ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Columvi 2,5 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă Columvi 10 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Columvi 2,5 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă Fiecare flacon de 2,5 ml de concentrat conţine glofitamab 2,5 mg în concentraţie de 1 mg/ml. Columvi 10 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă Fiecare flacon de 10 ml de concentrat conţine glofitamab 10 mg în concentraţie de 1 mg/ml. Glofitamab este un anticorp monoclonal bispecific umanizat anti-CD20/anti-CD3, produs în celule ovariene de hamster chinezesc (OHC) prin tehnologia ADN recombinant. Excipienți cu efect cunoscut Fiecare flacon de 2,5 ml de Columvi conţine 1,25 mg (0,5 mg/ml) de polisorbat 20. Fiecare flacon de 10 ml de Columvi conţine 5 mg (0,5 mg/ml) polisorbat 20. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril). Soluţie incoloră, limpede, cu un pH de 5,5 şi osmolalitate de 270-350 mOsm/kg. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Columvi este indicat, în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină, pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom difuz cu celule B mari, nespecificat altfel (DLBCL NOS), recidivat sau refractar la tratament, care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS). Columvi în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom difuz cu celule B mari (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) recidivat sau refractar după două sau mai multe linii de terapie sistemică. 4.2 Doze şi mod de administrare Columvi trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea pacienţilor cu neoplazii maligne, care are acces la dotări medicale corespunzătoare pentru 2 abordarea terapeutică a reacţiilor severe asociate cu sindromul eliberării de citokine (SEC) şi cu sindromul de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare imune (SNCEI). Anterior administrării Columvi în perfuzie în ciclurile 1 şi 2, trebuie să fie disponibilă cel puţin 1 doză de tocilizumab pentru a fi utilizată în cazul apariţiei SEC. De asemenea, trebuie asigurat accesul la o doză suplimentară de tocilizumab în interval de 8 ore de la administrarea dozei anterioare de tocilizumab (vezi pct. 4.4). Tratament anterior cu obinutuzumab Toți pacienții din studiul NP30179 și din studiul GO41944 (STARGLO) au primit, ca tratament anterior, o doză unică de 1000 mg de obinutuzumab în ziua 1 a ciclului 1 (cu 7 zile înainte de iniţierea tratamentului cu Columvi) pentru reducerea numărului de celule B din circulaţia sanguină şi ţesuturile limfatice (vezi tabelul 2, Omiterea sau întârzierea administrării dozelor, şi pct. 5.1). Obinutuzumab a fost administrat în perfuzie intravenoasă la o viteză de perfuzare de 50 mg/oră. Viteza de perfuzare a fost crescută în trepte, cu 50 mg/oră, la intervale de 30 de minute, până la maximum 400 mg/oră. Pentru informaţii complete referitoare la premedicaţie, pregătirea şi administrarea obinutuzumab, precum şi la gestionarea reacţiilor adverse asociate cu administrarea obinutuzumab, consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului obinutuzumab. Premedicație şi profilaxie Profilaxia sindromului eliberării de citokine Columvi trebuie administrat pacienţilor după o hidratare corespunzătoare. Premedicaţia recomandată pentru SEC (vezi pct. 4.4) este prezentată în tabelul 1. Tabelul 1. Premedicaţia înainte de administrarea Columvi în perfuzie Ciclu de tratament (ziua) Pacienţi care necesită premedicaţie Premedicație Administrare Ciclul 1 (Ziua 8, ziua 15); Ciclul 2 (Ziua 1); Ciclul 3 (Ziua 1) Toţi pacienţii Toţi pacienţii 20 mg dexametazonă pe cale intravenoasă1 Analgezic/antipiretic pe cale orală2 Antihistaminic3 Analgezic/antipiretic pe cale orală2 Antihistaminic3 Toate perfuziile ulterioare Pacienţi care au prezentat SEC la administrarea dozei anterioare 20 mg dexametazonă pe cale intravenoasă1, 4 Finalizat, cu cel puţin 1 oră înainte de administrarea Columvi în perfuzie Cu cel puţin 30 de minute înainte de administrarea Columvi în perfuzie Cu cel puţin 30 de minute înainte de administrarea Columvi în perfuzie Cu cel puţin 1 oră înainte de administrarea Columvi în perfuzie 1 Dacă pacientul are intoleranță la dexametazonă sau dexametazona nu este disponibilă, administrați 100 mg de prednison/prednisolon sau 80 mg de metilprednisolon. 2 Spre exemplu, paracetamol 1000 mg. 3 Spre exemplu, difenhidramină 50 mg. 4 Se va administra pe lângă premedicaţia necesară pentru toţi pacienţii. 3 Doze Columvi trebuie iniţiat conform unei scheme de administrare în doze crescute progresiv (destinate reducerii riscului de apariţie a SEC) până la doza recomandată de 30 mg. Schema de creștere treptată a dozei de Columvi administrat în monoterapie Columvi trebuie administrat în perfuzie intravenoasă conform unei scheme de administrare ce prevede creşterea progresivă a dozei până la doza recomandată de 30 mg (după cum este indicat în tabelul 2), după finalizarea tratamentului anterior cu obinutuzumab în ziua 1 a ciclului 1. Fiecare ciclu are 21 de zile. Tabelul 2. Schema de administrare a Columvi în doze crescute progresiv la pacienţii cu DLBCL recidivat sau refractar Ciclu de tratament, ziua Doza de Columvi Durata perfuziei Tratament anterior cu obinutuzumab 1000 mg1 Ziua 1 Ziua 8 Ziua 15 Ziua 1 Ziua 1 Ciclul 1 2,5 mg (tratamentul anterior şi dozele progresive) 10 mg 30 mg Ciclul 2 30 mg Ciclurile 3-12 1 Consultaţi secţiunea “Tratament anterior cu obinutuzumab” de mai sus. 2 La pacienții care au manifestat SEC la administrarea dozei anterioare de Columvi, durata perfuziei poate fi prelungită până la 8 ore (vezi pct. 4.4). 3 La decizia medicului responsabil de tratament, dacă perfuzia anterioară a fost bine tolerată. Dacă pacientul a prezentat SEC la administrarea dozei anterioare, durata perfuziei se va menţine la 4 ore. 4 ore2 2 ore3 Schema de creștere treptată a dozei de Columvi administrat în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină Columvi trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă conform schemei de creștere treptată a dozei, până la doza recomandată de 30 mg (după cum este indicat în tabelul 3), după finalizarea tratamentului anterior cu obinutuzumab în Ziua 1 a ciclului 1. Columvi este administrat în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină în ciclurile 1-8 și în monoterapie în ciclurile 9-12. Fiecare ciclu este de 21 de zile. Tabelul 3. Schema de creștere treptată a dozei de Columvi administrat în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină la pacienții cu DLBCL recidivat sau refractar Ciclu de tratament, Zi Ciclul 1 (tratamentul anterior și dozele progresive) Ciclul 2 Ciclurile 3-8 Ziua 1 Ziua 2 Ziua 8 Ziua 15 Ziua 1 Ziua 1 Doza de Columvi (durata perfuziei) Doza de gemcitabină Doza de oxaliplatină Tratament anterior cu obinutuzumab 1000 mga – 1000 mg/m2 b 100 mg/m2 b 2,5 mg (4 ore)c 10 mg (4 ore)c – – 30 mg (4 ore)c,d 1000 mg/m2 b, d 100 mg/m2 b, d 30 mg (2 ore)d,e 1000 mg/m2 b, d 100 mg/m2 b, d 30 mg (2 ore)e Ciclurile 9-12 Ziua 1 a Consultaţi secţiunea „Tratament anterior cu obinutuzumab” de mai sus. b Ciclurile 1-8: Administrați gemcitabina înainte de oxaliplatină. c La pacienții care au manifestat SEC la administrarea dozei anterioare de Columvi, durata perfuziei poate fi prelungită până la 8 ore (vezi pct. 4.4). d Ciclurile 2-8: Administrați Columvi înainte de gemcitabina și oxaliplatina. Gemcitabina și oxaliplatina pot fi administrate în ziua 1 sau 2. – – 4 e La decizia medicului responsabil de tratament, dacă perfuzia anterioară a fost bine tolerată durata perfuziei poate fi scurtată la 2 ore. Dacă pacientul a prezentat SEC la administrarea dozei anterioare, durata perfuziei trebuie menţinută la 4 ore. Monitorizarea pacientului • Atunci când Columvi este administrat în monoterapie, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor unui potenţial SEC pe durata tuturor perfuziilor cu Columvi şi timp de minimum 10 ore după terminarea administrării primei doze de Columvi în perfuzie (2,5 mg în ziua 8 a ciclului 1) (vezi pct. 4.8). Atunci când Columvi este administrat în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină, pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome ale unui posibil SEC în timpul tuturor perfuziilor cu Columvi și timp de 4 ore după finalizarea primei doze de Columvi (2,5 mg în ziua 8 a ciclului 1) (vezi pct. 4.8). • Pacienţii care au prezentat SEC de grad ≥ 2 la administrarea perfuziei anterioare trebuie monitorizaţi după încheierea perfuziei (vezi tabelul 4 de la pct. 4.2). Toți pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de SEC și sindrom de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare imune (SNCEI) după administrarea Columvi. Toţi pacienţii trebuie consiliaţi cu privire la riscurile, semnele şi simptomele asociate SEC şi SNCEI şi sfătuiţi să se adreseze imediat medicului în cazul apariţiei semnelor şi simptomelor de SEC şi/sau SNCEI oricând (vezi pct. 4.4). Durata tratamentului Tratamentul de monoterapie cu Columvi este recomandat pentru maximum 12 cicluri sau până la progresia bolii sau apariţia toxicităţilor netratabile, indiferent care intervine prima. Fiecare ciclu are 21 de zile. Tratamentul cu Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină este recomandat pentru 8 cicluri, urmat de 4 cicluri de monoterapie cu Columvi pentru maximum 12 cicluri de Columvi în total sau până la progresia bolii sau toxicitatea devine imposibil de gestionat, indiferent care dintre aceste evenimente apare primul. Fiecare ciclu este de 21 de zile. Omiterea sau întârzierea administrării dozelor Pe parcursul administrării în doze crescute treptat (administrare săptămânală): • După tratamentul anterior cu obinutuzumab, dacă se întârzie administrarea dozei de Columvi de 2,5 mg cu mai mult de 1 săptămână, se va repeta tratamentul anterior cu obinutuzumab. • • După administrarea dozei de Columvi de 2,5 mg sau 10 mg, dacă există un interval de 2 până la 6 săptămâni în care nu se administrează Columvi, se va administra din nou ultima doză tolerată de Columvi şi se va relua schema de administrare planificată, cu creşterea progresivă a dozelor. După administrarea dozei de Columvi de 2,5 mg sau 10 mg, dacă există un interval de peste 6 săptămâni în care nu se administrează Columvi, se va repeta tratamentul anterior cu obinutuzumab şi schema de administrare a Columvi în doze crescute progresiv (vezi ciclul 1 în tabelul 2 și tabelul 3). După ciclul 2 (doza de 30 mg): • Dacă între ciclurile de tratament există un interval de peste 6 săptămâni în care nu se administrează Columvi, atunci se va repeta tratamentul anterior cu obinutuzumab şi schema de administrare a Columvi cu doze crescute progresiv (vezi ciclul 1 în tabelul 2 și tabelul 3), iar ulterior se va relua ciclul de tratament planificat (doza de 30 mg). 5 Modificări ale dozei Nu există recomandări privind scăderea dozelor de Columvi. Gestionarea sindromului eliberării de citokine SEC trebuie identificat pe baza manifestărilor clinice (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Pacienţii trebuie evaluaţi pentru alte cauze ale febrei, hipoxiei şi hipotensiunii arteriale, cum ar fi infecţia sau sepsisul. Dacă se suspectează SEC, acesta trebuie gestionat conform recomandărilor privind gestionarea SEC din tabelul 4, bazate pe clasificarea consensuală pe grade de severitate a Societăţii Americane pentru Transplant şi Terapie Celulară (American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT). Tabelul 4. Gradele de severitate SEC conform ASTCT şi recomandările privind gestionarea SEC Gradul1 Gradul 1 Febră ≥ 38 °C Gradul 2 Febră ≥ 38 °C şi/sau hipotensiune arterială care nu necesită administrarea de vasopresoare şi/sau hipoxie care impune administrarea de oxigen cu flux redus prin canulă nazală sau dispozitive „blow-by” Următoarea perfuzie de Columvi programată • Simptomele trebuie să se fi remis de cel puţin 72 de ore înainte de a se administra următoarea perfuzie • Se va lua în considerare scăderea vitezei de perfuzare2 • Simptomele trebuie să se fi remis de cel puţin 72 de ore înainte de a se administra următoarea perfuzie • Se va lua în considerare scăderea vitezei de perfuzare2 • Pacienţii trebuie monitorizaţi după perfuzie5 Gestionarea SEC Dacă SEC apare pe durata perfuziei: • Trebuie întreruptă perfuzia şi tratate simptomele • Perfuzia trebuie reluată la o viteză de perfuzare mai mică după ce simptomele se remit • Dacă simptomele reapar, se va întrerupe perfuzia Dacă SEC apare după administrarea perfuziei: • Trebuie tratate simptomele Dacă SEC persistă mai mult de 48 ore după tratamentul simptomatologiei: • Se va lua în considerare administrarea de corticosteroizi3 • Se va lua în considerare administrarea de tocilizumab4 Pentru SEC cu SNCEI concomitent, vezi Tabelul 5. Dacă SEC apare pe durata perfuziei: • Trebuie întreruptă perfuzia şi tratate simptomele • Se vor administra corticosteroizi3 • Se va lua în considerare tocilizumab4 Dacă SEC apare după administrarea perfuziei: • Trebuie tratate simptomele • Se vor administra corticosteroizi3 • Se va lua în considerare tocilizumab4 Pentru SEC cu SNCEI concomitent, vezi Tabelul 5. 6 Gradul1 Gestionarea SEC Gradul 2: Utilizarea tocilizumab Nu trebuie depăşite 3 doze de tocilizumab în decursul a 6 săptămâni. Următoarea perfuzie de Columvi programată Dacă nu s-a mai administrat tocilizumab anterior sau dacă s-a utilizat 1 singură doză de tocilizumab în ultimele 6 săptămâni: • Se va administra o primă doză de tocilizumab4 • Dacă nu se constată nicio îmbunătăţire în interval de 8 ore, se va administra a doua doză de tocilizumab4 • După 2 doze de tocilizumab, trebuie luată în considerare terapia alternativă anticitokinică şi/sau cu imunosupresoare Dacă s-au administrat 2 doze de tocilizumab în ultimele 6 săptămâni: • Se va administra o singură doză de tocilizumab4 • Dacă nu se constată nicio îmbunătăţire în interval de 8 ore, trebuie luată în considerare terapia alternativă anticitokinică şi/sau cu imunosupresoare Gradul 3 Febră ≥ 38 °C şi/sau hipotensiune arterială necesitând administrarea de vasopresoare (cu sau fără vasopresină) şi/sau hipoxie necesitând administrare de oxigen cu flux crescut prin canulă nazală, mască facială, mască de oxigen fără reinhalare sau mască Venturi Dacă SEC apare pe durata perfuziei: • Trebuie întreruptă perfuzia şi tratate simptomele • Se vor administra corticosteroizi3 • Se va administra tocilizumab4 • Simptomele trebuie să se fi remis de cel puţin 72 de ore înainte de a se administra următoarea perfuzie • Se va lua în considerare Dacă SEC apare după administrarea perfuziei: scăderea vitezei de perfuzare2 • Trebuie tratate simptomele • Se vor administra corticosteroizi3 • Se va administra tocilizumab4 • Pacienţii trebuie monitorizaţi după perfuzie5 Pentru SEC cu SNCEI concomitent, vezi Tabelul 5. • Dacă reapare SEC de grad ≥ 3 la următoarea perfuzie, aceasta trebuie întreruptă imediat, iar tratamentul cu Columvi trebuie oprit definitiv Gradul 4 Febră ≥ 38 °C şi/sau hipotensiune arterială necesitând administrarea mai multor vasopresoare (cu excepţia vasopresinei) şi/sau hipoxie necesitând administrare de oxigen cu presiune pozitivă (de exemplu, CPAP, BiPAP, intubaţie şi ventilaţie mecanică) Dacă SEC apare în timpul perfuziei sau după administrarea perfuziei: • Trebuie oprit definitiv tratamentul cu Columvi şi tratate simptomele • Se vor administra corticosteroizi3 • Se va administra tocilizumab4 Pentru SEC cu SNCEI concomitent, vezi Tabelul 5. 7 Gradul1 Gestionarea SEC Următoarea perfuzie de Columvi programată Gradul 3 sau 4: Utilizarea tocilizumab Nu trebuie depăşite 3 doze de tocilizumab pe o perioadă de 6 săptămâni. Dacă nu s-a mai administrat tocilizumab anterior sau dacă s-a utilizat 1 singură doză de tocilizumab în ultimele 6 săptămâni: • Se va administra o primă doză de tocilizumab4 • Dacă în interval de 8 ore nu se constată nicio îmbunătăţire sau se observă progresia rapidă a SEC, se va administra a doua doză de tocilizumab4 • După 2 doze de tocilizumab, trebuie luată în considerare terapia alternativă anticitokinică şi/sau cu imunosupresoare Dacă s-au administrat 2 doze de tocilizumab în ultimele 6 săptămâni: • Se va administra o singură doză de tocilizumab4 • Dacă în interval de 8 ore nu se constată nicio îmbunătăţire sau se observă progresia rapidă a SEC, trebuie luată în considerare terapia alternativă anticitokinică şi/sau cu imunosupresoare 1 Criteriile de clasificare consensuală pe grade de severitate ale ASTCT (Lee 2019). 2 Durata perfuziei poate fi prelungită la 8 ore, în funcţie de ciclul respectiv (vezi tabelul 2). 3 Corticosteroizi (de exemplu, dexametazonă 10 mg pe cale intravenoasă, prednisolon 100 mg pe cale intravenoasă, metilprednisolon intravenos în doză de 1-2 mg/kg pe zi, sau echivalent). 4 Tocilizumab administrat intravenos în doză de 8 mg/kg (nu se va depăşi doza de 800 mg), conform regimului de administrare din studiul NP30179. 5 Vezi pct. 4.8 pentru frecvența și timpul până la debutul SEC de grad ≥ 2 după administrarea dozelor de Columvi de 10 mg și 30 mg. Abordarea terapeutică a sindromului de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare imune (SNCEI) La primul semn de SNCEI, în funcție de tip și de severitate, luați în considerare terapia de susținere, evaluarea neurologică și amânarea administrării Columvi (vezi tabelul 4). Excluderea altor cauze de simptome neurologice. Dacă se suspectează SNCEI, acesta trebuie abordat terapeutic conform recomandărilor din tabelul 4. 8 Tabelul 5. Gradele de severitate SNCEI și recomandările privind abordarea terapeutică a SNCEI Gradul1 Gradul 1 Prezentarea simptomelor2 ICE3 scor 7-9 Sau nivel scăzut de conștiență4: trezire spontană Abordarea terapeutică a SNCEI SEC simultan • Abordaţi terapeutic SEC conform tabelului 4. • Monitorizaţi simptomele neurologice şi luaţi în considerare consult şi evaluare neurologică, în funcţie de decizia medicului. Fără SEC simultan • Monitorizaţi simptomele neurologice şi luaţi în considerare consult şi evaluare neurologică, în funcţie de decizia medicului. Amânați administrarea Columvi până când SNCEI dispare. Gradul 2 ICE3 scor 3-6 Sau nivel scăzut de conștiență4: trezire la voce Luați în considerare utilizarea de medicamente nesedative, anticonvulsive (de exemplu, levetiracetam), pentru profilaxia convulsiilor. • Administraţi tocilizumab • Administrați intravenos dexametazonă5 10 mg la interval de 6 ore. • Continuați administrarea dexametazonei până se ajunge la gradul 1 sau mai puțin, apoi reduceți treptat. conform tabelului 4 pentru abordarea terapeutică a SEC. • Dacă nu se observă nicio ameliorare după începerea tratamentului cu tocilizumab, administrați intravenos dexametazonă5 10 mg la interval de 6 ore, dacă nu se utilizează deja alți corticosteroizi. Continuați administrarea dexametazonei până se ajunge la gradul 1 sau mai puțin, apoi reduceți treptat. Amânați administrarea Columvi până dispare SNCEI. Luați în considerare utilizarea de medicamente nesedative, anticonvulsive (de exemplu, levetiracetam), pentru profilaxia convulsiilor. Luați în considerare consultul neurologic și al altor specialiști pentru evaluare suplimentară, după caz 9 Gradul1 Gradul 3 Prezentarea simptomelor2 ICE3 scor 0-2 Sau nivel scăzut de conștiență4: trezire doar la stimuli tactili; Sau crize convulsive4, fie: • orice criză clinică, focală sau generalizată care se remite rapid sau • crize neconvulsive pe electroencefalogramă (EEG) care se rezolvă prin intervenție; Sau presiune intracraniană crescută: edem focal/local confirmat neuroimagistic4 Abordarea terapeutică a SNCEI Fără SEC simultan • Administrați intravenos dexametazonă5 10 mg la interval de 6 ore. • Continuați administrarea dexametazonei până se ajunge la gradul 1 sau mai puțin, apoi reduceți treptat. SEC simultan • Administrați tocilizumab conform tabelului 4 pentru abordarea terapeutică a CES. • În plus, administrați intravenos dexametazonă5 10 mg împreună cu prima doză de tocilizumab și repetați doza la interval de 6 ore, dacă nu se utilizează deja alți corticosteroizi. Continuați administrarea dexametazonei până se ajunge la gradul 1 sau mai puțin, apoi reduceți treptat. Amânați tratamentul cu Columvi până dispare SNCEI. În cazul evenimentelor de SNCEI de gradul 3 care nu se îmbunătățesc în decurs de 7 zile, analizați posibilitatea opririi definitive a tratamentului cu Columvi. Luați în considerare utilizarea de medicamente nesedative, anticonvulsive (de exemplu, levetiracetam), pentru profilaxia convulsiilor. Luați în considerare consultul neurologic și al altor specialiști pentru o evaluare suplimentară, după caz. 10 Abordarea terapeutică a SNCEI SEC simultan • Administrați tocilizumab conform tabelului 4 pentru abordarea terapeutică a SEC. • Ca mai sus, sau luați în considerare administrare intravenoasă de metilprednisolon 1 000 mg pe zi împreună cu prima doză de tocilizumab și continuați administrarea intravenoasă de metilprednisolon 1 000 mg pe zi timp de 2 zile sau mai mult. Fără SEC simultan • Administrați intravenos dexametazonă5 10 mg la interval de 6 ore. • Continuați administrarea dexametazonei până se ajunge la gradul 1 sau mai puțin, apoi reduceți treptat. • Alternativ, luați în considerare administrarea intravenoasă de metilprednisolon 1 000 mg pe zi timp de 3 zile; dacă simptomele se ameliorează, apoi urmați tratamentul ca mai sus. Opriți definitiv tratamentul cu Columvi. Luați în considerare utilizarea de medicamente nesedative, anticonvulsive (de exemplu, levetiracetam), pentru profilaxia convulsiilor. Luați în considerare consultul neurologic și al altor specialiști pentru o evaluare suplimentară, după caz. În caz de presiune intracranienă crescută/edem cerebral, consultați ghidurile instituționale pentru abordarea terapeutică. Gradul1 Gradul 4 Prezentarea simptomelor2 ICE3 scor 0 Sau un nivel scăzut de conștiență4, fie: • pacientul nu poate fi trezit sau are nevoie de stimuli tactili viguroși sau repetitivi pentru a se trezi; sau • ștupoare sau comă; Sau crize convulsive4, fie: • crize convulsive prelungite care pun viața în pericol (> 5 minute) sau • crize clinice sau electrice repetitive fără revenirea la statusul normal între ele; Sau constatări motorii4: • slăbiciune motorie focală profundă, de exemplu hemipareză sau parapareză; Sau presiune intraraniană crescută/edem cerebral4, cu semne/simptome, de exemplu: • edem cerebral difuz confirmat neuroimagistic sau • postură de decerebrare sau, decorticare sau • paralizie a nervului cranian VI sau • edem papilar sau • triada Cushing 1 Criteriile de clasificare consensuală pe grade de severitate ale ASTCT (Lee 2019). 2 Abordarea terapeutică a se face în funcție de evenimentul cel mai sever, neatribuibil altei cauze. 3 Dacă pacientul poate fi trezit și este posibilă evaluarea encefalopatiei asociate cu celulele efectoare imune (ECI), evaluați: Orientarea (orientat după an, lună, oraș, spital = 4 puncte); Denumirea (numirea a 3 obiecte, de exemplu arătați spre ceas, stilou, nasture = 3 puncte); Urmarea comenzilor (de exemplu, „arătați-mi 2 degete” sau „închideți ochii și scoateți limba” = 1 punct); Scrierea (capacitatea de a scrie o propoziție standard = 1 punct); Atenţia (numărați înapoi de la 100 din 10 în 10 = 1 punct). 11 Dacă pacientul nu poate fi trezit și nu se poate efectua evaluarea ECI (gradul 4 SNCEI) = 0 puncte. 4 Neatribuibilă altei cauze. 5 Toate referințele la administrarea dexametazonei implică utilizarea de dexametazonă sau echivalente. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu vârsta 65 de ani şi peste (vezi pct. 5.2). Insuficiența hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (valori ale bilirubinei > limita superioară a valorilor normale [LSVN] până la ≤ 1,5 × LSVN sau valori ale aspartat- transaminazei [AST] > LSVN). Columvi nu a fost studiat la pacienţi cu insuficiență hepatică moderată până la severă (vezi pct. 5.2). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (ClCr de 30 până la < 90 ml/minut). Columvi nu a fost studiat la pacienţi cu insuficiență renală severă (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți Siguranţa şi eficacitatea Columvi la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Columvi este destinat exclusiv administrării pe cale intravenoasă. Înainte de a fi administrat pe cale intravenoasă, Columvi trebuie diluat de un profesionist din domeniul sănătăţii, utilizându-se o tehnică aseptică. Trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă, printr-o linie de perfuzie destinată doar acestui medicament. Columvi nu trebuie administrat prin injectare intravenoasă rapidă sau în bolus. Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă, la obinutuzumab sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pentru contraindicaţiile specifice obinutuzumab, consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru obinutuzumab. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Boală cu marker CD20 negativ Există date limitate disponibile la pacienții tratați cu Columvi, având DLBCL cu marker CD20 negativ și este posibil ca pacienții cu DLBCL cu marker CD20 negativ să aibă mai puține beneficii în comparație cu pacienții cu DLBCL cu marker CD20 pozitiv. Trebuie luate în considerare potențialele 12 riscuri și beneficii asociate cu tratamentul pacienților cu Columvi, având DLBCL cu marker CD20 negativ. Sindromul eliberării de citokine La pacienţii cărora li s-a administrat Columvi au fost raportate reacţii adverse ce pun în pericol viaţa, inclusiv SEC (vezi pct. 4.8). Cele mai frecvente manifestări ale SEC au fost pirexia, tahicardia, hipotensiunea arterială, frisoanele şi hipoxia. Reacţiile legate de perfuzie pot fi imposibil de distins clinic de manifestările SEC. Majoritatea evenimentelor de SEC au apărut după prima doză de Columvi. După administrarea Columvi au fost raportate valori crescute ale parametrilor funcţiei hepatice (valori AST şi ale alanin- transaminazei [ALT] > 3 × LSVN şi/sau valori ale bilirubinei totale > 2 × LSVN) (vezi pct. 4.8). Pacienţii din studiile NP30179 și GO41944 (STARGLO) au fost trataţi anterior cu obinutuzumab pentru a scădea celulele B circulante și limfoide, 7 zile înainte de iniţierea terapiei cu Columvi. Tuturor pacienților trebuie să li se administreze un antipiretic, un antihistaminic şi un glucocorticoid, ca premedicaţie (vezi tabelul 1). Anterior administrării Columvi în perfuzie în ciclurile 1 şi 2, trebuie să fie disponibilă cel puţin 1 doză de tocilizumab pentru a fi utilizată în cazul apariţiei SEC. De asemenea, trebuie asigurat accesul la o doză suplimentară de tocilizumab în interval de 8 ore de la administrarea dozei anterioare de tocilizumab. Atunci când Columvi se administrează în monoterapie, pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tuturor perfuziilor de Columvi şi timp de cel puţin 10 ore după încheierea primei perfuzii. Atunci când Columvi se administrează în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină, pacienții trebuie monitorizați în timpul tuturor perfuziilor cu Columvi și timp de 4 ore după terminarea primei perfuzii. Pentru informaţii complete privind monitorizarea, vezi pct. 4.2. Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite imediat asistenţă medicală dacă şi în orice moment apar semne sau simptome de SEC (vezi Cardul pacientului, mai jos). Pacienţii trebuie evaluaţi pentru alte cauze ale febrei, hipoxiei şi hipotensiunii arteriale, cum ar fi infecţiile sau sepsisul. SEC trebuie gestionat pe baza manifestărilor clinice ale pacientului şi conform recomandărilor privind gestionarea SEC furnizate în tabelul 4 (vezi pct. 4.2). Sindromul de neurotoxicitate asociată cu celulele efectoare imunitare După tratamentul cu Columvi au apărut cazuri grave de sindrom de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare imune (SNCEI), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale (vezi pct. 4.8). Declanșarea SNCEI poate fi concomitentă cu cea a SEC, poate să apară după remiterea SEC sau în absența SEC. Semnele și simptomele clinice ale SNCEI pot include, dar nu se limitează la confuzie, scădere a nivelului de conștiență, dezorientare, convulsii, afazie și disgrafie. După administrarea Columvi, pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de SNCEI și tratați imediat. Pacienților trebuie să li se recomande să solicite imediat asistență medicală oricând, în caz că apar semne sau simptome (vezi Cardul pacientului de mai jos). La primele semne sau simptome de SNCEI, tratați conform ghidului SNCEI furnizat în tabelul 5. Tratamentul cu Columvi trebuie amânat sau oprit definitiv, în funcție de recomandare. 13 Cardul pacientului Medicul care prescrie medicamentul trebuie să informeze pacientul cu privire la riscul de SEC şi SNCEI şi la semnele şi simptomele de SEC şi SNCEI. Pacienţii trebuie instruiţi să solicite asistenţă medicală imediată dacă prezintă semne şi simptome de SEC şi SNCEI. Pacientului trebuie să i se furnizeze un card al pacientului şi să fie instruit să-l păstreze permanent asupra sa. În card sunt descrise simptomele SEC şi SNCEI, la a căror apariţie pacientul trebuie să solicite asistenţă medicală imediată. Interacțiunea cu substraturi ale CYP450 Eliberarea de citokine iniţială asociată cu începerea tratamentului cu Columvi ar putea suprima activitatea enzimelor CYP450 și poate duce la fluctuații ale concentrației medicamentelor administrate concomitent. La iniţierea tratamentului cu Columvi trebuie luată în considerare monitorizarea pacienţilor trataţi cu substraturi ale CYP450 cu interval terapeutic îngust, deoarece fluctuațiile concentrației medicamentelor administrate concomitent pot duce la toxicitate, pierderea efectului sau evenimente adverse (vezi pct. 4.5). Infecţiile grave La pacienţii trataţi cu Columvi au apărut infecţii grave (precum sepsisul şi pneumonia) (vezi pct. 4.8). Columvi nu trebuie administrat pacienţilor cu o infecţie activă. Trebuie exercitată precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea Columvi la pacienţii cu infecţii cronice sau recurente în antecedente, la cei cu afecţiuni asociate care îi pot face susceptibili la infecţii sau care au fost trataţi anterior intensiv cu imunosupresoare. Pacienţii trebuie monitorizaţi înaintea şi în timpul tratamentului cu Columvi pentru apariţia unor posibile infecţii bacteriene, fungice şi infecţii virale noi sau reactivate şi trataţi corespunzător. Administrarea Columvi trebuie întreruptă temporar în prezenţa unei infecţii active până la remiterea infecţiei. Pacienţii trebuie instruiţi să se adreseze medicului dacă manifestă semne sau simptome care sugerează o infecţie. În timpul tratamentului cu Columvi a fost raportată apariţia neutropeniei febrile. Pacienţii cu neutropenie febrilă trebuie evaluaţi pentru prezenţa unei infecţii şi trataţi cu promptitudine. Exacerbarea tumorală La pacienţii trataţi cu Columvi au fost raportate cazuri de exacerbare tumorală (vezi pct. 4.8). Manifestările au inclus durere şi tumefacţie localizate. În concordanţă cu mecanismul de acţiune al Columvi, exacerbarea tumorală este probabil cauzată de influxul de limfocite T la nivelul sediilor tumorii în urma administrării Columvi şi poate simula progresia bolii. Exacerbarea tumorală nu implică eşecul tratamentului sau nu reprezintă progresia tumorii. Nu au fost identificaţi factori de risc specifici asociaţi cu exacerbarea tumorală; cu toate acestea, la pacienţii cu tumori voluminoase localizate în proximitatea căilor respiratorii şi/sau a unui organ vital, există un risc crescut de compromitere a funcţiei acestora şi de morbiditate din cauza efectului de masă produs de tumoră secundar exacerbării tumorale. La pacienţii trataţi cu Columvi se recomandă monitorizarea şi evaluarea pentru eventuale exacerbări tumorale în regiunile anatomice critice şi tratarea acestora după cum este indicat clinic. Se va lua în considerare administrarea de corticosteroizi şi analgezice pentru tratarea exacerbării tumorii. 14 Sindromul de liză tumorală La pacienţii cărora li s-a administrat Columvi a fost raportată apariţia sindromului de liză tumorală (vezi pct. 4.8). Pacienţii care au încărcătură tumorală mare, tumori ce proliferează rapid, disfuncție renală şi sunt deshidrataţi au risc crescut de apariţie a sindromului de liză tumorală. Pacienţii cu risc trebuie monitorizaţi atent prin examinări clinice şi de laborator pentru verificarea echilibrului electrolitic, stării de hidratare şi funcţiei renale. Trebuie luate în considerare măsuri profilactice adecvate cu antihiperuricemice (de exemplu, alopurinol sau rasburicază) şi asigurată o hidratare adecvată înainte de tratamentul anterior cu obinutuzumab şi de administrarea Columvi în perfuzie. Gestionarea SLT poate implica hidratarea intensivă, corecţia anomaliilor electrolitice, terapie cu antihiperuricemice şi tratament de susţinere. Imunizări Siguranţa imunizării cu vaccinuri vii în timpul sau ulterior tratamentului cu Columvi nu a fost studiată. În timpul terapiei cu Columvi nu este recomandată imunizarea cu vaccinuri vii. Polisorbați Acest medicament conţine 1,25 mg de polisorbat 20 per fiecare flacon de 2,5 ml și 5 mg de polisorbat 20 per fiecare flacon de 10 ml, care este echivalent cu 0,5 mg/ml. Polisorbaţii pot determina reacţii alergice. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Nu sunt anticipate interacţiuni ale Columvi cu alte medicamente pe calea enzimelor citocromului P450, a altor enzime metabolizante sau transportori. Eliberarea de citokine iniţială asociată cu începerea tratamentului cu Columvi ar putea suprima activitatea enzimelor CYP450. Cel mai mare risc de interacţiune medicament-medicament este în perioada de o săptămână de după administrarea fiecăreia dintre primele 2 doze de Columvi (mai precis, în ziua 8 şi ziua 15 ale ciclului 1) la pacienţii care primesc concomitent substraturi ale CYP450 cu interval terapeutic îngust (de exemplu, warfarina, ciclosporina). La iniţierea tratamentului cu Columvi trebuie luată în considerare monitorizarea pacienţilor trataţi cu substraturi ale CYP450 cu interval terapeutic îngust. Farmacocinetica (FC) glofitamab nu este afectată de administrarea concomitentă cu gemcitabină sau oxaliplatină. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepţia Pacienţii de sex feminin cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive cu grad înalt de eficacitate pe durata tratamentului cu Columvi şi timp de cel puţin 2 luni de la administrarea ultimei doze de Columvi. Sarcina Nu există date provenite din utilizarea Columvi la femeile gravide. Nu s-au efectuat studii privind efectele toxice asupra funcţiei de reproducere la animale (vezi pct. 5.3). 15 Glofitamab este o imunoglobulină G (IgG). Se cunoaşte că IgG traversează bariera placentară. Pe baza mecanismului său de acţiune, este probabil ca glofitamab să cauzeze depleţia celulelor-B la făt atunci când este administrat la o femeie gravidă. Columvi nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive. Pacientele cărora li se administrează Columvi trebuie informate despre potenţialele efecte dăunătoare asupra fătului. Pacientele trebuie sfătuite să contacteze medicul responsabil de tratament în cazul apariţiei unei sarcini. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă glofitamab se excretă în lapte la om. Nu au fost efectuate studii de evaluare a impactului glofitamab asupra producţiei de lapte sau de determinare a prezenţei acestuia în laptele matern. Se cunoaşte faptul că IgG umană este prezentă în laptele uman. Nu se cunoaşte potenţialul glofitamab de a fi absorbit şi de a determina reacţii adverse la copilul alăptat. Femeile trebuie sfătuite să întrerupă alăptarea înainte de iniţierea tratamentului cu Columvi şi pe o perioadă de 2 luni după administrarea ultimei doze Columvi. Fertilitatea Nu sunt disponibile date cu privire la efectele asupra fertilităţii la om. Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra fertilităţii la animale pentru evaluarea efectului glofitamab asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Columvi are o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Din cauza potenţialului de SNCEI, pacienţii trataţi cu Columvi prezintă risc de scădere a nivelului de conștiență (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie instruiți să evite să conducă vehicule sau să folosească utilaje timp de 48 de ore după administrarea fiecăreia dintre primele două doze din etapa de escaladare a dozelor, precum și în cazul apariției unor noi simptome de SNCEI (confuzie, dezorientare, nivel scăzut de conștiență) și/sau SEC (pirexie, tahicardie, hipotensiune arterială, frisoane, hipoxie până nu li se remit simptomele (vezi pct. 4.4 şi 4.8). 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Columvi în monoterapie Reacţiile adverse cele mai frecvente (≥ 20%) au fost sindromul eliberării de citokine, neutropenia, anemia, trombocitopenia şi erupția cutanată tranzitorie. Cele mai frecvente reacţii adverse grave raportate la ≥ 2% dintre pacienţi au fost sindromul eliberării de citokine (22,1%), sepsisul (4,1%), COVID-19 (3,4%), exacerbarea tumorii (3,4%), pneumonia asociată COVID-19 (2,8%), neutropenia febrilă (2,1%), neutropenia (2,1%) şi revărsatul pleural (2,1%). Întreruperea definitivă a Columvi din cauza unei reacţii adverse a fost înregistrată la 5,5% dintre pacienţi. Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea definitivă a Columvi au fost COVID-19 (1,4%) şi neutropenia (1,4%). Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 20%) au fost trombocitopenia, sindromul de eliberare de citokine, neutropenia, anemia, greața, neuropatia periferică, diareea, valori crescute ale aspartataminotransferazei, valori crescute ale alaninaminotransferazei, erupția cutanată tranzitorie, limfopenia, pirexia și vărsăturile. 16 Cele mai frecvente reacții adverse grave raportate la ≥ 2% dintre pacienți au fost sindromul de eliberare de citokine (20,3%), pirexia (6,4%), pneumonia (5,8%), COVID-19 (5,8%), trombocitopenia (4,7%), infecții ale tractului respirator (3,5%), sepsis (2,3%), neutropenia febrilă (2,3%) și diareea (2,3%). Întreruperea definitivă a tratamentului cu Columvi din cauza unei reacții adverse a avut loc la 20,9% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la întreruperea definitivă a tratamentului cu Columvi au fost COVID-19 (11,6%), sepsis (1,2%) și pneumonită (1,2%). Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse apărute la pacienţii cu DLBCL recidivat sau refractar trataţi cu Columvi în monoterapie (n=145) în cadrul studiului NP30179 sunt enumerate în tabelul 6. Pacienţii au primit un număr median de 5 cicluri de tratament cu Columvi (interval: 1 până la 13 cicluri). Reacțiile adverse care au apărut la pacienții cu DLBCL recidivat sau refractar tratați cu Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină (n=172) în studiul GO41944 (STARGLO) sunt enumerate în tabelul 7. Pacienților li s-a administrat un număr median de 11 cicluri de tratament cu Columvi (interval: 1 până la 13 cicluri). Reacţiile adverse sunt enumerate pe clase MedDRA de aparate, sisteme şi organe şi pe categorii de frecvenţă. Au fost utilizate următoarele categorii de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1/100), rare (≥1/10 000 şi <1/1 000) şi foarte rare (<1/10 000). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 6. Reacţiile adverse raportate la pacienţii cu DLBCL recidivat sau refractar trataţi cu Columvi în monoterapie Clasa de aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă Infecţii virale1 Infecţii bacteriene2 Infecții la nivelul tractului respirator superior3 Sepsis4 Infecții la nivelul tractului respirator inferior5 Pneumonie Infecţie la nivelul tractului urinar6 Infecţii fungice7 Toate gradele de severitate Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Gradele 3−4 Frecvente* Frecvente Foarte rare** Frecvente* Foarte rare** Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare** Exacerbare tumorală Foarte frecvente Frecvente Neutropenie Anemie Trombocitopenie Limfopenie Neutropenie febrilă8 Sindromul eliberării de citokine9 Hipofosfatemie 17 Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Infecții și infestări Neoplasme benigne, maligne şi de tip nedeterminat (inclusiv chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Clasa de aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Hipomagneziemie Hipocalcemie Hipopotasemie Hiponatremie Sindromul de liză tumorală Stare confuzională Sindrom de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare imune10 Somnolenţă Tremor Mielită11 Constipaţie Diaree Greaţă Hemoragie gastro-intestinală12 Vărsături Toate gradele de severitate Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Gradele 3−4 Foarte rare** Foarte rare** Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Foarte rare** Mai puţin frecvente* Mai puţin frecvente Foarte rare** Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Foarte rare** Foarte rare** Foarte rare** Frecvente Foarte rare** Erupţie cutanată tranzitorie13 Foarte frecvente Frecvente Pirexie Foarte frecvente Foarte rare** Valori crescute ale alaninaminotransferazei Valori crescute ale aspartataminotransferazei Valori crescute ale fosfatazei alcaline serice Valori crescute ale gamaglutamiltransferazei Valori crescute ale bilirubinei sanguine Valori crescute ale enzimelor hepatice Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente * Au fost raportate reacţii de gradul 5. Vezi Descrierea reacţiilor adverse selectate. ** Nu au fost raportate evenimente de grad 3-4. 1 Include COVID-19, pneumonia indusă de COVID-19, herpes zoster, gripa şi herpes zoster oftalmic. 2 Include infecţia asociată cu dispozitive vasculare, infecţia bacteriană, infecţia cauzată de Campylobacter, infecţie bacteriană la nivelul tractului urinar, infecţie cu Clostridium difficile, infecţia cu Escherichia şi peritonită. 3 Include infecţie la nivelul tractului respirator superior, sinuzită, rinofaringită, sinuzită cronică şi rinită. 4 Include sepsis şi şoc septic. 5 Include infecţia la nivelul tractului respirator inferior şi bronşita. 6 Include infecţia la nivelul tractului urinar şi infecţia cu Escherichia la nivelul tractului urinar. 7 Include candidoza esofagiană şi candidoza orală. 8 Include neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică. 9 Pe baza clasificării consensuale ASTCT pe grade de severitate (Lee 2019). 10 SNCEI pe baza Lee 2019 și cuprinde somnolență, tulburări cognitive, stare de confuzie, delir și dezorientare. 11 Mielita a apărut concomitent cu SEC. 12 Include hemoragie gastro-intestinală, hemoragie la nivelul colonului şi hemoragie gastrică. 13 Include erupţie cutanată tranzitorie, erupţie cutanată pruriginoasă, erupţie cutanată maculo-papuloasă, dermatită, dermatită acneiformă, dermatită exfoliativă, eritem, eritem palmar, prurit şi erupţie cutanată eritematoasă. 18 Tabelul 7 Reacții adverse raportate la pacienți cu DLBCL recidivat sau refractar tratați cu Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină Clasificare pe aparate, sisteme și organe Reacție adversă Toate gradele de severitate COVID-191 Foarte frecvente Infecții la nivelul tractului respirator2 Foarte frecvente Pneumonie3 Foarte frecvente Infecții cu citomegalovirus4 Frecvente Infecții și infestări Infecții virale herpetice5 Infecție la nivelul tractului urinar6 Sepsis7 Infecții cu Candida8 Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Gradele 3-4 Frecvente* Frecvente* Frecvente* Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente* Foarte rare** Mai puţin frecvente Neoplasme benigne, maligne şi de tip nedeterminat (inclusiv chisturi şi polipi) Tulburări hematologice și limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Exacerbare tumorală9 Frecvente Foarte rare** Trombocitopenie Neutropenie Anemie Limfopenie Neutropenie febrilă Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Sindromul eliberării de citokine10 Foarte frecvente Frecvente Hipopotasemie Hiponatremie Tulburări metabolice și de nutriție Hipomagnezemie Hipocalcemie Hipofosfatemie Sindromul de liză tumorală Neuropatie periferică11 Sindromul de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare imune12 Cefalee Tremor Tulburări ale sistemului nervos Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare** Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare** Foarte rare** Pneumonită Frecvente Foarte rare*,** 19 Toate gradele de severitate Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Gradele 3-4 Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Foarte rare** Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Clasificare pe aparate, sisteme și organe Reacție adversă Greață Diaree Vărsături Durere abdominală13 Constipație Colită14 Pancreatită15 Tulburări gastro- intestinale Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Erupţie cutanată tranzitorie16 Foarte frecvente Durere musculo-scheletică17 Foarte frecvente Frecvente Pirexie Foarte frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte rare** Foarte rare** Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Investigaţii diagnostice Frecvente Mai puţin frecvente Valori crescute ale aspartataminotransferazei Valori crescute ale alaninaminotransferazei Valori crescute ale fosfatazei alcaline din sânge Valori crescute ale gama- glutamiltransferazei Valori crescute ale lactat dehidrogenazei sanguine Valori crescute ale bilirubinemiei18 Valori crescute ale valorilor enzimelor hepatice * Reacții de gradul 5 raportate. Vezi Descrierea reacțiilor adverse selectate. ** Nu au fost raportate evenimente de grad 3-4. 1 Include COVID-19, pneumonie cu COVID-19 și test pozitiv la SARS-CoV-2. 2 Include infecții ale tractului respirator superior, infecții ale tractului respirator inferior, infecții ale tractului respirator și infecții bacteriene ale tractului respirator. 3 Include pneumonie, pneumonie bacteriană și pneumonie pneumococică. 4 Debut nou sau reactivare. Include infecție cu citomegalovirus, test pozitiv pentru citomegalovirus, reactivarea infecției cu citomegalovirus și viremie cu citomegalovirus. 5 Debut sau reactivare nouă. Include herpes zoster și infecție cu virusul herpetic. 6 Include infecții ale tractului urinar și urosepsis. 7 Include sepsis, sepsis streptococic, șoc septic și sepsis enterococic. 8 Include candidoză orală și infecție cu candida. 9 Include exacerbarea tumorală și durere tumorală. 10 Pe baza clasificării consensului conform ASTCT (Lee 2019). 11 Include neuropatie periferică, neuropatie periferică senzorială, disestezie, parestezie, hipoestezie, neuropatie motorie periferică și polineuropatie. 12 Include stare confuzională, delir și SNCEI. 13 Include durere abdominală, disconfort abdominal, durere în partea abdominală superioară, durere în partea abdominală inferioară și durere gastrointestinală. 14 Include colită, colită ischemică și enterocolită. 15 Include pancreatită și pancreatită acută. 16 Include erupție cutanată tranzitorie, erupție pruriginoasă, erupție maculo-papulară, eritem, prurit, erupție cutanată eritematoasă, urticarie și eritem polimorf. Foarte rare** 20 17 Include artralgie, durere musculo-scheletică, durere de spate, durere osoasă, mialgia, durere de ceafă, durere la nivelul extremităților, durere toracică musculo-scheletică și durere toracică non-cardiacă. 18 Include creșterea bilirubinemiei și hiperbilirubinemie. Descrierea reacțiilor adverse selectate Descrierile de mai jos reflectă informațiile privind reacțiile adverse semnificative la administrarea Columvi în monoterapie și/sau în terapie asociată. Detaliile privind reacțiile adverse semnificative pentru Columvi atunci când este administrat în asociere sunt prezentate separat dacă au fost observate diferențe relevante clinic în comparație cu Columvi în monoterapie. Sindromul eliberării de citokine Columvi în monoterapie SEC de orice grad (conform criteriilor ASTCT) a fost înregistrat la 67,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Columvi în monoterapie, SEC de gradul 1 raportat la 50,3% dintre pacienţi, SEC de gradul 2 la 13,1% dintre pacienţi, SEC de gradul 3 la 2,8% dintre pacienţi şi SEC de gradul 4 la 1,4% dintre pacienţi. SEC a apărut mai mult de o singură dată la 32,4% (47/145) dintre pacienţi; 36/47 pacienţi au manifestat de mai multe ori evenimente de SEC, doar de gradul 1. Nu s-au înregistrat cazuri letale de SEC. SEC s-a remis la toţi pacienţii cu excepţia unuia. Un pacient a întrerupt tratamentul din cauza SEC. La pacienţii care au prezentat SEC, cele mai frecvente manifestări ale SEC au inclus pirexia (99,0%), tahicardia (25,5%), hipotensiunea arterială (23,5%), frisoanele (14,3%) şi hipoxia (12,2%). Evenimentele de gradul 3 sau mai severe asociate cu SEC au inclus hipotensiunea arterială (3,1%), hipoxia (3,1%), pirexia (2,0%) şi tahicardia (2,0%). SEC, indiferent de grad, a survenit la 54,5% dintre pacienţi după prima doză de 2,5 mg de Columvi administrată în ziua 8 a ciclului 1, intervalul median de timp până la debut (de la începerea perfuziei) fiind de 12,6 ore (interval: 5,2 până la 50,8 ore), iar durata mediană a reacţiei, de 31,8 ore (interval: 0,5 până la 316,7 ore); la 33,3% dintre pacienţi după doza de 10 mg de Columvi administrată în ziua 15 a ciclului 1, intervalul median de timp până la debut a fost de 26,8 ore (interval: 6,7 până la 125,0 ore), iar durata mediană a reacţiei, de 16,5 ore (interval: 0,3 până la 109,2 ore); iar la 26,8% dintre pacienţi, după doza de 30 mg de administrată în ciclul 2, intervalul median de timp până la debut a fost de 28,2 ore (interval: 15,0 până la 44,2 ore) şi durata mediană a reacţiei, de 18,9 ore (interval: 1,0 - 180,5 ore). SEC a fost raportat la 0,9% dintre pacienţi în ciclul 3 şi la 2% dintre pacienţi după ciclul 3. SEC de grad ≥ 2 a apărut la 12,4% dintre pacienţi după prima doză de Columvi (2,5 mg), intervalul median de timp până la debut fiind de 9,7 ore (interval: 5,2 până la 19,1 ore), iar durata mediană a reacţiei, de 50,4 ore (interval: 6,5 - 316,7 ore). După doza de Columvi de 10 mg administrată în ziua 15 a ciclului 1, incidenţa SEC de grad ≥ 2 a scăzut la 5,2%, cu un interval median de timp până la debut de 26,2 ore (interval: 6,7 până la 144,2 ore) şi o durată mediană de 30,9 ore (interval: 3,7 - 227,2 ore). SEC de grad ≥ 2 după administrarea Columvi în doză de 30 mg în ziua 1 a ciclului 2 a fost observat la un pacient (0,8%) intervalul median de timp până la debut fiind de 15,0 ore şi durata reacţiei, de 44,8 ore. După ciclul 2 nu au mai fost raportate evenimente SEC de grad ≥ 2. Din 145 pacienţi, 7 pacienţi (4,8%) au manifestat creşteri ale parametrilor funcţiei hepatice (AST şi ALT > 3 × LSVN şi/sau bilirubină totală > 2 × LSVN) raportate concomitent cu SEC (n=6) sau cu progresia bolii (n=1). Din 25 pacienţi care au prezentat SEC de grad ≥ 2 după administrarea Columvi, 22 (88,0%) au primit tocilizumab, 15 (60,0%) au primit corticosteroizi și la 14 (56,0%) s-a administrat atât tocilizumab, cât şi corticosteroizi. Zece pacienţi (40,0%) au primit oxigenoterapie. La toţi cei 6 pacienţi (24,0%) cu SEC de gradul 3 sau 4 s-a administrat câte un singur vasopresor. Spitalizarea pacienților care au prezentat SEC după administrarea Columvi a fost necesară la 22,1% dintre pacienţi şi durata mediană raportată a spitalizării a fost de 4 zile (interval: 2 până la 15 zile). 21 Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină SEC de orice grad (conform criteriilor ASTCT) a fost înregistrat la 44,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină, SEC de gradul 1 raportat la 31,4% dintre pacienți, SEC de gradul 2 la 10,5% dintre pacienți și SEC de gradul 3 la 2,3% dintre pacienți. SEC a apărut mai mult de o singură dată la 21,5% (37/172) dintre pacienți; 30/37 pacienți au prezentat mai multe evenimente SEC de gradul 1. Nu s-au înregistrat cazuri letale de SEC sau de gradul 4. SEC s-a remis la toți pacienții, cu excepția unuia. Un pacient a întrerupt tratamentul din cauza SEC. La pacienții care au prezentat SEC, cele mai frecvente manifestări ale SEC au inclus pirexia (98,7%), hipotensiunea arterială (22,4%), frisoanele (17,1%) și hipoxia (14,5%). Evenimentele de gradul 3 sau mai severe asociate cu SEC au inclus hipotensiunea arterială (6,6%), hipoxia (5,3%), pirexia (3,9%), frisoanele (1,3%) și diareea (1,3%). SEC, indiferent de grad, a survenit la 34,9% dintre pacienți după prima doză de 2,5 mg de Columvi administrată în ziua 8 a ciclului 1, intervalul median de timp până la debut (de la începerea perfuziei) fiind de 12,6 ore (interval: 4,4 - 54,7 ore) și o durată mediană de 19,8 ore (interval: 2,0 - 168,0 ore); la 14,4% dintre pacienți după doza de 10 mg de Columvi administrată în ziua 15 a ciclului 1, intervalul median de timp până la debut a fost de 22,8 ore (interval: 7,4 - 81,2 ore) și durata mediană a reacţiei de 10,6 ore (interval: 1,0 - 248,5 ore); iar la 9,3% dintre pacienți, după doza de 30 mg de administrată în ciclul 2, intervalul median de timp până la debut a fost de 23,5 ore (interval: 14,7 - 33,4 ore) şi durata mediană a reacţiei de 18,4 ore (interval: 8,3 - 137,0 ore). SEC a fost raportat la 6,7% dintre pacienți în ciclul 3 și la 11,0% dintre pacienți după ciclul 3. SEC de grad ≥ 2 a apărut la 10,5% dintre pacienți după prima doză de Columvi (2,5 mg), intervalul median de timp până la debut fiind de 12,0 ore (interval: 4,4 - 30,5 ore) și o durată mediană a reacţiei de 42,3 ore (interval: 3,5 - 143,7 ore). Majoritatea pacienților (14/18) care au manifestat SEC de grad ≥ 2 au manifestat SEC în decurs de 8 ore de la administrarea primei doze de Columvi (2,5 mg). După doza de Columvi de 10 mg administrată în ziua 15 a ciclului 1, incidența SEC de grad ≥ 2 a scăzut la 1,8% dintre pacienți, cu un interval median de timp până la debut de 22,3 ore (interval: 7,4 - 22,8 ore) și o durată mediană de 37,0 ore (interval: 34,8 - 248,5 ore). Nu s-au înregistrat evenimente de SEC de grad ≥ 2 după administrarea dozei de Columvi 30 mg în ziua 1 a ciclului 2. Trei pacienți (2,0%) au avut SEC de grad ≥ 2 după ciclul 2 (toate evenimentele de grad 2). Dintre cei 172 de pacienți, 2 pacienți (1,2%) au manifestat creşteri ale parametrilor funcţiei hepatice (AST și ALT > 3 × LSVN) raportate concomitent cu SEC. Dintre cei 76 de pacienți cu SEC de orice grad, 28 de pacienți (36,8%) au fost tratați cu tocilizumab, 39 de pacienți (51,3%) au fost tratați cu corticosteroizi și 18 pacienți (23,7%) au fost tratați atât cu tocilizumab cât și cu corticosteroizi. Dintre cei 22 pacienți care au manifestat SEC de grad ≥ 2 după Columvi, la 16 (72,7%) s-a administrat tocilizumab, la 15 (68,2%) s-au administrat corticosteroizi iar la 12 (54,5%) s-au administrat atât tocilizumab cât și corticosteroizi. La unsprezece pacienți (50,0%) s-a administrat oxigen. Toți cei 4 pacienți (18,2%) cu SEC de gradul 3 au primit un singur vasopresor. Spitalizarea pacienților care au prezentat SEC după administrarea Columvi a fost necesară la 19,8% dintre pacienți, iar durata mediană raportată a spitalizării a fost de 5 zile (interval: 2 - 85 zile). Sindrom de neurotoxicitate asociată celulelor efectoare imunitare În studiile clinice și în experiența ulterioară punerii pe piață s-au raportat SNCEI, inclusiv de gradul 3 și mai mare. Cele mai frecvente manifestări clinice ale SNCEI au fost confuzie, scădere a nivelului de conștiență, dezorientare, convulsii, afazie și disgrafie. Pe baza datelor disponibile, debutul toxicității neurologice a fost concomitent cu SEC în majoritatea cazurilor. Timpul observat până la debutul majorității SNCEI a fost de 1-7 zile, cu o medie de 2 zile după cea mai recentă doză. S-a raportat că au apărut doar câteva evenimente la mai mult de o lună de la inițierea 22 tratamentului cu Columvi. Infecţiile grave Infecţiile grave au fost raportate la 15,9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Columvi în monoterapie. Cele mai frecvente infecţii grave raportate la ≥ 2% dintre pacienţi au fost sepsisul (4,1%), COVID-19 (3,4%) şi pneumonia indusă de COVID-19 (2,8%). Decesele asociate cu infecţiile au fost raportate la 4,8% dintre pacienţi (decese cauzate de sepsis, pneumonia din COVID-19 şi COVID-19). Patru pacienţi (2,8%) au prezentat infecţii grave concomitent cu neutropenie de gradul 3 sau 4. Infecțiile grave au fost raportate la 22,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină. Cele mai frecvente infecții grave raportate la ≥ 2% dintre pacienți au fost pneumonie (5,8%), COVID-19 (4,7%) și infecții ale tractului respirator inferior (2,9%). Au fost raportate decese asociate cu infecțiile la 3,5% dintre pacienți (decese cauzate de COVID-19, pneumonie, infecții ale tractului respirator și șoc septic). Un pacient (0,6%) a prezentat o infecție gravă (pneumonie) concomitent cu neutropenie de gradul 3. Pneumonită Evenimente de pneumonie (excluzând pneumonia de etiologie infecțioasă) au fost raportate la 2 pacienți (1,2%) cărora li s-a administrat Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină, ambele fiind evenimente letale. Intervalul median de timp până la debutul pneumonitei de la prima doză de Columvi a fost de 168 de zile (interval: de la 102 la 255 de zile). Colită Evenimente de colită (excluzând etiologia infecțioasă) au fost raportate la 4/172 pacienți (2,3%) cărora li s-a administrat Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină. Doi pacienți (1,2%) au prezentat evenimente de gradul 3. Intervalul median de timp până la debutul colitei de la prima doză de Columvi a fost de 154 zile (interval: de la 115 la 187 zile). Infecții oportuniste Evenimentele legate de citomegalovirus (CMV) au fost raportate la 10 pacienți (5,8%) cărora li s-a administrat Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină, 1 pacient (0,6%) prezentând viremie cu CMV de gradul 3. Candidoza orală a fost raportată la 3 pacienți (1,7%), dintre care toate au fost evenimente de gradul 1-2. Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (gradul 3) a fost raportată la 1 pacient (0,6%), același pacient prezentând viremie cu CMV de gradul 3. Meningita Borellia (grad 2) a fost raportată la 1 pacient (0,6%). Neutropenia Neutropenia (inclusiv scăderea numărului de neutrofile) a fost raportată la 40,0% dintre pacienţi, iar neutropenia severă (gradul 3 sau 4) a fost raportată la 29,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Columvi în monoterapie. Intervalul median până la debutul primului eveniment de neutropenie a fost de 29 de zile (interval: 1 până la 203 zile). Cazurile de neutropenie prelungită (care a persistat mai mult de 30 zile) au fost înregistrate la 11,7% dintre pacienţi. Majoritatea pacienţilor cu neutropenie (79,3%) au fost trataţi cu G-CSF. Neutropenia febrilă a fost raportată la 3,4% dintre pacienţi. Exacerbarea tumorală Exacerbarea tumorală a fost raportată la 11,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Columvi în monoterapie, incluzând cazuri de exacerbare tumorală de gradul 2 la 4,8% dintre pacienţi şi de gradul 3, la 2,8% dintre pacienţi. Au fost raportate cazuri de exacerbare tumorală cu limfadenopatii dureroase în zona capului şi gâtului şi limfadenopatii în regiunea toracelui asociate cu dificultăţi de respiraţie din cauza apariţiei revărsatului pleural. Cele mai multe evenimente de exacerbare tumorală (16/17) au survenit în ciclul 1, după ciclul 2 nemaifiind raportat niciun eveniment de exacerbare tumorală. Intervalul median de timp până la debutul primului eveniment de exacerbare tumorală a fost de 2 de zile (interval: 1 - 16 zile), iar durata mediană a evenimentului a fost de 3,5 zile (interval: 1 până la 35 zile). 23 Dintre cei 11 pacienţi cu exacerbare de grad ≥ 2 a tumorii, 2 pacienţi (18,2%) au fost trataţi cu analgezice, la 6 pacienţi (54,5%) s-au administrat corticosteroizi şi analgezice, inclusiv derivaţi morfinici, la 1 pacient (9,1%) s-au administrat corticosteroizi şi antiemetice şi 2 pacienţi (18,2%) nu au necesitat tratament. Toate evenimentele de exacerbare tumorală s-au remis cu excepţia unui pacient, la care gradul de severitate al evenimentului a fost ≥ 2. Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul din cauza exacerbării tumorale. Sindromul de liză tumorală SLT a fost raportat la 2 pacienţi (1,4%) cărora li s-a administrat Columvi în monoterapie şi a avut gradul de severitate 3 în ambele cazuri. Intervalul median de timp până la debutul SLT a fost de 2 zile, iar durata mediană a acestuia a fost de 4 zile (interval: 3 până la 5 zile). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Nu există experienţă privind supradozajul în studiile clinice. În caz de supradozaj, pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru apariţia semnelor sau simptomelor de reacţii adverse şi trebuie instituit tratamentului simptomatic corespunzător. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice; alți anticorpi monoclonali și conjugați anticorp medicament, codul ATC: L01FX28 Mecanism de acţiune Glofitamab este un anticorp monoclonal bispecific care se leagă bivalent de CD20 exprimat pe suprafaţa celulelor B şi monovalent de CD3 din cadrul complexului receptor exprimat pe suprafaţa celulelor T. Prin legarea simultană de CD20 de pe suprafaţa celulei B şi de CD3 de pe suprafaţa celulei T, glofitamab mediază formarea unei sinapse imunologice având drept rezultat activarea şi proliferarea celulelor T, secreţia de citokine şi eliberarea de proteine citolitice, determinând astfel liza celulelor B ce exprimă CD20. Farmacodinamică În studiul NP30179, 84% (84/100) dintre pacienţi aveau deja un număr scăzut de limfocite B (< 70 celule/µl) înainte de tratamentul anterior cu obinutuzumab. Proporţia pacienţilor cu depleţia limfocitelor B a crescut la 100% (94/94) după tratamentul anterior cu obinutuzumab şi anterior iniţierii tratamentului cu Columvi, nivelul limfocitelor B menţinându-se scăzut pe durata tratamentului cu Columvi. Pe parcursul ciclului 1 (în care dozele au fost mărite progresiv) au fost observate creşteri temporare ale nivelurilor plasmatice de IL-6 la 6 ore după perfuzia cu Columvi, care s-au menţinut crescute timp de 20 de ore după perfuzie şi au revenit la valorile iniţiale înainte de administrarea următoarei perfuzii. În studiul GO41944 (STARGLO), 63,9% (115/180) dintre pacienți prezentau deja depleție de celule B (< 70 celule/µl) înainte de tratamentul anterior cu obinutuzumab. Proporția pacienților cu depleția limfocitelor-B a crescut la 79,4% (143/180) după tratamentul anterior cu obinutuzumab şi anterior 24 iniţierii tratamentului cu Columvi, nivelul limfocitelor-B menţinându-se scăzut pe durata tratamentului cu Columvi. Electrofiziologie cardiacă În cadrul studiului NP30179, 16/145 pacienţi care au fost expuşi la Columvi au prezentat o creştere ulterioară a valorii QTc > 450 ms. Unul dintre aceste cazuri a fost considerat de investigator ca având relevanţă clinică. Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul din cauza prelungirii intervalului QTc. În studiul GO41944 (STARGLO), 16/172 pacienți care au fost expuși la Columvi au prezentat o creştere ulterioară a valorii QTc > 450 ms. Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul din cauza prelungirii intervalului QTc. Eficacitatea și siguranța clinică DLBCL recidivat sau refractar Columvi în monoterapie A fost derulat un studiu clinic deschis, multicentric, cu mai multe cohorte (NP30179), pentru evaluarea Columvi la pacienţi cu limfom non-Hodgkin cu celule B recidivat sau refractar. În cohorta cu un singur braţ a pacienţilor cu DLBCL tratat în monoterapie (n=108), o cerinţă preliminară pentru pacienţii cu DLBCL recidivat sau refractar a fost tratamentul anterior cu cel puţin două terapii sistemice, printre care un anticorp monoclonal anti-CD20 şi o antraciclină. Pacienţii cu limfom folicular de gradul 3b şi transformare Richteriană nu au fost eligibili. S-a preconizat ca pacienții să prezinte DLBCL cu marker CD20 pozitiv, dar eligibilitatea biomarkerilor nu a fost o cerință pentru includere (vezi pct. 4.4). Au fost excluşi din studiu pacienţii cu status de performanţă ECOG ≥ 2, cu boli cardiovasculare semnificative (de exemplu, boală cardiovasculară clasa III sau IV conform New York Heart Association, infarct miocardic în ultimele 6 luni, aritmii cardiace instabile sau angină pectorală instabilă), boli pulmonare active semnificative, disfuncţie renală (ClCr < 50 ml/minut şi nivel crescut al creatininei serice), boli autoimune active necesitând terapie cu imunosupresoare, infecţii active (mai precis, infecţie activă cronică cu EBV, hepatită C acută sau cronică, hepatită B, infecţie cu HIV), leucoencefalopatie multifocală progresivă, limfom SNC actual sau în antecedente sau implicare SNC, sindrom de activare macrofagică/limfohistiocitoză hemofagocitară în antecedente, transplant alogen de celule stem efectuat anterior, transplant de organ anterior sau valori ale transaminazelor hepatice ≥ 3 × LSVN. Toţi pacienţii au fost trataţi anterior cu obinutuzumab în ziua 1 a ciclului 1. Pacienţilor li s-a administrat Columvi în doză de 2,5 mg în ziua 8 a ciclului 1, în doză de 10 mg în ziua 15 a ciclului 1 şi în doză de 30 mg în ziua 1 a ciclului 2, conform schemei de administrare în doze crescute progresiv. Pacienţii au continuat să primească doza de 30 mg de Columvi în ziua 1 a ciclurilor 3-12. Durata fiecărui ciclu a fost de 21 de zile. Pacienţii au primit un număr median de 5 cicluri de tratament cu Columvi (interval: 1-13 cicluri); 34,7% au urmat 8 sau mai multe cicluri de tratament și 25,7% au urmat 12 cicluri de tratament cu Columvi. Caracteristicile demografice şi ale bolii la momentul iniţial au fost: vârsta mediană de 66 ani (interval: 21-90 ani), 53,7% dintre participanţi cu vârsta de 65 ani sau peste şi 15,7% cu vârsta de 75 ani sau peste; 69,4% au fost de sex masculin; 74,1% de rasă caucaziană, 5,6% de rasă mongoloidă şi 0,9% de rasă negroidă sau afro-americani; 5,6% au fost hispanici sau Latino; iar statusul de performanţă ECOG a fost 0 (46,3%) sau 1 (52,8%). Pacienţii prezentau, în majoritate (71,3%), DLBCL nespecificat altfel, 7,4% aveau DLBCL transformat din limfom folicular, 8,3% aveau limfom cu celule B de grad înalt (high grade B-cell lymphoma, HGBCL) sau alt tip histologic evoluat din limfomul folicular, 7,4% aveau HGBCL, iar 5,6% prezentau limfom mediastinal primar cu celule B mari (primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBCL). Numărul median al liniilor anterioare de tratament a fost 3 (interval: 2-7); 39,8% dintre pacienţi au primit 2 linii anterioare şi 60,2%, 3 sau mai multe linii anterioare de tratament. Toţi pacienţii au fost trataţi anterior cu chimioterapie (toţi pacienţii 25 au primit terapie cu agenţi alchilanţi şi 98,1% au primit terapie pe bază de antraciclină) şi tuturor pacienţilor li se administraseră anterior anticorpi monoclonali anti-CD20; 35,2% dintre pacienţi fuseseră trataţi anterior cu terapie CAR T şi la 16,7% dintre pacienţi se efectuase anterior transplant autolog de celule stem. Pacienţii au prezentat în majoritate (89,8%) boală refractară la tratament, 60,2% dintre pacienţi au avut boală refractară la tratamentul iniţial şi 83,3% dintre pacienţi au avut boală refractară la ultima terapie administrată anterior. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost rata de răspuns complet (RC), determinată de o comisie de evaluare independentă (independent review committee, IRC) pe baza criteriilor Lugano din 2014. Durata mediană totală a urmăririi a fost de 15 luni (interval: 0 - 21 luni). Parametrii secundari de evaluare a eficacităţii au inclus rata de răspuns general (RRG), durata răspunsului (DR), durata răspunsului complet (DRC) şi timpul până la primul răspuns complet (TPRC), conform evaluării de către IRC. Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate în tabelul 8. Tabelul 8. Rezumatul datelor de eficacitate la pacienţii cu DLBCL recidivat/refractar Criterii de evaluare a eficacităţii Răspuns complet Pacienţi cu CR, n (%) IÎ 95% Rata de răspuns global Pacienţi cu RC sau RP, n (%) IÎ 95% Durata răspunsului complet1 DRC mediană, luni [IÎ 95%] Interval, luni DRC la 12 de luni, % [IÎ 95%]3 Durata răspunsului4 Durata mediană, luni [IÎ 95%] Interval, luni Columvi N=108 38 (35,2) [26,24; 44,96] 54 (50,0) [40,22; 59,78] NE [18,4, NE] 02−202 74,6 [59,19, 89,93] 14,4 [8,6, NE] 02−202 Timpul până la primul răspuns complet TPRC median, zile [IÎ 95%] Interval, zile 42 [41, 47] 31-308 IÎ = interval de încredere; NE = nu se poate estima (not estimable); PR = răspuns parţial. Testarea ipotezelor s-a realizat pentru criteriul principal, reprezentat de rata RC evaluată de IRC. 1 DRC a fost definită prin intervalul cuprins între data primului răspuns complet şi momentul progresiei bolii sau decesului de orice cauză. 2 Observaţii cenzurate. 3 Ratele de supravieţuire fără evenimente pe baza estimărilor Kaplan-Meier. 4 DR a fost definită prin intervalul cuprins între data primului răspuns (RC sau RP) şi momentul progresiei bolii sau al decesului de orice cauză. Perioada mediană de urmărire pentru DR a fost de 12,8 luni (interval: 0 - 20 luni). Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină Eficacitatea Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină (Columvi+GemOx) a fost evaluată în studiul GO41944 (STARGLO), un studiu clinic randomizat, multicentric, deschis, efectuat la 274 pacienți cu DLBCL recidivat sau refractar, nespecificat altfel (DLBCL NOS). Studiul a înrolat pacienți cu DLBCL nespecificat altfel (NOS), cărora li s-a administrat anterior o singură linie de tratament, care nu erau candidați pentru transplant autolog de celule stem (TACS) sau cărora li s-au administrat ≥ 2 terapii anterioare. A fost necesar ca pacienții să aibă un status de performanță ECOG ≤ 2, ClCr ≥ 30 ml/minut, transaminaze hepatice ≤ 2,5 × LSVN, fără boală 26 cardiovasculară semnificativă (cum este boală cardiacă clasa III sau IV conform New York Heart Association, infarct miocardic în ultimele 3 luni, aritmii instabile sau angină instabilă) și fără limfom SNC actual sau în antecedente sau implicare SNC, fără boală autoimună activă care să necesite terapie imunosupresoare, fără infecții active (mai precis, infecţie activă cronică cu EBV, hepatită B activă, hepatită C) și fără antecedente ale următoarelor: HIV, leucoencefalopatie multifocală progresivă, limfohistiocitoză hemofagocitară, transplant alogen de celule stem efectuat anterior sau transplant de organ anterior. Au fost excluși pacienții cu HGBCL, PMBCL sau cu antecedente de transformare a bolii indolente în DLBCL. Pacienții cărora li s-a administrat anterior o singură linie de tratament nu au fost considerați candidați pentru transplant dacă cel puțin unul dintre următoarele criterii a îndeplinit: vârsta ≥ 70 ani, status de performanță ECOG 2, fracția de ejecție a ventriculului stâng ≤ 40%, răspuns insuficient la terapia de salvare anterior de TACS, ClCr ≤ 45 ml/minut, alte comorbidități sau criterii care exclud utilizarea transplantului pe baza standardelor de practică locală sau în opinia investigatorului sau refuzul pacientului de a primi chimioterapie în doze mari și/sau transplant. Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra Columvi+GemOx (N=183) sau rituximab în asociere cu gemcitabină plus oxaliplatină (R-GemOx; N=91) timp de 8 cicluri, urmate de 4 cicluri suplimentare de Columvi în monoterapie la pacienții din brațul Columvi+GemOx. Randomizarea a fost stratificată în funcție de numărul de linii anterioare de terapie sistemică pentru DLBCL (1 vs. ≥ 2) și rezultatul ultimei terapii sistemice (recidivat vs. refractar). În brațul de tratament cu Columvi+GemOx, pacienților li s-a administrat tratament anterior cu obinutuzumab în ziua 1 a ciclului 1, urmat de 2,5 mg de Columvi în ziua 8 a ciclului 1, 10 mg de Columvi în ziua 15 a ciclului 1 și 30 mg de Columvi în ziua 1 a ciclului 2, conform schemei de administrare în doze crescute progresiv. Pacienții au continuat să primească doza de 30 mg de Columvi în ziua 1 a ciclurilor 3-12. Gemcitabina (1000 mg/m2) și oxaliplatina (100 mg/m2 ) au fost administrate intravenos în ziua 2 a ciclului 1 și apoi în ziua 1 a ciclurilor ulterioare, până la ciclul 8. Durata fiecărui ciclu a fost de 21 de zile în ambele brațe. Pacienţii au primit un număr median de 11 cicluri de tratament cu Columvi (interval: 1-13 cicluri); 64,5% au urmat 8 sau mai multe cicluri de tratament și 44,8% au urmat 12 cicluri de tratament cu Columvi. Caracteristicile demografice şi ale bolii la momentul iniţial au fost: vârsta mediană de 68 ani (interval: 20-88 ani), 62,8% dintre participanţi cu vârsta de 65 ani sau peste şi 23,7% cu vârsta de 75 ani sau peste; 57,7% au fost de sex masculin; 42% de rasă caucaziană, 50% de rasă mongoloidă şi 1,1% de rasă negroidă sau afro-americani; 5,8% au fost hispanici sau latino; iar statusul de performanţă ECOG a fost 0 (43,3%), 1 (46,6%) sau 2 (10,1%). La majoritatea pacienților (62,8%) se administrase anterior 1 linie de terapie sistemică; 37,2% dintre pacienți utilizaseră anterior 2 sau mai multe linii de terapie. Tuturor pacienților li s-a administrat anterior chimioterapie și majoritatea (98,5%) au primit anterior terapie cu anticorpi monoclonali anti-CD20; 7,7% dintre pacienți au primit anterior terapie CAR cu celule T și 4,0% dintre pacienți au primit transplant autolog de celule stem. Majoritatea pacienților (66,8%) au avut boală refractară, 55,8% dintre pacienți au avut boală refractară la tratamentul iniţial iar 60,6% dintre pacienți au avut boală refractară la ultima terapie administrată anterior. Cele mai frecvente motive pentru care pacienții nu au fost considerați candidați pentru transplant au inclus vârsta (42,3%), pacientul a refuzat să primească chimioterapie în doze mari și/sau transplant (34,7%) și răspunsul insuficient la terapia de salvare (9,9%). Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea globală (SG). La momentul analizei primare prespecificate s-a observat o îmbunătățire semnificativă statistic a SG la pacienții randomizați în brațul Columvi+GemOx comparativ cu pacienții randomizați în brațul R-GemOx (RR 0,59, IÎ 95%: 0,40, 0,89; valoarea p=0,011). SG mediană în brațul R-GemOx a fost de 9,0 luni (IÎ 95%: 7,3, 14,4) și nu a fost atinsă în brațul Columvi+GemOx (IÎ 95%: 13,8, NE). Îmbunătățiri semnificative statistic ale supraviețuirii fără progresie a bolii (SFP) și ratei RC, evaluate de un IRC, au fost de asemenea, observate la grupul Columvi+GemOx comparativ cu grupul R-GemOx. SFP mediană a fost de 12,1 luni (IÎ 95%: 6,8, 18,3) în brațul de tratament în care s-a administrat Columvi+GemOx, comparativ cu 3,3 luni (IÎ 95%: 2,5, 5,6) în brațul de tratament în care s-a administrat R-GemOx (RR 0,37, IÎ 95%: 27 0,25, 0,55; valoarea p <0,001). Rata răspunsului complet a fost de 50,3% pentru Columvi+GemOx față de 22,0% pentru R-GemOx, o diferență de 28,3% (valoarea p<0,001). Rezultatele privind supraviețuirea globală, SFP și RC în urma unei analize actualizate efectuate după o perioadă suplimentară de monitorizare de 10,5 luni continuă să demonstreze beneficiul tratamentului cu Columvi+GemOx față de cel cu R-GemOx. Principalele rezultate sunt prezentate în tabelul 9. Graficele Kaplan-Meier pentru SG și SFP din analiza actualizată sunt prezentate în Figura 1 și, respectiv, Figura 2. Analiza exploratorie de subgrup la momentul analizei actualizate a arătat un risc relativ pentru SG de 1,09 (IÎ 95%: 0,54, 2,18) și un risc relativ pentru SFP de 0,84 (IÎ 95%: 0,44, 1,59) pentru pacienții înrolați în Europa. Tabelul 9. Eficacitatea la pacienții cu DLBCL recidivat sau refractar tratați cu Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină (ITT) Criterii finale de evaluare a eficacității Analiză actualizată (timpul median de observație=20,7 luni) Columvi+GemOx N=183 R-GemOx N=91 0,62 (0,43, 0,88) 52 (57,1) 12,9 (7,9, 18,5) 80 (43,7) 25,5 (18,3, NE) Supraviețuirea globală Numărul (%) de decese Mediană (IÎ 95%), luni RR (IÎ 95%) Supraviețuirea fără progresie a bolii - evaluată de un comitet independent de evaluare (IRC) Numărul (%) de pacienți cu evenimente Mediană (IÎ 95%), luni RR (IÎ 95%) Rata de răspuns complet - evaluată de IRC Respondenți Diferența în rata de răspuns (IÎ 95%), (%) Rata de răspuns obiectiv - evaluată de IRC Respondenți (%) (RC, RP) Diferența în rata de răspuns (IÎ 95%), (%) IÎ=interval de încredere; RR=risc relativ; NE=nu se poate estima. 90 (49,2) 13,8 (8,7, 20,5) 54 (59,3) 3,6 (2,5, 7,1) 0,40 (0,28, 0,57) 33,2 (20,9, 45,5) 27,7 (14,7, 40,6) 125 (68,3) 107 (58,5) 23 (25,3) 37 (40,7) 28 Figura 1. Diagrama Kaplan-Meier a supraviețuirii globale în studiul GO41944 (STARGLO, analiză actualizată, ITT) Figura 2. Diagrama Kaplan Meier a supraviețuirii fără progresie evaluată de către IRC în studiul GO41944 (STARGLO, analiză actualizată; ITT) Imunogenitatea În cadrul studiilor cumulate, dintre cei 608 pacienţi, doar 4 pacienţi (0,7%) au fost iniţial negativi la testul pentru anticorpi anti-glofitamab şi ulterior au devenit pozitivi în urma administrării 29 tratamentului. Din cauza numărului limitat de pacienţi cu anticorpi anti-glofitamab nu au putut fi formulate concluzii cu privire la un potenţial efect al imunogenităţii asupra eficacităţii sau siguranţei tratamentului. Copii și adolescenți Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Columvi la una sau mai multe dintre subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul neoplasmelor cu celule B mature (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Conform analizelor non-compartimentale, concentraţia serică a glofitamab atinge nivelul maxim (Cmax) la finalul perfuziei intravenoase şi ulterior scade în manieră biexponenţială. Glofitamab are o farmacocinetică liniară, proporţională cu doza pe intervalul dozelor studiate (de la 0,005 la 30 mg) şi independentă de timp. Absorbție Columvi se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă. Concentraţia maximă (Cmax) a glofitamab a fost atinsă la finalul perfuziei. Distribuție După administrarea pe cale intravenoasă, volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 3,34 l, fiind apropiat de volumul seric total. Volumul de distribuţie în compartimentul periferic a fost de 2,35 l. Metabolizare Metabolizarea glofitamab nu a fost studiată. Anticorpii sunt în general eliminaţi prin catabolism. Eliminare Datele privind concentraţiile serice ale glofitamab în timp sunt descrise prin intermediul unui model farmacocinetic populaţional cu două compartimente şi clearance atât independent, cât şi variabil în funcţie de timp. Clearance-ul independent de timp a fost estimat la 0,633 l/zi şi valoarea iniţială a clearance-ului variabil în timp a fost de 0,814 l/zi, cu degradare exponenţială în timp (Kdes ~ 1,5/zi). Timpul de înjumătăţire prin degradare de la valoarea clearance-ului total iniţial la valoarea clearance-ului independent de timp a fost estimat la 0,471 zile. Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică în faza liniară (mai precis, după diminuarea la un nivel neglijabil a contribuţiei clearance-ului variabil în timp) este de 7,92 zile (media geometrică, IÎ 95%: 4,69, 11,90) conform analizei farmacocinetice populaţionale. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte expunerea la glofitamab între pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste şi cei cu vârsta sub 65 de ani, pe baza analizei farmacocinetice populaţionale. Insuficienţă renală Analiza farmacocineticii glofitamab la nivelul populaţiilor de pacienţi nu a evidenţiat niciun efect al clearance-ului creatininei asupra farmacocineticii glofitamab. Farmacocinetica glofitamab la pacienţii 30 cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (ClCr de 30 până la < 90 ml/minut) a fost similară cu cea observată la pacienţii cu funcţie renală normală. Columvi nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficiența hepatică Analizele farmacocinetice populaţionale au indicat faptul că insuficienţa hepatică uşoară nu afectează farmacocinetica glofitamab. Farmacocinetica glofitamab la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubină totală > LSVN până la ≤ 1,5 × LSVN sau AST > LSVN) a fost similară cu cea înregistrată la pacienţii cu funcţie hepatică normală. Columvi nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Efectele vârstei, sexului şi greutăţii corporale Nu au fost observate diferenţe semnificative clinic în farmacocinetica glofitamab în funcţie de vârstă (21 ani până la 90 ani), sex şi greutate corporală (31 kg până la 148 kg). 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu au fost efectuate studii de pentru stabilirea potenţialului carcinogen şi mutagen al glofitamab. Fertilitatea Nu s-au efectuat studii pentru evaluarea efectelor glofitamab asupra fertilităţii la animale. Efecte toxice asupra funcţiei de reproducere Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării la animale pentru a se evalua efectul glofitamab din acest punct de vedere. Pe baza nivelului scăzut de transfer placentar al anticorpilor în primul trimestru de sarcină, pe baza mecanismului de acţiune a glofitamab (depleţia limfocitelor-B, activarea dependentă de ţintă a limfocitelor-T şi eliberarea citokinică), a datelor disponibile cu privire la siguranţa glofitamab şi datelor cu privire la alţi anticorpi anti-CD20, riscul de teratogenitate este scăzut. Depleţia prelungită a limfocitelor-B poate creşte riscul de infecţii oportuniste, care pot determina pierderi fetale. SEC tranzitoriu asociat cu administrarea Columvi poate fi, de asemenea, nociv pentru făt (vezi pct. 4.6). Toxicitatea sistemică În cadrul unui studiu efectuat la maimuţe cynomolgus, animalele care au prezentat forme severe de SEC după administrarea unei singure doze intravenoase de glofitamab (0,1 mg/kg) fără tratament anterior cu obinutuzumab au avut eroziuni la nivelul tractului gastrointestinal şi infiltrate de celule inflamatorii la nivelul splinei, al capilarelor sinusoide hepatice şi, sporadic, la nivelul altor organe. Aceste infiltrate de celule inflamatorii au apărut probabil secundar activării induse de citokine a celulelor imune. Tratamentul anterior cu obinutuzumab a determinat atenuarea eliberării de citokine indusă de glofitamab şi a reacţiilor adverse asociate prin depleţia limfocitelor B din sângele periferic şi ţesuturile limfoide. Aceasta a permis administrarea unor doze de cel puţin 10 ori mai mari de glofitamab (1 mg/kg) la maimuţele cynomolgus, atingându-se astfel o Cmax de până la 3,74 ori mai mare decât Cmax la doza recomandată de 30 mg. Toate aceste rezultate privind glofitamab au fost considerate efecte mediate farmacologic, de natură reversibilă. Nu s-au efectuat studii pe perioade mai lungi de 4 săptămâni, deoarece glofitamab s-a dovedit puternic imunogen la maimuţele cynomolgus, ceea ce a condus la pierderea expunerii şi a efectului farmacologic. Deoarece toți pacienții cu DLBCL recidivat sau refractar, care urmează să fie tratați au fost expuși anterior la tratament anti-CD20, majoritatea vor avea probabil niveluri scăzute de celule B circulante din cauza efectelor reziduale ale terapiei anti-CD20 anterioare, înainte de tratamentul cu obinutuzumab. Prin urmare, este posibil ca modelul animal fără tratament anterior cu rituximab (sau alt tratament anti-CD20) să nu reflecte pe deplin contextul clinic. 31 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor L-histidină Clorhidrat de L-histidină monohidrat L-metionină Sucroză Polisorbat 20 (E432) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente în afara celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Flacon nedeschis 30 luni. Soluţia diluată pentru perfuzie intravenoasă Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei în timpul utilizării au fost demonstrate pentru un interval de maximum 72 de ore la temperaturi cuprinse între 2 °C şi 8 °C, şi pentru un interval de 24 ore la 30 °C, urmat de un interval maxim de administrare a perfuziei de 8 ore. Din punct de vedere microbiologic, soluţia diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, intervalul de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi în mod obişnuit nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi de 2 °C până la 8 °C, cu excepţia cazurilor în care diluarea s-a efectuat în condiţii aseptice controlate şi validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C). A nu se congela. A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Columvi 2,5 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2,5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă în flacon de 6 ml (sticlă de tip I incoloră) cu dop (cauciuc butilic). Mărimea ambalajului este de 1 de flacon. Columvi 10 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă 10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă în flacon de 15 ml (sticlă de tip I incoloră) cu dop (cauciuc butilic). Mărimea ambalajului este de 1 de flacon. 32 6.6 Precauţii speciale pentru eliminare şi alte instrucţiuni de manipulare Soluția diluată Columvi poate fi administrată prin intermediul unei pungi de perfuzie sau seringi pentru perfuzie intravenoasă. Instrucţiuni privind diluarea • • • • • • • • • • Columvi nu conţine conservanţi şi este conceput doar pentru utilizare unică. Înainte de a fi administrat pe cale intravenoasă, Columvi trebuie diluat de un profesionist din domeniul sănătăţii, utilizându-se o tehnică aseptică. Inspectaţi vizual flaconul de Columvi pentru detectarea eventualelor particule sau modificări de culoare înainte de administrare. Columvi este o soluţie incoloră, limpede. Aruncaţi flaconul dacă soluţia este tulbure, prezintă modificări de culoare sau particule vizibile. Extrageţi din punga de perfuzie, folosind o seringă şi un ac sterile, volumul adecvat de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%), conform descrierii din tabelul 10, şi aruncaţi-l. Extrageţi din flacon, folosind o seringă şi un ac sterile, volumul necesar de Columvi concentrat pentru doza de administrat şi diluaţi-l în punga de perfuzie (vezi tabelul 10). Orice cantitate rămasă neutilizată din flacon trebuie aruncată. Concentraţia finală a glofitamab după diluare trebuie să fie între 0,1 mg/ml şi 0,6 mg/ml. Răsturnaţi uşor punga de perfuzie pentru a amesteca soluţia şi a evita formarea unei cantităţi excesive de spumă. Nu agitaţi. Verificaţi ca soluţia din punga de perfuzie să nu conţină particule şi aruncaţi-o dacă acestea sunt prezente. Înainte de începerea perfuziei intravenoase, conţinutul pungii de perfuzie trebuie să fie la temperatura camerei (25 °C). Atunci când se administrează Columvi utilizând o seringă pentru perfuzie intravenoasă, se extrage întregul conținut al pungii de perfuzie într-o seringă. Alternativ, se poate utiliza o metodă cu două seringi, utilizând un conector, pentru a pregăti doza pentru injectomat în vederea administrării perfuziei. Tabelul 10. Diluarea Columvi pentru perfuzie Doza de Columvi de administrat Volumul pungii de perfuzie 2,5 mg 10 mg 30 mg Administrare 50 ml 100 ml 50 ml 100 ml 50 ml 100 ml Volumul de soluţie de clorură de sodiu în concentraţie de 9 mg/ml (0,9%) sau 4,5 mg/ml (0,45%) care trebuie extras şi aruncat 27,5 ml 77,5 ml 10 ml 10 ml 30 ml 30 ml Volumul de Columvi concentrat care trebuie adăugat 2,5 ml 2,5 ml 10 ml 10 ml 30 ml 30 ml Administrare doar prin perfuzie intravenoasă. A nu se administra prin injectare intravenoasă rapidă sau în bolus. Administrați sub formă de perfuzie intravenoasă, printr-o linie de perfuzie destinată doar acestui medicament, folosind o pungă de perfuzie sau seringă pentru perfuzie intravenoasă, pe o durată de maxim 8 ore. 33 Punga de perfuzie cu Columvi sau seringa se pot goli înainte să se atingă durata recomandată a perfuziei. Pentru a se asigura administrarea întregii doze de Columvi, se curăță linia de perfuzie prin înlocuirea pungii de perfuzie sau a seringii golite de conținutul cu Columvi cu o pungă de perfuzie sau o seringă care conține soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) sau soluție injectabilă de clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45 %) conectate la aceeași linie de perfuzie. Continuați perfuzia cu aceeași viteză, până când se atinge durata recomandată a perfuziei, conform Tabelului 2. Incompatibilităţi Pentru diluarea Columvi trebuie utilizată numai soluţie injectabilă de clorură de sodiu în concentraţie de 9 mg/ml (0,9%) sau 4,5 mg/ml (0,45%), deoarece nu s-au testat alţi solvenţi. Atunci când este diluat cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu în concentraţie de 9 mg/ml (0,9%), Columvi este compatibil cu pungile de perfuzie din policlorură de vinil (PVC), polietilenă (PE), polipropilenă (PP) sau poliolefină non-PVC. Atunci când este diluat cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu în concentraţie de 4,5 mg/ml (0,45%), Columvi este compatibil cu pungile de perfuzie din PVC. Atunci când este diluat cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu în concentraţie de 0,9% sau 0,45%, Columvi este compatibil cu seringile din PP. Nu s-au observat incompatibilităţi cu seturile de perfuzie ale căror suprafeţe de contact cu medicamentul sunt din poliuretan (PUR), PVC, PE, polibutadienă (PBD), polieteruretan (PEU), policarbonat (PC), silicon, politetrafluoroetilenă (PTFE) sau acrilonitril butadien stiren (ABS), nici cu membranele de filtrare încorporate în linia de perfuzie care sunt compuse din polietersulfonă (PES) sau polisulfonă. Utilizarea membranelor filtrante în linia de perfuzie este opţională. Eliminare Flaconul de Columvi este exclusiv de unică folosinţă. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/23/1742/001 EU/1/23/1742/002 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 7 Iulie 2023 Data ultimei reautorizări: 27 Mai 2024 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 34 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 35 A. FABRICANTUL SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului substanţei biologic active Roche Diagnostics GmbH Nonnenwald 2 82377 Penzberg Germania Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în articolul 9 din Regulamentul (CE) nr. 507/2006 şi, în consecinţă, deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) trebuie să depună RPAS la fiecare 6 luni. Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 36 • Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului Înaintea utilizării Columvi în fiecare stat membru, DAPP va agrea cu autoritatea naţională competentă asupra conţinutului şi formatului programului educaţional, inclusiv asupra canalelor de comunicare media, modului de diseminare şi asupra altor aspecte ale programului. Programul educaţional are ca scop: • Să-i informeze pe medici despre faptul că trebuie să furnizeze fiecărui pacient un card dedicat şi să explice pacientului conţinutul acestuia, care include o listă a simptomelor de SEC şi SNCEI la a căror apariţie pacientul trebuie să solicite asistenţă medicală imediată. Să stimuleze pacienţii să acţioneze în cazul apariţiei simptomelor de SEC şi/sau SNCEI, inclusiv prin solicitarea imediată de asistenţă medicală. Să informeze medicii despre riscul exacerbării tumorale şi manifestările asociate. • • DAPP trebuie să se asigure că în fiecare Stat Membru în care se comercializează Columvi, toţi profesioniştii din domeniul sănătăţii (PDS) despre care se anticipează că vor prescrie, elibera sau utiliza Columvi vor avea acces la/vor primi broşura adresată profesioniştilor din domeniul sănătăţii, care va conţine: • O descriere a fenomenului de exacerbare tumorală şi informaţii cu privire la recunoaşterea din timp, diagnosticarea adecvată şi monitorizarea exacerbării tumorale. O atenţionare privind necesitatea de a furniza fiecărui pacient un card dedicat care include o listă a simptomelor de SEC şi SNCEI, la a căror apariţie pacientul trebuie să solicite asistenţă medicală imediată. • Toţi pacienţii cărora li se administrează Columvi trebuie să primească un card al pacientului, care va conţine următoarele elemente esenţiale: • • Datele de contact ale medicului care prescrie Columvi. Lista simptomelor de SEC şi SNCEI pentru a-i încuraja pe pacienţi să acţioneze, inclusiv să solicite asistenţă medicală imediată, în cazul apariţiei acestora. Un text prin care pacientul este instruit să poarte permanent cardul asupra sa şi să îl prezinte PDS implicaţi în îngrijirea sa (de exemplu, medicii care oferă asistenţă de urgenţă etc.). Informaţii pentru PDS care tratează pacientul despre faptul că tratamentul Columvi este asociat cu riscul de SEC şi SNCEI. • • 37 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 38 A. ETICHETAREA 39 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA EXTERIOARĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Columvi 2,5 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă glofitamab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE 1 flacon de 2,5 ml conţine glofitamab 2,5 mg în concentraţie de 1 mg/ml. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: L-histidină, clorhidrat de L-histidină monohidrat, L-metionină, sucroză, polisorbat 20, apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2,5 mg/2,5 ml 1 flacon 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Pentru utilizare intravenoasă după diluare Pentru utilizare unică A se citi prospectul înainte de utilizare 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) A nu se agita 8. DATA DE EXPIRARE EXP 40 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider A nu se congela A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/23/1742/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 41 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Columvi 2,5 mg concentrat steril pentru soluţie perfuzabilă glofitamab Utilizare intravenoasă 2. MODUL DE ADMINISTRARE i.v. după diluare 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 2,5 mg/2,5 ml 6. ALTE INFORMAŢII 42 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA EXTERIOARĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Columvi 10 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă glofitamab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE 1 flacon de 10 ml conţine glofitamab 10 mg în concentraţie de 1 mg/ml. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: L-histidină, clorhidrat de L-histidină monohidrat, L-metionină, sucroză, polisorbat 20, apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Concentrat pentru soluţie perfuzabilă 10 mg/10 ml 1 flacon 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Pentru utilizare intravenoasă după diluare Pentru utilizare unică A se citi prospectul înainte de utilizare 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) A nu se agita 8. DATA DE EXPIRARE EXP 43 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider A nu se congela A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/23/1742/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 44 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA/CĂILE DE ADMINISTRARE Columvi 10 mg concentrat steril pentru soluţie perfuzabilă glofitamab Utilizare intravenoasă 2. MODUL DE ADMINISTRARE i.v. după diluare 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 10 mg/10 ml 6. ALTE INFORMAŢII 45 B. PROSPECTUL 46 Prospect: Instrucţiuni pentru pacient Columvi 2,5 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă Columvi 10 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă glofitamab Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Puteţi să fiţi de ajutor raportând orice reacţii adverse pe care le puteţi avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de utiliza acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. • • • Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Medicul vă va furniza un Card al pacientului. Citiţi-l cu atenţie şi urmaţi instrucţiunile din el. Păstraţi permanent acest Card al pacientului la dumneavoastră. Arătaţi întotdeauna medicului sau asistentei medicale Cardul pacientului atunci când mergeţi la consultaţie sau dacă mergeţi la spital. - Dacă aveţi întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi punctul 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. Ce este Columvi şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra Columvi 3. Cum se administrează Columvi 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Columvi 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Columvi şi pentru ce se utilizează Ce este Columvi Columvi este un medicament împotriva cancerului care conţine substanţa activă glofitamab. Pentru ce se utilizează Columvi Columvi este utilizat pentru tratarea adulţilor cu un tip de cancer denumit „limfom difuz cu celule B mari” (DLBCL). Columvi poate fi administrat singur (în monoterapie) sau împreună cu alte medicamente numite chimioterapice. • • Columvi se administrează singur atunci când cancerul a revenit (recidivat) sau nu a răspuns la tratamente anterioare (refractar) și ați primit două sau mai multe tratamente anterioare. Columvi se administrează în asociere cu medicamentele gemcitabină și oxaliplatină atunci când cancerul a revenit (recidivat) sau nu a răspuns la tratamentele anterioare (refractar) și când nu vi se poate efectua un transplant de celule stem. Limfomul difuz cu celule B mari este un cancer ce afectează o parte a sistemului dumneavoastră imunitar (sistemul de apărare a organismului). • afectează un tip de celule albe sanguine denumite „celule B”. 47 • în DLBCL, celulele B se multiplică în mod necontrolat şi se acumulează în ţesuturile dumneavoastră. Cum acţionează Columvi • Substanţa activă din Columvi, glofitamab, este un anticorp monoclonal bispecific, un tip de proteină care se ataşează de două ţinte specifice din organism. Se ataşează de o proteină specifică de pe suprafaţa celulelor B, inclusiv a celulelor B canceroase, precum şi de o altă proteină de pe suprafaţa celulelor T (un alt tip de celule albe sanguine). Acest lucru activează celulele T şi determină multiplicarea acestora, fapt care, la rândul său, conduce la distrugerea celulelor B, inclusiv a celulelor canceroase. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra Columvi Nu trebuie să vi se administreze Columvi • • dacă sunteţi alergic la glofitamab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă sunteţi alergic la obinutuzumab, un alt medicament care se administrează înainte de începerea tratamentului cu Columvi (vezi şi pct. 3; „Cum se administrează Columvi”), sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament. În cazul în care nu sunteţi sigur dacă vi se aplică vreuna din situaţiile de mai sus, discutaţi cu medicul dumneavoastră sau asistenta medicală înainte de a vi se administra Columvi. Atenţionări şi precauţii Înainte de a vi se administra Columvi, discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă • • aveţi o infecţie aveţi o infecţie care persistă de mult timp (cronică) sau o infecţie care reapare în mod constant (recurentă) aveţi sau aţi avut orice fel de probleme la rinichi, ficat sau inimă intenţionaţi să faceţi un vaccin în viitorul apropiat • • Dacă vi se aplică oricare din cele de mai sus (sau nu sunteţi sigur), consultaţi medicul sau farmacistul înainte de a vi se administra Columvi. Aveţi în vedere reacţiile adverse grave. Unele reacţii adverse asociate cu administrarea Columvi sunt grave şi pot pune viaţa în pericol. Acestea pot apărea oricând pe durata tratamentului cu Columvi. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă prezentaţi oricare dintre reacţiile adverse următoare în timpul tratamentului cu Columvi. Simptomele fiecăreia dintre aceste reacţii adverse sunt enumerate la pct. 4. • Sindromul eliberării de citokine: o afecţiune inflamatorie exagerată asociată cu medicamentele ce stimulează activitatea celulelor T, caracterizată prin febră și afectarea mai multor organe din corp. Este mai probabil ca sindromul de eliberare de citokine să apară în timpul Ciclului 1 după administrarea Columvi (vezi pct. 3 „Cum se administrează Columvi”). Este necesară monitorizarea atentă. Înainte de fiecare perfuzie, este posibil să vi se administreze medicamente ce ajută la reducerea posibilelor reacţii adverse asociate cu sindromul eliberării de citokine. 48 • • • • Toxicitate neurologică, și anume sindrom de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare imune: Efecte asupra sistemului nervos. Simptomele sunt confuzie, dezorientare, reducere a stării de atenție, convulsii sau dificultăți de scriere și/sau vorbire. Este necesară o monitorizare atentă. Sindromul de liză tumorală: la unele persoane, nivelurile anumitor săruri din sânge (cum ar fi potasiul şi acidul uric) pot atinge valori anormale – fapt cauzat de distrugerea rapidă a celulelor canceroase în timpul tratamentului. Medicul dumneavoastră sau asistenta medicală vă vor face teste pentru a verifica dacă aveţi această afecţiune. Înainte de fiecare perfuzie, trebuie să fiţi bine hidratat şi vi se pot administra medicamente care pot ajuta la reducerea nivelurilor crescute de acid uric. Acestea pot ajuta la diminuarea posibilelor efecte adverse ale sindromului de liză tumorală. Exacerbarea tumorală: o reacţie la anumite medicamente care acţionează asupra sistemului imunitar şi care este/pare similară cu înrăutăţirea cancerului. Infecţiile: este posibil să prezentaţi semne de infecţie, care pot varia în funcţie de regiunea din organism afectată de infecţie. Dacă aveţi sau credeţi că aveţi oricare dintre simptomele de mai sus, adresaţi-vă imediat medicului. Este posibil ca medicul dumneavoastră: • • • să vă dea alte medicamente pentru reducerea simptomelor şi prevenirea complicaţiilor, să vă întrerupă tratamentul pe o scurtă perioadă sau să vă întrerupă definitiv tratamentul. Copii şi adolescenţi Acest medicament nu trebuie administrat copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani, deoarece Columvi nu a fost studiat la această grupă de vârstă. Columvi împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă luaţi, aţi luat recent sau este posibil să începeţi să luaţi alte medicamente. Acestea includ medicamentele obţinute fără prescripţie medicală şi medicamentele din plante. Sarcina şi contracepţia • • • • Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Nu trebuie să vi se administreze Columvi dacă sunteţi gravidă. Motivul este acela că medicamentul Columvi ar putea avea efecte nocive asupra fătului. Dacă este posibil să rămâneţi însărcinată, trebuie să utilizaţi metode eficace de contracepţie atât timp cât vi se administrează Columvi şi încă 2 luni după administrarea ultimei doze. Dacă rămâneţi gravidă în timp ce sunteţi tratată cu Columvi, anunţaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră. Alăptarea Nu trebuie să alăptaţi pe durata administrării Columvi şi timp de cel puţin 2 luni după ultima doză. Acest lucru este necesar deoarece nu se cunoaşte dacă acest medicament poate trece în laptele matern, afectând astfel fătul. Conducerea şi folosirea utilajelor Columvi vă poate influenţa capacitatea de a conduce, de a merge pe bicicletă, de a conduce vehicule şi folosi utilaje. Nu conduceți vehicule, nu folosiți instrumente și utilaje timp de cel puțin 48 de ore după fiecare din primele două doze de Columvi sau dacă prezentați simptome de SNCEI (cum ar fi senzație de 49 confuzie, dezorientare, reducere a stării de atenție, crize convulsive sau dificultăți de scriere și/sau de vorbire) și/sau simptome ale sindromului eliberării de citokine (de exemplu febră, bătăi rapide ale inimii, senzaţie de ameţeală sau de leşin, frisoane sau dificultăţi de respiraţie). Dacă în prezent aveți astfel de simptome, evitați aceste activități și adresați-vă medicului dumneavoastră, asistentei medicale sau farmacistului.Vezi pct. 4 pentru mai multe informații privind reacțiile adverse. Columvi conţine polisorbați Acest medicament conţine 1,25 mg de polisorbat 20 per fiecare flacon de 2,5 ml și 5 mg de polisorbat 20 per fiecare flacon de 10 ml, care este echivalent cu 0,5 mg/ml. Polisorbaţii pot determina reacţii alergice. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți orice fel de alergii cunoscute. 3. Cum se administrează Columvi Columvi vi se va administra sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentele pentru cancer, într-un spital sau într-o clinică. Medicamente administrate înainte de tratamentul cu Columvi • • Cu şapte zile înainte de începerea administrării Columvi, vi se va administra un alt medicament, obinutuzumab, pentru a vi se reduce numărul de celule B din sânge, pentru a preveni apariţia sindromului eliberării de citokine. Cu 30 până la 60 minute înainte de a vi se administra Columvi, este posibil să vi se administreze alte medicamente (premedicaţie) care să ajute la ameliorarea reacţiilor asociate sindromului eliberării de citokine. Aceste medicamente pot include: - - - Un corticosteroid, cum ar fi dexametazona Un medicament care reduce febra, precum paracetamolul Un antihistaminic, de exemplu difenhidramină Cât de mult Columvi vi se va administra şi cât de des Vi se pot administra până la 12 cicluri de tratament cu Columvi. Fiecare ciclu are 21 de zile. Pe parcursul primelor două cicluri, medicul dumneavoastră va începe prin a vă administra Columvi în doză redusă, pe care apoi o va creşte treptat până la doza completă. Programul tipic de administrare este prezentat mai jos. Ciclul 1: Acesta va include un tratament anterior şi 2 doze reduse de Columvi pe parcursul a 21 de zile: • • • Ziua 1 – tratament anterior cu obinutuzumab Ziua 8 – doza de început de 2,5 mg de Columvi Ziua 15 – doza intermediară de 10 mg de Columvi Ciclurile 2-12: Acestea vor implica administrarea unei singure doze pe parcursul celor 21 de zile: • Ziua 1 – doza completă de 30 mg de Columvi Modul de administrare a Columvi şi monitorizarea Columvi se administrează prin picurare în venă (perfuzie intravenoasă). Medicul dumneavoastră vă va monitoriza pe durata tuturor perfuziilor cu Columvi și va ajusta durata perfuziei în funcţie de modul în care răspundeţi la tratament. • Prima perfuzie vi se va administra în decurs de 4 ore. Când Columvi este administrat singur, medicul dumneavoastră vă va monitoriza cu atenţie în timpul primei perfuzii şi încă 10 ore după încheierea perfuziei. Când se administrează Columvi în asociere cu medicamentele gemcitabină și oxaliplatină, medicul dumneavoastră vă va monitoriza cu atenție în timpul primei perfuzii și 50 timp de 4 ore după terminarea perfuziei. Va face acest lucru pentru a depista eventuale semne sau simptome ale sindromului eliberării de citokine. La perfuziile următoare, medicul dumneavoastră poate dori să vă monitorizeze după finalizarea perfuziei. Acest lucru va fi necesar dacă aţi avut o formă moderată sau severă a sindromului eliberării de citokine la administrarea dozei anterioare. Dacă nu aţi manifestat sindromul eliberării de citokine după primele 3 doze, medicul dumneavoastră vă poate administra perfuziile următoare pe parcursul a 2 ore. • • Dacă s-a omis o doză de Columvi Dacă nu v-aţi prezentat la o programare, stabiliţi o alta cât mai curând posibil. Pentru ca tratamentul să fie pe deplin eficient, este foarte important să nu omiteţi nicio doză. Înainte de a întrerupe tratamentul cu Columvi Discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a întrerupe tratamentul. Întreruperea tratamentului poate cauza înrăutăţirea bolii dumneavoastră. Dacă aveţi întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacţii adverse grave Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi oricare dintre reacţiile adverse grave enumerate mai jos – este posibil să aveţi nevoie de tratament medical de urgenţă. • • • • • Sindromul eliberării de citokine (foarte frecvent): simptomele pot include, dar nu sunt limitate la, febră, bătăi rapide ale inimii, senzaţie de ameţeală sau de leşin, greață, durere de cap, erupție cutanată tranzitorie, confuzie, frisoane, dificultăţi de respiraţie Sindromul de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare imune (frecvent): simptomele pot include, dar nu se limitează la confuzie, dezorientare, reducere a stării de atenție, crize convulsive sau dificultăți de scriere și/sau vorbire Infecţii (foarte frecvente): simptomele pot include, dar nu sunt limitate la, febră, frisoane, dificultăţi de respiraţie, senzaţie de arsură la eliminarea urinei Exacerbarea tumorală (foarte frecventă): simptomele pot include, dar nu sunt limitate la, ganglioni limfatici umflaţi şi dureroşi, durere în piept, incapacitatea de a respira cu uşurinţă, durere în locul unde se află tumora. Sindromul de liză tumorală (frecvent): simptomele pot include, dar nu sunt limitate la, slăbiciune, dificultăţi de respiraţie, senzaţie de confuzie, bătăi neregulate ale inimii, crampe musculare. Alte reacţii adverse Spuneţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă observaţi apariţia sau înrăutăţirea oricăreia dintre reacţiile adverse următoare: Columvi utilizat singur Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) • Scădere indicată la analizele de sânge, a valorilor: 51 - - - neutrofilelor (un tip de celule albe sanguine; neutropenie), care poate cauza febră sau alte simptome de infecţie celulelor roşii sanguine (anemie), care se poate asocia cu senzaţie de oboseală, stare generală de rău şi paloarea pielii trombocitelor (un tip de celule sanguine; trombocitopenie), care se poate manifesta prin apariţia de vânătăi sau prin sângerări • • • • • • • • febră scădere indicată la analizele de sânge, a valorilor de fosfat, magneziu, calciu sau potasiu erupție trecătoare pe piele constipaţie diaree senzaţie de rău (greaţă) infecţii virale, cum ar fi infecţie la plămâni, herpes durere de cap Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • • • • • • • • • • • • • • scădere indicată la analizele de sânge, a concentraţiilor de sodiu, care poate cauza senzaţie de oboseală, spasme sau crampe musculare creştere indicată la analizele de sânge, a valorilor enzimelor ficatului şi bilirubinei (substanţă de culoare galbenă din sânge), ceea ce poate cauza îngălbenirea pielii sau ochilor şi închiderea la culoare a urinei infecţii bacteriene, cum ar fi infecţia la nivelul tractului urinar, infecţie la stomac sau în jurul stomacului infecţii fungice infecţii în nas sau gât (infecţie la nivelul căilor respiratorii superioare) infecţii la plămâni, cum ar fi bronşita sau pneumonia (infecţii la nivelul căilor respiratorii superioare), care pot cauza febră, tuse şi dificultăţi de respiraţie infecţie a sângelui (septicemie), care se poate manifesta prin febră, frisoane şi confuzie scădere indicată la analizele de sânge, a numărului de limfocite (un tip de celule albe sanguine; limfopenie), care poate afecta capacitatea organismului de a lupta împotriva infecțiilor febră asociată cu niveluri scăzute ale neutrofilelor (neutropenie febrilă) vărsături sângerare în stomac sau intestin (hemoragie gastro-intestinală) care se poate manifesta prin scaun de culoare neagră sau vărsături cu sânge confuzie tremurături somnolenţă Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) • inflamarea măduvei spinării (mielită), care poate cauza slăbiciune musculară sau senzaţie de amorţeală Columvi administrat în asociere cu medicamente împotriva cancerului Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) • Scădere indicată la analizele de sânge, a valorilor: - trombocitelor (un tip de celule sanguine; trombocitopenie), care se poate manifesta prin apariţia de vânătăi sau prin sângerări neutrofilelor (un tip de celule albe sanguine; neutropenie), care poate cauza febră sau alte simptome de infecţie celulelor roşii sanguine (anemie), care se poate asocia cu senzaţie de oboseală, stare generală de rău şi paloarea pielii - - 52 - limfocitelor (un tip de celule albe sanguine; limfopenie) care poate afecta capacitatea organismului de a lupta împotriva infecțiilor senzație de rău (greață) senzaţie de amorțeală, furnicături, senzație de arsură, durere, disconfort sau slăbiciune și/sau dificultăți de mers (neuropatie periferică) diaree creştere indicată la analizele de sânge a valorilor enzimelor ficatului erupție cutanată tranzitorie febră vărsături durere la nivelul mușchilor și oaselor durere abdominală (de burtă) constipație scădere indicată la analizele de sânge, a valorilor potasiului (hipopotasemie) sau sodiului (hiponatremie) infecție cu COVID-19 cauzată de un virus numit coronavirus (SARS-CoV-2) infecție la plămâni (pneumonie) care poate cauza febră, tuse și dificultăți de respirație infecții ale căilor respiratorii, cum sunt secreții nazale abundente, dureri în gât, infecții ale sinusurilor și răceală la plămâni • • • • • • • • • • • • • • Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • • • • • • • • • • • durere de cap scădere indicată la analizele de sânge, a valorilor de magneziu, calciu sau fosfat infecții virale noi sau recurente, cum ar fi herpes și infecția cu citomegalovirus infecţii bacteriene, cum ar fi infecţia la nivelul tractului urinar infecţie a sângelui (septicemie), care se poate manifesta prin febră, frisoane şi confuzie infecții fungice creștere a valorilor bilirubinei în sânge, ceea ce poate cauza îngălbenirea pielii sau ochilor febră însoțită de valori scăzute ale neutrofilelor (un tip de celule albe din sânge) inflamație a intestinului gros (colită), care poate cauza durere abdominală, scaune cu sânge și nevoia imperioasă de a defeca inflamație a pancreasului inflamație a plămânilor (pneumonită), care poate cauza tuse și dificultăți de respirație Mai puțin frecvente (pot afecta mai puțin de 1 din 100 persoane) • • • tremurături creştere a valorilor enzimelor ficatului (indicată la analizele de sânge), care pot fi un semn al inflamării ficatului infecție pulmonară (pneumonie cu Pneumocystitis jirovecii) Dacă observaţi apariţia sau înrăutăţirea oricăreia dintre reacţiile adverse de mai sus, adresaţi-vă imediat medicului. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 53 5. Cum se păstrează Columvi Medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală are responsabilitatea de a păstra acest medicament şi de a elimina în mod corespunzător orice cantitate de medicament nefolosită. Următoarele informații sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății: • • Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi eticheta flaconului după literele EXP. Data expirării se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). A nu se congela. A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. Nu utilizaţi acest medicament dacă are un aspect tulbure, culoare modificată sau conţine particule. • • • • Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Columvi • • • • Substanţa activă este glofitamab. Columvi 2,5 mg: Fiecare flacon conţine 2,5 miligrame de glofitamab (în 2,5 ml de concentrat) la o concentraţie de 1 mg/ml. Columvi 10 mg: Fiecare flacon conţine 10 miligrame de glofitamab (în 10 ml de concentrat) la o concentraţie de 1 mg/ml. Celelalte componente sunt: L-histidină, clorhidrat de L-histidină monohidrat, L-metionină, sucroză, polisorbat 20 (E432) şi apă pentru preparate injectabile (vezi pct. 2 „Columvi conţine polisorbați”). Cum arată Columvi şi conţinutul ambalajului Columvi concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril) este o soluţie incoloră, limpede, în flacon din sticlă. Fiecare ambalaj de Columvi conţine un flacon. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania Fabricant Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania 54 Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien, Luxembourg/Luxemburg N.V. Roche S.A. België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 България Рош България ЕООД Тел: +359 2 474 5444 Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111 Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380 Ελλάδα, Κύπρος Roche (Hellas) A.E. Ελλάδα Τηλ: +30 210 61 66 100 España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00 France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00 Hrvatska Roche d.o.o. Tel: +385 1 4722 333 Ireland, Malta Roche Products (Ireland) Ltd. Ireland, L-Irlanda Tel: +353 (0) 1 469 0700 Ísland Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831 Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799 Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500 Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00 Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 - 22 345 18 88 Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00 România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00 Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201 Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 55 Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informaţii Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu 56 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Următoarele informații sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății: Soluția diluată Columvi poate fi administrată prin intermediul unei pungi de perfuzie sau seringi pentru perfuzie intravenoasă. Columvi trebuie administrat în perfuzie intravenoasă, printr-o linie de perfuzie destinată doar acestui medicament. Nu trebuie administrat prin injectare intravenoasă rapidă sau în bolus. Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi mai jos. Instrucţiuni privind diluarea • • • • • • • • • • Columvi nu conţine conservanţi şi este conceput doar pentru utilizare unică Înainte de a fi administrat pe cale intravenoasă, Columvi trebuie diluat de un profesionist din domeniul sănătăţii, utilizându-se o tehnică aseptică. Nu agitaţi flaconul. Inspectaţi vizual flaconul de Columvi pentru detectarea eventualelor particule sau modificări de culoare înainte de administrare. Columvi este o soluţie incoloră, limpede. Aruncaţi flaconul dacă soluţia este tulbure, prezintă modificări de culoare sau particule vizibile. Extrageţi din punga de perfuzie, folosind o seringă şi un ac sterile, volumul adecvat de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%), conform descrierii din tabelul 1 şi aruncaţi-l. Extrageţi din flacon, folosind o seringă şi un ac sterile, volumul necesar de Columvi concentrat pentru doza de administrat şi diluaţi-l în punga de perfuzie (vezi tabelul 1). Orice cantitate rămasă neutilizată din flacon trebuie aruncată. Concentraţia finală a glofitamab după diluare trebuie să fie între 0,1 mg/ml şi 0,6 mg/ml. Răsturnaţi uşor punga de perfuzie pentru a amesteca soluţia şi a evita formarea unei cantităţi excesive de spumă. Nu agitaţi. Verificaţi ca soluţia din punga de perfuzie să nu conţină particule şi aruncaţi-o dacă acestea sunt prezente. Înainte de începerea perfuziei intravenoase, conţinutul pungii de perfuzie trebuie să fie la temperatura camerei (25°C). Atunci când se administrează Columvi utilizând o seringă pentru perfuzie intravenoasă, se extrage întregul conținut al pungii de perfuzie într-o seringă. Alternativ, se poate utiliza o metodă cu două seringi, utilizând un conector, pentru a pregăti doza pentru injectomat în vederea administrării perfuziei. Tabelul 1. Diluarea Columvi pentru perfuzie Doza de Columvi de administrat Volumul pungii de perfuzie 2,5 mg 10 mg 30 mg 50 ml 100 ml 50 ml 100 ml 50 ml 100 ml Volumul de soluţie de clorură de sodiu în concentraţie de 9 mg/ml (0,9%) sau 4,5 mg/ml (0,45%) care trebuie extras şi aruncat 27,5 ml 77,5 ml 10 ml 10 ml 30 ml 30 ml Volumul de Columvi concentrat care trebuie adăugat 2,5 ml 2,5 ml 10 ml 10 ml 30 ml 30 ml 57 Administrare Administrare doar prin perfuzie intravenoasă. A nu se administra prin injectare intravenoasă rapidă sau în bolus. Administrați sub formă de perfuzie intravenoasă, printr-o linie de perfuzie destinată doar acestui medicament, folosind o pungă de perfuzie sau seringă pentru perfuzie intravenoasă, pe o durată de maxim 8 ore. Punga de perfuzie cu Columvi sau seringa se pot goli înainte să se atingă durata recomandată a perfuziei. Pentru a se asigura administrarea întregii doze de Columvi, se curăță linia de perfuzie prin înlocuirea pungii de perfuzie sau a seringii golite de conținutul cu Columvi cu o pungă de perfuzie sau o seringă care conține soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) sau soluție injectabilă de clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45 %) conectate la aceeași linie de perfuzie. Continuați perfuzia cu aceeași viteză, până când se atinge durata recomandată a perfuziei. Incompatibilităţi Pentru diluarea Columvi trebuie utilizată numai soluţie injectabilă de clorură de sodiu în concentraţie de 9 mg/ml (0,9%) sau 4,5 mg/ml (0,45%), deoarece nu s-au testat alţi solvenţi. Atunci când este diluat cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu în concentraţie de 9 mg/ml (0,9%), Columvi este compatibil cu pungile de perfuzie din policlorură de vinil (PVC), polietilenă (PE), polipropilenă (PP) sau poliolefină non-PVC. Atunci când este diluat cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu în concentraţie de 4,5 mg/ml (0,45%), Columvi este compatibil cu pungile de perfuzie din PVC. Atunci când este diluat cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu în concentraţie de 0,9% sau 0,45%, Columvi este compatibil cu seringile din PP. Nu s-au observat incompatibilităţi cu seturile de perfuzie ale căror suprafeţe de contact cu medicamentul sunt din poliuretan (PUR), PVC, PE, polibutadienă (PBD), polieteruretan (PEU), policarbonat (PC), silicon, politetrafluoroetilenă (PTFE) sau acrilonitril butadien stiren (ABS), nici cu membranele de filtrare încorporate în linia de perfuzie care sunt compuse din polietersulfonă (PES) sau polisulfonă. Utilizarea membranelor filtrante în linia de perfuzie este opţională. Soluţia diluată pentru perfuzie intravenoasă Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei în timpul utilizării au fost demonstrate pentru un interval de maximum 72 de ore la temperaturi cuprinse între 2 °C şi 8 °C, şi pentru un interval de 24 ore la 30 °C, urmat de un interval maxim de administrare a perfuziei de 8 ore. Din punct de vedere microbiologic, soluţia diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, intervalul de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi în mod obişnuit nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi de 2 °C până la 8 °C, cu excepţia cazurilor în care diluarea s-a efectuat în condiţii aseptice controlate şi validate. Eliminare Flaconul de Columvi este exclusiv de unică folosinţă. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 58