ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Fabrazyme 35 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă Fabrazyme 5 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fabrazyme 35 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă Fiecare flacon de Fabrazyme conţine o valoare nominală de agalzidază beta de 35 mg. După reconstituire cu 7,2 ml apă pentru preparate injectabile, fiecare flacon de Fabrazyme conţine agalzidază beta 5 mg/ml (35 mg/7 ml). Soluţia reconstituită trebuie diluată ulterior (vezi pct. 6.6). Fabrazyme 5 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă Fiecare flacon de Fabrazyme conţine o valoare nominală de agalzidază beta de 5 mg. După reconstituire cu 1,1 ml apă pentru preparate injectabile, fiecare flacon de Fabrazyme conţine agalzidază beta 5 mg/ml. Soluţia reconstituită trebuie diluată ulterior (vezi pct. 6.6). Agalzidaza beta este o formă recombinantă a -galactozidazei A umane şi este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant, utilizând o cultură de celule de mamifer provenite din ovare de hamster chinezesc (COH). Secvenţa de aminoacizi a formei recombinante, ca şi secvenţa de nucleotide care a codificat-o, sunt identice cu forma naturală a -galactozidazei A. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă Liofilizat sau pulbere de culoare albă sau aproape albă 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Fabrazyme este indicat pentru tratamentul de substituţie enzimatică pe termen lung la pacienţii cu diagnostic confirmat de boală Fabry (deficit de α-galactozidază A). Fabrazyme este indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 8 ani şi peste. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Fabrazyme trebuie supravegheat de un medic cu experienţă în tratarea pacienţilor cu boală Fabry sau cu alte boli metabolice ereditare. Doze Doza recomandată de Fabrazyme este de 1 mg/kg, administrată o dată la interval de 2 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă. Administrarea perfuziei de Fabrayzme la domiciliu poate fi avută în vedere în cazul pacienţilor care tolerează bine perfuziile. Decizia de a se permite administrarea perfuziei la domiciliu trebuie luată numai în urma unei evaluări şi la recomandarea medicului curant. Pacienţii care prezintă reacţii adverse în timpul administrării perfuziei la domiciliu trebuie să oprească imediat administrarea 2 perfuziei şi să solicite asistenţă medicală. Este posibil să fie necesar ca următoarele perfuzii să fie administrate în unităţi medicale. La domiciliu, doza şi viteza de perfuzare trebuie să rămână constante; acestea nu trebuie modificate fără supravegherea personalului medical. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Insuficienţă hepatică Nu au fost efectuate studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Vârstnici Siguranţa şi eficacitatea Fabrazyme la pacienţi cu vârsta peste 65 ani nu au fost stabilite şi, în prezent, nu poate fi recomandată nicio schemă de doze pentru aceşti pacienţi. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Fabrazyme la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 7 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 şi 5.2, însă nu se poate face nicio recomandare privind dozele la copii cu vârsta cuprinsă între 5 şi 7 ani. Nu sunt disponibile date la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 4 ani. Nu este necesară ajustarea dozei la copii şi adolescenţi cu vârsta de 8-16 ani. Pentru pacienții cu greutatea < 30 kg, viteza maximă de perfuzare trebuie să rămână la 0,25 mg/min (15 mg/oră). Mod de administrare Fabrazyme trebuie administrat numai sub formă de perfuzie intravenoasă (i.v.). Viteza iniţială de perfuzare i.v. nu trebuie să fie mai mare de 0,25 mg/minut (15 mg/oră). Viteza de perfuzare poate fi redusă în cazul unor reacții asociate perfuziei. După ce toleranţa pacientului este bine stabilită, viteza de perfuzare poate fi crescută în trepte de la 0,05 până la 0,083 mg/min (creșteri de la 3 până la 5 mg/oră) cu fiecare perfuzie ulterioară. În studiile clinice efectuate la pacienți cu fenotip clasic, viteza de perfuzare a fost crescută treptat, pentru a ajunge la o durată minimă de 2 ore. Acest lucru a fost obținut după 8 perfuzii inițiale cu viteza de perfuzare de 0,25 mg/min (15 mg/oră), fără RAP, modificarea vitezei de perfuzare sau întreruperea perfuziei. O scădere suplimentară a timpului de perfuzare la 1,5 ore a fost permisă pentru pacienții fără RAP noi în timpul ultimelor 10 perfuzii sau fără evenimente adverse grave raportate în timpul ultimelor 5 perfuzii. Fiecare creștere a vitezei de 0,083 mg/min (~5 mg/oră) a fost menținută timp de 3 perfuzii consecutive, fără RAP noi, modificarea vitezei de perfuzare sau întreruperea perfuziei, înainte de creșterea ulterioară a vitezei de perfuzare. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate care pune în pericol viaţa (reacţie anafilactică) la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 3 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Imunogenitate Deoarece agalzidaza beta (r-hαGAL) este o proteină recombinantă, este de aşteptat ca pacienţii a căror activitate enzimatică reziduală este redusă sau inexistentă să dezvolte anticorpi IgG. Majoritatea pacienţilor au dezvoltat anticorpi IgG la r-hαGAL, în general în primele 3 luni de la prima perfuzie cu Fabrazyme. În timp, majoritatea pacienţilor seropozitivi participanţi la studiile clinice au prezentat fie o tendinţă de scădere a titrului (pe baza unei scăderi a titrului ≥ 4 ori între valoarea maximă măsurată şi ultima valoare măsurată) (40% din pacienţi), fie au dezvoltat toleranţă imunologică (absenţa anticorpilor detectabili a fost confirmată de două teste de radioimunoprecipitare (RIPA) consecutive) (14% din pacienţi) sau au prezentat o valoare în platou (35% din pacienţi). Reacţii asociate perfuziei Pacienţii cu anticorpi la r-hαGAL prezintă un risc crescut de a prezenta reacţii asociate perfuziei (RAP), definite ca orice eveniment advers asociat, apărut în ziua perfuziei. Aceşti pacienţi trebuie trataţi cu precauţie în cazul reluării administrării agalzidazei beta (vezi pct. 4.8). Titrul anticorpilor trebuie monitorizat periodic. În studii clinice, şaizeci şi şapte la sută (67%) din pacienţi au prezentat cel puţin o reacţie asociată perfuziei (RAP) (vezi pct. 4.8). Frecvenţa RAP a scăzut în timp. Pacienţii care au prezentat reacţii asociate perfuziei uşoare sau moderate, atunci când au fost trataţi cu agalzidaza beta în cadrul studiilor clinice, au continuat terapia după reducerea vitezei de perfuzare (~0,15 mg/min; 10 mg/oră) şi/sau tratamentul prealabil cu antihistaminice, paracetamol, ibuprofen şi/sau corticosteroizi. Hipersensibilitate Ca în cazul oricărui medicament proteic cu administrare intravenoasă, sunt posibile reacţii de hipersensibilitate de tip alergic. Un număr mic de pacienţi au prezentat reacţii sugestive de hipersensibilitate imediată (Tip I). Dacă apar reacţii alergice severe sau de tip anafilactic, trebuie luată în considerare întreruperea imediată a administrării de Fabrazyme şi trebuie iniţiat un tratament corespunzător. Trebuie respectate standardele medicale în vigoare pentru tratamentul de urgenţă. Într-un studiu clinic, Fabrazyme reintrodus cu atenţie, a fost readministrat tuturor celor 6 pacienţi cu anticorpi IgE prezenţi sau ale căror teste cutanate au fost pozitive la Fabrazyme. În acest studiu, iniţierea readministrării s-a făcut cu o doză mică şi viteză de perfuzare redusă (1/2 din doza terapeutică, la 1/25 din viteza iniţială standard recomandată). Odată ce pacientul tolerează perfuzia, doza poate fi crescută pentru a ajunge la doza terapeutică de 1 mg/kg, iar viteza de perfuzare poate fi ajustată prin creştere treptată, lentă, în funcţie de toleranţă. Pacienţi cu boală renală avansată Efectul tratamentului cu Fabrazyme asupra rinichilor poate fi limitat la pacienţii cu boală renală avansată. Sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic „nu conține sodiu”. Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. 4 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile şi nici studii in vitro privind metabolizarea. Din cauza metabolizării sale, este puţin probabil ca agalzidaza beta să interacţioneze cu alte medicamente a căror metabolizare este mediată de citocromul P450. Fabrazyme nu trebuie administrat în asociere cu clorochină, amiodaronă, benochină sau gentamicină, din cauza unui risc teoretic de inhibare a activităţii intracelulare a -galactozidazei A. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Există date limitate privind utilizarea agalzidazei beta la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte privind toxicitatea asupra funcției de reproducere. Ca o măsură de precauție este de preferat să se evite utilizarea Fabrazyme în timpul sarcinii. Alăptarea Agalzidaza beta este excretată în laptele matern. Nu se cunoaște efectul agalzidazei beta asupra nou- născuților/sugarilor. Decizia privind întreruperea alăptării sau întreruperea/ abținerea de la tratamentul cu Fabrazyme trebuie luată ținând seama de beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu au fost efectuate studii pentru a evalua efectele potenţiale ale Fabrazyme de afectare a fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Fabrazyme poate avea o influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje în ziua în care se administrează Fabrazyme, deoarece pot apărea ameţeli, somnolenţă, vertij şi sincopă (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Deoarece agalzidaza beta (r-hαGAL) este o proteină recombinantă, este de aşteptat ca pacienţii a căror activitate enzimatică reziduală este redusă sau inexistentă să dezvolte anticorpi IgG. Pacienţii cu anticorpi faţă de r-hαGAL prezintă un risc mai mare de apariţie a reacţiilor adverse asociate perfuziei (RAP). La un număr mic de pacienţi s-au raportat reacţii sugestive pentru hipersensibilitate imediată (de tip I) (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente au inclus frisoane, febră, senzaţie de frig, greaţă, vărsături, cefalee şi parestezie. Şaizeci şi şapte la sută (67%) din pacienţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă asociată perfuziei. După punerea pe piaţă au fost raportate reacţii anafilactoide. Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse Reacţiile adverse raportate în studiile clinice care au inclus în total un număr de 168 pacienţi (154 bărbaţi şi 14 femei), cărora li s-a administrat cel puţin o perfuzie de Fabrazyme în doza de 1 mg/kg, la interval de 2 săptămâni, timp de cel mult 5 ani, sunt enumerate în tabelul de mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă (foarte frecvente ≥ 1/10, frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10 şi mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100). Apariţia unei reacţii adverse la un singur 5 pacient este definită ca mai puţin frecventă, din cauza numărului relativ mic de pacienţi trataţi. Reacţiile adverse raportate doar în perioada de după punerea pe piaţă sunt, de asemenea, incluse în tabelul de mai jos la categoria de frecvenţă „cu frecvenţă necunoscută” (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Majoritatea reacţiilor adverse au fost, în general, uşoare până la moderate ca severitate: Incidenţa reacţiilor adverse asociate tratamentului cu Fabrazyme Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Foarte frecvente rinofaringită Frecvente rinită --- Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută --- --- --- reacţie anafilactoidă Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări ale sistemului nervos cefalee, parestezie Tulburări oculare --- --- --- --- --- Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale greaţă, vărsături Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat --- Tulburări musculo-scheletice --- hiperestezie, tremor ameţeli, somnolenţă, hipoestezie, senzaţie de arsură, letargie, sincopă lăcrimare abundentă prurit ocular, hiperemie oculară edem auricular, otalgie --- --- --- tinitus, vertij tahicardie, palpitaţii, bradicardie hiperemie facială, hipertensiune arterială, paloare, hipotensiune arterială, bufeuri dispnee, congestie nazală, constricţie faringiană, wheezing, tuse, dispnee exacerbată durere abdominală, durere în etajul abdominal superior, disconfort abdominal, disconfort gastric, hipoestezie orală, diaree prurit, urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, eritem, prurit generalizat, angioedem, edem facial, erupţie cutanată maculo- papuloasă dureri la nivelul extremităţilor, 6 bradicardie sinusală --- extremităţi reci --- bronhospasm, durere faringo-laringiană, rinoree, tahipnee, congestia căilor respiratorii superioare dispepsie, disfagie hipoxie --- livedo reticularis, erupţie cutanată eritematoasă, erupţie cutanată pruriginoasă, modificarea culorii pielii, senzaţie de disconfort la nivelul pielii dureri musculo- scheletice vasculită leucocitoclastică --- Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare frisoane, febră, senzaţie de frig mialgie, durere de spate, spasme musculare, artralgie, contractură musculară, rigiditate musculo- scheletică fatigabilitate, disconfort toracic, senzaţie de căldură, edeme periferice, durere, astenie, dureri toracice, edem facial, hipertermie --- senzaţie de frig şi de căldură, afecţiune asemănătoare gripei, durere la locul de perfuzare, reacţie la locul de perfuzare, tromboză la locul de perfuzare, senzaţie generală de rău, edeme Investigaţii diagnostice scădere a saturaţiei în oxigen În acest tabel, o frecvenţă ≥ 1% se defineşte ca reacţii adverse care apar la 2 sau mai mulţi pacienţi. Terminologia reacţiilor adverse are la bază Dicţionarul Medical pentru activităţi de reglementare (Dicţionarul MedDRA). Descrierea reacţiilor adverse selectate Reacţii asociate perfuziei Reacţiile asociate perfuziei au fost de cele mai multe ori febră şi frisoane. Simptomele suplimentare au inclus dispnee uşoară sau moderată, hipoxie (scădere a saturaţiei în oxigen), constricţie faringiană, disconfort toracic, hiperemie facială, prurit, urticarie, edem facial, angioedem, rinită, bronhospasm, tahipnee, wheezing, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, tahicardie, palpitaţii, dureri abdominale, greaţă, vărsături, dureri asociate perfuziei, inclusiv dureri la nivelul extremităţilor, mialgie şi cefalee. Reacţiile asociate perfuziei au fost tratate prin reducerea vitezei de perfuzare asociată cu administrarea de medicamente antiinflamatorii nesteroidiene, antihistaminice şi/sau corticosteroizi. Şaizeci şi şapte la sută (67%) din pacienţi au prezentat cel puţin o reacţie asociată perfuziei. Frecvenţa acestor reacţii s-a redus în timp. Majoritatea acestor reacţii pot fi atribuite formării de anticorpi IgG şi/sau activării complementului. La un număr limitat de pacienţi, au fost detectaţi anticorpi IgE (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Informaţii limitate din studii clinice sugerează că profilul de siguranţă al tratamentului cu Fabrazyme la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta între 5 şi 7 ani, la care s-a administrat tratament fie cu 0,5 mg/kg la interval de 2 săptămâni, fie cu 1,0 mg/kg la interval de 4 săptămâni este similar cu profilul de siguranţă la pacienţii (cu vârsta peste 7 ani) trataţi cu 1,0 mg/kg la interval de 2 săptămâni. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 7 4.9 Supradozaj În studiile clinice, s-au administrat doze de până la 3 mg/kg. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte produse pentru tractul digestiv şi metabolism, enzime, codul ATC: A16AB04 Boala Fabry Boala Fabry este o afecţiune ereditară heterogenă şi multisistemică, cu evoluţie progresivă, care afectează atât bărbaţii, cât şi femeile. Aceasta se caracterizează prin deficienţa de -galactozidază A. Activitatea redusă sau absentă a -galactozidazei A duce la prezența unor concentrații plasmatice crescute ale GL-3 și formei sale asociate, solubile, lyso-GL-3, și la acumularea de GL-3 în lizozomii multor tipuri de celule, inclusiv ai celulelor endoteliale şi parenchimatoase, conducând în cele din urmă la deteriorări clinice potenţial letale, ca urmare a complicaţiilor renale, cardiace şi cerebrovasculare. Mecanism de acţiune Scopul terapiei de substituţie enzimatică este de a restabili un nivel al activităţii enzimatice suficient pentru a elimina substratul acumulat în ţesuturile organelor; astfel prevenind, stabilizând sau inversând declinul progresiv al funcţiei acestor organe, înainte de a se produce leziuni ireversibile. După perfuzia intravenoasă, agalzidaza beta este rapid eliminată din circulaţie şi preluată în lizozomi de celulele parenchimatoase şi endoteliale vasculare, posibil prin receptorii de manoză-6-fosfat, manoză şi asialoglicoproteine. Eficacitate şi siguranţă clinică Eficacitatea şi siguranţa Fabrazyme au fost evaluate în cadrul a două studii efectuate la copii, al unui studiu de stabilire a dozei, a două studii dublu-orb, controlate cu placebo, şi al unui studiu de extensie, deschis, efectuat atât la bărbaţi, cât şi la femei, și pe baza publicațiilor științifice. În studiul de stabilirea dozei, s-au evaluat efectele dozelor de 0,3, 1,0 şi 3,0 mg/kg, administrate o dată la interval de 2 săptămâni şi de 1,0 şi 3,0 mg/kg, administrate o dată la interval de 2 zile. S-a observat o reducere a cantităţii de GL-3 la nivel renal, cardiac, cutanat şi plasmatic în cazul tuturor dozelor. GL-3 din plasmă s-a eliminat într-un mod dependent de doză, dar a fost mai puţin constantă la doza de 0,3 mg/kg. În plus, reacţiile asociate perfuziei au fost dependente de doză. În primul studiu clinic controlat cu placebo efectuat la 58 de pacienți cu boala Fabry cu fenotip clasic (56 de bărbați și 2 femei), Fabrazyme a fost eficace în eliminarea GL-3 din endoteliul vascular al rinichiului după 20 de săptămâni de tratament. Acest clearance s-a obţinut la 69% (20/29) din pacienţii trataţi cu Fabrazyme, dar la niciunul dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo (p < 0,001). Acest rezultat a fost susţinut şi de o reducere semnificativă din punct de vedere statistic a incluziilor de GL-3 de la nivel renal, cardiac şi cutanat, evaluate global, cât şi individual, la nivel de organ, la pacienţii trataţi cu agalzidază beta, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (p < 0,001). Clearance-ul susţinut al GL-3 din endoteliul vascular al rinichiului în cadrul tratamentului cu agalzidază beta a fost demonstrat suplimentar în extensia acestui studiu, cu tratament deschis. Acesta a fost obţinut la 47 din cei 49 pacienţi (96%) cu informaţii disponibile în luna 6 şi la 8 din cei 8 pacienţi (100%) cu informaţii disponibile la sfârşitul studiului (până la un total de 5 ani de tratament). Clearance-ul GL-3 a fost, de asemenea, obţinut şi în alte câteva tipuri de celule ale 8 rinichiului. Concentraţiile plasmatice de GL-3 s-au normalizat rapid sub tratament şi au rămas normale pe parcursul celor 5 ani. Funcţia renală, măsurată prin rata de filtrare glomerulară şi creatinina serică, precum şi prin proteinurie, a rămas stabilă la majoritatea pacienţilor. Efectul tratamentului cu Fabrazyme asupra funcţiei renale a fost însă limitat la unii pacienţi cu boală renală avansată. Cu toate că nu s-a efectuat un studiu specific pentru evaluarea efectului asupra semnelor şi simptomelor neurologice, rezultatele au indicat, de asemenea, că pacienţii pot beneficia de ameliorarea durerii şi îmbunătăţirea calităţii vieţii, ca urmare a terapiei de substituţie enzimatică. Un alt studiu dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 82 de pacienţi cu boala Fabry cu fenotip clasic (72 de bărbați și 10 femei) a fost efectuat pentru a determina dacă Fabrazyme scade frecvenţa de apariţie a bolilor renale, cardiace sau cerebrovasculare sau a deceselor. Frecvenţa evenimentelor clinice a fost substanţial mai mică la pacienţii trataţi cu Fabrazyme, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (reducere a riscului = 53% populaţie în intenţie de tratament (p = 0,0577); reducere a riscului = 61% populaţie per-protocol (p = 0,0341)). Acest rezultat a fost consecvent pentru manifestările renale, cardiace şi cerebrovasculare. Două studii observaționale mari au urmărit un grup de pacienți (n=89 până la 105) care, fie au fost menținuți la doza standard de Fabrazyme (1,0 mg/kg administrată la interval de 2 săptămâni), fie au fost repartizați în grupul la care s-a administrat o doză scăzută de Fabrazyme (0,3 - 0,5 mg/kg la interval de 2 săptămâni), urmată de trecerea la agalsidază alfa (0,2 mg/kg la interval de 2 săptămâni) sau care au fost trecuți direct la agalsidază alfa (0,2 mg/kg la interval de 2 săptămâni). Din cauza design-ului de tip observațional, multi-centric, al acestor studii efectuate în context clinic real, există factori de confuzie care afectează interpretarea rezultatelor, inclusiv selectarea pacienților și repartizarea lor în grupurile de tratament și a parametrilor disponibili la nivelul centrelor, de-a lungul timpului. Din cauza rarității bolii Fabry, populațiile studiilor observaționale s-au suprapus, iar grupurile de tratament din respectivele studii au fost mici. În plus, cei mai mulți pacienți cu boală mai severă, în special bărbații, au rămas la doza standard de Fabrazyme, în timp ce o schimbare a tratamentului s-a efectuat mai frecvent la pacienții cu boală mai puțin severă și la femei. Prin urmare, comparațiile între grupuri trebuie interpretate cu prudență. Grupul cu doză standard de Fabrazyme nu a prezentat modificări semnificative ale funcției cardiace, renale sau neurologice sau ale simptomelor asociate bolii Fabry. În mod similar, nu au fost observate modificări semnificative ale funcției cardiace sau neurologice la pacienții din grupul la care a fost redusă doza de Fabrazyme. Cu toate acestea, la pacienții tratați cu o doză mai mică, s-a observat deteriorarea parametrilor renali (p<0,05), măsurată prin rata estimată de filtrare glomerulară (RFGe). Scăderile anuale ale RFGe au fost atenuate la pacienții care au revenit la doza standard de Fabrazyme. Aceste rezultate sunt concordante cu dovezile obținute de la pacienţii din registrul Canadian Fabry Disease Initiative Registry urmăriţi până la 10 ani. În studiile observaționale, s-a observat o creștere a prezenţei simptomelor asociate bolii Fabry (de exemplu, durere gastrointestinală, diaree), la pacienții cărora li s-a scăzut doza de agalsidază beta. De asemenea, după punerea pe piaţă, experienţa s-a obţinut la pacienţii la care s-a iniţiat tratamentul cu Fabrayzme cu o doză de 1 mg/kg, administrată la interval de 2 săptămâni, şi la care s-a administrat ulterior o doză mai mică, pentru o perioadă mai lungă de timp. La unii dintre aceşti pacienţi, s-a raportat în mod spontan o creştere a apariţiei unora dintre următoarele simptome: durere, parestezie şi diaree, precum şi manifestări cardiace, ale sistemului nervos central şi renale. Aceste simptome raportate mimează evoluţia naturală a bolii Fabry. Într-o analiză efectuată în Registrul Fabry, ratele de incidență (interval de încredere 95%) ale primului eveniment clinic sever la pacienții de sex masculin cu forma clasică, cărora li s-a administrat Fabrazyme, care au avut un titru susținut de anticorpi IgG împotriva agalzidazei beta, au fost de 43,98 (18,99, 86,66), 48,60 (32,03, 70,70) și 56,07 (30,65, 94,07) la 1000 pacient-ani în grupurile cu titruri 9 maxime mici, medii sau, respectiv, mari. Aceste diferențe observate nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Copii şi adolescenţi În cadrul unui studiu deschis, efectuat la copii şi adolescenţi, şaisprezece pacienţi cu boala Fabry (cu vârsta cuprinsă între 8 şi 16 ani; 14 de sex masculin, 2 de sex feminin) au fost trataţi timp de un an cu 1,0 mg/kg la interval de 2 săptămâni. S-a măsurat clearance-ul GL-3 din endoteliul vascular de la nivelul straturilor superficiale ale pielii la toţi pacienţii care aveau acumulări de GL-3 la momentul iniţial. Cele două paciente au avut acumulări absente sau minime de GL-3 în endoteliul vascular de la nivelul straturilor superficiale ale pielii, la momentul iniţial, ceea ce face ca această concluzie să fie valabilă doar pentru pacienţii de sex masculin. În cadrul unui studiu suplimentar, deschis şi desfăşurat pe o durată de 5 ani la copii şi adolescenţi, 31 pacienţi de sex masculin cu vârsta între 5 şi 18 ani au fost randomizaţi înainte de debutul manifestărilor clinice care au interesat organele majore şi li s-au administrat două scheme de tratament cu doze mai mici de agalzidază beta, 0,5 mg/kg la interval de 2 săptămâni sau 1,0 mg/kg la interval de 4 săptămâni. Rezultatele au fost similare în cele două grupe de tratament. Scorurile GL-3 din endoteliul capilar de la nivelul straturilor superficiale ale pielii au fost reduse la zero sau menţinute la zero în toate punctele de timp ulterioare momentului iniţial, pe parcursul tratamentului, la 19/27 pacienţi care au finalizat studiul, în absenţa unei creşteri a dozei. La o subcategorie de 6 pacienţi au fost efectuate două biopsii renale, la momentul iniţial şi la 5 ani: la toţi pacienţii, scorurile GL-3 din endoteliul vascular al capilarelor renale au fost reduse la zero, însă au fost observate efecte înalt variabile la nivelul podocitului GL-3, cu o reducere la 3 pacienţi. Zece (10) pacienţi au întrunit criteriile privind creşterea dozei conform protocolului de studiu, iar doi (2) pacienţi au prezentat o creştere a dozei până la doza recomandată, de 1,0 mg/kg administrată la interval de 2 săptămâni. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice După administrarea intravenoasă de agalzidază beta la adulţi, în doze de 0,3 mg, 1 mg şi 3 mg/kg, valorile ASC au crescut mai mult decât proporţional cu doza, din cauza scăderii clearance-ului, ceea ce indică o saturaţie a clearance-ului. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a depins de doză şi a variat între 45 şi 100 minute. După administrarea intravenoasă de agalzidază beta la adulţi, cu un timp de perfuzie de aproximativ 300 minute şi în doză de 1 mg/kg, administrată la interval de 2 săptămâni, valorile medii ale concentraţiei plasmatice Cmax au variat între 2000 şi 3500 ng/ml, în timp ce ASCinf a variat între 370 şi 780 g•min/ml. Vss (volumul de distribuţie la starea de echilibru) s-a situat între 8,3 şi 40,8 l, clearance-ul plasmatic între 119 şi 345 ml/min, iar media timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare între 80 şi 120 minute. Agalzidaza beta este o proteină şi se anticipează să fie metabolizată prin hidroliză peptidică. În consecinţă, nu se aşteaptă ca insuficienţa hepatică să afecteze farmacocinetica agalzidazei beta în mod semnificativ din punct de vedere clinic. Eliminarea renală a agalzidazei beta este considerată o cale minoră de eliminare. 10 Copii şi adolescenţi Farmacocinetica Fabrazyme a fost, de asemenea, evaluată în cadrul a două studii desfăşurate la copii şi adolescenţi. În cadrul unuia dintre aceste studii, 15 pacienţi copii şi adolescenţi cu date farmacocinetice disponibile (având vârsta cuprinsă între 8,5 şi 16 ani şi greutatea între 27,1 şi 64,9 kg) au fost trataţi cu 1,0 mg/kg la interval de 2 săptămâni. . Clearance-ul agalzidazei beta nu a fost influenţat de greutate la această grupă de pacienţi.CL iniţial a fost de 77 ml/min, cu un volum de distribuţie la starea de echilibru (Vss) de 2,6 l; timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de 55 minute. După seroconversia IgG, clearance-ul s-a redus la 35 ml/min, Vss a crescut la 5,4 l şi timpul de înjumătăţire a crescut la 240 minute. Efectul evident al acestor modificări după seroconversie a fost o creştere de 2 până la 3 ori a expunerii, bazată pe ASC şi Cmax. La pacienţii cu o expunere crescută după seroconversie, nu s-au observat probleme neprevăzute privind siguranţa. În cadrul unui alt studiu, efectuat la 30 pacienţi copii și adolescenți cu date farmacocinetice disponibile, având vârsta cuprinsă între 5 şi 18 ani, trataţi cu două scheme de tratament cu doze mai mici, de 0,5 mg/kg la interval de 2 săptămâni şi 1,0 mg/kg la interval de 4 săptămâni, valoarea medie a CL a fost 4,6 şi respectiv 2,3 ml/min/kg, valoarea medie a Vss a fost 0,27 şi respectiv 0,22 l/kg, iar valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost 88 şi respectiv 107 minute. După seroconversia IgG, nu s-a constatat nicio modificare aparentă a CL (+24% şi respectiv +6%), deşi valoarea Vss a fost de 1,8 şi 2,2 ori mai mare, efectul evident fiind o reducere uşoară a Cmax (de până la 34% şi respectiv -11%) şi nicio modificare a AUC (-19% şi respectiv -6%). 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea la doză unică, toxicitatea după doze repetate şi toxicitatea embrionară/fetală. Nu s-au efectuat studii cu privire la alte stadii ale dezvoltării. Nu se estimează un potenţial genotoxic şi carcinogen. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol (E421) Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat (E339) Fosfat disodic heptahidrat (E339) 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente în aceeaşi perfuzie. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani Soluţia reconstituită şi soluţia diluată Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile de păstrare ale medicamentului până la utilizare revine utilizatorului. Soluţia reconstituită nu poate fi păstrată şi trebuie diluată prompt; doar soluţia diluată poate fi păstrată timp de maxim 24 ore, la temperaturi cuprinse între 2ºC-8ºC. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2C – 8C). 11 Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Fabrazyme 35 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă Fabrazyme 35 mg este furnizat în flacoane din sticlă incoloră tip I a 20 ml. Sistemul de închidere constă dintr-un dop din cauciuc butilic siliconat şi un sigiliu din aluminiu cu un capac flip-off din plastic. Mărimi de ambalaj: 1, 5 şi 10 flacoane per cutie. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Fabrazyme 5 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă Fabrazyme 5 mg este furnizat în flacoane din sticlă incoloră tip I a 5 ml. Sistemul de închidere constă dintr-un dop din cauciuc butilic siliconat şi un sigiliu din aluminiu cu un capac flip-off din plastic. Mărimi de ambalaj: 1, 5 şi 10 flacoane per cutie. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Pulberea pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie reconstituită cu apă pentru preparate injectabile, diluată cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% şi apoi administrată în perfuzie intravenoasă. Trebuie utilizată o tehnică aseptică. Trebuie determinat numărul de flacoane din care trebuie reconstituită soluţia, în funcţie de greutatea fiecărui pacient, şi trebuie scoase din frigider flacoanele necesare, pentru a le permite să ajungă la temperatura camerei (în aproximativ 30 minute). Fiecare flacon de Fabrazyme este destinat numai unei singure utilizări. Reconstituire Fabrazyme 35 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă Fiecare flacon de Fabrazyme 35 mg trebuie reconstituit cu 7,2 ml apă pentru preparate injectabile. Trebuie evitate impactul puternic al apei pentru preparate injectabile cu pulberea şi formarea spumei. Aceasta se realizează prin adăugare lentă a apei pentru preparate injectabile, prin picurare pe peretele flaconului şi nu direct pe liofilizat. Fiecare flacon trebuie rotit şi înclinat uşor. Flaconul nu trebuie răsturnat, învârtit sau agitat. Fabrazyme 5 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă Fiecare flacon de Fabrazyme 5 mg trebuie reconstituit cu 1,1 ml apă pentru preparate injectabile. Trebuie evitate impactul puternic al apei pentru preparate injectabile cu pulberea şi formarea spumei. Aceasta se realizează prin adăugare lentă a apei pentru preparate injectabile, prin picurare pe peretele flaconului şi nu direct pe liofilizat. Fiecare flacon trebuie rotit şi înclinat uşor. Flaconul nu trebuie răsturnat, învârtit sau agitat. Soluţia reconstituită conţine agalzidază beta 5 mg pe ml şi este o soluţie incoloră, limpede. pH-ul soluţiei reconstituite este de aproximativ 7,0. Înainte de a dilua ulterior, trebuie inspectată vizual soluţia reconstituită din fiecare flacon, pentru a observa dacă există particule şi modificări de culoare. Soluţia nu trebuie utilizată dacă prezintă particule sau modificări de culoare. După reconstituire, se recomandă diluarea promptă a soluţiei din flacoane, pentru a reduce la minimum riscul formării particulelor proteice în timp. 12 Diluare Fabrazyme 35 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă Înainte de adăugarea volumului de soluţie reconstituită de Fabrazyme corespunzător dozei necesare pentru pacient, se recomandă extragerea unui volum egal de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% din punga de perfuzie. Trebuie eliminat aerul din interiorul pungii de perfuzie, pentru a reduce la minimum interfaţa aer/lichid. Trebuie extrași lent, din fiecare flacon, 7,0 ml (echivalent cu 35 mg) de soluţie reconstituită până obţineţi volumul total, corespunzător dozei necesare pentru pacient. Nu trebuie utilizate ace cu filtru şi trebuie evitată formarea spumei. Soluţia reconstituită trebuie injectată lent direct în soluţia injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (nu într- un spaţiu cu aer rămas), până la o concentraţie finală între 0,05 mg/ml şi 0,7 mg/ml. Trebuie determinat volumul total de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% (între 50 şi 500 ml) în funcţie de doza individuală. Pentru doze mai mici de 35 mg trebuie utilizate minim 50 ml, pentru doze de 35 până la 70 mg, trebuie utilizate minim 100 ml, pentru doze de 70 până la 100 mg, trebuie utilizate minim 250 ml şi pentru doze mai mari de 100 mg trebuie utilizate numai 500 ml. Punga de perfuzie trebuie răsturnată blând sau masată uşor pentru a amesteca soluţia diluată. Punga de perfuzie nu trebuie scuturată sau agitată în mod excesiv. Fabrazyme 5 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă Înainte de adăugarea volumului de soluţie reconstituită de Fabrazyme corespunzător dozei necesare pentru pacient, se recomandă extragerea unui volum egal de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% din punga de perfuzie. Trebuie eliminat aerul din interiorul pungii de perfuzie, pentru a reduce la minimum interfaţa aer/lichid. Trebuie extras lent, din fiecare flacon, 1,0 ml (egal cu 5 mg) de soluţie reconstituită până obţineţi volumul total corespunzător dozei necesare pentru pacient. Nu trebuie utilizate ace cu filtru şi trebuie evitată formarea spumei. Soluţia reconstituită trebuie injectată lent direct în soluţia injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (nu într- un spaţiu cu aer rămas), până la o concentraţie finală cuprinsă între 0,05 mg/ml şi 0,7 mg/ml. Trebuie determinat volumul total de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% (între 50 şi 500 ml) în funcţie de doza individuală. Pentru doze mai mici de 35 mg trebuie utilizate minim 50 ml, pentru doze de 35 până la 70 mg trebuie utilizate minim 100 ml, pentru doze de 70 până la 100 mg trebuie utilizate minim 250 ml şi pentru doze mai mari de 100 mg trebuie utilizate numai 500 ml. Punga de perfuzie trebuie răsturnată blând sau masată uşor pentru a amesteca soluţia diluată. Punga de perfuzie nu trebuie scuturată sau agitată în mod excesiv. Administrare Se recomandă administrarea soluţiei diluate prin intermediul unei linii de perfuzie cu filtru de 0,2 µm şi capacitate redusă de legare a proteinelor, pentru a îndepărta orice particule proteice, fără a se pierde nimic din activitatea agalzidazei beta. Viteza iniţială de perfuzare i.v. nu trebuie să fie mai mare de 0,25 mg/minut (15 mg/oră). Viteza de perfuzare poate fi redusă în cazul unor reacții asociate perfuziei. După ce toleranţa pacientului este bine stabilită, viteza de perfuzare poate fi crescută în trepte de la 0,05 până la 0,083 mg/min (creșteri de la 3 până la 5 mg/oră) cu fiecare perfuzie ulterioară. În studiile clinice efectuate la pacienți cu fenotip clasic, viteza de perfuzare a fost crescută treptat, pentru a 13 ajunge la o durată minimă de 2 ore. Acest lucru a fost obținut după 8 perfuzii inițiale cu viteza de perfuzare de 0,25 mg/min (15 mg/oră), fără RAP, modificarea vitezei de perfuzare sau întreruperea perfuziei. O scădere suplimentară a timpului de perfuzie la 1,5 ore a fost permisă pentru pacienții fără RAP noi în timpul ultimelor 10 perfuzii sau fără evenimente adverse grave raportate în timpul ultimelor 5 perfuzii. Fiecare creștere a vitezei de 0,083 mg/min (~5 mg/oră) a fost menținută timp de 3 perfuzii consecutive, fără RAP noi, modificarea vitezei de perfuzare sau întreruperea perfuziei, înainte de creșterea ulterioară a vitezei de perfuzare. Pentru pacienții cu greutatea < 30 kg, viteza maximă de perfuzare trebuie să rămână la 0,25 mg/min (15 mg/oră). Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Țările de Jos 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/01/188/001 EU/1/01/188/002 EU/1/01/188/003 EU/1/01/188/004 EU/1/01/188/005 EU/1/01/188/006 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 03 august 2001 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 28 iulie 2006 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 14 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL(FABRICANŢII) SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 15 A. FABRICANTUL(FABRICANŢII) SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricanţilor substanţei biologic active Genzyme Corporation 8, 45, 68, 74, 80 New York Avenue Framingham MA 01701 Statele Unite ale Americii Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Genzyme Ireland Limited IDA Industrial Park Old Kilmeaden Road Waterford Irlanda B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2) C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI  Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:  la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente;  la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). Dacă data pentru depunerea RPAS-ului coincide cu data pentru actualizarea PMR-ului, acestea trebuie depuse în acelaşi timp. 16  Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului Înainte ca Fabrazyme să fie utilizat la domiciliul pacientului, în fiecare stat membru, DAPP trebuie să convină împreună cu Autoritatea Naţională Competentă asupra conținutului și formatului programului educațional, inclusiv asupra modalităților de distribuire și asupra oricăror alte aspecte ale programului. DAPP trebuie să se asigure că, în fiecare stat membru în care Fabrazyme este comercializat, va fi furnizat tuturor profesioniştilor din domeniul sănătăţii (PDS) care se estimează că vor prescrie Fabrazyme, următorul pachet educaţional, care include ghidurile pentru PDS și pentru pacient/persoana care îngrijește pacientul. Material educațional pentru PDS: Materialele educaționale pentru PDS includ următoarele elemente:  Ghidul pentru PDS  Rezumatul caracteristicilor produsului Ghidul pentru PDS: Pentru a reduce la minimum riscul de apariție a reacțiilor de hipersensibilizare și riscul de producere a erorilor de medicație în cazul administrării perfuziei la domiciliul pacientului, ghidul pentru PDS conține următoarele informații cheie privind siguranța, pentru a sprijini PDS (care prescriu și/sau administrează Fabrazyme) în demersul de gestionare a pacienților cărora li se administrează Fabrazyme la domiciliu: Informații pentru PDS care prescriu FABRAZYME:  Informații privind riscul de erori de medicație posibil asociate cu utilizarea Fabrazyme la domiciliul pacientului,  Criterii de stabilire a eligibilității pacienților pentru perfuzia la domiciliu,  Utilizarea unui jurnal,  Informații privind necesitatea de a înmâna materialul pentru pacient tuturor pacienților cărora li se administrează perfuzia cu Fabrazyme la domiciliu. Informații pentru PDS care administrează FABRAZYME:  Informații privind riscul de erori de medicație posibil asociate cu utilizarea Fabrazyme la domiciliul pacientului, acordându-se o atenție specială acțiunilor necesare pentru prevenirea erorilor de medicație care se pot produce la domiciliul pacientului,  Informații privind riscul de apariție a reacțiilor de hipersensibilitate, inclusiv semnele și simptomele de hipersensibilitate și acțiunile recomandate în cazul apariției simptomelor  Utilizarea unui jurnal,  Informații privind pregătirea și administrarea perfuziei cu Fabrazyme,  Instruire privind pregătirea și administrarea perfuziei cu Fabrazyme (pentru pacienții care își auto-administrează medicamentul),  Informații privind necesitatea de a înmâna materialul pentru pacient tuturor pacienților cărora li se administrează perfuzia cu Fabrazyme la domiciliu. Materialul educaţional pentru pacient: Materialele educaționale pentru pacienți includ următoarele elemente:  Ghidul pentru pacient  Prospectul cu informații pentru pacient. Ghidul pentru pacient: Ghidul pentru pacient conține următoarele elemente:  Informații privind riscul de apariție a reacțiilor de hipersensibilitate, inclusiv semnele și simptomele de hipersensibilitate și acțiunile recomandate în cazul apariției simptomelor,  Utilizarea unui jurnal,  Instrucțiuni clare, pas cu pas, privind reconstituirea și administrarea medicamentului (aplicabile doar pacienților care își auto-administrează medicamentul). 17 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 18 A. ETICHETAREA 19 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE (1 FLACON, 5 FLACOANE, 10 FLACOANE) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Fabrazyme 35 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă agalzidază beta 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare flacon de Fabrazyme conţine agalzidază beta 35 mg valoare nominală. După reconstituire cu 7,2 ml apă pentru preparate injectabile, fiecare flacon de Fabrazyme conține agalzidază beta 5 mg/ml (35 mg/7 ml). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR manitol (E421) dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat (E339) fosfat disodic heptahidrat (E339) Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 1 flacon cu pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 5 flacoane cu pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 10 flacoane cu pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Numai pentru o singură administrare. A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare intravenoasă 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 20 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider (2C – 8C). 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie aruncată. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Țările de Jos 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/01/188/001 1 flacon cu pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă EU/1/01/188/002 5 flacoane cu pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă EU/1/01/188/003 10 flacoane cu pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Fabrazyme 35 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 21 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 22 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Fabrazyme 35 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă agalzidază beta Administrare intravenoasă 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 6. ALTE INFORMAŢII A se păstra la frigider (2C – 8C). 23 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE, 1 FLACON, 5 FLACOANE, 10 FLACOANE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Fabrazyme 5 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă agalzidază beta 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare flacon de Fabrazyme conţine agalzidază beta 5 mg valoare nominală. După reconstituire cu 1,1 ml apă pentru preparate injectabile, fiecare flacon de Fabrazyme conține agalzidază beta 5 mg/ml. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR manitol (E421) dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat (E339) fosfat disodic heptahidrat (E339) Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 1 flacon cu pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 5 flacoane cu pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 10 flacoane cu pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Numai pentru o singură administrare. A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare intravenoasă 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 24 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider (2C – 8C). 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie aruncată. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Țările de Jos 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/01/188/004 EU/1/01/188/005 EU/1/01/188/006 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Fabrazyme 5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 25 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 26 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE Fabrazyme 5 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă agalzidază beta Administrare intravenoasă 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 6. ALTE INFORMAŢII A se păstra la frigider (2C – 8C). 27 B. PROSPECTUL 28 Prospect: Informaţii pentru utilizator Fabrazyme 35 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă agalzidază beta Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Fabrazyme şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Fabrazyme Cum să utilizaţi Fabrazyme Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Fabrazyme Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Fabrazyme şi pentru ce se utilizează Fabrazyme conţine substanţa activă agalzidază beta şi este utilizat ca terapie de substituţie enzimatică în boala Fabry, boală în care activitatea enzimei α-galactozidază A este absentă sau mai scăzută decât normal. Dacă suferiţi de boala Fabry, o substanţă lipidică, numită globotriaozilceramidă (GL-3), nu este eliminată din celulele organismului dumneavoastră şi începe să se acumuleze în pereţii vaselor sanguine ale organelor. Fabrazyme este indicat pentru utilizarea ca terapie de substituţie enzimatică pe termen lung la pacienţii cu diagnostic confirmat de boală Fabry. Fabrazyme este indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 8 ani şi peste. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Fabrazyme Nu utilizaţi Fabrazyme - dacă sunteţi alergic la agalzidază beta sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Atenţionări şi precauţii Înainte să utilizați Fabrazyme, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Dacă sunteţi tratat cu Fabrazyme, puteţi prezenta reacţii asociate perfuziei. O reacţie asociată perfuziei este orice reacţie adversă care apare pe durata perfuziei sau până la sfârşitul zilei în care a fost administrată perfuzia (vezi pct. 4). Dacă faceţi o astfel de reacţie, trebuie să îi spuneţi imediat medicului dumneavoastră. Este posibil să fie nevoie să vi se administreze suplimentar medicamente pentru prevenirea apariţiei unor astfel de reacţii. 29 Copii şi adolescenţi Nu s-au efectuat studii clinice la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 4 ani. Riscurile şi beneficiile Fabrazyme la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 şi 7 ani nu au fost încă stabilite şi, de aceea, nu poate fi recomandată nicio doză la această grupă de vârstă. Fabrazyme împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă utilizaţi medicamente care conţin clorochină, amiodaronă, benochină sau gentamicină. Există un risc teoretic de scădere a activităţii agalzidazei beta. Sarcina, alăptarea şi fertilitatea Există o experienţă limitată cu privire la utilizarea Fabrazyme la femeile gravide. Ca o măsură de precauție este de preferat să se evite utilizarea Fabrazyme în timpul sarcinii. Fabrazyme trece în laptele matern. Discutați cu medicul dumneavoastră despre riscurile și beneficiile alăptării în comparație cu riscurile și beneficiile continuării tratamentului cu Fabrazyme. Nu s-au efectuat studii pentru evaluarea efectelor utilizării Fabrazyme asupra fertilităţii. Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a utiliza acest medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje dacă prezentaţi ameţeli, somnolenţă, vertij sau leşin în timpul sau la scurt timp după administrarea Fabrazyme (vezi pct. 4). Adresaţi-vă mai întâi medicului dumneavoastră. Fabrazyme conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum să utilizaţi Fabrazyme Fabrazyme se administrează picătură cu picătură printr-un cateter introdus în venă (prin perfuzie intravenoasă). Medicamentul se prezintă sub formă de pulbere care va fi amestecată cu apă pentru preparate injectabile înainte de administrare (vezi informaţiile pentru profesioniştii din domeniul sănătăţii, de la sfârşitul acestui prospect). Utilizaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. Fabrazyme se administrează doar sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul bolii Fabry. Medicul dumneavoastră vă poate recomanda tratamentul la domiciliu dacă îndepliniţi anumite criterii. Vă rugăm să vă adresaţi medicului dumneavoastră dacă doriţi să efectuaţi tratamentul la domiciliu. Doza de Fabrazyme recomandată pentru adulţi este de 1 mg/kg, administrată o dată la interval de 2 săptămâni. Nu sunt necesare modificări ale dozei la pacienţii cu boală de rinichi. Utilizarea la copii şi adolescenţi Doza de Fabrazyme recomandată pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 8 şi 16 ani este de 1 mg/kg, administrată o dată la interval de 2 săptămâni. Nu sunt necesare modificări ale dozei la pacienţii cu boală de rinichi. Dacă utilizaţi mai mult Fabrazyme decât trebuie Dozele de până la 3 mg/kg s-au dovedit sigure. 30 Dacă uitaţi să utilizaţi Fabrazyme Dacă s-a omis administrarea unei perfuzii cu Fabrazyme, vă rugăm să vă adresaţi medicului dumneavoastră. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. În studiile clinice, reacţiile adverse au apărut, în principal, în timp ce pacienţilor li se administra medicamentul sau la scurt timp după aceasta („reacţii asociate perfuziei”). În cazul unor pacienţi, s-au raportat reacţii alergice severe, care au pus în pericol viaţa („reacţii anafilactoide”). Dacă prezentaţi orice reacţie adversă gravă, trebuie să vă adresaţi imediat medicului dumneavoastră. Simptomele foarte frecvente (care pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) includ frisoane, febră, senzaţie de frig, greaţă, vărsături, dureri de cap şi senzaţii neobişnuite la nivelul pielii, cum sunt senzaţiile de arsură sau furnicături. Medicul dumneavoastră poate să decidă să scadă viteza de perfuzare sau să vă administreze şi alte medicamente, pentru a preveni apariţia unor astfel de reacţii. Lista celorlalte reacţii adverse: Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane):  dureri în piept  dificultate în respiraţie  creştere a frecvenţei  somnolenţă  oboseală  înroşire trecătoare a feţei  paloare  mâncărime  secreţie anormală de lacrimi bătăilor inimii  dureri abdominale  dureri de spate  erupţii trecătoare pe piele  durere  senzaţie de constricţie la nivelul gâtului  ameţeli  senzaţie de slăbiciune  scădere a frecvenţei  palpitaţii  zgomote în urechi  nas înfundat  diaree  roşeaţă  durere musculară  creştere a tensiunii arteriale bătăilor inimii  letargie  leşin  tuse  disconfort abdominal  umflare a feţei  durere a articulaţiilor  scădere a sensibilităţii la durere  senzaţie de arsură  respiraţie şuierătoare  urticarie  durere la nivelul extremităţilor  rinofaringită  umflare bruscă a feţei  scădere a tensiunii  bufeuri sau gâtului  edem la nivelul extremităţilor  vertij  disconfort gastric arteriale  disconfort toracic  senzaţie de căldură  edem al feţei  dificultate accentuată în  temperatură crescută  sensibilitate scăzută la nivelul gurii respiraţie  spasme musculare  contractură musculară  rigiditate musculo-scheletică Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane):  tremurături  mâncărime la nivelul  scădere a frecvenţei bătăilor inimii din cauza  ochi roşii  umflare a urechilor  creştere a sensibilităţii la durere ochilor tulburărilor de conducere 31  durere la nivelul urechilor  durere în gât  respiraţie rapidă  bronhospasm  congestie a căilor respiratorii superioare  secreţii nazale  senzaţie de arsură în  erupţii de culoare roşie pe piele  modificare a culorii pielii (cu pete de culoare capul pieptului violet)  erupţii pe piele  senzaţie de disconfort  extremităţi reci însoţite de mâncărime  senzaţii de căldură şi la nivelul pielii  durere musculo- frig scheletică  coagulare a sângelui la locul injecţiei  dificultate la înghiţire  durere la locul  rinită  boală asemănătoare  modificare a culorii pielii  edeme perfuziei gripei  reacţie la locul  stare generală de rău perfuziei Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile)  inflamaţie gravă a  valori mici ale vaselor de sânge concentraţiei oxigenului din sânge La anumiţi pacienţi trataţi iniţial cu doza recomandată şi a căror doză a fost redusă ulterior pentru o perioadă lungă de timp, anumite simptome ale bolii Fabry au fost raportate mai frecvent. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Fabrazyme Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe etichetă după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Flacoane nedeschise A se păstra la frigider (2C – 8C). Soluţia reconstituită şi soluţia diluată Soluţia reconstituită nu poate fi păstrată şi trebuie diluată prompt. Soluţia diluată poate fi păstrată timp de maxim 24 ore, la temperaturi cuprinse între 2ºC - 8ºC. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Fabrazyme - Substanţa activă este agalzidază beta; un flacon conţine 35 mg. După reconstituire, fiecare flacon conține agalzidază beta 5 mg per ml. Celelalte componente sunt: - Manitol (E421) - 32 - - Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat (E339) Fosfat disodic heptahidrat (E339). Cum arată Fabrazyme şi conţinutul ambalajului Fabrazyme este furnizat sub formă de pulbere de culoare albă sau aproape albă. După reconstituire, se obţine o soluţie limpede şi incoloră, fără particule străine. Soluţia reconstituită trebuie apoi diluată. Mărimi de ambalaj: 1, 5 şi 10 flacoane per cutie. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Țările de Jos Fabricantul Genzyme Ireland Limited, IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlanda Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien/ Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: + 32 2 710 54 00 България Swixx Biopharma EOOD Тел.: +359 (0)2 4942 480 Česká republika Sanofi s.r.o. Tel: +420 233 086 111 Danmark Sanofi A/S Tlf: +45 45 16 70 00 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel.: 0800 04 36 996 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 70 13 Eesti Swixx Biopharma OÜ Tel: +372 640 10 30 Ελλάδα Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη AEBE Τηλ: +30 210 900 1600 Lietuva Swixx Biopharma UAB Tel: +370 5 236 91 40 Magyarország SANOFI-AVENTIS Zrt. Tel: +36 1 505 0050 Malta Sanofi S.r.l. Tel: +39 02 39394275 Nederland Sanofi B.V. Tel: +31 20 245 4000 Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: + 47 67 10 71 00 Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: + 43 1 80 185 - 0 Polska Sanofi Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00 España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00 Portugal Sanofi – Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 35 89 400 33 France Sanofi Winthrop Industrie Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23 România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36 Hrvatska Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +385 1 2078 500 Slovenija Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +386 1 235 51 00 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00 Slovenská republika Swixx Biopharma s.r.o. Tel: +421 2 208 33 600 Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: + 358 201 200 300 Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 United Kingdom (Northern Ireland) sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +44 (0) 800 035 2525 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Sanofi S.r.l. Tel: 800536389 Κύπρος C.A. Papaellinas Ltd. Τηλ: +357 22 741741 Latvija Swixx Biopharma SIA Tel: +371 6 616 47 50 Acest prospect a fost revizuit în . Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. Există, de asemenea, linkuri către alte site-uri despre boli rare şi tratamente. -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii: Instrucţiuni de utilizare – reconstituire, diluare şi administrare Pulberea pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie reconstituită cu apă pentru preparate injectabile, diluată cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% şi apoi administrată în perfuzie intravenoasă. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile de păstrare până la utilizare revine utilizatorului. Soluţia reconstituită nu poate fi păstrată şi trebuie diluată prompt; doar soluţia diluată poate fi păstrată timp de maxim 24 ore, la temperaturi cuprinse între 2ºC - 8ºC. 34 Utilizaţi tehnica aseptică 1. Trebuie determinat numărul de flacoane din care trebuie reconstituită soluţia, în funcţie de greutatea fiecărui pacient, şi trebuie scoase din frigider flacoanele necesare, pentru a le permite să ajungă la temperatura camerei (în aproximativ 30 minute). Fiecare flacon de Fabrazyme este destinat numai unei singure utilizări. Reconstituire 2. 3. 4. 5. Fiecare flacon de Fabrazyme 35 mg trebuie reconstituit cu câte 7,2 ml apă pentru preparate injectabile. Trebuie evitate impactul puternic al apei pentru preparate injectabile cu pulberea şi formarea spumei. Aceasta se realizează prin adăugare lentă a apei pentru preparate injectabile, prin picurare pe peretele flaconului şi nu direct pe liofilizat. Fiecare flacon trebuie rotit şi înclinat uşor. Flaconul nu trebuie răsturnat, învârtit sau agitat. Soluţia reconstituită conţine agalzidază beta 5 mg pe ml şi este o soluţie incoloră, limpede. pH-ul soluţiei reconstituite este de aproximativ 7,0. Înainte de a dilua ulterior, trebuie inspectată vizual soluţia reconstituită din fiecare flacon, pentru a observa dacă există particule şi modificări de culoare. Soluţia nu trebuie utilizată dacă prezintă particule sau modificări de culoare. După reconstituire, se recomandă diluarea promptă a soluţiei din flacoane, pentru a reduce la minimum riscul formării particulelor proteice în timp. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Diluare 6. 7. 8. 9. Înainte de adăugarea volumului de soluţie reconstituită de Fabrazyme corespunzător dozei necesare pentru pacient, se recomandă extragerea unui volum egal de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% din punga de perfuzie. Trebuie eliminat aerul din interiorul pungii de perfuzie, pentru a reduce la minimum interfaţa aer/lichid. Trebuie extrași lent, din fiecare flacon, 7,0 ml (echivalent cu 35 mg) de soluţie reconstituită, până obţineţi volumul total, corespunzător dozei necesare pentru pacient. Nu trebuie utilizate ace cu filtru şi trebuie evitată formarea spumei. Soluţia reconstituită trebuie injectată lent direct în soluţia injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (nu într-un spaţiu cu aer rămas), până la o concentraţie finală între 0,05 mg/ml şi 0,7 mg/ml. Trebuie determinat volumul total de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% (între 50 şi 500 ml) în funcţie de doza individuală. Pentru doze mai mici de 35 mg trebuie utilizate minim 50 ml, pentru doze de 35 până la 70 mg, trebuie utilizate minim 100 ml, pentru doze de 70 până la 100 mg trebuie utilizate minim 250 ml şi pentru doze mai mari de 100 mg trebuie utilizate numai 500 ml. Punga de perfuzie trebuie răsturnată blând sau masată uşor pentru a amesteca soluţia diluată. Punga de perfuzie nu trebuie scuturată sau agitată în mod excesiv. Administrare 10. Se recomandă administrarea soluţiei diluate prin intermediul unei linii de perfuzie cu filtru de 0,2 µm şi capacitate redusă de legare a proteinelor, pentru a îndepărta orice particule proteice fără a se pierde nimic din activitatea agalzidazei beta. Viteza iniţială de perfuzare i.v. nu trebuie să fie mai mare de 0,25 mg/minut (15 mg/oră). Viteza de perfuzare poate fi redusă în cazul unor reacții asociate perfuziei. 35 După ce toleranţa pacientului este bine stabilită, viteza de perfuzare poate fi crescută în trepte de la 0,05 până la 0,083 mg/min (creșteri de la 3 până la 5 mg/oră) cu fiecare perfuzie ulterioară. În studiile clinice efectuate la pacienți cu fenotip clasic, viteza de perfuzare a fost crescută treptat, pentru a ajunge la o durată minimă de 2 ore. Acest lucru a fost obținut după 8 perfuzii inițiale cu viteza de perfuzare de 0,25 mg/min (15 mg/oră), fără RAP, modificarea vitezei de perfuzare sau întreruperea perfuziei. O scădere suplimentară a timpului de perfuzie la 1,5 ore a fost permisă pentru pacienții fără RAP noi în timpul ultimelor 10 perfuzii sau evenimente adverse grave raportate în cadrul ultimelor 5 perfuzii. Fiecare creștere a vitezei de 0,083 mg/min (~5 mg/oră) a fost menținută timp de 3 perfuzii consecutive, fără RAP noi, modificarea vitezei de perfuzare sau întreruperea perfuziei, înainte de creșterea ulterioară a ratei. Pentru pacienții cu greutatea < 30 kg, viteza maximă de perfuzare trebuie să rămână la 0,25 mg/min (15 mg/oră). 36 Prospect: Informaţii pentru utilizator Fabrazyme 5 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă agalzidază beta Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Fabrazyme şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Fabrazyme Cum să utilizaţi Fabrazyme Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Fabrazyme Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Fabrazyme şi pentru ce se utilizează Fabrazyme conţine substanţa activă agalzidază beta şi este utilizat ca terapie de substituţie enzimatică în boala Fabry, boală în care activitatea enzimei α-galactozidază A este absentă sau mai scăzută decât normal. Dacă suferiţi de boala Fabry, o substanţă lipidică, numită globotriaozilceramidă (GL-3), nu este eliminată din celulele organismului dumneavoastră şi începe să se acumuleze în pereţii vaselor sanguine ale organelor. Fabrazyme este indicat pentru utilizarea ca terapie de substituţie enzimatică pe termen lung la pacienţii cu diagnostic confirmat de boală Fabry. Fabrazyme este indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 8 ani şi peste. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Fabrazyme Nu utilizaţi Fabrazyme - dacă sunteţi alergic la agalzidază beta sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Atenţionări şi precauţii Înainte să utilizați Fabrazyme, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Dacă sunteţi tratat cu Fabrazyme, puteţi prezenta reacţii asociate perfuziei. O reacţie asociată perfuziei este orice reacţie adversă care apare pe durata perfuziei sau până la sfârşitul zilei în care a fost administrată perfuzia (vezi pct. 4). Dacă faceţi o astfel de reacţie, trebuie să îi spuneţi imediat medicului dumneavoastră. Este posibil să fie nevoie să vi se administreze suplimentar medicamente pentru prevenirea apariţiei unor astfel de reacţii. Copii şi adolescenţi Nu s-au efectuat studii clinice la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 4 ani. Riscurile şi beneficiile Fabrazyme la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 şi 7 ani nu au fost încă stabilite şi, de aceea, nu poate fi recomandată nicio doză la această grupă de vârstă. 37 Fabrazyme împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă utilizaţi medicamente care conţin clorochină, amiodaronă, benochină sau gentamicină. Există un risc teoretic de scădere a activităţii agalzidazei beta. Sarcina, alăptarea şi fertilitatea Există o experienţă limitată cu privire la utilizarea Fabrazyme la femeile gravide. Ca o măsură de precauție este de preferat să se evite utilizarea Fabrazyme în timpul sarcinii. Fabrazyme trece în laptele matern. Discutați cu medicul dumneavoastră despre riscurile și beneficiile alăptării în comparație cu riscurile și beneficiile continuării tratamentului cu Fabrazyme. Nu s-au efectuat studii pentru evaluarea efectelor utilizării Fabrazyme asupra fertilităţii. Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a utiliza acest medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje dacă prezentaţi ameţeli, somnolenţă, vertij sau leşin în timpul sau la scurt timp după administrarea Fabrazyme (vezi pct. 4). Adresaţi-vă mai întâi medicului dumneavoastră. Fabrazyme conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum să utilizaţi Fabrazyme Fabrazyme se administrează picătură cu picătură printr-un cateter introdus în venă (prin perfuzie intravenoasă). Medicamentul se prezintă sub formă de pulbere care va fi amestecată cu apă pentru preparate injectabile înainte de administrare (vezi informaţiile pentru profesioniştii din domeniul sănătăţii, de la sfârşitul acestui prospect). Utilizaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. Fabrazyme se administrează doar sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul bolii Fabry. Medicul dumneavoastră vă poate recomanda tratamentul la domiciliu dacă îndepliniţi anumite criterii. Vă rugăm să vă adresaţi medicului dumneavoastră dacă doriţi să efectuaţi tratamentul la domiciliu. Doza de Fabrazyme recomandată pentru adulţi este de 1 mg/kg, administrată o dată la interval de 2 săptămâni. Nu sunt necesare modificări ale dozei la pacienţii cu boală de rinichi. Utilizarea la copii şi adolescenţi Doza de Fabrazyme recomandată pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 8 şi 16 ani este de 1 mg/kg, administrată o dată la interval de 2 săptămâni. Nu sunt necesare modificări ale dozei la pacienţii cu boală de rinichi. Dacă utilizaţi mai mult Fabrazyme decât trebuie Dozele de până la 3 mg/kg s-au dovedit sigure. Dacă uitaţi să utilizaţi Fabrazyme Dacă s-a omis administrarea unei perfuzii cu Fabrazyme, vă rugăm să vă adresaţi medicului dumneavoastră. 38 Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. În studiile clinice, reacţiile adverse au apărut, în principal, în timp ce pacienţilor li se administra medicamentul sau la scurt timp după aceasta („reacţii asociate perfuziei”). În cazul unor pacienţi, s-au raportat reacţii alergice severe, care au pus în pericol viaţa („reacţii anafilactoide”). Dacă prezentaţi orice reacţie adversă gravă, trebuie să vă adresaţi imediat medicului dumneavoastră. Simptomele foarte frecvente (care pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) includ frisoane, febră, senzaţie de frig, greaţă, vărsături, dureri de cap şi senzaţii neobişnuite la nivelul pielii, cum sunt senzaţiile de arsură sau furnicături. Medicul dumneavoastră poate să decidă să scadă viteza de perfuzare sau să vă administreze şi alte medicamente, pentru a preveni apariţia unor astfel de reacţii. Lista celorlalte reacţii adverse: Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane):  dureri în piept  dificultate în respiraţie  creştere a frecvenţei  somnolenţă  oboseală  înroşire trecătoare a feţei  paloare  mâncărime  secreţie anormală de lacrimi bătăilor inimii  dureri abdominale  dureri de spate  erupţii trecătoare pe piele  durere  senzaţie de constricţie la nivelul gâtului  ameţeli  senzaţie de slăbiciune  scădere a frecvenţei  palpitaţii  zgomote în urechi  nas înfundat  diaree  roşeaţă  durere musculară  creştere a tensiunii arteriale bătăilor inimii  letargie  leşin  tuse  disconfort abdominal  umflare a feţei  durere a articulaţiilor  scădere a sensibilităţii la durere  senzaţie de arsură  respiraţie şuierătoare  urticarie  durere la nivelul extremităţilor  rinofaringită  umflare bruscă a feţei  scădere a tensiunii  bufeuri sau gâtului  edem la nivelul extremităţilor  vertij  disconfort gastric arteriale  disconfort toracic  senzaţie de căldură  edem al feţei  dificultate accentuată în  temperatură crescută  sensibilitate scăzută la nivelul gurii respiraţie  spasme musculare  contractură musculară  rigiditate musculo-scheletică Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane):  tremurături  mâncărime la nivelul  scădere a frecvenţei bătăilor inimii din cauza  ochi roşii  durere la nivelul urechilor  durere în gât  respiraţie rapidă ochilor tulburărilor de conducere  umflare a urechilor  bronhospasm  creştere a sensibilităţii la durere  congestie a căilor respiratorii superioare  secreţii nazale  senzaţie de arsură în  erupţii de culoare roşie pe piele  modificare a culorii pielii (cu pete de culoare capul pieptului violet) 39  erupţii pe piele  senzaţie de disconfort  extremităţi reci însoţite de mâncărime  senzaţii de căldură şi la nivelul pielii  durere musculo- frig scheletică  coagulare a sângelui la locul injecţiei  dificultate la înghiţire  durere la locul  rinită  boală asemănătoare  modificare a culorii pielii  edeme perfuziei gripei  reacţie la locul  stare generală de rău perfuziei Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile)  inflamaţie gravă a  valori mici ale vaselor de sânge concentraţiei oxigenului din sânge La anumiţi pacienţi trataţi iniţial cu doza recomandată şi a căror doză a fost redusă ulterior pentru o perioadă lungă de timp, anumite simptome ale bolii Fabry au fost raportate mai frecvent. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Fabrazyme Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe etichetă după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Flacoane nedeschise A se păstra la frigider (2C – 8C). Soluţia reconstituită şi soluţia diluată Soluţia reconstituită nu poate fi păstrată şi trebuie diluată prompt. Soluţia diluată poate fi păstrată timp de maxim 24 ore, la temperaturi cuprinse între 2ºC - 8ºC. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Fabrazyme - - Substanţa activă este agalzidază beta; un flacon conţine 5 mg. După reconstituire, fiecare flacon conține agalzidază beta 5 mg per ml. Celelalte componente sunt: - Manitol (E421) - Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat (E339) - Fosfat disodic heptahidrat (E339). 40 Cum arată Fabrazyme şi conţinutul ambalajului Fabrazyme este furnizat sub formă de pulbere de culoare albă sau aproape albă. După reconstituire, se obţine o soluţie limpede şi incoloră, fără particule străine. Soluţia reconstituită trebuie apoi diluată. Mărimi de ambalaj: 1, 5 şi 10 flacoane per cutie. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Țările de Jos Fabricantul Genzyme Ireland Limited, IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlanda Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien/ Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: + 32 2 710 54 00 България Swixx Biopharma EOOD Тел.: +359 (0)2 4942 480 Česká republika Sanofi s.r.o. Tel: +420 233 086 111 Danmark Sanofi A/S Tlf: +45 45 16 70 00 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel.: 0800 04 36 996 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 70 13 Eesti Swixx Biopharma OÜ Tel: +372 640 10 30 Ελλάδα Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη AEBE Τηλ: +30 210 900 1600 Lietuva Swixx Biopharma UAB Tel: +370 5 236 91 40 Magyarország SANOFI-AVENTIS Zrt. Tel: +36 1 505 0050 Malta Sanofi S.r.l. Tel: +39 02 39394275 Nederland Sanofi B.V. Tel: +31 20 245 4000 Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: + 47 67 10 71 00 Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: + 43 1 80 185 - 0 Polska Sanofi Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00 España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00 Portugal Sanofi – Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 35 89 400 France Sanofi Winthrop Industrie Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23 România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36 41 Hrvatska Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +385 1 2078 500 Slovenija Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +386 1 235 51 00 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00 Slovenská republika Swixx Biopharma s.r.o. Tel: +421 2 208 33 600 Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: + 358 201 200 300 Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 United Kingdom (Northern Ireland) sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +44 (0) 800 035 2525 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Sanofi S.r.l. Tel: 800536389 Κύπρος C.A. Papaellinas Ltd. Τηλ: +357 22 741741 Latvija Swixx Biopharma SIA Tel: +371 6 616 47 50 Acest prospect a fost revizuit în . Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. Există, de asemenea, linkuri către alte site-uri despre boli rare şi tratamente. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii: Instrucţiuni de utilizare – reconstituire, diluare şi administrare Pulberea pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie reconstituită cu apă pentru preparate injectabile, diluată cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% şi apoi administrată în perfuzie intravenoasă. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile de păstrare până la utilizare revine utilizatorului. Soluţia reconstituită nu poate fi păstrată şi trebuie diluată prompt; doar soluţia diluată poate fi păstrată timp de maxim 24 ore, la temperaturi cuprinse între 2ºC - 8ºC. Utilizaţi tehnica aseptică 1. Trebuie determinat numărul de flacoane din care trebuie reconstituită soluţia, în funcţie de greutatea fiecărui pacient, şi trebuie scoase din frigider flacoanele necesare, pentru a le permite să ajungă la temperatura camerei (în aproximativ 30 minute). Fiecare flacon de Fabrazyme este destinat numai unei singure utilizări. 42 Reconstituire 2. 3. 4. 5. Fiecare flacon de Fabrazyme 5 mg trebuie reconstituit cu câte 1,1 ml apă pentru preparate injectabile. Trebuie evitate impactul puternic al apei pentru preparate injectabile cu pulberea şi formarea spumei. Aceasta se realizează prin adăugare lentă a apei pentru preparate injectabile, prin picurare pe peretele flaconului şi nu direct pe liofilizat. Fiecare flacon trebuie rotit şi înclinat uşor. Flaconul nu trebuie răsturnat, învârtit sau agitat. Soluţia reconstituită conţine agalzidază beta 5 mg pe ml şi este o soluţie incoloră, limpede. pH-ul soluţiei reconstituite este de aproximativ 7,0. Înainte de a dilua ulterior, trebuie inspectată vizual soluţia reconstituită din fiecare flacon, pentru a observa dacă există particule şi modificări de culoare. Soluţia nu trebuie utilizată dacă prezintă particule sau modificări de culoare. După reconstituire, se recomandă diluarea promptă a soluţiei din flacoane, pentru a reduce la minimum riscul formării particulelor proteice în timp. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Diluare 6. 7. 8. 9. Înainte de adăugarea volumului de soluţie reconstituită de Fabrazyme corespunzător dozei necesare pentru pacient, se recomandă extragerea unui volum egal de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% din punga de perfuzie. Trebuie eliminat aerul din interiorul pungii de perfuzie, pentru a reduce la minimum interfaţa aer/lichid. Trebuie extras lent, din fiecare flacon, 1,0 ml (echivalent cu 5 mg) de soluţie reconstituită, până obţineţi volumul total, corespunzător dozei necesare pentru pacient. Nu trebuie utilizate ace cu filtru şi trebuie evitată formarea spumei. Soluţia reconstituită trebuie injectată lent direct în soluţia injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (nu într-un spaţiu cu aer rămas), până la o concentraţie finală între 0,05 mg/ml şi 0,7 mg/ml. Trebuie determinat volumul total de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% (între 50 şi 500 ml) în funcţie de doza individuală. Pentru doze mai mici de 35 mg trebuie utilizate minim 50 ml, pentru doze de 35 până la 70 mg, trebuie utilizate minim 100 ml, pentru doze de 70 până la 100 mg trebuie utilizate minim 250 ml şi pentru doze mai mari de 100 mg trebuie utilizate numai 500 ml. Punga de perfuzie trebuie răsturnată blând sau masată uşor pentru a amesteca soluţia diluată. Punga de perfuzie nu trebuie scuturată sau agitată în mod excesiv. Administrare 10. Se recomandă administrarea soluţiei diluate prin intermediul unei linii de perfuzie cu filtru de 0,2 µm şi capacitate redusă de legare a proteinelor, pentru a îndepărta orice particule proteice fără a se pierde nimic din activitatea agalzidazei beta. Viteza iniţială de perfuzare i.v. nu trebuie să fie mai mare de 0,25 mg/minut (15 mg/oră). Viteza de perfuzare poate fi redusă în cazul unor reacții asociate perfuziei. După ce toleranţa pacientului este bine stabilită, viteza de perfuzare poate fi crescută în trepte de la 0,05 până la 0,083 mg/min (creșteri de la 3 până la 5 mg/oră) cu fiecare perfuzie ulterioară. În studiile clinice cu pacienți clasici, viteza de perfuzare a fost crescută treptat pentru a ajunge la o durată minimă de 2 ore. Acest lucru a fost obținut după 8 perfuzii inițiale la 0,25 mg/min (15 mg/oră), fără RAP, modificarea vitezei de perfuzare sau întreruperea perfuziei. O scădere suplimentară a timpului de perfuzie la 1,5 ore a fost permisă pentru pacienții fără RAP noi în timpul ultimelor 10 perfuzii sau evenimente adverse grave raportate în cadrul ultimelor 5 43 perfuzii. Fiecare creștere a vitezei de 0,083 mg/min (~5 mg/oră) a fost menținută timp de 3 perfuzii consecutive, fără RAP noi, modificarea vitezei de perfuzare sau întreruperea perfuziei, înainte de creșterea ulterioară a vitezei de perfuzare. Pentru pacienții cu greutatea < 30 kg, viteza maximă de perfuzare trebuie să rămână la 0,25 mg/min (15 mg/oră). 44