ANEXA I 

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI  

1 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

Calquence 100 mg capsule 

2. 

COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 

Fiecare capsulă conţine acalabrutinib 100 mg. 

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 

3. 

FORMA FARMACEUTICĂ 

Capsulă tare (capsulă). 

Capsulă cu corp de culoare galbenă şi capac de culoare albastră, de mărimea 1 (20 mm), inscripţionată cu 
„ACA 100 mg” cu cerneală neagră. 

4. 

DATE CLINICE 

4.1 

Indicaţii terapeutice 

Calquence în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab este indicat pentru tratamentul pacienţilor 
adulţi cu leucemie limfocitară cronică (LLC) netratată anterior. 

Calquence în asociere cu venetoclax cu sau fără obinutuzumab este indicat pentru tratamentul pacienților 
adulți cu leucemie limfocitară cronică (LLC) netratată anterior.  

Calquence în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu leucemie limfocitară 
cronică (LLC) cărora li s-a administrat cel puţin o terapie anterioară.  

Calquence în asociere cu bendamustină și rituximab (BR) este indicat pentru tratamentul pacienților adulți 
cu limfom cu celule de manta (LCM) netratat anterior și care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de 
celule stem (TACS).  

Calquence în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom cu celule de manta 
(LCM) recidivat sau refractar netratați anterior cu un inhibitor al tirozin kinazei Bruton (TKB). 

4.2  Doze şi mod de administrare 

Tratamentul cu acest medicament trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea 
terapiilor antineoplazice. 

Doze 

Doza recomandată de Calquence în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente este de 100 mg de 
acalabrutinib de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 200 mg).  

Intervalul de administrare a dozelor de Calquence este de aproximativ 12 ore. 

2 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
În cazul administrării schemelor terapeutice în asociere, vă rugăm să consultați rezumatul caracteristicilor 
produsului al fiecărui medicament pentru informații referitoare la dozele recomandate (pentru detalii 
privind schemele terapeutice în asociere, vezi pct. 5.1).  

Calquence în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab 

Tratamentul cu Calquence în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab trebuie continuat până la 
progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. 

Calquence în asociere cu venetoclax cu sau fără obinutuzumab 

Tratamentul cu Calquence în asociere cu venetoclax cu sau fără obinutuzumab trebuie continuat până la 
progresia bolii, până la apariția toxicității inacceptabile sau până la finalizarea a 14 cicluri de tratament 
(fiecare ciclu are 28 de zile). 

Calquence trebuie administrat în ziua 1 a primului ciclu, pentru un număr total de 14 cicluri de tratament. 
Venetoclax trebuie administrat în ziua 1 a ciclului 3, pentru un număr total de 12 cicluri, inițial în doză de 
20 mg, care este crescută săptămânal la 50 mg, 100 mg, 200 mg și, la final, 400 mg.  

Atunci când Calquence este administrat în asociere cu venetoclax și obinutuzumab, obinutuzumab trebuie 
administrat în doză de 100 mg în ziua 1 a ciclului 2, urmat de o doză de 900 mg care poate fi administrată 
în ziua 1 sau 2. Obinutuzumab trebuie administrat în doză de 1000 mg în zilele 8 și 15 ale ciclului 2, urmat 
de 1000 mg în ziua 1 începând cu ciclul 3 până la ciclul 7. Obinutuzumab se administrează pentru un 
număr total de 6 cicluri.  

Calquence în asociere cu bendamustină și rituximab 

Calquence trebuie administrat în ziua 1 a ciclului 1 de tratament (fiecare ciclu are 28 de zile) până la 
progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. Bendamustina în doze de 90 mg/m2 se 
administrează în zilele 1 și 2 ale fiecărui ciclu, pentru un număr total de 6 cicluri de tratament. În ziua 1 a 
fiecărui ciclu se administrează rituximab în doze de 375 mg/m2, pentru un număr total de 6 cicluri de 
tratament. Pacienții care au obținut răspuns (răspuns parțial [RP] sau răspuns complet [RC]) după primele 
6 cicluri de tratament pot să primească tratament de menținere cu rituximab în doze de 375 mg/m2 în ziua 
1 a fiecărui al doilea ciclu și pentru maxim 12 doze suplimentare, începând cu ciclul 8 până la ciclul 30 de 
tratament.  

Ajustarea dozelor 

Reacţii adverse 

Recomandările privind modificarea dozelor de Calquence în cazul reacţiilor adverse de grad ≥ 3 la 
pacienții cărora li se administrează Calquence în monoterapie sau Calquence în asociere cu obinutuzumab 
sunt prezentate în tabelul 1. 

Recomandările privind modificarea dozelor în cazul reacțiilor adverse de grad ≥ 3 la pacienții cărora li se 
administrează Calquence în asociere cu bendamustină și rituximab sunt prezentate în tabelul 2.  

3 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tabelul 1. Ajustări recomandate ale dozelor în caz de reacţii adverse* 

Reacţie adversă 

Trombocitopenie de gradul 3 
cu sângerare, 
Trombocitopenie de gradul 4 
Sau 
Neutropenie de gradul 4 care 
persistă mai mult de 7 zile 

Toxicităţi non-hematologice 
de gradul 3 sau mai severe 

Apariţia reacţiei 
adverse 

Prima şi a doua 

A treia 

A patra 

Modificarea dozei 
(doza de început = 100 mg la intervale 
aproximative de 12 ore) 
Se va întrerupe administrarea Calquence 
Odată ce toxicitatea s-a remis la gradul 1 sau la 
valorile iniţiale, se poate relua administrarea 
Calquence în doze de 100 mg la intervale de 
aproximativ 12 ore 
Se va întrerupe administrarea Calquence 
Odată ce toxicitatea s-a remis la gradul 1 sau la 
valorile iniţiale, se poate relua administrarea 
Calquence în doze de 100 mg o dată pe zi 
Se va întrerupe definitiv tratamentul cu 
Calquence 

*Reacţiile adverse au fost clasificate pe grade de severitate conform Criteriilor de terminologie comună pentru 
evenimentele adverse ale Institutului Naţional Oncologic (National Cancer Institute Common Terminology Criteria 
for Adverse Events, NCI CTCAE), versiunea 4.03. 

Tabelul 2. Recomandări privind ajustarea dozelor în cazul reacțiilor adverse de grad ≥ 3* la 
pacienții tratați cu Calquence în asociere cu bendamustină și rituximab 

Reacție adversă 

Neutropenie 

Trombocitopenie 

Modificarea dozei de 
bendamustinㆠ
În cazul neutropeniei de 
grad 3 sau 4‡: 
se va întrerupe 
administrarea 
bendamustinei. 
Odată ce toxicitatea s-a 
remis la grad ≤ 2 sau la 
valorile inițiale, se poate 
relua administrarea 
bendamustinei în doze de 
70 mg/m2. 
Se va întrerupe definitiv 
administrarea 
bendamustinei dacă sunt 
necesare reduceri 
suplimentare ale dozelor. 
În cazul trombocitopeniei 
de grad 3 sau 4: 
se va întrerupe 
administrarea 
bendamustinei. 
Odată ce toxicitatea s-a 
remis la grad ≤ 2 sau la 
valorile inițiale, se poate 
relua administrarea 
bendamustinei în doze de 

4 

Modificarea dozei de Calquence 

Se va întrerupe administrarea Calquence 
dacă neutropenia de grad 4 durează mai 
mult de 7 zile. 
Odată ce toxicitatea s-a remis la grad ≤ 2 
sau la valorile inițiale, se poate relua 
administrarea Calquence cu doza de inițiere 
(la prima apariție a reacției adverse) sau cu 
frecvență redusă în doză de 100 mg zilnic, 
(la a doua sau a treia apariție a reacției 
adverse).¶ 
Se va întrerupe definitiv administrarea 
Calquence la a patra apariție a reacției 
adverse. 

Se va întrerupe administrarea Calquence în 
cazul apariției trombocitopeniei de grad 3 
cu sângerare semnificativă sau 
trombocitopeniei de grad 4. 
Odată ce toxicitatea s-a remis la grad ≤ 2 
sau la valorile inițiale, se poate relua 
administrarea Calquence cu doza de inițiere 
(la prima apariție a reacției adverse) sau cu 
frecvență redusă în doză de 100 mg zilnic 
(la a doua sau a treia apariție a reacției 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Reacție adversă 

Altă toxicitate 
hematologică de grad 
4§ sau toxicitate de 
grad 3 care nu poate fi 
tratată 

Toxicitate 
non-hematologică de 
grad 3 sau mai mare 

Modificarea dozei de Calquence 

adverse).¶ 
În cazul apariției celei de-a treia reacții 
adverse de trombocitopenie cu sângerare 
semnificativă se va întrerupe definitiv 
administrarea Calquence.  
Se va întrerupe definitiv administrarea 
Calquence la a patra apariție a reacției 
adverse. 
Se va întrerupe administrarea Calquence. 
Odată ce toxicitatea s-a remis la grad ≤ 2 
sau la valorile inițiale, se poate relua 
administrarea Calquence cu doza de inițiere 
(la prima apariție a reacției adverse) sau cu 
frecvență redusă în doză de 100 mg zilnic 
(la a doua sau a treia apariție a reacției 
adverse).¶ 
Se va întrerupe definitiv administrarea 
Calquence la a patra apariție a reacției 
adverse. 

Se va întrerupe administrarea Calquence. 
Odată ce toxicitatea s-a remis la grad 2 sau 
la valorile inițiale, se va relua administrarea 
Calquence în doza de inițiere (la prima 
apariție a reacției adverse) sau cu frecvență 
redusă în doză de 100 mg zilnic (la a doua 
sau a treia apariție a reacției adverse).¶ 
Se va întrerupe definitiv administrarea 
Calquence la a treia apariție a reacției 
adverse. 

Modificarea dozei de 
bendamustinㆠ
70 mg/m2. 
Se va întrerupe definitiv 
administrarea 
bendamustinei dacă sunt 
necesare reduceri 
suplimentare ale dozelor. 

Se va întrerupe 
administrarea 
bendamustinei. 
Odată ce toxicitatea s-a 
remis la grad ≤ 2 sau la 
valorile inițiale, se va relua 
administrarea 
bendamustinei în doze de 
70 mg/m2. 
Se va întrerupe definitiv 
administrarea 
bendamustinei dacă sunt 
necesare reduceri 
suplimentare ale dozelor. 
Se va întrerupe 
administrarea 
bendamustinei. 
Odată ce toxicitatea s-a 
remis la grad 1 sau la 
valorile inițiale, se va relua 
administrarea 
bendamustinei în doze de 
70 mg/m2. 
Se va întrerupe definitiv 
administrarea 
bendamustinei dacă sunt 
necesare reduceri 
suplimentare ale dozelor. 

*Reacțiile adverse au fost clasificate pe grade de severitate conform Criteriilor de terminologie comună pentru 
evenimentele adverse ale Institutului Național Oncologic (National Cancer Institute Common Terminology Criteria 
for Adverse Events, NCI CTCAE) versiunea 4.03.  
†În cazul în care nu au fost prezentate anumite toxicități în acest tabel, vă rugăm să consultați rezumatul 
caracteristicilor produsului bendamustină.  
‡Se va lua în considerare administrarea factorilor de creștere mieloizi înainte de ajustarea dozelor de bendamustină.  
§Limfopenia de grad 4 este o reacție adversă așteptată în urma administrării tratamentului cu bendamustină și 
rituximab. Pot fi efectuate modificări ale dozelor doar dacă medicul investigator consideră aceste modificări ca fiind 
importante clinic, precum în cazul apariției infecțiilor recurente.  
¶Dozele pot fi crescute la valorile inițiale conform deciziei medicului investigator dacă pacientul tolerează doze 
reduse pentru ≥ 4 săptămâni.  

Pentru informații suplimentare privind tratamentul toxicităților vă rugăm să consultați rezumatul 
caracteristicilor produsului fiecărui medicament administrat în asociere cu Calquence.  

5 

 
 
 
 
Interacţiuni  

În tabelul 3 sunt prezentate recomandările cu privire la utilizarea Calquence concomitent cu inhibitori sau 
inductori ai CYP3A şi cu medicamente care reduc secreţia acidului gastric (vezi pct. 4.5). 

Tabelul 3. Utilizarea concomitent cu inhibitori sau inductori ai CYP3A şi cu medicamente care 
reduc secreţia acidului gastric 

Medicamentul 
administrat 
concomitent  

Recomandări privind utilizarea Calquence 

Utilizarea concomitentă trebuie evitată. 

Inhibitor puternic al 
CYP3A 

Dacă aceşti inhibitori se vor utiliza pe termen scurt (cum 
ar fi anti-infecţioasele, utilizate până la şapte zile), 
tratamentul cu Calquence trebuie întrerupt. 

Inhibitor moderat al 
CYP3A 

Inhibitor uşor al 
CYP3A 

Nu este necesară ajustarea dozelor. Pacienţii trebuie 
monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia reacţiilor adverse în 
cazul administrării de inhibitori moderaţi ai CYP3A. 

Nu este necesară ajustarea dozelor. 

Inhibitori 
CYP3A 

Inductori ai 
CYP3A  

Inductor puternic al 
CYP3A 

Utilizarea concomitentă trebuie evitată.  

Inhibitori de pompă de 
protoni 

Utilizarea concomitentă trebuie evitată. 

Antagonişti ai 
receptorilor 
histaminergici H2 

Calquence trebuie administrat cu 2 ore înainte (sau la 10 
ore după) administrarea unui antagonist al receptorilor 
histaminergici H2. 

Medicamente antiacide 

Intervalul între administrările medicamentelor trebuie să 
fie de cel puţin 2 ore. 

Medicamente 
ce reduc 
secreţia de acid 
gastric 

Doze omise  

Dacă pacientul omite să-și administreze o doză de Calquence şi au trecut mai mult de 3 ore de la 
momentul programat pentru administrare, pacientul trebuie instruit să ia următoarea doză conform 
schemei terapeutice obişnuite. Nu trebuie administrată o doză dublă de Calquence pentru a compensa doza 
omisă. 

Grupe speciale de pacienți 

Vârstnici 

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi vârstnici (vârsta ≥ 65 ani) (vezi pct. 5.2). 

6 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Insuficienţă renală 

Nu s-au efectuat studii clinice specifice la pacienţi cu insuficiență renală. Studiile clinice cu Calquence au 
inclus pacienţi cu insuficiență renală uşoară sau moderată. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu 
insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei mai mare de 30 ml/min). Trebuie 
menţinută o hidratare adecvată şi nivelurile serice ale creatininei trebuie monitorizate periodic. La 
pacienţii cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30ml/min) se va administra Calquence 
numai dacă beneficiile tratamentului depăşesc riscurile şi aceşti pacienţi trebuie monitorizați cu atenţie 
pentru apariția semnelor de toxicitate. Nu există date provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă 
sau de la pacienţii dializaţi (vezi pct. 5.2).  

Insuficiență hepatică 

Nu există recomandări privind ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficiență hepatică uşoară sau moderată 
(Clasificarea Child-Pugh clasa A, Clasificarea Child-Pugh clasa B sau valori ale bilirubinei totale de 1,5 
până la 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valori ale AST). Cu 
toate acestea, pacienţii cu insuficiență hepatică moderată trebuie atent monitorizaţi pentru semne de 
toxicitate. Nu se recomandă utilizarea Calquence la pacienţi cu insuficiență hepatică severă (Clasificarea 
Child-Pugh clasa C sau valori ale bilirubinei totale de >3 ori mai mari decât LSVN şi orice valori ale 
AST) (vezi pct. 5.2). 

Boală cardiacă severă 

Pacienţii cu boli cardiovasculare severe au fost excluşi din studiile clinice privind Calquence.  

Copii și adolescenți 

Siguranţa şi eficacitatea administrării Calquence la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani 
nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. 

Mod de administrare  

Calquence este indicat pentru administrare pe cale orală. Capsulele trebuie înghiţite întregi cu apă la 
aproximativ acelaşi moment în fiecare zi, împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5). Capsulele nu 
trebuie mestecate, dizolvate sau deschise, deoarece acest lucru poate modifica absorbţia medicamentului 
în organism. 

4.3  Contraindicaţii 

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1. 

4.4  Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 

Hemoragii  

La pacienţii cu malignităţi hematologice trataţi cu Calquence în monoterapie sau în asociere cu alte 
medicamente au apărut evenimente hemoragice majore, inclusiv hemoragii gastro-intestinale sau la 
nivelul sistemului nervos central, unele dintre acestea având consecinţe letale. Aceste evenimente au 
survenit la pacienţi cu, dar şi fără trombocitopenie. Per ansamblu, evenimentele de sângerare au fost de tip 
mai puţin sever, cum ar fi apariţia echimozelor şi peteşiilor (vezi pct. 4.8). 

7 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Mecanismul de la baza evenimentelor de sângerare nu este bine înţeles.  

Pacienţii trataţi cu agenţi antitrombotici pot fi expuşi unui risc crescut de apariţie a hemoragiilor. Dacă 
este necesar din punct de vedere medical, se recomandă prudență în administrare concomitent cu 
medicamente antitrombotice şi trebuie avută în vedere monitorizarea suplimentară a pacienţilor pentru 
apariția eventualelor semne de sângerare. Warfarina sau alți inhibitori ai vitaminei K nu trebuie 
administrați concomitent cu Calquence. 

În cazul unei intervenţii chirurgicale, trebuie analizate beneficiile şi riscurile întreruperii tratamentului cu 
Calquence timp de cel puţin 3 zile înainte şi după intervenţie. 

Infecții 

La pacienţii cu malignităţi hematologice trataţi cu Calquence în monoterapie sau în asociere cu alte 
medicamente au apărut cazuri de infecţii grave (bacteriene, virale sau fungice), inclusiv evenimente letale. 
Aceste infecții au apărut preponderent în absența neutropeniei, infecția neutropenică fiind raportată la 
10,1% dintre pacienții care au primit tratament în monoterapie și la 26,8% dintre pacienții care au primit 
tratamentul asociat. Au fost înregistrate cazuri de infecţii determinate de reactivarea virusului hepatitic B 
(VHB) şi a virusului herpes zoster (VHZ), cazuri de aspergiloză şi leucoencefalopatie multifocală 
progresivă (LMP) (vezi pct. 4.8). 

Reactivare virală 

S-au raportat cazuri de reactivare virală a hepatitei B la pacienţii cărora li se administra Calquence. Înainte 
de iniţierea tratamentului cu Calquence trebuie determinat statusul serologic al virusului hepatitic B 
(VHB). Dacă pacienţii sunt pozitivi la testul serologic pentru hepatita B, înainte de a începe tratamentul 
trebuie consultat un medic specialist în hepatologie şi pacientul trebuie monitorizat şi gestionat conform 
standardelor medicale locale pentru a se preveni reactivarea hepatitei B.  

Au fost raportate cazuri de apariţie a leucoencefalopatiei multifocale progresive (LMP), inclusiv cazuri 
letale, după administrarea Calquence în contextul utilizării anterioare sau concomitente a unei terapii 
imunosupresoare. Medicii trebuie să ia în considerare LMP în diagnosticul diferenţial al pacienţilor cu 
semne sau simptome noi sau agravate de natură neurologică, cognitivă sau comportamentală. Dacă se 
suspicionează LMP, trebuie efectuate evaluările diagnostice corespunzătoare şi tratamentul cu Calquence 
trebuie întrerupt până la excluderea LMP. Dacă există orice suspiciune, se recomandă trimiterea 
pacientului la neurolog în vederea efectuării de teste diagnostice adecvate pentru LMP, inclusiv RMN, de 
preferinţă cu substanță de contrast, testarea lichidului cefalorahidian (LCR) pentru prezenţa ADN-ului 
viral al JC şi trebuie avută în vedere repetarea evaluărilor neurologice. 

În cazul pacienţilor cu risc crescut de infecţii oportuniste trebuie avut în vedere tratamentul profilactic în 
conformitate cu standardul de îngrijire. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi 
simptomelor de infecţie şi trataţi după cum este adecvat din punct de vedere medical.  

Citopenii  

La pacienţii cu malignităţi hematologice trataţi cu Calquence în monoterapie sau în asociere cu alte 
medicamente au fost înregistrate citopenii de gradul 3 sau 4 , inclusiv neutropenie, anemie şi 
trombocitopenie apărute în cursul tratamentului. Valorile hemoleucogramei trebuie monitorizate după cum 
este indicat din punct de vedere medical (vezi pct. 4.8). 

8 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A doua malignitate primară 

La pacienţii cu malignităţi hematologice trataţi cu Calquence în monoterapie sau în asociere cu alte 
medicamente a apărut şi a doua malignitate primară, inclusiv cancere cutanate sau non-cutanate. Cazurile 
de cancer cutanat au fost frecvent raportate. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia cancerelor 
cutanate şi sfătuiţi să se protejeze de expunerea la soare (vezi pct. 4.8). 

Fibrilaţie atrială 

În rândul pacienţilor cu malignităţi hematologice trataţi cu Calquence în monoterapie sau în asociere cu 
alte medicamente au apărut cazuri de fibrilaţie atrială/flutter atrial. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru 
apariţia simptomelor (de exemplu, palpitaţii, ameţeală, sincopă, durere toracică, dispnee) de fibrilaţie 
atrială şi flutter atrial, cu efectuarea unei ECG atunci când este indicat medical (vezi pct. 4.5 şi 4.2). La 
pacienţii care dezvoltă fibrilaţie atrială în timpul tratamentului cu Calquence, trebuie luată în considerare o 
evaluare detaliată a riscului de afecţiuni tromboembolice. La pacienţii cu risc înalt de afecţiuni 
tromboembolice, trebuie avut în vedere tratamentul strict controlat cu anticoagulante şi trebuie luate în 
considerare alte opţiuni terapeutice decât Calquence. 

Sindrom de liză tumorală 

Sindromul de liză tumorală (SLT) a fost raportat în cazul administrării Calquence. Pacienții la risc pentru 
SLT (de exemplu, prezența masei tumorale mari la momentul inițial) trebuie evaluați pentru un potențial 
risc de SLT și trebuie monitorizați atent conform indicațiilor clinice.  

Boală pulmonară interstițială/pneumonită 

Boala interstițială pulmonară (BIP)/pneumonita a fost raportată la pacienții cărora li s-a administrat 
tratament cu Calquence în asociere cu bendamustină și rituximab pentru LCM. Pacienții trebuie 
monitorizați pentru apariția simptomelor care indică prezența BIP/pneumonită (de exemplu, tuse, dispnee 
sau hipoxie) și în cazul manifestării BIP/pneumonitei pacienții trebuie tratați conform indicațiilor clinice.  

Alte medicamente 

Administrarea de inhibitori puternici ai CYP3A concomitent cu Calquence poate determina creşterea 
expunerii la acalabrutinib şi, în consecinţă, creşterea riscului de apariţie a toxicităţilor. Invers, 
administrarea de inductori ai CYP3A concomitent cu Calquence poate determina scăderea expunerii la 
acalabrutinib, cu riscul implicit de pierdere a eficacităţii. Administrarea concomitentă cu inhibitori 
puternici ai CYP3A trebuie evitată. Dacă acești inhibitori vor fi utilizați pe termen scurt (cum sunt 
medicamentele anti-infecțioase administrate până la 7 zile), tratamentul cu Calquence trebuie întrerupt. În 
cazul în care este administrat un inhibitor moderat al CYP3A, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape 
pentru apariţia semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Utilizarea concomitentă cu inductori puternici 
ai CYP3A4 trebuie evitată datorită riscului de ineficacitate a tratamentului. 

Calquence conţine sodiu 

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 

9 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4.5 

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune 

Acalabrutinib şi metabolitul său activ sunt metabolizaţi preponderent de enzima 3A4 a citocromului P450 
(CYP3A4) şi ambii constituie substraturi pentru gp-P şi proteina de rezistență în cancerul mamar (breast 
cancer resistance protein, BCRP). 

Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de acalabrutinib 

Inhibitori ai CYP3A/gp-P  

Administrarea concomitentă cu un inhibitor puternic al CYP3A/gp-P (itraconazol în doză de 200 mg o 
dată pe zi, timp de 5 zile) a crescut valorile Cmax şi ASC pentru acalabrutinib de 3,9 ori şi, respectiv, de 5,0 
ori la voluntari sănătoşi (N=17). 

Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A/gp-P trebuie evitată. În cazul în care este 
necesară utilizarea pe termen scurt a inhibitorilor puternici de CYP3A/gp-P (de exemplu, ketaconazol, 
conivaptan, claritromicină, indinavir, itraconazol, ritonavir, telaprevir, posaconazol, voriconazol), 
tratamentul cu Calquence trebuie întrerupt (vezi pct. 4.2). 

Administrarea concomitentă cu inhibitori moderați ai CYP3A (fluconazol 400 mg în doză unică sau 
isavuconazol 200 mg în doză repetată timp de 5 zile) la voluntari sănătoși a crescut valorile Cmax și ASC 
pentru acalabrutinib de 1,4 până la 2 ori, în timp ce valorile Cmax și ASC pentru metabolitul activ ACP-
5862 au scăzut de 0,65 ori până la 0,88 ori, comparativ cu administrarea acalabrutinib în monoterapie. Nu 
este necesară ajustarea dozei în cazul administrării concomitente cu inhibitori moderați ai CYP3A. 
Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru apariția reacțiilor adverse (vezi pct. 4.2). 

Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de acalabrutinib 

Inductori ai CYP3A 

Administrarea concomitentă cu un inductor puternic al CYP3A (rifampicină în doză de 600 mg o dată pe 
zi, timp de 9 zile) a scăzut valorile Cmax şi ASC pentru acalabrutinib cu 68% şi, respectiv, cu 77% la 
voluntari sănătoşi (N=24). 

Administrarea concomitentă cu inductori potenţi ai activităţii CYP3A (de exemplu, fenitoină, rifampicină, 
carbamazepină) trebuie evitată. Utilizarea concomitentă a sunătorii trebuie evitată deoarece poate scădea 
în mod impredictibil concentraţiile plasmatice de acalabrutinib.  

Medicamente care scad secreţia de acid gastric 

Solubilitatea acalabrutinib scade odată cu creşterea pH-ului. Administrarea acalabrutinib concomitent cu 
un medicament antiacid (carbonat de calciu în doză de 1 g) a scăzut valoarea ASC a acalabrutinib cu 53% 
la subiecţi sănătoşi. Administrarea concomitent cu un inhibitor al pompei de protoni (omeprazol 40 mg 
timp de 5 zile) a scăzut ASC pentru acalabrutinib cu 43%. 

Dacă este necesar tratamentul cu un medicament care scade aciditatea gastrică, se va lua în considerare un 
medicament antiacid (precum carbonatul de calciu) sau un antagonist al receptorilor histaminergici H2 (de 
exemplu, ranitidină sau famotidină). În cazul utilizării medicamentelor antiacide, intervalul între 
administrările medicamentelor trebuie să fie de cel puţin 2 ore (vezi pct. 4.2). În cazul utilizării de 

10 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
antagonişti ai receptorilor histaminergici H2, Calquence trebuie administrat cu 2 ore înainte de (sau la 
10 ore după) antagonistul respectiv. 
Din cauza efectului de lungă durată al inhibitorilor de pompă de protoni, este posibil ca decalajul în timp 
faţă de momentul administrării dozelor de inhibitori de pompă de protoni să nu elimine riscul de 
interacţiune cu Calquence și de aceea trebuie evitată administrarea concomitentă (vezi pct. 4.2). 

Substanţe active ale căror concentraţii plasmatice pot fi modificate de Calquence  

Substraturi pentru CYP3A 

Pe baza datelor din studiile in vitro, nu se poate exclude posibilitatea ca acalabrutinib să inhibe CYP3A4 
la nivel intestinal şi să crească astfel expunerea la medicamentele-substrat pentru CYP3A4 susceptibile a 
fi metabolizate de enzimele CYP3A din intestin. Se recomandă prudenţă în cazul utilizării acalabrutinib 
concomitent cu medicamente substrat pentru CYP3A4, cu interval terapeutic îngust şi care se 
administrează pe cale orală (precum ciclosporină, ergotamină, pimozidă).  

Efectul acalabrutinib asupra medicamentelor substrat pentru CYP1A2  

Studiile in vitro indică faptul că acalabrutinib induce activitatea CYP1A2. Administrarea acalabrutinib 
concomitent cu substraturi pentru CYP1A2 (de exemplu, teofilină, cafeină) poate scădea expunerea la 
aceste medicamente. 

Efectele acalabrutinib şi ale metabolitului său activ, ACP-5862, asupra sistemelor transportoare de 
medicamente 

Acalabrutinib poate creşte expunerea la medicamentele substrat pentru BCRP (de exemplu, metotrexatul) 
administrate simultan, prin inhibiţia BCRP de la nivel intestinal (vezi pct. 5.2). Pentru a reduce la 
minimum posibilitatea unei interacţiuni la nivel gastrointestinal (GI), medicamentele substrat pentru 
BCRP cu administrare pe cale orală şi cu interval terapeutic îngust, precum metotrexatul, trebuie 
administrate cu cel puţin 6 ore înainte sau după acalabrutinib. 

ACP-5862 poate creşte expunerea la medicamentele substrat pentru MATE1 (de exemplu, metforminul) 
administrate simultan, prin inhibiţia MATE1 (vezi pct. 5.2). Pacienţii trataţi concomitent cu medicamente 
a căror eliminare depinde de transportorul MATE1 (precum metforminul) trebuie monitorizaţi pentru 
depistarea semnelor de modificare a tolerabilităţii ca urmare a creşterii expunerii la medicaţia administrată 
concomitent cu Calquence. 

4.6  Fertilitatea, sarcina şi alăptarea 

Femeile aflate la vârsta fertilă  

Femeile cu potenţial fertil trebuie sfătuite să nu rămână însărcinate pe durata tratamentului cu Calquence.  

Sarcina 

Nu există date sau există un volum limitat de date privind utilizarea acalabrutinib la femeile gravide. Pe 
baza rezultatelor din studiile la animale, este posibil să existe un risc pentru făt asociat cu expunerea la 
acalabrutinib pe durata sarcinii. Au fost observate cazuri de distocie (travaliu dificil sau prelungit) la 

11 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
şobolan, iar administrarea la femele de iepure gestante s-a asociat cu reducerea creşterii fetale (vezi pct. 
5.3). 

Calquence nu trebuie utilizat pe durata sarcinii decât dacă starea clinică a femeii impune tratamentul cu 
acalabrutininb.  

Alăptarea 

Nu se cunoaşte dacă acalabrutinib se excretă în laptele uman. Nu există date cu privire la efectele 
acalabrutinib asupra sugarului sau asupra producţiei de lapte. Prezenţa acalabrutinib şi a metabolitului său 
activ a fost depistată în laptele matern al femelelor de şobolan. Nu se poate exclude un risc pentru sugari. 
Mamele aflate în perioada de alăptare sunt sfătuite să nu alăpteze pe durata tratamentului cu Calquence şi 
timp de încă 2 zile după administrarea ultimei doze. 

Fertilitatea 

Nu există date privind efectele Calquence asupra fertilităţii la om. În cadrul unui studiu non-clinic în care 
s-a administrat acalabrutinib la şobolani masculi şi femele nu au fost observate efecte adverse asupra 
parametrilor de fertilitate (vezi pct. 5.3). 

4.7  Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje 

Calquence nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau 
de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe durata tratamentului cu acalabrutinib au fost raportate stări de 
oboseală şi ameţeli, iar pacienţii care manifestă aceste simptome trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule 
sau să folosească utilaje decât după dispariţia acestora. 

4.8  Reacţii adverse 

Rezumatul profilului de siguranţă 

Calquence în monoterapie 

În rândul celor 1478 pacienţi trataţi cu Calquence în monoterapie, cele mai frecvente (≥ 20%) reacţii 
adverse induse de medicament (RAIM), de orice grad au fost infecţiile, diareea, cefaleea, durerea 
musculo-scheletică, echimozele, tusea, artralgia, fatigabilitatea, greața şi erupţiile cutanate tranzitorii. Cel 
mai frecvent raportate (≥ 5%) reacţii adverse induse de medicament cu severitate de grad ≥ 3 au fost 
infecţiile, leucopenia, neutropenia, anemia, a doua malignitate primară și trombocitopenia. 

Calquence în asociere cu obinutuzumab 

În rândul celor 223 de pacienţi trataţi cu Calquence în asociere cu obinutuzumab, cele mai frecvente 
(≥ 20%) RAIM de orice grad au fost infecţiile, durerea musculo-scheletică, diareea, cefaleea, leucopenia, 
neutropenia, tusea, fatigabilitatea, artralgia, greaţa, ameţeala şi constipația. Cel mai frecvent raportate 
(≥ 5%) reacţii adverse induse de medicament cu severitate de grad ≥ 3 au fost leucopenia, neutropenia, 
infecțiile, trombocitopenia şi anemia. 

Calquence în asociere cu venetoclax 

În rândul celor 291 de pacienți tratați cu Calquence în asociere cu venetoclax, cele mai frecvente (≥ 20%) 
RAIM de orice grad au fost infecțiile, neutropenia, cefaleea, echimozele, diareea și durerea musculo-

12 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
scheletică. Cel mai frecvent raportată (≥ 5%) RAIM cu severitate de grad ≥ 3 a fost neutropenia.  

Calquence în asociere cu venetoclax și obinutuzumab 

În rândul celor 284 de pacienți tratați cu Calquence în asociere cu venetoclax și obinutuzumab, cele mai 
frecvente (≥ 20%) RAIM de orice grad au fost infecțiile, neutropenia, cefaleea, echimozele, diareea, greața 
și durerea musculo-scheletică. Cel mai frecvent raportate (≥ 5%) RAIM cu severitate de grad ≥ 3 au fost 
neutropenia și trombocitopenia.  

Calquence în asociere cu bendamustină și rituximab 

În rândul celor 297 de pacienți tratați cu Calquence în asociere cu bendamustină și rituximab, cele mai 
frecvente (≥ 20%) RAIM de orice grad au fost neutropenia, greața, erupția cutanată tranzitorie, diareea, 
durerea musculo-scheletică, cefaleea, fatigabilitatea, vărsăturile, constipația, anemia și trombocitopenia. 
Cel mai frecvent raportate (≥ 5%) reacții adverse induse de medicament cu severitate de grad ≥3 au fost 
neutropenia, erupția cutanată tranzitorie, trombocitopenia, anemia, pneumonia, a doua malignitate 
primară, hipertensiunea arterială și a doua malignitate primară cu excepția cancerului cutanat de alt tip 
decât melanom. 

Lista tabelară a reacțiilor adverse 

Reacțiile adverse induse de medicament (RAIM) identificate în studiile clinice derulate la pacienți cărora 
li s-a administrat Calquence în monoterapie sau în terapie asociată pentru tratamentul malignităților 
hematologice sunt prezentate în tabelele următoare. Durata mediană a tratamentului cu Calquence în 
monoterapie conform datelor cumulate din studii a fost de 38,2 luni. Durata mediană a tratamentului cu 
Calquence în asociere cu bendamustină și rituximab a fost de 28,6 luni. Durata mediană a tratamentului cu 
Calquence la pacienții tratați cu Calquence în asociere cu venetoclax cu sau fără obinutuzumab a fost de 
12,9 luni.  

Reacţiile adverse induse de medicament sunt enumerate conform sistemului MedDRA de clasificare pe 
aparate, sisteme şi organe (ASO). În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse 
sunt enumerate în funcţie de frecvenţă, începând cu cele mai frecvente. De asemenea, categoriile 
corespunzătoare de frecvenţă pentru fiecare RAIM sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente 
(≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare 
(< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei 
categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. 

Tabelul 4. Reacții adverse induse de medicament* la pacienţi cu malignităţi hematologice trataţi cu 
acalabrutinib în monoterapie (N=1478) 

Toate gradele 
(%) 

Grad ≥ 3* 
(%) 

ASO MedDRA 

Termen MedDRA 

Infecții la nivelul tractului 
respirator superior 

Infecții și infestări 

Pneumonie  

Sinuzită 

Foarte frecvente (25,8) 

Foarte frecvente (15,8) 

Foarte frecvente (11,4) 

Infecţie la nivelul tractului urinar  Frecvente (9,9) 

13 

1,2 

8,7 

0,4 

1,8 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ASO MedDRA 

Termen MedDRA 

Toate gradele 
(%) 

Grad ≥ 3* 
(%) 

Bronșită 

Frecvente (9,7) 

Infecții cu virus herpetic†  

Frecvente (9,1) 

Rinofaringită 

Frecvente (8,3) 

Infecţii cu Aspergillus†  

Mai puţin frecvente (0,7) 

Reactivarea hepatitei B 

Mai puţin frecvente (0,4) 

Foarte frecvente (17,6) 
Frecvente (9,9) 

Frecvente (9,7) 

A doua malignitate primară 
(ADMP)† 

Cancer cutanat de alt tip decât 
melanomul† 
ADMP cu excepţia cancerului 
cutanat de alt tip decât 
melanomul† 

Neutropenie† 

Anemie† 

Trombocitopenie† 

Foarte frecvente (11,5) 

Limfocitoză  

Mai puţin frecvente (0,5) 

Sindrom de liză tumorală 

Mai puţin frecvente (0,5) 

Foarte frecvente (19,4) 

17,5 

Foarte frecvente (17,1) 

Tumori benigne, 
maligne şi de tip 
nedeterminat 

Tulburări 
hematologice şi 
limfatice 

Tulburări 
metabolice și de 
nutriție 

Tulburări ale 
sistemului nervos 

Cefalee 

Amețeală 

Tulburări cardiace Fibrilaţie atrială/flutter atrial† 
Echimoze† 

Contuzii  
Peteşii  
Echimoze  

Foarte frecvente (36,5) 

Foarte frecvente (13,9) 

Frecvente (7,4) 

Foarte frecvente (30,9) 

Foarte frecvente (20,7) 
Frecvente (8,9) 
Frecvente (5,7) 

Tulburări 
vasculare 

Hemoragie/hematom† 

Hemoragie gastro-intestinală 

Hemoragie intracraniană 

Foarte frecvente (16,3) 
Mai puțin frecvente 
(0,9) 
Mai puțin frecvente 
(0,1) 

Hipertensiune arterialㆠ

Foarte frecvente (11,9) 

Epistaxis   

Diaree 

Frecvente (8,0) 

Foarte frecvente (36,7) 

14 

0,6 

0,9 

0 

0,6 

0,3 

6,7 
1,4 

5,5 

9,5 

6,2 

0,3 

0,4 

1,2 

0,1 

2,3 

0 
0 
0 
0 

3,2 
0,7 

0,1 

4,9 

0,3 

2,6 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ASO MedDRA 

Termen MedDRA 

Toate gradele 
(%) 

Grad ≥ 3* 
(%) 

Greaţă 

Constipaţie 

Foarte frecvente (21,8) 

Foarte frecvente (15,2) 

Durere abdominalㆠ

Foarte frecvente (14,5) 

Vărsături 

Foarte frecvente (14,0) 

Erupţie cutanată tranzitorie† 

Foarte frecvente (20,3) 

Durere musculo-scheleticㆠ

Foarte frecvente (31,9) 

Artralgie 

Foarte frecvente (24,0) 

Fatigabilitate 

Foarte frecvente (23,6) 

Astenie 
Scăderea valorilor hemoglobinei±  Foarte frecvente (47,4) 
Scăderea numărului absolut de 
neutrofile (NAN)± 

Foarte frecvente (43,9) 

Frecvente (7,0) 

0,8 

0,1 

1,2 

0,7 

0,9 

1,8 

0,9 

2,0 

0,9 

10,8 

24,0 

Scăderea numărului de 
trombocite± 

Foarte frecvente (36,9) 

9,5 

Tulburări gastro-
intestinale 

Afecțiuni cutanate 
și ale țesutului 
subcutanat 
Tulburări 
musculo-scheletice 
şi ale ţesutului 
conjunctiv 
Tulburări generale 
şi la nivelul locului 
de administrare 

Investigaţii 
diagnostice§ 

(constatări bazate 
pe rezultatele 
testelor) 

*Conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Național Oncologic 
(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), versiunea 4.03. 
†Include mai mulți termeni pentru RAIM.  
±Reprezintă incidența valorilor rezultatelor de laborator, nu a evenimentelor adverse raportate. 
§Prezentate pe grade de severitate CTCAE.  

Tabelul 5. Reacţii adverse induse de medicament* la pacienţii cu malignităţi hematologice trataţi cu 
acalabrutinib ca terapie asociată (N=1095) 

Calquence + 
obinutuzumab 
N=223 

Calquence + BR 
N=297 

Calquence + 
venetoclax 
N=291 

Calquence + 
venetoclax + 
obinutuzumab 
N=284 

ASO MedDRA și 
Termen MedDRA 

Toate 
gradele 
(%) 

Grad 
≥ 3* 
(%) 

Toate 
gradele 
(%) 

Grad 
≥ 3* 
(%) 

Toate gradele 
(%) 

Grad 
≥ 3* 
(%) 

Toate gradele 
(%) 

Grad 
≥ 3* 
(%) 

Infecții și infestări 

15 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Calquence + 
obinutuzumab 
N=223 

Calquence + BR 
N=297 

Calquence + 
venetoclax 
N=291 

Calquence + 
venetoclax + 
obinutuzumab 
N=284 

Infecții ale tractului 
respirator superior 

Sinuzită 

Rinofaringită 

Infecții ale tractului 
urinar 

Pneumonie 

Bronșită 

Infecții cu virus 
herpetic† 

Leucoencefalopatie 
multifocală 
progresivă 

Reactivarea hepatitei 
B 

Foarte 
frecvente 
(31,4) 
Foarte 
frecvente 
(15,2) 
Foarte 
frecvente 
(13,5) 
Foarte 
frecvente 
(13) 
Foarte 
frecvente 
(10,8) 
Frecvente 
(9,9) 

Frecvente 
(6,7) 

Mai puțin 
frecvente 
(0,4) 
Mai puțin 
frecvente 
(0,9) 

1,8 

Foarte 
frecvente 
(18,2) 

0,4 

Frecvente 
(6,4) 

0,4 

Frecvente 
(5,4) 

0,9 

5,4 

0 

1,3 

Foarte 
frecvente 
(11,1) 
Foarte 
frecvente 
(16,2) 
Frecvente 
(6,4) 
Foarte 
frecvente 
(12,8) 

0,3  Frecvente (8,2)  0,3 

0  Frecvente (2,7) 

0 

0  Frecvente (1,4) 

0 

1,7  Frecvente (3,1) 

0 

8,8  Frecvente (3,8)  1,4 

0,3  Frecvente (2,1) 

0 

1,0  Frecvente (4,8) 

0 

Frecvente 
(6,3) 

Frecvente 
(2,5) 

Frecvente 
(1,1) 

Frecvente 
(6,0) 

Frecvente 
(5,3) 

Frecvente 
(2,5) 

Frecvente 
(3,5) 

0,4 

Cu frecvență 
necunoscută 

0 

Cu frecvență 
necunoscută 

0,1 

Frecvente 
(1,3) 

0,3 

Cu frecvență 
necunoscută 

Cu frecvență 
necunoscută 

Cu frecvență 
necunoscută 

0 

0 

0 

0,4 

3,9 

0 

0,4 

0 

0 

0 

0 

0 

Infecții cu 
Aspergillus† 

Cu frecvență 
necunoscută 

0 

Mai puțin 
frecvente 
(0,3) 

0,3 

Cu frecvență 
necunoscută 

Mai puțin 
frecvente (0,4) 

0,4 

Tumori benigne, maligne și de tip nedeterminat 

A doua malignitate 
primară†(ADMP) 

Foarte 
frecvente 
(13) 

  Cancer cutanat de 
alt tip decât 
melanom† 

Frecvente 
(7,6) 

Foarte 
frecvente 
(17,8) 

4,0 

0,4 

Foarte 
frecvente 
(11,1) 

7,4 

Frecvente 
(5,2) 

1,7 

Frecvente 
(4,2) 

2,0 

Frecvente 
(3,1) 

0 

Frecvente 
(1,8) 

  ADMP cu excepția 
cancerului cutanat 
de alt tip decât 
melanom† 

Frecvente 
(6,3) 

3,6 

Frecvente 
(9,8) 

5,4 

Frecvente 
(2,7) 

1,7 

Frecvente 
(2,5) 

1,8 

0,4 

1,4 

Tulburări hematologice și limfatice 

Neutropenie† 

Foarte 
frecvente 
(31,8) 

30 

Foarte 
frecvente 
(54,9) 

50,2 

Foarte frecvente 
(37,1) 

32,3 

Foarte 
frecvente 
(50,4) 

46,1 

16 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Calquence + 
obinutuzumab 
N=223 

Calquence + BR 
N=297 

Calquence + 
venetoclax 
N=291 

Calquence + 
venetoclax + 
obinutuzumab 
N=284 

Foarte 
frecvente 
(12,3) 

Frecvente 
(4,6) 

9,2 

2,1 

9,8  Frecvente (5,8)  2,1 

9,4  Frecvente (6,9)  3,8 

0 

Cu frecvență 
necunoscută 

0 

Mai puțin 
frecvente (0,7) 

0,4 

Trombocitopenie† 

Anemie† 

Limfocitoză 

Foarte 
frecvente 
(13,9) 
Foarte 
frecvente 
(11,7) 
Mai puțin 
frecvente 
(0,4) 

9 

5,8 

0,4 

Foarte 
frecvente 
(22,9) 
Foarte 
frecvente 
(24,2) 
Mai puțin 
frecvente 
(0,7) 

Tulburări metabolice și de nutriție 

Sindrom de liză 
tumorală 

Frecvente 
(1,8) 

1,3 

Frecvente 
(1,3) 

1,3 

Mai puțin 
frecvente (0,3) 

0,3 

Mai puțin 
frecvente (0,4) 

0,4 

Tulburări ale sistemului nervos 

Cefalee 

Amețeală 

Tulburări cardiace 

Foarte 
frecvente 
(43) 
Foarte 
frecvente 
(23,8) 

0,9 

0 

Foarte 
frecvente 
(30,3) 
Foarte 
frecvente 
(14,5) 

1,3 

Foarte frecvente 
(35,1) 

1,4 

0,7  Frecvente (5,5) 

0 

Foarte 
frecvente 
(28,2) 

Frecvente 
(6,7) 

Fibrilație 
atrială/flutter atrial† 

Frecvente 
(3,1) 

0,9 

Frecvente 
(6,7) 

4,0 

Mai puțin 
frecvente (0,7) 

0,3 

Frecvente 
(2,1) 

Tulburări vasculare 
Echimoze† 

Foarte 
frecvente 
(38,6) 

Contuzii 

Peteșii 

Echimoze 

Foarte 
frecvente 
(27,4) 
Foarte 
frecvente 
(11,2) 
Frecvente 
(3,1) 

Hemoragie/hematom† 

Foarte 
frecvente 
(17,5) 

Hemoragie gastro-
intestinală 

Frecvente 
(3,6) 

Hemoragie 
intracraniană 

Mai puțin 
frecvente 
(0,9) 

0 

0 

0 

0 

1,3 

0,9 

0 

Foarte 
frecvente 
(14,1) 

Foarte 
frecvente 
(11,1) 
Frecvente 
(2,0) 

Frecvente 
(3,0) 

Foarte 
frecvente 
(15,5) 

0,3 

0 

0 

Foarte frecvente 
(20,6) 
Foarte 
frecvente 
(14,1) 
Frecvente 
(4,8) 

Frecvente 
(2,7) 

0,3 

0  Foarte 

frecvente 
(21,8) 

0 

0 

0 

Foarte 
frecvente 
(16,2) 
Frecvente 
(5,3) 

Frecvente 
(3,9) 

1,0 

Frecvente (8,9)  0,7  Frecvente 

1,1 

Mai puțin 
frecvente 
(0,7) 

0,3 

(8,5) 
Cu 
frecvență 
necunoscută 

Cu frecvență 
necunoscută 

0 

Cu 
frecvență 
necunoscută 

0 

0 

0 

0 

Mai puțin 
frecvente 
(0,3) 
Cu 
frecvență 
necunoscută 

17 

0,4 

0 

0,7 

0 

0 

0 

0 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Calquence + 
obinutuzumab 
N=223 

Calquence + BR 
N=297 

Calquence + 
venetoclax 
N=291 

Calquence + 
venetoclax + 
obinutuzumab 
N=284 

5,7  Frecvente (4,1)  2,7 

Frecvente 
(3,9) 

0  Frecvente (1,7) 

0  Frecvente 
(4,2) 

2,1 

0 

0,3 

- 

- 

- 

- 

Hipertensiune 
arterialㆠ

Foarte 
frecvente 
(13,5) 
Frecvente 
(8,5) 
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale 

Foarte 
frecvente 
(12,5) 
Frecvente 
(2,7) 

Epistaxis 

3,6 

0 

Pneumonită± 

- 

Tulburări gastro-intestinale 

Diaree 

Greață 

Constipație 

Vărsături 

Durere abdominalㆠ

Foarte 
frecvente 
(43,9) 
Foarte 
frecvente 
(26,9) 
Foarte 
frecvente 
(20,2) 
Foarte 
frecvente 
(19,3) 
Foarte 
frecvente 
(14,8) 

- 

Frecvente 
(2,4) 

4.5 

0 

0 

0,9 

1,3 

Foarte 
frecvente 
(37,4) 
Foarte 
frecvente 
(42,8) 
Foarte 
frecvente 
(24,6) 
Foarte 
frecvente 
(25,6) 
Foarte 
frecvente 
(12,1) 

3,0 

Foarte frecvente 
(32,6) 

1,7 

1,3 

Foarte frecvente 
(14,8) 

0 

1,0  Frecvente (6,5)  0,3 

0,7  Frecvente (5,5) 

0 

2,0  Frecvente (7,9)  1,0 

Tulburări cutanate și ale țesutului subcutanat 

Erupție cutanată 
tranzitorie† 

Foarte 
frecvente 
(30,9) 

1,8 

Foarte 
frecvente 
(39,1) 

9,8 

Foarte frecvente 
(12,0) 

0,3 

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv 

Durere musculo-
scheleticㆠ

Artralgie 

Foarte 
frecvente 
(44,8) 
Foarte 
frecvente 
(26,9) 

2,2 

1,3 

Foarte 
frecvente 
(34,3) 
Foarte 
frecvente 
(17,5) 

3,7 

Foarte frecvente 
(24,1) 

0,7 

0,7 

Foarte frecvente 
(12,7) 

1,0 

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare 

Fatigabilitate 

Astenie 

Foarte 
frecvente 
(30,5) 

Frecvente 
(7,6) 

1,8 

0,4 

Foarte 
frecvente 
(29,3) 
Foarte 
frecvente 
(10,4) 

2,7 

Foarte frecvente 
(14,8) 

0,3 

1,0  Frecvente (4,1) 

0 

18 

Foarte 
frecvente 
(36,3) 
Foarte 
frecvente 
(21,8) 

Frecvente 
(8,1) 

Frecvente 
(6,7) 

Frecvente 
(8,1) 

Foarte 
frecvente 
(16,2) 

Foarte 
frecvente 
(21,8) 
Foarte 
frecvente 
(10,9) 

Foarte 
frecvente 
(14,4) 

Frecvente 
(3,2) 

1,4 

0,7 

0 

0 

0,7 

1,1 

1,1 

0,4 

0 

0 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Calquence + 
obinutuzumab 
N=223 

Calquence + BR 
N=297 

Calquence + 
venetoclax 
N=291 

Calquence + 
venetoclax + 
obinutuzumab 
N=284 

Investigații diagnostice¶ 

Scăderea numărului 
absolut de neutrofile§ 

Scăderea numărului 
de trombocite§ 

Scăderea valorilor 
hemoglobinei§ 

Foarte 
frecvente 
(57,4) 
Foarte 
frecvente 
(46,2) 
Foarte 
frecvente 
(43,9) 

35 

10,8 

9 

Foarte 
frecvente 
(76,8) 
Foarte 
frecvente 
(69,4) 
Foarte 
frecvente 
(79,5) 

56,6 

Foarte frecvente 
(78,0) 

38,1 

17,8 

Foarte frecvente 
(42,6) 

5,2 

10,8 

Foarte frecvente 
(34,7) 

6,5 

Foarte 
frecvente 
(81,7) 
Foarte 
frecvente 
(54,9) 
Foarte 
frecvente 
(45,8) 

- 

- 

- 

- 

- 

4,4 

Frecvente 
(9,1) 

Creșterea nivelului 
alanin 
aminotransferazei‡ 
Creșterea nivelului 
aspartat 
aminotransferazei‡  
*Conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Național Oncologic 
(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), versiunea 4.03. 
†Include mai mulți termeni pentru RAIM. 
±A fost raportat un eveniment advers care a determinat decesul pacientului.  
§Reprezintă incidența valorilor rezultatelor de laborator, nu a evenimentelor adverse raportate. 
¶Prezentate pe grade de severitate CTCAE. 
‡Reacție adversă raportată doar la grupul de pacienți tratați cu Calquence + BR din studiul ECHO. 

Frecvente 
(8,1) 

3,0 

- 

- 

- 

- 

- 

53,5 

13,7 

3,5 

- 

- 

Descrierea reacțiilor adverse selectate 

Infecții grave raportate la pacienții tratați cu Calquence în asociere cu venetoclax cu sau fără 
obinutuzumab 

În rândul celor 291 de pacienți tratați cu Calquence în asociere cu venetoclax, infecțiile severe (grad ≥ 3) 
au fost raportate la 12,4% dintre pacienți (cel mai frecvent raportate au fost COVID-19 sau pneumonia 
asociată COVID-19). Infecțiile care au determinat deces au fost raportate la 3,1% dintre pacienți (cel mai 
frecvent raportate au fost COVID-19 sau pneumonia asociată COVID-19). 

În rândul celor 284 de pacienți tratați cu Calquence în asociere cu venetoclax și obinutuzumab, infecțiile 
grave (grad ≥ 3) au fost raportate la 23,6% dintre pacienți (cel mai frecvent raportate au fost COVID-19 
sau pneumonia asociată COVID-19). Infecțiile care au determinat deces au fost raportate la 5,6% dintre 
pacienți (cel mai frecvent raportate au fost COVID-19 sau pneumonia asociată COVID-19). 

Întreruperea administrării şi reducerea dozei din cauza reacţiilor adverse 

În rândul celor 1478 de pacienţi trataţi cu Calquence în monoterapie, cazurile de întrerupere a 
tratamentului din cauza reacţiilor adverse au fost raportate la 14,6% dintre pacienţi. Principalele reacţii 
adverse au fost pneumonia, trombocitopenia şi diareea. Reducerile dozei din cauza reacţiilor adverse au 
fost raportate la 5,9% dintre pacienţi. Principalele reacţii adverse au fost reactivarea hepatitei B, sepsisul şi 
diareea.  

19 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
În rândul celor 223 de pacienţi trataţi cu Calquence în asociere cu obinutuzumab, cazurile de întrerupere a 
tratamentului cu Calquence din cauza reacţiilor adverse au fost raportate la 10,8% dintre pacienţi. 
Principalele reacţii adverse au fost pneumonia, trombocitopenia şi diareea. Reducerile dozei din cauza 
reacţiilor adverse au fost raportate la 6,7% dintre pacienţi. Principalele reacţii adverse au fost neutropenia, 
diareea şi vărsăturile. 

În rândul celor 291 de pacienți tratați cu Calquence în asociere cu venetoclax, cazurile de întrerupere 
definitivă a tratamentului cu Calquence din cauza reacțiilor adverse au fost raportate la 7,6% dintre 
pacienți și cazurile de reducere a dozelor de Calquence din cauza reacțiilor adverse au fost raportate la 
5,8% dintre pacienți. Principalele reacții adverse care au determinat întreruperea definitivă a tratamentului 
au inclus pneumonia asociată COVID-19 și COVID-19, iar reacția adversă care a determinat reducerea 
dozelor a fost neutropenia.  

În rândul celor 284 de pacienți tratați cu Calquence în asociere cu venetoclax și obinutuzumab, cazurile de 
întrerupere definitivă a tratamentului cu Calquence din cauza reacțiilor adverse au fost raportate la 13,7% 
dintre pacienți și cazurile de reducere a dozelor de Calquence din cauza reacțiilor adverse au fost raportate 
la 6,3% dintre pacienți. Principalele reacții adverse care au determinat întreruperea definitivă a 
tratamentului au inclus pneumonia asociată COVID-19 și COVID-19, iar reacția adversă care a determinat 
reducerea dozelor a fost neutropenia.  

În rândul celor 297 de pacienți tratați cu Calquence în asociere cu bendamustină și rituximab, cazurile de 
întrerupere definitivă a tratamentului cu Calquence din cauza reacțiilor adverse au fost raportate la 42,8% 
dintre pacienți. Principalele reacții adverse au fost COVID-19, pneumonie asociată COVID-19, 
neutropenie și pneumonie. Reducerile dozei din cauza reacțiilor adverse au fost raportate la 10,1% dintre 
pacienți. Principalele reacții adverse au inclus neutropenie și greață.  

Vârstnici 

Dintre cei 1478 de pacienţi din studiile clinice cu Calquence în monoterapie, 42% au avut vârsta peste 
65 de ani şi sub 75 de ani şi 20,6% au avut vârsta de 75 de ani sau peste. Nu au fost observate diferenţe 
relevante clinic între pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani şi pacienţii mai tineri în ceea ce priveşte siguranţa sau 
eficacitatea tratamentului. 

Dintre cei 223 de pacienţi din studiile clinice cu Calquence ca terapie asociată cu obinutuzumab, 47% au 
avut vârsta peste 65 de ani şi sub 75 de ani şi 26% au avut vârsta de 75 de ani sau peste. Nu au fost 
observate diferenţe relevante clinic între pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani şi pacienţii mai tineri în ceea ce 
priveşte siguranţa sau eficacitatea tratamentului. 

Dintre cei 291 de pacienți tratați cu Calquence în asociere cu venetoclax, 28,9% au avut vârsta peste 65 de 
ani și sub 75 de ani și 4,5% au avut vârsta de 75 de ani sau peste. Nu au fost observate diferențe relevante 
clinic între pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani și pacienții mai tineri, în ceea ce privește siguranța și eficacitatea 
tratamentului.  

Dintre cei 284 de pacienți tratați cu Calquence în asociere cu venetoclax și obinutuzumab, 24% au avut 
vârsta peste 65 de ani și sub 75 de ani și 6,3% au avut vârsta de 75 de ani sau peste. Nu au fost observate 
diferențe  relevante  clinic  între  pacienții  cu  vârsta  ≥ 65 de  ani  și  pacienții  mai  tineri,  în  ceea  ce  privește 
siguranța și eficacitatea tratamentului.  

20 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Raportarea reacţiilor adverse suspectate 

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru 
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul 
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de 
raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 

4.9  Supradozaj 

Nu există un tratament specific pentru supradozajul cu acalabrutinib şi simptomele supradozajului nu au 
fost stabilite. În caz de supradozaj, pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru apariţia semnelor sau 
simptomelor de reacţii adverse şi trebuie iniţiat tratamentul simptomatic corespunzător. 

5. 

PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 

5.1  Proprietăţi farmacodinamice 

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, inhibitori de protein-kinază, cod ATC: L01EL02. 

Mecanism de acţiune 

Acalabrutinib este un inhibitor selectiv al tirozin kinazei Bruton (Bruton tyrosine kinase, TKB). TKB este 
o moleculă de semnalizare a căilor receptorului pentru antigen al celulelor B (B-cell antigen receptor, 
BCR) şi ale receptorilor citokinici. Semnalizarea TKB la nivelul celulelor B are ca rezultat supravieţuirea 
şi proliferarea acestora şi este necesară pentru adeziunea, traficul şi chemotaxia celulelor. 

Acalabrutinib şi metabolitul său activ, ACP-5862, formează o legătură covalentă cu un rest de cisteină din 
situsul activ al TKB, determinând inactivarea ireversibilă a TKB cu interacţiuni minimale în afara țintei 
(off target). 

Efecte farmacodinamice 

La pacienţii cu malignităţi de celulă B cărora li s-a administrat acalabrutinib în doză de 100 mg de două 
ori pe zi, gradul median de ocupare a TKB la starea de echilibru ≥ 95% în sângele periferic a fost menţinut 
timp de 12 ore, având ca rezultat inactivarea TKB pe parcursul intervalului recomandat între 
administrările dozelor.  

Electrofiziologia cardiacă 

Efectul acalabrutinib asupra intervalului QTc a fost evaluat pe 46 de subiecţi sănătoşi de sex masculin şi 
feminin în cadrul unui studiu clinic, randomizat, dublu-orb, asupra intervalului QT controlat cu placebo şi 
comparator activ. La administrarea în doză supraterapeutică, de 4 ori mai mare decât doza maximă 
recomandată, Calquence nu a prelungit intervalul QT/QTc într-o măsură relevantă clinic (de exemplu, ≥ 
10 ms) (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.3). 

Eficacitate și siguranță clinică 

Pacienţii cu LLC netratată anterior 

Calquence în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab 

21 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Siguranţa şi eficacitatea Calquence în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab în LLC netratată 
anterior a fost evaluată într-un studiu randomizat, multicentric, deschis, de fază 3 (ELEVATE-TN) la 
535 de pacienţi. Pacienţilor li s-a administrat Calquence în asociere cu obinutuzumab, Calquence în 
monoterapie sau obinutuzumab în asociere cu clorambucil. Studiul ELEVATE-TN a inclus pacienţi cu 
vârsta de 65 de ani ori peste sau cu vârsta între 18 şi 65 de ani şi afecţiuni medicale concomitente, iar 
27,9% dintre pacienţi au avut valori ale ClCr < 60 ml/min. Dintre pacienţii cu vârsta < 65 de ani, 16,1% au 
avut un scor CIRS-G median de 8. Pacienţilor li s-a permis să administreze medicamente antitrombotice în 
cadrul studiului. Pacienţii care necesitau tratament anticoagulant cu warfarină sau antagonişti ai vitaminei 
K echivalenţi au fost excluşi.  

Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1:1 în 3 braţe de tratament pentru a li se administra  
• 

Calquence în asociere cu obinutuzumab (Calquence+G): Calquence în doză de 100 mg a fost 
administrat de două ori pe zi începând din ziua 1 a ciclului 1, până la progresia bolii sau apariţia 
toxicităţii inacceptabile. Obinutuzumab a fost administrat începând din ziua 1 a ciclului 2 timp de 
maximum 6 cicluri de tratament. Obinutuzumab 1000 mg a fost administrat în zilele 1 şi 2 (100 mg 
în ziua 1 şi 900 mg în ziua 2), 8 şi 15 ale ciclului 2, iar ulterior în doză de 1000 mg în ziua 1 a 
ciclurilor 3-7. Fiecare ciclu a avut 28 de zile. 
Calquence în monoterapie: Calquence în doză de 100 mg a fost administrat de două ori pe zi până la 
progresia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile. 
Obinutuzumab în asociere cu clorambucil (GClb): Obinutuzumab şi clorambucil au fost 
administrate timp de maximum 6 cicluri de tratament. Obinutuzumab 1000 mg a fost administrat în 
zilele 1 şi 2 (100 mg în ziua 1 şi 900 mg în ziua 2), 8 şi 15 ale ciclului 1, iar ulterior în doză de 
1000 mg în ziua 1 a ciclurilor 2-6. Clorambucil în doză de 0,5 mg/kg a fost administrat în zilele 1 şi 
15 ale ciclurilor 1-6. Fiecare ciclu a avut 28 de zile. 

• 

• 

Pacienţii au fost stratificaţi în funcţie de statusul deleţiei 17p (prezenţă versus absenţă), statusul de 
performanţă ECOG (scor 0 sau 1 versus 2) şi regiunea geografică (America de Nord şi Europa 
Occidentală versus alte regiuni). După progresia confirmată a bolii, 45 de pacienţi randomizaţi în braţul cu 
GClb au trecut la tratamentul cu Calquence în monoterapie. Tabelul 6 prezintă rezumativ caracteristicile 
demografice şi caracteristicile bolii pentru populaţia de pacienţi a studiului la momentul iniţial. 

22 

 
 
 
 
 
 
Tabelul 6. Caracteristicile iniţiale ale pacienţilor (ELEVATE-TN) cu LLC netratată anterior 

Caracteristică  

Vârsta în ani; valoare mediană (interval) 
Sex masculin; % 
Rasă caucaziană; % 
Status de performanță ECOG 0-1; % 
Intervalul median de timp de la diagnostic 
(luni) 
Ganglioni voluminoşi cu dimensiunea  ≥ 
5 cm; % 
Categoria citogenetică/FISH; % 

Deleţia 17p 
Deleţia 11q 
Mutaţia TP53  
IGHV fără mutaţii 
Cariotip complex (≥ 3 anomalii) 

Stadiu Rai; % 
   0 
I 
II 
III 
IV 

Calquence în 
asociere cu 
obinutuzumab 
N=179 
70 (41-88) 
62 
91,6 
94,4 
30,5 

Calquence în 
monoterapie 
N=179 

70 (44-87) 
62 
95 
92,2 
24,4 

Obinutuzumab 
în asociere cu 
clorambucil 
N=177 
71 (46-91) 
59,9 
93,2 
94,4 
30,7 

25,7 

9,5 
17,3 
11,7 
57,5 
16,2 

1,7 
30,2 
20,1 
26,8 
21,2 

38 

8,9 
17,3 
10,6 
66,5 
17,3 

0 
26,8 
24,6 
27,9 
20,7 

 31,1 

9 
18,6 
11,9 
65,5 
18,1 

0,6 
28,2 
27,1 
22,6 
21,5 

Obiectivul principal a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) în braţul de tratament cu Calquence+G 
comparativ cu braţul tratat cu GClb, evaluată de o comisie independentă de evaluare (IRC) pe baza 
criteriilor din 2008 ale Grupului internaţional de lucru asupra leucemiei limfocitare cronice (International 
Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia, IWCLL), cu includerea clarificării referitoare la 
limfocitoza asociată tratamentului (Cheson 2012). După o perioadă mediană de urmărire de 28,3 luni, SFP 
evaluată de IRC a indicat o reducere cu 90%, semnificativă statistic, a riscului de progresie a bolii sau 
deces pentru pacienţii cu LLC netratată anterior din braţul cu Calquence+G, comparativ cu pacienţii 
braţului cu GClb. Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate în tabelul 7.  

23 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Număr de evenimente (%) 
PB, n (%) 
Număr de decese (%) 
Valoare mediană (IÎ 95%), 
luni 
RR† (IÎ 95%) 
Valoare p 
Estimare la 24 de luni, % 
(IÎ 95%) 

Supravieţuirea generalăa 
Număr de decese (%) 
Risc relativ (IÎ 95%) † 

Tabelul 7. Rezultatele privind eficacitatea conform evaluărilor IRC (ELEVATE-TN) la pacienţi cu 
LLC 

Calquence în asociere 
cu obinutuzumab 
N=179 

Calquence în 
monoterapie 
N=179 

Supraviețuirea fără progresia bolii* 

14 (7,8) 
9 (5) 
5 (2,8) 
NA 

26 (14,5) 
20 (11,2) 
6 (3,4) 
NA (34,2, NA) 

Obinutuzumab 
în asociere cu 
clorambucil 
N=177 

93 (52,5) 
82 (46,3) 
11 (6,2) 
22,6 (20,2, 27,6) 

0,10 (0,06, 0,17) 
<0,0001 
92,7 (87,4, 95,8) 

0,20 (0,13, 0,30) 
<0,0001 
87,3 (80,9, 91,7) 

- 
- 
46,7 (38,5, 54,6) 

9 (5) 
0,47 (0,21, 1,06) 

11 (6,1) 
0,60 (0,28, 1,27) 

17 (9,6) 
- 

Rata celui mai bun răspuns general* (RC + RCi + RPn + RP) 

RRG, n (%) 
(IÎ 95%) 
Valoare p 
RC, n (%) 
RCi, n (%) 
RPn, n (%) 
RP, n (%) 

168 (93,9) 
(89,3; 96,5) 
<0,0001 
23 (12,8) 
1 (0,6) 
1 (0,6) 
143 (79,9) 

153 (85,5) 
(79,6; 89,9) 
0,0763 
1 (0,6) 
0 
2 (1,1) 
150 (83,8) 

139 (78,5) 
(71,9; 83,9) 
- 
8 (4,5) 
0 
3 (1,7) 
128 (72,3) 

IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; NA = nu a fost atinsă; RC = răspuns complet; RCi = răspuns complet 
cu recuperare hematologică incompletă; RPn = răspuns parţial nodular; RP = răspuns parţial;  
*Conform evaluării de către IRC.  
†Pe baza modelului stratificat Cox al riscurilor proporţionale. 
a Mediana SG nu a fost atinsă în ambele braţe de tratament. 

Rezultatele privind SFP pentru Calquence în asociere cu sau fără obinutuzumab au fost consecvente la 
nivelul subgrupurilor, inclusiv al celor cu factori de risc înalt. La nivelul populaţiei de pacienţi cu LLC cu 
risc înalt (deleţie 17p, deleţie 11q, mutaţie TP53 sau IGHV fără mutaţii), RR aferent SFP pentru 
Calquence asociat sau nu cu obinutuzumab comparativ cu obinutuzumab plus clorambucil a fost de 0,08 
[IÎ 95% (0,04, 0,15)] şi, respectiv, de 0,13 [IÎ 95% (0,08, 0,21)]. 

Tabelul 8. Analiza pe subgrupuri a SFP (studiul ELEVATE-TN) 

Calquence în monoterapie  
IÎ 95% 

N 

179 

Risc 
relativ 
0,20 

19 
160 

0,20 
0,20 

Toţi 
subiecţii 
Del 17p 
Da  
Nu  

(0,13; 0,30) 

(0,06; 0,64) 
(0,12; 0,31) 

24 

N 

179 

21 
158 

Calquence+G 

Risc 
relativ 
0,10 

IÎ 95% 

(0,06; 0,17) 

0,13 
0,09 

(0,04; 0,46) 
(0,05; 0,17) 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
N 

Calquence în monoterapie  
IÎ 95% 

Risc 
relativ 

19 
160 

0,15 
0,20 

(0,05; 0,46) 
(0,12; 0,32) 

23 
156 

0,23  
0,19 

(0,09; 0,61) 
(0,11; 0,31) 

58 
119 

0,69 
0,11 

(0,31; 1,56) 
(0,07; 0,19) 

31 
148 

0,07 
0,26 

(0,02; 0,22) 
(0,16; 0,41) 

31 
117 

0,10 
0,27 

(0,03; 0,33) 
(0,16; 0,46) 

Mutaţia 
TP53 
Da 
Nu 
Del 17p 
sau/şi 
mutaţia 
TP53 
Da 
Nu 

Status 
IGHV  
Cu 
mutaţii 
Fără 
mutaţii 
Del 11q 
Da 
Nu 

Cariotip 
complex 
Da 
Nu 

N 

21 
158 

25 
154 

74 
103 

31 
148 

29 
126 

Calquence+G 

Risc 
relativ 

IÎ 95% 

0,04 
0,11 

(0,01; 0,22) 
(0,06; 0,20) 

0,10 
0,10 

(0,03; 0,34) 
(0,05; 0,18) 

0,15 
0,08 

(0,04; 0,52) 
(0,04; 0,16) 

0,09 
0,10 

(0,03; 0,26) 
(0,05; 0,20) 

0,09 
0,11 

(0,03; 0,29) 
(0,05; 0,21) 

Conform datelor pe durată îndelungată, perioada mediană de urmărire a fost de 58,2 luni pentru brațul de 
tratament cu Calquence+G, 58,1 luni pentru brațul de tratament cu Calquence și 58,2 luni pentru brațul de 
tratament cu GClb. Mediana SFP evaluată de investigator nu a fost atinsă în braţele de tratament cu 
Calquence+G și Calquence în monoterapie şi a fost de 27,8 luni în braţul cu GClb. La momentul celei mai 
recente întreruperi a colectării datelor, un total de 72 de pacienți (40,7%) inițial randomizați în brațul cu 
GClb au trecut la tratamentul cu Calquence în monoterapie. Mediana supraviețuirii generale nu a fost 
atinsă în niciun braţ de tratament cu un total de 76 de decese: 18 (10,1%) în brațul cu Calquence+G, 30 
(16,8%) în brațul cu Calquence în monoterapie și 28 (15,8%) în brațul cu GClb. 

Tabelul 9. Rezultatele privind eficacitatea conform evaluărilor INV (ELEVATE-TN) la pacienţi cu 
LLC 

Calquence în 
asociere cu 
obinutuzumab 
N=179 

27 (15,1) 

14 (7,8) 

Supraviețuirea fără 
progresia bolii 
Număr de evenimente 
(%) 
PB, n (%) 

Calquence în 
monoterapie 
N=179 

Obinutuzumab în asociere 
cu clorambucil 
N=177 

50 (27,9) 

30 (16,8) 

25 

124 (70,1) 

112 (63,3) 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Calquence în 
monoterapie 
N=179 

Obinutuzumab în asociere 
cu clorambucil 
N=177 

Calquence în 
asociere cu 
obinutuzumab 
N=179 
13 (7,3) 
NA 

0,11 (0,07, 0,16) 

20 (11,2) 
NA (66,5, NA) 

12 (6,8) 
27,8 (22,6, 33,2) 

Număr de decese (%) 
Valoare mediană (IÎ 
95%), luni* 
RR† (IÎ 95%) 
Supraviețuirea 
generală  
Număr de decese (%) 
Risc relativ (IÎ 95%)† 
IÎ=interval de încredere; RR=risc relativ; NA=nu a fost atinsă  
*95% interval de încredere bazat pe estimarea Kaplan-Meier. 
†Estimare bazată pe modelul stratificat Cox al riscurilor proporţionale pentru riscul relativ (IÎ 95%) stratificat în 
funcție de statusul deleției 17p (da sau nu). 

30 (16,8) 
0,98 (0,58, 1,64) 

18 (10,1) 
0,55 (0,30, 0,99) 

28 (15,8) 
- 

0,21 (0,15, 0,30) 

- 

Figura 1. Curba Kaplan-Meier a SFP evaluată de INV la pacienţii (ELEVATE-TN) cu LLC 
(populaţia ITT)  

Calquence+G 

Calquence  

GClb 

)

%

(

i
i
l
o
b
a
i
s
e
r
g
o
r
p
ă
r
ă
f

a
e
r
i
u
ţ
e
i
v
a
r
p
u
S

Luna 
Calquence 
Calquence+G 
GClb 

0 
179 
179 
177 

3 
167 
175 
163 

6 
163 
170 
156 

9 
158 
168 
153 

12 
156 
164 
139 

15 
155 
163 
125 

18 
153 
160 
110 

21 
150 
157 
100 

24 
149 
156 
86 

27 
146 
156 
82 

30 
142 
153 
67 

33 
141 
152 
66 

36 
137 
151 
56 

39 
135 
146 
49 

42 
133 
144 
44 

45 
130 
141 
40 

48 
129 
140 
38 

51 
124 
138 
31 

54 
120 
133 
30 

57 
93 
99 
20 

60 
63 
65 
13 

63 
39 
39 
8 

66 
22 
27 
7 

69 
6 
7 
2 

70 
1 
1 
0 

Timpul de la randomizare (luni) 

Pacienți cu LLC netratată anterior – terapie cu durată fixă 

Calquence în asociere cu venetoclax cu sau fără obinutuzumab 

Siguranța și eficacitatea Calquence în asociere cu venetoclax cu sau fără obinutuzumab în LLC netratată 
anterior au fost evaluate într-un studiu randomizat, multicentric, cu design deschis, de fază 3 (AMPLIFY) 

26 

 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
la 867 pacienți. Pacienților li s-a administrat Calquence în asociere cu venetoclax, Calquence în asociere 
cu venetoclax și obinutuzumab sau chimioimunoterapie la decizia medicului investigator, fie FCR 
(fludarabină plus ciclofosfamidă plus rituximab) sau BR (bendamustină plus rituximab). AMPLIFY a 
inclus pacienți cu LLC netratată anterior, fără mutații de tip deleție (17p) sau TP53, care au avut vârsta de 
18 ani și peste. Studiul a permis ca pacienții să primească agenți antitrombotici, mai puțin warfarină sau 
alți antagoniști ai vitaminei K. 

Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1:1 în 3 brațe de tratament pentru a li se administra:  

•  Calquence plus venetoclax (AV): Calquence în doză de 100 mg a fost administrat de două ori pe zi 
începând cu ziua 1 a primului ciclu de tratament, pentru un număr total de 14 cicluri sau până la 
progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. În ziua 1 a ciclului 3, pacienții au inițiat programul de 
titrare a dozelor de venetoclax cu durata de 5 săptămâni, cu doze începând de la 20 mg, care au 
crescut săptămânal la 50 mg, 100 mg, 200 mg și, la final, 400 mg administrate o dată pe zi. 
Venetoclax a fost administrat pentru un număr total de 12 cicluri de tratament. Fiecare ciclu a avut 
28 de zile. 

•  Calquence plus venetoclax plus obinutuzumab (AVO): Calquence în doză de 100 mg a fost 

administrat de două ori pe zi începând cu ziua 1 a primului ciclu de tratament, pentru un număr total 
de 14 cicluri sau până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. În ziua 1 a ciclului 3, pacienții au 
inițiat programul de titrare a dozelor de venetoclax cu durata de 5 săptămâni, cu doze începând de la 
20 mg și care au crescut săptămânal la 50 mg, 100 mg, 200 mg și, la final, 400 mg administrate o dată 
pe zi. Venetoclax a fost administrat pentru un număr total de 12 cicluri de tratament. Obinutuzumab în 
doză de 1000 mg a fost administrat în ziua 1 sau în ziua 1 și 2 (100 mg în ziua 1 și 900 mg în ziua 1 
sau 2), în zilele 8 și 15 ale ciclului 2, urmat de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor 3-7. Fiecare ciclu a avut 
28 de zile. 

•  Chimioimunoterapie la decizia medicului investigator (FCR/BR):  

o  Fludarabină plus ciclofosfamidă plus rituximab (FCR): fludarabină (25 mg/m2) și ciclofosfamidă 
(250 mg/m2) au fost administrate în zilele 1-3, până la un maxim de 6 cicluri de tratament. 
Rituximab a fost administrat în doză de 375 mg/m2 în ziua 1 a ciclului 1 și 500 mg/m2 în ziua 1 a 
ciclurilor 2-6. Fiecare ciclu a avut 28 de zile.  

o  Bendamustină plus rituximab (BR): bendmaustină în doză de 90 mg/m2 a fost administrată în 

zilele 1 și 2, până la un maxim de 6 cicluri. Rituximab a fost administrat în doză de 375 mg/m2 în 
ziua 1 a ciclului 1 și 500 mg/m2 în ziua 1 a ciclurilor 2-6. Fiecare ciclu a avut 28 de zile.  

Pacienții au fost stratificați în funcție de vârstă (> 65 de ani sau ≤ 65 de ani), de statusul mutațional IGHV 
(cu mutație sau fără mutație), de stadiul Rai (cu risc crescut [≥ 3] versus fără risc crescut) și de regiunea 
geografică (America de Nord și Europa de Vest versus altele). Tabelul 10 prezintă sumarul 
caracteristicilor demografice și clinice la momentul inițial pentru populația de pacienți din studiu.  

27 

 
 
 
 
 
 
 
 
Tabelul 10. Caracteristicile inițiale ale pacienților (AMPLIFY) cu LLC netratată anterior 

Caracteristică 

Vârsta în ani; valoare mediană (interval) 
Sex masculin; % 
Rasă caucaziană; % 
Status de performanță ECOG 0-1; % 
Intervalul median de timp de la diagnostic 
până la randomizare (luni) 
Ganglioni voluminoși cu dimensiunea ≥5 
cm; % 
Categoria citogenetică/FISH; % 

Deleție 11q 
Cariotip complex (≥ 3 anomalii) 
IGHV fără mutații; % 

Stadiul Rai; % 

0 
I 
II 
III 
IV 

AV  

N=291 

61 (31-84) 
61,2 
91,1 
90,0 
28,5 

AVO  

N=286 

61 (29-81) 
69,2 
86,7 
95,1 
26,1 

38,8 

17,5 
15,5 
57,4 

1,0 
16,2 
35,7 
23,7 
23,4 

35,0 

19,6 
16,1 
59,1 

0,3 
21,3 
37,8 
17,8 
22,7 

FCR/BR 

N=290 

61 (26-86) 
63,1 
86,9 
90,3 
29,6 

42,8  

15,9 
14,5 
59,3 

1,4 
21,4 
33,4 
20,3 
23,4 

Obiectivul principal a fost SFP în brațul de tratament AV comparativ cu chimioimunoterapia aleasă de 
medicul investigator (FCR/BR), evaluată conform IRC pe baza criteriilor din 2018 ale IWCLL. Alte 
obiective ale eficacității tratamentului au fost SFP în brațul de tratament AVO comparativ cu 
chimioimunoterapie aleasă de medicul investigator (FCR/BR) și SG atât în brațul de tratament AV 
comparativ cu chimioimunoterapie aleasă de medicul investigator (FCR/BR), cât și în brațul AVO 
comparativ cu chimioimunoterapie aleasă de medicul investigator (FCR/BR).  

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 11. Curba Kaplan-Meier a SFP-IRC este 
prezentată în figura 2.  

Tabelul 11. Rezultatele privind eficacitatea (AMPLIFY) la pacienții cu LLC netratată anterior 

AV 

N=291 

AVO 

N=286 

FCR/BRa 

N=290 

Supraviețuirea fără progresia bolii* 

Număr de evenimente (%) 
PB, n (%) 
Număr de decese (%) 
Valoare mediană (IÎ 95%), 
luni 
RR† (IÎ 95%) 
Valoarea p 

Supraviețuirea globalăb 
Număr de decese (%) 
RR† (IÎ 95%)  

89 (30,6) 
77 (26,5) 
12 (4,1) 
NC (51,1; NC) 

56 (19,6) 
23 (8,0) 
33 (11,5) 
NC (NC; NC) 

95 (32,8) 
66 (22,8) 
29 (10,0) 
47,6 (43,3; NC) 

0,65 (0,49; 0,87) 
0,0038 

0,42 (0,30; 0,59) 
˂0,0001 

- 
- 

23 (7,9) 
0,42 (0,25; 0,70)c 

37 (12,9) 
0,75 (0,48; 1,16) 

44 (15,2) 
- 

NC= Nu a putut fi calculat; IÎ= Interval de încredere; PB= Progresia bolii 

28 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
*Conform evaluării IRC. 
†Conform modelului stratificat Cox al riscurilor proporționale pentru riscul relativ. 
aConform alegerii medicului investigator, 143 de pacienți au fost planificați să li se administreze FCR și 147 de 
pacienți să li se administreze BR. 
bDate privind SG la o perioadă de monitorizare suplimentară cu durata de 6 luni de la momentul analizei 
intermediare ale SFP. 
cValoarea p nu este semnificativă după ajustarea pentru multiplicitate. 

Figura 2. Curba Kaplan-Meier a SFP evaluată conform IRC la pacienții (AMPLIFY) cu LLC 
netratată anterior (populaţia ITT) 

)

%

(

i
i
l
o
b
a
i
s
e
r
g
o
r
p
ă
r
ă
f

a
e
r
i
u
ț
e
i
v
a
r
p
u
S

Brațul AV 

Brațul AVO 

Brațul FCR/BR 

Brațul AV 
Brațul AVO 
Brațul FCR/BR 

Număr de pacienți la risc 

Luni de la randomizare 

Pacienţi cu LLC cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară 

Siguranţa şi eficacitatea Calquence în LLC recidivată sau refractară au fost evaluate într-un studiu 
randomizat, multicentric, deschis, de fază 3 (ASCEND) la 310 pacienţi cărora li se administrase minimum 
o terapie anterioară care nu includea inhibitori ai BCL-2 (limfomului cu celule B 2 mature) sau inhibitori 
ai receptorului celulelor B. Pacienţilor li s-a administrat Calquence în monoterapie sau terapia selectată de 
investigator fie idelalisib în asociere cu rituximab sau bendamustină în asociere cu rituximab. Pacienţilor li 
s-a permis să administreze medicamente antitrombotice în cadrul studiului. Pacienţii care necesitau 
tratament anticoagulant cu warfarină sau antagonişti ai vitaminei K echivalenţi au fost excluşi.  

Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 pentru a li se administra: 
• 
• 

Calquence în doză de 100 mg până la progresia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile, sau 
La alegerea investigatorului: 

o 

Idelalisib în doză de 150 mg de două ori pe zi în asociere cu rituximab în doză de 
375 mg/m2 i.v. în ziua 1 a primului ciclu, apoi în doză de 500 mg/m2 i.v. la fiecare două 
săptămâni până la 4 doze, iar ulterior la intervale de 4 săptămâni până la 3 doze, 
administrându-se în total 8 perfuzii. 

o  Bendamustină în doză de 70 mg/m2 (zilele 1 şi 2 ale fiecărui ciclu de 28 de zile) în 

asociere cu rituximab (375 mg/m2/500 mg/m2) în ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile, timp 
de până la 6 cicluri. 

29 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Pacienţii au fost stratificaţi în funcţie de statusul deleţiei 17p (prezenţă versus absenţă), statusul de 
performanţă ECOG (scor 0 sau 1 versus 2) şi numărul terapiilor anterioare (1 până la 3 versus ≥ 4). După 
progresia confirmată a bolii, 35 de pacienţi randomizaţi la terapia aleasă de investigator fie idelalisib cu 
rituximab sau bendamustină cu rituximab au trecut la tratamentul cu Calquence. Tabelul 12 prezintă 
rezumativ caracteristicile demografice şi caracteristicile bolii pentru populaţia de pacienţi a studiului la 
momentul iniţial. 

Tabelul 12. Caracteristicile iniţiale ale pacienţilor (ASCEND) cu LLC 

Caracteristică 

Vârsta în ani; valoare mediană (interval) 
Sex masculin; % 
Rasă caucaziană; % 
Status de performanță ECOG; % 

0 
1 
2 

Intervalul median de timp de la diagnostic (luni) 
Ganglioni voluminoşi cu dimensiunea  ≥ 5 cm; 
% 
Numărul median de terapii anterioare pentru 
LLC (interval) 
Numărul terapiilor anterioare pentru LLC; % 

1  
2  
3  
≥ 4  

Categoria citogenetică/FISH; % 

Deleţia 17p 
Deleţia 11q 
Mutaţia TP53 
IGHV fără mutaţii 
Cariotip complex (≥ 3 anomalii) 

Stadiu Rai; % 
   0 
I 
II 
III 
IV 

Calquence în 
monoterapie 
N=155 

68 (32-89) 
69,7 
93,5 

 37,4 
50,3 
 12,3 
85,3 
49,0 

Terapia aleasă de 
investigator dintre 
idelalisib + rituximab şi 
bendamustină + 
rituximab 
N=155 
67 (34-90) 
64,5 
91,0 

 35,5 
 51,0 
 13,5 
79,0 
48,4 

1 (1-8) 

2 (1-10) 

 52,9 
 25,8 
 11,0 
 10,3 

18,1 
25,2 
25,2 
76,1 
32,3 

1,3 
 25,2 
 31,6 
 13,5 
 28,4 

 43,2 
 29,7 
 15,5 
 11,6 

13,5 
28,4 
21,9 
80,6 
29,7 

2,6 
 20,6 
 34,8 
 11,6 
 29,7 

Obiectivul principal a fost SFP determinată de IRC pe baza criteriilor IWCLL 2008, cu includerea 
clarificării referitoare la limfocitoza asociată tratamentului (Cheson 2012). După o perioadă de urmărire 
mediană de 16,1 luni, SFP a indicat o reducere cu 69%, semnificativă statistic, a riscului de deces sau 

30 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
progresie a bolii pentru pacienţii din braţul de tratament cu Calquence. Rezultatele cu privire la eficacitate 
sunt prezentate în tabelul 13. Curba Kaplan-Meier pentru SFP este prezentată în Figura 3. 

Tabelul 13. Rezultatele privind eficacitatea conform evaluărilor IRC (ASCEND) la pacienţi cu LLC 

Calquence în monoterapie 
N=155 

Terapia aleasă de investigator 
fie idelalisib + rituximab sau 
bendamustină + rituximab 
N=155 

Supraviețuirea fără progresia bolii 

Număr de evenimente (%) 
PB, n (%) 
Număr de decese (%) 
Valoare mediană (IÎ 95%), luni 
RR† (IÎ 95%) 
Valoare p 
Estimare la 15 de luni, % (IÎ 95%) 

27(17,4) 
19 (12,3) 
8 (5.2) 
NA 

68 (43,9) 
59 (38,1) 
9 (5,8) 
16,5 (14,0, 17,1) 

0,31 (0,20, 0,49) 
<0,0001 

82,6 (75,0, 88,1) 

54,9 (45,4, 63,5) 

Supravieţuirea generalăa 
Număr de decese (%) 
Risc relativ (IÎ 95%) † 

15 (9,7) 
0,84 (0,42, 1,66) 
Rata celui mai bun răspuns general* (RC + RCi + RPn + RP)** 

RRG, n (%)  
(IÎ 95%) 
Valoare p 
RC, n (%) 
RP, n (%) 

126 (81,3) 
(74,4, 86,6) 
0,2248 
0 
126 (81,3) 

18 (11,6) 
- 

117 (75,5) 
(68,1; 81,6) 
- 
2 (1,3) 
115 (74,2) 

Durata răspunsului (DR) 

Valoare mediană (IÎ 95%), luni 

NA 

13,6 (11,9, NA) 

IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; NA = nu a fost atinsă; RC = răspuns complet; RCi = răspuns complet cu 
recuperare hematologică incompletă; RPn = răspuns parţial nodular; RP = răspuns parţial; PB = progresia bolii 
*Conform evaluării IRC   
aMediana SG nu a fost atinsă în ambele braţe de tratament. P<0,6089 pentru SG. 
**RCi şi RPn au valori de 0.  
†Pe baza modelului stratificat Cox al riscurilor proporţionale 

31 

 
 
 
 
 
 
 
Figura 3. Curba Kaplan-Meier a SFP evaluată de IRC la pacienţii (ASCEND) cu LLC (populaţia 
ITT) 

Calquence 

Terapia aleasă de investigator 

Timpul de la randomizare (luni) 

Număr de pacienți la risc 
4 
147 
144 

5 
146 
142 

6 
145 
136 

7 
143 
130 

8 
143 
129 

9 
139 
112 

10 
139 
105 

11 
137 
101 

12 
118 
82 

13 
116 
77 

14 
73 
56 

15 
61 
44 

16 
60 
39 

17 
25 
18 

18 
21 
10 

19 
21 
8 

20 
1 
0 

21 
1 

22 
1 

23 
0 

)

%

(

i
i
l
o
b
a
i
s
e
r
g
o
r
p

ă
r
ă
f

a
e
r
i
u
ţ
e
i
v
a
r
p
u
S

Luna 
Calquence 
Terapia aleasă 
de investigator 

0 
155 
155 

1 
153 
150 

2 
153 
150 

3 
149 
146 

Rezultatele privind SFP pentru Calquence au fost consecvente la nivelul subgrupurilor, inclusiv al celor cu 
factori de risc înalt. La nivelul populaţiei cu LLC cu risc înalt (deleţie 17p, deleţie 11q, mutaţie TP53 şi 
IGHV fără mutaţii), RR pentru SFP a fost de 0,27 [IÎ 95% (0,17, 0,44)]. 

Tabelul 14. Analiza pe subgrupuri a SFP conform evaluării IRC (studiul ASCEND) 

Toţi subiecţii 
Del 17p 
Da 
Nu 
Mutaţia TP53 
Da 
Nu 
Del 17p sau mutaţie TP53 
Da 
Nu 
Status IGHV 
Cu mutaţii 
Fără mutaţii 

Calquence în monoterapie 

Risc relativ 
0,30 

IÎ 95% 
(0,19; 0,48) 

0,21 
0,33 

0,24 
0,33 

0,21 
0,36 

0,32 
0,32 

(0,07; 0,68) (0,21; 0,54) 

(0,11; 0,56) (0,20; 0,57) 

(0,09; 0,48) (0,21; 0,61) 

(0,11; 0,94) (0,19; 0,52) 

N 
155 

28 
127 

39 
113 

45 
108 

33 
118 

32 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Del 11q 
Da 
Nu 

Cariotip complex 
Da 
Nu 

N 

39 
116 

50 
97 

Calquence în monoterapie 

Risc relativ 

IÎ 95% 

0,28 
0,31 

0,32 
0,23 

(0,11; 0,70) (0,19; 0,53) 

(0,16; 0,63) (0,12; 0,44) 

Conform evaluării investigatorului la analiza finală, cu o perioadă mediană de urmărire de 46,5 luni pentru 
Calquence şi de 45,3 luni pentru IR/BR, a fost observată o reducere cu 72% a riscului de progresie a bolii 
sau deces pentru pacienții din brațul de tratament cu Calquence. Mediana SFP evaluată de investigator nu 
a fost atinsă în braţul de tratament cu Calquence şi a fost de 16,8 luni în braţul cu IR/BR. Rezultatele cu 
privire la eficacitate conform evaluărilor investigatorului (INV) sunt prezentate în tabelul 15. Curba 
Kaplan-Meier pentru SFP conform evaluării INV este prezentată în Figura 4. 

Tabelul 15. Rezultatele privind eficacitatea la analiza finală, conform evaluărilor INV la pacienţii 
(ASCEND) cu LLC 

Calquence în monoterapie 
N=155 

Terapia aleasă de investigator 
fie idelalisib + rituximab sau 
bendamustină + rituximab 
N=155 

Supraviețuirea fără progresia bolii* 

Număr de evenimente (%) 
PB, n (%) 
Număr de decese (%) 
Valoare mediană (IÎ 95%), luni 
RR† (IÎ 95%) 

Supravieţuirea generalăa 
Număr de decese (%) 
Risc relativ (IÎ 95%) † 

62 (40,0) 
43 (27,7) 
19 (12,3) 
NA 

119 (76,8) 
102 (65,8) 
17 (11,0) 
16,8 (14,1, 22,5) 

0,28 (0,20, 0,38) 

41 (26,5) 
0,69 (0,46, 1,04) 

54 (34,8) 
- 

IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; NA = nu a fost atinsă; PB = progresia bolii 
*Conform evaluării INV. 
aMediana SG nu a fost atinsă în ambele braţe de tratament. P=0,0783 pentru SG. 
†Pe baza modelului stratificat Cox al riscurilor proporţionale. 

33 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 4. Curba Kaplan-Meier a SFP evaluată de INV la analiza finală, la pacienţii (ASCEND) cu 
LLC 

Calquence 

Terapia aleasă de investigator 

)

%

(

i
i
l
o
b
a
i
s
e
r
g
o
r
p
ă
r
ă
f

a
e
r
i
u
ţ
e
i
v
a
r
p
u
S

Timpul de la randomizare (luni) 

Luna 
Calquence 
Terapia aleasă de 
investigator 

0 
155 
155 

3 
151 
147 

6 
143 
138 

9 
139 
118 

12 
133 
95 

15 
128 
76 

18 
121 
66 

21 
117 
62 

24 
111 
52 

27 
110 
42 

30 
100 
35 

33 
94 
32 

36 
85 
28 

39 
80 
26 

42 
79 
23 

45 
52 
12 

48 
21 
5 

51 
4 
0 

54 
0 

Rezultatele privind SFP pentru Calquence evaluate de investigator la analiza finală au fost consecvente la 
nivelul subgrupurilor, inclusiv al celor cu factori de risc înalt și au fost în concordanță cu analiza primară.  

Pacienți cu LCM netratat anterior 

Siguranța și eficacitatea Calquence la pacienții cu LCM fără tratament anterior au fost evaluate în studiul 
ECHO, un studiu randomizat, de fază III, multicentric, dublu orb, controlat cu placebo. Au fost incluși 
598 de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste cu diagnostic confirmat de LCM, fără tratament anterior.  
Pacienții au fost randomizați în raport 1:1 în două brațe de tratament pentru a li se administra:  

•  Calquence în asociere cu bendamustină și rituximab (Calquence + BR): s-a administrat Calquence 

în doze de 100 mg de două ori pe zi în mod continuu începând cu ziua 1 a primului ciclu de 
tratament. A fost administrată bendamustină în doze de 90 mg/m2 intravenos timp de 30 minute în 
zilele 1 și 2 ale fiecărui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile, pentru un total de șase cicluri; și 
rituximab în doze de 375 mg/m2 intravenos în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament cu durata de 28 
de zile, pentru un total de șase cicluri. Calquence + BR a fost administrat pentru maxim 6 cicluri 
de tratament (tratament de inducție).  

•  Placebo în asociere cu bendamustină și rituximab (placebo + BR): s-a administrat placebo de două 
ori pe zi în mod continuu începând cu ziua 1 a primului ciclu de tratament. A fost administrată 
bendamustină în doze de 90 mg/m2 intravenos timp de 30 minute în zilele 1 și 2 ale fiecărui ciclu 
de tratament cu durata de 28 de zile, pentru un total de șase cicluri; și rituximab în doze de 375 
mg/m2 intravenos în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile, pentru un total de 

34 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
șase cicluri. Placebo + BR a fost administrat pentru maxim 6 cicluri de tratament (tratament de 
inducție).  

S-a administrat Calquence sau placebo în mod continuu până la progresia bolii sau până la apariția 
toxicității inacceptabile. După tratamentul de inducție, pacienții care au obținut răspuns (RP sau RC) au 
primit tratament de menținere cu rituximab în doze de 375 mg/m2 în ziua 1 a fiecărui al doilea ciclu, până 
la 12 doze suplimentare, până la ciclul 30 de tratament. Pacienții randomizați pentru a li se administra 
placebo + BR, la care s-a raportat progresia bolii au fost eligibili pentru a face trecerea în brațul cu 
Calquence ca monoterapie în doze de 100 mg de două ori pe zi, până la a doua progresie a bolii sau până 
la apariția toxicității inacceptabile.  

Procesul de randomizare a pacienților a fost stratificat în funcție de regiunea geografică (America de Nord 
versus Europa de Vest versus Altele) și de scorul Indicelui de Prognostic Internațional simplificat pentru 
LCM (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, MIPI) (0-3 versus 4-5 versus 6-11).  

Vârsta mediană a pacienților a fost de 71 de ani (65-86), 70,7 % au fost bărbați, 78,3% au fost caucazieni 
și 93,1% au avut status de performanță ECOG 0-1. Scorul simplificat MIPI a fost scăzut (0-3) la 33,1% 
dintre pacienți, intermediar (4-5) la 42,8% dintre pacienți și crescut (6-11) la 24,1% dintre pacienți. În 
total, 37,7% dintre pacienți au prezentat masă tumorală ≥ 5 cm și 86% au prezentat boală în stadiul IV 
conform clasificării Ann Arbor. Au fost raportate variante agresive ale LCM, precum formele blastoide și 
pleomorfice la 7,7% și 5,5% dintre pacienți. În total, 47,8% dintre pacienți au avut scor Ki-67 ≥ 30%. 
Caracteristicile inițiale au fost similare în cele două brațe de tratament.  

Obiectivul primar a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP), evaluată de IRC conform Clasificării 
Lugano 2014 pentru limfom non-Hodkin (LNH) la pacienții cu LCM netratat anterior. Suplimentar, a fost 
evaluată de IRC și rata de răspuns global (RRG).  

SFP a fost evaluată de IRC la o perioadă mediană de urmărire de 49,8 luni.  

Supraviețuirea globală mediană nu a fost atinsă în niciun braț de tratament, cu o perioadă de urmărire 
suplimentară de 6 luni de la analiza primară a SFP și urmărire mediană de 63,0 luni. Au fost raportate 
218 decese: 105 (35,1%) în grupul tratat cu Calquence + BR și 113 (37,8%) în grupul cu administrare de 
placebo + BR. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în tabelul 16. Curbele Kaplan-Meier ale SFP sunt 
prezentate în figura 5.  

Tabelul 16. Rezultate privind eficacitatea la pacienții fără tratament anterior pentru LCM din 
studiul ECHO 

SFP evaluată conform IRC 

Mediana (IÎ 95%) 
RR (IÎ 95%) (stratificată)*  
Valorea p‡ 

RRG evaluată conform IRC  

RC + RP n (%) 
IÎ 95% 

RC n (%) 
RP n (%) 

Valoarea p 

Calquence + BR 
N=299 

Placebo + BR 
N=299 

66,4 (55,1, NE) 

49,6 (36,0, 64,1) 

0,73 (0,57, 0,94) 
0,0160 

272 (91,0) 
87,3, 93,8 
199 (66,6) 
73 (24,4) 
0,2196 

35 

263 (88,0) 
83,9, 91,3 
160 (53,5) 
103 (34,4) 
- 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
RR = risc relativ, RC = răspuns complet, RP = răspuns parțial, NE = neevaluabil 
*Stratificat pe baza factorilor de randomizare: regiune geografică (America de Nord, Europa de Vest, altele) și scorul 
simplificat MIPI (risc scăzut [între 0 și 3], risc intermediar [între 4 și 5], risc crescut [între 6 și 11], datele fiind 
colectate cu ajutorul IXRS.  
Estimat pe baza modelului stratificat Cox al riscurilor proporționale pentru evaluarea ratei de risc (IÎ 95%).  
‡Estimat pe baza testului stratificat log-rank pentru valoarea p. 

Figura 5. Curba Kaplan-Meier a SFP evaluată de IRC la pacienții cu LCM fără tratament anterior 
(ECHO) 

Calquence + BR 

Placebo + BR 

)

%

(

i
i
l
o
b

a
i
s
e
r
g
o
r
p

ă
r
ă
f

a
e
r
i
u
ț
e
i
v
a
r
p
u
S

Număr de pacienți la risc 

Luni 

Calquence + BR 
Placebo +BR 

Pacienţi cu LCM cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară 

Siguranța și eficacitatea CALQUENCE la pacienții cu LCM au fost evaluate în cadrul unui studiu de fază 
II, deschis, multicentric, cu un singur braț de tratament (ACE-LY-004) care a inclus 124 pacienți tratați 
anterior. Tuturor pacienţilor li s-a administrat CALQUENCE pe cale orală, în doză de 100 mg de două ori 
pe zi până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Studiul nu a inclus pacienții cărora li se 
administrase tratament anterior cu inhibitori TKB sau BCL-2. Obiectivul principal a fost rata răspunsului 
general (RRG) evaluată de investigator conform clasificării Lugano pentru limfomul non-Hodgkin 
(non-Hodgkin’s lymphoma, LNH). Un obiectiv suplimentar de evaluare a fost durata răspunsului (DR). 
Rezultatele eficacității la analiza finală (54 de luni) sunt prezentate în tabelul 17. 

La analiza finală, vârsta mediană a fost de 68 de ani (interval 42 – 90 de ani), 79,8% erau bărbați, iar 
74,2% erau caucazieni. La momentul inițial, 92,8% dintre pacienți aveau un status al performanței ECOG 
0 sau 1. Timpul median de la diagnostic a fost de 46,3 luni iar numărul median de tratamente anterioare a 
fost de 2 (interval 1 - 5), incluzând cei 17,7% dintre pacienții cu transplant anterior de celule stem. Cele 
mai frecvente scheme de tratament anterioare au avut la bază regimul CHOP (51,6%) și citarabina 

36 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
(ARA-C) (33,9%). La momentul inițial, 37,1% dintre pacienți aveau cel puțin o tumoră cu diametrul cel 
mai mare ≥ 5 cm, iar 72,6% aveau implicare extraganglionară, incluzând cei 50,8% dintre pacienții cu 
afectare a măduvei osoase. Scorul MIPI simplificat (care include vârsta, scorul ECOG și valorile inițiale 
de lactat dehidrogenază și ale numărului de leucocite) a fost intermediar la 43,5% dintre pacienți și ridicat 
la 16,9% dintre pacienți. 

Tabelul 17. RRG și DR la pacienții cu LCM din studiul ACE-LY-004 la analiza finală de 54 luni 

Rata răspunsului general (RRG) 

   Rata răspunsului general  

   Răspuns complet 

   Răspuns parțial 

   Nu poate fi estimatㆠ

Durata răspunsului (DR) 

   Valoarea mediană (luni) 

Evaluarea investigatorului la 54 luni 

N=124 

n (%)  (IÎ 95%*) 

101 (81,5%)  (73,5; 87,9) 

59 (47,6%)  (38,5; 56,7) 

42 (33,9%)  (25,6; 42,9) 

3 (2,4%)  (0,5; 6,9) 

28,6 (17,5; 39,1) 

IÎ=interval de încredere 
*95% interval de încredere binomial exact. 
†Include subiecți fără nicio evaluare adecvată a bolii după momentul inițial. 

Populația pediatrică 

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor 
studiilor efectuate cu Calquence la toate subgrupele de copii şi adolescenţi pentru tratamentul 
neoplasmelor cu celule B mature (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 

5.2  Proprietăţi farmacocinetice 

Farmacocinetica (FC) acalabrutinib şi a metabolitului său activ, ACP-5862, au fost studiate la subiecţi 
sănătoşi şi la pacienţi cu afecțiuni maligne cu celule B. Expunerea la acalabrutinib este proporţională cu 
doza şi atât acalabrutinib, cât şi ACP-5862 au o FC aproape liniară la administrarea unor doze cuprinse 
între 75 şi 250 mg. Modelarea FC populaţională sugerează că farmacocinetica acalabrutinib şi a 
ACP-5862 este similară la pacienţi cu afecțiuni maligne cu celule B diferite. La doza recomandată de 
100 mg de două ori pe zi administrată pacienţilor cu afecțiuni maligne cu celule B (inclusiv LLC), media 
geometrică a concentraţiilor plasmatice zilnice la starea de echilibru în funcţie de timp (ASC24ore) şi 
concentraţia plasmatică maximă (Cmax) pentru acalabrutinib au fost de 1679 ngxoră/ml şi, respectiv, de 
438 ng/ml, iar pentru ACP-5862 au fost de 4166 ngxoră/ml şi, respectiv, de 446 ng/ml. 

Absorbție 

Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime (Tmax) a fost de 0,5-1,5 ore pentru 
acalabrutinib şi de 1,0 oră pentru ACP-5862. Biodisponibilitatea absolută a Calquence a fost de 25%. 

37 

 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
Efectul alimentelor asupra acalabrutinib 

La voluntarii sănătoşi, administrarea unei singure doze de 75 mg de acalabrutinib în timpul unei mese 
hipercalorice şi cu conţinut ridicat de grăsimi (aproximativ 918 calorii, 59 grame carbohidraţi, 59 grame 
lipide şi 39 grame proteine) nu a influenţat valorile medii ale ASC comparativ cu administrarea în condiţii 
de repaus alimentar. Valorile Cmax rezultate au scăzut cu 69% şi Tmax a fost decalat cu 1-2 ore. 

Distribuție 

Proporţia legării reversibile de proteinele plasmatice umane a fost de 99,4% pentru acalabrutinib şi de 
98,8% pentru ACP-5862. Raportul mediu sânge-plasmă in vitro a fost de 0,8 pentru acalabrutinib şi de 0,7 
pentru ACP-5862. Volumul de distribuţie mediu la starea de echilibru (Vss) a fost de aproximativ 34 l 
pentru acalabrutinib. 

Biotransformare/metabolizare  

In vitro, acalabrutinib este predominant metabolizat de enzimele CYP3A şi în proporţie minoră prin 
conjugarea cu glutation şi hidroliză amidică. ACP-5862 a fost identificat ca metabolit principal în plasmă, 
care ulterior a fost metabolizat în special prin oxidare mediată de CYP3A, cu o medie geometrică a 
expunerii (ASC) de aproximativ 2 până la 3 ori mai mare decât expunerea la acalabrutinib. ACP-5862 are 
o putere de inhibiţie a TKB cu aproximativ 50% mai mică decât cea a acalabrutinibului. 

Studiile in vitro indică faptul că acalabrutinib nu inhibă CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, 
CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 sau UGT2B7 la concentraţii relevante clinic şi probabilitatea ca acesta să 
afecteze clearance-ul medicamentelor substrat pentru aceste enzime ale CYP este foarte redusă. 

Studiile in vitro indică faptul că ACP-5862 nu inhibă CYP1A2 , CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, 
CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 sau UGT2B7 la concentraţii relevante clinic şi probabilitatea ca acesta să 
afecteze clearance-ul medicamentelor substrat pentru aceste enzime ale CYP este foarte redusă. 

Interacţiuni cu proteinele transportoare  

Studiile in vitro indică faptul că acalabrutinib şi ACP-5862 sunt substraturi pentru gp-P şi BCRP. Cu toate 
acestea, este improbabil ca administrarea concomitent cu inhibitori ai BCRP să determine interacţiuni 
medicamentoase relevante din punct de vedere clinic. Administrarea concomitent cu un inhibitor al 
OATP1B1/1B3 (rifampicină în doză unică de 600 mg) a determinat o creştere a valorilor Cmax şi ASC ale 
acalabrutinib de 1,2 ori şi, respectiv, de 1,4 ori (N=24, subiecţi sănătoşi), ceea ce nu este relevant din 
punct de vedere clinic.  

La administrarea în concentraţii relevante clinic, acalabrutinib şi ACP-5862 nu inhibă gp-P, OAT1, 
OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 şi MATE2-K. Acalabrutinib poate inhiba BCRP de la nivel 
intestinal, în timp ce ACP-5862 poate inhiba MATE1 la administrarea în concentraţii relevante clinic (vezi 
pct. 4.5). Acalabrutinib nu inhibă MATE1, iar ACP-5862 nu inhibă BCRP la administrarea în concentraţii 
relevante clinic. 

Eliminare 

După administrarea unei singure doze orale de 100 mg de acalabrutinib, timpul terminal de înjumătăţire 
plasmatică prin eliminare (t1/2) pentru acalabrutinib a fost de 1 până la 2 ore. Pentru metabolitul activ 
ACP-5862, t1/2 a fost de aproximativ 7 ore. 

38 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
Valoarea medie a clearance-ului oral aparent (CL/F) a fost de 134 l/oră pentru acalabrutinib şi de 22 l/oră 
pentru ACP-5862 la toţi pacienţii cu afecțiuni maligne cu celule B. 

După administrarea unei singure doze de 100 mg de acalabrutinib marcate radioactiv [14C] la voluntari 
sănătoşi, 84% din doza administrată a fost recuperată din materiile fecale şi 12% din doză a fost 
recuperată din urină, mai puţin de 2% din doză fiind excretată sub formă de acalabrutinib nemodificat. 

Grupe speciale de pacienți 

Pe baza analizei farmacocinetice populaţionale, vârsta (> 18 ani), sexul, rasa (caucaziană, afro-americană) 
şi greutatea corporală nu au avut efecte relevante clinic asupra farmacocineticii acalabrutinib şi a 
metabolitului său activ, ACP-5862. 

Copii și adolescenți 

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice cu Calquence la pacienţi cu vârsta sub 18 ani. 

Insuficienţă renală  

Acalabrutinib este eliminat în proporţie minimală pe cale renală. Nu s-a efectuat niciun studiu 
farmacocinetic la pacienţi cu insuficiență renală.  

Pe baza analizei FC populaţionale, nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere 
farmacocinetic între cei 408 de subiecţi cu insuficienţă renală uşoară (RFGe între 60 şi 89 ml/min/1,73 m2, 
conform estimării prin ecuaţia MDRD), cei 109 subiecţi cu insuficiență renală moderată (RFGe între 30 şi 
59 ml/min/1,73 m2) şi cei 192 de subiecţi cu funcţie renală în parametri normali (RFGe mai mare sau 
egală cu 90 ml/min/1,73 m2). Farmacocinetica acalabrutinib nu a fost caracterizată la pacienţi cu 
insuficiență renală severă (RFGe sub 29 ml/min/1,73 m2) sau la cei cu insuficiență renală necesitând 
tratament prin dializă. Pacienţii cu niveluri ale creatininei de 2,5 ori mai mari decât LSVN instituţională 
nu au fost incluşi în studiile clinice (vezi pct. 4.2). 

Insuficiență hepatică  

Acalabrutinib este metabolizat pe cale hepatică. În studiile dedicate efectuate la pacienţi cu insuficiență 
hepatică (IH) comparativ cu pacienţi cu funcţie hepatică normală (N=6), expunerea la acalabrutinib (ASC) 
a crescut de 1,9 ori, 1,5 ori şi de 5,3 ori la pacienţii cu insuficiență hepatică uşoară (N=6) (Clasificarea 
Child-Pugh clasa A), moderată (N=6) (Clasificarea Child-Pugh clasa B) şi, respectiv, severă (N=8) 
(Clasificarea Child-Pugh clasa C). La subiecţii din grupul cu IH moderată, modificările markerilor 
relevanţi pentru capacitatea de eliminare a medicamentelor nu au fost însă semnificative, prin urmare este 
posibil ca efectul insuficienţei hepatice moderate să fi fost subestimat în cadrul acestui studiu. Pe baza 
analizei farmacocinetice populaţionale, nu au fost observate diferenţe relevante clinic între subiecţii cu 
insuficienţă hepatică uşoară (N=79) sau moderată (N=6) (valori ale bilirubinei totale de 1,5 până la 3 ori 
mai mari decât LSVN şi orice valori ale AST) şi cei cu funcţie hepatică normală (N=613) (valori ale 
bilirubinei totale şi AST în limitele LSVN) (vezi pct. 4.2). 

5.3  Date preclinice de siguranţă 

Carcinogenicitate 

Nu s-au efectuat studii de carcinogenicitate cu acalabrutinib. 

39 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Genotoxicitate/mutagenicitate/fototoxicitate  

Acalabrutinib nu a fost mutagen în cadrul testului mutaţiei inverse bacteriene, al testului in vitro pentru 
detectarea aberaţiilor cromozomiale sau al testului in vivo al micronucleilor de la nivelul măduvei 
hematogene la şoarece. 

Pe baza testelor de fototoxicitate in vitro pe linii celulare 3T3, se consideră că acalabrutinib prezintă un 
risc scăzut de fototoxicitate la om. 

Toxicitatea după doze repetate 

La şobolani au fost observate modificări microscopice la nivelul pancreasului, minimale până la uşoare ca 
severitate (hemoragie/pigmenţi/inflamaţie/fibroză în insulele pancreatice) la toate dozele testate. Au fost 
observate modificări non-adverse, minimale până la uşoare ca severitate, la nivelul rinichilor (bazofilie 
tubulară, regenerare tubulară şi inflamaţie) în studii cu durata de până la 6 luni în care s-a administrat la 
şobolani doza maximă fără efecte adverse observabile (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) de 
30 mg/kg şi zi. Expunerile medii (ASC) în cazul administrării NOAEL la şobolani masculi şi femele 
corespund unui nivel de 0,6 ori şi respectiv 1,0 ori expunerea clinică la doza recomandată de 100 mg de 
două ori pe zi. Doza minimă cu efecte adverse observabile (Lowest Adverse Observed Effect Level, 
LOAEL) la care au fost înregistrate modificări reversibile la nivel renal (degenerare tubulară moderată) şi 
hepatic (necroza hepatocitelor individuale) în studiul pe termen lung la şobolani a fost de 100 mg/kg şi zi, 
şi a determinat o expunere de 4,2 ori mai mare decât expunerea cu doza recomandată de 100 mg de două 
ori pe zi. În studii cu durata de 9 luni efectuate la câini, NOAEL a fost de 10 mg/kg şi zi, ceea ce 
corespunde unei expuneri de 3 ori mai mare decât ASC la doza clinică recomandată. La administrarea unei 
doze de 30 mg/kg şi zi la câini (de 9 ori mai mare decât ASC clinică) au fost observate degenerări tubulare 
minimale la nivelul rinichilor, scăderi uşoare ale greutăţii splinei, scăderi tranzitorii, minimale până la 
uşoare, ale masei eritrocitare şi creşteri ale ALT şi ALP. Toxicităţile cardiace la şobolani (hemoragie, 
inflamație, necroză miocardică) şi câini (inflamaţie perivasculară/vasculară) au fost înregistrate numai la 
animale decedate pe parcursul studiilor, în contextul administrării de doze mai mari decât doza maximă 
tolerată (DMT). Expunerile la şobolani şi câini asociate cu modificări cardiace au fost cel puţin de 6,8 ori 
şi, respectiv, de 25 ori mai mari decât ASC clinică. Reversibilitatea acestor modificări cardiace nu a putut 
fi evaluată deoarece acestea au fost observate numai la administrarea unor doze peste DMT. 

Efectele toxice asupra funcţiei de reproducere 

Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii la şobolanii masculi sau femele la expuneri de 10 sau, 
respectiv, 9 ori mai mari decât ASC clinică la doza recomandată. 

Nu au fost observate efecte asupra dezvoltării şi supravieţuirii embrio-fetale la femelele de şobolan 
gestante, în cazul unor expuneri de aproximativ 9 ori mai mari decât ASC observată la pacienţii trataţi cu 
doza recomandată de 100 mg de două ori pe zi. În două studii de evaluare a efectelor asupra reproducerii 
la şobolani, au fost observate cazuri de distocie (travaliu dificil/prelungit) la expuneri de >2,3 ori mai mari 
decât expunerea clinică la doza de 100 mg de două ori pe zi. S-a confirmat prezenţa acalabrutinib şi a 
metabolitului său activ în plasma fetuşilor de şobolan. Prezenţa acalabrutinib şi a metabolitului său activ a 
fost depistată în laptele matern al femelelor de şobolan. 

Într-un studiu de toxicitate embrio-fetală pe femele de iepure gestante au fost observate scăderi ale 
greutăţii fetuşilor şi întârzieri ale osificării la niveluri de expunere asociate cu toxicitate maternă care au 
fost de 2,4 ori mai mari decât valorile ASC la om atunci când s-a administrat doza recomandată.  

40 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
6. 

PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 

6.1  Lista excipienţilor 

Conţinutul capsulei 

Celuloză microcristalină 
Dioxid de siliciu coloidal anhidru 
Amidon de porumb parţial pregelatinizat 
Stearat de magneziu (E470b) 
Amidonglicolat de sodiu  

Învelişul capsulei 

Gelatină 
Dioxid de titan (E171) 
Oxid galben de fer (E172) 
Carmin indigo (E132) 

Cerneală de inscripţionare 

Shellac 
Oxid negru de fer (E172) 
Propilenglicol (E1520) 
Hidroxid de amoniu 

6.2 

Incompatibilităţi 

Nu este cazul. 

6.3  Perioada de valabilitate 

3 ani. 

6.4  Precauţii speciale pentru păstrare 

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 

6.5  Natura şi conţinutul ambalajului 

Blistere din aluminiu/aluminiu, cu simbolurile soarelui/lunii, care conţin 6 sau 8 capsule. Cutii a câte 56 
sau 60 de capsule. 

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 

6.6  Precauţii speciale pentru eliminare  

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările 
locale. 

41 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
7. 

DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢÃ 

AstraZeneca AB 
SE-151 85 Södertälje 
Suedia 

8. 

NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  

EU/1/20/1479/001  
EU/1/20/1479/002  

9. 

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 

Data primei autorizări: 05 noiembrie 2020 
Data ultimei reînnoiri a autorizației: 

10.  DATA REVIZUIRII TEXTULUI 

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru 
Medicamente http://www.ema.europa.eu. 

42 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

Calquence 100 mg comprimate filmate 

2. 

COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 

Fiecare comprimat filmat conţine acalabrutinib 100 mg (sub formă de acalabrutinib maleat). 

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 

3. 

FORMA FARMACEUTICĂ 

Comprimat filmat (comprimat).  

Comprimate ovale, biconvexe, de culoare portocalie, cu dimensiuni de 7,5 x 13 mm, marcate cu ‘ACA 
100’ pe o față și netede pe cealaltă față.   

4. 

DATE CLINICE 

4.1 

Indicaţii terapeutice 

Calquence în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab este indicat pentru tratamentul pacienţilor 
adulţi cu leucemie limfocitară cronică (LLC) netratată anterior. 

Calquence în asociere cu venetoclax cu sau fără obinutuzumab este indicat pentru tratamentul pacienților 
adulți cu leucemie limfocitară cronică (LLC) netratată anterior.  

Calquence în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu leucemie limfocitară 
cronică (LLC) cărora li s-a administrat cel puţin o terapie anterioară.  

Calquence în asociere cu bendamustină și rituximab (BR) este indicat pentru tratamentul pacienților adulți 
cu limfom cu celule de manta (LCM) netratat anterior și care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de 
celule stem (TACS).  

Calquence în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom cu celule de manta 
(LCM) recidivat sau refractar netratați anterior cu un inhibitor al tirozin kinazei Bruton (TKB). 

4.2  Doze şi mod de administrare 

Tratamentul cu acest medicament trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea 
terapiilor antineoplazice. 

Doze 

Doza recomandată de Calquence în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente este de 100 mg de 
acalabrutinib de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 200 mg).  

Intervalul de administrare a dozelor de Calquence este de aproximativ 12 ore. 

43 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
În cazul administrării schemelor terapeutice în asociere, vă rugăm să consultați rezumatul caracteristicilor 
produsului al fiecărui medicament pentru informații referitoare la dozele recomandate (pentru detalii 
privind schemele terapeutice în asociere, vezi pct. 5.1).  

Calquence în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab 

Tratamentul cu Calquence în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab trebuie continuat până la 
progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. 

Calquence în asociere cu venetoclax cu sau fără obinutuzumab 

Tratamentul cu Calquence în asociere cu venetoclax cu sau fără obinutuzumab trebuie continuat până la 
progresia bolii, până la apariția toxicității inacceptabile sau până la finalizarea a 14 cicluri de tratament 
(fiecare ciclu are 28 de zile).  

Calquence trebuie administrat în ziua 1 a primului ciclu, pentru un număr total de 14 cicluri de tratament. 
Venetoclax trebuie administrat în ziua 1 a ciclului 3, pentru un număr total de 12 cicluri, inițial în doză de 
20 mg, care este crescută săptămânal la 50 mg, 100 mg, 200 mg și, la final, 400 mg.  

Atunci când Calquence este administrat în asociere cu venetoclax și obinutuzumab, obinutuzumab trebuie 
administrat în doză de 100 mg în ziua 1 a ciclului 2, urmat de o doză de 900 mg care poate fi administrată 
în ziua 1 sau 2. Obinutuzumab trebuie administrat în doză de 1000 mg în zilele 8 și 15 ale ciclului 2, urmat 
de 1000 mg în ziua 1 începând cu ciclul 3 până la ciclul 7. Obinutuzumab se administrează pentru un 
număr total de 6 cicluri.  

Calquence în asociere cu bendamustină și rituximab 

Calquence trebuie administrat în ziua 1 a ciclului 1 de tratament (fiecare ciclu are 28 de zile) până la 
progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. Bendamustina în doze de 90 mg/m2 se 
administrează în zilele 1 și 2 ale fiecărui ciclu, pentru un număr total de 6 cicluri de tratament. În ziua 1 a 
fiecărui ciclu se administrează rituximab în doze de 375 mg/m2, pentru un număr total de 6 cicluri de 
tratament. Pacienții care au obținut răspuns (răspuns parțial [RP] sau răspuns complet [RC]) după primele 
6 cicluri de tratament pot să primească tratament de menținere cu rituximab în doze de 375 mg/m2 în ziua 
1 a fiecărui al doilea ciclu și pentru maxim 12 doze suplimentare, începând cu ciclul 8 până la ciclul 30 de 
tratament.  

Ajustarea dozelor 

Reacţii adverse 

Recomandările privind modificarea dozelor de Calquence în cazul reacţiilor adverse de grad ≥ 3 la 
pacienții cărora li se administrează Calquence în monoterapie și Calquence în asociere cu obinutuzumab 
sunt prezentate în tabelul 1. 

Recomandările privind modificarea dozelor în cazul reacțiilor adverse de grad ≥ 3 la pacienții cărora li se 
administrează Calquence în asociere cu bendamustină și rituximab sunt prezentate în tabelul 2.  

44 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tabelul 1. Ajustări recomandate ale dozelor în caz de reacţii adverse* 

Reacţie adversă 

Trombocitopenie de gradul 3 
cu sângerare, 
Trombocitopenie de gradul 4 
Sau 
Neutropenie de gradul 4 care 
persistă mai mult de 7 zile 

Toxicităţi non-hematologice 
de gradul 3 sau mai severe 

Apariţia reacţiei 
adverse 

Prima şi a doua 

A treia 

A patra 

Modificarea dozei 
(doza de început = 100 mg la intervale 
aproximative de 12 ore) 
Se va întrerupe administrarea Calquence 
Odată ce toxicitatea s-a remis la gradul 1 sau la 
valorile iniţiale, se poate relua administrarea 
Calquence în doze de 100 mg la intervale de 
aproximativ 12 ore 
Se va întrerupe administrarea Calquence 
Odată ce toxicitatea s-a remis la gradul 1 sau la 
valorile iniţiale, se poate relua administrarea 
Calquence în doze de 100 mg o dată pe zi 
Se va întrerupe definitiv tratamentul cu 
Calquence 

*Reacţiile adverse au fost clasificate pe grade de severitate conform Criteriilor de terminologie comună pentru 
evenimentele adverse ale Institutului Naţional Oncologic (National Cancer Institute Common Terminology Criteria 
for Adverse Events, NCI CTCAE), versiunea 4.03. 

Tabelul 2. Recomandări privind ajustarea dozelor în cazul reacțiilor adverse de grad ≥ 3* la 
pacienții tratați cu Calquence în asociere cu bendamustină și rituximab 

Reacție adversă 

Neutropenie 

Trombocitopenie 

Modificarea dozei de 
bendamustinㆠ
În cazul neutropeniei de 
grad 3 sau 4‡: 
se va întrerupe 
administrarea 
bendamustinei. 
Odată ce toxicitatea s-a 
remis la grad ≤2 sau la 
valorile inițiale, se poate 
relua administrarea 
bendamustinei în doze de 
70 mg/m2. 
Se va întrerupe definitiv 
administrarea 
bendamustinei dacă sunt 
necesare reduceri 
suplimentare ale dozelor. 
În cazul trombocitopeniei 
de grad 3 sau 4: 
se va întrerupe 
administrarea 
bendamustinei. 
Odată ce toxicitatea s-a 
remis la grad ≤ 2 sau la 
valorile inițiale, se poate 
relua administrarea 
bendamustinei în doze de 

45 

Modificarea dozei de Calquence 

Se va întrerupe administrarea Calquence 
dacă neutropenia de grad 4 durează mai 
mult de 7 zile. 
Odată ce toxicitatea s-a remis la grad ≤2 sau 
la valorile inițiale, se poate relua 
administrarea Calquence cu doza de inițiere 
(la prima apariție a reacției adverse) sau cu 
frecvență redusă în doză de 100 mg zilnic, 
(la a doua sau a treia apariție a reacției 
adverse).¶ 
Se va întrerupe definitiv administrarea 
Calquence la a patra apariție a reacției 
adverse. 

Se va întrerupe administrarea Calquence în 
cazul apariției trombocitopeniei de grad 3 
cu sângerare semnificativă sau 
trombocitopeniei de grad 4. 
Odată ce toxicitatea s-a remis la grad ≤ 2 
sau la valorile inițiale, se poate relua 
administrarea Calquence cu doza de inițiere 
(la prima apariție a reacției adverse) sau cu 
frecvență redusă în doză de 100 mg zilnic 
(la a doua sau a treia apariție a reacției 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Reacție adversă 

Altă toxicitate 
hematologică de grad 
4§ sau toxicitate de 
grad 3 care nu poate fi 
tratată 

Toxicitate non-
hematologică de grad 
3 sau mai mare 

Modificarea dozei de Calquence 

adverse).¶ 
În cazul apariției celei de-a treia reacții 
adverse de trombocitopenie cu sângerare 
semnificativă se va întrerupe definitiv 
administrarea Calquence. Se va întrerupe 
definitiv administrarea Calquence la a patra 
apariție a reacției adverse. 
Se va întrerupe administrarea Calquence. 
Odată ce toxicitatea s-a remis la grad ≤ 2 
sau la valorile inițiale, se poate relua 
administrarea Calquence cu doza de inițiere 
(la prima apariție a reacției adverse) sau cu 
frecvență redusă în doză de 100 mg zilnic 
(la a doua sau a treia apariție a reacției 
adverse).¶ 
Se va întrerupe definitiv administrarea 
Calquence la a patra apariție a reacției 
adverse. 

Se va întrerupe administrarea Calquence. 
Odată ce toxicitatea s-a remis la grad 2 sau 
la valorile inițiale, se va relua administrarea 
Calquence în doza de inițiere (la prima 
apariție a reacției adverse) sau cu frecvență 
redusă în doză de 100 mg zilnic (la a doua 
sau a treia apariție a reacției adverse).¶ 
Se va întrerupe definitiv administrarea 
Calquence la a treia apariție a reacției 
adverse. 

Modificarea dozei de 
bendamustinㆠ
70 mg/m2. 
Se va întrerupe definitiv 
administrarea 
bendamustinei dacă sunt 
necesare reduceri 
suplimentare ale dozelor. 

Se va întrerupe 
administrarea 
bendamustinei. 
Odată ce toxicitatea s-a 
remis la grad ≤ 2 sau la 
valorile inițiale, se va relua 
administrarea 
bendamustinei în doze de 
70 mg/m2. 
Se va întrerupe definitiv 
administrarea 
bendamustinei dacă sunt 
necesare reduceri 
suplimentare ale dozelor. 
Se va întrerupe 
administrarea 
bendamustinei. 
Odată ce toxicitatea s-a 
remis la grad 1 sau la 
valorile inițiale, se va relua 
administrarea 
bendamustinei în doze de 
70 mg/m2. 
Se va întrerupe definitiv 
administrarea 
bendamustinei dacă sunt 
necesare reduceri 
suplimentare ale dozelor. 

*Reacțiile adverse au fost clasificate pe grade de severitate conform Criteriilor de terminologie comună pentru 
evenimentele adverse ale Institutului Național Oncologic (National Cancer Institute Common Terminology Criteria 
for Adverse Events, NCI CTCAE) versiunea 4.03.  
†În cazul în care nu au fost prezentate anumite toxicități în acest tabel, vă rugăm să consultați rezumatul 
caracteristicilor produsului bendamustină.  
‡Se va lua în considerare administrarea factorilor de creștere mieloizi înainte de ajustarea dozelor de bendamustină.  
§Limfopenia de grad 4 este o reacție adversă așteptată în urma administrării tratamentului cu bendamustină și 
rituximab. Pot fi efectuate modificări ale dozelor doar dacă medicul investigator consideră aceste modificări ca fiind 
importante clinic, precum în cazul apariției infecțiilor recurente.  
¶Dozele pot fi crescute la valorile inițiale conform deciziei medicului investigator dacă pacientul tolerează doze 
reduse pentru ≥ 4  săptămâni.  

Pentru informații suplimentare privind tratamentul toxicităților vă rugăm să consultați rezumatul 
caracteristicilor produsului fiecărui medicament administrat în asociere cu Calquence.  

46 

 
 
 
 
Interacţiuni  

În tabelul 3 sunt prezentate recomandările cu privire la utilizarea Calquence concomitent cu inhibitori sau 
inductori ai CYP3A (vezi pct. 4.5). 

Tabelul 3. Utilizarea concomitent cu inhibitori sau inductori ai CYP3A  

Medicamentul 
administrat 
concomitent  

Recomandări privind utilizarea Calquence 

Utilizarea concomitentă trebuie evitată. 

Inhibitor puternic al 
CYP3A 

Dacă aceşti inhibitori se vor utiliza pe termen scurt (cum 
ar fi anti-infecţioasele, utilizate până la şapte zile), 
tratamentul cu Calquence trebuie întrerupt. 

Inhibitor moderat al 
CYP3A 

Inhibitor uşor al 
CYP3A 

Nu este necesară ajustarea dozelor. Pacienţii trebuie 
monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia reacţiilor adverse în 
cazul administrării de inhibitori moderaţi ai CYP3A. 

Nu este necesară ajustarea dozelor. 

Inhibitori 
CYP3A 

Inductori ai 
CYP3A  

Inductor puternic al 
CYP3A 

Utilizarea concomitentă trebuie evitată.  

Acalabrutinib sub formă de comprimate se poate administra concomitent cu medicamente care reduc 
secreția de acid gastric (inhibitori de pompă de protoni, antagoniști ai receptorilor histaminergici H2, 
medicamente antiacide), spre deosebire de acalabrutinib sub formă de capsule, care prezintă o absorbție 
redusă atunci când sunt administrate concomitent cu medicamente care reduc secreția de acid gastric (vezi 
pct. 4.5). 

Doze omise  

Dacă pacientul omite să-și administreze o doză de Calquence şi au trecut mai mult de 3 ore de la 
momentul programat pentru administrare, pacientul trebuie instruit să ia următoarea doză conform 
schemei terapeutice obişnuite. Nu trebuie administrată o doză dublă de Calquence pentru a compensa doza 
omisă. 

Grupe speciale de pacienți 

Vârstnici 

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi vârstnici (vârsta ≥ 65 ani) (vezi pct. 5.2). 

Insuficienţă renală 

Nu s-au efectuat studii clinice specifice la pacienţi cu insuficiență renală. Studiile clinice cu Calquence au 
inclus pacienţi cu insuficiență renală uşoară sau moderată. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu 
insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei mai mare de 30 ml/min). Trebuie 
menţinută o hidratare adecvată şi nivelurile serice ale creatininei trebuie monitorizate periodic. La 
pacienţii cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) se va administra Calquence 

47 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
numai dacă beneficiile tratamentului depăşesc riscurile şi aceşti pacienţi trebuie monitorizați cu atenţie 
pentru apariția semnelor de toxicitate. Nu există date provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă 
sau de la pacienţii dializaţi (vezi pct. 5.2).  

Insuficiență hepatică 

Nu există recomandări privind ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficiență hepatică uşoară sau moderată 
(Clasificarea Child-Pugh clasa A, Clasificarea Child-Pugh clasa B sau valori ale bilirubinei totale de 1,5 
până la 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valori ale AST). Cu 
toate acestea, pacienţii cu insuficiență hepatică moderată trebuie atent monitorizaţi pentru semne de 
toxicitate. Nu se recomandă utilizarea Calquence la pacienţi cu insuficiență hepatică severă (Clasificarea 
Child-Pugh clasa C sau valori ale bilirubinei totale de >3 ori mai mari decât LSVN şi orice valori ale 
AST) (vezi pct. 5.2). 

Boală cardiacă severă 

Pacienţii cu boli cardiovasculare severe au fost excluşi din studiile clinice privind Calquence.  

Copii și adolescenți 

Siguranţa şi eficacitatea administrării Calquence la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani 
nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. 

Mod de administrare  

Calquence este indicat pentru administrare pe cale orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă, la 
aproximativ acelaşi moment în fiecare zi, împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5). Comprimatele nu 
trebuie mestecate, sfărâmate, dizolvate sau divizate. 

4.3  Contraindicaţii 

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1. 

4.4  Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 

Hemoragii  

La pacienţii cu malignităţi hematologice trataţi cu Calquence în monoterapie sau în asociere cu alte 
medicamente au apărut evenimente hemoragice majore, inclusiv hemoragii gastro-intestinale sau la 
nivelul sistemului nervos central, unele dintre acestea având consecinţe letale. Aceste evenimente au 
survenit la pacienţi cu, dar şi fără trombocitopenie. Per ansamblu, evenimentele de sângerare au fost de tip 
mai puţin sever, cum ar fi apariţia echimozelor şi peteşiilor (vezi pct. 4.8). 

Mecanismul de la baza evenimentelor de sângerare nu este bine înţeles.  

Pacienţii trataţi cu agenţi antitrombotici pot fi expuşi unui risc crescut de apariţie a hemoragiilor. Dacă 
este necesar din punct de vedere medical, se recomandă prudență în administrare concomitent cu 
medicamente antitrombotice şi trebuie avută în vedere monitorizarea suplimentară a pacienţilor pentru 
apariția eventualelor semne de sângerare. Warfarina sau alți inhibitori ai vitaminei K nu trebuie 
administrați concomitent cu Calquence. 

48 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
În cazul unei intervenţii chirurgicale, trebuie analizate beneficiile şi riscurile întreruperii tratamentului cu 
Calquence timp de cel puţin 3 zile înainte şi după intervenţie. 

Infecții 

La pacienţii cu malignităţi hematologice trataţi cu Calquence în monoterapie sau în asociere cu alte 
medicamente au apărut cazuri de infecţii grave (bacteriene, virale sau fungice), inclusiv evenimente letale. 
Aceste infecții au apărut preponderent în absența neutropeniei, infecția neutropenică fiind raportată la 
10,1% dintre pacienții care au primit tratament în monoterapie și la 26,8% dintre pacienții care au primit 
tratamentul asociat. Au fost înregistrate cazuri de infecţii determinate de reactivarea virusului hepatitic B 
(VHB) şi a virusului herpes zoster (VHZ), cazuri de aspergiloză şi leucoencefalopatie multifocală 
progresivă (LMP) (vezi pct. 4.8). 

Reactivare virală 

S-au raportat cazuri de reactivare virală a hepatitei B la pacienţii cărora li se administra Calquence. Înainte 
de iniţierea tratamentului cu Calquence trebuie determinat statusul serologic al virusului hepatitic B 
(VHB). Dacă pacienţii sunt pozitivi la testul serologic pentru hepatita B, înainte de a începe tratamentul 
trebuie consultat un medic specialist în hepatologie şi pacientul trebuie monitorizat şi gestionat conform 
standardelor medicale locale pentru a se preveni reactivarea hepatitei B.  

Au fost raportate cazuri de apariţie a leucoencefalopatiei multifocale progresive (LMP), inclusiv cazuri 
letale, după administrarea Calquence în contextul utilizării anterioare sau concomitente a unei terapii 
imunosupresoare. Medicii trebuie să ia în considerare LMP în diagnosticul diferenţial al pacienţilor cu 
semne sau simptome noi sau agravate de natură neurologică, cognitivă sau comportamentală. Dacă se 
suspicionează LMP, trebuie efectuate evaluările diagnostice corespunzătoare şi tratamentul cu Calquence 
trebuie întrerupt până la excluderea LMP. Dacă există orice suspiciune, se recomandă trimiterea 
pacientului la neurolog în vederea efectuării de teste diagnostice adecvate pentru LMP, inclusiv RMN, de 
preferinţă cu substanță de contrast, testarea lichidului cefalorahidian (LCR) pentru prezenţa ADN-ului 
viral al JC şi trebuie avută în vedere repetarea evaluărilor neurologice. 

În cazul pacienţilor cu risc crescut de infecţii oportuniste trebuie avut în vedere tratamentul profilactic în 
conformitate cu standardul de îngrijire. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi 
simptomelor de infecţie şi trataţi după cum este adecvat din punct de vedere medical.  

Citopenii  

La pacienţii cu malignităţi hematologice trataţi cu Calquence în monoterapie sau în asociere cu alte 
medicamente au fost înregistrate citopenii de gradul 3 sau 4 , inclusiv neutropenie, anemie şi 
trombocitopenie apărute în cursul tratamentului. Valorile hemoleucogramei trebuie monitorizate după cum 
este indicat din punct de vedere medical (vezi pct. 4.8). 

A doua malignitate primară 

La pacienţii cu malignităţi hematologice trataţi cu Calquence în monoterapie sau în asociere cu alte 
medicamente a apărut şi a doua malignitate primară, inclusiv cancere cutanate sau non-cutanate. Cazurile 
de cancer cutanat au fost frecvent raportate. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia cancerelor 
cutanate şi sfătuiţi să se protejeze de expunerea la soare (vezi pct. 4.8). 

49 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fibrilaţie atrială 

În rândul pacienţilor cu malignităţi hematologice trataţi cu Calquence în monoterapie sau în asociere cu 
alte medicamente au apărut cazuri de fibrilaţie atrială/flutter atrial. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru 
apariţia simptomelor (de exemplu, palpitaţii, ameţeală, sincopă, durere toracică, dispnee) de fibrilaţie 
atrială şi flutter atrial, cu efectuarea unei ECG atunci când este indicat medical (vezi pct. 4.5 şi 4.2). La 
pacienţii care dezvoltă fibrilaţie atrială în timpul tratamentului cu Calquence, trebuie luată în considerare o 
evaluare detaliată a riscului de afecţiuni tromboembolice. La pacienţii cu risc înalt de afecţiuni 
tromboembolice, trebuie avut în vedere tratamentul strict controlat cu anticoagulante şi trebuie luate în 
considerare alte opţiuni terapeutice decât Calquence. 

Sindrom de liză tumorală 

Sindromul de liză tumorală (SLT) a fost raportat în cazul administrării Calquence. Pacienții la risc pentru 
SLT (de exemplu, prezența masei tumorale mari la momentul inițial) trebuie evaluați pentru un potențial 
risc de SLT și trebuie monitorizați atent conform indicațiilor clinice.  

Boală pulmonară interstițială/pneumonită 

Boala interstițială pulmonară (BIP)/pneumonita a fost raportată la pacienții cărora li s-a administrat 
tratament cu Calquence în asociere cu bendamustină și rituximab pentru LCM. Pacienții trebuie 
monitorizați pentru apariția simptomelor care indică prezența BIP/pneumonită (de exemplu, tuse, dispnee 
sau hipoxie) și în cazul manifestării BIP/pneumonitei, pacienții trebuie tratați conform indicațiilor clinice.  

Alte medicamente 

Administrarea de inhibitori puternici ai CYP3A concomitent cu Calquence poate determina creşterea 
expunerii la acalabrutinib şi, în consecinţă, creşterea riscului de apariţie a toxicităţilor. Invers, 
administrarea de inductori ai CYP3A concomitent cu Calquence poate determina scăderea expunerii la 
acalabrutinib, cu riscul implicit de pierdere a eficacităţii. Administrarea concomitentă cu inhibitori 
puternici ai CYP3A trebuie evitată. Dacă acești inhibitori vor fi utilizați pe termen scurt (cum sunt 
medicamentele anti-infecțioase administrate până la 7 zile), tratamentul cu Calquence trebuie întrerupt. În 
cazul în care este administrat un inhibitor moderat al CYP3A, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape 
pentru apariţia semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Utilizarea concomitentă cu inductori puternici 
ai CYP3A4 trebuie evitată datorită riscului de ineficacitate a tratamentului. 

Calquence conţine sodiu 

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 

4.5 

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune 

Acalabrutinib şi metabolitul său activ sunt metabolizaţi preponderent de enzima 3A4 a citocromului P450 
(CYP3A4) şi ambii constituie substraturi pentru gp-P şi proteina de rezistență în cancerul mamar (breast 
cancer resistance protein, BCRP). 

50 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de acalabrutinib 

Inhibitori ai CYP3A/gp-P  

Administrarea concomitentă cu un inhibitor puternic al CYP3A/gp-P (itraconazol în doză de 200 mg o 
dată pe zi, timp de 5 zile) a crescut valorile Cmax şi ASC pentru acalabrutinib de 3,9 ori şi, respectiv, de 5,0 
ori la voluntari sănătoşi (N=17). 

Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A/gp-P trebuie evitată. În cazul în care este 
necesară utilizarea pe termen scurt a inhibitorilor puternici de CYP3A/gp-P (de exemplu, ketaconazol, 
conivaptan, claritromicină, indinavir, itraconazol, ritonavir, telaprevir, posaconazol, voriconazol), 
tratamentul cu Calquence trebuie întrerupt (vezi pct. 4.2). 

Administrarea concomitentă cu inhibitori moderați ai CYP3A (fluconazol 400 mg în doză unică sau 
isavuconazol 200 mg în doză repetată timp de 5 zile) la voluntari sănătoși a crescut valorile Cmax și ASC 
pentru acalabrutinib de 1,4 până la 2 ori, în timp ce valorile Cmax și ASC pentru metabolitul activ 
ACP-5862 au scăzut de 0,65 ori până la 0,88 ori, comparativ cu administrarea acalabrutinib în 
monoterapie. Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării concomitente cu inhibitori moderați 
ai CYP3A. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru apariția reacțiilor adverse (vezi pct. 4.2). 

Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de acalabrutinib 

Inductori ai CYP3A 

Administrarea concomitentă cu un inductor puternic al CYP3A (rifampicină în doză de 600 mg o dată pe 
zi, timp de 9 zile) a scăzut valorile Cmax şi ASC pentru acalabrutinib cu 68% şi, respectiv, cu 77% la 
voluntari sănătoşi (N=24). 

Administrarea concomitentă cu inductori potenţi ai activităţii CYP3A (de exemplu, fenitoină, rifampicină, 
carbamazepină) trebuie evitată. Utilizarea concomitentă a sunătorii trebuie evitată deoarece poate scădea 
în mod impredictibil concentraţiile plasmatice de acalabrutinib.  

Medicamente care scad secreţia de acid gastric 

Nu au fost observate diferențe relevante clinic în ceea ce privește farmacocinetica acalabrutinib atunci 
când acesta a fost administrat sub formă de comprimate 100 mg concomitent cu un inhibitor al pompei de 
protoni (rabeprazol 20 mg de două ori pe zi, timp de 3 zile). Acalabrutinib sub formă de comprimate poate 
fi administrat concomitent cu agenți care reduc secreția de acid gastric (inhibitori de pompă de protoni, 
antagoniști ai receptorilor histaminergici H2, medicamente antiacide), spre deosebire de acalabrutinib sub 
formă de capsule, care prezintă o absorbție redusă atunci când sunt administrate concomitent cu 
medicamente care reduc secreția de acid gastric. 

Substanţe active ale căror concentraţii plasmatice pot fi modificate de Calquence  

Substraturi pentru CYP3A 

Pe baza datelor din studiile in vitro, nu se poate exclude posibilitatea ca acalabrutinib să inhibe CYP3A4 
la nivel intestinal şi să crească astfel expunerea la medicamentele-substrat pentru CYP3A4 susceptibile a 
fi metabolizate de enzimele CYP3A din intestin. Se recomandă prudenţă în cazul utilizării acalabrutinib 
concomitent cu medicamente substrat pentru CYP3A4, cu interval terapeutic îngust şi care se 

51 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
administrează pe cale orală (precum ciclosporină, ergotamină, pimozidă). 

Efectul acalabrutinib asupra medicamentelor substrat pentru CYP1A2  

Studiile in vitro indică faptul că acalabrutinib induce activitatea CYP1A2. Administrarea acalabrutinib 
concomitent cu substraturi pentru CYP1A2 (de exemplu, teofilină, cafeină) poate scădea expunerea la 
aceste medicamente. 

Efectele acalabrutinib şi ale metabolitului său activ, ACP-5862, asupra sistemelor transportoare de 
medicamente 

Acalabrutinib poate creşte expunerea la medicamentele substrat pentru BCRP (de exemplu, metotrexatul) 
administrate simultan, prin inhibiţia BCRP de la nivel intestinal (vezi pct. 5.2). Pentru a reduce la 
minimum posibilitatea unei interacţiuni la nivel gastrointestinal (GI), medicamentele substrat pentru 
BCRP cu administrare pe cale orală şi cu interval terapeutic îngust, precum metotrexatul, trebuie 
administrate cu cel puţin 6 ore înainte sau după acalabrutinib. 

ACP-5862 poate creşte expunerea la medicamentele substrat pentru MATE1 (de exemplu, metforminul) 
administrate simultan, prin inhibiţia MATE1 (vezi pct. 5.2). Pacienţii trataţi concomitent cu medicamente 
a căror eliminare depinde de transportorul MATE1 (precum metforminul) trebuie monitorizaţi pentru 
depistarea semnelor de modificare a tolerabilităţii ca urmare a creşterii expunerii la medicaţia administrată 
concomitent cu Calquence. 

4.6  Fertilitatea, sarcina şi alăptarea 

Femeile aflate la vârsta fertilă  

Femeile cu potenţial fertil trebuie sfătuite să nu rămână însărcinate pe durata tratamentului cu Calquence.  

Sarcina 

Nu există date sau există un volum limitat de date privind utilizarea acalabrutinib la femeile gravide. Pe 
baza rezultatelor din studiile la animale, este posibil să existe un risc pentru făt asociat cu expunerea la 
acalabrutinib pe durata sarcinii. Au fost observate cazuri de distocie (travaliu dificil sau prelungit) la 
şobolan, iar administrarea la femele de iepure gestante s-a asociat cu reducerea creşterii fetale (vezi pct. 
5.3). 
Calquence nu trebuie utilizat pe durata sarcinii decât dacă starea clinică a femeii impune tratamentul cu 
acalabrutininb.  

Alăptarea 

Nu se cunoaşte dacă acalabrutinib se excretă în laptele uman. Nu există date cu privire la efectele 
acalabrutinib asupra sugarului sau asupra producţiei de lapte. Prezenţa acalabrutinib şi a metabolitului său 
activ a fost depistată în laptele matern al femelelor de şobolan. Nu se poate exclude un risc pentru sugari. 
Mamele aflate în perioada de alăptare sunt sfătuite să nu alăpteze pe durata tratamentului cu Calquence şi 
timp de încă 2 zile după administrarea ultimei doze. 

52 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fertilitatea 

Nu există date privind efectele Calquence asupra fertilităţii la om. În cadrul unui studiu non-clinic în care 
s-a administrat acalabrutinib la şobolani masculi şi femele nu au fost observate efecte adverse asupra 
parametrilor de fertilitate (vezi pct. 5.3). 

4.7  Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje 

Calquence nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau 
de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe durata tratamentului cu acalabrutinib au fost raportate stări de 
oboseală şi ameţeli, iar pacienţii care manifestă aceste simptome trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule 
sau să folosească utilaje decât după dispariţia acestora. 

4.8  Reacţii adverse 

Rezumatul profilului de siguranţă 

Calquence în monoterapie 

În rândul celor 1478 pacienţi trataţi cu Calquence în monoterapie, cele mai frecvente (≥ 20%) reacţii 
adverse induse de medicament (RAIM) de orice grad au fost infecţiile, diareea, cefaleea, durerea musculo-
scheletică, echimozele, tusea, artralgia, fatigabilitatea, greața şi erupţiile cutanate tranzitorii. Cel mai 
frecvent raportate (≥ 5%) reacţii adverse induse de medicament cu severitate de grad ≥ 3 au fost infecţiile, 
leucopenia, neutropenia, anemia, a doua malignitate primară şi trombocitopenia. 

Calquence în asociere cu obinutuzmab 

În rândul celor 223 de pacienţi trataţi cu Calquence în asociere cu obinutuzumb, cele mai frecvente 
(≥ 20%) RAIM de orice grad au fost infecţiile, durerea musculo-scheletică, diareea, cefaleea, leucopenia, 
neutropenia, tusea, fatigabilitatea, artralgia, greaţa, ameţeala şi constipația. Cel mai frecvent raportate 
(≥ 5%) reacţii adverse induse de medicament cu severitate de grad ≥ 3 au fost leucopenia, neutropenia, 
infecțiile, trombocitopenia şi anemia. 

Calquence în asociere cu venetoclax 

În rândul celor 291 de pacienți tratați cu Calquence în asociere cu venetoclax, cele mai frecvente (≥ 20%) 
RAIM de orice grad au fost infecțiile, neutropenia, cefaleea, echimozele, diareea și durerea musculo-
scheletică. Cel mai frecvent raportată (≥ 5%) RAIM cu severitate de grad ≥ 3 a fost neutropenia.  

Calquence în asociere cu venetoclax și obinutuzumab 

În rândul celor 284 de pacienți tratați cu Calquence în asociere cu venetoclax și obinutuzumab, cele mai 
frecvente (≥ 20%) RAIM de orice grad au fost infecțiile, neutropenia, cefaleea, echimozele, diareea, greața 
și durerea musculo-scheletică. Cel mai frecvent raportate (≥ 5%) RAIM cu severitate de grad ≥ 3 au fost 
neutropenia și trombocitopenia.  

Calquence în asociere cu bendamustină și rituximab 

În rândul celor 297 de pacienți tratați cu Calquence în asociere cu bendamustină și rituximab, cele mai 
frecvente (≥ 20%) RAIM de orice grad au fost neutropenia, greața, erupția cutanată tranzitorie, diareea, 
durerea musculo-scheletică, cefaleea, fatigabilitatea, vărsăturile, constipația, anemia și trombocitopenia. 

53 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Cel mai frecvent raportate (≥ 5%) reacții adverse induse de medicament cu severitate de grad ≥ 3 au fost 
neutropenia, erupția cutanată tranzitorie, trombocitopenia, anemia, pneumonia, a doua malignitate 
primară, hipertensiunea arterială și a doua malignitate primară cu excepția cancerului cutanat de alt tip 
decât melanom. 

Lista tabelară a reacțiilor adverse 

Reacțiile adverse induse de medicament (RAIM) identificate în studiile clinice derulate la pacienți cărora 
li s-a administrat Calquence în monoterapie sau în terapie asociată pentru tratamentul malignităților 
hematologice sunt prezentate în tabelele următoare. Durata mediană a tratamentului cu Calquence în 
monoterapie conform datelor cumulate din studii a fost de 38,2 luni. Durata mediană a tratamentului cu 
Calquence în asociere cu bendamustină și rituximab a fost de 28,6 luni. Durata mediană a tratamentului cu 
Calquence la pacienții tratați cu Calquence în asociere cu venetoclax cu sau fără obinutuzumab a fost de 
12,9 luni. 

Reacţiile adverse induse de medicament sunt enumerate conform sistemului MedDRA de clasificare pe 
aparate, sisteme şi organe (ASO). În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse 
sunt enumerate în funcţie de frecvenţă, începând cu cele mai frecvente. De asemenea, categoriile 
corespunzătoare de frecvenţă pentru fiecare RAIM sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente 
(≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1000); foarte rare 
(< 1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei 
categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. 

Tabelul 4. Reacții adverse induse de medicament* la pacienţi cu malignităţi hematologice trataţi cu 
acalabrutinib în monoterapie (N=1478) 

ASO MedDRA 

Termen MedDRA 

Toate gradele 
(%) 

Grad CTCAE ≥ 3* 
(%) 

Infecții la nivelul tractului 
respirator superior 

Pneumonie  

Sinuzită 

Foarte frecvente (25,8) 

Foarte frecvente (15,8) 

Foarte frecvente (11,4) 

Infecţie la nivelul tractului urinar  Frecvente (9,9) 

Infecții și infestări 

Bronșită 

Frecvente (9,7) 

Infecții cu virus herpetic†  

Frecvente (9,1) 

Rinofaringită 

Frecvente (8,3) 

Infecţii cu Aspergillus†  

Mai puţin frecvente (0,7) 

Reactivarea hepatitei B 

Mai puţin frecvente (0,4) 

1,2 

8,7 

0,4 

1,8 

0,6 

0,9 

0 

0,6 

0,3 

54 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
ASO MedDRA 

Termen MedDRA 

Toate gradele 
(%) 

Grad CTCAE ≥ 3* 
(%) 

A doua malignitate primară 
(ADMP)† 

Cancer cutanat de alt tip decât 
melanomul† 
ADMP cu excepţia cancerului 
cutanat de alt tip decât 
melanomul† 

Neutropenie† 

Anemie† 

Foarte frecvente (17,6) 
Frecvente (9,9) 

Frecvente (9,7) 

6,7 
1,4 

5,5 

Foarte frecvente (19,4) 

17,5 

Foarte frecvente (17,1) 

Trombocitopenie† 

Foarte frecvente (11,5) 

Limfocitoză  

Mai puţin frecvente (0,5) 

Sindrom de liză tumorală 

Mai puţin frecvente (0,5) 

Tumori benigne, 
maligne şi de tip 
nedeterminat 

Tulburări 
hematologice şi 
limfatice 

Tulburări 
metabolice și de 
nutriție 

Tulburări ale 
sistemului nervos 

Cefalee 

Amețeală 

Tulburări cardiace Fibrilaţie atrială/flutter atrial† 
Echimoze† 

Contuzii  
Peteşii  
Echimoze  

Foarte frecvente (36,5) 

Foarte frecvente (13,9) 

Frecvente (7,4) 

Foarte frecvente (30,9) 

Foarte frecvente (20,7) 
Frecvente (8,9) 
Frecvente (5,7) 

Tulburări 
vasculare 

Hemoragie/hematom† 

Hemoragie gastro-intestinală 

Hemoragie intracraniană 

Foarte frecvente (16,3) 
Mai puțin frecvente 
(0,9) 
Mai puțin frecvente 
(0,1) 

Hipertensiune arterialㆠ

Foarte frecvente (11,9) 

Epistaxis   

Diaree 

Greaţă 

Tulburări gastro-
intestinale 

Constipaţie 

Frecvente (8,0) 

Foarte frecvente (36,7) 

Foarte frecvente (21,8) 

Foarte frecvente (15,2) 

Durere abdominalㆠ 

Foarte frecvente (14,5) 

Vărsături 

Foarte frecvente (14,0) 

55 

9,5 

6,2 

0,3 

0,4 

1,2 

0,1 

2,3 

0 
0 
0 
0 

3,2 
0,7 

0,1 

4,9 

0,3 

2,6 

0,8 

0,1 

1,2 

0,7 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ASO MedDRA 

Termen MedDRA 

Toate gradele 
(%) 

Grad CTCAE ≥ 3* 
(%) 

Afecțiuni cutanate 
și ale țesutului 
subcutanat 
Tulburări 
musculo-scheletice 
şi ale ţesutului 
conjunctiv 
Tulburări generale 
şi la nivelul locului 
de administrare 

Investigaţii 
diagnostice§ 

(constatări bazate 
pe rezultatele 
testelor) 

Erupţie cutanată tranzitorie† 

Foarte frecvente (20,3) 

Durere musculo-scheleticㆠ

Foarte frecvente (31,9) 

Artralgie 

Foarte frecvente (24,0) 

Fatigabilitate 

Foarte frecvente (23,6) 

Astenie 
Scăderea valorilor hemoglobinei±  Foarte frecvente (47,4) 
Scăderea numărului absolut de 
neutrofile (NAN)± 

Foarte frecvente (43,9) 

Frecvente (7,0) 

0,9 

1,8 

0,9 

2,0 

0,9 

10,8 

24,0 

Scăderea numărului de 
trombocite± 

Foarte frecvente (36,9) 

9,5 

*Conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Național Oncologic 
(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), versiunea 4.03. 
†Include mai mulți termeni pentru RAIM.  
±Reprezintă incidența valorilor rezultatelor de laborator, nu a evenimentelor adverse raportate. 
§Prezentate pe grade de severitate CTCAE. 

Tabelul 5. Reacţii adverse induse de medicament* la pacienţii cu malignităţi hematologice trataţi cu 
acalabrutinib ca terapie asociată (N=1095) 

Calquence + 
obinutuzumab 
N=223 

Calquence + BR 
N=297 

Calquence + 
venetoclax 
N=291 

Calquence + 
venetoclax + 
obinutuzumab 
N=284 

ASO MedDRA și 
Termen MedDRA 

Toate 
gradele 
(%) 

Grad 
≥ 3* 
(%) 

Toate 
gradele 
(%) 

Grad 
≥ 3* 
(%) 

Toate gradele 
(%) 

Grad 
≥ 3* 
(%) 

Toate gradele 
(%) 

Grad 
≥ 3* 
(%) 

Infecții și infestări 

Infecții ale tractului 
respirator superior 

Sinuzită 

Rinofaringită 

Foarte 
frecvente 
(31,4) 
Foarte 
frecvente 
(15,2) 
Foarte 
frecvente 
(13,5) 

1,8 

Foarte 
frecvente 
(18,2) 

0,4 

Frecvente 
(6,4) 

0,4 

Frecvente 
(5,4) 

56 

0,3  Frecvente (8,2)  0,3 

0  Frecvente (2,7) 

0 

0  Frecvente (1,4) 

0 

Frecvente 
(6,3) 

Frecvente 
(2,5) 

Frecvente 
(1,1) 

0 

0 

0 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Calquence + 
obinutuzumab 
N=223 

Calquence + BR 
N=297 

Calquence + 
venetoclax 
N=291 

Infecții ale tractului 
urinar 

Pneumonie 

Bronșită 

Infecții cu virus 
herpetic† 

Leucoencefalopatie 
multifocală 
progresivă 

Reactivarea hepatitei 
B 

Foarte 
frecvente 
(13) 
Foarte 
frecvente 
(10,8) 
Frecvente 
(9,9) 

Frecvente 
(6,7) 

Mai puțin 
frecvente 
(0,4) 
Mai puțin 
frecvente 
(0,9) 

0,9 

5,4 

0 

1,3 

Foarte 
frecvente 
(11,1) 
Foarte 
frecvente 
(16,2) 
Frecvente 
(6,4) 
Foarte 
frecvente 
(12,8) 

1,7  Frecvente (3,1) 

0 

8,8  Frecvente (3,8)  1,4 

0,3  Frecvente (2,1) 

0 

1,0  Frecvente (4,8) 

0 

0,4 

Cu frecvență 
necunoscută 

0 

Cu frecvență 
necunoscută 

0,1 

Frecvente 
(1,3) 

0,3 

Cu frecvență 
necunoscută 

Infecții cu 
Aspergillus† 

Cu frecvență 
necunoscută 

0 

Mai puțin 
frecvente 
(0,3) 

0,3 

Cu frecvență 
necunoscută 

Tumori benigne, maligne și de tip nedeterminat 

Calquence + 
venetoclax + 
obinutuzumab 
N=284 

Frecvente 
(6,0) 

Frecvente 
(5,3) 

Frecvente 
(2,5) 

Frecvente 
(3,5) 

Cu frecvență 
necunoscută 

Cu frecvență 
necunoscută 

0,4 

3,9 

0 

0,4 

0 

0 

Mai puțin 
frecvente (0,4) 

0,4 

0 

0 

0 

A doua malignitate 
primară†(ADMP) 

Foarte 
frecvente 
(13) 

  Cancer cutanat de 
alt tip decât 
melanom† 

Frecvente 
(7,6) 

  ADMP cu excepția 
cancerului cutanat 
de alt tip decât 
melanom† 

Foarte 
frecvente 
(17,8) 

Foarte 
frecvente 
(11,1) 

4,0 

0,4 

3,6 

7,4 

Frecvente 
(5,2) 

1,7 

Frecvente 
(4,2) 

2,0 

Frecvente 
(3,1) 

0 

Frecvente 
(1,8) 

Frecvente 
(6,3) 

Frecvente 
(9,8) 

5,4 

Frecvente 
(2,7) 

1,7 

Frecvente 
(2,5) 

Tulburări hematologice și limfatice 

Neutropenie† 

Trombocitopenie† 

Anemie† 

Limfocitoză 

Foarte 
frecvente 
(31,8) 
Foarte 
frecvente 
(13,9) 
Foarte 
frecvente 
(11,7) 
Mai puțin 
frecvente 
(0,4) 

30 

9 

5,8 

0,4 

Foarte 
frecvente 
(54,9) 
Foarte 
frecvente 
(22,9) 
Foarte 
frecvente 
(24,2) 
Mai puțin 
frecvente 
(0,7) 

57 

50,2 

Foarte frecvente 
(37,1) 

32,3 

9,8  Frecvente (5,8)  2,1 

9,4  Frecvente (6,9)  3,8 

Foarte 
frecvente 
(50,4) 
Foarte 
frecvente 
(12,3) 

Frecvente 
(4,6) 

0 

Cu frecvență 
necunoscută 

0 

Mai puțin 
frecvente (0,7) 

0,4 

1,8 

0,4 

1,4 

46,1 

9,2 

2,1 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Calquence + 
obinutuzumab 
N=223 

Calquence + BR 
N=297 

Calquence + 
venetoclax 
N=291 

Calquence + 
venetoclax + 
obinutuzumab 
N=284 

Tulburări metabolice și de nutriție 

Sindrom de liză 
tumorală 

Frecvente 
(1,8) 

1,3 

Frecvente 
(1,3) 

1,3 

Mai puțin 
frecvente (0,3) 

0,3 

Mai puțin 
frecvente (0,4) 

0,4 

Tulburări ale sistemului nervos 

Cefalee 

Amețeală 

Tulburări cardiace 

Foarte 
frecvente 
(43) 
Foarte 
frecvente 
(23,8) 

0,9 

0 

Foarte 
frecvente 
(30,3) 
Foarte 
frecvente 
(14,5) 

1,3 

Foarte frecvente 
(35,1) 

1,4 

0,7  Frecvente (5,5) 

0 

Foarte 
frecvente 
(28,2) 

Frecvente 
(6,7) 

Fibrilație 
atrială/flutter atrial† 

Frecvente 
(3,1) 

0,9 

Frecvente 
(6,7) 

4,0 

Mai puțin 
frecvente (0,7) 

0,3 

Frecvente 
(2,1) 

Tulburări vasculare 
Echimoze† 

Foarte 
frecvente 
(38,6) 

Contuzii 

Peteșii 

Echimoze 

Foarte 
frecvente 
(27,4) 
Foarte 
frecvente 
(11,2) 
Frecvente 
(3,1) 

Hemoragie/hematom† 

Foarte 
frecvente 
(17,5) 

Hemoragie gastro-
intestinală 

Frecvente 
(3,6) 

0 

0 

0 

0 

1,3 

0,9 

0 

Hemoragie 
intracraniană 

Hipertensiune 
arterialㆠ

Mai puțin 
frecvente 
(0,9) 
Foarte 
frecvente 
(13,5) 
Frecvente 
(8,5) 
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale 

Foarte 
frecvente 
(12,5) 
Frecvente 
(2,7) 

Epistaxis 

3,6 

0 

0,3 

Foarte frecvente 
(20,6) 

0  Foarte 

frecvente 
(21,8) 

Foarte 
frecvente 
(14,1) 

Foarte 
frecvente 
(11,1) 
Frecvente 
(2,0) 

0 

0 

Foarte 
frecvente 
(14,1) 
Frecvente 
(4,8) 

Frecvente 
(3,0) 

0,3 

Frecvente 
(2,7) 

0 

0 

0 

Foarte 
frecvente 
(16,2) 
Frecvente 
(5,3) 

Frecvente 
(3,9) 

Foarte 
frecvente 
(15,5) 

0 

0 

Mai puțin 
frecvente 
(0,3) 
Cu 
frecvență 
necunoscută 

1,0 

Frecvente (8,9)  0,7  Frecvente 

1,1 

Mai puțin 
frecvente 
(0,7) 

(8,5) 
Cu 
frecvență 
necunoscută 

0,3 

Cu frecvență 
necunoscută 

0 

Cu 
frecvență 
necunoscută 

Frecvente 
(3,9) 

5,7  Frecvente (4,1)  2,7 

0  Frecvente (1,7) 

0  Frecvente 
(4,2) 

Pneumonită± 

- 

- 

Frecvente 
(2,4) 

58 

0,3 

- 

- 

- 

- 

0,4 

0 

0,7 

0 

0 

0 

0 

0 

0 

2,1 

0 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Calquence + 
obinutuzumab 
N=223 

Calquence + BR 
N=297 

Calquence + 
venetoclax 
N=291 

Calquence + 
venetoclax + 
obinutuzumab 
N=284 

Tulburări gastro-intestinale 

Diaree 

Greață 

Constipație 

Vărsături 

Durere abdominalㆠ

Foarte 
frecvente 
(43,9) 
Foarte 
frecvente 
(26,9) 
Foarte 
frecvente 
(20,2) 
Foarte 
frecvente 
(19,3) 
Foarte 
frecvente 
(14,8) 

4.5 

0 

0 

0,9 

1,3 

Foarte 
frecvente 
(37,4) 
Foarte 
frecvente 
(42,8) 
Foarte 
frecvente 
(24,6) 
Foarte 
frecvente 
(25,6) 
Foarte 
frecvente 
(12,1) 

3,0 

Foarte frecvente 
(32,6) 

1,7 

1,3 

Foarte frecvente 
(14,8) 

0 

1,0  Frecvente (6,5)  0,3 

0,7  Frecvente (5,5) 

0 

2,0  Frecvente (7,9)  1,0 

Tulburări cutanate și ale țesutului subcutanat 

Erupție cutanată 
tranzitorie† 

Foarte 
frecvente 
(30,9) 

1,8 

Foarte 
frecvente 
(39,1) 

9,8 

Foarte frecvente 
(12,0) 

0,3 

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv 

Durere musculo-
scheleticㆠ

Artralgie 

Foarte 
frecvente 
(44,8) 
Foarte 
frecvente 
(26,9) 

2,2 

1,3 

Foarte 
frecvente 
(34,3) 
Foarte 
frecvente 
(17,5) 

3,7 

Foarte frecvente 
(24,1) 

0,7 

0,7 

Foarte frecvente 
(12,7) 

1,0 

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare 

Fatigabilitate 

Astenie 

Foarte 
frecvente 
(30,5) 

Frecvente 
(7,6) 

Investigații diagnostice¶ 

Scăderea numărului 
absolut de neutrofile§ 

Scăderea numărului 
de trombocite§ 

Scăderea valorilor 
hemoglobinei§ 

Foarte 
frecvente 
(57,4) 
Foarte 
frecvente 
(46,2) 
Foarte 
frecvente 
(43,9) 

1,8 

0,4 

Foarte 
frecvente 
(29,3) 
Foarte 
frecvente 
(10,4) 

35 

10,8 

9 

Foarte 
frecvente 
(76,8) 
Foarte 
frecvente 
(69,4) 
Foarte 
frecvente 
(79,5) 

59 

2,7 

Foarte frecvente 
(14,8) 

0,3 

1,0  Frecvente (4,1) 

0 

56,6 

Foarte frecvente 
(78,0) 

38,1 

17,8 

Foarte frecvente 
(42,6) 

5,2 

10,8 

Foarte frecvente 
(34,7) 

6,5 

Foarte 
frecvente 
(36,3) 
Foarte 
frecvente 
(21,8) 

Frecvente 
(8,1) 

Frecvente 
(6,7) 

Frecvente 
(8,1) 

Foarte 
frecvente 
(16,2) 

Foarte 
frecvente 
(21,8) 
Foarte 
frecvente 
(10,9) 

Foarte 
frecvente 
(14,4) 

Frecvente 
(3,2) 

Foarte 
frecvente 
(81,7) 
Foarte 
frecvente 
(54,9) 
Foarte 
frecvente 
(45,8) 

1,4 

0,7 

0 

0 

0,7 

1,1 

1,1 

0,4 

0 

0 

53,5 

13,7 

3,5 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Calquence + 
obinutuzumab 
N=223 

Calquence + BR 
N=297 

Calquence + 
venetoclax 
N=291 

Calquence + 
venetoclax + 
obinutuzumab 
N=284 

- 

- 

- 

- 

- 

4,4 

Frecvente 
(9,1) 

Creșterea nivelului 
alanin 
aminotransferazei‡ 
Creșterea nivelului 
aspartat 
aminotransferazei‡  
*Conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Național Oncologic 
(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), versiunea 4.03. 
†Include mai mulți termeni pentru RAIM. 
±A fost raportat un eveniment advers care a determinat decesul pacientului.  
§Reprezintă incidența valorilor rezultatelor de laborator, nu a evenimentelor adverse raportate. 
¶Prezentate pe grade de severitate CTCAE. 
‡Reacție adversă raportată doar la grupul de pacienți tratați cu Calquence + BR din studiul ECHO. 

Frecvente 
(8,1) 

3,0 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

Descrierea reacțiilor adverse selectate 

Infecții grave raportate la pacienții tratați cu Calquence în asociere cu venetoclax cu sau fără 
obinutuzumab 

În rândul celor 291 de pacienți tratați cu Calquence în asociere cu venetoclax, infecțiile severe (grad ≥ 3) 
au fost raportate la 12,4% dintre pacienți (cel mai frecvent raportate au fost COVID-19 sau pneumonia 
asociată COVID-19). Infecțiile care au determinat deces au fost raportate la 3,1% dintre pacienți (cel mai 
frecvent raportate au fost COVID-19 sau pneumonia asociată COVID-19). 

În rândul celor 284 de pacienți tratați cu Calquence în asociere cu venetoclax și obinutuzumab, infecțiile 
grave (grad ≥ 3) au fost raportate la 23,6% dintre pacienți (cel mai frecvent raportate au fost COVID-19 
sau pneumonia asociată COVID-19). Infecțiile care au determinat deces au fost raportate la 5,6% dintre 
pacienți (cel mai frecvent raportate au fost COVID-19 sau pneumonia asociată COVID-19). 

Întreruperea administrării şi reducerea dozei din cauza reacţiilor adverse 

În rândul celor 1478 de pacienţi trataţi cu Calquence în monoterapie, cazurile de întrerupere a 
tratamentului din cauza reacţiilor adverse au fost raportate la 14,6% dintre pacienţi. Principalele reacţii 
adverse au fost pneumonia, trombocitopenia şi diareea. Reducerile dozei din cauza reacţiilor adverse au 
fost raportate la 5,9% dintre pacienţi. Principalele reacţii adverse au fost reactivarea hepatitei B, sepsisul şi 
diareea.  

În rândul celor 223 de pacienţi trataţi cu Calquence în asociere cu obinutuzumab, cazurile de întrerupere a 
tratamentului cu Calquence din cauza reacţiilor adverse au fost raportate la 10,8% dintre pacienţi. 
Principalele reacţii adverse au fost pneumonia, trombocitopenia şi diareea. Reducerile dozei din cauza 
reacţiilor adverse au fost raportate la 6,7% dintre pacienţi. Principalele reacţii adverse au fost neutropenia, 
diareea şi vărsăturile. 

În rândul celor 291 de pacienți tratați cu Calquence în asociere cu venetoclax, cazurile de întrerupere 
definitivă a tratamentului cu Calquence din cauza reacțiilor adverse au fost raportate la 7,6% dintre 
pacienți și cazurile de reducere a dozelor de Calquence din cauza reacțiilor adverse au fost raportate la 
5,8% dintre pacienți. Principalele reacții adverse care au determinat întreruperea definitivă a tratamentului 

60 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
au inclus pneumonia asociată COVID-19 și COVID-19, iar reacția adversă care a determinat reducerea 
dozelor a fost neutropenia.  

În rândul celor 284 de pacienți tratați cu Calquence în asociere cu venetoclax și obinutuzumab, cazurile de 
întrerupere definitivă a tratamentului cu Calquence din cauza reacțiilor adverse au fost raportate la 13,7% 
dintre pacienți și cazurile de reducere a dozelor de Calquence din cauza reacțiilor adverse au fost raportate 
la 6,3% dintre pacienți. Principalele reacții adverse care au determinat întreruperea definitivă a 
tratamentului au inclus pneumonia asociată COVID-19 și COVID-19, iar reacția adversă care a determinat 
reducerea dozelor a fost neutropenia.  

În rândul celor 297 de pacienți tratați cu Calquence în asociere cu bendamustină și rituximab, cazurile de 
întrerupere definitivă a tratamentului cu Calquence din cauza reacțiilor adverse au fost raportate la 42,8% 
dintre pacienți. Principalele reacții adverse au fost COVID-19, pneumonie asociată COVID-19, 
neutropenie și pneumonie. Reducerile dozei din cauza reacțiilor adverse au fost raportate la 10,1% dintre 
pacienți. Principalele reacții adverse au inclus neutropenie și greață.  

Vârstnici 

Dintre cei 1478 de pacienţi din studiile clinice cu Calquence în monoterapie, 42% au avut vârsta peste 
65 de ani şi sub 75 de ani şi 20,6% au avut vârsta de 75 de ani sau peste. Nu au fost observate diferenţe 
relevante clinic între pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani şi pacienţii mai tineri în ceea ce priveşte siguranţa sau 
eficacitatea tratamentului. 

Dintre cei 223 de pacienţi din studiile clinice cu Calquence în asociere cu obinutuzumab, 47% au avut 
vârsta peste 65 de ani şi sub 75 de ani şi 26% au avut vârsta de 75 de ani sau peste. Nu au fost observate 
diferenţe relevante clinic între pacienţii cu vârsta ≥65 ani şi pacienţii mai tineri în ceea ce priveşte 
siguranţa sau eficacitatea tratamentului. 

Dintre cei 291 de pacienți tratați cu Calquence în asociere cu venetoclax, 28,9% au avut vârsta peste 65 de 
ani și sub 75 de ani și 4,5% au avut vârsta de 75 de ani sau peste. Nu au fost observate diferențe relevante 
clinic între pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani și pacienții mai tineri, în ceea ce privește siguranța și eficacitatea 
tratamentului.  

Dintre cei 284 de pacienți tratați cu Calquence în asociere cu venetoclax și  obinutuzumab, 24% au avut 
vârsta peste 65 de ani și sub 75 de ani și 6,3% au avut vârsta de 75 de ani sau peste. Nu au fost observate 
diferențe  relevante  clinic  între  pacienții  cu  vârsta  ≥ 65 de  ani  și  pacienții  mai  tineri,  în  ceea  ce  privește 
siguranța și eficacitatea tratamentului.  

Raportarea reacţiilor adverse suspectate 

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru 
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul 
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de 
raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 

4.9  Supradozaj 

Nu există un tratament specific pentru supradozajul cu acalabrutinib şi simptomele supradozajului nu au 
fost stabilite. În caz de supradozaj, pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru apariţia semnelor sau 
simptomelor de reacţii adverse şi trebuie iniţiat tratamentul simptomatic corespunzător. 

61 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5. 

PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 

5.1  Proprietăţi farmacodinamice 

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, inhibitori de protein-kinază, cod ATC: L01EL02. 

Mecanism de acţiune 

Acalabrutinib este un inhibitor selectiv al tirozin kinazei Bruton (Bruton tyrosine kinase, TKB). TKB este 
o moleculă de semnalizare a căilor receptorului pentru antigen al celulelor B (B-cell antigen receptor, 
BCR) şi ale receptorilor citokinici. Semnalizarea TKB la nivelul celulelor B are ca rezultat supravieţuirea 
şi proliferarea acestora şi este necesară pentru adeziunea, traficul şi chemotaxia celulelor. 

Acalabrutinib şi metabolitul său activ, ACP-5862, formează o legătură covalentă cu un rest de cisteină din 
situsul activ al TKB, determinând inactivarea ireversibilă a TKB cu interacţiuni minimale în afara țintei 
(off target). 

Efecte farmacodinamice 

La pacienţii cu malignităţi de celulă B cărora li s-a administrat acalabrutinib în doză de 100 mg de două 
ori pe zi, gradul median de ocupare a TKB la starea de echilibru ≥ 95% în sângele periferic a fost menţinut 
timp de 12 ore, având ca rezultat inactivarea TKB pe parcursul intervalului recomandat între 
administrările dozelor.  

Electrofiziologia cardiacă 

Efectul acalabrutinib asupra intervalului QTc a fost evaluat pe 46 de subiecţi sănătoşi de sex masculin şi 
feminin în cadrul unui studiu clinic, randomizat, dublu-orb, asupra intervalului QT controlat cu placebo şi 
comparator activ. La administrarea în doză supraterapeutică, de 4 ori mai mare decât doza maximă 
recomandată, Calquence nu a prelungit intervalul QT/QTc într-o măsură relevantă clinic (de exemplu, ≥ 
10 ms) (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.3). 

Eficacitate și siguranță clinică 

Pacienţii cu LLC netratată anterior 

Calquence în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab 

Siguranţa şi eficacitatea Calquence în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab în LLC netratată 
anterior a fost evaluată într-un studiu randomizat, multicentric, deschis, de fază 3 (ELEVATE-TN) la 
535 de pacienţi. Pacienţilor li s-a administrat Calquence în asociere cu obinutuzumab, Calquence în 
monoterapie sau obinutuzumab în asociere cu clorambucil. Studiul ELEVATE-TN a inclus pacienţi cu 
vârsta de 65 de ani ori peste sau cu vârsta între 18 şi 65 de ani şi afecţiuni medicale concomitente, iar 
27,9% dintre pacienţi au avut valori ale ClCr < 60 ml/min. Dintre pacienţii cu vârsta < 65 de ani, 16,1% au 
avut un scor CIRS-G median de 8. Pacienţilor li s-a permis să administreze medicamente antitrombotice în 
cadrul studiului. Pacienţii care necesitau tratament anticoagulant cu warfarină sau antagonişti ai vitaminei 
K echivalenţi au fost excluşi. 

Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1:1 în 3 braţe de tratament pentru a li se administra: 

62 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• 

• 

• 

Calquence în asociere cu obinutuzumab (Calquence+G): Calquence în doză de 100 mg a fost 
administrat de două ori pe zi începând din ziua 1 a ciclului 1, până la progresia bolii sau apariţia 
toxicităţii inacceptabile. Obinutuzumab a fost administrat începând din ziua 1 a ciclului 2 timp de 
maximum 6 cicluri de tratament. Obinutuzumab 1000 mg a fost administrat în zilele 1 şi 2 (100 mg 
în ziua 1 şi 900 mg în ziua 2), 8 şi 15 ale ciclului 2, iar ulterior în doză de 1000 mg în ziua 1 a 
ciclurilor 3-7. Fiecare ciclu a avut 28 de zile. 
Calquence în monoterapie: Calquence în doză de 100 mg a fost administrat de două ori pe zi până la 
progresia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile. 
Obinutuzumab în asociere cu clorambucil (GClb): Obinutuzumab şi clorambucil au fost 
administrate timp de maximum 6 cicluri de tratament. Obinutuzumab 1000 mg a fost administrat în 
zilele 1 şi 2 (100 mg în ziua 1 şi 900 mg în ziua 2), 8 şi 15 ale ciclului 1, iar ulterior în doză de 
1000 mg în ziua 1 a ciclurilor 2-6. Clorambucil în doză de 0,5 mg/kg a fost administrat în zilele 1 şi 
15 ale ciclurilor 1-6. Fiecare ciclu a avut 28 de zile. 

Pacienţii au fost stratificaţi în funcţie de statusul deleţiei 17p (prezenţă versus absenţă), statusul de 
performanţă ECOG (scor 0 sau 1 versus 2) şi regiunea geografică (America de Nord şi Europa 
Occidentală versus alte regiuni). După progresia confirmată a bolii, 45 de pacienţi randomizaţi în braţul cu 
GClb au trecut la tratamentul cu Calquence în monoterapie. Tabelul 6 prezintă rezumativ caracteristicile 
demografice şi caracteristicile bolii pentru populaţia de pacienţi a studiului la momentul iniţial. 

Tabelul 6. Caracteristicile iniţiale ale pacienţilor (ELEVATE-TN) cu LLC netratată anterior 

Caracteristică  

Vârsta în ani; valoare mediană (interval) 
Sex masculin; % 
Rasă caucaziană; % 
Status de performanță ECOG 0-1; % 
Intervalul median de timp de la diagnostic 
(luni) 
Ganglioni voluminoşi cu dimensiunea  ≥ 
5 cm; % 
Categoria citogenetică/FISH; % 

Deleţia 17p 
Deleţia 11q 
Mutaţia TP53  
IGHV fără mutaţii 
Cariotip complex (≥ 3 anomalii) 

Stadiu Rai; % 
   0 
I 
II 
III 
IV 

Calquence în 
asociere cu 
obinutuzumab 
N=179 
70 (41-88) 
62 
91,6 
94,4 
30,5 

Calquence în 
monoterapie 
N=179 

70 (44-87) 
62 
95 
92,2 
24,4 

Obinutuzumab 
în asociere cu 
clorambucil 
N=177 
71 (46-91) 
59,9 
93,2 
94,4 
30,7 

25,7 

9,5 
17,3 
11,7 
57,5 
16,2 

1,7 
30,2 
20,1 
26,8 
21,2 

38 

8,9 
17,3 
10,6 
66,5 
17,3 

0 
26,8 
24,6 
27,9 
20,7 

 31,1 

9 
18,6 
11,9 
65,5 
18,1 

0,6 
28,2 
27,1 
22,6 
21,5 

Obiectivul principal a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) în braţul de tratament cu Calquence+G 
comparativ cu braţul tratat cu GClb, evaluată de o comisie independentă de evaluare (IRC) pe baza 
criteriilor din 2008 ale Grupului internaţional de lucru asupra leucemiei limfocitare cronice (International 
Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia, IWCLL), cu includerea clarificării referitoare la 

63 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Număr de evenimente (%) 
PB, n (%) 
Număr de decese (%) 
Valoare mediană (IÎ 95%), 
luni 
RR† (IÎ 95%) 
Valoare p 
Estimare la 24 de luni, % 
(IÎ 95%) 

Supravieţuirea generalăa 
Număr de decese (%) 
Risc relativ (IÎ 95%) † 

limfocitoza asociată tratamentului (Cheson 2012). După o perioadă mediană de urmărire de 28,3 luni, SFP 
evaluată de IRC a indicat o reducere cu 90%, semnificativă statistic, a riscului de progresie a bolii sau 
deces pentru pacienţii cu LLC netratată anterior din braţul cu Calquence+G, comparativ cu pacienţii 
braţului cu GClb. Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate în tabelul 7.  

Tabelul 7. Rezultatele privind eficacitatea conform evaluărilor IRC (ELEVATE-TN) la pacienţi cu 
LLC 

Calquence în asociere 
cu obinutuzumab 
N=179 

Calquence în 
monoterapie 
N=179 

Supraviețuirea fără progresia bolii* 

14 (7,8) 
9 (5) 
5 (2,8) 
NA 

26 (14,5) 
20 (11,2) 
6 (3,4) 
NA (34,2, NA) 

Obinutuzumab 
în asociere cu 
clorambucil 
N=177 

93 (52,5) 
82 (46,3) 
11 (6,2) 
22,6 (20,2, 27,6) 

0,10 (0,06, 0,17) 
<0,0001 
92,7 (87,4, 95,8) 

0,20 (0,13, 0,30) 
<0,0001 
87,3 (80,9, 91,7) 

- 
- 
46,7 (38,5, 54,6) 

9 (5) 
0,47 (0,21, 1,06) 

11 (6,1) 
0,60 (0,28, 1,27) 

17 (9,6) 
- 

Rata celui mai bun răspuns general* (RC + RCi + RPn + RP) 

RRG, n (%) 
(IÎ 95%) 
Valoare p 
RC, n (%) 
RCi, n (%) 
RPn, n (%) 
RP, n (%) 

168 (93,9) 
(89,3; 96,5) 
<0,0001 
23 (12,8) 
1 (0,6) 
1 (0,6) 
143 (79,9) 

153 (85,5) 
(79,6; 89,9) 
0,0763 
1 (0,6) 
0 
2 (1,1) 
150 (83,8) 

139 (78,5) 
(71,9; 83,9) 
- 
8 (4,5) 
0 
3 (1,7) 
128 (72,3) 

IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; NA = nu a fost atinsă; RC = răspuns complet; RCi = răspuns complet 
cu recuperare hematologică incompletă; RPn = răspuns parţial nodular; RP = răspuns parţial;  
*Conform evaluării de către IRC  
†Pe baza modelului stratificat Cox al riscurilor proporţionale 
a Mediana SG nu a fost atinsă în ambele braţe de tratament. 

Rezultatele privind SFP pentru Calquence în asociere cu sau fără obinutuzumab au fost consecvente la 
nivelul subgrupurilor, inclusiv al celor cu factori de risc înalt. La nivelul populaţiei de pacienţi cu LLC cu 
risc înalt (deleţie 17p, deleţie 11q, mutaţie TP53 sau IGHV fără mutaţii), RR aferent SFP pentru 
Calquence asociat sau nu cu obinutuzumab comparativ cu obinutuzumab plus clorambucil a fost de 0,08 
[IÎ 95% (0,04, 0,15)] şi, respectiv, de 0,13 [IÎ 95% (0,08, 0,21)]. 

64 

 
 
 
 
 
 
 
Tabelul 8. Analiza pe subgrupuri a SFP (studiul ELEVATE-TN) 

Calquence în monoterapie  
IÎ 95% 

N 

179 

Risc 
relativ 
0,20 

(0,13; 0,30) 

19 
160 

0,20 
0,20 

(0,06; 0,64) 
(0,12; 0,31) 

19 
160 

0,15 
0,20 

(0,05; 0,46) 
(0,12; 0,32) 

23 
156 

0,23  
0,19 

(0,09; 0,61) 
(0,11; 0,31) 

58 
119 

0,69 
0,11 

(0,31; 1,56) 
(0,07; 0,19) 

31 
148 

0,07 
0,26 

(0,02; 0,22) 
(0,16; 0,41) 

31 
117 

0,10 
0,27 

(0,03; 0,33) 
(0,16; 0,46) 

Toţi 
subiecţii 
Del 17p 
Da  
Nu  
Mutaţia 
TP53 
Da 
Nu 
Del 17p 
sau/şi 
mutaţia 
TP53 
Da 
Nu 

Status 
IGHV  
Cu 
mutaţii 
Fără 
mutaţii 
Del 11q 
Da 
Nu 

Cariotip 
complex 
Da 
Nu 

N 

179 

21 
158 

21 
158 

25 
154 

74 
103 

31 
148 

29 
126 

Calquence+G 

Risc 
relativ 
0,10 

IÎ 95% 

(0,06; 0,17) 

0,13 
0,09 

0,04 
0,11 

(0,04; 0,46) 
(0,05; 0,17) 

(0,01; 0,22) 
(0,06; 0,20) 

0,10 
0,10 

(0,03; 0,34) 
(0,05; 0,18) 

0,15 
0,08 

(0,04; 0,52) 
(0,04; 0,16) 

0,09 
0,10 

(0,03; 0,26) 
(0,05; 0,20) 

0,09 
0,11 

(0,03; 0,29) 
(0,05; 0,21) 

Conform datelor pe durată îndelungată, perioada mediană de urmărire a fost de 58,2 luni pentru brațul de 
tratament cu Calquence+G, 58,1 luni pentru brațul de tratament cu Calquence și 58,2 luni pentru brațul de 
tratament cu GClb. Mediana SFP evaluată de investigator nu a fost atinsă în braţele de tratament cu 
Calquence+G și Calquence în monoterapie şi a fost de 27,8 luni în braţul cu GClb. La momentul celei mai 
recente întreruperi a colectării datelor, un total de 72 de pacienți (40,7%) inițial randomizați în brațul cu 
GClb au trecut la tratamentul cu Calquence în monoterapie. Mediana supraviețuirii generale nu a fost 
atinsă în niciun braţ de tratament cu un total de 76 de decese: 18 (10,1%) în brațul cu Calquence+G, 30 
(16,8%) în brațul cu Calquence în monoterapie și 28 (15,8%) în brațul cu GClb. 

65 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tabelul 9. Rezultatele privind eficacitatea conform evaluărilor INV (ELEVATE-TN) la pacienţi cu 
LLC 

Calquence în 
asociere cu 
obinutuzumab 
N=179 

Calquence în 
monoterapie 
N=179 

Obinutuzumab în asociere 
cu clorambucil 
N=177 

50 (27,9) 

27 (15,1) 

124 (70,1) 

14 (7,8) 
13 (7,3) 
NA 

Supraviețuirea fără 
progresia bolii 
Număr de evenimente 
(%) 
PB, n (%) 
Număr de decese (%) 
Valoare mediană (IÎ 
95%), luni* 
RR† (IÎ 95%) 
Supraviețuirea 
generală  
Număr de decese (%) 
Risc relativ (IÎ 95%)† 
IÎ=interval de încredere; RR=risc relativ; NA=nu a fost atinsă  
* 95% interval de încredere bazat pe estimarea Kaplan-Meier. 
†Estimare bazată pe modelul stratificat Cox al riscurilor proporţionale pentru riscul relativ (IÎ 95%) stratificat în 
funcție de statusul deleției 17p (da sau nu). 

112 (63,3) 
12 (6,8) 
27,8 (22,6, 33,2) 

30 (16,8) 
20 (11,2) 
NA (66,5, NA) 

30 (16,8) 
0,98 (0,58, 1,64) 

18 (10,1) 
0,55 (0,30, 0,99) 

28 (15,8) 
- 

0,21 (0,15, 0,30) 

0,11 (0,07, 0,16) 

- 

66 

 
 
 
 
 
 
  
 
 
Figura 1. Curba Kaplan-Meier a SFP evaluată de INV la pacienţii (ELEVATE-TN) cu LLC 
(populaţia ITT)  

Calquence+G 

Calquence  

GClb 

)

%

(

i
i
l
o
b
a
i
s
e
r
g
o
r
p
ă
r
ă
f

a
e
r
i
u
ţ
e
i
v
a
r
p
u
S

Luna 
Calquence 
Calquence+G 
GClb 

0 
179 
179 
177 

3 
167 
175 
163 

6 
163 
170 
156 

9 
158 
168 
153 

12 
156 
164 
139 

15 
155 
163 
125 

18 
153 
160 
110 

21 
150 
157 
100 

24 
149 
156 
86 

27 
146 
156 
82 

30 
142 
153 
67 

33 
141 
152 
66 

36 
137 
151 
56 

39 
135 
146 
49 

42 
133 
144 
44 

45 
130 
141 
40 

48 
129 
140 
38 

51 
124 
138 
31 

54 
120 
133 
30 

57 
93 
99 
20 

60 
63 
65 
13 

63 
39 
39 
8 

66 
22 
27 
7 

69 
6 
7 
2 

70 
1 
1 
0 

Timpul de la randomizare (luni) 

Pacienți cu LLC netratată anterior – terapie cu durată fixă 

Calquence în asociere cu venetoclax cu sau fără obinutuzumab 

Siguranța și eficacitatea Calquence în asociere cu venetoclax cu sau fără obinutuzumab în LLC netratată 
anterior au fost evaluate într-un studiu randomizat, multicentric, cu design deschis, de fază 3 (AMPLIFY) 
la 867 pacienți. Pacienților li s-a administrat Calquence în asociere cu venetoclax, Calquence în asociere 
cu venetoclax și obinutuzumab sau chimioimunoterapie la decizia medicului investigator, fie FCR 
(fludarabină plus ciclofosfamidă plus rituximab) sau BR (bendamustină plus rituximab). AMPLIFY a 
inclus pacienți cu LLC netratată anterior, fără mutații de tip deleție (17p) sau TP53, care au avut vârsta de 
18 ani și peste. Studiul a permis ca pacienții să primească agenți antitrombotici, mai puțin warfarină sau 
alți antagoniști ai vitaminei K. 

Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1:1 în 3 brațe de tratament pentru a li se administra:  

•  Calquence plus venetoclax (AV): Calquence în doză de 100 mg a fost administrat de două ori pe zi 
începând cu ziua 1 a primului ciclu de tratament, pentru un număr total de 14 cicluri sau până la 
progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. În ziua 1 a ciclului 3, pacienții au inițiat programul de 
titrare a dozelor de venetoclax cu durata de 5 săptămâni, cu doze începând de la 20 mg, care au 
crescut săptămânal la 50 mg, 100 mg, 200 mg și, la final, 400 mg administrate o dată pe zi. 
Venetoclax a fost administrat pentru un număr total de 12 cicluri de tratament. Fiecare ciclu a avut 

67 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
28 de zile. 

•  Calquence plus venetoclax plus obinutuzumab (AVO): Calquence în doză de 100 mg a fost 

administrat de două ori pe zi începând cu ziua 1 a primului ciclu de tratament, pentru un număr total 
de 14 cicluri sau până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. În ziua 1 a ciclului 3, pacienții au 
inițiat programul de titrare a dozelor de venetoclax cu durata de 5 săptămâni, cu doze începând de la 
20 mg și care au crescut săptămânal la 50 mg, 100 mg, 200 mg și, la final, 400 mg administrate o dată 
pe zi. Venetoclax a fost administrat pentru un număr total de 12 cicluri de tratament. Obinutuzumab în 
doză de 1000 mg a fost administrat în ziua 1 sau în ziua 1 și 2 (100 mg în ziua 1 și 900 mg în ziua 1 
sau 2), în zilele 8 și 15 ale ciclului 2, urmat de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor 3-7. Fiecare ciclu a avut 
28 de zile. 

•  Chimioimunoterapie la decizia medicului investigator (FCR/BR):  

o  Fludarabină plus ciclofosfamidă plus rituximab (FCR): fludarabină (25 mg/m2) și ciclofosfamidă 
(250 mg/m2) au fost administrate în zilele 1-3, până la un maxim de 6 cicluri de tratament. 
Rituximab a fost administrat în doză de 375 mg/m2 în ziua 1 a ciclului 1 și 500 mg/m2 în ziua 1 a 
ciclurilor 2-6. Fiecare ciclu a avut 28 de zile.  

o  Bendamustină plus rituximab (BR): bendmaustină în doză de 90 mg/m2 a fost administrată în 

zilele 1 și 2, până la un maxim de 6 cicluri. Rituximab a fost administrat în doză de 375 mg/m2 în 
ziua 1 a ciclului 1 și 500 mg/m2 în ziua 1 a ciclurilor 2-6. Fiecare ciclu a avut 28 de zile.  

Pacienții au fost stratificați în funcție de vârstă (> 65 de ani sau ≤ 65 de ani), de statusul mutațional IGHV 
(cu mutație sau fără mutație), de stadiul Rai (cu risc crescut [≥ 3] versus fără risc crescut) și de regiunea 
geografică (America de Nord și Europa de Vest versus altele). Tabelul 10 prezintă sumarul 
caracteristicilor demografice și clinice la momentul inițial pentru populația de pacienți din studiu.  

Tabelul 10. Caracteristicile inițiale ale pacienților (AMPLIFY) cu LLC netratată anterior 

Caracteristică 

Vârsta în ani; valoare mediană (interval) 
Sex masculin; % 
Rasă caucaziană; % 
Status de performanță ECOG 0-1; % 
Intervalul median de timp de la diagnostic 
până la randomizare (luni) 
Ganglioni voluminoși cu dimensiunea ≥5 
cm; % 
Categoria citogenetică/FISH; % 

Deleție 11q 
Cariotip complex (≥ 3 anomalii) 
IGHV fără mutații; % 

Stadiul Rai; % 

0 
I 
II 
III 
IV 

AV  

N=291 

61 (31-84) 
61,2 
91,1 
90,0 
28,5 

AVO  

N=286 

61 (29-81) 
69,2 
86,7 
95,1 
26,1 

35,0 

19,6 
16,1 
59,1 

0,3 
21,3 
37,8 
17,8 
22,7 

38,8 

17,5 
15,5 
57,4 

1,0 
16,2 
35,7 
23,7 
23,4 

68 

FCR/BR 

N=290 

61 (26-86) 
63,1 
86,9 
90,3 
29,6 

42,8  

15,9 
14,5 
59,3 

1,4 
21,4 
33,4 
20,3 
23,4 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Obiectivul principal a fost SFP în brațul de tratament AV comparativ cu chimioimunoterapia aleasă de 
medicul investigator (FCR/BR), evaluată conform IRC pe baza criteriilor din 2018 ale IWCLL. Alte 
obiective ale eficacității tratamentului au fost SFP în brațul de tratament AVO comparativ cu 
chimioimunoterapie aleasă de medicul investigator (FCR/BR) și SG atât în brațul de tratament AV 
comparativ cu chimioimunoterapie aleasă de medicul investigator (FCR/BR), cât și în brațul AVO 
comparativ cu chimioimunoterapie aleasă de medicul investigator (FCR/BR).  

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 11. Curba Kaplan-Meier a SFP-IRC este 
prezentată în figura 2.  

Tabelul 11. Rezultatele privind eficacitatea (AMPLIFY) la pacienții cu LLC netratată anterior 

AV 

N=291 

AVO 

N=286 

FCR/BRa 

N=290 

Supraviețuirea fără progresia bolii* 

Număr de evenimente (%) 
PB, n (%) 
Număr de decese (%) 
Valoare mediană (IÎ 95%), 
luni 
RR† (IÎ 95%) 
Valoarea p 

Supraviețuirea globalăb 
Număr de decese (%) 
RR† (IÎ 95%)  

89 (30,6) 
77 (26,5) 
12 (4,1) 
NC (51,1; NC) 

56 (19,6) 
23 (8,0) 
33 (11,5) 
NC (NC; NC) 

95 (32,8) 
66 (22,8) 
29 (10,0) 
47,6 (43,3; NC) 

0,65 (0,49; 0,87) 
0,0038 

0,42 (0,30; 0,59) 
˂0,0001 

- 
- 

23 (7,9) 
0,42 (0,25; 0,70)c 

37 (12,9) 
0,75 (0,48; 1,16) 

44 (15,2) 
- 

NC= Nu a putut fi calculat; IÎ= Interval de încredere; PB= Progresia bolii. 
*Conform evaluării IRC. 
†Conform modelului stratificat Cox al riscurilor proporționale pentru riscul relativ. 
aConform alegerii medicului investigator, 143 de pacienți au fost planificați să li se administreze FCR și 147 de 
pacienți să li se administreze BR. 
bDate privind SG la o perioadă de monitorizare suplimentară cu durata de 6 luni de la momentul analizei 
intermediare ale SFP. 
cValoarea p nu este semnificativă după ajustarea pentru multiplicitate.  

69 

 
 
 
 
 
Figura 2. Curba Kaplan-Meier a SFP evaluată conform IRC la pacienții (AMPLIFY) cu LLC 
netratată anterior (populaţia ITT) 

)

%

(

i
i
l
o
b
a
i
s
e
r
g
o
r
p
ă
r
ă
f

a
e
r
i
u
ț
e
i
v
a
r
p
u
S

Brațul AV 

Brațul AVO 

Brațul FCR/BR 

Brațul AV 
Brațul AVO 
Brațul FCR/BR 

Număr de pacienți la risc 

Luni de la randomizare 

Pacienţi cu LLC cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară 

Siguranţa şi eficacitatea Calquence în LLC recidivată sau refractară au fost evaluate într-un studiu 
randomizat, multicentric, deschis, de fază 3 (ASCEND) la 310 pacienţi cărora li se administrase minimum 
o terapie anterioară care nu includea inhibitori BCL-2 (ai limfomului cu celule B 2 mature) sau inhibitori 
ai receptorului celulelor B. Pacienţilor li s-a administrat Calquence în monoterapie sau terapia selectată de 
investigator fie idelalisib în asociere cu rituximab sau bendamustină în asociere cu rituximab. Pacienţilor li 
s-a permis să administreze medicamente antitrombotice în cadrul studiului. Pacienţii care necesitau 
tratament anticoagulant cu warfarină sau antagonişti ai vitaminei K echivalenţi au fost excluşi.  

Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 pentru a li se administra: 
• 
• 

Calquence în doză de 100 mg până la progresia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile, sau 
La alegerea investigatorului: 

o 

Idelalisib în doză de 150 mg de două ori pe zi în asociere cu rituximab în doză de 
375 mg/m2 i.v. în ziua 1 a primului ciclu, apoi în doză de 500 mg/m2 i.v. la fiecare două 
săptămâni până la 4 doze, iar ulterior la intervale de 4 săptămâni până la 3 doze, 
administrându-se în total 8 perfuzii. 

o  Bendamustină în doză de 70 mg/m2 (zilele 1 şi 2 ale fiecărui ciclu de 28 de zile) în 

asociere cu rituximab (375 mg/m2/500 mg/m2) în ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile, timp 
de până la 6 cicluri. 

Pacienţii au fost stratificaţi în funcţie de statusul deleţiei 17p (prezenţă versus absenţă), statusul de 
performanţă ECOG (scor 0 sau 1 versus 2) şi numărul terapiilor anterioare (1 până la 3 versus ≥ 4). După 
progresia confirmată a bolii, 35 de pacienţi randomizaţi la terapia aleasă de investigator fie idelalisib cu 
rituximab sau bendamustină cu rituximab au trecut la tratamentul cu Calquence. Tabelul 12 prezintă 

70 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
rezumativ caracteristicile demografice şi caracteristicile bolii pentru populaţia de pacienţi a studiului la 
momentul iniţial. 

Tabelul 12. Caracteristicile iniţiale ale pacienţilor (ASCEND) cu LLC 

Caracteristică 

Vârsta în ani; valoare mediană (interval) 
Sex masculin; % 
Rasă caucaziană; % 
Status de performanță ECOG; % 

0 
1 
2 

Intervalul median de timp de la diagnostic (luni) 
Ganglioni voluminoşi cu dimensiunea  ≥ 5 cm; 
% 
Numărul median de terapii anterioare pentru 
LLC (interval) 
Numărul terapiilor anterioare pentru LLC; % 

1  
2  
3  
≥ 4  

Categoria citogenetică/FISH; % 

Deleţia 17p 
Deleţia 11q 
Mutaţia TP53 
IGHV fără mutaţii 
Cariotip complex (≥ 3 anomalii) 

Stadiu Rai; % 
   0 
I 
II 
III 
IV 

Calquence în 
monoterapie 
N=155 

68 (32-89) 
69,7 
93,5 

 37,4 
50,3 
 12,3 
85,3 
49,0 

Terapia aleasă de 
investigator dintre 
idelalisib + rituximab şi 
bendamustină + 
rituximab 
N=155 
67 (34-90) 
64,5 
91,0 

 35,5 
 51,0 
 13,5 
79,0 
48,4 

1 (1-8) 

2 (1-10) 

 52,9 
 25,8 
 11,0 
 10,3 

18,1 
25,2 
25,2 
76,1 
32,3 

1,3 
 25,2 
 31,6 
 13,5 
 28,4 

 43,2 
 29,7 
 15,5 
 11,6 

13,5 
28,4 
21,9 
80,6 
29,7 

2,6 
 20,6 
 34,8 
 11,6 
 29,7 

Obiectivul principal a fost SFP determinată de IRC pe baza criteriilor IWCLL 2008, cu includerea 
clarificării referitoare la limfocitoza asociată tratamentului (Cheson 2012). După o perioadă de urmărire 
mediană de 16,1 luni, SFP a indicat o reducere cu 69%, semnificativă statistic, a riscului de deces sau 
progresie a bolii pentru pacienţii din braţul de tratament cu Calquence. Rezultatele cu privire la eficacitate 
sunt prezentate în tabelul 13. Curba Kaplan-Meier pentru SFP este prezentată în Figura 3. 

71 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tabelul 13. Rezultatele privind eficacitatea conform evaluărilor IRC (ASCEND) la pacienţi cu LLC 

Calquence în monoterapie 
N=155 

Terapia aleasă de investigator 
fie idelalisib + rituximab sau 
bendamustină + rituximab 
N=155 

Supraviețuirea fără progresia bolii 

Număr de evenimente (%) 
PB, n (%) 
Număr de decese (%) 
Valoare mediană (IÎ 95%), luni 
RR† (IÎ 95%) 
Valoare p 
Estimare la 15 de luni, % (IÎ 95%) 

27(17,4) 
19 (12,3) 
8 (5.2) 
NA 

68 (43,9) 
59 (38,1) 
9 (5,8) 
16,5 (14,0, 17,1) 

0,31 (0,20, 0,49) 
<0,0001 

82,6 (75,0, 88,1) 

54,9 (45,4, 63,5) 

Supravieţuirea generalăa 
Număr de decese (%) 
Risc relativ (IÎ 95%) † 

15 (9,7) 
0,84 (0,42, 1,66) 
Rata celui mai bun răspuns general* (RC + RCi + RPn + RP)** 

RRG, n (%)  
(IÎ 95%) 
Valoare p 
RC, n (%) 
RP, n (%) 

126 (81,3) 
(74,4, 86,6) 
0,2248 
0 
126 (81,3) 

18 (11,6) 
- 

117 (75,5) 
(68,1; 81,6) 
- 
2 (1,3) 
115 (74,2) 

Durata răspunsului (DR) 

Valoare mediană (IÎ 95%), luni 

NA 

13,6 (11,9, NA) 

IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; NA = nu a fost atinsă; RC = răspuns complet; RCi = răspuns complet cu 
recuperare hematologică incompletă; RPn = răspuns parţial nodular; RP = răspuns parţial; PB = progresia bolii 
*Conform evaluării IRC.  
aMediana SG nu a fost atinsă în ambele braţe de tratament. P<0,6089 pentru SG. 
**RCi şi RPn au valori de 0.  
†Pe baza modelului stratificat Cox al riscurilor proporţionale. 

72 

 
 
 
 
 
 
Figura 3. Curba Kaplan-Meier a SFP evaluată de IRC la pacienţii (ASCEND) cu LLC (populaţia 
ITT) 

Calquence 

Terapia aleasă de investigator 

Timpul de la randomizare (luni) 

Număr de pacienți la risc 
4 
147 
144 

6 
145 
136 

5 
146 
142 

7 
143 
130 

8 
143 
129 

9 
139 
112 

10 
139 
105 

11 
137 
101 

12 
118 
82 

13 
116 
77 

14 
73 
56 

15 
61 
44 

16 
60 
39 

17 
25 
18 

18 
21 
10 

19 
21 
8 

20 
1 
0 

21 
1 

22 
1 

23 
0 

)

%

(

i
i
l
o
b
a
i
s
e
r
g
o
r
p
ă
r
ă
f

a
e
r
i
u
ţ
e
i
v
a
r
p
u
S

Luna 
Calquence 
Terapia aleasă 
de investigator 

0 
155 
155 

1 
153 
150 

2 
153 
150 

3 
149 
146 

Rezultatele privind SFP pentru Calquence au fost consecvente la nivelul subgrupurilor, inclusiv al celor cu 
factori de risc înalt. La nivelul populaţiei cu LLC cu risc înalt (deleţie 17p, deleţie 11q, mutaţie TP53 şi 
IGHV fără mutaţii), RR pentru SFP a fost de 0,27 [IÎ 95% (0,17, 0,44)]. 

Tabelul 14. Analiza pe subgrupuri a SFP conform evaluării IRC (studiul ASCEND) 

Toţi subiecţii 
Del 17p 
Da 
Nu 
Mutaţia TP53 
Da 
Nu 
Del 17p sau mutaţie TP53 
Da 
Nu 
Status IGHV 
Cu mutaţii 
Fără mutaţii 

Calquence în monoterapie 

Risc relativ 
0,30 

IÎ 95% 
(0,19; 0,48) 

0,21 
0,33 

0,24 
0,33 

0,21 
0,36 

0,32 
0,32 

(0,07; 0,68) (0,21; 0,54) 

(0,11; 0,56) (0,20; 0,57) 

(0,09; 0,48) (0,21; 0,61) 

(0,11; 0,94) (0,19; 0,52) 

N 
155 

28 
127 

39 
113 

45 
108 

33 
118 

73 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Del 11q 
Da 
Nu 

Cariotip complex 
Da 
Nu 

N 

39 
116 

50 
97 

Calquence în monoterapie 

Risc relativ 

IÎ 95% 

0,28 
0,31 

0,32 
0,23 

(0,11; 0,70) (0,19; 0,53) 

(0,16; 0,63) (0,12; 0,44) 

Conform evaluării investigatorului la analiza finală, cu o perioadă mediană de urmărire de 46,5 luni pentru 
Calquence şi de 45,3 luni pentru IR/BR, a fost observată o reducere cu 72% a riscului de progresie a bolii 
sau deces pentru pacienții din brațul de tratament cu Calquence. Mediana SFP evaluată de investigator nu 
a fost atinsă în braţul de tratament cu Calquence şi a fost de 16,8 luni în braţul cu IR/BR. Rezultatele cu 
privire la eficacitate conform evaluărilor investigatorului (INV) sunt prezentate în tabelul 15. Curba 
Kaplan-Meier pentru SFP conform evaluării INV este prezentată în Figura 4. 

Tabelul 15. Rezultatele privind eficacitatea la analiza finală, conform evaluărilor INV la pacienţii 
(ASCEND) cu LLC 

Calquence în monoterapie 
N=155 

Terapia aleasă de investigator 
fie idelalisib + rituximab sau 
bendamustină + rituximab 
N=155 

Supraviețuirea fără progresia bolii* 

Număr de evenimente (%) 
PB, n (%) 
Număr de decese (%) 
Valoare mediană (IÎ 95%), luni 
RR† (IÎ 95%) 

Supravieţuirea generalăa 
Număr de decese (%) 
Risc relativ (IÎ 95%) † 

62 (40,0) 
43 (27,7) 
19 (12,3) 
NA 

119 (76,8) 
102 (65,8) 
17 (11,0) 
16,8 (14,1, 22,5) 

0,28 (0,20, 0,38) 

41 (26,5) 
0,69 (0,46, 1,04) 

54 (34,8) 
- 

IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; NA = nu a fost atinsă; PB = progresia bolii 
*Conform evaluării INV. 
aMediana SG nu a fost atinsă în ambele braţe de tratament. P=0,0783 pentru SG. 
†Pe baza modelului stratificat Cox al riscurilor proporţionale. 

74 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 4. Curba Kaplan-Meier a SFP evaluată de INV la analiza finală, la pacienţii (ASCEND) cu 
LLC 

Calquence 

Terapia aleasă de investigator 

)

%

(

i
i
l
o
b
a
i
s
e
r
g
o
r
p
ă
r
ă
f

a
e
r
i
u
ţ
e
i
v
a
r
p
u
S

Timpul de la randomizare (luni) 

Luna 
Calquence 
Terapia aleasă de 
investigator 

0 
155 
155 

3 
151 
147 

6 
143 
138 

9 
139 
118 

12 
133 
95 

15 
128 
76 

18 
121 
66 

21 
117 
62 

24 
111 
52 

27 
110 
42 

30 
100 
35 

33 
94 
32 

36 
85 
28 

39 
80 
26 

42 
79 
23 

45 
52 
12 

48 
21 
5 

51 
4 
0 

54 
0 

Rezultatele privind SFP pentru Calquence evaluate de investigator la analiza finală au fost consecvente la 
nivelul subgrupurilor, inclusiv al celor cu factori de risc înalt și au fost în concordanță cu analiza primară. 

Pacienți cu LCM fără tratament anterior 

Siguranța și eficacitatea Calquence la pacienții cu LCM fără tratament anterior au fost evaluate în studiul 
ECHO, un studiu randomizat, de fază III, multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo. Au fost incluși 
598 de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste cu diagnostic confirmat de LCM, fără tratament anterior.  
Pacienții au fost randomizați în raport 1:1 în două brațe de tratament pentru a li se administra:  

•  Calquence în asociere cu bendamustină și rituximab (Calquence + BR): s-a administrat Calquence 

în doze de 100 mg de două ori pe zi în mod continuu începând cu ziua 1 a primului ciclu de 
tratament. A fost administrată bendamustină în doze de 90 mg/m2 intravenos timp de 30 minute în 
zilele 1 și 2 ale fiecărui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile, pentru un total de șase cicluri; și 
rituximab în doze de 375 mg/m2 intravenos în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament cu durata de 28 
de zile, pentru un total de șase cicluri. Calquence + BR a fost administrat pentru maxim 6 cicluri 
de tratament (tratament de inducție).  

•  Placebo în asociere cu bendamustină și rituximab (placebo + BR): s-a administrat placebo de două 
ori pe zi în mod continuu începând cu ziua 1 a primului ciclu de tratament. A fost administrată 
bendamustină în doze de 90 mg/m2 intravenos timp de 30 minute în zilele 1 și 2 ale fiecărui ciclu 
de tratament cu durata de 28 de zile, pentru un total de șase cicluri; și rituximab în doze de 375 
mg/m2 intravenos în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile, pentru un total de 
șase cicluri. Placebo + BR a fost administrat pentru maxim de 6 cicluri de tratament (tratament de 
inducție).  

75 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
S-a administrat Calquence sau placebo în mod continuu până la progresia bolii sau până la apariția 
toxicității inacceptabile. După tratamentul de inducție, pacienții care au obținut răspuns (RP sau RC) au 
primit tratament de menținere cu rituximab în doze de 375 mg/m2 în ziua 1 a fiecărui al doilea ciclu, până 
la 12 doze suplimentare, până la ciclul 30 de tratament. Pacienții randomizați pentru a li se administra 
placebo + BR, la care s-a raportat progresia bolii au fost eligibili pentru a face trecerea în brațul cu 
Calquence ca monoterapie în doze de 100 mg de două ori pe zi, până la a doua progresie a bolii sau până 
la apariția toxicității inacceptabile.  

Procesul de randomizare a pacienților a fost stratificat în funcție de regiunea geografică (America de Nord 
versus Europa de Vest versus Altele) și de scorul Indicelui de Prognostic Internațional simplificat pentru 
LCM (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, MIPI) (0-3 versus 4-5 versus 6-11).  

Vârsta mediană a pacienților a fost de 71 de ani (65-86), 70,7 % au fost bărbați, 78,3% au fost caucazieni 
și 93,1% au avut status de performanță ECOG 0-1. Scorul simplificat MIPI a fost scăzut (0-3) la 33,1% 
dintre pacienți, intermediar (4-5) la 42,8% dintre pacienți și crescut (6-11) la 24,1% dintre pacienți. În 
total, 37,7% dintre pacienți au prezentat masă tumorală ≥ 5 cm și 86% au prezentat boală în stadiul IV 
conform clasificării Ann Arbor. Au fost raportate variante agresive ale LCM, precum formele blastoide și 
pleomorfice la 7,7% și 5,5% dintre pacienți. În total, 47,8% dintre pacienți au avut scor Ki-67 ≥ 30%. 
Caracteristicile inițiale au fost similare în cele două brațe de tratament.  

Obiectivul primar a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP), evaluată de IRC conform Clasificării 
Lugano 2014 pentru limfom non-Hodkin (LNH) la pacienții cu LCM netratat anterior. Suplimentar, a fost 
evaluată de IRC și rata de răspuns global (RRG).  

SFP a fost evaluată de IRC la o perioadă mediană de urmărire de 49,8 luni.  

Supraviețuirea globală mediană nu a fost atinsă în niciun braț de tratament, cu o perioadă de urmărire 
suplimentară de 6 luni de la analiza primară a SFP și cu o urmărire mediană de 63,0 luni. Au fost raportate 
218 decese: 105 (35,1%) în grupul tratat cu Calquence + BR și 113 (37,8%) în grupul cu administrare de 
placebo + BR. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în tabelul 16. Curbele Kaplan-Meier ale SFP sunt 
prezentate în figura 5.  

Tabelul 16. Rezultate privind eficacitatea la pacienții fără tratament anterior pentru LCM din 
studiul ECHO 

SFP evaluată conform IRC 

Mediana (IÎ 95%) 
RR (IÎ 95%) (stratificată)*  
Valorea p‡ 

RRG evaluată conform IRC  

RC + RP n (%) 
IÎ 95% 

RC n (%) 
RP n (%) 

Valoarea p 

Calquence + BR 
N=299 

Placebo + BR 
N=299 

66,4 (55,1, NE) 

49,6 (36,0, 64,1) 

0,73 (0,57, 0,94) 
0,0160 

272 (91,0) 
87,3, 93,8 
199 (66,6) 
73 (24,4) 
0,2196 

263 (88,0) 
83,9, 91,3 
160 (53,5) 
103 (34,4) 
- 

RR = risc relativ, RC = răspuns complet, RP = răspuns parțial, NE = neevaluabil 

76 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
*Stratificat pe baza factorilor de randomizarea: regiune geografică (America de Nord, Europa de Vest, altele) și 
scorul simplificat MIPI (risc scăzut [între 0 și 3], risc intermediar [între 4 și 5], risc crescut [între 6 și 11], datele fiind 
colectate cu ajutorul IXRS.  
Estimat pe baza modelului stratificat Cox al riscurilor proporționale pentru evaluarea ratei de risc (IÎ 95%).  
‡Estimat pe baza testului stratificat log-rank pentru valoarea P. 

Figura 5. Curba Kaplan-Meier a SFP evaluată de IRC la pacienții cu LCM fără tratament anterior 
(ECHO) 

Calquence + BR 

Placebo + BR 

)

%

(

i
i
l
o
b

a
i
s
e
r
g
o
r
p

ă
r
ă
f

a
e
r
i
u
ț
e
i
v
a
r
p
u
S

Număr de pacienți la risc 

Luni 

Calquence + BR 
Placebo + BR 

Pacienţi cu LCM cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară 

Siguranța și eficacitatea CALQUENCE la pacienții cu LCM au fost evaluate în cadrul unui studiu de fază 
II, deschis, multicentric, cu un singur braț de tratament (ACE-LY-004) care a inclus 124 pacienți tratați 
anterior. Tuturor pacienţilor li s-a administrat CALQUENCE pe cale orală, în doză de 100 mg de două ori 
pe zi până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Studiul nu a inclus pacienții cărora li se 
administrase tratament anterior cu inhibitori TKB sau BCL-2. Obiectivul principal a fost rata răspunsului 
general (RRG) evaluată de investigator conform clasificării Lugano pentru limfomul non-Hodgkin (non-
Hodgkin’s lymphoma, LNH). Un obiectiv suplimentar de evaluare a fost durata răspunsului (DR). 
Rezultatele eficacității la analiza finală (54 de luni) sunt prezentate în tabelul 17. 

La analiza finală, vârsta mediană a fost de 68 de ani (interval 42 – 90 de ani), 79,8% erau bărbați, iar 
74,2% erau caucazieni. La momentul inițial, 92,8% dintre pacienți aveau un status al performanței ECOG 
0 sau 1. Timpul median de la diagnostic a fost de 46,3 luni iar numărul median de tratamente anterioare a 
fost de 2 (interval 1 - 5), incluzând cei 17,7% dintre pacienții cu transplant anterior de celule stem. Cele 
mai frecvente tratamente anterioare au avut la bază schema terapeutică CHOP (51,6%) și citarabina 
(ARA-C) (33,9%). La momentul inițial, 37,1% dintre pacienți aveau cel puțin o tumoră cu diametrul cel 

77 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
mai mare ≥ 5 cm, iar 72,6% aveau implicare extraganglionară, incluzând cei 50,8% dintre pacienții cu 
afectare a măduvei osoase. Scorul MIPI simplificat (care include vârsta, scorul ECOG și valorile inițiale 
de lactat dehidrogenază și ale numărului de leucocite) a fost intermediar la 43,5% dintre pacienți și ridicat 
la 16,9% dintre pacienți. 

Tabelul 17. RRG și DR la pacienții cu LCM din studiul ACE-LY-004 la analiza finală de 54 luni 

Rata răspunsului general (RRG) 

   Rata răspunsului general  

   Răspuns complet 

   Răspuns parțial 

   Nu poate fi estimatㆠ

Durata răspunsului (DR) 

   Valoarea mediană (luni) 

Evaluarea investigatorului la 54 luni 

N=124 

n (%)  (IÎ 95%*) 

101 (81,5%)  (73,5; 87,9) 

59 (47,6%)  (38,5; 56,7) 

42 (33,9%)  (25,6; 42,9) 

3 (2,4%)  (0,5; 6,9) 

28,6 (17,5; 39,1) 

IÎ=interval de încredere 
*95% interval de încredere binomial exact. 
†Include subiecți fără nicio evaluare adecvată a bolii după momentul inițial. 

Populația pediatrică  

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor 
studiilor efectuate cu Calquence la toate subgrupele de copii şi adolescenţi pentru tratamentul 
neoplasmelor cu celule B mature (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 

5.2  Proprietăţi farmacocinetice 

Farmacocinetica (FC) acalabrutinib şi a metabolitului său activ, ACP-5862, au fost studiate la subiecţi 
sănătoşi şi la pacienţi cu afecțiuni maligne cu celule B. Expunerea la acalabrutinib este proporţională cu 
doza şi atât acalabrutinib, cât şi ACP-5862 au o FC aproape liniară la administrarea unor doze cuprinse 
între 75 şi 250 mg. Modelarea FC populaţională sugerează că farmacocinetica acalabrutinib şi a 
ACP-5862 este similară la pacienţi cu afecțiuni maligne cu celule B diferite. La doza recomandată de 
100 mg de două ori pe zi administrată pacienţilor cu afecțiuni maligne cu celule B (inclusiv LLC), media 
geometrică a concentraţiilor plasmatice zilnice la starea de echilibru în funcţie de timp (ASC24ore) şi 
concentraţia plasmatică maximă (Cmax) pentru acalabrutinib au fost de 1679 ngxoră/ml şi, respectiv, de 
438 ng/ml, iar pentru ACP-5862 au fost de 4166 ngxoră/ml şi, respectiv, de 446 ng/ml. 

S-a demonstrat bioechivalența între Calquence sub formă de comprimate și Calquence sub formă de 
capsule. Calquence sub formă de comprimate conține acalabrutinib maleat, o formă de sare a 
acalabrutinib, care prezintă o solubilitate mai mare în condiții de pH crescut, în comparație cu 
acalabrutinib sub formă de bază, care constituie substanța activă din Calquence capsule. Calquence sub 
formă de comprimate prezintă astfel o absorbție mai bună atunci când este administrat concomitent cu 
medicamente care reduc secreția de acid gastric. 

78 

 
 
 
   
 
 
 
 
 
Absorbție 

Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime (Tmax) a fost de 0,2-3,0 ore pentru 
acalabrutinib şi de 0,5-4,0 ore pentru ACP-5862. Biodisponibilitatea absolută a Calquence a fost de 25%. 

Efectul alimentelor asupra acalabrutinib 

La voluntarii sănătoşi, administrarea unei singure doze de 100 mg de acalabrutinib sub formă de 
comprimate în timpul unei mese hipercalorice şi cu conţinut ridicat de grăsimi (aproximativ 918 calorii, 
59 grame carbohidraţi, 59 grame lipide şi 39 grame proteine) nu a influenţat valorile medii ale ASC 
comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Valorile Cmax rezultate au scăzut cu 54% şi 
Tmax a fost întârziat cu 1-2 ore. 

Distribuție 

Proporţia legării reversibile de proteinele plasmatice umane a fost de 99,4% pentru acalabrutinib şi de 
98,8% pentru ACP-5862. Raportul mediu sânge-plasmă in vitro a fost de 0,8 pentru acalabrutinib şi de 0,7 
pentru ACP-5862. Volumul de distribuţie mediu la starea de echilibru (Vss) a fost de aproximativ 34 l 
pentru acalabrutinib. 

Biotransformare/metabolizare  

In vitro, acalabrutinib este predominant metabolizat de enzimele CYP3A şi în proporţie minoră prin 
conjugarea cu glutation şi hidroliză amidică. ACP-5862 a fost identificat ca metabolit principal în plasmă, 
care ulterior a fost metabolizat în special prin oxidare mediată de CYP3A, cu o medie geometrică a 
expunerii (ASC) de aproximativ 2 până la 3 ori mai mare decât expunerea la acalabrutinib. ACP-5862 are 
o putere de inhibiţie a TKB cu aproximativ 50% mai mică decât cea a acalabrutinib. 

Studiile in vitro indică faptul că acalabrutinib nu inhibă CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, 
CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 sau UGT2B7 la concentraţii relevante clinic şi probabilitatea ca acesta să 
afecteze clearance-ul medicamentelor substrat pentru aceste enzime ale CYP este foarte redusă. 

Studiile in vitro indică faptul că ACP-5862 nu inhibă CYP1A2 , CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, 
CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 sau UGT2B7 la concentraţii relevante clinic şi probabilitatea ca acesta să 
afecteze clearance-ul medicamentelor substrat pentru aceste enzime ale CYP este foarte redusă. 

Interacţiuni cu proteinele transportoare  

Studiile in vitro indică faptul că acalabrutinib şi ACP-5862 sunt substraturi pentru gp-P şi BCRP. Cu toate 
acestea, este improbabil ca administrarea concomitent cu inhibitori ai BCRP să determine interacţiuni 
medicamentoase relevante din punct de vedere clinic. Administrarea concomitent cu un inhibitor al 
OATP1B1/1B3 (rifampicină în doză unică de 600 mg) a determinat o creştere a valorilor Cmax şi ASC ale 
acalabrutinib de 1,2 ori şi, respectiv, de 1,4 ori (N=24, subiecţi sănătoşi), ceea ce nu este relevant din 
punct de vedere clinic.  

La administrarea în concentraţii relevante clinic, acalabrutinib şi ACP-5862 nu inhibă gp-P, OAT1, 
OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 şi MATE2-K. Acalabrutinib poate inhiba BCRP de la nivel 
intestinal, în timp ce ACP-5862 poate inhiba MATE1 la administrarea în concentraţii relevante clinic (vezi 
pct. 4.5). Acalabrutinib nu inhibă MATE1, iar ACP-5862 nu inhibă BCRP la administrarea în concentraţii 
relevante clinic. 

79 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
Eliminare 

După administrarea unei singure doze orale de 100 mg de acalabrutinib sub formă de comprimate, media 
geometrică a timpului terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) pentru acalabrutinib a fost 
de 1,4 ore. Pentru metabolitul activ ACP-5862, t1/2 a fost de 6,6 ore. 

Valoarea medie a clearance-ului oral aparent (CL/F) a fost de 134 l/oră pentru acalabrutinib şi de 22 l/oră 
pentru ACP-5862 la toţi pacienţii cu afecțiuni maligne cu celule B. 

După administrarea unei singure doze de 100 mg de acalabrutinib marcate radioactiv [14C] la voluntari 
sănătoşi, 84% din doza administrată a fost recuperată din materiile fecale şi 12% din doză a fost 
recuperată din urină, mai puţin de 2% din doză fiind excretată sub formă de acalabrutinib nemodificat. 

Grupe speciale de pacienți 

Pe baza analizei farmacocinetice populaţionale, vârsta (>18 ani), sexul, rasa (caucaziană, afro-americană) 
şi greutatea corporală nu au avut efecte relevante clinic asupra farmacocineticii acalabrutinib şi a 
metabolitului său activ, ACP-5862. 

Copii și adolescenți 

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice cu Calquence la pacienţi cu vârsta sub 18 ani. 

Insuficienţă renală  

Acalabrutinib este eliminat în proporţie minimală pe cale renală. Nu s-a efectuat niciun studiu 
farmacocinetic la pacienţi cu insuficiență renală.  

Pe baza analizei FC populaţionale, nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere 
farmacocinetic între cei 408 de subiecţi cu insuficienţă renală uşoară (RFGe între 60 şi 89 ml/min/1,73 m2, 
conform estimării prin ecuaţia MDRD), cei 109 subiecţi cu insuficiență renală moderată (RFGe între 30 şi 
59 ml/min/1,73 m2) şi cei 192 de subiecţi cu funcţie renală în parametri normali (RFGe mai mare sau 
egală cu 90 ml/min/1,73 m2). Farmacocinetica acalabrutinib nu a fost caracterizată la pacienţi cu 
insuficiență renală severă (RFGe sub 29 ml/min/1,73 m2) sau la cei cu insuficiență renală necesitând 
tratament prin dializă. Pacienţii cu niveluri ale creatininei de 2,5 ori mai mari decât LSVN instituţională 
nu au fost incluşi în studiile clinice (vezi pct. 4.2). 

Insuficiență hepatică  

Acalabrutinib este metabolizat pe cale hepatică. În studiile dedicate efectuate la pacienţi cu insuficiență 
hepatică (IH) comparativ cu pacienţi cu funcţie hepatică normală (N=6), expunerea la acalabrutinib (ASC) 
a crescut de 1,9 ori, 1,5 ori şi de 5,3 ori la pacienţii cu insuficiență hepatică uşoară (N=6) (Clasificarea 
Child-Pugh clasa A), moderată (N=6) (Clasificarea Child-Pugh clasa B) şi, respectiv, severă (N=8) 
(Clasificarea Child-Pugh clasa C). La subiecţii din grupul cu IH moderată, modificările markerilor 
relevanţi pentru capacitatea de eliminare a medicamentelor nu au fost însă semnificative, prin urmare este 
posibil ca efectul insuficienţei hepatice moderate să fi fost subestimat în cadrul acestui studiu. Pe baza 
analizei farmacocinetice populaţionale, nu au fost observate diferenţe relevante clinic între subiecţii cu 
insuficienţă hepatică uşoară (N=79) sau moderată (N=6) (valori ale bilirubinei totale de 1,5 până la 3 ori 
mai mari decât LSVN şi orice valori ale AST) şi cei cu funcţie hepatică normală (N=613) (valori ale 
bilirubinei totale şi AST în limitele LSVN) (vezi pct. 4.2). 

80 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5.3  Date preclinice de siguranţă 

Carcinogenicitate 

Nu s-au efectuat studii de carcinogenicitate cu acalabrutinib. 

Genotoxicitate/mutagenicitate/fototoxicitate  

Acalabrutinib nu a fost mutagen în cadrul testului mutaţiei inverse bacteriene, al testului in vitro pentru 
detectarea aberaţiilor cromozomiale sau al testului in vivo al micronucleilor de la nivelul măduvei 
hematogene la şoarece. 

Pe baza testelor de fototoxicitate in vitro pe linii celulare 3T3, se consideră că acalabrutinib prezintă un 
risc scăzut de fototoxicitate la om. 

Toxicitatea după doze repetate 

La şobolani au fost observate modificări microscopice la nivelul pancreasului, minimale până la uşoare ca 
severitate (hemoragie/pigmenţi/inflamaţie/fibroză în insulele pancreatice) la toate dozele testate. Au fost 
observate modificări non-adverse, minimale până la uşoare ca severitate, la nivelul rinichilor (bazofilie 
tubulară, regenerare tubulară şi inflamaţie) în studii cu durata de până la 6 luni în care s-a administrat la 
şobolani doza maximă fără efecte adverse observabile (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) de 
30 mg/kg şi zi. Expunerile medii (ASC) în cazul administrării NOAEL la şobolani masculi şi femele 
corespund unui nivel de 0,6 ori şi respectiv 1,0 ori expunerea clinică la doza recomandată de 100 mg de 
două ori pe zi. Doza minimă cu efecte adverse observabile (Lowest Adverse Observed Effect Level, 
LOAEL) la care au fost înregistrate modificări reversibile la nivel renal (degenerare tubulară moderată) şi 
hepatic (necroza hepatocitelor individuale) în studiul pe termen lung la şobolani a fost de 100 mg/kg şi zi, 
şi a determinat o expunere de 4,2 ori mai mare decât expunerea cu doza recomandată de 100 mg de două 
ori pe zi. În studii cu durata de 9 luni efectuate la câini, NOAEL a fost de 10 mg/kg şi zi, ceea ce 
corespunde unei expuneri de 3 ori mai mare decât ASC la doza clinică recomandată. La administrarea unei 
doze de 30 mg/kg şi zi la câini (de 9 ori mai mare decât ASC clinică) au fost observate degenerări tubulare 
minimale la nivelul rinichilor, scăderi uşoare ale greutăţii splinei, scăderi tranzitorii, minimale până la 
uşoare, ale masei eritrocitare şi creşteri ale ALT şi ALP. Toxicităţile cardiace la şobolani (hemoragie, 
inflamație, necroză miocardică) şi câini (inflamaţie perivasculară/vasculară) au fost înregistrate numai la 
animale decedate pe parcursul studiilor, în contextul administrării de doze mai mari decât doza maximă 
tolerată (DMT). Expunerile la şobolani şi câini asociate cu modificări cardiace au fost cel puţin de 6,8 ori 
şi, respectiv, de 25 ori mai mari decât ASC clinică. Reversibilitatea acestor modificări cardiace nu a putut 
fi evaluată deoarece acestea au fost observate numai la administrarea unor doze peste DMT. 

Efectele toxice asupra funcţiei de reproducere 

Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii la şobolanii masculi sau femele la expuneri de 10 sau, 
respectiv, 9 ori mai mari decât ASC clinică la doza recomandată. 

Nu au fost observate efecte asupra dezvoltării şi supravieţuirii embrio-fetale la femelele de şobolan 
gestante, în cazul unor expuneri de aproximativ 9 ori mai mari decât ASC observată la pacienţii trataţi cu 
doza recomandată de 100 mg de două ori pe zi. În două studii de evaluare a efectelor asupra reproducerii 
la şobolani, au fost observate cazuri de distocie (travaliu dificil/prelungit) la expuneri de > 2,3 ori mai 
mari decât expunerea clinică la doza de 100 mg de două ori pe zi. S-a confirmat prezenţa acalabrutinib şi a 
metabolitului său activ în plasma fetuşilor de şobolan. Prezenţa acalabrutinib şi a metabolitului său activ a 
fost depistată în laptele matern al femelelor de şobolan. 

81 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Într-un studiu de toxicitate embrio-fetală pe femele de iepure gestante au fost observate scăderi ale 
greutăţii fetuşilor şi întârzieri ale osificării la niveluri de expunere asociate cu toxicitate maternă care au 
fost de 2,4 ori mai mari decât valorile ASC la om atunci când s-a administrat doza recomandată. 

6. 

PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 

6.1  Lista excipienţilor 

Nucleul comprimatului 

Manitol (E421) 
Celuloză microcristalină (E460) 
Hidroxipropilceluloză de joasă substituție (E463) 
Stearil fumarat de sodiu 

Filmul comprimatului 

Hipromeloză (E464) 
Copovidonă 
Dioxid de titan (E171) 
Macrogol  
Trigliceride cu lanț mediu 
Oxid galben de fer (E172) 
Oxid roșu de fer (E172) 

6.2 

Incompatibilităţi 

Nu este cazul. 

6.3  Perioada de valabilitate 

3 ani. 

6.4  Precauţii speciale pentru păstrare 

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 

6.5  Natura şi conţinutul ambalajului 

Ambalaje cu blistere din aluminiu/aluminiu, cu simbolurile soarelui/lunii, care conţin 8 sau 10 comprimate 
filmate. Cutii a câte 56 sau 60 de comprimate. 

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 

6.6  Precauţii speciale pentru eliminare  

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările 

82 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
locale. 

7. 

DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢÃ 

AstraZeneca AB 
SE-151 85 Södertälje 
Suedia 

8. 

NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  

EU/1/20/1479/003  
EU/1/20/1479/004  

9. 

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 

Data primei autorizări: 05 noiembrie 2020 
Data ultimei reînnoiri a autorizației: 

10.  DATA REVIZUIRII TEXTULUI 

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru 
Medicamente http://www.ema.europa.eu. 

83 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ANEXA II 

FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA 
SERIEI 

CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI 
UTILIZAREA 

ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE 
PUNERE PE PIAŢĂ 

CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ 
ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 

A. 

B. 

C. 

D. 

84 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A. 

FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI  

Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei  

AstraZeneca AB 
Gärtunavägen 
SE-152 57 Södertälje 
Suedia 

B.  CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA  

Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul Caracteristicilor 
Produsului, pct. 4.2). 

C.   ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ  

• 

Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) 

Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) trebuie să depună RPAS pentru acest medicament în 
decurs de 6 luni după autorizare. 

D.  CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A 
MEDICAMENTULUI   

• 

Planul de management al riscului (PMR) 

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și 
intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al 
autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. 

O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: 

•  la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; 
•  la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații 
noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii 
unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 

85 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ANEXA III 

ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 

86 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A. ETICHETAREA  

87 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR  

CUTIE CAPSULE 100 mg 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

Calquence 100 mg capsule 
acalabrutinib 

2. 

DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE 

Fiecare capsulă conţine acalabrutinib 100 mg. 

3. 

LISTA EXCIPIENŢILOR 

4. 

FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 

Capsule 
56 capsule 
60 capsule 

5.  MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE 

Administrare pe cale orală 
Capsulele trebuie înghiţite întregi. 
A se citi prospectul înainte de utilizare. 

6. 

ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 
PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR 

A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 

7. 

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 

8. 

DATA DE EXPIRARE 

EXP 

9. 

CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 

88 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
10.  PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE 
SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, 
DACĂ ESTE CAZUL 

11.  NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 

AstraZeneca AB 
SE-151 85 Södertälje 
Suedia 

12.  NUMĂRUL(ELE)  AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  

EU/1/20/1479/001 56 capsule 
EU/1/20/1479/002 60 capsule 

13.  SERIA DE FABRICAŢIE 

Lot 

14.  CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 

15. 

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 

16. 

INFORMAŢII ÎN BRAILLE 

calquence 

17. 

IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL 

Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 

18. 

IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 

PC 
SN 
NN 

89 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE 

TERMOSUDATĂ 

BLISTER CAPSULE 100 mg 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

CALQUENCE 100 mg capsule 
acalabrutinib 

2. 

NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 

AstraZeneca  

3. 

DATA DE EXPIRARE 

EXP 

4. 

SERIA DE FABRICAŢIE 

Lot 

5. 

ALTE INFORMAŢII 

Simbolul soare/lună 

90 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR  

CUTIE COMPRIMATE 100 mg 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

Calquence 100 mg comprimate filmate 
acalabrutinib 

2. 

DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE 

Fiecare comprimat filmat conţine acalabrutinib 100 mg (sub formă de acalabrutinib maleat). 

3. 

LISTA EXCIPIENŢILOR 

4. 

FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 

Comprimate filmate 
56 comprimate filmate 
60 comprimate filmate  

5.  MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE 

Administrare pe cale orală 
Comprimatele trebuie înghiţite întregi. 
A se citi prospectul înainte de utilizare. 

6. 

ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 
PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR 

A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 

7. 

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 

8. 

DATA DE EXPIRARE 

EXP 

9. 

CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 

91 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
10.  PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE 
SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, 
DACĂ ESTE CAZUL 

11.  NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 

AstraZeneca AB 
SE-151 85 Södertälje 
Suedia 

12.  NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  

EU/1/20/1479/003 56 comprimate filmate 
EU/1/20/1479/004 60 comprimate filmate 

13.  SERIA DE FABRICAŢIE 

Lot 

14.  CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 

15. 

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 

16. 

INFORMAŢII ÎN BRAILLE 

calquence 

17. 

IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL 

Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 

18. 

IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 

PC 
SN 
NN 

92 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE 

TERMOSUDATĂ 

BLISTER COMPRIMATE 100 mg 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

CALQUENCE 100 mg comprimate 
acalabrutinib 

2. 

NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 

AstraZeneca  

3. 

DATA DE EXPIRARE 

EXP 

4. 

SERIA DE FABRICAŢIE 

Lot 

5. 

ALTE INFORMAŢII 

Simbolul soare/lună 

93 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
B. PROSPECTUL  

94 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Prospect: Informații pentru pacient 

Calquence 100 mg capsule 
acalabrutinib 

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece 
conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. 
•  Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.  
•  Dacă aveţi întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei 

medicale.  

•  Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le 

poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome ca dumneavoastră. 

•  Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau 

asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect (vezi 
pct. 4). 

Ce găsiţi în acest prospect: 

1. 
2. 
3. 
4. 
5. 
6. 

Ce este Calquence şi pentru ce se utilizează  
Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Calquence 
Cum să luaţi Calquence 
Reacţii adverse posibile  
Cum se păstrează Calquence 
Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 

1. 

Ce este Calquence şi pentru ce se utilizează 

Ce este Calquence 
•  Calquence conţine substanţa activă acalabrutinib. 
•  Aparţine unei clase de medicamente denumite inhibitori ai tirozin kinazei Bruton (TKB). 

Pentru ce se utilizează Calquence 
Calquence este utilizat pentru tratarea adulţilor cu leucemie limfocitară cronică (LLC). 

LLC este un cancer al celulelor albe ale sângelui denumite limfocite B (sau celule B). Aceste celule fac 
parte din sistemul imunitar (sistemul de apărare al organismului). 

Calquence este utilizat pentru tratamentul adulților cu limfom cu celule de manta (LCM).  

LCM este un tip de cancer al sângelui care afectează ganglionii limfatici.  

Cum acţionează Calquence 
Calquence acţionează prin blocarea TKB, o proteină din organism care ajută celulele canceroase să 
crească şi să supravieţuiască. Prin blocarea TKB, Calquence ajută la distrugerea celulelor canceroase şi 
poate reduce numărul acestora, ceea ce poate încetini evoluţia bolii dumneavoastră.  

Dacă aveţi orice fel de întrebări legate de modul în care acţionează Calquence sau despre motivul pentru 
care acesta v-a fost prescris, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 

95 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2. 

Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Calquence 

Nu luaţi Calquence: 
•  dacă sunteţi alergic la acalabrutinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament 

(enumerate la pct. 6). 

Dacă nu sunteţi sigur, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte 
de a lua Calquence. 

Atenţionări şi precauţii 
Adresați-vă medicului, farmacistului sau asistentei medicale înainte de a lua Calquence, dacă: 
• 

aţi avut vreodată vânătăi sau sângerări neobişnuite sau dacă luaţi medicamente care vă cresc riscul de 
sângerări (vezi punctul 4 „Reacţii adverse posibile”). 
aveți o infecție (vezi punctul 4 „Reacţii adverse posibile”). 

• 
•  vi s-a efectuat recent sau urmează să vi se efectueze o operaţie. Medicul dumneavoastră vă poate 

întrerupe tratamentul cu Calquence înainte şi după o procedură medicală, chirurgicală sau 
stomatologică. 
aţi avut vreodată hepatita B (o infecţie a ficatului) - aceasta deoarece Calquence poate face ca hepatita 
B să redevină activă şi, astfel, medicul dumneavoastră va trebui să fie atent dacă apar semne de 
reactivare a acestei infecţii (vezi punctul 4 „Reacţii adverse posibile”). 
aveţi sau aţi avut vreodată bătăi neregulate ale inimii (vezi punctul 4 „Reacţii adverse posibile”). 

• 

• 

Discutați cu medicul dumneavoastră dacă vă apare o leziune nouă sau observați orice modificare a 
aspectului unei zone a pielii, deoarece aveți un risc crescut de apariție a cancerului de piele, vezi punctul 
4. Utilizați protecție solară și efectuați examinări dermatologice periodice. 

Medicul dumneavoastră vă va verifica numărul celulelor sanguine ori de câte ori este necesar pe durata 
tratamentului.  

Copii şi adolescenţi 
Acest medicament nu trebuie administrat la copii sau la adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Acest lucru se 
datorează faptului că nu a fost studiat la această grupă de vârstă. 

Calquence împreună cu alte medicamente 
Spuneţi medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă luaţi, aţi luat recent sau este 
posibil să luaţi alte medicamente, în special dacă luaţi oricare dintre medicamentele următoare: 

• 
• 
• 

• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 

antibiotice pentru infecţii bacteriene - cum este claritromicină 
medicamente pentru infecţii fungice - cum este posaconazol, itraconazol, voriconazol 
ketoconazol – un medicament pentru sindromul Cushing (o afecţiune în care organismul produce o 
cantitate prea mare din hormonul denumit cortizol) 
medicamente pentru infecţia cu HIV - cum este indinavir şi ritonavir 
medicamente pentru hepatita C – cum este telaprevir 
rifampicină - un antibiotic pentru infecții bacteriene (tuberculoză) 
ergotamină – un medicament pentru migrene 
conivaptan – un medicament pentru valori scăzute ale sodiului în sânge 
metformin – un medicament pentru reducerea cantității de zahăr din sânge 
ciclosporină - un medicament pentru prevenirea rejetului de organ 
medicamente pentru convulsii (crize) sau epilepsie - cum este carbamazepină şi fenitoină 

96 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• 

• 
• 

• 

• 

pimozidă – un medicament utilizat pentru sindromul Tourette (afecţiune care cauzează mişcări 
corporale necontrolate sau articularea involuntară de sunete sau cuvinte)  
sunătoare - o plantă medicinală utilizată pentru tratarea depresiei 
teofilină – un medicament utilizat pentru simptome cum sunt respirație șuierătoare, dificultăţi la 
respiraţie şi senzaţie de apăsare în piept 
medicamente pentru reducerea secreţiei de acid gastric: 
o 

antiacide - cum este carbonatul de calciu. Calquence trebuie administrat cu 2 ore înainte sau 
la 2 ore după ce ați luat aceste medicamente.  
blocante ale receptorilor histaminergici H2 - cum sunt ranitidina şi famotidina. Calquence 
trebuie administrat cu 2 ore înainte sau la 10 ore după ce ați luat aceste medicamente.  
inhibitori de pompă de protoni - precum omeprazolul. Trebuie să evitați să utilizați aceste 
medicamente în timp ce luați Calquence.  

o 

o 

metotrexat - un medicament utilizat în tratarea unor afecţiuni cum sunt artrita reumatoidă, psoriazis 
şi colită ulcerativă, cauzate de funcţionarea incorectă a sistemului imunitar. 
o 

Acest medicament trebuie utilizat cu cel puțin 6 ore înainte sau după ce ați luat Calquence.  

Medicamente care cresc riscul de sângerare 
Calquence vă poate face să sângeraţi mai uşor. Spuneţi medicului dumneavoastră, farmacistului sau 
asistentei medicale dacă luaţi alte medicamente care cresc riscul de apariţie a sângerărilor:  
• 

Antiagregante plachetare (care împiedică formarea cheagurilor) precum acidul acetilsalicilic şi 
clopidogrelul.  
Anticoagulante (care subţiază sângele) cum sunt warfarină sau enoxaparină. 

• 

Sarcina 
Discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte să luați Calquence dacă sunteţi gravidă, credeți că ați putea fi 
gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă. Calquence ar putea avea efecte nocive asupra fătului.  

Alăptarea 
Nu trebuie să alăptaţi pe durata tratamentului cu Calquence şi timp de încă 2 zile după administrarea 
ultimei doze de Calquence. Nu se cunoaște dacă Calquence se excretă în laptele matern. 

Conducerea şi folosirea utilajelor 
Este puțin probabil ca medicamentul Calquence să vă afecteze capacitatea de a conduce vehicule şi folosi 
utilaje. Cu toate acestea, dacă vă simţiţi ameţit, slăbit sau obosit în timp ce luaţi Calquence, nu trebuie să 
conduceţi vehicule sau să folosiţi utilaje. 

Calquence conţine sodiu 
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 

3. 

Cum să luaţi Calquence 

Calquence vă va fi prescris numai de către un medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor împotriva 
cancerului. Luaţi întotdeauna Calquence exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu 
medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală dacă nu sunteţi sigur. 

În funcție de tipul dumneavoastră de cancer, Calquence poate fi luat în asociere cu alte medicamente 
împotriva cancerului. 

Cât de mult să luaţi Calquence  

97 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
• 
• 

• 

• 

• 

Doza uzuală este de o capsulă (100 mg) de două ori pe zi. Luaţi dozele la interval de 12 ore una de 
cealaltă. 

Cum să luaţi Calquence 
• 
• 

Înghiţiţi capsula întreagă, cu apă, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. 
Nu mestecaţi, dizolvaţi sau deschideţi capsulele deoarece acest lucru poate modifica timpul de 
absorbţie a medicamentului în organism. 
Puteţi lua Calquence împreună cu alimente sau între mese. 
Puteţi verifica când aţi luat ultima capsulă de Calquence uitându-vă pe blister. Imaginile de pe 
blister vă vor ajuta să luaţi doza la momentul corect - soarele pentru doza de dimineaţă şi luna 
pentru doza de seară. 

Dacă luaţi mai mult Calquence decât trebuie 
Dacă aţi luat mai mult Calquence decât trebuie, prezentaţi-vă imediat la medicul dumneavoastră sau la cel 
mai apropiat spital. Luaţi capsulele şi acest prospect cu dumneavoastră.   

Dacă uitaţi să luaţi o doză 
• 

Dacă au trecut mai puţin de 3 ore de la momentul la care obişnuiţi să vă administraţi doza, luaţi 
doza uitată imediat. Luaţi următoarea doză la momentul obişnuit. 
Dacă au trecut mai mult de 3 ore de la momentul la care obișnuiți să vă administraţi doza, nu mai 
luaţi doza uitată. Luaţi următoarea doză la momentul obişnuit. 
Nu luaţi o doză dublă de Calquence pentru a compensa doza omisă. 

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului 
dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 

4. 

Reacţii adverse posibile 

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate 
persoanele.  

Încetați să luați Calquence și contactați un medic sau mergeți imediat la cea mai apropiată unitate 
de primiri urgențe dacă prezentați oricare dintre următoarele simptome: 

Reacții adverse grave foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) 
• 

Sângerare în diferite locuri, inclusiv la nivelul pielii, intestinului și creierului. Simptomele pot fi 
scaune negre sau scaune cu sânge, urină de culoare roz sau brun, sângerări nazale, vânătăi, 
sângerare neobișnuită, vărsături sau tuse cu sânge, ameţeală, slăbiciune, confuzie. 
Infecții. Semnele pot include febră, frisoane, senzație de slăbiciune sau confuzie, tuse, dificultăți de 
respirație [Pneumonie, o reacție adversă foarte frecventă (poate afecta mai mult de 1 din 10 
persoane) sau infecții cu Aspergillus, o reacție adversă mai puțin frecventă (poate afecta până la 
1 din 100 de persoane)]. 

• 

Reacţii adverse grave frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) 
• 

bătăi rapide ale inimii, bătăi neregulate ale inimii, puls slab sau neregulat, ameţeală, stare de leşin, 
disconfort la nivelul toracelui sau dificultăţi de respiraţie (semne ale unor tulburări ale ritmului 
cardiac cunoscute sub denumirea de fibrilaţie atrială şi flutter atrial). 
febră, frisoane, greaţă, vărsături, confuzie, dificultăţi de respiraţie, convulsii, bătăi neregulate ale 
inimii, urină tulbure sau închisă la culoare, stări neobişnuite de oboseală sau dureri musculare sau la 

• 

98 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
nivelul articulațiilor. Acestea pot fi simptome ale sindromului de liză tumorală (SLT) – o afecţiune 
cauzată de distrugerea rapidă a celulelor tumorale. 

Alte reacţii adverse: 

• 

Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): 
•  dureri musculare sau la nivelul articulaţiilor 
•  durere de cap 
• 
• 
• 

erupție trecătoare pe piele 
senzație de oboseală, slăbiciune sau lipsă de energie 
senzaţie de rău (greaţă), vărsături, durere de stomac, constipație (scaune rare sau greu de eliminat), 
diaree (scaune frecvente sau inconsistente) 
scăderea numărului de celule roșii, scăderea numărului de neutrofile (un tip de celule albe din sânge) 
sau scăderea numărului de celule care ajută la formarea cheagurilor de sânge (trombocite) 
tensiune arterială crescută 
ameţeală 

• 
• 
•  durere de cap, senzaţie de tensiune la nivelul ochilor, nasului şi obrajilor (sinuzită) 
•  durere în gât şi secreţii nazale (rinofaringită) 
• 
infecţie la nivelul tractului respirator superior 
• 
infecție a tractului urinar (durere sau senzație de arsură la eliminarea urinei). 
• 
cancere noi, inclusiv cancerul de piele, pot apărea în timpul tratamentului cu Calquence (vezi pct. 2 
„Ce trebuie să știți înainte de a lua Calquence”) 

•  herpes 

Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): 
•  niveluri crescute ale enzimelor hepatice (aspartat aminotransferaza și alanin aminotransferaza) în 
analizele din sânge [atunci când este utilizat în asociere cu alte medicamente recomandate pentru 
tratamentul limfomului cu celule de manta (LCM)] 

•  bronșită  
• 

febră, frisoane, stare de slăbiciune, confuzie, vărsături și îngălbenirea pielii sau a globilor oculari 
(icter) – acestea pot fi semne de hepatită B (o infecție hepatică) reactivată  
inflamația plămânilor (pneumonită) 

• 

Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) 
•  pierderi de memorie, probleme de gândire, dificultăți la mers sau pierdere a vederii - acestea pot fi 
semne ale unei infecții grave a creierului (leucoencefalopatie multifocală progresivă sau LMP) 
limfocitoză (o cantitate mai mare decât cea normală de limfocite, un tip de celule albe din sânge). 

• 

Raportarea reacţiilor adverse 
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Acestea includ orice posibile 
reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin 
intermediul sistemului naţional de raportare, așa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile 
adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 

5. 

Cum se păstrează Calquence 

Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. 

99 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe folia blisterului şi pe cutie după „EXP”. 
Data expirării se referă la ultima zi a lunii respective.  

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.  

Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să 
aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 

6. 

Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 

Ce conţine Calquence 
Substanţa activă este acalabrutinib. Fiecare capsulă conţine acalabrutinib 100 mg. 

Celelalte componente sunt: 
•  Conţinutul capsulei: celuloză microcristalină, dioxid de siliciu coloidal anhidru, amidon de porumb 

parţial pregelatinizat, stearat de magneziu (E470b) şi amidonglicolat de sodiu (vezi pct 2. “Calquence 
conţine sodiu”). 
Învelişul capsulei: gelatină, dioxid de titan (E171), oxid galben de fer (E172) şi carmin indigo (E132). 

• 
•  Cerneală de inscripţionare: shellac, oxid negru de fer (E172), propilenglicol (E1520) şi hidroxid de 

amoniu. 

Cum arată Calquence şi conţinutul ambalajului 
Calquence este o capsulă gelatinoasă cu corp galben și capac albastru, cu dimensiunea de 20 mm, 
inscripţionată cu “ACA 100 mg” cu negru.  

Calquence este furnizat sub formă de blistere din aluminiu care conţin 6 sau 8 capsule. Fiecare cutie 
conţine 56 sau 60 de capsule. 

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 

Deținătorul autorizației de punere pe piață 
AstraZeneca AB 
SE-151 85 Södertälje 
Suedia 

Fabricantul 
AstraZeneca AB 
Gärtunavägen 
SE-152 57 Södertälje 
Suedia 

Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a 
deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: 

100 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
België/Belgique/Belgien 
AstraZeneca S.A./N.V. 
Tel: +32 2 370 48 11 

България 
АстраЗенека България ЕООД 
Тел: +359 24455000 

Lietuva 
UAB AstraZeneca Lietuva 
Tel: +370 5 2660550 

Luxembourg/Luxemburg 
AstraZeneca S.A./N.V. 
Tél/Tel: +32 2 370 48 11 

Česká republika 
AstraZeneca Czech Republic s.r.o. 
Tel: +420 222 807 111 

Magyarország 
AstraZeneca Kft. 
Tel: +36 1 883 6500 

Danmark 
AstraZeneca A/S 
Tlf: +45 43 66 64 62 

Deutschland 
AstraZeneca GmbH 
Tel: +49 40 809034100 

Eesti 
AstraZeneca  
Tel: +372 6549 600 

Ελλάδα 
AstraZeneca A.E. 
Τηλ: +30 210 6871500 

Malta 
Associated Drug Co. Ltd 
Tel: +356 2277 8000 

Nederland 
AstraZeneca BV 
Tel: +31 85 808 9900 

Norge 
AstraZeneca AS 
Tlf: +47 21 00 64 00 

Österreich 
AstraZeneca Österreich GmbH 
Tel: +43 1 711 31 0 

España 
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. 
Tel: +34 91 301 91 00 

Polska 
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. 
Tel: +48 22 245 73 00 

France 
AstraZeneca 
Tél: +33 1 41 29 40 00 

Hrvatska 
AstraZeneca d.o.o. 
Tel: +385 1 4628 000 

Ireland 
AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) 
DAC 
Tel: +353 1609 7100 

Ísland 
Vistor hf. 
Sími: +354 535 7000 

Italia 
AstraZeneca S.p.A. 
Tel: +39 02 00704500 

Portugal 
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. 
Tel: +351 21 434 61 00 

România 
AstraZeneca Pharma SRL 
Tel: +40 21 317 60 41 

Slovenija 
AstraZeneca UK Limited 
Tel: +386 1 51 35 600 

Slovenská republika 
AstraZeneca AB, o.z. 
Tel: +421 2 5737 7777  

Suomi/Finland 
AstraZeneca Oy 
Puh/Tel: +358 10 23 010 

101 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Sverige 
AstraZeneca AB 
Tel: +46 8 553 26 000 

Κύπρος 
Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ 
Τηλ: +357 22490305 

Latvija 
SIA AstraZeneca Latvija 
Tel: +371 67377100 

Acest prospect a fost revizuit în 

Alte surse de informaţii 

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru 
Medicamente: https://www.ema.europa.eu 

102 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Prospect: Informații pentru pacient 

Calquence 100 mg comprimate filmate 
acalabrutinib 

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece 
conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. 
• 
• 

Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.  
Dacă aveţi întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei 
medicale.  
Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. 
Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome ca dumneavoastră. 
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau 
asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect 
(vezi pct. 4). 

• 

• 

Ce găsiţi în acest prospect: 

1. 
2. 
3. 
4. 
5. 
6. 

Ce este Calquence şi pentru ce se utilizează  
Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Calquence 
Cum să luaţi Calquence 
Reacţii adverse posibile  
Cum se păstrează Calquence 
Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 

1. 

Ce este Calquence şi pentru ce se utilizează 

Ce este Calquence 
•  Calquence conţine substanţa activă acalabrutinib. 
•  Aparţine unei clase de medicamente denumite inhibitori ai tirozin kinazei Bruton (TKB). 

Pentru ce se utilizează Calquence 
Calquence este utilizat pentru tratarea adulţilor cu leucemie limfocitară cronică (LLC). 

LLC este un cancer al celulelor albe ale sângelui denumite limfocite B (sau celule B). Aceste celule fac 
parte din sistemul imunitar (sistemul de apărare al organismului). 

Calquence este utilizat pentru tratamentul adulților cu limfom cu celule de manta (LCM).  

LCM este un tip de cancer al sângelui care afectează ganglionii limfatici.  

Cum acţionează Calquence 
Calquence acţionează prin blocarea TKB, o proteină din organism care ajută celulele canceroase să 
crească şi să supravieţuiască. Prin blocarea TKB, Calquence ajută la distrugerea celulelor canceroase şi 
poate reduce numărul acestora, ceea ce poate încetini evoluţia bolii dumneavoastră.  

Dacă aveţi orice fel de întrebări legate de modul în care acţionează Calquence sau despre motivul pentru 
care acesta v-a fost prescris, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 

103 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2. 

Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Calquence 

Nu luaţi Calquence: 
•  dacă sunteţi alergic la acalabrutinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament 

(enumerate la pct. 6). 

Dacă nu sunteţi sigur, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte 
de a lua Calquence. 

Atenţionări şi precauţii 
Adresați-vă medicului, farmacistului sau asistentei medicale înainte de a lua Calquence, dacă: 
• 

aţi avut vreodată vânătăi sau sângerări neobişnuite sau dacă luaţi medicamente care vă cresc riscul de 
sângerări (vezi punctul 4 „Reacţii adverse posibile”). 
aveți o infecție (vezi punctul 4 „Reacţii adverse posibile”). 

• 
•  vi s-a efectuat recent sau urmează să vi se efectueze o operaţie. Medicul dumneavoastră vă poate 

întrerupe tratamentul cu Calquence înainte şi după o procedură medicală, chirurgicală sau 
stomatologică. 
aţi avut vreodată hepatita B (o infecţie a ficatului) - aceasta deoarece Calquence poate face ca hepatita 
B să redevină activă şi, astfel, medicul dumneavoastră va trebui să fie atent dacă apar semne de 
reactivare a acestei infecţii (vezi punctul 4 „Reacţii adverse posibile”). 
aveţi sau aţi avut vreodată bătăi neregulate ale inimii (vezi punctul 4 „Reacţii adverse posibile”). 

• 

• 

Discutați cu medicul dumneavoastră dacă vă apare o leziune nouă sau observați orice modificare a 
aspectului unei zone a pielii, deoarece aveți un risc crescut de apariție a cancerului de piele, vezi punctul 
4. Utilizați protecție solară și efectuați examinări dermatologice periodice. 

Medicul dumneavoastră vă va verifica numărul celulelor sanguine ori de câte ori este necesar pe durata 
tratamentului.  

Copii şi adolescenţi 
Acest medicament nu trebuie administrat la copii sau la adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Acest lucru se 
datorează faptului că nu a fost studiat la această grupă de vârstă. 

Calquence împreună cu alte medicamente 
Spuneţi medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă luaţi, aţi luat recent sau este 
posibil să luaţi alte medicamente, în special dacă luaţi oricare dintre medicamentele următoare: 

• 
• 
• 

• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 

antibiotice pentru infecţii bacteriene - cum este claritromicină 
medicamente pentru infecţii fungice - cum este posaconazol, itraconazol, voriconazol 
ketoconazol – un medicament pentru sindromul Cushing (o afecţiune în care organismul produce o 
cantitate prea mare din hormonul denumit cortizol) 
medicamente pentru infecţia cu HIV - cum este indinavir şi ritonavir 
medicamente pentru hepatita C – cum este telaprevir 
rifampicină - un antibiotic pentru infecții bacteriene (tuberculoză) 
ergotamină – un medicament pentru migrene 
conivaptan – un medicament pentru valori scăzute ale sodiului în sânge 
metformin – un medicament pentru reducerea cantității de zahăr din sânge 
ciclosporină – un medicament pentru prevenirea rejetului de organ 
medicamente pentru convulsii (crize) sau epilepsie - cum este carbamazepină şi fenitoină 

104 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• 

• 
• 

• 

pimozidă – un medicament utilizat pentru sindromul Tourette (afecţiune care cauzează mişcări 
corporale necontrolate sau articularea involuntară de sunete sau cuvinte)  
sunătoare - o plantă medicinală utilizată pentru tratarea depresiei 
teofilină – un medicament utilizat pentru simptome cum sunt respirație șuierătoare, dificultăţi la 
respiraţie şi senzaţie de apăsare în piept  
metotrexat - un medicament utilizat în tratarea unor afecţiuni cum sunt artrita reumatoidă, psoriazis 
şi colită ulcerativă, cauzate de funcţionarea incorectă a sistemului imunitar. 
o 

Acest medicament trebuie utilizat cu cel puțin 6 ore înainte sau după ce ați luat Calquence. 

În timpul tratamentului cu Calquence sub formă de comprimate puteți lua medicamente pentru reducerea 
acidității gastrice, cum sunt: antiacide (carbonat de calciu), blocante ale receptorilor histaminergici-H2 
(ranitidină și famotidină) și inhibitori de pompă de protoni (omeprazol). 

Medicamente care cresc riscul de sângerare 
Calquence vă poate face să sângeraţi mai uşor. Spuneţi medicului dumneavoastră, farmacistului sau 
asistentei medicale dacă luaţi alte medicamente care cresc riscul de apariţie a sângerărilor:  
• 

Antiagregante plachetare (care împiedică formarea cheagurilor) precum acidul acetilsalicilic şi 
clopidogrelul.  
Anticoagulante (care subţiază sângele) cum sunt warfarină sau enoxaparină. 

• 

Sarcina 
Discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte să luați Calquence dacă sunteţi gravidă, credeți că ați putea fi 
gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă. Calquence ar putea avea efecte nocive asupra fătului.  

Alăptarea 
Nu trebuie să alăptaţi pe durata tratamentului cu Calquence şi timp de încă 2 zile după administrarea 
ultimei doze de Calquence. Nu se cunoaște dacă Calquence se excretă în laptele matern. 

Conducerea şi folosirea utilajelor 
Este puțin probabil ca medicamentul Calquence să vă afecteze capacitatea de a conduce vehicule şi folosi 
utilaje. Cu toate acestea, dacă vă simţiţi ameţit, slăbit sau obosit în timp ce luaţi Calquence, nu trebuie să 
conduceţi vehicule sau să folosiţi utilaje. 

Calquence conţine sodiu 
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 

3. 

Cum să luaţi Calquence 

Calquence vă va fi prescris numai de către un medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor împotriva 
cancerului. Luaţi întotdeauna Calquence exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu 
medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală dacă nu sunteţi sigur. 

În funcție de tipul dumneavoastră de cancer, Calquence poate fi luat în asociere cu alte medicamente 
împotriva cancerului. 

Cât de mult să luaţi Calquence  
• 

Doza uzuală este de un comprimat (100 mg) de două ori pe zi. Luaţi dozele la interval de 12 ore una 
de cealaltă. 

Cum să luaţi Calquence 

105 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
• 
• 
• 
• 

Înghiţiţi comprimatul întreg, cu apă, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. 
Nu mestecaţi, sfărâmați, dizolvaţi sau rupeți comprimatele. 
Puteţi lua Calquence împreună cu alimente sau între mese. 
Puteţi verifica când aţi luat ultimul comprimat de Calquence uitându-vă pe blister. Imaginile de pe 
blister vă vor ajuta să luaţi doza la momentul corect - soarele pentru doza de dimineaţă şi luna 
pentru doza de seară. 

Dacă luaţi mai mult Calquence decât trebuie 
Dacă aţi luat mai mult Calquence decât trebuie, prezentaţi-vă imediat la medicul dumneavoastră sau la cel 
mai apropiat spital. Luaţi comprimatele şi acest prospect cu dumneavoastră.   

Dacă uitaţi să luaţi o doză 
• 

Dacă au trecut mai puţin de 3 ore de la momentul la care obişnuiţi să vă administraţi doza, luaţi 
doza uitată imediat. Luaţi următoarea doză la momentul obişnuit. 
Dacă au trecut mai mult de 3 ore de la momentul la care obișnuiți să vă administraţi doza, nu mai 
luaţi doza uitată. Luaţi următoarea doză la momentul obişnuit. 
Nu luaţi o doză dublă de Calquence pentru a compensa doza omisă. 

• 

• 

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului 
dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 

4. 

Reacţii adverse posibile 

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate 
persoanele.  

Încetați să luați Calquence și contactați un medic sau mergeți imediat la cea mai apropiată unitate 
de primiri urgențe dacă prezentați oricare dintre următoarele simptome: 

Reacții adverse grave foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): 
• 

Sângerare în diferite locuri, inclusiv la nivelul pielii, intestinului și creierului. Simptomele pot fi 
scaune negre sau scaune cu sânge, urină de culoare roz sau brun, sângerări nazale, vânătăi, 
sângerare neobișnuită, vărsături sau tuse cu sânge, amețeală, slăbiciune, confuzie. 
Infecții. Semnele pot include febră, frisoane, senzație de slăbiciune sau confuzie, tuse, dificultăți de 
respirație [Pneumonie, o reacție adversă foarte frecventă (poate afecta mai mult de 1 din 10 
persoane) sau infecții cu Aspergillus, o reacție adversă mai puțin frecventă (poate afecta până la 
1 din 100 de persoane)]. 

• 

Reacţii adverse grave frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): 
• 

bătăi rapide ale inimii, bătăi neregulate ale inimii, puls slab sau neregulat, amețeală, stare de leşin, 
disconfort la nivelul toracelui sau dificultăţi de respiraţie (semne ale unor tulburări ale ritmului 
cardiac cunoscute sub denumirea de fibrilaţie atrială şi flutter atrial). 
febră, frisoane, greaţă, vărsături, confuzie, dificultăţi de respiraţie, convulsii, bătăi neregulate ale 
inimii, urină tulbure sau închisă la culoare, stări neobişnuite de oboseală sau dureri musculare sau la 
nivelul articulațiilor. Acestea pot fi simptome ale sindromului de liză tumorală (SLT) – o afecţiune 
cauzată de distrugerea rapidă a celulelor tumorale. 

• 

Alte reacţii adverse: 

106 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• 

Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): 
•  dureri musculare sau la nivelul articulaţiilor 
•  durere de cap 
• 
• 
• 

erupție trecătoare pe piele 
senzație de oboseală, slăbiciune sau lipsă de energie 
senzaţie de rău (greaţă), vărsături, durere de stomac, constipație (scaune rare sau greu de eliminat), 
diaree (scaune frecvente sau inconsistente) 
scăderea numărului de celule roșii, scăderea numărului de neutrofile (un tip de celule albe din sânge) 
sau scăderea numărului de celule care ajută la formarea cheagurilor de sânge (trombocite) 
tensiune arterială crescută 
amețeală 

• 
• 
•  durere de cap, senzaţie de tensiune la nivelul ochilor, nasului şi obrajilor (sinuzită) 
•  durere în gât şi secreţii nazale (rinofaringită) 
• 
infecţie la nivelul tractului respirator superior 
• 
infecție a tractului urinar (durere sau senzație de arsură la eliminarea urinei) 
• 
cancere noi, inclusiv cancerul de piele, pot apărea în timpul tratamentului cu Calquence (vezi pct. 2 
„Ce trebuie să știți înainte de a lua Calquence”) 

•  herpes 

Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): 
•  niveluri crescute ale enzimelor hepatice (aspartat aminotransferaza și alanin aminotransferaza) în 
analizele de sânge [atunci când este utilizat în asociere cu alte medicamente recomandate pentru 
tratamentul limfomului cu celule de manta (LCM)].  

•  bronșită  
• 

febră, frisoane, stare de slăbiciune, confuzie, stare de rău și îngălbenirea pielii sau a globilor oculari 
(icter) – acestea pot fi semne de hepatită B (o infecție hepatică) reactivată.  
inflamația plămânilor (pneumonită) 

• 

Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane): 
•  pierderi de memorie, probleme de gândire, dificultăți la mers sau pierdere a vederii - acestea pot fi 
semne ale unei infecții grave a creierului (leucoencefalopatie multifocală progresivă sau LMP). 
limfocitoză (o cantitate mai mare decât cea normală de limfocite, un tip de celule albe din sânge). 

• 

Raportarea reacţiilor adverse 
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Acestea includ orice posibile 
reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin 
intermediul sistemului naţional de raportare, așa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile 
adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 

5. 

Cum se păstrează Calquence 

Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. 

Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe folia blisterului şi pe cutie după „EXP”. 
Data expirării se referă la ultima zi a lunii respective.  

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.  

107 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să 
aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 

6. 

Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 

Ce conţine Calquence 
Substanţa activă este acalabrutinib. Fiecare comprimat filmat conţine acalabrutinib 100 mg (sub formă de 
acalabrutinib maleat). 

Celelalte componente sunt: 
•  Nucleul comprimatului: manitol (E421), celuloză microcristalină (E460), hidroxipropilceluloză de 

joasă substituție (E463) și stearil fumarat de sodiu (vezi pct 2. “Calquence conţine sodiu”). 

•  Filmul comprimatului: hipromeloză (E464), copovidonă, dioxid de titan (E171), macrogol, trigliceride 

cu lanț mediu, oxid galben de fer (E172) și oxid roșu de fer (E172). 

Cum arată Calquence şi conţinutul ambalajului 
Calquence este un comprimat oval, biconvex, de culoare portocalie, cu dimensiuni de 7,5 x 13 mm, marcat 
cu ‘ACA 100’ pe o față și neted pe cealaltă față.   

Calquence este furnizat în blistere din aluminiu, care conţin 8 sau 10 comprimate filmate. Pe fiecare 
blister sunt prezente simbolurile soarelui/lunii, pentru a vă ajuta să vă luați doza la momentul potrivit – 
soarele pentru doza de dimineață și luna pentru doza de seară. Ambele blistere – cu simbolul soarelui și al 
lunii – conțin același medicament. Fiecare cutie conţine 56 sau 60 de comprimate filmate. 

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 

Deținătorul autorizației de punere pe piață 
AstraZeneca AB 
SE-151 85 Södertälje 
Suedia 

Fabricantul 
AstraZeneca AB 
Gärtunavägen 
SE-152 57 Södertälje 
Suedia 

Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a 
deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: 

België/Belgique/Belgien 
AstraZeneca S.A./N.V. 
Tel: +32 2 370 48 11 

Lietuva 
UAB AstraZeneca Lietuva 
Tel: +370 5 2660550 

108 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
България 
АстраЗенека България ЕООД 
Тел: +359 24455000 

Luxembourg/Luxemburg 
AstraZeneca S.A./N.V. 
Tél/Tel: +32 2 370 48 11 

Česká republika 
AstraZeneca Czech Republic s.r.o. 
Tel: +420 222 807 111 

Magyarország 
AstraZeneca Kft. 
Tel: +36 1 883 6500 

Danmark 
AstraZeneca A/S 
Tlf: +45 43 66 64 62 

Deutschland 
AstraZeneca GmbH 
Tel: +49 40 809034100 

Eesti 
AstraZeneca  
Tel: +372 6549 600 

Ελλάδα 
AstraZeneca A.E. 
Τηλ: +30 210 6871500 

Malta 
Associated Drug Co. Ltd 
Tel: +356 2277 8000 

Nederland 
AstraZeneca BV 
Tel: +31 85 808 9900 

Norge 
AstraZeneca AS 
Tlf: +47 21 00 64 00 

Österreich 
AstraZeneca Österreich GmbH 
Tel: +43 1 711 31 0 

España 
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. 
Tel: +34 91 301 91 00 

Polska 
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. 
Tel: +48 22 245 73 00 

France 
AstraZeneca 
Tél: +33 1 41 29 40 00 

Hrvatska 
AstraZeneca d.o.o. 
Tel: +385 1 4628 000 

Ireland 
AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) 
DAC 
Tel: +353 1609 7100 

Ísland 
Vistor hf. 
Sími: +354 535 7000 

Italia 
AstraZeneca S.p.A. 
Tel: +39 02 00704500 

Κύπρος 
Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ 
Τηλ: +357 22490305 

Portugal 
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. 
Tel: +351 21 434 61 00 

România 
AstraZeneca Pharma SRL 
Tel: +40 21 317 60 41 

Slovenija 
AstraZeneca UK Limited 
Tel: +386 1 51 35 600 

Slovenská republika 
AstraZeneca AB, o.z. 
Tel: +421 2 5737 7777  

Suomi/Finland 
AstraZeneca Oy 
Puh/Tel: +358 10 23 010 

Sverige 
AstraZeneca AB 
Tel: +46 8 553 26 000 

109 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Latvija 
SIA AstraZeneca Latvija 
Tel: +371 67377100 

Acest prospect a fost revizuit în 

Alte surse de informaţii 

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru 
Medicamente: https://www.ema.europa.eu 

110