ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Gliolan 30 mg/ml pulbere pentru soluție orală. 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Un flacon conține acid 5-aminolevulinic (5-ALA) 1,17 g, corespunzător la clorhidrat al acidului 5-aminolevulinic (5-ALA HCl) 1,5 g. Un ml din soluția reconstituită conține 5-ALA 23,4 mg, corespunzător la 5-ALA HCl 30 mg. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluție orală. Pulberea este albă până la aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Gliolan este indicat la adulți pentru vizualizarea țesutului malign în cursul intervenției chirurgicale pentru gliom malign (gradul III și IV OMS). 4.2 Doze și mod de administrare Acest medicament poate fi utilizat numai de către neurochirurgi cu experiență, competenți în chirurgia glioamelor maligne, având cunoștințe aprofundate despre anatomia funcțională a creierului și care au efectuat un stagiu de pregătire în domeniul chirurgiei ghidate prin flurorescență. Doze Doza recomandată este de 20 mg de 5-ALA HCl pe kilogram greutate corporală. Numărul total de flacoane necesare pentru obținerea dozei vizate pentru pacientul individual poate fi stabilit utilizând ecuația de mai jos (rotunjit ascendent la cel mai apropiat număr de flacoane întregi): Număr de flacoane = Greutatea corporală a pacientului (kg) ——————————————— 75 kg/flacon Volumul de administrat necesar pentru obținerea dozei vizate pentru pacientul individual poate fi calculat utilizând ecuația de mai jos: Volumul de administrat (ml) = Greutatea corporală a pacientului (kg) x 20 mg/kg ——————————————————————— 30 mg/ml Insuficiența renală sau hepatică Nu s-au efectuat studii la pacienți cu insuficiența hepatică sau renală relevantă din punct de vedere clinic. De aceea, acest medicament trebuie utilizat cu atenție la astfel de pacienți. Vârstnici Nu există indicații speciale de utilizare la pacienți vârstnici cu organe normal funcționale. 2 Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Gliolan la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Soluția trebuie administrată oral cu trei ore (între 2 și 4 ore) înainte de anestezie. Utilizarea 5-ALA în alte condiții decât cele din cadrul studiilor clinice implică un risc nedeterminat. În cazul amânării intervenției chirurgicale cu peste 12 ore, aceasta trebuie reprogramată pentru ziua următoare sau ulterior. O altă doză a acestui medicament poate fi luată în interval de 2-4 ore înainte de anestezie. Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicații • • • Hipersensibilitate la substanța activă sau porfirine Forme acute sau cronice de porfirie Sarcină (vezi pct. 4.6 și 5.3) 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Fluorescența țesutului cerebral indusă prin administrarea de 5-ALA nu furnizează informații despre funcția neurologică a țesutului subiacent. De aceea, trebuie evaluată cu atenție rezecția țesutului fluorescent în comparație cu funcția neurologică a țesutului fluorescent. Trebuie acordată o atenție deosebită pacienților care prezintă o tumoră în imediata vecinătate a unei zone cu funcții neurologice importante și cu deficitele focale preexistente (de exemplu afazie, tulburări de vedere și pareză) care nu se ameliorează la tratamentul cu corticosteroizi. S-a constatat că rezecția ghidată prin fluorescență la acești pacienți impune un risc mai crescut de deficite neurologice critice. Trebuie menținută o distanță de siguranță de minimum un centimetru față de ariile corticale și structurile subcorticale de importanță vitală, independent de gradul de fluorescență. La toți pacienții care prezintă o tumoră în vecinătatea unei zone cu funcții neurologice importante trebuie luate măsuri pre- și intraoperatorii pentru localizarea acelei funcții față de tumoră în vederea menținerii distanțelor de siguranță. Pot apărea rezultate fals negative și fals pozitive la utilizarea 5-ALA pentru vizualizarea intraoperatorie a gliomului malign. Absența fluorescenței țesutului în câmpul chirurgical nu exclude prezența tumorii la pacienții cu gliom. Pe de altă parte, fluorescența poate fi observată în zonele cu țesut cerebral anormal (cum sunt astrocite reactive, celule atipice), țesut necrotic, inflamație, infecții (cum sunt infecții fungice sau bacteriene și abcese), limfom la nivelul SNC sau metastaze în urma altor tipuri de tumori. După administrarea acestui medicament se va evita timp de 24 de ore expunerea ochilor și a pielii la surse de lumină puternică (de ex.: iluminarea operatorie, lumina solară directă sau lumina de interior focalizată puternic). Trebuie evitată administrarea simultană a altor substanțe potențial fototoxice (de ex.: tetracicline, sulfonamide, fluorochinolone, extracte de hipericin) (vezi și pct. 5.3). Trebuie evitată administrarea altor medicamente potențial hepatotoxice în următoarele 24 de ore de la utilizare. Acest medicament trebuie administrat cu precauție la pacienții cu boli cardiovasculare preexistente, deoarece rapoartele din literatura de specialitate indică scăderea tensiunii arteriale sistolice și diastolice, a presiunii sistolice și diastolice în artera pulmonară, ca și a rezistenței vasculare pulmonare. 3 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Pacienții nu trebuie expuși la nici un agent fotosensibilizator pe o perioadă de până la 2 săptămâni după administrarea de Gliolan. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea 5-ALA la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Unele studii limitate la animale evidențiază o activitate embriotoxică a 5-ALA, plus expunerea la lumină (vezi pct. 5.3). De aceea, Gliolan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaște dacă 5-ALA sau metabolitul acestuia, protoporfirina IX (PPIX), se excretă în laptele uman. Excreția de 5-ALA sau de PPIX în lapte nu a fost studiată la animale. După tratamentul cu acest medicament, alăptarea trebuie întreruptă timp de 24 de ore. Fertilitatea Nu sunt disponibile date cu privire la influența 5-ALA asupra fertilității. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Nu sunt relevante, tratamentul propriu-zis va avea o influență asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Reacțiile adverse observate după utilizarea acestui medicament destinat rezecției ghidate prin fluorescență a glioamelor se împart în următoarele două categorii: - - reacții imediate care apar după administrarea orală a medicamentului, înainte de inducerea anesteziei (= reacții adverse specifice substanței active) reacții combinate ale 5-ALA, anesteziei și rezecției tumorii (= reacții adverse specifice procedurii). Cele mai grave reacții adverse includ anemie, trombocitopenie, leucocitoză, tulburări neurologice și tromboembolism. Alte reacții observate frecvent sunt: vărsături, greață și creșterea concentrațiilor de bilirubină sanguină, alaninaminotransferază, aspartataminotransferază, gama-glutamiltransferază și amilază sanguină. Tabel de sinteză a reacțiilor adverse Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 și <1/10) Mai puțin frecvente (≥1/1 000 și <1/100) Rare (≥1/10 000 și <1/1 000) Foarte rare (<1/10 000) Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. 4 Reacții adverse specifice substanței: Tulburări cardiace Tulburări gastro-intestinale Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Mai puțin frecvente: hipotensiune arterială Mai puțin frecvente: greață Mai puțin frecvente: fotosensibilitate, fotodermatoză Reacții adverse datorate procedurii Amploarea și frecvența reacțiilor adverse neurologice datorate procedurii depind de localizarea tumorii cerebrale și de gradul de rezecție a țesutului tumoral din ariile cerebrale de importanță vitală (vezi pct. 4.4) Tulburări hematologice și limfatice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente: anemie, trombocitopenie, leucocitoză Frecvente: tulburări neurologice (de exemplu: hemipareză, afazie, convulsii, hemianopsie) Mai puțin frecvente: edem cerebral Foarte rare: Mai puțin frecvente: hipotensiune arterială Frecvente: Frecvente: Foarte rare: Foarte frecvente: hipoestezie tromboembolism vărsături, greață diaree creșterea bilirubinemiei, creșterea valorilor alaninaminotransferazei, creșterea valorilor aspartataminotransferazei, creșterea valorilor gama-glutamiltransferazei, creșterea amilazemiei Descrierea anumitor reacții adverse selectate Într-un studiu cu un singur grup de 21 de voluntari de sex masculin sănătoși, este posibil ca eritemul cutanat să fi fost produs prin expunerea directă la lumina UVA în primele 24 de ore după administrarea orală a 20 mg/kg greutate corporală de 5-ALA HCl. S-a raportat o reacție adversă de greață ușoară la 1 din cei 21 de voluntari. Într-un alt studiu unicentric, 21 de pacienți cu gliom malign au primit o doză de 0,2, 2, sau 20 mg/kg greutate corporală de 5-ALA HCl, urmată de rezecția tumorii ghidată prin fluorescență. Singura reacție adversă raportată în acest studiu a fost un caz de arsură solară ușoară care a apărut la un pacient tratat cu cea mai mare doză. Într-un studiu cu un singur grup de 36 de pacienți cu gliom malign, s-au raportat reacții adverse din cauza medicamentului la 4 pacienți (diaree ușoară la un pacient, hipoestezie moderată la un alt pacient, frisoane moderate la un alt pacient și hipotensiune arterială la 30 de minute după administrarea de 5-ALA HCl la un alt pacient). Toți pacienții au primit o doză de 20 mg/kg greutate corporală de medicament și au suferit rezecție ghidată prin fluorescență. Timpul de urmărire a fost de 28 de zile. Într-un studiu comparativ, deschis, de faza III (MC-ALS.3/GLI), 201 pacienți cu glioame maligne au primit 5-ALA HCl în doză de 20 mg/kg greutate corporală și 176 dintre acești pacienți au suferit rezecție ghidată fluorescent urmată de radioterapie. La 173 de pacienți, rezecția standard nu a fost precedată de administrarea medicamentului și a fost urmată de radioterapie. Timpul de urmărire după administrare a fost de cel puțin 180 de zile. S-au raportat reacții adverse cel puțin posibil legate de tratamentul aplicat la 2/201 (1,0 %) pacienți: vărsături ușoare la 48 de ore după operație și ușoară fotosensibilitate la 48 de ore după operație. Unui alt pacient i s-a administrat accidental un supradozaj de medicament (3000 mg în loc de 1580 mg). Insuficiența respiratorie raportată la acest pacient a fost gestionată prin adaptarea ventilației și a fost rezolvată complet. S-a observat o creștere tranzitorie mai pronunțată a valorilor plasmatice a enzimelor hepatice neînsoțită de simptome clinice la pacienții tratați cu 5-ALA. Valorile maxime au apărut între a 7-a și a 14-a zi după administrare. S-au observat valori crescute ale amilazei, bilirubinei totale și leucocitelor și valori scăzute ale trombocitelor și 5 eritrocitelor. Cu toate acestea, diferențele dintre grupurile de tratament nu au fost statistic semnificative. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În cadrul unui studiu clinic, unui pacient în vârstă de 63 de ani cu boală cardiovasculară cunoscută i s-a administrat accidental un supradozaj de 5-ALA HCl (3000 mg în loc de 1580 mg). În timpul operației, acesta a dezvoltat insuficiență respiratorie, care a fost gestionată prin adaptarea ventilației. După operație pacientul a prezentat, de asemenea, eritem facial. S-a consemnat că pacientul a fost expus la mai multă lumină decât era permis pentru studiu. Insuficiența respiratorie și eritemul au fost complet rezolvate. În eventualitatea unui supradozaj, trebuie asigurate măsuri de susținere la nevoie, incluzând protecția suficientă față de sursele puternice de lumină (de exemplu lumina solară directă). 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici, medicamente utilizate în terapia fotodinamică, codul ATC: L01XD04 Mecanism de acțiune 5-ALA este un precursor biochimic natural al hemului, care este metabolizat printr-o serie de reacții enzimatice în porfirine fluorescente, în special PPIX. Sinteza de 5-ALA este reglată de acumularea intracelulară de hem liber printr-un mecanism de feedback negativ. Administrarea unui exces de 5-ALA exogen evită controlul feedbackului negativ și se produce o acumulare de PPIX în țesutul vizat. În prezența unei lumini vizibile, fluorescența PPIX (efectul fotodinamic) din anumite țesuturi vizate poate fi utilizată pentru diagnosticarea fotodinamică. Efecte farmacodinamice Administrarea sistemică a 5-ALA are drept rezultat încărcarea metabolismului celular al porfirinei și acumularea de PPIX în diferite epitelii și în țesuturile maligne. S-a demonstrat, de asemenea, că țesutul gliomului malign (gradul III și IV OMS, de exemplu: glioblastomul, gliosarcomul sau astrocitomul anaplastic) sintetizează și acumulează porfirine drept răspuns la administrarea de 5-ALA. Concentrația de PPIX este semnificativ mai mică în substanța albă decât în cortex și în tumoră. Pot fi afectate, de asemenea, țesutul care înconjoară tumora și creierul normal. Totuși, formarea de PPIX indusă de 5-ALA este semnificativ mai mare în țesutul malign decât în creierul normal. Din contră, în cazul tumorilor de grad mic (gradul I și II OMS, de exemplu oligodendrogliomul) nu s-a observat fluorescență după aplicarea substanței active. Meduloblastoamele sau metastazele cerebrale au prezentat rezultate neconcludente sau nu au prezentat deloc fluorescență. Fenomenul acumulării de PPIX în glioamele maligne de gradul III și IV OMS poate fi explicat printr-un aport mai mare de 5-ALA în țesutul tumoral sau printr-un tipar alterat de expresie sau de activitate a enzimelor (de exemplu ferochelataza) implicate în biosinteza hemoglobinei în celulele tumorale. Explicațiile pentru aportul crescut de 5-ALA includ o barieră hematoencefalică distrusă, neovascularizație crescută, și o expresie în exces a transportorilor membranari în țesutul gliomului. 6 După stimulare cu lumină albastră (λ = 400-410 nm), PPIX este puternic fluorescentă (valoarea maximă la λ = 635 nm) și poate fi vizualizată la un microscop neurochirurgical standard, după modificările adecvate. Emisia fluorescentă poate fi clasificată în fluorescență roșu intens (solid) (corespunde țesutului tumoral solid, viabil) și fluorescență roz pal (corespunde celulelor tumorale infiltrative), în timp ce țesutul cerebral normal lipsit de nivele crescute de PPIX reflectă lumina albastru-violet și apare albastru. Eficacitate și siguranță clinică Într-un studiu clinic de faza I/II la 21 de pacienți, s-a detectat o relație doză-eficacitate între nivelele dozei și extinderea și calitatea fluorescenței din miezul tumorii: dozele mai mari de 5-ALA au mărit calitatea fluorescenței și extinderea fluorescenței în miezul tumorii, în comparație cu demarcația miezului tumorii la iluminare standard cu lumină albă în mod monoton, neîntrerupt. S-a stabilit că doza cea mai mare (20 mg/kg greutate corporală) a fost cea mai eficace. A fost găsită o valoare predictibilă pozitivă a fluorescenței tisulare de 84,8 % (IÎ 90 %: 70,7 %-93,8 %). Această valoare a fost definită ca procentul de pacienți cu identificare pozitivă de celule tumorale la toate biopsiile prelevate din arii cu fluorescență slabă și fluorescență puternică. Valoarea predictibilă pozitivă a ariilor cu fluorescență puternică a fost mai ridicată (100,0 %; IÎ 90 %: 91,1 %-100,0 %) decât a celor cu fluorescență slabă (83,3 %; IÎ 90 %: 68,1 %-93,2 %). Rezultatele s-au bazat pe un studiu clinic de faza II la 33 de pacienți care primeau 5-ALA HCl în doză de 20 mg/kg greutate corporală. Fluorescența rezultată a fost utilizată ca marker intraoperator pentru țesutul gliomului malign în scopul îmbunătățirii rezecției chirurgicale a acestor tumori. Într-un studiu clinic de faza III la 349 de pacienți, suspecții de gliom malign supuși rezecției complete a tumorii cu contrast crescut au fost aleși întâmplător pentru rezecția ghidată fluorescent după administrarea a 20 mg/kg de 5-ALA HCl, sau pentru rezecția convențională sub lumină albă. Tumora cu contrast crescut a fost rezecată la 64 % dintre pacienții din grupul experimental, în comparație cu 38 % dintre pacienții din grupul de control (p < 0,0001). La vizita după șase luni de la rezecția tumorii, 20,5 % dintre pacienții tratați cu 5-ALA și 11 % dintre pacienții supuși operației standard erau în viață fără agravare. Diferența a fost statistic semnificativă conform testului chi-pătrat (p = 0,015). În acest studiu nu s-a observat nicio creștere semnificativă ratei de supraviețuire, însă prin acesta nu s-a urmărit depistarea unei astfel de diferențe. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Caracteristici generale Acest medicament prezintă o bună solubilitate în soluții apoase. După ingestie, 5-ALA nu este fluorescent, dar este preluat de țesutul tumoral (vezi pct. 5.1) și este metabolizat intracelular în porfirine fluorescente, cu precădere PPIX. Absorbție 5-ALA sub formă de soluție buvabilă este rapid și complet absorbit, iar concentrația plasmatică maximă de 5-ALA este atinsă la 0,5-2 ore după administrarea orală a 20 mg/kg greutate corporală. Concentrațiile plasmatice revin la valorile de bază la 24 de ore după administrarea unei doze orale de 20 mg/kg greutate corporală. Nu s-a investigat influența hranei, deoarece acest medicament este administrat în general în condiții de repaus alimentar înainte de inducerea anesteziei. Distribuție și metabolizare 5-ALA este preluat în mod preferențial de către ficat, rinichi, endotelii și piele, ca și de glioamele maligne (gradul III și IV OMS) și metabolizat în PPIX fluorescentă. La 4 ore după administrarea orală a 20 mg/kg greutate corporală de 5-ALA HCl, se atinge concentrația plasmatică maximă de PPIX. 7 Concentrațiile plasmatice de PPIX scad rapid în decursul următoarelor 20 de ore și nu mai sunt de loc detectabile după 48 ore de la administrare. La doza orală recomandată de 20 mg/kg greutate corporală, raportul dintre fluorescența tumorii și a creierului normal este în mod obișnuit mare și oferă un contrast clar pentru percepția vizuală a țesutului tumoral în lumină albastru-violet pentru cel puțin 9 ore. În afara țesutului tumoral, s-a raportat fluorescența slabă a plexului coroid. 5-ALA este de asemenea preluat și metabolizat în PPIX și de alte țesuturi, de ex. ficat, rinichi sau piele (vezi pct. 4.4). Nu se cunoaște legarea de proteinele plasmatice a 5-ALA. Eliminare 5-ALA este eliminat rapid, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 1-3 ore. Aproximativ 30 % dintr-o doză administrată oral de 20 mg/kg greutate corporală se excretă neschimbată prin urină în decurs de 12 ore. Liniaritate/Non-liniaritate Există o proporționalitate de doză între valorile ASC0-inf. ale 5-ALA și diferitele doze orale ale acestui medicament. Insuficiență renală sau hepatică Farmacocinetica 5-ALA la pacienții cu afecțiune renală sau hepatică nu a fost investigată. 5.3 Date preclinice de siguranță S-au întreprins experimente farmacologice standard de siguranță cu protecție față de lumină la șoareci, șobolani și câini. Administrarea 5-ALA nu influențează funcția tractului gastrointestinal și a sistemului nervos central. Nu este exclusă o ușoară creștere a saluriei. Administrarea unică de doze mari de 5-ALA la șoareci sau șobolani conduce la constatări nespecifice legate de intoleranță fără anomalii macroscopice sau semne de toxicitate tardivă. Studiile privind toxicitatea la doze repetate întreprinse la șoareci și câini demonstrează existența reacțiilor adverse dependente de doză care produc modificări histologice ale ductului biliar (nereversibile în perioada de recuperare de 14 zile), creșterea tranzitorie a valorilor transaminazelor, LDH, bilirubinei totale, colesterolului total, creatininei, ureei și vărsături (numai la câini). Semnele de toxicitate sistemică (parametrii cardiovasculari și respiratori ) au apărut la doze mai mari la câinii anesteziați: la administrarea intravenoasă de 45 mg/kg greutate corporală s-a înregistrat o scădere ușoară a tensiunii arteriale periferice și a presiunii sistolice intraventriculare stângi. La cinci minute după administrare, s-au atins din nou valorile de bază. Se consideră că efectele cardiovasculare înregistrate sunt legate de calea de administrare intravenoasă. Fototoxicitatea observată în urma tratamentului in vitro și in vivo cu 5-ALA este în mod evident strâns legată de inducția sintezei de PPIX dependentă de doză și de timp, în celulele sau țesuturile iradiate. S-au observat distrugerea celulelor sebacee, necroza focală a epidermei însoțită de inflamație acută tranzitorie și de modificări reactive difuze ale keratinocitelor, ca și edemul secundar tranzitoriu și inflamația dermului. Pielea expusă la lumină s-a vindecat complet, cu excepția reducerii numărului de foliculi piloși. Ca urmare, sunt recomandate măsuri generale de protecție împotriva luminii a ochilor și a pielii cel puțin 24 de ore după administrarea acestui medicament Deși nu s-au realizat studii pivot privind efectul 5-ALA asupra funcției de reproducere și a dezvoltării embrionare, se poate concluziona că sinteza porfirinei indusă de 5-ALA poate fi embriotoxică la embrioni de șoarece, de șobolan și de găină numai în condițiile expunerii concomitente la lumina directă. De aceea, acest medicament este contraindicat la femeile gravide. Tratamentul cu o singură doză de 5-ALA în exces la șoareci a scăzut reversibil fertilitatea masculilor timp de două săptămâni după administrare. 8 Majoritatea studiilor asupra genotoxicității efectuate în condiții de întuneric nu au relevat vreun potențial genotoxic al 5-ALA. Compusul induce potențial fotogenotoxicitatea după iradiere ulterioară sau expunere la lumină, care este legată în mod evident de inducția sintezei de porfirină. Nu au fost realizate studii pe termen lung in vivo asupra carcinogenității. Totuși, luând în considerare indicația terapeutică, este posibil ca administrarea unică orală de 5-ALA să nu fie corelată cu un potențial risc carcinogen grav. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Fără excipienți. 6.2 Incompatibilități În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate Flaconul nedeschis 4 ani Soluția reconstituită Soluția reconstituită este stabilă din punct de vedere fizico-chimic timp de 24 de ore la 25ºC. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Flacon de sticlă incoloră tip I, cu dop de cauciuc butilic, conținând 1,5 g pulbere pentru reconstituire în 50 ml de apă potabilă. Mărimi ambalaj: 1, 2 și 10 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Soluția orală se prepară prin dizolvarea cantității de pulbere conținută într-un flacon în 50 ml de apă potabilă. Un flacon de Gliolan 30 mg/ml pulbere pentru soluție orală reconstituit cu 50 ml de apă potabilă corespunde unei doze totale de 1500 mg clorhidrat al acidului 5-aminolevulinic (5-ALA HCl). Soluția reconstituită este un lichid limpede și incolor până la ușor gălbui. Gliolan este exclusiv de unică folosință și orice conținut rămas după prima utilizare trebuie să fie eliminat. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 9 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ photonamic GmbH & Co. KG Eggerstedter Weg 12 25421 Pinneberg Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/07/413/001-003 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 07 septembrie 2007 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 30 august 2012 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/. 10 ANEXA II A. FABRICANȚII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 11 A. FABRICANȚII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricanților responsabili pentru eliberarea seriei photonamic GmbH & Co. KG Eggerstedter Weg 12 25421 Pinneberg Germania Lyocontract GmbH Pulverwiese 1 38871 Ilsenburg Germania Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referin e de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia ț publicată pe portalul web european privind medicamentele. i frecven ă ș ț D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). Dacă data pentru depunerea RPAS-ului coincide cu data pentru actualizarea PMR, acestea trebuie depuse în același timp. 12 • Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului Gliolan trebuie utilizat numai de neurochirurgi care au frecventat un curs de pregătire în conformitate cu standardele detaliate mai jos: Înainte de lansarea pe piață, DAPP de comun acord cu autoritățile competente ale statelor membre trebuie să realizeze: − Un curs de pregătire pentru neurochirurgi, având drept scop reducerea la minimum a riscului și utilizarea eficace a medicamentului. Cursul de pregătire va avea loc în centre de instruire calificate și vor fi susținute de instructori calificați. Acest curs va cuprinde măsuri menite să reducă la minimum evenimentele adverse asociate cu chirurgia ghidată prin fluorescența indusă de Gliolan (în mod special evenimentele adverse grave de natură neurologică) printr-o instruire adecvată cu privire la: a) Teoria și principiile de bază ale chirurgiei ghidate prin fluorescență indusă de Gliolan și ale rezecției glioamelor maligne, inclusiv metodele de identificare ale ariilor cerebrale de importanță vitală; b) Instruire la fața locului privind utilizarea microscopului pentru fluorescență, incluzând pericolele și recunoașterea problemelor; c) Diferențierea intensității fluorescenței, menținerea distanțelor de siguranță față de ariile cerebrale de importanță vitală etc. d) Practicarea chirurgiei ghidate prin fluorescența indusă de Gliolan (inclusiv participarea în cel puțin unul din cazurile folosind chirurgia ghidată prin fluorescența indusă de Gliolan în sala de operație, cu instruire la fața locului privind folosirea microscopului sau video demonstrația unei rezecții ghidate prin fluorescență); e) Concepția actuală cu privire la beneficiile și riscurile chirurgiei citoreductive în abordarea terapeutică a pacienților cu glioame maligne; f) Baza teoretică a acumulării porfirinei în glioamele maligne; g) Principiile tehnice ce stau la baza rezecțiilor ghidate prin fluorescență folosind Gliolan; h) Identificarea candidaților potriviți pentru rezecții ghidate prin fluorescență folosind Gliolan; i) Aplicarea de Gliolan în doza și regimul temporal corecte și înțelegerea importanței folosirii j) concomitente de corticosteroizi; Identificarea pacienților cu risc de deficiențe neurologice utilizând rezecțiile ghidate prin fluorescență folosind Gliolan, cu accent deosebit pe afazii și alte deficiențe focale grave; k) Tehnici de reducere a riscului intraoperator (tehnica de microchirurgie, monitorizarea neurofiziologică, alegerea abordării) și modul de aplicare a acestora; Identificarea fluorescenței pentru rezecție folosind efectiv microscopul în sala de operație; l) m) Beneficiile și riscurile rezecțiilor ghidate prin fluorescență folosind Gliolan. Cerințele minime pentru un instructor calificat sunt: - Atestat în neurochirurgie potrivit reglementărilor locale, naționale; - Promovarea anterioară a unui curs de pregătire sau a unui curs echivalent pe durata unui studiu clinic de fază III; - Experiență în chirurgia ghidată prin fluorescența indusă de Gliolan în cel puțin 20 de cazuri. Cerințele minime pentru un centru de pregătire calificat sunt: - Microscop modificat pentru rezecția ghidată prin fluorescență; - Cazuistică suficientă (cel puțin 10 pacienți pe an) de glioame maligne (gradul III și IV OMS); - Tehnici de monitorizare neurofiziologică pentru chirurgia ariilor cerebrale de importanță vitală. 13 14 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 15 A. ETICHETAREA 16 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Gliolan 30 mg/ml pulbere pentru soluție orală clorhidrat al acidului 5-aminolevulinic 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Un flacon conține acid 5-aminolevulinic 1,17 g, corespunzător la clorhidrat al acidului 5-aminolevulinic (5-ALA HCl) 1,5 g . 1 ml din soluția reconstituită conține acid 5-aminolevulinic 23,4 mg, corespunzător la clorhidrat al acidului 5-aminolevulinic (5-ALA HCl) 30 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Pulbere pentru soluție orală 1 flacon 2 flacoane 10 flacoane 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Orală, după reconstituire. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP: Perioada de valabilitate a substanței reconstituite: 24 de ore la 25 °C. 17 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Flacon de unică folosință – a se îndepărta orice conținut rămas după prima utilizare. 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ photonamic GmbH & Co. KG Eggerstedter Weg 12 25421 Pinneberg Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/07/413/001 EU/1/07/413/002 EU/1/07/413/003 13. SERIA DE FABRICAȚIE Serie 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informației în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 18 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETĂ FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Gliolan 30 mg/ml pulbere pentru soluție orală clorhidrat al acidului 5-aminolevulinic 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Un flacon conține acid 5-aminolevulinic 1,17 g, corespunzător la clorhidrat al acidului 5-aminolevulinic (5-ALA HCl) 1,5 g . 1 ml din soluția reconstituită conține acid 5-aminolevulinic 23,4 mg, corespunzător la clorhidrat al acidului 5-aminolevulinic (5-ALA HCl) 30 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Pulbere pentru soluție orală 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Orală, după reconstituire. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. 19 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Flacon de unică folosință – a se îndepărta orice conținut rămas după prima utilizare. 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ photonamic GmbH & Co. KG 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 13. SERIA DE FABRICAȚIE Serie 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE 20 B. PROSPECTUL 21 Prospect: Informații pentru utilizator Gliolan 30 mg/ml pulbere pentru soluție orală clorhidrat al acidului 5-aminolevulinic Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. • • • Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4 Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Gliolan și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să luați Gliolan Cum să luați Gliolan Reacții adverse posibile Cum se păstrează Gliolan Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Gliolan și pentru ce se utilizează Gliolan se administrează pentru vizualizarea anumitor tumori cerebrale (denumite glioame maligne) pe durata intervenției chirurgicale de îndepărtare a tumorii. Gliolan conține o substanță numită clorhidrat al acidului aminolevulinic (5-ALA). 5-ALA se acumulează preferențial în celulele tumorale, unde este transformat într-o altă substanță similară. Dacă tumora este apoi expusă la lumină albastră, această substanță emite o lumină roșu-violet care permite să se vadă mai bine care este țesutul normal și care este țesutul tumoral. Aceasta îl ajută pe chirurg să înlăture tumora mai bine, fără a afecta țesutul sănătos. 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Gliolan Nu luați Gliolan • • dacă sunteți alergic la 5-ALA sau la porfirine. în cazul unor forme cunoscute sau presupuse, acute sau cronice, de porfirie (adică tulburări moștenite sau dobândite ale unor enzime cu rol în sinteza al pigmentului roșu din sânge). în caz de sarcină cunoscută sau presupusă. • Atenționări și precauții Înainte să luați Gliolan, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. • Timp de 24 de ore după administrarea acestui medicament, protejați-vă ochii și pielea de sursele de lumină puternică (de exemplu lumina solară directă sau lumina de interior focalizată puternic). Dacă aveți o boală de inimă sau ați avut o boală de inimă în trecut, trebuie să spuneți acest lucru medicului dumneavoastră. În acest caz, acest medicament trebuie utilizat cu prudență, întrucât tensiunea dumneavoastră arterială poate să scadă. • Insuficiență renală sau hepatică Nu s-au efectuat studii la pacienți cu funcție hepatică sau renală deficitară. De aceea, acest medicament trebuie utilizat cu atenție la astfel de pacienți. Pacienți în vârstă Nu există indicații speciale de utilizare la pacienți în vârstă cu funcționare normalăa organelor. 22 Copii și adolescenți (< 18 ani) Nu există experiență cu privire la utilizarea Gliolan la copii și adolescenți. Prin urmare, acest medicament nu este recomandat acestui grup de vârstă. Gliolan împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente, în special medicamente care pot produce probleme ale pielii atunci când aceasta este expusă la lumină puternică (de exemplu unele tipuri de medicamente denumite antibiotice), dar și medicamente obținute fără prescripție medicală (de exemplu hipericin sau extract de sunătoare). S-a raportat un caz de arsuri solare severe care au durat 5 zile la un pacient, după ce a luat acest medicament și un extract de hipericin. Nu trebuie să luați nici un astfel de medicament timp de până la 2 săptămâni după ce ați folosit Gliolan. În decurs de 24 de ore după ce ați luat Gliolan, evitați orice alte medicamente care pot afecta ficatul. Gliolan împreună cu alimente și băuturi Acest medicament este în general utilizat o singură dată, și anume cu 2-4 ore înainte de anestezia pentru operarea anumitor tumori cerebrale denumite glioame. Nu trebuie să beți sau să mâncați cu cel puțin 6 ore înainte de începerea anesteziei. Sarcina și alăptarea Sarcina Nu se cunoaște dacă Gliolan are efecte dăunătoare asupra fătului. Acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaște dacă acest medicament ajunge în laptele uman. Mamele care alăptează nu trebuie să alăpteze timp de 24 de ore după tratamentul cu acest medicament. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Acest medicament în sine nu are nicio influență asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. 3. Cum să luați Gliolan Acest medicament este o pulbere pentru soluție care trebuie mai întâi amestecată cu apă potabilă. Acest lucru se realizează întotdeauna de către un farmacist sau o asistentă medicală, nu de către dumneavoastră. Doza obișnuită este de 20 mg de 5-ALA HCl pe kg greutate corporală. Farmacistul sau asistenta medicală vă calculează doza exactă de care aveți nevoie și cantitatea de soluție (în ml) pe care trebuie să o beți. Trebuie să beți soluția preparată cu 2-4 ore înainte de anestezie. În cazul amânării intervenției chirurgicale cu peste 12 ore, aceasta trebuie reprogramată pentru ziua următoare sau ulterior. O altă doză a acestui medicament poate fi luată în interval de 2-4 ore înainte de anestezie. Dacă luați mai mult Gliolan decât trebuie Dacă ați luat mai mult Gliolan decât trebuie, medicul dumneavoastră hotărăște ce alte măsuri sunt necesare pentru a evita orice probleme, incluzând protecția suficientă față de sursele puternice de lumină (de exemplu lumina solară directă). 23 Dacă uitați să luați Gliolan Acest medicament se administrează o singură dată, în ziua intervenției chirurgicale, cu 2-4 ore înainte de începerea anesteziei. Dacă ați uitat să luați acest medicament în această perioadă, nu este indicat să îl luați chiar înainte de începerea anesteziei. În acest caz, anestezia și intervenția chirurgicală trebuie amânată pentru cel puțin 2 ore, dacă acest lucru este posibil. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Cele mai grave reacții adverse includ mici modificări ale numărului de globule din sânge (globule roșii și albe, trombocite), tulburări care afectează sistemul nervos (tulburări neurologice), de exemplu paralizia parțială a unei părți a corpului (hemipareză) și cheaguri de sânge care pot astupa vasele de sânge (tromboembolism). Alte reacții observate frecvent sunt: vărsături, greață și creșterea ușoară a concentrațiilor în sânge ale anumitor enzime (transaminaze, γ-GT, amilază) sau ale bilirubinei (un pigment biliar produs în ficat prin descompunerea pigmentului roșu al sângelui). Spuneți-i imediat medicului dumneavoastră dacă aveți orice neplăceri. Reacțiile adverse se împart în următoarele două categorii: • • reacții adverse imediate, care apar după luarea Gliolan și înainte de anestezie reacții adverse combinate ale Gliolan, anesteziei și rezecției tumorii. După ce ați luat Gliolan și înainte de începerea anesteziei, sunt posibile următoarele reacții adverse: Reacții adverse mai puțin frecvente (care este posibil să afecteze până la 1 din 100 de persoane): Greață, scădere a tensiunii arteriale (tensiune arterială mică), reacții la nivelul pielii (de exemplu înroșire, cu aspect de arsură solară). În asociere, anestezia și rezecția tumorii pot duce la alte reacții adverse: Reacții adverse foarte frecvente (care este posibil să afecteze mai mult de 1 din 10 persoane): Modificări ușoare ale numărului de celule sanguine (globule roșii și albe, plachete), creșterea ușoară a concentraților din sânge a unor enzime (transaminaze, γ-GT, amilaze) sau a bilirubinei (un pigment biliar produs în ficat prin scindarea pigmentului roșu din sânge). Aceste modificări ating valorile maxime la 7-14 zile de la operație. Aceste schimbări dispar complet în decurs de câteva săptămâni. De obicei, apariția acestor schimbări nu este însoțită de nici un fel de simptome. Reacții adverse frecvente (care este posibil să afecteze până la 1 din 10 persoane): Greață, vărsături, tulburări care afectează sistemul nervos (tulburări neurologice), cum ar fi paralizia parțială a unei părți a corpului (hemipareză), pierderea totală sau parțială a capacității de a folosi sau de a înțelege limbajul (afazie), crize (convulsii) și pierderea pe jumătate a câmpului vizual la unul sau la ambii ochi (hemianopsie) și cheaguri de sânge care pot astupa vasele de sânge (tromboembolism). Reacții adverse mai puțin frecvente (care este posibil să afecteze până la 1 din 100 de persoane): Scădere a tensiunii arteriale (tensiune arterială mică), umflarea creierului (edem cerebral). 24 Reacții adverse foarte rare (care este posibil să afecteze până la 1 din 10 000 de persoane) sau cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile): Scădere a simțului tactil (hipoestezie) și scaune moi sau apoase (diaree). Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Gliolan Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. Soluția reconstituită este stabilă fizico-chimic timp de 24 de ore, la 25 °C. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Gliolan Substanța activă este clorhidrat al acidului 5-aminolevulinic (5-ALA HCl). Un flacon conține acid 5-aminolevulinic (5-ALA) 1,17 g, corespunzător la 5-ALA HCl 1,5 g. 1 ml din soluția reconstituită conține 5-ALA 23,4 mg, corespunzător la 5-ALA HCl 30 mg. Cum arată Gliolan și conținutul ambalajului Acest medicament este o pulbere pentru soluție orală. Pulberea este albă până la aproape alb. Soluția reconstituită este un lichid limpede și incolor până la ușor gălbui. Gliolan este furnizat într-un flacon de sticlă și prezentat în cutii cu 1, 2 și 10 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deținătorul autorizației de punere pe piață photonamic GmbH & Co. KG Eggerstedter Weg 12 25421 Pinneberg Germania Fabricantul photonamic GmbH & Co. KG Eggerstedter Weg 12 25421 Pinneberg Germania Lyocontract GmbH Pulverwiese 1 38871 Ilsenburg Germania 25 Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien, Nederland Pharmanovia Benelux B.V. Burgemeester Guljélaan 2 NL-4837 CZ Breda Nederland/Pays-Bas/Niederlande Tel/Tél: + 31 (0)76 5600030 info.benelux@pharmanovia.com Italia medac pharma s.r.l. a socio unico Via Viggiano 90 I-00178 Roma Tel: + 39 06 51 59 121 info@medacpharma.it България, Deutschland, Eesti, Ελλάδα, Hrvatska, Ísland, Κύπρος, Latvija, Lietuva, Luxembourg/Luxemburg, Magyarország, Malta, Österreich, România, Slovenija/ United Kingdom (Northern Ireland) medac GmbH Theaterstraße 6 D-22880 Wedel Германия/Deutschland/Saksamaa/Γερμανία/ Njemačka/Þýskaland/Vācija/Vokietija/ Allemagne/Németország/Il-Ġermanja/Germania/ Nemčija/Germany Teл./Tel/Sími/Τηλ/Tél: + 49 (0)4103 8006-0 gliolan@medac.de Česká republika medac GmbH organizační složka Želetavská 1525/1 CZ 140 00 Praha 4 Tel: +420 774 486 166 info@medac.eu Danmark medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate G.m.b.H, Tyskland, filial Bagerstræde 28, 1. DK-4640 Faxe Tlf.: +46 (0)44 7850 666 España Laboratorios Gebro Pharma, S.A. Tel: + 34 93 205 86 86 France medac SAS 1 rue Croix Barret F-69007 Lyon Tél: + 33 (0)4 37 66 14 70 infomed@medac.fr Norge medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate G.m.b.H, Tyskland, filial Postboks 84 N-1312 Slependen Tlf: +47 90 63 81 04 Polska medac GmbH Sp. z o.o. Oddział w Polsce ul Postępu 21 B PL-02-676 Warszawa Tel.: + 48 22 430 00 30 kontakt@medac.pl Portugal medac GmbH sucursal em Portugal Alameda António Sérgio nº22 6ºC P-1495-132 Algés Tel: + 351 21 410 75 83/4 geral@medac.de Slovenská republika medac GmbH organizačná zložka Slovensko Staromestská 3 SK-811 03 Bratislava Tel: +420 774 486 166 info@medac.eu Suomi/Finland medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate G.m.b.H, Tyskland, filial Spektri Business Park Metsänneidonkuja 4 FIN-02130 Espoo Puh/Tel: + 358 (0)10 420 4000 Sverige medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate G.m.b.H, Tyskland, filial Hyllie Boulevard 34 S-215 32 Malmö Tel: +46 (0)44 7850 666 26 Ireland Fannin Ltd Fannin House South County Business Park Leopardstown IRL - Dublin 18 Tel: + 353 (0)1 290 7000 medical@dccvital.com Acest prospect a fost revizuit în Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu. Acest prospect este disponibil în toate limbile UE/SEE pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente. 27