,885) în grupul cu Pd (Risc relativ = 0,655; IÎ 95%: 0,334 până la 1,283). S-au observat, de asemenea, îmbunătățiri ale SFP în grupul cu Isa-Pd la pacienții cu vârsta >75 ani (RR = 0,479; IÎ 95%: 0,242 până la 0,946), aflați în stadiul III conform SIS la intrarea în studiu (RR = 0,635; IÎ 95%: 0,363 până la 1,110), cu valoare inițială a clearance-ului creatininei <60 ml/min/1,73 m² (RR = 0,502; IÎ 95%: 0,297 până la 0,847), cu> 3 linii anterioare de tratament (RR = 0,590; IÎ 95%: 0,356 până la 0,977), la pacienții refractari la tratamentul anterior cu lenalidomidă (RR = 0,593; IÎ 95%: 0,431 până la 0,816) sau inhibitor de proteazom (RR = 0,578; IÎ 95%: 0,405 până la 0,824), precum și la pacienții refractari la tratamentul cu lenalidomidă ca ultima linie de tratament, înainte de intrarea în studiu (RR = 0,601; IÎ 95%: 0,436 până la 0,828). Nu sunt disponibile date suficiente pentru a concluziona cu privire la eficacitatea schemei terapeutice cu Isa-Pd la pacienții tratați anterior cu daratumumab (1 pacient în brațul de tratament cu isatuximab și niciun pacient din brațul de tratament comparator). Valoarea mediană a intervalului de timp până la primul răspuns la tratament, în cazul pacienților respondenți, a fost 35 de zile în grupul de tratament cu Isa-Pd, față de 58 de zile în grupul cu Pd. La un timp median de urmărire de 52,44 luni, supraviețuirea generală mediană finală a fost de 24,57 luni în grupul de tratament cu Isa-Pd și de 17,71 luni în grupul cu Pd (RR = 0,776; IÎ 95%: 0,594 până la 1,015). 21 Figura 1: Curbă Kaplan-Meier pentru SFP – populație ITT – studiul ICARIA-MM (evaluare efectuată de Comitetul independent pentru evaluarea răspunsului la tratament) Figura 2 – Curbă Kaplan-Meier pentru supraviețuirea generală (SG) – populație ITT – studiul ICARIA-MM Data limită = 07februarie 2023 În studiul ICARIA-MM (EFC14335), pentru perfuzia cu isatuximab a fost utilizat un volum calculat în funcție de greutatea corporală. Metoda de perfuzare cu volum fix descrisă la pct. 4.2 a fost evaluată în studiul TCD14079 partea B, iar simulările farmacocinetice au confirmat diferențe minime între farmacocinetica după injectare, dacă se administrează un volum de perfuzie în funcție de greutatea corporală a pacientului și un volum fix de 250 ml (vezi pct. 5.2). În studiul TCD14079 partea B, nu au existat noi semnale de siguranță sau diferențe în ceea ce privește eficacitatea și siguranța în comparație cu ICARIA-MM. 22 IKEMA (EFC15246) Eficacitatea și siguranța SARCLISA în asociere cu carfilzomib și dexametazonă au fost evaluate în IKEMA (EFC15246), un studiu multicentric, multinațional, randomizat, deschis, cu 2 brațe, de fază III, efectuat la pacienți cu mielom multiplu recidivat și/sau refractar. Pacienților li s-au administrat una până la trei terapii anterioare. Au fost excluși pacienții cu boală refractară primară, care au fost tratați anterior cu carfilzomib sau care au fost refractari la tratamentul anterior cu anticorpi monoclonali anti-CD38. Un total de 302 pacienți au fost randomizați într-un raport de 3:2 pentru a li se administra fie SARCLISA în asociere cu carfilzomib și dexametazonă (Isa-Kd, 179 pacienți), fie carfilzomib și dexametazonă (Kd, 123 pacienți). Tratamentul a fost administrat în ambele grupuri în cicluri de 28 de zile până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. SARCALISA 10 mg/kg a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă săptămânal în primul ciclu și, ulterior, la interval de două săptămâni. Carfilzomib a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă în doză de 20 mg/m² în zilele 1 și 2; 56 mg/m² în zilele 8, 9, 15 și 16 ale ciclului 1; și în doză de 56 mg/m² în zilele 1, 2, 8, 9, 15 și 16 pentru ciclurile ulterioare ale fiecărui ciclu de 28 zile. Dexametazona (cu administrare intravenoasă în zilele perfuziilor cu isatuximab și/sau carfilzomib și orală în celelalte zile) în doză de 20 mg a fost administrată în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 și 23 pentru fiecare ciclu de 28 de zile. În general, caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial au fost similare între cele două grupuri de tratament. Vârsta mediană a pacientului a fost de 64 ani (interval 33-90), 8,9% dintre pacienți având ≥75 ani. Scorul ECOG PS a fost 0 la 53,1% dintre pacienții din grupul cu Isa-Kd și la 59,3% din grupul cu Kd, 1 la 40,8% din grupul cu Isa-Kd și la 36,6% din grupul cu Kd, și 2 la 5,6% din grupul cu Isa-Kd și la 4,1% din grupul cu Kd, și 3 la 0,6% din grupul cu Isa-Kd și la 0% din grupul cu Kd. Proporția pacienților cu insuficiență renală (rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) <60 ml/min și 1,73 m2) a fost de 24,0% în grupul cu Isa-Kd, față de 14,6% în grupul cu Kd. La intrarea în studiu, stadiul conform Sistemului internațional de stadializare (International Staging System - ISS) a fost I la 53,0%, II la 31,1% și III la 15,2% dintre pacienți. La intrarea în studiu, stadiul conform ISS revizuit (Revised ISS - R-ISS) a fost I la 25,8%, II la 59,6% și III la 7,9% dintre pacienți. În general, 24,2% dintre pacienți au avut anomalii cromozomiale cu risc crescut la intrarea în studiu; del(17p), t(4;14), t(14;16) au fost prezente la 11,3%, 13,9% și, respectiv, 2,0% dintre pacienți. În plus, câștigul(1q21) a fost prezent la 42,1% dintre pacienți. Numărul median de linii anterioare de tratament a fost de 2 (interval 1-4), cu 44,4% dintre pacienți cărora li s-a administrat 1 linie anterioară de tratament. Global, 89,7% dintre pacienți au fost tratați anterior cu inhibitori de proteazom, 78,1% au fost tratați anterior cu imunomodulatoare (inclusiv 43,4% care au fost tratați anterior cu lenalidomidă) și 61,3% au fost tratați anterior prin transplant de celule stem. Global, 33,1% dintre pacienți au fost refractari la inhibitori ai proteazei administrați anterior, 45,0% au fost refractari la imunomodulatoarele administrate anterior (inclusiv 32,8% refractari la lenalidomidă), iar 20,5% au fost refractari atât la un inhibitor de proteazom, cât și la un imunomodulator. Durata mediană a tratamentului a fost de 80,0 săptămâni pentru grupul cu Isa-Kd, comparativ cu 61,4 săptămâni pentru grupul cu Kd. Supraviețuirea fără progresie a bolii (SFP) a fost criteriul final principal de evaluare a eficacității în IKEMA. Cu un timp median de monitorizare de 20,73 luni, analiza primară a SFP a indicat o ameliorare semnificativă statistic a SFP, reprezentată prin scăderea cu 46,9% a riscului de progresie a bolii sau deces la pacienții tratați cu Isa-Kd, comparativ cu pacienții tratați cu Kd. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 14, iar curbele Kaplan-Meier pentru SFP și SG sunt prezentate în figurile 3 și 4: 23 Tabelul 14: Eficacitatea SARCLISA în asociere cu carfilzomib și dexametazonă, comparativ cu carfilzomib și dexametazonă în tratamentul mielomului multiplu (analiza în intenție de tratament) Criteriu final de evaluare SARCLISA + carfilzomib + dexametazonă N =179 Carfilzomib + dexametazonă N = 123 Supraviețuire fără progresie a boliia Mediană (luni) [IÎ 95%] Risc relativb [IÎ 99%] valoare p (test log-rank stratificat)b Rată generală de răspunsc Responsivi (sCR+CR+VGPR+PR) [IÎ 95%]d valoare p (test Cochran-Mantel- Haenszel stratificat)b Răspuns complet (Complete response, CR) Răspuns parțial foarte bun (Very Good Partial Response, VGPR) Răspuns parțial (Partial Response, PR) VGPR sau superior (sCR+CR+VGPR) [IÎ 95%]d valoare p (test Cochran-Mantel- Haenszel stratificat)b e CRf [IÎ 95%]d Rată negativă a bolii minime rezidualeg [IÎ 95%]d valoare p (test Cochran-Mantel- Haenszel stratificat)b e Durata răspunsuluih *(PR sau superior) Mediană în luni [IÎ 95%]i Risc relativb [IÎ 95%] NR [NR -NR] 19,15 [15,77-NR] 0,531 [0,318-0,889] 0,0013 86,6% [0,8071-0,9122] 82,9% [0,7509-0,8911] 0,3859 39,7% 33,0% 14,0% 27,6% 28,5% 26,8% 72,6% [0,6547-0,7901] 56,1% [0,4687-0,6503] 0,0021 39,7% [0,3244-0,4723] 27,6% [0,1996 până la 0,3643] 29,6% [0,2303-0,3688] 13,0% [0,0762-0,2026] 0,0008 NR [NR-NR] NR [14,752-NR] 0,425 [0,269-0,672] a Rezultatele privind SFP au fost evaluate de un Comitet independent pentru evaluarea răspunsului la tratament, pe baza datelor privind proteina M colectate de laboratorul central și a evaluării imagistice radiologice efectuate la nivel central, utilizând criteriile Grupului internațional de lucru pentru mielom (International Myeloma Working Group, IMWG). b Stratificat în funcție de numărul de linii de tratament utilizate anterior (1 față de >1) și R-ISS (I sau II față de III față de neclasificate), prin intermediul tehnologiei cu răspuns interactiv (Interactive Response Technology, IRT). c sCR, CR, VGPR și PR au fost evaluate de IRC utilizând criteriile de răspuns IMWG. d Estimat cu ajutorul metodei Clopper-Pearson. e Valoare p nominală. f CR care urmează să fie testat în cadrul analizei finale. g Pe baza unui nivel de sensibilitate de 10-5 prin secvențiere de nouă generație în populația ITT. h Pe baza pacienților responsivi din populația ITT. Estimate Kaplan-Meier pentru durata răspunsului. i IÎ pentru estimatele Kaplan-Meier sunt calculate prin transformarea log-log a funcției de supraviețuire și metodele Brookmeyer și Crowley. 24 * Data limită este 7 februarie 2020. Durata mediană a perioadei de urmărire = 20,73 luni. Risc relativ (RR) <1 favorizează brațul cu Isa-Kd. NR: parametrul nu a fost atins. Îmbunătățirile SFP în grupul cu Isa-Kd au fost observate la pacienții cu citogenetică cu risc crescut (evaluare de către laboratorul central, RR = 0,724; IÎ 95%: 0,361 până la 1,451), cu câștig(1q21) al unei anomalii cromozomiale (RR = 0,569; IÎ 95%: 0,330 până la 0,981), ≥65 ani (RR =0,429; IÎ 95%: 0,248 până la 0,742), cu RFGe de referință (MDRD - Modification of Diet in Renal Disease, modificarea dietei în boala renală) < 60 ml/min și 1,73 m² (RR =0,273; IÎ 95%: 0,113 până la 0,660), cu >1 linie anterioară de tratament (RR =0,479; IÎ 95%: 0,294 până la 0,77 8), cu stadiul III conform sistemului internațional de stadializare la intrarea în studiu (RR=0,650; IÎ 95% : 0,295 până la 1,434) și la pacienții refractari la tratamentul anterior cu lenalidomidă (RR=0,598; IÎ 95%: 0,339 până la 1,055). La analiza sensibilității fără cenzurare, pentru tratament suplimentar împotriva mielomului, SFP mediană nu a fost atinsă (not reached, NR) în grupul cu Isa-Kd, comparativ cu 19,0 luni (IÎ 95%: 15,38 până la NR) în grupul cu Kd (RR=0,572; IÎ 99% : 0,354 până la 0,925, p=0,0025). Sunt disponibile date insuficiente pentru a concluziona asupra eficacității Isa-Kd la pacienții tratați anterior cu daratumumab (1 pacient în brațul cu isatuximab și niciun pacient în brațul cu comparator). Durata de timp mediană până la primul răspuns a fost de 1,08 luni în grupul cu Isa-Kd și de 1,12 luni în grupul cu Kd. Durata de timp mediană până la următorul tratament împotriva mielomului a fost de 43,99 luni în brațul cu Isa-Kd și 25,00 luni în brațul cu Kd (RR=0.583; IÎ 95% : 0.429 până la 0.792). Figura 3 – Curbele Kaplan-Meier ale SFP – populația ITT – IKEMA (evaluare de către IRC) ) e t a t i l i b a b o r p ( P F S Data limită = 07 februarie 2020 25 Figura 4 – Curbele Kaplan-Meier ale SG – populația ITT – IKEMA Data limită = 07 februarie 2023 Între pacienții cu RFGe (MDRD) <50 ml/min și 1,73 m2 la momentul inițial, răspunsul renal complet (≥60 ml/min și 1,73 m2 la ≥1 evaluare după momentul inițial) a fost observat la 52, 0% (13/25) dintre pacienții din grupul cu Isa-Kd și la 30,8% (4/13) din grupul cu Kd. Răspunsul renal complet susținut (≥60 zile) a apărut la 32, 0% (8/25) dintre pacienții din grupul cu Isa- Kd și la 7,7% (1/13) din grupul cu Kd. La cei 4 pacienți din grupul cu Isa-Kd și la cei 3 pacienți din grupul cu Kd cu insuficiență renală severă la momentul inițial (RFGe (MDRD) >15 până la <30 ml/min și 1,73 m2), răspunsul renal minim (≥30 până la <60 ml/min și 1,73 m2 la ≥1 evaluare după momentul inițial) a fost observat la 100% dintre pacienții din grupul cu Isa-Kd și la 33,3% dintre pacienții din grupul cu Kd. La un timp median de monitorizare de 43,96 luni, analiza finală a SFP a indicat o SFP mediană de 35,65 luni pentru grupul Isa-Kd comparativ cu 19,15 luni pentru grupul Kd, cu un risc relativ de 0,576 (IÎ 95,4%: 0,418 până la 0,792). Răspunsul final complet, determinat prin analiza IFE validată specifică isatuximabului (Sebia Hydrashift) (vezi pct. 4.5), a fost de 44,1% în grupul cu Isa-Kd comparativ cu 28,5% în grupul cu Kd, cu un raport al probabilităților de 2,094 (IÎ 95%: 1,259 până la 3,482, descriptiv p=0,0021). La 26,3% dintre pacienții din grupul cu Isa-Kd, atât BMR-ul negativ, cât și RC au fost atinse comparativ cu 12,2% din grupul cu Kd, cu un raport al probabilităților de 2,571 (IÎ 95%: 1,354 până la 4,882, descriptiv p=0,0015). La un timp median de monitorizare de 56,61 luni, supraviețuirea generală mediană nu a fost atinsă în grupul Isa-Kd (IÎ 95%: 52,172 până la NR) și a fost de 50,60 luni în grupul Kd (IÎ 95%: 38,932 până la NR) (RR=0,855; IÎ 95%: 0,608 până la 1,202). Mielom multiplu nou diagnosticat IMROZ (EFC12522) Eficacitatea și siguranța SARCLISA în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă au fost evaluate în IMROZ (EFC12522), un studiu multicentric, internațional, randomizat, în regim deschis, cu 2 brațe, de fază III, la pacienți cu mielom multiplu (MMND) nou diagnosticat, care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem. Pacienții cu vârsta peste 80 de ani au fost excluși, precum și pacienții cu comorbidități care nu permit efectuarea procedurilor de transplant la pacienții cu MMND, pe baza evaluării medicale a investigatorului (de exemplu boală cardiacă pulmonară sau coronariană). Un total de 446 de pacienți au fost randomizați în raport de 3:2 pentru a li se administra fie SARCLISA în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (Isa-VRd, 265 de pacienți), fie 26 bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (VRd, 181 de pacienți) în ambele grupuri, timp de 4 cicluri a câte 42 de zile pe perioada de inducție. După încheierea ciclului 4, pacienții au intrat în perioada de tratament continuu începând cu ciclul 5, cicluri de 28 de zile, administrate până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. În timpul perioadei de tratament continuu, pacienților din grupul tratat cu Isa- VRd li s-a administrat SARCLISA în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă (Isa-Rd), iar pacienților din grupul tratat cu VRd li s-a administrat lenalidomidă și dexametazonă (Rd). În timpul perioadei de inducție (ciclurile 1 până la 4, cicluri de 42 de zile), SARCLISA 10 mg/kg a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă. în ziua 1, 8, 15, 22 și 29, în primul ciclu și în ziua 1, 15 și 29, din ciclul 2 până în ciclul 4. Bortezomib a fost administrat subcutanat în doză de 1,3 mg/m2 în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 și 32 ale fiecărui ciclu. Lenalidomida a fost administrată oral , în doză de 25 mg/zi, din ziua 1 până în ziua 14 și din ziua 22 până în ziua 35 a fiecărui ciclu. Dexametazona (i.v. în zilele de perfuzii cu isatuximab și PO în celelalte zile) s-a administrat în doză de 20 mg/zi în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 și 33 ale fiecărui ciclu și în zilele 1, 4, 8, 11, 15, 22, 25, 29 și 32 ale fiecărui ciclu la pacienții cu vârsta ≥75 ani. În timpul perioadei de tratament continuu (din ciclul 5, cicluri de 28 de zile), SARCLISA 10 mg/kg a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă în zilele 1 și 15 din ciclul 5 până în ciclul 17 și în ziua 1 din ciclul 18. Lenalidomida a fost administrată oral în doză de 25 mg/zi, din ziua 1 până în ziua 21 a fiecărui ciclu. Dexametazona (i.v. în zilele de perfuzie cu isatuximab și PO în celelalte zile) s-a administrat în doză de 20 mg pe zi în zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu. În general, caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial au fost similare între cele două grupuri de tratament. Vârsta mediană a pacienților a fost de 72 ani (interval 60-80), 26% dintre pacienți au avut vârsta ≥75 ani. ECOG PS a fost 0 la 46,4% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa- VRd și 43,6% din grupul tratat cu VRd, 1 din 42,3% din grupul tratat cu Isa-VRd și 45,9% din grupul tratat cu VRd și 2 din 10,9% din grupul tratat cu Isa-VRd și 10,5% din grupul tratat cu VRd și 3 din 0,4% din grupul tratat cu Isa-VRd și 0% din grupul tratat cu VRd. Proporția de pacienți cu insuficiență renală (RFGe <60 ml/min/1,73 m2) a fost de 24,9% în grupul cu Isa-VRd comparativ cu 34,3% în grupul cu VRd. Stadiul revizuit al Sistemului Internațional de Stadializare (R-ISS) la intrarea în studiu a fost I la 24,9%, II la 61,5% și III la 10,2% dintre pacienți. În general, 15,1% dintre pacienți au prezentat anomalii cromozomiale cu risc crescut la intrarea în studiu; del(17p), t(4;14) și t(14;16) au fost prezenți la 5,7%, 7,9% și, respectiv, 1,9% dintre pacienți. În plus, 1q21+ a fost prezent la 35,8% dintre pacienți. Durata mediană a tratamentului a fost de 53,2 luni pentru grupul tratat cu Isa-VRd, comparativ cu 31,3 luni pentru grupul tratat cu VRd. Supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) a fost criteriul final principal de evaluare a eficacității IMROZ. Cu un timp median de urmărire de 59,73 luni, a doua analiză intermediară pre-planificată a SFP a arătat o îmbunătățire semnificativă statistic a SFP, reprezentând o reducere cu 40,4% a riscului de progresie a bolii sau deces la pacienții tratați cu Isa-VRd, comparativ cu pacienții tratați cu VRd. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 15, iar curbele Kaplan-Meier pentru SFP sunt prezentate în Figura 5: 27 Tabelul 15*: Eficacitatea SARCLISA în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă comparativ cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă în tratamentul mielomului multiplu la pacienții nou diagnosticați, care nu sunt eligibili pentru trasplant (analiză în intenție de tratament) Criteriu final de evaluare SARCLISA + bortezomib + lenalidomidă + dexametazonă Bortezomib + lenalidomide + dexametazonă N = 181 54,34 [45,21-NR] N =265 NR [NR-NR] 0,596 [0,406-0,876] Supraviețuire fără progresie a boliia Mediană (luni) [IÎ 95%] Risc relativb [IÎ 98.5%] valoare p (test log-rank stratificat)b 0,0009 CR sau superior (sCR și CR) 74,7% 64,1% [IÎ 95%]c [0,6904-0,7984] [0,5664-0,7107] valoare p (test log-rank stratificat)b 0,0160 Rată negativă a bolii minime rezidualeg și CR 55,5% 40,9% [IÎ 95%]c [0,4927-0,6155] [0,3365-0,4842] valoare p (test Cochran-Mantel- Haenszel stratificat)b 0,0026 Rată generală de răspunse 91,3% 92,3% Respondenți (sCR+CR+VGPR+PR) [0,8726-0,9442] [0,8736-0,9571] [95% CI]c Răspuns complet riguros (sCR) Răspuns complet (CR) Răspuns parțial foarte bun (VGPR) Răspuns parțial (PR) 10,9% 63,8% 14,3% 2,3% 5,5% 58,6% 18,8% 9,4% a Rezultatele SFP au fost evaluate de o Comisie Independentă de Răspuns pe baza datelor de la laboratorul central pentru proteina M și analiza imagistică radiologică centrală utilizând criteriile Grupului Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG). b Stratificat în funcție de vârstă (<70 ani față de ≥70 ani) și stadiul revizuit al Sistemului Internațional de Stadializare (R-ISS) (I sau II față de III sau neclasificate) conform IRT c Estimată utilizând metoda Clopper-Pearson. d Bazat pe un nivel de sensibilitate de 10-5 conform NGS (secvențiere de nouă generație) la populația ITT. e RCs, RC, RCB și RP au fost evaluate de către CIE utilizând criteriile de răspuns IMWG. Rezultatele trebuie interpretate descriptiv. * Data limită 26 septembrie 2023. Timpul median de urmărire=59,73 luni. NR: nu a fost atins 28 Îmbunătățirea SFP în grupul tratat cu Isa-VRd a fost confirmată de analizele sensibilității și a fost observată la majoritatea subgrupurilor de pacienți, inclusiv pacienți cu anomalii cromozomiale 1q21+ (RR=0,407; IÎ 95%: 0,253 până la 0,653), ≥70 de ani (RR=0,671; IÎ 95%: 0,463 până la 0,972), cu RFGe inițială (MDRD) < 60 ml/min/1,73 m2 (RR=0,63; IÎ 95%: 0,371 până la 1,068) și cu SP>1 (RR=0,606;,IÎ 95%: 0,246 până la 1,493). Negativitatea BMR conform NGS (prag de sensibilitate de 10-5) a fost atins la 58,1% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd, cu un timp median până la prima negativitate BMR conform NGS de 196,5 zile (interval: 87-1834). În grupul cu VRd, negativitatea BMR prin NGS (prag de sensibilitate 10-5) a fost atinsă la 43,6% dintre pacienți, cu un timp median până la prima negativitate BMR prin NGS de 197,0 zile (interval: 107-1512). Rata susținută de negativitate a BMR determinată de NGS timp de cel puțin 12 luni a apărut la 46,8% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd și la 24,3% dintre pacienții din grupul tratat cu VRd. Timpul median până la progresie nu a fost atins în grupul tratat cu Isa-VRd și a fost de 59,70 luni (IÎ 95%: 48,164 până la NR) în grupul tratat cu VRd (RR=0,414; IÎ 95%: 0,286 până la 0,598). Durata mediană a răspunsului nu a fost atinsă în grupul tratat cu Isa-VRd și a fost de 58,25 luni (IÎ 95%: 44,583 până la NR) în grupul tratat cu VRd. Timpul median până la primul răspuns a fost de 1,51 luni în grupul cu Isa-VRd și de 1,48 luni în grupul cu VRd. În grupul tratat cu Isa-VRd, 52,1% dintre pacienți au întrerupt tratamentul de studiu, 14,3% din cauza progresiei bolii. În grupul cu VRd, 75,7% dintre pacienți au întrerupt tratamentul de studiu. 37% din cauza progresiei bolii. Timpul median până la următorul tratament anti-mielom nu a fost atins în grupul tratat cu Isa-VRd și a fost de 63,57 luni în grupul tratat cu VRd (RR=0,376; IÎ 95%: 0,265 până la 0,534). Supraviețuirea globală mediană nu a fost atinsă pentru niciunul dintre grupurile de tratament. Pe baza analizei descriptive a datelor privind supraviețuirea globală, 26% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd și 32,6% dintre pacienții din grupul tratat cu VRd au decedat (RR=0,776; IÎ 99,97%: 0,407 până la 1,48). Figura 5 – Curbele Kaplan-Meier ale SFP – Populația ITT – IMROZ (evaluare efectuată de IRC) Data limită = 26-September-2023. GMMG-HD7 (IIT 15403) Eficacitatea și siguranța SARCLISA în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă au fost evaluate în studiul GMMG-HD7, un studiu prospectiv, randomizat, deschis, cu 2 brațe, de fază III, efectuat de Grupul Multicentric pentru Mielomul German (GMMG), la pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat, care sunt eligibili pentru transplant de celule stem. Eligibilitatea pacientului pentru TACS a fost evaluată în principal pe baza vârstei pacienților (<70 de ani) sau a comorbidităților care ar putea împiedica pacientul să primească tratamente cu doze mari cu transplant autolog. Studiul a fost 29 efectuat în 2 părți; Partea 1 include tratamente de inducție și de intensificare, iar Partea 2 este tratamentul de întreținere (faza în curs de desfășurare). Rezultatele din Partea 1 sunt descrise. Un total de 662 de pacienți au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra fie SARCLISA în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (Isa-VRd, 331 de pacienți), fie bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (VRd, 331 de pacienți), administrate în ambele grupuri în timpul a 3 cicluri (ciclurile 1 până la 3) de 42 de zile fiecare pentru tratamentul de inducție. După ciclul 3, pacienților li s-a administrat un tratament standard de intensificare, inclusiv TACS. TACS a fost repetată la 2-3 luni după TACS inițială la pacienții fără RC (răspuns complet) sau la pacienții cu risc crescut. În Partea 2, înainte de începerea tratamentului de întreținere, pacienții au fost randomizați din nou în raport de 1:1 pentru a li se administra fie SARCLISA în asociere cu lenalidomidă, fie lenalidomidă în monoterapie. Tratamentul de întreținere se administrează în cicluri de 28 de zile, timp de maximum 3 ani până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile, oricare dintre acestea survine mai întâi. În ambele brațe de tratament, pacienților li s-a administrat dexametazonă numai pentru primul ciclu de întreținere. În timpul perioadei de inducție, SARCLISA 10 mg/kg a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă în zilele 1, 8, 15, 22 și 29 în ciclul 1 și în zilele 1, 15 și 29 din ciclurile 2 până la 3. Bortezomib a fost administrat subcutanat în doză de 1,3 mg/m2 în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 și 32 ale fiecărui ciclu. Lenalidomida a fost administrată oral în doză de 25 mg/zi din zilele 1 până în zilele 14 și din zilele 22 până în zilele 35 ale fiecărui ciclu. Dexametazona (i.v. în zilele de perfuzie cu SARCLISA și oral în celelalte zile) 20 mg/zi a fost administrată în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 și 33 ale fiecărui ciclu. În general, caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial au fost similare între grupurile de tratament (Isa-VRd față de VRd). Vârsta mediană a pacienților a fost de 59,5 ani (interval 26-70), 23,9% dintre pacienți au fost ≥65 ani. Procentul de pacienți cu insuficiență renală (RFGe <60 ml/min/1,73 m2) a fost de 19,7% în grupul tratat cu Isa-VRd, comparativ cu 17,7% în grupul tratat cu VRd. Stadiul Sistemului Internațional de Stadializare (ISS) la intrarea în studiu a fost I la 41,4%, II la 36,9% și III la 21,8% dintre pacienți. Stadiul revizuit al Sistemului Internațional de Stadializare (R- ISS) la intrarea în studiu a fost I la 26,6%, II la 61% și III la 8% dintre pacienți. În general, 18,7% dintre pacienți au prezentat anomalii cromozomiale cu risc crescut la intrarea în studiu; del(17p), t(4;14) și t(14;16) au fost prezenți la 8,9%, 10,1% și, respectiv, 2,6% dintre pacienți. În plus, 1q21+ a fost prezent la 32,9% dintre pacienți. Durata mediană a tratamentului de inducție a fost de 18 săptămâni pentru grupurile cu Isa-VRd și VRd. Durata mediană a Părții 1 (tratamente de inducție și intensificare) a fost de 45,4 săptămâni pentru grupul cu Isa-VRd și de 45,1 săptămâni pentru grupul cu VRd. Rata de negativitate a bolii minime reziduale (BMR) după tratamentul de inducție, criteriul final principal de eficacitate pentru GMMG-HD7, a fost de 50,5% (IÎ 95%: 44,9% până la 56%) în brațul de tratament cu Isa-VRd, comparativ cu 35,6% (IÎ 95%: 30,5% până la 41,1%) în brațul de tratament cu VRd (raportul cotelor: 1,838, IÎ 95%: 1,346 până la 2,511, valoarea p: 0,0001). Rezultatele au arătat o îmbunătățire a ratei de negativitate a BMR (NGF la un nivel de sensibilitate de 10-5), reprezentând o creștere de 14,8% în brațul de tratament cu Isa-VRd comparativ cu brațul de tratament cu VRd după tratamentul de inducție. Cu un timp median de urmărire de 49,31 luni, analiza SFP de la prima randomizare a indicat o îmbunătățire semnificativă statistic, cu o reducere cu 35,7% a riscului de progresie a bolii sau deces la pacienții tratați cu Isa-VRd, comparativ cu pacienții tratați cu VRd în timpul perioadei de inducției, urmată de tratamentul de întreținere cu TACS și lenalidomidă (RR=0,643; IÎ 95%: 0,456 până la 0,907). Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 16, iar curbele Kaplan-Meier pentru SFP sunt prezentate în Figura 6 30 Tabelul 16: Eficacitatea SARCLISA în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă comparativ cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă în tratamentul mielomului multiplu nou diagnosticat, pacienți eligibili pentru transplant (analiză în intenție de tratament) Criteriu final de evaluare SARCLISA + bortezomib + lenalidomidă + dexametazonă (N=331) Bortezomib + lenalidomidă + dexametazonă (N=331) SFP de la prima randomizare, urmată de tratament de întreținere cu lenalidomidă NR NR Mediană (luni) [IÎ 95%] Risc relativ [IÎ 95%] [NR – NR] [51,351 până la NR] 0,643 [0,456 - 0,907] Valoare pa (test log-rank stratificat) b a Nivelul de semnificație bilateral este de 0,028 b Stratificat pe R-ISS (I sau II comparativ cu III comparativ cu Neclasificat) conform IRT. 0,0111 RC la sfârșitul perioadei de inducție a fost de 24,8% (IÎ 95%: 20,2% până la 29,8%) în grupul tratat cu Isa-VRd comparativ cu 22,1% (IÎ 95%: 17,7% până la 26,9%) în grupul tratat cu VRd. RC la sfârșitul intensificării a fost de 46,5% (IÎ 95%: 41,1% până la 52,1%) în grupul tratat cu Isa-VRd, comparativ cu 37,2% (IÎ 95%: 31,9% până la 42,6%) în grupul tratat cu VRd. La 18,7% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd, atât negativitatea BMR conform NGF (prag de sensibilitate 10-5), cât și RC au fost atinse la sfârșitul inducției, comparativ cu 14,5% în grupul tratat cu VRd. La 40,5% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd, atât negativitatea BMR conform NGF (prag de sensibilitate 10-5), cât și RC au fost atinse la sfârșitul intensificării, comparativ cu 26,6% în grupul tratat cu VRd. În timpul perioadei de inducție, 5,4% dintre pacienți au întrerupt tratamentul de studiu în grupul cu Isa-VRd și 10,6% dintre pacienți în grupul cu VRd. Cu un timp median de urmărire de 49,31 luni, 14,8% dintre pacienții din brațul de tratament cu Isa- VRd și 12,7% dintre pacienții din brațul de tratament cu VRd au decedat. 31 Figura 6 – Curbele Kaplan-Meier ale SFP – Populația ITT – GMMG-HD7 Data limită = 31 ianuarie 2024 Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu SARCLISA la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul neoplasmelor maligne ale țesutului hematopoietic și limfoid. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți. S-a efectuat un studiu de fază 2, cu un singur braț, la 67 de pacienți copii și adolescenți, în 3 cohorte de boală separate. Cincizeci și nouă de pacienți cu leucemie limfoblastică cu celule T acută, recidivantă sau refractară (LLA-T, 25 11 pacienți), leucemie limfoblastică cu celule B acută (LLA-B, 11 25 pacienți) și leucemie mieloidă acută (LMA, 23 pacienți) au fost evaluabili din punct de vedere al eficacității. Pentru pacienții cu LLA-T și LLA-B, tratamentul a constat dintr-un ciclu de inducție și un ciclu de consolidare. Pentru pacienții cu LMA, tratamentul a constat din până la două cicluri de inducție. Vârsta mediană a fost de 8 ani (interval între 1,417 luni și 17 ani). Pacienții au fost tratați cu SARCLISA în asociere cu chimioterapii standard (de exemplu, antimetaboliți, antracicline și agenți alchilanți). La analiza intermediară, rata de răspuns complet (criteriul final de evaluare primar privind eficacitatea, definit ca răspuns complet, RC sau răspuns complet cu recuperare periferică incompletă, RCi), nu a atins pragul statistic prespecificat în cele 3 cohorte cu 52,0% dintre pacienții cu LLA -B, 45,5% dintre pacienții cu LLA -T și 60,9% dintre pacienții cu LMA care au atins răspunsul complet (RC+RCi). Studiul a fost oprit după analiza intermediară prespecificată. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Farmacocinetica isatuximab a fost evaluată la 476 de pacienți cu mielom multiplu tratați cu isatuximab perfuzie intravenoasă în monoterapie sau în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă, în doze cuprinse între 1 și 20 mg/kg, administrate fie o dată pe săptămână, la interval de 2 săptămâni, fie la interval de 2 săptămâni, timp de 8 săptămâni, urmate de administrare la interval de 4 săptămâni sau în fiecare săptămână timp de 4 săptămâni, urmate de administrare la interval de 2 săptămâni. Isatuximab prezintă un profil farmacocinetic nonliniar, cu o dispunere a medicamentului mediată de receptorul țintă, ca urmare a fixării sale la receptorul CD38. Expunerea la isatuximab (aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp pe parcursul intervalului de doze recomandate, ASC) crește într-o manieră proporțională cu creșterea dozei, de la 1 la 20 mg/kg, ca urmare a schemei de tratament administrat la interval de 2 săptămâni, deși nu se observă nicio abatere de la proporționalitatea dozei în cazul dozelor cuprinse între 5 și 20 mg/kg administrate în fiecare săptămână timp de 4 săptămâni, urmată de schema de administrare la interval 32 de 2 săptămâni. Acest lucru se datorează contribuției ridicate a clearance-ului neliniar mediat de receptorul țintă la clearance-ul total în cazul dozelor sub 5 mg/kg, contribuție care devine neglijabilă la doze mai mari. După administrarea isatuximab 10 mg/kg în fiecare săptămână timp de 4 săptămâni, urmată de administrare la interval de 2 săptămâni, timpul median pentru atingerea stării de echilibru farmacocinetic a fost de 18 săptămâni, cu o acumulare plasmatică de 3,1 ori mai mare. În ICARIA-MM, un studiu clinic efectuat la pacienți cu mielom multiplu recidivant și/sau refractar, tratați cu isatuximab în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă, valoarea medie (coeficient de variație%) a concentrației plasmatice maxime prezise Cmax și valoarea ASC la starea de echilibru au fost 351 µg/ml (36,0%) și, respectiv, 72600 µg x oră/ml (51,7%). Cu toate că trecerea de la o metodă de administrare a volumului de perfuzie cu isatuximab în funcție de greutatea corporală la metoda de perfuzare cu volum fix a avut drept consecință variații ale tmax, modificarea a avut un impact limitat asupra expunerii farmacocinetice, cu valori comparabile ale Cmax simulate la starea de echilibru farmacocinetic (283 μg/ml față de 284 μg/ml) și ale Cmin la 4 săptămâni (119 μg/ml față de 119 μg/ml) în cazul unui pacient cu greutatea corporală mediană (76 kg). Valorile Cmax și Cmin au fost comparabile, de asemenea, și pentru alte grupe de pacienți constituite în funcție de greutatea corporală. În IKEMA, studiul clinic efectuat la pacienți cu mielom multiplu recidivant și/sau refractar, tratați cu isatuximab în asociere cu carfilzomib și dexametazonă, valoarea medie (coeficient de variație %) a concentrației plasmatice maxime prezise Cmax și valoarea ASC la starea de echilibru au fost de 637 μg/ml (30,9%) și, respectiv, 152000 μg x oră/ml (37,8%). După administrarea de isatuximab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă la doza și schema recomandate, valorile medii (CV%) anticipate ale Cmax și ASC ale isatuximabului la starea de echilibru au fost de 604 μg/ml (21,9%) și, respectiv, 155000 μg x oră/ml (23,9%). O tendință de expunere mai scăzută a fost observată la pacienții cu AAM pozitivi, cu MMND din studii clinice cu o scădere de 23%-29% pentru ASC cumulativă în primele 4 sau 6 săptămâni de tratament. Cu toate acestea, întrucât răspunsul AAM a fost tranzitoriu, cu un timp de debut în principal la începutul tratamentului cu isatuximab expunerea la starea de echilibru între pacienții cu AAM pozitivi și cei cu AAM negativi a rămas comparabilă. Farmacocinetica isatuximab și a pomalidomidei sau a isatuximabului și carfilzomibului sau a isatuximabului și bortezomibului și lenalidomidei nu au fost influențate de administrarea în asociere a acestora. Distribuție Volumul total estimat de distribuție al isatuximab este 8,75 l. Metabolizare Se anticipează că isatuximab, în calitate de proteină de dimensiuni mari, se metabolizează prin procese catabolice proteolitice non-saturabile. Eliminare Isatuximab este eliminat prin două căi metabolice paralele, o cale non-liniară mediată de receptorul țintă, predominantă la concentrații mici și o cale liniară nespecifică predominantă la concentrații mai mari. În intervalul concentrațiilor plasmatice terapeutice, calea liniară este predominantă și scade în timp cu 50% până la o valoare constantă de 9,55 ml/oră (0,229 l/zi). Aceasta este asociată cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 28 de zile. Grupe specifice de pacienți Vârstă Analiza farmacocinetică populațională la 476 de pacienți cu vârste cuprinse între 36 și 85 de ani a arătat o expunere comparabilă la isatuximab în cazul pacienților cu vârsta <75 ani (n = 406), față de pacienții cu vârsta ≥75 ani (n = 70). 33 Sex Analiza farmacocinetică populațională în cazul a 207 pacienți de sex feminin (43,5%) și 269 pacienți de sex masculin (56,5%) nu a arătat niciun efect clinic semnificativ al sexului asupra farmacocineticii isatuximab. Rasă Analiza farmacocinetică populațională, cu 377 pacienți caucazieni (79%), 25 asiatici (5%), 18 de rasă neagră (4%) și 33 aparținând altor rase (7%) nu a arătat niciun efect semnificativ clinic al rasei asupra farmacocineticii isatuximab. Greutate corporală Pe baza unei analize a farmacocineticii în cadrul populației care a utilizat date provenite de la 476 pacienți, eliminarea isatuximabului a crescut cu creșterea greutății corporale, ceea ce susține stabilirea dozelor pe baza greutății corporale. Insuficiență hepatică Nu s-au efectuat studii clinice validate cu isatuximab la pacienți cu insuficiență hepatică. Dintre cei 476 de pacienți incluși în analizele farmacocinetice populaționale, 65 pacienți au prezentat insuficiență hepatică ușoară [bilirubinemie totală > 1 până la 1,5 ori limita superioară a valorilor normale (LSN) sau valori serice ale aspartat amino-transferazei (AST) > LSN] și 1 pacient a prezentat insuficiență hepatică moderată (bilirubinemie totală cu valori care depășesc de 1,5 până la 3 ori LSN și orice valori ale AST). Insuficiența hepatică ușoară nu a avut niciun efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii isatuximab. Nu se cunoaște efectul insuficienței hepatice moderate (bilirubinemie totală cu valori care depășesc de 1,5 ori până la 3 ori LSN și orice valori ale AST) și severe (bilirubinemie totală cu valori care depășesc de 3 ori LSN și orice valori ale AST) asupra farmacocineticii isatuximab. Cu toate acestea, având în vedere că isatuximab este un anticorp monoclonal, nu este de așteptat ca acesta să fie eliminat prin intermediul metabolizării mediate de enzime hepatice și, ca atare, nu este de așteptat ca variația funcției hepatice să influențeze eliminarea isatuximab (vezi pct. 4.2). Insuficiență renală Nu s-au efectuat studii clinice validate privind isatuximab la pacienții cu insuficiență renală. Analiza farmacocinetică populațională, efectuată la 476 pacienți, a inclus 192 pacienți cu insuficiență renală ușoară (60 ml/min și 1,73 m2 ≤ Rata filtrării glomerulare estimată (RFGe) <90 ml/min și 1,73 m2), 163 pacienți cu insuficiență renală moderată (30 ml/min și 1,73 m2 ≤ RFGe <60 ml/min și 1,73 m2) și 12 pacienți cu insuficiență renală severă (RFGe <30 ml/min și 1,73 m2). Analizele au sugerat absența unui efect semnificativ clinic al insuficienței renale ușoare până la severe asupra farmacocineticii isatuximab comparativ cu funcția renală normală. O analiză de farmacocinetică efectuată la 22 de pacienți cu boală renală în stadiu terminal (BRST), inclusiv pacienți care efectuează dializă (RFGe <15 ml/min/1,73 m2) nu a indicat efecte semnificative clinic ale BRST asupra farmacocineticii isatuximabului, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală, insuficiență renală ușoară sau insuficiență renală moderată. Copii și adolescenți La copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 17 luni și 17 ani), după prima administrare de isatuximab, în cadrul celor 3 cohorte, media Cmax a variat între 322 și 433 μg/ml, media ASC1săptamână de la 28592 la 31703 μg x oră/ml, iar după administrări repetate de isatuximab pe parcursul a 3 săptămâni, media cumulativă a ASC a variat între 130862 și 148397 μg x oră/ml. Datele farmacocinetice raportate la copii și adolescenți cu LMA și LLA au fost în concordanță cu cele de la adulți cu LLA și MM tratați cu aceeași doză de isatuximab. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind toxicitatea după doze repetate, deși speciile selectate nu răspund farmacologic și, prin urmare, nu este cunoscută relevanța pentru om. Testele privind genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării nu au fost efectuate. 34 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Sucroză Clorhidrat monohidrat de histidină Histidină Polisorbat 80 (E433) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilități Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Flacon nedeschis 3 ani După diluare Stabilitatea chimică și fizică a soluției perfuzabile SARCLISA aflată în curs de utilizare a fost demonstrată pentru 48 ore la 2°C - 8°C, urmată de 8 ore (incluzând durata perfuziei) la temperatura camerei (15°C - 25°C). Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească 24 ore la 2°C până la 8°C, cu excepția cazului în care diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate. Nu este necesară protejarea împotriva luminii în cazul păstrării în punga de perfuzie. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiții de păstrare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura și conținutul ambalajului 5 ml soluție concentrată care conține isatuximab 100 mg într-un flacon de 6 ml din sticlă incoloră, transparentă, de tip I, închis cu un dop din bromobutil acoperit cu ETFE (copolimer din etilenă și tetrafluoroetilenă). Flacoanele sunt sertizate cu un sigiliu din aluminiu, prevăzut cu un buton gri detașabil. Volumul de umplere a fost stabilit pentru a asigura extragerea a 5 ml (adică 5,4 ml). Ambalajul conține unul sau trei flacoane. 25 ml soluție concentrată care conține isatuximab 500 mg într-un flacon de 30 ml din sticlă incoloră, transparentă de tip I, închis cu un dop din bromobutil acoperit cu ETFE (copolimer din etilenă și tetrafluoroetilenă). Flacoanele sunt sertizate cu un sigiliu din aluminiu, prevăzut cu un buton gri detașabil. Volumul de umplere a fost stabilit pentru a asigura extragerea a 25 ml (adică 26 ml). Ambalajul conține un flacon. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 35 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Preparare pentru administrarea intravenoasă Prepararea soluției perfuzabile trebuie efectuată în condiții aseptice. • Doza (exprimată în mg) de concentrat SARCLISA trebuie calculată în funcție de greutatea corporală a pacientului (măsurată înainte de fiecare ciclu de tratament, pentru ca doza administrată să fie ajustată în consecință, vezi pct. 4.2). Este posibil să fie necesar mai mult de un flacon pentru a obține doza necesară pentru pacient. • Flacoanele de concentrat SARCLISA trebuie verificate vizual înainte de diluare, pentru a se asigura că nu conțin particule și nu prezintă modificări de culoare. • A nu se agita flacoanele. • Volumul de solvent egal cu volumul necesar de concentrat SARCLISA trebuie îndepărtat dintr-o pungă de 250 ml cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau cu soluție de glucoză 5%. • Volumul adecvat de concentrat SARCLISA trebuie extras din flaconul SARCLISA și diluat în punga de perfuzie a 250 ml, care conține soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție de glucoză 5%. • Punga de perfuzie trebuie să fie fabricată din poliolefine (PO), polietilenă (PE), polipropilenă (PP), clorură de polivinil (PVC) cu di (2-etilhexil) ftalat (DEHP) sau etilen-acetat de vinil (EVA). • Omogenizați soluția diluată, prin mișcări blânde de răsturnare a pungii de perfuzie. A nu se agita. Administrare • Soluția perfuzabilă trebuie administrată în perfuzie intravenoasă folosind un set de perfuzie intravenoasă (din PE, PVC cu sau fără DEHP, polibutadienă (PBD) sau poliuretan (PU)), prevăzut cu un filtru în linie (din polietersulfonă (PES), polisulfonă sau nylon) a 0,22 microni. • Soluția perfuzabilă trebuie administrată pe parcursul unui interval de timp care va depinde de viteza de administrare a perfuziei (vezi pct. 4.2). • Nu este necesară protecția împotriva luminii pentru punga de perfuzie pregătită într-un mediu cu lumină artificială standard. • A nu se administra soluția perfuzabilă de SARCLISA concomitent cu alte medicamente în aceeași linie de perfuzie intravenoasă. Eliminare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Franța 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/20/1435/001 EU/1/20/1435/002 EU/1/20/1435/003 36 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 30 mai 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/ 37 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL(FABRICANȚII) SUBSTANȚEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE ȘI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 38 A. FABRICANTUL SUBSTANȚEI BIOLOGIC ACTIVE ȘI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului substanței biologic active Sanofi Chimie, 9, quai Jules Guesde, BP35, 94403 Vitry-sur-Seine cedex, Franța Lonza Biologics, Inc. 101 International Drive Portsmouth, NH 03801 Statele Unite ale Americii Numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Hoechst Brueningstrasse 50 65926 Frankfurt am Main Germania Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) trebuie să depună primul RPAS pentru acest medicament în decurs de 6 luni după autorizare. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; • la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca 39 urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). • Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului Înainte de utilizarea SARCLISA în fiecare Stat Membru, deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) trebuie să convină împreună cu autoritatea competentă națională asupra conținutului și formatului programului educațional, inclusiv asupra mijloacelor de comunicare, modalităților de distribuire și a oricăror alte aspecte ale programului. Programul educațional are ca scop: • creșterea gradului de conștientizare a riscului de influențare a rezultatelor privind tipizarea sângelui (antigen minor) (test Coombs indirect pozitiv) și posibilele sale consecințe clinice adverse pentru pacient; • oferirea de îndrumări cu privire la modul de gestionare a acestuia și; • întărirea comunicării dintre profesioniștii din domeniul sănătății (PDS) și pacienți și schimbul de informații fiabile și prompte. DAPP se asigură că, în fiecare Stat Membru în care este comercializat SARCLISA, tuturor PDS despre care se anticipează că urmează să prescrie/elibereze SARCLISA și băncilor de sânge/centrelor de transfuzie li se furnizează următorul pachet educațional care urmează să fie distribuit prin intermediul organismelor profesionale: • Materialul educațional pentru profesioniștii din domeniul sănătății și băncile de sânge • Cardul pacientului (pentru PDS care prescriu/eliberează SARCLISA) 1. MATERIAL EDUCAȚIONAL PENTRU PDS ȘI BĂNCILE DE SÂNGE: Materialul educațional pentru PDS și centrele de transfuzii va conține următoarele elemente: • Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) • Broșura pentru PDS și băncile de sânge • Cardul pacientului 1.1 Broșură pentru profesioniștii din domeniul sănătății și băncile de sânge Broșura pentru PDS și băncile de sânge va conține următoarele informații cheie: Informații relevante privind problema de siguranță „Influențarea rezultatelor privind tipizarea sângelui (antigen minor) (testul Coombs indirect pozitiv)‟: • Isatuximab fixat pe eritrocite poate masca detectarea anticorpilor la antigenele minore din serul pacientului. • Determinarea grupei sanguine ABO și a tipului de Rh ale pacientului nu este afectată. Detalii privind modul de reducere la minimum a problemelor de siguranță abordate prin măsurile suplimentare de reducere la minimum a riscurilor, prin măsuri adecvate: • Tuturor pacienților trebuie să le fie determinată grupa de sânge și trebuie examinați înainte de inițierea tratamentului cu isatuximab. Fenotiparea poate fi avută în vedere înainte de inițierea tratamentului cu isatuximab, conform practicii locale. În prezent nu există informații disponibile cu privire la durata persistenței interferenței cu testul Coombs indirect după ultima perfuzie cu isatuximab. Având ca reper timpul de înjumătățire al isatuximab, testul Coombs indirect pozitiv mediat de isatuximab poate persista • 40 timp de cel puțin 6 luni după administrarea ultimei perfuzii cu isatuximab, prin urmare, PDS trebuie să sfătuiască pacientul să poarte cardul pacientului timp de cel puțin 6 luni după încheierea tratamentului. • Metodele de diminuare a interferenței includ tratarea eritrocitelor reactive cu ditiotreitol (DTT) pentru a împiedica fixarea pe isatuximab sau utilizarea altor metode validate local. Întrucât și antigenele sistemului de grup sanguin Kell sunt sensibile la tratarea cu DTT, după excluderea sau identificarea aloanticorpilor cu ajutorul eritrocitelor tratate cu DTT se impune utilizarea unor unități Kell-negative. • Dacă este necesară o transfuzie de urgență, pot fi administrate eritrocite incompatibile ABO/compatibile RhD, în conformitate cu practica locală a centrului de transfuzii. În cazul unei transfuzii planificate, PDS trebuie să notifice centrele de transfuzii cu privire la riscul de interferență cu testele antiglobulinice indirecte. • • Trebuie subliniată necesitatea de a consulta RCP. • PDS trebuie instruiți cu privire la necesitatea de a înmâna pacienților cardul pacientului și de a-i sfătui să consulte prospectul. 1.2 Cardul pacientului Cardul pacientului va conține următoarele informații sumare și concise privind riscul de „Influențare a rezultatelor la tipizarea sângelui (antigen minor) (testul Coombs indirect pozitiv)” atât pentru pacienți, cât și pentru PDS cărora li se adreseaza pacientul: • Un mesaj de atenționare pentru PDS care tratează pacientul în orice moment, inclusiv în condiții de urgență, că pacientul utilizează SARCLISA (isatuximab) și că acest tratament este asociat cu riscul important identificat de influențare a rezultatelor la tipizarea sângelui (antigen minor) (test Coombs indirect pozitiv), care poate persista timp de cel puțin 6 luni după administrarea ultimei perfuzii cu isatuximab • O referință clară conform căreia pacientul trebuie să continue să poarte acest card timp de cel puțin 6 luni după încheierea tratamentului. • Detalii de contact ale medicului prescriptor și ale pacientului. 41 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 42 A. ETICHETAREA 43 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI SARCLISA 20 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă isatuximab 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare flacon conține isatuximab 100 mg în 5 ml concentrat. Fiecare flacon conține isatuximab 500 mg în 25 ml concentrat. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienți: sucroză, clorhidrat monohidrat de histidină, histidină, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Concentrat pentru soluție perfuzabilă 1 flacon, 100 mg/ 5ml 3 flacoane, 100 mg/5 ml 1 flacon, 500 mg/25 ml 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare intravenoasă Numai pentru o singură utilizare A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) A nu se agita. 8. DATA DE EXPIRARE EXP: 44 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Franța 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/20/1435/001 EU/1/20/1435/002 EU/1/20/1435/003 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot: 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informației în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 45 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA FLACONULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE SARCLISA 20 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă isatuximab Administrare intravenoasă 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP: 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot: 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 100 mg/5 ml 500mg/25 ml 6. ALTE INFORMAȚII 46 B. PROSPECTUL 47 Prospect: Informații pentru pacient Sarclisa 20 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă isatuximab Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. • • Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. asistentei medicale. • Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4 . Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Sarclisa și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte de a vi se administra Sarclisa 3. Cum se administrează Sarclisa 4. Reacții adverse posibile 5. Cum se păstrează Sarclisa 6. Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Sarclisa și pentru ce se utilizează Ce este Sarclisa Sarclisa este un medicament împotriva cancerului, care conține substanța activă isatuximab. Aceasta aparține unui grup de medicamente denumite „anticorpi monoclonali”. Anticorpii monoclonali, cum este Sarclisa, sunt proteine care au fost proiectate să recunoască și să se fixeze pe o substanță țintă. În cazul Sarclisa, ținta este reprezentată de o substanță numită CD38 care se află pe celulele mielomului multiplu, un cancer al măduvei osoase. Fixându-se pe celulele mielomatoase, medicamentul ajută sistemul natural de apărare a organismului (sistemul imunitar) să le identifice și să le distrugă. Pentru ce se utilizează Sarclisa Sarclisa este utilizat pentru tratamentul mielomului multiplu. Se utilizează împreună cu alte două medicamente la pacienții care au fost tratați anterior pentru mielom multiplu: • pomalidomidă și dexametazonă sau • carfilzomib și dexametazonă. Se utilizează în asociere cu alte trei medicamente la pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat: • bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți orice întrebări privind modul în care acționează Sarclisa sau despre tratamentul dumneavoastră cu Sarclisa. 2. Ce trebuie să știți înainte de a vi se administra Sarclisa Nu trebuie să vi se administreze Sarclisa dacă: • sunteți alergic la isatuximab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). 48 Atenționări și precauții Adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale înainte de a utiliza Sarclisa și urmați cu atenție toate instrucțiunile. Reacții la administrarea perfuziei Spuneți imediat medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveți semne de reacții adverse apărute la administrarea perfuziei cu Sarclisa, în timpul administrării sau după administrare – vezi la pct. 4 „Reacții adverse posibile” lista cu semne de „Reacții la administrarea perfuziei‟. • Înainte de a începe administrarea perfuziei cu Sarclisa, este posibil să vi se administreze medicamente care să reducă reacțiile adverse la administrarea perfuziei (vezi pct. 3 „Cum se administrează Sarclisa”). • Este posibil ca aceste reacții adverse să apară în timpul perfuziei cu Sarclisa sau după administrarea perfuziei și pot fi grave. Aceste reacții sunt reversibile. Personalul medical din spital vă va monitoriza cu atenție în timpul tratamentului. Dacă aveți o reacție adversă la administrarea perfuziei, medicul dumneavoastră sau asistenta medicală pot decide să vă administreze medicamente suplimentare pentru a vă trata simptomele și a preveni complicațiile. De asemenea, este posibil să vă întrerupă temporar perfuzia, să micșoreze viteza perfuziei sau să oprească definitiv perfuzia cu Sarclisa. Febră și număr scăzut de celule albe în sânge Spuneți imediat medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveți febră, deoarece aceasta poate fi un semn al unei infecții. Sarclisa poate să scadă numărul de celule albe din sânge – care sunt importante în combaterea infecțiilor. Medicul dumneavoastră sau asistenta medicală vă vor verifica numărul de globule sanguine în timpul tratamentului cu Sarclisa. Medicul dumneavoastră vă poate prescrie un antibiotic sau un medicament antiviral (de exemplu, pentru herpes zoster [zona zoster]) pentru a ajuta la prevenirea infecției sau un medicament pentru a ajuta la creșterea numărului de globule albe din sânge în timpul tratamentului cu Sarclisa. Probleme cu inima Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu asistenta medicală înainte de a utiliza Sarclisa în asociere cu carfilzomib și dexametazonă dacă aveți probleme cu inima sau dacă ați luat vreodată un medicament pentru inimă. Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveți dificultăți la respirație, tuse sau umflare a picioarelor. Risc de apariție a unor tipuri noi de cancer Tipuri noi de cancer au apărut la pacienți în timpul tratamentului cu Sarclisa, atunci când a fost administrat împreună cu pomalidomidă și dexametazonă sau cu carfilzomib și dexametazonă, sau cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă. Medicul dumneavoastră sau asistenta medicală vă vor monitoriza pentru apariția de tipuri noi de cancer în timpul tratamentului. Sindrom de liză tumorală Poate apărea o descompunere rapidă a celulelor canceroase (sindromul de liză tumorală). Simptomele pot include bătăi neregulate ale inimii, convulsii (crize convulsive), confuzie, crampe musculare sau scădere a cantității de urină. Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă prezentați oricare dintre aceste simptome. Transfuzie de sânge Dacă aveți nevoie de o transfuzie, mai întâi veți face un test de sânge care să arate compatibilitatea cu grupa de sânge pe care o aveți. Spuneți persoanei care vă recoltează testul de sânge că utilizați Sarclisa, deoarece vă poate influența rezultatele acestui test de sânge timp de cel puțin 6 luni după ultima doză de Sarclisa. 49 Copii și adolescenți Sarclisa nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani. Aceasta deoarece eficacitatea Sarclisa nu a fost stabilită la această grupă de vârstă. Sarclisa împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Acestea includ medicamente eliberate fără prescripție medicală, precum și medicamente pe bază de plante. Înainte să vi se administreze Sarclisa, spuneți medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă ați luat vreodată un medicament pentru inimă. Sarclisa este utilizat împreună cu alte două sau trei medicamente pentru tratamentul mielomului multiplu: • • • Pentru informații referitoare la celelalte medicamente utilizate împreună cu Sarclisa, citiți prospectele acestora. pomalidomidă și dexametazonă sau carfilzomib și dexametazonă sau bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă. Sarcina Adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale pentru recomandări înainte de a utiliza Sarclisa. Utilizarea Sarclisa nu este recomandată în timpul sarcinii. Dacă sunteți gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră cu privire la utilizarea Sarclisa. Pentru informații privind sarcina și alte medicamente care sunt administrate împreună cu Sarclisa, vă rugăm să citiți prospectele medicamentelor respective. Alăptarea Adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte de a utiliza Sarclisa. • Aceasta deoarece este posibil ca Sarclisa să treacă în laptele matern. Nu se cunoaște în ce măsură poate afecta copilul. • Dumneavoastră, împreună cu medicul, veți decide dacă beneficiul alăptării este mai mare decât riscul pentru copilul dumneavoastră. Contracepția Femeile aflate la vârsta fertilă tratate cu Sarclisa trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace. Discutați cu medicul dumneavoastră despre metoda de contracepție pe care trebuie să o utilizați în această perioadă. Utilizați contracepția în timpul tratamentului și timp de 5 luni după administrarea ultimei doze de Sarclisa. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Sarclisa nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, Sarclisa se utilizează împreună cu alte medicamente care vă pot influența capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Vă rugăm să citiți prospectul celorlalte medicamente pe care le luați împreună cu Sarclisa. Sarclisa conține polisorbat 80 Acest medicament conține 0,2 mg polisorbat 80 în fiecare ml de isatuximab concentrat pentru soluție perfuzabilă, echivalent cu 0,1 mg/kg greutate corporală. Polisorbații pot provoca reacții alergice. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți alergii cunoscute. 50 3. Cum se administrează Sarclisa Doza de Sarclisa care se administrează Doza de Sarclisa care vi se va administra se calculează în funcție de greutatea dumneavoastră corporală. Doza recomandată este de 10 mg Sarclisa per kilogram de greutate corporală. Cum se administrează Sarclisa Medicul dumneavoastră sau asistenta medicală vă vor administra Sarclisa în venă (intravenos), sub formă de perfuzie (picurare). Cât de frecvent se administrează Sarclisa Când Sarclisa se administrează împreună cu alte două medicamente, fie cu pomalidomidă și dexametazonă, fie cu carfilzomib și dexametazonă, ciclurile de tratament durează 28 de zile (4 săptămâni). • • În ciclul 1 de tratament: Sarclisa se administrează o dată pe săptămână, în zilele 1, 8, 15 și 22 În ciclul 2 de tratament și ulterior: Sarclisa se administrează la interval de 2 săptămâni – în zilele 1 și 15 Atunci când Sarclisa se utilizează în asociere cu alte trei medicamente, bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă: - Pentru pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de măduvă osoasă (propriile lor celule stem): În ciclul 1: Sarclisa se administrează în zilele 1, 8, 15, 22 și 29, Ciclurile de tratament durează 42 de zile (6 săptămâni) din ciclul 1 până la ciclul 4 și 28 de zile (4 săptămâni) din ciclul 5 și ulterior • • Din ciclul 2 până în ciclul 4: Sarlisa se administrează o dată la 2 săptămâni - în zilele 1, 15 și 29, • Din ciclul 5 până în ciclul 17: Sarlisa se administrează o dată la 2 săptămâni - în zilele 1 și 15, • Începând cu ciclul 18: Sarclisa se administrează la interval de 4 săptămâni - în ziua 1. - Pentru pacienții eligibili pentru transplant autolog de măduvă osoasă (propriile lor celule stem): Ciclurile de tratament durează 42 de zile (6 săptămâni) de la ciclul 1 la ciclul 3. • • Din ciclul 2 până în ciclul 3: Sarclisa se administrează la interval de 2 săptămâni – în zilele 1, 15 și În ciclul 1: Sarclisa se administrează în zilele 1, 8, 15, 22 și 29, 29. Medicul dumneavoastră va continua să vă trateze cu Sarclisa atâta timp cât veți beneficia de acest medicament, iar reacțiile adverse sunt acceptabile. Medicamente administrate înainte de perfuzia cu Sarclisa Înainte de administrarea perfuziei cu Sarclisa vi se vor administra următoarele medicamente. Acestea ajută la reducerea riscului de a avea reacții adverse la administrarea perfuziei: • medicamente pentru diminuarea reacțiilor alergice (antihistaminice) • medicamente pentru scăderea inflamației (corticosteroizi) • medicamente care reduc durerea și febra Dacă omiteți administrarea unei doze de Sarclisa Este foarte important să mergeți la toate vizitele programate pentru a vă asigura că vi se administrează tratamentul la momentul potrivit, astfel încât acesta să funcționeze corespunzător. Dacă ratați o programare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale cât mai curând posibil pentru a vă reprograma vizita. Medicul dumneavoastră sau asistenta medicală vor decide cum trebuie continuat tratamentul dumneavoastră. 51 Dacă vi se administrează mai mult Sarclisa decât trebuie Sarclisa vi se va administra de către medicul dumneavoastră sau asistenta medicală. Dacă din greșeală vi se administrează prea mult (o supradoză), medicul vă va trata și va monitoriza reacțiile adverse. Dacă încetați să utilizați Sarclisa Nu opriți tratamentul cu Sarclisa decât dacă ați discutat acest lucru cu medicul dumneavoastră. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Medicul va discuta cu dumneavoastră despre reacțiile adverse determinate de Sarclisa și vă va explica riscurile posibile și beneficiile tratamentului cu Sarclisa. Personalul medical din spital vă va monitoriza strict starea în timpul tratamentului. Spuneți imediat personalului medical dacă observați oricare dintre reacțiile adverse de mai jos. Reacții la administrarea perfuziei – Foarte frecvente (pot apărea la mai mult de 1 din 10 persoane): Spuneți imediat medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă nu vă simțiți bine în timpul sau după administrarea perfuziei cu Sarclisa. Semne severe de reacție adversă la administrarea perfuziei includ: tensiune arterială mare (hipertensiune arterială) senzație de lipsă de aer reacție alergică gravă (reacție anafilactică care afectează până la 1 din 100 de persoane), cu dificultăți la respirație și umflare a feței, gurii, gâtului, buzelor sau limbii. • • • Cele mai frecvente semne de reacție adversă la administrarea perfuziei includ: senzație de lipsă de aer tuse frisoane • • • • greață De asemenea, este posibil să aveți și alte reacții adverse în timpul perfuziei. Medicul dumneavoastră sau asistenta medicală pot decide întreruperea temporară, încetinirea sau oprirea definitivă a perfuziei cu Sarclisa. De asemenea, aceștia vă pot administra medicamente suplimentare pentru a vă trata simptomele și a preveni complicațiile. Spuneți imediat medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă vă simțiți rău în timpul sau după administrarea perfuziei cu Sarclisa. Alte reacții adverse Spuneți imediat medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă aveți oricare dintre reacțiile adverse enumerate mai jos: Foarte frecvente (pot apărea la mai mult de 1 din 10 persoane): • număr scăzut al unor celule albe în sânge (neutrofile), care sunt importante în lupta împotriva infecțiilor 52 • număr scăzut de trombocite în sânge (trombocitopenie) – spuneți medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveți vânătăi sau sângerări neobișnuite infecție la nivelul plămânilor (pneumonie) infecție a căilor respiratorii (cum sunt nasul, sinusurile sau gâtul) senzație de lipsă de aer • • • diaree • bronșită • • greață • vărsături • • • oboseală (fatigabilitate) • poftă de mâncare scăzută • Covid-19 • încețoșare a ochiului (cataractă) tensiune arterială mare (hipertensiune arterială) tuse Frecvente (pot apărea până la 1 din 10 persoane): • • probleme cu inima, care se pot manifesta sub formă de dificultăți la respirație, tuse sau umflare a picioarelor, atunci când Sarclisa se administrează împreună cu carfilzomib și dexametazonă febră însoțită de scădere severă a numărului unor celule albe în sânge (neutropenie febrilă) (vezi pct. 2 „Ce trebuie să știți înainte de a vi se administra Sarclisa” pentru detalii suplimentare) scădere în greutate ritm neregulat al bătăilor inimii (fibrilație atrială) • număr scăzut de celule roșii în sânge (anemie) • • • herpes zoster (zona zoster) • scădere a numărului unor celule albe (limfocite) din sânge, care sunt importante în combaterea infecțiilor Dacă oricare din cele de mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră sau dacă nu sunteți sigur, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Sarclisa Sarclisa se păstrează la spital sau la clinică. Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și pe flacon după „EXP‟. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2 °C-8 °C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală vor arunca medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 53 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Sarclisa • Substanța activă din Sarclisa este isatuximab. • Un ml de concentrat conține isatuximab 20 mg. • Fiecare flacon cu concentrat conține isatuximab, fie 100 mg în 5 ml de concentrat, fie 500 mg în 25 ml de concentrat. • Celelalte componente (excipienți) sunt sucroză, clorhidrat monohidrat de histidină, histidină, polisorbat 80 și apă pentru preparate injectabile (vezi pct. 2 și 4.4). Cum arată Sarclisa și conținutul ambalajului Sarclisa este un concentrat pentru soluție perfuzabilă. Este un lichid incolor până la ușor gălbui, în esență fără particule vizibile. Mărimi de ambalaj: 100 mg isatuximab în 5 ml concentrat (100 mg/5 ml): fiecare cutie conține 1 sau 3 flacoane. 500 mg isatuximab în 25 ml concentrat (500 mg/25 ml): fiecare cutie conține 1 flacon. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deținătorul autorizației de punere pe piață Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Franța Fabricantul Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Hoechst Brueningstrasse 50 65926 Frankfurt am Main Germania Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 България Swixx Biopharma EOOD Тел.: +359 (0)2 4942 480 Česká republika Sanofi s.r.o. Tel: +420 233 086 111 Danmark Sanofi A/S Tlf: +45 45 16 70 00 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel.: 0800 04 36 996 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 70 13 Lietuva Swixx Biopharma UAB Tel: +370 5 236 91 40 Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien) Magyarország SANOFI-AVENTIS Zrt. Tel.: +36 1 505 0050 Malta Sanofi S.p.A Tel: +39 02 39394275 Nederland Sanofi B.V. Tel: +31 20 245 4000 54 Eesti Swixx Biopharma OÜ Tel: +372 640 10 30 Ελλάδα Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη ΑΕΒΕ Τηλ: +30 210 900 16 00 España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00 Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00 Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0 Polska Sanofi Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00 France Sanofi Winthrop Industrie Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23 Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 35 89 400 Hrvatska Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +385 1 2078 500 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Sanofi S.p.A. Tel: 800.536 389 Κύπρος C.A. Papaellinas Ltd. Τηλ: +357 22 741741 Latvija Swixx Biopharma SIA Tel: +371 6 616 47 50 România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36 Slovenija Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +386 1 235 51 00 Slovenská republika Swixx Biopharma s.r.o. Tel: +421 2 208 33 600 Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300 Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 United Kingdom (Northern Ireland) sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +44 (0) 800 035 2525 Acest prospect a fost revizuit în . Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu/. Există, de asemenea, link-uri către alte site-uri despre boli rare și tratamente. Acest prospect este disponibil în toate limbile UE/SEE pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ 55 Următoarele informații sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății: Flacoanele de SARCLISA sunt destinate numai unei singure utilizări. Soluția perfuzabilă trebuie preparată în condiții aseptice și administrată de către un profesionist din domeniul sănătății, într-un mediu clinic în care sunt disponibile echipamente de resuscitare. Prepararea și administrarea SARCLISA • Calculați doza (exprimată în mg) necesară de concentrat SARCLISA și determinați numărul de flacoane necesare pentru doza de 10 mg/kg, în funcție de greutatea corporală a pacientului. Este posibil să fie necesar mai mult de un flacon. • Verificați vizual concentratul SARCLISA înainte de diluare, pentru a vă asigura că nu conține • particule și că nu prezintă modificări de culoare. Îndepărtați volumul de solvent egal cu volumul necesar de concentrat SARCLISA dintr-o pungă de 250 ml cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9% sau cu soluție de glucoză 5%. • Extrageți volumul corespunzător de concentrat SARCLISA din flaconul SARCLISA și diluați- l într-o pungă de perfuzie cu 250 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție de glucoză 5%. • Punga de perfuzie trebuie să fie fabricată din poliolefine (PO), polietilenă (PE), polipropilenă (PP), clorură de polivinil (PVC) cu di (2-etilhexil) ftalat (DEHP) sau etilen-acetat de vinil (EVA). • Răsturnați punga de perfuzie cu blândețe, pentru a omogeniza soluția diluată. Nu agitați. • Administrați soluția perfuzabilă pe cale intravenoasă, cu ajutorul unui set de perfuzie intravenoasă (din PE, PVC cu sau fără DEHP, polibutadienă (PBD) sau poliuretan (PU)), prevăzut cu un filtru în linie (polietersulfonă (PES), polisulfonă sau nylon) a 0,22 microni. • Administrați soluția perfuzabilă pe parcursul unui interval de timp care va depinde de viteza de administrare a perfuziei (vezi RCP, pct. 4.2 „Doze și mod de administrare”). • Utilizați imediat soluția perfuzabilă de SARCLISA preparată. Dacă nu este utilizată imediat, perioada de păstrare în cursul utilizării și condițiile de păstrare înainte de administrare sunt responsabilitatea utilizatorului și nu trebuie să depășească, în mod normal, 24 de ore la 2°C - 8°C, cu excepția cazului în care diluarea a fost efectuată în condiții aseptice controlate și validate. • Nu este necesară protecția împotriva luminii pentru punga de perfuzie pregătită într-un mediu cu lumină artificială standard. • A nu se administra soluția perfuzabilă de SARCLISA concomitent cu alte medicamente în aceeași linie de perfuzie intravenoasă. Eliminați orice cantitate de soluție neutilizată. Toate materialele care au fost utilizate pentru diluare și administrare trebuie aruncate în conformitate cu procedurile standard. 56