ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite T identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Evrenzo 20 mg comprimate filmate Evrenzo 50 mg comprimate filmate Evrenzo 70 mg comprimate filmate Evrenzo 100 mg comprimate filmate Evrenzo 150 mg comprimate filmate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Evrenzo 20 mg comprimate filmate Fiecare comprimat conține roxadustat 20 mg. Evrenzo 50 mg comprimate filmate Fiecare comprimat conține roxadustat 50 mg. Evrenzo 70 mg comprimate filmate Fiecare comprimat conține roxadustat 70 mg. Evrenzo 100 mg comprimate filmate Fiecare comprimat conține roxadustat 100 mg. Evrenzo 150 mg comprimate filmate Fiecare comprimat conține roxadustat 150 mg. Excipient(ți) cu efect cunoscut Fiecare comprimat filmat de 20 mg conține lactoză 40,5 mg, lac de aluminiu roșu Allura AC 0,9 mg și lecitină din soia 0,21 mg. Fiecare comprimat filmat de 50 mg conține lactoză 101,2 mg, lac de aluminiu roșu Allura AC 1,7 mg și lecitină din soia 0,39 mg. Fiecare comprimat filmat de 70 mg conține lactoză 141,6 mg, lac de aluminiu roșu Allura AC 2,1 mg și lecitină din soia 0,47 mg. Fiecare comprimat filmat de 100 mg conține lactoză 202,4 mg, lac de aluminiu roșu Allura AC 2,8 mg și lecitină din soia 0,63 mg. Fiecare comprimat filmat de 150 mg conține lactoză 303,5 mg, lac de aluminiu roșu Allura AC 3,7 mg și lecitină din soia 0,84 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate (comprimate). Evrenzo 20 mg comprimate Comprimate ovale (aproximativ 8 mm × 4 mm), de culoare roșie, marcat cu „20” pe o parte. Evrenzo 50 mg comprimate Comprimate ovale (aproximativ 11 mm × 6 mm), de culoare roșie, marcat cu „50” pe o parte. 2 Evrenzo 70 mg comprimate Comprimate rotunde (aproximativ 9 mm), de culoare roșie, marcat cu „70” pe o parte. Evrenzo 100 mg comprimate Comprimate ovale (aproximativ 14 mm × 7 mm), de culoare roșie, marcat cu „100” pe o parte. Evrenzo 150 mg comprimate Comprimate în formă de migdală (aproximativ 14 mm × 9 mm), de culoare roșie, marcat cu „150” pe o parte. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Evrenzo este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu anemie simptomatică secundară bolii cronice de rinichi (BCR). 4.2 Doze și mod de administrare Tratamentul cu roxadustat trebuie inițiat de către un medic cu experiență în gestionarea anemiei. Toate celelalte cauze ale anemiei trebuie evaluate înainte de începerea tratamentului cu Evrenzo și când se decide creșterea dozei. Simptomele și sechelele anemiei pot varia în funcție de vârstă, sex și complicațiile generale ale bolii; este necesară evaluarea de către un medic a evoluției clinice și a stării individuale a fiecărui pacient. Pe lângă prezența simptomelor de anemie, criterii precum rata scăderii concentrației de hemoglobină (Hb), răspunsul anterior la tratamentul cu fier și riscul necesității unei transfuzii de eritrocite (RBC) pot fi relevante pentru evaluarea evoluției clinice și a stării individuale a fiecărui pacient. Doze Doza adecvată de roxadustat trebuie luată pe cale orală de trei ori pe săptămână și nu în zile consecutive. Doza trebuie individualizată pentru a obține și menține nivelurile țintă de Hb de 10 până la 12 g/dl conform descrierii de mai jos. Tratamentul cu roxadustat nu trebuie continuat după perioada de 24 de săptămâni de terapie dacă nu se observă creșteri semnificative din punct de vedere clinic ale nivelurilor de Hb. Înainte de a reîncepe administrarea Evrenzo, trebuie identificate și tratate posibilele cauze alternative ale răspunsului inadecvat. Doza inițială la începerea tratamentului Înainte de începerea tratamentului, trebuie asigurate rezervele adecvate de fier. Pacienți cărora nu li se administrează în prezent un agent stimulator al eritropoiezei (ASE) Pentru pacienții care încep tratamentul pentru anemie și cărora nu li s-a administrat anterior un ASE, doza inițială recomandată de roxadustat este de 70 mg de trei ori pe săptămână la pacienții cu o greutate mai mică de 100 kg și de 100 mg de trei ori pe săptămână la pacienții cu o greutate de cel puțin 100 kg. Pacienții care schimbă tratamentul de la ASE Pacienții cărora li se administrează în prezent un ASE pot face conversia la roxadustat, cu toate acestea, conversia pacienților dializați care sunt stabili sub un tratament cu ASE trebuie luată în considerare numai în baza unui motiv clinic bine întemeiat (vezi pct. 4.4 și 5.1). 3 Conversia pacienților nedializați care sunt stabili sub un tratament cu ASE nu a fost investigată. Decizia de a administra acestor pacienți roxadustat trebuie să se bazeze pe o evaluare beneficiu-risc pentru fiecare pacient în parte. Doza inițială recomandată de roxadustat se bazează pe doza medie de ASE prescrisă în cele 4 săptămâni anterioare conversiei (vezi Tabelul 1). Prima doză de roxadustat trebuie să înlocuiască următoarea doză programată de ASE administrat în prezent. Tabelul 1. Dozele inițiale de roxadustat care trebuie luate de trei ori pe săptămână de către pacienții care fac conversia de la un ASE Mai puțin de 25 Doza de darbepoetină alfa administrată intravenos sau subcutanat (micrograme/săptămână) Doza de epoetină administrată intravenos sau subcutanat (UI/săptămână) Mai puțin de 5000 5000 până la 8000 Mai mult de 8000 până la și inclusiv 16000 Mai mult de 16000 ASE: agent stimulator al eritropoiezei 25 până la mai puțin de 40 40 până la și inclusiv 80 Mai mult de 80 Doza de metoxi-polietilenglicol epoetină beta administrată intravenos sau subcutanat (micrograme/lunar) Doza de roxadustat (miligrame de trei ori pe săptămână) Mai puțin de 80 70 80 până la și inclusiv 120 100 Mai mult de 120 până la și inclusiv 200 Mai mult de 200 150 200 Ajustarea dozei și monitorizarea Hb Doza individualizată de întreținere variază de la 20 mg până la 400 mg, de trei ori pe săptămână (vezi pct. doza maximă recomandată). Nivelurile de Hb trebuie monitorizate la fiecare două săptămâni până la atingerea nivelului țintă de Hb de 10 până la 12 g/dl și stabilizarea la acest nivel, și la fiecare 4 săptămâni după aceea sau conform indicațiilor clinice. Doza de roxadustat poate fi ajustată treptat, crescând sau reducând doza față de doza inițială, la 4 săptămâni după începerea tratamentului, și la fiecare 4 săptămâni după aceea, cu excepția cazului în care Hb crește cu mai mult de 2 g/dl, caz în care doza va fi redusă imediat cu o treaptă. Atunci când se ajustează doza de roxadustat, se ia în considerare nivelul curent de Hb și dinamica nivelului de Hb pe parcursul ultimelor 4 săptămâni și se urmează pașii de ajustare a dozei conform algoritmului de ajustare a dozei descris în Tabelul 2. Ajustările treptate ale dozei, crescând sau reducând doza, trebuie să respecte ordinea dozelor disponibile: 20 mg-40 mg-50 mg-70 mg-100 mg-150 mg-200 mg-250 mg-300 mg-400 mg (doar pentru pacienții dializați cu BCR). 4 13,0 sau mai mare Întrerupeți dozarea, monitorizați nivelul de Hb și reluați dozarea atunci când Hb este sub 12,0 g/dl, la o doză redusă cu două trepte Tabelul 2. Reguli referitoare la ajustarea dozei Dinamica Hb pe parcursul celor 4 săptămâni anterioare1 Rată de creștere de peste +1,0 g/dl Rată de creștere între Nivelul curent de Hb (g/dl): Mai mică de 10,5 până la 12,0 până la 10,5 11,9 12,9 Nicio schimbare Reduceți doza cu o treaptă Reduceți doza cu o treaptă Creșteți doza cu Nicio o treaptă schimbare Reduceți doza cu o treaptă Creșteți doza cu -1,0 și +1,0 g/dl Rată de creștere de mai puțin de -1,0 g/dl Doza de roxadustat nu trebuie să fie ajustată mai frecvent de o dată la fiecare 4 săptămâni, cu excepția cazului în care Hb crește cu mai mult de 2 g/dl în orice moment pe parcursul unei perioade de 4 săptămâni, caz în care doza va fi redusă imediat cu o treaptă. Creșteți doza cu o treaptă schimbare o treaptă Nicio 1Dinamica hemoglobinei (Hb) în cele 4 săptămâni anterioare = (valoarea curentă a Hb ) – (valoarea anterioară a Hb, măsurată cu 4 săptămâni înainte). Dacă este necesară reducerea suplimentară a dozei pentru un pacient căruia deja i se administrează cea mai mică doză (20 mg de trei ori pe săptămână), nu reduceți doza de 20 mg prin ruperea comprimatului, ci reduceți frecvența administrării dozei la de două ori pe săptămână. Dacă este necesară în continuare o reducere a dozei, frecvența de administrare a dozei poate fi redusă în continuare la o dată pe săptămână. Doza de întreținere După stabilizarea la nivelurile ţintă de Hb, între 10 și 12 g/dl, nivelurile de Hb trebuie monitorizate în continuare cu regularitate și trebuie respectate regulile de ajustare a dozei (vezi Tabelul 2). Pacienții care încep dializa în timpul tratamentului cu roxadustat Nu este necesară nicio ajustare specifică a dozei la pacienții cu BCR care încep dializa în timpul tratamentului cu roxadustat. Trebuie să se respecte regulile obișnuite de ajustare a dozei (vezi Tabelul 2). Tratamentul concomitent cu roxadustat și inductori sau inhibitori La inițierea sau întreruperea tratamentului concomitent cu inhibitori puternici (de exemplu, gemfibrozil) sau inductori (de exemplu, rifampicină) ai CYP2C8 sau cu inhibitori (de exemplu, probenecid) ai UGT1A9: nivelurile de Hb trebuie monitorizate cu regularitate și trebuie respectate regulile de ajustare a dozei (vezi Tabelul 2; vezi și pct. 4.5 și pct. 5.2). Doza maximă recomandată La pacienții nedializați nu se depășește o doză de roxadustat de 3 mg/kg corp sau 300 mg de trei ori pe săptămână, oricare dintre cele două valori este mai mică. La pacienții dializați nu se depășește o doză de roxadustat de 3 mg/kg corp sau 400 mg de trei ori pe săptămână, oricare dintre cele două valori este mai mică. Omiterea unei doze Dacă a fost omisă o doză și a rămas mai mult de 1 zi până la următoarea doză programată, doza omisă trebuie luată cât mai curând posibil. Dacă a rămas mai puțin de o zi până la următoarea doză programată, doza omisă nu mai trebuie luată, iar doza următoare trebuie luată în următoarea zi programată. În ambele cazuri, calendarul obișnuit de dozare trebuie reluat după aceea. Grupe speciale de pacienți Pacienți vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2). 5 Pacienți cu insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh clasa A) (vezi pct. 4.4 și 5.2). Se recomandă precauție atunci când se prescrie roxadustat pacienților cu insuficiență hepatică moderată. Doza inițială trebuie să fie redusă la jumătate sau la un nivel al dozei care este cel mai apropiat de jumătate din doza inițială la începerea tratamentului la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh clasa B). Nu se recomandă utilizarea Evrenzo la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C), deoarece siguranța și eficacitatea acestuia nu au fost evaluate pentru această grupă de pacienți (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea roxadustat la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Comprimatele filmate Evrenzo trebuie administrate oral, cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghițite întregi și nu trebuie mestecate, rupte sau zdrobite, din cauza absenței datelor clinice în aceste condiții și pentru a proteja împotriva fotodegradării nucleului sensibil la lumină al comprimatului. Comprimatele trebuie luate la cel puțin 1 oră după administrarea de chelatori de fosfat (cu excepția lantanului) sau alte medicamente care conțin cationi multivalenți precum calciul, fierul, magneziul sau aluminiul (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2). 4.3 Contraindicații Evrenzo este contraindicat în următoarele condiții: • Hipersensibilitate la substanța activă, arahide, soia sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Trimestrul trei de sarcină (vezi pct. 4.4 și pct. 4.6). Alăptare (vezi pct. 4.6). • • 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Riscul cardiovascular și de mortalitate În general, riscul cardiovascular și de mortalitate asociat tratamentului cu roxadustat a fost estimat ca fiind comparabil cu riscul cardiovascular și de mortalitate asociat tratamentului cu ASE, pe baza datelor obținute din comparația directă a celor două tratamente (vezi pct. 5.1). Având în vedere faptul că, în cazul pacienților nedializați cu anemie secundară BCR, riscul nu a putut fi estimat la un grad de încredere suficient comparativ cu placebo, decizia de a administra acestor pacienți roxadustat trebuie să se bazeze pe o analiză similară celor făcute înainte de administrarea tratamentului cu ASE. În plus, au fost identificați mai mulți factori contributivi care ar putea impune acest risc, inclusiv absența răspunsului la tratament și conversia pacienților dializați stabili sub tratament cu ASE (vezi pct. 4.2 și 5.1). În cazul absenței răspunsului, tratamentul cu roxadustat nu trebuie continuat după 24 de săptămâni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.2). Conversia pacienților dializați care sunt stabili sub un tratament cu ASE trebuie luată în considerare numai în baza unui motiv clinic bine întemeiat (vezi pct. 4.2). Pentru pacienții stabili sub un tratament cu ASE, cu anemie secundară BCR și nedializați, riscul nu a putut fi evaluat deoarece acești pacienți nu au fost studiați. Decizia de a administra acestor pacienți roxadustat trebuie să se bazeze pe o evaluare beneficiu-risc pentru fiecare pacient în parte. Evenimente trombotice vasculare Riscul raportat de evenimente trombotice vasculare (ETV), inclusiv de tromboză venoasă profundă (TVP), embolie pulmonară (EP) și infarct cerebral, trebuie evaluat cu atenție în raport cu beneficiile tratamentului cu roxadustat, în special la pacienții cu factori de risc preexistenți pentru ETV, incluzând 6 obezitate și ETV în antecedente. Majoritatea evenimentelor de TVP, EP și infarct cerebral au fost grave. Au fost raportate cazuri letale de infarct cerebral. În unele cazuri de accident vascular cerebral, a fost observată o creștere rapidă a valorilor Hb. Tromboza de acces vascular (TAV) a fost raportată ca foarte frecventă în studiile clinice în rândul pacienților dializați cu BCR (vezi pct. 4.8). La acești pacienți, cea mai mare incidență a TAV la pacienții cărora li s-a administrat roxadustat a fost înregistrată în primele 12 săptămâni de la inițierea tratamentului, mai precis la valori ale Hb mai mari de 12 g/dl și cu o creștere a Hb mai mare de 2 g/dl pe parcursul a 4 săptămâni. Se recomandă monitorizarea atentă a nivelurilor de Hb și ajustarea dozei folosind regulile de ajustare a dozelor (vezi Tabelul 2) pentru a evita aceste niveluri. Pacienții cu semne și simptome ale ETV trebuie evaluați cu promptitudine și tratați în conformitate cu standardul de îngrijire. Decizia de a întrerupe sau opri tratamentul trebuie să se bazeze pe o evaluare individuală a raportului beneficiu-risc. Crize convulsive Crizele convulsive au fost frecvent raportate în studiile clinice la pacienții cărora li s-a administrat roxadustat (vezi pct. 4.8). Roxadustat trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de crize convulsive (convulsii sau atacuri), epilepsie sau afecțiuni medicale asociate unei predispoziții pentru activități convulsive, precum infecțiile sistemului nervos central (SNC). Decizia de a întrerupe sau opri tratamentul trebuie să se bazeze pe o evaluare beneficiu-risc pentru fiecare pacient în parte. Infecții grave Cel mai frecvent raportate infecții grave au fost pneumonia și infecțiile de tract urinar. Pacienții cu semne și simptome ale unei infecții trebuie evaluați cu promptitudine și tratați în conformitate cu standardul de îngrijire. Sepsis Sepsisul a fost una dintre infecțiile grave raportate cel mai frecvent și a inclus evenimente letale. Pacienții cu semne și simptome de sepsis (de exemplu, o infecție care se extinde în întreg organismul, însoțită de tensiune arterială scăzută și potențial de insuficiență de organ) trebuie evaluați cu promptitudine și tratați în conformitate cu standardul de îngrijire. Hipotiroidism secundar Au fost raportate cazuri de hipotiroidism secundar la utilizarea roxadustat (vezi pct. 4.8). Aceste reacții au fost reversibile după întreruperea tratamentului cu roxadustat. Se recomandă monitorizarea funcției tiroidiene conform recomandărilor clinice. Răspuns inadecvat la tratament Răspunsul inadecvat la tratamentul cu roxadustat trebuie să declanșeze căutarea factorilor determinanți. Deficiențele de nutrienți trebuie corectate. Infecțiile intercurente, hemoragiile oculte, hemoliza, intoxicația severă cu aluminiu, bolile hematologice subiacente sau fibroza măduvei osoase pot, de asemenea, compromite răspunsul eritropoietic. Trebuie luată în considerare o numărătoare de reticulocite, ca parte a evaluării. În cazul în care cauzele tipice ale absenței răspunsului sunt excluse iar pacientul prezintă reticulocitopenie, trebuie luată în considerare examinarea măduvei osoase. În absența unei cauze a răspunsului inadecvat la tratament, nu se recomandă continuarea administrării Evrenzo după perioada de 24 de săptămâni de terapie. Insuficiență hepatică Se impune precauție la administrarea de roxadustat pacienților cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh clasa B). Nu se recomandă utilizarea Evrenzo la pacienți cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 5.2). Sarcina și contracepția Nu trebuie inițiată administrarea de roxadustat la femei care intenționează să devină gravide, în timpul sarcinii sau când anemia secundară BCR este diagnosticată în timpul sarcinii. În astfel de situații, 7 trebuie inițiat un tratament alternativ, dacă este cazul. Dacă sarcina apare în timpul administrării de roxadustat, tratamentul trebuie oprit și trebuie început un tratament alternativ, dacă este cazul. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive foarte eficace în timpul tratamentului și până la cel puțin o săptămână după ultima doză de Evrenzo (vezi pct. 4.3 și 4.6). Abuzul Abuzul poate duce la o creștere excesivă a hematocritului. Acest lucru poate fi asociat cu complicații la nivelul sistemului cardiovascular care pun viața în pericol. Excipienți Evrenzo conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia utilizeze acest medicament. Evrenzo conține lac de aluminiu roșu Allura AC (vezi pct. 6.1) care poate provoca reacții alergice. Evrenzo conține urme de lecitină din soia. Pacienții care sunt alergici la arahide sau soia nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Efectele altor medicamente asupra roxadustat Chelatori de fosfat și alte produse care conțin cationi multivalenți Administrarea concomitentă de roxadustat și chelatori de fosfat, carbonat de sevelamer sau acetat de calciu la pacienții sănătoși a scăzut ASC a roxadustat cu 67% și 46% și Cmax cu 66% și, respectiv, 52%. Roxadustat poate forma un chelat cu cationi multivalenți precum cei din chelatorii de fosfat sau alte produse care conțin calciu, fier, magneziu sau aluminiu. Administrarea eșalonată de chelatori de fosfat (la cel puțin 1 oră distanță) nu a avut niciun efect semnificativ clinic asupra expunerii la roxadustat la pacienții cu BCR. Roxadustat trebuie să fie luat la cel puțin 1 oră după administrarea de chelatori de fosfat sau de alte medicamente sau suplimente care conțin cationi multivalenți (vezi pct. 4.2). Această restricție nu se aplică carbonatului de lantan, deoarece administrarea concomitentă de roxadustat și carbonat de lantan nu a avut ca rezultat modificări semnificative clinic ale expunerii plasmaticea roxadustat. Modificatori ai activității CYP2C8 sau UGT1A9 Roxadustat este un substrat al CYP2C8 și UGT1A9. Administrarea concomitentă de roxadustat și gemfibrozil (inhibitor al CYP2C8 și OATP1B1) sau probenecid (inhibitor al UGT și OAT1/OAT3) la subiecți sănătoși a crescut valoarea ASC a roxadustat de 2,3 ori și Cmax de 1,4 ori. Monitorizați nivelurile de Hb la inițierea sau întreruperea tratamentului concomitent cu gemfibrozil, probenecid, alți inhibitori sau inductori puternici ai CYP2C8 sau alți inhibitori ai UGT1A9. Ajustați doza de roxadustat respectând regulile de ajustare a dozei (vezi Tabelul 2) pe baza monitorizării Hb. Efectele roxadustat asupra altor medicamente Substraturi ale OATP1B1 sau BCRP Roxadustat este un inhibitor al BCRP și OATP1B1. Aceste substanțe de transport joacă un rol important în absorbția intestinală și hepatică și în efluxul statinelor. Administrarea concomitentă a 200 mg de roxadustat și a simvastatinei la subiecți sănătoși a crescut ASC și Cmax ale simvastatinei de 1,8 și, respectiv, 1,9 ori, și ASC și Cmax ale simvastatinei acid (metabolitul activ al simvastatinei) de 1,9 și, respectiv, 2,8 ori. Concentrațiile de simvastatină și simvastatină acid au crescut și atunci când simvastatina a fost administrată cu 2 ore înainte sau la 4 sau 10 ore după roxadustat. Administrarea concomitentă a 200 mg de roxadustat și a rosuvastatinei a crescut ASC și Cmax a rosuvastatinei de 2,9 și, respectiv, 4,5 ori. Administrarea concomitentă a 200 mg de roxadustat și a atorvastatinei a crescut ASC și Cmax a atorvastatinei de 2,0 și, respectiv, 1,3 ori. Se preconizează, de asemenea, interacțiuni cu alte statine. La administrarea concomitentă cu roxadustat, luați în considerare această interacțiune, monitorizați reacțiile adverse asociate statinelor și necesitatea de a reduce doza de statine. Consultați informațiile de prescriere a statinelor atunci când luați o decizie referitoare la doza adecvată de statine pentru fiecare pacient în parte. 8 Roxadustat poate crește expunerea plasmatică a altor medicamente care sunt substraturi ale BCRP sau OATP1B1. Monitorizați posibilele reacții adverse ale medicamentelor administrate concomitent și ajustați doza în consecință. Roxadustat și ASE Nu se recomandă administrarea concomitentă de roxadustat și ASE, deoarece asocierea nu a fost studiată. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina, femeile aflate la vârsta fertilă și contracepția Datele provenite din utilizarea roxadustat la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animal au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Roxadustat este contraindicat în trimestrul trei de sarcină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4). Roxadustat nu este recomandat în primul și al doilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). În cazul în care sarcina apare în timpul administrării Evrenzo, tratamentul trebuie să fie întrerupt și trebuie făcută trecerea la tratamente alternative, dacă este cazul (vezi pct. 4.3). Alăptarea Nu se cunoaște dacă roxadustat/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Datele disponibile la animale au evidențiat excreția roxadustatului în lapte (pentru informații detaliate, vezi pct. 5.3). Evrenzo este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3 și pct. 5.3). Fertilitatea În studiile la animal, nu au existat efecte ale roxadustat asupra fertilității la masculi sau la femele. Cu toate acestea, s-au observat modificări ale organelor reproductive la șobolani masculi. Efectele potențiale ale roxadustat asupra fertilității masculine la oameni sunt, în prezent, necunoscute. La o doză cu toxicitate maternă, a fost observată o pierdere mai mare a embrionilor (vezi pct. 5.3). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive foarte eficace în timpul tratamentului și până la cel puțin o săptămână după ultima doză de Evrenzo. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Roxadustat are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În timpul tratamentului cu Evrenzo au fost raportate cazuri de crize convulsive (vezi pct. 4.4). Prin urmare, trebuie manifestată precauție în timpul condusului sau folosirii utilajelor. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Siguranța Evrenzo a fost evaluată la 3542 pacienți care nu sunt dependenți de dializă (NDD) și 3353 pacienți dependenți de dializă (DD), cu anemie și BCR, cărora li s-a administrat cel puțin o doză de roxadustat. Cele mai frecvente (≥ 10%) reacții adverse asociate cu roxadustat sunt hipertensiune arterială(13,9%), tromboză de acces vascular (12,8%), diaree (11,8%), edem periferic (11,7%), hiperpotasemie (10,9%) și greață (10,2%). Cele mai frecvente (≥ 1%) reacții adverse grave asociate cu roxadustat au fost sepsis (3,4%), hiperpotasemie (2,5%), hipertensiune arterială (1,4%) și tromboză venoasă profundă (1,2%). Lista reacțiilor adverse în format tabelar Reacțiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice și/sau din experiența după punerea pe piață sunt enumerate în această secțiune, clasificate după frecvență. 9 Categoriile de frecvență sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Categorie de frecvență Reacția adversă Frecvente Frecvente Sepsis Trombocitopenie Cu frecvență necunoscută Hipotiroidism secundar Foarte frecvente Hiperpotasemie Tabelul 3. Reacții adverse Sistemul de clasificare MedDRA pe aparate, sisteme și organe (ASO) Infecții și infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări endocrine Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Tulburări vasculare Foarte frecvente Frecvente Tulburări respiratorii, toracice, mediastinale Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Mai puțin frecvente Insomnie Crize convulsive, durere de cap Infarct cerebral Hipertensiune arterială, tromboză de acces vascular (TAV)1 Tromboză venoasă profundă (TVP) Embolie pulmonară Greață, diaree Frecvente Constipație, vărsături Tulburări hepatobiliare Mai puțin frecvente Hiperbilirubinemie Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice Cu frecvență necunoscută Dermatită exfoliativă Foarte frecvente Cu frecvență necunoscută generalizată (DEG) Edem periferic Scădere a concentrației din sânge a hormonului de stimulare tiroidiană (TSH), creștere a nivelului de cupru în sânge 1Această reacție adversă este asociată cu BCR la pacienții dializați în timpul tratamentului cu roxadustat. Descrierea reacțiilor adverse selectate Evenimente trombotice vasculare La pacienții nedializați cu BCR, evenimentele de TVP au fost mai puțin frecvente, apărând la 1,0% (0,6 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani expunere) din grupul roxadustat, și 0,2% (0,2 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani expunere) din grupul placebo. La pacienții dializați cu BCR, evenimentele de TVP au apărut la 1,3% (0,8 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani expunere) din 10 grupul roxadustat, și 0,3% (0,1 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani expunere) din grupul ASE (vezi pct. 4.4). La pacienții nedializați cu BCR, embolia pulmonară a fost observată la 0,4% (0,2 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani expunere) din grupul roxadustat, față de 0,2% (0,1 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani expunere) din grupul placebo. La pacienții dializați cu BCR, embolia pulmonară a fost observată la 0,6% (0,3 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani expunere) din grupul roxadustat, față de 0,5% (0,3 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani expunere) din grupul ASE (vezi pct. 4.4). La pacienții dializați cu BCR, tromboza de acces vascular pulmonar a fost observată la 12,8% (7,6 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani expunere) din grupul roxadustat, față de 10,2% (5,4 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani expunere) din grupul ASE (vezi pct. 4.4). La pacienții cu BCR nedializați , incidența generală a evenimentelor de afecțiuni vasculare ischemice la nivelul sistemului nervos central a fost mai mare în grupul roxadustat (3,9%), față de grupul placebo (2,4%), iar rata de incidență ajustată în perioada de monitorizare a fost mai mare la grupul roxadustat (2,3), față de grupul placebo (1,8). Infarctul cerebral a demonstrat o rată de apariție cu 0,2% mai mare în grupul roxadustat, față de grupul placebo (0,6% față de 0,4%). La pacienții cu BCR dializați , incidența generală a evenimentelor de tip afecțiuni vasculare ischemice la nivelul sistemului nervos central din grupul de tratament cu roxadustat (4,8%) a fost similară cu cea din grupul cu comparator activ (4,2%). Rata de incidență per 100 pacient-ani expunere (PEY) a fost de 2,8 în grupul de tratament cu roxadustat, față de 2,2 în grupul cu control activ. Accidentele vasculare ischemice au demonstrat o apariție cu 0,2% mai mare în grupul roxadustat, față de cel cu comparator activ (0,8% față de 0,6%). Crize convulsive La pacienții nedializați cu BCR, crizele convulsive au apărut la 1,1% (0,6 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani expunere) din grupul roxadustat și 0,2% (0,2 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani expunere) din grupul placebo (vezi pct. 4.4). La pacienții dializați cu BCR, crizele convulsive au apărut la 2,0% (1,2 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani expunere) din grupul roxadustat și 1,6% (0,8 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani expunere) din grupul ASE (vezi pct. 4.4). Sepsis La pacienții dializați cu BCR, sepsisul a fost observat la 2,1% (1,3 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani expunere) din grupul roxadustat, față de 0,4% (0,3 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani expunere) din grupul placebo. La pacienții dializați , sepsisul a fost observat la 3,4% (2,0 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani expunere) din grupul roxadustat, față de 3,4% (1,8 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani expunere) din grupul ASE (vezi pct. 4.4). Reacții cutanate În timpul supravegherii după punerea pe piață a fost raportată dermatita exfoliativă generalizată, care face parte din reacțiile adverse cutanate severe (RACS), și a demonstrat o asociere cu tratamentul cu roxadustat (cu frecvență necunoscută). Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. - 4.9 Supradozaj 11 Dozele unice supraterapeutice de roxadustat 5 mg/kg (până la 510 mg) la subiecții sănătoși au fost asociate cu o creștere tranzitorie a frecvenței cardiace, o creștere a frecvenței durerii musculo-scheletice slabe până la moderate, durere de cap, tahicardie sinusală și, mai puțin frecvent, cu hipotensiunea arterială; toate aceste constatări nefiind grave. Supradozajul de roxadustat poate provoca creșterea nivelurilor de Hb peste nivelul optim (10 - 12 g/dl), ceea ce trebuie să se gestioneze prin întreruperea sau reducerea dozei de roxadustat (vezi pct. 4.2) și monitorizarea atentă și tratament conform indicațiilor clinice. Roxadustat și metaboliții săi nu sunt eliminați semnificativ prin hemodializă (vezi pct. 5.2). 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: preparate antianemice, alte preparate antianemice, codul ATC: B03XA05. Mecanism de acțiune Roxadustat este un factor inductibil prin hipoxie, inhibitor de prolil hidroxilază (HIF-PHI). Activitatea enzimelor HIF-PH controlează nivelurile intracelulare de HIF, un factor de transcripție care reglementează expresia genelor implicate în eritropoieză. Activarea căii HIF este importantă în răspunsul adaptiv la hipoxie pentru creșterea producției de eritrocite. Prin inhibarea reversibilă a HIF-PH, roxadustat stimulează un răspuns eritropoietic coordonat, care include creșterea nivelurilor plasmatice de eritropoietină (EPO) endogenă, reglarea proteinelor de transport al fierului și reducerea hepcidinei (proteină cu rol de reglare a fierului, care are valori crescute în timpul inflamației în BCR). Acesta are ca rezultat îmbunătățirea biodisponibilității fierului, creșterea producției de Hb și creșterea masei de eritrocite. Efecte farmacodinamice Efecte asupra intervalului QTc și frecvenței cardiace Un studiu aprofundat privind intervalul QT (studiul TQT) efectuat pe subiecți sănătoși cu roxadustat la o doză terapeutică unică de 2,75 mg/kg și o doză supraterapeutică unică de 5 mg/kg (până la 510 mg) nu a arătat o prelungire a intervalului QTc. Același studiu aprofundat privind intervalul QT a demonstrat o creștere a frecvenței cardiace corectate cu placebo de până la 9 - 10 bpm la 8 - 12 ore după administrarea dozei pentru doza de 2,75 mg/kg și de 15 - 18 bpm la 6 - 12 ore după administrarea dozei pentru doza de 5 mg/kg. Eficacitate și siguranță clinică Program de dezvoltare în anemia cu BCR Eficacitatea și siguranța roxadustat au fost evaluate timp de cel puțin 52 săptămâni în cadrul unui program de fază 3, desfășurat la nivel global, alcătuit din 8 studii multicentrice și randomizate la pacienți cu BCR cu anemie care nu sunt dependenți de dializă (NDD) și dependenți de dializă (DD) (vezi Tabelul 4). Trei studii la pacienți NDD cu BCR în stadiul 3-5 au fost studii dublu-orb controlate cu placebo (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060; OLYMPUS, D5740C00001) și un studiu a fost deschis controlat cu ASE (DOLOMITES, 1517-CL-0610) folosind ca și comparator darbepoetină alfa. Toate studiile NDD au evaluat eficacitatea și siguranța la pacienții netratați cu ASE prin corectarea și menținerea ulterioară a Hb în intervalul țintă de 10 până la 12 g/dl (setare corecție Hb). Patru studii DD deschise, controlate cu ASE (control: epoetină alfa și/sau darbepoetină alfa) la pacienți sub hemodializă sau dializă peritoneală au evaluat eficacitatea și siguranța în diverse scenarii: • • • într-un scenariu de corectare a Hb (HIMALAYAS, FGCL-4592-063). într-un scenariu de conversie de la ASE în care pacienții au făcut conversia de la tratamentul cu un ASE pentru a menține Hb în intervalul țintă (PYRENEES, 1517-CL-0613; SIERRAS, FGCL-4592-064). sau combinarea abordărilor corecției Hb și conversiei de la ASE (ROCKIES, D5740C00002). 12 Pacienții din studiile NDD aveau BCR în stadiul 3 până la 5 și nu primeau tratament prin dializă. Toți pacienții aveau un nivel mediu al Hb ≤ 10,0 g/dl, cu excepția pacienților din studiul DOLOMITES (1517-CL-0610), care a permis un nivel mediu al Hb de ≤ 10,5 g/dl. Nivelurile obligatorii de feritină au fost ≥ 30 ng/ml (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060), ≥ 50 ng/ml (OLYMPUS, D5740C00001) sau ≥ 100 ng/ml (DOLOMITES, 1517-CL-0610). Cu excepția celor din studiul (OLYMPUS, D5740C00001), care a permis tratamentul cu ASE până la 6 săptămâni anterior randomizării, pacienților nu li s-a putut administra niciun tratament cu ASE cu cel puțin 12 săptămâni înainte de randomizare. Pacienții din studiile DD au trebuit să fie dializați: DD stabili pentru pacienții din studiul PYRENEES (1517-CL-0613), definit ca dializă timp de mai mult de 4 luni; sau DD incidentali (ID), la pacienții din studiul HIMALAYAS (FGCL-4592-063), care a fost definit ca dializă ≥ 2 săptămâni, dar ≤ 4 luni. Pacienții din studiile SIERRAS (FGCL-4592-064) și ROCKIES (D5740C00002) au inclus atât pacienți DD stabili (aproximativ 80% până la 90%) și pacienți ID (aproximativ 10% până la 20%). Valoarea obligatorie a feritinei a fost ≥ 100 ng/ml la toți pacienții. Administrarea intravenoasă sau subcutanată de ASE timp de cel puțin 8 săptămâni anterior randomizării a fost obligatorie pentru toți pacienții, cu excepția pacienților din studiul HIMALAYAS (FGCL-4592-063), care a exclus pacienții cărora li s-a administrat orice tratament cu ASE cu 12 săptămâni înainte de randomizare. Tratamentul cu roxadustat a respectat principiile de dozare conform descrierii de la pct. 4.2. Caracteristicile demografice și toate caracteristicile referitoare la starea de la momentul inițial din toate studiile individuale au fost comparabile între grupurile cu roxadustat și grupurile de control. Vârsta medie la randomizare a fost de 55 până la 69 ani, cu 16,6% până la 31,1% în intervalul de vârstă 65-74 și între 6,8% și 35% cu vârsta ≥ 75 ani. Procentul pacienților de sex feminin a variat între 40,5% și 60,7%. Cele mai frecvent reprezentate rase în toate studiile au fost caucaziană, de culoare sau afro- americană și asiatică. Cele mai frecvente etiologii BCR au fost nefropatia diabetică și hipertensivă. Nivelurile medii de Hb s-au aflat în intervalul cuprins între 8,60 și 10,78 g/dl. Aproximativ 50-60% dintre pacienții NDD și 80-90% dintre pacienții DD aveau valori crescute ale fierului la momentul inițial. Datele din șapte studii de fază 3 au fost împărțite în două populații separate (trei NDD și patru DD) (vezi Tabelul 4). Trei studii NDD controlate cu placebo (2386 pacienți cărora li s-a administrat roxadustat; 1884 pacienți cărora li s-a administrat placebo) au fost incluse în grupul NDD. Datele din studiul NDD de fază 3 controlat cu ASE, DOLOMITES (1517-CL-0610; 323 pacienți cărora li s-a administrat roxadustat și 293 pacienți cărora li s-a administrat darbepoetină alfa), nu sunt incluse în analizele combinate NDD, deoarece acest studiu este singurul studiu deschis, controlat cu comparator activ efectuat pe populația NDD. Patru studii DD controlate cu ASE (2354 pacienți cărora li s-a administrat roxadustat; 2360 pacienți cărora li s-a administrat ASE [epoetină alfa și/sau darbepoetină alfa]) au fost incluse în grupul DD. În cadrul grupului DD au fost stabilite două sub-grupuri, pentru a reflecta cele două scenarii de tratament diferite: • • Pacienții din populația DD care au fost dializați mai mult de 2 săptămâni și mai puțin de 4 luni au fost denumiți DD incidentali (ID) (grupa DD ID), pentru a reflecta scenariul de corecție a Hb. Pacienții DD care au fost dializați și după acest prag de 4 luni au fost denumiți pacienți DD stabili (grupa DD stabilă), pentru a reflecta scenariul de conversie la ASE. 13 Scenariu Studiul Randomizat (roxadustat/ comparator) Studii la pacienții DD Scenariu Studiul Tabelul 4. Prezentare generală a programului de dezvoltare de fază 3 cu Roxadustat în anemia cu BCR Studii la pacienții NDD Studii controlate cu placebo (grupa NDD) Control cu ASE (darbepoetină alfa) Corecție Hb ALPS (1517-CL-0608) 594 (391/203) ANDES (FGCL-4592-060) 916 (611/305) OLYMPUS (D5740C00001) 2760 (1384/1376) DOLOMITES (1517-CL-0610) 616 (323/293) Studii controlate cu ASE (grupa DD) (epoetină alfa sau darbepoetină alfa) Conversie ASE Corecție Hb PYRENEES (1517-CL-0613) 834 (414/420) SIERRAS (FGCL-4592-064) 740 (370/370) HIMALAYAS (FGCL-4592-063) 1039 (522/517) Randomizat (roxadustat/ comparator) DD: dependent de dializă; ASE: agent stimulator al eritropoiezei; Hb: hemoglobină; NDD: care nu este dependent de dializă. Conversie ASE și corecție Hb ROCKIES (D5740C00002) 2101 (1048/1053) Pacienți cu BCR NDD Rezultate privind eficacitatea Dinamica Hb pe parcursul tratamentului În studiile clinice, roxadustat și-a demonstrat eficacitatea în atingerea și menținerea nivelurilor țintă ale Hb (10-12 g/dl) la pacienții cu anemie secundară BCR care nu se aflau sub dializă (vezi Figura 1). Figura 1. Nivelul mediu al Hb (g/dl) (ES) în timp, până la săptămâna 52 (FAS); grupa NDD (corecție Hb) Tratament --&- Roxadustat --fit- P lacebo - 13 12 II 10 9 :;; ? " 'i3 " s >g :E 0 oh 0 s d: 0 2 4 6 8 I O 12 14 16 18 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Vizita (Siiptiimana) Roxadustat 2368 2279 2229 2200 2162 2136 2104 2069 2060 2021 2028 1994 1947 1907 1850 1845 1799 1766 1730 Placebo 1865 1806 1751 1706 1686 1645 1597 1558 1519 1470 1451 1385 1340 1265 1216 1160 111 5 1060 1041 FAS: set analiză complet; Hb: hemoglobină; NDD: nedependent de dializă; ES: eroare standard. 14 Criterii finale principale de evaluare a eficacității Hb la pacienții NDD cu BCR La pacienții NDD care aveau nevoie de tratament pentru anemie pentru corecția Hb, proporția pacienților care au atins nivelul țintă al Hb pe parcursul primelor 24 de săptămâni a fost mai mare în grupul roxadustat (80,2%) față de placebo (8,7%). A existat o creștere semnificativă statistic a Hb de la momentul inițial la săptămânile 28 până la 36 în grupul roxadustat (1,91 g/dl) față de placebo (0,14 g/dl), iar limita inferioară a intervalului de încredere de 95% este peste 1. În studiile NDD, o creștere a Hb de cel puțin 1 g/dl a fost obținută într-un timp mediu de 4,1 săptămâni (vezi Tabelul 5). În studiul NDD deschis, controlat cu ASE DOLOMITES (1517-CL-0610), proporția pacienților care au atins nivelul țintă al Hb pe parcursul primelor 24 de săptămâni a fost non-inferior în grupul roxadustat (89,5%) față de darbepoetina alfa (78%) (vezi Tabelul 5). Tabelul 5. Criterii finale principale de evaluare a eficacității Hb (NDD) Populația Scenariu Pacienți cu BCR NDD Corecție Hb Grupa NDD (FAS) Corecție Hb DOLOMITES (PPS) 1517-CL-0610 Roxadustat n = 2368 Criteriu final de evaluare / Parametru Proporția pacienților care au obținut răspuns Hb1 Respondenți, n (%) [IÎ 95%] Diferența între proporții [IÎ 95%] Raportul de probabilitate [IÎ 95%] Valoarea p Modificarea Hb (g/dl) de la momentul inițial2 Media (DS) la momentul inițial 1899 (80,2) [78,5; 81,8] 9,10 (0,74) 71,5 [69,40; 73,51] 40,49 [33,01; 49,67] < 0,0001 Placebo n = 1865 Roxadustat n = 286 Darbepoetină alfa n = 273 163 (8,7) [7,5; 10,1] 256 (89,5) [85,4; 92,8] 213 (78,0) [72,6; 82,8] 11,51 [5,66; 17,36] 2,48 [1,53; 4,04] ND 9,10 (0,73) 9,55 (0,76) 9,54 (0,69) CFB medie (DS) Media LS Diferența medie LS [IÎ 95%] Valoarea p 0,17 (1,08) 0,14 1,85 (1,07) 1,91 1,77 [1,69, 1,84] < 0,0001 1,85 (1,08) 1,85 1,84 (0,97) 1,84 0,02 [-0,13; 0,16] 0,844 CFB: schimbarea de la momentul inițial; IÎ: interval de încredere; BCR: insuficiență renală cronică; FAS: set analiză complet; Hb: hemoglobină; LS: diferența în media celor mai mici pătrate (least square); ND: neefectuat; NDD: care nu este dependent de dializă; PPS: per set de protocol; DS: deviație standard. 1Răspuns Hb în primele 24 de săptămâni. 2Schimbarea Hb de la momentul inițial până în săptămânile 28-36. Pacienți cu BCR DD Evoluția Hb pe parcursul tratamentului În studiile clinice, roxadustat și-a demonstrat eficacitatea în atingerea și menținerea nivelurilor țintă ale Hb (10-12 g/dl) la pacienții dializați cu BCR, indiferent de tratamentul anterior cu ASE (vezi Figurile 2 și 3). 15 Figura 2. Nivelul mediu al Hb (ES) până la săptămâna 52 (FAS); subgrupul DD ID (corecție Hb) Tratament ~ Roxadustat - i:t- Control activ "' UJ :/: 13 12 II 10 2 4 8 10 12 14 16 18 20 24 28 32 36 40 44 4 8 Vizita (Saptamana) Roudustal 756 729 715 703 701 679 618 656 639 630 621 Control activ 159 718 695 704 703 695 619 671 655 655 628 594 610 511 596 552 564 518 534 495 512 452 483 423 450 52 392 412 DD: dependent de dializă; FAS: set analiză complet; Hb: Hemoglobină; ID: incidental; ES: eroare standard. Figura 3. Nivelul mediu al Hb (g/dl) (ES) în timp, până la săptămâna 52 (FAS); subgrupul DD stabili (conversie FSA) 13 Tratament ---e--- Roxadustat - -"a- Control activ 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Vizita (Silptilmana) Roudustal 1586 1533 1506 1476 1461 1441 1426 1409 1394 1378 1317 1332 1314 1276 1246 1227 1198 1171 1140 Control activ 1!189 1533 1533 1533 1500 1505 1490 1487 1489 1466 1457 1429 1424 l