ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Nyvepria 6 mg soluţie injectabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare seringă preumplută conţine 6 mg pegfilgrastim* în 0,6 ml soluţie injectabilă. Concentraţia este de 10 mg/ml, dacă se iau în calcul numai proteinele**. *Produs pe celule de Escherichia coli prin tehnologie ADN recombinant urmată de conjugare cu polietilenglicol (PEG). **Concentraţia este de 20 mg/ml dacă este inclusă gruparea PEG. Potenţa acestui medicament nu trebuie comparată cu cea a unei alte proteine pegilate sau non-pegilate din aceeaşi clasă terapeutică. Pentru mai multe informaţii, vezi pct. 5.1. Excipienţi cu efect cunoscut Fiecare seringă pre-umplută conţine sorbitol (E420) 30 mg (vezi pct. 4.4). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă (injecţie). Soluţie injectabilă limpede, incoloră, fără particule vizibile. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Reducerea duratei neutropeniei şi a incidenţei neutropeniei febrile la pacienţii adulţi trataţi cu chimioterapie citotoxică pentru boli maligne (cu excepţia leucemiei mieloide cronice şi a sindroamelor mielodisplazice). 4.2 Doze şi mod de administrare Terapia cu Nyvepria trebuie iniţiată şi supravegheată de medici specializaţi în oncologie şi/sau hematologie. Doze O doză de 6 mg (o singură seringă preumplută) de Nyvepria este recomandată pentru fiecare ciclu de chimioterapie, administrată la cel puţin 24 de ore după chimioterapia citotoxică. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu se recomandă modificarea dozei în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală, inclusiv în cazul celor cu boală renală în stadiu terminal. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea pegfilgrastim la copii și adolescenţi nu au fost încă stabilite. Datele 2 disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Mod de administrare Nyvepria se injectează subcutanat. Injecţiile trebuie efectuate la nivelul coapsei, abdomenului sau a părţii superioare a braţului. Pentru instrucţiuni privind manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenţie. Datele clinice limitate sugerează un efect comparabil asupra timpului de recuperare al neutropeniei severe pentru pegfilgrastim faţă de filgrastim, la pacienţii cu leucemie mieloidă acută (LMA) de novo (vezi pct. 5.1). Totuşi, efectele pe termen lung ale pegfilgrastim nu au fost stabilite în LMA; prin urmare trebuie folosit cu atenţie la acest grup de pacienţi. Factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) poate promova creşterea celulelor mieloide in vitro, efecte similare putând să apară in vitro şi la anumite celule non-mieloide. Siguranţa şi eficacitatea pegfilgrastim nu au fost studiate la pacienţii cu sindroame mielodisplazice, leucemie mieloidă cronică şi la cei cu LMA secundară; prin urmare, nu trebuie utilizată la astfel de pacienţi. Trebuie acordată o atenţie specială diagnosticului diferenţial între transformarea blastică a leucemiei mieloide cronice şi LMA. Siguranţa şi eficacitatea administrării pegfilgrastim la bolnavii cu LMA de novo cu vârsta sub 55 de ani cu citogeneză t(15;17) nu au fost stabilite. Siguranţa şi eficacitatea pegfilgrastim nu au fost studiate la pacienţii trataţi cu doze mari de chimioterapie. Acest medicament nu trebuie utilizat pentru a creşte doza de chimioterapie citotoxică peste regimul de doze convenit. Evenimente adverse pulmonare Reacţii adverse pulmonare, mai ales pneumonie interstiţială, au fost raportate după administrarea G- CSF. Pacienţii cu un istoric recent de infiltrate pulmonare sau pneumonie prezintă un risc crescut. (vezi pct. 4.8) Apariţia unor semne respiratorii, cum sunt tusea, febra şi dispneea, în asociere cu imagini radiologice de infiltrate pulmonare şi deteriorarea funcţiei respiratorii împreună cu un număr de neutrofile crescut pot indica debutul sindromului de detresă respiratorie acută (SDRA). În această situaţie, pegfilgrastim va fi întrerupt la cererea medicului şi se va administra tratamentul adecvat. (vezi pct. 4.8) Glomerulonefrită La pacienţii trataţi cu filgrastim și pegfilgrastim s-au raportat cazuri de glomerulonefrită. În general, evenimentele de glomerulonefrită s-au rezolvat după scăderea dozei de filgrastim și pegfilgrastim sau 3 după retragerea acestora. Se recomandă monitorizarea sumarului de urină. Sindromul de permeabilitate capilară După administrarea G-CSF s-a raportat sindrom de permeabilitate capilară care este caracterizat prin hipotensiune arterială, hipoalbuminemie, edeme și hemoconcentraţie. Pacienţii care au dezvoltat simptome ale sindromului de permeabilitate capilară trebuie monitorizaţi îndeaproape și trebuie să li se administreze tratament simptomatic standard, care poate necesita utilizarea măsurilor de terapie intensivă (vezi pct. 4.8). Splenomegalie şi ruptură splenică Au fost raportate cazuri, în general, asimptomatice de splenomegalie şi cazuri de ruptură splenică, incluzând cazuri letale, după administrarea de pegfilgrastim (vezi pct. 4.8). Astfel, mărimea splinei trebuie atent monitorizată (de exemplu: examen clinic, ecografie). Diagnosticul de ruptură splenică trebuie avut în vedere la pacienţii cu durere în abdomenul superior stâng sau durere în umăr. Trombocitopenie şi anemie Tratamentul numai cu pegfilgrastim nu exclude trombocitopenia şi anemia, deoarece chimioterapia mielosupresivă în doze întregi este menţinută conform regimului prestabilit. Se recomandă monitorizarea regulată a numărului de trombocite şi a hematocritului. Medicamente antineoplazice despre care se ştie că produc trombocitopenie severă, în monoterapie sau în combinaţie, trebuie administraţi cu precauţie. Sindrom mielodisplazic şi leucemie mieloidă acută la pacienţi cu cancer de sân şi cancer pulmonar În perioada studiului observaţional de după punerea pe piaţă, pegfilgrastim administrat concomitent cu chimioterapia şi/sau radioterapia a fost asociat cu dezvoltarea sindromului mielodisplazic (SMD) şi a leucemiei mieloide acute (LMA) la pacienţi cu cancer de sân şi cancer pulmonar (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu cancer mamar şi pulmonar trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome ale SMD/LMA. Siclemie La pacienţii cu siclemie sau cu siclemie în formă heterozigotă, au fost asociate crize de siclemie în legătură cu utilizarea pegfilgrastimului (vezi pct. 4.8). Astfel, medicii trebuie să fie atenţi când prescriu pegfilgrastim la pacienţii cu siclemie în formă heterozigotă sau bolnavii cu siclemie, trebuie să monitorizeze parametrii clinici adecvaţi şi testele de laborator şi să fie atenţi la posibila asociere a acestui medicament cu splenomegalia şi crizele vaso-ocluzive. Leucocitoză Un număr de leucocite (LEU) de 100×109/l sau mai mare a fost observat la mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu pegfilgrastim. Nu s-au raportat reacţii adverse care să poată fi atribuite direct acestui grad de leucocitoză. O astfel de creştere a leucocitelor din sânge este tranzitorie, fiind de obicei observată la 24-48 de ore după administrare şi este concordantă cu efectele farmacodinamice ale acestui medicament. În concordanţă cu efectele clinice şi cu potenţialul de leucocitoză, numărătoarea LEU trebuie efectuată la intervale regulate de-a lungul terapiei. Dacă numărul de leucocite depăşeşte limita inferioară aşteptată de 50×109/l, acest medicament trebuie întrerupt imediat. Reacţii de hipersensibilitate La pacienţii trataţi cu pegfilgrastim s-au raportat reacţii de hipersensibilitate, inclusiv reacţii anafilactice, care au apărut în cursul tratamentului iniţial sau ulterior. La pacienţii cu hipersensibilitate semnificativă clinic se întrerupe permanent tratamentul cu pegfilgrastim. Nu se administrează pegfilgrastim la pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la pegfilgrastim sau filgrastim. În eventualitatea apariţiei unei reacţii alergice grave, trebuie administrată o terapie adecvată, cu urmărirea 4 atentă a pacientului timp de mai multe zile. Sindromul Stevens-Johnson Sindromul Stevens-Johnson (SJS), care poate pune viaţa în pericol sau poate fi letal, a fost raportat rar în asociere cu tratamentul cu pegfilgrastim. În cazul în care un pacient a dezvoltat SJS în urma utilizării pegfilgrastim, pacientul respectiv nu trebuie să reînceapă tratamentul cu pegfilgrastim în niciun moment (vezi şi pct. 4.8). Potenţial imunogenic Similar tuturor proteinelor folosite în scop terapeutic există un potenţial imunogenic. Ratele de generare a anticorpilor faţă de pegfilgrastim sunt în general scăzute. Aşa cum se aşteaptă pentru toate medicamentele biologice, se formează anticorpi de legare; cu toate acestea, până în prezent aceştia nu s-au asociat cu activitate neutralizantă. Aortită Aortita a fost raportată la subiecţi sănătoși și la pacienţi diagnosticaţi cu cancer după administrarea G- CSF. Printre simptomele prezentate se numără febră, durere abdominală, maleză, durere la nivelul spatelui și creștere a valorilor markerilor inflamatori (de exemplu proteina C reactivă și numărul LEU). În majoritatea cazurilor, aortita a fost diagnosticată prin scanare de tomografie computerizată (CT) și s-a vindecat după întreruperea administrării de G-CSF (vezi și pct. 4.8). Alte atenţionări Nu s-au evaluat în mod adecvat siguranţa şi eficacitatea pegfilgrastim în mobilizarea celulelor progenitoare din sânge la pacienţi sau donori sănătoşi. Activitatea hematopoietică mărită a măduvei osoase, ca răspuns la terapia cu factor de creştere, a fost asociată cu imagini radiologice pozitive tranzitorii la nivelul osului. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se interpretează rezultatele imaginilor radiologice osoase. Sorbitol Nyvepria conţine 30 mg de sorbitol în fiecare seringă preumplută, echivalentul a 50 mg/ml. Efectul aditiv al produselor care conţin sorbitol (sau fructoză) administrate concomitent şi aportul alimentar de sorbitol (sau fructoză) trebuie să fie luate în considerare. Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doza de 6 mg, adică practic “nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Datorită sensibilităţii potenţiale a celulelor mieloide cu diviziune rapidă la chimioterapia citotoxică, pegfilgrastim trebuie administrat cu cel puţin 24 de ore după administrarea chimioterapiei citotoxice. În studiile clinice, pegfilgrastim a fost administrat în condiţii de siguranţă cu 14 zile înaintea chimioterapiei. Folosirea simultană de pegfilgrastim cu orice medicament chimioterapic nu a fost evaluată la bolnavi. La modelele animale, administrarea concomitentă de pegfilgrastim şi de 5- fluorouracil (5-FU) sau de alţi antimetaboliţi a potenţat mielosupresia. În studiile clinice, nu au fost investigate specific posibilele interacţiuni cu alţi factori de creştere hematopoietici şi citokine. Potenţialul interacţiunii cu litiu, care promovează, de asemenea, eliberarea neutrofilelor, nu a fost 5 studiat specific. Nu există nici o dovadă că o asemenea interacţiune ar fi periculoasă. Siguranţa şi eficacitatea pegfilgrastim nu au fost evaluate la pacienţii cărora li se administrează chimioterapie asociată cu mielosupresie întârziată, de exemplu nitrozuree. Nu au fost efectuate studii de interacţiune specifică sau privind metabolizarea, totuşi, studiile clinice nu au indicat nici o interacţiune a pegfilgrastim cu orice alte medicamente. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există sau sunt limitate datele privind utilizarea pegfilgrastimului la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pegfilgrastim nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive. Alăptarea Informaţiile referitoare la excreţia pegfilgrastim/metaboliţilor acestuia în laptele uman sunt insuficiente, un risc asupra nou-născuţilor/sugarilor nu poate fi exclus. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea fie de a întrerupe/opri tratamentul cu pegfilgrastim ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru mamă. Fertilitatea Pegfilgrastimul nu a afectat performanţele de reproducere sau fertilitatea la masculii și femelele de șobolan la doze cumulative săptămânale de aproximativ 6 până la 9 ori mai mari decât doza recomandată la om (exprimată pe suprafaţă corporală) (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nyvepria nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Durerea osoasă (foarte frecvent [≥1/10]) şi durerea musculoscheletică (frecvent [≥1/100, <1/10]) au fost reacţiile adverse cel mai frecvent raportate. Durerea osoasă a fost, în general, de gravitate uşoară până la moderată, tranzitorie şi, la majoritatea pacienţilor, a putut fi controlată cu analgezice standard. Reacţiile de hipersensibilitate, incluzând erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, angioedem, dispnee, eritem, eritem facial tranzitoriu şi hipotensiune arterială au apărut la iniţierea sau în timpul tratamentului cu pegfilgrastim (mai puţin frecvent [≥1/1 000, <1/100]). La pacienţii care primesc pegfilgrastim pot apărea reacţii alergice grave, inclusiv anafilaxie (mai puţin frecvent)(vezi pct. 4.4). Dacă tratamentul este administrat cu întârziere, s-a raportat mai puţin frecvent sindromul de permeabilitate capilară care poate pune viaţa în pericol (≥ 1/1 000, < 1/100) la pacienţii neoplazici la care se utilizează chimioterapie după administrarea de G-CSF; vezi pct 4.4 și secţiunea de mai jos”Descrierea anumitor reacţii adverse”. Splenomegalia, în general asimptomatică, este mai puţin frecventă. Ruptura splenică, inclusiv unele cazuri letale, este mai puţin frecvent raportată după administrarea de pegfilgrastim (vezi pct. 4.4). 6 Au fost raportate mai puţin frecvent reacţii adverse pulmonare, inclusiv pneumonie interstiţială, edem pulmonar, fibroză şi infiltrate pulmonare. Cazuri mai puţin frecvente s-au soldat cu insuficienţă respiratorie sau SDRA, care pot fi letale (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri izolate de criză siclemică la pacienţii cu siclemie în formă heterozigotă sau cu siclemie (mai puţin frecvent la pacienţii cu siclemie) (vezi pct. 4.4). Lista tabelară a reacţiilor adverse Datele din tabelul de mai jos descriu reacţiile adverse din studiile clinice şi raportările spontane. În fiecare grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Baza de date MedDra pe aparate, sisteme şi organe Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imun Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Reacţii adverse Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100, <1/10) Trombocitopenie1 Leucocitoză1 Cefalee1 Rare (≥1/10 000, <1/1 000) Aortită Sângerare pulmonară Mai puţin frecvente (≥1/1 000, <1/100) Sindrom mielodisplazic1 Leucemie mieloidă acută1 Siclemie cu criză siclemică2 Splenomegalie2 Ruptură splenică2 Reacţii de hipersensibilitate Anafilaxie Creşteri ale valorilor acidului uric Sindrom de permeabilitate capilară1 Sindrom de detresă respiratorie acută2 Reacţii adverse pulmonare (pneumonie interstiţială, edem pulmonar, fibroză şi infiltrate pulmonare) Hemoptizie Tulburări Greaţă1 7 Baza de date MedDra pe aparate, sisteme şi organe gastrointestinale Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculoscheleti ce şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul la locului de administrare Investigaţii diagnostice Reacţii adverse Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100, <1/10) Durere osoasă Dermatită de contact1 Durere musculoscheletică (mialgie, artralgie, dureri ale extremităţilor, dorsalgii, durere musculoscheletică , durere cervicală) Durere la locul injectării1 Reacţii la locul aplicării1 Durere toracică alta decât durerea cardiacă Rare (≥1/10 000, <1/1 000) Sindromul Stevens- Johnson Mai puţin frecvente (≥1/1 000, <1/100) Sindrom Sweet (dermatoză neutrofilică febrilă acută)1, 2; Vasculită cutanată1, 2 Glomerulonefrită2 Reacţii la locul injectării2 Creşteri ale valorilor lactat dehidrogenazei şi fosfatazei alcaline1; Creşteri pasagere ale valorilor testelor funcţiei hepatice pentru ALT sau AST1 1 A se vedea secţiunea de mai jos ”Descrierea anumitor reacţii adverse”. 2 Această reacţie adversă a fost identificată prin supraveghere după punerea pe piaţă, dar nu a fost observată în studiile clinice randomizate, controlate, la adulţi. Categoria de frecvenţă a fost estimată dintr-un calcul statistic pe baza a 1 576 de pacienţi care au primit pegfilgrastim în nouă studii clinice randomizate. Descrierea anumitor reacţii adverse Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de sindrom Sweet, deşi în unele cazuri afecţiunea malignă hematologică existentă a avut rol în etiologie. Au fost raportate, mai puţin frecvent evenimente adverse constând în vasculită cutanată la pacienţi trataţi cu pegfilgrastim. Mecanismul vasculitei la pacienţii care primesc pegfilgrastim nu este cunoscut. 8 Reacţiile la locul injectării, inclusiv eritemul la locul injectării (mai puţin frecvent) şi durerea la locul injectării (frecvente) au apărut la iniţierea sau în timpul tratamentului cu pegfilgrastim. Au fost raportate cazuri frecvente de leucocitoză (LEU > 100×109/l) (vezi pct. 4.4) Creşteri reversibile uşoare până la moderate ale valorilor acidului uric şi fosfatazei alcaline, fără efecte clinice asociate au fost mai puţin frecvente: creşteri reversibile, uşoare până la moderate ale lactat dehidrogenazei, fără efecte clinice asociate, au fost mai puţin frecvente la pacienţii cărora li s-a administrat pegfilgrastim după chimioterapie citotoxică. La pacienţii cărora li s-a administrat chimioterapie au fost observate foarte frecvent greaţă şi cefalee. Au fost observate cazuri mai puţin frecvente de creşteri ale valorilor testelor funcţiilor hepatice (TFM) pentru alanin aminotransferază (ALT) sau aspartat aminotransferază (AST), la pacienţi cărora li s-a administrat pegfilgrastim după chimioterapie citotoxică. Aceste creşteri sunt temporare şi revin la valorile iniţiale. A fost observat un risc crescut de SMD/LMA după tratamentul cu pegfilgrastim administrat concomitent cu chimioterapie şi/sau radioterapie într-un studiu epidemiologic asupra pacienţilor cu cancer de sân şi cancer pulmonar (vezi pct. 4.4). Frecvent, au fost raportate cazuri de trombocitopenie. În condiţiile de utilizare a G-CSF, în perioada de după punerea pe piaţă, s-au raportat cazuri de sindrom de permeabilitate capilară. Acestea s-au observat la pacienţii cu boli maligne avansate, sepsis, care utilizau medicaţie chimioterapică multiplă sau în cursul aferezei (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Experienţa la copii şi adolescenţi este limitată. A fost observată o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse grave (92%) la copiii mai mici cu vârste cuprinse între 0-5 ani în comparaţie cu copiii mai mari cu vârste cuprinse între 6-11 ani respectiv între 12-21 ani (80% şi 67%) şi adulţi. Cea mai frecventă reacţie adversă raportată a fost durerea osoasă (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Doze unice de 300 µg/kg s-au administrat subcutanat la un număr limitat de voluntari sănătoși și pacienţi având neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, fără apariţia de reacţii adverse grave. Evenimentele adverse au fost similare cu cele apărute la pacienţii cărora li s-au administrat doze mici de pegfilgrastim. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunostimulante, factori de stimulare a coloniilor; codul ATC: L03AA13. Nyvepria este un medicament biosimilar. Informaţii detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenţiei 9 Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. G-CSF uman este o glicoproteină care reglează producţia şi eliberarea de neutrofile din măduva osoasă. Pegfilgrastimul este un conjugat covalent al metionil G-CSF uman recombinant (r-metHuG- CSF) cu o singură moleculă de 20 kd PEG. Pegfilgrastimul este o formă cu durată de acţiunea prelungită a filgrastimului, datorită clearance-ului renal redus. Pegfilgrastimul şi filgrastimul s-au dovedit a avea moduri de acţiune identice, determinând creşterea marcată a numărului de neutrofile în circulaţia periferică în decurs de 24 ore şi o creştere minoră a monocitelor şi/sau a limfocitelor. Similar filgrastimului, neutrofilele produse ca răspuns la pegfilgrastim au funcţie normală sau crescută, aşa cum s-a demonstrat în testele funcţiei chemotactice şi fagocitare. Ca şi orice alţi factori de creştere hematopoietici, G-CSF a demonstrat in vitro proprietăţi stimulative pe celulele endoteliale umane. In vitro, G-CSF poate promova creşterea celulelor mieloide, inclusiv a celor maligne, iar in vitro, pot apare efecte similare şi la anumite celule non-mieloide. În două studii pivot, randomizate, dublu-orb la paciente cu cancer de sân stadiul II-IV cu risc crescut, aflate sub terapie mielosupresivă constând în doxorubicină şi docetaxel, folosirea pegfilgrastimului în doză unică per ciclu, a redus durata neutropeniei şi incidenţa neutropeniei febrile în mod similar cu ceea ce s-a observat la administrarea zilnică a filgrastimului (o mediană de 11 administrări zilnice). În absenţa factorului de susţinere a creşterii, s-a raportat că acest regim a determinat o durată medie a neutropeniei de grad 4 de 5 până la 7 zile şi o incidenţă a neutropeniei febrile de 30-40%. Într-un studiu (n=157) care a folosit o doză fixă de 6 mg pegfilgrastim, durata medie a neutropeniei de grad 4 în grupul tratat cu pegfilgrastim a fost de 1,8 zile faţă de 1,6 zile în grupul tratat cu filgrastim (diferenţă 0,23 zile, IÎ 95% -0,15, 0,63). În întreg studiul, incidenţa neutropeniei febrile a fost de 13% la pacientele tratate cu pegfilgrastim faţă de 20% la cele cu filgrastim (diferenţă 7%, IÎ 95% –19%, 5%). În al doilea studiu (n=310), care a folosit o doză ajustată după greutate (100 µg/kg), durata medie a neutropeniei de grad 4 în grupul tratat cu pegfilgrastim a fost de 1,7 zile faţă de 1,8 zile în grupul tratat cu filgrastim (diferenţă 0,03 zile, IÎ 95% -0,36, 0,30). În general, rata neutropeniei febrile a fost de 9% la pacientele tratate cu pegfilgrastim şi 18% la pacientele tratate cu filgrastim (diferenţă 9%, IÎ 95% -16,8%, -1,1%). Într-un studiu placebo-controlat, dublu orb la paciente cu cancer de sân, efectul pegfilgrastimului asupra incidenţei neutropeniei febrile a fost evaluat folosindu-se administrarea unui regim chimioterapic asociat unei rate a neutropeniei febrile de 10-20% (docetaxel 100 mg/m2 la intervale de 3 săptămâni pentru 4 cicluri). Nouă sute douăzeci şi opt de paciente au fost randomizate pentru a primi fie doză unică de pegfilgrastim, fie placebo la aproximativ 24 de ore (ziua 2) după chimioterapie, în fiecare ciclu. Incidenţa neutropeniei febrile a fost mai mică la pacientele randomizate pentru a primi pegfilgrastim faţă de cele cărora li s-a administrat placebo (1% comparativ cu 17%, p < 0,001). Incidenţa spitalizărilor şi a terapiei antiinfecţioase iv asociată cu un diagnostic clinic de neutropenie febrilă a fost mai mică în grupul tratat cu pegfilgrastim faţă de placebo (1% comparativ cu 14%, p <0,001 şi 2% comparativ cu 10%, p <0,001). Un studiu mic (n=83), de fază II-a, randomizat, dublu-orb la pacienţi cărora li s-a administrat chimioterapie pentru leucemie acută mieloidă de novo, a comparat pegfilgrastimul (doză unică de 6 mg) cu filgrastimul, administrat în timpul chimioterapiei de inducţie. Timpul median de revenire din neutropenia severă a fost estimat la 22 zile în ambele grupuri de tratament. Evoluţia pe termen lung nu a fost studiată (vezi pct. 4.4). Într-un studiu (n=37), de fază II, multicentric, randomizat, deschis, la pacienţii copii şi adolescenţi cu sarcom cărora li s-au administrat 100 µg/kg pegfilgrastim după ciclul 1 de chimioterapie cu vincristină, doxorubicină şi ciclofosfamidă (VAdriaC/IE), a fost observată o durată mai mare (8,9 zile) a neutropeniei severe (neutrofile <0,5×109/l) la copiii mai mici cu vârste cuprinse între 0-5 ani, comparativ cu copiii mai mari cu vârste cuprinse între 6-11 ani şi între 12-21 ani (6 zile, respectiv, 3,7 zile) şi adulţi. În plus, o incidenţă mai mare a neutropeniei febrile a fost observată la copiii mai mici cu vârste cuprinse între 0-5 ani (75%), comparativ cu copiii mai mari cu vârste cuprinse între 6-11 ani şi între 12-21 ani (70%, respectiv 33%) şi adulţi (vezi pct 4.8 şi 5.2). 10 5.2 Proprietăţi farmacocinetice După o singură doză subcutană de pegfilgrastim, concentraţia serică maximă apare la 16-120 ore după administrare, iar în timpul perioadei de neutropenie de după chimioterapia mielosupresivă, concentraţiile serice de pegfilgrastim sunt menţinute. Eliminarea pegfilgrastimului este neliniară faţă de doză; clearance-ul seric al pegfilgrastimului scade o dată cu creşterea dozei. Pegfilgrastimul pare a fi eliminat în mod principal prin clearance mediat de neutrofile, care se saturează la doze mari. Conform unui mecanism autoreglat de clearance, concentraţia serică de pegfilgrastim scade repede la apariţia revenirii neutrofilelor la valorile normale (vezi figura 1). Figura 1. Profilul valorii mediane a concentraţiei serice a pegfilgrastimului şi numărul absolut de neutrofile (NAN) la pacienţi trataţi prin chimioterapie, după o singură injectare de 6 mg Datorită mecanismului de clearance mediat de neutrofile, nu se aşteaptă ca farmacocinetica pegfilgrastimului să fie afectată de insuficienţa renală sau hepatică. Într-un studiu deschis unidoză (n=31) s-a constatat că diferite stadii ale insuficienţei renale, inclusiv boala renală în stadiu terminal, nu au avut impact asupra farmacocineticii pegfilgrastimului. Vârstnici Date limitate arată că farmacocinetica pegfilgrastimului la subiecţii în vârstă (> 65 de ani) este similară cu cea de la adulţi. Copii şi adolescenţi Farmacocinetica pegfilgrastimului a fost studiată la 37 pacienţi copii şi adolescenţi cu sarcom, cărora li s-au administrat 100 µg/kg pegfilgrastim după încheierea chimioterapiei VAdriaC/IE. Cel mai tânăr grup de vârstă (0-5 ani) a avut o expunere medie mai mare la pegfilgrastim (ASC) (± Deviaţie Standard) (47,9 ± 22,5 µg·hr/ml) decât copiii mai mari cu vârsta cuprinsă între 6-11 ani şi între 12-21 ani (22,0 ± 13,1 µg·hr/ml, respectiv, 29,3 ± 23,2 µg·hr/ml) (vezi pct. 5.1). Cu excepţia grupului mai tânăr (0-5 ani), media ASC la pacienţii copii şi adolescenţi părea similară cu cea a pacienţilor adulţi cu cancer de sân stadiul II-IV cu risc crescut, cărora li s-au administrat 100 µg/kg pegfilgrastim după încheierea tratamentului cu doxorubicină/docetaxel (vezi pct. 4.8 şi 5.1). 11 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele preclinice din studii convenţionale privind toxicitatea după doze repetate au arătat efecte farmacologice aşteptate, care includ creşterea numărului de leucocite, hiperplazie mieloidă în măduva osoasă, hematopoieză extramedulară şi splenomegalie. Nu au existat reacţii adverse la puii şobolanilor cărora li s-a administrat pegfilgrastim subcutanat, dar la iepuri, pegfilgrastimul a determinat toxicitate embrio-fetală (pierdere embrionară) la doze cumulative de aproximativ 4 ori doza recomandată la om și care nu s-au observat când iepurii gestanţi au fost expuși la doza recomandată la om. În studii la şobolani, pegfilgrastimul poate traversa bariera placentară. Studiile la șobolani au arătat că performanţa de reproducere, fertilitatea, ciclul estral, zilele dintre împerechere și coitus și supravieţuirea intrauterină nu au fost afectate de pegfilgrastimul administrat subcutanat. La om, relevanţa acestor date nu este cunoscută. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Acetat de sodiu trihidrat Acid acetic glacial Sorbitol (E420) Polisorbat 20 Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, în mod special cu soluţii de clorură de sodiu. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C – 8°C). Nyvepria poate fi păstrat la temperatura camerei (nu peste 25°C) pentru o perioadă unică de până la 15 zile. Nyvepria lăsat la temperatura camerei peste 15 zile trebuie aruncat. A nu se congela. Expunerea accidentală la temperaturi de îngheţare pentru o perioadă unică de mai puţin 24 de ore nu afectează advers stabilitatea Nyvepria. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Seringă preumplută (din sticlă de tip I) cu un piston din cauciuc, ac din oţel inoxidabil şi cu un capac pentru ac cu protecţie automată a acului. Opritorul pistonului seringii cu Nyvepria şi capacul acului nu sunt fabricate din latex de cauciuc natural. Fiecare seringă preumplută pentru administrare manuală conţine 0,6 ml soluţie injectabilă. Cutie cu o seringă preumplută. 12 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Înainte de utilizare, soluţia de Nyvepria trebuie inspectată vizual pentru evidenţierea de particule. Numai o soluţie care este limpede şi incoloră trebuie injectată. Agitarea excesivă poate agrega pegfilgrastimul, făcându-l biologic inactiv. Permiteţi seringii preumplute să ajungă la temperatura camerei timp de 30 de minute înainte de injectare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/20/1486/001 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 18 noiembrie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 13 ANEXA II FABRICANTUL SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI A. B. C. D. 14 A. FABRICANTUL SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului substanţei biologic active Hospira Zagreb d.o.o. Prudnička cesta 60 10291 Prigorje Brdovečko Croaţia Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Hospira Zagreb d.o.o. Prudnička cesta 60 10291 Prigorje Brdovečko Croaţia B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C.  ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă și frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD) menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI  Planul de management al riscului (PMR) Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:   la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 15 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 16 A. ETICHETAREA 17 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Nyvepria 6 mg soluţie injectabilă pegfilgrastim 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine pegfilgrastim 6 mg în 0,6 ml (10 mg/ml) soluţie injectabilă. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: acetat de sodiu trihidrat, acid acetic glacial, sorbitol (E420), polisorbat 20, apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMĂ FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă 1 seringă preumplută de unică folosinţă cu protecţie automată a acului. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Important: citiţi prospectul înainte de utilizarea seringii preumplute. Pentru administrare subcutanată. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Evitaţi agitarea puternică. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. 18 A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/20/1486/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE Ridicați aici pentru a deschide. 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Nyvepria 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 19 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE CUTIA UNITĂŢII SERINGII CUTIE UNITATE SERINGĂ PENTRU SERINGĂ CU DISPOZITIV AUTOMAT DE PROTECŢIE A ACULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Nyvepria 6 mg soluție injectabilă pegfilgrastim 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Important: citiţi prospectul înainte de utilizarea seringii preumplute. Pentru administrare subcutanată. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Evitaţi agitarea puternică. 8. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE Ridicați aici pentru a deschide. 20 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 21 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA DE SERINGĂ CONŢINUTĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Nyvepria 6 mg injecţie pegfilgrastim s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 0,6 ml 6. ALTE INFORMAŢII Pfizer Europe MA EEIG 22 B. PROSPECTUL 23 Prospect: Informaţii pentru pacient Nyvepria 6 mg soluţie injectabilă pegfilgrastim Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Nyvepria şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Nyvepria Cum să utilizaţi Nyvepria Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Nyvepria Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Nyvepria şi pentru ce se utilizează Nyvepria conţine substanţa activă pegfilgrastim. Acesta se utilizează la pacienții tratați prin chimioterapie citotoxică (medicamente care distrug celulele cu creştere rapidă), pentru reducerea duratei neutropeniei (număr mic de neutrofile, un tip de celule albe din sânge) şi pentru reducerea neutropeniei febrile (număr mic de celule albe din sânge şi febră). Nyvepria se utilizează la pacienți cu vârsta de 18 ani și peste. Celulele albe din sânge sunt importante în lupta împotriva infecţiilor. Dacă numărul celulelor albe din sânge scade prea mult din cauza chimioterapiei citotoxice care vi se administrează, corpul dumneavoastră este posibil să nu poată lupta împotriva microorganismelor, şi acest lucru determină șanse crescute de infecţie. Pegfilgrastim este foarte asemănător unei proteine naturale din corp, denumită factor de stimulare a coloniei de granulocite, și acționează încurajând producerea mai multor celule albe de către măduva dumneavoastră osoasă, celule care ajută corpul să lupte împotriva infecţiilor. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Nyvepria Nu utilizaţi Nyvepria  dacă sunteţi alergic la pegfilgrastim, filgrastim sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Atenţionări şi precauţii Înainte să utilizaţi Nyvepria, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale:  dacă aţi avut recent o infecţie pulmonară gravă (pneumonie), lichid în plămâni (edem pulmonar), inflamaţie a plămânilor (boală pulmonară interstiţială) sau o radiografie pulmonară anormală (infiltraţie pulmonară). dacă aveţi cunoștinţă despre modificarea oricărui număr al celulelor sanguine (de exemplu creșterea numărului de globule albe sanguine sau anemie) sau scăderea numărului de plachete  24 sanguine (trombocitopenie), care determină reducerea capacităţii sângelui dumneavoastră de a se coagula. Doctorul dumneavoastră poate dori să vă monitorizeze îndeaproape. dacă aveţi anemie cu celule în formă de seceră (siclemie). Doctorul dumneavoastră vă va monitoriza îndeaproape această afecţiune.  În timp ce utilizaţi Nyvepria, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale:  dacă sunteţi un pacient cu cancer de sân sau cancer pulmonar, pegfilgrastim administrat în combinaţie cu chimioterapie şi/sau radioterapie poate creşte riscul de apariţie a unei afecţiuni precanceroase a sângelui, numită sindrom mielodisplazic (SMD) sau a unui tip de cancer al sângelui, numit leucemie mieloidă acută (LMA). Simptomele pot include oboseală, febră şi învineţire sau sângerare uşoară. dacă prezentaţi o reacţie alergică, inclusiv slăbiciune, scăderea tensiunii arteriale, dificultăţi de respiraţie, umflarea feţei, buzelor, limbii sau a altor părți ale corpului (anafilaxie), roșeaţă și înroșirea feţei, erupţii trecătoare pe piele și porțiuni ale pielii care prezintă mâncărimi. dacă prezentaţi tuse sau febră și dificultăţi de respiraţie. Acestea pot fi semne ale sindromului de detresă respiratorie acută (SDRA). dacă aveţi oricare dintre următoarele reacţii adverse: - umflături localizate sau generalizate, urinări mai puţin frecvente, dificultăţi de respiraţie, umflare a abdomenului (burții) însoțită de o senzaţie de plenitudine și senzaţie generală de oboseală. Acestea pot fi simptome ale unei afecţiuni numite „sindrom de permeabilitate capilară”, care face ca sângele să iasă din vasele mici de sânge în corpul dumneavoastră. Vezi pct. 4. dacă aveţi dureri în partea stângă superioară a abdomenului sau dureri la nivelul vârfului umărului. Acesta poate fi un semn al unei probleme cu splina dumneavoastră (splenomegalie). dacă prezentați febră, durere abdominală, stare generală de rău și durere de spate, întrucât acestea pot fi simptome ale inflamării aortei (vasul mare de sânge care transportă sângele de la inimă în tot corpul). Această afecțiune poate apărea rar la pacienţii cu cancer și la donatorii sănătoși.      Medicul dumneavoastră vă va verifica în mod regulat sângele și urina deoarece Nyvepria poate vătăma rinichii dumneavoastră (glomerulonefrită). Au fost raportate reacţii severe la nivelul pielii (sindromul Stevens-Johnson, o afecțiune a pielii care cauzează vezicule dureroase și ulcerații la nivelul pielii și al membranelor mucoase, în special în interiorul gurii) în asociere cu utilizarea pegfilgrastim. Opriţi utilizarea Nyvepria şi obțineți imediat îngrijiri medicale dacă observaţi oricare dintre aceste simptome: pete roşii în formă de ţintă sau circulare, adesea cu băşici centrale pe trunchi, exfolierea pielii, ulceraţii la nivelul gurii, gâtului, nasului, organelor genitale şi ochilor, care pot fi precedate de febră şi simptome asemănătoare gripei. Vezi pct. 4. Trebuie să vorbiţi cu doctorul dumneavoastră despre riscurile de a dezvolta cancere de sânge. Dacă aveți un cancer al sângelui sau medicul dumneavoastră v-a spus că este posibil să dezvoltaţi un astfel de cancer, nu trebuie să utilizaţi Nyvepria decât dacă vă recomandă medicul dumneavoastră. Lipsa răspunsului la pegfilgrastim În cazul în care tratamentul cu pegfilgrastim nu funcționează, doctorul dumneavoastră va investiga motivele pentru care s-a întâmplat acest lucru, inclusiv dacă ați dezvoltat anticorpi care neutralizează activitatea pegfilgrastimului. Copii şi adolescenţi Utilizarea Nyvepria nu este recomandată la copii şi adolescenţi, întrucât nu există date suficiente privind siguranţa şi eficacitatea acestuia. Nyvepria împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. 25 Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Nyvepria nu a fost studiat la femei gravide. Drept urmare, este posibil ca medicul să decidă că nu trebuie să utilizaţi acest medicament. Discutați cu medicul dumneavoastră dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu Nyvepria. Dacă medicul dumneavoastră nu vă spune altfel, trebuie să opriţi alăptarea dacă folosiţi Nyvepria. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nyvepria nu are nici un efect sau are un efect neglijabil asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Nyvepria conţine sorbitol (E420) și sodiu Acest medicament conţine 30 mg sorbitol per fiecare seringă preumplută, care este echivalent cu 50 mg/ml. Efectul aditiv al medicamentelor administrate concomitent care conțin sorbitol (sau fructoză) și aportul alimentar de sorbitol (sau fructoză) trebuie să fie luate în considerare. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol de (23 mg) per doza de 6 mg, adică practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum să utilizaţi Nyvepria Nyvepria se foloseşte la adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste. Utilizați întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Doza recomandată este de o injecţie subcutană (injectare sub piele) de 6 mg utilizând o seringă preumplută şi trebuie administrată la cel puţin 24 ore după ultima doză de chimioterapie de la sfârşitul fiecărui ciclu de chimioterapie. Auto-injectarea Nyvepria Medicul dumneavoastră poate decide că este mai bine pentru dumneavoastră să vă injectaţi Nyvepria singur. Medicul sau asistenta medicală vă vor arăta cum să îl injectați singur. Nu încercaţi să îl injectaţi singur dacă nu aţi fost în prealabil instruit pentru aceasta. Pentru instrucţiuni despre modul de injectare al Nyvepria, citiţi secţiunea de la sfârşitul acestui prospect. Nu agitaţi puternic Nyvepria deoarece aceasta îi poate afecta activitatea. Dacă utilizaţi Nyvepria mai mult decât trebuie Dacă utilizați mai mult Nyvepria decât trebuie, contactaţi medicul, farmacistul sau asistenta medicală pentru recomandări. Dacă uitaţi să utilizaţi Nyvepria Dacă aţi uitat să vă administraţi doza de Nyvepria, contactaţi medicul pentru a discuta când va trebui să vă injectaţi următoarea doză. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 26 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi oricare dintre următoarele reacţii adverse: umflături localizate sau generalizate, urinări mai puţin frecvente, dificultăţi respiratorii,  umflături la nivelul abdomenului (burții) și senzaţie de plenitudine și o stare generală de oboseală. Aceste simptome se dezvoltă, în general, într-un mod rapid. Acestea pot fi simptome ale unei afecţiuni mai puţin frecvente (poate afecta până la 1 din 100 de persoane) numită sindrom de permeabilitate capilară, care face ca sângele să iasă din vasele mici de sânge în corpul dumneavoastră și care necesită tratament de urgență. Foarte frecvente: pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane   durere osoasă. Medicul vă va spune ce să luaţi pentru a uşura această durere. greaţă şi dureri de cap. Frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane    durere la locul injectării. dureri generale la nivelul articulaţiilor şi muşchilor. pot apărea anumite modificări ale sângelui, dar ele vor fi detectate de testele de rutină. Numărul de globule albe poate creşte pentru o scurtă perioadă de timp. Numărul de plachete sanguine poate scădea, ceea ce poate duce la apariţia de vânătăi. durere în piept neasociată cu afecțiuni ale inimii.  Mai puţin frecvente: pot afecta până la 1 din 100 persoane  reacţii de tip alergic, cum sunt roşeaţă şi înroşirea feţei, erupţii trecătoare pe piele şi urticarie cu mâncărimi. reacţii alergice grave, inclusiv anafilaxie (slăbiciune, scăderea tensiunii arteriale, greutate în respiraţie, umflarea feţei). mărire în dimensiuni a splinei (splina este un organ situat în abdomen, în partea stângă față de stomac, care este implicată în producerea și eliminarea celulelor sângelui și face parte din sistemul imunitar). Spuneți medicului dumneavoastră dacă prezentați o creștere a volumului din partea superioară stângă a abdomenului. ruptură splenică, care poate fi letală. Este important să vă contactaţi medicul imediat dacă prezentați durere în partea superioară stângă a abdomenului sau în umărul stâng, deoarece aceasta poate indica apariţia unei probleme legate de splină. probleme respiratorii. Dacă tuşiţi, aveţi febră sau dificultăţi respiratorii, spuneţi medicului. sindromul Sweet (leziuni colorate, reliefate, dureroase la nivelul membrelor şi câteodată la nivelul feţei şi gâtului, cu febră). vasculită cutanată (inflamarea vaselor de sânge din piele). vătămare a rinichilor (numită glomerulonefrită). roşeaţă la locul de injectării. expectoraţie cu sânge (hemoptizie). tulburări ale sângelui (sindrom mielodisplazic [SMD] sau leucemie mieloidă acută [LMA]). Rare: pot afecta până la 1 din 1 000 persoane  inflamare a aortei (vasul mare de sânge care transportă sângele de la inimă în tot corpul). Vezi pct. 2. sângerare la nivelul plămânului (sângerare pulmonară). sindromul Stevens-Johnson se poate manifesta sub formă de pete roşii în formă de ţintă sau circulare, adesea cu băşici centrale pe trunchi, cu exfolierea pielii, ulceraţii la nivelul gurii, gâtului, nasului, organelor genitale şi ochilor, care pot fi precedate de febră şi simptome asemănătoare gripei. Opriţi utilizarea Nyvepria dacă dezvoltaţi aceste simptome şi contactaţi             27 medicul sau obțineți imediat îngrijiri medicale. Vezi pct. 2. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Nyvepria Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe eticheta de seringă după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2°C – 8°C). Puteţi scoate Nyvepria din frigider şi să îl ţineţi la temperatura camerei (nu peste 25°C) pentru cel mult 15 zile. Odată scoasă din frigider şi ţinută la temperatura camerei (nu peste 25°C), o seringă trebuie fie folosită în interval de 15 zile, fie aruncată. A nu se congela. Nyvepria poate fi folosit dacă a fost congelat întâmplător pentru o singură perioadă de mai puţin de 24 de ore. A se păstra seringa preumplută în ambalajul original, pentru a fi protejată de lumină. Nu utilizaţi acest medicament dacă observaţi că soluţia este tulbure sau dacă există particule în ea. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Nyvepria - - Substanţa activă este pegfilgrastim. Fiecare seringă preumplută conţine pegfilgrastim 6 mg în 0,6 ml soluţie. Celelalte componente sunt acetat de sodiu trihidrat, acid acetic glacial, sorbitol (E420), polisorbat 20 şi apă pentru preparate injectabile (vezi pct. 2, „Nyvepria conține sorbitol (E420) și acetat de sodiu”). Cum arată Nyvepria şi conţinutul ambalajului Nyvepria este o soluţie injectabilă limpede incoloră, fără particule vizibile, în seringă preumplută (6 mg/0,6 ml). Fiecare cutie conţine o seringă preumplută din sticlă de tip I cu un ac din oţel inoxidabil atașat, capac pentru ac şi un dispozitiv automat de protecţie a acului. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 28 1050 Bruxelles Belgia Fabricantul Hospira Zagreb d.o.o. Prudnička cesta 60 10291 Prigorje Brdovečko Croaţia Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Česká Republika Pfizer, spol. s r.o. Tel: +420-283-004-111 Danmark Pfizer ApS Tlf.: +45 44 20 11 00 Deutschland PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Teл: +359 2 970 4333 Kύπρος PFIZER EΛΛAΣ A.E. (CYPRUS BRANCH) T: +357 22 817690 Magyarország Pfizer Kft. Tel: +36 1 488 3700 Malta Drugsales Ltd Tel: +356 21 419 070/1/2 Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)800 63 34 636 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00 Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500 Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Ελλάδα PFIZER EΛΛAΣ A.E. Τηλ.: +30 210 67 85 800 España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00 France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500 România Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0) 21 207 28 00 29 Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: +44 (0)1304 616161 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: +386 (0) 1 52 11 400 Slovenská Republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421 2 3355 5500 Ísland Icepharma hf. Tel: +354 540 8000 Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040 Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel. +371 67035775 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 30 Instrucțiuni pentru utilizarea Nyvepria: Prezentarea componentelor: Înainte de utilizare După utilizare Înainte de a utiliza Nyvepria seringă preumplută cu dispozitiv automat de protecţie a acului, citiţi aceste informaţii importante: Important     Este important să nu vă administraţi singur injecţia decât dacă aţi fost instruit de către medicul sau de cadrul medical care se ocupă de dumneavoastră. Dacă aveţi întrebări privind modalitatea de injectare, cereţi ajutorul medicului sau cadrului medical care se ocupă de dumneavoastră. Asiguraţi-vă că denumirea Nyvepria apare pe cutie şi pe eticheta seringii preumplute. Verificaţi cutia şi eticheta seringii preumplute pentru a vă asigura că doza are concentraţia 6 mg (6 mg/0,6 ml). Nyvepria se administrează ca injecţie la nivelul ţesutului aflat imediat sub piele (injecţie subcutanată). Nu utilizaţi seringa preumplută dacă data a depăşit ultima zi a lunii indicate. Nu scoateţi capacul acului de pe seringa preumplută decât în momentul în care sunteţi pregătit pentru injectare. Nu utilizaţi seringa preumplută dacă a fost scăpată pe o suprafaţă dură. Utilizaţi o altă seringă preumplută şi luaţi legătura cu medicul sau cadrul medical care se ocupă de dumneavoastră. Nu activaţi seringa preumplută înainte de injectare. Nu scoateţi dispozitivul automat transparent de protecţie a acului de pe seringa preumplută. Nu dezlipiţi eticheta adezivă de pe corpul seringii preumplute înainte de injectarea medicamentului. Luaţi legătura cu medicul sau cadrul medical care se ocupă de dumneavoastră dacă aveţi întrebări. 31 Etapa 1: Pregătire A Scoateţi cutia cu seringa preumplută din frigider. Scoateţi cutia interioară cu seringa preumplută din cutia exterioară dezlipind folia şi adunaţi materialele care vă sunt necesare pentru administrarea injecţiei: tampoane cu alcool, un tampon de vată sau comprese de tifon, un plasture și un recipient pentru eliminarea obiectelor ascuţite (nu sunt incluse). Pentru administrarea mai confortabilă a injecţiei, lăsaţi seringa preumplută la temperatura camerei (nu peste 25°C) timp de aproximativ 30 de minute înainte de injectare. Spălaţi-vă bine pe mâini cu apă şi săpun. Puneţi seringa preumplută scoasă din ambalaj și celelalte materiale pe o suprafaţă de lucru curată, bine iluminată. Nu încălziţi seringa folosind o sursă de căldură cum ar fi apă fierbinte sau cuptorul cu microunde. Nu lăsaţi seringa preumplută sub acţiunea directă a luminii solare. Nu agitaţi seringa preumplută. Nu lăsaţi seringile preumplute la vederea şi îndemâna copiilor. Deschideţi cutia interioară cu seringa dezlipind folia. Apucaţi seringa preumplută de dispozitivul automat de protecție pentru ac pentru a o scoate din cutie.  B Din motive de siguranţă: Nu prindeţi de tija pistonului. Nu apucaţi de capacul acului. 32 C Inspectaţi medicamentul şi seringa preumplută. Nu utilizaţi seringa preumplută în cazul în care:  Medicamentul este tulbure sau prezintă particule. Acesta trebuie să se prezinte ca lichid    limpede şi incolor. Oricare dintre componente prezintă fisuri sau este spartă. Capacul acului nu este prezent sau nu este bine fixat. Este depăşită perioada de valabilitate indicată pe etichetă (produsul este valabil până în ultima zi a lunii respective). Indiferent de situaţie, luaţi legătura cu medicul sau cadrul medical care se ocupă de dumneavoastră. 33 A Spălaţi bine mâinile. Pregătiţi şi dezinfectaţi locul pentru injectare. Etapa 2: Pregătiţi-vă Puteţi utiliza pentru injectare: Partea superioară a coapsei.  Abdomenul, mai puţin zona de 5 cm din jurul ombilicului.  Regiunea exterioară a braţului (numai în cazul în care o altă persoană vă administrează injecţia).  Dezinfectaţi locul de administrare a injecţiei cu un tampon cu alcool. Lăsaţi pielea să se usuce. Nu atingeţi locul de administrare a injecţiei înainte de injectare. Nu injectaţi în zonele în care pielea prezintă sensibilitate, echimoze, roşeaţă sau unde este întărită. Evitaţi injectarea în zonele în care sunt prezente cicatrice sau vergeturi. 34 B Ţineţi seringa preumplută de dispozitivul automat de protecţie a acului. Trageţi cu atenţie de capacul acului dintr-o mişcare, în direcţia opusă corpului. Aruncaţi capacul acului în recipientul pentru eliminarea obiectelor ascuţite. Nu puneţi la loc capacul. C Prindeţi între degete locul de administrare a injecţiei pentru a genera o suprafaţă imobilă. Este important să ţineţi pielea între degete atunci când injectaţi. 35 A Ţineţi în continuare pielea între degete. INTRODUCEŢI acul în piele la un unghi de 45 până la 90 de grade. Etapa 3: Injectaţi Nu atingeţi zona de piele dezinfectată. B APĂSAŢI tija pistonului aplicând lent şi constant presiune până când ajunge la bază. 36 C Când seringa este goală, SCOATEŢI-O din piele. După ce aţi luat degetul de pe tija pistonului, dispozitivul automat de protecţie a acului cu care este prevăzută seringa preumplută va acoperi acul. Nu puneţi la loc capacul acului pe seringile preumplute utilizate. Când scoateţi seringa, dacă medicamentul pare să fie în continuare în corpul seringii, înseamnă că nu aţi primit o doză completă. Sunaţi imediat medicul sau cadrul medical. 37 Doar pentru cadrele medicale Denumirea comercială și numărul lotului ale medicamentului administrat trebuie în mod clar înregistrate în fişa pacientului. Îndepărtaţi şi păstraţi eticheta seringii preumplute. Rotiţi tija pistonului pentru a putea muta eticheta într-o poziţie în care să o puteţi îndepărta. A Aruncaţi seringa preumplută utilizată şi restul materialelor utilizate în recipientul special pentru eliminarea obiectelor ascuţite. Etapa 4: Finalizare Medicamentele trebuie aruncate în conformitate cu reglementările locale. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. Nu lăsaţi seringa şi recipientul pentru eliminarea obiectelor ascuţite la vederea şi îndemâna copiilor. Nu reutilizaţi seringa preumplută. Nu reciclaţi seringile preumplute; nu le aruncaţi pe calea reziduurilor menajere. B Verificați locul de administrare a injecţiei. Dacă vedeţi sânge, ţineţi apăsat un tampon de vată sau o compresă sterilă pe locul respectiv. Nu frecaţi locul de administrare a injecţiei. Puneţi un plasture dacă este necesar. 38